Panobinostat

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 10 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Farydak 10 mg kapsułki, twarde Farydak 15 mg kapsułki, twarde Farydak 20 mg kapsułki, twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Farydak 10 mg kapsułki, twarde Każda kapsułka twarda zawiera bezwodny mleczan panobinostatu równoważny z 10 mg panobinostatu. Farydak 15 mg kapsułki, twarde Każda kapsułka twarda zawiera bezwodny mleczan panobinostatu równoważny z 15 mg panobinostatu. Farydak 20 mg kapsułki, twarde Każda kapsułka twarda zawiera bezwodny mleczan panobinostatu równoważny z 20 mg panobinostatu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka, twarda (kapsułka). Farydak 10 mg kapsułki, twarde Jasnozielona, nieprzeźroczysta twarda kapsułka żelatynowa (15,6-16,2 mm) zawierająca biały lub prawie biały proszek, z promieniście umieszczonym napisem „LBH 10 mg” wykonanym czarnym tuszem na nakładce kapsułki i dwiema promieniście umieszczonymi opaskami wykonanymi czarnym tuszem na rdzeniu kapsułki.

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 10 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Farydak 15 mg kapsułki, twarde Pomarańczowa, nieprzeźroczysta twarda kapsułka żelatynowa (19,1-19,7 mm) zawierająca biały lub prawie biały proszek, z promieniście umieszczonym napisem „LBH 15 mg” wykonanym czarnym tuszem na nakładce kapsułki i dwiema promieniście umieszczonymi opaskami wykonanymi czarnym tuszem na rdzeniu kapsułki. Farydak 20 mg kapsułki, twarde Czerwona, nieprzeźroczysta twarda kapsułka żelatynowa (19,1-19,7 mm) zawierająca biały lub prawie biały proszek, z promieniście umieszczonym napisem „LBH 20 mg” wykonanym czarnym tuszem na nakładce kapsułki i dwiema promieniście umieszczonymi opaskami wykonanymi czarnym tuszem na rdzeniu kapsułki.

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 10 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Farydak w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem, jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z nawracającym i (lub) opornym na leczenie szpiczakiem plazmocytowym (mnogim), którzy wcześniej otrzymali przynajmniej dwa schematy leczenia zawierające bortezomib i lek immunomodulujący.

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 10 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym Farydak powinno być rozpoczynane przez lekarza z doświadczeniem w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Dawkowanie Zalecana dawka początkowa panobinostatu wynosi 20 mg, przyjmowana doustnie raz na dobę, w 1., 3., 5., 8., 10. i 12. dniu 21-dniowego cyklu. Początkowo pacjenci powinni otrzymać osiem cykli leczenia. Zaleca się, by pacjenci odnoszący kliniczne korzyści z leczenia kontynuowali terapię przez kolejnych osiem cykli. Całkowity czas trwania leczenia wynosi maksymalnie 16 cykli (48 tygodni). Panobinostat jest podawany w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem, według schematu podanego w Tabeli 1 i 2. Przed rozpoczęciem leczenia skojarzonego należy dokładnie zapoznać się z drukami informacyjnymi bortezomibu i deksametazonu, sprawdzając czy nie będzie konieczne zmniejszenie dawki. Zalecana dawka bortezomibu to 1,3 mg/m 2 pc., podawana we wstrzyknięciu.

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 10 mg

Dawkowanie

Zalecana dawka deksametazonu to 20 mg przyjmowana doustnie, przy wypełnionym żołądku. Tabela 1 Zalecany schemat dawkowania panobinostatu w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem (cykle 1-8)

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 10 mg

Dawkowanie

Cykle 1-8(cykle 3-tygodniowe)	Tydzień 1 Dni	Tydzień 2 Dni	Tydzień 3
Farydak	1		3		5			8		10		12			Przerwa
Bortezomib	1			4				8			11				Przerwa
Deksametazon	1	2		4	5			8	9		11	12			Przerwa

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 10 mg

Dawkowanie

Tabela 2 Zalecany schemat dawkowania panobinostatu w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem (cykle 9-16)

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 10 mg

Dawkowanie

Cykle 9-16(cykle 3-tygodniowe)	Tydzień 1 Dni	Tydzień 2 Dni	Tydzień 3
Farydak	1		3		5			8		10		12			Przerwa
Bortezomib	1							8							Przerwa
Deksametazon	1	2						8	9						Przerwa

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 10 mg

Dawkowanie

Zalecenia dotyczące monitorowania pacjentów Morfologia krwi Przed rozpoczęciem leczenia panobinostatem należy wykonać pełną morfologię krwi. Wyjściowa liczba płytek krwi powinna wynosić ≥100 x 10 9 /l, a wyjściowa bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥1,0 x 10 9 /l. Pełną morfologię krwi należy wykonywać często podczas leczenia (zwłaszcza przed każdym wstrzyknięciem bortezomibu, tj. w 1., 4., 8. i 11. dniu w cyklach 1-8 oraz w 1. i 8. dniu w cyklach 9-16), szczególnie pod kątem małopłytkowości (patrz punkt 4.4). Przed rozpoczęciem każdego cyklu leczenia panobinostatem w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem liczba płytek krwi powinna wynosić co najmniej ≥100 x 10 9 /l (patrz punkt 4.4). Należy rozważyć wykonanie dodatkowych badań krwi w okresie bez leczenia – np. w dniu 15. i (lub) 18., zwłaszcza u pacjentów w wieku  65 lat i pacjentów, u których początkowa liczba płytek krwi wynosi mniej niż 150 x 10 9 /l. EKG Panobinostat może wydłużać odstęp QTc (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 10 mg

Dawkowanie

Dlatego przed rozpoczęciem leczenia, a później okresowo przed każdym cyklem leczenia należy wykonywać badanie EKG. Przed rozpoczęciem leczenia panobinostatem QTcF powinien wynosić <480 msec (patrz punkt niżej dotyczący dostosowaniu dawkowania i punkt 4.4). Stężenie elektrolitów we krwi Stężenie elektrolitów we krwi, zwłaszcza potasu, magnezu i fosforu należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia i kontrolować je okresowo, w razie wskazań klinicznych, szczególnie u pacjentów z biegunką. Nieprawidłowe wyniki należy korygować, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi (patrz punkt 4.4). Badania czynności wątroby Czynność wątroby należy kontrolować przed rozpoczęciem leczenia i regularnie w czasie trwania leczenia, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi, zwłaszcza u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 10 mg

Dawkowanie

Badania czynności tarczycy W Badaniu D2308 u pacjentów otrzymujących panobinostat + bortezomib + deksametazon zgłaszano łagodną niedoczynność tarczycy; u niektórych pacjentów konieczne było leczenie (patrz punkt 4.4). Czynność tarczycy i przysadki należy monitorować oznaczając stężenia hormonów (np. wolnej T4 i TSH), zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Dostosowanie dawki Może zajść konieczność modyfikacji dawki i (lub) schematu leczenia, w zależności od indywidualnej tolerancji. Jeśli u pacjenta wystąpi działanie niepożądane leku, decyzję o sposobie kontynuowania leczenia należy podjąć na podstawie oceny klinicznej . W razie konieczności zmniejszenia dawki, dawkę panobinostatu należy zmniejszać stopniowo, o 5 mg (tzn. z 20 mg do 15 mg lub z 15 mg do 10 mg). Nie należy zmniejszać dawki do wielkości poniżej 10 mg i należy zachować ten sam schemat dawkowania (3-tygodniowy cykl leczenia). Małopłytkowość Przed podaniem każdej dawki bortezomibu należy monitorować liczbę płytek krwi (tj.

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 10 mg

Dawkowanie

w 1., 4., 8. i 11. dniu w cyklach 1-8, patrz Tabela 1 oraz w 1. i 8. dniu w cyklach 9-16, patrz Tabela 2). Jeśli u pacjentów wystąpi małopłytkowość, może zajść konieczność czasowego przerwania leczenia panobinostatem, a następnie zmniejszenia jego dawki (patrz Tabela 3). U pacjentów z liczbą płytek krwi <50 x 10 9 /l (powikłaną krwawieniem) lub <25 x 10 9 /l leczenie produktem leczniczym Farydak należy przerwać czasowo, a następnie wznowić w zmniejszonej dawce po uzyskaniu liczby płytek krwi  50 x 10 9 /l. Liczbę płytek krwi należy kontrolować przynajmniej dwa razy na tydzień aż do uzyskania wartości  50 x 10 9 /l. Może zajść konieczność przetoczenia płytek krwi, jeśli zaistnieją wskazania kliniczne (patrz punkt 4.4). Jeśli małopłytkowość nie ulegnie poprawie pomimo zastosowania opisanych niżej modyfikacji leczenia i (lub) pacjent będzie wymagał wielokrotnych transfuzji płytek krwi, można rozważyć zakończenie leczenia.

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 10 mg

Dawkowanie

Ponadto można rozważyć dostosowanie dawki bortezomibu (patrz ChPL bortezomibu i Tabela 3). Tabela 3 Modyfikacje dawkowania zalecane w przypadku małopłytkowości

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 10 mg

Dawkowanie

Stopień małopłytkowości w dniu leczenia	Modyfikacja dawki początkowej panobinostat u	Dawka panobinostatu po uzyskaniu małopytkowości stopnia 2(≥50 x 109/l)	Modyfikacja początkowej dawki bortezomibu	Dawka bortezomibu po uzyskaniu małopłytkowościstopnia 2 (≥50 x 109/l)
Pominięc ie 1 dawki	Pominięci e więcej niż1 dawki
Stopień 3 Płytki krwi<50 x 109/l z krwawieniem	Pominąć dawkę	Wznowić leczenie w zmniejszonej dawce	Pominąć dawkę	Wznowić leczenie w takiejsamej dawce	Wznowić leczenie w zmniejszo nej dawce
Stopień 4Płytki krwi<25 x 109/l	Pominąć dawkę	Wznowić leczenie w zmniejszonej dawce	Pominąć dawkę	Wznowić leczenie w takiej samej dawce	Wznowić leczenie w zmniejszo nej dawce

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 10 mg

Dawkowanie

Toksyczność dotycząca układu pokarmowego Toksyczność dotycząca układu pokarmowego jest bardzo częsta u pacjentów leczonych panobinostatem. U pacjentów, u których wystąpi biegunka i nudności lub wymioty może być konieczne okresowe przerwanie leczenia lub zmniejszenie dawki leku, zgodnie ze wskazówkami podanymi w Tabeli 4. Tabela 4 Zalecane modyfikacje dawkowania w przypadku toksyczności dotyczącej układu pokarmowego

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 10 mg

Dawkowanie

Działanie niepożądane leku	Stopień nasilenia wdniu leczenia	Modyfikacja dawki początkowej panobinostatu	Dawka panobinostatu po powrocie do stopnia ≤1.	Modyfikacja dawki początkowej bortezomibu	Dawka bortezomibu po powrocie do stopnia ≤1.
Biegunka	Stopień 2 pomimo podawania leku przeciwbiegunkowego	Pominąć dawkę	Wznowić w tej samej dawce	Pominąć dawkę	Wznowić w zmniejszonej dawce lub zmienić napodawanie raz na tydzień
Stopień 3 pomimo podawania leku przeciwbiegunkowego	Pominąć dawkę	Wznowić w zmniejszonej dawce	Pominąć dawkę	Wznowić w zmniejszonej dawce lub w takiej samej dawce, alepodawanej raz na tydzień
Stopień 4 pomimo podawania lekuprzeciwbiegunkowego	Odstawić na stałe		Odstawić na stałe

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 10 mg

Dawkowanie

Po wystąpieniu pierwszych objawów skurczów brzucha, luźnych stolców lub początku biegunki zaleca się, by pacjent otrzymywał lek przeciwbiegunkowy (np. loperamid). W przypadku wystąpienia nudności stopnia 3. lub wymiotów stopnia 3. lub 4. pomimo podawania leków przeciwwymiotnych, należy czasowo wstrzymać podawanie panobinostatu, a następnie wznowić je w zmniejszonej dawce, gdy wymienione działania niepożądane będą miały nasilenie stopnia 1. Profilaktyczne podanie leków przeciwwymiotnych zależy od decyzji lekarza i lokalnej praktyki medycznej (patrz punkt 4.4). Neutropenia Wystąpienie neutropenii może wymagać czasowego lub trwałego zmniejszenia dawki. Instrukcje dotyczące czasowego przerwania leczenia i zmniejszenia dawki panobinostatu przedstawiono w Tabeli 5. Tabela 5 Zalecane modyfikacje dawkowania w przypadku neutropenii

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 10 mg

Dawkowanie

Stopień neutropenii w dniu leczenia	Modyfikacja dawki początkowej panobinostatu	Dawka panobinostatu po uzyskaniu zmniejszenia nasilenia neutropenii do stopnia 2.(<1,5-1,0 x 109/l)	Modyfikacja dawki początkowej bortezomibu	Dawka bortezomibu po uzyskaniu zmniejszenia nasilenia neutropenii do stopnia 2.(<1,5-1,0 x 109/l)
Neutropenia stopnia 3.(<1,0-0,5 x 109/l)	Pominąć dawkę	Wznowić w tej samej dawce	Pominąć dawkę	Wznowić w tej samej dawce
Neutropenia stopnia 4.(<0,5 x 109/l) lub gorączka neutropeniczna(<1,0 x 109/l i gorączka ≥38,5°C)	Pominąć dawkę	Wznowić w zmniejszonej dawce	Pominąć dawkę	Wznowić w tej samej dawce

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 10 mg

Dawkowanie

W przypadku wystąpienia neutropenii stopnia 3. lub 4. lekarze powinni rozważyć zastosowanie czynników wzrostu (np. G-CSF) zgodnie z lokalnymi wytycznymi. Można rozważyć zakończenie leczenia, jeśli neutropenia nie ulegnie poprawie pomimo modyfikacji dawkowania i (lub) włączenia terapii czynnikiem stymulującym wzrost kolonii granulocytów zgodnie z lokalną praktyką medyczną i odpowiednimi wytycznymi i (lub) w sytuacji ciężkich zakażeń wtórnych. Wydłużenie odstępu QTc W przypadku występowania długiego ostępu QT przed rozpoczęciem leczenia panobinostatem (QTcF ≥480 msec przed leczeniem), początek leczenia należy opóźnić do chwili, gdy średnia QTcF przed podaniem dawki leku powróci do wartości <480 msec. Ponadto, przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Farydak należy skorygować wszelkie nieprawidłowości w surowiczych stężeniach potasu, magnezu lub fosforu (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 10 mg

Dawkowanie

Jeśli do wydłużenia QT dojdzie podczas leczenia:  Należy pominąć dawkę, jeśli QTcF wynosi ≥480 msec lub jeśli doszło do wydłużenia o ponad 60 msec względem wartości początkowych.  Jeśli wydłużenie QT ustąpi w ciągu 7 dni, należy wznowić leczenie wcześniej stosowaną dawką, o ile wydłużenie QT miało miejsce po raz pierwszy lub zmniejszoną dawką, jeśli wydłużenie QT nawraca.  Jeśli wydłużenie QT nie ustępuje w ciągu 7 dni, leczenie należy przerwać.  Jeśli wartość QTcF kiedykolwiek przekracza 500 msec, leczenie produktem leczniczym Farydak należy przerwać na stałe. Inne działania niepożądane U pacjentów, którzy doświadczą ciężkich działań niepożądanych leku innych niż małopłytkowość, toksyczność dotycząca układu pokarmowego, neutropenia lub wydłużenie odstępu QTc, należy stosować się do następujących zaleceń:  Nawracające działania niepożądane stopnia 2. wg CTC lub działania niepożądane stopnia 3. i 4. wg CTC - pominąć dawkę, aż nasilenie działań powróci do stopnia ≤1.

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 10 mg

Dawkowanie

wg CTC i wznowić leczenie zmniejszoną dawką.  Nawracające działania niepożądane stopnia 3. lub 4. wg CTC - można rozważyć dalsze zmniejszenie dawki, po tym, jak nasilenie reakcji niepożądanej powróci do stopnia < 1. wg CTC. Szczególne populacje pacjentów Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Stężenie panobinostatu w osoczu nie ulega zmianie u pacjentów z nowotworem złośliwym i zaburzeniami czynności nerek w stopniu łagodnym do ciężkiego. Dlatego nie ma konieczności dostosowywania dawki początkowej leku. Panobinostat nie był badany u pacjentów ze schyłkową chorobą nerek (ang. end-stage renal disease, ESRD) lub u pacjentów dializowanych (patrz punkt 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Badanie kliniczne z udziałem pacjentów z nowotworem złośliwym i zaburzeniami czynności wątroby wykazało, że stężenie panobinostat w osoczu wzrosło odpowiednio o 43% (1,4-krotnie) i 105% (2-krotnie) u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 10 mg

Dawkowanie

U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby leczenie panobinostatem należy rozpoczynać w zmniejszonej dawce wynoszącej 15 mg w pierwszym cyklu leczenia. Można rozważyć zwiększenie dawki z 15 mg do 20 mg w zależności od tolerancji leczenia przez pacjenta. Pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby powinni rozpoczynać leczenie panobinostatem w zmniejszonej dawce wynoszącej 10 mg w pierwszym cyklu leczenia. W zależności od tolerancji leczenia przez pacjenta można rozważyć zwiększenie dawki od 10 mg do 15 mg. Pacjenci ci wymagają częstszego monitorowania podczas leczenia panobinostatem, zwłaszcza w fazie zwiększania dawki. Panobinostat nie powinien być podawany pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby ze względu na brak doświadczenia i danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku w tej populacji. Należy również rozważyć dostosowanie dawki bortezomibu (patrz ChPL bortezomibu i Tabela 6).

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 10 mg

Dawkowanie

Tabela 6 Zalecana modyfikacja dawki początkowej u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 10 mg

Dawkowanie

Stopień zaburzeń czynnościwątroby*	Stężeniebilirubiny	SGOT (AspAT)	Modyfikacja dawki początkowej panobinostatu	Modyfikacja dawki początkowej bortezomibu
Łagodne	≤1,0 x GGN	>GGN	Zmniejszyć dawkę panobinostatu do 15 mg w pierwszym cyklu leczenia. Rozważyć zwiększenie dawki do 20 mg w kolejnych cyklach w zależności odtolerancji leczenia przez pacjenta.	Nie dotyczy
>1,0 x GGN i≤1,5 x GGN	Dowolne
Umiarkowane	>1,5 x GGN i	Dowolne	Zmniejszyć dawkę	Zmniejszyć dawkę
	≤3,0 x GGN		panobinostatu do 10 mg	bortezomibu do
			w pierwszym cyklu	0,7 mg/m2 pc. w
			leczenia. Rozważyć	pierwszym cyklu
			zwiększenie dawki do	leczenia. Rozważyć
			15 mg w kolejnych	zwiększenie dawki do
			cyklach w zależności od	1,0 mg/m2 pc. lub dalsze
			tolerancji pacjenta.	zmniejszenie dawki do
				0,5 mg/m2 pc. w
				kolejnych cyklach w
				zależności od tolerancji
				pacjenta.
SGOT = aminotransferaza glutaminianowo-szczawiooctowa w surowicy; AspAT = aminotransferaza asparaginianowaGGN = górna granica normy* Na podstawie klasyfikacji NCI-CTEP

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 10 mg

Dawkowanie

Pacjenci w podeszłym wieku U osób w wieku ponad 65 lat odnotowano większą częstość występowania pewnych reakcji niepożądanych i przypadków przerwania leczenia z powodu reakcji niepożądanych. Zaleca się częstsze monitorowanie pacjentów w wieku powyżej 65 lat, zwłaszcza w kierunku małopłytkowości i toksyczności dotyczącej układu pokarmowego (patrz punkt 4.4 i 4.8). U pacjentów w wieku >75 lat można rozważyć dostosowanie dawki początkowej lub schematu podawania pozostałych leków w leczeniu skojarzonym, w zależności od stanu ogólnego pacjenta i chorób współistniejących. Leczenie panobinostatem może być rozpoczynane od dawki 15 mg, a w przypadku dobrej tolerancji w pierwszym cyklu dawkę można zwiększyć do 20 mg w drugim cyklu. Leczenie bortezomibem można rozpoczynać od dawki 1,3 mg/m 2 pc. podawanej raz na tydzień w dniu 1. i 8., a leczenie deksametazonem od dawki 20 mg podawanej w dniu 1. i 8.

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 10 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Stosowanie panobinostatu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat nie jest właściwe we wskazaniu szpiczak plazmocytowy (mnogi) (patrz punkt 5.2). Silne inhibitory CYP3A4 U pacjentów przyjmujących jednocześnie produkty lecznicze będące silnymi inhibitorami CYP3A i (lub) Pgp, w tym między innymi ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, rytonawir, sakwinawir, telitromycynę, posakonazol i nefazodon, dawkę panobinostatu należy zmniejszyć do 10 mg (patrz punkt 4.5). Jeśli konieczne jest stałe leczenie silnym inhibitorem CYP3A4, można rozważyć zwiększenie dawki z 10 mg do 15 mg panobinostatu w zależności od tolerancji leczenia przez pacjenta. Należy unikać leczenia panobinostatem u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby otrzymujących jednocześnie produkty lecznicze będące silnymi inhibitorami CYP3A4, ze względu na brak doświadczenia i danych dotyczących bezpieczeństwa w tej populacji pacjentów.

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 10 mg

Dawkowanie

Nie należy rozpoczynać leczenia silnymi inhibitorami CYP3A u pacjentów już otrzymujących zmniejszoną dawkę panobinostatu z powodu reakcji niepożądanych. Jeśli leczenie to jest nieuniknione, pacjenci powinni być ściśle monitorowani i można rozważyć dalsze zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia, w zależności od wskazań klinicznych (patrz punkt 4.5). Sposób podawania Farydak należy podawać doustnie raz na dobę, wyłącznie w wyznaczonych dniach, za każdym razem o tej samej porze dnia. Kapsułki należy połykać w całości, popijając wodą, z posiłkiem lub bez (patrz punkt 5.2) oraz nie należy ich otwierać, rozkruszać ani rozgryzać. W razie pominięcia dawki można ją przyjąć do 12 godzin po upływie wyznaczonego czasu przyjęcia leku. W przypadku wystąpienia wymiotów, pacjent nie powinien przyjmować dodatkowej dawki, ale zażyć kolejną dawkę o zwykłej porze.

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 10 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Panobinostat jest stosowany w leczeniu skojarzonym, dlatego przed rozpoczęciem leczenia panobinostatem należy zapoznać się z drukami informacyjnymi bortezomibu i deksametazonu. Zmniejszenie liczby krwinek w morfologii krwi obwodowej U pacjentów leczonych panobinostatem zgłaszano występowanie hematologicznych działań niepożądanych, w tym ciężkiej małopłytkowości, neutropenii i niedokrwistości (stopnia 3. do 4. wg CTC). Dlatego przed rozpoczęciem leczenia panobinostatem konieczne jest wykonanie pełnego badania krwi i częsta kontrola tych wyników podczas leczenia (zwłaszcza przed każdym wstrzyknięciem bortezomibu, zgodnie z treścią ChPL bortezomibu). Przed rozpoczęciem leczenia liczba płytek krwi powinna wynosić ≥100 x 10 9 /l, a bezwzględna liczba neutrofilów ≥1,0 x 10 9 /l. Liczba płytek krwi powinna wynosić ≥100 x 10 9 /l przed rozpoczęciem każdego cyklu leczenia (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

W badaniu III fazy małopłytkowość zazwyczaj ustępowała powracając do wartości początkowych do momentu rozpoczęcia kolejnego 21-dniowego cyklu (patrz Rysunek 1). Mediana czasu do wystąpienia małopłytkowości stopnia 3. i 4. wynosiła jeden miesiąc, a mediana czasu do jej ustąpienia wynosiła 12 dni. Rysunek 1 Mediana liczby płytek krwi w miarę upływu czasu (Badanie D2308, Populacja do oceny bezpieczeństwa, cykle 1-8) (BL) 1:4 1:8 1:11 2:1 2:4 2:8 2:11 3:1 3:4 3:8 3:11 4:1 4:4 4:8 4:11 5:1 5:4 5:8 5:11 6:1 6:4 6:8 6:11 7:1 7:4 7:8 7:11 8:1 8:4 8:8 8:11 PAN+BTZ+Deks PBO+BTZ+Deks Cykl:Dzień

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

500 400. Płytki krwi 10 x 10 9 /l 300 200 100 0. PAN+BTZ+Deks n= 381 370 367 363 351 342 335 320 323 310 298 283 285 265 268 250 253 232 238 225 230 206 206 199 205 183 188 175 185 159 170 155 PBO+BTZ+Deks n= 377 364 368 365 357 349 340 339 335 325 313 302 308 292 292 279 275 255 259 241 251 234 242 203 233 209 217 204 211 192 194 188 PAN=panobinostat BTZ= bortezomib Deks = deksametazon U pacjentów z małopłytkowością stopnia 3. wg CTC (liczba płytek krwi <50 x 10 9 /l z krwawieniem) może zajść potrzeba czasowego wstrzymania leczenia panobinostatem i (lub) zmniejszenia kolejnej dawki. Konieczne mogą być transfuzje płytek krwi, jeśli zaistnieją wskazania kliniczne (patrz punkt 4.2 i 4.8). Krwotok Podczas leczenia panobinostatem zgłaszano występowanie krwotoków u pacjentów. Krwotok stopnia 3. lub 4. wg CTC zgłaszano u 4,2% pacjentów, włączając przypadki krwotoku z przewodu pokarmowego oraz płuc, co w konsekwencji powodowało zgon.

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Dlatego zarówno lekarze, jak i pacjenci powinni mieć świadomość zwiększonego ryzyka małopłytkowości i potencjalnego zagrożenia krwotokiem, zwłaszcza u pacjentów z zaburzeniami krzepnięcia lub u osób przewlekle leczonych lekami przeciwzakrzepowymi. Zakażenia U pacjentów przyjmujących panobinostat zgłaszano występowanie miejscowych lub uogólnionych zakażeń, w tym zapalenia płuc, innych zakażeń bakteryjnych, inwazyjnych zakażeń grzybiczych takich jak grzybica kropidlakowa (aspergiloza) lub kandydoza oraz zakażeń wirusowych, w tym zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B i zakażenia wirusem opryszczki zwykłej. Niektóre z tych zakażeń (np. zapalenie płuc) miało nasilenie ciężkie (np. prowadząc do posocznicy bądź niewydolności oddechowej lub wielonarządowej) i było przyczyną zgonu (patrz punkt 4.8). Należy zauważyć, że o ile neutropenię stopnia 3. i 4. obserwowano odpowiednio u 28% i 7% pacjentów, gorączka neutropeniczna występowała u 1% pacjentów (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Lekarze i pacjenci powinni być świadomi zwiększonego ryzyka zakażeń podczas leczenia panobinostatem. Leczenia produktem leczniczym Farydak nie należy rozpoczynać u pacjentów z czynnymi zakażeniami. Istniejące zakażenia należy wyleczyć przed rozpoczęciem terapii. Podczas leczenia panobinostatem pacjenci powinni być monitorowani w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów zakażeń; po rozpoznaniu zakażenia, należy bezzwłocznie wdrożyć odpowiednie leczenie przeciwzakaźne i rozważyć przerwanie lub zakończenie podawania produktu leczniczego Farydak. Po rozpoznaniu inwazyjnego, uogólnionego zakażenia grzybiczego, podawanie panobinostatu należy przerwać i wdrożyć odpowiednie leczenie przeciwgrzybicze. Zaburzenia dotyczące układu pokarmowego U pacjentów leczonych produktem leczniczym Farydak zgłaszano występowanie ciężkich nudności, biegunki, zaparcia i wymiotów, wymagających niekiedy zastosowania leków przeciwwymiotnych i przeciwbiegunkowych (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Podczas leczenia należy okresowo kontrolować stan nawodnienia i stężenie elektrolitów we krwi, zwłaszcza potasu, magnezu i fosforanów, a w razie wskazań klinicznych korygować ewentualne nieprawidłowości, aby zapobiec odwodnieniu i zaburzeniom elektrolitowym (patrz punkt 4.2). Można rozważyć profilaktyczne podanie leków przeciwwymiotnych (np. prochlorperazyny), w zależności od decyzji lekarza i lokalnej praktyki medycznej. Należy zachować ostrożność podając leki przeciwwymiotne ze znanym ryzykiem wydłużenia odstępu QT, takie jak dolasetron, granisetron, ondansetron i tropisetron (patrz punkt 4.5). Po wystąpieniu pierwszych objawów skurczów brzucha, luźnych stolców lub początku biegunki zaleca się, by pacjent otrzymywał lek przeciwbiegunkowy (np. loperamid) lub wszelkie dodatkowe leki, zgodnie z lokalnie obowiązującymi wytycznymi. W razie potrzeby można zastosować dożylne podanie płynów i elektrolitów.

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy zachować ostrożność podając produkty lecznicze o właściwościach przeczyszczających z uwagi na ryzyko nasilenia biegunki. Należy doradzić pacjentom, by przed zastosowaniem wszelkich produktów przeczyszczających skontaktowali się z lekarzem prowadzącym. Zmiany w zapisie EKG Panobinostat może wydłużać repolaryzację komór serca (odstęp QT) . W badaniu klinicznym III fazy po podaniu produktu leczniczego Farydak w dawce 20 mg w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem nie zgłaszano epizodów wydłużenia QTcF >500 msec. Zbiorcze dane kliniczne pochodzące od ponad 500 pacjentów leczonych samym panobinostatem w wielu wskazaniach i w różnych dawkach wykazały, że częstość występowania wydłużenia odstępu QTc stopnia 3. wg CTC (QTcF >500 msec) wyniosła łącznie około 1% oraz 5% i więcej po podaniu dawki 60 mg lub większej; nie obserwowano epizodów torsades de pointes . Z dodatkowej analizy wynika, że ryzyko wydłużenia QTc nie wzrasta z czasem (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Farydak wartość QTcF powinna wynosić <480 msec. Przed rozpoczęciem leczenia i okresowo w czasie trwania terapii należy prowadzić odpowiednie monitorowanie stężenia elektrolitów (np. potasu, magnezu i fosforu) oraz zapisu EKG, zwłaszcza u pacjentów z ciężkim działaniem niepożądanym dotyczącym układu pokarmowego (patrz punkt 4.2). Należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy Farydak u pacjentów z już występującym wydłużeniem QTc lub z istotnymi czynnikami ryzyka wystąpienia wydłużenia QTc. Odnosi się to do pacjentów:  z zespołem długiego odstępu QT.  z niekontrolowaną lub istotną chorobą serca, w tym niedawno przebytym zawałem mięśnia sercowego, zastoinową niewydolnością serca, niestabilną dławicą piersiową lub klinicznie istotną bradykardią. Należy zachować ostrożność podając jednocześnie produkty lecznicze, o których wiadomo, że powodują wydłużenie odstępu QTc (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku jednoczesnego stosowania leków mogących zwiększać stężenia panobinostatu w osoczu, takich jak silne inhibitory CYP3A4, konieczne jest dostosowanie dawki (patrz punkt 4.5 i 4.2). Hepatotoksyczność Podczas leczenia panobinostatem zgłaszano występowanie u pacjentów zaburzeń czynności wątroby, głównie łagodnego, przemijającego zwiększenia aktywności aminotransferaz i stężenia bilirubiny całkowitej. Przed rozpoczęciem leczenia i regularnie podczas terapii należy monitorować czynność wątroby. Jeśli wyniki badań czynności wątroby będą nieprawidłowe wg klasyfikacji NCI-CTEP, zaleca się dostosowanie dawkowania u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby oraz badania kontrolne aż do czasu, gdy nieprawidłowe wartości unormują się lub powrócą do stanu sprzed leczenia. Panobinostat nie powinien być podawany pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby ze względu na brak doświadczenia i danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania w tej populacji.

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy również rozważyć dostosowanie dawki bortezomibu (patrz ChPL bortezomibu i Tabela 6). Pacjenci w podeszłym wieku Zaleca się częstsze monitorowanie pacjentów w wieku powyżej 65 lat, zwłaszcza w kierunku małopłytkowości i toksyczności dotyczącej układu pokarmowego (patrz punkt 4.8 i punkt 4.2). U pacjentów w wieku >75 lat można rozważyć dostosowanie dawki początkowej lub schematu podawania pozostałych leków w leczeniu skojarzonym, w zależności od ogólnego stanu pacjenta i chorób współistniejących (patrz punkt 4.2). Silne induktory CYP3A4 Silne induktory mogą zmniejszać skuteczność panobinostatu, dlatego należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4, w tym między innymi karbamazepiny, fenobarbitalu, fenytoiny, ryfabutyny, ryfampicyny i ziela dziurawca ( Hypericum perforatum ) (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym przyjmujące panobinostat w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem muszą stosować wysoce skuteczną antykoncepcję przez trzy miesiące po zakończeniu leczenia (patrz punkt 4.5 i 4.6 oraz ChPL bortezomibu i deksametazonu). Kobiety stosujące antykoncepcję hormonalną powinny dodatkowo stosować metodę bariery antykoncepcyjnej. Niedoczynność tarczycy W badaniu D2308 u 8 z 381 pacjentów leczonych panobinostatem w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem zgłaszano zdarzenia niedoczynności tarczycy, z których 2 wymagały leczenia. W zależności od wskazań klinicznych należy kontrolować czynność tarczycy i przysadki przez oznaczenie stężenia hormonów (np. wolnej T4 i TSH) (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 10 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Przemiany metaboliczne produktu leczniczego Farydak zachodzą szlakami niecytochromowymi i cytochromowymi. Około 40% panobinostatu jest metabolizowane za pośrednictwem CYP3A4. Metabolizm za pośrednictwem CYP2D6 i 2C19 był mniej znaczący. Dlatego produkty lecznicze mogące wpływać na aktywność enzymu CYP3A4 mogą zmieniać farmakokinetykę panobinostatu. Panobinostat jest substratem P-gp. Substancje mogące zwiększać stężenie panobinostatu w osoczu Jednoczesne podanie pojedynczej dawki 20 mg panobinostatu i ketokonazolu, silnego inhibitora CYP3A, spowodowało 1,6-krotne oraz 1,8-krotne zwiększenie odpowiednio C max i AUC panobinostatu w porównaniu do sytuacji, gdy panobinostat był podawany w monoterapii . U pacjentów przyjmujących jednocześnie produkty lecznicze będące silnymi inhibitorami CYP3A i (lub) Pgp, w tym m. in.

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 10 mg

Interakcje

ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, rytonawir, sakwinawir, telitromycynę, posakonazol i nefazodon, dawkę panobinostatu należy zmniejszyć (patrz punkt 4.2). Należy poinformować pacjentów o powstrzymaniu się od spożywania owoców karamboli, grejpfruta, soku grejpfrutowego, granatów i soku z granatów, ponieważ wiadomo, że hamują one aktywność enzymów cytochromu P450 3A i mogą zwiększać biodostępność panobinostatu. Substancje mogące zmniejszać stężenie panobinostatu Około 40% panobinostatu jest metabolizowana za pośrednictwem CYP3A4. W badaniach klinicznych ze szpiczakiem plazmocytowym (mnogim), AUC panobinostatu zmniejszyło się o około 20% pod wpływem jednoczesnego podania deksametazonu, będącego łagodnym/umiarkowanym induktorem CYP3A4 zależnym od dawki. Należy oczekiwać, że działanie silnych induktorów będzie większe oraz, że będą one mogły zmniejszyć skuteczność panobinostatu, dlatego należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4, w tym m. in.

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 10 mg

Interakcje

karbamazepiny, fenobarbitalu, fenytoiny, ryfabutyny, ryfampicyny i ziela dziurawca ( Hypericum perforatum ). Substancje, których stężenia w osoczu mogą zwiększać się pod wpływem panobinostatu Panobinostat zwiększał C max i AUC dekstrometorfanu (substratu CYP2D6) odpowiednio o 1,8 i 1,6 razy i nie można wykluczyć, że efekt ten może być bardziej nasilony wobec substratu CYP2D6 o większej wrażliwości. Należy unikać stosowania panobinostatu u pacjentów przyjmujących substraty CYP2D6 o wąskim indeksie terapeutycznym (w tym m.in. pimozyd). Gdy produkt leczniczy Farydak jest podawany jednocześnie z wrażliwymi substratami CYP2D6 (np. atomoksetyną, dekstrometorfanem, metoprololem, nebiwololem, perfenazyną i pimozydem), należy ustalać dawkę poszczególnych substratów CYP2D6 w zależności od tolerancji leczenia przez pacjenta i często monitorować pacjentów w celu wykrycia działań niepożądanych.

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 10 mg

Interakcje

Substancje, których stężenie w osoczu może być zmniejszone pod wpływem panobinostatu Hormonalne środki antykoncepcyjne Obecnie nie wiadomo, czy panobinostat może zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Ponadto, podczas stosowania panobinostatu jednocześnie z deksametazonem, o którym wiadomo, że jest słabym lub umiarkowanym induktorem CYP3A4 oraz innych enzymów i białek transportujących, należy wziąć pod uwagę ryzyko zmniejszenia skuteczności środków antykoncepcyjnych. Kobiety stosujące antykoncepcję hormonalną powinny dodatkowo stosować metodę barierową antykoncepcji. Nie ma dostępnych danych pozwalających wykluczyć ryzyko, że panobinostat może być słabym induktorem enzymu CYP3A4 w przewodzie pokarmowym. Może to potencjalnie skutkować nieznacznie zmniejszoną ekspozycją na wrażliwe substraty CYP3A4. Przewidywane interakcje farmakodynamiczne Wydłużenie odstępu QT Dane niekliniczne i kliniczne wskazują, że panobinostat ma zdolność wydłużania odstępu QT.

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 10 mg

Interakcje

Jednoczesne stosowanie przeciwarytmicznych produktów leczniczych (w tym m. in. amiodaronu, dyzopiramidu, prokainamidu, chinidyny i sotalolu) oraz innych substancji, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT (w tym m. in. chlorochiny, halofantryny, klarytromycyny, metadonu, moksyfloksacyny, beprydylu i pimozydu) nie jest zalecane. Leki przeciwwymiotne o znanym ryzyku wydłużenia odstępu QT takie jak dolasetron, granisetron, ondansetron i tropisetron powinny być stosowane z zachowaniem ostrożności (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 10 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Na podstawie wyników badań na zwierzętach prawdopodobieństwo, że panobinostat zwiększa ryzyko zarówno zgonu płodu, jak i wad rozwojowych kośćca podczas stosowania u kobiet w ciąży jest wysokie. U kobiet w wieku rozrodczym należy wykonać test ciążowy przed rozpoczęciem leczenia produktem Farydak i muszą one stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji podczas leczenia i przez trzy miesiące po przyjęciu ostatniej dawki produktu leczniczego Farydak. Kobiety stosujące antykoncepcję hormonalną powinny dodatkowo stosować metodę barierową antykoncepcji. Ze względu na cytostatyczny/cytotoksyczny mechanizm działania panobinostat może oddziaływać na jakość nasienia powstałego podczas leczenia. Mężczyźni aktywni seksualnie przyjmujący Farydak oraz ich partnerki powinni stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji w czasie, gdy mężczyzna przyjmuje leczenie panobinostatem i przez sześć miesięcy po przyjęciu przez niego ostatniej dawki produktu leczniczego Farydak.

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 10 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Podczas jednoczesnego podawania panobinostatu i deksametazonu, o którym wiadomo, że jest słabym lub umiarkowanym induktorem CYP3A4, a także innych enzymów i białek transportujących, należy wziąć pod uwagę ryzyko zmniejszonej skuteczności hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Ponadto, obecnie nie wiadomo, czy panobinostat może zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych i dlatego kobiety stosujące hormonalne środki antykoncepcyjne powinny dodatkowo używać metod barierowych antykoncepcji. Ciąża Nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących stosowania produktu leczniczego Farydak u pacjentek w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję oraz szkodliwy wpływ na zarodek i płód (patrz punkt 5.3). Z uwagi na cytostatyczny/cytotoksyczny mechanizm działania panobinostatu możliwe ryzyko dla płodu jest wysokie.

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 10 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Produkt leczniczy Farydak powinien być stosowany podczas ciąży wyłącznie w sytuacji, gdy spodziewane korzyści przewyższają możliwe ryzyko dla płodu. Jeśli lek jest stosowany podczas ciąży lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas stosowania tego leku, należy ją poinformować o ryzyku dla płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy panobinostat przenika do mleka kobiecego. Biorąc pod uwagę cytostatyczny/cytotoksyczny mechanizm działania panobinostatu, karmienie piersią jest przeciwwskazane podczas leczenia produktem leczniczym Farydak (patrz punkt 4.3). Płodność Wyniki badań nieklinicznych wskazują, że leczenie produktem leczniczym Farydak może mieć niekorzystny wpływ na płodność mężczyzn (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 10 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Farydak wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Po podaniu produktu leczniczego Farydak mogą wystąpić zawroty głowy (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 10 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania panobinostatu poddano ocenie u łącznej liczby 451 pacjentów ze szpiczakiem plazmocytowym (mnogim) leczonych panobinostatem w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem oraz u łącznej liczby 278 pacjentów leczonych panobinostatem w monoterapii. Poniższe dane dotyczące bezpieczeństwa pochodzą z badania klinicznego III fazy (Panorama 1), w którym uczestniczyło 381 pacjentów ze szpiczakiem plazmocytowym (mnogim) leczonych panobinostatem w dawce 20 mg raz na dobę trzy razy w tygodniu, z 2 tygodniami podawania leku i 1 tygodniem przerwy, w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem. Mediana czasu trwania ekspozycji na badane leczenie podczas tego badania wyniosła 5,0 miesięcy. U 15,7% pacjentów ekspozycja na badane leczenie wyniosła ≥48 tygodni. Najczęstszymi niehematologicznymi działaniami niepożądanymi były: biegunka, uczucie zmęczenia, nudności i wymioty.

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 10 mg

Działania niepożądane

Hematologiczne działania toksyczne występujące podczas leczenia obejmowały małopłytkowość, niedokrwistość, neutropenię i limfopenię. U 1,3% pacjentów odnotowano QTcF >480 i <500 msec, a zmiana o >60 msec względem wartości początkowych miała miejsce u 0,8% pacjentów. U żadnego pacjenta nie obserwowano bezwzględnej wartości QTcF >500 msec. Zdarzenia dotyczące serca (najczęściej migotanie przedsionków, częstoskurcz, kołatanie i częstoskurcz zatokowy) zgłaszano u 17,6% pacjentów leczonych panobinostatem w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem w porównaniu z 9,8% pacjentów otrzymujących placebo w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem, a omdlenia zgłaszano odpowiednio u 6,0% i 2,4% pacjentów. Przerwanie leczenia z powodu zdarzeń niepożądanych, niezależnie od ich przyczyny, obserwowano u 36,2% pacjentów.

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 10 mg

Działania niepożądane

Najczęstszymi zdarzeniami niepożądanymi (AE) prowadzącymi do przerwania leczenia były: biegunka (4,5%), osłabienie i uczucie zmęczenia (2,9% każde) oraz zapalenie płuc (1,3%). Zgony występujące podczas leczenia, niezwiązane z badanym wskazaniem [szpiczak plazmocytowy (mnogi)] zgłaszano u 6,8% pacjentów otrzymujących panobinostat + bortezomib + deksametazon oraz u 3,2% pacjentów otrzymujących placebo + bortezomib + deksametazon. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych występujących w badaniach klinicznych W Tabeli 7 przedstawiono działania niepożądane leku obserwowane w badaniu III fazy (Panorama 1). Działania niepożądane zostały wymienione według klasyfikacji układów i narządów MedDRA. W obrębie każdego układu, działania niepożądane wymieniono według częstości występowania, poczynając od najczęstszych. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 10 mg

Działania niepożądane

Ponadto, przy każdym działaniu niepożądanym zaznaczono kategorię częstości występowania zgodnie z następującą konwencją (CIOMS III): bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); i częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 7 obejmuje działania niepożądane leku, które występują z powodu dodania panobinostatu do leczenia skojarzonego bortezomibem i deksametazonem. Podana kategoria częstości odnosi się do leczenia skojarzonego wszystkimi tymi produktami leczniczymi, tj. panobinostatem + bortezomibem + deksametazonem. Informacje o działaniach niepożądanych związanych z leczeniem bortezomibem lub deksametazonem znajdują się w odpowiednich ChPL. Tabela 7 Działania niepożądane panobinostatu obserwowane u pacjentów ze szpiczakiem plazmocytowym (mnogim) w badaniu III fazy

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 10 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość występowania	Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Bardzo często	Zakażenia górnych dróg oddechowych, zapalenie płuc
Często	Wstrząs septyczny, zakażenie układu moczowego, zakażenie wirusowe, opryszczka jamy ustnej, zapalenie okrężnicy spowodowane przez Clostridium difficile, zapalenie ucha środkowego, zapalenie tkanki łącznej, posocznica, zapalenie żołądka i jelit, zakażeniedolnych dróg oddechowych, kandydoza
Niezbyt często	Grzybicze zapalenie płuc, wirusowe zapalenie wątroby typu B, grzybica kropidlakowa(aspergiloza)
Zaburzenia krwi i układu chłonnegoa	Bardzo często	Pancytopenia, małopłytkowość, niedokrwistość, leukopenia, neutropenia, limfopenia
Zaburzenia endokrynologiczne	Często	Niedoczynność tarczycy
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Bardzo często	Zmniejszony apetyt, hipofosfatemia a,hiponatremia a, hipokaliemia a
Często	Hiperglikemia, odwodnienie, hipoalbuminemia, zatrzymanie płynów, hiperurykemia, hipokalcemia, hipomagnezemia
Zaburzenia psychiczne	Bardzo często	Bezsenność
Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo często	Zawroty głowy, ból głowy
Często	Krwotok śródczaszkowy, omdlenie, drżenie, zaburzenia smaku
Zaburzenia oka	Często	Krwotok spojówkowy
Zaburzenia serca	Często	Bradykardia, migotanie przedsionków, częstoskurcz zatokowy, częstoskurcz, kołatania
Niezbyt często	Zawał mięśnia sercowego
Zaburzenia naczyniowe	Bardzo często	Niedociśnienie
Często	Nadciśnienie, krwiak, niedociśnienie ortostatyczne
Niezbyt często	Wstrząs krwotoczny
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Bardzo często	Kaszel, duszność
Często	Niewydolność oddechowa, rzężenia, świsty, krwawienie z nosa
Niezbyt często	Krwotok płucny, krwioplucie
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	Biegunka, nudności, wymioty, ból brzucha, niestrawność
Często	Krwotok z przewodu pokarmowego, obecność świeżej krwi w kale, zapalenie błony śluzowej żołądka, zapalenie czerwieni warg, wzdęciebrzucha, suchość jamy ustnej, wzdęcia z oddawaniem gazów
Niezbyt często	Zapalenie okrężnicy, krwawe wymioty, bólżołądka i jelit
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Często	Zaburzenia czynności wątroby, hiperbilirubinemiaa
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Często	Zmiany skórne, wysypka, rumień
Niezbyt często	Wybroczyny

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 10 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Często	Obrzęk stawów
Zaburzenia nerek i drógmoczowych	Często	Niewydolność nerek, krwiomocz, nietrzymaniemoczu
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często	Uczucie zmęczenia, obrzęki obwodowe, gorączka, osłabienie
Często	Dreszcze, złe samopoczucie
Badania diagnostyczne	Bardzo często	Zmniejszenie masy ciała
Często	Wzrost stężenia mocznika we krwi, zmniejszenie wskaźnika przesączania kłębuszkowego, wzrost aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi, wydłużenie odstępu QT w zapisie EKG, wzrost stężenia kreatyniny we krwi a, wzrost aktywności aminotransferazy alaninowej SGPT (AlAT) a, wzrost aktywności aminotransferazy asparaginianowej SGOT(AspAT) a

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 10 mg

Działania niepożądane

a Częstość na podstawie wartości laboratoryjnych Opis wybranych działań niepożądanych Zaburzenia żołądka i jelit Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych należą toksyczne działania dotyczące układu pokarmowego, głównie biegunka, nudności i wymioty. Jednak przerwanie leczenia z powodu tych działań zgłaszano u względnie małego odsetka pacjentów, wynoszącego 4,5% w przypadku biegunki oraz po 0,5% w przypadku nudności i wymiotów. Należy poinformować pacjentów o konieczności skontaktowania się z lekarzem prowadzącym w razie wystąpienia ciężkiej toksyczności dotyczącej układu pokarmowego, mogących wymagać dostosowania dawki lub przerwania leczenia (patrz punkt 4.4). Małopłytkowość Ze względu na charakterystykę szpiczaka plazmocytowego (mnogiego) oraz znane hematotoksyczne działanie panobinostatu i bortezomibu stosowanego w skojarzeniu z panobinostatem, często obserwowano małopłytkowość o ciężkim nasileniu. Małopłytkowość stopnia 3. lub 4.

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 10 mg

Działania niepożądane

wg CTC występowała u 256 pacjentów, a mediana czasu do jej wystąpienia wynosiła jeden miesiąc. Małopłytkowość jest jednak odwracalna (mediana czasu do jej ustąpienia wynosi 12 dni) i zazwyczaj postępowanie polega na dostosowaniu dawki i przerwaniu leczenia z przetoczeniem płytek krwi lub bez (patrz punkt 4.4). Transfuzje płytek krwi podczas leczenia otrzymało 33,3% pacjentów z grupy leczonej panobinostatem w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem oraz 10,3% pacjentów z grupy, której podawano placebo w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem. Małopłytkowość rzadko prowadzi do zakończenia leczenia (1,6% pacjentów). U większości pacjentów z małopłytkowością nie doszło do krwotoku. U 20,7% pacjentów wystąpił krwotok, najczęściej krwawienie z nosa (4,7%), krwiak (2,6%) i krwotok spojówkowy (2,1%). Krwotoki stopnia 3. lub 4. wg CTC zgłaszano u 4,2% pacjentów, najczęściej były to krwawienia z przewodu pokarmowego. Pięciu pacjentów (1,3%) zmarło z powodu zdarzeń w przebiegu krwotoku.

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 10 mg

Działania niepożądane

Wśród pacjentów, którzy zmarli z powodu krwotoku u jednego pacjenta występowała małopłytkowość stopnia 4., u trzech pacjentów – małopłytkowość stopnia 3., a u 1 pacjenta – małopłytkowość stopnia 1. Neutropenia Neutropenia była często zgłaszana na podstawie wyników badań laboratoryjnych wykonywanych podczas badania (neutropenia wszystkich stopni: 75%). Większość nowych przypadków ciężkiej neutropenii było stopnia 3. (28%), ze znacznie mniejszą liczbą przypadków stopnia 4. (6,6%). Chociaż neutropenia występowała u wielu pacjentów, gorączkę neutropeniczną odnotowano tylko u niewielkiej liczby osób (1,0%, zarówno wszystkich stopni wg CTC, jak i stopnia 3. i 4.). Pacjenci z neutropenią są bardziej narażeni na zakażenia, głównie zakażenia górnych dróg oddechowych lub zapalenie płuc. Tylko 0,3% pacjentów zostało wycofanych z leczenia z powodu neutropenii. Uczucie zmęczenia i osłabienie Uczucie zmęczenia i osłabienie zgłaszano odpowiednio u 41,2% i 22,0% pacjentów. Uczucie zmęczenia stopnia 3.

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 10 mg

Działania niepożądane

wg CTC zgłaszano u 15,7% pacjentów, a stopnia 4. u 1,3%. Osłabienie stopnia 3. obserwowano u 9,4% pacjentów, a osłabienie stopnia 4. wg CTC nie wystąpiło u żadnego pacjenta. Leczenie zakończono u 2,9% pacjentów z powodu uczucia zmęczenia i osłabienia. Zakażenia Pacjenci z nawrotowym lub opornym na leczenie szpiczakiem plazmocytowym (mnogim) podlegają ryzyku zakażeń. Potencjalnymi czynnikami, które mogą przyczyniać się do tego stanu są: wcześniejsza chemioterapia, przeszczepienie komórek macierzystych, charakterystyka choroby oraz neutropenia lub limfopenia związane z leczeniem produktem leczniczym Farydak. Do najczęściej zgłaszanych zakażeń należą zakażenia górnych dróg oddechowych, zapalenie płuc oraz zapalenie części nosowej gardła. Zgłaszano przypadki zgonów w wyniku zapalenia płuc lub posocznicy. Zakończenie leczenia spowodowane zakażeniami zgłaszano u 5% pacjentów.

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 10 mg

Działania niepożądane

Wydłużenie odstępu QT i nieprawidłowy zapis EKG Obserwowano wydłużenie odstępu QTc, głównie o nasileniu łagodnym: odstęp QTcF >450 msec i ≤480 msec zgłaszano u 10,8% pacjentów, przy maksymalnym wzroście o >30 msec i ≤60 msec względem wartości wyjściowych u 14,5% pacjentów. QTcF >500 msec nie wystąpił u żadnego pacjenta. U pacjentów leczonych panobinostatem w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem zgłaszano nieprawidłowe zapisy EKG (elektrokardiografii), obejmujące głównie obniżenie odcinka ST-T (21,7%) oraz zmiany w załamku T (39,6%). Niezależnie od chronologii zdarzeń, omdlenia zgłaszano u 9% pacjentów z obniżeniem odcinka ST-T, u 7,2% pacjentów ze zmianami w załamku T i u 4,9% pacjentów bez żadnej z tych nieprawidłowości w zapisie EKG. Podobnie, chorobę niedokrwienną serca (w tym zawał i niedokrwienie mięśnia sercowego) zgłaszano u 4,5% pacjentów z obniżeniem odcinka ST-T, u 4,8% pacjentów ze zmianami w załamku T i u 2,7% pacjentów bez tych nieprawidłowości w zapisie EKG.

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 10 mg

Działania niepożądane

Szczególne populacje pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Częstość występowania zgonów niezwiązanych ze wskazaniem analizowanym w badaniu wyniosła 8,8% u pacjentów w wieku ≥65 lat w porównaniu z 5,4% u pacjentów w wieku <65 lat. Działania niepożądane będące przyczyną trwałego zakończenia leczenia wystąpiły u 30%, 44% i 47% pacjentów odpowiednio w wieku <65 lat, 65-75 lat i ≥75 lat. Do zdarzeń niepożądanych stopnia 3-4 obserwowanych częściej u pacjentów należały (wartości procentowe przedstawiono odpowiednio dla pacjentów w wieku <65 lat, 65-75 lat i ≥75 lat): małopłytkowość (60%, 74% i 91%), niedokrwistość (16%, 17% i 29%), biegunka (21%, 27% i 47%) oraz uczucie zmęczenia (18%, 28% i 47%). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 10 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 10 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Doświadczenie z przedawkowaniem zgłaszanym podczas badań klinicznych jest ograniczone. Obserwowane działania niepożądane były zgodne z profilem bezpieczeństwa leku, a występujące zdarzenia dotyczyły głównie zaburzeń hematologicznych i żołądkowo-jelitowych, takich jak małopłytkowość, pancytopenia, biegunka, nudności, wymioty i jadłowstręt. W przypadku przedawkowania należy rozpocząć monitorowanie czynności serca oraz ocenę stężenia elektrolitów i liczby płytek krwi, a także wdrożyć niezbędne leczenie podtrzymujące. Nie wiadomo, czy panobinostat jest usuwany z ustroju podczas dializy.

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne środki przeciwnowotworowe, inhibitory deacetylazy histonowej (HDAC), kod ATC: L01XH03 Mechanizm działania Farydak jest inhibitorem deacetylazy histonowej (HDAC) hamującym aktywność enzymatyczną enzymów HDAC w stężeniach nanomolarnych. Enzymy HDAC katalizują usuwanie grup acetylowych z reszt lizynowych histonów i pewnych białek niehistonowych. Zahamowanie aktywności HDAC skutkuje nasileniem acetylacji białek histonowych, zmianą epigenetyczną powodującą relaksację chromatyny, co prowadzi do aktywacji transkrypcji. In vitro panobinostat powodował kumulację acetylowanych histonów i innych białek, co prowadziło do zatrzymania cyklu komórkowego i (lub) apoptozy niektórych zmienionych komórek. W przeszczepach międzygatunkowych pobranych od myszy leczonych panobinostatem obserwowano zwiększone stężenia acetylowanych histonów.

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Panobinostat wykazuje większe działanie cytotoksyczne względem komórek nowotworowych niż wobec komórek prawidłowych. Działanie farmakodynamiczne Leczenie komórek nowotworowych panobinostatem powodowało zależny od dawki wzrost acetylacji histonów H3 i H4 zarówno in vitro, jak i w nieklinicznych zwierzęcych modelach przeszczepów międzygatunkowych, wykazując działanie hamujące w miejscach docelowych. Ponadto, ekspozycja na panobinostat powodowała wzmożoną ekspresję genu supresorowego p21CDKNIA (inhibitora kinaz cyklinozależnych 1/p21), będącego główną substancją pośredniczącą w zatrzymaniu i różnicowaniu fazy G1. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność kliniczna u pacjentów z nawrotowym lub nawrotowym i opornym na leczenie szpiczakiem plazmocytowym (mnogim) (Badanie D2308 – Panorama 1) Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania panobinostatu w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem oceniano w randomizowanym, podwójnie ślepym, wieloośrodkowym badaniu III fazy kontrolowanym placebo u pacjentów z nawrotowym lub nawrotowym i opornym na leczenie szpiczakiem plazmocytowym (mnogim), którzy wcześniej otrzymali 1-3 linii leczenia.

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci otrzymywali panobinostat (w dawce 20 mg doustnie raz na dobę, trzy razy w tygodniu, wg schematu dawkowania z 2 tygodniami leczenia i 1 tygodniem przerwy), w skojarzeniu z bortezomibem (w dawce 1,3 mg/m 2 pc. we wstrzyknięciu dożylnym) i deksametazonem (w dawce 20 mg). Leczenie podawano przez maksymalnie 16 cykli (patrz Tabela 1 i 2). Pacjentów w łącznej liczbie 768 zrandomizowano w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej panobinostat + bortezomib + deksametazon (n=387) lub do grupy otrzymującej placebo + bortezomib + deksametazon (n=381), ze stratyfikacją według wcześniejszego stosowania bortezomibu [Tak (n=336 (43,8%)), Nie (n=432 (56,3%))] i liczby wcześniej stosowanych linii leczenia przeciwszpiczakowego [1 linia leczenia (n=352 (45,8%)), 2 do 3 linii leczenia (n=416 (54,2%))]. Dane demograficzne i wyjściowa charakterystyka choroby były zrównoważone i porównywalne w obu grupach badania. Mediana wieku wyniosła 63 lata, zakres 28-84; 42,1% pacjentów było w wieku ponad 65 lat.

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu uczestniczyło łącznie 53,0% mężczyzn. Pacjenci rasy kaukaskiej stanowili 65,0% populacji badania, pacjenci rasy azjatyckiej 30,2%, a pacjenci rasy czarnej 2,9%. U 93% pacjentów odnotowano wynik 0-1 w skali sprawności ECOG. Mediana liczby wcześniej stosowanych linii leczenia wyniosła 1,0. U ponad połowy pacjentów (57,2%) przeprowadzono wcześniej przeszczepienie komórek macierzystych, a 62,8% pacjentów doświadczyło nawrotu choroby po wcześniejszym zastosowaniu terapii przeciwnowotworowych (np. melfalanem u 79,6%, deksametazonem u 81,1%, talidomidem u 51,2%, cyklofosfamidem u 45,3%, bortezomibem u 43,0%, bortezomibem w skojarzeniu z deksametazonem u 37,8%, lenalidomidem u 20,4%). U ponad jednej trzeciej (35,8%) pacjentów stwierdzono nawrót i oporność choroby na wcześniejsze leczenie. Mediana czasu trwania obserwacji wyniosła 28,75 miesiąca w grupie otrzymującej panobinostat + bortezomib + deksametazon oraz 29,04 miesiąca w grupie otrzymującej placebo + bortezomib + deksametazon.

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowym punktem końcowym było przeżycie bez progresji choroby (PFS) według zmodyfikowanych kryteriów Europejskiej Grupy ds. Transplantacji Szpiku Kostnego (ang. European Bone Marrow Transplant Group , mEBMT) i wg oceny badacza. W całkowitej populacji pacjentów PFS w oparciu o pełną analizowaną grupę (ang. full analysis set, FAS) było statystycznie znamiennie różne w obu grupach leczenia (wartość p<0,0001 w stratyfikowanym logarytmicznym teście log-rang, przy szacunkowej 37% redukcji ryzyka w grupie otrzymującej panobinostat + bortezomib + deksametazon w porównaniu z grupą otrzymującą placebo + bortezomib + deksametazon [współczynnik ryzyka HR: 0,63 (95% CI: 0,52; 0,76)]. Mediana PFS (95% CI) wyniosła odpowiednio 12,0 miesięcy (10,3; 12,9) oraz 8,1 miesięcy (7,6; 9,2). Kluczowym drugorzędowym punktem końcowym było przeżycie całkowite (OS). Przeżycie całkowite nie było statystycznie znamienne między obiema grupami leczenia.

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana OS wyniosła: 40,3 miesiąca w grupie leczonej panobinostatem w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem oraz 35,8 miesięcy w grupie otrzymującej placebo w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem [HR: 0,94 (95% Cl: 0,78; 1,14)]. W predefiniowanej podgrupie pacjentów, którzy wcześniej otrzymali leczenie bortezomibem i lekiem immunomodulującym (n=193), 76% pacjentów otrzymało wcześniej przynajmniej dwa schematy leczenia. W tej podgrupie pacjentów (n=147) mediana czasu trwania leczenia wyniosła 4,5 miesiąca w grupie otrzymującej panobinostat + bortezomib + deksametazon oraz 4,8 miesiąca w grupie otrzymującej placebo + bortezomib + deksametazon. Mediana PFS (95% CI) wyniosła 12,5 miesiąca (7,26,; 14,03) w grupie leczonej panobinostatem w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem oraz 4,7 miesiąca (3,71; 6,05) w grupie otrzymującej placebo w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem [HR: 0,47 (0,31; 0,72)]. U tych pacjentów mediana stosowanych wcześniej terapii wyniosła 3.

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki dotyczące skuteczności zostały podsumowane w Tabeli 8, a krzywe Kaplana- Meiera dla PFS przedstawiono na Rysunku 2. Tabela 8 Przeżycie bez progresji choroby u pacjentów, którzy wcześniej otrzymali przynajmniej dwa schematy leczenia zawierające bortezomib i lek immunomodulujący

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Farydakbortezomib i deksametazon n=73	Placebo bortezomib i deksametazonn=74
Przeżycie bez progresji choroby
Mediana, miesiące [95%CI]	12,5 [7,26; 14,03]	4,7 [3,71; 6,05]
Współczynnik ryzyka[95% CI]1	0,47 (0,31; 0,72)

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1 Współczynnik ryzyka obliczono na podstawie stratyfikowanego modelu Coxa Rysunek 2 Wykres Kaplana-Meiera dotyczący przeżycia bez progresji choroby u pacjentów ze szpiczakiem plazmocytowym (mnogim), którzy wcześniej otrzymali przynajmniej dwa schematy leczenia zawierające bortezomib i lek immunomodulujący Prawdopodobieństwo przeżycia bez progresji choroby (%) 100 80 60. Współczynnik ryzyka= 0,47

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

95% CI [0,31; 0,72] Wartość p w logarytmicznym teście Log-rank=0,0003 Mediany Kaplana Meiera PAN+BTZ+Deks: 12,48 miesiąca PBO+BTZ+Deks: 4,70 miesiąca 40 20. Czas ucięcia danych PAN+BTZ+Dex (n/N=44/73) 0. PBO+BTZ+Dex (n/N=54/74) 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 Liczba pacjentów podlegających ryzyku Czas (miesiące)

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Czas (miesiące)	0	2	4	6	8 10	12	14	16	18	20	22	24	26	28	30
PAN+BTZ+Dex	73	57	42	36	32 25	20	15	10	6	4	3	2	2	1	0
PBO+BTZ+Dex	74	54	37	23	11 9	5	4	2	2	2	2	2	0	0	0
PAN= panobinostat

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

PBO= placebo BTZ= bortezomib Dex = deksametazon W podgrupie pacjentów, którzy otrzymali wcześniej przynajmniej dwa schematy leczenia zawierające bortezomib i lek immunomodulujący (n=147) całkowity wskaźnik odpowiedzi (ORR – overall response rate ) według zmodyfikowanych kryteriów EBMT wyniósł 59% w grupie leczonej panobinostatem w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem oraz 39% w grupie otrzymującej placebo w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem. Wskaźniki odpowiedzi podano w Tabeli 9. Tabela 9 Wskaźniki odpowiedzi u pacjentów ze szpiczakiem plazmocytowym (mnogim), którzy wcześniej otrzymali przynajmniej dwa schematy leczenia zawierające bortezomib i lek immunomodulujący

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Farydakbortezomib i deksametazon n=73	Placebo bortezomib i deksametazonn=74
Całkowity wskaźnik odpowiedzi (ORR)	43 (59%)	29 (39%)
[95% CI]	(46,8; 70,3)	(28; 51,2)
Odpowiedź całkowita (CR– complete response)	6 (8%)	0
Prawie całkowita odpowiedź (nCR – nearcomplete response)	10 (14%)	6 (8%)
Odpowiedź częściowa	27 (37%)	23 (31%)

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna u pacjentów ze szpiczakiem plazmocytowym (mnogim) opornym na leczenie bortezomibem (Badanie DUS71 – Panorama 2) Badanie DUS71 było dwuetapowym, otwartym, wieloośrodkowym badaniem II fazy z jedną grupą leczenia, w którym doustny panobinostat (20 mg) w skojarzeniu z bortezomibem (1,3 mg/m 2 pc.) i deksametazonem (20 mg) podawano 55 pacjentom z nawrotowym i opornym na leczenie szpiczakiem plazmocytowym (mnogim), u których stwierdzono oporność na leczenie bortezomibem i którzy wcześniej otrzymali przynajmniej dwie linie leczenia. Warunkiem koniecznym udziału w badaniu była wcześniejsza ekspozycja na lek immunomodulujący (lenalidomid lub talidomid). Oporność na bortezomib definiowano jako progresję choroby w czasie leczenia bortezomibem lub w ciągu 60 dni od ostatniej linii leczenia zawierającej bortezomib. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania była ocena całkowitego wskaźnika odpowiedzi (ORR) po 8 cyklach leczenia, z zastosowaniem kryteriów mEBMT.

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci byli wcześniej intensywnie leczeni i otrzymali wiele linii leczenia (mediana: 4; zakres: 2-11). Bortezomib był wcześniej stosowany u wszystkich 55 pacjentów, a także przyjmowali oni wcześniej co najmniej jeden lek immunomodulujący (lenalidomid: 98,2%, talidomid: 69,1%). U większości pacjentów wykonano wcześniej transplantację (63,6%). Mediana czasu trwania ekspozycji na badane leczenie wyniosła 4,6 miesięcy (zakres: 0,1-24,1 miesiąca). Pacjenci uzyskali ORR [≥PR (odpowiedź częściowa)] wynoszący 34,5% i 52,7% [≥ MR (odpowiedź minimalna)]. Mediana czasu do wystąpienia odpowiedzi wyniosła 1,4 miesiąca, a mediana czasu trwania odpowiedzi wyniosła 6,0 miesięcy. Mediana OS wyniosła 17,5 miesiąca. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Farydak we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w szpiczaku plazmocytowym (mnogim) (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Panobinostat jest szybko i niemal całkowicie wchłaniany, a T max jest osiągany w ciągu 2 godzin od doustnego podania pacjentom z zaawansowanym nowotworem złośliwym. Bezwzględna biodostępność panobinostatu po podaniu doustnym wyniosła około 21%. Po podaniu doustnym farmakokinetyka panobinostatu ma charakterystykę liniową w zakresie dawek 10-30 mg, ale po większych dawkach AUC wzrasta w stopniu mniejszym niż proporcjonalnie do dawki. Wielkość AUC panobinostatu oraz zmienność między pacjentami pozostawała niezmieniona podczas przyjmowania leku z pokarmem lub bez, natomiast stężenie C max ulegało zmniejszeniu o <45%, a T max wydłużało się o 1 do 2,5 godzin pod wpływem pokarmu (tj. zarówno po spożyciu zwykłego, jak i bogatotłuszczowego śniadania). Ponieważ pokarm nie miał wpływu na ogólną biodostępność panobinostatu (AUC), u pacjentów z nowotworem złośliwym lek może być podawany niezależnie od posiłków.

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dystrybucja Panobinostat wiąże się z białkami osocza ludzkiego w stopniu umiarkowanym (w około 90%). Jego frakcja w erytrocytach wynosi 0,60 in vitro , niezależnie od stężenia. Objętość dystrybucji panobinostatu w stanie stacjonarnym (Vss) wynosi około 1 000 litrów na podstawie szacunkowych obliczeń parametrów końcowych w analizie farmakokinetyki populacyjnej. Metabolizm Panobinostat jest intensywnie metabolizowany, a duża część dawki jest metabolizowana zanim dotrze do krążenia ogólnego. Właściwe szlaki przemian metabolicznych uczestniczące w biotransformacji panobinostatu to procesy redukcji, hydrolizy, utleniania i glukuronidacji. Metabolizm oksydacyjny panobinostatu odgrywał mniej istotną rolę, odpowiadając za eliminację około 40% dawki. Głównym enzymem oksydacyjnym jest cytochrom P450 3A4 (CYP3A4), przy potencjalnie mniejszym udziale CYP2D6 i 2C19. Panobinostat stanowił 6 do 9% ekspozycji leku w osoczu.

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Uważa się, że substancja macierzysta jest odpowiedzialna za ogólne działania farmakologiczne panobinostatu. Eliminacja Po podaniu pojedynczej doustnej dawki [ 14 C] panobinostatu pacjentom 29 do 51% podanej radioaktywności jest wydalane z moczem, a 44 do 77% z kałem. Panobinostat w postaci niezmienionej stanowił <2,5% dawki w moczu i <3,5% dawki w kale. Pozostałość to metabolity. Pozorny nerkowy klirens panobinostatu (CL R /F) wahał się od 2,4 do 5,5 l/h. Okres półtrwania panobinostatu w fazie końcowej wynosi około 37 godzin na podstawie szacunkowej oceny parametrów końcowych w analizie farmakokinetyki populacyjnej. Szczególne populacje pacjentów Dzieci i młodzież Panobinostat nie był oceniany u pacjentów ze szpiczakiem plazmocytowym (mnogim) w wieku poniżej 18 lat. Pacjenci w podeszłym wieku W badaniu klinicznym III fazy 162 z 387 pacjentów było w wieku 65 lat i starszym.

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

AUC panobinostatu w osoczu pacjentów w wieku 65 lat lub młodszych było podobne jak u pacjentów w wieku ponad 65 lat w zbiorczej analizie badań z panobinostatem podawanym w monoterapii w zakresie dawek od 10 mg do 80 mg. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę panobinostatu oceniano w badaniu I fazy z udziałem 24 pacjentów z guzami litymi i różnym stopniem zaburzeń czynności wątroby. Łagodne i umiarkowane zaburzenia czynności wątroby wg klasyfikacji NCI-CTEP powodowały wzrost AUC panobinostatu w osoczu odpowiednio o 43% i 105%. Nie ma danych farmakokinetycznych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę panobinostatu oceniano w badaniu I fazy z udziałem 37 pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi i różnym stopniem zaburzeń czynności nerek.

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Łagodne, umiarkowane i ciężkie zaburzenia czynności nerek określane na podstawie klirensu kreatyniny z moczem nie powodowały wzrostu AUC panobinostatu w osoczu w grupach pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami.

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym Stwierdzono, że głównymi docelowymi narządami działań toksycznych po podaniu panobinostatu szczurom i psom był układ erytropoetyczny, mielopoetyczny i limfatyczny. Zmiany w tarczycy, w tym zmiany w stężeniu hormonów u psów [zmniejszenie stężenia trójjodotyroniny (T3)] i u szczurów [zmniejszenie stężenia trójjodotyroniny (T3), tyroksyny (T4) (samce) i tyreotropiny (TSH)] obserwowano przy ekspozycjach odpowiadających 0,07-2,2 wartości AUC u ludzi. Działanie rakotwórcze i mutagenne Nie przeprowadzono badań rakotwórczości z panobinostatem. Panobinostat wykazywał działanie mutagenne w teście Amesa, powodował endoreduplikację w limfocytach krwi obwodowej człowieka in vitro. Dodatkowo zaobserwowano uszkodzenie DNA in vivo w badaniu COMET na mysich komórkach chłoniaka L5178Y i badaniu mechanizmów molekularnych zależnych od dawki w mysich komórkach szpiku kostnego.

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Wyniki badań in vitro i in vivo przypisuje się farmakologicznemu mechanizmowi działania leku. Toksyczny wpływ na reprodukcję U samic szczura obserwowano nasilenie wczesnych resorpcji (dawki  30 mg/kg mc.). Zanik gruczołu krokowego z towarzyszącym mu zmniejszeniem ziarnistości wydzielniczych, zwyrodnienie jąder, oligospermię i zwiększoną ilość pozostałości komórkowych w najądrzu obserwowano u psów przy ekspozycjach odpowiadających 0,41-0,69 wartości AUC u ludzi i zmiany te nie były w pełni odwracalne po 4-tygodniowym okresie bez leczenia. Na podstawie danych z badań na zwierzętach przewiduje się, że prawdopodobieństwo zwiększenia ryzyka zgonu płodu i zaburzeń rozwoju kośćca pod wpływem panobinostatu jest duże. Śmiertelność zarodka i płodu oraz nasilenie anomalii w obrębie kośćca (obecność dodatkowych segmentów mostka, dodatkowych żeber, zwiększenie liczby drobnych zmian szkieletowych, opóźnienie kostnienia i zmienność dotycząca segmentów mostka) obserwowano przy ekspozycji przekraczającej 0,25 wartości AUC u ludzi.

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach na zwierzętach nie oceniano wpływu panobinostatu na przebieg porodu oraz rozwój pourodzeniowy i dojrzewanie potomstwa.

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 10 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki Stearynian magnezu Mannitol Celuloza mikrokrystaliczna Skrobia żelowana (kukurydziana) Otoczka kapsułki Farydak 10 mg kapsułki, twarde Żelatyna Dwutlenek tytanu (E171) Błękit brylantowy FCF (E133) Tlenek żelaza, żółty (E172) Farydak 15 mg kapsułki, twarde Żelatyna Dwutlenek tytanu (E171) Tlenek żelaza, żółty (E172) Tlenek żelaza, czerwony (E172) Farydak 20 mg kapsułki, twarde Żelatyna Dwutlenek tytanu (E171) Tlenek żelaza, czerwony (E172) Tusz drukarski Tlenek żelaza, czarny (E172) Glikol propylenowy (E1520) Polewa szelakowa 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 4 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry wykonane z PVC/PCTFE/Aluminium zawierające 6 kapsułek. Opakowania zawierające 6, 12 lub 24 kapsułki.

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 10 mg

Dane farmaceutyczne

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 15 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Farydak 10 mg kapsułki, twarde Farydak 15 mg kapsułki, twarde Farydak 20 mg kapsułki, twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Farydak 10 mg kapsułki, twarde Każda kapsułka twarda zawiera bezwodny mleczan panobinostatu równoważny z 10 mg panobinostatu. Farydak 15 mg kapsułki, twarde Każda kapsułka twarda zawiera bezwodny mleczan panobinostatu równoważny z 15 mg panobinostatu. Farydak 20 mg kapsułki, twarde Każda kapsułka twarda zawiera bezwodny mleczan panobinostatu równoważny z 20 mg panobinostatu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka, twarda (kapsułka). Farydak 10 mg kapsułki, twarde Jasnozielona, nieprzeźroczysta twarda kapsułka żelatynowa (15,6-16,2 mm) zawierająca biały lub prawie biały proszek, z promieniście umieszczonym napisem „LBH 10 mg” wykonanym czarnym tuszem na nakładce kapsułki i dwiema promieniście umieszczonymi opaskami wykonanymi czarnym tuszem na rdzeniu kapsułki.

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 15 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Farydak 15 mg kapsułki, twarde Pomarańczowa, nieprzeźroczysta twarda kapsułka żelatynowa (19,1-19,7 mm) zawierająca biały lub prawie biały proszek, z promieniście umieszczonym napisem „LBH 15 mg” wykonanym czarnym tuszem na nakładce kapsułki i dwiema promieniście umieszczonymi opaskami wykonanymi czarnym tuszem na rdzeniu kapsułki. Farydak 20 mg kapsułki, twarde Czerwona, nieprzeźroczysta twarda kapsułka żelatynowa (19,1-19,7 mm) zawierająca biały lub prawie biały proszek, z promieniście umieszczonym napisem „LBH 20 mg” wykonanym czarnym tuszem na nakładce kapsułki i dwiema promieniście umieszczonymi opaskami wykonanymi czarnym tuszem na rdzeniu kapsułki.

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 15 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Farydak w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem, jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z nawracającym i (lub) opornym na leczenie szpiczakiem plazmocytowym (mnogim), którzy wcześniej otrzymali przynajmniej dwa schematy leczenia zawierające bortezomib i lek immunomodulujący.

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 15 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym Farydak powinno być rozpoczynane przez lekarza z doświadczeniem w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Dawkowanie Zalecana dawka początkowa panobinostatu wynosi 20 mg, przyjmowana doustnie raz na dobę, w 1., 3., 5., 8., 10. i 12. dniu 21-dniowego cyklu. Początkowo pacjenci powinni otrzymać osiem cykli leczenia. Zaleca się, by pacjenci odnoszący kliniczne korzyści z leczenia kontynuowali terapię przez kolejnych osiem cykli. Całkowity czas trwania leczenia wynosi maksymalnie 16 cykli (48 tygodni). Panobinostat jest podawany w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem, według schematu podanego w Tabeli 1 i 2. Przed rozpoczęciem leczenia skojarzonego należy dokładnie zapoznać się z drukami informacyjnymi bortezomibu i deksametazonu, sprawdzając czy nie będzie konieczne zmniejszenie dawki. Zalecana dawka bortezomibu to 1,3 mg/m 2 pc., podawana we wstrzyknięciu.

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 15 mg

Dawkowanie

Zalecana dawka deksametazonu to 20 mg przyjmowana doustnie, przy wypełnionym żołądku. Tabela 1 Zalecany schemat dawkowania panobinostatu w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem (cykle 1-8)

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 15 mg

Dawkowanie

Cykle 1-8(cykle 3-tygodniowe)	Tydzień 1 Dni	Tydzień 2 Dni	Tydzień 3
Farydak	1		3		5			8		10		12			Przerwa
Bortezomib	1			4				8			11				Przerwa
Deksametazon	1	2		4	5			8	9		11	12			Przerwa

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 15 mg

Dawkowanie

Tabela 2 Zalecany schemat dawkowania panobinostatu w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem (cykle 9-16)

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 15 mg

Dawkowanie

Cykle 9-16(cykle 3-tygodniowe)	Tydzień 1 Dni	Tydzień 2 Dni	Tydzień 3
Farydak	1		3		5			8		10		12			Przerwa
Bortezomib	1							8							Przerwa
Deksametazon	1	2						8	9						Przerwa

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 15 mg

Dawkowanie

Zalecenia dotyczące monitorowania pacjentów Morfologia krwi Przed rozpoczęciem leczenia panobinostatem należy wykonać pełną morfologię krwi. Wyjściowa liczba płytek krwi powinna wynosić ≥100 x 10 9 /l, a wyjściowa bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥1,0 x 10 9 /l. Pełną morfologię krwi należy wykonywać często podczas leczenia (zwłaszcza przed każdym wstrzyknięciem bortezomibu, tj. w 1., 4., 8. i 11. dniu w cyklach 1-8 oraz w 1. i 8. dniu w cyklach 9-16), szczególnie pod kątem małopłytkowości (patrz punkt 4.4). Przed rozpoczęciem każdego cyklu leczenia panobinostatem w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem liczba płytek krwi powinna wynosić co najmniej ≥100 x 10 9 /l (patrz punkt 4.4). Należy rozważyć wykonanie dodatkowych badań krwi w okresie bez leczenia – np. w dniu 15. i (lub) 18., zwłaszcza u pacjentów w wieku  65 lat i pacjentów, u których początkowa liczba płytek krwi wynosi mniej niż 150 x 10 9 /l. EKG Panobinostat może wydłużać odstęp QTc (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 15 mg

Dawkowanie

Dlatego przed rozpoczęciem leczenia, a później okresowo przed każdym cyklem leczenia należy wykonywać badanie EKG. Przed rozpoczęciem leczenia panobinostatem QTcF powinien wynosić <480 msec (patrz punkt niżej dotyczący dostosowaniu dawkowania i punkt 4.4). Stężenie elektrolitów we krwi Stężenie elektrolitów we krwi, zwłaszcza potasu, magnezu i fosforu należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia i kontrolować je okresowo, w razie wskazań klinicznych, szczególnie u pacjentów z biegunką. Nieprawidłowe wyniki należy korygować, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi (patrz punkt 4.4). Badania czynności wątroby Czynność wątroby należy kontrolować przed rozpoczęciem leczenia i regularnie w czasie trwania leczenia, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi, zwłaszcza u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 15 mg

Dawkowanie

Badania czynności tarczycy W Badaniu D2308 u pacjentów otrzymujących panobinostat + bortezomib + deksametazon zgłaszano łagodną niedoczynność tarczycy; u niektórych pacjentów konieczne było leczenie (patrz punkt 4.4). Czynność tarczycy i przysadki należy monitorować oznaczając stężenia hormonów (np. wolnej T4 i TSH), zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Dostosowanie dawki Może zajść konieczność modyfikacji dawki i (lub) schematu leczenia, w zależności od indywidualnej tolerancji. Jeśli u pacjenta wystąpi działanie niepożądane leku, decyzję o sposobie kontynuowania leczenia należy podjąć na podstawie oceny klinicznej . W razie konieczności zmniejszenia dawki, dawkę panobinostatu należy zmniejszać stopniowo, o 5 mg (tzn. z 20 mg do 15 mg lub z 15 mg do 10 mg). Nie należy zmniejszać dawki do wielkości poniżej 10 mg i należy zachować ten sam schemat dawkowania (3-tygodniowy cykl leczenia). Małopłytkowość Przed podaniem każdej dawki bortezomibu należy monitorować liczbę płytek krwi (tj.

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 15 mg

Dawkowanie

w 1., 4., 8. i 11. dniu w cyklach 1-8, patrz Tabela 1 oraz w 1. i 8. dniu w cyklach 9-16, patrz Tabela 2). Jeśli u pacjentów wystąpi małopłytkowość, może zajść konieczność czasowego przerwania leczenia panobinostatem, a następnie zmniejszenia jego dawki (patrz Tabela 3). U pacjentów z liczbą płytek krwi <50 x 10 9 /l (powikłaną krwawieniem) lub <25 x 10 9 /l leczenie produktem leczniczym Farydak należy przerwać czasowo, a następnie wznowić w zmniejszonej dawce po uzyskaniu liczby płytek krwi  50 x 10 9 /l. Liczbę płytek krwi należy kontrolować przynajmniej dwa razy na tydzień aż do uzyskania wartości  50 x 10 9 /l. Może zajść konieczność przetoczenia płytek krwi, jeśli zaistnieją wskazania kliniczne (patrz punkt 4.4). Jeśli małopłytkowość nie ulegnie poprawie pomimo zastosowania opisanych niżej modyfikacji leczenia i (lub) pacjent będzie wymagał wielokrotnych transfuzji płytek krwi, można rozważyć zakończenie leczenia.

