Pemetreksed

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO ALIMTA 100 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji ALIMTA 500 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY ALIMTA 100 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Każda fiolka zawiera 100 mg pemetreksedu (w postaci soli sodowej pemetreksedu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda fiolka zawiera około 11 mg sodu. ALIMTA 500 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Każda fiolka zawiera 500 mg pemetreksedu (w postaci soli sodowej pemetreksedu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda fiolka zawiera około 54 mg sodu. Po rekonstytucji (patrz punkt 6.6), każda fiolka zawiera 25 mg/ml pemetreksedu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji. Liofilizowany proszek o barwie od białej do jasnożółtej lub zielonożółtej.

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Złośliwy międzybłoniak opłucnej ALIMTA w skojarzeniu z cisplatyną jest przeznaczona do stosowania u nieleczonych wcześniej chemioterapią pacjentów z nieoperacyjnym złośliwym międzybłoniakiem opłucnej. Niedrobnokomórkowy rak płuca ALIMTA w skojarzeniu z cisplatyną wskazana jest, jako leczenie pierwszego rzutu u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa (patrz punkt 5.1). ALIMTA w monoterapii jest wskazana do stosowania, jako leczenie podtrzymujące u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa, u których nie nastąpiła progresja choroby bezpośrednio po zakończeniu chemioterapii opartej na pochodnych platyny (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Wskazania do stosowania

ALIMTA w monoterapii jest wskazana do stosowania, jako leczenie drugiego rzutu u pacjentów, z niedrobnokomórkowym rakiem płuca w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Produkt ALIMTA można podawać wyłącznie pod kontrolą lekarza wykwalifikowanego w zakresie stosowania chemioterapii przeciwnowotworowej. ALIMTA w skojarzeniu z cisplatyną Zalecana dawka produktu ALIMTA wynosi 500 mg/m 2 powierzchni ciała (pc.). Produkt należy podawać we wlewie dożylnym w ciągu 10 minut, w pierwszym dniu każdego 21-dniowego cyklu. Zalecana dawka cisplatyny wynosi 75 mg/m 2 pc. Cisplatynę należy podawać we wlewie w ciągu 2 godzin, rozpoczynając około 30 minut po zakończeniu wlewu pemetreksedu pierwszego dnia każdego 21-dniowego cyklu leczenia. Pacjentowi należy podać leki przeciwwymiotne oraz płyny w odpowiedniej ilości przed i (lub) po podaniu cisplatyny (szczegółowe dane na temat cisplatyny można znaleźć w Charakterystyce Produktu Leczniczego tego leku). ALIMTA w monoterapii W przypadku pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca poddawanych wcześniej chemioterapii zalecana dawka produktu ALIMTA wynosi 500 mg/m 2 pc.

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Dawkowanie

Produkt należy podawać we wlewie dożylnym w ciągu 10 minut w pierwszym dniu każdego 21-dniowego cyklu leczenia. Premedykacja W celu ograniczenia częstości występowania i nasilenia odczynów skórnych, w dniu poprzedzającym podanie pemetreksedu, jak również w dniu podania leku i następnego dnia pacjent powinien otrzymać lek z grupy kortykosteroidów. Dawka kortykosteroidu powinna odpowiadać dawce 4 mg deksametazonu, podawanego doustnie dwa razy na dobę (patrz punkt 4.4). W celu ograniczenia objawów toksyczności pacjenci leczeni pemetreksedem powinni również otrzymywać suplementację witaminową (patrz punkt 4.4). Codziennie należy podawać doustnie kwas foliowy lub produkt multiwitaminowy zawierający ten związek (od 350 do 1000 mikrogramów). W ciągu 7 dni poprzedzających podanie pierwszej dawki pemetreksedu pacjent powinien przyjąć, co najmniej 5 dawek kwasu foliowego. Kwas foliowy należy także podawać przez cały cykl leczenia i przez 21 dni po podaniu ostatniej dawki pemetreksedu.

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Dawkowanie

W tygodniu poprzedzającym przyjęcie pierwszej dawki pemetreksedu, a następnie co trzy cykle leczenia pacjenci muszą także otrzymywać domięśniowo witaminę B 12 (1000 mikrogramów). Kolejne wstrzyknięcia witaminy B 12 można wykonywać w dniu podania pemetreksedu. Kontrola stanu pacjenta Przed podaniem każdej dawki pemetreksedu należy wykonać pełną morfologię krwi, w tym oznaczenie wzoru odsetkowego krwinek białych (rozmaz) i liczby płytek krwi. Przed każdym podaniem chemioterapeutyku należy wykonać badania krwi oceniające czynności nerek i wątroby. Warunkiem umożliwiającym rozpoczęcie każdego cyklu chemioterapii są następujące wartości parametrów laboratoryjnych: bezwzględna liczba neutrofilów (ang. Absolute Neutrophil Count , ANC)  1500 komórek/mm 3 , liczba płytek krwi  100 000 komórek/mm 3 , klirens kreatyniny  45 ml/min, bilirubina całkowita  1,5 razy górna granica wartości uznanych za prawidłowe; fosfataza zasadowa, aminotransferaza asparaginianowa (AspAT), aminotransferaza alaninowa (AlAT)  3 razy górna granica wartości uznanych za prawidłowe.

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Dawkowanie

U pacjentów z przerzutami guza do wątroby dopuszczalne są wartości aktywności fosfatazy zasadowej, AspAT i AlAT nie większe niż 5-krotne wartości uznane za prawidłowe. Modyfikacja dawki Decyzję o modyfikacji dawki przed rozpoczęciem kolejnego cyklu chemioterapii należy podejmować na podstawie najniższych wartości parametrów morfologii krwi oznaczonych podczas poprzedniego cyklu lub największego nasilenia objawów toksyczności, przy którym nie wystąpiły zmiany w obrazie krwi. Rozpoczęcie kolejnego cyklu można opóźnić, by w ten sposób umożliwić normalizację stanu zdrowia pacjenta. Po uzyskaniu odpowiedniej poprawy stanu pacjenta należy kontynuować leczenie zgodnie z zasadami przedstawionymi w tabelach 1, 2 i 3, które odnoszą się zarówno do stosowania produktu ALIMTA w monoterapii, jak i w skojarzeniu pemetreksedu z cisplatyną.

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Dawkowanie

Tabela 1 - Modyfikacja dawki produktu ALIMTA (w monoterapii lub leczeniu skojarzonym) i cisplatyny – zmiany w obrazie krwi
Najmniejsza bezwzględna liczba neutrofilów< 500/mm3 i najmniejsza liczba płytek 50 000/mm3	75% poprzedniej dawki (zarówno produktu ALIMTA jak i cisplatyny)
Najmniejsza liczba płytek <50 000/mm3 bezwzględu na to, jaka jest najmniejsza liczba neutrofilów	75% poprzedniej dawki (zarówno produktu ALIMTA jak i cisplatyny)
Najmniejsza liczba płytek <50 000/mm3 oraz krwawieniea bez względu na to, jaka jest najmniejsza liczba neutrofilów	50% poprzedniej dawki (zarówno produktu ALIMTA jak i cisplatyny)

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Dawkowanie

a zgodnie z definicją krwawień stopnia 2. lub wyższego wg ogólnych kryteriów toksyczności (ang. Common Toxicity Criteria, CTC, v2.0; NCI 1998) National Cancer Institute. Jeżeli wystąpią działania niepożądane ≥ 3. stopnia, inne niż zmiany w obrazie krwi (bez objawów toksyczności neurologicznej), należy przerwać stosowanie produktu ALIMTA aż do powrotu ocenianych parametrów do wartości sprzed leczenia lub niższych. Ponowne leczenie należy rozpocząć zgodnie z wytycznymi z tabeli 2.

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Dawkowanie

Tabela 2 - Modyfikacja dawki produktu Alimta (w monoterapii lub leczeniu skojarzonym) i cisplatyny – działania toksyczne inne niż zmiany w obrazie krwi a, b
	Dawka produktu ALIMTA(mg/m2)	Dawka cisplatyny(mg/m2)
Jakiekolwiek działania niepożądanestopnia 3. lub 4. z wyjątkiem zapalenia błon śluzowych	75% poprzedniej dawki	75% poprzedniej dawki
Biegunka wymagająca hospitalizacji (bez względu na nasilenie) lubbiegunka stopnia 3. lub 4.	75% poprzedniej dawki	75% poprzedniej dawki
Zapalenie błon śluzowych stopnia 3. lub 4.	50% poprzedniej dawki	100% poprzedniej dawki

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Dawkowanie

a Ogólne kryteria toksyczności (ang. Common Toxicity Criteria, CTC v2.0; NCI 1998) wg National Cancer Institute b bez objawów toksyczności neurologicznej Jeżeli wystąpią objawy toksyczności neurologicznej, dawkę produktu ALIMTA i cisplatyny należy zmodyfikować zgodnie z danymi z tabeli 3. W przypadku wystąpienia toksyczności neurologicznej stopnia 3. lub 4., leczenie należy przerwać.

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Dawkowanie

Tabela 3 - Modyfikacja dawki produktu ALIMTA (w monoterapii lub leczeniu skojarzonym) i cisplatyny – toksyczność neurologiczna
Nasilenie objawów wg CTC a	Dawka produktu ALIMTA(mg/m2)	Dawka cisplatyny (mg/m2)
0 – 1	100% poprzedniej dawki	100% poprzedniej dawki
2	100% poprzedniej dawki	50% poprzedniej dawki

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Dawkowanie

a CTC –Ogólne Kryteria Toksyczności (ang. Common Toxicity Criteria, CTC v2.0; NCI 1998) wg National Cancer Institute Leczenie produktem ALIMTA należy przerwać, jeżeli u pacjenta wystąpią objawy toksyczności hematologicznej lub innego rodzaju stopnia 3. lub 4. po dwukrotnym zmniejszeniu dawki. Leczenie należy przerwać natychmiast, jeżeli wystąpią objawy toksyczności neurologicznej stopnia 3. lub 4. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku W badaniach klinicznych nie stwierdzono, by osoby w wieku 65 lat i starsze były w większym stopniu narażone na działania niepożądane w porównaniu z osobami w wieku do 65 lat. Brak szczególnych zaleceń dotyczących zmniejszania dawki u osób w podeszłym wieku z wyjątkiem zaleceń ustalonych dla wszystkich pacjentów. Dzieci i młodzież Stosowanie produktu leczniczego ALIMTA u dzieci i młodzieży, nie jest właściwe w leczeniu złośliwego międzybłoniaka opłucnej i niedrobnokomórkowego raka płuca.

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Dawkowanie

Pacjenci z zaburzoną czynnością nerek (obniżenie GFR obliczane na podstawie standardowego wzoru Cockrofta i Gaulta lub przez pomiar przesączania kłębuszkowego metodą klirensu Tc99m-DPTA z surowicy) Pemetreksed jest wydalany głównie w postaci niezmienionej przez nerki. W badaniach klinicznych nie stwierdzono konieczności zmiany dawki (z wyjątkiem zaleceń ustalonych dla wszystkich pacjentów) u osób z klirensem kreatyniny  45 ml/min. Nie zebrano dostatecznej ilości danych na temat stosowania pemetreksedu u osób z klirensem kreatyniny mniejszym niż 45 ml/min. Z tego względu nie zaleca się stosowania pemetreksedu u tych pacjentów (patrz punkt 4.4). Pacjenci z zaburzoną czynnością wątroby Nie wykazano związku między aktywnością AspAT, AlAT, całkowitym stężeniem bilirubiny a farmakokinetyką pemetreksedu. Nie przeprowadzano jednak osobnych analiz dla podgrup pacjentów z objawami zaburzeń czynności wątroby jak np.

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Dawkowanie

zwiększenie stężenia bilirubiny > 1,5 razy powyżej górnej granicy wartości uznanych za prawidłowe i (lub) zwiększenie aktywności aminotransferaz > 3 razy powyżej górnej granicy wartości uznanych za prawidłowe (u pacjentów bez przerzutów nowotworu do wątroby) lub > 5 razy powyżej górnej granicy wartości uznanych za prawidłowe (u pacjentów z przerzutami nowotworowymi do wątroby). Sposób podawania Produkt ALIMTA podaje się dożylnie. Produkt ALIMTA należy podawać we wlewie dożylnym w ciągu 10 minut w pierwszym dniu każdego 21-dniowego cyklu. Środki ostrożności, które należy podjąć przed przygotowaniem lub podaniem produktu leczniczego ALIMTA oraz instrukcja dotycząca rekonstytucji i rozcieńczania produktu ALIMTA przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Kobiety karmiące piersią (patrz punkt 4.6). Jednoczesne podanie szczepionki przeciwko żółtej gorączce (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Pemetreksed może wywoływać mielosupresję, objawiającą się neutropenią, trombocytopenią i niedokrwistością (lub pancytopenią) (patrz punkt 4.8). Wystąpienie tego powikłania oznacza zazwyczaj konieczność zmniejszenia dawki leku. Podczas leczenia należy obserwować, czy nie występują objawy mielosupresji. Pemetreksedu nie należy podawać aż do momentu, gdy całkowita liczba neutrofilów wzrośnie co najmniej do poziomu 1500 komórek/mm 3 , a liczba płytek krwi wzrośnie co najmniej do poziomu 100 000 komórek/mm 3 . Decyzje o zmniejszeniu dawki leku podczas kolejnych cyklów chemioterapii należy podejmować na podstawie obserwowanych w poprzednim cyklu najmniejszych wartości liczby neutrofilów i płytek krwi i największego stopnia nasilenia objawów toksyczności niehematologicznej (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Specjalne środki ostrozności

U osób, które przyjmowały kwas foliowy i witaminę B 12 przed rozpoczęciem leczenia pemetreksedem stwierdzono mniejszą toksyczność oraz zmniejszenie częstości występowania działań niepożądanych hematologicznych i niehematologicznych stopnia 3. lub 4., np. neutropenii, gorączki neutropenicznej i zakażeń z neutropenią stopnia 3. lub 4. Wszystkim pacjentom leczonym pemetreksedem należy zatem zalecić profilaktyczne stosowanie kwasu foliowego i witaminy B 12 w celu ograniczenia działań niepożądanych związanych z leczeniem (patrz punkt 4.2). U pacjentów, którym przed leczeniem pemetreksedem nie podawano kortykosteroidów, obserwowano odczyny skórne. Częstość występowania i nasilenie odczynów skórnych może zmniejszyć premedykacja deksametazonem (lub innym równoważnym lekiem) (patrz punkt 4.2). W badaniach leku nie uczestniczyła odpowiednio liczna grupa pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 45 ml/min.

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Specjalne środki ostrozności

Z tego względu nie zaleca się stosowania pemetreksedu u osób z klirensem kreatyniny poniżej 45 ml/min (patrz punkt 4.2). Pacjenci z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny od 45 do 79 ml/min) powinni unikać przyjmowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) takich jak ibuprofen i kwas acetylosalicylowy (> 1,3 g na dobę) na 2 dni przed podaniem pemetreksedu, w dniu podania leku i przez 2 dni po podaniu pemetreksedu (patrz punkt 4.5). U pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek, zakwalifikowanych do terapii pemetreksedem, należy przerwać stosowanie NLPZ o długim okresie półtrwania na co najmniej 5 dni przed podaniem pemetreksedu, w dniu podania leku i przez co najmniej 2 dni po podaniu pemetreksedu (patrz punkt 4.5). Po podaniu pemetreksedu w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami chemioterapeutycznymi, zgłaszano wystąpienie ciężkich zaburzeń czynności nerek, w tym ostrej niewydolności nerek.

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Specjalne środki ostrozności

U większości pacjentów, u których pojawiły się te zaburzenia stwierdzono obecność czynników ryzyka zaburzeń czynności nerek, w tym odwodnienie, wcześniej rozpoznane nadciśnienie lub cukrzycę. Po wprowadzeniu do obrotu, podczas stosowania pemetreksedu w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami chemioterapeutycznymi, notowano również występowanie nefrogennej moczówki prostej i martwicy cewek nerkowych. Większość z tych zaburzeń ustępowała po odstawieniu pemetreksedu. Należy regularnie kontrolować, czy u pacjenta nie występują: ostra martwica cewek nerkowych, zaburzenia czynności nerek oraz przedmiotowe i podmiotowe objawy nefrogennej moczówki prostej (np. hipernatremia). Wpływ płynu w trzeciej przestrzeni, np. wysięku do opłucnej lub wodobrzusza, na pemetreksed nie został w pełni określony. W badaniu 2.

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Specjalne środki ostrozności

fazy, u 31 pacjentów z guzami litymi i stabilnym płynem w trzeciej przestrzeni, po podaniu dawki pemetreksedu nie obserwowano różnic w znormalizowanym stężeniu w osoczu ani w klirensie w porównaniu z wartościami obserwowanymi u pacjentów, u których nie stwierdzono nagromadzenia płynu w trzeciej przestrzeni. Dlatego też, należy rozważyć wykonanie drenażu płynu nagromadzonego w trzeciej przestrzeni przed podaniem pemetreksedu, jednak może nie być to konieczne. Obserwowano przypadki znacznego odwodnienia związanego z toksycznym działaniem pemetreksedu stosowanego w skojarzeniu z cisplatyną na układ pokarmowy. W związku z tym przed podaniem leków należy podać pacjentowi leki przeciwwymiotne oraz przed i (lub) po ich podaniu płyny w odpowiedniej ilości. Ciężkie zdarzenia niepożądane ze strony układu krążenia, w tym zawał mięśnia sercowego i zdarzenia naczyniowo- mózgowe obserwowano niezbyt często podczas badań klinicznych z zastosowaniem pemetreksedu.

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Specjalne środki ostrozności

Zdarzenia te występowały zwykle w przypadku gdy pemetreksed był stosowany w skojarzeniu z innym lekiem cytotoksycznym. U większości pacjentów, u których wystąpiły opisywane zdarzenia niepożądane, występowały wcześniej czynniki ryzyka chorób układu krążenia (patrz punkt 4.8). U pacjentów chorych na nowotwory złośliwe często stwierdza się upośledzenie układu odpornościowego. W związku z tym nie zaleca się jednoczesnego podawania szczepionek żywych atenuowanych (patrz punkty 4.3 i 4.5). Pemetreksed może uszkadzać materiał genetyczny. Zaleca się, aby mężczyźni dojrzali płciowo nie decydowali się na poczęcie dziecka podczas leczenia i w okresie 3 miesięcy po jego zakończeniu. Zaleca się stosowanie środków antykoncepcyjnych lub wstrzemięźliwość seksualną. Ze względu na możliwość wywołania przez pemetreksed trwałej niepłodności zaleca się, by przed rozpoczęciem leczenia mężczyźni zwrócili się o poradę dotyczącą przechowania nasienia.

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Specjalne środki ostrozności

Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji w okresie leczenia pemetreksedem i przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia (patrz punkt 4.6). U pacjentów poddawanych radioterapii przed, w trakcie lub po stosowaniu pemetreksedu zgłaszano przypadki zapalenia płuc po napromienianiu. Należy zwrócić szczególną uwagę podczas leczenia tych pacjentów oraz zachować ostrożność w przypadku stosowania innych środków promieniouwrażliwiających. U pacjentów, którzy w ciągu poprzedzających tygodni lub lat poddawani byli radioterapii zgłaszano przypadki nawrotu objawów popromiennych . Substancje pomocnicze ALIMTA 100 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w fiolce, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Specjalne środki ostrozności

ALIMTA 500 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Ten produkt leczniczy zawiera 54 mg sodu w fiolce, co stanowi 2,7% zalecanego przez WHO maksymalnego dziennego spożycia sodu 2 g dla osoby dorosłej.

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji Pemetreksed jest wydalany głównie w postaci niezmienionej w wyniku wydzielania w cewkach nerkowych, a w mniejszym stopniu w wyniku przesączania kłębuszkowego. Równoczesne stosowanie leków nefrotoksycznych (np. antybiotyków aminoglikozydowych, diuretyków pętlowych, związków platyny, cyklosporyny) może potencjalnie prowadzić do opóźnionego oczyszczania organizmu z pemetreksedu. Należy zachować ostrożność, stosując pemetreksed z lekami z wyżej wymienionych grup. Jeżeli zachodzi taka potrzeba, należy ściśle kontrolować klirens kreatyniny. Równoczesne stosowanie substancji, które również są wydzielane w cewkach nerkowych (np. probenecydu, penicyliny) może potencjalnie prowadzić do opóźnionego usuwania pemetreksedu z organizmu. Należy zachować ostrożność, stosując pemetreksed z takimi lekami. Jeżeli zachodzi taka potrzeba, należy ściśle kontrolować klirens kreatyniny.

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Interakcje

U pacjentów z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny  80 ml/min), stosowanie dużych dawek niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ, takich jak ibuprofen > 1600 mg na dobę) oraz kwasu acetylosalicylowego w większych dawkach (  1,3 g na dobę) może spowodować zmniejszenie wydalania pemetreksedu a w konsekwencji zwiększenie częstości występowania działań niepożądanych. Należy zwrócić szczególną uwagę w czasie stosowania dużych dawek NLPZ oraz kwasu acetylosalicylowego równocześnie z pemetreksedem u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny  80 ml/min). U pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny od 45 do 79 ml/min), należy unikać równoczesnego podawania pemetreksedu z NLPZ (np. ibuprofenem) lub z kwasem acetylosalicylowym w dużych dawkach 2 dni przed podaniem pemetreksedu, w dniu podania i przez 2 dni po podaniu pemetreksedu (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Interakcje

Z powodu braku informacji dotyczących możliwych interakcji z NLPZ o dłuższym okresie półtrwania takich jak piroksykam lub rofekoksyb, u pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek należy przerwać stosowanie tych leków w okresie co najmniej 5 dni przed podaniem pemetreksedu, w dzień podania leku i co najmniej 2 dni po podaniu pemetreksedu (patrz punkt 4.4). Jeżeli konieczne jest jednoczesne stosowanie NLPZ, należy uważnie kontrolować stan pacjentów w celu wykrycia objawów toksyczności, szczególnie zahamowania czynności szpiku i toksyczności ze strony przewodu pokarmowego. Metabolizm pemetreksedu w wątrobie zachodzi w ograniczonym stopniu. Z badań in vitro z zastosowaniem mikrosomów z ludzkiej wątroby wynika, że nie należy oczekiwać klinicznie istotnego hamowania przez pemetreksed procesu oczyszczania metabolicznego leków metabolizowanych przez izoenzymy CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 i CYP1A2.

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Interakcje

Interakcje typowe dla wszystkich leków cytotoksycznych Ze względu na zwiększone zagrożenie zakrzepami u pacjentów chorych na nowotwory złośliwe, często stosuje się leczenie przeciwzakrzepowe. Duże wahania sprawności układu krzepnięcia krwi u tego samego pacjenta w różnych fazach rozwoju choroby i możliwość interakcji doustnych środków przeciwzakrzepowych i chemioterapeutyków przeciwnowotworowych wiążą się z koniecznością częstszego pomiaru wskaźnika INR (ang. International Normalised Ratio), jeżeli podjęto decyzję o podawaniu pacjentowi leków przeciwzakrzepowych. Jednoczesne stosowanie przeciwwskazane: szczepionka przeciwko żółtej gorączce – możliwość wystąpienia prowadzącego do zgonu uogólnionego odczynu poszczepiennego (patrz punkt 4.3). Jednoczesne stosowanie niezalecane: szczepionki żywe atenuowane (z wyjątkiem szczepionki przeciwko żółtej gorączce, której jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane) – możliwość wystąpienia układowego odczynu mogącego prowadzić do zgonu pacjenta.

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Interakcje

Ryzyko wystąpienia odczynu jest większe u pacjentów z upośledzeniem układu odpornościowego spowodowanym chorobą podstawową. Należy stosować szczepionki inaktywowane, jeżeli takie istnieją ( poliomyelitis ) (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Pemetreksed może uszkadzać materiał genetyczny. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji w okresie leczenia pemetreksedem i przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia. Dojrzali płciowo mężczyźni powinni stosować skuteczne środki antykoncepcyjne i nie powinni decydować się na poczęcie dziecka podczas leczenia i w okresie 3 miesięcy po jego zakończeniu. Ciąża Nie ma danych dotyczących stosowania pemetreksedu u kobiet w ciąży, jednak należy podejrzewać, że pemetreksed stosowany w okresie ciąży, podobnie jak inne antymetabolity, powoduje poważne uszkodzenia płodu. W badaniach na zwierzętach wykazano szkodliwy wpływ leku na rozrodczość (patrz punkt 5.3). Pemetreksedu nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że po starannym rozważeniu potrzeb matki i ryzyka dla płodu okazuje się to konieczne (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Karmienie piersią Nie wiadomo, czy pemetreksed przenika do mleka matki. Nie można wykluczyć występowania objawów niepożądanych u dzieci karmionych mlekiem matki leczonej pemetreksedem. W okresie leczenia pemetreksedem należy zaprzestać karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Płodność Ze względu na możliwość wywołania przez pemetreksed trwałej niepłodności zaleca się, by przed rozpoczęciem leczenia mężczyźni zwrócili się o poradę do ośrodka specjalizującego się w konserwacji nasienia.

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzano badań nad wpływem leku na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. Donoszono jednak o występowaniu znużenia u osób leczonych pemetreksedem. Należy ostrzec pacjentów, by nie prowadzili pojazdów mechanicznych i nie obsługiwali urządzeń mechanicznych w ruchu, jeżeli wystąpi ten objaw.

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych podczas stosowania pemetreksedu w monoterapii i w skojarzeniu należą: zahamowanie czynności szpiku objawiające się niedokrwistością, neutropenią, leukopenią, trombocytopenią; objawy toksyczności w obrębie układu pokarmowego takie jak: jadłowstręt, nudności, wymioty, biegunka, zaparcie, zapalenie gardła, zapalenie błon śluzowych i zapalenie jamy ustnej. Do innych działań niepożądanych należą: nefrotoksyczność, zwiększona aktywność aminotransferaz, łysienie, zmęczenie, odwodnienie, wysypka, zakażenie lub sepsa i neuropatia. Rzadko obserwowane objawy to: zespół Stevensa-Johnsona i martwica rozpływna naskórka. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W tabeli 4. wymieniono niepożądane działania niezależnie od związku przyczynowo-skutkowego obserwowane podczas stosowania pemetreksedu w monoterapii lub w skojarzeniu z cisplatyną, w głównych badaniach rejestracyjnych (JMCH, JMEI, JMBD, JMEN i PARAMOUNT) oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu.

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Działania niepożądane

Niepożądane działania leku wymieniono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA. Częstość występowania określono w następujących kategoriach: bardzo często (  1/10), często (  1/100 do  1/10), niezbyt często (  1/1000 do  1/100), rzadko (  1/10 000 do  1/1 000), bardzo rzadko (  1/10 000), częstość nieznana (nie można jej określić na podstawie dostępnych danych). Tabela 4. Częstość występowania działań niepożądanych wszystkich stopni niezależnie od związku przyczynowo-skutkowego, obserwowanych w głównych badaniach rejestracyjnych: JMEI (ALIMTA w porównaniu z docetakselem), JMDB (ALIMTA i cisplatyna w porównaniu z produktem GEMZAR i cisplatyną, JMCH (ALIMTA łącznie z cisplatyną w porównaniu z cisplatyną), JMEN i PARAMOUNT (pemetreksed łącznie z najlepszym leczeniem objawowym w porównaniu z placebo stosowanym łącznie z najlepszym leczeniem objawowym) oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu.

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów(MedDRA)	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Bardzorzadko	Częstośćnieznana
Zakażenia i	Zakażeniea	Sepsab			Zapalenie
zarażenia	Zapalenie		skóry i
pasożytnicze	gardła		tkanki
			podskórnej

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Neutropenia Leukopenia Zmniejszenie stężenia hemoglobiny	Gorączka neutropeniczn a Zmniejszenie liczby płytekkrwi	Pancytopenia	Niedokrwistoś ć hemolityczna o podłożu immunologicz nym
Zaburzenia układu immunologicznego		Nadwrażliwoś ć		Wstrząs anafilaktyczny
Zaburzenia metabolizmu iodżywiania		Odwodnienie
Zaburzenia układu nerwowego		Zaburzenia smaku Neuropatia nerwów ruchowych Neuropatia nerwów czuciowychZawroty głowy	Incydent naczyniowo- mózgowy Udar niedokrwienny Krwotok wewnątrzczasz kowy
Zaburzenia oka		Zapalenie spojówek Suchość oczu Wzmożone łzawienie Suche zapalenie rogówki i spojówki Obrzęk powiek Choroba warstwy powierzchnio wej gałkiocznej
Zaburzenia serca		Niewydolność serca Zaburzenia rytmu serca	Dusznica bolesnaZawał mięśnia sercowego Choroba niedokrwienna serca Nadkomorowezaburzenia rytmu serca
Zaburzenia naczyniowe			Niedokrwienie obwodowec
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej iśródpiersia			Zatorowość płucna Śródmiąższow e zapalenie płucbd

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia żołądka i jelit	Zapalenie jamy ustnej Jadłowstręt Wymioty Biegunka Nudności	Niestrawność ZaparcieBól brzucha	Krwotok z odbytnicy Krwotok z przewodu pokarmowego Perforacja jelit Zapalenie błony śluzowej przełyku Zapalenieokrężnicye
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych		Zwiększenie aktywności aminotransfera zy alaninowej Zwiększenie aktywności aminotransfera zyasparaginiano wej		Zapalenie wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Wysypka Łuszczenie skóry	Hiperpigmenta cjaŚwiąd Rumień wielopostacio wyŁysienie Pokrzywka		Rumień	Zespół Stevensa- Johnsonab Toksyczna martwica rozpływna naskórkab Pemfigoid Pęcherzow e zapalenie skóry Nabyte pęcherzowe oddzielanie się naskórka Obrzęk rumieniow yfRzekome zapalenie tkanki podskórnej Zapalenie skóry Wyprysk Świerzbiączka
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Zmniejszenie klirensu kreatyniny Zwiększenie stężenia kreatyniny wekrwie	Niewydolność nerek Zmniejszenie wartości wskaźnika filtracjikłębuszkowej				Nefrogenn a moczówka prosta Martwica ceweknerkowych

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Uczucie zmęczenia	Gorączka Ból ObrzękBól w klatce piersiowej Zapalenie błonśluzowych
Badania diagnostyczne		Zwiększenie aktywności gamma- glutamylotranspeptydazy
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach			Popromienne zapalenie przełyku Popromiennezapalenie płuc	Nawroty objawów popromiennyc h

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Działania niepożądane

a z towarzyszącą neutropenią i bez neutropenii b śmiertelne w niektórych przypadkach c czasami prowadzące do martwicy kończyny d z niewydolnością oddechową e obserwowane tylko w przypadku stosowania w skojarzeniu z cisplatyną f głównie kończyn dolnych Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy przedawkowania, o jakich donoszono, obejmują: neutropenię, niedokrwistość, trombocytopenię, zapalenie błon śluzowych, polineuropatię czuciową i wysypkę. Prawdopodobne powikłania przedawkowania leku to: mielosupresja, objawiająca się neutropenią, trombocytopenią i niedokrwistością. Mogą także wystąpić zakażenia z gorączką lub bez gorączki, biegunka i (lub) zapalenie błon śluzowych. Jeżeli podejrzewane jest przedawkowanie leku należy monitorować stan pacjenta, wykonując badania morfologii krwi, i w razie potrzeby wdrożyć leczenie podtrzymujące. Jeżeli doszło do przedawkowania pemetreksedu, należy rozważyć zastosowanie folanu wapnia lub kwasu foliowego.

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: analogi kwasu foliowego, kod ATC: L01BA04 ALIMTA (pemetreksed) to lek przeciwnowotworowy o wielokierunkowym działaniu, antagonista kwasu foliowego zaburzający podstawowe procesy metaboliczne wykorzystujące folany niezbędne dla podziału komórek. W badaniach in vitro wykazano, że wielokierunkowe działanie pemetreksedu polega na hamowaniu syntazy tymidylowej (TS), reduktazy dihydrofolanowej (DHFR) i formylotransferazy rybonukleotydu glicynamidowego (GARFT), czyli podstawowych enzymów wykorzystujących folany uczestniczących w biosyntezie de novo nukleotydów tymidynowych i purynowych. Transport pemetreksedu do wnętrza komórek odbywa się z udziałem systemu nośnika zredukowanych folanów i białka błonowego wiążącego folany. W komórce pemetreksed jest szybko i wydajnie przekształcany w poliglutaminiany przez enzym syntetazę folylpoliglutaminianową.

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Poliglutaminiany pozostają we wnętrzu komórki i wykazują jeszcze silniejsze działanie hamujące TS i GARFT. Proces poliglutaminizacji, którego intensywność zależy od czasu i stężenia, zachodzi w komórkach nowotworowych oraz w mniejszym stopniu w prawidłowych tkankach organizmu. Metabolity powstające w wyniku poliglutaminizacji charakteryzują się przedłużonym okresem półtrwania wewnątrz komórki, co warunkuje dłuższe działanie leku w komórkach nowotworów złośliwych. Europejska Agencja Leków uchyla obowiązek przeprowadzania badań produktu ALIMTA we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w dopuszczonych wskazaniach (patrz punkt 4.2). Skuteczność kliniczna Złośliwy międzybłoniak opłucnej Badanie EMPHACIS (wieloośrodkowe, randomizowane badanie III fazy z pojedynczą ślepą próbą, porównujące stosowanie produktu ALIMTA + cisplatyny i cisplatyny u nieleczonych wcześniej chemioterapią pacjentów ze złośliwym międzybłoniakiem opłucnej) wykazało, że mediana czasu przeżycia pacjentów leczonych produktem ALIMTA i cisplatyną była o 2,8 miesiąca większa (różnica istotna statystycznie) w porównaniu z osobami leczonymi tylko cisplatyną.

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W okresie trwania badania stosowano suplementację małymi dawkami kwasu foliowego i witaminy B 12 w celu ograniczenia objawów toksyczności. W głównej analizie wykorzystano dane o wszystkich pacjentach przydzielonych losowo do jednej z podgrup, którzy otrzymali badany lek (pacjenci randomizowani i leczeni). Do analizy podgrup wybrano dane o pacjentach, którzy otrzymywali kwas foliowy i witaminę B 12 przez cały okres leczenia ocenianego w badaniu (pacjenci z pełną suplementacją). Wyniki tych analiz skuteczności przedstawiono w poniższej tabeli: Tabela 5. Skuteczność schematu ALIMTA + cisplatyna w porównaniu z monoterapią cisplatyną w leczeniu złośliwego międzybłoniaka opłucnej

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Pacjenci	Pacjenci
randomizowani i leczeni	z pełną suplementacją
Parametr skuteczności	ALIMTA/cisplatyna	Cisplatyna	ALIMTA/cisplatyna	Cisplatyna
(N=226)	(N=222)	(N=168)	(N=163)
Mediana czasu przeżycia (miesiące)	12,1	9,3	13,3	10,0
(95% CI)	(10,0 - 14,4)	(7,8 - 10,7)	(11,4 - 14,9)	(8,4 - 11,9)
wartość pa w teście Log Rank	0,020	0,051
Mediana czasu do progresji choroby (miesiące)	5,7	3,9	6,1	3,9
(95% CI)	(4,9 - 6,5)	(2,8 - 4,4)	(5,3 - 7,0)	(2,8 - 4,5)
warotść pa w teście Log Rank	0,001	0,008
Czas do niepowodzenia leczenia (miesiące)	4,5	2,7	4,7	2,7
(95% CI)	(3,9 - 4,9)	(2,1 - 2,9)	(4,3 - 5,6)	(2,2 - 3,1)
wartość pa w teście Log Rank	0,001	0,001
Całkowity odsetek odpowiedzi na leczenieb	41,3%	16,7%	45,5%	19,6%
(95% CI)	(34,8 - 48,1)	(12,0 - 22,2)	(37,8 - 53,4)	(13,8 - 26,6)
wartość pa w teście Fisher Exact	< 0,001	< 0,001

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skróty: CI – przedział ufności a wartość p odnosi się do porównań pomiędzy podgrupami b w podgrupie ALIMTA+cisplatyna: pacjenci randomizowani i leczeni (N = 225), pacjenci z pełną suplementacją (N = 167) Stosując Skalę Objawów Raka Płuca (ang. Lung Cancer Symptom Scale ) wykazano istotną statystycznie poprawę w odniesieniu do klinicznie istotnych objawów subiektywnych (ból i duszność) złośliwego międzybłoniaka opłucnej w grupie leczonej schematem ALIMTA + cisplatyna (212 pacjentów) w porównaniu z leczonymi cisplatyną w monoterapii (218 pacjentów). Stwierdzono także istotne statystycznie różnice parametrów czynności płuc. Obserwowane różnice między grupami były wynikiem poprawy stanu czynnościowego płuc w grupie leczonej schematem ALIMTA+ cisplatyna, jak również pogorszenia czynności płuc w grupie kontrolnej z upływem czasu. Istnieje niewiele danych na temat pacjentów ze złośliwym międzybłoniakiem opłucnej leczonych wyłącznie produktem ALIMTA.

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badano stosowanie tego leku w dawce 500 mg/m 2 pc. w monoterapii u 64 niepoddawanych wcześniej chemioterapii pacjentów ze złośliwym międzybłoniakiem opłucnej. Całkowity odsetek odpowiedzi na leczenie wyniósł 14,1%. Niedrobnokomórkowy rak płuca, leczenie II rzutu W wieloośrodkowym, randomizowanym, otwartym, badaniu klinicznym III fazy porównującym stosowanie produktu ALIMTA i docetakselu u pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub dającym przerzuty niedrobnokomórkowym rakiem płuca wykazano mediany czasu przeżycia wynoszące 8,3 miesiąca w grupie leczonej produktem ALIMTA (populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem, ang. Intent-To-Treat , ITT, n = 283) i 7,9 miesiąca w grupie leczonej docetakselem (populacja ITT, n = 288). W schemacie leczenia pierwszego rzutu nie stosowano produktu ALIMTA. Analiza zależności między wynikami leczenia określonymi jako czas całkowitego przeżycia (ang.

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

overall survival – OS) a typem histologicznym niedrobnokomórkowego raka płuca wykazała przewagę produktu ALIMTA nad docetakselem u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa (n = 399, 9,3 vs. 8,0 miesięcy, skorygowany współczynnik ryzyka (HR) = 0,78; 95% CI = 0,61-1,00, p = 0,047) i przewagę docetakselu u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca o histologii płaskonabłonkowej (n = 172, 6,2 vs. 7,4 miesięcy, skorygowany współczynnik ryzyka (HR) = 1,56; 95% CI = 1,08-2,26, p = 0,018). W obrębie poszczególnych podgrup histologicznych nie obserwowano istotnych klinicznie różnic w profilu bezpieczeństwa produktu ALIMTA. Ograniczone dane kliniczne pochodzące z pojedynczego randomizowanego kontrolowanego badania III fazy wskazują, że skuteczność pemetreksedu (mierzona jako czas całkowitego przeżycia – OS i czas przeżycia wolny od progresji choroby nowotworowej - PFS) u pacjentów leczonych wcześniej docetakselem (n=41) jest zbliżona do skuteczności obserwowanej u pacjentów, którzy nie byli wcześniej leczeni docetakselem (n=540).

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 6. Skuteczność produktu ALIMTA i docetakselu w niedrobnokomórkowym raku płuca – populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem (ITT)

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	ALIMTA	Docetaksel
Przeżycie (miesiące)	(n = 283)8,3(7,0 - 9,4)	(n = 288)7,9(6,3 - 9,2)
	0,99(0,82 - 1,20)0,226
Czas przeżycia wolny od progresji choroby nowotworowej (miesiące)	(n = 283)2,9	(n = 288)2,9
	0,97 (0,82 – 1,16)
Czas do niepowodzenia leczenia (miesiące)	(n = 283)	(n = 288)
	2,3	2,1
	0,84 (0,71 - ,997)
Odpowiedź na leczenie (n: zakwalifikowani do	(n = 264)	(n = 274)
analizy odpowiedzi na leczenie)
	9,1 (5,9 - 13,2)	8,8 (5,7 - 12,8)
	45,8	46,4

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

 Mediana (m)  95% CI dla mediany  HR  95% CI dla HR  wartość p dla równoważności efektu (HR)  Mediana  HR (95% CI)  Mediana  HR (95% CI)  Wskaźnik odpowiedzi (%) (95% CI)  Stabilizacja choroby (%) Skróty: CI = przedział ufności, HR – wskaźnik ryzyka, n = całkowita liczebność populacji Niedrobnokomórkowy rak płuca, leczenie I rzutu W wieloośrodkowym, randomizowanym, otwartym badaniu III fazy z udziałem pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami (stopień zaawansowania IIIb lub IV) niepoddawanych wcześniej chemioterapii porównywano skuteczność produktu ALIMTA w skojarzeniu z cisplatyną oraz gemcytabiny w skojarzeniu z cisplatyną. W przypadku stosowania produktu ALIMTA w skojarzeniu z cisplatyną (populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem, ang.

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Intent-To-Treat , ITT, n = 862) osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy i uzyskano podobną skuteczność kliniczną jak w przypadku stosowania gemcytabiny w skojarzeniu z cisplatyną (ITT n = 863), w zakresie OS (skorygowany współczynnik ryzyka 0,94; 95% CI = 0,84-1,05). Stopień sprawności wszystkich pacjentów biorących udział w badaniu oceniano na 0 lub 1 w skali ECOG. Pierwotną analizę skuteczności oparto na wynikach uzyskanych w populacji ITT. Analizy wrażliwości dla głównych punktów końcowych związanych ze skutecznością oceniano też w populacji wyodrębnionej zgodnie z protokołem (ang. Protocol Qualified - PQ). Analizy skuteczności oparte na wynikach uzyskanych w populacji PQ są zgodne z wynikami analizami dla populacji ITT i potwierdzają nie mniejszą skuteczność (ang. non-inferiority ) skojarzonej terapii produktem ALIMTA z cisplatyną w porównaniu ze skojarzoną terapią gemcytabiną z cisplatyną. Czas przeżycia wolny od progresji choroby nowotworowej (ang.

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Progression free survival – PFS) i całkowity odsetek odpowiedzi na leczenie (ORR) były podobne w obydwu ramionach badania. Mediana PFS wynosiła 4,8 miesiąca w przypadku skojarzonego stosowania produktu ALIMTA z cisplatyną i 5,1 miesiąca w przypadku skojarzonego stosowania gemcytabiny z cisplatyną (skorygowany współczynnik ryzyka 1,04; 95% CI = 0,94-1,15). Całkowity odsetek odpowiedzi na leczenie wynosił 30,6% (95% CI = 27,3- 33,9) w przypadku skojarzonego stosowania produktu ALIMTA z cisplatyną i 28,2% (95% CI = 25,0-31,4) w przypadku skojarzonego stosowania gemcytabiny z cisplatyną. Wyniki PFS zostały po części potwierdzone niezależną oceną (do kontroli w sposób losowy wybrano 400/1725 pacjentów). Analiza wpływu typu histologicznego niedrobnokomórkowego raka płuca na OS wykazała istotne klinicznie różnice czasu przeżycia w zależności od typu histologicznego, patrz tabela poniżej. Tabela 7.

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność produktu ALIMTA w skojarzeniu z cisplatyną w porównaniu ze skojarzoną terapią gemcytabiną z cisplatyną w pierwszym rzucie leczenia niedrobnokomórkowego raka płuca – populacja ITT (ang. intent-to-treat) i podgrupy histologiczne

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Populacja ITT i podział na podgrupyhistologiczne	Mediana czasu przeżycia całkowitego w miesiącach (95% CI)	Skorygowany wskaźnik ryzyka (HR)(95% CI)	Wartość p
ALIMTA + cisplatyna	gemcytabina + cisplatyna
Populacja ITT	10,3	N=862	10,3	N=863	0,94a	0,259
(N = 1725)	(9,8 – 11,2)		(9,6 – 10,9)		(0,84 – 1,05)
Gruczołowy	12,6	N=436	10,9	N=411	0,84	0,033
(N=847)	(10,7 – 13,6)		(10,2 – 11,9)		(0,71–0,99)
Wielkokomórkowy	10,4	N=76	6,7	N=77	0,67	0,027
(N=153)	(8,6 – 14,1)		(5,5 – 9,0)		(0,48–0,96)
Inne	8,6	N=106	9,2	N=146	1,08	0,586
(N=252)	(6,8 – 10,2)		(8,1 – 10,6)		(0,81–1,45)
Płaskonabłonkowy	9,4	N=244	10,8	N=229	1,23	0,050
(N=473)	(8,4 – 10,2)		(9,5 – 12,1)		(1,00–1,51)

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skróty: CI = przedział ufności, ITT - populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem , N= całkowita liczebność populacji a Statystycznie istotne aby wykazać nie mniejszą skuteczność , przy całkowitym przedziale ufności dla wskaźnika ryzyka znacznie poniżej przyjętej granicy 1,17645 (p <0,001). Survival Probability Adenocarcinoma Large Cell Carcinoma AC AC GC GC Survival Probability 1.0 1.0 0.9 0.9 0.8 0.8 0.7 0.7 0.6 0.6 0.5 0.5 0.4 0.4 0.3 0.3 0.2 0.2 0.1 0.1 0.0 0.0 0 6 12 18 24 30 Prawdopodobieństwo przeżycia Prawdopodobieństwo przeżycia Survival Probability Adenocarcinoma Large Cell Carcinoma AC AC GC GC Rak gruczołowy Rak wielkokomórkowy 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0        AC GC 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0    AC GC 0 6 12 18 24 30 0 6 12 18 24 30 Czas przeżycia (miesiące) Czas przeżycia (miesiące)

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pr S aw u d r o v p iv o a d l o P bi r e o ń b st a w b o il p it r y zeżycia Prawdopodobieństwo przeżycia Krzywe przeżywalności Kaplana Meiera w zależności od typu histologicznego Survival Time (months) Survival Time (months) 0 6 12 18 24 30 Rak gruczołowy Rak wielkokomórkowy AC AC GC GC Czas przeżycia (miesiące) Czas przeżycia (miesiące) Survival Time (months) Survival Time (months) AC: Alimta + cisplatyna GC: gemcytabina + cisplatyna W obrębie poszczególnych podgrup histologicznych nie obserwowano istotnych klinicznie różnic w profilu bezpieczeństwa skojarzonej terapii produktem ALIMTA z cisplatyną. Pacjenci leczeni produktem ALIMTA w skojarzeniu z cisplatyną rzadziej wymagali transfuzji (16,4% w porównaniu z 28,9%, p<0,001), przetoczenia krwinek czerwonych (16,1% w porównaniu z 27,3%, p<.001) i płytek krwi (1,8% w porównaniu z 4,5%, p=0,002).

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci wymagali podania mniejszej ilości erytropoetyny lub darbepoetyny (10,4% w porównaniu z 18,1%, p<0,001), G-CSF/GM-CSF (3,1% w porównaniu z 6,1%, p=0,004), i produktów zawierających żelazo (4,3% w porównaniu z 7,0%, p=0,021) . Niedrobnokomórkowy rak płuca, leczenie podtrzymujące JMEN W wieloośrodkowym randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu III fazy, z podwójnie ślepą próbą (JMEN) porównywano skuteczność i bezpieczeństwo leczenia podtrzymującego produktem ALIMTA stosowanym łącznie z najlepszym leczeniem wspomagającym (BSC, ang. best supportive care ) (n = 441) z terapią polegającą na podawaniu placebo łącznie z najlepszym leczeniem wspomagającym (n = 222) u pacjentów z miejscowo zaawansowanym (stadium zaawansowania IIIB) lub z przerzutami (stadium zaawansowania IV) niedrobnokomórkowym rakiem płuca, u których nie stwierdzono progresji choroby po 4 cyklach terapii dwulekowej pierwszego rzutu zawierającej cisplatynę lub karboplatynę w skojarzeniu z gemcytabiną, paklitakselem lub docetakselem.

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W dwulekowym schemacie leczenia pierwszego rzutu nie stosowano produktu ALIMTA. Stopień sprawności wszystkich pacjentów biorących udział w badaniu oceniono na 0 lub 1 w skali ECOG. Pacjenci otrzymywali leczenie podtrzymujące do czasu stwierdzenia progresji choroby. Skuteczność i bezpieczeństwo leczenia oceniano od momentu randomizacji po ukończeniu leczenia pierwszego rzutu. Mediana liczby cykli leczenia wyniosła odpowiednio 5 dla leczenia podtrzymującego produktem ALIMTA oraz 3,5 dla placebo. W sumie 213 pacjentów (48,3%) ukończyło ≥ 6 cykli leczenia, a 103 pacjentów ogółem (23,4%) ukończyło ≥ 10 cykli leczenia produktem ALIMTA. Uzyskano pierwszorzędowy punkt końcowy badania i wykazano statystycznie istotne wydłużenie PFS w grupie leczonej produktem ALIMTA w porównaniu z grupą placebo (n = 581, populacja analizowana niezależnie; mediana wyniosła odpowiednio 4,0 miesiące i 2,0 miesiące) (współczynnik ryzyka = 0,60; 95% CI = 0,49-0,73; p < 0,00001).

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Niezależna analiza wyników badań obrazowych pacjentów potwierdziła wyniki PFS uzyskane na podstawie oceny dokonanej przez badaczy. Mediana OS w całej populacji (n = 663) wyniosła 13,4 miesiąca w grupie leczonej produktem ALIMTA i 10,6 miesiąca w grupie placebo, współczynnik ryzyka = 0,79 (95% CI = 0,65-0,95; p = 0,01192). Podobnie jak w przypadku innych badań z zastosowaniem produktu ALIMTA, w badaniu JMEN obserwowano różnice skuteczności leczenia zależne od typu histologicznego niedrobnokomórkowego raka płuca. W przypadku pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa (n= 430, populacja analizowana niezależnie) mediana PFS wyniosła 4,4 miesiąca w grupie leczonej produktem ALIMTA i 1,8 miesiąca w grupie placebo, współczynnik ryzyka = 0,47; 95% CI = 0,37-0,60; p = 0,00001.

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana OS u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa (n = 481) wyniosła 15,5 miesiąca w grupie leczonej produktem ALIMTA i 10,3 miesiąca w grupie placebo (współczynnik ryzyka = 0,70; 95% CI = 0,56-0,88; p = 0,002). Mediana OS łącznie z okresem leczenia pierwszego rzutu u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa wyniosła 18,6 miesiąca w grupie leczonej produktem ALIMTA i 13,6 miesiąca w grupie placebo (współczynnik ryzyka = 0,71; 95% CI = 0,56-0,88; p = 0,002). Wyniki oceny PFS i OS pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca o histologii płaskonabłonkowej wskazują na brak przewagi leczenia produktem ALIMTA w porównaniu z placebo. W obrębie poszczególnych podgrup histologicznych nie obserwowano istotnych klinicznie różnic w profilu bezpieczeństwa produktu ALIMTA.

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

JMEN: Krzywe Kaplana Meiera czasu przeżycia wolnego od progresji choroby nowotworowej i czasu przeżycia całkowitego pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa, leczonych produktem ALIMTA oraz pacjentów otrzymujących placebo:

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

PARAMOUNT W wieloośrodkowym, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu III fazy, z podwójnie ślepą próbą (PARAMOUNT) porównywano skuteczność i bezpieczeństwo leczenia podtrzymującego produktem ALIMTA w ramach kontynuacji leczenia tym produktem stosowanym łącznie z najlepszą terapią wspomagającą (BSC, ang. best supportive care ) (n = 359), z terapią polegającą na podawaniu placebo łącznie z najlepszą terapią wspomagającą (n = 180) u pacjentów z miejscowo zaawansowanym (stadium zaawansowania IIIB) lub uogólnionym (stadium zaawansowania IV) niedrobnokomórkowym rakiem płuca o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa, u których nie stwierdzono progresji choroby po 4 cyklach terapii pierwszego rzutu produktem ALIMTA w skojarzeniu z cisplatyną. Spośród 939 pacjentów leczonych w pierwszym rzucie produktem ALIMTA w skojarzeniu z cisplatyną, 539 losowo przydzielono do grupy otrzymującej leczenie podtrzymujące polegające na podawaniu pemetreksedu lub placebo.

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wśród losowo przydzielonych pacjentów, u 44,9 % obserwowano całkowitą lub częściową odpowiedź na leczenie pierwszego rzutu z zastosowaniem produktu ALIMTA w skojarzeniu z cisplatyną a u 51,9 % stwierdzono stabilizację choroby. Wymagano, aby stopień sprawności randomizowanych pacjentów wynosił 0 lub 1 w skali ECOG. Mediana czasu od rozpoczęcia leczenia pierwszego rzutu produktem ALIMTA w skojarzeniu z cisplatyną do rozpoczęcia leczenia podtrzymującego wynosiła 2,96 miesiąca w grupie leczonej pemetreksedem i w grupie placebo. Losowo przydzieleni pacjenci otrzymywali leczenie podtrzymujące do czasu progresji choroby. Skuteczność i bezpieczeństwo oceniano od czasu randomizacji po zakończeniu leczenia pierwszego rzutu. Mediana liczby cykli leczenia, które otrzymali pacjenci w ramach leczenia podtrzymującego produktem ALIMTA wyniosła odpowiednio 4 dla grupy otrzymującej produkt ALIMTA oraz 4 dla grupy otrzymującej placebo.

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Łącznie 169 pacjentów (47,1%) otrzymało ≥ 6 cykle leczenia podtrzymującego produktem ALIMTA, co po uwzględnieniu liczby cykli leczenia w I rzucie odpowiada łącznie co najmniej 10 cyklom leczenia produktem ALIMTA. Osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy badania i wykazano statystycznie istotne wydłużenie PFS w grupie leczonej produktem ALIMTA w porównaniu z grupą placebo (n = 472, niezależna analiza populacji; mediana wyniosła odpowiednio 3,9 miesiąca i 2,6 miesiąca) (współczynnik ryzyka = 0,64; 95% CI = 0,51-0,81; p = 0,0002). Niezależna analiza wyników badań obrazowych wykonanych u pacjentów potwierdziła dokonaną przez badaczy ocenę PFS. Mediana PFS pacjentów zrandomizowanych do leczenia podtrzymującego oceniona przez badaczy od rozpoczęcia leczenia pierwszego rzutu produktem ALIMTA w skojarzeniu z cisplatyną wyniosła 6,9 miesiąca w grupie leczonej produktem ALIMTA i 5,6 miesiąca w grupie placebo (współczynnik ryzyka = 0,59 95% CI = 0,47-0,74).

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Podczas kontynuacji terapii produktem ALIMTA po leczeniu pierwszego rzutu z zastosowaniem produktu ALIMTA w skojarzeniu z cisplatyną (4 cykle) wykazano istotne statystycznie wydłużenie czasu całkowitego przeżycia (ang. overall survival – OS) w porównaniu z placebo (mediana 13,9 miesiąca vs. 11,0 miesięcy, współczynnik ryzyka = 0,78; 95% CI=0,64-0,96; p=0,0195). W momencie przeprowadzania końcowej analizy całkowitego przeżycia, 28,7% pacjentów z grupy otrzymującej produkt ALIMTA pozostawało przy życiu lub nie było dalej obserwowanych pod kątem przeżycia (ang. lost to follow-up ) i 21,7% pacjentów z grupy otrzymującej placebo. Obiektywne wyniki leczenia produktem ALIMTA były zgodne wśród badanych podgrup (również w podgrupach uwzględniających stopień zaawansowania choroby, odpowiedź na leczenie pierwszego rzutu, stopień sprawności w skali ECOG, fakt palenia lub niepalenia tytoniu, płeć, typ histologiczny nowotworu oraz wiek) i podobne do uzyskanych podczas analizy nieskorygowanych wartości OS i PFS.

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wskaźnik przeżyć rocznych i dwuletnich w grupie pacjentów otrzymujących produkt ALIMTA wyniósł odpowiednio 58% i 32%, a w grupie placebo 45% i 21%. Mediana OS mierzonego od rozpoczęcia leczenia pierwszego rzutu z zastosowaniem produktu ALIMTA w skojarzeniu z cisplatyną u pacjentów otrzymujących produkt ALIMTA wyniosła 16,9 miesięcy a w grupie otrzymującej placebo 14,0 miesięcy (współczynnik ryzyka = 0,78; 95% CI= 0,64-0,96). Odsetek pacjentów, którzy otrzymali dalsze leczenie po zakończeniu udziału w badaniu wyniósł 64,3% w grupie otrzymującej produkt ALIMTA i 71,7% w grupie placebo. PARAMOUNT: krzywe Kaplana Meiera czasu przeżycia wolnego od progresji choroby nowotworowej (PFS) i czasu całkowitego przeżycia (OS) w przypadku leczenia podtrzymującego produktem ALIMTA w ramach kontynuacji leczenia tym lekiem w porównaniu z placebo, u chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa (od czasu randomizacji) Czas przeżycia wolny od progresji Czas całkowitego przeżycia choroby nowotworowej

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pemetreksed Placebo 1.0 Prawdopodobieństwo OS 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 OS (Miesiące) Profil bezpieczeństwa produktu ALIMTA stosowanego w leczeniu podtrzymującym w badaniach JMEN i PARAMOUNT był podobny.

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne pemetreksedu oceniano po leczeniu w monoterapii u 426 pacjentów chorych na różne odmiany złośliwych guzów litych. Wielkość dawki leku wahała się od 0,2 do 838 mg/m 2 pc. Lek podawano we wlewie dożylnym przez 10 minut. Objętość dystrybucji pemetreksedu w stanie równowagi dynamicznej wynosi 9 L/m 2 . Z badań in vitro wynika, że stopień wiązania pemetreksedu z białkami osocza krwi wynosi około 81%. Nie stwierdzono znaczącego wpływu stopni zaburzeń czynności nerek na wiązanie się leku z białkami osocza. Pemetreksed w ograniczonym stopniu jest metabolizowany w wątrobie. Lek jest wydalany głównie w moczu: w ciągu pierwszej doby po podaniu leku w moczu znajduje się 70% - 90% dawki w postaci nie zmienionej. Całkowity klirens układowy pemetreksedu wynosi 91,8 ml/min, a końcowy okres półtrwania u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny 90 ml/min) jest równy 3,5 godziny.

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zmienność wartości klirensu oznaczanych u różnych pacjentów jest niewielka i wynosi 19%. Całkowita ekspozycja organizmu na pemetreksed (AUC) i największe stężenie w osoczu zmieniają się proporcjonalnie do dawki leku. Właściwości farmakokinetyczne pemetreksedu u pacjentów poddawanych wielokrotnym cyklom leczenia pozostają takie same. Podawana równocześnie cisplatyna nie zmienia właściwości farmakokinetycznych pemetreksedu, podobnie jak suplementacja kwasu foliowego (doustnie) i witaminy B 12 (domięśniowo).

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Po podaniu pemetreksedu ciężarnym samicom myszy obserwowano zmniejszoną zdolność płodów do życia, zmniejszenie masy ciała płodów, niepełne kostnienie niektórych struktur kostnych i rozszczep podniebienia. Po podaniu pemetreksedu samcom myszy obserwowano szkodliwy wpływ na reprodukcję, objawiający się zmniejszoną płodnością i zanikiem jąder. W badaniu, w którym psom rasy beagle przez 9 miesięcy podawano lek w dożylnym bolusie, obserwowano szkodliwy wpływ na jądra (zwyrodnienie lub martwicę nabłonka plemnikotwórczego). To wskazuje, że pemetreksed może zaburzać płodność osobników męskich. Nie badano płodności samic. Pemetreksed nie wykazywał działania mutagennego ani w teście aberracji chromosomalnych w komórkach jajnika chomika chińskiego in vitro , ani w teście Amesa. In vivo w teście mikrojądrowym u myszy wykazano klastogenność pemetreksedu. Nie badano potencjalnego działania rakotwórczego pemetreksedu.

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE: 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Mannitol Kwas solny Sodu wodorotlenek 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Pemetreksed jest fizycznie niezgodny z rozcieńczalnikami zawierającymi wapń, w tym z roztworem Ringera do wstrzykiwań z mleczanami i roztworem Ringera do wstrzykiwań. Nie wolno mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności Zamknięta fiolka 3 lata. Odtworzony i rozcieńczony roztwór do wlewu Roztwory produktu ALIMTA przygotowane bezpośrednio po rozpuszczeniu proszku i rozcieńczone roztwory do wlewu sporządzone zgodnie z zaleceniami, nie zawierają substancji konserwujących o działaniu przeciwbakteryjnym. Wykazano trwałość fizyczną i chemiczną sporządzonych roztworów pemetreksedu i rozcieńczonych roztworów do wlewu przechowywanych w lodówce przez okres 24 godzin. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy wykorzystać bezpośrednio po sporządzeniu.

