Peginterferon alfa-2b

CHPL leku Besremi, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 250 mcg/0,5 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Besremi 250 mikrogramów/0,5 ml roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Besremi 500 mikrogramów/0,5 ml roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Besremi 250 mikrogramów/0,5 ml roztwór do wstrzykiwań Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony po 0,5 ml roztworu zawiera 250 mikrogramów ropeginterferonu alfa-2b w przeliczeniu na białko, co odpowiada 500 mikrogramom/ml. Besremi 500 mikrogramów/0,5 ml roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony po 0,5 ml roztworu zawiera 500 mikrogramów ropeginterferonu alfa-2b w przeliczeniu na białko, co odpowiada 1000 mikrogramom/ml. Moc roztworu określa ilość interferonu alfa-2b w cząsteczce ropeginterferonu alfa-2b niepoddanego pegylacji. Ropeginterferon alfa-2b jest to kowalencyjnie sprzężony interferon alfa-2b, wytwarzany z użyciem technologii rekombinowanego DNA w komórkach Escherichia coli , z cząsteczką metoksyglikolu polietylenowego (mPEG).

CHPL leku Besremi, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 250 mcg/0,5 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Siła działania tego produktu leczniczego nie powinna być porównywana do innego pegylowanego lub niepegylowanego białka z tej samej klasy terapeutycznej (patrz punkt 5.1). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 10 mg alkoholu benzylowego na 1 ml. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu (wstrzyknięcie). Roztwór jest przezroczysty i bezbarwny do jasnożółtego.

CHPL leku Besremi, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 250 mcg/0,5 ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt Besremi jest wskazany do stosowania w postaci monoterapii u dorosłych w leczeniu czerwienicy prawdziwej bez objawowej splenomegalii.

CHPL leku Besremi, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 250 mcg/0,5 ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie należy rozpoczynać pod nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu czerwienicy prawdziwej. Dawkowanie Faza dostosowania dawki Dawka jest dostosowywana indywidualnie dla każdego pacjenta począwszy od zalecanej dawki 100 mikrogramów (lub 50 mikrogramów u pacjentów otrzymujących inne leczenie cytoredukcyjne). Dawkę należy stopniowo zwiększać o 50 mikrogramów co dwa tygodnie (przy jednoczesnym, stopniowym zmniejszaniu innego leczenia cytoredukcyjnego, jeżeli jest to uzasadnione) aż do osiągnięcia stabilizacji parametrów hematologicznych (hematokryt <45%, płytki krwi <400 x 10 9 /l i leukocyty <10 x 10 9 /l). Maksymalna zalecana dawka pojedyncza wynosi 500 mikrogramów wstrzykiwana co dwa tygodnie. Konieczna może okazać się flebotomia jako leczenie doraźne w celu unormowania nadmiernej lepkości krwi.

CHPL leku Besremi, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 250 mcg/0,5 ml

Dawkowanie

Faza podtrzymania dawki Dawkę, przy której ustabilizowano parametry hematologiczne, należy podawać przez co najmniej 1,5 roku w dwutygodniowych odstępach. Następnie, w zależności od reakcji pacjenta, można skorygować dawkę i (lub) wydłużyć odstępy między kolejnymi podaniami leku do maksymalnie czterech tygodni. Jeżeli w trakcie leczenia wystąpią działania niepożądane, należy zmniejszyć podawaną dawkę lub czasowo przerwać leczenie aż do ustąpienia działań niepożądanych. Następnie leczenie należy wznowić, stosując mniejszą dawkę niż dawka, która spowodowała wystąpienie działania niepożądanego. W przypadku zwiększenia się parametrów hematologicznych (hematokryt, płytki krwi, leukocyty) należy indywidualnie dostosować dawkę i (lub) odstępy między kolejnymi dawkami. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z wyrównaną marskością wątroby (grupa A wg klasyfikacji Childa-Pugha) wykazano bezpieczeństwo stosowania innego produktu leczniczego zawierającego pegylowany interferon alfa (pegylowany interferon alfa-2a).

CHPL leku Besremi, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 250 mcg/0,5 ml

Dawkowanie

U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest wymagane dostosowanie dawki ropeginterferonu alfa-2b. Nie badano bezpieczeństwa stosowania interferonu alfa u pacjentów z niewyrównaną marskością wątroby (grupy B i C wg klasyfikacji Childa-Pugha) i jest on przeciwwskazany u tych pacjentów (patrz punkt 4.3). U pacjentów leczonych ropeginterferonem alfa-2b obserwowano zwiększoną aktywność enzymów wątrobowych. W przypadku postępującego wzrostu aktywności enzymów wątrobowych dawkę należy zmniejszyć. Jeżeli mimo zredukowania dawki aktywność enzymów wątrobowych zwiększa się i jest klinicznie istotna lub jeżeli wystąpią objawy zaburzeń czynności wątroby, należy przerwać leczenie (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek profil farmakokinetyczny określono dla innych produktów leczniczych zawierających interferon alfa (pegylowany interferon alfa-2a i pegylowany interferon alfa-2b) (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Besremi, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 250 mcg/0,5 ml

Dawkowanie

U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR 60–89 ml/min) lub umiarkowanymi (GFR 30–59 ml/min), nie jest wymagane dostosowanie dawki ropeginterferonu alfa-2b. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR 15–29 ml/min) zaleca się zmniejszenie dawki początkowej ropeginterferonu alfa-2b do 50 mikrogramów. Ropeginterferon alfa-2b jest przeciwwskazany u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (GFR <15 ml/min) (patrz punkt 4.3). Osoby w podeszłym wieku U osób w podeszłym wieku, w przypadku rozpoczynania leczenie nie jest konieczne dostosowanie zalecanej dawki ropeginterferonu alfa-2b (patrz punkt 5.2). Osoby z otyłością lub niedowagą Nie określono profilu farmakokinetycznego ropeginterferonu alfa-2b u pacjentów z otyłością lub niedowagą. Dla tej grupy osób nie można podać zaleceń dotyczących dostosowania dawki ropeginterferonu alfa-2b. Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Besremi u dzieci i młodzieży.

CHPL leku Besremi, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 250 mcg/0,5 ml

Dawkowanie

Dane nie są dostępne (patrz 4.4). Sposób podawania Do podawania podskórnego. Ten produkt leczniczy jest wskazany do długotrwałego leczenia i może być podawany przez lekarza, pielęgniarkę, członka rodziny lub chorego, znających zasady wykonywania wstrzyknięć podskórnych za pomocą wstrzykiwacza półautomatycznego napełnionego. Należy postępować zgodnie z instrukcją użycia zawartą w ulotce dla pacjenta. Zalecane miejsce wstrzyknięcia to skóra brzucha dookoła pępka, lecz w odległości co najmniej 5 cm od niego, lub udo. Nie należy wykonywać wstrzyknięć w miejsca, w których skóra jest podrażniona, zaczerwieniona, zakażona albo gdzie widoczne są wylewy podskórne lub blizny. Dawki podawane za pomocą wstrzykiwacza można zwiększać o 50 mikrogramów w zakresie 50–250 mikrogramów lub 50–500 mikrogramów.

CHPL leku Besremi, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 250 mcg/0,5 ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania • Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. • Istniejąca choroba tarczycy, chyba że można ją kontrolować za pomocą konwencjonalnego leczenia. • Występowanie obecnie lub w przeszłości ciężkich zaburzeń psychicznych, w szczególności ciężkiej depresji, myśli samobójczych lub próby samobójczej. • Ciężka, istniejąca choroba układu sercowo-naczyniowego (np. niekontrolowane nadciśnienie, zastoinowa niewydolność serca (≥ klasa II w skali NYHA), poważne zaburzenia rytmu serca, znaczne zwężenie tętnic wieńcowych, niestabilna dusznica bolesna) albo niedawny przebyty udar lub zawał mięśnia sercowego. • Występująca obecnie lub w przeszłości choroba autoimmunologiczna. • Osoby po przeszczepie otrzymujące leki immunosupresyjne. • Podawanie jednocześnie z telbiwudyną (patrz punkt 4.5). • Niewyrównana marskość wątroby (grupa B lub C wg klasyfikacji Childa-Pugha). • Schyłkowa niewydolność nerek (GFR <15 ml/min).

CHPL leku Besremi, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 250 mcg/0,5 ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Etap dostosowania dawki Zalecane dawkowanie podczas etapu dostosowania dawki ropeginterferonu alfa-2b (patrz punkt 4.2) skutkuje wydłużonym czasem potrzebnym do osiągnięcia indywidualnej optymalnej dawki w porównaniu z hydroksykarbamidem. W badaniu klinicznym prowadzonym nad czerwienicą prawdziwą średni okres dostosowania indywidualnej dawki ropeginterferon alfa-2b wyniósł 3,7 miesiąca podawania leku, a hydroksykarbamidu około 2,6 miesiąca. W związku z tym inne produkty lecznicze (np. hydroksykarbamid) mogą być preferowane u pacjentów, u których konieczne jest wczesne zmniejszenie podwyższonych parametrów hematologicznych w celu zapobiegnięcia zakrzepicy lub krwawieniom.

CHPL leku Besremi, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 250 mcg/0,5 ml

Specjalne środki ostrozności

W trakcie etapu dostosowywania dawki skuteczność zmniejszania ryzyka wystąpienia incydentów sercowo-naczyniowych i zakrzepowo-zatorowych związanych z leżącą u ich podstaw chorobą może nie być w pełni określone. Pacjentów należy uważnie monitorować, szczególnie podczas etapu dostosowywania dawki. Badanie krwi, łącznie z określeniem hematokrytu oraz liczby leukocytów i płytek krwi, należy wykonywać regularnie, również po określeniu indywidualnej optymalnej dawki. Konieczna może okazać się flebotomia jako leczenie doraźne w celu unormowania nadmiernej lepkości krwi. Układ endokrynologiczny Przed rozpoczęciem leczenia ropeginterferonem alfa-2b, istniejące choroby tarczycy powinny być wyleczone i kontrolowane za pomocą konwencjonalnego leczenia (patrz punkt 4.3). U pacjentów, u których w trakcie przyjmowania ropeginterferonu alfa-2b wystąpią objawy wskazujące na zaburzenia czynności tarczycy, należy oznaczyć stężenie hormonu tyreotropowego (TSH).

CHPL leku Besremi, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 250 mcg/0,5 ml

Specjalne środki ostrozności

Leczenie można kontynuować jeżeli możliwe jest utrzymanie stężenia TSH w zakresie wartości prawidłowych. Podczas stosowania innych produktów leczniczych zawierających interferon alfa obserwowano przypadki wystąpienia cukrzycy (patrz punkt 4.8). U pacjentów, u których choroba ta, nie może być skutecznie kontrolowana przez leki, nie należy rozpoczynać leczenia ropeginterferonem alfa-2b. U pacjentów, u których choroba ta wystąpiła w trakcie leczenia i nie może być skutecznie kontrolowana lekami, należy przerwać podawanie ropeginterferonu alfa-2b. Ośrodkowy układ nerwowy (OUN) W trakcie klinicznego programu badawczego u niektórych pacjentów leczonych ropeginterferonem alfa-2b obserwowano objawy ze strony OUN, w szczególności depresję (patrz punkt 4.8). W przypadku stosowania innych produktów leczniczych zawierających interferon alfa obserwowano inne objawy ze strony OUN, takie jak myśli samobójcze, próby samobójcze, agresja, zaburzenia afektywne dwubiegunowe, manie i splątanie.

CHPL leku Besremi, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 250 mcg/0,5 ml

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się uważnie obserwować pacjentów w celu wykrycia zaburzeń psychicznych, a w przypadku ich stwierdzenia lekarz prowadzący powinien rozważyć konieczność odpowiedniego postepowania leczniczego. Jeżeli objawy zaburzeń psychicznych nasilają się, zaleca się przerwanie leczenia ropeginterferonem alfa-2b. Ropeginterferonu alfa-2b nie należy podawać pacjentom, u których występują lub występowały w przeszłości ciężkie zaburzenia psychiczne, w szczególności ciężka depresja, myśli samobójcze lub próby samobójcze (patrz punkt 4.3). Układ sercowo-naczyniowy W trakcie leczenia interferonem alfa mogą wystąpić choroby serca, takie jak kardiomiopatie, zawał mięśnia sercowego, migotanie przedsionków i choroba niedokrwienna serca (patrz punkt 4.8). Należy uważnie obserwować pacjentów z istniejącą lub występującą w przeszłości chorobą układu sercowo- naczyniowego w trakcie leczenia ropeginterferonem alfa-2b.

CHPL leku Besremi, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 250 mcg/0,5 ml

Specjalne środki ostrozności

Ten produkt leczniczy jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężką, występującą wcześniej chorobą układu sercowo- naczyniowego oraz u pacjentów, którzy niedawno przebyli udar lub zawał mięśnia sercowego (patrz punkt 4.3). Układ oddechowy U pacjentów leczonych interferonem alfa rzadko obserwowano zaburzenia układu oddechowego, takie jak nacieki w płucach, śródmiąższowe zapalenie płuc, zapalenie płuc lub nadciśnienie płucne (patrz punkt 4.8). Pacjentów, u których wystąpią objawy zaburzeń układu oddechowego, należy uważnie monitorować, a w razie potrzeby przerwać leczenie ropeginterferonem alfa-2b. Narząd wzroku U pacjentów leczonych interferonem alfa rzadko obserwowano zaburzenia oka, takie retinopatia, krwotok do siatkówki, wysięk do siatkówki, odwarstwienie siatkówki i niedrożność tętnicy lub żyły siatkówki, które mogą doprowadzić do utraty wzroku (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Besremi, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 250 mcg/0,5 ml

Specjalne środki ostrozności

Przed leczeniem ropeginterferonem alfa-2b i w jego trakcie u pacjentów, w szczególności tych z retinopatią związaną z chorobą, taką jak cukrzyca lub nadciśnienie, należy wykonywać badanie okulistyczne. U każdego pacjenta zgłaszającego osłabienie widzenia lub utratę wzroku lub inne objawy ze strony narządu wzroku należy niezwłocznie przeprowadzić badanie okulistyczne. U pacjentów, u których wystąpiły nowe zaburzenia oka lub objawy uległy pogorszeniu, należy rozważyć przerwanie leczenia ropeginterferonem alfa-2b. Ostra nadwrażliwość W trakcie leczenia innymi produktami leczniczymi zawierającymi interferon alfa rzadko obserwowano ciężkie, ostre reakcje nadwrażliwości (takie, jak pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy, skurcz oskrzeli czy anafilaksja). W przypadku wystąpienia takich reakcji, należy przerwać podawanie ropeginterferonu alfa-2b i natychmiast wdrożyć odpowiednie leczenie. Przemijające wysypki skórne nie wymagają przerwania leczenia.

CHPL leku Besremi, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 250 mcg/0,5 ml

Specjalne środki ostrozności

Czynność wątroby Leczenie interferonem alfa zostało powiązane z hepatotoksycznością związaną z potencjalnie znacznym wzrostem aktywności enzymów wątrobowych. U pacjentów zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu C i leczonych innymi produktami leczniczymi zawierającymi interferon alfa zgłaszano przypadki niewydolności wątroby (patrz punkt 4.8). U pacjentów leczonych ropeginterferon alfa-2b obserwowano zwiększenie aktywności ALT (≥3- krotnie ponad górny limit normy), AST (≥3-krotnie ponad górny limit normy) i GGT (≥3-krotnie ponad górny limit normy) oraz wzrost stężenia bilirubiny (>2-krotnie ponad górny limit normy). Zmiany te miały przeważnie charakter przejściowy i występowały w pierwszym roku leczenia. U pacjentów przewlekle leczonych ropeginterferonem alfa-2b, zgłaszano zaburzenia czynności wątroby (patrz punkt 4.8). U pacjentów długotrwale leczonych ropeginterferonen alfa-2b należy regularnie kontrolować aktywność enzymów wątrobowych i czynność wątroby.

CHPL leku Besremi, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 250 mcg/0,5 ml

Specjalne środki ostrozności

Leczenie ropeginterferonen alfa-2b należy przerwać, jeżeli, mimo zmniejszenia dawki, wzrost aktywności enzymów wątrobowych postępuje i jest klinicznie istotny. U pacjentów, u których w trakcie leczenia pojawią się objawy zaburzeń czynności wątroby, należy przerwać stosowanie ropeginterferonu alfa- 2b. Ropeginterferon alfa-2b jest przeciwwskazany u chorych z niewyrównaną marskością wątroby (patrz punkt 4.3). Czynność nerek Pacjentów należy monitorować bez względu na zastosowaną dawkę początkową i nasilenie zaburzeń czynności nerek. W przypadku pogorszenia się czynności nerek w trakcie leczenia, należy przerwać stosowanie ropeginterferonu alfa-2b. Ropeginterferon alfa-2b jest przeciwwskazany u chorych ze schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkt 4.3). Zaburzenia zębów i przyzębia W przypadku stosowania innych produktów leczniczych zawierających interferon alfa zgłaszano zaburzenia zębów i przyzębia, które mogą prowadzić do utraty zębów (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Besremi, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 250 mcg/0,5 ml

Specjalne środki ostrozności

Ponadto, w trakcie długotrwałego leczenia ropeginterferonem alfa-2b wystąpienie suchości jamy ustnej może mieć szkodliwy wpływ na zęby i błonę śluzową jamy ustnej. Pacjenci powinni dokładnie myć zęby dwa razy dziennie i regularnie kontrolować stan uzębienia u dentysty. Zaburzenia skóry Stosowanie ropeginterferonu alfa-2b wiąże się z zaburzeniami skóry (świąd, łysienie, wysypka, rumień, łuszczyca, skóra pergaminowata-barwnikowa, zapalenie skóry trądzikopodobne, hiperkeratoza, nadmierne pocenie). W przypadku wystąpienia lub nasilenia objawów zaburzeń skóry, należy rozważyć przerwanie leczenia. Substancje pomocnicze Produkt Besremi zawiera alkohol benzylowy. Duże objętości alkoholu benzylowego należy podawać z ostrożnością i tylko w razie konieczności, zwłaszcza u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby z powodu ryzyka kumulacji toksyczności (kwasica metaboliczna). Produkt Besremi zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na 1 ml, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Besremi, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 250 mcg/0,5 ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Uważa się, że enzymy katabolizmu białek biorą udział w metabolizmie ropeginterferonu alfa-2b. Udział białek transportowych we wchłanianiu, dystrybucji i wydalaniu ropeginterferonu alfa-2b nie jest znany. Wykazano wpływ interferonu alfa na aktywność izoenzymów CYP1A2 i CYP2D6 cytochromu P450 (CYP). Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z ropeginterferonem alfa-2b. Badania dotyczące interakcji innych produktów leczniczych zawierających pegylowany interferon alfa Równoczesne podawanie pegylowanego interferonu alfa-2a z telbiwudyną u pacjentów z wirusowym zapaleniem wątroby typu B zwiększało ryzyko wystąpienia neuropatii obwodowej. Leczenie telbiwudyną jednocześnie z ropeginterferonem alfa-2b jest przeciwwskazana (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Besremi, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 250 mcg/0,5 ml

Interakcje

U zdrowych mężczyzn stosowanie pegylowanego interferonu alfa-2a w dawce 180 mikrogramów raz w tygodniu przez 4 tygodnie nie powodowało jakiegokolwiek wpływu na właściwości farmakokinetyczne mefenytoiny, dapsonu, debryzochiny i tolbutamidu, co sugeruje, że pegylowany interferon alfa-2a w warunkach in vivo nie wpływa na czynność metaboliczną izoenzymów 3A4, 2C9, 2C19 i 2D6 cytochromu P450 (CYP). W tym samym badaniu obserwowano zwiększenie wartości AUC dla teofiliny o 25% (substrat CYP1A2), co wskazuje, że pegylowany interferon alfa-2a jest inhibitorem CYP1A2. Równoczesne podanie pegylowanego interferonu alfa-2b wykazało brak istotnych interakcji z tolbutamidem (substrat CYP2C9), midazolamem (substrat CYP3A4), dapsonem (substrat N- acetylotransferazy) i nieznacznie zwiększoną ekspozycję na kofeinę (substrat CYP1A2) i dezypraminę (substrat CYP2D6).

CHPL leku Besremi, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 250 mcg/0,5 ml

Interakcje

W związku z tym, należy zachować ostrożność podczas równoczesnego podawania ropeginterferonu alfa-2b z substratami CYP1A2, szczególnie tych z wąskim marginesem terapeutycznym, jak teofilina i metadon. Podobnie, zalecana jest ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania substratów CYP2D6 (takich, jak wortioksetyna lub rysperydon) z ropeginterferonem alfa-2b. Ropeginterferon alfa-2b może hamować aktywność CYP1A2 i CYP2D6 i w związku z tym może zwiększać stężenie tych produktów leczniczych we krwi. W przypadku jednoczesnego podawania ropeginterferonu alfa-2b z produktami leczniczymi metabolizowanymi przez CYP2C9/19, CYP3A4 lub N-acetylotransferazę, nie jest konieczne dostosowanie dawki ropeginterferonu alfa-2b. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania ropeginterferonu alfa-2b z innymi substancjami o potencjalnym działaniu mielosupresyjnym/chemioterapeutycznym.

CHPL leku Besremi, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 250 mcg/0,5 ml

Interakcje

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania leków narkotycznych, uspokajających i nasennych z ropeginterferonem alfa-2b.

CHPL leku Besremi, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 250 mcg/0,5 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u kobiet Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji w trakcie leczenia ropeginterferonem alfa-2b, o ile lekarz nie zezwoli inaczej. Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania interferonu alfa u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Ropeginterferon alfa-2b może mieć taki sam wpływ, i w związku z tym Besremi nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym nie stosujących skutecznej metody antykoncepcji. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy ropeginterferon alfa-2b przenika do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie produktu Besremi, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki .

CHPL leku Besremi, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 250 mcg/0,5 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność Brak jest danych dotyczących wpływu leczenia ropeginterferonem alfa-2b na płodność u kobiet lub mężczyzn.

CHPL leku Besremi, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 250 mcg/0,5 ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Besremi wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjenci, u których w trakcie leczenia produktem Besremi wystąpią zawroty głowy, senność lub omamy (patrz punkt 4.8), powinni unikać prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Besremi, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 250 mcg/0,5 ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej występujące działania niepożądane to leukopenia (20,2%), małopłytkowość (18,5%), ból stawów (13,5%), zmęczenie (12,4%), zwiększona aktywność gamma-glutamylotransferazy (11,2%), objawy grypopodobne (11,2%), ból mięśni (10,7%), , niedokrwistość (9,6%), zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej (8,4%), neutropenia (7,9%), podwyższona temperatura ciała (7,9%), zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej (7,3%), świąd (6,8%), ból kończyn (6,7%), łysienie (6,7%), ból głowy (6,2%), biegunka (5,7%), reakcje w miejscu wstrzyknięcia (5,6%), dreszcze (5,1%) i zawroty głowy (5,1%). Ciężkie działania niepożądane to depresja (1,1%), migotanie przedsionków (1,1%) i ostra reakcja na stres (0,6%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Poniższe działania niepożądane zgłoszono w trakcie prowadzenia badań klinicznych dotyczących ropeginterferonu alfa-2b u 178 dorosłych pacjentów z czerwienicą prawdziwą.

CHPL leku Besremi, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 250 mcg/0,5 ml

Działania niepożądane

Działania niepożądane produktu przedstawiono w tabeli według klasyfikacji układów i narządów zgodnie z częstością występowania: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000) lub częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Besremi, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 250 mcg/0,5 ml

Działania niepożądane

Klasyfikacjaukładówi narządów	Częstość	Działanie niepożądane
Zakażeniai zarażenia pasożytnicze	często	zakażenie dróg oddechowych, grypa, nieżyt nosa, grzybicze zakażenie skóry
niezbyt często	opryszczka wargowa, półpasiec, zakażenie drożdżakowe jamy ustnej, zapalenie zatok przynosowych, zakażenie drożdżakowe przełyku, grzybicze zakażenie sromui pochwy, jęczmień, grzybica paznokci
Zaburzenia krwii układu chłonnego	bardzo często	leukopenia, małopłytkowość
często	pancytopenia, neutropenia, niedokrwistość
Zaburzenia układu immunologicznego	niezbyt często	sarkoidoza
bardzo rzadko	samoistna lub zakrzepowa plamica małopłytkowa#
częstość nieznana	choroba Vogta-Koyanagiego-Harady#, ostre reakcjenadwrażliwości#**
Zaburzenia endokrynologiczne	często	niedoczynność tarczycy, nadczynność tarczycy, zapalenietarczycy

CHPL leku Besremi, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 250 mcg/0,5 ml

Działania niepożądane

	niezbyt często	choroba Basedowa, cukrzyca#
Zaburzeniametabolizmu i odżywiania	często	hipertrójglicerydemia, zmniejszone łaknienie
Zaburzenia psychiczne	często	depresja, agresja#, bezsenność, niepokój, zmiana nastroju, wahania nastroju, zaburzenia nastroju
niezbyt często	próby samobójcze#, myśli samobójcze#, stan splątania#, ostra reakcja na stres, omamy, stres emocjonalny, nerwowość, koszmary senne, rozdrażnienie
rzadko	zaburzenia afektywne dwubiegunowe#, mania#
Zaburzenia układu nerwowego	często	ból głowy, zawroty głowy, niedoczulica, senność,parestezje
niezbyt często	polineuropatia, obwodowa neuropatia ruchowa, radikulopatia, migrena, zaburzenia psychiczne, drżenie, aura
Zaburzenia oka	często	suchość oczu
niezbyt często	krwotok do siatkówki#, wysięk do siatkówki#, upośledzenie widzenia, zmniejszona ostrość widzenia, niewyraźne widzenie, uczucie dyskomfortu w oczach, egzema na powiekach
rzadko	retinopatia#, neuropatia nerwu wzrokowego#, niedrożność tętnicy siatkówki#, niedrożność żyły siatkówki#
bardzo rzadko	ślepota#
częstość nieznana	odwarstwienie siatkówki#
Zaburzenia ucha i błędnika	niezbyt często	głuchota, szumy uszne, zawroty głowy
Zaburzenia serca	często	migotanie przedsionków
niezbyt często	zawał mięśnia sercowego#, blok przedsionkowo- komorowy, zakrzep wewnątrzsercowy, niedomykalność zastawki aortalnej, zaburzenia układu sercowo- naczyniowego
rzadko	kardiomiopatia#, dusznica bolesna#
bardzo rzadko	choroba niedokrwienna serca#
Zaburzenia naczyniowe	często	mikroangiopatia
niezbyt często	objaw Raynauda, nadciśnienie, krwiak, nagłe zaczerwienienie twarzy
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia	często	duszność
niezbyt często	śródmiąższowe zapalenie płuc (ang. pneumonitis), kaszel,krwawienia z nosa, podrażnienie gardła
bardzo rzadko	naciek w płucach#
częstość nieznana	zwłóknienie płuc#, zapalenie płuc (ang. pneumonia)#,nadciśnienie płucne#*
Zaburzenia żołądkai jelit	często	biegunka, nudności, ból brzucha, zaparcie, rozdęcie brzuszne, suchość w jamie ustnej
niezbyt często	zapalenie błony śluzowej żołądka, choroby ściany jamy brzusznej, wzdęcia z odchodzeniem wiatrów, częste wypróżnienia, bolesne połykanie, krwawienie z dziąseł
częstość nieznana	choroby zębów#, choroby przyzębia#
Zaburzenia wątrobyi dróg żółciowych	bardzo często	zwiększona aktywność gamma-glutamylotransferazy
często	zaburzenia czynności wątroby, zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej, zwiększona aktywność

CHPL leku Besremi, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 250 mcg/0,5 ml

Działania niepożądane

		aminotransferazy asparaginianowej, zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej we krwi
niezbyt często	hepatotoksyczność, toksyczne zapalenie wątroby, powiększenie wątroby, porfiria nieostra
rzadko	niewydolność wątroby#
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej	często	świąd, łysienie, wysypka, rumień, łuszczyca, skóra pergaminowata-barwnikowa, zapalenie skóry trądzikopodobne, hiperkeratoza, nadmierne pocenie, sucha skóra
niezbyt często	nadwrażliwość na światło, łuszczenie skóry, dystrofia paznokci
częstość nieznana	depigmentacja skóry#
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	bardzo często	ból stawów, ból mięśni
często	zespół Sjogrena, zapalenie stawów, ból kończyn, bólemięśniowo-szkieletowe, ból kości, skurcze mięśni
niezbyt często	osłabienie mięśniowe, ból szyi, ból w pachwinie
Zaburzenia nereki dróg moczowych	niezbyt często	krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego, dysuria, parcie na pęcherz moczowy, zatrzymanie moczu
Zaburzenia układurozrodczego i piersi	niezbyt często	zaburzenia erekcji, hematospermia
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	bardzo często	Objawy grypopodobne, zmęczenie
często	podwyższona temperatura ciała, reakcje w miejscu wstrzyknięcia, osłabienie, dreszcze, ogólne pogorszenie fizycznego stanu zdrowia, rumień w miejscu wstrzyknięcia
niezbyt często	ból w miejscu wstrzyknięcia, świąd w miejscuwstrzyknięcia, wrażliwość na zmiany pogody
częstość nieznana	przebarwienia języka#
Badania diagnostyczne	często	obecność przeciwciał skierowanych przeciw tarczycy, zwiększone stężenie hormonu tyreotropowego we krwi, podwyższona temperatura ciała, obecność przeciwciałprzeciwjądrowych, zwiększona aktywność dehydrogenazy mleczanowej we krwi, utrata masy ciała
niezbyt często	zwiększona liczba płytek krwi, zwiększone stężeniekwasu moczowego we krwi, pozytywny odczyn Coombsa

CHPL leku Besremi, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 250 mcg/0,5 ml

Działania niepożądane

# Działanie niepożądane zgłoszone w trakcie leczenia innymi produktami leczniczymi zawierającymi interferon alfa. *Dotyczy klasy produktów leczniczych zawierających interferon, patrz poniżej „nadciśnienie płucne”. **Np. pokrzywka, obrzęk naczynioworuchowy lub anafilaksja. Opis wybranych działań niepożądanych Najczęściej występujące działania niepożądane W Tabeli 1 zestawiono najczęściej występujące działania niepożądane (wraz z liczbą pacjentów, częstością występowania, stopniem nasilenia, koniecznością dostosowania dawki i wynikiem) zgłaszane w trakcie klinicznego programu badawczego dotyczącego ropeginterferonu alfa-2b. Tabela 1. Najczęstsze działania niepożądane w trakcie leczenia ropeginterferonem alfa-2b.

CHPL leku Besremi, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 250 mcg/0,5 ml

Działania niepożądane

NDL > 10% ZT

n (%)n = 178

IR

Stopień nasilenia według CTCAE ≥3 n (%)

Zmniejsze nie dawkin (%)

Wstrzymani e stosowania produktu leczniczegon (%)

Przerwanie stosowania produktu leczniczeg o

Ustąpienien (%)

CHPL leku Besremi, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 250 mcg/0,5 ml

Działania niepożądane

						n (%)
Leukopenia	36(20,2%)	21,2	3 (8,3)	5 (13,9)	4 (11,1)	n.z.	8 (22,2)
Małopłytkowość	33(18,5%)	11,2	4 (12,1)	3 (9,1)	2 (6,1)	n.z.	6 (18,2)
Ból stawów	24(13,5%)	5,2	1 (4,2)	4 (16,7)	3 (12,5)	1 (4,2)	15 (62,5)
Zmęczenie	22(12,4%)	6,6	n.z.	3 (13,6)	1 (4,5)	1 (4,5)	11 (50,0)
Zwiększenie aktywności gamma- glutamylotransferazy	20(11,2%)	7,9	7 (35,0)	3 (15,0)	n.z.	n.z.	4 (20,0)
Objawygrypopodobne	20(11,2%)	4,9	n.z.	4 (20,0)	2 (10,0)	n.z.	10 (50,0)
Ból mięśni	19(10,7%)	3,5	n.z.	2 (10,5)	1 (5,3)	n.z.	9 (47,4)

CHPL leku Besremi, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 250 mcg/0,5 ml

Działania niepożądane

Nie zgłaszano zdarzeń niepożądanych stopnia 5 (zgon) wg CTCAE dla tych preferowanych określeń; 1 działanie niepożądane stopnia 4 (zagrażające życiu lub zagrażające upośledzeniem) zgłoszono dla zwiększenia aktywności gamma-glutamylotransferazy. Skróty: CTCAE - powszechne kryteria terminologiczne dla działań niepożądanych, n.z. - nie zgłoszono; NDL - niepożądane działanie leku; ZT - zalecany termin; IR - częstość wystąpienia zdarzeń niepożądanych na 100 pacjentów na rok; n - liczba pacjentów n (%)- liczba i odsetek pacjentów z danym działaniem niepożądanym Zaburzenia żołądka i jelit Zaburzenia żołądka i jelit zgłaszano w trakcie stosowania innych produktów leczniczych zawierających interferon alfa oraz u 15,7% pacjentów stosujących ropeginterferon alfa-2b. Najczęstsze zaburzenia żołądka i jelit zgłaszane w tych badaniach to biegunka (5,1%; częstość wystąpienia: 2,8 [zdarzeń/100 pacjentów na rok]) i nudności (4,5%; częstość wystąpienia: 1,2 [zdarzeń/100 pacjentów na rok]).

CHPL leku Besremi, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 250 mcg/0,5 ml

Działania niepożądane

OUN W trakcie klinicznego programu badawczego dotyczącego ropeginterferonu alfa-2b wystąpiły dwa przypadki ciężkiej depresji (1,1%; częstość wystąpienia: 0,4 zdarzeń/100 pacjentów na rok). Po odstawieniu na stałe produktu leczniczego objawy te całkowicie ustąpiły. U jednego pacjenta wystąpiła ciężka ostra reakcja na stres (0,6%; częstość wystąpienia: 0,2 zdarzeń/100 pacjentów na rok) o umiarkowanym nasileniu. Objawy w pełni ustąpiły po zmniejszeniu dawki ropeginterferonu alfa-2b. W trakcie stosowania interferonu alfa zgłaszano objawy ze strony OUN, takie jak próby samobójcze, myśli samobójcze, agresja, zaburzenia afektywne dwubiegunowe, mania i splątanie (patrz punkt 4.4). Układ sercowo-naczyniowy W trakcie leczenia ropeginterferonem alfa-2b u dwóch pacjentów wystąpiły trzy przypadki migotania przedsionków o stopniu nasilenia od 1 do 3 (1,1%; częstość wystąpienia: 0,3 zdarzeń/100 pacjentów na rok).

CHPL leku Besremi, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 250 mcg/0,5 ml

Działania niepożądane

Podawanie ropeginterferonu alfa-2b kontynuowano, a pacjenci otrzymali właściwe produkty lecznicze w leczeniu tej choroby. W dwóch przypadkach migotanie przedsionków skutecznie wyleczono; jeden przypadek był w trakcie leczenia, gdy przeprowadzano ocenę. Układ oddechowy W trakcie leczenie interferonem alfa zgłoszono przypadki nadciśnienia płucnego, w szczególności u pacjentów z czynnikami ryzyka wystąpienia nadciśnienia płucnego, takimi jak nadciśnienie wrotne, zakażenie wirusem HIV i marskość wątroby. Zdarzenia zgłaszano w różnych punktach czasowych, zwykle kilka miesięcy po rozpoczęciu leczenia interferonem alfa. Narząd wzroku W trakcie stosowania interferonu alfa zgłaszano ciężkie zaburzenia oka, takie jak retinopatia, krwotok do siatkówki, wysięk do siatkówki, odwarstwienie siatkówki i niedrożność tętnicy lub żyły siatkówki (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Besremi, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 250 mcg/0,5 ml

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Besremi, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 250 mcg/0,5 ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W trakcie prowadzenia klinicznego programu badawczego zgłoszono jeden przypadek przedawkowania ropeginterferonu alfa-2b. U pacjenta, który otrzymał dawkę 10-krotnie większą niż zalecana dawka początkowa przez trzy dni wystąpiły objawy grypopodobne ocenione jako nie ciężkie. Po podaniu paracetamolu i tymczasowym przerwaniu leczenia ropeginterferonem alfa-2b objawy te w pełni ustąpiły. Brak jest antidotum na ten produkt leczniczy. W przypadku przedawkowania zaleca się uważne monitorowanie pacjenta, a w razie potrzeby leczenie objawowe.

CHPL leku Besremi, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 250 mcg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki immunostymulujące, interferony, kod ATC: L03AB15 Ropeginterferon alfa-2b to rekombinowany interferon alfa-2b sprzężony z dwuramiennym mPEG przy podstawieniu jednego mola polimeru na mol białka. Średnia masa cząsteczkowa wynosi około 60 kDa, z czego cząsteczka PEG stanowi w przybliżeniu 40 kDa. Mechanizm działania Interferon alfa należy do klasy interferonów typu I, które wykazują działanie komórkowe, wiążąc się z receptorem międzybłonowym nazywanym receptorem interferonu alfa (INFAR). Wiązanie z INFAR uruchamia zstępującą kaskadę sygnałową poprzez aktywację kinaz, w szczególności kinazy janusowej 1 (JAK1), kinazy tyrozynowej 2 (TYK2), transduktora sygnału i aktywatora białek transkrypcyjnych (STAT). Translokacja jądrowa białek STAT kontroluje różne programy ekspresji genów i warunkuje różne odpowiedzi komórkowe.

CHPL leku Besremi, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 250 mcg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Interferon alfa wykazuje także hamujący wpływ na proliferację krwiotwórczych komórek progenitorowych i komórek progenitorowych fibroblastów w szpiku kostnym oraz antagonizm wobec czynników wzrostu i innych cytokin, które mają udział we włóknieniu szpiku. Mechanizmy te mogą uczestniczyć w działaniu leczniczym interferonu alfa u chorych z czerwienicą prawdziwą. Ponadto wykazano, że interferon alfa może zmniejszyć zawartość zmutowanego allelu JAK2V617F u pacjentów z czerwienicą prawdziwą (mutacja punktowa V617F w kinazie JAK2 jest cechą charakterystyczną czerwienicy prawdziwej i występuje u około 95% chorych). Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania W randomizowanym badaniu III fazy prowadzonym metodą otwartej próby (PROUD-PV) oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania ropeginterferonu alfa-2b w porównaniu do hydroksykarbamidu u 254 dorosłych pacjentów z czerwienicą prawdziwą (randomizacja w stosunku 1:1).

CHPL leku Besremi, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 250 mcg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Stratyfikacji pacjentów dokonano na podstawie wcześniejszej ekspozycji na hydroksykarbamid, wieku w fazie przesiewowej (≤60 lub >60 lat) i wystąpienia w przeszłości incydentów zakrzepowo- zatorowych. Charakterystykę grupy badanej przedstawiono w tabeli 2. Tabela 2. Charakterystyka pacjentów w fazie przesiewowej badania PROUD-PV.

CHPL leku Besremi, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 250 mcg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Grupa leczona ropeginterferonem alfa-2b(n = 127)	Grupa kontrolna(n = 127)
WiekLata*	58,5 ± 10,81	57,9 ± 13,10
PłećKobieta n (%)Mężczyzna n (%)	68 (53,5)59 (46,5)	67 (52,8)60 (47,2)
RasaBiała n (%)	127 (100,0)	127 (100,0)
Czas trwania nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii (miesiące)*	12,6 ± 24,70	15,7 ± 25,65
Obecność zmutowanego alleluJAK2V617F (%)*	41,9 ± 23,49	42,8 ± 24,14
Parametry hematologiczneHematokryt (%)*Płytki krwi (109/l)* Leukocyty (109/l)*	47,8 ± 5,22537,7 ± 273,0811,5 ± 4,76	48,6 ± 5,39516,8 ± 254,4311,9 ± 4,88
Splenomegalia Nie n (%) Tak n (%)	115 (90,6)12 (9,4)	112 (88,2)15 (11,8)

CHPL leku Besremi, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 250 mcg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

*średnie wartości ±SD. Pacjenci wcześniej nie leczeni hydroksykarbamidem (n=160) oraz pacjenci leczeni hydroksykarbamidem (n=94) zostali zrandomizowani do grupy otrzymującej ropeginterferon alfa-2b lub hydroksykarbamid. Dawkę stopniowo zwiększano w zależności od odpowiedzi i tolerancji na leczenie (ropeginterferon alfa-2b – od 50 do 500 mikrogramów podawany podskórnie co dwa tygodnie). Średnia dawka ropeginterferonu alfa-2b po 12 miesiącach leczenia wynosiła 382 (±141) mikrogramów. Odpowiedź na leczenie ropeginterferonem alfa-2b (zdefiniowana jako hematokryt <45% bez flebotomii [co najmniej 3 miesiące od ostatniej flebotomii], płytki krwi <400 x 10 9 /l i leukocyty <10 x 10 9 /l po 12 miesiącach leczenia) wyniosła 43,1% [53/123 pacjentów] po 12 miesiącach leczenia. Badanie kontynuacyjne fazy IIIb prowadzone metodą otwartej próby (CONTINUATION-PV) objęło 169 dorosłych pacjentów z czerwienicą prawdziwą, którzy uprzednio zakończyli udział w badaniu PROUD-PV.

CHPL leku Besremi, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 250 mcg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Miało ono na celu ocenę długoterminowej skuteczności i bezpieczeństwa stosowania ropeginterferonu alfa-2b. 95 pacjentów nadal otrzymywało ropeginterferon alfa-2b (od 50 do 500 mikrogramów podawany podskórnie co dwa, trzy lub cztery tygodnie). Średnie dawki ropeginterferonu alfa-2b po 36 i 72 miesiącach leczenia (12-miesięczny okres leczenia w trakcie badania PROUD-PV oraz 24- i 60-miesięczny okres leczenia w trakcie badania kontynuacyjnego) wynosiła odpowiednio 363 (±149) mikrogramów i 356 (±144) mikrogramów. W tabelach 3 i 4 zestawiono odpowiedzi na leczenie ropeginterferonem alfa-2b. Po 72 miesiącach leczenia, odpowiedź choroby definiowana tylko jako całkowita odpowiedź hematologiczna wyniosła 54,5% a 39,8% pacjentów wykazało pełną odpowiedź hematologiczną z poprawą obciążenia chorobą. Pacjenci wykazali statystycznie istotną różnicę w zawartości zmutowanego allelu JAK2V617 F (16,6%) i zmianę zawartości nieprawidłowego allelu JAK2V617F względem wartości wyjściowych (- 25,4%).

CHPL leku Besremi, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 250 mcg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 3. Odpowiedź choroby po 12 do 72 miesiącach leczenia ropeginterferonem alfa-2b.

CHPL leku Besremi, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 250 mcg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Odpowiedź choroby	Pacjenci otrzymujący ropeginterferon alfa-2b Pacjenci odpowiadający na leczenie n (%)
	12 miesięcy	24 miesiące1	36 miesięcy2	72 miesiące3
Całkowita odpowiedź hematologicznaa	59 (62,1)	67 (70,5)	67 (70,5)	48 (54,5)
Całkowita odpowiedź hematologicznaai poprawa objawówchorobyb	44 (46,32)	48 (50,53)	51 (53,68)	35 (39,77)

CHPL leku Besremi, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 250 mcg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

a zdefiniowane jako hematokryt <45% bez flebotomii (co najmniej 3 miesiące od ostatniej flebotomii), płytki krwi <400 x 10 9 /l i leukocyty <10 x 10 9 /l. b zdefiniowane jako złagodzenie objawów przedmiotowych związanych z chorobą (klinicznie znaczącej splenomegalii) i objawów podmiotowych związanych z chorobą (zaburzenia mikrokrążenia, świąd, ból głowy). 1 12-miesięczny okres leczenia w trakcie badania PROUD-PV i 12-miesięczny okres leczenia w trakcie badania kontynuacyjnego. 2 12-miesięczny okres leczenia w trakcie badania PROUD-PV i 24-miesięczny okres leczenia w trakcie badania kontynuacyjnego. 3 12-miesięczny okres leczenia w trakcie badania PROUD-PV i 60-miesięczny okres leczenia w trakcie badania kontynuacyjnego. Średnia wartość obecności zmutowanego allelu JAK2V617F stale zmniejszała się w ciągu 6 lat leczenia ropeginterferonem alfa-2b, z 42,8% na początku (przed leczeniem w badaniu PROUD-PV) do 15,5% po 72 miesiącach leczenia. Tabela 4.

CHPL leku Besremi, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 250 mcg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Obecność zmutowanego allelu JAK2 V617F [%] wartości bezwzględne i zmiana zawartości zmutowanego allelu JAK2 V617F względem wartości wyjściowych w badaniu kontynuacyjnym CONTINUATION-PV.

CHPL leku Besremi, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 250 mcg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Miesiące badania	n	Średnia (±SD)	Zmiana od wartości wyjściowych
Wartość wyjściowa	94	42,8 (±23,40)	-
12 miesięcy	92	30,1 (±23,03)	-12,13 (± 17,04)
24 miesiące1	73	18,5 (±17,09)	-24,59 (± 22,07)
36 miesięcy2	71	16,6 (±18,22)	-25,43 (± 24,39)
72 miesiące3	51	15,5 (±20,38)	-25,97 (± 27,29)

CHPL leku Besremi, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 250 mcg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

1 12-miesięczny okres leczenia w trakcie badania PROUD-PV i 12-miesięczny okres leczenia w trakcie badania kontynuacyjnego. 2 12-miesięczny okres leczenia w trakcie badania PROUD-PV i 24-miesięczny okres leczenia w trakcie badania kontynuacyjnego. 1 12-miesięczny okres leczenia w trakcie badania PROUD-PV i 60-miesięczny okres leczenia w trakcie badania kontynuacyjnego. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Besremi we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu czerwienicy prawdziwej (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Besremi, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 250 mcg/0,5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Wchłanianie ropeginterferonu alfa-2b jest przedłużone w czasie, a maksymalne stężenie w osoczu jest osiągane po 3 do 6 dniach. Nie badano całkowitej biodostępności ropeginterferonu alfa-2b po podaniu podskórnym u ludzi. W związku z tym nie można dokładnie oszacować całkowitej biodostępności. W oparciu o dane u małp, wynosi ona w przybliżeniu 80%, podobnie jak w przypadku pegylowanego interferonu alfa- 2a. Dystrybucja Po podaniu podskórnym u ludzi, ropeginterferon alfa-2b jest wykrywany głównie we krwi i płynie pozakomórkowym, a objętość dystrybucji (V d ) w stanie stacjonarnym wynosi 6,6 do 17 litrów (dla dawki w zakresie 50–450 mikrogramów). U pacjentów po wielokrotnym podskórnym podaniu dawek średnia wartość C max wynosiła od 2,4 ng/mL (dla dawek 50–80 mikrogramów) do 49 ng/mL (dla dawki 450 mikrogramów), a wartość AUC 0-t wyniosła od 28,5 ng*h/mL (dla dawek 50– 80 mikrogramów) do 552,6 ng*h/mL (dla dawki 450 mikrogramów).

CHPL leku Besremi, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 250 mcg/0,5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

U zdrowych ochotników zmienność osobnicza wynosiła 25% i 35% odpowiednio dla AUS i C max . U pacjentów otrzymujących ropeginterferon alfa-2b w odstępach co 2 tygodnie (400-500 mikrogramów, grupa PK 1) lub w odstępach co 4 tygodnie (100-500 [średnia 350] mikrogramów, grupa PK 2) w stanie stacjonarnym, średnia wartość Vd w stanie stacjonarnym wynosiła 10,7 L w grupie PK 1 i 18,3 L w grupie PK 2. W grupie PK 1 średnie C max w stanie stacjonarnym wynosiło 28,26 ng/mL, AUC tau w stanie stacjonarnym wynosiło 7504,0 ng*h/mL, a C min wynosiło 14,52 ng/mL. W grupie PK 2 średnie C max w stanie stacjonarnym wynosiło 18,82 ng/mL, AUC tau w stanie stacjonarnym wynosiło 6021,3 ng*h/mL, a C min wynosiło 2,10 ng/mL. Z badań bilansu masy, dystrybucji tkankowej oraz badań autoradioluminograficznych całego organizmu przeprowadzonych na szczurach wynika, że podobne produkty lecznicze, zawierające interferon alfa (pegylowany interferon alfa-2a) osiągały duże stężenie we krwi oraz były dystrybuowane do wątroby, nerek i szpiku kostnego.

CHPL leku Besremi, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 250 mcg/0,5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolizm Metabolizm ropeginterferonu alfa-2b nie jest w pełni scharakteryzowany. Przyłączanie interferonu alfa-2b do cząsteczki rozgałęzionego glikolu polietylenowego o wysokiej masie cząsteczkowej (40 kDa) uważa się za główną przyczynę różnic w eliminacji w porównaniu z niepygelowanymi interferonami. Badania przeprowadzone na szczurach z użyciem podobnych produktów leczniczych zawierających interferon alfa (pegylowany interferon alfa-2a) wykazały, że jest on wydalany głównie w wyniku metabolizmu wątrobowego. Uważa się, że droga wydalania ropeginterferonu alfa-2b jest taka sama. Badania interakcji farmakokinetycznej u ludzi , u których podawano pegylowany interferon alfa-2a wskazywały na umiarkowany, hamujący wpływ na substraty metabolizowane przez CYP1A2 i CYP2D6 (patrz punkt 4.5). Eliminacja Eliminacja ropeginterferonu alfa-2b nie jest w pełni scharakteryzowana.

CHPL leku Besremi, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 250 mcg/0,5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Badania dotyczące podobnego produktu leczniczego zawierającego interferon alfa (pegylowany interferon alfa-2a) wskazywały, że nerki są głównym narządem wydalania znakowanych radioaktywnie produktów metabolizmu (badania na szczurach) i że u ludzi klirens układowy pegylowanego interferonu alfa-2a jest około 100 razy mniejszy w porównaniu z klirensem endogennego niepegylowanego interferonu alfa-2a. Po wielokrotnym podaniu podskórnym (dawki 50–500 mikrogramów) końcowy okres półtrwania ropeginterferonu alfa-2b wynosi u pacjentów 6 do 10 dni, a klirens ropeginterferonu alfa-2b – 0,023 do 0,066 L/h. Udział białek transportowych we wchłanianiu, dystrybucji i wydalaniu ropeginterferonu alfa-2b nie jest znany. Liniowość lub nieliniowość W badania farmakokinetyki u zdrowych osób dawki z zakresu 24 do 270 mikrogramów powodowały proporcjonalne do dawki zwiększenie wartości C max ropeginterferonu alfa-2b. Zaobserwowano większe niż proporcjonalne zwiększenie ekspozycji.

CHPL leku Besremi, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 250 mcg/0,5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Zmienność osobnicza dla ropeginterferonu alfa- 2b wynosiła 35% (C max ) i 25% (AUC). Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z wyrównaną (grupa A wg klasyfikacji Childa-Pugha) i niewyrównaną marskością wątroby, u których podawano inny produkt leczniczy zawierający interferon alfa (pegylowany interferon alfa-2a) opisano podobną ekspozycję i profil farmakokinetyczny. Nie oceniono farmakokinetyki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o większym stopniu nasilenia. Zaburzenia czynności nerek Profil farmakokinetyczny u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu umiarkowanym i ciężkim oraz u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek oceniono wyłącznie dla innych produktów leczniczych zawierających pegylowany interferon alfa. Pacjenci z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek otrzymujący pegylowany interferon alfa-2a w dawce 180 mikrogramów jeden raz w tygodniu wykazywali odpowiednio podobną i większą o 60% ekspozycję na lek w osoczu w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek.

CHPL leku Besremi, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 250 mcg/0,5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

U 13 pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek wymagających przewlekle hemodializ podawanie pegylowanego interferonu alfa-2a w dawce 135 mikrogramów jeden raz w tygodniu skutkowało mniejszą o 34% ekspozycją na lek niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek, którzy otrzymali pojedynczą dawką 1,0 mikrogramów/kg pegylowanego interferonu alfa-2b wykazali zwiększoną zależność między wartościami C max , AUC i okresem półtrwania od stopnia zaburzenia czynności nerek. Po wielokrotnym podaniu dawek pegylowanego interferonu alfa-2b (1,0 mikrogram/kg podawany podskórnie co tydzień przez cztery tygodnie), klirens pegylowanego interferonu alfa2-b zmniejszył się średnio o 17% i 44% odpowiednio u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek.

CHPL leku Besremi, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 250 mcg/0,5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Na podstawie wyników po podaniu jednorazowym, klirens u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek niepoddawanych hemodializom i hemodializowanych był podobny. Osoby w podeszłym wieku Dostępne są jedynie ograniczone dane farmakokinetyczne dotyczące stosowanie ropeginterferonu alfa- 2b u osób w podeszłym wieku. Na podstawie wyników z badań PROUD-PV i CONTINUATION-PV dotyczących ekspozycji na lek, odpowiedzi farmakodynamicznej i tolerancji, uważa się, że nie ma konieczności dostosowania dawki ropeginterferonu alfa-2b u osób w tej grupie wiekowej. Osoby z otyłością lub niedowagą Nie określono profilu farmakokinetycznego ropeginterferonu alfa-2b u pacjentów z otyłością lub niedowagą.

CHPL leku Besremi, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 250 mcg/0,5 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym i genotoksyczności, nie wskazują szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu ropeginterferonu alfa-2b na rozród i rozwój potomstwa. Wykazano, że interferon alfa ma działanie poronne na ssaki z rzędu naczelnych i przewiduje się, że ropeginterferon alfa-2b ma podobny wpływ. Nie oceniono wpływu na płodność. Nie wiadomo, czy substancja czynna produktu leczniczego przenika do mleka zwierząt doświadczalnych lub mleka ludzkiego (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Besremi, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 250 mcg/0,5 ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu chlorek Sodu octan bezwodny Kwas octowy lodowaty Alkohol benzylowy Polisorbat 80 Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności Besremi 250 mikrogramów/0,5 ml roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu 3 lata Besremi 500 mikrogramów/0,5 ml roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu 3 lata Po pierwszym użyciu Wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony można przechowywać przez maksymalnie 30 dni w lodówce (2°C – 8°C) pod warunkiem nałożenia nasadki wstrzykiwacza i przechowywania w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Wstrzykiwacza można użyć maksymalnie dwa razy w okresie 30 dni. Wszelkie pozostałości produktu leczniczego znajdujące się we wstrzykiwaczu po drugim użyciu i (lub) po upływie 30 dni należy wyrzucić. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać.

CHPL leku Besremi, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 250 mcg/0,5 ml

Dane farmaceutyczne

Wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po pierwszym otwarciu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Besremi 250 mikrogramów/0,5 ml roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Wstrzykiwacz jest wykonany z białego polipropylenu i ma szary przycisk. Moc „250 mcg/0,5 ml” wskazana jest na szaro na etykiecie. Za pomocą wstrzykiwacza można podawać dawki 50 μg, 100 μg, 150 μg, 200 μg i 250 μg. Besremi 250 mikrogramów/0,5 ml roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu jest dostępny w dwóch wielkościach opakowań: - opakowania zawierające 1 wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony i 2 igły do wstrzykiwań; - opakowania zawierające 3 wstrzykiwacze półautomatyczne napełnione i 6 igieł do wstrzykiwań. Besremi 500 mikrogramów/0,5 ml roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Wstrzykiwacz jest wykonany z białego polipropylenu i ma niebieski przycisk.

CHPL leku Besremi, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 250 mcg/0,5 ml

Dane farmaceutyczne

Moc „500 mcg/0,5 ml” oznaczona jest na niebiesko na etykiecie. Za pomocą wstrzykiwacza można podawać dawki 50 μg, 100 μg, 150 μg, 200 μg, 250 μg, 300 μg, 350 μg, 400 μg, 450 μg i 500 μg. Każde opakowanie produktu Besremi 500 mikrogramów/0,5 ml roztworu do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu zawiera: - 1 wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony i 2 igły do wstrzykiwań. Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera wkład (bezbarwne szkło typu 1) z szarym tłokiem (kauczuk bromobutylowy) i kapslem (aluminium) z korkiem (kauczuk bromobutylowy). Wkład jest zamknięty we wstrzykiwaczu. Każdy wkład zawiera 0,5 ml roztworu. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Przed użyciem, wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony powinien być przeniesiony na 15 minut do temperatury pokojowej (15°C – 25°C). Produkt Besremi to roztwór i w związku z tym nie wymaga dodania rozpuszczalnika. Przed zastosowaniem należy obejrzeć roztwór.

CHPL leku Besremi, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 250 mcg/0,5 ml

Dane farmaceutyczne

Można go użyć jedynie wówczas, gdy jest przezroczysty, bezbarwny do jasnożółtego i nie zawiera widocznych cząsteczek. Przed każdym wstrzyknięciem, należy obejrzeć wstrzykiwacz, aby uniknąć błędnego dawkowania wynikającego z pomylenia produktu Besremi 250 mikrogramów/0,5 ml roztwór do wstrzykiwań z produktem Besremi 500 mikrogramów/0,5 ml roztwór do wstrzykiwań. Wstrzykiwacz 250 mikrogramów/0,5 ml ma szary przycisk, natomiast wstrzykiwacz 500 mikrogramów/0,5 ml – niebieski. Przed każdym wstrzyknięciem do wstrzykiwacza należy zamocować nową, jałową igłę, którą dołączono do zestawu. Igłę należy wyrzucić natychmiast po użyciu. W przypadku korzystania ze wstrzykiwacza po raz pierwszy, należy przygotować go do wstrzyknięcia, przekręcając pokrętło dozujące do pojawienia się ikonki kropli. Trzymając wstrzykiwacz igłą skierowaną do góry, delikatnie postukać palcami we wstrzykiwacz, aby umożliwić zebranie się pęcherzyków powietrza przy igle.

CHPL leku Besremi, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 250 mcg/0,5 ml

Dane farmaceutyczne

Następnie nacisnąć przycisk do pojawienia się w okienku dozowania znaku „0”. Czynność tę można powtórzyć maksymalnie sześć razy. Pojawienie się kropli płynu na zakończeniu igły oznacza, że wstrzykiwacz i igła działają prawidłowo. Dawkę można ustawić co 50 mikrogramów, przekręcając pokrętło. Jeżeli nie można ustawić określonej dawki, może oznaczać to niewystarczającą ilość leku i należy użyć nowego wstrzykiwacza. Igłę należy wbić w skórę. Przycisk należy wcisnąć do końca i przytrzymać przez co najmniej 10 sekund przed wyjęciem igły. Aby zapobiec ewentualnemu przeniesieniu chorób i wszelkich innych zanieczyszczeń, nawet po zmianie igły, ze wstrzykiwacza może korzystać wyłącznie jeden pacjent. Ze wstrzykiwacza można korzystać maksymalnie dwa razy i należy go wyrzucić po 30 dniach od pierwszego użycia bez względu na to, czy we wstrzykiwaczu pozostała jakakolwiek ilość produktu leczniczego. Pustych wstrzykiwaczy nigdy nie wolno ponownie używać i należy je wyrzucić we właściwy sposób.

CHPL leku Besremi, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 250 mcg/0,5 ml

Dane farmaceutyczne

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Besremi, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 500 mcg/0,5 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Besremi 250 mikrogramów/0,5 ml roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Besremi 500 mikrogramów/0,5 ml roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Besremi 250 mikrogramów/0,5 ml roztwór do wstrzykiwań Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony po 0,5 ml roztworu zawiera 250 mikrogramów ropeginterferonu alfa-2b w przeliczeniu na białko, co odpowiada 500 mikrogramom/ml. Besremi 500 mikrogramów/0,5 ml roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony po 0,5 ml roztworu zawiera 500 mikrogramów ropeginterferonu alfa-2b w przeliczeniu na białko, co odpowiada 1000 mikrogramom/ml. Moc roztworu określa ilość interferonu alfa-2b w cząsteczce ropeginterferonu alfa-2b niepoddanego pegylacji. Ropeginterferon alfa-2b jest to kowalencyjnie sprzężony interferon alfa-2b, wytwarzany z użyciem technologii rekombinowanego DNA w komórkach Escherichia coli , z cząsteczką metoksyglikolu polietylenowego (mPEG).

CHPL leku Besremi, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 500 mcg/0,5 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Siła działania tego produktu leczniczego nie powinna być porównywana do innego pegylowanego lub niepegylowanego białka z tej samej klasy terapeutycznej (patrz punkt 5.1). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 10 mg alkoholu benzylowego na 1 ml. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu (wstrzyknięcie). Roztwór jest przezroczysty i bezbarwny do jasnożółtego.

CHPL leku Besremi, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 500 mcg/0,5 ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt Besremi jest wskazany do stosowania w postaci monoterapii u dorosłych w leczeniu czerwienicy prawdziwej bez objawowej splenomegalii.

CHPL leku Besremi, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 500 mcg/0,5 ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie należy rozpoczynać pod nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu czerwienicy prawdziwej. Dawkowanie Faza dostosowania dawki Dawka jest dostosowywana indywidualnie dla każdego pacjenta począwszy od zalecanej dawki 100 mikrogramów (lub 50 mikrogramów u pacjentów otrzymujących inne leczenie cytoredukcyjne). Dawkę należy stopniowo zwiększać o 50 mikrogramów co dwa tygodnie (przy jednoczesnym, stopniowym zmniejszaniu innego leczenia cytoredukcyjnego, jeżeli jest to uzasadnione) aż do osiągnięcia stabilizacji parametrów hematologicznych (hematokryt <45%, płytki krwi <400 x 10 9 /l i leukocyty <10 x 10 9 /l). Maksymalna zalecana dawka pojedyncza wynosi 500 mikrogramów wstrzykiwana co dwa tygodnie. Konieczna może okazać się flebotomia jako leczenie doraźne w celu unormowania nadmiernej lepkości krwi.

CHPL leku Besremi, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 500 mcg/0,5 ml

Dawkowanie

Faza podtrzymania dawki Dawkę, przy której ustabilizowano parametry hematologiczne, należy podawać przez co najmniej 1,5 roku w dwutygodniowych odstępach. Następnie, w zależności od reakcji pacjenta, można skorygować dawkę i (lub) wydłużyć odstępy między kolejnymi podaniami leku do maksymalnie czterech tygodni. Jeżeli w trakcie leczenia wystąpią działania niepożądane, należy zmniejszyć podawaną dawkę lub czasowo przerwać leczenie aż do ustąpienia działań niepożądanych. Następnie leczenie należy wznowić, stosując mniejszą dawkę niż dawka, która spowodowała wystąpienie działania niepożądanego. W przypadku zwiększenia się parametrów hematologicznych (hematokryt, płytki krwi, leukocyty) należy indywidualnie dostosować dawkę i (lub) odstępy między kolejnymi dawkami. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z wyrównaną marskością wątroby (grupa A wg klasyfikacji Childa-Pugha) wykazano bezpieczeństwo stosowania innego produktu leczniczego zawierającego pegylowany interferon alfa (pegylowany interferon alfa-2a).

CHPL leku Besremi, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 500 mcg/0,5 ml

Dawkowanie

U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest wymagane dostosowanie dawki ropeginterferonu alfa-2b. Nie badano bezpieczeństwa stosowania interferonu alfa u pacjentów z niewyrównaną marskością wątroby (grupy B i C wg klasyfikacji Childa-Pugha) i jest on przeciwwskazany u tych pacjentów (patrz punkt 4.3). U pacjentów leczonych ropeginterferonem alfa-2b obserwowano zwiększoną aktywność enzymów wątrobowych. W przypadku postępującego wzrostu aktywności enzymów wątrobowych dawkę należy zmniejszyć. Jeżeli mimo zredukowania dawki aktywność enzymów wątrobowych zwiększa się i jest klinicznie istotna lub jeżeli wystąpią objawy zaburzeń czynności wątroby, należy przerwać leczenie (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek profil farmakokinetyczny określono dla innych produktów leczniczych zawierających interferon alfa (pegylowany interferon alfa-2a i pegylowany interferon alfa-2b) (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Besremi, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 500 mcg/0,5 ml

Dawkowanie

U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR 60–89 ml/min) lub umiarkowanymi (GFR 30–59 ml/min), nie jest wymagane dostosowanie dawki ropeginterferonu alfa-2b. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR 15–29 ml/min) zaleca się zmniejszenie dawki początkowej ropeginterferonu alfa-2b do 50 mikrogramów. Ropeginterferon alfa-2b jest przeciwwskazany u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (GFR <15 ml/min) (patrz punkt 4.3). Osoby w podeszłym wieku U osób w podeszłym wieku, w przypadku rozpoczynania leczenie nie jest konieczne dostosowanie zalecanej dawki ropeginterferonu alfa-2b (patrz punkt 5.2). Osoby z otyłością lub niedowagą Nie określono profilu farmakokinetycznego ropeginterferonu alfa-2b u pacjentów z otyłością lub niedowagą. Dla tej grupy osób nie można podać zaleceń dotyczących dostosowania dawki ropeginterferonu alfa-2b. Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Besremi u dzieci i młodzieży.

CHPL leku Besremi, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 500 mcg/0,5 ml

Dawkowanie

Dane nie są dostępne (patrz 4.4). Sposób podawania Do podawania podskórnego. Ten produkt leczniczy jest wskazany do długotrwałego leczenia i może być podawany przez lekarza, pielęgniarkę, członka rodziny lub chorego, znających zasady wykonywania wstrzyknięć podskórnych za pomocą wstrzykiwacza półautomatycznego napełnionego. Należy postępować zgodnie z instrukcją użycia zawartą w ulotce dla pacjenta. Zalecane miejsce wstrzyknięcia to skóra brzucha dookoła pępka, lecz w odległości co najmniej 5 cm od niego, lub udo. Nie należy wykonywać wstrzyknięć w miejsca, w których skóra jest podrażniona, zaczerwieniona, zakażona albo gdzie widoczne są wylewy podskórne lub blizny. Dawki podawane za pomocą wstrzykiwacza można zwiększać o 50 mikrogramów w zakresie 50–250 mikrogramów lub 50–500 mikrogramów.

CHPL leku Besremi, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 500 mcg/0,5 ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania • Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. • Istniejąca choroba tarczycy, chyba że można ją kontrolować za pomocą konwencjonalnego leczenia. • Występowanie obecnie lub w przeszłości ciężkich zaburzeń psychicznych, w szczególności ciężkiej depresji, myśli samobójczych lub próby samobójczej. • Ciężka, istniejąca choroba układu sercowo-naczyniowego (np. niekontrolowane nadciśnienie, zastoinowa niewydolność serca (≥ klasa II w skali NYHA), poważne zaburzenia rytmu serca, znaczne zwężenie tętnic wieńcowych, niestabilna dusznica bolesna) albo niedawny przebyty udar lub zawał mięśnia sercowego. • Występująca obecnie lub w przeszłości choroba autoimmunologiczna. • Osoby po przeszczepie otrzymujące leki immunosupresyjne. • Podawanie jednocześnie z telbiwudyną (patrz punkt 4.5). • Niewyrównana marskość wątroby (grupa B lub C wg klasyfikacji Childa-Pugha). • Schyłkowa niewydolność nerek (GFR <15 ml/min).

CHPL leku Besremi, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 500 mcg/0,5 ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Etap dostosowania dawki Zalecane dawkowanie podczas etapu dostosowania dawki ropeginterferonu alfa-2b (patrz punkt 4.2) skutkuje wydłużonym czasem potrzebnym do osiągnięcia indywidualnej optymalnej dawki w porównaniu z hydroksykarbamidem. W badaniu klinicznym prowadzonym nad czerwienicą prawdziwą średni okres dostosowania indywidualnej dawki ropeginterferon alfa-2b wyniósł 3,7 miesiąca podawania leku, a hydroksykarbamidu około 2,6 miesiąca. W związku z tym inne produkty lecznicze (np. hydroksykarbamid) mogą być preferowane u pacjentów, u których konieczne jest wczesne zmniejszenie podwyższonych parametrów hematologicznych w celu zapobiegnięcia zakrzepicy lub krwawieniom.

CHPL leku Besremi, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 500 mcg/0,5 ml

Specjalne środki ostrozności

W trakcie etapu dostosowywania dawki skuteczność zmniejszania ryzyka wystąpienia incydentów sercowo-naczyniowych i zakrzepowo-zatorowych związanych z leżącą u ich podstaw chorobą może nie być w pełni określone. Pacjentów należy uważnie monitorować, szczególnie podczas etapu dostosowywania dawki. Badanie krwi, łącznie z określeniem hematokrytu oraz liczby leukocytów i płytek krwi, należy wykonywać regularnie, również po określeniu indywidualnej optymalnej dawki. Konieczna może okazać się flebotomia jako leczenie doraźne w celu unormowania nadmiernej lepkości krwi. Układ endokrynologiczny Przed rozpoczęciem leczenia ropeginterferonem alfa-2b, istniejące choroby tarczycy powinny być wyleczone i kontrolowane za pomocą konwencjonalnego leczenia (patrz punkt 4.3). U pacjentów, u których w trakcie przyjmowania ropeginterferonu alfa-2b wystąpią objawy wskazujące na zaburzenia czynności tarczycy, należy oznaczyć stężenie hormonu tyreotropowego (TSH).

CHPL leku Besremi, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 500 mcg/0,5 ml

Specjalne środki ostrozności

Leczenie można kontynuować jeżeli możliwe jest utrzymanie stężenia TSH w zakresie wartości prawidłowych. Podczas stosowania innych produktów leczniczych zawierających interferon alfa obserwowano przypadki wystąpienia cukrzycy (patrz punkt 4.8). U pacjentów, u których choroba ta, nie może być skutecznie kontrolowana przez leki, nie należy rozpoczynać leczenia ropeginterferonem alfa-2b. U pacjentów, u których choroba ta wystąpiła w trakcie leczenia i nie może być skutecznie kontrolowana lekami, należy przerwać podawanie ropeginterferonu alfa-2b. Ośrodkowy układ nerwowy (OUN) W trakcie klinicznego programu badawczego u niektórych pacjentów leczonych ropeginterferonem alfa-2b obserwowano objawy ze strony OUN, w szczególności depresję (patrz punkt 4.8). W przypadku stosowania innych produktów leczniczych zawierających interferon alfa obserwowano inne objawy ze strony OUN, takie jak myśli samobójcze, próby samobójcze, agresja, zaburzenia afektywne dwubiegunowe, manie i splątanie.