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 15 mg

Dawkowanie

Ponadto można rozważyć dostosowanie dawki bortezomibu (patrz ChPL bortezomibu i Tabela 3). Tabela 3 Modyfikacje dawkowania zalecane w przypadku małopłytkowości

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 15 mg

Dawkowanie

Stopień małopłytkowości w dniu leczenia	Modyfikacja dawki początkowej panobinostat u	Dawka panobinostatu po uzyskaniu małopytkowości stopnia 2(≥50 x 109/l)	Modyfikacja początkowej dawki bortezomibu	Dawka bortezomibu po uzyskaniu małopłytkowościstopnia 2 (≥50 x 109/l)
Pominięc ie 1 dawki	Pominięci e więcej niż1 dawki
Stopień 3 Płytki krwi<50 x 109/l z krwawieniem	Pominąć dawkę	Wznowić leczenie w zmniejszonej dawce	Pominąć dawkę	Wznowić leczenie w takiejsamej dawce	Wznowić leczenie w zmniejszo nej dawce
Stopień 4Płytki krwi<25 x 109/l	Pominąć dawkę	Wznowić leczenie w zmniejszonej dawce	Pominąć dawkę	Wznowić leczenie w takiej samej dawce	Wznowić leczenie w zmniejszo nej dawce

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 15 mg

Dawkowanie

Toksyczność dotycząca układu pokarmowego Toksyczność dotycząca układu pokarmowego jest bardzo częsta u pacjentów leczonych panobinostatem. U pacjentów, u których wystąpi biegunka i nudności lub wymioty może być konieczne okresowe przerwanie leczenia lub zmniejszenie dawki leku, zgodnie ze wskazówkami podanymi w Tabeli 4. Tabela 4 Zalecane modyfikacje dawkowania w przypadku toksyczności dotyczącej układu pokarmowego

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 15 mg

Dawkowanie

Działanie niepożądane leku	Stopień nasilenia wdniu leczenia	Modyfikacja dawki początkowej panobinostatu	Dawka panobinostatu po powrocie do stopnia ≤1.	Modyfikacja dawki początkowej bortezomibu	Dawka bortezomibu po powrocie do stopnia ≤1.
Biegunka	Stopień 2 pomimo podawania leku przeciwbiegunkowego	Pominąć dawkę	Wznowić w tej samej dawce	Pominąć dawkę	Wznowić w zmniejszonej dawce lub zmienić napodawanie raz na tydzień
Stopień 3 pomimo podawania leku przeciwbiegunkowego	Pominąć dawkę	Wznowić w zmniejszonej dawce	Pominąć dawkę	Wznowić w zmniejszonej dawce lub w takiej samej dawce, alepodawanej raz na tydzień
Stopień 4 pomimo podawania lekuprzeciwbiegunkowego	Odstawić na stałe		Odstawić na stałe

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 15 mg

Dawkowanie

Po wystąpieniu pierwszych objawów skurczów brzucha, luźnych stolców lub początku biegunki zaleca się, by pacjent otrzymywał lek przeciwbiegunkowy (np. loperamid). W przypadku wystąpienia nudności stopnia 3. lub wymiotów stopnia 3. lub 4. pomimo podawania leków przeciwwymiotnych, należy czasowo wstrzymać podawanie panobinostatu, a następnie wznowić je w zmniejszonej dawce, gdy wymienione działania niepożądane będą miały nasilenie stopnia 1. Profilaktyczne podanie leków przeciwwymiotnych zależy od decyzji lekarza i lokalnej praktyki medycznej (patrz punkt 4.4). Neutropenia Wystąpienie neutropenii może wymagać czasowego lub trwałego zmniejszenia dawki. Instrukcje dotyczące czasowego przerwania leczenia i zmniejszenia dawki panobinostatu przedstawiono w Tabeli 5. Tabela 5 Zalecane modyfikacje dawkowania w przypadku neutropenii

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 15 mg

Dawkowanie

Stopień neutropenii w dniu leczenia	Modyfikacja dawki początkowej panobinostatu	Dawka panobinostatu po uzyskaniu zmniejszenia nasilenia neutropenii do stopnia 2.(<1,5-1,0 x 109/l)	Modyfikacja dawki początkowej bortezomibu	Dawka bortezomibu po uzyskaniu zmniejszenia nasilenia neutropenii do stopnia 2.(<1,5-1,0 x 109/l)
Neutropenia stopnia 3.(<1,0-0,5 x 109/l)	Pominąć dawkę	Wznowić w tej samej dawce	Pominąć dawkę	Wznowić w tej samej dawce
Neutropenia stopnia 4.(<0,5 x 109/l) lub gorączka neutropeniczna(<1,0 x 109/l i gorączka ≥38,5°C)	Pominąć dawkę	Wznowić w zmniejszonej dawce	Pominąć dawkę	Wznowić w tej samej dawce

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 15 mg

Dawkowanie

W przypadku wystąpienia neutropenii stopnia 3. lub 4. lekarze powinni rozważyć zastosowanie czynników wzrostu (np. G-CSF) zgodnie z lokalnymi wytycznymi. Można rozważyć zakończenie leczenia, jeśli neutropenia nie ulegnie poprawie pomimo modyfikacji dawkowania i (lub) włączenia terapii czynnikiem stymulującym wzrost kolonii granulocytów zgodnie z lokalną praktyką medyczną i odpowiednimi wytycznymi i (lub) w sytuacji ciężkich zakażeń wtórnych. Wydłużenie odstępu QTc W przypadku występowania długiego ostępu QT przed rozpoczęciem leczenia panobinostatem (QTcF ≥480 msec przed leczeniem), początek leczenia należy opóźnić do chwili, gdy średnia QTcF przed podaniem dawki leku powróci do wartości <480 msec. Ponadto, przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Farydak należy skorygować wszelkie nieprawidłowości w surowiczych stężeniach potasu, magnezu lub fosforu (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 15 mg

Dawkowanie

Jeśli do wydłużenia QT dojdzie podczas leczenia:  Należy pominąć dawkę, jeśli QTcF wynosi ≥480 msec lub jeśli doszło do wydłużenia o ponad 60 msec względem wartości początkowych.  Jeśli wydłużenie QT ustąpi w ciągu 7 dni, należy wznowić leczenie wcześniej stosowaną dawką, o ile wydłużenie QT miało miejsce po raz pierwszy lub zmniejszoną dawką, jeśli wydłużenie QT nawraca.  Jeśli wydłużenie QT nie ustępuje w ciągu 7 dni, leczenie należy przerwać.  Jeśli wartość QTcF kiedykolwiek przekracza 500 msec, leczenie produktem leczniczym Farydak należy przerwać na stałe. Inne działania niepożądane U pacjentów, którzy doświadczą ciężkich działań niepożądanych leku innych niż małopłytkowość, toksyczność dotycząca układu pokarmowego, neutropenia lub wydłużenie odstępu QTc, należy stosować się do następujących zaleceń:  Nawracające działania niepożądane stopnia 2. wg CTC lub działania niepożądane stopnia 3. i 4. wg CTC - pominąć dawkę, aż nasilenie działań powróci do stopnia ≤1.

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 15 mg

Dawkowanie

wg CTC i wznowić leczenie zmniejszoną dawką.  Nawracające działania niepożądane stopnia 3. lub 4. wg CTC - można rozważyć dalsze zmniejszenie dawki, po tym, jak nasilenie reakcji niepożądanej powróci do stopnia < 1. wg CTC. Szczególne populacje pacjentów Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Stężenie panobinostatu w osoczu nie ulega zmianie u pacjentów z nowotworem złośliwym i zaburzeniami czynności nerek w stopniu łagodnym do ciężkiego. Dlatego nie ma konieczności dostosowywania dawki początkowej leku. Panobinostat nie był badany u pacjentów ze schyłkową chorobą nerek (ang. end-stage renal disease, ESRD) lub u pacjentów dializowanych (patrz punkt 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Badanie kliniczne z udziałem pacjentów z nowotworem złośliwym i zaburzeniami czynności wątroby wykazało, że stężenie panobinostat w osoczu wzrosło odpowiednio o 43% (1,4-krotnie) i 105% (2-krotnie) u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 15 mg

Dawkowanie

U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby leczenie panobinostatem należy rozpoczynać w zmniejszonej dawce wynoszącej 15 mg w pierwszym cyklu leczenia. Można rozważyć zwiększenie dawki z 15 mg do 20 mg w zależności od tolerancji leczenia przez pacjenta. Pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby powinni rozpoczynać leczenie panobinostatem w zmniejszonej dawce wynoszącej 10 mg w pierwszym cyklu leczenia. W zależności od tolerancji leczenia przez pacjenta można rozważyć zwiększenie dawki od 10 mg do 15 mg. Pacjenci ci wymagają częstszego monitorowania podczas leczenia panobinostatem, zwłaszcza w fazie zwiększania dawki. Panobinostat nie powinien być podawany pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby ze względu na brak doświadczenia i danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku w tej populacji. Należy również rozważyć dostosowanie dawki bortezomibu (patrz ChPL bortezomibu i Tabela 6).

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 15 mg

Dawkowanie

Tabela 6 Zalecana modyfikacja dawki początkowej u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 15 mg

Dawkowanie

Stopień zaburzeń czynnościwątroby*	Stężeniebilirubiny	SGOT (AspAT)	Modyfikacja dawki początkowej panobinostatu	Modyfikacja dawki początkowej bortezomibu
Łagodne	≤1,0 x GGN	>GGN	Zmniejszyć dawkę panobinostatu do 15 mg w pierwszym cyklu leczenia. Rozważyć zwiększenie dawki do 20 mg w kolejnych cyklach w zależności odtolerancji leczenia przez pacjenta.	Nie dotyczy
>1,0 x GGN i≤1,5 x GGN	Dowolne
Umiarkowane	>1,5 x GGN i	Dowolne	Zmniejszyć dawkę	Zmniejszyć dawkę
	≤3,0 x GGN		panobinostatu do 10 mg	bortezomibu do
			w pierwszym cyklu	0,7 mg/m2 pc. w
			leczenia. Rozważyć	pierwszym cyklu
			zwiększenie dawki do	leczenia. Rozważyć
			15 mg w kolejnych	zwiększenie dawki do
			cyklach w zależności od	1,0 mg/m2 pc. lub dalsze
			tolerancji pacjenta.	zmniejszenie dawki do
				0,5 mg/m2 pc. w
				kolejnych cyklach w
				zależności od tolerancji
				pacjenta.
SGOT = aminotransferaza glutaminianowo-szczawiooctowa w surowicy; AspAT = aminotransferaza asparaginianowaGGN = górna granica normy* Na podstawie klasyfikacji NCI-CTEP

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 15 mg

Dawkowanie

Pacjenci w podeszłym wieku U osób w wieku ponad 65 lat odnotowano większą częstość występowania pewnych reakcji niepożądanych i przypadków przerwania leczenia z powodu reakcji niepożądanych. Zaleca się częstsze monitorowanie pacjentów w wieku powyżej 65 lat, zwłaszcza w kierunku małopłytkowości i toksyczności dotyczącej układu pokarmowego (patrz punkt 4.4 i 4.8). U pacjentów w wieku >75 lat można rozważyć dostosowanie dawki początkowej lub schematu podawania pozostałych leków w leczeniu skojarzonym, w zależności od stanu ogólnego pacjenta i chorób współistniejących. Leczenie panobinostatem może być rozpoczynane od dawki 15 mg, a w przypadku dobrej tolerancji w pierwszym cyklu dawkę można zwiększyć do 20 mg w drugim cyklu. Leczenie bortezomibem można rozpoczynać od dawki 1,3 mg/m 2 pc. podawanej raz na tydzień w dniu 1. i 8., a leczenie deksametazonem od dawki 20 mg podawanej w dniu 1. i 8.

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 15 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Stosowanie panobinostatu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat nie jest właściwe we wskazaniu szpiczak plazmocytowy (mnogi) (patrz punkt 5.2). Silne inhibitory CYP3A4 U pacjentów przyjmujących jednocześnie produkty lecznicze będące silnymi inhibitorami CYP3A i (lub) Pgp, w tym między innymi ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, rytonawir, sakwinawir, telitromycynę, posakonazol i nefazodon, dawkę panobinostatu należy zmniejszyć do 10 mg (patrz punkt 4.5). Jeśli konieczne jest stałe leczenie silnym inhibitorem CYP3A4, można rozważyć zwiększenie dawki z 10 mg do 15 mg panobinostatu w zależności od tolerancji leczenia przez pacjenta. Należy unikać leczenia panobinostatem u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby otrzymujących jednocześnie produkty lecznicze będące silnymi inhibitorami CYP3A4, ze względu na brak doświadczenia i danych dotyczących bezpieczeństwa w tej populacji pacjentów.

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 15 mg

Dawkowanie

Nie należy rozpoczynać leczenia silnymi inhibitorami CYP3A u pacjentów już otrzymujących zmniejszoną dawkę panobinostatu z powodu reakcji niepożądanych. Jeśli leczenie to jest nieuniknione, pacjenci powinni być ściśle monitorowani i można rozważyć dalsze zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia, w zależności od wskazań klinicznych (patrz punkt 4.5). Sposób podawania Farydak należy podawać doustnie raz na dobę, wyłącznie w wyznaczonych dniach, za każdym razem o tej samej porze dnia. Kapsułki należy połykać w całości, popijając wodą, z posiłkiem lub bez (patrz punkt 5.2) oraz nie należy ich otwierać, rozkruszać ani rozgryzać. W razie pominięcia dawki można ją przyjąć do 12 godzin po upływie wyznaczonego czasu przyjęcia leku. W przypadku wystąpienia wymiotów, pacjent nie powinien przyjmować dodatkowej dawki, ale zażyć kolejną dawkę o zwykłej porze.

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 15 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 15 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Panobinostat jest stosowany w leczeniu skojarzonym, dlatego przed rozpoczęciem leczenia panobinostatem należy zapoznać się z drukami informacyjnymi bortezomibu i deksametazonu. Zmniejszenie liczby krwinek w morfologii krwi obwodowej U pacjentów leczonych panobinostatem zgłaszano występowanie hematologicznych działań niepożądanych, w tym ciężkiej małopłytkowości, neutropenii i niedokrwistości (stopnia 3. do 4. wg CTC). Dlatego przed rozpoczęciem leczenia panobinostatem konieczne jest wykonanie pełnego badania krwi i częsta kontrola tych wyników podczas leczenia (zwłaszcza przed każdym wstrzyknięciem bortezomibu, zgodnie z treścią ChPL bortezomibu). Przed rozpoczęciem leczenia liczba płytek krwi powinna wynosić ≥100 x 10 9 /l, a bezwzględna liczba neutrofilów ≥1,0 x 10 9 /l. Liczba płytek krwi powinna wynosić ≥100 x 10 9 /l przed rozpoczęciem każdego cyklu leczenia (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 15 mg

Specjalne środki ostrozności

W badaniu III fazy małopłytkowość zazwyczaj ustępowała powracając do wartości początkowych do momentu rozpoczęcia kolejnego 21-dniowego cyklu (patrz Rysunek 1). Mediana czasu do wystąpienia małopłytkowości stopnia 3. i 4. wynosiła jeden miesiąc, a mediana czasu do jej ustąpienia wynosiła 12 dni. Rysunek 1 Mediana liczby płytek krwi w miarę upływu czasu (Badanie D2308, Populacja do oceny bezpieczeństwa, cykle 1-8) (BL) 1:4 1:8 1:11 2:1 2:4 2:8 2:11 3:1 3:4 3:8 3:11 4:1 4:4 4:8 4:11 5:1 5:4 5:8 5:11 6:1 6:4 6:8 6:11 7:1 7:4 7:8 7:11 8:1 8:4 8:8 8:11 PAN+BTZ+Deks PBO+BTZ+Deks Cykl:Dzień

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 15 mg

Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 15 mg

Specjalne środki ostrozności

500 400. Płytki krwi 10 x 10 9 /l 300 200 100 0. PAN+BTZ+Deks n= 381 370 367 363 351 342 335 320 323 310 298 283 285 265 268 250 253 232 238 225 230 206 206 199 205 183 188 175 185 159 170 155 PBO+BTZ+Deks n= 377 364 368 365 357 349 340 339 335 325 313 302 308 292 292 279 275 255 259 241 251 234 242 203 233 209 217 204 211 192 194 188 PAN=panobinostat BTZ= bortezomib Deks = deksametazon U pacjentów z małopłytkowością stopnia 3. wg CTC (liczba płytek krwi <50 x 10 9 /l z krwawieniem) może zajść potrzeba czasowego wstrzymania leczenia panobinostatem i (lub) zmniejszenia kolejnej dawki. Konieczne mogą być transfuzje płytek krwi, jeśli zaistnieją wskazania kliniczne (patrz punkt 4.2 i 4.8). Krwotok Podczas leczenia panobinostatem zgłaszano występowanie krwotoków u pacjentów. Krwotok stopnia 3. lub 4. wg CTC zgłaszano u 4,2% pacjentów, włączając przypadki krwotoku z przewodu pokarmowego oraz płuc, co w konsekwencji powodowało zgon.

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 15 mg

Specjalne środki ostrozności

Dlatego zarówno lekarze, jak i pacjenci powinni mieć świadomość zwiększonego ryzyka małopłytkowości i potencjalnego zagrożenia krwotokiem, zwłaszcza u pacjentów z zaburzeniami krzepnięcia lub u osób przewlekle leczonych lekami przeciwzakrzepowymi. Zakażenia U pacjentów przyjmujących panobinostat zgłaszano występowanie miejscowych lub uogólnionych zakażeń, w tym zapalenia płuc, innych zakażeń bakteryjnych, inwazyjnych zakażeń grzybiczych takich jak grzybica kropidlakowa (aspergiloza) lub kandydoza oraz zakażeń wirusowych, w tym zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B i zakażenia wirusem opryszczki zwykłej. Niektóre z tych zakażeń (np. zapalenie płuc) miało nasilenie ciężkie (np. prowadząc do posocznicy bądź niewydolności oddechowej lub wielonarządowej) i było przyczyną zgonu (patrz punkt 4.8). Należy zauważyć, że o ile neutropenię stopnia 3. i 4. obserwowano odpowiednio u 28% i 7% pacjentów, gorączka neutropeniczna występowała u 1% pacjentów (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 15 mg

Specjalne środki ostrozności

Lekarze i pacjenci powinni być świadomi zwiększonego ryzyka zakażeń podczas leczenia panobinostatem. Leczenia produktem leczniczym Farydak nie należy rozpoczynać u pacjentów z czynnymi zakażeniami. Istniejące zakażenia należy wyleczyć przed rozpoczęciem terapii. Podczas leczenia panobinostatem pacjenci powinni być monitorowani w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów zakażeń; po rozpoznaniu zakażenia, należy bezzwłocznie wdrożyć odpowiednie leczenie przeciwzakaźne i rozważyć przerwanie lub zakończenie podawania produktu leczniczego Farydak. Po rozpoznaniu inwazyjnego, uogólnionego zakażenia grzybiczego, podawanie panobinostatu należy przerwać i wdrożyć odpowiednie leczenie przeciwgrzybicze. Zaburzenia dotyczące układu pokarmowego U pacjentów leczonych produktem leczniczym Farydak zgłaszano występowanie ciężkich nudności, biegunki, zaparcia i wymiotów, wymagających niekiedy zastosowania leków przeciwwymiotnych i przeciwbiegunkowych (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 15 mg

Specjalne środki ostrozności

Podczas leczenia należy okresowo kontrolować stan nawodnienia i stężenie elektrolitów we krwi, zwłaszcza potasu, magnezu i fosforanów, a w razie wskazań klinicznych korygować ewentualne nieprawidłowości, aby zapobiec odwodnieniu i zaburzeniom elektrolitowym (patrz punkt 4.2). Można rozważyć profilaktyczne podanie leków przeciwwymiotnych (np. prochlorperazyny), w zależności od decyzji lekarza i lokalnej praktyki medycznej. Należy zachować ostrożność podając leki przeciwwymiotne ze znanym ryzykiem wydłużenia odstępu QT, takie jak dolasetron, granisetron, ondansetron i tropisetron (patrz punkt 4.5). Po wystąpieniu pierwszych objawów skurczów brzucha, luźnych stolców lub początku biegunki zaleca się, by pacjent otrzymywał lek przeciwbiegunkowy (np. loperamid) lub wszelkie dodatkowe leki, zgodnie z lokalnie obowiązującymi wytycznymi. W razie potrzeby można zastosować dożylne podanie płynów i elektrolitów.

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 15 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy zachować ostrożność podając produkty lecznicze o właściwościach przeczyszczających z uwagi na ryzyko nasilenia biegunki. Należy doradzić pacjentom, by przed zastosowaniem wszelkich produktów przeczyszczających skontaktowali się z lekarzem prowadzącym. Zmiany w zapisie EKG Panobinostat może wydłużać repolaryzację komór serca (odstęp QT) . W badaniu klinicznym III fazy po podaniu produktu leczniczego Farydak w dawce 20 mg w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem nie zgłaszano epizodów wydłużenia QTcF >500 msec. Zbiorcze dane kliniczne pochodzące od ponad 500 pacjentów leczonych samym panobinostatem w wielu wskazaniach i w różnych dawkach wykazały, że częstość występowania wydłużenia odstępu QTc stopnia 3. wg CTC (QTcF >500 msec) wyniosła łącznie około 1% oraz 5% i więcej po podaniu dawki 60 mg lub większej; nie obserwowano epizodów torsades de pointes . Z dodatkowej analizy wynika, że ryzyko wydłużenia QTc nie wzrasta z czasem (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 15 mg

Specjalne środki ostrozności

Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Farydak wartość QTcF powinna wynosić <480 msec. Przed rozpoczęciem leczenia i okresowo w czasie trwania terapii należy prowadzić odpowiednie monitorowanie stężenia elektrolitów (np. potasu, magnezu i fosforu) oraz zapisu EKG, zwłaszcza u pacjentów z ciężkim działaniem niepożądanym dotyczącym układu pokarmowego (patrz punkt 4.2). Należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy Farydak u pacjentów z już występującym wydłużeniem QTc lub z istotnymi czynnikami ryzyka wystąpienia wydłużenia QTc. Odnosi się to do pacjentów:  z zespołem długiego odstępu QT.  z niekontrolowaną lub istotną chorobą serca, w tym niedawno przebytym zawałem mięśnia sercowego, zastoinową niewydolnością serca, niestabilną dławicą piersiową lub klinicznie istotną bradykardią. Należy zachować ostrożność podając jednocześnie produkty lecznicze, o których wiadomo, że powodują wydłużenie odstępu QTc (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 15 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku jednoczesnego stosowania leków mogących zwiększać stężenia panobinostatu w osoczu, takich jak silne inhibitory CYP3A4, konieczne jest dostosowanie dawki (patrz punkt 4.5 i 4.2). Hepatotoksyczność Podczas leczenia panobinostatem zgłaszano występowanie u pacjentów zaburzeń czynności wątroby, głównie łagodnego, przemijającego zwiększenia aktywności aminotransferaz i stężenia bilirubiny całkowitej. Przed rozpoczęciem leczenia i regularnie podczas terapii należy monitorować czynność wątroby. Jeśli wyniki badań czynności wątroby będą nieprawidłowe wg klasyfikacji NCI-CTEP, zaleca się dostosowanie dawkowania u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby oraz badania kontrolne aż do czasu, gdy nieprawidłowe wartości unormują się lub powrócą do stanu sprzed leczenia. Panobinostat nie powinien być podawany pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby ze względu na brak doświadczenia i danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania w tej populacji.

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 15 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy również rozważyć dostosowanie dawki bortezomibu (patrz ChPL bortezomibu i Tabela 6). Pacjenci w podeszłym wieku Zaleca się częstsze monitorowanie pacjentów w wieku powyżej 65 lat, zwłaszcza w kierunku małopłytkowości i toksyczności dotyczącej układu pokarmowego (patrz punkt 4.8 i punkt 4.2). U pacjentów w wieku >75 lat można rozważyć dostosowanie dawki początkowej lub schematu podawania pozostałych leków w leczeniu skojarzonym, w zależności od ogólnego stanu pacjenta i chorób współistniejących (patrz punkt 4.2). Silne induktory CYP3A4 Silne induktory mogą zmniejszać skuteczność panobinostatu, dlatego należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4, w tym między innymi karbamazepiny, fenobarbitalu, fenytoiny, ryfabutyny, ryfampicyny i ziela dziurawca ( Hypericum perforatum ) (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 15 mg

Specjalne środki ostrozności

Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym przyjmujące panobinostat w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem muszą stosować wysoce skuteczną antykoncepcję przez trzy miesiące po zakończeniu leczenia (patrz punkt 4.5 i 4.6 oraz ChPL bortezomibu i deksametazonu). Kobiety stosujące antykoncepcję hormonalną powinny dodatkowo stosować metodę bariery antykoncepcyjnej. Niedoczynność tarczycy W badaniu D2308 u 8 z 381 pacjentów leczonych panobinostatem w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem zgłaszano zdarzenia niedoczynności tarczycy, z których 2 wymagały leczenia. W zależności od wskazań klinicznych należy kontrolować czynność tarczycy i przysadki przez oznaczenie stężenia hormonów (np. wolnej T4 i TSH) (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 15 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Przemiany metaboliczne produktu leczniczego Farydak zachodzą szlakami niecytochromowymi i cytochromowymi. Około 40% panobinostatu jest metabolizowane za pośrednictwem CYP3A4. Metabolizm za pośrednictwem CYP2D6 i 2C19 był mniej znaczący. Dlatego produkty lecznicze mogące wpływać na aktywność enzymu CYP3A4 mogą zmieniać farmakokinetykę panobinostatu. Panobinostat jest substratem P-gp. Substancje mogące zwiększać stężenie panobinostatu w osoczu Jednoczesne podanie pojedynczej dawki 20 mg panobinostatu i ketokonazolu, silnego inhibitora CYP3A, spowodowało 1,6-krotne oraz 1,8-krotne zwiększenie odpowiednio C max i AUC panobinostatu w porównaniu do sytuacji, gdy panobinostat był podawany w monoterapii . U pacjentów przyjmujących jednocześnie produkty lecznicze będące silnymi inhibitorami CYP3A i (lub) Pgp, w tym m. in.

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 15 mg

Interakcje

ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, rytonawir, sakwinawir, telitromycynę, posakonazol i nefazodon, dawkę panobinostatu należy zmniejszyć (patrz punkt 4.2). Należy poinformować pacjentów o powstrzymaniu się od spożywania owoców karamboli, grejpfruta, soku grejpfrutowego, granatów i soku z granatów, ponieważ wiadomo, że hamują one aktywność enzymów cytochromu P450 3A i mogą zwiększać biodostępność panobinostatu. Substancje mogące zmniejszać stężenie panobinostatu Około 40% panobinostatu jest metabolizowana za pośrednictwem CYP3A4. W badaniach klinicznych ze szpiczakiem plazmocytowym (mnogim), AUC panobinostatu zmniejszyło się o około 20% pod wpływem jednoczesnego podania deksametazonu, będącego łagodnym/umiarkowanym induktorem CYP3A4 zależnym od dawki. Należy oczekiwać, że działanie silnych induktorów będzie większe oraz, że będą one mogły zmniejszyć skuteczność panobinostatu, dlatego należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4, w tym m. in.

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 15 mg

Interakcje

karbamazepiny, fenobarbitalu, fenytoiny, ryfabutyny, ryfampicyny i ziela dziurawca ( Hypericum perforatum ). Substancje, których stężenia w osoczu mogą zwiększać się pod wpływem panobinostatu Panobinostat zwiększał C max i AUC dekstrometorfanu (substratu CYP2D6) odpowiednio o 1,8 i 1,6 razy i nie można wykluczyć, że efekt ten może być bardziej nasilony wobec substratu CYP2D6 o większej wrażliwości. Należy unikać stosowania panobinostatu u pacjentów przyjmujących substraty CYP2D6 o wąskim indeksie terapeutycznym (w tym m.in. pimozyd). Gdy produkt leczniczy Farydak jest podawany jednocześnie z wrażliwymi substratami CYP2D6 (np. atomoksetyną, dekstrometorfanem, metoprololem, nebiwololem, perfenazyną i pimozydem), należy ustalać dawkę poszczególnych substratów CYP2D6 w zależności od tolerancji leczenia przez pacjenta i często monitorować pacjentów w celu wykrycia działań niepożądanych.

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 15 mg

Interakcje

Substancje, których stężenie w osoczu może być zmniejszone pod wpływem panobinostatu Hormonalne środki antykoncepcyjne Obecnie nie wiadomo, czy panobinostat może zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Ponadto, podczas stosowania panobinostatu jednocześnie z deksametazonem, o którym wiadomo, że jest słabym lub umiarkowanym induktorem CYP3A4 oraz innych enzymów i białek transportujących, należy wziąć pod uwagę ryzyko zmniejszenia skuteczności środków antykoncepcyjnych. Kobiety stosujące antykoncepcję hormonalną powinny dodatkowo stosować metodę barierową antykoncepcji. Nie ma dostępnych danych pozwalających wykluczyć ryzyko, że panobinostat może być słabym induktorem enzymu CYP3A4 w przewodzie pokarmowym. Może to potencjalnie skutkować nieznacznie zmniejszoną ekspozycją na wrażliwe substraty CYP3A4. Przewidywane interakcje farmakodynamiczne Wydłużenie odstępu QT Dane niekliniczne i kliniczne wskazują, że panobinostat ma zdolność wydłużania odstępu QT.

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 15 mg

Interakcje

Jednoczesne stosowanie przeciwarytmicznych produktów leczniczych (w tym m. in. amiodaronu, dyzopiramidu, prokainamidu, chinidyny i sotalolu) oraz innych substancji, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT (w tym m. in. chlorochiny, halofantryny, klarytromycyny, metadonu, moksyfloksacyny, beprydylu i pimozydu) nie jest zalecane. Leki przeciwwymiotne o znanym ryzyku wydłużenia odstępu QT takie jak dolasetron, granisetron, ondansetron i tropisetron powinny być stosowane z zachowaniem ostrożności (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 15 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Na podstawie wyników badań na zwierzętach prawdopodobieństwo, że panobinostat zwiększa ryzyko zarówno zgonu płodu, jak i wad rozwojowych kośćca podczas stosowania u kobiet w ciąży jest wysokie. U kobiet w wieku rozrodczym należy wykonać test ciążowy przed rozpoczęciem leczenia produktem Farydak i muszą one stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji podczas leczenia i przez trzy miesiące po przyjęciu ostatniej dawki produktu leczniczego Farydak. Kobiety stosujące antykoncepcję hormonalną powinny dodatkowo stosować metodę barierową antykoncepcji. Ze względu na cytostatyczny/cytotoksyczny mechanizm działania panobinostat może oddziaływać na jakość nasienia powstałego podczas leczenia. Mężczyźni aktywni seksualnie przyjmujący Farydak oraz ich partnerki powinni stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji w czasie, gdy mężczyzna przyjmuje leczenie panobinostatem i przez sześć miesięcy po przyjęciu przez niego ostatniej dawki produktu leczniczego Farydak.

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 15 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Podczas jednoczesnego podawania panobinostatu i deksametazonu, o którym wiadomo, że jest słabym lub umiarkowanym induktorem CYP3A4, a także innych enzymów i białek transportujących, należy wziąć pod uwagę ryzyko zmniejszonej skuteczności hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Ponadto, obecnie nie wiadomo, czy panobinostat może zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych i dlatego kobiety stosujące hormonalne środki antykoncepcyjne powinny dodatkowo używać metod barierowych antykoncepcji. Ciąża Nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących stosowania produktu leczniczego Farydak u pacjentek w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję oraz szkodliwy wpływ na zarodek i płód (patrz punkt 5.3). Z uwagi na cytostatyczny/cytotoksyczny mechanizm działania panobinostatu możliwe ryzyko dla płodu jest wysokie.

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 15 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Produkt leczniczy Farydak powinien być stosowany podczas ciąży wyłącznie w sytuacji, gdy spodziewane korzyści przewyższają możliwe ryzyko dla płodu. Jeśli lek jest stosowany podczas ciąży lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas stosowania tego leku, należy ją poinformować o ryzyku dla płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy panobinostat przenika do mleka kobiecego. Biorąc pod uwagę cytostatyczny/cytotoksyczny mechanizm działania panobinostatu, karmienie piersią jest przeciwwskazane podczas leczenia produktem leczniczym Farydak (patrz punkt 4.3). Płodność Wyniki badań nieklinicznych wskazują, że leczenie produktem leczniczym Farydak może mieć niekorzystny wpływ na płodność mężczyzn (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 15 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Farydak wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Po podaniu produktu leczniczego Farydak mogą wystąpić zawroty głowy (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 15 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania panobinostatu poddano ocenie u łącznej liczby 451 pacjentów ze szpiczakiem plazmocytowym (mnogim) leczonych panobinostatem w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem oraz u łącznej liczby 278 pacjentów leczonych panobinostatem w monoterapii. Poniższe dane dotyczące bezpieczeństwa pochodzą z badania klinicznego III fazy (Panorama 1), w którym uczestniczyło 381 pacjentów ze szpiczakiem plazmocytowym (mnogim) leczonych panobinostatem w dawce 20 mg raz na dobę trzy razy w tygodniu, z 2 tygodniami podawania leku i 1 tygodniem przerwy, w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem. Mediana czasu trwania ekspozycji na badane leczenie podczas tego badania wyniosła 5,0 miesięcy. U 15,7% pacjentów ekspozycja na badane leczenie wyniosła ≥48 tygodni. Najczęstszymi niehematologicznymi działaniami niepożądanymi były: biegunka, uczucie zmęczenia, nudności i wymioty.

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 15 mg

Działania niepożądane

Hematologiczne działania toksyczne występujące podczas leczenia obejmowały małopłytkowość, niedokrwistość, neutropenię i limfopenię. U 1,3% pacjentów odnotowano QTcF >480 i <500 msec, a zmiana o >60 msec względem wartości początkowych miała miejsce u 0,8% pacjentów. U żadnego pacjenta nie obserwowano bezwzględnej wartości QTcF >500 msec. Zdarzenia dotyczące serca (najczęściej migotanie przedsionków, częstoskurcz, kołatanie i częstoskurcz zatokowy) zgłaszano u 17,6% pacjentów leczonych panobinostatem w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem w porównaniu z 9,8% pacjentów otrzymujących placebo w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem, a omdlenia zgłaszano odpowiednio u 6,0% i 2,4% pacjentów. Przerwanie leczenia z powodu zdarzeń niepożądanych, niezależnie od ich przyczyny, obserwowano u 36,2% pacjentów.

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 15 mg

Działania niepożądane

Najczęstszymi zdarzeniami niepożądanymi (AE) prowadzącymi do przerwania leczenia były: biegunka (4,5%), osłabienie i uczucie zmęczenia (2,9% każde) oraz zapalenie płuc (1,3%). Zgony występujące podczas leczenia, niezwiązane z badanym wskazaniem [szpiczak plazmocytowy (mnogi)] zgłaszano u 6,8% pacjentów otrzymujących panobinostat + bortezomib + deksametazon oraz u 3,2% pacjentów otrzymujących placebo + bortezomib + deksametazon. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych występujących w badaniach klinicznych W Tabeli 7 przedstawiono działania niepożądane leku obserwowane w badaniu III fazy (Panorama 1). Działania niepożądane zostały wymienione według klasyfikacji układów i narządów MedDRA. W obrębie każdego układu, działania niepożądane wymieniono według częstości występowania, poczynając od najczęstszych. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 15 mg

Działania niepożądane

Ponadto, przy każdym działaniu niepożądanym zaznaczono kategorię częstości występowania zgodnie z następującą konwencją (CIOMS III): bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); i częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 7 obejmuje działania niepożądane leku, które występują z powodu dodania panobinostatu do leczenia skojarzonego bortezomibem i deksametazonem. Podana kategoria częstości odnosi się do leczenia skojarzonego wszystkimi tymi produktami leczniczymi, tj. panobinostatem + bortezomibem + deksametazonem. Informacje o działaniach niepożądanych związanych z leczeniem bortezomibem lub deksametazonem znajdują się w odpowiednich ChPL. Tabela 7 Działania niepożądane panobinostatu obserwowane u pacjentów ze szpiczakiem plazmocytowym (mnogim) w badaniu III fazy

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 15 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość występowania	Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Bardzo często	Zakażenia górnych dróg oddechowych, zapalenie płuc
Często	Wstrząs septyczny, zakażenie układu moczowego, zakażenie wirusowe, opryszczka jamy ustnej, zapalenie okrężnicy spowodowane przez Clostridium difficile, zapalenie ucha środkowego, zapalenie tkanki łącznej, posocznica, zapalenie żołądka i jelit, zakażeniedolnych dróg oddechowych, kandydoza
Niezbyt często	Grzybicze zapalenie płuc, wirusowe zapalenie wątroby typu B, grzybica kropidlakowa(aspergiloza)
Zaburzenia krwi i układu chłonnegoa	Bardzo często	Pancytopenia, małopłytkowość, niedokrwistość, leukopenia, neutropenia, limfopenia
Zaburzenia endokrynologiczne	Często	Niedoczynność tarczycy
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Bardzo często	Zmniejszony apetyt, hipofosfatemia a,hiponatremia a, hipokaliemia a
Często	Hiperglikemia, odwodnienie, hipoalbuminemia, zatrzymanie płynów, hiperurykemia, hipokalcemia, hipomagnezemia
Zaburzenia psychiczne	Bardzo często	Bezsenność
Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo często	Zawroty głowy, ból głowy
Często	Krwotok śródczaszkowy, omdlenie, drżenie, zaburzenia smaku
Zaburzenia oka	Często	Krwotok spojówkowy
Zaburzenia serca	Często	Bradykardia, migotanie przedsionków, częstoskurcz zatokowy, częstoskurcz, kołatania
Niezbyt często	Zawał mięśnia sercowego
Zaburzenia naczyniowe	Bardzo często	Niedociśnienie
Często	Nadciśnienie, krwiak, niedociśnienie ortostatyczne
Niezbyt często	Wstrząs krwotoczny
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Bardzo często	Kaszel, duszność
Często	Niewydolność oddechowa, rzężenia, świsty, krwawienie z nosa
Niezbyt często	Krwotok płucny, krwioplucie
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	Biegunka, nudności, wymioty, ból brzucha, niestrawność
Często	Krwotok z przewodu pokarmowego, obecność świeżej krwi w kale, zapalenie błony śluzowej żołądka, zapalenie czerwieni warg, wzdęciebrzucha, suchość jamy ustnej, wzdęcia z oddawaniem gazów
Niezbyt często	Zapalenie okrężnicy, krwawe wymioty, bólżołądka i jelit
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Często	Zaburzenia czynności wątroby, hiperbilirubinemiaa
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Często	Zmiany skórne, wysypka, rumień
Niezbyt często	Wybroczyny

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 15 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Często	Obrzęk stawów
Zaburzenia nerek i drógmoczowych	Często	Niewydolność nerek, krwiomocz, nietrzymaniemoczu
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często	Uczucie zmęczenia, obrzęki obwodowe, gorączka, osłabienie
Często	Dreszcze, złe samopoczucie
Badania diagnostyczne	Bardzo często	Zmniejszenie masy ciała
Często	Wzrost stężenia mocznika we krwi, zmniejszenie wskaźnika przesączania kłębuszkowego, wzrost aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi, wydłużenie odstępu QT w zapisie EKG, wzrost stężenia kreatyniny we krwi a, wzrost aktywności aminotransferazy alaninowej SGPT (AlAT) a, wzrost aktywności aminotransferazy asparaginianowej SGOT(AspAT) a

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 15 mg

Działania niepożądane

a Częstość na podstawie wartości laboratoryjnych Opis wybranych działań niepożądanych Zaburzenia żołądka i jelit Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych należą toksyczne działania dotyczące układu pokarmowego, głównie biegunka, nudności i wymioty. Jednak przerwanie leczenia z powodu tych działań zgłaszano u względnie małego odsetka pacjentów, wynoszącego 4,5% w przypadku biegunki oraz po 0,5% w przypadku nudności i wymiotów. Należy poinformować pacjentów o konieczności skontaktowania się z lekarzem prowadzącym w razie wystąpienia ciężkiej toksyczności dotyczącej układu pokarmowego, mogących wymagać dostosowania dawki lub przerwania leczenia (patrz punkt 4.4). Małopłytkowość Ze względu na charakterystykę szpiczaka plazmocytowego (mnogiego) oraz znane hematotoksyczne działanie panobinostatu i bortezomibu stosowanego w skojarzeniu z panobinostatem, często obserwowano małopłytkowość o ciężkim nasileniu. Małopłytkowość stopnia 3. lub 4.

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 15 mg

Działania niepożądane

wg CTC występowała u 256 pacjentów, a mediana czasu do jej wystąpienia wynosiła jeden miesiąc. Małopłytkowość jest jednak odwracalna (mediana czasu do jej ustąpienia wynosi 12 dni) i zazwyczaj postępowanie polega na dostosowaniu dawki i przerwaniu leczenia z przetoczeniem płytek krwi lub bez (patrz punkt 4.4). Transfuzje płytek krwi podczas leczenia otrzymało 33,3% pacjentów z grupy leczonej panobinostatem w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem oraz 10,3% pacjentów z grupy, której podawano placebo w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem. Małopłytkowość rzadko prowadzi do zakończenia leczenia (1,6% pacjentów). U większości pacjentów z małopłytkowością nie doszło do krwotoku. U 20,7% pacjentów wystąpił krwotok, najczęściej krwawienie z nosa (4,7%), krwiak (2,6%) i krwotok spojówkowy (2,1%). Krwotoki stopnia 3. lub 4. wg CTC zgłaszano u 4,2% pacjentów, najczęściej były to krwawienia z przewodu pokarmowego. Pięciu pacjentów (1,3%) zmarło z powodu zdarzeń w przebiegu krwotoku.

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 15 mg

Działania niepożądane

Wśród pacjentów, którzy zmarli z powodu krwotoku u jednego pacjenta występowała małopłytkowość stopnia 4., u trzech pacjentów – małopłytkowość stopnia 3., a u 1 pacjenta – małopłytkowość stopnia 1. Neutropenia Neutropenia była często zgłaszana na podstawie wyników badań laboratoryjnych wykonywanych podczas badania (neutropenia wszystkich stopni: 75%). Większość nowych przypadków ciężkiej neutropenii było stopnia 3. (28%), ze znacznie mniejszą liczbą przypadków stopnia 4. (6,6%). Chociaż neutropenia występowała u wielu pacjentów, gorączkę neutropeniczną odnotowano tylko u niewielkiej liczby osób (1,0%, zarówno wszystkich stopni wg CTC, jak i stopnia 3. i 4.). Pacjenci z neutropenią są bardziej narażeni na zakażenia, głównie zakażenia górnych dróg oddechowych lub zapalenie płuc. Tylko 0,3% pacjentów zostało wycofanych z leczenia z powodu neutropenii. Uczucie zmęczenia i osłabienie Uczucie zmęczenia i osłabienie zgłaszano odpowiednio u 41,2% i 22,0% pacjentów. Uczucie zmęczenia stopnia 3.

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 15 mg

Działania niepożądane

wg CTC zgłaszano u 15,7% pacjentów, a stopnia 4. u 1,3%. Osłabienie stopnia 3. obserwowano u 9,4% pacjentów, a osłabienie stopnia 4. wg CTC nie wystąpiło u żadnego pacjenta. Leczenie zakończono u 2,9% pacjentów z powodu uczucia zmęczenia i osłabienia. Zakażenia Pacjenci z nawrotowym lub opornym na leczenie szpiczakiem plazmocytowym (mnogim) podlegają ryzyku zakażeń. Potencjalnymi czynnikami, które mogą przyczyniać się do tego stanu są: wcześniejsza chemioterapia, przeszczepienie komórek macierzystych, charakterystyka choroby oraz neutropenia lub limfopenia związane z leczeniem produktem leczniczym Farydak. Do najczęściej zgłaszanych zakażeń należą zakażenia górnych dróg oddechowych, zapalenie płuc oraz zapalenie części nosowej gardła. Zgłaszano przypadki zgonów w wyniku zapalenia płuc lub posocznicy. Zakończenie leczenia spowodowane zakażeniami zgłaszano u 5% pacjentów.

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 15 mg

Działania niepożądane

Wydłużenie odstępu QT i nieprawidłowy zapis EKG Obserwowano wydłużenie odstępu QTc, głównie o nasileniu łagodnym: odstęp QTcF >450 msec i ≤480 msec zgłaszano u 10,8% pacjentów, przy maksymalnym wzroście o >30 msec i ≤60 msec względem wartości wyjściowych u 14,5% pacjentów. QTcF >500 msec nie wystąpił u żadnego pacjenta. U pacjentów leczonych panobinostatem w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem zgłaszano nieprawidłowe zapisy EKG (elektrokardiografii), obejmujące głównie obniżenie odcinka ST-T (21,7%) oraz zmiany w załamku T (39,6%). Niezależnie od chronologii zdarzeń, omdlenia zgłaszano u 9% pacjentów z obniżeniem odcinka ST-T, u 7,2% pacjentów ze zmianami w załamku T i u 4,9% pacjentów bez żadnej z tych nieprawidłowości w zapisie EKG. Podobnie, chorobę niedokrwienną serca (w tym zawał i niedokrwienie mięśnia sercowego) zgłaszano u 4,5% pacjentów z obniżeniem odcinka ST-T, u 4,8% pacjentów ze zmianami w załamku T i u 2,7% pacjentów bez tych nieprawidłowości w zapisie EKG.

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 15 mg

Działania niepożądane

Szczególne populacje pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Częstość występowania zgonów niezwiązanych ze wskazaniem analizowanym w badaniu wyniosła 8,8% u pacjentów w wieku ≥65 lat w porównaniu z 5,4% u pacjentów w wieku <65 lat. Działania niepożądane będące przyczyną trwałego zakończenia leczenia wystąpiły u 30%, 44% i 47% pacjentów odpowiednio w wieku <65 lat, 65-75 lat i ≥75 lat. Do zdarzeń niepożądanych stopnia 3-4 obserwowanych częściej u pacjentów należały (wartości procentowe przedstawiono odpowiednio dla pacjentów w wieku <65 lat, 65-75 lat i ≥75 lat): małopłytkowość (60%, 74% i 91%), niedokrwistość (16%, 17% i 29%), biegunka (21%, 27% i 47%) oraz uczucie zmęczenia (18%, 28% i 47%). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 15 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 15 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Doświadczenie z przedawkowaniem zgłaszanym podczas badań klinicznych jest ograniczone. Obserwowane działania niepożądane były zgodne z profilem bezpieczeństwa leku, a występujące zdarzenia dotyczyły głównie zaburzeń hematologicznych i żołądkowo-jelitowych, takich jak małopłytkowość, pancytopenia, biegunka, nudności, wymioty i jadłowstręt. W przypadku przedawkowania należy rozpocząć monitorowanie czynności serca oraz ocenę stężenia elektrolitów i liczby płytek krwi, a także wdrożyć niezbędne leczenie podtrzymujące. Nie wiadomo, czy panobinostat jest usuwany z ustroju podczas dializy.

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne środki przeciwnowotworowe, inhibitory deacetylazy histonowej (HDAC), kod ATC: L01XH03 Mechanizm działania Farydak jest inhibitorem deacetylazy histonowej (HDAC) hamującym aktywność enzymatyczną enzymów HDAC w stężeniach nanomolarnych. Enzymy HDAC katalizują usuwanie grup acetylowych z reszt lizynowych histonów i pewnych białek niehistonowych. Zahamowanie aktywności HDAC skutkuje nasileniem acetylacji białek histonowych, zmianą epigenetyczną powodującą relaksację chromatyny, co prowadzi do aktywacji transkrypcji. In vitro panobinostat powodował kumulację acetylowanych histonów i innych białek, co prowadziło do zatrzymania cyklu komórkowego i (lub) apoptozy niektórych zmienionych komórek. W przeszczepach międzygatunkowych pobranych od myszy leczonych panobinostatem obserwowano zwiększone stężenia acetylowanych histonów.

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Panobinostat wykazuje większe działanie cytotoksyczne względem komórek nowotworowych niż wobec komórek prawidłowych. Działanie farmakodynamiczne Leczenie komórek nowotworowych panobinostatem powodowało zależny od dawki wzrost acetylacji histonów H3 i H4 zarówno in vitro, jak i w nieklinicznych zwierzęcych modelach przeszczepów międzygatunkowych, wykazując działanie hamujące w miejscach docelowych. Ponadto, ekspozycja na panobinostat powodowała wzmożoną ekspresję genu supresorowego p21CDKNIA (inhibitora kinaz cyklinozależnych 1/p21), będącego główną substancją pośredniczącą w zatrzymaniu i różnicowaniu fazy G1. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność kliniczna u pacjentów z nawrotowym lub nawrotowym i opornym na leczenie szpiczakiem plazmocytowym (mnogim) (Badanie D2308 – Panorama 1) Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania panobinostatu w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem oceniano w randomizowanym, podwójnie ślepym, wieloośrodkowym badaniu III fazy kontrolowanym placebo u pacjentów z nawrotowym lub nawrotowym i opornym na leczenie szpiczakiem plazmocytowym (mnogim), którzy wcześniej otrzymali 1-3 linii leczenia.

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci otrzymywali panobinostat (w dawce 20 mg doustnie raz na dobę, trzy razy w tygodniu, wg schematu dawkowania z 2 tygodniami leczenia i 1 tygodniem przerwy), w skojarzeniu z bortezomibem (w dawce 1,3 mg/m 2 pc. we wstrzyknięciu dożylnym) i deksametazonem (w dawce 20 mg). Leczenie podawano przez maksymalnie 16 cykli (patrz Tabela 1 i 2). Pacjentów w łącznej liczbie 768 zrandomizowano w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej panobinostat + bortezomib + deksametazon (n=387) lub do grupy otrzymującej placebo + bortezomib + deksametazon (n=381), ze stratyfikacją według wcześniejszego stosowania bortezomibu [Tak (n=336 (43,8%)), Nie (n=432 (56,3%))] i liczby wcześniej stosowanych linii leczenia przeciwszpiczakowego [1 linia leczenia (n=352 (45,8%)), 2 do 3 linii leczenia (n=416 (54,2%))]. Dane demograficzne i wyjściowa charakterystyka choroby były zrównoważone i porównywalne w obu grupach badania. Mediana wieku wyniosła 63 lata, zakres 28-84; 42,1% pacjentów było w wieku ponad 65 lat.

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu uczestniczyło łącznie 53,0% mężczyzn. Pacjenci rasy kaukaskiej stanowili 65,0% populacji badania, pacjenci rasy azjatyckiej 30,2%, a pacjenci rasy czarnej 2,9%. U 93% pacjentów odnotowano wynik 0-1 w skali sprawności ECOG. Mediana liczby wcześniej stosowanych linii leczenia wyniosła 1,0. U ponad połowy pacjentów (57,2%) przeprowadzono wcześniej przeszczepienie komórek macierzystych, a 62,8% pacjentów doświadczyło nawrotu choroby po wcześniejszym zastosowaniu terapii przeciwnowotworowych (np. melfalanem u 79,6%, deksametazonem u 81,1%, talidomidem u 51,2%, cyklofosfamidem u 45,3%, bortezomibem u 43,0%, bortezomibem w skojarzeniu z deksametazonem u 37,8%, lenalidomidem u 20,4%). U ponad jednej trzeciej (35,8%) pacjentów stwierdzono nawrót i oporność choroby na wcześniejsze leczenie. Mediana czasu trwania obserwacji wyniosła 28,75 miesiąca w grupie otrzymującej panobinostat + bortezomib + deksametazon oraz 29,04 miesiąca w grupie otrzymującej placebo + bortezomib + deksametazon.

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowym punktem końcowym było przeżycie bez progresji choroby (PFS) według zmodyfikowanych kryteriów Europejskiej Grupy ds. Transplantacji Szpiku Kostnego (ang. European Bone Marrow Transplant Group , mEBMT) i wg oceny badacza. W całkowitej populacji pacjentów PFS w oparciu o pełną analizowaną grupę (ang. full analysis set, FAS) było statystycznie znamiennie różne w obu grupach leczenia (wartość p<0,0001 w stratyfikowanym logarytmicznym teście log-rang, przy szacunkowej 37% redukcji ryzyka w grupie otrzymującej panobinostat + bortezomib + deksametazon w porównaniu z grupą otrzymującą placebo + bortezomib + deksametazon [współczynnik ryzyka HR: 0,63 (95% CI: 0,52; 0,76)]. Mediana PFS (95% CI) wyniosła odpowiednio 12,0 miesięcy (10,3; 12,9) oraz 8,1 miesięcy (7,6; 9,2). Kluczowym drugorzędowym punktem końcowym było przeżycie całkowite (OS). Przeżycie całkowite nie było statystycznie znamienne między obiema grupami leczenia.

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana OS wyniosła: 40,3 miesiąca w grupie leczonej panobinostatem w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem oraz 35,8 miesięcy w grupie otrzymującej placebo w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem [HR: 0,94 (95% Cl: 0,78; 1,14)]. W predefiniowanej podgrupie pacjentów, którzy wcześniej otrzymali leczenie bortezomibem i lekiem immunomodulującym (n=193), 76% pacjentów otrzymało wcześniej przynajmniej dwa schematy leczenia. W tej podgrupie pacjentów (n=147) mediana czasu trwania leczenia wyniosła 4,5 miesiąca w grupie otrzymującej panobinostat + bortezomib + deksametazon oraz 4,8 miesiąca w grupie otrzymującej placebo + bortezomib + deksametazon. Mediana PFS (95% CI) wyniosła 12,5 miesiąca (7,26,; 14,03) w grupie leczonej panobinostatem w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem oraz 4,7 miesiąca (3,71; 6,05) w grupie otrzymującej placebo w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem [HR: 0,47 (0,31; 0,72)]. U tych pacjentów mediana stosowanych wcześniej terapii wyniosła 3.

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki dotyczące skuteczności zostały podsumowane w Tabeli 8, a krzywe Kaplana- Meiera dla PFS przedstawiono na Rysunku 2. Tabela 8 Przeżycie bez progresji choroby u pacjentów, którzy wcześniej otrzymali przynajmniej dwa schematy leczenia zawierające bortezomib i lek immunomodulujący

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Farydakbortezomib i deksametazon n=73	Placebo bortezomib i deksametazonn=74
Przeżycie bez progresji choroby
Mediana, miesiące [95%CI]	12,5 [7,26; 14,03]	4,7 [3,71; 6,05]
Współczynnik ryzyka[95% CI]1	0,47 (0,31; 0,72)

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1 Współczynnik ryzyka obliczono na podstawie stratyfikowanego modelu Coxa Rysunek 2 Wykres Kaplana-Meiera dotyczący przeżycia bez progresji choroby u pacjentów ze szpiczakiem plazmocytowym (mnogim), którzy wcześniej otrzymali przynajmniej dwa schematy leczenia zawierające bortezomib i lek immunomodulujący Prawdopodobieństwo przeżycia bez progresji choroby (%) 100 80 60. Współczynnik ryzyka= 0,47

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

95% CI [0,31; 0,72] Wartość p w logarytmicznym teście Log-rank=0,0003 Mediany Kaplana Meiera PAN+BTZ+Deks: 12,48 miesiąca PBO+BTZ+Deks: 4,70 miesiąca 40 20. Czas ucięcia danych PAN+BTZ+Dex (n/N=44/73) 0. PBO+BTZ+Dex (n/N=54/74) 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 Liczba pacjentów podlegających ryzyku Czas (miesiące)

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Czas (miesiące)	0	2	4	6	8 10	12	14	16	18	20	22	24	26	28	30
PAN+BTZ+Dex	73	57	42	36	32 25	20	15	10	6	4	3	2	2	1	0
PBO+BTZ+Dex	74	54	37	23	11 9	5	4	2	2	2	2	2	0	0	0
PAN= panobinostat

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

PBO= placebo BTZ= bortezomib Dex = deksametazon W podgrupie pacjentów, którzy otrzymali wcześniej przynajmniej dwa schematy leczenia zawierające bortezomib i lek immunomodulujący (n=147) całkowity wskaźnik odpowiedzi (ORR – overall response rate ) według zmodyfikowanych kryteriów EBMT wyniósł 59% w grupie leczonej panobinostatem w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem oraz 39% w grupie otrzymującej placebo w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem. Wskaźniki odpowiedzi podano w Tabeli 9. Tabela 9 Wskaźniki odpowiedzi u pacjentów ze szpiczakiem plazmocytowym (mnogim), którzy wcześniej otrzymali przynajmniej dwa schematy leczenia zawierające bortezomib i lek immunomodulujący

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Farydakbortezomib i deksametazon n=73	Placebo bortezomib i deksametazonn=74
Całkowity wskaźnik odpowiedzi (ORR)	43 (59%)	29 (39%)
[95% CI]	(46,8; 70,3)	(28; 51,2)
Odpowiedź całkowita (CR– complete response)	6 (8%)	0
Prawie całkowita odpowiedź (nCR – nearcomplete response)	10 (14%)	6 (8%)
Odpowiedź częściowa	27 (37%)	23 (31%)

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna u pacjentów ze szpiczakiem plazmocytowym (mnogim) opornym na leczenie bortezomibem (Badanie DUS71 – Panorama 2) Badanie DUS71 było dwuetapowym, otwartym, wieloośrodkowym badaniem II fazy z jedną grupą leczenia, w którym doustny panobinostat (20 mg) w skojarzeniu z bortezomibem (1,3 mg/m 2 pc.) i deksametazonem (20 mg) podawano 55 pacjentom z nawrotowym i opornym na leczenie szpiczakiem plazmocytowym (mnogim), u których stwierdzono oporność na leczenie bortezomibem i którzy wcześniej otrzymali przynajmniej dwie linie leczenia. Warunkiem koniecznym udziału w badaniu była wcześniejsza ekspozycja na lek immunomodulujący (lenalidomid lub talidomid). Oporność na bortezomib definiowano jako progresję choroby w czasie leczenia bortezomibem lub w ciągu 60 dni od ostatniej linii leczenia zawierającej bortezomib. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania była ocena całkowitego wskaźnika odpowiedzi (ORR) po 8 cyklach leczenia, z zastosowaniem kryteriów mEBMT.

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci byli wcześniej intensywnie leczeni i otrzymali wiele linii leczenia (mediana: 4; zakres: 2-11). Bortezomib był wcześniej stosowany u wszystkich 55 pacjentów, a także przyjmowali oni wcześniej co najmniej jeden lek immunomodulujący (lenalidomid: 98,2%, talidomid: 69,1%). U większości pacjentów wykonano wcześniej transplantację (63,6%). Mediana czasu trwania ekspozycji na badane leczenie wyniosła 4,6 miesięcy (zakres: 0,1-24,1 miesiąca). Pacjenci uzyskali ORR [≥PR (odpowiedź częściowa)] wynoszący 34,5% i 52,7% [≥ MR (odpowiedź minimalna)]. Mediana czasu do wystąpienia odpowiedzi wyniosła 1,4 miesiąca, a mediana czasu trwania odpowiedzi wyniosła 6,0 miesięcy. Mediana OS wyniosła 17,5 miesiąca. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Farydak we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w szpiczaku plazmocytowym (mnogim) (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 15 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Panobinostat jest szybko i niemal całkowicie wchłaniany, a T max jest osiągany w ciągu 2 godzin od doustnego podania pacjentom z zaawansowanym nowotworem złośliwym. Bezwzględna biodostępność panobinostatu po podaniu doustnym wyniosła około 21%. Po podaniu doustnym farmakokinetyka panobinostatu ma charakterystykę liniową w zakresie dawek 10-30 mg, ale po większych dawkach AUC wzrasta w stopniu mniejszym niż proporcjonalnie do dawki. Wielkość AUC panobinostatu oraz zmienność między pacjentami pozostawała niezmieniona podczas przyjmowania leku z pokarmem lub bez, natomiast stężenie C max ulegało zmniejszeniu o <45%, a T max wydłużało się o 1 do 2,5 godzin pod wpływem pokarmu (tj. zarówno po spożyciu zwykłego, jak i bogatotłuszczowego śniadania). Ponieważ pokarm nie miał wpływu na ogólną biodostępność panobinostatu (AUC), u pacjentów z nowotworem złośliwym lek może być podawany niezależnie od posiłków.

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 15 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dystrybucja Panobinostat wiąże się z białkami osocza ludzkiego w stopniu umiarkowanym (w około 90%). Jego frakcja w erytrocytach wynosi 0,60 in vitro , niezależnie od stężenia. Objętość dystrybucji panobinostatu w stanie stacjonarnym (Vss) wynosi około 1 000 litrów na podstawie szacunkowych obliczeń parametrów końcowych w analizie farmakokinetyki populacyjnej. Metabolizm Panobinostat jest intensywnie metabolizowany, a duża część dawki jest metabolizowana zanim dotrze do krążenia ogólnego. Właściwe szlaki przemian metabolicznych uczestniczące w biotransformacji panobinostatu to procesy redukcji, hydrolizy, utleniania i glukuronidacji. Metabolizm oksydacyjny panobinostatu odgrywał mniej istotną rolę, odpowiadając za eliminację około 40% dawki. Głównym enzymem oksydacyjnym jest cytochrom P450 3A4 (CYP3A4), przy potencjalnie mniejszym udziale CYP2D6 i 2C19. Panobinostat stanowił 6 do 9% ekspozycji leku w osoczu.

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 15 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Uważa się, że substancja macierzysta jest odpowiedzialna za ogólne działania farmakologiczne panobinostatu. Eliminacja Po podaniu pojedynczej doustnej dawki [ 14 C] panobinostatu pacjentom 29 do 51% podanej radioaktywności jest wydalane z moczem, a 44 do 77% z kałem. Panobinostat w postaci niezmienionej stanowił <2,5% dawki w moczu i <3,5% dawki w kale. Pozostałość to metabolity. Pozorny nerkowy klirens panobinostatu (CL R /F) wahał się od 2,4 do 5,5 l/h. Okres półtrwania panobinostatu w fazie końcowej wynosi około 37 godzin na podstawie szacunkowej oceny parametrów końcowych w analizie farmakokinetyki populacyjnej. Szczególne populacje pacjentów Dzieci i młodzież Panobinostat nie był oceniany u pacjentów ze szpiczakiem plazmocytowym (mnogim) w wieku poniżej 18 lat. Pacjenci w podeszłym wieku W badaniu klinicznym III fazy 162 z 387 pacjentów było w wieku 65 lat i starszym.

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 15 mg

Właściwości farmakokinetyczne

AUC panobinostatu w osoczu pacjentów w wieku 65 lat lub młodszych było podobne jak u pacjentów w wieku ponad 65 lat w zbiorczej analizie badań z panobinostatem podawanym w monoterapii w zakresie dawek od 10 mg do 80 mg. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę panobinostatu oceniano w badaniu I fazy z udziałem 24 pacjentów z guzami litymi i różnym stopniem zaburzeń czynności wątroby. Łagodne i umiarkowane zaburzenia czynności wątroby wg klasyfikacji NCI-CTEP powodowały wzrost AUC panobinostatu w osoczu odpowiednio o 43% i 105%. Nie ma danych farmakokinetycznych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę panobinostatu oceniano w badaniu I fazy z udziałem 37 pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi i różnym stopniem zaburzeń czynności nerek.

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 15 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Łagodne, umiarkowane i ciężkie zaburzenia czynności nerek określane na podstawie klirensu kreatyniny z moczem nie powodowały wzrostu AUC panobinostatu w osoczu w grupach pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami.

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 15 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym Stwierdzono, że głównymi docelowymi narządami działań toksycznych po podaniu panobinostatu szczurom i psom był układ erytropoetyczny, mielopoetyczny i limfatyczny. Zmiany w tarczycy, w tym zmiany w stężeniu hormonów u psów [zmniejszenie stężenia trójjodotyroniny (T3)] i u szczurów [zmniejszenie stężenia trójjodotyroniny (T3), tyroksyny (T4) (samce) i tyreotropiny (TSH)] obserwowano przy ekspozycjach odpowiadających 0,07-2,2 wartości AUC u ludzi. Działanie rakotwórcze i mutagenne Nie przeprowadzono badań rakotwórczości z panobinostatem. Panobinostat wykazywał działanie mutagenne w teście Amesa, powodował endoreduplikację w limfocytach krwi obwodowej człowieka in vitro. Dodatkowo zaobserwowano uszkodzenie DNA in vivo w badaniu COMET na mysich komórkach chłoniaka L5178Y i badaniu mechanizmów molekularnych zależnych od dawki w mysich komórkach szpiku kostnego.

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 15 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Wyniki badań in vitro i in vivo przypisuje się farmakologicznemu mechanizmowi działania leku. Toksyczny wpływ na reprodukcję U samic szczura obserwowano nasilenie wczesnych resorpcji (dawki  30 mg/kg mc.). Zanik gruczołu krokowego z towarzyszącym mu zmniejszeniem ziarnistości wydzielniczych, zwyrodnienie jąder, oligospermię i zwiększoną ilość pozostałości komórkowych w najądrzu obserwowano u psów przy ekspozycjach odpowiadających 0,41-0,69 wartości AUC u ludzi i zmiany te nie były w pełni odwracalne po 4-tygodniowym okresie bez leczenia. Na podstawie danych z badań na zwierzętach przewiduje się, że prawdopodobieństwo zwiększenia ryzyka zgonu płodu i zaburzeń rozwoju kośćca pod wpływem panobinostatu jest duże. Śmiertelność zarodka i płodu oraz nasilenie anomalii w obrębie kośćca (obecność dodatkowych segmentów mostka, dodatkowych żeber, zwiększenie liczby drobnych zmian szkieletowych, opóźnienie kostnienia i zmienność dotycząca segmentów mostka) obserwowano przy ekspozycji przekraczającej 0,25 wartości AUC u ludzi.

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 15 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach na zwierzętach nie oceniano wpływu panobinostatu na przebieg porodu oraz rozwój pourodzeniowy i dojrzewanie potomstwa.

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 15 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki Stearynian magnezu Mannitol Celuloza mikrokrystaliczna Skrobia żelowana (kukurydziana) Otoczka kapsułki Farydak 10 mg kapsułki, twarde Żelatyna Dwutlenek tytanu (E171) Błękit brylantowy FCF (E133) Tlenek żelaza, żółty (E172) Farydak 15 mg kapsułki, twarde Żelatyna Dwutlenek tytanu (E171) Tlenek żelaza, żółty (E172) Tlenek żelaza, czerwony (E172) Farydak 20 mg kapsułki, twarde Żelatyna Dwutlenek tytanu (E171) Tlenek żelaza, czerwony (E172) Tusz drukarski Tlenek żelaza, czarny (E172) Glikol propylenowy (E1520) Polewa szelakowa 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 4 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry wykonane z PVC/PCTFE/Aluminium zawierające 6 kapsułek. Opakowania zawierające 6, 12 lub 24 kapsułki.

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 15 mg

Dane farmaceutyczne

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 20 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Farydak 10 mg kapsułki, twarde Farydak 15 mg kapsułki, twarde Farydak 20 mg kapsułki, twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Farydak 10 mg kapsułki, twarde Każda kapsułka twarda zawiera bezwodny mleczan panobinostatu równoważny z 10 mg panobinostatu. Farydak 15 mg kapsułki, twarde Każda kapsułka twarda zawiera bezwodny mleczan panobinostatu równoważny z 15 mg panobinostatu. Farydak 20 mg kapsułki, twarde Każda kapsułka twarda zawiera bezwodny mleczan panobinostatu równoważny z 20 mg panobinostatu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka, twarda (kapsułka). Farydak 10 mg kapsułki, twarde Jasnozielona, nieprzeźroczysta twarda kapsułka żelatynowa (15,6-16,2 mm) zawierająca biały lub prawie biały proszek, z promieniście umieszczonym napisem „LBH 10 mg” wykonanym czarnym tuszem na nakładce kapsułki i dwiema promieniście umieszczonymi opaskami wykonanymi czarnym tuszem na rdzeniu kapsułki.

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 20 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Farydak 15 mg kapsułki, twarde Pomarańczowa, nieprzeźroczysta twarda kapsułka żelatynowa (19,1-19,7 mm) zawierająca biały lub prawie biały proszek, z promieniście umieszczonym napisem „LBH 15 mg” wykonanym czarnym tuszem na nakładce kapsułki i dwiema promieniście umieszczonymi opaskami wykonanymi czarnym tuszem na rdzeniu kapsułki. Farydak 20 mg kapsułki, twarde Czerwona, nieprzeźroczysta twarda kapsułka żelatynowa (19,1-19,7 mm) zawierająca biały lub prawie biały proszek, z promieniście umieszczonym napisem „LBH 20 mg” wykonanym czarnym tuszem na nakładce kapsułki i dwiema promieniście umieszczonymi opaskami wykonanymi czarnym tuszem na rdzeniu kapsułki.

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 20 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Farydak w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem, jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z nawracającym i (lub) opornym na leczenie szpiczakiem plazmocytowym (mnogim), którzy wcześniej otrzymali przynajmniej dwa schematy leczenia zawierające bortezomib i lek immunomodulujący.

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 20 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym Farydak powinno być rozpoczynane przez lekarza z doświadczeniem w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Dawkowanie Zalecana dawka początkowa panobinostatu wynosi 20 mg, przyjmowana doustnie raz na dobę, w 1., 3., 5., 8., 10. i 12. dniu 21-dniowego cyklu. Początkowo pacjenci powinni otrzymać osiem cykli leczenia. Zaleca się, by pacjenci odnoszący kliniczne korzyści z leczenia kontynuowali terapię przez kolejnych osiem cykli. Całkowity czas trwania leczenia wynosi maksymalnie 16 cykli (48 tygodni). Panobinostat jest podawany w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem, według schematu podanego w Tabeli 1 i 2. Przed rozpoczęciem leczenia skojarzonego należy dokładnie zapoznać się z drukami informacyjnymi bortezomibu i deksametazonu, sprawdzając czy nie będzie konieczne zmniejszenie dawki. Zalecana dawka bortezomibu to 1,3 mg/m 2 pc., podawana we wstrzyknięciu.

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 20 mg

Dawkowanie

Zalecana dawka deksametazonu to 20 mg przyjmowana doustnie, przy wypełnionym żołądku. Tabela 1 Zalecany schemat dawkowania panobinostatu w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem (cykle 1-8)

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 20 mg

Dawkowanie

Cykle 1-8(cykle 3-tygodniowe)	Tydzień 1 Dni	Tydzień 2 Dni	Tydzień 3
Farydak	1		3		5			8		10		12			Przerwa
Bortezomib	1			4				8			11				Przerwa
Deksametazon	1	2		4	5			8	9		11	12			Przerwa

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 20 mg

Dawkowanie

Tabela 2 Zalecany schemat dawkowania panobinostatu w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem (cykle 9-16)

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 20 mg

Dawkowanie

Cykle 9-16(cykle 3-tygodniowe)	Tydzień 1 Dni	Tydzień 2 Dni	Tydzień 3
Farydak	1		3		5			8		10		12			Przerwa
Bortezomib	1							8							Przerwa
Deksametazon	1	2						8	9						Przerwa

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 20 mg

Dawkowanie

Zalecenia dotyczące monitorowania pacjentów Morfologia krwi Przed rozpoczęciem leczenia panobinostatem należy wykonać pełną morfologię krwi. Wyjściowa liczba płytek krwi powinna wynosić ≥100 x 10 9 /l, a wyjściowa bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥1,0 x 10 9 /l. Pełną morfologię krwi należy wykonywać często podczas leczenia (zwłaszcza przed każdym wstrzyknięciem bortezomibu, tj. w 1., 4., 8. i 11. dniu w cyklach 1-8 oraz w 1. i 8. dniu w cyklach 9-16), szczególnie pod kątem małopłytkowości (patrz punkt 4.4). Przed rozpoczęciem każdego cyklu leczenia panobinostatem w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem liczba płytek krwi powinna wynosić co najmniej ≥100 x 10 9 /l (patrz punkt 4.4). Należy rozważyć wykonanie dodatkowych badań krwi w okresie bez leczenia – np. w dniu 15. i (lub) 18., zwłaszcza u pacjentów w wieku  65 lat i pacjentów, u których początkowa liczba płytek krwi wynosi mniej niż 150 x 10 9 /l. EKG Panobinostat może wydłużać odstęp QTc (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 20 mg

Dawkowanie

Dlatego przed rozpoczęciem leczenia, a później okresowo przed każdym cyklem leczenia należy wykonywać badanie EKG. Przed rozpoczęciem leczenia panobinostatem QTcF powinien wynosić <480 msec (patrz punkt niżej dotyczący dostosowaniu dawkowania i punkt 4.4). Stężenie elektrolitów we krwi Stężenie elektrolitów we krwi, zwłaszcza potasu, magnezu i fosforu należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia i kontrolować je okresowo, w razie wskazań klinicznych, szczególnie u pacjentów z biegunką. Nieprawidłowe wyniki należy korygować, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi (patrz punkt 4.4). Badania czynności wątroby Czynność wątroby należy kontrolować przed rozpoczęciem leczenia i regularnie w czasie trwania leczenia, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi, zwłaszcza u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 20 mg

Dawkowanie

Badania czynności tarczycy W Badaniu D2308 u pacjentów otrzymujących panobinostat + bortezomib + deksametazon zgłaszano łagodną niedoczynność tarczycy; u niektórych pacjentów konieczne było leczenie (patrz punkt 4.4). Czynność tarczycy i przysadki należy monitorować oznaczając stężenia hormonów (np. wolnej T4 i TSH), zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Dostosowanie dawki Może zajść konieczność modyfikacji dawki i (lub) schematu leczenia, w zależności od indywidualnej tolerancji. Jeśli u pacjenta wystąpi działanie niepożądane leku, decyzję o sposobie kontynuowania leczenia należy podjąć na podstawie oceny klinicznej . W razie konieczności zmniejszenia dawki, dawkę panobinostatu należy zmniejszać stopniowo, o 5 mg (tzn. z 20 mg do 15 mg lub z 15 mg do 10 mg). Nie należy zmniejszać dawki do wielkości poniżej 10 mg i należy zachować ten sam schemat dawkowania (3-tygodniowy cykl leczenia). Małopłytkowość Przed podaniem każdej dawki bortezomibu należy monitorować liczbę płytek krwi (tj.

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 20 mg

Dawkowanie

w 1., 4., 8. i 11. dniu w cyklach 1-8, patrz Tabela 1 oraz w 1. i 8. dniu w cyklach 9-16, patrz Tabela 2). Jeśli u pacjentów wystąpi małopłytkowość, może zajść konieczność czasowego przerwania leczenia panobinostatem, a następnie zmniejszenia jego dawki (patrz Tabela 3). U pacjentów z liczbą płytek krwi <50 x 10 9 /l (powikłaną krwawieniem) lub <25 x 10 9 /l leczenie produktem leczniczym Farydak należy przerwać czasowo, a następnie wznowić w zmniejszonej dawce po uzyskaniu liczby płytek krwi  50 x 10 9 /l. Liczbę płytek krwi należy kontrolować przynajmniej dwa razy na tydzień aż do uzyskania wartości  50 x 10 9 /l. Może zajść konieczność przetoczenia płytek krwi, jeśli zaistnieją wskazania kliniczne (patrz punkt 4.4). Jeśli małopłytkowość nie ulegnie poprawie pomimo zastosowania opisanych niżej modyfikacji leczenia i (lub) pacjent będzie wymagał wielokrotnych transfuzji płytek krwi, można rozważyć zakończenie leczenia.

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 20 mg

Dawkowanie

Ponadto można rozważyć dostosowanie dawki bortezomibu (patrz ChPL bortezomibu i Tabela 3). Tabela 3 Modyfikacje dawkowania zalecane w przypadku małopłytkowości

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 20 mg

Dawkowanie

Stopień małopłytkowości w dniu leczenia	Modyfikacja dawki początkowej panobinostat u	Dawka panobinostatu po uzyskaniu małopytkowości stopnia 2(≥50 x 109/l)	Modyfikacja początkowej dawki bortezomibu	Dawka bortezomibu po uzyskaniu małopłytkowościstopnia 2 (≥50 x 109/l)
Pominięc ie 1 dawki	Pominięci e więcej niż1 dawki
Stopień 3 Płytki krwi<50 x 109/l z krwawieniem	Pominąć dawkę	Wznowić leczenie w zmniejszonej dawce	Pominąć dawkę	Wznowić leczenie w takiejsamej dawce	Wznowić leczenie w zmniejszo nej dawce
Stopień 4Płytki krwi<25 x 109/l	Pominąć dawkę	Wznowić leczenie w zmniejszonej dawce	Pominąć dawkę	Wznowić leczenie w takiej samej dawce	Wznowić leczenie w zmniejszo nej dawce

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 20 mg

Dawkowanie

Toksyczność dotycząca układu pokarmowego Toksyczność dotycząca układu pokarmowego jest bardzo częsta u pacjentów leczonych panobinostatem. U pacjentów, u których wystąpi biegunka i nudności lub wymioty może być konieczne okresowe przerwanie leczenia lub zmniejszenie dawki leku, zgodnie ze wskazówkami podanymi w Tabeli 4. Tabela 4 Zalecane modyfikacje dawkowania w przypadku toksyczności dotyczącej układu pokarmowego

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 20 mg

Dawkowanie

Działanie niepożądane leku	Stopień nasilenia wdniu leczenia	Modyfikacja dawki początkowej panobinostatu	Dawka panobinostatu po powrocie do stopnia ≤1.	Modyfikacja dawki początkowej bortezomibu	Dawka bortezomibu po powrocie do stopnia ≤1.
Biegunka	Stopień 2 pomimo podawania leku przeciwbiegunkowego	Pominąć dawkę	Wznowić w tej samej dawce	Pominąć dawkę	Wznowić w zmniejszonej dawce lub zmienić napodawanie raz na tydzień
Stopień 3 pomimo podawania leku przeciwbiegunkowego	Pominąć dawkę	Wznowić w zmniejszonej dawce	Pominąć dawkę	Wznowić w zmniejszonej dawce lub w takiej samej dawce, alepodawanej raz na tydzień
Stopień 4 pomimo podawania lekuprzeciwbiegunkowego	Odstawić na stałe		Odstawić na stałe

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 20 mg

Dawkowanie

Po wystąpieniu pierwszych objawów skurczów brzucha, luźnych stolców lub początku biegunki zaleca się, by pacjent otrzymywał lek przeciwbiegunkowy (np. loperamid). W przypadku wystąpienia nudności stopnia 3. lub wymiotów stopnia 3. lub 4. pomimo podawania leków przeciwwymiotnych, należy czasowo wstrzymać podawanie panobinostatu, a następnie wznowić je w zmniejszonej dawce, gdy wymienione działania niepożądane będą miały nasilenie stopnia 1. Profilaktyczne podanie leków przeciwwymiotnych zależy od decyzji lekarza i lokalnej praktyki medycznej (patrz punkt 4.4). Neutropenia Wystąpienie neutropenii może wymagać czasowego lub trwałego zmniejszenia dawki. Instrukcje dotyczące czasowego przerwania leczenia i zmniejszenia dawki panobinostatu przedstawiono w Tabeli 5. Tabela 5 Zalecane modyfikacje dawkowania w przypadku neutropenii

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 20 mg

Dawkowanie

Stopień neutropenii w dniu leczenia	Modyfikacja dawki początkowej panobinostatu	Dawka panobinostatu po uzyskaniu zmniejszenia nasilenia neutropenii do stopnia 2.(<1,5-1,0 x 109/l)	Modyfikacja dawki początkowej bortezomibu	Dawka bortezomibu po uzyskaniu zmniejszenia nasilenia neutropenii do stopnia 2.(<1,5-1,0 x 109/l)
Neutropenia stopnia 3.(<1,0-0,5 x 109/l)	Pominąć dawkę	Wznowić w tej samej dawce	Pominąć dawkę	Wznowić w tej samej dawce
Neutropenia stopnia 4.(<0,5 x 109/l) lub gorączka neutropeniczna(<1,0 x 109/l i gorączka ≥38,5°C)	Pominąć dawkę	Wznowić w zmniejszonej dawce	Pominąć dawkę	Wznowić w tej samej dawce

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 20 mg

Dawkowanie

W przypadku wystąpienia neutropenii stopnia 3. lub 4. lekarze powinni rozważyć zastosowanie czynników wzrostu (np. G-CSF) zgodnie z lokalnymi wytycznymi. Można rozważyć zakończenie leczenia, jeśli neutropenia nie ulegnie poprawie pomimo modyfikacji dawkowania i (lub) włączenia terapii czynnikiem stymulującym wzrost kolonii granulocytów zgodnie z lokalną praktyką medyczną i odpowiednimi wytycznymi i (lub) w sytuacji ciężkich zakażeń wtórnych. Wydłużenie odstępu QTc W przypadku występowania długiego ostępu QT przed rozpoczęciem leczenia panobinostatem (QTcF ≥480 msec przed leczeniem), początek leczenia należy opóźnić do chwili, gdy średnia QTcF przed podaniem dawki leku powróci do wartości <480 msec. Ponadto, przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Farydak należy skorygować wszelkie nieprawidłowości w surowiczych stężeniach potasu, magnezu lub fosforu (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 20 mg

Dawkowanie

Jeśli do wydłużenia QT dojdzie podczas leczenia:  Należy pominąć dawkę, jeśli QTcF wynosi ≥480 msec lub jeśli doszło do wydłużenia o ponad 60 msec względem wartości początkowych.  Jeśli wydłużenie QT ustąpi w ciągu 7 dni, należy wznowić leczenie wcześniej stosowaną dawką, o ile wydłużenie QT miało miejsce po raz pierwszy lub zmniejszoną dawką, jeśli wydłużenie QT nawraca.  Jeśli wydłużenie QT nie ustępuje w ciągu 7 dni, leczenie należy przerwać.  Jeśli wartość QTcF kiedykolwiek przekracza 500 msec, leczenie produktem leczniczym Farydak należy przerwać na stałe. Inne działania niepożądane U pacjentów, którzy doświadczą ciężkich działań niepożądanych leku innych niż małopłytkowość, toksyczność dotycząca układu pokarmowego, neutropenia lub wydłużenie odstępu QTc, należy stosować się do następujących zaleceń:  Nawracające działania niepożądane stopnia 2. wg CTC lub działania niepożądane stopnia 3. i 4. wg CTC - pominąć dawkę, aż nasilenie działań powróci do stopnia ≤1.

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 20 mg

Dawkowanie

wg CTC i wznowić leczenie zmniejszoną dawką.  Nawracające działania niepożądane stopnia 3. lub 4. wg CTC - można rozważyć dalsze zmniejszenie dawki, po tym, jak nasilenie reakcji niepożądanej powróci do stopnia < 1. wg CTC. Szczególne populacje pacjentów Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Stężenie panobinostatu w osoczu nie ulega zmianie u pacjentów z nowotworem złośliwym i zaburzeniami czynności nerek w stopniu łagodnym do ciężkiego. Dlatego nie ma konieczności dostosowywania dawki początkowej leku. Panobinostat nie był badany u pacjentów ze schyłkową chorobą nerek (ang. end-stage renal disease, ESRD) lub u pacjentów dializowanych (patrz punkt 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Badanie kliniczne z udziałem pacjentów z nowotworem złośliwym i zaburzeniami czynności wątroby wykazało, że stężenie panobinostat w osoczu wzrosło odpowiednio o 43% (1,4-krotnie) i 105% (2-krotnie) u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 20 mg

Dawkowanie

U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby leczenie panobinostatem należy rozpoczynać w zmniejszonej dawce wynoszącej 15 mg w pierwszym cyklu leczenia. Można rozważyć zwiększenie dawki z 15 mg do 20 mg w zależności od tolerancji leczenia przez pacjenta. Pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby powinni rozpoczynać leczenie panobinostatem w zmniejszonej dawce wynoszącej 10 mg w pierwszym cyklu leczenia. W zależności od tolerancji leczenia przez pacjenta można rozważyć zwiększenie dawki od 10 mg do 15 mg. Pacjenci ci wymagają częstszego monitorowania podczas leczenia panobinostatem, zwłaszcza w fazie zwiększania dawki. Panobinostat nie powinien być podawany pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby ze względu na brak doświadczenia i danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku w tej populacji. Należy również rozważyć dostosowanie dawki bortezomibu (patrz ChPL bortezomibu i Tabela 6).

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 20 mg

Dawkowanie

Tabela 6 Zalecana modyfikacja dawki początkowej u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 20 mg

Dawkowanie

Stopień zaburzeń czynnościwątroby*	Stężeniebilirubiny	SGOT (AspAT)	Modyfikacja dawki początkowej panobinostatu	Modyfikacja dawki początkowej bortezomibu
Łagodne	≤1,0 x GGN	>GGN	Zmniejszyć dawkę panobinostatu do 15 mg w pierwszym cyklu leczenia. Rozważyć zwiększenie dawki do 20 mg w kolejnych cyklach w zależności odtolerancji leczenia przez pacjenta.	Nie dotyczy
>1,0 x GGN i≤1,5 x GGN	Dowolne
Umiarkowane	>1,5 x GGN i	Dowolne	Zmniejszyć dawkę	Zmniejszyć dawkę
	≤3,0 x GGN		panobinostatu do 10 mg	bortezomibu do
			w pierwszym cyklu	0,7 mg/m2 pc. w
			leczenia. Rozważyć	pierwszym cyklu
			zwiększenie dawki do	leczenia. Rozważyć
			15 mg w kolejnych	zwiększenie dawki do
			cyklach w zależności od	1,0 mg/m2 pc. lub dalsze
			tolerancji pacjenta.	zmniejszenie dawki do
				0,5 mg/m2 pc. w
				kolejnych cyklach w
				zależności od tolerancji
				pacjenta.
SGOT = aminotransferaza glutaminianowo-szczawiooctowa w surowicy; AspAT = aminotransferaza asparaginianowaGGN = górna granica normy* Na podstawie klasyfikacji NCI-CTEP

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 20 mg

Dawkowanie

Pacjenci w podeszłym wieku U osób w wieku ponad 65 lat odnotowano większą częstość występowania pewnych reakcji niepożądanych i przypadków przerwania leczenia z powodu reakcji niepożądanych. Zaleca się częstsze monitorowanie pacjentów w wieku powyżej 65 lat, zwłaszcza w kierunku małopłytkowości i toksyczności dotyczącej układu pokarmowego (patrz punkt 4.4 i 4.8). U pacjentów w wieku >75 lat można rozważyć dostosowanie dawki początkowej lub schematu podawania pozostałych leków w leczeniu skojarzonym, w zależności od stanu ogólnego pacjenta i chorób współistniejących. Leczenie panobinostatem może być rozpoczynane od dawki 15 mg, a w przypadku dobrej tolerancji w pierwszym cyklu dawkę można zwiększyć do 20 mg w drugim cyklu. Leczenie bortezomibem można rozpoczynać od dawki 1,3 mg/m 2 pc. podawanej raz na tydzień w dniu 1. i 8., a leczenie deksametazonem od dawki 20 mg podawanej w dniu 1. i 8.

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 20 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Stosowanie panobinostatu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat nie jest właściwe we wskazaniu szpiczak plazmocytowy (mnogi) (patrz punkt 5.2). Silne inhibitory CYP3A4 U pacjentów przyjmujących jednocześnie produkty lecznicze będące silnymi inhibitorami CYP3A i (lub) Pgp, w tym między innymi ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, rytonawir, sakwinawir, telitromycynę, posakonazol i nefazodon, dawkę panobinostatu należy zmniejszyć do 10 mg (patrz punkt 4.5). Jeśli konieczne jest stałe leczenie silnym inhibitorem CYP3A4, można rozważyć zwiększenie dawki z 10 mg do 15 mg panobinostatu w zależności od tolerancji leczenia przez pacjenta. Należy unikać leczenia panobinostatem u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby otrzymujących jednocześnie produkty lecznicze będące silnymi inhibitorami CYP3A4, ze względu na brak doświadczenia i danych dotyczących bezpieczeństwa w tej populacji pacjentów.

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 20 mg

Dawkowanie

Nie należy rozpoczynać leczenia silnymi inhibitorami CYP3A u pacjentów już otrzymujących zmniejszoną dawkę panobinostatu z powodu reakcji niepożądanych. Jeśli leczenie to jest nieuniknione, pacjenci powinni być ściśle monitorowani i można rozważyć dalsze zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia, w zależności od wskazań klinicznych (patrz punkt 4.5). Sposób podawania Farydak należy podawać doustnie raz na dobę, wyłącznie w wyznaczonych dniach, za każdym razem o tej samej porze dnia. Kapsułki należy połykać w całości, popijając wodą, z posiłkiem lub bez (patrz punkt 5.2) oraz nie należy ich otwierać, rozkruszać ani rozgryzać. W razie pominięcia dawki można ją przyjąć do 12 godzin po upływie wyznaczonego czasu przyjęcia leku. W przypadku wystąpienia wymiotów, pacjent nie powinien przyjmować dodatkowej dawki, ale zażyć kolejną dawkę o zwykłej porze.