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Dane farmaceutyczne

Jeżeli produkt nie zostanie natychmiast zużyty, odpowiedzialność za okres przechowywania i warunki przechowywania przed użyciem ponosi użytkownik: roztwór należy przechowywać w temperaturze 2ºC do 8ºC przez okres nie dłuższy niż 24 godziny. 6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu Produkt nie wymaga przechowywania w specjalnych warunkach. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania ALIMTA 100 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Szklana fiolka typu I zamknięta gumowym korkiem, zawierająca 100 mg pemetreksedu. Opakowanie zawiera jedną fiolkę. Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie. ALIMTA 500 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Szklana fiolka typu I zamknięta gumowym korkiem, zawierająca 500 mg pemetreksedu. Opakowanie zawiera jedną fiolkę. Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania 1. Odtworzenie roztworu pemetreksedu i dalsze rozcieńczanie roztworu do wlewu dożylnego należy prowadzić w warunkach aseptycznych. 2. Należy obliczyć wielkość dawki i liczbę fiolek produktu ALIMTA, jaka będzie potrzebna. Każda fiolka zawiera nieco więcej leku niż podano na opakowaniu, co ułatwia pobranie pożądanej objętości. 3. ALIMTA 100 mg Odtworzyć roztwór, rozpuszczając zawartość 100 mg fiolki w 4,2 ml roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) niezawierającego substancji konserwujących. Przygotowany w ten sposób roztwór zawiera 25 mg/ml pemetreksedu. ALIMTA 500 mg Odtworzyć roztwór, rozpuszczając zawartość 500 mg fiolki w 20 ml roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) niezawierającego substancji konserwujących. Przygotowany w ten sposób roztwór zawiera 25 mg/ml pemetreksedu.

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Dane farmaceutyczne

Każdą fiolkę należy łagodnie obracać aż do całkowitego rozpuszczenia się proszku. Przygotowany roztwór jest klarowny, od barwy bezbarwnej do żółtej lub żółto-zielonej (barwa nie wpływa na jakość produktu). Wartość pH odtworzonego roztworu wynosi od 6,6 do 7,8. Roztwór należy dalej rozcieńczyć. 4. Odpowiednią objętość odtworzonego roztworu pemetreksedu należy dalej rozcieńczyć do objętości 100 ml z użyciem roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%), niezawierającego substancji konserwujących. Lek należy podawać we wlewie dożylnym w ciągu 10 minut. 5. Roztwory pemetreksedu do wlewów przygotowane w opisany powyżej sposób nie wykazują niezgodności z workami do wlewów i zestawami do przetoczeń, których wewnętrzna warstwa jest wykonana z polichlorku winylu i poliolefiny. 6. Przed pozajelitowym podaniem produktu leczniczego roztwór należy ocenić wzrokowo w celu wykrycia ewentualnych cząstek stałych i zmian barwy.

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Dane farmaceutyczne

Jeżeli w roztworze znajdują się widoczne cząstki stałe, leku nie należy podawać. 7. Roztwory pemetreksedu są przeznaczone do jednorazowego wykorzystania. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Środki ostrożności przy przygotowywaniu i podawaniu leku Tak jak w przypadku innych potencjalnie toksycznych leków przeciwnowotworowych należy zachować ostrożność podczas kontaktu z lekiem i przygotowywania roztworów pemetreksedu do wlewów. Zaleca się używanie rękawic. W przypadku zetknięcia się roztworu pemetreksedu ze skórą należy natychmiast i dokładnie umyć skórę wodą z mydłem. W przypadku kontaktu roztworu pemetreksedu z błonami śluzowymi należy dokładnie spłukać wodą obszar kontaktu. Pemetreksed nie powoduje tworzenia się pęcherzy. Nie jest znana swoista odtrutka w sytuacji, gdy doszło do podania pemetreksedu poza naczynie.

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Dane farmaceutyczne

Donoszono o nielicznych przypadkach podania pemetreksedu poza naczynie, które nie zostały ocenione przez badaczy jako poważne. W przypadku wynaczynienia należy postępować zgodnie z obowiązującymi zasadami, tak jak w przypadku wynaczynienia innych substancji niepowodujących powstawania pęcherzy.

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO ALIMTA 100 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji ALIMTA 500 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY ALIMTA 100 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Każda fiolka zawiera 100 mg pemetreksedu (w postaci soli sodowej pemetreksedu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda fiolka zawiera około 11 mg sodu. ALIMTA 500 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Każda fiolka zawiera 500 mg pemetreksedu (w postaci soli sodowej pemetreksedu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda fiolka zawiera około 54 mg sodu. Po rekonstytucji (patrz punkt 6.6), każda fiolka zawiera 25 mg/ml pemetreksedu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji. Liofilizowany proszek o barwie od białej do jasnożółtej lub zielonożółtej.

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Złośliwy międzybłoniak opłucnej ALIMTA w skojarzeniu z cisplatyną jest przeznaczona do stosowania u nieleczonych wcześniej chemioterapią pacjentów z nieoperacyjnym złośliwym międzybłoniakiem opłucnej. Niedrobnokomórkowy rak płuca ALIMTA w skojarzeniu z cisplatyną wskazana jest, jako leczenie pierwszego rzutu u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa (patrz punkt 5.1). ALIMTA w monoterapii jest wskazana do stosowania, jako leczenie podtrzymujące u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa, u których nie nastąpiła progresja choroby bezpośrednio po zakończeniu chemioterapii opartej na pochodnych platyny (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Wskazania do stosowania

ALIMTA w monoterapii jest wskazana do stosowania, jako leczenie drugiego rzutu u pacjentów, z niedrobnokomórkowym rakiem płuca w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Produkt ALIMTA można podawać wyłącznie pod kontrolą lekarza wykwalifikowanego w zakresie stosowania chemioterapii przeciwnowotworowej. ALIMTA w skojarzeniu z cisplatyną Zalecana dawka produktu ALIMTA wynosi 500 mg/m 2 powierzchni ciała (pc.). Produkt należy podawać we wlewie dożylnym w ciągu 10 minut, w pierwszym dniu każdego 21-dniowego cyklu. Zalecana dawka cisplatyny wynosi 75 mg/m 2 pc. Cisplatynę należy podawać we wlewie w ciągu 2 godzin, rozpoczynając około 30 minut po zakończeniu wlewu pemetreksedu pierwszego dnia każdego 21-dniowego cyklu leczenia. Pacjentowi należy podać leki przeciwwymiotne oraz płyny w odpowiedniej ilości przed i (lub) po podaniu cisplatyny (szczegółowe dane na temat cisplatyny można znaleźć w Charakterystyce Produktu Leczniczego tego leku). ALIMTA w monoterapii W przypadku pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca poddawanych wcześniej chemioterapii zalecana dawka produktu ALIMTA wynosi 500 mg/m 2 pc.

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dawkowanie

Produkt należy podawać we wlewie dożylnym w ciągu 10 minut w pierwszym dniu każdego 21-dniowego cyklu leczenia. Premedykacja W celu ograniczenia częstości występowania i nasilenia odczynów skórnych, w dniu poprzedzającym podanie pemetreksedu, jak również w dniu podania leku i następnego dnia pacjent powinien otrzymać lek z grupy kortykosteroidów. Dawka kortykosteroidu powinna odpowiadać dawce 4 mg deksametazonu, podawanego doustnie dwa razy na dobę (patrz punkt 4.4). W celu ograniczenia objawów toksyczności pacjenci leczeni pemetreksedem powinni również otrzymywać suplementację witaminową (patrz punkt 4.4). Codziennie należy podawać doustnie kwas foliowy lub produkt multiwitaminowy zawierający ten związek (od 350 do 1000 mikrogramów). W ciągu 7 dni poprzedzających podanie pierwszej dawki pemetreksedu pacjent powinien przyjąć, co najmniej 5 dawek kwasu foliowego. Kwas foliowy należy także podawać przez cały cykl leczenia i przez 21 dni po podaniu ostatniej dawki pemetreksedu.

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dawkowanie

W tygodniu poprzedzającym przyjęcie pierwszej dawki pemetreksedu, a następnie co trzy cykle leczenia pacjenci muszą także otrzymywać domięśniowo witaminę B 12 (1000 mikrogramów). Kolejne wstrzyknięcia witaminy B 12 można wykonywać w dniu podania pemetreksedu. Kontrola stanu pacjenta Przed podaniem każdej dawki pemetreksedu należy wykonać pełną morfologię krwi, w tym oznaczenie wzoru odsetkowego krwinek białych (rozmaz) i liczby płytek krwi. Przed każdym podaniem chemioterapeutyku należy wykonać badania krwi oceniające czynności nerek i wątroby. Warunkiem umożliwiającym rozpoczęcie każdego cyklu chemioterapii są następujące wartości parametrów laboratoryjnych: bezwzględna liczba neutrofilów (ang. Absolute Neutrophil Count , ANC)  1500 komórek/mm 3 , liczba płytek krwi  100 000 komórek/mm 3 , klirens kreatyniny  45 ml/min, bilirubina całkowita  1,5 razy górna granica wartości uznanych za prawidłowe; fosfataza zasadowa, aminotransferaza asparaginianowa (AspAT), aminotransferaza alaninowa (AlAT)  3 razy górna granica wartości uznanych za prawidłowe.

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dawkowanie

U pacjentów z przerzutami guza do wątroby dopuszczalne są wartości aktywności fosfatazy zasadowej, AspAT i AlAT nie większe niż 5-krotne wartości uznane za prawidłowe. Modyfikacja dawki Decyzję o modyfikacji dawki przed rozpoczęciem kolejnego cyklu chemioterapii należy podejmować na podstawie najniższych wartości parametrów morfologii krwi oznaczonych podczas poprzedniego cyklu lub największego nasilenia objawów toksyczności, przy którym nie wystąpiły zmiany w obrazie krwi. Rozpoczęcie kolejnego cyklu można opóźnić, by w ten sposób umożliwić normalizację stanu zdrowia pacjenta. Po uzyskaniu odpowiedniej poprawy stanu pacjenta należy kontynuować leczenie zgodnie z zasadami przedstawionymi w tabelach 1, 2 i 3, które odnoszą się zarówno do stosowania produktu ALIMTA w monoterapii, jak i w skojarzeniu pemetreksedu z cisplatyną.

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dawkowanie

Tabela 1 - Modyfikacja dawki produktu ALIMTA (w monoterapii lub leczeniu skojarzonym) i cisplatyny – zmiany w obrazie krwi
Najmniejsza bezwzględna liczba neutrofilów< 500/mm3 i najmniejsza liczba płytek 50 000/mm3	75% poprzedniej dawki (zarówno produktu ALIMTA jak i cisplatyny)
Najmniejsza liczba płytek <50 000/mm3 bezwzględu na to, jaka jest najmniejsza liczba neutrofilów	75% poprzedniej dawki (zarówno produktu ALIMTA jak i cisplatyny)
Najmniejsza liczba płytek <50 000/mm3 oraz krwawieniea bez względu na to, jaka jest najmniejsza liczba neutrofilów	50% poprzedniej dawki (zarówno produktu ALIMTA jak i cisplatyny)

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dawkowanie

a zgodnie z definicją krwawień stopnia 2. lub wyższego wg ogólnych kryteriów toksyczności (ang. Common Toxicity Criteria, CTC, v2.0; NCI 1998) National Cancer Institute. Jeżeli wystąpią działania niepożądane ≥ 3. stopnia, inne niż zmiany w obrazie krwi (bez objawów toksyczności neurologicznej), należy przerwać stosowanie produktu ALIMTA aż do powrotu ocenianych parametrów do wartości sprzed leczenia lub niższych. Ponowne leczenie należy rozpocząć zgodnie z wytycznymi z tabeli 2.

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dawkowanie

Tabela 2 - Modyfikacja dawki produktu Alimta (w monoterapii lub leczeniu skojarzonym) i cisplatyny – działania toksyczne inne niż zmiany w obrazie krwi a, b
	Dawka produktu ALIMTA(mg/m2)	Dawka cisplatyny(mg/m2)
Jakiekolwiek działania niepożądanestopnia 3. lub 4. z wyjątkiem zapalenia błon śluzowych	75% poprzedniej dawki	75% poprzedniej dawki
Biegunka wymagająca hospitalizacji (bez względu na nasilenie) lubbiegunka stopnia 3. lub 4.	75% poprzedniej dawki	75% poprzedniej dawki
Zapalenie błon śluzowych stopnia 3. lub 4.	50% poprzedniej dawki	100% poprzedniej dawki

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dawkowanie

a Ogólne kryteria toksyczności (ang. Common Toxicity Criteria, CTC v2.0; NCI 1998) wg National Cancer Institute b bez objawów toksyczności neurologicznej Jeżeli wystąpią objawy toksyczności neurologicznej, dawkę produktu ALIMTA i cisplatyny należy zmodyfikować zgodnie z danymi z tabeli 3. W przypadku wystąpienia toksyczności neurologicznej stopnia 3. lub 4., leczenie należy przerwać.

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dawkowanie

Tabela 3 - Modyfikacja dawki produktu ALIMTA (w monoterapii lub leczeniu skojarzonym) i cisplatyny – toksyczność neurologiczna
Nasilenie objawów wg CTC a	Dawka produktu ALIMTA(mg/m2)	Dawka cisplatyny (mg/m2)
0 – 1	100% poprzedniej dawki	100% poprzedniej dawki
2	100% poprzedniej dawki	50% poprzedniej dawki

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dawkowanie

a CTC –Ogólne Kryteria Toksyczności (ang. Common Toxicity Criteria, CTC v2.0; NCI 1998) wg National Cancer Institute Leczenie produktem ALIMTA należy przerwać, jeżeli u pacjenta wystąpią objawy toksyczności hematologicznej lub innego rodzaju stopnia 3. lub 4. po dwukrotnym zmniejszeniu dawki. Leczenie należy przerwać natychmiast, jeżeli wystąpią objawy toksyczności neurologicznej stopnia 3. lub 4. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku W badaniach klinicznych nie stwierdzono, by osoby w wieku 65 lat i starsze były w większym stopniu narażone na działania niepożądane w porównaniu z osobami w wieku do 65 lat. Brak szczególnych zaleceń dotyczących zmniejszania dawki u osób w podeszłym wieku z wyjątkiem zaleceń ustalonych dla wszystkich pacjentów. Dzieci i młodzież Stosowanie produktu leczniczego ALIMTA u dzieci i młodzieży, nie jest właściwe w leczeniu złośliwego międzybłoniaka opłucnej i niedrobnokomórkowego raka płuca.

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dawkowanie

Pacjenci z zaburzoną czynnością nerek (obniżenie GFR obliczane na podstawie standardowego wzoru Cockrofta i Gaulta lub przez pomiar przesączania kłębuszkowego metodą klirensu Tc99m-DPTA z surowicy) Pemetreksed jest wydalany głównie w postaci niezmienionej przez nerki. W badaniach klinicznych nie stwierdzono konieczności zmiany dawki (z wyjątkiem zaleceń ustalonych dla wszystkich pacjentów) u osób z klirensem kreatyniny  45 ml/min. Nie zebrano dostatecznej ilości danych na temat stosowania pemetreksedu u osób z klirensem kreatyniny mniejszym niż 45 ml/min. Z tego względu nie zaleca się stosowania pemetreksedu u tych pacjentów (patrz punkt 4.4). Pacjenci z zaburzoną czynnością wątroby Nie wykazano związku między aktywnością AspAT, AlAT, całkowitym stężeniem bilirubiny a farmakokinetyką pemetreksedu. Nie przeprowadzano jednak osobnych analiz dla podgrup pacjentów z objawami zaburzeń czynności wątroby jak np.

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dawkowanie

zwiększenie stężenia bilirubiny > 1,5 razy powyżej górnej granicy wartości uznanych za prawidłowe i (lub) zwiększenie aktywności aminotransferaz > 3 razy powyżej górnej granicy wartości uznanych za prawidłowe (u pacjentów bez przerzutów nowotworu do wątroby) lub > 5 razy powyżej górnej granicy wartości uznanych za prawidłowe (u pacjentów z przerzutami nowotworowymi do wątroby). Sposób podawania Produkt ALIMTA podaje się dożylnie. Produkt ALIMTA należy podawać we wlewie dożylnym w ciągu 10 minut w pierwszym dniu każdego 21-dniowego cyklu. Środki ostrożności, które należy podjąć przed przygotowaniem lub podaniem produktu leczniczego ALIMTA oraz instrukcja dotycząca rekonstytucji i rozcieńczania produktu ALIMTA przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Kobiety karmiące piersią (patrz punkt 4.6). Jednoczesne podanie szczepionki przeciwko żółtej gorączce (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Pemetreksed może wywoływać mielosupresję, objawiającą się neutropenią, trombocytopenią i niedokrwistością (lub pancytopenią) (patrz punkt 4.8). Wystąpienie tego powikłania oznacza zazwyczaj konieczność zmniejszenia dawki leku. Podczas leczenia należy obserwować, czy nie występują objawy mielosupresji. Pemetreksedu nie należy podawać aż do momentu, gdy całkowita liczba neutrofilów wzrośnie co najmniej do poziomu 1500 komórek/mm 3 , a liczba płytek krwi wzrośnie co najmniej do poziomu 100 000 komórek/mm 3 . Decyzje o zmniejszeniu dawki leku podczas kolejnych cyklów chemioterapii należy podejmować na podstawie obserwowanych w poprzednim cyklu najmniejszych wartości liczby neutrofilów i płytek krwi i największego stopnia nasilenia objawów toksyczności niehematologicznej (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

U osób, które przyjmowały kwas foliowy i witaminę B 12 przed rozpoczęciem leczenia pemetreksedem stwierdzono mniejszą toksyczność oraz zmniejszenie częstości występowania działań niepożądanych hematologicznych i niehematologicznych stopnia 3. lub 4., np. neutropenii, gorączki neutropenicznej i zakażeń z neutropenią stopnia 3. lub 4. Wszystkim pacjentom leczonym pemetreksedem należy zatem zalecić profilaktyczne stosowanie kwasu foliowego i witaminy B 12 w celu ograniczenia działań niepożądanych związanych z leczeniem (patrz punkt 4.2). U pacjentów, którym przed leczeniem pemetreksedem nie podawano kortykosteroidów, obserwowano odczyny skórne. Częstość występowania i nasilenie odczynów skórnych może zmniejszyć premedykacja deksametazonem (lub innym równoważnym lekiem) (patrz punkt 4.2). W badaniach leku nie uczestniczyła odpowiednio liczna grupa pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 45 ml/min.

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Z tego względu nie zaleca się stosowania pemetreksedu u osób z klirensem kreatyniny poniżej 45 ml/min (patrz punkt 4.2). Pacjenci z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny od 45 do 79 ml/min) powinni unikać przyjmowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) takich jak ibuprofen i kwas acetylosalicylowy (> 1,3 g na dobę) na 2 dni przed podaniem pemetreksedu, w dniu podania leku i przez 2 dni po podaniu pemetreksedu (patrz punkt 4.5). U pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek, zakwalifikowanych do terapii pemetreksedem, należy przerwać stosowanie NLPZ o długim okresie półtrwania na co najmniej 5 dni przed podaniem pemetreksedu, w dniu podania leku i przez co najmniej 2 dni po podaniu pemetreksedu (patrz punkt 4.5). Po podaniu pemetreksedu w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami chemioterapeutycznymi, zgłaszano wystąpienie ciężkich zaburzeń czynności nerek, w tym ostrej niewydolności nerek.

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

U większości pacjentów, u których pojawiły się te zaburzenia stwierdzono obecność czynników ryzyka zaburzeń czynności nerek, w tym odwodnienie, wcześniej rozpoznane nadciśnienie lub cukrzycę. Po wprowadzeniu do obrotu, podczas stosowania pemetreksedu w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami chemioterapeutycznymi, notowano również występowanie nefrogennej moczówki prostej i martwicy cewek nerkowych. Większość z tych zaburzeń ustępowała po odstawieniu pemetreksedu. Należy regularnie kontrolować, czy u pacjenta nie występują: ostra martwica cewek nerkowych, zaburzenia czynności nerek oraz przedmiotowe i podmiotowe objawy nefrogennej moczówki prostej (np. hipernatremia). Wpływ płynu w trzeciej przestrzeni, np. wysięku do opłucnej lub wodobrzusza, na pemetreksed nie został w pełni określony. W badaniu 2.

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

fazy, u 31 pacjentów z guzami litymi i stabilnym płynem w trzeciej przestrzeni, po podaniu dawki pemetreksedu nie obserwowano różnic w znormalizowanym stężeniu w osoczu ani w klirensie w porównaniu z wartościami obserwowanymi u pacjentów, u których nie stwierdzono nagromadzenia płynu w trzeciej przestrzeni. Dlatego też, należy rozważyć wykonanie drenażu płynu nagromadzonego w trzeciej przestrzeni przed podaniem pemetreksedu, jednak może nie być to konieczne. Obserwowano przypadki znacznego odwodnienia związanego z toksycznym działaniem pemetreksedu stosowanego w skojarzeniu z cisplatyną na układ pokarmowy. W związku z tym przed podaniem leków należy podać pacjentowi leki przeciwwymiotne oraz przed i (lub) po ich podaniu płyny w odpowiedniej ilości. Ciężkie zdarzenia niepożądane ze strony układu krążenia, w tym zawał mięśnia sercowego i zdarzenia naczyniowo- mózgowe obserwowano niezbyt często podczas badań klinicznych z zastosowaniem pemetreksedu.

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Zdarzenia te występowały zwykle w przypadku gdy pemetreksed był stosowany w skojarzeniu z innym lekiem cytotoksycznym. U większości pacjentów, u których wystąpiły opisywane zdarzenia niepożądane, występowały wcześniej czynniki ryzyka chorób układu krążenia (patrz punkt 4.8). U pacjentów chorych na nowotwory złośliwe często stwierdza się upośledzenie układu odpornościowego. W związku z tym nie zaleca się jednoczesnego podawania szczepionek żywych atenuowanych (patrz punkty 4.3 i 4.5). Pemetreksed może uszkadzać materiał genetyczny. Zaleca się, aby mężczyźni dojrzali płciowo nie decydowali się na poczęcie dziecka podczas leczenia i w okresie 3 miesięcy po jego zakończeniu. Zaleca się stosowanie środków antykoncepcyjnych lub wstrzemięźliwość seksualną. Ze względu na możliwość wywołania przez pemetreksed trwałej niepłodności zaleca się, by przed rozpoczęciem leczenia mężczyźni zwrócili się o poradę dotyczącą przechowania nasienia.

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji w okresie leczenia pemetreksedem i przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia (patrz punkt 4.6). U pacjentów poddawanych radioterapii przed, w trakcie lub po stosowaniu pemetreksedu zgłaszano przypadki zapalenia płuc po napromienianiu. Należy zwrócić szczególną uwagę podczas leczenia tych pacjentów oraz zachować ostrożność w przypadku stosowania innych środków promieniouwrażliwiających. U pacjentów, którzy w ciągu poprzedzających tygodni lub lat poddawani byli radioterapii zgłaszano przypadki nawrotu objawów popromiennych . Substancje pomocnicze ALIMTA 100 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w fiolce, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

ALIMTA 500 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Ten produkt leczniczy zawiera 54 mg sodu w fiolce, co stanowi 2,7% zalecanego przez WHO maksymalnego dziennego spożycia sodu 2 g dla osoby dorosłej.

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji Pemetreksed jest wydalany głównie w postaci niezmienionej w wyniku wydzielania w cewkach nerkowych, a w mniejszym stopniu w wyniku przesączania kłębuszkowego. Równoczesne stosowanie leków nefrotoksycznych (np. antybiotyków aminoglikozydowych, diuretyków pętlowych, związków platyny, cyklosporyny) może potencjalnie prowadzić do opóźnionego oczyszczania organizmu z pemetreksedu. Należy zachować ostrożność, stosując pemetreksed z lekami z wyżej wymienionych grup. Jeżeli zachodzi taka potrzeba, należy ściśle kontrolować klirens kreatyniny. Równoczesne stosowanie substancji, które również są wydzielane w cewkach nerkowych (np. probenecydu, penicyliny) może potencjalnie prowadzić do opóźnionego usuwania pemetreksedu z organizmu. Należy zachować ostrożność, stosując pemetreksed z takimi lekami. Jeżeli zachodzi taka potrzeba, należy ściśle kontrolować klirens kreatyniny.

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Interakcje

U pacjentów z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny  80 ml/min), stosowanie dużych dawek niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ, takich jak ibuprofen > 1600 mg na dobę) oraz kwasu acetylosalicylowego w większych dawkach (  1,3 g na dobę) może spowodować zmniejszenie wydalania pemetreksedu a w konsekwencji zwiększenie częstości występowania działań niepożądanych. Należy zwrócić szczególną uwagę w czasie stosowania dużych dawek NLPZ oraz kwasu acetylosalicylowego równocześnie z pemetreksedem u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny  80 ml/min). U pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny od 45 do 79 ml/min), należy unikać równoczesnego podawania pemetreksedu z NLPZ (np. ibuprofenem) lub z kwasem acetylosalicylowym w dużych dawkach 2 dni przed podaniem pemetreksedu, w dniu podania i przez 2 dni po podaniu pemetreksedu (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Interakcje

Z powodu braku informacji dotyczących możliwych interakcji z NLPZ o dłuższym okresie półtrwania takich jak piroksykam lub rofekoksyb, u pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek należy przerwać stosowanie tych leków w okresie co najmniej 5 dni przed podaniem pemetreksedu, w dzień podania leku i co najmniej 2 dni po podaniu pemetreksedu (patrz punkt 4.4). Jeżeli konieczne jest jednoczesne stosowanie NLPZ, należy uważnie kontrolować stan pacjentów w celu wykrycia objawów toksyczności, szczególnie zahamowania czynności szpiku i toksyczności ze strony przewodu pokarmowego. Metabolizm pemetreksedu w wątrobie zachodzi w ograniczonym stopniu. Z badań in vitro z zastosowaniem mikrosomów z ludzkiej wątroby wynika, że nie należy oczekiwać klinicznie istotnego hamowania przez pemetreksed procesu oczyszczania metabolicznego leków metabolizowanych przez izoenzymy CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 i CYP1A2.

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Interakcje

Interakcje typowe dla wszystkich leków cytotoksycznych Ze względu na zwiększone zagrożenie zakrzepami u pacjentów chorych na nowotwory złośliwe, często stosuje się leczenie przeciwzakrzepowe. Duże wahania sprawności układu krzepnięcia krwi u tego samego pacjenta w różnych fazach rozwoju choroby i możliwość interakcji doustnych środków przeciwzakrzepowych i chemioterapeutyków przeciwnowotworowych wiążą się z koniecznością częstszego pomiaru wskaźnika INR (ang. International Normalised Ratio), jeżeli podjęto decyzję o podawaniu pacjentowi leków przeciwzakrzepowych. Jednoczesne stosowanie przeciwwskazane: szczepionka przeciwko żółtej gorączce – możliwość wystąpienia prowadzącego do zgonu uogólnionego odczynu poszczepiennego (patrz punkt 4.3). Jednoczesne stosowanie niezalecane: szczepionki żywe atenuowane (z wyjątkiem szczepionki przeciwko żółtej gorączce, której jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane) – możliwość wystąpienia układowego odczynu mogącego prowadzić do zgonu pacjenta.

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Interakcje

Ryzyko wystąpienia odczynu jest większe u pacjentów z upośledzeniem układu odpornościowego spowodowanym chorobą podstawową. Należy stosować szczepionki inaktywowane, jeżeli takie istnieją ( poliomyelitis ) (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Pemetreksed może uszkadzać materiał genetyczny. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji w okresie leczenia pemetreksedem i przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia. Dojrzali płciowo mężczyźni powinni stosować skuteczne środki antykoncepcyjne i nie powinni decydować się na poczęcie dziecka podczas leczenia i w okresie 3 miesięcy po jego zakończeniu. Ciąża Nie ma danych dotyczących stosowania pemetreksedu u kobiet w ciąży, jednak należy podejrzewać, że pemetreksed stosowany w okresie ciąży, podobnie jak inne antymetabolity, powoduje poważne uszkodzenia płodu. W badaniach na zwierzętach wykazano szkodliwy wpływ leku na rozrodczość (patrz punkt 5.3). Pemetreksedu nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że po starannym rozważeniu potrzeb matki i ryzyka dla płodu okazuje się to konieczne (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Karmienie piersią Nie wiadomo, czy pemetreksed przenika do mleka matki. Nie można wykluczyć występowania objawów niepożądanych u dzieci karmionych mlekiem matki leczonej pemetreksedem. W okresie leczenia pemetreksedem należy zaprzestać karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Płodność Ze względu na możliwość wywołania przez pemetreksed trwałej niepłodności zaleca się, by przed rozpoczęciem leczenia mężczyźni zwrócili się o poradę do ośrodka specjalizującego się w konserwacji nasienia.

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzano badań nad wpływem leku na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. Donoszono jednak o występowaniu znużenia u osób leczonych pemetreksedem. Należy ostrzec pacjentów, by nie prowadzili pojazdów mechanicznych i nie obsługiwali urządzeń mechanicznych w ruchu, jeżeli wystąpi ten objaw.

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych podczas stosowania pemetreksedu w monoterapii i w skojarzeniu należą: zahamowanie czynności szpiku objawiające się niedokrwistością, neutropenią, leukopenią, trombocytopenią; objawy toksyczności w obrębie układu pokarmowego takie jak: jadłowstręt, nudności, wymioty, biegunka, zaparcie, zapalenie gardła, zapalenie błon śluzowych i zapalenie jamy ustnej. Do innych działań niepożądanych należą: nefrotoksyczność, zwiększona aktywność aminotransferaz, łysienie, zmęczenie, odwodnienie, wysypka, zakażenie lub sepsa i neuropatia. Rzadko obserwowane objawy to: zespół Stevensa-Johnsona i martwica rozpływna naskórka. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W tabeli 4. wymieniono niepożądane działania niezależnie od związku przyczynowo-skutkowego obserwowane podczas stosowania pemetreksedu w monoterapii lub w skojarzeniu z cisplatyną, w głównych badaniach rejestracyjnych (JMCH, JMEI, JMBD, JMEN i PARAMOUNT) oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu.

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

Niepożądane działania leku wymieniono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA. Częstość występowania określono w następujących kategoriach: bardzo często (  1/10), często (  1/100 do  1/10), niezbyt często (  1/1000 do  1/100), rzadko (  1/10 000 do  1/1 000), bardzo rzadko (  1/10 000), częstość nieznana (nie można jej określić na podstawie dostępnych danych). Tabela 4. Częstość występowania działań niepożądanych wszystkich stopni niezależnie od związku przyczynowo-skutkowego, obserwowanych w głównych badaniach rejestracyjnych: JMEI (ALIMTA w porównaniu z docetakselem), JMDB (ALIMTA i cisplatyna w porównaniu z produktem GEMZAR i cisplatyną, JMCH (ALIMTA łącznie z cisplatyną w porównaniu z cisplatyną), JMEN i PARAMOUNT (pemetreksed łącznie z najlepszym leczeniem objawowym w porównaniu z placebo stosowanym łącznie z najlepszym leczeniem objawowym) oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu.

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów(MedDRA)	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Bardzorzadko	Częstośćnieznana
Zakażenia i	Zakażeniea	Sepsab			Zapalenie
zarażenia	Zapalenie		skóry i
pasożytnicze	gardła		tkanki
			podskórnej

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Neutropenia Leukopenia Zmniejszenie stężenia hemoglobiny	Gorączka neutropeniczn a Zmniejszenie liczby płytekkrwi	Pancytopenia	Niedokrwistoś ć hemolityczna o podłożu immunologicz nym
Zaburzenia układu immunologicznego		Nadwrażliwoś ć		Wstrząs anafilaktyczny
Zaburzenia metabolizmu iodżywiania		Odwodnienie
Zaburzenia układu nerwowego		Zaburzenia smaku Neuropatia nerwów ruchowych Neuropatia nerwów czuciowychZawroty głowy	Incydent naczyniowo- mózgowy Udar niedokrwienny Krwotok wewnątrzczasz kowy
Zaburzenia oka		Zapalenie spojówek Suchość oczu Wzmożone łzawienie Suche zapalenie rogówki i spojówki Obrzęk powiek Choroba warstwy powierzchnio wej gałkiocznej
Zaburzenia serca		Niewydolność serca Zaburzenia rytmu serca	Dusznica bolesnaZawał mięśnia sercowego Choroba niedokrwienna serca Nadkomorowezaburzenia rytmu serca
Zaburzenia naczyniowe			Niedokrwienie obwodowec
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej iśródpiersia			Zatorowość płucna Śródmiąższow e zapalenie płucbd

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia żołądka i jelit	Zapalenie jamy ustnej Jadłowstręt Wymioty Biegunka Nudności	Niestrawność ZaparcieBól brzucha	Krwotok z odbytnicy Krwotok z przewodu pokarmowego Perforacja jelit Zapalenie błony śluzowej przełyku Zapalenieokrężnicye
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych		Zwiększenie aktywności aminotransfera zy alaninowej Zwiększenie aktywności aminotransfera zyasparaginiano wej		Zapalenie wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Wysypka Łuszczenie skóry	Hiperpigmenta cjaŚwiąd Rumień wielopostacio wyŁysienie Pokrzywka		Rumień	Zespół Stevensa- Johnsonab Toksyczna martwica rozpływna naskórkab Pemfigoid Pęcherzow e zapalenie skóry Nabyte pęcherzowe oddzielanie się naskórka Obrzęk rumieniow yfRzekome zapalenie tkanki podskórnej Zapalenie skóry Wyprysk Świerzbiączka
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Zmniejszenie klirensu kreatyniny Zwiększenie stężenia kreatyniny wekrwie	Niewydolność nerek Zmniejszenie wartości wskaźnika filtracjikłębuszkowej				Nefrogenn a moczówka prosta Martwica ceweknerkowych

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Uczucie zmęczenia	Gorączka Ból ObrzękBól w klatce piersiowej Zapalenie błonśluzowych
Badania diagnostyczne		Zwiększenie aktywności gamma- glutamylotranspeptydazy
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach			Popromienne zapalenie przełyku Popromiennezapalenie płuc	Nawroty objawów popromiennyc h

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

a z towarzyszącą neutropenią i bez neutropenii b śmiertelne w niektórych przypadkach c czasami prowadzące do martwicy kończyny d z niewydolnością oddechową e obserwowane tylko w przypadku stosowania w skojarzeniu z cisplatyną f głównie kończyn dolnych Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy przedawkowania, o jakich donoszono, obejmują: neutropenię, niedokrwistość, trombocytopenię, zapalenie błon śluzowych, polineuropatię czuciową i wysypkę. Prawdopodobne powikłania przedawkowania leku to: mielosupresja, objawiająca się neutropenią, trombocytopenią i niedokrwistością. Mogą także wystąpić zakażenia z gorączką lub bez gorączki, biegunka i (lub) zapalenie błon śluzowych. Jeżeli podejrzewane jest przedawkowanie leku należy monitorować stan pacjenta, wykonując badania morfologii krwi, i w razie potrzeby wdrożyć leczenie podtrzymujące. Jeżeli doszło do przedawkowania pemetreksedu, należy rozważyć zastosowanie folanu wapnia lub kwasu foliowego.

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: analogi kwasu foliowego, kod ATC: L01BA04 ALIMTA (pemetreksed) to lek przeciwnowotworowy o wielokierunkowym działaniu, antagonista kwasu foliowego zaburzający podstawowe procesy metaboliczne wykorzystujące folany niezbędne dla podziału komórek. W badaniach in vitro wykazano, że wielokierunkowe działanie pemetreksedu polega na hamowaniu syntazy tymidylowej (TS), reduktazy dihydrofolanowej (DHFR) i formylotransferazy rybonukleotydu glicynamidowego (GARFT), czyli podstawowych enzymów wykorzystujących folany uczestniczących w biosyntezie de novo nukleotydów tymidynowych i purynowych. Transport pemetreksedu do wnętrza komórek odbywa się z udziałem systemu nośnika zredukowanych folanów i białka błonowego wiążącego folany. W komórce pemetreksed jest szybko i wydajnie przekształcany w poliglutaminiany przez enzym syntetazę folylpoliglutaminianową.

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Poliglutaminiany pozostają we wnętrzu komórki i wykazują jeszcze silniejsze działanie hamujące TS i GARFT. Proces poliglutaminizacji, którego intensywność zależy od czasu i stężenia, zachodzi w komórkach nowotworowych oraz w mniejszym stopniu w prawidłowych tkankach organizmu. Metabolity powstające w wyniku poliglutaminizacji charakteryzują się przedłużonym okresem półtrwania wewnątrz komórki, co warunkuje dłuższe działanie leku w komórkach nowotworów złośliwych. Europejska Agencja Leków uchyla obowiązek przeprowadzania badań produktu ALIMTA we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w dopuszczonych wskazaniach (patrz punkt 4.2). Skuteczność kliniczna Złośliwy międzybłoniak opłucnej Badanie EMPHACIS (wieloośrodkowe, randomizowane badanie III fazy z pojedynczą ślepą próbą, porównujące stosowanie produktu ALIMTA + cisplatyny i cisplatyny u nieleczonych wcześniej chemioterapią pacjentów ze złośliwym międzybłoniakiem opłucnej) wykazało, że mediana czasu przeżycia pacjentów leczonych produktem ALIMTA i cisplatyną była o 2,8 miesiąca większa (różnica istotna statystycznie) w porównaniu z osobami leczonymi tylko cisplatyną.

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W okresie trwania badania stosowano suplementację małymi dawkami kwasu foliowego i witaminy B 12 w celu ograniczenia objawów toksyczności. W głównej analizie wykorzystano dane o wszystkich pacjentach przydzielonych losowo do jednej z podgrup, którzy otrzymali badany lek (pacjenci randomizowani i leczeni). Do analizy podgrup wybrano dane o pacjentach, którzy otrzymywali kwas foliowy i witaminę B 12 przez cały okres leczenia ocenianego w badaniu (pacjenci z pełną suplementacją). Wyniki tych analiz skuteczności przedstawiono w poniższej tabeli: Tabela 5. Skuteczność schematu ALIMTA + cisplatyna w porównaniu z monoterapią cisplatyną w leczeniu złośliwego międzybłoniaka opłucnej

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Pacjenci	Pacjenci
randomizowani i leczeni	z pełną suplementacją
Parametr skuteczności	ALIMTA/cisplatyna	Cisplatyna	ALIMTA/cisplatyna	Cisplatyna
(N=226)	(N=222)	(N=168)	(N=163)
Mediana czasu przeżycia (miesiące)	12,1	9,3	13,3	10,0
(95% CI)	(10,0 - 14,4)	(7,8 - 10,7)	(11,4 - 14,9)	(8,4 - 11,9)
wartość pa w teście Log Rank	0,020	0,051
Mediana czasu do progresji choroby (miesiące)	5,7	3,9	6,1	3,9
(95% CI)	(4,9 - 6,5)	(2,8 - 4,4)	(5,3 - 7,0)	(2,8 - 4,5)
warotść pa w teście Log Rank	0,001	0,008
Czas do niepowodzenia leczenia (miesiące)	4,5	2,7	4,7	2,7
(95% CI)	(3,9 - 4,9)	(2,1 - 2,9)	(4,3 - 5,6)	(2,2 - 3,1)
wartość pa w teście Log Rank	0,001	0,001
Całkowity odsetek odpowiedzi na leczenieb	41,3%	16,7%	45,5%	19,6%
(95% CI)	(34,8 - 48,1)	(12,0 - 22,2)	(37,8 - 53,4)	(13,8 - 26,6)
wartość pa w teście Fisher Exact	< 0,001	< 0,001

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skróty: CI – przedział ufności a wartość p odnosi się do porównań pomiędzy podgrupami b w podgrupie ALIMTA+cisplatyna: pacjenci randomizowani i leczeni (N = 225), pacjenci z pełną suplementacją (N = 167) Stosując Skalę Objawów Raka Płuca (ang. Lung Cancer Symptom Scale ) wykazano istotną statystycznie poprawę w odniesieniu do klinicznie istotnych objawów subiektywnych (ból i duszność) złośliwego międzybłoniaka opłucnej w grupie leczonej schematem ALIMTA + cisplatyna (212 pacjentów) w porównaniu z leczonymi cisplatyną w monoterapii (218 pacjentów). Stwierdzono także istotne statystycznie różnice parametrów czynności płuc. Obserwowane różnice między grupami były wynikiem poprawy stanu czynnościowego płuc w grupie leczonej schematem ALIMTA+ cisplatyna, jak również pogorszenia czynności płuc w grupie kontrolnej z upływem czasu. Istnieje niewiele danych na temat pacjentów ze złośliwym międzybłoniakiem opłucnej leczonych wyłącznie produktem ALIMTA.

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badano stosowanie tego leku w dawce 500 mg/m 2 pc. w monoterapii u 64 niepoddawanych wcześniej chemioterapii pacjentów ze złośliwym międzybłoniakiem opłucnej. Całkowity odsetek odpowiedzi na leczenie wyniósł 14,1%. Niedrobnokomórkowy rak płuca, leczenie II rzutu W wieloośrodkowym, randomizowanym, otwartym, badaniu klinicznym III fazy porównującym stosowanie produktu ALIMTA i docetakselu u pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub dającym przerzuty niedrobnokomórkowym rakiem płuca wykazano mediany czasu przeżycia wynoszące 8,3 miesiąca w grupie leczonej produktem ALIMTA (populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem, ang. Intent-To-Treat , ITT, n = 283) i 7,9 miesiąca w grupie leczonej docetakselem (populacja ITT, n = 288). W schemacie leczenia pierwszego rzutu nie stosowano produktu ALIMTA. Analiza zależności między wynikami leczenia określonymi jako czas całkowitego przeżycia (ang.

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

overall survival – OS) a typem histologicznym niedrobnokomórkowego raka płuca wykazała przewagę produktu ALIMTA nad docetakselem u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa (n = 399, 9,3 vs. 8,0 miesięcy, skorygowany współczynnik ryzyka (HR) = 0,78; 95% CI = 0,61-1,00, p = 0,047) i przewagę docetakselu u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca o histologii płaskonabłonkowej (n = 172, 6,2 vs. 7,4 miesięcy, skorygowany współczynnik ryzyka (HR) = 1,56; 95% CI = 1,08-2,26, p = 0,018). W obrębie poszczególnych podgrup histologicznych nie obserwowano istotnych klinicznie różnic w profilu bezpieczeństwa produktu ALIMTA. Ograniczone dane kliniczne pochodzące z pojedynczego randomizowanego kontrolowanego badania III fazy wskazują, że skuteczność pemetreksedu (mierzona jako czas całkowitego przeżycia – OS i czas przeżycia wolny od progresji choroby nowotworowej - PFS) u pacjentów leczonych wcześniej docetakselem (n=41) jest zbliżona do skuteczności obserwowanej u pacjentów, którzy nie byli wcześniej leczeni docetakselem (n=540).

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 6. Skuteczność produktu ALIMTA i docetakselu w niedrobnokomórkowym raku płuca – populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem (ITT)

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	ALIMTA	Docetaksel
Przeżycie (miesiące)	(n = 283)8,3(7,0 - 9,4)	(n = 288)7,9(6,3 - 9,2)
	0,99(0,82 - 1,20)0,226
Czas przeżycia wolny od progresji choroby nowotworowej (miesiące)	(n = 283)2,9	(n = 288)2,9
	0,97 (0,82 – 1,16)
Czas do niepowodzenia leczenia (miesiące)	(n = 283)	(n = 288)
	2,3	2,1
	0,84 (0,71 - ,997)
Odpowiedź na leczenie (n: zakwalifikowani do	(n = 264)	(n = 274)
analizy odpowiedzi na leczenie)
	9,1 (5,9 - 13,2)	8,8 (5,7 - 12,8)
	45,8	46,4

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

 Mediana (m)  95% CI dla mediany  HR  95% CI dla HR  wartość p dla równoważności efektu (HR)  Mediana  HR (95% CI)  Mediana  HR (95% CI)  Wskaźnik odpowiedzi (%) (95% CI)  Stabilizacja choroby (%) Skróty: CI = przedział ufności, HR – wskaźnik ryzyka, n = całkowita liczebność populacji Niedrobnokomórkowy rak płuca, leczenie I rzutu W wieloośrodkowym, randomizowanym, otwartym badaniu III fazy z udziałem pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami (stopień zaawansowania IIIb lub IV) niepoddawanych wcześniej chemioterapii porównywano skuteczność produktu ALIMTA w skojarzeniu z cisplatyną oraz gemcytabiny w skojarzeniu z cisplatyną. W przypadku stosowania produktu ALIMTA w skojarzeniu z cisplatyną (populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem, ang.

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Intent-To-Treat , ITT, n = 862) osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy i uzyskano podobną skuteczność kliniczną jak w przypadku stosowania gemcytabiny w skojarzeniu z cisplatyną (ITT n = 863), w zakresie OS (skorygowany współczynnik ryzyka 0,94; 95% CI = 0,84-1,05). Stopień sprawności wszystkich pacjentów biorących udział w badaniu oceniano na 0 lub 1 w skali ECOG. Pierwotną analizę skuteczności oparto na wynikach uzyskanych w populacji ITT. Analizy wrażliwości dla głównych punktów końcowych związanych ze skutecznością oceniano też w populacji wyodrębnionej zgodnie z protokołem (ang. Protocol Qualified - PQ). Analizy skuteczności oparte na wynikach uzyskanych w populacji PQ są zgodne z wynikami analizami dla populacji ITT i potwierdzają nie mniejszą skuteczność (ang. non-inferiority ) skojarzonej terapii produktem ALIMTA z cisplatyną w porównaniu ze skojarzoną terapią gemcytabiną z cisplatyną. Czas przeżycia wolny od progresji choroby nowotworowej (ang.

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Progression free survival – PFS) i całkowity odsetek odpowiedzi na leczenie (ORR) były podobne w obydwu ramionach badania. Mediana PFS wynosiła 4,8 miesiąca w przypadku skojarzonego stosowania produktu ALIMTA z cisplatyną i 5,1 miesiąca w przypadku skojarzonego stosowania gemcytabiny z cisplatyną (skorygowany współczynnik ryzyka 1,04; 95% CI = 0,94-1,15). Całkowity odsetek odpowiedzi na leczenie wynosił 30,6% (95% CI = 27,3- 33,9) w przypadku skojarzonego stosowania produktu ALIMTA z cisplatyną i 28,2% (95% CI = 25,0-31,4) w przypadku skojarzonego stosowania gemcytabiny z cisplatyną. Wyniki PFS zostały po części potwierdzone niezależną oceną (do kontroli w sposób losowy wybrano 400/1725 pacjentów). Analiza wpływu typu histologicznego niedrobnokomórkowego raka płuca na OS wykazała istotne klinicznie różnice czasu przeżycia w zależności od typu histologicznego, patrz tabela poniżej. Tabela 7.

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność produktu ALIMTA w skojarzeniu z cisplatyną w porównaniu ze skojarzoną terapią gemcytabiną z cisplatyną w pierwszym rzucie leczenia niedrobnokomórkowego raka płuca – populacja ITT (ang. intent-to-treat) i podgrupy histologiczne

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Populacja ITT i podział na podgrupyhistologiczne	Mediana czasu przeżycia całkowitego w miesiącach (95% CI)	Skorygowany wskaźnik ryzyka (HR)(95% CI)	Wartość p
ALIMTA + cisplatyna	gemcytabina + cisplatyna
Populacja ITT	10,3	N=862	10,3	N=863	0,94a	0,259
(N = 1725)	(9,8 – 11,2)		(9,6 – 10,9)		(0,84 – 1,05)
Gruczołowy	12,6	N=436	10,9	N=411	0,84	0,033
(N=847)	(10,7 – 13,6)		(10,2 – 11,9)		(0,71–0,99)
Wielkokomórkowy	10,4	N=76	6,7	N=77	0,67	0,027
(N=153)	(8,6 – 14,1)		(5,5 – 9,0)		(0,48–0,96)
Inne	8,6	N=106	9,2	N=146	1,08	0,586
(N=252)	(6,8 – 10,2)		(8,1 – 10,6)		(0,81–1,45)
Płaskonabłonkowy	9,4	N=244	10,8	N=229	1,23	0,050
(N=473)	(8,4 – 10,2)		(9,5 – 12,1)		(1,00–1,51)

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skróty: CI = przedział ufności, ITT - populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem , N= całkowita liczebność populacji a Statystycznie istotne aby wykazać nie mniejszą skuteczność , przy całkowitym przedziale ufności dla wskaźnika ryzyka znacznie poniżej przyjętej granicy 1,17645 (p <0,001). Survival Probability Adenocarcinoma Large Cell Carcinoma AC AC GC GC Survival Probability 1.0 1.0 0.9 0.9 0.8 0.8 0.7 0.7 0.6 0.6 0.5 0.5 0.4 0.4 0.3 0.3 0.2 0.2 0.1 0.1 0.0 0.0 0 6 12 18 24 30 Prawdopodobieństwo przeżycia Prawdopodobieństwo przeżycia Survival Probability Adenocarcinoma Large Cell Carcinoma AC AC GC GC Rak gruczołowy Rak wielkokomórkowy 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0        AC GC 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0    AC GC 0 6 12 18 24 30 0 6 12 18 24 30 Czas przeżycia (miesiące) Czas przeżycia (miesiące)

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pr S aw u d r o v p iv o a d l o P bi r e o ń b st a w b o il p it r y zeżycia Prawdopodobieństwo przeżycia Krzywe przeżywalności Kaplana Meiera w zależności od typu histologicznego Survival Time (months) Survival Time (months) 0 6 12 18 24 30 Rak gruczołowy Rak wielkokomórkowy AC AC GC GC Czas przeżycia (miesiące) Czas przeżycia (miesiące) Survival Time (months) Survival Time (months) AC: Alimta + cisplatyna GC: gemcytabina + cisplatyna W obrębie poszczególnych podgrup histologicznych nie obserwowano istotnych klinicznie różnic w profilu bezpieczeństwa skojarzonej terapii produktem ALIMTA z cisplatyną. Pacjenci leczeni produktem ALIMTA w skojarzeniu z cisplatyną rzadziej wymagali transfuzji (16,4% w porównaniu z 28,9%, p<0,001), przetoczenia krwinek czerwonych (16,1% w porównaniu z 27,3%, p<.001) i płytek krwi (1,8% w porównaniu z 4,5%, p=0,002).

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci wymagali podania mniejszej ilości erytropoetyny lub darbepoetyny (10,4% w porównaniu z 18,1%, p<0,001), G-CSF/GM-CSF (3,1% w porównaniu z 6,1%, p=0,004), i produktów zawierających żelazo (4,3% w porównaniu z 7,0%, p=0,021) . Niedrobnokomórkowy rak płuca, leczenie podtrzymujące JMEN W wieloośrodkowym randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu III fazy, z podwójnie ślepą próbą (JMEN) porównywano skuteczność i bezpieczeństwo leczenia podtrzymującego produktem ALIMTA stosowanym łącznie z najlepszym leczeniem wspomagającym (BSC, ang. best supportive care ) (n = 441) z terapią polegającą na podawaniu placebo łącznie z najlepszym leczeniem wspomagającym (n = 222) u pacjentów z miejscowo zaawansowanym (stadium zaawansowania IIIB) lub z przerzutami (stadium zaawansowania IV) niedrobnokomórkowym rakiem płuca, u których nie stwierdzono progresji choroby po 4 cyklach terapii dwulekowej pierwszego rzutu zawierającej cisplatynę lub karboplatynę w skojarzeniu z gemcytabiną, paklitakselem lub docetakselem.

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W dwulekowym schemacie leczenia pierwszego rzutu nie stosowano produktu ALIMTA. Stopień sprawności wszystkich pacjentów biorących udział w badaniu oceniono na 0 lub 1 w skali ECOG. Pacjenci otrzymywali leczenie podtrzymujące do czasu stwierdzenia progresji choroby. Skuteczność i bezpieczeństwo leczenia oceniano od momentu randomizacji po ukończeniu leczenia pierwszego rzutu. Mediana liczby cykli leczenia wyniosła odpowiednio 5 dla leczenia podtrzymującego produktem ALIMTA oraz 3,5 dla placebo. W sumie 213 pacjentów (48,3%) ukończyło ≥ 6 cykli leczenia, a 103 pacjentów ogółem (23,4%) ukończyło ≥ 10 cykli leczenia produktem ALIMTA. Uzyskano pierwszorzędowy punkt końcowy badania i wykazano statystycznie istotne wydłużenie PFS w grupie leczonej produktem ALIMTA w porównaniu z grupą placebo (n = 581, populacja analizowana niezależnie; mediana wyniosła odpowiednio 4,0 miesiące i 2,0 miesiące) (współczynnik ryzyka = 0,60; 95% CI = 0,49-0,73; p < 0,00001).

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Niezależna analiza wyników badań obrazowych pacjentów potwierdziła wyniki PFS uzyskane na podstawie oceny dokonanej przez badaczy. Mediana OS w całej populacji (n = 663) wyniosła 13,4 miesiąca w grupie leczonej produktem ALIMTA i 10,6 miesiąca w grupie placebo, współczynnik ryzyka = 0,79 (95% CI = 0,65-0,95; p = 0,01192). Podobnie jak w przypadku innych badań z zastosowaniem produktu ALIMTA, w badaniu JMEN obserwowano różnice skuteczności leczenia zależne od typu histologicznego niedrobnokomórkowego raka płuca. W przypadku pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa (n= 430, populacja analizowana niezależnie) mediana PFS wyniosła 4,4 miesiąca w grupie leczonej produktem ALIMTA i 1,8 miesiąca w grupie placebo, współczynnik ryzyka = 0,47; 95% CI = 0,37-0,60; p = 0,00001.

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana OS u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa (n = 481) wyniosła 15,5 miesiąca w grupie leczonej produktem ALIMTA i 10,3 miesiąca w grupie placebo (współczynnik ryzyka = 0,70; 95% CI = 0,56-0,88; p = 0,002). Mediana OS łącznie z okresem leczenia pierwszego rzutu u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa wyniosła 18,6 miesiąca w grupie leczonej produktem ALIMTA i 13,6 miesiąca w grupie placebo (współczynnik ryzyka = 0,71; 95% CI = 0,56-0,88; p = 0,002). Wyniki oceny PFS i OS pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca o histologii płaskonabłonkowej wskazują na brak przewagi leczenia produktem ALIMTA w porównaniu z placebo. W obrębie poszczególnych podgrup histologicznych nie obserwowano istotnych klinicznie różnic w profilu bezpieczeństwa produktu ALIMTA.

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

JMEN: Krzywe Kaplana Meiera czasu przeżycia wolnego od progresji choroby nowotworowej i czasu przeżycia całkowitego pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa, leczonych produktem ALIMTA oraz pacjentów otrzymujących placebo:

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

PARAMOUNT W wieloośrodkowym, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu III fazy, z podwójnie ślepą próbą (PARAMOUNT) porównywano skuteczność i bezpieczeństwo leczenia podtrzymującego produktem ALIMTA w ramach kontynuacji leczenia tym produktem stosowanym łącznie z najlepszą terapią wspomagającą (BSC, ang. best supportive care ) (n = 359), z terapią polegającą na podawaniu placebo łącznie z najlepszą terapią wspomagającą (n = 180) u pacjentów z miejscowo zaawansowanym (stadium zaawansowania IIIB) lub uogólnionym (stadium zaawansowania IV) niedrobnokomórkowym rakiem płuca o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa, u których nie stwierdzono progresji choroby po 4 cyklach terapii pierwszego rzutu produktem ALIMTA w skojarzeniu z cisplatyną. Spośród 939 pacjentów leczonych w pierwszym rzucie produktem ALIMTA w skojarzeniu z cisplatyną, 539 losowo przydzielono do grupy otrzymującej leczenie podtrzymujące polegające na podawaniu pemetreksedu lub placebo.

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wśród losowo przydzielonych pacjentów, u 44,9 % obserwowano całkowitą lub częściową odpowiedź na leczenie pierwszego rzutu z zastosowaniem produktu ALIMTA w skojarzeniu z cisplatyną a u 51,9 % stwierdzono stabilizację choroby. Wymagano, aby stopień sprawności randomizowanych pacjentów wynosił 0 lub 1 w skali ECOG. Mediana czasu od rozpoczęcia leczenia pierwszego rzutu produktem ALIMTA w skojarzeniu z cisplatyną do rozpoczęcia leczenia podtrzymującego wynosiła 2,96 miesiąca w grupie leczonej pemetreksedem i w grupie placebo. Losowo przydzieleni pacjenci otrzymywali leczenie podtrzymujące do czasu progresji choroby. Skuteczność i bezpieczeństwo oceniano od czasu randomizacji po zakończeniu leczenia pierwszego rzutu. Mediana liczby cykli leczenia, które otrzymali pacjenci w ramach leczenia podtrzymującego produktem ALIMTA wyniosła odpowiednio 4 dla grupy otrzymującej produkt ALIMTA oraz 4 dla grupy otrzymującej placebo.

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Łącznie 169 pacjentów (47,1%) otrzymało ≥ 6 cykle leczenia podtrzymującego produktem ALIMTA, co po uwzględnieniu liczby cykli leczenia w I rzucie odpowiada łącznie co najmniej 10 cyklom leczenia produktem ALIMTA. Osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy badania i wykazano statystycznie istotne wydłużenie PFS w grupie leczonej produktem ALIMTA w porównaniu z grupą placebo (n = 472, niezależna analiza populacji; mediana wyniosła odpowiednio 3,9 miesiąca i 2,6 miesiąca) (współczynnik ryzyka = 0,64; 95% CI = 0,51-0,81; p = 0,0002). Niezależna analiza wyników badań obrazowych wykonanych u pacjentów potwierdziła dokonaną przez badaczy ocenę PFS. Mediana PFS pacjentów zrandomizowanych do leczenia podtrzymującego oceniona przez badaczy od rozpoczęcia leczenia pierwszego rzutu produktem ALIMTA w skojarzeniu z cisplatyną wyniosła 6,9 miesiąca w grupie leczonej produktem ALIMTA i 5,6 miesiąca w grupie placebo (współczynnik ryzyka = 0,59 95% CI = 0,47-0,74).

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Podczas kontynuacji terapii produktem ALIMTA po leczeniu pierwszego rzutu z zastosowaniem produktu ALIMTA w skojarzeniu z cisplatyną (4 cykle) wykazano istotne statystycznie wydłużenie czasu całkowitego przeżycia (ang. overall survival – OS) w porównaniu z placebo (mediana 13,9 miesiąca vs. 11,0 miesięcy, współczynnik ryzyka = 0,78; 95% CI=0,64-0,96; p=0,0195). W momencie przeprowadzania końcowej analizy całkowitego przeżycia, 28,7% pacjentów z grupy otrzymującej produkt ALIMTA pozostawało przy życiu lub nie było dalej obserwowanych pod kątem przeżycia (ang. lost to follow-up ) i 21,7% pacjentów z grupy otrzymującej placebo. Obiektywne wyniki leczenia produktem ALIMTA były zgodne wśród badanych podgrup (również w podgrupach uwzględniających stopień zaawansowania choroby, odpowiedź na leczenie pierwszego rzutu, stopień sprawności w skali ECOG, fakt palenia lub niepalenia tytoniu, płeć, typ histologiczny nowotworu oraz wiek) i podobne do uzyskanych podczas analizy nieskorygowanych wartości OS i PFS.

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wskaźnik przeżyć rocznych i dwuletnich w grupie pacjentów otrzymujących produkt ALIMTA wyniósł odpowiednio 58% i 32%, a w grupie placebo 45% i 21%. Mediana OS mierzonego od rozpoczęcia leczenia pierwszego rzutu z zastosowaniem produktu ALIMTA w skojarzeniu z cisplatyną u pacjentów otrzymujących produkt ALIMTA wyniosła 16,9 miesięcy a w grupie otrzymującej placebo 14,0 miesięcy (współczynnik ryzyka = 0,78; 95% CI= 0,64-0,96). Odsetek pacjentów, którzy otrzymali dalsze leczenie po zakończeniu udziału w badaniu wyniósł 64,3% w grupie otrzymującej produkt ALIMTA i 71,7% w grupie placebo. PARAMOUNT: krzywe Kaplana Meiera czasu przeżycia wolnego od progresji choroby nowotworowej (PFS) i czasu całkowitego przeżycia (OS) w przypadku leczenia podtrzymującego produktem ALIMTA w ramach kontynuacji leczenia tym lekiem w porównaniu z placebo, u chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa (od czasu randomizacji) Czas przeżycia wolny od progresji Czas całkowitego przeżycia choroby nowotworowej

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pemetreksed Placebo 1.0 Prawdopodobieństwo OS 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 OS (Miesiące) Profil bezpieczeństwa produktu ALIMTA stosowanego w leczeniu podtrzymującym w badaniach JMEN i PARAMOUNT był podobny.

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne pemetreksedu oceniano po leczeniu w monoterapii u 426 pacjentów chorych na różne odmiany złośliwych guzów litych. Wielkość dawki leku wahała się od 0,2 do 838 mg/m 2 pc. Lek podawano we wlewie dożylnym przez 10 minut. Objętość dystrybucji pemetreksedu w stanie równowagi dynamicznej wynosi 9 L/m 2 . Z badań in vitro wynika, że stopień wiązania pemetreksedu z białkami osocza krwi wynosi około 81%. Nie stwierdzono znaczącego wpływu stopni zaburzeń czynności nerek na wiązanie się leku z białkami osocza. Pemetreksed w ograniczonym stopniu jest metabolizowany w wątrobie. Lek jest wydalany głównie w moczu: w ciągu pierwszej doby po podaniu leku w moczu znajduje się 70% - 90% dawki w postaci nie zmienionej. Całkowity klirens układowy pemetreksedu wynosi 91,8 ml/min, a końcowy okres półtrwania u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny 90 ml/min) jest równy 3,5 godziny.