CHPL leku Besremi, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 500 mcg/0,5 ml

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się uważnie obserwować pacjentów w celu wykrycia zaburzeń psychicznych, a w przypadku ich stwierdzenia lekarz prowadzący powinien rozważyć konieczność odpowiedniego postepowania leczniczego. Jeżeli objawy zaburzeń psychicznych nasilają się, zaleca się przerwanie leczenia ropeginterferonem alfa-2b. Ropeginterferonu alfa-2b nie należy podawać pacjentom, u których występują lub występowały w przeszłości ciężkie zaburzenia psychiczne, w szczególności ciężka depresja, myśli samobójcze lub próby samobójcze (patrz punkt 4.3). Układ sercowo-naczyniowy W trakcie leczenia interferonem alfa mogą wystąpić choroby serca, takie jak kardiomiopatie, zawał mięśnia sercowego, migotanie przedsionków i choroba niedokrwienna serca (patrz punkt 4.8). Należy uważnie obserwować pacjentów z istniejącą lub występującą w przeszłości chorobą układu sercowo- naczyniowego w trakcie leczenia ropeginterferonem alfa-2b.

CHPL leku Besremi, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 500 mcg/0,5 ml

Specjalne środki ostrozności

Ten produkt leczniczy jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężką, występującą wcześniej chorobą układu sercowo- naczyniowego oraz u pacjentów, którzy niedawno przebyli udar lub zawał mięśnia sercowego (patrz punkt 4.3). Układ oddechowy U pacjentów leczonych interferonem alfa rzadko obserwowano zaburzenia układu oddechowego, takie jak nacieki w płucach, śródmiąższowe zapalenie płuc, zapalenie płuc lub nadciśnienie płucne (patrz punkt 4.8). Pacjentów, u których wystąpią objawy zaburzeń układu oddechowego, należy uważnie monitorować, a w razie potrzeby przerwać leczenie ropeginterferonem alfa-2b. Narząd wzroku U pacjentów leczonych interferonem alfa rzadko obserwowano zaburzenia oka, takie retinopatia, krwotok do siatkówki, wysięk do siatkówki, odwarstwienie siatkówki i niedrożność tętnicy lub żyły siatkówki, które mogą doprowadzić do utraty wzroku (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Besremi, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 500 mcg/0,5 ml

Specjalne środki ostrozności

Przed leczeniem ropeginterferonem alfa-2b i w jego trakcie u pacjentów, w szczególności tych z retinopatią związaną z chorobą, taką jak cukrzyca lub nadciśnienie, należy wykonywać badanie okulistyczne. U każdego pacjenta zgłaszającego osłabienie widzenia lub utratę wzroku lub inne objawy ze strony narządu wzroku należy niezwłocznie przeprowadzić badanie okulistyczne. U pacjentów, u których wystąpiły nowe zaburzenia oka lub objawy uległy pogorszeniu, należy rozważyć przerwanie leczenia ropeginterferonem alfa-2b. Ostra nadwrażliwość W trakcie leczenia innymi produktami leczniczymi zawierającymi interferon alfa rzadko obserwowano ciężkie, ostre reakcje nadwrażliwości (takie, jak pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy, skurcz oskrzeli czy anafilaksja). W przypadku wystąpienia takich reakcji, należy przerwać podawanie ropeginterferonu alfa-2b i natychmiast wdrożyć odpowiednie leczenie. Przemijające wysypki skórne nie wymagają przerwania leczenia.

CHPL leku Besremi, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 500 mcg/0,5 ml

Specjalne środki ostrozności

Czynność wątroby Leczenie interferonem alfa zostało powiązane z hepatotoksycznością związaną z potencjalnie znacznym wzrostem aktywności enzymów wątrobowych. U pacjentów zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu C i leczonych innymi produktami leczniczymi zawierającymi interferon alfa zgłaszano przypadki niewydolności wątroby (patrz punkt 4.8). U pacjentów leczonych ropeginterferon alfa-2b obserwowano zwiększenie aktywności ALT (≥3- krotnie ponad górny limit normy), AST (≥3-krotnie ponad górny limit normy) i GGT (≥3-krotnie ponad górny limit normy) oraz wzrost stężenia bilirubiny (>2-krotnie ponad górny limit normy). Zmiany te miały przeważnie charakter przejściowy i występowały w pierwszym roku leczenia. U pacjentów przewlekle leczonych ropeginterferonem alfa-2b, zgłaszano zaburzenia czynności wątroby (patrz punkt 4.8). U pacjentów długotrwale leczonych ropeginterferonen alfa-2b należy regularnie kontrolować aktywność enzymów wątrobowych i czynność wątroby.

CHPL leku Besremi, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 500 mcg/0,5 ml

Specjalne środki ostrozności

Leczenie ropeginterferonen alfa-2b należy przerwać, jeżeli, mimo zmniejszenia dawki, wzrost aktywności enzymów wątrobowych postępuje i jest klinicznie istotny. U pacjentów, u których w trakcie leczenia pojawią się objawy zaburzeń czynności wątroby, należy przerwać stosowanie ropeginterferonu alfa- 2b. Ropeginterferon alfa-2b jest przeciwwskazany u chorych z niewyrównaną marskością wątroby (patrz punkt 4.3). Czynność nerek Pacjentów należy monitorować bez względu na zastosowaną dawkę początkową i nasilenie zaburzeń czynności nerek. W przypadku pogorszenia się czynności nerek w trakcie leczenia, należy przerwać stosowanie ropeginterferonu alfa-2b. Ropeginterferon alfa-2b jest przeciwwskazany u chorych ze schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkt 4.3). Zaburzenia zębów i przyzębia W przypadku stosowania innych produktów leczniczych zawierających interferon alfa zgłaszano zaburzenia zębów i przyzębia, które mogą prowadzić do utraty zębów (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Besremi, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 500 mcg/0,5 ml

Specjalne środki ostrozności

Ponadto, w trakcie długotrwałego leczenia ropeginterferonem alfa-2b wystąpienie suchości jamy ustnej może mieć szkodliwy wpływ na zęby i błonę śluzową jamy ustnej. Pacjenci powinni dokładnie myć zęby dwa razy dziennie i regularnie kontrolować stan uzębienia u dentysty. Zaburzenia skóry Stosowanie ropeginterferonu alfa-2b wiąże się z zaburzeniami skóry (świąd, łysienie, wysypka, rumień, łuszczyca, skóra pergaminowata-barwnikowa, zapalenie skóry trądzikopodobne, hiperkeratoza, nadmierne pocenie). W przypadku wystąpienia lub nasilenia objawów zaburzeń skóry, należy rozważyć przerwanie leczenia. Substancje pomocnicze Produkt Besremi zawiera alkohol benzylowy. Duże objętości alkoholu benzylowego należy podawać z ostrożnością i tylko w razie konieczności, zwłaszcza u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby z powodu ryzyka kumulacji toksyczności (kwasica metaboliczna). Produkt Besremi zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na 1 ml, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Besremi, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 500 mcg/0,5 ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Uważa się, że enzymy katabolizmu białek biorą udział w metabolizmie ropeginterferonu alfa-2b. Udział białek transportowych we wchłanianiu, dystrybucji i wydalaniu ropeginterferonu alfa-2b nie jest znany. Wykazano wpływ interferonu alfa na aktywność izoenzymów CYP1A2 i CYP2D6 cytochromu P450 (CYP). Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z ropeginterferonem alfa-2b. Badania dotyczące interakcji innych produktów leczniczych zawierających pegylowany interferon alfa Równoczesne podawanie pegylowanego interferonu alfa-2a z telbiwudyną u pacjentów z wirusowym zapaleniem wątroby typu B zwiększało ryzyko wystąpienia neuropatii obwodowej. Leczenie telbiwudyną jednocześnie z ropeginterferonem alfa-2b jest przeciwwskazana (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Besremi, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 500 mcg/0,5 ml

Interakcje

U zdrowych mężczyzn stosowanie pegylowanego interferonu alfa-2a w dawce 180 mikrogramów raz w tygodniu przez 4 tygodnie nie powodowało jakiegokolwiek wpływu na właściwości farmakokinetyczne mefenytoiny, dapsonu, debryzochiny i tolbutamidu, co sugeruje, że pegylowany interferon alfa-2a w warunkach in vivo nie wpływa na czynność metaboliczną izoenzymów 3A4, 2C9, 2C19 i 2D6 cytochromu P450 (CYP). W tym samym badaniu obserwowano zwiększenie wartości AUC dla teofiliny o 25% (substrat CYP1A2), co wskazuje, że pegylowany interferon alfa-2a jest inhibitorem CYP1A2. Równoczesne podanie pegylowanego interferonu alfa-2b wykazało brak istotnych interakcji z tolbutamidem (substrat CYP2C9), midazolamem (substrat CYP3A4), dapsonem (substrat N- acetylotransferazy) i nieznacznie zwiększoną ekspozycję na kofeinę (substrat CYP1A2) i dezypraminę (substrat CYP2D6).

CHPL leku Besremi, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 500 mcg/0,5 ml

Interakcje

W związku z tym, należy zachować ostrożność podczas równoczesnego podawania ropeginterferonu alfa-2b z substratami CYP1A2, szczególnie tych z wąskim marginesem terapeutycznym, jak teofilina i metadon. Podobnie, zalecana jest ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania substratów CYP2D6 (takich, jak wortioksetyna lub rysperydon) z ropeginterferonem alfa-2b. Ropeginterferon alfa-2b może hamować aktywność CYP1A2 i CYP2D6 i w związku z tym może zwiększać stężenie tych produktów leczniczych we krwi. W przypadku jednoczesnego podawania ropeginterferonu alfa-2b z produktami leczniczymi metabolizowanymi przez CYP2C9/19, CYP3A4 lub N-acetylotransferazę, nie jest konieczne dostosowanie dawki ropeginterferonu alfa-2b. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania ropeginterferonu alfa-2b z innymi substancjami o potencjalnym działaniu mielosupresyjnym/chemioterapeutycznym.

CHPL leku Besremi, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 500 mcg/0,5 ml

Interakcje

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania leków narkotycznych, uspokajających i nasennych z ropeginterferonem alfa-2b.

CHPL leku Besremi, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 500 mcg/0,5 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u kobiet Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji w trakcie leczenia ropeginterferonem alfa-2b, o ile lekarz nie zezwoli inaczej. Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania interferonu alfa u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Ropeginterferon alfa-2b może mieć taki sam wpływ, i w związku z tym Besremi nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym nie stosujących skutecznej metody antykoncepcji. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy ropeginterferon alfa-2b przenika do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie produktu Besremi, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki .

CHPL leku Besremi, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 500 mcg/0,5 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność Brak jest danych dotyczących wpływu leczenia ropeginterferonem alfa-2b na płodność u kobiet lub mężczyzn.

CHPL leku Besremi, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 500 mcg/0,5 ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Besremi wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjenci, u których w trakcie leczenia produktem Besremi wystąpią zawroty głowy, senność lub omamy (patrz punkt 4.8), powinni unikać prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Besremi, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 500 mcg/0,5 ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej występujące działania niepożądane to leukopenia (20,2%), małopłytkowość (18,5%), ból stawów (13,5%), zmęczenie (12,4%), zwiększona aktywność gamma-glutamylotransferazy (11,2%), objawy grypopodobne (11,2%), ból mięśni (10,7%), , niedokrwistość (9,6%), zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej (8,4%), neutropenia (7,9%), podwyższona temperatura ciała (7,9%), zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej (7,3%), świąd (6,8%), ból kończyn (6,7%), łysienie (6,7%), ból głowy (6,2%), biegunka (5,7%), reakcje w miejscu wstrzyknięcia (5,6%), dreszcze (5,1%) i zawroty głowy (5,1%). Ciężkie działania niepożądane to depresja (1,1%), migotanie przedsionków (1,1%) i ostra reakcja na stres (0,6%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Poniższe działania niepożądane zgłoszono w trakcie prowadzenia badań klinicznych dotyczących ropeginterferonu alfa-2b u 178 dorosłych pacjentów z czerwienicą prawdziwą.

CHPL leku Besremi, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 500 mcg/0,5 ml

Działania niepożądane

Działania niepożądane produktu przedstawiono w tabeli według klasyfikacji układów i narządów zgodnie z częstością występowania: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000) lub częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Besremi, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 500 mcg/0,5 ml

Działania niepożądane

Klasyfikacjaukładówi narządów	Częstość	Działanie niepożądane
Zakażeniai zarażenia pasożytnicze	często	zakażenie dróg oddechowych, grypa, nieżyt nosa, grzybicze zakażenie skóry
niezbyt często	opryszczka wargowa, półpasiec, zakażenie drożdżakowe jamy ustnej, zapalenie zatok przynosowych, zakażenie drożdżakowe przełyku, grzybicze zakażenie sromui pochwy, jęczmień, grzybica paznokci
Zaburzenia krwii układu chłonnego	bardzo często	leukopenia, małopłytkowość
często	pancytopenia, neutropenia, niedokrwistość
Zaburzenia układu immunologicznego	niezbyt często	sarkoidoza
bardzo rzadko	samoistna lub zakrzepowa plamica małopłytkowa#
częstość nieznana	choroba Vogta-Koyanagiego-Harady#, ostre reakcjenadwrażliwości#**
Zaburzenia endokrynologiczne	często	niedoczynność tarczycy, nadczynność tarczycy, zapalenietarczycy

CHPL leku Besremi, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 500 mcg/0,5 ml

Działania niepożądane

	niezbyt często	choroba Basedowa, cukrzyca#
Zaburzeniametabolizmu i odżywiania	często	hipertrójglicerydemia, zmniejszone łaknienie
Zaburzenia psychiczne	często	depresja, agresja#, bezsenność, niepokój, zmiana nastroju, wahania nastroju, zaburzenia nastroju
niezbyt często	próby samobójcze#, myśli samobójcze#, stan splątania#, ostra reakcja na stres, omamy, stres emocjonalny, nerwowość, koszmary senne, rozdrażnienie
rzadko	zaburzenia afektywne dwubiegunowe#, mania#
Zaburzenia układu nerwowego	często	ból głowy, zawroty głowy, niedoczulica, senność,parestezje
niezbyt często	polineuropatia, obwodowa neuropatia ruchowa, radikulopatia, migrena, zaburzenia psychiczne, drżenie, aura
Zaburzenia oka	często	suchość oczu
niezbyt często	krwotok do siatkówki#, wysięk do siatkówki#, upośledzenie widzenia, zmniejszona ostrość widzenia, niewyraźne widzenie, uczucie dyskomfortu w oczach, egzema na powiekach
rzadko	retinopatia#, neuropatia nerwu wzrokowego#, niedrożność tętnicy siatkówki#, niedrożność żyły siatkówki#
bardzo rzadko	ślepota#
częstość nieznana	odwarstwienie siatkówki#
Zaburzenia ucha i błędnika	niezbyt często	głuchota, szumy uszne, zawroty głowy
Zaburzenia serca	często	migotanie przedsionków
niezbyt często	zawał mięśnia sercowego#, blok przedsionkowo- komorowy, zakrzep wewnątrzsercowy, niedomykalność zastawki aortalnej, zaburzenia układu sercowo- naczyniowego
rzadko	kardiomiopatia#, dusznica bolesna#
bardzo rzadko	choroba niedokrwienna serca#
Zaburzenia naczyniowe	często	mikroangiopatia
niezbyt często	objaw Raynauda, nadciśnienie, krwiak, nagłe zaczerwienienie twarzy
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia	często	duszność
niezbyt często	śródmiąższowe zapalenie płuc (ang. pneumonitis), kaszel,krwawienia z nosa, podrażnienie gardła
bardzo rzadko	naciek w płucach#
częstość nieznana	zwłóknienie płuc#, zapalenie płuc (ang. pneumonia)#,nadciśnienie płucne#*
Zaburzenia żołądkai jelit	często	biegunka, nudności, ból brzucha, zaparcie, rozdęcie brzuszne, suchość w jamie ustnej
niezbyt często	zapalenie błony śluzowej żołądka, choroby ściany jamy brzusznej, wzdęcia z odchodzeniem wiatrów, częste wypróżnienia, bolesne połykanie, krwawienie z dziąseł
częstość nieznana	choroby zębów#, choroby przyzębia#
Zaburzenia wątrobyi dróg żółciowych	bardzo często	zwiększona aktywność gamma-glutamylotransferazy
często	zaburzenia czynności wątroby, zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej, zwiększona aktywność

CHPL leku Besremi, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 500 mcg/0,5 ml

Działania niepożądane

		aminotransferazy asparaginianowej, zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej we krwi
niezbyt często	hepatotoksyczność, toksyczne zapalenie wątroby, powiększenie wątroby, porfiria nieostra
rzadko	niewydolność wątroby#
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej	często	świąd, łysienie, wysypka, rumień, łuszczyca, skóra pergaminowata-barwnikowa, zapalenie skóry trądzikopodobne, hiperkeratoza, nadmierne pocenie, sucha skóra
niezbyt często	nadwrażliwość na światło, łuszczenie skóry, dystrofia paznokci
częstość nieznana	depigmentacja skóry#
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	bardzo często	ból stawów, ból mięśni
często	zespół Sjogrena, zapalenie stawów, ból kończyn, bólemięśniowo-szkieletowe, ból kości, skurcze mięśni
niezbyt często	osłabienie mięśniowe, ból szyi, ból w pachwinie
Zaburzenia nereki dróg moczowych	niezbyt często	krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego, dysuria, parcie na pęcherz moczowy, zatrzymanie moczu
Zaburzenia układurozrodczego i piersi	niezbyt często	zaburzenia erekcji, hematospermia
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	bardzo często	Objawy grypopodobne, zmęczenie
często	podwyższona temperatura ciała, reakcje w miejscu wstrzyknięcia, osłabienie, dreszcze, ogólne pogorszenie fizycznego stanu zdrowia, rumień w miejscu wstrzyknięcia
niezbyt często	ból w miejscu wstrzyknięcia, świąd w miejscuwstrzyknięcia, wrażliwość na zmiany pogody
częstość nieznana	przebarwienia języka#
Badania diagnostyczne	często	obecność przeciwciał skierowanych przeciw tarczycy, zwiększone stężenie hormonu tyreotropowego we krwi, podwyższona temperatura ciała, obecność przeciwciałprzeciwjądrowych, zwiększona aktywność dehydrogenazy mleczanowej we krwi, utrata masy ciała
niezbyt często	zwiększona liczba płytek krwi, zwiększone stężeniekwasu moczowego we krwi, pozytywny odczyn Coombsa

CHPL leku Besremi, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 500 mcg/0,5 ml

Działania niepożądane

# Działanie niepożądane zgłoszone w trakcie leczenia innymi produktami leczniczymi zawierającymi interferon alfa. *Dotyczy klasy produktów leczniczych zawierających interferon, patrz poniżej „nadciśnienie płucne”. **Np. pokrzywka, obrzęk naczynioworuchowy lub anafilaksja. Opis wybranych działań niepożądanych Najczęściej występujące działania niepożądane W Tabeli 1 zestawiono najczęściej występujące działania niepożądane (wraz z liczbą pacjentów, częstością występowania, stopniem nasilenia, koniecznością dostosowania dawki i wynikiem) zgłaszane w trakcie klinicznego programu badawczego dotyczącego ropeginterferonu alfa-2b. Tabela 1. Najczęstsze działania niepożądane w trakcie leczenia ropeginterferonem alfa-2b.

CHPL leku Besremi, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 500 mcg/0,5 ml

Działania niepożądane

NDL > 10% ZT

n (%)n = 178

IR

Stopień nasilenia według CTCAE ≥3 n (%)

Zmniejsze nie dawkin (%)

Wstrzymani e stosowania produktu leczniczegon (%)

Przerwanie stosowania produktu leczniczeg o

Ustąpienien (%)

CHPL leku Besremi, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 500 mcg/0,5 ml

Działania niepożądane

						n (%)
Leukopenia	36(20,2%)	21,2	3 (8,3)	5 (13,9)	4 (11,1)	n.z.	8 (22,2)
Małopłytkowość	33(18,5%)	11,2	4 (12,1)	3 (9,1)	2 (6,1)	n.z.	6 (18,2)
Ból stawów	24(13,5%)	5,2	1 (4,2)	4 (16,7)	3 (12,5)	1 (4,2)	15 (62,5)
Zmęczenie	22(12,4%)	6,6	n.z.	3 (13,6)	1 (4,5)	1 (4,5)	11 (50,0)
Zwiększenie aktywności gamma- glutamylotransferazy	20(11,2%)	7,9	7 (35,0)	3 (15,0)	n.z.	n.z.	4 (20,0)
Objawygrypopodobne	20(11,2%)	4,9	n.z.	4 (20,0)	2 (10,0)	n.z.	10 (50,0)
Ból mięśni	19(10,7%)	3,5	n.z.	2 (10,5)	1 (5,3)	n.z.	9 (47,4)

CHPL leku Besremi, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 500 mcg/0,5 ml

Działania niepożądane

Nie zgłaszano zdarzeń niepożądanych stopnia 5 (zgon) wg CTCAE dla tych preferowanych określeń; 1 działanie niepożądane stopnia 4 (zagrażające życiu lub zagrażające upośledzeniem) zgłoszono dla zwiększenia aktywności gamma-glutamylotransferazy. Skróty: CTCAE - powszechne kryteria terminologiczne dla działań niepożądanych, n.z. - nie zgłoszono; NDL - niepożądane działanie leku; ZT - zalecany termin; IR - częstość wystąpienia zdarzeń niepożądanych na 100 pacjentów na rok; n - liczba pacjentów n (%)- liczba i odsetek pacjentów z danym działaniem niepożądanym Zaburzenia żołądka i jelit Zaburzenia żołądka i jelit zgłaszano w trakcie stosowania innych produktów leczniczych zawierających interferon alfa oraz u 15,7% pacjentów stosujących ropeginterferon alfa-2b. Najczęstsze zaburzenia żołądka i jelit zgłaszane w tych badaniach to biegunka (5,1%; częstość wystąpienia: 2,8 [zdarzeń/100 pacjentów na rok]) i nudności (4,5%; częstość wystąpienia: 1,2 [zdarzeń/100 pacjentów na rok]).

CHPL leku Besremi, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 500 mcg/0,5 ml

Działania niepożądane

OUN W trakcie klinicznego programu badawczego dotyczącego ropeginterferonu alfa-2b wystąpiły dwa przypadki ciężkiej depresji (1,1%; częstość wystąpienia: 0,4 zdarzeń/100 pacjentów na rok). Po odstawieniu na stałe produktu leczniczego objawy te całkowicie ustąpiły. U jednego pacjenta wystąpiła ciężka ostra reakcja na stres (0,6%; częstość wystąpienia: 0,2 zdarzeń/100 pacjentów na rok) o umiarkowanym nasileniu. Objawy w pełni ustąpiły po zmniejszeniu dawki ropeginterferonu alfa-2b. W trakcie stosowania interferonu alfa zgłaszano objawy ze strony OUN, takie jak próby samobójcze, myśli samobójcze, agresja, zaburzenia afektywne dwubiegunowe, mania i splątanie (patrz punkt 4.4). Układ sercowo-naczyniowy W trakcie leczenia ropeginterferonem alfa-2b u dwóch pacjentów wystąpiły trzy przypadki migotania przedsionków o stopniu nasilenia od 1 do 3 (1,1%; częstość wystąpienia: 0,3 zdarzeń/100 pacjentów na rok).

CHPL leku Besremi, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 500 mcg/0,5 ml

Działania niepożądane

Podawanie ropeginterferonu alfa-2b kontynuowano, a pacjenci otrzymali właściwe produkty lecznicze w leczeniu tej choroby. W dwóch przypadkach migotanie przedsionków skutecznie wyleczono; jeden przypadek był w trakcie leczenia, gdy przeprowadzano ocenę. Układ oddechowy W trakcie leczenie interferonem alfa zgłoszono przypadki nadciśnienia płucnego, w szczególności u pacjentów z czynnikami ryzyka wystąpienia nadciśnienia płucnego, takimi jak nadciśnienie wrotne, zakażenie wirusem HIV i marskość wątroby. Zdarzenia zgłaszano w różnych punktach czasowych, zwykle kilka miesięcy po rozpoczęciu leczenia interferonem alfa. Narząd wzroku W trakcie stosowania interferonu alfa zgłaszano ciężkie zaburzenia oka, takie jak retinopatia, krwotok do siatkówki, wysięk do siatkówki, odwarstwienie siatkówki i niedrożność tętnicy lub żyły siatkówki (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Besremi, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 500 mcg/0,5 ml

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Besremi, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 500 mcg/0,5 ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W trakcie prowadzenia klinicznego programu badawczego zgłoszono jeden przypadek przedawkowania ropeginterferonu alfa-2b. U pacjenta, który otrzymał dawkę 10-krotnie większą niż zalecana dawka początkowa przez trzy dni wystąpiły objawy grypopodobne ocenione jako nie ciężkie. Po podaniu paracetamolu i tymczasowym przerwaniu leczenia ropeginterferonem alfa-2b objawy te w pełni ustąpiły. Brak jest antidotum na ten produkt leczniczy. W przypadku przedawkowania zaleca się uważne monitorowanie pacjenta, a w razie potrzeby leczenie objawowe.

CHPL leku Besremi, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 500 mcg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki immunostymulujące, interferony, kod ATC: L03AB15 Ropeginterferon alfa-2b to rekombinowany interferon alfa-2b sprzężony z dwuramiennym mPEG przy podstawieniu jednego mola polimeru na mol białka. Średnia masa cząsteczkowa wynosi około 60 kDa, z czego cząsteczka PEG stanowi w przybliżeniu 40 kDa. Mechanizm działania Interferon alfa należy do klasy interferonów typu I, które wykazują działanie komórkowe, wiążąc się z receptorem międzybłonowym nazywanym receptorem interferonu alfa (INFAR). Wiązanie z INFAR uruchamia zstępującą kaskadę sygnałową poprzez aktywację kinaz, w szczególności kinazy janusowej 1 (JAK1), kinazy tyrozynowej 2 (TYK2), transduktora sygnału i aktywatora białek transkrypcyjnych (STAT). Translokacja jądrowa białek STAT kontroluje różne programy ekspresji genów i warunkuje różne odpowiedzi komórkowe.

CHPL leku Besremi, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 500 mcg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Interferon alfa wykazuje także hamujący wpływ na proliferację krwiotwórczych komórek progenitorowych i komórek progenitorowych fibroblastów w szpiku kostnym oraz antagonizm wobec czynników wzrostu i innych cytokin, które mają udział we włóknieniu szpiku. Mechanizmy te mogą uczestniczyć w działaniu leczniczym interferonu alfa u chorych z czerwienicą prawdziwą. Ponadto wykazano, że interferon alfa może zmniejszyć zawartość zmutowanego allelu JAK2V617F u pacjentów z czerwienicą prawdziwą (mutacja punktowa V617F w kinazie JAK2 jest cechą charakterystyczną czerwienicy prawdziwej i występuje u około 95% chorych). Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania W randomizowanym badaniu III fazy prowadzonym metodą otwartej próby (PROUD-PV) oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania ropeginterferonu alfa-2b w porównaniu do hydroksykarbamidu u 254 dorosłych pacjentów z czerwienicą prawdziwą (randomizacja w stosunku 1:1).

CHPL leku Besremi, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 500 mcg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Stratyfikacji pacjentów dokonano na podstawie wcześniejszej ekspozycji na hydroksykarbamid, wieku w fazie przesiewowej (≤60 lub >60 lat) i wystąpienia w przeszłości incydentów zakrzepowo- zatorowych. Charakterystykę grupy badanej przedstawiono w tabeli 2. Tabela 2. Charakterystyka pacjentów w fazie przesiewowej badania PROUD-PV.

CHPL leku Besremi, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 500 mcg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Grupa leczona ropeginterferonem alfa-2b(n = 127)	Grupa kontrolna(n = 127)
WiekLata*	58,5 ± 10,81	57,9 ± 13,10
PłećKobieta n (%)Mężczyzna n (%)	68 (53,5)59 (46,5)	67 (52,8)60 (47,2)
RasaBiała n (%)	127 (100,0)	127 (100,0)
Czas trwania nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii (miesiące)*	12,6 ± 24,70	15,7 ± 25,65
Obecność zmutowanego alleluJAK2V617F (%)*	41,9 ± 23,49	42,8 ± 24,14
Parametry hematologiczneHematokryt (%)*Płytki krwi (109/l)* Leukocyty (109/l)*	47,8 ± 5,22537,7 ± 273,0811,5 ± 4,76	48,6 ± 5,39516,8 ± 254,4311,9 ± 4,88
Splenomegalia Nie n (%) Tak n (%)	115 (90,6)12 (9,4)	112 (88,2)15 (11,8)

CHPL leku Besremi, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 500 mcg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

*średnie wartości ±SD. Pacjenci wcześniej nie leczeni hydroksykarbamidem (n=160) oraz pacjenci leczeni hydroksykarbamidem (n=94) zostali zrandomizowani do grupy otrzymującej ropeginterferon alfa-2b lub hydroksykarbamid. Dawkę stopniowo zwiększano w zależności od odpowiedzi i tolerancji na leczenie (ropeginterferon alfa-2b – od 50 do 500 mikrogramów podawany podskórnie co dwa tygodnie). Średnia dawka ropeginterferonu alfa-2b po 12 miesiącach leczenia wynosiła 382 (±141) mikrogramów. Odpowiedź na leczenie ropeginterferonem alfa-2b (zdefiniowana jako hematokryt <45% bez flebotomii [co najmniej 3 miesiące od ostatniej flebotomii], płytki krwi <400 x 10 9 /l i leukocyty <10 x 10 9 /l po 12 miesiącach leczenia) wyniosła 43,1% [53/123 pacjentów] po 12 miesiącach leczenia. Badanie kontynuacyjne fazy IIIb prowadzone metodą otwartej próby (CONTINUATION-PV) objęło 169 dorosłych pacjentów z czerwienicą prawdziwą, którzy uprzednio zakończyli udział w badaniu PROUD-PV.

CHPL leku Besremi, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 500 mcg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Miało ono na celu ocenę długoterminowej skuteczności i bezpieczeństwa stosowania ropeginterferonu alfa-2b. 95 pacjentów nadal otrzymywało ropeginterferon alfa-2b (od 50 do 500 mikrogramów podawany podskórnie co dwa, trzy lub cztery tygodnie). Średnie dawki ropeginterferonu alfa-2b po 36 i 72 miesiącach leczenia (12-miesięczny okres leczenia w trakcie badania PROUD-PV oraz 24- i 60-miesięczny okres leczenia w trakcie badania kontynuacyjnego) wynosiła odpowiednio 363 (±149) mikrogramów i 356 (±144) mikrogramów. W tabelach 3 i 4 zestawiono odpowiedzi na leczenie ropeginterferonem alfa-2b. Po 72 miesiącach leczenia, odpowiedź choroby definiowana tylko jako całkowita odpowiedź hematologiczna wyniosła 54,5% a 39,8% pacjentów wykazało pełną odpowiedź hematologiczną z poprawą obciążenia chorobą. Pacjenci wykazali statystycznie istotną różnicę w zawartości zmutowanego allelu JAK2V617 F (16,6%) i zmianę zawartości nieprawidłowego allelu JAK2V617F względem wartości wyjściowych (- 25,4%).

CHPL leku Besremi, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 500 mcg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 3. Odpowiedź choroby po 12 do 72 miesiącach leczenia ropeginterferonem alfa-2b.

CHPL leku Besremi, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 500 mcg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Odpowiedź choroby	Pacjenci otrzymujący ropeginterferon alfa-2b Pacjenci odpowiadający na leczenie n (%)
	12 miesięcy	24 miesiące1	36 miesięcy2	72 miesiące3
Całkowita odpowiedź hematologicznaa	59 (62,1)	67 (70,5)	67 (70,5)	48 (54,5)
Całkowita odpowiedź hematologicznaai poprawa objawówchorobyb	44 (46,32)	48 (50,53)	51 (53,68)	35 (39,77)

CHPL leku Besremi, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 500 mcg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

a zdefiniowane jako hematokryt <45% bez flebotomii (co najmniej 3 miesiące od ostatniej flebotomii), płytki krwi <400 x 10 9 /l i leukocyty <10 x 10 9 /l. b zdefiniowane jako złagodzenie objawów przedmiotowych związanych z chorobą (klinicznie znaczącej splenomegalii) i objawów podmiotowych związanych z chorobą (zaburzenia mikrokrążenia, świąd, ból głowy). 1 12-miesięczny okres leczenia w trakcie badania PROUD-PV i 12-miesięczny okres leczenia w trakcie badania kontynuacyjnego. 2 12-miesięczny okres leczenia w trakcie badania PROUD-PV i 24-miesięczny okres leczenia w trakcie badania kontynuacyjnego. 3 12-miesięczny okres leczenia w trakcie badania PROUD-PV i 60-miesięczny okres leczenia w trakcie badania kontynuacyjnego. Średnia wartość obecności zmutowanego allelu JAK2V617F stale zmniejszała się w ciągu 6 lat leczenia ropeginterferonem alfa-2b, z 42,8% na początku (przed leczeniem w badaniu PROUD-PV) do 15,5% po 72 miesiącach leczenia. Tabela 4.

CHPL leku Besremi, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 500 mcg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Obecność zmutowanego allelu JAK2 V617F [%] wartości bezwzględne i zmiana zawartości zmutowanego allelu JAK2 V617F względem wartości wyjściowych w badaniu kontynuacyjnym CONTINUATION-PV.

CHPL leku Besremi, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 500 mcg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Miesiące badania	n	Średnia (±SD)	Zmiana od wartości wyjściowych
Wartość wyjściowa	94	42,8 (±23,40)	-
12 miesięcy	92	30,1 (±23,03)	-12,13 (± 17,04)
24 miesiące1	73	18,5 (±17,09)	-24,59 (± 22,07)
36 miesięcy2	71	16,6 (±18,22)	-25,43 (± 24,39)
72 miesiące3	51	15,5 (±20,38)	-25,97 (± 27,29)

CHPL leku Besremi, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 500 mcg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

1 12-miesięczny okres leczenia w trakcie badania PROUD-PV i 12-miesięczny okres leczenia w trakcie badania kontynuacyjnego. 2 12-miesięczny okres leczenia w trakcie badania PROUD-PV i 24-miesięczny okres leczenia w trakcie badania kontynuacyjnego. 1 12-miesięczny okres leczenia w trakcie badania PROUD-PV i 60-miesięczny okres leczenia w trakcie badania kontynuacyjnego. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Besremi we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu czerwienicy prawdziwej (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Besremi, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 500 mcg/0,5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Wchłanianie ropeginterferonu alfa-2b jest przedłużone w czasie, a maksymalne stężenie w osoczu jest osiągane po 3 do 6 dniach. Nie badano całkowitej biodostępności ropeginterferonu alfa-2b po podaniu podskórnym u ludzi. W związku z tym nie można dokładnie oszacować całkowitej biodostępności. W oparciu o dane u małp, wynosi ona w przybliżeniu 80%, podobnie jak w przypadku pegylowanego interferonu alfa- 2a. Dystrybucja Po podaniu podskórnym u ludzi, ropeginterferon alfa-2b jest wykrywany głównie we krwi i płynie pozakomórkowym, a objętość dystrybucji (V d ) w stanie stacjonarnym wynosi 6,6 do 17 litrów (dla dawki w zakresie 50–450 mikrogramów). U pacjentów po wielokrotnym podskórnym podaniu dawek średnia wartość C max wynosiła od 2,4 ng/mL (dla dawek 50–80 mikrogramów) do 49 ng/mL (dla dawki 450 mikrogramów), a wartość AUC 0-t wyniosła od 28,5 ng*h/mL (dla dawek 50– 80 mikrogramów) do 552,6 ng*h/mL (dla dawki 450 mikrogramów).

CHPL leku Besremi, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 500 mcg/0,5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

U zdrowych ochotników zmienność osobnicza wynosiła 25% i 35% odpowiednio dla AUS i C max . U pacjentów otrzymujących ropeginterferon alfa-2b w odstępach co 2 tygodnie (400-500 mikrogramów, grupa PK 1) lub w odstępach co 4 tygodnie (100-500 [średnia 350] mikrogramów, grupa PK 2) w stanie stacjonarnym, średnia wartość Vd w stanie stacjonarnym wynosiła 10,7 L w grupie PK 1 i 18,3 L w grupie PK 2. W grupie PK 1 średnie C max w stanie stacjonarnym wynosiło 28,26 ng/mL, AUC tau w stanie stacjonarnym wynosiło 7504,0 ng*h/mL, a C min wynosiło 14,52 ng/mL. W grupie PK 2 średnie C max w stanie stacjonarnym wynosiło 18,82 ng/mL, AUC tau w stanie stacjonarnym wynosiło 6021,3 ng*h/mL, a C min wynosiło 2,10 ng/mL. Z badań bilansu masy, dystrybucji tkankowej oraz badań autoradioluminograficznych całego organizmu przeprowadzonych na szczurach wynika, że podobne produkty lecznicze, zawierające interferon alfa (pegylowany interferon alfa-2a) osiągały duże stężenie we krwi oraz były dystrybuowane do wątroby, nerek i szpiku kostnego.

CHPL leku Besremi, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 500 mcg/0,5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolizm Metabolizm ropeginterferonu alfa-2b nie jest w pełni scharakteryzowany. Przyłączanie interferonu alfa-2b do cząsteczki rozgałęzionego glikolu polietylenowego o wysokiej masie cząsteczkowej (40 kDa) uważa się za główną przyczynę różnic w eliminacji w porównaniu z niepygelowanymi interferonami. Badania przeprowadzone na szczurach z użyciem podobnych produktów leczniczych zawierających interferon alfa (pegylowany interferon alfa-2a) wykazały, że jest on wydalany głównie w wyniku metabolizmu wątrobowego. Uważa się, że droga wydalania ropeginterferonu alfa-2b jest taka sama. Badania interakcji farmakokinetycznej u ludzi , u których podawano pegylowany interferon alfa-2a wskazywały na umiarkowany, hamujący wpływ na substraty metabolizowane przez CYP1A2 i CYP2D6 (patrz punkt 4.5). Eliminacja Eliminacja ropeginterferonu alfa-2b nie jest w pełni scharakteryzowana.

CHPL leku Besremi, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 500 mcg/0,5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Badania dotyczące podobnego produktu leczniczego zawierającego interferon alfa (pegylowany interferon alfa-2a) wskazywały, że nerki są głównym narządem wydalania znakowanych radioaktywnie produktów metabolizmu (badania na szczurach) i że u ludzi klirens układowy pegylowanego interferonu alfa-2a jest około 100 razy mniejszy w porównaniu z klirensem endogennego niepegylowanego interferonu alfa-2a. Po wielokrotnym podaniu podskórnym (dawki 50–500 mikrogramów) końcowy okres półtrwania ropeginterferonu alfa-2b wynosi u pacjentów 6 do 10 dni, a klirens ropeginterferonu alfa-2b – 0,023 do 0,066 L/h. Udział białek transportowych we wchłanianiu, dystrybucji i wydalaniu ropeginterferonu alfa-2b nie jest znany. Liniowość lub nieliniowość W badania farmakokinetyki u zdrowych osób dawki z zakresu 24 do 270 mikrogramów powodowały proporcjonalne do dawki zwiększenie wartości C max ropeginterferonu alfa-2b. Zaobserwowano większe niż proporcjonalne zwiększenie ekspozycji.

CHPL leku Besremi, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 500 mcg/0,5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Zmienność osobnicza dla ropeginterferonu alfa- 2b wynosiła 35% (C max ) i 25% (AUC). Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z wyrównaną (grupa A wg klasyfikacji Childa-Pugha) i niewyrównaną marskością wątroby, u których podawano inny produkt leczniczy zawierający interferon alfa (pegylowany interferon alfa-2a) opisano podobną ekspozycję i profil farmakokinetyczny. Nie oceniono farmakokinetyki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o większym stopniu nasilenia. Zaburzenia czynności nerek Profil farmakokinetyczny u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu umiarkowanym i ciężkim oraz u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek oceniono wyłącznie dla innych produktów leczniczych zawierających pegylowany interferon alfa. Pacjenci z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek otrzymujący pegylowany interferon alfa-2a w dawce 180 mikrogramów jeden raz w tygodniu wykazywali odpowiednio podobną i większą o 60% ekspozycję na lek w osoczu w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek.

CHPL leku Besremi, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 500 mcg/0,5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

U 13 pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek wymagających przewlekle hemodializ podawanie pegylowanego interferonu alfa-2a w dawce 135 mikrogramów jeden raz w tygodniu skutkowało mniejszą o 34% ekspozycją na lek niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek, którzy otrzymali pojedynczą dawką 1,0 mikrogramów/kg pegylowanego interferonu alfa-2b wykazali zwiększoną zależność między wartościami C max , AUC i okresem półtrwania od stopnia zaburzenia czynności nerek. Po wielokrotnym podaniu dawek pegylowanego interferonu alfa-2b (1,0 mikrogram/kg podawany podskórnie co tydzień przez cztery tygodnie), klirens pegylowanego interferonu alfa2-b zmniejszył się średnio o 17% i 44% odpowiednio u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek.

CHPL leku Besremi, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 500 mcg/0,5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Na podstawie wyników po podaniu jednorazowym, klirens u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek niepoddawanych hemodializom i hemodializowanych był podobny. Osoby w podeszłym wieku Dostępne są jedynie ograniczone dane farmakokinetyczne dotyczące stosowanie ropeginterferonu alfa- 2b u osób w podeszłym wieku. Na podstawie wyników z badań PROUD-PV i CONTINUATION-PV dotyczących ekspozycji na lek, odpowiedzi farmakodynamicznej i tolerancji, uważa się, że nie ma konieczności dostosowania dawki ropeginterferonu alfa-2b u osób w tej grupie wiekowej. Osoby z otyłością lub niedowagą Nie określono profilu farmakokinetycznego ropeginterferonu alfa-2b u pacjentów z otyłością lub niedowagą.

CHPL leku Besremi, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 500 mcg/0,5 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym i genotoksyczności, nie wskazują szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu ropeginterferonu alfa-2b na rozród i rozwój potomstwa. Wykazano, że interferon alfa ma działanie poronne na ssaki z rzędu naczelnych i przewiduje się, że ropeginterferon alfa-2b ma podobny wpływ. Nie oceniono wpływu na płodność. Nie wiadomo, czy substancja czynna produktu leczniczego przenika do mleka zwierząt doświadczalnych lub mleka ludzkiego (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Besremi, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 500 mcg/0,5 ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu chlorek Sodu octan bezwodny Kwas octowy lodowaty Alkohol benzylowy Polisorbat 80 Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności Besremi 250 mikrogramów/0,5 ml roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu 3 lata Besremi 500 mikrogramów/0,5 ml roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu 3 lata Po pierwszym użyciu Wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony można przechowywać przez maksymalnie 30 dni w lodówce (2°C – 8°C) pod warunkiem nałożenia nasadki wstrzykiwacza i przechowywania w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Wstrzykiwacza można użyć maksymalnie dwa razy w okresie 30 dni. Wszelkie pozostałości produktu leczniczego znajdujące się we wstrzykiwaczu po drugim użyciu i (lub) po upływie 30 dni należy wyrzucić. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać.

CHPL leku Besremi, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 500 mcg/0,5 ml

Dane farmaceutyczne

Wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po pierwszym otwarciu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Besremi 250 mikrogramów/0,5 ml roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Wstrzykiwacz jest wykonany z białego polipropylenu i ma szary przycisk. Moc „250 mcg/0,5 ml” wskazana jest na szaro na etykiecie. Za pomocą wstrzykiwacza można podawać dawki 50 μg, 100 μg, 150 μg, 200 μg i 250 μg. Besremi 250 mikrogramów/0,5 ml roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu jest dostępny w dwóch wielkościach opakowań: - opakowania zawierające 1 wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony i 2 igły do wstrzykiwań; - opakowania zawierające 3 wstrzykiwacze półautomatyczne napełnione i 6 igieł do wstrzykiwań. Besremi 500 mikrogramów/0,5 ml roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Wstrzykiwacz jest wykonany z białego polipropylenu i ma niebieski przycisk.

CHPL leku Besremi, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 500 mcg/0,5 ml

Dane farmaceutyczne

Moc „500 mcg/0,5 ml” oznaczona jest na niebiesko na etykiecie. Za pomocą wstrzykiwacza można podawać dawki 50 μg, 100 μg, 150 μg, 200 μg, 250 μg, 300 μg, 350 μg, 400 μg, 450 μg i 500 μg. Każde opakowanie produktu Besremi 500 mikrogramów/0,5 ml roztworu do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu zawiera: - 1 wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony i 2 igły do wstrzykiwań. Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera wkład (bezbarwne szkło typu 1) z szarym tłokiem (kauczuk bromobutylowy) i kapslem (aluminium) z korkiem (kauczuk bromobutylowy). Wkład jest zamknięty we wstrzykiwaczu. Każdy wkład zawiera 0,5 ml roztworu. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Przed użyciem, wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony powinien być przeniesiony na 15 minut do temperatury pokojowej (15°C – 25°C). Produkt Besremi to roztwór i w związku z tym nie wymaga dodania rozpuszczalnika. Przed zastosowaniem należy obejrzeć roztwór.

CHPL leku Besremi, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 500 mcg/0,5 ml

Dane farmaceutyczne

Można go użyć jedynie wówczas, gdy jest przezroczysty, bezbarwny do jasnożółtego i nie zawiera widocznych cząsteczek. Przed każdym wstrzyknięciem, należy obejrzeć wstrzykiwacz, aby uniknąć błędnego dawkowania wynikającego z pomylenia produktu Besremi 250 mikrogramów/0,5 ml roztwór do wstrzykiwań z produktem Besremi 500 mikrogramów/0,5 ml roztwór do wstrzykiwań. Wstrzykiwacz 250 mikrogramów/0,5 ml ma szary przycisk, natomiast wstrzykiwacz 500 mikrogramów/0,5 ml – niebieski. Przed każdym wstrzyknięciem do wstrzykiwacza należy zamocować nową, jałową igłę, którą dołączono do zestawu. Igłę należy wyrzucić natychmiast po użyciu. W przypadku korzystania ze wstrzykiwacza po raz pierwszy, należy przygotować go do wstrzyknięcia, przekręcając pokrętło dozujące do pojawienia się ikonki kropli. Trzymając wstrzykiwacz igłą skierowaną do góry, delikatnie postukać palcami we wstrzykiwacz, aby umożliwić zebranie się pęcherzyków powietrza przy igle.

CHPL leku Besremi, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 500 mcg/0,5 ml

Dane farmaceutyczne

Następnie nacisnąć przycisk do pojawienia się w okienku dozowania znaku „0”. Czynność tę można powtórzyć maksymalnie sześć razy. Pojawienie się kropli płynu na zakończeniu igły oznacza, że wstrzykiwacz i igła działają prawidłowo. Dawkę można ustawić co 50 mikrogramów, przekręcając pokrętło. Jeżeli nie można ustawić określonej dawki, może oznaczać to niewystarczającą ilość leku i należy użyć nowego wstrzykiwacza. Igłę należy wbić w skórę. Przycisk należy wcisnąć do końca i przytrzymać przez co najmniej 10 sekund przed wyjęciem igły. Aby zapobiec ewentualnemu przeniesieniu chorób i wszelkich innych zanieczyszczeń, nawet po zmianie igły, ze wstrzykiwacza może korzystać wyłącznie jeden pacjent. Ze wstrzykiwacza można korzystać maksymalnie dwa razy i należy go wyrzucić po 30 dniach od pierwszego użycia bez względu na to, czy we wstrzykiwaczu pozostała jakakolwiek ilość produktu leczniczego. Pustych wstrzykiwaczy nigdy nie wolno ponownie używać i należy je wyrzucić we właściwy sposób.

CHPL leku Besremi, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 500 mcg/0,5 ml

Dane farmaceutyczne

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań, 180 mcg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Pegasys, 180 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka zawiera 180 mikrogramów peginterferonu alfa-2a* w 1 ml roztworu. Moc roztworu świadczy o ilości interferonu alfa-2a w cząsteczce peginterferonu alfa-2a niepoddanego pegylacji. *Substancja czynna, peginterferon alfa-2a, jest kowalencyjnie sprzężonym interferonem alfa-2a, wytwarzanym z użyciem technologii rekombinowanego DNA z Escherichia coli, z bis- monometoksyglikolem polietylenowym. Siła działania produktu leczniczego nie powinna być porównywana do innego pegylowanego lub niepegylowanego białka należącego do tej samej klasy terapeutycznej. W celu uzyskania dodatkowych informacji patrz punkt 5.1. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda fiolka 1 ml zawiera 10 mg alkoholu benzylowego. Każda fiolka 1 ml zawiera 0,05 mg polisorbatu 80. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań (do wstrzykiwań).

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań, 180 mcg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Roztwór jest klarowny i bezbarwny do jasnożółtego.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań, 180 mcg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B Dorośli pacjenci Produkt Pegasys jest wskazany w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B (pwzw B) z obecnością antygenu otoczki wirusa zapalenia wątroby typu B (ang-HBeAg) i bez, u dorosłych pacjentów ze skompensowaną chorobą wątroby, z oznakami replikacji wirusowej i z podwyższoną aktywnością aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub z potwierdzonym histologicznie zapaleniem i (lub) włóknieniem wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.1). Dzieci i młodzież w wieku 3 lata i starszych Produkt Pegasys jest wskazany w leczeniu pwzw B z obecnością antygenu otoczki wirusa zapalenia wątroby typu B (HBe-Ag) u dzieci i młodzieży w wieku 3 lata i starszych, bez marskości wątroby, z dowodami replikacji wirusowej oraz utrzymującym się zwiększeniem aktywności AlAT w surowicy. W zakresie decyzji o rozpoczęciu leczenia u dzieci i młodzieży - patrz punkt 4.2, 4.4 i 5.1.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań, 180 mcg/ml

Wskazania do stosowania

Przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu C Dorośli pacjenci Pegasys jest wskazany w połączeniu z innymi produktami leczniczymi w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C (pwzw C) u pacjentów z wyrównaną chorobą wątroby (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1). Dane dotyczące skuteczności leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu C dla różnych genotypów HCV, patrz punkt 4.2 i 5.1. Dzieci i młodzież w wieku lat 5 i powyżej Produkt Pegasys w skojarzeniu z rybawiryną wskazany jest w leczeniu dzieci w wieku 5 lat i starszych oraz młodzieży, chorych na pwzw C, wcześniej nieleczonych, i ze stwierdzonym HCV RNA. Podejmując decyzję o wdrożeniu leczenia skojarzonego u dzieci należy brać pod uwagę, że leczenie to może powodować zahamowanie wzrostu. Nie ma pewności, czy jest to proces odwracalny. Decyzję o rozpoczęciu leczenia należy podejmować w każdym przypadku indywidualnie (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań, 180 mcg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczynane wyłącznie przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu chorych na wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C. W czasie leczenia skojarzonego należy zapoznać się również z Charakterystyką Produktu Leczniczego dla produktów leczniczych, używanych w połączeniu z produktem Pegasys. Monoterapia w leczeniu zapalenia wątroby typu C, powinna być brana pod uwagę wyłącznie w przypadku przeciwwskazań do zastosowania innych produktów leczniczych. Dawkowanie Przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B – dorośli pacjenci W pwzw B zarówno z obecnością antygenu HBeAg, jak i bez zaleca się stosowanie produktu Pegasys w dawce 180 mikrogramów jeden raz w tygodniu przez 48 tygodni. Informacje o wartościach predykcyjnych dla odpowiedzi w trakcie leczenia, patrz punkt 5.1.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań, 180 mcg/ml

Dawkowanie

Przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu C – dorośli pacjenci Leczenie dorosłych pacjentów wcześniej nieleczonych Zalecane jest stosowanie produktu Pegasys w dawce 180 mikrogramów, podawanej jeden raz w tygodniu w skojarzeniu z doustnie podaną rybawiryną lub w monoterapii. Dawki rybawiryny zalecane w terapii skojarzonej z produktem Pegasys przedstawiono w Tabeli 1. Rybawiryna powinna być przyjmowana w trakcie posiłków. Czas leczenia – terapia dwulekowa produktem Pegasys i rybawiryną Czas leczenia skojarzonego z rybawiryną w pwzw C zależy od genotypu wirusa. Pacjenci zakażeni genotypem 1, którzy w 4. tygodniu mają wykrywalny HCV RNA, niezależnie od wartości wiremii przed leczeniem, powinni być leczeni przez okres 48 tygodni. Leczenie trwające 24 tygodnie może być rozważone u pacjentów zakażonych - genotypem 1, z niskim mianem wirusa przed leczeniem (≤ 800 000 j.m./ml) - genotypem 4 u których w 4.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań, 180 mcg/ml

Dawkowanie

tygodniu leczenia wynik oznaczenia HCV-RNA jest ujemny i którzy mają ujemny wynik oznaczenia HCV-RNA w 24. tygodniu. Jednakże, leczenie trwające 24 tygodnie może być związane z większym ryzykiem nawrotu choroby niż leczenie trwające 48 tygodni (patrz punkt 5.1). U tych pacjentów przed podjęciem decyzji o czasie trwania leczenia należy wziąć pod uwagę tolerancję leczenia skojarzonego oraz dodatkowe czynniki, takie jak stopień włóknienia. U pacjentów zakażonych genotypem 1 i wysokim mianem wirusa przed leczeniem (>800 000 j.m./ml), u których w 4. tygodniu leczenia wynik oznaczenia HCV-RNA jest ujemny i którzy mają ujemny wynik oznaczenia HCV-RNA w 24. tygodniu, skrócenie czasu leczenia powinno być rozważone z większą ostrożnością, ponieważ dostępne ograniczone dane sugerują, że może to mieć znaczący negatywny wpływ na uzyskanie trwałej odpowiedzi wirusologicznej. Pacjenci zakażeni genotypem 2 lub 3, którzy mają wykrywalny HCV RNA w 4.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań, 180 mcg/ml

Dawkowanie

tygodniu leczenia, niezależnie od wartości wiremii przed leczeniem, powinni otrzymywać leczenie przez 24 tygodnie. Leczenie trwające jedynie przez 16 tygodni może być rozważone u pacjentów zakażonych genotypem 2 lub 3 z niskim mianem wirusa (  800 000 j.m./ml) przed leczeniem, u których w 4. tygodniu leczenia wynik oznaczenia HCV RNA jest ujemny. Ogólny czas trwania leczenia wynoszący 16 tygodni może być związany z niższą szansą uzyskania odpowiedzi wirusologicznej i wyższym ryzykiem nawrotu choroby niż leczenie trwające 24 tygodnie (patrz punkt 5.1). U tych pacjentów tolerancja leczenia skojarzonego i obecność dodatkowych klinicznych lub prognostycznych czynników takich jak stopień włóknienia powinny być brane pod uwagę przy rozważaniu odstępstw od standardowej długości leczenia trwającej 24 tygodnie. Skrócenie czasu leczenia u pacjentów zakażonych genotypem 2 lub 3 z wysokim mianem wirusa HCV RNA (>800 000 j.m./ml) przed leczeniem, którzy mają niewykrywalne HCV RNA w 4.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań, 180 mcg/ml

Dawkowanie

tygodniu leczenia, powinno być rozważone z większą ostrożnością, gdyż może to mieć znaczący negatywny wpływ na uzyskanie trwałej odpowiedzi wirusologicznej (ang. sustained virological response, SVR) (patrz Tabela 1). Dostępne są ograniczone dane dotyczące pacjentów zakażonych genotypem 5 lub 6, dlatego zalecane jest u tych pacjentów leczenie skojarzone przez 48 tygodni dawką rybawiryny wynoszącą 1 000/1 200 mg na dobę. Tabela 1. Zalecane dawkowanie w terapii skojarzonej u dorosłych pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań, 180 mcg/ml

Dawkowanie

Genotyp	Dawka produktu Pegasys	Dawka rybawiryny	Czas terapii
Genotyp 1z niską wiremią i RVR*	180 mikrogramów	<75 kg = 1 000 mg≥75 kg = 1 200 mg	24 tygodnielub 48 tygodni
Genotyp 1z wysoką wiremią i RVR*	180 mikrogramów	<75 kg = 1 000 mg≥75 kg = 1 200 mg	48 tygodni
Genotyp 4 z RVR*	180 mikrogramów	<75 kg = 1 000 mg≥75 kg = 1 200 mg	24 tygodnielub 48 tygodni
Genotyp 1 lub 4 bez RVR*	180 mikrogramów	<75 kg = 1 000 mg≥75 kg = 1 200 mg	48 tygodni
Genotyp 2 lub 3 bez RVR**	180 mikrogramów	800 mg	24 tygodnie

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań, 180 mcg/ml

Dawkowanie

Genotyp	Dawka produktu Pegasys	Dawka rybawiryny	Czas terapii
Genotyp 2 lub 3 z niską wiremią (LVL) z RVR**	180 mikrogramów	800 mg (a)	16 tygodni (a) lub 24 tygodnie
Genotyp 2 lub 3 z wysoką wiremią (HVL) z RVR**	180 mikrogramów	800 mg	24 tygodnie

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań, 180 mcg/ml

Dawkowanie

* RVR – szybka odpowiedź wirusologiczna (HCV RNA niewykrywalny) w 4. i 24. tygodniu **RVR = szybka odpowiedź wirusologiczna (ujemny HCV RNA) w 4. tygodniu LVL= ≤800 000 j.m./ml; HVL= > 800 000 j.m./ml (a) Nie jest jasne czy większa dawka rybawiryny (np. 1 000/1 200 mg/dobę dawkowana na masę ciała) daje wyższe odsetki SVR, niż dawka 800 mg/dobę, wówczas, gdy leczenie zostaje skrócone do 16 tygodni. Ostateczny kliniczny wpływ skrócenia początkowego leczenia do 16 tygodni zamiast leczenia trwającego 24 tygodnie jest nieznany, biorąc pod uwagę potrzebę leczenia pacjentów z brakiem odpowiedzi na leczenie i z nawrotem choroby po leczeniu. Zalecany czas leczenia produktem Pegasys w monoterapii wynosi 48 tygodni. Dorośli pacjenci uprzednio leczeni Zalecaną dawką produktu Pegasys w skojarzeniu z rybawiryną jest 180 mikrogramów podawane jeden raz w tygodniu, w postaci wstrzyknięcia podskórnego.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań, 180 mcg/ml

Dawkowanie

Dla pacjentów <75 kg i ≥75 kg, dawki rybawiryny powinny wynosić, niezależnie od genotypu, odpowiednio 1 000 mg na dobę i 1 200 mg na dobę. Pacjenci, u których wykryto wirusa w 12. tygodniu terapii powinni zakończyć leczenie. Zalecany całkowity czas trwania terapii to 48 tygodni. Jeśli rozważa się leczenie u pacjentów zarażonych genotypem 1 wirusa, nieodpowiadających na poprzednie leczenie skojarzone peginterferonem i rybawiryną, zalecany całkowity czas trwania terapii to 72 tygodnie (patrz punkt 5.1). Dorośli pacjenci ze współistniejącym zakażeniem HIV-HCV Zalecaną dawką produktu Pegasys stosowanego w monoterapii lub w skojarzeniu z rybawiryną jest 180 mikrogramów 1 raz w tygodniu podskórnie przez okres 48 tygodni. Dla pacjentów zarażonych wirusem HCV o genotypie 1 oraz masie ciała <75 kg i ≥75 kg, dawki rybawiryny powinny wynosić odpowiednio 1 000 mg na dobę i 1 200 mg na dobę. Pacjenci zarażeni wirusem HCV o genotypie innym niż 1 powinni otrzymywać 800 mg rybawiryny na dobę.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań, 180 mcg/ml

Dawkowanie

Czas terapii krótszy niż 48 tygodni nie jest wystarczająco zbadany. Czas trwania leczenia, gdy produkt Pegasys stosowany jest w połączeniu z innymi produktami leczniczymi Należy zapoznać się również z Charakterystyką Produktu Leczniczego dla produktów leczniczych, używanych w połączeniu z produktem Pegasys. Przewidywanie odpowiedzi na leczenie i jej braku – terapia dwulekowa produktem Pegasys i rybawiryną - u pacjentów wcześniej nieleczonych Wczesna odpowiedź wirusologiczna w 12. tygodniu leczenia, definiowana jako spadek wiremii o 2 log lub obniżenie się poziomu HCV RNA poniżej progu wykrywalności, okazała się być wartością prognostyczną dla uzyskania trwałej odpowiedzi wirusologicznej (patrz Tabele 2 i 13). Tabela 2. Wartość prognostyczna odpowiedzi wirusologicznej po 12. tygodniu w przypadku stosowania zalecanego schematu dawkowania produktu Pegasys w leczeniu skojarzonym dorosłych pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań, 180 mcg/ml

Dawkowanie

Genotyp	Wynik negatywny	Wynik pozytywny
Brak odpowiedzi po12. tygodniu	Brak trwałej odpowiedzi wirusologicznej	Wartośćprognostyczna	Odpowiedź po 12. tygodniu	Trwała odpowiedź wirusologiczna	Wartośćprognostyczna
Genotyp 1	102	97	95%	467	271	58%
(n=569)	(97/102)	(271/467)
Genotyp 2 i			100%			87%
3 (n=96)	3	3	(3/3)	93	81	(81/93)

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań, 180 mcg/ml

Dawkowanie

W monoterapii produktem Pegasys negatywna wartość prognostyczna trwałej odpowiedzi wirusologicznej wynosi 98%. Podobną negatywną wartość prognostyczną obserwowano u pacjentów ze współistniejącym zakażeniem HIV-HCV leczonych produktem Pegasys w monoterapii lub w skojarzeniu z rybawiryną (odpowiednio 100% (130/130) lub 98% (83/85). Pozytywną wartość prognostyczna wynoszącą 45% (50/110) i 70% (59/84) obserwowano dla genotypu 1 i genotypu 2/3 u pacjentów ze współistniejącym zakażeniem HIV-HCV otrzymujących leczenie skojarzone. Przewidywanie odpowiedzi na leczenie i jej braku w terapii dwulekowej produktem Pegasys i rybawiryną - u pacjentów uprzednio leczonych U pacjentów z niepowodzeniem wcześniejszej terapii leczonych ponownie przez 48 lub 72 tygodnie, supresja wirusa w 12. tygodniu (niewykrywalny HCV RNA definiowany jako < 50 j.m./ml) okazała się być czynnikiem predykcyjnym trwałej odpowiedzi wirusologicznej. Prawdopodobieństwo nieosiągnięcia trwałej odpowiedzi wirusologicznej w 48.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań, 180 mcg/ml

Dawkowanie

lub 72. tygodniu leczenia, jeśli supresji wirusa nie uzyskano w 12. tygodniu, wyniosło odpowiednio 96% (363 z 380) i 96% (324 z 339). Prawdopodobieństwo osiągnięcia trwałej odpowiedzi wirusologicznej w 48. lub 72. tygodniu leczenia, jeśli supresję wirusa uzyskano w 12. tygodniu, wyniosło odpowiednio 35% (20 z 57) i 57% (57 z 100). Modyfikacja dawki w przypadku działań niepożądanych u dorosłych pacjentów Zasady ogólne Jeżeli niezbędne jest zredukowanie dawki leku spowodowane przez średnio nasilone lub ciężkie działania niepożądane (kliniczne i (lub) stwierdzane w badaniach dodatkowych), zazwyczaj wystarczające jest jej początkowe zmniejszenie do 135 mikrogramów u dorosłych pacjentów. W niektórych przypadkach może być konieczna dalsza redukcja do 90 lub 45 mikrogramów. Ponowne zwiększanie dawki lub powrót do dawki początkowej można rozważyć po zmniejszeniu się stopnia nasilenia działań niepożądanych (patrz punkty 4.4 oraz 4.8).

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań, 180 mcg/ml

Dawkowanie

Układ krwiotwórczy (patrz także Tabela 3) U dorosłych pacjentów redukcja dawki leku jest zalecana w przypadku bezwzględnej liczby neutrofilów (ANC) od wartości 500 do <750 komórek/mm 3 . U chorych z ANC <500 komórek/mm 3 należy przerwać leczenie produktem Pegasys do czasu, gdy wartość ANC osiągnie >1 000 komórek/mm 3 . Leczenie można wówczas wznowić w początkowej dawce 90 mikrogramów i monitorować liczbę neutrofilów. Redukcja dawki do 90 mikrogramów zalecana jest także w przypadku, gdy liczba płytek krwi wynosi od 25 000 do <50 000 komórek/mm 3 . W przypadku zmniejszenia tej liczby do wartości <25 000 komórek/mm 3 zalecane jest zakończenie leczenia. W razie wystąpienia niedokrwistości w trakcie terapii u dorosłych pacjentów należy natychmiast postępować według poniższych zasad.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań, 180 mcg/ml

Dawkowanie

Dawkę rybawiryny należy zredukować do 600 miligramów/dobę (200 miligramów rano i 400 miligramów wieczorem), jeśli dojdzie do wystąpienia jednego z następujących objawów niepożądanych: (1) u chorego bez istotnych chorób układu sercowo–naczyniowego nastąpi zmniejszenie stężenia hemoglobiny do wartości <10 g/dl ale ≥8,5 g/dl lub (2) u chorego ze stabilną chorobą układu sercowo–naczyniowego dojdzie do zmniejszenia stężenia hemoglobiny o ≥2 g/dl w trakcie 4 kolejnych tygodni w dowolnym okresie leczenia. Nie zaleca się powrotu do dawki początkowej rybawiryny. Leczenie rybawiryną powinno zostać całkowicie przerwane, jeśli dojdzie do wystąpienia jednego z następujących objawów niepożądanych: (1) u chorego bez istotnych chorób układu sercowo–naczyniowego nastąpi zmniejszenie stężenia hemoglobiny do wartości <8,5 g/dl; (2) u chorego ze stabilną chorobą układu sercowo–naczyniowego utrzymuje się stężenie hemoglobiny <12 g/dl pomimo 4 tygodni leczenia dawką zredukowaną.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań, 180 mcg/ml

Dawkowanie

Jeżeli nieprawidłowość ustąpi, można wznowić leczenie rybawiryną w dawce 600 miligramów na dobę; dalsze zwiększanie dawki do 800 miligramów na dobę zależy od indywidualnej decyzji lekarza prowadzącego. Powrót do dawki początkowej nie jest zalecany. Tabela 3. Dawkowanie w przypadku wystąpienia działań niepożądanych u dorosłych pacjentów (dalsze wskazówki – patrz tekst powyżej).