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 20 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Panobinostat jest stosowany w leczeniu skojarzonym, dlatego przed rozpoczęciem leczenia panobinostatem należy zapoznać się z drukami informacyjnymi bortezomibu i deksametazonu. Zmniejszenie liczby krwinek w morfologii krwi obwodowej U pacjentów leczonych panobinostatem zgłaszano występowanie hematologicznych działań niepożądanych, w tym ciężkiej małopłytkowości, neutropenii i niedokrwistości (stopnia 3. do 4. wg CTC). Dlatego przed rozpoczęciem leczenia panobinostatem konieczne jest wykonanie pełnego badania krwi i częsta kontrola tych wyników podczas leczenia (zwłaszcza przed każdym wstrzyknięciem bortezomibu, zgodnie z treścią ChPL bortezomibu). Przed rozpoczęciem leczenia liczba płytek krwi powinna wynosić ≥100 x 10 9 /l, a bezwzględna liczba neutrofilów ≥1,0 x 10 9 /l. Liczba płytek krwi powinna wynosić ≥100 x 10 9 /l przed rozpoczęciem każdego cyklu leczenia (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

W badaniu III fazy małopłytkowość zazwyczaj ustępowała powracając do wartości początkowych do momentu rozpoczęcia kolejnego 21-dniowego cyklu (patrz Rysunek 1). Mediana czasu do wystąpienia małopłytkowości stopnia 3. i 4. wynosiła jeden miesiąc, a mediana czasu do jej ustąpienia wynosiła 12 dni. Rysunek 1 Mediana liczby płytek krwi w miarę upływu czasu (Badanie D2308, Populacja do oceny bezpieczeństwa, cykle 1-8) (BL) 1:4 1:8 1:11 2:1 2:4 2:8 2:11 3:1 3:4 3:8 3:11 4:1 4:4 4:8 4:11 5:1 5:4 5:8 5:11 6:1 6:4 6:8 6:11 7:1 7:4 7:8 7:11 8:1 8:4 8:8 8:11 PAN+BTZ+Deks PBO+BTZ+Deks Cykl:Dzień

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

500 400. Płytki krwi 10 x 10 9 /l 300 200 100 0. PAN+BTZ+Deks n= 381 370 367 363 351 342 335 320 323 310 298 283 285 265 268 250 253 232 238 225 230 206 206 199 205 183 188 175 185 159 170 155 PBO+BTZ+Deks n= 377 364 368 365 357 349 340 339 335 325 313 302 308 292 292 279 275 255 259 241 251 234 242 203 233 209 217 204 211 192 194 188 PAN=panobinostat BTZ= bortezomib Deks = deksametazon U pacjentów z małopłytkowością stopnia 3. wg CTC (liczba płytek krwi <50 x 10 9 /l z krwawieniem) może zajść potrzeba czasowego wstrzymania leczenia panobinostatem i (lub) zmniejszenia kolejnej dawki. Konieczne mogą być transfuzje płytek krwi, jeśli zaistnieją wskazania kliniczne (patrz punkt 4.2 i 4.8). Krwotok Podczas leczenia panobinostatem zgłaszano występowanie krwotoków u pacjentów. Krwotok stopnia 3. lub 4. wg CTC zgłaszano u 4,2% pacjentów, włączając przypadki krwotoku z przewodu pokarmowego oraz płuc, co w konsekwencji powodowało zgon.

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Dlatego zarówno lekarze, jak i pacjenci powinni mieć świadomość zwiększonego ryzyka małopłytkowości i potencjalnego zagrożenia krwotokiem, zwłaszcza u pacjentów z zaburzeniami krzepnięcia lub u osób przewlekle leczonych lekami przeciwzakrzepowymi. Zakażenia U pacjentów przyjmujących panobinostat zgłaszano występowanie miejscowych lub uogólnionych zakażeń, w tym zapalenia płuc, innych zakażeń bakteryjnych, inwazyjnych zakażeń grzybiczych takich jak grzybica kropidlakowa (aspergiloza) lub kandydoza oraz zakażeń wirusowych, w tym zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B i zakażenia wirusem opryszczki zwykłej. Niektóre z tych zakażeń (np. zapalenie płuc) miało nasilenie ciężkie (np. prowadząc do posocznicy bądź niewydolności oddechowej lub wielonarządowej) i było przyczyną zgonu (patrz punkt 4.8). Należy zauważyć, że o ile neutropenię stopnia 3. i 4. obserwowano odpowiednio u 28% i 7% pacjentów, gorączka neutropeniczna występowała u 1% pacjentów (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Lekarze i pacjenci powinni być świadomi zwiększonego ryzyka zakażeń podczas leczenia panobinostatem. Leczenia produktem leczniczym Farydak nie należy rozpoczynać u pacjentów z czynnymi zakażeniami. Istniejące zakażenia należy wyleczyć przed rozpoczęciem terapii. Podczas leczenia panobinostatem pacjenci powinni być monitorowani w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów zakażeń; po rozpoznaniu zakażenia, należy bezzwłocznie wdrożyć odpowiednie leczenie przeciwzakaźne i rozważyć przerwanie lub zakończenie podawania produktu leczniczego Farydak. Po rozpoznaniu inwazyjnego, uogólnionego zakażenia grzybiczego, podawanie panobinostatu należy przerwać i wdrożyć odpowiednie leczenie przeciwgrzybicze. Zaburzenia dotyczące układu pokarmowego U pacjentów leczonych produktem leczniczym Farydak zgłaszano występowanie ciężkich nudności, biegunki, zaparcia i wymiotów, wymagających niekiedy zastosowania leków przeciwwymiotnych i przeciwbiegunkowych (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Podczas leczenia należy okresowo kontrolować stan nawodnienia i stężenie elektrolitów we krwi, zwłaszcza potasu, magnezu i fosforanów, a w razie wskazań klinicznych korygować ewentualne nieprawidłowości, aby zapobiec odwodnieniu i zaburzeniom elektrolitowym (patrz punkt 4.2). Można rozważyć profilaktyczne podanie leków przeciwwymiotnych (np. prochlorperazyny), w zależności od decyzji lekarza i lokalnej praktyki medycznej. Należy zachować ostrożność podając leki przeciwwymiotne ze znanym ryzykiem wydłużenia odstępu QT, takie jak dolasetron, granisetron, ondansetron i tropisetron (patrz punkt 4.5). Po wystąpieniu pierwszych objawów skurczów brzucha, luźnych stolców lub początku biegunki zaleca się, by pacjent otrzymywał lek przeciwbiegunkowy (np. loperamid) lub wszelkie dodatkowe leki, zgodnie z lokalnie obowiązującymi wytycznymi. W razie potrzeby można zastosować dożylne podanie płynów i elektrolitów.

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy zachować ostrożność podając produkty lecznicze o właściwościach przeczyszczających z uwagi na ryzyko nasilenia biegunki. Należy doradzić pacjentom, by przed zastosowaniem wszelkich produktów przeczyszczających skontaktowali się z lekarzem prowadzącym. Zmiany w zapisie EKG Panobinostat może wydłużać repolaryzację komór serca (odstęp QT) . W badaniu klinicznym III fazy po podaniu produktu leczniczego Farydak w dawce 20 mg w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem nie zgłaszano epizodów wydłużenia QTcF >500 msec. Zbiorcze dane kliniczne pochodzące od ponad 500 pacjentów leczonych samym panobinostatem w wielu wskazaniach i w różnych dawkach wykazały, że częstość występowania wydłużenia odstępu QTc stopnia 3. wg CTC (QTcF >500 msec) wyniosła łącznie około 1% oraz 5% i więcej po podaniu dawki 60 mg lub większej; nie obserwowano epizodów torsades de pointes . Z dodatkowej analizy wynika, że ryzyko wydłużenia QTc nie wzrasta z czasem (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Farydak wartość QTcF powinna wynosić <480 msec. Przed rozpoczęciem leczenia i okresowo w czasie trwania terapii należy prowadzić odpowiednie monitorowanie stężenia elektrolitów (np. potasu, magnezu i fosforu) oraz zapisu EKG, zwłaszcza u pacjentów z ciężkim działaniem niepożądanym dotyczącym układu pokarmowego (patrz punkt 4.2). Należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy Farydak u pacjentów z już występującym wydłużeniem QTc lub z istotnymi czynnikami ryzyka wystąpienia wydłużenia QTc. Odnosi się to do pacjentów:  z zespołem długiego odstępu QT.  z niekontrolowaną lub istotną chorobą serca, w tym niedawno przebytym zawałem mięśnia sercowego, zastoinową niewydolnością serca, niestabilną dławicą piersiową lub klinicznie istotną bradykardią. Należy zachować ostrożność podając jednocześnie produkty lecznicze, o których wiadomo, że powodują wydłużenie odstępu QTc (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku jednoczesnego stosowania leków mogących zwiększać stężenia panobinostatu w osoczu, takich jak silne inhibitory CYP3A4, konieczne jest dostosowanie dawki (patrz punkt 4.5 i 4.2). Hepatotoksyczność Podczas leczenia panobinostatem zgłaszano występowanie u pacjentów zaburzeń czynności wątroby, głównie łagodnego, przemijającego zwiększenia aktywności aminotransferaz i stężenia bilirubiny całkowitej. Przed rozpoczęciem leczenia i regularnie podczas terapii należy monitorować czynność wątroby. Jeśli wyniki badań czynności wątroby będą nieprawidłowe wg klasyfikacji NCI-CTEP, zaleca się dostosowanie dawkowania u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby oraz badania kontrolne aż do czasu, gdy nieprawidłowe wartości unormują się lub powrócą do stanu sprzed leczenia. Panobinostat nie powinien być podawany pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby ze względu na brak doświadczenia i danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania w tej populacji.

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy również rozważyć dostosowanie dawki bortezomibu (patrz ChPL bortezomibu i Tabela 6). Pacjenci w podeszłym wieku Zaleca się częstsze monitorowanie pacjentów w wieku powyżej 65 lat, zwłaszcza w kierunku małopłytkowości i toksyczności dotyczącej układu pokarmowego (patrz punkt 4.8 i punkt 4.2). U pacjentów w wieku >75 lat można rozważyć dostosowanie dawki początkowej lub schematu podawania pozostałych leków w leczeniu skojarzonym, w zależności od ogólnego stanu pacjenta i chorób współistniejących (patrz punkt 4.2). Silne induktory CYP3A4 Silne induktory mogą zmniejszać skuteczność panobinostatu, dlatego należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4, w tym między innymi karbamazepiny, fenobarbitalu, fenytoiny, ryfabutyny, ryfampicyny i ziela dziurawca ( Hypericum perforatum ) (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym przyjmujące panobinostat w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem muszą stosować wysoce skuteczną antykoncepcję przez trzy miesiące po zakończeniu leczenia (patrz punkt 4.5 i 4.6 oraz ChPL bortezomibu i deksametazonu). Kobiety stosujące antykoncepcję hormonalną powinny dodatkowo stosować metodę bariery antykoncepcyjnej. Niedoczynność tarczycy W badaniu D2308 u 8 z 381 pacjentów leczonych panobinostatem w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem zgłaszano zdarzenia niedoczynności tarczycy, z których 2 wymagały leczenia. W zależności od wskazań klinicznych należy kontrolować czynność tarczycy i przysadki przez oznaczenie stężenia hormonów (np. wolnej T4 i TSH) (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 20 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Przemiany metaboliczne produktu leczniczego Farydak zachodzą szlakami niecytochromowymi i cytochromowymi. Około 40% panobinostatu jest metabolizowane za pośrednictwem CYP3A4. Metabolizm za pośrednictwem CYP2D6 i 2C19 był mniej znaczący. Dlatego produkty lecznicze mogące wpływać na aktywność enzymu CYP3A4 mogą zmieniać farmakokinetykę panobinostatu. Panobinostat jest substratem P-gp. Substancje mogące zwiększać stężenie panobinostatu w osoczu Jednoczesne podanie pojedynczej dawki 20 mg panobinostatu i ketokonazolu, silnego inhibitora CYP3A, spowodowało 1,6-krotne oraz 1,8-krotne zwiększenie odpowiednio C max i AUC panobinostatu w porównaniu do sytuacji, gdy panobinostat był podawany w monoterapii . U pacjentów przyjmujących jednocześnie produkty lecznicze będące silnymi inhibitorami CYP3A i (lub) Pgp, w tym m. in.

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 20 mg

Interakcje

ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, rytonawir, sakwinawir, telitromycynę, posakonazol i nefazodon, dawkę panobinostatu należy zmniejszyć (patrz punkt 4.2). Należy poinformować pacjentów o powstrzymaniu się od spożywania owoców karamboli, grejpfruta, soku grejpfrutowego, granatów i soku z granatów, ponieważ wiadomo, że hamują one aktywność enzymów cytochromu P450 3A i mogą zwiększać biodostępność panobinostatu. Substancje mogące zmniejszać stężenie panobinostatu Około 40% panobinostatu jest metabolizowana za pośrednictwem CYP3A4. W badaniach klinicznych ze szpiczakiem plazmocytowym (mnogim), AUC panobinostatu zmniejszyło się o około 20% pod wpływem jednoczesnego podania deksametazonu, będącego łagodnym/umiarkowanym induktorem CYP3A4 zależnym od dawki. Należy oczekiwać, że działanie silnych induktorów będzie większe oraz, że będą one mogły zmniejszyć skuteczność panobinostatu, dlatego należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4, w tym m. in.

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 20 mg

Interakcje

karbamazepiny, fenobarbitalu, fenytoiny, ryfabutyny, ryfampicyny i ziela dziurawca ( Hypericum perforatum ). Substancje, których stężenia w osoczu mogą zwiększać się pod wpływem panobinostatu Panobinostat zwiększał C max i AUC dekstrometorfanu (substratu CYP2D6) odpowiednio o 1,8 i 1,6 razy i nie można wykluczyć, że efekt ten może być bardziej nasilony wobec substratu CYP2D6 o większej wrażliwości. Należy unikać stosowania panobinostatu u pacjentów przyjmujących substraty CYP2D6 o wąskim indeksie terapeutycznym (w tym m.in. pimozyd). Gdy produkt leczniczy Farydak jest podawany jednocześnie z wrażliwymi substratami CYP2D6 (np. atomoksetyną, dekstrometorfanem, metoprololem, nebiwololem, perfenazyną i pimozydem), należy ustalać dawkę poszczególnych substratów CYP2D6 w zależności od tolerancji leczenia przez pacjenta i często monitorować pacjentów w celu wykrycia działań niepożądanych.

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 20 mg

Interakcje

Substancje, których stężenie w osoczu może być zmniejszone pod wpływem panobinostatu Hormonalne środki antykoncepcyjne Obecnie nie wiadomo, czy panobinostat może zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Ponadto, podczas stosowania panobinostatu jednocześnie z deksametazonem, o którym wiadomo, że jest słabym lub umiarkowanym induktorem CYP3A4 oraz innych enzymów i białek transportujących, należy wziąć pod uwagę ryzyko zmniejszenia skuteczności środków antykoncepcyjnych. Kobiety stosujące antykoncepcję hormonalną powinny dodatkowo stosować metodę barierową antykoncepcji. Nie ma dostępnych danych pozwalających wykluczyć ryzyko, że panobinostat może być słabym induktorem enzymu CYP3A4 w przewodzie pokarmowym. Może to potencjalnie skutkować nieznacznie zmniejszoną ekspozycją na wrażliwe substraty CYP3A4. Przewidywane interakcje farmakodynamiczne Wydłużenie odstępu QT Dane niekliniczne i kliniczne wskazują, że panobinostat ma zdolność wydłużania odstępu QT.

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 20 mg

Interakcje

Jednoczesne stosowanie przeciwarytmicznych produktów leczniczych (w tym m. in. amiodaronu, dyzopiramidu, prokainamidu, chinidyny i sotalolu) oraz innych substancji, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT (w tym m. in. chlorochiny, halofantryny, klarytromycyny, metadonu, moksyfloksacyny, beprydylu i pimozydu) nie jest zalecane. Leki przeciwwymiotne o znanym ryzyku wydłużenia odstępu QT takie jak dolasetron, granisetron, ondansetron i tropisetron powinny być stosowane z zachowaniem ostrożności (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 20 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Na podstawie wyników badań na zwierzętach prawdopodobieństwo, że panobinostat zwiększa ryzyko zarówno zgonu płodu, jak i wad rozwojowych kośćca podczas stosowania u kobiet w ciąży jest wysokie. U kobiet w wieku rozrodczym należy wykonać test ciążowy przed rozpoczęciem leczenia produktem Farydak i muszą one stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji podczas leczenia i przez trzy miesiące po przyjęciu ostatniej dawki produktu leczniczego Farydak. Kobiety stosujące antykoncepcję hormonalną powinny dodatkowo stosować metodę barierową antykoncepcji. Ze względu na cytostatyczny/cytotoksyczny mechanizm działania panobinostat może oddziaływać na jakość nasienia powstałego podczas leczenia. Mężczyźni aktywni seksualnie przyjmujący Farydak oraz ich partnerki powinni stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji w czasie, gdy mężczyzna przyjmuje leczenie panobinostatem i przez sześć miesięcy po przyjęciu przez niego ostatniej dawki produktu leczniczego Farydak.

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 20 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Podczas jednoczesnego podawania panobinostatu i deksametazonu, o którym wiadomo, że jest słabym lub umiarkowanym induktorem CYP3A4, a także innych enzymów i białek transportujących, należy wziąć pod uwagę ryzyko zmniejszonej skuteczności hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Ponadto, obecnie nie wiadomo, czy panobinostat może zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych i dlatego kobiety stosujące hormonalne środki antykoncepcyjne powinny dodatkowo używać metod barierowych antykoncepcji. Ciąża Nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących stosowania produktu leczniczego Farydak u pacjentek w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję oraz szkodliwy wpływ na zarodek i płód (patrz punkt 5.3). Z uwagi na cytostatyczny/cytotoksyczny mechanizm działania panobinostatu możliwe ryzyko dla płodu jest wysokie.

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 20 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Produkt leczniczy Farydak powinien być stosowany podczas ciąży wyłącznie w sytuacji, gdy spodziewane korzyści przewyższają możliwe ryzyko dla płodu. Jeśli lek jest stosowany podczas ciąży lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas stosowania tego leku, należy ją poinformować o ryzyku dla płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy panobinostat przenika do mleka kobiecego. Biorąc pod uwagę cytostatyczny/cytotoksyczny mechanizm działania panobinostatu, karmienie piersią jest przeciwwskazane podczas leczenia produktem leczniczym Farydak (patrz punkt 4.3). Płodność Wyniki badań nieklinicznych wskazują, że leczenie produktem leczniczym Farydak może mieć niekorzystny wpływ na płodność mężczyzn (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 20 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Farydak wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Po podaniu produktu leczniczego Farydak mogą wystąpić zawroty głowy (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 20 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania panobinostatu poddano ocenie u łącznej liczby 451 pacjentów ze szpiczakiem plazmocytowym (mnogim) leczonych panobinostatem w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem oraz u łącznej liczby 278 pacjentów leczonych panobinostatem w monoterapii. Poniższe dane dotyczące bezpieczeństwa pochodzą z badania klinicznego III fazy (Panorama 1), w którym uczestniczyło 381 pacjentów ze szpiczakiem plazmocytowym (mnogim) leczonych panobinostatem w dawce 20 mg raz na dobę trzy razy w tygodniu, z 2 tygodniami podawania leku i 1 tygodniem przerwy, w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem. Mediana czasu trwania ekspozycji na badane leczenie podczas tego badania wyniosła 5,0 miesięcy. U 15,7% pacjentów ekspozycja na badane leczenie wyniosła ≥48 tygodni. Najczęstszymi niehematologicznymi działaniami niepożądanymi były: biegunka, uczucie zmęczenia, nudności i wymioty.

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 20 mg

Działania niepożądane

Hematologiczne działania toksyczne występujące podczas leczenia obejmowały małopłytkowość, niedokrwistość, neutropenię i limfopenię. U 1,3% pacjentów odnotowano QTcF >480 i <500 msec, a zmiana o >60 msec względem wartości początkowych miała miejsce u 0,8% pacjentów. U żadnego pacjenta nie obserwowano bezwzględnej wartości QTcF >500 msec. Zdarzenia dotyczące serca (najczęściej migotanie przedsionków, częstoskurcz, kołatanie i częstoskurcz zatokowy) zgłaszano u 17,6% pacjentów leczonych panobinostatem w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem w porównaniu z 9,8% pacjentów otrzymujących placebo w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem, a omdlenia zgłaszano odpowiednio u 6,0% i 2,4% pacjentów. Przerwanie leczenia z powodu zdarzeń niepożądanych, niezależnie od ich przyczyny, obserwowano u 36,2% pacjentów.

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 20 mg

Działania niepożądane

Najczęstszymi zdarzeniami niepożądanymi (AE) prowadzącymi do przerwania leczenia były: biegunka (4,5%), osłabienie i uczucie zmęczenia (2,9% każde) oraz zapalenie płuc (1,3%). Zgony występujące podczas leczenia, niezwiązane z badanym wskazaniem [szpiczak plazmocytowy (mnogi)] zgłaszano u 6,8% pacjentów otrzymujących panobinostat + bortezomib + deksametazon oraz u 3,2% pacjentów otrzymujących placebo + bortezomib + deksametazon. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych występujących w badaniach klinicznych W Tabeli 7 przedstawiono działania niepożądane leku obserwowane w badaniu III fazy (Panorama 1). Działania niepożądane zostały wymienione według klasyfikacji układów i narządów MedDRA. W obrębie każdego układu, działania niepożądane wymieniono według częstości występowania, poczynając od najczęstszych. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 20 mg

Działania niepożądane

Ponadto, przy każdym działaniu niepożądanym zaznaczono kategorię częstości występowania zgodnie z następującą konwencją (CIOMS III): bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); i częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 7 obejmuje działania niepożądane leku, które występują z powodu dodania panobinostatu do leczenia skojarzonego bortezomibem i deksametazonem. Podana kategoria częstości odnosi się do leczenia skojarzonego wszystkimi tymi produktami leczniczymi, tj. panobinostatem + bortezomibem + deksametazonem. Informacje o działaniach niepożądanych związanych z leczeniem bortezomibem lub deksametazonem znajdują się w odpowiednich ChPL. Tabela 7 Działania niepożądane panobinostatu obserwowane u pacjentów ze szpiczakiem plazmocytowym (mnogim) w badaniu III fazy

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 20 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość występowania	Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Bardzo często	Zakażenia górnych dróg oddechowych, zapalenie płuc
Często	Wstrząs septyczny, zakażenie układu moczowego, zakażenie wirusowe, opryszczka jamy ustnej, zapalenie okrężnicy spowodowane przez Clostridium difficile, zapalenie ucha środkowego, zapalenie tkanki łącznej, posocznica, zapalenie żołądka i jelit, zakażeniedolnych dróg oddechowych, kandydoza
Niezbyt często	Grzybicze zapalenie płuc, wirusowe zapalenie wątroby typu B, grzybica kropidlakowa(aspergiloza)
Zaburzenia krwi i układu chłonnegoa	Bardzo często	Pancytopenia, małopłytkowość, niedokrwistość, leukopenia, neutropenia, limfopenia
Zaburzenia endokrynologiczne	Często	Niedoczynność tarczycy
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Bardzo często	Zmniejszony apetyt, hipofosfatemia a,hiponatremia a, hipokaliemia a
Często	Hiperglikemia, odwodnienie, hipoalbuminemia, zatrzymanie płynów, hiperurykemia, hipokalcemia, hipomagnezemia
Zaburzenia psychiczne	Bardzo często	Bezsenność
Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo często	Zawroty głowy, ból głowy
Często	Krwotok śródczaszkowy, omdlenie, drżenie, zaburzenia smaku
Zaburzenia oka	Często	Krwotok spojówkowy
Zaburzenia serca	Często	Bradykardia, migotanie przedsionków, częstoskurcz zatokowy, częstoskurcz, kołatania
Niezbyt często	Zawał mięśnia sercowego
Zaburzenia naczyniowe	Bardzo często	Niedociśnienie
Często	Nadciśnienie, krwiak, niedociśnienie ortostatyczne
Niezbyt często	Wstrząs krwotoczny
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Bardzo często	Kaszel, duszność
Często	Niewydolność oddechowa, rzężenia, świsty, krwawienie z nosa
Niezbyt często	Krwotok płucny, krwioplucie
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	Biegunka, nudności, wymioty, ból brzucha, niestrawność
Często	Krwotok z przewodu pokarmowego, obecność świeżej krwi w kale, zapalenie błony śluzowej żołądka, zapalenie czerwieni warg, wzdęciebrzucha, suchość jamy ustnej, wzdęcia z oddawaniem gazów
Niezbyt często	Zapalenie okrężnicy, krwawe wymioty, bólżołądka i jelit
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Często	Zaburzenia czynności wątroby, hiperbilirubinemiaa
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Często	Zmiany skórne, wysypka, rumień
Niezbyt często	Wybroczyny

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 20 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Często	Obrzęk stawów
Zaburzenia nerek i drógmoczowych	Często	Niewydolność nerek, krwiomocz, nietrzymaniemoczu
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często	Uczucie zmęczenia, obrzęki obwodowe, gorączka, osłabienie
Często	Dreszcze, złe samopoczucie
Badania diagnostyczne	Bardzo często	Zmniejszenie masy ciała
Często	Wzrost stężenia mocznika we krwi, zmniejszenie wskaźnika przesączania kłębuszkowego, wzrost aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi, wydłużenie odstępu QT w zapisie EKG, wzrost stężenia kreatyniny we krwi a, wzrost aktywności aminotransferazy alaninowej SGPT (AlAT) a, wzrost aktywności aminotransferazy asparaginianowej SGOT(AspAT) a

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 20 mg

Działania niepożądane

a Częstość na podstawie wartości laboratoryjnych Opis wybranych działań niepożądanych Zaburzenia żołądka i jelit Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych należą toksyczne działania dotyczące układu pokarmowego, głównie biegunka, nudności i wymioty. Jednak przerwanie leczenia z powodu tych działań zgłaszano u względnie małego odsetka pacjentów, wynoszącego 4,5% w przypadku biegunki oraz po 0,5% w przypadku nudności i wymiotów. Należy poinformować pacjentów o konieczności skontaktowania się z lekarzem prowadzącym w razie wystąpienia ciężkiej toksyczności dotyczącej układu pokarmowego, mogących wymagać dostosowania dawki lub przerwania leczenia (patrz punkt 4.4). Małopłytkowość Ze względu na charakterystykę szpiczaka plazmocytowego (mnogiego) oraz znane hematotoksyczne działanie panobinostatu i bortezomibu stosowanego w skojarzeniu z panobinostatem, często obserwowano małopłytkowość o ciężkim nasileniu. Małopłytkowość stopnia 3. lub 4.

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 20 mg

Działania niepożądane

wg CTC występowała u 256 pacjentów, a mediana czasu do jej wystąpienia wynosiła jeden miesiąc. Małopłytkowość jest jednak odwracalna (mediana czasu do jej ustąpienia wynosi 12 dni) i zazwyczaj postępowanie polega na dostosowaniu dawki i przerwaniu leczenia z przetoczeniem płytek krwi lub bez (patrz punkt 4.4). Transfuzje płytek krwi podczas leczenia otrzymało 33,3% pacjentów z grupy leczonej panobinostatem w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem oraz 10,3% pacjentów z grupy, której podawano placebo w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem. Małopłytkowość rzadko prowadzi do zakończenia leczenia (1,6% pacjentów). U większości pacjentów z małopłytkowością nie doszło do krwotoku. U 20,7% pacjentów wystąpił krwotok, najczęściej krwawienie z nosa (4,7%), krwiak (2,6%) i krwotok spojówkowy (2,1%). Krwotoki stopnia 3. lub 4. wg CTC zgłaszano u 4,2% pacjentów, najczęściej były to krwawienia z przewodu pokarmowego. Pięciu pacjentów (1,3%) zmarło z powodu zdarzeń w przebiegu krwotoku.

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 20 mg

Działania niepożądane

Wśród pacjentów, którzy zmarli z powodu krwotoku u jednego pacjenta występowała małopłytkowość stopnia 4., u trzech pacjentów – małopłytkowość stopnia 3., a u 1 pacjenta – małopłytkowość stopnia 1. Neutropenia Neutropenia była często zgłaszana na podstawie wyników badań laboratoryjnych wykonywanych podczas badania (neutropenia wszystkich stopni: 75%). Większość nowych przypadków ciężkiej neutropenii było stopnia 3. (28%), ze znacznie mniejszą liczbą przypadków stopnia 4. (6,6%). Chociaż neutropenia występowała u wielu pacjentów, gorączkę neutropeniczną odnotowano tylko u niewielkiej liczby osób (1,0%, zarówno wszystkich stopni wg CTC, jak i stopnia 3. i 4.). Pacjenci z neutropenią są bardziej narażeni na zakażenia, głównie zakażenia górnych dróg oddechowych lub zapalenie płuc. Tylko 0,3% pacjentów zostało wycofanych z leczenia z powodu neutropenii. Uczucie zmęczenia i osłabienie Uczucie zmęczenia i osłabienie zgłaszano odpowiednio u 41,2% i 22,0% pacjentów. Uczucie zmęczenia stopnia 3.

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 20 mg

Działania niepożądane

wg CTC zgłaszano u 15,7% pacjentów, a stopnia 4. u 1,3%. Osłabienie stopnia 3. obserwowano u 9,4% pacjentów, a osłabienie stopnia 4. wg CTC nie wystąpiło u żadnego pacjenta. Leczenie zakończono u 2,9% pacjentów z powodu uczucia zmęczenia i osłabienia. Zakażenia Pacjenci z nawrotowym lub opornym na leczenie szpiczakiem plazmocytowym (mnogim) podlegają ryzyku zakażeń. Potencjalnymi czynnikami, które mogą przyczyniać się do tego stanu są: wcześniejsza chemioterapia, przeszczepienie komórek macierzystych, charakterystyka choroby oraz neutropenia lub limfopenia związane z leczeniem produktem leczniczym Farydak. Do najczęściej zgłaszanych zakażeń należą zakażenia górnych dróg oddechowych, zapalenie płuc oraz zapalenie części nosowej gardła. Zgłaszano przypadki zgonów w wyniku zapalenia płuc lub posocznicy. Zakończenie leczenia spowodowane zakażeniami zgłaszano u 5% pacjentów.

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 20 mg

Działania niepożądane

Wydłużenie odstępu QT i nieprawidłowy zapis EKG Obserwowano wydłużenie odstępu QTc, głównie o nasileniu łagodnym: odstęp QTcF >450 msec i ≤480 msec zgłaszano u 10,8% pacjentów, przy maksymalnym wzroście o >30 msec i ≤60 msec względem wartości wyjściowych u 14,5% pacjentów. QTcF >500 msec nie wystąpił u żadnego pacjenta. U pacjentów leczonych panobinostatem w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem zgłaszano nieprawidłowe zapisy EKG (elektrokardiografii), obejmujące głównie obniżenie odcinka ST-T (21,7%) oraz zmiany w załamku T (39,6%). Niezależnie od chronologii zdarzeń, omdlenia zgłaszano u 9% pacjentów z obniżeniem odcinka ST-T, u 7,2% pacjentów ze zmianami w załamku T i u 4,9% pacjentów bez żadnej z tych nieprawidłowości w zapisie EKG. Podobnie, chorobę niedokrwienną serca (w tym zawał i niedokrwienie mięśnia sercowego) zgłaszano u 4,5% pacjentów z obniżeniem odcinka ST-T, u 4,8% pacjentów ze zmianami w załamku T i u 2,7% pacjentów bez tych nieprawidłowości w zapisie EKG.

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 20 mg

Działania niepożądane

Szczególne populacje pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Częstość występowania zgonów niezwiązanych ze wskazaniem analizowanym w badaniu wyniosła 8,8% u pacjentów w wieku ≥65 lat w porównaniu z 5,4% u pacjentów w wieku <65 lat. Działania niepożądane będące przyczyną trwałego zakończenia leczenia wystąpiły u 30%, 44% i 47% pacjentów odpowiednio w wieku <65 lat, 65-75 lat i ≥75 lat. Do zdarzeń niepożądanych stopnia 3-4 obserwowanych częściej u pacjentów należały (wartości procentowe przedstawiono odpowiednio dla pacjentów w wieku <65 lat, 65-75 lat i ≥75 lat): małopłytkowość (60%, 74% i 91%), niedokrwistość (16%, 17% i 29%), biegunka (21%, 27% i 47%) oraz uczucie zmęczenia (18%, 28% i 47%). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 20 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 20 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Doświadczenie z przedawkowaniem zgłaszanym podczas badań klinicznych jest ograniczone. Obserwowane działania niepożądane były zgodne z profilem bezpieczeństwa leku, a występujące zdarzenia dotyczyły głównie zaburzeń hematologicznych i żołądkowo-jelitowych, takich jak małopłytkowość, pancytopenia, biegunka, nudności, wymioty i jadłowstręt. W przypadku przedawkowania należy rozpocząć monitorowanie czynności serca oraz ocenę stężenia elektrolitów i liczby płytek krwi, a także wdrożyć niezbędne leczenie podtrzymujące. Nie wiadomo, czy panobinostat jest usuwany z ustroju podczas dializy.

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne środki przeciwnowotworowe, inhibitory deacetylazy histonowej (HDAC), kod ATC: L01XH03 Mechanizm działania Farydak jest inhibitorem deacetylazy histonowej (HDAC) hamującym aktywność enzymatyczną enzymów HDAC w stężeniach nanomolarnych. Enzymy HDAC katalizują usuwanie grup acetylowych z reszt lizynowych histonów i pewnych białek niehistonowych. Zahamowanie aktywności HDAC skutkuje nasileniem acetylacji białek histonowych, zmianą epigenetyczną powodującą relaksację chromatyny, co prowadzi do aktywacji transkrypcji. In vitro panobinostat powodował kumulację acetylowanych histonów i innych białek, co prowadziło do zatrzymania cyklu komórkowego i (lub) apoptozy niektórych zmienionych komórek. W przeszczepach międzygatunkowych pobranych od myszy leczonych panobinostatem obserwowano zwiększone stężenia acetylowanych histonów.

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Panobinostat wykazuje większe działanie cytotoksyczne względem komórek nowotworowych niż wobec komórek prawidłowych. Działanie farmakodynamiczne Leczenie komórek nowotworowych panobinostatem powodowało zależny od dawki wzrost acetylacji histonów H3 i H4 zarówno in vitro, jak i w nieklinicznych zwierzęcych modelach przeszczepów międzygatunkowych, wykazując działanie hamujące w miejscach docelowych. Ponadto, ekspozycja na panobinostat powodowała wzmożoną ekspresję genu supresorowego p21CDKNIA (inhibitora kinaz cyklinozależnych 1/p21), będącego główną substancją pośredniczącą w zatrzymaniu i różnicowaniu fazy G1. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność kliniczna u pacjentów z nawrotowym lub nawrotowym i opornym na leczenie szpiczakiem plazmocytowym (mnogim) (Badanie D2308 – Panorama 1) Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania panobinostatu w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem oceniano w randomizowanym, podwójnie ślepym, wieloośrodkowym badaniu III fazy kontrolowanym placebo u pacjentów z nawrotowym lub nawrotowym i opornym na leczenie szpiczakiem plazmocytowym (mnogim), którzy wcześniej otrzymali 1-3 linii leczenia.

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci otrzymywali panobinostat (w dawce 20 mg doustnie raz na dobę, trzy razy w tygodniu, wg schematu dawkowania z 2 tygodniami leczenia i 1 tygodniem przerwy), w skojarzeniu z bortezomibem (w dawce 1,3 mg/m 2 pc. we wstrzyknięciu dożylnym) i deksametazonem (w dawce 20 mg). Leczenie podawano przez maksymalnie 16 cykli (patrz Tabela 1 i 2). Pacjentów w łącznej liczbie 768 zrandomizowano w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej panobinostat + bortezomib + deksametazon (n=387) lub do grupy otrzymującej placebo + bortezomib + deksametazon (n=381), ze stratyfikacją według wcześniejszego stosowania bortezomibu [Tak (n=336 (43,8%)), Nie (n=432 (56,3%))] i liczby wcześniej stosowanych linii leczenia przeciwszpiczakowego [1 linia leczenia (n=352 (45,8%)), 2 do 3 linii leczenia (n=416 (54,2%))]. Dane demograficzne i wyjściowa charakterystyka choroby były zrównoważone i porównywalne w obu grupach badania. Mediana wieku wyniosła 63 lata, zakres 28-84; 42,1% pacjentów było w wieku ponad 65 lat.

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu uczestniczyło łącznie 53,0% mężczyzn. Pacjenci rasy kaukaskiej stanowili 65,0% populacji badania, pacjenci rasy azjatyckiej 30,2%, a pacjenci rasy czarnej 2,9%. U 93% pacjentów odnotowano wynik 0-1 w skali sprawności ECOG. Mediana liczby wcześniej stosowanych linii leczenia wyniosła 1,0. U ponad połowy pacjentów (57,2%) przeprowadzono wcześniej przeszczepienie komórek macierzystych, a 62,8% pacjentów doświadczyło nawrotu choroby po wcześniejszym zastosowaniu terapii przeciwnowotworowych (np. melfalanem u 79,6%, deksametazonem u 81,1%, talidomidem u 51,2%, cyklofosfamidem u 45,3%, bortezomibem u 43,0%, bortezomibem w skojarzeniu z deksametazonem u 37,8%, lenalidomidem u 20,4%). U ponad jednej trzeciej (35,8%) pacjentów stwierdzono nawrót i oporność choroby na wcześniejsze leczenie. Mediana czasu trwania obserwacji wyniosła 28,75 miesiąca w grupie otrzymującej panobinostat + bortezomib + deksametazon oraz 29,04 miesiąca w grupie otrzymującej placebo + bortezomib + deksametazon.

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowym punktem końcowym było przeżycie bez progresji choroby (PFS) według zmodyfikowanych kryteriów Europejskiej Grupy ds. Transplantacji Szpiku Kostnego (ang. European Bone Marrow Transplant Group , mEBMT) i wg oceny badacza. W całkowitej populacji pacjentów PFS w oparciu o pełną analizowaną grupę (ang. full analysis set, FAS) było statystycznie znamiennie różne w obu grupach leczenia (wartość p<0,0001 w stratyfikowanym logarytmicznym teście log-rang, przy szacunkowej 37% redukcji ryzyka w grupie otrzymującej panobinostat + bortezomib + deksametazon w porównaniu z grupą otrzymującą placebo + bortezomib + deksametazon [współczynnik ryzyka HR: 0,63 (95% CI: 0,52; 0,76)]. Mediana PFS (95% CI) wyniosła odpowiednio 12,0 miesięcy (10,3; 12,9) oraz 8,1 miesięcy (7,6; 9,2). Kluczowym drugorzędowym punktem końcowym było przeżycie całkowite (OS). Przeżycie całkowite nie było statystycznie znamienne między obiema grupami leczenia.

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana OS wyniosła: 40,3 miesiąca w grupie leczonej panobinostatem w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem oraz 35,8 miesięcy w grupie otrzymującej placebo w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem [HR: 0,94 (95% Cl: 0,78; 1,14)]. W predefiniowanej podgrupie pacjentów, którzy wcześniej otrzymali leczenie bortezomibem i lekiem immunomodulującym (n=193), 76% pacjentów otrzymało wcześniej przynajmniej dwa schematy leczenia. W tej podgrupie pacjentów (n=147) mediana czasu trwania leczenia wyniosła 4,5 miesiąca w grupie otrzymującej panobinostat + bortezomib + deksametazon oraz 4,8 miesiąca w grupie otrzymującej placebo + bortezomib + deksametazon. Mediana PFS (95% CI) wyniosła 12,5 miesiąca (7,26,; 14,03) w grupie leczonej panobinostatem w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem oraz 4,7 miesiąca (3,71; 6,05) w grupie otrzymującej placebo w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem [HR: 0,47 (0,31; 0,72)]. U tych pacjentów mediana stosowanych wcześniej terapii wyniosła 3.

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki dotyczące skuteczności zostały podsumowane w Tabeli 8, a krzywe Kaplana- Meiera dla PFS przedstawiono na Rysunku 2. Tabela 8 Przeżycie bez progresji choroby u pacjentów, którzy wcześniej otrzymali przynajmniej dwa schematy leczenia zawierające bortezomib i lek immunomodulujący

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Farydakbortezomib i deksametazon n=73	Placebo bortezomib i deksametazonn=74
Przeżycie bez progresji choroby
Mediana, miesiące [95%CI]	12,5 [7,26; 14,03]	4,7 [3,71; 6,05]
Współczynnik ryzyka[95% CI]1	0,47 (0,31; 0,72)

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1 Współczynnik ryzyka obliczono na podstawie stratyfikowanego modelu Coxa Rysunek 2 Wykres Kaplana-Meiera dotyczący przeżycia bez progresji choroby u pacjentów ze szpiczakiem plazmocytowym (mnogim), którzy wcześniej otrzymali przynajmniej dwa schematy leczenia zawierające bortezomib i lek immunomodulujący Prawdopodobieństwo przeżycia bez progresji choroby (%) 100 80 60. Współczynnik ryzyka= 0,47

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

95% CI [0,31; 0,72] Wartość p w logarytmicznym teście Log-rank=0,0003 Mediany Kaplana Meiera PAN+BTZ+Deks: 12,48 miesiąca PBO+BTZ+Deks: 4,70 miesiąca 40 20. Czas ucięcia danych PAN+BTZ+Dex (n/N=44/73) 0. PBO+BTZ+Dex (n/N=54/74) 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 Liczba pacjentów podlegających ryzyku Czas (miesiące)

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Czas (miesiące)	0	2	4	6	8 10	12	14	16	18	20	22	24	26	28	30
PAN+BTZ+Dex	73	57	42	36	32 25	20	15	10	6	4	3	2	2	1	0
PBO+BTZ+Dex	74	54	37	23	11 9	5	4	2	2	2	2	2	0	0	0
PAN= panobinostat

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

PBO= placebo BTZ= bortezomib Dex = deksametazon W podgrupie pacjentów, którzy otrzymali wcześniej przynajmniej dwa schematy leczenia zawierające bortezomib i lek immunomodulujący (n=147) całkowity wskaźnik odpowiedzi (ORR – overall response rate ) według zmodyfikowanych kryteriów EBMT wyniósł 59% w grupie leczonej panobinostatem w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem oraz 39% w grupie otrzymującej placebo w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem. Wskaźniki odpowiedzi podano w Tabeli 9. Tabela 9 Wskaźniki odpowiedzi u pacjentów ze szpiczakiem plazmocytowym (mnogim), którzy wcześniej otrzymali przynajmniej dwa schematy leczenia zawierające bortezomib i lek immunomodulujący

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Farydakbortezomib i deksametazon n=73	Placebo bortezomib i deksametazonn=74
Całkowity wskaźnik odpowiedzi (ORR)	43 (59%)	29 (39%)
[95% CI]	(46,8; 70,3)	(28; 51,2)
Odpowiedź całkowita (CR– complete response)	6 (8%)	0
Prawie całkowita odpowiedź (nCR – nearcomplete response)	10 (14%)	6 (8%)
Odpowiedź częściowa	27 (37%)	23 (31%)

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna u pacjentów ze szpiczakiem plazmocytowym (mnogim) opornym na leczenie bortezomibem (Badanie DUS71 – Panorama 2) Badanie DUS71 było dwuetapowym, otwartym, wieloośrodkowym badaniem II fazy z jedną grupą leczenia, w którym doustny panobinostat (20 mg) w skojarzeniu z bortezomibem (1,3 mg/m 2 pc.) i deksametazonem (20 mg) podawano 55 pacjentom z nawrotowym i opornym na leczenie szpiczakiem plazmocytowym (mnogim), u których stwierdzono oporność na leczenie bortezomibem i którzy wcześniej otrzymali przynajmniej dwie linie leczenia. Warunkiem koniecznym udziału w badaniu była wcześniejsza ekspozycja na lek immunomodulujący (lenalidomid lub talidomid). Oporność na bortezomib definiowano jako progresję choroby w czasie leczenia bortezomibem lub w ciągu 60 dni od ostatniej linii leczenia zawierającej bortezomib. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania była ocena całkowitego wskaźnika odpowiedzi (ORR) po 8 cyklach leczenia, z zastosowaniem kryteriów mEBMT.

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci byli wcześniej intensywnie leczeni i otrzymali wiele linii leczenia (mediana: 4; zakres: 2-11). Bortezomib był wcześniej stosowany u wszystkich 55 pacjentów, a także przyjmowali oni wcześniej co najmniej jeden lek immunomodulujący (lenalidomid: 98,2%, talidomid: 69,1%). U większości pacjentów wykonano wcześniej transplantację (63,6%). Mediana czasu trwania ekspozycji na badane leczenie wyniosła 4,6 miesięcy (zakres: 0,1-24,1 miesiąca). Pacjenci uzyskali ORR [≥PR (odpowiedź częściowa)] wynoszący 34,5% i 52,7% [≥ MR (odpowiedź minimalna)]. Mediana czasu do wystąpienia odpowiedzi wyniosła 1,4 miesiąca, a mediana czasu trwania odpowiedzi wyniosła 6,0 miesięcy. Mediana OS wyniosła 17,5 miesiąca. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Farydak we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w szpiczaku plazmocytowym (mnogim) (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Panobinostat jest szybko i niemal całkowicie wchłaniany, a T max jest osiągany w ciągu 2 godzin od doustnego podania pacjentom z zaawansowanym nowotworem złośliwym. Bezwzględna biodostępność panobinostatu po podaniu doustnym wyniosła około 21%. Po podaniu doustnym farmakokinetyka panobinostatu ma charakterystykę liniową w zakresie dawek 10-30 mg, ale po większych dawkach AUC wzrasta w stopniu mniejszym niż proporcjonalnie do dawki. Wielkość AUC panobinostatu oraz zmienność między pacjentami pozostawała niezmieniona podczas przyjmowania leku z pokarmem lub bez, natomiast stężenie C max ulegało zmniejszeniu o <45%, a T max wydłużało się o 1 do 2,5 godzin pod wpływem pokarmu (tj. zarówno po spożyciu zwykłego, jak i bogatotłuszczowego śniadania). Ponieważ pokarm nie miał wpływu na ogólną biodostępność panobinostatu (AUC), u pacjentów z nowotworem złośliwym lek może być podawany niezależnie od posiłków.

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dystrybucja Panobinostat wiąże się z białkami osocza ludzkiego w stopniu umiarkowanym (w około 90%). Jego frakcja w erytrocytach wynosi 0,60 in vitro , niezależnie od stężenia. Objętość dystrybucji panobinostatu w stanie stacjonarnym (Vss) wynosi około 1 000 litrów na podstawie szacunkowych obliczeń parametrów końcowych w analizie farmakokinetyki populacyjnej. Metabolizm Panobinostat jest intensywnie metabolizowany, a duża część dawki jest metabolizowana zanim dotrze do krążenia ogólnego. Właściwe szlaki przemian metabolicznych uczestniczące w biotransformacji panobinostatu to procesy redukcji, hydrolizy, utleniania i glukuronidacji. Metabolizm oksydacyjny panobinostatu odgrywał mniej istotną rolę, odpowiadając za eliminację około 40% dawki. Głównym enzymem oksydacyjnym jest cytochrom P450 3A4 (CYP3A4), przy potencjalnie mniejszym udziale CYP2D6 i 2C19. Panobinostat stanowił 6 do 9% ekspozycji leku w osoczu.

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Uważa się, że substancja macierzysta jest odpowiedzialna za ogólne działania farmakologiczne panobinostatu. Eliminacja Po podaniu pojedynczej doustnej dawki [ 14 C] panobinostatu pacjentom 29 do 51% podanej radioaktywności jest wydalane z moczem, a 44 do 77% z kałem. Panobinostat w postaci niezmienionej stanowił <2,5% dawki w moczu i <3,5% dawki w kale. Pozostałość to metabolity. Pozorny nerkowy klirens panobinostatu (CL R /F) wahał się od 2,4 do 5,5 l/h. Okres półtrwania panobinostatu w fazie końcowej wynosi około 37 godzin na podstawie szacunkowej oceny parametrów końcowych w analizie farmakokinetyki populacyjnej. Szczególne populacje pacjentów Dzieci i młodzież Panobinostat nie był oceniany u pacjentów ze szpiczakiem plazmocytowym (mnogim) w wieku poniżej 18 lat. Pacjenci w podeszłym wieku W badaniu klinicznym III fazy 162 z 387 pacjentów było w wieku 65 lat i starszym.

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

AUC panobinostatu w osoczu pacjentów w wieku 65 lat lub młodszych było podobne jak u pacjentów w wieku ponad 65 lat w zbiorczej analizie badań z panobinostatem podawanym w monoterapii w zakresie dawek od 10 mg do 80 mg. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę panobinostatu oceniano w badaniu I fazy z udziałem 24 pacjentów z guzami litymi i różnym stopniem zaburzeń czynności wątroby. Łagodne i umiarkowane zaburzenia czynności wątroby wg klasyfikacji NCI-CTEP powodowały wzrost AUC panobinostatu w osoczu odpowiednio o 43% i 105%. Nie ma danych farmakokinetycznych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę panobinostatu oceniano w badaniu I fazy z udziałem 37 pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi i różnym stopniem zaburzeń czynności nerek.

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Łagodne, umiarkowane i ciężkie zaburzenia czynności nerek określane na podstawie klirensu kreatyniny z moczem nie powodowały wzrostu AUC panobinostatu w osoczu w grupach pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami.

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 20 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym Stwierdzono, że głównymi docelowymi narządami działań toksycznych po podaniu panobinostatu szczurom i psom był układ erytropoetyczny, mielopoetyczny i limfatyczny. Zmiany w tarczycy, w tym zmiany w stężeniu hormonów u psów [zmniejszenie stężenia trójjodotyroniny (T3)] i u szczurów [zmniejszenie stężenia trójjodotyroniny (T3), tyroksyny (T4) (samce) i tyreotropiny (TSH)] obserwowano przy ekspozycjach odpowiadających 0,07-2,2 wartości AUC u ludzi. Działanie rakotwórcze i mutagenne Nie przeprowadzono badań rakotwórczości z panobinostatem. Panobinostat wykazywał działanie mutagenne w teście Amesa, powodował endoreduplikację w limfocytach krwi obwodowej człowieka in vitro. Dodatkowo zaobserwowano uszkodzenie DNA in vivo w badaniu COMET na mysich komórkach chłoniaka L5178Y i badaniu mechanizmów molekularnych zależnych od dawki w mysich komórkach szpiku kostnego.

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 20 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Wyniki badań in vitro i in vivo przypisuje się farmakologicznemu mechanizmowi działania leku. Toksyczny wpływ na reprodukcję U samic szczura obserwowano nasilenie wczesnych resorpcji (dawki  30 mg/kg mc.). Zanik gruczołu krokowego z towarzyszącym mu zmniejszeniem ziarnistości wydzielniczych, zwyrodnienie jąder, oligospermię i zwiększoną ilość pozostałości komórkowych w najądrzu obserwowano u psów przy ekspozycjach odpowiadających 0,41-0,69 wartości AUC u ludzi i zmiany te nie były w pełni odwracalne po 4-tygodniowym okresie bez leczenia. Na podstawie danych z badań na zwierzętach przewiduje się, że prawdopodobieństwo zwiększenia ryzyka zgonu płodu i zaburzeń rozwoju kośćca pod wpływem panobinostatu jest duże. Śmiertelność zarodka i płodu oraz nasilenie anomalii w obrębie kośćca (obecność dodatkowych segmentów mostka, dodatkowych żeber, zwiększenie liczby drobnych zmian szkieletowych, opóźnienie kostnienia i zmienność dotycząca segmentów mostka) obserwowano przy ekspozycji przekraczającej 0,25 wartości AUC u ludzi.

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 20 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach na zwierzętach nie oceniano wpływu panobinostatu na przebieg porodu oraz rozwój pourodzeniowy i dojrzewanie potomstwa.

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 20 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki Stearynian magnezu Mannitol Celuloza mikrokrystaliczna Skrobia żelowana (kukurydziana) Otoczka kapsułki Farydak 10 mg kapsułki, twarde Żelatyna Dwutlenek tytanu (E171) Błękit brylantowy FCF (E133) Tlenek żelaza, żółty (E172) Farydak 15 mg kapsułki, twarde Żelatyna Dwutlenek tytanu (E171) Tlenek żelaza, żółty (E172) Tlenek żelaza, czerwony (E172) Farydak 20 mg kapsułki, twarde Żelatyna Dwutlenek tytanu (E171) Tlenek żelaza, czerwony (E172) Tusz drukarski Tlenek żelaza, czarny (E172) Glikol propylenowy (E1520) Polewa szelakowa 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 4 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry wykonane z PVC/PCTFE/Aluminium zawierające 6 kapsułek. Opakowania zawierające 6, 12 lub 24 kapsułki.

CHPL leku Farydak, kapsułki twarde, 20 mg

Dane farmaceutyczne

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO VELCADE 3,5 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka zawiera 3,5 mg bortezomibu (w postaci estru mannitolu i kwasu boronowego). Po rozpuszczeniu 1 ml roztworu do wstrzykiwań podskórnych zawiera 2,5 mg bortezomibu. Po rozpuszczeniu 1 ml roztworu do wstrzykiwań dożylnych zawiera 1 mg bortezomibu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. Biały lub białawy zbrylony proszek lub proszek.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania VELCADE jest wskazany w monoterapii lub w skojarzeniu z pegylowaną liposomalną doksorubicyną lub deksametazonem u dorosłych pacjentów z progresją szpiczaka mnogiego, którzy wcześniej otrzymali co najmniej jeden inny program leczenia oraz u których zastosowano już przeszczepienie hematopoetycznych komórek macierzystych lub osób, które nie kwalifikują się do niego. Produkt leczniczy VELCADE w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem wskazany jest w leczeniu dorosłych pacjentów z wcześniej nieleczonym szpiczakiem mnogim, którzy nie kwalifikują się do chemioterapii dużymi dawkami cytostatyków w połączeniu z przeszczepieniem hematopoetycznych komórek macierzystych. Produkt leczniczy VELCADE w skojarzeniu z deksametazonem, lub deksametazonem i talidomidem wskazany jest w indukcji leczenia dorosłych pacjentów z wcześniej nieleczonym szpiczakiem mnogim, którzy kwalifikują się do chemioterapii dużymi dawkami cytostatyków w połączeniu z przeszczepieniem hematopoetycznych komórek macierzystych.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy VELCADE w skojarzeniu z rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem wskazany jest w leczeniu dorosłych pacjentów z wcześniej nieleczonym chłoniakiem z komórek płaszcza, którzy nie kwalifikują się do przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie musi być prowadzone pod nadzorem wykwalifikowanego lekarza z doświadczeniem w stosowaniu chemioterapii. VELCADE musi być przygotowany do użycia przez wykwalifikowany personel medyczny. Dawkowanie w leczeniu postępującego szpiczaka mnogiego (pacjenci, którzy otrzymali co najmniej jeden inny program leczenia) Monoterapia VELCADE proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań o mocy 3,5 mg podaje się we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w zalecanej dawce 1,3 mg/m 2 powierzchni ciała, dwa razy w tygodniu przez dwa tygodnie w dniach 1., 4., 8. i 11 w 21 dniowym cyklu leczenia. Opisany trzytygodniowy okres jest uważany za jeden cykl leczenia. Zaleca się by pacjenci, u których potwierdzono wystąpienie remisji całkowitej otrzymali jeszcze 2 cykle leczenia produktem VELCADE. Ponadto, zaleca się by pacjenci odpowiadający na leczenie, u których nie stwierdzono całkowitej remisji otrzymali w sumie 8 cykli leczenia produktem VELCADE.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Dawkowanie

Pomiędzy podaniem kolejnych dawek produktu VELCADE powinny upłynąć co najmniej 72 godziny. Dostosowanie dawek podczas leczenia i powtórnego rozpoczęcia leczenia w monoterapii Leczenie produktem VELCADE należy przerwać na początku jakiegokolwiek toksycznego działania niehematologicznego 3. stopnia lub na początku jakiegokolwiek toksycznego działania na układ krwiotwórczy 4. stopnia. Nie dotyczy to neuropatii, którą opisano poniżej (patrz też punkt 4.4). Po ustąpieniu działań toksycznych leczenie produktem VELCADE można ponownie rozpocząć w dawce o 25% niższej (dawka 1,3 mg/m 2 zmniejszona do 1,0 mg/m 2 ; dawka 1,0 mg/m 2 zmniejszona do 0,7 mg/m 2 ). Jeżeli objawy toksyczności nie ustąpią lub dojdzie do ich powrotu po podaniu najmniejszej dawki produktu, należy rozważyć zakończenie stosowania produktu VELCADE, chyba że korzyści z leczenia wyraźnie przeważą nad ryzykiem.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Dawkowanie

Ból neuropatyczny i (lub) obwodowa neuropatia Tabela 1 (patrz punkt 4.4) zawiera wskazówki, którymi należy kierować się lecząc pacjentów, u których występują ból neuropatyczny i (lub) obwodowa neuropatia związane z przyjmowaniem bortezomibu. Pacjenci, u których przed rozpoczęciem leczenia występowała ciężka neuropatia, mogą być leczeni produktem VELCADE tylko po starannej ocenie ryzyka i korzyści wynikających z leczenia. Tabela 1: Zalecane* modyfikacje dawkowania u pacjentów z neuropatią związaną z przyjmowaniem bortezomibu.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Dawkowanie

Stopień neuropatii	Modyfikacja dawkowania
Stopnia 1. (bezobjawowa; zniesienie odruchów ześcięgien głębokich lub parestezje) bez występowania bólu lub utraty funkcji	Brak
Stopnia 1. z bólem lub Stopnia 2. (objawy umiarkowane; ograniczające złożone czynności życia codziennego (ADL))**	Redukcja dawki VELCADE do 1,0 mg/m2lubzmiana schematu leczenia VELCADE na 1,3 mg/m2 raz w tygodniu
Stopnia 2. z bólem lub Stopnia 3. (ciężkie objawy; ograniczające czynności życia codziennego (ADL) w zakresie samoopieki ***)	Należy przerwać leczenie produktem VELCADE do momentu ustąpienia objawów toksycznych.Po ustąpieniu objawów toksyczności leczenieproduktem VELCADE należy rozpocząć ponownie w zredukowanej do 0,7 mg/m2 dawce, raz w tygodniu.
Stopnia 4. (następstwa zagrażające życiu; wskazana jest nagła interwencja)i (lub) ciężka neuropatia autonomiczna	Należy odstawić produkt VELCADE

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Dawkowanie

* W oparciu o badania kliniczne II i III fazy nad modyfikacją dawkowania w leczeniu szpiczaka mnogiego oraz doświadczenia zebrane po wprowadzeniu produktu do obrotu. Stopniowanie w oparciu o kryteria toksyczności NCI CTCAE v 4.0. ** Złożone czynności życia codziennego (ang. Instrumental Activities of Daily Living ): odnosi się do przygotowywania posiłków, zakupów artykułów spożywczych lub ubrań, używania telefonu, używania pieniędzy itp.; *** Czynności życia codziennego w zakresie samoopieki (ang. Self care Activities of Daily Living ): odnosi się do kąpieli, ubierania się i rozbierania, samodzielnego jedzenia, korzystania z toalety, przyjmowania leków, stanu nieobłożnego. Terapia skojarzona z pegylowaną liposomalną doksorubicyną VELCADE proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań o mocy 3,5 mg podaje się we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w zalecanej dawce 1,3 mg/m 2 powierzchni ciała, dwa razy w tygodniu przez dwa tygodnie w dniach 1., 4., 8.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Dawkowanie

i 11 w 21 dniowym cyklu leczenia. Opisany trzytygodniowy okres jest uważany za jeden cykl leczenia. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek produktu VELCADE powinny upłynąć co najmniej 72 godziny. Pegylowaną liposomalną doksorubicynę podaje się w dawce 30 mg/m² w dniu 4. cyklu leczenia VELCADE we wlewie dożylnym trwającym 1 godzinę po wstrzyknięciu produktu VELCADE. Można podać do 8 cykli terapii skojarzonej jeśli pacjent nie ma progresji choroby i toleruje leczenie. Pacjenci uzyskujący pełną odpowiedź mogą kontynuować leczenie przez co najmniej 2 cykle od stwierdzenia pełnej odpowiedzi, nawet jeśli to wymagałoby leczenia dłuższego niż 8 cykli. Pacjenci u których stężenia paraproteiny nadal zmniejszają się po 8 cyklach mogą również kontynuować leczenie tak długo jak odpowiadają na leczenie i jest ono tolerowane. Dodatkowe informacje dotyczące pegylowanej liposomalnej doksorubicyny, patrz odpowiednie Charakterystyki Produktów Leczniczych.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Dawkowanie

Skojarzona terapia z deksametazonem VELCADE proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań o mocy 3,5 mg podaje się we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w zalecanej dawce 1,3 mg/m 2 powierzchni ciała, dwa razy w tygodniu przez dwa tygodnie w dniach 1., 4., 8. i 11 w 21 dniowym cyklu leczenia. Opisany trzytygodniowy okres jest uważany za jeden cykl leczenia. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek produktu VELCADE powinny upłynąć co najmniej 72 godziny. Deksametazon podaje się doustnie w dawce 20 mg w dniach 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. i 12.cyklu leczenia VELCADE. Pacjenci uzyskujący odpowiedź lub stabilizację choroby po 4 cyklach terapii skojarzonej mogą kontynuować to samo skojarzone leczenie przez maksymalnie 4 dodatkowe cykle. Dodatkowe informacje dotyczące deksametazonu, patrz odpowiednie Charakterystyki Produktów Leczniczych.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Dawkowanie

Dostosowanie dawki w terapii skojarzonej u pacjentów z postępującym szpiczakiem mnogim Przy dostosowywaniu dawki produktu VELCADE w terapii skojarzonej należy posługiwać się zaleceniami opisanymi powyżej w akapicie monoterapia. Dawkowanie u wcześniej nieleczonych pacjentów ze szpiczakiem mnogim, którzy nie kwalifikują się do przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych. Terapia skojarzona z melfalanem i prednizonem VELCADE proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań o mocy 3,5 mg jest podawany we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w skojarzeniu ze stosowanymi doustnie melfalanem i prednizonem, według zaleceń zawartych w Tabeli 2. Sześciotygodniowy okres jest uważany za jeden cykl leczenia. W trakcie cykli 1-4 produkt VELCADE podaje się dwa razy w tygodniu (w dniach: 1., 4., 8., 11., 22., 25., 29. i 32.). W trakcie cykli 5-9 VELCADE podaje się raz w tygodniu (w dniach: 1., 8., 22. i 29.).

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Dawkowanie

Pomiędzy podaniem kolejnych dawek produktu VELCADE powinny upłynąć co najmniej 72 godziny. Zarówno melfalan, jak i prednizon powinny być podane doustnie w dniach 1., 2., 3. i 4. pierwszego tygodnia w każdym cyklu VELCADE. Podaje się dziewięć cykli leczenia skojarzonego. Tabela 2: Zalecane dawkowanie produktu VELCADE w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem VELCADE podawany dwa razy w tygodniu (cykle 1-4)

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Dawkowanie

Tydzień

1

2

3

4

5

6

Vc

Dzi

--

--

Dzi

Dzi

Dzi

przerwa w

Dzi

Dzi

Dzi

Dzi

przerwa w

(1,3 mg/m2

eń

eń

eń

eń

stosowaniu

eń

eń

eń

eń

stosowaniu

pc.)

1.

4.

8.

11.

22.

25.

29.

32.

M

Dzi

Dzi

Dzi

Dzi

--

--

przerwa w

--

--

--

--

przerwa w

(9 mg/m2

eń

eń

eń

eń

stosowaniu

stosowaniu

pc.)

1.

2.

3.

4.

P

(60 mg/m2

pc.)

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Dawkowanie

VELCADE podawany raz w tygodniu (cykle 5-9)

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Dawkowanie

Tydzień	1	2	3	4	5	6
Vc (1,3 mg/m2pc.)	Dzi -- -- --eń 1.	Dzień 8.	przerwa w stosowaniu	Dzień 22.	Dzień 29.	przerwa w stosowaniu

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Dawkowanie

M(9 mg/m2 pc.)P(60 mg/m2 pc.)

Dzi Dzi Dzi Dzi eń eń eń eń1. 2. 3. 4.

--

przerwa w stosowaniu

--

przerwa w stosowaniu

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Dawkowanie

Vc – VELCADE; M – melfalan, P – prednizon Dostosowanie dawki podczas terapii oraz powtórne rozpoczęcie terapii skojarzonej z melfalanem i prednizonem Przed rozpoczęciem nowego cyklu terapeutycznego:  Liczba płytek krwi powinna wynosić ≥ 70 x 10 9 /l, a bezwzględna liczba neutrofili powinna wynosić ≥ 1,0 x 10 9 /l  Toksyczność niehematologiczna nie powinna przekraczać stopnia 1. lub powinna osiągnąć stopień wyjściowy Tabela 3: Modyfikacje dawkowania podczas kolejnych cykli terapii VELCADE w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Dawkowanie

Toksyczność	Modyfikacja lub opóźnione dawkowanie leku
Toksyczność hematologiczna w trakcie cyklutowarzyszyło krwawienie	W kolejnym cyklu należy rozważyć zmniejszenie dawki melfalanu o 25%
≤ 0,75 x 109/l w dniu podania dawki produktu VELCADE (innym niż dzień 1.)	Należy wstrzymać terapię produktem VELCADE
w tygodniu)	Dawkę produktu VELCADE należy zmniejszyć o1 poziom dawkowania (z 1,3 mg/m2 na 1 mg/m2 lub z 1 mg/m2 na 0,7 mg/m2)
Stopień toksyczności niehematologicznej ≥ 3	Terapię produktem VELCADE należy wstrzymać doczasu, aż objawy toksyczności osłabną do stopnia 1. lub osiągną stopień wyjściowy. Następnie produkt VELCADE można ponownie zacząć podawać ze zmniejszeniem dawki o jeden poziom dawkowania (z 1,3 mg/m2 na 1 mg/m2 lub z 1 mg/m2 na0,7 mg/m2). W przypadku bólów neuropatycznychi (lub) neuropatii obwodowej związanej/związanych z podawaniem produktu VELCADE należy utrzymaći (lub) zmodyfikować dawkowanie produktuVELCADE według schematu przedstawionego w Tabeli 1.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Dawkowanie

 Jeżeli w poprzednim cyklu obserwowano wydłużoną w czasie neutropenię stopnia 4., małopłytkowość lub małopłytkowość, której  Jeżeli liczba płytek krwi w badaniu morfologicznym wynosi ≤ 30 x 10 9 /l lub bezwzględna liczba neutrofili wynosi  Jeżeli kilka dawek produktu VELCADE w cyklu zostanie wstrzymanych (≥ 3 dawek przy schemacie stosowania leku dwa razy w tygodniu lub ≥ 2 dawki przy schemacie stosowania leku raz Aby uzyskać dodatkowe informacje dotyczące melfalanu i prednizonu, należy zapoznać się z odpowiednimi Charakterystykami Produktu Leczniczego. Dawkowanie u wcześniej nieleczonych pacjentów ze szpiczakiem mnogim, którzy kwalifikują się do przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych (indukcja terapii) Terapia skojarzona z deksametazonem VELCADE proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań o mocy 3,5 mg podaje się we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w zalecanej dawce 1,3 mg/m 2 powierzchni ciała, dwa razy w tygodniu przez dwa tygodnie w dniach 1., 4., 8.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Dawkowanie

i 11. w 21 dniowym cyklu leczenia. Opisany trzytygodniowy okres jest uważany za jeden cykl leczenia. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek produktu VELCADE powinny upłynąć co najmniej 72 godziny. Deksametazon podaje się doustnie w dawce 40 mg w dniach 1., 2., 3., 4., 8, 9., 10. i 11 cyklu leczenia VELCADE. Podaje się cztery cykle leczenia skojarzonego. Terapia skojarzona z deksametazonem i talidomidem VELCADE proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań o mocy 3,5 mg podaje się we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w zalecanej dawce 1,3 mg/m 2 powierzchni ciała, dwa razy w tygodniu przez dwa tygodnie w dniach 1., 4., 8. i 11. w 28 dniowym cyklu leczenia. Opisany czterotygodniowy okres jest uważany za jeden cykl leczenia. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek produktu VELCADE powinny upłynąć co najmniej 72 godziny. Deksametazon podaje się doustnie w dawce 40 mg w dniach 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. i 11 cyklu leczenia VELCADE.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Dawkowanie

Talidomid podaje się doustnie w dawce 50 mg na dobę w dniach 1 – 14 i jeśli dawka jest tolerowana zwiększa się ją następnie do 100 mg na dobę w dniach 15-28, a następnie do 200 mg na dobę od cyklu 2 (patrz Tabela 4). Podaje się cztery cykle leczenia skojarzonego. Zaleca się, aby pacjenci z co najmniej częściową odpowiedzią otrzymali 2 dodatkowe cykle. Tabela 4: Dawkowanie w terapii skojarzonej VELCADE u wcześniej nieleczonych pacjentów ze szpiczakiem mnogim, którzy kwalifikują się do przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Dawkowanie

Vc+ Dx	Cykle 1 to 4
Tydzień	1	2	3
Vc (1,3 mg/m2)	Dzień 1, 4	Dzień 8, 11	Przerwa w leczeniu
Dx 40 mg	Dzień 1, 2, 3, 4,	Dzień 8, 9, 10, 11	-
Vc +Dx +T	Cykl 1
Tydzień	1	2	3	4
Vc (1,3 mg/m2)	Dzień 1, 4	Dzień 8, 11	Przerwa wleczeniu	Przerwa wleczeniu
T 50 mg	Na dobę	Na dobę	-	-
T 100 mga	-	-	Na dobę	Na dobę
Dx 40 mg	Dzień 1, 2, 3,4	Dzień 8, 9, 10,11	-	-
Cykle 2 to 4b
Vc (1,3 mg/m2)	Dzień 1, 4	Dzień 8, 11	Przerwa wleczeniu	Przerwa wleczeniu
T 200 mga	Na dobę	Na dobę	Na dobę	Na dobę
Dx 40 mg	Dzień 1,2,3,4	Dzień8,9,10,11	-	-

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Dawkowanie

Vc = VELCADE; Dx = deksametazon; T = talidomid a Dawka talidomidu jest zwiększana do 100 mg od 3 tygodnia 1 cyklu jeśli dawka 50 mg jest dobrze tolerowana, a następnie do 200 mg począwszy od 2 cyklu, jeśli dawka 100 mg jest dobrze tolerowana. b Do 6 cykli można podać pacjentom osiągającym co najmniej częściową odpowiedź po 4 cyklach. Dostosowanie dawkowania u pacjentów, którzy kwalifikują się do przeszczepienia W razie potrzeby dostosowania dawki produktu VELCADE, należy przestrzegać określonych dla monoterapii zaleceń modyfikacji dawki. Ponadto, gdy produkt VELCADE podaje się w skojarzeniu z innymi chemioterapeutykami, należy rozważyć odpowiednie zmniejszenie dawek tych produktów w razie toksyczności zgodnie z zaleceniami w odpowiednich Charakterystykach Produktów Leczniczych (ChPL). Dawkowanie u wcześniej nieleczonych pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza (ang.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Dawkowanie

mantle cell lymphoma, MCL) Terapia skojarzona z rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem (VcR-CAP) VELCADE proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań o mocy 3,5 mg podaje się we wstrzyknięciu dożylnym w zalecanej dawce 1,3 mg/m 2 powierzchni ciała, dwa razy w tygodniu przez dwa tygodnie w dniach 1., 4., 8. i 11. po czym następuje 10-dniowy okres przerwy w dniach 12-21. Opisany trzytygodniowy okres jest uważany za jeden cykl leczenia. Zaleca się podanie sześciu cykli VELCADE, chociaż pacjentom z potwierdzoną odpowiedzią w cyklu 6. można podać dodatkowo 2 cykle VELCADE. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek produktu VELCADE powinny upłynąć co najmniej 72 godziny. Następujące produkty lecznicze podaje się dożylnie w dniu 1. każdego trzytygodniowego cyklu VELCADE: rytuksymab w dawce 375 mg/m 2 , cyklofosfamid w dawce 750 mg/m 2 i doksorubicyna w dawce 50 mg/m 2 . Prednizon podaje się doustnie w dawce 100 mg/m 2 w dniach 1., 2., 3., 4. i 5. każdego cyklu VELCADE.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Dawkowanie

Dostosowanie dawki podczas leczenia pacjentów z wcześniej nieleczonym chłoniakiem z komórek płaszcza . Przed rozpoczęciem nowego cyklu terapeutycznego:  Liczba płytek krwi powinna wynosić ≥ 100 000 /μl, a bezwzględna liczba neutrofili powinna wynosić ≥ 1500/μl  Liczba płytek krwi powinna wynosić ≥ 75 000 /μl, u pacjentów z naciekiem szpiku kostnego lub sekwestracją śledziony  Stężenie hemoglobiny ≥ 8 g/dl  Toksyczność niehematologiczna nie powinna przekraczać stopnia 1. lub powinna osiągnąć stopień wyjściowy Leczenie produktem VELCADE należy przerwać na początku jakiegokolwiek toksycznego działania niehematologicznego stopnia ≥ 3. (z wyłączeniem neuropatii) lub toksycznego działania na układ krwiotwórczy stopnia ≥ 3. (patrz także punkt 4.4). Dostosowanie dawki patrz poniższa Tabela 5. Zgodnie z lokalną praktyką w celu leczenia toksycznego działania na układ krwiotwórczy można stosować czynniki stymulujące kolonie granulocytów.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Dawkowanie

Należy rozważyć profilaktyczne zastosowanie czynników stymulujących kolonie granulocytów w razie powtarzających się opóźnień w podaniu cykli. W celu leczenia trombocytopenii, jeśli jest to klinicznie wskazane należy rozważyć przetoczenie płytek krwi. Tabela 5: Modyfikacje dawkowania podczas terapii pacjentów z wcześniej nieleczonym chłoniakiem z komórek płaszcza

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Dawkowanie

Toksyczność	Modyfikacja lub opóźnione dawkowanie leku
Toksyczność hematologiczna
	Należy wstrzymać terapię produktem VELCADE do 2 tygodni, aż bezwzględna liczba neutrofili wyniesie ≥ 750 /μl a liczba płytek krwi ≥ 25000 /μl.1 mg/m2 na 0,7 mg/m2).
niż dzień 1.)	Należy wstrzymać terapię produktem VELCADE

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Dawkowanie

 neutropenia stopnia ≥ 3 z gorączką, neutropenia stopnia 4 trwająca dłużej niż 7 dni, liczba płytek krwi < 10 000 /μl  Jeśli po wstrzymaniu stosowania produktu VELCADE, toksyczność nie ustąpi j.w. należy odstawić trwale produkt VELCADE.  Jeśli toksyczność ustąpi np. pacjent ma bezwzględną liczbę neutrofili ≥ 750 /μl a liczbę płytek krwi ≥ 25000 /μl, produkt VELCADE można ponownie zacząć podawać ze zmniejszeniem dawki o jeden poziom dawkowania (z 1,3 mg/m 2 na 1 mg/m 2 lub z  Jeżeli liczba płytek krwi w badaniu morfologicznym wynosi < 25 000 μl lub bezwzględna liczba neutrofili wynosi < 750 μl w dniu podania dawki produktu VELCADE (innym

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Dawkowanie

Stopień toksyczności niehematologicznej ≥ 3 uznany za związany z produktem VELCADE

Terapię produktem VELCADE należy wstrzymać do czasu, aż objawy toksyczności osłabną do stopnia 2. lub niższego. Następnie produkt VELCADE można ponownie zacząć podawać ze zmniejszeniem dawki o jeden poziom dawkowania (z 1,3 mg/m2 na 1 mg/m2 lub z 1 mg/m2 na 0,7 mg/m2). W przypadku bólów neuropatycznych i (lub) neuropatii obwodowej związanej/związanych z podawaniem produktu VELCADE należy utrzymać i (lub) zmodyfikować dawkowanie produktu VELCADE według schematuprzedstawionego w Tabeli 1.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Dawkowanie

Ponadto, gdy produkt VELCADE podaje się w skojarzeniu z innymi chemioterapeutykami, należy rozważyć odpowiednie zmniejszenie dawek tych produktów w razie toksyczności zgodnie z zaleceniami w odpowiednich Charakterystykach Produktów Leczniczych (ChPL). Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Brak danych sugerujących konieczność dostosowywania dawki produktu u pacjentów powyżej 65. roku życia ze szpiczakiem mnogim lub z chłoniakiem z komórek płaszcza. Brak badań dotyczących stosowania VELCADE u pacjentów w podeszłym wieku z wcześniej nieleczonym szpiczakiem mnogim, którzy kwalifikują się do chemioterapii dużymi dawkami cytostatyków w połączeniu z przeszczepieniem hematopoetycznych komórek macierzystych. Dlatego nie można opracować zaleceń dawkowania dla tej populacji. W badaniu u pacjentów z wcześniej nieleczonym chłoniakiem z komórek płaszcza, 42,9% pacjentów otrzymujących produkt VELCADE było w wieku od 65 do 74 lat a 10,4% miało najmniej 75 lat.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Dawkowanie

W drugiej grupie pacjentów oba schematy VcR-CAP oraz R-CHOP były gorzej tolerowane (patrz punkt 4.8). Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest wymagane dostosowywanie dawki i powinni oni otrzymywać zalecaną dawkę. Pacjentom z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby produkt VELCADE należy zacząć podawać w zmniejszonej dawce 0,7 mg/m 2 we wstrzyknięciach podczas pierwszego cyklu terapii. Następnie w zależności od tolerancji pacjenta należy rozważyć zwiększenie dawki do 1,0 mg/m 2 , lub dalsze zmniejszenie dawki do 0,5 mg/m 2 (Patrz Tabela 6 i punkty 4.4 i 5.2). Tabela 6: Zalecane dostosowywanie dawki początkowej produktu VELCADE u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Dawkowanie

Nasilenie zaburzeńczynności wątroby *	Stężenie bilirubiny	Aktywność AspAT	Dostosowanie dawki początkowej
Łagodne	≤ 1,0x GGN	> GGN	Brak
> 1,0x1,5x GGN	Jakakolwiek	Brak
Umiarkowane	> 1,5x3x GGN	Jakakolwiek	Zmniejszyć dawkę VELCADE do 0,7 mg/m2 w pierwszym cyklu terapii. W zależności od tolerancji pacjenta należy rozważyć zwiększenie dawki do 1,0mg/m2, lub dalsze zmniejszenie dawki do 0,5 mg/m2
Ciężkie	> 3x GGN	Jakakolwiek

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Dawkowanie

Skróty: AspAT = Aminotransferaza asparaginianowa; GGN = górna granica normy. * w oparciu o klasyfikację zaburzeń czynności wątroby NCI Organ Dysfunction Working Group (łagodne, umiarkowane, ciężkie). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek [klirens kreatyniny (CrCL) > 20 ml/min/1,73 m 2 pc.] farmakokinetyka bortezomibu jest niezmieniona; dlatego nie ma potrzeby dostosowywania dawki u tych pacjentów. Nie wiadomo, czy farmakokinetyka bortezomibu jest zmieniona u pacjentów niedializowanych (CrCL < 20 ml/min/1,73 m 2 pc.), z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Ponieważ dializa może zmniejszać stężenie bortezomibu, produkt VELCADE powinien być podawany po zabiegu dializy (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania produktu VELCADE u dzieci i młodzieży poniżej 18. roku życia (patrz punkty 5.1 i 5.2).

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Dawkowanie

Aktualnie dostępne dane opisano w punkcie 5.1 lecz nie można ustalić zaleceń dawkowania. Sposób podawania VELCADE proszek o mocy 3,5 mg jest dostępny do sporządzania roztworu do wstrzykiwań dożylnych lub podskórnych. VELCADE proszek o mocy 1 mg jest dostępny do sporządzania wyłącznie roztworu do wstrzykiwań dożylnych. VELCADE nie należy podawać inną drogą. Podanie dooponowe skutkowało zgonem. Wstrzyknięcie dożylne Rozcieńczony roztwór produktu VELCADE o mocy 3,5 mg należy podawać w postaci dożylnego wstrzyknięcia w formie bolusa, trwającego od 3 do 5 sekund, do żył obwodowych lub przez centralny dostęp żylny, po którym wkłucie powinno zostać przepłukane roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%). Między kolejnymi dawkami produktu VELCADE powinny upłynąć co najmniej 72 godziny. Wstrzyknięcie podskórne Rozcieńczony roztwór produktu VELCADE o mocy 3,5 mg należy podawać w postaci podskórnego wstrzyknięcia w udo (prawe lub lewe) lub brzuch (po prawej lub lewej stronie).

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Dawkowanie

Roztwór należy wstrzykiwać podskórnie, pod kątem 45-90°. Należy zmieniać strony podczas kolejnych wstrzyknięć. W razie wystąpienia miejscowej reakcji po wstrzyknięciu podskórnym produktu leczniczego VELCADE, zaleca się podawać podskórnie roztwór VELCADE o mniejszym stężeniu (VELCADE o mocy 3,5 mg należy rozcieńczyć do 1 mg/ml zamiast 2,5 mg/ml) lub zmianę na podawanie dożylne. Gdy produkt VELCADE podaje się w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi, należy zapoznać się z zaleceniami podawania w odpowiednich Charakterystykach Produktów Leczniczych (ChPL).

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, boron lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ostra rozlana naciekowa choroba płuc i osierdzia. W przypadku stosowania VELCADE w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi, należy sprawdzić przeciwwskazania wymienione w ChPL tych produktów.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania W przypadku stosowania VELCADE w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi, należy przed rozpoczęciem leczenia sprawdzić specjalne ostrzeżenia dotyczące stosowania tych produktów, ujęte w ich ChPL. W przypadku stosowania talidomidu należy wykluczyć ciążę u pacjentek i zalecić jej stosowanie metod zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.6). Podanie dooponowe Stwierdzano zgony po przypadkowym podaniu produktu VELCADE dooponowo. Produkt VELCADE proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań o mocy 1 mg podaje się wyłącznie dożylnie a VELCADE proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań o mocy 3,5 mg podaje się dożylnie lub podskórnie. Nie wolno podawać produktu VELCADE dooponowo. Działanie toksyczne na przewód pokarmowy Podczas leczenia produktem VELCADE bardzo często występują objawy toksyczności ze strony przewodu pokarmowego w tym: nudności, biegunka, wymioty i zaparcia.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Obserwowano niezbyt częste przypadki niedrożności jelit (patrz punkt 4.8); z tego względu pacjenci z zaparciami powinni być uważnie monitorowani. Toksyczność hematologiczna Bardzo często leczeniu produktem VELCADE towarzyszy toksyczność hematologiczna (małopłytkowość neutropenia i niedokrwistość). W badaniach u pacjentów z nawracającym szpiczakiem mnogim leczonych produktem VELCADE oraz u pacjentów z wcześniej nieleczonym MCL leczonych produktem VELCADE w skojarzeniu z rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem (VcR-CAP), jedną z najczęstszych toksyczności hematologicznych była przemijająca trombocytopenia. Liczba płytek była najmniejsza w dniu 11. każdego cyklu VELCADE i zwykle wracała do normy w następnym cyklu. Nie stwierdzono oznak skumulowanej małopłytkowości, przedłużonej fazy badania. Najmniejsze stwierdzone liczby płytek krwi wynosiły średnio 40% wartości początkowej w badaniach monoterapii szpiczaka mnogiego oraz 50% w badaniu MCL.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z zaawansowanym szpiczakiem mnogim nasilenie małopłytkowości było związane z liczbą płytek krwi występującą przed leczeniem: jeżeli początkowe wartości były mniejsze niż 75 000/μl, u 90% spośród 21 pacjentów podczas badania stwierdzano liczbę płytek krwi ≤ 25 000/μl, w tym u 14% pacjentów liczba płytek krwi była poniżej 10 000/μl. Natomiast, gdy początkowe wartości liczby płytek krwi były większe niż 75 000/μl, tylko u 14% spośród 309 pacjentów stwierdzono w trakcie badania liczbę płytek krwi ≤ 25000/μl. U pacjentów z MCL (badanie LYM-3002), częściej stwierdzano (56,7% vs. 5,8%) trombocytopenię stopnia ≥ 3 w grupie leczonej produktem VELCADE (VcR-CAP) w porównaniu z grupą nie leczoną produktem VELCADE (rytuksymab, cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna i prednizon [R-CHOP]).