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zmienność wartości klirensu oznaczanych u różnych pacjentów jest niewielka i wynosi 19%. Całkowita ekspozycja organizmu na pemetreksed (AUC) i największe stężenie w osoczu zmieniają się proporcjonalnie do dawki leku. Właściwości farmakokinetyczne pemetreksedu u pacjentów poddawanych wielokrotnym cyklom leczenia pozostają takie same. Podawana równocześnie cisplatyna nie zmienia właściwości farmakokinetycznych pemetreksedu, podobnie jak suplementacja kwasu foliowego (doustnie) i witaminy B 12 (domięśniowo).

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Po podaniu pemetreksedu ciężarnym samicom myszy obserwowano zmniejszoną zdolność płodów do życia, zmniejszenie masy ciała płodów, niepełne kostnienie niektórych struktur kostnych i rozszczep podniebienia. Po podaniu pemetreksedu samcom myszy obserwowano szkodliwy wpływ na reprodukcję, objawiający się zmniejszoną płodnością i zanikiem jąder. W badaniu, w którym psom rasy beagle przez 9 miesięcy podawano lek w dożylnym bolusie, obserwowano szkodliwy wpływ na jądra (zwyrodnienie lub martwicę nabłonka plemnikotwórczego). To wskazuje, że pemetreksed może zaburzać płodność osobników męskich. Nie badano płodności samic. Pemetreksed nie wykazywał działania mutagennego ani w teście aberracji chromosomalnych w komórkach jajnika chomika chińskiego in vitro , ani w teście Amesa. In vivo w teście mikrojądrowym u myszy wykazano klastogenność pemetreksedu. Nie badano potencjalnego działania rakotwórczego pemetreksedu.

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE: 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Mannitol Kwas solny Sodu wodorotlenek 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Pemetreksed jest fizycznie niezgodny z rozcieńczalnikami zawierającymi wapń, w tym z roztworem Ringera do wstrzykiwań z mleczanami i roztworem Ringera do wstrzykiwań. Nie wolno mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności Zamknięta fiolka 3 lata. Odtworzony i rozcieńczony roztwór do wlewu Roztwory produktu ALIMTA przygotowane bezpośrednio po rozpuszczeniu proszku i rozcieńczone roztwory do wlewu sporządzone zgodnie z zaleceniami, nie zawierają substancji konserwujących o działaniu przeciwbakteryjnym. Wykazano trwałość fizyczną i chemiczną sporządzonych roztworów pemetreksedu i rozcieńczonych roztworów do wlewu przechowywanych w lodówce przez okres 24 godzin. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy wykorzystać bezpośrednio po sporządzeniu.

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dane farmaceutyczne

Jeżeli produkt nie zostanie natychmiast zużyty, odpowiedzialność za okres przechowywania i warunki przechowywania przed użyciem ponosi użytkownik: roztwór należy przechowywać w temperaturze 2ºC do 8ºC przez okres nie dłuższy niż 24 godziny. 6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu Produkt nie wymaga przechowywania w specjalnych warunkach. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania ALIMTA 100 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Szklana fiolka typu I zamknięta gumowym korkiem, zawierająca 100 mg pemetreksedu. Opakowanie zawiera jedną fiolkę. Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie. ALIMTA 500 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Szklana fiolka typu I zamknięta gumowym korkiem, zawierająca 500 mg pemetreksedu. Opakowanie zawiera jedną fiolkę. Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania 1. Odtworzenie roztworu pemetreksedu i dalsze rozcieńczanie roztworu do wlewu dożylnego należy prowadzić w warunkach aseptycznych. 2. Należy obliczyć wielkość dawki i liczbę fiolek produktu ALIMTA, jaka będzie potrzebna. Każda fiolka zawiera nieco więcej leku niż podano na opakowaniu, co ułatwia pobranie pożądanej objętości. 3. ALIMTA 100 mg Odtworzyć roztwór, rozpuszczając zawartość 100 mg fiolki w 4,2 ml roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) niezawierającego substancji konserwujących. Przygotowany w ten sposób roztwór zawiera 25 mg/ml pemetreksedu. ALIMTA 500 mg Odtworzyć roztwór, rozpuszczając zawartość 500 mg fiolki w 20 ml roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) niezawierającego substancji konserwujących. Przygotowany w ten sposób roztwór zawiera 25 mg/ml pemetreksedu.

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dane farmaceutyczne

Każdą fiolkę należy łagodnie obracać aż do całkowitego rozpuszczenia się proszku. Przygotowany roztwór jest klarowny, od barwy bezbarwnej do żółtej lub żółto-zielonej (barwa nie wpływa na jakość produktu). Wartość pH odtworzonego roztworu wynosi od 6,6 do 7,8. Roztwór należy dalej rozcieńczyć. 4. Odpowiednią objętość odtworzonego roztworu pemetreksedu należy dalej rozcieńczyć do objętości 100 ml z użyciem roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%), niezawierającego substancji konserwujących. Lek należy podawać we wlewie dożylnym w ciągu 10 minut. 5. Roztwory pemetreksedu do wlewów przygotowane w opisany powyżej sposób nie wykazują niezgodności z workami do wlewów i zestawami do przetoczeń, których wewnętrzna warstwa jest wykonana z polichlorku winylu i poliolefiny. 6. Przed pozajelitowym podaniem produktu leczniczego roztwór należy ocenić wzrokowo w celu wykrycia ewentualnych cząstek stałych i zmian barwy.

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dane farmaceutyczne

Jeżeli w roztworze znajdują się widoczne cząstki stałe, leku nie należy podawać. 7. Roztwory pemetreksedu są przeznaczone do jednorazowego wykorzystania. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Środki ostrożności przy przygotowywaniu i podawaniu leku Tak jak w przypadku innych potencjalnie toksycznych leków przeciwnowotworowych należy zachować ostrożność podczas kontaktu z lekiem i przygotowywania roztworów pemetreksedu do wlewów. Zaleca się używanie rękawic. W przypadku zetknięcia się roztworu pemetreksedu ze skórą należy natychmiast i dokładnie umyć skórę wodą z mydłem. W przypadku kontaktu roztworu pemetreksedu z błonami śluzowymi należy dokładnie spłukać wodą obszar kontaktu. Pemetreksed nie powoduje tworzenia się pęcherzy. Nie jest znana swoista odtrutka w sytuacji, gdy doszło do podania pemetreksedu poza naczynie.

CHPL leku Alimta, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dane farmaceutyczne

Donoszono o nielicznych przypadkach podania pemetreksedu poza naczynie, które nie zostały ocenione przez badaczy jako poważne. W przypadku wynaczynienia należy postępować zgodnie z obowiązującymi zasadami, tak jak w przypadku wynaczynienia innych substancji niepowodujących powstawania pęcherzy.

CHPL leku Pemetrexed Fresenius Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Pemetrexed Fresenius Kabi, 500 mg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka z proszkiem zawiera 500 mg pemetreksedu (w postaci dwukwasu pemetreksedu). Po rekonstytucji (patrz punkt 6.6), każda fiolka zawiera 25 mg/ml pemetreksedu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji. Biały lub prawie biały liofilizowany proszek lub zbrylony proszek.

CHPL leku Pemetrexed Fresenius Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Złośliwy międzybłoniak opłucnej Pemetrexed Fresenius Kabi w skojarzeniu z cisplatyną jest wskazany do stosowania u pacjentów z nieoperacyjnym złośliwym międzybłoniakiem opłucnej, nieleczonych wcześniej chemioterapią. Niedrobnokomórkowy rak płuca Pemetrexed Fresenius Kabi w skojarzeniu z cisplatyną jest wskazany jako leczenie pierwszego rzutu u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa (patrz punkt 5.1). Pemetrexed Fresenius Kabi w monoterapii jest wskazany do stosowania jako leczenie podtrzymujące u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa, u których nie nastąpiła progresja choroby bezpośrednio po zakończeniu chemioterapii opartej na pochodnych platyny (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Pemetrexed Fresenius Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Wskazania do stosowania

Pemetrexed Fresenius Kabi w monoterapii jest wskazany do stosowania jako leczenie drugiego rzutu u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Pemetrexed Fresenius Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Pemetrexed Fresenius Kabi można podawać wyłącznie pod kontrolą lekarza wyspecjalizowanego w zakresie stosowania chemioterapii przeciwnowotworowej. Dawkowanie Pemetrexed Fresenius Kabi w skojarzeniu z cisplatyną Zalecana dawka produktu leczniczego Pemetrexed Fresenius Kabi wynosi 500 mg/m 2 powierzchni ciała (pc.) pacjenta. Produkt leczniczy należy podawać w infuzji dożylnej w ciągu 10 minut, w pierwszym dniu każdego 21-dniowego cyklu. Zalecana dawka cisplatyny wynosi 75 mg/m 2 pc. Cisplatynę należy podawać w infuzji w ciągu 2 godzin, rozpoczynając około 30 minut po zakończeniu infuzji pemetreksedu pierwszego dnia każdego 21-dniowego cyklu leczenia. Pacjentowi należy podać leki przeciwwymiotne oraz płyny w odpowiedniej ilości przed i (lub) po podaniu cisplatyny (szczegółowe dane na temat dawkowania, patrz punkt 6.2 oraz Charakterystyka Produktu Leczniczego cisplatyny).

CHPL leku Pemetrexed Fresenius Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Dawkowanie

Pemetrexed Fresenius Kabi w monoterapii U pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca poddawanych wcześniej chemioterapii zalecana dawka produktu leczniczego Pemetrexed Fresenius Kabi wynosi 500 mg/m 2 pc. Produkt leczniczy należy podawać w infuzji dożylnej w ciągu 10 minut w pierwszym dniu każdego 21-dniowego cyklu leczenia. Leczenie poprzedzające W celu ograniczenia częstości występowania i nasilenia odczynów skórnych, w dniu poprzedzającym podanie pemetreksedu, jak również w dniu podania produktu leczniczego i następnego dnia pacjent powinien otrzymać lek z grupy kortykosteroidów. Dawka kortykosteroidu powinna odpowiadać dawce 4 mg deksametazonu, podawanego doustnie dwa razy na dobę (patrz punkt 4.4). W celu ograniczenia objawów toksyczności pacjenci leczeni pemetreksedem powinni również otrzymywać suplementację witaminową (patrz punkt 4.4). Codziennie należy podawać doustnie kwas foliowy lub produkt multiwitaminowy zawierający ten związek (od 350 do 1000 mikrogramów).

CHPL leku Pemetrexed Fresenius Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Dawkowanie

W ciągu 7 dni poprzedzających podanie pierwszej dawki pemetreksedu pacjent powinien przyjąć co najmniej 5 dawek kwasu foliowego. Kwas foliowy należy także podawać przez cały cykl leczenia i przez 21 dni po podaniu ostatniej dawki pemetreksedu. W tygodniu poprzedzającym przyjęcie pierwszej dawki pemetreksedu, a następnie co trzy cykle leczenia, pacjenci muszą także otrzymywać domięśniowo witaminę B 12 (1000 mikrogramów). Kolejne wstrzyknięcia witaminy B 12 można wykonywać w dniu podania pemetreksedu. Kontrola stanu pacjenta Przed podaniem każdej dawki pemetreksedu należy wykonać pełną morfologię krwi, w tym oznaczenie wzoru odsetkowego krwinek białych (rozmaz) i liczby płytek krwi. Przed każdym podaniem chemioterapii należy wykonać badania krwi oceniające czynności nerek i wątroby. Warunkiem umożliwiającym rozpoczęcie każdego cyklu chemioterapii są następujące wartości parametrów laboratoryjnych: bezwzględna liczba neutrofilów (ang.

CHPL leku Pemetrexed Fresenius Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Dawkowanie

Absolute Neutrophil Count, ANC) ≥1500 komórek/mm 3 , liczba płytek krwi ≥100 000 komórek/mm 3 , klirens kreatyniny ≥45 ml/min, bilirubina całkowita ≤1,5 razy górna granica wartości uznanych za prawidłowe; fosfataza zasadowa, aminotransferaza asparaginianowa (AspAT), aminotransferaza alaninowa (AlAT) ≤3 razy górna granica wartości uznanych za prawidłowe. U pacjentów z przerzutami guza do wątroby, dopuszczalne są wartości aktywności fosfatazy zasadowej, AspAT i AlAT nie większe niż 5-krotne wartości uznane za prawidłowe. Modyfikacja dawki Decyzję o modyfikacji dawki przed rozpoczęciem kolejnego cyklu chemioterapii należy podejmować na podstawie najniższych wartości parametrów morfologii krwi oznaczonych podczas poprzedniego cyklu lub największego nasilenia objawów toksyczności, podczas którego nie wystąpiły zmiany w obrazie krwi. Rozpoczęcie kolejnego cyklu można opóźnić, by w ten sposób umożliwić normalizację stanu zdrowia pacjenta.

CHPL leku Pemetrexed Fresenius Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Dawkowanie

Po uzyskaniu odpowiedniej poprawy stanu pacjenta należy kontynuować leczenie zgodnie z zasadami przedstawionymi w tabelach 1, 2 i 3, które odnoszą się zarówno do stosowania produktu leczniczego Pemetrexed Fresenius Kabi w monoterapii, jak i w skojarzeniu z cisplatyną.

CHPL leku Pemetrexed Fresenius Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Dawkowanie

Tabela 1 - Modyfikacja dawki pemetreksedu (w monoterapii lub leczeniu skojarzonym) i cisplatyny – zmiany w obrazie krwi
Najmniejsza bezwzględna liczba neutrofilów<500/mm3 i najmniejsza liczba płytek krwi≥50 000/mm3	75% poprzedniej dawki (zarówno pemetreksedu jak i cisplatyny)
Najmniejsza liczba płytek krwi <50 000/mm3 bez względu na to, jaka jest najmniejsza liczba neutrofilów	75% poprzedniej dawki (zarówno pemetreksedu jak i cisplatyny)
Najmniejsza liczba płytek krwi <50 000/mm3 oraz krwawieniaa bez względu na to, jaka jestnajmniejsza liczba neutrofilów	50% poprzedniej dawki (zarówno pemetreksedu jak i cisplatyny)

CHPL leku Pemetrexed Fresenius Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Dawkowanie

a Zgodnie z definicją krwawień stopnia 2. lub wyższego wg ogólnych kryteriów toksyczności (ang. Common Toxicity Criteria, CTC, wersja 2.0; NCI 1998) wg National Cancer Institute Jeżeli wystąpią działania niepożądane ≥3. stopnia, inne niż zmiany w obrazie krwi (bez objawów toksyczności neurologicznej), należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Pemetrexed Fresenius Kabi aż do powrotu ocenianych parametrów do wartości sprzed leczenia lub niższych. Ponowne leczenie należy rozpocząć zgodnie z wytycznymi z tabeli 2.

CHPL leku Pemetrexed Fresenius Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Dawkowanie

Tabela 2 - Modyfikacja dawki pemetreksedu (w monoterapii lub leczeniu skojarzonym) i cisplatyny – działania toksyczne inne niż zmiany w obrazie krwi a, b
	Dawka pemetreksedu (mg/m2)	Dawka cisplatyny (mg/m2)
Jakiekolwiek działania niepożądane stopnia3. lub 4. z wyjątkiem zapalenia błon śluzowych	75% poprzedniej dawki	75% poprzedniej dawki
Biegunka wymagająca hospitalizacji (bez względu na nasilenie) lub biegunka stopnia3. lub 4.	75% poprzedniej dawki	75% poprzedniej dawki
Zapalenie błon śluzowych stopnia 3. lub 4.	50% poprzedniej dawki	100% poprzedniej dawki

CHPL leku Pemetrexed Fresenius Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Dawkowanie

a Ogólne kryteria toksyczności (ang. Common Toxicity Criteria, CTC wersja 2.0; NCI 1998) wg National Cancer Institute b Bez objawów toksyczności neurologicznej Jeżeli wystąpią objawy toksyczności neurologicznej, dawkę produktu leczniczego Pemetrexed Fresenius Kabi i cisplatyny należy zmodyfikować zgodnie z danymi z tabeli 3. W przypadku wystąpienia toksyczności neurologicznej stopnia 3. lub 4., leczenie należy przerwać.

CHPL leku Pemetrexed Fresenius Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Dawkowanie

Tabela 3 - Modyfikacja dawki pemetreksedu (w monoterapii lub leczeniu skojarzonym) i cisplatyny – toksyczność neurologiczna
Nasilenie objawów wg CTC a	Dawka pemetreksedu (mg/m2)	Dawka cisplatyny (mg/m2)
0-1	100% poprzedniej dawki	100% poprzedniej dawki
2	100% poprzedniej dawki	50% poprzedniej dawki

CHPL leku Pemetrexed Fresenius Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Dawkowanie

a CTC – Ogólne Kryteria Toksyczności (ang. Common Toxicity Criteria, CTC wersja 2.0; NCI 1998) wg National Cancer Institute Leczenie produktem leczniczym Pemetrexed Fresenius Kabi należy przerwać, jeżeli u pacjenta wystąpią objawy toksyczności hematologicznej lub innego rodzaju stopnia 3. lub 4. po dwukrotnym zmniejszeniu dawki. Leczenie należy przerwać natychmiast, jeżeli wystąpią objawy toksyczności neurologicznej stopnia 3. lub 4. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku W badaniach klinicznych nie stwierdzono, by pacjenci w wieku 65 lat i starsi byli w większym stopniu narażeni na działania niepożądane w porównaniu z pacjentami w wieku do 65 lat. Brak szczególnych zaleceń dotyczących zmniejszania dawki u pacjentów w podeszłym wieku z wyjątkiem zaleceń ustalonych dla wszystkich pacjentów.

CHPL leku Pemetrexed Fresenius Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Stosowanie produktu leczniczego Pemetrexed Fresenius Kabi u dzieci i młodzieży nie jest właściwe w leczeniu złośliwego międzybłoniaka opłucnej i niedrobnokomórkowego raka płuca. Pacjenci z zaburzoną czynnością nerek (obniżenie GFR obliczane na podstawie standardowego wzoru Cockrofta i Gaulta lub przez pomiar przesączania kłębuszkowego metodą klirensu Tc99m-DPTA z surowicy). Pemetreksed jest wydalany głównie w postaci niezmienionej przez nerki. W badaniach klinicznych nie stwierdzono konieczności zmiany dawki (z wyjątkiem zaleceń ustalonych dla wszystkich pacjentów) u osób z klirensem kreatyniny ≥45 ml/min. Nie zebrano dostatecznej ilości danych na temat stosowania pemetreksedu u osób z klirensem kreatyniny mniejszym niż 45 ml/min. Z tego względu nie zaleca się stosowania pemetreksedu u tych pacjentów (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Pemetrexed Fresenius Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Dawkowanie

Pacjenci z zaburzoną czynnością wątroby Nie wykazano związku między aktywnością AspAT, AlAT, całkowitym stężeniem bilirubiny a farmakokinetyką pemetreksedu. Nie przeprowadzano jednak osobnych analiz dla podgrup pacjentów z objawami zaburzeń czynności wątroby jak np. zwiększenie stężenia bilirubiny >1,5 razy powyżej górnej granicy wartości uznanych za prawidłowe i (lub) zwiększenie aktywności aminotransferaz > 3 razy powyżej górnej granicy wartości uznanych za prawidłowe (u pacjentów bez przerzutów nowotworu do wątroby) lub > 5 razy powyżej górnej granicy wartości uznanych za prawidłowe (u pacjentów z przerzutami nowotworowymi do wątroby). Sposób podawania Pemetrexed Fresenius Kabi podaje się dożylnie. Pemetrexed Fresenius Kabi należy podawać w infuzji dożylnej w ciągu 10 minut w pierwszym dniu każdego 21-dniowego cyklu.

CHPL leku Pemetrexed Fresenius Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Dawkowanie

Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego Pemetrexed Fresenius Kabi oraz instrukcja dotycząca rekonstytucji i rozcieńczania produktu leczniczego Pemetrexed Fresenius Kabi przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Pemetrexed Fresenius Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Karmienie piersią (patrz punkt 4.6). Jednoczesne podanie szczepionki przeciwko żółtej febrze (żółtej gorączce) (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Pemetrexed Fresenius Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Pemetreksed może wywoływać mielosupresję, objawiającą się neutropenią, trombocytopenią i niedokrwistością (lub pancytopenią) (patrz punkt 4.8). Wystąpienie tego powikłania oznacza zazwyczaj konieczność zmniejszenia dawki produktu leczniczego. Podczas leczenia należy obserwować, czy nie występują objawy mielosupresji. Pemetreksedu nie należy podawać aż do momentu, gdy całkowita liczba neutrofilów wzrośnie co najmniej do poziomu 1 500 komórek/mm 3 , a liczba płytek krwi wzrośnie co najmniej do poziomu 100 000 komórek/mm 3 . Decyzje o zmniejszeniu dawki produktu leczniczego podczas kolejnych cyklów chemioterapii należy podejmować na podstawie obserwowanych w poprzednim cyklu najmniejszych wartości liczby neutrofilów i płytek krwi i największego stopnia nasilenia objawów toksyczności niehematologicznej (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Pemetrexed Fresenius Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów, którzy przyjmowali kwas foliowy i witaminę B 12 przed rozpoczęciem leczenia pemetreksedem stwierdzono mniejszą toksyczność oraz zmniejszenie częstości występowania działań niepożądanych hematologicznych i niehematologicznych stopnia 3. lub 4., np. neutropenii, gorączki neutropenicznej i zakażeń z neutropenią stopnia 3. lub 4. Wszystkim pacjentom leczonym pemetreksedem należy zatem zalecić profilaktyczne stosowanie kwasu foliowego i witaminy B 12 w celu ograniczenia działań niepożądanych związanych z leczeniem (patrz punkt 4.2). U pacjentów, którym przed leczeniem pemetreksedem nie podawano kortykosteroidów, obserwowano odczyny skórne. Częstość występowania i nasilenie odczynów skórnych może zmniejszyć wcześniejsze podanie deksametazonu (lub innego równoważnego produktu leczniczego) (patrz punkt 4.2). W badaniach pemetreksedu nie uczestniczyła odpowiednio liczna grupa pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 45 ml/min.

CHPL leku Pemetrexed Fresenius Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Specjalne środki ostrozności

Z tego względu nie zaleca się stosowania pemetreksedu u pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 45 ml/min (patrz punkt 4.2). Pacjenci z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny od 45 do 79 ml/min) powinni unikać przyjmowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) takich jak ibuprofen i kwas acetylosalicylowy (>1,3 g na dobę) na 2 dni przed podaniem pemetreksedu, w dniu podania produktu leczniczego i przez 2 dni po podaniu pemetreksedu (patrz punkt 4.5). U pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek, zakwalifikowanych do terapii pemetreksedem, należy przerwać stosowanie NLPZ o długim okresie półtrwania na co najmniej 5 dni przed podaniem pemetreksedu, w dniu podania produktu leczniczego i przez co najmniej 2 dni po podaniu pemetreksedu (patrz punkt 4.5). Po podaniu pemetreksedu w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami chemioterapeutycznymi, zgłaszano wystąpienie ciężkich zaburzeń czynności nerek, w tym ostrej niewydolności nerek.

CHPL leku Pemetrexed Fresenius Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Specjalne środki ostrozności

U większości pacjentów, u których pojawiły się te zaburzenia stwierdzono obecność czynników ryzyka zaburzeń czynności nerek, w tym odwodnienie, wcześniej rozpoznane nadciśnienie lub cukrzycę. Po wprowadzeniu do obrotu, podczas stosowania pemetreksedu w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami chemioterapeutycznymi, notowano również występowanie nefrogennej moczówki prostej i martwicy cewek nerkowych. Większość z tych zaburzeń ustępowała po odstawieniu pemetreksedu. Należy regularnie kontrolować, czy u pacjenta nie występują: ostra martwica cewek nerkowych, zaburzenia czynności nerek oraz przedmiotowe i podmiotowe objawy nefrogennej moczówki prostej (np. hipernatremia). Wpływ płynu w trzeciej przestrzeni, np. wysięku do opłucnej lub wodobrzusza, na pemetreksed nie został w pełni określony. W badaniu 2.

CHPL leku Pemetrexed Fresenius Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Specjalne środki ostrozności

fazy, u 31 pacjentów z guzami litymi i stabilnym płynem w trzeciej przestrzeni, po podaniu dawki pemetreksedu nie obserwowano różnic w znormalizowanym stężeniu w osoczu ani w klirensie w porównaniu z wartościami obserwowanymi u pacjentów, u których nie stwierdzono nagromadzenia płynu w trzeciej przestrzeni. Dlatego też, należy rozważyć wykonanie drenażu płynu nagromadzonego w trzeciej przestrzeni przed podaniem pemetreksedu, jednak może nie być to konieczne. Obserwowano przypadki znacznego odwodnienia związanego z toksycznym działaniem pemetreksedu stosowanego w skojarzeniu z cisplatyną na układ pokarmowy. W związku z tym przed podaniem leków należy podać pacjentowi leki przeciwwymiotne oraz przed i (lub) po ich podaniu płyny w odpowiedniej ilości. Ciężkie zdarzenia niepożądane ze strony układu krążenia, w tym zawał mięśnia sercowego i zdarzenia naczyniowo-mózgowe obserwowano niezbyt często podczas badań klinicznych z zastosowaniem pemetreksedu.

CHPL leku Pemetrexed Fresenius Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Specjalne środki ostrozności

Zdarzenia te występowały zwykle w przypadku, gdy pemetreksed był stosowany w skojarzeniu z innym lekiem cytotoksycznym. U większości pacjentów, u których wystąpiły opisywane zdarzenia niepożądane, występowały wcześniej czynniki ryzyka chorób układu krążenia (patrz punkt 4.8). U pacjentów chorych na nowotwory złośliwe często stwierdza się upośledzenie układu odpornościowego. W związku z tym nie zaleca się jednoczesnego podawania szczepionek żywych atenuowanych (patrz punkty 4.3 i 4.5). Pemetreksed może uszkadzać materiał genetyczny. Zaleca się, aby mężczyźni dojrzali płciowo nie decydowali się na poczęcie dziecka podczas leczenia i w okresie 3 miesięcy po jego zakończeniu. Zaleca się stosowanie środków antykoncepcyjnych lub wstrzemięźliwość seksualną. Ze względu na możliwość wywołania przez pemetreksed trwałej niepłodności zaleca się, by przed rozpoczęciem leczenia mężczyźni zwrócili się o poradę dotyczącą przechowywania nasienia.

CHPL leku Pemetrexed Fresenius Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Specjalne środki ostrozności

Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji w okresie leczenia pemetreksedem i przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia (patrz punkt 4.6). U pacjentów poddawanych radioterapii przed, w trakcie lub po stosowaniu pemetreksedu zgłaszano przypadki zapalenia płuc po napromienianiu. Należy zwrócić szczególną uwagę podczas leczenia tych pacjentów oraz zachować ostrożność w przypadku stosowania innych środków promieniouwrażliwiających. U pacjentów, którzy w ciągu poprzedzających tygodni lub lat poddawani byli radioterapii zgłaszano przypadki nawrotu objawów popromiennych .

CHPL leku Pemetrexed Fresenius Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Pemetreksed jest wydalany głównie w postaci niezmienionej w wyniku wydzielania w cewkach nerkowych, a w mniejszym stopniu w wyniku przesączania kłębuszkowego. Równoczesne stosowanie produktów leczniczych nefrotoksycznych (np. antybiotyków aminoglikozydowych, diuretyków pętlowych, związków platyny, cyklosporyny) może potencjalnie prowadzić do opóźnionego usuwania pemetreksedu z organizmu. Należy zachować ostrożność, stosując pemetreksed z produktami leczniczymi z wyżej wymienionych grup. Jeżeli zachodzi taka potrzeba, należy ściśle kontrolować klirens kreatyniny. Równoczesne stosowanie substancji, które również są wydzielane w cewkach nerkowych (np. probenecydu, penicyliny) może potencjalnie prowadzić do opóźnionego usuwania pemetreksedu z organizmu. Należy zachować ostrożność, stosując pemetreksed z takimi produktami leczniczymi. Jeżeli zachodzi taka potrzeba, należy ściśle kontrolować klirens kreatyniny.

CHPL leku Pemetrexed Fresenius Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Interakcje

U pacjentów z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny ≥80 ml/min), stosowanie dużych dawek niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ, takich jak ibuprofen >1600 mg na dobę) oraz kwasu acetylosalicylowego w większych dawkach (≥1,3 g na dobę) może spowodować zmniejszenie wydalania pemetreksedu a w konsekwencji zwiększenie częstości występowania działań niepożądanych. Należy zachować ostrożność podczas stosowania dużych dawek NLPZ oraz kwasu acetylosalicylowego równocześnie z pemetreksedem u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny ≥80 ml/min). U pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny od 45 do 79 ml/min), należy unikać równoczesnego podawania pemetreksedu z NLPZ (np. ibuprofenem) lub z kwasem acetylosalicylowym w dużych dawkach 2 dni przed podaniem pemetreksedu, w dniu podania produktu leczniczego i przez 2 dni po podaniu pemetreksedu (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Pemetrexed Fresenius Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Interakcje

Z powodu braku informacji dotyczących możliwych interakcji z NLPZ o dłuższym okresie półtrwania takich jak piroksykam lub rofekoksyb, u pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek należy przerwać stosowanie tych leków w okresie co najmniej 5 dni przed podaniem pemetreksedu, w dzień podania produktu leczniczego i co najmniej 2 dni po podaniu pemetreksedu (patrz punkt 4.4). Jeśli jednoczesne stosowanie leków z grupy NLPZ jest konieczne, pacjenci powinni być ściśle monitorowani pod kątem toksyczności, zwłaszcza mielosupresji i toksyczności ze strony układu pokarmowego. Metabolizm pemetreksedu w wątrobie zachodzi w ograniczonym stopniu. Z badań in vitro z zastosowaniem mikrosomów z ludzkiej wątroby wynika, że nie należy oczekiwać klinicznie istotnego hamowania przez pemetreksed procesu oczyszczania metabolicznego produktów leczniczych metabolizowanych przez izoenzymy CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 i CYP1A2.

CHPL leku Pemetrexed Fresenius Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Interakcje

Interakcje typowe dla wszystkich leków cytotoksycznych Ze względu na zwiększone zagrożenie zakrzepami u pacjentów z nowotworami złośliwymi, często stosuje się leczenie przeciwzakrzepowe. Duże wahania sprawności układu krzepnięcia krwi u tego samego pacjenta w różnych fazach rozwoju choroby i możliwość interakcji doustnych środków przeciwzakrzepowych i leków przeciwnowotworowych wiążą się z koniecznością częstszego pomiaru wskaźnika INR (ang. International Normalised Ratio), jeżeli podjęto decyzję o podawaniu pacjentowi leków przeciwzakrzepowych. Jednoczesne stosowanie przeciwwskazane: szczepionka przeciwko żółtej febrze – możliwość wystąpienia prowadzącego do zgonu uogólnionego odczynu poszczepiennego (patrz punkt 4.3). Jednoczesne stosowanie niezalecane: szczepionki żywe atenuowane (z wyjątkiem szczepionki przeciwko żółtej febrze, której jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane) – możliwość wystąpienia układowego odczynu mogącego prowadzić do zgonu pacjenta.

CHPL leku Pemetrexed Fresenius Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Interakcje

Ryzyko wystąpienia odczynu jest większe u pacjentów z upośledzeniem układu odpornościowego spowodowanym chorobą podstawową. Należy stosować szczepionki inaktywowane, jeżeli takie istnieją ( poliomyelitis ) (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Pemetrexed Fresenius Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Pemetreksed może uszkadzać materiał genetyczny. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia pemetreksedem i przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia. Dojrzali płciowo mężczyźni powinni stosować skuteczne środki antykoncepcyjne i nie powinni decydować się na poczęcie dziecka podczas leczenia i w okresie 3 miesięcy po jego zakończeniu. Ciąża Brak danych dotyczących stosowania pemetreksedu u kobiet w ciąży, jednak należy podejrzewać, że pemetreksed stosowany w ciąży, podobnie jak inne antymetabolity, powoduje poważne uszkodzenia płodu. W badaniach na zwierzętach wykazano szkodliwy wpływ pemetreksedu na rozrodczość (patrz punkt 5.3). Pemetreksedu nie należy stosować w ciąży, chyba że po starannym rozważeniu potrzeb matki i ryzyka dla płodu okazuje się to konieczne (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Pemetrexed Fresenius Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Karmienie piersią Nie wiadomo, czy pemetreksed przenika do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć występowania objawów niepożądanych u dzieci karmionych mlekiem matki leczonej pemetreksedem. W okresie leczenia pemetreksedem należy zaprzestać karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Płodność Ze względu na możliwość wywołania przez pemetreksed trwałej niepłodności zaleca się, by przed rozpoczęciem leczenia mężczyźni zwrócili się o poradę dotyczącą przechowywania nasienia.

CHPL leku Pemetrexed Fresenius Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzano badań nad wpływem pemetreksedu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Donoszono jednak o występowaniu znużenia u osób leczonych pemetreksedem. Należy ostrzec pacjentów, by nie prowadzili pojazdów i nie obsługiwali maszyn, jeżeli wystąpi ten objaw.

CHPL leku Pemetrexed Fresenius Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych podczas stosowania pemetreksedu w monoterapii i w skojarzeniu należą: zahamowanie czynności szpiku objawiające się niedokrwistością, neutropenią, leukopenią, trombocytopenią; objawy toksyczności w obrębie układu pokarmowego takie jak: jadłowstręt, nudności, wymioty, biegunka, zaparcie, zapalenie gardła, zapalenie błon śluzowych i zapalenie jamy ustnej. Do innych działań niepożądanych należą: nefrotoksyczność, zwiększona aktywność aminotransferaz, łysienie, zmęczenie, odwodnienie, wysypka, zakażenie i (lub) sepsa i neuropatia. Rzadko obserwowane objawy to: zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W tabeli 4.

CHPL leku Pemetrexed Fresenius Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Działania niepożądane

wymieniono działania niepożądane, niezależnie od związku przyczynowo-skutkowego, obserwowane podczas stosowania pemetreksedu w monoterapii lub w skojarzeniu z cisplatyną, w głównych badaniach rejestracyjnych (JMCH, JMEI, JMBD, JMEN i PARAMOUNT) oraz po wprowadzeniu do obrotu. Działania niepożądane wymieniono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA. Częstość występowania określono w następujących kategoriach: bardzo często (  1/10); często (  1/100 do  1/10); niezbyt często (  1/1000 do  1/100); rzadko (  1/10 000 do  1/1 000); bardzo rzadko (  1/10 000); częstość nieznana (nie można jej określić na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 4. Częstość występowania działań niepożądanych wszystkich stopni niezależnie od związku przyczynowo-skutkowego, obserwowanych w głównych badaniach rejestracyjnych: JMEI (pemetreksed w porównaniu z docetakselem), JMDB (pemetreksed i cisplatyna w porównaniu z gemcytabiną i cisplatyną, JMCH (pemetreksed łącznie z cisplatyną w porównaniu z cisplatyną), JMEN i PARAMOUNT (pemetreksed łącznie z najlepszym leczeniem objawowym w porównaniu z placebo stosowanym łącznie z najlepszym leczeniem objawowym) oraz po wprowadzeniu do obrotu.

CHPL leku Pemetrexed Fresenius Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów(MedDRA)	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Bardzo rzadko	Częstość nieznana
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze	Zakażeniea, zapalenie gardła.	Sepsab.			Zapalenie skóry i tkanki podskórnej.
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Neutropenia, leukopenia, zmniejszenie stężenia hemoglobiny.	Gorączka neutropeniczna, zmniejszenie liczby płytek krwi.	Pancytopenia.	Niedokrwistość hemolitycznao podłożu immunolo- gicznym.
Zaburzenia układuimmunologiczne go		Nadwrażliwość.		Wstrząs anafilaktyczny.
Zaburzeniametabolizmu i odżywiania		Odwodnienie.
Zaburzenia układu nerwowego		Zaburzenia smaku, neuropatia nerwów ruchowych, neuropatia nerwów czuciowych, zawroty głowy.	Incydent naczyniowo- mózgowy, udarniedokrwienny, krwotok wewnątrz-czaszkowy.
Zaburzenia oka		Zapalenie spojówek, suchość oczu, wzmożone łzawienie, suche zapalenie rogówkii spojówki, obrzęk powiek,

CHPL leku Pemetrexed Fresenius Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Działania niepożądane

		choroba warstwypowierzchniowej gałki ocznej.
Zaburzenia serca		Niewydolność serca,zaburzenia rytmu serca.	Dusznica bolesna, zawał mięśnia sercowego, chorobaniedokrwienna serca, nadkomorowe zaburzeniarytmu serca.
Zaburzenia naczyniowe			Niedokrwienie obwodowec.
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia			Zatorowość płucna, śródmiąższowe zapaleniepłucbd.
Zaburzenia żołądka i jelit	Zapalenie jamy ustnej, jadłowstręt, wymioty, biegunka, nudności.	Niestrawność, zaparcie,ból brzucha.	Krwotokz odbytnicy, krwotokz przewodu pokarmowego, perforacja jelit, zapalenie błony śluzowej przełyku, zapalenieokrężnicye.
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych		Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywnościaminotransferazy asparaginianowej.		Zapalenie wątroby.
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Wysypka, łuszczenie skóry.	Hiperpigmentacja, świąd,rumień wielopostaciowy, łysienie, pokrzywka.		Rumień.	Zespół Stevensa- Johnsonab, toksyczna martwica rozpływna naskórkab, pemfigoid, pęcherzowe zapalenie skóry, nabyte pęcherzoweoddzielanie się naskórka, obrzęk rumieniowyf, rzekome zapalenie tkanki podskórnej, zapalenie skóry, wyprysk,świerzbiączka.
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Zmniejszenie klirensu kreatyniny, zwiększeniestężenia	Niewydolność nerek, zmniejszenie wartości wskaźnikafiltracji				Nefrogenna moczówka prosta, martwica ceweknerkowych.

CHPL leku Pemetrexed Fresenius Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Działania niepożądane

	kreatyniny we krwie.	kłębuszkowej.
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Uczucie zmęczenia.	Gorączka, ból, obrzęk,ból w klatce piersiowej, zapalenie błonśluzowych.
Badania diagnostyczne		Zwiększenie aktywności gamma- glutamylotrans-peptydazy.
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach			Popromienne zapalenie przełyku, popromiennezapalenie płuc.	Nawroty objawów popromiennych.

CHPL leku Pemetrexed Fresenius Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Działania niepożądane

a z towarzyszącą neutropenią i bez neutropenii, b śmiertelne w niektórych przypadkach, c czasami prowadzące do martwicy kończyny, d z niewydolnością oddechową, e obserwowane tylko w przypadku stosowania w skojarzeniu z cisplatyną, f głównie kończyn dolnych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Pemetrexed Fresenius Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Zgłaszano następujace objawy przedawkowania: neutropenia, niedokrwistość, trombocytopenia, zapalenie błon śluzowych, polineuropatia czuciowa i wysypka. Prawdopodobne powikłania przedawkowania produktu leczniczego to mielosupresja objawiająca się neutropenią, trombocytopenią i niedokrwistością. Mogą także wystąpić zakażenia z gorączką lub bez gorączki, biegunka i (lub) zapalenie błon śluzowych. Jeżeli podejrzewane jest przedawkowanie produktu leczniczego należy monitorować stan pacjenta, wykonując badania morfologii krwi i w razie potrzeby wdrożyć leczenie podtrzymujące. Jeżeli doszło do przedawkowania pemetreksedu, należy rozważyć zastosowanie folinianu wapnia i (lub) kwasu folinowego.

CHPL leku Pemetrexed Fresenius Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, analogi kwasu foliowego, kod ATC: L01BA04 Pemetreksed to lek przeciwnowotworowy o wielokierunkowym działaniu, antagonista kwasu foliowego zaburzający podstawowe procesy metaboliczne wykorzystujące folany niezbędne dla podziału komórek. W badaniach in vitro wykazano, że wielokierunkowe działanie pemetreksedu polega na hamowaniu syntazy tymidylowej (TS), reduktazy dihydrofolanowej (DHFR) i formylotransferazy rybonukleotydu glicynamidowego (GARFT), czyli podstawowych enzymów wykorzystujących folany uczestniczących w biosyntezie de novo nukleotydów tymidynowych i purynowych. Transport pemetreksedu do wnętrza komórek odbywa się z udziałem systemu nośnika zredukowanych folanów i białka błonowego wiążącego folany. W komórce pemetreksed jest szybko i wydajnie przekształcany w poliglutaminiany przez enzym syntetazę folylpoliglutaminianową.

CHPL leku Pemetrexed Fresenius Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Poliglutaminiany pozostają we wnętrzu komórki i wykazują jeszcze silniejsze działanie hamujące TS i GARFT. Proces poliglutaminizacji, którego intensywność zależy od czasu i stężenia, zachodzi w komórkach nowotworowych oraz w mniejszym stopniu w prawidłowych tkankach organizmu. Metabolity powstające w wyniku poliglutaminizacji charakteryzują się przedłużonym okresem półtrwania wewnątrz komórki, co warunkuje dłuższe działanie produktu leczniczego w komórkach nowotworów złośliwych. Skuteczność kliniczna Złośliwy międzybłoniak opłucnej Badanie EMPHACIS, wieloośrodkowe, randomizowane badanie 3. fazy z pojedynczą ślepą próbą, porównujące stosowanie pemetreksedu w skojarzeniu z cisplatyną i cisplatyny u nieleczonych wcześniej chemioterapią pacjentów ze złośliwym międzybłoniakiem opłucnej wykazało, że mediana czasu przeżycia pacjentów leczonych pemetreksedem w skojarzeniu z cisplatyną była o 2,8 miesiąca większa (różnica istotna klinicznie) w porównaniu z pacjentami leczonymi tylko cisplatyną.

CHPL leku Pemetrexed Fresenius Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W okresie trwania badania stosowano suplementację małymi dawkami kwasu foliowego i witaminy B 12 w celu ograniczenia objawów toksyczności. W głównej analizie wykorzystano dane o wszystkich pacjentach przydzielonych losowo do jednej z podgrup, którzy otrzymali badany produkt leczniczy (pacjenci randomizowani i leczeni). Do analizy podgrup wybrano dane o pacjentach, którzy otrzymywali kwas foliowy i witaminę B 12 przez cały okres leczenia ocenianego w badaniu (pacjenci z pełną suplementacją). Wyniki analiz skuteczności przedstawiono w poniższej tabeli: Tabela 5. Skuteczność schematu pemetreksed + cisplatyna w porównaniu z monoterapią cisplatyną w leczeniu złośliwego międzybłoniaka opłucnej

CHPL leku Pemetrexed Fresenius Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Pacjenci randomizowani i leczeni	Pacjenci z pełną suplementacją
Parametr skuteczności	Pemetreksed/ cisplatyna (n = 226)	Cisplatyna (n = 222)	Pemetreksed/ cisplatyna (n = 168)	Cisplatyna (n = 163)
Mediana czasu przeżycia (OS) (miesiące)(95% CI)	12,1(10,0-14,4)	9,3(7,8-10,7)	13,3(11,4-14,9)	10,0(8,4-11,9)
wartość pa w teście Log Rank	0,020	0,051
Mediana czasu do progresji choroby (miesiące)(95% CI)	5,7(4,9-6,5)	3,9(2,8-4,4)	6,1(5,3-7,0)	3,9(2,8-4,5)
wartość pa w teście Log Rank	0,001	0,008
Czas do niepowodzenia leczenia (miesiące) (95% CI)	4,5(3,9-4,9)	2,7(2,1-2,9)	4,7(4,3-5,6)	2,7(2,2-3,1)
wartość pa w teście Log Rank	0,001	0,001
Całkowity odsetek odpowiedzi na leczenieb(95% CI)	41,3%(34,8-48,1)	16,7%(12,0-22,2)	45,5%(37,8-53,4)	19,6%(13,8-26,6)
wartość p a w teście Fisher Exact	<0,001	<0,001

CHPL leku Pemetrexed Fresenius Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skrót: CI = przedział ufności a wartość p odnosi się do porównań pomiędzy podgrupami b w podgrupie pemetreksed/cisplatyna: pacjenci randomizowani i leczeni (n = 225), pacjenci z pełną suplementacją (n = 167) Stosując Skalę Objawów Raka Płuca (ang. Lung Cancer Symptom Scale) wykazano istotną klinicznie poprawę w odniesieniu do klinicznie istotnych objawów subiektywnych (ból i duszność) złośliwego międzybłoniaka opłucnej w grupie leczonej schematem pemetreksed/cisplatyna (212 pacjentów) w porównaniu z pacjentami leczonymi cisplatyną w monoterapii (218 pacjentów). Stwierdzono także istotne statystycznie różnice parametrów czynności płuc. Obserwowane różnice między grupami były wynikiem poprawy stanu czynnościowego płuc w grupie leczonej schematem pemetreksed/cisplatyna, jak również pogorszenia z upływem czasu czynności płuc w grupie kontrolnej. Istnieją ograniczone dane na temat pacjentów ze złośliwym międzybłoniakiem opłucnej leczonych wyłącznie pemetreksedem.

CHPL leku Pemetrexed Fresenius Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badano stosowanie pemetreksedu w dawce 500 mg/m 2 pc. W monoterapii u 64 niepoddawanych wcześniej chemioterapii pacjentów ze złośliwym międzybłoniakiem opłucnej. Całkowity odsetek odpowiedzi na leczenie wyniósł 14,1%. Niedrobnokomórkowy rak płuca (NDRP), leczenie drugiego rzutu W wieloośrodkowym, randomizowanym, otwartym, badaniu klinicznym 3. Fazy porównującym stosowanie pemetreksedu i docetakselu u pacjentów poddanych uprzednio chemioterapii z miejscowo zaawansowanym lub dającym przerzuty niedrobnokomórkowym rakiem płuca wykazano mediany czasu przeżycia wynoszące 8,3 miesiąca w grupie leczonej pemetreksedem (populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem, ang. Intent to Treat, ITT, n = 283) i 7,9 miesiąca w grupie leczonej docetakselem (populacja ITT, n = 288). W schemacie leczenia pierwszego rzutu nie stosowano pemetreksedu. Analiza zależności między wynikami leczenia określonymi jako czas całkowitego przeżycia (ang.

CHPL leku Pemetrexed Fresenius Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Overall survival, OS), a typem histologicznym niedrobnokomórkowego raka płuca wykazała przewagę pemetreksedu nad docetakselem u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa (n = 399, 9,3 w porównaniu z 8,0 miesięcy, skorygowany współczynnik ryzyka HR = 0,78; 95% CI = 0,61-1,00, p = 0,047) i przewagę docetakselu u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca o histologii płaskonabłonkowej (n = 172, 6,2 w porównaniu z 7,4 miesięcy, skorygowany współczynnik ryzyka HR = 1,56; 95% CI = 1,08-2,26, p = 0,018). W obrębie poszczególnych podgrup histologicznych nie obserwowano istotnych klinicznie różnic w profilu bezpieczeństwa pemetreksedu. Ograniczone dane kliniczne pochodzące z pojedynczego, randomizowanego, kontrolowanego badania 3.

CHPL leku Pemetrexed Fresenius Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Fazy wskazują, że skuteczność pemetreksedu (mierzona jako OS i czas przeżycia wolny od progresji choroby nowotworowej, PFS) u pacjentów leczonych wcześniej docetakselem (n=41) jest zbliżona do skuteczności obserwowanej u pacjentów, którzy nie byli wcześniej leczeni docetakselem (n=540). Tabela 6. Skuteczność pemetreksedu i docetakselu w niedrobnokomórkowym raku płuca – populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem (ITT)

CHPL leku Pemetrexed Fresenius Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Pemetreksed	Docetaksel
Przeżycie (miesiące)	(n = 283)	(n = 288)
	8,3	7,9
	(7,0-9,4)	(6,3-9,2)
	0,99
	(0,82-1,20)
	0,226
Czas przeżycia wolny od progresji choroby nowotworowej (miesiące)	(n = 283)	(n = 288)
	2,9	2,9
	0,97 (0,82-1,16)
Czas do niepowodzenia leczenia (miesiące)	(n = 283)	(n = 288)
	2,3	2,1
	0,84 (0,71-0,997)
Odpowiedź na leczenie (n: zakwalifikowani do analizy odpowiedzi na leczenie)	(n = 264)	(n = 274)
	9,1 (5,9-13,2)	8,8 (5,7-12,8)
	45,8	46,4

CHPL leku Pemetrexed Fresenius Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

 Mediana (m)  95% CI dla mediany  HR  95% CI dla HR  wartość p dla równoważności efektu (HR)  Mediana  HR (95% CI)  Mediana  HR (95% CI)  Wskaźnik odpowiedzi (%) (95% CI)  Stabilizacja choroby (%) Skróty: CI = przedział ufności, HR = współczynnik ryzyka, ITT = populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem, ang. Intent to Treat, ITT, n = całkowita liczebność populacji Niedrobnokomórkowy rak płuca (NDRP), leczenie pierwszego rzutu W wieloośrodkowym, randomizowanym, otwartym badaniu 3. fazy z udziałem pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami (stopień zaawansowania IIIB lub IV) niepoddawanych wcześniej chemioterapii porównywano skuteczność pemetreksedu w skojarzeniu z cisplatyną oraz gemcytabiny w skojarzeniu z cisplatyną. W przypadku stosowania pemetreksedu w skojarzeniu z cisplatyną (populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem, ang.

CHPL leku Pemetrexed Fresenius Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Intent to Treat, ITT, n = 862) osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy i uzyskano podobną skuteczność kliniczną jak w przypadku stosowania gemcytabiny w skojarzeniu z cisplatyną (ITT n = 863), w zakresie OS (skorygowany współczynnik ryzyka HR 0,94; 95% CI = 0,84-1,05). Stopień sprawności wszystkich pacjentów biorących udział w badaniu oceniano na 0 lub 1 w skali ECOG. Pierwotną analizę skuteczności oparto na wynikach uzyskanych w populacji ITT. Analizy wrażliwości dla głównych punktów końcowych związanych ze skutecznością oceniano też w populacji wyodrębnionej zgodnie z protokołem (ang. Protocol Qualified - PQ). Analizy skuteczności oparte na wynikach uzyskanych w populacji PQ są zgodne z wynikami dla populacji ITT i potwierdzają nie mniejszą skuteczność (ang. non-inferiority) skojarzonej terapii pemetreksedem z cisplatyną w porównaniu ze skojarzoną terapią gemcytabiną z cisplatyną.

CHPL leku Pemetrexed Fresenius Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Czas przeżycia wolny od progresji choroby (PFS) i całkowity odsetek odpowiedzi na leczenie (ORR) były podobne w obydwu ramionach badania. Mediana PFS wynosiła 4,8 miesiąca w przypadku skojarzonego stosowania pemetreksedu z cisplatyną i 5,1 miesiąca w przypadku skojarzonego stosowania gemcytabiny z cisplatyną (skorygowany współczynnik ryzyka HR = 1,04; 95% CI = 0,94- 1,15). Całkowity odsetek odpowiedzi na leczenie wynosił 30,6% (95% CI = 27,3-33,9) w przypadku skojarzonego stosowania pemetreksedu z cisplatyną i 28,2% (95% CI = 25,0-31,4) w przypadku skojarzonego stosowania gemcytabiny z cisplatyną. Wyniki PFS zostały po części potwierdzone niezależną oceną (do kontroli w sposób losowy wybrano 400/1725 pacjentów). Analiza wpływu typu histologicznego niedrobnokomórkowego raka płuca na OS wykazała istotne klinicznie różnice czasu przeżycia w zależności od typu histologicznego, patrz tabela poniżej. Tabela 7.

CHPL leku Pemetrexed Fresenius Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność pemetreksedu w skojarzeniu z cisplatyną w porównaniu ze skojarzoną terapią gemcytabiną z cisplatyną w pierwszym rzucie leczenia NDRP – populacja ITT i podgrupy histologiczne

CHPL leku Pemetrexed Fresenius Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Populacja ITT i podział na podgrupy histologiczne	Mediana przeżycia całkowitego w miesiącach (95% CI)	Skorygowany współczynnik ryzyka (HR) (95% CI)	Wartość p
Pemetreksed + Cisplatyna	Gemcytabina + Cisplatyna
Populacja ITT	10,3	n=862	10,3	n=863	0,94a	0,259
(n=1725)	(9,8-11,2)		(9,6-10,9)		(0,84-1,05)
Gruczołowy	12,6	n=436	10,9	n=411	0,84	0,033
(n=847)	(10,7-13,6)		(10,2-11,9)		(0,71-0,99)
Wielkokomórkowy	10,4	n=76	6,7	n=77	0,67	0,027
(n=153)	(8,6-14,1)		(5,5-9,0)		(0,48-0,96)
Inne	8,6	n=106	9,2	n=146	1,08	0,586
(n=252)	(6,8-10,2)		(8,1-10,6)		(0,81-1,45)
Płaskonabłonkowy	9,4	n=244	10,8	n=229	1,23	0,050
(n=473)	(8,4-10,2)		(9,5-12,1)		(1,00-1,51)

CHPL leku Pemetrexed Fresenius Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skróty: CI = przedział ufności, ITT - populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem , n = całkowita liczebność populacji a Statystycznie istotne aby wykazać nie mniejszą skuteczność, przy całkowitym przedziale ufności dla wskaźnika ryzyka znacznie poniżej przyjętej granicy 1,17645 (p <0,001) Krzywe przeżywalności Kaplana Meiera w zależności od typu histologicznego

CHPL leku Pemetrexed Fresenius Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Pemetrexed Fresenius Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skróty: PC=pemetreksed+cisplatyna; GC= gemcytabina+cisplatyna W obrębie poszczególnych podgrup histologicznych nie obserwowano istotnych klinicznie różnic w profilu bezpieczeństwa skojarzonej terapii pemetreksedem z cisplatyną. Pacjenci leczeni pemetreksedem w skojarzeniu z cisplatyną rzadziej wymagali transfuzji (16,4% w porównaniu z 28,9%, p < 0,001), przetoczenia krwinek czerwonych (16,1% w porównaniu z 27,3%, p < 0,001) i płytek krwi (1,8% w porównaniu z 4,5%, p = 0,002). Pacjenci wymagali podania mniejszej ilości erytropoetyny i (lub) darbopoetyny (10,4% w porównaniu z 18,1%, p < 0,001), G-CSF/GM-CSF (3,1% w porównaniu z 6,1%, p = 0,004) i produktów zawierających żelazo (4,3% w porównaniu z 7,0%, p = 0,021) . Niedrobnokomórkowy rak płuca, leczenie podtrzymujące JMEN W wieloośrodkowym randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu 3.

CHPL leku Pemetrexed Fresenius Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

fazy, z podwójnie ślepą próbą (JMEN) porównywano skuteczność i bezpieczeństwo leczenia podtrzymującego pemetreksedem stosowanym łącznie z najlepszym leczeniem wspomagającym (BSC, ang. best supportive care) (n = 441) z terapią polegającą na podawaniu placebo łącznie z najlepszym leczeniem wspomagającym (n = 222) u pacjentów z miejscowo zaawansowanym (stadium zaawansowania IIIB) lub z przerzutami (stadium zaawansowania IV) NDRP, u których nie stwierdzono progresji choroby po 4 cyklach terapii dwulekowej pierwszego rzutu zawierającej cisplatynę lub karboplatynę w skojarzeniu z gemcytabiną, paklitakselem lub docetakselem. W dwulekowym schemacie leczenia pierwszego rzutu nie stosowano pemetreksedu. Stopień sprawności wszystkich pacjentów biorących udział w badaniu oceniono na 0 lub 1 w skali ECOG. Pacjenci otrzymywali leczenie podtrzymujące do czasu stwierdzenia progresji choroby. Skuteczność i bezpieczeństwo leczenia oceniano od momentu randomizacji po ukończeniu leczenia pierwszego rzutu.

CHPL leku Pemetrexed Fresenius Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana liczby cykli leczenia wyniosła odpowiednio 5 dla leczenia podtrzymującego pemetreksedem oraz 3,5 dla placebo. W sumie 213 pacjentów (48,3%) ukończyło ≥ 6 cykli leczenia, a 103 pacjentów ogółem (23,4%) ukończyło ≥ 10 cykli leczenia pemetreksedem. Uzyskano pierwszorzędowy punkt końcowy badania i wykazano statystycznie istotne wydłużenie PFS w grupie leczonej pemetreksedem w porównaniu z grupą placebo (n = 581, populacja analizowana niezależnie; mediana wyniosła odpowiednio 4,0 miesiące i 2,0 miesiące) (współczynnik ryzyka HR = 0,60; 95% CI = 0,49-0,73; p < 0,00001). Niezależna analiza wyników badań obrazowych pacjentów potwierdziła wyniki PFS uzyskane na podstawie oceny dokonanej przez badaczy. Mediana OS w całej populacji (n = 663) wyniosła 13,4 miesiąca w grupie leczonej pemetreksedem i 10,6 miesiąca w grupie placebo, współczynnik ryzyka HR = 0,79 (95% CI = 0,65-0,95; p = 0,01192).

CHPL leku Pemetrexed Fresenius Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Podobnie jak w przypadku innych badań z zastosowaniem pemetreksedu, w badaniu JMEN obserwowano różnice skuteczności leczenia zależne od typu histologicznego niedrobnokomórkowego raka płuca. W przypadku pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa (n= 430, populacja analizowana niezależnie) mediana PFS wyniosła 4,4 miesiąca w grupie leczonej pemetreksedem i 1,8 miesiąca w grupie placebo, współczynnik ryzyka HR = 0,47; 95% CI = 0,37-0,60; p = 0,00001. Mediana OS u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa (n = 481) wyniosła 15,5 miesiąca w grupie leczonej pemetreksedem i 10,3 miesiąca w grupie placebo (współczynnik ryzyka = 0,70; 95% CI = 0,56-0,88; p = 0,002). Mediana OS łącznie z okresem leczenia pierwszego rzutu u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa wyniosła 18,6 miesiąca w grupie leczonej pemetreksedem i 13,6 miesiąca w grupie placebo (współczynnik ryzyka HR = 0,71; 95% CI = 0,56-0,88; p = 0,002).

CHPL leku Pemetrexed Fresenius Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki oceny PFS i OS pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca o histologii płaskonabłonkowej wskazują na brak przewagi leczenia pemetreksedem w porównaniu z placebo. W obrębie poszczególnych podgrup histologicznych nie obserwowano istotnych klinicznie różnic w profilu bezpieczeństwa pemetreksedu. JMEN: Krzywe Kaplana Meiera czasu przeżycia wolnego od progresji choroby nowotworowej (PFS) i czasu całkowitego przeżycia (OS) pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa, leczonych pemetreksedem oraz pacjentów otrzymujących placebo:

CHPL leku Pemetrexed Fresenius Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Pemetrexed Fresenius Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

PARAMOUNT W wieloośrodkowym, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu 3. fazy, z podwójnie ślepą próbą (PARAMOUNT) porównywano skuteczność i bezpieczeństwo leczenia podtrzymującego pemetreksedem w ramach kontynuacji leczenia tym produktem leczniczym stosowanym łącznie z najlepszą terapią wspomagającą (BSC, ang. best supportive care) (n = 359) z terapią polegającą na podawaniu placebo łącznie z najlepszą terapią wspomagającą (n = 180) u pacjentów z miejscowo zaawansowanym (stadium zaawansowania IIIB) lub uogólnionym (stadium zaawansowania IV) niedrobnokomórkowym rakiem płuca o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa, u których nie stwierdzono progresji choroby po 4 cyklach terapii pierwszego rzutu pemetreksedem w skojarzeniu z cisplatyną. Spośród 939 pacjentów leczonych w pierwszym rzucie pemetreksedem w skojarzeniu z cisplatyną, 539 losowo przydzielono do grupy otrzymującej leczenie podtrzymujące polegające na podawaniu pemetreksedu lub placebo.

CHPL leku Pemetrexed Fresenius Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wśród losowo przydzielonych pacjentów, u 44,9% obserwowano całkowitą i (lub) częściową odpowiedź na leczenie pierwszego rzutu z zastosowaniem pemetreksedu w skojarzeniu z cisplatyną a u 51,9% stwierdzono stabilizację choroby. Wymagano, aby stopień sprawności randomizowanych pacjentów wynosił 0 lub 1 w skali ECOG. Mediana czasu od rozpoczęcia leczenia pierwszego rzutu pemetreksedem w skojarzeniu z cisplatyną do rozpoczęcia leczenia podtrzymującego wynosiła 2,96 miesiąca w grupie leczonej pemetreksedem i w grupie placebo. Losowo przydzieleni pacjenci otrzymywali leczenie podtrzymujące do czasu progresji choroby. Skuteczność i bezpieczeństwo oceniano od czasu randomizacji po zakończeniu leczenia pierwszego rzutu. Mediana liczby cykli leczenia, które otrzymali pacjenci w ramach leczenia podtrzymującego pemetreksedem wyniosła odpowiednio 4 dla grupy otrzymującej pemetreksed oraz 4 dla grupy otrzymującej placebo.

