Patisyran – profil bezpieczeństwa

CHPL leku Onpattro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Onpattro 2 mg/ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy mililitr zawiera patisyran sodu w ilości stanowiącej odpowiednik 2 mg patisyranu. Każda fiolka zawiera patisyran sodu w ilości stanowiącej odpowiednik 10 mg patisyranu w postaci nanocząsteczek lipidowych. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każdy mililitr koncentratu zawiera 3,99 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji (koncentrat jałowy) Biały lub w kolorze złamanej bieli, opalizujący, jednorodny roztwór (pH około 7)

CHPL leku Onpattro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Onpattro jest wskazany do stosowania w leczeniu dziedzicznej amyloidozy transtyretynowej (hATTR, ang. hereditary transthyretin-mediated amyloidosis ) u dorosłych pacjentów z polineuropatią w I lub II stadium zaawansowania.

CHPL leku Onpattro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Terapia powinna być rozpoczęta pod nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu amyloidozy. Dawkowanie Zalecana dawka produktu leczniczego Onpattro wynosi 300 mikrogramów na kilogram masy ciała i jest podawana w infuzji dożylnej ( iv. ), co 3 tygodnie. Dawkę określa się na podstawie aktualnej masy ciała. U pacjentów o masie ciała ≥ 100 kg maksymalna zalecana dawka wynosi 30 mg. Leczenie należy rozpocząć jak najszybciej po wystąpieniu objawów (patrz punkt 5.1). Decyzja o kontynuacji leczenia u tych pacjentów, których choroba rozwinęła się do 3. stadium polineuropatii, powinna zostać podjęta przez lekarza w oparciu o ogólną ocenę korzyści i ryzyka (patrz punkt 5.1). U pacjentów leczonych produktem Onpattro wskazane jest uzupełnianie witaminy A w dawce wynoszącej około 2 500 IU witaminy A na dobę (patrz punkt 4.4). Konieczność premedykacji Aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia reakcji związanych z infuzją (ang.

CHPL leku Onpattro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Dawkowanie

infusion-related reaction, IRRs), przed podaniem produktu Onpattro u wszystkich pacjentów należy zastosować premedykację (patrz punkt 4.4). W dniu infuzji produktu Onpattro, co najmniej 60 minut przed jej rozpoczęciem, należy podać każdy z następujących produktów leczniczych:  kortykosteroid dożylnie (10 mg deksametazonu lub odpowiednik);  paracetamol doustnie (500 mg);  antagonista receptora H1 dożylnie (50 mg difenhydraminy lub odpowiednik);  antagonista receptora H2 dożylnie (50 mg ranitydyny lub odpowiednik). W przypadku niedostępności lub nietolerancji dożylnych leków do premedykacji można zastosować odpowiedniki podawane drogą doustną. W przypadku wskazań klinicznych dawkę kortykosteroidu można stopniowo obniżać każdorazowo o nie więcej niż 2,5 mg do dawki minimalnej wynoszącej 5 mg deksametazonu ( iv. ) lub odpowiednika.

CHPL leku Onpattro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Dawkowanie

Przed każdym obniżeniem dawki kortykosteroidu stosowanego w ramach premedykacji pacjent powinien otrzymać co najmniej 3 kolejne wlewy dożylne produktu Onpattro, którym nie towarzyszyłoby wystąpienie IRR. W razie konieczności można zastosować dodatkową lub większą dawkę jednego lub kilku leków w premedykacji w celu zmniejszenia ryzyka IRR (patrz punkty 4.4 i 4.8). Pominięcie dawki W przypadku pominięcia dawki należy jak najszybciej podać produkt leczniczy Onpattro.  Jeżeli produkt Onpattro zostanie podany w ciągu 3 dni od terminu, w którym miał być podany, należy kontynuować podawanie leku zgodnie z pierwotnym schematem ustalonym dla danego pacjenta.  Jeżeli produkt Onpattro zostanie podany po upływie więcej niż 3 dni od terminu, w którym miał być podany, należy kontynuować podawanie leku co 3 tygodnie licząc od dnia rzeczywistego podania produktu. Szczególne populacje Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w wieku ≥65 lat (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Onpattro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Dawkowanie

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o łagodnym nasileniu (bilirubina ≤ 1 x górnej granicy normy [GGN] i aminotransferaza asparaginianowa [AspAT] > 1 x GGN, lub bilirubina>1.0 to 1.5 x GGN i jakakolwiek wartość AspAT). Nie badano stosowania produktu Onpattro u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego i w związku z tym nie należy go stosować u tych pacjentów, chyba że przewidywane korzyści kliniczne przewyższają zagrożenia (patrz punkt 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu łagodnym do umiarkowanego [szacunkowy współczynnik przesączania kłębuszkowego (estimated glomerular filtration rate, eGFR) od ≥30 do < 90 ml/min/1,73m 2 ].

CHPL leku Onpattro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Dawkowanie

Nie badano stosowania produktu Onpattro u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu ciężkim lub z krańcową niewydolnością nerek i w związku z tym nie należy go stosować u tych pacjentów, chyba że przewidywane korzyści kliniczne przewyższają zagrożenia (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Onpattro u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt Onpattro jest przeznaczony do stosowania dożylnego.  Przed infuzją dożylną produkt Onpattro należy rozcieńczyć (patrz punkt 6.6).  Należy użyć przeznaczonej do tego celu linii z zestawem do infuzji zawierającym wbudowany filtr polieterosulfonowy (PES) o średnicy porów 1,2 mikrona. Należy używać zestawów i linii infuzyjnych niezawierających ftalanu bis(2-etyloheksylu) (DEHP).

CHPL leku Onpattro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Dawkowanie

 Infuzja dożylna rozcieńczonego produktu Onpattro powinna trwać około 80 minut – przez pierwszych 15 minut z szybkością około 1 ml/min zwiększoną następnie do około 3 ml/min przez jej pozostały czas. W przypadku wystąpienia IRR czas trwania infuzji może zostać wydłużony (patrz punkt 4.4).  Produkt leczniczy Onpattro należy podawać przez linię dostępu dożylnego o swobodnym przepływie. Podczas podawania należy obserwować, czy w miejscu infuzji nie powstaje naciek. W razie podejrzenia wynaczynienia należy postępować zgodnie z lokalnie obowiązującą praktyką w przypadku leków nierozpuszczalnych.  Podczas infuzji oraz w przypadku wskazań klinicznych po jej zakończeniu pacjenta należy obserwować (patrz punkt 4.4).  Po zakończeniu infuzji zestaw do podawania dożylnego należy przepłukać 0,9% roztworem chlorku sodu (9 mg/ml), aby zapewnić podanie całego produktu leczniczego.

CHPL leku Onpattro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Dawkowanie

W przypadku pacjentów, którzy dobrze tolerowali co najmniej 3 infuzje produktu Onpattro podawane w przychodni można rozważyć wykonanie infuzji w domu. Decyzję o wykonywaniu infuzji w domu pacjenta podejmuje lekarz po ocenie pacjenta. Infuzje w domu powinny być wykonywane przez pracownika służby zdrowia na zlecenie lekarza prowadzącego.

CHPL leku Onpattro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Ciężka nadwrażliwość (np. anafilaksja) na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Onpattro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Reakcje związane z infuzją U pacjentów leczonych produktem Onpattro obserwowano przypadki IRR. U większości pacjentów doświadczających IRR pierwsza IRR występowała podczas pierwszych 2 infuzji (patrz punkt 4.8). W badaniach klinicznych najczęstszymi objawami IRR (zgłoszonymi u ≥2 % pacjentów) były zaczerwienienie twarzy, ból pleców, nudności, ból brzucha, duszność i ból głowy. IRR mogą również obejmować niedociśnienie tętnicze i omdlenie. W celu ograniczenia ryzyka wystąpienia IRR w dniu infuzji produktu Onpattro, co najmniej 60 minut przed jej rozpoczęciem należy zastosować premedykację (patrz punkt 4.2). W przypadku wystąpienia IRR należy rozważyć zwolnienie infuzji lub jej wstrzymanie oraz wdrożenie postępowania leczniczego (np. podanie kortykosteroidów lub innych leków objawowych) zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.

CHPL leku Onpattro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Jeśli infuzja zostanie wstrzymana, po ustąpieniu objawów należy rozważyć jej wznowienie w wolniejszym tempie. W przypadku ciężkiej lub zagrażającej życiu IRR należy przerwać infuzję. U niektórych pacjentów doświadczających IRR pomocne może być podanie infuzji w wolniejszym tempie lub zastosowanie dodatkowej lub większej dawki jednego lub kilku leków stosowanych w premedykacji przy kolejnych infuzjach w celu zmniejszenia ryzyka IRR. Niedobór witaminy A W wyniku zmniejszenia stężenia białka TTR w surowicy stosowanie produktu leczniczego Onpattro prowadzi do zmniejszenia stężenia witaminy A (retinolu) w surowicy krwi (patrz punkt 5.1). Jeżeli stężenie witaminy A w surowicy pacjenta jest poniżej dolnej granicy normy, to przed rozpoczęciem leczenia należy je przywrócić do wartości prawidłowych, a ponadto pacjenta należy przebadać pod kątem wszelkich objawów zaburzeń narządu wzroku związanych z niedoborem witaminy A.

CHPL leku Onpattro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci leczeni produktem Onpattro powinni w ramach suplementacji przyjmować doustnie około 2 500 IU witaminy A na dobę, aby zmniejszyć ryzyko toksyczności dotyczącej oczu z powodu niedoboru witaminy A. W przypadku objawów ze strony narządu wzroku wskazujących na niedobór witaminy A, na przykład upośledzonego widzenia w nocy lub ślepoty nocnej, uporczywego zespołu suchego oka, zapalenia oka, zapalenia lub owrzodzenia rogówki, zgrubienia rogówki lub perforacji rogówki, zaleca się przeprowadzenie badań okulistycznych. W czasie suplementacji witaminy A podczas leczenia lekiem Onpattro nie należy kierować się stężeniami witaminy A w surowicy (patrz punkt 4.5). Podczas pierwszych 60 dni ciąży zbyt duże lub za małe stężenie witaminy A może zwiększać ryzyko wad wrodzonych płodu. W związku z tym przed rozpoczęciem leczenia produktem Onpattro u pacjentki należy upewnić się, że pacjentka nie jest w ciąży, a kobiety zdolne do zajścia w ciążę powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji.

CHPL leku Onpattro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Jeśli pacjentka planuje zajść w ciążę, należy u niej przerwać leczenie produktem Onpattro oraz suplementację witaminy A i kontrolować stężenie witaminy A w surowicy, dopóki nie powróci ono do wartości prawidłowych. Wówczas pacjentka może podjąć próbę zajścia w ciążę. W przypadku nieplanowanej ciąży leczenie produktem Onpattro należy przerwać (patrz punkt 4.6). Suplementację witaminy A należy przerwać w ciągu pierwszego trymestru, chyba że u pacjentki występują objawy kliniczne niedoboru witaminy A. W przypadku wystąpienia takich objawów podczas suplementacji witaminy A nie należy stosować dawki większej niż 2 500 IU na dobę. Następnie, ze względu na zwiększone ryzyko niedoboru witaminy A w trzecim trymestrze ciąży, uzupełnianie witaminy A w dawce 2 500 IU na dobę należy wznowić w drugim i w trzecim trymestrze ciąży, jeśli stężenie witaminy A w surowicy nie powróci do wartości prawidłowych.

CHPL leku Onpattro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Substancje pomocnicze o znanym działaniu Ten produkt leczniczy zawiera 3,99 mg sodu w jednym mililitrze, co stanowi równoważnik 0,2% zalecanej przez WHO maksymalnej dobowej dawki spożycia sodu (2 g) u osób dorosłych.

CHPL leku Onpattro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono oficjalnych badań dotyczących interakcji z innymi produktami leczniczymi. W warunkach in vitro przy dawkach większych niż dawka klinicznie znacząca obserwowano indukcję i zależną od czasu inhibicję izoenzymu CYP2B6. Wypadkowy wpływ na substraty izoenzymu CYP2B6 (np. bupropion i efawirenz) w warunkach in vivo jest nieznany Nie przewiduje się, aby produkt leczniczy Onpattro podlegał wpływom inhibitorów lub induktorów enzymów cytochromu P450 lub powodował interakcje z lekami o takim działaniu. Badanie stężenia witaminy A TTR w surowicy krwi jest nośnikiem białka wiążącego retinol ułatwiającym transport witaminy A we krwi. Leczenie produktem Onpattro prowadzi do zmniejszenia stężenia TTR w surowicy krwi, w wyniku czego, dochodzi do zmniejszenia stężenia białka wiążącego retinol i witaminy A w surowicy krwi.

CHPL leku Onpattro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Interakcje

Jednakże w razie nieobecności białka wiążącego retinol transport i wychwyt tkankowy witaminy A mogą odbywać się w drodze innych mechanizmów. Z tego powodu, wyniki testów laboratoryjnych stężenia witaminy A w trakcie leczenia produktem Onpattro nie odzwierciedlają ogólnej zawartości witaminy A w organizmie i nie należy ich wykonywać w celu określenia dawki witaminy A stosowanej w suplementacji podczas leczenia produktem Onpattro (patrz punkty 4.4 i 5.1).

CHPL leku Onpattro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Leczenie produktem Onpattro powoduje zmniejszenie stężenia witaminy A w surowicy. Zarówno zbyt duże, jak i za małe stężenie witaminy A może zwiększać ryzyko wad wrodzonych płodu. W związku z tym przed rozpoczęciem leczenia u pacjentki należy upewnić się, że pacjentka nie jest w ciąży, a kobiety zdolne do zajścia w ciążę muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji. Jeśli pacjentka planuje zajść w ciążę, to zanim podejmie ona taką próbę, należy u niej przerwać leczenie produktem Onpattro oraz suplementację witaminy A i kontrolować stężenie witaminy A w surowicy, dopóki nie powróci ono do wartości prawidłowych. Ciąża Brak danych dotyczących stosowania produktu Onpattro u kobiet w okresie ciąży. Wyniki badań na zwierzętach dotyczących toksycznego wpływu na rozrodczość są niewystarczające (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Onpattro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ze względu na potencjalne ryzyko działania teratogennego z powodu niewyrównanego stężenia witaminy A produktu Onpattro nie należy stosować u kobiet w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny pacjentki wymaga leczenia. W ramach środków ostrożności we wczesnej ciąży należy u kobiety ciężarnej zbadać stężenie tyreotropiny (TSH) oraz witaminy A (patrz punkt 5.3). W przypadku nieplanowanej ciąży płód należy bardzo dokładnie monitorować, szczególnie w pierwszym trymestrze (patrz punkt 4.4). Kobiety zdolne do zajścia w ciążę powinny podczas leczenia produktem Onpattro stosować skuteczną metodę antykoncepcji. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy produkt Onpattro przenika do mleka kobiecego. Nie można wykluczyć ryzyka dla karmionego piersią noworodka/niemowlęcia. Na podstawie dostępnych danych toksykologicznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie niewielkich ilości składowych lipidowych DLin-MC3- DMA i PEG 2000 -C-DMG do mleka (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Onpattro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy podawanie produktu Onpattro, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Brak danych dotyczących wpływu produktu Onpattro na płodność ludzi. W badaniach na zwierzętach nie wykryto wpływu na płodność samców ani samic (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Onpattro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Na podstawie profilu farmakodynamiki i farmakokinetyki uznano, że produkt Onpattro nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Onpattro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Zarys profilu bezpieczeństwa Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi zgłaszanymi u pacjentów leczonych produktem Onpattro były: obrzęk obwodowy (29,7%) i reakcje związane z infuzją (18,9%). Jeden pacjent (0,7%) przerwał leczenie podczas badań klinicznych z powodu reakcji związanej z podaniem wlewu dożylnego. Tabelaryczny wykaz reakcji niepożądanych Działania niepożądane przedstawiono w postaci preferowanych terminów z klasyfikacji układów i narządów MedDRA oraz zgodnie z częstością występowania. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Częstość występowania działań niepożądanych została określona według następujących kategorii:  bardzo często (≥ 1/10)  często (≥ 1/100 do < 1/10)  niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100). Tabela 1: Działania niepożądane zgłoszone podczas stosowania produktu leczniczego Onpattro w dawce 300 mikrogramów na kilogram

CHPL leku Onpattro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Działania niepożądane

Układ/narząd	Działanie niepożądane	Częstość występowania
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zapalenie oskrzeli	Często
Zapalenie zatok	Często
Zapalenie błony śluzowejnosa	Często
Zaburzenia układu immunologicznego	Reakcje związanez infuzją	Bardzo często
Zaburzenia ucha i błędnika	Zawroty głowy	Często
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Duszność	Często
Zaburzenia żołądka i jelit	Niestrawność	Często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Rumień	Często
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	Bóle stawów	Często
Kurcze mięśni	Często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Obrzęki obwodowe	Bardzo często
Wynaczynienie	Niezbyt często

CHPL leku Onpattro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Działania niepożądane

Opis wybranych reakcji niepożądanych Reakcje związane z infuzją Do IRR należą między innymi: ból stawów lub o innej lokalizacji (w tym ból pleców, karku lub ból mięśniowo-szkieletowy), zaczerwienienie (w tym rumień twarzy lub wzrost ucieplenia skóry), nudności, ból brzucha, duszność lub kaszel, dysfonia, uczucie dyskomfortu lub bólu w klatce piersiowej, ból głowy, wysypka, świąd, dreszcze, zawroty głowy, zmęczenie, przyspieszona akcja serca lub kołatanie serca, niedociśnienie tętnicze, któremu może towarzyszyć omdlenie, nadciśnienie tętnicze, obrzęk twarzy. Podczas badań klinicznych u wszystkich pacjentów stosowano premedykację z podaniem kortykosteroidu, paracetamolu antagonisty receptora H1 i antagonisty receptora H2 w celu zmniejszenia ryzyka IRR. W prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniu z grupą kontrolną otrzymująca placebo IRR wystąpiły u 18,9% pacjentów leczonych produktem Onpattro w porównaniu z 9,1% pacjentów z grupy placebo.