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Obie grupy nie różniły się w zakresie całkowitej częstości zdarzeń krwotocznych (6,3% w grupie VcR-CAP a 5,0% w grupie R-CHOP) a także zdarzeń krwotocznych stopnia 3 i wyższych (VcR-CAP: 4 pacjentów [1,7%]; R-CHOP: 3 pacjentów [1,2%]). W Grupie VcR-CAP, 22,5% pacjentów miało przetoczenia płytek krwi w porównaniu z 2,9% pacjentów w grupie R-CHOP. Podczas leczenia produktem VELCADE stwierdzano krwawienia żołądkowo-jelitowe i śródmózgowe. Dlatego, należy badać liczbę płytek krwi przed każdym podaniem produktu VELCADE. Należy wstrzymać leczenie produktem VELCADE w przypadku zmniejszenia liczby płytek krwi poniżej 25 000/  l, jak również w razie skojarzenia z melfalanem i prednizonem, jeśli liczba płytek krwi wynosi ≤ 30 000/  l (patrz punkt 4.2). Należy starannie oszacować stosunek korzyści do ryzyka, szczególnie u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką małopłytkowością i czynnikami ryzyka wystąpienia krwawienia.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Podczas leczenia produktem VELCADE należy często wykonywać pełną morfologię krwi z różnicowaniem, w tym liczbę płytek krwi. W celu leczenia trombocytopenii, jeśli jest to klinicznie wskazane należy rozważyć przetoczenie płytek krwi (patrz punkt 4.2). U pacjentów z MCL, stwierdzano przemijającą neutropenię odwracalną między cyklami, bez dowodów na skumulowaną neutropenię. Liczba neutrofilów była najmniejsza w dniu 11. każdego cyklu VELCADE i zwykle wracała do normy w następnym cyklu. W badaniu LYM-3002, czynniki stymulujące kolonie stosowało 78% pacjentów w ramieniu VcR-CAP i 61% pacjentów w ramieniu R-CHOP. Ponieważ pacjenci z neutropenią mają zwiększone ryzyko zakażeń, należy obserwować ich w celu wykrycia objawów zakażeń i niezwłocznie leczyć. Zgodnie z lokalnymi standardami w celu leczenia toksyczności hematologicznych można stosować czynniki stymulujące kolonie granulocytów.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy rozważyć profilaktyczne zastosowanie czynników stymulujących kolonie granulocytów w przypadku powtarzających się opóźnień w podaniu cyklu (patrz punkt 4.2). Uczynnienie wirusa półpaśca U pacjentów przyjmujących VELCADE zaleca się zastosowanie profilaktyki przeciwwirusowej. W badaniu klinicznym III fazy z udziałem pacjentów z wcześniej nieleczonym szpiczakiem mnogim całkowita częstość reaktywacji wirusa półpaśca była częstsza w grupie pacjentów leczonych VELCADE+melfalan+prednizon w porównaniu ze skojarzoną terapią melfalan+prednizon (odpowiednio 14% w porównaniu z 4%). U pacjentów z MCL (badanie LYM-3002), częstość zakażenia wirusem półpaśca wyniosła 6,7% w ramieniu VcR-CAP i 1,2% w ramieniu R-CHOP (patrz punkt 4.8). Zakażenie i reaktywacja wirusa WZW typu B (HBV) Gdy rytuksymab ma być stosowany w skojarzeniu z produktem VELCADE, należy zawsze przed rozpoczęciem leczenia wykonać badanie obecności HBV u pacjentów zagrożonych infekcją HBV.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Nosicieli WZW B, pacjentów z WZW B i pacjentów z WZW B w wywiadzie należy dokładnie obserwować pod kątem objawów klinicznych i wyników laboratoryjnych wskazujących na czynne zakażenie HBV w trakcie jak i po terapii skojarzonej rytuksymabem z produktem VELCADE. Należy rozważyć profilaktykę przeciwwirusową. Dodatkowe informacje – patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego z rytuksymabem. Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML) U pacjentów leczonych produktem VELCADE bardzo rzadko stwierdzano przypadki zakażenia wirusem Johna Cunninghama (JC), skutkujące PML i zgonem. Pacjenci z rozpoznaniem PML otrzymywali wcześniej towarzyszącą terapię immunosupresyjną. Większość przypadków PML rozpoznano w ciągu 12 miesięcy od podania pierwszej dawki produktu VELCADE. Jako część diagnozy różnicowej zaburzeń OUN należy regularnie badać pacjentów, czy nie występują u nich nowe objawy neurologiczne lub pogorszenie obecnych, lub objawy wskazujące na PML.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Specjalne środki ostrozności

W razie podejrzenia PML należy skierować pacjentów do specjalisty w leczeniu PML oraz rozpocząć odpowiednią diagnostykę PML. Należy odstawić produkt VELCADE w razie rozpoznania PML. Neuropatia obwodowa Bardzo często leczenie produktem VELCADE wiąże się z występowaniem neuropatii obwodowej, głównie czuciowej. Obserwowano też przypadki występowania ciężkiej neuropatii ruchowej z towarzyszącą jej lub nie, obwodową neuropatią czuciową. Zapadalność na neuropatię obwodową zwiększa się już po krótkim okresie stosowania leku, a jej największe nasilenie obserwowano w piątym cyklu leczenia. Pacjentów należy uważnie obserwować w kierunku następujących objawów neuropatii: uczucie pieczenia, hiperestezja, hipoestezja, parestezja, uczucie dyskomfortu, ból neuropatyczny lub osłabienie. W badaniu klinicznym III fazy, które porównywało podawanie produktu leczniczego VELCADE w postaci dożylnej z podskórną, częstość występowania zdarzeń neuropatii obwodowej stopnia ≥ 2 wynosiła 24% w grupie wstrzyknięć podskórnych i 41% w grupie wstrzyknięć dożylnych (p = 0,0124).

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Neuropatia obwodowa stopnia ≥ 3 wystąpiła u 6% pacjentów w grupie terapii podskórnej w porównaniu z 16% w grupie terapii dożylnej (p = 0,0264). Częstość występowania wszystkich stopni neuropatii obwodowej podczas podawania dożylnie produktu VELCADE była niższa we wcześniejszych badaniach niż w badaniu MMY-3021. Pacjenci, u których stwierdza się wystąpienie nowych objawów lub pogorszenie przebiegu już istniejącej neuropatii obwodowej powinni zostać poddani badaniu neurologicznemu. Może być wymagana zmiana dawki, schematu stosowania lub drogi podania na podskórną (patrz punkt 4.2). Stosowano różne metody leczenia neuropatii, w tym leczenie objawowe. Należy rozważyć wczesną i regularną obserwację objawów i ocenę neurologiczną neuropatii polekowej u pacjentów otrzymujących VELCADE w skojarzeniu z produktami leczniczymi związanymi z wystąpieniem neuropatii (np. talidomid). Należy także rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Poza neuropatią obwodową, także neuropatia autonomicznego układu nerwowego może przyczyniać się do występowania niektórych działań niepożądanych, takich jak: zależne od pozycji ciała niedociśnienie i ciężkie zaparcia z niedrożnością jelit. Dane dotyczące neuropatii autonomicznego układu nerwowego i jej wpływu na wyżej wymienione działania niepożądane są ograniczone. Drgawki Drgawki zgłaszano niezbyt często u pacjentów, u których w wywiadzie nie stwierdzono drgawek ani padaczki. Należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia pacjentów, u których występują czynniki ryzyka rozwoju drgawek. Niedociśnienie Leczeniu produktem VELCADE towarzyszy często hipotonia ortostatyczna/niedociśnienie zależne od pozycji ciała. Większość działań niepożądanych obserwowanych w trakcie leczenia ma nasilenie łagodne do umiarkowanego.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci, u których podczas leczenia produktem VELCADE (podawanym dożylnie) występowało niedociśnienie ortostatyczne, przed rozpoczęciem leczenia nie zgłaszali jego występowania. U większości pacjentów wymagane było leczenie niedociśnienia ortostatycznego. U nielicznych pacjentów z niedociśnieniem ortostatycznym występowały epizody omdlenia. Hipotonia ortostatyczna/niedociśnienie zależne od pozycji ciała nie były ściśle związane z wlewem produktu VELCADE w bolusie. Mechanizm tego zjawiska nie jest znany, niemniej może być ono częściowo spowodowane neuropatią układu autonomicznego. Neuropatia układu autonomicznego może być związana z podawaniem bortezomibu albo bortezomib może nasilać już istniejące schorzenie, takie jak: neuropatia cukrzycowa lub amyloidowa. Należy zachować ostrożność lecząc pacjentów z omdleniami w wywiadzie otrzymujących leki mogące powodować niedociśnienie lub odwodnionych wskutek nawracających biegunek lub wymiotów.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Specjalne środki ostrozności

W leczeniu hipotonii ortostatycznej/niedociśnienia zależnego od pozycji ciała może być wymagane dostosowanie dawek leków przeciwnadciśnieniowych, ponowne nawodnienie, podanie mineralokortykosteroidów i (lub) sympatykomimetyków. Pacjentów należy poinstruować, by zasięgnęli porady lekarza, gdy zaobserwują u siebie następujące objawy: zawroty głowy, zamroczenie i okresowo występujące omdlenia. Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (ang. posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) Zgłaszano przypadki wystąpienia zespołu PRES u pacjentów leczonych produktem VELCADE. Zespół PRES jest rzadkim, często odwracalnym, szybko rozwijającym się stanem neurologicznym, który może dawać następujące objawy: napady drgawkowe, nadciśnienie, bóle głowy, letarg, splątanie, ślepotę i inne zaburzenia widzenia oraz zaburzenia neurologiczne. Rozpoznanie należy potwierdzić metodami obrazowania mózgu ze wskazaniem na magnetyczny rezonans jądrowy (ang. Magnetic Resonance Imaging , MRI).

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Specjalne środki ostrozności

U osób, u których wystąpi PRES zaleca się odstawienie produktu VELCADE. Niewydolność serca Podczas leczenia bortezomibem zaobserwowano ostry rozwój lub zaostrzenie zastoinowej niewydolności serca i (lub) wystąpienie zmniejszenia frakcji wyrzutowej lewej komory serca. Zatrzymanie płynów może być czynnikiem predysponującym do wystąpienia objawów podmiotowych i przedmiotowych niewydolności serca. Pacjenci, u których występuje choroba serca lub u których są obecne czynniki ryzyka jej wystąpienia, powinni być ściśle monitorowani. Badania elektrokardiograficzne (EKG) W badaniach klinicznych stwierdzono pojedyncze przypadki wydłużenia odstępu QT. Nie ustalono związku przyczynowo-skutkowego. Choroby płuc Wśród pacjentów otrzymujących produkt VELCADE w rzadkich przypadkach zgłaszano występowanie ostrych chorób płuc z tworzeniem się rozlanych nacieków o nieznanej etiologii, takich jak zapalenie płuc, śródmiąższowe zapalenie płuc, nacieki w płucach oraz zespół ostrej niewydolności oddechowej (ang.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Specjalne środki ostrozności

acute respiratory distress syndrome , ARDS) (patrz punkt 4.8). Niektóre z tych zdarzeń zakończyły się zgonem pacjentów. Zaleca się wykonanie RTG klatki piersiowej przed rozpoczęciem leczenia w celu określenia stanu wyjściowego do oceny potencjalnych zmian w płucach po leczeniu. W przypadku pojawienia się nowych lub nasilenia istniejących objawów ze strony układu oddechowego (np.: kaszel, duszność) należy niezwłocznie przeprowadzić ocenę diagnostyczną i wdrożyć właściwe leczenie. Należy rozważyć stosunek korzyści do ryzyka przed kontynuowaniem terapii produktem VELCADE. W badaniu klinicznym, dwóch pacjentów (z dwóch) otrzymujących dużą dawkę cytarabiny (2 g/m 2 na dobę) w ciągłym wlewie przez 24 godziny równocześnie z daunorubicyną i produktem VELCADE z powodu nawrotu ostrej białaczki szpikowej zmarło w wyniku ARDS we wczesnym etapie terapii, a badanie zostało zakończone.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Dlatego też, nie jest zalecane takie leczenie w skojarzeniu z dużą dawką cytarabiny (2 g/m 2 na dobę) w ciągłym wlewie przez 24 godziny. Zaburzenia czynności nerek Powikłania dotyczące nerek są częste wśród pacjentów ze szpiczakiem mnogim. Pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy uważnie obserwować (patrz punkty 4.2 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Bortezomib jest metabolizowany przy udziale enzymów wątrobowych. Całkowite narażenie na bortezomib zwiększa się u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby; tym pacjentom należy podawać zmniejszone dawki produktu VELCADE i uważnie obserwować czy nie występują objawy toksyczności (patrz punkty 4.2 i 5.2). Reakcje wątroby U pacjentów otrzymujących produkt VELCADE i towarzyszące produkty lecznicze z powodu poważnych zaburzeń medycznych w rzadkich przypadkach obserwowano wystąpienie niewydolności wątroby.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Inne obserwowane zaburzenia czynności wątroby obejmują zwiększenie stężenia enzymów wątrobowych, hiperbilirubinemię oraz zapalenie wątroby. Zmiany te mogą być odwracalne po odstawieniu bortezomibu (patrz punkt 4.8). Zespół rozpadu guza Ponieważ bortezomib jest produktem cytotoksycznym i może gwałtownie zabijać nowotworowe komórki plazmatyczne i komórki MCL, mogą pojawić się powikłania w postaci zespołu rozpadu guza. Dużym ryzykiem wystąpienia zespołu rozpadu guza obarczeni są pacjenci, u których przed leczeniem masa nowotworu była duża. Pacjentów tych należy uważnie monitorować i podjąć odpowiednie środki ostrożności. Skojarzone stosowanie produktów leczniczych Należy ściśle obserwować pacjentów, którym bortezomib podaje się w skojarzeniu z silnie działającymi inhibitorami CYP3A4. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania bortezomibu w skojarzeniu z substratami CYP3A4 lub CYP2C19 (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów przyjmujących jednocześnie doustne leki przeciwcukrzycowe należy potwierdzić prawidłowe parametry czynności wątroby i zachować ostrożność (patrz punkt 4.5). Potencjalne reakcje związane z kompleksami immunologicznymi Potencjalne reakcje związane z kompleksami immunologicznymi, takie jak reakcje typu choroby posurowiczej, zapalenie wielostawowe z towarzyszącą wysypką oraz proliferacyjne kłębuszkowe zapalenie nerek obserwowano niezbyt często. W razie pojawienia się poważnych reakcji bortezomib należy odstawić.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania in vitro wskazują, że bortezomib jest słabym inhibitorem izoenzymów cytochromu P450 (CYP): 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4. Ponieważ udział CYP2D6 w metabolizmie bortezomibu jest ograniczony (7%), nie należy spodziewać się wpływu na metabolizm bortezomibu u pacjentów z fenotypem o słabym metabolizmie CYP2D6. Badanie interakcji lekowych oceniające wpływ ketokonazolu, silnego inhibitora CYP3A4 na farmakokinetykę bortezomibu (podawanego dożylnie), wykazało średnie zwiększenie pola pod krzywą AUC bortezomibu o 35% [CI 90% (1,032 do 1,772)] w oparciu o dane od 12 pacjentów. Dlatego pacjenci powinni być ściśle obserwowani, gdy otrzymują bortezomib w połączeniu z silnym inhibitorem CYP3A4 (np.: ketokonazol, rytonawir). W badaniu interakcji lekowych oceniającym wpływ omeprazolu, będącego silnym inhibitorem CYP2C19 na farmakokinetykę bortezomibu (podawanego dożylnie), nie stwierdzono znamiennego wpływu na farmakokinetykę bortezomibu w oparciu o dane od 17 pacjentów.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Interakcje

Badanie interakcji lekowych oceniające wpływ ryfampicyny, silnego induktora CYP3A4 na farmakokinetykę bortezomibu (podawanego dożylnie), wykazało na podstawie danych od 6 pacjentów średnie zmniejszenie AUC bortezomibu o 45%. Dlatego, że skuteczność może się zmniejszyć, nie zaleca się jednoczesnego stosowania bortezomibu z silnymi induktorami CYP3A4 (np.: ryfampicyną, karbamazepiną, fenytoiną, fenobarbitalem i zielem dziurawca (Hypericum perforatum) . W tym samym badaniu interakcji lekowych oceniano wpływ deksametazonu, słabego induktora CYP3A4 na farmakokinetykę bortezomibu (podawanego dożylnie). Na podstawie danych od 7 pacjentów wykazano brak istotnego wpływu na właściwości farmakokinetyczne bortezomibu. Badania interakcji lekowych oceniające wpływ oddziaływania między melfalanem i prednizonem na farmakokinetykę bortezomibu (podawanego dożylnie) wykazały zwiększenie średniego pola powierzchni pod krzywą AUC bortezomibu o 17%, w oparciu o dane zebrane od 21 pacjentów.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Interakcje

Wynik ten nie jest uważany za istotny klinicznie. Podczas badań klinicznych u pacjentów z cukrzycą przyjmujących doustne leki hipoglikemizujące niezbyt często i często obserwowano występowanie zarówno hipo, jak i hiperglikemii. U pacjentów przyjmujących doustne leki przeciwcukrzycowe otrzymujących leczenie produktem VELCADE może być wymagana uważna obserwacja stężenia glukozy w osoczu krwi oraz dostosowanie dawek leków przeciwcukrzycowych.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Pacjenci płci męskiej i żeńskiej będący w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji w trakcie i do 3 miesięcy po zakończeniu leczenia. Ciąża Brak danych klinicznych dotyczących ekspozycji na produkt VELCADE w okresie ciąży. Nie przeprowadzono pełnego badania teratogennego wpływu bortezomibu. Badania niekliniczne, podczas których bortezomib był podawany ciężarnym samicom szczurów i królików w maksymalnych tolerowanych przez nie dawkach nie wykazały wpływu na rozwój zarodka/płodu. Nie przeprowadzono badań na zwierzętach w celu określenia wpływu bortezomibu na przebieg porodu i rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3). Produktu leczniczego VELCADE nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Jeżeli produkt VELCADE stosowany jest w okresie ciąży lub jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę w czasie przyjmowania tego produktu, powinna zostać poinformowana o potencjalnym niebezpieczeństwie dla płodu. Talidomid jest substancją czynną o znanym działaniu teratogennym obejmującym ciężkie i zagrażające życiu wady wrodzone. Talidomid nie może być stosowany przez kobiety w ciąży lub przez kobiety, które mogą zajść w ciążę, tylko jeśli spełnione są wszystkie wymagania „Programu Zapobiegania Ciąży Thalidomide”. Pacjenci otrzymujący VELCADE w skojarzeniu z talidomidem powinni postępować zgodnie z zasadami wyżej wymienionego programu. W celu uzyskania dodatkowych informacji, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego talidomidu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy bortezomib przenika do mleka kobiecego. Z powodu potencjalnych poważnych działań niepożądanych, które mogą wystąpić u niemowląt karmionych piersią, w trakcie leczenia produktem VELCADE należy przerwać karmienie piersią.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność Nie przeprowadzano badań produktu VELCADE dotyczących płodności (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt VELCADE może wywierać umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Przyjmowanie produktu VELCADE może bardzo często wiązać się z wystąpieniem zmęczenia, często zawrotów głowy, niezbyt często omdleń i niedociśnienia związanego z pozycją ciała, niedociśnienia ortostatycznego lub często niewyraźnego widzenia. Dlatego pacjenci muszą zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Ciężkie działania niepożądane zgłaszane niezbyt często podczas terapii produktem VELCADE obejmowały niewydolność serca, zespół rozpadu guza, nadciśnienie płucne, zespół tylnej odwracalnej encefalopatii, ostre rozlane naciekowe choroby płuc oraz rzadko neuropatię autonomiczną. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi podczas terapii produktem VELCADE były nudności, biegunka, zaparcia, wymioty, zmęczenie, gorączka, trombocytopenia, niedokrwistość, neutropenia, obwodowa neuropatia (w tym czuciowa), ból głowy, parestezje, zmniejszenie apetytu, duszność, wysypka, półpasiec i ból mięśni. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Szpiczak mnogi Wymienione w Tabeli 7. działania niepożądane miały w opinii badaczy co najmniej możliwy lub prawdopodobny związek przyczynowy ze stosowaniem produktu VELCADE.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Działania niepożądane

Zawarte w Tabeli 7 działania niepożądane pochodzą ze zintegrowanego zestawu danych od 5 476 pacjentów, z których 3 996 było leczonych produktem VELCADE w dawce 1,3 mg/m 2 pc. W sumie produkt VELCADE w leczeniu szpiczaka mnogiego otrzymywało 3 974 pacjentów. Działania niepożądane wymieniono poniżej, według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstości występowania zdefiniowano w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000) i bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabelę 7 opracowano z zastosowaniem słownictwa MedDRA w wersji 14.1.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Działania niepożądane

Zawiera ona również działania niepożądane z raportów po wprowadzeniu produktu do obrotu, których nie stwierdzano w trakcie badań klinicznych. Tabela 7: Działania niepożądane u pacjentów ze szpiczakiem mnogim otrzymujących produkt VELCADE w monoterapii lub terapii skojarzonej

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów inarządów	Częstość występowania	Działanie niepożądane
Zakażeniai zarażenia	Często	półpasiec (włącznie z postacią rozsianą i oczną), zapalenie płuc*,opryszczka zwykła*, zakażenie grzybicze*

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Działania niepożądane

pasożytnicze	Niezbyt często	zakażenie*, zakażenia bakteryjne *, zakażenia wirusowe *, posocznica (w tym wstrząs septyczny)*, odoskrzelowe zapalenie płuc, zakażenie wirusem opryszczki*, opryszczkowe zapalenie opon mózgowych i mózgu#, bakteriemia (w tym staphylococcus), jęczmień, grypa, zapalenie tkanki łącznej, zakażenie związanez obecnością cewnika, zakażenie skóry*, zakażenie ucha*, zakażenie gronkowcem*, zakażenie zęba*
Rzadko	zapalenie opon mózgowych (w tym bakteryjne), zakażenie wirusem Epstein-Barr’a, opryszczka narządów płciowych, zapalenie migdałków, zapalenie wyrostka sutkowatego, powirusowy zespółzmęczenia
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone(w tym torbiele i polipy)	Rzadko	nowotwór złośliwy, białaczka plazmocytowa, rak nerkowokomórkowy, guz, ziarniniak grzybiasty, nowotwór łagodny*
Zaburzenia krwii układu chłonnego	Bardzo często	małopłytkowość*, neutropenia*, niedokrwistość *
Często	leukopenia*, limfopenia*
Niezbyt często	pancytopenia*, neutropenia z gorączką, koagulopatia*, leukocytoza*, limfadenopatia, niedokrwistość hemolityczna#
Rzadko	rozsiane wykrzepianie śródnaczyniowego, trombocytoza*, zespół nadlepkości, inne nieokreślone zaburzenia płytek krwi, plamica małopłytkowa, inne nieokreślone zaburzenia krwi, skaza krwotoczna,naciek limfocytarny
Zaburzenia układu immunologicznego	Niezbyt często	obrzęk naczyniowy#, nadwrażliwość*
Rzadko	wstrząs anafilaktyczny, amyloidozą, reakcja kompleksówimmunologicznych Typu III
Zaburzenia endokrynologiczne	Niezbyt często	zespół Cushing'a*, nadczynność tarczycy*, nieprawidłowewydzielanie hormonu antydiuretycznego
Rzadko	niedoczynność tarczycy
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Bardzo często	zmniejszenie apetytu
Często	odwodnienie, hipokaliemia*, hiponatremia*, nieprawidłowaglikemia*, hipokalcemia*, nieprawidłowe wyniki badań enzymów*
Niezbyt często	zespół rozpadu guza, brak prawidłowego rozwoju*, hipomagnezemia*, hipofosfatemia*, hiperkaliemia*, hiperkalcemia*, hipernatremia*, nieprawidłowe stężenie kwasu moczowego*,cukrzyca*, retencja płynów
Rzadko	hipermagnezemia*, kwasica, zaburzenia równowagi elektrolitowej*, nadmiar płynów, hipochloremia*, hipowolemia*, hiperchloremia*, hiperfosfatemia*, choroba metaboliczna, niedobór witamin B, niedobór witaminy B12, skaza moczanowa, zwiększenie apetytu,nietolerancja alkoholu
Zaburzenia psychiczne	Często	zaburzenia nastroju*, zaburzenia lękowe*, zaburzenia snu*
Niezbyt często	zaburzenia psychiczne*, omamy*, zaburzenia psychotyczne*, splątanie*, niepokój
Rzadko	myśli samobójcze*, zaburzenia adaptacyjne, delirium, zmniejszenielibido
Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo często	neuropatie*, obwodowa neuropatia czuciowa, dyzestezja*,nerwoból*
Często	neuropatia ruchowa*, utrata świadomości (w tym omdlenie), zawroty głowy*, zaburzenia smaku*, letarg, ból głowy*
Niezbyt często	drżenie, obwodowa neuropatia czuciowo-ruchowa, dyskineza*, zaburzenia koordynacji móżdżkowej i równowagi*, zaburzenia pamięci (bez demencji)*, encefalopatia*, zespół tylnej odwracalnej encefalopatii#, neurotoksyczność, zaburzenia drgawkowe*, nerwoból poopryszczkowy, zaburzenia mowy*, zespół niespokojnych nóg,migrena, rwa kulszowa, zaburzenia uwagi, nieprawidłowe odruchy*, omam węchowy

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Działania niepożądane

	Rzadko	krwotok wewnątrzczaszkowy (w tym podpajęczynówkowy)*, obrzęk mózgu, przemijający napad niedokrwienny, śpiączka, brak równowagi układu autonomicznego, neuropatia autonomiczna, porażenie nerwów czaszkowych*, porażenie*, niedowład*, zamroczenie, zespół pnia mózgu, zaburzenia mózgowo-naczyniowe, uszkodzenie korzeni nerwowych, zwiększona aktywność psychomotoryczna, ucisk rdzenia kręgowego, inne nieokreślone zaburzenia poznawcze, zaburzenia ruchowe, inne nieokreślone zaburzenia układu nerwowego, zapalenie korzeni nerwowych,ślinienie się, hipotonia
Zaburzenia oka	Często	obrzęk oka*, nieprawidłowe widzenie*, zapalenie spojówek*
Niezbyt często	krwotok w gałce ocznej*, zakażenie powieki*, zapalenie gałkiocznej*, podwójne widzenie, zespół suchego oka*, podrażnienie oka*, ból oka, nasilone łzawienie, wydzielina z oka
Rzadko	uszkodzenie rogówki*, wytrzeszcz, zapalenie siatkówki, ubytek pola widzenia, inne nieokreślone zaburzenia oka (w tym powieki), nabyte zapalenie gruczołu łzowego, światłowstręt, fotopsja, neuropatia wzrokowa#, zaburzenie widzenia różnego stopnia (do ślepotywłącznie*),
Zaburzenia ucha i błędnika	Często	zawroty głowy*
Niezbyt często	zaburzenie słuchu (w tym szumy)*, zaburzenia słuchu (do głuchotywłącznie), dyskomfort uszu*
Rzadko	krwotok z uszu, zapalenie nerwu przedsionkowego, inne nieokreślone zaburzenia uszu
Zaburzenia serca	Niezbyt często	tamponada serca#, zatrzymanie krążenia i oddechu*, migotanie serca (w tym przedsionków), niewydolność serca (w tym lewej i prawej komory)*, arytmia*, tachykardia*, kołatania serca, dławica piersiowa, zapalenie osierdzia (w tym wysięk osierdziowy)*,kardiomiopatia*, dysfunkcja komór*, bradykardia
Rzadko	trzepotanie przedsionków, zawał mięśnia sercowego*, blok przedsionkowo-komorowy*, zaburzenia sercowo-naczyniowe (w tym wstrząs kardiogenny), Torsade de pointes, dławica piersiowaniestabilna, zaburzenia zastawek serca*, niewydolność tętnic wieńcowych, zatrzymanie zatokowe
Zaburzenia naczyniowe	Często	niedociśnienie*, niedociśnienie ortostatyczne, nadciśnienie*
Niezbyt często	incydent naczyniowo-mózgowy#, zakrzepica żył głębokich*, krwotok*, zakrzepowe zapalenie żył (w tym żył powierzchniowych), zapaść krążeniowa (w tym wstrząs hipowolemiczny), zapalenie żył, nagłe zaczerwienienie*, krwiak (w tym okołonerkowy)*, słabe krążenie obwodowe*, zapalenie naczyń, przekrwienie (w tym gałkiocznej)*
Rzadko	zatorowość obwodowa, obrzęk limfatyczny, bladość, czerwienica bolesna kończyn, rozszerzenie naczyń, odbarwienie żył, niewydolność żylna
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia	Często	duszność*, krwawienie z nosa, zapalenie górnych lub dolnych dróg oddechowych*, kaszel*
Niezbyt często	zatorowość płucna, wysięk opłucnowy, obrzęk płuc (w tym ostry), krwawienie pęcherzykowe#, skurcz oskrzeli, POChP*, niedotlenienie krwi*, przekrwienie dróg oddechowych*, niedotlenienie narządów itkanek, zapalenie opłucnej*, czkawka, wyciek z nosa, dysfonia, sapanie
Rzadko	niewydolność oddechowa, zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS), bezdech, odma opłucnowa, niedodma, nadciśnienie płucne, krwioplucie, hiperwentylacja, duszność typu orthopnoe, zapalenie płuc, zasadowica oddechowa, szybkie oddychanie, zwłóknienie płuc, zaburzenia oskrzeli*, hipokapnia*, śródmiąższowa choroba płuc, nacieki w płucach, ucisk w gardle, suchość w gardle, zwiększone wydzielanie w górnych drogach oddechowych, podrażnienie gardła,zespół kaszlowy górnych dróg oddechowych
Zaburzenia	Bardzo często	nudności i wymioty*, biegunka*, zaparcia

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Działania niepożądane

żołądka i jelit	Często	krwotok żołądkowo-jelitowy (w tym śluzówkowy)*, niestrawność, zapalenie jamy ustnej*, rozdęcie brzucha, ból jamy ustnej i gardła*, ból brzucha (w tym ból żołądka i jelit)*, zaburzenia w jamie ustnej*,wzdęcia
Niezbyt często	zapalenie trzustki (w tym przewlekłe)*, krwawe wymioty, obrzęk warg*, niedrożność żołądka i jelit (w tym niedrożność jelita cienkiego, ileus)*, dyskomfort w jamie brzusznej, owrzodzenie jamy ustnej*, zapalenie jelit*, zapalenie żołądka*, krwawienie z dziąseł, choroba refluksowa żołądkowo-przełykowa*, zapalenie jelita grubego (w tym spowodowane bakteriami clostridium difficile)*, niedokrwienne zapalenie jelita grubego#, zapalenie żołądka i jelit*, dysfagia, zespół jelita drażliwego, inne nieokreślone zaburzenia żołądkowo-jelitowe, obłożony język, zaburzenia motoryki żołądkai jelit*, zaburzenia gruczołów ślinowych*
Rzadko	ostre zapalenie trzustki, zapalenie otrzewnej*, obrzęk języka*, wodobrzusze, zapalenie przełyku, zapalenie warg, nietrzymanie stolca, atonia zwieracza odbytu, kamienie kałowe, owrzodzenia i perforacja żołądka i jelit*, przerost dziąseł, okrężnica olbrzymia, wydzielina z odbytu, pęcherze w jamie ustnej i gardle*, ból warg, zapalenie ozębnej, szczelina odbytu, zmiana czynności jelit, bólodbytnicy, nieprawidłowe stolce
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Często	nieprawidłowe wartości enzymów wątrobowych*
Niezbyt często	hepatotoksyczność (w tym zaburzenia wątroby), zapalenie wątroby*,cholestaza
Rzadko	niewydolność wątroby, hepatomegalia, zespół Budd-Chiari, cytomegalowirusowe zapalenie wątroby, krwotok wątrobowy, kamica żółciowa
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej	Często	wysypka*, świąd*, rumień, suchość skóry
Niezbyt często	rumień wielopostaciowy, pokrzywka, ostre neutrofilowe zapalenie skóry z gorączką, toksyczne wykwity skórne, toksyczno-rozpływna nekroliza naskórka, zespół Stevensa-Johnsona#, zapalenie skóry*, zaburzenia włosów*, wybroczyny, siniak, uszkodzenie skóry, plamica, guzki na skórze*, łuszczyca, zwiększona potliwość, nocnepocenie, odleżyny#, trądzik*, pęcherze*, zaburzenia pigmentacji*
Rzadko	reakcja skórna, nacieki limfocytarne Jessner'a, zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej, krwotok podskórny, sinica marmurkowata, stwardnienie skóry, grudki, reakcja nadwrażliwości na światło, łojotok, zimne poty, inne nieokreślone choroby skóry,przebarwienia skóry, owrzodzenia skóry, zmiany płytki paznokcia
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Bardzo często	ból mięśniowo-kostny*
Często	kurcze mięśni*, ból kończyn, osłabienie siły mięśniowej
Niezbyt często	drgania mięśniowe, obrzęk stawów, zapalenie stawów*, sztywność stawów, miopatie*, uczucie ciężkości
Rzadko	rabdomioliza, zespół bólowo-dysfunkcyjny stawu skroniowo-żuchwowego, przetoka, wysięk stawowy, ból szczęki, choroba kości, zakażenia i zapalenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej*, torbiel maziówkowa
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Często	zaburzenia nerek*
Niezbyt często	ostra niewydolność nerek, przewlekła niewydolność nerek*, zakażenie dróg moczowych*, objawy przedmiotowe i podmiotowe zdróg moczowych*, krwiomocz*, zastój moczu, zaburzenia oddawania moczu*, białkomocz, azotemia, skąpomocz*, częstomocz
Rzadko	podrażnienie pęcherza moczowego
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi	Niezbyt często	krwotok z pochwy, ból narządów płciowych*, zaburzenia erekcji
Rzadko	zaburzenia jąder*, zapalenie gruczołu krokowego, zaburzenia piersiu kobiet, tkliwość najądrza, zapalenie najądrza, ból w miednicy, owrzodzenie pochwy
Wady wrodzone, choroby rodzinne igenetyczne	Rzadko	aplazja, wady rozwojowe żołądka i jelit, rybia łuska
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu	Bardzo często	gorączka*, zmęczenie, astenia
Często	obrzęki (w tym obwodowe), dreszcze, ból*, złe samopoczucie*

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Działania niepożądane

podania	Niezbyt często	ogólne pogorszenie stanu zdrowia fizycznego*, obrzęk twarzy*, reakcja w miejscu wstrzyknięcia*, zaburzenia błon śluzowych*, ból w klatce piersiowej, zaburzenia chodu, uczucie zimna, wynaczynienie*, powikłania związane z zastosowaniem cewnika naczyniowego*, zmiany pragnienia*, dyskomfort w klatce piersiowej, uczucie zmiany temperatury ciała*, ból w miejscuwstrzyknięcia*
Rzadko	zgon (w tym nagły), niewydolność wielonarządowa, krwotok w miejscu wstrzyknięcia*, przepuklina (w tym rozwór)*, upośledzone gojenie, zapalenie*, zapalenie żyły w miejscuwstrzyknięcia*, tkliwość, wrzód, drażliwość, ból w klatce piersiowej niepochodzący od serca, ból wywołany wprowadzaniem cewnika naczyniowego, uczucie obcego ciała
Badania diagnostyczne	Często	zmniejszenie masy ciała
Niezbyt często	hiperbilirubinemia*, nieprawidłowy proteinogram*, zwiększenie masy ciała, nieprawidłowe wyniki badania krwi*, zwiększeniestężenia białka C-reaktywnego
Rzadko	nieprawidłowe stężenie gazów we krwi*, nieprawidłowy zapis EKG (w tym wydłużenie odstępu QT)*, nieprawidłowy wynik INR (ang. International Normalised Ratio - wystandaryzowany współczynnik czasu protrombinowego)*, zmniejszenie pH żołądkowego, zwiększenie agregacji płytek, zwiększenie stężenia troponiny I, obecność wirusów i dodatnia serologia*, nieprawidłowe wynikibadania moczu*
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach	Niezbyt często	upadek, kontuzja
Rzadko	reakcja poprzetoczeniowa, złamania*, dreszcze*, uraz twarzy, urazstawu*, oparzenia, skaleczenia*, ból wywołany procedurami medycznymi, urazy po napromienieniu*
Procedurymedyczne i chirurgiczne	Rzadko	aktywacja makrofagów

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Działania niepożądane

* Wskazuje określenia, które obejmują więcej niż jeden preferowany termin MedDRA. # Raporty po wprowadzeniu do obrotu. Chłoniak z komórek płaszcza (MCL) Profil bezpieczeństwa produktu VELCADEu 240 pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza (MCL), do którego włączono 240 pacjentów leczonych produktem VELCADE w zalecanej dawce 1,3 mg/m 2 w skojarzeniu z rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem (VcR-CAP) w porównaniu z 242 pacjentami leczonymi rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną, winkrystyną i prednizonem [R-CHOP] był relatywnie zbieżny z obserwowanym u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, a główne różnice opisano poniżej. Dodatkowe działania niepożądane stwierdzone podczas stosowania terapii skojarzonej (VcR-CAP) to zakażenie WZW B (< 1%) i niedokrwienie mięśnia sercowego (1,3%). Podobne częstości występowania tych zdarzeń w obu ramionach badania wskazują, że nie można przypisać tych działań niepożądanych do samego produktu VELCADE.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Działania niepożądane

Istotne różnice w populacji pacjentów z MCL w porównaniu z pacjentami uczestniczącymi w badaniach szpiczaka mnogiego to o ≥ 5% większa częstość hematologicznych działań niepożądanych (neutropenia, trombocytopenia, leukopenia, niedokrwistość, limfopenia), obwodowa czuciowa neuropatia, nadciśnienie, gorączka, zapalenie płuc, zapalenie jamy ustnej i zaburzenia dotyczące włosów. W Tabeli 8 przedstawiono działania niepożądane stwierdzone w badaniu LYM-3002 występujące u ≥ 1% pacjentów, z podobną lub większą częstością w ramieniu VcR-CAP i z co najmniej możliwym lub prawdopodobnym związkiem przyczynowym ze składnikami terapii VcR-CAP. Dołączono także działania niepożądane stwierdzone w ramieniu VcR-CAP, które badacze uznali za co najmniej możliwie lub prawdopodobnie związane z produktem VELCADE na podstawie danych historycznych z badań szpiczaka mnogiego. Działania niepożądane wymieniono poniżej, według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Działania niepożądane

Częstości występowania zdefiniowano w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000) i bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabelę 8 opracowano z zastosowaniem słownictwa MedDRA w wersji 16. Tabela 8: Działania niepożądane u pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza leczonych VcR-CAP

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów inarządów	Częstość występowania	Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze	Bardzo często	zapalenie płuc*
Często	posocznica (w tym wstrząs septyczny)*, półpasiec (włącznie postać rozsiana i oczna), zakażenie wirusem opryszczki*, zakażenia bakteryjne *, zakażenie górnych/dolnych dróg oddechowych*,zakażenie grzybicze*, opryszczka zwykła*
Niezbyt często	zakażenie WZW B*, odoskrzelowe zapalenie płuc
Zaburzenia krwii układu chłonnego	Bardzo często	trombocytopenia*, neutropenia z gorączką, neutropenia*,leukopenia*, niedokrwistość*, limfopenia*
Niezbyt często	pancytopenia*
Zaburzenia układuimmunologicznego	Często	nadwrażliwość*
Niezbyt często	reakcja anafilaktyczna
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Bardzo często	zmniejszenie apetytu
Często	hipokaliemia *, nieprawidłowa glikemia *, hiponatremia *, cukrzyca*,retencja płynów
Niezbyt często	zespół rozpadu guza
Zaburzeniapsychiczne	Często	zaburzenia snu*
Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo często	obwodowa neuropatia czuciowa, dyzestezja*, nerwoból*
Często	neuropatie*, neuropatia ruchowa*, utrata świadomości (w tymomdlenie), encefalopatia*, obwodowa neuropatia czuciowo-ruchowa, zawroty głowy*, zaburzenia smaku*, neuropatia autonomiczna
Niezbyt często	brak równowagi układu autonomicznego
Zaburzenia oka	Często	nieprawidłowe widzenie*
Zaburzenia ucha ibłędnika	Często	zaburzenie słuchu (w tym szumy)*
Niezbyt często	zawroty głowy*, zaburzenia słuchu (do głuchoty włącznie)
Zaburzenia serca	Często	migotanie serca (w tym przedsionków), arytmia*, niewydolność serca (w tym lewej i prawej komory)*, niedokrwienie mięśnia sercowego,dysfunkcja komór*
Niezbyt często	zaburzenia sercowo-naczyniowe (w tym wstrząs kardiogenny)
Zaburzenianaczyniowe	Często	nadciśnienie*, niedociśnienie*, niedociśnienie ortostatyczne
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia	Często	duszność*, kaszel*, czkawka
Niezbyt często	zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS), zatorowość płucna, zapalenie płuc, nadciśnienie płucne, obrzęk płuc (w tym ostry)
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	nudności i wymioty*, biegunka*, zapalenie jamy ustnej*, zaparcia
Często	krwawienie z żołądka i jelit (w tym z błony śluzowej)*, wzdęcie brzucha, niestrawność, ból jamy ustnej i gardła*, zapalenie żołądka*, owrzodzenie jamy ustnej*, dyskomfort w jamie brzusznej, dysfagia, zapalenie żołądka i jelit*, ból brzucha (w tym ból żołądka, jelit iśledziony)*, zaburzenia w jamie ustnej*
Niezbyt często	zapalenie jelita grubego (w tym spowodowane bakteriami clostridiumdifficile)*
Zaburzenia wątrobyi dróg żółciowych	Common	hepatotoksyczność (w tym zaburzenia wątroby)
Niezbyt często	niewydolność wątroby
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej	Bardzo często	zaburzenia włosów*

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Działania niepożądane

Często świąd*, zapalenie skóry*, wysypka*

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkankiłącznej

Często

kurcze mięśni*, ból mięśniowo-kostny*, ból kończyn

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia nereki dróg moczowych	Często	zakażenie dróg moczowych*
Zaburzenia ogólnei stany w miejscu podania	Bardzo często	gorączka*, zmęczenie, astenia
Często	obrzęki (w tym obwodowe), dreszcze, reakcja w miejscuwstrzyknięcia*, złe samopoczucie*
Badania diagnostyczne	Często	hiperbilirubinemia*, nieprawidłowy proteinogram*, zmniejszenie masy ciała, zwiększenie masy ciała

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Działania niepożądane

* Wskazuje określenia, które obejmują więcej niż jeden preferowany termin MedDRA Opis wybranych działań niepożądanych Uczynnienie wirusa półpaśca Szpiczak mnogi Leki przeciwwirusowe zastosowano profilaktycznie u 26% pacjentów grupy terapeutycznej Vc + M + P. Częstość występowania półpaśca u pacjentów z grupy terapeutycznej Vc + M + P, którzy nie otrzymali leków przeciwwirusowych wynosiła 17% w porównaniu z 3% w przypadku pacjentów profilaktycznie przyjmujących takie leki. Chłoniak z komórek płaszcza Profilaktykę przeciwwirusową stosowano u 137 z 240 pacjentów (57%) w ramieniu VcR-CAP. Częstość półpaśca w ramieniu VcR-CAP wyniosła 10,7% u pacjentów niestosujących profilaktyki przeciwwirusowej w porównaniu z 3,6% u pacjentów, którzy stosowali profilaktykę przeciwwirusową (patrz punkt 4.4). Zakażenie i reaktywacja WZW B Chłoniak z komórek płaszcza Zakażenie HBV ze skutkiem śmiertelnym stwierdzono u 0,8% (n = 2) pacjentów w grupie nie otrzymującej VELCADE (rytuksymab, cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna i prednizon; R-CHOP ) oraz u 0,4% (n = 1) pacjentów otrzymujących VELCADE w skojarzeniu z rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną, winkrystyną i prednizonem (VcR-CAP).

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Działania niepożądane

Całkowita częstość zakażeń WZW B była podobna u pacjentów w grupie VcR-CAP lub R-CHOP (odpowiednio 0,8% vs 1,2%). Neuropatia obwodowa w schematach złożonych Szpiczak mnogi Poniższa tabela przedstawia częstość neuropatii obwodowej w schematach złożonych z badań, w których VELCADE był podawany w indukcji leczenia w skojarzeniu z deksametazonem (badanie IFM-2005-01) oraz talidomidem i deksametazonem (badanie MMY-3010): Tabela 9: Częstość neuropatii obwodowej podczas indukcji leczenia wg toksyczności i rezygnacji z leczenia z powodu neuropatii obwodowej

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Działania niepożądane

IFM-2005-01	MMY-3010
	VDDx(N = 239)	VcDx(N = 239)	TDx(N = 126)	VcTDx(N = 130)
Częstość PN (%)PN każdego stopnia	3	15	12	45
≥ PN Stopnia 2	1	10	2	31
≥ PN Stopnia 3	< 1	5	0	5
Rezygnacja z leczenia z powodu PN (%)	< 1	2	1	5

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Działania niepożądane

VDDx = winkrystyna, doksorubicyna, deksametazon; VcDx = VELCADE, deksametazon; TDx = talidomid, deksametazon; VcTDx = VELCADE, talidomid, deksametazon; PN = neuropatia obwodowa Uwaga: Neuoropatia obwodowa obejmuje następujące terminy: neuoropatia obwodowa, neuoropatia obwodowa ruchowa, neuoropatia obwodowa czuciowa i polineuropatia. Chłoniak z komórek płaszcza W poniższej tabeli przedstawiono częstość obwodowej neuropatii w schematach skojarzonych w badaniu LYM-3002, w którym produkt VELCADE podawano razem z rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem (R-CAP): Tabela 10: Częstość obwodowej neuropatii w badaniu LYM-3002 wg toksyczności i przerwania leczenia z powodu neuropatii obwodowej

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Działania niepożądane

	VcR-CAP (N = 240)	R-CHOP (N = 242)
Częstość PN (%) Wszystkie stopnie PN	30	29
≥ Stopień 2 PN	18	9
≥ Stopień 3 PN	8	4
Przerwanie leczenia z powodu PN (%)	2	< 1

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Działania niepożądane

VcR-CAP = VELCADE, rytuksymab, cyklofosfamid, doksorubicyna i prednizon; R-CHOP = rytuksymab, cyklofosfamid, doksorubicin, winkrystyna i prednizon; PN = neuropatia obwodowa Neuropatia obwodowa obejmuje preferowane określenia: czuciowa neuropatia obwodowa, neuropatia obwodowa, ruchowa neuropatia obwodowa i czuciowo-ruchowa neuropatia obwodowa Pacjenci w podeszłym wieku z MCL 42,9% pacjentów otrzymujących schemat VcR-CAP było w wieku od 65 do 74 lat a 10,4% miało co najmniej 75 lat. Chociaż w drugiej grupie pacjentów oba schematy VcR-CAP oraz R-CHOP były gorzej tolerowane, ciężkie zdarzenia niepożądane w grupach VcR-CAP wystąpiły u 68% w porównaniu z 42% w grupie R-CHOP. Istotne różnice w profilu bezpieczeństwa monoterapii produktem VELCADE podawanym podskórnie w porównaniu do podawania dożylnego W badaniu III fazy pacjenci, którzy otrzymywali produkt VELCADE podskórnie w porównaniu do podawania dożylnego mieli o 13% mniejszą całkowitą częstość występowania związanych z leczeniem działań niepożądanych o toksyczności stopnia 3 lub wyższego oraz o 5% mniejszą częstość rezygnacji z leczenia produktem VELCADE.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Działania niepożądane

Całkowita częstość występowania biegunki, bólu żołądka, jelit i brzucha, stanów osłabienia, zakażeń górnych dróg oddechowych i neuropatii obwodowych była o 12%-15% mniejsza w grupie podskórnej niż w grupie dożylnej. Ponadto, częstość występowania neuropatii obwodowych o toksyczności stopnia 3 lub wyższego była o 10% mniejsza a odsetek rezygnacji z leczenia z powodu neuropatii obwodowych był o 8% mniejszy w grupie podskórnej niż dożylnej. Sześć procent pacjentów zgłosiło miejscowe działania niepożądane na podanie podskórne, przeważnie było to zaczerwienienie. Reakcje te ustępowały w medianie 6 dni, u dwóch pacjentów była konieczna modyfikacja dawki. 2 (1%) pacjentów miało reakcje o nasileniu ciężkim: 1 przypadek świądu i 1 przypadek zaczerwienienia. Częstość zgonów podczas terapii wyniosła 5% u osób w grupie podania podskórnego i 7% u osób w grupie podania dożylnego. Zgony z powodu “postępującej choroby” wystąpiły u 18% w grupie podania podskórnego i 9% w grupie podania dożylnego.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Działania niepożądane

Wznowienie leczenia u pacjentów z nawrotem szpiczaka mnogiego W badaniu, w którym 130 pacjentów z nawrotem szpiczaka mnogiego leczono ponownie produktem VELCADE (pacjenci wcześniej przynajmniej częściowo odpowiadali na leczenie VELCADE w schemacie złożonym) stwierdzono, że u przynajmniej 25% badanych do działań niepożądanych (wszystkich stopni) należały: małopłytkowość (55%), neuropatia (40%), niedokrwistość (37%), biegunka (35%) i zaparcia (28%). Neuropatię obwodową wszystkich stopni i stopnia ≥ 3 zaobserwowano odpowiednio u 40% i 8.5%. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie U pacjentów przedawkowanie z zastosowaniem dawki ponad dwukrotnie większej niż zalecana wiązało się z nagłym wystąpieniem objawowego niedociśnienia i małopłytkowości oraz zgonem. Wyniki badań nieklinicznych dotyczących farmakologii bezpieczeństwa w odniesieniu do układu sercowo-naczyniowego przedstawiono w punkcie 5.3. Nie jest znane żadne specyficzne antidotum na przedawkowanie bortezomibu. W przypadku przedawkowania należy uważnie monitorować objawy życiowe u pacjentów oraz należy zastosować właściwe leczenie podtrzymujące w celu utrzymania ciśnienia tętniczego krwi [podaż płynów, produktów presyjnych i (lub) leków o działaniu inotropowym] oraz zapewnienia prawidłowej temperatury ciała (patrz punkty 4.2 i 4.4).

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, inne leki przeciwnowotworowe, kod ATC: L01XX32. Mechanizm działania Bortezomib jest inhibitorem proteasomu. Został specjalnie zaprojektowany tak, by hamować podobną do chymotrypsyny czynność proteasomu 26S w komórkach ssaków. Proteasom 26S jest dużym kompleksem białkowym degradującym białka „wyznaczone” do degradacji przez ubikwitynę. Droga ubikwityna-proteasom odgrywa zasadniczą rolę w regulacji obrotu specyficznych białek, tym samym podtrzymując homeostazę wewnątrzkomórkową. Hamowanie proteasomu 26S zapobiega tej zaplanowanej proteolizie i wpływa na wielorakie kaskady przekazywania wiadomości wewnątrz komórki rakowej, prowadząc w końcu do jej śmierci. Bortezomib jest wysoce selektywnym związkiem dla proteasomu. W stężeniach 10  moli bortezomib nie hamuje żadnego z wielu różnych receptorów i badanych proteaz.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Jest jednocześnie ponad 1500 razy bardziej selektywny w stosunku do proteasomu w porównaniu do następnego preferowanego enzymu. Kinetykę hamowania proteasomu badano in vitro . Wykazano, że bortezomib rozłącza się z połączenia z proteasomem w czasie okresu półtrwania t 1/2 wynoszącym 20 minut. Dowodzi to, że hamowanie proteasomu przez bortezomib jest odwracalne. Hamowanie proteasomu przez bortezomib wpływa wielorako na komórki nowotworowe, w tym (lecz nie tylko) poprzez zmianę białek regulatorowych kontrolujących progresję cyklu komórkowego i aktywację czynnika jądrowego kappa B [ang. nuclear factor kappa B (NF-kB)]. Zahamowanie proteasomu powoduje zatrzymanie cyklu komórkowego i apoptozę. NF-kB jest czynnikiem odpowiedzialnym za transkrypcję, którego aktywacja jest niezbędnym warunkiem wielu aspektów rozwoju nowotworu. Wpływa na wzrost i przeżycie komórki, rozwój naczyń, wzajemne oddziaływania między komórkami i przerzuty nowotworu.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W szpiczaku bortezomib wpływa na zdolność komórek szpiczaka do wzajemnego oddziaływania z mikrośrodowiskiem szpiku. Z doświadczeń wynika, że bortezomib działa cytotoksycznie na wiele różnych typów komórek nowotworowych. Ponadto, komórki nowotworowe są bardziej wrażliwe na prowadzące do apoptozy działanie spowodowane hamowaniem proteasomu niż komórki zdrowe. Bortezomib in vivo powoduje spowolnienie wzrostu nowotworu w licznych nieklinicznych modelach nowotworów, w tym w szpiczaku mnogim. Dane dotyczące bortezomibu pochodzące z badań in vitro i ex vivo oraz modeli zwierzęcych sugerują, że zwiększa on różnicowanie i czynność osteoblastów oraz hamuje czynność osteoklastów. Efekty te stwierdzano u pacjentów ze szpiczakiem mnogim z zaawansowaną chorobą osteolityczną i leczonych bortezomibem. Kliniczna skuteczność w przypadkach wcześniej nieleczonego szpiczaka mnogiego Przeprowadzono prospektywne, międzynarodowe, randomizowane (1:1), otwarte badanie kliniczne III fazy (MMY-3002 VISTA) z udziałem 682 pacjentów w celu określenia, czy podawanie pacjentom z wcześniej nieleczonym szpiczakiem mnogim produktu VELCADE (1,3 mg/m 2 pc.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

podawanego dożylnie), w skojarzeniu z melfalanem (9 mg/m 2 pc.) i prednizonem (60 mg/m 2 pc.), prowadzi do poprawy wskaźnika „czas do progresji choroby” (ang. time to progression, TTP), w porównaniu z podawaniem melfalanu (9 mg/m 2 pc.) z prednizonem (60 mg/m 2 pc.). Okres leczenia wynosił maksymalnie 9 cykli (około 54 tygodni). Leczenie było wcześniej przerywane w przypadku postępowania objawów chorobowych lub niedopuszczalnego poziomu toksyczności leku dla pacjenta. Mediana wieku pacjentów w badaniu wyniosła 71 lat, 50% było mężczyzn, 88% było rasy kaukaskiej a mediana punktacji stanu wydolności wg Karnofsky wyniosła u pacjentów 80. Pacjenci mieli szpiczaka IgG/IgA/Lekkich łańcuchów w 63%/25%/8% przypadkach, mediana stężenia hemoglobiny wyniosła 105 g/l, a mediana liczby płytek krwi wyniosła 221,5 x 10 9 /l. Podobny odsetek pacjentów miał klirens kreatyniny ≤ 30 ml/min (3% w każdej z grup).

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Analiza pośrednia przeprowadzona w trakcie badania wykazała, że spełnione zostały założenia dla głównego punktu końcowego badania – czasu do progresji choroby – i pacjentom z grupy M+P zaproponowano zmianę terapii na Vc+M+P. Mediana czasu obserwacji wynosiła 16,3 miesięcy. Końcowej aktualizacji wyników przeżywalności dokonano przy medianie trwania obserwacji wynoszącej 60,1 miesięcy. Stwierdzono znamienną statystycznie (HR = 0,695; p = 0,00043) przewagę w przeżywalności na korzyść grupy otrzymującej Vc+M+P pomimo następujących po nich terapii obejmujących schematy oparte o produkt VELCADE. Mediana przeżywalności w grupie terapeutycznej Vc+M+P wynosiła 56,4 miesięcy w porównaniu z 43,1 dla grupy terapeutycznej M+P. Wyniki analizy skuteczności leczenia przedstawiono w Tabeli 11: Tabela 11: Wyniki analizy skuteczności po końcowej aktualizacji przeżywalności w badaniu VISTA

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy badania skuteczności terapii	Vc + M + P n = 344	M + P n = 338
Czas do progresji chorobyZdarzenia n (%)	101 (29)	152 (45)
Medianaa (95% CI)	20,7 mo(17,6; 24,7)	15,0 mo(14,1; 17,9)
Współczynnik ryzykab(95% CI)	0,54(0,42-0,70)
wartość p c	0,000002
Liczba pacjentów, którzy przeżyli badanie bez progresji chorobyZdarzenia n (%)	135 (39)	190 (56)
Medianaa (95% CI)	18,3 mo(16,6; 21,7)	14,0 mo(11,1; 15,0)
Współczynnik ryzykab(95% CI)	0,61(0,49-0,76)
wartość p c	0,00001
Całkowita liczba pacjentów, którzy przeżyli *Zdarzenia (zgony) n (%)	176 (51,2)	211 (62,4)
Medianaa (95% CI)	56,4 mo(52,8; 60,9)	43,1 mo(35,3; 48,3)
Współczynnik ryzykab (95% CI)	0,695(0,567-0,852)
wartość p c	0,00043
Współczynnik odpowiedzi na leczeniepopulacjae n = 668	n = 337	n = 331
CRf n (%)	102 (30)	12 (4)
PRf n (%)	136 (40)	103 (31)
nCR n (%)	5 (1)	0
CR + PRf n (%)	238 (71)	115 (35)
wartość p d	< 10-10

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zmniejszenie stężenie osoczowego białka monoklonalnegopopulacjag n = 667	n = 336	n = 331
≥ = 90% n (%)	151 (45)	34 (10)
Czas do pierwszej odpowiedzi na leczenie CR + PR
Mediana	1,4 mo	4,2 mo
Medianaa czasu trwania odpowiedzi na leczenie
CRf	24,0 mo	12,8 mo
CR + PRf	19,9 mo	13,1 mo
Czas do następnej terapiiZdarzenia n (%)	224 (65,1)	260 (76,9)
Medianaa (95% CI)	27,0 mo(24,7; 31,1)	19,2 mo(17,0; 21,0)
Współczynnik ryzykab (95% CI)	0,557(0,462; 0,671)
wartość p c	< 0,000001

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Oszacowanie Kaplana-Meiera. b Oszacowanie wartości współczynnika ryzyka przeprowadzono w oparciu o model ryzyka proporcjonalnego Coxa dopasowany do czynników stratyfikacji: ß 2 -mikroglobuliny, albuminy i obszaru. Wartość współczynnika ryzyka niższa niż 1 wskazuje przewagę schematu leczenia VMP. c Nominalna wartość p otrzymana w oparciu o test logarytmicznych rang dopasowany do czynników stratyfikacji  2 - microglobuliny, albuminy i obszaru. d Wartość p częstości odpowiedzi na leczenie (CR + PR) otrzymana z testu chi-kwadrat Cochrana-Mantela-Haenszela dopasowanego do czynników stratyfikacji. e Populacja pacjentów podatnych na leczenie dotyczy pacjentów, u których możliwy był pomiar zaawansowania choroby na początku badania. f CR = odpowiedź całkowita; PR = odpowiedź częściowa. Kryteria EBMT. g Wszyscy randomizowani pacjenci z zaburzeniami wydzielania.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* Aktualizacja przeżywalności w oparciu o medianę trwania obserwacji w 60,1 miesięcy mo: miesiące CI = Przedział ufności Pacjenci, którzy kwalifikują się do przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych Przeprowadzono dwa randomizowane otwarte wieloośrodkowe badania III Fazy (IFM-2005-01, MMY-3010) w celu wykazania bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu VELCADE podwójnym i potrójnym skojarzeniu z innymi chemioterapeutykami, jako indukcja leczenia przed przeszczepieniem hematopoetycznych komórek macierzystych u pacjentów z nieleczonym wcześniej szpiczakiem mnogim. W badaniu IFM-2005-01 produkt VELCADE skojarzony z deksametazonem [VcDx, n = 240] porównano ze skojarzeniem winkrystyna- doksorubicyna-deksametazon [VDDx, n = 242]. Pacjenci w grupie VcDx otrzymali cztery 21 dniowe cykle, każdy składający się z produktu VELCADE (1,3 mg/m 2 podawane dożylnie dwa razy w tygodniu w dniach 1., 4., 8., i 11.), oraz deksametazonu (40 mg/dobę doustnie w dniach 1. do 4.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

i dniach 9. do 12., w cyklach 1 i 2, oraz w dniach 1. do 4. w cyklach 3 i 4). Przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych otrzymało odpowiednio 198 (82%) i 208 (87%) pacjentów w grupach VDDx i VcDx; większość pacjentów przeszła jeden zabieg przeszczepienia. Demografia i wyjściowa charakterystyka choroby były podobne w obu grupach. Mediana wieku u pacjentów w badaniu wyniosła 57 lat, 55% to mężczyźni, a 48% pacjentów miało cytogenetykę wysokiego ryzyka. Mediana czasu terapii wyniosła 13 tygodni w grupie VDDx i 11 tygodni w grupie VcDx group. Mediana liczby otrzymanych cykli w obu grupach wyniosła 4 cykle. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był odsetek CR+nCR uzyskany po indukcji leczenia. Stwierdzono znamienną statystycznie przewagę częstości odpowiedzi (CR+nCR) w grupie VELCADE w skojarzeniu z deksametazonem. Pozostałe punkty końcowe skuteczności obejmowały odsetki odpowiedzi po przeszczepieniu (CR+nCR, CR+nCR+VGPR+PR), PFS i OS.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki skuteczności przedstawiono w Tabeli 12. Tabela 12: Wyniki skuteczności badania IFM-2005-01

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkty końcowe	VcDx	VDDx	OR; 95% CI; wartość pa
IFM-2005-01	n = 240 (populacjaITT)	n = 242 (populacja ITT)
RR (po indukcji)*CR+nCR CR+nCR+VGPR+PR %(95% CI)	14,6 (10,4; 19,7)77,1 (71,2; 82,2)	6,2 (3,5; 10,0)60,7 (54;3, 66,9)	2,58 (1,37; 4,85); 0,0032,18 (1,46; 3,24); < 0,001
RR (po przeszczepieniu) CR+nCR CR+nCR+VGPR+PR %(95% CI)	37,5 (31,4; 44,0)79,6 (73,9; 84,5)	23,1 (18,0; 29,0)74,4 (68,4; 79,8)	1,98 (1,33; 2,95); 0,0011,34 (0,87; 2,05); 0,179

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CI = przedział ufności; CR = pełna odpowiedź; nCR = prawie pełna odpowiedź; ITT (ang. intent to treat = wszyscy chorzy zakwalifikowani do leczenia; RR = odsetek odpowiedzi; Vc = VELCADE; VcDx = VELCADE, deksametazon; VDDx = winkrystyna, doksorubicyna, deksametazon; VGPR = bardzo dobra częściowa odpowiedź; PR = częściowa odpowiedź, PFS = przeżycie bez progresji; HR = hazard względny; NE = nie oceniano; OR = iloraz szans; OS = całkowite przeżycie; TTP = czas do progresji * Pierwszorzędowy punkt końcowy a OR dla odsetków odpowiedzi w oparciu o estymację Mantel-Haenszel zwykłego ilorazu szans dla stratyfikowanych tabel; wartość-p wg testu Cochran Mantel-Haenszel. b Odnosi się do odsetków odpowiedzi po drugim przeszczepie dla pacjentów, którzy przeszli drugi przeszczep (42/240[18%] w grupie VcDx i 52/242[21%] w grupie VDDx). Uwaga: OR > 1 wskazuje na korzyść indukcji terapii zawierającej Vc.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu MMY-3010 indukcję leczenia za pomocą produktu VELCADE w skojarzeniu z talidomidem i deksametazonem [VcTDx, n = 130] porównano z terapią talidomid-deksametazon [TDx, n = 127]. Pacjenci w grupie VcTDx otrzymali sześć 4-tygodniowych cykli, każdy składający się z produktu VELCADE (1,3 mg/m 2 podawany dwa razy w tygodniu w dniach 1, 4, 8 i 11, z 17-dniową przerwą od 12 do 28 dnia), deksametazon (40 mg podawany doustnie w dniach 1 do 4 i dniach 8 do 11), oraz talidomid (podawany doustnie w dawce 50 mg na dobę w dniach 1-14, zwiększanej do 100 mg w dniach 15-28 a następnie do 200 mg na dobę). Przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych otrzymało od powiednio 105 (81%) i 78 (61%) pacjentów w grupach VcTDx i TDx). Demografia i wyjściowa charakterystyka choroby były podobne w obu grupach. Mediana wieku u pacjentów w badaniu wyniosła odpowiednio 57 i 56 lat w grupach VcTDx i TDx, 99% vs. 98% pacjentów było rasy białej a 58% vs. 54% było mężczyzn.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W grupie VcTDx 12% pacjentów sklasyfikowano cytogenetycznie jako wysokie ryzyko vs. 16% pacjentów w grupie TDx. Mediana długości leczenia wyniosła 24 tygodnie, a mediana liczby cykli leczenia wyniosła 6 i była taka sama dla każdej z grup. Pierwszorzędowymi punktami końcowymi skuteczności badania były odsetki odpowiedzi po indukcji i po przeszczepieniu oraz odsetki CR+nCR po indukcji i po przeszczepieniu. Stwierdzono znamienną statystycznie przewagę częstości odpowiedzi (CR+nCR) w grupie VELCADE w skojarzeniu z deksametazonem i talidomidem. Pozostałe punkty końcowe skuteczności obejmowały odsetki odpowiedzi po indukcji i po przeszczepieniu PFS, OS i TTP. Wyniki skuteczności przedstawiono w Tabeli 13. Tabela 13: Wyniki skuteczności badania MMY-3010

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkty końcowe	VcTDx	TDx	OR; 95% CI; wartość pa
MMY-3010	N = 130 (populacjaITT)	N = 127 (populacjaITT)
*RR (po indukcji)CR+nCRCR+nCR +PR % (95% CI)	49,2 (40,4; 58,1)84,6 (77,2; 90,3)	17,3 (11,2; 25,0)61,4 (52,4, 69,9)	4,63 (2,61; 8,22); < 0,001a3,46 (1,90, 6,27); < 0,001a
*RR (po przeszczepieniu)CR+nCRCR+nCR +PR % (95% CI)	55,4 (46,4; 64,1)77,7 (69,6; 84,5)	34,6 (26,4; 43,6)56,7 (47,6; 65,5)	2,34 (1,42; 3,87); 0,001a2,66 (1,55; 4,57); < 0,001a

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CI = przedział ufności; CR = pełna odpowiedź; nCR = prawie pełna odpowiedź; ITT (ang. intent to treat) = wszyscy chorzy zakwalifikowani do leczenia; RR = odsetek odpowiedzi; Vc = VELCADE; VcTDx = VELCADE, talidomid, deksametazon; TDx = talidomid, deksametazon; PR = częściowa odpowiedź; OR = iloraz szans; * Pierwszorzędowy punkt końcowy a OR dla odsetków odpowiedzi w oparciu o estymację Mantel-Haenszel zwykłego ilorazu szans dla stratyfikowanych tabel; wartość-p wg testu Cochran Mantel-Haenszel. Uwaga: OR > 1 wskazuje na korzyść indukcji terapii zawierającej Vc. Skuteczność kliniczna w przypadkach nawracającego lub opornego na leczenie szpiczaka mnogiego Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu VELCADE (podawanego dożylnie) były oceniane w 2 badaniach klinicznych, podczas których produkt stosowano w zalecanej dawce 1,3 mg/m 2 powierzchni ciała: w randomizowanym badaniu III fazy (APEX), porównującym produkt VELCADE z deksametazonem (Deks.), które obejmowało 669 pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie szpiczakiem mnogim, leczonych wcześniej za pomocą od 1 do 3 programów terapii oraz w badaniu II fazy z jednym ramieniem badawczym, w którym uczestniczyło 202 pacjentów z nawrotowym i opornym na leczenie szpiczakiem mnogim, leczonych wcześniej za pomocą przynajmniej 2 programów terapii, u których stwierdzano progresję choroby podczas stosowania ostatniego z nich.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu klinicznym III fazy u wszystkich badanych pacjentów, jak również u pacjentów, którzy otrzymali wcześniej 1 program terapii, leczenie za pomocą produktu VELCADE doprowadziło do znamiennego wydłużenia czasu do wystąpienia progresji, znamiennego przedłużenia przeżywalności i znamiennie większego odsetka odpowiedzi na leczenie w porównaniu do leczenia deksametazonem (patrz Tabela 14.). W rezultacie wcześniej planowanej tymczasowej analizy wyników badania komitet monitorujący dane zarekomendował wstrzymanie badania w ramieniu, w którym stosowany był deksametazon. Wszystkim pacjentom, którzy wyjściowo byli randomizowani do leczenia deksametazonem, niezależnie od stanu choroby, zaproponowano leczenie za pomocą produktu VELCADE. W następstwie tego wczesnego przestawienia pacjentów mediana trwania obserwacji u żyjących pacjentów wynosi 8,3 miesięcy.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zarówno u pacjentów, którzy byli oporni na ostatnio stosowane leczenie, jak również u pacjentów bez oporności, całkowite przeżycie było znamiennie dłuższe, a odsetek odpowiedzi na leczenie znamiennie większy w ramieniu z zastosowaniem produktu VELCADE. Wśród 669 pacjentów włączonych do badania, 245 (37%) było w wieku 65 lat lub starszym. Niezależnie od wieku pacjentów, wskaźniki odpowiedzi na leczenie, jak również TTP (ang. time to progression , czas do progresji choroby) pozostawały znamiennie lepsze w grupie otrzymującej produkt VELCADE. Bez względu na początkowe stężenia  2 -mikroglobuliny, wszystkie wskaźniki skuteczności (czas do progresji choroby, całkowite przeżycie, jak również odsetek odpowiedzi na leczenie) uległy znamiennej poprawie u pacjentów z grupy otrzymującej VELCADE. W populacji pacjentów z opornością na leczenie, którzy uczestniczyli w badaniu klinicznym fazy II, niezależny komitet oceniał odpowiedź na leczenie na podstawie kryteriów Europejskiej Grupy Przeszczepiania Szpiku.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana przeżycia wszystkich pacjentów uczestniczących w badaniu wynosiła 17 miesięcy (zakres od < 1 do 36+ miesięcy). Przeżycie to było dłuższe od mediany przeżycia podobnej populacji pacjentów wynoszącej, według przewidywań badaczy będących konsultantami klinicznymi, sześć do dziewięciu miesięcy. Za pomocą analizy wielowymiarowej stwierdzono, że odsetek odpowiedzi był niezależny do typu szpiczaka, stanu ogólnego pacjenta, występowania delecji chromosomu 13. pary czy liczby i rodzaju programów wcześniejszego leczenia. U pacjentów poddanych 2 do 3 wcześniejszym programom leczenia odsetek odpowiedzi wynosił 32% (10/32), a w grupie pacjentów, którzy otrzymali wcześniej więcej niż 7 programów leczenia odsetek odpowiedzi wynosił 31% (21 na 67). Tabela 14: Podsumowanie rezultatów leczenia w badaniach klinicznych III fazy (APEX) oraz II fazy

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Faza III	Faza III	Faza III	Faza II
	Wszyscy pacjenci	1 poprzedzający program leczenia	> 1 poprzedzający program leczenia	≥ 2 poprzedzająceprogramy leczenia
Wskaźnikizwiązane z czasem	Vcn = 333a	Deks. n = 336a	Vcn = 132a	Deks. n = 119a	Vcn = 200a	Deks. n = 217a	Vcn = 202a
TTP, dni [95% CI]	189b [148, 211]	106b [86, 128]	212d [188, 267]	169d [105, 191]	148b [129,192]	87b [84,107]	210[154, 281]
1-roczna przeżywalno ść, % [95%CI]	80d [74, 85]	66d [59, 72]	89d [82, 95]	72d [62, 83]	73[64, 82]	62[53, 71]	60
Najlepsza odpowiedź(%)	Vcn = 315c	Deks. n = 312c	Vcn = 128	Deks. n = 110	Vcn = 187	Deks. n = 202	Vcn = 193
CR	20 (6) b	2 (< 1) b	8 (6)	2 (2)	12 (6)	0 (0)	(4)**
CR + nCR	41 (13) b	5 (2) b	16 (13)	4 (4)	25 (13)	1 (< 1)	(10)**
CR+ nCR + PR	121 (38) b	56 (18) b	57 (45) d	29 (26) d	64 (34) b	27 (13) b	(27)**
CR + nCR+PR+MR	146 (46)	108 (35)	66 (52)	45 (41)	80 (43)	63 (31)	(35)**
Mediana trwania odpowiedzi dni(miesiące)	242 (8,0)	169 (5,6)	246 (8,1)	189 (6,2)	238 (7,8)	126(4,1)	385*
Czas do uzyskania odpowiedzi CR + PR(dni)	43	43	44	46	41	27	38*

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Populacja oceniana wg zamiaru leczenia (ang. intent to treat, ITT). b Wartość p ze stratyfikowanego testu logarytmicznego rang; analiza według programu leczenia nie obejmuje stratyfikacji według dotychczasowej terapii; p < 0,0001. c Populacja odpowiadająca na leczenie obejmuje pacjentów, u których początkowo stwierdzano objawy choroby i którzy otrzymali co najmniej 1 dawkę badanego produktu leczniczego. d Wartość p z testu Cochran-Mantel-Haenszel chi-kwadrat dostosowana do czynników stratyfikacyjnych; analiza według programu leczenia nie obejmuje stratyfikacji według dotychczasowej terapii. * CR+PR+MR, **CR = CR, (IF-); nCR = CR (IF+) ND = nie dotyczy, NE = oszacowanie nie było wykonalne TTP = Czas do progresji CI = Przedział ufności Vc = VELCADE; Deks = deksametazon CR = Odpowiedź całkowita; nCR = Odpowiedź prawie całkowita PR = Odpowiedź częściowa; MR = Odpowiedź minimalna W badaniu klinicznym II fazy pacjenci, którzy nie uzyskali optymalnej odpowiedzi na leczenie z zastosowaniem monoterapii produktem VELCADE, mogli otrzymywać duże dawki deksametazonu razem z produktem VELCADE.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Protokół badania zezwalał, by pacjenci z niepełną odpowiedzią na leczenie samym produktem VELCADE mogli otrzymywać deksametazon. U 74 ocenianych pacjentów zastosowano deksametazon razem z produktem VELCADE. Osiemnaście procent pacjentów w wyniku tego skojarzonego leczenia uzyskało odpowiedź lub poprawę odpowiedzi na leczenie [MR (11%) lub PR (7%)]. Skuteczność kliniczna produktu VELCADE podawanego podskórnie u pacjentów z nawracającym lub opornym na leczenie szpiczakiem mnogim Otwarte randomizowane badanie fazy III typu non-inferiority porównywało skuteczność i bezpieczeństwo stosowania podawanego podskórnie i dożylnie produktu VELCADE. Do badania włączono 222 pacjentów z nawracającym lub opornym na leczenie szpiczakiem mnogim, których przydzielono losowo w proporcji 2:1 do grup otrzymujących dawkę 1,3 mg/m 2 produktu VELCADE drogą podskórną lub dożylną w 8 cyklach.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci, którzy nie uzyskali optymalnej odpowiedzi (mniej niż pełna odpowiedź [Complete Response - CR]) na leczenie produktem VELCADE w monoterapii po 4 cyklach, mogli otrzymywać deksametazon w dawce 20 mg na dobę w dniu podawania produktu VELCADE i w dniu następnym. Pacjentów z wyjściową neuropatią obwodową stopnia ≥ 2 lub liczbą płytek krwi < 50 000/µl wyłączano z badania. W sumie 218 pacjentów dostarczyło danych przydatnych do oceny odpowiedzi. Badanie spełniło cel pierwszorzędowy „non-inferiority” dla odsetka odpowiedzi (CR+PR) po 4 cyklach monoterapii produktem VELCADE podawanym zarówno podskórnie jak i dożylnie, który wyniósł 42% w obu grupach. Ponadto, drugorzędowe punkty końcowe skuteczności w zależności od odpowiedzi i czasu do zdarzenia wykazały zbieżne wyniki dla podawania podskórnego i dożylnego (Tabela 15) Tabela 15: Zestawienie analiz skuteczności porównujące podawanie podskórne i dożylne produktu VELCADE VELCADE dożylnie VELCADE podskórnie

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Populacja z ocenialną odpowiedzią	n = 73		n = 145
Odsetek odpowiedzi po 4 cyklach n
(%)
ORR (CR+PR)wartość -pa	31 (42)	0,00201	61 (42)
CR n (%)	6(8)		9(6)
PR n (%)	25(34)		52(36)
nCR n (%)	4(5)		9(6)
Odsetek odpowiedzi po 8 cyklach n
(%)
ORR (CR+PR)wartość -pa	38(52)	0,0001	76(52)
CR n (%)	9 (12)		15 (10)
PR n (%)	29(40)		61(42)
nCR n (%)	7(10)		14(10)
Populacja oceniana wg zamiaru leczeniab	n = 74		n = 148
TTP, miesiące	9,4		10.4
(95% CI)	(7,6;10,6)		(8,5;11,7)
Współczynnik ryzyka (95% CI)c	0,839 (0,564;1,249)
wartość -pd	0,38657
Czas przeżycia bez progresji, miesiące	8,0 10,2
(95% CI)	(6,7;9,8) (8,1;10,8)
Współczynnik ryzyka (95% CI)c	0,824 (0,574;1,183)
wartość -pd	0,295
Całkowity odsetek przeżycia 1 roku (%)e	76,7 72,6
(95% CI)	(64,1;85,4) (63,1;80,0)

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Wartość-p z hipotezy „non-inferiority” zakładającej, że grupa SC uzyska co najmniej 60% z odsetka odpowiedzi z grupy IV. b 222 osoby włączono do badania; 221 osób leczono produktem VELCADE c Oszacowanie wartości współczynnika ryzyka przeprowadzono w oparciu o model ryzyka proporcjonalnego Coxa dopasowany do czynników stratyfikacji: zaawansowania szpiczaka wg Międzynarodowego Systemu Stopniowania (ISS, International Staging System) i liczby wcześniejszych linii terapii. d Logarytmiczny test rang dostosowany do czynników stratyfikacji: zaawansowania szpiczaka wg ISS i liczby wcześniejszych linii terapii. e Mediana czasu trwania obserwacji wyniosła 11,8 miesięcy VELCADE w terapii skojarzonej z pegylowaną liposomalną doksorubicyną (badanie DOXIL-MMY-3001) U 646 pacjentów przeprowadzono otwarte, randomizowane wieloośrodkowe badanie fazy III z grupami równoległymi porównujące bezpieczeństwo i skuteczność produktu VELCADE z pegylowaną liposomalną doksorubicyną vs.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

VELCADE w monoterapii u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, którzy wcześniej otrzymali co najmniej jeden inny program leczenia i u których nie nastąpił postęp choroby podczas terapii opartej na antracyklinie. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności był TTP a drugorzędowymi punktami końcowymi skuteczności były OS i ORR (CR+PR), z zastosowaniem kryteriów European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT). Zdefiniowana w protokole analiza pośrednia (na podstawie 249 TTP przypadków) wyzwalała wcześniejsze przerwanie badania z powodu skuteczności. Analiza pośrednia wykazała redukcję ryzyka TTP o 45% (95% CI; 29 - 57%, p < 0,0001) u pacjentów leczonych skojarzeniem VELCADE i pegylowaną liposomalną doksorubicyną. Mediana TTP wyniosła 6,5 miesięcy u pacjentów stosujących monoterapię VELCADE w porównaniu do 9,3 miesięcy u pacjentów stosujących skojarzenie VELCADE z pegylowaną liposomalną doksorubicyną.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Te wyniki, choć wczesne, posłużyły do opracowania zdefiniowanej w protokole analizy końcowej. Analiza końcowa OS dokonana po medianie czasu obserwacji wynoszącym 8,6 lat nie wykazała istotnych różnic w OS między ramionami badania. Mediana OS wyniosła 30,8 miesięcy (95% CI; 25,2-36,5 miesięcy) u pacjentów stosujących produkt VELCADE w monoterapii i 33,0 miesiące (95% CI; 28,9-37,1 miesięcy) u pacjentów stosujących skojarzoną terapię produktem VELCADE z pegylowaną liposomalną doksorubicyną. VELCADE w terapii skojarzonej z deksametazonem Przy braku jakiegokolwiek bezpośredniego porównania produktu VELCADE i produktu VELCADE w skojarzeniu z deksametazonem u pacjentów z progresją szpiczaka mnogiego, przeprowadzono statystyczną analizę porównawczą (matched-pair analysis) w celu porównania wyników z nierandomizowanego ramienia badania VELCADE w skojarzeniu z deksametazonem (faza II otwartego badania MMY-2045) z wynikami uzyskanymi w ramionach z zastosowaniem VELCADE w monoterapii z innych randomizowanych badań fazy III (M34101-039 [APEX] i DOXIL MMY-3001) w tym samym wskazaniu.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Analiza porównawcza (matched-pair) jest statystyczną metodą, w której pacjenci w grupie terapeutycznej (np. VELCADE w skojarzeniu z deksametazonem) i pacjenci z grupy porównawczej (np. VELCADE) stają się porównywalni dzięki indywidualnemu dopasowaniu osób badanych z uwzględnieniem czynników zakłócających. To minimalizuje wpływ stwierdzonych czynników zakłócających podczas oszacowywania rezultatów leczenia z zastosowaniem nierandomizowanych danych. Zidentyfikowano 127 dopasowanych par pacjentów. Analiza wykazała poprawę ORR (CR+PR) (iloraz szans 3,769; 95% CI 2,045-6,947; p < 0,001), PFS (iloraz ryzyka 0,511; 95% CI 0,309-0,845; p = 0,008), TTP (iloraz ryzyka 0,385; 95% CI 0,212-0,698; p = 0,001) dla produktu VELCADE w skojarzeniu z deksametazonem w porównaniu do monoterapii VELCADE. Brak obszernych danych dotyczących powtórnego leczenia produktem VELCADE w nawrocie szpiczaka mnogiego.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Przeprowadzono otwarte badanie kliniczne II fazy (MMY-2036 RETRIEVE), bez grupy kontrolnej w celu dokonania oceny skuteczności i bezpieczeństwa wznowienia leczenia produktem VELCADE. W badaniu udział wzięło 130 dorosłych pacjentów (> 18 lat) ze szpiczakiem mnogim, którzy wcześniej przynajmniej częściowo odpowiadali na leczenie VELCADE w schemacie złożonym. Pacjentów poddano ponownemu leczeniu w trakcie nawrotu choroby. Po przynajmniej 6 miesiącach od zakończenia pierwszego leczenia pacjentom zaczęto podawać VELCADE w ostatniej tolerowanej dawce 1,3 mg/m 2 (n = 93) lub ≤ 1,0 mg/m 2 (n = 37) w dniach 1., 4., 8. i 11. co 3 tygodnie przez maksymalnie 8 cykli, w monoterapii lub w skojarzeniu z deksametazonem z zachowaniem zalecanej ostrożności. Deksametazon podano w skojarzeniu z VELCADE 83 pacjentom w cyklu 1. 11 pacjentów dodatkowo otrzymało deksametazon podczas drugiego leczenia VELCADE w cyklach powtórnego leczenia.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Głównym punktem końcowym była najlepsza potwierdzona odpowiedź na leczenie, co oceniono za pomocą kryteriów EBMT. Całkowity odsetek odpowiedzi (CR+PR) na powtórne leczenie u 130 pacjentów wynosił 38.5% (95% CI: 30,1, 47,4). Kliniczna skuteczność w przypadkach wcześniej nieleczonego chłoniaka z komórek płaszcza (MCL) Otwarte randomizowane badanie fazy 3 LYM-3002 porównywało skuteczność i bezpieczeństwo skojarzonej terapii produktem VELCADE, rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem (VcR-CAP; n = 243) z terapią rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną, winkrystyną i prednizonem (R-CHOP; n = 244) u dorosłych pacjentów z wcześniej nieleczonym MCL (Stopnia II, III lub IV). Pacjenci w ramieniu VcR-CAP otrzymywali produkt VELCADE (1,3 mg/m 2 ; w dniach 1., 4., 8., 11., przerwa w dniach 12.-21.), rytuksymab 375 mg/m 2 i.v. w dniu 1.; cyklofosfamid 750 mg/m 2 i.v. w dniu 1.; doksorubicynę 50 mg/m 2 i.v. w dniu 1.; i prednizon 100 mg/m 2 doustnie od dnia 1. do 5.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

z 21 dni cyklu VELCADE. Pacjenci z odpowiedzią potwierdzoną po raz pierwszy w tygodniu 6. Otrzymali dodatkowe 2 cykle. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności było przeżycie bez progresji w ocenie niezależnej komisji (Independent Review Committee, IRC). Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały: czas do progresji (TTP), czas do następnej terapii przeciwchłoniakowej (TNT), długość okresu bez leczenia (TFI), całkowity wskaźnik odpowiedzi (ORR) i wskaźnik pełnej odpowiedzi (CR/CRu), całkowite przeżycie (OS) i czas trwania odpowiedzi. Demografia i wyjściowa charakterystyka choroby były generalnie równoważne w obu ramionach badania: mediana wieku pacjentów wyniosła 66 lat, 74% stanowili mężczyźni, 66% pacjentów było rasy białej a 32% azjatyckiej, 69% pacjentów miało pozytywny wynik aspiratu i (lub) biopsji szpiku kostnego na obecność MCL, 54% pacjentów miało Międzynarodowy Indeks Prognostyczny (ang. International Prognostic Index, IPI) ≥ 3, a 76% miało Stopień IV choroby.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Długość terapii (mediana = 17 tygodni) i obserwacji (mediana = 40 miesięcy) były porównywalne między ramionami. W obu ramionach pacjenci stosowali terapię przez medianę 6 cykli a 14% badanych w grupie VcR-CAP i 17% pacjentów w grupie R-CHOP otrzymało dodatkowo 2 cykle. Większość pacjentów w obu grupach ukończyło leczenie, 80% w grupie VcR-CAP a 82% w grupie R-CHOP. Wyniki skuteczności przedstawiono w Tabeli 16: Tabela 16: Wyniki skuteczności z badania LYM-3002

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy skuteczności	VcR-CAP	R-CHOP
Liczba pacjentów ITT	243	244
Przeżycie bez progresji (IRC)a
Zdarzenia n (%)	133 (54,7%)	165 (67,6%)	HRb (95% CI) = 0,63 (0,50; 0,79)pd < 0,001
Medianac(95% CI) (months)	24,7 (19,8; 31,8)	14,4 (12; 16,9)
Wskaźnik odpowiedzi
liczba pacjentów z ocenialnąodpowiedzią	229	228
Całkowita pełna odpowiedź (CR+CRu)f n(%)	122 (53,3%)	95 (41,7%)	ORe (95% CI) = 1,688 (1,148;2,481)pg = 0,007
Całkowita odpowiedź (CR+CRu+PR)h n(%)	211 (92,1%)	204 (89,5%)	ORe (95% CI) = 1,428 (0,749;2,722)pg = 0,275

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Wg oceny niezależnej komisji (Independent Review Committee, IRC)) (tylko dane radiologiczne). b Oszacowanie wartości współczynnika ryzyka przeprowadzono w oparciu o model ryzyka proporcjonalnego Coxa dopasowany do czynników stratyfikacji: ryzyk IPI i stopnia zaawansowania choroby. Wartość współczynnika ryzyka niższa niż 1 wskazuje przewagę schematu leczenia VcR-CAP. c Na podstawie oszacowania Kaplana-Meiera. d Na podstawie testu logarytmicznych rang dopasowanego do czynników stratyfikacji: ryzyka IPI i stopnia zaawansowania choroby. e Zastosowano oszacowanie Mantela-Haenszela ilorazu szans dopasowanego do tabeli stratyfikacyjnych, z ryzykiem IPI i stopniem zaawansowania choroby jako czynników stratyfikacji. Wartość ilorazu szans (OR) ryzyka większa niż 1 wskazuje przewagę schematu leczenia VcR-CAP. f Obejmuje wszystkie CR+CRu, wg IRC, szpik kostny i LDH.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

g Wartość P-value otrzymana z testu chi-kwadrat Cochrana-Mantela-Haenszela dopasowanego do czynników stratyfikacji: ryzyka IPI i stopnia zaawansowania choroby. h Obejmuje wszystkie radiologiczne CR+CRu+PR wg IRC niezależnie od weryfikacji szpiku kostnego i LDH. CR = pełna odpowiedź ; CRu = pełna odpowiedź niepotwierdzona; PR = częściowa odpowiedź; CI = przedział ufności, HR = iloraz ryzyka ; OR = iloraz szans; ITT (ang. intent to treat = wszyscy chorzy zakwalifikowani do leczenia Mediana PFS w ocenie badaczy wyniosła 30,7 miesięcy w grupie VcR-CAP i 16,1 miesięcy w grupie R-CHOP (iloraz ryzyka [HR] = 0,51; p < 0,001). Statystycznie znamienną przewagę (p < 0,001) na korzyść grupy leczonej VcR-CAP w porównaniu do grupy R-CHOP stwierdzono dla TTP (mediana 30,5 vs. 16,1 miesięcy), TNT (mediana 44,5 vs. 24,8 miesięcy) i TFI (mediana 40,6 vs. 20,5 miesięcy). Mediana czasu trwania całkowitej odpowiedzi wyniosła 42,1 miesięcy w grupie VcR-CAP w porównaniu z 18 miesiącami w grupie R-CHOP.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Czas trwania całkowitej odpowiedzi był o 21,4 miesięcy dłuższy w grupie VcR-CAP (mediana 36,5 miesięcy vs. 15,1 miesięcy w grupie R-CHOP. Przy medianie czasu obserwacji wynoszącej 40 miesięcy, mediana OS (56,3 miesięcy w grupie R-CHOP, nie osiągnięte w grupie VcR-CAP) była na korzyść grupy VcR-CAP, (szacowane HR = 0,80; p = 0,173). Zaobserwowano trend przedłużonego całkowitego przeżycia na korzyść grupy VcR-CAP; szacowany 4-letni wskaźnik przeżycia wyniósł 53,9% w grupie R-CHOP i 64,4% w grupie VcR-CAP. Pacjenci z leczoną wcześniej amyloidozą łańcuchów lekkich (AL) Badanie I/II fazy przeprowadzono w celu oceny bezpieczeństwa i skuteczności produktu VELCADE u pacjentów z leczoną wcześniej amyloidozą łańcuchów lekkich (AL). Nie stwierdzono żadnych nowych problemów związanych z bezpieczeństwem, ani w szczególności VELCADE nie nasilał uszkodzeń organów docelowych (serce, nerki i wątroba).