CHPL leku Pemetrexed Fresenius Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Łącznie 169 pacjentów (47,1%) otrzymało ≥ 6 cykli leczenia podtrzymującego pemetreksedem, co po uwzględnieniu liczby cykli leczenia w I rzucie odpowiada łącznie co najmniej 10 cyklom leczenia pemetreksedem. Osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy badania i wykazano statystycznie istotne wydłużenie PFS w grupie leczonej pemetreksedem w porównaniu z grupą placebo (n = 472, niezależna analiza populacji; mediana wyniosła odpowiednio 3,9 miesiąca i 2,6 miesiąca) (współczynnik ryzyka HR = 0,64; 95% CI = 0,51-0,81; p = 0,0002). Niezależna analiza wyników badań obrazowych wykonanych u pacjentów potwierdziła dokonaną przez badaczy ocenę PFS. Mediana PFS pacjentów zrandomizowanych do leczenia podtrzymującego oceniona przez badaczy od rozpoczęcia leczenia pierwszego rzutu pemetreksedem w skojarzeniu z cisplatyną wyniosła 6,9 miesiąca w grupie leczonej pemetreksedem i 5,6 miesiąca w grupie placebo (współczynnik ryzyka HR = 0,59; 95% CI = 0,47-0,74).

CHPL leku Pemetrexed Fresenius Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Podczas kontynuacji terapii pemetreksedem po leczeniu pierwszego rzutu z zastosowaniem pemetreksedu w skojarzeniu z cisplatyną (4 cykle) wykazano istotne statystycznie wydłużenie czasu całkowitego przeżycia (ang. overall survival – OS) w porównaniu z placebo (mediana 13,9 miesiąca w porównaniu z 11,0 miesięcy, współczynnik ryzyka HR = 0,78; 95% CI=0,64-0,96; p=0,0195). W momencie przeprowadzania końcowej analizy całkowitego przeżycia, 28,7% pacjentów z grupy otrzymującej pemetreksed pozostawało przy życiu lub nie było dalej obserwowanych pod kątem przeżycia (ang. lost to follow-up) w porównaniu z 21,7% pacjentów z grupy otrzymującej placebo. Obiektywne wyniki leczenia pemetreksedem były zgodne wśród badanych podgrup (również w podgrupach uwzględniających stopień zaawansowania choroby, odpowiedź na leczenie pierwszego rzutu, stopień sprawności w skali ECOG, fakt palenia lub niepalenia tytoniu, płeć, typ histologiczny nowotworu oraz wiek) i podobne do uzyskanych podczas analizy nieskorygowanych wartości OS i PFS.

CHPL leku Pemetrexed Fresenius Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wskaźnik przeżyć rocznych i dwuletnich w grupie pacjentów otrzymujących pemetreksed wyniósł odpowiednio 58% i 32%, a w grupie placebo 45% i 21%. Mediana OS mierzonego od rozpoczęcia leczenia pierwszego rzutu z zastosowaniem pemetreksedu w skojarzeniu z cisplatyną u pacjentów otrzymujących pemetreksed wyniosła 16,9 miesięcy a w grupie otrzymującej placebo 14,0 miesięcy (współczynnik ryzyka HR = 0,78; 95% CI= 0,64-0,96). Odsetek pacjentów, którzy otrzymali dalsze leczenie po zakończeniu udziału w badaniu wyniósł 64,3% w grupie otrzymującej pemetreksed i 71,7% w grupie placebo. PARAMOUNT: krzywe Kaplana Meiera czasu przeżycia wolnego od progresji choroby nowotworowej (PFS) i czasu całkowitego przeżycia (OS) w przypadku leczenia podtrzymującego pemetreksedem w ramach kontynuacji leczenia tym produktem leczniczym w porównaniu z placebo, u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa (od czasu randomizacji)

CHPL leku Pemetrexed Fresenius Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Pemetrexed Fresenius Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Profil bezpieczeństwa pemetreksedu stosowanego w leczeniu podtrzymującym w badaniach JMEN i PARAMOUNT był podobny. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań referencyjnego produktu leczniczego zawierającego pemetreksed we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w dopuszczonych wskazaniach (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Pemetrexed Fresenius Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne pemetreksedu oceniano po leczeniu w monoterapii u 426 pacjentów z różnymi odmianami złośliwych guzów litych. Wielkość dawki pemetreksedu wahała się od 0,2 do 838 mg/m 2 pc. Pemetreksed podawano w infuzji dożylnej przez 10 minut. Dystrybucja Objętość dystrybucji pemetreksedu w stanie równowagi dynamicznej wynosi 9 l/m 2 . Z badań in vitro wynika, że stopień wiązania pemetreksedu z białkami osocza krwi wynosi około 81%. Nie stwierdzono znaczącego wpływu stopni zaburzeń czynności nerek na wiązanie się pemetreksedu z białkami osocza. Metabolizm Pemetreksed w ograniczonym stopniu jest metabolizowany w wątrobie. Eliminacja Pemetreksed jest wydalany głównie w moczu, w ciągu pierwszej doby po podaniu produktu leczniczego w moczu znajduje się 70% - 90% dawki w postaci niezmienionej. Badania in vitro wskazują, że pemetreksed jest aktywnie wydalany przez OAT3 (transporter anionów organicznych).

CHPL leku Pemetrexed Fresenius Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Całkowity klirens układowy pemetreksedu wynosi 91,8 ml/min, a końcowy okres półtrwania u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny 90 ml/min) jest równy 3,5 godziny. Zmienność wartości klirensu oznaczanych u różnych pacjentów jest niewielka i wynosi 19,3%. Podawana równocześnie cisplatyna nie zmienia właściwości farmakokinetycznych pemetreksedu, podobnie jak suplementacja kwasu foliowego (doustnie) i witaminy B 12 (domięśniowo). Liniowość lub nieliniowość Całkowita ekspozycja organizmu na pemetreksed (AUC) i największe stężenie w osoczu zmieniają się proporcjonalnie do dawki produktu leczniczego. Właściwości farmakokinetyczne pemetreksedu u pacjentów poddawanych wielokrotnym cyklom leczenia pozostają takie same.

CHPL leku Pemetrexed Fresenius Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Po podaniu pemetreksedu ciężarnym samicom myszy obserwowano zmniejszoną zdolność płodów do życia, zmniejszenie masy ciała płodów, niepełne kostnienie niektórych struktur kostnych i rozszczep podniebienia. Po podaniu pemetreksedu samcom myszy obserwowano szkodliwy wpływ na reprodukcję, objawiający się zmniejszoną płodnością i zanikiem jąder. W badaniu, w którym psom rasy beagle przez 9 miesięcy podawano pemetreksed w dożylnym bolusie, obserwowano szkodliwy wpływ na jądra (zwyrodnienie i (lub) martwicę nabłonka plemnikotwórczego). To wskazuje, że pemetreksed może zaburzać płodność osobników męskich. Nie badano płodności samic. Pemetreksed nie wykazywał działania mutagennego ani w teście aberracji chromosomalnych w komórkach jajnika chomika chińskiego in vitro , ani w teście Amesa. In vivo w teście mikrojądrowym u myszy wykazano klastogenność pemetreksedu. Nie badano potencjalnego działania rakotwórczego pemetreksedu.

CHPL leku Pemetrexed Fresenius Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Mannitol (E421) Kwas solny (do ustalenia pH) Trometamol (do ustalenia pH) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Pemetreksed jest fizycznie niezgodny z rozcieńczalnikami zawierającymi wapń, w tym z roztworem Ringera do wstrzykiwań z mleczanami i roztworem Ringera do wstrzykiwań. Nie wolno mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. Pemetrexed Fresenius Kabi zawiera trometamol jako substancję pomocniczą. Trometamol wykazuje niezgodność z cisplatyną powodując jej rozpad. Produktu leczniczego nie wolno mieszać z innymi produktami leczniczymi. Zestawy do infuzji dożylnych należy przepłukać po podaniu produktu leczniczego Pemetrexed Fresenius Kabi. 6.3 Okres ważności Zamknięta fiolka 2 lata Roztwory po rekonstytucji i rozcieńczeniu Przygotowany zgodnie z zaleceniami roztwór produktu leczniczego Pemetrexed Fresenius Kabi po rekonstytucji i rozcieńczeniu nie zawiera substancji konserwujących o działaniu przeciwbakteryjnym.

CHPL leku Pemetrexed Fresenius Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Dane farmaceutyczne

Wykazano fizyczną i chemiczną stabilność roztworów po rekonstytucji, przechowywanych w lodówce przez 24 godziny. Wykazano fizyczną i chemiczną stabilność roztworów po rozcieńczeniu przechowywanych w lodówce przez 21 dni oraz przechowywanych w temperaturze 25°C przez 7 dni. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt leczniczy należy zużyć natychmiast. Jeżeli produkt leczniczy nie zostanie zużyty natychmiast, odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania przed użyciem ponosi użytkownik. Okres przechowywania nie powinien być dłuższy niż 24 godziny, w temperaturze od 2°C do 8°C, chyba że rozcieńczenie odbywało się w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3.

CHPL leku Pemetrexed Fresenius Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka z bezbarwnego szkła typu I z chlorobutylowym, gumowym korkiem o średnicy 20 mm z niebieskim aluminiowym uszczelnieniem z zamknięciem typu „flip-off”, zawierająca 500 mg pemetreksedu. Opakowanie zawiera jedną fiolkę. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania  Rekonstytucję i dalsze rozcieńczanie roztworu do infuzji dożylnej należy prowadzić w warunkach aseptycznych.  Należy obliczyć potrzebną wielkość dawki i liczbę fiolek produktu leczniczego Pemetrexed Fresenius Kabi. Każda fiolka zawiera nieco więcej produktu leczniczego niż podano na opakowaniu, co ułatwia pobranie pożądanej ilości.  Zawartość 500 mg fiolki należy rozpuścić w 20 ml 5% roztworu glukozy do infuzji. Przygotowany roztwór zawiera 25 mg/ml pemetreksedu. Każdą fiolkę należy łagodnie obracać aż do całkowitego rozpuszczenia się proszku.

CHPL leku Pemetrexed Fresenius Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Dane farmaceutyczne

Przygotowany roztwór jest klarowny, bezbarwny do żółtego lub żółtozielony (barwa nie wpływa na jakość produktu leczniczego). Wartość pH roztworu wynosi od 6,6 do 7,8. Roztwór należy dalej rozcieńczyć.  Odpowiednią objętość roztworu pemetreksedu po rekonstytucji należy dalej rozcieńczyć do objętości 100 ml z użyciem 5% roztworu glukozy do infuzji dożylnej. Produkt leczniczy należy podawać w infuzji dożylnej w ciągu 10 minut.  Roztwory pemetreksedu do infuzji przygotowane w opisany powyżej sposób nie wykazują niezgodności z workami do infuzji i zestawami do infuzji, których wewnętrzna warstwa jest wykonana z polichlorku winylu i poliolefiny.  Przed pozajelitowym podaniem produktu leczniczego roztwór należy ocenić w celu wykrycia widocznych cząstek stałych i zmiany barwy. Jeżeli w roztworze znajdują się widoczne cząstki stałe, produktu leczniczego nie należy podawać.  Roztwory pemetreksedu są przeznaczone do jednorazowego użycia.

CHPL leku Pemetrexed Fresenius Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Dane farmaceutyczne

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Środki ostrożności podczas przygotowywania i podawania produktu leczniczego: Tak jak w przypadku innych potencjalnie toksycznych leków przeciwnowotworowych należy zachować ostrożność podczas kontaktu z produktem leczniczym Pemetrexed Fresenius Kabi i przygotowywania roztworów pemetreksedu do infuzji. Zaleca się używanie rękawic. W przypadku zetknięcia się roztworu pemetreksedu ze skórą należy natychmiast i dokładnie umyć skórę wodą z mydłem. W przypadku kontaktu roztworu pemetreksedu z błonami śluzowymi należy dokładnie spłukać wodą obszar kontaktu. Kobiety w ciąży muszą unikać kontaktu z lekami cytostatycznymi. Pemetreksed nie powoduje tworzenia się pęcherzy. Nie jest znana swoista odtrutka w sytuacji, gdy doszło do wynaczynienia. Zgłoszono kilka przypadków wynaczynienia, które nie zostały ocenione przez badaczy jako ciężkie.

CHPL leku Pemetrexed Fresenius Kabi, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Dane farmaceutyczne

W przypadku wynaczynienia należy postępować zgodnie z obowiązującymi zasadami, tak jak w przypadku wynaczynienia innych substancji niepowodujących powstawania pęcherzy.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Pemetrexed Sandoz 100 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka zawiera 100 mg pemetreksedu (w postaci soli sodowej pemetreksedu). Po rekonstytucji (patrz punkt 6.6) każda fiolka zawiera 25 mg/ml pemetreksedu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda fiolka zawiera około 11 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Liofilizowany proszek o barwie od białej do białawej lub jasnożółtej.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Złośliwy międzybłoniak opłucnej Pemetrexed Sandoz w skojarzeniu z cisplatyną jest przeznaczony do stosowania u nieleczonych wcześniej chemioterapią pacjentów z nieoperacyjnym złośliwym międzybłoniakiem opłucnej. Niedrobnokomórkowy rak płuca Pemetrexed Sandoz w skojarzeniu z cisplatyną wskazany jest, jako leczenie pierwszego rzutu u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa (patrz punkt 5.1). Pemetrexed Sandoz w monoterapii jest wskazany do stosowania jako leczenie podtrzymujące u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa, u których nie nastąpiła progresja choroby bezpośrednio po zakończeniu chemioterapii opartej na pochodnych platyny (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Wskazania do stosowania

Pemetrexed Sandoz w monoterapii jest wskazany do stosowania jako leczenie drugiego rzutu u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Pemetrexed Sandoz można podawać wyłącznie pod kontrolą lekarza wykwalifikowanego w zakresie stosowania chemioterapii przeciwnowotworowej. Dawkowanie Pemetrexed Sandoz w skojarzeniu z cisplatyną Zalecana dawka pemetreksedu wynosi 500 mg/m 2 powierzchni ciała (pc.). Produkt należy podawać we wlewie dożylnym w ciągu 10 minut, w pierwszym dniu każdego 21-dniowego cyklu. Zalecana dawka cisplatyny wynosi 75 mg/m 2 pc. Cisplatynę należy podawać we wlewie w ciągu 2 godzin, rozpoczynając około 30 minut po zakończeniu wlewu pemetreksedu pierwszego dnia każdego 21- dniowego cyklu leczenia. Pacjentowi należy podać leki przeciwwymiotne oraz płyny w odpowiedniej ilości przed i (lub) po podaniu cisplatyny (szczegółowe dane na temat dawkowania cisplatyny można znaleźć w Charakterystyce Produktu Leczniczego tego leku).

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dawkowanie

Pemetrexed Sandoz w monoterapii W przypadku pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca poddawanych wcześniej chemioterapii zalecana dawka pemetreksedu wynosi 500 mg/m 2 pc. Produkt należy podawać we wlewie dożylnym w ciągu 10 minut w pierwszym dniu każdego 21-dniowego cyklu leczenia. Premedykacja W celu ograniczenia częstości i nasilenia odczynów skórnych, w dniu poprzedzającym podanie pemetreksedu, jak również w dniu podania leku i następnego dnia pacjent powinien otrzymać lek z grupy kortykosteroidów. Dawka kortykosteroidu powinna odpowiadać dawce 4 mg deksametazonu podawanego doustnie dwa razy na dobę (patrz punkt 4.4). W celu ograniczenia objawów toksyczności pacjenci leczeni pemetreksedem powinni również otrzymywać suplementację witaminową (patrz punkt 4.4). Codziennie należy podawać doustnie kwas foliowy lub produkt multiwitaminowy zawierający ten związek (od 350 do 1000 mikrogramów).

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dawkowanie

W ciągu 7 dni poprzedzających podanie pierwszej dawki pemetreksedu pacjent powinien przyjąć co najmniej 5 dawek kwasu foliowego. Kwas foliowy należy także podawać przez cały cykl leczenia i przez 21 dni po podaniu ostatniej dawki pemetreksedu. W tygodniu poprzedzającym przyjęcie pierwszej dawki pemetreksedu, a następnie co trzy cykle leczenia pacjenci muszą także otrzymywać domięśniowo witaminę B 12 (1000 mikrogramów). Kolejne wstrzyknięcia witaminy B 12 można wykonywać w dniu podania pemetreksedu. Kontrola stanu pacjenta Przed podaniem każdej dawki pemetreksedu należy wykonać pełną morfologię krwi, w tym oznaczenie wzoru odsetkowego krwinek białych (rozmaz) i liczby płytek krwi. Przed każdym podaniem chemioterapeutyku należy wykonać badania krwi oceniające czynności nerek i wątroby. Warunkiem umożliwiającym rozpoczęcie każdego cyklu chemioterapii są następujące wartości parametrów laboratoryjnych: bezwzględna liczba neutrofilów (ang.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dawkowanie

Absolute Neutrophil Count , ANC) ≥1500 komórek/mm 3 , liczba płytek krwi ≥100 000 komórek/mm 3 , klirens kreatyniny ≥45 ml/min, bilirubina całkowita ≤1,5 raza górna granica wartości uznanych za prawidłowe; fosfataza zasadowa, aminotransferaza asparaginianowa (AspAT), aminotransferaza alaninowa (AlAT) ≤3 razy górna granica wartości uznanych za prawidłowe. U pacjentów z przerzutami guza do wątroby dopuszczalne są wartości aktywności fosfatazy zasadowej, AspAT i AlAT nie większe niż 5-krotne wartości uznane za prawidłowe. Modyfikacja dawki Decyzję o modyfikacji dawki przed rozpoczęciem kolejnego cyklu chemioterapii należy podejmować na podstawie najniższych wartości parametrów morfologii krwi oznaczonych podczas poprzedniego cyklu lub największego nasilenia objawów toksyczności, przy którym nie wystąpiły zmiany w obrazie krwi. Rozpoczęcie kolejnego cyklu można opóźnić, by w ten sposób umożliwić normalizację stanu zdrowia pacjenta.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dawkowanie

Po uzyskaniu odpowiedniej poprawy stanu pacjenta należy kontynuować leczenie zgodnie z zasadami przedstawionymi w tabelach 1, 2 i 3, które odnoszą się zarówno do stosowania produktu Pemetrexed Sandoz w monoterapii, jak i w skojarzeniu z cisplatyną.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dawkowanie

Table 1. Modyfikacja dawki produktu Pemetrexed Sandoz (w monoterapii lub leczeniu skojarzonym) i cisplatyny – zmiany w obrazie krwi
Najmniejsza bezwzględna liczba neutrofilów<500/mm3 i najmniejsza liczba płytek krwi≥50 000/mm3	75% poprzedniej dawki (zarówno pemetreksedu, jak i cisplatyny)
Najmniejsza liczba płytek krwi <50 000/mm3 niezależnie od najmniejszej liczby neutrofilów	75% poprzedniej dawki (zarówno pemetreksedu, jak i cisplatyny)

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dawkowanie

Najmniejsza liczba płytek krwi <50 000/mm3 z krwawieniema, niezależnie od najmniejszej liczby neutrofilów	50% poprzedniej dawki (zarówno pemetreksedu, jak i cisplatyny)
a zgodnie z definicją krwawień stopnia 2. lub wyższego wg ogólnych kryteriów toksyczności (ang. Common Toxicity Criteria, CTC v2.0; NCI 1998) National Cancer Institute.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dawkowanie

Jeżeli wystąpią działania niepożądane ≥3. stopnia inne niż zmiany w obrazie krwi (bez objawów toksyczności neurologicznej), należy przerwać stosowanie produktu Pemetrexed Sandoz aż do powrotu ocenianych parametrów do wartości sprzed leczenia lub niższych. Ponowne leczenie należy rozpocząć zgodnie z wytycznymi z tabeli 2.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dawkowanie

Table 2. Modyfikacja dawki produktu Pemetrexed Sandoz (w monoterapii lub leczeniu skojarzonym) i cisplatyny - działania toksyczne inne niż zmiany w obrazie krwi a, b
	Dawka pemetreksedu (mg/m2)	Dawka cisplatyny (mg/m2)
Jakiekolwiek działania niepożądane stopnia 3. lub 4. z wyjątkiem zapalenia błon śluzowych	75% poprzedniej dawki	75% poprzedniej dawki
Biegunka wymagająca hospitalizacji (bez względu na nasilenie) lub biegunka stopnia 3. lub 4.	75% poprzedniej dawki	75% poprzedniej dawki
Zapalenie błon śluzowych stopnia 3. lub 4.	50% poprzedniej dawki	100% poprzedniej dawki
a Ogólne kryteria toksyczności (ang. Common Toxicity Criteria, CTC v2.0; NCI 1998) wg National Cancer Instituteb bez objawów toksyczności neurologicznej

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dawkowanie

Jeżeli wystąpią objawy toksyczności neurologicznej, dawkę produktu Pemetrexed Sandoz i cisplatyny należy zmodyfikować zgodnie z danymi z tabeli 3. W przypadku wystąpienia toksyczności neurologicznej stopnia 3. lub 4., leczenie należy przerwać.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dawkowanie

Table 3. Modyfikacja dawki produktu Pemetrexed Sandoz (w monoterapii lub leczeniu skojarzonym) i cisplatyny - toksyczność neurologiczna
Nasilenie objawów wg CTCa	Dawka pemetreksedu (mg/m2)	Dawka cisplatyny (mg/m2)
0-1	100% poprzedniej dawki	100% poprzedniej dawki
2	100% poprzedniej dawki	50% poprzedniej dawki
a Ogólne kryteria toksyczności (ang. Common Toxicity Criteria, CTC v2.0; NCI 1998) wg National Cancer Institute

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dawkowanie

Leczenie produktem Pemetrexed Sandoz należy przerwać, jeżeli u pacjenta wystąpią objawy toksyczności hematologicznej lub innego rodzaju stopnia 3. lub 4. po dwukrotnym zmniejszeniu dawki. Leczenie należy przerwać natychmiast, jeżeli wystąpią objawy toksyczności neurologicznej stopnia 3. lub 4. Osoby w podeszłym wieku W badaniach klinicznych nie stwierdzono, by osoby w wieku 65 lat i starsze były w większym stopniu narażone na działania niepożądane w porównaniu z osobami w wieku do 65 lat. Brak szczególnych zaleceń dotyczących zmniejszania dawki u osób w podeszłym wieku z wyjątkiem zaleceń ustalonych dla wszystkich pacjentów. Dzieci i młodzież Stosowanie pemetreksedu u dzieci i młodzieży nie jest właściwe w leczeniu złośliwego międzybłoniaka opłucnej i niedrobnokomórkowego raka płuca. Zaburzenia czynności nerek (GFR obliczane na podstawie standardowego wzoru Cockrofta i Gaulta lub przez pomiar przesączania kłębuszkowego metodą klirensu Tc99m-DPTA z surowicy) Pemetreksed jest wydalany głównie w postaci niezmienionej przez nerki.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dawkowanie

W badaniach klinicznych nie stwierdzono konieczności zmiany dawki (z wyjątkiem zaleceń ustalonych dla wszystkich pacjentów) u osób z klirensem kreatyniny ≥45 ml/min. Nie zebrano dostatecznej ilości danych na temat stosowania pemetreksedu u osób z klirensem kreatyniny mniejszym niż 45 ml/min. Z tego względu nie zaleca się stosowania pemetreksedu u tych pacjentów (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności wątroby Nie wykazano związku między aktywnością AspAT, AlAT, stężeniem bilirubiny całkowitej a farmakokinetyką pemetreksedu. Nie przeprowadzano jednak osobnych analiz dla podgrup pacjentów z objawami zaburzeń czynności wątroby, jak np. zwiększenie stężenia bilirubiny >1,5 raza powyżej górnej granicy wartości uznanych za prawidłowe i (lub) zwiększenie aktywności aminotransferaz >3 razy powyżej górnej granicy wartości uznanych za prawidłowe (u pacjentów bez przerzutów nowotworu do wątroby) lub >5 razy powyżej górnej granicy wartości uznanych za prawidłowe (u pacjentów z przerzutami nowotworowymi do wątroby).

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dawkowanie

Sposób podawania Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego Pemetrexed Sandoz, patrz punkt 6.6. Pemetrexed Sandoz należy podawać we wlewie dożylnym w ciągu 10 minut w pierwszym dniu każdego 21-dniowego cyklu. Instrukcja dotycząca rekonstytucji i rozcieńczania produktu Pemetrexed Sandoz przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Karmienie piersią (patrz punkt 4.6). Jednoczesne podanie szczepionki przeciwko żółtej gorączce (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Pemetreksed może wywoływać mielosupresję objawiającą się neutropenią, trombocytopenią i niedokrwistością (lub pancytopenią) (patrz punkt 4.8). Wystąpienie tego powikłania oznacza zazwyczaj konieczność zmniejszenia dawki leku. Podczas leczenia należy obserwować, czy nie występują objawy mielosupresji. Pemetreksedu nie należy podawać aż do momentu, gdy całkowita liczba neutrofilów wzrośnie co najmniej do poziomu 1500 komórek/mm 3 , a liczba płytek krwi wzrośnie co najmniej do poziomu 100 000 komórek/mm 3 . Decyzje o zmniejszeniu dawki leku podczas kolejnych cyklów chemioterapii należy podejmować na podstawie obserwowanych w poprzednim cyklu najmniejszych wartości liczby neutrofilów i płytek krwi oraz największego stopnia nasilenia objawów toksyczności niehematologicznej (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

U osób, które przyjmowały kwas foliowy i witaminę B 12 przed rozpoczęciem leczenia pemetreksedem, stwierdzono mniejszą toksyczność oraz zmniejszenie częstości działań niepożądanych hematologicznych i niehematologicznych stopnia 3. lub 4., np. neutropenii, gorączki neutropenicznej i zakażeń z neutropenią stopnia 3. lub 4. Wszystkim pacjentom leczonym pemetreksedem należy zatem zalecić profilaktyczne stosowanie kwasu foliowego i witaminy B 12 w celu ograniczenia działań niepożądanych związanych z leczeniem (patrz punkt 4.2). U pacjentów, którym przed leczeniem pemetreksedem nie podawano kortykosteroidów, obserwowano odczyny skórne. Częstość i nasilenie odczynów skórnych może zmniejszyć premedykacja deksametazonem (lub innym równoważnym lekiem) (patrz punkt 4.2). W badaniach leku nie uczestniczyła odpowiednio liczna grupa pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 45 ml/min.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Z tego względu nie zaleca się stosowania pemetreksedu u osób z klirensem kreatyniny poniżej 45 ml/min (patrz punkt 4.2). Pacjenci z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny od 45 do 79 ml/min) powinni unikać przyjmowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ), takich jak ibuprofen i kwas acetylosalicylowy (>1,3 g na dobę) na 2 dni przed podaniem pemetreksedu, w dniu podania leku i przez 2 dni po podaniu pemetreksedu (patrz punkt 4.5). U pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek, zakwalifikowanych do terapii pemetreksedem, należy przerwać stosowanie NLPZ o długim okresie półtrwania na co najmniej 5 dni przed podaniem pemetreksedu, w dniu podania leku i przez co najmniej 2 dni po podaniu pemetreksedu (patrz punkt 4.5). Po podaniu pemetreksedu w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami chemioterapeutycznymi zgłaszano wystąpienie ciężkich zaburzeń czynności nerek, w tym ostrej niewydolności nerek.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

U większości pacjentów, u których pojawiły się te zaburzenia, stwierdzono obecność czynników ryzyka zaburzeń czynności nerek, w tym odwodnienie, wcześniej rozpoznane nadciśnienie lub cukrzycę. Wpływ płynu w trzeciej przestrzeni, np. wysięku do opłucnej lub wodobrzusza, na pemetreksed nie został w pełni określony. W badaniu 2. fazy u 31 pacjentów z guzami litymi i stabilnym płynem w trzeciej przestrzeni, po podaniu dawki pemetreksedu nie obserwowano różnic w znormalizowanym stężeniu w osoczu ani w klirensie w porównaniu z wartościami obserwowanymi u pacjentów, u których nie stwierdzono nagromadzenia płynu w trzeciej przestrzeni. Dlatego należy rozważyć wykonanie drenażu płynu nagromadzonego w trzeciej przestrzeni przed podaniem pemetreksedu, jednak może nie być to konieczne. Obserwowano przypadki znacznego odwodnienia związanego z toksycznym działaniem pemetreksedu stosowanego w skojarzeniu z cisplatyną na układ pokarmowy.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

W związku z tym przed podaniem leków należy podać pacjentowi leki przeciwwymiotne oraz przed i (lub) po ich podaniu płyny w odpowiedniej ilości. Ciężkie zdarzenia niepożądane ze strony układu krążenia, w tym zawał mięśnia sercowego i zdarzenia naczyniowo-mózgowe obserwowano niezbyt często podczas badań klinicznych z zastosowaniem pemetreksedu. Zdarzenia te występowały zwykle w przypadku, gdy pemetreksed był stosowany w skojarzeniu z innym lekiem cytotoksycznym. U większości pacjentów, u których wystąpiły opisywane zdarzenia niepożądane, występowały wcześniej czynniki ryzyka chorób układu krążenia (patrz punkt 4.8). U pacjentów chorych na nowotwory złośliwe często stwierdza się upośledzenie układu odpornościowego. W związku z tym nie zaleca się jednoczesnego podawania szczepionek żywych atenuowanych (patrz punkty 4.3 i 4.5). Pemetreksed może uszkadzać materiał genetyczny.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się, aby mężczyźni dojrzali płciowo nie decydowali się na poczęcie dziecka podczas leczenia i w okresie 6 miesięcy po jego zakończeniu. Zaleca się stosowanie środków antykoncepcyjnych lub wstrzemięźliwość seksualną. Ze względu na możliwość wywołania przez pemetreksed trwałej niepłodności zaleca się, by przed rozpoczęciem leczenia mężczyźni zwrócili się o poradę do ośrodka specjalizującego się w zamrażaniu nasienia. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji w okresie leczenia pemetreksedem (patrz punkt 4.6). U pacjentów poddawanych radioterapii przed, w trakcie lub po stosowaniu pemetreksedu zgłaszano przypadki zapalenia płuc po napromienianiu. Należy zwrócić szczególną uwagę podczas leczenia tych pacjentów oraz zachować ostrożność w przypadku stosowania innych środków promieniouwrażliwiających. U pacjentów, którzy w ciągu poprzedzających tygodni lub lat poddawani byli radioterapii, zgłaszano przypadki nawrotu objawów popromiennych .

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w fiolce, tzn. lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Pemetreksed jest wydalany głównie w postaci niezmienionej w wyniku wydzielania w cewkach nerkowych, a w mniejszym stopniu w wyniku przesączania kłębuszkowego. Równoczesne stosowanie leków nefrotoksycznych (np. antybiotyków aminoglikozydowych, diuretyków pętlowych, związków platyny, cyklosporyny) może prowadzić do opóźnionego oczyszczania organizmu z pemetreksedu. Należy zachować ostrożność, stosując pemetreksed z lekami z wyżej wymienionych grup. Jeżeli zachodzi taka potrzeba, należy ściśle kontrolować klirens kreatyniny. Równoczesne stosowanie substancji, które również są wydzielane w cewkach nerkowych (np. probenecydu, penicyliny) może prowadzić do opóźnionego usuwania pemetreksedu z organizmu. Należy zachować ostrożność, stosując pemetreksed z takimi lekami. Jeżeli zachodzi taka potrzeba, należy ściśle kontrolować klirens kreatyniny.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Interakcje

U pacjentów z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny ≥80 ml/min) stosowanie dużych dawek niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ, takich jak ibuprofen >1600 mg na dobę) oraz kwasu acetylosalicylowego w większych dawkach (≥1,3 g na dobę) może spowodować zmniejszenie wydalania pemetreksedu, a w konsekwencji zwiększenie częstości jego działań niepożądanych. Należy zachować ostrożność w czasie stosowania dużych dawek NLPZ lub kwasu acetylosalicylowego równocześnie z pemetreksedem u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny ≥80 ml/min). U pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny od 45 do 79 ml/min) należy unikać równoczesnego podawania pemetreksedu z NLPZ (np. ibuprofenem) lub z kwasem acetylosalicylowym w dużych dawkach 2 dni przed podaniem pemetreksedu, w dniu podania i przez 2 dni po podaniu pemetreksedu (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Interakcje

Z powodu braku informacji dotyczących możliwych interakcji z NLPZ o dłuższym okresie półtrwania, takich jak piroksykam lub rofekoksyb, u pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek należy przerwać stosowanie tych leków w okresie co najmniej 5 dni przed podaniem pemetreksedu, w dzień podania leku i co najmniej 2 dni po podaniu pemetreksedu (patrz punkt 4.4). Jeżeli konieczne jest jednoczesne stosowanie NLPZ, należy uważnie kontrolować stan pacjentów w celu wykrycia objawów toksyczności, szczególnie zahamowania czynności szpiku i toksyczności ze strony przewodu pokarmowego. Metabolizm pemetreksedu w wątrobie zachodzi w ograniczonym stopniu. Z badań in vitro z zastosowaniem mikrosomów z ludzkiej wątroby wynika, że nie należy oczekiwać klinicznie istotnego hamowania przez pemetreksed procesu oczyszczania metabolicznego leków metabolizowanych przez izoenzymy CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 i CYP1A2.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Interakcje

Interakcje typowe dla wszystkich leków cytotoksycznych Ze względu na zwiększone zagrożenie zakrzepami u pacjentów chorych na nowotwory złośliwe, często stosuje się leczenie przeciwzakrzepowe. Duże wahania sprawności układu krzepnięcia krwi u tego samego pacjenta w różnych fazach rozwoju choroby i możliwość interakcji doustnych leków przeciwzakrzepowych i chemioterapeutyków przeciwnowotworowych wiążą się z koniecznością częstszego pomiaru wskaźnika INR (ang. International Normalised Ratio), jeżeli podjęto decyzję o podawaniu pacjentowi leków przeciwzakrzepowych. Jednoczesne stosowanie przeciwwskazane: szczepionka przeciwko żółtej gorączce – możliwość wystąpienia prowadzącego do zgonu uogólnionego odczynu poszczepiennego (patrz punkt 4.3). Jednoczesne stosowanie niezalecane: szczepionki żywe atenuowane (z wyjątkiem szczepionki przeciwko żółtej gorączce, której jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane) – możliwość wystąpienia układowego odczynu mogącego prowadzić do zgonu pacjenta.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Interakcje

Ryzyko odczynu jest większe u pacjentów z upośledzeniem układu odpornościowego spowodowanym chorobą podstawową. Należy stosować szczepionki inaktywowane, jeżeli takie istnieją ( poliomyelitis ) (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji w okresie leczenia pemetreksedem. Pemetreksed może uszkadzać materiał genetyczny. Dojrzali płciowo mężczyźni nie powinni decydować się na poczęcie dziecka podczas leczenia i w okresie 6 miesięcy po jego zakończeniu. Zaleca się stosowanie środków antykoncepcyjnych lub wstrzemięźliwość seksualną. Ciąża Nie ma danych dotyczących stosowania pemetreksedu u kobiet w ciąży, jednak należy podejrzewać, że pemetreksed stosowany w okresie ciąży, podobnie jak inne antymetabolity, powoduje poważne uszkodzenia płodu. W badaniach na zwierzętach wykazano szkodliwy wpływ leku na rozrodczość (patrz punkt 5.3). Pemetreksedu nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że po starannym rozważeniu potrzeb matki i ryzyka dla płodu okazuje się to konieczne (patrz punkt 4.4). Karmienie piersią Nie wiadomo, czy pemetreksed przenika do mleka matki.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Nie można wykluczyć występowania objawów niepożądanych u dzieci karmionych mlekiem matki leczonej pemetreksedem. W okresie leczenia pemetreksedem należy zaprzestać karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Płodność Ze względu na możliwość wywołania przez pemetreksed trwałej niepłodności zaleca się, by przed rozpoczęciem leczenia mężczyźni zwrócili się o poradę do ośrodka specjalizującego się w konserwacji nasienia.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Pemetrexed Sandoz wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, gdyż donoszono o występowaniu znużenia u osób leczonych pemetreksedem. Należy ostrzec pacjentów, by nie prowadzili pojazdów i nie obsługiwali maszyn, jeżeli wystąpi ten objaw.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi podczas stosowania pemetreksedu w monoterapii i w skojarzeniu są: zahamowanie czynności szpiku objawiające się niedokrwistością, neutropenią, leukopenią, trombocytopenią; objawy toksyczności w obrębie układu pokarmowego, takie jak: jadłowstręt, nudności, wymioty, biegunka, zaparcie, zapalenie gardła, zapalenie błon śluzowych i zapalenie jamy ustnej. Do innych działań niepożądanych należą: nefrotoksyczność, zwiększona aktywność aminotransferaz, łysienie, zmęczenie, odwodnienie, wysypka, zakażenie lub sepsa i neuropatia. Rzadko obserwowane objawy to: zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W zamieszczonej poniżej tabeli przedstawiono częstość oraz nasilenie działań niepożądanych obserwowanych u ponad 5% pacjentów z ogólnej liczby 168 osób chorych na międzybłoniaka opłucnej, których przydzielono w sposób losowy do grupy leczonej cisplatyną w skojarzeniu z pemetreksedem i 163 pacjentów z międzybłoniakiem, których przydzielono do grupy otrzymującej cisplatynę w monoterapii.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

W obu grupach wszystkim pacjentom (nieleczonym wcześniej chemioterapią) podawano w odpowiednich dawkach kwas foliowy i witaminę B 12 . Ocena częstości: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie można jej określić na podstawie dostępnych danych ze zgłoszeń spontanicznych). Objawy niepożądane występujące z tą samą częstością są przedstawione w kolejności zmniejszającego się nasilenia objawów.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość	Zdarzenie niepożądane*	Pemetreksed/ cisplatyna (N = 168)	Cisplatyna (N = 163)
Toksycz- ność – wszystkie stopnie (%)	Toksycz- ność - stopień 3-4 (%)	Toksycz- ność – wszystki e stopnie (%)	Toksycz- ność - stopień3-4 (%)
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Bardzo często	Neutrofile/granulocyty – zmniejszona liczba	56,0	23,2	13,5	3,1
Leukocyty - zmniejszona liczba	53,0	14,9	16,6	0,6
Hemoglobina – zmniejszone stężenie	26,2	4,2	10,4	0,0
Płytki krwi - zmniejszona liczba	23,2	5,4	8,6	0,0
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Często	Odwodnienie	6,5	4,2	0,6	0,6
Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo często	Neuropatia nerwów czuciowych	10,1	0,0	9,8	0,6
Często	Zaburzenia smaku	7,7	0,0***	6,1	0,0***
Zaburzenia oka	Często	Zapalenie spojówek	5,4	0,0	0,6	0,0
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	Biegunka	16,7	3,6	8,0	0,0
Wymioty	56,5	10,7	49,7	4,3
Zapalenie jamy ustnej/zapalenie gardła	23,2	3,0	6,1	0,0
Nudności	82,1	11,9	76,7	5,5

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

		Jadłowstręt	20,2	1,2	14,1	0,6
Zaparcie	11,9	0,6	7,4	0,6
Często	Niestrawność	5,4	0,6	0,6	0,0
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Bardzo często	Wysypka	16,1	0,6	4,9	0,0
Łysienie	11,3	0,0***	5,5	0,0***
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Bardzo często	Kreatynina – zwiększenie stężenia	10,7	0,6	9,8	1,2
Zmniejszenie klirensu kreatyniny**	16,1	0,6	17,8	1,8
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często	Znużenie	47,6	10,1	42,3	9,2
* Definicje określające każdy stopień toksyczności można znaleźć w dokumencie CTC wersja 2 wg National Cancer Institute, z wyjątkiem terminu „zmniejszenie klirensu kreatyniny”.** Wywodzi się od terminu „inne nerkowe/moczowo-płciowe”.*** Wg NCI CTC (v2.0; NCI 1998) zaburzenia smaku i łysienie należy zgłaszać jedynie jako objawy toksyczności stopnia 1. lub 2.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

W tabeli przyjęto 5%, jako wartość progową częstości wszystkich zdarzeń, w przypadku których osoba je rejestrująca brała pod uwagę możliwość związku z podawaniem pemetreksedu i cisplatyny. Klinicznie istotne objawy toksyczności wg CTC, które stwierdzono u ≥1% i ≤5% pacjentów przydzielonych losowo do grupy leczonej cisplatyną i pemetreksedem: niewydolność nerek, zakażenia, gorączka, gorączka neutropeniczna, zwiększenie aktywności AspAT, AlAT i GGT, pokrzywka i ból w klatce piersiowej. Klinicznie istotne objawy toksyczności wg CTC, które stwierdzono u <1% pacjentów przydzielonych losowo do grupy leczonej cisplatyną i pemetreksedem: arytmia i neuropatia nerwów ruchowych. W poniższej tabeli przedstawiono częstość oraz nasilenie działań niepożądanych, które wystąpiły u ponad 5% pacjentów z ogólnej liczby 265 osób przydzielonych w sposób losowy do grupy leczonej pemetreksedem w monoterapii z suplementacją kwasu foliowego i witaminy B 12 i 276 pacjentów przydzielonych do grupy otrzymującej docetaksel w monoterapii.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

U wszystkich pacjentów rozpoznano miejscowo zaawansowany lub dający przerzuty niedrobnokomórkowy rak płuca. Wszyscy pacjenci byli wcześniej poddani chemioterapii.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość	Zdarzenie niepożądane*	Pemetreksed (N = 265)	Docetaksel (N = 276)
Toksycz- ność – wszystki e stopnie (%)	Toksycz-ność - stopień 3-4 (%)	Toksycz-ność – wszystki e stopnie (%)	Toksycz- ność - stopień3-4 (%)
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Bardzo często	Neutrofile/granulocyty – zmniejszona liczba	10,9	5,3	45,3	40,2
Leukocyty - zmniejszona liczba	12,1	4,2	34,1	27,2

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

		Hemoglobina – zmniejszone stężenie	19,2	4,2	22,1	4,3
Często	Płytki krwi - zmniejszona liczba	8,3	1,9	1,1	0,4
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	Biegunka	12,8	0,4	24,3	2,5
Wymioty	16,2	1,5	12,0	1,1
Zapalenie jamy ustnej/zapalenie gardła	14,7	1,1	17,4	1,1
Nudności	30,9	2,6	16,7	1,8
Jadłowstręt	21,9	1,9	23,9	2,5
Często	Zaparcie	5,7	0,0	4,0	0,0
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Często	AlAT - zwiększenie	7,9	1,9	1,4	0,0
AspAT - zwiększenie	6,8	1,1	0,7	0,0
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Bardzo często	Wysypka/ łuszczenie skóry	14,0	0,0	6,2	0,0
Często	Świąd	6,8	0,4	1,8	0,0
Łysienie	6,4	0,4**	37,7	2,2**
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często	Znużenie	34,0	5,3	35,9	5,4
Często	Gorączka	8,3	0,0	7,6	0,0
* Definicje określające każdy stopień toksyczności można znaleźć w dokumencie CTC wersja 2 wg National Cancer Institute.** Wg NCI CTC (v2.0; NCI 1998) łysienie należy zgłaszać jedynie jako objaw toksyczności stopnia 1. lub 2.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

W tabeli przyjęto 5%, jako wartość progową częstości wszystkich zdarzeń, w przypadku których osoba je rejestrująca brała pod uwagę możliwość związku z podawaniem pemetreksedu. Klinicznie istotne objawy toksyczności zgodne z CTC, które stwierdzono u ≥1% i ≤5% pacjentów przydzielonych losowo do grupy leczonej pemetreksedem: zakażenie bez neutropenii, gorączka neutropeniczna, reakcja alergiczna lub nadwrażliwość, zwiększenie stężenia kreatyniny, neuropatia nerwów ruchowych, neuropatia nerwów czuciowych, rumień wielopostaciowy i ból brzucha. Klinicznie istotne objawy toksyczności zgodne z CTC, które stwierdzono u <1% pacjentów przydzielonych losowo do grupy leczonej pemetreksedem: arytmie nadkomorowe. Stwierdzono podobieństwo istotnych klinicznie objawów toksyczności stopnia 3. i 4. obserwowanych w badaniach laboratoryjnych wykonanych w przebiegu trzech badań II fazy z zastosowaniem pemetreksedu w monoterapii (n = 164, analiza łączna) i w opisanym wyżej badaniu III fazy, również dotyczącym zastosowania pemetreksedu w monoterapii.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

Różnice dotyczyły częstości neutropenii (odpowiednio 12,8% versus 5,3%) i podwyższonej aktywności aminotransferazy alaninowej (odpowiednio 15,2% versus 1,9%). Stwierdzone różnice prawdopodobnie wynikały ze zróżnicowania populacji pacjentów, ponieważ w badaniach II fazy uczestniczyły zarówno pacjentki z rakiem piersi niepoddawane wcześniej chemioterapii, jak i pacjentki wcześniej intensywnie leczone z powodu raka piersi, z wykrytymi wcześniej przerzutami do wątroby i (lub) nieprawidłowymi wynikami badań czynności wątroby przed rozpoczęciem badań. W zamieszczonej poniżej tabeli przedstawiono częstość oraz nasilenie działań niepożądanych potencjalnie związanych ze stosowaniem leku, jakie zgłoszono u >5% z 839 pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, których przydzielono w sposób losowy do grupy leczonej cisplatyną w skojarzeniu z pemetreksedem i u 830 pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, których przydzielono w sposób losowy do grupy otrzymującej cisplatynę w skojarzeniu z gemcytabiną.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

Wszyscy pacjenci otrzymali badaną terapię jako pierwszy rzut leczenia niedrobnokomórkowego raka płuca w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami. W obu grupach wszystkim pacjentom podawano w odpowiednich dawkach kwas foliowy i witaminę B 12 .

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość	Zdarzenie niepożądane**	Pemetreksed/ cisplatyna (N = 839)	Gemcytabina/ cisplatyna (N = 830)
Toksycz- ność – wszystki e stopnie (%)	Toksycz-ność - stopień 3-4 (%)	Toksycz- ność – wszystkie stopnie (%)	Toksycz- ność - stopień3-4 (%)
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Bardzo często	Hemoglobina – zmniejszone stężenie	33,0*	5,6*	45,7*	9,9*
Neutrofile/granulocyt y – zmniejszona liczba	29,0*	15,1*	38,4*	26,7*
Leukocyty - zmniejszona liczba	17,8	4,8*	20,6	7,6*
Płytki krwi - zmniejszona liczba	10,1*	4,1*	26,6*	12,7*
Zaburzenia układu nerwowego	Często	Neuropatia nerwów czuciowych	8,5*	0,0*	12,4*	0,6*
Zaburzenia smaku	8,1	0,0***	8,9	0,0***
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	Nudności	56,1	7,2*	53,4	3,9*
Wymioty	39,7	6,1	35,5	6,1
Jadłowstręt	26,6	2,4*	24,2	0,7*
Zaparcie	21,0	0,8	19,5	0,4
Zapalenie jamy ustnej/ zapalenie gardła	13,5	0,8	12,4	0,1
Biegunka bez kolostomii	12,4	1,3	12,8	1,6
Często	Niestrawność/ zgaga	5,2	0,1	5,9	0,0
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Bardzo często	Łysienie	11,9*	0***	21,4*	0,5***
Często	Wysypka/ łuszczenie skóry	6,6	0,1	8,0	0,5
Zaburzenia nerek i dróg	Bardzo często	Zwiększenie stężenia kreatyniny	10,1*	0,8	6,9*	0,5

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

moczowych
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często	Znużenie	42,7	6,7	44,9	4,9
* wartość P <0,05 w teście Fisher Exact odnosi się do porównań między terapią skojarzoną pemetreksedem z cisplatyną a terapią skojarzoną gemcytabiną z cisplatyną** Definicje określające każdy stopień toksyczności można znaleźć w dokumencie National Cancer Institute CTC (v2.0; NCI 1998)*** Wg NCI CTC (v2.0; NCI 1998) zaburzenia smaku i łysienie należy zgłaszać jedynie jako objawy toksyczności stopnia 1. lub 2.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

W tabeli przyjęto 5%, jako wartość progową częstości wszystkich zdarzeń, w przypadku których osoba je rejestrująca brała pod uwagę możliwość związku z podawaniem pemetreksedu i cisplatyny. Klinicznie istotne objawy toksyczności, które stwierdzono u ≥1% i ≤5% pacjentów przydzielonych w sposób losowy do grupy leczonej cisplatyną i pemetreksedem: zwiększenie aktywności AspAT, zwiększenie aktywności AlAT, zakażenia, gorączka neutropeniczna, niewydolność nerek, gorączka, odwodnienie, zapalenie spojówek i zmniejszenie klirensu kreatyniny. Klinicznie istotne objawy toksyczności, które stwierdzono u <1% pacjentów przydzielonych w sposób losowy do grupy leczonej cisplatyną i pemetreksedem: zwiększenie aktywności GGT, ból w klatce piersiowej, arytmia i neuropatia nerwów ruchowych. Istotne klinicznie objawy toksyczności w grupach z podziałem według płci były podobne do obserwowanych w całkowitej populacji pacjentów otrzymujących pemetreksed i cisplatynę.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

W zamieszczonej poniżej tabeli przedstawiono częstość oraz nasilenie działań niepożądanych potencjalnie związanych ze stosowaniem leku, jakie zgłoszono u >5% z 800 pacjentów, których przydzielono w sposób losowy do grupy otrzymującej pemetreksed w monoterapii i u 402 pacjentów, których przydzielono w sposób losowy do grupy otrzymującej placebo w badaniu poświęconym ocenie leczenia podtrzymującego z zastosowaniem pemetreksedu w monoterapii (JMEN: N=663) oraz badaniu poświęconym ocenie leczenia podtrzymującego pemetreksedem w ramach kontynuacji leczenia tym lekiem (PARAMOUNT: N=539). U wszystkich pacjentów rozpoznano niedrobnokomórkowego raka płuca w stopniu zaawansowania IIIB lub IV i zastosowano wcześniej chemioterapię opartą na pochodnych platyny. W obu grupach wszystkim pacjentom podawano w odpowiednich dawkach kwas foliowy i witaminę B 12 .

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość*	Zdarzenie niepożądane**	Pemetreksed*** (N = 800)	Placebo*** (N = 402)
Toksycz- ność – wszystkie stopnie (%)	Toksycz- ność - stopień3-4 (%)	Toksycz- ność – wszystkie stopnie (%)	Toksycz- ność - stopień3-4 (%)
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Bardzo często	Hemoglobina – zmniejszone stężenie	18,0	4,5	5,2	0,5
Często	Leukocyty - zmniejszona liczba	5,8	1,9	0,7	0,2
Neutrofile – zmniejszona liczba	8,4	4,4	0,2	0,0

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia układu nerwowego	Często	Neuropatia nerwów czuciowych	7,4	0,6	5,0	0,2
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	Nudności	17,3	0,8	4,0	0,2
Jadłowstręt	12,8	1,1	3,2	0,0
Często	Wymioty	8,4	0,3	1,5	0,0
Zapalenie błony śluzowej/ zapalenie jamy ustnej	6,8	0,8	1,7	0,0
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Często	AlAT (SGPT) -zwiększenie	6,5	0,1	2,2	0,0
AspAT (SGOT) -zwiększenie	5,9	0,0	1,7	0,0
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Często	Wysypka/łuszczenie skóry	8,1	0,1	3,7	0,0
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często	Znużenie	24,1	5,3	10,9	0,7
Często	Ból	7,6	0,9	4,5	0,0
Obrzęk	5,6	0,0	1,5	0,0
Zaburzenia nerek	Często	Zaburzenia nerek****	7,6	0,9	1,7	0,0
Skróty: AlAT = aminotransferaza alaninowa; AspAT = aminotransferaza asparaginowa; CTCAE = ang. Common Terminology Criteria for Adverse Event; NCI = ang. National Cancer Institute; SGOT= aminotransferaza glutaminianowo-szczawiooctowa; SGPT = aminotransferaza glutaminopirogronianowa.
* Określenie częstości: bardzo często ≥10%; często >5% i <10%. W tabeli przyjęto 5%, jako wartość progową częstości wszystkich zdarzeń, w przypadku których osoba je rejestrująca brała pod uwagę możliwość związku z podawaniem pemetreksedu.** Definicje określające każdy stopień toksyczności można znaleźć w dokumencie CTCAE (wersja 3.0 NCI 2003) wg National Cancer Institute. Pokazane częstości są zgodne z wersją 3.0 dokumentu CTCAE.*** Zbiorcza tabela działań niepożądanych zestawia wyniki badania JMEN poświęconego ocenie leczenia podtrzymującego pemetreksedem (N=663) oraz badania PARAMOUNT poświęconego ocenie leczenia podtrzymującego pemetreksedem w ramach kontynuacji leczenia tym lekiem (N=539).**** Określenie zbiorcze obejmuje zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy lub krwi, zmniejszenie szybkości przesączania kłębuszkowego, niewydolność nerek i zaburzenia nerek lub zaburzenia układu moczowo-płciowego – inne.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

Klinicznie istotne objawy toksyczności dowolnego stopnia wg CTC, które stwierdzono u ≥1% i ≤5% pacjentów przydzielonych losowo do grupy leczonej pemetreksedem: gorączka neutropeniczna, zakażenie, zmniejszona liczba płytek krwi, biegunka, zaparcie, łysienie, świąd, gorączka (bez neutropenii), choroba warstwy powierzchniowej gałki ocznej (w tym zapalenie spojówek), wzmożone łzawienie, zawroty głowy i neuropatia nerwów ruchowych. Klinicznie istotne objawy toksyczności wg CTC, które stwierdzono u <1% pacjentów przydzielonych w sposób losowy do grupy leczonej pemetreksedem: reakcja alergiczna lub nadwrażliwość, rumień wielopostaciowy, arytmia nadkomorowa i zatorowość płucna. Bezpieczeństwo oceniono u pacjentów, których przydzielono w sposób losowy do grup otrzymujących pemetreksed (N=800). Częstość zdarzeń niepożądanych została określona na podstawie zgłoszeń od pacjentów, którzy otrzymali ≤6 cykli leczenia podtrzymującego pemetreksedem (N=519) i porównana z częstością obserwowaną u pacjentów, którzy otrzymali >6 cykli leczenia pemetreksedem (N=281).

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

Obserwowano zwiększenie częstości zdarzeń niepożądanych (wszystkich stopni) wraz z wydłużeniem czasu ekspozycji. Obserwowano istotne zwiększenie częstości neutropenii stopnia 3. lub 4. potencjalnie związanej ze stosowaniem leku w przypadku dłuższego stosowania pemetreksedu (≤6 cykli: 3,3%, >6 cykli: 6,4%: p=0,046). Nie obserwowano istotnych statystycznie różnic w częstości innych poszczególnych zdarzeń niepożądanych stopnia 3., 4. lub 5. w przypadku dłuższego stosowania produktu. W trakcie badań klinicznych z zastosowaniem pemetreksedu obserwowano niezbyt częste ciężkie zdarzenia niepożądane sercowo-naczyniowe i mózgowo-naczyniowe, w tym zawał mięśnia sercowego, dławicę piersiową, udar naczyniowy mózgu i przemijający napad niedokrwienia, występujące zwykle wtedy, gdy pemetreksed był stosowany w połączeniu z innym lekiem cytotoksycznym.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

U większości pacjentów, u których wystąpiły opisywane zdarzenia niepożądane, stwierdzono wcześniej obciążenie czynnikami ryzyka chorób układu krążenia. Rzadkie przypadki zapalenia wątroby, potencjalnie ciężkie, były zgłaszane w czasie prowadzenia badań klinicznych z pemetreksedem. Podczas badań klinicznych z pemetreksedem niezbyt często obserwowano pancytopenię. W trakcie badań klinicznych u pacjentów leczonych pemetreksedem niezbyt często zgłaszano przypadki zapalenia okrężnicy (w tym krwawienie z jelit i odbytu, czasami prowadzące do zgonu, perforację jelit, martwicę jelit i zapalenie jelita ślepego). Podczas badań klinicznych u pacjentów leczonych pemetreksedem niezbyt często zgłaszano przypadki śródmiąższowego zapalenia płuc z niewydolnością oddechową, czasami prowadzące do zgonu. U pacjentów leczonych pemetreksedem niezbyt często zgłaszano przypadki obrzęków. Podczas badań klinicznych z pemetreksedem niezbyt często obserwowano zapalenie przełyku lub popromienne zapalenie przełyku.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

Podczas badań klinicznych z pemetreksedem często zgłaszano wystąpienie posocznicy, niekiedy będącej przyczyną zgonu. Po wprowadzeniu leku do obrotu u chorych leczonych pemetreksedem obserwowano i zgłoszono następujące objawy niepożądane: Po zastosowaniu pemetreksedu w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami chemioterapeutycznymi niezbyt często zgłaszano przypadki ostrej niewydolności nerek (patrz punkt 4.4). U pacjentów poddawanych radioterapii przed, w trakcie lub po stosowaniu pemetreksedu niezbyt często zgłaszano przypadki popromiennego zapalenia płuc (patrz punkt 4.4). U pacjentów poddanych uprzednio radioterapii rzadko zgłaszano przypadki nawrotów objawów popromiennych (patrz punkt 4.4). Niezbyt często zgłaszano przypadki niedokrwienia obwodowego prowadzącego niekiedy do martwicy kończyny. Rzadko zgłaszano skórne choroby pęcherzowe, w tym zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, w niektórych przypadkach prowadzące do zgonu.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Działania niepożądane

Rzadko u pacjentów leczonych pemetreksedem zgłaszano występowanie niedokrwistości hemolitycznej. Rzadko zgłaszano przypadki wstrząsu anafilaktycznego. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy przedawkowania, o jakich donoszono, obejmują: neutropenię, niedokrwistość, trombocytopenię, zapalenie błon śluzowych, polineuropatię czuciową i wysypkę. Prawdopodobne powikłania przedawkowania leku to: mielosupresja objawiająca się neutropenią, trombocytopenią i niedokrwistością. Mogą także wystąpić zakażenia z gorączką lub bez gorączki, biegunka i (lub) zapalenie błon śluzowych. Jeżeli podejrzewane jest przedawkowanie leku, należy monitorować stan pacjenta wykonując badania morfologii krwi i, w razie potrzeby, wdrożyć leczenie podtrzymujące. Jeżeli doszło do przedawkowania pemetreksedu, należy rozważyć zastosowanie folanu wapnia lub kwasu foliowego.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, analogi kwasu foliowego, kod ATC: L01BA04 Pemetreksed to lek przeciwnowotworowy o wielokierunkowym działaniu, antagonista kwasu foliowego zaburzający podstawowe procesy metaboliczne wykorzystujące folany niezbędne dla podziału komórek. W badaniach in vitro wykazano, że wielokierunkowe działanie pemetreksedu polega na hamowaniu syntazy tymidylowej (TS), reduktazy dihydrofolanowej (DHFR) i formylotransferazy rybonukleotydu glicynamidowego (GARFT), czyli podstawowych enzymów wykorzystujących folany uczestniczących w biosyntezie de novo nukleotydów tymidynowych i purynowych. Transport pemetreksedu do wnętrza komórek odbywa się z udziałem systemu nośnika zredukowanych folanów i białka błonowego wiążącego folany. W komórce pemetreksed jest szybko i wydajnie przekształcany w poliglutaminiany przez enzym syntetazę folylpoliglutaminianową.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Poliglutaminiany pozostają we wnętrzu komórki i wykazują jeszcze silniejsze działanie hamujące TS i GARFT. Proces poliglutaminizacji, którego intensywność zależy od czasu i stężenia, zachodzi w komórkach nowotworowych oraz w mniejszym stopniu w prawidłowych tkankach organizmu. Metabolity powstające w wyniku poliglutaminizacji charakteryzują się przedłużonym okresem półtrwania wewnątrz komórki, co warunkuje dłuższe działanie leku w komórkach nowotworów złośliwych. Skuteczność kliniczna: Złośliwy międzybłoniak opłucnej Badanie EMPHACIS (wieloośrodkowe, randomizowane badanie III fazy z pojedynczą ślepą próbą, porównujące stosowanie pemetreksedu + cisplatyny i cisplatyny u nieleczonych wcześniej chemioterapią pacjentów ze złośliwym międzybłoniakiem opłucnej) wykazało, że mediana czasu przeżycia pacjentów leczonych pemetreksedem i cisplatyną była o 2,8 miesiąca większa (różnica istotna statystycznie) w porównaniu z osobami leczonymi tylko cisplatyną.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W okresie trwania badania stosowano suplementację małymi dawkami kwasu foliowego i witaminy B 12 w celu ograniczenia objawów toksyczności. W głównej analizie wykorzystano dane o wszystkich pacjentach przydzielonych losowo do jednej z podgrup, którzy otrzymali badany lek (pacjenci randomizowani i leczeni). Do analizy podgrup wybrano dane o pacjentach, którzy otrzymywali kwas foliowy i witaminę B 12 przez cały okres leczenia ocenianego w badaniu (pacjenci z pełną suplementacją). Wyniki tych analiz skuteczności przedstawiono w poniższej tabeli: Skuteczność schematu pemetreksed + cisplatyna w porównaniu z monoterapią cisplatyną w leczeniu złośliwego międzybłoniaka opłucnej

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Pacjenci randomizowani i leczeni	Pacjenci z pełną suplementacją
Parametr skuteczności	Pemetreksed/ cisplatyna (N = 226)	Cisplatyna (N = 222)	Pemetreksed/ cisplatyna (N = 168)	Cisplatyna (N = 163)
Mediana czasu przeżycia (miesiące)	12,1	9,3	13,3	10,0
(95% CI)	(10,0-14,4)	(7,8-10,7)	(11,4-14,9)	(8,4-11,9)
wartość p* w teście log rank	0,020	0.051
Mediana czasu do progresji choroby (miesiące)	5,7	3,9	6,1	3,9
(95% CI)	(4,9-6,5)	(2,8-4,4)	(5,3-7,0)	(2,8-4,5)
wartość p* w teście log rank	0,001	0,008
Czas do niepowodzenia leczenia (miesiące)	4,5	2,7	4,7	2,7
(95% CI)	(3,9-4,9)	(2,1-2,9)	(4,3-5,6)	(2,2-3,1)
wartość p* w teście log rank	0,001	0,001
Całkowity odsetek odpowiedzi na leczenie**	41,3%	16,7%	45,5%	19,6%
(95% CI)	(34,8-48,1)	(12,0-22,2)	(37,8-53,4)	(13,8-26,6)
wartość p* w teście Fisher Exact	<0,001	<0,001
Sktót: CI = przedział ufności* wartość p odnosi się do porównań pomiędzy podgrupami** w podgrupie pemetreksed +cisplatyna: pacjenci randomizowani i leczeni (N=225), pacjenci z pełną suplementacją (N=167).