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań, 180 mcg/ml

Dawkowanie

	Redukcja dawki rybawiryny do 600 mg	Odstawienie rybawiryny	Redukcja dawki produktu Pegasys do 135 lub 90 lub45 mikrogramów	Odstawienie produktu Pegasys	Przerwanie leczenia skojarzonego
Bezwzględnaliczbaneutrofilów (ANC)			500 do <750komórek/mm3	<500komórek/mm3
Liczba płytekkrwi			25 000 do <50 000komórek/mm3		<25 000komórek/mm3
Stężenie Hb- bez choroby układu sercowo-naczyniowego	<10 g/dl i≥8,5 g/dl	<8,5 g/dl
Stężenie Hb- stabilna choroba układu sercowo– naczyniowego	spadek o≥2 g/dl w trakcie kolejnych 4 tygodni w dowolnymokresie leczenia	<12 g/dl pomimo leczenia przez 4 tygodnie zredukowaną dawką

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań, 180 mcg/ml

Dawkowanie

W przypadku nietolerancji rybawiryny, leczenie produktem Pegasys należy kontynuować w monoterapii. Czynność wątroby U pacjentów z pwzw C często występują wahania nieprawidłowych wartości wyników badań czynności wątroby. W trakcie stosowania produktu Pegasys obserwowano zwiększenie aktywności AlAT powyżej wartości początkowych, także u chorych, u których uzyskiwano odpowiedź wirusologiczną. W badaniach klinicznych nad pwzw C z udziałem dorosłych pacjentów u 8 spośród 451 pacjentów leczonych terapią skojarzoną obserwowano izolowane zwiększenie aktywności AlAT (≥10 x górna granica normy [GGN] lub ≥2 x wartość początkowa dla chorych z wartością początkową AlAT ≥10 x górna granica wartości prawidłowych), które ustąpiło bez redukcji dawek stosowanych leków. Jeżeli jednak obserwowane jest stopniowe zwiększenie lub utrzymujące się w czasie zwiększenie aktywności AlAT, dawkę należy początkowo zredukować do 135 mikrogramów.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań, 180 mcg/ml

Dawkowanie

Jeśli pomimo redukcji dawki nadal dochodzi do wzrostów aktywności AlAT lub jeżeli oprócz wzrostów aktywności AlAT występuje także zwiększenie stężenia bilirubiny lub objawy niewyrównanej niewydolności wątroby, leczenie należy przerwać (patrz punkt 4.4). U pacjentów z pwzw B nierzadko stwierdza się przejściowe zwiększenia aktywności AlAT, czasem przekraczające 10 x GGN, co może być odzwierciedleniem klirensu immunologicznego. Leczenia nie należy na ogół rozpoczynać, jeżeli aktywność AlAT przekracza 10 x GGN. Należy rozważyć kontynuowanie terapii z częstszą kontrolą czynności wątroby w momentach wzrostu aktywności AlAT. W razie obniżenia dawki produktu Pegasys lub przerwania stosowania tego leku leczenie można podjąć na nowo po powrocie prawidłowych wartości omawianego parametru (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań, 180 mcg/ml

Dawkowanie

Przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu  i C – dzieci i młodzież Pegasys jest przeciwwskazany do stosowania u noworodków i małych dzieci w wieku do 3 lat ze względu na zawartość alkoholu benzylowego jako substancji pomocniczej (patrz punkty 4.3 i 4.4). U pacjentów, u których leczenie będzie rozpoczynane przed ukończeniem 18. roku życia należy utrzymać dawkowanie pediatryczne do końca terapii. Dawkowanie produktu Pegasys u dzieci i młodzieży zależy od powierzchni ciała (pc.). Do obliczenia powierzchni ciała (pc.) zaleca się używanie wzoru Mostellera:

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań, 180 mcg/ml

Dawkowanie

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań, 180 mcg/ml

Dawkowanie

Zalecany czas trwania leczenia wynosi 48 tygodni u pacjentów z pwzw B. Przed rozpoczęciem terapii u pacjentów z pwzw B należy mieć udokumentowaną trwale podwyższoną aktywność AlAT w surowicy. Wskaźnik odpowiedzi był mniejszy u pacjentów bez zwiększenia lub z minimalnym zwiększeniem aktywności AlAT podczas przystąpienia do badania (patrz punkt 5.1). Czas trwania leczenia produktem Pegasys w skojarzeniu z rybawiryną u dzieci i młodzieży z pwzw C zależy od genotypu wirusa. Pacjenci zakażeni genotypem 2 lub 3 powinni przyjmować produkt przez 24 tygodnie, natomiast pacjenci zakażeni innymi genotypami powinni być leczeni przez 48 tygodni. U pacjentów, u których po 24 tygodniach HCV RNA jest wciąż wykrywalny należy leczenie przerwać, ponieważ osiągnięcie u nich trwałej odpowiedzi wirusologicznej w wyniku dalszego leczenia jest mało prawdopodobne.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań, 180 mcg/ml

Dawkowanie

U dzieci i młodzieży w wieku od 3 do 17 lat z pwzw B i powierzchnią ciała większą niż 0,54 m 2 oraz u dzieci i młodzieży w wieku od 5 do 17 lat z pwzw C i powierzchnią ciała większą niż 0,71 m 2 zalecane dawki produktu Pegasys podano w Tabeli 4. Tabela 4. Zalecenia dotyczące dawkowania produktu Pegasys u dzieci i młodzieży z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B i przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań, 180 mcg/ml

Dawkowanie

Zakres powierzchni ciała (m2)	Dawka tygodniowa (mikrogramy)
pwzw C	pwzw B
0,71-0,74	0,54-0,74	65
0,75-1,08	90
1,09-1,51	135
>1,51	180

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań, 180 mcg/ml

Dawkowanie

U dzieci i młodzieży, w zależności od toksyczności, można dokonać modyfikacji dawki o maksymalnie trzy poziomy, zanim zostanie rozważone przerwanie podawania lub ostateczne odstawienie produktu leczniczego (patrz Tabela 5). Tabela 5. Zalecenia dotyczące modyfikacji dawki produktu Pegasys u dzieci i młodzieży z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań, 180 mcg/ml

Dawkowanie

Dawka początkowa(mikrogramy)	Redukcja o 1 poziom (mikrogramy)	Redukcja o 2 poziomy (mikrogramy)	Redukcja o 3 poziomy (mikrogramy)
65	45	30	20
90	65	45	20
135	90	65	30
180	135	90	45

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań, 180 mcg/ml

Dawkowanie

Zalecenia dotyczące modyfikacji dawki produktu Pegasys z powodu toksyczności u dzieci i młodzieży z pwzw B i pwzw C zostały przedstawione w Tabeli 6. Tabela 6. Zalecenia dotyczące modyfikacji dawkowania produktu Pegasys z powodu toksyczności u dzieci i młodzieży z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań, 180 mcg/ml

Dawkowanie

Toksyczność	Modyfikacja dawki produktu Pegasys
Neutropenia	od 500 do <750 komórek/mm3: natychmiastowa redukcja dawkowania o 1 poziom.250 do 500 komórek/mm3: przerwać dawkowanie produktu do uzyskania wyniku ≥1 000 komórek/mm3, następnie wznowić leczenie z redukcją dawki o 2 poziomy i monitorować.<250 komórek/mm3 (lub gorączka neutropeniczna): zakończyć leczenie.
Małopłytkowość	Płytki krwi od 25 000 do <50 000 komórek/mm3: redukcja o 2 poziomy.Płytki krwi <25 000 komórek/mm3: zakończyć leczenie.
Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT)	W przypadku utrzymującego się lub narastającego zwiększenia aktywności ≥5, ale <10 x GGN, zmniejszyć dawkę o 1 poziom i kontrolować raz na tydzień aktywność AlAT, aby upewnić się, że jest ona stabilna lub ulega zmniejszeniu.W przypadku utrzymującej się aktywności AlAT ≥10 x GGN, zakończyćleczenie.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań, 180 mcg/ml

Dawkowanie

Zalecenia dotyczące modyfikacji dawki u dzieci i młodzieży – terapia dwulekowa produktem Pegasys i rybawiryną U dzieci i młodzieży w wieku od 5 do 17 lat, chorujących na pwzw C, zalecana dawka rybawiryny szacowana jest w oparciu o masę ciała, z dawką celowaną na poziomie 15 mg na kilogram masy ciała na dzień, podawaną w dwóch porcjach. Dla dzieci i młodzieży o masie ciała na poziomie 23 kg lub powyżej, schemat dawkowania tabletek z 200 mg rybawiryny przedstawiony jest w Tabeli 7. Pacjentom i ich opiekunom nie wolno kruszyć 200 mg tabletek. Tabela 7. Zalecenia dotyczące dawkowania rybawiryny u dzieci i młodzieży z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C, w wieku od 5 do 17 lat

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań, 180 mcg/ml

Dawkowanie

Masa ciała w kg (funtach)	Dawka dobowa rybawiryny(Ok. 15 mg/kg mc/dobę)	Liczba tabletek rybawiryny
23 – 33 (51-73)	400 mg na dobę	1 tabletka 200 mg rano1 tabletka 200 mg wieczorem
34 – 46 (75-101)	600 mg na dobę	1 tabletka 200 mg rano2 tabletki 200 mg wieczorem
47 – 59 (103-131)	800 mg na dobę	2 tabletki 200 mg rano2 tabletki 200 mg wieczorem
60 – 74 (132-163)	1 000 mg na dobę	2 tabletki 200 mg rano3 tabletki 200 mg wieczorem
≥75 (>165)	1 200 mg na dobę	3 tabletki 200 mg rano3 tabletki 200 mg wieczorem

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań, 180 mcg/ml

Dawkowanie

Należy zauważyć, że rybawiryny nie należy nigdy stosować w monoterapii. O ile nie zaznaczono inaczej, w przypadku wszelkich innych objawów toksyczności należy postępować zgodnie z zaleceniami odnoszącymi się do dorosłych pacjentów. U dzieci i młodzieży w przypadku wystąpienia objawów toksyczności związanych z leczeniem rybawiryną, takich jak niedokrwistość w trakcie leczenia, należy zmniejszyć pełną dawkę produktu. W Tabeli 8 przedstawiono poziomy redukcji dawek. Tabela 8. Zalecenia dotyczące modyfikacji dawkowania rybawiryny u dzieci i młodzieży z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań, 180 mcg/ml

Dawkowanie

Pełna dawka(Ok. 15 mg/kg mc/dobę)	Jednostopniowa modyfikacja dawki (Ok. 7,5 mg/kg mc./dobę)	Liczba tabletek rybawiryny
400 mg na dobę	200 mg na dobę	1 tabletka 200 mg rano
600 mg na dobę	400 mg na dobę	1 tabletka 200 mg rano1 tabletka 200 mg wieczorem
800 mg na dobę	400 mg na dobę	1 tabletka 200 mg rano1 tabletka 200 mg wieczorem
1 000 mg na dobę	600 mg na dobę	1 tabletka 200 mg rano2 tabletki 200 mg wieczorem
1 200 mg na dobę	600 mg na dobę

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań, 180 mcg/ml

Dawkowanie

1 tabletka 200 mg rano 2 tabletki 200 mg wieczorem Szczególne grupy chorych Osoby w podeszłym wieku Stosowanie produktu Pegasys u chorych w podeszłym wieku nie wymaga modyfikacji w stosunku do ogólnie zalecanego dawkowania 180 mikrogramów jeden raz na tydzień (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie jest wymagane dostosowanie dawki u dorosłych pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek. Zredukowana dawka 135 mikrogramów jeden raz w tygodniu jest rekomendowana u dorosłych pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkt 5.2). Niezależnie od dawki początkowej oraz stopnia zaawansowania niewydolności nerek, należy ściśle monitorować stan pacjentów, a w przypadku wystąpienia działań niepożądanych, odpowiednio zredukować dawkę. Zaburzenia czynności wątroby Wykazano bezpieczeństwo i skuteczność produktu Pegasys w przypadku stosowania u chorych z wyrównaną marskością wątroby (grupa A wg klasyfikacji Child-Pugh).

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań, 180 mcg/ml

Dawkowanie

Nie oceniano bezpieczeństwa i skuteczności produktu Pegasys u chorych z niewyrównaną marskością wątroby (grupa B lub C w klasyfikacji Child-Pugh lub chorzy z krwawieniami z żylaków przełyku) (patrz punkt 4.3). Klasyfikacja Child-Pugh dzieli chorych na grupy A, B, C (z łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim stopniem nasilenia objawów), co odpowiada wartościom skali punktowej odpowiednio: 5–6, 7–9 i 10-15. Ocena zmodyfikowana

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań, 180 mcg/ml

Dawkowanie

Oceniany parametr	Stopień zaawansowania	Wartość punktowa
Encefalopatia	BrakStopień 1-2 Stopień 3-4*	123
Wodobrzusze	Brak NiewielkieŚrednio nasilone	123
Bilirubina w surowicy krwi (mg/dl)w jednostkach SI = mol/l)	<22,0-3>3<3434-51>51	123123
Stężenie albuminy wsurowicy krwi (g/dl)	>3,53,5-2,8<2,8	123
INR	<1,71,7-2,3>2,3	123

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań, 180 mcg/ml

Dawkowanie

* stopniowanie według Trey, Burns and Saunders (1966) Dzieci i młodzież Doświadczenie ze stosowaniem produktu Pegasys w leczeniu dzieci i młodzieży w wieku od 3 do 5 lat z zakażeniem pwzw C lub dzieci i młodzieży, u których wcześniejsze leczenie było nieodpowiednie, jest bardzo ograniczone. Brak danych dotyczących dzieci i młodzieży ze współistniejącym zakażeniem HCV/HIV lub z zaburzeniami czynności nerek. Sposób przyjmowania Produkt Pegasys podawany jest podskórnie w okolicę brzucha lub w udo. Podawanie produktu Pegasys w ramię powoduje obniżenie skuteczności dawki (patrz punkt 5.2). Do przygotowania produktu Pegasys należy użyć sterylnej igły i strzykawki. Produkt Pegasys zaprojektowany został do podawania przez pacjenta lub przez opiekuna. Każda fiolka przeznaczona jest dla jednego pacjenta do jednorazowego użytku. Zaleca się odbycie szkolenia z podawania produktu przez osoby bez kwalifikacji medycznych.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań, 180 mcg/ml

Dawkowanie

Pacjent powinien stosować się do zaleceń zawartych w „Instrukcji użytkowania”, dołączonej do opakowania.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań, 180 mcg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną, interferony alfa lub na którąkolwiek substancję pomocniczą produktu wymienioną w punkcie 6.1.  Zapalenie wątroby o etiologii autoimmunologicznej.  Ciężkie zaburzenia czynności wątroby lub niewyrównana marskość wątroby.  Wywiad obciążony ciężką chorobą serca, w tym niestabilną lub niedostatecznie kontrolowaną chorobą serca w okresie ostatnich 6 miesięcy (patrz punkt 4.4).  Współistniejące zakażenie HIV-HCV i marskość wątroby lub zmiany ≥ 6 w skali Child-Pugh, chyba, że zwiększenie stężenia bilirubiny pośredniej zostało wywołane wyłącznie przez takie produkty lecznicze jak atazanawir i indynawir.  Leczenie skojarzone z telbiwudyną (patrz punkt 4.5)  Noworodki i dzieci poniżej 3 lat, ze względu na obecność w produkcie alkoholu benzylowego (patrz punkt 4.4)  U dzieci i młodzieży występowanie lub stwierdzone w wywiadzie ciężkie zaburzenia psychiczne, szczególnie ciężka depresja, myśli samobójcze lub próby samobójcze.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań, 180 mcg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zaburzenia psychiczne oraz ośrodkowego układu nerwowego (OUN): U niektórych pacjentów podczas leczenia produktem Pegasys, jak również, nawet po jego zakończeniu (w większości, w ciągu pierwszych sześciu miesięcy obserwacji po zakończeniu leczenia), opisywano występowanie ciężkich objawów ze strony OUN, w szczególności depresji, jak również myśli i prób samobójczych. Ponadto, podczas leczenia interferonami alfa, obserwowano inne objawy ze strony OUN, w tym zachowania agresywne (czasem skierowane wobec innych osób, takie jak wyobrażenia o popełnieniu morderstwa), zaburzenia dwubiegunowe, stan maniakalny, splątanie oraz zmiany stanu psychicznego. Wszyscy pacjenci powinni być poddawani ścisłej obserwacji w kierunku występowania objawów przedmiotowych i podmiotowych świadczących o zaburzeniach psychicznych.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań, 180 mcg/ml

Specjalne środki ostrozności

W przypadku stwierdzenia objawów zaburzeń psychicznych lekarz prowadzący powinien rozważyć potencjalny stopień ciężkości tych działań niepożądanych leku i ocenić wskazania do zastosowania odpowiednich środków leczniczych. Jeśli objawy psychiczne utrzymują się lub ulegają nasileniu, lub też wystąpią myśli samobójcze, zaleca się przerwanie podawania produktu Pegasys, obserwację pacjenta i zapewnienie mu odpowiedniej pomocy psychiatrycznej. Pacjenci chorujący obecnie lub w przeszłości na poważne choroby psychiczne: Jeśli leczenie produktem Pegasys u pacjenta chorującego obecnie lub w przeszłości na poważną chorobę psychiczną jest w opinii lekarza niezbędne, można je rozpocząć jedynie pod warunkiem zapewnienia pacjentowi odpowiedniej, zindywidualizowanej diagnostyki i terapii zaburzeń psychicznych. Stosowanie produktu Pegasys u dzieci i młodzieży z występującymi aktualnie lub w wywiadzie ciężkimi stanami psychicznymi jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań, 180 mcg/ml

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci używający/nadużywający substancji: Pacjenci zakażeni wirusem HCV, u których współwystępują zaburzenia związane z używaniem substancji (alkohol, marihuana, etc.) narażeni są podczas leczenia interferonem alfa na zwiększone ryzyko wystąpienia zaburzeń psychicznych lub zaostrzenia już istniejących zaburzeń psychicznych. Jeśli leczenie interferonem alfa zostało uznane za konieczne u tych pacjentów, przed rozpoczęciem leczenia, współistniejące choroby psychiczne i potencjalne nadużywanie innych substancji, należy starannie ocenić i odpowiednio zabezpieczyć. Jeśli to konieczne, należy rozważyć wielodyscyplinarną opiekę nad pacjentem włącznie z opieką psychiatryczną lub opieką specjalisty ds. uzależnień w celu oceny, leczenia i obserwacji pacjenta. Pacjenci powinni być starannie monitorowani w trakcie leczenia, a nawet po zakończeniu leczenia. Wczesna interwencja jest zalecana w przypadku ponownego pojawienia się lub rozwoju zaburzeń psychicznych oraz używania powyższych substancji.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań, 180 mcg/ml

Specjalne środki ostrozności

Wzrost i rozwój (dzieci i młodzież): W trakcie leczenia produktem Pegasys w skojarzeniu z rybawiryną lub bez, trwającego maksymalnie 48 tygodni, u pacjentów w wieku od 3 do 17 lat często obserwowano utratę masy ciała i zahamowanie wzrostu (patrz punkty 4.8 i 5.1). Należy dokładnie rozważyć spodziewane korzyści z leczenia w świetle wyników dotyczących bezpieczeństwa zaobserwowanych w badaniach klinicznych u dzieci i młodzieży, indywidualnie w każdym przypadku (patrz punkty 4.8 i 5.1). Ważne jest, aby wziąć pod uwagę, że leczenie produktem Pegasys w skojarzeniu z rybawiryną lub bez indukowało zahamowanie wzrostu w okresie terapii, a odwracalność tego zaburzenia nie jest pewna. Ryzyko zahamowania wzrostu należy rozważyć w świetle cech choroby występującej u dziecka, takich jak objawy progresji choroby (szczególnie włóknienie), choroby współistniejące, które mogą mieć niekorzystny wpływ na postęp choroby (takie jak równoczesne zakażenie wirusem HIV), a także czynniki prognostyczne odpowiedzi (w przypadku zakażenia wzw B głównie genotyp HBV i aktywność AlAT; w przypadku zakażenia wzw C głównie genotyp HCV i poziom RNA HCV) (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań, 180 mcg/ml

Specjalne środki ostrozności

Jeśli jest to możliwe, leczenie dziecka należy rozpocząć po wystąpieniu pokwitaniowego skoku wysokości ciała, aby zmniejszyć ryzyko zahamowania wzrostu. Brak danych dotyczących długoterminowego wpływu na dojrzewanie płciowe. Identyfikowalność W celu poprawy monitorowania stosowania biologicznych produktów leczniczych należy wyraźnie odnotować nazwę i numer serii podawanego produktu leczniczego. Badania laboratoryjne przed rozpoczęciem leczenia oraz w czasie jego prowadzenia U wszystkich chorych przed rozpoczęciem leczenia produktem Pegasys zalecane jest wykonanie standardowego zestawu badań hematologicznych i biochemicznych. Poniższe wartości mogą być uważane za początkowe dla rozpoczęcia leczenia: - liczba płytek krwi ≥90 000 komórek/mm 3 ; - ANC  1 500 komórek/mm 3 ; - prawidłowo kontrolowana czynność tarczycy (TSH i T4). Badania hematologiczne należy powtarzać po 2 i 4 tygodniach, a badania biochemiczne – w 4. tygodniu leczenia.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań, 180 mcg/ml

Specjalne środki ostrozności

Dodatkowe badania należy wykonywać okresowo w trakcie całej terapii (w tym pomiary glikemii). W badaniach klinicznych stwierdzono, że stosowanie produktu Pegasys wiązało się ze zmniejszeniem zarówno całkowitej liczby leukocytów jak i ANC we krwi obwodowej, zazwyczaj w ciągu pierwszych 2 tygodni leczenia (patrz punkt 4.8). Rzadko obserwowano dalsze zmniejszenie wymienionych parametrów po 8 tygodniach leczenia. Zmniejszenie wartości ANC było odwracalne po redukcji dawki leku lub jego odstawieniu (patrz punkt 4.2), większość pacjentów osiągała wartości mieszczące się w granicach normy w ciągu 8 tygodni, a wszyscy pacjenci po około 16 tygodniach osiągali wartości sprzed leczenia. W trakcie leczenia produktem Pegasys obserwowano zmniejszenie liczby płytek krwi; wartości te w okresie obserwacji po leczeniu, powracały do wartości sprzed rozpoczęcia terapii (patrz punkt 4.8). W niektórych przypadkach może okazać się konieczna modyfikacja dawki leku (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań, 180 mcg/ml

Specjalne środki ostrozności

Niedokrwistość (stężenie hemoglobiny <10 g/dl) obserwowano z częstością do 15% wśród pacjentów z pwzw C w badaniach klinicznych dotyczących leczenia skojarzonego produktem Pegasys i rybawiryną. Częstość zależała od czasu trwania terapii i dawki rybawiryny (patrz punkt 4.8). Ryzyko wystąpienia niedokrwistości jest większe w populacji kobiet. W razie podawania produktu Pegasys w skojarzeniu z innymi lekami mogącymi hamować czynność szpiku, zachować należy szczególną ostrożność. Jak podano w literaturze, pancytopenia i hamowanie czynności szpiku występują w ciągu 3 do 7 tygodni po podaniu peginterferonu i rybawiryny jednocześnie z azatiopryną. Ta mielotoksyczność była odwracalna w ciągu 4 do 6 tygodni po zaprzestaniu leczenia przeciwwirusowego HCV z jednocześnie stosowaną azatiopryną i nie powracała po ponownym rozpoczęciu monoterapii którymkolwiek z tych leków (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań, 180 mcg/ml

Specjalne środki ostrozności

Użycie produktu Pegasys w skojarzeniu z rybawiryną w pwzw C u pacjentów z niepowodzeniem po wcześniejszej terapii nie było wystarczająco zbadane u pacjentów, którzy przerwali poprzednią terapię z powodu działań niepożądanych ze strony układu krwiotwórczego. Lekarz rozważający decyzję o podjęciu leczenia u tych pacjentów powinien rozważyć ryzyko i korzyści płynące z ponownego leczenia. Układ wewnątrzwydzielniczy W trakcie podawania interferonów alfa, w tym produktu Pegasys, obserwowano zaburzenia czynności tarczycy lub nasilenie uprzednio istniejących zaburzeń ze strony tego narządu. Przed rozpoczęciem leczenia należy ocenić stężenie TSH i T4. Leczenie produktem Pegasys można rozpocząć lub kontynuować wówczas, gdy możliwe jest utrzymanie stężenia TSH w zakresie wartości prawidłowych stosując odpowiednie leczenie farmakologiczne. W trakcie leczenia należy oznaczać stężenie TSH, w przypadku wystąpienia objawów mogących sugerować zaburzenia czynności tarczycy (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań, 180 mcg/ml

Specjalne środki ostrozności

Podczas leczenia produktem Pegasys obserwowano przypadki hipoglikemii, hiperglikemii i cukrzycy (patrz punkt 4.8). Pacjenci z powyższymi stanami chorobowymi, które nie są odpowiednio kontrolowane przez leki, nie powinni rozpoczynać monoterapii produktem Pegasys lub skojarzonej terapii produktem Pegasys z rybawiryną. Pacjenci, u których te stany rozwiną się podczas leczenia i nie mogą być kontrolowane lekami, powinni odstawić produkt Pegasys lub przerwać leczenie skojarzone produktem Pegasys z rybawiryną. Układ sercowo–naczyniowy W trakcie leczenia interferonem alfa, w tym produktem Pegasys, mogą wystąpić: nadciśnienie tętnicze, arytmie pochodzenia nadkomorowego, zastoinowa niewydolność serca, ból w klatce piersiowej i zawał serca. Zaleca się, aby przed rozpoczęciem leczenia u chorych z rozpoznaną wcześniej chorobą serca wykonać badanie elektrokardiograficzne. Należy czasowo lub całkowicie zaprzestać leczenia w przypadku pogorszenia się czynności układu krążenia.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań, 180 mcg/ml

Specjalne środki ostrozności

Wskazaniem do zmniejszenia dawki rybawiryny lub zaprzestania jej podawania chorym ze współistniejącymi chorobami układu sercowo-naczyniowego, może być także wystąpienie niedokrwistości (patrz punkt 4.2). Czynność wątroby Leczenie przerwać należy u chorych, u których w trakcie terapii dojdzie do dekompensacji czynności wątroby. W trakcie leczenia produktem Pegasys obserwuje się zwiększenie aktywności AlAT powyżej wartości początkowej, również u chorych z odpowiedzią wirusologiczną. Leczenie należy przerwać, jeżeli zwiększenie aktywności AlAT ma charakter postępujący i klinicznie istotny pomimo redukcji dawki lub jeśli towarzyszy mu zwiększenie stężenia bilirubiny bezpośredniej (patrz punkt 4.2 i 4.8). W pwzw B, w odróżnieniu od pwzw C, nierzadko dochodzi do zaostrzenia przebiegu choroby w trakcie leczenia, charakteryzującego się przejściowym i potencjalnie istotnym wzrostem aktywności AlAT w surowicy.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań, 180 mcg/ml

Specjalne środki ostrozności

W badaniach klinicznych nad stosowaniem produktu Pegasys u osób zakażonych wirusem HBV znacznym zwiększeniom aktywności transaminaz towarzyszyły łagodne zmiany innych wskaźników czynności wątroby ale bez oznak dekompensacji tej czynności. W około połowie przypadków podwyższenia aktywności transaminaz przekraczających 10 x GGN zredukowano dawkę produktu Pegasys lub odstawiono lek do chwili normalizacji omawianego parametru, podczas gdy u pozostałych pacjentów leczenie kontynuowano bez zmian. We wszystkich przypadkach zalecano częstsze kontrole czynności wątroby. Nadwrażliwość na lek W trakcie leczenia interferonem alfa rzadko obserwowano poważne, ostre reakcje nadwrażliwości (jak np. pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy, skurcz oskrzeli, anafilaksja). W przypadku wystąpienia takich reakcji leczenie należy przerwać i natychmiast wdrożyć odpowiednie postępowanie. Przerwania terapii nie wymagają przemijające wysypki skórne.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań, 180 mcg/ml

Specjalne środki ostrozności

Choroby autoimmunologiczne U chorych otrzymujących produkty interferonu alfa obserwowano powstawanie autoprzeciwciał i chorób autoimmunologicznych. Chorzy z predyspozycją do rozwoju chorób autoimmunologicznych mogą należeć do grupy podwyższonego ryzyka. Chorzy z objawami charakterystycznymi dla chorób autoimmunologicznych powinni zostać poddani dokładnej ocenie; w tej grupie chorych rozważyć należy powtórnie korzyści i ryzyko kontynuacji terapii interferonem (patrz również Układ wewnątrzwydzielniczy w punkcie 4.4 i 4.8). U pacjentów z pwzw C leczonych interferonem były zgłaszane przypadki zespołu Vogt-Koyanagi- Harada (VKH). Ten zespół jest ziarniniakową chorobą o podłożu zapalnym dotyczącą oczu, narządu słuchu, opon mózgowo-rdzeniowych i skóry. W przypadku podejrzenia zespołu VKH należy przerwać leczenie przeciwwirusowe i rozważyć terapię kortykosteroidami (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań, 180 mcg/ml

Specjalne środki ostrozności

Gorączka/infekcje Chociaż gorączka może być związana z zespołem objawów grypopodobnych często zgłaszanym w przebiegu leczenia interferonem, należy wykluczyć inne przyczyny utrzymywania się gorączki, w szczególności ciężkie infekcje (bakteryjne, wirusowe, grzybicze) zwłaszcza u chorych z neutropenią. Podczas leczenia alfa-interferonami, w tym produktem Pegasys, donoszono o ciężkich infekcjach (bakteryjnych, wirusowych, grzybiczych) i posocznicy. W takim przypadku należy natychmiast wdrożyć odpowiednie leczenie zakażenia i rozważyć zakończenie terapii. Zmiany w narządzie wzroku Podczas leczenia produktem Pegasys donoszono w rzadkich przypadkach o retinopatii, w tym o krwotokach do siatkówki, objawach „kłębków waty”, obrzęku tarczy nerwu wzrokowego, neuropatii nerwu wzrokowego oraz niedrożności tętnicy lub żyły siatkówki, które mogą doprowadzić do utraty widzenia. Przed rozpoczęciem leczenia wszyscy chorzy powinni mieć wykonane badanie okulistyczne.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań, 180 mcg/ml

Specjalne środki ostrozności

Każdy chory zgłaszający osłabienie lub utratę wzroku musi mieć przeprowadzone właściwe i pełne badanie okulistyczne. W trakcie terapii produktem Pegasys chorzy dorośli oraz dzieci i młodzież ze stwierdzonymi wcześniej zaburzeniami wzroku (np. chorzy z retinopatią cukrzycową lub nadciśnieniową), powinni mieć wykonywane okresowo badanie okulistyczne. Leczenie produktem Pegasys powinno zostać przerwane w przypadkach nasilenia się lub wystąpienia nowych zaburzeń wzroku. Zmiany w płucach Podczas leczenia produktem Pegasys obserwowano objawy płucne, takie jak duszność, nacieki w tkance płucnej, zapalenie płuc i śródmiąższowe zapalenie pęcherzyków płucnych. Leczenie należy przerwać w przypadku utrzymujących się nacieków w tkance płucnej, nacieków o niejasnym pochodzeniu lub zaburzonej czynności płuc. Zmiany skórne Leczenie interferonami alfa może wiązać się z zaostrzeniem przebiegu lub ujawnieniem się łuszczycy lub sarkoidozy.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań, 180 mcg/ml

Specjalne środki ostrozności

U chorych z łuszczycą Pegasys stosować należy ostrożnie; w przypadku wystąpienia lub nasilenia się objawów łuszczycy rozważyć należy przerwanie terapii. Przeszczep narządów Nie określono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania produktu Pegasys z rybawiryną u pacjentów z przeszczepioną wątrobą i innymi narządami. Podczas leczenia produktem Pegasys w monoterapii lub w skojarzeniu z rybawiryną zgłaszano odrzucenia przeszczepów wątroby i nerek. Współistnienie zakażenia HCV i HIV Należy zapoznać się z odpowiednimi Charakterystykami Produktu Leczniczego leków przeciwretrowirusowych, które są stosowane jednocześnie z interferonem i/lub rybawiryną, w szczególności z działaniami niepożądanymi i objawami toksyczności dla każdego produktu i ewentualną możliwością nasilenia toksyczności ze strony produktu Pegasys stosowanego w monoterapii lub skojarzeniu z rybawiryną.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań, 180 mcg/ml

Specjalne środki ostrozności

W badaniu NR 15961, u pacjentów stosujących jednocześnie stawudynę i interferon z lub bez rybawiryny, częstość występowania zapalenia trzustki i/lub kwasicy mleczanowej wynosiła 3% (12/398). U chorych ze współistniejącym zakażeniem HIV, u których stosuje się intensywne leczenie antyretrowirusowe (HAART - Highly Active Anti-Retroviral Therapy), może wystąpić zwiększone ryzyko rozwoju kwasicy mleczanowej. Dlatego też w tej grupie chorych, w przypadku wprowadzania terapii produktem Pegasys i rybawiryną, należy zachować szczególną ostrożność (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego dla rybawiryny). Chorzy z zakażeniem HIV i zaawansowaną marskością wątroby, u których stosuje się jednocześnie HAART oraz rybawirynę w skojarzeniu z interferonem, w tym z produktem Pegasys, mają także zwiększone ryzyko rozwoju niewyrównanej niewydolności wątroby i zgonu.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań, 180 mcg/ml

Specjalne środki ostrozności

Wartości wyjściowe u pacjentów ze współistniejącym zakażeniem, które mogą być związane z dekompensacją czynności wątroby obejmują: podwyższony poziom bilirubiny, obniżone stężenie hemoglobiny, zwiększoną aktywność fosfatazy zasadowej lub zmniejszenie liczby płytek krwi oraz leczenie dydanozyną (ddI). Jednoczesne podawanie rybawiryny i zydowudyny nie jest zalecane ze względu na zwiększone ryzyko rozwoju niedokrwistości (patrz punkt 4.5). Podczas leczenia, u pacjentów, u których występuje zakażenie HIV i HCV, należy prowadzić ścisłą obserwację objawów podmiotowych i przedmiotowych dekompensacji czynności wątroby (w tym obrzęków, encefalopatii, krwawienia z żylaków przełyku, zaburzeń czynności syntetyzujących wątroby; np. skala Child-Pugh oceniana na 7 lub więcej). Na ocenę w skali Child-Pugh mogą wpływać czynniki związane z leczeniem (hiperbilirubinemia pośrednia, zmniejszenie stężenia albumin) oraz niekoniecznie związane z dekompensacją czynności wątroby.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań, 180 mcg/ml

Specjalne środki ostrozności

Leczenie produktem Pegasys należy natychmiast przerwać u pacjentów z dekompensacją czynności wątroby. U pacjentów ze współistniejącym zakażeniem HIV-HCV dostępne są tylko ograniczone dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa u pacjentów z liczbą limfocytów CD4 poniżej 200 komórek/µl. Dlatego należy zachować ostrożność w przypadku leczenia pacjentów z małą liczbą limfocytów CD4. Zaburzenia zębów i okołozębowe U pacjentów otrzymujących produkt Pegasys w skojarzeniu z rybawiryną obserwowano zaburzenia zębów i okołozębowe, które mogą prowadzić do wypadania zębów. Ponadto występująca suchość błony śluzowej jamy ustnej może mieć szkodliwy wpływ na zęby oraz błonę śluzową jamy ustnej podczas długotrwałego skojarzonego leczenia produktem Pegasys oraz rybawiryną. Pacjenci powinni dokładnie myć zęby dwa razy dziennie i regularnie kontrolować stan uzębienia u dentysty. Ponadto, u niektórych pacjentów mogą występować wymioty.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań, 180 mcg/ml

Specjalne środki ostrozności

W przypadku wystąpienia takiej reakcji należy poradzić pacjentom, aby dokładnie płukali jamę ustną po zwymiotowaniu. Zastosowanie peginterferonu jako długookresowej monoterapii podtrzymującej (niezarejestrowane zastosowanie) W randomizowanym, kontrolowanym badaniu (HALT-C) przeprowadzonym w USA na grupie pacjentów z HCV nieodpowiadających na leczenie i z różnym stopniem zwłóknienia wątroby, w czasie 3,5-letniej terapii produktem Pegasys w dawce 90 mikrogramów podawanym raz na tydzień w monoterapii nie obserwowano istotnego zmniejszenia odsetka zwłóknień lub związanych z tym klinicznie istotnych wydarzeń. Substancje pomocnicze Produkt leczniczy zawiera alkohol benzylowy. Alkohol benzylowy może powodować reakcje alergiczne. Dożylne podawanie alkoholu benzylowego noworodkom wiąże się z ryzykiem ciężkich działań niepożądanych i śmierci (tzw. „gasping syndrome”). Nie może być podawany wcześniakom i noworodkom.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań, 180 mcg/ml

Specjalne środki ostrozności

U niemowląt oraz dzieci do 3.roku życia może on wywołać reakcję toksyczności lub anafilaktyczną. Duże objętości alkoholu benzylowego należy podawać z ostrożnością i tylko w razie konieczności, zwłaszcza u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby z powodu ryzyka kumulacji toksyczności (kwasica metaboliczna). Ten produkt leczniczy zawiera polisorbat 80. Polisorbaty mogą powodować reakcje alergiczne. Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań, 180 mcg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania dotyczące interakcji z innymi lekami zostały przeprowadzone tylko u osób dorosłych. U zdrowych mężczyzn stosowanie produktu Pegasys w dawce 180 mikrogramów 1 raz w tygodniu przez 4 tygodnie nie powodowało jakiegokolwiek wpływu na właściwości farmakokinetyczne mefenytoiny, dapsonu, debryzochiny i tolbutamidu, co sugeruje, że Pegasys w warunkach in vivo nie wpływa na czynność izoenzymów 3A4, 2C9, 2C19 i 2D6 cytochromu P 450. W tym samym badaniu obserwowano zwiększenie o 25% wartości AUC dla teofiliny, będącej wskaźnikiem aktywności izoenzymu 1A2 cytochromu P450, co wykazuje, że Pegasys jest inhibitorem właśnie tego izoenzymu. U chorych otrzymujących jednocześnie Pegasys i teofilinę należy monitorować stężenie teofiliny w surowicy krwi i odpowiednio modyfikować jej dawkę. Interakcje pomiędzy teofiliną i produktem Pegasys przejawiać się mogą najsilniej po upływie ponad 4 tygodni leczenia.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań, 180 mcg/ml

Interakcje

Pacjenci zakażeni wyłącznie wirusem HCV i pacjenci zakażeni wyłącznie wirusem HBV W badaniu farmakokinetycznym u 24 pacjentów zakażonych HCV, którzy otrzymywali jednocześnie metadon w leczeniu podtrzymującym (mediana dawki to 95 mg; zakres od 30 mg do 150 mg) oraz produkt Pegasys podskórnie, w dawce 180 mikrogramów jeden raz w tygodniu przez 4 tygodnie, średnie stężenia metadonu były od 10 do 15% większe w porównaniu z wartościami na początku leczenia. Znaczenie kliniczne tego zjawiska nie jest znane, niemniej jednak pacjenci powinni być obserwowani pod kątem wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych toksyczności metadonu. Szczególnie u pacjentów otrzymujących duże dawki metadonu należy rozważyć ryzyko wydłużenia odstępu QTc. Rybawiryna, hamując aktywność dehydrogenazy monofosforanu inozyny, może wpływać na metabolizm azatiopryny, prawdopodobnie prowadząc do nagromadzenia monofosforanu 6- metylotioinozyny (6-MTIMP), który wiąże się z wystąpieniem mielotoksyczności u pacjentów leczonych azatiopryną.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań, 180 mcg/ml

Interakcje

Należy unikać stosowania peginterferonu alfa-2a i rybawiryny jednocześnie z azatiopryną. W przypadkach, gdzie korzyści z podawania rybawiryny jednocześnie z azatiopryną uzasadniają potencjalne ryzyko, zaleca się ścisłą hematologiczną kontrolę podczas jednoczesnego stosowania azatiopryny, aby rozpoznać objawy mielotoksyczności, kiedy będzie konieczne zakończenie leczenia tymi produktami leczniczymi (patrz punkt 4.4). Wyniki analizy parametrów farmakokinetycznych oznaczanych w trakcie głównych badań III fazy nie wykazały interakcji pomiędzy produktem Pegasys i lamiwudyną u pacjentów zakażonych wirusem HBV oraz produktem Pegasys i rybawiryną u pacjentów zakażonych wirusem HCV. W badaniu klinicznym dotyczącym terapii skojarzonej telbiwudyną w dawce 600 mg na dobę z pegylowanym interferonem alfa-2a w dawce 180 mikrogramów, podawanym w leczeniu HBV podskórnie raz na tydzień, wykazano, iż ta skojarzona terapia związana jest ze zwiększonym ryzykiem powstania neuropatii obwodowej.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań, 180 mcg/ml

Interakcje

Mechanizm tych zjawisk nie jest znany; zatem leczenie skojarzone telbiwudyny z innymi interferonami (pegylowanymi lub klasycznymi) może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem. Ponadto korzyści z terapii skojarzonej telbiwudyny z interferonem alfa (pegylowanym lub klasycznym) obecnie nie są ustalone. Zatem, leczenie skojarzone produktem Pegasys z telbiwudyną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Pacjenci ze współistniejącym zakażeniem HIV-HCV U 47 pacjentów ze współistniejącym zakażeniem HIV-HCV, którzy ukończyli trwające 12 tygodni badanie farmakokinetyczne mające na celu ocenę wpływu rybawiryny na procesy fosforyzacji wewnątrzkomórkowej niektórych nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (lamiwudyny i zydowudyny lub stawudyny), nie obserwowano oznak interakcji międzylekowych. Aczkolwiek, z powodu dużej różnorodności, przedział ufności był szeroki.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań, 180 mcg/ml

Interakcje

Jednoczesne podawanie nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (NRTIs) nie wydaje się wpływać na ekspozycję osoczową rybawiryny. Jednoczesne podawanie rybawiryny i dydanozyny nie jest zalecane. Podczas jednoczesnego podawania rybawiryny i dydanozyny w warunkach in vitro, zwiększa się ekspozycja na dydanozynę lub jej aktywny metabolit (5-trójfosforan dideoksyadenozyny). Donoszono o przypadkach niewydolności wątroby zakończonych zgonem, jak również obwodowej neuropatii, zapaleniu trzustki i objawowej kwasicy mleczanowej podczas stosowania rybawiryny. Podczas stosowania zydowudyny jako części schematu leczenia stosowanego w terapii HIV, zgłaszano nasilenie niedokrwistości spowodowanej stosowaniem rybawiryny, pomimo że dokładny mechanizm pozostaje do wyjaśnienia. Równoczesne stosowanie rybawiryny i zydowudyny nie jest zalecane z powodu zwiększonego ryzyka niedokrwistości (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań, 180 mcg/ml

Interakcje

Wskazana jest rozwaga w przypadku zastępowania zydowudyny w schemacie leczenia przeciwretrowirusowego, jeśli już został ustalony. Jest to szczególnie ważne u pacjentów z niedokrwistością, wywołaną przez stosowanie zydowudyny, w wywiadzie.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań, 180 mcg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie ma lub występuje ograniczona liczba danych klinicznych, dotyczących stosowania peginterferonu alfa-2a u kobiet w ciąży. Badania przeprowadzone z interferonem alfa-2a na zwierzętach nie wykazały jego toksycznego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3), lecz potencjalne ryzyko u ludzi nie jest znane. Produkt Pegasys można stosować w ciąży tylko wtedy, kiedy potencjalne korzyści przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy peginterferon alfa-2a lub jego metabolity przenikają do mleka kobiecego. Ze względu na mogące potencjalnie wystąpić reakcje niepożądane u dzieci karmionych piersią, przed rozpoczęciem leczenia należy zaprzestać karmienia piersią. Płodność Nie ma wystarczających danych dotyczących wpływu peginterferonu alfa-2a na płodność u kobiet.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań, 180 mcg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Odnotowano do tej pory wydłużenie cyklu menstruacyjnego po stosowaniu peginterferonu alfa-2a u samic małp (patrz punkt 5.3) Stosowanie z rybawiryną Wykazano istotne działanie teratogenne i (lub) embriotoksyczne u zwierząt poddanych działaniu rybawiryny. Rybawiryna jest przeciwwskazana u kobiet w ciąży. W celu uniknięcia ciąży u kobiet lub partnerek mężczyzn leczonych produktem Pegasys w skojarzeniu z rybawiryną, należy podjąć wszelkie środki ostrożności. Pacjentki mogące potencjalnie zajść w ciążę muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia i przez 4 miesiące po jego zakończeniu. Pacjenci lub ich partnerki muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia i przez 7 miesięcy po jego zakończeniu. Należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego dla rybawiryny.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań, 180 mcg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Pegasys wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Chorzy, u których wystąpią zawroty głowy, dezorientacja, senność lub zmęczenie muszą być ostrzeżeni, że nie powinni prowadzić pojazdów i obsługiwać urządzeń mechanicznych.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań, 180 mcg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B u dorosłych pacjentów W badaniach klinicznych obejmujących 48 tygodni leczenia i 24 tygodnie obserwacji profil bezpieczeństwa stosowania produktu Pegasys u osób z pwzw B był podobny do stwierdzanego u osób z pwzw C. Z wyjątkiem gorączki, częstość występowania większości zgłaszanych reakcji niepożądanych była zauważalnie mniejsza u pacjentów z pwzw B leczonych produktem Pegasys w monoterapii w porównaniu do pacjentów z pwzw C leczonych produktem Pegasys w monoterapii (patrz Tabela 9). Zdarzenia niepożądane wystąpiły u 88% pacjentów leczonych produktem Pegasys wobec 53% pacjentów w grupie porównawczej leczonej lamiwudyną, przy czym ciężkie zdarzenia niepożądane wystąpiły w trakcie badań u 6% pacjentów leczonych produktem Pegasys i 4% pacjentów leczonych lamiwudyną.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań, 180 mcg/ml

Działania niepożądane

Zdarzenia niepożądane lub nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych prowadziły do wycofania leczenia u 5% pacjentów leczonych produktem Pegasys, podczas gdy mniej niż 1% pacjentów wycofało się z leczenia lamiwudyną z tych samych powodów. Częstość wycofania się z leczenia pacjentów z marskością wątroby była podobna do stwierdzanej w populacji ogólnej w każdej z leczonych grup. Przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu C u dorosłych pacjentów Częstość i nasilenie najczęściej zgłaszanych reakcji niepożądanych w przypadku produktu Pegasys jest podobna do występujących w przypadku interferonu alfa-2a (patrz Tabela 9). Najczęściej zgłaszane działania niepożądane związane z produktem Pegasys 180 mikrogramów miały w większości przypadków nasilenie łagodne do umiarkowanego i nie wymagały modyfikacji dawek lub przerwania terapii.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań, 180 mcg/ml

Działania niepożądane

Przewlekłe zapalenie wątroby typu C u pacjentów nieodpowiadających na wcześniejsze leczenie Ogólnie profil bezpieczeństwa dla produktu Pegasys w terapii skojarzonej z rybawiryną u pacjentów nieodpowiadających na leczenie był podobny do profilu u pacjentów wcześniej nieleczonych. W badaniach klinicznych u pacjentów nieodpowiadających na leczenie pegylowanym interferonem alfa 2b z rybawiryną, w których ekspozycja pacjentów na leczenie trwała 48 lub 72 tygodnie, częstość przerwań terapii z powodu działań niepożądanych lub nieprawidłowości laboratoryjnych w czasie leczenia produktem Pegasys i rybawiryną wyniosła odpowiednio 6 i 7%, w ramieniu otrzymującym 48 tygodniowe leczenie, oraz 12 i 13% w ramieniu z 72 tygodniowym leczeniem. Podobnie u pacjentów z marskością lub w stadium przed marskością częstość przerwań w trakcie leczenia produktem Pegasys z rybawiryną była wyższa w ramionach z leczeniem trwającym 72 tygodnie (13 i 15%) niż w trakcie leczenia trwającego 48 tygodni (6 i 6%).

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań, 180 mcg/ml

Działania niepożądane

Pacjenci, którzy przerwali wcześniejszą terapię pegylowanym interferonem alfa 2b z rybawiryną z powodu toksycznego wpływu na układ krwiotwórczy byli wyłączeni z rekrutacji do badania. W innym badaniu klinicznym, u pacjentów nieodpowiadających na leczenie z zaawansowanym włóknieniem lub marskością (wskaźnik Ishak od 3 do 6) i wyjściową liczbą płytek krwi o wartości 50 000 komórek/mm 3 byli leczeni przez 48 tygodni. Nieprawidłowości hematologicznych badań laboratoryjnych obserwowane podczas pierwszych 20 tygodni obejmowały niedokrwistość (26% pacjentów z poziomem hemoglobiny <10 g/dl), neutropenię (30% pacjentów z liczbą neutrofilów <750 komórek/mm 3 ) i trombocytopenię (13% z liczbą płytek <50 000 komórek/mm 3 ) (patrz punkt 4.4). Współistniejące zakażenie HIV-HCV U pacjentów ze współistniejącym zakażeniem HIV-HCV, profil kliniczny działań niepożądanych produktu Pegasys stosowanego w monoterapii lub w skojarzeniu z rybawiryną był podobny do obserwowanego u pacjentów z monoinfekcją HCV.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań, 180 mcg/ml

Działania niepożądane

U pacjentów ze współistniejącym zakażeniem HIV-HCV, u których stosuje się leczenie skojarzone produktem Pegasys i rybawiryną, zgłaszano następujące działania niepożądane występujące z częstością ≥1 i 2%: zwiększenie stężenia kwasu mlekowego/kwasica mleczanowa, grypa, zapalenie płuc, chwiejność emocjonalna, apatia, szum uszny, ból krtaniowo-gardłowy, zapalenie czerwieni warg, nabyta lipodystrofia i chromaturia. Leczenie produktem Pegasys było związane ze zmniejszeniem całkowitej liczby limfocytów CD4+ w okresie pierwszych 4 tygodni bez zmniejszenia odsetka limfocytów CD4+. Efekt ten był odwracalny i ustępował po redukcji dawki lub zaprzestaniu terapii. Stosowanie produktu Pegasys nie miało negatywnego wpływu na wartości kontrolne HIV RNA podczas leczenia lub w okresie obserwacji po zakończeniu leczenia. Ograniczone dane są dostępne u pacjentów z liczbą limfocytów CD4+ <200 µl.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań, 180 mcg/ml

Działania niepożądane

Tabela uwzględniająca działania niepożądane leku Tabela 9 stanowi podsumowanie działań niepożądanych zgłaszanych podczas leczenia dorosłych pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C produktem Pegasys w monoterapii oraz podczas leczenia skojarzonego produktem Pegasys z rybawiryną u pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C. Działania niepożądane leku opisane w badaniach klinicznych przedstawione zostały w tabeli zgodnie z częstością występowania: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 to < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000). W przypadkach zgłaszanych spontanicznie podczas badań po wprowadzeniu do obrotu, częstość występowania danego objawu jest nieznana (nie może być oszacowana na podstawie dostępnych danych). W każdej z grup objawów o odrębnej częstości występowania, poszczególne działania niepożądane przedstawione są według malejącej rangi powikłań. Tabela 9.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań, 180 mcg/ml

Działania niepożądane

Objawy niepożądane zgłaszane podczas monoterapii produktem Pegasys osób z pwzw B lub pwzw C lub w terapii skojarzonej z rybawiryną u pacjentów z pwzw C w badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań, 180 mcg/ml

Działania niepożądane

Układ, narząd	Bardzo często	Często	Niezbytczęsto	Rzadko	Bardzo rzadko	Częstośćnieznana
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze		Zapalenie oskrzeli, zakażenie górnych dróg oddechowych, zakażenie drożdżakowe jamy ustnej, opryszczka, zakażenia o etiologii grzybiczej,wirusowej i bakteryjnej	zapalenie płuc, zakażenie skóry	zapalenie wsierdzia, zapalenie ucha zewnętrznego,		posocznica
Nowotwory łagodne, złośliwei nieokreślone (w tym torbielei polipy)			nowotwórwątroby
Zaburzenia krwi i układu chłonnego		małopłytkowość, niedokrwistość, uogólnione powiększenie węzłów chłonnych		pancytopenia	niedokrwistośćaplastyczna	wybiórcza aplazja układu czerwono- krwinkowe- go
Zaburzenia układu immunolo- gicznego			sarkoidoza, zapalenie tarczycy	anafilaksja, toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów	samoistna lub zakrzepowa plamica małopłytkowa	odrzucenie przeszczepu wątroby i nerek, choroba Vogt-Koyanagi- Harada
Zaburzenia endokrynolo- giczne		niedoczynność tarczycy, nadczynność tarczycy	cukrzyca	cukrzycowa kwasica ketonowa
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	anoreksja		odwodnienie

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań, 180 mcg/ml

Działania niepożądane

Układ, narząd	Bardzo często	Często	Niezbytczęsto	Rzadko	Bardzo rzadko	Częstośćnieznana
Zaburzenia psychiczne	depresja*, niepokój, bezsenność*	Agresja,zmiany nastroju, zaburzenia emocjonalne, nerwowość, zmniejszenie popędu płciowego	myśli samobójcze, omamy	samobójstwa, zaburzenia psychotyczne		stan maniakalny, zaburzenia dwubieguno- we, myśli mordercze
Zaburzenia układu nerwowego	ból głowy, zawroty*, zaburzenia koncentracji	Omdlenia, migrena, zaburzenia pamięci, osłabienie, niedoczulica, przeczulica dotykowa, parestezje, drżenie, zaburzenia smaku, koszmary nocne,senność	neuropatia obwodowa	śpiączka, drgawki, porażenie nerwu twarzowego		niedokrwie- nie mózgu
Zaburzenia oka		niewyraźne widzenie, ból oczu, zapalenie oczu, zeskórnienie spojówek	krwotok do siatkówki	neuropatia nerwu wzrokowego, obrzęk tarczy nerwu wzrokowego, zaburzenia naczyniowe siatkówki, retinopatia,owrzodzenie rogówki	utrata widzenia	surowicze odwarstwie- nie siatkówki, zapalenie nerwu wzrokowego
Zaburzenia ucha ibłędnika		zawroty głowy,ból uszu	utrata słuchu
Zaburzenia serca		tachykardia, obrzęki obwodowe, kołatania serca		zawał mięśnia sercowego, zastoinowa niewydolność serca, kardiomiopatia, dławica, zaburzenia rytmu, migotanie przedsionków, zapalenie osierdzia, częstoskurcznadkomorowy
Zaburzenia naczyniowe		nagłe zaczerwienienie	nadciśnienie	krwotok mózgowy, zapalenie naczyń		obwodowe niedokrwie- nie

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań, 180 mcg/ml

Działania niepożądane

Układ, narząd	Bardzo często	Często	Niezbytczęsto	Rzadko	Bardzo rzadko	Częstośćnieznana
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	duszność,kaszel	duszność wysiłkowa, krwawienie z nosa, zapalenie nosogardzieli, przekrwienie zatok, przekrwienie śluzówki nosa,nieżyt nosa, ból gardła	sapanie	śródmiąższowe zapalenie płuc z zejściem śmiertelnym, zator tętnicy płucnej		tętnicze nadciśnienie płucne§
Zaburzeniażołądka i jelit	biegunka*, nudności*, ból brzucha*	wymioty, niestrawność, utrudnienie połykania, owrzodzenie jamy ustnej, krwawienia z dziąseł, zapalenie języka, zapalenie jamy ustnej, wzdęcia z oddawaniem wiatrów, suchość błony śluzowej jamyustnej	krwawienia z przewodu pokarmowego	wrzód trawienny, zapalenie trzustki		niedokrwie- nne zapalenie jelit, pigmentacja języka
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych			zaburzenia czynności wątroby	niewydolność wątroby, zapalenie dróg żółciowych,stłuszczenie wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	łysienie, zapalenie skóry, świąd skóry, suchość skóry	łuszczyca, pokrzywka, egzema, wysypka, wzmożone pocenie się, zmiany skórne, nadwrażliwość na światło, nocne poty			zespół Stevens- Johnsona, toksyczna nekroliza naskórka, obrzęk naczynio- ruchowy, rumieńwieloposta- ciowy
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	bóle mięśni,bóle stawów	ból pleców, zapalenie stawów, osłabienie siły mięśniowej, bóle kości, ból karku, bóle mięśniowo- szkieletowe, skurcze mięśni		zapalenie mięśni		rabdomioliza
Zaburzenia nerek i dróg moczowych				niewydolnośćnerek

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań, 180 mcg/ml

Działania niepożądane

Układ, narząd	Bardzo często	Często	Niezbytczęsto	Rzadko	Bardzo rzadko	Częstośćnieznana
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi		impotencja
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	gorączka, dreszcze*, ból*, osłabienie, zmęczenie, reakcje w miejscu wstrzyknięcia*, drażliwość*	ból w klatce piersiowej, objawy grypopodobne, złe samopoczucie, letarg, uderzenia gorąca, wzmożonepragnienie
Badania diagnostyczne		zmniejszeniemasy ciała
Urazy, zatrucia i powikłania związane z podaniem				przedawkowanie leku

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań, 180 mcg/ml

Działania niepożądane

* Te reakcje niepożądane występowały często ( ≥ 1/100 do < 1/10 ) u pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B leczonych produktem Pegasys w monoterapii. § Oznaczenie grupy produktów zawierających interferon, patrz punkt Tętnicze nadciśnienie płucne. Opisy wybranych działań niepożądanych Tętnicze nadciśnienie płucne W związku ze stosowaniem produktów zawierających interferon alfa zgłaszano przypadki tętniczego nadciśnienia płucnego (ang. pulmonary arterial hypertension, PAH), w szczególności u pacjentów z czynnikami ryzyka wystąpienia PAH (takimi jak nadciśnienie wrotne, zakażenie wirusem HIV, marskość wątroby). Zdarzenia zgłaszano w różnych punktach czasowych, zazwyczaj kilka miesięcy po rozpoczęciu leczenia interferonem alfa. Wyniki badań laboratoryjnych Leczenie produktem Pegasys wiązało się z odchyleniami w wynikach badań laboratoryjnych.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań, 180 mcg/ml

Działania niepożądane

Obserwowano zwiększenie aktywności AlAT, podwyższenie stężenia bilirubiny, zaburzenia elektrolitowe (hipokaliemię, hipokalcemię, hipofosfatemię), hiperglikemię, hipoglikemię i zwiększenie stężenia trójglicerydów (patrz punkt 4.4). Do 2% chorych leczonych produktem Pegasys, zarówno w monoterapii, jak i terapii skojarzonej z rybawiryną, wymagało modyfikacji dawki lub odstawienia leku z powodu zwiększenia aktywności AlAT. Leczenie produktem Pegasys było związane ze zmniejszeniem wartości parametrów hematologicznych (leukopenia, neutropenia, limfopenia, trombocytopenia i zmniejszenie stężenia hemoglobiny), które zazwyczaj ulegały poprawie po modyfikacji dawki i powracały do wartości sprzed leczenia po 4–8 tygodniach po zakończeniu terapii (patrz punkty 4.2 i 4.4). Umiarkowana (ANC w zakresie 0,749 – 0,5 x 10 9 /l) oraz ciężka (ANC: < 0,5 x 10 9 /l) neutropenia wystąpiły odpowiednio u 24% (216/887) i 5% (41/887) chorych, u których stosowano 48-tygodniowe leczenie skojarzone produktem Pegasys (180 mikrogramów) z rybawiryną (1 000 lub 1 200 miligramów).

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań, 180 mcg/ml

Działania niepożądane

Przeciwciała przeciwinterferonowe Do wytworzenia neutralizujących przeciwciał przeciwinterferonowych dochodziło u 1–5% chorych leczonych produktem Pegasys. Podobnie jak w przypadku innych interferonów, większą częstość występowania tego powikłania obserwowano u osób z pwzw B. Jednak nie stwierdzono korelacji pomiędzy obecnością przeciwciał i brakiem reakcji na leczenie w żadnej z omawianych chorób. Czynność tarczycy Leczenie produktem Pegasys wiązało się z klinicznie istotnymi odchyleniami w wynikach badań czynności tarczycy, co wymagało podjęcia odpowiedniego leczenia (patrz punkt 4.4). Częstość występowania tych zaburzeń wyniosła 4,9% w grupie chorych, u których stosowano leczenie skojarzone produktem Pegasys i rybawiryną (badanie NV15801) i była podobna do obserwowanej w przypadku leczenia innymi interferonami.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań, 180 mcg/ml

Działania niepożądane

Wyniki badań laboratoryjnych u pacjentów ze współistniejącym zakażeniem HIV-HCV Chociaż objawy hematologiczne, takie jak neutropenia, trombocytopenia i niedokrwistość występowały częściej u pacjentów ze współistniejącym zakażeniem HIV-HCV, większość z nich można było opanować poprzez modyfikację dawkowania lub stosowanie czynników wzrostowych, rzadko trzeba było przedwcześnie zakończyć leczenie. Obserwowano zmniejszenie ANC poniżej 500 komórek/mm 3 u 13% pacjentów otrzymujących produkt Pegasys w monoterapii oraz u 11% otrzymujących leczenie skojarzone z rybawiryną. Zmniejszenie liczby płytek krwi poniżej 50 000 komórek/mm 3 obserwowano u 10% pacjentów otrzymujących produkt Pegasys w monoterapii oraz 8% otrzymujących leczenie skojarzone z rybawiryną. Niedokrwistość (stężenie hemoglobiny <10 g/dl) obserwowano u, odpowiednio, 7 i 14% pacjentów.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań, 180 mcg/ml

Działania niepożądane

Dzieci i młodzież Przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B W badaniu klinicznym (YV25718) obejmującym 111 dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 17 lat) leczonych produktem Pegasys przez 48 tygodni profil bezpieczeństwa był zgodny z obserwowanym u dorosłych z pwzw B oraz u dzieci i młodzieży z pwzw C. Średnie zmiany względem wartości początkowych we wzroście i masie ciała dla wskaźnika punktowego-Z dotyczącego wieku w 48 tygodniu leczenia w badaniu YV25718 wyniosły -0,07 i -0,21 (odpowiednio n=108 i n=106) u pacjentów leczonych produktem Pegasys w porównaniu do -0,01 i - 0,08 (n=47 w każdym przypadku) u nieleczonych pacjentów. W 48 tygodniu leczenia produktem Pegasys obserwowano zmniejszenie percentyla wzrostu lub masy ciała o ponad 15 percentyli względem wartości uznanych za prawidłowe: u 6% pacjentów zmniejszenie to dotyczyło wzrostu, a u 13% pacjentów dotyczyło masy ciała, natomiast w grupie pacjentów nieleczonych, zmniejszenie to obserwowano u 2% pacjentów w odniesieniu do wzrostu i 9% pacjentów w odniesieniu do masy ciała.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań, 180 mcg/ml

Działania niepożądane

Powrót do wyjściowych wartości dla wzrostu po zakończeniu leczenia obserwowano u większości pacjentów w krótkoterminowym (81% w okresie do 2 lat) i długoterminowym badaniu obserwacyjnym (82% w okresie do 5 lat). Przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu C W badaniu klinicznym obejmującym 114 dzieci i młodzieży (w wieku od 5 do 17 lat) leczonych produktem Pegasys w monoterapii lub w skojarzeniu z rybawiryną (patrz punkt 5.1) konieczne były modyfikacje dawki u około jednej trzeciej pacjentów, najczęściej z powodu neutropenii i niedokrwistości. Zasadniczo parametry bezpieczeństwa obserwowane u dzieci i młodzieży były podobne do obserwowanych u dorosłych. W badaniu pediatrycznym najczęstszymi działaniami niepożądanymi u pacjentów poddawanych leczeniu skojarzonemu przez maksymalnie 48 tygodni produktem Pegasys i rybawiryną były: objawy grypopodobne (91%), bóle głowy (64%), zaburzenia żołądkowo-jelitowe (56%), i odczyn w miejscu wstrzyknięcia (45%).

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań, 180 mcg/ml

Działania niepożądane

Pełną listę działań niepożądanych zgłoszonych w tej badanej grupie (n=55) przedstawiono w Tabeli 10. Siedmiu pacjentów poddawanych skojarzonemu leczeniu produktem Pegasys i rybawiryną przez 48 tygodni przerwało terapię ze względów bezpieczeństwa (depresja, nieprawidłowe wyniki oceny psychiatrycznej, przemijająca ślepota, wysięki do siatkówki, hiperglikemia, cukrzyca typu 1 i niedokrwistość). Większość działań niepożądanych zgłoszonych w trakcie badania miało nasilenie łagodne lub umiarkowane. Ciężkie działania niepożądane opisano u 2 pacjentów w grupie poddawanej leczeniu skojarzonemu produktem Pegasys i rybawiryną (hiperglikemia i cholecystektomia). U dzieci i młodzieży obserwowano zahamowanie wzrostu (patrz punkt 4.4). U dzieci i młodzieży przyjmujących Pegasys w skojarzeniu z rybawiryną po 48 tygodniach leczenia występowało opóźnienie przyrostu masy ciała i wzrostu względem wartości wyjściowych.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań, 180 mcg/ml

Działania niepożądane

Percentyle masy ciała odpowiednie do wieku i wzrostu odpowiednie do wieku populacji normatywnej ulegały zmniejszeniu podczas leczenia. Po upływie 2-letniego okresu obserwacji po zakończeniu leczenia u większości pacjentów nastąpił powrót do wyjściowych normatywnych percentyli przyrostu masy ciała i wzrostu (średni percentyl dla masy ciała wynosił 64% na początku leczenia i 60% po upływie 2 lat od zakończenia leczenia; średni percentyl dla wzrostu wynosił 54% na początku leczenia i 56% po upływie 2 lat od zakończenia leczenia). Po zakończeniu leczenia, u 43% pacjentów wystąpiło zmniejszenie percentyla masy ciała o przynajmniej 15 percentyli, a u 25% (13 z 53) pacjentów wystąpiło zmniejszenie percentyla wzrostu o przynajmniej 15 percentyli względem wartości normatywnych. Po upływie 2 lat od zakończenia leczenia, u 16% (6 z 38) pacjentów wciąż obserwowano zmniejszenie percentyla masy ciała o przynajmniej 15 percentyli, a u 11% (4 z 38) pacjentów wciąż obserwowano zmniejszenie percentyla wzrostu o przynajmniej 15 percentyli.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań, 180 mcg/ml

Działania niepożądane

Pięćdziesiąt pięć % (21 z 38) pacjentów, którzy ukończyli badanie włączono do długoterminowej obserwacji, trwającej do 6 lat po zakończeniu terapii. Wykazano, że powrót do wyjściowych wartości dla wzrostu w okresie 2 lat od zakończenia badania został utrzymany do 6 lat po zakończeniu leczenia. Wśród kilku pacjentów, których wzrost 2 lata po zakończeniu terapii znajdował się więcej niż 15 percentyli poniżej wartości wyjściowych obserwowano powrót do wyjściowych wartości wzrostu w percentylach w ciągu 6 lat od zakończenia leczenia lub zidentyfikowano inne, niezwiązane z leczeniem czynniki zaburzające wzrost. Dostępne dane nie są wystarczające do wyciągnięcia wniosku, że zahamowanie wzrostu związane ze stosowaniem produktu Pegasys jest zawsze odwracalne. Tabela 10. Działania niepożądane zgłaszane podczas leczenia produktem Pegasys i rybawiryną dzieci i młodzieży zakażonych wirusem HCV w badaniu NV17424

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań, 180 mcg/ml

Działania niepożądane

Układ, Narząd	Bardzo często	Często
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze		mononukleoza zakaźna paciorkowcowe zapalenie gardła, grypa, wirusowe zapalenie żołądka i jelit, kandydoza, zapalenie żołądka i jelit, ropień zęba, jęczmień, infekcja układu moczowego, zapalenie nosa igardła
Zaburzenia krwi i układu chłonnego		niedokrwistość
Zaburzenia metabolizmu iodżywiania	zmniejszone łaknienie	hiperglikemia, cukrzyca typu 1
Zaburzenia psychiczne	bezsenność	depresja, niepokój, omamy, zaburzenia behawioralne, agresja, złość, deficyt uwagi z nadpobudliwością ruchową
Zaburzenia układu nerwowego	ból głowy	zawroty głowy, zaburzenia uwagi,migrena
Zaburzenia oka		przemijająca utrata wzroku, wysięk w siatkówce, zaburzenia wzroku, podrażnienie oczu, ból oczu, świąd oczu,
Zaburzenia ucha i błędnika		ból ucha
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia		duszności, krwawienie z nosa
Zaburzenia żołądka i jelit	zaburzenia żołądka i jelit	ból nadbrzusza, zapalenie jamy ustnej, nudności, aftowe zapalenie jamy ustnej, zaburzenia w obrębie jamy ustnej
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	wysypka, świąd, łysienie	opuchnięta twarz, wysypka polekowa,
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	bóle mięśniowo-szkieletowe	ból pleców, ból kończyn
Zaburzenia nerek i dróg moczowych		dysuria, nietrzymanie moczu,zaburzenia układu moczowego
Zaburzenia układu rozrodczego ipiersi		wydzielina z pochwy
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	objawy grypopodobne, reakcja w miejscu wstrzyknięcia, rozdrażnienie, zmęczenie,	gorączka, krwiak w miejscu wkłucia do naczynia krwionośnego, ból
Badania diagnostyczne		zaburzenia psychiczne
Procedury medyczne i chirurgiczne		ekstrakcja zęba, cholecystektomia,
Uwarunkowania społeczne		kłopoty z nauką

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań, 180 mcg/ml

Działania niepożądane

Wyniki badań laboratoryjnych Zmniejszenie stężenia hemoglobiny, liczby granulocytów obojętnochłonnych, liczby płytek krwi lub zwiększenie aktywności AlAT może wymagać zmniejszenia dawki lub ostatecznego przerwania leczenia (patrz punkt 4.2). Większość nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych odnotowanych w trakcie badania klinicznego powróciło do poziomu wyjściowego wkrótce po przerwaniu leczenia. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania” wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań, 180 mcg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Podczas leczenia produktem Pegasys opisano przypadki przedawkowania leku po podaniu dwóch dawek przez dwa kolejne dni (zamiast po przerwie tygodniowej) oraz podawania dawek codziennie przez tydzień (łącznie dawki 1 260 mikrogramów w ciągu tygodnia). U żadnego chorego, u którego doszło do przedawkowania leku, nie wystąpiły nieoczekiwane, poważne lub uniemożliwiające dalsze leczenie zdarzenia niepożądane. Dawki do 540 mikrogramów na tydzień podawano w próbach klinicznych leczenia raka nerki, a dawki do 630 mikrogramów na tydzień – w przewlekłych białaczkach szpikowych. Obserwowanymi objawami toksyczności ograniczającymi dawkowanie były: zmęczenie, zwiększona aktywność enzymów wątrobowych, neutropenia i małopłytkowość – objawy charakterystyczne dla terapii interferonem.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań, 180 mcg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: immunostymulanty, interferony, kod ATC: L03AB11 Mechanizm działania Pegylowana postać interferonu alfa-2a (Pegasys) powstaje w wyniku sprzężenia cząsteczki interferonu alfa-2a z cząsteczką PEG (bis-monometoksyglikolu polietylenowego). Produkt Pegasys wykazuje w warunkach in vitro działanie przeciwwirusowe i antyproliferacyjne typowe dla interferonu alfa-2a. Interferon alfa-2a jest sprzężony z bis-monometoksyglikolem polietylenowym w sposób polegający na kowalencyjnym podstawieniu jednego mola polimeru/mol białka. Średnia masa cząsteczkowa wynosi około 60 000, z czego cząsteczka białkowa stanowi w przybliżeniu 20 000. Efekty farmakodynamiczne U chorych na przewlekłe zapalenie wątroby typu C odpowiadających na leczenie produktem Pegasys w dawce 180 mikrogramów do zmniejszenia miana HCV RNA dochodzi w dwóch fazach. W fazie pierwszej miano to zmniejsza się w ciągu 24 do 36 godzin od podania pierwszej dawki produktu Pegasys.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań, 180 mcg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W drugiej fazie (w kolejnych 4 do 16 tygodniach) do zmniejszenia miana dochodzi u tych chorych, którzy ostatecznie osiągają trwałą odpowiedź wirusologiczną. Rybawiryna w leczeniu skojarzonym z pegylowanym interferonem alfa-2a lub interferonem alfa nie wywiera znaczącego wpływu na kinetykę wirusa w ciągu pierwszych 4-6 tygodni. Skuteczność kliniczna i profil bezpieczeństwa Przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B Przewidywalność odpowiedzi Meta-analiza przeprowadzona na poziomie pacjenta obejmująca 9 badań klinicznych z produktem Pegasys (n=1 423) z udziałem pacjentów z pwzw B i obecnością antygenu HBeAg oraz bez obecności HBeAg wykazała, że wartości HBsAg i DNA HBV w 12. tygodniu leczenia pozwalają przewidzieć końcowy wynik leczenia w 24. tygodniu po leczeniu określonych genotypów. Charakterystykę roboczą tych biomarkerów przedstawiono w Tabeli 11.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań, 180 mcg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Nie można zidentyfikować żadnego pojedynczego biomarkera o określonym punkcie odcięcia w celu optymalizacji całej charakterystyki roboczej (ujemna wartość predykcyjna [NPV], czułość, swoistość) i charakterystyki praktycznej (prostota, wygoda). Rozważenie wczesnego zakończenia leczenia należy oceniać w kontekście konkretnej sytuacji klinicznej. W przypadku pacjentów z obecnością antygenu HBeAg zakażonych genotypem B i C HBV, miano HBsAg > 20 000 j.m./ml lub DNA HBV > 8 log 10 j.m./ml w 12. tygodniu po rozpoczęciu leczenia wiąże się z dużym prawdopodobieństwem niepowodzenia w uzyskaniu serokonwersji HBeAg i HBV- DNA <2 000 j.m./ml w 24. tygodniu po zakończeniu leczenia (NPV > 90%). W przypadku genotypu A i D HBV wielkość podgrup była niewystarczająca do przeprowadzenia analizy. W przypadku pacjentów bez obecności antygenu HBeAg zakażonych genotypem D HBV, miano HBsAg > 20 000 j.m./ml lub DNA HBV > 6,5 log 10 j.m./ml w 12.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań, 180 mcg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

tygodniu po rozpoczęciu leczenia wiąże się z dużym prawdopodobieństwem niepowodzenia w uzyskaniu HBV-DNA <2 000 j.m./ml i normalizacji AlAT w 24. tygodniu po leczeniu. Wielkość podgrupy z genotypem A HBV była niewystarczająca do przeprowadzenia analizy. Nie można zidentyfikować biomarkera o akceptowalnym wyniku dla pacjentów z genotypem B lub C HBV bez obecności antygenu HBeAg. W trakcie leczenia mogą być rozważane inne opublikowane biomarkery mające wartość predykcyjną dla końcowego wyniku leczenia produktem Pegasys. Tabela 11. Działanie poszczególnych biomarkerów w 12. tygodniu leczenia u pacjentów z pwzw B z obecnością antygenu HBeAg i bez obecności antygenu HBeAg w zależności od genotypu

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań, 180 mcg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Genotyp	Punkt odcięcia (j.m./ml)	NPV	Czułość	Swoistość
Z obecnością HBeAg(a)
B	HBsAg > 20 000	0,93	0,96	0,23
DNA HBV > 8 log10	0,90	0,94	0,26
C	HBsAg > 20 000	0,96	0,97	0,22
DNA HBV > 8 log10	0,98	0,98	0,19
Bez obecności HBeAg(a)
D	HBsAg > 20 000	0,91	0,94	0,16
DNA HBV > 6,5 log10	1,00	1,00	0,11

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań, 180 mcg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

NPV= ujemna wartość predykcyjna; czułość = % wszystkich pacjentów z odpowiedzią na leczenie niespełniających kryteriów przerwania leczenia; swoistość = % wszystkich pacjentów bez odpowiedzi na leczenie spełniających kryteria przerwania leczenia. (a) Odpowiedź na leczenie u pacjentów z obecnością antygenu HBeAg definiowano jako serokonwersję HBeAg (definiowaną jako utrata HBeAg i obecność przeciwciał anty-HBe) + DNA HBV <2 000 j.m./ml 6 miesięcy po leczeniu, a odpowiedź na leczenie u pacjentów bez obecności antygenu HBeAg definiowano jako DNA HBV < 2 000 j.m./ml + normalizacja AlAT 6 miesięcy po leczeniu. Do wszystkich badań klinicznych kwalifikowano pacjentów z pwzw B, u których występowała aktywna replikacja wirusowa stwierdzana na podstawie obecności DNA HBV, podwyższonej aktywności AlAT oraz wyniku biopsji wątroby wskazującego na przewlekłe zapalenie tego narządu.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań, 180 mcg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Do badania WV16240 kwalifikowano pacjentów z dodatnim wynikiem oznaczenia antygenu HBeAg, natomiast do badania WV16241 – pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia antygenu HBeAg i dodatnim wynikiem oznaczenia przeciwciała anty-HBe. W obu badaniach leczenie było prowadzone przez 48 tygodni, po czym następował 24-tygodniowy okres obserwacji bez leczenia. W obu badaniach porównywano produkt Pegasys w skojarzeniu z placebo z produktem Pegasys w skojarzeniu z lamiwudyną oraz z lamiwudyną w monoterapii. Do tych badań klinicznych nie włączano chorych ze współwystępującym zakażeniem wirusami HBV/ HIV. Odsetki odpowiedzi pod koniec okresu obserwacji obu badań przedstawiono w Tabeli 12. W badaniu WV 16240 pierwotnym punktem końcowym oceny skuteczności była serokonwersja HBeAg i HBV-DNA poniżej 10 5 kopii/ml. W badaniu WV 16241 pierwotnym punktem końcowym oceny skuteczności była normalizacja aktywności AlAT i HBV-DNA poniżej 2 x 10 4 kopii/ml.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań, 180 mcg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

DNA HBV oznaczano przy użyciu testu COBAS AMPLICOR HBV MONITOR (granica wykrywalności: 200 kopii/ml). Ogółem, u 283 pacjentów ze 1 351 (21%) występowało zaawansowane włóknienie lub marskość, u 85 ze 1 351 (6%) – marskość. Nie wykazano różnic w odpowiedzi pomiędzy tą grupą a pacjentami bez zaawansowanego włóknienia lub marskości. Tabela 12. Odpowiedź serologiczna, wirusologiczna i biochemiczna u chorych na przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań, 180 mcg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Z obecnością antygenu HBeAgBadanie WV16240	Bez antygenu HBeAg/z obecnością przeciwciała anty-HBeBadanie WV16241
Parametr odpowiedzi	Pegasys180 μg i placebo(N=271)	Pegasys180 μg ilamiwudyna 100 mg (N=271)	Lamiwudyna100 mg(N=272)	Pegasys180 μg i placebo(N=177)	Pegasys180 μg ilamiwudyna 100 mg (N=179)	Lamiwudyna100 mg(N=181)
Serokonwer- sja HBeAg	32% #	27%	19%	N/A	N/A	N/A
Odpowiedź ze strony HBV DNA*	32% #	34%	22%	43% #	44%	29%
Normalizacja AlAT	41% #	39%	28%	59% #	60%	44%
Serokonwer- sja HBsAg	3% #	3%	0%	3%	2%	0%

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań, 180 mcg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

* U pacjentów z obecnością antygenu HBeAg: HBV DNA <10 5 kopii/ml U pacjentów bez antygenu HBeAg / z obecnością przeciwciała anty-HBe: HBV DNA <2 x 10 4 kopii/ml # wartość p (w porównaniu do lamiwudyny) ≤ 0,01 (stratyfikowany test Cochrana-Mantela-Haenszela) Odpowiedź histologiczna była podobna w trzech grupach leczonych w każdym z badań, jednak u pacjentów z utrzymującą się odpowiedzią po 24 tygodniach od zakończenia leczenia istniało istotnie większe prawdopodobieństwo wystąpienia również poprawy wyników badań histologicznych. Wszyscy pacjenci, którzy zakończyli fazę III badania zakwalifikowali się do długoterminowego badania obserwacyjnego (WV 16866). Wśród pacjentów z badania WV 16240, którzy otrzymywali Pegasys w monoterapii i weszli do długoterminowego badania obserwacyjnego, odsetek trwałej serokonwersji HBeAg ocenianej po 12 miesiącach po zakończeniu leczenia wyniósł 48% (73/153).