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W analizie badawczej skuteczności leku u 49 ocenianych pacjentów leczonych dawkami 1,6 mg/m 2 raz w tygodniu i 1,3 mg/m 2 dwa razy w tygodniu stwierdzono odpowiedź na leczenie mierzoną odpowiedzią hematologiczną (białko-M) u 67,3% badanych (w tym 28,6% z całkowitą remisją). Dla tych grup dawkowych połączony 1-roczny wskaźnik przeżywalności wyniósł 88,1%. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyla obowiązek dołączania wyników badań VELCADE we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży ze szpiczakiem mnogim i chłoniakiem z komórek płaszcza (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Jednoramienne badanie fazy II, aktywności, bezpieczeństwa i farmakokinetyki przeprowadzone przez Pediatryczną Grupę Onkologiczną oceniało działanie dodania bortezomibu do wieloskładnikowej reindukcji chemioterapii u dzieci i młodych dorosłych pacjentów z nowotworami limfoidalnymi (białaczka limfoblastyczna z komórek prekursorowych B [ALL], ALL z komórek T i chłoniak limfoblastyczny z komórek T [LL]).

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczny schemat wieloskładnikowej reindukcji chemioterapii podawano w 3 blokach. Produkt VELCADE podawano tylko w blokach 1 i 2 by uniknąć możliwej kumulacji toksycznych działań jednocześnie podawanych leków w bloku 3. Całkowitą odpowiedź (CR) oceniano na zakończenie bloku 1. U pacjentów z ALL pre-B z nawrotem w ciągu 18 miesięcy od rozpoznania (n = 27) odsetek CR wyniósł 67% (95% CI: 46, 84); 4-miesięczny odsetek przeżycia bez zdarzenia wyniósł 44% (95% CI: 26, 62). U pacjentów z ALL pre-B z nawrotem w ciągu 18-36 miesięcy od rozpoznania (n = 33 odsetek CR wyniósł 79% (95% CI: 61, 91) a 4-miesięczny odsetek przeżycia bez zdarzenia wyniósł 73% (95% CI: 54, 85). Odsetek CR u pacjentów z pierwszym nawrotem ALL z komórek T (n = 22; ) wyniósł 68% (95% CI: 45, 86 ) a 4-miesięczny odsetek przeżycia bez zdarzenia wyniósł 67% (95% CI: 42, 83). Raportowanych danych o skuteczności nie uznaje się za wiążące (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Stu czterdziestu (140) pacjentów z ALL lub LL włączono do badania i oceniono pod względem bezpieczeństwa; mediana wieku wyniosła 10 lat (zakres 1 do 26). Nie stwierdzono żadnych nowych kwestii dotyczących bezpieczeństwa, gdy produkt VELCADE dodano do standardowego pediatrycznego schematu podstawowego. Następujące reakcje niepożądane (stopnia ≥ 3.) stwierdzono częściej w schemacie zawierającym produkt VELCADE w porównaniu z wcześniejszym badaniem kontrolnym, w którym podawano sam schemat podstawowy w bloku 1: obwodowa czuciowa neuropatia (3% versus 0%); ileus (2,1% versus 0%); niedotlenienie (8% versus 2%). Brak danych o możliwych następstwach lub częstości ustąpienia neoropatii obwodowej w tym badaniu. Stwierdzano także częściej zakażenia stopnia ≥ 3. z neutropenią (24% versus 19% w bloku 1 i 22% versus 11% w bloku 2), zwiększoną aktywność AlAT (17% versus 8% w bloku 2), hipokaliemię (18% versus 6% w bloku 1 i 21% versus 12% w bloku 2) i hiponatremię (12% versus 5% w bloku 1 i 4% versus 0 w bloku 2).

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po jednorazowym dożylnym szybkim podaniu dawki 1,0 mg/m 2 lub 1,3 mg/m 2 (w bolusie) 11 pacjentom ze szpiczakiem mnogim i wartościami klirensu kreatyniny większymi od 50 ml/min, średnie po pierwszej dawce maksymalne osoczowe stężenia bortezomibu wynosiły odpowiednio 57 i 112 ng/ml. Po kolejnych dawkach średnie maksymalne stężenia osoczowe mieściły się w zakresie od 67 do 106 ng/ml dla dawki 1,0 mg/m 2 i od 89 do 120 ng/ml dla dawki 1,3 mg/m 2 . Po szybkim dożylnym lub podskórnym podaniu dawki 1,3 mg/m 2 pacjentom ze szpiczakiem mnogim (n = 14 w grupie dożylnej, n = 17 w grupie podskórnej), całkowity wpływ na organizm po podaniu powtórnej dawki (AUC last ) był równy dla podania podskórnego i dożylnego. Stężenie C max po podaniu SC (20,4 ng/ml) było mniejsze niż po podaniu IV (223 ng/ml). Średnia geometryczna wskaźnika AUC last wyniosła 0,99 a 90% przedziały ufności wyniosły 80,18% - 122,80%.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dystrybucja Średnia objętość dystrybucji (V d ) bortezomibu wynosiła od 1659 do 3294 l po jednorazowym i wielokrotnym podawaniu dożylnie dawek 1,0 mg/m 2 lub 1,3 mg/m 2 pacjentom ze szpiczakiem mnogim. Sugeruje to, że bortezomib ulega znaczącej dystrybucji do tkanek obwodowych. W przedziale stężeń bortezomibu od 0,01 do 1  g/ml zbadany w warunkach in vitro stopień wiązania z białkami osocza krwi człowieka wynosił średnio 82,9%. Frakcja bortezomibu związanego z białkami osocza nie była zależna od stężenia produktu. Metabolizm Badania in vitro przeprowadzone na ludzkich mikrosomach wątrobowych oraz ludzkich izoenzymach cytochromu P450 uzyskanych metodą ekspresji cDNA wykazują, że bortezomib jest pierwotnie metabolizowany metodą oksydacji przez enzymy cytochromu P450: 3A4, 2C19 i 1A2. Głównym szlakiem metabolicznym jest deboronacja do dwóch metabolitów, które następnie podlegają hydroksylacji do kilku metabolitów.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Deboronowane metabolity bortezomibu są nieaktywne jako inhibitory proteasomu 26S. Eliminacja Średni okres połowicznej eliminacji (t 1/2 ) bortezomibu podawanego w dawkach wielokrotnych wynosił od 40 do 193 godzin. Bortezomib eliminowany jest szybciej po podaniu pierwszej dawki niż po zastosowaniu kolejnych dawek. Średnie wartości klirensu całkowitego wynosiły 102 i 112 l/h po podaniu pierwszej dawki, odpowiednio dla dawek 1,0 mg/m 2 i 1,3 mg/m 2 oraz od 15 do 32 l/h i od 18 do 32 l/h po kolejnych dawkach, odpowiednio: 1,0 mg/m 2 i 1,3 mg/m 2 . Specjalne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę bortezomibu oceniano w badaniu Fazy I podczas pierwszego cyklu terapii u 61 pacjentów, głównie z guzami litymi i zaburzeniami czynności wątroby różnego stopnia z zastosowaniem dawek bortezomibu w zakresie od 0,5 do 1,3 mg/m 2 .

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Porównując do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby, łagodne zaburzenia czynności wątroby nie powodowały zmian znormalizowanego do dawki AUC bortezomibu. Jednakże, znormalizowane do dawki średnie wartości AUC zwiększyły się o około 60% u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Zalecana jest mniejsza dawka początkowa u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Tych pacjentów należy dokładnie obserwować (patrz punkt 4.2 Tabela 6). Zaburzenia czynności nerek Przeprowadzono badanie farmakokinetyki u pacjentów z różnego stopnia nasileniem zaburzeń czynności nerek, którzy byli klasyfikowani zgodnie z poziomem wartości klirensu kreatyniny (CrCL) do następujących grup: norma (CrCL ≥ 60 ml/min/1,73 m 2 , n = 12), łagodne (CrCL = 40-59 ml/min/1,73 m 2 , n = 10), umiarkowane (CrCL = 20-39 ml/min/1,73 m 2 , n = 9) i ciężkie (CrCL < 20 ml/min/1,73 m 2 , n = 3).

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Do badania włączono także grupę pacjentów dializowanych, u których podawano lek po dializie (n = 8). Pacjentom podawano dożylnie dawki 0,7 do 1,3 mg/m 2 pc. produktu VELCADE dwa razy w tygodniu. Parametry farmakokinetyczne produktu VELCADE (znormalizowane względem dawki pole pod krzywą AUC i stężenie maksymalne C max ) były porównywalne dla wszystkich grup (patrz punkt 4.2). Wiek Właściwości farmakokinetyczne bortezomibu ustalono podając104 dzieciom i młodzieży (2-16 lat) z ostrą białaczką limfoblastyczną (ALL) lub ostrą białaczką mieloblastyczną (AML) dwa razy w tygodniu dawki 1,3 mg/m 2 pc. dożylnie w bolusie. Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetyki, klirens bortezomibu zwiększał się wraz ze zwiększeniem powierzchni ciała (pc.). Średnia geometryczna (%CV) klirensu wyniosła 7,79 (25%) L/h/m 2 , objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wyniosła 834 (39%) L/m 2 , a okres półtrwania w fazie eliminacji wyniósł 100 (44%) godzin. Po skorygowaniu wpływu pc.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

inne parametry demograficzne, takie jak wiek, masa ciała i płeć nie miały istotnego klinicznie wpływu na klirens bortezomibu. Klirens bortezomibu skorygowany pod względem pc. u dzieci i młodzieży był podobny do stwierdzonego u dorosłych.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Bortezomib w przeprowadzonym in vitro na komórkach jajnika chińskich chomików (ang. Chinese hamster ovary , CHO) teście aberracji chromosomalnych, w najmniejszym ocenianym stężeniu wynoszącym 3,125  g/ml, wykazał dodatnią aktywność klastogenną (powodował strukturalne aberracje chromosomów). Bortezomib nie działał genotoksycznie w przeprowadzonych in vitro testach mutagenności (test Ames) i in vivo w teście mikrojądrowym u myszy. Badania dotyczące rozwoju działania toksycznego przeprowadzone na szczurach i królikach wykazały śmiertelne działanie na zarodek i płód po stosowaniu dawek toksycznych dla organizmu matki. Nie stwierdzono jednak bezpośredniego toksycznego działania na zarodek i płód w dawkach mniejszych od dawek toksycznych dla matki. Nie przeprowadzono badań dotyczących płodności, ale przeprowadzono ocenę tkanek układu rozrodczego w badaniach oceniających ogólne właściwości toksyczne.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W trwającym 6 miesięcy badaniu na szczurach zaobserwowano działanie powodujące zwyrodnienie zarówno jąder, jak i jajników. Dlatego też, prawdopodobnie bortezomib może potencjalnie wpływać na płodność mężczyzn i kobiet. Nie przeprowadzono badań nad rozwojem w okresie około i pourodzeniowym. W trwających przez wiele cykli badaniach dotyczących ogólnej toksyczności, które przeprowadzono na szczurach i małpach, głównymi narządami docelowymi były: przewód pokarmowy, co powodowało wymioty i (lub) biegunkę; tkanki układu krwiotwórczego i limfatycznego, co powodowało obwodowe cytopenie we krwi, zanik tkanki limfoidalnej i ubogokomórkowe krwiotwórcze utkanie szpiku kostnego; obwodową neuropatię (obserwowaną u małp, myszy i psów) z zajęciem czuciowych aksonów nerwów oraz niewielkie zmiany w nerkach. Po zaprzestaniu leczenia we wszystkich wymienionych docelowych tkankach zaobserwowano częściowy lub całkowity powrót do stanu początkowego.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W oparciu o badania przeprowadzone na zwierzętach przenikanie bortezomibu przez nieuszkodzoną barierę krew-mózg wydaje się ograniczone, jeżeli zachodzi, a znaczenie tego faktu dla człowieka jest nieznane. Przeprowadzone na małpach i psach badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa w odniesieniu do układu sercowo-naczyniowego wykazały, że podawane dożylnie dawki przekraczające dwu-, trzykrotnie zalecaną dawkę kliniczną wyrażoną w mg/m 2 , wiązały się z przyspieszeniem akcji serca, zmniejszeniem kurczliwości, niedociśnieniem i zgonem. Psy ze zmniejszoną kurczliwością serca i niedociśnieniem reagowały na natychmiastowe leczenie za pomocą produktów o działaniu inotropowo dodatnim lub presyjnym. Ponadto, w badaniach na psach zaobserwowano nieznaczne wydłużenie skorygowanego odstępu QT.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Mannitol (E421) Azot 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności Zamknięta fiolka 3 lata Roztwór po rozcieńczeniu: Rozcieńczony roztwór powinien być zastosowany natychmiast po przygotowaniu. Jeżeli nie jest stosowany natychmiast, osoba podająca lek jest odpowiedzialna za czas i warunki jego przechowywania do czasu podania produktu pacjentowi. Jednakże, sporządzony roztwór zachowuje stabilność chemiczną i fizyczną przez 8 godzin, gdy przechowywany jest w temperaturze 25˚C, w oryginalnej fiolce i (lub) strzykawce. Całkowity czas przechowywania roztworu przed podaniem nie może przekraczać 8 godzin. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 30˚C. Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Dane farmaceutyczne

W celu zapoznania się z warunkami przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka o objętości 10 ml ze szkła typu 1 z szarym, wykonanym z bromobutylu korkiem pokrytym aluminiową folią z niebieskim zamknięciem zawierająca 3,5 mg bortezomibu. Fiolka znajduje się w przezroczystym blistrze zawierającym tackę z pokrywką. Każde opakowanie zawiera 1 fiolkę do jednorazowego użytku. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Ogólne środki ostrożności Bortezomib jest produktem cytotoksycznym. Dlatego należy zachować ostrożność podczas obchodzenia się z nim i przygotowywania do użycia produktu VELCADE. By zapewnić ochronę skóry przed kontaktem z produktem, należy nosić rękawiczki i odzież ochronną. Należy ściśle przestrzegać zasad techniki aseptycznej podczas obchodzenia się z produktem VELCADE, ponieważ nie zawiera on substancji konserwujących.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Dane farmaceutyczne

Stwierdzano zgony po przypadkowym podaniu produktu VELCADE dooponowo. Produkt VELCADE proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań o mocy 1 mg podaje się wyłącznie dożylnie a VELCADE proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań o mocy 3,5 mg podaje się dożylnie lub podskórnie. Nie wolno podawać produktu VELCADE dooponowo. Instrukcje dotyczące rozcieńczania Produkt leczniczy VELCADE musi być przygotowany do użycia przez wykwalifikowany personel medyczny. Wstrzyknięcie dożylne Zawartość każdej fiolki 10 ml produktu VELCADE musi zostać rozpuszczona w 3,5 ml 9 mg/ml (0,9%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań. Rozpuszczanie liofilizowanego proszku trwa krócej niż 2 minuty. Po rozpuszczeniu każdy ml roztworu zawiera 1 mg bortezomibu. Rozpuszczony roztwór jest przezroczysty i bezbarwny, a jego ostateczne pH wynosi od 4 do 7. Przed podaniem roztwór należy skontrolować wzrokowo w kierunku wytrącenia się precypitatu lub zmiany zabarwienia.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Dane farmaceutyczne

W przypadku zauważenia jakiegokolwiek przebarwienia lub wytrącania się precypitatu, roztwór należy wyrzucić. Wstrzyknięcie podskórne Zawartość każdej 10 ml fiolki produktu VELCADE musi zostać rozpuszczona w 1,4 ml 9 mg/ml (0,9%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań. Rozpuszczanie liofilizowanego proszku trwa krócej niż 2 minuty. Po rozpuszczeniu każdy ml roztworu zawiera 2,5 mg bortezomibu. Rozpuszczony roztwór jest przezroczysty i bezbarwny, a jego ostateczne pH wynosi od 4 do 7. Przed podaniem roztwór należy skontrolować wzrokowo w kierunku wytrącenia się precypitatu lub zmiany zabarwienia. W przypadku zauważenia jakiegokolwiek przebarwienia lub wytrącania się precypitatu, roztwór należy wyrzucić. Usuwanie leku Produkt VELCADE jest wyłącznie do jednorazowego użytku. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO VELCADE 3,5 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka zawiera 3,5 mg bortezomibu (w postaci estru mannitolu i kwasu boronowego). Po rozpuszczeniu 1 ml roztworu do wstrzykiwań podskórnych zawiera 2,5 mg bortezomibu. Po rozpuszczeniu 1 ml roztworu do wstrzykiwań dożylnych zawiera 1 mg bortezomibu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. Biały lub białawy zbrylony proszek lub proszek.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania VELCADE jest wskazany w monoterapii lub w skojarzeniu z pegylowaną liposomalną doksorubicyną lub deksametazonem u dorosłych pacjentów z progresją szpiczaka mnogiego, którzy wcześniej otrzymali co najmniej jeden inny program leczenia oraz u których zastosowano już przeszczepienie hematopoetycznych komórek macierzystych lub osób, które nie kwalifikują się do niego. Produkt leczniczy VELCADE w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem wskazany jest w leczeniu dorosłych pacjentów z wcześniej nieleczonym szpiczakiem mnogim, którzy nie kwalifikują się do chemioterapii dużymi dawkami cytostatyków w połączeniu z przeszczepieniem hematopoetycznych komórek macierzystych. Produkt leczniczy VELCADE w skojarzeniu z deksametazonem, lub deksametazonem i talidomidem wskazany jest w indukcji leczenia dorosłych pacjentów z wcześniej nieleczonym szpiczakiem mnogim, którzy kwalifikują się do chemioterapii dużymi dawkami cytostatyków w połączeniu z przeszczepieniem hematopoetycznych komórek macierzystych.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy VELCADE w skojarzeniu z rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem wskazany jest w leczeniu dorosłych pacjentów z wcześniej nieleczonym chłoniakiem z komórek płaszcza, którzy nie kwalifikują się do przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie musi być prowadzone pod nadzorem wykwalifikowanego lekarza z doświadczeniem w stosowaniu chemioterapii. VELCADE musi być przygotowany do użycia przez wykwalifikowany personel medyczny. Dawkowanie w leczeniu postępującego szpiczaka mnogiego (pacjenci, którzy otrzymali co najmniej jeden inny program leczenia) Monoterapia VELCADE proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań o mocy 3,5 mg podaje się we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w zalecanej dawce 1,3 mg/m 2 powierzchni ciała, dwa razy w tygodniu przez dwa tygodnie w dniach 1., 4., 8. i 11 w 21 dniowym cyklu leczenia. Opisany trzytygodniowy okres jest uważany za jeden cykl leczenia. Zaleca się by pacjenci, u których potwierdzono wystąpienie remisji całkowitej otrzymali jeszcze 2 cykle leczenia produktem VELCADE. Ponadto, zaleca się by pacjenci odpowiadający na leczenie, u których nie stwierdzono całkowitej remisji otrzymali w sumie 8 cykli leczenia produktem VELCADE.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Dawkowanie

Pomiędzy podaniem kolejnych dawek produktu VELCADE powinny upłynąć co najmniej 72 godziny. Dostosowanie dawek podczas leczenia i powtórnego rozpoczęcia leczenia w monoterapii Leczenie produktem VELCADE należy przerwać na początku jakiegokolwiek toksycznego działania niehematologicznego 3. stopnia lub na początku jakiegokolwiek toksycznego działania na układ krwiotwórczy 4. stopnia. Nie dotyczy to neuropatii, którą opisano poniżej (patrz też punkt 4.4). Po ustąpieniu działań toksycznych leczenie produktem VELCADE można ponownie rozpocząć w dawce o 25% niższej (dawka 1,3 mg/m 2 zmniejszona do 1,0 mg/m 2 ; dawka 1,0 mg/m 2 zmniejszona do 0,7 mg/m 2 ). Jeżeli objawy toksyczności nie ustąpią lub dojdzie do ich powrotu po podaniu najmniejszej dawki produktu, należy rozważyć zakończenie stosowania produktu VELCADE, chyba że korzyści z leczenia wyraźnie przeważą nad ryzykiem.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Dawkowanie

Ból neuropatyczny i (lub) obwodowa neuropatia Tabela 1 (patrz punkt 4.4) zawiera wskazówki, którymi należy kierować się lecząc pacjentów, u których występują ból neuropatyczny i (lub) obwodowa neuropatia związane z przyjmowaniem bortezomibu. Pacjenci, u których przed rozpoczęciem leczenia występowała ciężka neuropatia, mogą być leczeni produktem VELCADE tylko po starannej ocenie ryzyka i korzyści wynikających z leczenia. Tabela 1: Zalecane* modyfikacje dawkowania u pacjentów z neuropatią związaną z przyjmowaniem bortezomibu.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Dawkowanie

Stopień neuropatii	Modyfikacja dawkowania
Stopnia 1. (bezobjawowa; zniesienie odruchów ześcięgien głębokich lub parestezje) bez występowania bólu lub utraty funkcji	Brak
Stopnia 1. z bólem lub Stopnia 2. (objawy umiarkowane; ograniczające złożone czynności życia codziennego (ADL))**	Redukcja dawki VELCADE do 1,0 mg/m2lubzmiana schematu leczenia VELCADE na 1,3 mg/m2 raz w tygodniu
Stopnia 2. z bólem lub Stopnia 3. (ciężkie objawy; ograniczające czynności życia codziennego (ADL) w zakresie samoopieki ***)	Należy przerwać leczenie produktem VELCADE do momentu ustąpienia objawów toksycznych.Po ustąpieniu objawów toksyczności leczenieproduktem VELCADE należy rozpocząć ponownie w zredukowanej do 0,7 mg/m2 dawce, raz w tygodniu.
Stopnia 4. (następstwa zagrażające życiu; wskazana jest nagła interwencja)i (lub) ciężka neuropatia autonomiczna	Należy odstawić produkt VELCADE

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Dawkowanie

* W oparciu o badania kliniczne II i III fazy nad modyfikacją dawkowania w leczeniu szpiczaka mnogiego oraz doświadczenia zebrane po wprowadzeniu produktu do obrotu. Stopniowanie w oparciu o kryteria toksyczności NCI CTCAE v 4.0. ** Złożone czynności życia codziennego (ang. Instrumental Activities of Daily Living ): odnosi się do przygotowywania posiłków, zakupów artykułów spożywczych lub ubrań, używania telefonu, używania pieniędzy itp.; *** Czynności życia codziennego w zakresie samoopieki (ang. Self care Activities of Daily Living ): odnosi się do kąpieli, ubierania się i rozbierania, samodzielnego jedzenia, korzystania z toalety, przyjmowania leków, stanu nieobłożnego. Terapia skojarzona z pegylowaną liposomalną doksorubicyną VELCADE proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań o mocy 3,5 mg podaje się we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w zalecanej dawce 1,3 mg/m 2 powierzchni ciała, dwa razy w tygodniu przez dwa tygodnie w dniach 1., 4., 8.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Dawkowanie

i 11 w 21 dniowym cyklu leczenia. Opisany trzytygodniowy okres jest uważany za jeden cykl leczenia. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek produktu VELCADE powinny upłynąć co najmniej 72 godziny. Pegylowaną liposomalną doksorubicynę podaje się w dawce 30 mg/m² w dniu 4. cyklu leczenia VELCADE we wlewie dożylnym trwającym 1 godzinę po wstrzyknięciu produktu VELCADE. Można podać do 8 cykli terapii skojarzonej jeśli pacjent nie ma progresji choroby i toleruje leczenie. Pacjenci uzyskujący pełną odpowiedź mogą kontynuować leczenie przez co najmniej 2 cykle od stwierdzenia pełnej odpowiedzi, nawet jeśli to wymagałoby leczenia dłuższego niż 8 cykli. Pacjenci u których stężenia paraproteiny nadal zmniejszają się po 8 cyklach mogą również kontynuować leczenie tak długo jak odpowiadają na leczenie i jest ono tolerowane. Dodatkowe informacje dotyczące pegylowanej liposomalnej doksorubicyny, patrz odpowiednie Charakterystyki Produktów Leczniczych.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Dawkowanie

Skojarzona terapia z deksametazonem VELCADE proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań o mocy 3,5 mg podaje się we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w zalecanej dawce 1,3 mg/m 2 powierzchni ciała, dwa razy w tygodniu przez dwa tygodnie w dniach 1., 4., 8. i 11 w 21 dniowym cyklu leczenia. Opisany trzytygodniowy okres jest uważany za jeden cykl leczenia. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek produktu VELCADE powinny upłynąć co najmniej 72 godziny. Deksametazon podaje się doustnie w dawce 20 mg w dniach 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. i 12.cyklu leczenia VELCADE. Pacjenci uzyskujący odpowiedź lub stabilizację choroby po 4 cyklach terapii skojarzonej mogą kontynuować to samo skojarzone leczenie przez maksymalnie 4 dodatkowe cykle. Dodatkowe informacje dotyczące deksametazonu, patrz odpowiednie Charakterystyki Produktów Leczniczych.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Dawkowanie

Dostosowanie dawki w terapii skojarzonej u pacjentów z postępującym szpiczakiem mnogim Przy dostosowywaniu dawki produktu VELCADE w terapii skojarzonej należy posługiwać się zaleceniami opisanymi powyżej w akapicie monoterapia. Dawkowanie u wcześniej nieleczonych pacjentów ze szpiczakiem mnogim, którzy nie kwalifikują się do przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych. Terapia skojarzona z melfalanem i prednizonem VELCADE proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań o mocy 3,5 mg jest podawany we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w skojarzeniu ze stosowanymi doustnie melfalanem i prednizonem, według zaleceń zawartych w Tabeli 2. Sześciotygodniowy okres jest uważany za jeden cykl leczenia. W trakcie cykli 1-4 produkt VELCADE podaje się dwa razy w tygodniu (w dniach: 1., 4., 8., 11., 22., 25., 29. i 32.). W trakcie cykli 5-9 VELCADE podaje się raz w tygodniu (w dniach: 1., 8., 22. i 29.).

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Dawkowanie

Pomiędzy podaniem kolejnych dawek produktu VELCADE powinny upłynąć co najmniej 72 godziny. Zarówno melfalan, jak i prednizon powinny być podane doustnie w dniach 1., 2., 3. i 4. pierwszego tygodnia w każdym cyklu VELCADE. Podaje się dziewięć cykli leczenia skojarzonego. Tabela 2: Zalecane dawkowanie produktu VELCADE w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem VELCADE podawany dwa razy w tygodniu (cykle 1-4)

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Dawkowanie

Tydzień

1

2

3

4

5

6

Vc

Dzi

--

--

Dzi

Dzi

Dzi

przerwa w

Dzi

Dzi

Dzi

Dzi

przerwa w

(1,3 mg/m2

eń

eń

eń

eń

stosowaniu

eń

eń

eń

eń

stosowaniu

pc.)

1.

4.

8.

11.

22.

25.

29.

32.

M

Dzi

Dzi

Dzi

Dzi

--

--

przerwa w

--

--

--

--

przerwa w

(9 mg/m2

eń

eń

eń

eń

stosowaniu

stosowaniu

pc.)

1.

2.

3.

4.

P

(60 mg/m2

pc.)

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Dawkowanie

VELCADE podawany raz w tygodniu (cykle 5-9)

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Dawkowanie

Tydzień	1	2	3	4	5	6
Vc (1,3 mg/m2pc.)	Dzi -- -- --eń 1.	Dzień 8.	przerwa w stosowaniu	Dzień 22.	Dzień 29.	przerwa w stosowaniu

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Dawkowanie

M(9 mg/m2 pc.)P(60 mg/m2 pc.)

Dzi Dzi Dzi Dzi eń eń eń eń1. 2. 3. 4.

--

przerwa w stosowaniu

--

przerwa w stosowaniu

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Dawkowanie

Vc – VELCADE; M – melfalan, P – prednizon Dostosowanie dawki podczas terapii oraz powtórne rozpoczęcie terapii skojarzonej z melfalanem i prednizonem Przed rozpoczęciem nowego cyklu terapeutycznego:  Liczba płytek krwi powinna wynosić ≥ 70 x 10 9 /l, a bezwzględna liczba neutrofili powinna wynosić ≥ 1,0 x 10 9 /l  Toksyczność niehematologiczna nie powinna przekraczać stopnia 1. lub powinna osiągnąć stopień wyjściowy Tabela 3: Modyfikacje dawkowania podczas kolejnych cykli terapii VELCADE w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Dawkowanie

Toksyczność	Modyfikacja lub opóźnione dawkowanie leku
Toksyczność hematologiczna w trakcie cyklutowarzyszyło krwawienie	W kolejnym cyklu należy rozważyć zmniejszenie dawki melfalanu o 25%
≤ 0,75 x 109/l w dniu podania dawki produktu VELCADE (innym niż dzień 1.)	Należy wstrzymać terapię produktem VELCADE
w tygodniu)	Dawkę produktu VELCADE należy zmniejszyć o1 poziom dawkowania (z 1,3 mg/m2 na 1 mg/m2 lub z 1 mg/m2 na 0,7 mg/m2)
Stopień toksyczności niehematologicznej ≥ 3	Terapię produktem VELCADE należy wstrzymać doczasu, aż objawy toksyczności osłabną do stopnia 1. lub osiągną stopień wyjściowy. Następnie produkt VELCADE można ponownie zacząć podawać ze zmniejszeniem dawki o jeden poziom dawkowania (z 1,3 mg/m2 na 1 mg/m2 lub z 1 mg/m2 na0,7 mg/m2). W przypadku bólów neuropatycznychi (lub) neuropatii obwodowej związanej/związanych z podawaniem produktu VELCADE należy utrzymaći (lub) zmodyfikować dawkowanie produktuVELCADE według schematu przedstawionego w Tabeli 1.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Dawkowanie

 Jeżeli w poprzednim cyklu obserwowano wydłużoną w czasie neutropenię stopnia 4., małopłytkowość lub małopłytkowość, której  Jeżeli liczba płytek krwi w badaniu morfologicznym wynosi ≤ 30 x 10 9 /l lub bezwzględna liczba neutrofili wynosi  Jeżeli kilka dawek produktu VELCADE w cyklu zostanie wstrzymanych (≥ 3 dawek przy schemacie stosowania leku dwa razy w tygodniu lub ≥ 2 dawki przy schemacie stosowania leku raz Aby uzyskać dodatkowe informacje dotyczące melfalanu i prednizonu, należy zapoznać się z odpowiednimi Charakterystykami Produktu Leczniczego. Dawkowanie u wcześniej nieleczonych pacjentów ze szpiczakiem mnogim, którzy kwalifikują się do przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych (indukcja terapii) Terapia skojarzona z deksametazonem VELCADE proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań o mocy 3,5 mg podaje się we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w zalecanej dawce 1,3 mg/m 2 powierzchni ciała, dwa razy w tygodniu przez dwa tygodnie w dniach 1., 4., 8.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Dawkowanie

i 11. w 21 dniowym cyklu leczenia. Opisany trzytygodniowy okres jest uważany za jeden cykl leczenia. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek produktu VELCADE powinny upłynąć co najmniej 72 godziny. Deksametazon podaje się doustnie w dawce 40 mg w dniach 1., 2., 3., 4., 8, 9., 10. i 11 cyklu leczenia VELCADE. Podaje się cztery cykle leczenia skojarzonego. Terapia skojarzona z deksametazonem i talidomidem VELCADE proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań o mocy 3,5 mg podaje się we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w zalecanej dawce 1,3 mg/m 2 powierzchni ciała, dwa razy w tygodniu przez dwa tygodnie w dniach 1., 4., 8. i 11. w 28 dniowym cyklu leczenia. Opisany czterotygodniowy okres jest uważany za jeden cykl leczenia. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek produktu VELCADE powinny upłynąć co najmniej 72 godziny. Deksametazon podaje się doustnie w dawce 40 mg w dniach 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. i 11 cyklu leczenia VELCADE.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Dawkowanie

Talidomid podaje się doustnie w dawce 50 mg na dobę w dniach 1 – 14 i jeśli dawka jest tolerowana zwiększa się ją następnie do 100 mg na dobę w dniach 15-28, a następnie do 200 mg na dobę od cyklu 2 (patrz Tabela 4). Podaje się cztery cykle leczenia skojarzonego. Zaleca się, aby pacjenci z co najmniej częściową odpowiedzią otrzymali 2 dodatkowe cykle. Tabela 4: Dawkowanie w terapii skojarzonej VELCADE u wcześniej nieleczonych pacjentów ze szpiczakiem mnogim, którzy kwalifikują się do przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Dawkowanie

Vc+ Dx	Cykle 1 to 4
Tydzień	1	2	3
Vc (1,3 mg/m2)	Dzień 1, 4	Dzień 8, 11	Przerwa w leczeniu
Dx 40 mg	Dzień 1, 2, 3, 4,	Dzień 8, 9, 10, 11	-
Vc +Dx +T	Cykl 1
Tydzień	1	2	3	4
Vc (1,3 mg/m2)	Dzień 1, 4	Dzień 8, 11	Przerwa wleczeniu	Przerwa wleczeniu
T 50 mg	Na dobę	Na dobę	-	-
T 100 mga	-	-	Na dobę	Na dobę
Dx 40 mg	Dzień 1, 2, 3,4	Dzień 8, 9, 10,11	-	-
Cykle 2 to 4b
Vc (1,3 mg/m2)	Dzień 1, 4	Dzień 8, 11	Przerwa wleczeniu	Przerwa wleczeniu
T 200 mga	Na dobę	Na dobę	Na dobę	Na dobę
Dx 40 mg	Dzień 1,2,3,4	Dzień8,9,10,11	-	-

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Dawkowanie

Vc = VELCADE; Dx = deksametazon; T = talidomid a Dawka talidomidu jest zwiększana do 100 mg od 3 tygodnia 1 cyklu jeśli dawka 50 mg jest dobrze tolerowana, a następnie do 200 mg począwszy od 2 cyklu, jeśli dawka 100 mg jest dobrze tolerowana. b Do 6 cykli można podać pacjentom osiągającym co najmniej częściową odpowiedź po 4 cyklach. Dostosowanie dawkowania u pacjentów, którzy kwalifikują się do przeszczepienia W razie potrzeby dostosowania dawki produktu VELCADE, należy przestrzegać określonych dla monoterapii zaleceń modyfikacji dawki. Ponadto, gdy produkt VELCADE podaje się w skojarzeniu z innymi chemioterapeutykami, należy rozważyć odpowiednie zmniejszenie dawek tych produktów w razie toksyczności zgodnie z zaleceniami w odpowiednich Charakterystykach Produktów Leczniczych (ChPL). Dawkowanie u wcześniej nieleczonych pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza (ang.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Dawkowanie

mantle cell lymphoma, MCL) Terapia skojarzona z rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem (VcR-CAP) VELCADE proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań o mocy 3,5 mg podaje się we wstrzyknięciu dożylnym w zalecanej dawce 1,3 mg/m 2 powierzchni ciała, dwa razy w tygodniu przez dwa tygodnie w dniach 1., 4., 8. i 11. po czym następuje 10-dniowy okres przerwy w dniach 12-21. Opisany trzytygodniowy okres jest uważany za jeden cykl leczenia. Zaleca się podanie sześciu cykli VELCADE, chociaż pacjentom z potwierdzoną odpowiedzią w cyklu 6. można podać dodatkowo 2 cykle VELCADE. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek produktu VELCADE powinny upłynąć co najmniej 72 godziny. Następujące produkty lecznicze podaje się dożylnie w dniu 1. każdego trzytygodniowego cyklu VELCADE: rytuksymab w dawce 375 mg/m 2 , cyklofosfamid w dawce 750 mg/m 2 i doksorubicyna w dawce 50 mg/m 2 . Prednizon podaje się doustnie w dawce 100 mg/m 2 w dniach 1., 2., 3., 4. i 5. każdego cyklu VELCADE.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Dawkowanie

Dostosowanie dawki podczas leczenia pacjentów z wcześniej nieleczonym chłoniakiem z komórek płaszcza . Przed rozpoczęciem nowego cyklu terapeutycznego:  Liczba płytek krwi powinna wynosić ≥ 100 000 /μl, a bezwzględna liczba neutrofili powinna wynosić ≥ 1500/μl  Liczba płytek krwi powinna wynosić ≥ 75 000 /μl, u pacjentów z naciekiem szpiku kostnego lub sekwestracją śledziony  Stężenie hemoglobiny ≥ 8 g/dl  Toksyczność niehematologiczna nie powinna przekraczać stopnia 1. lub powinna osiągnąć stopień wyjściowy Leczenie produktem VELCADE należy przerwać na początku jakiegokolwiek toksycznego działania niehematologicznego stopnia ≥ 3. (z wyłączeniem neuropatii) lub toksycznego działania na układ krwiotwórczy stopnia ≥ 3. (patrz także punkt 4.4). Dostosowanie dawki patrz poniższa Tabela 5. Zgodnie z lokalną praktyką w celu leczenia toksycznego działania na układ krwiotwórczy można stosować czynniki stymulujące kolonie granulocytów.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Dawkowanie

Należy rozważyć profilaktyczne zastosowanie czynników stymulujących kolonie granulocytów w razie powtarzających się opóźnień w podaniu cykli. W celu leczenia trombocytopenii, jeśli jest to klinicznie wskazane należy rozważyć przetoczenie płytek krwi. Tabela 5: Modyfikacje dawkowania podczas terapii pacjentów z wcześniej nieleczonym chłoniakiem z komórek płaszcza

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Dawkowanie

Toksyczność	Modyfikacja lub opóźnione dawkowanie leku
Toksyczność hematologiczna
	Należy wstrzymać terapię produktem VELCADE do 2 tygodni, aż bezwzględna liczba neutrofili wyniesie ≥ 750 /μl a liczba płytek krwi ≥ 25000 /μl.1 mg/m2 na 0,7 mg/m2).
niż dzień 1.)	Należy wstrzymać terapię produktem VELCADE

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Dawkowanie

 neutropenia stopnia ≥ 3 z gorączką, neutropenia stopnia 4 trwająca dłużej niż 7 dni, liczba płytek krwi < 10 000 /μl  Jeśli po wstrzymaniu stosowania produktu VELCADE, toksyczność nie ustąpi j.w. należy odstawić trwale produkt VELCADE.  Jeśli toksyczność ustąpi np. pacjent ma bezwzględną liczbę neutrofili ≥ 750 /μl a liczbę płytek krwi ≥ 25000 /μl, produkt VELCADE można ponownie zacząć podawać ze zmniejszeniem dawki o jeden poziom dawkowania (z 1,3 mg/m 2 na 1 mg/m 2 lub z  Jeżeli liczba płytek krwi w badaniu morfologicznym wynosi < 25 000 μl lub bezwzględna liczba neutrofili wynosi < 750 μl w dniu podania dawki produktu VELCADE (innym

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Dawkowanie

Stopień toksyczności niehematologicznej ≥ 3 uznany za związany z produktem VELCADE

Terapię produktem VELCADE należy wstrzymać do czasu, aż objawy toksyczności osłabną do stopnia 2. lub niższego. Następnie produkt VELCADE można ponownie zacząć podawać ze zmniejszeniem dawki o jeden poziom dawkowania (z 1,3 mg/m2 na 1 mg/m2 lub z 1 mg/m2 na 0,7 mg/m2). W przypadku bólów neuropatycznych i (lub) neuropatii obwodowej związanej/związanych z podawaniem produktu VELCADE należy utrzymać i (lub) zmodyfikować dawkowanie produktu VELCADE według schematuprzedstawionego w Tabeli 1.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Dawkowanie

Ponadto, gdy produkt VELCADE podaje się w skojarzeniu z innymi chemioterapeutykami, należy rozważyć odpowiednie zmniejszenie dawek tych produktów w razie toksyczności zgodnie z zaleceniami w odpowiednich Charakterystykach Produktów Leczniczych (ChPL). Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Brak danych sugerujących konieczność dostosowywania dawki produktu u pacjentów powyżej 65. roku życia ze szpiczakiem mnogim lub z chłoniakiem z komórek płaszcza. Brak badań dotyczących stosowania VELCADE u pacjentów w podeszłym wieku z wcześniej nieleczonym szpiczakiem mnogim, którzy kwalifikują się do chemioterapii dużymi dawkami cytostatyków w połączeniu z przeszczepieniem hematopoetycznych komórek macierzystych. Dlatego nie można opracować zaleceń dawkowania dla tej populacji. W badaniu u pacjentów z wcześniej nieleczonym chłoniakiem z komórek płaszcza, 42,9% pacjentów otrzymujących produkt VELCADE było w wieku od 65 do 74 lat a 10,4% miało najmniej 75 lat.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Dawkowanie

W drugiej grupie pacjentów oba schematy VcR-CAP oraz R-CHOP były gorzej tolerowane (patrz punkt 4.8). Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest wymagane dostosowywanie dawki i powinni oni otrzymywać zalecaną dawkę. Pacjentom z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby produkt VELCADE należy zacząć podawać w zmniejszonej dawce 0,7 mg/m 2 we wstrzyknięciach podczas pierwszego cyklu terapii. Następnie w zależności od tolerancji pacjenta należy rozważyć zwiększenie dawki do 1,0 mg/m 2 , lub dalsze zmniejszenie dawki do 0,5 mg/m 2 (Patrz Tabela 6 i punkty 4.4 i 5.2). Tabela 6: Zalecane dostosowywanie dawki początkowej produktu VELCADE u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Dawkowanie

Nasilenie zaburzeńczynności wątroby *	Stężenie bilirubiny	Aktywność AspAT	Dostosowanie dawki początkowej
Łagodne	≤ 1,0x GGN	> GGN	Brak
> 1,0x1,5x GGN	Jakakolwiek	Brak
Umiarkowane	> 1,5x3x GGN	Jakakolwiek	Zmniejszyć dawkę VELCADE do 0,7 mg/m2 w pierwszym cyklu terapii. W zależności od tolerancji pacjenta należy rozważyć zwiększenie dawki do 1,0mg/m2, lub dalsze zmniejszenie dawki do 0,5 mg/m2
Ciężkie	> 3x GGN	Jakakolwiek

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Dawkowanie

Skróty: AspAT = Aminotransferaza asparaginianowa; GGN = górna granica normy. * w oparciu o klasyfikację zaburzeń czynności wątroby NCI Organ Dysfunction Working Group (łagodne, umiarkowane, ciężkie). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek [klirens kreatyniny (CrCL) > 20 ml/min/1,73 m 2 pc.] farmakokinetyka bortezomibu jest niezmieniona; dlatego nie ma potrzeby dostosowywania dawki u tych pacjentów. Nie wiadomo, czy farmakokinetyka bortezomibu jest zmieniona u pacjentów niedializowanych (CrCL < 20 ml/min/1,73 m 2 pc.), z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Ponieważ dializa może zmniejszać stężenie bortezomibu, produkt VELCADE powinien być podawany po zabiegu dializy (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania produktu VELCADE u dzieci i młodzieży poniżej 18. roku życia (patrz punkty 5.1 i 5.2).

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Dawkowanie

Aktualnie dostępne dane opisano w punkcie 5.1 lecz nie można ustalić zaleceń dawkowania. Sposób podawania VELCADE proszek o mocy 3,5 mg jest dostępny do sporządzania roztworu do wstrzykiwań dożylnych lub podskórnych. VELCADE proszek o mocy 1 mg jest dostępny do sporządzania wyłącznie roztworu do wstrzykiwań dożylnych. VELCADE nie należy podawać inną drogą. Podanie dooponowe skutkowało zgonem. Wstrzyknięcie dożylne Rozcieńczony roztwór produktu VELCADE o mocy 3,5 mg należy podawać w postaci dożylnego wstrzyknięcia w formie bolusa, trwającego od 3 do 5 sekund, do żył obwodowych lub przez centralny dostęp żylny, po którym wkłucie powinno zostać przepłukane roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%). Między kolejnymi dawkami produktu VELCADE powinny upłynąć co najmniej 72 godziny. Wstrzyknięcie podskórne Rozcieńczony roztwór produktu VELCADE o mocy 3,5 mg należy podawać w postaci podskórnego wstrzyknięcia w udo (prawe lub lewe) lub brzuch (po prawej lub lewej stronie).

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Dawkowanie

Roztwór należy wstrzykiwać podskórnie, pod kątem 45-90°. Należy zmieniać strony podczas kolejnych wstrzyknięć. W razie wystąpienia miejscowej reakcji po wstrzyknięciu podskórnym produktu leczniczego VELCADE, zaleca się podawać podskórnie roztwór VELCADE o mniejszym stężeniu (VELCADE o mocy 3,5 mg należy rozcieńczyć do 1 mg/ml zamiast 2,5 mg/ml) lub zmianę na podawanie dożylne. Gdy produkt VELCADE podaje się w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi, należy zapoznać się z zaleceniami podawania w odpowiednich Charakterystykach Produktów Leczniczych (ChPL).

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, boron lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ostra rozlana naciekowa choroba płuc i osierdzia. W przypadku stosowania VELCADE w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi, należy sprawdzić przeciwwskazania wymienione w ChPL tych produktów.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania W przypadku stosowania VELCADE w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi, należy przed rozpoczęciem leczenia sprawdzić specjalne ostrzeżenia dotyczące stosowania tych produktów, ujęte w ich ChPL. W przypadku stosowania talidomidu należy wykluczyć ciążę u pacjentek i zalecić jej stosowanie metod zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.6). Podanie dooponowe Stwierdzano zgony po przypadkowym podaniu produktu VELCADE dooponowo. Produkt VELCADE proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań o mocy 1 mg podaje się wyłącznie dożylnie a VELCADE proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań o mocy 3,5 mg podaje się dożylnie lub podskórnie. Nie wolno podawać produktu VELCADE dooponowo. Działanie toksyczne na przewód pokarmowy Podczas leczenia produktem VELCADE bardzo często występują objawy toksyczności ze strony przewodu pokarmowego w tym: nudności, biegunka, wymioty i zaparcia.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

Obserwowano niezbyt częste przypadki niedrożności jelit (patrz punkt 4.8); z tego względu pacjenci z zaparciami powinni być uważnie monitorowani. Toksyczność hematologiczna Bardzo często leczeniu produktem VELCADE towarzyszy toksyczność hematologiczna (małopłytkowość neutropenia i niedokrwistość). W badaniach u pacjentów z nawracającym szpiczakiem mnogim leczonych produktem VELCADE oraz u pacjentów z wcześniej nieleczonym MCL leczonych produktem VELCADE w skojarzeniu z rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem (VcR-CAP), jedną z najczęstszych toksyczności hematologicznych była przemijająca trombocytopenia. Liczba płytek była najmniejsza w dniu 11. każdego cyklu VELCADE i zwykle wracała do normy w następnym cyklu. Nie stwierdzono oznak skumulowanej małopłytkowości, przedłużonej fazy badania. Najmniejsze stwierdzone liczby płytek krwi wynosiły średnio 40% wartości początkowej w badaniach monoterapii szpiczaka mnogiego oraz 50% w badaniu MCL.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z zaawansowanym szpiczakiem mnogim nasilenie małopłytkowości było związane z liczbą płytek krwi występującą przed leczeniem: jeżeli początkowe wartości były mniejsze niż 75 000/μl, u 90% spośród 21 pacjentów podczas badania stwierdzano liczbę płytek krwi ≤ 25 000/μl, w tym u 14% pacjentów liczba płytek krwi była poniżej 10 000/μl. Natomiast, gdy początkowe wartości liczby płytek krwi były większe niż 75 000/μl, tylko u 14% spośród 309 pacjentów stwierdzono w trakcie badania liczbę płytek krwi ≤ 25000/μl. U pacjentów z MCL (badanie LYM-3002), częściej stwierdzano (56,7% vs. 5,8%) trombocytopenię stopnia ≥ 3 w grupie leczonej produktem VELCADE (VcR-CAP) w porównaniu z grupą nie leczoną produktem VELCADE (rytuksymab, cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna i prednizon [R-CHOP]).

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

Obie grupy nie różniły się w zakresie całkowitej częstości zdarzeń krwotocznych (6,3% w grupie VcR-CAP a 5,0% w grupie R-CHOP) a także zdarzeń krwotocznych stopnia 3 i wyższych (VcR-CAP: 4 pacjentów [1,7%]; R-CHOP: 3 pacjentów [1,2%]). W Grupie VcR-CAP, 22,5% pacjentów miało przetoczenia płytek krwi w porównaniu z 2,9% pacjentów w grupie R-CHOP. Podczas leczenia produktem VELCADE stwierdzano krwawienia żołądkowo-jelitowe i śródmózgowe. Dlatego, należy badać liczbę płytek krwi przed każdym podaniem produktu VELCADE. Należy wstrzymać leczenie produktem VELCADE w przypadku zmniejszenia liczby płytek krwi poniżej 25 000/  l, jak również w razie skojarzenia z melfalanem i prednizonem, jeśli liczba płytek krwi wynosi ≤ 30 000/  l (patrz punkt 4.2). Należy starannie oszacować stosunek korzyści do ryzyka, szczególnie u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką małopłytkowością i czynnikami ryzyka wystąpienia krwawienia.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

Podczas leczenia produktem VELCADE należy często wykonywać pełną morfologię krwi z różnicowaniem, w tym liczbę płytek krwi. W celu leczenia trombocytopenii, jeśli jest to klinicznie wskazane należy rozważyć przetoczenie płytek krwi (patrz punkt 4.2). U pacjentów z MCL, stwierdzano przemijającą neutropenię odwracalną między cyklami, bez dowodów na skumulowaną neutropenię. Liczba neutrofilów była najmniejsza w dniu 11. każdego cyklu VELCADE i zwykle wracała do normy w następnym cyklu. W badaniu LYM-3002, czynniki stymulujące kolonie stosowało 78% pacjentów w ramieniu VcR-CAP i 61% pacjentów w ramieniu R-CHOP. Ponieważ pacjenci z neutropenią mają zwiększone ryzyko zakażeń, należy obserwować ich w celu wykrycia objawów zakażeń i niezwłocznie leczyć. Zgodnie z lokalnymi standardami w celu leczenia toksyczności hematologicznych można stosować czynniki stymulujące kolonie granulocytów.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy rozważyć profilaktyczne zastosowanie czynników stymulujących kolonie granulocytów w przypadku powtarzających się opóźnień w podaniu cyklu (patrz punkt 4.2). Uczynnienie wirusa półpaśca U pacjentów przyjmujących VELCADE zaleca się zastosowanie profilaktyki przeciwwirusowej. W badaniu klinicznym III fazy z udziałem pacjentów z wcześniej nieleczonym szpiczakiem mnogim całkowita częstość reaktywacji wirusa półpaśca była częstsza w grupie pacjentów leczonych VELCADE+melfalan+prednizon w porównaniu ze skojarzoną terapią melfalan+prednizon (odpowiednio 14% w porównaniu z 4%). U pacjentów z MCL (badanie LYM-3002), częstość zakażenia wirusem półpaśca wyniosła 6,7% w ramieniu VcR-CAP i 1,2% w ramieniu R-CHOP (patrz punkt 4.8). Zakażenie i reaktywacja wirusa WZW typu B (HBV) Gdy rytuksymab ma być stosowany w skojarzeniu z produktem VELCADE, należy zawsze przed rozpoczęciem leczenia wykonać badanie obecności HBV u pacjentów zagrożonych infekcją HBV.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

Nosicieli WZW B, pacjentów z WZW B i pacjentów z WZW B w wywiadzie należy dokładnie obserwować pod kątem objawów klinicznych i wyników laboratoryjnych wskazujących na czynne zakażenie HBV w trakcie jak i po terapii skojarzonej rytuksymabem z produktem VELCADE. Należy rozważyć profilaktykę przeciwwirusową. Dodatkowe informacje – patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego z rytuksymabem. Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML) U pacjentów leczonych produktem VELCADE bardzo rzadko stwierdzano przypadki zakażenia wirusem Johna Cunninghama (JC), skutkujące PML i zgonem. Pacjenci z rozpoznaniem PML otrzymywali wcześniej towarzyszącą terapię immunosupresyjną. Większość przypadków PML rozpoznano w ciągu 12 miesięcy od podania pierwszej dawki produktu VELCADE. Jako część diagnozy różnicowej zaburzeń OUN należy regularnie badać pacjentów, czy nie występują u nich nowe objawy neurologiczne lub pogorszenie obecnych, lub objawy wskazujące na PML.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

W razie podejrzenia PML należy skierować pacjentów do specjalisty w leczeniu PML oraz rozpocząć odpowiednią diagnostykę PML. Należy odstawić produkt VELCADE w razie rozpoznania PML. Neuropatia obwodowa Bardzo często leczenie produktem VELCADE wiąże się z występowaniem neuropatii obwodowej, głównie czuciowej. Obserwowano też przypadki występowania ciężkiej neuropatii ruchowej z towarzyszącą jej lub nie, obwodową neuropatią czuciową. Zapadalność na neuropatię obwodową zwiększa się już po krótkim okresie stosowania leku, a jej największe nasilenie obserwowano w piątym cyklu leczenia. Pacjentów należy uważnie obserwować w kierunku następujących objawów neuropatii: uczucie pieczenia, hiperestezja, hipoestezja, parestezja, uczucie dyskomfortu, ból neuropatyczny lub osłabienie. W badaniu klinicznym III fazy, które porównywało podawanie produktu leczniczego VELCADE w postaci dożylnej z podskórną, częstość występowania zdarzeń neuropatii obwodowej stopnia ≥ 2 wynosiła 24% w grupie wstrzyknięć podskórnych i 41% w grupie wstrzyknięć dożylnych (p = 0,0124).

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

Neuropatia obwodowa stopnia ≥ 3 wystąpiła u 6% pacjentów w grupie terapii podskórnej w porównaniu z 16% w grupie terapii dożylnej (p = 0,0264). Częstość występowania wszystkich stopni neuropatii obwodowej podczas podawania dożylnie produktu VELCADE była niższa we wcześniejszych badaniach niż w badaniu MMY-3021. Pacjenci, u których stwierdza się wystąpienie nowych objawów lub pogorszenie przebiegu już istniejącej neuropatii obwodowej powinni zostać poddani badaniu neurologicznemu. Może być wymagana zmiana dawki, schematu stosowania lub drogi podania na podskórną (patrz punkt 4.2). Stosowano różne metody leczenia neuropatii, w tym leczenie objawowe. Należy rozważyć wczesną i regularną obserwację objawów i ocenę neurologiczną neuropatii polekowej u pacjentów otrzymujących VELCADE w skojarzeniu z produktami leczniczymi związanymi z wystąpieniem neuropatii (np. talidomid). Należy także rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

Poza neuropatią obwodową, także neuropatia autonomicznego układu nerwowego może przyczyniać się do występowania niektórych działań niepożądanych, takich jak: zależne od pozycji ciała niedociśnienie i ciężkie zaparcia z niedrożnością jelit. Dane dotyczące neuropatii autonomicznego układu nerwowego i jej wpływu na wyżej wymienione działania niepożądane są ograniczone. Drgawki Drgawki zgłaszano niezbyt często u pacjentów, u których w wywiadzie nie stwierdzono drgawek ani padaczki. Należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia pacjentów, u których występują czynniki ryzyka rozwoju drgawek. Niedociśnienie Leczeniu produktem VELCADE towarzyszy często hipotonia ortostatyczna/niedociśnienie zależne od pozycji ciała. Większość działań niepożądanych obserwowanych w trakcie leczenia ma nasilenie łagodne do umiarkowanego.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci, u których podczas leczenia produktem VELCADE (podawanym dożylnie) występowało niedociśnienie ortostatyczne, przed rozpoczęciem leczenia nie zgłaszali jego występowania. U większości pacjentów wymagane było leczenie niedociśnienia ortostatycznego. U nielicznych pacjentów z niedociśnieniem ortostatycznym występowały epizody omdlenia. Hipotonia ortostatyczna/niedociśnienie zależne od pozycji ciała nie były ściśle związane z wlewem produktu VELCADE w bolusie. Mechanizm tego zjawiska nie jest znany, niemniej może być ono częściowo spowodowane neuropatią układu autonomicznego. Neuropatia układu autonomicznego może być związana z podawaniem bortezomibu albo bortezomib może nasilać już istniejące schorzenie, takie jak: neuropatia cukrzycowa lub amyloidowa. Należy zachować ostrożność lecząc pacjentów z omdleniami w wywiadzie otrzymujących leki mogące powodować niedociśnienie lub odwodnionych wskutek nawracających biegunek lub wymiotów.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

W leczeniu hipotonii ortostatycznej/niedociśnienia zależnego od pozycji ciała może być wymagane dostosowanie dawek leków przeciwnadciśnieniowych, ponowne nawodnienie, podanie mineralokortykosteroidów i (lub) sympatykomimetyków. Pacjentów należy poinstruować, by zasięgnęli porady lekarza, gdy zaobserwują u siebie następujące objawy: zawroty głowy, zamroczenie i okresowo występujące omdlenia. Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (ang. posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) Zgłaszano przypadki wystąpienia zespołu PRES u pacjentów leczonych produktem VELCADE. Zespół PRES jest rzadkim, często odwracalnym, szybko rozwijającym się stanem neurologicznym, który może dawać następujące objawy: napady drgawkowe, nadciśnienie, bóle głowy, letarg, splątanie, ślepotę i inne zaburzenia widzenia oraz zaburzenia neurologiczne. Rozpoznanie należy potwierdzić metodami obrazowania mózgu ze wskazaniem na magnetyczny rezonans jądrowy (ang. Magnetic Resonance Imaging , MRI).

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

U osób, u których wystąpi PRES zaleca się odstawienie produktu VELCADE. Niewydolność serca Podczas leczenia bortezomibem zaobserwowano ostry rozwój lub zaostrzenie zastoinowej niewydolności serca i (lub) wystąpienie zmniejszenia frakcji wyrzutowej lewej komory serca. Zatrzymanie płynów może być czynnikiem predysponującym do wystąpienia objawów podmiotowych i przedmiotowych niewydolności serca. Pacjenci, u których występuje choroba serca lub u których są obecne czynniki ryzyka jej wystąpienia, powinni być ściśle monitorowani. Badania elektrokardiograficzne (EKG) W badaniach klinicznych stwierdzono pojedyncze przypadki wydłużenia odstępu QT. Nie ustalono związku przyczynowo-skutkowego. Choroby płuc Wśród pacjentów otrzymujących produkt VELCADE w rzadkich przypadkach zgłaszano występowanie ostrych chorób płuc z tworzeniem się rozlanych nacieków o nieznanej etiologii, takich jak zapalenie płuc, śródmiąższowe zapalenie płuc, nacieki w płucach oraz zespół ostrej niewydolności oddechowej (ang.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

acute respiratory distress syndrome , ARDS) (patrz punkt 4.8). Niektóre z tych zdarzeń zakończyły się zgonem pacjentów. Zaleca się wykonanie RTG klatki piersiowej przed rozpoczęciem leczenia w celu określenia stanu wyjściowego do oceny potencjalnych zmian w płucach po leczeniu. W przypadku pojawienia się nowych lub nasilenia istniejących objawów ze strony układu oddechowego (np.: kaszel, duszność) należy niezwłocznie przeprowadzić ocenę diagnostyczną i wdrożyć właściwe leczenie. Należy rozważyć stosunek korzyści do ryzyka przed kontynuowaniem terapii produktem VELCADE. W badaniu klinicznym, dwóch pacjentów (z dwóch) otrzymujących dużą dawkę cytarabiny (2 g/m 2 na dobę) w ciągłym wlewie przez 24 godziny równocześnie z daunorubicyną i produktem VELCADE z powodu nawrotu ostrej białaczki szpikowej zmarło w wyniku ARDS we wczesnym etapie terapii, a badanie zostało zakończone.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

Dlatego też, nie jest zalecane takie leczenie w skojarzeniu z dużą dawką cytarabiny (2 g/m 2 na dobę) w ciągłym wlewie przez 24 godziny. Zaburzenia czynności nerek Powikłania dotyczące nerek są częste wśród pacjentów ze szpiczakiem mnogim. Pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy uważnie obserwować (patrz punkty 4.2 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Bortezomib jest metabolizowany przy udziale enzymów wątrobowych. Całkowite narażenie na bortezomib zwiększa się u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby; tym pacjentom należy podawać zmniejszone dawki produktu VELCADE i uważnie obserwować czy nie występują objawy toksyczności (patrz punkty 4.2 i 5.2). Reakcje wątroby U pacjentów otrzymujących produkt VELCADE i towarzyszące produkty lecznicze z powodu poważnych zaburzeń medycznych w rzadkich przypadkach obserwowano wystąpienie niewydolności wątroby.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

Inne obserwowane zaburzenia czynności wątroby obejmują zwiększenie stężenia enzymów wątrobowych, hiperbilirubinemię oraz zapalenie wątroby. Zmiany te mogą być odwracalne po odstawieniu bortezomibu (patrz punkt 4.8). Zespół rozpadu guza Ponieważ bortezomib jest produktem cytotoksycznym i może gwałtownie zabijać nowotworowe komórki plazmatyczne i komórki MCL, mogą pojawić się powikłania w postaci zespołu rozpadu guza. Dużym ryzykiem wystąpienia zespołu rozpadu guza obarczeni są pacjenci, u których przed leczeniem masa nowotworu była duża. Pacjentów tych należy uważnie monitorować i podjąć odpowiednie środki ostrożności. Skojarzone stosowanie produktów leczniczych Należy ściśle obserwować pacjentów, którym bortezomib podaje się w skojarzeniu z silnie działającymi inhibitorami CYP3A4. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania bortezomibu w skojarzeniu z substratami CYP3A4 lub CYP2C19 (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów przyjmujących jednocześnie doustne leki przeciwcukrzycowe należy potwierdzić prawidłowe parametry czynności wątroby i zachować ostrożność (patrz punkt 4.5). Potencjalne reakcje związane z kompleksami immunologicznymi Potencjalne reakcje związane z kompleksami immunologicznymi, takie jak reakcje typu choroby posurowiczej, zapalenie wielostawowe z towarzyszącą wysypką oraz proliferacyjne kłębuszkowe zapalenie nerek obserwowano niezbyt często. W razie pojawienia się poważnych reakcji bortezomib należy odstawić.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania in vitro wskazują, że bortezomib jest słabym inhibitorem izoenzymów cytochromu P450 (CYP): 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4. Ponieważ udział CYP2D6 w metabolizmie bortezomibu jest ograniczony (7%), nie należy spodziewać się wpływu na metabolizm bortezomibu u pacjentów z fenotypem o słabym metabolizmie CYP2D6. Badanie interakcji lekowych oceniające wpływ ketokonazolu, silnego inhibitora CYP3A4 na farmakokinetykę bortezomibu (podawanego dożylnie), wykazało średnie zwiększenie pola pod krzywą AUC bortezomibu o 35% [CI 90% (1,032 do 1,772)] w oparciu o dane od 12 pacjentów. Dlatego pacjenci powinni być ściśle obserwowani, gdy otrzymują bortezomib w połączeniu z silnym inhibitorem CYP3A4 (np.: ketokonazol, rytonawir). W badaniu interakcji lekowych oceniającym wpływ omeprazolu, będącego silnym inhibitorem CYP2C19 na farmakokinetykę bortezomibu (podawanego dożylnie), nie stwierdzono znamiennego wpływu na farmakokinetykę bortezomibu w oparciu o dane od 17 pacjentów.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Interakcje

Badanie interakcji lekowych oceniające wpływ ryfampicyny, silnego induktora CYP3A4 na farmakokinetykę bortezomibu (podawanego dożylnie), wykazało na podstawie danych od 6 pacjentów średnie zmniejszenie AUC bortezomibu o 45%. Dlatego, że skuteczność może się zmniejszyć, nie zaleca się jednoczesnego stosowania bortezomibu z silnymi induktorami CYP3A4 (np.: ryfampicyną, karbamazepiną, fenytoiną, fenobarbitalem i zielem dziurawca (Hypericum perforatum) . W tym samym badaniu interakcji lekowych oceniano wpływ deksametazonu, słabego induktora CYP3A4 na farmakokinetykę bortezomibu (podawanego dożylnie). Na podstawie danych od 7 pacjentów wykazano brak istotnego wpływu na właściwości farmakokinetyczne bortezomibu. Badania interakcji lekowych oceniające wpływ oddziaływania między melfalanem i prednizonem na farmakokinetykę bortezomibu (podawanego dożylnie) wykazały zwiększenie średniego pola powierzchni pod krzywą AUC bortezomibu o 17%, w oparciu o dane zebrane od 21 pacjentów.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Interakcje

Wynik ten nie jest uważany za istotny klinicznie. Podczas badań klinicznych u pacjentów z cukrzycą przyjmujących doustne leki hipoglikemizujące niezbyt często i często obserwowano występowanie zarówno hipo, jak i hiperglikemii. U pacjentów przyjmujących doustne leki przeciwcukrzycowe otrzymujących leczenie produktem VELCADE może być wymagana uważna obserwacja stężenia glukozy w osoczu krwi oraz dostosowanie dawek leków przeciwcukrzycowych.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Pacjenci płci męskiej i żeńskiej będący w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji w trakcie i do 3 miesięcy po zakończeniu leczenia. Ciąża Brak danych klinicznych dotyczących ekspozycji na produkt VELCADE w okresie ciąży. Nie przeprowadzono pełnego badania teratogennego wpływu bortezomibu. Badania niekliniczne, podczas których bortezomib był podawany ciężarnym samicom szczurów i królików w maksymalnych tolerowanych przez nie dawkach nie wykazały wpływu na rozwój zarodka/płodu. Nie przeprowadzono badań na zwierzętach w celu określenia wpływu bortezomibu na przebieg porodu i rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3). Produktu leczniczego VELCADE nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Jeżeli produkt VELCADE stosowany jest w okresie ciąży lub jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę w czasie przyjmowania tego produktu, powinna zostać poinformowana o potencjalnym niebezpieczeństwie dla płodu. Talidomid jest substancją czynną o znanym działaniu teratogennym obejmującym ciężkie i zagrażające życiu wady wrodzone. Talidomid nie może być stosowany przez kobiety w ciąży lub przez kobiety, które mogą zajść w ciążę, tylko jeśli spełnione są wszystkie wymagania „Programu Zapobiegania Ciąży Thalidomide”. Pacjenci otrzymujący VELCADE w skojarzeniu z talidomidem powinni postępować zgodnie z zasadami wyżej wymienionego programu. W celu uzyskania dodatkowych informacji, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego talidomidu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy bortezomib przenika do mleka kobiecego. Z powodu potencjalnych poważnych działań niepożądanych, które mogą wystąpić u niemowląt karmionych piersią, w trakcie leczenia produktem VELCADE należy przerwać karmienie piersią.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność Nie przeprowadzano badań produktu VELCADE dotyczących płodności (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt VELCADE może wywierać umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Przyjmowanie produktu VELCADE może bardzo często wiązać się z wystąpieniem zmęczenia, często zawrotów głowy, niezbyt często omdleń i niedociśnienia związanego z pozycją ciała, niedociśnienia ortostatycznego lub często niewyraźnego widzenia. Dlatego pacjenci muszą zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Ciężkie działania niepożądane zgłaszane niezbyt często podczas terapii produktem VELCADE obejmowały niewydolność serca, zespół rozpadu guza, nadciśnienie płucne, zespół tylnej odwracalnej encefalopatii, ostre rozlane naciekowe choroby płuc oraz rzadko neuropatię autonomiczną. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi podczas terapii produktem VELCADE były nudności, biegunka, zaparcia, wymioty, zmęczenie, gorączka, trombocytopenia, niedokrwistość, neutropenia, obwodowa neuropatia (w tym czuciowa), ból głowy, parestezje, zmniejszenie apetytu, duszność, wysypka, półpasiec i ból mięśni. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Szpiczak mnogi Wymienione w Tabeli 7. działania niepożądane miały w opinii badaczy co najmniej możliwy lub prawdopodobny związek przyczynowy ze stosowaniem produktu VELCADE.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Działania niepożądane

Zawarte w Tabeli 7 działania niepożądane pochodzą ze zintegrowanego zestawu danych od 5 476 pacjentów, z których 3 996 było leczonych produktem VELCADE w dawce 1,3 mg/m 2 pc. W sumie produkt VELCADE w leczeniu szpiczaka mnogiego otrzymywało 3 974 pacjentów. Działania niepożądane wymieniono poniżej, według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstości występowania zdefiniowano w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000) i bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabelę 7 opracowano z zastosowaniem słownictwa MedDRA w wersji 14.1.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Działania niepożądane

Zawiera ona również działania niepożądane z raportów po wprowadzeniu produktu do obrotu, których nie stwierdzano w trakcie badań klinicznych. Tabela 7: Działania niepożądane u pacjentów ze szpiczakiem mnogim otrzymujących produkt VELCADE w monoterapii lub terapii skojarzonej

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów inarządów	Częstość występowania	Działanie niepożądane
Zakażeniai zarażenia	Często	półpasiec (włącznie z postacią rozsianą i oczną), zapalenie płuc*,opryszczka zwykła*, zakażenie grzybicze*

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Działania niepożądane

pasożytnicze	Niezbyt często	zakażenie*, zakażenia bakteryjne *, zakażenia wirusowe *, posocznica (w tym wstrząs septyczny)*, odoskrzelowe zapalenie płuc, zakażenie wirusem opryszczki*, opryszczkowe zapalenie opon mózgowych i mózgu#, bakteriemia (w tym staphylococcus), jęczmień, grypa, zapalenie tkanki łącznej, zakażenie związanez obecnością cewnika, zakażenie skóry*, zakażenie ucha*, zakażenie gronkowcem*, zakażenie zęba*
Rzadko	zapalenie opon mózgowych (w tym bakteryjne), zakażenie wirusem Epstein-Barr’a, opryszczka narządów płciowych, zapalenie migdałków, zapalenie wyrostka sutkowatego, powirusowy zespółzmęczenia
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone(w tym torbiele i polipy)	Rzadko	nowotwór złośliwy, białaczka plazmocytowa, rak nerkowokomórkowy, guz, ziarniniak grzybiasty, nowotwór łagodny*
Zaburzenia krwii układu chłonnego	Bardzo często	małopłytkowość*, neutropenia*, niedokrwistość *
Często	leukopenia*, limfopenia*
Niezbyt często	pancytopenia*, neutropenia z gorączką, koagulopatia*, leukocytoza*, limfadenopatia, niedokrwistość hemolityczna#
Rzadko	rozsiane wykrzepianie śródnaczyniowego, trombocytoza*, zespół nadlepkości, inne nieokreślone zaburzenia płytek krwi, plamica małopłytkowa, inne nieokreślone zaburzenia krwi, skaza krwotoczna,naciek limfocytarny
Zaburzenia układu immunologicznego	Niezbyt często	obrzęk naczyniowy#, nadwrażliwość*
Rzadko	wstrząs anafilaktyczny, amyloidozą, reakcja kompleksówimmunologicznych Typu III
Zaburzenia endokrynologiczne	Niezbyt często	zespół Cushing'a*, nadczynność tarczycy*, nieprawidłowewydzielanie hormonu antydiuretycznego
Rzadko	niedoczynność tarczycy
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Bardzo często	zmniejszenie apetytu
Często	odwodnienie, hipokaliemia*, hiponatremia*, nieprawidłowaglikemia*, hipokalcemia*, nieprawidłowe wyniki badań enzymów*
Niezbyt często	zespół rozpadu guza, brak prawidłowego rozwoju*, hipomagnezemia*, hipofosfatemia*, hiperkaliemia*, hiperkalcemia*, hipernatremia*, nieprawidłowe stężenie kwasu moczowego*,cukrzyca*, retencja płynów
Rzadko	hipermagnezemia*, kwasica, zaburzenia równowagi elektrolitowej*, nadmiar płynów, hipochloremia*, hipowolemia*, hiperchloremia*, hiperfosfatemia*, choroba metaboliczna, niedobór witamin B, niedobór witaminy B12, skaza moczanowa, zwiększenie apetytu,nietolerancja alkoholu
Zaburzenia psychiczne	Często	zaburzenia nastroju*, zaburzenia lękowe*, zaburzenia snu*
Niezbyt często	zaburzenia psychiczne*, omamy*, zaburzenia psychotyczne*, splątanie*, niepokój
Rzadko	myśli samobójcze*, zaburzenia adaptacyjne, delirium, zmniejszenielibido
Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo często	neuropatie*, obwodowa neuropatia czuciowa, dyzestezja*,nerwoból*
Często	neuropatia ruchowa*, utrata świadomości (w tym omdlenie), zawroty głowy*, zaburzenia smaku*, letarg, ból głowy*
Niezbyt często	drżenie, obwodowa neuropatia czuciowo-ruchowa, dyskineza*, zaburzenia koordynacji móżdżkowej i równowagi*, zaburzenia pamięci (bez demencji)*, encefalopatia*, zespół tylnej odwracalnej encefalopatii#, neurotoksyczność, zaburzenia drgawkowe*, nerwoból poopryszczkowy, zaburzenia mowy*, zespół niespokojnych nóg,migrena, rwa kulszowa, zaburzenia uwagi, nieprawidłowe odruchy*, omam węchowy

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Działania niepożądane

	Rzadko	krwotok wewnątrzczaszkowy (w tym podpajęczynówkowy)*, obrzęk mózgu, przemijający napad niedokrwienny, śpiączka, brak równowagi układu autonomicznego, neuropatia autonomiczna, porażenie nerwów czaszkowych*, porażenie*, niedowład*, zamroczenie, zespół pnia mózgu, zaburzenia mózgowo-naczyniowe, uszkodzenie korzeni nerwowych, zwiększona aktywność psychomotoryczna, ucisk rdzenia kręgowego, inne nieokreślone zaburzenia poznawcze, zaburzenia ruchowe, inne nieokreślone zaburzenia układu nerwowego, zapalenie korzeni nerwowych,ślinienie się, hipotonia
Zaburzenia oka	Często	obrzęk oka*, nieprawidłowe widzenie*, zapalenie spojówek*
Niezbyt często	krwotok w gałce ocznej*, zakażenie powieki*, zapalenie gałkiocznej*, podwójne widzenie, zespół suchego oka*, podrażnienie oka*, ból oka, nasilone łzawienie, wydzielina z oka
Rzadko	uszkodzenie rogówki*, wytrzeszcz, zapalenie siatkówki, ubytek pola widzenia, inne nieokreślone zaburzenia oka (w tym powieki), nabyte zapalenie gruczołu łzowego, światłowstręt, fotopsja, neuropatia wzrokowa#, zaburzenie widzenia różnego stopnia (do ślepotywłącznie*),
Zaburzenia ucha i błędnika	Często	zawroty głowy*
Niezbyt często	zaburzenie słuchu (w tym szumy)*, zaburzenia słuchu (do głuchotywłącznie), dyskomfort uszu*
Rzadko	krwotok z uszu, zapalenie nerwu przedsionkowego, inne nieokreślone zaburzenia uszu
Zaburzenia serca	Niezbyt często	tamponada serca#, zatrzymanie krążenia i oddechu*, migotanie serca (w tym przedsionków), niewydolność serca (w tym lewej i prawej komory)*, arytmia*, tachykardia*, kołatania serca, dławica piersiowa, zapalenie osierdzia (w tym wysięk osierdziowy)*,kardiomiopatia*, dysfunkcja komór*, bradykardia
Rzadko	trzepotanie przedsionków, zawał mięśnia sercowego*, blok przedsionkowo-komorowy*, zaburzenia sercowo-naczyniowe (w tym wstrząs kardiogenny), Torsade de pointes, dławica piersiowaniestabilna, zaburzenia zastawek serca*, niewydolność tętnic wieńcowych, zatrzymanie zatokowe
Zaburzenia naczyniowe	Często	niedociśnienie*, niedociśnienie ortostatyczne, nadciśnienie*
Niezbyt często	incydent naczyniowo-mózgowy#, zakrzepica żył głębokich*, krwotok*, zakrzepowe zapalenie żył (w tym żył powierzchniowych), zapaść krążeniowa (w tym wstrząs hipowolemiczny), zapalenie żył, nagłe zaczerwienienie*, krwiak (w tym okołonerkowy)*, słabe krążenie obwodowe*, zapalenie naczyń, przekrwienie (w tym gałkiocznej)*
Rzadko	zatorowość obwodowa, obrzęk limfatyczny, bladość, czerwienica bolesna kończyn, rozszerzenie naczyń, odbarwienie żył, niewydolność żylna
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia	Często	duszność*, krwawienie z nosa, zapalenie górnych lub dolnych dróg oddechowych*, kaszel*
Niezbyt często	zatorowość płucna, wysięk opłucnowy, obrzęk płuc (w tym ostry), krwawienie pęcherzykowe#, skurcz oskrzeli, POChP*, niedotlenienie krwi*, przekrwienie dróg oddechowych*, niedotlenienie narządów itkanek, zapalenie opłucnej*, czkawka, wyciek z nosa, dysfonia, sapanie
Rzadko	niewydolność oddechowa, zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS), bezdech, odma opłucnowa, niedodma, nadciśnienie płucne, krwioplucie, hiperwentylacja, duszność typu orthopnoe, zapalenie płuc, zasadowica oddechowa, szybkie oddychanie, zwłóknienie płuc, zaburzenia oskrzeli*, hipokapnia*, śródmiąższowa choroba płuc, nacieki w płucach, ucisk w gardle, suchość w gardle, zwiększone wydzielanie w górnych drogach oddechowych, podrażnienie gardła,zespół kaszlowy górnych dróg oddechowych
Zaburzenia	Bardzo często	nudności i wymioty*, biegunka*, zaparcia

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Działania niepożądane

żołądka i jelit	Często	krwotok żołądkowo-jelitowy (w tym śluzówkowy)*, niestrawność, zapalenie jamy ustnej*, rozdęcie brzucha, ból jamy ustnej i gardła*, ból brzucha (w tym ból żołądka i jelit)*, zaburzenia w jamie ustnej*,wzdęcia
Niezbyt często	zapalenie trzustki (w tym przewlekłe)*, krwawe wymioty, obrzęk warg*, niedrożność żołądka i jelit (w tym niedrożność jelita cienkiego, ileus)*, dyskomfort w jamie brzusznej, owrzodzenie jamy ustnej*, zapalenie jelit*, zapalenie żołądka*, krwawienie z dziąseł, choroba refluksowa żołądkowo-przełykowa*, zapalenie jelita grubego (w tym spowodowane bakteriami clostridium difficile)*, niedokrwienne zapalenie jelita grubego#, zapalenie żołądka i jelit*, dysfagia, zespół jelita drażliwego, inne nieokreślone zaburzenia żołądkowo-jelitowe, obłożony język, zaburzenia motoryki żołądkai jelit*, zaburzenia gruczołów ślinowych*
Rzadko	ostre zapalenie trzustki, zapalenie otrzewnej*, obrzęk języka*, wodobrzusze, zapalenie przełyku, zapalenie warg, nietrzymanie stolca, atonia zwieracza odbytu, kamienie kałowe, owrzodzenia i perforacja żołądka i jelit*, przerost dziąseł, okrężnica olbrzymia, wydzielina z odbytu, pęcherze w jamie ustnej i gardle*, ból warg, zapalenie ozębnej, szczelina odbytu, zmiana czynności jelit, bólodbytnicy, nieprawidłowe stolce
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Często	nieprawidłowe wartości enzymów wątrobowych*
Niezbyt często	hepatotoksyczność (w tym zaburzenia wątroby), zapalenie wątroby*,cholestaza
Rzadko	niewydolność wątroby, hepatomegalia, zespół Budd-Chiari, cytomegalowirusowe zapalenie wątroby, krwotok wątrobowy, kamica żółciowa
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej	Często	wysypka*, świąd*, rumień, suchość skóry
Niezbyt często	rumień wielopostaciowy, pokrzywka, ostre neutrofilowe zapalenie skóry z gorączką, toksyczne wykwity skórne, toksyczno-rozpływna nekroliza naskórka, zespół Stevensa-Johnsona#, zapalenie skóry*, zaburzenia włosów*, wybroczyny, siniak, uszkodzenie skóry, plamica, guzki na skórze*, łuszczyca, zwiększona potliwość, nocnepocenie, odleżyny#, trądzik*, pęcherze*, zaburzenia pigmentacji*
Rzadko	reakcja skórna, nacieki limfocytarne Jessner'a, zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej, krwotok podskórny, sinica marmurkowata, stwardnienie skóry, grudki, reakcja nadwrażliwości na światło, łojotok, zimne poty, inne nieokreślone choroby skóry,przebarwienia skóry, owrzodzenia skóry, zmiany płytki paznokcia
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Bardzo często	ból mięśniowo-kostny*
Często	kurcze mięśni*, ból kończyn, osłabienie siły mięśniowej
Niezbyt często	drgania mięśniowe, obrzęk stawów, zapalenie stawów*, sztywność stawów, miopatie*, uczucie ciężkości
Rzadko	rabdomioliza, zespół bólowo-dysfunkcyjny stawu skroniowo-żuchwowego, przetoka, wysięk stawowy, ból szczęki, choroba kości, zakażenia i zapalenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej*, torbiel maziówkowa
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Często	zaburzenia nerek*
Niezbyt często	ostra niewydolność nerek, przewlekła niewydolność nerek*, zakażenie dróg moczowych*, objawy przedmiotowe i podmiotowe zdróg moczowych*, krwiomocz*, zastój moczu, zaburzenia oddawania moczu*, białkomocz, azotemia, skąpomocz*, częstomocz
Rzadko	podrażnienie pęcherza moczowego
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi	Niezbyt często	krwotok z pochwy, ból narządów płciowych*, zaburzenia erekcji
Rzadko	zaburzenia jąder*, zapalenie gruczołu krokowego, zaburzenia piersiu kobiet, tkliwość najądrza, zapalenie najądrza, ból w miednicy, owrzodzenie pochwy
Wady wrodzone, choroby rodzinne igenetyczne	Rzadko	aplazja, wady rozwojowe żołądka i jelit, rybia łuska
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu	Bardzo często	gorączka*, zmęczenie, astenia
Często	obrzęki (w tym obwodowe), dreszcze, ból*, złe samopoczucie*

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Działania niepożądane

podania	Niezbyt często	ogólne pogorszenie stanu zdrowia fizycznego*, obrzęk twarzy*, reakcja w miejscu wstrzyknięcia*, zaburzenia błon śluzowych*, ból w klatce piersiowej, zaburzenia chodu, uczucie zimna, wynaczynienie*, powikłania związane z zastosowaniem cewnika naczyniowego*, zmiany pragnienia*, dyskomfort w klatce piersiowej, uczucie zmiany temperatury ciała*, ból w miejscuwstrzyknięcia*
Rzadko	zgon (w tym nagły), niewydolność wielonarządowa, krwotok w miejscu wstrzyknięcia*, przepuklina (w tym rozwór)*, upośledzone gojenie, zapalenie*, zapalenie żyły w miejscuwstrzyknięcia*, tkliwość, wrzód, drażliwość, ból w klatce piersiowej niepochodzący od serca, ból wywołany wprowadzaniem cewnika naczyniowego, uczucie obcego ciała
Badania diagnostyczne	Często	zmniejszenie masy ciała
Niezbyt często	hiperbilirubinemia*, nieprawidłowy proteinogram*, zwiększenie masy ciała, nieprawidłowe wyniki badania krwi*, zwiększeniestężenia białka C-reaktywnego
Rzadko	nieprawidłowe stężenie gazów we krwi*, nieprawidłowy zapis EKG (w tym wydłużenie odstępu QT)*, nieprawidłowy wynik INR (ang. International Normalised Ratio - wystandaryzowany współczynnik czasu protrombinowego)*, zmniejszenie pH żołądkowego, zwiększenie agregacji płytek, zwiększenie stężenia troponiny I, obecność wirusów i dodatnia serologia*, nieprawidłowe wynikibadania moczu*
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach	Niezbyt często	upadek, kontuzja
Rzadko	reakcja poprzetoczeniowa, złamania*, dreszcze*, uraz twarzy, urazstawu*, oparzenia, skaleczenia*, ból wywołany procedurami medycznymi, urazy po napromienieniu*
Procedurymedyczne i chirurgiczne	Rzadko	aktywacja makrofagów

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Działania niepożądane

* Wskazuje określenia, które obejmują więcej niż jeden preferowany termin MedDRA. # Raporty po wprowadzeniu do obrotu. Chłoniak z komórek płaszcza (MCL) Profil bezpieczeństwa produktu VELCADEu 240 pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza (MCL), do którego włączono 240 pacjentów leczonych produktem VELCADE w zalecanej dawce 1,3 mg/m 2 w skojarzeniu z rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem (VcR-CAP) w porównaniu z 242 pacjentami leczonymi rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną, winkrystyną i prednizonem [R-CHOP] był relatywnie zbieżny z obserwowanym u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, a główne różnice opisano poniżej. Dodatkowe działania niepożądane stwierdzone podczas stosowania terapii skojarzonej (VcR-CAP) to zakażenie WZW B (< 1%) i niedokrwienie mięśnia sercowego (1,3%). Podobne częstości występowania tych zdarzeń w obu ramionach badania wskazują, że nie można przypisać tych działań niepożądanych do samego produktu VELCADE.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Działania niepożądane

Istotne różnice w populacji pacjentów z MCL w porównaniu z pacjentami uczestniczącymi w badaniach szpiczaka mnogiego to o ≥ 5% większa częstość hematologicznych działań niepożądanych (neutropenia, trombocytopenia, leukopenia, niedokrwistość, limfopenia), obwodowa czuciowa neuropatia, nadciśnienie, gorączka, zapalenie płuc, zapalenie jamy ustnej i zaburzenia dotyczące włosów. W Tabeli 8 przedstawiono działania niepożądane stwierdzone w badaniu LYM-3002 występujące u ≥ 1% pacjentów, z podobną lub większą częstością w ramieniu VcR-CAP i z co najmniej możliwym lub prawdopodobnym związkiem przyczynowym ze składnikami terapii VcR-CAP. Dołączono także działania niepożądane stwierdzone w ramieniu VcR-CAP, które badacze uznali za co najmniej możliwie lub prawdopodobnie związane z produktem VELCADE na podstawie danych historycznych z badań szpiczaka mnogiego. Działania niepożądane wymieniono poniżej, według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Działania niepożądane

Częstości występowania zdefiniowano w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000) i bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabelę 8 opracowano z zastosowaniem słownictwa MedDRA w wersji 16. Tabela 8: Działania niepożądane u pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza leczonych VcR-CAP

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów inarządów	Częstość występowania	Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze	Bardzo często	zapalenie płuc*
Często	posocznica (w tym wstrząs septyczny)*, półpasiec (włącznie postać rozsiana i oczna), zakażenie wirusem opryszczki*, zakażenia bakteryjne *, zakażenie górnych/dolnych dróg oddechowych*,zakażenie grzybicze*, opryszczka zwykła*
Niezbyt często	zakażenie WZW B*, odoskrzelowe zapalenie płuc
Zaburzenia krwii układu chłonnego	Bardzo często	trombocytopenia*, neutropenia z gorączką, neutropenia*,leukopenia*, niedokrwistość*, limfopenia*
Niezbyt często	pancytopenia*
Zaburzenia układuimmunologicznego	Często	nadwrażliwość*
Niezbyt często	reakcja anafilaktyczna
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Bardzo często	zmniejszenie apetytu
Często	hipokaliemia *, nieprawidłowa glikemia *, hiponatremia *, cukrzyca*,retencja płynów
Niezbyt często	zespół rozpadu guza
Zaburzeniapsychiczne	Często	zaburzenia snu*
Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo często	obwodowa neuropatia czuciowa, dyzestezja*, nerwoból*
Często	neuropatie*, neuropatia ruchowa*, utrata świadomości (w tymomdlenie), encefalopatia*, obwodowa neuropatia czuciowo-ruchowa, zawroty głowy*, zaburzenia smaku*, neuropatia autonomiczna
Niezbyt często	brak równowagi układu autonomicznego
Zaburzenia oka	Często	nieprawidłowe widzenie*
Zaburzenia ucha ibłędnika	Często	zaburzenie słuchu (w tym szumy)*
Niezbyt często	zawroty głowy*, zaburzenia słuchu (do głuchoty włącznie)
Zaburzenia serca	Często	migotanie serca (w tym przedsionków), arytmia*, niewydolność serca (w tym lewej i prawej komory)*, niedokrwienie mięśnia sercowego,dysfunkcja komór*
Niezbyt często	zaburzenia sercowo-naczyniowe (w tym wstrząs kardiogenny)
Zaburzenianaczyniowe	Często	nadciśnienie*, niedociśnienie*, niedociśnienie ortostatyczne
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia	Często	duszność*, kaszel*, czkawka
Niezbyt często	zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS), zatorowość płucna, zapalenie płuc, nadciśnienie płucne, obrzęk płuc (w tym ostry)
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	nudności i wymioty*, biegunka*, zapalenie jamy ustnej*, zaparcia
Często	krwawienie z żołądka i jelit (w tym z błony śluzowej)*, wzdęcie brzucha, niestrawność, ból jamy ustnej i gardła*, zapalenie żołądka*, owrzodzenie jamy ustnej*, dyskomfort w jamie brzusznej, dysfagia, zapalenie żołądka i jelit*, ból brzucha (w tym ból żołądka, jelit iśledziony)*, zaburzenia w jamie ustnej*
Niezbyt często	zapalenie jelita grubego (w tym spowodowane bakteriami clostridiumdifficile)*
Zaburzenia wątrobyi dróg żółciowych	Common	hepatotoksyczność (w tym zaburzenia wątroby)
Niezbyt często	niewydolność wątroby
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej	Bardzo często	zaburzenia włosów*

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Działania niepożądane

Często świąd*, zapalenie skóry*, wysypka*

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkankiłącznej

Często

kurcze mięśni*, ból mięśniowo-kostny*, ból kończyn

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia nereki dróg moczowych	Często	zakażenie dróg moczowych*
Zaburzenia ogólnei stany w miejscu podania	Bardzo często	gorączka*, zmęczenie, astenia
Często	obrzęki (w tym obwodowe), dreszcze, reakcja w miejscuwstrzyknięcia*, złe samopoczucie*
Badania diagnostyczne	Często	hiperbilirubinemia*, nieprawidłowy proteinogram*, zmniejszenie masy ciała, zwiększenie masy ciała

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Działania niepożądane

* Wskazuje określenia, które obejmują więcej niż jeden preferowany termin MedDRA Opis wybranych działań niepożądanych Uczynnienie wirusa półpaśca Szpiczak mnogi Leki przeciwwirusowe zastosowano profilaktycznie u 26% pacjentów grupy terapeutycznej Vc + M + P. Częstość występowania półpaśca u pacjentów z grupy terapeutycznej Vc + M + P, którzy nie otrzymali leków przeciwwirusowych wynosiła 17% w porównaniu z 3% w przypadku pacjentów profilaktycznie przyjmujących takie leki. Chłoniak z komórek płaszcza Profilaktykę przeciwwirusową stosowano u 137 z 240 pacjentów (57%) w ramieniu VcR-CAP. Częstość półpaśca w ramieniu VcR-CAP wyniosła 10,7% u pacjentów niestosujących profilaktyki przeciwwirusowej w porównaniu z 3,6% u pacjentów, którzy stosowali profilaktykę przeciwwirusową (patrz punkt 4.4). Zakażenie i reaktywacja WZW B Chłoniak z komórek płaszcza Zakażenie HBV ze skutkiem śmiertelnym stwierdzono u 0,8% (n = 2) pacjentów w grupie nie otrzymującej VELCADE (rytuksymab, cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna i prednizon; R-CHOP ) oraz u 0,4% (n = 1) pacjentów otrzymujących VELCADE w skojarzeniu z rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną, winkrystyną i prednizonem (VcR-CAP).