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Stosując Skalę Objawów Raka Płuca (ang. Lung Cancer Symptom Scale ) wykazano istotną statystycznie poprawę w odniesieniu do klinicznie istotnych objawów subiektywnych (ból i duszność) złośliwego międzybłoniaka opłucnej w grupie leczonej schematem pemetreksed + cisplatyna (212 pacjentów) w porównaniu z leczonymi cisplatyną w monoterapii (218 pacjentów). Stwierdzono także istotne statystycznie różnice parametrów czynności płuc. Obserwowane różnice między grupami były wynikiem poprawy stanu czynnościowego płuc w grupie leczonej schematem pemetreksed + cisplatyna, jak również pogorszenia czynności płuc w grupie kontrolnej z upływem czasu. Istnieje niewiele danych na temat pacjentów ze złośliwym międzybłoniakiem opłucnej leczonych wyłącznie pemetreksedem. Badano stosowanie tego leku w dawce 500 mg/m 2 pc. w monoterapii u 64 niepoddawanych wcześniej chemioterapii pacjentów ze złośliwym międzybłoniakiem opłucnej. Całkowity odsetek odpowiedzi na leczenie wyniósł 14,1%.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Niedrobnokomórkowy rak płuca, leczenie drugiego rzutu: W wieloośrodkowym, randomizowanym, otwartym badaniu klinicznym 3 fazy porównującym stosowanie pemetreksedu i docetakselu u pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub dającym przerzuty niedrobnokomórkowym rakiem płuca, poddawanych wcześniej chemioterapii, wykazano mediany czasu przeżycia wynoszące 8,3 miesiąca w grupie leczonej pemetreksedem (populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem, ang. Intent-To-Treat , ITT, N = 283) i 7,9 miesiąca w grupie leczonej docetakselem (populacja ITT, N = 288). W schemacie leczenia pierwszego rzutu nie stosowano pemetreksedu. Analiza zależności między wynikami leczenia określonymi jako czas całkowitego przeżycia (ang. overall survival – OS) a typem histologicznym niedrobnokomórkowego raka płuca wykazała przewagę pemetreksedu nad docetakselem u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa (N = 399, 9,3 vs.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

8,0 miesięcy, skorygowany współczynnik ryzyka (HR) = 0,78; 95% CI = 0,61-1,00, p = 0,047) i przewagę docetakselu u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca o histologii płaskonabłonkowej (N = 172, 6,2 vs. 7,4 miesiąca, skorygowany współczynnik ryzyka (HR) = 1,56; 95% CI = 1,08-2,26, p = 0,018). W obrębie poszczególnych podgrup histologicznych nie obserwowano istotnych klinicznie różnic w profilu bezpieczeństwa pemetreksedu. Ograniczone dane kliniczne pochodzące z pojedynczego randomizowanego, kontrolowanego badania 3 fazy wskazują, że skuteczność pemetreksedu (mierzona jako czas całkowitego przeżycia – OS i czas przeżycia wolny od progresji choroby nowotworowej - PFS) u pacjentów leczonych wcześniej docetakselem (N = 41) jest zbliżona do skuteczności obserwowanej u pacjentów, którzy nie byli wcześniej leczeni docetakselem (N = 540). Skuteczność pemetreksedu i docetakselu w niedrobnokomórkowym raku płuca – populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem (ITT)

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Pemetreksed	Docetaksel
Przeżycie (miesiące)	(N = 283)	(N = 288)
	8,3	7,9
	(7,0-9,4)	(6,3-9,2)
0,99(0,82-1,20)0,226
Czas przeżycia wolny od progresji choroby	(N = 283)	(N = 288)
nowotworowej (miesiące)	2,9	2,9
0,97 (0,82-1,16)
Czas do niepowodzenia leczenia (TTTF -	(N = 283)	(N = 288)
miesiące)	2,3	2,1
0,84 (0,71-0,997)
Odpowiedź na leczenie (N: zakwalifikowani do	(N = 264)	(N = 274)
analizy odpowiedzi na leczenie)	9,1 (5,9-13,2)	8,8 (5,7-12,8)
	45,8	46,4
Skróty: CI = przedział ufności; HR = wskaźnik ryzyka; N = całkowita liczebność populacji.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

• Mediana (m) • 95% CI dla mediany • HR • 95% CI dla HR • wartość p dla równoważności efektu (HR) • Mediana • HR (95% CI) • Mediana • HR (95% CI) • Wskaźnik odpowiedzi (%) (95% CI) • Stabilizacja choroby (%) Niedrobnokomórkowy rak płuca, leczenie pierwszego rzutu: W wieloośrodkowym, randomizowanym, otwartym badaniu 3 fazy z udziałem pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami (stopień zaawansowania IIIb lub IV), niepoddawanych wcześniej chemioterapii, porównywano skuteczność pemetreksedu w skojarzeniu z cisplatyną oraz gemcytabiny w skojarzeniu z cisplatyną. W przypadku stosowania pemetreksedu w skojarzeniu z cisplatyną (populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem [ITT], N = 862) osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy i uzyskano podobną skuteczność kliniczną, jak w przypadku stosowania gemcytabiny w skojarzeniu z cisplatyną (ITT N = 863) w zakresie OS (skorygowany współczynnik ryzyka 0,94; 95% CI = 0,84-1,05).

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Stopień sprawności wszystkich pacjentów biorących udział w badaniu oceniano na 0 lub 1 w skali ECOG. Pierwotną analizę skuteczności oparto na wynikach uzyskanych w populacji ITT. Analizy wrażliwości dla głównych punktów końcowych związanych ze skutecznością oceniano też w populacji wyodrębnionej zgodnie z protokołem (ang. Protocol Qualified - PQ). Analizy skuteczności oparte na wynikach uzyskanych w populacji PQ są zgodne z wynikami analiz dla populacji ITT i potwierdzają nie mniejszą skuteczność (ang. non-inferiority ) skojarzonej terapii pemetreksedem z cisplatyną w porównaniu ze skojarzoną terapią gemcytabiną z cisplatyną. Czas przeżycia wolny od progresji choroby nowotworowej (ang. Progression free survival – PFS) i całkowity odsetek odpowiedzi na leczenie (ORR) były podobne w obydwu ramionach badania.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana PFS wynosiła 4,8 miesiąca w przypadku skojarzonego stosowania pemetreksedu z cisplatyną i 5,1 miesiąca w przypadku skojarzonego stosowania gemcytabiny z cisplatyną (skorygowany współczynnik ryzyka 1,04; 95% CI = 0,94-1,15). Całkowity odsetek odpowiedzi na leczenie wynosił 30,6% (95% CI = 27,3- 33,9) w przypadku skojarzonego stosowania pemetreksedu z cisplatyną i 28,2% (95% CI = 25,0-31,4) w przypadku skojarzonego stosowania gemcytabiny z cisplatyną. Wyniki PFS zostały po części potwierdzone niezależną oceną (do kontroli w sposób losowy wybrano 400/1725 pacjentów). Analiza wpływu typu histologicznego niedrobnokomórkowego raka płuca na OS wykazała istotne klinicznie różnice czasu przeżycia w zależności od typu histologicznego, patrz tabela poniżej. Skuteczność pemetreksedu w skojarzeniu z cisplatyną w porównaniu ze skojarzoną terapią gemcytabiną z cisplatyną w pierwszym rzucie leczenia niedrobnokomórkowego raka płuca – populacja ITT (ang. intent-to-treat) i podgrupy histologiczne

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Populacja ITT i podgrupy histologiczne	Mediana przeżycia całkowitego w miesiącach (95% CI)	Skorygowany wskaźnik ryzyka (HR) (95% CI)	wartość p
Pemetreksed + cisplatyna	Gemcytabina + cisplatyna
Populacja ITT	10,3	N = 862	10,3	N = 863	0,94a	0,259
(N = 1725)	(9,8 – 11,2)		(9,6 – 10,9)		(0,84 – 1,05)
Gruczołowy	12,6	N = 436	10,9	N = 411	0,84	0,033
(N = 847)	(10,7 – 13,6)		(10,2 –11,9)		(0,71–0,99)
Wielkokomórkowy	10,4	N = 76	6,7	N = 77	0,67	0,027
(N = 153)	(8,6 – 14,1)		(5,5 – 9,0)		(0,48–0,96)
Inne	8,6	N = 106	9,2	N = 146	1,08	0,586
(N = 252)	(6,8 – 10,2)		(8,1 – 10,6)		(0,81–1,45)
Płaskonabłonkowy	9,4	N = 244	10,8	N = 229	1,23	0,050
(N = 473)	(8,4 – 10,2)		(9,5 – 12,1)		(1,00–1,51)
Skróty: CI = przedział ufności; ITT = populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem; N = całkowita liczebność populacji.
a Statystycznie istotne, aby wykazać nie mniejszą skuteczność przy całkowitym przedziale ufności dla

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

wskaźnika ryzyka znacznie poniżej przyjętej granicy 1,17645 (p <0,001). Prawdopodobieństwo przeżycia Krzywe przeżywalności Kaplana Meiera w zależności od typu histologicznego Rak gruczołowy Rak wielkokomórkowy Czas przeżycia (miesiące) Czas przeżycia (miesiące)

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Prawdopodobieństwo przeżycia AC: pemetreksed + cisplatyna GC: gemcytabina + cisplatyna W obrębie poszczególnych podgrup histologicznych nie obserwowano istotnych klinicznie różnic w profilu bezpieczeństwa skojarzonej terapii pemetreksedem z cisplatyną. Pacjenci leczeni pemetreksedem w skojarzeniu z cisplatyną rzadziej wymagali transfuzji (16,4% w porównaniu z 28,9%, p <0,001), przetoczenia krwinek czerwonych (16,1% w porównaniu z 27,3%, p <0,001) i płytek krwi (1,8% w porównaniu z 4,5%, p=0,002). Pacjenci wymagali podania mniejszej ilości erytropoetyny lub darbopoetyny darbepoetyny (10,4% w porównaniu z 18,1%, p <0,001), G- CSF/GM-CSF (3,1% w porównaniu z 6,1%, p=0,004), i produktów zawierających żelazo (4,3% w porównaniu z 7,0%, p=0,021). Niedrobnokomórkowy rak płuca, leczenie podtrzymujące: JMEN W wieloośrodkowym randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu 3 fazy z podwójnie ślepą próbą (JMEN) porównywano skuteczność i bezpieczeństwo leczenia podtrzymującego pemetreksedem stosowanym łącznie z najlepszym leczeniem wspomagającym (BSC, ang.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

best supportive care ) (N = 441) z terapią polegającą na podawaniu placebo łącznie z najlepszym leczeniem wspomagającym (N = 222) u pacjentów z miejscowo zaawansowanym (stadium zaawansowania IIIB) lub z przerzutami (stadium zaawansowania IV) niedrobnokomórkowym rakiem płuca, u których nie stwierdzono progresji choroby po 4 cyklach terapii dwulekowej pierwszego rzutu zawierającej cisplatynę lub karboplatynę w skojarzeniu z gemcytabiną, paklitakselem lub docetakselem. W dwulekowym schemacie leczenia pierwszego rzutu nie stosowano pemetreksedu. Stopień sprawności wszystkich pacjentów biorących udział w badaniu oceniono na 0 lub 1 w skali ECOG. Pacjenci otrzymywali leczenie podtrzymujące do czasu stwierdzenia progresji choroby. Skuteczność i bezpieczeństwo leczenia oceniano od momentu randomizacji po ukończeniu leczenia pierwszego rzutu. Mediana liczby cykli leczenia wyniosła odpowiednio 5 dla leczenia podtrzymującego pemetreksedem oraz 3,5 dla placebo.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W sumie 213 pacjentów (48,3%) ukończyło ≥6 cykli leczenia, a 103 pacjentów ogółem (23,4%) ukończyło ≥10 cykli leczenia pemetreksedem. Uzyskano pierwszorzędowy punkt końcowy badania i wykazano statystycznie istotne wydłużenie PFS w grupie leczonej pemetreksedem w porównaniu z grupą placebo (N = 581, populacja analizowana niezależnie; mediana wyniosła odpowiednio 4,0 miesiące i 2,0 miesiące) (współczynnik ryzyka = 0,60; 95% CI = 0,49-0,73; p <0,00001). Niezależna analiza wyników badań obrazowych pacjentów potwierdziła wyniki PFS uzyskane na podstawie oceny dokonanej przez badaczy. Mediana OS w całej populacji (N = 663) wyniosła 13,4 miesiąca w grupie leczonej pemetreksedem i 10,6 miesiąca w grupie placebo, współczynnik ryzyka = 0,79 (95% CI = 0,65-0,95; p = 0,01192). Podobnie jak w przypadku innych badań z zastosowaniem pemetreksedu, w badaniu JMEN obserwowano różnice skuteczności leczenia zależne od typu histologicznego niedrobnokomórkowego raka płuca.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W przypadku pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa (n= 430, populacja analizowana niezależnie) mediana PFS wyniosła 4,4 miesiąca w grupie leczonej pemetreksedem i 1,8 miesiąca w grupie placebo, współczynnik ryzyka = 0,47; 95% CI = 0,37-0,60; p = 0,00001. Mediana OS u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa (N = 481) wyniosła 15,5 miesiąca w grupie leczonej pemetreksedem i 10,3 miesiąca w grupie placebo (współczynnik ryzyka = 0,70; 95% CI = 0,56-0,88; p = 0,002). Mediana OS łącznie z okresem leczenia pierwszego rzutu u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa wyniosła 18,6 miesiąca w grupie leczonej pemetreksedem i 13,6 miesiąca w grupie placebo (współczynnik ryzyka = 0,71; 95% CI = 0,56-0,88; p = 0,002).

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki oceny PFS i OS pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca o histologii płaskonabłonkowej wskazują na brak przewagi leczenia pemetreksedem w porównaniu z placebo. W obrębie poszczególnych podgrup histologicznych nie obserwowano istotnych klinicznie różnic w profilu bezpieczeństwa pemetreksedu. Czas przeżycia bez progresji choroby nowotworowej (PFS) Czas całkowitego przeżycia PFS (miesiące) Czas przeżycia (miesiące) Pemetreksed Pemetreksed

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

JMEN: Krzywe Kaplana-Meiera czasu przeżycia wolnego od progresji choroby nowotworowej i czasu przeżycia całkowitego pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa leczonych pemetreksedem oraz pacjentów otrzymujących placebo: Prawdopodobieństwo PFS Prawdopodobieństwo przeżycia PARAMOUNT W wieloośrodkowym, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu 3 fazy z podwójnie ślepą próbą (PARAMOUNT) porównywano skuteczność i bezpieczeństwo leczenia podtrzymującego pemetreksedem w ramach kontynuacji leczenia tym produktem stosowanym łącznie z najlepszą terapią wspomagającą (BSC, ang. best supportive care ) (N = 359), z terapią polegającą na podawaniu placebo łącznie z najlepszą terapią wspomagającą (N = 180) u pacjentów z miejscowo zaawansowanym (stadium zaawansowania IIIB) lub z przerzutami (stadium zaawansowania IV) niedrobnokomórkowym rakiem płuca o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa, u których nie stwierdzono progresji choroby po 4 cyklach terapii pierwszego rzutu pemetreksedem w skojarzeniu z cisplatyną.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Spośród 939 pacjentów leczonych w pierwszym rzucie pemetreksedem w skojarzeniu z cisplatyną, 539 losowo przydzielono do grupy otrzymującej leczenie podtrzymujące polegające na podawaniu pemetreksedu lub placebo. Spośród losowo przydzielonych pacjentów u 44,9 % obserwowano całkowitą lub częściową odpowiedź na leczenie pierwszego rzutu z zastosowaniem pemetreksedu w skojarzeniu z cisplatyną, a u 51,9 % stwierdzono stabilizację choroby. Wymagano, aby stopień sprawności randomizowanych pacjentów wynosił 0 lub 1 w skali ECOG. Mediana czasu od rozpoczęcia leczenia pierwszego rzutu pemetreksedem w skojarzeniu z cisplatyną do rozpoczęcia leczenia podtrzymującego wynosiła 2,96 miesiąca w grupie leczonej pemetreksedem i w grupie placebo. Losowo przydzieleni pacjenci otrzymywali leczenie podtrzymujące do czasu progresji choroby. Skuteczność i bezpieczeństwo oceniano od czasu randomizacji po zakończeniu leczenia pierwszego rzutu.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana liczby cykli leczenia, które otrzymali pacjenci w ramach leczenia podtrzymującego pemetreksedem, wyniosła odpowiednio 4 dla grupy otrzymującej pemetreksed oraz 4 dla grupy otrzymującej placebo. Łącznie 169 pacjentów (47,1%) otrzymało ≥ 6 cykli leczenia podtrzymującego pemetreksedem, co po uwzględnieniu liczby cykli leczenia w I rzucie odpowiada łącznie co najmniej 10 cyklom leczenia pemetreksedem. Osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy badania i wykazano statystycznie istotne wydłużenie PFS w grupie leczonej pemetreksedem w porównaniu z grupą placebo (N = 472, niezależna analiza populacji; mediana wyniosła odpowiednio 3,9 miesiąca i 2,6 miesiąca) (współczynnik ryzyka = 0,64; 95% CI = 0,51-0,81; p = 0,0002). Niezależna analiza wyników badań obrazowych wykonanych u pacjentów potwierdziła dokonaną przez badaczy ocenę PFS.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana PFS pacjentów zrandomizowanych do leczenia podtrzymującego oceniona przez badaczy od rozpoczęcia leczenia pierwszego rzutu pemetreksedem w skojarzeniu z cisplatyną wyniosła 6,9 miesiąca w grupie leczonej pemetreksedem i 5,6 miesiąca w grupie placebo (współczynnik ryzyka = 0,59 95% CI = 0,47-0,74). Podczas kontynuacji terapii pemetreksedem po leczeniu pierwszego rzutu z zastosowaniem pemetreksedu w skojarzeniu z cisplatyną (4 cykle) wykazano istotne statystycznie wydłużenie czasu całkowitego przeżycia (ang. overall survival – OS) w porównaniu z placebo (mediana 13,9 miesiąca vs. 11,0 miesięcy, współczynnik ryzyka = 0,78; 95% CI=0,64-0,96; p=0,0195). W momencie przeprowadzania końcowej analizy całkowitego przeżycia 28,7% pacjentów z grupy otrzymującej pemetreksed i 21,7% pacjentów z grupy otrzymującej placebo pozostawało przy życiu lub nie było dalej obserwowanych pod kątem przeżycia (ang. lost to follow-up ).

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Obiektywne wyniki leczenia pemetreksedem były zgodne wśród badanych podgrup (również w podgrupach uwzględniających stopień zaawansowania choroby, odpowiedź na leczenie pierwszego rzutu, stopień sprawności w skali ECOG, fakt palenia lub niepalenia tytoniu, płeć, typ histologiczny nowotworu oraz wiek) i podobne do uzyskanych podczas analizy nieskorygowanych wartości OS i PFS. Wskaźnik przeżyć rocznych i dwuletnich w grupie pacjentów otrzymujących pemetreksed wyniósł odpowiednio 58% i 32%, a w grupie placebo 45% i 21%. Mediana OS mierzonego od rozpoczęcia leczenia pierwszego rzutu z zastosowaniem pemetreksedu w skojarzeniu z cisplatyną u pacjentów otrzymujących pemetreksed wyniosła 16,9 miesiąca, a w grupie otrzymującej placebo 14,0 miesięcy (współczynnik ryzyka = 0,78; 95% CI= 0,64-0,96). Odsetek pacjentów, którzy otrzymali dalsze leczenie po zakończeniu udziału w badaniu wyniósł 64,3% w grupie otrzymującej pemetreksed i 71,7% w grupie placebo.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

PARAMOUNT: krzywe Kaplana-Meiera czasu przeżycia wolnego od progresji choroby nowotworowej (PFS) i czasu całkowitego przeżycia (OS) w przypadku leczenia podtrzymującego pemetreksedem w ramach kontynuacji leczenia tym lekiem w porównaniu z placebo u chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa (od czasu randomizacji) Czas przeżycia bez progresji choroby nowotworowej (PFS) Czas całkowitego przeżycia (OS) Pemetreksed PFS (miesiące) OS (miesiące) Pemetreksed

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Prawdopodobieństwo PFS Prawdopodobieństwo OS Profil bezpieczeństwa pemetreksedu stosowanego w leczeniu podtrzymującym w badaniach JMEN i PARAMOUNT był podobny. Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań pemetreksedu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w zatwierdzonych wskazaniach (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne pemetreksedu w monoterapii oceniano u 426 pacjentów z różnymi odmianami złośliwych guzów litych. Wielkość dawki leku wahała się od 0,2 do 838 mg/m 2 pc. Lek podawano we wlewie dożylnym przez 10 minut. Objętość dystrybucji pemetreksedu w stanie równowagi dynamicznej wynosi 9 L/m 2 . Z badań in vitro wynika, że stopień wiązania pemetreksedu z białkami osocza wynosi około 81%. Nie stwierdzono znaczącego wpływu zaburzeń czynności nerek na wiązanie się leku z białkami osocza. Pemetreksed w ograniczonym stopniu jest metabolizowany w wątrobie. Lek jest wydalany głównie w moczu: w ciągu pierwszej doby po podaniu leku w moczu znajduje się od 70% do 90% dawki w postaci niezmienionej. Badania in vitro wskazują, że pemetreksed jest czynnie wydzielany przez OAT3 (transporter anionów organicznych).

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Całkowity klirens układowy pemetreksedu wynosi 91,8 ml/min, a końcowy okres półtrwania u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny 90 ml/min) jest równy 3,5 godziny. Zmienność wartości klirensu oznaczanych u różnych pacjentów jest niewielka i wynosi 19,3%. Całkowita ekspozycja organizmu na pemetreksed (AUC) i największe stężenie w osoczu zwiększają się proporcjonalnie do dawki leku. Właściwości farmakokinetyczne pemetreksedu u pacjentów poddawanych wielokrotnym cyklom leczenia pozostają takie same. Podawana równocześnie cisplatyna nie zmienia właściwości farmakokinetycznych pemetreksedu. podobnie jak suplementacja kwasu foliowego (doustnie) i witaminy B 12 (domięśniowo).

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Po podaniu pemetreksedu ciężarnym samicom myszy obserwowano zmniejszoną zdolność płodów do życia, zmniejszenie masy ciała płodów, niepełne kostnienie niektórych struktur kostnych i rozszczep podniebienia. Po podaniu pemetreksedu samcom myszy obserwowano szkodliwy wpływ na reprodukcję, objawiający się zmniejszoną płodnością i zanikiem jąder. W badaniu, w którym psom rasy beagle przez 9 miesięcy podawano lek w dożylnym bolusie, obserwowano szkodliwy wpływ na jądra (zwyrodnienie lub martwicę nabłonka plemnikotwórczego). To wskazuje, że pemetreksed może zaburzać płodność osobników męskich. Nie badano płodności samic. Pemetreksed nie wykazywał działania mutagennego ani w teście aberracji chromosomalnych w komórkach jajnika chomika chińskiego in vitro , ani w teście Amesa. In vivo w teście mikrojądrowym u myszy wykazano klastogenność pemetreksedu. Nie badano działania rakotwórczego pemetreksedu.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Mannitol (E421) Kwas solny (do dostosowania pH) Sodu wodorotlenek (do dostosowania pH) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Pemetreksed jest fizycznie niezgodny z rozcieńczalnikami zawierającymi wapń, w tym z roztworem Ringera do wstrzykiwań z mleczanami i roztworem Ringera do wstrzykiwań. Nie wolno mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności Zamknięta fiolka 2 lata Rozcieńczony roztwór do wlewu po rekonstytucji Wykazano, że roztwory produktu Pemetrexed Sandoz po rekonstytucji zachowują trwałość chemiczną i fizyczną przez 4 dni w temperaturze od 2°C do 8°C i przez 4 dni w temperaturze poniżej 25°C. Wykazano, że roztwory do infuzji produktu Pemetrexed Sandoz zachowują trwałość chemiczną i fizyczną przez 4 dni w temperaturze od 2°C do 8°C i przez 2 dni w temperaturze poniżej 25°C.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dane farmaceutyczne

Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy wykorzystać bezpośrednio po sporządzeniu. Jeżeli produkt nie zostanie natychmiast zużyty, odpowiedzialność za okres i warunki przechowywania przed użyciem ponosi użytkownik. Roztworu nie należy przechowywać dłużej niż 24 godziny w temperaturze od 2  C do 8  C, chyba że przygotowywano go w kontrolowanych warunkach aseptycznych. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. Warunki przechowywania po rekonstytucji produktu leczniczego, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Przezroczysta fiolka o pojemności 10 ml z bezbarwnego szkła typu I, zamknięta gumowym korkiem z aluminiowym uszczelnieniem i wieczkiem typu flip-off, zawierająca 100 mg pemetreksedu. Opakowanie zawiera jedną fiolkę z ochronną plastikową osłoną. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania 1.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dane farmaceutyczne

Rekonstytucję roztworu pemetreksedu i dalsze rozcieńczanie roztworu do wlewu dożylnego należy prowadzić w warunkach aseptycznych. 2. Należy obliczyć wielkość dawki i liczbę fiolek produktu Pemetrexed Sandoz, jaka będzie potrzebna. Każda fiolka zawiera nieco więcej leku niż podano na opakowaniu, co ułatwia pobranie pożądanej objętości. 3. Do rekonstytucji roztworu należy rozpuścić zawartość fiolki 100 mg w 4,2 ml roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) niezawierającego substancji konserwujących. Przygotowany w ten sposób roztwór zawiera 25 mg/ml pemetreksedu. Każdą fiolkę należy łagodnie obracać aż do całkowitego rozpuszczenia się proszku. Przygotowany roztwór jest klarowny, od bezbarwnego do jasnożółtego (barwa nie wpływa na jakość produktu). Wartość pH odtworzonego roztworu wynosi od 6,6 do 7,8. Roztwór należy dalej rozcieńczyć. 4.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dane farmaceutyczne

Odpowiednią objętość roztworu pemetreksedu po rekonstytucji należy dalej rozcieńczyć do objętości 100 ml roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) bez substancji konserwujących lub roztworem glukozy do wstrzykiwań o stężeniu 50 mg/ml (5%) bez substancji konserwujących. Lek należy podawać we wlewie dożylnym w ciągu 10 minut. 5. Roztwory pemetreksedu do wlewów przygotowane w opisany powyżej sposób nie wykazują niezgodności z workami do wlewów i zestawami do przetoczeń, których wewnętrzna warstwa jest wykonana z polichlorku winylu i poliolefiny. 6. Przed pozajelitowym podaniem produktu leczniczego roztwór należy ocenić wzrokowo w celu wykrycia ewentualnych cząstek stałych i zmian barwy. Jeżeli w roztworze znajdują się widoczne cząstki stałe, leku nie należy podawać. 7. Roztwory pemetreksedu są przeznaczone do jednorazowego wykorzystania. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 100 mg

Dane farmaceutyczne

Środki ostrożności przy przygotowywaniu i podawaniu leku : Tak jak w przypadku innych potencjalnie toksycznych leków przeciwnowotworowych, należy zachować ostrożność podczas kontaktu z lekiem i przygotowywania roztworów pemetreksedu do wlewów. Zaleca się używanie rękawic. W przypadku zetknięcia się roztworu pemetreksedu ze skórą należy natychmiast i dokładnie umyć skórę wodą z mydłem. W przypadku kontaktu roztworu pemetreksedu z błonami śluzowymi należy dokładnie spłukać wodą obszar kontaktu. Pemetreksed nie powoduje tworzenia się pęcherzy. Nie jest znana swoista odtrutka w sytuacji, gdy doszło do podania pemetreksedu poza naczynie. Donoszono o nielicznych przypadkach podania pemetreksedu poza naczynie, które nie zostały ocenione przez badaczy, jako poważne. W przypadku wynaczynienia należy postępować zgodnie z obowiązującymi zasadami, tak jak w przypadku wynaczynienia innych substancji niepowodujących powstawania pęcherzy.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Pemetrexed Sandoz 500 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka zawiera 500 mg pemetreksedu (w postaci soli sodowej pemetreksedu). Po rekonstytucji (patrz punkt 6.6) każda fiolka zawiera 25 mg/ml pemetreksedu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda fiolka zawiera około 54 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Liofilizowany proszek o barwie od białej do białawej lub jasnożółtej.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Złośliwy międzybłoniak opłucnej Pemetrexed Sandoz w skojarzeniu z cisplatyną jest przeznaczony do stosowania u nieleczonych wcześniej chemioterapią pacjentów z nieoperacyjnym złośliwym międzybłoniakiem opłucnej. Niedrobnokomórkowy rak płuca Pemetrexed Sandoz w skojarzeniu z cisplatyną wskazany jest, jako leczenie pierwszego rzutu u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa (patrz punkt 5.1). Pemetrexed Sandoz w monoterapii jest wskazany do stosowania jako leczenie podtrzymujące u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa, u których nie nastąpiła progresja choroby bezpośrednio po zakończeniu chemioterapii opartej na pochodnych platyny (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Wskazania do stosowania

Pemetrexed Sandoz w monoterapii jest wskazany do stosowania jako leczenie drugiego rzutu u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Pemetrexed Sandoz można podawać wyłącznie pod kontrolą lekarza wykwalifikowanego w zakresie stosowania chemioterapii przeciwnowotworowej. Dawkowanie Pemetrexed Sandoz w skojarzeniu z cisplatyną Zalecana dawka pemetreksedu wynosi 500 mg/m 2 powierzchni ciała (pc.). Produkt należy podawać we wlewie dożylnym w ciągu 10 minut, w pierwszym dniu każdego 21-dniowego cyklu. Zalecana dawka cisplatyny wynosi 75 mg/m 2 pc. Cisplatynę należy podawać we wlewie w ciągu 2 godzin, rozpoczynając około 30 minut po zakończeniu wlewu pemetreksedu pierwszego dnia każdego 21- dniowego cyklu leczenia. Pacjentowi należy podać leki przeciwwymiotne oraz płyny w odpowiedniej ilości przed i (lub) po podaniu cisplatyny (szczegółowe dane na temat dawkowania cisplatyny można znaleźć w Charakterystyce Produktu Leczniczego tego leku).

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Dawkowanie

Pemetrexed Sandoz w monoterapii W przypadku pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca poddawanych wcześniej chemioterapii zalecana dawka pemetreksedu wynosi 500 mg/m 2 pc. Produkt należy podawać we wlewie dożylnym w ciągu 10 minut w pierwszym dniu każdego 21-dniowego cyklu leczenia. Premedykacja W celu ograniczenia częstości i nasilenia odczynów skórnych, w dniu poprzedzającym podanie pemetreksedu, jak również w dniu podania leku i następnego dnia pacjent powinien otrzymać lek z grupy kortykosteroidów. Dawka kortykosteroidu powinna odpowiadać dawce 4 mg deksametazonu podawanego doustnie dwa razy na dobę (patrz punkt 4.4). W celu ograniczenia objawów toksyczności pacjenci leczeni pemetreksedem powinni również otrzymywać suplementację witaminową (patrz punkt 4.4). Codziennie należy podawać doustnie kwas foliowy lub produkt multiwitaminowy zawierający ten związek (od 350 do 1000 mikrogramów).

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Dawkowanie

W ciągu 7 dni poprzedzających podanie pierwszej dawki pemetreksedu pacjent powinien przyjąć co najmniej 5 dawek kwasu foliowego. Kwas foliowy należy także podawać przez cały cykl leczenia i przez 21 dni po podaniu ostatniej dawki pemetreksedu. W tygodniu poprzedzającym przyjęcie pierwszej dawki pemetreksedu, a następnie co trzy cykle leczenia pacjenci muszą także otrzymywać domięśniowo witaminę B 12 (1000 mikrogramów). Kolejne wstrzyknięcia witaminy B 12 można wykonywać w dniu podania pemetreksedu. Kontrola stanu pacjenta Przed podaniem każdej dawki pemetreksedu należy wykonać pełną morfologię krwi, w tym oznaczenie wzoru odsetkowego krwinek białych (rozmaz) i liczby płytek krwi. Przed każdym podaniem chemioterapeutyku należy wykonać badania krwi oceniające czynności nerek i wątroby. Warunkiem umożliwiającym rozpoczęcie każdego cyklu chemioterapii są następujące wartości parametrów laboratoryjnych: bezwzględna liczba neutrofilów (ang.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Dawkowanie

Absolute Neutrophil Count , ANC) ≥1500 komórek/mm 3 , liczba płytek krwi ≥100 000 komórek/mm 3 , klirens kreatyniny ≥45 ml/min, bilirubina całkowita ≤1,5 raza górna granica wartości uznanych za prawidłowe; fosfataza zasadowa, aminotransferaza asparaginianowa (AspAT), aminotransferaza alaninowa (AlAT) ≤3 razy górna granica wartości uznanych za prawidłowe. U pacjentów z przerzutami guza do wątroby dopuszczalne są wartości aktywności fosfatazy zasadowej, AspAT i AlAT nie większe niż 5-krotne wartości uznane za prawidłowe. Modyfikacja dawki Decyzję o modyfikacji dawki przed rozpoczęciem kolejnego cyklu chemioterapii należy podejmować na podstawie najniższych wartości parametrów morfologii krwi oznaczonych podczas poprzedniego cyklu lub największego nasilenia objawów toksyczności, przy którym nie wystąpiły zmiany w obrazie krwi. Rozpoczęcie kolejnego cyklu można opóźnić, by w ten sposób umożliwić normalizację stanu zdrowia pacjenta.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Dawkowanie

Po uzyskaniu odpowiedniej poprawy stanu pacjenta należy kontynuować leczenie zgodnie z zasadami przedstawionymi w tabelach 1, 2 i 3, które odnoszą się zarówno do stosowania produktu Pemetrexed Sandoz w monoterapii, jak i w skojarzeniu z cisplatyną.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Dawkowanie

Table 1. Modyfikacja dawki produktu Pemetrexed Sandoz (w monoterapii lub leczeniu skojarzonym) i cisplatyny – zmiany w obrazie krwi
Najmniejsza bezwzględna liczba neutrofilów<500/mm3 i najmniejsza liczba płytek krwi≥50 000/mm3	75% poprzedniej dawki (zarówno pemetreksedu, jak i cisplatyny)
Najmniejsza liczba płytek krwi <50 000/mm3 niezależnie od najmniejszej liczby neutrofilów	75% poprzedniej dawki (zarówno pemetreksedu, jak i cisplatyny)

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Dawkowanie

Najmniejsza liczba płytek krwi < 50 000/mm3 z krwawieniema, niezależnie od najmniejszej liczby neutrofilów	50% poprzedniej dawki (zarówno pemetreksedu, jak i cisplatyny)
a zgodnie z definicją krwawień stopnia 2. lub wyższego wg ogólnych kryteriów toksyczności (ang. Common Toxicity Criteria, CTC v2.0; NCI 1998) National Cancer Institute.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Dawkowanie

Jeżeli wystąpią działania niepożądane ≥3. stopnia inne niż zmiany w obrazie krwi (bez objawów toksyczności neurologicznej), należy przerwać stosowanie produktu Pemetrexed Sandoz aż do powrotu ocenianych parametrów do wartości sprzed leczenia lub niższych. Ponowne leczenie należy rozpocząć zgodnie z wytycznymi z tabeli 2.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Dawkowanie

Table 2. Modyfikacja dawki produktu Pemetrexed Sandoz (w monoterapii lub leczeniu skojarzonym) i cisplatyny - działania toksyczne inne niż zmiany w obrazie krwi a, b
	Dawka pemetreksedu (mg/m2)	Dawka cisplatyny (mg/m2)
Jakiekolwiek działania niepożądane stopnia 3. lub 4. z wyjątkiem zapalenia błon śluzowych	75% poprzedniej dawki	75% poprzedniej dawki
Biegunka wymagająca hospitalizacji (bez względu na nasilenie) lub biegunka stopnia 3. lub 4.	75% poprzedniej dawki	75% poprzedniej dawki
Zapalenie błon śluzowych stopnia 3. lub 4.	50% poprzedniej dawki	100% poprzedniej dawki
a Ogólne kryteria toksyczności (ang. Common Toxicity Criteria, CTC v2.0; NCI 1998) wg National Cancer Instituteb bez objawów toksyczności neurologicznej

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Dawkowanie

Jeżeli wystąpią objawy toksyczności neurologicznej, dawkę produktu Pemetrexed Sandoz i cisplatyny należy zmodyfikować zgodnie z danymi z tabeli 3. W przypadku wystąpienia toksyczności neurologicznej stopnia 3. lub 4., leczenie należy przerwać.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Dawkowanie

Table 3. Modyfikacja dawki produktu Pemetrexed Sandoz (w monoterapii lub leczeniu skojarzonym) i cisplatyny - toksyczność neurologiczna
Nasilenie objawów wg CTCa	Dawka pemetreksedu (mg/m2)	Dawka cisplatyny (mg/m2)
0-1	100% poprzedniej dawki	100% poprzedniej dawki
2	100% poprzedniej dawki	50% poprzedniej dawki
a Ogólne kryteria toksyczności (ang. Common Toxicity Criteria, CTC v2.0; NCI 1998) wg National Cancer Institute

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Dawkowanie

Leczenie produktem Pemetrexed Sandoz należy przerwać, jeżeli u pacjenta wystąpią objawy toksyczności hematologicznej lub innego rodzaju stopnia 3. lub 4. po dwukrotnym zmniejszeniu dawki. Leczenie należy przerwać natychmiast, jeżeli wystąpią objawy toksyczności neurologicznej stopnia 3. lub 4. Osoby w podeszłym wieku W badaniach klinicznych nie stwierdzono, by osoby w wieku 65 lat i starsze były w większym stopniu narażone na działania niepożądane w porównaniu z osobami w wieku do 65 lat. Brak szczególnych zaleceń dotyczących zmniejszania dawki u osób w podeszłym wieku z wyjątkiem zaleceń ustalonych dla wszystkich pacjentów. Dzieci i młodzież Stosowanie pemetreksedu u dzieci i młodzieży nie jest właściwe w leczeniu złośliwego międzybłoniaka opłucnej i niedrobnokomórkowego raka płuca. Zaburzenia czynności nerek (GFR obliczane na podstawie standardowego wzoru Cockrofta i Gaulta lub przez pomiar przesączania kłębuszkowego metodą klirensu Tc99m-DPTA z surowicy) Pemetreksed jest wydalany głównie w postaci niezmienionej przez nerki.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Dawkowanie

W badaniach klinicznych nie stwierdzono konieczności zmiany dawki (z wyjątkiem zaleceń ustalonych dla wszystkich pacjentów) u osób z klirensem kreatyniny ≥45 ml/min. Nie zebrano dostatecznej ilości danych na temat stosowania pemetreksedu u osób z klirensem kreatyniny mniejszym niż 45 ml/min. Z tego względu nie zaleca się stosowania pemetreksedu u tych pacjentów (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności wątroby Nie wykazano związku między aktywnością AspAT, AlAT, stężeniem bilirubiny całkowitej a farmakokinetyką pemetreksedu. Nie przeprowadzano jednak osobnych analiz dla podgrup pacjentów z objawami zaburzeń czynności wątroby, jak np. zwiększenie stężenia bilirubiny >1,5 raza powyżej górnej granicy wartości uznanych za prawidłowe i (lub) zwiększenie aktywności aminotransferaz >3 razy powyżej górnej granicy wartości uznanych za prawidłowe (u pacjentów bez przerzutów nowotworu do wątroby) lub >5 razy powyżej górnej granicy wartości uznanych za prawidłowe (u pacjentów z przerzutami nowotworowymi do wątroby).

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Dawkowanie

Sposób podawania Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego Pemetrexed Sandoz, patrz punkt 6.6. Pemetrexed Sandoz należy podawać we wlewie dożylnym w ciągu 10 minut w pierwszym dniu każdego 21-dniowego cyklu. Instrukcja dotycząca rekonstytucji i rozcieńczania produktu Pemetrexed Sandoz przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Karmienie piersią (patrz punkt 4.6). Jednoczesne podanie szczepionki przeciwko żółtej gorączce (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Pemetreksed może wywoływać mielosupresję objawiającą się neutropenią, trombocytopenią i niedokrwistością (lub pancytopenią) (patrz punkt 4.8). Wystąpienie tego powikłania oznacza zazwyczaj konieczność zmniejszenia dawki leku. Podczas leczenia należy obserwować, czy nie występują objawy mielosupresji. Pemetreksedu nie należy podawać aż do momentu, gdy całkowita liczba neutrofilów wzrośnie co najmniej do poziomu 1500 komórek/mm 3 , a liczba płytek krwi wzrośnie co najmniej do poziomu 100 000 komórek/mm 3 . Decyzje o zmniejszeniu dawki leku podczas kolejnych cyklów chemioterapii należy podejmować na podstawie obserwowanych w poprzednim cyklu najmniejszych wartości liczby neutrofilów i płytek krwi oraz największego stopnia nasilenia objawów toksyczności niehematologicznej (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Specjalne środki ostrozności

U osób, które przyjmowały kwas foliowy i witaminę B 12 przed rozpoczęciem leczenia pemetreksedem, stwierdzono mniejszą toksyczność oraz zmniejszenie częstości działań niepożądanych hematologicznych i niehematologicznych stopnia 3. lub 4., np. neutropenii, gorączki neutropenicznej i zakażeń z neutropenią stopnia 3. lub 4. Wszystkim pacjentom leczonym pemetreksedem należy zatem zalecić profilaktyczne stosowanie kwasu foliowego i witaminy B 12 w celu ograniczenia działań niepożądanych związanych z leczeniem (patrz punkt 4.2). U pacjentów, którym przed leczeniem pemetreksedem nie podawano kortykosteroidów, obserwowano odczyny skórne. Częstość i nasilenie odczynów skórnych może zmniejszyć premedykacja deksametazonem (lub innym równoważnym lekiem) (patrz punkt 4.2). W badaniach leku nie uczestniczyła odpowiednio liczna grupa pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 45 ml/min.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Specjalne środki ostrozności

Z tego względu nie zaleca się stosowania pemetreksedu u osób z klirensem kreatyniny poniżej 45 ml/min (patrz punkt 4.2). Pacjenci z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny od 45 do 79 ml/min) powinni unikać przyjmowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ), takich jak ibuprofen i kwas acetylosalicylowy (>1,3 g na dobę) na 2 dni przed podaniem pemetreksedu, w dniu podania leku i przez 2 dni po podaniu pemetreksedu (patrz punkt 4.5). U pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek, zakwalifikowanych do terapii pemetreksedem, należy przerwać stosowanie NLPZ o długim okresie półtrwania na co najmniej 5 dni przed podaniem pemetreksedu, w dniu podania leku i przez co najmniej 2 dni po podaniu pemetreksedu (patrz punkt 4.5). Po podaniu pemetreksedu w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami chemioterapeutycznymi zgłaszano wystąpienie ciężkich zaburzeń czynności nerek, w tym ostrej niewydolności nerek.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Specjalne środki ostrozności

U większości pacjentów, u których pojawiły się te zaburzenia, stwierdzono obecność czynników ryzyka zaburzeń czynności nerek, w tym odwodnienie, wcześniej rozpoznane nadciśnienie lub cukrzycę. Wpływ płynu w trzeciej przestrzeni, np. wysięku do opłucnej lub wodobrzusza, na pemetreksed nie został w pełni określony. W badaniu 2. fazy u 31 pacjentów z guzami litymi i stabilnym płynem w trzeciej przestrzeni, po podaniu dawki pemetreksedu nie obserwowano różnic w znormalizowanym stężeniu w osoczu ani w klirensie w porównaniu z wartościami obserwowanymi u pacjentów, u których nie stwierdzono nagromadzenia płynu w trzeciej przestrzeni. Dlatego należy rozważyć wykonanie drenażu płynu nagromadzonego w trzeciej przestrzeni przed podaniem pemetreksedu, jednak może nie być to konieczne. Obserwowano przypadki znacznego odwodnienia związanego z toksycznym działaniem pemetreksedu stosowanego w skojarzeniu z cisplatyną na układ pokarmowy.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Specjalne środki ostrozności

W związku z tym przed podaniem leków należy podać pacjentowi leki przeciwwymiotne oraz przed i (lub) po ich podaniu płyny w odpowiedniej ilości. Ciężkie zdarzenia niepożądane ze strony układu krążenia, w tym zawał mięśnia sercowego i zdarzenia naczyniowo-mózgowe obserwowano niezbyt często podczas badań klinicznych z zastosowaniem pemetreksedu. Zdarzenia te występowały zwykle w przypadku, gdy pemetreksed był stosowany w skojarzeniu z innym lekiem cytotoksycznym. U większości pacjentów, u których wystąpiły opisywane zdarzenia niepożądane, występowały wcześniej czynniki ryzyka chorób układu krążenia (patrz punkt 4.8). U pacjentów chorych na nowotwory złośliwe często stwierdza się upośledzenie układu odpornościowego. W związku z tym nie zaleca się jednoczesnego podawania szczepionek żywych atenuowanych (patrz punkty 4.3 i 4.5). Pemetreksed może uszkadzać materiał genetyczny.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się, aby mężczyźni dojrzali płciowo nie decydowali się na poczęcie dziecka podczas leczenia i w okresie 6 miesięcy po jego zakończeniu. Zaleca się stosowanie środków antykoncepcyjnych lub wstrzemięźliwość seksualną. Ze względu na możliwość wywołania przez pemetreksed trwałej niepłodności zaleca się, by przed rozpoczęciem leczenia mężczyźni zwrócili się o poradę do ośrodka specjalizującego się w zamrażaniu nasienia. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji w okresie leczenia pemetreksedem (patrz punkt 4.6). U pacjentów poddawanych radioterapii przed, w trakcie lub po stosowaniu pemetreksedu zgłaszano przypadki zapalenia płuc po napromienianiu. Należy zwrócić szczególną uwagę podczas leczenia tych pacjentów oraz zachować ostrożność w przypadku stosowania innych środków promieniouwrażliwiających. U pacjentów, którzy w ciągu poprzedzających tygodni lub lat poddawani byli radioterapii, zgłaszano przypadki nawrotu objawów popromiennych .

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Specjalne środki ostrozności

Ten produkt leczniczy zawiera 54 mg sodu w fiolce. Należy wziąć to pod uwagę u pacjentów stosujących kontrolowaną dietę niskosodową.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Pemetreksed jest wydalany głównie w postaci niezmienionej w wyniku wydzielania w cewkach nerkowych, a w mniejszym stopniu w wyniku przesączania kłębuszkowego. Równoczesne stosowanie leków nefrotoksycznych (np. antybiotyków aminoglikozydowych, diuretyków pętlowych, związków platyny, cyklosporyny) może prowadzić do opóźnionego oczyszczania organizmu z pemetreksedu. Należy zachować ostrożność, stosując pemetreksed z lekami z wyżej wymienionych grup. Jeżeli zachodzi taka potrzeba, należy ściśle kontrolować klirens kreatyniny. Równoczesne stosowanie substancji, które również są wydzielane w cewkach nerkowych (np. probenecydu, penicyliny) może prowadzić do opóźnionego usuwania pemetreksedu z organizmu. Należy zachować ostrożność, stosując pemetreksed z takimi lekami. Jeżeli zachodzi taka potrzeba, należy ściśle kontrolować klirens kreatyniny.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Interakcje

U pacjentów z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny ≥80 ml/min) stosowanie dużych dawek niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ, takich jak ibuprofen >1600 mg na dobę) oraz kwasu acetylosalicylowego w większych dawkach (≥1,3 g na dobę) może spowodować zmniejszenie wydalania pemetreksedu, a w konsekwencji zwiększenie częstości jego działań niepożądanych. Należy zachować ostrożność w czasie stosowania dużych dawek NLPZ lub kwasu acetylosalicylowego równocześnie z pemetreksedem u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny ≥80 ml/min). U pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny od 45 do 79 ml/min) należy unikać równoczesnego podawania pemetreksedu z NLPZ (np. ibuprofenem) lub z kwasem acetylosalicylowym w dużych dawkach 2 dni przed podaniem pemetreksedu, w dniu podania i przez 2 dni po podaniu pemetreksedu (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Interakcje

Z powodu braku informacji dotyczących możliwych interakcji z NLPZ o dłuższym okresie półtrwania, takich jak piroksykam lub rofekoksyb, u pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek należy przerwać stosowanie tych leków w okresie co najmniej 5 dni przed podaniem pemetreksedu, w dzień podania leku i co najmniej 2 dni po podaniu pemetreksedu (patrz punkt 4.4). Jeżeli konieczne jest jednoczesne stosowanie NLPZ, należy uważnie kontrolować stan pacjentów w celu wykrycia objawów toksyczności, szczególnie zahamowania czynności szpiku i toksyczności ze strony przewodu pokarmowego. Metabolizm pemetreksedu w wątrobie zachodzi w ograniczonym stopniu. Z badań in vitro z zastosowaniem mikrosomów z ludzkiej wątroby wynika, że nie należy oczekiwać klinicznie istotnego hamowania przez pemetreksed procesu oczyszczania metabolicznego leków metabolizowanych przez izoenzymy CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 i CYP1A2.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Interakcje

Interakcje typowe dla wszystkich leków cytotoksycznych Ze względu na zwiększone zagrożenie zakrzepami u pacjentów chorych na nowotwory złośliwe, często stosuje się leczenie przeciwzakrzepowe. Duże wahania sprawności układu krzepnięcia krwi u tego samego pacjenta w różnych fazach rozwoju choroby i możliwość interakcji doustnych leków przeciwzakrzepowych i chemioterapeutyków przeciwnowotworowych wiążą się z koniecznością częstszego pomiaru wskaźnika INR (ang. International Normalised Ratio), jeżeli podjęto decyzję o podawaniu pacjentowi leków przeciwzakrzepowych. Jednoczesne stosowanie przeciwwskazane: szczepionka przeciwko żółtej gorączce – możliwość wystąpienia prowadzącego do zgonu uogólnionego odczynu poszczepiennego (patrz punkt 4.3). Jednoczesne stosowanie niezalecane: szczepionki żywe atenuowane (z wyjątkiem szczepionki przeciwko żółtej gorączce, której jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane) – możliwość wystąpienia układowego odczynu mogącego prowadzić do zgonu pacjenta.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Interakcje

Ryzyko odczynu jest większe u pacjentów z upośledzeniem układu odpornościowego spowodowanym chorobą podstawową. Należy stosować szczepionki inaktywowane, jeżeli takie istnieją ( poliomyelitis ) (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji w okresie leczenia pemetreksedem. Pemetreksed może uszkadzać materiał genetyczny. Dojrzali płciowo mężczyźni nie powinni decydować się na poczęcie dziecka podczas leczenia i w okresie 6 miesięcy po jego zakończeniu. Zaleca się stosowanie środków antykoncepcyjnych lub wstrzemięźliwość seksualną. Ciąża Nie ma danych dotyczących stosowania pemetreksedu u kobiet w ciąży, jednak należy podejrzewać, że pemetreksed stosowany w okresie ciąży, podobnie jak inne antymetabolity, powoduje poważne uszkodzenia płodu. W badaniach na zwierzętach wykazano szkodliwy wpływ leku na rozrodczość (patrz punkt 5.3). Pemetreksedu nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że po starannym rozważeniu potrzeb matki i ryzyka dla płodu okazuje się to konieczne (patrz punkt 4.4). Karmienie piersią Nie wiadomo, czy pemetreksed przenika do mleka matki.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Nie można wykluczyć występowania objawów niepożądanych u dzieci karmionych mlekiem matki leczonej pemetreksedem. W okresie leczenia pemetreksedem należy zaprzestać karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Płodność Ze względu na możliwość wywołania przez pemetreksed trwałej niepłodności zaleca się, by przed rozpoczęciem leczenia mężczyźni zwrócili się o poradę do ośrodka specjalizującego się w konserwacji nasienia.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Pemetrexed Sandoz wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, gdyż donoszono o występowaniu znużenia u osób leczonych pemetreksedem. Należy ostrzec pacjentów, by nie prowadzili pojazdów i nie obsługiwali maszyn, jeżeli wystąpi ten objaw.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi podczas stosowania pemetreksedu w monoterapii i w skojarzeniu są: zahamowanie czynności szpiku objawiające się niedokrwistością, neutropenią, leukopenią, trombocytopenią; objawy toksyczności w obrębie układu pokarmowego, takie jak: jadłowstręt, nudności, wymioty, biegunka, zaparcie, zapalenie gardła, zapalenie błon śluzowych i zapalenie jamy ustnej. Do innych działań niepożądanych należą: nefrotoksyczność, zwiększona aktywność aminotransferaz, łysienie, zmęczenie, odwodnienie, wysypka, zakażenie lub sepsa i neuropatia. Rzadko obserwowane objawy to: zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W zamieszczonej poniżej tabeli przedstawiono częstość oraz nasilenie działań niepożądanych obserwowanych u ponad 5% pacjentów z ogólnej liczby 168 osób chorych na międzybłoniaka opłucnej, których przydzielono w sposób losowy do grupy leczonej cisplatyną w skojarzeniu z pemetreksedem i 163 pacjentów z międzybłoniakiem, których przydzielono do grupy otrzymującej cisplatynę w monoterapii.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Działania niepożądane

W obu grupach wszystkim pacjentom (nieleczonym wcześniej chemioterapią) podawano w odpowiednich dawkach kwas foliowy i witaminę B 12 . Ocena częstości: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie można jej określić na podstawie dostępnych danych ze zgłoszeń spontanicznych). Objawy niepożądane występujące z tą samą częstością są przedstawione w kolejności zmniejszającego się nasilenia objawów.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość	Zdarzenie niepożądane*	Pemetreksed/ cisplatyna (N = 168)	Cisplatyna (N = 163)
Toksycz- ność – wszystkie stopnie (%)	Toksycz- ność - stopień 3-4 (%)	Toksycz- ność – wszystki e stopnie (%)	Toksycz- ność - stopień3-4 (%)
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Bardzo często	Neutrofile/granulocyty – zmniejszona liczba	56,0	23,2	13,5	3,1
Leukocyty - zmniejszona liczba	53,0	14,9	16,6	0,6
Hemoglobina – zmniejszone stężenie	26,2	4,2	10,4	0,0
Płytki krwi - zmniejszona liczba	23,2	5,4	8,6	0,0
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Często	Odwodnienie	6,5	4,2	0,6	0,6
Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo często	Neuropatia nerwów czuciowych	10,1	0,0	9,8	0,6
Często	Zaburzenia smaku	7,7	0,0***	6,1	0,0***
Zaburzenia oka	Często	Zapalenie spojówek	5,4	0,0	0,6	0,0
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	Biegunka	16,7	3,6	8,0	0,0
Wymioty	56,5	10,7	49,7	4,3
Zapalenie jamy ustnej/zapalenie gardła	23,2	3,0	6,1	0,0
Nudności	82,1	11,9	76,7	5,5

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Działania niepożądane

		Jadłowstręt	20,2	1,2	14,1	0,6
Zaparcie	11,9	0,6	7,4	0,6
Często	Niestrawność	5,4	0,6	0,6	0,0
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Bardzo często	Wysypka	16,1	0,6	4,9	0,0
Łysienie	11,3	0,0***	5,5	0,0***
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Bardzo często	Kreatynina – zwiększenie stężenia	10,7	0,6	9,8	1,2
Zmniejszenie klirensu kreatyniny**	16,1	0,6	17,8	1,8
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często	Znużenie	47,6	10,1	42,3	9,2
* Definicje określające każdy stopień toksyczności można znaleźć w dokumencie CTC wersja 2 wg National Cancer Institute, z wyjątkiem terminu „zmniejszenie klirensu kreatyniny”.** Wywodzi się od terminu „inne nerkowe/moczowo-płciowe”.*** Wg NCI CTC (v2.0; NCI 1998) zaburzenia smaku i łysienie należy zgłaszać jedynie jako objawy toksyczności stopnia 1. lub 2.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Działania niepożądane

W tabeli przyjęto 5%, jako wartość progową częstości wszystkich zdarzeń, w przypadku których osoba je rejestrująca brała pod uwagę możliwość związku z podawaniem pemetreksedu i cisplatyny. Klinicznie istotne objawy toksyczności wg CTC, które stwierdzono u ≥1% i ≤5% pacjentów przydzielonych losowo do grupy leczonej cisplatyną i pemetreksedem: niewydolność nerek, zakażenia, gorączka, gorączka neutropeniczna, zwiększenie aktywności AspAT, AlAT i GGT, pokrzywka i ból w klatce piersiowej. Klinicznie istotne objawy toksyczności wg CTC, które stwierdzono u <1% pacjentów przydzielonych losowo do grupy leczonej cisplatyną i pemetreksedem: arytmia i neuropatia nerwów ruchowych. W poniższej tabeli przedstawiono częstość oraz nasilenie działań niepożądanych, które wystąpiły u ponad 5% pacjentów z ogólnej liczby 265 osób przydzielonych w sposób losowy do grupy leczonej pemetreksedem w monoterapii z suplementacją kwasu foliowego i witaminy B 12 i 276 pacjentów przydzielonych do grupy otrzymującej docetaksel w monoterapii.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Działania niepożądane

U wszystkich pacjentów rozpoznano miejscowo zaawansowany lub dający przerzuty niedrobnokomórkowy rak płuca. Wszyscy pacjenci byli wcześniej poddani chemioterapii.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość	Zdarzenie niepożądane*	Pemetreksed (N = 265)	Docetaksel (N = 276)
Toksycz- ność – wszystki e stopnie (%)	Toksycz-ność - stopień 3-4 (%)	Toksycz-ność – wszystki e stopnie (%)	Toksycz- ność - stopień3-4 (%)
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Bardzo często	Neutrofile/granulocyty – zmniejszona liczba	10,9	5,3	45,3	40,2
Leukocyty - zmniejszona liczba	12,1	4,2	34,1	27,2

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Działania niepożądane

		Hemoglobina – zmniejszone stężenie	19,2	4,2	22,1	4,3
Często	Płytki krwi - zmniejszona liczba	8,3	1,9	1,1	0,4
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	Biegunka	12,8	0,4	24,3	2,5
Wymioty	16,2	1,5	12,0	1,1
Zapalenie jamy ustnej/zapalenie gardła	14,7	1,1	17,4	1,1
Nudności	30,9	2,6	16,7	1,8
Jadłowstręt	21,9	1,9	23,9	2,5
Często	Zaparcie	5,7	0,0	4,0	0,0
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Często	AlAT - zwiększenie	7,9	1,9	1,4	0,0
AspAT - zwiększenie	6,8	1,1	0,7	0,0
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Bardzo często	Wysypka/ łuszczenie skóry	14,0	0,0	6,2	0,0
Często	Świąd	6,8	0,4	1,8	0,0
Łysienie	6,4	0,4**	37,7	2,2**
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często	Znużenie	34,0	5,3	35,9	5,4
Często	Gorączka	8,3	0,0	7,6	0,0
* Definicje określające każdy stopień toksyczności można znaleźć w dokumencie CTC wersja 2 wg National Cancer Institute.** Wg NCI CTC (v2.0; NCI 1998) łysienie należy zgłaszać jedynie jako objaw toksyczności stopnia 1. lub 2.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Działania niepożądane

W tabeli przyjęto 5%, jako wartość progową częstości wszystkich zdarzeń, w przypadku których osoba je rejestrująca brała pod uwagę możliwość związku z podawaniem pemetreksedu. Klinicznie istotne objawy toksyczności zgodne z CTC, które stwierdzono u ≥1% i ≤5% pacjentów przydzielonych losowo do grupy leczonej pemetreksedem: zakażenie bez neutropenii, gorączka neutropeniczna, reakcja alergiczna lub nadwrażliwość, zwiększenie stężenia kreatyniny, neuropatia nerwów ruchowych, neuropatia nerwów czuciowych, rumień wielopostaciowy i ból brzucha. Klinicznie istotne objawy toksyczności zgodne z CTC, które stwierdzono u <1% pacjentów przydzielonych losowo do grupy leczonej pemetreksedem: arytmie nadkomorowe. Stwierdzono podobieństwo istotnych klinicznie objawów toksyczności stopnia 3. i 4. obserwowanych w badaniach laboratoryjnych wykonanych w przebiegu trzech badań II fazy z zastosowaniem pemetreksedu w monoterapii (n = 164, analiza łączna) i w opisanym wyżej badaniu III fazy, również dotyczącym zastosowania pemetreksedu w monoterapii.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Działania niepożądane

Różnice dotyczyły częstości neutropenii (odpowiednio 12,8% versus 5,3%) i podwyższonej aktywności aminotransferazy alaninowej (odpowiednio 15,2% versus 1,9%). Stwierdzone różnice prawdopodobnie wynikały ze zróżnicowania populacji pacjentów, ponieważ w badaniach II fazy uczestniczyły zarówno pacjentki z rakiem piersi niepoddawane wcześniej chemioterapii, jak i pacjentki wcześniej intensywnie leczone z powodu raka piersi, z wykrytymi wcześniej przerzutami do wątroby i (lub) nieprawidłowymi wynikami badań czynności wątroby przed rozpoczęciem badań. W zamieszczonej poniżej tabeli przedstawiono częstość oraz nasilenie działań niepożądanych potencjalnie związanych ze stosowaniem leku, jakie zgłoszono u >5% z 839 pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, których przydzielono w sposób losowy do grupy leczonej cisplatyną w skojarzeniu z pemetreksedem i u 830 pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, których przydzielono w sposób losowy do grupy otrzymującej cisplatynę w skojarzeniu z gemcytabiną.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Działania niepożądane

Wszyscy pacjenci otrzymali badaną terapię jako pierwszy rzut leczenia niedrobnokomórkowego raka płuca w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami. W obu grupach wszystkim pacjentom podawano w odpowiednich dawkach kwas foliowy i witaminę B 12 .