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań, 180 mcg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów, którzy otrzymywali Pegasys w monoterapii w badaniu WV 16241, odsetek odpowiedzi HBV-DNA i normalizacji aktywności AlAT ocenianych 12 miesięcy po zakończeniu leczenia wyniósł odpowiednio 42% (41/97) i 59% (58/99). Przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu C Przewidywanie reakcji na leczenie Patrz punkt 4.2, Tabela 2. Zależność efektu terapeutycznego od dawki w monoterapii W bezpośrednim porównaniu z dawką 90 mikrogramów dawka 180 mikrogramów charakteryzowała się z lepszą trwałą odpowiedzią wirusologiczną u chorych z marskością wątroby. U chorych bez marskości wątroby bardzo podobne efekty terapeutyczne obserwowano zarówno w przypadku zastosowania dawki 135 jak i 180 mikrogramów. Badania kliniczne u dorosłych pacjentów wcześniej nieleczonych Do wszystkich badań klinicznych włączano chorych na pwzw C, wcześniej nieleczonych, z potwierdzonym mianem HCV RNA w surowicy krwi, zwiększoną aktywnością AlAT (z wyjątkiem badania NR 16071) i potwierdzonym w badaniu biopsyjnym wątroby przewlekłym zapaleniem wątroby.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań, 180 mcg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Około 80% chorych z marskością i około 20% pacjentów z dokonującą się marskością zostało włączonych do badania NV15495. Tylko pacjenci ze współistniejącym zakażeniem HIV-HCV zostali włączenie do badania NR 15961 (patrz Tabela 21). Pacjenci ci byli w fazie stabilnej zakażenia HIV i ze średnią liczbą limfocytów CD4 wynoszącą około 500 komórek/µl. Schematy dawkowania, czas trwania terapii i wyniki badań u pacjentów z monoinfekcją HCV, jak i współistniejącym zakażeniem HIV-HCV przedstawiono w Tabelach 13, 14, 15 i 21. Odpowiedź wirusologiczna została zdefiniowana jako niewykrywalna wartość HCV RNA mierzona testem COBAS AMPLICOR  HCV Test, wersja 2.0 (limit wykrywalności 100 kopii/ml, co odpowiada 50 międzynarodowym jednostkom/ml), a trwała odpowiedź wirusologiczna – jako negatywny wynik HCV RNA ok. 6 miesięcy po zakończeniu terapii. Tabela 13. Odpowiedź wirusologiczna u pacjentów chorych na pwzw C

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań, 180 mcg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Pegasys w monoterapii	Pegasys w monoterapii	Pegasys w terapii skojarzonej
pacjenci bez marskości i z marskością	pacjenci z marskością	pacjenci bez marskości i z marskością
Badanie NV15496 + NV15497 + NV15801	Badanie NV15495	Badanie NV15942	Badanie NV 15801
Pegasys180 μg(N=701)48 tyg.	Interferon alfa-2a6 mln j.m./3 mln j.m.i3 mln j.m.(N=478)48 tyg.	Pegasys180 μg(N=87)48 tyg.	Interferon alfa-2a3 mln j.m.(N=88)48 tyg.	Pegasys180 μgi rybawiryna 1 000/1 200mg (N=436)48 tyg.	Pegasys180 μgi rybawiryna 1 000/1 200mg (N=453)48 tyg.	Interferon alfa-2b3 mln j.m. irybawiryna1 000/1 200mg (N=444)48 tyg.
Odpowiedź na koniec leczenia	55 -69%	22 - 28%	44%	14%	68%	69%	52%
Całkowita trwałaodpowiedź	28 -39%	11 - 19%	30%*	8%*	63%	54%**	45%**

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań, 180 mcg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

* 95% CI dla różnic: 11% do 33% wartość p (Cochran-Mantel-Haenszel test) = 0,001 ** 95 % CI dla różnic: 3 % do 16 % wartość p (Cochran-Mantel-Haenszel test) = 0,003 Wyniki dotyczące odpowiedzi wirusologicznej u pacjentów z monoinfekcją HCV leczonych produktem Pegasys w terapii skojarzonej z rybawiryną w zależności od genotypu i wartości wiremii przed leczeniem oraz w zależności od genotypu, wartości wiremii przed leczeniem i szybkiej odpowiedzi wirusologicznej w 4. tygodniu zestawione są odpowiednio w Tabeli 14 i 15. Wyniki badania NV15942 dostarczyły podstawę dla zaleceń dotyczących schematów dawkowania w oparciu o genotyp, wartość wiremii przed leczeniem i odpowiedź wirusologiczną w 4. tygodniu (patrz Tabele 1, 14 i 15). Obecność lub brak marskości w zasadzie nie miały wpływu na różnice w schematach dawkowania, dlatego też zalecenia terapeutyczne dla genotypu 1, 2 czy 3 są niezależne od tej początkowej charakterystyki. Tabela 14.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań, 180 mcg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Trwała odpowiedź wirusologiczna z uwzględnieniem genotypu i początkowej wiremii po leczeniu produktem Pegasys w skojarzeniu z rybawiryną u pacjentów chorych na pwzw C

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań, 180 mcg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Badanie NV15942	Badanie NV15801
Pegasys180 μgi rybawiryna 800 mg24 tygodnie	Pegasys180 μgirybawiryna1 000/1 200 mg24 tygodnie	Pegasys180 μgi rybawiryna 800 mg48 tygodni	Pegasys180 μgirybawiryna1 000/1 200 mg48 tygodni	Pegasys180 μgirybawiryna1 000/1 200 mg48 tygodni	Interferon alfa-2b3 mln j.m. irybawiryna1 000/1 200 mg48 tygodni
Genotyp 1	29% (29/101)	42% (49/118)*	41%	52%	45% (134/298)	36% (103/285)
			(102/250)*	(142/271)*
Niska wiremia	41% (21/51)	52% (37/71)	55% (33/60)	65% (55/85)	53% (61/115)	44% (41/94)
Wysoka wiremia	16% (8/50)	26% (12/47)	36% (69/190)	47% (87/186)	40% (73/182)	33% (62/189)
Genotyp 2/3	84% (81/96)	81% (117/144)	79% (78/99)	80% (123/153)	71% (100/140)	61% (88/145)
Niska wiremia	85% (29/34)	83% (39/47)	88% (29/33)	77% (37/48)	76% (28/37)	65% (34/52)
Wysoka wiremia	84% (52/62)	80% (78/97)	74% (49/66)	82% (86/105)	70% (72/103)	58% (54/93)
Genotyp 4	(0/5)	(8/12)	(5/8)	(9/11)	(10/13)	(5/11)

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań, 180 mcg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Niska wiremia = ≤800 000 j.m./ml; wysoka wiremia = > 800 000 j.m./ml * Pegasys 180 μg i rybawiryna 1 000/1 200 mg, 48 tygodni vs. Pegasys 180 μg i rybawiryna 800 mg, 48 tygodni: Iloraz szans (95% CI) = 1,52 (1,07 do 2,17), wartość p (Cochran-Mantel-Haenszel test) = 0,020 * Pegasys 180 μg i rybawiryna 1 000/1 200 mg, 48 tygodni vs. Pegasys 180 μg i rybawiryna 1 000/1 200 mg, 24 tygodnie: Iloraz szans (95% CI) = 2,12 (1,30 do 3,46), wartość p (Cochran-Mantel-Haenszel test) = 0,002 Możliwość skrócenia leczenia do 24 tygodni u pacjentów zakażonych genotypem 1 i 4 badano na podstawie utrzymywania się szybkiej odpowiedzi wirusologicznej u pacjentów, którzy w 4. tygodniu leczenia uzyskali szybką odpowiedź wirusologiczną w badaniach NV15942 i ML17131 (patrz tabela 15). Tabela 15. Trwała odpowiedź wirusologiczna z uwzględnieniem szybkiej odpowiedzi wirusologicznej w 4. tygodniu u pacjentów zakażonych genotypem 1 i 4 chorych na pwzw C po leczeniu produktem Pegasys w skojarzeniu z rybawiryną

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań, 180 mcg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie NV15942	Badanie ML 17131
	Pegasys	Pegasys	Pegasys
180 μg	180 μg	180 μg
i	i	i
rybawiryna	rybawiryna	rybawiryna
1 000/1 200 mg	1 000/1 200 mg	1 000/1 200 mg
24 tygodnie	48 tygodni	24 tygodnie
Genotyp 1 z RVR	90% (28/31)	92% (47/51)	77% (59/77)
Niska wiremia	93% (25/27)	96% (26/27)	80% (52/65)
Wysoka wiremia	75% (3/4)	88% (21/24)	58% (7/12)
Genotyp 1 bez RVR	24% (21/87)	43% (95/220)	-
Niska wiremia	27% (12/44)	50% (31/62)	-
Wysoka wiremia	21% (9/43)	41% (64/158)	-
Genotyp 4 z RVR	(5/6)	(5/5)	92% (22/24)
Genotyp 4 bez RVR	(3/6)	(4/6)	-

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań, 180 mcg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Niska wiremia = ≤800 000 j.m./ml; wysoka wiremia = >800 000 j.m./ml RVR – szybka odpowiedź wirusologiczna (HCV RNA niewykrywalny) w 4. i 24. tygodniu Jakkolwiek wyniki wskazują, że skrócenie czasu leczenia do 24 tygodni może być związane z większym ryzykiem nawrotu (patrz tabela 16). Tabela 16. Nawroty na koniec okresu leczenia u pacjentów, którzy uzyskali szybką odpowiedź wirusologiczną

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań, 180 mcg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Badanie NV15942	Badanie NV15801
	Pegasys180 μg irybawiryna1 000/1 200 mg24 tygodnie	Pegasys180 μg irybawiryna1 000/1 200 mg48 tygodni	Pegasys180 μg irybawiryna1 000/1 200 mg48 tygodni
Genotyp 1 z RVRNiska wiremiaWysoka wiremia	6,7% (2/30)3,8% (1/26)25% (1/4)	4,3% (2/47)0% (0/25)9,1% (2/22)	0% (0/24)0% (0/17)0% (0/7 %)
Genotyp 4 z RVR	(0/5)	(0/5)	0% (0/4)

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań, 180 mcg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Możliwość skrócenia czasu leczenia do 16 tygodni u pacjentów zakażonych genotypem 2 lub 3 wirusa badana była na podstawie uzyskanej trwałej odpowiedzi wirusologicznej u pacjentów, którzy uzyskali szybką odpowiedź wirusologiczną w 4. tygodniu leczenia w badaniu NV 17317 (patrz Tabela 17). W badaniu NV17317 u pacjentów zakażonych genotypem 2 lub 3 wirusa, wszyscy pacjenci otrzymywali Pegasys 180 µg podskórnie raz w tygodniu i rybawirynę w dawce 800 mg i byli przydzielani losowo do leczenia 16 tygodniowego lub 24 tygodniowego. Ogółem leczenie trwające 16 tygodni dawało niższe odsetki trwałej odpowiedzi wirusologicznej (65%) od leczenia trwającego 24 tygodnie (76%) (p <0,0001). Trwała odpowiedź wirusologiczna uzyskana w czasie 16-tygodniowego i 24 tygodniowego leczenia badana była również na podstawie retrospektywnej analizy podgrup pacjentów, którzy wykazywali nieoznaczalne HCV RNA w 4. tygodniu leczenia i niski poziom wiremii przed leczeniem, (patrz Tabela 17). Tabela 17.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań, 180 mcg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Trwała odpowiedź wirusologiczna ogólnie i z uwzględnieniem szybkiej odpowiedzi wirusologicznej w tygodniu 4 u pacjentów zakażonych genotypem 2 lub 3 chorych na pwzw C po leczeniu produktem Pegasys w skojarzeniu z rybawiryną

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań, 180 mcg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie NV17317
	Pegasys180 μg irybawiryna800 mg16 tygodni	Pegasys180 μg irybawiryna800 mg24 tygodnie	Różnica w sposobachleczenia [95 %CI]	Wartość p
Genotyp 2 lub 3	65% (443/679)	76% (478/630)	-10,6% [-15,5%; -0,06%]	P<0,0001
Genotyp 2 lub 3, RVR	82% (378/461)	90% (370/410)	-8,2% [-12,8%; -3,7%]	P=0,0006
Niska wiremia (LVL)	89% (147/166)	94% (141/150)	-5,4% [-12%; 0,9%]	P=0,11
Wysoka wiremia (HVL)	78% (231/295)	88% (229/260)	-9,7% [-15,9%;-3,6%]	P=0,002

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań, 180 mcg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Niska wiremia = ≤ 800 000 j.m./ml; wysoka wiremia = > 800 000 j.m./ml RVR – szybka odpowiedź wirusologiczna (HCV RNA niewykrywalny) w 4. tygodniu Nie jest jasne czy większa dawka rybawiryny (np. 1 000/1 200 mg/dobę dawkowana na masę ciała) daje wyższe odsetki SVR, niż dawka 800 mg/dobę, wówczas gdy leczenie zostaje skrócone do 16 tygodni. Dane wskazują, że skrócenie leczenia do 16 tygodni jest zawiązane z większym ryzykiem nawrotu choroby (patrz Tabela 18). Tabela 18. Nawroty na koniec okresu leczenia u pacjentów zakażonych genotypem 2 lub 3 wirusa, którzy uzyskali szybką odpowiedź wirusologiczną

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań, 180 mcg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie NV17317
	Pegasys180 μg irybawiryna800 mg16 tygodni	Pegasys180 μg irybawiryna800 mg24 tygodnie	Różnica w sposobach leczenia [95%CI]	Wartość p
Genotyp 2 lub 3, RVR	15% (67/439)	6% (23/386)	9,3% [5,2%; 13,6%]	P<0,0001
Niska wiremia	6% (10/155)	1% (2/141)	5% [0,6%; 10,3%]	P=0,04
Wysoka wiremia	20% (57/284)	9% (21/245)	11,5% [5,6%; 17,4%]	P=0,0002

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań, 180 mcg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Niska wiremia = ≤ 800 000 j.m./ml; wysoka wiremia = > 800 000 j.m./ml RVR – szybka odpowiedź wirusologiczna (HCV RNA niewykrywalny) w 4. tygodniu Większą skuteczność produktu Pegasys w porównaniu do interferonu alfa-2a wykazano również pod względem odpowiedzi histologicznej, w tym u chorych z marskością i (lub) współistniejącym zakażeniem HIV-HCV. Przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu C u dorosłych pacjentów, którzy nie odpowiedzieli na wcześniejsze leczenie W badaniu MV17150 pacjenci, którzy nie odpowiadali na wcześniejsze leczenie pegylowanym interferonem alfa 2b i rybawiryną byli przydzielani metodą randomizacji do 4 różnych sposobów leczenia:  Pegasys 360 µg/tydzień przez 12 tygodni a następnie leczeni dawką 180 µg/tydzień przez kolejne 60 tygodni  Pegasys 360 µg/tydzień przez 12 tygodni a następnie w dawce 180 µg/tydzień przez kolejne 36 tygodni  Pegasys 180 µg/tydzień przez 72 tygodnie  Pegasys 180 µg/tydzień przez 48 tygodni Wszyscy pacjenci otrzymywali rybawirynę (1 000 lub 1 200 mg/dobę) w skojarzeniu z produktem Pegasys.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań, 180 mcg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wszystkie ramiona leczenia miały 24 tygodniowy okres obserwacji po zakończeniu leczenia. Wieloczynnikowa analiza regresywna i zbiorcza analiza grup oceniała wpływ czasu leczenia i użycie dawki indukcyjnej jasno określiła czas trwania leczenia wynoszący 72 tygodnie jako podstawowy dla uzyskania trwałej odpowiedzi wirusologicznej. Różnice w trwałej odpowiedzi wirusologicznej (SVR) oparte na czasie trwania leczenia, czynnikach demograficznych i najlepszych odpowiedziach na poprzednie leczenie przedstawiono w Tabeli 19. Tabela 19. Tydzień 12 odpowiedź wirusologiczna (VR) i trwała odpowiedź wirusologiczna (SVR) u pacjentów z odpowiedzią wirusologiczną w 12. tygodniu, po leczeniu produktem Pegasys w skojarzeniu z rybawiryną u pacjentów nieodpowiadających na leczenie skojarzone peginterferonem alfa-2b i rybawiryną.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań, 180 mcg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie MV17150
	Pegasys 360/180 lub	Pegasys 360/180	Pegasys 360/180
180 μg	lub 180 μg	lub 180 μg
i	i	i
rybawiryna	rybawiryna	rybawiryna
1 000/1 200 mg	1 000/1 200 mg	1 000/1 200 mg
72 lub 48 tygodni	72 tygodnie	48 tygodni
(N = 942)	(N = 473)	(N = 469)
Pacjenci z	SVR u pacjentów	SVR u pacjentów z
VR w 12 a	z VR w 12 b	VR w 12 b
tyg	tyg	tyg
(N = 876)	(N = 100)	(N = 57)
Całkowita	18% (157/876)	57% (57/100)	35% (20/57)
Niska wiremia (LVL) Wysoka wiremia (HVL)	35% (56/159)14% (97/686)	63% (22/35)54% (34/63)	38% (8/21)32% (11/34)
Genotyp 1 lub 4	17% (140/846)	55% (52/94)	35% (16/46)
Niska wiremia (LVL) Wysoka wiremia (HVL)	35% (54/154)13% (84/663)	63% (22/35)52% (30/58)	37% (7/19)35% (9/26)
Genotyp 2 lub 3	58% (15/26)		(4/5)	(3/10)
Niska wiremia (LVL) Wysoka wiremia (HVL)	(2/5) (11/19)	—	(3/4)	(1/2)(1/7)
Status marskości wątrobyMarskość wątrobyBrak marskości wątroby	8% (19/239)22% (137/633)	(6/13) 59% (51/87)	(3/6) 34% (17/50)
Najlepsza odpowiedź podczas
ostatniego leczenia
2log10 spadek HCV RNA	28% (34/121)	68% (15/22)	(6/12)
<2log10 spadek HCV RNA	12% (39/323)	64% (16/25)	(5/14)
Brak najlepszej odpowiedzi	19% (84/432)	49% (26/53)	29% (9/31)
podczas ostatniego leczenia

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań, 180 mcg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Niska wiremia = ≤ 800 000 j.m./ml; wysoka wiremia = > 800 000 j.m./ml a Uważa się, że pacjenci, którzy osiągnęli supresję wirusa (HCV RNA niewykrywalny, <50 j.m./ml)) w 12. tygodniu uzyskali odpowiedź wirusologiczną w 12. tygodniu Pacjenci z nieoznaczonym w 12. tygodniu HCV RNA byli wyłączeni z rekrutacji do badania b Pacjenci, którzy osiągnęli supresję wirusa w 12. tygodniu, ale nie mają oznaczonego HCV RNA pod koniec okresu obserwacji, są uważani za nieodpowiadających na leczenie W badaniu HALT-C pacjenci z pwzw C i zawansowanym włóknieniem lub marskością, którzy nie odpowiedzieli na wcześniejsze leczenie interferonem alfa lub pegylowanym interferonem alfa w monoterapii lub w leczeniu skojarzonym z rybawiryną byli leczeni produktem Pegasys 180 µg i rybawiryną w dawce 1 000/1 200 mg/dzień.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań, 180 mcg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci, u których HCV RNA był niewykrywalny po 20 tygodniach leczenia produktem Pegasys z rybawiryną pozostali na leczeniu skojarzonym przez 48 tygodni i mieli 24 tygodniowy okres obserwacji po zakończeniu leczenia. Prawdopodobieństwo uzyskania trwałej odpowiedzi wirusologicznej zależało od różnych schematów poprzedniego leczenia, patrz Tabela 20. Tabela 20. Trwała odpowiedź wirusologiczna w badaniu HALT –C w zależności od poprzedniego leczenia w populacji z brakiem odpowiedzi.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań, 180 mcg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Poprzednie leczenie	Pegasys 180 µg iRybawiryna 1 000/1 200 mg                                                            48 tygodni
Interferon	27% (70/255)
Interferon pegylowany	34% (13/38)
Interferon i rybawiryna	13% (90/692)
Pegylowany interferon i rybawiryna	11% (7/61)

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań, 180 mcg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci ze współistniejącym zakażeniem HIV-HCV W tabeli 21 przedstawiono odpowiedź wirusologiczną u pacjentów ze współistniejącym zakażeniem HIV-HCV, leczonych produktem Pegasys w monoterapii lub w skojarzeniu z rybawiryną, w zależności od genotypu wirusa i wartości wiremii przed leczeniem. Tabela 21. Trwała odpowiedź wirusologiczna z uwzględnieniem genotypu i początkowej wiremii po leczeniu produktem Pegasys w skojarzeniu z rybawiryną u pacjentów ze współistniejącym zakażeniem HIV-HCV.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań, 180 mcg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie 15961
	Interferon alfa-2a3 mln j.m. irybawiryna 800 mg48 tygodni	Pegasys180 μgiplacebo48 tygodni	Pegasys180 μgirybawiryna 800 mg48 tygodni
Wszyscy pacjenci	12% (33/285)*	20% (58/286)*	40% (116/289)*
Genotyp 1 Niska wiremia Wysoka wiremia	7% (12/171)19% (8/42)3% (4/129)	14% (24/175)38% (17/45)5% (7/130)	29% (51/176)61% (28/46)18% (23/130)
Genotyp 2/3 Niska wiremia Wysoka wiremia	20% (18/89)27% (8/30)17% (10/59)	36% (32/90)38% (9/24)35% (23/66)	62% (59/95)61% (17/28)63% (42/67)

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań, 180 mcg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Niska wiremia = ≤ 800 000 j.m./ml; wysoka wiremia = > 800 000 j.m./ml * Pegasys 180 μg i rybawiryna 800 mg, vs. Interferon alfa-2a 3 mln j.m i rybawiryna 800 mg: Iloraz szans (95% CI) = 5,40 (3,42 do 8,54), wartość p (Cochran-Mantel-Haenszel test) =< 0,0001 * Pegasys 180 μg i rybawiryna 800 mg, vs. Pegasys 180 μg: Iloraz szans (95% CI) = 2,89 (1,93 do 4,32), wartość p (Cochran-Mantel-Haenszel test) =< 0,0001 * Interferon alfa-2a 3 mln j.m i rybawiryna 800 mg vs. Pegasys 180 μg: Iloraz szans (95% CI) = 0,53 (0,33 do 0,85), wartość p (Cochran-Mantel-Haenszel test) =< 0,0084 W późniejszym badaniu (NV18209) u pacjentów ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C o genotypie 1 i zakażeniem HIV porównano leczenie produktem Pegasys 180 µg na tydzień z rybawiryną w dawce 800 mg lub 1 000 mg (<75 kg)/1 200 mg (≥75 kg) na dobę przez 48 tygodni. Badanie to nie zostało zaprojektowane do oceny skuteczności.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań, 180 mcg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Dane dotyczące bezpieczeństwa w obu grupach leczonych rybawiryną były zgodne z ogólnie znanym profilem bezpieczeństwa produktu Pegasys w skojarzeniu z rybawiryną oraz nie wykazywały żadnych istotnych różnic, z wyjątkiem niewielkiego zwiększenia ryzyka niedokrwistości w ramieniu leczonym dużymi dawkami rybawiryny. Pacjenci zakażeni wirusem zapalenia wątroby typu C z prawidłową aktywnością AlAT W badaniu NR 16071 pacjenci zakażeni wirusem zapalenia wątroby typu C z prawidłową aktywnością AlAT przydzieleni byli losowo do grup otrzymujących Pegasys 180 mikrogramów tygodniowo i rybawirynę w dawce 800 mg/dobę i leczonych przez 24 lub 48 tygodni z następowym 24-tygodniowym okresem obserwacji lub do grupy nieotrzymującej żadnego leczenia przez 72 tygodnie. Trwała odpowiedź wirusologiczna (SVR) uzyskana w obu ramionach otrzymujących leczenie była podobna do uzyskanej w badaniu NV 15942.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań, 180 mcg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B Badanie YV25718 zostało przeprowadzone z udziałem wcześniej nieleczonych dzieci i młodzieży w wieku od 3 do 17 lat (51% < 12 lat) z pwzw B z obecnością HBeAg i aktywnością AlAT > GGN, ale < 10 x GGN w dwóch próbkach krwi pobranych w odstępach  14 dni w czasie 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki leku badanego. Pacjenci z marskością nie byli włączani do tego badania. Łącznie 151 pacjentów bez zaawansowanego włóknienia zostało losowo przydzielonych w stosunku 2:1 odpowiednio do grupy otrzymującej produkt Pegasys (grupa A, n=101) lub nieleczonej grupy kontrolnej (grupa B, n=50). Pacjenci z zaawansowanym włóknieniem zostali przypisani do leczenia produktem Pegasys (grupa C, n=10). Pacjenci z grup A i C (n=111) otrzymywali leczenie produktem Pegasys raz w tygodniu przez 48 tygodni, zgodnie z przydziałem do odpowiednich kategorii powierzchni ciała, natomiast pacjenci z grupy B pozostawali pod obserwacją przez 48 tygodni (główny okres obserwacji).

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań, 180 mcg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Po tygodniu 48. głównego okresu obserwacji pacjenci z grupy B mieli możliwość rozpoczęcia leczenia produktem Pegasys. Wszyscy pacjenci pozostawali pod obserwacją przez 24 tygodnie po zakończeniu leczenia (grupy A i C) lub po zakończeniu głównego okresu obserwacji (grupa B). Po wizycie kontrolnej w tygodniu 24. pacjenci z grup A, B i C rozpoczęli okres długotrwałej obserwacji (trwający przez 5 lat od zakończenia leczenia). W Tabeli 22 przedstawiono wskaźniki odpowiedzi w grupach A i B na zakończenie 24-tygodniowego okresu obserwacji. Odpowiedzi na leczenie produktem Pegasys dotyczące skuteczności w grupie C były zgodne z odpowiedziami obserwowanymi w grupie A. U dzieci i młodzieży nie ustalono skuteczności stosowania w genotypach HBV innych niż genotypy A-D. Tabela 22. Odpowiedzi serologiczne, wirusologiczne i biochemiczne u dzieci i młodzieży z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań, 180 mcg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Grupa A (leczenie produktemPegasys)(n=101)	Grupa B** Pacjenci nieleczeni (n=50)	Iloraz szans(95% CI)	Wartość p
Serokonwersja HBeAg	25,7%	6,0%	5,4(1,5 – 19,2)	0,0043 1
DNA HBV < 20 000 j.m./ml*	33,7%	4,0%	12,2(2,9 – 108,3)	<0,0001 2
DNA HBV < 2 000 j.m./ml	28,7%	2,0%	19,7(3,0 – 822,2)	<0,0001 2
Normalizacja AlAT	51,5%	12,0%	7,8(2,9 – 24,1)	<0,0001 2
Serokonwersja HBsAg	7,9%	0,0%	-	0,0528 2
Utrata HBsAg	8,9%	0,0%	-	0,0300 2

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań, 180 mcg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

* Podobny do punktu końcowego HBV DNA < 10 5 kopii/ml. COBAS AMPLICOR HBV MONITOR: HBV-DNA (j.m./ml) = HBV-DNA (kopii/ml) / 5,26) ** Pacjenci, włączeni do leczenia produktem Pegasys po głównym okresie obserwacji i przed tygodniem 24 obserwacji byli traktowani jako osoby bez odpowiedzi na leczenie. 1. Test Cochrana-Mantela-Haenszela, stratyfikacja wg genotypu (A w por. z grupami innymi niż A) i początkowych wartości AlAT (< 5 × GGN i >= 5 × GGN) 2. Test dokładny Fishera Wskaźnik odpowiedzi dla serokonwersji HBeAg był mniejszy u pacjentów z genotypem D HBV, także u pacjentów bez zwiększenia lub z minimalnym zwiększeniem aktywności AlAT podczas przystąpienia do badania (patrz Tabela 23). Tabela 23. Wskaźniki serokonwersji HBeAg (%) wg genotypu HBV i początkowej aktywności AlAT

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań, 180 mcg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Grupa A (Leczenie produktemPegasys)(n=101)	Grupa B** Pacjenci nieleczeni (n=50)	Iloraz szans(95% CI)
HBV genotyp A	3/9 (33,3%)	1/3 (33,3%)	1,0 (0,04;78,4)
B	7/21 (33,3%)	0/6 (0,0%)	-
C	13/34 (38,2%)	1/23 (4,3%)	13,62 (1,7; 604,5)
D*	3/31 (9,7%)	1/18 (5,6%)	1.8 (0,1; 101,2)
Inne	0/6 (0,0%)	0/0	-
AlAT <1xGGN	0/7 (0,0%)	0/5 (0,0%)	-
>=1xGGN -<1,5xGGN	2/22 (9,1%)	0/8 (0,0%)	-
>=1,5xGGN -<2xGGN	7/19 (36,8%)	0/11 (0,0%)	-
>=2xGGN -<5xGGN	15/43 (34,9%)	1/17 (5,9%)	8,6 (1,1; 383,0)
>=5xGGN -<10xGGN	2/8 (25,0%)	2/9 (22,2%)	1,2 (0,06; 20,7)
>=10xGGN	0/2 (0,0%)	0/0	-

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań, 180 mcg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

* W podgrupie pacjentów z genotypem D występował większy odsetek pacjentów z początkową aktywnością AlAT < 1,5x GGN (13/31) w porównaniu z grupami o innych genotypach (16/70). ** Pacjenci, którzy zmienili leczenie na produkt Pegasys po głównym okresie obserwacji i przed tygodniem 24. byli traktowani jako osoby bez odpowiedzi na leczenie. Analizy eksploracyjne oparte na ograniczonych danych wykazują, że u dzieci i młodzieży z większym spadkiem HBV-DNA w tygodniu 12. występowało większe prawdopodobieństwo uzyskania serokonwersji HBeAg po 24 tygodniach obserwacji (Tabela 24). Tabela 24. Wskaźniki serokonwersji HBeAg (%) w zależności od spadku HBV-DNA od wartości początkowych do 12. tygodnia leczenia produktem Pegasys u dzieci i młodzieży

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań, 180 mcg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Wskaźniki serokonwersji HBeAg	W zależności od spadku HBV-DNA (j.m./ml) od wartości początkowych do tygodnia 12.
spadek o <1 log10	Spadek o 1 - <2 log10	Spadek o 2 log10
Wszystkie genotypy (N=101)
Pacjenci z odpowiedzią	26/101 (25,7 %)	6/44 (13,6 %)	5/24 (20,8 %)	15/30 (50,0 %)
Genotyp-A (N=9)
Pacjenci z odpowiedzią	3/9 (33,3 %)	0/6 (0,0 %)	2/2 (100,0 %)	1/1 (100,0 %)
Genotyp-B (N=21)
Pacjenci z odpowiedzią	7/21 (33,3 %)	1/6 (16,7 %)	1/5 (20,0 %)	5/10 (50,0 %)
Genotyp-C (N=34)
Pacjenci z odpowiedzią	13/34 (38,2 %)	3/10 (30,0 %)	2/12 (16,7 %)	8/12 (66,7 %)
Genotyp-D (N=31)
Pacjenci z odpowiedzią	3/31 (9,7 %)	2/20 (10,0 %)	0/5 (0,0 %)	1/5 (20,0 %)

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań, 180 mcg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu C W finansowanym przez badacza badaniu CHIPS (Chronic Hepatitis C International Paediatric Study- Międzynarodowym Pediatrycznym Badaniu w Przewlekłym Zapaleniu Wątroby typu C) 65 dzieci i młodzieży (6 -18 lat) z przewlekłym zakażeniem HCV poddano terapii produktem Pegasys w dawce 100 μg/m 2 podawanym podskórnie raz w tygodniu i rybawiryną w dawce 15 mg/kg/dobę przez 24 tygodnie (genotyp 2 lub 3), lub 48 tygodni (wszystkie pozostałe genotypy). Wstępne i ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa wykazały brak oczywistych odstępstw od ogólnie znanego profilu bezpieczeństwa u dorosłych z przewlekłym zakażeniem HCV. Ważne, iż potencjalny wpływ na wzrost nie był zgłaszany. Wyniki dotyczące skuteczności były podobne do tych uzyskanych u dorosłych. W badaniu NV17424 (PEDS-C) wcześniej nieleczone dzieci i młodzież w wieku od 5 do 17 lat (55% w wieku <12 lat) ze skompensowanym pwzw C i z wykrywanym HCV RNA, leczono produktem Pegasys w dawce 180 µg x pc./1,73 m 2 raz na tydzień przez 48 tygodni w skojarzeniu z rybawiryną lub bez, w dawce 15 mg/kg mc./dobę.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań, 180 mcg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wszyscy pacjenci byli poddawani obserwacji przez 24 tygodnie po zakończeniu leczenia. Ogółem 55 pacjentów zostało poddanych początkowemu leczeniu skojarzonemu produktem Pegasys i rybawiryną; w tej grupie 51% stanowiły dziewczęta, 82% stanowiły dzieci rasy kaukaskiej, a 82% pacjentów było zakażonych wirusem HCV o genotypie 1. Wyniki badania dotyczące skuteczności dla tych pacjentów zestawiono w Tabeli 25. Tabela 25. Trwała odpowiedź wirusologiczna w badaniu NV17424

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań, 180 mcg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Pegasys180 µg× pc./1,73 m2 + Rybawiryna 15 mg/kg (N=55)*
Wszystkie genotypy wirusa HCV**	29 (53%)
Wirus HCV o genotypie 1	21/45 (47%)
Wirus HCV o genotypie 2 i 3	8/10 (80%)

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań, 180 mcg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

*Wyniki wskazują na niewykrywalne HCV RNA określone jako stężenie HCV RNA poniżej 50 j.m./ml w 24 tygodnie po zakończeniu leczenia, oznaczone przy użyciu testu AMPLICOR HCV v2. **Planowany okres leczenia wynosił 48 tygodni, bez względu na genotyp.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań, 180 mcg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie U zdrowych ochotników, po podaniu pojedynczej dawki 180 mikrogramów produktu Pegasys we wstrzyknięciu podskórnym peginterferon alfa-2a był wykrywalny w surowicy krwi po 3-6 godzinach. W ciągu 24 godzin stężenie leku w surowicy osiągało ok. 80 % wartości maksymalnej. Absorpcja leku jest przedłużona w czasie, a maksymalne stężenie w surowicy krwi osiągane jest po 72-96 godzinach od podania. Całkowita biodostępność produktu Pegasys wynosi 84 %, podobnie jak biodostępność interferonu alfa-2a. Dystrybucja Po podaniu dożylnym u ludzi peginterferon alfa-2a jest wykrywany głównie we krwi i płynie pozakomórkowym, a objętość dystrybucji (V d ) w stanie stacjonarnym wynosi 6 do 14 litrów. Z badań bilansu masy, dystrybucji tkankowej oraz badań autoradioluminograficznych całego ciała przeprowadzonych na szczurach wynika, że peginterferon alfa-2a poza osiąganiem dużego stężenia we krwi, znajduje się także w wątrobie, nerkach i szpiku kostnym.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań, 180 mcg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolizm Nie opisano w pełni metabolizmu produktu Pegasys, niemniej badania na szczurach wskazują, że głównym narządem eliminującym znakowany radioaktywnie produkt są nerki. Wydalanie U ludzi klirens peginterferonu alfa-2a jest około 100 razy wolniejszy w porównaniu z klirensem endogennego interferonu alfa-2a. Po podaniu dożylnym, okres półtrwania peginterferonu alfa-2a wynosi u zdrowych osobników około 60-80 godzin, podczas gdy standardowego interferonu – około 3-4 godzin. U pacjentów okres półtrwania po podaniu podskórnym jest dłuższy i wynosi średnio 160 godzin (84-353 godziny). Okres półtrwania może odzwierciedlać nie tylko fazę eliminacji związku, ale także przedłużone wchłanianie produktu Pegasys. Farmakokinetyka liniowa/nieliniowa Po podaniu raz w tygodniu, zarówno u osób zdrowych, jak i u chorych na przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C, obserwowano proporcjonalny do dawki wzrost ekspozycji na Pegasys.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań, 180 mcg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

W porównaniu do dawki jednorazowej, stosowanie u chorych na pwzw B lub pwzw C produktu Pegasys jeden raz w tygodniu przez pierwsze 6-8 tygodni prowadzi do 2-3 krotnego zwiększenia stężenia peginterferonu alfa-2a w surowicy krwi. W przypadku dalszego stosowania (ponad 8 tygodni, jedna dawka na tydzień) nie obserwuje się dalszej kumulacji. Stosunek stężenia maksymalnego do minimalnego po 48 tygodniach leczenia wynosi 1,5 do 2,0. Stężenie peginterferonu alfa-2a utrzymuje się w surowicy krwi przez cały tydzień (168 godzin). Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek W badaniu klinicznym oceniano 50 pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C i umiarkowanym (klirens kreatyniny 30 do 50 ml/min) lub ciężkim (klirens kreatyniny poniżej 30 mL/min) zaburzeniem czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek (ang. end stage renal disease, ESRD) wymagających przewlekle hemodializ (HD).

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań, 180 mcg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Pacjenci z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek otrzymujący Pegasys 180 mikrogramów jeden raz w tygodniu wykazywali podobną ekspozycję na peginterferon alfa-2a w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Pacjenci z ciężkim zaburzeniem czynności nerek otrzymujący Pegasys 180 mikrogramów jeden raz w tygodniu wykazywali 60% wyższą ekspozycję na peginterferon alfa-2a niż pacjenci z prawidłową czynnością nerek, zatem zredukowana dawka Pegasys 135 mikrogramów jeden raz w tygodniu jest rekomendowana u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek. U 13 pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek wymagających przewlekle hemodializ, podawanie leku Pegasys 135 mikrogramów jeden raz w tygodniu skutkowało 34% niższą ekspozycją na peginterferon alfa-2a niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Jednakże, kilka niezależnych badań wykazało, że dawka 135 mikrogramów była bezpieczna, skuteczna i dobrze tolerowana u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań, 180 mcg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Płeć U zdrowych kobiet i mężczyzn farmakokinetyka produktu Pegasys po pojedynczym wstrzyknięciu podskórnym jest podobna. Dzieci i młodzież Właściwości farmakokinetyczne produktu Pegasys scharakteryzowano u dzieci i młodzieży z pwzw B (YV25718), a także u dzieci i młodzieży z pwzw C (NR16141), posługując się farmakokinetyką populacyjną. W obu badaniach występował liniowy związek między pozornym klirensem i pozorną objętością dystrybucji produktu Pegasys a wielkością ciała, tj. powierzchnią ciała (NR16141) lub masą ciała (YV25718). Łącznie 31 dzieci i młodzieży w wieku od 3 do 17 lat z pwzw B z badania YV25718 uczestniczyło w dodatkowym badaniu farmakokinetycznym i otrzymywało Pegasys według schematu dawkowania ustalonego na podstawie powierzchni ciała. Na podstawie modelu farmakokinetyki populacyjnej stwierdzono, że średnia ekspozycja (AUC) w okresie dawkowania w każdej kategorii ze względu na powierzchnię ciała była porównywalna ze średnią ekspozycją obserwowaną u pacjentów dorosłych otrzymujących dawkę 180 mikrogramów.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań, 180 mcg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Z badania numer NR16141 14 dzieci w wieku od 2 do 8 lat z WZW typu C otrzymywało Pegasys w monoterapii w dawce: 180 µg x pc./1,73 m 2 . Profil farmakokinetyczny utworzony na podstawie badania wskazuje na linearną zależność wielkości powierzchni ciała i potencjalnego klirensu produktu w badanej grupie wiekowej. Im mniejsza powierzchnia ciała dziecka tym mniejszy jest klirens produktu i tym samym większa ekspozycja. Przewiduje się, że średnia ekspozycja (AUC) podczas przerwy w dawkowaniu będzie od 25% do 70% większa niż obserwowana u dorosłych otrzymujących stałą dawkę 180 mikrogramów. Osoby w podeszłym wieku W porównaniu do młodych zdrowych ochotników, u chorych powyżej 62. roku życia wchłanianie produktu Pegasys po podaniu podskórnym pojedynczej dawki 180 mikrogramów było nieco opóźnione, ale nadal stałe (t max 115 godzin u osób w wieku powyżej 62 lat vs. 82 godziny u młodszych).

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań, 180 mcg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Wartość pola powierzchni pod krzywą stężenia leku w surowicy krwi (AUC) była nieznacznie większa u osób w podeszłym wieku (1 663 w porównaniu do 1 295 ng x godz/ml), ale maksymalne stężenie w surowicy krwi było podobne u osób powyżej 62. roku życia i młodych (9,1 w porównaniu do 10,3 ng/ml). Wyniki analizy ekspozycji na lek, odpowiedzi farmakodynamicznej oraz tolerancji leku pozwalają na stwierdzenie, że nie ma konieczności stosowania mniejszych dawek produktu Pegasys u chorych w wieku podeszłym (patrz punkt 4.2). Zaburzenie czynności wątroby Farmakokinetyka produktu Pegasys jest podobna u zdrowych ochotników i chorych na wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C. Podobną ekspozycję na lek oraz profil farmakokinetyczny obserwowano zarówno u pacjentów z marskością (grupa A według Child-Pugh) jak i bez marskości.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań, 180 mcg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Miejsce podawania leku Miejsce wstrzykiwania podskórnego produktu Pegasys powinno być ograniczone do okolicy brzucha i ud, ponieważ wielkość wchłaniania obliczona w oparciu o krzywą AUC wskazuje, że po wstrzyknięciu w okolicę brzucha i ud wchłanianie jest o około 20 – 30% większe. W porównaniu do podania w okolicę brzucha i ud, podanie w okolicę ramienia prowadziło do zmniejszonej ekspozycji na Pegasys.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań, 180 mcg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Wartość badań nieklinicznych dotyczących toksyczności produktu Pegasys jest ograniczona ze względu na indywidualną, gatunkową wrażliwość na interferony. Przeprowadzone u małp cynomolgus badania toksyczności ostrej i przewlekłej wykazały, że wyniki uzyskane dla peginterferonu były podobne do wyników uzyskanych w badaniach interferonu alfa-2a. Nie przeprowadzono badań dotyczących toksycznego wpływu produktu Pegasys na procesy rozrodcze. Podobnie jak miało to miejsce w przypadku innych interferonów alfa, u samic małp otrzymujących peginterferon alfa-2a obserwowano przedłużenie cyklu miesiączkowego. Leczenie interferonem alfa-2a powodowało statystycznie znamienną większą częstość poronień u małp rezus. Jakkolwiek u noworodków małp urodzonych o czasie nie obserwowano działań teratogennych, nie można wykluczyć ich wystąpienia u ludzi.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań, 180 mcg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Pegasys z rybawiryną Stosując leczenie produktem Pegasys w skojarzeniu z rybawiryną u małp nie obserwowano żadnych nowych objawów, które nie występowałyby wcześniej w przypadku podawania każdego z leków osobno. Głównym objawem niepożądanym związanym z leczeniem skojarzonym była łagodna lub umiarkowana przemijająca niedokrwistość, a jej stopień nasilenia był większy, niż w przypadku podawania każdego z produktów osobno.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań, 180 mcg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Chlorek sodu Polisorbat 80 Alkohol benzylowy Octan sodu Kwas octowy Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Ze względu na brak badań dotyczących niezgodności, produktu tego nie wolno mieszać z innymi lekami. 6.3 Okres ważności 4 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2ºC – 8ºC). Nie zamrażać. Fiolki należy przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 1 ml roztworu do wstrzykiwań w fiolce (szkło typu 1) z korkiem (z gumy butylowej). Dostępne w opakowaniach zawierających 1 lub 4 fiolki. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowywania produktu leczniczego do stosowania Roztwór do wstrzykiwań wyłącznie do jednorazowego użycia. Przed użyciem należy skontrolować wizualnie, czy roztwór nie zawiera cząstek lub nie ma zmienionej barwy.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań, 180 mcg/ml

Dane farmaceutyczne

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 135 mcg/0,5 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Pegasys, 90 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce Pegasys, 135 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce Pegasys, 180 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Pegasys, 90 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce Każda ampułkostrzykawka zawiera 90 mikrogramów peginterferonu alfa-2a* w 0,5 ml roztworu. Pegasys, 135 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce Każda ampułkostrzykawka zawiera 135 mikrogramów peginterferonu alfa-2a* w 0,5 ml roztworu. Pegasys, 180 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce Każda ampułkostrzykawka zawiera 180 mikrogramów peginterferonu alfa-2a* w 0,5 ml roztworu. Moc roztworu świadczy o ilości interferonu alfa-2a w cząsteczce peginterferonu alfa-2a niepoddanego pegylacji.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 135 mcg/0,5 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

*Substancja czynna, peginterferon alfa-2a, jest kowalencyjnie sprzężonym interferonem alfa-2a, wytwarzanym z użyciem technologii rekombinowanego DNA z Escherichia coli, z bis- monometoksyglikolem polietylenowym. Siła działania produktu leczniczego nie powinna być porównywana do innego pegylowanego lub niepegylowanego białka należącego do tej samej klasy terapeutycznej. W celu uzyskania dodatkowych informacji patrz punkt 5.1. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda ampułkostrzykawka 0,5 ml zawiera 5 mg alkoholu benzylowego. Każda ampułkostrzykawka 0,5 ml zawiera 0,025 mg polisorbatu 80. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań (do wstrzykiwań). Roztwór jest klarowny i bezbarwny do jasnożółtego.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 135 mcg/0,5 ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Czerwienica prawdziwa Produkt Pegasys jest wskazany do stosowania w monoterapii u dorosłych w leczeniu czerwienicy prawdziwej. Nadpłytkowość samoistna Produkt Pegasys jest wskazany do stosowania w monoterapii u dorosłych w leczeniu nadpłytkowości samoistnej. Przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B Dorośli pacjenci Produkt Pegasys jest wskazany w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B (pwzw B) z obecnością antygenu otoczki wirusa zapalenia wątroby typu B (ang-HBeAg) i bez, u dorosłych pacjentów ze skompensowaną chorobą wątroby, z oznakami replikacji wirusowej i z podwyższoną aktywnością aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub z potwierdzonym histologicznie zapaleniem i (lub) włóknieniem wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.1). Dzieci i młodzież w wieku 3 lata i starszych Produkt Pegasys jest wskazany w leczeniu pwzw B z obecnością antygenu otoczki wirusa zapalenia wątroby typu B (HBe-Ag) u dzieci i młodzieży w wieku 3 lata i starszych, bez marskości wątroby, z dowodami replikacji wirusowej oraz utrzymującym się zwiększeniem aktywności AlAT w surowicy.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 135 mcg/0,5 ml

Wskazania do stosowania

W zakresie decyzji o rozpoczęciu leczenia u dzieci i młodzieży - patrz punkt 4.2, 4.4 i 5.1. Przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu C Dorośli pacjenci Pegasys jest wskazany w połączeniu z innymi produktami leczniczymi w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C (pwzw C) u pacjentów z wyrównaną chorobą wątroby (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1). Dane dotyczące skuteczności leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu C dla różnych genotypów HCV, patrz punkt 4.2 i 5.1. Dzieci i młodzież w wieku lat 5 i powyżej Produkt Pegasys w skojarzeniu z rybawiryną wskazany jest w leczeniu dzieci w wieku 5 lat i starszych oraz młodzieży, chorych na pwzw C, wcześniej nieleczonych, i ze stwierdzonym HCV RNA. Podejmując decyzję o wdrożeniu leczenia skojarzonego u dzieci należy brać pod uwagę, że leczenie to może powodować zahamowanie wzrostu. Nie ma pewności, czy jest to proces odwracalny. Decyzję o rozpoczęciu leczenia należy podejmować w każdym przypadku indywidualnie (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 135 mcg/0,5 ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczynane wyłącznie przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu chorych na czerwienicę prawdziwą, nadpłytkowość samoistną lub wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C. W czasie leczenia skojarzonego należy zapoznać się również z Charakterystyką Produktu Leczniczego dla produktów leczniczych, używanych w połączeniu z produktem Pegasys. Monoterapia w leczeniu zapalenia wątroby typu C, powinna być brana pod uwagę wyłącznie w przypadku przeciwwskazań do zastosowania innych produktów leczniczych. Dawkowanie Czerwienica prawdziwa i nadpłytkowość samoistna – dorośli pacjenci Dawkę należy zwiększać indywidualnie, zaczynając od zalecanej dawki początkowej 45 mikrogramów raz w tygodniu podskórnie. Dawkę należy stopniowo zwiększać o 45 mikrogramów co miesiąc aż do osiągnięcia stabilizacji parametrów hematologicznych. Dawkę można dostosowywać i (lub) wydłużać odstęp między podaniami, stosownie do potrzeb pacjenta.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 135 mcg/0,5 ml

Dawkowanie

W przypadku czerwienicy prawdziwej stabilizację parametrów hematologicznych definiuje się jako hematokryt (HCT) <45% bez flebotomii oraz liczbę płytek krwi ≤400x10 9 /l i leukocytów <10x10 9 /l. W przypadku nadpłytkowości samoistnej stabilizację parametrów hematologicznych definiuje się jako liczbę płytek krwi ≤400x10 9 /l i leukocytów <10x10 9 /l. Maksymalna zalecana dawka pojedyncza wynosi 180 mikrogramów wstrzykiwanych podskórnie raz w tygodniu. Jeśli podczas leczenia wystąpią działania niepożądane, należy zmniejszyć podawaną dawkę lub tymczasowo przerwać leczenie do czasu ustąpienia działań niepożądanych; następnie leczenie należy ponownie rozpocząć od dawki mniejszej niż dawka, która spowodowała działania niepożądane (patrz punkt 4.4). W przypadku zaobserwowania zwiększenia parametrów hematologicznych (HCT, płytki krwi, leukocyty) dawkę i (lub) odstępy między dawkami należy dostosować indywidualnie.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 135 mcg/0,5 ml

Dawkowanie

Przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B –dorośli pacjenci W pwzw B zarówno z obecnością antygenu HBeAg jak i bez zaleca się stosowanie produktu Pegasys w dawce 180 mikrogramów jeden raz w tygodniu przez 48 tygodni. Informacje o wartościach predykcyjnych dla odpowiedzi w trakcie leczenia, patrz punkt 5.1. Przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu C – dorośli pacjenci Leczenie dorosłych pacjentów wcześniej nieleczonych Zalecane jest stosowanie produktu Pegasys w dawce 180 mikrogramów, podawanej jeden raz w tygodniu w skojarzeniu z doustnie podaną rybawiryną lub w monoterapii. Dawki rybawiryny zalecane w terapii skojarzonej z produktem Pegasys przedstawiono w Tabeli 1. Rybawiryna powinna być przyjmowana w trakcie posiłków. Czas leczenia – terapia dwulekowa produktem Pegasys i rybawiryną Czas leczenia skojarzonego z rybawiryną w pwzw C zależy od genotypu wirusa. Pacjenci zakażeni genotypem 1, którzy w 4.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 135 mcg/0,5 ml

Dawkowanie

tygodniu mają wykrywalny HCV RNA, niezależnie od wartość wiremii przed leczeniem, powinni być leczeni przez okres 48 tygodni. Leczenie trwające 24 tygodnie może być rozważone u pacjentów zakażonych - genotypem 1, z niskim mianem wirusa przed leczeniem (≤ 800 000 j.m./ml) - genotypem 4 u których w 4. tygodniu leczenia wynik oznaczenia HCV-RNA jest ujemny i którzy mają ujemny wynik oznaczenia HCV-RNA w 24. tygodniu. Jednakże, leczenie trwające 24 tygodnie może być związane z większym ryzykiem nawrotu choroby niż leczenie trwające 48 tygodni (patrz punkt 5.1). U tych pacjentów przed podjęciem decyzji o czasie trwania leczenia należy wziąć pod uwagę tolerancję leczenia skojarzonego oraz dodatkowe czynniki, takie jak stopień włóknienia. U pacjentów zakażonych genotypem 1 i wysokim mianem wirusa przed leczeniem (> 800 000 j.m./ml), u których w 4. tygodniu leczenia wynik oznaczenia HCV-RNA jest ujemny i którzy mają ujemny wynik oznaczenia HCV-RNA w 24.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 135 mcg/0,5 ml

Dawkowanie

tygodniu, skrócenie czasu leczenia powinno być rozważone z większą ostrożnością, ponieważ dostępne ograniczone dane sugerują, że może to mieć znaczący negatywny wpływ na uzyskanie trwałej odpowiedzi wirusologicznej. Pacjenci zakażeni genotypem 2 lub 3, którzy mają wykrywalny HCV RNA w 4. tygodniu leczenia, niezależnie od wartości wiremii przed leczeniem, powinni otrzymywać leczenie przez 24 tygodnie. Leczenie trwające jedynie przez 16 tygodni może być rozważone u pacjentów zakażonych genotypem 2 lub 3 z niskim mianem wirusa (  800 000 j.m./ml) przed leczeniem, u których w 4. tygodniu leczenia wynik oznaczenia HCV RNA jest ujemny. Ogólny czas trwania leczenia wynoszący 16 tygodni może być związany z niższą szansą uzyskania odpowiedzi wirusologicznej i wyższym ryzykiem nawrotu choroby niż leczenie trwające 24 tygodnie (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 135 mcg/0,5 ml

Dawkowanie

U tych pacjentów tolerancja leczenia skojarzonego i obecność dodatkowych klinicznych lub prognostycznych czynników takich jak stopień włóknienia powinny być brane pod uwagę przy rozważaniu odstępstw od standardowej długości leczenia trwającej 24 tygodnie. Skrócenie czasu leczenia u pacjentów zakażonych genotypem 2 lub 3 z wysokim mianem wirusa HCV RNA (> 800 000 j.m./ml) przed leczeniem, którzy mają niewykrywalne HCV RNA w 4. tygodniu leczenia, powinno być rozważone z większą ostrożnością, gdyż może to mieć znaczący negatywny wpływ na uzyskanie trwałej odpowiedzi wirusologicznej (ang. sustained virological response, SVR) (patrz Tabela 1). Dostępne są ograniczone dane dotyczące pacjentów zakażonych genotypem 5 lub 6, dlatego zalecane jest u tych pacjentów leczenie skojarzone przez 48 tygodni dawką rybawiryny wynoszącą 1 000/1 200 mg na dobę. Tabela 1. Zalecane dawkowanie w terapii skojarzonej u dorosłych pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 135 mcg/0,5 ml

Dawkowanie

Genotyp	Dawka produktu Pegasys	Dawka rybawiryny	Czas terapii
Genotyp 1 z niską wiremią i RVR*	180 mikrogramów	< 75 kg = 1 000 mg≥ 75 kg = 1 200 mg	24 tygodnielub 48 tygodni
Genotyp 1 z wysoką wiremią i RVR*	180 mikrogramów	< 75 kg = 1 000 mg≥ 75 kg = 1 200 mg	48 tygodni
Genotyp 4 z RVR*	180 mikrogramów	< 75 kg = 1 000 mg≥ 75 kg = 1 200 mg	24 tygodnielub 48 tygodni
Genotyp 1 lub 4 bez RVR*	180 mikrogramów	< 75 kg = 1 000 mg≥ 75 kg = 1 200 mg	48 tygodni
Genotyp 2 lub 3 bez RVR**	180 mikrogramów	800 mg	24 tygodnie
Genotyp 2 lub 3 z niską wiremią (LVL) z RVR**	180 mikrogramów	800 mg(a)	16 tygodni (a) lub 24 tygodnie
Genotyp 2 lub 3 z wysoką wiremią (HVL) z RVR**	180 `mikrogramów	800 mg	24 tygodnie

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 135 mcg/0,5 ml

Dawkowanie

* RVR – szybka odpowiedź wirusologiczna (HCV RNA niewykrywalny) w 4. i 24. tygodniu **RVR = szybka odpowiedź wirusologiczna (ujemny HCV RNA) w 4. tygodniu LVL= ≤ 800 000 j.m./ml; HVL= > 800 000 j.m./ml (a) Nie jest jasne czy większa dawka rybawiryny (np. 1 000/1 200 mg/dobę dawkowanie na masę ciała) daje wyższe odsetki SVR, niż dawka 800 mg/dobę, wówczas gdy leczenie zostaje skrócone do 16 tygodni. Ostateczny kliniczny wpływ skrócenia początkowego leczenia do 16 tygodni zamiast leczenia trwającego 24 tygodnie jest nieznany, biorąc pod uwagę potrzebę leczenia pacjentów z brakiem odpowiedzi na leczenie i z nawrotem choroby po leczeniu. Zalecany czas leczenia produktem Pegasys w monoterapii wynosi 48 tygodni. Dorośli pacjenci uprzednio leczeni Zalecaną dawką produktu Pegasys w skojarzeniu z rybawiryną jest 180 mikrogramów podawane jeden raz w tygodniu, w postaci wstrzyknięcia podskórnego.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 135 mcg/0,5 ml

Dawkowanie

Dla pacjentów <75 kg i ≥75 kg, dawki rybawiryny powinny wynosić, niezależnie od genotypu, odpowiednio 1 000 mg na dobę i 1 200 mg na dobę. Pacjenci, u których wykryto wirusa w 12. tygodniu terapii powinni zakończyć leczenie. Zalecany całkowity czas trwania terapii to 48 tygodni. Jeśli rozważa się leczenie u pacjentów zarażonych genotypem 1 wirusa, nieodpowiadających na poprzednie leczenie skojarzone peginterferonem i rybawiryną, zalecany całkowity czas trwania terapii to 72 tygodnie (patrz punkt 5.1). Dorośli pacjenci ze współistniejącym zakażeniem HIV-HCV Zalecaną dawką produktu Pegasys stosowanego w monoterapii lub w skojarzeniu z rybawiryną jest 180 mikrogramów 1 raz w tygodniu podskórnie przez okres 48 tygodni. Dla pacjentów zarażonych wirusem HCV o genotypie 1 oraz masie ciała <75 kg i ≥75 kg, dawki rybawiryny powinny wynosić odpowiednio 1 000 mg na dobę i 1 200 mg na dobę. Pacjenci zarażeni wirusem HCV o genotypie innym niż 1 powinni otrzymywać 800 mg rybawiryny na dobę.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 135 mcg/0,5 ml

Dawkowanie

Czas terapii krótszy niż 48 tygodni nie jest wystarczająco zbadany. Czas trwania leczenia, gdy produkt Pegasys stosowany jest w połączeniu z innymi produktami leczniczymi Należy zapoznać się również z Charakterystyką Produktu Leczniczego dla produktów leczniczych, używanych w połączeniu z produktem Pegasys. Przewidywanie odpowiedzi na leczenie i jej braku – terapia dwulekowa produktem Pegasys i rybawiryną - u pacjentów wcześniej nieleczonych Wczesna odpowiedź wirusologiczna po 12. tygodniu leczenia, definiowana jako spadek wiremii o 2 log lub obniżenie się poziomu HCV RNA poniżej progu wykrywalności, okazała się być wartością prognostyczną dla uzyskania trwałej odpowiedzi wirusologicznej (patrz Tabele 2 i 14). Tabela 2. Wartość prognostyczna odpowiedzi wirusologicznej po 12. tygodniu w przypadku stosowania zalecanego schematu dawkowania produktu Pegasys w leczeniu skojarzonym dorosłych pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 135 mcg/0,5 ml

Dawkowanie

Genotyp	Wynik negatywny	Wynik pozytywny
Brak odpowiedzi po12. tygodniu	Brak trwałejodpowiedzi wirusologicznej	Wartośćprognostyczna	Odpowiedźpo 12. tygodniu	Trwała odpowiedźwirusologiczna	Wartośćprognostyczna
Genotyp 1	102	97	95 %	467	271	58 %
(n=569)	(97/102)	(271/467)
Genotyp 2 i			100 %			87 %
3 (n=96)	3	3	(3/3)	93	81	(81/93)

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 135 mcg/0,5 ml

Dawkowanie

W monoterapii produktem Pegasys negatywna wartość prognostyczna trwałej odpowiedzi wirusologicznej wynosi 98 %. Podobną negatywną wartość prognostyczną obserwowano u pacjentów ze współistniejącym zakażeniem HIV-HCV leczonych produktem Pegasys w monoterapii lub w skojarzeniu z rybawiryną (odpowiednio 100 % (130/130) lub 98 % (83/85). Pozytywną wartość prognostyczna wynoszącą 45 % (50/110) i 70 % (59/84) obserwowano dla genotypu 1 i genotypu 2/3 u pacjentów ze współistniejącym zakażeniem HIV-HCV otrzymujących leczenie skojarzone. Przewidywanie odpowiedzi na leczenie i jej braku w terapii dwulekowej produktem Pegasys i rybawiryną - u pacjentów uprzednio leczonych U pacjentów z niepowodzeniem wcześniejszej terapii leczonych ponownie przez 48 lub 72 tygodnie, supresja wirusa w 12. tygodniu (niewykrywalny HCV RNA definiowany jako < 50 j.m./ml) okazała się być czynnikiem predykcyjnym trwałej odpowiedzi wirusologicznej.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 135 mcg/0,5 ml

Dawkowanie

Prawdopodobieństwo nieosiągnięcia trwałej odpowiedzi wirusologicznej w 48. lub 72. tygodniu leczenia, jeśli supresji wirusa nie uzyskano w 12. tygodniu, wyniosło odpowiednio 96 % (363 z 380) i 96 % (324 z 339). Prawdopodobieństwo osiągnięcia trwałej odpowiedzi wirusologicznej w 48. lub 72. tygodniu leczenia, jeśli supresję wirusa uzyskano w 12. tygodniu, wyniosło odpowiednio 35 % (20 z 57) i 57 % (57 z 100). Modyfikacja dawki w przypadku działań niepożądanych u dorosłych pacjentów Zasady ogólne Jeżeli niezbędne jest zredukowanie dawki leku spowodowane przez średnio nasilone lub ciężkie działania niepożądane (kliniczne i(lub) stwierdzane w badaniach dodatkowych), zazwyczaj wystarczające jest jej początkowe zmniejszenie do 135 mikrogramów u dorosłych pacjentów. W niektórych przypadkach może być konieczna dalsza redukcja do 90 lub 45 mikrogramów.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 135 mcg/0,5 ml

Dawkowanie

Ponowne zwiększanie dawki lub powrót do dawki początkowej można rozważyć po zmniejszeniu się stopnia nasilenia działań niepożądanych (patrz punkty 4.4 i 4.8). Układ krwiotwórczy (patrz także Tabela 3) U dorosłych pacjentów redukcja dawki leku jest zalecana w przypadku bezwzględnej liczby neutrofilów (ANC) od wartości 500 do <750 komórek/mm 3 . U chorych z ANC <500 komórek/mm 3 należy przerwać leczenie produktem Pegasys do czasu, gdy wartość ANC osiągnie >1 000 komórek/mm 3 . Leczenie można wówczas wznowić w początkowej dawce 90 mikrogramów i monitorować liczbę neutrofilów. Redukcja dawki do 90 mikrogramów zalecana jest także w przypadku, gdy liczba płytek krwi wynosi od 25 000 do 50 000 komórek/mm 3 . W przypadku zmniejszenia tej liczby do wartości <25 000 komórek/mm 3 zalecane jest zakończenie leczenia. W razie wystąpienia niedokrwistości w trakcie terapii u dorosłych pacjentów należy natychmiast postępować według poniższych zasad.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 135 mcg/0,5 ml

Dawkowanie

Dawkę rybawiryny należy zredukować do 600 miligramów/dobę (200 miligramów rano i 400 miligramów wieczorem), jeśli dojdzie do wystąpienia jednego z następujących objawów niepożądanych: (1) u chorego bez istotnych chorób układu sercowo–naczyniowego nastąpi zmniejszenie stężenia hemoglobiny do wartości < 10 g/dl ale ≥ 8,5 g/dl lub (2) u chorego ze stabilną chorobą układu sercowo–naczyniowego dojdzie do zmniejszenia stężenia hemoglobiny o ≥ 2 g/dl w trakcie 4 kolejnych tygodni w dowolnym okresie leczenia. Nie zaleca się powrotu do dawki początkowej rybawiryny. Leczenie rybawiryną powinno zostać całkowicie przerwane, jeśli dojdzie do wystąpienia jednego z następujących objawów niepożądanych: (1) u chorego bez istotnych chorób układu sercowo–naczyniowego nastąpi zmniejszenie stężenia hemoglobiny do wartości < 8,5 g/dl; (2) u chorego ze stabilną chorobą układu sercowo–naczyniowego utrzymuje się stężenie hemoglobiny < 12 g/dl pomimo 4 tygodni leczenia dawką zredukowaną.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 135 mcg/0,5 ml

Dawkowanie

Jeżeli nieprawidłowość ustąpi, można wznowić leczenie rybawiryną w dawce 600 miligramów na dobę; dalsze zwiększanie dawki do 800 miligramów na dobę zależy od indywidualnej decyzji lekarza prowadzącego. Powrót do dawki początkowej nie jest zalecany. Tabela 3. Dawkowanie w przypadku wystąpienia działań niepożądanych u dorosłych pacjentów (dalsze wskazówki – patrz tekst powyżej).