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Działania niepożądane

Całkowita częstość zakażeń WZW B była podobna u pacjentów w grupie VcR-CAP lub R-CHOP (odpowiednio 0,8% vs 1,2%). Neuropatia obwodowa w schematach złożonych Szpiczak mnogi Poniższa tabela przedstawia częstość neuropatii obwodowej w schematach złożonych z badań, w których VELCADE był podawany w indukcji leczenia w skojarzeniu z deksametazonem (badanie IFM-2005-01) oraz talidomidem i deksametazonem (badanie MMY-3010): Tabela 9: Częstość neuropatii obwodowej podczas indukcji leczenia wg toksyczności i rezygnacji z leczenia z powodu neuropatii obwodowej

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Działania niepożądane

IFM-2005-01	MMY-3010
	VDDx(N = 239)	VcDx(N = 239)	TDx(N = 126)	VcTDx(N = 130)
Częstość PN (%)PN każdego stopnia	3	15	12	45
≥ PN Stopnia 2	1	10	2	31
≥ PN Stopnia 3	< 1	5	0	5
Rezygnacja z leczenia z powodu PN (%)	< 1	2	1	5

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Działania niepożądane

VDDx = winkrystyna, doksorubicyna, deksametazon; VcDx = VELCADE, deksametazon; TDx = talidomid, deksametazon; VcTDx = VELCADE, talidomid, deksametazon; PN = neuropatia obwodowa Uwaga: Neuoropatia obwodowa obejmuje następujące terminy: neuoropatia obwodowa, neuoropatia obwodowa ruchowa, neuoropatia obwodowa czuciowa i polineuropatia. Chłoniak z komórek płaszcza W poniższej tabeli przedstawiono częstość obwodowej neuropatii w schematach skojarzonych w badaniu LYM-3002, w którym produkt VELCADE podawano razem z rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem (R-CAP): Tabela 10: Częstość obwodowej neuropatii w badaniu LYM-3002 wg toksyczności i przerwania leczenia z powodu neuropatii obwodowej

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Działania niepożądane

	VcR-CAP (N = 240)	R-CHOP (N = 242)
Częstość PN (%) Wszystkie stopnie PN	30	29
≥ Stopień 2 PN	18	9
≥ Stopień 3 PN	8	4
Przerwanie leczenia z powodu PN (%)	2	< 1

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Działania niepożądane

VcR-CAP = VELCADE, rytuksymab, cyklofosfamid, doksorubicyna i prednizon; R-CHOP = rytuksymab, cyklofosfamid, doksorubicin, winkrystyna i prednizon; PN = neuropatia obwodowa Neuropatia obwodowa obejmuje preferowane określenia: czuciowa neuropatia obwodowa, neuropatia obwodowa, ruchowa neuropatia obwodowa i czuciowo-ruchowa neuropatia obwodowa Pacjenci w podeszłym wieku z MCL 42,9% pacjentów otrzymujących schemat VcR-CAP było w wieku od 65 do 74 lat a 10,4% miało co najmniej 75 lat. Chociaż w drugiej grupie pacjentów oba schematy VcR-CAP oraz R-CHOP były gorzej tolerowane, ciężkie zdarzenia niepożądane w grupach VcR-CAP wystąpiły u 68% w porównaniu z 42% w grupie R-CHOP. Istotne różnice w profilu bezpieczeństwa monoterapii produktem VELCADE podawanym podskórnie w porównaniu do podawania dożylnego W badaniu III fazy pacjenci, którzy otrzymywali produkt VELCADE podskórnie w porównaniu do podawania dożylnego mieli o 13% mniejszą całkowitą częstość występowania związanych z leczeniem działań niepożądanych o toksyczności stopnia 3 lub wyższego oraz o 5% mniejszą częstość rezygnacji z leczenia produktem VELCADE.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Działania niepożądane

Całkowita częstość występowania biegunki, bólu żołądka, jelit i brzucha, stanów osłabienia, zakażeń górnych dróg oddechowych i neuropatii obwodowych była o 12%-15% mniejsza w grupie podskórnej niż w grupie dożylnej. Ponadto, częstość występowania neuropatii obwodowych o toksyczności stopnia 3 lub wyższego była o 10% mniejsza a odsetek rezygnacji z leczenia z powodu neuropatii obwodowych był o 8% mniejszy w grupie podskórnej niż dożylnej. Sześć procent pacjentów zgłosiło miejscowe działania niepożądane na podanie podskórne, przeważnie było to zaczerwienienie. Reakcje te ustępowały w medianie 6 dni, u dwóch pacjentów była konieczna modyfikacja dawki. 2 (1%) pacjentów miało reakcje o nasileniu ciężkim: 1 przypadek świądu i 1 przypadek zaczerwienienia. Częstość zgonów podczas terapii wyniosła 5% u osób w grupie podania podskórnego i 7% u osób w grupie podania dożylnego. Zgony z powodu “postępującej choroby” wystąpiły u 18% w grupie podania podskórnego i 9% w grupie podania dożylnego.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Działania niepożądane

Wznowienie leczenia u pacjentów z nawrotem szpiczaka mnogiego W badaniu, w którym 130 pacjentów z nawrotem szpiczaka mnogiego leczono ponownie produktem VELCADE (pacjenci wcześniej przynajmniej częściowo odpowiadali na leczenie VELCADE w schemacie złożonym) stwierdzono, że u przynajmniej 25% badanych do działań niepożądanych (wszystkich stopni) należały: małopłytkowość (55%), neuropatia (40%), niedokrwistość (37%), biegunka (35%) i zaparcia (28%). Neuropatię obwodową wszystkich stopni i stopnia ≥ 3 zaobserwowano odpowiednio u 40% i 8.5%. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie U pacjentów przedawkowanie z zastosowaniem dawki ponad dwukrotnie większej niż zalecana wiązało się z nagłym wystąpieniem objawowego niedociśnienia i małopłytkowości oraz zgonem. Wyniki badań nieklinicznych dotyczących farmakologii bezpieczeństwa w odniesieniu do układu sercowo-naczyniowego przedstawiono w punkcie 5.3. Nie jest znane żadne specyficzne antidotum na przedawkowanie bortezomibu. W przypadku przedawkowania należy uważnie monitorować objawy życiowe u pacjentów oraz należy zastosować właściwe leczenie podtrzymujące w celu utrzymania ciśnienia tętniczego krwi [podaż płynów, produktów presyjnych i (lub) leków o działaniu inotropowym] oraz zapewnienia prawidłowej temperatury ciała (patrz punkty 4.2 i 4.4).

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, inne leki przeciwnowotworowe, kod ATC: L01XX32. Mechanizm działania Bortezomib jest inhibitorem proteasomu. Został specjalnie zaprojektowany tak, by hamować podobną do chymotrypsyny czynność proteasomu 26S w komórkach ssaków. Proteasom 26S jest dużym kompleksem białkowym degradującym białka „wyznaczone” do degradacji przez ubikwitynę. Droga ubikwityna-proteasom odgrywa zasadniczą rolę w regulacji obrotu specyficznych białek, tym samym podtrzymując homeostazę wewnątrzkomórkową. Hamowanie proteasomu 26S zapobiega tej zaplanowanej proteolizie i wpływa na wielorakie kaskady przekazywania wiadomości wewnątrz komórki rakowej, prowadząc w końcu do jej śmierci. Bortezomib jest wysoce selektywnym związkiem dla proteasomu. W stężeniach 10  moli bortezomib nie hamuje żadnego z wielu różnych receptorów i badanych proteaz.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Jest jednocześnie ponad 1500 razy bardziej selektywny w stosunku do proteasomu w porównaniu do następnego preferowanego enzymu. Kinetykę hamowania proteasomu badano in vitro . Wykazano, że bortezomib rozłącza się z połączenia z proteasomem w czasie okresu półtrwania t 1/2 wynoszącym 20 minut. Dowodzi to, że hamowanie proteasomu przez bortezomib jest odwracalne. Hamowanie proteasomu przez bortezomib wpływa wielorako na komórki nowotworowe, w tym (lecz nie tylko) poprzez zmianę białek regulatorowych kontrolujących progresję cyklu komórkowego i aktywację czynnika jądrowego kappa B [ang. nuclear factor kappa B (NF-kB)]. Zahamowanie proteasomu powoduje zatrzymanie cyklu komórkowego i apoptozę. NF-kB jest czynnikiem odpowiedzialnym za transkrypcję, którego aktywacja jest niezbędnym warunkiem wielu aspektów rozwoju nowotworu. Wpływa na wzrost i przeżycie komórki, rozwój naczyń, wzajemne oddziaływania między komórkami i przerzuty nowotworu.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W szpiczaku bortezomib wpływa na zdolność komórek szpiczaka do wzajemnego oddziaływania z mikrośrodowiskiem szpiku. Z doświadczeń wynika, że bortezomib działa cytotoksycznie na wiele różnych typów komórek nowotworowych. Ponadto, komórki nowotworowe są bardziej wrażliwe na prowadzące do apoptozy działanie spowodowane hamowaniem proteasomu niż komórki zdrowe. Bortezomib in vivo powoduje spowolnienie wzrostu nowotworu w licznych nieklinicznych modelach nowotworów, w tym w szpiczaku mnogim. Dane dotyczące bortezomibu pochodzące z badań in vitro i ex vivo oraz modeli zwierzęcych sugerują, że zwiększa on różnicowanie i czynność osteoblastów oraz hamuje czynność osteoklastów. Efekty te stwierdzano u pacjentów ze szpiczakiem mnogim z zaawansowaną chorobą osteolityczną i leczonych bortezomibem. Kliniczna skuteczność w przypadkach wcześniej nieleczonego szpiczaka mnogiego Przeprowadzono prospektywne, międzynarodowe, randomizowane (1:1), otwarte badanie kliniczne III fazy (MMY-3002 VISTA) z udziałem 682 pacjentów w celu określenia, czy podawanie pacjentom z wcześniej nieleczonym szpiczakiem mnogim produktu VELCADE (1,3 mg/m 2 pc.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

podawanego dożylnie), w skojarzeniu z melfalanem (9 mg/m 2 pc.) i prednizonem (60 mg/m 2 pc.), prowadzi do poprawy wskaźnika „czas do progresji choroby” (ang. time to progression, TTP), w porównaniu z podawaniem melfalanu (9 mg/m 2 pc.) z prednizonem (60 mg/m 2 pc.). Okres leczenia wynosił maksymalnie 9 cykli (około 54 tygodni). Leczenie było wcześniej przerywane w przypadku postępowania objawów chorobowych lub niedopuszczalnego poziomu toksyczności leku dla pacjenta. Mediana wieku pacjentów w badaniu wyniosła 71 lat, 50% było mężczyzn, 88% było rasy kaukaskiej a mediana punktacji stanu wydolności wg Karnofsky wyniosła u pacjentów 80. Pacjenci mieli szpiczaka IgG/IgA/Lekkich łańcuchów w 63%/25%/8% przypadkach, mediana stężenia hemoglobiny wyniosła 105 g/l, a mediana liczby płytek krwi wyniosła 221,5 x 10 9 /l. Podobny odsetek pacjentów miał klirens kreatyniny ≤ 30 ml/min (3% w każdej z grup).

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Analiza pośrednia przeprowadzona w trakcie badania wykazała, że spełnione zostały założenia dla głównego punktu końcowego badania – czasu do progresji choroby – i pacjentom z grupy M+P zaproponowano zmianę terapii na Vc+M+P. Mediana czasu obserwacji wynosiła 16,3 miesięcy. Końcowej aktualizacji wyników przeżywalności dokonano przy medianie trwania obserwacji wynoszącej 60,1 miesięcy. Stwierdzono znamienną statystycznie (HR = 0,695; p = 0,00043) przewagę w przeżywalności na korzyść grupy otrzymującej Vc+M+P pomimo następujących po nich terapii obejmujących schematy oparte o produkt VELCADE. Mediana przeżywalności w grupie terapeutycznej Vc+M+P wynosiła 56,4 miesięcy w porównaniu z 43,1 dla grupy terapeutycznej M+P. Wyniki analizy skuteczności leczenia przedstawiono w Tabeli 11: Tabela 11: Wyniki analizy skuteczności po końcowej aktualizacji przeżywalności w badaniu VISTA

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy badania skuteczności terapii	Vc + M + P n = 344	M + P n = 338
Czas do progresji chorobyZdarzenia n (%)	101 (29)	152 (45)
Medianaa (95% CI)	20,7 mo(17,6; 24,7)	15,0 mo(14,1; 17,9)
Współczynnik ryzykab(95% CI)	0,54(0,42-0,70)
wartość p c	0,000002
Liczba pacjentów, którzy przeżyli badanie bez progresji chorobyZdarzenia n (%)	135 (39)	190 (56)
Medianaa (95% CI)	18,3 mo(16,6; 21,7)	14,0 mo(11,1; 15,0)
Współczynnik ryzykab(95% CI)	0,61(0,49-0,76)
wartość p c	0,00001
Całkowita liczba pacjentów, którzy przeżyli *Zdarzenia (zgony) n (%)	176 (51,2)	211 (62,4)
Medianaa (95% CI)	56,4 mo(52,8; 60,9)	43,1 mo(35,3; 48,3)
Współczynnik ryzykab (95% CI)	0,695(0,567-0,852)
wartość p c	0,00043
Współczynnik odpowiedzi na leczeniepopulacjae n = 668	n = 337	n = 331
CRf n (%)	102 (30)	12 (4)
PRf n (%)	136 (40)	103 (31)
nCR n (%)	5 (1)	0
CR + PRf n (%)	238 (71)	115 (35)
wartość p d	< 10-10

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zmniejszenie stężenie osoczowego białka monoklonalnegopopulacjag n = 667	n = 336	n = 331
≥ = 90% n (%)	151 (45)	34 (10)
Czas do pierwszej odpowiedzi na leczenie CR + PR
Mediana	1,4 mo	4,2 mo
Medianaa czasu trwania odpowiedzi na leczenie
CRf	24,0 mo	12,8 mo
CR + PRf	19,9 mo	13,1 mo
Czas do następnej terapiiZdarzenia n (%)	224 (65,1)	260 (76,9)
Medianaa (95% CI)	27,0 mo(24,7; 31,1)	19,2 mo(17,0; 21,0)
Współczynnik ryzykab (95% CI)	0,557(0,462; 0,671)
wartość p c	< 0,000001

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Oszacowanie Kaplana-Meiera. b Oszacowanie wartości współczynnika ryzyka przeprowadzono w oparciu o model ryzyka proporcjonalnego Coxa dopasowany do czynników stratyfikacji: ß 2 -mikroglobuliny, albuminy i obszaru. Wartość współczynnika ryzyka niższa niż 1 wskazuje przewagę schematu leczenia VMP. c Nominalna wartość p otrzymana w oparciu o test logarytmicznych rang dopasowany do czynników stratyfikacji  2 - microglobuliny, albuminy i obszaru. d Wartość p częstości odpowiedzi na leczenie (CR + PR) otrzymana z testu chi-kwadrat Cochrana-Mantela-Haenszela dopasowanego do czynników stratyfikacji. e Populacja pacjentów podatnych na leczenie dotyczy pacjentów, u których możliwy był pomiar zaawansowania choroby na początku badania. f CR = odpowiedź całkowita; PR = odpowiedź częściowa. Kryteria EBMT. g Wszyscy randomizowani pacjenci z zaburzeniami wydzielania.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* Aktualizacja przeżywalności w oparciu o medianę trwania obserwacji w 60,1 miesięcy mo: miesiące CI = Przedział ufności Pacjenci, którzy kwalifikują się do przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych Przeprowadzono dwa randomizowane otwarte wieloośrodkowe badania III Fazy (IFM-2005-01, MMY-3010) w celu wykazania bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu VELCADE podwójnym i potrójnym skojarzeniu z innymi chemioterapeutykami, jako indukcja leczenia przed przeszczepieniem hematopoetycznych komórek macierzystych u pacjentów z nieleczonym wcześniej szpiczakiem mnogim. W badaniu IFM-2005-01 produkt VELCADE skojarzony z deksametazonem [VcDx, n = 240] porównano ze skojarzeniem winkrystyna- doksorubicyna-deksametazon [VDDx, n = 242]. Pacjenci w grupie VcDx otrzymali cztery 21 dniowe cykle, każdy składający się z produktu VELCADE (1,3 mg/m 2 podawane dożylnie dwa razy w tygodniu w dniach 1., 4., 8., i 11.), oraz deksametazonu (40 mg/dobę doustnie w dniach 1. do 4.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

i dniach 9. do 12., w cyklach 1 i 2, oraz w dniach 1. do 4. w cyklach 3 i 4). Przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych otrzymało odpowiednio 198 (82%) i 208 (87%) pacjentów w grupach VDDx i VcDx; większość pacjentów przeszła jeden zabieg przeszczepienia. Demografia i wyjściowa charakterystyka choroby były podobne w obu grupach. Mediana wieku u pacjentów w badaniu wyniosła 57 lat, 55% to mężczyźni, a 48% pacjentów miało cytogenetykę wysokiego ryzyka. Mediana czasu terapii wyniosła 13 tygodni w grupie VDDx i 11 tygodni w grupie VcDx group. Mediana liczby otrzymanych cykli w obu grupach wyniosła 4 cykle. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był odsetek CR+nCR uzyskany po indukcji leczenia. Stwierdzono znamienną statystycznie przewagę częstości odpowiedzi (CR+nCR) w grupie VELCADE w skojarzeniu z deksametazonem. Pozostałe punkty końcowe skuteczności obejmowały odsetki odpowiedzi po przeszczepieniu (CR+nCR, CR+nCR+VGPR+PR), PFS i OS.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki skuteczności przedstawiono w Tabeli 12. Tabela 12: Wyniki skuteczności badania IFM-2005-01

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkty końcowe	VcDx	VDDx	OR; 95% CI; wartość pa
IFM-2005-01	n = 240 (populacjaITT)	n = 242 (populacja ITT)
RR (po indukcji)*CR+nCR CR+nCR+VGPR+PR %(95% CI)	14,6 (10,4; 19,7)77,1 (71,2; 82,2)	6,2 (3,5; 10,0)60,7 (54;3, 66,9)	2,58 (1,37; 4,85); 0,0032,18 (1,46; 3,24); < 0,001
RR (po przeszczepieniu) CR+nCR CR+nCR+VGPR+PR %(95% CI)	37,5 (31,4; 44,0)79,6 (73,9; 84,5)	23,1 (18,0; 29,0)74,4 (68,4; 79,8)	1,98 (1,33; 2,95); 0,0011,34 (0,87; 2,05); 0,179

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CI = przedział ufności; CR = pełna odpowiedź; nCR = prawie pełna odpowiedź; ITT (ang. intent to treat = wszyscy chorzy zakwalifikowani do leczenia; RR = odsetek odpowiedzi; Vc = VELCADE; VcDx = VELCADE, deksametazon; VDDx = winkrystyna, doksorubicyna, deksametazon; VGPR = bardzo dobra częściowa odpowiedź; PR = częściowa odpowiedź, PFS = przeżycie bez progresji; HR = hazard względny; NE = nie oceniano; OR = iloraz szans; OS = całkowite przeżycie; TTP = czas do progresji * Pierwszorzędowy punkt końcowy a OR dla odsetków odpowiedzi w oparciu o estymację Mantel-Haenszel zwykłego ilorazu szans dla stratyfikowanych tabel; wartość-p wg testu Cochran Mantel-Haenszel. b Odnosi się do odsetków odpowiedzi po drugim przeszczepie dla pacjentów, którzy przeszli drugi przeszczep (42/240[18%] w grupie VcDx i 52/242[21%] w grupie VDDx). Uwaga: OR > 1 wskazuje na korzyść indukcji terapii zawierającej Vc.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu MMY-3010 indukcję leczenia za pomocą produktu VELCADE w skojarzeniu z talidomidem i deksametazonem [VcTDx, n = 130] porównano z terapią talidomid-deksametazon [TDx, n = 127]. Pacjenci w grupie VcTDx otrzymali sześć 4-tygodniowych cykli, każdy składający się z produktu VELCADE (1,3 mg/m 2 podawany dwa razy w tygodniu w dniach 1, 4, 8 i 11, z 17-dniową przerwą od 12 do 28 dnia), deksametazon (40 mg podawany doustnie w dniach 1 do 4 i dniach 8 do 11), oraz talidomid (podawany doustnie w dawce 50 mg na dobę w dniach 1-14, zwiększanej do 100 mg w dniach 15-28 a następnie do 200 mg na dobę). Przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych otrzymało od powiednio 105 (81%) i 78 (61%) pacjentów w grupach VcTDx i TDx). Demografia i wyjściowa charakterystyka choroby były podobne w obu grupach. Mediana wieku u pacjentów w badaniu wyniosła odpowiednio 57 i 56 lat w grupach VcTDx i TDx, 99% vs. 98% pacjentów było rasy białej a 58% vs. 54% było mężczyzn.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W grupie VcTDx 12% pacjentów sklasyfikowano cytogenetycznie jako wysokie ryzyko vs. 16% pacjentów w grupie TDx. Mediana długości leczenia wyniosła 24 tygodnie, a mediana liczby cykli leczenia wyniosła 6 i była taka sama dla każdej z grup. Pierwszorzędowymi punktami końcowymi skuteczności badania były odsetki odpowiedzi po indukcji i po przeszczepieniu oraz odsetki CR+nCR po indukcji i po przeszczepieniu. Stwierdzono znamienną statystycznie przewagę częstości odpowiedzi (CR+nCR) w grupie VELCADE w skojarzeniu z deksametazonem i talidomidem. Pozostałe punkty końcowe skuteczności obejmowały odsetki odpowiedzi po indukcji i po przeszczepieniu PFS, OS i TTP. Wyniki skuteczności przedstawiono w Tabeli 13. Tabela 13: Wyniki skuteczności badania MMY-3010

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkty końcowe	VcTDx	TDx	OR; 95% CI; wartość pa
MMY-3010	N = 130 (populacjaITT)	N = 127 (populacjaITT)
*RR (po indukcji)CR+nCRCR+nCR +PR % (95% CI)	49,2 (40,4; 58,1)84,6 (77,2; 90,3)	17,3 (11,2; 25,0)61,4 (52,4, 69,9)	4,63 (2,61; 8,22); < 0,001a3,46 (1,90, 6,27); < 0,001a
*RR (po przeszczepieniu)CR+nCRCR+nCR +PR % (95% CI)	55,4 (46,4; 64,1)77,7 (69,6; 84,5)	34,6 (26,4; 43,6)56,7 (47,6; 65,5)	2,34 (1,42; 3,87); 0,001a2,66 (1,55; 4,57); < 0,001a

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CI = przedział ufności; CR = pełna odpowiedź; nCR = prawie pełna odpowiedź; ITT (ang. intent to treat) = wszyscy chorzy zakwalifikowani do leczenia; RR = odsetek odpowiedzi; Vc = VELCADE; VcTDx = VELCADE, talidomid, deksametazon; TDx = talidomid, deksametazon; PR = częściowa odpowiedź; OR = iloraz szans; * Pierwszorzędowy punkt końcowy a OR dla odsetków odpowiedzi w oparciu o estymację Mantel-Haenszel zwykłego ilorazu szans dla stratyfikowanych tabel; wartość-p wg testu Cochran Mantel-Haenszel. Uwaga: OR > 1 wskazuje na korzyść indukcji terapii zawierającej Vc. Skuteczność kliniczna w przypadkach nawracającego lub opornego na leczenie szpiczaka mnogiego Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu VELCADE (podawanego dożylnie) były oceniane w 2 badaniach klinicznych, podczas których produkt stosowano w zalecanej dawce 1,3 mg/m 2 powierzchni ciała: w randomizowanym badaniu III fazy (APEX), porównującym produkt VELCADE z deksametazonem (Deks.), które obejmowało 669 pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie szpiczakiem mnogim, leczonych wcześniej za pomocą od 1 do 3 programów terapii oraz w badaniu II fazy z jednym ramieniem badawczym, w którym uczestniczyło 202 pacjentów z nawrotowym i opornym na leczenie szpiczakiem mnogim, leczonych wcześniej za pomocą przynajmniej 2 programów terapii, u których stwierdzano progresję choroby podczas stosowania ostatniego z nich.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu klinicznym III fazy u wszystkich badanych pacjentów, jak również u pacjentów, którzy otrzymali wcześniej 1 program terapii, leczenie za pomocą produktu VELCADE doprowadziło do znamiennego wydłużenia czasu do wystąpienia progresji, znamiennego przedłużenia przeżywalności i znamiennie większego odsetka odpowiedzi na leczenie w porównaniu do leczenia deksametazonem (patrz Tabela 14.). W rezultacie wcześniej planowanej tymczasowej analizy wyników badania komitet monitorujący dane zarekomendował wstrzymanie badania w ramieniu, w którym stosowany był deksametazon. Wszystkim pacjentom, którzy wyjściowo byli randomizowani do leczenia deksametazonem, niezależnie od stanu choroby, zaproponowano leczenie za pomocą produktu VELCADE. W następstwie tego wczesnego przestawienia pacjentów mediana trwania obserwacji u żyjących pacjentów wynosi 8,3 miesięcy.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zarówno u pacjentów, którzy byli oporni na ostatnio stosowane leczenie, jak również u pacjentów bez oporności, całkowite przeżycie było znamiennie dłuższe, a odsetek odpowiedzi na leczenie znamiennie większy w ramieniu z zastosowaniem produktu VELCADE. Wśród 669 pacjentów włączonych do badania, 245 (37%) było w wieku 65 lat lub starszym. Niezależnie od wieku pacjentów, wskaźniki odpowiedzi na leczenie, jak również TTP (ang. time to progression , czas do progresji choroby) pozostawały znamiennie lepsze w grupie otrzymującej produkt VELCADE. Bez względu na początkowe stężenia  2 -mikroglobuliny, wszystkie wskaźniki skuteczności (czas do progresji choroby, całkowite przeżycie, jak również odsetek odpowiedzi na leczenie) uległy znamiennej poprawie u pacjentów z grupy otrzymującej VELCADE. W populacji pacjentów z opornością na leczenie, którzy uczestniczyli w badaniu klinicznym fazy II, niezależny komitet oceniał odpowiedź na leczenie na podstawie kryteriów Europejskiej Grupy Przeszczepiania Szpiku.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana przeżycia wszystkich pacjentów uczestniczących w badaniu wynosiła 17 miesięcy (zakres od < 1 do 36+ miesięcy). Przeżycie to było dłuższe od mediany przeżycia podobnej populacji pacjentów wynoszącej, według przewidywań badaczy będących konsultantami klinicznymi, sześć do dziewięciu miesięcy. Za pomocą analizy wielowymiarowej stwierdzono, że odsetek odpowiedzi był niezależny do typu szpiczaka, stanu ogólnego pacjenta, występowania delecji chromosomu 13. pary czy liczby i rodzaju programów wcześniejszego leczenia. U pacjentów poddanych 2 do 3 wcześniejszym programom leczenia odsetek odpowiedzi wynosił 32% (10/32), a w grupie pacjentów, którzy otrzymali wcześniej więcej niż 7 programów leczenia odsetek odpowiedzi wynosił 31% (21 na 67). Tabela 14: Podsumowanie rezultatów leczenia w badaniach klinicznych III fazy (APEX) oraz II fazy

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Faza III	Faza III	Faza III	Faza II
	Wszyscy pacjenci	1 poprzedzający program leczenia	> 1 poprzedzający program leczenia	≥ 2 poprzedzająceprogramy leczenia
Wskaźnikizwiązane z czasem	Vcn = 333a	Deks. n = 336a	Vcn = 132a	Deks. n = 119a	Vcn = 200a	Deks. n = 217a	Vcn = 202a
TTP, dni [95% CI]	189b [148, 211]	106b [86, 128]	212d [188, 267]	169d [105, 191]	148b [129,192]	87b [84,107]	210[154, 281]
1-roczna przeżywalno ść, % [95%CI]	80d [74, 85]	66d [59, 72]	89d [82, 95]	72d [62, 83]	73[64, 82]	62[53, 71]	60
Najlepsza odpowiedź(%)	Vcn = 315c	Deks. n = 312c	Vcn = 128	Deks. n = 110	Vcn = 187	Deks. n = 202	Vcn = 193
CR	20 (6) b	2 (< 1) b	8 (6)	2 (2)	12 (6)	0 (0)	(4)**
CR + nCR	41 (13) b	5 (2) b	16 (13)	4 (4)	25 (13)	1 (< 1)	(10)**
CR+ nCR + PR	121 (38) b	56 (18) b	57 (45) d	29 (26) d	64 (34) b	27 (13) b	(27)**
CR + nCR+PR+MR	146 (46)	108 (35)	66 (52)	45 (41)	80 (43)	63 (31)	(35)**
Mediana trwania odpowiedzi dni(miesiące)	242 (8,0)	169 (5,6)	246 (8,1)	189 (6,2)	238 (7,8)	126(4,1)	385*
Czas do uzyskania odpowiedzi CR + PR(dni)	43	43	44	46	41	27	38*

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Populacja oceniana wg zamiaru leczenia (ang. intent to treat, ITT). b Wartość p ze stratyfikowanego testu logarytmicznego rang; analiza według programu leczenia nie obejmuje stratyfikacji według dotychczasowej terapii; p < 0,0001. c Populacja odpowiadająca na leczenie obejmuje pacjentów, u których początkowo stwierdzano objawy choroby i którzy otrzymali co najmniej 1 dawkę badanego produktu leczniczego. d Wartość p z testu Cochran-Mantel-Haenszel chi-kwadrat dostosowana do czynników stratyfikacyjnych; analiza według programu leczenia nie obejmuje stratyfikacji według dotychczasowej terapii. * CR+PR+MR, **CR = CR, (IF-); nCR = CR (IF+) ND = nie dotyczy, NE = oszacowanie nie było wykonalne TTP = Czas do progresji CI = Przedział ufności Vc = VELCADE; Deks = deksametazon CR = Odpowiedź całkowita; nCR = Odpowiedź prawie całkowita PR = Odpowiedź częściowa; MR = Odpowiedź minimalna W badaniu klinicznym II fazy pacjenci, którzy nie uzyskali optymalnej odpowiedzi na leczenie z zastosowaniem monoterapii produktem VELCADE, mogli otrzymywać duże dawki deksametazonu razem z produktem VELCADE.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Protokół badania zezwalał, by pacjenci z niepełną odpowiedzią na leczenie samym produktem VELCADE mogli otrzymywać deksametazon. U 74 ocenianych pacjentów zastosowano deksametazon razem z produktem VELCADE. Osiemnaście procent pacjentów w wyniku tego skojarzonego leczenia uzyskało odpowiedź lub poprawę odpowiedzi na leczenie [MR (11%) lub PR (7%)]. Skuteczność kliniczna produktu VELCADE podawanego podskórnie u pacjentów z nawracającym lub opornym na leczenie szpiczakiem mnogim Otwarte randomizowane badanie fazy III typu non-inferiority porównywało skuteczność i bezpieczeństwo stosowania podawanego podskórnie i dożylnie produktu VELCADE. Do badania włączono 222 pacjentów z nawracającym lub opornym na leczenie szpiczakiem mnogim, których przydzielono losowo w proporcji 2:1 do grup otrzymujących dawkę 1,3 mg/m 2 produktu VELCADE drogą podskórną lub dożylną w 8 cyklach.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci, którzy nie uzyskali optymalnej odpowiedzi (mniej niż pełna odpowiedź [Complete Response - CR]) na leczenie produktem VELCADE w monoterapii po 4 cyklach, mogli otrzymywać deksametazon w dawce 20 mg na dobę w dniu podawania produktu VELCADE i w dniu następnym. Pacjentów z wyjściową neuropatią obwodową stopnia ≥ 2 lub liczbą płytek krwi < 50 000/µl wyłączano z badania. W sumie 218 pacjentów dostarczyło danych przydatnych do oceny odpowiedzi. Badanie spełniło cel pierwszorzędowy „non-inferiority” dla odsetka odpowiedzi (CR+PR) po 4 cyklach monoterapii produktem VELCADE podawanym zarówno podskórnie jak i dożylnie, który wyniósł 42% w obu grupach. Ponadto, drugorzędowe punkty końcowe skuteczności w zależności od odpowiedzi i czasu do zdarzenia wykazały zbieżne wyniki dla podawania podskórnego i dożylnego (Tabela 15) Tabela 15: Zestawienie analiz skuteczności porównujące podawanie podskórne i dożylne produktu VELCADE VELCADE dożylnie VELCADE podskórnie

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Populacja z ocenialną odpowiedzią	n = 73		n = 145
Odsetek odpowiedzi po 4 cyklach n
(%)
ORR (CR+PR)wartość -pa	31 (42)	0,00201	61 (42)
CR n (%)	6(8)		9(6)
PR n (%)	25(34)		52(36)
nCR n (%)	4(5)		9(6)
Odsetek odpowiedzi po 8 cyklach n
(%)
ORR (CR+PR)wartość -pa	38(52)	0,0001	76(52)
CR n (%)	9 (12)		15 (10)
PR n (%)	29(40)		61(42)
nCR n (%)	7(10)		14(10)
Populacja oceniana wg zamiaru leczeniab	n = 74		n = 148
TTP, miesiące	9,4		10.4
(95% CI)	(7,6;10,6)		(8,5;11,7)
Współczynnik ryzyka (95% CI)c	0,839 (0,564;1,249)
wartość -pd	0,38657
Czas przeżycia bez progresji, miesiące	8,0 10,2
(95% CI)	(6,7;9,8) (8,1;10,8)
Współczynnik ryzyka (95% CI)c	0,824 (0,574;1,183)
wartość -pd	0,295
Całkowity odsetek przeżycia 1 roku (%)e	76,7 72,6
(95% CI)	(64,1;85,4) (63,1;80,0)

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Wartość-p z hipotezy „non-inferiority” zakładającej, że grupa SC uzyska co najmniej 60% z odsetka odpowiedzi z grupy IV. b 222 osoby włączono do badania; 221 osób leczono produktem VELCADE c Oszacowanie wartości współczynnika ryzyka przeprowadzono w oparciu o model ryzyka proporcjonalnego Coxa dopasowany do czynników stratyfikacji: zaawansowania szpiczaka wg Międzynarodowego Systemu Stopniowania (ISS, International Staging System) i liczby wcześniejszych linii terapii. d Logarytmiczny test rang dostosowany do czynników stratyfikacji: zaawansowania szpiczaka wg ISS i liczby wcześniejszych linii terapii. e Mediana czasu trwania obserwacji wyniosła 11,8 miesięcy VELCADE w terapii skojarzonej z pegylowaną liposomalną doksorubicyną (badanie DOXIL-MMY-3001) U 646 pacjentów przeprowadzono otwarte, randomizowane wieloośrodkowe badanie fazy III z grupami równoległymi porównujące bezpieczeństwo i skuteczność produktu VELCADE z pegylowaną liposomalną doksorubicyną vs.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

VELCADE w monoterapii u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, którzy wcześniej otrzymali co najmniej jeden inny program leczenia i u których nie nastąpił postęp choroby podczas terapii opartej na antracyklinie. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności był TTP a drugorzędowymi punktami końcowymi skuteczności były OS i ORR (CR+PR), z zastosowaniem kryteriów European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT). Zdefiniowana w protokole analiza pośrednia (na podstawie 249 TTP przypadków) wyzwalała wcześniejsze przerwanie badania z powodu skuteczności. Analiza pośrednia wykazała redukcję ryzyka TTP o 45% (95% CI; 29 - 57%, p < 0,0001) u pacjentów leczonych skojarzeniem VELCADE i pegylowaną liposomalną doksorubicyną. Mediana TTP wyniosła 6,5 miesięcy u pacjentów stosujących monoterapię VELCADE w porównaniu do 9,3 miesięcy u pacjentów stosujących skojarzenie VELCADE z pegylowaną liposomalną doksorubicyną.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Te wyniki, choć wczesne, posłużyły do opracowania zdefiniowanej w protokole analizy końcowej. Analiza końcowa OS dokonana po medianie czasu obserwacji wynoszącym 8,6 lat nie wykazała istotnych różnic w OS między ramionami badania. Mediana OS wyniosła 30,8 miesięcy (95% CI; 25,2-36,5 miesięcy) u pacjentów stosujących produkt VELCADE w monoterapii i 33,0 miesiące (95% CI; 28,9-37,1 miesięcy) u pacjentów stosujących skojarzoną terapię produktem VELCADE z pegylowaną liposomalną doksorubicyną. VELCADE w terapii skojarzonej z deksametazonem Przy braku jakiegokolwiek bezpośredniego porównania produktu VELCADE i produktu VELCADE w skojarzeniu z deksametazonem u pacjentów z progresją szpiczaka mnogiego, przeprowadzono statystyczną analizę porównawczą (matched-pair analysis) w celu porównania wyników z nierandomizowanego ramienia badania VELCADE w skojarzeniu z deksametazonem (faza II otwartego badania MMY-2045) z wynikami uzyskanymi w ramionach z zastosowaniem VELCADE w monoterapii z innych randomizowanych badań fazy III (M34101-039 [APEX] i DOXIL MMY-3001) w tym samym wskazaniu.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Analiza porównawcza (matched-pair) jest statystyczną metodą, w której pacjenci w grupie terapeutycznej (np. VELCADE w skojarzeniu z deksametazonem) i pacjenci z grupy porównawczej (np. VELCADE) stają się porównywalni dzięki indywidualnemu dopasowaniu osób badanych z uwzględnieniem czynników zakłócających. To minimalizuje wpływ stwierdzonych czynników zakłócających podczas oszacowywania rezultatów leczenia z zastosowaniem nierandomizowanych danych. Zidentyfikowano 127 dopasowanych par pacjentów. Analiza wykazała poprawę ORR (CR+PR) (iloraz szans 3,769; 95% CI 2,045-6,947; p < 0,001), PFS (iloraz ryzyka 0,511; 95% CI 0,309-0,845; p = 0,008), TTP (iloraz ryzyka 0,385; 95% CI 0,212-0,698; p = 0,001) dla produktu VELCADE w skojarzeniu z deksametazonem w porównaniu do monoterapii VELCADE. Brak obszernych danych dotyczących powtórnego leczenia produktem VELCADE w nawrocie szpiczaka mnogiego.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Przeprowadzono otwarte badanie kliniczne II fazy (MMY-2036 RETRIEVE), bez grupy kontrolnej w celu dokonania oceny skuteczności i bezpieczeństwa wznowienia leczenia produktem VELCADE. W badaniu udział wzięło 130 dorosłych pacjentów (> 18 lat) ze szpiczakiem mnogim, którzy wcześniej przynajmniej częściowo odpowiadali na leczenie VELCADE w schemacie złożonym. Pacjentów poddano ponownemu leczeniu w trakcie nawrotu choroby. Po przynajmniej 6 miesiącach od zakończenia pierwszego leczenia pacjentom zaczęto podawać VELCADE w ostatniej tolerowanej dawce 1,3 mg/m 2 (n = 93) lub ≤ 1,0 mg/m 2 (n = 37) w dniach 1., 4., 8. i 11. co 3 tygodnie przez maksymalnie 8 cykli, w monoterapii lub w skojarzeniu z deksametazonem z zachowaniem zalecanej ostrożności. Deksametazon podano w skojarzeniu z VELCADE 83 pacjentom w cyklu 1. 11 pacjentów dodatkowo otrzymało deksametazon podczas drugiego leczenia VELCADE w cyklach powtórnego leczenia.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Głównym punktem końcowym była najlepsza potwierdzona odpowiedź na leczenie, co oceniono za pomocą kryteriów EBMT. Całkowity odsetek odpowiedzi (CR+PR) na powtórne leczenie u 130 pacjentów wynosił 38.5% (95% CI: 30,1, 47,4). Kliniczna skuteczność w przypadkach wcześniej nieleczonego chłoniaka z komórek płaszcza (MCL) Otwarte randomizowane badanie fazy 3 LYM-3002 porównywało skuteczność i bezpieczeństwo skojarzonej terapii produktem VELCADE, rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem (VcR-CAP; n = 243) z terapią rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną, winkrystyną i prednizonem (R-CHOP; n = 244) u dorosłych pacjentów z wcześniej nieleczonym MCL (Stopnia II, III lub IV). Pacjenci w ramieniu VcR-CAP otrzymywali produkt VELCADE (1,3 mg/m 2 ; w dniach 1., 4., 8., 11., przerwa w dniach 12.-21.), rytuksymab 375 mg/m 2 i.v. w dniu 1.; cyklofosfamid 750 mg/m 2 i.v. w dniu 1.; doksorubicynę 50 mg/m 2 i.v. w dniu 1.; i prednizon 100 mg/m 2 doustnie od dnia 1. do 5.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

z 21 dni cyklu VELCADE. Pacjenci z odpowiedzią potwierdzoną po raz pierwszy w tygodniu 6. Otrzymali dodatkowe 2 cykle. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności było przeżycie bez progresji w ocenie niezależnej komisji (Independent Review Committee, IRC). Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały: czas do progresji (TTP), czas do następnej terapii przeciwchłoniakowej (TNT), długość okresu bez leczenia (TFI), całkowity wskaźnik odpowiedzi (ORR) i wskaźnik pełnej odpowiedzi (CR/CRu), całkowite przeżycie (OS) i czas trwania odpowiedzi. Demografia i wyjściowa charakterystyka choroby były generalnie równoważne w obu ramionach badania: mediana wieku pacjentów wyniosła 66 lat, 74% stanowili mężczyźni, 66% pacjentów było rasy białej a 32% azjatyckiej, 69% pacjentów miało pozytywny wynik aspiratu i (lub) biopsji szpiku kostnego na obecność MCL, 54% pacjentów miało Międzynarodowy Indeks Prognostyczny (ang. International Prognostic Index, IPI) ≥ 3, a 76% miało Stopień IV choroby.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Długość terapii (mediana = 17 tygodni) i obserwacji (mediana = 40 miesięcy) były porównywalne między ramionami. W obu ramionach pacjenci stosowali terapię przez medianę 6 cykli a 14% badanych w grupie VcR-CAP i 17% pacjentów w grupie R-CHOP otrzymało dodatkowo 2 cykle. Większość pacjentów w obu grupach ukończyło leczenie, 80% w grupie VcR-CAP a 82% w grupie R-CHOP. Wyniki skuteczności przedstawiono w Tabeli 16: Tabela 16: Wyniki skuteczności z badania LYM-3002

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy skuteczności	VcR-CAP	R-CHOP
Liczba pacjentów ITT	243	244
Przeżycie bez progresji (IRC)a
Zdarzenia n (%)	133 (54,7%)	165 (67,6%)	HRb (95% CI) = 0,63 (0,50; 0,79)pd < 0,001
Medianac(95% CI) (months)	24,7 (19,8; 31,8)	14,4 (12; 16,9)
Wskaźnik odpowiedzi
liczba pacjentów z ocenialnąodpowiedzią	229	228
Całkowita pełna odpowiedź (CR+CRu)f n(%)	122 (53,3%)	95 (41,7%)	ORe (95% CI) = 1,688 (1,148;2,481)pg = 0,007
Całkowita odpowiedź (CR+CRu+PR)h n(%)	211 (92,1%)	204 (89,5%)	ORe (95% CI) = 1,428 (0,749;2,722)pg = 0,275

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Wg oceny niezależnej komisji (Independent Review Committee, IRC)) (tylko dane radiologiczne). b Oszacowanie wartości współczynnika ryzyka przeprowadzono w oparciu o model ryzyka proporcjonalnego Coxa dopasowany do czynników stratyfikacji: ryzyk IPI i stopnia zaawansowania choroby. Wartość współczynnika ryzyka niższa niż 1 wskazuje przewagę schematu leczenia VcR-CAP. c Na podstawie oszacowania Kaplana-Meiera. d Na podstawie testu logarytmicznych rang dopasowanego do czynników stratyfikacji: ryzyka IPI i stopnia zaawansowania choroby. e Zastosowano oszacowanie Mantela-Haenszela ilorazu szans dopasowanego do tabeli stratyfikacyjnych, z ryzykiem IPI i stopniem zaawansowania choroby jako czynników stratyfikacji. Wartość ilorazu szans (OR) ryzyka większa niż 1 wskazuje przewagę schematu leczenia VcR-CAP. f Obejmuje wszystkie CR+CRu, wg IRC, szpik kostny i LDH.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

g Wartość P-value otrzymana z testu chi-kwadrat Cochrana-Mantela-Haenszela dopasowanego do czynników stratyfikacji: ryzyka IPI i stopnia zaawansowania choroby. h Obejmuje wszystkie radiologiczne CR+CRu+PR wg IRC niezależnie od weryfikacji szpiku kostnego i LDH. CR = pełna odpowiedź ; CRu = pełna odpowiedź niepotwierdzona; PR = częściowa odpowiedź; CI = przedział ufności, HR = iloraz ryzyka ; OR = iloraz szans; ITT (ang. intent to treat = wszyscy chorzy zakwalifikowani do leczenia Mediana PFS w ocenie badaczy wyniosła 30,7 miesięcy w grupie VcR-CAP i 16,1 miesięcy w grupie R-CHOP (iloraz ryzyka [HR] = 0,51; p < 0,001). Statystycznie znamienną przewagę (p < 0,001) na korzyść grupy leczonej VcR-CAP w porównaniu do grupy R-CHOP stwierdzono dla TTP (mediana 30,5 vs. 16,1 miesięcy), TNT (mediana 44,5 vs. 24,8 miesięcy) i TFI (mediana 40,6 vs. 20,5 miesięcy). Mediana czasu trwania całkowitej odpowiedzi wyniosła 42,1 miesięcy w grupie VcR-CAP w porównaniu z 18 miesiącami w grupie R-CHOP.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Czas trwania całkowitej odpowiedzi był o 21,4 miesięcy dłuższy w grupie VcR-CAP (mediana 36,5 miesięcy vs. 15,1 miesięcy w grupie R-CHOP. Przy medianie czasu obserwacji wynoszącej 40 miesięcy, mediana OS (56,3 miesięcy w grupie R-CHOP, nie osiągnięte w grupie VcR-CAP) była na korzyść grupy VcR-CAP, (szacowane HR = 0,80; p = 0,173). Zaobserwowano trend przedłużonego całkowitego przeżycia na korzyść grupy VcR-CAP; szacowany 4-letni wskaźnik przeżycia wyniósł 53,9% w grupie R-CHOP i 64,4% w grupie VcR-CAP. Pacjenci z leczoną wcześniej amyloidozą łańcuchów lekkich (AL) Badanie I/II fazy przeprowadzono w celu oceny bezpieczeństwa i skuteczności produktu VELCADE u pacjentów z leczoną wcześniej amyloidozą łańcuchów lekkich (AL). Nie stwierdzono żadnych nowych problemów związanych z bezpieczeństwem, ani w szczególności VELCADE nie nasilał uszkodzeń organów docelowych (serce, nerki i wątroba).

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W analizie badawczej skuteczności leku u 49 ocenianych pacjentów leczonych dawkami 1,6 mg/m 2 raz w tygodniu i 1,3 mg/m 2 dwa razy w tygodniu stwierdzono odpowiedź na leczenie mierzoną odpowiedzią hematologiczną (białko-M) u 67,3% badanych (w tym 28,6% z całkowitą remisją). Dla tych grup dawkowych połączony 1-roczny wskaźnik przeżywalności wyniósł 88,1%. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyla obowiązek dołączania wyników badań VELCADE we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży ze szpiczakiem mnogim i chłoniakiem z komórek płaszcza (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Jednoramienne badanie fazy II, aktywności, bezpieczeństwa i farmakokinetyki przeprowadzone przez Pediatryczną Grupę Onkologiczną oceniało działanie dodania bortezomibu do wieloskładnikowej reindukcji chemioterapii u dzieci i młodych dorosłych pacjentów z nowotworami limfoidalnymi (białaczka limfoblastyczna z komórek prekursorowych B [ALL], ALL z komórek T i chłoniak limfoblastyczny z komórek T [LL]).

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczny schemat wieloskładnikowej reindukcji chemioterapii podawano w 3 blokach. Produkt VELCADE podawano tylko w blokach 1 i 2 by uniknąć możliwej kumulacji toksycznych działań jednocześnie podawanych leków w bloku 3. Całkowitą odpowiedź (CR) oceniano na zakończenie bloku 1. U pacjentów z ALL pre-B z nawrotem w ciągu 18 miesięcy od rozpoznania (n = 27) odsetek CR wyniósł 67% (95% CI: 46, 84); 4-miesięczny odsetek przeżycia bez zdarzenia wyniósł 44% (95% CI: 26, 62). U pacjentów z ALL pre-B z nawrotem w ciągu 18-36 miesięcy od rozpoznania (n = 33 odsetek CR wyniósł 79% (95% CI: 61, 91) a 4-miesięczny odsetek przeżycia bez zdarzenia wyniósł 73% (95% CI: 54, 85). Odsetek CR u pacjentów z pierwszym nawrotem ALL z komórek T (n = 22; ) wyniósł 68% (95% CI: 45, 86 ) a 4-miesięczny odsetek przeżycia bez zdarzenia wyniósł 67% (95% CI: 42, 83). Raportowanych danych o skuteczności nie uznaje się za wiążące (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Stu czterdziestu (140) pacjentów z ALL lub LL włączono do badania i oceniono pod względem bezpieczeństwa; mediana wieku wyniosła 10 lat (zakres 1 do 26). Nie stwierdzono żadnych nowych kwestii dotyczących bezpieczeństwa, gdy produkt VELCADE dodano do standardowego pediatrycznego schematu podstawowego. Następujące reakcje niepożądane (stopnia ≥ 3.) stwierdzono częściej w schemacie zawierającym produkt VELCADE w porównaniu z wcześniejszym badaniem kontrolnym, w którym podawano sam schemat podstawowy w bloku 1: obwodowa czuciowa neuropatia (3% versus 0%); ileus (2,1% versus 0%); niedotlenienie (8% versus 2%). Brak danych o możliwych następstwach lub częstości ustąpienia neoropatii obwodowej w tym badaniu. Stwierdzano także częściej zakażenia stopnia ≥ 3. z neutropenią (24% versus 19% w bloku 1 i 22% versus 11% w bloku 2), zwiększoną aktywność AlAT (17% versus 8% w bloku 2), hipokaliemię (18% versus 6% w bloku 1 i 21% versus 12% w bloku 2) i hiponatremię (12% versus 5% w bloku 1 i 4% versus 0 w bloku 2).

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po jednorazowym dożylnym szybkim podaniu dawki 1,0 mg/m 2 lub 1,3 mg/m 2 (w bolusie) 11 pacjentom ze szpiczakiem mnogim i wartościami klirensu kreatyniny większymi od 50 ml/min, średnie po pierwszej dawce maksymalne osoczowe stężenia bortezomibu wynosiły odpowiednio 57 i 112 ng/ml. Po kolejnych dawkach średnie maksymalne stężenia osoczowe mieściły się w zakresie od 67 do 106 ng/ml dla dawki 1,0 mg/m 2 i od 89 do 120 ng/ml dla dawki 1,3 mg/m 2 . Po szybkim dożylnym lub podskórnym podaniu dawki 1,3 mg/m 2 pacjentom ze szpiczakiem mnogim (n = 14 w grupie dożylnej, n = 17 w grupie podskórnej), całkowity wpływ na organizm po podaniu powtórnej dawki (AUC last ) był równy dla podania podskórnego i dożylnego. Stężenie C max po podaniu SC (20,4 ng/ml) było mniejsze niż po podaniu IV (223 ng/ml). Średnia geometryczna wskaźnika AUC last wyniosła 0,99 a 90% przedziały ufności wyniosły 80,18% - 122,80%.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dystrybucja Średnia objętość dystrybucji (V d ) bortezomibu wynosiła od 1659 do 3294 l po jednorazowym i wielokrotnym podawaniu dożylnie dawek 1,0 mg/m 2 lub 1,3 mg/m 2 pacjentom ze szpiczakiem mnogim. Sugeruje to, że bortezomib ulega znaczącej dystrybucji do tkanek obwodowych. W przedziale stężeń bortezomibu od 0,01 do 1  g/ml zbadany w warunkach in vitro stopień wiązania z białkami osocza krwi człowieka wynosił średnio 82,9%. Frakcja bortezomibu związanego z białkami osocza nie była zależna od stężenia produktu. Metabolizm Badania in vitro przeprowadzone na ludzkich mikrosomach wątrobowych oraz ludzkich izoenzymach cytochromu P450 uzyskanych metodą ekspresji cDNA wykazują, że bortezomib jest pierwotnie metabolizowany metodą oksydacji przez enzymy cytochromu P450: 3A4, 2C19 i 1A2. Głównym szlakiem metabolicznym jest deboronacja do dwóch metabolitów, które następnie podlegają hydroksylacji do kilku metabolitów.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Deboronowane metabolity bortezomibu są nieaktywne jako inhibitory proteasomu 26S. Eliminacja Średni okres połowicznej eliminacji (t 1/2 ) bortezomibu podawanego w dawkach wielokrotnych wynosił od 40 do 193 godzin. Bortezomib eliminowany jest szybciej po podaniu pierwszej dawki niż po zastosowaniu kolejnych dawek. Średnie wartości klirensu całkowitego wynosiły 102 i 112 l/h po podaniu pierwszej dawki, odpowiednio dla dawek 1,0 mg/m 2 i 1,3 mg/m 2 oraz od 15 do 32 l/h i od 18 do 32 l/h po kolejnych dawkach, odpowiednio: 1,0 mg/m 2 i 1,3 mg/m 2 . Specjalne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę bortezomibu oceniano w badaniu Fazy I podczas pierwszego cyklu terapii u 61 pacjentów, głównie z guzami litymi i zaburzeniami czynności wątroby różnego stopnia z zastosowaniem dawek bortezomibu w zakresie od 0,5 do 1,3 mg/m 2 .

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Porównując do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby, łagodne zaburzenia czynności wątroby nie powodowały zmian znormalizowanego do dawki AUC bortezomibu. Jednakże, znormalizowane do dawki średnie wartości AUC zwiększyły się o około 60% u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Zalecana jest mniejsza dawka początkowa u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Tych pacjentów należy dokładnie obserwować (patrz punkt 4.2 Tabela 6). Zaburzenia czynności nerek Przeprowadzono badanie farmakokinetyki u pacjentów z różnego stopnia nasileniem zaburzeń czynności nerek, którzy byli klasyfikowani zgodnie z poziomem wartości klirensu kreatyniny (CrCL) do następujących grup: norma (CrCL ≥ 60 ml/min/1,73 m 2 , n = 12), łagodne (CrCL = 40-59 ml/min/1,73 m 2 , n = 10), umiarkowane (CrCL = 20-39 ml/min/1,73 m 2 , n = 9) i ciężkie (CrCL < 20 ml/min/1,73 m 2 , n = 3).

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Do badania włączono także grupę pacjentów dializowanych, u których podawano lek po dializie (n = 8). Pacjentom podawano dożylnie dawki 0,7 do 1,3 mg/m 2 pc. produktu VELCADE dwa razy w tygodniu. Parametry farmakokinetyczne produktu VELCADE (znormalizowane względem dawki pole pod krzywą AUC i stężenie maksymalne C max ) były porównywalne dla wszystkich grup (patrz punkt 4.2). Wiek Właściwości farmakokinetyczne bortezomibu ustalono podając104 dzieciom i młodzieży (2-16 lat) z ostrą białaczką limfoblastyczną (ALL) lub ostrą białaczką mieloblastyczną (AML) dwa razy w tygodniu dawki 1,3 mg/m 2 pc. dożylnie w bolusie. Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetyki, klirens bortezomibu zwiększał się wraz ze zwiększeniem powierzchni ciała (pc.). Średnia geometryczna (%CV) klirensu wyniosła 7,79 (25%) L/h/m 2 , objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wyniosła 834 (39%) L/m 2 , a okres półtrwania w fazie eliminacji wyniósł 100 (44%) godzin. Po skorygowaniu wpływu pc.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Właściwości farmakokinetyczne

inne parametry demograficzne, takie jak wiek, masa ciała i płeć nie miały istotnego klinicznie wpływu na klirens bortezomibu. Klirens bortezomibu skorygowany pod względem pc. u dzieci i młodzieży był podobny do stwierdzonego u dorosłych.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Bortezomib w przeprowadzonym in vitro na komórkach jajnika chińskich chomików (ang. Chinese hamster ovary , CHO) teście aberracji chromosomalnych, w najmniejszym ocenianym stężeniu wynoszącym 3,125  g/ml, wykazał dodatnią aktywność klastogenną (powodował strukturalne aberracje chromosomów). Bortezomib nie działał genotoksycznie w przeprowadzonych in vitro testach mutagenności (test Ames) i in vivo w teście mikrojądrowym u myszy. Badania dotyczące rozwoju działania toksycznego przeprowadzone na szczurach i królikach wykazały śmiertelne działanie na zarodek i płód po stosowaniu dawek toksycznych dla organizmu matki. Nie stwierdzono jednak bezpośredniego toksycznego działania na zarodek i płód w dawkach mniejszych od dawek toksycznych dla matki. Nie przeprowadzono badań dotyczących płodności, ale przeprowadzono ocenę tkanek układu rozrodczego w badaniach oceniających ogólne właściwości toksyczne.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W trwającym 6 miesięcy badaniu na szczurach zaobserwowano działanie powodujące zwyrodnienie zarówno jąder, jak i jajników. Dlatego też, prawdopodobnie bortezomib może potencjalnie wpływać na płodność mężczyzn i kobiet. Nie przeprowadzono badań nad rozwojem w okresie około i pourodzeniowym. W trwających przez wiele cykli badaniach dotyczących ogólnej toksyczności, które przeprowadzono na szczurach i małpach, głównymi narządami docelowymi były: przewód pokarmowy, co powodowało wymioty i (lub) biegunkę; tkanki układu krwiotwórczego i limfatycznego, co powodowało obwodowe cytopenie we krwi, zanik tkanki limfoidalnej i ubogokomórkowe krwiotwórcze utkanie szpiku kostnego; obwodową neuropatię (obserwowaną u małp, myszy i psów) z zajęciem czuciowych aksonów nerwów oraz niewielkie zmiany w nerkach. Po zaprzestaniu leczenia we wszystkich wymienionych docelowych tkankach zaobserwowano częściowy lub całkowity powrót do stanu początkowego.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W oparciu o badania przeprowadzone na zwierzętach przenikanie bortezomibu przez nieuszkodzoną barierę krew-mózg wydaje się ograniczone, jeżeli zachodzi, a znaczenie tego faktu dla człowieka jest nieznane. Przeprowadzone na małpach i psach badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa w odniesieniu do układu sercowo-naczyniowego wykazały, że podawane dożylnie dawki przekraczające dwu-, trzykrotnie zalecaną dawkę kliniczną wyrażoną w mg/m 2 , wiązały się z przyspieszeniem akcji serca, zmniejszeniem kurczliwości, niedociśnieniem i zgonem. Psy ze zmniejszoną kurczliwością serca i niedociśnieniem reagowały na natychmiastowe leczenie za pomocą produktów o działaniu inotropowo dodatnim lub presyjnym. Ponadto, w badaniach na psach zaobserwowano nieznaczne wydłużenie skorygowanego odstępu QT.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Mannitol (E421) Azot 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności Zamknięta fiolka 3 lata Roztwór po rozcieńczeniu: Rozcieńczony roztwór powinien być zastosowany natychmiast po przygotowaniu. Jeżeli nie jest stosowany natychmiast, osoba podająca lek jest odpowiedzialna za czas i warunki jego przechowywania do czasu podania produktu pacjentowi. Jednakże, sporządzony roztwór zachowuje stabilność chemiczną i fizyczną przez 8 godzin, gdy przechowywany jest w temperaturze 25˚C, w oryginalnej fiolce i (lub) strzykawce. Całkowity czas przechowywania roztworu przed podaniem nie może przekraczać 8 godzin. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 30˚C. Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Dane farmaceutyczne

W celu zapoznania się z warunkami przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka o objętości 10 ml ze szkła typu 1 z szarym, wykonanym z bromobutylu korkiem pokrytym aluminiową folią z niebieskim zamknięciem zawierająca 3,5 mg bortezomibu. Fiolka znajduje się w przezroczystym blistrze zawierającym tackę z pokrywką. Każde opakowanie zawiera 1 fiolkę do jednorazowego użytku. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Ogólne środki ostrożności Bortezomib jest produktem cytotoksycznym. Dlatego należy zachować ostrożność podczas obchodzenia się z nim i przygotowywania do użycia produktu VELCADE. By zapewnić ochronę skóry przed kontaktem z produktem, należy nosić rękawiczki i odzież ochronną. Należy ściśle przestrzegać zasad techniki aseptycznej podczas obchodzenia się z produktem VELCADE, ponieważ nie zawiera on substancji konserwujących.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Dane farmaceutyczne

Stwierdzano zgony po przypadkowym podaniu produktu VELCADE dooponowo. Produkt VELCADE proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań o mocy 1 mg podaje się wyłącznie dożylnie a VELCADE proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań o mocy 3,5 mg podaje się dożylnie lub podskórnie. Nie wolno podawać produktu VELCADE dooponowo. Instrukcje dotyczące rozcieńczania Produkt leczniczy VELCADE musi być przygotowany do użycia przez wykwalifikowany personel medyczny. Wstrzyknięcie dożylne Zawartość każdej fiolki 10 ml produktu VELCADE musi zostać rozpuszczona w 3,5 ml 9 mg/ml (0,9%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań. Rozpuszczanie liofilizowanego proszku trwa krócej niż 2 minuty. Po rozpuszczeniu każdy ml roztworu zawiera 1 mg bortezomibu. Rozpuszczony roztwór jest przezroczysty i bezbarwny, a jego ostateczne pH wynosi od 4 do 7. Przed podaniem roztwór należy skontrolować wzrokowo w kierunku wytrącenia się precypitatu lub zmiany zabarwienia.

CHPL leku Velcade, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1 mg

Dane farmaceutyczne

W przypadku zauważenia jakiegokolwiek przebarwienia lub wytrącania się precypitatu, roztwór należy wyrzucić. Wstrzyknięcie podskórne Zawartość każdej 10 ml fiolki produktu VELCADE musi zostać rozpuszczona w 1,4 ml 9 mg/ml (0,9%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań. Rozpuszczanie liofilizowanego proszku trwa krócej niż 2 minuty. Po rozpuszczeniu każdy ml roztworu zawiera 2,5 mg bortezomibu. Rozpuszczony roztwór jest przezroczysty i bezbarwny, a jego ostateczne pH wynosi od 4 do 7. Przed podaniem roztwór należy skontrolować wzrokowo w kierunku wytrącenia się precypitatu lub zmiany zabarwienia. W przypadku zauważenia jakiegokolwiek przebarwienia lub wytrącania się precypitatu, roztwór należy wyrzucić. Usuwanie leku Produkt VELCADE jest wyłącznie do jednorazowego użytku. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Bortezomib Zentiva, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Bortezomib Zentiva, 3,5 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka zawiera 3,5 mg bortezomibu (w postaci estru mannitolu i kwasu boronowego). Po rozpuszczeniu 1 ml roztworu do wstrzykiwań podskórnych zawiera 2,5 mg bortezomibu. Po rozpuszczeniu 1 ml roztworu do wstrzykiwań dożylnych zawiera 1 mg bortezomibu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. Biały lub białawy zbrylony proszek lub proszek.

CHPL leku Bortezomib Zentiva, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Bortezomib Zentiva jest wskazany w monoterapii lub w skojarzeniu z pegylowaną liposomalną doksorubicyną lub deksametazonem u dorosłych pacjentów z progresją szpiczaka mnogiego, którzy wcześniej otrzymali co najmniej jeden inny program leczenia oraz u których zastosowano już przeszczepienie hematopoetycznych komórek macierzystych lub osób, które nie kwalifikują się do niego. Produkt leczniczy Bortezomib Zentiva w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem wskazany jest w leczeniu dorosłych pacjentów z wcześniej nieleczonym szpiczakiem mnogim, którzy nie kwalifikują się do chemioterapii dużymi dawkami cytostatyków w połączeniu z przeszczepieniem hematopoetycznych komórek macierzystych. Produkt leczniczy Bortezomib Zentiva w skojarzeniu z deksametazonem, lub deksametazonem i talidomidem wskazany jest w indukcji leczenia dorosłych pacjentów z wcześniej nieleczonym szpiczakiem mnogim, którzy kwalifikują się do chemioterapii dużymi dawkami cytostatyków w połączeniu z przeszczepieniem hematopoetycznych komórek macierzystych.

CHPL leku Bortezomib Zentiva, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Bortezomib Zentiva w skojarzeniu z rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem wskazany jest w leczeniu dorosłych pacjentów z wcześniej nieleczonym chłoniakiem z komórek płaszcza, którzy nie kwalifikują się do przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych.

CHPL leku Bortezomib Zentiva, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie musi być rozpoczęte pod nadzorem lekarza z doświadczeniem w leczeniu pacjentów z nowotworem, jednak produkt Bortezomib Zentiva może być podawany przez wykwalifikowany personel medyczny doświadczony w stosowaniu chemioterapii. Bortezomib Zentiva musi być przygotowany do użycia przez wykwalifikowany personel medyczny (patrz punkt 6.6). 1. Dawkowanie w leczeniu postępującego szpiczaka mnogiego (pacjenci, którzy otrzymali co najmniej jeden inny program leczenia) Monoterapia Bortezomib, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań o mocy 3,5 mg podaje się we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w zalecanej dawce 1,3 mg/m² powierzchni ciała, dwa razy w tygodniu przez dwa tygodnie w dniach 1., 4., 8. i 11. w 21 dniowym cyklu leczenia. Opisany trzytygodniowy okres jest uważany za jeden cykl leczenia. Zaleca się by pacjenci, u których potwierdzono wystąpienie remisji całkowitej otrzymali jeszcze 2 cykle leczenia bortezomibem.

CHPL leku Bortezomib Zentiva, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Dawkowanie

Ponadto, zaleca się by pacjenci odpowiadający na leczenie, u których nie stwierdzono całkowitej remisji otrzymali w sumie 8 cykli leczenia bortezomibem. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek bortezomibu powinny upłynąć co najmniej 72 godziny. Dostosowanie dawek podczas leczenia i powtórnego rozpoczęcia leczenia w monoterapii: Leczenie bortezomibem należy przerwać na początku jakiegokolwiek toksycznego działania niehematologicznego 3. stopnia lub na początku jakiegokolwiek toksycznego działania na układ krwiotwórczy 4. stopnia. Nie dotyczy to neuropatii, którą opisano poniżej (patrz też punkt 4.4). Po ustąpieniu działań toksycznych leczenie bortezomibem można ponownie rozpocząć w dawce o 25% niższej (dawka 1,3 mg/m² zmniejszona do 1,0 mg/m²; dawka 1,0 mg/m² zmniejszona do 0,7 mg/m²). Jeżeli objawy toksyczności nie ustąpią lub dojdzie do ich powrotu po podaniu najmniejszej dawki produktu, należy rozważyć zakończenie stosowania bortezomibu, chyba że korzyści z leczenia wyraźnie przeważą nad ryzykiem.

CHPL leku Bortezomib Zentiva, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Dawkowanie

Ból neuropatyczny i/lub obwodowa neuropatia Tabela 1 (patrz punkt 4.4) zawiera wskazówki, którymi należy kierować się lecząc pacjentów, u których występują ból neuropatyczny i (lub) obwodowa neuropatia związane z przyjmowaniem bortezomibu. Pacjenci, u których przed rozpoczęciem leczenia występowała ciężka neuropatia, mogą być leczeni bortezomibem tylko po starannej ocenie ryzyka i korzyści wynikających z leczenia. 2. Terapia skojarzona z pegylowaną liposomalną doksorubicyną Bortezomib, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań o mocy 3,5 mg podaje się we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w zalecanej dawce 1,3 mg/m² powierzchni ciała, dwa razy w tygodniu przez dwa tygodnie w dniach 1., 4., 8. i 11. w 21 dniowym cyklu leczenia. Opisany trzytygodniowy okres jest uważany za jeden cykl leczenia. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek bortezomibu powinny upłynąć co najmniej 72 godziny. Pegylowaną liposomalną doksorubicynę podaje się w dawce 30 mg/m² w dniu 4.

CHPL leku Bortezomib Zentiva, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Dawkowanie

cyklu leczenia bortezomibem we wlewie dożylnym trwającym 1 godzinę po wstrzyknięciu bortezomibu. Można podać do 8 cykli terapii skojarzonej jeśli pacjent nie ma progresji choroby i toleruje leczenie. Pacjenci uzyskujący pełną odpowiedź mogą kontynuować leczenie przez co najmniej 2 cykle od stwierdzenia pełnej odpowiedzi, nawet jeśli to wymagałoby leczenia dłuższego niż 8 cykli. Pacjenci u których stężenia paraproteiny nadal zmniejszają się po 8 cyklach mogą również kontynuować leczenie tak długo jak odpowiadają na leczenie i jest ono tolerowane. Dodatkowe informacje dotyczące pegylowanej liposomalnej doksorubicyny, patrz odpowiednie Charakterystyki Produktów Leczniczych. Skojarzona terapia z deksametazonem Bortezomib, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań o mocy 3,5 mg podaje się we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w zalecanej dawce 1,3 mg/m² powierzchni ciała, dwa razy w tygodniu przez dwa tygodnie w dniach 1., 4., 8. i 11. w 21 dniowym cyklu leczenia.

CHPL leku Bortezomib Zentiva, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Dawkowanie

Opisany trzytygodniowy okres jest uważany za jeden cykl leczenia. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek bortezomibu powinny upłynąć co najmniej 72 godziny. Deksametazon podaje się doustnie w dawce 20 mg w dniach 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. i 12. cyklu leczenia bortezomibem. Pacjenci uzyskujący odpowiedź lub stabilizację choroby po 4 cyklach terapii skojarzonej mogą kontynuować to samo skojarzone leczenie przez maksymalnie 4 dodatkowe cykle. Dodatkowe informacje dotyczące deksametazonu, patrz odpowiednie Charakterystyki Produktów Leczniczych. Dostosowanie dawki w terapii skojarzonej u pacjentów z postępującym szpiczakiem mnogim Przy dostosowywaniu dawki bortezomibu w terapii skojarzonej należy posługiwać się zaleceniami opisanymi powyżej w akapicie monoterapia. Dawkowanie u wcześniej nieleczonych pacjentów ze szpiczakiem mnogim, którzy nie kwalifikują się do przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych Terapia skojarzona z melfalanem i prednizonem Bortezomib, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań o mocy 3,5 mg jest podawany we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w skojarzeniu ze stosowanymi doustnie melfalanem i prednizonem, według zaleceń zawartych w Tabeli 2.

CHPL leku Bortezomib Zentiva, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Dawkowanie

Sześciotygodniowy okres jest uważany za jeden cykl leczenia. W trakcie cykli 1-4 bortezomib podaje się dwa razy w tygodniu (w dniach: 1., 4., 8., 11., 22., 25., 29. i 32.). W trakcie cykli 5-9 bortezomib podaje się raz w tygodniu (w dniach: 1., 8., 22. i 29.). Pomiędzy podaniem kolejnych dawek bortezomibu powinny upłynąć co najmniej 72 godziny. Zarówno melfalan, jak i prednizon powinny być podane doustnie w dniach 1., 2., 3. i 4. Pierwszego tygodnia w każdym cyklu bortezomibu. Podaje się dziewięć cykli leczenia skojarzonego. 3. Tabela 2: Zalecane dawkowanie bortezomibu w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem Bortezomib podawany dwa razy w tygodniu (cykle 1-4) Tydzień B (1,3 mg/m² pc.) M (9 mg/m²) P (60 mg/m²) Dzień 1, 4: Dzi eń 1. Dzi eń 2. Dzi eń 3. Dzi eń 4. Dzień 8, 11: Dzi eń 8. Dzi eń 11. Przerwa w stosowaniu: przerwa w stosowaniu. Dzień 22, 25: Dzi eń 22. Dzi eń 25. Dzień 29, 32: Dzi eń 29. Dzi eń 32. Przerwa w stosowaniu: przerwa w stosowaniu.

CHPL leku Bortezomib Zentiva, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Dawkowanie

Bortezomib podawany raz w tygodniu (cykle 5-9) Tydzień B (1,3 mg/m² pc.) M (9 mg/m²) P (60 mg/m²) Dzień 1, 4: Dzi eń 1. Dzi eń 2. Dzi eń 3. Dzi eń 4. Dzień 8: Dzi eń 8. Przerwa w stosowaniu: przerwa w stosowaniu. Dzień 22: Dzi eń 22. Dzień 29: Dzi eń 29. Przerwa w stosowaniu: przerwa w stosowaniu. B=bortezomib; M=melfalan, P=prednizon. Dostosowanie dawki podczas terapii oraz powtórne rozpoczęcie terapii skojarzonej z melfalanem i prednizonem Przed rozpoczęciem nowego cyklu terapeutycznego: Liczba płytek krwi powinna wynosić ≥ 70 x 10⁹/l, a bezwzględna liczba neutrofili powinna wynosić ≥ 1,0 x 10⁹/l. Toksyczność niehematologiczna nie powinna przekraczać stopnia 1. lub powinna osiągnąć stopień wyjściowy. Tabela 3: Modyfikacje dawkowania podczas kolejnych cykli terapii bortezomibem w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem Toksyczność hematologiczna w trakcie cyklu: Jeżeli w poprzednim cyklu obserwowano wydłużoną w czasie neutropenię stopnia 4., małopłytkowość lub małopłytkowość, której towarzyszyło krwawienie.

CHPL leku Bortezomib Zentiva, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Dawkowanie

Jeżeli liczba płytek krwi w badaniu morfologicznym wynosi ≤ 30 x 10⁹/l lub bezwzględna liczba neutrofili wynosi ≤ 0,75 x 10⁹/l w dniu podania dawki bortezomibu (innym niż dzień 1). Jeżeli kilka dawek bortezomibu w cyklu zostanie wstrzymanych (≥ 3 dawek przy schemacie stosowania leku dwa razy w tygodniu lub ≥ 2 dawki przy schemacie stosowania leku raz w tygodniu). Stopień toksyczności niehematologicznej ≥ 3. Modyfikacja lub opóźnione dawkowanie leku: W kolejnym cyklu należy rozważyć zmniejszenie dawki melfalanu o 25%. Należy wstrzymać terapię bortezomibem. Dawkę bortezomibu należy zmniejszyć o 1 poziom dawkowania (z 1,3 mg/m² na 1 mg/m² lub z 1 mg/m² na 0,7 mg/m²). Terapię bortezomibem należy wstrzymać do czasu, aż objawy toksyczności osłabną do stopnia 1. lub osiągną stopień wyjściowy. Następnie bortezomib można ponownie zacząć podawać ze zmniejszeniem dawki o jeden poziom dawkowania (z 1,3 mg/m² na 1 mg/m² lub z 1 mg/m² na 0,7 mg/m²).

CHPL leku Bortezomib Zentiva, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Dawkowanie

W przypadku bólów neuropatycznych i (lub) neuropatii obwodowej związanej/związanych z podawaniem bortezomibu należy utrzymać i/lub zmodyfikować dawkowanie bortezomibu według schematu przedstawionego w Tabeli 1. 4. Aby uzyskać dodatkowe informacje dotyczące melfalanu i prednizonu, należy zapoznać się z odpowiednimi Charakterystykami Produktu Leczniczego. Dawkowanie u wcześniej nieleczonych pacjentów ze szpiczakiem mnogim, którzy kwalifikują się do przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych (indukcja terapii) Terapia skojarzona z deksametazonem Bortezomib, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań o mocy 3,5 mg podaje się we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w zalecanej dawce 1,3 mg/m² powierzchni ciała, dwa razy w tygodniu przez dwa tygodnie w dniach 1., 4., 8. i 11. w 21 dniowym cyklu leczenia. Opisany trzytygodniowy okres jest uważany za jeden cykl leczenia. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek bortezomibu powinny upłynąć co najmniej 72 godziny.

CHPL leku Bortezomib Zentiva, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Dawkowanie

Deksametazon podaje się doustnie w dawce 40 mg w dniach 1., 2., 3., 4., 8, 9., 10. i 11 cyklu leczenia bortezomibem. Podaje się cztery cykle leczenia skojarzonego. Terapia skojarzona z deksametazonem i talidomidem Bortezomib, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań o mocy 3,5 mg podaje się we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w zalecanej dawce 1,3 mg/m² powierzchni ciała, dwa razy w tygodniu przez dwa tygodnie w dniach 1., 4., 8. i 11. w 28 dniowym cyklu leczenia. Opisany czterotygodniowy okres jest uważany za jeden cykl leczenia. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek bortezomibu powinny upłynąć co najmniej 72 godziny. Deksametazon podaje się doustnie w dawce 40 mg w dniach 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. i 11. cyklu leczenia bortezomibem. Talidomid podaje się doustnie w dawce 50 mg na dobę w dniach 1 – 14 i jeśli dawka jest tolerowana zwiększa się ją następnie do 100 mg na dobę w dniach 15-28, a następnie do 200 mg na dobę od cyklu 2 (patrz Tabela 4).

CHPL leku Bortezomib Zentiva, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Dawkowanie

Podaje się cztery cykle leczenia skojarzonego. Zaleca się, aby pacjenci z co najmniej częściową odpowiedzią otrzymali 2 dodatkowe cykle. Tabela 4: Dawkowanie w terapii skojarzonej bortezomibem u wcześniej nieleczonych pacjentów ze szpiczakiem mnogim, którzy kwalifikują się do przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych B+ Dx Cykle 1 to 4 Tydzień 1 2 3 B (1,3 mg/m²) Dzień 1, 4 Dzień 8, 11 Przerwa w leczeniu B+Dx+T Dx 40 mg Cykl 1 Tydzień Dzień 1, 2, 3, 4 1 2 Dzień 8, 9, 10, 11 - 3 4 B (1,3 mg/m²) T 50 mg T 100 mgᵃ Dx 40 mg Cykle 2 to 4ᵇ B (1,3 mg/m²) T 200 mgᵃ Dx 40 mg Dzień 1, 4 Na dobę - Dzień 1, 2, 3, 4 Dzień 1, 4 Na dobę Dzień 1, 2, 3, 4 Dzień 8, 11 Na dobę - Dzień 8, 9, 10, 11 Dzień 8, 11 Na dobę Dzień 8, 9, 10, 11 Przerwa w leczeniu - Na dobę - Przerwa w leczeniu Na dobę - Przerwa w leczeniu - Na dobę - Przerwa w leczeniu Na dobę - B= Bortozemib; Dx=dexametazon; T=talidomid ᵃ Dawka talidomidu jest zwiększana do 100 mg od 3 tygodnia 1 cyklu jeśli dawka 50 mg jest dobrze tolerowana, a następnie do 200 mg począwszy od 2 cyklu, jeśli dawka 100 mg jest dobrze tolerowana.

CHPL leku Bortezomib Zentiva, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Dawkowanie

ᵇ Do 6 cykli można podać pacjentom osiągającym co najmniej częściową odpowiedź po 4 cyklach. 5. Dostosowanie dawkowania u pacjentów, którzy kwalifikują się do przeszczepienia W razie potrzeby dostosowania dawki bortezomibu należy przestrzegać określonych dla monoterapii zaleceń modyfikacji dawki. Ponadto, gdy bortezomib podaje się w skojarzeniu z innymi chemioterapeutykami, należy rozważyć odpowiednie zmniejszenie dawek tych produktów w razie toksyczności zgodnie z zaleceniami w odpowiednich Charakterystykach Produktów Leczniczych. Dawkowanie u wcześniej nieleczonych pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza (ang. mantle cell lymphoma, MCL) Terapia skojarzona z rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem (BR-CAP) Bortezomib, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań o mocy 3,5 mg podaje się we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w zalecanej dawce 1,3 mg/m² powierzchni ciała, dwa razy w tygodniu przez dwa tygodnie w dniach 1., 4., 8. i 11.

CHPL leku Bortezomib Zentiva, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Dawkowanie

po czym następuje 10-dniowy okres przerwy w dniach 12-21. Opisany trzytygodniowy okres jest uważany za jeden cykl leczenia. Zaleca się podanie sześciu cykli bortezomibu, chociaż pacjentom z potwierdzoną odpowiedzią w cyklu 6. można podać dodatkowo 2 cykle bortezomibu. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek bortezomibu powinny upłynąć co najmniej 72 godziny. Następujące produkty lecznicze podaje się dożylnie w dniu 1. każdego trzytygodniowego cyklu leczenia bortezomibem: rytuksymab w dawce 375 mg/m², cyklofosfamid w dawce 750 mg/m² i doksorubicyna w dawce 50 mg/m². Prednizon podaje się doustnie w dawce 100 mg/m² w dniach 1., 2., 3., 4. i 5. każdego cyklu leczenia bortezomibem. Dostosowanie dawki podczas leczenia pacjentów z wcześniej nieleczonym chłoniakiem z komórek płaszcza Przed rozpoczęciem nowego cyklu terapeutycznego: Liczba płytek krwi powinna wynosić ≥ 100 000 /μl, a bezwzględna liczba neutrofili powinna wynosić ≥ 1 500/μl.

CHPL leku Bortezomib Zentiva, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Dawkowanie

Liczba płytek krwi powinna wynosić ≥ 75 000 /μl, u pacjentów z naciekiem szpiku kostnego lub sekwestracją śledziony. Stężenie hemoglobiny ≥ 8 g/dl. Toksyczność niehematologiczna nie powinna przekraczać stopnia 1. lub powinna osiągnąć stopień wyjściowy. Leczenie bortezomibem należy przerwać na początku jakiegokolwiek toksycznego działania niehematologicznego stopnia ≥3. (z wyłączeniem neuropatii) lub toksycznego działania na układ krwiotwórczy stopnia ≥3. (patrz także punkt 4.4). Dostosowanie dawki patrz poniższa Tabela 5. Zgodnie z lokalną praktyką w celu leczenia toksycznego działania na układ krwiotwórczy można stosować czynniki stymulujące kolonie granulocytów. Należy rozważyć profilaktyczne zastosowanie czynników stymulujących kolonie granulocytów w razie powtarzających się opóźnień w podaniu cykli. W celu leczenia trombocytopenii, jeśli jest to klinicznie wskazane należy rozważyć przetoczenie płytek krwi. 6.

CHPL leku Bortezomib Zentiva, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Dawkowanie

Tabela 5: Modyfikacje dawkowania podczas terapii pacjentów z wcześniej nieleczonym chłoniakiem z komórek płaszcza Toksyczność: Toksyczność hematologiczna Neutropenia stopnia ≥ 3. z gorączką, neutropenia stopnia 4. trwająca dłużej niż 7 dni, liczba płytek krwi < 10 000 /μl. Jeżeli liczba płytek krwi w badaniu morfologicznym wynosi <25 000 μl lub bezwzględna liczba neutrofili wynosi < 750 μl w dniu podania dawki bortezomibu (innym niż dzień 1). Stopień toksyczności niehematologicznej ≥ 3 uznany za związany z bortezomibem. Należy wstrzymać terapię bortezomibem do 2 tygodni, aż bezwzględna liczba neutrofili wyniesie ≥ 750 /μl a liczba płytek krwi ≥ 25 000 /μl. Jeśli po wstrzymaniu stosowania bortezomibu toksyczność nie ustąpi j.w. należy trwale odstawić bortezomib. Jeśli toksyczność ustąpi np.

CHPL leku Bortezomib Zentiva, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Dawkowanie

pacjent ma bezwzględną liczbę neutrofili ≥ 750 /μl a liczbę płytek krwi ≥ 25 000 /μl, bortezomib można ponownie zacząć podawać ze zmniejszeniem dawki o jeden poziom dawkowania (z 1,3 mg/m² na 1 mg/m² lub z 1 mg/m² na 0,7 mg/m²). Należy wstrzymać terapię bortezomibem. Terapię bortezomibem należy wstrzymać do czasu, aż objawy toksyczności osłabną do stopnia 2. lub niższego. Następnie można ponownie zacząć podawać bortezomib ze zmniejszeniem dawki o jeden poziom dawkowania (z 1,3 mg/m² na 1 mg/m² lub z 1 mg/m² na 0,7 mg/m²). W przypadku bólów neuropatycznych i/lub neuropatii obwodowej związanej/związanych z podawaniem bortezomibu należy utrzymać i/lub zmodyfikować dawkowanie bortezomibu według schematu przedstawionego w Tabeli 1. Ponadto, gdy bortezomib podaje się w skojarzeniu z innymi chemioterapeutykami, należy rozważyć odpowiednie zmniejszenie dawek tych produktów w razie toksyczności zgodnie z zaleceniami w odpowiednich Charakterystykach Produktów Leczniczych. 7.

CHPL leku Bortezomib Zentiva, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Dawkowanie

Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Brak danych sugerujących konieczność dostosowywania dawki produktu u pacjentów powyżej 65. roku życia ze szpiczakiem mnogim lub z chłoniakiem z komórek płaszcza. Brak badań dotyczących stosowania bortezomibu u pacjentów w podeszłym wieku z wcześniej nieleczonym szpiczakiem mnogim, którzy kwalifikują się do chemioterapii dużymi dawkami cytostatyków w połączeniu z przeszczepieniem hematopoetycznych komórek macierzystych. Dlatego nie można opracować zaleceń dawkowania dla tej populacji. W badaniu u pacjentów z wcześniej nieleczonym chłoniakiem z komórek płaszcza, 42,9% pacjentów otrzymujących bortezomib było w wieku od 65 do 74 lat a 10,4% miało najmniej 75 lat. W drugiej grupie pacjentów oba schematy BR-CAP oraz R-CHOP były gorzej tolerowane (patrz punkt 4.8). Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest wymagane dostosowywanie dawki i powinni oni otrzymywać zalecaną dawkę.

CHPL leku Bortezomib Zentiva, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Dawkowanie

Pacjentom z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby bortezomib należy zacząć podawać w zmniejszonej dawce 0,7 mg/m² we wstrzyknięciach podczas pierwszego cyklu terapii. Następnie w zależności od tolerancji pacjenta należy rozważyć zwiększenie dawki do 1,0 mg/m², lub dalsze zmniejszenie dawki do 0,5 mg/m² (Patrz Tabela 6 i punkty 4.4 i 5.2). 8. Tabela 6: Zalecane dostosowywanie dawki początkowej bortezomibu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby Nasilenie zaburzeń czynności wątroby: Łagodne Umiarkowane Ciężkie Stężenie bilirubiny: ≤ 1,0x GGN > 1,0x – 1,5x GGN > 1,5x – 3x GGN > 3x GGN Aktywność AspAT: > GGN Jakakolwiek Jakakolwiek Jakakolwiek Dostosowanie dawki początkowej: Brak Brak Zmniejszyć dawkę bortezomibu do 0,7 mg/m² w pierwszym cyklu terapii.

CHPL leku Bortezomib Zentiva, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Dawkowanie

W zależności od tolerancji pacjenta należy rozważyć zwiększenie dawki do 1,0 mg/m², lub dalsze zmniejszenie dawki do 0,5 mg/m². Skróty: AspAT = Aminotransferaza asparaginianowa; GGN= górna granica normy. * w oparciu o klasyfikację zaburzeń czynności wątroby NCI Organ Dysfunction Working Group (łagodne, umiarkowane, ciężkie). 9. Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek [klirens kreatyniny (CrCL) > 20 ml/min/1,73 m² pc.] farmakokinetyka bortezomibu jest niezmieniona; dlatego nie ma potrzeby dostosowywania dawki u tych pacjentów. Nie wiadomo, czy farmakokinetyka bortezomibu jest zmieniona u pacjentów niedializowanych (CrCL < 20 ml/min/1,73 m² pc.), z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Ponieważ dializa może zmniejszać stężenie bortezomibu, bortezomib powinien być podawany po zabiegu dializy (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Bortezomib Zentiva, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania bortezomibu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat (patrz punkty 5.1 i 5.2). Aktualnie dostępne dane opisano w punkcie 5.1, lecz nie można ustalić zaleceń dawkowania. Sposób podawania Bortezomib Zentiva proszek o mocy 3,5 mg jest dostępny do sporządzania roztworu do wstrzykiwań dożylnych lub podskórnych. Bortezomibu Zentiva nie należy podawać inną drogą. Podanie dooponowe skutkowało zgonem. Wstrzyknięcie dożylne Rozcieńczony roztwór produktu Bortezomib Zentiva o mocy 3,5 mg należy podawać w postaci dożylnego wstrzyknięcia w formie bolusa, trwającego od 3 do 5 sekund, do żył obwodowych lub przez centralny dostęp żylny, po którym wkłucie powinno zostać przepłukane roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%). Między kolejnymi dawkami produktu Bortezomib Zentiva powinny upłynąć co najmniej 72 godziny.

CHPL leku Bortezomib Zentiva, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Dawkowanie

Wstrzyknięcie podskórne Rozcieńczony roztwór produktu Bortezomib Zentiva o mocy 3,5 mg należy podawać w postaci podskórnego wstrzyknięcia w udo (prawe lub lewe) lub brzuch (po prawej lub lewej stronie). Roztwór należy wstrzykiwać podskórnie, pod kątem 45-90°. Należy zmieniać strony podczas kolejnych wstrzyknięć. W razie wystąpienia miejscowej reakcji po wstrzyknięciu podskórnym produktu leczniczego Bortezomib Zentiva, zaleca się podawać podskórnie roztwór Bortezomib Zentiva o mniejszym stężeniu (Bortezomib Zentiva o mocy 3,5 mg należy rozcieńczyć do 1 mg/ml zamiast 2,5 mg/ml) lub zmianę na podawanie dożylne. Gdy produkt Bortezomib Zentiva podaje się w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi, należy zapoznać się z zaleceniami podawania w odpowiednich Charakterystykach Produktów Leczniczych.

CHPL leku Bortezomib Zentiva, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, boron lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ostra rozlana naciekowa choroba płuc i osierdzia. W przypadku stosowania bortezomibu w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi, należy sprawdzić przeciwwskazania wymienione w Charakterystykach tych produktów.

CHPL leku Bortezomib Zentiva, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania W przypadku stosowania bortezomibu w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi, należy przed rozpoczęciem leczenia sprawdzić specjalne ostrzeżenia dotyczące stosowania tych produktów, ujęte w ich Charakterystykach. W przypadku stosowania talidomidu należy wykluczyć ciążę u pacjentek i zalecić jej stosowanie metod zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.6). Podanie dooponowe: Stwierdzano zgony po przypadkowym podaniu bortezomibu dooponowo. Bortezomib Zentiva w dawce 1 mg podaje się wyłącznie dożylnie, a Bortezomib Zentiva proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w dawce 3,5 mg podaje się dożylnie lub podskórnie. Nie wolno podawać bortezomibu dooponowo. Działanie toksyczne na przewód pokarmowy: Podczas leczenia bortezomibem bardzo często występują objawy toksyczności ze strony przewodu pokarmowego w tym: nudności, biegunka, wymioty i zaparcia.

CHPL leku Bortezomib Zentiva, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Obserwowano niezbyt częste przypadki niedrożności jelit (patrz punkt 4.8); z tego względu pacjenci z zaparciami powinni być uważnie monitorowani. Toksyczność hematologiczna: Bardzo często leczeniu bortezomibem towarzyszy toksyczność hematologiczna (małopłytkowość, neutropenia i niedokrwistość). W badaniach u pacjentów z nawracającym szpiczakiem mnogim leczonych bortezomibem oraz u pacjentów z wcześniej nieleczonym MCL leczonych bortezomibem w skojarzeniu z rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem (BR-CAP), jedną z najczęstszych toksyczności hematologicznych była przemijająca trombocytopenia. Liczba płytek była najmniejsza w dniu 11. każdego cyklu leczenia bortezomibem i zwykle wracała do normy w następnym cyklu. Nie stwierdzono oznak skumulowanej małopłytkowości. Najmniejsze stwierdzone liczby płytek krwi wynosiły średnio 40% wartości początkowej w badaniach monoterapii szpiczaka mnogiego oraz 50% w badaniu MCL.

CHPL leku Bortezomib Zentiva, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z zaawansowanym szpiczakiem mnogim nasilenie małopłytkowości było związane z liczbą płytek krwi występującą przed leczeniem: jeżeli początkowe wartości były mniejsze niż 75 000/μl, u 90% spośród 21 pacjentów podczas badania stwierdzano liczbę płytek krwi mniejszą lub równą 25 000/μl, w tym u 14% pacjentów liczba płytek krwi była mniejsza niż 10 000/μl. Natomiast, gdy początkowe wartości liczby płytek krwi były większe niż 75 000/μl, tylko u 14% spośród 309 pacjentów stwierdzono w trakcie badania liczbę płytek krwi mniejszą lub równą 25 000/μl. U pacjentów z MCL (badanie LYM-3002), częściej stwierdzano (56,7% vs. 5,8%) trombocytopenię stopnia ≥ 3 w grupie leczonej bortezomibem (BR-CAP) w porównaniu z grupą nieleczoną bortezomibem (rytuksymab, cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna i prednizon [R-CHOP]). Obie grupy nie różniły się w zakresie całkowitej częstości zdarzeń krwotocznych (6,3% w grupie BR-CAP a 5,0% w grupie R-CHOP) a także zdarzeń krwotocznych stopnia 3.

CHPL leku Bortezomib Zentiva, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Specjalne środki ostrozności

i wyższych (BR-CAP: 4 pacjentów [1,7%]; R-CHOP: 3 pacjentów [1,2%]). W Grupie BR-CAP, 22,5% pacjentów miało przetoczenia płytek krwi w porównaniu z 2,9% pacjentów w grupie R-CHOP. Podczas leczenia bortezomibem stwierdzano krwawienia żołądkowo-jelitowe i śródmózgowe. Dlatego, należy badać liczbę płytek krwi przed każdym podaniem bortezomibu. Należy wstrzymać leczenie bortezomibem w przypadku zmniejszenia liczby płytek krwi poniżej 25 000/µl, jak również w razie skojarzenia z melfalanem i prednizonem, jeśli liczba płytek krwi wynosi ≤ 30 000/µl (patrz punkt 4.2). Należy starannie oszacować stosunek korzyści do ryzyka, szczególnie u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką małopłytkowością i czynnikami ryzyka wystąpienia krwawienia. Podczas leczenia bortezomibem należy często wykonywać pełną morfologię krwi z różnicowaniem, w tym liczbę płytek krwi. W celu leczenia trombocytopenii, jeśli jest to klinicznie wskazane należy rozważyć przetoczenie płytek krwi (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Bortezomib Zentiva, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z MCL, stwierdzano przemijającą neutropenię odwracalną między cyklami, bez dowodów na skumulowaną neutropenię. Liczba neutrofilów była najmniejsza w dniu 11. każdego cyklu leczenia bortezomibem i zwykle wracała do normy w następnym cyklu. W badaniu LYM-3002, czynniki stymulujące kolonie stosowało 78% pacjentów w ramieniu BR-CAP i 61% pacjentów w ramieniu R-CHOP. Ponieważ pacjenci z neutropenią mają zwiększone ryzyko zakażeń, należy obserwować ich w celu wykrycia objawów zakażeń i niezwłocznie leczyć. Zgodnie z lokalnymi standardami w celu leczenia toksyczności hematologicznych można stosować czynniki stymulujące kolonie granulocytów. Należy rozważyć profilaktyczne zastosowanie czynników stymulujących kolonie granulocytów w przypadku powtarzających się opóźnień w podaniu cyklu (patrz punkt 4.2). Uczynnienie wirusa półpaśca: U pacjentów przyjmujących bortezomib zaleca się zastosowanie profilaktyki przeciwwirusowej.

CHPL leku Bortezomib Zentiva, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Specjalne środki ostrozności

W badaniu klinicznym III fazy z udziałem pacjentów z wcześniej nieleczonym szpiczakiem mnogim całkowita częstość reaktywacji wirusa półpaśca była częstsza w grupie pacjentów leczonych skojarzeniem bortezomib+melfalan+prednizon w porównaniu ze skojarzoną terapią melfalan+prednizon (odpowiednio 14% w porównaniu z 4%). U pacjentów z MCL (badanie LYM-3002), częstość zakażenia wirusem półpaśca wyniosła 6,7% w ramieniu BR-CAP i 1,2% w ramieniu R-CHOP (patrz punkt 4.8). Zakażenie i reaktywacja wirusa WZW typu B (HBV): Gdy rytuksymab ma być stosowany w skojarzeniu z bortezomibem, należy zawsze przed rozpoczęciem leczenia wykonać badanie obecności HBV u pacjentów zagrożonych infekcją HBV. Nosicieli WZW B, pacjentów z WZW B i pacjentów z WZW B w wywiadzie należy dokładnie obserwować pod kątem objawów klinicznych i wyników laboratoryjnych wskazujących na czynne zakażenie HBV w trakcie jak i po terapii skojarzonej rytuksymabem z bortezomibem. Należy rozważyć profilaktykę przeciwwirusową.

CHPL leku Bortezomib Zentiva, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Dodatkowe informacje – patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego rytuksymabu. Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML): U pacjentów leczonych bortezomibem bardzo rzadko stwierdzano przypadki zakażenia wirusem Johna Cunninghama (JC), skutkujące PML i zgonem. Pacjenci z rozpoznaniem PML otrzymywali wcześniej towarzyszącą terapię immunosupresyjną. Większość przypadków PML rozpoznano w ciągu 12 miesięcy od podania pierwszej dawki bortezomibu. Jako część diagnozy różnicowej zaburzeń OUN należy regularnie badać pacjentów, czy nie występują u nich nowe objawy neurologiczne lub pogorszenie obecnych, lub objawy wskazujące na PML. W razie podejrzenia PML należy skierować pacjentów do specjalisty w leczeniu PML oraz rozpocząć odpowiednią diagnostykę PML. Należy odstawić bortezomib w razie rozpoznania PML. Neuropatia obwodowa: Bardzo często leczenie bortezomibem wiąże się z występowaniem neuropatii obwodowej, głównie czuciowej.

CHPL leku Bortezomib Zentiva, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Obserwowano też przypadki występowania ciężkiej neuropatii ruchowej z towarzyszącą jej lub nie, obwodową neuropatią czuciową. Zapadalność na neuropatię obwodową zwiększa się już po krótkim okresie stosowania leku, a jej największe nasilenie obserwowano w piątym cyklu leczenia. Pacjentów należy uważnie obserwować w kierunku następujących objawów neuropatii: uczucie pieczenia, hiperestezja, hipoestezja, parestezja, uczucie dyskomfortu, ból neuropatyczny lub osłabienie. W badaniu klinicznym III fazy, które porównywało podawanie bortezomibu w postaci dożylnej z podskórną, częstość występowania zdarzeń neuropatii obwodowej stopnia >2 wynosiła 24% w grupie wstrzyknięć podskórnych i 41% w grupie wstrzyknięć dożylnych (p=0,0124). Neuropatia obwodowa stopnia >3 wystąpiła u 6% pacjentów w grupie terapii podskórnej w porównaniu z 16% w grupie terapii dożylnej (p=0,0264).

CHPL leku Bortezomib Zentiva, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Częstość występowania wszystkich stopni neuropatii obwodowej podczas podawania dożylnie bortezomibu była niższa we wcześniejszych badaniach niż w badaniu MMY-3021. Pacjenci, u których stwierdza się wystąpienie nowych objawów lub pogorszenie przebiegu już istniejącej neuropatii obwodowej powinni zostać poddani badaniu neurologicznemu. Może być wymagana zmiana dawki lub schematu stosowania bortezomibu lub drogi podania na podskórną (patrz punkt 4.2). Stosowano różne metody leczenia neuropatii, w tym leczenie objawowe. Należy rozważyć wczesną i regularną obserwację objawów i ocenę neurologiczną neuropatii polekowej u pacjentów otrzymujących bortezomib w skojarzeniu z produktami leczniczymi związanymi z wystąpieniem neuropatii (np. talidomid). Należy także rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia.

CHPL leku Bortezomib Zentiva, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Poza neuropatią obwodową, także neuropatia autonomicznego układu nerwowego może przyczyniać się do występowania niektórych działań niepożądanych, takich jak: zależne od pozycji ciała niedociśnienie i ciężkie zaparcia z niedrożnością jelit. Dane dotyczące neuropatii autonomicznego układu nerwowego i jej wpływu na wyżej wymienione działania niepożądane są ograniczone. Drgawki: Drgawki zgłaszano niezbyt często u pacjentów, u których w wywiadzie nie stwierdzono drgawek ani padaczki. Należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia pacjentów, u których występują czynniki ryzyka rozwoju drgawek. Niedociśnienie: Leczeniu bortezomibem towarzyszy często hipotonia ortostatyczna/niedociśnienie zależne od pozycji ciała. Większość działań niepożądanych obserwowanych w trakcie leczenia ma nasilenie łagodne do umiarkowanego.

CHPL leku Bortezomib Zentiva, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci, u których podczas leczenia bortezomibem (podawanym dożylnie) występowało niedociśnienie ortostatyczne, przed rozpoczęciem leczenia nie zgłaszali jego występowania. U większości pacjentów wymagane było leczenie niedociśnienia ortostatycznego. U nielicznych pacjentów z niedociśnieniem ortostatycznym występowały epizody omdlenia. Hipotonia ortostatyczna/niedociśnienie zależne od pozycji ciała nie były ściśle związane z wlewem bortezomibu w bolusie. Mechanizm tego zjawiska nie jest znany, niemniej może być ono częściowo spowodowane neuropatią układu autonomicznego. Neuropatia układu autonomicznego może być związana z podawaniem bortezomibu albo bortezomib może nasilać już istniejące schorzenie, takie jak: neuropatia cukrzycowa lub amyloidowa. Należy zachować ostrożność lecząc pacjentów z omdleniami w wywiadzie otrzymujących leki mogące powodować niedociśnienie lub odwodnionych wskutek nawracających biegunek lub wymiotów.

CHPL leku Bortezomib Zentiva, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Specjalne środki ostrozności

W leczeniu hipotonii ortostatycznej/niedociśnienia zależnego od pozycji ciała może być wymagane dostosowanie dawek leków przeciwnadciśnieniowych, ponowne nawodnienie, podanie mineralokortykosteroidów i/lub sympatykomimetyków. Pacjentów należy poinstruować, by zasięgnęli porady lekarza, gdy zaobserwują u siebie następujące objawy: zawroty głowy, zamroczenie i okresowo występujące omdlenia. Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (ang. posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES): Zgłaszano przypadki wystąpienia zespołu PRES u pacjentów leczonych bortezomibem. Zespół PRES jest rzadkim, często odwracalnym, szybko rozwijającym się stanem neurologicznym, który może dawać następujące objawy: napady drgawkowe, nadciśnienie, bóle głowy, letarg, splątanie, ślepotę i inne zaburzenia widzenia oraz zaburzenia neurologiczne. Rozpoznanie należy potwierdzić metodami obrazowania mózgu ze wskazaniem na magnetyczny rezonans jądrowy (ang. Magnetic Resonance Imaging, MRI).

CHPL leku Bortezomib Zentiva, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Specjalne środki ostrozności

U osób, u których wystąpi PRES zaleca się odstawienie bortezomibu. Niewydolność serca: Podczas leczenia bortezomibem zaobserwowano ostry rozwój lub zaostrzenie zastoinowej niewydolności serca i/lub wystąpienie zmniejszenia frakcji wyrzutowej lewej komory serca. Zatrzymanie płynów może być czynnikiem predysponującym do wystąpienia objawów podmiotowych i przedmiotowych niewydolności serca. Pacjenci, u których występuje choroba serca lub u których są obecne czynniki ryzyka jej wystąpienia, powinni być ściśle monitorowani. Badania elektrokardiograficzne (EKG): W badaniach klinicznych stwierdzono pojedyncze przypadki wydłużenia odstępu QT. Nie ustalono związku przyczynowo-skutkowego. Choroby płuc: Wśród pacjentów otrzymujących bortezomib w rzadkich przypadkach zgłaszano występowanie ostrych chorób płuc z tworzeniem się rozlanych nacieków o nieznanej etiologii, takich jak zapalenie płuc, śródmiąższowe zapalenie płuc, nacieki w płucach oraz zespół ostrej niewydolności oddechowej (ang.

CHPL leku Bortezomib Zentiva, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Specjalne środki ostrozności

acute respiratory distress syndrome, ARDS) (patrz punkt 4.8). Niektóre z tych zdarzeń zakończyły się zgonem pacjentów. Zaleca się wykonanie RTG klatki piersiowej przed rozpoczęciem leczenia w celu określenia stanu wyjściowego do oceny potencjalnych zmian w płucach po leczeniu. W przypadku pojawienia się nowych lub nasilenia istniejących objawów ze strony układu oddechowego (np.: kaszel, duszność) należy niezwłocznie przeprowadzić ocenę diagnostyczną i wdrożyć właściwe leczenie. Należy rozważyć stosunek korzyści do ryzyka przed kontynuowaniem terapii bortezomibem. W badaniu klinicznym, dwóch pacjentów (z dwóch) otrzymujących dużą dawkę cytarabiny (2 g/m² na dobę) w ciągłym wlewie przez 24 godziny równocześnie z daunorubicyną i bortezomibem z powodu nawrotu ostrej białaczki szpikowej zmarło w wyniku ARDS we wczesnym etapie terapii, a badanie zostało zakończone.

CHPL leku Bortezomib Zentiva, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Dlatego też, nie jest zalecane takie leczenie w skojarzeniu z dużą dawką cytarabiny (2 g/m² na dobę) w ciągłym wlewie przez 24 godziny. Zaburzenia czynności nerek: Powikłania dotyczące nerek są częste wśród pacjentów ze szpiczakiem mnogim. Pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy uważnie obserwować (patrz punkty 4.2 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby: Bortezomib jest metabolizowany przy udziale enzymów wątrobowych. Całkowite narażenie na bortezomib zwiększa się u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby; tym pacjentom należy podawać zmniejszone dawki bortezomibu i uważnie obserwować czy nie występują objawy toksyczności (patrz punkty 4.2 i 5.2). Reakcje wątroby: U pacjentów otrzymujących bortezomib i towarzyszące produkty lecznicze z powodu poważnych zaburzeń medycznych w rzadkich przypadkach obserwowano wystąpienie niewydolności wątroby.

CHPL leku Bortezomib Zentiva, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Inne obserwowane zaburzenia czynności wątroby obejmują zwiększenie stężenia enzymów wątrobowych, hiperbilirubinemię oraz zapalenie wątroby. Zmiany te mogą być odwracalne po odstawieniu bortezomibu (patrz punkt 4.8). Zespół rozpadu guza: Ponieważ bortezomib jest produktem cytotoksycznym i może gwałtownie zabijać nowotworowe komórki plazmatyczne i komórki MCL, mogą pojawić się powikłania w postaci zespołu rozpadu guza. Dużym ryzykiem wystąpienia zespołu rozpadu guza obarczeni są pacjenci, u których przed leczeniem masa nowotworu była duża. Pacjentów tych należy uważnie monitorować i podjąć odpowiednie środki ostrożności. Skojarzone stosowanie produktów leczniczych Należy ściśle obserwować pacjentów, którym bortezomib podaje się w skojarzeniu z silnie działającymi inhibitorami CYP3A4. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania bortezomibu w skojarzeniu z substratami CYP3A4 lub CYP2C19 (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Bortezomib Zentiva, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów przyjmujących jednocześnie doustne leki przeciwcukrzycowe należy potwierdzić prawidłowe parametry czynności wątroby i zachować ostrożność (patrz punkt 4.5). Potencjalne reakcje związane z kompleksami immunologicznymi: Potencjalne reakcje związane z kompleksami immunologicznymi, takie jak reakcje typu choroby posurowiczej, zapalenie wielostawowe z towarzyszącą wysypką oraz proliferacyjne kłębuszkowe zapalenie nerek obserwowano niezbyt często. W razie pojawienia się poważnych reakcji bortezomib należy odstawić.

CHPL leku Bortezomib Zentiva, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania in vitro wskazują, że bortezomib jest słabym inhibitorem izoenzymów cytochromu P450 (CYP): 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4. Ponieważ udział CYP2D6 w metabolizmie bortezomibu jest ograniczony (7%), nie należy spodziewać się wpływu na metabolizm bortezomibu u pacjentów z fenotypem o słabym metabolizmie CYP2D6. Badanie interakcji lekowych oceniające wpływ ketokonazolu, silnego inhibitora CYP3A4 na farmakokinetykę bortezomibu (podawanego dożylnie), wykazało średnie zwiększenie pola pod krzywą AUC bortezomibu o 35% [CI90% (1,032 do 1,772)] w oparciu o dane od 12 pacjentów. Dlatego pacjenci powinni być ściśle obserwowani, gdy otrzymują bortezomib w połączeniu z silnym inhibitorem CYP3A4 (np.: ketokonazol, rytonawir). W badaniu interakcji lekowych oceniającym wpływ omeprazolu, będącego silnym inhibitorem CYP2C19 na farmakokinetykę bortezomibu (podawanego dożylnie), nie stwierdzono znamiennego wpływu na farmakokinetykę bortezomibu w oparciu o dane od 17 pacjentów.

CHPL leku Bortezomib Zentiva, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Interakcje

Badanie interakcji lekowych oceniające wpływ ryfampicyny, silnego induktora CYP3A4 na farmakokinetykę bortezomibu (podawanego dożylnie), wykazało na podstawie danych od 6 pacjentów średnie zmniejszenie AUC bortezomibu o 45%. Dlatego, że skuteczność może się zmniejszyć, nie zaleca się jednoczesnego stosowania bortezomibu z silnymi induktorami CYP3A4 (np.: ryfampicyną, karbamazepiną, fenytoiną, fenobarbitalem i zielem dziurawca (Hypericum perforatum). W tym samym badaniu interakcji lekowych oceniano wpływ deksametazonu, słabego induktora CYP3A4 na farmakokinetykę bortezomibu (podawanego dożylnie). Na podstawie danych od 7 pacjentów wykazano brak istotnego wpływu na właściwości farmakokinetyczne bortezomibu. Badania interakcji lekowych oceniające wpływ oddziaływania między melfalanem i prednizonem na farmakokinetykę bortezomibu (podawanego dożylnie) wykazały zwiększenie średniego pola powierzchni pod krzywą AUC bortezomibu o 17%, w oparciu o dane zebrane od 21 pacjentów.

CHPL leku Bortezomib Zentiva, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Interakcje

Wynik ten nie jest uważany za istotny klinicznie. Podczas badań klinicznych u pacjentów z cukrzycą przyjmujących doustne leki hipoglikemizujące niezbyt często i często obserwowano występowanie zarówno hipo, jak i hiperglikemii. U pacjentów przyjmujących doustne leki przeciwcukrzycowe otrzymujących leczenie bortezomibem może być wymagana uważna obserwacja stężenia glukozy w osoczu krwi oraz dostosowanie dawek leków przeciwcukrzycowych.

CHPL leku Bortezomib Zentiva, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Pacjenci płci męskiej i żeńskiej będący w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji w trakcie i do 3 miesięcy po zakończeniu leczenia. Ciąża Brak danych klinicznych dotyczących ekspozycji na bortezomib w okresie ciąży. Nie przeprowadzono pełnego badania teratogennego wpływu bortezomibu. Badania niekliniczne, podczas których bortezomib był podawany ciężarnym samicom szczurów i królików w maksymalnych tolerowanych przez nie dawkach nie wykazały wpływu na rozwój zarodka/płodu. Nie przeprowadzono badań na zwierzętach w celu określenia wpływu bortezomibu na przebieg porodu i rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3). Bortezomibu nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne.

CHPL leku Bortezomib Zentiva, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Jeżeli bortezomib stosowany jest w okresie ciąży lub jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę w czasie przyjmowania tego produktu, powinna zostać poinformowana o potencjalnym niebezpieczeństwie dla płodu. Talidomid jest substancją czynną o znanym działaniu teratogennym obejmującym ciężkie i zagrażające życiu wady wrodzone. Talidomid nie może być stosowany przez kobiety w ciąży lub przez kobiety, które mogą zajść w ciążę, tylko jeśli spełnione są wszystkie wymagania „Programu Zapobiegania Ciąży Thalidomide”. Pacjenci otrzymujący bortezomib w skojarzeniu z talidomidem powinni postępować zgodnie z zasadami wyżej wymienionego programu. W celu uzyskania dodatkowych informacji, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego talidomidu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy bortezomib przenika do mleka kobiecego. Z powodu potencjalnych poważnych działań niepożądanych, które mogą wystąpić u niemowląt karmionych piersią, w trakcie leczenia bortezomibem należy przerwać karmienie piersią.

CHPL leku Bortezomib Zentiva, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność Nie przeprowadzano badań bortezomibu dotyczących płodności (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Bortezomib Zentiva, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Bortezomib może wywierać umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Przyjmowanie bortezomibu może bardzo często wiązać się z wystąpieniem zmęczenia, często zawrotów głowy, niezbyt często omdleń i niedociśnienia związanego z pozycją ciała, niedociśnienia ortostatycznego lub często niewyraźnego widzenia. Dlatego pacjenci muszą zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Nie należy prowadzić pojazdów i obsługiwać maszyn, jeśli wystąpią te objawy (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Bortezomib Zentiva, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa: Ciężkie działania niepożądane zgłaszane niezbyt często podczas terapii bortezomibem obejmowały niewydolność serca, zespół rozpadu guza, nadciśnienie płucne, zespół tylnej odwracalnej encefalopatii, ostre rozlane naciekowe choroby płuc oraz rzadko neuropatię autonomiczną. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi podczas terapii bortezomibem były nudności, biegunka, zaparcia, wymioty, zmęczenie, gorączka, trombocytopenia, niedokrwistość, neutropenia, obwodowa neuropatia (w tym czuciowa), ból głowy, parestezje, zmniejszenie apetytu, duszność, wysypka, półpasiec i ból mięśni. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych: Szpiczak mnogi. Wymienione w Tabeli 7. działania niepożądane miały w opinii badaczy co najmniej możliwy lub prawdopodobny związek przyczynowy ze stosowaniem bortezomibu.

CHPL leku Bortezomib Zentiva, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Działania niepożądane

Zawarte w Tabeli 7 działania niepożądane pochodzą ze zintegrowanego zestawu danych od 5 476 pacjentów, z których 3 996 było leczonych bortezomibem w dawce 1,3 mg/m² pc. W sumie bortezomib w leczeniu szpiczaka mnogiego otrzymywało 3 974 pacjentów. Działania niepożądane wymieniono poniżej, według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstości występowania zdefiniowano w następujący sposób: bardzo często (>1/10), często (>1/100 do < 1/10), niezbyt często (> 1/1 000 do < 1/100), rzadko (>1/10 000 do <1/1 000) i bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabelę 7 opracowano z zastosowaniem słownictwa MedDRA w wersji 14.1.

CHPL leku Bortezomib Zentiva, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Działania niepożądane

Zawiera ona również działania niepożądane z raportów po wprowadzeniu produktu do obrotu, których nie stwierdzano w trakcie badań klinicznych.

CHPL leku Bortezomib Zentiva, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie U pacjentów przedawkowanie z zastosowaniem dawki ponad dwukrotnie większej niż zalecana wiązało się z nagłym wystąpieniem objawowego niedociśnienia i małopłytkowości oraz zgonem. Wyniki badań nieklinicznych dotyczących farmakologii bezpieczeństwa w odniesieniu do układu sercowo-naczyniowego przedstawiono w punkcie 5.3. Nie jest znane żadne specyficzne antidotum na przedawkowanie bortezomibu. W przypadku przedawkowania należy uważnie monitorować objawy życiowe u pacjentów oraz należy zastosować właściwe leczenie podtrzymujące w celu utrzymania ciśnienia tętniczego krwi [podaż płynów, produktów presyjnych i (lub) leków o działaniu inotropowym] oraz zapewnienia prawidłowej temperatury ciała (patrz punkty 4.2 i 4.4).

CHPL leku Bortezomib Zentiva, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, inne leki przeciwnowotworowe, kod ATC: L01XG01. Mechanizm działania Bortezomib jest inhibitorem proteasomu. Został specjalnie zaprojektowany tak, by hamować podobną do chymotrypsyny czynność proteasomu 26S w komórkach ssaków. Proteasom 26S jest dużym kompleksem białkowym degradującym białka „wyznaczone” do degradacji przez ubikwitynę. Droga ubikwityna-proteasom odgrywa zasadniczą rolę w regulacji obrotu specyficznych białek, tym samym podtrzymując homeostazę wewnątrzkomórkową. Hamowanie proteasomu 26S zapobiega tej zaplanowanej proteolizie i wpływa na wielorakie kaskady przekazywania wiadomości wewnątrz komórki rakowej, prowadząc w końcu do jej śmierci. Bortezomib jest wysoce selektywnym związkiem dla proteasomu. W stężeniach 10 µmoli bortezomib nie hamuje żadnego z wielu różnych receptorów i badanych proteaz.

CHPL leku Bortezomib Zentiva, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Jest jednocześnie ponad 1 500 razy bardziej selektywny w stosunku do proteasomu w porównaniu do następnego preferowanego enzymu. Kinetykę hamowania proteasomu badano in vitro. Wykazano, że bortezomib rozłącza się z połączenia z proteasomem w czasie okresu półtrwania t1/2 wynoszącym 20 minut. Dowodzi to, że hamowanie proteasomu przez bortezomib jest odwracalne. Hamowanie proteasomu przez bortezomib wpływa wielorako na komórki nowotworowe, w tym (lecz nie tylko) poprzez zmianę białek regulatorowych kontrolujących progresję cyklu komórkowego i aktywację czynnika jądrowego kappa B [ang. nuclear factor kappa B (NF-kB)]. Zahamowanie proteasomu powoduje zatrzymanie cyklu komórkowego i apoptozę. NF-kB jest czynnikiem odpowiedzialnym za transkrypcję, którego aktywacja jest niezbędnym warunkiem wielu aspektów rozwoju nowotworu. Wpływa na wzrost i przeżycie komórki, rozwój naczyń, wzajemne oddziaływania między komórkami i przerzuty nowotworu.

CHPL leku Bortezomib Zentiva, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W szpiczaku bortezomib wpływa na zdolność komórek szpiczaka do wzajemnego oddziaływania z mikrośrodowiskiem szpiku. Z doświadczeń wynika, że bortezomib działa cytotoksycznie na wiele różnych typów komórek nowotworowych. Ponadto, komórki nowotworowe są bardziej wrażliwe na prowadzące do apoptozy działanie spowodowane hamowaniem proteasomu niż komórki zdrowe. Bortezomib in vivo powoduje spowolnienie wzrostu nowotworu w licznych nieklinicznych modelach nowotworów, w tym w szpiczaku mnogim. Dane dotyczące bortezomibu pochodzące z badań in vitro i ex vivo oraz modeli zwierzęcych sugerują, że zwiększa on różnicowanie i czynność osteoblastów oraz hamuje czynność osteoklastów. Efekty te stwierdzano u pacjentów ze szpiczakiem mnogim z zaawansowaną chorobą osteolityczną i leczonych bortezomibem. Kliniczna skuteczność w przypadkach wcześniej nieleczonego szpiczaka mnogiego Przeprowadzono prospektywne, międzynarodowe, randomizowane (1:1), otwarte badanie kliniczne III fazy (MMY-3002 VISTA) z udziałem 682 pacjentów w celu określenia, czy podawanie pacjentom z wcześniej nieleczonym szpiczakiem mnogim, bortezomibu (1,3 mg/m² pc.

CHPL leku Bortezomib Zentiva, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

podawanego dożylnie), w skojarzeniu z melfalanem (9 mg/m² pc.) i prednizonem (60 mg/m² pc.), prowadzi do poprawy wskaźnika „czas do progresji choroby” (ang. time to progression, TTP), w porównaniu z podawaniem melfalanu (9 mg/m² pc.) z prednizonem (60 mg/m² pc.). Okres leczenia wynosił maksymalnie 9 cykli (około 54 tygodni). Leczenie było wcześniej przerywane w przypadku postępowania objawów chorobowych lub niedopuszczalnego poziomu toksyczności leku dla pacjenta. Mediana wieku pacjentów w badaniu wyniosła 71 lat, 50% było mężczyzn, 88% było rasy kaukaskiej, a mediana punktacji stanu wydolności wg Karnofsky wyniosła u pacjentów 80. Pacjenci mieli szpiczaka IgG/IgA/Lekkich łańcuchów w 63%/25%/8% przypadkach, mediana stężenia hemoglobiny wyniosła 105 g/l, a mediana liczby płytek krwi wyniosła 221,5 x 109/l. Podobny odsetek pacjentów miał klirens kreatyniny ≤ 30 ml/min (3% w każdej z grup).

CHPL leku Bortezomib Zentiva, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Analiza pośrednia przeprowadzona w trakcie badania wykazała, że spełnione zostały założenia dla głównego punktu końcowego badania – czasu do progresji choroby – i pacjentom z grupy M+P zaproponowano zmianę terapii na B+M+P. Mediana czasu obserwacji wynosiła 16,3 miesięcy. Końcowej aktualizacji wyników przeżywalności dokonano przy medianie trwania obserwacji wynoszącej 60,1 miesięcy. Stwierdzono znamienną statystycznie (HR=0,695; p=0,00043) przewagę w przeżywalności na korzyść grupy otrzymującej B+M+P pomimo następujących po nich terapii obejmujących schematy oparte o bortezomib. Mediana przeżywalności w grupie terapeutycznej B+M+P wynosiła 56,4 miesięcy w porównaniu z 43,1 dla grupy terapeutycznej M+P. Wyniki analizy skuteczności przedstawiono w Tabeli 11: Wyniki analizy skuteczności po końcowej aktualizacji przeżywalności w badaniu VISTA Punkt końcowy badania skuteczności terapii: Czas do progresji choroby Zdarzenia n (%) Medianaᵃ (95% CI) Współczynnik ryzykaᵇ (95% CI) Wartość pᶜ Liczba pacjentów, którzy przeżyli badanie bez progresji choroby: Zdarzenia n (%) Medianaᵃ (95% CI) Współczynnik ryzykaᵇ (95% CI) Wartość pᶜ Całkowita liczba pacjentów, którzy przeżyli: Zdarzenia (zgony) n (%) Medianaᵃ (95% CI) Współczynnik ryzykaᵇ (95% CI) Wartość pᶜ Współczynnik odpowiedzi na leczenie populacjaᵉ n = 668: CRᶠ n (%) PRᶠ n (%) nCR n (%) CR + PRᶠ n (%) Wartość pᵈ Zmniejszenie stężenia osoczowego białka monoklonalnego: B + M + P n = 344 Skuteczność kliniczna w przypadkach nawracającego lub opornego na leczenie szpiczaka mnogiego Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność bortezomibu (podawanego dożylnie) były oceniane w 2 badaniach klinicznych, podczas których produkt stosowano w zalecanej dawce 1,3 mg/m² powierzchni ciała: w randomizowanym badaniu III fazy (APEX), porównującym bortezomib z deksametazonem (Deks.), które obejmowało 669 pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie szpiczakiem mnogim, leczonych wcześniej za pomocą od 1 do 3 programów terapii oraz w badaniu II fazy z jednym ramieniem badawczym, w którym uczestniczyło 202 pacjentów z nawrotowym i opornym na leczenie szpiczakiem mnogim, leczonych wcześniej za pomocą przynajmniej 2 programów terapii, u których stwierdzano progresję choroby podczas stosowania ostatniego z nich.

CHPL leku Bortezomib Zentiva, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu klinicznym III fazy u wszystkich badanych pacjentów, jak również u pacjentów, którzy otrzymali wcześniej 1 program terapii, leczenie za pomocą bortezomibu doprowadziło do znamiennego wydłużenia czasu do wystąpienia progresji, znamiennego przedłużenia przeżywalności i znamiennie większego odsetka odpowiedzi na leczenie w porównaniu do leczenia deksametazonem (patrz Tabela 14). W rezultacie wcześniej planowanej tymczasowej analizy wyników badania komitet monitorujący dane zarekomendował wstrzymanie badania w ramieniu, w którym stosowany był deksametazon. Wszystkim pacjentom, którzy wyjściowo byli randomizowani do leczenia deksametazonem, niezależnie od stanu choroby, zaproponowano leczenie bortezomibem. W następstwie tego wczesnego przestawienia pacjentów mediana trwania obserwacji u żyjących pacjentów wynosi 8,3 miesięcy.

CHPL leku Bortezomib Zentiva, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zarówno u pacjentów, którzy byli oporni na ostatnio stosowane leczenie, jak również u pacjentów bez oporności, całkowite przeżycie było znamiennie dłuższe, a odsetek odpowiedzi na leczenie znamiennie większy w ramieniu z zastosowaniem bortezomibu. Wśród 669 pacjentów włączonych do badania, 245 (37%) było w wieku 65 lat lub starszym. Niezależnie od wieku pacjentów, wskaźniki odpowiedzi na leczenie, jak również TTP (ang. time to progression, czas do progresji choroby) pozostawały znamiennie lepsze w grupie otrzymującej bortezomib. Bez względu na początkowe stężenia β2-mikroglobuliny, wszystkie wskaźniki skuteczności (czas do progresji choroby, całkowite przeżycie, jak również odsetek odpowiedzi na leczenie) uległy znamiennej poprawie u pacjentów z grupy otrzymującej bortezomib. Skuteczność kliniczna w przypadkach wcześniej nieleczonego chłoniaka z komórek płaszcza (MCL) Otwarte randomizowane badanie fazy 3 LYM-3002 porównywało skuteczność i bezpieczeństwo skojarzonej terapii bortezomibem, rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem (BR-CAP; n=243) z terapią rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną, winkrystyną i prednizonem (R-CHOP; n=244) u dorosłych pacjentów z wcześniej nieleczonym MCL (Stopnia II, III lub IV).

CHPL leku Bortezomib Zentiva, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci w ramieniu BR-CAP otrzymywali bortezomib (1,3 mg/m² w dniach 1., 4., 8., 11., przerwa w dniach 12.-21.), rytuksymab 375 mg/m² i.v. w dniu 1.; cyklofosfamid 750 mg/m² i.v. w dniu 1.; doksorubicynę 50 mg/m² iv. w dniu 1.; i prednizon 100 mg/m² doustnie od dnia 1. do 5. z 21 dni cyklu bortezomibem. Pacjenci z odpowiedzią potwierdzoną po raz pierwszy w tygodniu 6. otrzymali dodatkowe 2 cykle. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności było przeżycie bez progresji w ocenie niezależnej komisji (Independent Review Committee, IRC). Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały: czas do progresji (TTP), czas do następnej terapii przeciwchłoniakowej (TNT), długość okresu bez leczenia (TFI), całkowity wskaźnik odpowiedzi (ORR) i wskaźnik pełnej odpowiedzi (CR/CRu), całkowite przeżycie (OS) i czas trwania odpowiedzi.

CHPL leku Bortezomib Zentiva, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Demografia i wyjściowa charakterystyka choroby były generalnie równoważne w obu ramionach badania: mediana wieku pacjentów wyniosła 66 lat, 74% stanowili mężczyźni, 66% pacjentów było rasy białej a 32% azjatyckiej, 69% pacjentów miało pozytywny wynik aspiratu i (lub) biopsji szpiku kostnego na obecność MCL, 54% pacjentów miało Międzynarodowy Indeks Prognostyczny (ang. International Prognostic Index, IPI) ≥ 3, a 76% miało Stopień IV choroby. Długość terapii (mediana=17 tygodni) i obserwacji (mediana=40 miesięcy) były porównywalne między ramionami. W obu ramionach pacjenci stosowali terapię przez medianę 6 cykli a 14% badanych w grupie BR-CAP i 17% pacjentów w grupie R-CHOP otrzymało dodatkowo 2 cykle. Większość pacjentów w obu grupach ukończyło leczenie, 80% w grupie BR-CAP a 82% w grupie R-CHOP. Wyniki skuteczności przedstawiono w Tabeli 16:

CHPL leku Bortezomib Zentiva, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po jednorazowym dożylnym szybkim podaniu dawki 1,0 mg/m² lub 1,3 mg/m² (w bolusie) 11 pacjentom ze szpiczakiem mnogim i wartościami klirensu kreatyniny większymi od 50 ml/min, średnie po pierwszej dawce maksymalne osoczowe stężenia bortezomibu wynosiły odpowiednio 57 i 112 ng/ml. Po kolejnych dawkach średnie maksymalne stężenia osoczowe mieściły się w zakresie od 67 do 106 ng/ml dla dawki 1,0 mg/m² i od 89 do 120 ng/ml dla dawki 1,3 mg/m². Po szybkim dożylnym lub podskórnym podaniu dawki 1,3 mg/m² pacjentom ze szpiczakiem mnogim (n = 14 w grupie dożylnej, n = 17 w grupie podskórnej), całkowity wpływ na organizm po podaniu powtórnej dawki (AUClast) był równy dla podania podskórnego i dożylnego. Stężenie Cmax po podaniu SC (20,4 ng/ml) było mniejsze niż po podaniu IV (223 ng/ml). Średnia geometryczna wskaźnika AUClast wyniosła 0,99 a 90% przedziały ufności wyniosły 80,18% - 122,80%.

CHPL leku Bortezomib Zentiva, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dystrybucja Średnia objętość dystrybucji (Vd) bortezomibu wynosiła od 1659 do 3294 l po jednorazowym i wielokrotnym podawaniu dożylnie dawek 1,0 mg/m² lub 1,3 mg/m² pacjentom ze szpiczakiem mnogim. Sugeruje to, że bortezomib ulega znaczącej dystrybucji do tkanek obwodowych. W przedziale stężeń bortezomibu od 0,01 do 1 µg/ml zbadany w warunkach in vitro stopień wiązania z białkami osocza krwi człowieka wynosił średnio 82,9%. Frakcja bortezomibu związanego z białkami osocza nie była zależna od stężenia produktu. Metabolizm Badania in vitro przeprowadzone na ludzkich mikrosomach wątrobowych oraz ludzkich izoenzymach cytochromu P450 uzyskanych metodą ekspresji cDNA wykazują, że bortezomib jest pierwotnie metabolizowany metodą oksydacji przez enzymy cytochromu P450: 3A4, 2C19 i 1A2. Głównym szlakiem metabolicznym jest deboronacja do dwóch metabolitów, które następnie podlegają hydroksylacji do kilku metabolitów.

CHPL leku Bortezomib Zentiva, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Deboronowane metabolity bortezomibu są nieaktywne jako inhibitory proteasomu 26S. Eliminacja Średni okres połowicznej eliminacji (t1/2) bortezomibu podawanego w dawkach wielokrotnych wynosił od 40 do 193 godzin. Bortezomib eliminowany jest szybciej po podaniu pierwszej dawki niż po zastosowaniu kolejnych dawek. Średnie wartości klirensu całkowitego wynosiły 102 i 112 l/h po podaniu pierwszej dawki, odpowiednio dla dawek 1,0 mg/m² i 1,3 mg/m² oraz od 15 do 32 l/h i od 18 do 32 l/h po kolejnych dawkach, odpowiednio: 1,0 mg/m² i 1,3 mg/m². Specjalne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę bortezomibu oceniano w badaniu Fazy I podczas pierwszego cyklu terapii u 61 pacjentów, głównie z guzami litymi i zaburzeniami czynności wątroby różnego stopnia z zastosowaniem dawek bortezomibu w zakresie od 0,5 do 1,3 mg/m².

CHPL leku Bortezomib Zentiva, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Porównując do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby, łagodne zaburzenia czynności wątroby nie powodowały zmian znormalizowanego do dawki AUC bortezomibu. Jednakże, znormalizowane do dawki średnie wartości AUC zwiększyły się o około 60% u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Zalecana jest mniejsza dawka początkowa u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Tych pacjentów należy dokładnie obserwować (patrz punkt 4.2 Tabela 6). Zaburzenia czynności nerek Przeprowadzono badanie farmakokinetyki u pacjentów z różnego stopnia nasileniem zaburzeń czynności nerek, którzy byli klasyfikowani zgodnie z poziomem wartości klirensu kreatyniny (CrCL) do następujących grup: norma (CrCL ≥60 ml/min/1,73 m², n=12), łagodne (CrCL=40-59 ml/min/1,73 m², n=10), umiarkowane (CrCL=20-39 ml/min/1,73 m², n=9) i ciężkie (CrCL < 20 ml/min/1,73 m², n=3).

CHPL leku Bortezomib Zentiva, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Do badania włączono także grupę pacjentów dializowanych, u których podawano lek po dializie (n=8). Pacjentom podawano dożylnie dawki 0,7 do 1,3 mg/m² pc. bortezomibu dwa razy w tygodniu. Parametry farmakokinetyczne bortezomibu (znormalizowane względem dawki pole pod krzywą AUC i stężenie maksymalne Cmax) były porównywalne dla wszystkich grup (patrz punkt 4.2). Wiek Właściwości farmakokinetyczne bortezomibu ustalono, podając 104 dzieciom i młodzieży (2–16 lat) z ostrą białaczką limfoblastyczną (ALL) lub ostrą białaczką mieloblastyczną (AML) dwa razy w tygodniu dawki 1,3 mg/m² pc. dożylnie w bolusie. Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetyki klirens bortezomibu zwiększał się wraz ze zwiększeniem powierzchni ciała (pc.). Średnia geometryczna (%CV) klirensu wyniosła 7,79 (25%) L/h/m², objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wyniosła 834 (39%) L/m², a okres półtrwania w fazie eliminacji wyniósł 100 (44%) godzin. Po skorygowaniu wpływu pc.

CHPL leku Bortezomib Zentiva, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

inne parametry demograficzne, takie jak wiek, masa ciała i płeć, nie miały istotnego klinicznie wpływu na klirens bortezomibu. Klirens bortezomibu skorygowany pod względem pc. u dzieci i młodzieży był podobny do stwierdzonego u dorosłych.

CHPL leku Bortezomib Zentiva, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Bortezomib w przeprowadzonym in vitro na komórkach jajnika chińskich chomików (ang. Chinese hamster ovary, CHO) teście aberracji chromosomalnych, w najmniejszym ocenianym stężeniu wynoszącym 3,125 µg/ml, wykazał dodatnią aktywność klastogenną (powodował strukturalne aberracje chromosomów). Bortezomib nie działał genotoksycznie w przeprowadzonych in vitro testach mutagenności (test Ames) i in vivo w teście mikrojąderkowym u myszy. Badania dotyczące rozwoju działania toksycznego przeprowadzone na szczurach i królikach wykazały śmiertelne działanie na zarodek i płód po stosowaniu dawek toksycznych dla organizmu matki. Nie stwierdzono jednak bezpośredniego toksycznego działania na zarodek i płód w dawkach mniejszych od dawek toksycznych dla matki. Nie przeprowadzono badań dotyczących płodności, ale przeprowadzono ocenę tkanek układu rozrodczego w badaniach oceniających ogólne właściwości toksyczne.

CHPL leku Bortezomib Zentiva, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W trwającym 6 miesięcy badaniu na szczurach zaobserwowano działanie powodujące zwyrodnienie zarówno jąder, jak i jajników. Dlatego też, prawdopodobnie bortezomib może potencjalnie wpływać na płodność mężczyzn i kobiet. Nie przeprowadzono badań nad rozwojem w okresie około i pourodzeniowym. W trwających przez wiele cykli badaniach dotyczących ogólnej toksyczności, które przeprowadzono na szczurach i małpach, głównymi narządami docelowymi były: przewód pokarmowy, co powodowało wymioty i (lub) biegunkę; tkanki układu krwiotwórczego i limfatycznego, co powodowało obwodowe cytopenie we krwi, zanik tkanki limfoidalnej i ubogokomórkowe krwiotwórcze utkanie szpiku kostnego; obwodową neuropatię (obserwowaną u małp, myszy i psów) z zajęciem czuciowych aksonów nerwów oraz niewielkie zmiany w nerkach. Po zaprzestaniu leczenia we wszystkich wymienionych docelowych tkankach zaobserwowano częściowy lub całkowity powrót do stanu początkowego.

CHPL leku Bortezomib Zentiva, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W oparciu o badania przeprowadzone na zwierzętach przenikanie bortezomibu przez nieuszkodzoną barierę krew-mózg wydaje się ograniczone, jeżeli zachodzi, a znaczenie tego faktu dla człowieka jest nieznane. Przeprowadzone na małpach i psach badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa w odniesieniu do układu sercowo-naczyniowego wykazały, że podawane dożylnie dawki przekraczające dwu-, trzykrotnie zalecaną dawkę kliniczną wyrażoną w mg/m², wiązały się z przyspieszeniem akcji serca, zmniejszeniem kurczliwości, niedociśnieniem i zgonem. Psy ze zmniejszoną kurczliwością serca i niedociśnieniem reagowały na natychmiastowe leczenie za pomocą produktów o działaniu inotropowo dodatnim lub presyjnym. Ponadto, w badaniach na psach zaobserwowano nieznaczne wydłużenie skorygowanego odstępu QT.

CHPL leku Bortezomib Zentiva, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Mannitol (E421) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności Zamknięta fiolka 3 lata. Roztwór po rozcieńczeniu: Z mikrobiologicznego punktu widzenia, rozcieńczony roztwór należy zużyć natychmiast po przygotowaniu. Jeśli nie zostanie zużyty natychmiast, za czas i warunki, w jakich był przechowywany przed użyciem odpowiada użytkownik. Roztwór wykazuje stabilność chemiczną i fizyczną przez 8 dni w temperaturze 25°C, przy 60% wilgotności względnej lub przez 15 dni w temperaturze 5±3°C, przechowywany w miejscu bez dostępu światła, zarówno w fiolce jak i w strzykawce z polipropylenu. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego.

CHPL leku Bortezomib Zentiva, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Dane farmaceutyczne

W celu zapoznania się z warunkami przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Bortezomib Zentiva 3,5 mg jest pakowany w fiolki z bezbarwnego szkła typu I 10R (objętość nominalna 10 ml) z korkiem z gumy bromobutylowej z aluminiowym uszczelnieniem i plastikową nakładką (zamknięcie typu flip-off), w tekturowym pudełku. Każde opakowanie zawiera 1 fiolkę do jednorazowego użytku. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Ogólne środki ostrożności: Bortezomib jest produktem cytotoksycznym. Dlatego należy zachować ostrożność podczas obchodzenia się z nim i przygotowywania do użycia produktu Bortezomib Zentiva. By zapewnić ochronę skóry przed kontaktem z produktem, należy nosić rękawiczki i odzież ochronną. Należy ściśle przestrzegać zasad techniki aseptycznej podczas obchodzenia się z produktem Bortezomib Zentiva, ponieważ nie zawiera on substancji konserwujących.

CHPL leku Bortezomib Zentiva, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Dane farmaceutyczne

Stwierdzano zgony po przypadkowym podaniu bortezomibu dooponowo. Produkt Bortezomib Zentiva proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań o mocy 1 mg podaje się wyłącznie dożylnie a Bortezomib Zentiva proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań o mocy 3,5 mg podaje się dożylnie lub podskórnie. Nie wolno podawać produktu Bortezomib Zentiva dooponowo. Instrukcje dotyczące rozcieńczania: Produkt leczniczy Bortezomib Zentiva musi być przygotowany do użycia przez wykwalifikowany personel medyczny. Wstrzyknięcie dożylne: Zawartość każdej fiolki 10 ml produktu Bortezomib Zentiva musi zostać rozpuszczona w 3,5 ml 9 mg/ml (0,9%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań. Rozpuszczanie liofilizowanego proszku trwa krócej niż 2 minuty. Po rozpuszczeniu każdy ml roztworu zawiera 1 mg bortezomibu. Rozpuszczony roztwór jest przezroczysty i bezbarwny, a jego ostateczne pH wynosi od 4 do 7.

CHPL leku Bortezomib Zentiva, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Dane farmaceutyczne

Przed podaniem roztwór należy skontrolować wzrokowo w kierunku wytrącenia się precypitatu lub zmiany zabarwienia. W przypadku zauważenia jakiegokolwiek przebarwienia lub wytrącania się precypitatu, roztwór należy wyrzucić. Wstrzyknięcie podskórne: Zawartość każdej fiolki 10 ml produktu Bortezomib Zentiva musi zostać rozpuszczona w 1,4 ml 9 mg/ml (0,9%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań. Rozpuszczanie liofilizowanego proszku trwa krócej niż 2 minuty. Po rozpuszczeniu każdy ml roztworu zawiera 2,5 mg bortezomibu. Rozpuszczony roztwór jest przezroczysty i bezbarwny, a jego ostateczne pH wynosi od 4 do 7. Przed podaniem roztwór należy skontrolować wzrokowo w kierunku wytrącenia się precypitatu lub zmiany zabarwienia. W przypadku zauważenia jakiegokolwiek przebarwienia lub wytrącania się precypitatu, roztwór należy wyrzucić. Usuwanie leku: Produkt Bortezomib Zentiva jest wyłącznie do jednorazowego użytku.

CHPL leku Bortezomib Zentiva, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Dane farmaceutyczne

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Vortemyel, 3,5 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka zawiera 3,5 mg bortezomibu (w postaci estru mannitolu i kwasu boronowego). Po rekonstytucji 1 ml roztworu do wstrzykiwań podskórnych zawiera 2,5 mg bortezomibu. Po rekonstytucji 1 ml roztworu do iniekcji dożylnych zawiera 1 mg bortezomibu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania roztworu do iniekcji Biały lub białawy zbrylony proszek lub proszek.

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Vortemyel jest wskazany w monoterapii lub w skojarzeniu z pegylowaną liposomalną doksorubicyną lub deksametazonem u dorosłych pacjentów z progresją szpiczaka mnogiego, którzy wcześniej otrzymali co najmniej jeden typ leczenia, oraz u których zastosowano lub którzy nie kwalifikują się do przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych. Produkt leczniczy Vortemyel w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem wskazany jest w leczeniu dorosłych pacjentów z wcześniej nieleczonym szpiczakiem mnogim, którzy nie kwalifikują się do chemioterapii dużymi dawkami cytostatyków w połączeniu z przeszczepieniem hematopoetycznych komórek macierzystych. Produkt leczniczy Vortemyel w skojarzeniu z deksametazonem, lub deksametazonem i talidomidem wskazany jest w indukcji leczenia dorosłych pacjentów z wcześniej nieleczonym szpiczakiem mnogim, którzy kwalifikują się do chemioterapii dużymi dawkami cytostatyków w połączeniu z przeszczepieniem hematopoetycznych komórek macierzystych.

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Vortemyel w skojarzeniu z rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem wskazany jest w leczeniu dorosłych pacjentów z wcześniej nieleczonym chłoniakiem z komórek płaszcza (ang. mantle cell lymphoma, MCL), którzy nie kwalifikują się do przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych.

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie musi być zainicjowane i nadzorowane przez lekarza doświadczonego w leczeniu pacjentów z chorobą nowotworową, jakkolwiek produkt leczniczy Vortemyel może być podawany przez personel medyczny mający doświadczenie w leczeniu chemioterapeutycznym. Bortezomib musi być zrekonstytuowany przez wykwalifikowany personel medyczny (patrz punkt 6.6). Dawkowanie w leczeniu postępującego szpiczaka mnogiego (pacjenci, którzy otrzymali co najmniej jeden inny program leczenia) Monoterapia Bortezomib, 3,5 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań podaje się we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w zalecanej dawce 1,3 mg/m² powierzchni ciała (pc.), dwa razy w tygodniu przez dwa tygodnie w dniach 1., 4., 8. i 11 w 21 dniowym cyklu leczenia. Opisany trzytygodniowy okres stanowi jeden cykl leczenia. Zaleca się by pacjenci, u których potwierdzono wystąpienie remisji całkowitej otrzymali jeszcze 2 cykle leczenia bortezomibem.

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Dawkowanie

Ponadto, zaleca się by pacjenci odpowiadający na leczenie, u których nie stwierdzono całkowitej remisji otrzymali w sumie 8 cykli leczenia bortezomibem. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek bortezomibu powinny upłynąć co najmniej 72 godziny. Dostosowanie dawek podczas leczenia i powtórnego rozpoczęcia leczenia w monoterapii Leczenie bortezomibem należy przerwać na początku jakiegokolwiek toksycznego działania niehematologicznego 3. stopnia lub na początku jakiegokolwiek toksycznego działania na układ krwiotwórczy 4. stopnia. Nie dotyczy to neuropatii, którą opisano poniżej (patrz też punkt 4.4). Po ustąpieniu działań toksycznych leczenie bortezomibem można ponownie rozpocząć w dawce o 25% niższej (dawka 1,3 mg/m² pc. zmniejszona do 1,0 mg/m² pc.; dawka 1,0 mg/m² pc. zmniejszona do 0,7 mg/m² pc.).

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Dawkowanie

Jeżeli objawy toksyczności nie ustąpią lub dojdzie do ich powrotu po podaniu najmniejszej dawki produktu, należy rozważyć odstawienie bortezomibu, korzyści z leczenia są wyraźnie większe, niż ryzykiem stosowania. Ból neuropatyczny i (lub) obwodowa neuropatia Tabela 1 (patrz punkt 4.4) zawiera wskazówki, którymi należy kierować się lecząc pacjentów, u których występują ból neuropatyczny i (lub) obwodowa neuropatia związane z przyjmowaniem bortezomibu. Pacjenci, u których przed rozpoczęciem leczenia występowała ciężka neuropatia, mogą być leczeni bortezomibem tylko po starannej ocenie stosunku ryzyka do korzyści wynikających z leczenia. Tabela 1. Zalecane* modyfikacje dawkowania u pacjentów z neuropatia związaną ze stosowanie bortezomibu Stopień neuropatii Stopień 1. (bezobjawowa; zniesienie odruchów głębokich ze ścięgien lub parestezje) bez występowania bólu lub utraty funkcji Stopień 1. z bólem lub stopień 2.

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Dawkowanie

(umiarkowane objawy ograniczające złożone czynności życia codziennego (ang. Instrumental Activities of Daily Living ADL**)) Modyfikacja dawkowania brak Zmniejszenie dawki bortezomibu do 1,0 mg/m² lub zmiana schematu dawkowania bortezomibu do 1,3 mg/m²/ tydzień Stopień 2. z bólem lub stopień 3. (ciężkie objawy ograniczające czynności życia codziennego w zakresie samoopieki (ang. self care ADL***)) Stopień 4. (objawy zagrażające życiu, wskazana natychmiastowa interwencja i (lub) ciężka neuropatia autonomiczna Należy przerwać leczenie bortezomibem do ustąpienia objawów toksyczności. Po ustąpieniu objawów toksyczności należy ponownie podjąć leczenie produktem Vortemyel w zmniejszonej dawce do 0,7 mg/m²/tydzień Przerwanie leczenia bortezomibem * W oparciu o badania kliniczne II i III fazy nad modyfikacją dawkowania w leczeniu szpiczaka mnogiego oraz doświadczenia zebrane po wprowadzeniu produktu do obrotu.

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Dawkowanie

Stopniowanie w oparciu o kryteria toksyczności NCI CTCAE v 4.0. ** Złożone czynności życia codziennego to np.: przygotowywanie posiłków, zakup artykułów spożywczych i odzieży, obsługiwanie telefonu, gospodarowanie pieniędzmi *** Czynności życia codziennego w zakresie samoopieki to np.: kąpiel, ubieranie i rozbieranie się, samodzielne spożywanie posiłków, korzystanie z toalety, przyjmowanie leków, stan nieobłożny. Terapia skojarzona z pegylowaną liposomalną doksorubicyn? Bortezomib proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań o mocy 3,5 mg podaje się we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w zalecanej dawce 1,3 mg/m² pc., dwa razy w tygodniu przez dwa tygodnie w dniach 1., 4., 8. i 11 w 21 dniowym cyklu leczenia. Opisany trzytygodniowy okres stanowi jeden cykl leczenia. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek bortezomibu powinny upłynąć co najmniej 72 godziny. Pegylowaną liposomalną doksorubicynę podaje się w dawce 30 mg/m² pc. w dniu 4.

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Dawkowanie

cyklu leczenia bortezomibem, we wlewie dożylnym trwającym 1 godzinę po wstrzyknięciu bortezomibu. W razie barku progresji choroby i tolerancji leczenia, można zastosować do 8 cykli terapii skojarzonej. Pacjenci uzyskujący pełną odpowiedź mogą kontynuować leczenie przez co najmniej 2 cykle od stwierdzenia pełnej odpowiedzi, nawet jeśli to wymagałoby leczenia dłuższego niż 8 cykli. Pacjenci u których stężenia paraproteiny nadal zmniejszają się po 8 cyklach mogą również kontynuować leczenie tak długo jak odpowiadają na leczenie i jest ono tolerowane. Dodatkowe informacje dotyczące pegylowanej liposomalnej doksorubicyny można znaleźć w Charakterystykach Produktów Leczniczych tych produktów. Terapia skojarzona z deksametazonem Bortezomib, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań o mocy 3,5 mg podaje się we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w zalecanej dawce 1,3 mg/m² pc., dwa razy w tygodniu przez dwa tygodnie w dniach 1., 4., 8. i 11 w 21-dniowym cyklu leczenia.

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Dawkowanie

Opisany trzytygodniowy okres stanowi jeden cykl leczenia. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek bortezomibu powinny upłynąć co najmniej 72 godziny. Deksametazon podaje się doustnie w dawce 20 mg w dniach 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. i 12. cyklu leczenia bortezomibem. Pacjenci uzyskujący odpowiedź lub stabilizację choroby po 4 cyklach terapii skojarzonej mogą kontynuować to samo skojarzone leczenie przez maksymalnie 4 dodatkowe cykle. Dodatkowe informacje dotyczące deksametazonu można znaleźć w Charakterystykach Produktów Leczniczych tych produktów. Dostosowanie dawki w terapii skojarzonej u pacjentów z postępującym szpiczakiem mnogim Przy dostosowywaniu dawki bortezomibu stosowanego w terapii skojarzonej należy posługiwać się zaleceniami opisanymi powyżej dla stosowania w monoterapii. Dawkowanie u wcześniej nieleczonych pacjentów ze szpiczakiem mnogim, którzy nie kwalifikują się do przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych.

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Dawkowanie

Terapia skojarzona z melfalanem i prednizonem Bortezomib proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań o mocy 3,5 mg jest podawany we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w skojarzeniu ze stosowanymi doustnie melfalanem i prednizonem, według zaleceń zawartych w Tabeli 2. Sześciotygodniowy okres stanowi jeden cykl leczenia. W trakcie cykli 1-4 bortezomib podaje się dwa razy w tygodniu (w dniach: 1., 4., 8., 11., 22., 25., 29. i 32.). W trakcie cykli 5-9. bortezomib podaje się raz w tygodniu (w dniach: 1., 8., 22. i 29.). Pomiędzy podaniem kolejnych dawek bortezomibu powinny upłynąć co najmniej 72 godziny. Zarówno melfalan, jak i prednizon powinny być podane doustnie w dniach 1., 2., 3. i 4. pierwszego tygodnia w każdym cyklu leczenia bortezomibem. Podaje się dziewięć cykli leczenia skojarzonego. Tabela 2. Zalecane dawkowanie bortezomibu w kombinacji z melfalanem i prednizonem Bortezomib podawany dwa razy w tygodniu (cykle 1-4.) tydzień B (1,3 mg/m²) 1.

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Dawkowanie

Dzień Dzień 1 4 2. Dzień Dzień 8 11 3. Przerwa w stosowaniu 4. Dzień Dzień 22 25 5. Dzień Dzień 29 32 6. Przerwa w stosowaniu M (9 mg/m² pc.) P (60 mg/m² pc.) Dzień 1. Dzień 2 Dzień 3 Dzień 4 Przerwa w stosowaniu Przerwa w stosowaniu Bortezomib podawany dwa razy w tygodniu (cykle 5-9.) tydzień B (1,3 mg/m²) M (9 mg/m² pc.) P (60 mg/m² pc.) 1. Dzień 1. Dzień 1. Dzień 2 Dzień 3. Dzień 4 2. Dzień 8 3. Przerwa w stosowaniu Przerwa w stosowaniu 4. Dzień 22 5. Dzień 29 6. Przerwa w stosowaniu Przerwa w stosowaniu B – bortezomib, M- melfalan, P- prednizon Dostosowanie dawki podczas terapii oraz powtórne rozpoczęcie terapii skojarzonej z melfalanem i prednizonem Przed rozpoczęciem nowego cyklu leczenia: liczba płytek krwi powinna wynosić ≥70 x 10⁹/l, a bezwzględna liczba neutrofili powinna wynosić ≥ 1,0 x 10⁹/l toksyczność niehematologiczna nie powinna przekraczać stopnia 1.

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Dawkowanie

lub powinna osiągnąć stopień wyjściowy Tabela 3. Modyfikacja dawkowania podczas kolejnych cykli terapii bortezomibem w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem Toksyczność Toksyczność hematologiczna w trakcie cyklu Jeżeli w poprzednim cyklu obserwowano wydłużoną w czasie neutropenię stopnia 4., małopłytkowość lub małopłytkowość, której towarzyszyło krwawienie Jeżeli liczba płytek krwi w badaniu morfologicznym wynosi ≤30 x 10⁹/l lub bezwzględna liczba neutrofili wynosi ≤0,75 x 10⁹/l w dniu podania dawki bortezomibu Modyfikacja lub opóźnienie dawkowania W kolejnym cyklu należy rozważyć zmniejszenie dawki melfalanu o 25% Przerwanie leczenia bortezomibem (innym niż dzień 1.) Jeżeli kilka dawek bortezomibu w cyklu zostanie pominiętych (≥ 3 dawek przy schemacie stosowania leku dwa razy w tygodniu lub ≥ 2 dawki przy schemacie stosowania leku raz w tygodniu) Stopień toksyczności niehematologicznej ≥ 3 Dawkę bortezomibu należy zmniejszyć o 1 poziom: (z 1,3 mg/m² pc.

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Dawkowanie

do 1 mg/m² pc. lub z 1 mg/m² pc. na 0,7 mg/m² pc.) Terapię bortezomibem należy przerwać do czasu, aż objawy toksyczności zmniejszą się do stopnia 1. lub osiągną stopień wyjściowy. Następnie bortezomib można ponownie zacząć podawać ze zmniejszeniem dawki o jeden poziom dawkowania (z 1,3 mg/m² pc. do 1 mg/m² pc. lub z 1 mg/m² pc. na 0,7 mg/m² pc.). W przypadku bólów neuropatycznych i (lub) neuropatii obwodowej związanej lub związanych z podawaniem bortezomibu należy utrzymać i (lub) zmodyfikować dawkowanie bortezomibu według schematu przedstawionego w Tabeli 1. Aby uzyskać dodatkowe informacje dotyczące melfalanu i prednizonu, należy zapoznać się z odpowiednimi Charakterystykami Produktu Leczniczego. Dawkowanie u wcześniej nieleczonych pacjentów ze szpiczakiem mnogim, którzy kwalifikują się do przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych (terapia indukcyjna).

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Dawkowanie

Terapia skojarzona z deksametazonem Bortezomib proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań o mocy 3,5 mg podaje się we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w zalecanej dawce 1,3 mg/m² pc., dwa razy w tygodniu przez dwa tygodnie w dniach 1., 4., 8. i 11. w 21-dniowym cyklu leczenia. Opisany trzytygodniowy okres stanowi jeden cykl leczenia. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek bortezomibu powinny upłynąć co najmniej 72 godziny. Deksametazon podaje się doustnie w dawce 40 mg w dniach 1., 2., 3., 4., 8, 9., 10. i 11 cyklu leczenia bortezomibem. Podaje się cztery cykle leczenia skojarzonego. Terapia skojarzona z deksametazonem i talidomidem Bortezomib, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań o mocy 3,5 mg podaje się we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w zalecanej dawce 1,3 mg/m² pc., dwa razy w tygodniu przez dwa tygodnie w dniach 1., 4., 8. i 11. w 28-dniowym cyklu leczenia. Opisany czterotygodniowy okres stanowi cykl leczenia.

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Dawkowanie

Pomiędzy podaniem kolejnych dawek bortezomibu powinny upłynąć co najmniej 72 godziny. Deksametazon podaje się doustnie w dawce 40 mg w dniach 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. i 11 cyklu leczenia bortezomibem. Talidomid podaje się doustnie w dawce 50 mg na dobę w dniach 1 – 14 i jeśli dawka jest tolerowana zwiększa się ją następnie do 100 mg na dobę w dniach 15 – 28, a następnie do 200 mg na dobę od cyklu 2 (patrz Tabela 4). Podaje się cztery cykle leczenia skojarzonego. Zaleca się, aby pacjenci z co najmniej częściową odpowiedzią otrzymali 2 dodatkowe cykle. Tabela 4. Dawkowanie terapii skojarzonej bortezomibem u pacjentów wcześniej nie leczonych ze szpiczakiem mnogim, którzy kwalifikują się do przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych B + Dx B + Dx + T Cykle 1 - 4 Tydzień 1 2 3 B (1,3 mg/m²) Dzień 1,4 Dzień 8,11 Przerwa w leczeniu Dx 40 mg Dzień 1,2,3,4 Dzień 8,9,10,11 - Cykl 1 Tydzień B (1,3 mg/m²) T 50 mg T 100 mgᵃ Dx 40 mg 1.

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Dawkowanie

Dzień 1,4 Na dobę Dzień 1,2,3,4 2. Dzień 8,11 Na dobę Dzień 8,9,10,11 Cykle 2 -4 3. Przerwa w leczeniu Na dobę 4. Przerwa w leczeniu Na dobę B (1,3 mg/m²) Dzień 1,4 Dzień 8,11 Przerwa w leczeniu Przerwa w leczeniu T 200 mg ᵃ Na dobę Na dobę Na dobę Na dobę Dx 40 mg Dzień 1,2,3,4 Dzień 8,9,10,11 B- bortezomib, Dx- deksametazon, T- talidomid a – Dawka talidomidu jest zwiększana do 100 mg od tygodnia 3 jeśli dawka 50 mg jest dobrze tolerowana, a następnie do 200 mg począwszy od cyklu 2, jeśli dawka 100 mg jest dobrze tolerowana. b – Do 6 cykli można podać pacjentom osiągającym co najmniej częściową odpowiedź po 4 cyklach. Dostosowanie dawkowania u pacjentów, którzy kwalifikują się do przeszczepienia W razie potrzeby dostosowania dawki bortezomibu należy postępować zgodnie z wytycznymi dotyczącymi modyfikacji dawki w monoterapii.

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Dawkowanie

Ponadto, gdy bortezomib podaje się w skojarzeniu z innymi chemioterapeutykami, należy rozważyć odpowiednie zmniejszenie dawek tych produktów w razie toksyczności zgodnie z zaleceniami w odpowiednich Charakterystykach Produktów Leczniczych. Dawkowanie u wcześniej nieleczonych pacjentów z MCL Terapia skojarzona z rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem (BR-CAP) bortezomibu o mocy 3,5 mg podaje się we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w zalecanej dawce 1,3 mg/m² powierzchni ciała, dwa razy w tygodniu przez dwa tygodnie w dniach 1., 4., 8. i 11. po czym następuje 10-dniowy okres przerwy w dniach 12-21. Opisany trzytygodniowy okres jest uważany za jeden cykl leczenia. Zaleca się podanie sześciu cykli bortezomibu, chociaż pacjentom z potwierdzoną odpowiedzią w cyklu 6. można podać dodatkowo 2 cykle bortezomibu. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek bortezomibu powinny upłynąć co najmniej 72 godziny. Następujące produkty lecznicze podaje się dożylnie w dniu 1.

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Dawkowanie

każdego trzytygodniowego cyklu bortezomibem: rytuksymab w dawce 375 mg/m², cyklofosfamid w dawce 750 mg/m² i doksorubicyna w dawce 50 mg/m². Prednizon podaje się doustnie w dawce 100 mg/m² w dniach 1., 2., 3., 4. i 5. każdego cyklu bortezomibu. Dostosowanie dawki podczas leczenia pacjentów z wcześniej nieleczonym MCL Przed rozpoczęciem nowego cyklu terapeutycznego: Liczba płytek krwi powinna wynosić ≥ 100 000 /μl, a bezwzględna liczba neutrofili powinna wynosić ≥ 1 500/μl Liczba płytek krwi powinna wynosić ≥ 75 000 /μl, u pacjentów z naciekiem szpiku kostnego lub sekwestracją śledziony Stężenie hemoglobiny ≥ 8 g/dl Toksyczność niehematologiczna nie powinna przekraczać stopnia 1. lub powinna osiągnąć stopień wyjściowy Leczenie bortezomibem należy przerwać na początku jakiegokolwiek toksycznego działania niehematologicznego stopnia ≥3. (z wyłączeniem neuropatii) lub toksycznego działania na układ krwiotwórczy stopnia ≥3. (patrz także punkt 4.4).

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Dawkowanie

Dostosowanie dawki patrz poniższa Tabela 5. Zgodnie z lokalną praktyką w celu leczenia toksycznego działania na układ krwiotwórczy można stosować czynniki stymulujące kolonie granulocytów. Należy rozważyć profilaktyczne zastosowanie czynników stymulujących kolonie granulocytów w razie powtarzających się opóźnień w podaniu cykli. W celu leczenia trombocytopenii, jeśli jest to klinicznie wskazane należy rozważyć przetoczenie płytek krwi. Tabela 5: Modyfikacje dawkowania podczas terapii pacjentów z wcześniej nieleczonym MCL Toksyczność Toksyczność hematologiczna neutropenia stopnia ≥ 3. z gorączką, neutropenia stopnia 4. trwająca dłużej niż 7 dni, liczba płytek krwi < 10 000/μl Jeżeli liczba płytek krwi w badaniu morfologicznym wynosi <25 000 μl lub bezwzględna liczba neutrofili wynosi <750 μl w dniu podania dawki bortezomibu (innym niż dzień 1.) Stopień toksyczności niehematologicznej ≥ 3 uznany za związany z bortezomibem Modyfikacja lub opóźnione dawkowanie leku Należy wstrzymać terapię bortezomibem do 2 tygodni, aż bezwzględna liczba neutrofili wyniesie ≥ 750 /μl a liczba płytek krwi ≥ 25 000 /μl.

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Dawkowanie

Jeśli po wstrzymaniu stosowania bortezomibu toksyczność nie ustąpi j.w., należy odstawić trwale bortezomib. Jeśli toksyczność ustąpi np. pacjent ma bezwzględną liczbę neutrofili ≥ 750/μl a liczbę płytek krwi ≥ 25 000/μl, bortezomib można ponownie zacząć podawać ze zmniejszeniem dawki o jeden poziom dawkowania (z 1,3 mg/m² na 1 mg/m² lub z 1 mg/m² na 0,7 mg/m²). Należy wstrzymać terapię bortezomibem do czasu, aż objawy toksyczności osłabną do stopnia 2. lub niższego. Następnie bortezomib można ponownie zacząć podawać ze zmniejszeniem dawki o jeden poziom dawkowania (z 1,3 mg/m² na 1 mg/m² lub z 1 mg/m² na 0,7 mg/m²). W przypadku bólów neuropatycznych i (lub) neuropatii obwodowej związanych z podawaniem bortezomibu należy zachować i (lub) zmodyfikować dawkowanie bortezomibu według schematu przedstawionego w Tabeli 1.

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Dawkowanie

Ponadto, gdy bortezomib podaje się w skojarzeniu z innymi chemioterapeutykami, należy rozważyć odpowiednie zmniejszenie dawek tych produktów w razie toksyczności zgodnie z zaleceniami w odpowiednich Charakterystykach Produktów Leczniczych (ChPL). 7. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Brak danych sugerujących konieczność dostosowywania dawki produktu u pacjentów powyżej 65. roku życia ze szpiczakiem mnogim lub z MCL. Brak badań dotyczących stosowania bortezombu u pacjentów w podeszłym wieku z wcześniej nieleczonym szpiczakiem mnogim, którzy kwalifikują się do chemioterapii dużymi dawkami cytostatyków w połączeniu z przeszczepieniem hematopoetycznych komórek macierzystych. W badaniu u pacjentów z wcześniej nieleczonym MCL, 42,9% pacjentów otrzymujących bortezomib było w wieku od 65 do 74 lat, a 10,4% miało co najmniej 75 lat. W drugiej grupie pacjentów oba schematy BR-CAP oraz R-CHOP były gorzej tolerowane (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Dawkowanie

Dlatego nie można opracować zaleceń dawkowania dla tej populacji. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest wymagane dostosowywanie dawki i powinni oni otrzymywać dawkę zalecaną. Pacjentom z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby bortezomib należy zacząć podawać w zmniejszonej dawce 0,7 mg/m² pc. we wstrzyknięciach podczas pierwszego cyklu terapii. Następnie w zależności od tolerancji pacjenta należy rozważyć zwiększenie dawki do 1,0 mg/m² pc., lub dalsze zmniejszenie dawki do 0,5 mg/m² pc. (Patrz Tabela 6 i punkty 4.4 i 5.2). Tabela 6. Zalecone dostosowanie dawki początkowej bortezomibu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Nasilenie zaburzeń czynności wątroby* Łagodne Umiarkowane Ciężkie Stężenie bilirubiny ≤ 1,0 x GGN > 1,0 x – 1,5 x GGN > 1,5 x – 3 x GGN > 3 x GGN Aktywność AspAT > GGN jakakolwiek jakakolwiek jakakolwiek Dostosowanie dawki początkowej Brak brak Zmniejszyć dawkę bortezomibu do 0,7 mg/m² pc.

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Dawkowanie

w pierwszym cyklu terapii. W zależności od tolerancji pacjenta należy rozważyć zwiększenie dawki do 1,0 mg/m² pc. lub dalsze zmniejszenie dawki do 0,5 mg/m² pc. AspAT – aminotransferaza asparginowa, GGN – górna granica normy * w oparciu o klasyfikacje zaburzeń czynności wątroby NCI Organ Dysfunction Working Group (łagodne, umiarkowane, ciężkie). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek [klirens kreatyniny (CrCL) > 20 ml/min/1,73 m² pc.] farmakokinetyka bortezomibu jest niezmieniona; dlatego nie ma potrzeby dostosowywania dawki u tych pacjentów. Nie wiadomo, czy farmakokinetyka bortezomibu jest zmieniona u pacjentów niedializowanych (CrCL < 20 ml/min/1,73 m² pc.), z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Ponieważ dializa może zmniejszać stężenie bortezomibu, bortezomib powinien być podawany po zabiegu dializy (patrz punkt 5.2). 8.

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania bortezomibu u dzieci i młodzieży poniżej 18. roku życia (patrz punkty 5.1 i 5.2). Aktualnie dostępne dane są opisane w punkcie 5.1 ale nie można ustalić zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Vortemyel 3,5 mg proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań jest przeznaczony do wstrzykiwań dożylnych lub podskórnych. Produkt nie powinien być podawany żadną inną drogą podania. Podanie dooponowe prowadził do zgonu. Wstrzyknięcie dożylne Vortemyel 1 mg proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań jest przeznaczony wyłącznie do wstrzykiwań dożylnych. Produkt po rekonstytucji jest podawany we wstrzyknięciu dożylnym trwającym od 3 do 5 sekund w bolusie do żył obwodowych lub przez centralny dostęp żylny, po którym wkłucie powinno zostać przepłukane roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%). Pomiędzy podaniem kolejnych dawek powinny upłynąć 72 godziny.

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Dawkowanie

Wstrzyknięcie podskórne Rozcieńczony roztwór produktu Vortemyel o mocy 3,5 mg należy podawać w postaci podskórnego wstrzyknięcia w udo (prawe lub lewe) lub brzuch (po prawej lub lewej stronie). Roztwór należy wstrzykiwać podskórnie, pod kątem 45-90°. Należy zmieniać strony podczas kolejnych wstrzyknięć. W razie wystąpienia miejscowej reakcji po wstrzyknięciu podskórnym produktu leczniczego Vortemyel, zaleca się podawać podskórnie roztwór Vortemyel o mniejszym stężeniu (Vortemyel o mocy 3,5 mg należy rozcieńczyć do 1 mg/ml zamiast 2,5 mg/ml) lub zmianę na podawanie dożylne. Gdy bortezomib podaje się w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi, należy zapoznać się z zaleceniami podawania w odpowiednich Charakterystykach Produktów Leczniczych.

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ostra rozlana naciekowa choroba płuc i osierdzia. W przypadku stosowania bortezomidu w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi, należy sprawdzić przeciwwskazania wymienione w Charakterystykach Produktów Leczniczych tych produktów.

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania W przypadku stosowania bortezomidu w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi, należy przed rozpoczęciem leczenia sprawdzić specjalne ostrzeżenia dotyczące stosowania tych produktów, ujęte w ich ChPL. W przypadku stosowania talidomidu należy wykluczyć ciążę i zalecić stosowanie skutecznej metody zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.6). Podanie dooponowe Stwierdzano zgony po przypadkowym podaniu bortezomidu dooponowo. Bortezomid, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań o mocy 1 mg podaje się wyłącznie dożylnie a bortezomib, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań o mocy 3,5 mg podaje się dożylnie lub podskórnie. Nie wolno podawać bortezomidu dooponowo. Działanie toksyczne na przewód pokarmowy Podczas leczenia bortezomidem bardzo często występują objawy toksyczności ze strony przewodu pokarmowego w tym: nudności, biegunka, wymioty i zaparcia.

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Obserwowano niezbyt częste przypadki niedrożności jelit (patrz punkt 4.8); z tego względu pacjenci z zaparciami powinni być uważnie monitorowani. Toksyczność hematologiczna Bardzo często leczeniu bortezomibem towarzyszy toksyczność hematologiczna (małopłytkowość, neutropenia i niedokrwistość). W badaniach u pacjentów z nawracającym szpiczakiem mnogim leczonych bortezomibem oraz u pacjentów z wcześniej nieleczonym MCL leczonych bortezomibem w skojarzeniu z rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem (BR-CAP), jedną z najczęstszych toksyczności hematologicznych była przemijająca trombocytopenia. Liczba płytek krwi była najmniejsza w 11. dniu każdego cyklu leczenia bortezomibem i zwykle wracała do normy w następnym cyklu. Nie stwierdzono oznak skumulowanej małopłytkowości. Najmniejsze stwierdzone liczby płytek krwi wynosiły średnio 40% wartości początkowej w badaniach monoterapii szpiczaka mnogiego oraz 50% w badaniu MCL.

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z zaawansowanym szpiczakiem mnogim nasilenie małopłytkowości było związane z liczbą płytek krwi występującą przed leczeniem: jeżeli początkowe wartości były mniejsze niż 75 000/μl, u 90% spośród 21 pacjentów podczas badania stwierdzano liczbę płytek krwi ≤25 000/μl, w tym u 14% pacjentów liczba płytek krwi była poniżej 10 000/μl. Natomiast, gdy początkowe wartości liczby płytek krwi były większe niż 75 000/μl, tylko u 14% spośród 309 pacjentów stwierdzono w trakcie badania liczbę płytek krwi ≤ 25 000/µl. U pacjentów z MCL (badanie LYM-3002), częściej stwierdzano (56,7% vs. 5,8%) trombocytopenię stopnia ≥ 3 w grupie leczonej bortezomibem (BR-CAP) w porównaniu z grupą nieleczoną bortezomibem (rytuksymab, cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna i prednizon [R-CHOP]). Obie grupy nie różniły się w zakresie całkowitej częstości zdarzeń krwotocznych (6,3% w grupie BR-CAP a 5,0% w grupie R-CHOP) a także zdarzeń krwotocznych stopnia 3.

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Specjalne środki ostrozności

i wyższych (BR-CAP: 4 pacjentów [1,7%]; R-CHOP: 3 pacjentów [1,2%]). W Grupie BR-CAP, 22,5% pacjentów miało przetoczenia płytek krwi w porównaniu z 2,9% pacjentów w grupie R-CHOP. Podczas leczenia bortezomibem stwierdzano krwawienia żołądkowo-jelitowe i śródmózgowe. Dlatego, należy badać liczbę płytek krwi powinna być sprawdzana przed każdym podaniem bortezomibu. Należy wstrzymać leczenie bortezomibem w przypadku zmniejszenia liczby płytek krwi poniżej 25 000/µl, jak również w razie skojarzenia z melfalanem i prednizonem, jeśli liczba płytek krwi wynosi ≤ 30 000/µl (patrz punkt 4.2). Należy starannie oszacować stosunek korzyści do ryzyka, szczególnie u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką małopłytkowością i czynnikami ryzyka wystąpienia krwawienia. Podczas leczenia bortezomibem należy często wykonywać pełną morfologię krwi z różnicowaniem, w tym liczbę płytek krwi.

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Specjalne środki ostrozności

W celu leczenia trombocytopenii, jeśli jest to klinicznie uzasadnione należy rozważyć przetoczenie płytek krwi (patrz punkt 4.2). Neutropenia U pacjentów z MCL, stwierdzano przemijającą neutropenię odwracalną między cyklami, bez dowodów na skumulowaną neutropenię. Liczba neutrofilów była najmniejsza w dniu 11. każdego cyklu bortezomibu i zwykle wracała do normy w następnym cyklu. W badaniu LYM-3002, czynniki stymulujące kolonie stosowało 78% pacjentów w ramieniu BR-CAP i 61% pacjentów w ramieniu R-CHOP. Ponieważ pacjenci z neutropenią mają zwiększone ryzyko zakażeń, należy obserwować ich w celu wykrycia objawów zakażeń i niezwłocznie leczyć. Zgodnie z lokalnymi standardami w celu leczenia toksyczności hematologicznych można stosować czynniki stymulujące kolonie granulocytów. Należy rozważyć profilaktyczne zastosowanie czynników stymulujących kolonie granulocytów w przypadku powtarzających się opóźnień w podaniu cyklu (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Uczynnienie wirusa półpaśca U pacjentów przyjmujących bortezomib zaleca się zastosowanie profilaktyki przeciwwirusowej. W badaniu klinicznym III fazy z udziałem pacjentów z wcześniej nieleczonym szpiczakiem mnogim całkowita częstość reaktywacji wirusa półpaśca była częstsza w grupie pacjentów leczonych bortezomibem + melfalan + prednizon w porównaniu ze skojarzoną terapią melfalan + prednizon (odpowiednio 14% w porównaniu z 4%). U pacjentów z MCL (badanie LYM-3002), obserwowano przypadki opryszczki u 6,7% pacjentów z ramienia BR-CAP i u 1,2% w ramieniu R-CHOP (patrz punkt 4.8). Zakażenie i aktywacja wirusa żółtaczki typu B (HBV) W razie jednoczesnego stosowania rytuksymabu i bortezomibu, przed rozpoczęciem leczenia należy zawsze przeprowadzić badanie przesiewowe w kierunku wirusa HBV.

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Nosiciele wirusa żółtaczki typu B i pacjenci z żółtaczką typu B w wywiadzie powinni być poddani ścisłej kontroli w kierunku wykrycia klinicznych i laboratoryjnych objawów czynnego zakażenia wirusem HBV w trakcie i po zakończeniu leczenia skojarzonego bortezomibem i rytuksymabem. Należy rozważyć profilaktyczne leczenie przeciwwirusowe. W celu uzyskania dalszych informacji należy odnieść się do Charakterystyki Produktu Leczniczego rytuksymabu. Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML) U pacjentów leczonych bortezomibem bardzo rzadko stwierdzano przypadki zakażenia wirusem Johna Cunninghama (JC), skutkujące PML i prowadzące do zgonu. Pacjenci z rozpoznaniem PML otrzymywali wcześniej towarzyszącą terapię immunosupresyjną. Większość przypadków PML rozpoznano w ciągu 12 miesięcy od podania pierwszej dawki bortezomibu.

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Jako część diagnozy różnicowej zaburzeń OUN należy regularnie badać pacjentów, czy nie występują u nich nowe objawy neurologiczne lub pogorszenie obecnych, lub objawy wskazujące na PML. W razie podejrzenia PML należy skierować pacjentów do specjalisty w leczeniu PML oraz rozpocząć odpowiednią diagnostykę PML. Należy odstawić bortezomib w razie rozpoznania PML. Neuropatia obwodowa Leczenie bortezomibem bardzo często wiąże się z występowaniem neuropatii obwodowej, głównie czuciowej. Obserwowano też przypadki występowania ciężkiej neuropatii ruchowej z towarzyszącą jej lub nie, obwodową neuropatią czuciową. Zapadalność na neuropatię obwodową zwiększa się już po krótkim okresie stosowania leku, a jej największe nasilenie obserwowano w piątym cyklu leczenia. Pacjentów należy uważnie obserwować w kierunku następujących objawów neuropatii: uczucie pieczenia, hiperestezja, hipoestezja, parestezja, uczucie dyskomfortu, ból neuropatyczny lub osłabienie.

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Specjalne środki ostrozności

W badaniu klinicznym III fazy, które porównywało podawanie produktu leczniczego Vortemyel w postaci dożylnej z podskórną, częstość występowania zdarzeń neuropatii obwodowej stopnia ≥2 wynosiła 24% w grupie wstrzyknięć podskórnych i 41% w grupie wstrzyknięć dożylnych (p=0,0124). Neuropatia obwodowa stopnia ≥3 wystąpiła u 6% pacjentów w grupie terapii podskórnej w porównaniu z 16% w grupie terapii dożylnej (p=0,0264). Częstość występowania wszystkich stopni neuropatii obwodowej podczas podawania dożylnie produktu Vortemyel była niższa we wcześniejszych badaniach niż w badaniu MMY-3021. Pacjenci, u których stwierdza się wystąpienie nowych objawów lub pogorszenie przebiegu już istniejącej neuropatii obwodowej powinni zostać poddani badaniu neurologicznemu. Może być wymagana zmiana dawki lub schematu stosowania bortezomubu lub drogi podania na podskórną (patrz punkt 4.2). Stosowano różne metody leczenia neuropatii, w tym leczenie podtrzymujące.

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy rozważyć wczesną i regularną obserwację objawów i ocenę neurologiczną neuropatii polekowej u pacjentów otrzymujących bortezomib w skojarzeniu z produktami leczniczymi związanymi z wystąpieniem neuropatii (np. talidomid). Należy także rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia. Poza neuropatią obwodową, także neuropatia autonomicznego układu nerwowego może przyczyniać się do występowania niektórych działań niepożądanych, takich jak: zależne od pozycji ciała niedociśnienie i ciężkie zaparcia z niedrożnością jelit. Dane dotyczące neuropatii autonomicznego układu nerwowego i jej wpływu na wyżej wymienione działania niepożądane są ograniczone. Drgawki Drgawki zgłaszano rzadko u pacjentów, u których w wywiadzie nie stwierdzono drgawek ani padaczki. Należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia pacjentów, u których występują czynniki ryzyka rozwoju drgawek.

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Niedociśnienie Leczeniu bortezomibem towarzyszy często hipotonia ortostatyczna/niedociśnienie zależne od pozycji ciała. Większość działań niepożądanych obserwowanych w trakcie leczenia ma nasilenie łagodne do umiarkowanego. Pacjenci, u których podczas leczenia bortezomibem (podawanym dożylnie) występowało niedociśnienie ortostatyczne, przed rozpoczęciem leczenia nie zgłaszali jego występowania. U większości pacjentów wymagane było leczenie niedociśnienia ortostatycznego. U nielicznych pacjentów z niedociśnieniem ortostatycznym występowały epizody omdlenia. Hipotonia ortostatyczna/niedociśnienie zależne od pozycji ciała nie były ściśle związane z wlewem bortezomibu w bolusie. Mechanizm tego zjawiska nie jest znany, niemniej może być ono częściowo spowodowane neuropatią układu autonomicznego. Neuropatia układu autonomicznego może być związana z podawaniem bortezomibu albo bortezomib może nasilać już istniejące schorzenie, takie jak: neuropatia cukrzycowa lub amyloidowa.

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy zachować ostrożność lecząc pacjentów z omdleniami w wywiadzie otrzymujących leki mogące powodować niedociśnienie lub odwodnionych wskutek nawracających biegunek lub wymiotów. W leczeniu hipotonii ortostatycznej/niedociśnienia zależnego od pozycji ciała może być wymagane dostosowanie dawek leków przeciwnadciśnieniowych, ponowne nawodnienie, podanie mineralokortykosteroidów i (lub) sympatykomimetyków. Pacjentów należy poinstruować, by zasięgnęli porady lekarza, gdy zaobserwują u siebie następujące objawy: zawroty głowy, zamroczenie i okresowo występujące omdlenia. Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (ang. posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) Zgłaszano przypadki wystąpienia zespołu PRES u pacjentów leczonych bortezomibem. Zespół PRES jest rzadkim, często odwracalnym, szybko rozwijającym się stanem neurologicznym, który może dawać następujące objawy: napady drgawkowe, nadciśnienie, bóle głowy, letarg, splątanie, ślepotę i inne zaburzenia widzenia oraz zaburzenia neurologiczne.

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Rozpoznanie należy potwierdzić metodami obrazowania mózgu ze wskazaniem na magnetyczny rezonans jądrowy (ang. Magnetic Resonance Imaging, MRI). U osób, u których wystąpi PRES zaleca się odstawienie bortezomibu. Niewydolność serca Podczas leczenia bortezomibem zaobserwowano ostry rozwój lub zaostrzenie zastoinowej niewydolności serca i (lub) wystąpienie zmniejszenia frakcji wyrzutowej lewej komory serca. Zatrzymanie płynów może być czynnikiem predysponującym do wystąpienia objawów podmiotowych i przedmiotowych niewydolności serca. Pacjenci, u których występuje choroba serca lub u których są obecne czynniki ryzyka jej wystąpienia, powinni być ściśle monitorowani. Badania elektrokardiograficzne (EKG) W badaniach klinicznych stwierdzono pojedyncze przypadki wydłużenia odstępu QT. Nie ustalono związku przyczynowo-skutkowego.

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Choroby płuc Wśród pacjentów otrzymujących bortezomib w rzadkich przypadkach zgłaszano występowanie ostrych chorób płuc z tworzeniem się rozlanych nacieków o nieznanej etiologii, takich jak zapalenie płuc, śródmiąższowe zapalenie płuc, nacieki w płucach oraz zespół ostrej niewydolności oddechowej (ang. acute respiratory distress syndrome, ARDS) (patrz punkt 4.8). Niektóre z tych zdarzeń prowadziły do zgonu pacjentów. Zaleca się wykonanie RTG klatki piersiowej przed rozpoczęciem leczenia w celu określenia stanu wyjściowego do oceny potencjalnych zmian w płucach po leczeniu. W przypadku pojawienia się nowych lub nasilenia istniejących objawów ze strony układu oddechowego (np.: kaszel, duszność) należy niezwłocznie przeprowadzić ocenę diagnostyczną i wdrożyć właściwe leczenie. Należy rozważyć stosunek korzyści do ryzyka przed kontynuowaniem terapii bortezomib. W badaniu klinicznym, dwóch pacjentów (z dwóch) otrzymujących dużą dawkę cytarabiny (2 g/m² pc.

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Specjalne środki ostrozności

na dobę) w ciągłym wlewie przez 24 godziny równocześnie z daunorubicyną i bortezomibem z powodu nawrotu ostrej białaczki szpikowej zmarło w wyniku ARDS we wczesnym etapie terapii, a badanie zostało zakończone. Dlatego też, nie jest zalecane takie leczenie w skojarzeniu z dużą dawką cytarabiny (2 g/m² pc. na dobę) w ciągłym wlewie przez 24 godziny. Zaburzenia czynności nerek Powikłania dotyczące nerek są częste wśród pacjentów ze szpiczakiem mnogim. Pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy uważnie obserwować (patrz punkty 4.2 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Bortezomib jest metabolizowany przy udziale enzymów wątrobowych. Całkowite narażenie na bortezomib zwiększa się u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby; tym pacjentom należy podawać zmniejszone dawki bortezomibu i uważnie obserwować czy nie występują objawy toksyczności (patrz punkty 4.2 i 5.2).

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Reakcje wątroby U pacjentów otrzymujących bortezomib i towarzyszące produkty lecznicze z powodu poważnych zaburzeń medycznych w rzadkich przypadkach obserwowano wystąpienie niewydolności wątroby. Inne obserwowane zaburzenia czynności wątroby obejmują zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, hiperbilirubinemię oraz zapalenie wątroby. Zmiany te mogą być odwracalne po odstawieniu bortezomibu (patrz punkt 4.8). Zespół rozpadu guza Ponieważ bortezomib jest produktem cytotoksycznym i może gwałtownie zabijać nowotworowe komórki plazmatyczne i komórki MCL, mogą pojawić się powikłania w postaci zespołu rozpadu guza. Dużym ryzykiem wystąpienia zespołu rozpadu guza obarczeni są pacjenci, u których przed leczeniem masa nowotworu była duża. Pacjentów tych należy uważnie monitorować i podjąć odpowiednie środki ostrożności. Skojarzone stosowanie produktów leczniczych Należy ściśle obserwować pacjentów, którym bortezomib podaje się w skojarzeniu z silnie działającymi inhibitorami CYP3A4.

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania bortezomibu w skojarzeniu z substratami CYP3A4 lub CYP2C19 (patrz punkt 4.5). U pacjentów przyjmujących jednocześnie doustne leki przeciwcukrzycowe należy potwierdzić prawidłowe parametry czynności wątroby i zachować ostrożność (patrz punkt 4.5). Potencjalne reakcje związane z kompleksami immunologicznymi Potencjalne reakcje związane z kompleksami immunologicznymi, takie jak reakcje typu choroby posurowiczej, zapalenie wielostawowe z towarzyszącą wysypką oraz proliferacyjne kłębuszkowe zapalenie nerek obserwowano niezbyt często. W razie pojawienia się poważnych reakcji bortezomib należy odstawić.

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania in vitro wskazują, że bortezomib jest słabym inhibitorem izoenzymów cytochromu P450 (CYP): 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4. Ponieważ udział CYP2D6 w metabolizmie bortezomibu jest ograniczony (7%), nie należy spodziewać się wpływu na metabolizm bortezomibu u pacjentów z fenotypem o słabym metabolizmie CYP2D6. Badanie interakcji lekowych oceniające wpływ ketokonazolu, silnego inhibitora CYP3A4 na farmakokinetykę bortezomibu (podawanego dożylnie), wykazało średnie zwiększenie pola pod krzywą AUC bortezomibu o 35% (90% CI: 1,032 - 1,772) w oparciu o dane od 12 pacjentów. Dlatego pacjenci powinni być ściśle obserwowani, gdy otrzymują bortezomib w połączeniu z silnym inhibitorem CYP3A4 (np.: ketokonazol, rytonawir). W badaniu interakcji lekowych oceniającym wpływ omeprazolu, będącego silnym inhibitorem CYP2C19 na farmakokinetykę bortezomibu (podawanego dożylnie), nie stwierdzono znamiennego wpływu na farmakokinetykę bortezomibu w oparciu o dane od 17 pacjentów.

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Interakcje

Badanie interakcji lekowych oceniające wpływ ryfampicyny, silnego induktora CYP3A4 na farmakokinetykę bortezomibu (podawanego dożylnie), wykazało na podstawie danych od 6 pacjentów średnie zmniejszenie AUC bortezomibu o 45%. Dlatego, że skuteczność może się zmniejszyć, nie zaleca się jednoczesnego stosowania bortezomibu z silnymi induktorami CYP3A4 (np.: ryfampicyną, karbamazepiną, fenytoiną, fenobarbitalem i zielem dziurawca (Hypericum perforatum). W tym samym badaniu interakcji lekowych oceniano wpływ deksametazonu, słabego induktora CYP3A4 na farmakokinetykę bortezomibu (podawanego dożylnie). Na podstawie danych od 7 pacjentów wykazano brak istotnego wpływu na właściwości farmakokinetyczne bortezomibu. Badania interakcji lekowych oceniające wpływ oddziaływania między melfalanem i prednizonem na farmakokinetykę bortezomibu (podawanego dożylnie) wykazały zwiększenie średniego pola powierzchni pod krzywą AUC bortezomibu o 17%, w oparciu o dane zebrane od 21 pacjentów.

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Interakcje

Wynik ten nie jest uważany za istotny klinicznie. Podczas badań klinicznych u pacjentów z cukrzycą przyjmujących doustne leki hipoglikemizujące niezbyt często i często obserwowano występowanie zarówno hipo, jak i hiperglikemii. U pacjentów przyjmujących doustne leki przeciwcukrzycowe otrzymujących leczenie bortezomibem może być wymagana uważna obserwacja stężenia glukozy w osoczu krwi oraz dostosowanie dawek leków przeciwcukrzycowych.

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Pacjenci płci męskiej i żeńskiej będący w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji w trakcie i do 3 miesięcy po zakończeniu leczenia. Ciąża Brak danych klinicznych dotyczących ekspozycji na bortezomib w okresie ciąży. Nie przeprowadzono pełnego badania teratogennego wpływu bortezomibu. Badania niekliniczne, podczas których bortezomib był podawany ciężarnym samicom szczurów i królików w maksymalnych tolerowanych przez nie dawkach nie wykazały wpływu na rozwój zarodka/płodu. Nie przeprowadzono badań na zwierzętach w celu określenia wpływu bortezomibu na przebieg porodu i rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3). Bortezomibu nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne.

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Jeżeli bortezomib stosowany jest w okresie ciąży lub jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę w czasie przyjmowania tego produktu, powinna zostać poinformowana o potencjalnym niebezpieczeństwie dla płodu. Talidomid jest substancją czynną o znanym działaniu teratogennym obejmującym ciężkie i zagrażające życiu wady wrodzone. Talidomid nie może być stosowany przez kobiety w ciąży lub przez kobiety, które mogą zajść w ciążę, tylko jeśli spełnione są wszystkie wymagania „Programu Zapobiegania Ciąży Thalidomide”. Pacjenci otrzymujący bortezomib w skojarzeniu z talidomidem powinni postępować zgodnie z zasadami wyżej wymienionego programu. W celu uzyskania dodatkowych informacji, patrz charakterystyka produktu leczniczego talidomidu. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy bortezomib przenika do mleka kobiecego. Z powodu potencjalnych poważnych działań niepożądanych, które mogą wystąpić u niemowląt karmionych piersią, w trakcie leczenia bortezomib należy przerwać karmienie piersią.

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność Nie przeprowadzano badań bortezomibu dotyczących płodności (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Bortezomib może wywierać umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Przyjmowanie bortezomibu może bardzo często wiązać się z wystąpieniem zmęczenia, często zawrotów głowy, niezbyt często omdleń i niedociśnienia związanego z pozycją ciała, niedociśnienia ortostatycznego lub często niewyraźnego widzenia. Dlatego pacjenci muszą zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn i należy ich poinformować, aby nie prowadzili pojazdów lub obsługiwali maszyn, jeśli wystąpią u nich te objawy (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Ciężkie działania niepożądane zgłaszane niezbyt często podczas terapii bortezomibem obejmowały niewydolność serca, zespół rozpadu guza, nadciśnienie płucne, zespół tylnej odwracalnej encefalopatii, ostre rozlane naciekowe choroby płuc oraz rzadko neuropatię autonomiczną. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi podczas terapii bortezomibem były nudności, biegunka, zaparcia, wymioty, zmęczenie, gorączka, trombocytopenia, niedokrwistość, neutropenia, obwodowa neuropatia (w tym czuciowa), ból głowy, parestezje, zmniejszenie apetytu, duszność, wysypka, półpasiec i ból mięśni. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Szpiczak mnogi Wymienione w Tabeli 7. działania niepożądane miały w opinii badaczy co najmniej możliwy lub prawdopodobny związek przyczynowy związany ze stosowaniem bortezomibu.

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Działania niepożądane

Zawarte w Tabeli 7 działania niepożądane pochodzą ze zintegrowanego zestawu danych od 5 476 pacjentów, z których 3 996 było leczonych bortezomibem w dawce 1,3 mg/m² pc. W sumie bortezomib w leczeniu szpiczaka mnogiego otrzymywało 3 974 pacjentów. Działania niepożądane wymieniono poniżej, według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstości występowania zdefiniowano w następujący sposób: bardzo często (>1/10), często (>1/100 do < 1/10), niezbyt często (> 1/1 000 do < 1/100), rzadko (>1/10 000 do <1/1 000) i bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabelę 7 opracowano z zastosowaniem słownictwa MedDRA w wersji 14.1.

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Działania niepożądane

Zawiera ona również działania niepożądane z raportów po wprowadzeniu produktu do obrotu, których nie stwierdzano w trakcie badań klinicznych.

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie U pacjentów przedawkowanie z zastosowaniem dawki ponad dwukrotnie większej niż zalecana wiązało się z nagłym wystąpieniem objawowego niedociśnienia i małopłytkowości oraz zgonem. Wyniki badań nieklinicznych dotyczących farmakologii bezpieczeństwa w odniesieniu do układu sercowo-naczyniowego przedstawiono w punkcie 5.3. Nie jest znane żadne specyficzne antidotum na przedawkowanie bortezomibu. W przypadku przedawkowania należy uważnie monitorować objawy życiowe u pacjentów oraz należy zastosować właściwe leczenie podtrzymujące w celu utrzymania ciśnienia tętniczego krwi [podaż płynów, produktów presyjnych i (lub) leków o działaniu inotropowym] oraz zapewnienia prawidłowej temperatury ciała (patrz punkty 4.2 i 4.4).

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, inne leki przeciwnowotworowe, kod ATC: L01XG01. Mechanizm działania Bortezomib jest inhibitorem proteasomu. Został specjalnie zaprojektowany tak, by hamować podobną do chymotrypsyny czynność proteasomu 26S w komórkach ssaków. Proteasom 26S jest dużym kompleksem białkowym degradującym białka „wyznaczone” do degradacji przez ubikwitynę. Droga ubikwityna-proteasom odgrywa zasadniczą rolę w regulacji obrotu specyficznych białek, tym samym podtrzymując homeostazę wewnątrzkomórkową. Hamowanie proteasomu 26S zapobiega tej zaplanowanej proteolizie i wpływa na wielorakie kaskady przekazywania wiadomości wewnątrz komórki rakowej, prowadząc w końcu do jej śmierci. Bortezomib jest wysoce selektywnym związkiem dla proteasomu. W stężeniach 10 µmoli bortezomib nie hamuje żadnego z wielu różnych receptorów i badanych proteaz.

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Jest jednocześnie ponad 1500 razy bardziej selektywny w stosunku do proteasomu w porównaniu do następnego preferowanego enzymu. Kinetykę hamowania proteasomu badano in vitro. Wykazano, że bortezomib rozłącza się z połączenia z proteasomem w czasie okresu półtrwania t1/2 wynoszącym 20 minut. Dowodzi to, że hamowanie proteasomu przez bortezomib jest odwracalne. Hamowanie proteasomu przez bortezomib wpływa wielorako na komórki nowotworowe, w tym (lecz nie tylko) poprzez zmianę białek regulatorowych kontrolujących progresję cyklu komórkowego i aktywację czynnika jądrowego kappa B [ang. nuclear factor kappa B (NF-kB)]. Zahamowanie proteasomu powoduje zatrzymanie cyklu komórkowego i apoptozę. NF-kB jest czynnikiem odpowiedzialnym za transkrypcję, którego aktywacja jest niezbędnym warunkiem wielu aspektów rozwoju nowotworu. Wpływa na wzrost i przeżycie komórki, rozwój naczyń, wzajemne oddziaływania między komórkami i przerzuty nowotworu.

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W szpiczaku bortezomib wpływa na zdolność komórek szpiczaka do wzajemnego oddziaływania z mikrośrodowiskiem szpiku. Z doświadczeń wynika, że bortezomib działa cytotoksycznie na wiele różnych typów komórek nowotworowych. Ponadto, komórki nowotworowe są bardziej wrażliwe na prowadzące do apoptozy działanie spowodowane hamowaniem proteasomu niż komórki zdrowe. Bortezomib in vivo powoduje spowolnienie wzrostu nowotworu w licznych nieklinicznych modelach nowotworów, w tym w szpiczaku mnogim. Dane dotyczące bortezomibu pochodzące z badań in vitro i ex vivo oraz modeli zwierzęcych sugerują, że zwiększa on różnicowanie i czynność osteoblastów oraz hamuje czynność osteoklastów. Efekty te stwierdzano u pacjentów ze szpiczakiem mnogim z zaawansowaną chorobą osteolityczną i leczonych bortezomibem. Kliniczna skuteczność w przypadkach wcześniej nieleczonego szpiczaka mnogiego Przeprowadzono prospektywne, międzynarodowe, randomizowane (1:1), otwarte badanie kliniczne III fazy (MMY-3002 VISTA) z udziałem 682 pacjentów w celu określenia, czy podawanie pacjentom z wcześniej nieleczonym szpiczakiem mnogim bortezomib (1,3 mg/m² pc.

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

podawanego dożylnie), w skojarzeniu z melfalanem (9 mg/m² pc.) i prednizonem (60 mg/m² pc.), prowadzi do poprawy wskaźnika „czas do progresji choroby” (ang. time to progression, TTP), w porównaniu z podawaniem melfalanu (9 mg/m² pc.) z prednizonem (60 mg/m² pc.). Okres leczenia wynosił maksymalnie 9 cykli (około 54 tygodni). Leczenie było wcześniej przerywane w przypadku postępowania objawów chorobowych lub niedopuszczalnego poziomu toksyczności leku dla pacjenta. Mediana wieku pacjentów w badaniu wyniosła 71 lat, 50% było mężczyzn, 88% było rasy kaukaskiej a mediana punktacji stanu wydolności wg Karnofsky wyniosła u pacjentów 80. Pacjenci mieli szpiczaka IgG/IgA/lekkich łańcuchów w 63%/25%/8% przypadkach, mediana stężenia hemoglobiny wyniosła 105 g/l, a mediana liczby płytek krwi wyniosła 221,5 x 10⁹/l. Podobny odsetek pacjentów miał klirens kreatyniny ≤ 30 ml/min (3% w każdej z grup).

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Analiza pośrednia przeprowadzona w trakcie badania wykazała, że spełnione zostały założenia dla głównego punktu końcowego badania – czasu do progresji choroby – i pacjentom z grupy M+P zaproponowano zmianę terapii na B+M+P. Mediana czasu obserwacji wynosiła 16,3 miesięcy. Końcowej aktualizacji wyników przeżywalności dokonano przy medianie trwania obserwacji wynoszącej 60,1 miesięcy. Stwierdzono znamienną statystycznie (HR=0,695; p=0,00043) przewagę w przeżywalności na korzyść grupy otrzymującej B+M+P pomimo następujących po nich terapii obejmujących schematy oparte o bortezomib. Mediana przeżywalności w grupie terapeutycznej B+M+P wynosiła 56,4 miesięcy w porównaniu z 43,1 dla grupy terapeutycznej M+P. Wyniki analizy skuteczności leczenia przedstawiono w Tabeli 11: Tabela 11: Wyniki analizy skuteczności po końcowej aktualizacji przeżywalności w badaniu VISTA Punkt końcowy badania skuteczności terapii Czas do progresji choroby Zdarzenia n (%) Medianaᵃ (95% CI) Współczynnik ryzykaᵇ B + M + P n = 344 101 (29) 20,7 mo (17,6 - 24,7) 0,54 M + P N = 338 152 (45) 15,0 mo (14,1 - 17,9) (95% CI) wartość pᶜ Liczba pacjentów, którzy przeżyli badanie bez progresji choroby Zdarzenia n (%) Medianaᵃ (95% CI) 135 (39) 18,3 mo (0,42 - 0,70) 0,000002 190 (56) 14,0 mo Współczynnik ryzykaᵇ (16,6 - 21,7) 0,61 (11,1 - 15,0) (95% CI) wartość pᶜ Całkowita liczba pacjentów, którzy przeżyli* Zdarzenia (zgony) n (%) Medianaᵃ (95% CI) 176 (51,2) 56,4 mo (0,49-0,76) 0,00001 211 (62,4) 43,1 mo Współczynnik ryzykaᵇ (52,8 - 60,9) 0,695 (35,3 - 48,3) (95% CI) wartość pᶜ Współczynnik odpowiedzi na leczenie Populacjaᵉ n = 668 CRf n (%) (0,567-0,852) 0,00043 n = 337 n = 331 102 (30) 12 (4) 27.

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

PRf n (%) nCR n (%) CR + PRf n (%) wartość pᵈ 136 (40) 103 (31) 5 (1) 0 238 (71) 115 (35) <10-10 Zmniejszenie stężenie osoczowego białka monoklonalnego Populacjaᵍ n=667 >=90% n (%) Czas do pierwszej odpowiedzi na leczenie CR + PR n = 336 151 (45) n = 331 34 (10) Mediana Medianaᵃ czasu trwania odpowiedzi na leczenie 1,4 mo 4,2 mo CRᵗ CR + PRᶠ Czas do następnej terapii Zdarzenia n (%) Współczynnik ryzykaᵇ 24,0 mo 19,9 mo 224 (65,1) (24,7 - 31,1) 0,557 12,8 mo 13,1 mo 260 (76,9) (17,0 - 21,0) (95% CI) wartość pᶜ a Oszacowanie Kaplana-Meiera. b Oszacowanie wartości współczynnika ryzyka przeprowadzono w oparciu o model ryzyka proporcjonalnego Coxa dopasowany do czynników stratyfikacji: ß2-mikroglobuliny, albuminy i obszaru. Wartość współczynnika ryzyka niższa niż 1 wskazuje przewagę schematu leczenia VMP.

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

c Nominalna wartość p otrzymana w oparciu o test logarytmicznych rang dopasowany do czynników stratyfikacji β2- microglobuliny, albuminy i obszaru. d Wartość p częstości odpowiedzi na leczenie (CR + PR) otrzymana z testu chi-kwadrat Cochrana-Mantela-Haenszela dopasowanego do czynników stratyfikacji. e Populacja pacjentów podatnych na leczenie dotyczy pacjentów, u których możliwy był pomiar zaawansowania choroby na początku badania. f CR = odpowiedź całkowita; PR = odpowiedź częściowa. Kryteria EBMT. g Wszyscy randomizowani pacjenci z zaburzeniami wydzielania. * Aktualizacja przeżywalności w oparciu o medianę trwania obserwacji w 60,1 miesięcy mo: miesiące CI = Przedział ufności Pacjenci, którzy kwalifikują się do przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych Przeprowadzono dwa randomizowane otwarte wieloośrodkowe badania III Fazy (IFM-2005-01, MMY-3010) w celu wykazania bezpieczeństwa stosowania i skuteczności bortezomibu podwójnym i potrójnym skojarzeniu z innymi chemioterapeutykami, jako indukcja leczenia przed przeszczepieniem hematopoetycznych komórek macierzystych u pacjentów z nieleczonym wcześniej szpiczakiem mnogim.

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu IFM-2005-01 bortezomib skojarzony z deksametazonem [BDx, n=240] porównano ze skojarzeniem winkrystyna- doksorubicyna-deksametazon [VDDx, n=242]. Pacjenci w grupie BDx otrzymali cztery 21-dniowe cykle, każdy składający się z bortezomibu (1,3 mg/m² podawane dożylnie dwa razy w tygodniu w dniach 1., 4., 8., i 11.), oraz deksametazonu (40 mg/dobę doustnie w dniach 1 - 4 i dniach 9 - 12, w cyklach 1 i 2, oraz w dniach 1 - 4 w cyklach 3 i 4). Przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych otrzymało odpowiednio 198 (82%) i 208 (87%) pacjentów w grupach VDDx i BDx; większość pacjentów przeszła jeden zabieg przeszczepienia. Demografia i wyjściowa charakterystyka choroby były podobne w obu grupach. Mediana wieku u pacjentów w badaniu wyniosła 57 lat, 55% to mężczyźni, a 48% pacjentów miało cytogenetykę wysokiego ryzyka. Mediana czasu terapii wyniosła 13 tygodni w grupie VDDx i 11 tygodni w grupie BDx. Mediana liczby otrzymanych cykli w obu grupach wyniosła 4 cykle.

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był odsetek CR+nCR uzyskany po indukcji leczenia. Stwierdzono znamienną statystycznie przewagę częstości odpowiedzi (CR+nCR) w grupie bortezomibu w skojarzeniu z deksametazonem. Pozostałe punkty końcowe skuteczności obejmowały odsetki odpowiedzi po indukcji i po przeszczepieniu, TTP, PFS i OS. Wyniki skuteczności przedstawiono w Tabeli 12. Tabela 12 Wyniki skuteczności badania IFM-2005-01 Punkty końcowe IFM-2005-01 RR (po indukcji) * CR + nCR CR+nCR+VGPR+PR% (95%CI) RR (po przeszczepieniu)ᵇ *CR + nCR CR+nCR+VGPR+PR% (95%CI) BDx n=240 (populacja ITT) 14,6 (10,4 - 19,7) 77,1 (71,2 - 82,2) 37,5 (31,4 - 44,0) 79,6 (73,9 - 84,5) VDDx n=242 (populacja ITT) 6,2 (3,5 - 10,0) 60,7 (54;3, 66,9) 23,1 (18,0 - 29,0) 74,4 (68,4 - 79,8) OR; 95% CI; wartość pᵃ 2,58 (1,37 - 4,85); 0,003 2,18 (1,46 - 3,24); < 0,001 1,98 (1,33 - 2,95); 0,001 1,34 (0,87 - 2,05); 0,179 CI=przedział ufności; CR=pełna odpowiedź; nCR=prawie pełna odpowiedź; ITT (ang.

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

intent to treat = wszyscy chorzy zakwalifikowani do leczenia B=bortezomib; BDx=bortezomib, deksametazon; VDDx=winkrystyna, doksorubicyna, deksametazon; VGPR=bardzo dobra częściowa odpowiedź; PR=częściowa odpowiedź, PFS=przeżycie bez progresji; HR= hazard względny; NE=nie oceniano; OR=iloraz szans; OS=całkowite przeżycie; TTP=czas do progresji * Pierwszorzędowy punkt końcowy a OR dla odsetków odpowiedzi w oparciu o estymację Mantel-Haenszel zwykłego ilorazu szans dla stratyfikowanych tabel; wartość-p wg testu Cochran Mantel-Haenszel. b Odnosi się do odsetków odpowiedzi po drugim przeszczepie dla pacjentów, którzy przeszli drugi przeszczep (42/240[18%] w grupie BDx i 52/242[21%] w grupie VDDx). Notatka: OR > 1 wskazuje na korzyść indukcji terapii zawierającej B. W badaniu MMY-3010 Indukcję leczenia za pomocą bortezomibu w skojarzeniu z talidomidem i deksametazonem [BTDx, n=130] porównano z terapią talidomid-deksametazon [TDx, n=127].

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci w grupie BTDx otrzymali sześć 4-tygodniowych cykli, każdy składający się z bortezomibu (1,3 mg/m² podawany dwa razy w tygodniu w dniach 1, 4, 8 i 11, z 17-dniową przerwą od 12 do 28 dnia), deksametazon (40 mg podawany doustnie w dniach 1 do 4 i dniach 8 do 11), oraz talidomid (podawany doustnie w dawce 50 mg na dobę w dniach 1-14, zwiększanej do 100 mg w dniach 15-28 a następnie do 200 mg na dobę). Przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych otrzymało odpowiednio 105 (81%) i 78 (61%) pacjentów w grupach BTDx i TDx). Demografia i wyjściowa charakterystyka choroby były podobne w obu grupach. Mediana wieku u pacjentów w badaniu wyniosła odpowiednio 57 i 56 lat w grupach BTDx i TDx, 99% vs. 98% -pacjentów było rasy białej a 58% vs. 54% było mężczyzn. W grupie BTDx 12% pacjentów klasyfikowano cytogenetycznie jako wysokie ryzyko vs. 16% pacjentów w grupie TDx.

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana długości leczenia wyniosła 24 tygodnie, a mediana liczby cykli leczenia wyniosła 6 i była taka sama dla każdej z grup. Pierwszorzędowymi punktami końcowymi skuteczności badania były odsetki odpowiedzi po indukcji i po przeszczepieniu oraz odsetki CR+nCR po indukcji i po przeszczepieniu. Stwierdzono znamienną statystycznie przewagę częstości odpowiedzi (CR+nCR) w grupie bortezomibu w skojarzeniu z deksametazonem i talidomidem. Pozostałe punkty końcowe skuteczności obejmowały odsetki odpowiedzi po indukcji i po przeszczepieniu PFS, OS i TTP. Wyniki skuteczności przedstawiono w Tabeli 13. Tabela 13: Wyniki skuteczności badania MMY-3010 Punkty końcowe MMY-3010 *RR (po indukcji) *CR + nCR CR+nCR+VGPR+PR% (95%CI) *RR (po Przeszczepieniu) *CR + nCR CR+nCR+VGPR+PR% (95%CI) BDx n=130 (populacja ITT) 49,2 (40,4 - 58,1) 84,6 (77,2 - 90,3) 55,4 (46,4 - 64,1) 77,7 (69,6 - 84,5) VDDx n=127 (populacja ITT) 17,3 (11,2 - 25,0) 61,4 (52,4 - 69,9) 34,6 (26,4 - 43,6) 56,7 (47,6 - 65,5) OR; 95% CI; wartość pᵃ 4,63 (2,61 - 8,22); < 0,001ᵃ 3,46 (1,90 - 6,27); < 0,001ᵃ 2,34 (1,42 - 3,87); 0,001ᵃ 2,66 (1,55 - 4,57); < 0,001ᵃ CI=przedział ufności; CR=pełna odpowiedź; nCR=prawie pełna odpowiedź; ITT (ang.

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

intent to treat)= wszyscy chorzy zakwalifikowani do leczenia B=bortezomib; BTDx=bortezomib, talidomid, deksametazon; TDx=talidomid, deksametazon; OR=iloraz szans; * Pierwszorzędowy punkt końcowy a OR dla odsetków odpowiedzi w oparciu o estymację Mantel-Haenszel zwykłego ilorazu szans dla stratyfikowanych tabel; wartość-p wg testu Cochran Mantel-Haenszel. Notatka: OR > 1 wskazuje na korzyść indukcji terapii zawierającej B. Skuteczność kliniczna w przypadkach nawracającego lub opornego na leczenie szpiczaka mnogiego Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność bortezomibu (podawanego dożylnie) były oceniane w 2 badaniach klinicznych, podczas których produkt stosowano w zalecanej dawce 1,3 mg/m² powierzchni ciała: w randomizowanym badaniu III fazy (APEX), porównującym bortezomib z deksametazonem (Deks.), które obejmowało 669 pacjentów z nawrotowym i opornym na leczenie szpiczakiem mnogim, leczonych wcześniej za pomocą od 1 do 3 programów terapii oraz w badaniu II fazy z jednym ramieniem badawczym, w którym uczestniczyło 202 pacjentów z nawrotowym i opornym na leczenie szpiczakiem mnogim, leczonych wcześniej za pomocą przynajmniej 2 programów terapii, u których stwierdzano progresję choroby podczas stosowania ostatniego z nich.

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu klinicznym III fazy u wszystkich badanych pacjentów, jak również u pacjentów, którzy otrzymali wcześniej 1 program terapii, leczenie za pomocą bortezomibu doprowadziło do znamiennego wydłużenia czasu do wystąpienia progresji, znamiennego przedłużenia przeżywalności i znamiennie większego odsetka odpowiedzi na leczenie w porównaniu do leczenia deksametazonem (patrz Tabela 14.). W rezultacie wcześniej planowanej tymczasowej analizy wyników badania komitet monitorujący dane zarekomendował wstrzymanie badania w ramieniu, w którym stosowany był deksametazon. Wszystkim pacjentom, którzy wyjściowo byli randomizowani do leczenia deksametazonem, niezależnie od stanu choroby, zaproponowano leczenie za pomocą bortezomibu. W następstwie tego wczesnego przestawienia pacjentów mediana trwania obserwacji u żyjących pacjentów wynosi 8,3 miesięcy.

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zarówno u pacjentów, którzy byli oporni na ostatnio stosowane leczenie, jak również u pacjentów bez oporności, całkowite przeżycie było znamiennie dłuższe, a odsetek odpowiedzi na leczenie znamiennie większy w ramieniu z zastosowaniem bortezomibu. Wśród 669 pacjentów włączonych do badania, 245 (37%) było w wieku 65 lat lub starszym. Niezależnie od wieku pacjentów, wskaźniki odpowiedzi na leczenie, jak również TTP (ang. time to progression, czas do progresji choroby) pozostawały znamiennie lepsze w grupie otrzymującej bortezomib. Bez względu na początkowe stężenia β2-mikroglobuliny, wszystkie wskaźniki skuteczności (czas do progresji choroby, całkowite przeżycie, jak również odsetek odpowiedzi na leczenie) uległy znamiennej poprawie u pacjentów z grupy otrzymującej bortezomib. W populacji pacjentów z opornością na leczenie, którzy uczestniczyli w badaniu klinicznym fazy II, niezależny komitet oceniał odpowiedź na leczenie na podstawie kryteriów Europejskiej Grupy Przeszczepiania Szpiku.

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana przeżycia wszystkich pacjentów uczestniczących w badaniu wynosiła 17 miesięcy (zakres od <1 do 36+ miesięcy). Przeżycie to było dłuższe od mediany przeżycia podobnej populacji pacjentów wynoszącej, według przewidywań badaczy będących konsultantami klinicznymi, sześć do dziewięciu miesięcy. Za pomocą analizy wielowymiarowej stwierdzono, że odsetek odpowiedzi był niezależny do typu szpiczaka, stanu ogólnego pacjenta, występowania delecji chromosomu 13. pary czy liczby i rodzaju programów wcześniejszego leczenia. U pacjentów poddanych 2 do 3 wcześniejszym programom leczenia odsetek odpowiedzi wynosił 32% (10/32), a w grupie pacjentów, którzy otrzymali wcześniej więcej niż 7 programów leczenia odsetek odpowiedzi wynosił 31% (21 na 67). Tabela 14: Podsumowanie rezultatów leczenia w badaniach klinicznych III fazy (APEX) oraz II fazy Faza III Wszyscy pacjenci Faza III 1 poprzedzający program leczenia Faza III >1 poprzedzający program leczenia Faza II ≥ 2 poprzedzające programy leczenia Wskaźniki związane z czasem TTP, dni (95% CI) 1-roczna przeżywalność % (95% Cl) Najlepsza odpowiedź (%) CR CR + nCR CR + nCR +PR Mediana trwania odpowiedzi dni (miesiące) Czas do uzyskania odpowiedzi CR + PR (dni) B n = 333ᵃ 189ᵇ (148-211) 80ᵈ (74-85) B n=312ᶜ 20 (6)ᵇ 41 (13)ᵇ 121 (38)ᵇ 146 (46) 242 (8,0) Deks n = 336ᵃ 106ᵇ (86-128) 66ᵈ (59-72) Deks.

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

n = 312ᶜ 2 (<1)ᵇ 5 (2)ᵇ 56 (18)ᵇ 105 (35) 43. B n = 132ᵃ 212ᵈ (188-267) 89ᵈ (82-95) B N=128 8 (6) 16 (13) 57 (45)ᵈ 66 (52) 246 (8,1) 44. Deks n = 119ᵃ 169ᵈ (105-191) 72ᵈ (62-83) Deks. n=128 2 (2) 4 (4) 29 (26)ᵈ 45 (41) 189 (6,2) 46. B n = 200ᵃ 148ᵇ (129-192) 73 (64-82) B n=202 12 (6) 25 (13) 64 (34)ᵇ 80 (43) 238 (7,8) 41. Deks n = 217ᵃ 87ᵇ (84-107) 62 (53-71) Deks n=202 0 (0) 1 (<1) 27 (13)ᵇ 63 (31) 126 (4,1) 27. B n = 202ᵃ 210 (154-281) 60. B n=193 (4)** (10)** (27)*** (35)*** 385* a Populacja oceniana wg zamiaru leczenia (ang. intent to treat, ITT). b Wartość p ze stratyfikowanego testu logarytmicznego rang; analiza według programu leczenia nie obejmuje stratyfikacji według dotychczasowej terapii; p<0,0001.

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

c Populacja odpowiadająca na leczenie obejmuje pacjentów, u których początkowo stwierdzano objawy choroby i którzy otrzymali co najmniej 1 dawkę badanego produktu leczniczego. d Wartość p z testu Cochran-Mantel-Haenszel chi-kwadrat dostosowana do czynników stratyfikacyjnych; analiza według programu leczenia nie obejmuje stratyfikacji według dotychczasowej terapii. * CR+PR+MR **CR=CR, (IF-); nCR=CR (IF+) ND = nie dotyczy, NE = oszacowanie nie było wykonalne TTP = czas do progresji CI = przedział ufności B = bortezomib; Deks = deksametazon CR = odpowiedź całkowita; nCR = odpowiedź prawie całkowita PR = odpowiedź częściowa; MR = odpowiedź minimalna W badaniu klinicznym II fazy pacjenci, którzy nie uzyskali optymalnej odpowiedzi na leczenie z zastosowaniem monoterapii bortezomibem, mogli otrzymywać duże dawki deksametazonu razem z bortezomibem.

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Protokół badania zezwalał, by pacjenci z niepełną odpowiedzią na leczenie samym bortezomibem mogli otrzymywać deksametazon. U 74 ocenianych pacjentów zastosowano deksametazon razem z bortezomibem. Osiemnaście procent pacjentów w wyniku tego skojarzonego leczenia uzyskało odpowiedź lub poprawę odpowiedzi na leczenie [MR (11%) lub PR (7%)]. Skuteczność kliniczna bortezomibu podawanego podskórnie u pacjentów z nawracającym lub opornym na leczenie szpiczakiem mnogim. Otwarte randomizowane badanie fazy III typu non-inferiority porównywało skuteczność i bezpieczeństwo stosowania podawanego podskórnie i dożylnie bortezomibu. Do badania włączono 222 pacjentów z nawracającym lub opornym na leczenie szpiczakiem mnogim, których przydzielono losowo w proporcji 2:1 do grup otrzymujących dawkę 1,3 mg/m² bortezomib drogą podskórną lub dożylną w 8 cyklach.

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci, którzy nie uzyskali optymalnej odpowiedzi (mniej niż pełna odpowiedź [Complete Response - CR]) na leczenie produktem bortezomib w monoterapii po 4 cyklach, mogli otrzymywać deksametazon w dawce 20 mg na dobę w dniu podawania bortezomibu i w dniu następnym. Pacjentów z wyjściową neuropatią obwodową stopnia ≥ 2 lub liczbą płytek krwi <50000/μl wyłączano z badania. W sumie 218 pacjentów dostarczyło danych przydatnych do oceny odpowiedzi. Badanie spełniło cel pierwszorzędowy „non-inferiority” dla odsetka odpowiedzi (CR+PR) po 4 cyklach monoterapii produktem Vortemyel podawanym zarówno podskórnie jak i dożylnie, który wyniósł 42% w obu grupach. Ponadto, drugorzędowe punkty końcowe skuteczności w zależności od odpowiedzi i czasu do zdarzenia wykazały zbieżne wyniki dla podawania podskórnego i dożylnego (Tabela 15).

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 15: Zestawienie analiz skuteczności porównujące podawanie podskórne i dożylne bortezomibu Bortezomib dożylnie Bortezomib podkórnie Populacja z ocenialną odpowiedzią n = 73 n = 145 Odsetek odpowiedzi po 4 cyklach n (%) ORR (R + PR) 31 (42) 61 (42) wartość -pᵃ 0,00201 CR n (%) 6 (8) 9 (6) PR n (%) 25 (34) 52 (36) nCR n (%) 4 (5) 9 (6) Odsetek odpowiedzi po 8 cyklach n (%) OPR (CR + PR) 38 (52) 75 (52) wartość -pᵃ 0,0001 CR n (%) 9 (12) 15 (10) PR n (%) 29 (40) 61 (42) nCR n (%) 7 (10) 14 (10) Populacja oceniana wg zamiaru leczeniaᵇ n = 74 n = 148 TTP, miesiące 9,4 10,4 (95% Cl) (7,6- 10,6) (8,5 - 11,7) Współczynnik ryzyka (95 % Cl)ᶜ 0,839 (0,564 - 1,249) wartość -pᵈ 0,38657 Czas przeżycia wolny od progresji choroby, miesiące 8 10,2 (95% Cl) (6,7 – 9,8) (8,1 – 10,8) Współczynnik ryzyka (95 % Cl)ᶜ 0,824 (0,574 - 1,183) wartość -pᵈ 0,295 Całkowity odsetek przeżycia 1 roku (%)ᵉ 76,7 72,6 (95% Cl) (64,1-85,4) (63,1-80,0) a Wartość-p z hipotezy „non-inferiority” zakładającej, że grupa SC uzyska co najmniej 60% z odsetka odpowiedzi z grupy IV.

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

b 222 osoby włączono do badania; 221 osób leczono bortezomibem. c Oszacowanie wartości współczynnika ryzyka przeprowadzono w oparciu o model ryzyka proporcjonalnego Coxa dopasowany do czynników stratyfikacji: zaawansowania szpiczaka wg Międzynarodowego Systemu Stopniowania (ISS, International Staging System) i liczby wcześniejszych linii terapii. d Logarytmiczny test rang dostosowany do czynników stratyfikacji: zaawansowania szpiczaka wg ISS i liczby wcześniejszych linii terapii. e Mediana czasu trwania obserwacji wyniosła 11,8 miesięcy. Bortezomib w terapii skojarzonej z pegylowaną liposomalną doksorubicyną (badanie DOXIL-MMY- 3001) U 646 pacjentów przeprowadzono otwarte, randomizowane wieloośrodkowe badanie fazy III z grupami równoległymi porównujące bezpieczeństwo i skuteczność bortezomibu z pegylowaną liposomalną doksorubicyną vs.

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

bortezomib w monoterapii u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, którzy wcześniej otrzymali co najmniej jeden inny program leczenia i u których nie nastąpił postęp choroby podczas terapii opartej na antracyklinie. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności był TTP a drugorzędowymi punktami końcowymi skuteczności były OS i ORR (CR+PR), z zastosowaniem kryteriów European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT). Zdefiniowana w protokole analiza pośrednia (na podstawie 249 TTP przypadków) wyzwalała wcześniejsze przerwanie badania z powodu skuteczności. Analiza pośrednia wykazała redukcję ryzyka TTP o 45 % (95 % CI: 29-57 %, p < 0,0001) u pacjentów leczonych skojarzeniem bortezomibem i pegylowaną liposomalną doksorubicyną. Mediana TTP wyniosła 6,5 miesięcy u pacjentów stosujących monoterapię botezomibem w porównaniu do 9,3 miesięcy u pacjentów stosujących skojarzenie bortezomib z pegylowaną liposomalną doksorubicyną.

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Te wyniki, choć wczesne, posłużyły do opracowania zdefiniowanej w protokole analizy końcowej. Analiza końcowa OS dokonana po medianie czasu obserwacji wynoszącym 8,6 lat nie wykazała istotnych różnic w OS między ramionami badania. Mediana OS wyniosła 30,8 miesięcy (95% CI: 25,2-36,5 miesięcy) u pacjentów stosujących bortezomib w monoterapii i 33,0 miesiące (95% CI: 28,9-37,1 miesięcy) u pacjentów stosujących skojarzoną terapię bortezomibem z pegylowaną liposomalną doksorubicyną. Bortezomib w terapii skojarzonej z deksametazonem Przy braku jakiegokolwiek bezpośredniego porównania bortezomibu i bortezomibu w skojarzeniu z deksametazonem u pacjentów z progresją szpiczaka mnogiego, przeprowadzono statystyczną analizę porównawczą (matched-pair analysis) w celu porównania wyników z nierandomizowanego ramienia badania bortzomibu w skojarzeniu z deksametazonem (faza II otwartego badania MMY-2045) z wynikami uzyskanymi w ramionach z zastosowaniem bortezomibu w monoterapii z innych randomizowanych badań fazy III (M34101-039 [APEX] i DOXIL MMY-3001) w tym samym wskazaniu.

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Analiza porównawcza (matched-pair) jest statystyczną metodą, w której pacjenci w grupie terapeutycznej (np. bortezomib w skojarzeniu z deksametazonem) i pacjenci z grupy porównawczej (np. bortezomib) stają się porównywalni dzięki indywidualnemu dopasowaniu osób badanych z uwzględnieniem czynników zakłócających. To minimalizuje wpływ stwierdzonych czynników zakłócających podczas oszacowywania rezultatów leczenia z zastosowaniem nierandomizowanych danych. Zidentyfikowano 127 dopasowanych par pacjentów. Analiza wykazała poprawę ORR (CR+PR) (iloraz szans 3,769; 95% CI: 2,045-6,947; p < 0,001), PFS (iloraz ryzyka 0,511; 95% CI: 0,309-0,845; p=0,008), TTP (iloraz ryzyka 0,385; 95% CI: 0,212-0,698; p=0,001) dla bortezomibu w skojarzeniu z deksametazonem w porównaniu do monoterapii bortezomibem. Brak obszernych danych dotyczących powtórnego leczenia bortezomibem. Brak obszernych danych dotyczących powtórnego leczenia bortezomibem w nawrocie szpiczaka mnogiego.

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Przeprowadzono otwarte badanie kliniczne II fazy (MMY-2036 RETRIEVE), bez grupy kontrolnej w celu dokonania oceny skuteczności i bezpieczeństwa wznowienia leczenia bortezomibem. W badaniu udział wzięło 130 dorosłych pacjentów (>18 lat) ze szpiczakiem mnogim, którzy wcześniej przynajmniej częściowo odpowiadali na leczenie bortezomibem w schemacie złożonym. Pacjentów poddano ponownemu leczeniu w trakcie nawrotu choroby. Po przynajmniej 6 miesiącach od zakończenia pierwszego leczenia pacjentom zaczęto podawać bortezomib w ostatniej tolerowanej dawce 1,3 mg/m² (n=93) lub ≤ 1,0 mg/m² (n=37) w dniach 1., 4., 8. i 11. co 3 tygodnie przez maksymalnie 8 cykli, w monoterapii lub w skojarzeniu z deksametazonem z zachowaniem zalecanej ostrożności. Deksametazon podano w skojarzeniu z bortezomibem 83 pacjentom w cyklu 1. 11 pacjentów dodatkowo otrzymało deksametazon podczas drugiego leczenia bortezomibem w cyklach powtórnego leczenia.

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Głównym punktem końcowym była najlepsza potwierdzona odpowiedź na leczenie, co oceniono za pomocą kryteriów EBMT. Całkowity odsetek odpowiedzi (CR+PR) na powtórne leczenie u 130 pacjentów wynosił 38.5% (95% CI: 30,1 - 47,4). Kliniczna skuteczność w przypadkach wcześniej nieleczonego MCL Otwarte randomizowane badanie fazy 3 LYM-3002 porównywało skuteczność i bezpieczeństwo skojarzonej terapii bortezomibm, rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem (BR-CAP; n=243) z terapią rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną, winkrystyną i prednizonem (R-CHOP; n=244) u dorosłych pacjentów z wcześniej nieleczonym MCL (Stopnia II, III lub IV). Pacjenci w ramieniu BR-CAP otrzymywali bortezomib (1,3 mg/m²; w dniach 1., 4., 8., 11., przerwa w dniach 12.-21.), rytuksymab 375 mg/m² i.v. w dniu 1.; cyklofosfamid 750 mg/m² i.v. w dniu 1.; doksorubicynę 50 mg/m² iv. w dniu 1.; i prednizon 100 mg/m² doustnie od dnia 1. do 5. z 21 dni cyklu leczenia bortezomibem.

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci z odpowiedzią potwierdzoną po raz pierwszy w tygodniu 6. Otrzymali dodatkowe 2 cykle. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności było przeżycie bez progresji w ocenie niezależnej komisji (Independent Review Committee, IRC). Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały: czas do progresji (TTP), czas do następnej terapii przeciwchłoniakowej (TNT), długość okresu bez leczenia (TFI), całkowity wskaźnik odpowiedzi (ORR) i wskaźnik pełnej odpowiedzi (CR/CRu), całkowite przeżycie (OS) i czas trwania odpowiedzi. Demografia i wyjściowa charakterystyka choroby były generalnie równoważne w obu ramionach badania: mediana wieku pacjentów wyniosła 66 lat, 74% stanowili mężczyźni, 66% pacjentów było rasy białej a 32% azjatyckiej, 69% pacjentów miało pozytywny wynik aspiratu i (lub) biopsji szpiku kostnego na obecność MCL, 54% pacjentów miało Międzynarodowy Indeks Prognostyczny (ang. International Prognostic Index, IPI) ≥ 3, a 76% miało Stopień IV choroby.

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Długość terapii (mediana=17 tygodni) i obserwacji (mediana=40 miesięcy) były porównywalne między ramionami. W obu ramionach pacjenci stosowali terapię przez medianę 6 cykli a 14% badanych w grupie BR-CAP i 17% pacjentów w grupie R-CHOP otrzymało dodatkowo 2 cykle. Większość pacjentów w obu grupach ukończyło leczenie, 80% w grupie BR-CAP a 82% w grupie R-CHOP. Wyniki skuteczności przedstawiono w Tabeli 15: Tabela 16: Wyniki skuteczności z badania LYM-3002 Punkt końcowy skuteczności BR-CAP R-CHOP Liczba pacjentów ITT 243 244 Przeżycie bez progresji (IRC)ᵃ Zdarzenia n (%) 133 (54,7%) 165 (67,6%) HRᵇ (95% CI)=0,63 (0,50 - 0,79) Medianaᶜ (95% CI) (miesiące) 24,7 (19,8 - 31,8) 14,4 (12 - 16,9) Całkowita pełna odpowiedź (CR+CRu)f n(%) 122 (53,3%) 95 (41,7%) Całkowita odpowiedź (CR+CRu+PR)h n(%) 211 (92,1%) 204 (89,5%) a Wg oceny niezależnej komisji (Independent Review Committee, IRC) (tylko dane radiologiczne).

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

b Oszacowanie wartości współczynnika ryzyka przeprowadzono w oparciu o model ryzyka proporcjonalnego Coxa dopasowany do czynników stratyfikacji: ryzyk IPI i stopnia zaawansowania choroby. Wartość współczynnika ryzyka niższa niż 1 wskazuje przewagę schematu leczenia BR-CAP. c Na podstawie oszacowania Kaplana-Meiera. d Na podstawie testu logarytmicznych rang dopasowanego do czynników stratyfikacji: ryzyka IPI i stopnia zaawansowania choroby. e Zastosowano oszacowanie Mantela-Haenszela ilorazu szans dopasowanego do tabeli stratyfikacyjnych, z ryzykiem IPI i stopniem zaawansowania choroby jako czynników stratyfikacji. Wartość ilorazu szans (OR) ryzyka większa niż 1 wskazuje przewagę schematu leczenia BR-CAP. f Obejmuje wszystkie CR+CRu, wg IRC, szpik kostny i LDH. g Wartość P-value otrzymana z testu chi-kwadrat Cochrana-Mantela-Haenszela dopasowanego do czynników stratyfikacji: ryzyka IPI i stopnia zaawansowania choroby.

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

h Obejmuje wszystkie radiologiczne CR+CRu+PR wg IRC niezależnie od weryfikacji szpiku kostnego i LDH. CR=pełna odpowiedź ; CRu= pełna odpowiedź niepotwierdzona; PR=częściowa odpowiedź; CI=przedział ufności , HR=współczynnik ryzyka ; OR=iloraz szans; ITT (ang. intent to treat = wszyscy chorzy zakwalifikowani do leczenia Mediana PFS w ocenie badaczy wyniosła 30,7 miesięcy w grupie BR-CAP i 16,1 miesięcy w grupie R-CHOP (współczynnik ryzyka [HR]=0,51; p < 0,001). Statystycznie znamienną przewagę (p < 0,001) na korzyść grupy leczonej BR-CAP w porównaniu do grupy R-CHOP stwierdzono dla TTP (mediana 30,5 vs. 16,1 miesięcy), TNT (mediana 44,5 vs. 24,8 miesięcy) i TFI (mediana 40,6 vs. 20,5 miesięcy). Mediana czasu trwania całkowitej odpowiedzi wyniosła 42,1 miesięcy w grupie BR-CAP w porównaniu z 18 miesiącami w grupie R-CHOP. Czas trwania całkowitej odpowiedzi był o 21,4 miesięcy dłuższy w grupie BR-CAP (mediana 36,5 miesięcy vs. 15,1 miesięcy w grupie R-CHOP.

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Końcową analizę całkowitego przeżycia przeprowadzono po medianie czasu obserwacji wynoszącej 82 miesiące. Mediana całkowitego przeżycia wyniosła 90,7 miesięcy w grupie VcR-CAP w porównaniu z 55,7 miesiącami w grupie R-CHOP (HR=0,66; p=0,001). Stwierdzona końcowa różnica median całkowitego przeżycia pomiędzy obiema grupami terapeutycznymi wyniosła 35 miesięcy. Pacjenci z leczoną wcześniej amyloidozą łańcuchów lekkich (AL) Badanie I/II fazy przeprowadzono w celu oceny bezpieczeństwa i skuteczności bortezomibu u pacjentów z leczoną wcześniej amyloidozą łańcuchów lekkich (AL). Nie stwierdzono żadnych nowych problemów związanych z bezpieczeństwem, ani w szczególności bortezomib nie nasilał uszkodzeń organów docelowych (serce, nerki i wątroba). W analizie badawczej skuteczności leku u 49 ocenianych pacjentów leczonych dawkami 1,6 mg/m² pc. raz w tygodniu i 1,3 mg/m² pc.

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

dwa razy w tygodniu stwierdzono odpowiedź na leczenie mierzoną odpowiedzią hematologiczną (białko- M) u 67,3% badanych (w tym 28,6% z całkowitą remisją). Dla tych grup dawkowych połączony 1-roczny wskaźnik przeżywalności wyniósł 88,1%. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyla obowiązek dołączania wyników badań bortezomibu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży ze szpiczakiem mnogim i MCL (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Jednoramienne badanie fazy II, aktywności, bezpieczeństwa i farmakokinetyki przeprowadzone przez Pediatryczną Grupę Onkologiczną oceniało działanie dodania bortezomibu do wieloskładnikowej reindukcji chemioterapii u dzieci i młodych dorosłych pacjentów z nowotworami limfoidalnymi (białaczka limfoblastyczna z komórek prekursorowych B [ALL], ALL z komórek T i chłoniak limfoblastyczny z komórek T [LL]). Skuteczny schemat wieloskładnikowej reindukcji chemioterapii podawano w 3 blokach.

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Bortezomib podawano tylko w blokach 1 i 2 by uniknąć możliwej kumulacji toksycznych działań jednocześnie podawanych leków w bloku 3. Całkowitą odpowiedź (CR) oceniano na zakończenie bloku 1. U pacjentów z ALL pre-B z nawrotem w ciągu 18 miesięcy od rozpoznania (n = 27) odsetek CR wyniósł 67% (95% CI: 46 - 84); 4-miesięczny odsetek przeżycia bez zdarzenia wyniósł 44% (95% CI: 26 - 62). U pacjentów z ALL pre-B z nawrotem w ciągu 18-36 miesięcy od rozpoznania (n = 33) odsetek CR wyniósł 79% (95% CI: 61 - 91) a 4-miesięczny odsetek przeżycia bez zdarzenia wyniósł 73% (95% CI: 54 - 85). Odsetek CR u pacjentów z pierwszym nawrotem ALL z komórek T (n = 22) wyniósł 68% (95% CI: 45 - 86) a 4-miesięczny odsetek przeżycia bez zdarzenia wyniósł 67% (95% CI: 42 - 83). Raportowanych danych o skuteczności nie uznaje się za wiążące (patrz punkt 4.2). Stu czterdziestu (140) pacjentów z ALL lub LL włączono do badania i oceniono pod względem bezpieczeństwa; mediana wieku wyniosła 10 lat (zakres 1 do 26).

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nie stwierdzono żadnych nowych kwestii dotyczących bezpieczeństwa, gdy bortezomib dodano do standardowego pediatrycznego schematu podstawowego. Następujące reakcje niepożądane (stopnia ≥ 3.) stwierdzono częściej w schemacie zawierającym bortezomib w porównaniu z wcześniejszym badaniem kontrolnym, w którym podawano sam schemat podstawowy w bloku 1: obwodowa czuciowa neuropatia (3% versus 0%); ileus (2,1% versus 0%); niedotlenienie (8% versus 2%). Brak danych o możliwych następstwach lub częstości ustąpienia neoropatii obwodowej w tym badaniu. Stwierdzano także częściej zakażenia stopnia ≥ 3. z neutropenią (24% versus 19% w bloku 1 i 22% versus 11% w bloku 2), zwiększoną aktywność AlAT (17% versus 8% w bloku 2), hipokaliemię (18% versus 6% w bloku 1 i 21% versus 12% w bloku 2) i hiponatremię (12% versus 5% w bloku 1 i 4% versus 0 w bloku 2).

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po jednorazowym dożylnym szybkim podaniu dawki 1,0 mg/m² pc. lub 1,3 mg/m² pc. (w bolusie) 11 pacjentom ze szpiczakiem mnogim i wartościami klirensu kreatyniny większymi od 50 ml/min, średnie po pierwszej dawce maksymalne osoczowe stężenia bortezomibu wynosiły odpowiednio 57 i 112 ng/ml. Po kolejnych dawkach średnie maksymalne stężenia osoczowe mieściły się w zakresie od 67 do 106 ng/ml dla dawki 1,0 mg/m² pc. i od 89 do 120 ng/ml dla dawki 1,3 mg/m² pc. Po szybkim dożylnym lub podskórnym podaniu w bolusie dawki 1,3 mg/m² pacjentom ze szpiczakiem mnogim (n = 14 w grupie dożylnej, n = 17 w grupie podskórnej), całkowity wpływ na organizm po podaniu powtórnej dawki (AUClast) był równy dla podania podskórnego i dożylnego. Stężenie Cmax po podaniu SC (20,4 ng/ml) było mniejsze niż po podaniu IV (223 ng/ml). Średnia geometryczna wskaźnika AUClast wyniosła 0,99 a 90% przedziały ufności wyniosły 80,18% - 122,80%.

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dystrybucja Średnia objętość dystrybucji (Vd) bortezomibu wynosiła 1659 - 3294 l po jednorazowym i wielokrotnym podawaniu dożylnie dawek 1,0 mg/m² pc. lub 1,3 mg/m² pc. pacjentom ze szpiczakiem mnogim. Sugeruje to, że bortezomib ulega znaczącej dystrybucji do tkanek obwodowych. W przedziale stężeń bortezomibu 0,01 - 1 µg/ml zbadany w warunkach in vitro stopień wiązania z białkami osocza krwi człowieka wynosił średnio 82,9%. Frakcja bortezomibu związanego z białkami osocza nie była zależna od stężenia produktu. Biotransformacja Badania in vitro przeprowadzone na ludzkich mikrosomach wątrobowych oraz ludzkich izoenzymach cytochromu P450 uzyskanych metodą ekspresji cDNA wykazują, że bortezomib jest pierwotnie metabolizowany metodą oksydacji przez enzymy cytochromu P450: 3A4, 2C19 i 1A2. Głównym szlakiem metabolicznym jest deboronacja do dwóch metabolitów, które następnie podlegają hydroksylacji do kilku metabolitów.

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Deboronowane metabolity bortezomibu są nieaktywne jako inhibitory proteasomu 26S. Eliminacja Średni okres połowicznej eliminacji (t½) bortezomibu podawanego w dawkach wielokrotnych wynosił od 40 do 193 godzin. Bortezomib eliminowany jest szybciej po podaniu pierwszej dawki niż po zastosowaniu kolejnych dawek. Średnie wartości klirensu całkowitego wynosiły 102 i 112 l/h po podaniu pierwszej dawki, odpowiednio dla dawek 1,0 mg/m² pc. i 1,3 mg/m² pc. oraz 15 - 32 l/h i 18 - 32 l/h po kolejnych dawkach, odpowiednio: 1,0 mg/m² pc. i 1,3 mg/m² pc. Specjalne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę bortezomibu oceniano w badaniu Fazy I podczas pierwszego cyklu terapii u 61 pacjentów, głównie z guzami litymi i zaburzeniami czynności wątroby różnego stopnia z zastosowaniem dawek bortezomibu w zakresie od 0,5 do 1,3 mg/m² pc.

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Porównując do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby, łagodne zaburzenia czynności wątroby nie powodowały zmian znormalizowanego do dawki AUC bortezomibu. Jednakże, znormalizowane do dawki średnie wartości AUC zwiększyły się o około 60% u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Zalecana jest mniejsza dawka początkowa u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Tych pacjentów należy dokładnie obserwować (patrz punkt 4.2 Tabela 6). Zaburzenia czynności nerek Przeprowadzono badanie farmakokinetyki u pacjentów z różnego stopnia nasileniem zaburzeń czynności nerek, którzy byli klasyfikowani zgodnie z poziomem wartości klirensu kreatyniny (CrCL) do następujących grup: norma (CrCL ≥60 ml/min/1,73 m2 pc., n=12), łagodne (CrCL=40-59 ml/min/1,73 m² pc., n=10), umiarkowane (CrCL=20-39 ml/min/1,73 m² pc., n=9) i ciężkie (CrCL < 20 ml/min/1,73 m² pc., n=3).

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Do badania włączono także grupę pacjentów dializowanych, u których podawano lek po dializie (n=8). Pacjentom podawano dożylnie dawki 0,7 do 1,3 mg/m² pc. bortezomibu dwa razy w tygodniu. Parametry farmakokinetyczne bortezomibu (znormalizowane względem dawki pole pod krzywą AUC i stężenie maksymalne Cmax) były porównywalne dla wszystkich grup (patrz punkt 4.2). Wiek Właściwości farmakokinetyczne bortezomibu ustalono podając 104 dzieciom i młodzieży (2-16 lat) z ostrą białaczką limfoblastyczną (ALL) lub ostrą białaczką mieloblastyczną (AML) dwa razy w tygodniu dawki 1,3 mg/m² pc. dożylnie w bolusie. Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetyki, klirens bortezomibu zwiększał się wraz ze zwiększeniem powierzchni ciała (pc.). Średnia geometryczna (%CV) klirensu wyniosła 7,79 (25%) L/h/m², objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wyniosła 834 (39%) L/m², a okres półtrwania w fazie eliminacji wyniósł 100 (44%) godzin. Po skorygowaniu wpływu pc.

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

inne parametry demograficzne, takie jak wiek, masa ciała i płeć nie miały istotnego klinicznie wpływu na klirens bortezomibu. Klirens bortezomibu skorygowany pod względem pc. u dzieci i młodzieży był podobny do stwierdzonego u dorosłych.

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Bortezomib w przeprowadzonym in vitro na komórkach jajnika chińskich chomików (ang. Chinese hamster ovary, CHO) teście aberracji chromosomalnych, w najmniejszym ocenianym stężeniu wynoszącym 3,125 µg/ml, wykazał dodatnią aktywność klastogenną (powodował strukturalne aberracje chromosomów). Bortezomib nie działał genotoksycznie w przeprowadzonych in vitro testach mutagenności (test Ames) i in vitro w teście mikrojądrowym u myszy. Badania dotyczące rozwoju działania toksycznego przeprowadzone na szczurach i królikach wykazały śmiertelne działanie na zarodek i płód po stosowaniu dawek toksycznych dla organizmu matki. Nie stwierdzono jednak bezpośredniego toksycznego działania na zarodek i płód w dawkach mniejszych od dawek toksycznych dla matki. Nie przeprowadzono badań dotyczących płodności, ale przeprowadzono ocenę tkanek układu rozrodczego w badaniach oceniających ogólne właściwości toksyczne.

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W trwającym 6 miesięcy badaniu na szczurach zaobserwowano działanie powodujące zwyrodnienie zarówno jąder, jak i jajników. Dlatego też, prawdopodobnie bortezomib może potencjalnie wpływać na płodność mężczyzn i kobiet. Nie przeprowadzono badań nad rozwojem w okresie około i pourodzeniowym. W trwających przez wiele cykli badaniach dotyczących ogólnej toksyczności, które przeprowadzono na szczurach i małpach, głównymi narządami docelowymi były: przewód pokarmowy, co powodowało wymioty i (lub) biegunkę; tkanki układu krwiotwórczego i limfatycznego, co powodowało obwodowe cytopenie we krwi, zanik tkanki limfoidalnej i ubogokomórkowe krwiotwórcze utkanie szpiku kostnego; obwodową neuropatię (obserwowaną u małp, myszy i psów) z zajęciem czuciowych aksonów nerwów oraz niewielkie zmiany w nerkach. Po zaprzestaniu leczenia we wszystkich wymienionych docelowych tkankach zaobserwowano częściowy lub całkowity powrót do stanu początkowego.

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W oparciu o badania przeprowadzone na zwierzętach przenikanie bortezomibu przez nieuszkodzoną barierę krew-mózg wydaje się ograniczone, jeżeli zachodzi, a znaczenie tego faktu dla człowieka jest nieznane. Przeprowadzone na małpach i psach badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa w odniesieniu do układu sercowo-naczyniowego wykazały, że podawane dożylnie dawki przekraczające dwu-, trzykrotnie zalecaną dawkę kliniczną wyrażoną w mg/m2 pc., wiązały się z przyspieszeniem akcji serca, zmniejszeniem kurczliwości, niedociśnieniem i zgonem. Psy ze zmniejszoną kurczliwością serca i niedociśnieniem reagowały na natychmiastowe leczenie za pomocą produktów o działaniu inotropowo dodatnim lub presyjnym. Ponadto, w badaniach na psach zaobserwowano nieznaczne wydłużenie skorygowanego odstępu QT.

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Mannitol (E421) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności Zamknięta fiolka: 3 lata Roztwór po rekonstytucji: Stabilność fizyko-chemiczna przygotowanego roztworu została potwierdzona w czasie 8 godzin, w warunkach 25°C/60%RH w miejscu zaciemnionym zarówno dla fiolek jak i polipropylenowych strzykawek. Z mikrobiologicznego punktu widzenia, produkt powinien być zastosowany natychmiast. Jeżeli nie jest stosowany natychmiast, osoba podająca lek jest odpowiedzialna za czas i warunki przechowywania produktu przed podaniem pacjentowi. Czas ten zazwyczaj nie powinien przekraczać 24 godzin w temperaturze 2-8°C, jeżeli rekonstytucja/rozcieńczenie miało miejsce w kontrolowanych warunkach aseptycznych.

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Dane farmaceutyczne

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu (w worku zewnętrznym i tekturowym pudełku) w celu ochrony przed światłem. Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. W celu zapoznania się z warunkami przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Vortemyel jest pakowany w fiolkę o pojemności 10 ml ze szkła bezbarwnego typu I z korkiem z gumy bromobutylowej z aluminiowym uszczelnieniem i plastikową nakładką typu „flipp-off”, w tekturowym pudełku. Jedno opakowanie zawiera jedną fiolkę jednorazowego użytku. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Ogólne środki ostrożności Bortezomib jest produktem cytotoksycznym. Dlatego należy zachować ostrożność podczas obchodzenia się z nim i przygotowywania do użycia produktu Vortemyel.

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Dane farmaceutyczne

By zapewnić ochronę skóry przed kontaktem z produktem, należy nosić rękawiczki i odzież ochronną. Należy ściśle przestrzegać zasad techniki aseptycznej podczas obchodzenia się z produktem Vortemyel, ponieważ nie zawiera on substancji konserwujących. Stwierdzano zgony po przypadkowym podaniu produktu Vortemyel dooponowo. Produkt Vortemyel proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań o mocy 1 mg podaje się wyłącznie dożylnie a produkt Vortemyel proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań o mocy 3,5 mg podaje się dożylnie lub podskórnie. Nie wolno podawać produktu Vortemyel dooponowo. Instrukcje dotyczące rozcieńczania Wstrzyknięcie dożylne Produkt leczniczy Vortemyel musi być przygotowany do użycia przez wykwalifikowany personel medyczny. Zawartość każdej fiolki 10R (nominalna objętość 10 ml) produktu Vortemyel musi zostać dokładnie rozpuszczona w 3,5 ml 9 mg/ml (0,9%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań za pomocą strzykawki odpowiedniej wielkości bez konieczności usuwania korka fiolki.

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Dane farmaceutyczne

Rozpuszczanie liofilizowanego proszku trwa krócej niż 2 minuty. Po rozpuszczeniu każdy ml roztworu zawiera 1 mg bortezomibu. Rozpuszczony roztwór jest przezroczysty i bezbarwny, a jego ostateczne pH wynosi od 4 do 7. Przed podaniem roztwór należy skontrolować wzrokowo w kierunku wytrącenia się precypitatu lub zmiany zabarwienia. W przypadku zauważenia jakiegokolwiek przebarwienia lub wytrącania się precypitatu, roztwór należy wyrzucić. Wstrzyknięcie podskórne Zawartość każdej 10R (nominalna objętość 10 ml) fiolki bortezomibu musi zostać dokładnie rozpuszczona w 1,4 ml 9 mg/ml (0,9%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań za pomocą strzykawki odpowiedniej wielkości bez konieczności usuwania korka fiolki. Rozpuszczanie liofilizowanego proszku trwa krócej niż 2 minuty. Po rozpuszczeniu każdy ml roztworu zawiera 2,5 mg bortezomibu. Rozpuszczony roztwór jest przezroczysty i bezbarwny, a jego ostateczne pH wynosi od 4 do 7.

CHPL leku Vortemyel, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,5 mg

Dane farmaceutyczne

Przed podaniem roztwór należy skontrolować wzrokowo w kierunku wytrącenia się precypitatu lub zmiany zabarwienia. W przypadku zauważenia jakiegokolwiek przebarwienia lub wytrącania się precypitatu, roztwór należy wyrzucić. Usuwanie leku Produkt Vortemyel jest przeznaczony do jednorazowego użytku. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.