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość	Zdarzenie niepożądane**	Pemetreksed/ cisplatyna (N = 839)	Gemcytabina/ cisplatyna (N = 830)
Toksycz- ność – wszystki e stopnie (%)	Toksycz-ność - stopień 3-4 (%)	Toksycz- ność – wszystkie stopnie (%)	Toksycz- ność - stopień3-4 (%)
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Bardzo często	Hemoglobina – zmniejszone stężenie	33,0*	5,6*	45,7*	9,9*
Neutrofile/granulocyt y – zmniejszona liczba	29,0*	15,1*	38,4*	26,7*
Leukocyty - zmniejszona liczba	17,8	4,8*	20,6	7,6*
Płytki krwi - zmniejszona liczba	10,1*	4,1*	26,6*	12,7*
Zaburzenia układu nerwowego	Często	Neuropatia nerwów czuciowych	8,5*	0,0*	12,4*	0,6*
Zaburzenia smaku	8,1	0,0***	8,9	0,0***
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	Nudności	56,1	7,2*	53,4	3,9*
Wymioty	39,7	6,1	35,5	6,1
Jadłowstręt	26,6	2,4*	24,2	0,7*
Zaparcie	21,0	0,8	19,5	0,4
Zapalenie jamy ustnej/ zapalenie gardła	13,5	0,8	12,4	0,1
Biegunka bez kolostomii	12,4	1,3	12,8	1,6
Często	Niestrawność/ zgaga	5,2	0,1	5,9	0,0
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Bardzo często	Łysienie	11,9*	0***	21,4*	0,5***
Często	Wysypka/ łuszczenie skóry	6,6	0,1	8,0	0,5
Zaburzenia nerek i dróg	Bardzo często	Zwiększenie stężenia kreatyniny	10,1*	0,8	6,9*	0,5

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Działania niepożądane

moczowych
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często	Znużenie	42,7	6,7	44,9	4,9
* wartość P <0,05 w teście Fisher Exact odnosi się do porównań między terapią skojarzoną pemetreksedem z cisplatyną a terapią skojarzoną gemcytabiną z cisplatyną** Definicje określające każdy stopień toksyczności można znaleźć w dokumencie National Cancer Institute CTC (v2.0; NCI 1998)*** Wg NCI CTC (v2.0; NCI 1998) zaburzenia smaku i łysienie należy zgłaszać jedynie jako objawy toksyczności stopnia 1. lub 2.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Działania niepożądane

W tabeli przyjęto 5%, jako wartość progową częstości wszystkich zdarzeń, w przypadku których osoba je rejestrująca brała pod uwagę możliwość związku z podawaniem pemetreksedu i cisplatyny. Klinicznie istotne objawy toksyczności, które stwierdzono u ≥1% i ≤5% pacjentów przydzielonych w sposób losowy do grupy leczonej cisplatyną i pemetreksedem: zwiększenie aktywności AspAT, zwiększenie aktywności AlAT, zakażenia, gorączka neutropeniczna, niewydolność nerek, gorączka, odwodnienie, zapalenie spojówek i zmniejszenie klirensu kreatyniny. Klinicznie istotne objawy toksyczności, które stwierdzono u <1% pacjentów przydzielonych w sposób losowy do grupy leczonej cisplatyną i pemetreksedem: zwiększenie aktywności GGT, ból w klatce piersiowej, arytmia i neuropatia nerwów ruchowych. Istotne klinicznie objawy toksyczności w grupach z podziałem według płci były podobne do obserwowanych w całkowitej populacji pacjentów otrzymujących pemetreksed i cisplatynę.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Działania niepożądane

W zamieszczonej poniżej tabeli przedstawiono częstość oraz nasilenie działań niepożądanych potencjalnie związanych ze stosowaniem leku, jakie zgłoszono u >5% z 800 pacjentów, których przydzielono w sposób losowy do grupy otrzymującej pemetreksed w monoterapii i u 402 pacjentów, których przydzielono w sposób losowy do grupy otrzymującej placebo w badaniu poświęconym ocenie leczenia podtrzymującego z zastosowaniem pemetreksedu w monoterapii (JMEN: N=663) oraz badaniu poświęconym ocenie leczenia podtrzymującego pemetreksedem w ramach kontynuacji leczenia tym lekiem (PARAMOUNT: N=539). U wszystkich pacjentów rozpoznano niedrobnokomórkowego raka płuca w stopniu zaawansowania IIIB lub IV i zastosowano wcześniej chemioterapię opartą na pochodnych platyny. W obu grupach wszystkim pacjentom podawano w odpowiednich dawkach kwas foliowy i witaminę B 12 .

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość*	Zdarzenie niepożądane**	Pemetreksed*** (N = 800)	Placebo*** (N = 402)
Toksycz- ność – wszystkie stopnie (%)	Toksycz- ność - stopień3-4 (%)	Toksycz- ność – wszystkie stopnie (%)	Toksycz- ność - stopień3-4 (%)
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Bardzo często	Hemoglobina – zmniejszone stężenie	18,0	4,5	5,2	0,5
Często	Leukocyty - zmniejszona liczba	5,8	1,9	0,7	0,2
Neutrofile – zmniejszona liczba	8,4	4,4	0,2	0,0

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia układu nerwowego	Często	Neuropatia nerwów czuciowych	7,4	0,6	5,0	0,2
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	Nudności	17,3	0,8	4,0	0,2
Jadłowstręt	12,8	1,1	3,2	0,0
Często	Wymioty	8,4	0,3	1,5	0,0
Zapalenie błony śluzowej/ zapalenie jamy ustnej	6,8	0,8	1,7	0,0
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Często	AlAT (SGPT) -zwiększenie	6,5	0,1	2,2	0,0
AspAT (SGOT) -zwiększenie	5,9	0,0	1,7	0,0
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Często	Wysypka/łuszczenie skóry	8,1	0,1	3,7	0,0
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często	Znużenie	24,1	5,3	10,9	0,7
Często	Ból	7,6	0,9	4,5	0,0
Obrzęk	5,6	0,0	1,5	0,0
Zaburzenia nerek	Często	Zaburzenia nerek****	7,6	0,9	1,7	0,0
Skróty: AlAT = aminotransferaza alaninowa; AspAT = aminotransferaza asparaginowa; CTCAE = ang. Common Terminology Criteria for Adverse Event; NCI = ang. National Cancer Institute; SGOT= aminotransferaza glutaminianowo-szczawiooctowa; SGPT = aminotransferaza glutaminopirogronianowa.
* Określenie częstości: bardzo często ≥10%; często >5% i <10%. W tabeli przyjęto 5%, jako wartość progową częstości wszystkich zdarzeń, w przypadku których osoba je rejestrująca brała pod uwagę możliwość związku z podawaniem pemetreksedu.** Definicje określające każdy stopień toksyczności można znaleźć w dokumencie CTCAE (wersja 3.0 NCI 2003) wg National Cancer Institute. Pokazane częstości są zgodne z wersją 3.0 dokumentu CTCAE.*** Zbiorcza tabela działań niepożądanych zestawia wyniki badania JMEN poświęconego ocenie leczenia podtrzymującego pemetreksedem (N=663) oraz badania PARAMOUNT poświęconego ocenie leczenia podtrzymującego pemetreksedem w ramach kontynuacji leczenia tym lekiem (N=539).**** Określenie zbiorcze obejmuje zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy lub krwi, zmniejszenie szybkości przesączania kłębuszkowego, niewydolność nerek i zaburzenia nerek lub zaburzenia układu moczowo-płciowego – inne.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Działania niepożądane

Klinicznie istotne objawy toksyczności dowolnego stopnia wg CTC, które stwierdzono u ≥1% i ≤5% pacjentów przydzielonych losowo do grupy leczonej pemetreksedem: gorączka neutropeniczna, zakażenie, zmniejszona liczba płytek krwi, biegunka, zaparcie, łysienie, świąd, gorączka (bez neutropenii), choroba warstwy powierzchniowej gałki ocznej (w tym zapalenie spojówek), wzmożone łzawienie, zawroty głowy i neuropatia nerwów ruchowych. Klinicznie istotne objawy toksyczności wg CTC, które stwierdzono u <1% pacjentów przydzielonych w sposób losowy do grupy leczonej pemetreksedem: reakcja alergiczna lub nadwrażliwość, rumień wielopostaciowy, arytmia nadkomorowa i zatorowość płucna. Bezpieczeństwo oceniono u pacjentów, których przydzielono w sposób losowy do grup otrzymujących pemetreksed (N=800). Częstość zdarzeń niepożądanych została określona na podstawie zgłoszeń od pacjentów, którzy otrzymali ≤6 cykli leczenia podtrzymującego pemetreksedem (N=519) i porównana z częstością obserwowaną u pacjentów, którzy otrzymali >6 cykli leczenia pemetreksedem (N=281).

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Działania niepożądane

Obserwowano zwiększenie częstości zdarzeń niepożądanych (wszystkich stopni) wraz z wydłużeniem czasu ekspozycji. Obserwowano istotne zwiększenie częstości neutropenii stopnia 3. lub 4. potencjalnie związanej ze stosowaniem leku w przypadku dłuższego stosowania pemetreksedu (≤6 cykli: 3,3%, >6 cykli: 6,4%: p=0,046). Nie obserwowano istotnych statystycznie różnic w częstości innych poszczególnych zdarzeń niepożądanych stopnia 3., 4. lub 5. w przypadku dłuższego stosowania produktu. W trakcie badań klinicznych z zastosowaniem pemetreksedu obserwowano niezbyt częste ciężkie zdarzenia niepożądane sercowo-naczyniowe i mózgowo-naczyniowe, w tym zawał mięśnia sercowego, dławicę piersiową, udar naczyniowy mózgu i przemijający napad niedokrwienia, występujące zwykle wtedy, gdy pemetreksed był stosowany w połączeniu z innym lekiem cytotoksycznym.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Działania niepożądane

U większości pacjentów, u których wystąpiły opisywane zdarzenia niepożądane, stwierdzono wcześniej obciążenie czynnikami ryzyka chorób układu krążenia. Rzadkie przypadki zapalenia wątroby, potencjalnie ciężkie, były zgłaszane w czasie prowadzenia badań klinicznych z pemetreksedem. Podczas badań klinicznych z pemetreksedem niezbyt często obserwowano pancytopenię. W trakcie badań klinicznych u pacjentów leczonych pemetreksedem niezbyt często zgłaszano przypadki zapalenia okrężnicy (w tym krwawienie z jelit i odbytu, czasami prowadzące do zgonu, perforację jelit, martwicę jelit i zapalenie jelita ślepego). Podczas badań klinicznych u pacjentów leczonych pemetreksedem niezbyt często zgłaszano przypadki śródmiąższowego zapalenia płuc z niewydolnością oddechową, czasami prowadzące do zgonu. U pacjentów leczonych pemetreksedem niezbyt często zgłaszano przypadki obrzęków. Podczas badań klinicznych z pemetreksedem niezbyt często obserwowano zapalenie przełyku lub popromienne zapalenie przełyku.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Działania niepożądane

Podczas badań klinicznych z pemetreksedem często zgłaszano wystąpienie posocznicy, niekiedy będącej przyczyną zgonu. Po wprowadzeniu leku do obrotu u chorych leczonych pemetreksedem obserwowano i zgłoszono następujące objawy niepożądane: Po zastosowaniu pemetreksedu w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami chemioterapeutycznymi niezbyt często zgłaszano przypadki ostrej niewydolności nerek (patrz punkt 4.4). U pacjentów poddawanych radioterapii przed, w trakcie lub po stosowaniu pemetreksedu niezbyt często zgłaszano przypadki popromiennego zapalenia płuc (patrz punkt 4.4). U pacjentów poddanych uprzednio radioterapii rzadko zgłaszano przypadki nawrotów objawów popromiennych (patrz punkt 4.4). Niezbyt często zgłaszano przypadki niedokrwienia obwodowego prowadzącego niekiedy do martwicy kończyny. Rzadko zgłaszano skórne choroby pęcherzowe, w tym zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, w niektórych przypadkach prowadzące do zgonu.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Działania niepożądane

Rzadko u pacjentów leczonych pemetreksedem zgłaszano występowanie niedokrwistości hemolitycznej. Rzadko zgłaszano przypadki wstrząsu anafilaktycznego. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy przedawkowania, o jakich donoszono, obejmują: neutropenię, niedokrwistość, trombocytopenię, zapalenie błon śluzowych, polineuropatię czuciową i wysypkę. Prawdopodobne powikłania przedawkowania leku to: mielosupresja objawiająca się neutropenią, trombocytopenią i niedokrwistością. Mogą także wystąpić zakażenia z gorączką lub bez gorączki, biegunka i (lub) zapalenie błon śluzowych. Jeżeli podejrzewane jest przedawkowanie leku, należy monitorować stan pacjenta wykonując badania morfologii krwi i, w razie potrzeby, wdrożyć leczenie podtrzymujące. Jeżeli doszło do przedawkowania pemetreksedu, należy rozważyć zastosowanie folanu wapnia lub kwasu foliowego.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, analogi kwasu foliowego, kod ATC: L01BA04 Pemetreksed to lek przeciwnowotworowy o wielokierunkowym działaniu, antagonista kwasu foliowego zaburzający podstawowe procesy metaboliczne wykorzystujące folany niezbędne dla podziału komórek. W badaniach in vitro wykazano, że wielokierunkowe działanie pemetreksedu polega na hamowaniu syntazy tymidylowej (TS), reduktazy dihydrofolanowej (DHFR) i formylotransferazy rybonukleotydu glicynamidowego (GARFT), czyli podstawowych enzymów wykorzystujących folany uczestniczących w biosyntezie de novo nukleotydów tymidynowych i purynowych. Transport pemetreksedu do wnętrza komórek odbywa się z udziałem systemu nośnika zredukowanych folanów i białka błonowego wiążącego folany. W komórce pemetreksed jest szybko i wydajnie przekształcany w poliglutaminiany przez enzym syntetazę folylpoliglutaminianową.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Poliglutaminiany pozostają we wnętrzu komórki i wykazują jeszcze silniejsze działanie hamujące TS i GARFT. Proces poliglutaminizacji, którego intensywność zależy od czasu i stężenia, zachodzi w komórkach nowotworowych oraz w mniejszym stopniu w prawidłowych tkankach organizmu. Metabolity powstające w wyniku poliglutaminizacji charakteryzują się przedłużonym okresem półtrwania wewnątrz komórki, co warunkuje dłuższe działanie leku w komórkach nowotworów złośliwych. Skuteczność kliniczna: Złośliwy międzybłoniak opłucnej Badanie EMPHACIS (wieloośrodkowe, randomizowane badanie III fazy z pojedynczą ślepą próbą, porównujące stosowanie pemetreksedu + cisplatyny i cisplatyny u nieleczonych wcześniej chemioterapią pacjentów ze złośliwym międzybłoniakiem opłucnej) wykazało, że mediana czasu przeżycia pacjentów leczonych pemetreksedem i cisplatyną była o 2,8 miesiąca większa (różnica istotna statystycznie) w porównaniu z osobami leczonymi tylko cisplatyną.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W okresie trwania badania stosowano suplementację małymi dawkami kwasu foliowego i witaminy B 12 w celu ograniczenia objawów toksyczności. W głównej analizie wykorzystano dane o wszystkich pacjentach przydzielonych losowo do jednej z podgrup, którzy otrzymali badany lek (pacjenci randomizowani i leczeni). Do analizy podgrup wybrano dane o pacjentach, którzy otrzymywali kwas foliowy i witaminę B 12 przez cały okres leczenia ocenianego w badaniu (pacjenci z pełną suplementacją). Wyniki tych analiz skuteczności przedstawiono w poniższej tabeli: Skuteczność schematu pemetreksed + cisplatyna w porównaniu z monoterapią cisplatyną w leczeniu złośliwego międzybłoniaka opłucnej

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Pacjenci randomizowani i leczeni	Pacjenci z pełną suplementacją
Parametr skuteczności	Pemetreksed/ cisplatyna (N = 226)	Cisplatyna (N = 222)	Pemetreksed/ cisplatyna (N = 168)	Cisplatyna (N = 163)
Mediana czasu przeżycia (miesiące)	12,1	9,3	13,3	10,0
(95% CI)	(10,0-14,4)	(7,8-10,7)	(11,4-14,9)	(8,4-11,9)
wartość p* w teście log rank	0,020	0.051
Mediana czasu do progresji choroby (miesiące)	5,7	3,9	6,1	3,9
(95% CI)	(4,9-6,5)	(2,8-4,4)	(5,3-7,0)	(2,8-4,5)
wartość p* w teście log rank	0,001	0,008
Czas do niepowodzenia leczenia (miesiące)	4,5	2,7	4,7	2,7
(95% CI)	(3,9-4,9)	(2,1-2,9)	(4,3-5,6)	(2,2-3,1)
wartość p* w teście log rank	0,001	0,001
Całkowity odsetek odpowiedzi na leczenie**	41,3%	16,7%	45,5%	19,6%
(95% CI)	(34,8-48,1)	(12,0-22,2)	(37,8-53,4)	(13,8-26,6)
wartość p* w teście Fisher Exact	<0,001	<0,001
Sktót: CI = przedział ufności* wartość p odnosi się do porównań pomiędzy podgrupami** w podgrupie pemetreksed +cisplatyna: pacjenci randomizowani i leczeni (N=225), pacjenci z pełną suplementacją (N=167).

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Stosując Skalę Objawów Raka Płuca (ang. Lung Cancer Symptom Scale ) wykazano istotną statystycznie poprawę w odniesieniu do klinicznie istotnych objawów subiektywnych (ból i duszność) złośliwego międzybłoniaka opłucnej w grupie leczonej schematem pemetreksed + cisplatyna (212 pacjentów) w porównaniu z leczonymi cisplatyną w monoterapii (218 pacjentów). Stwierdzono także istotne statystycznie różnice parametrów czynności płuc. Obserwowane różnice między grupami były wynikiem poprawy stanu czynnościowego płuc w grupie leczonej schematem pemetreksed + cisplatyna, jak również pogorszenia czynności płuc w grupie kontrolnej z upływem czasu. Istnieje niewiele danych na temat pacjentów ze złośliwym międzybłoniakiem opłucnej leczonych wyłącznie pemetreksedem. Badano stosowanie tego leku w dawce 500 mg/m 2 pc. w monoterapii u 64 niepoddawanych wcześniej chemioterapii pacjentów ze złośliwym międzybłoniakiem opłucnej. Całkowity odsetek odpowiedzi na leczenie wyniósł 14,1%.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Niedrobnokomórkowy rak płuca, leczenie drugiego rzutu: W wieloośrodkowym, randomizowanym, otwartym badaniu klinicznym 3 fazy porównującym stosowanie pemetreksedu i docetakselu u pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub dającym przerzuty niedrobnokomórkowym rakiem płuca, poddawanych wcześniej chemioterapii, wykazano mediany czasu przeżycia wynoszące 8,3 miesiąca w grupie leczonej pemetreksedem (populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem, ang. Intent-To-Treat , ITT, N = 283) i 7,9 miesiąca w grupie leczonej docetakselem (populacja ITT, N = 288). W schemacie leczenia pierwszego rzutu nie stosowano pemetreksedu. Analiza zależności między wynikami leczenia określonymi jako czas całkowitego przeżycia (ang. overall survival – OS) a typem histologicznym niedrobnokomórkowego raka płuca wykazała przewagę pemetreksedu nad docetakselem u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa (N = 399, 9,3 vs.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

8,0 miesięcy, skorygowany współczynnik ryzyka (HR) = 0,78; 95% CI = 0,61-1,00, p = 0,047) i przewagę docetakselu u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca o histologii płaskonabłonkowej (N = 172, 6,2 vs. 7,4 miesiąca, skorygowany współczynnik ryzyka (HR) = 1,56; 95% CI = 1,08-2,26, p = 0,018). W obrębie poszczególnych podgrup histologicznych nie obserwowano istotnych klinicznie różnic w profilu bezpieczeństwa pemetreksedu. Ograniczone dane kliniczne pochodzące z pojedynczego randomizowanego, kontrolowanego badania 3 fazy wskazują, że skuteczność pemetreksedu (mierzona jako czas całkowitego przeżycia – OS i czas przeżycia wolny od progresji choroby nowotworowej - PFS) u pacjentów leczonych wcześniej docetakselem (N = 41) jest zbliżona do skuteczności obserwowanej u pacjentów, którzy nie byli wcześniej leczeni docetakselem (N = 540). Skuteczność pemetreksedu i docetakselu w niedrobnokomórkowym raku płuca – populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem (ITT)

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Pemetreksed	Docetaksel
Przeżycie (miesiące)	(N = 283)	(N = 288)
	8,3	7,9
	(7,0-9,4)	(6,3-9,2)
0,99(0,82-1,20)0,226
Czas przeżycia wolny od progresji choroby	(N = 283)	(N = 288)
nowotworowej (miesiące)	2,9	2,9
0,97 (0,82-1,16)
Czas do niepowodzenia leczenia (TTTF -	(N = 283)	(N = 288)
miesiące)	2,3	2,1
0,84 (0,71-0,997)
Odpowiedź na leczenie (N: zakwalifikowani do	(N = 264)	(N = 274)
analizy odpowiedzi na leczenie)	9,1 (5,9-13,2)	8,8 (5,7-12,8)
	45,8	46,4
Skróty: CI = przedział ufności; HR = wskaźnik ryzyka; N = całkowita liczebność populacji.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

• Mediana (m) • 95% CI dla mediany • HR • 95% CI dla HR • wartość p dla równoważności efektu (HR) • Mediana • HR (95% CI) • Mediana • HR (95% CI) • Wskaźnik odpowiedzi (%) (95% CI) • Stabilizacja choroby (%) Niedrobnokomórkowy rak płuca, leczenie pierwszego rzutu: W wieloośrodkowym, randomizowanym, otwartym badaniu 3 fazy z udziałem pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami (stopień zaawansowania IIIb lub IV), niepoddawanych wcześniej chemioterapii, porównywano skuteczność pemetreksedu w skojarzeniu z cisplatyną oraz gemcytabiny w skojarzeniu z cisplatyną. W przypadku stosowania pemetreksedu w skojarzeniu z cisplatyną (populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem [ITT], N = 862) osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy i uzyskano podobną skuteczność kliniczną, jak w przypadku stosowania gemcytabiny w skojarzeniu z cisplatyną (ITT N = 863) w zakresie OS (skorygowany współczynnik ryzyka 0,94; 95% CI = 0,84-1,05).

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Stopień sprawności wszystkich pacjentów biorących udział w badaniu oceniano na 0 lub 1 w skali ECOG. Pierwotną analizę skuteczności oparto na wynikach uzyskanych w populacji ITT. Analizy wrażliwości dla głównych punktów końcowych związanych ze skutecznością oceniano też w populacji wyodrębnionej zgodnie z protokołem (ang. Protocol Qualified - PQ). Analizy skuteczności oparte na wynikach uzyskanych w populacji PQ są zgodne z wynikami analiz dla populacji ITT i potwierdzają nie mniejszą skuteczność (ang. non-inferiority ) skojarzonej terapii pemetreksedem z cisplatyną w porównaniu ze skojarzoną terapią gemcytabiną z cisplatyną. Czas przeżycia wolny od progresji choroby nowotworowej (ang. Progression free survival – PFS) i całkowity odsetek odpowiedzi na leczenie (ORR) były podobne w obydwu ramionach badania.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana PFS wynosiła 4,8 miesiąca w przypadku skojarzonego stosowania pemetreksedu z cisplatyną i 5,1 miesiąca w przypadku skojarzonego stosowania gemcytabiny z cisplatyną (skorygowany współczynnik ryzyka 1,04; 95% CI = 0,94-1,15). Całkowity odsetek odpowiedzi na leczenie wynosił 30,6% (95% CI = 27,3- 33,9) w przypadku skojarzonego stosowania pemetreksedu z cisplatyną i 28,2% (95% CI = 25,0-31,4) w przypadku skojarzonego stosowania gemcytabiny z cisplatyną. Wyniki PFS zostały po części potwierdzone niezależną oceną (do kontroli w sposób losowy wybrano 400/1725 pacjentów). Analiza wpływu typu histologicznego niedrobnokomórkowego raka płuca na OS wykazała istotne klinicznie różnice czasu przeżycia w zależności od typu histologicznego, patrz tabela poniżej. Skuteczność pemetreksedu w skojarzeniu z cisplatyną w porównaniu ze skojarzoną terapią gemcytabiną z cisplatyną w pierwszym rzucie leczenia niedrobnokomórkowego raka płuca – populacja ITT (ang. intent-to-treat) i podgrupy histologiczne

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Populacja ITT i podgrupy histologiczne	Mediana przeżycia całkowitego w miesiącach (95% CI)	Skorygowany wskaźnik ryzyka (HR) (95% CI)	wartość p
Pemetreksed + cisplatyna	Gemcytabina + cisplatyna
Populacja ITT	10,3	N = 862	10,3	N = 863	0,94a	0,259
(N = 1725)	(9,8 – 11,2)		(9,6 – 10,9)		(0,84 – 1,05)
Gruczołowy	12,6	N = 436	10,9	N = 411	0,84	0,033
(N = 847)	(10,7 – 13,6)		(10,2 –11,9)		(0,71–0,99)
Wielkokomórkowy	10,4	N = 76	6,7	N = 77	0,67	0,027
(N = 153)	(8,6 – 14,1)		(5,5 – 9,0)		(0,48–0,96)
Inne	8,6	N = 106	9,2	N = 146	1,08	0,586
(N = 252)	(6,8 – 10,2)		(8,1 – 10,6)		(0,81–1,45)
Płaskonabłonkowy	9,4	N = 244	10,8	N = 229	1,23	0,050
(N = 473)	(8,4 – 10,2)		(9,5 – 12,1)		(1,00–1,51)
Skróty: CI = przedział ufności; ITT = populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem; N = całkowita liczebność populacji.
a Statystycznie istotne, aby wykazać nie mniejszą skuteczność przy całkowitym przedziale ufności dla

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

wskaźnika ryzyka znacznie poniżej przyjętej granicy 1,17645 (p <0,001). Prawdopodobieństwo przeżycia Krzywe przeżywalności Kaplana Meiera w zależności od typu histologicznego Rak gruczołowy Rak wielkokomórkowy Czas przeżycia (miesiące) Czas przeżycia (miesiące)

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Prawdopodobieństwo przeżycia AC: pemetreksed + cisplatyna GC: gemcytabina + cisplatyna W obrębie poszczególnych podgrup histologicznych nie obserwowano istotnych klinicznie różnic w profilu bezpieczeństwa skojarzonej terapii pemetreksedem z cisplatyną. Pacjenci leczeni pemetreksedem w skojarzeniu z cisplatyną rzadziej wymagali transfuzji (16,4% w porównaniu z 28,9%, p <0,001), przetoczenia krwinek czerwonych (16,1% w porównaniu z 27,3%, p <0,001) i płytek krwi (1,8% w porównaniu z 4,5%, p=0,002). Pacjenci wymagali podania mniejszej ilości erytropoetyny lub darbepoetyny (10,4% w porównaniu z 18,1%, p <0,001), G-CSF/GM-CSF (3,1% w porównaniu z 6,1%, p=0,004), i produktów zawierających żelazo (4,3% w porównaniu z 7,0%, p=0,021). Niedrobnokomórkowy rak płuca, leczenie podtrzymujące: JMEN W wieloośrodkowym randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu 3 fazy z podwójnie ślepą próbą (JMEN) porównywano skuteczność i bezpieczeństwo leczenia podtrzymującego pemetreksedem stosowanym łącznie z najlepszym leczeniem wspomagającym (BSC, ang.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

best supportive care ) (N = 441) z terapią polegającą na podawaniu placebo łącznie z najlepszym leczeniem wspomagającym (N = 222) u pacjentów z miejscowo zaawansowanym (stadium zaawansowania IIIB) lub z przerzutami (stadium zaawansowania IV) niedrobnokomórkowym rakiem płuca, u których nie stwierdzono progresji choroby po 4 cyklach terapii dwulekowej pierwszego rzutu zawierającej cisplatynę lub karboplatynę w skojarzeniu z gemcytabiną, paklitakselem lub docetakselem. W dwulekowym schemacie leczenia pierwszego rzutu nie stosowano pemetreksedu. Stopień sprawności wszystkich pacjentów biorących udział w badaniu oceniono na 0 lub 1 w skali ECOG. Pacjenci otrzymywali leczenie podtrzymujące do czasu stwierdzenia progresji choroby. Skuteczność i bezpieczeństwo leczenia oceniano od momentu randomizacji po ukończeniu leczenia pierwszego rzutu. Mediana liczby cykli leczenia wyniosła odpowiednio 5 dla leczenia podtrzymującego pemetreksedem oraz 3,5 dla placebo.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W sumie 213 pacjentów (48,3%) ukończyło ≥6 cykli leczenia, a 103 pacjentów ogółem (23,4%) ukończyło ≥10 cykli leczenia pemetreksedem. Uzyskano pierwszorzędowy punkt końcowy badania i wykazano statystycznie istotne wydłużenie PFS w grupie leczonej pemetreksedem w porównaniu z grupą placebo (N = 581, populacja analizowana niezależnie; mediana wyniosła odpowiednio 4,0 miesiące i 2,0 miesiące) (współczynnik ryzyka = 0,60; 95% CI = 0,49-0,73; p <0,00001). Niezależna analiza wyników badań obrazowych pacjentów potwierdziła wyniki PFS uzyskane na podstawie oceny dokonanej przez badaczy. Mediana OS w całej populacji (N = 663) wyniosła 13,4 miesiąca w grupie leczonej pemetreksedem i 10,6 miesiąca w grupie placebo, współczynnik ryzyka = 0,79 (95% CI = 0,65-0,95; p = 0,01192). Podobnie jak w przypadku innych badań z zastosowaniem pemetreksedu, w badaniu JMEN obserwowano różnice skuteczności leczenia zależne od typu histologicznego niedrobnokomórkowego raka płuca.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W przypadku pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa (n= 430, populacja analizowana niezależnie) mediana PFS wyniosła 4,4 miesiąca w grupie leczonej pemetreksedem i 1,8 miesiąca w grupie placebo, współczynnik ryzyka = 0,47; 95% CI = 0,37-0,60; p = 0,00001. Mediana OS u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa (N = 481) wyniosła 15,5 miesiąca w grupie leczonej pemetreksedem i 10,3 miesiąca w grupie placebo (współczynnik ryzyka = 0,70; 95% CI = 0,56-0,88; p = 0,002). Mediana OS łącznie z okresem leczenia pierwszego rzutu u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa wyniosła 18,6 miesiąca w grupie leczonej pemetreksedem i 13,6 miesiąca w grupie placebo (współczynnik ryzyka = 0,71; 95% CI = 0,56-0,88; p = 0,002).

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki oceny PFS i OS pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca o histologii płaskonabłonkowej wskazują na brak przewagi leczenia pemetreksedem w porównaniu z placebo. W obrębie poszczególnych podgrup histologicznych nie obserwowano istotnych klinicznie różnic w profilu bezpieczeństwa pemetreksedu. Czas przeżycia bez progresji choroby nowotworowej (PFS) Czas całkowitego przeżycia PFS (miesiące) Czas przeżycia (miesiące) Pemetreksed Pemetreksed

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

JMEN: Krzywe Kaplana-Meiera czasu przeżycia wolnego od progresji choroby nowotworowej i czasu przeżycia całkowitego pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa leczonych pemetreksedem oraz pacjentów otrzymujących placebo: Prawdopodobieństwo PFS Prawdopodobieństwo przeżycia PARAMOUNT W wieloośrodkowym, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu 3 fazy z podwójnie ślepą próbą (PARAMOUNT) porównywano skuteczność i bezpieczeństwo leczenia podtrzymującego pemetreksedem w ramach kontynuacji leczenia tym produktem stosowanym łącznie z najlepszą terapią wspomagającą (BSC, ang. best supportive care ) (N = 359), z terapią polegającą na podawaniu placebo łącznie z najlepszą terapią wspomagającą (N = 180) u pacjentów z miejscowo zaawansowanym (stadium zaawansowania IIIB) lub z przerzutami (stadium zaawansowania IV) niedrobnokomórkowym rakiem płuca o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa, u których nie stwierdzono progresji choroby po 4 cyklach terapii pierwszego rzutu pemetreksedem w skojarzeniu z cisplatyną.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Spośród 939 pacjentów leczonych w pierwszym rzucie pemetreksedem w skojarzeniu z cisplatyną, 539 losowo przydzielono do grupy otrzymującej leczenie podtrzymujące polegające na podawaniu pemetreksedu lub placebo. Spośród losowo przydzielonych pacjentów u 44,9 % obserwowano całkowitą lub częściową odpowiedź na leczenie pierwszego rzutu z zastosowaniem pemetreksedu w skojarzeniu z cisplatyną, a u 51,9 % stwierdzono stabilizację choroby. Wymagano, aby stopień sprawności randomizowanych pacjentów wynosił 0 lub 1 w skali ECOG. Mediana czasu od rozpoczęcia leczenia pierwszego rzutu pemetreksedem w skojarzeniu z cisplatyną do rozpoczęcia leczenia podtrzymującego wynosiła 2,96 miesiąca w grupie leczonej pemetreksedem i w grupie placebo. Losowo przydzieleni pacjenci otrzymywali leczenie podtrzymujące do czasu progresji choroby. Skuteczność i bezpieczeństwo oceniano od czasu randomizacji po zakończeniu leczenia pierwszego rzutu.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana liczby cykli leczenia, które otrzymali pacjenci w ramach leczenia podtrzymującego pemetreksedem, wyniosła odpowiednio 4 dla grupy otrzymującej pemetreksed oraz 4 dla grupy otrzymującej placebo. Łącznie 169 pacjentów (47,1%) otrzymało ≥ 6 cykli leczenia podtrzymującego pemetreksedem, co po uwzględnieniu liczby cykli leczenia w I rzucie odpowiada łącznie co najmniej 10 cyklom leczenia pemetreksedem. Osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy badania i wykazano statystycznie istotne wydłużenie PFS w grupie leczonej pemetreksedem w porównaniu z grupą placebo (N = 472, niezależna analiza populacji; mediana wyniosła odpowiednio 3,9 miesiąca i 2,6 miesiąca) (współczynnik ryzyka = 0,64; 95% CI = 0,51-0,81; p = 0,0002). Niezależna analiza wyników badań obrazowych wykonanych u pacjentów potwierdziła dokonaną przez badaczy ocenę PFS.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana PFS pacjentów zrandomizowanych do leczenia podtrzymującego oceniona przez badaczy od rozpoczęcia leczenia pierwszego rzutu pemetreksedem w skojarzeniu z cisplatyną wyniosła 6,9 miesiąca w grupie leczonej pemetreksedem i 5,6 miesiąca w grupie placebo (współczynnik ryzyka = 0,59 95% CI = 0,47-0,74). Podczas kontynuacji terapii pemetreksedem po leczeniu pierwszego rzutu z zastosowaniem pemetreksedu w skojarzeniu z cisplatyną (4 cykle) wykazano istotne statystycznie wydłużenie czasu całkowitego przeżycia (ang. overall survival – OS) w porównaniu z placebo (mediana 13,9 miesiąca vs. 11,0 miesięcy, współczynnik ryzyka = 0,78; 95% CI=0,64-0,96; p=0,0195). W momencie przeprowadzania końcowej analizy całkowitego przeżycia 28,7% pacjentów z grupy otrzymującej pemetreksed i 21,7% pacjentów z grupy otrzymującej placebo pozostawało przy życiu lub nie było dalej obserwowanych pod kątem przeżycia (ang. lost to follow-up ).

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Obiektywne wyniki leczenia pemetreksedem były zgodne wśród badanych podgrup (również w podgrupach uwzględniających stopień zaawansowania choroby, odpowiedź na leczenie pierwszego rzutu, stopień sprawności w skali ECOG, fakt palenia lub niepalenia tytoniu, płeć, typ histologiczny nowotworu oraz wiek) i podobne do uzyskanych podczas analizy nieskorygowanych wartości OS i PFS. Wskaźnik przeżyć rocznych i dwuletnich w grupie pacjentów otrzymujących pemetreksed wyniósł odpowiednio 58% i 32%, a w grupie placebo 45% i 21%. Mediana OS mierzonego od rozpoczęcia leczenia pierwszego rzutu z zastosowaniem pemetreksedu w skojarzeniu z cisplatyną u pacjentów otrzymujących pemetreksed wyniosła 16,9 miesiąca, a w grupie otrzymującej placebo 14,0 miesięcy (współczynnik ryzyka = 0,78; 95% CI= 0,64-0,96). Odsetek pacjentów, którzy otrzymali dalsze leczenie po zakończeniu udziału w badaniu wyniósł 64,3% w grupie otrzymującej pemetreksed i 71,7% w grupie placebo.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

PARAMOUNT: krzywe Kaplana-Meiera czasu przeżycia wolnego od progresji choroby nowotworowej (PFS) i czasu całkowitego przeżycia (OS) w przypadku leczenia podtrzymującego pemetreksedem w ramach kontynuacji leczenia tym lekiem w porównaniu z placebo u chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa (od czasu randomizacji) Czas przeżycia bez progresji choroby nowotworowej (PFS) Czas całkowitego przeżycia (OS) Pemetreksed PFS (miesiące) OS (miesiące) Pemetreksed

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Prawdopodobieństwo PFS Prawdopodobieństwo OS Profil bezpieczeństwa pemetreksedu stosowanego w leczeniu podtrzymującym w badaniach JMEN i PARAMOUNT był podobny. Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań pemetreksedu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w zatwierdzonych wskazaniach (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne pemetreksedu w monoterapii oceniano u 426 pacjentów z różnymi odmianami złośliwych guzów litych. Wielkość dawki leku wahała się od 0,2 do 838 mg/m 2 pc. Lek podawano we wlewie dożylnym przez 10 minut. Objętość dystrybucji pemetreksedu w stanie równowagi dynamicznej wynosi 9 L/m 2 . Z badań in vitro wynika, że stopień wiązania pemetreksedu z białkami osocza wynosi około 81%. Nie stwierdzono znaczącego wpływu zaburzeń czynności nerek na wiązanie się leku z białkami osocza. Pemetreksed w ograniczonym stopniu jest metabolizowany w wątrobie. Lek jest wydalany głównie w moczu: w ciągu pierwszej doby po podaniu leku w moczu znajduje się od 70% do 90% dawki w postaci niezmienionej. Badania in vitro wskazują, że pemetreksed jest czynnie wydzielany przez OAT3 (transporter anionów organicznych).

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Całkowity klirens układowy pemetreksedu wynosi 91,8 ml/min, a końcowy okres półtrwania u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny 90 ml/min) jest równy 3,5 godziny. Zmienność wartości klirensu oznaczanych u różnych pacjentów jest niewielka i wynosi 19,3%. Całkowita ekspozycja organizmu na pemetreksed (AUC) i największe stężenie w osoczu zwiększają się proporcjonalnie do dawki leku. Właściwości farmakokinetyczne pemetreksedu u pacjentów poddawanych wielokrotnym cyklom leczenia pozostają takie same. Podawana równocześnie cisplatyna nie zmienia właściwości farmakokinetycznych pemetreksedu. podobnie jak suplementacja kwasu foliowego (doustnie) i witaminy B 12 (domięśniowo).

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Po podaniu pemetreksedu ciężarnym samicom myszy obserwowano zmniejszoną zdolność płodów do życia, zmniejszenie masy ciała płodów, niepełne kostnienie niektórych struktur kostnych i rozszczep podniebienia. Po podaniu pemetreksedu samcom myszy obserwowano szkodliwy wpływ na reprodukcję, objawiający się zmniejszoną płodnością i zanikiem jąder. W badaniu, w którym psom rasy beagle przez 9 miesięcy podawano lek w dożylnym bolusie, obserwowano szkodliwy wpływ na jądra (zwyrodnienie lub martwicę nabłonka plemnikotwórczego). To wskazuje, że pemetreksed może zaburzać płodność osobników męskich. Nie badano płodności samic. Pemetreksed nie wykazywał działania mutagennego ani w teście aberracji chromosomalnych w komórkach jajnika chomika chińskiego in vitro , ani w teście Amesa. In vivo w teście mikrojądrowym u myszy wykazano klastogenność pemetreksedu. Nie badano działania rakotwórczego pemetreksedu.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Mannitol (E421) Kwas solny (do dostosowania pH) Sodu wodorotlenek (do dostosowania pH) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Pemetreksed jest fizycznie niezgodny z rozcieńczalnikami zawierającymi wapń, w tym z roztworem Ringera do wstrzykiwań z mleczanami i roztworem Ringera do wstrzykiwań. Nie wolno mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności Zamknięta fiolka 2 lata Rozcieńczony roztwór do wlewu po rekonstytucji Wykazano, że roztwory produktu Pemetrexed Sandoz po rekonstytucji zachowują trwałość chemiczną i fizyczną przez 4 dni w temperaturze od 2°C do 8°C i przez 4 dni w temperaturze poniżej 25°C. Wykazano, że roztwory do infuzji produktu Pemetrexed Sandoz zachowują trwałość chemiczną i fizyczną przez 4 dni w temperaturze od 2°C do 8°C i przez 2 dni w temperaturze poniżej 25°C.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Dane farmaceutyczne

Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy wykorzystać bezpośrednio po sporządzeniu. Jeżeli produkt nie zostanie natychmiast zużyty, odpowiedzialność za okres i warunki przechowywania przed użyciem ponosi użytkownik. Roztworu nie należy przechowywać dłużej niż 24 godziny w temperaturze od 2  C do 8  C, chyba że przygotowywano go w kontrolowanych warunkach aseptycznych. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. Warunki przechowywania po rekonstytucji produktu leczniczego, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Przezroczysta fiolka o pojemności 50 ml z bezbarwnego szkła typu I, zamknięta gumowym korkiem z aluminiowym uszczelnieniem i wieczkiem typu flip-off, zawierająca 500 mg pemetreksedu. Opakowanie zawiera jedną fiolkę z ochronną plastikową osłoną. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania 1.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Dane farmaceutyczne

Rekonstytucję roztworu pemetreksedu i dalsze rozcieńczanie roztworu do wlewu dożylnego należy prowadzić w warunkach aseptycznych. 2. Należy obliczyć wielkość dawki i liczbę fiolek produktu Pemetrexed Sandoz, jaka będzie potrzebna. Każda fiolka zawiera nieco więcej leku niż podano na opakowaniu, co ułatwia pobranie pożądanej objętości. 3. Do rekonstytucji roztworu należy rozpuścić zawartość fiolki 500 mg w 20 ml roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) niezawierającego substancji konserwujących. Przygotowany w ten sposób roztwór zawiera 25 mg/ml pemetreksedu. Każdą fiolkę należy łagodnie obracać aż do całkowitego rozpuszczenia się proszku. Przygotowany roztwór jest klarowny, od bezbarwnego do jasnożółtego (barwa nie wpływa na jakość produktu). Wartość pH odtworzonego roztworu wynosi od 6,6 do 7,8. Roztwór należy dalej rozcieńczyć. 4.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Dane farmaceutyczne

Odpowiednią objętość roztworu pemetreksedu po rekonstytucji należy dalej rozcieńczyć do objętości 100 ml roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) bez substancji konserwujących lub roztworem glukozy do wstrzykiwań o stężeniu 50 mg/ml (5%) bez substancji konserwujących. Lek należy podawać we wlewie dożylnym w ciągu 10 minut. 5. Roztwory pemetreksedu do wlewów przygotowane w opisany powyżej sposób nie wykazują niezgodności z workami do wlewów i zestawami do przetoczeń, których wewnętrzna warstwa jest wykonana z polichlorku winylu i poliolefiny. 6. Przed pozajelitowym podaniem produktu leczniczego roztwór należy ocenić wzrokowo w celu wykrycia ewentualnych cząstek stałych i zmian barwy. Jeżeli w roztworze znajdują się widoczne cząstki stałe, leku nie należy podawać. 7. Roztwory pemetreksedu są przeznaczone do jednorazowego wykorzystania. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Dane farmaceutyczne

Środki ostrożności przy przygotowywaniu i podawaniu leku : Tak jak w przypadku innych potencjalnie toksycznych leków przeciwnowotworowych, należy zachować ostrożność podczas kontaktu z lekiem i przygotowywania roztworów pemetreksedu do wlewów. Zaleca się używanie rękawic. W przypadku zetknięcia się roztworu pemetreksedu ze skórą należy natychmiast i dokładnie umyć skórę wodą z mydłem. W przypadku kontaktu roztworu pemetreksedu z błonami śluzowymi należy dokładnie spłukać wodą obszar kontaktu. Pemetreksed nie powoduje tworzenia się pęcherzy. Nie jest znana swoista odtrutka w sytuacji, gdy doszło do podania pemetreksedu poza naczynie. Donoszono o nielicznych przypadkach podania pemetreksedu poza naczynie, które nie zostały ocenione przez badaczy, jako poważne. W przypadku wynaczynienia należy postępować zgodnie z obowiązującymi zasadami, tak jak w przypadku wynaczynienia innych substancji niepowodujących powstawania pęcherzy.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Pemetrexed Sandoz 1000 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka zawiera 1000 mg pemetreksedu (w postaci soli sodowej pemetreksedu). Po rekonstytucji (patrz punkt 6.6) każda fiolka zawiera 25 mg/ml pemetreksedu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda fiolka zawiera około 108 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Liofilizowany proszek o barwie od białej do białawej lub jasnożółtej.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Złośliwy międzybłoniak opłucnej Pemetrexed Sandoz w skojarzeniu z cisplatyną jest przeznaczony do stosowania u nieleczonych wcześniej chemioterapią pacjentów z nieoperacyjnym złośliwym międzybłoniakiem opłucnej. Niedrobnokomórkowy rak płuca Pemetrexed Sandoz w skojarzeniu z cisplatyną wskazany jest, jako leczenie pierwszego rzutu u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa (patrz punkt 5.1). Pemetrexed Sandoz w monoterapii jest wskazany do stosowania jako leczenie podtrzymujące u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa, u których nie nastąpiła progresja choroby bezpośrednio po zakończeniu chemioterapii opartej na pochodnych platyny (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg

Wskazania do stosowania

Pemetrexed Sandoz w monoterapii jest wskazany do stosowania jako leczenie drugiego rzutu u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Pemetrexed Sandoz można podawać wyłącznie pod kontrolą lekarza wykwalifikowanego w zakresie stosowania chemioterapii przeciwnowotworowej. Dawkowanie Pemetrexed Sandoz w skojarzeniu z cisplatyną Zalecana dawka pemetreksedu wynosi 500 mg/m 2 powierzchni ciała (pc.). Produkt należy podawać we wlewie dożylnym w ciągu 10 minut, w pierwszym dniu każdego 21-dniowego cyklu. Zalecana dawka cisplatyny wynosi 75 mg/m 2 pc. Cisplatynę należy podawać we wlewie w ciągu 2 godzin, rozpoczynając około 30 minut po zakończeniu wlewu pemetreksedu pierwszego dnia każdego 21- dniowego cyklu leczenia. Pacjentowi należy podać leki przeciwwymiotne oraz płyny w odpowiedniej ilości przed i (lub) po podaniu cisplatyny (szczegółowe dane na temat dawkowania cisplatyny można znaleźć w Charakterystyce Produktu Leczniczego tego leku).

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg

Dawkowanie

Pemetrexed Sandoz w monoterapii W przypadku pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca poddawanych wcześniej chemioterapii zalecana dawka pemetreksedu wynosi 500 mg/m 2 pc. Produkt należy podawać we wlewie dożylnym w ciągu 10 minut w pierwszym dniu każdego 21-dniowego cyklu leczenia. Premedykacja W celu ograniczenia częstości i nasilenia odczynów skórnych, w dniu poprzedzającym podanie pemetreksedu, jak również w dniu podania leku i następnego dnia pacjent powinien otrzymać lek z grupy kortykosteroidów. Dawka kortykosteroidu powinna odpowiadać dawce 4 mg deksametazonu podawanego doustnie dwa razy na dobę (patrz punkt 4.4). W celu ograniczenia objawów toksyczności pacjenci leczeni pemetreksedem powinni również otrzymywać suplementację witaminową (patrz punkt 4.4). Codziennie należy podawać doustnie kwas foliowy lub produkt multiwitaminowy zawierający ten związek (od 350 do 1000 mikrogramów).

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg

Dawkowanie

W ciągu 7 dni poprzedzających podanie pierwszej dawki pemetreksedu pacjent powinien przyjąć co najmniej 5 dawek kwasu foliowego. Kwas foliowy należy także podawać przez cały cykl leczenia i przez 21 dni po podaniu ostatniej dawki pemetreksedu. W tygodniu poprzedzającym przyjęcie pierwszej dawki pemetreksedu, a następnie co trzy cykle leczenia pacjenci muszą także otrzymywać domięśniowo witaminę B 12 (1000 mikrogramów). Kolejne wstrzyknięcia witaminy B 12 można wykonywać w dniu podania pemetreksedu. Kontrola stanu pacjenta Przed podaniem każdej dawki pemetreksedu należy wykonać pełną morfologię krwi, w tym oznaczenie wzoru odsetkowego krwinek białych (rozmaz) i liczby płytek krwi. Przed każdym podaniem chemioterapeutyku należy wykonać badania krwi oceniające czynności nerek i wątroby. Warunkiem umożliwiającym rozpoczęcie każdego cyklu chemioterapii są następujące wartości parametrów laboratoryjnych: bezwzględna liczba neutrofilów (ang.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg

Dawkowanie

Absolute Neutrophil Count , ANC) ≥1500 komórek/mm 3 , liczba płytek krwi ≥100 000 komórek/mm 3 , klirens kreatyniny ≥45 ml/min, bilirubina całkowita ≤1,5 raza górna granica wartości uznanych za prawidłowe; fosfataza zasadowa, aminotransferaza asparaginianowa (AspAT), aminotransferaza alaninowa (AlAT) ≤3 razy górna granica wartości uznanych za prawidłowe. U pacjentów z przerzutami guza do wątroby dopuszczalne są wartości aktywności fosfatazy zasadowej, AspAT i AlAT nie większe niż 5-krotne wartości uznane za prawidłowe. Modyfikacja dawki Decyzję o modyfikacji dawki przed rozpoczęciem kolejnego cyklu chemioterapii należy podejmować na podstawie najniższych wartości parametrów morfologii krwi oznaczonych podczas poprzedniego cyklu lub największego nasilenia objawów toksyczności, przy którym nie wystąpiły zmiany w obrazie krwi. Rozpoczęcie kolejnego cyklu można opóźnić, by w ten sposób umożliwić normalizację stanu zdrowia pacjenta.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg

Dawkowanie

Po uzyskaniu odpowiedniej poprawy stanu pacjenta należy kontynuować leczenie zgodnie z zasadami przedstawionymi w tabelach 1, 2 i 3, które odnoszą się zarówno do stosowania produktu Pemetrexed Sandoz w monoterapii, jak i w skojarzeniu z cisplatyną.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg

Dawkowanie

Table 1. Modyfikacja dawki produktu Pemetrexed Sandoz (w monoterapii lub leczeniu skojarzonym) i cisplatyny – zmiany w obrazie krwi
Najmniejsza bezwzględna liczba neutrofilów<500/mm3 i najmniejsza liczba płytek krwi≥50 000/mm3	75% poprzedniej dawki (zarówno pemetreksedu, jak i cisplatyny)
Najmniejsza liczba płytek krwi <50 000/mm3 niezależnie od najmniejszej liczby neutrofilów	75% poprzedniej dawki (zarówno pemetreksedu, jak i cisplatyny)

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg

Dawkowanie

Najmniejsza liczba płytek krwi < 50 000/mm3 z krwawieniema, niezależnie od najmniejszej liczby neutrofilów	50% poprzedniej dawki (zarówno pemetreksedu, jak i cisplatyny)
a zgodnie z definicją krwawień stopnia 2. lub wyższego wg ogólnych kryteriów toksyczności (ang. Common Toxicity Criteria, CTC v2.0; NCI 1998) National Cancer Institute.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg

Dawkowanie

Jeżeli wystąpią działania niepożądane ≥3. stopnia inne niż zmiany w obrazie krwi (bez objawów toksyczności neurologicznej), należy przerwać stosowanie produktu Pemetrexed Sandoz aż do powrotu ocenianych parametrów do wartości sprzed leczenia lub niższych. Ponowne leczenie należy rozpocząć zgodnie z wytycznymi z tabeli 2.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg

Dawkowanie

Table 2. Modyfikacja dawki produktu Pemetrexed Sandoz (w monoterapii lub leczeniu skojarzonym) i cisplatyny - działania toksyczne inne niż zmiany w obrazie krwi a, b
	Dawka pemetreksedu (mg/m2)	Dawka cisplatyny (mg/m2)
Jakiekolwiek działania niepożądane stopnia 3. lub 4. z wyjątkiem zapalenia błon śluzowych	75% poprzedniej dawki	75% poprzedniej dawki
Biegunka wymagająca hospitalizacji (bez względu na nasilenie) lub biegunka stopnia 3. lub 4.	75% poprzedniej dawki	75% poprzedniej dawki
Zapalenie błon śluzowych stopnia 3. lub 4.	50% poprzedniej dawki	100% poprzedniej dawki
a Ogólne kryteria toksyczności (ang. Common Toxicity Criteria, CTC v2.0; NCI 1998) wg National Cancer Instituteb bez objawów toksyczności neurologicznej

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg

Dawkowanie

Jeżeli wystąpią objawy toksyczności neurologicznej, dawkę produktu Pemetrexed Sandoz i cisplatyny należy zmodyfikować zgodnie z danymi z tabeli 3. W przypadku wystąpienia toksyczności neurologicznej stopnia 3. lub 4., leczenie należy przerwać.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg

Dawkowanie

Table 3. Modyfikacja dawki produktu Pemetrexed Sandoz (w monoterapii lub leczeniu skojarzonym) i cisplatyny - toksyczność neurologiczna
Nasilenie objawów wg CTCa	Dawka pemetreksedu (mg/m2)	Dawka cisplatyny (mg/m2)
0-1	100% poprzedniej dawki	100% poprzedniej dawki
2	100% poprzedniej dawki	50% poprzedniej dawki
a Ogólne kryteria toksyczności (ang. Common Toxicity Criteria, CTC v2.0; NCI 1998) wg National Cancer Institute

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg

Dawkowanie

Leczenie produktem Pemetrexed Sandoz należy przerwać, jeżeli u pacjenta wystąpią objawy toksyczności hematologicznej lub innego rodzaju stopnia 3. lub 4. po dwukrotnym zmniejszeniu dawki. Leczenie należy przerwać natychmiast, jeżeli wystąpią objawy toksyczności neurologicznej stopnia 3. lub 4. Osoby w podeszłym wieku W badaniach klinicznych nie stwierdzono, by osoby w wieku 65 lat i starsze były w większym stopniu narażone na działania niepożądane w porównaniu z osobami w wieku do 65 lat. Brak szczególnych zaleceń dotyczących zmniejszania dawki u osób w podeszłym wieku z wyjątkiem zaleceń ustalonych dla wszystkich pacjentów. Dzieci i młodzież Stosowanie pemetreksedu u dzieci i młodzieży nie jest właściwe w leczeniu złośliwego międzybłoniaka opłucnej i niedrobnokomórkowego raka płuca. Zaburzenia czynności nerek (GFR obliczane na podstawie standardowego wzoru Cockrofta i Gaulta lub przez pomiar przesączania kłębuszkowego metodą klirensu Tc99m-DPTA z surowicy) Pemetreksed jest wydalany głównie w postaci niezmienionej przez nerki.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg

Dawkowanie

W badaniach klinicznych nie stwierdzono konieczności zmiany dawki (z wyjątkiem zaleceń ustalonych dla wszystkich pacjentów) u osób z klirensem kreatyniny ≥45 ml/min. Nie zebrano dostatecznej ilości danych na temat stosowania pemetreksedu u osób z klirensem kreatyniny mniejszym niż 45 ml/min. Z tego względu nie zaleca się stosowania pemetreksedu u tych pacjentów (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności wątroby Nie wykazano związku między aktywnością AspAT, AlAT, stężeniem bilirubiny całkowitej a farmakokinetyką pemetreksedu. Nie przeprowadzano jednak osobnych analiz dla podgrup pacjentów z objawami zaburzeń czynności wątroby, jak np. zwiększenie stężenia bilirubiny >1,5 raza powyżej górnej granicy wartości uznanych za prawidłowe i (lub) zwiększenie aktywności aminotransferaz >3 razy powyżej górnej granicy wartości uznanych za prawidłowe (u pacjentów bez przerzutów nowotworu do wątroby) lub >5 razy powyżej górnej granicy wartości uznanych za prawidłowe (u pacjentów z przerzutami nowotworowymi do wątroby).