CHPL leku Onpattro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Działania niepożądane

U pacjentów leczonych produktem Onpattro nasilenie IRR było łagodne (95,2%) lub umiarkowane (4,8%). W grupie pacjentów leczonych produktem Onpattro, u których wystąpiła IRR, w 78,6% przypadków pierwsza reakcja rozwinęła się podczas pierwszych 2 infuzji. Częstość występowania IRR zmniejszała się z czasem. U niektórych pacjentów nadal występowały IRR po 18 miesiącach leczenia, a u kilku pacjentów IRR występowały często. W kilku przypadkach IRR konieczne było przerwanie infuzji. IRR doprowadziły do definitywnego odstawienia leczenia produktem Onpattro u < 1% pacjentów włączonych do badań klinicznych. Sposób postępowania klinicznego w przypadku wystąpienia IRR, patrz punkt 4.4. Obrzęk obwodowy W badaniu z grupą kontrolną otrzymującą placebo obrzęk obwodowy zgłoszono u 29,7% pacjentów leczonych produktem Onpattro i 22,1% pacjentów otrzymujących placebo. Wszystkie zdarzenia miały nasilenie łagodne lub umiarkowane i nie prowadziły do przerwania leczenia.

CHPL leku Onpattro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Działania niepożądane

U pacjentów leczonych produktem Onpattro częstość występowania zdarzeń zmniejszała się z czasem. Wynaczynienie Wynaczynienie obserwowano podczas < 0,5% infuzji podawanych podczas badań klinicznych. Objawy podmiotowe i przedmiotowe obejmowały: zapalenie żyły lub zakrzepowe zapalenie żyły, obrzęk w miejscu infuzji lub wstrzyknięcia, zapalenie skóry (stan zapalny tkanki podskórnej), zapalenie tkanki podskórnej, rumień lub zaczerwienienie w miejscu wstrzyknięcia, uczucie palenia lub ból w miejscu wstrzyknięcia. Inne szczególne grupy pacjentów Pacjenci po przeszczepie wątroby W badaniu prowadzonym metodą otwartej próby u 23 pacjentów z amyloidozą hATTR, u których nastąpiła progresja polineuropatii po przeszczepie wątroby, profil bezpieczeństwa patisyranu był zgodny z tym obserwowanym w poprzednich badaniach klinicznych (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Onpattro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Działania niepożądane

Immunogenność Wytwarzanie przeciwciał przeciwlekowych przeciw produktowi Onpattro oceniano poprzez pomiar przeciwciał przeciwko składowej PEG 2000 -C-DMG, składowej lipidowej znajdującej się na powierzchni produktu Onpattro. W badaniach klinicznych z grupą kontrolną otrzymującą placebo i prowadzonych metodą otwartej próby 7 ze 194 (3,6%) pacjentów z amyloidozą hATTR wytworzyło przeciwciała przeciwlekowe podczas leczenia produktem Onpattro. U jednego innego pacjenta stwierdzono wcześniej istniejące przeciwciała przeciwlekowe. Miana przeciwciał przeciwlekowych były niskie i przemijające bez dowodów świadczących o wpływie na skuteczność kliniczną, profil bezpieczeństwa ani profil farmakokinetyczny lub farmakodynamiczny produktu Onpattro. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

CHPL leku Onpattro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Działania niepożądane

Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Onpattro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W przypadku przedawkowania zaleca się monitorowanie pacjenta pod kątem objawów podmiotowych i przedmiotowych reakcji niepożądanych oraz wdrożenie leczenia objawowego w stosownych przypadkach.

CHPL leku Onpattro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki wpływające na układ nerwowy, kod ATC: N07XX12 Mechanizm działania Produkt Onpattro zawiera patisyran, dwuniciowy mało interferujący kwas rybonukleinowy (ang., small interfering ribonucleic acid, siRNA), którego działanie ukierunkowane jest na genetycznie utrwaloną sekwencję w nietranslacyjnym rejonie 3’ mRNA TTR wariantowego i niezmutowanego. Patisyran ma postać nanocząsteczek lipidowych dostarczających siRNA do hepatocytów, czyli głównego źródła białka TTR w krążeniu. W naturalnym procesie zwanym interferencją RNA (RNAi) patisyran wywołuje katalityczny rozpad mRNA TTR w wątrobie, co prowadzi do zmniejszenia stężenia białka TTR w surowicy. Działania farmakodynamiczne Po podaniu pojedynczej dawki 300 mikrogramów na kg mc. produktu Onpattro średnie stężenie TTR w surowicy krwi obniżyło się o około 80% w okresie 10 do 14 dni.

CHPL leku Onpattro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Po podaniu wielokrotnym, co 3 tygodnie średnie obniżenie poziomu TTR w surowicy po 9 i 18 miesiącach leczenia wynosiło, odpowiedni 83% i 84%. Obniżenie stężenia TTR w surowicy utrzymywało się podczas stałego podawania produktu. TTR w surowicy krwi jest nośnikiem białka wiążącego retinol ułatwiającym transport witaminy A we krwi. W okresie 18 miesięcy średnie obniżenie stężenia białka wiążącego retinol w surowicy krwi wynosiło 45% a stężenia witaminy A w surowicy krwi – 62% (patrz punkty 4.4 i 4.5). Skuteczność kliniczna Skuteczność produktu Onpattro oceniono w randomizowanym badaniu prowadzonym metodą podwójnie-ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, do którego włączono 225 pacjentów z amyloidozą hATTR z obecnością mutacji TTR i objawowej polineuropatii. Pacjentów losowo przydzielano w stosunku 2:1 do grupy leczenia z zastosowaniem 300 mikrogramów na kg mc. produktu Onpattro lub grupy otrzymującej placebo w infuzji dożylnej podawanej co 3 tygodnie przez 18 miesięcy.

CHPL leku Onpattro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

U wszystkich pacjentów stosowano premedykację z podaniem kortykosteroidu, paracetamolu, antagonisty receptora H1 i antagonisty receptora H2. Podczas badania 148 pacjentom podano produkt Onpattro a 77 pacjentom placebo. Mediana wieku pacjentów na początku badania wynosiła 62 lata (od 24 do 83 lat), 74% stanowili mężczyźni, 26% – kobiety. Stwierdzono 39 różnych mutacji TTR, z których najczęstszymi (≥ 5%) były V30M (43%), A97S (9%), T60A (7%), E89Q (6%) i S50R (5%). U około 10% pacjentów występowała mutacja V30M z wczesnym początkiem objawów (< 50 roku życia). Na początku badania 46% pacjentów miało chorobę w I stadium zaawansowania (niezaburzone poruszanie się, w większości przypadków łagodna czuciowa, ruchowa i autonomiczna neuropatia w obrębie kończyn dolnych) a 53% chorobę w II stadium zaawansowania (konieczna pomoc przy poruszaniu się, w większości przypadków umiarkowanego stopnia progresja niepełnosprawności kończyn dolnych, kończyn górnych i tułowia).

CHPL leku Onpattro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Około połowa (53%) pacjentów była wcześniej leczona z zastosowaniem megluminianu tafamidisu lub diflunizalu. Niewydolność serca klasy I lub II według klasyfikacji Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego (New York Heart Association, NYHA) stwierdzono, odpowiednio u 49% i 50% pacjentów. Około połowa pacjentów (56%) spełniała wcześniej ustalone kryteria zajęcia serca (grubość ściany lewej komory [LV] serca na początku badania ≥ 13 mm, bez wywiadu nadciśnienia tętniczego lub wady zastawki aortalnej). Cechy demograficzne pacjentów i ich charakterystyka wyjściowa były zrównoważone w grupach leczenia z wyjątkiem wyższego odsetka pacjentów w grupie leczenia produktem Onpattro z obecnością mutacji innej niż V30M (62% vs.48%). Przydzielone leczenie przez okres 18 miesięcy przyjęło 93% pacjentów otrzymujących produkt Onpattro i 62% pacjentów otrzymujących placebo.

CHPL leku Onpattro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Głównym punktem końcowym była zmiana w miesiącu 18 w odniesieniu do stanu początkowego w zakresie wyniku modyfikowanej skali oceny neuropatii +7 (mNIS+7, ang. modified Neuropathy Impairment Score +7 ). Ten punkt końcowy stanowi złożony miernik polineuropatii ruchowej, czuciowej i autonomicznej obejmujący ocenę wytrzymałości ruchowej i odruchów, ilościową ocenę czucia, ocenę przewodnictwa nerwowego, ciśnienie tętnicze zależne od pozycji ciała z wynikiem w zakresie od 0 do 304 punktów, przy wyższym wyniku wskazującym na nasilające się upośledzenie. W 18. miesiącu badania u pacjentów leczonych produktem Onpattro zaobserwowano statystycznie istotne korzyści w zakresie wyniku oceny w skali mNIS+7 w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (tabela 2). Korzyści te odnosiły się również do wszystkich składowych skali mNIS+7. Zmiany zaobserwowano już w 9. miesiącu, podczas pierwszej oceny w ramach badania po ocenie wyjściowej.

CHPL leku Onpattro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Stwierdzono wówczas, że leczenie produktem Onpattro doprowadziło do różnicy o 16,0 punktu między obiema badanymi grupami pacjentów. Średnia zmiana w stosunku do wartości wyjściowej w grupie leczonej produktem Onpattro wyniosła -2,0 punktu, natomiast w grupie otrzymującej placebo stwierdzono wzrost wartości o 14,0 punktu. W analizie progowej mNIS+7 (zmiana w stosunku do wartości wyjściowej < 0 punktów) poprawę wyniku oceny w skali mNIS+7 uzyskano u 56,1% pacjentów leczonych produktem Onpattro i u 3,9% pacjentów otrzymujących placebo (p < 0,001). Pacjenci leczeni produktem Onpattro uzyskiwali istotne statystycznie korzyści w zakresie wszystkich drugorzędowych punktów końcowych w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (we wszystkich przypadkach p <0,001) (Tabela 2). Kluczowym drugorzędowym punktem końcowym była zmiana w miesiącu 18. w odniesieniu do stanu początkowego całkowitego wyniku kwestionariusza Norfolk oceny jakości życia w neuropatii cukrzycowej (ang.

CHPL leku Onpattro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Quality of Life-Diabetic Neuropathy, QoL-DN). Kwestionariusz Norfolk QoL-DN (ocena przez pacjenta) zawiera domeny związane z funkcją małych, dużych i autonomicznych włókien nerwowych, objawami i codziennymi czynnościami życiowymi z całkowitym wynikiem w zakresie od -4 do 136 punktów, przy wzrastającym wyniku wskazującym na gorszą jakość życia. Po 18 miesiącach korzyści z leczenia produktem Onpattro w porównaniu z placebo obserwowano we wszystkich domenach kwestionariusza Norfolk QoL-DN, a u 51,4% pacjentów leczonych produktem Onpattro odnotowano poprawę jakości życia (zmiana wyniku oceny z zastosowaniem kwestionariusza Norfolk QoL-DN o <0 pkt.) w porównaniu z 10,4% pacjentów otrzymujących placebo. Poprawę obserwowano już po 9 miesiącach, podczas pierwszej oceny w ramach badania po ocenie wyjściowej. Tabela 2: Wyniki skuteczności klinicznej w badaniu z grupą kontrolną otrzymującą placebo

CHPL leku Onpattro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Punktkońcowya	Wartość wyjściowa, średnia (SD)	Zmiana w odniesieniu do wartości wyjściowej po 18 miesiącach, średnia LS (SEM)	(Onpattro – Placebo)Różnica w zależności od leczenia, średnia LS(95 %CI)	Wartość p
Onpattro N = 148	Placebo N = 77	Onpattro	Placebo
Pierwszorzędowy
mNIS+7b	80,9 (41,5)	74,6 (37,0)	-6,0 (1,7)	28,0 (2,6)	-34,0(-39,9, -28,1)	p < 0,001
Drugorzędowe
Kwestionarius z Norfolk QoL-DNb	59,6 (28,2)	55,5 (24,3)	-6,7 (1,8)	14,4 (2,7)	-21,1(-27,2, -15,0)	p < 0,001
Skala NIS-Wb	32,7 (25,2)	29,0 (23,0)	0,05 (1,3)	17,9 (2,0)	-17,9(-22,3, -13,4)	p < 0,001
Skala R-ODSc	29,7 (11,5)	29,8 (10,8)	0,0 (0,6)	-8,9 (0,9)	9,0(7,0, 10,9)	p < 0,001
Test przejścia 10 metrów (m/sek.)c	0,80 (0,40)	0,79 (0,32)	0,08 (0,02)	-0,24 (0,04)	0,31(0,23, 0,39)	p < 0,001
mBMId	970 (210)	990 (214)	-3,7 (9,6)	-119 (14,5)	116(82, 149)	p < 0,001

CHPL leku Onpattro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

SkalaCOMPASS31b

30,6 (17,6)

30,3 (16,4)

-5,3 (1,3)

2,2 (1,9)

-7,5(-11,9, -3,2)

p < 0,001

CHPL leku Onpattro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

SD, odchylenie standardowe (standard deviation); Średnia LS, średnia obliczona metodą najmniejszych kwadratów (least squares); SEM, błąd standardowy średniej (standard error of the mean); CI, przedział ufności (confidence interval); NIS-W, składowa skali NIS – osłabienie (NIS-weakness), ocena wytrzymałości ruchowej; R-ODS (Rasch-Built Overall Disability Scale), oceniana przez pacjenta zdolność do wykonywania czynności codziennego życia; Test przejścia 10 metrów, ocena szybkości chodu; mBMI, zmodyfikowany wskaźnik masy ciała (modified body mass index), ocena stanu odżywienia; COMPASS 31 (Composite Autonomic Symptom Score 31), złożona 31-punktowa skala oceny objawów autonomicznych (skala objawów ocenianych przez pacjenta). a Wszystkie punkty końcowe analizowano przy użyciu metody powtarzanych pomiarów w modelu mieszanym (mixed-effect model repeated measures, MMRM). b Niższa wartość liczbowa wskazuje na mniejsze upośledzenie/mniej objawów.