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 135 mcg/0,5 ml

Dawkowanie

	Redukcja dawki rybawiryny do 600 mg	Odstawienie rybawiryny	Redukcja dawki produktu Pegasys do 135 lub 90 lub45 mikrogramów	Odstawienie produktu Pegasys	Przerwanie leczenia skojarzonego
Bezwzględnaliczba neutrofilów (ANC)			500 do <750komórek/mm3	< 500komórek/mm3
Liczba płytekkrwi			25 000 do < 50 000komórek/mm3		< 25 000komórek/mm3
Stężenie Hb- bez chorobyukładusercowo- naczyniowego	< 10 g/dl i≥ 8,5 g/dl	< 8,5 g/dl
Stężenie Hb- stabilna choroba układu sercowo– naczyniowego	spadek o≥ 2 g/dl w trakcie kolejnych 4 tygodni w dowolnymokresie leczenia	< 12 g/dl pomimo leczenia przez 4 tygodnie zredukowaną dawką

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 135 mcg/0,5 ml

Dawkowanie

W przypadku nietolerancji rybawiryny, leczenie produktem Pegasys należy kontynuować w monoterapii. Czynność wątroby U pacjentów z pwzw C często występują wahania nieprawidłowych wartości wyników badań czynności wątroby. W trakcie stosowania produktu Pegasys obserwowano zwiększenie aktywności AlAT powyżej wartości początkowych, także u chorych, u których uzyskiwano odpowiedź wirusologiczną. W badaniach klinicznych nad pwzw C z udziałem dorosłych pacjentów u 8 spośród 451 pacjentów leczonych terapią skojarzoną obserwowano izolowane zwiększenie aktywności AlAT (≥10 x górna granica normy [GGN] lub ≥2 x wartość początkowa dla chorych z wartością początkową AlAT ≥10 x górna granica wartości prawidłowych), które ustąpiło bez redukcji dawek stosowanych leków. Jeżeli jednak obserwowane jest stopniowe zwiększenie lub utrzymujące się w czasie zwiększenie aktywności AlAT, dawkę należy początkowo zredukować do 135 mikrogramów.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 135 mcg/0,5 ml

Dawkowanie

Jeśli pomimo redukcji dawki nadal dochodzi do wzrostów aktywności AlAT lub jeżeli oprócz wzrostów aktywności AlAT występuje także zwiększenie stężenia bilirubiny lub objawy niewyrównanej niewydolności wątroby, leczenie należy przerwać (patrz punkt 4.4). U pacjentów z pwzw B nierzadko stwierdza się przejściowe zwiększenia aktywności AlAT, czasem przekraczającego 10 x GGN, co może być odzwierciedleniem klirensu immunologicznego. Leczenia nie należy na ogół rozpoczynać, jeżeli aktywność AlAT przekracza 10 x GGN. Należy rozważyć kontynuowanie terapii z częstszą kontrolą czynności wątroby w momentach wzrostu aktywności AlAT. W razie obniżenia dawki produktu Pegasys lub przerwania stosowania tego leku leczenie można podjąć na nowo po powrocie prawidłowych wartości omawianego parametru (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 135 mcg/0,5 ml

Dawkowanie

Przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu  i C – dzieci i młodzież Pegasys jest przeciwwskazany do stosowania u noworodków i małych dzieci w wieku do 3 lat ze względu na zawartość alkoholu benzylowego jako substancji pomocniczej (patrz punkty 4.3 i 4.4). U pacjentów, u których leczenie będzie rozpoczynane przed ukończeniem 18. roku życia należy utrzymać dawkowanie pediatryczne do końca terapii. Dawkowanie produktu Pegasys u dzieci i młodzieży zależy od powierzchni ciała (pc.). Do obliczenia powierzchni ciała (pc.) zaleca się używanie wzoru Mostellera:

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 135 mcg/0,5 ml

Dawkowanie

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 135 mcg/0,5 ml

Dawkowanie

Zalecany czas trwania leczenia wynosi 48 tygodni u pacjentów z pwzw B. Przed rozpoczęciem terapii u pacjentów z pwzw B należy mieć udokumentowaną trwale podwyższoną aktywność AlAT w surowicy. Wskaźnik odpowiedzi był mniejszy u pacjentów bez zwiększenia lub z minimalnym zwiększeniem aktywności AlAT podczas przystąpienia do badania (patrz punkt 5.1). Czas trwania leczenia produktem Pegasys w skojarzeniu z rybawiryną u dzieci i młodzieży z pwzw C zależy od genotypu wirusa. Pacjenci zakażeni genotypem 2 lub 3 powinni przyjmować produkt przez 24 tygodnie, natomiast pacjenci zakażeni innymi genotypami powinni być leczeni przez 48 tygodni. U pacjentów, u których po 24 tygodniach HCV RNA jest wciąż wykrywalny należy leczenie przerwać, ponieważ osiągnięcie u nich trwałej odpowiedzi wirusologicznej w wyniku dalszego leczenia jest mało prawdopodobne.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 135 mcg/0,5 ml

Dawkowanie

U dzieci i młodzieży w wieku od 3 do 17 lat z pwzw B i powierzchnią ciała większą niż 0,54 m 2 oraz u dzieci i młodzieży w wieku od 5 do 17 lat z pwzw C i powierzchnią ciała większą niż 0,71 m 2 zalecane dawki produktu Pegasys podano w Tabeli 4. Tabela 4. Zalecenia dotyczące dawkowania produktu Pegasys u dzieci i młodzieży z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B i przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 135 mcg/0,5 ml

Dawkowanie

Zakres powierzchni ciała (m2)	Dawka tygodniowa (mikrogramy)
pwzw C	pwzw B
0,71-0,74	0,54-0,74	65
0,75-1,08	90
1,09-1,51	135
>1,51	180

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 135 mcg/0,5 ml

Dawkowanie

U dzieci i młodzieży, w zależności od toksyczności, można dokonać modyfikacji dawki o maksymalnie trzy poziomy, zanim zostanie rozważone przerwanie podawania lub ostateczne odstawienie produktu leczniczego (patrz Tabela 5). Tabela 5. Zalecenia dotyczące modyfikacji dawki produktu Pegasys u dzieci i młodzieży z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 135 mcg/0,5 ml

Dawkowanie

Dawka początkowa(mikrogramy)	Redukcja o 1 poziom (mikrogramy)	Redukcja o 2 poziomy (mikrogramy)	Redukcja o 3 poziomy (mikrogramy)
65	45	30	20
90	65	45	20
135	90	65	30
180	135	90	45

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 135 mcg/0,5 ml

Dawkowanie

Zalecenia dotyczące modyfikacji dawki produktu Pegasys z powodu toksyczności u dzieci i młodzieży z pwzw B i pwzw C zostały przedstawione w Tabeli 6. Tabela 6. Zalecenia dotyczące modyfikacji dawkowania produktu Pegasys z powodu toksyczności u dzieci i młodzieży z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 135 mcg/0,5 ml

Dawkowanie

Toksyczność	Modyfikacja dawki produktu Pegasys
Neutropenia	od 500 do <750 komórek/mm3: natychmiastowa redukcja dawkowania o 1 poziom.250 do 500 komórek/mm3: przerwać dawkowanie produktu do uzyskania wyniku ≥1 000 komórek/mm3, następnie wznowić leczenie z redukcją dawki o 2 poziomy i monitorować.<250 komórek/mm3 (lub gorączka neutropeniczna): zakończyć leczenie.
Małopłytkowość	Płytki krwi od 25 000 do <50 000 komórek/mm3: redukcja o 2 poziomy.Płytki krwi <25 000 komórek/mm3: zakończyć leczenie.
Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT)	W przypadku utrzymującego się lub narastającego zwiększenia aktywności ≥5, ale <10 x GGN, zmniejszyć dawkę o 1 poziom i kontrolować raz na tydzień aktywność AlAT, aby upewnić się, że jest ona stabilna lub ulega zmniejszeniu.W przypadku utrzymującej się aktywności AlAT ≥10 x GGN, zakończyćleczenie.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 135 mcg/0,5 ml

Dawkowanie

Zalecenia dotyczące modyfikacji dawki u dzieci i młodzieży – terapia dwulekowa produktem Pegasys i rybawiryną U dzieci i młodzieży w wieku od 5 do 17 lat, chorujących na pwzw C, zalecana dawka rybawiryny szacowana jest w oparciu o masę ciała, z dawką celowaną na poziomie 15 mg na kilogram masy ciała na dzień, podawaną w dwóch porcjach. Dla dzieci i młodzieży o masie ciała na poziomie 23 kg lub powyżej, schemat dawkowania tabletek z 200 mg rybawiryny przedstawiony jest w Tabeli 7. Pacjentom i ich opiekunom nie wolno kruszyć 200 mg tabletek. Tabela 7. Zalecenia dotyczące dawkowania rybawiryny u dzieci i młodzieży z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C, w wieku od 5 do 17 lat

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 135 mcg/0,5 ml

Dawkowanie

Masa ciała w kg (funtach)	Dawka dobowa rybawiryny (Ok. 15 mg/kg mc/dobę)	Liczba tabletek rybawiryny
23 – 33 (51-73)	400 mg na dobę	1 tabletka 200 mg rano1 tabletka 200 mg wieczorem
34 – 46 (75-101)	600 mg na dobę	1 tabletka 200 mg rano2 tabletki 200 mg wieczorem
47 – 59 (103-131)	800 mg na dobę	2 tabletki 200 mg rano2 tabletki 200 mg wieczorem
60 – 74 (132-163)	1 000 mg na dobę	2 tabletki 200 mg rano3 tabletki 200 mg wieczorem
≥75 (>165)	1 200 mg na dobę	3 tabletki 200 mg rano3 tabletki 200 mg wieczorem

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 135 mcg/0,5 ml

Dawkowanie

Należy zauważyć, że rybawiryny nie należy nigdy stosować w monoterapii. O ile nie zaznaczono inaczej, w przypadku wszelkich innych objawów toksyczności należy postępować zgodnie z zaleceniami odnoszącymi się do dorosłych pacjentów. U dzieci i młodzieży w przypadku wystąpienia objawów toksyczności związanych z leczeniem rybawiryną, takich jak niedokrwistość w trakcie leczenia, należy zmniejszyć pełną dawkę produktu. W Tabeli 8 przedstawiono poziomy redukcji dawek. Tabela 8. Zalecenia dotyczące modyfikacji dawkowania rybawiryny u dzieci i młodzieży z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 135 mcg/0,5 ml

Dawkowanie

Pełna dawka(Ok. 15 mg/kg mc/dobę)	Jednostopniowa modyfikacja dawki(Ok. 7,5 mg/kg mc./dobę)	Liczba tabletek rybawiryny
400 mg na dobę	200 mg na dobę	1 tabletka 200 mg rano
600 mg na dobę	400 mg na dobę	1 tabletka 200 mg rano1 tabletka 200 mg wieczorem
800 mg na dobę	400 mg na dobę	1 tabletka 200 mg rano1 tabletka 200 mg wieczorem
1 000 mg na dobę	600 mg na dobę	1 tabletka 200 mg rano2 tabletki 200 mg wieczorem
1 200 mg na dobę	600 mg na dobę

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 135 mcg/0,5 ml

Dawkowanie

1 tabletka 200 mg rano 2 tabletki 200 mg wieczorem Szczególne grupy chorych Osoby w podeszłym wieku Stosowanie produktu Pegasys u chorych w podeszłym wieku nie wymaga modyfikacji w stosunku do ogólnie zalecanego dawkowania dla PEG-IFN-α-2a (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie jest wymagane dostosowanie dawki u dorosłych pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek. Zredukowana dawka 135 mikrogramów jeden raz w tygodniu jest rekomendowana u dorosłych pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkt 5.2). Niezależnie od dawki początkowej oraz stopnia zaawansowania niewydolności nerek, należy ściśle monitorować stan pacjentów, a w przypadku wystąpienia działań niepożądanych, odpowiednio zredukować dawkę. Zaburzenia czynności wątroby Wykazano bezpieczeństwo i skuteczność produktu Pegasys w przypadku stosowania u chorych z wyrównaną marskością wątroby (grupa A wg klasyfikacji Child-Pugh).

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 135 mcg/0,5 ml

Dawkowanie

Nie jest wymagane dostosowanie dawki PEG-IFN-α-2a u dorosłych pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie oceniano bezpieczeństwa i skuteczności produktu Pegasys u chorych z niewyrównaną marskością wątroby (grupa B lub C w klasyfikacji Child-Pugh lub chorzy z krwawieniami z żylaków przełyku) i jest on przeciwwskazany u tych pacjentów (patrz punkt 4.3). Klasyfikacja Child-Pugh dzieli chorych na grupy A, B, C (z łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim stopniem nasilenia objawów), co odpowiada wartościom skali punktowej odpowiednio: 5–6, 7–9 i 10-15. Ocena zmodyfikowana

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 135 mcg/0,5 ml

Dawkowanie

Oceniany parametr	Stopień zaawansowania	Wartość punktowa
Encefalopatia	BrakStopień 1-2 Stopień 3-4*	123
Wodobrzusze	Brak NiewielkieŚrednio nasilone	123
Bilirubina w surowicy krwi (mg/dl)w jednostkach SI = mol/l)	<22,0-3>3<3434-51>51	123123
Stężenie albuminy w surowicy krwi (g/dl)	>3,53,5-2,8<2,8	123
INR	<1,71,7-2,3>2,3	123

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 135 mcg/0,5 ml

Dawkowanie

* stopniowanie według Trey, Burns and Saunders (1966) Dzieci i młodzież (nowotwory mieloproliferacyjne) Pegasys jest przeciwwskazany do stosowania u noworodków i małych dzieci w wieku do 3 lat ze względu na zawartość alkoholu benzylowego jako substancji pomocniczej (patrz punkty 4.3 i 4.4). Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Pegasys u dzieci i młodzieży z nowotworami mieloproliferacyjnymi. Dane nie są dostępne. Doświadczenie ze stosowaniem produktu Pegasys w leczeniu dzieci i młodzieży w wieku od 3 do 5 lat z zakażeniem pwzw C lub dzieci i młodzieży, u których wcześniejsze leczenie było nieodpowiednie, jest bardzo ograniczone. Brak danych dotyczących dzieci i młodzieży ze współistniejącym zakażeniem HCV/HIV lub z zaburzeniami czynności nerek. Sposób przyjmowania Produkt Pegasys podawany jest podskórnie w okolicę brzucha lub w udo. Podawanie produktu Pegasys w ramię powoduje obniżenie skuteczności dawki (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 135 mcg/0,5 ml

Dawkowanie

Produkt Pegasys zaprojektowany został do podawania przez pacjenta lub przez opiekuna. Każda strzykawka przeznaczona jest dla jednego pacjenta do jednorazowego użytku. Zaleca się odbycie szkolenia z podawania produktu przez osoby bez kwalifikacji medycznych. Pacjent powinien stosować się do zaleceń zawartych w „Instrukcji użytkowania”, dołączonej do opakowania.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 135 mcg/0,5 ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną, interferony alfa lub na którąkolwiek substancję pomocniczą produktu wymienioną w punkcie 6.1.  Występowanie chorób autoimmunologicznych w wywiadzie lub obecnie.  Wcześniej występująca choroba tarczycy, chyba że można ją kontrolować konwencjonalnym leczeniem.  Ciężkie zaburzenia czynności wątroby lub niewyrównana marskość wątroby.  Wywiad obciążony ciężką chorobą serca, w tym niestabilną lub niedostatecznie kontrolowaną chorobą serca w okresie ostatnich 6 miesięcy (patrz punkt 4.4).  Współistniejące zakażenie HIV-HCV i marskość wątroby lub zmiany ≥ 6 w skali Child-Pugh, chyba, że zwiększenie stężenia bilirubiny pośredniej zostało wywołane wyłącznie przez takie produkty lecznicze jak atazanawir i indynawir.  Leczenie skojarzone z telbiwudyną (patrz punkt 4.5)  Noworodki i dzieci poniżej 3 lat, ze względu na obecność w produkcie alkoholu benzylowego (patrz punkt 4.4)  U dzieci i młodzieży występowanie lub stwierdzone w wywiadzie ciężkie zaburzenia psychiczne, szczególnie ciężka depresja, myśli samobójcze lub próby samobójcze

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 135 mcg/0,5 ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zaburzenia psychiczne oraz ośrodkowego układu nerwowego (OUN): U niektórych pacjentów podczas leczenia produktem Pegasys, jak również, nawet po jego zakończeniu (w większości, w ciągu pierwszych sześciu miesięcy obserwacji po zakończeniu leczenia), opisywano występowanie ciężkich objawów ze strony OUN, w szczególności depresji, jak również myśli i prób samobójczych. Ponadto, podczas leczenia interferonami alfa, obserwowano inne objawy ze strony OUN, w tym zachowania agresywne (czasem skierowane wobec innych osób takie jak wyobrażenia o popełnieniu morderstwa), zaburzenia dwubiegunowe, stan maniakalny, splątanie oraz zmiany stanu psychicznego. Wszyscy pacjenci powinni być poddawani ścisłej obserwacji w kierunku występowania objawów przedmiotowych i podmiotowych świadczących o zaburzeniach psychicznych.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 135 mcg/0,5 ml

Specjalne środki ostrozności

W przypadku stwierdzenia objawów zaburzeń psychicznych lekarz prowadzący powinien rozważyć potencjalny stopień ciężkości tych działań niepożądanych leku i ocenić wskazania do zastosowania odpowiednich środków leczniczych. Jeśli objawy psychiczne utrzymują się lub ulegają nasileniu, lub też wystąpią myśli samobójcze, zaleca się przerwanie podawania produktu Pegasys, obserwację pacjenta i zapewnienie mu odpowiedniej pomocy psychiatrycznej. Pacjenci chorujący obecnie lub w przeszłości na poważne choroby psychiczne: Jeśli leczenie produktem Pegasys u pacjenta chorującego obecnie lub w przeszłości na poważną chorobę psychiczną jest w opinii lekarza niezbędne, można je rozpocząć jedynie pod warunkiem zapewnienia pacjentowi odpowiedniej, zindywidualizowanej diagnostyki i terapii zaburzeń psychicznych. Stosowanie produktu Pegasys u dzieci i młodzieży z występującymi aktualnie lub w wywiadzie ciężkimi stanami psychicznymi jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 135 mcg/0,5 ml

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci używający/nadużywający substancji: Pacjenci zakażeni wirusem HCV, u których współwystępują zaburzenia związane z używaniem substancji (alkohol, marihuana, etc.) narażeni są podczas leczenia interferonem alfa na zwiększone ryzyko wystąpienia zaburzeń psychicznych lub zaostrzenia już istniejących zaburzeń psychicznych. Jeśli leczenie interferonem alfa zostało uznane za konieczne u tych pacjentów, przed rozpoczęciem leczenia, współistniejące choroby psychiczne i potencjalne nadużywanie innych substancji, należy starannie ocenić i odpowiednio zabezpieczyć. Jeśli to konieczne, należy rozważyć wielodyscyplinarną opiekę nad pacjentem włącznie z opieką psychiatryczną lub opieką specjalisty ds. uzależnień w celu oceny, leczenia i obserwacji pacjenta. Pacjenci powinni być starannie monitorowani w trakcie leczenia, a nawet po zakończeniu leczenia. Wczesna interwencja jest zalecana w przypadku ponownego pojawienia się lub rozwoju zaburzeń psychicznych oraz używania powyższych substancji.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 135 mcg/0,5 ml

Specjalne środki ostrozności

Wzrost i rozwój (dzieci i młodzież): W trakcie leczenia produktem Pegasys w skojarzeniu z rybawiryną lub bez, trwającego maksymalnie 48 tygodni, u pacjentów w wieku od 3 do 17 lat często obserwowano utratę masy ciała i zahamowanie wzrostu (patrz punkty 4.8 i 5.1). Należy dokładnie rozważyć spodziewane korzyści z leczenia w świetle wyników dotyczących bezpieczeństwa zaobserwowanych w badaniach klinicznych u dzieci i młodzieży, indywidualnie w każdym przypadku (patrz punkty 4.8 i 5.1). Ważne jest, aby wziąć pod uwagę, że leczenie produktem Pegasys w skojarzeniu z rybawiryną lub bez, indukowało zahamowanie wzrostu w okresie terapii, a odwracalność tego zaburzenia nie jest pewna. Ryzyko zahamowania wzrostu należy rozważyć w świetle cech choroby występującej u dziecka, takich jak objawy progresji choroby (szczególnie włóknienie), choroby współistniejące, które mogą mieć niekorzystny wpływ na postęp choroby (takie jak równoczesne zakażenie wirusem HIV), a także czynniki prognostyczne odpowiedzi (w przypadku zakażenia wzw B głównie genotyp HBV i aktywność AlAT; w przypadku zakażenia wzw C głównie genotyp HCV i poziom RNA HCV) (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 135 mcg/0,5 ml

Specjalne środki ostrozności

Jeśli jest to możliwe, leczenie dziecka należy rozpocząć po wystąpieniu pokwitaniowego skoku wysokości ciała, aby zmniejszyć ryzyko zahamowania wzrostu. Brak danych dotyczących długoterminowego wpływu na dojrzewanie płciowe. Identyfikowalność W celu poprawy monitorowania stosowania biologicznych produktów leczniczych należy wyraźnie odnotować nazwę i numer serii podawanego produktu leczniczego. Badania laboratoryjne przed rozpoczęciem leczenia oraz w czasie jego prowadzenia U wszystkich chorych przed rozpoczęciem leczenia produktem Pegasys zalecane jest wykonanie standardowego zestawu badań hematologicznych i biochemicznych. Poniższe wartości mogą być uważane za początkowe dla rozpoczęcia leczenia: - liczba płytek krwi ≥ 90 000 komórek/mm 3 ; - ANC  1 500 komórek/mm 3 ; - prawidłowo kontrolowana czynność tarczycy (TSH i T4). Badania hematologiczne należy powtarzać po 2 i 4 tygodniach, a badania biochemiczne – w 4. tygodniu leczenia.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 135 mcg/0,5 ml

Specjalne środki ostrozności

Dodatkowe badania należy wykonywać okresowo w trakcie całej terapii (w tym pomiary glikemii). W badaniach klinicznych stwierdzono, że stosowanie produktu Pegasys wiązało się ze zmniejszeniem zarówno całkowitej liczby leukocytów jak i ANC we krwi obwodowej, zazwyczaj w ciągu pierwszych 2 tygodni leczenia (patrz punkt 4.8). Rzadko obserwowano dalsze zmniejszenie wymienionych parametrów po 8 tygodniach leczenia. Zmniejszenie wartości ANC było odwracalne po redukcji dawki leku lub jego odstawieniu (patrz punkt 4.2), większość pacjentów osiągała wartości mieszczące się w granicach normy w ciągu 8 tygodni, a wszyscy pacjenci po około 16 tygodniach osiągali wartości sprzed leczenia. W trakcie leczenia produktem Pegasys obserwowano zmniejszenie liczby płytek krwi; wartości te w okresie obserwacji po leczeniu, powracały do wartości sprzed rozpoczęcia terapii (patrz punkt 4.8). W niektórych przypadkach może okazać się konieczna modyfikacja dawki leku (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 135 mcg/0,5 ml

Specjalne środki ostrozności

Niedokrwistość (stężenie hemoglobiny < 10 g/dl) obserwowano z częstością do 15 % wśród pacjentów z pwzw C w badaniach klinicznych dotyczących leczenia skojarzonego produktem Pegasys i rybawiryną. Częstość zależała od czasu trwania terapii i dawki rybawiryny (patrz punkt 4.8). Ryzyko wystąpienia niedokrwistości jest większe w populacji kobiet. W razie podawania produktu Pegasys w skojarzeniu z innymi lekami mogącymi hamować czynność szpiku, zachować należy szczególną ostrożność. Jak podano w literaturze, pancytopenia i hamowanie czynności szpiku występują w ciągu 3 do 7 tygodni po podaniu peginterferonu i rybawiryny jednocześnie z azatiopryną. Ta mielotoksyczność była odwracalna w ciągu 4 do 6 tygodni po zaprzestaniu leczenia przeciwwirusowego HCV z jednocześnie stosowaną azatiopryną i nie powracała po ponownym rozpoczęciu monoterapii którymkolwiek z tych leków (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 135 mcg/0,5 ml

Specjalne środki ostrozności

Użycie produktu Pegasys w skojarzeniu z rybawiryną w pwzw C u pacjentów z niepowodzeniem po wcześniejszej terapii nie było wystarczająco zbadane u pacjentów, którzy przerwali poprzednią terapię z powodu działań niepożądanych ze strony układu krwiotwórczego. Lekarz rozważający decyzję o podjęciu leczenia u tych pacjentów powinien rozważyć ryzyko i korzyści płynące z ponownego leczenia. Układ wewnątrzwydzielniczy W trakcie podawania interferonów alfa, w tym produktu Pegasys, obserwowano zaburzenia czynności tarczycy lub nasilenie uprzednio istniejących zaburzeń ze strony tego narządu. Przed rozpoczęciem leczenia należy ocenić stężenie TSH i T4. Leczenie produktem Pegasys można rozpocząć lub kontynuować wówczas, gdy możliwe jest utrzymanie stężenia TSH w zakresie wartości prawidłowych stosując odpowiednie leczenie farmakologiczne. W trakcie leczenia należy oznaczać stężenie TSH, w przypadku wystąpienia objawów mogących sugerować zaburzenia czynności tarczycy (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 135 mcg/0,5 ml

Specjalne środki ostrozności

Podczas leczenia produktem Pegasys obserwowano przypadki hipoglikemii, hiperglikemii i cukrzycy (patrz punkt 4.8). Pacjenci z powyższymi stanami chorobowymi, które nie są odpowiednio kontrolowane przez leki, nie powinni rozpoczynać monoterapii produktem Pegasys lub skojarzonej terapii produktem Pegasys z rybawiryną. Pacjenci, u których te stany rozwiną się podczas leczenia i nie mogą być kontrolowane lekami, powinni odstawić produkt Pegasys lub przerwać leczenie skojarzone produktem Pegasys z rybawiryną (patrz punkt 4.3). Układ sercowo–naczyniowy W trakcie leczenia interferonem alfa, w tym produktem Pegasys, mogą wystąpić: nadciśnienie tętnicze, arytmie pochodzenia nadkomorowego, zastoinowa niewydolność serca, ból w klatce piersiowej i zawał serca. Zaleca się, aby przed rozpoczęciem leczenia u chorych z rozpoznaną wcześniej chorobą serca wykonać badanie elektrokardiograficzne. Należy czasowo lub całkowicie zaprzestać leczenia w przypadku pogorszenia się czynności układu krążenia.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 135 mcg/0,5 ml

Specjalne środki ostrozności

Wskazaniem do zmniejszenia dawki rybawiryny lub zaprzestania jej podawania chorym ze współistniejącymi chorobami układu sercowo-naczyniowego, może być także wystąpienie niedokrwistości (patrz punkt 4.2). Czynność wątroby Leczenie przerwać należy u chorych, u których w trakcie terapii dojdzie do dekompensacji czynności wątroby. W trakcie leczenia produktem Pegasys obserwuje się zwiększenie aktywności AlAT powyżej wartości początkowej, również u chorych z pwzw C i pwzw B z odpowiedzią wirusologiczną. U pacjentów leczonych długotrwale produktem Pegasys należy regularnie kontrolować aktywność enzymów wątrobowych i czynność wątroby. Leczenie należy przerwać, jeżeli zwiększenie aktywności AlAT ma charakter postępujący i klinicznie istotny pomimo redukcji dawki lub jeśli towarzyszy mu zwiększenie stężenia bilirubiny bezpośredniej (patrz punkt 4.2 i 4.8).

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 135 mcg/0,5 ml

Specjalne środki ostrozności

W pwzw B, w odróżnieniu od pwzw C, nierzadko dochodzi do zaostrzenia przebiegu choroby w trakcie leczenia, charakteryzującego się przejściowym i potencjalnie istotnym wzrostem aktywności AlAT w surowicy. W badaniach klinicznych nad stosowaniem produktu Pegasys u osób zakażonych wirusem HBV znacznym zwiększeniom aktywności transaminaz towarzyszyły łagodne zmiany innych wskaźników czynności wątroby ale bez oznak dekompensacji tej czynności. W około połowie przypadków podwyższenia aktywności transaminaz przekraczających 10 x GGN zredukowano dawkę produktu Pegasys lub odstawiono lek do chwili normalizacji omawianego parametru, podczas gdy u pozostałych pacjentów leczenie kontynuowano bez zmian. We wszystkich przypadkach zalecano częstsze kontrole czynności wątroby Nadwrażliwość na lek W trakcie leczenia interferonem alfa rzadko obserwowano poważne, ostre reakcje nadwrażliwości (jak np. pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy, skurcz oskrzeli, anafilaksja).

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 135 mcg/0,5 ml

Specjalne środki ostrozności

W przypadku wystąpienia takich reakcji leczenie należy przerwać i natychmiast wdrożyć odpowiednie postępowanie. Przerwania terapii nie wymagają przemijające wysypki skórne. Choroby autoimmunologiczne U chorych otrzymujących produkty interferonu alfa obserwowano powstawanie autoprzeciwciał i chorób autoimmunologicznych. Chorzy z predyspozycją do rozwoju chorób autoimmunologicznych mogą należeć do grupy podwyższonego ryzyka. Chorzy z objawami charakterystycznymi dla chorób autoimmunologicznych powinni zostać poddani dokładnej ocenie; w tej grupie chorych rozważyć należy powtórnie korzyści i ryzyko kontynuacji terapii interferonem (patrz również Układ wewnątrzwydzielniczy 4.4 i 4.8). U pacjentów z pwzw C leczonych interferonem były zgłaszane przypadki zespołu Vogt-Koyanagi- Harada (VKH). Ten zespół jest ziarniniakową chorobą o podłożu zapalnym dotyczącą oczu, narządu słuchu, opon mózgowo-rdzeniowych i skóry.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 135 mcg/0,5 ml

Specjalne środki ostrozności

W przypadku podejrzenia zespołu VKH należy przerwać leczenie przeciwwirusowe i rozważyć terapię kortykosteroidami (patrz punkt 4.8). Gorączka/infekcje Chociaż gorączka może być związana z zespołem objawów grypopodobnych często zgłaszanym w przebiegu leczenia interferonem, należy wykluczyć inne przyczyny utrzymywania się gorączki, w szczególności ciężkie infekcje (bakteryjne, wirusowe, grzybicze), zwłaszcza u chorych z neutropenią. Podczas leczenia alfa-interferonami, w tym produktem Pegasys, donoszono o ciężkich infekcjach (bakteryjnych, wirusowych, grzybiczych) i posocznicy. W takim przypadku należy natychmiast wdrożyć odpowiednie leczenie zakażenia i rozważyć zakończenie terapii. Zmiany w narządzie wzroku Podczas leczenia produktem Pegasys donoszono w rzadkich przypadkach o retinopatii, w tym o krwotokach do siatkówki, objawach „kłębków waty”, obrzęku tarczy nerwu wzrokowego, neuropatii nerwu wzrokowego oraz niedrożności tętnicy lub żyły siatkówki, które mogą prowadzić do utraty widzenia.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 135 mcg/0,5 ml

Specjalne środki ostrozności

Przed rozpoczęciem leczenia wszyscy chorzy powinni mieć wykonane badanie okulistyczne. Każdy chory zgłaszający osłabienie lub utratę wzroku musi mieć przeprowadzone właściwe i pełne badanie okulistyczne. W trakcie terapii produktem Pegasys chorzy dorośli oraz dzieci i młodzież ze stwierdzonymi wcześniej zaburzeniami wzroku (np. chorzy z retinopatią cukrzycową lub nadciśnieniową), powinni mieć wykonywane okresowo badanie okulistyczne. Leczenie produktem Pegasys powinno zostać przerwane w przypadkach nasilenia się lub wystąpienia nowych zaburzeń wzroku. Zmiany w płucach Podczas leczenia produktem Pegasys obserwowano objawy płucne, takie jak duszność, nacieki w tkance płucnej, zapalenie płuc i śródmiąższowe zapalenie pęcherzyków płucnych. Leczenie należy przerwać w przypadku utrzymujących się nacieków w tkance płucnej, nacieków o niejasnym pochodzeniu lub zaburzonej czynności płuc.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 135 mcg/0,5 ml

Specjalne środki ostrozności

Zmiany skórne Leczenie interferonami alfa może wiązać się z zaostrzeniem przebiegu lub ujawnieniem się łuszczycy lub sarkoidozy. U chorych z łuszczycą Pegasys stosować należy ostrożnie; w przypadku wystąpienia lub nasilenia się objawów łuszczycy rozważyć należy przerwanie terapii. Przeszczep narządów Nie określono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania produktu Pegasys z rybawiryną u pacjentów z przeszczepioną wątrobą i innymi narządami. Podczas leczenia produktem Pegasys w monoterapii lub w skojarzeniu z rybawiryną zgłaszano odrzucenia przeszczepów wątroby i nerek. Współistnienie zakażenia HCV i HIV Należy zapoznać się z odpowiednimi Charakterystykami Produktu Leczniczego leków przeciwretrowirusowych, które są stosowane jednocześnie z interferonem i/lub rybawiryną, w szczególności z działaniami niepożądanymi i objawami toksyczności dla każdego produktu i ewentualną możliwością nasilenia toksyczności ze strony produktu Pegasys stosowanego w monoterapii lub skojarzeniu z rybawiryną.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 135 mcg/0,5 ml

Specjalne środki ostrozności

W badaniu NR 15961, u pacjentów stosujących jednocześnie stawudynę i interferon z lub bez rybawiryny, częstość występowania zapalenia trzustki i/lub kwasicy mleczanowej wynosiła 3 % (12/398). U chorych ze współistniejącym zakażeniem HIV, u których stosuje się intensywne leczenie antyretrowirusowe (HAART - Highly Active Anti-Retroviral Therapy), może wystąpić zwiększone ryzyko rozwoju kwasicy mleczanowej. Dlatego też w tej grupie chorych, w przypadku wprowadzania terapii produktem Pegasys i rybawiryną, należy zachować szczególną ostrożność (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego dla rybawiryny). Chorzy z zakażeniem HIV i zaawansowaną marskością wątroby, u których stosuje się jednocześnie HAART oraz rybawirynę w skojarzeniu z interferonem, w tym z produktem Pegasys, mają także zwiększone ryzyko rozwoju niewyrównanej niewydolności wątroby i zgonu.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 135 mcg/0,5 ml

Specjalne środki ostrozności

Wartości wyjściowe u pacjentów ze współistniejącym zakażeniem, które mogą być związane z dekompensacją czynności wątroby obejmują: podwyższony poziom bilirubiny, obniżone stężenie hemoglobiny, zwiększoną aktywność fosfatazy zasadowej lub zmniejszenie liczby płytek krwi oraz leczenie dydanozyną (ddI). Jednoczesne podawanie rybawiryny i zydowudyny nie jest zalecane ze względu na zwiększone ryzyko rozwoju niedokrwistości (patrz punkt 4.5). Podczas leczenia, u pacjentów, u których występuje zakażenie HIV i HCV, należy prowadzić ścisłą obserwację objawów podmiotowych i przedmiotowych dekompensacji czynności wątroby (w tym obrzęków, encefalopatii, krwawienia z żylaków przełyku, zaburzeń czynności syntetyzujących wątroby; np. skala Child-Pugh oceniana na 7 lub więcej). Na ocenę w skali Child-Pugh mogą wpływać czynniki związane z leczeniem (hiperbilirubinemia pośrednia, zmniejszenie stężenia albumin) oraz niekoniecznie związane z dekompensacją czynności wątroby.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 135 mcg/0,5 ml

Specjalne środki ostrozności

Leczenie produktem Pegasys należy natychmiast przerwać u pacjentów z dekompensacją czynności wątroby. U pacjentów ze współistniejącym zakażeniem HIV-HCV dostępne są tylko ograniczone dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa u pacjentów z liczbą limfocytów CD4 poniżej 200 komórek/µl. Dlatego należy zachować ostrożność w przypadku leczenia pacjentów z małą liczbą limfocytów CD4. Zaburzenia zębów i okołozębowe U pacjentów otrzymujących produkt Pegasys w skojarzeniu z rybawiryną obserwowano zaburzenia zębów i okołozębowe, które mogą prowadzić do wypadania zębów. Ponadto występująca suchość błony śluzowej jamy ustnej może mieć szkodliwy wpływ na zęby oraz błonę śluzową jamy ustnej podczas długotrwałego skojarzonego leczenia produktem Pegasys oraz rybawiryną. Pacjenci powinni dokładnie myć zęby dwa razy dziennie i regularnie kontrolować stan uzębienia u dentysty. Ponadto, u niektórych pacjentów mogą występować wymioty.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 135 mcg/0,5 ml

Specjalne środki ostrozności

W przypadku wystąpienia takiej reakcji należy poradzić pacjentom, aby dokładnie płukali jamę ustną po zwymiotowaniu. Substancje pomocnicze Produkt leczniczy zawiera alkohol benzylowy. Alkohol benzylowy może powodować reakcje alergiczne. Dożylne podawanie alkoholu benzylowego noworodkom wiąże się z ryzykiem ciężkich działań niepożądanych i śmierci (tzw. „gasping syndrome”). Nie może być podawany wcześniakom i noworodkom. U niemowląt oraz dzieci do 3 roku życia może on wywołać reakcję toksyczności lub anafilaktyczną. Duże objętości alkoholu benzylowego należy podawać z ostrożnością i tylko w razie konieczności, zwłaszcza u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby z powodu ryzyka kumulacji toksyczności (kwasica metaboliczna). Ten produkt leczniczy zawiera polisorbat 80. Polisorbaty mogą powodować reakcje alergiczne. Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 135 mcg/0,5 ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania dotyczące interakcji z innymi lekami zostały przeprowadzone tylko u osób dorosłych U zdrowych mężczyzn stosowanie produktu Pegasys w dawce 180 mikrogramów 1 raz w tygodniu przez 4 tygodnie nie powodowało jakiegokolwiek wpływu na właściwości farmakokinetyczne mefenytoiny, dapsonu, debryzochiny i tolbutamidu, co sugeruje, że Pegasys w warunkach in vivo nie wpływa na czynność izoenzymów 3A4, 2C9, 2C19 i 2D6 cytochromu P 450. W tym samym badaniu obserwowano zwiększenie o 25 % wartości AUC dla teofiliny, będącej wskaźnikiem aktywności izoenzymu 1A2 cytochromu P450, co wykazuje, że Pegasys jest inhibitorem właśnie tego izoenzymu. U chorych otrzymujących jednocześnie Pegasys i teofilinę należy monitorować stężenie teofiliny w surowicy krwi i odpowiednio modyfikować jej dawkę. Interakcje pomiędzy teofiliną i produktem Pegasys przejawiać się mogą najsilniej po upływie ponad 4 tygodni leczenia.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 135 mcg/0,5 ml

Interakcje

Pacjenci zakażeni wyłącznie wirusem HCV i pacjenci zakażeni wyłącznie wirusem HBV W badaniu farmakokinetycznym u 24 pacjentów zakażonych HCV, którzy otrzymywali jednoczasowo leczenie podtrzymujące metadonem (mediana dawki 95 mg; od 30 mg do 150 mg) oraz produkt Pegasys podskórnie w dawce 180 mikrogramów jeden raz w tygodniu przez 4 tygodnie, średnie stężenia metadonu były od 10 do 15 % wyższe w porównaniu z wartością na początku leczenia. Znaczenie kliniczne tego zjawiska nie jest znane, niemniej jednak pacjenci powinni być obserwowani pod kątem wystąpienia objawów toksyczności metadonu. Szczególnie u pacjentów otrzymujących wysokie dawki metadonu należy rozważyć ryzyko wydłużenia odstępu QTc. Rybawiryna, hamując aktywność dehydrogenazy monofosforanu inozyny, może wpływać na metabolizm azatiopryny, prawdopodobnie prowadząc do nagromadzenia monofosforanu 6- metylotioinozyny (6-MTIMP), który wiąże się z wystąpieniem mielotoksyczności u pacjentów leczonych azatiopryną.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 135 mcg/0,5 ml

Interakcje

Należy unikać stosowania peginterferonu alfa-2a i rybawiryny jednocześnie z azatiopryną. W przypadkach, gdzie korzyści z podawania rybawiryny jednocześnie z azatiopryną uzasadniają potencjalne ryzyko, zaleca się ścisłą hematologiczną kontrolę podczas jednoczesnego stosowania azatiopryny, aby rozpoznać objawy mielotoksyczności, kiedy będzie konieczne zakończenie leczenia tymi produktami leczniczymi (patrz punkt 4.4). Wyniki analizy parametrów farmakokinetycznych oznaczanych w trakcie głównych badań III fazy nie wykazały interakcji pomiędzy produktem Pegasys i lamiwudyną u pacjentów zakażonych wirusem HBV oraz produktem Pegasys i rybawiryną u pacjentów zakażonych wirusem HCV. W badaniu klinicznym dotyczącym terapii skojarzonej telbiwudyną w dawce 600 mg na dobę z pegylowanym interferonem alfa-2a w dawce 180 mikrogramów, podawanym w leczeniu HBV podskórnie raz na tydzień, wykazano, iż ta skojarzona terapia związana jest ze zwiększonym ryzykiem powstania neuropatii obwodowej.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 135 mcg/0,5 ml

Interakcje

Mechanizm tych zjawisk nie jest znany; zatem leczenie skojarzone telbiwudyny z innymi interferonami (pegylowanymi lub klasycznymi) może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem. Ponadto korzyści z terapii skojarzonej telbiwudyny z interferonem alfa (pegylowanym lub klasycznym) obecnie nie są ustalone. Zatem, leczenie skojarzone produktem Pegasys z telbiwudyną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Pacjenci ze współistniejącym zakażeniem HIV-HCV U 47 pacjentów ze współistniejącym zakażeniem HIV-HCV, którzy ukończyli trwające 12 tygodni badanie farmakokinetyczne mające na celu ocenę wpływu rybawiryny na procesy fosforyzacji wewnątrzkomórkowej niektórych nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (lamiwudyny i zydowudyny lub stawudyny), nie obserwowano oznak interakcji międzylekowych. Aczkolwiek, z powodu dużej różnorodności, przedział ufności był szeroki.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 135 mcg/0,5 ml

Interakcje

Jednoczesne podawanie nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (NRTIs) nie wydaje się wpływać na ekspozycję osoczową rybawiryny. Jednoczesne podawanie rybawiryny i dydanozyny nie jest zalecane. Podczas jednoczesnego podawania rybawiryny i dydanozyny w warunkach in vitro, zwiększa się ekspozycja na dydanozynę lub jej aktywny metabolit (5-trójfosforan dideoksyadenozyny). Donoszono o przypadkach niewydolności wątroby zakończonych zgonem, jak również obwodowej neuropatii, zapaleniu trzustki i objawowej kwasicy mleczanowej podczas stosowania rybawiryny. Podczas stosowania zydowudyny jako części schematu leczenia stosowanego w terapii HIV, zgłaszano nasilenie niedokrwistości spowodowanej stosowaniem rybawiryny, pomimo że dokładny mechanizm pozostaje do wyjaśnienia. Równoczesne stosowanie rybawiryny i zydowudyny nie jest zalecane z powodu zwiększonego ryzyka niedokrwistości (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 135 mcg/0,5 ml

Interakcje

Wskazana jest rozwaga w przypadku zastępowania zydowudyny w schemacie leczenia przeciwretrowirusowego, jeśli już został ustalony. Jest to szczególnie ważne u pacjentów z niedokrwistością, wywołaną przez stosowanie zydowudyny, w wywiadzie.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 135 mcg/0,5 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie ma lub występuje ograniczona liczba danych klinicznych dotyczących stosowania peginterferonu alfa-2a u kobiet w ciąży. Badania przeprowadzone z interferonem alfa-2a na zwierzętach nie wykazały jego toksycznego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3), lecz potencjalne ryzyko u ludzi nie jest znane. Produkt Pegasys można stosować w ciąży tylko wtedy, kiedy potencjalne korzyści przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy peginterferon alfa-2a lub jego metabolity przenikają do mleka kobiecego. Ze względu na mogące potencjalnie wystąpić reakcje niepożądane u dzieci karmionych piersią, przed rozpoczęciem leczenia należy zaprzestać karmienia piersią. Płodność Nie ma wystarczających danych dotyczących wpływu peginterferonu alfa-2a na płodność u kobiet.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 135 mcg/0,5 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Odnotowano do tej pory wydłużenie cyklu menstruacyjnego po stosowaniu peginterferonu alfa-2a u samic małp (patrz punkt 5.3) Stosowanie z rybawiryną Wykazano istotne działanie teratogenne i (lub) embriotoksyczne u zwierząt poddanych działaniu rybawiryny. Rybawiryna jest przeciwwskazana u kobiet w ciąży. W celu uniknięcia ciąży u kobiet lub partnerek mężczyzn leczonych produktem Pegasys w skojarzeniu z rybawiryną, należy podjąć wszelkie środki ostrożności. Pacjentki mogące potencjalnie zajść w ciążę muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia i przez 4 miesiące po jego zakończeniu. Pacjenci lub ich partnerki muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia i przez 7 miesięcy po jego zakończeniu. Należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego dla rybawiryny.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 135 mcg/0,5 ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Pegasys wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Chorzy, u których wystąpią zawroty głowy, dezorientacja, senność lub zmęczenie muszą być ostrzeżeni, że nie powinni prowadzić pojazdów i obsługiwać urządzeń mechanicznych.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 135 mcg/0,5 ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Czerwienica prawdziwa i nadpłytkowość samoistna Wyniki badań klinicznych i analiz retrospektywnych u pacjentów z czerwienicą prawdziwą i nadpłytkowością samoistną nie wykazały żadnych dodatkowych działań niepożądanych niż te, które obserwuje się u pacjentów z pwzw B lub pwzw C i które wymieniono w Tabeli 9. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi są objawy grypopodobne, reakcje w miejscu wstrzyknięcia, obwodowe neuropatie czuciowe, zaburzenia widzenia, depresja stopnia 1/2, leukopenia, zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych ASAT, nadciśnienie tętnicze, zmęczenie, limfopenia, niedokrwistość i limfocytopenia, biegunka, nudności, ból głowy, bóle mięśniowo-szkieletowe, toksyczność dla skóry, osłabienie i objawy żołądkowo-jelitowe.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 135 mcg/0,5 ml

Działania niepożądane

Przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B u dorosłych pacjentów W badaniach klinicznych obejmujących 48 tygodni leczenia i 24 tygodnie obserwacji profil bezpieczeństwa stosowania produktu Pegasys u osób z pwzw B był podobny do stwierdzanego u osób z pwzw C. Z wyjątkiem gorączki, częstość występowania większości zgłaszanych reakcji niepożądanych była zauważalnie mniejsza u pacjentów z pwzw B leczonych produktem Pegasys w monoterapii w porównaniu do pacjentów z pwzw C leczonych produktem Pegasys w monoterapii (patrz Tabela 9). Zdarzenia niepożądane wystąpiły u 88% pacjentów leczonych produktem Pegasys wobec 53% pacjentów w grupie porównawczej leczonej lamiwudyną, przy czym ciężkie zdarzenia niepożądane wystąpiły w trakcie badań u 6% pacjentów leczonych produktem Pegasys i 4% pacjentów leczonych lamiwudyną.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 135 mcg/0,5 ml

Działania niepożądane

Zdarzenia niepożądane lub nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych prowadziły do wycofania leczenia u 5% pacjentów leczonych produktem Pegasys, podczas gdy mniej niż 1% pacjentów wycofało się z leczenia lamiwudyną z tych samych powodów. Częstość wycofania się z leczenia pacjentów z marskością wątroby była podobna do stwierdzanej w populacji ogólnej w każdej z leczonych grup. Przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu C u dorosłych pacjentów Częstość i nasilenie najczęściej zgłaszanych objawów niepożądanych w przypadku produktu Pegasys jest podobna do występujących w przypadku interferonu alfa-2a (patrz Tabela 9). Najczęściej zgłaszane objawy niepożądane związane z produktem Pegasys 180 mikrogramów miały w większości przypadków nasilenie łagodne do umiarkowanego i nie wymagały modyfikacji dawek lub przerwania terapii.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 135 mcg/0,5 ml

Działania niepożądane

Przewlekłe zapalenie wątroby typu C u pacjentów nieodpowiadających na wcześniejsze leczenie Ogólnie profil bezpieczeństwa dla produktu Pegasys w terapii skojarzonej z rybawiryną u pacjentów nieodpowiadających na leczenie był podobny do profilu u pacjentów wcześniej nieleczonych. W badaniach klinicznych u pacjentów nieodpowiadających na leczenie pegylowanym interferonem alfa 2b z rybawiryną, w których ekspozycja pacjentów na leczenie trwała 48 lub 72 tygodnie, częstość przerwań terapii z powodu działań niepożądanych lub nieprawidłowości laboratoryjnych w czasie leczenia produktem Pegasys i rybawiryną wyniosła odpowiednio 6 % i 7 %, w ramieniu otrzymującym 48 tygodniowe leczenie, oraz 12 % i 13 % w ramieniu z 72 tygodniowym leczeniem. Podobnie u pacjentów z marskością lub w stadium przed marskością częstość przerwań w trakcie leczenia produktem Pegasys z rybawiryną była wyższa w ramionach z leczeniem trwającym 72 tygodnie (13 % i 15 %) niż w trakcie leczenia trwającego 48 tygodni (6 % i 6 %).

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 135 mcg/0,5 ml

Działania niepożądane

Pacjenci, którzy przerwali wcześniejszą terapię pegylowanym interferonem alfa 2b z rybawiryną z powodu toksycznego wpływu na układ krwiotwórczy byli wyłączeni z rekrutacji do badania. W innym badaniu klinicznym, u pacjentów nieodpowiadających na leczenie z zaawansowanym włóknieniem lub marskością (wskaźnik Ishak od 3 do 6) i wyjściową liczbą płytek krwi o wartości 50 000 komórek/mm 3 byli leczeni przez 48 tygodni. Nieprawidłowości hematologicznych badań laboratoryjnych obserwowane podczas pierwszych 20 tygodni obejmowały niedokrwistość (26 % pacjentów z poziomem hemoglobiny <10 g/dl), neutropenię (30 % pacjentów z liczbą neutrofili <750 komórek/mm 3 ) i trombocytopenię (13 % z liczbą płytek <50 000 komórek/mm 3 ) (patrz punkt 4.4). Współistniejące zakażenie HIV-HCV U pacjentów ze współistniejącym zakażeniem HIV-HCV, profil kliniczny działań niepożądanych produktu Pegasys stosowanego w monoterapii lub w skojarzeniu z rybawiryną, był podobny do obserwowanego u pacjentów z monoinfekcją HCV.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 135 mcg/0,5 ml

Działania niepożądane

U pacjentów ze współistniejącym zakażeniem HIV-HCV, u których stosuje się leczenie skojarzone produktem Pegasys i rybawiryną, zgłaszano następujące działania niepożądane występujące z częstością ≥ 1 % i 2 %: zwiększenie stężenia kwasu mlekowego/kwasica mleczanowa, grypa, zapalenie płuc, chwiejność emocjonalna, apatia, szum uszny, ból krtaniowo-gardłowy, zapalenie czerwieni warg, nabyta lipodystrofia i chromaturia. Leczenie produktem Pegasys było związane ze zmniejszeniem całkowitej liczby limfocytów CD4+ w okresie pierwszych 4 tygodni bez zmniejszenia odsetka limfocytów CD4+. Efekt ten był odwracalny i ustępował po redukcji dawki lub zaprzestaniu terapii. Stosowanie produktu Pegasys nie miało negatywnego wpływu na wartości kontrolne HIV RNA podczas leczenia lub w okresie obserwacji po zakończeniu leczenia. Ograniczone dane są dostępne u pacjentów z liczbą limfocytów CD4+ < 200 µl.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 135 mcg/0,5 ml

Działania niepożądane

Tabela uwzględniająca działania niepożądane produktu Tabela 9 stanowi podsumowanie działań niepożądanych zgłaszanych podczas leczenia dorosłych pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C produktem Pegasys w monoterapii oraz podczas leczenia skojarzonego produktem Pegasys z rybawiryną u pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C. Działania niepożądane produktu opisane w badaniach klinicznych przedstawione zostały w tabeli zgodnie z częstością występowania: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000). W przypadkach zgłaszanych spontanicznie podczas badań po wprowadzeniu do obrotu, częstość występowania danego objawu jest nieznana (nie może być oszacowana na podstawie dostępnych danych). W każdej z grup objawów o odrębnej częstości występowania, poszczególne działania niepożądane przedstawione są według malejącej rangi powikłań.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 135 mcg/0,5 ml

Działania niepożądane

Tabela 9. Objawy niepożądane zgłaszane podczas monoterapii produktem Pegasys lub w terapii skojarzonej z rybawiryną w badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 135 mcg/0,5 ml

Działania niepożądane

Układ, narząd	Bardzoczęsto	Często	Niezbytczęsto	Rzadko	Bardzo rzadko	Częstośćnieznana
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze		zapalenie oskrzeli, zakażenie górnych dróg oddechowych, zakażenie drożdżakowe jamy ustnej, opryszczka, zakażenia o etiologii grzybiczej,wirusowej i bakteryjnej	zapalenie płuc, zakażenie skóry	zapalenie wsierdzia, zapalenie ucha zewnętrznego,		posocznica
Nowotwory łagodne, złośliwei nieokreślone (w tym torbiele i polipy)			nowotwórwątroby
Zaburzenia krwi i układu chłonnego		małopłytkowość,niedokrwistość, uogólnione powiększenie węzłów chłonnych		pancytopenia	niedokrwistośćaplastyczna	wybiórcza aplazja układu czerwono- krwinkowe- go
Zaburzenia układu immunolo- gicznego			sarkoidoza, zapalenie tarczycy	anafilaksja, toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów	samoistna lub zakrzepowa plamica małopłytkowa	odrzucenie przeszczepu wątroby i nerek, choroba Vogt-Koyanagi- Harada
Zaburzenia endokrynolo- giczne		niedoczynność tarczycy, nadczynność tarczycy	cukrzyca	cukrzycowa kwasica ketonowa
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	anoreksja		odwodnienie
Zaburzenia psychiczne	depresja*, niepokój, bezsenność*	agresja, zmiany nastroju, zaburzenia emocjonalne, nerwowość, zmniejszeniepopędu płciowego	myśli samobójcze, omamy	samobójstwa, zaburzenia psychotyczne		stan maniakalny, zaburzenia dwubieguno-we, myślimordercze

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 135 mcg/0,5 ml

Działania niepożądane

Układ, narząd	Bardzoczęsto	Często	Niezbytczęsto	Rzadko	Bardzo rzadko	Częstośćnieznana
Zaburzenia układu nerwowego	ból głowy, zawroty*, zaburzenia koncentracji	omdlenia, migrena, zaburzenia pamięci, osłabienie, niedoczulica, przeczulica dotykowa, parestezje, drżenie, zaburzenia smaku, koszmarynocne, senność	neuropatia obwodowa	śpiączka, drgawki, porażenie nerwu twarzowego		niedokrwie- nie mózgu
Zaburzenia oka		Niewyraźne widzenie, ból oczu, zapalenie oczu, zeskórnienie spojówek	krwotok do siatkówki	neuropatia nerwu wzrokowego, obrzęk tarczy nerwu wzrokowego, zaburzenia naczyniowe siatkówki, retinopatia,owrzodzenie rogówki	utrata widzenia,	surowicze odwarstwie- nie siatkówki, zapalenie nerwu wzrokowego
Zaburzenia uchai błędnika		zawroty głowy,ból uszu	utrata słuchu
Zaburzenia serca		tachykardia, obrzęki obwodowe, kołatania serca		zawał mięśnia sercowego, zastoinowa niewydolność serca, kardiomiopatia, dławica, zaburzenia rytmu, migotanie przedsionków, zapalenie osierdzia, częstoskurcznadkomorowy,
Zaburzenia naczyniowe		nagłezaczerwienienie	nadciśnienie	krwotok mózgowy, zapalenienaczyń		obwodowe niedokrwie- nie
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	duszność,kaszel	duszność wysiłkowa, krwawienie z nosa, zapalenie nosogardzieli, przekrwienie zatok, przekrwienie śluzówki nosa,nieżyt nosa, ból gardła	sapanie	śródmiąższowe zapalenie płuc z zejściem śmiertelnym, zator tętnicy płucnej		tętnicze nadciśnienie płucne§

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 135 mcg/0,5 ml

Działania niepożądane

Układ, narząd	Bardzoczęsto	Często	Niezbytczęsto	Rzadko	Bardzo rzadko	Częstośćnieznana
Zaburzeniażołądka i jelit	biegunka*, nudności*, ból brzucha*	wymioty, niestrawność, utrudnienie połykania, owrzodzenie jamy ustnej, krwawienia z dziąseł, zapalenie języka, zapalenie jamy ustnej, wzdęcia z oddawaniem wiatrów, suchość błony śluzowej jamyustnej	krwawienia z przewodu pokarmoweg o	wrzód trawienny, zapalenie trzustki		niedokrwie- nne zapalenie jelit, pigmentacja języka
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych			zaburzenia czynności wątroby	niewydolność wątroby, zapalenie dróg żółciowych,stłuszczenie wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	łysienie, zapalenie skóry, świąd skóry, suchość skóry	łuszczyca, pokrzywka, wyprysk, wysypka, wzmożone pocenie się, zmiany skórne, nadwrażliwość na światło,nocne poty			zespół Stevens- Johnsona, toksyczna nekrolizanaskórka, obrzęknaczynioruchowy, rumieńwielopostaciowy
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	bóle mięśni,bóle stawów	ból pleców, zapalenie stawów, osłabienie siły mięśniowej, bóle kości, ból karku, bóle mięśniowo- szkieletowe,skurcze mięśni		zapaleniemięśni		rabdomioliz a
Zaburzenia nerek i dróg moczowych				niewydolnośćnerek
Zaburzenia układu rozrodczego ipiersi		impotencja
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	gorączka, dreszcze*, ból*, osłabienie, zmęczenie, reakcje w miejscu wstrzyknięci a*,drażliwość*	ból w klatce piersiowej, objawy grypopodobne, złe samopoczucie, letarg, uderzenia gorąca, wzmożonepragnienie

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 135 mcg/0,5 ml

Działania niepożądane

Układ, narząd	Bardzoczęsto	Często	Niezbytczęsto	Rzadko	Bardzo rzadko	Częstośćnieznana
Badania diagnostyczne		zmniejszeniemasy ciała
Urazy, zatrucia i powikłania związane z podaniem				przedawkowani e leku

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 135 mcg/0,5 ml

Działania niepożądane

* Te reakcje niepożądane występowały często ( ≥ 1/100 do < 1/10 ) u pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B leczonych produktem Pegasys w monoterapii. § Oznaczenie grupy produktów zawierających interferon, patrz punkt Tętnicze nadciśnienie płucne. Opisy wybranych działań niepożądanych Tętnicze nadciśnienie płucne W związku ze stosowaniem produktów zawierających interferon alfa zgłaszano przypadki tętniczego nadciśnienia płucnego (ang. pulmonary arterial hypertension, PAH), w szczególności u pacjentów z czynnikami ryzyka wystąpienia PAH (takimi jak nadciśnienie wrotne, zakażenie wirusem HIV, marskość wątroby). Zdarzenia zgłaszano w różnych punktach czasowych, zazwyczaj kilka miesięcy po rozpoczęciu leczenia interferonem alfa. Wyniki badań laboratoryjnych Leczenie produktem Pegasys wiązało się z odchyleniami w wynikach badań laboratoryjnych.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 135 mcg/0,5 ml

Działania niepożądane

Obserwowano zwiększenie aktywności AlAT, podwyższenie stężenia bilirubiny, zaburzenia elektrolitowe (hipokaliemię, hipokalcemię, hipofosfatemię), hiperglikemię, hipoglikemię i zwiększenie stężenia trójglicerydów (patrz punkt 4.4). Do 2 % chorych leczonych produktem Pegasys, zarówno w monoterapii, jak i terapii skojarzonej z rybawiryną, wymagało modyfikacji dawki lub odstawienia leku z powodu zwiększenia aktywności AlAT. Leczenie produktem Pegasys było związane ze zmniejszeniem wartości parametrów hematologicznych (leukopenia, neutropenia, limfopenia, trombocytopenia i zmniejszenie stężenia hemoglobiny), które zazwyczaj ulegały poprawie po modyfikacji dawki i powracały do wartości sprzed leczenia po 4–8 tygodniach po zakończeniu terapii (patrz punkty 4.2 i 4.4). Umiarkowana (ANC w zakresie 0,749 – 0,5 x 10 9 /l) oraz ciężka (ANC: < 0,5 x 10 9 /l) neutropenia wystąpiły odpowiednio u 24 % (216/887) i 5 % (41/887) chorych, u których stosowano 48- tygodniowe leczenie skojarzone produktem Pegasys (180 mikrogramów) z rybawiryną (1 000 lub 1 200 miligramów).

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 135 mcg/0,5 ml

Działania niepożądane

Przeciwciała przeciwinterferonowe Do wytworzenia neutralizujących przeciwciał przeciwinterferonowych dochodziło u 1–5 % chorych leczonych produktem Pegasys. Podobnie jak w przypadku innych interferonów, większą częstość występowania tego powikłania obserwowano u osób z pwzw B. Jednak nie stwierdzono korelacji pomiędzy obecnością przeciwciał i brakiem reakcji na leczenie w żadnej z omawianych chorób. Czynność tarczycy Leczenie produktem Pegasys wiązało się z klinicznie istotnymi odchyleniami w wynikach badań czynności tarczycy, co wymagało podjęcia odpowiedniego leczenia (patrz punkt 4.4). Częstość występowania tych zaburzeń wyniosła 4,9 % w grupie chorych, u których stosowano leczenie skojarzone produktem Pegasys i rybawiryną (badanie NV15801) i była podobna do obserwowanej w przypadku leczenia innymi interferonami.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 135 mcg/0,5 ml

Działania niepożądane

Wyniki badań laboratoryjnych u pacjentów ze współistniejącym zakażeniem HIV-HCV Chociaż objawy hematologiczne, takie jak neutropenia, trombocytopenia i niedokrwistość występowały częściej u pacjentów ze współistniejącym zakażeniem HIV-HCV, większość z nich można było opanować poprzez modyfikację dawkowania lub stosowanie czynników wzrostowych, rzadko trzeba było przedwcześnie zakończyć leczenie. Obserwowano zmniejszenie ANC poniżej 500 komórek/mm 3 u 13 % pacjentów otrzymujących produkt Pegasys w monoterapii oraz u 11 % otrzymujących leczenie skojarzone z rybawiryną. Zmniejszenie liczby płytek krwi poniżej 50 000 komórek/mm 3 obserwowano u 10 % pacjentów otrzymujących produkt Pegasys w monoterapii oraz 8 % otrzymujących leczenie skojarzone z rybawiryną. Niedokrwistość (stężenie hemoglobiny < 10 g/dl) obserwowano u, odpowiednio, 7 i 14 % pacjentów.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 135 mcg/0,5 ml

Działania niepożądane

Dzieci i młodzież Przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B W badaniu klinicznym (YV25718) obejmującym 111 dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 17 lat) leczonych produktem Pegasys przez 48 tygodni profil bezpieczeństwa był zgodny z obserwowanym u dorosłych z pwzw B oraz u dzieci i młodzieży z pwzw C. Średnie zmiany względem wartości początkowych we wzroście i masie ciała dla wskaźnika punktowego-Z dotyczącego wieku w 48 tygodniu leczenia w badaniu YV25718 wyniosły -0,07 i -0,21 (odpowiednio n=108 i n=106) u pacjentów leczonych produktem Pegasys w porównaniu z -0,01 i - 0,08 (n=47 w każdym przypadku) u nieleczonych pacjentów. W 48 tygodniu leczenia produktem Pegasys obserwowano zmniejszenie percentyla wzrostu lub masy ciała o ponad 15 percentyli względem wartości uznanych za prawidłowe: u 6% pacjentów zmniejszenie to dotyczyło wzrostu, a u 13% pacjentów dotyczyło masy ciała, natomiast w grupie pacjentów nieleczonych, zmniejszenie to obserwowano u 2% pacjentów w odniesieniu do wzrostu i 9% pacjentów w odniesieniu do masy ciała.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 135 mcg/0,5 ml

Działania niepożądane

Powrót do wyjściowych wartości dla wzrostu po zakończeniu leczenia obserwowano u większości pacjentów w krótkoterminowym (81% w okresie do 2 lat) i długoterminowym badaniu obserwacyjnym (82% w okresie do 5 lat). Przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu C W badaniu klinicznym obejmującym 114 dzieci i młodzieży (w wieku od 5 do 17 lat) leczonych produktem Pegasys w monoterapii lub w skojarzeniu z rybawiryną (patrz punkt 5.1) konieczne były modyfikacje dawki u około jednej trzeciej pacjentów, najczęściej z powodu neutropenii i niedokrwistości. Zasadniczo parametry bezpieczeństwa obserwowane u dzieci i młodzieży były podobne do obserwowanych u dorosłych. W badaniu pediatrycznym najczęstszymi działaniami niepożądanymi u pacjentów poddawanych leczeniu skojarzonemu przez maksymalnie 48 tygodni produktem Pegasys i rybawiryną były: objawy grypopodobne (91%), bóle głowy (64%), zaburzenia żołądkowo-jelitowe (56%) i odczyn w miejscu wstrzyknięcia (45%).

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 135 mcg/0,5 ml

Działania niepożądane

Pełną listę działań niepożądanych zgłoszonych w tej badanej grupie (n=55) przedstawiono w Tabeli 10. Siedmiu pacjentów poddawanych skojarzonemu leczeniu produktem Pegasys i rybawiryną przez 48 tygodni przerwało terapię ze względów bezpieczeństwa (depresja, nieprawidłowe wyniki oceny psychiatrycznej, przemijająca ślepota, wysięki do siatkówki, hiperglikemia, cukrzyca typu 1 i niedokrwistość). Większość działań niepożądanych zgłoszonych w trakcie badania miało nasilenie łagodne lub umiarkowane. Ciężkie działania niepożądane opisano u 2 pacjentów w grupie poddawanej leczeniu skojarzonemu produktem Pegasys i rybawiryną (hiperglikemia i cholecystektomia). U dzieci i młodzieży obserwowano zahamowanie wzrostu (patrz punkt 4.4). U dzieci i młodzieży przyjmujących Pegasys w skojarzeniu z rybawiryną po 48 tygodniach leczenia występowało opóźnienie przyrostu masy ciała i wzrostu względem wartości wyjściowych.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 135 mcg/0,5 ml

Działania niepożądane

Percentyle masy ciała odpowiednie do wieku i wzrostu odpowiednie do wieku populacji normatywnej ulegały zmniejszeniu podczas leczenia. Po upływie 2-letniego okresu obserwacji po zakończeniu leczenia u większości pacjentów nastąpił powrót do wyjściowych normatywnych percentyli przyrostu masy ciała i wzrostu (średni percentyl dla masy ciała wynosił 64% na początku leczenia i 60% po upływie 2 lat od zakończenia leczenia; średni percentyl dla wzrostu wynosił 54% na początku leczenia i 56% po upływie 2 lat od zakończenia leczenia). Po zakończeniu leczenia, u 43% pacjentów wystąpiło zmniejszenie percentyla masy ciała o przynajmniej 15 percentyli, a u 25% (13 z 53) pacjentów wystąpiło zmniejszenie percentyla wzrostu o przynajmniej 15 percentyli względem wartości normatywnych. Po upływie 2 lat od zakończenia leczenia, u 16% (6 z 38) pacjentów wciąż obserwowano zmniejszenie percentyla masy ciała o przynajmniej 15 percentyli, a u 11% (4 z 38) pacjentów wciąż obserwowano zmniejszenie percentyla wzrostu o przynajmniej 15 percentyli.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 135 mcg/0,5 ml

Działania niepożądane

Pięćdziesiąt pięć % (21 z 38) pacjentów, którzy ukończyli badanie włączono do długoterminowej obserwacji, trwającej do 6 lat po zakończeniu terapii. Wykazano, że powrót do wyjściowych wartości dla wzrostu w okresie 2 lat od zakończenia badania został utrzymany do 6 lat po zakończeniu leczenia. Wśród kilku pacjentów, których wzrost 2 lata po zakończeniu terapii znajdował się więcej niż 15 percentyli poniżej wartości wyjściowych obserwowano powrót do wyjściowych wartości wzrostu w percentylach w ciągu 6 lat od zakończenia leczenia lub zidentyfikowano inne, niezwiązane z leczeniem czynniki zaburzające wzrost. Dostępne dane nie są wystarczające do wyciągnięcia wniosku, że zahamowanie wzrostu związane ze stosowaniem produktu Pegasys jest zawsze odwracalne. Tabela 10. Działania niepożądane zgłaszane podczas leczenia produktem Pegasys i rybawiryną dzieci i młodzieży zakażonych wirusem HCV w badaniu NV17424

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 135 mcg/0,5 ml

Działania niepożądane

Układ, narząd	Bardzo często	Często
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze		mononukleoza zakaźna, paciorkowcowe zapalenie gardła, grypa, wirusowe zapalenie żołądka i jelit, kandydoza, zapalenie żołądka i jelit, ropień okołozębowy jęczmień, infekcja układu moczowego, zapalenie nosa igardła,
Zaburzenia krwi i układu chłonnego		niedokrwistość
Zaburzenia metabolizmu iodżywiania	zmniejszone łaknienie	hiperglikemia, cukrzyca typu 1
Zaburzenia psychiczne	bezsenność	depresja, niepokój, omamy, zaburzenia behawioralne, agresja, złość, deficyt uwagi z nadpobudliwością ruchową
Zaburzenia układu nerwowego	ból głowy	zawroty głowy, zaburzenia uwagi, migrena
Zaburzenia oka		przemijająca utrata wzroku, wysięk w siatkówce, zaburzenia wzroku podrażnienie oczu, ból oczu, świądoczu,
Zaburzenia ucha i błędnika		ból ucha
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia		duszności, krwawienie z nosagardła,
Zaburzenia żołądka i jelit	zaburzenia żołądka i jelit	ból nadbrzusza, zapalenie jamy ustnej, nudności, aftowe zapalenie jamy ustnej, zaburzenia w obrębie jamy ustnej,
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	wysypka, świąd, łysienie	opuchnięta twarz, wysypka polekowa,
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	bóle mięśniowo-szkieletowe	ból pleców, ból kończyn,
Zaburzenia nerek i dróg moczowych		dysuria, nietrzymanie moczu,zaburzenia układu moczowego
Zaburzenia układu rozrodczego ipiersi		wydzielina z pochwy
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	objawy grypopodobne, reakcja wmiejscu wstrzyknięcia, rozdrażnienie, zmęczenie,	gorączka, krwiak w miejscu wkłucia do naczynia krwionośnego,ból
Badania diagnostyczne		zaburzenia psychiczne
Procedury medyczne i chirurgiczne		ekstrakcja zęba, cholecystektomia
Uwarunkowania społeczne		kłopoty z nauką

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 135 mcg/0,5 ml

Działania niepożądane

Wyniki badań laboratoryjnych Zmniejszenie stężenia hemoglobiny, liczby granulocytów obojętnochłonnych, liczby płytek krwi lub zwiększenie aktywności AlAT może wymagać zmniejszenia dawki lub ostatecznego przerwania leczenia (patrz punkt 4.2). Większość nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych odnotowanych w trakcie badania klinicznego powróciło do poziomu wyjściowego wkrótce po przerwaniu leczenia. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania” wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 135 mcg/0,5 ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Podczas leczenia produktem Pegasys opisano przypadki przedawkowania leku po podaniu dwóch dawek przez dwa kolejne dni (zamiast po przerwie tygodniowej) oraz podawania dawek codziennie przez tydzień (łącznie dawki 1 260 mikrogramów w ciągu tygodnia). U żadnego chorego, u którego doszło do przedawkowania leku, nie wystąpiły nieoczekiwane, poważne lub uniemożliwiające dalsze leczenie zdarzenia niepożądane. Dawki do 540 mikrogramów na tydzień podawano w próbach klinicznych leczenia raka nerki, a dawki do 630 mikrogramów na tydzień – w przewlekłych białaczkach szpikowych. Obserwowanymi objawami toksyczności ograniczającymi dawkowanie były: zmęczenie, zwiększona aktywność enzymów wątrobowych, neutropenia i małopłytkowość – objawy charakterystyczne dla terapii interferonem.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 135 mcg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: immunostymulanty, interferony, kod ATC: L03A B11 Mechanizm działania Pegylowana postać interferonu alfa-2a (Pegasys) powstaje w wyniku sprzężenia cząsteczki interferonu alfa-2a z cząsteczką PEG (bis-monometoksyglikolu polietylenowego). Produkt Pegasys wykazuje w warunkach in vitro działanie przeciwwirusowe i antyproliferacyjne typowe dla interferonu alfa-2a. Interferon alfa-2a jest sprzężony z bis-monometoksyglikolem polietylenowym w sposób polegający na kowalencyjnym podstawieniu jednego mola polimeru/mol białka. Średnia masa cząsteczkowa wynosi około 60 000, z czego cząsteczka białkowa stanowi w przybliżeniu 20 000. Efekty farmakodynamiczne U chorych na przewlekłe zapalenie wątroby typu C odpowiadających na leczenie produktem Pegasys w dawce 180 mikrogramów do zmniejszenia miana HCV RNA dochodzi w dwóch fazach. W fazie pierwszej miano to zmniejsza się w ciągu 24 do 36 godzin od podania pierwszej dawki produktu Pegasys.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 135 mcg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

W drugiej fazie (w kolejnych 4 do 16 tygodniach) do zmniejszenia miana dochodzi u tych chorych, którzy ostatecznie osiągają trwałą odpowiedź wirusologiczną. Rybawiryna w leczeniu skojarzonym z pegylowanym interferonem alfa-2a lub interferonem alfa nie wywiera znaczącego wpływu na kinetykę wirusa w ciągu pierwszych 4-6 tygodni. Skuteczność kliniczna i profil bezpieczeństwa Czerwienica prawdziwa i nadpłytkowość samoistna Wyniki dotyczące skuteczności opierają się głównie na danych bibliograficznych pochodzących z dwóch prospektywnych, zainicjowanych przez badacza, otwartych badań MPD-RC 112 i MPD-RC 111. Badanie MPD-RC 112 W randomizowanym, zainicjowanym przez badacza, otwartym, wieloośrodkowym badaniu fazy III przeprowadzonym przez Konsorcjum Badań nad Zaburzeniami Mieloproliferacyjnymi (ang. Myeloproliferative Disorders Research Consortium, MPD-RC) porównano hydroksymocznik (ang.hydroxyurea, HU) z PEG-IFN-α-2a u uprzednio nieleczonych (ang.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 135 mcg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

treatment-naïve, TN) pacjentów wysokiego ryzyka z nadpłytkowością samoistną (ang. essential thrombocythaemia, ET; n=81) lub czerwienicą prawdziwą (ang. polycythaemia vera, PV; n=87) (NCT01259856/MPD-RC 112). Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek całkowitych odpowiedzi (ang. complete response, CR) zgodnie z kryteriami European LeukaemiaNet (ELN) po 12 miesiącach leczenia. CR zdefiniowano jako liczbę płytek krwi <400x10 9 /l, HCT <45% bez flebotomii dla pacjentów tylko z PV, liczbę białych krwinek <10x10 9 /l, ustąpienie powiększenia śledziony i ustąpienie objawów związanych z chorobą (zaburzenia mikronaczyniowe, ból głowy i świąd). PEG-IFN-α-2a podawano samodzielnie podskórnie w dawce 45 mikrogramów/tydzień i zwiększano dawkę co 45 mikrogramów co miesiąc do maksymalnie 180 mikrogramów/tydzień. Podawanie HU rozpoczęto w dawce 500 mg dwa razy na dobę. Łącznie 168 pacjentów zostało włączonych do badania i przydzielonych losowo do grup leczenia (86 HU, 82 PEG-IFN-α-2a).

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 135 mcg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Na początku badania średni wiek wynosił odpowiednio 63 i 60 lat, a średni czas trwania ET/PV 3,1 i 2,6 miesiąca w grupach HU i PEG-IFN-α-2a. Mediana czasu trwania leczenia wynosiła odpowiednio 81,0 tygodni i 94,6 tygodnia w grupach HU i PEG-IFN-α-2a. Siedemdziesiąt cztery procent pacjentów otrzymujących HU i 87% pacjentów otrzymujących PEG- IFN-α-2a było leczonych przez 12 miesięcy lub dłużej. Tabela 11 przedstawia odpowiedź według grup leczenia. Tabela 11: Odpowiedź według grupy leczenia po 12 miesiącach w badaniu MPD-RC 112

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 135 mcg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

	HU (n=86), %	PEG (n=82), %
Odpowiedź całkowita (CR)ET PV	32 (37%)19 (45%)13 (30%)	29 (35%)17 (44%)12 (28%)

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 135 mcg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie MPD-RC 111 W tym przeprowadzanym w jednej grupie, otwartym, wieloośrodkowym badaniu fazy II, również prowadzonym przez MPD-RC, oceniano odpowiedź hematologiczną na PEG-IFN-α-2a u 50 pacjentów z PV i 65 pacjentów z ET, którzy byli oporni lub nietolerujący HU (NCT01259817/MPD-RC 111). Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek CR lub PR po 12 miesiącach leczenia zgodnie z kryteriami ELN. PEG-IFN-α2a podawano samodzielnie podskórnie w dawce 45 mikrogramów/tydzień i zwiększano dawkę co 45 mikrogramów co miesiąc do maksymalnie 180 mikrogramów/tydzień. Mediana czasu trwania leczenia u pacjentów z ET i PV wynosiła odpowiednio 78,5 miesiąca i 82 miesiące. U pacjentów z ET, CR i PR po 12 miesiącach obserwowano odpowiednio u 28 (43,1%) i 17 (26,2%) pacjentów przy całkowitym odsetku odpowiedzi (ang. overall response rate, ORR) wynoszącym 69,2% (95% CI, 56,6%-80,0%). Wśród pacjentów z PV, 11 (22%) osiągnęło CR, a 19 (38%) PR przy ORR wynoszącym 60% (95% CI, 45,2%-73,6%).

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 135 mcg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Pegasys we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu czerwienicy prawdziwej i nadpłytkowości samoistnej (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B Przewidywalność odpowiedzi Meta-analiza przeprowadzona na poziomie pacjenta obejmująca 9 badań klinicznych z produktem Pegasys (n=1 423) z udziałem pacjentów z pwzw B i obecnością antygenu HBeAg oraz bez obecności HBeAg wykazała, że wartości HBsAg i DNA HBV w 12. tygodniu leczenia pozwalają przewidzieć końcowy wynik leczenia w 24. tygodniu po leczeniu określonych genotypów. Charakterystykę roboczą tych biomarkerów przedstawiono w Tabeli 12. Nie można zidentyfikować żadnego pojedynczego biomarkera o określonym punkcie odcięcia w celu optymalizacji całej charakterystyki roboczej (ujemna wartość predykcyjna [NPV], czułość, swoistość) i charakterystyki praktycznej (prostota, wygoda).

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 135 mcg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Rozważenie wczesnego zakończenia leczenia należy oceniać w kontekście konkretnej sytuacji klinicznej. W przypadku pacjentów z obecnością antygenu HBeAg zakażonych genotypem B i C HBV, miano HBsAg > 20 000 j.m./ml lub DNA HBV > 8 log 10 j.m./ml w 12. tygodniu po rozpoczęciu leczenia wiąże się z dużym prawdopodobieństwem niepowodzenia w uzyskaniu serokonwersji HBeAg i HBV- DNA <2 000 j.m./ml w 24. tygodniu po zakończeniu leczenia (NPV > 90%). W przypadku genotypu A i D HBV wielkość podgrup była niewystarczająca do przeprowadzenia analizy. W przypadku pacjentów bez obecności antygenu HBeAg zakażonych genotypem D HBV, miano HBsAg > 20 000 j.m./ml lub DNA HBV > 6,5 log 10 j.m./ml w 12. tygodniu po rozpoczęciu leczenia wiąże się z dużym prawdopodobieństwem niepowodzenia w uzyskaniu HBV-DNA <2 000 j.m./ml i normalizacji AlAT w 24. tygodniu po leczeniu. Wielkość podgrupy z genotypem A HBV była niewystarczająca do przeprowadzenia analizy.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 135 mcg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Nie można zidentyfikować biomarkera o akceptowalnym wyniku dla pacjentów z genotypem B lub C HBV bez obecności antygenu HBeAg. W trakcie leczenia mogą być rozważane inne opublikowane biomarkery mające wartość predykcyjną dla końcowego wyniku leczenia produktem Pegasys. Tabela 12. Działanie poszczególnych biomarkerów w 12. tygodniu leczenia u pacjentów z pwzw B z obecnością antygenu HBeAg i bez obecności antygenu HBeAg w zależności od genotypu

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 135 mcg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Genotyp	Punkt odcięcia (j.m./ml)	NPV	Czułość	Swoistość
Z obecnością HBeAg(a)
B	HBsAg > 20 000	0,93	0,96	0,23
DNA HBV > 8 log10	0,90	0,94	0,26
C	HBsAg > 20 000	0,96	0,97	0,22
DNA HBV > 8 log10	0,98	0,98	0,19
Bez obecności HBeAg(a)
D	HBsAg > 20 000	0,91	0,94	0,16
DNA HBV > 6,5 log10	1,00	1,00	0,11

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 135 mcg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

NPV= ujemna wartość predykcyjna; czułość = % wszystkich pacjentów z odpowiedzią na leczenie niespełniających kryteriów przerwania leczenia; swoistość = % wszystkich pacjentów bez odpowiedzi na leczenie spełniających kryteria przerwania leczenia. (a) Odpowiedź na leczenie u pacjentów z obecnością antygenu HBeAg definiowano jako serokonwersję HBeAg (definiowaną jako utrata HBeAg i obecność przeciwciał anty-HBe) + DNA HBV <2 000 j.m./ml 6 miesięcy po leczeniu, a odpowiedź na leczenie u pacjentów bez obecności antygenu HBeAg definiowano jako DNA HBV < 2 000 j.m./ml + normalizacja AlAT 6 miesięcy po leczeniu. Do wszystkich badań klinicznych kwalifikowano pacjentów z pwzw B, u których występowała aktywna replikacja wirusowa stwierdzana na podstawie obecności DNA HBV, podwyższonej aktywności AlAT oraz wyniku biopsji wątroby wskazującego na przewlekłe zapalenie tego narządu.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 135 mcg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Do badania WV16240 kwalifikowano pacjentów z dodatnim wynikiem oznaczenia antygenu HBeAg, natomiast do badania WV16241 – pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia antygenu HBeAg i dodatnim wynikiem oznaczenia przeciwciała anty-HBe. W obu badaniach leczenie było prowadzone przez 48 tygodni, po czym następował 24-tygodniowy okres obserwacji bez leczenia. W obu badaniach porównywano produkt Pegasys w skojarzeniu z placebo z produktem Pegasys w skojarzeniu z lamiwudyną oraz z lamiwudyną w monoterapii. Do tych badań klinicznych nie włączano chorych ze współwystępującym zakażeniem wirusami HBV/ HIV. Odsetki odpowiedzi pod koniec okresu obserwacji obu badań przedstawiono w Tabeli 13. W badaniu WV 16240 pierwotnym punktem końcowym oceny skuteczności była serokonwersja HBeAg i HBV- DNA poniżej 10 5 kopii/ml. W badaniu WV 16241 pierwotnym punktem końcowym oceny skuteczności była normalizacja aktywności AlAT i HBV-DNA poniżej 2 x 10 4 kopii/ml.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 135 mcg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

DNA HBV oznaczano przy użyciu testu COBAS AMPLICOR HBV MONITOR (granica wykrywalności: 200 kopii/ml). Ogółem, u 283 pacjentów ze 1 351 (21 %) występowało zaawansowane włóknienie lub marskość, u 85 ze 1 351 (6 %) – marskość. Nie wykazano różnic w odpowiedzi pomiędzy tą grupą a pacjentami bez zaawansowanego włóknienia lub marskości. Tabela 13. Odpowiedź serologiczna, wirusologiczna i biochemiczna u chorych na przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 135 mcg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Z obecnością antygenu HBeAgBadanie WV16240	Bez antygenu HBeAg/z obecnością przeciwciała anty-HBeBadanie WV16241
Parametr odpowiedzi	Pegasys180 μg i placebo(N=271)	Pegasys180 μg ilamiwudyna100 mg (N=271)	Lamiwudyna100 mg(N=272)	Pegasys180 μg i placebo(N=177)	Pegasys180 μg ilamiwudyna100 mg (N=179)	Lamiwudyna100 mg(N=181)
Serokonwer- sja HBeAg	32 % #	27 %	19 %	N/A	N/A	N/A
Odpowiedźze strony HBV DNA*	32 % #	34 %	22 %	43 % #	44 %	29 %
Normalizacja AlAT	41 % #	39 %	28 %	59 % #	60 %	44 %
Serokonwer- sja HBsAg	3 % #	3 %	0 %	3 %	2 %	0 %

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 135 mcg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

* U pacjentów z obecnością antygenu HBeAg: HBV DNA < 10 5 kopii/ml U pacjentów bez antygenu HBeAg / z obecnością przeciwciała anty-HBe: HBV DNA < 2 x 10 4 kopii/ml # wartość p (w porównaniu do lamiwudyny) < 0,01 (stratyfikowany test Cochrana-Mantela-Haenszela) Odpowiedź histologiczna była podobna w trzech grupach leczonych w każdym z badań, jednak u pacjentów z utrzymującą się odpowiedzią po 24 tygodniach od zakończenia leczenia istniało istotnie większe prawdopodobieństwo wystąpienia również poprawy wyników badań histologicznych. Wszyscy pacjenci, którzy zakończyli fazę III badania zakwalifikowali się do długoterminowego badania obserwacyjnego (WV 16866). Wśród pacjentów z badania WV 16240, którzy otrzymywali Pegasys w monoterapii i weszli do długoterminowego badania obserwacyjnego, odsetek trwałej serokonwersji HBeAg ocenianej po 12 miesiącach po zakończeniu leczenia wyniósł 48 % (73/153).

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 135 mcg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów, którzy otrzymywali Pegasys w monoterapii w badaniu WV 16241, odsetek odpowiedzi HBV-DNA i normalizacji aktywności AlAT ocenianych 12 miesięcy po zakończeniu leczenia wyniósł odpowiednio 42 % (41/97) i 59 % (58/99). Przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu C Przewidywanie reakcji na leczenie Patrz punkt 4.2, Tabela 2. Zależność efektu terapeutycznego od dawki w monoterapii W bezpośrednim porównaniu z dawką 90 mikrogramów dawka 180 mikrogramów charakteryzowała się z lepszą trwałą odpowiedzią wirusologiczną u chorych z marskością wątroby. U chorych bez marskości wątroby bardzo podobne efekty terapeutyczne obserwowano zarówno w przypadku zastosowania dawki 135 jak i 180 mikrogramów. Badania kliniczne u dorosłych pacjentów wcześniej nieleczonych Do wszystkich badań klinicznych włączano chorych na pwzw C, wcześniej nieleczonych, z potwierdzonym mianem HCV RNA w surowicy krwi, zwiększoną aktywnością AlAT (z wyjątkiem badania NR 16071) i potwierdzonym w badaniu biopsyjnym wątroby przewlekłym zapaleniem wątroby.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 135 mcg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Około 80 % chorych z marskością i około 20 % pacjentów z dokonującą się marskością zostało włączonych do badania NV15495. Tylko pacjenci ze współistniejącym zakażeniem HIV-HCV zostali włączenie do badania NR 15961 (patrz Tabela 22). Pacjenci ci byli w fazie stabilnej zakażenia HIV i ze średnią liczbą limfocytów CD4 wynoszącą około 500 komórek/µl. Schematy dawkowania, czas trwania terapii i wyniki badań u pacjentów z monoinfekcją HCV, jak i współistniejącym zakażeniem HIV-HCV przedstawiono w Tabelach 14, 15, 16 i 22. Odpowiedź wirusologiczna została zdefiniowana jako niewykrywalna wartość HCV RNA mierzona testem COBAS AMPLICOR  HCV Test, wersja 2.0 (limit wykrywalności 100 kopii/ml, co odpowiada 50 międzynarodowym jednostkom/ml), a trwała odpowiedź wirusologiczna – jako negatywny wynik HCV RNA ok. 6 miesięcy po zakończeniu terapii. Tabela 14. Odpowiedź wirusologiczna u pacjentów z pwzw C

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 135 mcg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Pegasys w monoterapii	Pegasys w monoterapii	Pegasys w terapii skojarzonej
pacjenci bez marskościi z marskością	pacjenci zmarskością	pacjenci bez marskości i z marskością
Badanie NV15496 + NV15497 + NV15801	Badanie NV15495	Badanie NV15942	Badanie NV 15801
Pegasys180 μg(N=701)48 tyg.	Interferon alfa-2a6 mln j.m./3 mln j.m.i3 mln j.m.(N=478)48 tyg.	Pegasys180 μg(N=87)48 tyg.	Interferon alfa-2a3 mln j.m.(N=88)48 tyg.	Pegasys180 μgi rybawiryna 1 000/1 200mg (N=436)48 tyg.	Pegasys180 μgi rybawiryna 1 000/1 200mg (N=453)48 tyg.	Interferon alfa-2b3 mln j.m. irybawiryna1 000/1 200mg (N=444)48 tyg.
Odpowiedź na koniec leczenia	55 –69 %	22 – 28 %	44 %	14 %	68 %	69 %	52 %
Całkowita trwała odpowiedź	28 –39 %	11 – 19 %	30 %*	8 %*	63 %	54 %**	45 %**

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 135 mcg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

* 95 % CI dla różnic: 11 % do 33 % wartość p (Cochran-Mantel-Haenszel test) = 0,001 ** 95 % CI dla różnic: 3 % do 16 % wartość p (Cochran-Mantel-Haenszel test) = 0,003 Wyniki dotyczące odpowiedzi wirusologicznej u pacjentów z monoinfekcją HCV leczonych produktem Pegasys w terapii skojarzonej z rybawiryną w zależności od genotypu i wartości wiremii przed leczeniem oraz w zależności od genotypu, wartości wiremii przed leczeniem i szybkiej odpowiedzi wirusologicznej w 4. tygodniu zestawione są odpowiednio w Tabeli 15 i 16. Wyniki badania NV15942 dostarczyły podstawę dla zaleceń dotyczących schematów dawkowania w oparciu o genotyp, wartość wiremii przed leczeniem i odpowiedź wirusologiczną w 4. tygodniu (patrz Tabele 1, 15 i 16). Obecność lub brak marskości w zasadzie nie miały wpływu na różnice w schematach dawkowania, dlatego też zalecenia terapeutyczne dla genotypu 1,2 czy 3 są niezależne od tej początkowej charakterystyki. Tabela 15.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 135 mcg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Trwała odpowiedź wirusologiczna z uwzględnieniem genotypu i początkowej wiremii po leczeniu produktem Pegasys w skojarzeniu z rybawiryną u pacjentów z pwzw C

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 135 mcg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Badanie NV15942	Badanie NV15801
Pegasys180 μgi rybawiryna 800 mg24 tygodnie	Pegasys180 μgirybawiryna1 000/1 200 mg24 tygodnie	Pegasys180 μgi rybawiryna 800 mg48 tygodni	Pegasys180 μgirybawiryna1 000/1 200 mg48 tygodni	Pegasys180 μgirybawiryna1 000/1 200 mg48 tygodni	Interferon alfa-2b3 mln j.m. irybawiryna1 000/1 200 mg48 tygodni
Genotyp 1	29 %	42 % (49/118)*	41 %	52 %	45 % (134/298)	36 % (103/285)
Niska wiremia	(29/101)	52 % (37/71)	(102/250)*	(142/271)*	53 % (61/115)	44 % (41/94)
Wysoka wiremia	41 % (21/51)	26 % (12/47)	55 % (33/60)	65 % (55/85)	40 % (73/182)	33 % (62/189)
	16 % (8/50)		36 % (69/190)	47 % (87/186)
Genotyp 2/3	84 % (81/96)	81 % (117/144)	79 % (78/99)	80 % (123/153)	71 % (100/140)	61 % (88/145)
Niska wiremia	85 % (29/34)	83 % (39/47)	88 % (29/33)	77 % (37/48)	76 % (28/37)	65 % (34/52)
Wysoka wiremia	84 % (52/62)	80 % (78/97)	74 % (49/66)	82 % (86/105)	70 % (72/103)	58 % (54/93)
Genotyp 4	(0/5)	(8/12)	(5/8)	(9/11)	(10/13)	(5/11)

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 135 mcg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Niska wiremia = ≤800 000 j.m./ml; wysoka wiremia = > 800 000 j.m./ml * Pegasys 180 μg i rybawiryna 1 000/1 200 mg, 48 tygodni vs. Pegasys 180 μg i rybawiryna 800 mg, 48 tygodni: Iloraz szans (95 % CI) = 1,52 (1,07 do 2,17), wartość p (Cochran-Mantel-Haenszel test) = 0,020 * Pegasys 180 μg i rybawiryna 1 000/1 200 mg, 48 tygodni vs. Pegasys 180 μg i rybawiryna 1 000/1 200 mg, 24 tygodnie: Iloraz szans (95% CI) = 2,12 (1,30 do 3,46), wartość p (Cochran-Mantel-Haenszel test) = 0,002 Możliwość skrócenia leczenia do 24 tygodni u pacjentów zakażonych genotypem 1 i 4 badano na podstawie utrzymywania się szybkiej odpowiedzi wirusologicznej u pacjentów, którzy w 4. tygodniu leczenia uzyskali szybką odpowiedź wirusologiczną w badaniach NV15942 i ML17131 (patrz Tabela 16). Tabela 16. Trwała odpowiedź wirusologiczna z uwzględnieniem szybkiej odpowiedzi wirusologicznej w 4. tygodniu u pacjentów zakażonych genotypem 1 i 4 chorych na pwzw C po leczeniu produktem Pegasys w skojarzeniu z rybawiryną

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 135 mcg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie NV15942	Badanie ML 17131
	Pegasys	Pegasys	Pegasys
180 μg	180 μg	180 μg
i	i	i
rybawiryna	rybawiryna	rybawiryna
1 000/1 200 mg	1 000/1 200 mg	1 000/1 200 mg
24 tygodnie	48 tygodni	24 tygodnie
Genotyp 1 z RVR	90 % (28/31)	92 % (47/51)	77 % (59/77)
Niska wiremia	93 % (25/27)	96 % (26/27)	80 % (52/65)
Wysoka wiremia	75 % (3/4)	88 % (21/24)	58 % (7/12)
Genotyp 1 bez RVR	24 % (21/87)	43 % (95/220)	-
Niska wiremia	27 % (12/44)	50 % (31/62)	-
Wysoka wiremia	21 % (9/43)	41 % (64/158)	-
Genotyp 4 z RVR	(5/6)	(5/5)	92 % (22/24)
Genotyp 4 bez RVR	(3/6)	(4/6)	-

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 135 mcg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Niska wiremia = ≤ 800 000 j.m./ml; wysoka wiremia = > 800 000 j.m./ml RVR – szybka odpowiedź wirusologiczna (HCV RNA niewykrywalny) w 4. i 24. tygodniu Jakkolwiek wyniki wskazują, że skrócenie czasu leczenia do 24 tygodni może być związane z większym ryzykiem nawrotu (patrz Tabela 17). Tabela 17. Nawroty na koniec okresu leczenia u pacjentów, którzy uzyskali szybką odpowiedź wirusologiczną

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 135 mcg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Badanie NV15942	Badanie NV15801
	Pegasys180 μg irybawiryna1 000/1 200 mg24 tygodnie	Pegasys180 μg irybawiryna1 000/1 200 mg48 tygodni	Pegasys180 μg irybawiryna1 000/1 200 mg48 tygodni
Genotyp 1 z RVRNiska wiremiaWysoka wiremia	6,7 % (2/30)3,8 % (1/26)25 % (1/4)	4,3 % (2/47)0 % (0/25)9,1 % (2/22)	0 % (0/24)0 % (0/17)0 % (0/7 %)
Genotyp 4 z RVR	(0/5)	(0/5)	0 % (0/4)

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 135 mcg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Możliwość skrócenia czasu leczenia do 16 tygodni u pacjentów zakażonych genotypem 2 lub 3 wirusa badana była na podstawie uzyskanej trwałej odpowiedzi wirusologicznej u pacjentów, którzy uzyskali szybką odpowiedź wirusologiczną w 4. tygodniu leczenia w badaniu NV 17317 (patrz Tabela 18). W badaniu NV17317 u pacjentów zakażonych genotypem 2 lub 3 wirusa, wszyscy pacjenci otrzymywali Pegasys 180 µg podskórnie raz w tygodniu i rybawirynę w dawce 800 mg i byli przydzielani losowo do leczenia 16 tygodniowego lub 24 tygodniowego. Ogółem leczenie trwające 16 tygodni dawało niższe odsetki trwałej odpowiedzi wirusologicznej (65 %) od leczenia trwającego 24 tygodnie (76 %) (p < 0,0001). Trwała odpowiedź wirusologiczna uzyskana w czasie 16-tygodniowego i 24 tygodniowego leczenia badana była również na podstawie retrospektywnej analizy podgrup pacjentów, którzy wykazywali nieoznaczalne HCV RNA w 4. tygodniu leczenia i niski poziom wiremii przed leczeniem, (patrz Tabela 18). Tabela 18.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 135 mcg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Trwała odpowiedź wirusologiczna ogólnie i z uwzględnieniem szybkiej odpowiedzi wirusologicznej w tygodniu 4 u pacjentów zakażonych genotypem 2 lub 3 chorych na pwzw C po leczeniu produktem Pegasys w skojarzeniu z rybawiryną

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 135 mcg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie NV17317
	Pegasys180 μgi rybawiryna 800 mg16 tygodni	Pegasys180 μgi rybawiryna 800 mg24 tygodnie	Różnica w sposobachleczenia [95 %CI]	Wartość p
Genotyp 2 lub 3	65 % (443/679)	76 % (478/630)	-10,6 % [-15,5 %; -0,06 %]	P<0,0001
Genotyp 2 lub 3, RVR	82 % (378/461)	90 % (370/410)	-8,2 % [-12,8 %; -3,7 %]	P=0,0006
Niska wiremia (LVL)	89 % (147/166)	94 % (141/150)	-5,4 % [-12 %; 0,9 %]	P=0,11
Wysoka wiremia (HVL)	78 % (231/295)	88 % (229/260)	-9,7 % [-15,9 %;-3,6 %]	P=0,002

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 135 mcg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Niska wiremia = ≤ 800 000 j.m./ml; wysoka wiremia = > 800 000 j.m./ml RVR – szybka odpowiedź wirusologiczna (HCV RNA niewykrywalny) w 4. tygodniu Nie jest jasne czy większa dawka rybawiryny (np. 1 000/1 200 mg/dobę dawkowana na masę ciała) daje wyższe odsetki SVR, niż dawka 800 mg/dobę, wówczas gdy leczenie zostaje skrócone do 16 tygodni. Dane wskazują, że skrócenie leczenia do 16 tygodni jest zawiązane z większym ryzykiem nawrotu choroby (patrz Tabela 19). Tabela 19. Nawroty na koniec okresu leczenia u pacjentów zakażonych genotypem 2 lub 3 wirusa, którzy uzyskali szybką odpowiedź wirusologiczną

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 135 mcg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie NV17317
	Pegasys180 μgi rybawiryna 800 mg16 tygodni	Pegasys180 μgi rybawiryna 800 mg24 tygodnie	Różnica w sposobachleczenia [95 %CI]	Wartość p
Genotyp 2 lub 3, RVR	15 % (67/439)	6 % (23/386)	9,3 % [5,2 %; 13,6 %]	P<0,0001
Niska wiremia	6 % (10/155)	1 % (2/141)	5 % [0,6 %; 10,3 %]	P=0,04
Wysoka wiremia	20 % (57/284)	9 % (21/245)	11,5 % [5,6 %; 17,4 %]	P=0,0002

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 135 mcg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Niska wiremia = ≤ 800 000 j.m./ml; wysoka wiremia = > 800 000 j.m./ml RVR – szybka odpowiedź wirusologiczna (HCV RNA niewykrywalny) w 4. tygodniu Większą skuteczność produktu Pegasys w porównaniu do interferonu alfa-2a wykazano również pod względem odpowiedzi histologicznej, w tym u chorych z marskością i (lub) współistniejącym zakażeniem HIV-HCV. Przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu C u dorosłych pacjentów, którzy nie odpowiedzieli na wcześniejsze leczenie W badaniu MV17150 pacjenci, którzy nie odpowiadali na wcześniejsze leczenie pegylowanym interferonem alfa 2b i rybawiryną byli przydzielani metodą randomizacji do 4 różnych sposobów leczenia:  Pegasys 360 µg/tydzień przez 12 tygodni a następnie leczeni dawką 180 µg/tydzień przez kolejne 60 tygodni  Pegasys 360 µg/tydzień przez 12 tygodni a następnie w dawce 180 µg/tydzień przez kolejne 36 tygodni  Pegasys 180 µg/tydzień przez 72 tygodnie  Pegasys 180 µg/tydzień przez 48 tygodni Wszyscy pacjenci otrzymywali rybawirynę (1 000 lub 1 200 mg/dobę) w skojarzeniu z produktem Pegasys.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 135 mcg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wszystkie ramiona leczenia miały 24 tygodniowy okres obserwacji po zakończeniu leczenia. Wieloczynnikowa analiza regresywna i zbiorcza analiza grup oceniała wpływ czasu leczenia i użycie dawki indukcyjnej jasno określiła czas trwania leczenia wynoszący 72 tygodnie jako podstawowy dla uzyskania trwałej odpowiedzi wirusologicznej. Różnice w trwałej odpowiedzi wirusologicznej (SVR) oparte na czasie trwania leczenia, czynnikach demograficznych i najlepszych odpowiedziach na poprzednie leczenie przedstawiono w Tabeli 20. Tabela 20. Tydzień 12 odpowiedź wirusologiczna (VR) i trwała odpowiedź wirusologiczna (SVR) u pacjentów z odpowiedzią wirusologiczną w 12. tygodniu, po leczeniu produktem Pegasys w skojarzeniu z rybawiryną u pacjentów nieodpowiadających na leczenie skojarzone peginterferonem alfa-2b i rybawiryną.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 135 mcg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie MV17150
	Pegasys 360/180 lub	Pegasys 360/180	Pegasys 360/180
180 μg	lub 180 μg	lub 180 μg
i	i	i
rybawiryna	rybawiryna	rybawiryna
1 000/1 200 mg	1 000/1 200 mg	1 000/1 200 mg
72 lub 48 tygodni	72 tygodnie	48 tygodni
(N = 942)	(N = 473)	(N = 469)
Pacjenci z	SVR u pacjentów	SVR u pacjentów z
VR w 12 a	z VR w 12 b	VR w 12 b
tyg	tyg	tyg
(N = 876)	(N = 100)	(N = 57)
Całkowita	18 % (157/876)	57 % (57/100)	35 % (20/57)
Niska wiremia (LVL)	35 % (56/159)	63 % (22/35)	38 % (8/21)
Wysoka wiremia (HVL)	14 % (97/686)	54 % (34/63)	32 % (11/34)
Genotyp 1 lub 4	17 % (140/846)	55 % (52/94)	35 % (16/46)
Niska wiremia (LVL)	35 % (54/154)	63 % (22/35)	37 % (7/19)
Wysoka wiremia (HVL)	13 % (84/663)	52 % (30/58)	35 % (9/26)
Genotyp 2 lub 3	58 % (15/26)		(4/5)	(3/10)
Niska wiremia (LVL)	(2/5)	—		(1/2)
Wysoka wiremia (HVL)	(11/19)		(3/4)	(1/7)
Status marskości wątrobyMarskość wątrobyBrak marskości wątroby	8 % (19/239)22 % (137/633)	(6/13) 59 % (51/87)	(3/6) 34 % (17/50)
Najlepsza odpowiedź
podczas ostatniego leczenia
2log10 spadek HCV RNA	28 % (34/121)	68 % (15/22)	(6/12)
<2log10 spadek HCV RNA	12 % (39/323)	64 % (16/25)	(5/14)
Brak najlepszej odpowiedzi	19 % (84/432)	49 % (26/53)	29 % (9/31)
podczas ostatniego leczenia

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 135 mcg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Niska wiremia = ≤ 800 000 j.m./ml; wysoka wiremia = > 800 000 j.m./ml a Uważa się, że pacjenci, którzy osiągnęli supresję wirusa (HCV RNA niewykrywalny, <50 j.m./ml)) w 12. tygodniu uzyskali odpowiedź wirusologiczną w 12. tygodniu Pacjenci z nieoznaczonym w 12. tygodniu HCV RNA byli wyłączeni z rekrutacji do badania b Pacjenci, którzy osiągnęli supresję wirusa w 12. tygodniu, ale nie mają oznaczonego HCV RNA pod koniec okresu obserwacji, są uważani za nieodpowiadających na leczenie W badaniu HALT-C pacjenci z pwzw C i zawansowanym włóknieniem lub marskością, którzy nie odpowiedzieli na wcześniejsze leczenie interferonem alfa lub pegylowanym interferonem alfa w monoterapii lub w leczeniu skojarzonym z rybawiryną byli leczeni produktem Pegasys 180 µg i rybawiryną w dawce 1 000/1 200 mg/dzień.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 135 mcg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci, u których HCV RNA był niewykrywalny po 20 tygodniach leczenia produktem Pegasys z rybawiryną pozostali na leczeniu skojarzonym przez 48 tygodni i mieli 24 tygodniowy okres obserwacji po zakończeniu leczenia. Prawdopodobieństwo uzyskania trwałej odpowiedzi wirusologicznej zależało od różnych schematów poprzedniego leczenia, patrz Tabela 21. Tabela 21. Trwała odpowiedź wirusologiczna w badaniu HALT –C w zależności od poprzedniego leczenia w populacji z brakiem odpowiedzi.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 135 mcg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Poprzednie leczenie	Pegasys 180 µg iRybawiryna 1 000/1 200 mg                                                            48 tygodni
Interferon	27 % (70/255)
Interferon pegylowany	34 % (13/38)
Interferon i rybawiryna	13 % (90/692)
Pegylowany interferon i rybawiryna	11 % (7/61)

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 135 mcg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci ze współistniejącym zakażeniem HIV-HCV W Tabeli 22 przedstawiono odpowiedź wirusologiczną u pacjentów ze współistniejącym zakażeniem HIV-HCV, leczonych produktem Pegasys w monoterapii lub w skojarzeniu z rybawiryną, w zależności od genotypu wirusa i wartości wiremii przed leczeniem. Tabela 22. Trwała odpowiedź wirusologiczna z uwzględnieniem genotypu i początkowej wiremii po leczeniu produktem Pegasys w skojarzeniu z rybawiryną u pacjentów ze współistniejącym zakażeniem HIV-HCV

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 135 mcg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie 15961
	Interferon alfa-2a3 mln j.m. irybawiryna 800 mg48 tygodni	Pegasys180 μgiplacebo48 tygodni	Pegasys180 μgirybawiryna800 mg48 tygodni
Wszyscy pacjenci	12 % (33/285)*	20 % (58/286)*	40 % (116/289)*
Genotyp 1 Niska wiremia Wysoka wiremia	7 % (12/171)19 % (8/42)3 % (4/129)	14 % (24/175)38 % (17/45)5 % (7/130)	29 % (51/176)61 % (28/46)18 % (23/130)
Genotyp 2/3 Niska wiremia Wysoka wiremia	20 % (18/89)27 % (8/30)17 % (10/59)	36 % (32/90)38 % (9/24)35 % (23/66)	62 % (59/95)61 % (17/28)63 % (42/67)

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 135 mcg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Niska wiremia = ≤ 800 000 j.m./ml; wysoka wiremia = > 800 000 j.m./ml * Pegasys 180 μg i rybawiryna 800 mg, vs. Interferon alfa-2a 3 mln j.m i rybawiryna 800 mg: Iloraz szans (95 % CI) = 5,40 (3,42 do 8,54), wartość p (Cochran-Mantel-Haenszel test) =< 0,0001 * Pegasys 180 μg i rybawiryna 800 mg, vs. Pegasys 180 µg: Iloraz szans (95 % CI) = 2,89 (1,93 do 4,32), wartość p (Cochran-Mantel-Haenszel test) =< 0,0001 * Interferon alfa-2a 3 mln j.m i rybawiryna 800 mg, vs. Pegasys 180 μg: Iloraz szans (95 % CI) = 0,53 (0,33 do 0,85), wartość p (Cochran-Mantel-Haenszel test) =< 0,0084 W późniejszym badaniu (NV18209) u pacjentów ze współistniejącym zakażeniem wirusem C o genotypie 1 i zakażeniem HIV porównano leczenie produktem Pegasys 180 µg na tydzień z rybawiryną w dawce 800 mg lub 1 000 mg (<75 kg)/1 200 mg (≥75 kg) na dobę przez 48 tygodni. Badanie to nie zostało zaprojektowane do oceny skuteczności.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 135 mcg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Dane dotyczące bezpieczeństwa w obu grupach leczonych rybawiryną były zgodne z ogólnie znanym profilem bezpieczeństwa produktu Pegasys w skojarzeniu z rybawiryną oraz nie wykazywały żadnych istotnych różnic, z wyjątkiem niewielkiego zwiększenia ryzyka niedokrwistości w ramieniu leczonym dużymi dawkami rybawiryny. Pacjenci zakażeni wirusem C z prawidłową aktywnością AlAT W badaniu NR 16071 pacjenci zakażeni wirusem C z prawidłową aktywnością AlAT przydzieleni byli losowo do grup otrzymujących Pegasys 180 mikrogramów tygodniowo i rybawirynę w dawce 800 mg/dobę i leczonych przez 24 lub 48 tygodni z następowym 24-tygodniowym okresem obserwacji lub do grupy nieotrzymującej żadnego leczenia przez 72 tygodnie. Trwała odpowiedź wirusologiczna (SVR) uzyskana w obu ramionach otrzymujących leczenie była podobna do uzyskanej w badaniu NV 15942.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 135 mcg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B Badanie YV25718 zostało przeprowadzone z udziałem wcześniej nieleczonych dzieci i młodzieży w wieku od 3 do 17 lat (51% < 12 lat) z pwzw B z obecnością HBeAg i aktywnością AlAT > GGN, ale < 10 x GGN w dwóch próbkach krwi pobranych w odstępach  14 dni w czasie 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki leku badanego. Pacjenci z marskością nie byli włączani do tego badania. Łącznie 151 pacjentów bez zaawansowanego włóknienia zostało losowo przydzielonych w stosunku 2:1 odpowiednio do grupy otrzymującej produkt Pegasys (grupa A, n=101) lub nieleczonej grupy kontrolnej (grupa B, n=50). Pacjenci z zaawansowanym włóknieniem zostali przypisani do leczenia produktem Pegasys (grupa C, n=10). Pacjenci z grup A i C (n=111) otrzymywali leczenie produktem Pegasys raz w tygodniu przez 48 tygodni, zgodnie z przydziałem do odpowiednich kategorii powierzchni ciała, natomiast pacjenci z grupy B pozostawali pod obserwacją przez 48 tygodni (główny okres obserwacji).

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 135 mcg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Po tygodniu 48. głównego okresu obserwacji pacjenci z grupy B mieli możliwość rozpoczęcia leczenia produktem Pegasys. Wszyscy pacjenci pozostawali pod obserwacją przez 24 tygodnie po zakończeniu leczenia (grupy A i C) lub po zakończeniu głównego okresu obserwacji (grupa B). Po wizycie kontrolnej w tygodniu 24. pacjenci z grup A, B i C rozpoczęli okres długotrwałej obserwacji (trwający przez 5 lat od zakończenia leczenia). W Tabeli 23 przedstawiono wskaźniki odpowiedzi w grupach A i B na zakończenie 24-tygodniowego okresu obserwacji. Odpowiedzi na leczenie produktem Pegasys dotyczące skuteczności w grupie C były zgodne z odpowiedziami obserwowanymi w grupie A. U dzieci i młodzieży nie ustalono skuteczności stosowania w genotypach HBV innych niż genotypy A-D. Tabela 23. Odpowiedzi serologiczne, wirusologiczne i biochemiczne u dzieci i młodzieży z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 135 mcg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Grupa A (leczenie produktemPegasys)(n=101)	Grupa B** Pacjenci nieleczeni (n=50)	Iloraz szans(95% CI)	Wartość p
Serokonwersja HBeAg	25,7%	6,0%	5,4(1,5 – 19,2)	0,0043 1
DNA HBV < 20 000 j.m./ml*	33,7%	4,0%	12,2(2,9 – 108,3)	<0,0001 2
DNA HBV < 2 000 j.m./ml	28,7%	2,0%	19,7(3,0 – 822,2)	<0,0001 2
Normalizacja AlAT	51,5%	12,0%	7,8(2,9 – 24,1)	<0,0001 2
Serokonwersja HBsAg	7,9%	0,0%	-	0,0528 2
Utrata HBsAg	8,9%	0,0%	-	0,0300 2

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 135 mcg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

* Podobny do punktu końcowego HBV DNA < 10 5 kopii/ml. COBAS AMPLICOR HBV MONITOR: HBV-DNA (j.m./ml) = HBV-DNA (kopii/ml) / 5,26) ** Pacjenci, włączeni do leczenia produktem Pegasys po głównym okresie obserwacji i przed tygodniem 24 obserwacji byli traktowani jako osoby bez odpowiedzi na leczenie. 1. Test Cochrana-Mantela-Haenszela, stratyfikacja wg genotypu (A w por. z grupami innymi niż A) i początkowych wartości AlAT (< 5 × GGN i >= 5 × GGN) 2. Test dokładny Fishera Wskaźnik odpowiedzi dla serokonwersji HBeAg był mniejszy u pacjentów z genotypem D HBV, także u pacjentów bez zwiększenia lub z minimalnym zwiększeniem aktywności AlAT podczas przystąpienia do badania (patrz Tabela 24). Tabela 24. Wskaźniki serokonwersji HBeAg (%) wg genotypu HBV i początkowej aktywności AlAT

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 135 mcg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Grupa A (Leczenie produktemPegasys)(n=101)	Grupa B** Pacjenci nieleczeni (n=50)	Iloraz szans(95% CI)
HBV genotyp A	3/9 (33,3%)	1/3 (33,3%)	1,0 (0,04;78,4)
B	7/21 (33,3%)	0/6 (0,0%)	-
C	13/34 (38,2%)	1/23 (4,3%)	13,62 (1,7; 604,5)
D*	3/31 (9,7%)	1/18 (5,6%)	1.8 (0,1; 101,2)
Inne	0/6 (0,0%)	0/0	-
AlAT <1xGGN	0/7 (0,0%)	0/5 (0,0%)	-
>=1xGGN -<1,5xGGN	2/22 (9,1%)	0/8 (0,0%)	-
>=1,5xGGN -<2xGGN	7/19 (36,8%)	0/11 (0,0%)	-
>=2xGGN -<5xGGN	15/43 (34,9%)	1/17 (5,9%)	8,6 (1,1; 383,0)
>=5xGGN -<10xGGN	2/8 (25,0%)	2/9 (22,2%)	1,2 (0,06; 20,7)
>=10xGGN	0/2 (0,0%)	0/0	-

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 135 mcg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

* W podgrupie pacjentów z genotypem D występował większy odsetek pacjentów z początkową aktywnością AlAT < 1,5x GGN (13/31) w porównaniu z grupami o innych genotypach (16/70). ** Pacjenci, którzy zmienili leczenie na produkt Pegasys po głównym okresie obserwacji i przed tygodniem 24. byli traktowani jako osoby bez odpowiedzi na leczenie. Analizy eksploracyjne oparte na ograniczonych danych wykazują, że u dzieci i młodzieży z większym spadkiem HBV-DNA w tygodniu 12. występowało większe prawdopodobieństwo uzyskania serokonwersji HBeAg po 24 tygodniach obserwacji (Tabela 25). Tabela 25. Wskaźniki serokonwersji HBeAg (%) w zależności od spadku HBV-DNA od wartości początkowych do 12. tygodnia leczenia produktem Pegasys u dzieci i młodzieży

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 135 mcg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Wskaźniki serokonwersji HBeAg	W zależności od spadku HBV-DNA (j.m./ml) odwartości początkowych do tygodnia 12.
spadek o <1 log10	Spadek o 1 - <2 log10	Spadek o 2 log10
Wszystkie genotypy (N=101)
Pacjenci z odpowiedzią	26/101 (25,7 %)	6/44 (13,6 %)	5/24 (20,8 %)	15/30 (50,0 %)
Genotyp-A (N=9)
Pacjenci z odpowiedzią	3/9 (33,3 %)	0/6 (0,0 %)	2/2 (100,0 %)	1/1 (100,0 %)
Genotyp-B (N=21)
Pacjenci z odpowiedzią	7/21 (33,3 %)	1/6 (16,7 %)	1/5 (20,0 %)	5/10 (50,0 %)
Genotyp-C (N=34)
Pacjenci z odpowiedzią	13/34 (38,2 %)	3/10 (30,0 %)	2/12 (16,7 %)	8/12 (66,7 %)
Genotyp-D (N=31)
Pacjenci z odpowiedzią	3/31 (9,7 %)	2/20 (10,0 %)	0/5 (0,0 %)	1/5 (20,0 %)

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 135 mcg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu C W finansowanym przez badacza badaniu CHIPS (Chronic Hepatitis C International Paediatric Study- Międzynarodowym Pediatrycznym Badaniu w Przewlekłym Zapaleniu Wątroby typu C) 65 dzieci i młodzieży (6 -18 lat) z przewlekłym zakażeniem HCV było leczonych produktem Pegasys 100 μg/m 2 podawanym podskórnie raz w tygodniu i rybawiryną w dawce 15 mg/kg/dobę przez 24 tygodnie (genotyp 2 lub 3), lub 48 tygodni (wszystkie pozostałe genotypy). Wstępne i ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa wykazały brak oczywistych odstępstw od ogólnie znanego profilu bezpieczeństwa u dorosłych z przewlekłym zakażeniem HCV. Ważne, iż potencjalny wpływ na wzrost nie był zgłaszany. Wyniki dotyczące skuteczności były podobne do tych uzyskanych u dorosłych. W badaniu NV17424 (PEDS-C) wcześniej nieleczone dzieci i młodzież w wieku od 5 do 17 lat (55% w wieku <12 lat) ze skompensowanym pwzw C i z wykrywanym HCV RNA, leczono produktem Pegasys w dawce 180 µg x pc./1,73 m 2 raz na tydzień przez 48 tygodni w skojarzeniu z rybawiryną lub bez w dawce 15 mg/kg mc./dobę.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 135 mcg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wszyscy pacjenci byli poddawani obserwacji przez 24 tygodnie po zakończeniu leczenia. Ogółem 55 pacjentów zostało poddanych początkowemu leczeniu skojarzonemu produktem Pegasys i rybawiryną; w tej grupie 51% stanowiły dziewczęta, 82% stanowiły dzieci rasy kaukaskiej, a 82% pacjentów było zakażonych wirusem HCV o genotypie 1. Wyniki badania dotyczące skuteczności dla tych pacjentów zestawiono w Tabeli 26. Tabela 26. Trwała odpowiedź wirusologiczna w badaniu NV17424

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 135 mcg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Pegasys180 µg x pc./1,73 m² + Rybawiryna 15 mg/kg (N=55)*
Wszystkie genotypy wirusa HCV**	29 (53%)
Wirus HCV o genotypie 1	21/45 (47%)
Wirus HCV o genotypie 2 i 3	8/10 (80%)

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 135 mcg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

*Wyniki wskazują na niewykrywalne HCV RNA określone jako stężenie HCV RNA poniżej 50 j.m./ml w 24 tygodnie po zakończeniu leczenia, oznaczone przy użyciu testu AMPLICOR HCV v2. **Planowany okres leczenia wynosił 48 tygodni, bez względu na genotyp.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 135 mcg/0,5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie U zdrowych ochotników, po podaniu pojedynczej dawki 180 mikrogramów produktu Pegasys we wstrzyknięciu podskórnym peginterferon alfa-2a był wykrywalny w surowicy krwi po 3-6 godzinach. W ciągu 24 godzin stężenie leku w surowicy osiągało ok. 80 % wartości maksymalnej. Absorpcja leku jest przedłużona w czasie, a maksymalne stężenie w surowicy krwi osiągane jest po 72-96 godzinach od podania. Całkowita biodostępność produktu Pegasys wynosi 84 %, podobnie jak biodostępność interferonu alfa-2a. Dystrybucja Po podaniu dożylnym u ludzi peginterferon alfa-2a jest wykrywany głównie we krwi i płynie pozakomórkowym, a objętość dystrybucji (V d ) w stanie stacjonarnym wynosi 6 do 14 litrów. Z badań bilansu masy, dystrybucji tkankowej oraz badań autoradioluminograficznych całego ciała przeprowadzonych na szczurach wynika, że peginterferon alfa-2a poza osiąganiem dużego stężenia we krwi, znajduje się także w wątrobie, nerkach i szpiku kostnym.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 135 mcg/0,5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolizm Nie opisano w pełni metabolizmu produktu Pegasys, niemniej badania na szczurach wskazują, że głównym narządem eliminującym znakowany radioaktywnie produkt są nerki. Wydalanie U ludzi klirens peginterferonu alfa-2a jest około 100 razy wolniejszy w porównaniu z klirensem endogennego interferonu alfa-2a. Po podaniu dożylnym, okres półtrwania peginterferonu alfa-2a wynosi u zdrowych osobników około 60-80 godzin, podczas gdy standardowego interferonu – około 3-4 godzin. U pacjentów okres półtrwania po podaniu podskórnym jest dłuższy i wynosi średnio 160 godzin (84-353 godziny). Okres półtrwania może odzwierciedlać nie tylko fazę eliminacji związku, ale także przedłużone wchłanianie produktu Pegasys. Farmakokinetyka liniowa/nieliniowa Po podaniu raz w tygodniu, zarówno u osób zdrowych, jak i u chorych na przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C, obserwowano proporcjonalny do dawki wzrost ekspozycji na Pegasys.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 135 mcg/0,5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

W porównaniu do dawki jednorazowej, stosowanie u chorych na pwzw B lub pwzw C produktu Pegasys jeden raz w tygodniu przez pierwsze 6-8 tygodni prowadzi do 2-3 krotnego zwiększenia stężenia peginterferonu alfa-2a w surowicy krwi. W przypadku dalszego stosowania (ponad 8 tygodni, jedna dawka na tydzień) nie obserwuje się dalszej kumulacji. Stosunek stężenia maksymalnego do minimalnego po 48 tygodniach leczenia wynosi 1,5 do 2,0. Stężenie peginterferonu alfa-2a utrzymuje się w surowicy krwi przez cały tydzień (168 godzin). Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek W badaniu klinicznym oceniano 50 pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C i umiarkowanym (klirens kreatyniny 30 do 50 ml/min) lub ciężkim (klirens kreatyniny poniżej 30 mL/min) zaburzeniem czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek (ang. end stage renal disease, ESRD) wymagających przewlekle hemodializ (HD).

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 135 mcg/0,5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Pacjenci z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek otrzymujący Pegasys 180 mikrogramów jeden raz w tygodniu wykazywali podobną ekspozycję na peginterferon alfa-2a w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Pacjenci z ciężkim zaburzeniem czynności nerek otrzymujący Pegasys 180 mikrogramów jeden raz w tygodniu wykazywali 60% wyższą ekspozycję na peginterferon alfa-2a niż pacjenci z prawidłową czynnością nerek, zatem zredukowana dawka Pegasys 135 mikrogramów jeden raz w tygodniu jest rekomendowana u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek. U 13 pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek wymagających przewlekle hemodializ, podawanie leku Pegasys 135 mikrogramów jeden raz w tygodniu skutkowało 34% niższą ekspozycją na peginterferon alfa-2a niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Jednakże, kilka niezależnych badań wykazało, że dawka 135 mikrogramów była bezpieczna, skuteczna i dobrze tolerowana u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 135 mcg/0,5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Płeć U zdrowych kobiet i mężczyzn farmakokinetyka produktu Pegasys po pojedynczym wstrzyknięciu podskórnym jest podobna. Dzieci i młodzież Właściwości farmakokinetyczne produktu Pegasys scharakteryzowano u dzieci i młodzieży z pwzw B (YV25718), a także u dzieci i młodzieży z pwzw C (NR16141), posługując się farmakokinetyką populacyjną. W obu badaniach występował liniowy związek między pozornym klirensem i pozorną objętością dystrybucji produktu Pegasys a wielkością ciała, tj. powierzchnią ciała (NR16141) lub masą ciała (YV25718). Łącznie 31 dzieci i młodzieży w wieku od 3 do 17 lat z pwzw B z badania YV25718 uczestniczyło w dodatkowym badaniu farmakokinetycznym i otrzymywało Pegasys według schematu dawkowania ustalonego na podstawie powierzchni ciała. Na podstawie modelu farmakokinetyki populacyjnej stwierdzono, że średnia ekspozycja (AUC) w okresie dawkowania w każdej kategorii ze względu na powierzchnię ciała była porównywalna ze średnią ekspozycją obserwowaną u pacjentów dorosłych otrzymujących dawkę 180 mikrogramów.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 135 mcg/0,5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Z badania numer NR16141 14 dzieci w wieku od 2 do 8 lat z WZW typu C otrzymywało Pegasys w monoterapii w dawce: 180 µg x pc. /1,73 m 2 . Profil farmakokinetyczny utworzony na podstawie badania wskazuje na linearną zależność wielkości powierzchni ciała i potencjalnego klirensu produktu w badanej grupie wiekowej. Im mniejsza powierzchnia ciała dziecka tym mniejszy jest klirens produktu i tym samym większa ekspozycja. Przewiduje się, że średnia ekspozycja (AUC) podczas przerwy w dawkowaniu będzie od 25% do 70% większa niż obserwowana u dorosłych otrzymujących stałą dawkę 180 mikrogramów. Nie określono farmakokinetyki produktu Pegasys u dzieci i młodzieży z czerwienicą prawdziwą i nadpłytkowością samoistną. Osoby w podeszłym wieku W porównaniu do młodych zdrowych ochotników, u chorych powyżej 62. roku życia wchłanianie produktu Pegasys po podaniu podskórnym pojedynczej dawki 180 mikrogramów było nieco opóźnione, ale nadal stałe (t max 115 godzin u osób w wieku powyżej 62 lat vs.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 135 mcg/0,5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

82 godziny u młodszych). Wartość pola powierzchni pod krzywą stężenia leku w surowicy krwi (AUC) była nieznacznie większa u osób w podeszłym wieku (1 663 w porównaniu do 1 295 ng x godz/ml), ale maksymalne stężenie w surowicy krwi było podobne u osób powyżej 62. roku życia i młodych (9,1 w porównaniu do 10,3 ng/ml). Wyniki analizy ekspozycji na lek, odpowiedzi farmakodynamicznej oraz tolerancji leku pozwalają na stwierdzenie, że nie ma konieczności stosowania mniejszych dawek produktu Pegasys u chorych w wieku podeszłym (patrz punkt 4.2). Zaburzenie czynności wątroby Farmakokinetyka produktu Pegasys jest podobna u zdrowych ochotników i chorych na wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C. Podobną ekspozycję na lek oraz profil farmakokinetyczny obserwowano zarówno u pacjentów z marskością (grupa A według Child-Pugh) jak i bez marskości.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 135 mcg/0,5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Miejsce podawania produktu Miejsce wstrzykiwania podskórnego produktu Pegasys powinno być ograniczone do okolicy brzucha i ud, ponieważ wielkość wchłaniania obliczona w oparciu o krzywą AUC wskazuje, że po wstrzyknięciu w okolicę brzucha i ud wchłanianie jest o około 20 – 30 % większe. W porównaniu do podania w okolicę brzucha i ud, podanie w okolicę ramienia prowadziło do zmniejszonej ekspozycji na Pegasys.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 135 mcg/0,5 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Wartość badań nieklinicznych dotyczących toksyczności produktu Pegasys jest ograniczona ze względu na indywidualną, gatunkową wrażliwość na interferony. Przeprowadzone u małp cynomolgus badania toksyczności ostrej i przewlekłej wykazały, że wyniki uzyskane dla peginterferonu były podobne do wyników uzyskanych w badaniach interferonu alfa-2a. Nie przeprowadzono badań dotyczących toksycznego wpływu produktu Pegasys na procesy rozrodcze. Podobnie jak miało to miejsce w przypadku innych interferonów alfa, u samic małp otrzymujących peginterferon alfa-2a obserwowano przedłużenie cyklu miesiączkowego. Leczenie interferonem alfa-2a powodowało statystycznie znamienną większą częstość poronień u małp rezus. Jakkolwiek u noworodków małp urodzonych o czasie nie obserwowano działań teratogennych, nie można wykluczyć ich wystąpienia u ludzi.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 135 mcg/0,5 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Pegasys z rybawiryną Stosując leczenie produktem Pegasys w skojarzeniu z rybawiryną u małp nie obserwowano żadnych nowych objawów, które nie występowałyby wcześniej w przypadku podawania każdego z leków osobno. Głównym objawem niepożądanym związanym z leczeniem skojarzonym była łagodna lub umiarkowana przemijająca niedokrwistość, a jej stopień nasilenia był większy, niż w przypadku podawania każdego z produktów osobno.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 135 mcg/0,5 ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Chlorek sodu polisorbat 80 alkohol benzylowy octan sodu kwas octowy woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Ze względu na brak badań dotyczących niezgodności, produktu tego nie wolno mieszać z innymi lekami. 6.3 Okres ważności Pegasys, 90 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce 3 lata Pegasys, 135 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce 4 lata Pegasys, 180 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce 4 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2ºC – 8ºC). Nie zamrażać. Ampułkostrzykawki należy przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 0,5 ml roztworu do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce (szkło silikonowe typu 1) z tłoczkiem i nasadką (z gumy butylowej zalaminowaną od strony produktu fluorożywicą) na igłę.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 135 mcg/0,5 ml

Dane farmaceutyczne

Pegasys, 90 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce Strzykawka posiada podziałkę odpowiadającą dawce 90 µg, 65 µg, 45 µg, 30 µg, 20 µg i 10 µg. Dostępne w opakowaniach zawierających 1 ampułkostrzykawkę. Pegasys, 135 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce Strzykawka posiada podziałkę odpowiadającą dawce 135 µg, 90 µg i 45 µg. Dostępne w opakowaniach zawierających 1, 4 ampułkostrzykawki lub wielopaku zawierającym 12 ampułkostrzykawek (2 opakowania po 6). Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. Pegasys, 180 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce Strzykawka posiada podziałkę odpowiadającą dawce 180 µg, 135 µg i 90 µg. Dostępne w opakowaniach zawierających 1, 4 ampułkostrzykawki lub wielopaku zawierającym 12 ampułkostrzykawek (2 opakowania po 6). Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 135 mcg/0,5 ml

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowywania produktu leczniczego do stosowania Roztwór do wstrzykiwań wyłącznie do jednorazowego użycia. Przed użyciem należy skontrolować wizualnie, czy roztwór nie zawiera cząstek lub nie ma zmienionej barwy. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 180 mcg/0,5 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Pegasys, 180 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka zawiera 180 mikrogramów peginterferonu alfa-2a* w 1 ml roztworu. Moc roztworu świadczy o ilości interferonu alfa-2a w cząsteczce peginterferonu alfa-2a niepoddanego pegylacji. *Substancja czynna, peginterferon alfa-2a, jest kowalencyjnie sprzężonym interferonem alfa-2a, wytwarzanym z użyciem technologii rekombinowanego DNA z Escherichia coli, z bis- monometoksyglikolem polietylenowym. Siła działania produktu leczniczego nie powinna być porównywana do innego pegylowanego lub niepegylowanego białka należącego do tej samej klasy terapeutycznej. W celu uzyskania dodatkowych informacji patrz punkt 5.1. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda fiolka 1 ml zawiera 10 mg alkoholu benzylowego. Każda fiolka 1 ml zawiera 0,05 mg polisorbatu 80. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań (do wstrzykiwań).

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 180 mcg/0,5 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Roztwór jest klarowny i bezbarwny do jasnożółtego.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 180 mcg/0,5 ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B Dorośli pacjenci Produkt Pegasys jest wskazany w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B (pwzw B) z obecnością antygenu otoczki wirusa zapalenia wątroby typu B (ang-HBeAg) i bez, u dorosłych pacjentów ze skompensowaną chorobą wątroby, z oznakami replikacji wirusowej i z podwyższoną aktywnością aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub z potwierdzonym histologicznie zapaleniem i (lub) włóknieniem wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.1). Dzieci i młodzież w wieku 3 lata i starszych Produkt Pegasys jest wskazany w leczeniu pwzw B z obecnością antygenu otoczki wirusa zapalenia wątroby typu B (HBe-Ag) u dzieci i młodzieży w wieku 3 lata i starszych, bez marskości wątroby, z dowodami replikacji wirusowej oraz utrzymującym się zwiększeniem aktywności AlAT w surowicy. W zakresie decyzji o rozpoczęciu leczenia u dzieci i młodzieży - patrz punkt 4.2, 4.4 i 5.1.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 180 mcg/0,5 ml

Wskazania do stosowania

Przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu C Dorośli pacjenci Pegasys jest wskazany w połączeniu z innymi produktami leczniczymi w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C (pwzw C) u pacjentów z wyrównaną chorobą wątroby (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1). Dane dotyczące skuteczności leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu C dla różnych genotypów HCV, patrz punkt 4.2 i 5.1. Dzieci i młodzież w wieku lat 5 i powyżej Produkt Pegasys w skojarzeniu z rybawiryną wskazany jest w leczeniu dzieci w wieku 5 lat i starszych oraz młodzieży, chorych na pwzw C, wcześniej nieleczonych, i ze stwierdzonym HCV RNA. Podejmując decyzję o wdrożeniu leczenia skojarzonego u dzieci należy brać pod uwagę, że leczenie to może powodować zahamowanie wzrostu. Nie ma pewności, czy jest to proces odwracalny. Decyzję o rozpoczęciu leczenia należy podejmować w każdym przypadku indywidualnie (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 180 mcg/0,5 ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczynane wyłącznie przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu chorych na wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C. W czasie leczenia skojarzonego należy zapoznać się również z Charakterystyką Produktu Leczniczego dla produktów leczniczych, używanych w połączeniu z produktem Pegasys. Monoterapia w leczeniu zapalenia wątroby typu C, powinna być brana pod uwagę wyłącznie w przypadku przeciwwskazań do zastosowania innych produktów leczniczych. Dawkowanie Przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B – dorośli pacjenci W pwzw B zarówno z obecnością antygenu HBeAg, jak i bez zaleca się stosowanie produktu Pegasys w dawce 180 mikrogramów jeden raz w tygodniu przez 48 tygodni. Informacje o wartościach predykcyjnych dla odpowiedzi w trakcie leczenia, patrz punkt 5.1.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 180 mcg/0,5 ml

Dawkowanie

Przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu C – dorośli pacjenci Leczenie dorosłych pacjentów wcześniej nieleczonych Zalecane jest stosowanie produktu Pegasys w dawce 180 mikrogramów, podawanej jeden raz w tygodniu w skojarzeniu z doustnie podaną rybawiryną lub w monoterapii. Dawki rybawiryny zalecane w terapii skojarzonej z produktem Pegasys przedstawiono w Tabeli 1. Rybawiryna powinna być przyjmowana w trakcie posiłków. Czas leczenia – terapia dwulekowa produktem Pegasys i rybawiryną Czas leczenia skojarzonego z rybawiryną w pwzw C zależy od genotypu wirusa. Pacjenci zakażeni genotypem 1, którzy w 4. tygodniu mają wykrywalny HCV RNA, niezależnie od wartości wiremii przed leczeniem, powinni być leczeni przez okres 48 tygodni. Leczenie trwające 24 tygodnie może być rozważone u pacjentów zakażonych - genotypem 1, z niskim mianem wirusa przed leczeniem (≤ 800 000 j.m./ml) - genotypem 4 u których w 4.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 180 mcg/0,5 ml

Dawkowanie

tygodniu leczenia wynik oznaczenia HCV-RNA jest ujemny i którzy mają ujemny wynik oznaczenia HCV-RNA w 24. tygodniu. Jednakże, leczenie trwające 24 tygodnie może być związane z większym ryzykiem nawrotu choroby niż leczenie trwające 48 tygodni (patrz punkt 5.1). U tych pacjentów przed podjęciem decyzji o czasie trwania leczenia należy wziąć pod uwagę tolerancję leczenia skojarzonego oraz dodatkowe czynniki, takie jak stopień włóknienia. U pacjentów zakażonych genotypem 1 i wysokim mianem wirusa przed leczeniem (>800 000 j.m./ml), u których w 4. tygodniu leczenia wynik oznaczenia HCV-RNA jest ujemny i którzy mają ujemny wynik oznaczenia HCV-RNA w 24. tygodniu, skrócenie czasu leczenia powinno być rozważone z większą ostrożnością, ponieważ dostępne ograniczone dane sugerują, że może to mieć znaczący negatywny wpływ na uzyskanie trwałej odpowiedzi wirusologicznej. Pacjenci zakażeni genotypem 2 lub 3, którzy mają wykrywalny HCV RNA w 4.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 180 mcg/0,5 ml

Dawkowanie

tygodniu leczenia, niezależnie od wartości wiremii przed leczeniem, powinni otrzymywać leczenie przez 24 tygodnie. Leczenie trwające jedynie przez 16 tygodni może być rozważone u pacjentów zakażonych genotypem 2 lub 3 z niskim mianem wirusa (  800 000 j.m./ml) przed leczeniem, u których w 4. tygodniu leczenia wynik oznaczenia HCV RNA jest ujemny. Ogólny czas trwania leczenia wynoszący 16 tygodni może być związany z niższą szansą uzyskania odpowiedzi wirusologicznej i wyższym ryzykiem nawrotu choroby niż leczenie trwające 24 tygodnie (patrz punkt 5.1). U tych pacjentów tolerancja leczenia skojarzonego i obecność dodatkowych klinicznych lub prognostycznych czynników takich jak stopień włóknienia powinny być brane pod uwagę przy rozważaniu odstępstw od standardowej długości leczenia trwającej 24 tygodnie. Skrócenie czasu leczenia u pacjentów zakażonych genotypem 2 lub 3 z wysokim mianem wirusa HCV RNA (>800 000 j.m./ml) przed leczeniem, którzy mają niewykrywalne HCV RNA w 4.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 180 mcg/0,5 ml

Dawkowanie

tygodniu leczenia, powinno być rozważone z większą ostrożnością, gdyż może to mieć znaczący negatywny wpływ na uzyskanie trwałej odpowiedzi wirusologicznej (ang. sustained virological response, SVR) (patrz Tabela 1). Dostępne są ograniczone dane dotyczące pacjentów zakażonych genotypem 5 lub 6, dlatego zalecane jest u tych pacjentów leczenie skojarzone przez 48 tygodni dawką rybawiryny wynoszącą 1 000/1 200 mg na dobę. Tabela 1. Zalecane dawkowanie w terapii skojarzonej u dorosłych pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 180 mcg/0,5 ml

Dawkowanie

Genotyp	Dawka produktu Pegasys	Dawka rybawiryny	Czas terapii
Genotyp 1z niską wiremią i RVR*	180 mikrogramów	<75 kg = 1 000 mg≥75 kg = 1 200 mg	24 tygodnielub 48 tygodni
Genotyp 1z wysoką wiremią i RVR*	180 mikrogramów	<75 kg = 1 000 mg≥75 kg = 1 200 mg	48 tygodni
Genotyp 4 z RVR*	180 mikrogramów	<75 kg = 1 000 mg≥75 kg = 1 200 mg	24 tygodnielub 48 tygodni
Genotyp 1 lub 4 bez RVR*	180 mikrogramów	<75 kg = 1 000 mg≥75 kg = 1 200 mg	48 tygodni
Genotyp 2 lub 3 bez RVR**	180 mikrogramów	800 mg	24 tygodnie

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 180 mcg/0,5 ml

Dawkowanie

Genotyp	Dawka produktu Pegasys	Dawka rybawiryny	Czas terapii
Genotyp 2 lub 3 z niską wiremią (LVL) z RVR**	180 mikrogramów	800 mg (a)	16 tygodni (a) lub 24 tygodnie
Genotyp 2 lub 3 z wysoką wiremią (HVL) z RVR**	180 mikrogramów	800 mg	24 tygodnie

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 180 mcg/0,5 ml

Dawkowanie

* RVR – szybka odpowiedź wirusologiczna (HCV RNA niewykrywalny) w 4. i 24. tygodniu **RVR = szybka odpowiedź wirusologiczna (ujemny HCV RNA) w 4. tygodniu LVL= ≤800 000 j.m./ml; HVL= > 800 000 j.m./ml (a) Nie jest jasne czy większa dawka rybawiryny (np. 1 000/1 200 mg/dobę dawkowana na masę ciała) daje wyższe odsetki SVR, niż dawka 800 mg/dobę, wówczas, gdy leczenie zostaje skrócone do 16 tygodni. Ostateczny kliniczny wpływ skrócenia początkowego leczenia do 16 tygodni zamiast leczenia trwającego 24 tygodnie jest nieznany, biorąc pod uwagę potrzebę leczenia pacjentów z brakiem odpowiedzi na leczenie i z nawrotem choroby po leczeniu. Zalecany czas leczenia produktem Pegasys w monoterapii wynosi 48 tygodni. Dorośli pacjenci uprzednio leczeni Zalecaną dawką produktu Pegasys w skojarzeniu z rybawiryną jest 180 mikrogramów podawane jeden raz w tygodniu, w postaci wstrzyknięcia podskórnego.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 180 mcg/0,5 ml

Dawkowanie

Dla pacjentów <75 kg i ≥75 kg, dawki rybawiryny powinny wynosić, niezależnie od genotypu, odpowiednio 1 000 mg na dobę i 1 200 mg na dobę. Pacjenci, u których wykryto wirusa w 12. tygodniu terapii powinni zakończyć leczenie. Zalecany całkowity czas trwania terapii to 48 tygodni. Jeśli rozważa się leczenie u pacjentów zarażonych genotypem 1 wirusa, nieodpowiadających na poprzednie leczenie skojarzone peginterferonem i rybawiryną, zalecany całkowity czas trwania terapii to 72 tygodnie (patrz punkt 5.1). Dorośli pacjenci ze współistniejącym zakażeniem HIV-HCV Zalecaną dawką produktu Pegasys stosowanego w monoterapii lub w skojarzeniu z rybawiryną jest 180 mikrogramów 1 raz w tygodniu podskórnie przez okres 48 tygodni. Dla pacjentów zarażonych wirusem HCV o genotypie 1 oraz masie ciała <75 kg i ≥75 kg, dawki rybawiryny powinny wynosić odpowiednio 1 000 mg na dobę i 1 200 mg na dobę. Pacjenci zarażeni wirusem HCV o genotypie innym niż 1 powinni otrzymywać 800 mg rybawiryny na dobę.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 180 mcg/0,5 ml

Dawkowanie

Czas terapii krótszy niż 48 tygodni nie jest wystarczająco zbadany. Czas trwania leczenia, gdy produkt Pegasys stosowany jest w połączeniu z innymi produktami leczniczymi Należy zapoznać się również z Charakterystyką Produktu Leczniczego dla produktów leczniczych, używanych w połączeniu z produktem Pegasys. Przewidywanie odpowiedzi na leczenie i jej braku – terapia dwulekowa produktem Pegasys i rybawiryną - u pacjentów wcześniej nieleczonych Wczesna odpowiedź wirusologiczna w 12. tygodniu leczenia, definiowana jako spadek wiremii o 2 log lub obniżenie się poziomu HCV RNA poniżej progu wykrywalności, okazała się być wartością prognostyczną dla uzyskania trwałej odpowiedzi wirusologicznej (patrz Tabele 2 i 13). Tabela 2. Wartość prognostyczna odpowiedzi wirusologicznej po 12. tygodniu w przypadku stosowania zalecanego schematu dawkowania produktu Pegasys w leczeniu skojarzonym dorosłych pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 180 mcg/0,5 ml

Dawkowanie

Genotyp	Wynik negatywny	Wynik pozytywny
Brak odpowiedzi po12. tygodniu	Brak trwałej odpowiedzi wirusologicznej	Wartośćprognostyczna	Odpowiedź po 12. tygodniu	Trwała odpowiedź wirusologiczna	Wartośćprognostyczna
Genotyp 1	102	97	95%	467	271	58%
(n=569)	(97/102)	(271/467)
Genotyp 2 i			100%			87%
3 (n=96)	3	3	(3/3)	93	81	(81/93)

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 180 mcg/0,5 ml

Dawkowanie

W monoterapii produktem Pegasys negatywna wartość prognostyczna trwałej odpowiedzi wirusologicznej wynosi 98%. Podobną negatywną wartość prognostyczną obserwowano u pacjentów ze współistniejącym zakażeniem HIV-HCV leczonych produktem Pegasys w monoterapii lub w skojarzeniu z rybawiryną (odpowiednio 100% (130/130) lub 98% (83/85). Pozytywną wartość prognostyczna wynoszącą 45% (50/110) i 70% (59/84) obserwowano dla genotypu 1 i genotypu 2/3 u pacjentów ze współistniejącym zakażeniem HIV-HCV otrzymujących leczenie skojarzone. Przewidywanie odpowiedzi na leczenie i jej braku w terapii dwulekowej produktem Pegasys i rybawiryną - u pacjentów uprzednio leczonych U pacjentów z niepowodzeniem wcześniejszej terapii leczonych ponownie przez 48 lub 72 tygodnie, supresja wirusa w 12. tygodniu (niewykrywalny HCV RNA definiowany jako < 50 j.m./ml) okazała się być czynnikiem predykcyjnym trwałej odpowiedzi wirusologicznej. Prawdopodobieństwo nieosiągnięcia trwałej odpowiedzi wirusologicznej w 48.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 180 mcg/0,5 ml

Dawkowanie

lub 72. tygodniu leczenia, jeśli supresji wirusa nie uzyskano w 12. tygodniu, wyniosło odpowiednio 96% (363 z 380) i 96% (324 z 339). Prawdopodobieństwo osiągnięcia trwałej odpowiedzi wirusologicznej w 48. lub 72. tygodniu leczenia, jeśli supresję wirusa uzyskano w 12. tygodniu, wyniosło odpowiednio 35% (20 z 57) i 57% (57 z 100). Modyfikacja dawki w przypadku działań niepożądanych u dorosłych pacjentów Zasady ogólne Jeżeli niezbędne jest zredukowanie dawki leku spowodowane przez średnio nasilone lub ciężkie działania niepożądane (kliniczne i (lub) stwierdzane w badaniach dodatkowych), zazwyczaj wystarczające jest jej początkowe zmniejszenie do 135 mikrogramów u dorosłych pacjentów. W niektórych przypadkach może być konieczna dalsza redukcja do 90 lub 45 mikrogramów. Ponowne zwiększanie dawki lub powrót do dawki początkowej można rozważyć po zmniejszeniu się stopnia nasilenia działań niepożądanych (patrz punkty 4.4 oraz 4.8).

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 180 mcg/0,5 ml

Dawkowanie

Układ krwiotwórczy (patrz także Tabela 3) U dorosłych pacjentów redukcja dawki leku jest zalecana w przypadku bezwzględnej liczby neutrofilów (ANC) od wartości 500 do <750 komórek/mm 3 . U chorych z ANC <500 komórek/mm 3 należy przerwać leczenie produktem Pegasys do czasu, gdy wartość ANC osiągnie >1 000 komórek/mm 3 . Leczenie można wówczas wznowić w początkowej dawce 90 mikrogramów i monitorować liczbę neutrofilów. Redukcja dawki do 90 mikrogramów zalecana jest także w przypadku, gdy liczba płytek krwi wynosi od 25 000 do <50 000 komórek/mm 3 . W przypadku zmniejszenia tej liczby do wartości <25 000 komórek/mm 3 zalecane jest zakończenie leczenia. W razie wystąpienia niedokrwistości w trakcie terapii u dorosłych pacjentów należy natychmiast postępować według poniższych zasad.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 180 mcg/0,5 ml

Dawkowanie

Dawkę rybawiryny należy zredukować do 600 miligramów/dobę (200 miligramów rano i 400 miligramów wieczorem), jeśli dojdzie do wystąpienia jednego z następujących objawów niepożądanych: (1) u chorego bez istotnych chorób układu sercowo–naczyniowego nastąpi zmniejszenie stężenia hemoglobiny do wartości <10 g/dl ale ≥8,5 g/dl lub (2) u chorego ze stabilną chorobą układu sercowo–naczyniowego dojdzie do zmniejszenia stężenia hemoglobiny o ≥2 g/dl w trakcie 4 kolejnych tygodni w dowolnym okresie leczenia. Nie zaleca się powrotu do dawki początkowej rybawiryny. Leczenie rybawiryną powinno zostać całkowicie przerwane, jeśli dojdzie do wystąpienia jednego z następujących objawów niepożądanych: (1) u chorego bez istotnych chorób układu sercowo–naczyniowego nastąpi zmniejszenie stężenia hemoglobiny do wartości <8,5 g/dl; (2) u chorego ze stabilną chorobą układu sercowo–naczyniowego utrzymuje się stężenie hemoglobiny <12 g/dl pomimo 4 tygodni leczenia dawką zredukowaną.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 180 mcg/0,5 ml

Dawkowanie

Jeżeli nieprawidłowość ustąpi, można wznowić leczenie rybawiryną w dawce 600 miligramów na dobę; dalsze zwiększanie dawki do 800 miligramów na dobę zależy od indywidualnej decyzji lekarza prowadzącego. Powrót do dawki początkowej nie jest zalecany. Tabela 3. Dawkowanie w przypadku wystąpienia działań niepożądanych u dorosłych pacjentów (dalsze wskazówki – patrz tekst powyżej).

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 180 mcg/0,5 ml

Dawkowanie

	Redukcja dawki rybawiryny do 600 mg	Odstawienie rybawiryny	Redukcja dawki produktu Pegasys do 135 lub 90 lub45 mikrogramów	Odstawienie produktu Pegasys	Przerwanie leczenia skojarzonego
Bezwzględnaliczbaneutrofilów (ANC)			500 do <750komórek/mm3	<500komórek/mm3
Liczba płytekkrwi			25 000 do <50 000komórek/mm3		<25 000komórek/mm3
Stężenie Hb- bez choroby układu sercowo-naczyniowego	<10 g/dl i≥8,5 g/dl	<8,5 g/dl
Stężenie Hb- stabilna choroba układu sercowo– naczyniowego	spadek o≥2 g/dl w trakcie kolejnych 4 tygodni w dowolnymokresie leczenia	<12 g/dl pomimo leczenia przez 4 tygodnie zredukowaną dawką

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 180 mcg/0,5 ml

Dawkowanie

W przypadku nietolerancji rybawiryny, leczenie produktem Pegasys należy kontynuować w monoterapii. Czynność wątroby U pacjentów z pwzw C często występują wahania nieprawidłowych wartości wyników badań czynności wątroby. W trakcie stosowania produktu Pegasys obserwowano zwiększenie aktywności AlAT powyżej wartości początkowych, także u chorych, u których uzyskiwano odpowiedź wirusologiczną. W badaniach klinicznych nad pwzw C z udziałem dorosłych pacjentów u 8 spośród 451 pacjentów leczonych terapią skojarzoną obserwowano izolowane zwiększenie aktywności AlAT (≥10 x górna granica normy [GGN] lub ≥2 x wartość początkowa dla chorych z wartością początkową AlAT ≥10 x górna granica wartości prawidłowych), które ustąpiło bez redukcji dawek stosowanych leków. Jeżeli jednak obserwowane jest stopniowe zwiększenie lub utrzymujące się w czasie zwiększenie aktywności AlAT, dawkę należy początkowo zredukować do 135 mikrogramów.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 180 mcg/0,5 ml

Dawkowanie

Jeśli pomimo redukcji dawki nadal dochodzi do wzrostów aktywności AlAT lub jeżeli oprócz wzrostów aktywności AlAT występuje także zwiększenie stężenia bilirubiny lub objawy niewyrównanej niewydolności wątroby, leczenie należy przerwać (patrz punkt 4.4). U pacjentów z pwzw B nierzadko stwierdza się przejściowe zwiększenia aktywności AlAT, czasem przekraczające 10 x GGN, co może być odzwierciedleniem klirensu immunologicznego. Leczenia nie należy na ogół rozpoczynać, jeżeli aktywność AlAT przekracza 10 x GGN. Należy rozważyć kontynuowanie terapii z częstszą kontrolą czynności wątroby w momentach wzrostu aktywności AlAT. W razie obniżenia dawki produktu Pegasys lub przerwania stosowania tego leku leczenie można podjąć na nowo po powrocie prawidłowych wartości omawianego parametru (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 180 mcg/0,5 ml

Dawkowanie

Przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu  i C – dzieci i młodzież Pegasys jest przeciwwskazany do stosowania u noworodków i małych dzieci w wieku do 3 lat ze względu na zawartość alkoholu benzylowego jako substancji pomocniczej (patrz punkty 4.3 i 4.4). U pacjentów, u których leczenie będzie rozpoczynane przed ukończeniem 18. roku życia należy utrzymać dawkowanie pediatryczne do końca terapii. Dawkowanie produktu Pegasys u dzieci i młodzieży zależy od powierzchni ciała (pc.). Do obliczenia powierzchni ciała (pc.) zaleca się używanie wzoru Mostellera:

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 180 mcg/0,5 ml

Dawkowanie

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 180 mcg/0,5 ml

Dawkowanie

Zalecany czas trwania leczenia wynosi 48 tygodni u pacjentów z pwzw B. Przed rozpoczęciem terapii u pacjentów z pwzw B należy mieć udokumentowaną trwale podwyższoną aktywność AlAT w surowicy. Wskaźnik odpowiedzi był mniejszy u pacjentów bez zwiększenia lub z minimalnym zwiększeniem aktywności AlAT podczas przystąpienia do badania (patrz punkt 5.1). Czas trwania leczenia produktem Pegasys w skojarzeniu z rybawiryną u dzieci i młodzieży z pwzw C zależy od genotypu wirusa. Pacjenci zakażeni genotypem 2 lub 3 powinni przyjmować produkt przez 24 tygodnie, natomiast pacjenci zakażeni innymi genotypami powinni być leczeni przez 48 tygodni. U pacjentów, u których po 24 tygodniach HCV RNA jest wciąż wykrywalny należy leczenie przerwać, ponieważ osiągnięcie u nich trwałej odpowiedzi wirusologicznej w wyniku dalszego leczenia jest mało prawdopodobne.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 180 mcg/0,5 ml

Dawkowanie

U dzieci i młodzieży w wieku od 3 do 17 lat z pwzw B i powierzchnią ciała większą niż 0,54 m 2 oraz u dzieci i młodzieży w wieku od 5 do 17 lat z pwzw C i powierzchnią ciała większą niż 0,71 m 2 zalecane dawki produktu Pegasys podano w Tabeli 4. Tabela 4. Zalecenia dotyczące dawkowania produktu Pegasys u dzieci i młodzieży z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B i przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 180 mcg/0,5 ml

Dawkowanie

Zakres powierzchni ciała (m2)	Dawka tygodniowa (mikrogramy)
pwzw C	pwzw B
0,71-0,74	0,54-0,74	65
0,75-1,08	90
1,09-1,51	135
>1,51	180

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 180 mcg/0,5 ml

Dawkowanie

U dzieci i młodzieży, w zależności od toksyczności, można dokonać modyfikacji dawki o maksymalnie trzy poziomy, zanim zostanie rozważone przerwanie podawania lub ostateczne odstawienie produktu leczniczego (patrz Tabela 5). Tabela 5. Zalecenia dotyczące modyfikacji dawki produktu Pegasys u dzieci i młodzieży z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 180 mcg/0,5 ml

Dawkowanie

Dawka początkowa(mikrogramy)	Redukcja o 1 poziom (mikrogramy)	Redukcja o 2 poziomy (mikrogramy)	Redukcja o 3 poziomy (mikrogramy)
65	45	30	20
90	65	45	20
135	90	65	30
180	135	90	45

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 180 mcg/0,5 ml

Dawkowanie

Zalecenia dotyczące modyfikacji dawki produktu Pegasys z powodu toksyczności u dzieci i młodzieży z pwzw B i pwzw C zostały przedstawione w Tabeli 6. Tabela 6. Zalecenia dotyczące modyfikacji dawkowania produktu Pegasys z powodu toksyczności u dzieci i młodzieży z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 180 mcg/0,5 ml

Dawkowanie

Toksyczność	Modyfikacja dawki produktu Pegasys
Neutropenia	od 500 do <750 komórek/mm3: natychmiastowa redukcja dawkowania o 1 poziom.250 do 500 komórek/mm3: przerwać dawkowanie produktu do uzyskania wyniku ≥1 000 komórek/mm3, następnie wznowić leczenie z redukcją dawki o 2 poziomy i monitorować.<250 komórek/mm3 (lub gorączka neutropeniczna): zakończyć leczenie.
Małopłytkowość	Płytki krwi od 25 000 do <50 000 komórek/mm3: redukcja o 2 poziomy.Płytki krwi <25 000 komórek/mm3: zakończyć leczenie.
Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT)	W przypadku utrzymującego się lub narastającego zwiększenia aktywności ≥5, ale <10 x GGN, zmniejszyć dawkę o 1 poziom i kontrolować raz na tydzień aktywność AlAT, aby upewnić się, że jest ona stabilna lub ulega zmniejszeniu.W przypadku utrzymującej się aktywności AlAT ≥10 x GGN, zakończyćleczenie.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 180 mcg/0,5 ml

Dawkowanie

Zalecenia dotyczące modyfikacji dawki u dzieci i młodzieży – terapia dwulekowa produktem Pegasys i rybawiryną U dzieci i młodzieży w wieku od 5 do 17 lat, chorujących na pwzw C, zalecana dawka rybawiryny szacowana jest w oparciu o masę ciała, z dawką celowaną na poziomie 15 mg na kilogram masy ciała na dzień, podawaną w dwóch porcjach. Dla dzieci i młodzieży o masie ciała na poziomie 23 kg lub powyżej, schemat dawkowania tabletek z 200 mg rybawiryny przedstawiony jest w Tabeli 7. Pacjentom i ich opiekunom nie wolno kruszyć 200 mg tabletek. Tabela 7. Zalecenia dotyczące dawkowania rybawiryny u dzieci i młodzieży z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C, w wieku od 5 do 17 lat

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 180 mcg/0,5 ml

Dawkowanie

Masa ciała w kg (funtach)	Dawka dobowa rybawiryny(Ok. 15 mg/kg mc/dobę)	Liczba tabletek rybawiryny
23 – 33 (51-73)	400 mg na dobę	1 tabletka 200 mg rano1 tabletka 200 mg wieczorem
34 – 46 (75-101)	600 mg na dobę	1 tabletka 200 mg rano2 tabletki 200 mg wieczorem
47 – 59 (103-131)	800 mg na dobę	2 tabletki 200 mg rano2 tabletki 200 mg wieczorem
60 – 74 (132-163)	1 000 mg na dobę	2 tabletki 200 mg rano3 tabletki 200 mg wieczorem
≥75 (>165)	1 200 mg na dobę	3 tabletki 200 mg rano3 tabletki 200 mg wieczorem

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 180 mcg/0,5 ml

Dawkowanie

Należy zauważyć, że rybawiryny nie należy nigdy stosować w monoterapii. O ile nie zaznaczono inaczej, w przypadku wszelkich innych objawów toksyczności należy postępować zgodnie z zaleceniami odnoszącymi się do dorosłych pacjentów. U dzieci i młodzieży w przypadku wystąpienia objawów toksyczności związanych z leczeniem rybawiryną, takich jak niedokrwistość w trakcie leczenia, należy zmniejszyć pełną dawkę produktu. W Tabeli 8 przedstawiono poziomy redukcji dawek. Tabela 8. Zalecenia dotyczące modyfikacji dawkowania rybawiryny u dzieci i młodzieży z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 180 mcg/0,5 ml

Dawkowanie

Pełna dawka(Ok. 15 mg/kg mc/dobę)	Jednostopniowa modyfikacja dawki (Ok. 7,5 mg/kg mc./dobę)	Liczba tabletek rybawiryny
400 mg na dobę	200 mg na dobę	1 tabletka 200 mg rano
600 mg na dobę	400 mg na dobę	1 tabletka 200 mg rano1 tabletka 200 mg wieczorem
800 mg na dobę	400 mg na dobę	1 tabletka 200 mg rano1 tabletka 200 mg wieczorem
1 000 mg na dobę	600 mg na dobę	1 tabletka 200 mg rano2 tabletki 200 mg wieczorem
1 200 mg na dobę	600 mg na dobę

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 180 mcg/0,5 ml

Dawkowanie

1 tabletka 200 mg rano 2 tabletki 200 mg wieczorem Szczególne grupy chorych Osoby w podeszłym wieku Stosowanie produktu Pegasys u chorych w podeszłym wieku nie wymaga modyfikacji w stosunku do ogólnie zalecanego dawkowania 180 mikrogramów jeden raz na tydzień (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie jest wymagane dostosowanie dawki u dorosłych pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek. Zredukowana dawka 135 mikrogramów jeden raz w tygodniu jest rekomendowana u dorosłych pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkt 5.2). Niezależnie od dawki początkowej oraz stopnia zaawansowania niewydolności nerek, należy ściśle monitorować stan pacjentów, a w przypadku wystąpienia działań niepożądanych, odpowiednio zredukować dawkę. Zaburzenia czynności wątroby Wykazano bezpieczeństwo i skuteczność produktu Pegasys w przypadku stosowania u chorych z wyrównaną marskością wątroby (grupa A wg klasyfikacji Child-Pugh).

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 180 mcg/0,5 ml

Dawkowanie

Nie oceniano bezpieczeństwa i skuteczności produktu Pegasys u chorych z niewyrównaną marskością wątroby (grupa B lub C w klasyfikacji Child-Pugh lub chorzy z krwawieniami z żylaków przełyku) (patrz punkt 4.3). Klasyfikacja Child-Pugh dzieli chorych na grupy A, B, C (z łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim stopniem nasilenia objawów), co odpowiada wartościom skali punktowej odpowiednio: 5–6, 7–9 i 10-15. Ocena zmodyfikowana

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 180 mcg/0,5 ml

Dawkowanie

Oceniany parametr	Stopień zaawansowania	Wartość punktowa
Encefalopatia	BrakStopień 1-2 Stopień 3-4*	123
Wodobrzusze	Brak NiewielkieŚrednio nasilone	123
Bilirubina w surowicy krwi (mg/dl)w jednostkach SI = mol/l)	<22,0-3>3<3434-51>51	123123
Stężenie albuminy wsurowicy krwi (g/dl)	>3,53,5-2,8<2,8	123
INR	<1,71,7-2,3>2,3	123

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 180 mcg/0,5 ml

Dawkowanie

* stopniowanie według Trey, Burns and Saunders (1966) Dzieci i młodzież Doświadczenie ze stosowaniem produktu Pegasys w leczeniu dzieci i młodzieży w wieku od 3 do 5 lat z zakażeniem pwzw C lub dzieci i młodzieży, u których wcześniejsze leczenie było nieodpowiednie, jest bardzo ograniczone. Brak danych dotyczących dzieci i młodzieży ze współistniejącym zakażeniem HCV/HIV lub z zaburzeniami czynności nerek. Sposób przyjmowania Produkt Pegasys podawany jest podskórnie w okolicę brzucha lub w udo. Podawanie produktu Pegasys w ramię powoduje obniżenie skuteczności dawki (patrz punkt 5.2). Do przygotowania produktu Pegasys należy użyć sterylnej igły i strzykawki. Produkt Pegasys zaprojektowany został do podawania przez pacjenta lub przez opiekuna. Każda fiolka przeznaczona jest dla jednego pacjenta do jednorazowego użytku. Zaleca się odbycie szkolenia z podawania produktu przez osoby bez kwalifikacji medycznych.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 180 mcg/0,5 ml

Dawkowanie

Pacjent powinien stosować się do zaleceń zawartych w „Instrukcji użytkowania”, dołączonej do opakowania.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 180 mcg/0,5 ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną, interferony alfa lub na którąkolwiek substancję pomocniczą produktu wymienioną w punkcie 6.1.  Zapalenie wątroby o etiologii autoimmunologicznej.  Ciężkie zaburzenia czynności wątroby lub niewyrównana marskość wątroby.  Wywiad obciążony ciężką chorobą serca, w tym niestabilną lub niedostatecznie kontrolowaną chorobą serca w okresie ostatnich 6 miesięcy (patrz punkt 4.4).  Współistniejące zakażenie HIV-HCV i marskość wątroby lub zmiany ≥ 6 w skali Child-Pugh, chyba, że zwiększenie stężenia bilirubiny pośredniej zostało wywołane wyłącznie przez takie produkty lecznicze jak atazanawir i indynawir.  Leczenie skojarzone z telbiwudyną (patrz punkt 4.5)  Noworodki i dzieci poniżej 3 lat, ze względu na obecność w produkcie alkoholu benzylowego (patrz punkt 4.4)  U dzieci i młodzieży występowanie lub stwierdzone w wywiadzie ciężkie zaburzenia psychiczne, szczególnie ciężka depresja, myśli samobójcze lub próby samobójcze.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 180 mcg/0,5 ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zaburzenia psychiczne oraz ośrodkowego układu nerwowego (OUN): U niektórych pacjentów podczas leczenia produktem Pegasys, jak również, nawet po jego zakończeniu (w większości, w ciągu pierwszych sześciu miesięcy obserwacji po zakończeniu leczenia), opisywano występowanie ciężkich objawów ze strony OUN, w szczególności depresji, jak również myśli i prób samobójczych. Ponadto, podczas leczenia interferonami alfa, obserwowano inne objawy ze strony OUN, w tym zachowania agresywne (czasem skierowane wobec innych osób, takie jak wyobrażenia o popełnieniu morderstwa), zaburzenia dwubiegunowe, stan maniakalny, splątanie oraz zmiany stanu psychicznego. Wszyscy pacjenci powinni być poddawani ścisłej obserwacji w kierunku występowania objawów przedmiotowych i podmiotowych świadczących o zaburzeniach psychicznych.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 180 mcg/0,5 ml

Specjalne środki ostrozności

W przypadku stwierdzenia objawów zaburzeń psychicznych lekarz prowadzący powinien rozważyć potencjalny stopień ciężkości tych działań niepożądanych leku i ocenić wskazania do zastosowania odpowiednich środków leczniczych. Jeśli objawy psychiczne utrzymują się lub ulegają nasileniu, lub też wystąpią myśli samobójcze, zaleca się przerwanie podawania produktu Pegasys, obserwację pacjenta i zapewnienie mu odpowiedniej pomocy psychiatrycznej. Pacjenci chorujący obecnie lub w przeszłości na poważne choroby psychiczne: Jeśli leczenie produktem Pegasys u pacjenta chorującego obecnie lub w przeszłości na poważną chorobę psychiczną jest w opinii lekarza niezbędne, można je rozpocząć jedynie pod warunkiem zapewnienia pacjentowi odpowiedniej, zindywidualizowanej diagnostyki i terapii zaburzeń psychicznych. Stosowanie produktu Pegasys u dzieci i młodzieży z występującymi aktualnie lub w wywiadzie ciężkimi stanami psychicznymi jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 180 mcg/0,5 ml

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci używający/nadużywający substancji: Pacjenci zakażeni wirusem HCV, u których współwystępują zaburzenia związane z używaniem substancji (alkohol, marihuana, etc.) narażeni są podczas leczenia interferonem alfa na zwiększone ryzyko wystąpienia zaburzeń psychicznych lub zaostrzenia już istniejących zaburzeń psychicznych. Jeśli leczenie interferonem alfa zostało uznane za konieczne u tych pacjentów, przed rozpoczęciem leczenia, współistniejące choroby psychiczne i potencjalne nadużywanie innych substancji, należy starannie ocenić i odpowiednio zabezpieczyć. Jeśli to konieczne, należy rozważyć wielodyscyplinarną opiekę nad pacjentem włącznie z opieką psychiatryczną lub opieką specjalisty ds. uzależnień w celu oceny, leczenia i obserwacji pacjenta. Pacjenci powinni być starannie monitorowani w trakcie leczenia, a nawet po zakończeniu leczenia. Wczesna interwencja jest zalecana w przypadku ponownego pojawienia się lub rozwoju zaburzeń psychicznych oraz używania powyższych substancji.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 180 mcg/0,5 ml

Specjalne środki ostrozności

Wzrost i rozwój (dzieci i młodzież): W trakcie leczenia produktem Pegasys w skojarzeniu z rybawiryną lub bez, trwającego maksymalnie 48 tygodni, u pacjentów w wieku od 3 do 17 lat często obserwowano utratę masy ciała i zahamowanie wzrostu (patrz punkty 4.8 i 5.1). Należy dokładnie rozważyć spodziewane korzyści z leczenia w świetle wyników dotyczących bezpieczeństwa zaobserwowanych w badaniach klinicznych u dzieci i młodzieży, indywidualnie w każdym przypadku (patrz punkty 4.8 i 5.1). Ważne jest, aby wziąć pod uwagę, że leczenie produktem Pegasys w skojarzeniu z rybawiryną lub bez indukowało zahamowanie wzrostu w okresie terapii, a odwracalność tego zaburzenia nie jest pewna. Ryzyko zahamowania wzrostu należy rozważyć w świetle cech choroby występującej u dziecka, takich jak objawy progresji choroby (szczególnie włóknienie), choroby współistniejące, które mogą mieć niekorzystny wpływ na postęp choroby (takie jak równoczesne zakażenie wirusem HIV), a także czynniki prognostyczne odpowiedzi (w przypadku zakażenia wzw B głównie genotyp HBV i aktywność AlAT; w przypadku zakażenia wzw C głównie genotyp HCV i poziom RNA HCV) (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 180 mcg/0,5 ml

Specjalne środki ostrozności

Jeśli jest to możliwe, leczenie dziecka należy rozpocząć po wystąpieniu pokwitaniowego skoku wysokości ciała, aby zmniejszyć ryzyko zahamowania wzrostu. Brak danych dotyczących długoterminowego wpływu na dojrzewanie płciowe. Identyfikowalność W celu poprawy monitorowania stosowania biologicznych produktów leczniczych należy wyraźnie odnotować nazwę i numer serii podawanego produktu leczniczego. Badania laboratoryjne przed rozpoczęciem leczenia oraz w czasie jego prowadzenia U wszystkich chorych przed rozpoczęciem leczenia produktem Pegasys zalecane jest wykonanie standardowego zestawu badań hematologicznych i biochemicznych. Poniższe wartości mogą być uważane za początkowe dla rozpoczęcia leczenia: - liczba płytek krwi ≥90 000 komórek/mm 3 ; - ANC  1 500 komórek/mm 3 ; - prawidłowo kontrolowana czynność tarczycy (TSH i T4). Badania hematologiczne należy powtarzać po 2 i 4 tygodniach, a badania biochemiczne – w 4. tygodniu leczenia.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 180 mcg/0,5 ml

Specjalne środki ostrozności

Dodatkowe badania należy wykonywać okresowo w trakcie całej terapii (w tym pomiary glikemii). W badaniach klinicznych stwierdzono, że stosowanie produktu Pegasys wiązało się ze zmniejszeniem zarówno całkowitej liczby leukocytów jak i ANC we krwi obwodowej, zazwyczaj w ciągu pierwszych 2 tygodni leczenia (patrz punkt 4.8). Rzadko obserwowano dalsze zmniejszenie wymienionych parametrów po 8 tygodniach leczenia. Zmniejszenie wartości ANC było odwracalne po redukcji dawki leku lub jego odstawieniu (patrz punkt 4.2), większość pacjentów osiągała wartości mieszczące się w granicach normy w ciągu 8 tygodni, a wszyscy pacjenci po około 16 tygodniach osiągali wartości sprzed leczenia. W trakcie leczenia produktem Pegasys obserwowano zmniejszenie liczby płytek krwi; wartości te w okresie obserwacji po leczeniu, powracały do wartości sprzed rozpoczęcia terapii (patrz punkt 4.8). W niektórych przypadkach może okazać się konieczna modyfikacja dawki leku (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 180 mcg/0,5 ml

Specjalne środki ostrozności

Niedokrwistość (stężenie hemoglobiny <10 g/dl) obserwowano z częstością do 15% wśród pacjentów z pwzw C w badaniach klinicznych dotyczących leczenia skojarzonego produktem Pegasys i rybawiryną. Częstość zależała od czasu trwania terapii i dawki rybawiryny (patrz punkt 4.8). Ryzyko wystąpienia niedokrwistości jest większe w populacji kobiet. W razie podawania produktu Pegasys w skojarzeniu z innymi lekami mogącymi hamować czynność szpiku, zachować należy szczególną ostrożność. Jak podano w literaturze, pancytopenia i hamowanie czynności szpiku występują w ciągu 3 do 7 tygodni po podaniu peginterferonu i rybawiryny jednocześnie z azatiopryną. Ta mielotoksyczność była odwracalna w ciągu 4 do 6 tygodni po zaprzestaniu leczenia przeciwwirusowego HCV z jednocześnie stosowaną azatiopryną i nie powracała po ponownym rozpoczęciu monoterapii którymkolwiek z tych leków (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 180 mcg/0,5 ml

Specjalne środki ostrozności

Użycie produktu Pegasys w skojarzeniu z rybawiryną w pwzw C u pacjentów z niepowodzeniem po wcześniejszej terapii nie było wystarczająco zbadane u pacjentów, którzy przerwali poprzednią terapię z powodu działań niepożądanych ze strony układu krwiotwórczego. Lekarz rozważający decyzję o podjęciu leczenia u tych pacjentów powinien rozważyć ryzyko i korzyści płynące z ponownego leczenia. Układ wewnątrzwydzielniczy W trakcie podawania interferonów alfa, w tym produktu Pegasys, obserwowano zaburzenia czynności tarczycy lub nasilenie uprzednio istniejących zaburzeń ze strony tego narządu. Przed rozpoczęciem leczenia należy ocenić stężenie TSH i T4. Leczenie produktem Pegasys można rozpocząć lub kontynuować wówczas, gdy możliwe jest utrzymanie stężenia TSH w zakresie wartości prawidłowych stosując odpowiednie leczenie farmakologiczne. W trakcie leczenia należy oznaczać stężenie TSH, w przypadku wystąpienia objawów mogących sugerować zaburzenia czynności tarczycy (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 180 mcg/0,5 ml

Specjalne środki ostrozności

Podczas leczenia produktem Pegasys obserwowano przypadki hipoglikemii, hiperglikemii i cukrzycy (patrz punkt 4.8). Pacjenci z powyższymi stanami chorobowymi, które nie są odpowiednio kontrolowane przez leki, nie powinni rozpoczynać monoterapii produktem Pegasys lub skojarzonej terapii produktem Pegasys z rybawiryną. Pacjenci, u których te stany rozwiną się podczas leczenia i nie mogą być kontrolowane lekami, powinni odstawić produkt Pegasys lub przerwać leczenie skojarzone produktem Pegasys z rybawiryną. Układ sercowo–naczyniowy W trakcie leczenia interferonem alfa, w tym produktem Pegasys, mogą wystąpić: nadciśnienie tętnicze, arytmie pochodzenia nadkomorowego, zastoinowa niewydolność serca, ból w klatce piersiowej i zawał serca. Zaleca się, aby przed rozpoczęciem leczenia u chorych z rozpoznaną wcześniej chorobą serca wykonać badanie elektrokardiograficzne. Należy czasowo lub całkowicie zaprzestać leczenia w przypadku pogorszenia się czynności układu krążenia.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 180 mcg/0,5 ml

Specjalne środki ostrozności

Wskazaniem do zmniejszenia dawki rybawiryny lub zaprzestania jej podawania chorym ze współistniejącymi chorobami układu sercowo-naczyniowego, może być także wystąpienie niedokrwistości (patrz punkt 4.2). Czynność wątroby Leczenie przerwać należy u chorych, u których w trakcie terapii dojdzie do dekompensacji czynności wątroby. W trakcie leczenia produktem Pegasys obserwuje się zwiększenie aktywności AlAT powyżej wartości początkowej, również u chorych z odpowiedzią wirusologiczną. Leczenie należy przerwać, jeżeli zwiększenie aktywności AlAT ma charakter postępujący i klinicznie istotny pomimo redukcji dawki lub jeśli towarzyszy mu zwiększenie stężenia bilirubiny bezpośredniej (patrz punkt 4.2 i 4.8). W pwzw B, w odróżnieniu od pwzw C, nierzadko dochodzi do zaostrzenia przebiegu choroby w trakcie leczenia, charakteryzującego się przejściowym i potencjalnie istotnym wzrostem aktywności AlAT w surowicy.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 180 mcg/0,5 ml

Specjalne środki ostrozności

W badaniach klinicznych nad stosowaniem produktu Pegasys u osób zakażonych wirusem HBV znacznym zwiększeniom aktywności transaminaz towarzyszyły łagodne zmiany innych wskaźników czynności wątroby ale bez oznak dekompensacji tej czynności. W około połowie przypadków podwyższenia aktywności transaminaz przekraczających 10 x GGN zredukowano dawkę produktu Pegasys lub odstawiono lek do chwili normalizacji omawianego parametru, podczas gdy u pozostałych pacjentów leczenie kontynuowano bez zmian. We wszystkich przypadkach zalecano częstsze kontrole czynności wątroby. Nadwrażliwość na lek W trakcie leczenia interferonem alfa rzadko obserwowano poważne, ostre reakcje nadwrażliwości (jak np. pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy, skurcz oskrzeli, anafilaksja). W przypadku wystąpienia takich reakcji leczenie należy przerwać i natychmiast wdrożyć odpowiednie postępowanie. Przerwania terapii nie wymagają przemijające wysypki skórne.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 180 mcg/0,5 ml

Specjalne środki ostrozności

Choroby autoimmunologiczne U chorych otrzymujących produkty interferonu alfa obserwowano powstawanie autoprzeciwciał i chorób autoimmunologicznych. Chorzy z predyspozycją do rozwoju chorób autoimmunologicznych mogą należeć do grupy podwyższonego ryzyka. Chorzy z objawami charakterystycznymi dla chorób autoimmunologicznych powinni zostać poddani dokładnej ocenie; w tej grupie chorych rozważyć należy powtórnie korzyści i ryzyko kontynuacji terapii interferonem (patrz również Układ wewnątrzwydzielniczy w punkcie 4.4 i 4.8). U pacjentów z pwzw C leczonych interferonem były zgłaszane przypadki zespołu Vogt-Koyanagi- Harada (VKH). Ten zespół jest ziarniniakową chorobą o podłożu zapalnym dotyczącą oczu, narządu słuchu, opon mózgowo-rdzeniowych i skóry. W przypadku podejrzenia zespołu VKH należy przerwać leczenie przeciwwirusowe i rozważyć terapię kortykosteroidami (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 180 mcg/0,5 ml

Specjalne środki ostrozności

Gorączka/infekcje Chociaż gorączka może być związana z zespołem objawów grypopodobnych często zgłaszanym w przebiegu leczenia interferonem, należy wykluczyć inne przyczyny utrzymywania się gorączki, w szczególności ciężkie infekcje (bakteryjne, wirusowe, grzybicze) zwłaszcza u chorych z neutropenią. Podczas leczenia alfa-interferonami, w tym produktem Pegasys, donoszono o ciężkich infekcjach (bakteryjnych, wirusowych, grzybiczych) i posocznicy. W takim przypadku należy natychmiast wdrożyć odpowiednie leczenie zakażenia i rozważyć zakończenie terapii. Zmiany w narządzie wzroku Podczas leczenia produktem Pegasys donoszono w rzadkich przypadkach o retinopatii, w tym o krwotokach do siatkówki, objawach „kłębków waty”, obrzęku tarczy nerwu wzrokowego, neuropatii nerwu wzrokowego oraz niedrożności tętnicy lub żyły siatkówki, które mogą doprowadzić do utraty widzenia. Przed rozpoczęciem leczenia wszyscy chorzy powinni mieć wykonane badanie okulistyczne.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 180 mcg/0,5 ml

Specjalne środki ostrozności

Każdy chory zgłaszający osłabienie lub utratę wzroku musi mieć przeprowadzone właściwe i pełne badanie okulistyczne. W trakcie terapii produktem Pegasys chorzy dorośli oraz dzieci i młodzież ze stwierdzonymi wcześniej zaburzeniami wzroku (np. chorzy z retinopatią cukrzycową lub nadciśnieniową), powinni mieć wykonywane okresowo badanie okulistyczne. Leczenie produktem Pegasys powinno zostać przerwane w przypadkach nasilenia się lub wystąpienia nowych zaburzeń wzroku. Zmiany w płucach Podczas leczenia produktem Pegasys obserwowano objawy płucne, takie jak duszność, nacieki w tkance płucnej, zapalenie płuc i śródmiąższowe zapalenie pęcherzyków płucnych. Leczenie należy przerwać w przypadku utrzymujących się nacieków w tkance płucnej, nacieków o niejasnym pochodzeniu lub zaburzonej czynności płuc. Zmiany skórne Leczenie interferonami alfa może wiązać się z zaostrzeniem przebiegu lub ujawnieniem się łuszczycy lub sarkoidozy.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 180 mcg/0,5 ml

Specjalne środki ostrozności

U chorych z łuszczycą Pegasys stosować należy ostrożnie; w przypadku wystąpienia lub nasilenia się objawów łuszczycy rozważyć należy przerwanie terapii. Przeszczep narządów Nie określono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania produktu Pegasys z rybawiryną u pacjentów z przeszczepioną wątrobą i innymi narządami. Podczas leczenia produktem Pegasys w monoterapii lub w skojarzeniu z rybawiryną zgłaszano odrzucenia przeszczepów wątroby i nerek. Współistnienie zakażenia HCV i HIV Należy zapoznać się z odpowiednimi Charakterystykami Produktu Leczniczego leków przeciwretrowirusowych, które są stosowane jednocześnie z interferonem i/lub rybawiryną, w szczególności z działaniami niepożądanymi i objawami toksyczności dla każdego produktu i ewentualną możliwością nasilenia toksyczności ze strony produktu Pegasys stosowanego w monoterapii lub skojarzeniu z rybawiryną.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 180 mcg/0,5 ml

Specjalne środki ostrozności

W badaniu NR 15961, u pacjentów stosujących jednocześnie stawudynę i interferon z lub bez rybawiryny, częstość występowania zapalenia trzustki i/lub kwasicy mleczanowej wynosiła 3% (12/398). U chorych ze współistniejącym zakażeniem HIV, u których stosuje się intensywne leczenie antyretrowirusowe (HAART - Highly Active Anti-Retroviral Therapy), może wystąpić zwiększone ryzyko rozwoju kwasicy mleczanowej. Dlatego też w tej grupie chorych, w przypadku wprowadzania terapii produktem Pegasys i rybawiryną, należy zachować szczególną ostrożność (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego dla rybawiryny). Chorzy z zakażeniem HIV i zaawansowaną marskością wątroby, u których stosuje się jednocześnie HAART oraz rybawirynę w skojarzeniu z interferonem, w tym z produktem Pegasys, mają także zwiększone ryzyko rozwoju niewyrównanej niewydolności wątroby i zgonu.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 180 mcg/0,5 ml

Specjalne środki ostrozności

Wartości wyjściowe u pacjentów ze współistniejącym zakażeniem, które mogą być związane z dekompensacją czynności wątroby obejmują: podwyższony poziom bilirubiny, obniżone stężenie hemoglobiny, zwiększoną aktywność fosfatazy zasadowej lub zmniejszenie liczby płytek krwi oraz leczenie dydanozyną (ddI). Jednoczesne podawanie rybawiryny i zydowudyny nie jest zalecane ze względu na zwiększone ryzyko rozwoju niedokrwistości (patrz punkt 4.5). Podczas leczenia, u pacjentów, u których występuje zakażenie HIV i HCV, należy prowadzić ścisłą obserwację objawów podmiotowych i przedmiotowych dekompensacji czynności wątroby (w tym obrzęków, encefalopatii, krwawienia z żylaków przełyku, zaburzeń czynności syntetyzujących wątroby; np. skala Child-Pugh oceniana na 7 lub więcej). Na ocenę w skali Child-Pugh mogą wpływać czynniki związane z leczeniem (hiperbilirubinemia pośrednia, zmniejszenie stężenia albumin) oraz niekoniecznie związane z dekompensacją czynności wątroby.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 180 mcg/0,5 ml

Specjalne środki ostrozności

Leczenie produktem Pegasys należy natychmiast przerwać u pacjentów z dekompensacją czynności wątroby. U pacjentów ze współistniejącym zakażeniem HIV-HCV dostępne są tylko ograniczone dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa u pacjentów z liczbą limfocytów CD4 poniżej 200 komórek/µl. Dlatego należy zachować ostrożność w przypadku leczenia pacjentów z małą liczbą limfocytów CD4. Zaburzenia zębów i okołozębowe U pacjentów otrzymujących produkt Pegasys w skojarzeniu z rybawiryną obserwowano zaburzenia zębów i okołozębowe, które mogą prowadzić do wypadania zębów. Ponadto występująca suchość błony śluzowej jamy ustnej może mieć szkodliwy wpływ na zęby oraz błonę śluzową jamy ustnej podczas długotrwałego skojarzonego leczenia produktem Pegasys oraz rybawiryną. Pacjenci powinni dokładnie myć zęby dwa razy dziennie i regularnie kontrolować stan uzębienia u dentysty. Ponadto, u niektórych pacjentów mogą występować wymioty.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 180 mcg/0,5 ml

Specjalne środki ostrozności

W przypadku wystąpienia takiej reakcji należy poradzić pacjentom, aby dokładnie płukali jamę ustną po zwymiotowaniu. Zastosowanie peginterferonu jako długookresowej monoterapii podtrzymującej (niezarejestrowane zastosowanie) W randomizowanym, kontrolowanym badaniu (HALT-C) przeprowadzonym w USA na grupie pacjentów z HCV nieodpowiadających na leczenie i z różnym stopniem zwłóknienia wątroby, w czasie 3,5-letniej terapii produktem Pegasys w dawce 90 mikrogramów podawanym raz na tydzień w monoterapii nie obserwowano istotnego zmniejszenia odsetka zwłóknień lub związanych z tym klinicznie istotnych wydarzeń. Substancje pomocnicze Produkt leczniczy zawiera alkohol benzylowy. Alkohol benzylowy może powodować reakcje alergiczne. Dożylne podawanie alkoholu benzylowego noworodkom wiąże się z ryzykiem ciężkich działań niepożądanych i śmierci (tzw. „gasping syndrome”). Nie może być podawany wcześniakom i noworodkom.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 180 mcg/0,5 ml

Specjalne środki ostrozności

U niemowląt oraz dzieci do 3.roku życia może on wywołać reakcję toksyczności lub anafilaktyczną. Duże objętości alkoholu benzylowego należy podawać z ostrożnością i tylko w razie konieczności, zwłaszcza u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby z powodu ryzyka kumulacji toksyczności (kwasica metaboliczna). Ten produkt leczniczy zawiera polisorbat 80. Polisorbaty mogą powodować reakcje alergiczne. Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 180 mcg/0,5 ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania dotyczące interakcji z innymi lekami zostały przeprowadzone tylko u osób dorosłych. U zdrowych mężczyzn stosowanie produktu Pegasys w dawce 180 mikrogramów 1 raz w tygodniu przez 4 tygodnie nie powodowało jakiegokolwiek wpływu na właściwości farmakokinetyczne mefenytoiny, dapsonu, debryzochiny i tolbutamidu, co sugeruje, że Pegasys w warunkach in vivo nie wpływa na czynność izoenzymów 3A4, 2C9, 2C19 i 2D6 cytochromu P 450. W tym samym badaniu obserwowano zwiększenie o 25% wartości AUC dla teofiliny, będącej wskaźnikiem aktywności izoenzymu 1A2 cytochromu P450, co wykazuje, że Pegasys jest inhibitorem właśnie tego izoenzymu. U chorych otrzymujących jednocześnie Pegasys i teofilinę należy monitorować stężenie teofiliny w surowicy krwi i odpowiednio modyfikować jej dawkę. Interakcje pomiędzy teofiliną i produktem Pegasys przejawiać się mogą najsilniej po upływie ponad 4 tygodni leczenia.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 180 mcg/0,5 ml

Interakcje

Pacjenci zakażeni wyłącznie wirusem HCV i pacjenci zakażeni wyłącznie wirusem HBV W badaniu farmakokinetycznym u 24 pacjentów zakażonych HCV, którzy otrzymywali jednocześnie metadon w leczeniu podtrzymującym (mediana dawki to 95 mg; zakres od 30 mg do 150 mg) oraz produkt Pegasys podskórnie, w dawce 180 mikrogramów jeden raz w tygodniu przez 4 tygodnie, średnie stężenia metadonu były od 10 do 15% większe w porównaniu z wartościami na początku leczenia. Znaczenie kliniczne tego zjawiska nie jest znane, niemniej jednak pacjenci powinni być obserwowani pod kątem wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych toksyczności metadonu. Szczególnie u pacjentów otrzymujących duże dawki metadonu należy rozważyć ryzyko wydłużenia odstępu QTc. Rybawiryna, hamując aktywność dehydrogenazy monofosforanu inozyny, może wpływać na metabolizm azatiopryny, prawdopodobnie prowadząc do nagromadzenia monofosforanu 6- metylotioinozyny (6-MTIMP), który wiąże się z wystąpieniem mielotoksyczności u pacjentów leczonych azatiopryną.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 180 mcg/0,5 ml

Interakcje

Należy unikać stosowania peginterferonu alfa-2a i rybawiryny jednocześnie z azatiopryną. W przypadkach, gdzie korzyści z podawania rybawiryny jednocześnie z azatiopryną uzasadniają potencjalne ryzyko, zaleca się ścisłą hematologiczną kontrolę podczas jednoczesnego stosowania azatiopryny, aby rozpoznać objawy mielotoksyczności, kiedy będzie konieczne zakończenie leczenia tymi produktami leczniczymi (patrz punkt 4.4). Wyniki analizy parametrów farmakokinetycznych oznaczanych w trakcie głównych badań III fazy nie wykazały interakcji pomiędzy produktem Pegasys i lamiwudyną u pacjentów zakażonych wirusem HBV oraz produktem Pegasys i rybawiryną u pacjentów zakażonych wirusem HCV. W badaniu klinicznym dotyczącym terapii skojarzonej telbiwudyną w dawce 600 mg na dobę z pegylowanym interferonem alfa-2a w dawce 180 mikrogramów, podawanym w leczeniu HBV podskórnie raz na tydzień, wykazano, iż ta skojarzona terapia związana jest ze zwiększonym ryzykiem powstania neuropatii obwodowej.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 180 mcg/0,5 ml

Interakcje

Mechanizm tych zjawisk nie jest znany; zatem leczenie skojarzone telbiwudyny z innymi interferonami (pegylowanymi lub klasycznymi) może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem. Ponadto korzyści z terapii skojarzonej telbiwudyny z interferonem alfa (pegylowanym lub klasycznym) obecnie nie są ustalone. Zatem, leczenie skojarzone produktem Pegasys z telbiwudyną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Pacjenci ze współistniejącym zakażeniem HIV-HCV U 47 pacjentów ze współistniejącym zakażeniem HIV-HCV, którzy ukończyli trwające 12 tygodni badanie farmakokinetyczne mające na celu ocenę wpływu rybawiryny na procesy fosforyzacji wewnątrzkomórkowej niektórych nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (lamiwudyny i zydowudyny lub stawudyny), nie obserwowano oznak interakcji międzylekowych. Aczkolwiek, z powodu dużej różnorodności, przedział ufności był szeroki.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 180 mcg/0,5 ml

Interakcje

Jednoczesne podawanie nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (NRTIs) nie wydaje się wpływać na ekspozycję osoczową rybawiryny. Jednoczesne podawanie rybawiryny i dydanozyny nie jest zalecane. Podczas jednoczesnego podawania rybawiryny i dydanozyny w warunkach in vitro, zwiększa się ekspozycja na dydanozynę lub jej aktywny metabolit (5-trójfosforan dideoksyadenozyny). Donoszono o przypadkach niewydolności wątroby zakończonych zgonem, jak również obwodowej neuropatii, zapaleniu trzustki i objawowej kwasicy mleczanowej podczas stosowania rybawiryny. Podczas stosowania zydowudyny jako części schematu leczenia stosowanego w terapii HIV, zgłaszano nasilenie niedokrwistości spowodowanej stosowaniem rybawiryny, pomimo że dokładny mechanizm pozostaje do wyjaśnienia. Równoczesne stosowanie rybawiryny i zydowudyny nie jest zalecane z powodu zwiększonego ryzyka niedokrwistości (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 180 mcg/0,5 ml

Interakcje

Wskazana jest rozwaga w przypadku zastępowania zydowudyny w schemacie leczenia przeciwretrowirusowego, jeśli już został ustalony. Jest to szczególnie ważne u pacjentów z niedokrwistością, wywołaną przez stosowanie zydowudyny, w wywiadzie.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 180 mcg/0,5 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie ma lub występuje ograniczona liczba danych klinicznych, dotyczących stosowania peginterferonu alfa-2a u kobiet w ciąży. Badania przeprowadzone z interferonem alfa-2a na zwierzętach nie wykazały jego toksycznego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3), lecz potencjalne ryzyko u ludzi nie jest znane. Produkt Pegasys można stosować w ciąży tylko wtedy, kiedy potencjalne korzyści przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy peginterferon alfa-2a lub jego metabolity przenikają do mleka kobiecego. Ze względu na mogące potencjalnie wystąpić reakcje niepożądane u dzieci karmionych piersią, przed rozpoczęciem leczenia należy zaprzestać karmienia piersią. Płodność Nie ma wystarczających danych dotyczących wpływu peginterferonu alfa-2a na płodność u kobiet.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 180 mcg/0,5 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Odnotowano do tej pory wydłużenie cyklu menstruacyjnego po stosowaniu peginterferonu alfa-2a u samic małp (patrz punkt 5.3) Stosowanie z rybawiryną Wykazano istotne działanie teratogenne i (lub) embriotoksyczne u zwierząt poddanych działaniu rybawiryny. Rybawiryna jest przeciwwskazana u kobiet w ciąży. W celu uniknięcia ciąży u kobiet lub partnerek mężczyzn leczonych produktem Pegasys w skojarzeniu z rybawiryną, należy podjąć wszelkie środki ostrożności. Pacjentki mogące potencjalnie zajść w ciążę muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia i przez 4 miesiące po jego zakończeniu. Pacjenci lub ich partnerki muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia i przez 7 miesięcy po jego zakończeniu. Należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego dla rybawiryny.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 180 mcg/0,5 ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Pegasys wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Chorzy, u których wystąpią zawroty głowy, dezorientacja, senność lub zmęczenie muszą być ostrzeżeni, że nie powinni prowadzić pojazdów i obsługiwać urządzeń mechanicznych.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 180 mcg/0,5 ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B u dorosłych pacjentów W badaniach klinicznych obejmujących 48 tygodni leczenia i 24 tygodnie obserwacji profil bezpieczeństwa stosowania produktu Pegasys u osób z pwzw B był podobny do stwierdzanego u osób z pwzw C. Z wyjątkiem gorączki, częstość występowania większości zgłaszanych reakcji niepożądanych była zauważalnie mniejsza u pacjentów z pwzw B leczonych produktem Pegasys w monoterapii w porównaniu do pacjentów z pwzw C leczonych produktem Pegasys w monoterapii (patrz Tabela 9). Zdarzenia niepożądane wystąpiły u 88% pacjentów leczonych produktem Pegasys wobec 53% pacjentów w grupie porównawczej leczonej lamiwudyną, przy czym ciężkie zdarzenia niepożądane wystąpiły w trakcie badań u 6% pacjentów leczonych produktem Pegasys i 4% pacjentów leczonych lamiwudyną.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 180 mcg/0,5 ml

Działania niepożądane

Zdarzenia niepożądane lub nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych prowadziły do wycofania leczenia u 5% pacjentów leczonych produktem Pegasys, podczas gdy mniej niż 1% pacjentów wycofało się z leczenia lamiwudyną z tych samych powodów. Częstość wycofania się z leczenia pacjentów z marskością wątroby była podobna do stwierdzanej w populacji ogólnej w każdej z leczonych grup. Przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu C u dorosłych pacjentów Częstość i nasilenie najczęściej zgłaszanych reakcji niepożądanych w przypadku produktu Pegasys jest podobna do występujących w przypadku interferonu alfa-2a (patrz Tabela 9). Najczęściej zgłaszane działania niepożądane związane z produktem Pegasys 180 mikrogramów miały w większości przypadków nasilenie łagodne do umiarkowanego i nie wymagały modyfikacji dawek lub przerwania terapii.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 180 mcg/0,5 ml

Działania niepożądane

Przewlekłe zapalenie wątroby typu C u pacjentów nieodpowiadających na wcześniejsze leczenie Ogólnie profil bezpieczeństwa dla produktu Pegasys w terapii skojarzonej z rybawiryną u pacjentów nieodpowiadających na leczenie był podobny do profilu u pacjentów wcześniej nieleczonych. W badaniach klinicznych u pacjentów nieodpowiadających na leczenie pegylowanym interferonem alfa 2b z rybawiryną, w których ekspozycja pacjentów na leczenie trwała 48 lub 72 tygodnie, częstość przerwań terapii z powodu działań niepożądanych lub nieprawidłowości laboratoryjnych w czasie leczenia produktem Pegasys i rybawiryną wyniosła odpowiednio 6 i 7%, w ramieniu otrzymującym 48 tygodniowe leczenie, oraz 12 i 13% w ramieniu z 72 tygodniowym leczeniem. Podobnie u pacjentów z marskością lub w stadium przed marskością częstość przerwań w trakcie leczenia produktem Pegasys z rybawiryną była wyższa w ramionach z leczeniem trwającym 72 tygodnie (13 i 15%) niż w trakcie leczenia trwającego 48 tygodni (6 i 6%).

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 180 mcg/0,5 ml

Działania niepożądane

Pacjenci, którzy przerwali wcześniejszą terapię pegylowanym interferonem alfa 2b z rybawiryną z powodu toksycznego wpływu na układ krwiotwórczy byli wyłączeni z rekrutacji do badania. W innym badaniu klinicznym, u pacjentów nieodpowiadających na leczenie z zaawansowanym włóknieniem lub marskością (wskaźnik Ishak od 3 do 6) i wyjściową liczbą płytek krwi o wartości 50 000 komórek/mm 3 byli leczeni przez 48 tygodni. Nieprawidłowości hematologicznych badań laboratoryjnych obserwowane podczas pierwszych 20 tygodni obejmowały niedokrwistość (26% pacjentów z poziomem hemoglobiny <10 g/dl), neutropenię (30% pacjentów z liczbą neutrofilów <750 komórek/mm 3 ) i trombocytopenię (13% z liczbą płytek <50 000 komórek/mm 3 ) (patrz punkt 4.4). Współistniejące zakażenie HIV-HCV U pacjentów ze współistniejącym zakażeniem HIV-HCV, profil kliniczny działań niepożądanych produktu Pegasys stosowanego w monoterapii lub w skojarzeniu z rybawiryną był podobny do obserwowanego u pacjentów z monoinfekcją HCV.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 180 mcg/0,5 ml

Działania niepożądane

U pacjentów ze współistniejącym zakażeniem HIV-HCV, u których stosuje się leczenie skojarzone produktem Pegasys i rybawiryną, zgłaszano następujące działania niepożądane występujące z częstością ≥1 i 2%: zwiększenie stężenia kwasu mlekowego/kwasica mleczanowa, grypa, zapalenie płuc, chwiejność emocjonalna, apatia, szum uszny, ból krtaniowo-gardłowy, zapalenie czerwieni warg, nabyta lipodystrofia i chromaturia. Leczenie produktem Pegasys było związane ze zmniejszeniem całkowitej liczby limfocytów CD4+ w okresie pierwszych 4 tygodni bez zmniejszenia odsetka limfocytów CD4+. Efekt ten był odwracalny i ustępował po redukcji dawki lub zaprzestaniu terapii. Stosowanie produktu Pegasys nie miało negatywnego wpływu na wartości kontrolne HIV RNA podczas leczenia lub w okresie obserwacji po zakończeniu leczenia. Ograniczone dane są dostępne u pacjentów z liczbą limfocytów CD4+ <200 µl.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 180 mcg/0,5 ml

Działania niepożądane

Tabela uwzględniająca działania niepożądane leku Tabela 9 stanowi podsumowanie działań niepożądanych zgłaszanych podczas leczenia dorosłych pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C produktem Pegasys w monoterapii oraz podczas leczenia skojarzonego produktem Pegasys z rybawiryną u pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C. Działania niepożądane leku opisane w badaniach klinicznych przedstawione zostały w tabeli zgodnie z częstością występowania: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 to < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000). W przypadkach zgłaszanych spontanicznie podczas badań po wprowadzeniu do obrotu, częstość występowania danego objawu jest nieznana (nie może być oszacowana na podstawie dostępnych danych). W każdej z grup objawów o odrębnej częstości występowania, poszczególne działania niepożądane przedstawione są według malejącej rangi powikłań. Tabela 9.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 180 mcg/0,5 ml

Działania niepożądane

Objawy niepożądane zgłaszane podczas monoterapii produktem Pegasys osób z pwzw B lub pwzw C lub w terapii skojarzonej z rybawiryną u pacjentów z pwzw C w badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 180 mcg/0,5 ml

Działania niepożądane

Układ, narząd	Bardzo często	Często	Niezbytczęsto	Rzadko	Bardzo rzadko	Częstośćnieznana
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze		Zapalenie oskrzeli, zakażenie górnych dróg oddechowych, zakażenie drożdżakowe jamy ustnej, opryszczka, zakażenia o etiologii grzybiczej,wirusowej i bakteryjnej	zapalenie płuc, zakażenie skóry	zapalenie wsierdzia, zapalenie ucha zewnętrznego,		posocznica
Nowotwory łagodne, złośliwei nieokreślone (w tym torbielei polipy)			nowotwórwątroby
Zaburzenia krwi i układu chłonnego		małopłytkowość, niedokrwistość, uogólnione powiększenie węzłów chłonnych		pancytopenia	niedokrwistośćaplastyczna	wybiórcza aplazja układu czerwono- krwinkowe- go
Zaburzenia układu immunolo- gicznego			sarkoidoza, zapalenie tarczycy	anafilaksja, toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów	samoistna lub zakrzepowa plamica małopłytkowa	odrzucenie przeszczepu wątroby i nerek, choroba Vogt-Koyanagi- Harada
Zaburzenia endokrynolo- giczne		niedoczynność tarczycy, nadczynność tarczycy	cukrzyca	cukrzycowa kwasica ketonowa
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	anoreksja		odwodnienie

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 180 mcg/0,5 ml

Działania niepożądane

Układ, narząd	Bardzo często	Często	Niezbytczęsto	Rzadko	Bardzo rzadko	Częstośćnieznana
Zaburzenia psychiczne	depresja*, niepokój, bezsenność*	Agresja,zmiany nastroju, zaburzenia emocjonalne, nerwowość, zmniejszenie popędu płciowego	myśli samobójcze, omamy	samobójstwa, zaburzenia psychotyczne		stan maniakalny, zaburzenia dwubieguno- we, myśli mordercze
Zaburzenia układu nerwowego	ból głowy, zawroty*, zaburzenia koncentracji	Omdlenia, migrena, zaburzenia pamięci, osłabienie, niedoczulica, przeczulica dotykowa, parestezje, drżenie, zaburzenia smaku, koszmary nocne,senność	neuropatia obwodowa	śpiączka, drgawki, porażenie nerwu twarzowego		niedokrwie- nie mózgu
Zaburzenia oka		niewyraźne widzenie, ból oczu, zapalenie oczu, zeskórnienie spojówek	krwotok do siatkówki	neuropatia nerwu wzrokowego, obrzęk tarczy nerwu wzrokowego, zaburzenia naczyniowe siatkówki, retinopatia,owrzodzenie rogówki	utrata widzenia	surowicze odwarstwie- nie siatkówki, zapalenie nerwu wzrokowego
Zaburzenia ucha ibłędnika		zawroty głowy,ból uszu	utrata słuchu
Zaburzenia serca		tachykardia, obrzęki obwodowe, kołatania serca		zawał mięśnia sercowego, zastoinowa niewydolność serca, kardiomiopatia, dławica, zaburzenia rytmu, migotanie przedsionków, zapalenie osierdzia, częstoskurcznadkomorowy
Zaburzenia naczyniowe		nagłe zaczerwienienie	nadciśnienie	krwotok mózgowy, zapalenie naczyń		obwodowe niedokrwie- nie

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 180 mcg/0,5 ml

Działania niepożądane

Układ, narząd	Bardzo często	Często	Niezbytczęsto	Rzadko	Bardzo rzadko	Częstośćnieznana
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	duszność,kaszel	duszność wysiłkowa, krwawienie z nosa, zapalenie nosogardzieli, przekrwienie zatok, przekrwienie śluzówki nosa,nieżyt nosa, ból gardła	sapanie	śródmiąższowe zapalenie płuc z zejściem śmiertelnym, zator tętnicy płucnej		tętnicze nadciśnienie płucne§
Zaburzeniażołądka i jelit	biegunka*, nudności*, ból brzucha*	wymioty, niestrawność, utrudnienie połykania, owrzodzenie jamy ustnej, krwawienia z dziąseł, zapalenie języka, zapalenie jamy ustnej, wzdęcia z oddawaniem wiatrów, suchość błony śluzowej jamyustnej	krwawienia z przewodu pokarmowego	wrzód trawienny, zapalenie trzustki		niedokrwie- nne zapalenie jelit, pigmentacja języka
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych			zaburzenia czynności wątroby	niewydolność wątroby, zapalenie dróg żółciowych,stłuszczenie wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	łysienie, zapalenie skóry, świąd skóry, suchość skóry	łuszczyca, pokrzywka, egzema, wysypka, wzmożone pocenie się, zmiany skórne, nadwrażliwość na światło, nocne poty			zespół Stevens- Johnsona, toksyczna nekroliza naskórka, obrzęk naczynio- ruchowy, rumieńwieloposta- ciowy
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	bóle mięśni,bóle stawów	ból pleców, zapalenie stawów, osłabienie siły mięśniowej, bóle kości, ból karku, bóle mięśniowo- szkieletowe, skurcze mięśni		zapalenie mięśni		rabdomioliza
Zaburzenia nerek i dróg moczowych				niewydolnośćnerek

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 180 mcg/0,5 ml

Działania niepożądane

Układ, narząd	Bardzo często	Często	Niezbytczęsto	Rzadko	Bardzo rzadko	Częstośćnieznana
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi		impotencja
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	gorączka, dreszcze*, ból*, osłabienie, zmęczenie, reakcje w miejscu wstrzyknięcia*, drażliwość*	ból w klatce piersiowej, objawy grypopodobne, złe samopoczucie, letarg, uderzenia gorąca, wzmożonepragnienie
Badania diagnostyczne		zmniejszeniemasy ciała
Urazy, zatrucia i powikłania związane z podaniem				przedawkowanie leku

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 180 mcg/0,5 ml

Działania niepożądane

* Te reakcje niepożądane występowały często ( ≥ 1/100 do < 1/10 ) u pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B leczonych produktem Pegasys w monoterapii. § Oznaczenie grupy produktów zawierających interferon, patrz punkt Tętnicze nadciśnienie płucne. Opisy wybranych działań niepożądanych Tętnicze nadciśnienie płucne W związku ze stosowaniem produktów zawierających interferon alfa zgłaszano przypadki tętniczego nadciśnienia płucnego (ang. pulmonary arterial hypertension, PAH), w szczególności u pacjentów z czynnikami ryzyka wystąpienia PAH (takimi jak nadciśnienie wrotne, zakażenie wirusem HIV, marskość wątroby). Zdarzenia zgłaszano w różnych punktach czasowych, zazwyczaj kilka miesięcy po rozpoczęciu leczenia interferonem alfa. Wyniki badań laboratoryjnych Leczenie produktem Pegasys wiązało się z odchyleniami w wynikach badań laboratoryjnych.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 180 mcg/0,5 ml

Działania niepożądane

Obserwowano zwiększenie aktywności AlAT, podwyższenie stężenia bilirubiny, zaburzenia elektrolitowe (hipokaliemię, hipokalcemię, hipofosfatemię), hiperglikemię, hipoglikemię i zwiększenie stężenia trójglicerydów (patrz punkt 4.4). Do 2% chorych leczonych produktem Pegasys, zarówno w monoterapii, jak i terapii skojarzonej z rybawiryną, wymagało modyfikacji dawki lub odstawienia leku z powodu zwiększenia aktywności AlAT. Leczenie produktem Pegasys było związane ze zmniejszeniem wartości parametrów hematologicznych (leukopenia, neutropenia, limfopenia, trombocytopenia i zmniejszenie stężenia hemoglobiny), które zazwyczaj ulegały poprawie po modyfikacji dawki i powracały do wartości sprzed leczenia po 4–8 tygodniach po zakończeniu terapii (patrz punkty 4.2 i 4.4). Umiarkowana (ANC w zakresie 0,749 – 0,5 x 10 9 /l) oraz ciężka (ANC: < 0,5 x 10 9 /l) neutropenia wystąpiły odpowiednio u 24% (216/887) i 5% (41/887) chorych, u których stosowano 48-tygodniowe leczenie skojarzone produktem Pegasys (180 mikrogramów) z rybawiryną (1 000 lub 1 200 miligramów).

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 180 mcg/0,5 ml

Działania niepożądane

Przeciwciała przeciwinterferonowe Do wytworzenia neutralizujących przeciwciał przeciwinterferonowych dochodziło u 1–5% chorych leczonych produktem Pegasys. Podobnie jak w przypadku innych interferonów, większą częstość występowania tego powikłania obserwowano u osób z pwzw B. Jednak nie stwierdzono korelacji pomiędzy obecnością przeciwciał i brakiem reakcji na leczenie w żadnej z omawianych chorób. Czynność tarczycy Leczenie produktem Pegasys wiązało się z klinicznie istotnymi odchyleniami w wynikach badań czynności tarczycy, co wymagało podjęcia odpowiedniego leczenia (patrz punkt 4.4). Częstość występowania tych zaburzeń wyniosła 4,9% w grupie chorych, u których stosowano leczenie skojarzone produktem Pegasys i rybawiryną (badanie NV15801) i była podobna do obserwowanej w przypadku leczenia innymi interferonami.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 180 mcg/0,5 ml

Działania niepożądane

Wyniki badań laboratoryjnych u pacjentów ze współistniejącym zakażeniem HIV-HCV Chociaż objawy hematologiczne, takie jak neutropenia, trombocytopenia i niedokrwistość występowały częściej u pacjentów ze współistniejącym zakażeniem HIV-HCV, większość z nich można było opanować poprzez modyfikację dawkowania lub stosowanie czynników wzrostowych, rzadko trzeba było przedwcześnie zakończyć leczenie. Obserwowano zmniejszenie ANC poniżej 500 komórek/mm 3 u 13% pacjentów otrzymujących produkt Pegasys w monoterapii oraz u 11% otrzymujących leczenie skojarzone z rybawiryną. Zmniejszenie liczby płytek krwi poniżej 50 000 komórek/mm 3 obserwowano u 10% pacjentów otrzymujących produkt Pegasys w monoterapii oraz 8% otrzymujących leczenie skojarzone z rybawiryną. Niedokrwistość (stężenie hemoglobiny <10 g/dl) obserwowano u, odpowiednio, 7 i 14% pacjentów.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 180 mcg/0,5 ml

Działania niepożądane

Dzieci i młodzież Przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B W badaniu klinicznym (YV25718) obejmującym 111 dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 17 lat) leczonych produktem Pegasys przez 48 tygodni profil bezpieczeństwa był zgodny z obserwowanym u dorosłych z pwzw B oraz u dzieci i młodzieży z pwzw C. Średnie zmiany względem wartości początkowych we wzroście i masie ciała dla wskaźnika punktowego-Z dotyczącego wieku w 48 tygodniu leczenia w badaniu YV25718 wyniosły -0,07 i -0,21 (odpowiednio n=108 i n=106) u pacjentów leczonych produktem Pegasys w porównaniu do -0,01 i - 0,08 (n=47 w każdym przypadku) u nieleczonych pacjentów. W 48 tygodniu leczenia produktem Pegasys obserwowano zmniejszenie percentyla wzrostu lub masy ciała o ponad 15 percentyli względem wartości uznanych za prawidłowe: u 6% pacjentów zmniejszenie to dotyczyło wzrostu, a u 13% pacjentów dotyczyło masy ciała, natomiast w grupie pacjentów nieleczonych, zmniejszenie to obserwowano u 2% pacjentów w odniesieniu do wzrostu i 9% pacjentów w odniesieniu do masy ciała.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 180 mcg/0,5 ml

Działania niepożądane

Powrót do wyjściowych wartości dla wzrostu po zakończeniu leczenia obserwowano u większości pacjentów w krótkoterminowym (81% w okresie do 2 lat) i długoterminowym badaniu obserwacyjnym (82% w okresie do 5 lat). Przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu C W badaniu klinicznym obejmującym 114 dzieci i młodzieży (w wieku od 5 do 17 lat) leczonych produktem Pegasys w monoterapii lub w skojarzeniu z rybawiryną (patrz punkt 5.1) konieczne były modyfikacje dawki u około jednej trzeciej pacjentów, najczęściej z powodu neutropenii i niedokrwistości. Zasadniczo parametry bezpieczeństwa obserwowane u dzieci i młodzieży były podobne do obserwowanych u dorosłych. W badaniu pediatrycznym najczęstszymi działaniami niepożądanymi u pacjentów poddawanych leczeniu skojarzonemu przez maksymalnie 48 tygodni produktem Pegasys i rybawiryną były: objawy grypopodobne (91%), bóle głowy (64%), zaburzenia żołądkowo-jelitowe (56%), i odczyn w miejscu wstrzyknięcia (45%).

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 180 mcg/0,5 ml

Działania niepożądane

Pełną listę działań niepożądanych zgłoszonych w tej badanej grupie (n=55) przedstawiono w Tabeli 10. Siedmiu pacjentów poddawanych skojarzonemu leczeniu produktem Pegasys i rybawiryną przez 48 tygodni przerwało terapię ze względów bezpieczeństwa (depresja, nieprawidłowe wyniki oceny psychiatrycznej, przemijająca ślepota, wysięki do siatkówki, hiperglikemia, cukrzyca typu 1 i niedokrwistość). Większość działań niepożądanych zgłoszonych w trakcie badania miało nasilenie łagodne lub umiarkowane. Ciężkie działania niepożądane opisano u 2 pacjentów w grupie poddawanej leczeniu skojarzonemu produktem Pegasys i rybawiryną (hiperglikemia i cholecystektomia). U dzieci i młodzieży obserwowano zahamowanie wzrostu (patrz punkt 4.4). U dzieci i młodzieży przyjmujących Pegasys w skojarzeniu z rybawiryną po 48 tygodniach leczenia występowało opóźnienie przyrostu masy ciała i wzrostu względem wartości wyjściowych.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 180 mcg/0,5 ml

Działania niepożądane

Percentyle masy ciała odpowiednie do wieku i wzrostu odpowiednie do wieku populacji normatywnej ulegały zmniejszeniu podczas leczenia. Po upływie 2-letniego okresu obserwacji po zakończeniu leczenia u większości pacjentów nastąpił powrót do wyjściowych normatywnych percentyli przyrostu masy ciała i wzrostu (średni percentyl dla masy ciała wynosił 64% na początku leczenia i 60% po upływie 2 lat od zakończenia leczenia; średni percentyl dla wzrostu wynosił 54% na początku leczenia i 56% po upływie 2 lat od zakończenia leczenia). Po zakończeniu leczenia, u 43% pacjentów wystąpiło zmniejszenie percentyla masy ciała o przynajmniej 15 percentyli, a u 25% (13 z 53) pacjentów wystąpiło zmniejszenie percentyla wzrostu o przynajmniej 15 percentyli względem wartości normatywnych. Po upływie 2 lat od zakończenia leczenia, u 16% (6 z 38) pacjentów wciąż obserwowano zmniejszenie percentyla masy ciała o przynajmniej 15 percentyli, a u 11% (4 z 38) pacjentów wciąż obserwowano zmniejszenie percentyla wzrostu o przynajmniej 15 percentyli.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 180 mcg/0,5 ml

Działania niepożądane

Pięćdziesiąt pięć % (21 z 38) pacjentów, którzy ukończyli badanie włączono do długoterminowej obserwacji, trwającej do 6 lat po zakończeniu terapii. Wykazano, że powrót do wyjściowych wartości dla wzrostu w okresie 2 lat od zakończenia badania został utrzymany do 6 lat po zakończeniu leczenia. Wśród kilku pacjentów, których wzrost 2 lata po zakończeniu terapii znajdował się więcej niż 15 percentyli poniżej wartości wyjściowych obserwowano powrót do wyjściowych wartości wzrostu w percentylach w ciągu 6 lat od zakończenia leczenia lub zidentyfikowano inne, niezwiązane z leczeniem czynniki zaburzające wzrost. Dostępne dane nie są wystarczające do wyciągnięcia wniosku, że zahamowanie wzrostu związane ze stosowaniem produktu Pegasys jest zawsze odwracalne. Tabela 10. Działania niepożądane zgłaszane podczas leczenia produktem Pegasys i rybawiryną dzieci i młodzieży zakażonych wirusem HCV w badaniu NV17424

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 180 mcg/0,5 ml

Działania niepożądane

Układ, Narząd	Bardzo często	Często
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze		mononukleoza zakaźna paciorkowcowe zapalenie gardła, grypa, wirusowe zapalenie żołądka i jelit, kandydoza, zapalenie żołądka i jelit, ropień zęba, jęczmień, infekcja układu moczowego, zapalenie nosa igardła
Zaburzenia krwi i układu chłonnego		niedokrwistość
Zaburzenia metabolizmu iodżywiania	zmniejszone łaknienie	hiperglikemia, cukrzyca typu 1
Zaburzenia psychiczne	bezsenność	depresja, niepokój, omamy, zaburzenia behawioralne, agresja, złość, deficyt uwagi z nadpobudliwością ruchową
Zaburzenia układu nerwowego	ból głowy	zawroty głowy, zaburzenia uwagi,migrena
Zaburzenia oka		przemijająca utrata wzroku, wysięk w siatkówce, zaburzenia wzroku, podrażnienie oczu, ból oczu, świąd oczu,
Zaburzenia ucha i błędnika		ból ucha
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia		duszności, krwawienie z nosa
Zaburzenia żołądka i jelit	zaburzenia żołądka i jelit	ból nadbrzusza, zapalenie jamy ustnej, nudności, aftowe zapalenie jamy ustnej, zaburzenia w obrębie jamy ustnej
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	wysypka, świąd, łysienie	opuchnięta twarz, wysypka polekowa,
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	bóle mięśniowo-szkieletowe	ból pleców, ból kończyn
Zaburzenia nerek i dróg moczowych		dysuria, nietrzymanie moczu,zaburzenia układu moczowego
Zaburzenia układu rozrodczego ipiersi		wydzielina z pochwy
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	objawy grypopodobne, reakcja w miejscu wstrzyknięcia, rozdrażnienie, zmęczenie,	gorączka, krwiak w miejscu wkłucia do naczynia krwionośnego, ból
Badania diagnostyczne		zaburzenia psychiczne
Procedury medyczne i chirurgiczne		ekstrakcja zęba, cholecystektomia,
Uwarunkowania społeczne		kłopoty z nauką

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 180 mcg/0,5 ml

Działania niepożądane

Wyniki badań laboratoryjnych Zmniejszenie stężenia hemoglobiny, liczby granulocytów obojętnochłonnych, liczby płytek krwi lub zwiększenie aktywności AlAT może wymagać zmniejszenia dawki lub ostatecznego przerwania leczenia (patrz punkt 4.2). Większość nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych odnotowanych w trakcie badania klinicznego powróciło do poziomu wyjściowego wkrótce po przerwaniu leczenia. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania” wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 180 mcg/0,5 ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Podczas leczenia produktem Pegasys opisano przypadki przedawkowania leku po podaniu dwóch dawek przez dwa kolejne dni (zamiast po przerwie tygodniowej) oraz podawania dawek codziennie przez tydzień (łącznie dawki 1 260 mikrogramów w ciągu tygodnia). U żadnego chorego, u którego doszło do przedawkowania leku, nie wystąpiły nieoczekiwane, poważne lub uniemożliwiające dalsze leczenie zdarzenia niepożądane. Dawki do 540 mikrogramów na tydzień podawano w próbach klinicznych leczenia raka nerki, a dawki do 630 mikrogramów na tydzień – w przewlekłych białaczkach szpikowych. Obserwowanymi objawami toksyczności ograniczającymi dawkowanie były: zmęczenie, zwiększona aktywność enzymów wątrobowych, neutropenia i małopłytkowość – objawy charakterystyczne dla terapii interferonem.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 180 mcg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: immunostymulanty, interferony, kod ATC: L03AB11 Mechanizm działania Pegylowana postać interferonu alfa-2a (Pegasys) powstaje w wyniku sprzężenia cząsteczki interferonu alfa-2a z cząsteczką PEG (bis-monometoksyglikolu polietylenowego). Produkt Pegasys wykazuje w warunkach in vitro działanie przeciwwirusowe i antyproliferacyjne typowe dla interferonu alfa-2a. Interferon alfa-2a jest sprzężony z bis-monometoksyglikolem polietylenowym w sposób polegający na kowalencyjnym podstawieniu jednego mola polimeru/mol białka. Średnia masa cząsteczkowa wynosi około 60 000, z czego cząsteczka białkowa stanowi w przybliżeniu 20 000. Efekty farmakodynamiczne U chorych na przewlekłe zapalenie wątroby typu C odpowiadających na leczenie produktem Pegasys w dawce 180 mikrogramów do zmniejszenia miana HCV RNA dochodzi w dwóch fazach. W fazie pierwszej miano to zmniejsza się w ciągu 24 do 36 godzin od podania pierwszej dawki produktu Pegasys.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 180 mcg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

W drugiej fazie (w kolejnych 4 do 16 tygodniach) do zmniejszenia miana dochodzi u tych chorych, którzy ostatecznie osiągają trwałą odpowiedź wirusologiczną. Rybawiryna w leczeniu skojarzonym z pegylowanym interferonem alfa-2a lub interferonem alfa nie wywiera znaczącego wpływu na kinetykę wirusa w ciągu pierwszych 4-6 tygodni. Skuteczność kliniczna i profil bezpieczeństwa Przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B Przewidywalność odpowiedzi Meta-analiza przeprowadzona na poziomie pacjenta obejmująca 9 badań klinicznych z produktem Pegasys (n=1 423) z udziałem pacjentów z pwzw B i obecnością antygenu HBeAg oraz bez obecności HBeAg wykazała, że wartości HBsAg i DNA HBV w 12. tygodniu leczenia pozwalają przewidzieć końcowy wynik leczenia w 24. tygodniu po leczeniu określonych genotypów. Charakterystykę roboczą tych biomarkerów przedstawiono w Tabeli 11.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 180 mcg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Nie można zidentyfikować żadnego pojedynczego biomarkera o określonym punkcie odcięcia w celu optymalizacji całej charakterystyki roboczej (ujemna wartość predykcyjna [NPV], czułość, swoistość) i charakterystyki praktycznej (prostota, wygoda). Rozważenie wczesnego zakończenia leczenia należy oceniać w kontekście konkretnej sytuacji klinicznej. W przypadku pacjentów z obecnością antygenu HBeAg zakażonych genotypem B i C HBV, miano HBsAg > 20 000 j.m./ml lub DNA HBV > 8 log 10 j.m./ml w 12. tygodniu po rozpoczęciu leczenia wiąże się z dużym prawdopodobieństwem niepowodzenia w uzyskaniu serokonwersji HBeAg i HBV- DNA <2 000 j.m./ml w 24. tygodniu po zakończeniu leczenia (NPV > 90%). W przypadku genotypu A i D HBV wielkość podgrup była niewystarczająca do przeprowadzenia analizy. W przypadku pacjentów bez obecności antygenu HBeAg zakażonych genotypem D HBV, miano HBsAg > 20 000 j.m./ml lub DNA HBV > 6,5 log 10 j.m./ml w 12.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 180 mcg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

tygodniu po rozpoczęciu leczenia wiąże się z dużym prawdopodobieństwem niepowodzenia w uzyskaniu HBV-DNA <2 000 j.m./ml i normalizacji AlAT w 24. tygodniu po leczeniu. Wielkość podgrupy z genotypem A HBV była niewystarczająca do przeprowadzenia analizy. Nie można zidentyfikować biomarkera o akceptowalnym wyniku dla pacjentów z genotypem B lub C HBV bez obecności antygenu HBeAg. W trakcie leczenia mogą być rozważane inne opublikowane biomarkery mające wartość predykcyjną dla końcowego wyniku leczenia produktem Pegasys. Tabela 11. Działanie poszczególnych biomarkerów w 12. tygodniu leczenia u pacjentów z pwzw B z obecnością antygenu HBeAg i bez obecności antygenu HBeAg w zależności od genotypu

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 180 mcg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Genotyp	Punkt odcięcia (j.m./ml)	NPV	Czułość	Swoistość
Z obecnością HBeAg(a)
B	HBsAg > 20 000	0,93	0,96	0,23
DNA HBV > 8 log10	0,90	0,94	0,26
C	HBsAg > 20 000	0,96	0,97	0,22
DNA HBV > 8 log10	0,98	0,98	0,19
Bez obecności HBeAg(a)
D	HBsAg > 20 000	0,91	0,94	0,16
DNA HBV > 6,5 log10	1,00	1,00	0,11

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 180 mcg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

NPV= ujemna wartość predykcyjna; czułość = % wszystkich pacjentów z odpowiedzią na leczenie niespełniających kryteriów przerwania leczenia; swoistość = % wszystkich pacjentów bez odpowiedzi na leczenie spełniających kryteria przerwania leczenia. (a) Odpowiedź na leczenie u pacjentów z obecnością antygenu HBeAg definiowano jako serokonwersję HBeAg (definiowaną jako utrata HBeAg i obecność przeciwciał anty-HBe) + DNA HBV <2 000 j.m./ml 6 miesięcy po leczeniu, a odpowiedź na leczenie u pacjentów bez obecności antygenu HBeAg definiowano jako DNA HBV < 2 000 j.m./ml + normalizacja AlAT 6 miesięcy po leczeniu. Do wszystkich badań klinicznych kwalifikowano pacjentów z pwzw B, u których występowała aktywna replikacja wirusowa stwierdzana na podstawie obecności DNA HBV, podwyższonej aktywności AlAT oraz wyniku biopsji wątroby wskazującego na przewlekłe zapalenie tego narządu.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 180 mcg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Do badania WV16240 kwalifikowano pacjentów z dodatnim wynikiem oznaczenia antygenu HBeAg, natomiast do badania WV16241 – pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia antygenu HBeAg i dodatnim wynikiem oznaczenia przeciwciała anty-HBe. W obu badaniach leczenie było prowadzone przez 48 tygodni, po czym następował 24-tygodniowy okres obserwacji bez leczenia. W obu badaniach porównywano produkt Pegasys w skojarzeniu z placebo z produktem Pegasys w skojarzeniu z lamiwudyną oraz z lamiwudyną w monoterapii. Do tych badań klinicznych nie włączano chorych ze współwystępującym zakażeniem wirusami HBV/ HIV. Odsetki odpowiedzi pod koniec okresu obserwacji obu badań przedstawiono w Tabeli 12. W badaniu WV 16240 pierwotnym punktem końcowym oceny skuteczności była serokonwersja HBeAg i HBV-DNA poniżej 10 5 kopii/ml. W badaniu WV 16241 pierwotnym punktem końcowym oceny skuteczności była normalizacja aktywności AlAT i HBV-DNA poniżej 2 x 10 4 kopii/ml.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 180 mcg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

DNA HBV oznaczano przy użyciu testu COBAS AMPLICOR HBV MONITOR (granica wykrywalności: 200 kopii/ml). Ogółem, u 283 pacjentów ze 1 351 (21%) występowało zaawansowane włóknienie lub marskość, u 85 ze 1 351 (6%) – marskość. Nie wykazano różnic w odpowiedzi pomiędzy tą grupą a pacjentami bez zaawansowanego włóknienia lub marskości. Tabela 12. Odpowiedź serologiczna, wirusologiczna i biochemiczna u chorych na przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 180 mcg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Z obecnością antygenu HBeAgBadanie WV16240	Bez antygenu HBeAg/z obecnością przeciwciała anty-HBeBadanie WV16241
Parametr odpowiedzi	Pegasys180 μg i placebo(N=271)	Pegasys180 μg ilamiwudyna 100 mg (N=271)	Lamiwudyna100 mg(N=272)	Pegasys180 μg i placebo(N=177)	Pegasys180 μg ilamiwudyna 100 mg (N=179)	Lamiwudyna100 mg(N=181)
Serokonwer- sja HBeAg	32% #	27%	19%	N/A	N/A	N/A
Odpowiedź ze strony HBV DNA*	32% #	34%	22%	43% #	44%	29%
Normalizacja AlAT	41% #	39%	28%	59% #	60%	44%
Serokonwer- sja HBsAg	3% #	3%	0%	3%	2%	0%

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 180 mcg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

* U pacjentów z obecnością antygenu HBeAg: HBV DNA <10 5 kopii/ml U pacjentów bez antygenu HBeAg / z obecnością przeciwciała anty-HBe: HBV DNA <2 x 10 4 kopii/ml # wartość p (w porównaniu do lamiwudyny) ≤ 0,01 (stratyfikowany test Cochrana-Mantela-Haenszela) Odpowiedź histologiczna była podobna w trzech grupach leczonych w każdym z badań, jednak u pacjentów z utrzymującą się odpowiedzią po 24 tygodniach od zakończenia leczenia istniało istotnie większe prawdopodobieństwo wystąpienia również poprawy wyników badań histologicznych. Wszyscy pacjenci, którzy zakończyli fazę III badania zakwalifikowali się do długoterminowego badania obserwacyjnego (WV 16866). Wśród pacjentów z badania WV 16240, którzy otrzymywali Pegasys w monoterapii i weszli do długoterminowego badania obserwacyjnego, odsetek trwałej serokonwersji HBeAg ocenianej po 12 miesiącach po zakończeniu leczenia wyniósł 48% (73/153).

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 180 mcg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów, którzy otrzymywali Pegasys w monoterapii w badaniu WV 16241, odsetek odpowiedzi HBV-DNA i normalizacji aktywności AlAT ocenianych 12 miesięcy po zakończeniu leczenia wyniósł odpowiednio 42% (41/97) i 59% (58/99). Przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu C Przewidywanie reakcji na leczenie Patrz punkt 4.2, Tabela 2. Zależność efektu terapeutycznego od dawki w monoterapii W bezpośrednim porównaniu z dawką 90 mikrogramów dawka 180 mikrogramów charakteryzowała się z lepszą trwałą odpowiedzią wirusologiczną u chorych z marskością wątroby. U chorych bez marskości wątroby bardzo podobne efekty terapeutyczne obserwowano zarówno w przypadku zastosowania dawki 135 jak i 180 mikrogramów. Badania kliniczne u dorosłych pacjentów wcześniej nieleczonych Do wszystkich badań klinicznych włączano chorych na pwzw C, wcześniej nieleczonych, z potwierdzonym mianem HCV RNA w surowicy krwi, zwiększoną aktywnością AlAT (z wyjątkiem badania NR 16071) i potwierdzonym w badaniu biopsyjnym wątroby przewlekłym zapaleniem wątroby.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 180 mcg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Około 80% chorych z marskością i około 20% pacjentów z dokonującą się marskością zostało włączonych do badania NV15495. Tylko pacjenci ze współistniejącym zakażeniem HIV-HCV zostali włączenie do badania NR 15961 (patrz Tabela 21). Pacjenci ci byli w fazie stabilnej zakażenia HIV i ze średnią liczbą limfocytów CD4 wynoszącą około 500 komórek/µl. Schematy dawkowania, czas trwania terapii i wyniki badań u pacjentów z monoinfekcją HCV, jak i współistniejącym zakażeniem HIV-HCV przedstawiono w Tabelach 13, 14, 15 i 21. Odpowiedź wirusologiczna została zdefiniowana jako niewykrywalna wartość HCV RNA mierzona testem COBAS AMPLICOR  HCV Test, wersja 2.0 (limit wykrywalności 100 kopii/ml, co odpowiada 50 międzynarodowym jednostkom/ml), a trwała odpowiedź wirusologiczna – jako negatywny wynik HCV RNA ok. 6 miesięcy po zakończeniu terapii. Tabela 13. Odpowiedź wirusologiczna u pacjentów chorych na pwzw C

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 180 mcg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Pegasys w monoterapii	Pegasys w monoterapii	Pegasys w terapii skojarzonej
pacjenci bez marskości i z marskością	pacjenci z marskością	pacjenci bez marskości i z marskością
Badanie NV15496 + NV15497 + NV15801	Badanie NV15495	Badanie NV15942	Badanie NV 15801
Pegasys180 μg(N=701)48 tyg.	Interferon alfa-2a6 mln j.m./3 mln j.m.i3 mln j.m.(N=478)48 tyg.	Pegasys180 μg(N=87)48 tyg.	Interferon alfa-2a3 mln j.m.(N=88)48 tyg.	Pegasys180 μgi rybawiryna 1 000/1 200mg (N=436)48 tyg.	Pegasys180 μgi rybawiryna 1 000/1 200mg (N=453)48 tyg.	Interferon alfa-2b3 mln j.m. irybawiryna1 000/1 200mg (N=444)48 tyg.
Odpowiedź na koniec leczenia	55 -69%	22 - 28%	44%	14%	68%	69%	52%
Całkowita trwałaodpowiedź	28 -39%	11 - 19%	30%*	8%*	63%	54%**	45%**

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 180 mcg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

* 95% CI dla różnic: 11% do 33% wartość p (Cochran-Mantel-Haenszel test) = 0,001 ** 95 % CI dla różnic: 3 % do 16 % wartość p (Cochran-Mantel-Haenszel test) = 0,003 Wyniki dotyczące odpowiedzi wirusologicznej u pacjentów z monoinfekcją HCV leczonych produktem Pegasys w terapii skojarzonej z rybawiryną w zależności od genotypu i wartości wiremii przed leczeniem oraz w zależności od genotypu, wartości wiremii przed leczeniem i szybkiej odpowiedzi wirusologicznej w 4. tygodniu zestawione są odpowiednio w Tabeli 14 i 15. Wyniki badania NV15942 dostarczyły podstawę dla zaleceń dotyczących schematów dawkowania w oparciu o genotyp, wartość wiremii przed leczeniem i odpowiedź wirusologiczną w 4. tygodniu (patrz Tabele 1, 14 i 15). Obecność lub brak marskości w zasadzie nie miały wpływu na różnice w schematach dawkowania, dlatego też zalecenia terapeutyczne dla genotypu 1, 2 czy 3 są niezależne od tej początkowej charakterystyki. Tabela 14.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 180 mcg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Trwała odpowiedź wirusologiczna z uwzględnieniem genotypu i początkowej wiremii po leczeniu produktem Pegasys w skojarzeniu z rybawiryną u pacjentów chorych na pwzw C

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 180 mcg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Badanie NV15942	Badanie NV15801
Pegasys180 μgi rybawiryna 800 mg24 tygodnie	Pegasys180 μgirybawiryna1 000/1 200 mg24 tygodnie	Pegasys180 μgi rybawiryna 800 mg48 tygodni	Pegasys180 μgirybawiryna1 000/1 200 mg48 tygodni	Pegasys180 μgirybawiryna1 000/1 200 mg48 tygodni	Interferon alfa-2b3 mln j.m. irybawiryna1 000/1 200 mg48 tygodni
Genotyp 1	29% (29/101)	42% (49/118)*	41%	52%	45% (134/298)	36% (103/285)
			(102/250)*	(142/271)*
Niska wiremia	41% (21/51)	52% (37/71)	55% (33/60)	65% (55/85)	53% (61/115)	44% (41/94)
Wysoka wiremia	16% (8/50)	26% (12/47)	36% (69/190)	47% (87/186)	40% (73/182)	33% (62/189)
Genotyp 2/3	84% (81/96)	81% (117/144)	79% (78/99)	80% (123/153)	71% (100/140)	61% (88/145)
Niska wiremia	85% (29/34)	83% (39/47)	88% (29/33)	77% (37/48)	76% (28/37)	65% (34/52)
Wysoka wiremia	84% (52/62)	80% (78/97)	74% (49/66)	82% (86/105)	70% (72/103)	58% (54/93)
Genotyp 4	(0/5)	(8/12)	(5/8)	(9/11)	(10/13)	(5/11)

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 180 mcg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Niska wiremia = ≤800 000 j.m./ml; wysoka wiremia = > 800 000 j.m./ml * Pegasys 180 μg i rybawiryna 1 000/1 200 mg, 48 tygodni vs. Pegasys 180 μg i rybawiryna 800 mg, 48 tygodni: Iloraz szans (95% CI) = 1,52 (1,07 do 2,17), wartość p (Cochran-Mantel-Haenszel test) = 0,020 * Pegasys 180 μg i rybawiryna 1 000/1 200 mg, 48 tygodni vs. Pegasys 180 μg i rybawiryna 1 000/1 200 mg, 24 tygodnie: Iloraz szans (95% CI) = 2,12 (1,30 do 3,46), wartość p (Cochran-Mantel-Haenszel test) = 0,002 Możliwość skrócenia leczenia do 24 tygodni u pacjentów zakażonych genotypem 1 i 4 badano na podstawie utrzymywania się szybkiej odpowiedzi wirusologicznej u pacjentów, którzy w 4. tygodniu leczenia uzyskali szybką odpowiedź wirusologiczną w badaniach NV15942 i ML17131 (patrz tabela 15). Tabela 15. Trwała odpowiedź wirusologiczna z uwzględnieniem szybkiej odpowiedzi wirusologicznej w 4. tygodniu u pacjentów zakażonych genotypem 1 i 4 chorych na pwzw C po leczeniu produktem Pegasys w skojarzeniu z rybawiryną

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 180 mcg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie NV15942	Badanie ML 17131
	Pegasys	Pegasys	Pegasys
180 μg	180 μg	180 μg
i	i	i
rybawiryna	rybawiryna	rybawiryna
1 000/1 200 mg	1 000/1 200 mg	1 000/1 200 mg
24 tygodnie	48 tygodni	24 tygodnie
Genotyp 1 z RVR	90% (28/31)	92% (47/51)	77% (59/77)
Niska wiremia	93% (25/27)	96% (26/27)	80% (52/65)
Wysoka wiremia	75% (3/4)	88% (21/24)	58% (7/12)
Genotyp 1 bez RVR	24% (21/87)	43% (95/220)	-
Niska wiremia	27% (12/44)	50% (31/62)	-
Wysoka wiremia	21% (9/43)	41% (64/158)	-
Genotyp 4 z RVR	(5/6)	(5/5)	92% (22/24)
Genotyp 4 bez RVR	(3/6)	(4/6)	-

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 180 mcg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Niska wiremia = ≤800 000 j.m./ml; wysoka wiremia = >800 000 j.m./ml RVR – szybka odpowiedź wirusologiczna (HCV RNA niewykrywalny) w 4. i 24. tygodniu Jakkolwiek wyniki wskazują, że skrócenie czasu leczenia do 24 tygodni może być związane z większym ryzykiem nawrotu (patrz tabela 16). Tabela 16. Nawroty na koniec okresu leczenia u pacjentów, którzy uzyskali szybką odpowiedź wirusologiczną

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 180 mcg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Badanie NV15942	Badanie NV15801
	Pegasys180 μg irybawiryna1 000/1 200 mg24 tygodnie	Pegasys180 μg irybawiryna1 000/1 200 mg48 tygodni	Pegasys180 μg irybawiryna1 000/1 200 mg48 tygodni
Genotyp 1 z RVRNiska wiremiaWysoka wiremia	6,7% (2/30)3,8% (1/26)25% (1/4)	4,3% (2/47)0% (0/25)9,1% (2/22)	0% (0/24)0% (0/17)0% (0/7 %)
Genotyp 4 z RVR	(0/5)	(0/5)	0% (0/4)

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 180 mcg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Możliwość skrócenia czasu leczenia do 16 tygodni u pacjentów zakażonych genotypem 2 lub 3 wirusa badana była na podstawie uzyskanej trwałej odpowiedzi wirusologicznej u pacjentów, którzy uzyskali szybką odpowiedź wirusologiczną w 4. tygodniu leczenia w badaniu NV 17317 (patrz Tabela 17). W badaniu NV17317 u pacjentów zakażonych genotypem 2 lub 3 wirusa, wszyscy pacjenci otrzymywali Pegasys 180 µg podskórnie raz w tygodniu i rybawirynę w dawce 800 mg i byli przydzielani losowo do leczenia 16 tygodniowego lub 24 tygodniowego. Ogółem leczenie trwające 16 tygodni dawało niższe odsetki trwałej odpowiedzi wirusologicznej (65%) od leczenia trwającego 24 tygodnie (76%) (p <0,0001). Trwała odpowiedź wirusologiczna uzyskana w czasie 16-tygodniowego i 24 tygodniowego leczenia badana była również na podstawie retrospektywnej analizy podgrup pacjentów, którzy wykazywali nieoznaczalne HCV RNA w 4. tygodniu leczenia i niski poziom wiremii przed leczeniem, (patrz Tabela 17). Tabela 17.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 180 mcg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Trwała odpowiedź wirusologiczna ogólnie i z uwzględnieniem szybkiej odpowiedzi wirusologicznej w tygodniu 4 u pacjentów zakażonych genotypem 2 lub 3 chorych na pwzw C po leczeniu produktem Pegasys w skojarzeniu z rybawiryną

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 180 mcg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie NV17317
	Pegasys180 μg irybawiryna800 mg16 tygodni	Pegasys180 μg irybawiryna800 mg24 tygodnie	Różnica w sposobachleczenia [95 %CI]	Wartość p
Genotyp 2 lub 3	65% (443/679)	76% (478/630)	-10,6% [-15,5%; -0,06%]	P<0,0001
Genotyp 2 lub 3, RVR	82% (378/461)	90% (370/410)	-8,2% [-12,8%; -3,7%]	P=0,0006
Niska wiremia (LVL)	89% (147/166)	94% (141/150)	-5,4% [-12%; 0,9%]	P=0,11
Wysoka wiremia (HVL)	78% (231/295)	88% (229/260)	-9,7% [-15,9%;-3,6%]	P=0,002

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 180 mcg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Niska wiremia = ≤ 800 000 j.m./ml; wysoka wiremia = > 800 000 j.m./ml RVR – szybka odpowiedź wirusologiczna (HCV RNA niewykrywalny) w 4. tygodniu Nie jest jasne czy większa dawka rybawiryny (np. 1 000/1 200 mg/dobę dawkowana na masę ciała) daje wyższe odsetki SVR, niż dawka 800 mg/dobę, wówczas gdy leczenie zostaje skrócone do 16 tygodni. Dane wskazują, że skrócenie leczenia do 16 tygodni jest zawiązane z większym ryzykiem nawrotu choroby (patrz Tabela 18). Tabela 18. Nawroty na koniec okresu leczenia u pacjentów zakażonych genotypem 2 lub 3 wirusa, którzy uzyskali szybką odpowiedź wirusologiczną

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 180 mcg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie NV17317
	Pegasys180 μg irybawiryna800 mg16 tygodni	Pegasys180 μg irybawiryna800 mg24 tygodnie	Różnica w sposobach leczenia [95%CI]	Wartość p
Genotyp 2 lub 3, RVR	15% (67/439)	6% (23/386)	9,3% [5,2%; 13,6%]	P<0,0001
Niska wiremia	6% (10/155)	1% (2/141)	5% [0,6%; 10,3%]	P=0,04
Wysoka wiremia	20% (57/284)	9% (21/245)	11,5% [5,6%; 17,4%]	P=0,0002

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 180 mcg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Niska wiremia = ≤ 800 000 j.m./ml; wysoka wiremia = > 800 000 j.m./ml RVR – szybka odpowiedź wirusologiczna (HCV RNA niewykrywalny) w 4. tygodniu Większą skuteczność produktu Pegasys w porównaniu do interferonu alfa-2a wykazano również pod względem odpowiedzi histologicznej, w tym u chorych z marskością i (lub) współistniejącym zakażeniem HIV-HCV. Przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu C u dorosłych pacjentów, którzy nie odpowiedzieli na wcześniejsze leczenie W badaniu MV17150 pacjenci, którzy nie odpowiadali na wcześniejsze leczenie pegylowanym interferonem alfa 2b i rybawiryną byli przydzielani metodą randomizacji do 4 różnych sposobów leczenia:  Pegasys 360 µg/tydzień przez 12 tygodni a następnie leczeni dawką 180 µg/tydzień przez kolejne 60 tygodni  Pegasys 360 µg/tydzień przez 12 tygodni a następnie w dawce 180 µg/tydzień przez kolejne 36 tygodni  Pegasys 180 µg/tydzień przez 72 tygodnie  Pegasys 180 µg/tydzień przez 48 tygodni Wszyscy pacjenci otrzymywali rybawirynę (1 000 lub 1 200 mg/dobę) w skojarzeniu z produktem Pegasys.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 180 mcg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wszystkie ramiona leczenia miały 24 tygodniowy okres obserwacji po zakończeniu leczenia. Wieloczynnikowa analiza regresywna i zbiorcza analiza grup oceniała wpływ czasu leczenia i użycie dawki indukcyjnej jasno określiła czas trwania leczenia wynoszący 72 tygodnie jako podstawowy dla uzyskania trwałej odpowiedzi wirusologicznej. Różnice w trwałej odpowiedzi wirusologicznej (SVR) oparte na czasie trwania leczenia, czynnikach demograficznych i najlepszych odpowiedziach na poprzednie leczenie przedstawiono w Tabeli 19. Tabela 19. Tydzień 12 odpowiedź wirusologiczna (VR) i trwała odpowiedź wirusologiczna (SVR) u pacjentów z odpowiedzią wirusologiczną w 12. tygodniu, po leczeniu produktem Pegasys w skojarzeniu z rybawiryną u pacjentów nieodpowiadających na leczenie skojarzone peginterferonem alfa-2b i rybawiryną.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 180 mcg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie MV17150
	Pegasys 360/180 lub	Pegasys 360/180	Pegasys 360/180
180 μg	lub 180 μg	lub 180 μg
i	i	i
rybawiryna	rybawiryna	rybawiryna
1 000/1 200 mg	1 000/1 200 mg	1 000/1 200 mg
72 lub 48 tygodni	72 tygodnie	48 tygodni
(N = 942)	(N = 473)	(N = 469)
Pacjenci z	SVR u pacjentów	SVR u pacjentów z
VR w 12 a	z VR w 12 b	VR w 12 b
tyg	tyg	tyg
(N = 876)	(N = 100)	(N = 57)
Całkowita	18% (157/876)	57% (57/100)	35% (20/57)
Niska wiremia (LVL) Wysoka wiremia (HVL)	35% (56/159)14% (97/686)	63% (22/35)54% (34/63)	38% (8/21)32% (11/34)
Genotyp 1 lub 4	17% (140/846)	55% (52/94)	35% (16/46)
Niska wiremia (LVL) Wysoka wiremia (HVL)	35% (54/154)13% (84/663)	63% (22/35)52% (30/58)	37% (7/19)35% (9/26)
Genotyp 2 lub 3	58% (15/26)		(4/5)	(3/10)
Niska wiremia (LVL) Wysoka wiremia (HVL)	(2/5) (11/19)	—	(3/4)	(1/2)(1/7)
Status marskości wątrobyMarskość wątrobyBrak marskości wątroby	8% (19/239)22% (137/633)	(6/13) 59% (51/87)	(3/6) 34% (17/50)
Najlepsza odpowiedź podczas
ostatniego leczenia
2log10 spadek HCV RNA	28% (34/121)	68% (15/22)	(6/12)
<2log10 spadek HCV RNA	12% (39/323)	64% (16/25)	(5/14)
Brak najlepszej odpowiedzi	19% (84/432)	49% (26/53)	29% (9/31)
podczas ostatniego leczenia

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 180 mcg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Niska wiremia = ≤ 800 000 j.m./ml; wysoka wiremia = > 800 000 j.m./ml a Uważa się, że pacjenci, którzy osiągnęli supresję wirusa (HCV RNA niewykrywalny, <50 j.m./ml)) w 12. tygodniu uzyskali odpowiedź wirusologiczną w 12. tygodniu Pacjenci z nieoznaczonym w 12. tygodniu HCV RNA byli wyłączeni z rekrutacji do badania b Pacjenci, którzy osiągnęli supresję wirusa w 12. tygodniu, ale nie mają oznaczonego HCV RNA pod koniec okresu obserwacji, są uważani za nieodpowiadających na leczenie W badaniu HALT-C pacjenci z pwzw C i zawansowanym włóknieniem lub marskością, którzy nie odpowiedzieli na wcześniejsze leczenie interferonem alfa lub pegylowanym interferonem alfa w monoterapii lub w leczeniu skojarzonym z rybawiryną byli leczeni produktem Pegasys 180 µg i rybawiryną w dawce 1 000/1 200 mg/dzień.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 180 mcg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci, u których HCV RNA był niewykrywalny po 20 tygodniach leczenia produktem Pegasys z rybawiryną pozostali na leczeniu skojarzonym przez 48 tygodni i mieli 24 tygodniowy okres obserwacji po zakończeniu leczenia. Prawdopodobieństwo uzyskania trwałej odpowiedzi wirusologicznej zależało od różnych schematów poprzedniego leczenia, patrz Tabela 20. Tabela 20. Trwała odpowiedź wirusologiczna w badaniu HALT –C w zależności od poprzedniego leczenia w populacji z brakiem odpowiedzi.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 180 mcg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Poprzednie leczenie	Pegasys 180 µg iRybawiryna 1 000/1 200 mg                                                            48 tygodni
Interferon	27% (70/255)
Interferon pegylowany	34% (13/38)
Interferon i rybawiryna	13% (90/692)
Pegylowany interferon i rybawiryna	11% (7/61)

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 180 mcg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci ze współistniejącym zakażeniem HIV-HCV W tabeli 21 przedstawiono odpowiedź wirusologiczną u pacjentów ze współistniejącym zakażeniem HIV-HCV, leczonych produktem Pegasys w monoterapii lub w skojarzeniu z rybawiryną, w zależności od genotypu wirusa i wartości wiremii przed leczeniem. Tabela 21. Trwała odpowiedź wirusologiczna z uwzględnieniem genotypu i początkowej wiremii po leczeniu produktem Pegasys w skojarzeniu z rybawiryną u pacjentów ze współistniejącym zakażeniem HIV-HCV.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 180 mcg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie 15961
	Interferon alfa-2a3 mln j.m. irybawiryna 800 mg48 tygodni	Pegasys180 μgiplacebo48 tygodni	Pegasys180 μgirybawiryna 800 mg48 tygodni
Wszyscy pacjenci	12% (33/285)*	20% (58/286)*	40% (116/289)*
Genotyp 1 Niska wiremia Wysoka wiremia	7% (12/171)19% (8/42)3% (4/129)	14% (24/175)38% (17/45)5% (7/130)	29% (51/176)61% (28/46)18% (23/130)
Genotyp 2/3 Niska wiremia Wysoka wiremia	20% (18/89)27% (8/30)17% (10/59)	36% (32/90)38% (9/24)35% (23/66)	62% (59/95)61% (17/28)63% (42/67)

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 180 mcg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Niska wiremia = ≤ 800 000 j.m./ml; wysoka wiremia = > 800 000 j.m./ml * Pegasys 180 μg i rybawiryna 800 mg, vs. Interferon alfa-2a 3 mln j.m i rybawiryna 800 mg: Iloraz szans (95% CI) = 5,40 (3,42 do 8,54), wartość p (Cochran-Mantel-Haenszel test) =< 0,0001 * Pegasys 180 μg i rybawiryna 800 mg, vs. Pegasys 180 μg: Iloraz szans (95% CI) = 2,89 (1,93 do 4,32), wartość p (Cochran-Mantel-Haenszel test) =< 0,0001 * Interferon alfa-2a 3 mln j.m i rybawiryna 800 mg vs. Pegasys 180 μg: Iloraz szans (95% CI) = 0,53 (0,33 do 0,85), wartość p (Cochran-Mantel-Haenszel test) =< 0,0084 W późniejszym badaniu (NV18209) u pacjentów ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C o genotypie 1 i zakażeniem HIV porównano leczenie produktem Pegasys 180 µg na tydzień z rybawiryną w dawce 800 mg lub 1 000 mg (<75 kg)/1 200 mg (≥75 kg) na dobę przez 48 tygodni. Badanie to nie zostało zaprojektowane do oceny skuteczności.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 180 mcg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Dane dotyczące bezpieczeństwa w obu grupach leczonych rybawiryną były zgodne z ogólnie znanym profilem bezpieczeństwa produktu Pegasys w skojarzeniu z rybawiryną oraz nie wykazywały żadnych istotnych różnic, z wyjątkiem niewielkiego zwiększenia ryzyka niedokrwistości w ramieniu leczonym dużymi dawkami rybawiryny. Pacjenci zakażeni wirusem zapalenia wątroby typu C z prawidłową aktywnością AlAT W badaniu NR 16071 pacjenci zakażeni wirusem zapalenia wątroby typu C z prawidłową aktywnością AlAT przydzieleni byli losowo do grup otrzymujących Pegasys 180 mikrogramów tygodniowo i rybawirynę w dawce 800 mg/dobę i leczonych przez 24 lub 48 tygodni z następowym 24-tygodniowym okresem obserwacji lub do grupy nieotrzymującej żadnego leczenia przez 72 tygodnie. Trwała odpowiedź wirusologiczna (SVR) uzyskana w obu ramionach otrzymujących leczenie była podobna do uzyskanej w badaniu NV 15942.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 180 mcg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B Badanie YV25718 zostało przeprowadzone z udziałem wcześniej nieleczonych dzieci i młodzieży w wieku od 3 do 17 lat (51% < 12 lat) z pwzw B z obecnością HBeAg i aktywnością AlAT > GGN, ale < 10 x GGN w dwóch próbkach krwi pobranych w odstępach  14 dni w czasie 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki leku badanego. Pacjenci z marskością nie byli włączani do tego badania. Łącznie 151 pacjentów bez zaawansowanego włóknienia zostało losowo przydzielonych w stosunku 2:1 odpowiednio do grupy otrzymującej produkt Pegasys (grupa A, n=101) lub nieleczonej grupy kontrolnej (grupa B, n=50). Pacjenci z zaawansowanym włóknieniem zostali przypisani do leczenia produktem Pegasys (grupa C, n=10). Pacjenci z grup A i C (n=111) otrzymywali leczenie produktem Pegasys raz w tygodniu przez 48 tygodni, zgodnie z przydziałem do odpowiednich kategorii powierzchni ciała, natomiast pacjenci z grupy B pozostawali pod obserwacją przez 48 tygodni (główny okres obserwacji).

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 180 mcg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Po tygodniu 48. głównego okresu obserwacji pacjenci z grupy B mieli możliwość rozpoczęcia leczenia produktem Pegasys. Wszyscy pacjenci pozostawali pod obserwacją przez 24 tygodnie po zakończeniu leczenia (grupy A i C) lub po zakończeniu głównego okresu obserwacji (grupa B). Po wizycie kontrolnej w tygodniu 24. pacjenci z grup A, B i C rozpoczęli okres długotrwałej obserwacji (trwający przez 5 lat od zakończenia leczenia). W Tabeli 22 przedstawiono wskaźniki odpowiedzi w grupach A i B na zakończenie 24-tygodniowego okresu obserwacji. Odpowiedzi na leczenie produktem Pegasys dotyczące skuteczności w grupie C były zgodne z odpowiedziami obserwowanymi w grupie A. U dzieci i młodzieży nie ustalono skuteczności stosowania w genotypach HBV innych niż genotypy A-D. Tabela 22. Odpowiedzi serologiczne, wirusologiczne i biochemiczne u dzieci i młodzieży z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 180 mcg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Grupa A (leczenie produktemPegasys)(n=101)	Grupa B** Pacjenci nieleczeni (n=50)	Iloraz szans(95% CI)	Wartość p
Serokonwersja HBeAg	25,7%	6,0%	5,4(1,5 – 19,2)	0,0043 1
DNA HBV < 20 000 j.m./ml*	33,7%	4,0%	12,2(2,9 – 108,3)	<0,0001 2
DNA HBV < 2 000 j.m./ml	28,7%	2,0%	19,7(3,0 – 822,2)	<0,0001 2
Normalizacja AlAT	51,5%	12,0%	7,8(2,9 – 24,1)	<0,0001 2
Serokonwersja HBsAg	7,9%	0,0%	-	0,0528 2
Utrata HBsAg	8,9%	0,0%	-	0,0300 2

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 180 mcg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

* Podobny do punktu końcowego HBV DNA < 10 5 kopii/ml. COBAS AMPLICOR HBV MONITOR: HBV-DNA (j.m./ml) = HBV-DNA (kopii/ml) / 5,26) ** Pacjenci, włączeni do leczenia produktem Pegasys po głównym okresie obserwacji i przed tygodniem 24 obserwacji byli traktowani jako osoby bez odpowiedzi na leczenie. 1. Test Cochrana-Mantela-Haenszela, stratyfikacja wg genotypu (A w por. z grupami innymi niż A) i początkowych wartości AlAT (< 5 × GGN i >= 5 × GGN) 2. Test dokładny Fishera Wskaźnik odpowiedzi dla serokonwersji HBeAg był mniejszy u pacjentów z genotypem D HBV, także u pacjentów bez zwiększenia lub z minimalnym zwiększeniem aktywności AlAT podczas przystąpienia do badania (patrz Tabela 23). Tabela 23. Wskaźniki serokonwersji HBeAg (%) wg genotypu HBV i początkowej aktywności AlAT

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 180 mcg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Grupa A (Leczenie produktemPegasys)(n=101)	Grupa B** Pacjenci nieleczeni (n=50)	Iloraz szans(95% CI)
HBV genotyp A	3/9 (33,3%)	1/3 (33,3%)	1,0 (0,04;78,4)
B	7/21 (33,3%)	0/6 (0,0%)	-
C	13/34 (38,2%)	1/23 (4,3%)	13,62 (1,7; 604,5)
D*	3/31 (9,7%)	1/18 (5,6%)	1.8 (0,1; 101,2)
Inne	0/6 (0,0%)	0/0	-
AlAT <1xGGN	0/7 (0,0%)	0/5 (0,0%)	-
>=1xGGN -<1,5xGGN	2/22 (9,1%)	0/8 (0,0%)	-
>=1,5xGGN -<2xGGN	7/19 (36,8%)	0/11 (0,0%)	-
>=2xGGN -<5xGGN	15/43 (34,9%)	1/17 (5,9%)	8,6 (1,1; 383,0)
>=5xGGN -<10xGGN	2/8 (25,0%)	2/9 (22,2%)	1,2 (0,06; 20,7)
>=10xGGN	0/2 (0,0%)	0/0	-

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 180 mcg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

* W podgrupie pacjentów z genotypem D występował większy odsetek pacjentów z początkową aktywnością AlAT < 1,5x GGN (13/31) w porównaniu z grupami o innych genotypach (16/70). ** Pacjenci, którzy zmienili leczenie na produkt Pegasys po głównym okresie obserwacji i przed tygodniem 24. byli traktowani jako osoby bez odpowiedzi na leczenie. Analizy eksploracyjne oparte na ograniczonych danych wykazują, że u dzieci i młodzieży z większym spadkiem HBV-DNA w tygodniu 12. występowało większe prawdopodobieństwo uzyskania serokonwersji HBeAg po 24 tygodniach obserwacji (Tabela 24). Tabela 24. Wskaźniki serokonwersji HBeAg (%) w zależności od spadku HBV-DNA od wartości początkowych do 12. tygodnia leczenia produktem Pegasys u dzieci i młodzieży

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 180 mcg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Wskaźniki serokonwersji HBeAg	W zależności od spadku HBV-DNA (j.m./ml) od wartości początkowych do tygodnia 12.
spadek o <1 log10	Spadek o 1 - <2 log10	Spadek o 2 log10
Wszystkie genotypy (N=101)
Pacjenci z odpowiedzią	26/101 (25,7 %)	6/44 (13,6 %)	5/24 (20,8 %)	15/30 (50,0 %)
Genotyp-A (N=9)
Pacjenci z odpowiedzią	3/9 (33,3 %)	0/6 (0,0 %)	2/2 (100,0 %)	1/1 (100,0 %)
Genotyp-B (N=21)
Pacjenci z odpowiedzią	7/21 (33,3 %)	1/6 (16,7 %)	1/5 (20,0 %)	5/10 (50,0 %)
Genotyp-C (N=34)
Pacjenci z odpowiedzią	13/34 (38,2 %)	3/10 (30,0 %)	2/12 (16,7 %)	8/12 (66,7 %)
Genotyp-D (N=31)
Pacjenci z odpowiedzią	3/31 (9,7 %)	2/20 (10,0 %)	0/5 (0,0 %)	1/5 (20,0 %)

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 180 mcg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu C W finansowanym przez badacza badaniu CHIPS (Chronic Hepatitis C International Paediatric Study- Międzynarodowym Pediatrycznym Badaniu w Przewlekłym Zapaleniu Wątroby typu C) 65 dzieci i młodzieży (6 -18 lat) z przewlekłym zakażeniem HCV poddano terapii produktem Pegasys w dawce 100 μg/m 2 podawanym podskórnie raz w tygodniu i rybawiryną w dawce 15 mg/kg/dobę przez 24 tygodnie (genotyp 2 lub 3), lub 48 tygodni (wszystkie pozostałe genotypy). Wstępne i ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa wykazały brak oczywistych odstępstw od ogólnie znanego profilu bezpieczeństwa u dorosłych z przewlekłym zakażeniem HCV. Ważne, iż potencjalny wpływ na wzrost nie był zgłaszany. Wyniki dotyczące skuteczności były podobne do tych uzyskanych u dorosłych. W badaniu NV17424 (PEDS-C) wcześniej nieleczone dzieci i młodzież w wieku od 5 do 17 lat (55% w wieku <12 lat) ze skompensowanym pwzw C i z wykrywanym HCV RNA, leczono produktem Pegasys w dawce 180 µg x pc./1,73 m 2 raz na tydzień przez 48 tygodni w skojarzeniu z rybawiryną lub bez, w dawce 15 mg/kg mc./dobę.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 180 mcg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wszyscy pacjenci byli poddawani obserwacji przez 24 tygodnie po zakończeniu leczenia. Ogółem 55 pacjentów zostało poddanych początkowemu leczeniu skojarzonemu produktem Pegasys i rybawiryną; w tej grupie 51% stanowiły dziewczęta, 82% stanowiły dzieci rasy kaukaskiej, a 82% pacjentów było zakażonych wirusem HCV o genotypie 1. Wyniki badania dotyczące skuteczności dla tych pacjentów zestawiono w Tabeli 25. Tabela 25. Trwała odpowiedź wirusologiczna w badaniu NV17424

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 180 mcg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Pegasys180 µg× pc./1,73 m2 + Rybawiryna 15 mg/kg (N=55)*
Wszystkie genotypy wirusa HCV**	29 (53%)
Wirus HCV o genotypie 1	21/45 (47%)
Wirus HCV o genotypie 2 i 3	8/10 (80%)

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 180 mcg/0,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

*Wyniki wskazują na niewykrywalne HCV RNA określone jako stężenie HCV RNA poniżej 50 j.m./ml w 24 tygodnie po zakończeniu leczenia, oznaczone przy użyciu testu AMPLICOR HCV v2. **Planowany okres leczenia wynosił 48 tygodni, bez względu na genotyp.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 180 mcg/0,5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie U zdrowych ochotników, po podaniu pojedynczej dawki 180 mikrogramów produktu Pegasys we wstrzyknięciu podskórnym peginterferon alfa-2a był wykrywalny w surowicy krwi po 3-6 godzinach. W ciągu 24 godzin stężenie leku w surowicy osiągało ok. 80 % wartości maksymalnej. Absorpcja leku jest przedłużona w czasie, a maksymalne stężenie w surowicy krwi osiągane jest po 72-96 godzinach od podania. Całkowita biodostępność produktu Pegasys wynosi 84 %, podobnie jak biodostępność interferonu alfa-2a. Dystrybucja Po podaniu dożylnym u ludzi peginterferon alfa-2a jest wykrywany głównie we krwi i płynie pozakomórkowym, a objętość dystrybucji (V d ) w stanie stacjonarnym wynosi 6 do 14 litrów. Z badań bilansu masy, dystrybucji tkankowej oraz badań autoradioluminograficznych całego ciała przeprowadzonych na szczurach wynika, że peginterferon alfa-2a poza osiąganiem dużego stężenia we krwi, znajduje się także w wątrobie, nerkach i szpiku kostnym.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 180 mcg/0,5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolizm Nie opisano w pełni metabolizmu produktu Pegasys, niemniej badania na szczurach wskazują, że głównym narządem eliminującym znakowany radioaktywnie produkt są nerki. Wydalanie U ludzi klirens peginterferonu alfa-2a jest około 100 razy wolniejszy w porównaniu z klirensem endogennego interferonu alfa-2a. Po podaniu dożylnym, okres półtrwania peginterferonu alfa-2a wynosi u zdrowych osobników około 60-80 godzin, podczas gdy standardowego interferonu – około 3-4 godzin. U pacjentów okres półtrwania po podaniu podskórnym jest dłuższy i wynosi średnio 160 godzin (84-353 godziny). Okres półtrwania może odzwierciedlać nie tylko fazę eliminacji związku, ale także przedłużone wchłanianie produktu Pegasys. Farmakokinetyka liniowa/nieliniowa Po podaniu raz w tygodniu, zarówno u osób zdrowych, jak i u chorych na przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C, obserwowano proporcjonalny do dawki wzrost ekspozycji na Pegasys.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 180 mcg/0,5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

W porównaniu do dawki jednorazowej, stosowanie u chorych na pwzw B lub pwzw C produktu Pegasys jeden raz w tygodniu przez pierwsze 6-8 tygodni prowadzi do 2-3 krotnego zwiększenia stężenia peginterferonu alfa-2a w surowicy krwi. W przypadku dalszego stosowania (ponad 8 tygodni, jedna dawka na tydzień) nie obserwuje się dalszej kumulacji. Stosunek stężenia maksymalnego do minimalnego po 48 tygodniach leczenia wynosi 1,5 do 2,0. Stężenie peginterferonu alfa-2a utrzymuje się w surowicy krwi przez cały tydzień (168 godzin). Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek W badaniu klinicznym oceniano 50 pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C i umiarkowanym (klirens kreatyniny 30 do 50 ml/min) lub ciężkim (klirens kreatyniny poniżej 30 mL/min) zaburzeniem czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek (ang. end stage renal disease, ESRD) wymagających przewlekle hemodializ (HD).

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 180 mcg/0,5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Pacjenci z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek otrzymujący Pegasys 180 mikrogramów jeden raz w tygodniu wykazywali podobną ekspozycję na peginterferon alfa-2a w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Pacjenci z ciężkim zaburzeniem czynności nerek otrzymujący Pegasys 180 mikrogramów jeden raz w tygodniu wykazywali 60% wyższą ekspozycję na peginterferon alfa-2a niż pacjenci z prawidłową czynnością nerek, zatem zredukowana dawka Pegasys 135 mikrogramów jeden raz w tygodniu jest rekomendowana u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek. U 13 pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek wymagających przewlekle hemodializ, podawanie leku Pegasys 135 mikrogramów jeden raz w tygodniu skutkowało 34% niższą ekspozycją na peginterferon alfa-2a niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Jednakże, kilka niezależnych badań wykazało, że dawka 135 mikrogramów była bezpieczna, skuteczna i dobrze tolerowana u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 180 mcg/0,5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Płeć U zdrowych kobiet i mężczyzn farmakokinetyka produktu Pegasys po pojedynczym wstrzyknięciu podskórnym jest podobna. Dzieci i młodzież Właściwości farmakokinetyczne produktu Pegasys scharakteryzowano u dzieci i młodzieży z pwzw B (YV25718), a także u dzieci i młodzieży z pwzw C (NR16141), posługując się farmakokinetyką populacyjną. W obu badaniach występował liniowy związek między pozornym klirensem i pozorną objętością dystrybucji produktu Pegasys a wielkością ciała, tj. powierzchnią ciała (NR16141) lub masą ciała (YV25718). Łącznie 31 dzieci i młodzieży w wieku od 3 do 17 lat z pwzw B z badania YV25718 uczestniczyło w dodatkowym badaniu farmakokinetycznym i otrzymywało Pegasys według schematu dawkowania ustalonego na podstawie powierzchni ciała. Na podstawie modelu farmakokinetyki populacyjnej stwierdzono, że średnia ekspozycja (AUC) w okresie dawkowania w każdej kategorii ze względu na powierzchnię ciała była porównywalna ze średnią ekspozycją obserwowaną u pacjentów dorosłych otrzymujących dawkę 180 mikrogramów.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 180 mcg/0,5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Z badania numer NR16141 14 dzieci w wieku od 2 do 8 lat z WZW typu C otrzymywało Pegasys w monoterapii w dawce: 180 µg x pc./1,73 m 2 . Profil farmakokinetyczny utworzony na podstawie badania wskazuje na linearną zależność wielkości powierzchni ciała i potencjalnego klirensu produktu w badanej grupie wiekowej. Im mniejsza powierzchnia ciała dziecka tym mniejszy jest klirens produktu i tym samym większa ekspozycja. Przewiduje się, że średnia ekspozycja (AUC) podczas przerwy w dawkowaniu będzie od 25% do 70% większa niż obserwowana u dorosłych otrzymujących stałą dawkę 180 mikrogramów. Osoby w podeszłym wieku W porównaniu do młodych zdrowych ochotników, u chorych powyżej 62. roku życia wchłanianie produktu Pegasys po podaniu podskórnym pojedynczej dawki 180 mikrogramów było nieco opóźnione, ale nadal stałe (t max 115 godzin u osób w wieku powyżej 62 lat vs. 82 godziny u młodszych).

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 180 mcg/0,5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Wartość pola powierzchni pod krzywą stężenia leku w surowicy krwi (AUC) była nieznacznie większa u osób w podeszłym wieku (1 663 w porównaniu do 1 295 ng x godz/ml), ale maksymalne stężenie w surowicy krwi było podobne u osób powyżej 62. roku życia i młodych (9,1 w porównaniu do 10,3 ng/ml). Wyniki analizy ekspozycji na lek, odpowiedzi farmakodynamicznej oraz tolerancji leku pozwalają na stwierdzenie, że nie ma konieczności stosowania mniejszych dawek produktu Pegasys u chorych w wieku podeszłym (patrz punkt 4.2). Zaburzenie czynności wątroby Farmakokinetyka produktu Pegasys jest podobna u zdrowych ochotników i chorych na wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C. Podobną ekspozycję na lek oraz profil farmakokinetyczny obserwowano zarówno u pacjentów z marskością (grupa A według Child-Pugh) jak i bez marskości.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 180 mcg/0,5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Miejsce podawania leku Miejsce wstrzykiwania podskórnego produktu Pegasys powinno być ograniczone do okolicy brzucha i ud, ponieważ wielkość wchłaniania obliczona w oparciu o krzywą AUC wskazuje, że po wstrzyknięciu w okolicę brzucha i ud wchłanianie jest o około 20 – 30% większe. W porównaniu do podania w okolicę brzucha i ud, podanie w okolicę ramienia prowadziło do zmniejszonej ekspozycji na Pegasys.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 180 mcg/0,5 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Wartość badań nieklinicznych dotyczących toksyczności produktu Pegasys jest ograniczona ze względu na indywidualną, gatunkową wrażliwość na interferony. Przeprowadzone u małp cynomolgus badania toksyczności ostrej i przewlekłej wykazały, że wyniki uzyskane dla peginterferonu były podobne do wyników uzyskanych w badaniach interferonu alfa-2a. Nie przeprowadzono badań dotyczących toksycznego wpływu produktu Pegasys na procesy rozrodcze. Podobnie jak miało to miejsce w przypadku innych interferonów alfa, u samic małp otrzymujących peginterferon alfa-2a obserwowano przedłużenie cyklu miesiączkowego. Leczenie interferonem alfa-2a powodowało statystycznie znamienną większą częstość poronień u małp rezus. Jakkolwiek u noworodków małp urodzonych o czasie nie obserwowano działań teratogennych, nie można wykluczyć ich wystąpienia u ludzi.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 180 mcg/0,5 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Pegasys z rybawiryną Stosując leczenie produktem Pegasys w skojarzeniu z rybawiryną u małp nie obserwowano żadnych nowych objawów, które nie występowałyby wcześniej w przypadku podawania każdego z leków osobno. Głównym objawem niepożądanym związanym z leczeniem skojarzonym była łagodna lub umiarkowana przemijająca niedokrwistość, a jej stopień nasilenia był większy, niż w przypadku podawania każdego z produktów osobno.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 180 mcg/0,5 ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Chlorek sodu Polisorbat 80 Alkohol benzylowy Octan sodu Kwas octowy Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Ze względu na brak badań dotyczących niezgodności, produktu tego nie wolno mieszać z innymi lekami. 6.3 Okres ważności 4 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2ºC – 8ºC). Nie zamrażać. Fiolki należy przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 1 ml roztworu do wstrzykiwań w fiolce (szkło typu 1) z korkiem (z gumy butylowej). Dostępne w opakowaniach zawierających 1 lub 4 fiolki. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowywania produktu leczniczego do stosowania Roztwór do wstrzykiwań wyłącznie do jednorazowego użycia. Przed użyciem należy skontrolować wizualnie, czy roztwór nie zawiera cząstek lub nie ma zmienionej barwy.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 180 mcg/0,5 ml

Dane farmaceutyczne

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 90 mcg/0,5 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Pegasys, 90 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce Pegasys, 135 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce Pegasys, 180 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Pegasys, 90 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce Każda ampułkostrzykawka zawiera 90 mikrogramów peginterferonu alfa-2a* w 0,5 ml roztworu. Pegasys, 135 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce Każda ampułkostrzykawka zawiera 135 mikrogramów peginterferonu alfa-2a* w 0,5 ml roztworu. Pegasys, 180 mikrogramów, roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce Każda ampułkostrzykawka zawiera 180 mikrogramów peginterferonu alfa-2a* w 0,5 ml roztworu. Moc roztworu świadczy o ilości interferonu alfa-2a w cząsteczce peginterferonu alfa-2a niepoddanego pegylacji.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 90 mcg/0,5 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

*Substancja czynna, peginterferon alfa-2a, jest kowalencyjnie sprzężonym interferonem alfa-2a, wytwarzanym z użyciem technologii rekombinowanego DNA z Escherichia coli, z bis- monometoksyglikolem polietylenowym. Siła działania produktu leczniczego nie powinna być porównywana do innego pegylowanego lub niepegylowanego białka należącego do tej samej klasy terapeutycznej. W celu uzyskania dodatkowych informacji patrz punkt 5.1. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda ampułkostrzykawka 0,5 ml zawiera 5 mg alkoholu benzylowego. Każda ampułkostrzykawka 0,5 ml zawiera 0,025 mg polisorbatu 80. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań (do wstrzykiwań). Roztwór jest klarowny i bezbarwny do jasnożółtego.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 90 mcg/0,5 ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Czerwienica prawdziwa Produkt Pegasys jest wskazany do stosowania w monoterapii u dorosłych w leczeniu czerwienicy prawdziwej. Nadpłytkowość samoistna Produkt Pegasys jest wskazany do stosowania w monoterapii u dorosłych w leczeniu nadpłytkowości samoistnej. Przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B Dorośli pacjenci Produkt Pegasys jest wskazany w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B (pwzw B) z obecnością antygenu otoczki wirusa zapalenia wątroby typu B (ang-HBeAg) i bez, u dorosłych pacjentów ze skompensowaną chorobą wątroby, z oznakami replikacji wirusowej i z podwyższoną aktywnością aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub z potwierdzonym histologicznie zapaleniem i (lub) włóknieniem wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.1). Dzieci i młodzież w wieku 3 lata i starszych Produkt Pegasys jest wskazany w leczeniu pwzw B z obecnością antygenu otoczki wirusa zapalenia wątroby typu B (HBe-Ag) u dzieci i młodzieży w wieku 3 lata i starszych, bez marskości wątroby, z dowodami replikacji wirusowej oraz utrzymującym się zwiększeniem aktywności AlAT w surowicy.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 90 mcg/0,5 ml

Wskazania do stosowania

W zakresie decyzji o rozpoczęciu leczenia u dzieci i młodzieży - patrz punkt 4.2, 4.4 i 5.1. Przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu C Dorośli pacjenci Pegasys jest wskazany w połączeniu z innymi produktami leczniczymi w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C (pwzw C) u pacjentów z wyrównaną chorobą wątroby (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1). Dane dotyczące skuteczności leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu C dla różnych genotypów HCV, patrz punkt 4.2 i 5.1. Dzieci i młodzież w wieku lat 5 i powyżej Produkt Pegasys w skojarzeniu z rybawiryną wskazany jest w leczeniu dzieci w wieku 5 lat i starszych oraz młodzieży, chorych na pwzw C, wcześniej nieleczonych, i ze stwierdzonym HCV RNA. Podejmując decyzję o wdrożeniu leczenia skojarzonego u dzieci należy brać pod uwagę, że leczenie to może powodować zahamowanie wzrostu. Nie ma pewności, czy jest to proces odwracalny. Decyzję o rozpoczęciu leczenia należy podejmować w każdym przypadku indywidualnie (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 90 mcg/0,5 ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczynane wyłącznie przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu chorych na czerwienicę prawdziwą, nadpłytkowość samoistną lub wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C. W czasie leczenia skojarzonego należy zapoznać się również z Charakterystyką Produktu Leczniczego dla produktów leczniczych, używanych w połączeniu z produktem Pegasys. Monoterapia w leczeniu zapalenia wątroby typu C, powinna być brana pod uwagę wyłącznie w przypadku przeciwwskazań do zastosowania innych produktów leczniczych. Dawkowanie Czerwienica prawdziwa i nadpłytkowość samoistna – dorośli pacjenci Dawkę należy zwiększać indywidualnie, zaczynając od zalecanej dawki początkowej 45 mikrogramów raz w tygodniu podskórnie. Dawkę należy stopniowo zwiększać o 45 mikrogramów co miesiąc aż do osiągnięcia stabilizacji parametrów hematologicznych. Dawkę można dostosowywać i (lub) wydłużać odstęp między podaniami, stosownie do potrzeb pacjenta.

CHPL leku Pegasys, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 90 mcg/0,5 ml

Dawkowanie

W przypadku czerwienicy prawdziwej stabilizację parametrów hematologicznych definiuje się jako hematokryt (HCT) <45% bez flebotomii oraz liczbę płytek krwi ≤400x10 9 /l i leukocytów <10x10 9 /l. W przypadku nadpłytkowości samoistnej stabilizację parametrów hematologicznych definiuje się jako liczbę płytek krwi ≤400x10 9 /l i leukocytów <10x10 9 /l. Maksymalna zalecana dawka pojedyncza wynosi 180 mikrogramów wstrzykiwanych podskórnie raz w tygodniu. Jeśli podczas leczenia wystąpią działania niepożądane, należy zmniejszyć podawaną dawkę lub tymczasowo przerwać leczenie do czasu ustąpienia działań niepożądanych; następnie leczenie należy ponownie rozpocząć od dawki mniejszej niż dawka, która spowodowała działania niepożądane (patrz punkt 4.4). W przypadku zaobserwowania zwiększenia parametrów hematologicznych (HCT, płytki krwi, leukocyty) dawkę i (lub) odstępy między dawkami należy dostosować indywidualnie.