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg

Dawkowanie

Sposób podawania Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego Pemetrexed Sandoz, patrz punkt 6.6. Pemetrexed Sandoz należy podawać we wlewie dożylnym w ciągu 10 minut w pierwszym dniu każdego 21-dniowego cyklu. Instrukcja dotycząca rekonstytucji i rozcieńczania produktu Pemetrexed Sandoz przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Karmienie piersią (patrz punkt 4.6). Jednoczesne podanie szczepionki przeciwko żółtej gorączce (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Pemetreksed może wywoływać mielosupresję objawiającą się neutropenią, trombocytopenią i niedokrwistością (lub pancytopenią) (patrz punkt 4.8). Wystąpienie tego powikłania oznacza zazwyczaj konieczność zmniejszenia dawki leku. Podczas leczenia należy obserwować, czy nie występują objawy mielosupresji. Pemetreksedu nie należy podawać aż do momentu, gdy całkowita liczba neutrofilów wzrośnie co najmniej do poziomu 1500 komórek/mm 3 , a liczba płytek krwi wzrośnie co najmniej do poziomu 100 000 komórek/mm 3 . Decyzje o zmniejszeniu dawki leku podczas kolejnych cyklów chemioterapii należy podejmować na podstawie obserwowanych w poprzednim cyklu najmniejszych wartości liczby neutrofilów i płytek krwi oraz największego stopnia nasilenia objawów toksyczności niehematologicznej (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg

Specjalne środki ostrozności

U osób, które przyjmowały kwas foliowy i witaminę B 12 przed rozpoczęciem leczenia pemetreksedem, stwierdzono mniejszą toksyczność oraz zmniejszenie częstości działań niepożądanych hematologicznych i niehematologicznych stopnia 3. lub 4., np. neutropenii, gorączki neutropenicznej i zakażeń z neutropenią stopnia 3. lub 4. Wszystkim pacjentom leczonym pemetreksedem należy zatem zalecić profilaktyczne stosowanie kwasu foliowego i witaminy B 12 w celu ograniczenia działań niepożądanych związanych z leczeniem (patrz punkt 4.2). U pacjentów, którym przed leczeniem pemetreksedem nie podawano kortykosteroidów, obserwowano odczyny skórne. Częstość i nasilenie odczynów skórnych może zmniejszyć premedykacja deksametazonem (lub innym równoważnym lekiem) (patrz punkt 4.2). W badaniach leku nie uczestniczyła odpowiednio liczna grupa pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 45 ml/min.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg

Specjalne środki ostrozności

Z tego względu nie zaleca się stosowania pemetreksedu u osób z klirensem kreatyniny poniżej 45 ml/min (patrz punkt 4.2). Pacjenci z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny od 45 do 79 ml/min) powinni unikać przyjmowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ), takich jak ibuprofen i kwas acetylosalicylowy (>1,3 g na dobę) na 2 dni przed podaniem pemetreksedu, w dniu podania leku i przez 2 dni po podaniu pemetreksedu (patrz punkt 4.5). U pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek, zakwalifikowanych do terapii pemetreksedem, należy przerwać stosowanie NLPZ o długim okresie półtrwania na co najmniej 5 dni przed podaniem pemetreksedu, w dniu podania leku i przez co najmniej 2 dni po podaniu pemetreksedu (patrz punkt 4.5). Po podaniu pemetreksedu w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami chemioterapeutycznymi zgłaszano wystąpienie ciężkich zaburzeń czynności nerek, w tym ostrej niewydolności nerek.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg

Specjalne środki ostrozności

U większości pacjentów, u których pojawiły się te zaburzenia, stwierdzono obecność czynników ryzyka zaburzeń czynności nerek, w tym odwodnienie, wcześniej rozpoznane nadciśnienie lub cukrzycę. Wpływ płynu w trzeciej przestrzeni, np. wysięku do opłucnej lub wodobrzusza, na pemetreksed nie został w pełni określony. W badaniu 2. fazy u 31 pacjentów z guzami litymi i stabilnym płynem w trzeciej przestrzeni, po podaniu dawki pemetreksedu nie obserwowano różnic w znormalizowanym stężeniu w osoczu ani w klirensie w porównaniu z wartościami obserwowanymi u pacjentów, u których nie stwierdzono nagromadzenia płynu w trzeciej przestrzeni. Dlatego należy rozważyć wykonanie drenażu płynu nagromadzonego w trzeciej przestrzeni przed podaniem pemetreksedu, jednak może nie być to konieczne. Obserwowano przypadki znacznego odwodnienia związanego z toksycznym działaniem pemetreksedu stosowanego w skojarzeniu z cisplatyną na układ pokarmowy.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg

Specjalne środki ostrozności

W związku z tym przed podaniem leków należy podać pacjentowi leki przeciwwymiotne oraz przed i (lub) po ich podaniu płyny w odpowiedniej ilości. Ciężkie zdarzenia niepożądane ze strony układu krążenia, w tym zawał mięśnia sercowego i zdarzenia naczyniowo-mózgowe obserwowano niezbyt często podczas badań klinicznych z zastosowaniem pemetreksedu. Zdarzenia te występowały zwykle w przypadku, gdy pemetreksed był stosowany w skojarzeniu z innym lekiem cytotoksycznym. U większości pacjentów, u których wystąpiły opisywane zdarzenia niepożądane, występowały wcześniej czynniki ryzyka chorób układu krążenia (patrz punkt 4.8). U pacjentów chorych na nowotwory złośliwe często stwierdza się upośledzenie układu odpornościowego. W związku z tym nie zaleca się jednoczesnego podawania szczepionek żywych atenuowanych (patrz punkty 4.3 i 4.5). Pemetreksed może uszkadzać materiał genetyczny.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się, aby mężczyźni dojrzali płciowo nie decydowali się na poczęcie dziecka podczas leczenia i w okresie 6 miesięcy po jego zakończeniu. Zaleca się stosowanie środków antykoncepcyjnych lub wstrzemięźliwość seksualną. Ze względu na możliwość wywołania przez pemetreksed trwałej niepłodności zaleca się, by przed rozpoczęciem leczenia mężczyźni zwrócili się o poradę do ośrodka specjalizującego się w zamrażaniu nasienia. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji w okresie leczenia pemetreksedem (patrz punkt 4.6). U pacjentów poddawanych radioterapii przed, w trakcie lub po stosowaniu pemetreksedu zgłaszano przypadki zapalenia płuc po napromienianiu. Należy zwrócić szczególną uwagę podczas leczenia tych pacjentów oraz zachować ostrożność w przypadku stosowania innych środków promieniouwrażliwiających. U pacjentów, którzy w ciągu poprzedzających tygodni lub lat poddawani byli radioterapii, zgłaszano przypadki nawrotu objawów popromiennych .

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg

Specjalne środki ostrozności

Ten produkt leczniczy zawiera 108 mg sodu w fiolce. Należy wziąć to pod uwagę u pacjentów stosujących kontrolowaną dietę niskosodową.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Pemetreksed jest wydalany głównie w postaci niezmienionej w wyniku wydzielania w cewkach nerkowych, a w mniejszym stopniu w wyniku przesączania kłębuszkowego. Równoczesne stosowanie leków nefrotoksycznych (np. antybiotyków aminoglikozydowych, diuretyków pętlowych, związków platyny, cyklosporyny) może prowadzić do opóźnionego oczyszczania organizmu z pemetreksedu. Należy zachować ostrożność, stosując pemetreksed z lekami z wyżej wymienionych grup. Jeżeli zachodzi taka potrzeba, należy ściśle kontrolować klirens kreatyniny. Równoczesne stosowanie substancji, które również są wydzielane w cewkach nerkowych (np. probenecydu, penicyliny) może prowadzić do opóźnionego usuwania pemetreksedu z organizmu. Należy zachować ostrożność, stosując pemetreksed z takimi lekami. Jeżeli zachodzi taka potrzeba, należy ściśle kontrolować klirens kreatyniny.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg

Interakcje

U pacjentów z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny ≥80 ml/min) stosowanie dużych dawek niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ, takich jak ibuprofen >1600 mg na dobę) oraz kwasu acetylosalicylowego w większych dawkach (≥1,3 g na dobę) może spowodować zmniejszenie wydalania pemetreksedu, a w konsekwencji zwiększenie częstości jego działań niepożądanych. Należy zachować ostrożność w czasie stosowania dużych dawek NLPZ lub kwasu acetylosalicylowego równocześnie z pemetreksedem u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny ≥80 ml/min). U pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny od 45 do 79 ml/min) należy unikać równoczesnego podawania pemetreksedu z NLPZ (np. ibuprofenem) lub z kwasem acetylosalicylowym w dużych dawkach 2 dni przed podaniem pemetreksedu, w dniu podania i przez 2 dni po podaniu pemetreksedu (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg

Interakcje

Z powodu braku informacji dotyczących możliwych interakcji z NLPZ o dłuższym okresie półtrwania, takich jak piroksykam lub rofekoksyb, u pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek należy przerwać stosowanie tych leków w okresie co najmniej 5 dni przed podaniem pemetreksedu, w dzień podania leku i co najmniej 2 dni po podaniu pemetreksedu (patrz punkt 4.4). Jeżeli konieczne jest jednoczesne stosowanie NLPZ, należy uważnie kontrolować stan pacjentów w celu wykrycia objawów toksyczności, szczególnie zahamowania czynności szpiku i toksyczności ze strony przewodu pokarmowego. Metabolizm pemetreksedu w wątrobie zachodzi w ograniczonym stopniu. Z badań in vitro z zastosowaniem mikrosomów z ludzkiej wątroby wynika, że nie należy oczekiwać klinicznie istotnego hamowania przez pemetreksed procesu oczyszczania metabolicznego leków metabolizowanych przez izoenzymy CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 i CYP1A2.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg

Interakcje

Interakcje typowe dla wszystkich leków cytotoksycznych Ze względu na zwiększone zagrożenie zakrzepami u pacjentów chorych na nowotwory złośliwe, często stosuje się leczenie przeciwzakrzepowe. Duże wahania sprawności układu krzepnięcia krwi u tego samego pacjenta w różnych fazach rozwoju choroby i możliwość interakcji doustnych leków przeciwzakrzepowych i chemioterapeutyków przeciwnowotworowych wiążą się z koniecznością częstszego pomiaru wskaźnika INR (ang. International Normalised Ratio), jeżeli podjęto decyzję o podawaniu pacjentowi leków przeciwzakrzepowych. Jednoczesne stosowanie przeciwwskazane: szczepionka przeciwko żółtej gorączce – możliwość wystąpienia prowadzącego do zgonu uogólnionego odczynu poszczepiennego (patrz punkt 4.3). Jednoczesne stosowanie niezalecane: szczepionki żywe atenuowane (z wyjątkiem szczepionki przeciwko żółtej gorączce, której jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane) – możliwość wystąpienia układowego odczynu mogącego prowadzić do zgonu pacjenta.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg

Interakcje

Ryzyko odczynu jest większe u pacjentów z upośledzeniem układu odpornościowego spowodowanym chorobą podstawową. Należy stosować szczepionki inaktywowane, jeżeli takie istnieją ( poliomyelitis ) (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji w okresie leczenia pemetreksedem. Pemetreksed może uszkadzać materiał genetyczny. Dojrzali płciowo mężczyźni nie powinni decydować się na poczęcie dziecka podczas leczenia i w okresie 6 miesięcy po jego zakończeniu. Zaleca się stosowanie środków antykoncepcyjnych lub wstrzemięźliwość seksualną. Ciąża Nie ma danych dotyczących stosowania pemetreksedu u kobiet w ciąży, jednak należy podejrzewać, że pemetreksed stosowany w okresie ciąży, podobnie jak inne antymetabolity, powoduje poważne uszkodzenia płodu. W badaniach na zwierzętach wykazano szkodliwy wpływ leku na rozrodczość (patrz punkt 5.3). Pemetreksedu nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że po starannym rozważeniu potrzeb matki i ryzyka dla płodu okazuje się to konieczne (patrz punkt 4.4). Karmienie piersią Nie wiadomo, czy pemetreksed przenika do mleka matki.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Nie można wykluczyć występowania objawów niepożądanych u dzieci karmionych mlekiem matki leczonej pemetreksedem. W okresie leczenia pemetreksedem należy zaprzestać karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Płodność Ze względu na możliwość wywołania przez pemetreksed trwałej niepłodności zaleca się, by przed rozpoczęciem leczenia mężczyźni zwrócili się o poradę do ośrodka specjalizującego się w konserwacji nasienia.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Pemetrexed Sandoz wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, gdyż donoszono o występowaniu znużenia u osób leczonych pemetreksedem. Należy ostrzec pacjentów, by nie prowadzili pojazdów i nie obsługiwali maszyn, jeżeli wystąpi ten objaw.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi podczas stosowania pemetreksedu w monoterapii i w skojarzeniu są: zahamowanie czynności szpiku objawiające się niedokrwistością, neutropenią, leukopenią, trombocytopenią; objawy toksyczności w obrębie układu pokarmowego, takie jak: jadłowstręt, nudności, wymioty, biegunka, zaparcie, zapalenie gardła, zapalenie błon śluzowych i zapalenie jamy ustnej. Do innych działań niepożądanych należą: nefrotoksyczność, zwiększona aktywność aminotransferaz, łysienie, zmęczenie, odwodnienie, wysypka, zakażenie lub sepsa i neuropatia. Rzadko obserwowane objawy to: zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W zamieszczonej poniżej tabeli przedstawiono częstość oraz nasilenie działań niepożądanych obserwowanych u ponad 5% pacjentów z ogólnej liczby 168 osób chorych na międzybłoniaka opłucnej, których przydzielono w sposób losowy do grupy leczonej cisplatyną w skojarzeniu z pemetreksedem i 163 pacjentów z międzybłoniakiem, których przydzielono do grupy otrzymującej cisplatynę w monoterapii.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg

Działania niepożądane

W obu grupach wszystkim pacjentom (nieleczonym wcześniej chemioterapią) podawano w odpowiednich dawkach kwas foliowy i witaminę B 12 . Ocena częstości: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie można jej określić na podstawie dostępnych danych ze zgłoszeń spontanicznych). Objawy niepożądane występujące z tą samą częstością są przedstawione w kolejności zmniejszającego się nasilenia objawów.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość	Zdarzenie niepożądane*	Pemetreksed/ cisplatyna (N = 168)	Cisplatyna (N = 163)
Toksycz- ność – wszystkie stopnie (%)	Toksycz- ność - stopień 3-4 (%)	Toksycz- ność – wszystki e stopnie (%)	Toksycz- ność - stopień3-4 (%)
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Bardzo często	Neutrofile/granulocyty – zmniejszona liczba	56,0	23,2	13,5	3,1
Leukocyty - zmniejszona liczba	53,0	14,9	16,6	0,6
Hemoglobina – zmniejszone stężenie	26,2	4,2	10,4	0,0
Płytki krwi - zmniejszona liczba	23,2	5,4	8,6	0,0
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Często	Odwodnienie	6,5	4,2	0,6	0,6
Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo często	Neuropatia nerwów czuciowych	10,1	0,0	9,8	0,6
Często	Zaburzenia smaku	7,7	0,0***	6,1	0,0***
Zaburzenia oka	Często	Zapalenie spojówek	5,4	0,0	0,6	0,0
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	Biegunka	16,7	3,6	8,0	0,0
Wymioty	56,5	10,7	49,7	4,3
Zapalenie jamy ustnej/zapalenie gardła	23,2	3,0	6,1	0,0
Nudności	82,1	11,9	76,7	5,5

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg

Działania niepożądane

		Jadłowstręt	20,2	1,2	14,1	0,6
Zaparcie	11,9	0,6	7,4	0,6
Często	Niestrawność	5,4	0,6	0,6	0,0
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Bardzo często	Wysypka	16,1	0,6	4,9	0,0
Łysienie	11,3	0,0***	5,5	0,0***
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Bardzo często	Kreatynina – zwiększenie stężenia	10,7	0,6	9,8	1,2
Zmniejszenie klirensu kreatyniny**	16,1	0,6	17,8	1,8
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często	Znużenie	47,6	10,1	42,3	9,2
* Definicje określające każdy stopień toksyczności można znaleźć w dokumencie CTC wersja 2 wg National Cancer Institute, z wyjątkiem terminu „zmniejszenie klirensu kreatyniny”.** Wywodzi się od terminu „inne nerkowe/moczowo-płciowe”.*** Wg NCI CTC (v2.0; NCI 1998) zaburzenia smaku i łysienie należy zgłaszać jedynie jako objawy toksyczności stopnia 1. lub 2.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg

Działania niepożądane

W tabeli przyjęto 5%, jako wartość progową częstości wszystkich zdarzeń, w przypadku których osoba je rejestrująca brała pod uwagę możliwość związku z podawaniem pemetreksedu i cisplatyny. Klinicznie istotne objawy toksyczności wg CTC, które stwierdzono u ≥1% i ≤5% pacjentów przydzielonych losowo do grupy leczonej cisplatyną i pemetreksedem: niewydolność nerek, zakażenia, gorączka, gorączka neutropeniczna, zwiększenie aktywności AspAT, AlAT i GGT, pokrzywka i ból w klatce piersiowej. Klinicznie istotne objawy toksyczności wg CTC, które stwierdzono u <1% pacjentów przydzielonych losowo do grupy leczonej cisplatyną i pemetreksedem: arytmia i neuropatia nerwów ruchowych. W poniższej tabeli przedstawiono częstość oraz nasilenie działań niepożądanych, które wystąpiły u ponad 5% pacjentów z ogólnej liczby 265 osób przydzielonych w sposób losowy do grupy leczonej pemetreksedem w monoterapii z suplementacją kwasu foliowego i witaminy B 12 i 276 pacjentów przydzielonych do grupy otrzymującej docetaksel w monoterapii.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg

Działania niepożądane

U wszystkich pacjentów rozpoznano miejscowo zaawansowany lub dający przerzuty niedrobnokomórkowy rak płuca. Wszyscy pacjenci byli wcześniej poddani chemioterapii.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość	Zdarzenie niepożądane*	Pemetreksed (N = 265)	Docetaksel (N = 276)
Toksycz- ność – wszystki e stopnie (%)	Toksycz-ność - stopień 3-4 (%)	Toksycz-ność – wszystki e stopnie (%)	Toksycz- ność - stopień3-4 (%)
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Bardzo często	Neutrofile/granulocyty – zmniejszona liczba	10,9	5,3	45,3	40,2
Leukocyty - zmniejszona liczba	12,1	4,2	34,1	27,2

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg

Działania niepożądane

		Hemoglobina – zmniejszone stężenie	19,2	4,2	22,1	4,3
Często	Płytki krwi - zmniejszona liczba	8,3	1,9	1,1	0,4
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	Biegunka	12,8	0,4	24,3	2,5
Wymioty	16,2	1,5	12,0	1,1
Zapalenie jamy ustnej/zapalenie gardła	14,7	1,1	17,4	1,1
Nudności	30,9	2,6	16,7	1,8
Jadłowstręt	21,9	1,9	23,9	2,5
Często	Zaparcie	5,7	0,0	4,0	0,0
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Często	AlAT - zwiększenie	7,9	1,9	1,4	0,0
AspAT - zwiększenie	6,8	1,1	0,7	0,0
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Bardzo często	Wysypka/ łuszczenie skóry	14,0	0,0	6,2	0,0
Często	Świąd	6,8	0,4	1,8	0,0
Łysienie	6,4	0,4**	37,7	2,2**
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często	Znużenie	34,0	5,3	35,9	5,4
Często	Gorączka	8,3	0,0	7,6	0,0
* Definicje określające każdy stopień toksyczności można znaleźć w dokumencie CTC wersja 2 wg National Cancer Institute.** Wg NCI CTC (v2.0; NCI 1998) łysienie należy zgłaszać jedynie jako objaw toksyczności stopnia 1. lub 2.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg

Działania niepożądane

W tabeli przyjęto 5%, jako wartość progową częstości wszystkich zdarzeń, w przypadku których osoba je rejestrująca brała pod uwagę możliwość związku z podawaniem pemetreksedu. Klinicznie istotne objawy toksyczności zgodne z CTC, które stwierdzono u ≥1% i ≤5% pacjentów przydzielonych losowo do grupy leczonej pemetreksedem: zakażenie bez neutropenii, gorączka neutropeniczna, reakcja alergiczna lub nadwrażliwość, zwiększenie stężenia kreatyniny, neuropatia nerwów ruchowych, neuropatia nerwów czuciowych, rumień wielopostaciowy i ból brzucha. Klinicznie istotne objawy toksyczności zgodne z CTC, które stwierdzono u <1% pacjentów przydzielonych losowo do grupy leczonej pemetreksedem: arytmie nadkomorowe. Stwierdzono podobieństwo istotnych klinicznie objawów toksyczności stopnia 3. i 4. obserwowanych w badaniach laboratoryjnych wykonanych w przebiegu trzech badań II fazy z zastosowaniem pemetreksedu w monoterapii (n = 164, analiza łączna) i w opisanym wyżej badaniu III fazy, również dotyczącym zastosowania pemetreksedu w monoterapii.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg

Działania niepożądane

Różnice dotyczyły częstości neutropenii (odpowiednio 12,8% versus 5,3%) i podwyższonej aktywności aminotransferazy alaninowej (odpowiednio 15,2% versus 1,9%). Stwierdzone różnice prawdopodobnie wynikały ze zróżnicowania populacji pacjentów, ponieważ w badaniach II fazy uczestniczyły zarówno pacjentki z rakiem piersi niepoddawane wcześniej chemioterapii, jak i pacjentki wcześniej intensywnie leczone z powodu raka piersi, z wykrytymi wcześniej przerzutami do wątroby i (lub) nieprawidłowymi wynikami badań czynności wątroby przed rozpoczęciem badań. W zamieszczonej poniżej tabeli przedstawiono częstość oraz nasilenie działań niepożądanych potencjalnie związanych ze stosowaniem leku, jakie zgłoszono u >5% z 839 pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, których przydzielono w sposób losowy do grupy leczonej cisplatyną w skojarzeniu z pemetreksedem i u 830 pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, których przydzielono w sposób losowy do grupy otrzymującej cisplatynę w skojarzeniu z gemcytabiną.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg

Działania niepożądane

Wszyscy pacjenci otrzymali badaną terapię jako pierwszy rzut leczenia niedrobnokomórkowego raka płuca w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami. W obu grupach wszystkim pacjentom podawano w odpowiednich dawkach kwas foliowy i witaminę B 12 .

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość	Zdarzenie niepożądane**	Pemetreksed/ cisplatyna (N = 839)	Gemcytabina/ cisplatyna (N = 830)
Toksycz- ność – wszystki e stopnie (%)	Toksycz-ność - stopień 3-4 (%)	Toksycz- ność – wszystkie stopnie (%)	Toksycz- ność - stopień3-4 (%)
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Bardzo często	Hemoglobina – zmniejszone stężenie	33,0*	5,6*	45,7*	9,9*
Neutrofile/granulocyt y – zmniejszona liczba	29,0*	15,1*	38,4*	26,7*
Leukocyty - zmniejszona liczba	17,8	4,8*	20,6	7,6*
Płytki krwi - zmniejszona liczba	10,1*	4,1*	26,6*	12,7*
Zaburzenia układu nerwowego	Często	Neuropatia nerwów czuciowych	8,5*	0,0*	12,4*	0,6*
Zaburzenia smaku	8,1	0,0***	8,9	0,0***
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	Nudności	56,1	7,2*	53,4	3,9*
Wymioty	39,7	6,1	35,5	6,1
Jadłowstręt	26,6	2,4*	24,2	0,7*
Zaparcie	21,0	0,8	19,5	0,4
Zapalenie jamy ustnej/ zapalenie gardła	13,5	0,8	12,4	0,1
Biegunka bez kolostomii	12,4	1,3	12,8	1,6
Często	Niestrawność/ zgaga	5,2	0,1	5,9	0,0
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Bardzo często	Łysienie	11,9*	0***	21,4*	0,5***
Często	Wysypka/ łuszczenie skóry	6,6	0,1	8,0	0,5
Zaburzenia nerek i dróg	Bardzo często	Zwiększenie stężenia kreatyniny	10,1*	0,8	6,9*	0,5

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg

Działania niepożądane

moczowych
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często	Znużenie	42,7	6,7	44,9	4,9
* wartość P <0,05 w teście Fisher Exact odnosi się do porównań między terapią skojarzoną pemetreksedem z cisplatyną a terapią skojarzoną gemcytabiną z cisplatyną** Definicje określające każdy stopień toksyczności można znaleźć w dokumencie National Cancer Institute CTC (v2.0; NCI 1998)*** Wg NCI CTC (v2.0; NCI 1998) zaburzenia smaku i łysienie należy zgłaszać jedynie jako objawy toksyczności stopnia 1. lub 2.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg

Działania niepożądane

W tabeli przyjęto 5%, jako wartość progową częstości wszystkich zdarzeń, w przypadku których osoba je rejestrująca brała pod uwagę możliwość związku z podawaniem pemetreksedu i cisplatyny. Klinicznie istotne objawy toksyczności, które stwierdzono u ≥1% i ≤5% pacjentów przydzielonych w sposób losowy do grupy leczonej cisplatyną i pemetreksedem: zwiększenie aktywności AspAT, zwiększenie aktywności AlAT, zakażenia, gorączka neutropeniczna, niewydolność nerek, gorączka, odwodnienie, zapalenie spojówek i zmniejszenie klirensu kreatyniny. Klinicznie istotne objawy toksyczności, które stwierdzono u <1% pacjentów przydzielonych w sposób losowy do grupy leczonej cisplatyną i pemetreksedem: zwiększenie aktywności GGT, ból w klatce piersiowej, arytmia i neuropatia nerwów ruchowych. Istotne klinicznie objawy toksyczności w grupach z podziałem według płci były podobne do obserwowanych w całkowitej populacji pacjentów otrzymujących pemetreksed i cisplatynę.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg

Działania niepożądane

W zamieszczonej poniżej tabeli przedstawiono częstość oraz nasilenie działań niepożądanych potencjalnie związanych ze stosowaniem leku, jakie zgłoszono u >5% z 800 pacjentów, których przydzielono w sposób losowy do grupy otrzymującej pemetreksed w monoterapii i u 402 pacjentów, których przydzielono w sposób losowy do grupy otrzymującej placebo w badaniu poświęconym ocenie leczenia podtrzymującego z zastosowaniem pemetreksedu w monoterapii (JMEN: N=663) oraz badaniu poświęconym ocenie leczenia podtrzymującego pemetreksedem w ramach kontynuacji leczenia tym lekiem (PARAMOUNT: N=539). U wszystkich pacjentów rozpoznano niedrobnokomórkowego raka płuca w stopniu zaawansowania IIIB lub IV i zastosowano wcześniej chemioterapię opartą na pochodnych platyny. W obu grupach wszystkim pacjentom podawano w odpowiednich dawkach kwas foliowy i witaminę B 12 .

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość*	Zdarzenie niepożądane**	Pemetreksed*** (N = 800)	Placebo*** (N = 402)
Toksycz- ność – wszystkie stopnie (%)	Toksycz- ność - stopień3-4 (%)	Toksycz- ność – wszystkie stopnie (%)	Toksycz- ność - stopień3-4 (%)
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Bardzo często	Hemoglobina – zmniejszone stężenie	18,0	4,5	5,2	0,5
Często	Leukocyty - zmniejszona liczba	5,8	1,9	0,7	0,2
Neutrofile – zmniejszona liczba	8,4	4,4	0,2	0,0

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia układu nerwowego	Często	Neuropatia nerwów czuciowych	7,4	0,6	5,0	0,2
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	Nudności	17,3	0,8	4,0	0,2
Jadłowstręt	12,8	1,1	3,2	0,0
Często	Wymioty	8,4	0,3	1,5	0,0
Zapalenie błony śluzowej/ zapalenie jamy ustnej	6,8	0,8	1,7	0,0
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Często	AlAT (SGPT) -zwiększenie	6,5	0,1	2,2	0,0
AspAT (SGOT) -zwiększenie	5,9	0,0	1,7	0,0
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Często	Wysypka/łuszczenie skóry	8,1	0,1	3,7	0,0
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często	Znużenie	24,1	5,3	10,9	0,7
Często	Ból	7,6	0,9	4,5	0,0
Obrzęk	5,6	0,0	1,5	0,0
Zaburzenia nerek	Często	Zaburzenia nerek****	7,6	0,9	1,7	0,0
Skróty: AlAT = aminotransferaza alaninowa; AspAT = aminotransferaza asparaginowa; CTCAE = ang. Common Terminology Criteria for Adverse Event; NCI = ang. National Cancer Institute; SGOT= aminotransferaza glutaminianowo-szczawiooctowa; SGPT = aminotransferaza glutaminopirogronianowa.
* Określenie częstości: bardzo często ≥10%; często >5% i <10%. W tabeli przyjęto 5%, jako wartość progową częstości wszystkich zdarzeń, w przypadku których osoba je rejestrująca brała pod uwagę możliwość związku z podawaniem pemetreksedu.** Definicje określające każdy stopień toksyczności można znaleźć w dokumencie CTCAE (wersja 3.0 NCI 2003) wg National Cancer Institute. Pokazane częstości są zgodne z wersją 3.0 dokumentu CTCAE.*** Zbiorcza tabela działań niepożądanych zestawia wyniki badania JMEN poświęconego ocenie leczenia podtrzymującego pemetreksedem (N=663) oraz badania PARAMOUNT poświęconego ocenie leczenia podtrzymującego pemetreksedem w ramach kontynuacji leczenia tym lekiem (N=539).**** Określenie zbiorcze obejmuje zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy lub krwi, zmniejszenie szybkości przesączania kłębuszkowego, niewydolność nerek i zaburzenia nerek lub zaburzenia układu moczowo-płciowego – inne.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg

Działania niepożądane

Klinicznie istotne objawy toksyczności dowolnego stopnia wg CTC, które stwierdzono u ≥1% i ≤5% pacjentów przydzielonych losowo do grupy leczonej pemetreksedem: gorączka neutropeniczna, zakażenie, zmniejszona liczba płytek krwi, biegunka, zaparcie, łysienie, świąd, gorączka (bez neutropenii), choroba warstwy powierzchniowej gałki ocznej (w tym zapalenie spojówek), wzmożone łzawienie, zawroty głowy i neuropatia nerwów ruchowych. Klinicznie istotne objawy toksyczności wg CTC, które stwierdzono u <1% pacjentów przydzielonych w sposób losowy do grupy leczonej pemetreksedem: reakcja alergiczna lub nadwrażliwość, rumień wielopostaciowy, arytmia nadkomorowa i zatorowość płucna. Bezpieczeństwo oceniono u pacjentów, których przydzielono w sposób losowy do grup otrzymujących pemetreksed (N=800). Częstość zdarzeń niepożądanych została określona na podstawie zgłoszeń od pacjentów, którzy otrzymali ≤6 cykli leczenia podtrzymującego pemetreksedem (N=519) i porównana z częstością obserwowaną u pacjentów, którzy otrzymali >6 cykli leczenia pemetreksedem (N=281).

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg

Działania niepożądane

Obserwowano zwiększenie częstości zdarzeń niepożądanych (wszystkich stopni) wraz z wydłużeniem czasu ekspozycji. Obserwowano istotne zwiększenie częstości neutropenii stopnia 3. lub 4. potencjalnie związanej ze stosowaniem leku w przypadku dłuższego stosowania pemetreksedu (≤6 cykli: 3,3%, >6 cykli: 6,4%: p=0,046). Nie obserwowano istotnych statystycznie różnic w częstości innych poszczególnych zdarzeń niepożądanych stopnia 3., 4. lub 5. w przypadku dłuższego stosowania produktu. W trakcie badań klinicznych z zastosowaniem pemetreksedu obserwowano niezbyt częste ciężkie zdarzenia niepożądane sercowo-naczyniowe i mózgowo-naczyniowe, w tym zawał mięśnia sercowego, dławicę piersiową, udar naczyniowy mózgu i przemijający napad niedokrwienia, występujące zwykle wtedy, gdy pemetreksed był stosowany w połączeniu z innym lekiem cytotoksycznym.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg

Działania niepożądane

U większości pacjentów, u których wystąpiły opisywane zdarzenia niepożądane, stwierdzono wcześniej obciążenie czynnikami ryzyka chorób układu krążenia. Rzadkie przypadki zapalenia wątroby, potencjalnie ciężkie, były zgłaszane w czasie prowadzenia badań klinicznych z pemetreksedem. Podczas badań klinicznych z pemetreksedem niezbyt często obserwowano pancytopenię. W trakcie badań klinicznych u pacjentów leczonych pemetreksedem niezbyt często zgłaszano przypadki zapalenia okrężnicy (w tym krwawienie z jelit i odbytu, czasami prowadzące do zgonu, perforację jelit, martwicę jelit i zapalenie jelita ślepego). Podczas badań klinicznych u pacjentów leczonych pemetreksedem niezbyt często zgłaszano przypadki śródmiąższowego zapalenia płuc z niewydolnością oddechową, czasami prowadzące do zgonu. U pacjentów leczonych pemetreksedem niezbyt często zgłaszano przypadki obrzęków. Podczas badań klinicznych z pemetreksedem niezbyt często obserwowano zapalenie przełyku lub popromienne zapalenie przełyku.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg

Działania niepożądane

Podczas badań klinicznych z pemetreksedem często zgłaszano wystąpienie posocznicy, niekiedy będącej przyczyną zgonu. Po wprowadzeniu leku do obrotu u chorych leczonych pemetreksedem obserwowano i zgłoszono następujące objawy niepożądane: Po zastosowaniu pemetreksedu w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami chemioterapeutycznymi niezbyt często zgłaszano przypadki ostrej niewydolności nerek (patrz punkt 4.4). U pacjentów poddawanych radioterapii przed, w trakcie lub po stosowaniu pemetreksedu niezbyt często zgłaszano przypadki popromiennego zapalenia płuc (patrz punkt 4.4). U pacjentów poddanych uprzednio radioterapii rzadko zgłaszano przypadki nawrotów objawów popromiennych (patrz punkt 4.4). Niezbyt często zgłaszano przypadki niedokrwienia obwodowego prowadzącego niekiedy do martwicy kończyny. Rzadko zgłaszano skórne choroby pęcherzowe, w tym zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, w niektórych przypadkach prowadzące do zgonu.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg

Działania niepożądane

Rzadko u pacjentów leczonych pemetreksedem zgłaszano występowanie niedokrwistości hemolitycznej. Rzadko zgłaszano przypadki wstrząsu anafilaktycznego. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy przedawkowania, o jakich donoszono, obejmują: neutropenię, niedokrwistość, trombocytopenię, zapalenie błon śluzowych, polineuropatię czuciową i wysypkę. Prawdopodobne powikłania przedawkowania leku to: mielosupresja objawiająca się neutropenią, trombocytopenią i niedokrwistością. Mogą także wystąpić zakażenia z gorączką lub bez gorączki, biegunka i (lub) zapalenie błon śluzowych. Jeżeli podejrzewane jest przedawkowanie leku, należy monitorować stan pacjenta wykonując badania morfologii krwi i, w razie potrzeby, wdrożyć leczenie podtrzymujące. Jeżeli doszło do przedawkowania pemetreksedu, należy rozważyć zastosowanie folanu wapnia lub kwasu foliowego.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, analogi kwasu foliowego, kod ATC: L01BA04 Pemetreksed to lek przeciwnowotworowy o wielokierunkowym działaniu, antagonista kwasu foliowego zaburzający podstawowe procesy metaboliczne wykorzystujące folany niezbędne dla podziału komórek. W badaniach in vitro wykazano, że wielokierunkowe działanie pemetreksedu polega na hamowaniu syntazy tymidylowej (TS), reduktazy dihydrofolanowej (DHFR) i formylotransferazy rybonukleotydu glicynamidowego (GARFT), czyli podstawowych enzymów wykorzystujących folany uczestniczących w biosyntezie de novo nukleotydów tymidynowych i purynowych. Transport pemetreksedu do wnętrza komórek odbywa się z udziałem systemu nośnika zredukowanych folanów i białka błonowego wiążącego folany. W komórce pemetreksed jest szybko i wydajnie przekształcany w poliglutaminiany przez enzym syntetazę folylpoliglutaminianową.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Poliglutaminiany pozostają we wnętrzu komórki i wykazują jeszcze silniejsze działanie hamujące TS i GARFT. Proces poliglutaminizacji, którego intensywność zależy od czasu i stężenia, zachodzi w komórkach nowotworowych oraz w mniejszym stopniu w prawidłowych tkankach organizmu. Metabolity powstające w wyniku poliglutaminizacji charakteryzują się przedłużonym okresem półtrwania wewnątrz komórki, co warunkuje dłuższe działanie leku w komórkach nowotworów złośliwych. Skuteczność kliniczna: Złośliwy międzybłoniak opłucnej Badanie EMPHACIS (wieloośrodkowe, randomizowane badanie III fazy z pojedynczą ślepą próbą, porównujące stosowanie pemetreksedu + cisplatyny i cisplatyny u nieleczonych wcześniej chemioterapią pacjentów ze złośliwym międzybłoniakiem opłucnej) wykazało, że mediana czasu przeżycia pacjentów leczonych pemetreksedem i cisplatyną była o 2,8 miesiąca większa (różnica istotna statystycznie) w porównaniu z osobami leczonymi tylko cisplatyną.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W okresie trwania badania stosowano suplementację małymi dawkami kwasu foliowego i witaminy B 12 w celu ograniczenia objawów toksyczności. W głównej analizie wykorzystano dane o wszystkich pacjentach przydzielonych losowo do jednej z podgrup, którzy otrzymali badany lek (pacjenci randomizowani i leczeni). Do analizy podgrup wybrano dane o pacjentach, którzy otrzymywali kwas foliowy i witaminę B 12 przez cały okres leczenia ocenianego w badaniu (pacjenci z pełną suplementacją). Wyniki tych analiz skuteczności przedstawiono w poniższej tabeli: Skuteczność schematu pemetreksed + cisplatyna w porównaniu z monoterapią cisplatyną w leczeniu złośliwego międzybłoniaka opłucnej

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Pacjenci randomizowani i leczeni	Pacjenci z pełną suplementacją
Parametr skuteczności	Pemetreksed/ cisplatyna (N = 226)	Cisplatyna (N = 222)	Pemetreksed/ cisplatyna (N = 168)	Cisplatyna (N = 163)
Mediana czasu przeżycia (miesiące)	12,1	9,3	13,3	10,0
(95% CI)	(10,0-14,4)	(7,8-10,7)	(11,4-14,9)	(8,4-11,9)
wartość p* w teście log rank	0,020	0.051
Mediana czasu do progresji choroby (miesiące)	5,7	3,9	6,1	3,9
(95% CI)	(4,9-6,5)	(2,8-4,4)	(5,3-7,0)	(2,8-4,5)
wartość p* w teście log rank	0,001	0,008
Czas do niepowodzenia leczenia (miesiące)	4,5	2,7	4,7	2,7
(95% CI)	(3,9-4,9)	(2,1-2,9)	(4,3-5,6)	(2,2-3,1)
wartość p* w teście log rank	0,001	0,001
Całkowity odsetek odpowiedzi na leczenie**	41,3%	16,7%	45,5%	19,6%
(95% CI)	(34,8-48,1)	(12,0-22,2)	(37,8-53,4)	(13,8-26,6)
wartość p* w teście Fisher Exact	<0,001	<0,001
Sktót: CI = przedział ufności* wartość p odnosi się do porównań pomiędzy podgrupami** w podgrupie pemetreksed +cisplatyna: pacjenci randomizowani i leczeni (N=225), pacjenci z pełną suplementacją (N=167).

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Stosując Skalę Objawów Raka Płuca (ang. Lung Cancer Symptom Scale ) wykazano istotną statystycznie poprawę w odniesieniu do klinicznie istotnych objawów subiektywnych (ból i duszność) złośliwego międzybłoniaka opłucnej w grupie leczonej schematem pemetreksed + cisplatyna (212 pacjentów) w porównaniu z leczonymi cisplatyną w monoterapii (218 pacjentów). Stwierdzono także istotne statystycznie różnice parametrów czynności płuc. Obserwowane różnice między grupami były wynikiem poprawy stanu czynnościowego płuc w grupie leczonej schematem pemetreksed + cisplatyna, jak również pogorszenia czynności płuc w grupie kontrolnej z upływem czasu. Istnieje niewiele danych na temat pacjentów ze złośliwym międzybłoniakiem opłucnej leczonych wyłącznie pemetreksedem. Badano stosowanie tego leku w dawce 500 mg/m 2 pc. w monoterapii u 64 niepoddawanych wcześniej chemioterapii pacjentów ze złośliwym międzybłoniakiem opłucnej. Całkowity odsetek odpowiedzi na leczenie wyniósł 14,1%.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Niedrobnokomórkowy rak płuca, leczenie drugiego rzutu: W wieloośrodkowym, randomizowanym, otwartym badaniu klinicznym 3 fazy porównującym stosowanie pemetreksedu i docetakselu u pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub dającym przerzuty niedrobnokomórkowym rakiem płuca, poddawanych wcześniej chemioterapii, wykazano mediany czasu przeżycia wynoszące 8,3 miesiąca w grupie leczonej pemetreksedem (populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem, ang. Intent-To-Treat , ITT, N = 283) i 7,9 miesiąca w grupie leczonej docetakselem (populacja ITT, N = 288). W schemacie leczenia pierwszego rzutu nie stosowano pemetreksedu. Analiza zależności między wynikami leczenia określonymi jako czas całkowitego przeżycia (ang. overall survival – OS) a typem histologicznym niedrobnokomórkowego raka płuca wykazała przewagę pemetreksedu nad docetakselem u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa (N = 399, 9,3 vs.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

8,0 miesięcy, skorygowany współczynnik ryzyka (HR) = 0,78; 95% CI = 0,61-1,00, p = 0,047) i przewagę docetakselu u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca o histologii płaskonabłonkowej (N = 172, 6,2 vs. 7,4 miesiąca, skorygowany współczynnik ryzyka (HR) = 1,56; 95% CI = 1,08-2,26, p = 0,018). W obrębie poszczególnych podgrup histologicznych nie obserwowano istotnych klinicznie różnic w profilu bezpieczeństwa pemetreksedu. Ograniczone dane kliniczne pochodzące z pojedynczego randomizowanego, kontrolowanego badania 3 fazy wskazują, że skuteczność pemetreksedu (mierzona jako czas całkowitego przeżycia – OS i czas przeżycia wolny od progresji choroby nowotworowej - PFS) u pacjentów leczonych wcześniej docetakselem (N = 41) jest zbliżona do skuteczności obserwowanej u pacjentów, którzy nie byli wcześniej leczeni docetakselem (N = 540). Skuteczność pemetreksedu i docetakselu w niedrobnokomórkowym raku płuca – populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem (ITT)

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Pemetreksed	Docetaksel
Przeżycie (miesiące)	(N = 283)	(N = 288)
	8,3	7,9
	(7,0-9,4)	(6,3-9,2)
0,99(0,82-1,20)0,226
Czas przeżycia wolny od progresji choroby	(N = 283)	(N = 288)
nowotworowej (miesiące)	2,9	2,9
0,97 (0,82-1,16)
Czas do niepowodzenia leczenia (TTTF -	(N = 283)	(N = 288)
miesiące)	2,3	2,1
0,84 (0,71-0,997)
Odpowiedź na leczenie (N: zakwalifikowani do	(N = 264)	(N = 274)
analizy odpowiedzi na leczenie)	9,1 (5,9-13,2)	8,8 (5,7-12,8)
	45,8	46,4
Skróty: CI = przedział ufności; HR = wskaźnik ryzyka; N = całkowita liczebność populacji.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

• Mediana (m) • 95% CI dla mediany • HR • 95% CI dla HR • wartość p dla równoważności efektu (HR) • Mediana • HR (95% CI) • Mediana • HR (95% CI) • Wskaźnik odpowiedzi (%) (95% CI) • Stabilizacja choroby (%) Niedrobnokomórkowy rak płuca, leczenie pierwszego rzutu: W wieloośrodkowym, randomizowanym, otwartym badaniu 3 fazy z udziałem pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami (stopień zaawansowania IIIb lub IV), niepoddawanych wcześniej chemioterapii, porównywano skuteczność pemetreksedu w skojarzeniu z cisplatyną oraz gemcytabiny w skojarzeniu z cisplatyną. W przypadku stosowania pemetreksedu w skojarzeniu z cisplatyną (populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem [ITT], N = 862) osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy i uzyskano podobną skuteczność kliniczną, jak w przypadku stosowania gemcytabiny w skojarzeniu z cisplatyną (ITT N = 863) w zakresie OS (skorygowany współczynnik ryzyka 0,94; 95% CI = 0,84-1,05).

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Stopień sprawności wszystkich pacjentów biorących udział w badaniu oceniano na 0 lub 1 w skali ECOG. Pierwotną analizę skuteczności oparto na wynikach uzyskanych w populacji ITT. Analizy wrażliwości dla głównych punktów końcowych związanych ze skutecznością oceniano też w populacji wyodrębnionej zgodnie z protokołem (ang. Protocol Qualified - PQ). Analizy skuteczności oparte na wynikach uzyskanych w populacji PQ są zgodne z wynikami analiz dla populacji ITT i potwierdzają nie mniejszą skuteczność (ang. non-inferiority ) skojarzonej terapii pemetreksedem z cisplatyną w porównaniu ze skojarzoną terapią gemcytabiną z cisplatyną. Czas przeżycia wolny od progresji choroby nowotworowej (ang. Progression free survival – PFS) i całkowity odsetek odpowiedzi na leczenie (ORR) były podobne w obydwu ramionach badania.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana PFS wynosiła 4,8 miesiąca w przypadku skojarzonego stosowania pemetreksedu z cisplatyną i 5,1 miesiąca w przypadku skojarzonego stosowania gemcytabiny z cisplatyną (skorygowany współczynnik ryzyka 1,04; 95% CI = 0,94-1,15). Całkowity odsetek odpowiedzi na leczenie wynosił 30,6% (95% CI = 27,3- 33,9) w przypadku skojarzonego stosowania pemetreksedu z cisplatyną i 28,2% (95% CI = 25,0-31,4) w przypadku skojarzonego stosowania gemcytabiny z cisplatyną. Wyniki PFS zostały po części potwierdzone niezależną oceną (do kontroli w sposób losowy wybrano 400/1725 pacjentów). Analiza wpływu typu histologicznego niedrobnokomórkowego raka płuca na OS wykazała istotne klinicznie różnice czasu przeżycia w zależności od typu histologicznego, patrz tabela poniżej. Skuteczność pemetreksedu w skojarzeniu z cisplatyną w porównaniu ze skojarzoną terapią gemcytabiną z cisplatyną w pierwszym rzucie leczenia niedrobnokomórkowego raka płuca – populacja ITT (ang. intent-to-treat) i podgrupy histologiczne

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Populacja ITT i podgrupy histologiczne	Mediana przeżycia całkowitego w miesiącach (95% CI)	Skorygowany wskaźnik ryzyka (HR) (95% CI)	wartość p
Pemetreksed + cisplatyna	Gemcytabina + cisplatyna
Populacja ITT	10,3	N = 862	10,3	N = 863	0,94a	0,259
(N = 1725)	(9,8 – 11,2)		(9,6 – 10,9)		(0,84 – 1,05)
Gruczołowy	12,6	N = 436	10,9	N = 411	0,84	0,033
(N = 847)	(10,7 – 13,6)		(10,2 –11,9)		(0,71–0,99)
Wielkokomórkowy	10,4	N = 76	6,7	N = 77	0,67	0,027
(N = 153)	(8,6 – 14,1)		(5,5 – 9,0)		(0,48–0,96)
Inne	8,6	N = 106	9,2	N = 146	1,08	0,586
(N = 252)	(6,8 – 10,2)		(8,1 – 10,6)		(0,81–1,45)
Płaskonabłonkowy	9,4	N = 244	10,8	N = 229	1,23	0,050
(N = 473)	(8,4 – 10,2)		(9,5 – 12,1)		(1,00–1,51)
Skróty: CI = przedział ufności; ITT = populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem; N = całkowita liczebność populacji.
a Statystycznie istotne, aby wykazać nie mniejszą skuteczność przy całkowitym przedziale ufności dla

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

wskaźnika ryzyka znacznie poniżej przyjętej granicy 1,17645 (p <0,001). Prawdopodobieństwo przeżycia Krzywe przeżywalności Kaplana Meiera w zależności od typu histologicznego Rak gruczołowy Rak wielkokomórkowy Czas przeżycia (miesiące) Czas przeżycia (miesiące)

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Prawdopodobieństwo przeżycia AC: pemetreksed + cisplatyna GC: gemcytabina + cisplatyna W obrębie poszczególnych podgrup histologicznych nie obserwowano istotnych klinicznie różnic w profilu bezpieczeństwa skojarzonej terapii pemetreksedem z cisplatyną. Pacjenci leczeni pemetreksedem w skojarzeniu z cisplatyną rzadziej wymagali transfuzji (16,4% w porównaniu z 28,9%, p <0,001), przetoczenia krwinek czerwonych (16,1% w porównaniu z 27,3%, p <0,001) i płytek krwi (1,8% w porównaniu z 4,5%, p=0,002). Pacjenci wymagali podania mniejszej ilości erytropoetyny lub darbepoetyny (10,4% w porównaniu z 18,1%, p <0,001), G-CSF/GM-CSF (3,1% w porównaniu z 6,1%, p=0,004), i produktów zawierających żelazo (4,3% w porównaniu z 7,0%, p=0,021). Niedrobnokomórkowy rak płuca, leczenie podtrzymujące: JMEN W wieloośrodkowym randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu 3 fazy z podwójnie ślepą próbą (JMEN) porównywano skuteczność i bezpieczeństwo leczenia podtrzymującego pemetreksedem stosowanym łącznie z najlepszym leczeniem wspomagającym (BSC, ang.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

best supportive care ) (N = 441) z terapią polegającą na podawaniu placebo łącznie z najlepszym leczeniem wspomagającym (N = 222) u pacjentów z miejscowo zaawansowanym (stadium zaawansowania IIIB) lub z przerzutami (stadium zaawansowania IV) niedrobnokomórkowym rakiem płuca, u których nie stwierdzono progresji choroby po 4 cyklach terapii dwulekowej pierwszego rzutu zawierającej cisplatynę lub karboplatynę w skojarzeniu z gemcytabiną, paklitakselem lub docetakselem. W dwulekowym schemacie leczenia pierwszego rzutu nie stosowano pemetreksedu. Stopień sprawności wszystkich pacjentów biorących udział w badaniu oceniono na 0 lub 1 w skali ECOG. Pacjenci otrzymywali leczenie podtrzymujące do czasu stwierdzenia progresji choroby. Skuteczność i bezpieczeństwo leczenia oceniano od momentu randomizacji po ukończeniu leczenia pierwszego rzutu. Mediana liczby cykli leczenia wyniosła odpowiednio 5 dla leczenia podtrzymującego pemetreksedem oraz 3,5 dla placebo.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W sumie 213 pacjentów (48,3%) ukończyło ≥6 cykli leczenia, a 103 pacjentów ogółem (23,4%) ukończyło ≥10 cykli leczenia pemetreksedem. Uzyskano pierwszorzędowy punkt końcowy badania i wykazano statystycznie istotne wydłużenie PFS w grupie leczonej pemetreksedem w porównaniu z grupą placebo (N = 581, populacja analizowana niezależnie; mediana wyniosła odpowiednio 4,0 miesiące i 2,0 miesiące) (współczynnik ryzyka = 0,60; 95% CI = 0,49-0,73; p <0,00001). Niezależna analiza wyników badań obrazowych pacjentów potwierdziła wyniki PFS uzyskane na podstawie oceny dokonanej przez badaczy. Mediana OS w całej populacji (N = 663) wyniosła 13,4 miesiąca w grupie leczonej pemetreksedem i 10,6 miesiąca w grupie placebo, współczynnik ryzyka = 0,79 (95% CI = 0,65-0,95; p = 0,01192). Podobnie jak w przypadku innych badań z zastosowaniem pemetreksedu, w badaniu JMEN obserwowano różnice skuteczności leczenia zależne od typu histologicznego niedrobnokomórkowego raka płuca.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W przypadku pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa (n= 430, populacja analizowana niezależnie) mediana PFS wyniosła 4,4 miesiąca w grupie leczonej pemetreksedem i 1,8 miesiąca w grupie placebo, współczynnik ryzyka = 0,47; 95% CI = 0,37-0,60; p = 0,00001. Mediana OS u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa (N = 481) wyniosła 15,5 miesiąca w grupie leczonej pemetreksedem i 10,3 miesiąca w grupie placebo (współczynnik ryzyka = 0,70; 95% CI = 0,56-0,88; p = 0,002). Mediana OS łącznie z okresem leczenia pierwszego rzutu u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa wyniosła 18,6 miesiąca w grupie leczonej pemetreksedem i 13,6 miesiąca w grupie placebo (współczynnik ryzyka = 0,71; 95% CI = 0,56-0,88; p = 0,002).

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki oceny PFS i OS pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca o histologii płaskonabłonkowej wskazują na brak przewagi leczenia pemetreksedem w porównaniu z placebo. W obrębie poszczególnych podgrup histologicznych nie obserwowano istotnych klinicznie różnic w profilu bezpieczeństwa pemetreksedu. JMEN: Krzywe Kaplana-Meiera czasu przeżycia wolnego od progresji choroby nowotworowej i czasu przeżycia całkowitego pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa leczonych pemetreksedem oraz pacjentów otrzymujących placebo: Czas przeżycia bez progresji choroby nowotworowej (PFS) Czas całkowitego przeżycia PFS (miesiące) Czas przeżycia (miesiące) Pemetreksed Pemetreksed

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Prawdopodobieństwo PFS Prawdopodobieństwo przeżycia PARAMOUNT W wieloośrodkowym, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu 3 fazy z podwójnie ślepą próbą (PARAMOUNT) porównywano skuteczność i bezpieczeństwo leczenia podtrzymującego pemetreksedem w ramach kontynuacji leczenia tym produktem stosowanym łącznie z najlepszą terapią wspomagającą (BSC, ang. best supportive care ) (N = 359), z terapią polegającą na podawaniu placebo łącznie z najlepszą terapią wspomagającą (N = 180) u pacjentów z miejscowo zaawansowanym (stadium zaawansowania IIIB) lub z przerzutami (stadium zaawansowania IV) niedrobnokomórkowym rakiem płuca o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa, u których nie stwierdzono progresji choroby po 4 cyklach terapii pierwszego rzutu pemetreksedem w skojarzeniu z cisplatyną.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Spośród 939 pacjentów leczonych w pierwszym rzucie pemetreksedem w skojarzeniu z cisplatyną, 539 losowo przydzielono do grupy otrzymującej leczenie podtrzymujące polegające na podawaniu pemetreksedu lub placebo. Spośród losowo przydzielonych pacjentów u 44,9 % obserwowano całkowitą lub częściową odpowiedź na leczenie pierwszego rzutu z zastosowaniem pemetreksedu w skojarzeniu z cisplatyną, a u 51,9 % stwierdzono stabilizację choroby. Wymagano, aby stopień sprawności randomizowanych pacjentów wynosił 0 lub 1 w skali ECOG. Mediana czasu od rozpoczęcia leczenia pierwszego rzutu pemetreksedem w skojarzeniu z cisplatyną do rozpoczęcia leczenia podtrzymującego wynosiła 2,96 miesiąca w grupie leczonej pemetreksedem i w grupie placebo. Losowo przydzieleni pacjenci otrzymywali leczenie podtrzymujące do czasu progresji choroby. Skuteczność i bezpieczeństwo oceniano od czasu randomizacji po zakończeniu leczenia pierwszego rzutu.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana liczby cykli leczenia, które otrzymali pacjenci w ramach leczenia podtrzymującego pemetreksedem, wyniosła odpowiednio 4 dla grupy otrzymującej pemetreksed oraz 4 dla grupy otrzymującej placebo. Łącznie 169 pacjentów (47,1%) otrzymało ≥ 6 cykli leczenia podtrzymującego pemetreksedem, co po uwzględnieniu liczby cykli leczenia w I rzucie odpowiada łącznie co najmniej 10 cyklom leczenia pemetreksedem. Osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy badania i wykazano statystycznie istotne wydłużenie PFS w grupie leczonej pemetreksedem w porównaniu z grupą placebo (N = 472, niezależna analiza populacji; mediana wyniosła odpowiednio 3,9 miesiąca i 2,6 miesiąca) (współczynnik ryzyka = 0,64; 95% CI = 0,51-0,81; p = 0,0002). Niezależna analiza wyników badań obrazowych wykonanych u pacjentów potwierdziła dokonaną przez badaczy ocenę PFS.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana PFS pacjentów zrandomizowanych do leczenia podtrzymującego oceniona przez badaczy od rozpoczęcia leczenia pierwszego rzutu pemetreksedem w skojarzeniu z cisplatyną wyniosła 6,9 miesiąca w grupie leczonej pemetreksedem i 5,6 miesiąca w grupie placebo (współczynnik ryzyka = 0,59 95% CI = 0,47-0,74). Podczas kontynuacji terapii pemetreksedem po leczeniu pierwszego rzutu z zastosowaniem pemetreksedu w skojarzeniu z cisplatyną (4 cykle) wykazano istotne statystycznie wydłużenie czasu całkowitego przeżycia (ang. overall survival – OS) w porównaniu z placebo (mediana 13,9 miesiąca vs. 11,0 miesięcy, współczynnik ryzyka = 0,78; 95% CI=0,64-0,96; p=0,0195). W momencie przeprowadzania końcowej analizy całkowitego przeżycia 28,7% pacjentów z grupy otrzymującej pemetreksed i 21,7% pacjentów z grupy otrzymującej placebo pozostawało przy życiu lub nie było dalej obserwowanych pod kątem przeżycia (ang. lost to follow-up ).

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Obiektywne wyniki leczenia pemetreksedem były zgodne wśród badanych podgrup (również w podgrupach uwzględniających stopień zaawansowania choroby, odpowiedź na leczenie pierwszego rzutu, stopień sprawności w skali ECOG, fakt palenia lub niepalenia tytoniu, płeć, typ histologiczny nowotworu oraz wiek) i podobne do uzyskanych podczas analizy nieskorygowanych wartości OS i PFS. Wskaźnik przeżyć rocznych i dwuletnich w grupie pacjentów otrzymujących pemetreksed wyniósł odpowiednio 58% i 32%, a w grupie placebo 45% i 21%. Mediana OS mierzonego od rozpoczęcia leczenia pierwszego rzutu z zastosowaniem pemetreksedu w skojarzeniu z cisplatyną u pacjentów otrzymujących pemetreksed wyniosła 16,9 miesiąca, a w grupie otrzymującej placebo 14,0 miesięcy (współczynnik ryzyka = 0,78; 95% CI= 0,64-0,96). Odsetek pacjentów, którzy otrzymali dalsze leczenie po zakończeniu udziału w badaniu wyniósł 64,3% w grupie otrzymującej pemetreksed i 71,7% w grupie placebo.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

PARAMOUNT: krzywe Kaplana-Meiera czasu przeżycia wolnego od progresji choroby nowotworowej (PFS) i czasu całkowitego przeżycia (OS) w przypadku leczenia podtrzymującego pemetreksedem w ramach kontynuacji leczenia tym lekiem w porównaniu z placebo u chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa (od czasu randomizacji) Czas przeżycia bez progresji choroby nowotworowej (PFS) Czas całkowitego przeżycia (OS) Pemetreksed PFS (miesiące) OS (miesiące) Pemetreksed

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Prawdopodobieństwo PFS Prawdopodobieństwo OS Profil bezpieczeństwa pemetreksedu stosowanego w leczeniu podtrzymującym w badaniach JMEN i PARAMOUNT był podobny. Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań pemetreksedu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w zatwierdzonych wskazaniach (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne pemetreksedu w monoterapii oceniano u 426 pacjentów z różnymi odmianami złośliwych guzów litych. Wielkość dawki leku wahała się od 0,2 do 838 mg/m 2 pc. Lek podawano we wlewie dożylnym przez 10 minut. Objętość dystrybucji pemetreksedu w stanie równowagi dynamicznej wynosi 9 L/m 2 . Z badań in vitro wynika, że stopień wiązania pemetreksedu z białkami osocza wynosi około 81%. Nie stwierdzono znaczącego wpływu zaburzeń czynności nerek na wiązanie się leku z białkami osocza. Pemetreksed w ograniczonym stopniu jest metabolizowany w wątrobie. Lek jest wydalany głównie w moczu: w ciągu pierwszej doby po podaniu leku w moczu znajduje się od 70% do 90% dawki w postaci niezmienionej. Badania in vitro wskazują, że pemetreksed jest czynnie wydzielany przez OAT3 (transporter anionów organicznych).

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Całkowity klirens układowy pemetreksedu wynosi 91,8 ml/min, a końcowy okres półtrwania u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny 90 ml/min) jest równy 3,5 godziny. Zmienność wartości klirensu oznaczanych u różnych pacjentów jest niewielka i wynosi 19,3%. Całkowita ekspozycja organizmu na pemetreksed (AUC) i największe stężenie w osoczu zwiększają się proporcjonalnie do dawki leku. Właściwości farmakokinetyczne pemetreksedu u pacjentów poddawanych wielokrotnym cyklom leczenia pozostają takie same. Podawana równocześnie cisplatyna nie zmienia właściwości farmakokinetycznych pemetreksedu. podobnie jak suplementacja kwasu foliowego (doustnie) i witaminy B 12 (domięśniowo).