CHPL leku Onpattro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

c Wyższa wartość liczbowa wskazuje na mniejszą niepełnosprawność/mniejsze upośledzenie. d mBMI: wskaźnik masy ciała (body mass index, BMI; kg/m 2 ) pomnożony przez stężenie albumin w surowicy krwi (g/l); wyższa wartość liczbowa wskazuje na lepszy stan odżywienia; wynik oceny stanu odżywienia wskazywał na przewagę produktu leczniczego Onpattro już po 3 miesiącach. Pacjenci leczeni produktem Onpattro odnieśli podobne korzyści w porównaniu z placebo w zakresie wyników w skali mNIS+7 i kwestionariusza Norfolk QoL-DN we wszystkich podgrupach utworzonych w zależności od wieku, płci, regionu, wyniku w skali NIS, obecności mutacji V30M, wcześniejszego stosowania megluminianu tafamidisu lub diflunizalu, stadium zaawansowania choroby oraz powikłań sercowych rozpoznanych zgodnie z wcześniej ustaloną definicją. Pacjenci odnieśli korzyść przy wszystkich mutacjach TTR i w całym ocenianym zakresie nasilenia choroby.

CHPL leku Onpattro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów z powikłaniami sercowymi rozpoznanymi zgodnie z wcześniej ustaloną definicją w echokardiogramach ocenianych centralnie wykazano zmniejszenie grubości ściany lewej komory [średnia różnica metodą LS: -0,9 mm (95% CI -1,7, -0,2)] i odkształcenia wzdłużnego [średnia różnica LS: -1,37% (95%CI -2,48, -0,27)] podczas leczenia produktem Onpattro w porównaniu z placebo. Na początku badania poziom N-końcowego peptydu natriuretycznego typu B (NT-proBNP) wynosił 727 ng/l i 711 ng/l (średnia geometryczna) u pacjentów leczonych produktem Onpattro i pacjentów otrzymujących placebo, odpowiednio. W 18. miesiącu skorygowany średni stosunek średniej geometrycznej względem wartości wyjściowej wyniósł 0,89 dla produktu Onpattro i 1,97 dla placebo (stosunek — 0,45; p < 0,001), co stanowi różnicę 55% na korzyść produktu Onpattro.

CHPL leku Onpattro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Globalne badanie rozszerzone prowadzone metodą otwartej próby Spośród 218 pacjentów, którzy ukończyli jedno z dwóch badań głównych nad patisyranem (18- miesięczne badanie z grupą kontrolną otrzymującą placebo [Badanie 004] lub 2-letnie badanie prowadzone metodą otwartej próby [Badanie 003], 211 pacjentów (25 przyjmujących wcześniej patisyran w Badaniu 003, 49 przyjmujących wcześniej placebo i 137 przyjmujących wcześniej patisyran w Badaniu 004) zostało włączonych do globalnego badania prowadzonego metodą otwartej próby (Badanie 006). Wszyscy pacjenci w Badaniu 006 otrzymywali 300 mikrogramów patisyranu na kg masy ciała w infuzji dożylnej co 3 tygodnie. W punkcie wyjściowym Badania 006, w grupach przyjmujących wcześniej patisyran i placebo (Badanie 004), odpowiednio u 42,3% i 28,6% potwierdzono 1. stadium choroby, u 51,8% i 55,1% - 2. stadium choroby, a u 5,8% i 16,3% - 3. stadium choroby.

CHPL leku Onpattro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Po rozpoczęciu podawania patisyranu w Badaniu 006 odnotowano korzyść kliniczną u pacjentów, którzy wcześniej przyjmowali placebo, w postaci stabilizacji objawów choroby. Pomimo iż u tych pacjentów osiągnięto stabilizację choroby, wskaźniki objawów choroby pozostawały gorsze w porównaniu z grupą przyjmującą wcześniej patisyran, co potwierdza konieczność wczesnego rozpoczęcia leczenia patisyranem po wystąpienu objawów. Dalsze leczenie z zastosowaniem patisyranu w Roku 3 przyniosło dalszą korzyść kliniczną we wszystkich stadiach choroby. Pacjenci po przeszczepie wątroby W badaniu prowadzonym metodą otwartej próby 23 pacjentów z amyloidozą hATTR i progresją polineuropatii po przeszczepie wątroby było leczonych patisyranem w dawce 300 mikrogramów/kg mc. w infuzji dożylnej co 3 tygodnie. Mediana czasu od przeszczepu do podania pierwszej dawki patisyranu wynosiła 9,4 roku, a mediana czasu trwania leczenia wynosiła 13,1 miesiąca. Wszyscy pacjenci przyjmowali jednocześnie leki immunosupresyjne.

CHPL leku Onpattro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie wykazało statystycznie istotne średnie zmniejszenie stężenia TTR w surowicy o 91% (p < 0,001) względem wartości wyjściowej. U pacjentów tych zobserwowano także stabilne punkty końcowe w ocenie skuteczności lub ich poprawę w 12. miesiącu, w porównaniu z wartościami wyjściowymi. Było to zgodne z wynikami badania patisyranu z grupą kontrolną otrzymującą placebo. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Onpattro we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu amyloidozy hATTR (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Onpattro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne produktu Onpattro opisano na podstawie pomiarów stężenia patisyranu w osoczu krwi oraz składowych lipidowych DLin-MC3-DMA i PEG 2000 -C-DMG. Wchłanianie Ponad 95% patisyranu w krążeniu jest związane z nanocząsteczkami lipidowymi. W schemacie dawkowania 300 mikrogramów na kg co 3 tygodnie stan stacjonarny osiągany jest po 24 tygodniach leczenia. Szacunkowe średnie ± SD największe stężenie patisyranu w stanie stacjonarnym (C max ), najmniejsze stężenie (C trough ) oraz pole powierzchni pod krzywą (area under the curve, AUC  ) wyniosły odpowiednio: 7,15 ± 2,14 µg/ml, 0,021 ± 0,044 µg/ml i 184 ± 159 µg·h/ml. Kumulacja AUC  w stanie stacjonarnym stanowiła 3,2-krotność AUC po podaniu pierwszej dawki. Szacunkowe średnie ± SD C max DLin-MC3-DMA w stanie stacjonarnym, C trough i AUC  wyniosły odpowiednio 40,2 ± 11.5 µg/ml, 1,75 ± 0,698 µg/ml oraz 1403 ± 105 µg·h/ml.

CHPL leku Onpattro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Kumulacja wartości AUC  w stanie stacjonarnym stanowiła 1,76-krotność wartości AUC po podaniu pierwszej dawki. Szacunkowe średnie ± SD C max PEG 2000 -C-DMG w stanie stacjonarnym, C trough i AUC  wyniosły odpowiednio 4,22 ± 1,22 µg/ml, 0,0236 ± 0,0093 µg/ml oraz 145 ± 64,7 µg·h/ml. Nie zaobserwowano kumulacji wartości AUC  w stanie stacjonarnym w porównaniu do wartości AUC po podaniu pierwszej dawki. Dystrybucja Produkt Onpattro w małym stopniu wiąże się z białkami osocza. In vitro odnotowano wiązanie z ludzką albuminą w surowicy krwi i ludzką α1-kwaśną glikoproteiną w ≤ 2,1%. W schemacie dawkowania 300 mikrogramów na kg mc. co 3 tygodnie średnia ± SD objętość dystrybucji patisyranu, DLin-MC3-DMA i PEG 2000 -C-DMG w stanie stacjonarnym (V ss ) wyniosła odpowiednio 0,26 ± 0,20 l/kg, 0,47 ± 0,24 l/kg oraz 0,13 ± 0,05 l/kg. Metabolizm Patisyran jest rozkładany przez nukleazy do nukleotydów różnej długości.

CHPL leku Onpattro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

DLin-MC3-DMA jest metabolizowany głównie do kwasu 4-dimetyloaminomasłowego (DMBA) w procesie hydrolizy. PEG 2000 -C-DMG jest metabolizowany w niewielkim stopniu lub wcale. Eliminacja W schemacie dawkowania 300 mikrogramów na kg mc. co 3 tygodnie, średnia ± SD klirensu osoczowego w stanie stacjonarnym (CL ss ) patisyranu wynosiła 3,0 ± 2,5 ml/godz./kg mc. Średnia ± SD okresu półtrwania (t 1/2β ) patisyranu wynosiła 3,2 ± 1,8 dnia. Mniej niż 1% patisyranu z podanej dawki odzyskano w postaci niezmienionej w moczu. Szacowana średnia ± SD CL ss DLin-MC3-DMA w stanie stacjonarnym wyniosła 2,1 ± 0,8 ml/h/kg mc. Po upływie 96 godzin odzyskiwano około 5,5% DLin-MC3-DMA w postaci jego metabolitów w moczu. Szacowana średnia ± SD CL ss PEG 2000 -C-DMG w stanie stacjonarnym wyniosła 2,1 ± 0,6 ml/h/kg mc. U szczurów i małp PEG 2000 -C-DMG jest wydalany w postaci niezmienionej w żółci. Nie mierzono wydalania PEG 2000 -C-DMG u ludzi.

CHPL leku Onpattro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Liniowość lub nieliniowość W zakresie dawek ocenianym w badaniach klinicznych (od 10 do 500 mikrogramów na kg mc.) ekspozycja na patisyran oraz składowe lipidowe (DLin-MC3-DMA i PEG 2000 -C-DMG) zwiększała się wprost proporcjonalnie do dawki. Podczas długotrwałego dawkowania w schemacie 300 mikrogramów na kg mc. co 3 tygodnie patisyran i składowe lipidowe wykazują liniową, zależną od czasu farmakokinetykę. Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne Zwiększenie dawki patisyranu powodowało większe zmniejszenie stężenia TTR przy maksymalnej redukcji stabilizującej się przy ekspozycji na patisyran będącej wynikiem podawania dawki 300 mikrogramów na kg mc., co 3 tygodnie. Interakcje Składniki produktu leczniczego Onpattro nie są inhibitorami ani induktorami enzymów cytochromu P450 ani transporterów z wyjątkiem izoenzymu CYP2B6 (patrz punkt 4.5). Patisyran nie jest substratem enzymów cytochromu P450.

CHPL leku Onpattro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Szczególne populacje Płeć i rasa W badaniach klinicznych nie wykryto istotnych różnic w parametrach farmakokinetycznych w stanie stacjonarnym ani zmniejszeniu stężenia TTR, zależnych od płci lub rasy (inna niż kaukaska w porównaniu z kaukaską). Masa ciała Brak dostępnych danych dotyczących pacjentów o masie ciała ≥ 110 kg. Pacjenci w podeszłym wieku W badaniu z grupą kontrolną otrzymującą placebo 62 (41,9%) pacjentów leczonych produktem Onpattro było w wieku ≥65 lat a 9 (6,1%) pacjentów – w wieku ≥75 lat. Nie stwierdzono istotnych różnic w parametrach farmakokinetycznych stanu stacjonarnego ani zmniejszenia stężenia TTR pomiędzy pacjentami w wieku < 65 lat a pacjentami w wieku ≥65 lat. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Analizy farmakokinetyki i farmakodynamiki w populacji nie wykazały wpływu zaburzeń czynności wątroby o nasileniu łagodnym ( bilirubina ≤ 1 x GGN i AspAT > 1 x GGN.

CHPL leku Onpattro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

lub bilirubina > 1.0 do 1.5 x GGN i jakakolwiek wartość AspAT) na ekspozycję na patisyran lub zmniejszenie stężenia TTR w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby. Nie badano stosowania produktu Onpattro u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego. Pacjenci po przeszczepie wątroby W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z amyloidozą hATTR, którzy zostali poddani uprzednio przeszczepowi wątroby, parametry farmakokinetyczne w stanie stacjonarnym oraz zmniejszenie stężenia TTR były porównywalne do obserwowanych u pacjentów niepoddawanych przeszczepowi wątroby. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Analizy farmakokinetyki i farmakodynamiki w populacji wskazały na brak wpływu zaburzeń czynności nerek o nasileniu łagodnym lub umiarkowanym (eGFR od ≥30 do< 90 ml/min/1,73m 2 ) na ekspozycję na patisyran lub zmniejszenie stężenia TTR w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek.

CHPL leku Onpattro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Nie badano stosowania produktu Onpattro u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu ciężkim lub krańcową niewydolnością nerek.

CHPL leku Onpattro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Ogólna toksykologia Głównymi docelowymi narządami narażonymi na działania toksyczne zarówno u szczurów, jak i małp były wątroba i śledziona. Dożylne podawanie produktu Onpattro prowadziło do zwiększenia poziomu markerów wątrobowych w surowicy krwi (aminotransferaza alaninowa [AlAT], AspAT, fosfataza alkaliczna [ALP] i (lub) bilirubina całkowita) oraz zmian wykrywanych w ocenie histopatologicznej wątroby (martwica komórek wątrobowych/pojedynczych komórek, stan zapalny, złogi barwnikowe i (lub) nacieki monocytów) przy dawkach większych niż 100 mikrogramów na kg, co 4 tygodnie oraz 1,0 mg/kg, co 3 tygodnie, odpowiednio u szczurów i małp. W śledzionie obserwowano zanik/martwicę limfoidalną i histocytozę w miazdze białej u szczurów oraz zmniejszenie liczby komórek w miazdze czerwonej u małp.

CHPL leku Onpattro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Zasadniczo wszystkie zaburzenia odnotowane na zakończenie podawania produktu w badaniach toksykologicznych przeprowadzonych na szczurach i małpach całkowicie ustąpiły lub występowały z mniejszym nasileniem pod koniec okresu rekonwalescencji trwającego 60–90 dni, co wskazuje na odwracalność lub częściową odwracalność działań toksycznych. Genotoksyczność/rakotwórczość Produkt Onpattro nie wykazywał działania genotoksycznego ani w warunkach in vitro , ani in vivo i nie wywierał działania rakotwórczego u transgenicznych myszy rasH2. Toksyczny wpływ na rozrodczość Przy zmniejszeniu stężenia TTR (≥ 90%), tyroksyny (≥ 66%) i witaminy A (≥ 75%) w surowicy samic szczurów z zastosowaniem specyficznego dla szczurów zamiennika patisyranu nie stwierdzono wpływu na płodność samców ani samic, rozwój zarodka i płodu, ani też rozwój przed- i pourodzeniowy.

CHPL leku Onpattro, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U królików produkt Onpattro powodował samoistne poronienia, zmniejszenie przeżycia zarodka i płodu oraz niższą masę urodzeniową podczas stosowania dawek toksycznych dla ciężarnych samic ≥1 mg/kg (dawka równoważna u ludzi [HED] stanowiąca 3,2-krotność dawki zalecanej dla ludzi [RHD]). Ponieważ patisyran nie wykazuje u królików działań farmakologicznym, skutki te nie są spowodowane zmniejszeniem stężenia TTR, tyroksyny ani witaminy A. Dożylne podawanie produktu Onpattro nie miało wpływu na oceniane parametry rozrodczości samców u dojrzałych płciowo małp Cynomolgus. U szczurów w okresie laktacji, patisyran nie był obecny w mleku, jednakże w mleku wykryto niewielkie ilości składowych lipidowych DLin-MC3-DMA i PEG 2000 -C-DMG (sięgające do 7% wielkości stężeń stwierdzanych w tym samym czasie w osoczu samic). Nie odnotowano szkodliwego wpływu na karmione piersią potomstwo.

CHPL leku Tegsedi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 284 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Tegsedi 284 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda ampułko-strzykawka zawiera 284 mg inotersenu (w postaci soli sodowej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań (wstrzyknięcie) Przezroczysty, bezbarwny do bladożółtego roztwór (pH 7,5 - 8,8).

CHPL leku Tegsedi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 284 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt Tegsedi jest wskazany do stosowania w leczeniu polineuropatii w stadium 1 lub stadium 2 u dorosłych z rodzinną amyloidozą transtyretynową (ang. hereditary transthyretin amyloidosis, hATTR ).

CHPL leku Tegsedi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 284 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinien rozpocząć i nadzorować lekarz posiadający doświadczenie w leczeniu pacjentów z rodzinną amyloidozą transtyretynową. Dawkowanie Zalecana dawka to 284 mg inotersenu podawana jako wstrzyknięcie podskórne. Dawki należy podawać raz w tygodniu. Dla zachowania zgodności dawkowania, pacjentów należy pouczyć, aby otrzymywali wstrzyknięcie tego samego dnia każdego tygodnia. Dostosowanie dawkowania w przypadku zmniejszonej liczby płytek krwi Inotersen powoduje zmniejszenie liczby płytek krwi, co może prowadzić do małopłytkowości. Dawkę należy dostosować w oparciu o wartości badań laboratoryjnych w następujący sposób: Tabela 1. Kontrola podczas stosowania inotersenu i zalecenia dotyczące leczenia w zależności od liczby płytek krwi

CHPL leku Tegsedi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 284 mg

Dawkowanie

Liczba płytek krwi (x 109/l)	Częstość monitorowania	Dawkowanie
> 100	Co 2 tygodnie	Kontynuować podawanie raz w tygodniu.
≥ 75 do < 100*	Raz w tygodniu	Częstość dawkowania należy zmniejszyć do 284 mg co dwa tygodnie.

CHPL leku Tegsedi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 284 mg

Dawkowanie

Liczba płytek krwi (x 109/l)	Częstość monitorowania	Dawkowanie
< 75*	Dwa razy w tygodniu, aż do uzyskania 3 kolejnych wartości powyżej 75, a następnie kontrolować liczbę płytek raz w tygodniu.	Dawkowanie należy wstrzymać, aż do uzyskania 3 kolejnych wartości > 100.Podczas ponownego rozpoczęcia leczenia częstość dawkowania należy zmniejszyćdo 284 mg co dwa tygodnie.
< 50‡†	Dwa razy w tygodniu, aż do uzyskania 3 kolejnych wartości powyżej 75, a następnie monitorować raz w tygodniu. Należy rozważyć konieczność częstszego kontrolowania liczby płytek, jeśli obecne są czynniki ryzyka krwawienia.	Dawkowanie należy wstrzymać, aż do uzyskania 3 kolejnych wartości > 100.Podczas ponownego rozpoczęcia leczenia częstość dawkowania należy zmniejszyć do 284 mg co dwa tygodnie.Należy rozważyć konieczność podania glikokortykosteroidów,jeśli obecne są czynniki ryzyka krwawienia.
< 25†	Codziennie, aż do uzyskania 2 kolejnych wartości powyżej 25. Następnie kontrolować liczbę płytek dwa razy w tygodniu, aż do uzyskania 3 kolejnych wartości powyżej 75.Następnie kontrolować liczbępłytek raz w tygodniu, aż do uzyskania stabilnego poziomu.	Wstrzymać leczenie. Zalecane podanie glikokortykosteroidów.

CHPL leku Tegsedi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 284 mg

Dawkowanie

* Jeśli kolejne badania potwierdzą początkowe wyniki badań, częstość monitorowania i dawkowanie należy dostosować zgodnie z zaleceniami podanymi w tabeli. ‡ Dodatkowe czynniki ryzyka krwawienia obejmują: wiek > 60 lat, stosowanie przeciwzakrzepowych lub przeciwpłytkowych produktów leczniczych i (lub) wystąpienie masywnych krwotoków w przeszłości. † Jeśli nie istnieją przeciwwskazania, zdecydowanie zaleca się zastosowanie glikokortykosteroidów, aby odwrócić zjawisko zmniejszania się liczby płytek krwi. Pacjenci, którzy zaprzestali stosowania inotersenu z powodu liczby płytek krwi poniżej 25 x 10 9 /l nie powinni ponownie rozpoczynać leczenia. Pominięcie dawki Jeśli pominięto dawkę inotersenu, następną dawkę należy podać jak najszybciej, chyba że podanie kolejnej planowej dawki przypada w ciągu najbliższych dwóch dni. W takim przypadku, nie należy podawać pominiętej dawki i należy podać kolejną planową dawkę.

CHPL leku Tegsedi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 284 mg

Dawkowanie

Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentów w wieku 65 lat lub powyżej (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Inotersenu nie należy stosować u pacjentów, u których stosunek stężenia białka do stężenia kreatyniny w moczu (ang. urine protein to creatinine ratio, UPCR ) wynosi ≥ 113 mg/mmol (1 g/g) lub wartość szacowanego wskaźnika przesączania kłębuszkowego (ang. estimated glomerular filtration rate, eGFR ) wynosi < 45 ml/min/1,73m 2 (patrz punkt 4.3). W czasie leczenia inotersenem należy kontrolować wartości wskaźników UPCR i eGFR ze względu na ryzyko wystąpienia kłębuszkowego zapalenia nerek i potencjalnego zmniejszenia czynności nerek (patrz punkt 4.4). Jeśli potwierdzone zostanie ostre kłębuszkowe zapalenie nerek, należy rozważyć zaprzestanie leczenia na stałe.

CHPL leku Tegsedi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 284 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Inotersenu nie wolno stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3). Pacjenci przygotowywani do przeszczepu wątroby Nie oceniano stosowania inotersenu u pacjentów przygotowywanych do przeszczepu wątroby. Z tego względu zaleca się zaprzestanie stosowania inotersenu u pacjentów, u których ma być wykonany przeszczep wątroby. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności inotersenu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Wyłącznie do podawania podskórnego. Pierwsze wstrzyknięcie wykonywane przez pacjenta lub opiekuna należy przeprowadzić pod nadzorem odpowiednio wykwalifikowanej osoby należącej do fachowego personelu medycznego. Pacjentów i (lub) opiekunów należy zapoznać ze sposobem podskórnego podawania produktu Tegsedi.

CHPL leku Tegsedi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 284 mg

Dawkowanie

Miejsca wstrzyknięcia obejmują brzuch, górne części ud lub zewnętrzne części ramion. Ważne jest, aby zmieniać miejsca wstrzyknięcia. Jeśli produkt ma być wstrzyknięty w górną część ramienia, wstrzyknięcie powinna wykonać inna osoba. Należy unikać wstrzyknięć na linii talii i w innych miejscach, w których uciskają lub ocierają ubrania. Produktu Tegsedi nie należy wstrzykiwać w miejsca zmienione chorobowo lub w których występują obrażenia skóry. Należy również unikać wstrzyknięć w miejsca, w których są tatuaże i blizny. Przed wstrzyknięciem ampułko-strzykawka powinna mieć temperaturę pokojową. Należy wyjąć ją z lodówki co najmniej 30 minut przed użyciem. Nie używać innych sposobów ogrzewania.

CHPL leku Tegsedi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 284 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Liczba płytek krwi < 100 x 10 9 /l przed rozpoczęciem leczenia. Wskaźnik stężenia białka do kreatyniny w moczu (UPCR) ≥ 113 mg/mmol (1 g/g) przed rozpoczęciem leczenia. Szacowany wskaźnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) < 45 ml/min/1,73m 2 . Ciężkie zaburzenia czynności wątroby.

CHPL leku Tegsedi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 284 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Małopłytkowość Inotersen powoduje zmniejszenie liczby płytek krwi, co może prowadzić do małopłytkowości na każdym etapie leczenia (patrz punkt 4.8). Liczbę płytek krwi należy kontrolować co 2 tygodnie w trakcie całego cyklu leczenia inotersenem i przez 8 tygodni po zaprzestaniu leczenia. Zalecenia dotyczące dostosowania częstości kontroli i dawkowania inotersenu podano w Tabeli 1 (patrz punkt 4.2). Pacjentów należy pouczyć, aby natychmiast zgłosili się do lekarza, jeśli pojawią się u nich jakiekolwiek objawy nietypowego lub wydłużonego krwawienia (np. wybroczyny, samoistne zasinienie, krwawienie podspojówkowe, krwawienie z nosa, krwawienie z dziąseł), sztywność karku lub nietypowo silny ból głowy. Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów w podeszłym wieku, pacjentów stosujących przeciwzakrzepowe produkty lecznicze, przeciwpłytkowe produkty lecznicze lub produkty lecznicze, które mogą zmniejszać liczbę płytek krwi (patrz punkt 4.5) oraz pacjentów, u których występowały masywne krwotoki w przeszłości.

CHPL leku Tegsedi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 284 mg

Specjalne środki ostrozności

Kłębuszkowe zapalenie nerek/ zmniejszenie czynności nerek U pacjentów leczonych inotersenem występowały przypadki kłębuszkowego zapalenia nerek (patrz punkt 4.8). Odnotowano również przypadki zmniejszenia czynności nerek u kilku pacjentów bez objawów kłębuszkowego zapalenia nerek (patrz punkt 4.8). Wartości UPCR i eGFR należy monitorować co 3 miesiące lub częściej, jeśli jest to uzasadnione klinicznie, w zależności od występowania u pacjenta przewlekłej choroby nerek i (lub) amyloidozy nerek. Wartości UPCR i eGFR należy kontrolować przez 8 tygodni po zaprzestaniu leczenia. Pacjentów, u których wartości wskaźnika UPCR są powyżej górnej granicy normy lub są równe dwukrotnej wartości górnej granicy normy, lub u których wartości eGFR wynoszą < 60 ml/min, co jest potwierdzone w powtórnych badaniach i, gdy brak jest alternatywnego wyjaśnienia takich wyników, należy kontrolować co 4 tygodnie.

CHPL leku Tegsedi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 284 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku zmniejszenia się wartości eGFR > 30 % i przy braku alternatywnego wyjaśnienia, należy rozważyć tymczasowe wstrzymanie stosowania inotersenu do czasu przeprowadzenia dalszej oceny powodu takiego stanu. Jeśli wartości wskaźnika UPCR potwierdzone powtórnymi badaniami wynoszą ≥ 2 g/g (226 mg/mmol), należy wstrzymać stosowanie inotersenu do czasu przeprowadzenia dalszej oceny w kierunku ostrego kłębuszkowego zapalenia nerek. Jeśli potwierdzone zostanie ostre kłębuszkowe zapalenie nerek, należy zaprzestać stosowania inotersenu na stałe. W przypadku wykluczenia kłębuszkowego zapalenia nerek, dawkowanie można kontynuować, jeśli jest to uzasadnione klinicznie i po wystąpieniu poprawy czynności nerek (patrz punkt 4.3). W przypadku potwierdzenia kłębuszkowego zapalenia nerek, należy rozważyć wczesne rozpoczęcie leczenia immunosupresyjnego.

CHPL leku Tegsedi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 284 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy zachować ostrożność w stosowaniu produktów leczniczych o działaniu nefrotoksycznym oraz innych produktów leczniczych, które mogą zaburzać czynność nerek (patrz punkt 4.5). Niedobór witaminy A W oparciu o mechanizm działania inotersenu oczekuje się, że będzie on powodował zmniejszenie stężenia witaminy A (retinolu) w osoczu poniżej dolnej granicy normy (patrz punkt 5.1). Stężenie witaminy A (retinolu) w osoczu poniżej dolnej granicy normy należy wyrównać, a wszelkie objawy przedmiotowe i podmiotowe dotyczące oczu i związane z niedoborem witaminy A należy wyleczyć przed wdrożeniem leczenia inotersenem. Pacjenci otrzymujący leczenie inotersenem powinni stosować doustny suplement witaminy A w dawce ok. 3000 j.m. na dobę w celu zmniejszenia potencjalnego ryzyka toksycznego wpływu na oczy związanego z niedoborem witaminy A.

CHPL leku Tegsedi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 284 mg

Specjalne środki ostrozności

Zalecane jest skierowanie pacjenta na badanie okulistyczne, jeśli pojawią się objawy dotyczące oczu wskazujące na niedobór witaminy A takie jak: pogorszenie widzenia w nocy lub ślepotę zmierzchową, uporczywą suchość oczu, zapalenie oczu, zapalenie lub owrzodzenie rogówki, zgrubienie rogówki, perforację rogówki. W pierwszych 60 dniach ciąży zarówno zbyt wysokie, jak i za małe stężenie witaminy A może być związane ze zwiększonym ryzykiem wad rozwojowych płodu. Z tego względu, przed wdrożeniem leczenia należy wykluczyć prawdopodobieństwo ciąży, a kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji (patrz punkt 4.6). Jeśli pacjentka planuje ciążę należy zaprzestać stosowania inotersenu i suplementu witaminy A i monitorować stężenie witaminy A w osoczu, aby upewnić się, że wróciło ono do normalnego poziomu przed podjęciem próby poczęcia dziecka. W przypadku nieplanowanej ciąży, należy zaprzestać stosowania inotersenu.

CHPL leku Tegsedi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 284 mg

Specjalne środki ostrozności

Ze względu na długi okres półtrwania inotersenu (patrz punkt 5.2), niedobór witaminy A może wystąpić nawet po zaprzestaniu leczenia. Nie można przedstawić zaleceń dotyczących kontynuacji lub zaprzestania stosowania witaminy A w pierwszym trymestrze nieplanowanej ciąży. W przypadku dalszego stosowania witaminy A, dobowa dawka nie powinna przekraczać 3000 j.m. ze względu na brak danych popierających stosowanie wyższych dawek. Następnie należy wznowić przyjmowanie witaminy A w dawce 3000 j.m. na dobę w drugim i trzecim trymestrze ciąży, jeśli stężenia retinolu w osoczu nie powróciło do normalnego poziomu, ze względu na zwiększone ryzyko niedoboru witamy A w trzecim trymestrze ciąży. Nie wiadomo, czy suplementacja witaminy A w okresie ciąży będzie wystarczającym działaniem zapobiegającym niedoborowi witaminy A, jeśli kobieta w okresie ciąży będzie kontynuować stosowanie inotersenu. Jest mało prawdopodobne, aby zwiększenie suplementacji witaminy A powyżej 3000 j.m.

CHPL leku Tegsedi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 284 mg

Specjalne środki ostrozności

na dobę w okresie ciąży wyrównało stężenie retinolu w osoczu ze względu na mechanizm działania inotersenu, a może być ono szkodliwe dla matki i płodu. Kontrolowanie czynności wątroby Należy oznaczyć aktywność enzymów wątrobowych 4 miesiące po wdrożeniu leczenia inotersenem, a następnie raz na rok lub częściej, jeśli jest to klinicznie uzasadnione, aby móc wykryć przypadki zaburzenia czynności wątroby (patrz punkt 4.8). Odrzucenie przeszczepu wątroby W badaniach klinicznych nie oceniano stosowania inotersenu u pacjentów przygotowywanych do przeszczepu wątroby (punkt 4.2). U pacjentów leczonych inotersenem zgłaszano przypadki odrzucenia przeszczepu wątroby. W trakcie leczenia inotersenem pacjentów, którzy poddali się zabiegowi przeszczepienia wątroby, należy monitorować w kierunku występowania objawów przedmiotowych i podmiotowych odrzucenia przeszczepu. U takich pacjentów należy co miesiąc wykonywać testy czynności wątroby.

CHPL leku Tegsedi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 284 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy rozważyć zaprzestanie stosowania inotersenu u pacjentów, u których wystąpią objawy odrzucenia przeszczepu w trakcie leczenia. Środki ostrożności przed rozpoczęciem stosowania inotersenu Przed rozpoczęciem leczenia produktem Tegsedi należy oznaczyć liczbę płytek krwi, wskaźnik przesączania kłębuszkowego (eGFR), wskaźnik stężenia białka do kreatyniny w moczu (UPCR) oraz aktywność enzymów wątrobowych. U niektórych pacjentów po wdrożeniu leczenia inotersenem może wystąpić przejściowe zwiększenie wartości wskaźnika CRP i liczby płytek krwi. Ta reakcja zazwyczaj ustępuje samoistnie po kilku dniach leczenia.

CHPL leku Tegsedi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 284 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Należy zachować ostrożność w stosowaniu przeciwzakrzepowych produktów leczniczych, przeciwpłytkowych produktów leczniczych oraz produktów leczniczych, które mogą zmniejszać liczbę płytek krwi, np. kwas acetylosalicylowy, klopidogrel, warfaryna, heparyna, heparyna drobnocząsteczkowa, inhibitory czynnika Xa, takie jak rywaroksaban i apiksaban, oraz inhibitory trombiny, takie jak dabigatran (patrz punkt 4.4). Należy zachować ostrożność w jednoczesnym stosowaniu produktów leczniczych o działaniu nefrotoksycznym oraz innych produktów leczniczych, które mogą zaburzać czynność nerek, takich jak sulfonamidy, antagoniści aldosteronu, anilidy, naturalne alkaloidy opium oraz inne opioidy (patrz punkt 4.4). Mimo iż analiza parametrów farmakokinetycznych populacji nie wykazała klinicznie istotnego wpływu niektórych leków o działaniu nefrotoksycznym na klirens inotersenu lub wpływu potencjalnie powodującego zaburzenia czynności nerek, nie przeprowadzono systematycznej oceny jednoczesnego stosowania inotersenu i produktów leczniczych o potencjalnie nefrotoksycznym działaniu.

CHPL leku Tegsedi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 284 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Inotersen zmniejsza stężenie witaminy A w osoczu, która jest niezbędna do prawidłowego rozwoju płodu. Nie wiadomo, czy suplementacja witaminy A będzie wystarczającym działaniem zmniejszającym ryzyko dla płodu (patrz punkt 4.4). Z tego względu, przed wdrożeniem leczenia inotersenem należy wykluczyć prawdopodobieństwo ciąży, a kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji. Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania inotersenu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach dotyczące szkodliwego wpływu na reprodukcję są niewystarczające (patrz punkt 5.3). Ze względu na potencjał teratogenny związany z zaburzeniami stężenia witaminy A, inotersenu nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga leczenia inotersenem. Podczas leczenia inotersenem kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji.

CHPL leku Tegsedi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 284 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Karmienie piersią Nie wiadomo, czy inotersen/jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych farmakodynamicznych/toksykologicznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie metabolitów inotersenu do mleka (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci karmionych piersią. Należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie produktu Tegsedi biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Brak danych dotyczących wpływu inotersenu na płodność u ludzi. W badaniach na zwierzętach nie wykazano wpływu inotersenu na płodność u osobników płci męskiej i żeńskiej.

CHPL leku Tegsedi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 284 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Tegsedi nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Tegsedi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 284 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi w trakcie leczenia inotersenem były zdarzenia związane z reakcjami w miejscu wstrzyknięcia (50,9 %). Innymi najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi podczas stosowania inotersenu były nudności (31,3 %), ból głowy (23,2 %), gorączka (19,6 %), obrzęk obwodowy (18,8 %), dreszcze (17,9 %), wymioty (15,2 %), niedokrwistość (13,4 %), małopłytkowość (13,4 %) i zmniejszona liczba płytek krwi (10,7 %). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Tabela 2 przedstawia działania niepożądane według klasyfikacji układów i narządów MedDRA. W obrębie każdej grupy układowo-narządowej działania niepożądane podano według częstości występowania, zaczynając od najczęściej występujących działań niepożądanych. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania, działania niepożądane wymienione są zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością.

CHPL leku Tegsedi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 284 mg

Działania niepożądane

Ponadto odpowiednie kategorie częstości występowania dla każdego działania niepożądanego określono zgodnie z następującą zasadą: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000). Tabela 2. Zestawienie działań niepożądanych występujących w badaniach klinicznych

CHPL leku Tegsedi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 284 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	małopłytkowość niedokrwistośćzmniejszenie liczby płytek krwi	eozynofilia
Zaburzenia układu immunologicznego			nadwrażliwość
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania		zmniejszony apetyt
Zaburzenia układu nerwowego	ból głowy
Zaburzenia naczyniowe		hipotonia ortostatycznaniedociśnienie tętnicze krwiak
Zaburzenia żołądka ijelit	wymioty nudności
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych		zwiększenie aktywności aminotransferaz
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej		świąd wysypka
Zaburzenia nerek i dróg moczowych		kłębuszkowe zapalenienerekbiałkomocz

CHPL leku Tegsedi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 284 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często
		niewydolność nerek ostra niewydolnośćnerekzaburzenia czynnościnerek
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	gorączkadreszczereakcje w miejscu wstrzyknięciaobrzęk obwodowy	choroba grypopodobnaopuchnięcie obwodoweprzebarwienie w miejscu wstrzyknięcia
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach		siniaki

CHPL leku Tegsedi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 284 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Reakcje w miejscu wstrzyknięcia Najczęściej obserwowane działania niepożądane obejmowały działania związane z reakcjami w miejscu wstrzyknięcia (w tym ból w miejscu wstrzyknięcia, rumień, świąd, opuchnięcie, wysypka, stwardnienie, zasinienie i krwotok). Te zdarzenia zazwyczaj ustępują samoistnie lub mogą wymagać leczenia objawowego. Małopłytkowość Inotersen powoduje zmniejszenie liczby płytek krwi, co może prowadzić do małopłytkowości. W badaniu 3 fazy NEURO-TTR zmniejszenie liczby płytek krwi do poziomu poniżej normy (140 x 10 9 /l) obserwowano u 54 % pacjentów leczonych inotersenem i u 13 % pacjentów otrzymujących placebo; zmniejszenie liczby płytek krwi poniżej 100 x 10 9 /l obserwowano u 23 % pacjentów leczonych inotersenem i u 2 % pacjentów otrzymujących placebo; potwierdzoną liczbę płytek krwi < 75 x 10 9 /l obserwowano u 10,7 % pacjentów leczonych inotersenem.

CHPL leku Tegsedi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 284 mg

Działania niepożądane

U trzech (3 %) pacjentów liczba płytek krwi wynosiła < 25 x 10 9 /l; u jednego z tych pacjentów wystąpił krwotok śródczaszkowy ze skutkiem śmiertelnym. W trakcie leczenia inotersenem pacjentów należy kontrolować czy występuje u nich małopłytkowość (patrz punkt 4.4). Kłębuszkowe zapalenie nerek/zmniejszenie czynności nerek W trakcie leczenia inotersenem pacjentów należy kontrolować czy występują u nich objawy przedmiotowe białkomoczu i zmniejszonych wartości wskaźnika eGFR (patrz punkt 4.4). Immunogenność W głównym badaniu fazy 2/3 u 30,4 % pacjentów leczonych inotersenem wykryto przeciwciała przeciwko lekowi po 15 miesiącach leczenia. Powstanie przeciwciał przeciwko inotersenowi cechowało się późnym pojawieniem się (średni czas pojawienia się > 200 dni) i niskim mianem (średnie maksymalne miano wynosiło 284 w badaniu głównym).

CHPL leku Tegsedi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 284 mg

Działania niepożądane

Nie zaobserwowano, aby obecność przeciwciał przeciwko lekowi wpływała na właściwości farmakokinetyczne (C max , AUC lub okres półtrwania) ani skuteczność inotersenu, jednak u pacjentów, u których pojawiły się przeciwciała przeciwko lekowi występowało więcej reakcji w miejscu wstrzyknięcia. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Tegsedi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 284 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W przypadku przedawkowania należy zastosować leczenie podtrzymujące obejmujące konsultację z osobą należącą do fachowego personelu medycznego oraz dokładnie monitorować stan kliniczny pacjenta. Należy prowadzić regularne oznaczanie liczby płytek krwi i badać czynność nerek.

CHPL leku Tegsedi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 284 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki wpływające na układ nerwowy, kod ATC: N07XX15. Mechanizm działania Inotersen to 2′- O -2-metoksyetylo (2′-MOE) tiofosforanowy antysensowny oligonukleotyd (ASO) inhibitora wydzielania ludzkiej transtyretyny (TTR). Selektywne wiązanie się inotersenu do matrycowego RNA (mRNA) TTR powoduje rozkład zarówno zmutowanego jak i dzikiego typu (prawidłowego) mRNA TTR. Zapobiega to syntezie białka TTR w wątrobie prowadząc do istotnego zmniejszenia się stężenia zmutowanego i dzikiego typu białka TTR wydzielanego do krążenia przez wątrobę. TTR to białko transportujące dla białka wiążącego retinol typu 4 (RBP4), które jest głównym nośnikiem witaminy A (retinolu). Z tego względu, oczekuje się, że zmniejszenie stężenia TTR w osoczu będzie prowadzić do zmniejszenia stężenia retinolu w osoczu do poziomu poniżej normy. Działanie farmakodynamiczne Tydzień badania

CHPL leku Tegsedi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 284 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tegsedi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 284 mg

Właściwości farmakodynamiczne

TTR % zmian w stosunku do wartości wyjściowych TTR W głównym badaniu NEURO-TTR, w grupie leczonej inotersenem, obserwowano wyraźne zmniejszenie się stężenia krążącego TTR w trakcie całego 15-miesięcznego okresu leczenia ze średnim odsetkiem zmian stężenia TTR w osoczu w stosunku do wartości wyjściowych w zakresie od 68,41 % do 74,03 % (mediana: 74,64 % do 78,98 %) od tygodnia 13 do tygodnia 65 (Rycina 1). W grupie otrzymującej placebo, średnie stężenie TTR w osoczu zmniejszyło się o 8,50 % w tygodniu 3, a następnie pozostawało na dosyć stałym poziomie przez cały okres leczenia. Rycina 1 Odsetek zmian stężenia TTR w osoczu w czasie, w stosunku do wartości wyjściowych Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania W wieloośrodkowym badaniu NEURO-TTR prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo udział wzięło 172 pacjentów z rodzinną amyloidozą transtyretynową z polineuropatią (ang. hereditary transthyretin amyloidosis with polyneuropathy, hATTR-PN ).

CHPL leku Tegsedi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 284 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Choroba hATTR-PN podzielona jest na 3 stadia zaawansowania: i) stadium 1, gdzie pacjenci nie wymagają pomocy w chodzeniu, ii) stadium 2, gdzie pacjenci wymagają pomocy w chodzeniu, oraz iii) stadium 3, gdzie pacjenci poruszają się na wózku inwalidzkim. Do badania głównego NEURO-TTR włączono pacjentów w stadium 1 i stadium 2 hATTR-PN oraz z wynikiem w skali NIS ≥ 10 i ≤ 130. W badaniu oceniano 284 mg inotersenu podawanego w jednym podskórnym wstrzyknięciu jeden raz w tygodniu przez 65 tygodni leczenia. Pacjentów randomizowano w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej inotersen lub placebo. Pierwszorzędowymi punktami końcowymi skuteczności były zmiany w tygodniu 66 w stosunku do wartości wyjściowych w złożonym wyniku zmodyfikowanej skali oceniającej zaburzenia wynikające z neuropatii + 7 testów (ang. modified Neuropathy Impairment Score + 7 tests, mNIS+7 ) oraz w całkowitym wyniku kwestionariusza oceny jakości życia Norfolk w neuropatii cukrzycowej (ang.

CHPL leku Tegsedi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 284 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Norfolk Quality of Life – Diabetic Neuropathy, QoL-DN ). Pacjentów podzielono na grupy w zależności od stadium choroby (stadium 1 vs. stadium 2), mutacji TTR (V30M vs. nie-V30M) i otrzymywanego wcześniej leczenia tafamidisem lub diflunisalem (tak vs. nie). Wyjściowe parametry demograficzne i czynniki związane z chorobą podano w Tabeli 3. Tabela 3. Wyjściowe parametry demograficzne

CHPL leku Tegsedi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 284 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Placebo (N=60)	Inotersen(N=112)
Wiek (lata), średnia (SD)	59,5 (14,05)	59,0 (12,53)
Wiek 65 lat lub powyżej, n (%)	26 (43,3)	48 (42,9)
Mężczyźni, n (%)	41 (68,3)	77 (68,8)
mNIS+7, średnia (SD)	74,75 (39,003)	79,16 (36,958)
Norfolk QoL-DN, średnia (SD)	48,68 (26,746)	48,22 (27,503)
Stadium choroby, n (%)
Stadium 1	42 (70,0)	74 (66,1)
Stadium 2	18 (30,0)	38 (33,9)
Mutacja V30M TTR1, n (%)
Tak	33 (55,0)	56 (50,0)
Nie	27 (45,0)	56 (50,0)
Wcześniejsze leczenie tafamidisem lub diflunisalem1, n (%)
Tak	36 (60,0)	63 (56,3)
Nie	24 (40,0)	49 (43,8)
hATTR-CM2, n (%)	33 (55,0)	75 (66,4)
hATTR-PN okres trwania choroby3 (miesiące)	64,0 (52,34)	63,9 (53,16)
średnia (SD)
hATTR-CM okres trwania choroby3 (miesiące)	34,1 (29,33)	44,7 (58,00)
średnia (SD)

CHPL leku Tegsedi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 284 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1 W oparciu o kliniczną bazę danych. 2. Określana jako wszyscy pacjenci z rozpoznaniem rodzinnej amyloidozy transtyretynowej z kardiomiopatią (hATTR-CM) w chwili rozpoczęcia badania lub grubością ściany lewej komory > 1,3 cm w badaniu echokardiograficznym, bez rozpoznanego w przeszłości utrwalonego nadciśnienia tętniczego. 3. Okres od pojawienia się objawów do daty podpisania świadomej zgody na udział w badaniu. Zmiany w porównaniu do wartości wyjściowych w przypadku obydwu pierwszorzędowych punktów końcowych (mNIS+7 i Norfolk QoL-DN) wykazały statystycznie istotne korzyści z leczenia inotersenem w tygodniu 66 (Tabela 4). Wyniki uwzględniające wiele czynników związanych z chorobą [mutacja TTR (V30M, nie-V30M)], stadium choroby (stadium 1, stadium 2), wcześniejsze leczenie tafamidisem lub diflunisalem (tak, nie), obecność hATTR-CM (tak, nie) w tygodniu 66 wykazały statystycznie istotne korzyści we wszystkich podgrupach w oparciu o złożony wynik w skali mNIS+7 i we wszystkich podgrupach, z wyjątkiem jednej, (grupa CM-Echo; p=0,067) w oparciu o całkowity wynik w skali Norfolk QoL-DN (Tabela 5).

CHPL leku Tegsedi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 284 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ponadto wyniki uwzględniające złożone wyniki komponentów skali mNIS+7 i obszarów skali Norfolk QoL-DN były zgodne z analizą pierwszorzędowych punktów końcowych wykazując korzyści w przypadku objawów neuropatii ruchowej, czuciowej i autonomicznej (Rycina 2). Tabela 4. Analiza pierwszorzędowych punktów końcowych mNIS+7 i Norfolk QoL-DN

CHPL leku Tegsedi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 284 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	mNIS+7	Norfolk-QOL-DN
Placebo (N=60)	Inotersen(N=112)	Placebo (N=60)	Inotersen(N=112)
Wartości wyjściowe
n	60	112	59	111
Średnia (SD)	74,75 (39,003)	79,165 (36,958)	48,68 (26,746)	48,22 (27,503)
Zmiany w tygodniu 66nLSM (SE) 95 % CIRóżnice w LSM (Tegsedi – Placebo)95 % CIp-wartość	60	112	59	111
25,43 (3,225)	10,54 (2,397)	12,94 (2,840)	4,38 (2,175)
19,11; 31,75	15,85; 15,24	7,38; 18,51	0,11; 8,64
	-14,89		-8,56
	-22,55; -7,22		-15,42; -1,71
	< 0,001		0,015

CHPL leku Tegsedi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 284 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 5. Analiza podgrup mNIS+7 i Norfolk QoL-DN

CHPL leku Tegsedi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 284 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	mNIS+7	Norfolk QoL-DN
		Zmiany w stosunku do wartości wyjściowych Inotersen – Placebo		Zmiany w stosunku do wartości wyjściowych Inotersen – Placebo
Podgrupa	n(Placebo,Inotersen)	Różnica LSM (SE)	p-wartość	n(Placebo,Inotersen)	Różnica LSM (SE)	p-wartość
Tydzień 66
V30M	32; 58	-13,52	P < 0,001	32; 58	-8,14	p=0,042
		(3,795)			(3,998)
Nie-V30	28; 54	-19,06	P < 0,001	27; 53	-9,87	p=0,034
		(5,334)			(4,666)
Stadium 1	39; 74	-12,13	p=0,002	38; 73	-8,44	p=0,023
choroby		(3,838)			(3,706)
Stadium 2	21; 38	-24,79	P < 0,001	21; 38	-11,23	p=0,033
choroby		(5,601)			(5,271)
Korzystanie	33; 61	-18,04	P < 0,001	32; 60	-9,26	p=0,022
ze		(4,591)			(4,060)
stabilizatorów
w przeszłości
Wcześniej	27; 51	-14,87	P < 0,001	27; 51	-10,21	p=0,028
nieleczeni		(4,377)			(4,659)

CHPL leku Tegsedi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 284 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Grupa CM- Echo	33; 75	-14,94(4,083)	P < 0,001	33; 75	-7,47(4,075)	p=0,067
Grupa bezCM-Echo	27; 37	-18,79(5,197)	P < 0,001	26; 36	-11,67(4,213)	p=0,006

CHPL leku Tegsedi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 284 mg

Właściwości farmakodynamiczne

mNIS+7 (p<0,001) NIS (p<0,001) Zmodyfikowana +7 (p=0,020) NIS-W (p<0,001) NIS-R (p=0,177) NIS-S (p<0,001) HRDB (p=0,704) Przewodzenie nerwowe (p=0,051) Dotyk-Ucisk (p=0,101) Ciepło-Ból (p=0,007) Na korzyść inotersenu Na korzyść placebo Różnica w zmianie LSM w stosunku do wartości wyjściowych w tygodniu 66 (inotersen-efekt placebo, 95% CI)

CHPL leku Tegsedi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 284 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tegsedi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 284 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 2. Różnica w zmianie średnich najmniejszych kwadratów (ang. Least Squares Mean, LSM ) w stosunku do wartości wyjściowych pomiędzy badanymi grupami w skali mNIS+7 i jej komponentach Analiza pacjentów z odpowiedzią na leczenie w skali mNIS+7 z wykorzystaniem wartości progowych od 0 do 30-punktowego zwiększenia się w stosunku do wartości wyjściowych (pacjenci, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę leku) wykazała, że odsetek odpowiedzi w grupie leczonej inotersenem był około 2-krotnie wyższy niż w grupie otrzymującej placebo przy każdym badanym progu, co wykazuje spójność odpowiedzi. Pacjenta z odpowiedzią na leczenie określano jako pacjenta, u którego wystąpiła zmiana niższa lub równa wartości progowej w stosunku do wartości wyjściowych. Pacjenci, którzy przedwcześnie zakończyli leczenie bez względu na przyczynę lub od których nie zebrano danych w tygodniu 66 uznaje się za pacjentów bez odpowiedzi na leczenie.

CHPL leku Tegsedi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 284 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Znamienność statystyczną z przewagą dla leczenia inotersenem wykazano dla wszystkich progów powyżej 0- punktowej zmiany. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Tegsedi we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z amyloidozą transtyretynową (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2)

CHPL leku Tegsedi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 284 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu podskórnym inotersen jest szybko wchłaniany do krążenia ogólnoustrojowego w sposób zależny od wielkości dawki, przy czym średni czas do uzyskania maksymalnego stężenia (C max ) inotersenu w osoczu wynosi zazwyczaj od 2 do 4 godzin. Dystrybucja Inotersen w dużym stopniu wiąże się z białkami ludzkiego osocza (> 94 %), a frakcje związane nie są zależne od stężenia leku. Pozorna objętość dystrybucji inotersenu w stanie stacjonarnym wynosi 293 l u pacjentów z hATTR. Duża objętość dystrybucji wskazuje, iż inotersen jest w znacznym stopniu dystrybuowany do tkanek po podaniu podskórnym. Metabolizm Inotersen nie jest substratem dla metabolizmu z udziałem enzymów CYP450 i jest metabolizowany w tkankach przez endonukleazy, w wyniku czego tworzą się krótsze, nieaktywne oligonukleotydy, które są substratami dla dodatkowego metabolizmu przez egzonukleazy. Inotersen w niezmienionej postaci jest głównym krążącym komponentem.

CHPL leku Tegsedi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 284 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja Proces eliminacji inotersenu obejmuje metabolizm w tkankach i wydalanie z moczem. Zarówno inotersen, jak i jego metabolity w postaci krótszych oligonukleotydów wydalane są u ludzi z moczem. Ilość macierzystego produktu leczniczego odzyskanego z moczu ograniczona jest do mniej niż 1 % w ciągu 24 godzin po podaniu dawki. Po podaniu podskórnym, okres półtrwania inotersenu wynosi około 1 miesiąc. Szczególne grupy pacjentów W oparciu o analizę właściwości farmakokinetycznych populacji, wiek, masa ciała, płeć czy rasa nie mają klinicznie znaczącego wpływu na ekspozycję inotersenu. Przeprowadzenie dokładnej oceny było w niektórych przypadkach ograniczone, gdyż współzmienne były ograniczone niską liczebnością. Pacjenci w podeszłym wieku Obserwowane właściwości farmakokinetyczne ogólnie nie różniły się u pacjentów w podeszłym wieku i innych pacjentów dorosłych.

CHPL leku Tegsedi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 284 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności nerek Analiza właściwości farmakokinetycznych populacji wskazuje, że łagodne i umiarkowane zaburzenia czynności nerek nie wywierają klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję ogólnoustrojową na inotersen. Brak dostępnych danych dotyczących stosowania produktu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby Nie badano właściwości farmakokinetycznych inotersenu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Główną drogą usuwania inotersenu nie jest metabolizm w wątrobie; inotersen nie jest substratem dla oksydacji przez CYP450 i jest głównie metabolizowany przez nukleazy we wszystkich tkankach, do których był dystrybuowany. Z tego względu, właściwości farmakokinetyczne nie powinny zmieniać się w przypadku łagodnych i umiarkowanych zaburzeń czynności wątroby.

CHPL leku Tegsedi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 284 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksykologia W badaniach toksyczności przewlekłej u myszy, szczurów i małp obserwowano zmniejszoną liczbę płytek krwi przy wartościach AUC od 1,4- do 2-krotnie wyższych w porównaniu z wartościami AUC u ludzi i po zastosowaniu zalecanej terapeutycznej wielkości dawki inotersenu. U pojedynczych małp obserwowano duży spadek liczby płytek krwi i związane z tym zwiększone krwawienie lub zasinienia. Liczba płytek krwi wracała do normy po zaprzestaniu leczenia, jednak zmniejszała się do jeszcze niższego poziomu po ponownym wdrożeniu leczenia inotersenem. Wskazuje to mechanizm immunologiczny. Obserwowano znaczny i utrwalony wychwyt inotersenu przez różne typy komórek wielu narządów u wszystkich badanych gatunków zwierząt, w tym monocyty/makrofagi, komórki kanalika proksymalnego nerki, komórki Kupffera w wątrobie oraz nacieki komórek histiocytarnych w węzłach chłonnych i miejscach wstrzyknięcia.

CHPL leku Tegsedi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 284 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Kumulacja inotersenu w nerkach była związana z białkomoczem u szczurów przy wartościach AUC 13,4-krotnie wyższych w porównaniu z wartościami AUC u ludzi i po zastosowaniu zalecanej terapeutycznej wielkości dawki inotersenu. Dodatkowo u myszy i szczurów obserwowano zmniejszoną masę grasicy wynikającą z niedoboru limfocytów. U małp odnotowano nacieki komórek okołonaczyniowych komórkami limfohistiocytarnymi w wielu narządach. Takie prozapalne zmiany narządowe obserwowano u wszystkich gatunków badanych zwierząt przy wartościach AUC od 1,4- do 6,6-krotnie wyższych w porównaniu z wartościami AUC u ludzi i po zastosowaniu zalecanej terapeutycznej wielkości dawki inotersenu. Zmianom towarzyszyło zwiększenie stężenia różnych cytokin/chemokin w osoczu. Genotoksyczność/rakotwórczość W badaniach in vivo i in vitro inotersen nie wykazywał potencjalnego działania genotoksycznego i nie był rakotwórczy u transgenicznych myszy rasH2.

CHPL leku Tegsedi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 284 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Podawanie podskórne inotersenu szczurom szczepu Sprague-Dawley przez okres do 94 tygodni w dawkach 0,5, 2 i 6 mg/kg/tydzień doprowadziło do związanego z dawką wystąpienia podskórnego włókniakomięsaka pleomorficznego i włókniakomięsaka w tkance podskórnej (typu monomorficznego) w dawkach 2 i 6 mg/kg/tydzień w miejscu podania lub w okolicach miejsca podania. Uważa się, że znaczenie tych rezultatów dla człowieka jest małe. Szkodliwy wpływ na reprodukcję Inotersen nie wykazywał wpływu na płodność, rozwój zarodkowo-płodowy ani poporodowy u myszy i królików po zastosowaniu około 3-krotnie większej od maksymalnej zalecanej wielkości dawki odpowiadającej dawce u ludzi. Przenikanie inotersenu do mleka u szczurów było małe. Inotersen nie jest jednak farmakologicznie aktywny u myszy i królików. Wskutek tego, w tych badaniach można było wychwycić jedynie działania związane z właściwościami chemicznymi inotersenu.

CHPL leku Tegsedi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 284 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie odnotowano również wpływu na rozwój zarodkowo-płodowy przy zastosowaniu u myszy analogu inotersenu swoistego dla myszy, który był związany z ~60 % zahamowaniem (u niektórych osobników redukcja do 90 %) ekspresji mRNA TTR.

CHPL leku Tegsedi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 284 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Woda do wstrzykiwań Kwas chlorowodorowy (do wyrównania pH) Sodu wodorotlenek (do wyrównania pH) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 5 lat. Produkt Tegsedi można przechowywać poza lodówką przez okres do 6 tygodni w temperaturze poniżej 30 °C. Jeśli produkt nie został zużyty w ciągu 6 tygodni, należy go wyrzucić. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2 °C – 8 °C). Nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 1,5 ml roztworu w przezroczystej ampułko-strzykawce wykonanej ze szkła typu 1. Tacka z odrywanym wieczkiem. Opakowania zawierające 1 lub 4 ampułko-strzykawki. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Tegsedi, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 284 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Przed podaniem roztwór należy poddać ocenie wzrokowej. Roztwór powinien być przezroczysty i bezbarwny do bladożółtego. Jeśli roztwór jest mętny lub zawiera widoczne cząstki stałe, nie należy go wstrzykiwać. Każda ampułko-strzykawka przeznaczona jest wyłącznie do jednorazowego użytku. Zużytą ampułko- strzykawkę należy umieścić w pojemniku na odpady ostre. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Amvuttra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Amvuttra 25 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda ampułkostrzykawka zawiera wutrisyran sodu, w ilości równoważnej 25 mg wutrisyranu, w 0,5 ml roztworu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań (wstrzyknięcie). Przezroczysty roztwór, bezbarwny do żółtego (pH: około 7; osmolalność: 210–390 mOsm/kg).

CHPL leku Amvuttra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Amvuttra jest wskazany do stosowania w leczeniu dziedzicznej amyloidozy transtyretynowej (hATTR, ang. hereditary transthyretin-mediated amyloidosis ) u dorosłych pacjentów z polineuropatią w I lub II stadium zaawansowania.

CHPL leku Amvuttra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Terapia powinna być rozpoczęta pod nadzorem lekarza mającego doświadczenie w leczeniu amyloidozy. Leczenie należy rozpocząć możliwie najwcześniej w przebiegu choroby, aby zapobiec progresji niepełnosprawności. Dawkowanie Zalecana dawka produktu leczniczego Amvuttra to 25 mg we wstrzyknięciu podskórnym co 3 miesiące. U pacjentów leczonych produktem leczniczym Amvuttra wskazane jest uzupełnianie witaminy A w dawce wynoszącej, ale nie przekraczającej, od 2500 IU do 3000 IU witaminy A na dobę (patrz punkt 4.4). O dalszym leczeniu pacjentów, u których choroba postępuje do polineuropatii w III stadium zaawansowania, powinien decydować lekarz na podstawie ogólnej oceny stosunku korzyści do ryzyka. Pominięcie dawki W razie pominięcia dawki należy jak najszybciej podać produkt leczniczego Amvuttra. Podanie leku należy powtarzać co 3 miesiące, począwszy od ostatnio podanej dawki.

CHPL leku Amvuttra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg

Dawkowanie

Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów w wieku ≥65 lat (patrz punkt 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (bilirubina całkowita ≤1 x górna granica normy (GGN) i aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) >1 x GGN lub bilirubina całkowita od >1,0 do 1,5 x GGN i jakakolwiek wartość AspAT). Nie badano stosowania wutrisyranu u pacjentów z zaburzeniami wątroby o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego i w związku z tym nie należy go podawać tym pacjentom, chyba że przewidywane korzyści kliniczne przewyższają ryzyko (patrz punkt 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek [szacunkowy współczynnik przesączania kłębuszkowego (eGFR, ang. estimated glomerular rate ) od ≥30 do <90 ml/min/1,73 m 2 ).

CHPL leku Amvuttra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg

Dawkowanie

Nie badano stosowania wutrisyranu u pacjentów z zaburzeniami nerek o nasileniu ciężkim lub z krańcową niewydolnością nerek i w związku z tym nie należy go podawać tym pacjentom, chyba że przewidywane korzyści kliniczne przewyższają ryzyko (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Amvuttra u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt leczniczy Amvuttra jest przeznaczony wyłącznie do stosowania podskórnego. Produkt leczniczy Amvuttra powinien być podawany przez osobę należącą do fachowego personelu medycznego. Ten produkt jest gotowy do użycia i przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użytku. Obejrzeć roztwór pod kątem obecności cząstek stałych i przebarwień. Nie stosować w razie stwierdzenia przebarwienia lub obecności cząstek stałych.

CHPL leku Amvuttra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg

Dawkowanie

W przypadku przechowywania w warunkach chłodniczych, przed podaniem ampułkostrzykawkę w opakowaniu pozostawić do ogrzania w temperaturze pokojowej na około 30 minut.  Wstrzyknięcie podskórne należy podawać w jedno z następujących miejsc: brzuch, uda lub ramiona. Produktu leczniczego Amvuttra nie należy wstrzykiwać w tkankę bliznowatą ani w miejsca, gdzie skóra jest zaczerwieniona, występuje stan zapalny lub obrzęk.  W przypadku wstrzykiwania w brzuch, należy unikać okolicy pępka.

CHPL leku Amvuttra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Ciężka nadwrażliwość (np. anafilaksja) na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Amvuttra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Niedobór witaminy A W wyniku zmniejszenia stężenia białka o nazwie transtyretyna (TTR) w surowicy stosowanie produktu leczniczego Amvuttra prowadzi do zmniejszenia stężenia witaminy A (retinolu) w surowicy (patrz punkt 5.1). Jeżeli stężenie witaminy A w surowicy pacjenta jest poniżej dolnej granicy normy, to przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Amvuttra należy je przywrócić do wartości prawidłowych, a ponadto pacjenta należy przebadać pod kątem wszelkich objawów lub oznak zaburzeń narządu wzroku związanych z niedoborem witaminy A. Pacjenci leczeni produktem leczniczym Amvuttra powinni w ramach suplementacji przyjmować doustnie około, ale nie więcej niż od 2500 IU do 3000 IU witaminy A na dobę, aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia objawów ze strony narządu wzroku z powodu niedoboru witaminy A.

CHPL leku Amvuttra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

W razie objawów ze strony narządu wzroku wskazujących na niedobór witaminy A, na przykład upośledzonego widzenia w nocy lub ślepoty nocnej, uporczywego zespołu suchego oka, zapalenia oka, zapalenia lub owrzodzenia rogówki, pogrubienia rogówki lub perforacji rogówki, zaleca się przeprowadzenie badania okulistycznego. Podczas pierwszych 60 dni ciąży zbyt duże lub za małe stężenie witaminy A może zwiększać ryzyko wad wrodzonych płodu. W związku z tym przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Amvuttra należy u pacjentki wykluczyć ciążę, a kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji (patrz punkt 4.6). Jeśli pacjentka planuje zajść w ciążę, należy przed podjęciem takiej próby przerwać leczenie produktem leczniczym Amvuttra oraz suplementację witaminy A i kontrolować stężenie witaminy A w surowicy, dopóki nie powróci ono do wartości prawidłowych.

CHPL leku Amvuttra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Stężenie witaminy A w surowicy może pozostawać zmniejszone przez ponad 12 miesięcy po podaniu ostatniej dawki produktu leczniczego Amvuttra. W razie nieplanowanej ciąży leczenie produktem leczniczym Amvuttra należy przerwać (patrz punkt 4.6). Nie można podać zaleceń w kwestii kontynuacji lub przerwania suplementacji witaminy A podczas pierwszego trymestru nieplanowanej ciąży. W przypadku kontynuacji suplementacji witaminy A, dzienna dawka nie powinna przekraczać 3000 IU na dobę w związku z brakiem danych uzasadniających stosowanie większych dawek. Następnie, ze względu na zwiększone ryzyko niedoboru witaminy A w trzecim trymestrze ciąży, należy wznowić uzupełnianie witaminy A w dawce od 2500 IU do 3000 IU, w drugim i w trzecim trymestrze ciąży, jeżeli stężenie witaminy A nie powróciło jeszcze do wartości prawidłowych.

CHPL leku Amvuttra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie wiadomo, czy suplementacja witaminy A w okresie ciąży będzie wystarczająca, aby zapobiec niedoborowi witaminy A, jeśli kobieta ciężarna będzie kontynuować przyjmowanie produktu leczniczego Amvuttra. Jednakże, ze względu na mechanizm działania produktu Amvuttra, jest mało prawdopodobne, aby zwiększenie suplementacji witaminy A do ponad 3000 IU na dobę w okresie ciąży wyrównało stężenie retinolu w osoczu, a może być szkodliwe dla matki i płodu. Zawartość sodu Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na ml, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Amvuttra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących interakcji. Nie oczekuje się, aby wutrisyran powodował interakcje lub aby na jego działanie miały wpływ inhibitory lub induktory enzymów cytochromu P450, ani aby modulował aktywność transporterów. W związku z tym nie oczekuje się, aby wutrisyran wchodził w klinicznie istotne interakcje w innymi produktami leczniczymi.

CHPL leku Amvuttra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Leczenie produktem leczniczym Amvuttra powoduje zmniejszenie stężenia witaminy A w surowicy. Zarówno zbyt duże, jak i za małe stężenie witaminy A może zwiększać ryzyko wad wrodzonych płodu. W związku z tym przed rozpoczęciem leczenia u pacjentki należy wykluczyć ciążę, a kobiety w okresie rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji. Jeśli pacjentka planuje zajść w ciążę, przed podjęciem takiej próby należy przerwać leczenie produktem leczniczym Amvuttra oraz suplementację witaminy A i kontrolować stężenie witaminy A w surowicy, dopóki nie powróci ono do wartości prawidłowych (patrz punkt 4.4). Stężenie witaminy A w surowicy może pozostawać zmniejszone przez ponad 12 miesięcy po podaniu ostatniej dawki leczenia. Ciąża Brak danych dotyczących stosowania produktu leczniczego Amvuttra u kobiet w okresie ciąży.

CHPL leku Amvuttra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Wyniki badań na zwierzętach dotyczących toksycznego wpływu na rozrodczość są niewystarczające (patrz punkt 5.3). Ze względu na ryzyko działania teratogennego wynikającego z niewyrównanego stężenia witaminy A, produktu leczniczego Amvuttra nie należy stosować u kobiet w ciąży. Jako środek ostrożności, we wczesnym okresie ciąży należy zbadać stężenie hormonu tyreotropowego oraz witaminy A (patrz punkt 4.4). Płód należy bardzo dokładnie monitorować, szczególnie w pierwszym trymestrze. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy wutrisyran przenika do mleka kobiecego. Brak wystarczających informacji dotyczących przenikania wutrisyranu do mleka zwierząt (patrz punkt 5.3). Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy podawanie produktu leczniczego Amvuttra, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Brak danych dotyczących wpływu produktu leczniczego Amvuttra na płodność u ludzi.

CHPL leku Amvuttra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

W badaniach na zwierzętach nie wykryto wpływu na płodność samców ani samic (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Amvuttra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Amvuttra nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Amvuttra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Zarys profilu bezpieczeństwa Najczęściej występujące zdarzenia niepożądane u pacjentów leczonych produktem leczniczym Amvuttra, zgłoszone podczas 18-miesięcznego leczenia w badaniu HELIOS-A, obejmowały ból kończyny (15%) oraz ból stawów (11%). Tabelaryczny wykaz reakcji niepożądanych Działania niepożądane przedstawiono w postaci preferowanych terminów MedDRA oraz według klasyfikacji układów i narządów MedDRA. Częstość występowania działań niepożądanych została określona według następujących kategorii:  bardzo często (≥1/10)  często (≥1/100 do <1/10)  niezbyt często (  1/1000 do <1/100) Tabela 1: Działania niepożądane zgłoszone dla produktu Amvuttra

CHPL leku Amvuttra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Działanie niepożądane	Częstość występowania
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Dusznośća	Często
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	Bóle stawów	Bardzo często
Ból kończyny	Bardzo często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Reakcja w miejscu wstrzyknięciab	Często
Badania diagnostyczne	Zwiększone stężenie fosfatazy alkalicznej we krwi	Często
a Obejmuje duszność, duszność wysiłkową oraz napadową duszność nocnąb Zgłaszane objawy obejmowały tworzenie się siniaków, rumień, ból, świąd i ocieplenie skóry. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia były łagodne, przejściowe i nie prowadziły do przerwania leczenia.

CHPL leku Amvuttra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych reakcji niepożądanych Immunogenność Podczas 18-miesięcznego leczenia w badaniu HELIOS-A u 4 (3,3%) pacjentów leczonych produktem leczniczym Amvuttra powstały przeciwciała przeciwlekowe (ADA, ang. anti-drug antibodies ). Miana ADA były małe i przemijające, bez dowodów świadczących o wpływie na skuteczność kliniczną, profil bezpieczeństwa ani profil farmakokinetyczny lub farmakodynamiczny wutrisyranu. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

CHPL leku Amvuttra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W razie przedawkowania zaleca się monitorowanie pacjenta, zgodnie ze wskazaniem medycznym, pod kątem objawów podmiotowych i przedmiotowych reakcji niepożądanych oraz wdrożenie odpowiedniego leczenia objawowego.

CHPL leku Amvuttra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki wpływające na układ nerwowy, kod ATC: N07XX18 Mechanizm działania Produkt leczniczy Amvuttra zawiera wutrisyran, ustabilizowany chemicznie, dwuniciowy, mały interferujący kwas rybonukleinowy (siRNA, ang. small interfering ribonucleis acid ), którego działanie jest ukierunkowane swoiście na przekaźnikowy RNA (mRNA) kodujący wariantową i niezmutowaną (dzikiego typu) transtyretynę (TTR) i który jest związany wiązaniem kowalencyjnym z ligandem zawierającym trzy reszty N-acetylogalaktozaminy (GaINAc), co umożliwia dostarczenie siRNA do hepatocytów. W naturalnym procesie zwanym interferencją RNA (RNAi) wutrisyran wywołuje katalityczny rozpad mRNA TTR w wątrobie, a w efekcie zmniejszenie stężenia wariantowego i niezmutowanego białka TTR w surowicy.

CHPL leku Amvuttra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Działanie farmakodynamiczne Średnie stężenie TTR w surowicy zmniejszyło się już w dniu 22, ze średnią 73% redukcją TTR do poziomu zbliżonego do wartości w stanie stacjonarnym osiąganą do 6. tygodnia. Po podaniu wielokrotnym dawki 25 mg co 3 miesiące, średnie zmniejszenie stężenia TTR w surowicy po 9 i 18 miesiącach leczenia wynosiło, odpowiednio, 83% i 88%. Podobne redukcje stężenia TTR obserwowano niezależnie od genotypu (obecność lub brak mutacji V30M), uprzedniego stosowania leku stabilizującego TTR, masy ciała, płci, wieku lub rasy. TTR w surowicy jest nośnikiem białka wiążącego retinol typu 4, które jest głównym białkiem transportowym witaminy A we krwi. Produkt leczniczy Amvuttra zmniejszał stężenie witaminy A, ze średnim zmniejszeniem maksymalnego i minimalnego stężenia w stanie stacjonarnym wynoszącym, odpowiednio, 70% i 63% (patrz punkty 4.4 i 4.5).

CHPL leku Amvuttra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność produktu leczniczego Amvuttra badano w globalnym, randomizowanym, otwartym badaniu klinicznym (HELIOS-A) u dorosłych pacjentów z amyloidozą hATTR z polineuropatią. Pacjenci zostali zrandomizowani w stosunku 3:1 do przyjmowania 25 mg produktu Amvuttra (N=122) podskórnie co 3 miesiące lub patisyranu w dawce 0,3 mg/kg mc. dożylnie (N=42) co 3 tygodnie. Okres leczenia trwał 18 miesięcy, podczas których przeprowadzono dwie analizy – w 9. i w 18. miesiącu. Dziewięćdziesiąt siedem procent (97%) pacjentów leczonych produktem leczniczym Amvuttra otrzymywało przydzielone leczenie (wutrisyran lub patisyran) przez co najmniej 18 miesięcy. Oceny skuteczności przeprowadzono w oparciu o porównanie grupy otrzymującej wutrisyran w badaniu z zewnętrzną grupą otrzymującą placebo (grupa otrzymująca placebo w III fazie badania APOLLO), w skład której wchodziła podobna populacja pacjentów z amyloidozą hATTR z polineuropatią.

CHPL leku Amvuttra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ocenę równoważności ( non-inferiority ) pod względem zmniejszenia stężenia TTR w surowicy oparto na porównaniu grupy otrzymującej wutrisyran z grupą otrzymującą patisyran w badaniu. Mediana wieku pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Amvuttra wynosiła 60 lat w punkcie wyjściowym (zakres od 34 do 80 lat), 38% z tych pacjentów było w wieku ≥ 65 lat, a 65% pacjentów było płci męskiej. U pacjentów występowały 22 różne warianty TTR: V30M (44%), T60A (13%), E89Q (8%), A97S (6%), S50R (4%), V122I (3%), L58H (3%) i inne (18%). Dwadzieścia procent (20%) pacjentów miało genotyp V30M i objawy wystąpiły u nich wcześnie (w wieku <50 lat). Wyjściowo 69% pacjentów miało chorobę w I stadium zaawansowania (niezaburzone poruszanie się; łagodna czuciowa, ruchowa i autonomiczna neuropatia w obrębie kończyn dolnych), a 31% chorobę w II stadium zaawansowania (konieczna pomoc przy poruszaniu się; umiarkowany stopień niepełnosprawności w zakresie kończyn dolnych, kończyn górnych i tułowia).

CHPL leku Amvuttra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nie było pacjentów z chorobą w III stadium. Sześćdziesiąt jeden procent (61%) pacjentów było uprzednio leczonych lekami stabilizującymi tetramery TTR. U 9% pacjentów występowała niewydolność serca klasy I, a u 35% pacjentów – niewydolność serca klasy II wg klasyfikacji Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego (NYHA). Trzydzieści trzy procent (33%) pacjentów spełniło wstępnie określone kryteria zajęcia serca (wyjściowa wartość grubości ściany lewej komory wynosząca ≥13 mm, bez nadciśnienia ani wady zastawki aortalnej w wywiadzie). Głównym punktem końcowym w ocenie skuteczności była zmiana w miesiącu 18, w odniesieniu do stanu początkowego, w zakresie wyniku modyfikowanej skali oceny neuropatii +7 (mNIS+7, ang. modified Neuropathy Impairment Score +7 ). Ten punkt końcowy stanowi złożony miernik neuropatii ruchowej, czuciowej i autonomicznej, obejmujący ocenę wytrzymałości ruchowej i odruchów, ilościową ocenę czucia, ocenę przewodnictwa nerwowego, ciśnienie tętnicze zależne od pozycji ciała z wynikiem w zakresie od 0 do 304 punktów, gdzie wyższy wynik wskazuje na nasilające się upośledzenie.

CHPL leku Amvuttra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W ramach drugorzędowego punktu końcowego oceniana był zmiana w miesiącu 18 w odniesieniu do stanu początkowego w zakresie całkowitego wyniku kwestionariusza Norfolk - oceny jakości życia w neuropatii cukrzycowej (QoL-DN, ang. Norfolk Quality of Life-Diabetic Neuropathy ). Kwestionariusz Norfolk QoL-DN (ocena przez pacjenta) zawiera domeny związane z funkcją małych, dużych i autonomicznych włókien nerwowych, objawy polineuropatii i codzienne czynności życiowe, z całkowitym wynikiem w zakresie od -4 do 136 punktów, gdzie wzrastający wynik wskazuje na pogorszenie jakości życia. Inne drugorzędowe punkty końcowe obejmowały szybkość chodu (test 10-metrowego marszu), stan odżywienia (mBMI) oraz zdolność do wykonywania codziennych czynności życiowych oraz do udziału w życiu społecznym na podstawie oceny pacjenta [Skala Ogólnej Niepełnosprawności Rascha-Builta ( Rasch-Built Overall Disability Scale [R-ODS])].

CHPL leku Amvuttra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie produktem leczniczym Amvuttra w badaniu HELIOS-A wykazało statystycznie znaczącą poprawę w odniesieniu do wszystkich punktów końcowych (tabela 2 i rycina 1), ocenianych od początku badania do 9. i 18. miesiąca, w porównaniu z zewnętrzną grupą placebo w badaniu APOLLO (wszystkie p <0,0001 ). Uśrednione w czasie minimalne procentowe zmniejszenie TTR do końca 18. miesiąca wynosiło 84,7% dla wutrisyranu i 80,6% dla patisyranu. Procentowe zmniejszenie stężenia TTR w surowicy w grupie otrzymującej wutrisyran było co najmniej równoważne (zgodnie z wcześniej zdefiniowanymi kryteriami) do grupy otrzymującej patisyran w ramach badania do 18. miesiąca, z medianą różnicy wynoszącą 5,3% (96% CI 1,2%; 9,3%). Tabela 2: Podsumowanie wyników dotyczących skuteczności z badania HELIOS-A

CHPL leku Amvuttra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowya	Wartość wyjściowa, średnia (SD)	Zmiana w odniesieniu do wartości wyjściowej, średnia LS (SEM)	Amvuttra - Placebob Różnicaw zależności od leczenia, Średnia LS (95% CI)	Wartość p
AmvuttraN=122	Placebob N=77	Amvuttra	Placebob
9. miesiąc
mNIS+7c	60,6	74,6	-2,2 (1,4)	14,8 (2,0)	-17,0	p <0,0001
(36,0)	(37,0)	(-21,8; -12,2)
Norfolk	47,1	55,5	-3,3 (1,7)	12,9 (2,2)	-16,2	p <0,0001
QoL-DNc	(26,3)	(24,3)	(-21,7; -10,8)
Test 10-metrowego	1,01	0,79	0 (0,02)	-0,13 (0,03)	0,13	p <0,0001
marszu (m/s)d	(0,39)	(0,32)	(0,07; 0,19)
18. miesiąc
mNIS+7c	60,6	74,6	-0,5 (1,6)	28,1 (2,3)	-28,5	p <0,0001
(36,0)	(37,0)	(-34,0; -23,1)
Norfolk	47,1	55,5	-1,2 (1,8)	19,8 (2,6)	-21,0	p <0,0001
QoL-DNc	(26,3)	(24,3)	(-27,1; -14,9)
Test 10-metrowego	1,01	0,79	-0,02 (0,03)	-0,26 (0,04)	0,24	p <0,0001
marszu (m/s)d	(0,39)	(0,32)	(0,15; 0,33)
mBMIe	1057,5	989,9	25,0 (9,5)	-115,7 (13,4)	140,7	p <0,0001
(233,8)	(214,2)	(108,4; 172,9)
R-ODSf	34,1	29,8	-1,5 (0,6)	-9,9 (0,8)	8,4	p <0,0001
(11,0)	(10,8)	(6,5; 10,4)

CHPL leku Amvuttra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skróty: CI ( confidence interval )=przedział ufności; Średnia LS ( least squares mean )=średnia najmniejszych kwadratów; mBMI ( modified body mass index )=zmodyfikowany wskaźnik masy ciała; mNIS ( modified Neuropathy Impairment Score )= zmodyfikowana skala oceny neuropatii; QoL-DN ( Quality of Life - Diabetic Neuropathy )=kwestionariusz Norfolk oceny jakości życia w neuropatii cukrzycowej; SD ( standard deviation )= odchylenie standardowe; SEM ( standard error of the mean )=błąd standardowy średniej a Wszystkie punkty końcowe w 9. miesiącu były analizowane za pomocą analizy kowariancji (ANCOVA) z zastosowaniem metody imputacji wielokrotnej (MI, ang. multiple imputation ), a wszystkie punkty końcowe w 18. miesiącu były analizowane z zastosowanie modelu efektów mieszanych dla powtarzanych pomiarów (MMRM, ang.

CHPL leku Amvuttra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

mixed-effects model for repeated measures ) b Zewnętrzna grupa otrzymująca placebo w badaniu APOLLO z randomizacją i grupą kontrolną c Mniejsza liczba wskazuje na upośledzenie mniejszego stopnia/mniej objawów d Większa liczba wskazuje niepełnosprawność/upośledzenie mniejszego stopnia e mBMI: wskaźnik masy ciała (BMI; kg/m 2 ) pomnożony przez wartość stężenia albuminy w surowicy (g/l); większa liczba wskazuje lepszy stan odżywienia. f Większa liczba wskazuje niepełnosprawność/upośledzenie mniejszego stopnia. Zmiana wyniku mNIS+7, średnia LS (SE) Rycina 1: Zmiana wyniku mNIS+7 (w 9. i w 18. miesiącu) w odniesieniu do wyniku wyjściowego 28,1 2, Placebo a 14,8 2,0 - 95% Cl -34,0, - p 6,5x10 -20 17,0 95%Cl -21,8, - p 3,5x10 -12 Amvuttr -2,2 1,4 -0.5 1, Liczba możliwych do oceny pacjentów Placebo a Amvuttr Punkt wyjściowy 9. miesiąc 18. miesiąc

CHPL leku Amvuttra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Amvuttra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zmniejszenie wyniku mNIS+7 wskazuje poprawę  Wskazuje różnicę w odniesieniu do leczenia pomiędzy grupami, ujętą jako różnica średniej LS (95% CI) dla AMVUTTRA – zewnętrzna grupa placebo Wszystkie punkty końcowe w 9. miesiącu były analizowane za pomocą analizy kowariancji (ANCOVA) z zastosowaniem metody imputacji wielokrotnej (MI, ang. multiple imputation ), a wszystkie punkty końcowe w 18. miesiącu były analizowane z zastosowanie modelu efektów mieszanych dla powtarzanych pomiarów (MMRM, ang. mixed-effects model for repeated measures ) a Zewnętrzna grupa otrzymująca placebo w badaniu APOLLO z randomizacją i grupą kontrolną Pacjenci leczeni produktem leczniczym Amvuttra uzyskali podobne korzyści do tych otrzymujących placebo w odniesieniu do wyniku mNIS+7 i łącznego wyniku oceny na podstawie kwestionariusza Norfolk QoL-DN w 9. i w 18.

CHPL leku Amvuttra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

miesiącu, we wszystkich podgrupach, w tym określonych według wieku, płci, rasy i regionu, wyniku NIS, statusu genotypu V30M, uprzedniego stosowania leku stabilizującego TTR, stadium choroby oraz obejmujących pacjentów spełniających, bądź nie, wstępnie zdefiniowane kryteria zajęcia serca. Stężenie N-końcowego peptydu natriuretycznego typu B (NT-proBNP) jest prognostycznym markerem zaburzeń czynności serca. Na początku badania wartości stężenia NT-proBNP (średnia geometryczna) wynosiły 273 ng/l oraz 531 ng/l, w, odpowiednio, grupie otrzymującej produkt leczniczy Amvuttra oraz w grupie otrzymującej placebo. W 18. miesiącu średnia geometryczna stężenia NT-proBNP uległa zmniejszeniu o 6% u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Amvuttra, a w przypadku pacjentów otrzymujących placebo – zwiększeniu o 96%.

CHPL leku Amvuttra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Poddane centralnej ocenie wyniki echokardiografii wykazały zmiany w grubości ściany lewej komory serca (różnica średniej LS: -0,18 mm [95% CI -0,74; 0,38]) oraz odkształcenia wzdłużnego (różnica średniej LS: -0,4% [95% CI -1,2; 0,4]) podczas leczenia produktem leczniczym Amvuttra w porównaniu z placebo. Pomimo obserwowanych wartości dla NT-proBNP oraz grubości ściany lewej komory, korzyści klinicznej w kontekście kardiomiopatii nie można jeszcze potwierdzić. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań wutrisyranu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu amyloidozy hATTR (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Amvuttra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne produktu leczniczego Amvuttra opisano na podstawie pomiarów stężenia wutrisyranu w osoczu oraz w moczu. Wchłanianie Po podaniu podskórnym wutrisyran jest szybko wchłaniany, z czasem do osiągnięcia maksymalnego stężenia (t max ) w osoczu wynoszącym 3,0 godziny (zakres od 2,0 do 6,5 godziny). W zalecanym schemacie dawkowania 25 mg podawanych podskórnie co 3 miesiące, średnie [% współczynnik zmienności (CV%)] maksymalne stężenie w stanie stacjonarnym (C max ) oraz pole powierzchni pod krzywą w czasie 0–24 h (AUC 0-24 ) wynosiły, odpowiednio, 0,12 μg/ml (64,3%) i 0,80 μg*h/ml (35,0%). Nie stwierdzono kumulacji wutrisyranu w osoczu po wielokrotnym cokwartalnym dawkowaniu. Dystrybucja Wutrisyran wiąże się w ponad 80% z białkami osocza w zakresie stężeń obserwowanych u ludzi po dawce 25 mg, podawanej podskórnie co 3 miesiące.

CHPL leku Amvuttra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wiązanie wutrisyranu z białkami osocza było zależne od stężenia i ulegało zmniejszeniu wraz ze wzrastającymi stężeniami wutrisyranu (od 78% dla 0,5 µg/ml do 19% dla 50 µg/ml). Szacunkowa populacyjna pozorna objętość dystrybucji wutrisyranu w kompartmencie centralnym (Vd/F) u ludzi wynosiła 10,2 l [% względny błąd standardowy (RSE, ang. relative standard error ) = 5,71%]. Wutrisyran po podaniu podskórnym ulega dystrybucji głównie do wątroby. Metabolizm Wutrisyran jest metabolizowany w wątrobie przez endo- i egzonukleazy do krótkich odcinków nukleotydów o różnych rozmiarach. Nie stwierdzono głównych krążących metabolitów u ludzi. Badania in vitro wskazują, że wutrisyran nie jest metabolizowany przez enzymy CYP450. Eliminacja Po podaniu podskórnym pojedynczej dawki 25 mg, mediana pozornego klirensu osoczowego wynosiła 21,4 (zakres: 19,8; 30,0) l/h. Mediana okresu półtrwania w końcowej fazie eliminacji (t 1/2 ) wutrisyranu wynosiła 5,23 (zakres: 2,24; 6,36) godziny.

CHPL leku Amvuttra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po podskórnym podaniu pojedynczej dawki wynoszącej od 5 do 300 mg, średnia frakcja niezmienionej substancji czynnej wydalonej z moczem mieściła się w zakresie od 15,4 od 25,4%, a średni klirens nerkowy mieścił się w zakresie od 4,45 do 5,74 l/h dla wutrisyranu. Liniowość i nieliniowość Po podskórnym podaniu pojedynczych dawek w zakresie od 5 do 300 mg stwierdzono, że C max wutrisyranu było proporcjonalne do dawki, a pole powierzchni pod krzywą zmian stężenia leku w czasie od podania leku, ekstrapolowane do nieskończoności (AUC inf ) oraz pole powierzchni pod krzywą zmian stężenia leku w czasie od podania leku do ostatniego mierzalnego stężenia (AUC last ) były nieznacznie większe niż proporcjonalne do dawki. Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne Populacyjna analiza farmakokinetyki/farmakodynamiki u zdrowych uczestników i pacjentów z amyloidozą hATTR (n=202) wykazała zależny od dawki związek pomiędzy przewidzianymi stężeniami wutrisyranu w wątrobie a zmniejszeniem stężenia TTR w surowicy.

CHPL leku Amvuttra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Przewidziane na podstawie modelu mediany zmniejszenia maksymalnego, minimalnego i średniego stężenia TTR w stanie stacjonarnym wynosiły, odpowiednio, 88%, 86% i 87%, potwierdzając minimalną zmienność pomiędzy stężeniem maksymalnym a minimalnym w ciągu 3-miesięcznego okresu pomiędzy dawkami. Analiza kowariancji wykazała podobne zmniejszenie stężenia TTR u pacjentów z zaburzeniami nerek o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego lub zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym, a także w podgrupach określonych według płci, rasy, uprzedniego stosowania leków stabilizujących TTR, genotypu (obecność lub brak obecności mutacji V30M), wieku i masy ciała. Szczególne populacje Płeć i rasa W badaniach klinicznych nie wykryto istotnych różnic w parametrach farmakokinetycznych w stanie stacjonarnym ani zmniejszeniu stężenia TTR, zależnych od płci lub rasy.

CHPL leku Amvuttra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Pacjenci w podeszłym wieku W badaniu HELIOS-A 46 (38%) pacjentów leczonych wutrisyranem było w wieku ≥65 lat, z których 7 (5,7%) pacjentów było w wieku ≥75 lat. Nie stwierdzono istotnych różnic w parametrach farmakokinetycznych stanu stacjonarnego ani dotyczących zmniejszenia stężenia TTR pomiędzy pacjentami w wieku <65 lat a pacjentami w wieku ≥65 lat. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Analizy farmakokinetyki i farmakodynamiki w populacji nie wykazały wpływu zaburzeń czynności wątroby o nasileniu łagodnym (bilirubina całkowita ≤1 x GGN i AspAT >1 x GGN lub bilirubina całkowita >1,0 do 1,5 x GGN i jakakolwiek wartość AspAT) na ekspozycję na wutrisyran lub zmniejszenie stężenia TTR w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby. Nie badano stosowania wutrisyranu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego.

CHPL leku Amvuttra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Analizy farmakokinetyki i farmakodynamiki w populacji wskazały na brak wpływu zaburzeń czynności nerek o nasileniu łagodnym lub umiarkowanym (eGFR od ≥30 do <90 ml/min/1,73m 2 ) na ekspozycję na wutrisyran lub zmniejszenie stężenia TTR w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek. Nie badano stosowania wutrisyranu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu ciężkim ani z krańcową niewydolnością nerek.

CHPL leku Amvuttra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Ogólna toksykologia Wielokrotne podawanie małpom wutrisyranu raz w miesiącu podskórnie w dawce ≥30 mg/kg prowadziło do oczekiwanego trwałego zmniejszenia stężenia krążącej TTR (do 99%) oraz witaminy A (do 89%) bez żadnych wyraźnych działań toksycznych. Po wielokrotnym podawaniu raz w miesiącu przez maksymalnie 6 miesięcy szczurom i przez 9 miesięcy małpom, łagodne i powtarzalne, niebędące zmianami niekorzystnymi, histologiczne zmiany w wątrobie (hepatocyty, komórki Kupffera), w nerkach (kanaliki nerkowe), węzłach chłonnych oraz w miejscu wstrzyknięcia (makrofagi) odzwierciedlały główną dystrybucję i kumulację wutrisyranu. Jednakże nie stwierdzono działań toksycznych do wartości stanowiących ponad 1000- krotność i 3000-krotność AUC w osoczu po znormalizowaniu do dawkowania cokwartalnego i w porównaniu do oczekiwanej ekspozycji przy maksymalnej zalecanej dawce u ludzi [MRHD, and. maximum recommended human dose ].

CHPL leku Amvuttra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Genotoksyczność/rakotwórczość Wutrisyran nie wykazywał działania genotoksycznego ani w warunkach in vitro , ani in vivo . Badania rakotwórczości nie zostały zakończone. Toksyczny wpływ na rozrodczość Wutrisyran nie jest farmakologicznie aktywny u szczurów ani królików, co ogranicza przewidywalność takich badań. Tym niemniej pojedyncza dawka szczurzego ortologa wutrisyranu nie miała wpływu na płodność ani na wczesny rozwój zarodka w połączonym badaniu u szczurów. Wutrisyran podawany podskórnie raz na tydzień nie miał wpływu na płodność ani na wczesny rozwój zarodka podczas stosowania dawek większych niż 300-krotność znormalizowanej MRHD. W badaniu dotyczącym rozwoju zarodka i płodu, w którym ciężarnym samicom szczura codziennie podawano podskórnie wutrisyran, działania niepożądane związane z matczyną masą ciała, przyjmowaniem pokarmu, zwiększonym odsetkiem przedwczesnych porodów oraz poronień w okresie poimplantacyjnym obserwowano podczas stosowania u matki największej dawki, po której nie obserwuje się działania niepożądanego (NOAEL), wynoszącej 10 mg/kg mc./dobę, co stanowiło ponad 300-krotność znormalizowanej MRHD wynoszącej 0,005 mg/kg mc./dobę.

CHPL leku Amvuttra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W oparciu o niepożądane zmniejszenie masy ciała płodu oraz zwiększone zmiany dotyczące szkieletu podczas stosowania dawki ≥10 mg/kg mc./dobę, największa dawka wutrisyranu, po której nie obserwuje się działania niepożądanego (NOAEL) u płodu, wynosiła 3 mg/kg/dobę, co stanowi 97-krotność znormalizowanej MRHD. W badaniu dotyczącym rozwoju zarodka i płodu u ciężarnych samic królika nie obserwowano działań niepożądanych związanych z rozwojem zarodka i płodu podczas stosowania dawek wutrisyranu wynoszących ≤ 30 mg/kg/dobę, co stanowi ponad 1900-krotność znormalizowanej MRHD. W badaniu dotyczącym prenatalnego i postnatalnego rozwoju wutrisyran podawany podskórnie co szósty dzień nie miał wpływu na wzrost ani rozwój potomstwa podczas stosowania NOAEL wynoszącej 20 mg/kg mc., co stanowiło ponad 90-krotność znormalizowanej MRHD.

CHPL leku Amvuttra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu diwodorofosforan dwuwodny Disodu fosforan dwuwodny Sodu chlorek Woda do wstrzykiwań Sodu wodorotlenek (w celu uzyskania odpowiedniego pH) Kwas fosforowy (w celu uzyskania odpowiedniego pH) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. Nie zamrażać. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Ampułkostrzykawka (ze szkła typu I) z igłą ze stali nierdzewnej w rozmiarze 29G, z osłoną zabezpieczającą igłę. Produkt leczniczy Amvuttra jest dostępny w opakowaniach zawierających jedną ampułkostrzykawkę do jednorazowego użytku.

CHPL leku Amvuttra, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 25 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.