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Po podaniu pemetreksedu ciężarnym samicom myszy obserwowano zmniejszoną zdolność płodów do życia, zmniejszenie masy ciała płodów, niepełne kostnienie niektórych struktur kostnych i rozszczep podniebienia. Po podaniu pemetreksedu samcom myszy obserwowano szkodliwy wpływ na reprodukcję, objawiający się zmniejszoną płodnością i zanikiem jąder. W badaniu, w którym psom rasy beagle przez 9 miesięcy podawano lek w dożylnym bolusie, obserwowano szkodliwy wpływ na jądra (zwyrodnienie lub martwicę nabłonka plemnikotwórczego). To wskazuje, że pemetreksed może zaburzać płodność osobników męskich. Nie badano płodności samic. Pemetreksed nie wykazywał działania mutagennego ani w teście aberracji chromosomalnych w komórkach jajnika chomika chińskiego in vitro , ani w teście Amesa. In vivo w teście mikrojądrowym u myszy wykazano klastogenność pemetreksedu. Nie badano działania rakotwórczego pemetreksedu.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Mannitol (E421) Kwas solny (do dostosowania pH) Sodu wodorotlenek (do dostosowania pH) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Pemetreksed jest fizycznie niezgodny z rozcieńczalnikami zawierającymi wapń, w tym z roztworem Ringera do wstrzykiwań z mleczanami i roztworem Ringera do wstrzykiwań. Nie wolno mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności Zamknięta fiolka 2 lata Rozcieńczony roztwór do wlewu po rekonstytucji Wykazano, że roztwory produktu Pemetrexed Sandoz po rekonstytucji zachowują trwałość chemiczną i fizyczną przez 4 dni w temperaturze od 2°C do 8°C i przez 4 dni w temperaturze poniżej 25°C. Wykazano, że roztwory do infuzji produktu Pemetrexed Sandoz zachowują trwałość chemiczną i fizyczną przez 4 dni w temperaturze od 2°C do 8°C i przez 2 dni w temperaturze poniżej 25°C.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg

Dane farmaceutyczne

Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy wykorzystać bezpośrednio po sporządzeniu. Jeżeli produkt nie zostanie natychmiast zużyty, odpowiedzialność za okres i warunki przechowywania przed użyciem ponosi użytkownik. Roztworu nie należy przechowywać dłużej niż 24 godziny w temperaturze od 2  C do 8  C, chyba że przygotowywano go w kontrolowanych warunkach aseptycznych. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. Warunki przechowywania po rekonstytucji produktu leczniczego, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Przezroczysta fiolka o pojemności 100 ml z bezbarwnego szkła typu I, zamknięta gumowym korkiem z aluminiowym uszczelnieniem i wieczkiem typu flip-off, zawierająca 1000 mg pemetreksedu. Opakowanie zawiera jedną fiolkę z ochronną, plastikową osłoną. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania 1.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg

Dane farmaceutyczne

Rekonstytucję roztworu pemetreksedu i dalsze rozcieńczanie roztworu do wlewu dożylnego należy prowadzić w warunkach aseptycznych. 2. Należy obliczyć wielkość dawki i liczbę fiolek produktu Pemetrexed Sandoz, jaka będzie potrzebna. Każda fiolka zawiera nieco więcej leku niż podano na opakowaniu, co ułatwia pobranie pożądanej objętości. 3. Do rekonstytucji roztworu należy rozpuścić zawartość fiolki 1000 mg w 40 ml roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) niezawierającego substancji konserwujących. Przygotowany w ten sposób roztwór zawiera 25 mg/ml pemetreksedu. Każdą fiolkę należy łagodnie obracać aż do całkowitego rozpuszczenia się proszku. Przygotowany roztwór jest klarowny, od bezbarwnego do jasnożółtego (barwa nie wpływa na jakość produktu). Wartość pH odtworzonego roztworu wynosi od 6,6 do 7,8. Roztwór należy dalej rozcieńczyć. 4.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg

Dane farmaceutyczne

Odpowiednią objętość roztworu pemetreksedu po rekonstytucji należy dalej rozcieńczyć do objętości 100 ml roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) bez substancji konserwujących lub roztworem glukozy do wstrzykiwań o stężeniu 50 mg/ml (5%) bez substancji konserwujących. Lek należy podawać we wlewie dożylnym w ciągu 10 minut. 5. Roztwory pemetreksedu do wlewów przygotowane w opisany powyżej sposób nie wykazują niezgodności z workami do wlewów i zestawami do przetoczeń, których wewnętrzna warstwa jest wykonana z polichlorku winylu i poliolefiny. 6. Przed pozajelitowym podaniem produktu leczniczego roztwór należy ocenić wzrokowo w celu wykrycia ewentualnych cząstek stałych i zmian barwy. Jeżeli w roztworze znajdują się widoczne cząstki stałe, leku nie należy podawać. 7. Roztwory pemetreksedu są przeznaczone do jednorazowego wykorzystania. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Pemetrexed Sandoz, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 1000 mg

Dane farmaceutyczne

Środki ostrożności przy przygotowywaniu i podawaniu leku : Tak jak w przypadku innych potencjalnie toksycznych leków przeciwnowotworowych, należy zachować ostrożność podczas kontaktu z lekiem i przygotowywania roztworów pemetreksedu do wlewów. Zaleca się używanie rękawic. W przypadku zetknięcia się roztworu pemetreksedu ze skórą należy natychmiast i dokładnie umyć skórę wodą z mydłem. W przypadku kontaktu roztworu pemetreksedu z błonami śluzowymi należy dokładnie spłukać wodą obszar kontaktu. Pemetreksed nie powoduje tworzenia się pęcherzy. Nie jest znana swoista odtrutka w sytuacji, gdy doszło do podania pemetreksedu poza naczynie. Donoszono o nielicznych przypadkach podania pemetreksedu poza naczynie, które nie zostały ocenione przez badaczy, jako poważne. W przypadku wynaczynienia należy postępować zgodnie z obowiązującymi zasadami, tak jak w przypadku wynaczynienia innych substancji niepowodujących powstawania pęcherzy.

CHPL leku Ciambra, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO CIAMBRA 500 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka zawiera 500 mg pemetreksedu (w postaci 2,5 wodnej soli sodowej pemetreksedu). Po rekonstytucji (patrz punkt 6.6), każda fiolka zawiera 25 mg/ml pemetreksedu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda fiolka zawiera około 54 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji. Liofilizowany proszek o barwie od białej do prawie białej. pH roztworu po rekonstytucji wynosi od 6,6 do 7,8. Osmolalność roztworu po rekonstytucji wynosi od 230-270 mOsmol/kg.

CHPL leku Ciambra, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Złośliwy międzybłoniak opłucnej CIAMBRA w skojarzeniu z cisplatyną jest wskazana do stosowania u nieleczonych wcześniej chemioterapią pacjentów z nieoperacyjnym złośliwym międzybłoniakiem opłucnej. Niedrobnokomórkowy rak płuca CIAMBRA w skojarzeniu z cisplatyną wskazana jest, jako leczenie pierwszego rzutu u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa (patrz punkt 5.1). CIAMBRA w monoterapii jest wskazana do stosowania, jako leczenie podtrzymujące u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa, u których nie nastąpiła progresja choroby bezpośrednio po zakończeniu chemioterapii opartej na pochodnych platyny (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Ciambra, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Wskazania do stosowania

CIAMBRA w monoterapii jest wskazana do stosowania, jako leczenie drugiego rzutu u pacjentów, z niedrobnokomórkowym rakiem płuca w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Ciambra, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt CIAMBRA można podawać wyłącznie pod kontrolą lekarza wykwalifikowanego w zakresie stosowania chemioterapii przeciwnowotworowej. Dawkowanie CIAMBRA w skojarzeniu z cisplatyną Zalecana dawka produktu CIAMBRA wynosi 500 mg/m 2 powierzchni ciała (pc.), podawana we wlewie dożylnym w ciągu 10 minut, w pierwszym dniu każdego 21-dniowego cyklu. Zalecana dawka cisplatyny wynosi 75 mg/m 2 pc., którą należy podawać we wlewie w ciągu 2 godzin, rozpoczynając około 30 minut po zakończeniu wlewu pemetreksedu pierwszego dnia każdego 21-dniowego cyklu leczenia. Pacjentowi należy podać leki przeciwwymiotne oraz płyny w odpowiedniej ilości przed i (lub) po podaniu cisplatyny (szczegółowe dane na temat cisplatyny można znaleźć w Charakterystyce Produktu Leczniczego tego leku).

CHPL leku Ciambra, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Dawkowanie

CIAMBRA w monoterapii W przypadku pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca poddawanych wcześniej chemioterapii, zalecana dawka produktu CIAMBRA wynosi 500 mg/m 2 pc., którą należy podawać we wlewie dożylnym w ciągu 10 minut w pierwszym dniu każdego 21-dniowego cyklu leczenia. Premedykacja W celu ograniczenia częstości występowania i nasilenia odczynów skórnych, w dniu poprzedzającym podanie pemetreksedu, jak również w dniu podania leku i następnego dnia pacjent powinien otrzymać lek z grupy kortykosteroidów. Dawka kortykosteroidu powinna odpowiadać dawce 4 mg deksametazonu, podawanego doustnie dwa razy na dobę (patrz punkt 4.4). W celu ograniczenia objawów toksyczności pacjenci leczeni pemetreksedem powinni również otrzymywać suplementację witaminową (patrz punkt 4.4). Codziennie należy podawać doustnie kwas foliowy lub produkt multiwitaminowy zawierający ten związek (od 350 do 1000 mikrogramów).

CHPL leku Ciambra, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Dawkowanie

W ciągu 7 dni poprzedzających podanie pierwszej dawki pemetreksedu pacjent powinien przyjąć, co najmniej 5 dawek kwasu foliowego. Kwas foliowy należy także podawać przez cały cykl leczenia i przez 21 dni po podaniu ostatniej dawki pemetreksedu. W tygodniu poprzedzającym przyjęcie pierwszej dawki pemetreksedu, a następnie co trzy cykle leczenia pacjenci muszą także otrzymywać domięśniowo witaminę B 12 (1000 mikrogramów). Kolejne wstrzyknięcia witaminy B 12 można wykonywać w dniu podania pemetreksedu. Kontrola stanu pacjenta Przed podaniem każdej dawki pemetreksedu należy wykonać pełną morfologię krwi, w tym oznaczenie wzoru odsetkowego krwinek białych (rozmaz) i liczby płytek krwi. Przed każdym podaniem chemioterapeutyku należy wykonać badania krwi oceniające czynności nerek i wątroby. Warunkiem umożliwiającym rozpoczęcie każdego cyklu chemioterapii są następujące wartości parametrów laboratoryjnych: bezwzględna liczba neutrofilów (ang.

CHPL leku Ciambra, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Dawkowanie

Absolute Neutrophil Count , ANC) ≥ 1500 komórek/mm 3 , liczba płytek krwi ≥100 000 komórek/mm 3 , klirens kreatyniny ≥ 45 ml/min, bilirubina całkowita ≤i1,5 razy górna granica wartości uznanych za prawidłowe; fosfataza zasadowa, aminotransferaza asparaginianowa (AspAT), aminotransferaza alaninowa (AlAT) ≤m3 razy górna granica wartości uznanych za prawidłowe. U pacjentów z przerzutami guza do wątroby dopuszczalne są wartości aktywności fosfatazy zasadowej, AspAT i AlAT nie większe niż 5-krotne wartości uznane za prawidłowe. Modyfikacja dawki Decyzję o modyfikacji dawki przed rozpoczęciem kolejnego cyklu chemioterapii należy podejmować na podstawie najniższych wartości parametrów morfologii krwi lub największego nasilenia objawów toksyczności, oznaczonych podczas poprzedniego cyklu. Rozpoczęcie kolejnego cyklu można opóźnić, by w ten sposób umożliwić normalizację stanu zdrowia pacjenta.

CHPL leku Ciambra, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Dawkowanie

Po uzyskaniu odpowiedniej poprawy stanu pacjenta należy kontynuować leczenie zgodnie z zasadami przedstawionymi w tabelach 1, 2 i 3, które odnoszą się zarówno do stosowania produktu CIAMBRA w monoterapii, jak i w skojarzeniu pemetreksedu z cisplatyną.

CHPL leku Ciambra, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Dawkowanie

Tabela 1 - Modyfikacja dawki produktu CIAMBRA (w monoterapii lub leczeniu skojarzonym) i cisplatyny – zmiany w obrazie krwi
Najmniejsza bezwzględna liczba neutrofilów< 500/mm3 i najmniejsza liczba płytek≥ 50 000/mm3	75% poprzedniej dawki (zarówno produktu CIAMBRA jak i cisplatyny)
Najmniejsza liczba płytek <50 000/mm3 bez względu na to, jaka jest najmniejsza liczbaneutrofilów	75% poprzedniej dawki (zarówno produktu CIAMBRA jak i cisplatyny)
Najmniejsza liczba płytek <50 000/mm3 orazkrwawieniea , bez względu na to, jaka jest najmniejsza liczba neutrofilów	50% poprzedniej dawki (zarówno produktu CIAMBRA jak i cisplatyny)

CHPL leku Ciambra, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Dawkowanie

a zgodnie z definicją krwawień stopnia 2. lub wyższego wg ogólnych kryteriów toksyczności (ang. Common Toxicity Criteria, CTC, v2.0; NCI 1998) National Cancer Institute Jeżeli wystąpią działania niepożądane ≥ 3. stopnia, inne niż zmiany w obrazie krwi (bez objawów toksyczności neurologicznej), należy przerwać stosowanie produktu CIAMBRA aż do powrotu ocenianych parametrów do wartości sprzed leczenia lub niższych. Ponowne leczenie należy rozpocząć zgodnie z wytycznymi z tabeli 2.

CHPL leku Ciambra, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Dawkowanie

Tabela 2 - Modyfikacja dawki produktu CIAMBRA (w monoterapii lub leczeniu skojarzonym) i cisplatyny – działania toksyczne inne niż zmiany w obrazie krwi a, b
	Dawka produktu CIAMBRA(mg/m2)	Dawka cisplatyny(mg/m2)
Jakiekolwiek działania niepożądanestopnia 3. lub 4. z wyjątkiem zapalenia błon śluzowych	75% poprzedniej dawki	75% poprzedniej dawki
Biegunka wymagająca hospitalizacji (bez względu na nasilenie) lub biegunka stopnia 3. lub 4.	75% poprzedniej dawki	75% poprzedniej dawki
Zapalenie błon śluzowych stopnia 3.lub 4.	50% poprzedniej dawki	100% poprzedniej dawki

CHPL leku Ciambra, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Dawkowanie

a Ogólne kryteria toksyczności (ang. Common Toxicity Criteria, CTC v2.0; NCI 1998) wg National Cancer Institute b bez objawów toksyczności neurologicznej Jeżeli wystąpią objawy toksyczności neurologicznej, dawkę produktu CIAMBRA i cisplatyny należy zmodyfikować zgodnie z danymi z tabeli 3. W przypadku wystąpienia toksyczności neurologicznej stopnia 3. lub 4., leczenie należy przerwać.

CHPL leku Ciambra, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Dawkowanie

Tabela 3 - Modyfikacja dawki produktu CIAMBRA (w monoterapii lub leczeniu skojarzonym) i cisplatyny – toksyczność neurologiczna
Nasilenie objawów wg CTC a	Dawka produktu CIAMBRA(mg/m2)	Dawka cisplatyny (mg/m2)
0 – 1	100% poprzedniej dawki	100% poprzedniej dawki
2	100% poprzedniej dawki	50% poprzedniej dawki

CHPL leku Ciambra, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Dawkowanie

a CTC – Ogólne Kryteria Toksyczności (ang. Common Toxicity Criteria, CTC v2.0; NCI 1998) wg National Cancer Institute Leczenie produktem CIAMBRA należy przerwać, jeżeli u pacjenta wystąpią objawy toksyczności hematologicznej lub innego rodzaju stopnia 3. lub 4. po dwukrotnym zmniejszeniu dawki. Leczenie należy przerwać natychmiast, jeżeli wystąpią objawy toksyczności neurologicznej stopnia 3. lub 4. Osoby w podeszłym wieku W badaniach klinicznych nie stwierdzono, by osoby w wieku 65 lat i starsze były w większym stopniu narażone na działania niepożądane w porównaniu z osobami w wieku do 65 lat. Brak szczególnych zaleceń dotyczących zmniejszania dawki u osób w podeszłym wieku z wyjątkiem zaleceń ustalonych dla wszystkich pacjentów. Dzieci i młodzież Stosowanie produktu leczniczego CIAMBRA u dzieci i młodzieży, nie jest właściwe w leczeniu złośliwego międzybłoniaka opłucnej i niedrobnokomórkowego raka płuca.

CHPL leku Ciambra, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Dawkowanie

Pacjenci z zaburzoną czynnością nerek ( obniżenie GFR obliczane na podstawie standardowego wzoru Cockrofta i Gaulta lub przez pomiar przesączania kłębuszkowego metodą klirensu Tc99m-DPTA z surowicy) Pemetreksed jest wydalany głównie w postaci niezmienionej przez nerki. W badaniach klinicznych nie stwierdzono konieczności zmiany dawki (z wyjątkiem zaleceń ustalonych dla wszystkich pacjentów) u osób z klirensem kreatyniny ≥ 45 ml/min. Nie zebrano dostatecznej ilości danych na temat stosowania pemetreksedu u osób z klirensem kreatyniny mniejszym niż 45 ml/min. Z tego względu nie zaleca się stosowania pemetreksedu u tych pacjentów (patrz punkt 4.4). Pacjenci z zaburzoną czynnością wątroby Nie wykazano związku między aktywnością AspAT, AlAT, całkowitym stężeniem bilirubiny a farmakokinetyką pemetreksedu. Nie przeprowadzano jednak osobnych analiz dla podgrup pacjentów z objawami zaburzeń czynności wątroby jak np.

CHPL leku Ciambra, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Dawkowanie

zwiększenie stężenia bilirubiny > 1,5 razy powyżej górnej granicy wartości uznanych za prawidłowe i (lub) zwiększenie aktywności aminotransferaz > 3 razy powyżej górnej granicy wartości uznanych za prawidłowe (u pacjentów bez przerzutów nowotworu do wątroby) lub > 5 razy powyżej górnej granicy wartości uznanych za prawidłowe (u pacjentów z przerzutami nowotworowymi do wątroby). Sposób podawania Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego CIAMBRA, patrz punkt 6.6. Produkt CIAMBRA należy podawać we wlewie dożylnym w ciągu 10 minut w pierwszym dniu każdego 21-dniowego cyklu. Instrukcja dotycząca rekonstytucji i rozcieńczania produktu CIAMBRA przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Ciambra, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Kobiety karmiące piersią (patrz punkt 4.6). Jednoczesne podanie szczepionki przeciwko żółtej gorączce (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Ciambra, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Pemetreksed może wywołać mielosupresję, objawiąjącą się neutropenią, thrombocytopenią i niedokrwistością (lub pancytopenią) (patrz punkt 4.8). Wystąpienie tego powikłania oznacza zazwyczaj konieczność zmniejszenia dawki tego leku. Podczas leczenia należy obserwować, czy nie występują objawy mielosupresji. Pemetreksedu nie należy podawać aż do momentu, gdy całkowita liczba neutrofilów wzrośnie co najmniej do poziomu 1500 komórek/mm 3 , a liczba płytek krwi wzrośnie co najmniej do poziomu 100 000 komórek/mm 3 . Decyzje o zmniejszeniu dawki leku podczas kolejnych cyklów chemioterapii należy podejmować na podstawie obserwowanych w poprzednim cyklu najmniejszych wartości liczby neutrofilów, płytek krwi i największego stopnia nasilenia objawów toksyczności niehematologicznej (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Ciambra, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Specjalne środki ostrozności

U osób, które przyjmowały kwas foliowy i witaminę B 12 przed rozpoczęciem leczenia pemetreksedem stwierdzono mniejszą toksyczność oraz zmniejszenie częstości występowania toksycznośći hematologicznej i niehematologicznej stopnia 3. lub 4., np. neutropenii, gorączki neutropenicznej i zakażeń z neutropenią stopnia 3. lub 4. Wszystkim pacjentom leczonym pemetreksedem należy zatem zalecić profilaktyczne stosowanie kwasu foliowego i witaminy B 12 w celu ograniczenia toksyczności związanej z leczeniem (patrz punkt 4.2). U pacjentów, którym przed leczeniem pemetreksedem nie podawano kortykosteroidów, obserwowano odczyny skórne. Częstość występowania i nasilenie odczynów skórnych może zmniejszyć premedykacja deksametazonem (lub innym równoważnym lekiem) (patrz punkt 4.2). W badaniach leku nie uczestniczyła odpowiednio liczna grupa pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 45 ml/min.

CHPL leku Ciambra, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Specjalne środki ostrozności

Z tego względu nie zaleca się stosowania pemetreksedu u osób z klirensem kreatyniny poniżej 45 ml/min (patrz punkt 4.2). Pacjenci z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny od 45 do 79 ml/min) powinni unikać przyjmowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) takich jak ibuprofen i kwas acetylosalicylowy (> 1,3 g/dobę) na 2 dni przed podaniem pemetreksedu, w dniu podania leku i przez 2 dni po podaniu pemetreksedu (patrz punkt 4.5). U pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek, zakwalifikowanych do terapii pemetreksedem, należy przerwać stosowanie NLPZ o długim okresie półtrwania na co najmniej 5 dni przed podaniem pemetreksedu, w dniu podania leku i przez co najmniej 2 dni po podaniu pemetreksedu (patrz punkt 4.5). Po podaniu pemetreksedu w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami chemioterapeutycznymi, zgłaszano wystąpienie ciężkich zaburzeń czynności nerek, w tym ostrej niewydolności nerek.

CHPL leku Ciambra, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Specjalne środki ostrozności

U większości pacjentów, u których pojawiły się te zaburzenia stwierdzono obecność czynników ryzyka zaburzeń czynności nerek, w tym odwodnienie, wcześniej rozpoznane nadciśnienie lub cukrzycę. Po wprowadzeniu do obrotu, podczas stosowania pemetreksedu w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami chemioterapeutycznymi, notowano również występowanie nefrogennej moczówki prostej i martwicy cewek nerkowych. Większość z tych zaburzeń ustępowała po odstawieniu pemetreksedu. Należy regularnie kontrolować, czy u pacjenta nie występują: ostra martwica cewek nerkowych, zaburzenia czynności nerek oraz przedmiotowe i podmiotowe objawy nefrogennej moczówki prostej (np. hipernatremia). Wpływ płynu w trzeciej przestrzeni, np. wysięku do opłucnej lub wodobrzusza, na pemetreksed nie został w pełni określony. W badaniu 2.

CHPL leku Ciambra, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Specjalne środki ostrozności

fazy, u 31 pacjentów z guzami litymi i stabilnym płynem w trzeciej przestrzeni, po podaniu dawki pemetreksedu nie obserwowano różnic w znormalizowanym stężeniu w osoczu ani w klirensie w porównaniu z wartościami obserwowanymi u pacjentów, u których nie stwierdzono nagromadzenia płynu w trzeciej przestrzeni. Dlatego też, należy rozważyć wykonanie drenażu płynu nagromadzonego w trzeciej przestrzeni przed podaniem pemetreksedu, jednak może nie być to konieczne. Obserwowano przypadki znacznego odwodnienia związanego z toksycznym działaniem pemetreksedu stosowanego w skojarzeniu z cisplatyną na układ pokarmowy. W związku z tym przed podaniem leków należy podać pacjentowi leki przeciwwymiotne oraz przed i (lub) po ich podaniu płyny w odpowiedniej ilości. Ciężkie zdarzenia niepożądane ze strony układu krążenia, w tym zawał mięśnia sercowego i zdarzenia naczyniowo- mózgowe obserwowano niezbyt często podczas badań klinicznych z zastosowaniem pemetreksedu.

CHPL leku Ciambra, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Specjalne środki ostrozności

Zdarzenia te występowały zwykle w przypadku gdy pemetreksed był stosowany w skojarzeniu z innym lekiem cytotoksycznym. U większości pacjentów, u których wystąpiły opisywane zdarzenia niepożądane, występowały wcześniej czynniki ryzyka chorób układu krążenia (patrz punkt 4.8). U pacjentów chorych na nowotwory złośliwe często stwierdza się upośledzenie układu odpornościowego. W związku z tym nie zaleca się jednoczesnego podawania szczepionek żywych atenuowanych (patrz punkty 4.3 i 4.5). Pemetreksed może uszkadzać materiał genetyczny. Zaleca się, aby mężczyźni dojrzali płciowo nie decydowali się na poczęcie dziecka podczas leczenia i w okresie 6 miesięcy po jego zakończeniu. Zaleca się stosowanie środków antykoncepcyjnych lub wstrzemięźliwość seksualną. Ze względu na możliwość wywołania przez pemetreksed trwałej niepłodności zaleca się, by przed rozpoczęciem leczenia mężczyźni zwrócili się o poradę dotyczącą przechowania nasienia.

CHPL leku Ciambra, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Specjalne środki ostrozności

Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji w okresie leczenia pemetreksedem (patrz punkt 4.6). U pacjentów poddawanych radioterapii przed, w trakcie lub po stosowaniu pemetreksedu zgłaszano przypadki zapalenia płuc po napromienianiu. Należy zwrócić szczególną uwagę podczas leczenia tych pacjentów oraz zachować ostrożność w przypadku stosowania innych środków promieniouwrażliwiających. U pacjentów, którzy w ciągu poprzedzających tygodni lub lat poddawani byli radioterapii zgłaszano przypadki nawrotu objawów popromiennych. Produkt leczniczy zawiera 54 mg sodu na fiolkę co odpowiada 2,7% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.

CHPL leku Ciambra, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Pemetreksed jest wydalany głównie w postaci niezmienionej w wyniku wydzielania w cewkach nerkowych, a w mniejszym stopniu w wyniku przesączania kłębuszkowego. Równoczesne stosowanie leków nefrotoksycznych (np. antybiotyków aminoglikozydowych, diuretyków pętlowych, związków platyny, cyklosporyny) może potencjalnie prowadzić do opóźnionego oczyszczania organizmu z pemetreksedu. Należy zachować ostrożność, stosując pemetreksed z lekami z wyżej wymienionych grup. Jeżeli zachodzi taka potrzeba, należy ściśle kontrolować klirens kreatyniny. Równoczesne stosowanie substancji, które również są wydzielane w cewkach nerkowych (np. probenecydu, penicyliny) może potencjalnie prowadzić do opóźnionego usuwania pemetreksedu z organizmu. Należy zachować ostrożność, stosując pemetreksed z takimi lekami. Jeżeli zachodzi taka potrzeba, należy ściśle kontrolować klirens kreatyniny.

CHPL leku Ciambra, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Interakcje

U pacjentów z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny ≥ 80 ml/min), stosowanie dużych dawek niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ, takich jak ibuprofen > 1600 mg/dobę) oraz kwasu acetylosalicylowego w większych dawkach ( ≥ 1,3 g/dobę) może spowodować zmniejszenie wydalania pemetreksedu a w konsekwencji zwiększenie częstości występowania działań niepożądanych. Należy zwrócić szczególną uwagę w czasie stosowania dużych dawek NLPZ oraz kwasu acetylosalicylowego równocześnie z pemetreksedem u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny ≥ 80 ml/min). U pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny od 45 do 79 ml/min), należy unikać równoczesnego podawania pemetreksedu z NLPZ (np. ibuprofenem) lub z kwasem acetylosalicylowym w dużych dawkach 2 dni przed podaniem pemetreksedu, w dniu podania leku i przez 2 dni po podaniu pemetreksedu (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Ciambra, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Interakcje

Z powodu braku informacji dotyczących możliwych interakcji z NLPZ o dłuższym okresie półtrwania takich jak piroksykam lub rofekoksyb, u pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek należy przerwać stosowanie tych leków na okres co najmniej 5 dni przed podaniem pemetreksedu, w dniu podania leku i co najmniej 2 dni po podaniu pemetreksedu (patrz punkt 4.4). Jeżeli konieczne jest jednoczesne stosowanie NLPZ, należy uważnie kontrolować stan pacjentów w celu wykrycia objawów toksyczności, szczególnie zahamowania czynności szpiku i toksyczności ze strony przewodu pokarmowego. Metabolizm pemetreksedu w wątrobie zachodzi w ograniczonym stopniu. Z badań in vitro z zastosowaniem mikrosomów z ludzkiej wątroby wynika, że nie należy oczekiwać klinicznie istotnego hamowania przez pemetreksed procesu oczyszczania metabolicznego leków metabolizowanych przez izoenzymy CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 i CYP1A2.

CHPL leku Ciambra, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Interakcje

Interakcje typowe dla wszystkich leków cytotoksycznych Ze względu na zwiększone zagrożenie zakrzepami u pacjentów chorych na nowotwory złośliwe, często stosuje się leczenie przeciwzakrzepowe. Duże wahania sprawności układu krzepnięcia krwi u tego samego pacjenta w różnych fazach rozwoju choroby i możliwość interakcji doustnych środków przeciwzakrzepowych i chemioterapeutyków przeciwnowotworowych wiążą się z koniecznością częstszego pomiaru wskaźnika INR (ang. International Normalised Ratio), jeżeli podjęto decyzję o podawaniu pacjentowi leków przeciwzakrzepowych. Jednoczesne stosowanie przeciwwskazane: szczepionka przeciwko żółtej gorączce – możliwość wystąpienia prowadzącego do zgonu uogólnionego odczynu poszczepiennego (patrz punkt 4.3). Jednoczesne stosowanie niezalecane: szczepionki żywe atenuowane (z wyjątkiem szczepionki przeciwko żółtej gorączce, której jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane) – możliwość wystąpienia układowego odczynu mogącego prowadzić do zgonu pacjenta.

CHPL leku Ciambra, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Interakcje

Ryzyko wystąpienia odczynu jest większe u pacjentów z upośledzeniem układu odpornościowego spowodowanym chorobą podstawową. Należy stosować szczepionki inaktywowane, jeżeli takie istnieją ( poliomyelitis ) (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Ciambra, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji w okresie leczenia pemetreksedem. Pemetreksed może uszkadzać materiał genetyczny. Dojrzali płciowo mężczyźni nie powinni decydować się na poczęcie dziecka podczas leczenia i w okresie 6 miesięcy po jego zakończeniu. Zaleca się stosowanie środków antykoncepcyjnych lub wstrzemięźliwość seksualną. Ciąża Nie ma danych dotyczących stosowania pemetreksedu u kobiet w ciąży, jednak należy podejrzewać, że pemetreksed stosowany w okresie ciąży, podobnie jak inne antymetabolity, powoduje poważne uszkodzenia płodu. W badaniach na zwierzętach wykazano szkodliwy wpływ leku na rozrodczość (patrz punkt 5.3). Pemetreksedu nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że po starannym rozważeniu potrzeb matki i ryzyka dla płodu okazuje się to konieczne (patrz punkt 4.4). Karmienie piersią Nie wiadomo, czy pemetreksed przenika do mleka matki.

CHPL leku Ciambra, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Nie można wykluczyć występowania objawów niepożądanych u dzieci karmionych mlekiem matki leczonej pemetreksedem. W okresie leczenia pemetreksedem należy zaprzestać karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Płodność Ze względu na możliwość wywołania przez pemetreksed trwałej niepłodności zaleca się, by przed rozpoczęciem leczenia mężczyźni zwrócili się o poradę do ośrodka specjalizującego się w zamrażaniu nasienia.

CHPL leku Ciambra, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzano badań nad wpływem leku na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. Donoszono jednak o występowaniu znużenia u osób leczonych pemetreksedem. Należy ostrzec pacjentów, by nie prowadzili pojazdów mechanicznych i nie obsługiwali urządzeń mechanicznych w ruchu, jeżeli wystąpi ten objaw.

CHPL leku Ciambra, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych podczas stosowania pemetreksedu w monoterapii i w skojarzeniu należą: zahamowanie czynności szpiku objawiające się niedokrwistością, neutropenią, leukopenią, trombocytopenią; objawy toksyczności w obrębie układu pokarmowego takie jak: jadłowstręt, nudności, wymioty, biegunka, zaparcie, zapalenie gardła, zapalenie błon śluzowych i zapalenie jamy ustnej. Do innych działań niepożądanych należą: nefrotoksyczność, zwiększona aktywność aminotransferaz, łysienie, zmęczenie, odwodnienie, wysypka, zakażenie lub sepsa i neuropatia. Rzadko obserwowane objawy to: zespół Stevensa-Johnsona i toksyczna nekroliza naskórka. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W zamieszczonej poniżej tabeli przedstawiono częstość występowania oraz nasilenie działań niepożądanych obserwowanych u ponad 5% pacjentów z ogólnej liczby 168 osób chorych na międzybłoniaka opłucnej, których przydzielono w sposób losowy do grupy leczonej cisplatyną w skojarzeniu z pemetreksedem i 163 pacjentów z międzybłoniakiem, których przydzielono do grupy otrzymującej cisplatynę w monoterapii.

CHPL leku Ciambra, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Działania niepożądane

W obu grupach wszystkim pacjentom (nie leczonym wcześniej chemioterapią) podawano w odpowiednich dawkach kwas foliowy i witaminę B 12 . Ocena częstości: bardzo często ( ≥ 1/10), często ( ≥ 1/100 do <1/10), niezbyt często ( ≥ 1/1000 do <1/100), rzadko ( ≥ 1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie można określić na podstawie dostępnych danych). Objawy niepożądane występujące z tą samą częstością są przedstawione w kolejności zmniejszającego się nasilenia objawów.

CHPL leku Ciambra, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość	Zdarzenie niepożądane*	Pemetreksed/cisplatyna	Cisplatyna
(N = 168)	(N = 163)
Toksy-czność - wszystkiestopnie (%)	Toksy-czność - stopień3 - 4 (%)	Toksy-czność - wszystkiestopnie (%)	Toksy-czność - stopień3 - 4 (%)
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Bardzo często	Neutrofile/ Granulocyty - zmniejszona liczba	56,0	23,2	13,5	3,1
Leukocyty -zmniejszona liczba	53,0	14,9	16,6	0,6
Hemoglobina -zmniejszone stężenie	26,2	4,2	10,4	0,0
Płytki krwi -zmniejszona liczba	23,2	5,4	8,6	0,0
Zaburzeniametabolizmu i odżywiania	Często	Odwodnienie	6,5	4,2	0,6	0,6
Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo często	Neuropatia czuciowa	10,1	0,0	9,8	0,6
Często	Zaburzeniasmaku	7,7	0,0***	6,1	0,0***
Zaburzeniaoka	Często	Zapaleniespojówek	5,4	0,0	0,6	0,0
Zaburzenia	Bardzo	Biegunka	16,7	3,6	8,0	0,0

CHPL leku Ciambra, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Działania niepożądane

żołądka i jelit	często	Wymioty	56,5	10,7	49,7	4,3
Zapalenie jamyustnej/ zapalenie gardła	23,2	3,0	6,1	0,0
Nudności	82,1	11,9	76,7	5,5
Jadłowstręt	20,2	1,2	14,1	0,6
Zaparcie	11,9	0,6	7,4	0,6
Często	Niestrawność	5,4	0,6	0,6	0,0
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Bardzo często	Wysypka	16,1	0,6	4,9	0,0
Łysienie	11,3	0,0***	5,5	0,0***
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Bardzo często	Kreatynina- zwiększeniestężenia	10,7	0,6	9,8	1,2
Zmniejszenieklirensu kreatyniny**	16,1	0,6	17,8	1,8
Zaburzenia ogólnei stanyw miejscu podania	Bardzo często	Znużenie	47,6	10,1	42,3	9,2

CHPL leku Ciambra, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Działania niepożądane

*Definicje określające każdy stopień toksyczności można znaleźć w dokumencie CTC wersja 2 wg National Cancer Institute, z wyjątkiem terminu „zmniejszenie klirensu kreatyniny” ** wywodzi się od terminu „inne nerkowe/moczowo-płciowe”. ***Wg NCI CTC (v2.0; NCI 1998) zaburzenia smaku i łysienie należy zgłaszać jedynie jako objawy toksyczności stopnia 1. lub 2. W tabeli przyjęto 5% jako wartość progową częstości występowania wszystkich zdarzeń, w przypadku których osoba je rejestrująca brała pod uwagę możliwość związku z podawaniem pemetreksedu i cisplatyny. Klinicznie istotne objawy toksyczności wg CTC, które stwierdzono u ≥ 1% i < 5% pacjentów, przydzielonych losowo do grupy leczonej cisplatyną i pemetreksedem: niewydolność nerek, zakażenia, gorączka, gorączka neutropeniczna, zwiększenie aktywności AspAT, AlAT i GGT, pokrzywka i ból w klatce piersiowej.

CHPL leku Ciambra, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Działania niepożądane

Klinicznie istotne objawy toksyczności wg CTC, które stwierdzono u <1% pacjentów przydzielonych losowo do grupy leczonej cisplatyną i pemetreksedem: arytmia i neuropatia nerwów ruchowych. W poniższej tabeli przedstawiono częstość występowania oraz nasilenie działań niepożądanych, które wystąpiły u ponad 5% pacjentów z ogólnej liczby 265 osób przydzielonych w sposób losowy do grupy leczonej pemetreksedem w monoterapii z suplementacją kwasu foliowego i witaminy B 12 i 276 pacjentów przydzielonych do grupy otrzymującej docetaksel w monoterapii. U wszystkich pacjentów rozpoznano miejscowo zaawansowany lub dający przerzuty niedrobnokomórkowy rak płuca. Wszyscy pacjenci byli wcześniej poddani chemioterapii.

CHPL leku Ciambra, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość	Zdarzenie niepożądane*	Pemetreksed	Cisplatyna
N = 265	N = 276
Toksy-czność - wszystkie stopnie(%)	Toksy-czność - stopień 3 - 4(%)	Toksy-czność - wszystkie stopnie(%)	Toksy-czność - stopień 3 - 4(%)

CHPL leku Ciambra, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Bardzo często	Neutrofile/ Granulocyty - zmniejszona liczba	10,9	5,3	45,3	40,2
Leukocyty -zmniejszona liczba	12,1	4,2	34,1	27,2
Hemoglobina -zmniejszone stężenie	19,2	4,2	22,1	4,3
Często	Płytki krwi -zmniejszona liczba	8,3	1,9	1,1	0,4
Zaburzeniażołądka i jelit	Bardzoczęsto	Biegunka	12,8	0,4	24,3	2,5
Wymioty	16,2	1,5	12,0	1,1
Zapalenie jamyustnej/ zapalenie gardła	14,7	1,1	17,4	1,1
Nudności	30,9	2,6	16,7	1,8
Jadłowstręt	21,9	1,9	23,9	2,5
Często	Zaparcie	5,7	0,0	4,4	0,0
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Często	AlAT -zwiększenie	7,9	1,9	1,4	0,0
AspAT -zwiększenie	6,8	1,1	0,7	0,0
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Bardzo często	Wysypka/ łuszczenieskóry	14,0	0,0	6,2	0,0
Często	Świąd	6,8	0,4	1,8	0,0
Łysienie	6,4	0,4**	37,7	2,2**
Zaburzenia ogólnei stanyw miejscu podania	Bardzo często	Znużenie	34,0	5,3	35,9	5,4
Często	Gorączka	8,3	0,0	7,6	0,0

CHPL leku Ciambra, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Działania niepożądane

* Definicje określające każdy stopień toksyczności można znaleźć w dokumencie CTC wersja 2 wg National Cancer Institute **Wg NCI CTC (v2.0; NCI 1998) łysienie należy zgłaszać jedynie jako objaw toksyczności stopnia 1. lub 2. W tabeli przyjęto 5% jako wartość progową częstości występowania wszystkich zdarzeń, w przypadku których osoba je rejestrująca brała pod uwagę możliwość związku z podawaniem pemetreksedu. Klinicznie istotne objawy toksyczności zgodne z CTC, które stwierdzono u ≥ 1% i ≤ 5% pacjentów, przydzielonych losowo do grupy leczonej pemetreksedem: zakażenie bez neutropenii, gorączka neutropeniczna, reakcja alergiczna/nadwrażliwość, zwiększenie stężenia kreatyniny, neuropatia nerwów ruchowych, neuropatia nerwów czuciowych, rumień wielopostaciowy i ból brzucha. Klinicznie istotne objawy toksyczności zgodne z CTC, które stwierdzono u <1% pacjentów przydzielonych losowo do grupy leczonej pemetreksedem: arytmie nadkomorowe.

CHPL leku Ciambra, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Działania niepożądane

Stwierdzono podobieństwo istotnych klinicznie objawów toksyczności stopnia 3. i 4. obserwowanych w badaniach laboratoryjnych wykonanych w przebiegu trzech badań II fazy z zastosowaniem pemetreksedu w monoterapii (n = 164) i w opisanym wyżej badaniu III fazy, również dotyczącym zastosowania pemetreksedu w monoterapii. Różnice dotyczyły częstości występowania neutropenii (odpowiednio 12,8% versus 5,3%) i podwyższonej aktywności aminotransferazy alaninowej (odpowiednio 15,2% versus 1,9%). Stwierdzone różnice prawdopodobnie wynikały ze zróżnicowania populacji pacjentów, ponieważ w badaniach II fazy uczestniczyły zarówno pacjentki z rakiem piersi niepoddawane wcześniej chemioterapii, jak i pacjentki wcześniej intensywnie leczone z powodu raka piersi, z wykrytymi wcześniej przerzutami do wątroby i (lub) nieprawidłowymi wynikami badań czynności wątroby przed rozpoczęciem badań.

CHPL leku Ciambra, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Działania niepożądane

W zamieszczonej poniżej tabeli przedstawiono częstość występowania oraz nasilenie działań niepożądanych potencjalnie związanych ze stosowaniem leku jakie zgłoszono u > 5% z 839 pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, których przydzielono w sposób losowy do grupy leczonej cisplatyną w skojarzeniu z pemetreksedem i u 830 pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, których przydzielono w sposób losowy do grupy otrzymującej cisplatynę w skojarzeniu z gemcytabiną. Wszyscy pacjenci otrzymali badaną terapię jako pierwszy rzut leczenia niedrobnokomórkowego raka płuca w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami. W obu grupach wszystkim pacjentom podawano w odpowiednich dawkach kwas foliowy i witaminę B 12 .

CHPL leku Ciambra, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość	Zdarzenie niepożądane**	Pemetreksed/cisplatyna (N = 839)	Gemcytabina/Cisplatyna (N = 830)
Toksy-czność - wszystkie stopnie(%)	Toksy-czność - stopień 3 - 4(%)	Toksy-czność - wszystkie stopnie(%)	Toksy-czność - stopień 3 - 4(%)
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Bardzo często	Hemoglobina – zmniejszone stężenie	33,0*	5,6*	45,7*	9,9*
Neutrofile/Granulocyty - zmniejszona liczba	29,0*	15,1*	38,4*	26,7*
Leukocyty -zmniejszona liczba	17,8*	4,8*	20,6*	7,6*
Płytki krwi -zmniejszona liczba	10,1*	4,1*	26,6*	12,7*
Zaburzenia układu nerwowego	Często	Neuropatia czuciowa	8,5*	0,0*	12,4*	0,6*
Zaburzenia smaku	8,1	0,0***	8,9	0,0***
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	Nudności	56,1	7,2*	53,4	3,9*
Wymioty	39,7	6,1	35,5	6,1
Jadłowstręt	26,6	2,4*	24,2	0,7*
Zaparcie	21,0	0,8	19,5	0,4
Zapalenie jamyustnej/ Zapalenie gardła	13,5	0,8	12,4	0,1
Biegunka bezkolostomii	12,4	1,3	12,8	1,6

CHPL leku Ciambra, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Działania niepożądane

	Często	Niestrawność/ Zgaga	5,2	0,1	5,9	0,0
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Bardzoczesto	Łysienie	11,9*	0***	21,4*	0,5***
Często	Wysypka/ Łuszczenie skóry	6,6	0,1	8,0	0,5
Zaburzenia nerek i drógmoczowych	Bardzo często	Zwiększenie stężeniakreatyniny	10,1*	0,8	6,9*	0,5
Zaburzenia ogólnei stanyw miejscu podania	Bardzo często	Znużenie	42,7	6,7	44,9	4,9

CHPL leku Ciambra, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Działania niepożądane

* wartość P <0,05 w teście Fisher Exact odnosi się do porównań pomiędzy terapią skojarzoną pemetreksedem z cisplatyną a terapią skojarzoną gemcytabiną z cisplatyną ** Definicje określające każdy stopień toksyczności można znaleźć w dokumencie National Cancer Institute CTC (v2.0; NCI 1998) *** Wg NCI CTC (v2.0; NCI 1998) zaburzenia smaku i łysienie należy zgłaszać jedynie jako objawy toksyczności stopnia 1. lub 2. W tabeli przyjęto 5% jako wartość progową częstości występowania wszystkich zdarzeń, w przypadku których osoba je rejestrująca brała pod uwagę możliwość związku z podawaniem pemetreksedu i cisplatyny. Klinicznie istotne objawy toksyczności stwierdzono u ≥ 1% i ≤ 5% pacjentów przydzielonych w sposób losowy do grupy leczonej cisplatyną i pemetreksedem: zwiększenie aktywności AspAT, zwiększenie aktywności AlAT, zakażenia, gorączka neutropeniczna, niewydolność nerek, gorączka, odwodnienie, zapalenie spojówek i zmniejszenie klirensu kreatyniny.

CHPL leku Ciambra, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Działania niepożądane

Klinicznie istotne objawy toksyczności stwierdzono u <1% pacjentów przydzielonych w sposób losowy do grupy leczonej cisplatyną i pemetreksedem: zwiększenie aktywności GGT, ból w klatce piersiowej, arytmia i neuropatia nerwów ruchowych. Istotne klinicznie objawy toksyczności w grupach z podziałem według płci były podobne do tych obserwowanych w całkowitej populacji pacjentów otrzymujących pemetreksed i cisplatynę. W zamieszczonej poniżej tabeli przedstawiono częstość występowania oraz nasilenie działań niepożądanych potencjalnie związanych ze stosowaniem leku jakie zgłoszono u >5% z 800 pacjentów, których przydzielono w sposób losowy do grupy otrzymującej pemetreksed w monoterapii i u 402 pacjentów, których przydzielono w sposób losowy do grupy otrzymującej placebo, w badaniu poświęconym ocenie leczenia podtrzymującego z zastosowaniem pemetreksedu w monoterapii (JMEN: N = 663) oraz badaniu poświęconym ocenie leczenia podtrzymującego pemetreksedem w ramach kontynuacji leczenia tym lekiem (PARAMOUNT: N = 539).

CHPL leku Ciambra, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Działania niepożądane

U wszystkich pacjentów rozpoznano niedrobnokomórkowego raka płuca w stopniu zaawansowania IIIB lub IV i zastosowano wcześniej chemioterapię opartą na pochodnych platyny. W obu grupach wszystkim pacjentom podawano w odpowiednich dawkach kwas foliowy i witaminę B 12 .

CHPL leku Ciambra, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość*	Zdarzenie niepożądane**	Pemetreksed***	Placebo***
(N = 800)	(N = 402)
Toksy-czność - wszystkie stopnie(%)	Toksy-czność - stopień 3 - 4(%)	Toksy-czność - wszystkie stopnie(%)	Toksy-czność - stopień 3 - 4(%)

CHPL leku Ciambra, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Bardzo często	Hemoglobina - zmniejszone stężenie	18,0	4,5	5,2	0,5
Często	Leukocyty -zmniejszona liczba	5,8	1,9	0,7	0,2
Neutrofile -zmniejszona liczba	8,4	4,4	0,2	0,0
Zaburzenia układu nerwowego	Często	Neuropatia czuciowa	7,4	0,6	5,0	0,2
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzoczęsto	Nudności	17,3	0,8	4,0	0,2
Jadłowstręt	12,8	1,1	3,2	0,0
Często	Wymioty	8,4	0,3	1,5	0,0
Zapalenie błony śluzowej/ Zapalenie jamyustnej	6,8	0,8	1,7	0,0
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Często	Zwiększenie aktywności AlAT (SGPT)	6,5	0,1	2,2	0,0
Zwiększenie aktywności AspAT (SGOT)	5,9	0,0	1,7	0,0
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Często	Wysypka/ Łuszczenie skóry	8,1	0,1	3,7	0,0
Zaburzenia ogólnei stanyw miejscu podania	Bardzo często	Znużenie	24,1	5,3	10,9	0,7
Często	Ból	7,6	0,9	4,5	0,0
Obrzęk	5,6	0,0	1,5	0,0
Zaburzenia nerek	Często	Zaburzenia nerek****	7,6	0,9	1,7	0,0

CHPL leku Ciambra, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Działania niepożądane

Skróty: AlAT = aminotransferaza alaninowa, AspAT = aminotransferaza asparaginowa, CTCAE = ang. Common Terminology Criteria for Adverse Event; NCI = ang. National Cancer Institute; SGOT = aminotransferaza glutaminianowo-szczawiooctowa, SGPT = aminotransferaza glutaminopirogronianowa * Określenie częstości występowania: bardzo często ≥ 10%; często > 5% i < 10%. W tabeli przyjęto 5% jako wartość progową częstości występowania wszystkich zdarzeń, w przypadku których osoba je rejestrująca brała pod uwagę możliwość związku z podawaniem pemetreksedu. ** Definicje określające każdy stopień toksyczności można znaleźć w dokumencie CTCAE (wersja 3.0 NCI 2003) wg National Cancer Institute. Pokazane częstości występowania są zgodne z wersją 3.0 dokumentu CTCAE. *** Zbiorcza tabela działań niepożądanych zestawia wyniki badania JMEN poświęconego ocenie leczenia podtrzymującego pemetreksedem (N = 663) oraz badania PARAMOUNT poświęconego ocenie leczenia podtrzymującego pemetreksedem w ramach kontynuacji leczenia tym lekiem (N = 539).

CHPL leku Ciambra, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Działania niepożądane

**** Określenie zbiorcze obejmuje zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy krwi lub we krwi, zmniejszenie szybkości przesączania kłębuszkowego, niewydolność nerek i zaburzenia nerek lub zaburzenia układu moczowo-płciowego – inne. Klinicznie istotne objawy toksyczności wg CTC stwierdzono u ≥ 1% i ≤ 5% pacjentów, przydzielonych losowo do grupy leczonej pemetreksedem: gorączka neutropeniczna, zakażenie, zmniejszona liczba płytek krwi, biegunka, zaparcie, łysienie, świąd, gorączka (bez neutropenii), choroba warstwy powierzchniowej gałki ocznej (w tym zapalenie spojówek), wzmożone łzawienie, zawroty głowy i neuropatia nerwów ruchowych. Klinicznie istotne objawy toksyczności wg CTC stwierdzono u <1% pacjentów przydzielonych w sposób losowy do grupy leczonej pemetreksedem: reakcja alergiczna lub nadwrażliwość, rumień wielopostaciowy, arytmia nadkomorowa i zatorowość płucna.

CHPL leku Ciambra, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Działania niepożądane

Bezpieczeństwo oceniono u pacjentów, których przydzielono w sposób losowy do grup otrzymujących pemetreksed (N = 800). Częstość występowania zdarzeń niepożądanych została określona na podstawie zgłoszeń od pacjentów, którzy otrzymali ≤ 6 cykli leczenia podtrzymującego pemetreksedem (N = 519) i porównana z częstością obserwowaną u pacjentów, którzy otrzymali > 6 cykli leczenia pemetreksedem (N = 281). Obserwowano zwiększenie częstości występowania zdarzeń niepożądanych (wszystkich stopni) wraz z wydłużeniem czasu ekspozycji. Obserwowano istotne zwiększenie częstości występowania neutropenii stopnia 3. lub 4. potencjalnie związanej ze stosowaniem leku w przypadku dłuższego stosowania pemetreksedu ( ≤ 6 cykli: 3,3%, > 6 cykli: 6,4%: p=0,046). Nie obserwowano istotnych statystycznie różnic w częstości występowania innych poszczególnych zdarzeń niepożądanych stopnia 3., 4. lub 5. w przypadku dłuższego stosowania produktu.

CHPL leku Ciambra, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Działania niepożądane

W trakcie badań klinicznych z zastosowaniem pemetreksedu obserwowano niezbyt częste ciężkie zdarzenia niepożądane ze strony układu krążenia, w tym zawał mięśnia sercowego, występujące zwykle wtedy, gdy pemetreksed był stosowany w połączeniu z innym lekiem cytotoksycznym. U większości pacjentów, u których wystąpiły opisywane zdarzenia niepożądane, stwierdzono wcześniej obciążenie czynnikami ryzyka chorób układu krążenia. Rzadkie przypadki zapalenia wątroby, potencjalnie ciężkie, były zgłaszane w czasie prowadzenia badań klinicznych z pemetreksedem. Podczas badań klinicznych z pemetreksedem niezbyt często obserwowano pancytopenię. W trakcie badań klinicznych, u pacjentów leczonych pemetreksedem niezbyt często zgłaszano przypadki zapalenia okrężnicy (w tym krwawienie z jelit i odbytu, czasami prowadzące do zgonu, perforację jelit, martwicę jelit i zapalenie jelita ślepego).

CHPL leku Ciambra, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Działania niepożądane

Podczas badań klinicznych u pacjentów leczonych pemetreksedem niezbyt często zgłaszano przypadki śródmiąższowego zapalenia płuc z niewydolnością oddechową, czasami prowadzące do zgonu. U pacjentów leczonych pemetreksedem niezbyt często zgłaszano przypadki obrzęków. Podczas badań klinicznych z pemetreksedem niezbyt często obserwowano zapalenie przełyku lub popromienne zapalenie przełyku. Podczas badań klinicznych z pemetreksedem często zgłaszano wystąpienie posocznicy, niekiedy będącej przyczyną zgonu. Po wprowadzeniu leku do obrotu u chorych leczonych pemetreksedem obserwowano i zgłoszono następujące objawy niepożądane: Często zgłaszano hiperpigmentację. Po zastosowaniu pemetreksedu w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami chemioterapeutycznymi, niezbyt często zgłaszano przypadki ostrej niewydolności nerek (patrz punkt 4.4). Po wprowadzeniu do obrotu notowano również przypadki nefrogennej moczówki prostej i martwicy cewek nerkowych o nieznanej częstości występowania.

CHPL leku Ciambra, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Działania niepożądane

U pacjentów poddawanych radioterapii przed, w trakcie lub po stosowaniu pemetreksedu niezbyt często zgłaszano przypadki popromiennego zapalenia płuc (patrz punkt 4.4). U pacjentów poddanych uprzednio radioterapii rzadko zgłaszano przypadki nawrotu objawów popromiennych (patrz punkt 4.4). Niezbyt często zgłaszano przypadki niedokrwienia obwodowego prowadzącego niekiedy do martwicy kończyny. Rzadko zgłaszano skórne choroby pęcherzowe, w tym Zespół Stevensa-Johnsona i toksyczną nekrolizę naskórka, w niektórych przypadkach prowadzące do zgonu. Rzadko u pacjentów leczonych pemetreksedem, zgłaszano występowanie niedokrwistości hemolitycznej o podłożu immunologicznym. Rzadko zgłaszano przypadki wstrząsu anafilaktycznego. Zgłaszano występowanie zakaźnych i niezakaźnych zaburzeń skóry właściwej i (lub) tkanki podskórnej, o nieznanej częstości (np. ostre bakteryjne zapalenie skóry i tkanki podskórnej, rzekome zapalenie tkanki łącznej, zapalenie skóry).

CHPL leku Ciambra, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Ciambra, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy przedawkowania, o jakich donoszono, obejmują: neutropenię, niedokrwistość, trombocytopenię, zapalenie błon śluzowych, polineuropatię czuciową i wysypkę. Prawdopodobne powikłania przedawkowania leku to: mielosupresja, objawiająca się neutropenią, trombocytopenią i niedokrwistością. Mogą także wystąpić zakażenia z gorączką lub bez gorączki, biegunka i (lub) zapalenie błon śluzowych. Jeżeli podejrzewane jest przedawkowanie leku należy monitorować stan pacjenta, wykonując badania morfologii krwi, i w razie potrzeby wdrożyć leczenie podtrzymujące. Jeżeli doszło do przedawkowania pemetreksedu, należy rozważyć zastosowanie folanu wapnia lub kwasu foliowego.

CHPL leku Ciambra, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, analogi kwasu foliowego, kod ATC: L01BA04 CIAMBRA (pemetreksed) to lek przeciwnowotworowy o wielokierunkowym działaniu, antagonista kwasu foliowego zaburzający podstawowe procesy metaboliczne wykorzystujące folany niezbędne dla podziału komórek. W badaniach in vitro wykazano, że wielokierunkowe działanie pemetreksedu polega na hamowaniu syntazy tymidylowej (TS), reduktazy dihydrofolanowej (DHFR) i formylotransferazy rybonukleotydu glicynamidowego (GARFT), czyli podstawowych enzymów wykorzystujących folany uczestniczących w biosyntezie de novo nukleotydów tymidynowych i purynowych. Transport pemetreksedu do wnętrza komórek odbywa się z udziałem systemu nośnika zredukowanych folanów i białka błonowego wiążącego folany. W komórce pemetreksed jest szybko i wydajnie przekształcany w poliglutaminiany przez enzym syntetazę folylpoliglutaminianową.

CHPL leku Ciambra, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Poliglutaminiany pozostają we wnętrzu komórki i wykazują jeszcze silniejsze działanie hamujące TS i GARFT. Proces poliglutaminizacji, którego intensywność zależy od czasu i stężenia, zachodzi w komórkach nowotworowych oraz w mniejszym stopniu w prawidłowych tkankach organizmu. Metabolity powstające w wyniku poliglutaminizacji charakteryzują się przedłużonym okresem półtrwania wewnątrz komórki, co warunkuje dłuższe działanie leku w komórkach nowotworów złośliwych. Skuteczność kliniczna Złośliwy międzybłoniak opłucnej Badanie EMPHACIS (wieloośrodkowe, randomizowane badanie III fazy z pojedynczą ślepą próbą, porównujące stosowanie pemetreksedu z cisplatyną oraz cisplatyny u nieleczonych wcześniej chemioterapią pacjentów ze złośliwym międzybłoniakiem opłucnej) wykazało, że mediana czasu przeżycia pacjentów leczonych pemetreksedem z cisplatyną była o 2,8 miesiąca większa (różnica istotna statystycznie) w porównaniu z osobami leczonymi tylko cisplatyną.

CHPL leku Ciambra, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W okresie trwania badania stosowano suplementację małymi dawkami kwasu foliowego i witaminy B 12 w celu ograniczenia objawów toksyczności. W głównej analizie wykorzystano dane o wszystkich pacjentach przydzielonych losowo do jednej z podgrup, którzy otrzymali badany lek (pacjenci randomizowani i leczeni). Do analizy podgrup wybrano dane o pacjentach, którzy otrzymywali kwas foliowy i witaminę B 12 przez cały okres leczenia ocenianego w badaniu (pacjenci z pełną suplementacją). Wyniki tych analiz skuteczności przedstawiono w poniższej tabeli: Skuteczność schematu pemetreksed z cisplatyną w porównaniu z monoterapią cisplatyną w leczeniu złośliwego międzybłoniaka opłucnej

CHPL leku Ciambra, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Pacjenci randomizowani i leczeni	Pacjenciz pełną suplementacją
Parametr skuteczności	pemetreksed /cisplatyna (N = 226)	cisplatyna(N = 222)	pemetreksed /cisplatyna (N = 168)	cisplatyna(N = 163)
Mediana czasu przeżycia (miesiące) (95 % CI)	12,1(10,0 - 14,4)	9,3(7,8 - 10,7)	13,3(11,4 - 14,9)	10,0(8,4 - 11,9)
wartość p* w teście Log Rank	0,020	0,051
Mediana czasu do progresji choroby (miesiące)(95 % CI)	5,7(4,9 - 6,5)	3,9(2,8 - 4,4)	6,1(5,3 - 7,0)	3,9(2,8 - 4,5)
wartość p* w teście Log Rank	0,001	0,008
Czas do niepowodzenia leczenia (miesiące)(95 % CI)	4,5(3,9 - 4,9)	2,7(2,1 - 2,9)	4,7(4,3 - 5,6)	2,7(2,2 - 3,1)
wartość p* w teście Log Rank	0,001	0,001
Całkowity odsetek odpowiedzi na leczenie**(95 % CI)	41,3%(34,8 - 48,1)	16,7%(12,0 - 22,2)	45,5%(37,8 - 53,4)	19,6%(13,8 - 26,6)
wartość p* w teście Fisher Exact	< 0,001	< 0,001

CHPL leku Ciambra, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skróty: CI = przedział ufności * wartość p odnosi się do porównań pomiędzy podgrupami ** w podgrupie pemetreksed/cisplatyna: pacjenci randomizowani i leczeni (N = 225), pacjenci z pełną suplementacją (N = 167) Stosując Skalę Objawów Raka Płuca (ang. Lung Cancer Symptom Scale ) wykazano istotną statystycznie poprawę w odniesieniu do klinicznie istotnych objawów subiektywnych (ból i duszność) złośliwego międzybłoniaka opłucnej w grupie leczonej pemetreksedem z cisplatyną (212 pacjentów) w porównaniu z leczonymi cisplatyną w monoterapii (218 pacjentów). Stwierdzono także istotne statystycznie różnice parametrów czynności płuc. Obserwowane różnice między grupami były wynikiem poprawy stanu czynnościowego płuc w grupie leczonej pemetreksedem z cisplatyną, jak również pogorszenia czynności płuc w grupie kontrolnej z upływem czasu. Istnieje niewiele danych na temat pacjentów ze złośliwym międzybłoniakiem opłucnej leczonych wyłącznie pemetreksedem.

CHPL leku Ciambra, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badano stosowanie tego leku w dawce 500 mg/m 2 w monoterapii u 64 niepoddawanych wcześniej chemioterapii pacjentów ze złośliwym międzybłoniakiem opłucnej. Całkowity odsetek odpowiedzi na leczenie wyniósł 14,1%. Niedrobnokomórkowy rak płuca, leczenie II rzutu: W wieloośrodkowym, randomizowanym, otwartym badaniu klinicznym III fazy porównującym stosowanie pemetreksedu i docetakselu u pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub dającym przerzuty niedrobnokomórkowym rakiem płuca wykazano mediany czasu przeżycia wynoszące 8,3 miesiąca w grupie leczonej pemetreksedem (populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem, ang. Intent-To-Treat , ITT n = 283) i 7,9 miesiąca w grupie leczonej docetakselem (populacja ITT n = 288). W schemacie leczenia pierwszego rzutu nie stosowano pemetreksedu. Analiza zależności między wynikami leczenia określonymi jako czas całkowitego przeżycia (ang.

CHPL leku Ciambra, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

overall survival – OS) a typem histologicznym niedrobnokomórkowego raka płuca wykazała przewagę pemetreksedu nad docetakselem u pacjentów z nie drobnokomórkowym rakiem płuca o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa (n = 399, 9,3 vs. 8,0 miesięcy, skorygowany współczynnik ryzyka (HR) = 0,78; 95% CI = 0,61-1,00, p = 0,047) i przewagę docetakselu u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca o histologii płaskonabłonkowej (n = 172, 6,2 vs. 7,4 miesięcy, skorygowany współczynnik ryzyka (HR) = 1,56; 95% CI = 1,08-2,26, p = 0,018). W obrębie poszczególnych podgrup histologicznych nie obserwowano istotnych klinicznie różnic w profilu bezpieczeństwa pemetreksedu. Ograniczone dane kliniczne pochodzące z pojedynczego randomizowanego kontrolowanego badania III fazy wskazują, że skuteczność pemetreksedu (mierzona jako czas całkowitego przeżycia – OS i czas przeżycia wolny od progresji choroby nowotworowej - PFS) u pacjentów leczonych wcześniej docetakselem (n = 41) jest zbliżona do skuteczności obserwowanej u pacjentów, którzy nie byli wcześniej leczeni docetakselem (n = 540).

CHPL leku Ciambra, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność pemetreksedu i docetakselu w niedrobnokomórkowym raku płuca – populacja wyodrębniona zgodnie z zaplanowanym leczeniem (ITT)

CHPL leku Ciambra, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne