Oksodotreotyd lutetu (177Lu) -przedawkowanie substancji

CHPL leku Lutathera, roztwór do infuzji, 370 mbq/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Lutathera 370 MBq/ml roztwór do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 ml roztworu zawiera 370 MBq lutetu oksodotreotydu ( 177 Lu) w dniu i godzinie kalibracji. Całkowita aktywność produktu leczniczego w jednodawkowej fiolce wynosi 7 400 MBq w dniu i godzinie infuzji. Biorąc pod uwagę stałą aktywność wolumetryczną 370 MBq/ml w dniu i godzinie kalibracji, każda fiolka zawiera objętość w zakresie od 20,5 do 25,0 ml roztworu w celu zapewnienia wymaganej aktywności w dniu i godzinie infuzji. Cechy fizyczne Okres półtrwania lutetu-177 wynosi 6,647 dni. Lutet-177 ulega rozpadowi, któremu towarzyszy emisja cząstek β - , do stabilnego hafnu-177 z najliczniej występującymi cząstkami β - (79.3%) o maksymalnej energii 0,498 MeV. Średnia energia cząstek beta wynosi w przybliżeniu 0,13 MeV. Rozpadowi towarzyszy również promieniowanie gamma o niskiej energii wynoszące przykładowo 113 keV (6,2%) i 208 keV (11%).

CHPL leku Lutathera, roztwór do infuzji, 370 mbq/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Substancje pomocnicze o znanym działaniu Jeden ml roztworu zawiera maksymalnie 0,14 mmol (3,2 mg) sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do infuzji. Przezroczysty, bezbarwny lub jasno żółty roztwór.

CHPL leku Lutathera, roztwór do infuzji, 370 mbq/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Lutathera jest przeznaczony do leczenia nieoperacyjnych lub z przerzutami, postępujących, dobrze zróżnicowanych (G1 i G2) guzów neuroendokrynnych trzustki i przewodu pokarmowego ( ang. gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors , GEP-NETs) z ekspresją receptorów somatostatyny u dorosłych.

CHPL leku Lutathera, roztwór do infuzji, 370 mbq/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Ważne instrukcje dotyczące bezpieczeństwa stosowania Produkt leczniczy Lutathera powinien być podawany wyłącznie przez osoby upoważnione do obchodzenia się z preparatami radiofarmaceutycznymi w wyznaczonych warunkach klinicznych (patrz punkt 6.6) i po przeprowadzeniu oceny przez lekarza posiadającego odpowiednie przygotowanie. Identyfikacja pacjenta Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Lutathera, obrazowanie receptorów somatostatyny (za pomocą scyntygrafii lub tomografii pozytonowej [PET]) musi potwierdzić nadekspresję takich receptorów w tkance guza z wychwytem guza co najmniej równym prawidłowemu wychwytowi w wątrobie. Dawkowanie Dorośli Zalecany schemat leczenia produktem leczniczym Lutathera u dorosłych obejmuje 4 infuzje po 7 400 MBq każda. Zalecany odstęp pomiędzy każdym podaniem wynosi 8 tygodni (±1 tydzień).

CHPL leku Lutathera, roztwór do infuzji, 370 mbq/ml

Dawkowanie

Informacje o modyfikacjach dawki w ramach postępowania z ciężkimi lub nieakceptowalnymi działaniami niepożądanymi leku podano w odpowiednim punkcie niżej. Roztwór aminokwasów W celu ochrony nerek roztwór aminokwasów zawierający L-lizynę i L-argininę należy podawać dożylnie przez 4 godziny (patrz skład w Tabelach 1 i 2). Infuzję roztworu aminokwasów należy rozpocząć na 30 minut przed rozpoczęciem infuzji produktu leczniczego Lutathera. Preferowaną metodą postępowania jest infuzja roztworu aminokwasów i produktu Lutathera przez oddzielny dostęp dożylny, każdy na innym ramieniu pacjenta. Jeśli jednak założenie dwóch linii dożylnych nie jest możliwe z uwagi na słaby dostęp dożylny lub preferencje obowiązujące w danej instytucji/warunki kliniczne, roztwór aminokwasów i produktu leczniczego Lutathera może być podawany we wlewie przez tę samą linię infuzyjną wyposażoną w zawór trójdrożny, uwzględniając prędkość przepływu i utrzymanie dostępu żylnego.

CHPL leku Lutathera, roztwór do infuzji, 370 mbq/ml

Dawkowanie

Nie należy zmniejszać dawki roztworu aminokwasów, nawet w przypadku podawania zmniejszonej dawki produktu leczniczego Lutathera. Roztwór aminokwasów zawierający tylko L-lizynę i L-argininę w ilościach podanych w Tabeli 1 uważa się za produkt leczniczy z wyboru w związku z mniejszą całkowitą objętością do podania i mniejszą osmolalnością. Roztwór aminokwasów może być przygotowany jako produkt złożony, zgodnie z dobrą praktyką szpitalną przygotowywania sterylnych produktów leczniczych oraz zgodnie ze składem podanym w Tabeli 1. Tabela 1 Skład złożonego roztworu aminokwasów

CHPL leku Lutathera, roztwór do infuzji, 370 mbq/ml

Dawkowanie

Związek	Ilość
L-lizyna HCl	25 g*
L-arginina HCl	25 g**
Chlorek sodu 9 mg/ml (0,9%), roztwór do infuzji lub woda do wstrzykiwań	1 l
*co odpowiada 20,0 g L-lizyny**co odpowiada 20,7 g L-argininy

CHPL leku Lutathera, roztwór do infuzji, 370 mbq/ml

Dawkowanie

Alternatywnie można zastosować dostępne w sprzedaży roztwory aminokwasów, jeśli są zgodne ze specyfikacją opisaną w Tabeli 2. Tabela 2 Specyfikacja dostępnych w sprzedaży roztworów aminokwasów

CHPL leku Lutathera, roztwór do infuzji, 370 mbq/ml

Dawkowanie

Charakterystyka	Specyfikacja
L-lizyna HCl	Od 18 do 25 g*
L-arginina HCl	Od 18 do 25 g**
Objętość	Od 1 l do 2 l
Osmolalność	<1 200 mOsmol/kg
* co odpowiada 14,4-20 g L-lizyny**co odpowiada 14,9-20,7 g L-argininy

CHPL leku Lutathera, roztwór do infuzji, 370 mbq/ml

Dawkowanie

Monitorowanie leczenia Przed każdym podaniem i podczas leczenia produktem Lutathera wymagane jest przeprowadzanie testów laboratoryjnych oceniających stan pacjenta i dostosowujących w razie potrzeby protokół terapeutyczny (dawkę, odstępy pomiędzy kolejnymi infuzjami i liczbę infuzji) (patrz Tabela 3). Badania laboratoryjne konieczne do przeprowadzenia przed każdą infuzją jako minimum obejmują:  Badania hematologiczne (stężenie hemoglobiny [Hb], liczbę białych krwinek z rozmazem, liczbę płytek krwi)  Czynność nerek (stężenie kreatyniny w surowicy i klirens kreatyniny wyliczone według wzoru Cockcrofta-Gaulta)  Ocenę parametrów biochemicznych czynności wątroby (aktywność aminotransferazy alaninowej [ALT], aminotransferazy asparaginianowej [AST], stężenie albumin surowicy, międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) i stężenie bilirubiny) Te badania laboratoryjne należy wykonywać co najmniej raz w ciągu 2-4 tygodni przed podaniem i wkrótce po podaniu produktu leczniczego Lutathera.

CHPL leku Lutathera, roztwór do infuzji, 370 mbq/ml

Dawkowanie

Ponadto zaleca się przeprowadzanie tych badań co 4 tygodnie przez co najmniej 3 miesiące po ostatniej infuzji produktu leczniczego Lutathera, a następnie co 6 miesięcy, aby móc wykryć ewentualne odległe działania niepożądane (patrz punkt 4.8). Dawkowanie może wymagać modyfikacji na podstawie wyników tych badań (patrz Tabela 3). Modyfikacja dawki Postępowanie z ciężkimi lub nieakceptowalnymi działaniami niepożądanymi może wymagać czasowego przerwania podawania leku (wydłużenia odstępu pomiędzy dawkami z 8 tygodni maksymalnie do 16 tygodni), zmniejszenia dawki lub zakończenia leczenia produktem Lutathera (patrz Tabela 3 i Ilustracja 1). Tabela 3 Zalecane modyfikacje dawki produktu Lutathera z powodu działań niepożądanych

CHPL leku Lutathera, roztwór do infuzji, 370 mbq/ml

Dawkowanie

Działanie niepożądane	Nasilenie działania niepożądanego	Modyfikacja dawki
Małopłytkowość	Pierwszy epizod:Stopień 2 (płytki krwi < 75 - 50 x 109/l)Stopień 3 (płytki krwi < 50 - 25 x 109/l)Stopień 4 (płytki krwi < 25 x 109/l)	Wstrzymać podanie dawki aż do całkowitego lub częściowego ustąpienia (stopień 0 do 1).Wznowić podawanie produktu Lutathera w dawce 3 700 MBq (100 mCi) u pacjentów z całkowitym lub częściowym ustąpieniem działania niepożądanego. Jeśli podanie zmniejszonej dawki nie spowoduje małopłytkowości stopnia 2, 3 lub 4, należy podać produkt Lutathera w dawce 7 400 MBq (200 mCi) przy kolejnym podaniu.Należy trwale zakończyć leczenie produktem Lutathera w przypadku wystąpienia małopłytkowości stopnia 2 lub większegowymagającej zastosowania odstępu między dawkami dłuższego niż 16 tygodni.
Nawrót działania niepożądanego w stopniu 2, 3 lub 4	Trwale zakończyć leczenie produktem Lutathera.
Niedokrwistość i neutropenia	Pierwszy epizod niedokrwistości: Stopień 3 (Hb < 8,0 g/dl) ; wskazana transfuzjaStopień 4 (następstwa zagrażające życiu)Pierwszy epizod neutropenii: Stopień 3 (bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych (ANC) < 1,0 – 0,5 x 109/l)Stopień 4 (ANC < 0,5 x 109/l)	Wstrzymać podanie dawki aż do całkowitego lub częściowego ustąpienia (stopień 0, 1 lub 2).Wznowić podawanie produktu Lutathera w dawce 3 700 MBq (100 mCi) u pacjentów z całkowitym lub częściowym ustąpieniem działania niepożądanego. Jeśli podanie zmniejszonej dawki nie spowoduje niedokrwistości lub neutropenii stopnia 3 lub 4, należy podać produkt Lutathera w dawce 7 400 MBq (200 mCi) przy kolejnym podaniu.Należy trwale zakończyć leczenie produktem Lutathera w przypadku wystąpienia niedokrwistości lub neutropenii stopnia 3 lub większego wymagających zastosowania odstępu między dawkami dłuższego niż16 tygodni.
Nawrót działania niepożądanego w stopniu 3 lub 4	Trwale zakończyć leczenie produktem Lutathera.

CHPL leku Lutathera, roztwór do infuzji, 370 mbq/ml

Dawkowanie

Nefrotoksyczność	Pierwszy epizod:masę ciała.	Wstrzymać podanie dawki aż do ustąpienia lub powrotu do wartości początkowych.Wznowić podawanie produktu Lutathera w dawce 3 700 MBq (100 mCi) u pacjentów z ustąpieniem działania niepożądanego lub powrotem do stanu początkowego. Jeśli podanie zmniejszonej dawki nie spowoduje toksycznego działania na nerki, należy podać produkt Lutathera w dawce 7 400 MBq(200 mCi) przy kolejnym podaniu.Trwale zakończyć podawanie produktu Lutathera z powodu toksycznych działań na nerki wymagających zastosowania odstępu między dawkami dłuższego niż 16 tygodni.
Nawracająca nefrotoksyczność	Trwale zakończyć podawanie produktu Lutathera.
Hepatotoksyczność	Pierwszy epizod:INR >1,5	Wstrzymać podanie dawki aż do ustąpienia lub powrotu do wartości początkowych.Wznowić podawanie produktu Lutathera w dawce 3 700 MBq (100 mCi) u pacjentów z ustąpieniem działania niepożądanego lub powrotem do stanu początkowego. Jeśli podanie zmniejszonej dawki nie spowoduje toksycznego działania na wątrobę, podać produkt Lutathera w dawce 7 400 MBq (200 mCi) przy kolejnym podaniu.Trwale zakończyć podawanie produktu Lutathera z powodu toksycznych działań nawątrobę wymagających zastosowania odstępu między dawkami dłuższego niż 16 tygodni.
Nawracająca hepatotoksyczność	Trwale zakończyć podawanie produktu Lutathera.
Każde inne działanie niepożądane1stopnia 3 lubstopnia 4 według CTCAE*	Pierwszy epizod stopnia 3 lub 4	Wstrzymać podanie dawki aż do całkowitego lub częściowego ustąpienia (stopień 0 do 2).Wznowić podawanie produktu Lutathera w dawce 3 700 MBq (100 mCi) u pacjentów z całkowitym lub częściowym ustąpieniem działania niepożądanego. Jeśli podanie zmniejszonej dawki nie spowoduje działania toksycznego stopnia 3 lub 4, należy podać produkt Lutathera w dawce 7 400 MBq(200 mCi) przy kolejnym podaniu.Trwale zakończyć podawanie produktu Lutathera z powodu działania niepożądanego stopnia 3 lub większego, wymagającego zastosowania odstępu między dawkamidłuższego niż 16 tygodni.
Nawrót działania w stopniu 3 lub 4	Trwale zakończyć podawanie produktu Lutathera.
1 Nie ma konieczności modyfikacji dawki z powodu toksycznych działań hematologicznych stopnia 3 lub stopnia 4 tylko z powodu limfopenii.* CTCAE: Standardowe Kryteria Terminologiczne Działań Niepożądanych National Cancer Institute

CHPL leku Lutathera, roztwór do infuzji, 370 mbq/ml

Dawkowanie

• Klirens kreatyniny poniżej 40 ml/min; obliczony za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta w oparciu o faktyczną masę ciała lub • Zwiększenie względem początkowego stężenia kreatyniny w surowicy o 40% lub • Zmniejszenie względem początkowego klirensu kreatyniny o 40%; obliczony za pomocą wzoru Cockcrofta- Gaulta w oparciu o faktyczną • Bilirubinemia przekraczająca 3-krotność górnej granicy normy (stopnia 3 lub 4) lub • Stężenie albumin w surowicy krwi mniejsze niż 30 g/l z Ilustracja 1 Przegląd instrukcji modyfikacji dawki

CHPL leku Lutathera, roztwór do infuzji, 370 mbq/ml

Dawkowanie

CHPL leku Lutathera, roztwór do infuzji, 370 mbq/ml

Dawkowanie

DMT: Toksyczność powodująca modyfikację dawki Inne przyczyny, dla których należy rozważyć przerwanie podawania produktu Lutathera obejmują wystąpienie innej choroby w trakcie leczenia (np. zakażenia układu moczowego), która w opinii lekarza mogłaby zwiększyć ryzyko związane z podaniem produktu Lutathera i która może ustąpić lub ustabilizować się umożliwiając wznowienie leczenia; lub rozległa interwencja chirurgiczna, w przypadku której leczenie należy wstrzymać na 12 tygodni od daty wykonania zabiegu. Szczególne populacje pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z wieku 65 lat i starszych, ponieważ doświadczenie kliniczne nie wskazuje różnic w odpowiedzi pomiędzy starszymi i młodszymi pacjentami. Niemniej ponieważ u starszych pacjentów (w wieku ≥ 70 lat) opisano zwiększone ryzyko toksyczności hematologicznej, zaleca się ścisłą obserwację umożliwiającą niezwłoczną zmianę dawki (DMT) w tej populacji pacjentów.

CHPL leku Lutathera, roztwór do infuzji, 370 mbq/ml

Dawkowanie

Zaburzenia czynności nerek Ze względu na możliwość zwiększonego narażenia na promieniowanie jonizujące u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek konieczne jest dokładne rozważenie dawki radioaktywności, jaka ma być podana. Nie badano profilu farmakokinetycznego ani bezpieczeństwa stosowania lutetu oksodotreotydu ( 177 Lu) u pacjentów z wyjściowymi ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min wyliczony według wzoru Cockcrofta-Gaulta) lub schyłkową niewydolnością nerek. Leczenie produktem leczniczym Lutathera u pacjentów z niewydolnością nerek i klirensem kreatyniny < 30 ml/min jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Nie zaleca się leczenia produktem Lutathera pacjentów z wyjściowym klirensem kreatyniny < 40 ml/min (obliczonym za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta). Nie zaleca się dostosowania dawki u pacjentów z wyjściowymi zaburzeniami czynności nerek i klirensem kreatyniny ≥ 40 ml/min.

CHPL leku Lutathera, roztwór do infuzji, 370 mbq/ml

Dawkowanie

Ponieważ jednak wiadomo, że ten produkt leczniczy jest wydalany głównie przez nerki, w trakcie leczenia należy częściej monitorować czynność nerek, ponieważ ci pacjenci mogą być narażeni na większe ryzyko wystąpienia działań toksycznych. Dodatkowe informacje dotyczące leczenia pacjentów z toksycznymi działaniami na nerki patrz Tabela 3 w punkcie 4.2 i 4.4. Zaburzenia czynności wątroby Ze względu na możliwość zwiększonego narażenia na promieniowanie jonizujące u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby konieczne jest dokładne rozważenie dawki radioaktywności, jaka ma być podana. Nie badano profilu farmakokinetycznego i bezpieczeństwa lutetu oksodotreotydu ( 177 Lu) u pacjentów z wyjściowymi ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej > 3-krotność górnej granicy normy, niezależnie od poziomu AST).

CHPL leku Lutathera, roztwór do infuzji, 370 mbq/ml

Dawkowanie

Pacjenci z wyjściowymi zaburzeniami czynności wątroby ze stężeniem bilirubiny całkowitej >3-krotności górnej granicy normy lub z albuminemią <30 g/l i INR >1,5 powinni być leczeni produktem Lutathera wyłącznie po dokonaniu starannej oceny stosunku korzyści do ryzyka. Nie zaleca się dostosowywania dawki u pacjentów z wyjściowymi łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Dodatkowe informacje dotyczące leczenia pacjentów z toksycznymi działaniami na wątrobę patrz Tabela 3 punkt 4.2 i punkt 4.4. Dzieci i młodzież Stosowanie produktu leczniczego Lutathera u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniu GEP-NET (z wyjątkiem nerwiaka zarodkowego [ang. neuroblastoma ], nerwiaka zarodkowego zwojowego [ang. neuroganglioblastoma ] i guza chromochłonnego [ang. pheochromocytoma ]). Sposób podawania Produkt leczniczy Lutathera jest przeznaczony do stosowania dożylnego. Jest to gotowy do stosowania preparat radiofarmaceutyczny do jednorazowego użycia.

CHPL leku Lutathera, roztwór do infuzji, 370 mbq/ml

Dawkowanie

Instrukcja podawania Zalecaną dawkę można podać metodą grawitacyjną, metodą z użyciem pompy perystaltycznej lub pompy strzykawkowej. Osoby z fachowego personelu medycznego prowadzące leczenie pacjenta mogą wykorzystać inne metody podania, uznawane za odpowiednie i bezpieczne, zwłaszcza, jeśli konieczne jest zmniejszenie dawki. Stosując metodę grawitacyjną lub pompę perystaltyczną produkt leczniczy Lutathera należy podawać w infuzji bezpośrednio z oryginalnego pojemnika. Metodę z użyciem pompy perystaltycznej lub pompy strzykawkowej należy stosować podając zmniejszoną dawkę produktu leczniczego Lutathera po modyfikacji dawki z powodu działania niepożądanego (patrz Tabela 3 w punkcie 4.2). Zastosowanie metody grawitacyjnej do podania zmniejszonej dawki produktu Lutathera może spowodować podanie nieprawidłowej objętości produktu leczniczego Lutathera, jeśli dawka nie zostanie dostosowana przed podaniem.

CHPL leku Lutathera, roztwór do infuzji, 370 mbq/ml

Dawkowanie

Należy uwzględnić środki ochrony radiologicznej dotyczące bezpieczeństwa niezależnie od wybranej metody podania (patrz punkt 6.6). W poniższej tabeli podsumowano całą procedurę podawania produktu leczniczego Lutathera: Tabela 4 Procedura podania produktu leczniczego przeciwwymiotnego, roztworu aminokwasów i produktu leczniczego Lutathera

CHPL leku Lutathera, roztwór do infuzji, 370 mbq/ml

Dawkowanie

Podane produkty lecznicze	Czas rozpoczęcia (min)	Szybkość infuzji (ml/h)	Czas trwania
Produkt leczniczy przeciwwymiotny	Co najmniej 30 minut przed podaniem roztworu aminokwasów	Zgodnie z informacją o produkcie	Zgodnie z informacją o produkcie
Roztwór aminokwasów, przygotowany odręcznie (1 l) lub dostępny w sprzedaży (od 1 l do 2 l)	0	250 – 500 w zależności od objętości	4 godziny
Produkt leczniczy Lutathera z roztworem chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań	30	Maksymalnie 400	30 ±10 minut

CHPL leku Lutathera, roztwór do infuzji, 370 mbq/ml

Dawkowanie

Instrukcja dotycząca metody przygotowania i metod podania dożylnego, patrz punkt 12. Zalecenia w przypadku wynaczynienia, patrz punkt 4.4.

CHPL leku Lutathera, roztwór do infuzji, 370 mbq/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Stwierdzona lub podejrzewana ciąża lub gdy nie można wykluczyć ciąży (patrz punkt 4.6).  Pacjenci z niewydolnością nerek z klirensem kreatyniny < 30 ml/min

CHPL leku Lutathera, roztwór do infuzji, 370 mbq/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Indywidualna ocena stosunku korzyści do ryzyka W przypadku każdego pacjenta narażenie na promieniowanie musi być uzasadnione prawdopodobną korzyścią. W każdym przypadku należy podać możliwie najmniejszą dawkę promieniowania, która pozwoli uzyskać wymagane działanie terapeutyczne. Biorąc pod uwagę mechanizm działania i profil tolerancji produktu leczniczego Lutathera nie zaleca się rozpoczynania leczenia u pacjentów z negatywnymi lub mieszanymi zmianami trzewnymi pod względem obecności receptorów dla somatostatyny, zgodnie z wynikami obrazowania w kierunku receptora somatostatyny. Mielosupresja Z uwagi na potencjalne wystąpienie hematologicznych działań niepożądanych należy kontrolować morfologię krwi przed rozpoczęciem leczenia i przed podaniem każdej dawki produktu leczniczego Lutathera podczas leczenia oraz do ustąpienia wszelkich ewentualnych działań toksycznych (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Lutathera, roztwór do infuzji, 370 mbq/ml

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci z zaburzeniami czynności szpiku kostnego oraz pacjenci, którzy otrzymali wcześniej chemioterapię lub teleradioterapię (obejmującą ponad 25% szpiku kostnego) mogą podlegać większemu ryzyku toksycznych działań hematologicznych podczas leczenia produktem Lutathera. Nie zaleca się leczenia pacjentów z ciężkimi zaburzeniami hematologicznymi przed rozpoczęciem leczenia i podczas leczenia (np. Hb < 4,9 mmol/l lub 8 g/dl, płytki krwi < 75 x 10 9 /l lub leukocyty < 2 x 10 9 /l), chyba, że zaburzenia są spowodowane wyłącznie limfopenią. Zespół mielodysplastyczny i ostra białaczka Późne wystąpienie zespołu mielodysplastycznego (MDS) i ostrej białaczki (AL) obserwowano po leczeniu produktem leczniczym Lutathera (patrz punkt 4.8), występujące po około 29 miesiącach (9 – 45) w przypadku MDS i po 55 miesiącach (32 - 125) w przypadku AL po pierwszej infuzji produktu leczniczego Lutathera. Nie jest znana etiologia wtórnych nowotworów szpiku kostnego związanych z leczeniem (t-MNs).

CHPL leku Lutathera, roztwór do infuzji, 370 mbq/ml

Specjalne środki ostrozności

Sugeruje się, że czynniki takie jak wiek > 70 lat, zaburzenia czynności nerek, cytopenie przed rozpoczęciem leczenia, liczba wcześniejszych terapii, wcześniejsze narażenie na produkty lecznicze chemioterapeutyczne (szczególnie produkty lecznicze alkilujące) i wcześniejsza radioterapia stanowią potencjalne ryzyko i (lub) czynniki prognostyczne MDS lub AL. Toksyczny wpływ na nerki Ponieważ lutetu oksodotreotyd ( 177 Lu) jest niemal wyłącznie usuwany przez nerki, konieczne jest jednoczesne podawanie roztworu aminokwasów zawierającego aminokwasy L-lizynę i L-argininę. Roztwór aminokwasów przyczyni się do zmniejszenia ponownego wchłaniania lutetu oksodotreotydu ( 177 Lu) przez kanaliki proksymalne, powodując istotne zmniejszenie dawki pochłoniętej przez nerki (patrz punkt 4.2). Po podaniu zalecanego roztworu aminokwasów w infuzji trwającej 4 godziny, zgłaszano średnie zmniejszenie narażenia na promieniowanie jonizujące w nerkach wynoszące około 47%.

CHPL leku Lutathera, roztwór do infuzji, 370 mbq/ml

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów należy zachęcić do utrzymywania stanu nawodnienia i częstego oddawania moczu przed, w dniu infuzji i w kolejnym dniu po podaniu produktu leczniczego Lutathera (np. picie 1 szklanki wody co godzinę). Czynność nerek oznacza się za pomocą stężenia kreatyniny w surowicy i należy oceniać wyliczony klirens kreatyniny za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta przed rozpoczęciem leczenia, w jego trakcie i co najmniej przez pierwszy rok po leczeniu (patrz punkt 4.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek na początku leczenia lub z anomaliami układu moczowego mogą podlegać zwiększonemu ryzyku działań toksycznych z powodu zwiększonego narażenia na napromienianie (patrz punkt 4.2). U pacjentów z klirensem kreatyniny < 50 ml/min należy także uwzględnić zwiększone ryzyko przemijającej hiperkaliemii z powodu podania roztworu aminokwasów (patrz Ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące jednoczesnego podawania roztworu aminokwasów o ochronnym działaniu na nerki).

CHPL leku Lutathera, roztwór do infuzji, 370 mbq/ml

Specjalne środki ostrozności

Toksyczne działanie na wątrobę Ponieważ u wielu pacjentów kierowanych do leczenia produktem leczniczym Lutathera występują przerzuty do wątroby, u pacjentów często mogą występować zmiany w parametrach biochemicznych czynności wątroby przed leczeniem. Pacjenci z przerzutami do wątroby lub istniejącymi wcześniej zaawansowanymi zaburzeniami czynności wątroby mogą podlegać zwiększonemu ryzyku działań toksycznych na wątrobę z powodu ekspozycji na promieniowanie. Dlatego zaleca się monitorowanie aktywności ALT, AST, stężenia bilirubiny, albumin w surowicy oraz wartości INR podczas leczenia (patrz punkt 4.2). Nadwrażliwość W okresie po wprowadzeniu do obrotu u pacjentów leczonych produktem leczniczym Lutathera zgłaszano przypadki reakcji nadwrażliwości (w tym pojedyncze zdarzenia obrzęku naczynioruchowego) (patrz punkt 4.8). W przypadku wystąpienia ciężkich reakcji nadwrażliwości trwającą infuzję produktu leczniczego Lutathera należy natychmiast zakończyć.

CHPL leku Lutathera, roztwór do infuzji, 370 mbq/ml

Specjalne środki ostrozności

Należy zapewnić natychmiastowy dostęp do odpowiednich produktów leczniczych i sprzętu niezbędnego w postępowaniu z takimi reakcjami. Nudności i wymioty Aby zapobiec nudnościom i wymiotom związanym z leczeniem na co najmniej 30 minut przed rozpoczęciem infuzji roztworu aminokwasów należy podać w bolusie dożylnym produkt leczniczy przeciwwymiotny, aby osiągnąć pełną skuteczność przeciwwymiotną produktu (patrz punkt 4.2). Jednoczesne stosowanie analogów somatostatyny Somatostatyna i jej analogi wiążą się kompetycyjnie z receptorami somatostatyny i mogą zakłócać skuteczność produktu leczniczego Lutathera (patrz punkt 4.5). Neuroendokrynny przełom hormonalny Przełom związany z nadmiernym uwolnieniem hormonów lub substancji biologicznie czynnych może nastąpić po leczeniu produktem leczniczym Lutathera, dlatego w niektórych przypadkach należy brać pod uwagę obserwację pacjentów (np. pacjentów z niedostateczną kontrolą farmakologiczną objawów) poprzez ich pozostanie w szpitalu przez noc.

CHPL leku Lutathera, roztwór do infuzji, 370 mbq/ml

Specjalne środki ostrozności

W niektórych przypadkach przełomów hormonalnych zalecane leczenie obejmuje: duże dawki podawanych dożylnie analogów somatostatyny, płynoterapię dożylną, kortykosteroidy i skorygowanie zaburzeń elektrolitowych u pacjentów z biegunką i (lub) wymiotami. Zespół rozpadu guza Zgłaszano przypadki wystąpienia zespołu rozpadu guza po terapii produktami leczniczymi zawierającymi lutet-177. Pacjenci z niewydolnością nerek i dużą łączną objętością guzów mogą być w grupie podwyższonego ryzyka i w ich przypadku należy zachować większą ostrożność. Należy ocenić czynność nerek oraz równowagę elektrolitową w punkcie wyjściowym oraz w trakcie leczenia. Zasady ochrony radiologicznej Pacjenci leczeni produktem leczniczym Lutathera powinni być izolowani od innych osób podczas podawania i do czasu osiągnięcia limitów promieniowania określonych przez obowiązujące przepisy, zwykle w ciągu 4-5 godzin od podania produktu leczniczego.

CHPL leku Lutathera, roztwór do infuzji, 370 mbq/ml

Specjalne środki ostrozności

Osoba z fachowego personelu medycznego powinna określić, kiedy pacjent może opuścić kontrolowany obszar szpitala, tj. kiedy narażenie na promieniowanie jonizujące osób trzecich nie przekracza limitów określonych w przepisach. Po podaniu produktu leczniczego Lutathera pacjent powinien być zachęcany do utrzymywania stanu nawodnienia i częstego oddawania moczu przed, w dniu podania i w kolejnym dniu po podaniu produktu leczniczego Lutathera (np. picie 1 szklanki wody co godzinę) w celu ułatwienia usuwania. Ponadto należy zalecić pacjentowi codzienne wypróżnienia, a w razie potrzeby użycie środka o działaniu przeczyszczającym. Mocz i kał należy usuwać zgodnie z krajowymi zarządzeniami. Pod warunkiem, że skóra pacjenta nie została zanieczyszczona, np. w wyniku przecieku zestawu do infuzji lub nietrzymania moczu, nie przewiduje się skażenia skóry i treści wymiocin.

CHPL leku Lutathera, roztwór do infuzji, 370 mbq/ml

Specjalne środki ostrozności

Niemniej zaleca się, aby podczas standardowej opieki lub badań z użyciem wyrobów medycznych lub innych instrumentów, które mają kontakt ze skórą (np. elektrokardiogram [EKG]), stosować podstawowe środki ostrożności takie jak noszenie rękawiczek, instalacja materiału-elektrody przed rozpoczęciem infuzji radiofarmaceutyku, zmiana materiału-elektrody po pomiarze oraz na koniec monitorowanie radioaktywności sprzętu po użyciu. Zanim pacjent zostanie wypisany ze szpitala należy przekazać pacjentowi zasady niezbędnej ochrony przed promieniowaniem podczas kontaktów z członkami tego samego gospodarstwa domowego i ogółem społeczeństwa oraz ogólne środki ostrożności, których pacjent powinien przestrzegać podczas codziennych czynności po leczeniu (podanych w kolejnym akapicie i w ulotce załączonej do opakowania) w celu ograniczenia do minimum ekspozycji innych osób na promieniowanie.

CHPL leku Lutathera, roztwór do infuzji, 370 mbq/ml

Specjalne środki ostrozności

Po każdym podaniu należy wziąć pod uwagę następujące zalecenia ogólne, a także procedury i regulacje obowiązujące na szczeblu krajowym, lokalnym i w danej instytucji:  W ciągu 7 dni należy unikać bliskich kontaktów (w odległości mniejszej niż 1 metr) z innymi osobami.  W przypadku dzieci i (lub) kobiet w ciąży bliski kontakt (w odległości mniejszej niż 1 metr) należy ograniczyć do czasu poniżej 15 minut na dobę przez 7 dni.  Pacjenci powinni spać w oddzielnej sypialni niż inne osoby przez 7 dni.  Pacjenci nie powinni spać w tej samej sypialni z dziećmi i (lub) kobietami w ciąży przez 15 dni. Zalecane pomiary w przypadku wynaczynienia Należy nosić jednorazowe rękawice ochronne. Infuzję produktu leczniczego należy niezwłocznie przerwać i usunąć urządzenie do podawania (cewnik itp.). Należy poinformować lekarza medycyny nuklearnej i farmaceutę szpitalnego.

CHPL leku Lutathera, roztwór do infuzji, 370 mbq/ml

Specjalne środki ostrozności

Wszystkie materiały urządzeń do podawania powinny być zatrzymane w celu pomiaru aktywności resztkowej i aktywności rzeczywiście podanej oraz na koniec należy określić dawkę pochłoniętą. Obszar wynaczynienia należy zaznaczyć niezmywalnym markerem i, jeśli możliwe, wykonać zdjęcie. Ponadto zaleca się zapisanie godziny wynaczynienia i szacunkowej objętości wynaczynienia. Aby kontynuować infuzję produktu leczniczego Lutathera, konieczne jest użycie nowego cewnika, jeśli możliwe, założonego w żyle w drugim ramieniu. Jeśli nastąpiło wynaczynienie, nie wolno podawać żadnego innego produktu leczniczego w tym samym miejscu. W celu przyspieszenia rozproszenia produktu leczniczego i zapobieżenia zaleganiu w tkance zaleca się zwiększenie przepływu krwi poprzez uniesienie danego ramienia. Zależnie od przypadku można rozważyć odessanie wynaczynionego płynu, wstrzyknięcie roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań w celu przepłukania, założenie ciepłego kompresu lub podkładki ogrzewającej w miejscu podania infuzji w celu przyspieszenia rozszerzenia naczyń.

CHPL leku Lutathera, roztwór do infuzji, 370 mbq/ml

Specjalne środki ostrozności

Należy leczyć objawy, szczególnie stan zapalny i (lub) ból. Zależnie od sytuacji lekarz medycyny nuklearnej powinien poinformować pacjenta o ryzyku związanym z obrażeniami powstałymi w wyniku wynaczynienia i przekazać wskazówki odnośnie potencjalnego leczenia i niezbędnej obserwacji. Obszar wynaczynienia należy monitorować do czasu wypisania pacjenta ze szpitala. Zależnie od nasilenia taki przypadek należy zgłosić jako działanie niepożądane. Pacjenci z nietrzymaniem moczu Podczas pierwszych 2 dni po podaniu tego produktu leczniczego należy stosować specjalne środki ostrożności w przypadku pacjentów z nietrzymaniem moczu, aby uniknąć rozprzestrzenienia skażenia radioaktywnego. Obejmuje to konieczność właściwego postępowania z wszelkimi materiałami, które mogły być skażone moczem. Pacjenci z przerzutami do mózgu Brak danych dotyczących skuteczności u pacjentów ze znanymi przerzutami do mózgu, dlatego należy indywidualnie oceniać stosunek korzyści do ryzyka u tych pacjentów.

CHPL leku Lutathera, roztwór do infuzji, 370 mbq/ml

Specjalne środki ostrozności

Wtórne nowotwory złośliwe Narażenie na promieniowanie jonizujące wiąże się z możliwością wywołania i rozwoju nowotworu, a także wad wrodzonych. Dawka promieniowania wynikająca z ekspozycji terapeutycznej może powodować większą częstość występowania nowotworu i mutacji. We wszystkich przypadkach niezbędne jest upewnienie się, że ryzyko wynikające z ekspozycji jest mniejsze niż wynikające z samej choroby. Inni pacjenci z czynnikami ryzyka Pacjenci zgłaszający się z którymkolwiek z wymienionych poniżej stanów są bardziej podatni na wystąpienie działań niepożądanych. Dlatego zaleca się częstsze monitorowanie tych pacjentów podczas leczenia. W przypadku wystąpienia działań toksycznych wymagających modyfikacji dawki, patrz Tabela 3.  Przerzuty do kości;  Stosowanie wcześniej onkologicznego leczenia radiometabolicznego związkami radiojodu ( 131 I) lub jakiegokolwiek innego leczenia z użyciem nieosłoniętych źródeł promieniotwórczości;  Występowanie w wywiadzie innych nowotworów złośliwych, chyba, że pacjenta uznaje się za osobę w remisji choroby od co najmniej 5 lat.

CHPL leku Lutathera, roztwór do infuzji, 370 mbq/ml

Specjalne środki ostrozności

Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Należy zalecić pacjentkom w wieku rozrodczym stosowanie skutecznej antykoncepcji podczas leczenia i przez 7 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki produktu leczniczego Lutathera (patrz punkt 4.6). Pacjentom, których partnerki są w wieku rozrodczym należy zalecić stosowanie skutecznej antykoncepcji podczas leczenia i przez 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki produktu leczniczego Lutathera (patrz punkt 4.6). Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące jednoczesnego podawania roztworu aminokwasów o działaniu ochronnym na nerki Hiperkaliemia U pacjentów otrzymujących argininę i lizynę może wystąpić przejściowe zwiększenie stężenia potasu w surowicy, które zazwyczaj powraca do normy w ciągu 24 godzin od rozpoczęcia infuzji aminokwasów. Pacjenci ze zmniejszonym klirensem kreatyniny mogą być narażeni na większe ryzyko wystąpienia przejściowej hiperkaliemii (patrz „Toksyczny wpływ na nerki” w punkcie 4.4).

CHPL leku Lutathera, roztwór do infuzji, 370 mbq/ml

Specjalne środki ostrozności

Stężenie potasu w surowicy należy oznaczyć przed każdym podaniem roztworu aminokwasów. W przypadku hiperkaliemii należy sprawdzić u pacjenta występowanie w wywiadzie hiperkaliemii i jednocześnie stosowane produkty lecznicze. Hiperkaliemię należy odpowiednio skorygować przed rozpoczęciem infuzji. W przypadku współistniejącej, klinicznie istotnej hiperkaliemii, przed rozpoczęciem infuzji roztworu aminokwasów konieczne jest wykonanie drugiego oznaczenia, które potwierdzi, że hiperkaliemia została skorygowana. Pacjenta należy ściśle monitorować pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów hiperkaliemii, np. duszności, osłabienia, drętwienia, bólu w klatce piersiowej i objawów ze strony serca (zaburzeń przewodzenia i arytmii serca). Przed wypisaniem pacjenta ze szpitala należy wykonać badanie elektrokardiograficzne (EKG). Podczas infuzji należy monitorować parametry życiowe, niezależnie od wyjściowego stężenia potasu w surowicy.

CHPL leku Lutathera, roztwór do infuzji, 370 mbq/ml

Specjalne środki ostrozności

Należy zachęcić pacjentów do utrzymywania stanu nawodnienia i częstego oddawania moczu przed, w dniu podania i w kolejnym dniu po podaniu (np. picie 1 szklanki wody co godzinę) co ułatwi eliminację nadmiaru potasu z surowicy. W przypadku, gdy objawy hiperkaliemii pojawią się podczas infuzji roztworu aminokwasów, należy zastosować odpowiednie środki korygujące. W razie wystąpienia ciężkich objawów hiperkaliemii należy rozważyć zakończenie infuzji roztworu aminokwasów, biorąc pod uwagę stosunek korzyści do ryzyka z ochronnego działania na nerki w porównaniu z ostrą hiperkaliemią. Niewydolność serca Ze względu na możliwe powikłania kliniczne związane z hiperwolemią należy zachować ostrożność stosując argininę i lizynę u pacjentów z ciężką niewydolnością serca definiowaną jako niewydolność stopnia III lub stopnia IV w klasyfikacji Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego (NYHA – New York Heart Association).

CHPL leku Lutathera, roztwór do infuzji, 370 mbq/ml

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci z ciężką niewydolnością serca definiowaną jako niewydolność stopnia III lub stopnia IV w klasyfikacji NYHA powinni być leczeni wyłącznie po dokonaniu starannej oceny stosunku korzyści do ryzyka uwzględniając objętość i osmolalność roztworu aminokwasów. Kwasica metaboliczna Po podaniu złożonych roztworów aminokwasów według protokołów kompleksowego żywienia pozajelitowego (TPN) obserwowano występowanie kwasicy metabolicznej. Zmiany równowagi kwasowo-zasadowej zmieniają równowagę pomiędzy potasem zewnątrzkomórkowym i wewnątrzkomórkowym, a rozwój kwasicy może przebiegać z szybkim zwiększeniem stężenia potasu w osoczu. Szczególne ostrzeżenia Zawartość sodu Produkt leczniczy zawiera maksymalnie 3,5 mmol (81,1 mg) sodu na fiolkę, co odpowiada 4% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. Środki ostrożności dotyczące narażenia środowiska podano w punkcie 6.6.

CHPL leku Lutathera, roztwór do infuzji, 370 mbq/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Analogi somatostatyny Somatostatyna i jej analogi kompetycyjnie wiążą się z receptorami dla somatostatyny i mogą zaburzać skuteczność produktu leczniczego Lutathera. Dlatego należy unikać podawania długo działających analogów somatostatyny w ciągu 30 dni przed podaniem tego produktu leczniczego. Jeśli konieczne pacjenci mogą być leczeni krótko działającymi analogami somatostatyny do 24 godzin poprzedzających podanie produktu leczniczego Lutathera. Glikokortykoidy Istnieją pewne dowody potwierdzające, że glikokortykoidy mogą powodować zmniejszenie ekspresji podtypu 2 receptorów somatostatyny (SSTR2). Dlatego w ramach ostrożności należy unikać wielokrotnego podawania dużych dawek glikokortykoidów podczas leczenia produktem leczniczym Lutathera. Pacjenci przewlekle stosujący glikokortykoidy powinni być dokładnie oceniani w zakresie dostatecznej ekspresji receptorów dla somatostatyny.

CHPL leku Lutathera, roztwór do infuzji, 370 mbq/ml

Interakcje

Nie wiadomo, czy przerywane stosowanie glikokortykoidów w celu zapobiegania nudnościom i wymiotom podczas podawania produktu leczniczego Lutathera może spowodować zmniejszenie ekspresji SSTR2. W ramach ostrożności należy także unikać stosowania glikokortykoidów jako produktów leczniczych zapobiegających wymiotom. W przypadku, gdy leczenie podane w celu zapobiegania nudnościom i wymiotom przed infuzją roztworu aminokwasów okaże się nieskuteczne, można podać pojedynczą dawkę glikokortykoidów, pod warunkiem, że nie zostaną one podane przed rozpoczęciem lub w ciągu godziny po zakończeniu infuzji produktu leczniczego Lutathera.

CHPL leku Lutathera, roztwór do infuzji, 370 mbq/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Jeśli planowane jest zastosowanie preparatów radiofarmaceutycznych u pacjentki w wieku rozrodczym, ważne jest ustalenie, czy kobieta nie jest w ciąży. O ile nie dowiedziono, że jest inaczej, trzeba założyć, że każda kobieta, u której nie wystąpiła w terminie miesiączka, jest w ciąży. W przypadku jakichkolwiek wątpliwości dotyczących potencjalnej ciąży (jeśli nie wystąpiła miesiączka, jeśli miesiączki są bardzo nieregularne, itp.), należy zaproponować pacjentce zastosowanie alternatywnych technik, które nie wymagają użycia promieniowania jonizującego (o ile jest to możliwe). Przed zastosowaniem produktu leczniczego Lutathera należy wykluczyć ciążę przy użyciu odpowiedniego, zwalidowanego badania. Antykoncepcja mężczyzn i kobiet Produkt leczniczy Lutathera może mieć szkodliwy wpływ na płód, gdy lek jest podawany kobiecie w ciąży.

CHPL leku Lutathera, roztwór do infuzji, 370 mbq/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Należy zalecić pacjentkom w wieku rozrodczym stosowanie skutecznej antykoncepcji podczas leczenia i przez 7 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki produktu leczniczego Lutathera. Pacjentom, których partnerki są w wieku rozrodczym należy zalecić stosowanie skutecznej antykoncepcji podczas leczenia i przez 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki produktu leczniczego Lutathera. Ciąża Nie przeprowadzono żadnych badań funkcji rozrodczych u zwierząt z użyciem lutetu oksodotreotydu ( 177 Lu). Procedury wykonywane z wykorzystaniem radionuklidów u ciężarnych kobiet powodują jednoczesne narażenie płodu na dawkę promieniowania. Stosowanie produktu leczniczego Lutathera jest przeciwwskazane podczas ustalonej lub podejrzewanej ciąży lub jeśli nie wykluczono ciąży w związku z ryzykiem związanym z promieniowaniem jonizującym (patrz punkt 4.3). Należy poinformować kobiety w ciąży o ryzyku dla płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy lutetu oksodotreotyd ( 177 Lu) przenika do mleka ludzkiego.

CHPL leku Lutathera, roztwór do infuzji, 370 mbq/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Nie można wykluczyć zagrożenia związanego z promieniowaniem jonizującym dla dziecka karmionego piersią. Należy przerwać karmienie piersią podczas leczenia tym produktem leczniczym. Jeśli leczenie produktem leczniczym Lutathera podczas karmienia piersią jest konieczne, należy przerwać karmienie piersią. Płodność Nie przeprowadzono żadnych badań na zwierzętach w celu określenia wpływu lutetu oksodotreotydu ( 177 Lu) na płodność obu płci. Promieniowanie jonizujące lutetu oksodotreotydu ( 177 Lu) może potencjalnie wywierać krótkotrwałe działanie toksyczne na gonady żeńskie i męskie. Konsultacje genetyczne są zalecane w przypadku pacjentów planujących potomstwo po zakończeniu leczenia. Zamrożenie nasienia lub komórek jajowych może być omówione jako opcja dla pacjentów przed rozpoczęciem leczenia.

CHPL leku Lutathera, roztwór do infuzji, 370 mbq/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Lutathera nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Niemniej podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn należy brać pod uwagę ogólny stan zdrowia pacjenta i ewentualne działania niepożądane produktu leczniczego.

CHPL leku Lutathera, roztwór do infuzji, 370 mbq/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Całkowity profil bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Lutathera oparto na połączonych danych pochodzących od pacjentów z badań klinicznych (pacjenci z badania III fazy NETTER-1 i holenderscy pacjenci z badania I/II fazy Erasmus) oraz z programu zezwalającego na użycie leku przed jego zarejestrowaniem, ang. compassionate use . Najczęściej występujące działania niepożądane u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Lutathera obejmowały nudności i wymioty, które występowały na początku infuzji odpowiednio u 58,9% i 45,5% pacjentów. Faktyczny związek występowania nudności i wymiotów z zastosowaniem tego produktu leczniczego jest zaburzony ze względu na działanie wymiotne roztworu aminokwasów podawanego równocześnie w celu zapewnienia ochrony nerek.

CHPL leku Lutathera, roztwór do infuzji, 370 mbq/ml

Działania niepożądane

W związku z działaniem toksycznym na szpik kostny produktu leczniczego Lutathera, większość spodziewanych działań niepożądanych dotyczyła działań toksycznych na układ krwiotwórczy: trombocytopenia (25%), limfopenia (22,3%), niedokrwistość (13,4%), pancytopenia (10,2%). Inne często zgłaszane działania niepożądane obejmowały męczliwość (27,7%) i zmniejszenie łaknienia (13,4%). W momencie końcowej fazy badania NETTER-1, po medianie czasu obserwacji wynoszącej 76 miesięcy w każdym ramieniu badania, profil bezpieczeństwa pozostał zgodny z wcześniej zgłoszonym. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane zostały podane w Tabeli 5 według częstości występowania i klasyfikacji układów i narządów MedDRA. Częstość określono jako: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Lutathera, roztwór do infuzji, 370 mbq/ml

Działania niepożądane

Tabela 5 Częstość występowania działań niepożądanych zgłaszanych podczas badań klinicznych i po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu

CHPL leku Lutathera, roztwór do infuzji, 370 mbq/ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja MedDRA układów i narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Nieznana
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze			Zapalenie spojówek Zakażenie układu oddechowego Zapalenie pęcherza moczowego Zapalenie płuc PółpasiecPółpasiec oczny GrypaZakażenia gronkowcoweBakteriemia gronkowcowa
Nowotwory łagodne, złośliwe inieokreślone (w tym torbiele i polipy)		Oporna na leczenie cytopenia z dysplazjąwieloliniową (zespół mielodysplastyczny)	Ostra białaczka szpikowa Ostra białaczkaPrzewlekła białaczka mielomonocytowa
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Trombocytopenia2 Limfopenia3 Niedokrwistość4 Pancytopenia	Leukopenia5 Neutropenia6	Oporna na leczenie cytopeniaz dysplazją wieloliniową Niedokrwistość nerkopochodna Zaburzenia szpiku kostnegoPlamica małopłytkowa
Zaburzenia układu immunologicznego			Nadwrażliwość	Obrzęk naczynioruchowy
Zaburzenia endokrynologiczne		Wtórna niedoczynność tarczycy	Niedoczynność tarczycy CukrzycaPrzełom rakowiaka Nadczynność przytarczyc
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Zmniejszenie łaknienia	Hiperglikemia Odwodnienie Hipomagnezemia Hiponatremia	Hipoglikemia Hipernatremia Hipofosfatemia Zespół rozpadu guza nowotworowego Hiperkalcemia HipokalcemiaHipoalbuminemia Kwasica metaboliczna

CHPL leku Lutathera, roztwór do infuzji, 370 mbq/ml

Działania niepożądane

Zaburzenia psychiczne		Zaburzenia snu	Lęk OmamyDezorientacja
Zaburzenia układu nerwowego		Zawroty głowy Zaburzenia smaku Ból głowy10 LetargOmdlenie	MrowienieEncefalopatia wątrobowa ParestezjeOmamy węchowe SennośćUcisk na rdzeń kręgowy
Zaburzenia oka			Zaburzenia oka
Zaburzenia ucha i błędnika			Zawroty głowy pochodzenia błędnikowego
Zaburzenia pracy serca		Wydłużenie odstępu QT w zapisie EKG	Migotanie przedsionków Kołatanie sercaZawał serca Dławica piersiowaWstrząs kardiogenny
Zaburzenia naczyniowe		Nadciśnienie7Nagłe zaczerwienienie twarzyUderzenia krwi do głowyNiedociśnienie	Rozszerzenie naczyń krwionośnychObwodowe uczucie zimna BladośćHipotonia ortostatyczna Zapalenie żył
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia		Duszność	Ból części ustnej gardła Wysięk opłucnowy Wzmożone wydzielanie plwocinyUczucie dławienia
Zaburzenia żołądka i jelit	Nudności Wymioty	Wzdęcie brzucha BiegunkaBól brzucha ZaparcieBól w nadbrzuszu Niestrawność Zapalenie żołądka	Suchość w ustach Wzdęcia WodobrzuszeBóle żołądkowo-jelitowe Zapalenie jamy ustnej Obecność świeżej krwi w kaleDyskomfort w jamie brzusznej Niedrożność jelit Zapalenie okrężnicyOstre zapalenie trzustki Krwawienie z odbytu Smoliste stolceBól w podbrzuszu Krwawe wymiotyPuchlina brzuszna krwista Niedrożność jelit
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych		Hiperbilirubinemia9	Zmniejszenie stężenia enzymów trzustkowych Uszkodzenie wątrobowokomórkowe CholestazaPrzekrwienie wątroby Niewydolność wątroby

CHPL leku Lutathera, roztwór do infuzji, 370 mbq/ml

Działania niepożądane

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej		Łysienie	Wysypka Suchość skóry Obrzęk twarzyNadmierne pocenie sięUogólniony świąd
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkankiłącznej		Ból mięśniowo- szkieletowy8 Skurcz mięśni
Zaburzenia nerek i dróg moczowych		Ostre uszkodzenie nerekKrwiomocz Niewydolność nerek Proteinuria	Leukocyturia Nietrzymanie moczu Zmniejszenie wielkości filtracji kłębuszkowej Zaburzenia czynności nerekOstra przednerkowa niewydolność nerek Zaburzenie czynności nerek
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Męczliwość1	Reakcje w miejscu wstrzyknięcia11 Obrzęki obwodowe Ból w miejscu podaniaDreszcze Objawy grypopodobne	Stwardnienie w miejscu wstrzyknięcia Dyskomfort w klatce piersiowejBól w klatce piersiowej GorączkaZłe samopoczucie BólZgony Samopoczucieodbiegające od normy
Badania diagnostyczne		Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi Zwiększenie stężenia GGT*Zwiększenie stężenia ALT** Zwiększenie stężenia AST*** Zwiększenie stężenia ALP**** we krwi	Zmniejszenie stężenia potasu we krwi Zwiększenie stężenia mocznika we krwi Zwiększenie stężenia hemoglobiny glikowanej Zmniejszenie stężenia hematokrytuBiałko w moczu Zmniejszenie masy ciała Zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwiZwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej we krwi Katecholaminy we krwi Zwiększenie stężeniabiałka C-reaktywnego
Urazy, zatrucia ipowikłania po zabiegach			Złamanie obojczyka

CHPL leku Lutathera, roztwór do infuzji, 370 mbq/ml

Działania niepożądane

Procedury medyczne i chirurgiczne		Przetoczenie krwi	Drenaż jamy brzusznej DializaWprowadzenie zgłębnika do przewodu pokarmowegoZałożenie stentu Drenaż ropniaPobranie szpiku kostnego Polipektomia
Uwarunkowania społeczne			Niepełnosprawność fizyczna

CHPL leku Lutathera, roztwór do infuzji, 370 mbq/ml

Działania niepożądane

1 Obejmuje astenię i męczliwość 2. Obejmuje małopłytkowość i zmniejszenie liczby płytek 3. Obejmuje limfopenię i zmniejszenie liczby limfocytów 4. Obejmuje niedokrwistość i zmniejszenie stężenia hemoglobiny 5. Obejmuje leukopenię i zmniejszenie liczby białych krwinek 6. Obejmuje neutropenię i zmniejszenie liczby neutrofili 7. Obejmuje nadciśnienie i przełom nadciśnieniowy 8. Obejmuje bóle stawów, ból w kończynie, ból pleców, ból boku, ból mięśniowo-szkieletowy klatki piersiowej i ból szyi 9. Obejmuje zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi i hiperbilirubinemię 10. Obejmuje ból głowy i migrenę 11. Obejmuje reakcję w miejscu podania, nadwrażliwość w miejscu podania, stwardnienie w miejscu podania, obrzęk w miejscu podania * Gamma-glutamylotransferaza **Aminotransferaza alaninowa ***Aminotransferaza asparaginianowa ****Fosfataza alkaliczna Opis wybranych działań niepożądanych Zahamowanie czynności szpiku kostnego Działanie toksyczne na szpik kostny, przeważnie o nasileniu łagodnym/umiarkowanym objawiające się jako odwracalne, przemijające zmniejszenie liczby krwinek dotyczące wszystkich linii komórek (cytopenia we wszystkich kombinacjach, tj.

CHPL leku Lutathera, roztwór do infuzji, 370 mbq/ml

Działania niepożądane

pancytopenia, bicytopenia, pojedyncze monocytopenie – niedokrwistość, neutropenia, limfocytopenia i trombocytopenia). Pomimo obserwowanego znacznego wybiórczego niedoboru komórek B, nie występuje zwiększenie częstości powikłań o charakterze zakaźnym po leczeniu z użyciem radionuklidów celowanych na receptory peptydowe (PRRT). Po PRRT z użyciem produktu leczniczego Lutathera obserwowano przypadki nieodwracalnych chorób hematologicznych tj. stanów przednowotworowych i nowotworowych chorób krwi (odpowiednio zespołów mielodysplastycznych i ostrych białaczek szpikowych). W badaniu NETTER-1 najmniejsza liczba płytek krwi wystąpiła po medianie 5,1 miesiąca od przyjęcia pierwszej dawki. Spośród 59 pacjentów, u których wystąpiła małopłytkowość u 68% liczba płytek krwi powróciła do wartości wyjściowych lub do wartości z zakresu normy. Mediana czasu do regeneracji liczby płytek krwi wyniosła 2 miesiące.

CHPL leku Lutathera, roztwór do infuzji, 370 mbq/ml

Działania niepożądane

U piętnastu z dziewiętnastu pacjentów bez udokumentowanej regeneracji płytek krwi liczba płytek krwi była wyższa niż nadir ich wartości. Toksyczny wpływ na nerki Lutetu oksodotreotyd ( 177 Lu) jest wydalany przez nerki. Długotrwały trend dotyczący postępującego pogarszania czynności filtracji kłębuszkowej wykazany w badaniach klinicznych potwierdza, że nefropatia związana z produktem leczniczym Lutathera jest przewlekłą chorobą nerek, która rozwija się w miesiącach i latach następujących po narażeniu na produkt leczniczy. Zaleca się przeprowadzenie indywidualnej oceny stosunku korzyści do ryzyka przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Lutathera u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Dodatkowe informacje szczegółowe patrz punkt 4.2 (Tabela 3 oraz podpunkt „Zaburzenia czynności nerek”) i punkt 4.4.

CHPL leku Lutathera, roztwór do infuzji, 370 mbq/ml

Działania niepożądane

Stosowanie produktu leczniczego Lutathera jest przeciwwskazane u pacjentów z niewydolnością nerek i klirensem kreatyniny <30 ml/min (patrz punkt 4.3). Neuroendokrynny przełom hormonalny Przełom hormonalny związany z uwolnieniem substancji biologicznie czynnych (prawdopodobnie w związku z lizą neuroendokrynnych komórek guza) obserwowano rzadko i ustępował po podjęciu odpowiedniego leczenia (punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Lutathera, roztwór do infuzji, 370 mbq/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Przedawkowanie nie jest prawdopodobne w przypadku produktu leczniczego Lutathera, ponieważ produkt leczniczy jest dostarczany jako produkt w „pojedynczej dawce” i „gotowy do użycia” zawierający określoną dawkę aktywności i jest podawany przez osoby upoważnione do postępowania z radiofarmaceutykami po dokonaniu oceny pacjenta przez wykwalifikowanego lekarza. W przypadku przedawkowania należy oczekiwać zwiększenia częstości działań niepożądanych związanych z radiotoksycznością. W przypadku podania zbyt dużej dawki aktywności produktu leczniczego Lutathera pacjentowi, zawsze jeśli jest to możliwe, konieczne jest zmniejszenie dawki promieniowania jonizującego przyjętej przez pacjenta poprzez zwiększenie eliminacji radionuklidu z organizmu w wyniku wymuszonej diurezy i częstego opróżnianie pęcherza. Określenie dawki skutecznej podanej pacjentowi może być przydatne.

CHPL leku Lutathera, roztwór do infuzji, 370 mbq/ml

Przedawkowanie

Co tydzień przez kolejne 10 tygodni należy prowadzić poniższe testy laboratoryjne:  Monitorowanie parametrów hematologicznych: białych krwinek z rozmazem, płytek krwi i hemoglobiny  Monitorowanie składu chemicznego krwi: stężenie kreatyniny w surowicy i glikemii.

CHPL leku Lutathera, roztwór do infuzji, 370 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Radiofarmaceutyki lecznicze, Inne radiofarmaceutyki lecznicze, kod ATC: V10XX04 Mechanizm działania Lutetu oksodotreotyd ( 177 Lu) wykazuje duże powinowactwo do podtypu 2 receptorów dla somatostatyny (SSTR2). Wiąże się z komórkami nowotworowymi, które wykazują nadekspresję SSTR2. Lutet-177 jest radionuklidem emitującym promieniowanie β - o maksymalnym zakresie penetracji w tkankach wynoszącym 2,2 mm (średni zakres penetracji wynosi 0,67 mm), powodującym zniszczenie docelowych komórek guza przy ograniczonym działaniu na sąsiednie zdrowe komórki. Działanie farmakodynamiczne W stosowanym stężeniu (łącznie około 10 μg/ml w przypadku zarówno wolnych jak i radioznakowanych postaci) peptyd oksodotreotyd nie wykazuje klinicznie istotnego działania farmakodynamicznego.

CHPL leku Lutathera, roztwór do infuzji, 370 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania NETTER-1 Badanie III fazy NETTER-1 było wieloośrodkowym, otwartym, randomizowanym badaniem ze stratyfikacją, z grupą kontrolną otrzymującą produkt leczniczy porównawczy, prowadzonym w grupach równoległych, porównującym leczenie produktem leczniczym Lutathera (4 dawki 7 400 MBq, jedna dawka co 8 tygodni [±1 tydzień]) podawanym w skojarzeniu z roztworem aminokwasów i najlepszym leczeniem podtrzymującym (oktreotyd o przedłużonym uwalnianiu [LAR] 30 mg po każdej dawce produktu leczniczego Lutathera i co 4 tygodnie po zakończeniu leczenia produktem Lutathera w celu kontrolowania objawów, zastąpiony przez krótko działający oktreotyd w 4 tygodniowym okresie przed podaniem produktu leczniczego Lutathera) z dużą dawką oktreotydu LAR (60 mg co 4 tygodnie) u pacjentów z nieoperacyjnymi, progresywnymi rakowiakami jelita środkowego z ekspresją receptorów somatostatyny.

CHPL leku Lutathera, roztwór do infuzji, 370 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania było przeżycie bez progresji choroby (ang. progression free survival [PFS]) oceniane według kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST w. 1.1), na podstawie zaślepionej oceny niezależnego komitetu oceniającego. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały odsetek obiektywnej odpowiedzi (ang. ORR), całkowite przeżycie (ang. overall survival [OS]), czas do progresji guza (ang. time to tumour progression [TTP]), bezpieczeństwo stosowania i tolerancję produktu leczniczego oraz jakość życia (ang. health related quality of life [HRQoL]). W momencie przeprowadzania analizy pierwotnej 229 pacjentów objęto randomizacją do grupy otrzymującej produkt leczniczy Lutathera (n=116) lub oktreotyd LAR w dużej dawce (n=113). Dane demograficzne oraz wyjściowa charakterystyka choroby były wyrównane w obu grupach z medianą wieku wynoszącą 64 lata i 82,1% pacjentów rasy białej w populacji ogólnej.

CHPL leku Lutathera, roztwór do infuzji, 370 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W momencie przeprowadzania pierwotnej analizy PFS (data graniczna zamknięcia bazy danych 24 lipca 2015 r.), liczba potwierdzonych centralnie progresji choroby lub zgonów wynosiła 21 zdarzeń w grupie leczonej produktem leczniczym Lutathera i 70 zdarzeń w grupie leczonej dużą dawką oktreotydem LAR (Tabela 6). Wartość PFS różniła się znamiennie (p<0,0001) pomiędzy grupami leczenia. Mediana PFS dla produktu leczniczego Lutathera nie została osiągnięta w czasie analizy, natomiast dla oktreotydu LAR wynosiła 8,5 miesiąca. Współczynnik ryzyka (HR) dla produktu leczniczego Lutathera wynosił 0,18 (95% CI: 0,11; 0,29), wskazując zmniejszenie o 82% ryzyka progresji choroby lub zgonu w grupie otrzymującej produkt leczniczy Lutathera w porównaniu do dużej dawki oktreotydu LAR. Tabela 6 PFS obserwowane w badaniu III fazy NETTER-1 u pacjentów z progresją rakowiaka jelita środkowego - data graniczna zamknięcia bazy danych 24 lipca 2015 r.

CHPL leku Lutathera, roztwór do infuzji, 370 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

(pełny zestaw analizy [FAS], N=229) Lek Lutathera i oktreotyd Duża dawka oktreotydu LAR LAR N 116 113 Pacjenci, u których wystąpiła progresja choroby Pacjenci nie uwzględnieni w analizie Mediana w miesiącach (95%-CI) 21 70 95 43 Nieosiągnięta 8,5 (5,8 ; 9,1) wartość p testu Log-rank <0,0001 Współczynnik ryzyka (95 %-CI) 0,177 (0,108 ; 0,289) N: liczba pacjentów, CI: przedział ufności. Wykres Kaplana-Meiera PFS dla pełnego zestawu analizy (FAS) z datą graniczną danych 24 lipca 2015 r. przedstawiono w Ilustracji 2. Ilustracja 2 Krzywe Kaplana-Meiera PFS pacjentów z progresją rakowiaka jelita środkowego – data graniczna zamknięcia bazy danych 24 lipca 2015 r. (Badanie III fazy NETTER-1; FAS, N=229)

CHPL leku Lutathera, roztwór do infuzji, 370 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lutathera, roztwór do infuzji, 370 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W dniu analizy statystycznej post-hoc (data graniczna zamknięcia bazy danych 30 czerwca 2016 r.), uwzględniając dodatkowo 2 randomizowanych pacjentów (N=231), liczba centralnie potwierdzonych przypadków progresji choroby lub zgonów wynosiła 30 zdarzeń w grupie otrzymującej produkt leczniczy Lutathera i 78 zdarzeń w grupie otrzymującej dużą dawkę oktreotydu LAR (Tabela 7). PFS znamiennie różnił się (p<0,0001) pomiędzy grupami leczenia. Mediana PFS dla produktu leczniczego Lutathera wynosiła 28,4 miesiąca, natomiast w grupie otrzymującej dużą dawkę oktreotydu LAR wynosiła 8,5 miesiąca. Współczynnik ryzyka dla produktu leczniczego Lutathera wynosił 0,21 (95% CI: 0,14; 0,33), wskazując 79% zmniejszenie ryzyka dla pacjenta w zakresie progresji lub zgonu w grupie otrzymującej produkt leczniczy Lutathera w porównaniu do dużej dawki oktreotydu LAR.

CHPL leku Lutathera, roztwór do infuzji, 370 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 7 PFS obserwowane w badaniu III fazy NETTER-1 u pacjentów z progresją rakowiaka jelita środkowego - data graniczna zamknięcia bazy danych 30 czerwca 2016 r. (pełny zestaw analizy (FAS), N=231) Lek Lutathera i okreotyd Duża dawka oktreotydu LAR LAR N 117 114 Pacjenci, u których wystąpiła progresja choroby Pacjenci nie uwzględnieni w analizie Mediana w miesiącach (95%-CI) 30 78 87 36 28,4 (28,4; NE) 8,5 (5,8; 11,0) Wartość p testu log-rank <0,0001 Współczynnik ryzyka (95%-CI) 0,214 (0,139; 0,330) N: liczba pacjentów, CI: przedział ufności Wykres PFS Kaplana-Meiera dla FAS z datą zamknięcia bazy danych 30 czerwca 2016 r. przedstawiono na Ilustracji 3. Ilustracja 3 Krzywe PFS Kaplana-Meiera pacjentów z progresywnymi rakowiakami jelita środkowego - data graniczna zamknięcia bazy danych 30 czerwca 2016 r. (badanie III fazy NETTER-1; FAS, N=231)

CHPL leku Lutathera, roztwór do infuzji, 370 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lutathera, roztwór do infuzji, 370 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Na moment przeprowadzania śródokresowej analizy współczynnika całkowitego przeżycia OS (data graniczna zamknięcia bazy danych 24 lipca 2015 r.) stwierdzono 17 zgonów w grupie otrzymującej produkt leczniczy Lutathera i 31 zgonów w grupie otrzymującej oktreotyd LAR w dużej dawce, co dało współczynnik ryzyka równy 0,459 (HR 99,9915% CI: 0,140; 1,506) na korzyść produktu Lutathera. Mediana współczynnika OS nie została osiągnięta w grupie produktu Lutathera w czasie odcięcia danych, podczas gdy w grupie z oktreotydem LAR podawanym w dużych dawkach wynosiła 27,4 miesiąca. Śródokresowe wyniki współczynnika OS nie osiągnęły istotności statystycznej. Aktualizacja przeprowadzona około rok później (data zamknięcia bazy danych 30 czerwca 2016 r.) obejmująca dwóch dodatkowych pacjentów z randomizacją (N=231) wykazała podobny trend z 28 zgonami w grupie otrzymującej produkt Lutathera i 43 zgonami w grupie otrzymującej oktreotyd LAR w dużej dawce, co dało współczynnik ryzyka HR 0,536 na korzyść produktu Lutathera.

CHPL leku Lutathera, roztwór do infuzji, 370 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana współczynnika OS nie została osiągnięta w grupie produktu Lutathera w czasie odcięcia danych, podczas gdy w grupie z oktreotydem LAR podawanym w dużych dawkach wynosiła 27,4 miesiąca. W momencie końcowej analizy współczynnika OS, która miała miejsce 5 lat po randomizacji ostatniego pacjenta (N=231, data graniczna 18 stycznia 2021 r.), mediana czasu obserwacji wynosiła 76 miesięcy w każdej badanej grupie. Odnotowano 73 zgony w grupie z produktem Lutathera (62,4%) i 69 zgonów w grupie z oktreotydem LAR w dużej dawce (60,5%), co daje współczynnik ryzyka HR 0,84 (95% CI: 0,60; 1,17; Long-rank test p=0,3039, dwustronny) na korzyść produktu Lutathera. Mediana współczynnika OS została wydłużona o klinicznie istotny zakres 11,7 miesiąca u pacjentów randomizowanych w grupie z produktem Lutathera w porównaniu z pacjentami randomizowanymi w grupie z oktreotydem LAR w dużej dawce, z medianą OS wynoszącą odpowiednio 48 miesięcy (95% CI: 37,4; 55,2) i 36,3 miesiąca (95% CI: 25,9; 51,7).

CHPL leku Lutathera, roztwór do infuzji, 370 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Ostateczne wyniki współczynnika OS nie osiągnęły istotności statystycznej. W grupie przyjmującej oktreotyd LAR w dużej dawce 22,8% pacjentów otrzymało kolejne leczenie radioligandem (w tym oksodotreotydu ( 177 Lu)) w ciągu 24 miesięcy od randomizacji, a 36% pacjentów otrzymało kolejne leczenie radioligandem do daty końcowego odcięcia danych współczynnika OS, co wraz z innymi czynnikami mogło wpłynąć na współczynnik OS w tej podgrupie pacjentów. Wykres PFS Kaplana Meiera dla FAS z datą zamknięcia bazy danych 18 stycznia 2021 r. przedstawiono na Ilustracji 4. % uczestników z przeżyciem bez progresji Ilustracja 4 Krzywe PFS Kaplana-Meiera pacjentów z progresywnymi rakowiakami jelita środkowego - data graniczna zamknięcia bazy danych 18 stycznia 2021 r. (badanie III fazy NETTER-1; FAS, N=231) + Czas cenzurowania ++(a) Lutathera i oktreotyd LAR ••(b) Duża dawka oktreotydu LAR Liczba osób zagrożonych (a) (b) Czas od randomizacji (miesiące)

CHPL leku Lutathera, roztwór do infuzji, 370 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Lutathera, roztwór do infuzji, 370 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W obecności nieproporcjonalnych zagrożeń przeprowadzono dodatkową analizę wrażliwości (ang. restricted mean survival time) w czasie końcowej analizy współczynnika OS w celu dalszego oszacowania efektu leczenia (Tabela 8). W 60. miesiącu po randomizacji współczynnik całkowitego przeżycia OS był o 5,1 miesiąca (95% CI: -0,5; 10,7) dłuższy w grupie przyjmującej produkt Lutathera w porównaniu z grupą otrzymującą oktreotyd LAR w dużej dawce. Tabela 8 OS według ograniczonego średniego czasu przeżycia ( ang. restricted mean survival time , RMST) obserwowane w badaniu III fazy NETTER 1 u pacjentów z progresją rakowiaka jelita środkowego (FAS, N=231)

CHPL leku Lutathera, roztwór do infuzji, 370 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

		Lutathera i okreotyd LAR N=117	Duża dawka okreotydu LAR N=114
24 miesiące	Zgony, n (%)	26 (22,2)	39 (34,2)
	RMST (95% CI)	21,2 (20,2; 22,3)	19,3 (18,0; 20,7)
	Różnica (95% CI)	1,9 (0,1; 3,6)
36 miesięcy	Zgony, n (%)	41 (35,0)	51 (44,7)
	RMST (95% CI)	29,7 (27,7; 31,6)	26,0 (23,7; 28,3)
	Różnica (95% CI)	3,7 (0,7; 6,7)
48 miesięcy	Zgony, n (%)	53 (45,3)	58 (50,9)
	RMST (95% CI)	36,2 (33,4; 39,0)	31,5 (28.3; 34,8)
	Różnica (95% CI)	4,6 (0,3; 8,9)
60 miesięcy	Zgony, n (%)	65 (55,6)	63 (55,3)
	RMST (95% CI)	41,2 (37,6; 44,9)	36,1 (31,9; 40,4)
	Różnica (95% CI)	5,1 (-0,5; 10,7)

CHPL leku Lutathera, roztwór do infuzji, 370 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Jakość życia zależną od stanu zdrowia oceniano za pomocą Kwestionariusza Oceny Jakości Życia (EORTC QLQ-C30; ogólne narzędzie) Europejskiej Organizacji Badań i Leczenia Nowotworów oraz jego modułu dotyczącego guzów neuroendokrynnych (EORTC QLQ-GI.NET-21). Wyniki wskazują na poprawę całościowej oceny ogólnej jakości życia zależnej od stanu zdrowia do 84. tygodnia w przypadku pacjentów leczonych lekiem Lutathera w porównaniu z pacjentami leczonymi okreotydem LAR w dużych dawkach. ERASMUS Badanie I/II fazy Erasmus było jednoośrodkowym, otwartym badaniem z jedną grupą mającym na celu ocenę skuteczności produktu leczniczego Lutathera (4 dawki po 7 400 MBq każda, jedna dawka podawana co 8 tygodni) w skojarzeniu z roztworem aminokwasów u pacjentów z guzami z ekspresją receptorów dla somatostatyny. Mediana wieku pacjentów włączonych do badania wynosiła 59 lat.

CHPL leku Lutathera, roztwór do infuzji, 370 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Większość pacjentów stanowili Holendrzy (811), a pozostałą część (403) stanowili mieszkańcy różnych krajów europejskich i osoby spoza Europy. Główna analiza obejmowała 811 holenderskich pacjentów z różnymi typami guzów neuroendokrynnych (NET) z ekspresją receptorów somatostatyny. Wartość współczynnika obiektywnej odpowiedzi na leczenie ORR (w tym całkowita odpowiedź [CR] i częściowa odpowiedź [PR] zgodnie z kryteriami RECIST) i czas trwania odpowiedzi (DoR) dla populacji holenderskiej FAS z guzami neuroendokrynnymi trzustki i przewodu pokarmowego (GEP) oraz oskrzeli (360 pacjentów) oraz według typu guza przedstawiono w Tabeli 9. Tabela 9 Najlepsza odpowiedź ORR i DoR obserwowana w badaniu I/II fazy Erasmus u holenderskich pacjentów z GEP-NET i NET oskrzeli – (FAS, N=360)

CHPL leku Lutathera, roztwór do infuzji, 370 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	N	CRn %	n	PR%	N	SD%	ORR	DoR (w miesiącach)
Typ guza	n	%	95%CI	Mediana	95%CI
Wszystkie NET*	360	11	3%	151	42%	183	51%	162	45%	40%	50%	16,3	12,2	17,8
Oskrzelowy	19	0	0%	7	37%	11	58%	7	37%	16%	62%	23,9	1,7	30,0
Trzustkowy	133	7	5%	74	56%	47	35%	81	61%	52%	69%	16,3	12,1	21,8
Foregut**	12	1	8%	6	50%	4	33%	7	58%	28%	85%	22,3	0,0	38,0
Midgut	183	3	2%	58	32%	115	63%	61	33%	27%	41%	15,3	10,5	17,7
Hindgut	13	0	0%	6	46%	6	46%	6	46%	19%	75%	17,8	6,2	29,9

CHPL leku Lutathera, roztwór do infuzji, 370 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

CR = Całkowita odpowiedź; PR = Częściowa odpowiedź; SD = Stabilizacja choroby; ORR = odsetek obiektywnych odpowiedzi (CR+PR); DoR = Czas trwania odpowiedzi * Obejmuje foregut, midgut, hindgut; **Foregut NET przedniej części jelita inne niż oskrzelowe i trzustkowe Całkowitą medianę PFS i OS dla FAS populacji holenderskiej z GEP-NET i NET oskrzeli oraz według typu guza przedstawiono w Tabeli 10. Tabela 10 PFS i OS obserwowane w badaniu I/II fazy Erasmus u holenderskich pacjentów z GEP-NET i NET oskrzeli – (FAS, N=360)

CHPL leku Lutathera, roztwór do infuzji, 370 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	PFSCzas (w miesiącach)	OSCzas (w miesiącach)
Median a	95% CI	Median a	95% CI
Wszystkie NET*	360	28,5	24,8	31,4	61,2	54,8	67,4
Oskrzelowy	19	18,4	10,4	25,5	50,6	31,3	85,4
Trzustkowy	133	30,3	24,3	36,3	66,4	57,2	80,9
Foregut**	12	43,9	10,9	ND	NR	21,3	ND
Midgut	183	28,5	23,9	33,3	54,9	47,5	63,2
Hindgut	13	29,4	18,9	35,0	NR	ND	ND

CHPL leku Lutathera, roztwór do infuzji, 370 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

PFS = przeżycie bez progresji choroby; OS = całkowite przeżycie; ND = Nie wykryto, NR = Nie osiągnięto * Obejmuje foregut, midgut, hindgut; **Foregut NET przedniej części jelita inne niż oskrzelowe i trzustkowe Podczas badania I/II fazy Erasmus 188 pacjentów (52%) otrzymało, a 172 (48%) nie otrzymało skojarzonego leczenia oktreotydem LAR podczas leczenia produktem leczniczym Lutathera. Nie obserwowano żadnej statystycznie istotnej różnicy w zakresie PFS pomiędzy podgrupą pacjentów, która nie otrzymała oktreotydu LAR (25,4 miesiąca [95% CI 22,8-30,6]) a podgrupą pacjentów, która otrzymała skojarzone leczenie oktreotydem LAR (30,9 miesiąca [95% CI 25,6; 34,8]) (p= 0.747). Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Lutathera we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu GEP-NET (z wyjątkiem nerwiaka zarodkowego [ang. neuroblastoma ], nerwiaka zarodkowego zwojowego [ang.

CHPL leku Lutathera, roztwór do infuzji, 370 mbq/ml

Właściwości farmakodynamiczne

neuroganglioblastoma ], guza chromochłonnego [ang. pheochromocytoma ]) (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Lutathera, roztwór do infuzji, 370 mbq/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Produkt leczniczy jest podawany dożylnie i jest natychmiast i całkowicie biodostępny. Dystrybucja Analiza przeprowadzona z ludzkim osoczem w celu oznaczenia zakresu wiązania z białkami osocza związku niewykazującego aktywności (lutetu oksodotreotyd ( 175 Lu)) wykazała, że około 50% związku wiąże się z białkami osocza. Nie obserwowano transchelatacji lutetu-177 pochodzącego z lutetu oksodotreotydu ( 175 Lu) do białek surowicy. Wychwyt przez narządy W ciągu 4 godzin od podania, model dystrybucji lutetu oksodotreotydu ( 177 Lu) wskazuje na szybki wychwyt w nerkach, zmianach nowotworowych, wątrobie i śledzionie, a u niektórych pacjentów w przysadce mózgowej i w tarczycy. Równoczesne podawanie roztworu aminokwasów zmniejsza wychwyt w nerkach, zwiększając eliminację aktywności (patrz punkt 4.4). Badania biodystrybucji wykazują, że lutetu oksodotreotyd ( 177 Lu) jest szybko usuwany z krwi.

CHPL leku Lutathera, roztwór do infuzji, 370 mbq/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolizm Istnieją dowody na podstawie analizy próbek moczu 20 pacjentów uczestniczących w badaniu cząstkowym dozymetrii, farmakokinetyki i EKG badania III fazy NETTER-1, potwierdzające że lutetu oksodotreotyd ( 177 Lu) jest słabo metabolizowany i jest wydalany głównie w postaci niezmienionej przez nerki. Analiza przeprowadzona za pomocą wysokosprawnej chromatografii cieczowej (HPLC) próbek moczu pobranych od pacjentów w czasie do 48 godzin po infuzji wykazała, że lutet oksodotreotyd ( 177 Lu) w postaci niezmienionej stanowił niemal 100% w przypadku większości analizowanych próbek (z najniższą wartością wynoszącą ponad 92%), wskazując, że związek jest usuwany z moczem głównie w postaci niezmienionej. Ten dowód potwierdza wcześniejsze obserwacje z badania I/II fazy Erasmus, w którym analiza HPLC próbek moczu pobranych po 1 godzinie od podania lutetu oksodotreotydu ( 177 Lu) od pacjenta, który otrzymał 1,85 MBq lutetu oksodotreotydu ( 177 Lu) wykazała, że większość związku (91%) została wydalona w stanie niezmienionym.

CHPL leku Lutathera, roztwór do infuzji, 370 mbq/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Te odkrycia są potwierdzane danymi dotyczącymi metabolizmu in vitro w ludzkich hepatocytach, w którym nie obserwowano żadnego rozpadu metabolicznego lutetu oksodotreotydu ( 175 Lu). Eliminacja Na podstawie danych zgromadzonych podczas badania I/II fazy Erasmus i badań III fazy NETTER-1 lutetu oksodotreotydu ( 177 Lu) jest głównie wydalany przez nerki: około 60% produktu leczniczego jest wydalane z moczem w ciągu 24 godzin, a około 65% w ciągu 48 godzin od podania. Pacjenci w podeszłym wieku Nie określono farmakokinetyki produktu leczniczego u pacjentów w podeszłym wieku (≥ 75 lat). Dane nie są dostępne. Ocena in vitro potencjalnych interakcji Interakcje metaboliczne i zależne od transporterów Brak hamowania lub istotnej indukcji ludzkich CYP450 enzymów oraz brak swoistej interakcji z glikoproteiną P (białko transportowe biorące udział w przenoszeniu cząsteczek przez błonę komórkową wbrew gradientowi stężeń) oraz z transporterami OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3 i BCRP w badaniach przedklinicznych sugerują, że produkt leczniczy Lutathera wykazuje niewielkie prawdopodobieństwo powodowania istotnych innych interakcji metabolicznych lub interakcji zachodzących za pośrednictwem transporterów.

CHPL leku Lutathera, roztwór do infuzji, 370 mbq/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania toksykologiczne prowadzone na szczurach wykazały, że pojedyncze wstrzyknięcie dożylne dawki do 4 550 MBq/kg mc. było dobrze tolerowane i nie obserwowano żadnych zgonów. Podczas testowania tzw. zimnego związku (nieradioaktywnego lutetu oksodotreotydu ( 175 Lu)) podawanego w jednorazowym wstrzyknięciu dożylnym u szczurów i psów w dawce do 20 000 µg/kg mc. (szczury) i 3 200 µg/kg mc. (psy), zimny związek (nieradioaktywny lutetu ( 175 Lu) oksodotreotyd) był dobrze tolerowany u obu gatunków zwierząt i nie obserwowano żadnych zgonów. Nie obserwowano działania toksycznego po podaniu 4 dawek co 2 tygodnie, wynoszących 1 250 µg/kg mc. tzw. zimnego związku u szczurów i 80 µg/kg mc. u psów. Ten produkt leczniczy nie jest przeznaczony do regularnego lub ciągłego podawania. Nie prowadzono badań nad mutagennością ani długoterminowych badań działania rakotwórczego. Dane niekliniczne dotyczące tzw.

CHPL leku Lutathera, roztwór do infuzji, 370 mbq/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

zimnego związku (nieradioaktywnego lutetu ( 175 Lu) oksodotreotydu) wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym i genotoksyczności, nie ujawniają specjalnego zagrożenia dla człowieka.

CHPL leku Lutathera, roztwór do infuzji, 370 mbq/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Kwas octowy Sodu octan Kwas gentyzynowy Kwas askorbinowy Kwas pentetynowy Sodu chlorek Sodu wodorotlenek Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 12. 6.3 Okres ważności 72 godziny od daty i godziny kalibracji. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25 °C. Nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed promieniowaniem jonizującym (osłona ołowiana). Preparaty radiofarmaceutyczne należy przechowywać w sposób zgodny z krajowymi przepisami dotyczącymi postępowania z materiałami radioaktywnymi. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Przezroczysta, bezbarwna fiolka ze szkła typu I z korkiem z gumy brombutylowej i aluminiowym uszczelnieniem.

CHPL leku Lutathera, roztwór do infuzji, 370 mbq/ml

Dane farmaceutyczne

Każda fiolka zawiera objętość mieszczącą się w zakresie od 20,5 do 25,0 ml roztworu odpowiadającego aktywności 7 400 MBq w dniu i godzinie infuzji. Fiolka jest zamknięta w ołowianym pojemniku w celu zapewnienia osłony ochronnej. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wyłącznie do jednokrotnego użycia. Ostrzeżenia ogólne Preparaty radiofarmaceutyczne powinny być odbierane, stosowane i podawane wyłącznie przez upoważnione osoby, w wyznaczonych jednostkach klinicznych. Ich odbiór, przechowywanie, stosowanie, przekazywanie i utylizacja regulowane są przepisami i (lub) wymagają stosownych pozwoleń wydawanych przez właściwe urzędy. Preparaty radiofarmaceutyczne należy przygotowywać w taki sposób, aby zapewnić bezpieczeństwo przed promieniowaniem jonizującym i spełnić wymagania odnośnie jakości produktów farmaceutycznych. Należy zachować środki ostrożności dotyczące przygotowania produktu w jałowych warunkach.

CHPL leku Lutathera, roztwór do infuzji, 370 mbq/ml

Dane farmaceutyczne

Instrukcja dotycząca przygotowania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 12. Jeśli w jakimkolwiek momencie podczas przygotowania niniejszego produktu leczniczego, nastąpi uszkodzenie pojemnika lub fiolki, nie należy go używać. Procedury podawania należy prowadzić w taki sposób, aby zminimalizować ryzyko skażenia produktu leczniczego i napromieniania operatora. Używanie odpowiednich osłon jest obowiązkowe. Niezbędne jest noszenie wodoszczelnych rękawiczek i stosowanie odpowiedniej techniki aseptycznej podczas postępowania z tym produktem leczniczym. Stosowanie preparatów radiofarmaceutycznych stanowi zagrożenie dla osób z zewnątrz w wyniku emisji promieniowania na zewnątrz lub skażenia poprzez kontakt z rozlanym moczem, wymiocinami itp. dlatego konieczne jest stosowanie środków ochrony przed promieniowaniem zgodnie z przepisami obowiązującymi w danym kraju. Ten preparat radiofarmaceutyczny prawdopodobnie dostarczy względnie dużą dawkę promieniowania u wszystkich pacjentów.

CHPL leku Lutathera, roztwór do infuzji, 370 mbq/ml

Dane farmaceutyczne

Podanie 7 400 MBq może spowodować znaczne zagrożenie dla środowiska. Może to dotyczyć innych osób mieszkających w tym samym gospodarstwie domowym, co osoby poddawane leczeniu, lub ogółu społeczeństwa zależnie od podanego poziomu aktywności, dlatego należy przestrzegać zasad ochrony przed promieniowaniem (patrz punkt 4.4). W celu uniknięcia jakiegokolwiek skażenia należy podjąć odpowiednie środki ostrożności zgodnie z krajowymi przepisami odnośnie aktywności usuwanej przez organizm pacjenta. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Sandostatin, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mcg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO SANDOSTATIN 50 mikrogramów/1 ml, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji SANDOSTATIN 100 mikrogramów/1 ml, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 ampułka po 1 ml zawiera 50 mikrogramów oktreotydu (w postaci oktreotydu octanu) 1 ampułka po 1 ml zawiera 100 mikrogramów oktreotydu (w postaci oktreotydu octanu) Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań / do infuzji Roztwór jest przejrzysty i bezbarwny.

CHPL leku Sandostatin, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mcg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie objawowe i zmniejszanie stężenia hormonu wzrostu (ang. GH - growth hormone) i insulinopodobnego czynnika wzrostu 1 (ang. IGF-1 - insulin-like growth factor 1) w osoczu pacjentów z akromegalią, u których leczenie chirurgiczne lub radioterapia okazały się niewystarczające. Produkt leczniczy Sandostatin jest również wskazany w leczeniu pacjentów z akromegalią, u których leczenie chirurgiczne jest przeciwwskazane, bądź u pacjentów odmawiających poddania się takiemu leczeniu lub będących w okresie przejściowym, przed wystąpieniem pełnych efektów radioterapii. Łagodzenie objawów spowodowanych hormonalnie czynnymi guzami żołądka, jelit i trzustki (ang. GEP - gastro-entero-pancreatic), takimi jak rakowiaki z cechami zespołu rakowiaka (patrz punkt 5.1). Sandostatin nie jest lekiem przeciwnowotworowym i nie powoduje u tych pacjentów wyleczenia. Zapobieganie powikłaniom po operacjach trzustki.

CHPL leku Sandostatin, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mcg/ml

Wskazania do stosowania

Nagłe postępowanie w celu zahamowania krwawień lub zapobiegania nawrotom krwawień z żylaków żołądkowo-przełykowych w przebiegu marskości wątroby. Produkt leczniczy Sandostatin jest stosowany w połączeniu ze specyficznym leczeniem, takim jak endoskopowa skleroterapia żylaków. Leczenie gruczolaków przysadki wydzielających TSH: gdy nie doszło do normalizacji wydzielania po leczeniu chirurgicznym i (lub) radioterapii; u pacjentów, dla których leczenie chirurgiczne nie jest odpowiednie; u pacjentów napromienianych, aż do chwili, gdy radioterapia osiągnie skuteczność.

CHPL leku Sandostatin, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mcg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Akromegalia Początkowo podaje się dawkę od 0,05 do 0,1 mg we wstrzyknięciu podskórnym (s.c.), co 8 lub co 12 godzin. Dawkowanie należy ustalać w zależności od wyników comiesięcznego oznaczania stężenia GH i IGF-1 (docelowe wartości: GH <2,5 ng/ml; IGF-1 w zakresie stężeń fizjologicznych), objawów klinicznych i tolerancji produktu. Dla większości pacjentów optymalna dawka dobowa wynosi 0,3 mg. Nie należy przekraczać maksymalnej dawki dobowej wynoszącej 1,5 mg. U pacjentów otrzymujących ustaloną dawkę produktu leczniczego Sandostatin badanie stężenia GH i IGF-1 należy wykonywać co 6 miesięcy. Jeżeli w ciągu 3 miesięcy od rozpoczęcia leczenia produktem leczniczym Sandostatin nie udaje się osiągnąć istotnego zmniejszenia stężenia GH i poprawy klinicznej, leczenie należy przerwać. Hormonalnie czynne guzy żołądka, jelit i trzustki Początkowo podaje się dawkę 0,05 mg podskórnie raz lub dwa razy na dobę.

CHPL leku Sandostatin, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mcg/ml

Dawkowanie

W zależności od odpowiedzi klinicznej, wpływu na poziom hormonów produkowanych przez guz (w przypadku rakowiaków w zależności od wydalania z moczem kwasu 5-hydroksyindolooctowego) i tolerancji, dawka może być stopniowo zwiększana do 0,1 do 0,2 mg trzy razy na dobę. W wyjątkowych przypadkach konieczne może okazać się stosowanie większych dawek. Dawki stosowane w leczeniu podtrzymującym należy ustalać indywidualnie. W przypadku rakowiaków, jeżeli w ciągu tygodnia od rozpoczęcia podawania maksymalnej tolerowanej dawki produktu leczniczego Sandostatin nie uzyska się korzystnej odpowiedzi, należy przerwać leczenie. Powikłania po operacjach trzustki Dawka 0,1 mg trzy razy na dobę podawana we wstrzyknięciu s.c. przez 7 kolejnych dni, rozpoczynając w dniu operacji przynajmniej na 1 godzinę przed laparotomią. Krwawienie z żylaków żołądkowo-przełykowych 25 mikrogramów na godzinę przez 5 dni w ciągłej infuzji dożylnej (i.v.).

CHPL leku Sandostatin, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mcg/ml

Dawkowanie

Produkt leczniczy Sandostatin można rozcieńczać roztworem soli fizjologicznej. U pacjentów z krwawieniami z żylaków żołądkowo-przełykowych w przebiegu marskości wątroby produkt leczniczy Sandostatin podawany w ciągłej infuzji dożylnej w dawkach do 50 mikrogramów na godzinę przez 5 dni był dobrze tolerowany (patrz punkt 4.9). Leczenie gruczolaków przysadki wydzielających TSH Na ogół skuteczne dawkowanie to 100 mikrogramów trzy razy na dobę we wstrzyknięciu s.c. Dawkę można dostosować w zależności od odpowiedzi w wydzielaniu TSH i hormonów tarczycy. Ocena skuteczności terapii wymaga, by leczenie było prowadzone przez co najmniej 5 dni. Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku Brak danych świadczących o gorszej tolerancji lub konieczności stosowania innych dawek produktu leczniczego Sandostatin u pacjentów w podeszłym wieku. Stosowanie u dzieci Doświadczenie ze stosowaniem produktu leczniczego Sandostatin u dzieci jest ograniczone.

CHPL leku Sandostatin, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mcg/ml

Dawkowanie

Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby U pacjentów z marskością wątroby okres półtrwania leku może być wydłużony, powodując konieczność dostosowania dawki podtrzymującej. Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek Zaburzenia czynności nerek nie wpływają na wielkość całkowitej ekspozycji (AUC) na oktreotyd podawany we wstrzyknięciu podskórnym, dlatego nie ma konieczności dostosowywania dawki produktu leczniczego Sandostatin. Sposób podawania Produkt leczniczy Sandostatin może być bezpośrednio stosowany we wstrzyknięciu podskórnym (s.c.) lub w infuzji dożylnej po rozcieńczeniu. Dalsze informacje dotyczące przygotowania i rozcieńczania produktu, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Sandostatin, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mcg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Sandostatin, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mcg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ogólne Guzy przysadki mózgowej wydzielając e hormon wzrostu mogą się czasami rozrastać, powodując poważne powikłania (np. ubytki w polu widzenia), dlatego ważne jest, aby stan każdego pacjenta dokładnie obserwować. Jeżeli pojawią się cechy rozrostu guza, należy rozważyć zastosowanie innych metod leczenia. Terapeutyczne korzyści z leczenia polegające na zmniejszeniu stężenia hormonu wzrostu (GH) oraz normalizacji stężenia insulinopodobnego czynnika wzrostu 1 (IGF-1) u pacjentek z akromegalią mogą potencjalnie przywracać płodność. Pacjentki w wieku rozrodczym należy poinformować o potrzebie stosowania odpowiedniej antykoncepcji podczas leczenia oktreotydem, o ile jest to konieczne (patrz punkt 4.6). U pacjentów poddanych długotrwałemu leczeniu oktreotydem należy kontrolować czynność tarczycy. U pacjentów leczonych oktreotydem należy kontrolować czynność wątroby.

CHPL leku Sandostatin, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mcg/ml

Specjalne środki ostrozności

Objawy sercowo-naczyniowe Zgłaszano częste przypadki bradykardii. Konieczne może być dostosowanie dawek takich produktów leczniczych jak antagoniści receptorów beta-adrenergicznych, antagoniści kanałów wapniowych czy leki stosowane do utrzymania równowagi wodno-elektrolitowej (patrz punkt 4.5). Wystąpienie bloku przedsionkowo-komorowego (w tym całkowitego bloku przedsionkowo-komorowego) odnotowano u pacjentów otrzymujących duże dawki w ciągłej infuzji dożylnej (100 mikrogramów/godzinę) oraz u pacjentów otrzymujących dożylnie oktreotyd w szybkim wstrzyknięciu (szybkie wstrzyknięcie 50 mikrogramów, a następnie 50 mikrogramów/godzinę w ciągłej infuzji). W związku z tym nie należy przekraczać maksymalnej dawki 50 mikrogramów/godzinę (patrz punkt 4.2). U pacjentów przyjmujących dożylnie duże dawki oktreotydu należy odpowiednio kontrolować czynność serca.

CHPL leku Sandostatin, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mcg/ml

Specjalne środki ostrozności

Objawy związane z pęcherzykiem żółciowym Bardzo częstym działaniem niepożądanym występującym podczas leczenia produktem leczniczym Sandostatin jest kamica żółciowa, która może być związana z zapaleniem pęcherzyka żółciowego lub poszerzeniem dróg żółciowych (patrz punkt 4.8). Ponadto, zgłaszano przypadki zapalenia dróg żółciowych, jako powikłania kamicy żółciowej u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Sandostatin, po wprowadzeniu produktu do obrotu. Zaleca się wykonywanie badania ultrasonograficznego pęcherzyka żółciowego przed rozpoczęciem oraz w czasie leczenia produktem leczniczym Sandostatin, w odstępach około 6 do 12-miesięcznych. Hormonalnie czynne guzy żołądka, jelit i trzustki (GEP) W czasie leczenia hormonalnie czynnych guzów GEP mogą wystąpić rzadkie przypadki nagłego zaniku skuteczności produktu leczniczego Sandostatin w kontrolowaniu objawów i szybkiego nawrotu ciężkich objawów choroby. Po przerwaniu leczenia może nastąpić nasilenie lub nawrót objawów.

CHPL leku Sandostatin, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mcg/ml

Specjalne środki ostrozności

Metabolizm glukozy Z powodu hamującego działania na hormon wzrostu, glukagon i insulinę, produkt leczniczy Sandostatin może wpływać na regulację stężenia glukozy. Może wystąpić upośledzona poposiłkowa tolerancja glukozy. W niektórych przypadkach, jako wynik długotrwałego leczenia, może zostać wywołany stan przetrwałej hiperglikemii. Zgłaszano również przypadki hipoglikemii. U pacjentów z insulinoma oktreotyd może nasilać hipoglikemię i przedłużać czas jej trwania z powodu silniejszego niż insulina hamowania wydzielania hormonu wzrostu i glukagonu, a także z powodu krócej trwającego działania hamującego na insulinę. Pacjentów tych należy starannie monitorować, zwłaszcza w początkowej fazie leczenia produktem leczniczym Sandostatin oraz po każdej zmianie dawki. Znaczne wahania stężenia glukozy we krwi można potencjalnie zmniejszyć, podając produkt częściej i w mniejszych dawkach.

CHPL leku Sandostatin, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mcg/ml

Specjalne środki ostrozności

Podczas leczenia produktem leczniczym Sandostatin u pacjentów ze współistniejącą cukrzycą typu I może zmniejszyć się zapotrzebowanie na insulinę. U pacjentów bez cukrzycy oraz u pacjentów z cukrzycą typu II z częściowo zachowanymi rezerwami insuliny produkt leczniczy Sandostatin może zwiększać poposiłkowe stężenie glukozy we krwi. Dlatego zaleca się monitorowanie tolerancji glukozy i leczenie przeciwcukrzycowe. Żylaki przełyku Ze względu na zwiększone ryzyko rozwoju cukrzycy insulinozależnej u pacjentów z krwawieniami z żylaków przełyku lub zmian zapotrzebowania na insulinę u pacjentów z wcześniej istniejącą cukrzycą, konieczne jest odpowiednie monitorowanie stężenia glukozy we krwi. Reakcje miejscowe W czasie 52-tygodniowego badania toksyczności u szczurów, głównie samców, obserwowano tworzenie się mięsaków w miejscu podskórnego wstrzyknięcia tylko po zastosowaniu największej dawki (około 8-krotnie większej od maksymalnej dawki dla człowieka w przeliczeniu na powierzchnię ciała).

CHPL leku Sandostatin, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mcg/ml

Specjalne środki ostrozności

W trwającym 52 tygodnie badaniu toksyczności wykonanym na psach, nie było przypadków zmian hiperplastycznych ani nowotworowych w miejscu podskórnego wstrzykiwania produktu leczniczego. Nie zanotowano przypadków tworzenia się guzów w miejscu wstrzyknięcia u pacjentów leczonych produktem leczniczym Sandostatin przez okres do 15 lat. Wszystkie dostępne w chwili obecnej dane na ten temat wskazują, że zmiany obserwowane u szczurów są specyficzne gatunkowo i nie można ich odnosić do działania produktu leczniczego u ludzi (patrz punkt 5.3). Odżywianie Oktreotyd może u niektórych pacjentów zmieniać wchłanianie spożywanych tłuszczów. U niektórych pacjentów przyjmujących oktreotyd obserwowano zmniejszenie stężenia witaminy B12 i nieprawidłowe wyniki testu Schillinga. Zaleca się monitorowanie stężenia witaminy B12 w czasie leczenia produktem leczniczym Sandostatin u pacjentów, u których występował niedobór witaminy B12 w wywiadzie.

CHPL leku Sandostatin, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mcg/ml

Specjalne środki ostrozności

Czynność trzustki U niektórych pacjentów leczonych oktreotydem w związku z neuroendokrynnymi guzami przewodu pokarmowego i trzustki obserwowano zewnątrzwydzielniczą niewydolność trzustki (PEI, ang. pancreatic exocrine insufficiency). Objawy PEI mogą obejmować biegunkę tłuszczową, luźne stolce, wzdęcia brzucha i zmniejszenie masy ciała. U pacjentów, u których wystąpiły objawy choroby, należy rozważyć badania przesiewowe i odpowiednie leczenie PEI zgodnie z wytycznymi klinicznymi. Specjalne ostrzeżenia dotyczące substancji pomocniczych Sód: Produkt leczniczy Sandostatin zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na ampułkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Sandostatin, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mcg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Podczas jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Sandostatin może zajść konieczność dostosowania dawek takich produktów leczniczych jak antagoniści receptorów beta-adrenergicznych, antagoniści kanałów wapniowych lub leki stosowane do utrzymania równowagi wodno-elektrolitowej (patrz punkt 4.4). Podczas jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Sandostatin może zajść konieczność dostosowania dawki insuliny i leków przeciwcukrzycowych (patrz punkt 4.4). Stwierdzono, że produkt leczniczy Sandostatin zmniejsza jelitowe wchłanianie cyklosporyny i opóźnia wchłanianie cymetydyny. Jednoczesne podanie oktreotydu i bromokryptyny zwiększa biodostępność bromokryptyny. Ograniczone opublikowane dane wskazują, że analogi somatostatyny mogą zmniejszać klirens metaboliczny związków, które są metabolizowane przez enzymy cytochromu P450. Może to być spowodowane zmniejszonym wydzielaniem hormonu wzrostu.

CHPL leku Sandostatin, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mcg/ml

Interakcje

Ponieważ nie można wykluczyć, że oktreotyd może mieć takie działanie, inne leki metabolizowane głównie przez CYP3A4, które mają wąski przedział terapeutyczny należy stosować z zachowaniem ostrożności (np. chinidyna, terfenadyna). Jednoczesne stosowanie z radioaktywnymi analogami somatostatyny Somatostatyna i jej analogi, takie jak oktreotyd, konkurencyjnie wiążą się z receptorami somatostatyny i mogą wpływać na skuteczność radioaktywnych analogów somatostatyny. Należy unikać podawania produktu leczniczego Sandostatin przez 24 godziny przed podaniem lutetu (177Lu) oksodotreotydu, radiofarmaceutyku wiążącego się z receptorami somatostatyny.

CHPL leku Sandostatin, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mcg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Istnieją ograniczone dane (mniej niż 300 kobiet w ciąży) dotyczące stosowania oktreotydu u kobiet w okresie ciąży i u około jednej trzeciej przypadków przebieg ciąży nie jest znany. Większość zgłoszeń otrzymano po wprowadzeniu oktreotydu do obrotu, a ponad 50% pacjentek w ciąży narażonych na działanie produktu leczniczego było pacjentkami z akromegalią. Większość kobiet stosowało oktreotyd w pierwszym trymestrze ciąży, w dawkach od 100 do 1200 mikrogramów na dobę produktu leczniczego Sandostatin podawanego podskórnie, lub od 10 do 40 mg na miesiąc produktu leczniczego Sandostatin LAR. Wady wrodzone zgłoszono w około 4% ciąż o znanym wyniku. Nie podejrzewano, by w tych przypadkach istniał związek przyczynowy z oktreotydem. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego toksycznego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Sandostatin, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mcg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

W ramach środków ostrożności należy unikać stosowania produktu leczniczego Sandostatin podczas ciąży (patrz punkt 4.4). Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy oktreotyd przenika do mleka kobiet karmiących piersią. Badania na zwierzętach wykazały przenikanie oktreotydu do mleka karmiących zwierząt. W okresie leczenia produktem leczniczym Sandostatin nie należy karmić piersią. Płodność Nie wiadomo, czy oktreotyd ma wpływ na płodność u ludzi. U męskiego potomstwa samic leczonych w okresie ciąży i karmienia stwierdzono późne zstąpienie jąder. Oktreotyd nie zaburzał płodności u szczurów obu płci po podaniu dawek w wysokości do 1 mg/kg mc. na dobę (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Sandostatin, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mcg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Sandostatin nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy doradzić pacjentom zachowanie ostrożności podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, jeśli podczas leczenia produktem leczniczym Sandostatin wystąpią u nich zawroty głowy, osłabienie/uczucie zmęczenia lub ból głowy.

CHPL leku Sandostatin, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mcg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Do najczęstszych działań niepożądanych zgłaszanych podczas leczenia oktreotydem należą zaburzenia ze strony żołądka i jelit, zaburzenia ze strony układu nerwowego, zaburzenia ze strony wątroby i dróg żółciowych oraz zaburzenia metabolizmu i odżywiania. Do działań niepożądanych zgłaszanych najczęściej podczas badań klinicznych z zastosowaniem oktreotydu należały: biegunka, bóle brzucha, nudności, gazy, bóle głowy, kamica żółciowa, hiperglikemia i zaparcia. Innymi, często zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były: zawroty głowy, miejscowy ból, błotko żółciowe, zaburzenia czynności tarczycy (np. zmniejszenie stężenia hormonu pobudzającego tarczycę [TSH], zmniejszenie stężenia całkowitej T4 oraz zmniejszenie stężenia wolnej T4), luźne stolce, zaburzenia tolerancji glukozy, wymioty, osłabienie i hipoglikemia.

CHPL leku Sandostatin, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mcg/ml

Działania niepożądane

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Działania niepożądane wymienione w Tabeli 1 zostały zebrane w czasie badań klinicznych z zastosowaniem oktreotydu: Działania niepożądane (Tabela 1) przedstawiono wg klasyfikacji częstości występowania, jako pierwsze – najczęściej występujące, stosując następującą konwencję: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100, <1/10); niezbyt często (≥1/1 000, <1/100); rzadko (≥1/10 000, <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000), w tym pojedyncze doniesienia. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 1 Działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: Biegunka, bóle brzucha, nudności, zaparcia, gazy. Często: Niestrawność, wymioty, wzdęcia, stolce tłuszczowe, luźne stolce, odbarwienie kału. Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często: Bóle głowy. Często: Zawroty głowy.

CHPL leku Sandostatin, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mcg/ml

Działania niepożądane

Zaburzenia endokrynologiczne Często: Niedoczynność tarczycy, zaburzenia tarczycy (np. zmniejszenie stężenia TSH, zmniejszenie całkowitej T4 oraz zmniejszenie stężenia wolnej T4). Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo często: Kamica żółciowa. Często: Zapalenie pęcherzyka żółciowego, błotko żółciowe, hiperbilirubinemia. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często: Hiperglikemia. Często: Hipoglikemia, zaburzenia tolerancji glukozy, brak łaknienia. Niezbyt często: Odwodnienie. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często: Reakcje w miejscu wstrzyknięcia. Często: Osłabienie. Badania diagnostyczne Często: Zwiększenie aktywności aminotransferaz. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: Świąd, wysypka, łysienie. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często: Duszność. Zaburzenia serca Często: Bradykardia. Niezbyt często: Tachykardia.

CHPL leku Sandostatin, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mcg/ml

Działania niepożądane

Dane po wprowadzeniu produktu do obrotu O spontanicznie zgłaszanych działaniach niepożądanych, przedstawionych w Tabeli 2 informowano na zasadzie dobrowolności, a rzetelne ustalenie częstości ich występowania oraz związku przyczynowego z narażeniem na działanie produktu leczniczego nie zawsze jest możliwe. Tabela 2 Działania niepożądane pochodzące ze zgłoszeń spontanicznych Zaburzenia krwi i układu chłonnego Małopłytkowość. Zaburzenia układu immunologicznego Anafilaksja, reakcje alergiczne/nadwrażliwość. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Pokrzywka. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Ostre zapalenie trzustki, ostre zapalenie wątroby bez zastoju żółci, cholestatyczne zapalenie wątroby, zastój żółci, żółtaczka, żółtaczka cholestatyczna. Zaburzenia serca Arytmia. Badania diagnostyczne Zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej, zwiększenie aktywności gamma glutamylotransferazy.

CHPL leku Sandostatin, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mcg/ml

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Objawy związane z pęcherzykiem żółciowym Wykazano, że analogi somatostatyny hamują kurczliwość pęcherzyka żółciowego i zmniejszają wydzielanie żółci, co może prowadzić do zaburzeń pęcherzyka żółciowego lub osiadania błotka żółciowego. U 15 do 30% pacjentów, którym długotrwale podawano podskórnie produkt leczniczy Sandostatin, opisano powstawanie kamieni żółciowych. W populacji ogólnej (w grupie wiekowej od 40 do 60 lat) zapadalność wynosi około 5 do 20%. Powstające kamienie żółciowe zwykle nie wywoływały objawów klinicznych; kamicę żółciową objawową należy leczyć metodą rozpuszczania kamieni żółciowych z wykorzystaniem kwasów żółciowych lub chirurgicznie. Zaburzenia żołądka i jelit W rzadkich przypadkach niepożądane objawy ze strony żołądka i jelit mogą przypominać ostrą niedrożność jelit z postępującym rozdęciem brzucha, silnym bólem w nadbrzuszu, tkliwością brzucha i obroną mięśniową.

CHPL leku Sandostatin, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mcg/ml

Działania niepożądane

Wiadomo, że częstość występowania zdarzeń niepożądanych ze strony żołądka i jelit zmniejsza się z upływem czasu, w miarę kontynuowania leczenia. Występowanie objawów niepożądanych ze strony żołądka i jelit może być zmniejszone przez unikanie przyjmowania posiłków tuż przed podaniem podskórnym produktu leczniczego Sandostatin lub zaraz po jego podaniu, tj. wykonanie wstrzyknięcia między posiłkami lub przed udaniem się na spoczynek. Nadwrażliwość i reakcje anafilaktyczne Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano reakcje alergiczne i nadwrażliwość. Reakcje te dotyczyły głównie skóry, rzadziej ust i dróg oddechowych. Odnotowano pojedyncze przypadki wstrząsu anafilaktycznego. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia Ból lub wrażliwość w miejscu wstrzyknięcia, mrowienie lub pieczenie po podaniu podskórnym, z zaczerwienieniem i obrzękiem, rzadko utrzymujące się dłużej niż 15 minut.

CHPL leku Sandostatin, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mcg/ml

Działania niepożądane

Dyskomfort w miejscu podania może być zmniejszony dzięki doprowadzeniu przed podaniem roztworu do temperatury pokojowej lub przez wstrzyknięcie mniejszej objętości roztworu o większym stężeniu. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Chociaż może zwiększyć się wydzielanie tłuszczu w kale, brak jest danych wskazujących, że długotrwałe leczenie oktreotydem może prowadzić do niedoborów odżywiania z powodu złego wchłaniania pokarmu. Enzymy trzustkowe Bardzo rzadko obserwowano ostre zapalenie trzustki, które występowało w pierwszych godzinach lub dniach po podaniu podskórnym produktu leczniczego Sandostatin i ustępowało po zaprzestaniu podawania leku. Ponadto, u pacjentów leczonych długotrwale produktem leczniczym Sandostatin podawanym podskórnie obserwowano zapalenie trzustki wywołane kamicą żółciową. Zaburzenia serca Bradykardia jest częstym działaniem niepożądanym występującym podczas leczenia analogami somatostatyny.

CHPL leku Sandostatin, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mcg/ml

Działania niepożądane

Zarówno u pacjentów z akromegalią, jak i z zespołem rakowiaka, obserwowano zmiany w EKG, takie jak wydłużenie odstępu QT, zmiany osi serca, wczesną repolaryzację, niski woltaż, przejście amplitudy załamka R i S, wczesną progresję załamków R oraz niespecyficzne zmiany odcinka ST-T. Jednakże nie ustalono związku tych zmian ze stosowaniem octanu oktreotydu, gdyż u wielu z tych pacjentów występują choroby serca (patrz punkt 4.4). Małopłytkowość Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, obserwowano małopłytkowość, zwłaszcza u pacjentów z marskością wątroby otrzymujących produkt leczniczy Sandostatin dożylnie. Jest to odwracalne i ustępuje po zaprzestaniu leczenia. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Sandostatin, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mcg/ml

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49-21-301 fax: +48 22 49-21-309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Sandostatin, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mcg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Zgłaszano ograniczoną liczbę przypadków niezamierzonego przedawkowania produktu leczniczego Sandostatin u dorosłych i dzieci. U dorosłych dawki wahały się od 2 400 do 6 000 mikrogramów/dobę, podawane w infuzji ciągłej (100-250 mikrogramów/godzinę) lub podskórnie (1 000 mikrogramów trzy razy na dobę). Zgłaszanymi zdarzeniami niepożądanymi była arytmia, zmniejszone ciśnienie krwi, zatrzymanie akcji serca, niedotlenienie mózgu, zapalenie trzustki, stłuszczenie wątroby, biegunka, osłabienie, letarg, zmniejszenie masy ciała, hepatomegalia i kwasica mleczanowa. U pacjentów otrzymujących 100 mikrogramów/godzinę w ciągłej infuzji i (lub) otrzymujących dożylnie oktreotyd w szybkim wstrzyknięciu (szybkie wstrzyknięcie 50 mikrogramów, a następnie 50 mikrogramów/godzinę w ciągłej infuzji) odnotowano wystąpienie bloku przedsionkowo-komorowego (w tym całkowitego bloku przedsionkowo-komorowego).

CHPL leku Sandostatin, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mcg/ml

Przedawkowanie

U dzieci dawki wahały się od 50 do 3 000 mikrogramów/dobę, podawane w infuzji ciągłej (2,1-500 mikrogramów/godzinę) lub podskórnie (50-100 mikrogramów). Jedynym zgłoszonym działaniem niepożądanym była łagodna hiperglikemia. Nie zgłoszono żadnych nieoczekiwanych działań niepożądanych u pacjentów z nowotworem otrzymujących podskórnie produkt leczniczy Sandostatin w dawkach 3 000-30 000 mikrogramów/dobę w dawkach podzielonych. W przypadku przedawkowania stosuje się leczenie objawowe.

CHPL leku Sandostatin, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mcg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: somatostatyna i jej analogi, kod ATC: H01CB02. Oktreotyd jest syntetycznym oktapeptydem, pochodną naturalnie występującej somatostatyny, o podobnych właściwościach farmakologicznych, ale znacząco dłuższym okresie działania. Hamuje on patologicznie zwiększone wydzielanie hormonu wzrostu (GH) oraz peptydów i serotoniny, uwalnianych przez wewnątrzwydzielniczy układ żołądkowo-jelitowo-trzustkowy (GEP). U zwierząt oktreotyd silniej niż somatostatyna hamuje uwalnianie hormonu wzrostu, glukagonu i insuliny, wykazując większą selektywność w hamowaniu hormonu wzrostu i glukagonu. U zdrowych ochotników wykazano, że oktreotyd hamuje: uwalnianie GH stymulowane argininą, wysiłkiem fizycznym i hipoglikemią wywołaną przez insulinę, poposiłkowe uwalnianie insuliny, glukagonu, gastryny i innych peptydów, wytwarzanych przez wewnątrzwydzielniczy układ GEP, oraz uwalnianie insuliny i glukagonu stymulowane przez argininę, uwalnianie hormonu tyreotropowego (TSH) stymulowane przez hormon uwalniający tyreotropinę (TRH).

CHPL leku Sandostatin, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mcg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W przeciwieństwie do somatostatyny, oktreotyd hamuje przede wszystkim uwalnianie GH i w mniejszym stopniu insuliny, a jego podanie nie powoduje “efektu z odbicia” wynikającego z hipersekrecji hormonów (tj. GH u pacjentów z akromegalią). U pacjentów z akromegalią produkt leczniczy Sandostatin zmniejsza stężenie GH i IGF-1 w osoczu. U około 90% pacjentów uzyskuje się zmniejszenie stężenia GH o 50% i więcej. U około 50% leczonych pacjentów obserwuje się zmniejszenie stężenia GH w surowicy poniżej 5 ng/ml. U większości pacjentów produkt leczniczy Sandostatin znacząco zmniejsza nasilenie objawów chorobowych, takich jak bóle głowy, obrzęk skóry i tkanek miękkich, nadmierne pocenie się, bóle stawów, parestezje. U pacjentów z dużymi gruczolakami przysadki leczenie produktem leczniczym Sandostatin może prowadzić do zmniejszenia masy guza.

CHPL leku Sandostatin, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mcg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów z hormonalnie czynnymi guzami żołądka, jelit i trzustki produkt leczniczy Sandostatin, na skutek różnorodnych właściwości hormonalnych, modyfikuje wiele objawów klinicznych. Poprawę kliniczną i ustępowanie objawów obserwowano u pacjentów, u których, mimo wcześniejszego stosowania innych sposobów leczenia, takich jak: zabieg operacyjny, embolizacja tętnicy wątrobowej i różne rodzaje chemioterapii, np. streptozocyną i 5-fluorouracylem, utrzymywały się objawy chorobowe związane z guzem. 10 Działania produktu leczniczego Sandostatin w różnych typach guzów Rakowiaki Stosowanie produktu leczniczego Sandostatin może prowadzić do zmniejszenia objawów choroby, szczególnie takich, jak nagłe zaczerwienienia skóry twarzy i biegunka. W wielu przypadkach towarzyszy temu zmniejszenie stężenia serotoniny w osoczu i zmniejszenie wydalania kwasu 5-hydroksyindolooctowego z moczem.

CHPL leku Sandostatin, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mcg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

VIPoma Pod względem biochemicznym guzy te charakteryzują się nadmiernym wytwarzaniem wazoaktywnego peptydu jelitowego (ang. VIP - vasoactive intestinal peptide). W większości przypadków stosowanie produktu leczniczego Sandostatin łagodzi przebieg ostrej biegunki wydzielniczej, będącej typowym objawem tej choroby, co w rezultacie daje poprawę jakości życia. Jednocześnie obserwuje się zmniejszenie zaburzeń elektrolitowych, np. hipokaliemii, co umożliwia zaprzestanie podawania płynów i elektrolitów, zarówno dojelitowo, jak i pozajelitowo. U niektórych pacjentów tomografia komputerowa wskazuje na spowolnienie lub zatrzymanie wzrostu guza, a nawet zmniejszenie jego rozmiarów, co dotyczy zwłaszcza przerzutów do wątroby. Poprawie klinicznej z reguły towarzyszy zmniejszenie w osoczu stężenia wazoaktywnego peptydu jelitowego, aż do wartości prawidłowych.

CHPL leku Sandostatin, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mcg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Glukagonoma U większości pacjentów podawanie produktu leczniczego Sandostatin powoduje wyraźną poprawę zmian skórnych, występujących w postaci charakterystycznego dla tej choroby nekrolitycznego rumienia wędrującego. Produkt leczniczy Sandostatin w niewielkim stopniu wpływa na pojawiającą się często w tych przypadkach łagodną cukrzycę i zazwyczaj jego stosowanie nie zmniejsza zapotrzebowania na insulinę lub doustne leki przeciwcukrzycowe. Produkt leczniczy Sandostatin łagodzi przebieg biegunki, co prowadzi do zwiększenia masy ciała. Podanie produktu leczniczego Sandostatin często prowadzi do natychmiastowego zmniejszenia stężenia glukagonu w osoczu, jednak działanie to na ogół nie utrzymuje się w czasie długotrwałego leczenia, mimo stałej poprawy klinicznej. Gastrinoma/zespół Zollingera-Ellisona Podawanie leków z grupy inhibitorów pompy protonowej lub leków blokujących receptor H2 pozwala na ogół opanować nadmierne wydzielanie kwasu żołądkowego.

CHPL leku Sandostatin, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mcg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Jednak biegunka, będąca również istotnym objawem, może nie być wystarczająco kontrolowana przez inhibitory pompy protonowej lub leki blokujące receptor H2. Produkt leczniczy Sandostatin może pomóc dalej zmniejszyć nadmierne wydzielanie kwasu żołądkowego i złagodzić objawy choroby, w tym biegunkę, ponieważ u niektórych pacjentów lek zmniejsza podwyższone stężenia gastryny. Insulinoma Stosowanie produktu leczniczego Sandostatin prowadzi do zmniejszenia stężenia insuliny immunoreaktywnej, jednakże działanie to może być krótkotrwałe (około 2 godzin). U pacjentów z guzami, kwalifikującymi się do leczenia operacyjnego, produkt leczniczy Sandostatin może być pomocny w przywróceniu i utrzymaniu prawidłowego stężenia glukozy we krwi przed operacją. U pacjentów z łagodnymi lub złośliwymi nieoperacyjnymi guzami można skuteczniej utrzymywać właściwe stężenie glukozy we krwi, nawet bez jednoczesnego trwałego zmniejszenia stężenia insuliny we krwi.

CHPL leku Sandostatin, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mcg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Powikłania po operacjach trzustki U pacjentów operowanych z powodu chorób trzustki podawanie produktu leczniczego Sandostatin w okresie przed- i pooperacyjnym zmniejsza częstość występowania typowych powikłań pooperacyjnych (np. przetoka trzustkowa, ropień z rozwijającą się następnie posocznicą, pooperacyjne ostre zapalenie trzustki). Krwawienie z żylaków żołądkowo-przełykowych U pacjentów z krwawieniami z żylaków żołądkowo-przełykowych w przebiegu marskości wątroby podawanie produktu leczniczego Sandostatin i jednoczesne zastosowanie swoistego leczenia (np. skleroterapii) pozwala lepiej opanować krwawienia i zapobiega wczesnym nawrotom krwawień, zmniejsza liczbę niezbędnych przetoczeń krwi oraz zwiększa 5-dniowe przeżycie. Pomimo, że dokładny mechanizm działania produktu leczniczego Sandostatin nie jest w pełni wyjaśniony, uważa się, że zmniejsza on trzewny przepływ krwi poprzez hamowanie hormonów działających na naczynia (np. VIP, glukagon).

CHPL leku Sandostatin, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mcg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie gruczolaków przysadki wydzielających TSH Wpływ leczenia produktem leczniczym Sandostatin był poddany prospektywnej obserwacji u 21 pacjentów, a następnie analizowany zbiorczo razem z 37 opublikowanymi przypadkami leczenia. Wśród 42 pacjentów, których dane biochemiczne były możliwe do oceny, u 81% pacjentów (n=34) uzyskano zadowalające wyniki leczenia (co najmniej 50% zmniejszenie wydzielania TSH i znaczne zmniejszenie wydzielania hormonów tarczycy), natomiast u 67% (n=28) stwierdzono normalizację wydzielania TSH i hormonów tarczycy. U tych pacjentów odpowiedź utrzymywała się przez cały czas trwania leczenia (do 61 miesięcy, średnio 15,7 miesięcy). W odniesieniu do objawów klinicznych wyraźną poprawę zgłaszano u 19 z 32 pacjentów z kliniczną nadczynnością tarczycy. W 11 przypadkach (41%) obserwowano zmniejszenie objętości guza o ponad 20%, przy czym w 4 przypadkach (15%) guz zmniejszył swoją objętość o ponad 50%.

CHPL leku Sandostatin, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mcg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Zmniejszenie objętości guza występowało najwcześniej po 14 dniach leczenia.

CHPL leku Sandostatin, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mcg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Produkt leczniczy Sandostatin podany podskórnie jest szybko i całkowicie wchłaniany. Maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest w ciągu 30 minut. Dystrybucja Objętość dystrybucji wynosi 0,27 l/kg, a całkowity klirens – 160 ml/min. Lek wiąże się z białkami osocza w 65%. W nieistotnym stopniu produkt leczniczy Sandostatin wiąże się z krwinkami. Eliminacja Po podskórnym podaniu leku okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 100 minut. Po podaniu dożylnym eliminacja ma przebieg dwufazowy, z okresami półtrwania wynoszącymi odpowiednio 10 i 90 minut. Większość peptydu wydalana jest z kałem. Około 32% jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek nie wpływają na całkowite narażenie organizmu na oktreotyd (AUC) podany we wstrzyknięciu podskórnym. Zdolność eliminacji może być zmniejszona u pacjentów z marskością wątroby, ale nie u pacjentów ze stłuszczeniem wątroby.

CHPL leku Sandostatin, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mcg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania toksyczności ostrej i po podaniu wielokrotnych dawek, badania genotoksyczności, rakotwórczości i toksycznego wpływu na reprodukcję prowadzone na zwierzętach nie wykazały szczególnego zagrożenia dla bezpieczeństwa ludzi. Badania reprodukcji prowadzone na zwierzętach nie wykazały teratogennego działania oktreotydu, ani jego wpływu na zarodek/płód lub innego wpływu na reprodukcję po podaniu zwierzętom rodzicielskim dawek wynoszących maksymalnie 1 mg/kg/dobę. Nieznaczne przemijające opóźnienia fizjologicznego wzrostu, zaobserwowane u potomstwa szczurów były wynikiem zahamowania wydzielania hormonu wzrostu, które zostało spowodowane nadmierną aktywnością farmakodynamiczną (patrz punkt 4.6). Nie przeprowadzono szczególnych badań na młodych szczurach. W badaniach rozwoju przed- i pourodzeniowego obserwowano spowolniony wzrost i dojrzewanie u potomstwa F1 samic, którym oktreotyd podawano przez całą ciążę i okres karmienia.

CHPL leku Sandostatin, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mcg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U męskiego potomstwa F1 obserwowano opóźnione zstąpienie jąder, jednak płodność tych osobników pozostała prawidłowa. Z tego względu, wymienione wyżej objawy były przejściowe i uważane za skutek zahamowania wydzielania hormonu wzrostu. Działanie rakotwórcze/toksyczność przewlekła U szczurów otrzymujących octan oktreotydu w dawkach do 1,25 mg/kg mc./dobę obserwowano występowanie włókniakomięsaków, głównie u dużej liczby samców, w miejscu podskórnego wstrzyknięcia leku po 52, 104 i 113/116 tygodniach. Miejscowe występowanie guzów odnotowano również u szczurów z grupy kontrolnej, jednak ich powstawanie przypisywano zaburzeniom rozrostu włóknistej tkanki łącznej pod wpływem przewlekłego podrażnienia w miejscu wstrzyknięcia, a dodatkowo wzmożonego przez kwaśny nośnik składający się z kwasu mlekowego/mannitolu. Ta nieswoista reakcja tkankowa wydawała się właściwa dla szczurów.

CHPL leku Sandostatin, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mcg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Zmian nowotworowych nie obserwowano ani u myszy otrzymujących codzienne podskórne wstrzyknięcia oktreotydu w dawkach do 2 mg/kg mc. przez 98 tygodni, ani u psów leczonych codziennymi podskórnymi dawkami produktu leczniczego przez 52 tygodnie.

CHPL leku Sandostatin, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mcg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Kwas mlekowy Mannitol (E 421) Sodu wodorowęglan Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. Octan oktreotydu jest nietrwały w roztworach przeznaczonych do żywienia pozajelitowego. 6.3 Okres ważności 3 lata. Produkt należy zużyć natychmiast po otwarciu. Rozcieńczony roztwór należy zużyć natychmiast po przygotowaniu. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Przechowywać w lodówce (2 °C – 8 °C). Nie zamrażać. Ampułki można przechowywać w temperaturze poniżej 30 °C nie dłużej niż przez 2 tygodnie. Warunki przechowywania po otwarciu i po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

CHPL leku Sandostatin, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mcg/ml

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Bezbarwne ampułki z linią odcięcia, ze szkła typu I z dwoma kolorowymi pierścieniami kodowymi, zawierające przezroczysty, bezbarwny roztwór. Sandostatin 50 mikrogramów/1 ml: jeden niebieski i jeden żółty Sandostatin 100 mikrogramów/1 ml: jeden niebieski i jeden zielony Opakowanie zawiera 5 ampułek po 1 ml na tekturowej tacce, umieszczonej w opakowaniu zewnętrznym. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Instrukcja przygotowania do stosowania: Ampułki są przeznaczone tylko do jednokrotnego użycia. Ampułki należy otwierać bezpośrednio przed użyciem. Niezużytą pozostałość należy usunąć. Podanie podskórne Jeśli pacjent sam będzie wykonywał wstrzyknięcia podskórne, lekarz lub pielęgniarka powinni go dokładnie poinformować o sposobie podawania produktu leczniczego.

CHPL leku Sandostatin, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mcg/ml

Dane farmaceutyczne

W celu zmniejszenia miejscowych dolegliwości, zaleca się, aby lek przed wstrzyknięciem osiągnął temperaturę pokojową. Należy unikać wielokrotnego wstrzykiwania leku w to samo miejsce, w krótkich odstępach czasu. Infuzja dożylna Produkty lecznicze do podawania pozajelitowego należy przed podaniem obejrzeć pod kątem przebarwień i obecności cząstek stałych. Przed podaniem w postaci infuzji dożylnej produkt należy rozcieńczyć. Sandostatin (oktreotydu octan) jest przez 24 godziny fizycznie i chemicznie trwały w 0,9% jałowym roztworze chlorku sodu lub 5% jałowym, wodnym roztworze glukozy. Ponieważ produkt leczniczy Sandostatin może wpływać na homeostazę glukozy, zaleca się raczej stosowanie 0,9% roztworu chlorku sodu. Rozcieńczone roztwory są fizycznie i chemicznie trwałe przez co najmniej 24 godziny w temperaturze poniżej 25 °C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia rozcieńczone roztwory powinny być zużyte natychmiast po przygotowaniu.

CHPL leku Sandostatin, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 50 mcg/ml

Dane farmaceutyczne

Jeśli roztwór nie został zużyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania przed użyciem odpowiedzialny jest stosujący. Zawartość jednej ampułki 500 mikrogramów jest zwykle rozpuszczana w 60 ml 0,9% roztworu chlorku sodu, a otrzymany roztwór należy podawać za pomocą pompy infuzyjnej. Czynność tą należy powtarzać tak często jak jest to konieczne do osiągnięcia przepisanego czasu leczenia.

CHPL leku Sandostatin, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 100 mcg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO SANDOSTATIN 50 mikrogramów/1 ml, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji SANDOSTATIN 100 mikrogramów/1 ml, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 ampułka po 1 ml zawiera 50 mikrogramów oktreotydu (w postaci oktreotydu octanu) 1 ampułka po 1 ml zawiera 100 mikrogramów oktreotydu (w postaci oktreotydu octanu) Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań / do infuzji Roztwór jest przejrzysty i bezbarwny.

CHPL leku Sandostatin, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 100 mcg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie objawowe i zmniejszanie stężenia hormonu wzrostu (ang. GH - growth hormone) i insulinopodobnego czynnika wzrostu 1 (ang. IGF-1 - insulin-like growth factor 1) w osoczu pacjentów z akromegalią, u których leczenie chirurgiczne lub radioterapia okazały się niewystarczające. Produkt leczniczy Sandostatin jest również wskazany w leczeniu pacjentów z akromegalią, u których leczenie chirurgiczne jest przeciwwskazane, bądź u pacjentów odmawiających poddania się takiemu leczeniu lub będących w okresie przejściowym, przed wystąpieniem pełnych efektów radioterapii. Łagodzenie objawów spowodowanych hormonalnie czynnymi guzami żołądka, jelit i trzustki (ang. GEP - gastro-entero-pancreatic), takimi jak rakowiaki z cechami zespołu rakowiaka (patrz punkt 5.1). Sandostatin nie jest lekiem przeciwnowotworowym i nie powoduje u tych pacjentów wyleczenia. Zapobieganie powikłaniom po operacjach trzustki.

CHPL leku Sandostatin, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 100 mcg/ml

Wskazania do stosowania

Nagłe postępowanie w celu zahamowania krwawień lub zapobiegania nawrotom krwawień z żylaków żołądkowo-przełykowych w przebiegu marskości wątroby. Produkt leczniczy Sandostatin jest stosowany w połączeniu ze specyficznym leczeniem, takim jak endoskopowa skleroterapia żylaków. Leczenie gruczolaków przysadki wydzielających TSH: gdy nie doszło do normalizacji wydzielania po leczeniu chirurgicznym i (lub) radioterapii; u pacjentów, dla których leczenie chirurgiczne nie jest odpowiednie; u pacjentów napromienianych, aż do chwili, gdy radioterapia osiągnie skuteczność.

CHPL leku Sandostatin, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 100 mcg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Akromegalia Początkowo podaje się dawkę od 0,05 do 0,1 mg we wstrzyknięciu podskórnym (s.c.), co 8 lub co 12 godzin. Dawkowanie należy ustalać w zależności od wyników comiesięcznego oznaczania stężenia GH i IGF-1 (docelowe wartości: GH <2,5 ng/ml; IGF-1 w zakresie stężeń fizjologicznych), objawów klinicznych i tolerancji produktu. Dla większości pacjentów optymalna dawka dobowa wynosi 0,3 mg. Nie należy przekraczać maksymalnej dawki dobowej wynoszącej 1,5 mg. U pacjentów otrzymujących ustaloną dawkę produktu leczniczego Sandostatin badanie stężenia GH i IGF-1 należy wykonywać co 6 miesięcy. Jeżeli w ciągu 3 miesięcy od rozpoczęcia leczenia produktem leczniczym Sandostatin nie udaje się osiągnąć istotnego zmniejszenia stężenia GH i poprawy klinicznej, leczenie należy przerwać. Hormonalnie czynne guzy żołądka, jelit i trzustki Początkowo podaje się dawkę 0,05 mg podskórnie raz lub dwa razy na dobę.

CHPL leku Sandostatin, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 100 mcg/ml

Dawkowanie

W zależności od odpowiedzi klinicznej, wpływu na poziom hormonów produkowanych przez guz (w przypadku rakowiaków w zależności od wydalania z moczem kwasu 5-hydroksyindolooctowego) i tolerancji, dawka może być stopniowo zwiększana do 0,1 do 0,2 mg trzy razy na dobę. W wyjątkowych przypadkach konieczne może się okazać stosowanie większych dawek. Dawki stosowane w leczeniu podtrzymującym należy ustalać indywidualnie. W przypadku rakowiaków, jeżeli w ciągu tygodnia od rozpoczęcia podawania maksymalnej tolerowanej dawki produktu leczniczego Sandostatin nie uzyska się korzystnej odpowiedzi, należy przerwać leczenie. Powikłania po operacjach trzustki Dawka 0,1 mg trzy razy na dobę podawana we wstrzyknięciu s.c. przez 7 kolejnych dni, rozpoczynając w dniu operacji przynajmniej na 1 godzinę przed laparotomią. Krwawienie z żylaków żołądkowo-przełykowych 25 mikrogramów na godzinę przez 5 dni w ciągłej infuzji dożylnej (i.v.).

CHPL leku Sandostatin, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 100 mcg/ml

Dawkowanie

Produkt leczniczy Sandostatin można rozcieńczać roztworem soli fizjologicznej. U pacjentów z krwawieniami z żylaków żołądkowo-przełykowych w przebiegu marskości wątroby produkt leczniczy Sandostatin podawany w ciągłej infuzji dożylnej w dawkach do 50 mikrogramów na godzinę przez 5 dni był dobrze tolerowany (patrz punkt 4.9). Leczenie gruczolaków przysadki wydzielających TSH Na ogół skuteczne dawkowanie to 100 mikrogramów trzy razy na dobę we wstrzyknięciu s.c. Dawkę można dostosować w zależności od odpowiedzi w wydzielaniu TSH i hormonów tarczycy. Ocena skuteczności terapii wymaga, by leczenie było prowadzone przez co najmniej 5 dni. Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku Brak danych świadczących o gorszej tolerancji lub konieczności stosowania innych dawek produktu leczniczego Sandostatin u pacjentów w podeszłym wieku. Stosowanie u dzieci Doświadczenie ze stosowaniem produktu leczniczego Sandostatin u dzieci jest ograniczone.

CHPL leku Sandostatin, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 100 mcg/ml

Dawkowanie

Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby U pacjentów z marskością wątroby okres półtrwania leku może być wydłużony, powodując konieczność dostosowania dawki podtrzymującej. Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek Zaburzenia czynności nerek nie wpływają na wielkość całkowitej ekspozycji (AUC) na oktreotyd podawany we wstrzyknięciu podskórnym, dlatego nie ma konieczności dostosowywania dawki produktu leczniczego Sandostatin. Sposób podawania Produkt leczniczy Sandostatin może być bezpośrednio stosowany we wstrzyknięciu podskórnym (s.c.) lub w infuzji dożylnej po rozcieńczeniu. Dalsze informacje dotyczące przygotowania i rozcieńczania produktu, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Sandostatin, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 100 mcg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Sandostatin, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 100 mcg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ogólne Guzy przysadki mózgowej wydzielając e hormon wzrostu mogą się czasami rozrastać, powodując poważne powikłania (np. ubytki w polu widzenia), dlatego ważne jest, aby stan każdego pacjenta dokładnie obserwować. Jeżeli pojawią się cechy rozrostu guza, należy rozważyć zastosowanie innych metod leczenia. Terapeutyczne korzyści z leczenia polegające na zmniejszeniu stężenia hormonu wzrostu (GH) oraz normalizacji stężenia insulinopodobnego czynnika wzrostu 1 (IGF-1) u pacjentek z akromegalią mogą potencjalnie przywracać płodność. Pacjentki w wieku rozrodczym należy poinformować o potrzebie stosowania odpowiedniej antykoncepcji podczas leczenia oktreotydem, o ile jest to konieczne (patrz punkt 4.6). U pacjentów poddanych długotrwałemu leczeniu oktreotydem należy kontrolować czynność tarczycy. U pacjentów leczonych oktreotydem należy kontrolować czynność wątroby.

CHPL leku Sandostatin, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 100 mcg/ml

Specjalne środki ostrozności

Objawy sercowo-naczyniowe Zgłaszano częste przypadki bradykardii. Konieczne może być dostosowanie dawek takich produktów leczniczych jak antagoniści receptorów beta-adrenergicznych, antagoniści kanałów wapniowych czy leki stosowane do utrzymania równowagi wodno-elektrolitowej (patrz punkt 4.5). Wystąpienie bloku przedsionkowo-komorowego (w tym całkowitego bloku przedsionkowo-komorowego) odnotowano u pacjentów otrzymujących duże dawki w ciągłej infuzji dożylnej (100 mikrogramów/godzinę) oraz u pacjentów otrzymujących dożylnie oktreotyd w szybkim wstrzyknięciu (szybkie wstrzyknięcie 50 mikrogramów, a następnie 50 mikrogramów/godzinę w ciągłej infuzji). W związku z tym nie należy przekraczać maksymalnej dawki 50 mikrogramów/godzinę (patrz punkt 4.2). U pacjentów przyjmujących dożylnie duże dawki oktreotydu należy odpowiednio kontrolować czynność serca.

CHPL leku Sandostatin, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 100 mcg/ml

Specjalne środki ostrozności

Objawy związane z pęcherzykiem żółciowym Bardzo częstym działaniem niepożądanym występującym podczas leczenia produktem leczniczym Sandostatin jest kamica żółciowa, która może być związana z zapaleniem pęcherzyka żółciowego lub poszerzeniem dróg żółciowych (patrz punkt 4.8). Ponadto, zgłaszano przypadki zapalenia dróg żółciowych, jako powikłania kamicy żółciowej u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Sandostatin, po wprowadzeniu produktu do obrotu. Zaleca się wykonywanie badania ultrasonograficznego pęcherzyka żółciowego przed rozpoczęciem oraz w czasie leczenia produktem leczniczym Sandostatin, w odstępach około 6 do 12-miesięcznych. Hormonalnie czynne guzy żołądka, jelit i trzustki (GEP) W czasie leczenia hormonalnie czynnych guzów GEP mogą wystąpić rzadkie przypadki nagłego zaniku skuteczności produktu leczniczego Sandostatin w kontrolowaniu objawów i szybkiego nawrotu ciężkich objawów choroby. Po przerwaniu leczenia może nastąpić nasilenie lub nawrót objawów.

CHPL leku Sandostatin, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 100 mcg/ml

Specjalne środki ostrozności

Metabolizm glukozy Z powodu hamującego działania na hormon wzrostu, glukagon i insulinę, produkt leczniczy Sandostatin może wpływać na regulację stężenia glukozy. Może wystąpić upośledzona poposiłkowa tolerancja glukozy. W niektórych przypadkach, jako wynik długotrwałego leczenia, może zostać wywołany stan przetrwałej hiperglikemii. Zgłaszano również przypadki hipoglikemii. U pacjentów z insulinoma oktreotyd może nasilać hipoglikemię i przedłużać czas jej trwania z powodu silniejszego niż insulina hamowania wydzielania hormonu wzrostu i glukagonu, a także z powodu krócej trwającego działania hamującego na insulinę. Pacjentów tych należy starannie monitorować, zwłaszcza w początkowej fazie leczenia produktem leczniczym Sandostatin oraz po każdej zmianie dawki. Znaczne wahania stężenia glukozy we krwi można potencjalnie zmniejszyć, podając produkt częściej i w mniejszych dawkach.

CHPL leku Sandostatin, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 100 mcg/ml

Specjalne środki ostrozności

Podczas leczenia produktem leczniczym Sandostatin u pacjentów ze współistniejącą cukrzycą typu I może zmniejszyć się zapotrzebowanie na insulinę. U pacjentów bez cukrzycy oraz u pacjentów z cukrzycą typu II z częściowo zachowanymi rezerwami insuliny produkt leczniczy Sandostatin może zwiększać poposiłkowe stężenie glukozy we krwi. Dlatego zaleca się monitorowanie tolerancji glukozy i leczenie przeciwcukrzycowe. Żylaki przełyku Ze względu na zwiększone ryzyko rozwoju cukrzycy insulinozależnej u pacjentów z krwawieniami z żylaków przełyku lub zmian zapotrzebowania na insulinę u pacjentów z wcześniej istniejącą cukrzycą, konieczne jest odpowiednie monitorowanie stężenia glukozy we krwi. Reakcje miejscowe W czasie 52-tygodniowego badania toksyczności u szczurów, głównie samców, obserwowano tworzenie się mięsaków w miejscu podskórnego wstrzyknięcia tylko po zastosowaniu największej dawki (około 8-krotnie większej od maksymalnej dawki dla człowieka w przeliczeniu na powierzchnię ciała).

CHPL leku Sandostatin, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 100 mcg/ml

Specjalne środki ostrozności

W trwającym 52 tygodnie badaniu toksyczności wykonanym na psach, nie było przypadków zmian hiperplastycznych ani nowotworowych w miejscu podskórnego wstrzykiwania produktu leczniczego. Nie zanotowano przypadków tworzenia się guzów w miejscu wstrzyknięcia u pacjentów leczonych produktem leczniczym Sandostatin przez okres do 15 lat. Wszystkie dostępne w chwili obecnej dane na ten temat wskazują, że zmiany obserwowane u szczurów są specyficzne gatunkowo i nie można ich odnosić do działania produktu leczniczego u ludzi (patrz punkt 5.3). Odżywianie Oktreotyd może u niektórych pacjentów zmieniać wchłanianie spożywanych tłuszczów. U niektórych pacjentów przyjmujących oktreotyd obserwowano zmniejszenie stężenia witaminy B12 i nieprawidłowe wyniki testu Schillinga. Zaleca się monitorowanie stężenia witaminy B12 w czasie leczenia produktem leczniczym Sandostatin u pacjentów, u których występował niedobór witaminy B12 w wywiadzie.

CHPL leku Sandostatin, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 100 mcg/ml

Specjalne środki ostrozności

Czynność trzustki U niektórych pacjentów leczonych oktreotydem w związku z neuroendokrynnymi guzami przewodu pokarmowego i trzustki obserwowano zewnątrzwydzielniczą niewydolność trzustki (PEI, ang. pancreatic exocrine insufficiency). Objawy PEI mogą obejmować biegunkę tłuszczową, luźne stolce, wzdęcia brzucha i zmniejszenie masy ciała. U pacjentów, u których wystąpiły objawy choroby, należy rozważyć badania przesiewowe i odpowiednie leczenie PEI zgodnie z wytycznymi klinicznymi. Specjalne ostrzeżenia dotyczące substancji pomocniczych Sód: Produkt leczniczy Sandostatin zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na ampułkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Sandostatin, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 100 mcg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Podczas jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Sandostatin może zajść konieczność dostosowania dawek takich produktów leczniczych jak antagoniści receptorów beta-adrenergicznych, antagoniści kanałów wapniowych lub leki stosowane do utrzymania równowagi wodno-elektrolitowej ( patrz punkt 4.4). Podczas jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Sandostatin może zajść konieczność dostosowania dawki insuliny i leków przeciwcukrzycowych (patrz punkt 4.4). Stwierdzono, że produkt leczniczy Sandostatin zmniejsza jelitowe wchłanianie cyklosporyny i opóźnia wchłanianie cymetydyny. Jednoczesne podanie oktreotydu i bromokryptyny zwiększa biodostępność bromokryptyny. Ograniczone opublikowane dane wskazują, że analogi somatostatyny mogą zmniejszać klirens metaboliczny związków, które są metabolizowane przez enzymy cytochromu P450. Może to być spowodowane zmniejszonym wydzielaniem hormonu wzrostu.

CHPL leku Sandostatin, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 100 mcg/ml

Interakcje

Ponieważ nie można wykluczyć, że oktreotyd może mieć takie działanie, inne leki metabolizowane głównie przez CYP3A4, które mają wąski przedział terapeutyczny należy stosować z zachowaniem ostrożności (np. chinidyna, terfenadyna). Jednoczesne stosowanie z radioaktywnymi analogami somatostatyny Somatostatyna i jej analogi, takie jak oktreotyd, konkurencyjnie wiążą się z receptorami somatostatyny i mogą wpływać na skuteczność radioaktywnych analogów somatostatyny. Należy unikać podawania produktu leczniczego Sandostatin przez 24 godziny przed podaniem lutetu (177Lu) oksodotreotydu, radiofarmaceutyku wiążącego się z receptorami somatostatyny.

CHPL leku Sandostatin, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 100 mcg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Istnieją ograniczone dane (mniej niż 300 kobiet w ciąży) dotyczące stosowania oktreotydu u kobiet w okresie ciąży i u około jednej trzeciej przypadków przebieg ciąży nie jest znany. Większość zgłoszeń otrzymano po wprowadzeniu oktreotydu do obrotu, a ponad 50% pacjentek w ciąży narażonych na działanie produktu leczniczego było pacjentkami z akromegalią. Większość kobiet stosowało oktreotyd w pierwszym trymestrze ciąży, w dawkach od 100 do 1200 mikrogramów na dobę produktu leczniczego Sandostatin podawanego podskórnie, lub od 10 do 40 mg na miesiąc produktu leczniczego Sandostatin LAR. Wady wrodzone zgłoszono w około 4% ciąż o znanym wyniku. Nie podejrzewano, by w tych przypadkach istniał związek przyczynowy z oktreotydem. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego toksycznego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Sandostatin, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 100 mcg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

W ramach środków ostrożności należy unikać stosowania produktu leczniczego Sandostatin podczas ciąży (patrz punkt 4.4). Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy oktreotyd przenika do mleka kobiet karmiących piersią. Badania na zwierzętach wykazały przenikanie oktreotydu do mleka karmiących zwierząt. W okresie leczenia produktem leczniczym Sandostatin nie należy karmić piersią. Płodność Nie wiadomo, czy oktreotyd ma wpływ na płodność u ludzi. U męskiego potomstwa samic leczonych w okresie ciąży i karmienia stwierdzono późne zstąpienie jąder. Oktreotyd nie zaburzał płodności u szczurów obu płci po podaniu dawek w wysokości do 1 mg/kg mc. na dobę (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Sandostatin, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 100 mcg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Sandostatin nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy doradzić pacjentom zachowanie ostrożności podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, jeśli podczas leczenia produktem leczniczym Sandostatin wystąpią u nich zawroty głowy, osłabienie/uczucie zmęczenia lub ból głowy.

CHPL leku Sandostatin, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 100 mcg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Do najczęstszych działań niepożądanych zgłaszanych podczas leczenia oktreotydem należą zaburzenia ze strony żołądka i jelit, zaburzenia ze strony układu nerwowego, zaburzenia ze strony wątroby i dróg żółciowych oraz zaburzenia metabolizmu i odżywiania. Do działań niepożądanych zgłaszanych najczęściej podczas badań klinicznych z zastosowaniem oktreotydu należały: biegunka, bóle brzucha, nudności, gazy, bóle głowy, kamica żółciowa, hiperglikemia i zaparcia. Inymi, często zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były: zawroty głowy, miejscowy ból, błotko żółciowe, zaburzenia czynności tarczycy (np. zmniejszenie stężenia hormonu pobudzającego tarczycę [TSH], zmniejszenie stężenia całkowitej T4 oraz zmniejszenie stężenia wolnej T4), luźne stolce, zaburzenia tolerancji glukozy, wymioty, osłabienie i hipoglikemia.

CHPL leku Sandostatin, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 100 mcg/ml

Działania niepożądane

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Działania niepożądane wymienione w Tabeli 1 zostały zebrane w czasie badań klinicznych z zastosowaniem oktreotydu: Działania niepożądane (Tabela 1) przedstawiono wg klasyfikacji częstości występowania, jako pierwsze – najczęściej występujące, stosując następującą konwencję: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100, <1/10); niezbyt często (≥1/1 000, <1/100); rzadko (≥1/10 000, <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000), w tym pojedyncze doniesienia. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 1 Działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: Biegunka, bóle brzucha, nudności, zaparcia, gazy. Często: Niestrawność, wymioty, wzdęcia, stolce tłuszczowe, luźne stolce, odbarwienie kału. Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często: Bóle głowy. Często: Zawroty głowy.

CHPL leku Sandostatin, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 100 mcg/ml

Działania niepożądane

Zaburzenia endokrynologiczne Często: Niedoczynność tarczycy, zaburzenia tarczycy (np. zmniejszenie stężenia TSH, zmniejszenie całkowitej T4 oraz zmniejszenie stężenia wolnej T4). Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo często: Kamica żółciowa. Często: Zapalenie pęcherzyka żółciowego, błotko żółciowe, hiperbilirubinemia. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często: Hiperglikemia. Często: Hipoglikemia, zaburzenia tolerancji glukozy, brak łaknienia. Niezbyt często: Odwodnienie. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często: Reakcje w miejscu wstrzyknięcia. Często: Osłabienie. Badania diagnostyczne Często: Zwiększenie aktywności aminotransferaz. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: Świąd, wysypka, łysienie. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często: Duszność. Zaburzenia serca Często: Bradykardia. Niezbyt często: Tachykardia.

CHPL leku Sandostatin, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 100 mcg/ml

Działania niepożądane

Dane po wprowadzeniu produktu do obrotu O spontanicznie zgłaszanych działaniach niepożądanych, przedstawionych w Tabeli 2 informowano na zasadzie dobrowolności, a rzetelne ustalenie częstości ich występowania oraz związku przyczynowego z narażeniem na działanie produktu leczniczego nie zawsze jest możliwe. Tabela 2 Działania niepożądane pochodzące ze zgłoszeń spontanicznych Zaburzenia krwi i układu chłonnego Małopłytkowość. Zaburzenia układu immunologicznego Anafilaksja, reakcje alergiczne/nadwrażliwość. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Pokrzywka. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Ostre zapalenie trzustki, ostre zapalenie wątroby bez zastoju żółci, cholestatyczne zapalenie wątroby, zastój żółci, żółtaczka, żółtaczka cholestatyczna. Zaburzenia serca Arytmia. Badania diagnostyczne Zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej, zwiększenie aktywności gamma glutamylotransferazy.

CHPL leku Sandostatin, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 100 mcg/ml

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Objawy związane z pęcherzykiem żółciowym Wykazano, że analogi somatostatyny hamują kurczliwość pęcherzyka żółciowego i zmniejszają wydzielanie żółci, co może prowadzić do zaburzeń pęcherzyka żółciowego lub osiadania błotka żółciowego. U 15 do 30% pacjentów, którym długotrwale podawano podskórnie produkt leczniczy Sandostatin, opisano powstawanie kamieni żółciowych. W populacji ogólnej (w grupie wiekowej od 40 do 60 lat) zapadalność wynosi około 5 do 20%. Powstające kamienie żółciowe zwykle nie wywoływały objawów klinicznych; kamicę żółciową objawową należy leczyć metodą rozpuszczania kamieni żółciowych z wykorzystaniem kwasów żółciowych lub chirurgicznie. Zaburzenia żołądka i jelit W rzadkich przypadkach niepożądane objawy ze strony żołądka i jelit mogą przypominać ostrą niedrożność jelit z postępującym rozdęciem brzucha, silnym bólem w nadbrzuszu, tkliwością brzucha i obroną mięśniową.

CHPL leku Sandostatin, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 100 mcg/ml

Działania niepożądane

Wiadomo, że częstość występowania zdarzeń niepożądanych ze strony żołądka i jelit zmniejsza się z upływem czasu, w miarę kontynuowania leczenia. Występowanie objawów niepożądanych ze strony żołądka i jelit może być zmniejszone przez unikanie przyjmowania posiłków tuż przed podaniem podskórnym produktu leczniczego Sandostatin lub zaraz po jego podaniu, tj. wykonanie wstrzyknięcia między posiłkami lub przed udaniem się na spoczynek. Nadwrażliwość i reakcje anafilaktyczne Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano reakcje alergiczne i nadwrażliwość. Reakcje te dotyczyły głównie skóry, rzadziej ust i dróg oddechowych. Odnotowano pojedyncze przypadki wstrząsu anafilaktycznego. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia Ból lub wrażliwość w miejscu wstrzyknięcia, mrowienie lub pieczenie po podaniu podskórnym, z zaczerwienieniem i obrzękiem, rzadko utrzymujące się dłużej niż 15 minut.

CHPL leku Sandostatin, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 100 mcg/ml

Działania niepożądane

Dyskomfort w miejscu podania może być zmniejszony dzięki doprowadzeniu przed podaniem roztworu do temperatury pokojowej lub przez wstrzyknięcie mniejszej objętości roztworu o większym stężeniu. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Chociaż może zwiększyć się wydzielanie tłuszczu w kale, brak jest danych wskazujących, że długotrwałe leczenie oktreotydem może prowadzić do niedoborów odżywiania z powodu złego wchłaniania pokarmu. Enzymy trzustkowe Bardzo rzadko obserwowano ostre zapalenie trzustki, które występowało w pierwszych godzinach lub dniach po podaniu podskórnym produktu leczniczego Sandostatin i ustępowało po zaprzestaniu podawania leku. Ponadto, u pacjentów leczonych długotrwale produktem leczniczym Sandostatin podawanym podskórnie obserwowano zapalenie trzustki wywołane kamicą żółciową. Zaburzenia serca Bradykardia jest częstym działaniem niepożądanym występującym podczas leczenia analogami somatostatyny.

CHPL leku Sandostatin, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 100 mcg/ml

Działania niepożądane

Zarówno u pacjentów z akromegalią, jak i z zespołem rakowiaka, obserwowano zmiany w EKG, takie jak wydłużenie odstępu QT, zmiany osi serca, wczesną repolaryzację, niski woltaż, przejście amplitudy załamka R i S, wczesną progresję załamków R oraz niespecyficzne zmiany odcinka ST-T. Jednakże nie ustalono związku tych zmian ze stosowaniem octanu oktreotydu, gdyż u wielu z tych pacjentów występują choroby serca (patrz punkt 4.4). Małopłytkowość Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, obserwowano małopłytkowość, zwłaszcza u pacjentów z marskością wątroby otrzymujących produkt leczniczy Sandostatin dożylnie. Jest to odwracalne i ustępuje po zaprzestaniu leczenia. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Sandostatin, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 100 mcg/ml

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49-21-301 fax: +48 22 49-21-309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Sandostatin, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 100 mcg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Zgłaszano ograniczoną liczbę przypadków niezamierzonego przedawkowania produktu leczniczego Sandostatin u dorosłych i dzieci. U dorosłych dawki wahały się od 2 400 do 6 000 mikrogramów/dobę, podawane w infuzji ciągłej (100-250 mikrogramów/godzinę) lub podskórnie (1 000 mikrogramów trzy razy na dobę). Zgłaszanymi zdarzeniami niepożądanymi była arytmia, zmniejszone ciśnienie krwi, zatrzymanie akcji serca, niedotlenienie mózgu, zapalenie trzustki, stłuszczenie wątroby, biegunka, osłabienie, letarg, zmniejszenie masy ciała, hepatomegalia i kwasica mleczanowa. U pacjentów otrzymujących 100 mikrogramów/godzinę w ciągłej infuzji i (lub) otrzymujących dożylnie oktreotyd w szybkim wstrzyknięciu (szybkie wstrzyknięcie 50 mikrogramów, a następnie 50 mikrogramów/godzinę w ciągłej infuzji) odnotowano wystąpienie bloku przedsionkowo-komorowego (w tym całkowitego bloku przedsionkowo-komorowego).

CHPL leku Sandostatin, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 100 mcg/ml

Przedawkowanie

U dzieci dawki wahały się od 50 do 3 000 mikrogramów/dobę, podawane w infuzji ciągłej (2,1-500 mikrogramów/godzinę) lub podskórnie (50-100 mikrogramów). Jedynym zgłoszonym działaniem niepożądanym była łagodna hiperglikemia. Nie zgłoszono żadnych nieoczekiwanych działań niepożądanych u pacjentów z nowotworem otrzymujących podskórnie produkt leczniczy Sandostatin w dawkach 3 000-30 000 mikrogramów/dobę w dawkach podzielonych. W przypadku przedawkowania stosuje się leczenie objawowe.

CHPL leku Sandostatin, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 100 mcg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: somatostatyna i jej analogi, kod ATC: H01CB02. Oktreotyd jest syntetycznym oktapeptydem, pochodną naturalnie występującej somatostatyny, o podobnych właściwościach farmakologicznych, ale znacząco dłuższym okresie działania. Hamuje on patologicznie zwiększone wydzielanie hormonu wzrostu (GH) oraz peptydów i serotoniny, uwalnianych przez wewnątrzwydzielniczy układ żołądkowo-jelitowo-trzustkowy (GEP). U zwierząt oktreotyd silniej niż somatostatyna hamuje uwalnianie hormonu wzrostu, glukagonu i insuliny, wykazując większą selektywność w hamowaniu hormonu wzrostu i glukagonu. U zdrowych ochotników wykazano, że oktreotyd hamuje: uwalnianie GH stymulowane argininą, wysiłkiem fizycznym i hipoglikemią wywołaną przez insulinę, poposiłkowe uwalnianie insuliny, glukagonu, gastryny i innych peptydów, wytwarzanych przez wewnątrzwydzielniczy układ GEP, oraz uwalnianie insuliny i glukagonu stymulowane przez argininę, uwalnianie hormonu tyreotropowego (TSH) stymulowane przez hormon uwalniający tyreotropinę (TRH).

CHPL leku Sandostatin, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 100 mcg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W przeciwieństwie do somatostatyny, oktreotyd hamuje przede wszystkim uwalnianie GH i w mniejszym stopniu insuliny, a jego podanie nie powoduje “efektu z odbicia” wynikającego z hipersekrecji hormonów (tj. GH u pacjentów z akromegalią). U pacjentów z akromegalią produkt leczniczy Sandostatin zmniejsza stężenie GH i IGF-1 w osoczu. U około 90% pacjentów uzyskuje się zmniejszenie stężenia GH o 50% i więcej. U około 50% leczonych pacjentów obserwuje się zmniejszenie stężenia GH w surowicy poniżej 5 ng/ml. U większości pacjentów produkt leczniczy Sandostatin znacząco zmniejsza nasilenie objawów chorobowych, takich jak bóle głowy, obrzęk skóry i tkanek miękkich, nadmierne pocenie się, bóle stawów, parestezje. U pacjentów z dużymi gruczolakami przysadki leczenie produktem leczniczym Sandostatin może prowadzić do zmniejszenia masy guza.

CHPL leku Sandostatin, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 100 mcg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów z hormonalnie czynnymi guzami żołądka, jelit i trzustki produkt leczniczy Sandostatin, na skutek różnorodnych właściwości hormonalnych, modyfikuje wiele objawów klinicznych. Poprawę kliniczną i ustępowanie objawów obserwowano u pacjentów, u których, mimo wcześniejszego stosowania innych sposobów leczenia, takich jak: zabieg operacyjny, embolizacja tętnicy wątrobowej i różne rodzaje chemioterapii, np. streptozocyną i 5-fluorouracylem, utrzymywały się objawy chorobowe związane z guzem.

CHPL leku Sandostatin, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 100 mcg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Produkt leczniczy Sandostatin podany podskórnie jest szybko i całkowicie wchłaniany. Maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest w ciągu 30 minut. Dystrybucja Objętość dystrybucji wynosi 0,27 l/kg, a całkowity klirens – 160 ml/min. Lek wiąże się z białkami osocza w 65%. W nieistotnym stopniu produkt leczniczy Sandostatin wiąże się z krwinkami. Eliminacja Po podskórnym podaniu leku okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 100 minut. Po podaniu dożylnym eliminacja ma przebieg dwufazowy, z okresami półtrwania wynoszącymi odpowiednio 10 i 90 minut. Większość peptydu wydalana jest z kałem. Około 32% jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek nie wpływają na całkowite narażenie organizmu na oktreotyd (AUC) podany we wstrzyknięciu podskórnym. Zdolność eliminacji może być zmniejszona u pacjentów z marskością wątroby, ale nie u pacjentów ze stłuszczeniem wątroby.

CHPL leku Sandostatin, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 100 mcg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania toksyczności ostrej i po podaniu wielokrotnych dawek, badania genotoksyczności, rakotwórczości i toksycznego wpływu na reprodukcję prowadzone na zwierzętach nie wykazały szczególnego zagrożenia dla bezpieczeństwa ludzi. Badania reprodukcji prowadzone na zwierzętach nie wykazały teratogennego działania oktreotydu, ani jego wpływu na zarodek/płód lub innego wpływu na reprodukcję po podaniu zwierzętom rodzicielskim dawek wynoszących maksymalnie 1 mg/kg/dobę. Nieznaczne przemijające opóźnienia fizjologicznego wzrostu, zaobserwowane u potomstwa szczurów były wynikiem zahamowania wydzielania hormonu wzrostu, które zostało spowodowane nadmierną aktywnością farmakodynamiczną (patrz punkt 4.6). Nie przeprowadzono szczególnych badań na młodych szczurach. W badaniach rozwoju przed- i pourodzeniowego obserwowano spowolniony wzrost i dojrzewanie u potomstwa F1 samic, którym oktreotyd podawano przez całą ciążę i okres karmienia.

CHPL leku Sandostatin, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 100 mcg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U męskiego potomstwa F1 obserwowano opóźnione zstąpienie jąder, jednak płodność tych osobników pozostała prawidłowa. Z tego względu, wymienione wyżej objawy były przejściowe i uważane za skutek zahamowania wydzielania hormonu wzrostu. Działanie rakotwórcze/toksyczność przewlekła U szczurów otrzymujących octan oktreotydu w dawkach do 1,25 mg/kg mc./dobę obserwowano występowanie włókniakomięsaków, głównie u dużej liczby samców, w miejscu podskórnego wstrzyknięcia leku po 52, 104 i 113/116 tygodniach. Miejscowe występowanie guzów odnotowano również u szczurów z grupy kontrolnej, jednak ich powstawanie przypisywano zaburzeniom rozrostu włóknistej tkanki łącznej pod wpływem przewlekłego podrażnienia w miejscu wstrzyknięcia, a dodatkowo wzmożonego przez kwaśny nośnik składający się z kwasu mlekowego/mannitolu. Ta nieswoista reakcja tkankowa wydawała się właściwa dla szczurów.

CHPL leku Sandostatin, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 100 mcg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Zmian nowotworowych nie obserwowano ani u myszy otrzymujących codzienne podskórne wstrzyknięcia oktreotydu w dawkach do 2 mg/kg mc. przez 98 tygodni, ani u psów leczonych codziennymi podskórnymi dawkami produktu leczniczego przez 52 tygodnie.

CHPL leku Sandostatin, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 100 mcg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Kwas mlekowy Mannitol (E 421) Sód wodorowęglan Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. Octan oktreotydu jest nietrwały w roztworach przeznaczonych do żywienia pozajelitowego. 6.3 Okres ważności 3 lata. Produkt należy zużyć natychmiast po otwarciu. Rozcieńczony roztwór należy zużyć natychmiast po przygotowaniu. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Przechowywać w lodówce (2 °C – 8 °C). Nie zamrażać. Ampułki można przechowywać w temperaturze poniżej 30 °C nie dłużej niż przez 2 tygodnie. Warunki przechowywania po otwarciu i po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

CHPL leku Sandostatin, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 100 mcg/ml

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Bezbarwne ampułki z linią odcięcia, ze szkła typu I z dwoma kolorowymi pierścieniami kodowymi, zawierające przezroczysty, bezbarwny roztwór. Sandostatin 50 mikrogramów/1 ml: jeden niebieski i jeden żółty Sandostatin 100 mikrogramów/1 ml: jeden niebieski i jeden zielony Opakowanie zawiera 5 ampułek po 1 ml na tekturowej tacce, umieszczonej w opakowaniu zewnętrznym. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Instrukcja przygotowania do stosowania: Ampułki są przeznaczone tylko do jednokrotnego użycia. Ampułki należy otwierać bezpośrednio przed użyciem. Niezużytą pozostałość należy usunąć. Podanie podskórne Jeśli pacjent sam będzie wykonywał wstrzyknięcia podskórne, lekarz lub pielęgniarka powinni go dokładnie poinformować o sposobie podawania produktu leczniczego.

CHPL leku Sandostatin, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 100 mcg/ml

Dane farmaceutyczne

W celu zmniejszenia miejscowych dolegliwości, zaleca się, aby lek przed wstrzyknięciem osiągnął temperaturę pokojową. Należy unikać wielokrotnego wstrzykiwania leku w to samo miejsce, w krótkich odstępach czasu. Infuzja dożylna Produkty lecznicze do podawania pozajelitowego należy przed podaniem obejrzeć pod kątem przebarwień i obecności cząstek stałych. Przed podaniem w postaci infuzji dożylnej produkt należy rozcieńczyć. Sandostatin (oktreotydu octan) jest przez 24 godziny fizycznie i chemicznie trwały w 0,9% jałowym roztworze chlorku sodu lub 5% jałowym, wodnym roztworze glukozy. Ponieważ produkt leczniczy Sandostatin może wpływać na homeostazę glukozy, zaleca się raczej stosowanie 0,9% roztworu chlorku sodu. Rozcieńczone roztwory są fizycznie i chemicznie trwałe przez co najmniej 24 godziny w temperaturze poniżej 25 °C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia rozcieńczone roztwory powinny być zużyte natychmiast po przygotowaniu.

CHPL leku Sandostatin, roztwór do wstrzykiwań / do infuzji, 100 mcg/ml

Dane farmaceutyczne

Jeśli roztwór nie został zużyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania przed użyciem odpowiedzialny jest stosujący. Zawartość jednej ampułki 500 mikrogramów jest zwykle rozpuszczana w 60 ml 0,9% roztworu chlorku sodu, a otrzymany roztwór należy podawać za pomocą pompy infuzyjnej. Czynność tą należy powtarzać tak często jak jest to konieczne do osiągnięcia przepisanego czasu leczenia.

CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO SANDOSTATIN LAR 10 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań SANDOSTATIN LAR 20 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań SANDOSTATIN LAR 30 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 fiolka zawiera 10 mg oktreotydu (w postaci oktreotydu octanu). 1 fiolka zawiera 20 mg oktreotydu (w postaci oktreotydu octanu). 1 fiolka zawiera 30 mg oktreotydu (w postaci oktreotydu octanu). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań Proszek: proszek barwy białej lub białej z odcieniem żółtego. Rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań: przejrzysty roztwór, bezbarwny lub o barwie lekko żółtej lub brązowej.

CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie pacjentów z akromegalią, u których leczenie chirurgiczne jest niewskazane lub nieskuteczne, lub pacjentów będących w okresie przejściowym, przed wystąpieniem całkowitego efektu działania radioterapii (patrz punkt 4.2). Leczenie objawów u pacjentów z hormonalnie czynnymi guzami żołądka, jelit i trzustki, np. rakowiakami z cechami zespołu rakowiaka (patrz punkt 5.1). Leczenie pacjentów z zaawansowanymi guzami neuroendokrynnymi wywodzącymi się ze środkowej części prajelita lub o nieznanym ognisku pierwotnym, w przypadku których wykluczono ognisko pierwotne nieznajdujące się w środkowej części prajelita. Leczenie gruczolaków przysadki wydzielających TSH: gdy nie doszło do normalizacji wydzielania po leczeniu chirurgicznym i (lub) radioterapii; u pacjentów, dla których leczenie chirurgiczne nie jest odpowiednie; u pacjentów napromienianych, aż do chwili, gdy radioterapia osiągnie skuteczność.

CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Akromegalia Zaleca się rozpoczęcie leczenia od podawania produktu Sandostatin LAR w dawce 20 mg co 4 tygodnie przez 3 miesiące. Pacjenci przyjmujący podskórnie (s.c.) produkt leczniczy Sandostatin mogą rozpocząć leczenie produktem leczniczym Sandostatin LAR następnego dnia po ostatnim podaniu podskórnym produktu leczniczego Sandostatin. Następnie należy dostosować dawkę produktu leczniczego na podstawie stężenia w surowicy hormonu wzrostu (ang. GH - growth hormone) i insulinopodobnego czynnika wzrostu 1/somatomedyny C (ang, IGF-1 - insulin-like growth factor) oraz objawów klinicznych. U pacjentów, u których po 3 miesiącach objawy kliniczne i parametry biochemiczne (GH; IGF-1) nie są całkowicie kontrolowane (stężenia GH nadal są większe niż 2,5 mikrogramy/l), można zwiększyć dawkę do 30 mg co 4 tygodnie.

CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg

Dawkowanie

Jeśli po 3 miesiącach parametry GH, IGF-1 i (lub) inne objawy nadal nie są zadowalająco kontrolowane podczas podawania dawki 30 mg, można zwiększyć dawkę do 40 mg co 4 tygodnie. U pacjentów, u których stężenie GH utrzymuje się stale poniżej 1 mikrograma/l, a stężenie IGF-1 w surowicy uległo normalizacji oraz u których najszybciej ustępujące objawy przedmiotowe i podmiotowe akromegalii cofnęły się po 3 miesiącach leczenia dawką 20 mg, można zastosować produkt leczniczy Sandostatin LAR w dawce 10 mg co 4 tygodnie. Jednakże, szczególnie w tej grupie pacjentów wskazane jest dokładne monitorowanie skuteczności leczenia przez oznaczanie stężeń GH i IGF-1 w surowicy oraz ocenę klinicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych podczas leczenia tą małą dawką produktu leczniczego Sandostatin LAR. U pacjentów otrzymujących ustaloną dawkę produktu leczniczego Sandostatin LAR należy określać stężenie GH i IGF-1 co 6 miesięcy.

CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg

Dawkowanie

Hormonalnie czynne guzy żołądka, jelit i trzustki Leczenie pacjentów z objawami związanymi z hormonalnie czynnymi guzami neuroendokrynnymi żołądka, jelit i trzustki. Zaleca się rozpoczynanie leczenia od podawania dawki 20 mg produktu leczniczego Sandostatin LAR co 4 tygodnie. Pacjenci przyjmujący podskórnie produkt leczniczy Sandostatin powinni kontynuować leczenie w dawce uprzednio skutecznej przez 2 tygodnie po pierwszym wstrzyknięciu produktu leczniczego Sandostatin LAR. U pacjentów, u których po 3 miesiącach leczenia uzyskano dobrą poprawę objawów i wskaźników biologicznych, dawkę produktu leczniczego Sandostatin LAR można zmniejszyć do 10 mg podawanych co 4 tygodnie. U pacjentów, u których po 3 miesiącach leczenia uzyskano tylko częściową poprawę objawów można zwiększyć dawkę produktu leczniczego Sandostatin LAR do 30 mg podawanych co 4 tygodnie.

CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg

Dawkowanie

W dniach, gdy pomimo leczenia produktem leczniczym Sandostatin LAR objawy związane z guzami żołądka, jelit i trzustki są nasilone, zaleca się podać dodatkowo podskórnie produkt leczniczy Sandostatin w dawce stosowanej przed wprowadzeniem produktu leczniczego Sandostatin LAR. Może się to zdarzyć szczególnie podczas pierwszych 2 miesięcy leczenia, zanim uzyska się terapeutyczne stężenie oktreotydu. Leczenie pacjentów z zaawansowanymi guzami neuroendokrynnymi wywodzącymi się ze środkowej części prajelita lub o nieznanym ognisku pierwotnym, w przypadku których wykluczono ognisko pierwotne nieznajdujące się w środkowej części prajelita Zalecana dawka produktu leczniczego Sandostatin LAR wynosi 30 mg, podawana co 4 tygodnie (patrz punkt 5.1). W celu zahamowania rozwoju guza należy kontynuować leczenie produktem leczniczym Sandostatin LAR w sytuacji braku progresji guza.

CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg

Dawkowanie

Leczenie gruczolaków wydzielających TSH Leczenie produktem leczniczym Sandostatin LAR należy rozpoczynać od dawki 20 mg podawanej co 4 tygodnie i kontynuować przez 3 miesiące przed ewentualnym dostosowaniem dawki. Następnie dawkę można dostosować w zależności od wartości TSH i odpowiedzi hormonu tarczycy. Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek Zaburzenia czynności nerek nie wpływały na wielkość całkowitej ekspozycji (AUC) na oktreotyd podawany podskórnie w postaci produktu leczniczego Sandostatin, dlatego nie ma konieczności dostosowywania dawki produktu leczniczego Sandostatin LAR. Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby Badania produktu leczniczego Sandostatin podawanego podskórnie i dożylnie wykazały, że możliwości eliminacji mogą być zmniejszone u pacjentów z marskością wątroby, lecz nie są zmniejszone u pacjentów ze stłuszczeniem wątroby. W pewnych przypadkach pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby mogą wymagać dostosowania dawki.

CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg

Dawkowanie

Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku W badaniu z produktem leczniczym Sandostatin podawanym podskórnie nie było konieczne dostosowanie dawki u pacjentów w wieku ≥65 lat, dlatego nie ma konieczności dostosowania dawki produktu leczniczego Sandostatin LAR w tej grupie pacjentów. Stosowanie u dzieci Doświadczenie ze stosowaniem produktu leczniczego Sandostatin LAR u dzieci jest ograniczone. Sposób podawania Produkt leczniczy Sandostatin LAR może być podawany wyłącznie w głębokim wstrzyknięciu domięśniowym. Kolejne wstrzyknięcia domięśniowe należy wykonywać naprzemiennie w lewy lub prawy mięsień pośladkowy (patrz punkt 6.6).

CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ogólne Guzy przysadki mózgowej wydzielające hormon wzrostu mogą się czasami rozrastać, powodując poważne powikłania (np. ubytki w polu widzenia), dlatego ważne jest, aby stan każdego pacjenta dokładnie obserwować. Jeżeli pojawią się cechy rozrostu guza, należy rozważyć zastosowanie innych metod leczenia. Terapeutyczne korzyści z leczenia polegające na zmniejszeniu stężenia hormonu wzrostu (GH) oraz normalizacji stężenia insulinopodobnego czynnika wzrostu 1 (IGF-1) u pacjentek z akromegalią mogą potencjalnie przywracać płodność. Pacjentki w wieku rozrodczym należy poinformować o potrzebie stosowania odpowiedniej antykoncepcji podczas leczenia oktreotydem, o ile jest to konieczne (patrz punkt 4.6). U pacjentów poddanych długotrwałemu leczeniu oktreotydem należy kontrolować czynność tarczycy. U pacjentów leczonych oktreotydem należy kontrolować czynność wątroby.

CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

Objawy sercowo-naczyniowe Zgłaszano częste przypadki bradykardii. Konieczne może być dostosowanie dawki takich produktów leczniczych jak antagoniści receptorów beta-adrenergicznych, antagoniści kanałów wapniowych czy leki stosowane do utrzymania równowagi wodno-elektrolitowej (patrz punkt 4.5). Objawy związane z pęcherzykiem żółciowym Bardzo częstym działaniem niepożądanym występującym podczas leczenia produktem leczniczym Sandostatin jest kamica żółciowa, która może być związana z zapaleniem pęcherzyka żółciowego lub poszerzeniem dróg żółciowych (patrz punkt 4.8). Ponadto, zgłaszano przypadki zapalenia dróg żółciowych, jako powikłania kamicy żółciowej u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Sandostatin LAR, po wprowadzeniu produktu do obrotu. Zaleca się badanie ultrasonograficzne pęcherzyka żółciowego przed leczeniem oraz podczas leczenia produktem Sandostatin LAR w odstępach około 6-miesięcznych.

CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

Metabolizm glukozy Z powodu hamującego działania na hormon wzrostu, glukagon i insulinę, produkt leczniczy Sandostatin LAR może wpływać na regulację stężenia glukozy. Może wystąpić upośledzona poposiłkowa tolerancja glukozy. W niektórych przypadkach, długotrwałe podskórne podawanie produktu leczniczego Sandostatin może wywołać stan przetrwałej hiperglikemii. Zgłaszano również przypadki hipoglikemii. U pacjentów ze współistniejącą cukrzycą typu I, produkt leczniczy Sandostatin LAR może wpływać na regulację stężenia glukozy i może zmniejszyć się zapotrzebowanie na insulinę. U pacjentów bez cukrzycy oraz pacjentów z cukrzycą typu II z częściowo zachowanymi rezerwami insuliny, produkt leczniczy Sandostatin podawany podskórnie może zwiększać poposiłkowe stężenie glukozy we krwi. Dlatego zaleca się monitorowanie tolerancji glukozy i leczenia przeciwcukrzycowego.

CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z insulinoma oktreotyd może nasilać hipoglikemię i przedłużać czas jej trwania z powodu silniejszego niż insulina hamowania wydzielania hormonu wzrostu i glukagonu, a także z powodu krócej trwającego działania hamującego na insulinę. Pacjentów tych należy starannie monitorować. Odżywianie Oktreotyd może u niektórych pacjentów zmieniać wchłanianie spożywanych tłuszczów. U niektórych pacjentów przyjmujących oktreotyd obserwowano zmniejszenie stężenia witaminy B12 i nieprawidłowe wyniki testu Schillinga. Zaleca się monitorowanie stężenia witaminy B12 w czasie leczenia produktem Sandostatin LAR u pacjentów, u których występował niedobór witaminy B12 w wywiadzie. Czynność trzustki U niektórych pacjentów leczonych oktreotydem w związku z neuroendokrynnymi guzami przewodu pokarmowego i trzustki obserwowano zewnątrzwydzielniczą niewydolność trzustki (PEI, ang. pancreatic exocrine insufficiency).

CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

Objawy PEI mogą obejmować biegunkę tłuszczową, luźne stolce, wzdęcia brzucha i zmniejszenie masy ciała. U pacjentów, u których wystąpiły objawy choroby, należy rozważyć badania przesiewowe i odpowiednie leczenie PEI zgodnie z wytycznymi klinicznymi. Specjalne ostrzeżenia dotyczące substancji pomocniczych Sód: Produkt leczniczy Sandostatin LAR zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na fiolkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Podczas jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Sandostatin LAR może zajść konieczność dostosowania dawek takich produktów leczniczych jak antagoniści receptorów beta-adrenergicznych, antagoniści kanałów wapniowych lub leki stosowane do utrzymania równowagi wodno-elektrolitowej (patrz punkt 4.4). Podczas jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Sandostatin LAR może zajść konieczność dostosowania dawki insuliny i leków przeciwcukrzycowych (patrz punkt 4.4). Stwierdzono, że oktreotyd zmniejsza jelitowe wchłanianie cyklosporyny i opóźnia wchłanianie cymetydyny. Jednoczesne podanie oktreotyd i bromokryptyny zwiększa biodostępność bromokryptyny. Ograniczone opublikowane dane wskazują, że analogi somatostatyny mogą zmniejszać klirens metaboliczny związków, które są metabolizowane przez enzymy cytochromu P450. Może to być spowodowane zmniejszonym wydzielaniem hormonu wzrostu.

CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg

Interakcje

Ponieważ nie można wykluczyć, że oktreotyd może mieć takie działanie, inne leki metabolizowane głównie przez CYP3A4, które mają wąski przedział terapeutyczny należy stosować z zachowaniem ostrożności (np. chinidyna, terfenadyna). Jednoczesne stosowanie z radioaktywnymi analogami somatostatyny: Somatostatyna i jej analogi, takie jak oktreotyd, konkurencyjnie wiążą się z receptorami somatostatyny i mogą wpływać na skuteczność radioaktywnych analogów somatostatyny. Należy unikać podawania produktu leczniczego Sandostatin LAR, przez co najmniej 4 tygodnie przed podaniem lutetu (177 Lu) oksodotreotydu, radiofarmaceutyku wiążącego się z receptorami somatostatyny. W razie potrzeby, pacjenci mogą być leczeni krótko działającymi analogami somatostatyny do 24 godzin przed podaniem lutetu oksodotreotydu (177 Lu).

CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg

Interakcje

Po podaniu lutetu oksodotreotydu (177 Lu) leczenie produktem leczniczym Sandostatin LAR można wznowić w ciągu 4 do 24 godzin i należy je ponownie przerwać 4 tygodnie przed kolejnym podaniem lutetu (177 Lu) oksodotreotydu.

CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Istnieją tylko ograniczone dane (mniej niż 300 kobiet w ciąży) dotyczące stosowania oktreotydu u kobiet w okresie ciąży i u około jednej trzeciej przypadków przebieg ciąży nie jest znany. Większość zgłoszeń otrzymano po wprowadzeniu oktreotydu do obrotu, a ponad 50% pacjentek w ciąży narażonych na działanie produktu leczniczego było pacjentkami z akromegalią. Większość kobiet stosowało oktreotyd w pierwszym trymestrze ciąży, w dawkach od 100 do 1200 mikrogramów na dobę produktu leczniczego Sandostatin podawanego podskórnie, lub od 10 do 40 mg na miesiąc produktu leczniczego Sandostatin LAR. Wady wrodzone zgłoszono w około 4% ciąż o znanym wyniku. Nie podejrzewa się, by w tych przypadkach istniał związek przyczynowy z oktreotydem. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego toksycznego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

W ramach środków ostrożności należy unikać stosowania produktu leczniczego Sandostatin LAR podczas ciąży (patrz punkt 4.4). Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy oktreotyd przenika do mleka kobiet karmiących piersią. Badania na zwierzętach wykazały przenikanie oktreotydu do mleka karmiących zwierząt. W okresie leczenia produktem leczniczym Sandostatin LAR nie należy karmić piersią. Płodność Nie wiadomo, czy oktreotyd ma wpływ na płodność u ludzi. U męskiego potomstwa samic leczonych w okresie ciąży i karmienia stwierdzono późne zstąpienie jąder. Oktreotyd nie zaburzał jednak płodności u szczurów obu płci po podaniu dawek w wysokości do 1 mg/kg mc. na dobę (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Sandostatin LAR nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy doradzić pacjentom zachowanie ostrożności podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, jeśli podczas leczenia produktem leczniczym Sandostatin LAR wystąpią u nich zawroty głowy, osłabienie/uczucie zmęczenia lub ból głowy.

CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Do najczęstszych działań niepożądanych zgłaszanych podczas leczenia oktreotydem należą zaburzenia ze strony żołądka i jelit, zaburzenia ze strony układu nerwowego, zaburzenia ze strony wątroby i dróg żółciowych oraz zaburzenia metabolizmu i odżywiania. Do działań niepożądanych zgłaszanych najczęściej podczas badań klinicznych z zastosowaniem oktreotydu należały: biegunka, bóle brzucha, nudności, gazy, bóle głowy, kamica żółciowa, hiperglikemia i zaparcia. Innymi, często zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były: zawroty głowy, miejscowy ból, błotko żółciowe, zaburzenia czynności tarczycy (np. zmniejszenie stężenia hormonu pobudzającego tarczycę [TSH], zmniejszenie stężenia całkowitej T4 oraz zmniejszenie stężenia wolnej T4), luźne stolce, zaburzenia tolerancji glukozy, wymioty, osłabienie i hipoglikemia.

CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg

Działania niepożądane

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Działania niepożądane wymienione w Tabeli 1 zostały zebrane w czasie badań klinicznych z zastosowaniem oktreotydu: Działania niepożądane (Tabela 1) Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: Biegunka, bóle brzucha, nudności, zaparcia, gazy. Często: Niestrawność, wymioty, wzdęcia, stolce tłuszczowe, luźne stolce, odbarwienie kału. Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często: Bóle głowy. Często: Zawroty głowy. Zaburzenia endokrynologiczne Często: Niedoczynność tarczycy, zaburzenia tarczycy (np. zmniejszenie stężenia TSH, zmniejszenie całkowitej T4 oraz zmniejszenie stężenia wolnej T4). Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo często: Kamica żółciowa. Często: Zapalenie pęcherzyka żółciowego, błotko żółciowe, hiperbilirubinemia. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często: Hiperglikemia. Często: Hipoglikemia, zaburzenia tolerancji glukozy, brak łaknienia. Niezbyt często: Odwodnienie.

CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często: Reakcje w miejscu wstrzyknięcia. Często: Osłabienie. Badania diagnostyczne Często: Zwiększenie aktywności aminotransferaz. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: Świąd, wysypka, łysienie. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często: Duszność. Zaburzenia serca Często: Bradykardia. Niezbyt często: Tachykardia. Dane po wprowadzeniu produktu do obrotu O spontanicznie zgłaszanych działaniach niepożądanych, przedstawionych w Tabeli 2 informowano na zasadzie dobrowolności, a rzetelne ustalenie częstości ich występowania oraz związku przyczynowego z narażeniem na działanie produktu leczniczego nie zawsze jest możliwe. Tabela 2 Działania niepożądane pochodzące ze zgłoszeń spontanicznych Zaburzenia krwi i układu chłonnego Małopłytkowość. Zaburzenia układu immunologicznego Anafilaksja, reakcje alergiczne/nadwrażliwość. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Pokrzywka.

CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Ostre zapalenie trzustki, ostre zapalenie wątroby bez zastoju żółci, cholestatyczne zapalenie wątroby, zastój żółci, żółtaczka, żółtaczka cholestatyczna. Zaburzenia serca Arytmia. Badania diagnostyczne Zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej, zwiększenie aktywności gamma glutamylotransferazy. Opis wybranych działań niepożądanych Objawy związane z pęcherzykiem żółciowym. Wykazano, że analogi somatostatyny hamują kurczliwość pęcherzyka żółciowego i zmniejszają wydzielanie żółci, co może prowadzić do zaburzeń pęcherzyka żółciowego lub osiadania błotka żółciowego. U 15 do 30% pacjentów, którym długotrwale podawano podskórnie produkt leczniczy Sandostatin, opisano powstawanie kamieni żółciowych. W populacji ogólnej (w grupie wiekowej od 40 do 60 lat) zapadalność wynosi około 5 do 20%.

CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg

Działania niepożądane

Długotrwałe podawanie produktu leczniczego Sandostatin LAR pacjentom z akromegalią lub guzami neuroendokrynnymi żołądka, jelit i trzustki wskazuje na to, że Sandostatin LAR nie zwiększa częstości tworzenia się kamieni żółciowych w porównaniu z produktem podawanym podskórnie. Powstające kamienie żółciowe zwykle nie wywoływały objawów klinicznych; kamicę żółciową objawową należy leczyć metodą rozpuszczania kamieni żółciowych z wykorzystaniem kwasów żółciowych lub chirurgicznie. Zaburzenia żołądka i jelit. W rzadkich przypadkach niepożądane objawy ze strony żołądka i jelit mogą przypominać ostrą niedrożność jelit z postępującym rozdęciem brzucha, silnym bólem w nadbrzuszu, tkliwością brzucha i obroną mięśniową. Wiadomo, że częstość występowania zdarzeń niepożądanych ze strony żołądka i jelit zmniejsza się z upływem czasu, w miarę kontynuowania leczenia. Nadwrażliwość i reakcje anafilaktyczne. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano reakcje alergiczne i nadwrażliwość.

CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg

Działania niepożądane

Reakcje te dotyczyły głównie skóry, rzadziej ust i dróg oddechowych. Odnotowano pojedyncze przypadki wstrząsu anafilaktycznego. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia. U pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Sandostatin LAR często zgłaszano reakcje w miejscu wstrzyknięcia, w tym ból, zaczerwienienie, krwotok, świąd, obrzęk lub stwardnienie; jednak w większości przypadków zdarzenia te nie wymagały interwencji klinicznej. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania. Chociaż może zwiększyć się wydzielanie tłuszczu w kale, brak jest danych wskazujących, że długotrwałe leczenie oktreotydem może prowadzić do niedoborów odżywiania z powodu złego wchłaniania pokarmu. Enzymy trzustkowe. Bardzo rzadko obserwowano ostre zapalenie trzustki, które występowało w pierwszych godzinach lub dniach po podaniu podskórnym produktu leczniczego Sandostatin i ustępowało po zaprzestaniu podawania leku.

CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg

Działania niepożądane

Ponadto, u pacjentów leczonych długotrwale produktem leczniczym Sandostatin podawanym podskórnie obserwowano zapalenie trzustki wywołane kamicą żółciową. Zaburzenia serca. Bradykardia jest częstym działaniem niepożądanym występującym podczas leczeniem analogami somatostatyny. Zarówno u pacjentów z akromegalią, jak i z zespołem rakowiaka obserwowano zmiany w EKG, takie jak wydłużenie odstępu QT, zmiany osi serca, wczesną repolaryzację, niski woltaż, przejście amplitudy załamka R i S, wczesną progresję załamków R oraz niespecyficzne zmiany odcinka ST-T. Jednakże nie ustalono związku tych zmian ze stosowaniem octanu oktreotydu, gdyż u wielu z tych pacjentów występują choroby serca (patrz punkt 4.4). Małopłytkowość. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, obserwowano małopłytkowość, zwłaszcza u pacjentów z marskością wątroby otrzymujących produkt leczniczy Sandostatin dożylnie oraz u pacjentów otrzymujących Sandostatin LAR. Jest to odwracalne i ustępuje po zaprzestaniu leczenia.

CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49-21-301 fax: +48 22 49-21-309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. 4.9 Przedawkowanie Zgłaszano ograniczoną liczbę przypadków niezamierzonego przedawkowania produktu leczniczego Sandostatin LAR. Dawki wahały się od 100 mg do 163 mg na miesiąc produktu leczniczego Sandostatin LAR.

CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg

Działania niepożądane

Jedynym zgłaszanym zdarzeniem niepożądanym były uderzenia gorąca. Zgłaszano przypadki pacjentów onkologicznych otrzymujących dawki produktu leczniczego Sandostatin LAR wynoszące do 60 mg/miesiąc oraz do 90 mg/2 tygodnie. Dawki te były na ogół dobrze tolerowane; zgłaszano jednak następujące zdarzenia niepożądane: częste oddawanie moczu, uczucie zmęczenia, depresja, niepokój i brak koncentracji. W przypadku przedawkowania stosuje się leczenie objawowe.

CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Zgłaszano ograniczoną liczbę przypadków niezamierzonego przedawkowania produktu leczniczego Sandostatin LAR. Dawki wahały się od 100 mg do 163 mg na miesiąc produktu leczniczego Sandostatin LAR. Jedynym zgłaszanym zdarzeniem niepożądanym były uderzenia gorąca. Zgłaszano przypadki pacjentów onkologicznych otrzymujących dawki produktu leczniczego Sandostatin LAR wynoszące do 60 mg/miesiąc oraz do 90 mg/2 tygodnie. Dawki te były na ogół dobrze tolerowane; zgłaszano jednak następujące zdarzenia niepożądane: częste oddawanie moczu, uczucie zmęczenia, depresja, niepokój i brak koncentracji. W przypadku przedawkowania stosuje się leczenie objawowe.

CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: somatostatyna i jej analogi, kod ATC: H01CB02 Oktreotyd jest syntetycznym oktapeptydem, pochodną naturalnie występującej somatostatyny, o podobnych właściwościach farmakologicznych, ale znacząco dłuższym okresie działania. Hamuje on patologicznie zwiększone wydzielanie hormonu wzrostu (GH) oraz peptydów i serotoniny, uwalnianych przez wewnątrzwydzielniczy układ żołądkowo-jelitowo-trzustkowy (GEP). U zwierząt oktreotyd silniej niż somatostatyna hamuje uwalnianie hormonu wzrostu, glukagonu i insuliny, wykazując większą selektywność w hamowaniu hormonu wzrostu i glukagonu. U zdrowych ochotników wykazano, że oktreotyd, podobnie jak somatostatyna, hamuje: uwalnianie GH stymulowane argininą, wysiłkiem fizycznym i hipoglikemią wywołaną przez insulinę, poposiłkowe uwalnianie insuliny, glukagonu, gastryny i innych peptydów wytwarzanych przez wewnątrzwydzielniczy układ GEP oraz uwalnianie insuliny i glukagonu stymulowane przez argininę, uwalnianie hormonu tyreotropowego (TSH) stymulowane przez hormon uwalniający tyreotropinę (TRH).

CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W przeciwieństwie do somatostatyny, oktreotyd hamuje przede wszystkim uwalnianie GH i w mniejszym stopniu insuliny, a jego podanie nie powoduje efektu z odbicia wynikającego z hipersekrecji hormonów (tj. GH u pacjentów z akromegalią). U pacjentów z akromegalią produkt leczniczy Sandostatin LAR, galenowa postać oktreotydu przeznaczona do wielokrotnego stosowania co 4 tygodnie, zapewnia stałe stężenie terapeutyczne oktreotydu w surowicy, stale zmniejszając w ten sposób stężenie hormonu wzrostu i normalizując stężenie IGF 1 w surowicy u większości pacjentów. U większości pacjentów produkt leczniczy Sandostatin LAR znacznie zmniejsza nasilenie objawów chorobowych, takich jak: bóle głowy, nadmierne pocenie się, parestezje, zmęczenie, bóle kości i stawów i zespół cieśni nadgarstka. W przypadku uprzednio nieleczonej akromegalii u pacjentów z gruczolakiem przysadki wydzielającym hormon wzrostu podawanie produktu leczniczego Sandostatin LAR prowadziło do zmniejszenia objętości guza o >20% u znacznego odsetka pacjentów (50%).

CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Według doniesień, u poszczególnych pacjentów z gruczolakiem przysadki wydzielającym GH produkt leczniczy Sandostatin LAR powodował obkurczenie się guza (przed zabiegiem chirurgicznym). Nie należy jednak opóźniać leczenia chirurgicznego. U pacjentów z hormonalnie czynnymi guzami żołądka, jelit i trzustki leczenie produktem leczniczym Sandostatin LAR prowadzi do trwałego opanowania objawów związanych z chorobą podstawową. Działanie oktreotydu stosowanego w leczeniu różnych typów guzów żołądka, jelit i trzustki jest następujące: Rakowiaki Stosowanie oktreotydu może doprowadzić do zmniejszenia objawów choroby, szczególnie takich, jak nagłe zaczerwienienia skóry twarzy i biegunka. W wielu przypadkach towarzyszy temu zmniejszenie stężenia serotoniny w osoczu i zmniejszenie wydalania kwasu 5-hydroksyindolooctowego z moczem. VIPoma Pod względem biochemicznym guzy te charakteryzują się nadmiernym wytwarzaniem wazoaktywnego peptydu jelitowego (ang. VIP - vasoactive intestinal peptide).

CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W większości przypadków stosowanie oktreotydu łagodzi przebieg ostrej biegunki wydzielniczej, będącej typowym objawem tej choroby, co w rezultacie daje poprawę jakości życia. Jednocześnie obserwuje się zmniejszenie zaburzeń elektrolitowych, np. hipokaliemii, co umożliwia zaprzestanie podawania płynów i elektrolitów, zarówno dojelitowo, jak i pozajelitowo. U niektórych pacjentów tomografia komputerowa wskazuje na spowolnienie lub zatrzymanie wzrostu guza, a nawet zmniejszenie jego rozmiarów, co dotyczy zwłaszcza przerzutów do wątroby. Poprawie klinicznej z reguły towarzyszy zmniejszenie w osoczu stężenia wazoaktywnego peptydu jelitowego, aż do wartości prawidłowych. Glukagonoma U większości pacjentów podawanie oktreotydu powoduje wyraźną poprawę zmian skórnych, występujących w postaci charakterystycznego dla tej choroby nekrolitycznego rumienia wędrującego.

CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Oktreotyd w niewielkim stopniu wpływa na pojawiającą się często w tych przypadkach łagodną cukrzycę i zazwyczaj jego stosowanie nie zmniejsza zapotrzebowania na insulinę lub doustne leki przeciwcukrzycowe. Oktreotyd łagodzi przebieg biegunki, co prowadzi do zwiększenia masy ciała u pacjentów z tym zaburzeniem. Podanie oktreotydu często prowadzi do natychmiastowego zmniejszenia stężenia glukagonu w osoczu, jednak działanie to na ogół nie utrzymuje się w czasie długotrwałego leczenia, mimo stałej poprawy klinicznej. Gastrinoma/zespół Zollingera-Ellisona Podawanie leków z grupy inhibitorów pompy protonowej lub leków blokujących receptor H2 pozwala na ogół opanować nadmierne wydzielanie kwasu żołądkowego. Jednak biegunka, będąca również istotnym objawem, może nie być wystarczająco kontrolowana przez inhibitory pompy protonowej lub leki blokujące receptor H2.

CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Produkt leczniczy Sandostatin LAR może pomóc dalej zmniejszyć nadmierne wydzielanie kwasu żołądkowego i złagodzić objawy choroby, w tym biegunkę, ponieważ u niektórych pacjentów lek zmniejsza podwyższone stężenia gastryny. Insulinoma Stosowanie oktreotydu prowadzi do zmniejszenia stężenia insuliny immunoreaktywnej. U pacjentów z guzami, kwalifikującymi się do leczenia operacyjnego, oktreotyd może być pomocny w przywróceniu i utrzymaniu prawidłowego stężenia glukozy we krwi przed operacją. U pacjentów z łagodnymi lub złośliwymi nieoperacyjnymi guzami można skuteczniej utrzymywać właściwe stężenie glukozy we krwi, nawet bez jednoczesnego trwałego zmniejszenia stężenia insuliny we krwi. Zaawansowane guzy neuroendokrynne Randomizowane, podwójnie zaślepione badanie III fazy kontrolowane placebo (PROMID) wykazało, że produkt leczniczy Sandostatin LAR hamuje rozwój guza u pacjentów z zaawansowanymi guzami neuroendokrynnymi środkowego odcinka prajelita.

CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

85 pacjentów zrandomizowano do grupy otrzymującej produkt Sandostatin LAR w dawce 30 mg podawanej co 4 tygodnie (n=42) lub placebo (n=43) przez 18 miesięcy, bądź do stwierdzenia progresji guza lub zgonu pacjenta. Głównymi kryteriami włączenia były: brak wcześniejszego leczenia; histologicznie potwierdzone, miejscowo nieoperacyjne lub z przerzutami, dobrze zróżnicowane, hormonalnie czynne lub nieczynne guzy/raki neuroendokrynne; z pierwotnym ogniskiem guza zlokalizowanym w środkowym odcinku prajelita lub guzy nieznanego pochodzenia, o których uważa się, że pochodzą ze środkowego odcinka jelita, jeśli wykluczono obecność ogniska pierwotnego w trzustce, klatce piersiowej lub w innej lokalizacji. Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas do progresji guza (time to progression, TTP) lub zgon związany z guzem.

CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W analizie populacji „intent-to-treat” (ITT) (wszyscy zrandomizowani pacjenci) odnotowano 26 i 41 progresji lub zgonów związanych z guzem odpowiednio w grupie otrzymującej Sandostatin LAR i placebo (HR = 0,32; 95% CI, 0,19 do 0,55; wartość p = 0,000015). W konserwatywnej analizie populacji ITT (cITT), z której wykluczono 3 pacjentów w momencie randomizacji, odnotowano 26 i 40 progresji lub zgonów związanych z guzem odpowiednio w grupie otrzymującej Sandostatin LAR i placebo (HR=0,34; 95% CI, 0,20 do 0,59; wartość p = 0,000072; Ryc. 1). Mediana czasu do progresji guza wyniosła 14,3 miesięca (95% CI, od 11,0 do 28,8 miesiąca) w grupie otrzymującej Sandostatin LAR oraz 6,0 miesięcy (95% CI, od 3,7 do 9,4 miesiąca) w grupie placebo. W analizie populacji spełniającej kryteria protokołu badania (PP), z której pod koniec terapii wykluczono dodatkowych pacjentów, progresję lub zgon związany z guzem odnotowano w 19 i 38 przypadkach odpowiednio w grupie przyjmującej Sandostatin LAR i w grupie placebo (HR = 0,24; 95% CI, 0,13 do 0,45; wartość p = 0,0000036).

CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 1 Estymatory Kaplana-Meiera dla czasu do progresji guza, porównujące Sandostatin LAR z placebo (populacja cITT) Tabela 3 Wyniki dotyczące czasu do progresji guza (TTP) w zależności od analizowanej populacji Zdarzenia TTP Mediana TTP w miesiącach [95% C.I.] HR [95% C.I.] wartość p * Sandostatin LAR Placebo Sandostatin LAR Placebo ITT 26 41 NR NR 0,32 [95% CI, 0,19 do 0,55] p = 0,000015 cITT 26 40 14,3 [95% CI, od 11,0 do 28,8] 6,0 [95% CI, od 3,7 do 9,4] 0,34 [95% CI, od 0,20 do 0,59] p = 0,000072 PP 19 38 NR NR 0,24 [95% CI, od 0,13 do 0,45] p = 0,0000036 NR=niezgłaszane; HR=współczynnik ryzyka; TTP=czas do progresji guza; ITT=analiza populacji „intention to treat”; cITT=konserwatywna analiza ITT; PP=analiza populacji spełniającej kryteria protokołu *Logarytmiczny test rang ze stratyfikacją uwzględniającą aktywność hormonaln?

CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Obserwowano podobny wynik leczenia u pacjentów z hormonalnie czynnymi (HR = 0,23; 95% CI, od 0,09 do 0,57) i nieczynnymi guzami (HR = 0,25; 95% CI, od 0,10 do 0,59). Po 6 miesiącach leczenia stabilizację choroby obserwowano u 67% pacjentów z grupy otrzymującej Sandostatin LAR i 37% pacjentów z grupy placebo. Z uwagi na istotne korzyści kliniczne produktu Sandostatin LAR obserwowane w tej wstępnie zaplanowanej analizie okresowej, rekrutacja została przerwana. Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Sandostatin LAR w tym badaniu było zgodne z jego ustalonym profilem bezpieczeństwa. Placebo: 40 zdarzeń Mediana 6,0 miesięcy Oktreotyd LAR 26 zdarzeń Mediana 14,3 miesięcy Czas od randomizacji (miesiące) Odsetek pacjentów Pacjenci podlegający ryzyku *Logarytmiczny test rang ze stratyfikacją uwzględniającą aktywność hormonalną: p=0,000072, HR= 0,34 [95% CI, 0,20-0,59] Leczenie gruczolaków przysadki wydzielających TSH Wykazano, że podawanie produktu leczniczego Sandostatin LAR, w dawce jedno wstrzyknięcie domięśniowe co 4 tygodnie, obniża podwyższone stężenia hormonów tarczycy, normalizuje stężenie TSH oraz powoduje poprawę klinicznych przedmiotowych i podmiotowych objawów nadczynności tarczycy u pacjentów z gruczolakami wydzielającymi TSH.

CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wpływ leczenia produktem Sandostatin LAR osiągnął znamienność statystyczną po 28 dniach w porównaniu ze stanem początkowym, a korzyści z leczenia utrzymywały się przez okres do 6 miesięcy.

CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po jednorazowym wstrzyknięciu domięśniowym produktu leczniczego Sandostatin LAR, stężenie oktreotydu w surowicy osiąga przejściową początkową maksymalną wartość w ciągu 1 godziny. W ciągu 24 godzin następuje stopniowe zmniejszenie stężenia oktreotydu do małych, nieoznaczalnych wartości. Po tym początkowym maksimum pierwszego dnia, stężenie oktreotydu pozostaje na poziomie subterapeutycznym u większości pacjentów przez następne 7 dni. Następnie stężenie oktreotydu ponownie zwiększa się, osiągając stan równowagi około 14 dnia i pozostając na tym względnie stałym poziomie przez następne 3 do 4 tygodni. Stężenie maksymalne, występujące 1 dnia, jest mniejsze niż stężenie w stanie równowagi, a ilość leku uwalnianego w ciągu pierwszego dnia nie przekracza 0,5% całej uwalnianej dawki. Po około 42 dniach stężenie oktreotydu zmniejsza się powoli, jednocześnie z końcową fazą rozpadu matrycy polimeru podanej postaci leku.

CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U pacjentów z akromegalią stężenie oktreotydu w stanie równowagi po podaniu pojedynczej dawki 10 mg, 20 mg i 30 mg produktu leczniczego Sandostatin LAR wynosi odpowiednio 358 ng/l, 926 ng/l i 1 710 ng/l. Stężenia oktreotydu w surowicy w stanie równowagi, uzyskiwane po 3 iniekcjach podawanych co 4 tygodnie są około 1,6 do 1,8 razy większe i wynoszą 1 557 ng/l i 2 384 ng/l po wielokrotnym wstrzyknięciu produktu leczniczego Sandostatin LAR w dawkach odpowiednio 20 mg i 30 mg. U pacjentów z rakowiakiem średnie wartości (oraz mediana) stężeń oktreotydu w surowicy w stanie równowagi, po wielokrotnym wstrzyknięciu produktu leczniczego Sandostatin LAR w dawkach 10 mg, 20 mg i 30 mg co 4 tygodnie również zwiększały się wprost proporcjonalnie do dawki i wynosiły odpowiednio 1 231 (894) ng/l, 2 620 (2 270) ng/l i 3 928 (3 010) ng/l.

CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W czasie stosowania 28 comiesięcznych wstrzykiwań produktu leczniczego Sandostatin LAR nie zaobserwowano zjawiska nagromadzenia się oktreotydu z wyjątkiem spodziewanego, spowodowanego powolnym uwalnianiem się leku. Profil farmakokinetyki oktreotydu po wstrzyknięciu produktu leczniczego Sandostatin LAR odpowiada profilowi uwalniania cząstek z macierzy polimeru i jego biodegradacji. Po uwolnieniu do krwi krążącej dystrybucja oktreotydu następuje zgodnie ze znanymi właściwościami farmakokinetycznymi, opisanymi dla produktu do podawania podskórnego. Objętość dystrybucji oktreotydu w stanie stacjonarnym wynosi 0,27 l/kg, a całkowity klirens – 160 ml/min. Z białkami osocza wiąże się do 65% oktreotydu i produkt leczniczy w zasadzie nie wiąże się z komórkami krwi. Dane farmakologiczne z ograniczonej liczby próbek krwi pobranych od dzieci i młodzieży w wieku 7–17 lat, cierpiących na otyłość podwzgórzową, którym podawano produkt leczniczy Sandostatin LAR w dawce 40 mg raz na miesiąc wykazały, że najmniejsze stężenie oktreotydu w osoczu wynosi średnio 1 395 ng/l po pierwszym wstrzyknięciu oraz 2 973 ng/l w stanie stacjonarnym.

CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Obserwuje się dużą zmienność międzyosobniczą. Najmniejsze stężenia oktreotydu w stanie stacjonarnym nie korelowały z wiekiem i wartością BMI, ale umiarkowanie korelowały z masą ciała (52,3–133 kg) i różniły się znamiennie w zależności od płci pacjentów, tj. były o około 17% większe u dziewcząt.

CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania toksyczności ostrej i po podaniu wielokrotnych dawek, badania genotoksyczności, rakotwórczości i toksycznego wpływu na reprodukcję prowadzone na zwierzętach nie wykazały szczególnego zagrożenia dla bezpieczeństwa ludzi. Badania reprodukcji prowadzone na zwierzętach nie wykazały teratogennego działania oktreotydu, ani jego wpływu na zarodek/płód lub innego wpływu na reprodukcję po podaniu zwierzętom rodzicielskim dawek wynoszących maksymalnie 1 mg/kg mc./dobę. Nieznaczne przemijające opóźnienia fizjologicznego wzrostu, zaobserwowane u potomstwa szczurów były wynikiem zahamowania wydzielania hormonu wzrostu, które zostało spowodowane nadmierną aktywnością farmakodynamiczną (patrz punkt 4.6). Nie przeprowadzono szczególnych badań na młodych szczurach. W badaniach rozwoju przed- i pourodzeniowego obserwowano spowolniony wzrost i dojrzewanie u potomstwa F1 samic, którym oktreotyd podawano przez całą ciążę i okres karmienia.

CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U męskiego potomstwa F1 obserwowano opóźnione zstąpienie jąder, jednak płodność tych osobników pozostała prawidłowa. Z tego względu, wymienione wyżej objawy były przejściowe i uważane za skutek zahamowania wydzielania hormonu wzrostu.

CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych 1 fiolka (proszek) zawiera: Poli (DL-laktydo-co-glikolid) Mannitol (E 421) 1 ampułkostrzykawka (rozpuszczalnik do stosowania pozajelitowego) zawiera: Karmelozę sodow? Mannitol (E 421) Poloksamer 188 Wodę do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 3 lata. Nie przechowywać produktu po przygotowaniu (przygotowaną zawiesinę zużyć natychmiast). 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Przechowywać w lodówce (2 oC – 8 oC). Nie zamrażać. W dniu wykonania wstrzyknięcia produkt leczniczy Sandostatin LAR można przechowywać w temperaturze poniżej 25 oC. Warunki przechowywania po odtworzeniu, patrz punkt 6.3.

CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Opakowanie jednostkowe zawiera jedną szklaną fiolkę 6 ml zamkniętą korkiem z gumy bromobutylowej i aluminiowym kapslem ze zrywanym wieczkiem, zawierającą proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, i jedną szklaną bezbarwną ampułkostrzykawkę 3 ml zabezpieczoną dwoma korkami z gumy chlorobutylowej (od przodu i od strony tłoka) zawierającą 2 ml rozpuszczalnika do sporządzania zawiesiny, łącznie zapakowane w uszczelnionym blistrze wraz z łącznikiem fiolki oraz jedną bezpieczną igłą do wstrzykiwań. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Instrukcja przygotowania i domięśniowego podania produktu leczniczego Sandostatin LAR WYŁĄCZNIE DO GŁĘBOKIEGO WSTRZYKNIĘCIA DOMIĘŚNIOWEGO Zestaw: Jedna fiolka zawierająca produkt leczniczy Sandostatin LAR w postaci proszku Jedna ampułkostrzykawka zawierająca rozpuszczalnik do sporządzenia zawiesiny Jeden łącznik fiolki do odtwarzania produktu leczniczego Jedna bezpieczna igła do wstrzyknięć Należy postępować zgodnie z podaną poniżej instrukcją, aby właściwie odtworzyć produkt leczniczy Sandostatin LAR przed wykonaniem głębokiego wstrzyknięcia domięśniowego.

CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg

Dane farmaceutyczne

Dla prawidłowego odtworzenia produktu leczniczego Sandostatin LAR krytyczne znaczenie mają 3 punkty. Niespełnienie przedstawionych w nich wymagań może być przyczyną niewłaściwego podania leku. Zestaw do wstrzyknięć musi osiągnąć temperaturę pokojową. Należy wyjąć zestaw do wstrzyknięć z lodówki i przed odtworzeniem produktu leczniczego pozostawić go na minimum 30 minut w temperaturze pokojowej, jednak nie dłużej niż na 24 godziny. Po dodaniu rozpuszczalnika należy odstawić fiolkę na 5 minut, aby zapewnić pełne nasycenie proszku roztworem. Po nasyceniu należy wstrząsać fiolką z umiarkowaną siłą w kierunku poziomym przez minimum 30 sekund do utworzenia jednolitej zawiesiny. Zawiesina produktu leczniczego Sandostatin LAR musi zostać przygotowana bezpośrednio przed podaniem. Produkt leczniczy Sandostatin LAR może być podawany wyłącznie przez wyszkolony personel medyczny. Krok 1 Wyjąć zestaw do wstrzyknięć z produktem Sandostatin LAR z lodówki, w której był przechowywany.

CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg

Dane farmaceutyczne

UWAGA: Bardzo istotne jest, by rozpocząć proces odtwarzania dopiero, gdy zestaw do wstrzyknięć osiągnie temperaturę pokojową. Należy pozostawić zestaw w temperaturze pokojowej przez minimum 30 minut przed odtworzeniem, jednak nie na dłużej niż przez 24 godziny. Uwaga: Zestaw do wstrzyknięć można w razie potrzeby ponownie włożyć do lodówki. Krok 2 Zdjąć z fiolki plastikową nakładkę i przetrzeć gumową zatyczkę fiolki wacikiem nasączonym alkoholem. Zdjąć warstwę ochronną pokrywającą opakowanie łącznika fiolki, ale NIE wyjmować łącznika fiolki z opakowania. Trzymając łącznik fiolki przez opakowanie, umieścić łącznik fiolki na fiolce i docisnąć do końca tak, by wsunął się na miejsce z głośnym „kliknięciem”. Zdjąć opakowanie z łącznika fiolki unosząc je pionowo do góry. Krok 3 Zdjąć kapsel z ampułkostrzykawki wypełnionej rozpuszczalnikiem i dokręcić strzykawkę do łącznika fiolki. Powoli opuścić tłok do samego końca, aby cały roztwór rozpuszczalnika znalazł się w fiolce.

CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg

Dane farmaceutyczne

Krok 4 UWAGA: Bardzo istotne jest, by odstawić fiolkę na 5 minut, aby upewnić się, że proszek został w pełni nasycony rozpuszczalnikiem. Uwaga: W przypadku, kiedy tłok zostanie odepchnięty z powrotem do góry, jest to sytuacja normalna, spowodowana niewielkim nadciśnieniem w fiolce. Na tym etapie należy przygotować pacjenta do wykonania wstrzyknięcia. Krok 5 Po nasyceniu przez roztwór całego proszku, należy sprawdzić, czy tłok jest dociśnięty w dół do samego końca strzykawki. UWAGA: Trzymając tłok dociśnięty do samego końca umiarkowanie wstrząsać fiolką w ustawieniu poziomym przez minimum 30 sekund, aby cały proszek utworzył zawiesinę (jednorodna mleczna zawiesina). Jeśli część proszku nie połączyła się z roztworem, powtórzyć umiarkowane wstrząsanie przez kolejne 30 sekund. Krok 6 Przygotować miejsce wstrzyknięcia przecierając je wacikiem nasączonym alkoholem. Odwrócić strzykawkę z fiolką dnem do góry i powoli odciągając tłok pobrać całą zawartość fiolki do strzykawki.

CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg

Dane farmaceutyczne

Odkręcić strzykawkę od łącznika fiolki. Krok 7 Przykręcić bezpieczną igłę do wstrzyknięć ze strzykawką. Delikatnie ponownie wstrząsnąć strzykawką, aby uzyskać mleczną jednorodną zawiesinę tuż przed podaniem. Zdjąć nakładkę ochronną z igły prostym ruchem do góry. Delikatnie opukać palcami strzykawkę powodując przesunięcie widocznych pęcherzyków powietrza ku górze, a następnie usunąć je ze strzykawki. Należy sprawdzić czy miejsce wstrzyknięcia nie zostało zanieczyszczone. Odtworzony produkt leczniczy Sandostatin LAR jest teraz gotowy do natychmiastowego podania – należy przejść do punktu Krok 8. Każde opóźnienie może spowodować wytrącanie się osadu. Krok 8 Produkt leczniczy Sandostatin LAR musi być podawany wyłącznie w głębokim wstrzyknięciu domięśniowym, NIGDY dożylnie. Wprowadzić całą igłę w lewy lub prawy pośladek pod kątem 90° do powierzchni skóry.

CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 30 mg

Dane farmaceutyczne

Powoli odciągnąć tłok ampułkostrzykawki, aby upewnić się, że igła nie znajduje się w naczyniu krwionośnym (zmienić położenie igły, jeśli znajduje się ona w naczyniu krwionośnym). Naciskać tłok ze stałą siłą aż do opróżnienia strzykawki. Wyjąć igłę z miejsca wkłucia i uruchomić nakładkę ochronną igły (zgodnie ze wskazówkami podanymi w punkcie Krok 9). Krok 9 Uruchomić nakładkę ochronną igły, stosując jedną z 2 następujących metod: docisnąć składaną część osłonki do twardej powierzchni (rysunek A) lub przycisnąć składaną część osłonki palcem (rysunek B). Prawidłowe uruchomienie zostanie potwierdzone głośnym kliknięciem. Strzykawkę natychmiast wyrzucić (do odpowiedniego pojemnika na ostre odpady).

CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO SANDOSTATIN LAR 10 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań SANDOSTATIN LAR 20 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań SANDOSTATIN LAR 30 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 fiolka zawiera 10 mg oktreotydu (w postaci oktreotydu octanu). 1 fiolka zawiera 20 mg oktreotydu (w postaci oktreotydu octanu). 1 fiolka zawiera 30 mg oktreotydu (w postaci oktreotydu octanu). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań Proszek: proszek barwy białej lub białej z odcieniem żółtego. Rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań: przejrzysty roztwór, bezbarwny lub o barwie lekko żółtej lub brązowej.

CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie pacjentów z akromegalią, u których leczenie chirurgiczne jest niewskazane lub nieskuteczne, lub pacjentów będących w okresie przejściowym, przed wystąpieniem całkowitego efektu działania radioterapii (patrz punkt 4.2). Leczenie objawów u pacjentów z hormonalnie czynnymi guzami żołądka, jelit i trzustki, np. rakowiakami z cechami zespołu rakowiaka (patrz punkt 5.1). Leczenie pacjentów z zaawansowanymi guzami neuroendokrynnymi wywodzącymi się ze środkowej części prajelita lub o nieznanym ognisku pierwotnym, w przypadku których wykluczono ognisko pierwotne nieznajdujące się w środkowej części prajelita. Leczenie gruczolaków przysadki wydzielających TSH: gdy nie doszło do normalizacji wydzielania po leczeniu chirurgicznym i (lub) radioterapii; u pacjentów, dla których leczenie chirurgiczne nie jest odpowiednie; u pacjentów napromienianych, aż do chwili, gdy radioterapia osiągnie skuteczność.

CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Akromegalia Zaleca się rozpoczęcie leczenia od podawania produktu Sandostatin LAR w dawce 20 mg co 4 tygodnie przez 3 miesiące. Pacjenci przyjmujący podskórnie (s.c.) produkt leczniczy Sandostatin mogą rozpocząć leczenie produktem leczniczym Sandostatin LAR następnego dnia po ostatnim podaniu podskórnym produktu leczniczego Sandostatin. Następnie należy dostosować dawkę produktu leczniczego na podstawie stężenia w surowicy hormonu wzrostu (ang. GH - growth hormone) i insulinopodobnego czynnika wzrostu 1/somatomedyny C (ang, IGF-1 - insulin-like growth factor) oraz objawów klinicznych. U pacjentów, u których po 3 miesiącach objawy kliniczne i parametry biochemiczne (GH; IGF-1) nie są całkowicie kontrolowane (stężenia GH nadal są większe niż 2,5 mikrogramy/l), można zwiększyć dawkę do 30 mg co 4 tygodnie.

CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg

Dawkowanie

Jeśli po 3 miesiącach parametry GH, IGF-1 i (lub) inne objawy nadal nie są zadowalająco kontrolowane podczas podawania dawki 30 mg, można zwiększyć dawkę do 40 mg co 4 tygodnie. U pacjentów, u których stężenie GH utrzymuje się stale poniżej 1 mikrograma/l, a stężenie IGF-1 w surowicy uległo normalizacji oraz u których najszybciej ustępujące objawy przedmiotowe i podmiotowe akromegalii cofnęły się po 3 miesiącach leczenia dawką 20 mg, można zastosować produkt leczniczy Sandostatin LAR w dawce 10 mg co 4 tygodnie. Jednakże, szczególnie w tej grupie pacjentów wskazane jest dokładne monitorowanie skuteczności leczenia przez oznaczanie stężeń GH i IGF-1 w surowicy oraz ocenę klinicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych podczas leczenia tą małą dawką produktu leczniczego Sandostatin LAR. U pacjentów otrzymujących ustaloną dawkę produktu leczniczego Sandostatin LAR należy określać stężenie GH i IGF-1 co 6 miesięcy.

CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg

Dawkowanie

Hormonalnie czynne guzy żołądka, jelit i trzustki Leczenie pacjentów z objawami związanymi z hormonalnie czynnymi guzami neuroendokrynnymi żołądka, jelit i trzustki. Zaleca się rozpoczynanie leczenia od podawania dawki 20 mg produktu leczniczego Sandostatin LAR co 4 tygodnie. Pacjenci przyjmujący podskórnie produkt leczniczy Sandostatin powinni kontynuować leczenie w dawce uprzednio skutecznej przez 2 tygodnie po pierwszym wstrzyknięciu produktu leczniczego Sandostatin LAR. U pacjentów, u których po 3 miesiącach leczenia uzyskano dobrą poprawę objawów i wskaźników biologicznych, dawkę produktu leczniczego Sandostatin LAR można zmniejszyć do 10 mg podawanych co 4 tygodnie. U pacjentów, u których po 3 miesiącach leczenia uzyskano tylko częściową poprawę objawów można zwiększyć dawkę produktu leczniczego Sandostatin LAR do 30 mg podawanych co 4 tygodnie.

CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg

Dawkowanie

W dniach, gdy pomimo leczenia produktem leczniczym Sandostatin LAR objawy związane z guzami żołądka, jelit i trzustki są nasilone, zaleca się podać dodatkowo podskórnie produkt leczniczy Sandostatin w dawce stosowanej przed wprowadzeniem produktu leczniczego Sandostatin LAR. Może się to zdarzyć szczególnie podczas pierwszych 2 miesięcy leczenia, zanim uzyska się terapeutyczne stężenie oktreotydu. Leczenie pacjentów z zaawansowanymi guzami neuroendokrynnymi wywodzącymi się ze środkowej części prajelita lub o nieznanym ognisku pierwotnym, w przypadku których wykluczono ognisko pierwotne nieznajdujące się w środkowej części prajelita Zalecana dawka produktu leczniczego Sandostatin LAR wynosi 30 mg, podawana co 4 tygodnie (patrz punkt 5.1). W celu zahamowania rozwoju guza należy kontynuować leczenie produktem leczniczym Sandostatin LAR w sytuacji braku progresji guza.

CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg

Dawkowanie

Leczenie gruczolaków wydzielających TSH Leczenie produktem leczniczym Sandostatin LAR należy rozpoczynać od dawki 20 mg podawanej co 4 tygodnie i kontynuować przez 3 miesiące przed ewentualnym dostosowaniem dawki. Następnie dawkę można dostosować w zależności od wartości TSH i odpowiedzi hormonu tarczycy. Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek Zaburzenia czynności nerek nie wpływały na wielkość całkowitej ekspozycji (AUC) na oktreotyd podawany podskórnie w postaci produktu leczniczego Sandostatin, dlatego nie ma konieczności dostosowywania dawki produktu leczniczego Sandostatin LAR. Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby Badania produktu leczniczego Sandostatin podawanego podskórnie i dożylnie wykazały, że możliwości eliminacji mogą być zmniejszone u pacjentów z marskością wątroby, lecz nie są zmniejszone u pacjentów ze stłuszczeniem wątroby. W pewnych przypadkach pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby mogą wymagać dostosowania dawki.

CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg

Dawkowanie

Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku W badaniu z produktem leczniczym Sandostatin podawanym podskórnie nie było konieczne dostosowanie dawki u pacjentów w wieku ≥65 lat, dlatego nie ma konieczności dostosowania dawki produktu leczniczego Sandostatin LAR w tej grupie pacjentów. Stosowanie u dzieci Doświadczenie ze stosowaniem produktu leczniczego Sandostatin LAR u dzieci jest ograniczone. Sposób podawania Produkt leczniczy Sandostatin LAR może być podawany wyłącznie w głębokim wstrzyknięciu domięśniowym. Kolejne wstrzyknięcia domięśniowe należy wykonywać naprzemiennie w lewy lub prawy mięsień pośladkowy (patrz punkt 6.6).

CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ogólne Guzy przysadki mózgowej wydzielające hormon wzrostu mogą się czasami rozrastać, powodując poważne powikłania (np. ubytki w polu widzenia), dlatego ważne jest, aby stan każdego pacjenta dokładnie obserwować. Jeżeli pojawią się cechy rozrostu guza, należy rozważyć zastosowanie innych metod leczenia. Terapeutyczne korzyści z leczenia polegające na zmniejszeniu stężenia hormonu wzrostu (GH) oraz normalizacji stężenia insulinopodobnego czynnika wzrostu 1 (IGF-1) u pacjentek z akromegalią mogą potencjalnie przywracać płodność. Pacjentki w wieku rozrodczym należy poinformować o potrzebie stosowania odpowiedniej antykoncepcji podczas leczenia oktreotydem, o ile jest to konieczne (patrz punkt 4.6). U pacjentów poddanych długotrwałemu leczeniu oktreotydem należy kontrolować czynność tarczycy. U pacjentów leczonych oktreotydem należy kontrolować czynność wątroby.

CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Objawy sercowo-naczyniowe Zgłaszano częste przypadki bradykardii. Konieczne może być dostosowanie dawki takich produktów leczniczych jak antagoniści receptorów beta-adrenergicznych, antagoniści kanałów wapniowych czy leki stosowane do utrzymania równowagi wodno-elektrolitowej (patrz punkt 4.5). Objawy związane z pęcherzykiem żółciowym Bardzo częstym działaniem niepożądanym występującym podczas leczenia produktem leczniczym Sandostatin jest kamica żółciowa, która może być związana z zapaleniem pęcherzyka żółciowego lub poszerzeniem dróg żółciowych (patrz punkt 4.8). Ponadto, zgłaszano przypadki zapalenia dróg żółciowych, jako powikłania kamicy żółciowej u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Sandostatin LAR, po wprowadzeniu produktu do obrotu. Zaleca się badanie ultrasonograficzne pęcherzyka żółciowego przed leczeniem oraz podczas leczenia produktem Sandostatin LAR w odstępach około 6-miesięcznych.

CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Metabolizm glukozy Z powodu hamującego działania na hormon wzrostu, glukagon i insulinę, produkt leczniczy Sandostatin LAR może wpływać na regulację stężenia glukozy. Może wystąpić upośledzona poposiłkowa tolerancja glukozy. W niektórych przypadkach, długotrwałe podskórne podawanie produktu leczniczego Sandostatin może wywołać stan przetrwałej hiperglikemii. Zgłaszano również przypadki hipoglikemii. U pacjentów ze współistniejącą cukrzycą typu I, produkt leczniczy Sandostatin LAR może wpływać na regulację stężenia glukozy i może zmniejszyć się zapotrzebowanie na insulinę. U pacjentów bez cukrzycy oraz pacjentów z cukrzycą typu II z częściowo zachowanymi rezerwami insuliny, produkt leczniczy Sandostatin podawany podskórnie może zwiększać poposiłkowe stężenie glukozy we krwi. Dlatego zaleca się monitorowanie tolerancji glukozy i leczenia przeciwcukrzycowego.

CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z insulinoma oktreotyd może nasilać hipoglikemię i przedłużać czas jej trwania z powodu silniejszego niż insulina hamowania wydzielania hormonu wzrostu i glukagonu, a także z powodu krócej trwającego działania hamującego na insulinę. Pacjentów tych należy starannie monitorować. Odżywianie Oktreotyd może u niektórych pacjentów zmieniać wchłanianie spożywanych tłuszczów. U niektórych pacjentów przyjmujących oktreotyd obserwowano zmniejszenie stężenia witaminy B12 i nieprawidłowe wyniki testu Schillinga. Zaleca się monitorowanie stężenia witaminy B12 w czasie leczenia produktem Sandostatin LAR u pacjentów, u których występował niedobór witaminy B12 w wywiadzie. Czynność trzustki U niektórych pacjentów leczonych oktreotydem w związku z neuroendokrynnymi guzami przewodu pokarmowego i trzustki obserwowano zewnątrzwydzielniczą niewydolność trzustki (PEI, ang. pancreatic exocrine insufficiency).

CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Objawy PEI mogą obejmować biegunkę tłuszczową, luźne stolce, wzdęcia brzucha i zmniejszenie masy ciała. U pacjentów, u których wystąpiły objawy choroby, należy rozważyć badania przesiewowe i odpowiednie leczenie PEI zgodnie z wytycznymi klinicznymi. Specjalne ostrzeżenia dotyczące substancji pomocniczych Sód: Produkt leczniczy Sandostatin LAR zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na fiolkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Podczas jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Sandostatin LAR może zajść konieczność dostosowania dawek takich produktów leczniczych jak antagoniści receptorów beta-adrenergicznych, antagoniści kanałów wapniowych lub leki stosowane do utrzymania równowagi wodno-elektrolitowej (patrz punkt 4.4). Podczas jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Sandostatin LAR może zajść konieczność dostosowania dawki insuliny i leków przeciwcukrzycowych (patrz punkt 4.4). Stwierdzono, że oktreotyd zmniejsza jelitowe wchłanianie cyklosporyny i opóźnia wchłanianie cymetydyny. Jednoczesne podanie oktreotyd i bromokryptyny zwiększa biodostępność bromokryptyny. Ograniczone opublikowane dane wskazują, że analogi somatostatyny mogą zmniejszać klirens metaboliczny związków, które są metabolizowane przez enzymy cytochromu P450. Może to być spowodowane zmniejszonym wydzielaniem hormonu wzrostu.

CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg

Interakcje

Ponieważ nie można wykluczyć, że oktreotyd może mieć takie działanie, inne leki metabolizowane głównie przez CYP3A4, które mają wąski przedział terapeutyczny należy stosować z zachowaniem ostrożności (np. chinidyna, terfenadyna). Jednoczesne stosowanie z radioaktywnymi analogami somatostatyny: Somatostatyna i jej analogi, takie jak oktreotyd, konkurencyjnie wiążą się z receptorami somatostatyny i mogą wpływać na skuteczność radioaktywnych analogów somatostatyny. Należy unikać podawania produktu leczniczego Sandostatin LAR, przez co najmniej 4 tygodnie przed podaniem lutetu (177Lu) oksodotreotydu, radiofarmaceutyku wiążącego się z receptorami somatostatyny. W razie potrzeby, pacjenci mogą być leczeni krótko działającymi analogami somatostatyny do 24 godzin przed podaniem lutetu oksodotreotydu (177Lu).

CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg

Interakcje

Po podaniu lutetu oksodotreotydu (177Lu) leczenie produktem leczniczym Sandostatin LAR można wznowić w ciągu 4 do 24 godzin i należy je ponownie przerwać 4 tygodnie przed kolejnym podaniem lutetu (177Lu) oksodotreotydu.

CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Istnieją tylko ograniczone dane (mniej niż 300 kobiet w ciąży) dotyczące stosowania oktreotydu u kobiet w okresie ciąży i u około jednej trzeciej przypadków przebieg ciąży nie jest znany. Większość zgłoszeń otrzymano po wprowadzeniu oktreotydu do obrotu, a ponad 50% pacjentek w ciąży narażonych na działanie produktu leczniczego było pacjentkami z akromegalią. Większość kobiet stosowało oktreotyd w pierwszym trymestrze ciąży, w dawkach od 100 do 1200 mikrogramów na dobę produktu leczniczego Sandostatin podawanego podskórnie, lub od 10 do 40 mg na miesiąc produktu leczniczego Sandostatin LAR. Wady wrodzone zgłoszono w około 4% ciąż o znanym wyniku. Nie podejrzewa się, by w tych przypadkach istniał związek przyczynowy z oktreotydem. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego toksycznego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

W ramach środków ostrożności należy unikać stosowania produktu leczniczego Sandostatin LAR podczas ciąży (patrz punkt 4.4). Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy oktreotyd przenika do mleka kobiet karmiących piersią. Badania na zwierzętach wykazały przenikanie oktreotydu do mleka karmiących zwierząt. W okresie leczenia produktem leczniczym Sandostatin LAR nie należy karmić piersią. Płodność Nie wiadomo, czy oktreotyd ma wpływ na płodność u ludzi. U męskiego potomstwa samic leczonych w okresie ciąży i karmienia stwierdzono późne zstąpienie jąder. Oktreotyd nie zaburzał jednak płodności u szczurów obu płci po podaniu dawek w wysokości do 1 mg/kg mc. na dobę (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Sandostatin LAR nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy doradzić pacjentom zachowanie ostrożności podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, jeśli podczas leczenia produktem leczniczym Sandostatin LAR wystąpią u nich zawroty głowy, osłabienie/uczucie zmęczenia lub ból głowy.

CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Do najczęstszych działań niepożądanych zgłaszanych podczas leczenia oktreotydem należą zaburzenia ze strony żołądka i jelit, zaburzenia ze strony układu nerwowego, zaburzenia ze strony wątroby i dróg żółciowych oraz zaburzenia metabolizmu i odżywiania. Do działań niepożądanych zgłaszanych najczęściej podczas badań klinicznych z zastosowaniem oktreotydu należały: biegunka, bóle brzucha, nudności, gazy, bóle głowy, kamica żółciowa, hiperglikemia i zaparcia. Innymi, często zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były: zawroty głowy, miejscowy ból, błotko żółciowe, zaburzenia czynności tarczycy (np. zmniejszenie stężenia hormonu pobudzającego tarczycę [TSH], zmniejszenie stężenia całkowitej T4 oraz zmniejszenie stężenia wolnej T4), luźne stolce, zaburzenia tolerancji glukozy, wymioty, osłabienie i hipoglikemia.

CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg

Działania niepożądane

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Działania niepożądane wymienione w Tabeli 1 zostały zebrane w czasie badań klinicznych z zastosowaniem oktreotydu: Działania niepożądane (Tabela 1) Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: Biegunka, bóle brzucha, nudności, zaparcia, gazy. Często: Niestrawność, wymioty, wzdęcia, stolce tłuszczowe, luźne stolce, odbarwienie kału. Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często: Bóle głowy. Często: Zawroty głowy. Zaburzenia endokrynologiczne Często: Niedoczynność tarczycy, zaburzenia tarczycy (np. zmniejszenie stężenia TSH, zmniejszenie całkowitej T4 oraz zmniejszenie stężenia wolnej T4). Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo często: Kamica żółciowa. Często: Zapalenie pęcherzyka żółciowego, błotko żółciowe, hiperbilirubinemia. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często: Hiperglikemia. Często: Hipoglikemia, zaburzenia tolerancji glukozy, brak łaknienia. Niezbyt często: Odwodnienie.

CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często: Reakcje w miejscu wstrzyknięcia. Często: Osłabienie. Badania diagnostyczne Często: Zwiększenie aktywności aminotransferaz. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: Świąd, wysypka, łysienie. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często: Duszność. Zaburzenia serca Często: Bradykardia. Niezbyt często: Tachykardia. Dane po wprowadzeniu produktu do obrotu O spontanicznie zgłaszanych działaniach niepożądanych, przedstawionych w Tabeli 2 informowano na zasadzie dobrowolności, a rzetelne ustalenie częstości ich występowania oraz związku przyczynowego z narażeniem na działanie produktu leczniczego nie zawsze jest możliwe. Tabela 2 Działania niepożądane pochodzące ze zgłoszeń spontanicznych Zaburzenia krwi i układu chłonnego Małopłytkowość. Zaburzenia układu immunologicznego Anafilaksja, reakcje alergiczne/nadwrażliwość. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Pokrzywka.

CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Ostre zapalenie trzustki, ostre zapalenie wątroby bez zastoju żółci, cholestatyczne zapalenie wątroby, zastój żółci, żółtaczka, żółtaczka cholestatyczna. Zaburzenia serca Arytmia. Badania diagnostyczne Zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej, zwiększenie aktywności gamma glutamylotransferazy. Opis wybranych działań niepożądanych Objawy związane z pęcherzykiem żółciowym. Wykazano, że analogi somatostatyny hamują kurczliwość pęcherzyka żółciowego i zmniejszają wydzielanie żółci, co może prowadzić do zaburzeń pęcherzyka żółciowego lub osiadania błotka żółciowego. U 15 do 30% pacjentów, którym długotrwale podawano podskórnie produkt leczniczy Sandostatin, opisano powstawanie kamieni żółciowych. W populacji ogólnej (w grupie wiekowej od 40 do 60 lat) zapadalność wynosi około 5 do 20%.

CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg

Działania niepożądane

Długotrwałe podawanie produktu leczniczego Sandostatin LAR pacjentom z akromegalią lub guzami neuroendokrynnymi żołądka, jelit i trzustki wskazuje na to, że Sandostatin LAR nie zwiększa częstości tworzenia się kamieni żółciowych w porównaniu z produktem podawanym podskórnie. Powstające kamienie żółciowe zwykle nie wywoływały objawów klinicznych; kamicę żółciową objawową należy leczyć metodą rozpuszczania kamieni żółciowych z wykorzystaniem kwasów żółciowych lub chirurgicznie. Zaburzenia żołądka i jelit W rzadkich przypadkach niepożądane objawy ze strony żołądka i jelit mogą przypominać ostrą niedrożność jelit z postępującym rozdęciem brzucha, silnym bólem w nadbrzuszu, tkliwością brzucha i obroną mięśniową. Wiadomo, że częstość występowania zdarzeń niepożądanych ze strony żołądka i jelit zmniejsza się z upływem czasu, w miarę kontynuowania leczenia. Nadwrażliwość i reakcje anafilaktyczne Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano reakcje alergiczne i nadwrażliwość.

CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg

Działania niepożądane

Reakcje te dotyczyły głównie skóry, rzadziej ust i dróg oddechowych. Odnotowano pojedyncze przypadki wstrząsu anafilaktycznego. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia U pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Sandostatin LAR często zgłaszano reakcje w miejscu wstrzyknięcia, w tym ból, zaczerwienienie, krwotok, świąd, obrzęk lub stwardnienie; jednak w większości przypadków zdarzenia te nie wymagały interwencji klinicznej. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Chociaż może zwiększyć się wydzielanie tłuszczu w kale, brak jest danych wskazujących, że długotrwałe leczenie oktreotydem może prowadzić do niedoborów odżywiania z powodu złego wchłaniania pokarmu. Enzymy trzustkowe Bardzo rzadko obserwowano ostre zapalenie trzustki, które występowało w pierwszych godzinach lub dniach po podaniu podskórnym produktu leczniczego Sandostatin i ustępowało po zaprzestaniu podawania leku.

CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg

Działania niepożądane

Ponadto, u pacjentów leczonych długotrwale produktem leczniczym Sandostatin podawanym podskórnie obserwowano zapalenie trzustki wywołane kamicą żółciową. Zaburzenia serca Bradykardia jest częstym działaniem niepożądanym występującym podczas leczeniem analogami somatostatyny. Zarówno u pacjentów z akromegalią, jak i z zespołem rakowiaka obserwowano zmiany w EKG, takie jak wydłużenie odstępu QT, zmiany osi serca, wczesną repolaryzację, niski woltaż, przejście amplitudy załamka R i S, wczesną progresję załamków R oraz niespecyficzne zmiany odcinka ST-T. Jednakże nie ustalono związku tych zmian ze stosowaniem octanu oktreotydu, gdyż u wielu z tych pacjentów występują choroby serca (patrz punkt 4.4). Małopłytkowość Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, obserwowano małopłytkowość, zwłaszcza u pacjentów z marskością wątroby otrzymujących produkt leczniczy Sandostatin dożylnie oraz u pacjentów otrzymujących Sandostatin LAR. Jest to odwracalne i ustępuje po zaprzestaniu leczenia.

CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49-21-301 fax: +48 22 49-21-309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Zgłaszano ograniczoną liczbę przypadków niezamierzonego przedawkowania produktu leczniczego Sandostatin LAR. Dawki wahały się od 100 mg do 163 mg na miesiąc produktu leczniczego Sandostatin LAR. Jedynym zgłaszanym zdarzeniem niepożądanym były uderzenia gorąca. Zgłaszano przypadki pacjentów onkologicznych otrzymujących dawki produktu leczniczego Sandostatin LAR wynoszące do 60 mg/miesiąc oraz do 90 mg/2 tygodnie. Dawki te były na ogół dobrze tolerowane; zgłaszano jednak następujące zdarzenia niepożądane: częste oddawanie moczu, uczucie zmęczenia, depresja, niepokój i brak koncentracji. W przypadku przedawkowania stosuje się leczenie objawowe.

CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: somatostatyna i jej analogi, kod ATC: H01CB02 Oktreotyd jest syntetycznym oktapeptydem, pochodną naturalnie występującej somatostatyny, o podobnych właściwościach farmakologicznych, ale znacząco dłuższym okresie działania. Hamuje on patologicznie zwiększone wydzielanie hormonu wzrostu (GH) oraz peptydów i serotoniny, uwalnianych przez wewnątrzwydzielniczy układ żołądkowo-jelitowo-trzustkowy (GEP). U zwierząt oktreotyd silniej niż somatostatyna hamuje uwalnianie hormonu wzrostu, glukagonu i insuliny, wykazując większą selektywność w hamowaniu hormonu wzrostu i glukagonu. U zdrowych ochotników wykazano, że oktreotyd, podobnie jak somatostatyna, hamuje: uwalnianie GH stymulowane argininą, wysiłkiem fizycznym i hipoglikemią wywołaną przez insulinę, poposiłkowe uwalnianie insuliny, glukagonu, gastryny i innych peptydów wytwarzanych przez wewnątrzwydzielniczy układ GEP oraz uwalnianie insuliny i glukagonu stymulowane przez argininę, uwalnianie hormonu tyreotropowego (TSH) stymulowane przez hormon uwalniający tyreotropinę (TRH).

CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W przeciwieństwie do somatostatyny, oktreotyd hamuje przede wszystkim uwalnianie GH i w mniejszym stopniu insuliny, a jego podanie nie powoduje efektu z odbicia wynikającego z hipersekrecji hormonów (tj. GH u pacjentów z akromegalią). U pacjentów z akromegalią produkt leczniczy Sandostatin LAR, galenowa postać oktreotydu przeznaczona do wielokrotnego stosowania co 4 tygodnie, zapewnia stałe stężenie terapeutyczne oktreotydu w surowicy, stale zmniejszając w ten sposób stężenie hormonu wzrostu i normalizując stężenie IGF 1 w surowicy u większości pacjentów. U większości pacjentów produkt leczniczy Sandostatin LAR znacznie zmniejsza nasilenie objawów chorobowych, takich jak: bóle głowy, nadmierne pocenie się, parestezje, zmęczenie, bóle kości i stawów i zespół cieśni nadgarstka. W przypadku uprzednio nieleczonej akromegalii u pacjentów z gruczolakiem przysadki wydzielającym hormon wzrostu podawanie produktu leczniczego Sandostatin LAR prowadziło do zmniejszenia objętości guza o >20% u znacznego odsetka pacjentów (50%).

CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Według doniesień, u poszczególnych pacjentów z gruczolakiem przysadki wydzielającym GH produkt leczniczy Sandostatin LAR powodował obkurczenie się guza (przed zabiegiem chirurgicznym). Nie należy jednak opóźniać leczenia chirurgicznego. U pacjentów z hormonalnie czynnymi guzami żołądka, jelit i trzustki leczenie produktem leczniczym Sandostatin LAR prowadzi do trwałego opanowania objawów związanych z chorobą podstawową. Działanie oktreotydu stosowanego w leczeniu różnych typów guzów żołądka, jelit i trzustki jest następujące: Rakowiaki Stosowanie oktreotydu może doprowadzić do zmniejszenia objawów choroby, szczególnie takich, jak nagłe zaczerwienienia skóry twarzy i biegunka. W wielu przypadkach towarzyszy temu zmniejszenie stężenia serotoniny w osoczu i zmniejszenie wydalania kwasu 5-hydroksyindolooctowego z moczem. VIPoma Pod względem biochemicznym guzy te charakteryzują się nadmiernym wytwarzaniem wazoaktywnego peptydu jelitowego (ang. VIP - vasoactive intestinal peptide).

CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W większości przypadków stosowanie oktreotydu łagodzi przebieg ostrej biegunki wydzielniczej, będącej typowym objawem tej choroby, co w rezultacie daje poprawę jakości życia. Jednocześnie obserwuje się zmniejszenie zaburzeń elektrolitowych, np. hipokaliemii, co umożliwia zaprzestanie podawania płynów i elektrolitów, zarówno dojelitowo, jak i pozajelitowo. U niektórych pacjentów tomografia komputerowa wskazuje na spowolnienie lub zatrzymanie wzrostu guza, a nawet zmniejszenie jego rozmiarów, co dotyczy zwłaszcza przerzutów do wątroby. Poprawie klinicznej z reguły towarzyszy zmniejszenie w osoczu stężenia wazoaktywnego peptydu jelitowego, aż do wartości prawidłowych. Glukagonoma U większości pacjentów podawanie oktreotydu powoduje wyraźną poprawę zmian skórnych, występujących w postaci charakterystycznego dla tej choroby nekrolitycznego rumienia wędrującego.

CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Oktreotyd w niewielkim stopniu wpływa na pojawiającą się często w tych przypadkach łagodną cukrzycę i zazwyczaj jego stosowanie nie zmniejsza zapotrzebowania na insulinę lub doustne leki przeciwcukrzycowe. Oktreotyd łagodzi przebieg biegunki, co prowadzi do zwiększenia masy ciała u pacjentów z tym zaburzeniem. Podanie oktreotydu często prowadzi do natychmiastowego zmniejszenia stężenia glukagonu w osoczu, jednak działanie to na ogół nie utrzymuje się w czasie długotrwałego leczenia, mimo stałej poprawy klinicznej. Gastrinoma/zespół Zollingera-Ellisona Podawanie leków z grupy inhibitorów pompy protonowej lub leków blokujących receptor H2 pozwala na ogół opanować nadmierne wydzielanie kwasu żołądkowego. Jednak biegunka, będąca również istotnym objawem, może nie być wystarczająco kontrolowana przez inhibitory pompy protonowej lub leki blokujące receptor H2.

CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Produkt leczniczy Sandostatin LAR może pomóc dalej zmniejszyć nadmierne wydzielanie kwasu żołądkowego i złagodzić objawy choroby, w tym biegunkę, ponieważ u niektórych pacjentów lek zmniejsza podwyższone stężenia gastryny. Insulinoma Stosowanie oktreotydu prowadzi do zmniejszenia stężenia insuliny immunoreaktywnej. U pacjentów z guzami, kwalifikującymi się do leczenia operacyjnego, oktreotyd może być pomocny w przywróceniu i utrzymaniu prawidłowego stężenia glukozy we krwi przed operacją. U pacjentów z łagodnymi lub złośliwymi nieoperacyjnymi guzami można skuteczniej utrzymywać właściwe stężenie glukozy we krwi, nawet bez jednoczesnego trwałego zmniejszenia stężenia insuliny we krwi. Zaawansowane guzy neuroendokrynne Randomizowane, podwójnie zaślepione badanie III fazy kontrolowane placebo (PROMID) wykazało, że produkt leczniczy Sandostatin LAR hamuje rozwój guza u pacjentów z zaawansowanymi guzami neuroendokrynnymi środkowego odcinka prajelita.

CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

85 pacjentów zrandomizowano do grupy otrzymującej produkt Sandostatin LAR w dawce 30 mg podawanej co 4 tygodnie (n=42) lub placebo (n=43) przez 18 miesięcy, bądź do stwierdzenia progresji guza lub zgonu pacjenta. Głównymi kryteriami włączenia były: brak wcześniejszego leczenia; histologicznie potwierdzone, miejscowo nieoperacyjne lub z przerzutami, dobrze zróżnicowane, hormonalnie czynne lub nieczynne guzy/raki neuroendokrynne; z pierwotnym ogniskiem guza zlokalizowanym w środkowym odcinku prajelita lub guzy nieznanego pochodzenia, o których uważa się, że pochodzą ze środkowego odcinka jelita, jeśli wykluczono obecność ogniska pierwotnego w trzustce, klatce piersiowej lub w innej lokalizacji. Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas do progresji guza (time to progression, TTP) lub zgon związany z guzem.

CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W analizie populacji „intent-to-treat” (ITT) (wszyscy zrandomizowani pacjenci) odnotowano 26 i 41 progresji lub zgonów związanych z guzem odpowiednio w grupie otrzymującej Sandostatin LAR i placebo (HR = 0,32; 95% CI, 0,19 do 0,55; wartość p = 0,000015). W konserwatywnej analizie populacji ITT (cITT), z której wykluczono 3 pacjentów w momencie randomizacji, odnotowano 26 i 40 progresji lub zgonów związanych z guzem odpowiednio w grupie otrzymującej Sandostatin LAR i placebo (HR=0,34; 95% CI, 0,20 do 0,59; wartość p = 0,000072; Ryc. 1). Mediana czasu do progresji guza wyniosła 14,3 miesięca (95% CI, od 11,0 do 28,8 miesiąca) w grupie otrzymującej Sandostatin LAR oraz 6,0 miesięcy (95% CI, od 3,7 do 9,4 miesiąca) w grupie placebo. W analizie populacji spełniającej kryteria protokołu badania (PP), z której pod koniec terapii wykluczono dodatkowych pacjentów, progresję lub zgon związany z guzem odnotowano w 19 i 38 przypadkach odpowiednio w grupie przyjmującej Sandostatin LAR i w grupie placebo (HR = 0,24; 95% CI, 0,13 do 0,45; wartość p = 0,0000036).

CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 1 Estymatory Kaplana-Meiera dla czasu do progresji guza, porównujące Sandostatin LAR z placebo (populacja cITT) Tabela 3 Wyniki dotyczące czasu do progresji guza (TTP) w zależności od analizowanej populacji Zdarzenia TTP Mediana TTP w miesiącach [95% C.I.] HR [95% C.I.] wartość p * Sandostatin LAR: 26, Placebo: 41, NR, NR, 0,32 [95% CI, 0,19 do 0,55], p = 0,000015 cITT: 26, 40, 14,3 [95% CI, od 11,0 do 28,8], 6,0 [95% CI, od 3,7 do 9,4], 0,34 [95% CI, od 0,20 do 0,59], p = 0,000072 PP: 19, 38, NR, NR, 0,24 [95% CI, od 0,13 do 0,45], p = 0,0000036 NR=niezgłaszane; HR=współczynnik ryzyka; TTP=czas do progresji guza; ITT=analiza populacji „intention to treat”; cITT=konserwatywna analiza ITT; PP=analiza populacji spełniającej kryteria protokołu *Logarytmiczny test rang ze stratyfikacją uwzględniającą aktywność hormonaln?

CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Obserwowano podobny wynik leczenia u pacjentów z hormonalnie czynnymi (HR = 0,23; 95% CI, od 0,09 do 0,57) i nieczynnymi guzami (HR = 0,25; 95% CI, od 0,10 do 0,59). Po 6 miesiącach leczenia stabilizację choroby obserwowano u 67% pacjentów z grupy otrzymującej Sandostatin LAR i 37% pacjentów z grupy placebo. Z uwagi na istotne korzyści kliniczne produktu Sandostatin LAR obserwowane w tej wstępnie zaplanowanej analizie okresowej, rekrutacja została przerwana. Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Sandostatin LAR w tym badaniu było zgodne z jego ustalonym profilem bezpieczeństwa. Placebo: 40 zdarzeń, Mediana 6,0 miesięcy, Oktreotyd LAR 26 zdarzeń, Mediana 14,3 miesięcy, Czas od randomizacji (miesiące), Odsetek pacjentów Pacjenci podlegający ryzyku *Logarytmiczny test rang ze stratyfikacją uwzględniającą aktywność hormonalną: p=0,000072, HR= 0,34 [95% CI, 0,20-0,59] Leczenie gruczolaków przysadki wydzielających TSH Wykazano, że podawanie produktu leczniczego Sandostatin LAR, w dawce jedno wstrzyknięcie domięśniowe co 4 tygodnie, obniża podwyższone stężenia hormonów tarczycy, normalizuje stężenie TSH oraz powoduje poprawę klinicznych przedmiotowych i podmiotowych objawów nadczynności tarczycy u pacjentów z gruczolakami wydzielającymi TSH.

CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wpływ leczenia produktem Sandostatin LAR osiągnął znamienność statystyczną po 28 dniach w porównaniu ze stanem początkowym, a korzyści z leczenia utrzymywały się przez okres do 6 miesięcy.

CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po jednorazowym wstrzyknięciu domięśniowym produktu leczniczego Sandostatin LAR, stężenie oktreotydu w surowicy osiąga przejściową początkową maksymalną wartość w ciągu 1 godziny. W ciągu 24 godzin następuje stopniowe zmniejszenie stężenia oktreotydu do małych, nieoznaczalnych wartości. Po tym początkowym maksimum pierwszego dnia, stężenie oktreotydu pozostaje na poziomie subterapeutycznym u większości pacjentów przez następne 7 dni. Następnie stężenie oktreotydu ponownie zwiększa się, osiągając stan równowagi około 14 dnia i pozostając na tym względnie stałym poziomie przez następne 3 do 4 tygodni. Stężenie maksymalne, występujące 1 dnia, jest mniejsze niż stężenie w stanie równowagi, a ilość leku uwalnianego w ciągu pierwszego dnia nie przekracza 0,5% całej uwalnianej dawki. Po około 42 dniach stężenie oktreotydu zmniejsza się powoli, jednocześnie z końcową fazą rozpadu matrycy polimeru podanej postaci leku.

CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U pacjentów z akromegalią stężenie oktreotydu w stanie równowagi po podaniu pojedynczej dawki 10 mg, 20 mg i 30 mg produktu leczniczego Sandostatin LAR wynosi odpowiednio 358 ng/l, 926 ng/l i 1 710 ng/l. Stężenia oktreotydu w surowicy w stanie równowagi, uzyskiwane po 3 iniekcjach podawanych co 4 tygodnie są około 1,6 do 1,8 razy większe i wynoszą 1 557 ng/l i 2 384 ng/l po wielokrotnym wstrzyknięciu produktu leczniczego Sandostatin LAR w dawkach odpowiednio 20 mg i 30 mg. U pacjentów z rakowiakiem średnie wartości (oraz mediana) stężeń oktreotydu w surowicy w stanie równowagi, po wielokrotnym wstrzyknięciu produktu leczniczego Sandostatin LAR w dawkach 10 mg, 20 mg i 30 mg co 4 tygodnie również zwiększały się wprost proporcjonalnie do dawki i wynosiły odpowiednio 1 231 (894) ng/l, 2 620 (2 270) ng/l i 3 928 (3 010) ng/l.

CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W czasie stosowania 28 comiesięcznych wstrzykiwań produktu leczniczego Sandostatin LAR nie zaobserwowano zjawiska nagromadzenia się oktreotydu z wyjątkiem spodziewanego, spowodowanego powolnym uwalnianiem się leku. Profil farmakokinetyki oktreotydu po wstrzyknięciu produktu leczniczego Sandostatin LAR odpowiada profilowi uwalniania cząstek z macierzy polimeru i jego biodegradacji. Po uwolnieniu do krwi krążącej dystrybucja oktreotydu następuje zgodnie ze znanymi właściwościami farmakokinetycznymi, opisanymi dla produktu do podawania podskórnego. Objętość dystrybucji oktreotydu w stanie stacjonarnym wynosi 0,27 l/kg, a całkowity klirens – 160 ml/min. Z białkami osocza wiąże się do 65% oktreotydu i produkt leczniczy w zasadzie nie wiąże się z komórkami krwi. Dane farmakologiczne z ograniczonej liczby próbek krwi pobranych od dzieci i młodzieży w wieku 7–17 lat, cierpiących na otyłość podwzgórzową, którym podawano produkt leczniczy Sandostatin LAR w dawce 40 mg raz na miesiąc wykazały, że najmniejsze stężenie oktreotydu w osoczu wynosi średnio 1 395 ng/l po pierwszym wstrzyknięciu oraz 2 973 ng/l w stanie stacjonarnym.

CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Obserwuje się dużą zmienność międzyosobniczą. Najmniejsze stężenia oktreotydu w stanie stacjonarnym nie korelowały z wiekiem i wartością BMI, ale umiarkowanie korelowały z masą ciała (52,3–133 kg) i różniły się znamiennie w zależności od płci pacjentów, tj. były o około 17% większe u dziewcząt.

CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania toksyczności ostrej i po podaniu wielokrotnych dawek, badania genotoksyczności, rakotwórczości i toksycznego wpływu na reprodukcję prowadzone na zwierzętach nie wykazały szczególnego zagrożenia dla bezpieczeństwa ludzi. Badania reprodukcji prowadzone na zwierzętach nie wykazały teratogennego działania oktreotydu, ani jego wpływu na zarodek/płód lub innego wpływu na reprodukcję po podaniu zwierzętom rodzicielskim dawek wynoszących maksymalnie 1 mg/kg mc./dobę. Nieznaczne przemijające opóźnienia fizjologicznego wzrostu, zaobserwowane u potomstwa szczurów były wynikiem zahamowania wydzielania hormonu wzrostu, które zostało spowodowane nadmierną aktywnością farmakodynamiczną (patrz punkt 4.6). Nie przeprowadzono szczególnych badań na młodych szczurach. W badaniach rozwoju przed- i pourodzeniowego obserwowano spowolniony wzrost i dojrzewanie u potomstwa F1 samic, którym oktreotyd podawano przez całą ciążę i okres karmienia.

CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U męskiego potomstwa F1 obserwowano opóźnione zstąpienie jąder, jednak płodność tych osobników pozostała prawidłowa. Z tego względu, wymienione wyżej objawy były przejściowe i uważane za skutek zahamowania wydzielania hormonu wzrostu.

CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych 1 fiolka (proszek) zawiera: Poli (DL-laktydo-co-glikolid) Mannitol (E 421) 1 ampułkostrzykawka (rozpuszczalnik do stosowania pozajelitowego) zawiera: Karmelozę sodow? Mannitol (E 421) Poloksamer 188 Wodę do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 3 lata Nie przechowywać produktu po przygotowaniu (przygotowaną zawiesinę zużyć natychmiast). 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Przechowywać w lodówce (2 oC – 8 oC). Nie zamrażać. W dniu wykonania wstrzyknięcia produkt leczniczy Sandostatin LAR można przechowywać w temperaturze poniżej 25 oC. Warunki przechowywania po odtworzeniu, patrz punkt 6.3.

CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Opakowanie jednostkowe zawiera jedną szklaną fiolkę 6 ml zamkniętą korkiem z gumy bromobutylowej i aluminiowym kapslem ze zrywanym wieczkiem, zawierającą proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, i jedną szklaną bezbarwną ampułkostrzykawkę 3 ml zabezpieczoną dwoma korkami z gumy chlorobutylowej (od przodu i od strony tłoka) zawierającą 2 ml rozpuszczalnika do sporządzania zawiesiny, łącznie zapakowane w uszczelnionym blistrze wraz z łącznikiem fiolki oraz jedną bezpieczną igłą do wstrzykiwań. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Instrukcja przygotowania i domięśniowego podania produktu leczniczego Sandostatin LAR WYŁĄCZNIE DO GŁĘBOKIEGO WSTRZYKNIĘCIA DOMIĘŚNIOWEGO Zestaw: Jedna fiolka zawierająca produkt leczniczy Sandostatin LAR w postaci proszku Jedna ampułkostrzykawka zawierająca rozpuszczalnik do sporządzenia zawiesiny Jeden łącznik fiolki do odtwarzania produktu leczniczego Jedna bezpieczna igła do wstrzyknięć Należy postępować zgodnie z podaną poniżej instrukcją, aby właściwie odtworzyć produkt leczniczy Sandostatin LAR przed wykonaniem głębokiego wstrzyknięcia domięśniowego.

CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg

Dane farmaceutyczne

Dla prawidłowego odtworzenia produktu leczniczego Sandostatin LAR krytyczne znaczenie mają 3 punkty. Niespełnienie przedstawionych w nich wymagań może być przyczyną niewłaściwego podania leku. Zestaw do wstrzyknięć musi osiągnąć temperaturę pokojową. Należy wyjąć zestaw do wstrzyknięć z lodówki i przed odtworzeniem produktu leczniczego pozostawić go na minimum 30 minut w temperaturze pokojowej, jednak nie dłużej niż na 24 godziny. Po dodaniu rozpuszczalnika należy odstawić fiolkę na 5 minut, aby zapewnić pełne nasycenie proszku roztworem. Po nasyceniu należy wstrząsać fiolką z umiarkowaną siłą w kierunku poziomym przez minimum 30 sekund do utworzenia jednolitej zawiesiny. Zawiesina produktu leczniczego Sandostatin LAR musi zostać przygotowana bezpośrednio przed podaniem. Produkt leczniczy Sandostatin LAR może być podawany wyłącznie przez wyszkolony personel medyczny. Krok 1 Wyjąć zestaw do wstrzyknięć z produktem Sandostatin LAR z lodówki, w której był przechowywany.

CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg

Dane farmaceutyczne

UWAGA: Bardzo istotne jest, by rozpocząć proces odtwarzania dopiero, gdy zestaw do wstrzyknięć osiągnie temperaturę pokojową. Należy pozostawić zestaw w temperaturze pokojowej przez minimum 30 minut przed odtworzeniem, jednak nie na dłużej niż przez 24 godziny. Uwaga: Zestaw do wstrzyknięć można w razie potrzeby ponownie włożyć do lodówki. Krok 2 Zdjąć z fiolki plastikową nakładkę i przetrzeć gumową zatyczkę fiolki wacikiem nasączonym alkoholem. Zdjąć warstwę ochronną pokrywającą opakowanie łącznika fiolki, ale NIE wyjmować łącznika fiolki z opakowania. Trzymając łącznik fiolki przez opakowanie, umieścić łącznik fiolki na fiolce i docisnąć do końca tak, by wsunął się na miejsce z głośnym „kliknięciem”. Zdjąć opakowanie z łącznika fiolki unosząc je pionowo do góry. Krok 3 Zdjąć kapsel z ampułkostrzykawki wypełnionej rozpuszczalnikiem i dokręcić strzykawkę do łącznika fiolki. Powoli opuścić tłok do samego końca, aby cały roztwór rozpuszczalnika znalazł się w fiolce.

CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg

Dane farmaceutyczne

Krok 4 UWAGA: Bardzo istotne jest, by odstawić fiolkę na 5 minut, aby upewnić się, że proszek został w pełni nasycony rozpuszczalnikiem. Uwaga: W przypadku, kiedy tłok zostanie odepchnięty z powrotem do góry, jest to sytuacja normalna, spowodowana niewielkim nadciśnieniem w fiolce. Na tym etapie należy przygotować pacjenta do wykonania wstrzyknięcia. Krok 5 Po nasyceniu przez roztwór całego proszku, należy sprawdzić, czy tłok jest dociśnięty w dół do samego końca strzykawki. UWAGA: Trzymając tłok dociśnięty do samego końca umiarkowanie wstrząsać fiolką w ustawieniu poziomym przez minimum 30 sekund, aby cały proszek utworzył zawiesinę (jednorodna mleczna zawiesina). Jeśli część proszku nie połączyła się z roztworem, powtórzyć umiarkowane wstrząsanie przez kolejne 30 sekund. Krok 6 Przygotować miejsce wstrzyknięcia przecierając je wacikiem nasączonym alkoholem. Odwrócić strzykawkę z fiolką dnem do góry i powoli odciągając tłok pobrać całą zawartość fiolki do strzykawki.

CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg

Dane farmaceutyczne

Odkręcić strzykawkę od łącznika fiolki. Krok 7 Przykręcić bezpieczną igłę do wstrzyknięć ze strzykawką. Delikatnie ponownie wstrząsnąć strzykawką, aby uzyskać mleczną jednorodną zawiesinę tuż przed podaniem. Zdjąć nakładkę ochronną z igły prostym ruchem do góry. Delikatnie opukać palcami strzykawkę powodując przesunięcie widocznych pęcherzyków powietrza ku górze, a następnie usunąć je ze strzykawki. Należy sprawdzić czy miejsce wstrzyknięcia nie zostało zanieczyszczone. Odtworzony produkt leczniczy Sandostatin LAR jest teraz gotowy do natychmiastowego podania – należy przejść do punktu Krok 8. Każde opóźnienie może spowodować wytrącanie się osadu. Krok 8 Produkt leczniczy Sandostatin LAR musi być podawany wyłącznie w głębokim wstrzyknięciu domięśniowym, NIGDY dożylnie. Wprowadzić całą igłę w lewy lub prawy pośladek pod kątem 90° do powierzchni skóry.

CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 20 mg

Dane farmaceutyczne

Powoli odciągnąć tłok ampułkostrzykawki, aby upewnić się, że igła nie znajduje się w naczyniu krwionośnym (zmienić położenie igły, jeśli znajduje się ona w naczyniu krwionośnym). Naciskać tłok ze stałą siłą aż do opróżnienia strzykawki. Wyjąć igłę z miejsca wkłucia i uruchomić nakładkę ochronną igły (zgodnie ze wskazówkami podanymi w punkcie Krok 9). Krok 9 Uruchomić nakładkę ochronną igły, stosując jedną z 2 następujących metod: docisnąć składaną część osłonki do twardej powierzchni (rysunek A) lub przycisnąć składaną część osłonki palcem (rysunek B). Prawidłowe uruchomienie zostanie potwierdzone głośnym kliknięciem. Strzykawkę natychmiast wyrzucić (do odpowiedniego pojemnika na ostre odpady).

CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO SANDOSTATIN LAR 10 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań SANDOSTATIN LAR 20 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań SANDOSTATIN LAR 30 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 fiolka zawiera 10 mg oktreotydu (w postaci oktreotydu octanu). 1 fiolka zawiera 20 mg oktreotydu (w postaci oktreotydu octanu). 1 fiolka zawiera 30 mg oktreotydu (w postaci oktreotydu octanu). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań Proszek: proszek barwy białej lub białej z odcieniem żółtego. Rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań: przejrzysty roztwór, bezbarwny lub o barwie lekko żółtej lub brązowej.

CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie pacjentów z akromegalią, u których leczenie chirurgiczne jest niewskazane lub nieskuteczne, lub pacjentów będących w okresie przejściowym, przed wystąpieniem całkowitego efektu działania radioterapii (patrz punkt 4.2). Leczenie objawów u pacjentów z hormonalnie czynnymi guzami żołądka, jelit i trzustki, np. rakowiakami z cechami zespołu rakowiaka (patrz punkt 5.1). Leczenie pacjentów z zaawansowanymi guzami neuroendokrynnymi wywodzącymi się ze środkowej części prajelita lub o nieznanym ognisku pierwotnym, w przypadku których wykluczono ognisko pierwotne nieznajdujące się w środkowej części prajelita. Leczenie gruczolaków przysadki wydzielających TSH: gdy nie doszło do normalizacji wydzielania po leczeniu chirurgicznym i (lub) radioterapii; u pacjentów, dla których leczenie chirurgiczne nie jest odpowiednie; u pacjentów napromienianych, aż do chwili, gdy radioterapia osiągnie skuteczność.

CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Akromegalia Zaleca się rozpoczęcie leczenia od podawania produktu Sandostatin LAR w dawce 20 mg co 4 tygodnie przez 3 miesiące. Pacjenci przyjmujący podskórnie (s.c.) produkt leczniczy Sandostatin mogą rozpocząć leczenie produktem leczniczym Sandostatin LAR następnego dnia po ostatnim podaniu podskórnym produktu leczniczego Sandostatin. Następnie należy dostosować dawkę produktu leczniczego na podstawie stężenia w surowicy hormonu wzrostu (ang. GH - growth hormone) i insulinopodobnego czynnika wzrostu 1/somatomedyny C (ang, IGF-1 - insulin-like growth factor) oraz objawów klinicznych. U pacjentów, u których po 3 miesiącach objawy kliniczne i parametry biochemiczne (GH; IGF-1) nie są całkowicie kontrolowane (stężenia GH nadal są większe niż 2,5 mikrogramy/l), można zwiększyć dawkę do 30 mg co 4 tygodnie.

CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg

Dawkowanie

Jeśli po 3 miesiącach parametry GH, IGF-1 i (lub) inne objawy nadal nie są zadowalająco kontrolowane podczas podawania dawki 30 mg, można zwiększyć dawkę do 40 mg co 4 tygodnie. U pacjentów, u których stężenie GH utrzymuje się stale poniżej 1 mikrograma/l, a stężenie IGF-1 w surowicy uległo normalizacji oraz u których najszybciej ustępujące objawy przedmiotowe i podmiotowe akromegalii cofnęły się po 3 miesiącach leczenia dawką 20 mg, można zastosować produkt leczniczy Sandostatin LAR w dawce 10 mg co 4 tygodnie. Jednakże, szczególnie w tej grupie pacjentów wskazane jest dokładne monitorowanie skuteczności leczenia przez oznaczanie stężeń GH i IGF-1 w surowicy oraz ocenę klinicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych podczas leczenia tą małą dawką produktu leczniczego Sandostatin LAR. U pacjentów otrzymujących ustaloną dawkę produktu leczniczego Sandostatin LAR należy określać stężenie GH i IGF-1 co 6 miesięcy.

CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg

Dawkowanie

Hormonalnie czynne guzy żołądka, jelit i trzustki Leczenie pacjentów z objawami związanymi z hormonalnie czynnymi guzami neuroendokrynnymi żołądka, jelit i trzustki Zaleca się rozpoczynanie leczenia od podawania dawki 20 mg produktu leczniczego Sandostatin LAR co 4 tygodnie. Pacjenci przyjmujący podskórnie produkt leczniczy Sandostatin powinni kontynuować leczenie w dawce uprzednio skutecznej przez 2 tygodnie po pierwszym wstrzyknięciu produktu leczniczego Sandostatin LAR. U pacjentów, u których po 3 miesiącach leczenia uzyskano dobrą poprawę objawów i wskaźników biologicznych, dawkę produktu leczniczego Sandostatin LAR można zmniejszyć do 10 mg podawanych co 4 tygodnie. U pacjentów, u których po 3 miesiącach leczenia uzyskano tylko częściową poprawę objawów można zwiększyć dawkę produktu leczniczego Sandostatin LAR do 30 mg podawanych co 4 tygodnie.

CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg

Dawkowanie

W dniach, gdy pomimo leczenia produktem leczniczym Sandostatin LAR objawy związane z guzami żołądka, jelit i trzustki są nasilone, zaleca się podać dodatkowo podskórnie produkt leczniczy Sandostatin w dawce stosowanej przed wprowadzeniem produktu leczniczego Sandostatin LAR. Może się to zdarzyć szczególnie podczas pierwszych 2 miesięcy leczenia, zanim uzyska się terapeutyczne stężenie oktreotydu. Leczenie pacjentów z zaawansowanymi guzami neuroendokrynnymi wywodzącymi się ze środkowej części prajelita lub o nieznanym ognisku pierwotnym, w przypadku których wykluczono ognisko pierwotne nieznajdujące się w środkowej części prajelita Zalecana dawka produktu leczniczego Sandostatin LAR wynosi 30 mg, podawana co 4 tygodnie (patrz punkt 5.1). W celu zahamowania rozwoju guza należy kontynuować leczenie produktem leczniczym Sandostatin LAR w sytuacji braku progresji guza.

CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg

Dawkowanie

Leczenie gruczolaków wydzielających TSH Leczenie produktem leczniczym Sandostatin LAR należy rozpoczynać od dawki 20 mg podawanej co 4 tygodnie i kontynuować przez 3 miesiące przed ewentualnym dostosowaniem dawki. Następnie dawkę można dostosować w zależności od wartości TSH i odpowiedzi hormonu tarczycy. Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek Zaburzenia czynności nerek nie wpływały na wielkość całkowitej ekspozycji (AUC) na oktreotyd podawany podskórnie w postaci produktu leczniczego Sandostatin, dlatego nie ma konieczności dostosowywania dawki produktu leczniczego Sandostatin LAR. Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby Badania produktu leczniczego Sandostatin podawanego podskórnie i dożylnie wykazały, że możliwości eliminacji mogą być zmniejszone u pacjentów z marskością wątroby, lecz nie są zmniejszone u pacjentów ze stłuszczeniem wątroby. W pewnych przypadkach pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby mogą wymagać dostosowania dawki.

CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg

Dawkowanie

Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku W badaniu z produktem leczniczym Sandostatin podawanym podskórnie nie było konieczne dostosowanie dawki u pacjentów w wieku ≥65 lat, dlatego nie ma konieczności dostosowania dawki produktu leczniczego Sandostatin LAR w tej grupie pacjentów. Stosowanie u dzieci Doświadczenie ze stosowaniem produktu leczniczego Sandostatin LAR u dzieci jest ograniczone. Sposób podawania Produkt leczniczy Sandostatin LAR może być podawany wyłącznie w głębokim wstrzyknięciu domięśniowym. Kolejne wstrzyknięcia domięśniowe należy wykonywać naprzemiennie w lewy lub prawy mięsień pośladkowy (patrz punkt 6.6).

CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ogólne Guzy przysadki mózgowej wydzielające hormon wzrostu mogą się czasami rozrastać, powodując poważne powikłania (np. ubytki w polu widzenia), dlatego ważne jest, aby stan każdego pacjenta dokładnie obserwować. Jeżeli pojawią się cechy rozrostu guza, należy rozważyć zastosowanie innych metod leczenia. Terapeutyczne korzyści z leczenia polegające na zmniejszeniu stężenia hormonu wzrostu (GH) oraz normalizacji stężenia insulinopodobnego czynnika wzrostu 1 (IGF-1) u pacjentek z akromegalią mogą potencjalnie przywracać płodność. Pacjentki w wieku rozrodczym należy poinformować o potrzebie stosowania odpowiedniej antykoncepcji podczas leczenia oktreotydem, o ile jest to konieczne (patrz punkt 4.6). U pacjentów poddanych długotrwałemu leczeniu oktreotydem należy kontrolować czynność tarczycy. U pacjentów leczonych oktreotydem należy kontrolować czynność wątroby.

CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Objawy sercowo-naczyniowe Zgłaszano częste przypadki bradykardii. Konieczne może być dostosowanie dawki takich produktów leczniczych jak antagoniści receptorów beta-adrenergicznych, antagoniści kanałów wapniowych czy leki stosowane do utrzymania równowagi wodno-elektrolitowej (patrz punkt 4.5). Objawy związane z pęcherzykiem żółciowym Bardzo częstym działaniem niepożądanym występującym podczas leczenia produktem leczniczym Sandostatin jest kamica żółciowa, która może być związana z zapaleniem pęcherzyka żółciowego lub poszerzeniem dróg żółciowych (patrz punkt 4.8). Ponadto, zgłaszano przypadki zapalenia dróg żółciowych, jako powikłania kamicy żółciowej u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Sandostatin LAR, po wprowadzeniu produktu do obrotu. Zaleca się badanie ultrasonograficzne pęcherzyka żółciowego przed leczeniem oraz podczas leczenia produktem Sandostatin LAR w odstępach około 6-miesięcznych.

CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Metabolizm glukozy Z powodu hamującego działania na hormon wzrostu, glukagon i insulinę, produkt leczniczy Sandostatin LAR może wpływać na regulację stężenia glukozy. Może wystąpić upośledzona poposiłkowa tolerancja glukozy. W niektórych przypadkach, długotrwałe podskórne podawanie produktu leczniczego Sandostatin może wywołać stan przetrwałej hiperglikemii. Zgłaszano również przypadki hipoglikemii. U pacjentów ze współistniejącą cukrzycą typu I, produkt leczniczy Sandostatin LAR może wpływać na regulację stężenia glukozy i może zmniejszyć się zapotrzebowanie na insulinę. U pacjentów bez cukrzycy oraz pacjentów z cukrzycą typu II z częściowo zachowanymi rezerwami insuliny, produkt leczniczy Sandostatin podawany podskórnie może zwiększać poposiłkowe stężenie glukozy we krwi. Dlatego zaleca się monitorowanie tolerancji glukozy i leczenia przeciwcukrzycowego.

CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z insulinoma oktreotyd może nasilać hipoglikemię i przedłużać czas jej trwania z powodu silniejszego niż insulina hamowania wydzielania hormonu wzrostu i glukagonu, a także z powodu krócej trwającego działania hamującego na insulinę. Pacjentów tych należy starannie monitorować. Odżywianie Oktreotyd może u niektórych pacjentów zmieniać wchłanianie spożywanych tłuszczów. U niektórych pacjentów przyjmujących oktreotyd obserwowano zmniejszenie stężenia witaminy B12 i nieprawidłowe wyniki testu Schillinga. Zaleca się monitorowanie stężenia witaminy B12 w czasie leczenia produktem Sandostatin LAR u pacjentów, u których występował niedobór witaminy B12 w wywiadzie. Czynność trzustki U niektórych pacjentów leczonych oktreotydem w związku z neuroendokrynnymi guzami przewodu pokarmowego i trzustki obserwowano zewnątrzwydzielniczą niewydolność trzustki (PEI, ang. pancreatic exocrine insufficiency).

CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Objawy PEI mogą obejmować biegunkę tłuszczową, luźne stolce, wzdęcia brzucha i zmniejszenie masy ciała. U pacjentów, u których wystąpiły objawy choroby, należy rozważyć badania przesiewowe i odpowiednie leczenie PEI zgodnie z wytycznymi klinicznymi. Specjalne ostrzeżenia dotyczące substancji pomocniczych Sód: Produkt leczniczy Sandostatin LAR zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na fiolkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Podczas jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Sandostatin LAR może zajść konieczność dostosowania dawek takich produktów leczniczych jak antagoniści receptorów beta-adrenergicznych, antagoniści kanałów wapniowych lub leki stosowane do utrzymania równowagi wodno-elektrolitowej (patrz punkt 4.4). Podczas jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Sandostatin LAR może zajść konieczność dostosowania dawki insuliny i leków przeciwcukrzycowych (patrz punkt 4.4). Stwierdzono, że oktreotyd zmniejsza jelitowe wchłanianie cyklosporyny i opóźnia wchłanianie cymetydyny. Jednoczesne podanie oktreotyd i bromokryptyny zwiększa biodostępność bromokryptyny. Ograniczone opublikowane dane wskazują, że analogi somatostatyny mogą zmniejszać klirens metaboliczny związków, które są metabolizowane przez enzymy cytochromu P450. Może to być spowodowane zmniejszonym wydzielaniem hormonu wzrostu.

CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg

Interakcje

Ponieważ nie można wykluczyć, że oktreotyd może mieć takie działanie, inne leki metabolizowane głównie przez CYP3A4, które mają wąski przedział terapeutyczny należy stosować z zachowaniem ostrożności (np. chinidyna, terfenadyna). Jednoczesne stosowanie z radioaktywnymi analogami somatostatyny: Somatostatyna i jej analogi, takie jak oktreotyd, konkurencyjnie wiążą się z receptorami somatostatyny i mogą wpływać na skuteczność radioaktywnych analogów somatostatyny. Należy unikać podawania produktu leczniczego Sandostatin LAR, przez co najmniej 4 tygodnie przed podaniem lutetu (177 Lu) oksodotreotydu, radiofarmaceutyku wiążącego się z receptorami somatostatyny. W razie potrzeby, pacjenci mogą być leczeni krótko działającymi analogami somatostatyny do 24 godzin przed podaniem lutetu oksodotreotydu (177 Lu).

CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg

Interakcje

Po podaniu lutetu oksodotreotydu (177 Lu) leczenie produktem leczniczym Sandostatin LAR można wznowić w ciągu 4 do 24 godzin i należy je ponownie przerwać 4 tygodnie przed kolejnym podaniem lutetu (177 Lu) oksodotreotydu.

CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Istnieją tylko ograniczone dane (mniej niż 300 kobiet w ciąży) dotyczące stosowania oktreotydu u kobiet w okresie ciąży i u około jednej trzeciej przypadków przebieg ciąży nie jest znany. Większość zgłoszeń otrzymano po wprowadzeniu oktreotydu do obrotu, a ponad 50% pacjentek w ciąży narażonych na działanie produktu leczniczego było pacjentkami z akromegalią. Większość kobiet stosowało oktreotyd w pierwszym trymestrze ciąży, w dawkach od 100 do 1200 mikrogramów na dobę produktu leczniczego Sandostatin podawanego podskórnie, lub od 10 do 40 mg na miesiąc produktu leczniczego Sandostatin LAR. Wady wrodzone zgłoszono w około 4% ciąż o znanym wyniku. Nie podejrzewa się, by w tych przypadkach istniał związek przyczynowy z oktreotydem. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego toksycznego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

W ramach środków ostrożności należy unikać stosowania produktu leczniczego Sandostatin LAR podczas ciąży (patrz punkt 4.4). Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy oktreotyd przenika do mleka kobiet karmiących piersią. Badania na zwierzętach wykazały przenikanie oktreotydu do mleka karmiących zwierząt. W okresie leczenia produktem leczniczym Sandostatin LAR nie należy karmić piersią. Płodność Nie wiadomo, czy oktreotyd ma wpływ na płodność u ludzi. U męskiego potomstwa samic leczonych w okresie ciąży i karmienia stwierdzono późne zstąpienie jąder. Oktreotyd nie zaburzał jednak płodności u szczurów obu płci po podaniu dawek w wysokości do 1 mg/kg mc. na dobę (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Sandostatin LAR nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy doradzić pacjentom zachowanie ostrożności podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, jeśli podczas leczenia produktem leczniczym Sandostatin LAR wystąpią u nich zawroty głowy, osłabienie/uczucie zmęczenia lub ból głowy.

CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Do najczęstszych działań niepożądanych zgłaszanych podczas leczenia oktreotydem należą zaburzenia ze strony żołądka i jelit, zaburzenia ze strony układu nerwowego, zaburzenia ze strony wątroby i dróg żółciowych oraz zaburzenia metabolizmu i odżywiania. Do działań niepożądanych zgłaszanych najczęściej podczas badań klinicznych z zastosowaniem oktreotydu należały: biegunka, bóle brzucha, nudności, gazy, bóle głowy, kamica żółciowa, hiperglikemia i zaparcia. Innymi, często zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były: zawroty głowy, miejscowy ból, błotko żółciowe, zaburzenia czynności tarczycy (np. zmniejszenie stężenia hormonu pobudzającego tarczycę [TSH], zmniejszenie stężenia całkowitej T4 oraz zmniejszenie stężenia wolnej T4), luźne stolce, zaburzenia tolerancji glukozy, wymioty, osłabienie i hipoglikemia.

CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg

Działania niepożądane

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Działania niepożądane wymienione w Tabeli 1 zostały zebrane w czasie badań klinicznych z zastosowaniem oktreotydu: Tabela 1 Działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: Biegunka, bóle brzucha, nudności, zaparcia, gazy. Często: Niestrawność, wymioty, wzdęcia, stolce tłuszczowe, luźne stolce, odbarwienie kału. Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często: Bóle głowy. Często: Zawroty głowy. Zaburzenia endokrynologiczne Często: Niedoczynność tarczycy, zaburzenia tarczycy (np. zmniejszenie stężenia TSH, zmniejszenie całkowitej T4 oraz zmniejszenie stężenia wolnej T4). Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Bardzo często: Kamica żółciowa. Często: Zapalenie pęcherzyka żółciowego, błotko żółciowe, hiperbilirubinemia. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często: Hiperglikemia. Często: Hipoglikemia, zaburzenia tolerancji glukozy, brak łaknienia. Niezbyt często: Odwodnienie.

CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często: Reakcje w miejscu wstrzyknięcia. Często: Osłabienie. Badania diagnostyczne Często: Zwiększenie aktywności aminotransferaz. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: Świąd, wysypka, łysienie. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często: Duszność. Zaburzenia serca Często: Bradykardia. Niezbyt często: Tachykardia. Dane po wprowadzeniu produktu do obrotu O spontanicznie zgłaszanych działaniach niepożądanych, przedstawionych w Tabeli 2 informowano na zasadzie dobrowolności, a rzetelne ustalenie częstości ich występowania oraz związku przyczynowego z narażeniem na działanie produktu leczniczego nie zawsze jest możliwe. Tabela 2 Działania niepożądane pochodzące ze zgłoszeń spontanicznych Zaburzenia krwi i układu chłonnego Małopłytkowość. Zaburzenia układu immunologicznego Anafilaksja, reakcje alergiczne/nadwrażliwość. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Pokrzywka.

CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Ostre zapalenie trzustki, ostre zapalenie wątroby bez zastoju żółci, cholestatyczne zapalenie wątroby, zastój żółci, żółtaczka, żółtaczka cholestatyczna. Zaburzenia serca Arytmia. Badania diagnostyczne Zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej, zwiększenie aktywności gamma glutamylotransferazy. Opis wybranych działań niepożądanych Objawy związane z pęcherzykiem żółciowym. Wykazano, że analogi somatostatyny hamują kurczliwość pęcherzyka żółciowego i zmniejszają wydzielanie żółci, co może prowadzić do zaburzeń pęcherzyka żółciowego lub osiadania błotka żółciowego. U 15 do 30% pacjentów, którym długotrwale podawano podskórnie produkt leczniczy Sandostatin, opisano powstawanie kamieni żółciowych. W populacji ogólnej (w grupie wiekowej od 40 do 60 lat) zapadalność wynosi około 5 do 20%.

CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg

Działania niepożądane

Długotrwałe podawanie produktu leczniczego Sandostatin LAR pacjentom z akromegalią lub guzami neuroendokrynnymi żołądka, jelit i trzustki wskazuje na to, że Sandostatin LAR nie zwiększa częstości tworzenia się kamieni żółciowych w porównaniu z produktem podawanym podskórnie. Powstające kamienie żółciowe zwykle nie wywoływały objawów klinicznych; kamicę żółciową objawową należy leczyć metodą rozpuszczania kamieni żółciowych z wykorzystaniem kwasów żółciowych lub chirurgicznie. Zaburzenia żołądka i jelit. W rzadkich przypadkach niepożądane objawy ze strony żołądka i jelit mogą przypominać ostrą niedrożność jelit z postępującym rozdęciem brzucha, silnym bólem w nadbrzuszu, tkliwością brzucha i obroną mięśniową. Wiadomo, że częstość występowania zdarzeń niepożądanych ze strony żołądka i jelit zmniejsza się z upływem czasu, w miarę kontynuowania leczenia. Nadwrażliwość i reakcje anafilaktyczne. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano reakcje alergiczne i nadwrażliwość.

CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg

Działania niepożądane

Reakcje te dotyczyły głównie skóry, rzadziej ust i dróg oddechowych. Odnotowano pojedyncze przypadki wstrząsu anafilaktycznego. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia. U pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Sandostatin LAR często zgłaszano reakcje w miejscu wstrzyknięcia, w tym ból, zaczerwienienie, krwotok, świąd, obrzęk lub stwardnienie; jednak w większości przypadków zdarzenia te nie wymagały interwencji klinicznej. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania. Chociaż może zwiększyć się wydzielanie tłuszczu w kale, brak jest danych wskazujących, że długotrwałe leczenie oktreotydem może prowadzić do niedoborów odżywiania z powodu złego wchłaniania pokarmu. Enzymy trzustkowe. Bardzo rzadko obserwowano ostre zapalenie trzustki, które występowało w pierwszych godzinach lub dniach po podaniu podskórnym produktu leczniczego Sandostatin i ustępowało po zaprzestaniu podawania leku.

CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg

Działania niepożądane

Ponadto, u pacjentów leczonych długotrwale produktem leczniczym Sandostatin podawanym podskórnie obserwowano zapalenie trzustki wywołane kamicą żółciową. Zaburzenia serca. Bradykardia jest częstym działaniem niepożądanym występującym podczas leczenia analogami somatostatyny. Zarówno u pacjentów z akromegalią, jak i z zespołem rakowiaka obserwowano zmiany w EKG, takie jak wydłużenie odstępu QT, zmiany osi serca, wczesną repolaryzację, niski woltaż, przejście amplitudy załamka R i S, wczesną progresję załamków R oraz niespecyficzne zmiany odcinka ST-T. Jednakże nie ustalono związku tych zmian ze stosowaniem octanu oktreotydu, gdyż u wielu z tych pacjentów występują choroby serca (patrz punkt 4.4). Małopłytkowość. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, obserwowano małopłytkowość, zwłaszcza u pacjentów z marskością wątroby otrzymujących produkt leczniczy Sandostatin dożylnie oraz u pacjentów otrzymujących Sandostatin LAR. Jest to odwracalne i ustępuje po zaprzestaniu leczenia.

CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49-21-301 fax: +48 22 49-21-309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Zgłaszano ograniczoną liczbę przypadków niezamierzonego przedawkowania produktu leczniczego Sandostatin LAR. Dawki wahały się od 100 mg do 163 mg na miesiąc produktu leczniczego Sandostatin LAR. Jedynym zgłaszanym zdarzeniem niepożądanym były uderzenia gorąca. Zgłaszano przypadki pacjentów onkologicznych otrzymujących dawki produktu leczniczego Sandostatin LAR wynoszące do 60 mg/miesiąc oraz do 90 mg/2 tygodnie. Dawki te były na ogół dobrze tolerowane; zgłaszano jednak następujące zdarzenia niepożądane: częste oddawanie moczu, uczucie zmęczenia, depresja, niepokój i brak koncentracji. W przypadku przedawkowania stosuje się leczenie objawowe.

CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: somatostatyna i jej analogi, kod ATC: H01CB02 Oktreotyd jest syntetycznym oktapeptydem, pochodną naturalnie występującej somatostatyny, o podobnych właściwościach farmakologicznych, ale znacząco dłuższym okresie działania. Hamuje on patologicznie zwiększone wydzielanie hormonu wzrostu (GH) oraz peptydów i serotoniny, uwalnianych przez wewnątrzwydzielniczy układ żołądkowo-jelitowo-trzustkowy (GEP). U zwierząt oktreotyd silniej niż somatostatyna hamuje uwalnianie hormonu wzrostu, glukagonu i insuliny, wykazując większą selektywność w hamowaniu hormonu wzrostu i glukagonu. U zdrowych ochotników wykazano, że oktreotyd, podobnie jak somatostatyna, hamuje: uwalnianie GH stymulowane argininą, wysiłkiem fizycznym i hipoglikemią wywołaną przez insulinę, poposiłkowe uwalnianie insuliny, glukagonu, gastryny i innych peptydów wytwarzanych przez wewnątrzwydzielniczy układ GEP oraz uwalnianie insuliny i glukagonu stymulowane przez argininę, uwalnianie hormonu tyreotropowego (TSH) stymulowane przez hormon uwalniający tyreotropinę (TRH).

CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W przeciwieństwie do somatostatyny, oktreotyd hamuje przede wszystkim uwalnianie GH i w mniejszym stopniu insuliny, a jego podanie nie powoduje efektu z odbicia wynikającego z hipersekrecji hormonów (tj. GH u pacjentów z akromegalią). U pacjentów z akromegalią produkt leczniczy Sandostatin LAR, galenowa postać oktreotydu przeznaczona do wielokrotnego stosowania co 4 tygodnie, zapewnia stałe stężenie terapeutyczne oktreotydu w surowicy, stale zmniejszając w ten sposób stężenie hormonu wzrostu i normalizując stężenie IGF 1 w surowicy u większości pacjentów. U większości pacjentów produkt leczniczy Sandostatin LAR znacznie zmniejsza nasilenie objawów chorobowych, takich jak: bóle głowy, nadmierne pocenie się, parestezje, zmęczenie, bóle kości i stawów i zespół cieśni nadgarstka. W przypadku uprzednio nieleczonej akromegalii u pacjentów z gruczolakiem przysadki wydzielającym hormon wzrostu podawanie produktu leczniczego Sandostatin LAR prowadziło do zmniejszenia objętości guza o >20% u znacznego odsetka pacjentów (50%).

CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Według doniesień, u poszczególnych pacjentów z gruczolakiem przysadki wydzielającym GH produkt leczniczy Sandostatin LAR powodował obkurczenie się guza (przed zabiegiem chirurgicznym). Nie należy jednak opóźniać leczenia chirurgicznego. U pacjentów z hormonalnie czynnymi guzami żołądka, jelit i trzustki leczenie produktem leczniczym Sandostatin LAR prowadzi do trwałego opanowania objawów związanych z chorobą podstawową. Działanie oktreotydu stosowanego w leczeniu różnych typów guzów żołądka, jelit i trzustki jest następujące: Rakowiaki Stosowanie oktreotydu może doprowadzić do zmniejszenia objawów choroby, szczególnie takich, jak nagłe zaczerwienienia skóry twarzy i biegunka. W wielu przypadkach towarzyszy temu zmniejszenie stężenia serotoniny w osoczu i zmniejszenie wydalania kwasu 5-hydroksyindolooctowego z moczem. VIPoma Pod względem biochemicznym guzy te charakteryzują się nadmiernym wytwarzaniem wazoaktywnego peptydu jelitowego (ang. VIP - vasoactive intestinal peptide).

CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W większości przypadków stosowanie oktreotydu łagodzi przebieg ostrej biegunki wydzielniczej, będącej typowym objawem tej choroby, co w rezultacie daje poprawę jakości życia. Jednocześnie obserwuje się zmniejszenie zaburzeń elektrolitowych, np. hipokaliemii, co umożliwia zaprzestanie podawania płynów i elektrolitów, zarówno dojelitowo, jak i pozajelitowo. U niektórych pacjentów tomografia komputerowa wskazuje na spowolnienie lub zatrzymanie wzrostu guza, a nawet zmniejszenie jego rozmiarów, co dotyczy zwłaszcza przerzutów do wątroby. Poprawie klinicznej z reguły towarzyszy zmniejszenie w osoczu stężenia wazoaktywnego peptydu jelitowego, aż do wartości prawidłowych. Glukagonoma U większości pacjentów podawanie oktreotydu powoduje wyraźną poprawę zmian skórnych, występujących w postaci charakterystycznego dla tej choroby nekrolitycznego rumienia wędrującego.

CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Oktreotyd w niewielkim stopniu wpływa na pojawiającą się często w tych przypadkach łagodną cukrzycę i zazwyczaj jego stosowanie nie zmniejsza zapotrzebowania na insulinę lub doustne leki przeciwcukrzycowe. Oktreotyd łagodzi przebieg biegunki, co prowadzi do zwiększenia masy ciała u pacjentów z tym zaburzeniem. Podanie oktreotydu często prowadzi do natychmiastowego zmniejszenia stężenia glukagonu w osoczu, jednak działanie to na ogół nie utrzymuje się w czasie długotrwałego leczenia, mimo stałej poprawy klinicznej. Gastrinoma/zespół Zollingera-Ellisona Podawanie leków z grupy inhibitorów pompy protonowej lub leków blokujących receptor H2 pozwala na ogół opanować nadmierne wydzielanie kwasu żołądkowego. Jednak biegunka, będąca również istotnym objawem, może nie być wystarczająco kontrolowana przez inhibitory pompy protonowej lub leki blokujące receptor H2.

CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Produkt leczniczy Sandostatin LAR może pomóc dalej zmniejszyć nadmierne wydzielanie kwasu żołądkowego i złagodzić objawy choroby, w tym biegunkę, ponieważ u niektórych pacjentów lek zmniejsza podwyższone stężenia gastryny. Insulinoma Stosowanie oktreotydu prowadzi do zmniejszenia stężenia insuliny immunoreaktywnej. U pacjentów z guzami, kwalifikującymi się do leczenia operacyjnego, oktreotyd może być pomocny w przywróceniu i utrzymaniu prawidłowego stężenia glukozy we krwi przed operacją. U pacjentów z łagodnymi lub złośliwymi nieoperacyjnymi guzami można skuteczniej utrzymywać właściwe stężenie glukozy we krwi, nawet bez jednoczesnego trwałego zmniejszenia stężenia insuliny we krwi. Zaawansowane guzy neuroendokrynne Randomizowane, podwójnie zaślepione badanie III fazy kontrolowane placebo (PROMID) wykazało, że produkt leczniczy Sandostatin LAR hamuje rozwój guza u pacjentów z zaawansowanymi guzami neuroendokrynnymi środkowego odcinka prajelita.

CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

85 pacjentów zrandomizowano do grupy otrzymującej produkt Sandostatin LAR w dawce 30 mg podawanej co 4 tygodnie (n=42) lub placebo (n=43) przez 18 miesięcy, bądź do stwierdzenia progresji guza lub zgonu pacjenta. Głównymi kryteriami włączenia były: brak wcześniejszego leczenia; histologicznie potwierdzone, miejscowo nieoperacyjne lub z przerzutami, dobrze zróżnicowane, hormonalnie czynne lub nieczynne guzy/raki neuroendokrynne; z pierwotnym ogniskiem guza zlokalizowanym w środkowym odcinku prajelita lub guzy nieznanego pochodzenia, o których uważa się, że pochodzą ze środkowego odcinka jelita, jeśli wykluczono obecność ogniska pierwotnego w trzustce, klatce piersiowej lub w innej lokalizacji. Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas do progresji guza (time to progression, TTP) lub zgon związany z guzem.

CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W analizie populacji „intent-to-treat” (ITT) (wszyscy zrandomizowani pacjenci) odnotowano 26 i 41 progresji lub zgonów związanych z guzem odpowiednio w grupie otrzymującej Sandostatin LAR i placebo (HR = 0,32; 95% CI, 0,19 do 0,55; wartość p = 0,000015). W konserwatywnej analizie populacji ITT (cITT), z której wykluczono 3 pacjentów w momencie randomizacji, odnotowano 26 i 40 progresji lub zgonów związanych z guzem odpowiednio w grupie otrzymującej Sandostatin LAR i placebo (HR=0,34; 95% CI, 0,20 do 0,59; wartość p = 0,000072; Ryc. 1). Mediana czasu do progresji guza wyniosła 14,3 miesięca (95% CI, od 11,0 do 28,8 miesiąca) w grupie otrzymującej Sandostatin LAR oraz 6,0 miesięcy (95% CI, od 3,7 do 9,4 miesiąca) w grupie placebo. W analizie populacji spełniającej kryteria protokołu badania (PP), z której pod koniec terapii wykluczono dodatkowych pacjentów, progresję lub zgon związany z guzem odnotowano w 19 i 38 przypadkach odpowiednio w grupie przyjmującej Sandostatin LAR i w grupie placebo (HR = 0,24; 95% CI, 0,13 do 0,45; wartość p = 0,0000036).

CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 1 Estymatory Kaplana-Meiera dla czasu do progresji guza, porównujące Sandostatin LAR z placebo (populacja cITT) Tabela 3 Wyniki dotyczące czasu do progresji guza (TTP) w zależności od analizowanej populacji Zdarzenia TTP Mediana TTP w miesiącach [95% C.I.] HR [95% C.I.] wartość p * Sandostatin LAR Placebo Sandostatin LAR Placebo ITT 26 41 NR NR 0,32 [95% CI, 0,19 do 0,55] p = 0,000015 cITT 26 40 14,3 [95% CI, od 11,0 do 28,8] 6,0 [95% CI, od 3,7 do 9,4] 0,34 [95% CI, od 0,20 do 0,59] p = 0,000072 PP 19 38 NR NR 0,24 [95% CI, od 0,13 do 0,45] p = 0,0000036 NR=niezgłaszane; HR=współczynnik ryzyka; TTP=czas do progresji guza; ITT=analiza populacji „intention to treat”; cITT=konserwatywna analiza ITT; PP=analiza populacji spełniającej kryteria protokołu *Logarytmiczny test rang ze stratyfikacją uwzględniającą aktywność hormonaln?

CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Obserwowano podobny wynik leczenia u pacjentów z hormonalnie czynnymi (HR = 0,23; 95% CI, od 0,09 do 0,57) i nieczynnymi guzami (HR = 0,25; 95% CI, od 0,10 do 0,59). Po 6 miesiącach leczenia stabilizację choroby obserwowano u 67% pacjentów z grupy otrzymującej Sandostatin LAR i 37% pacjentów z grupy placebo. Z uwagi na istotne korzyści kliniczne produktu Sandostatin LAR obserwowane w tej wstępnie zaplanowanej analizie okresowej, rekrutacja została przerwana. Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Sandostatin LAR w tym badaniu było zgodne z jego ustalonym profilem bezpieczeństwa. Placebo: 40 zdarzeń Mediana 6,0 miesięcy Oktreotyd LAR 26 zdarzeń Mediana 14,3 miesięcy Czas od randomizacji (miesiące) Odsetek pacjentów Pacjenci podlegający ryzyku *Logarytmiczny test rang ze stratyfikacją uwzględniającą aktywność hormonalną: p=0,000072, HR= 0,34 [95% CI, 0,20-0,59] Leczenie gruczolaków przysadki wydzielających TSH Wykazano, że podawanie produktu leczniczego Sandostatin LAR, w dawce jedno wstrzyknięcie domięśniowe co 4 tygodnie, obniża podwyższone stężenia hormonów tarczycy, normalizuje stężenie TSH oraz powoduje poprawę klinicznych przedmiotowych i podmiotowych objawów nadczynności tarczycy u pacjentów z gruczolakami wydzielającymi TSH.

CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wpływ leczenia produktem Sandostatin LAR osiągnął znamienność statystyczną po 28 dniach w porównaniu ze stanem początkowym, a korzyści z leczenia utrzymywały się przez okres do 6 miesięcy.

CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po jednorazowym wstrzyknięciu domięśniowym produktu leczniczego Sandostatin LAR, stężenie oktreotydu w surowicy osiąga przejściową początkową maksymalną wartość w ciągu 1 godziny. W ciągu 24 godzin następuje stopniowe zmniejszenie stężenia oktreotydu do małych, nieoznaczalnych wartości. Po tym początkowym maksimum pierwszego dnia, stężenie oktreotydu pozostaje na poziomie subterapeutycznym u większości pacjentów przez następne 7 dni. Następnie stężenie oktreotydu ponownie zwiększa się, osiągając stan równowagi około 14 dnia i pozostając na tym względnie stałym poziomie przez następne 3 do 4 tygodni. Stężenie maksymalne, występujące 1 dnia, jest mniejsze niż stężenie w stanie równowagi, a ilość leku uwalnianego w ciągu pierwszego dnia nie przekracza 0,5% całej uwalnianej dawki. Po około 42 dniach stężenie oktreotydu zmniejsza się powoli, jednocześnie z końcową fazą rozpadu matrycy polimeru podanej postaci leku.

CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U pacjentów z akromegalią stężenie oktreotydu w stanie równowagi po podaniu pojedynczej dawki 10 mg, 20 mg i 30 mg produktu leczniczego Sandostatin LAR wynosi odpowiednio 358 ng/l, 926 ng/l i 1 710 ng/l. Stężenia oktreotydu w surowicy w stanie równowagi, uzyskiwane po 3 iniekcjach podawanych co 4 tygodnie są około 1,6 do 1,8 razy większe i wynoszą 1 557 ng/l i 2 384 ng/l po wielokrotnym wstrzyknięciu produktu leczniczego Sandostatin LAR w dawkach odpowiednio 20 mg i 30 mg. U pacjentów z rakowiakiem średnie wartości (oraz mediana) stężeń oktreotydu w surowicy w stanie równowagi, po wielokrotnym wstrzyknięciu produktu leczniczego Sandostatin LAR w dawkach 10 mg, 20 mg i 30 mg co 4 tygodnie również zwiększały się wprost proporcjonalnie do dawki i wynosiły odpowiednio 1 231 (894) ng/l, 2 620 (2 270) ng/l i 3 928 (3 010) ng/l.

CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W czasie stosowania 28 comiesięcznych wstrzykiwań produktu leczniczego Sandostatin LAR nie zaobserwowano zjawiska nagromadzenia się oktreotydu z wyjątkiem spodziewanego, spowodowanego powolnym uwalnianiem się leku. Profil farmakokinetyki oktreotydu po wstrzyknięciu produktu leczniczego Sandostatin LAR odpowiada profilowi uwalniania cząstek z macierzy polimeru i jego biodegradacji. Po uwolnieniu do krwi krążącej dystrybucja oktreotydu następuje zgodnie ze znanymi właściwościami farmakokinetycznymi, opisanymi dla produktu do podawania podskórnego. Objętość dystrybucji oktreotydu w stanie stacjonarnym wynosi 0,27 l/kg, a całkowity klirens – 160 ml/min. Z białkami osocza wiąże się do 65% oktreotydu i produkt leczniczy w zasadzie nie wiąże się z komórkami krwi. Dane farmakologiczne z ograniczonej liczby próbek krwi pobranych od dzieci i młodzieży w wieku 7–17 lat, cierpiących na otyłość podwzgórzową, którym podawano produkt leczniczy Sandostatin LAR w dawce 40 mg raz na miesiąc wykazały, że najmniejsze stężenie oktreotydu w osoczu wynosi średnio 1 395 ng/l po pierwszym wstrzyknięciu oraz 2 973 ng/l w stanie stacjonarnym.

CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Obserwuje się dużą zmienność międzyosobniczą. Najmniejsze stężenia oktreotydu w stanie stacjonarnym nie korelowały z wiekiem i wartością BMI, ale umiarkowanie korelowały z masą ciała (52,3–133 kg) i różniły się znamiennie w zależności od płci pacjentów, tj. były o około 17% większe u dziewcząt.

CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania toksyczności ostrej i po podaniu wielokrotnych dawek, badania genotoksyczności, rakotwórczości i toksycznego wpływu na reprodukcję prowadzone na zwierzętach nie wykazały szczególnego zagrożenia dla bezpieczeństwa ludzi. Badania reprodukcji prowadzone na zwierzętach nie wykazały teratogennego działania oktreotydu, ani jego wpływu na zarodek/płód lub innego wpływu na reprodukcję po podaniu zwierzętom rodzicielskim dawek wynoszących maksymalnie 1 mg/kg mc./dobę. Nieznaczne przemijające opóźnienia fizjologicznego wzrostu, zaobserwowane u potomstwa szczurów były wynikiem zahamowania wydzielania hormonu wzrostu, które zostało spowodowane nadmierną aktywnością farmakodynamiczną (patrz punkt 4.6). Nie przeprowadzono szczególnych badań na młodych szczurach. W badaniach rozwoju przed- i pourodzeniowego obserwowano spowolniony wzrost i dojrzewanie u potomstwa F1 samic, którym oktreotyd podawano przez całą ciążę i okres karmienia.

CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U męskiego potomstwa F1 obserwowano opóźnione zstąpienie jąder, jednak płodność tych osobników pozostała prawidłowa. Z tego względu, wymienione wyżej objawy były przejściowe i uważane za skutek zahamowania wydzielania hormonu wzrostu.

CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych 1 fiolka (proszek) zawiera: Poli (DL-laktydo-co-glikolid) Mannitol (E 421) 1 ampułkostrzykawka (rozpuszczalnik do stosowania pozajelitowego) zawiera: Karmelozę sodow? Mannitol (E 421) Poloksamer 188 Wodę do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 3 lata. Nie przechowywać produktu po przygotowaniu (przygotowaną zawiesinę zużyć natychmiast). 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Przechowywać w lodówce (2 oC – 8 oC). Nie zamrażać. W dniu wykonania wstrzyknięcia produkt leczniczy Sandostatin LAR można przechowywać w temperaturze poniżej 25 oC. Warunki przechowywania po odtworzeniu, patrz punkt 6.3.

CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Opakowanie jednostkowe zawiera jedną szklaną fiolkę 6 ml zamkniętą korkiem z gumy bromobutylowej i aluminiowym kapslem ze zrywanym wieczkiem, zawierającą proszek do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, i jedną szklaną bezbarwną ampułkostrzykawkę 3 ml zabezpieczoną dwoma korkami z gumy chlorobutylowej (od przodu i od strony tłoka) zawierającą 2 ml rozpuszczalnika do sporządzania zawiesiny, łącznie zapakowane w uszczelnionym blistrze wraz z łącznikiem fiolki oraz jedną bezpieczną igłą do wstrzykiwań. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Instrukcja przygotowania i domięśniowego podania produktu leczniczego Sandostatin LAR WYŁĄCZNIE DO GŁĘBOKIEGO WSTRZYKNIĘCIA DOMIĘŚNIOWEGO Zestaw: Jedna fiolka zawierająca produkt leczniczy Sandostatin LAR w postaci proszku Jedna ampułkostrzykawka zawierająca rozpuszczalnik do sporządzenia zawiesiny Jeden łącznik fiolki do odtwarzania produktu leczniczego Jedna bezpieczna igła do wstrzyknięć Należy postępować zgodnie z podaną poniżej instrukcją, aby właściwie odtworzyć produkt leczniczy Sandostatin LAR przed wykonaniem głębokiego wstrzyknięcia domięśniowego.

CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg

Dane farmaceutyczne

Dla prawidłowego odtworzenia produktu leczniczego Sandostatin LAR krytyczne znaczenie mają 3 punkty. Niespełnienie przedstawionych w nich wymagań może być przyczyną niewłaściwego podania leku. Zestaw do wstrzyknięć musi osiągnąć temperaturę pokojową. Należy wyjąć zestaw do wstrzyknięć z lodówki i przed odtworzeniem produktu leczniczego pozostawić go na minimum 30 minut w temperaturze pokojowej, jednak nie dłużej niż na 24 godziny. Po dodaniu rozpuszczalnika należy odstawić fiolkę na 5 minut, aby zapewnić pełne nasycenie proszku roztworem. Po nasyceniu należy wstrząsać fiolką z umiarkowaną siłą w kierunku poziomym przez minimum 30 sekund do utworzenia jednolitej zawiesiny. Zawiesina produktu leczniczego Sandostatin LAR musi zostać przygotowana bezpośrednio przed podaniem. Produkt leczniczy Sandostatin LAR może być podawany wyłącznie przez wyszkolony personel medyczny. Krok 1 Wyjąć zestaw do wstrzyknięć z produktem Sandostatin LAR z lodówki, w której był przechowywany.

CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg

Dane farmaceutyczne

UWAGA: Bardzo istotne jest, by rozpocząć proces odtwarzania dopiero, gdy zestaw do wstrzyknięć osiągnie temperaturę pokojową. Należy pozostawić zestaw w temperaturze pokojowej przez minimum 30 minut przed odtworzeniem, jednak nie na dłużej niż przez 24 godziny. Uwaga: Zestaw do wstrzyknięć można w razie potrzeby ponownie włożyć do lodówki. Krok 2 Zdjąć z fiolki plastikową nakładkę i przetrzeć gumową zatyczkę fiolki wacikiem nasączonym alkoholem. Zdjąć warstwę ochronną pokrywającą opakowanie łącznika fiolki, ale NIE wyjmować łącznika fiolki z opakowania. Trzymając łącznik fiolki przez opakowanie, umieścić łącznik fiolki na fiolce i docisnąć do końca tak, by wsunął się na miejsce z głośnym „kliknięciem”. Zdjąć opakowanie z łącznika fiolki unosząc je pionowo do góry. Krok 3 Zdjąć kapsel z ampułkostrzykawki wypełnionej rozpuszczalnikiem i dokręcić strzykawkę do łącznika fiolki. Powoli opuścić tłok do samego końca, aby cały roztwór rozpuszczalnika znalazł się w fiolce.

CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg

Dane farmaceutyczne

Krok 4 UWAGA: Bardzo istotne jest, by odstawić fiolkę na 5 minut, aby upewnić się, że proszek został w pełni nasycony rozpuszczalnikiem. Uwaga: W przypadku, kiedy tłok zostanie odepchnięty z powrotem do góry, jest to sytuacja normalna, spowodowana niewielkim nadciśnieniem w fiolce. Na tym etapie należy przygotować pacjenta do wykonania wstrzyknięcia. Krok 5 Po nasyceniu przez roztwór całego proszku, należy sprawdzić, czy tłok jest dociśnięty w dół do samego końca strzykawki. UWAGA: Trzymając tłok dociśnięty do samego końca umiarkowanie wstrząsać fiolką w ustawieniu poziomym przez minimum 30 sekund, aby cały proszek utworzył zawiesinę (jednorodna mleczna zawiesina). Jeśli część proszku nie połączyła się z roztworem, powtórzyć umiarkowane wstrząsanie przez kolejne 30 sekund. Krok 6 Przygotować miejsce wstrzyknięcia przecierając je wacikiem nasączonym alkoholem. Odwrócić strzykawkę z fiolką dnem do góry i powoli odciągając tłok pobrać całą zawartość fiolki do strzykawki.

CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg

Dane farmaceutyczne

Odkręcić strzykawkę od łącznika fiolki. Krok 7 Przykręcić bezpieczną igłę do wstrzyknięć ze strzykawką. Delikatnie ponownie wstrząsnąć strzykawką, aby uzyskać mleczną jednorodną zawiesinę tuż przed podaniem. Zdjąć nakładkę ochronną z igły prostym ruchem do góry. Delikatnie opukać palcami strzykawkę powodując przesunięcie widocznych pęcherzyków powietrza ku górze, a następnie usunąć je ze strzykawki. Należy sprawdzić czy miejsce wstrzyknięcia nie zostało zanieczyszczone. Odtworzony produkt leczniczy Sandostatin LAR jest teraz gotowy do natychmiastowego podania – należy przejść do punktu Krok 8. Każde opóźnienie może spowodować wytrącanie się osadu. Krok 8 Produkt leczniczy Sandostatin LAR musi być podawany wyłącznie w głębokim wstrzyknięciu domięśniowym, NIGDY dożylnie. Wprowadzić całą igłę w lewy lub prawy pośladek pod kątem 90° do powierzchni skóry.

CHPL leku Sandostatin LAR, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 10 mg

Dane farmaceutyczne

Powoli odciągnąć tłok ampułkostrzykawki, aby upewnić się, że igła nie znajduje się w naczyniu krwionośnym (zmienić położenie igły, jeśli znajduje się ona w naczyniu krwionośnym). Naciskać tłok ze stałą siłą aż do opróżnienia strzykawki. Wyjąć igłę z miejsca wkłucia i uruchomić nakładkę ochronną igły (zgodnie ze wskazówkami podanymi w punkcie Krok 9). Krok 9 Uruchomić nakładkę ochronną igły, stosując jedną z 2 następujących metod: docisnąć składaną część osłonki do twardej powierzchni (rysunek A) lub przycisnąć składaną część osłonki palcem (rysunek B). Prawidłowe uruchomienie zostanie potwierdzone głośnym kliknięciem. Strzykawkę natychmiast wyrzucić (do odpowiedniego pojemnika na ostre odpady).

CHPL leku Mycapssa, kapsułki dojelitowe, twarde, 20 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Mycapssa 20 mg kapsułki dojelitowe twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka dojelitowa twarda zawiera octan oktreotydu odpowiadający 20 mg oktreotydu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka dojelitowa twarda (kapsułka dojelitowa) Białe, powlekane kapsułki dojelitowe twarde, żelatynowe, rozmiar 0

CHPL leku Mycapssa, kapsułki dojelitowe, twarde, 20 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Mycapssa jest wskazany do stosowania w leczeniu podtrzymującym u dorosłych pacjentów z akromegalią, u których uzyskano odpowiedź na leczenie i którzy tolerują leczenie analogami somatostatyny.

CHPL leku Mycapssa, kapsułki dojelitowe, twarde, 20 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Leczenie można rozpocząć w dowolnym momencie po ostatnim wstrzyknięciu analogu somatostatyny i przed podaniem kolejnego wstrzyknięcia. Należy przerwać przyjmowanie wstrzykiwanego analogu somatostatyny. Leczenie należy rozpocząć od 40 mg na dobę i podawać w dawce 20 mg dwa razy na dobę. Podczas dostosowywania dawki należy co 2 tygodnie lub według uznania lekarza monitorować stężenie insulinopodobnego czynnika wzrostu 1 (ang. insulin-like growth factor 1, IGF-1) oraz objawy przedmiotowe i podmiotowe u pacjenta, w zależności od tego, jakie wielkości dawki należy rozważyć. Aby uzyskać odpowiednią kontrolę, dawkę należy zwiększać o 20 mg na dobę. Dawki 60 mg na dobę należy podawać rano jako dawkę 40 mg i wieczorem jako dawkę 20 mg. Dawki 80 mg na dobę należy podawać rano jako dawkę 40 mg i wieczorem jako dawkę 40 mg. Maksymalna zalecana dawka wynosi 80 mg na dobę.

CHPL leku Mycapssa, kapsułki dojelitowe, twarde, 20 mg

Dawkowanie

W przypadku pacjentów otrzymujących stabilną dawkę produktu leczniczego Mycapssa należy okresowo monitorować stężenie IGF-1 i oceniać objawy, według uznania lekarza. Jeśli po leczeniu z zastosowaniem maksymalnej zalecanej dawki 80 mg na dobę nie można utrzymać stężenia IGF-1 lub pacjent nie toleruje leczenia produktem leczniczym Mycapssa, należy rozważyć przerwanie leczenia produktem leczniczym Mycapssa i zmienić go na inny analog somatostatyny. Pominięcie dawki Jeśli dawka produktu leczniczego Mycapssa została pominięta, należy ją przyjąć jak najszybciej co najmniej 6 godzin przed porą przyjęcia następnej planowej dawki. W przeciwnym razie nie należy przyjmować pominiętej dawki. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku leczonych oktreotydem nie stwierdzono obniżonej tolerancji ani wymagań dotyczących zmiany dawkowania. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z klasą A lub B w skali Childa-Pugha nie jest konieczna żadna zmiana dawki.

CHPL leku Mycapssa, kapsułki dojelitowe, twarde, 20 mg

Dawkowanie

Nie badano pacjentów z klasą C w skali Childa-Pugha. Zaleca się uważne monitorowanie takich pacjentów podczas rozpoczynania leczenia produktem leczniczym Mycapssa. U pacjentów z marskością wątroby okres półtrwania produktu leczniczego może się wydłużyć, co wymaga dostosowania dawki podtrzymującej. Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczna zmiana dawki. Pacjenci ze schyłkową niewydolnością nerek (ang. end-stage renal disease, ESRD) są dużo bardziej narażeni na działanie oktreotydu. Pacjenci z ESRD powinni rozpocząć przyjmowanie produktu leczniczego Mycapssa od dawki 20 mg na dobę. Dawka podtrzymująca powinna być dobierana na podstawie stężenia IGF-1, objawów podmiotowych i przedmiotowych u pacjenta oraz tolerancji produktu leczniczego. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Mycapssa u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne.

CHPL leku Mycapssa, kapsułki dojelitowe, twarde, 20 mg

Dawkowanie

Sposób podawania Podanie doustne. Kapsułki Mycapssa należy połykać w całości, popijając szklanką wody, co najmniej 1 godzinę przed jedzeniem lub co najmniej 2 godziny po jedzeniu jakiegokolwiek produktu spożywczego. Aby zminimalizować zmienność u poszczególnych pacjentów, zaleca się regularne przyjmowanie kapsułek Mycapssa w stosunku do spożywania posiłków każdego dnia (na przykład kapsułki Mycapssa należy przyjmować rutynowo co najmniej 1 godzinę przed śniadaniem i co najmniej 2 godziny po kolacji) (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Mycapssa, kapsułki dojelitowe, twarde, 20 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Mycapssa, kapsułki dojelitowe, twarde, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Informacje ogólne Ponieważ guzy przysadki wydzielające hormon wzrostu (ang. growth hormone, GH) mogą się czasami rozrastać, powodując poważne powikłania (np. ubytki w polu widzenia), zasadnicze znaczenie ma uważna obserwacja stanu każdego pacjenta. Jeżeli pojawią się cechy rozrostu guza, należy rozważyć zastosowanie innych metod leczenia. Terapeutyczne korzyści z leczenia polegające na zmniejszeniu stężenia hormonu wzrostu (GH) oraz normalizacji stężenia insulinopodobnego czynnika wzrostu 1 (IGF-1) u pacjentek z akromegalią mogą potencjalnie przywracać płodność. Pacjentki w wieku rozrodczym należy poinformować o potrzebie stosowania odpowiedniej antykoncepcji podczas leczenia oktreotydem, o ile jest to konieczne (patrz punkt 4.6). U pacjentów poddanych długotrwałemu leczeniu oktreotydem należy kontrolować czynność tarczycy. U pacjentów leczonych oktreotydem należy kontrolować czynność wątroby.

CHPL leku Mycapssa, kapsułki dojelitowe, twarde, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Objawy sercowo-naczyniowe Zgłaszano przypadki bradykardii i arytmii węzłowej (patrz punkt 4.8). Konieczne może być dostosowanie dawek takich produktów leczniczych jak antagoniści receptorów beta-adrenergicznych, antagoniści kanałów wapniowych czy leki stosowane do utrzymania równowagi wodno-elektrolitowej (patrz punkt 4.5). Zdarzenia związane z pęcherzykiem żółciowym Podczas leczenia oktreotydem zgłaszano występowanie kamicy żółciowej, która może być związana z zapaleniem pęcherzyka żółciowego (patrz punkt 4.8). Ponadto po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki zapalenia dróg żółciowych jako powikłania kamicy żółciowej u pacjentów przyjmujących oktreotyd we wstrzyknięciach. Podczas leczenia produktem leczniczym Mycapssa zaleca się wykonywanie badania ultrasonograficznego pęcherzyka żółciowego w odstępach około 6 do 12-miesięcznych. Metabolizm glukozy Z powodu hamującego działania na hormon wzrostu, glukagon i insulinę oktreotyd może wpływać na regulację stężenia glukozy.

CHPL leku Mycapssa, kapsułki dojelitowe, twarde, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Może wystąpić upośledzona poposiłkowa tolerancja glukozy. W niektórych przypadkach, jako wynik długotrwałego leczenia oktreotydem podawanym podskórnie, może zostać wywołany stan przetrwałej hiperglikemii. Zgłaszano również przypadki hipoglikemii. Podczas leczenia oktreotydem u pacjentów ze współistniejącą cukrzycą typu I może zmniejszyć się zapotrzebowanie na insulinę. U pacjentów bez cukrzycy oraz u pacjentów z cukrzycą typu II z częściowo zachowanymi rezerwami insuliny oktreotyd może zwiększać poposiłkowe stężenie glukozy we krwi. Dlatego zaleca się monitorowanie tolerancji glukozy i leczenie przeciwcukrzycowe. Odżywianie Oktreotyd może u niektórych pacjentów zmieniać wchłanianie spożywanych tłuszczów. U niektórych pacjentów przyjmujących oktreotyd obserwowano zmniejszenie stężenia witaminy B12 i nieprawidłowe wyniki testu Schillinga.

CHPL leku Mycapssa, kapsułki dojelitowe, twarde, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się monitorowanie stężenia witaminy B12 w czasie leczenia produktem leczniczym Mycapssa u pacjentów, u których występował niedobór witaminy B12 w wywiadzie. Zawartość sodu Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Mycapssa, kapsułki dojelitowe, twarde, 20 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Działanie innych produktów leczniczych na produkt Mycapssa Stwierdzono, że jednoczesne podawanie produktu leczniczego Mycapssa z esomeprazolem zmniejsza biodostępność produktu leczniczego Mycapssa. Produkty lecznicze zmieniające odczyn pH w górnych drogach pokarmowych (np. inne inhibitory pompy protonowej, antagoniści receptorów H2 oraz leki zobojętniające sok żołądkowy) mogą zmienić wchłanianie produktu leczniczego Mycapssa i prowadzić do zmniejszenia biodostępności. Jednoczesne podawanie produktu leczniczego Mycapssa z inhibitorami pompy protonowej, antagonistami receptorów H2 lub lekami zobojętniającymi sok żołądkowy może wymagać zwiększenia dawki produktu leczniczego Mycapssa. Jednoczesne podawanie produktu leczniczego Mycapssa z metoklopramidem zmniejszało wartość C max i AUC oktreotydu odpowiednio o około 5% i 11%.

CHPL leku Mycapssa, kapsułki dojelitowe, twarde, 20 mg

Interakcje

Produkt leczniczy Mycapssa należy dobierać zgodnie ze wskazaniem działania klinicznego/biochemicznego. Jednoczesne podawanie produktu leczniczego Mycapssa z loperamidem zmniejszało wartość C max i AUC oktreotydu odpowiednio o około 9% i 3%. Produkt leczniczy Mycapssa należy dobierać zgodnie ze wskazaniem działania klinicznego/biochemicznego. Działanie produktu leczniczego Mycapssa na inne produkty lecznicze Występowanie wielu mechanizmów, takich jak hamowanie enzymów cytochromu P450 z powodu hamowania hormonu wzrostu, opóźnione opróżnienia żołądka lub potencjalnie zwiększona przepuszczalność w niektórych przypadkach może powodować interakcje z innymi lekami. Dlatego interakcje z lekami mogą się różnić w zależności od produktów leczniczych. W związku z tym należy ostrożnie stosować inne produkty lecznicze o wąskim indeksie terapeutycznym i w razie potrzeby dostosowywać dawki.

CHPL leku Mycapssa, kapsułki dojelitowe, twarde, 20 mg

Interakcje

W badaniu klinicznym, stosując test stosunku laktulozy do mannitolu, wykazano, że substancje pomocnicze zwiększające przepuszczalność (TPE®) zawarte w produkcie leczniczym zwiększają jelitowe wchłanianie oktreotydu poprzez transport drogą pozakomórkową (patrz punkt 5.1). Brak badań dotyczących interakcji z innymi lekami transportowanymi drogą pozakomórkową (np. alendronianu lub desmopresyny). W przypadku jednoczesnego podawania z produktem leczniczym Mycapssa leków takich jak antagoniści receptorów beta-adrenergicznych, antagoniści kanałów wapniowych czy leki stosowane do utrzymania równowagi wodno-elektrolitowej konieczne może być dostosowanie dawek tych produktów leczniczych (patrz punkt 4.4). Jednoczesne podawanie hydrochlorotiazydu (HCTZ) i produktu leczniczego Mycapssa powodowało zmniejszenie o 9% wartości C max i o 19% wartości AUC (0-5) HCTZ. Może być konieczne dostosowanie dawki HCTZ.

CHPL leku Mycapssa, kapsułki dojelitowe, twarde, 20 mg

Interakcje

Podczas jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Mycapssa może zajść konieczność dostosowania dawki insuliny i leków przeciwcukrzycowych (patrz punkt 4.4). Jednoczesne podawanie metforminy i produktu leczniczego Mycapssa nie powodowało znaczących zmian we wczesnym narażeniu na działanie metforminy. Stwierdzono, że oktreotyd zmniejsza jelitowe wchłanianie cyklosporyny (zmniejszenie o 71% wartości C max i zmniejszenie o 63% wartości AUC (inf) ). Może być konieczne dostosowanie dawki cyklosporyny. Stwierdzono, że wstrzykiwanie oktreotydu opóźnia jelitowe wchłanianie cymetydyny. Może być konieczne dostosowanie dawki cymetydyny. Jednoczesne podawanie oktreotydu we wstrzyknięciach i bromokryptyny zwiększa biodostępność bromokryptyny. Może być konieczne dostosowanie dawki bromokryptyny. Jednoczesne podawanie lizynoprylu i produktu leczniczego Mycapssa zwiększa biodostępność lizynoprylu (zwiększenie o 50% wartości C max i zwiększenie o 40% wartości AUC (0-12) ).

CHPL leku Mycapssa, kapsułki dojelitowe, twarde, 20 mg

Interakcje

W przypadku jednoczesnego podawania produktu leczniczego Mycapssa może być konieczne dostosowanie dawki lizynoprylu. Stwierdzono, że jednoczesne podawanie produktu leczniczego Mycapssa z digoksyną zmniejsza szybkość wchłaniania digoksyny. Jednoczesne podawanie lewonorgestrelu i produktu leczniczego Mycapssa zmniejsza biodostępność lewonorgestrelu (zmniejszenie o 38% wartości C max i zmniejszenie o 24% wartości AUC (0-5) ), co może zmniejszać skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych zawierających progestageny (patrz punkt 4.6). Jednoczesne podawanie warfaryny i produktu leczniczego Mycapssa nie powodowało znaczących zmian we wczesnym narażeniu na działanie warfaryny.

CHPL leku Mycapssa, kapsułki dojelitowe, twarde, 20 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Pacjentki w wieku rozrodczym należy poinformować o potrzebie stosowania odpowiedniej antykoncepcji podczas leczenia oktreotydem, o ile jest to konieczne (patrz punkt 4.4). Jednoczesne podawanie produktu leczniczego Mycapssa z lewonorgestrelem zmniejsza biodostępność lewonorgestrelu (patrz punkt 4.5). Zmniejszona biodostępność może potencjalnie pogorszyć skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych zawierających progestageny. Należy poradzić kobietom stosowanie alternatywnej niehormonalnej metody antykoncepcji lub dodatkowej metody antykoncepcji, gdy stosują produkt Mycapssa jednocześnie z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi. Ciąża Istnieją ograniczone dane (mniej niż 300 kobiet w ciąży) dotyczące stosowania oktreotydu u kobiet w okresie ciąży, przy czym w około jednej trzeciej przypadków wyniki ciąży są nieznane.

CHPL leku Mycapssa, kapsułki dojelitowe, twarde, 20 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Większość zgłoszeń otrzymano po wprowadzeniu oktreotydu do obrotu, a ponad 50% zgłoszeń dotyczących kobiet w ciąży narażonych na działanie oktreotydu obejmowało pacjentki z akromegalią. Większość kobiet była narażona na działanie oktreotydu w pierwszym trymestrze ciąży w dawkach od 100 do 1200 mikrogramów na dobę oktreotydu podawanego podskórnie lub od 10 do 40 mg na miesiąc oktreotydu o przedłużonym uwalnianiu. Wady wrodzone zgłaszano w około 4% przypadków ciąży, dla których znany jest wynik ciąży. W tych przypadkach nie można podejrzewać związku przyczynowego z podawaniem oktreotydu. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania produktu leczniczego Mycapssa w okresie ciąży (patrz punkt 4.4). Karmienie piersią Nie wiadomo, czy oktreotyd przenika do mleka ludzkiego. Badania na zwierzętach wykazały przenikanie oktreotydu do mleka karmiących zwierząt.

CHPL leku Mycapssa, kapsułki dojelitowe, twarde, 20 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków. Produkt leczniczy Mycapssa nie powinien być stosowany podczas karmienia piersią. Płodność Nie wiadomo, czy oktreotyd wpływa na płodność u ludzi. U męskiego potomstwa samic leczonych w okresie ciąży i karmienia stwierdzono późne zstąpienie jąder. Oktreotyd nie zaburzał jednak płodności u szczurów obu płci po podaniu dawek do 1 mg/kg mc. na dobę (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Mycapssa, kapsułki dojelitowe, twarde, 20 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Mycapssa nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy doradzić pacjentom zachowanie ostrożności podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, jeśli podczas leczenia produktem leczniczym Mycapssa wystąpią u nich zawroty głowy, osłabienie/uczucie zmęczenia lub ból głowy.

CHPL leku Mycapssa, kapsułki dojelitowe, twarde, 20 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Do najczęstszych działań niepożądanych zgłaszanych podczas leczenia produktem leczniczym Mycapssa należą głównie łagodne lub umiarkowane zaburzenia żołądka i jelit, bóle brzucha, biegunka i nudności. Ogólnie częstość występowania działań niepożądanych dotyczących żołądka i jelit zmniejszała się wraz z kontynuacją leczenia. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane wymienione poniżej zostały zebrane w czasie badań klinicznych z zastosowaniem oktreotydu i na podstawie doświadczenia w zakresie bezpieczeństwa stosowania po wprowadzeniu do obrotu. Działania niepożądane produktu leczniczego wymieniono według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania zgodnie z następującą klasyfikacją: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Mycapssa, kapsułki dojelitowe, twarde, 20 mg

Działania niepożądane

Tabela 1: Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

CHPL leku Mycapssa, kapsułki dojelitowe, twarde, 20 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów inarządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Doświadczeni e w zakresie bezpieczeństw a stosowania po wprowadzeni u do obrotu (częstość nieznana)
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze			zapalenie uchyłków, zapalenie żołądka i jelit, wirusowe zapalenie żołądka i jelit, opryszczka jamy ustnej
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)			naczyniak krwionośny wątroby
Zaburzenia krwi i układu chłonnego			leukopenia	trombocytopen ia*
Zaburzenia układu immunologicznego				reakcja anafilaktyczna*, uczulenie/reak cje nadwrażliwośc i*

CHPL leku Mycapssa, kapsułki dojelitowe, twarde, 20 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Doświadczeni e w zakresie bezpieczeństw a stosowania po wprowadzeni u do obrotu (częstość nieznana)
Zaburzenia endokrynologiczne		niedoczynno ść tarczycy*, zaburzenia czynności tarczycy (np. zmniejszenie stężenia hormonu stymulująceg o tarczycę, zmniejszenie całkowitej T4 oraz zmniejszenie stężenia wolnej T4)*
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	hiperglikemia**	hipoglikemia**, zaburzenia glukozy na czczo**,jadłowstręt*	zmniejszony apetyt, cukrzyca, hipertrójglicerydemia, odwodnienie*
Zaburzenia psychiczne			pobudzenie, niepokój, depresja, dezorientacja, halucynacja słuchowa, halucynacja wzrokowa, bezsenność, zmiana nastroju, wahania nastroju
Zaburzenia układu nerwowego	ból głowy**	zawroty głowy	uczucie pieczenia, zespół cieśni nadgarstka, zaburzenia uwagi, zaburzenia smaku, niedoczulica, zaburzenia pamięci, parestezje, stan przedomdleniowy, ból zatok, senność, drżenie
Zaburzenia oka			zwiększone łzawienie
Zaburzenia ucha i błędnika			zawroty głowy pochodzenia błędnikowego
Zaburzenia serca		bradykardia**	arytmia węzłowa, tachykardia*	zaburzenia serca, arytmie*
zaburzenia naczyniowe			nagłe zaczerwienienie twarzy, niedociśnienie

CHPL leku Mycapssa, kapsułki dojelitowe, twarde, 20 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Doświadczeni e w zakresie bezpieczeństw a stosowania po wprowadzeni u do obrotu (częstość nieznana)
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia		duszność*	zaburzenia śluzówki nosa, podrażnienie gardła
Zaburzenia żołądka i jelit	ból brzucha, biegunka, nudności, zaparcie**, wzdęcie**	dyspepsja, wymioty, wzdęcia w jamie brzusznej*, stolce tłuszczowe*, luźne stolce**, odbarwienia kału**, dyskomfort w jamie brzusznej, wzdęcie w jamie brzusznej, zapalenie żołądka, refluks żołądkowo-p rzełykowy	ostre zapalenie trzustki, zmiana rytmu wypróżnień, suchość w jamie ustnej, nietrzymanie stolca, zwiększona objętość stolca, częste wypróżnienia, zaburzenia żołądkowo- jelitowe, zaburzenia motoryki układu pokarmowego, krwawienie z guzków krwawniczych, bolesne przełykanie, achalazja przełyku, powiększenie ślinianek przyusznych, bolesne parcie na stolec
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	kamica żółciowa**	zapalenie pęcherzyka żółciowego**, błotko żółciowe*, hiperbilirubi nemia*	niedrożność dróg żółciowych, żółtaczka, zespół po usunięciu pęcherzyka żółciowego, kolka żółciowa, zaburzenia pęcherzyka żółciowego, stłuszczenie wątroby	ostre zapalenie wątroby bez cholestazy*, cholestatyczne zapalenie wątroby*, cholestaza*, żółtaczka cholestatyczna*
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej		świąd**, wysypka**, łysienie*	alergiczne zapalenie skóry, nadmierna potliwość, nadmierne owłosienie	pokrzywka*
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej		ból stawów	ból pleców, ból kości, ból boku tułowia, ból pachwiny, obrzęk stawów, skurcze mięśni, dyskomfort mięśniowo-szkieletowy, ból mięśniowo-szkieletowy, ból mięśni, ból w kończynie, obrzęk tkanki miękkiej

CHPL leku Mycapssa, kapsułki dojelitowe, twarde, 20 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Doświadczeni e w zakresie bezpieczeństw a stosowania po wprowadzeni u do obrotu (częstość nieznana)
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania 1		astenia, zmęczenie, obrzęk obwodowy	nietypowe odczucie, odczuwanie zmiany temperatury ciała, złe samopoczucie, ból, wrażliwość, pragnienie
Badania diagnostyczne		zwiększone wartości wyników badań czynności wątroby2	podwyższenie stężenia fosfokinazy kreatyniny we krwi, podwyższone stężenie kreatyniny we krwi, podwyższone stężenie dehydrogenazy mleczanowej we krwi, podwyższone stężenie mocznika we krwi, szmery sercowe, nieregularne tętno, podwyższone stężenie insulinopodobnego czynnika wzrostu, podwyższone stężenie lipazy, podwyższone stężenie tyroksyny, zmniejszenie masy ciała, zwiększenie masy ciała	zwiększenie stężenia hormonu wzrostu we krwi

CHPL leku Mycapssa, kapsułki dojelitowe, twarde, 20 mg

Działania niepożądane

* Te działania niepożądane nie były obserwowane w przypadku produktu leczniczego Mycapssa. Ich częstości występowania określono na podstawie danych dotyczących oktreotydu podawanego we wstrzyknięciu. ** Bardzo często lub często występujące działania niepożądane zgłaszano częściej w przypadku oktreotydu podawanego we wstrzyknięciu w porównaniu do produktu leczniczego Mycapssa 1. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia zgłaszano jako bardzo często występującą reakcję niepożądaną leku w przypadku oktreotydu podawanego we wstrzyknięciu. Ponieważ produkt leczniczy Mycapssa jest przeznaczony wyłącznie do podawania doustnego, ta reakcja niepożądana leku nie jest zawarta w tabeli 2. W przypadku oktreotydu podawanego we wstrzyknięciu zgłaszano podwyższenie aktywności aminotransferaz jako często występującą reakcję niepożądaną leku, a podwyższone stężenia fosfatazy alkalicznej i gamma glutamylotransferazy zgłaszano po wprowadzeniu do obrotu (częstość nieznana) Omówienie wybranych działań niepożądanych Reakcje związane z pęcherzykiem żółciowym Wykazano, że analogi somatostatyny hamują kurczliwość pęcherzyka żółciowego i zmniejszają wydzielanie żółci, co może prowadzić do zaburzeń pęcherzyka żółciowego lub osiadania błotka żółciowego.

CHPL leku Mycapssa, kapsułki dojelitowe, twarde, 20 mg

Działania niepożądane

Powstające kamienie żółciowe zwykle nie wywoływały objawów klinicznych; kamicę żółciową objawową należy leczyć metodą rozpuszczania kamieni żółciowych z wykorzystaniem kwasów żółciowych lub chirurgicznie. Zaburzenia serca Bradykardia jest częstą reakcją niepożądaną występującą podczas leczenia analogami somatostatyny. Obserwowano zmiany w EKG u pacjentów leczonych oktreotydem, takie jak wydłużenie odstępu QT, zmiany osi serca, wczesną repolaryzację, niski woltaż, przejście amplitudy załamka R i S, wczesną progresję załamków R oraz niespecyficzne zmiany odcinka ST-T. Jednakże nie ustalono związku tych zmian ze stosowaniem oktreotydu, ponieważ u wielu z tych pacjentów występowały choroby serca (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Mycapssa, kapsułki dojelitowe, twarde, 20 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Mycapssa, kapsułki dojelitowe, twarde, 20 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Zgłaszano ograniczoną liczbę przypadków niezamierzonego przedawkowania wstrzyknięć oktreotydu u dorosłych i dzieci. U dorosłych dawki wynosiły od 2 400 do 6 000 mikrogramów na dobę, podawane w infuzji ciągłej (100-250 mikrogramów na godzinę) lub podskórnie (1 500 mikrogramów trzy razy na dobę). Zgłaszanymi zdarzeniami niepożądanymi była arytmia, zmniejszone ciśnienie krwi, zatrzymanie akcji serca, niedotlenienie mózgu, zapalenie trzustki, stłuszczenie wątroby, biegunka, osłabienie, letarg, zmniejszenie masy ciała, hepatomegalia i kwasica mleczanowa. U dzieci dawki wahały się od 50 do 3 000 mikrogramów na dobę, podawane w infuzji ciągłej (2,1-500 mikrogramów na godzinę) lub podskórnie (50-100 mikrogramów). Jedynym zgłaszanym zdarzeniem niepożądanym była łagodna hiperglikemia. Nie zgłoszono żadnych nieoczekiwanych działań niepożądanych u pacjentów z nowotworem otrzymujących oktreotyd podskórnie w dawkach od 3 000 do 30 000 mikrogramów na dobę w dawkach podzielonych.

CHPL leku Mycapssa, kapsułki dojelitowe, twarde, 20 mg

Przedawkowanie

W przypadku przedawkowania stosuje się leczenie objawowe.

CHPL leku Mycapssa, kapsułki dojelitowe, twarde, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: hormony przysadki i podwzgórza oraz ich analogi, somatostatyna i jej analogi; kod ATC: H01CB02. Mechanizm działania Oktreotyd jest syntetycznym oktapeptydem, pochodną naturalnie występującej somatostatyny, o podobnych właściwościach farmakologicznych, ale znacząco dłuższym okresie działania. Hamuje on patologicznie zwiększone wydzielanie hormonu wzrostu (GH) oraz peptydów i serotoniny, uwalnianych przez wewnątrzwydzielniczy układ żołądkowo-jelitowo-trzustkowy (ang. gastro-entero-pancreatic, GEP). U zwierząt oktreotyd silniej niż somatostatyna hamuje uwalnianie hormonu wzrostu, glukagonu i insuliny, wykazując większą selektywność w hamowaniu hormonu wzrostu i glukagonu. U zdrowych uczestników wykazano, że oktreotyd hamuje:  uwalnianie GH stymulowane argininą, wysiłkiem fizycznym i hipoglikemią wywołaną przez insulinę,  poposiłkowe uwalnianie insuliny, glukagonu, gastryny i innych peptydów wytwarzanych przez wewnątrzwydzielniczy układ GEP oraz uwalnianie insuliny i glukagonu stymulowane przez argininę,  uwalnianie hormonu tyreotropowego (TSH) stymulowane przez hormon uwalniający tyreotropinę (TRH).

CHPL leku Mycapssa, kapsułki dojelitowe, twarde, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W przeciwieństwie do somatostatyny, oktreotyd hamuje przede wszystkim uwalnianie GH i w mniejszym stopniu insuliny, a jego podanie nie powoduje „efektu z odbicia” wynikającego z hipersekrecji hormonów (tj. GH u pacjentów z akromegalią). Działanie farmakodynamiczne W badaniu z pojedynczą dawką przeprowadzonym u zdrowych ochotników obserwowano hamowanie GH u wszystkich uczestników otrzymujących produkt leczniczy Mycapssa, w porównaniu do stężeń GH przed podaniem produktu leczniczego Mycapssa. W badaniu zaprojektowanym w celu oceny czasu trwania zwiększonej przepuszczalności jelitowej wywołanej przez produkt leczniczy Mycapssa obserwowano wzrost przepuszczalności pozakomórkowej po 2 godzinach po podaniu produktu leczniczego Mycapssa i powrót do stanu początkowego po 5,5 godziny po podaniu produktu leczniczego Mycapssa. Przepuszczalność indukowana przez produkt leczniczy Mycapssa jest w tym czasie całkowicie odwracalna.

CHPL leku Mycapssa, kapsułki dojelitowe, twarde, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Mycapssa u pacjentów z akromegalią określono w trzech badaniach klinicznych III fazy: trwające 9 miesięcy, randomizowane badanie otwarte z grupą kontrolną otrzymującą substancję czynną, poprzedzone 6-miesięczną fazą początkową (OOC-ACM-302); trwające 9 miesięcy, randomizowane badanie prowadzone metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo (OOC-ACM-303) oraz trwające 7 miesięcy badanie otwarte z kontrolą obejmującą wartości początkowe przed rozpoczęciem badania (CH-ACM-01). Wszystkie trzy badania dotyczyły zmian u pacjentów z akromegalią, u których wystąpiła odpowiedź na leczenie analogami somatostatyny w postaci do wstrzykiwań. Wszystkie trzy badania obejmowały udział w nieobowiązkowej fazie otwartej badania dodatkowego. We wszystkich trzech badaniach dawka początkowa produktu leczniczego Mycapssa wynosiła 40 mg (20 mg rano i 20 mg wieczorem).

CHPL leku Mycapssa, kapsułki dojelitowe, twarde, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zwiększenie dawki produktu leczniczego Mycapssa było dozwolone podczas dobierania dawki do 60 mg (40 mg rano i 20 mg wieczorem) oraz do maksymalnej dawki 80 mg na dobę (40 mg rano i 40 mg wieczorem), aż uznano, że u pacjentów uzyskano odpowiednią kontrolę na podstawie wyników biochemicznych i (lub) oceny klinicznej. Następnie pacjenci kontynuowali przyjmowanie dawki docelowej do zakończenia leczenia. Badanie OOC-ACM-302 W badaniu z grupą kontrolną otrzymującą substancję czynną (OOC-ACM-302) 146 pacjentów rozpoczęło fazę początkową leczenia produktem leczniczym Mycapssa w ciągu rutynowego okresu po podaniu ostatniego wstrzyknięcia analogu somatostatyny. Średnia wartość początkowa stężenia IGF-1 wynosiła 0,9 × górna granica normy (GGN). 116 pacjentów (79,5%) ukończyło 6-miesięczną fazę początkową badania, a 30 pacjentów (20,5%) przerwało leczenie.

CHPL leku Mycapssa, kapsułki dojelitowe, twarde, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Najczęstszymi przyczynami przerwania leczenia w fazie początkowej było niepowodzenie leczenia (5,5%) i zdarzenia niepożądane (9,6%; głównie zdarzenia żołądkowo-jelitowe o nasileniu łagodnym lub umiarkowanym). Spośród 146 pacjentów włączonych do badania 92 pacjentów (63,0%) ukończyło fazę początkową i uzyskano u nich kontrolę biochemiczną (zdefiniowaną jako IGF-1 ≤ 1,3 × GGN oraz GH < 2.5 ng/ml). Pacjenci zostali zrandomizowani w celu kontynuowania leczenia produktem leczniczym Mycapssa lub powrotu do poprzedniego leczenia analogami somatostatyny w postaci do wstrzykiwań. Pierwszorzędowy punkt końcowy skuteczności badania OOC-ACM-302 stanowił odsetek pacjentów z uzyskaniem kontroli biochemicznej w 9-miesięcznej randomizowanej fazie leczenia z grupą kontrolną (RCT). Pacjenta uznawano za osiągającego kontrolę biochemiczną, jeśli średnia ważona czasu IGF-1 dla wszystkich ocen IGF-1 w fazie RCT była < 1,3 × GGN.

CHPL leku Mycapssa, kapsułki dojelitowe, twarde, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

90,9% pacjentów leczonych produktem leczniczym Mycapssa w porównaniu ze 100% pacjentów leczonych z zastosowaniem analogów somatostatyny do wstrzykiwań uzyskało kontrolę biochemiczną w fazie RCT. Pierwszorzędowy punkt końcowy spełnił wstępnie określone kryterium równoważności -20% (patrz tabela 2). Tabela 2: Wyniki pierwszorzędowego punktu końcowego badania OOC-ACM-302

CHPL leku Mycapssa, kapsułki dojelitowe, twarde, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Mycapssa(N = 55)	Analogi somatostatyny do wstrzykiwań(N = 37)
Analiza główna
Kontrola biochemiczna 1, n (%)	50 (90,9)	37 (100)
Różnica w dostosowanych proporcjach 2	-9,1
95% przedział ufności	(-19,9; 0,5)

CHPL leku Mycapssa, kapsułki dojelitowe, twarde, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1 Definiowana jako średnia ważona czasu IGF-1 dla wszystkich ocen IGF-1 w fazie RCT wynosząca < 1,3 × GGN. 2. Dostosowaną różnicę oraz CI uzyskano przy użyciu stratyfikowanej metody M&N. CI = przedział ufności; IGF-1 = insulinopodobny czynnik wzrostu 1; M&N = metoda Miettinena i Nurminena; RCT = randomizowana faza leczenia z grupą kontrolną; GGN = górna granica normy Tabela 3 zawiera dane dotyczące czynnych objawów akromegalii zgłaszanych podczas fazy początkowej i RCT w badaniu OOC-ACM-302. Tabela 3: Odsetek pacjentów z czynnymi objawami akromegalii u pacjentów zakwalifikowanych do randomizowanej fazy leczenia z grupą kontrolną w badaniu OOC-ACM-302

CHPL leku Mycapssa, kapsułki dojelitowe, twarde, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Faza początkowa	Faza RCT
Objaw	Analogi somatostaty ny do wstrzykiwa ń w fazie początkowej przed rozpoczęcie m badania% (N = 92)	Zakończenie fazy początkowejMycapssa% (N = 92)	Zakończenie RCT Analogi somatostatyny do wstrzykiwań% (N = 37)	Zakończenie RCTMycapssa% (N = 55)
Ból stawów	71	62	70	60
Obrzękkończyn	47	33	41	42
Pocenie się	50	42	54	38
Zmęczenie	75	64	65	64
Ból głowy	50	48	43	53

CHPL leku Mycapssa, kapsułki dojelitowe, twarde, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

RCT = randomizowane leczenie z grupą kontrolną Badanie OOC-ACM-303 Do badania OOC-ACM-303 prowadzonego z grupą kontrolną otrzymującą placebo włączono 56 pacjentów. Średnia wartość początkowa IGF-1 wynosiła 0,8 × GGN. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności było dostosowanie dawki somatostatyny u pacjentów, którzy utrzymywali swoją odpowiedź biochemiczną, zdefiniowaną podobnie do kryteriów włączenia, jako poziom IGF-1 mniejszy lub równy GGN po zakończeniu 9 miesięcy leczenia. 58,2% pacjentów leczonych produktem leczniczym Mycapssa w porównaniu do 19,4% pacjentów otrzymujących placebo utrzymało odpowiedź biochemiczną (p = 0,0079; patrz tabela 4). Tabela 4: Wyniki pierwszorzędowego punktu końcowego badania OOC-ACM-303

CHPL leku Mycapssa, kapsułki dojelitowe, twarde, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Mycapssa(N = 28)	Placebo(N = 28)
Utrzymanie odpowiedzi biochemicznej 1, dostosowane proporcje 2	58,16	19,42
Różnica w dostosowanych proporcjach 2	38,74
95% przedział ufności	(10,68, 59,90)
wartość p	0,0079

CHPL leku Mycapssa, kapsułki dojelitowe, twarde, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1 Określona jako średnia IGF-1 ≤ 1 x GGN po 9 miesiącach leczenia. Wczesne przerwanie udziału w badaniu było uważane za brak odpowiedzi. 2. Dostosowano do grupy leczenia, początkowej dawki SRL i początkowego stężenia IGF-1. CI = przedział ufności; IGF-1 = insulinopodobny czynnik wzrostu 1; M&N = metoda Miettinena i Nurminena; SRL = ligand receptorów somatostatynowych; GGN = górna granica normy Badanie CH-ACM-01 Do badania CH-ACM-01 prowadzonego z kontrolą obejmującą wartości początkowe przed rozpoczęciem badania włączono 151 pacjentów. Średnia wartość początkowa IGF-1 wynosiła 0,9 × GGN. Pierwszorzędowy punkt końcowy w zakresie skuteczności obejmował odsetek pacjentów z odpowiedzią po zakończeniu 7-miesięcznej głównej fazy leczenia. Odpowiedź zdefiniowano podobnie do kryteriów włączenia, jako stężenia IGF-1 mniejsze niż 1,3 × GGN, a stężenie GH poniżej 2,5 ng/ml. Ogółem u 64,9% pacjentów stwierdzono odpowiedź po zakończeniu głównej fazy leczenia (patrz tabela 5).

CHPL leku Mycapssa, kapsułki dojelitowe, twarde, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 5: Wyniki pierwszorzędowego punktu końcowego badania CH-ACM-01

CHPL leku Mycapssa, kapsułki dojelitowe, twarde, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Mycapssa(N = 151)
Pacjenci z odpowiedzią 1, n (%)	98 (64,9)
Z 95% dokładnym CI w przypadku % 2	(58,4; 74,2)

CHPL leku Mycapssa, kapsułki dojelitowe, twarde, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1 Określono jako IGF-1 < 1,3 × GGN (dostosowano pod kątem wieku i płci) oraz 2-godzinna zintegrowana wartość GH < 2,5 ng/ml po 7 miesiącach leczenia (analizę metodą ostatniej obserwacji przeniesionej dalej [ang. last-observation-carried-forward, LOCF]). 2. Uzyskano metodą Cloppera-Pearsona (dokładną) CI = przedział ufności; GH = hormon wzrostu; IGF-1 = insulinopodobny czynnik wzrostu 1; LOCF = ostatnia obserwacja przeniesiona dalej (ang. last-observation-carried-forward, LOCF); GGN = górna granica normy Indywidualne objawy obejmujące obrzęk kończyn i ból stawów wykazywały statystycznie istotną poprawę pod koniec głównego okresu leczenia u pacjentów leczonych produktem leczniczym Mycapssa w porównaniu do wartości początkowej podczas leczenia analogami somatostatyny w postaci do wstrzykiwań (p = 0,0165 i p = 0,0382). Dzieci i młodzież Stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2.

CHPL leku Mycapssa, kapsułki dojelitowe, twarde, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Podany doustnie oktreotyd jest wchłaniany w jelitach drogą pozakomórkową. Substancje pomocnicze zwiększające przepuszczalność (TPE®) zawarte w produkcie leczniczym ułatwiają wchłanianie oktreotydu. W badaniu klinicznym z zastosowaniem testu stosunku laktulozy do mannitolu wykazano, że substancje pomocnicze TPE zwiększają wchłanianie jelitowe drogą pozakomórkową (patrz punkt 4.5). Wykazano, że zwiększona przepuszczalność jest przejściowa i odwracalna (patrz punkt 5.1). U zdrowych uczestników narażenie ogólnoustrojowe, mierzone za pomocą wartości AUC po podaniu pojedynczej dawki doustnej produktu leczniczego Mycapssa (20 mg octanu oktreotydu), wynosiło od 95% do 100% narażenia ogólnoustrojowego po podaniu podskórnym octanu oktreotydu (0,1 mg octanu oktreotydu), wykazując porównywalne narażenie. Maksymalne stężenia oktreotydu (C max ) były o 22-33% niższe po podaniu doustnym w porównaniu z podaniem podskórnym.

CHPL leku Mycapssa, kapsułki dojelitowe, twarde, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Czas wchłaniania był dłuższy po podaniu doustnym niż po podaniu podskórnym; maksymalne stężenia osiągano w medianie od 1,67 do 2,5 godziny po podaniu doustnym i po 0,5 godziny po podaniu podskórnym. Po podaniu pojedynczej dawki produktu leczniczego Mycapssa narażenie ogólnoustrojowe na oktreotyd u zdrowych uczestników zwiększało się proporcjonalnie do wielkości dawek od 3 do 40 mg. U pacjentów z akromegalią obserwowano zależne od wielkości dawki zwiększenie średniego stężenia oktreotydu w osoczu po długotrwałym podaniu produktu leczniczego Mycapssa 40 mg (20 mg dwa razy na dobę), 60 mg (40 mg rano/20 mg wieczorem) i 80 mg (40 mg dwa razy na dobę). Wpływ pokarmu na wchłanianie po podaniu doustnym W badaniach u zdrowych ochotników podawanie produktu leczniczego Mycapssa 20 mg z jedzeniem prowadziło do zmniejszenia zakresu wchłaniania o około 90%.

CHPL leku Mycapssa, kapsułki dojelitowe, twarde, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Kompletne wysokotłuszczowe posiłki podawane 1 godzinę przed lub 2 godziny po podaniu dawki znacząco zmniejszały wchłanianie produktu leczniczego Mycapssa (patrz punkt 4.2). We wszystkich badaniach fazy III kapsułki Mycapssa przyjmowano co najmniej 1 godzinę przed lub co najmniej 2 godziny po spożyciu jakiegokolwiek pokarmu. Dystrybucja Po wstrzyknięciu podskórnym objętość dystrybucji wynosi 0,27 l/kg, a całkowity klirens wynosi 160 ml/min. Lek wiąże się z białkami osocza w 65%. W nieistotnym stopniu produkt leczniczy wiąże się z krwinkami. Eliminacja Po podaniu podskórnym okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 100 minut. Większość peptydu usuwana jest z kałem. Około 32% jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem. Okres półtrwania po pojedynczym doustnym podaniu produktu leczniczego Mycapssa był podobny do okresu półtrwania po podaniu podskórnym (odpowiednio 2,66 godz. i 2,27 godz.).

CHPL leku Mycapssa, kapsułki dojelitowe, twarde, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U pacjentów z akromegalią eliminacja po długotrwałym podawaniu dawki była nieco wolniejsza niż u zdrowych ochotników. Średnie pozorne wartości półtrwania w stanie stacjonarnym mieściły się w zakresie od 3,2 do 4,5 godz. w zakresie dawek (20 mg, 40 mg, 60 mg i 80 mg). Eliminacja jest zakończona po około 48 godzinach po podaniu ostatniej dawki pacjentom, u których osiągnięto w osoczu stężenia w stanie stacjonarnym. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Narażenie u uczestników z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (szacowana wielkość filtracji kłębuszkowej [ang. estimated glomerular filtration rate, eGFR] 15-29 ml/min/1,73 m 2 pc.) nie różniło się znacząco od narażenia u odpowiadających im zdrowych osób z grupy kontrolnej. U uczestników ze schyłkową niewydolnością nerek (ang.

CHPL leku Mycapssa, kapsułki dojelitowe, twarde, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

end-stage renal disease, ESRD) wymagającą dializy średnie stężenie w osoczu było wyższe niż u uczestników z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek z wyższymi średnimi wartościami maksymalnego stężenia w osoczu, narażenia (AUC) i okresu półtrwania, co odpowiadało wpływowi zaburzeń czynności nerek na narażenie na oktreotyd (patrz punkt 4.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Zdolność eliminacji może być zmniejszona u pacjentów z marskością wątroby, ale nie u pacjentów ze stłuszczeniem wątroby. Farmakokinetyka oktreotydu po podaniu 10 mg lub 20 mg produktu leczniczego Mycapssa u uczestników ze stabilną marskością i nadciśnieniem wrotnym (klasa A lub B wg klasyfikacji Childa-Pugha) była porównywalna z farmakokinetyką u zdrowych ochotników (patrz punkt 4.2). U pacjentów z klasą A lub B wg klasyfikacji Childa-Pugha nie jest konieczna modyfikacja dawki.

CHPL leku Mycapssa, kapsułki dojelitowe, twarde, 20 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania toksyczności ostrej i po podaniu wielokrotnym octanu oktreotydu, badania genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród prowadzone na zwierzętach nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Badania reprodukcji prowadzone na zwierzętach nie wykazały teratogennego działania octanu oktreotydu ani jego wpływu na zarodek/płód lub innego wpływu na reprodukcję po podaniu zwierzętom rodzicielskim dawek wynoszących maksymalnie 1 mg/kg na dobę. Nieznaczne przemijające opóźnienia fizjologicznego wzrostu zaobserwowane u potomstwa szczurów były wynikiem zahamowania wydzielania hormonu wzrostu, które zostało spowodowane nadmierną aktywnością farmakodynamiczną (patrz punkt 4.6). Nie przeprowadzono szczególnych badań na młodych szczurach. W badaniach rozwoju przed- i pourodzeniowego obserwowano spowolniony wzrost i dojrzewanie u potomstwa F1 samic, którym oktreotyd podawano przez całą ciążę i okres karmienia.

CHPL leku Mycapssa, kapsułki dojelitowe, twarde, 20 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U męskiego potomstwa F1 obserwowano opóźnione zstąpienie jąder, jednak płodność tych osobników pozostała prawidłowa. Tym samym wymienione wyżej objawy były przejściowe i uważane za skutek zahamowania wydzielana hormonu wzrostu. Działanie rakotwórcze/ toksyczność przewlekła U szczurów otrzymujących octan oktreotydu w dawkach do 1,25 mg/kg mc. na dobę obserwowano występowanie włókniakomięsaków, głównie u dużej liczby samców, w miejscu podskórnego wstrzyknięcia leku po 52, 104 i 113/116 tygodniach. Miejscowe występowanie guzów odnotowano również u szczurów z grupy kontrolnej, jednak ich powstawanie przypisywano zaburzeniom rozrostu włóknistej tkanki łącznej pod wpływem przewlekłego podrażnienia w miejscach wstrzyknięcia, a dodatkowo wzmożonego przez kwaśny nośnik składający się z kwasu mlekowego/mannitolu. Ta nieswoista reakcja tkankowa wydawała się właściwa dla szczurów.

CHPL leku Mycapssa, kapsułki dojelitowe, twarde, 20 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Zmian nowotworowych nie obserwowano ani u myszy otrzymujących codzienne podskórne wstrzyknięcia oktreotydu w dawkach do 2 mg/kg mc. przez 98 tygodni, ani u psów leczonych codziennymi podskórnymi dawkami oktreotydu przez 52 tygodnie, ani u makaków (ang. cynomolgus monkeys) leczonych podawaną doustnie dawką oktreotydu 20 mg na dobę (w postaci kapsułek oktreotydu) przez 9 miesięcy.

CHPL leku Mycapssa, kapsułki dojelitowe, twarde, 20 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Powidon Kaprylan sodu Chlorek magnezu Polisorbat 80 Monokaprylan glicerolu Trikaprylan glicerolu Żelatyna Dwutlenek tytanu (E171) Kopolimer kwasu metakrylowego i akrylanu etylu (1:1) Talk Cytrynian trietylowy Koloidalny bezwodny dwutlenek krzemu Sodu wodorowęglan Laurylosiarczan sodu 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2ºC – 8ºC). Nie zamrażać. Produkt leczniczy Mycapssa można przechowywać poza lodówką do 1 miesiąca w temperaturze nie wyższej niż 25℃, a po upływie tego okresu produkt leczniczy należy wyrzucić. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z polichlorotrifluoroetylenu [PCTFE]/polietylenu [PE]/polichlorku winylu[PVC]-aluminium. Rozmiar opakowania: 28 kapsułek dojelitowych twardych.

CHPL leku Mycapssa, kapsułki dojelitowe, twarde, 20 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Pacjentów należy poinstruować, aby delikatnie wyjmowali kapsułki z blistra. Pacjenci powinni delikatnie naciskać górną lub dolną część kapsułki i nie powinni naciskać środkowej części kapsułki, ponieważ może to spowodować jej uszkodzenie. Należy doradzić pacjentom, aby w przypadku pęknięcia lub złamania kapsułki wyrzucili ją i wyjęli nową kapsułkę. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Signifor 0,3 mg roztwór do wstrzykiwań Signifor 0,6 mg roztwór do wstrzykiwań Signifor 0,9 mg roztwór do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Signifor 0,3 mg roztwór do wstrzykiwań Jedna ampułka zawiera 0,3 mg pasyreotydu w 1 ml (w postaci diasparaginianu pasyreotydu). Signifor 0,6 mg roztwór do wstrzykiwań Jedna ampułka zawiera 0,6 mg pasyreotydu w 1 ml (w postaci diasparaginianu pasyreotydu). Signifor 0,9 mg roztwór do wstrzykiwań Jedna ampułka zawiera 0,9 mg pasyreotydu w 1 ml (w postaci diasparaginianu pasyreotydu). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań (płyn do wstrzykiwań). Przezroczysty, bezbarwny roztwór.

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie choroby Cushinga u dorosłych pacjentów, u których leczenie chirurgiczne nie jest możliwe lub u których leczenie chirurgiczne zakończyło się niepowodzeniem.

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana początkowa dawka wynosi 0,6 mg pasyreotydu podawana we wstrzyknięciu podskórnym dwa razy na dobę. Po dwóch miesiącach od rozpoczęcia leczenia produktem leczniczym Signifor należy ocenić korzyści kliniczne z leczenia pacjentów. Pacjenci, u których nastąpi istotne zmniejszenie stężenia wolnego kortyzolu w moczu (UFC, ang. urinary free cortisol), powinni przyjmować produkt leczniczy Signifor tak długo, dopóki uzyskują korzyści z leczenia. Można rozważyć zwiększenie dawki do 0,9 mg w zależności od odpowiedzi na leczenie, o ile dawka 0,6 mg jest przez pacjenta dobrze tolerowana. U pacjentów, u których po dwóch miesiącach leczenia produktem Signifor nie obserwuje się odpowiedzi na leczenie, należy rozważyć przerwanie leczenia. Postępowanie w przypadku możliwych działań niepożądanych w każdym momencie leczenia może wymagać czasowego zmniejszenia dawki produktu leczniczego Signifor. Zaleca się zmniejszanie dawki o 0,3 mg dwa razy na dobę.

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg

Dawkowanie

Jeśli dawka produktu leczniczego Signifor zostanie pominięta, należy podać kolejne wstrzyknięcie leku o wyznaczonej porze. Nie należy podwajać dawek, by uzupełnić pominiętą dawkę. Zmiana z postaci domięśniowej na postać podskórną Brak dostępnych danych klinicznych dotyczących zmiany z leczenia pasyreotydem w postaci domięśniowej na postać podskórną. Jeśli zmiana taka będzie konieczna, zaleca się zachowanie przynajmniej 28-dniowego odstępu pomiędzy ostatnim wstrzyknięciem domięśniowym a pierwszym wstrzyknięciem podskórnym oraz rozpoczęcie wstrzyknięć podskórnych od dawki 0,6 mg pasyreotydu dwa razy na dobę. Należy monitorować stan pacjenta pod kątem odpowiedzi na leczenie i tolerancji, a w razie potrzeby dokonać dalszej modyfikacji dawki. Specjalne populacje pacjentów Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Signifor u dzieci i młodzieży w wieku od 0 do 18 lat. Dane nie są dostępne.

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg

Dawkowanie

Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat) Dane na temat stosowania produktu leczniczego Signifor u pacjentów starszych niż 65 lat są ograniczone, ale brak jest dowodów sugerujących konieczność dostosowania dawki w tej grupie pacjentów (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Brak konieczności dostosowania dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Dostosowanie dawkowania nie jest konieczne w przypadku pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A wg skali Child-Pugha). Zalecana dawka początkowa u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg skali Child-Pugha) wynosi 0,3 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 5.2). Maksymalna dawka zalecana u tych pacjentów wynosi 0,6 mg dwa razy na dobę. Nie należy stosować produktu Signifor u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugha) (patrz punkty 4.3 i 4.4).

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg

Dawkowanie

Sposób podawania Produkt Signifor jest podawany podskórnie w zastrzykach wykonywanych przez pacjenta. Lekarz lub personel medyczny powinien przeszkolić pacjenta w zakresie samodzielnego podskórnego wstrzykiwania produktu Signifor. Nie zaleca się wstrzykiwania produktu w to samo miejsce dwa razy z rzędu. Należy unikać wstrzykiwania w miejscach wykazujących oznaki zapalenia lub podrażnienia. Najlepsze miejsca do podawania zastrzyków podskórnych to górna część ud i brzuch (poza pępkiem i talią). Więcej informacji dotyczących sposobu postępowania z lekiem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugha).

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Metabolizm glukozy U zdrowych ochotników i pacjentów leczonych pasyreotydem, często zgłaszano zmiany stężenia glukozy we krwi. Hiperglikemię i, rzadziej, hipoglikemię obserwowano w badaniach klinicznych z pasyreotydem (patrz punkt 4.8). Nasilenie hiperglikemii wydawało się być większe u pacjentów w stanie przedcukrzycowym lub ze stwierdzoną cukrzycą. Podczas badania osiowego, doszło do istotnego wzrostu i stabilizacji stężenia HbA 1c , jednak nie obserwowano powrotu do wartości wyjściowych (patrz punkt 4.8). Więcej przypadków przerwania leczenia oraz większą częstość zgłaszania ciężkich zdarzeń niepożądanych spowodowanych hiperglikemią odnotowano u pacjentów leczonych dawką 0,9 mg dwa razy na dobę. Występowanie hiperglikemii wydaje się być związane ze zmniejszonym wydzielaniem insuliny (zwłaszcza w okresie po podaniu leku), inkretyn (tj. glukagonopodobny peptyd 1 [GLP-1, ang.

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg

Specjalne środki ostrozności

glucagon-like peptide-1 ] oraz poilpeptydu insulinotropowego zależnego od glukozy [GIP, ang. Glucose-dependent insulinotropic polypeptide ]). Ocena glikemii (stężenie glukozy w osoczu na czczo/hemoglobina A 1c [FPG/HbA 1c ]) powinna być przeprowadzona przed rozpoczęciem leczenia pasyreotydem. Monitorowanie FPG/HbA 1c w trakcie leczenia powinno przebiegać ściśle według ustalonych wytycznych. Samodzielne monitorowanie stężenia glukozy we krwi i (lub) ocena stężenia glukozy w osoczu na czczo (FPG - fasting plasma glucose) powinny być wykonywane co tydzień przez pierwsze dwa lub trzy miesiące leczenia, a następnie okresowo, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi, a także w ciągu pierwszych dwóch do czterech tygodni po każdym zwiększeniu dawki. Ponadto, należy monitorować wartość FPG po 4 tygodniach od zakończenia leczenia, a stężenie HbA 1c – po 3 miesiącach od zakończenia leczenia.

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeżeli u pacjenta leczonego produktem Signifor wystąpi hiperglikemia, zaleca się rozpoczęcie lub zmianę leczenia przeciwcukrzycowego, według ściśle ustalonych wytycznych dotyczących postępowania w hiperglikemii. Jeżeli niekontrolowana hiperglikemia utrzymuje się pomimo odpowiedniego leczenia, dawkę produktu Signifor należy zmniejszyć lub należy przerwać leczenie (patrz punkt 4.5). Po wprowadzeniu produktu do obrotu odnotowano przypadki kwasicy ketonowej po zastosowaniu produktu leczniczego Signifor u pacjentów z cukrzycą w wywiadzie i bez cukrzycy w wywiadzie. Pacjentów zgłaszających się z przedmiotowymi i podmiotowymi objawami ciężkiej kwasicy metabolicznej należy ocenić pod względem kwasicy ketonowej bez względu na występowanie cukrzycy w wywiadzie. U pacjentów ze słabo kontrolowaną glikemią (definiowaną na podstawie wartości HbA 1c >8% podczas leczenia przeciwcukrzycowego), przed i podczas leczenia pasyreotydem należy zintensyfikować leczenie i kontrolę cukrzycy.

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg

Specjalne środki ostrozności

Próby wątrobowe U pacjentów leczonych pasyreotydem często obserwuje się łagodny, przemijający wzrost aktywności aminotransferaz. Obserwowano również rzadkie przypadki jednoczesnego wzrostu aktywności AlAT (aminotransferazy alaninowej) przekraczającego 3 x GGN i wzrostu bilirubiny przekraczającego 2 x GGN (patrz punkt 4.8). Zaleca się monitorowanie czynności wątroby przed rozpoczęciem leczenia pasyreotydem oraz po jednym, dwóch, czterech, ośmiu i dwunastu tygodniach podczas leczenia. Następnie monitorowanie czynności wątroby powinno odbywać się zgodnie z potrzebami klinicznymi. Pacjenci, u których wystąpi wzrost aktywności transaminaz powinni przejść powtórne badanie czynności wątroby dla potwierdzenia wcześniejszego wyniku. Jeśli wynik się potwierdzi, badania czynności wątroby należy u tego pacjenta wykonywać często, aż do chwili, gdy wynik powróci do wartości sprzed leczenia.

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg

Specjalne środki ostrozności

Leczenie pasyreotydem należy przerwać, jeśli u pacjenta wystąpi żółtaczka lub inne objawy sugerujące klinicznie istotną dysfunkcję wątroby, w przypadku utrzymywania się zwiększonej aktywności AspAT (aminotransferazy asparaginianowej) lub AlAT na poziomie co najmniej 5 x GGN lub jeśli wzrost aktywności AlAT lub AspAT przekraczający 3-krotność GGN wystąpi jednocześnie ze wzrostem stężenia bilirubiny powyżej 2 x GGN. Po przerwaniu leczenia pasyreotydem pacjentów należy monitorować, aż do ustąpienia nieprawidłowości. Leczenia nie należy wznawiać. Zdarzenia ze strony układu sercowo-naczyniowego W czasie stosowania pasyreotydu zgłaszano przypadki bradykardii (patrz punkt 4.8). Zaleca się szczegółowe monitorowanie pacjentów z ryzykiem wystąpienia chorób układu krążenia i (lub) czynnikami ryzyka bradykardii, takimi jak istotna klinicznie bradykardia, ostry zawał mięśnia sercowego, blok serca wysokiego stopnia, zastoinowa niewydolność serca (klasa III lub IV wg NYHA), niestabilna dusznica bolesna, utrwalony częstoskurcz komorowy, migotanie komór w wywiadzie.

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg

Specjalne środki ostrozności

Konieczne może być dostosowanie dawki takich produktów leczniczych jak: leki beta- adrenolityczne, blokery kanałów wapniowych lub produkty lecznicze stosowane w kontrolowaniu równowagi elektrolitowej (patrz także punkt 4.5). Wykazano, że pasyreotyd wydłużał odstęp QT obserwowany w badaniu EKG w dwóch badaniach poświęconych temu zagadnieniu, z udziałem zdrowych ochotników. Istotność kliniczna wydłużenia odstępu QT nie jest znana. W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z chorobą Cushinga, QTcF>500ms obserwowano u dwóch z 201 pacjentów. Zdarzenia takie występowały sporadycznie i pojedynczo. Nie obserwowano konsekwencji klinicznych. We wspomnianych badaniach ani w innych badaniach klinicznych z udziałem innych populacji pacjentów nie obserwowano przypadków częstoskurczu komorowego typu „torsade de pointes”.

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy zachować ostrożność oraz dokonać uważnej oceny stosunku korzyści do ryzyka stosując pasyreotyd u pacjentów narażonych na istotne ryzyko wystąpienia wydłużenia odstępu QT, takich jak pacjenci z: - wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT. - niekontrolowanymi lub istotnymi chorobami serca, w tym niedawno przebytym zawałem mięśnia sercowego, zastoinową niewydolnością serca, niestabilną dusznicą bolesną lub istotną klinicznie bradykardią. - pacjenci przyjmujący antyarytmiczne produkty lecznicze lub inne substancje, o których wiadomo, że prowadzą do wydłużenia odstępu QT (patrz punkt 4.5). - hipokaliemią i (lub) hipomagnezemią. Należy sprawdzić wpływ produktu leczniczego Signifor na odstęp QT oraz wykonać badanie EKG przed rozpoczęciem leczenia produktem Signifor, tydzień po rozpoczęciu leczenia, a później według wskazań klinicznych. Hipokaliemia i (lub) hipomagnezemia muszą zostać skorygowane przed podaniem produktu Signifor. Należy je okresowo monitorować w trakcie leczenia.

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg

Specjalne środki ostrozności

Hipokortyzolemia Leczenie produktem Signifor prowadzi do szybkiego zmniejszenia wydzielania hormonu ACTH (hormon adrenokortykotropowy) u pacjentów z chorobą Cushinga. Szybkie, całkowite lub prawie całkowite zahamowanie wydzielania ACTH może doprowadzić do zmniejszenia stężenia kortyzolu w krwiobiegu oraz ewentualnie do wystąpienia przejściowej hipokortyzolemii/niedoczynności kory nadnerczy. Tym samym, konieczne jest monitorowanie i poinformowanie pacjentów o oznakach i objawach hipokortyzolemii (np. osłabienie, zmęczenie, brak łaknienia, nudności, wymioty, niedociśnienie tętnicze, hiperkaliemia, hiponatremia, hipoglikemia). W przypadku potwierdzonego wystąpienia hipokortyzolemii, konieczne może być zastosowanie tymczasowego leczenia zastępczego egzogennymi steroidami (glukokortykoidy) i (lub) zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia produktem leczniczym Signifor.

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg

Specjalne środki ostrozności

Pęcherzyk żółciowy i zdarzenia związane Kamicę żółciową (kamienie w pęcherzyku żółciowym) uznaje się za działanie niepożądane związane z przewlekłym stosowaniem analogów somatostatyny. Była ona często zgłaszana podczas badań klinicznych z zastosowaniem pasyreotydu (patrz punkt 4.8). Po wprowadzeniu produktu do obrotu, u pacjentów przyjmujących produkt Signifor zgłaszano przypadki zapalenia dróg żółciowych, z których większość była zgłaszana jako powikłanie kamicy żółciowej. Wskazane jest wykonanie badania ultrasonograficznego pęcherzyka żółciowego przed oraz w 6- i 12-miesięcznych odstępach w czasie leczenia produktem Signifor. Obecność kamieni żółciowych u pacjentów leczonych produktem Signifor jest najczęściej bezobjawowa; kamienie żółciowe dające objawy należy leczyć zgodnie z praktyką kliniczną.

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg

Specjalne środki ostrozności

Hormony wydzielane przez przysadkę mózgową Ponieważ działanie farmakologiczne pasyreotydu naśladuje działanie somatostatyny, nie można wykluczyć zahamowania wydzielania hormonów przysadki mózgowej innych niż ACTH. Zaleca się monitorowanie czynności przysadki mózgowej (np. TSH/wolne T4, GH/IGF-1) przed i w trakcie leczenia produktem Signifor. Wpływ na płodność kobiet Korzyści terapeutyczne ze zmniejszenia lub normalizacji stężenia kortyzolu w surowicy u kobiet z chorobą Cushinga mogą potencjalnie przywrócić płodność. Pacjentki w wieku rozrodczym należy poinformować o konieczności stosowania odpowiedniej antykoncepcji podczas leczenia produktem leczniczym Signifor (patrz punkt 4.6). Zaburzenia czynności nerek Ze względu na wzrost ekspozycji na niezwiązaną postać leku, należy zachować ostrożność w przypadku stosowania produktu leczniczego Signifor u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek stopnia ciężkiego bądź ze schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg

Specjalne środki ostrozności

Zawartość sodu Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Spodziewane interakcje farmakokinetyczne skutkujące wpływem na pasyreotyd U zdrowych ochotników przeprowadzono badanie dotyczące interakcji typu lek-lek nad wpływem inhibitora P-gp werapamilu na farmakokinetykę pasyreotydu podanego podskórnie. Nie obserwowano zmiany w farmakokinetyce (wskaźnik i stopień ekspozycji) pasyreotydu. Spodziewane interakcje farmakokinetyczne skutkujące wpływem na inne produkty lecznicze Pasyreotyd może zmniejszać względną biodostępność cyklosporyn. Jednoczesne podawanie pasyreotydu i cyklosporyny może wymagać dostosowania dawki cyklosporyny celem utrzymania stężenia terapeutycznego. Spodziewane interakcje farmakodynamiczne Produkty lecznicze, które wydłużają odstęp QT Pasyreotyd należy stosować ostrożnie u pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują produkty lecznicze wydłużające odstęp QT, takie jak leki przeciwarytmiczne klasy Ia (np.

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg

Interakcje

chinidyna, prokainamid, dizopyramid), leki przeciwarytmiczne klasy III (np. amiodaron, dronedaron, sotalol, dofetylid, ibutylid), niektóre leki przeciwbakteryjne (erytromycyna podawana dożylnie, pentamidyna podawana w zastrzykach, klarytromycyna, moksyfloksacyna), niektóre leki przeciwpsychotyczne (np. chlorpromazyna, tiorydazyna, flufenazyna, pimozyd, haloperydol, tiapryd, amisulpryd, sertyndol, metadon), niektóre leki przeciwhistaminowe (np. terfenadyna, astemizol, mizolastyna), leki przeciwmalaryczne (np. chlorochina, halofantryna, lumefantryna), pewne leki przeciwgrzybicze (ketokonazol, z wyjątkiem szamponów) (patrz także punkt 4.4). Produkty lecznicze mogące powodować bradykardię Kliniczne monitorowanie pracy serca, szczególnie na początku leczenia, jest zalecane u pacjentów przyjmujących równocześnie pasyreotyd i produkty lecznicze, które moga powodować bradykardię, takie jak beta-adrenolityki (np.

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg

Interakcje

metoprolol, karteolol, propranolol, sotalol), inhibitory acetylocholinesterazy (np. rywastygmina, fizostygmina), niektóre blokery kanałów wapniowych (np. werapamil, diltiazem, beprydil), niektóre leki przeciwarytmiczne (patrz punkt 4.4). Insulina i leki przeciwcukrzycowe Może zajść konieczność dostosowania (zmniejszenia lub zwiększenia) dawki insuliny i leków przciwcukrzycowych (np. metforminy, liraglutydu, wildagliptyny, nateglinidu) podczas jednoczesnego podawania tych leków z pasyreotydem (patrz także punkt 4.4).

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania pasyreotydu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Pasyreotyd nie jest zalecany do stosowania podczas ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji (patrz punkt 4.4). Karmienie piersią Nie wiadomo, czy pasyreotyd przenika do mleka kobiecego. Dostępne dane z badań na szczurach wykazały przenikanie pasyreotydu do mleka (patrz punkt 5.3). Podczas leczenia produktem Signifor należy przerwać karmienie piersią. Płodność Badania na szczurach wykazały wpływ na parametry płodności samic (patrz punkt 5.3). Kliniczne znaczenie tych działań u ludzi jest nieznane.

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Signifor może wywierać niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy doradzić pacjentom ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, jeśli w trakcie leczenia produktem leczniczym Signifor wystąpi u nich uczucie zmęczenia, zawroty głowy lub ból głowy.

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Łącznie 201 pacjentów z chorobą Cushinga przyjmowało Signifor w badaniach II i III fazy. Profil bezpieczeństwa produktu Signifor był zgodny z profilem klasy analogów somatostatyny, poza wystąpieniem hipokortyzolemii i stopniem hiperglikemii. Dane przedstawione poniżej pokazują ekspozycję na Signifor 162 pacjentów z chorobą Cushinga uczestniczących w badaniu III fazy. Na początku badania pacjentów przydzielono losowo do grup przyjmujących 0,6 mg lub 0,9 mg produktu leczniczego Signifor dwa razy na dobę. Średni wiek pacjentów wyniósł około 40 lat, a większość pacjentów to kobiety (77,8%). U większości pacjentów (83,3%) choroba Cushinga miała charakter przetrwały lub nawrotowy. Niewielu pacjentów z każdej grupy (≤5%) otrzymywało radioterapię przysadki.

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg

Działania niepożądane

Mediana czasu ekspozycji na leczenie do określonej daty wykonania głównej analizy skuteczności i bezpieczeństwa stosowania wyniosła 10,37 miesięcy (0,03-37,8); u 66,0% pacjentów ekspozycja trwała przynajmniej 6 miesięcy. Działania niepożądane 1. i 2. stopnia zgłoszono u 57,4% pacjentów. Działania niepożądane 3. stopnia obserwowano u 35,8% pacjentów; działania niepożądane 4. stopnia obserwowano u 2,5% pacjentów. Działania niepożądane 3. i 4. stopnia były najczęściej związane z hiperglikemią. Do najczęściej występujących działań niepożądanych (częstość ≥10%) należały biegunka, nudności, bóle w jamie brzusznej, kamica żółciowa, reakcje w miejscu wstrzyknięcia, hiperglikemia, cukrzyca, zmęczenie i zwiększone stężenie hemoglobiny glikowanej. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Działania niepożądane zgłaszane do czasu wykonania analizy przedstawiono w Tabeli 1. Działania niepożądane wymieniono według klasyfikacji układów i narządów MedDRA.

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg

Działania niepożądane

W każdej klasie narządów działania niepożądane wymieniono zgodnie z częstością występowania. W każdej grupie częstości występowania działania niepożądane przedstawiono według zmniejszającej się ciężkości. Częstość określono według następującej konwencji: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 1 Działania niepożądane w badaniu III fazy i po wprowadzeniu produktu do obrotu, występujące u pacjentów z chorobą Cushinga

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Nieznana
Zaburzenia krwi iukładu chłonnego			niedokrwistość
Zaburzenia endokrynologiczne		niedoczynność kory nadnerczy
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	hiperglikemia, cukrzyca	zmniejszony apetyt, cukrzyca typu 2, zaburzenia tolerancjiglukozy		cukrzycowa kwasica ketonowa
Zaburzenia układu nerwowego		bóle głowy, zawroty głowy
Zaburzenia serca		bradykardia zatokowa, wydłużenie odstępu QT
Zaburzenianaczyniowe		niedociśnienie tętnicze
Zaburzenia żołądka i jelit	biegunka, bóle w jamie brzusznej, nudności	wymioty, bóle w górnej części jamy brzusznej		biegunka tłuszczowa, odbarwione stolce
Zaburzeniawątroby i dróg żółciowych	kamica żółciowa	zapalenie pęcherzykażółciowego *, cholestaza
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej		łysienie, świąd
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej		ból mięśni, ból stawów

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Nieznana
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	reakcje w miejscupodania, zmęczenie
Badania diagnostyczne	zwiększone stężenie hemoglobiny glikowanej	zwiększona aktywność gamma- glutamylotransferazy, zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej, zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej, zwiększona aktywność lipazy, zwiększone stężenie glukozy we krwi, zwiększona aktywność amylazy we krwi, wydłużonyczas protrombinowy
* Zapalenie pęcherzyka żółciowego w tym ostre zapalenie pęcherzyka żółciowego

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Zaburzenia metabolizmu glukozy Zwiększone stężenie glukozy było najczęściej zgłaszanym nieprawidłowym wynikiem badań laboratoryjnych 3. stopnia (23,2% pacjentów) w badaniu III fazy z udziałem pacjentów z chorobą Cushinga. Wzrost średniego stężenia HbA 1c był mniej wyraźny u pacjentów z prawidłową glikemią (n=62) w momencie rozpoczęcia badania (tj. 5,29% i 5,22% na początku oraz 6,50% i 6,75% w 6. miesiącu dla grup przyjmujących, odpowiednio, dawki 0,6 mg i 0,9 mg dwa razy na dobę) w porównaniu z pacjentami w stanie przedcukrzycowym (tj. n=38; 5,77% i 5,71% w momencie rozpoczęcia badań oraz 7,45% i 7,13% w 6. miesiącu) i pacjentami z cukrzycą (tj. n=54; 6,50% i 6,42% w momencie rozpoczęcia badań oraz 7,95% i 8,30% w 6. miesiącu). Średnie stężenie glukozy w osoczu na czczo zwykle wzrastało w czasie pierwszego miesiąca leczenia, a w kolejnych miesiącach obserwowano spadek i stabilizację stężenia glukozy.

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg

Działania niepożądane

Stężenia glukozy w osoczu na czczo i HbA 1c na ogół zmniejszały się po 28. dniach od zaprzestania podawania pasyreotydu, ale utrzymywały się na poziomie wyższym niż w chwili rozpoczęcia badania. Nie ma danych na ten temat z dłuższego okresu obserwacji. U pacjentów, u których w chwili rozpoczęcia badań HbA 1c ≥7% lub u pacjentów, którzy przyjmowali leki przeciwcukrzycowe przed randomizacją obserwowano tendencję do występowania wyższych średnich zmian w stężeniu glukozy w osoczu na czczo i HbA 1c w porównaniu z innymi pacjentami. Działania niepożądane: hiperglikemia i cukrzyca prowadziły do przerwania udziału w badaniu u, odpowiednio, 5 (3,1%) i 4 (2,5%) pacjentów. Podczas zastosowania leku na zasadach „compassionate use” odnotowano jeden przypadek ketozy i jeden przypadek kwasicy ketonowej. Zaleca się monitorowanie stężenia glukozy we krwi u pacjentów leczonych produktem leczniczym Signifor (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia żołądka i jelit W trakcie leczenia produktem Signifor często zgłaszano zdarzenia ze strony żołądka i jelit. Zdarzenia te miały zwykle mały stopień nasilenia, nie wymagały interwencji oraz ustępowały w miarę postępu leczenia. Stany w miejscu podania Stany w miejscu podania zgłaszano u 13,6% pacjentów zakwalifikowanych do badania III fazy z udziałem pacjentów z chorobą Cushinga. W innych badaniach klinicznych z udziałem innych populacji pacjentów również zgłaszano występowanie stanów w miejscu podania. Stany w miejscu podania najczęściej występowały jako miejscowy ból, rumień, krwiak, krwawienie i świąd. Reakcje te ustępowały samoistnie i nie wymagały interwencji. Enzymy wątrobowe Przemijające zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych zgłaszano w czasie stosowania analogów somatostatyny. Obserwowano je również w u pacjentów przyjmujących pasyreotyd w badaniach klinicznych.

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg

Działania niepożądane

Podwyższona aktywność enzymów wątrobowych przebiegała w większości przypadków bezobjawowo, była słabo nasilona oraz odwracalna w miarę kontynuowania leczenia. Obserwowano rzadkie przypadki jednoczesnego wzrostu aktywności AlAT powyżej 3 x GGN oraz wzrostu stężenia bilirubiny przekraczającego 2 x GGN. Wszystkie przypadki jednoczesnego wzrostu tych parametrów zostały wychwycone w ciągu dziesięciu dni od rozpoczęcia leczenia produktem leczniczym Signifor. Zaburzenia te ustąpiły bez następstw klinicznych, a wyniki prób czynnościowych wątroby powróciły do wartości wyjściowych po przerwaniu leczenia. Zaleca się monitorowanie aktywności enzymów wątrobowych u pacjentów przed i w czasie leczenia produktem Signifor (patrz punkt 4.4), zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Enzymy trzustki U pacjentów przyjmujących pasyreotyd w badaniach klinicznych obserwowano bezobjawowe zwiększenie aktywności lipazy i amylazy.

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg

Działania niepożądane

Zwiększenie aktywności było zazwyczaj słabo nasilone i odwracalne w miarę kontynuowania leczenia. Zapalenie trzustki może być potencjalnym działaniem niepożądanym związanym ze stosowaniem analogów somatostatyny ze względu na związek z kamicą żółciową i ostrym zapaleniem trzustki. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Zdrowym ochotnikom podawano dwa razy na dobę dawki do 2,1 mg. Często obserwowanym działaniem niepożądanym była biegunka. W przypadku przedawkowania zaleca się rozpoczęcie leczenia wspomagającego, zależnego od stanu klinicznego pacjenta i prowadzenie go aż do ustąpienia objawów.

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Hormony przysadki i podwzgórza oraz ich analogi, somatostatyna i analogi, kod ATC: H01CB05 Mechanizm działania Pasyreotyd jest nowym cykloheksapeptydem, czyli analogiem somatostatyny w postaci wstrzyknięć. Podobnie jak w przypadku naturalnych hormonów białkowych, somatostatyny-14 i somatostatyny-28 (nazywanej również czynnikiem hamującym uwalnianie somatotropiny, ang. SRIF) oraz innych analogów somatostatyny, działanie farmakologiczne pasyreotydu polega na wiązaniu się z receptorami somatostatyny. Znanych jest pięć podtypów receptorów somatostatyny u ludzi: hsst1, 2, 3, 4 i 5. Podtypy receptorów występują w różnych tkankach w normalnych warunkach fizjologicznych. Analogi somatostatyny wiążą się z receptorami hsst z różnym nasileniem (patrz Tabela 2). Pasyreotyd wiąże się z dużym powinowactwem z czterema z pięciu receptorów hsst.

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 2 Powinowactwo wiązania się somatostatyny (SRIF-14), pasyreotydu, oktreotydu i lanreotydu z podtypami pięciu receptorów somatostatynowych u ludzi (hsst1-5)

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Związek	hsst1	hsst2	hsst3	hsst4	hsst5
Somatostatyna (SRIF-14)	0,930,12	0,150,02	0,560,17	1,50,4	0,290,04
Pasyreotyd	9,30,1	1,00,1	1,50,3	>1 000	0,160,01
Oktreotyd	28080	0,380,08	7,11,4	>1 000	6,31,0
Lanreotyd	18020	0,540,08	149	23040	175

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki to średnia  standardowy błąd pomiaru wartości IC 50 wyrażonych w nmol/l. Działanie farmakodynamiczne Receptory somatostatyny występują w wielu tkankach, zwłaszcza w guzach neuroendokrynnych, w których hormony wydzielane są w nadmiarze, m.in. ACTH w chorobie Cushinga. Badania in vitro pokazały, że kortykotropowe komórki guza u pacjentów z chorobą Cushinga wykazują wysoką ekspresję receptora hsst5, podczas gdy inne podtypy receptora nie ulegają ekspresji bądź ulegają ekspresji w mniejszym stopniu. Pasyreotyd wiąże się i aktywuje cztery z pięciu receptorów hsst, zwłaszcza hsst5 w komórkach kortykotropowych gruczolaków wytwarzających ACTH, co prowadzi do zahamowania wydzielania ACTH. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Przeprowadzono wieloośrodkowe, randomizowane badanie kliniczne III fazy w celu oceny bezpieczeństwa i skuteczności stosowania różnych dawek produktu leczniczego Signifor podczas 12 miesięcy leczenia pacjentów z przetrwałą lub nawrotową chorobą Cushinga lub pacjentów z chorobą zdiagnozowaną de novo , u których operacja nie była wskazana lub którzy nie zgodzili się na operację.

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu uczestniczyło 162 pacjentów z początkowym UFC >1,5 x GGN, których zrandomizowano w proporcji 1:1 do grup przyjmującej podskórnie dawkę produktu Signifor 0,6 mg lub 0,9 mg dwa razy na dobę. Po trzech miesiącach leczenia pacjenci ze średnim dobowym UFC ≤2 x GGN i mniejszym lub o wartości sprzed rozpoczęcia badania kontynuowali udział w badaniu z zaślepieniem do 6 miesiąca, przyjmując dawkę przydzieloną w czasie randomizacji. Pacjenci, którzy nie spełniali wymienionych kryteriów, byli powiadomieni o dawce, która została zwiększona o 0,3 mg dwa razy na dobę. Po pierwszych sześciu miesiącach badania pacjenci przeszli do dodatkowej 6- miesięcznej fazy leczenia w ramach badania otwartego. Jeżeli w 6. miesiącu nie występowała odpowiedź na leczenie lub jeśli odpowiedź nie utrzymywała się w czasie leczenia w fazie otwartej badania, dawkę można było zwiększyć o 0,3 mg dwa razy na dobę.

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dozwolone było stopniowe zmniejszanie dawki o 0,3 mg dwa razy na dobę w dowolnym momencie trwania badania ze względu na nietolerancję leku. Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów w każdej grupie badanej, u których osiągnięto normalizację średniego dobowego stężenia UFC (UFC ≤GGN) po 6 miesiącach leczenia i u których nie zwiększono w tym czasie stosowanej dawki (w porównaniu z dawką grupy, do której pacjent został losowo przydzielony). Drugorzędowymi punktami końcowymi były m.in. zmiany od stężenia wyjściowego: dobowego stężenia UFC, ACTH w osoczu, stężenia kortyzolu w surowicy oraz objawy i oznaki kliniczne choroby Cushinga. Wszystkie analizy przeprowadzono w oparciu o dane z randomizowanych grup. Wyjściowe dane demograficzne były zrównoważone w obu grupach randomizowanych oraz zgodne z epidemiologią choroby. Średni wiek pacjentów wyniósł około 40 lat. Większość pacjentów to kobiety (77,8%).

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U większości pacjentów (83,3%) rozpoznano przetrwałą lub nawrotową chorobę Cushinga, a u kilku pacjentów z każdej grupy badawczej (≤5%) stosowano radioterapię przysadki mózgowej. Wartości początkowe były równoważne dla dwóch grup, do których randomizowano pacjentów, poza znacznymi różnicami w średniej wartości początkowego dobowego UFC (1156 nmol/24 h dla grupy przyjmującej dawkę 0,6 mg dwa razy na dobę i 782 nmol/24 h dla grupy przyjmującej dawkę 0,9 mg dwa razy na dobę; norma 30-145 nmol/24 h). Wyniki W 6. miesiącu normalizację średniej wartości UFC obserwowano u 14,6% (95% przedział ufności 7,0-22,3) i 26,3% (95% przedział ufności 16,6-35,9) pacjentów losowo przydzielonych do, odpowiednio, grupy przyjmującej dawkę 0,6 mg i 0,9 mg pasyreotydu dwa razy na dobę. W badaniu spełniono pierwszorzędowy cel skuteczności dla grupy przyjmującej dawkę 0,9 mg dwa razy na dobę, ponieważ dolna granica 95% przedziału ufności jest wyższa niż wstępnie ustalona granica 15%.

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odpowiedź na leczenie w grupie przyjmującej 0,9 mg wydawała się być wyższa u pacjentów z niższym średnim UFC na początku badania. Wskaźnik odpowiedzi na leczenie w 12. miesiącu był porównywalny z liczbą odpowiedzi w 6. miesiącu i wyniósł 13,4% w grupie przyjmującej 0,6 mg dwa razy na dobę oraz 25% w grupie przyjmującej 0,9 mg dwa razy na dobę. Przeprowadzono dodatkową analizę skuteczności u pacjentów, których sklasyfikowano według trzech kategorii odpowiedzi na leczenie bez względu na zwiększenie dawkowania w 3. miesiącu: w pełni kontrolowana (UFC ≤1,0 x GGN), częściowo kontrolowana (UFC >1,0 x GGN, ale UFC zmniejszone o ≥50% w porównaniu z wartością początkową) lub niekontrolowana (UFC zmniejszone o <50%). Całkowity odsetek pacjentów wykazujących w pełni lub częściowo kontrolowane UFC w 6. miesiącu wyniósł 34% i 41% wśród pacjentów zrandomizowanych odpowiednio do grupy otrzymującej dawkę 0,6 mg i 0,9 mg. Pacjenci, którzy nie odpowiadają na leczenie w 1. i 2.

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

miesiącu, prawdopodobnie nie odpowiedzą również na to leczenie w 6. i 12. miesiącu (90%). W obu grupach stosowanie produktu Signifor prowadziło do zmniejszenia się średniej wartości UFC po 1. miesiącu leczenia, które utrzymywało się z upływem czasu. Spadki stężenia przedstawiono również jako ogólne wartości procentowe zmiany średniej i mediany stężenia UFC w 6. i 12. miesiącu w porównaniu z wartościami początkowymi (patrz Tabela 3). W każdym momencie pomiaru w każdej grupie obserwowano zmniejszenie stężenia ACTH w osoczu. Tabela 3 Zmiana średniej i mediany stężenia UFC w grupach badanych w 6. i 12. miesiącu w porównaniu z wartościami początkowymi, wyrażona w procentach

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pasyreotyd 0,6 mg dwa razy na dobę% zmiany (n)	Pasyreotyd 0,9 mg dwa razy na dobę% zmiany (n)
Średnia zmiana UFC (% od pomiaru początkowego)	6. miesiąc	-27,5* (52)	-48,4 (51)
12. miesiąc	-41,3 (37)	-54,5 (35)
Mediana zmiany UFC (% od pomiarupoczątkowego)	6. miesiąc	-47,9 (52)	-47,9 (51)
12. miesiąc	-67,6 (37)	-62,4 (35)

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* Łącznie z pacjentem ze znacząco odbiegającymi wynikami, u którego procentowa zmiana od wartości początkowej wyniosła +542,2%. W obu grupach badanych w 6. miesiącu obserwowano zmniejszenie skurczowego i rozkurczowego ciśnienia tętniczego krwi mierzonego w pozycji siedzącej, indeksu masy ciała (BMI) oraz stężenia całkowitego cholesterolu. Ogólne zmniejszenie wartości tych parametrów obserwowano u pacjentów z całkowicie i częściowo kontrolowanym średnim stężeniem UFC, jednak większe tendencje do zmniejszania się tych wartości obserwowano u pacjentów ze znormalizowanym UFC. Podobne tendencje obserwowano w 12. miesiącu. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Signifor we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z chorobą Cushinga zależnym od przysadki, zwiększoną produkcją ACTH przez przysadkę oraz nadczynności kory nadnerczy zależnej od przysadki (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie U zdrowych ochotników pasyreotyd jest wchłaniany szybko, a maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest w ciągu 0,25-0,5 godziny. C max i pole pod krzywą zależności od czasu (AUC) są w przybliżeniu proporcjonalne do dawki po podaniu pojedynczym i wielokrotnym. Nie przeprowadzono badań w celu oceny biodostępności pasyreotydu u ludzi. Dystrybucja U zdrowych ochotników pasyreotyd charakteryzuje się szeroką dystrybucją z dużą i wyraźną objętością dystrybucji (V z /F >100 litrów). Dystrybucja pomiędzy krwią a osoczem nie zależy od stężenia i pokazuje, że pasyreotyd występuje przede wszystkim w osoczu (91%). Wiązanie z białkami osocza jest umiarkowane (88%) oraz nie zależy od stężenia. Na podstawie danych z badań in vitro pasyreotyd wydaje się być substratem pompy lekowej P-gp (glikoproteina P). Na podstawie danych z badań in vitro pasyreotyd nie jest substratem pompy lekowej BCRP (białko oporności raka piersi, ang.

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg

Właściwości farmakokinetyczne

breast cancer resistance protein ) ani transporterów napływu białka OCT1 (transporter kationów organicznych 1, ang. organic cation transporter 1 ), polipeptydów transportujących aniony organiczne (OATP, ang. organic anion-transporting polypeptide ) 1B1, 1B3 i 2B1. Podczas stosowania dawki terapeutycznej pasyreotyd nie jest również inhibitorem UGT1A1, OATP, 1B1 lub 1B3, P-gp, BCRP, MRP2 i BSEP. Metabolizm Pasyreotyd jest wysoce stabilny metabolicznie, a dane z badan in vitro pokazują, że pasyreotyd nie jest substratem, inhibitorem ani induktorem głównych enzymów cytochromu P450. U zdrowych ochotników pasyreotyd występuje głównie w niezmienionej postaci w osoczu, moczu i kale. Eliminacja Pasyreotyd jest eliminowany głównie przez klirens wątrobowy (wydzielanie żółci) z niewielkim udziałem nerek.

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniu wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i wydalania u ludzi 55,9±6,63% dawki radioaktywnej odzyskano po pierwszych 10 dniach od podania, w tym 48,3±8,16% dawki radioaktywnej w kale i 7,63±2,03% w moczu. Pasyreotyd wykazuje niski klirens (CL/F ~7,6 litrów/h dla zdrowych ochotników i ~3,8 litrów/h dla pacjentów z chorobą Cushinga). Na podstawie wskaźników akumulacji AUC, wyliczono, że efektywny okres półtrwania (t 1/2 eff ) u zdrowych ochotników wynosi około 12 godzin. Liniowość i zależność od czasu U pacjentów z chorobą Cushinga pasyreotyd wykazuje liniowe i niezależne od czasu właściwości farmakokinetyczne w zakresie dawek od 0,3 mg do 1,2 mg podawanych dwa razy na dobę. Analiza właściwości farmakokinetycznych w populacji sugeruje, w oparciu o C max i pole powierzchni pod krzywą AUC, że 90% stanu stacjonarnego u pacjentów z chorobą Cushinga uzyskuje się odpowiednio po upływie około 1,5 i 15 dni.

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Specjalne grupy pacjentów Dzieci i młodzież Nie przeprowadzono badań z udziałem dzieci i młodzieży. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Klirens nerkowy ma niewielki wpływ na eliminację pasyreotydu u ludzi. W badaniu klinicznym z podaniem pojedynczej podskórnej dawki 900  g pasyreotydu pacjentom z zaburzeniami czynności nerek, zaburzenia nerek stopnia łagodnego, umiarkowanego lub ciężkiego bądź schyłkowa niewydolność nerek nie miały istotnego wpływu na całkowitą ekspozycję na pasyreotyd w osoczu. Ekspozycja na niezwiązaną postać pasyreotydu w osoczu (AUC inf,u ) uległa zwiększeniu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (stopnia łagodnego: 33%, umiarkowanego: 25%, ciężkiego: 99%, schyłkowa niewydolność nerek: 143%) w porównaniu z grupą kontrolną. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (klasa A, B i C wg skali Child-Pugha) stwierdzono występowanie istotnych statystycznie różnic pomiędzy pacjentami z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B i C wg skali Child-Pugha).

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby pole powierzchni pod krzywą zależności od czasu AUC zwiększyło się odpowiednio o 60% i 79%, C max wzrosło o 67% i 69%, a CL/F zmniejszył się o 37% i 44%. Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat) Okazało się, że wiek jest współzmienną w analizie właściwości farmakokinetycznych w populacji pacjentów z chorobą Cushinga. Wraz ze wzrostem wieku obserwowano zmniejszony klirens ogólny i zwiększoną ekspozycję farmakokinetyczną. Przewiduje się, że w badanym przedziale wiekowym od 18 do 73 lat, pole powierzchni pod krzywą zależności od czasu w stanie stacjonarnym dla jednej 12- godzinnej przerwy pomiędzy dawkami (AUC ss ) wyniesie od 86% do 111% pola powierzchni typowego pacjenta w wieku 41 lat. Zmiana ta jest umiarkowana i uważana za mało istotną ze względu na zakres wieku, w którym była obserwowana.

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dane dotyczące pacjentów z choroba Cushinga, starszych niż 65 lat, są ograniczone, ale nie wykazują żadnych klinicznie istotnych różnic w bezpieczeństwie i skuteczności w porównaniu do młodszych pacjentów. Dane demograficzne Analiza właściwości farmakokinetycznych produktu leczniczego Signifor w populacji sugeruje, że rasa i płeć nie mają wpływu na właściwości farmakokinetyczne. Stwierdzono, że masa ciała jest współzmienną w analizie właściwości farmakokinetycznych w populacji pacjentów z chorobą Cushinga. Przewiduje się, że dla zakresu 60-100 kg zmniejszenie AUC ss wraz ze wzrostem masy ciała wynosi około 27% i uważane się je za umiarkowane i o małym znaczeniu klinicznym.

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne dotyczące bezpieczeństwa wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Większość efektów obserwowanych w badaniach nad toksycznością po podaniu wielokrotnym była odwracalna i przypisywano je właściwościom farmakologicznym pasyreotydu. Efekty w badaniach nieklinicznych obserwowano jedynie przy ekspozycji na tyle przewyższającej maksymalną ekspozycję u ludzi, że wyniki te można uznać za nieistotne klinicznie. Pasyreotyd nie wykazywał właściwości genotoksycznych w badaniach in vitro i in vivo . Badania nad potencjalnym działaniem rakotwórczym dla szczurów i myszy transgenicznych nie wykazały działania rakotwórczego. Pasyreotyd nie wpływał na płodność samców szczurów.

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Zgodnie z oczekiwaniami opartymi na właściwościach farmakologicznych pasyreotydu, u samic występowały zaburzenia cyklu lub brak cyklu, zmniejszona ilość ciałka żółtego i miejsc wszczepienia. Obserwowano działanie toksyczne na płód u szczurów i królików w dawkach, które były toksyczne dla samicy, ale nie obserwowano działania teratogennego. W badaniach prenatalnych i w badaniach po urodzeniu prowadzonych u szczurów pasyreotyd nie wpływał na poród, ale prowadził do niewielkiego opóźnienia oddzielania się małżowiny usznej i zmniejszonej masy ciała narodzonych szczurów. Dostępne dane na temat działania toksykologicznego u zwierząt wykazały, że pasyreotyd przenika do mleka karmiących samic.

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Mannitol Kwas winowy Sodu wodorotlenek Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Ampułki OPC wykonane z bezbarwnego szkła typu I zawierające 1 ml roztworu. Każda ampułka jest umieszczona na kartonowej tacce znajdującej się w pudełku. Opakowania zawierają 6 ampułek, a opakowania zbiorcze zawierają 18 (3 x 6), 30 (5 x 6) lub 60 (10 x 6) ampułek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Signifor roztwór do wstrzykiwań powinien być wolny od widocznych cząsteczek, przeźroczysty i bezbarwny.

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,3 mg

Dane farmaceutyczne

Nie stosować produktu leczniczego Signifor, jeśli roztwór nie jest przeźroczysty lub zawiera cząsteczki. W celu uzyskania informacji dotyczących sposobu stosowania leku, należy zapoznać się z załączoną na końcu do ulotki instrukcją „Jak wstrzykiwać lek Signifor”. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Signifor 0,3 mg roztwór do wstrzykiwań Signifor 0,6 mg roztwór do wstrzykiwań Signifor 0,9 mg roztwór do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Signifor 0,3 mg roztwór do wstrzykiwań Jedna ampułka zawiera 0,3 mg pasyreotydu w 1 ml (w postaci diasparaginianu pasyreotydu). Signifor 0,6 mg roztwór do wstrzykiwań Jedna ampułka zawiera 0,6 mg pasyreotydu w 1 ml (w postaci diasparaginianu pasyreotydu). Signifor 0,9 mg roztwór do wstrzykiwań Jedna ampułka zawiera 0,9 mg pasyreotydu w 1 ml (w postaci diasparaginianu pasyreotydu). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań (płyn do wstrzykiwań). Przezroczysty, bezbarwny roztwór.

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie choroby Cushinga u dorosłych pacjentów, u których leczenie chirurgiczne nie jest możliwe lub u których leczenie chirurgiczne zakończyło się niepowodzeniem.

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana początkowa dawka wynosi 0,6 mg pasyreotydu podawana we wstrzyknięciu podskórnym dwa razy na dobę. Po dwóch miesiącach od rozpoczęcia leczenia produktem leczniczym Signifor należy ocenić korzyści kliniczne z leczenia pacjentów. Pacjenci, u których nastąpi istotne zmniejszenie stężenia wolnego kortyzolu w moczu (UFC, ang. urinary free cortisol), powinni przyjmować produkt leczniczy Signifor tak długo, dopóki uzyskują korzyści z leczenia. Można rozważyć zwiększenie dawki do 0,9 mg w zależności od odpowiedzi na leczenie, o ile dawka 0,6 mg jest przez pacjenta dobrze tolerowana. U pacjentów, u których po dwóch miesiącach leczenia produktem Signifor nie obserwuje się odpowiedzi na leczenie, należy rozważyć przerwanie leczenia. Postępowanie w przypadku możliwych działań niepożądanych w każdym momencie leczenia może wymagać czasowego zmniejszenia dawki produktu leczniczego Signifor. Zaleca się zmniejszanie dawki o 0,3 mg dwa razy na dobę.

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg

Dawkowanie

Jeśli dawka produktu leczniczego Signifor zostanie pominięta, należy podać kolejne wstrzyknięcie leku o wyznaczonej porze. Nie należy podwajać dawek, by uzupełnić pominiętą dawkę. Zmiana z postaci domięśniowej na postać podskórną Brak dostępnych danych klinicznych dotyczących zmiany z leczenia pasyreotydem w postaci domięśniowej na postać podskórną. Jeśli zmiana taka będzie konieczna, zaleca się zachowanie przynajmniej 28-dniowego odstępu pomiędzy ostatnim wstrzyknięciem domięśniowym a pierwszym wstrzyknięciem podskórnym oraz rozpoczęcie wstrzyknięć podskórnych od dawki 0,6 mg pasyreotydu dwa razy na dobę. Należy monitorować stan pacjenta pod kątem odpowiedzi na leczenie i tolerancji, a w razie potrzeby dokonać dalszej modyfikacji dawki. Specjalne populacje pacjentów Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Signifor u dzieci i młodzieży w wieku od 0 do 18 lat. Dane nie są dostępne.

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg

Dawkowanie

Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat) Dane na temat stosowania produktu leczniczego Signifor u pacjentów starszych niż 65 lat są ograniczone, ale brak jest dowodów sugerujących konieczność dostosowania dawki w tej grupie pacjentów (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Brak konieczności dostosowania dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Dostosowanie dawkowania nie jest konieczne w przypadku pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A wg skali Child-Pugha). Zalecana dawka początkowa u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg skali Child-Pugha) wynosi 0,3 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 5.2). Maksymalna dawka zalecana u tych pacjentów wynosi 0,6 mg dwa razy na dobę. Nie należy stosować produktu Signifor u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugha) (patrz punkty 4.3 i 4.4).

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg

Dawkowanie

Sposób podawania Produkt Signifor jest podawany podskórnie w zastrzykach wykonywanych przez pacjenta. Lekarz lub personel medyczny powinien przeszkolić pacjenta w zakresie samodzielnego podskórnego wstrzykiwania produktu Signifor. Nie zaleca się wstrzykiwania produktu w to samo miejsce dwa razy z rzędu. Należy unikać wstrzykiwania w miejscach wykazujących oznaki zapalenia lub podrażnienia. Najlepsze miejsca do podawania zastrzyków podskórnych to górna część ud i brzuch (poza pępkiem i talią). Więcej informacji dotyczących sposobu postępowania z lekiem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugha).

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Metabolizm glukozy U zdrowych ochotników i pacjentów leczonych pasyreotydem, często zgłaszano zmiany stężenia glukozy we krwi. Hiperglikemię i, rzadziej, hipoglikemię obserwowano w badaniach klinicznych z pasyreotydem (patrz punkt 4.8). Nasilenie hiperglikemii wydawało się być większe u pacjentów w stanie przedcukrzycowym lub ze stwierdzoną cukrzycą. Podczas badania osiowego, doszło do istotnego wzrostu i stabilizacji stężenia HbA 1c , jednak nie obserwowano powrotu do wartości wyjściowych (patrz punkt 4.8). Więcej przypadków przerwania leczenia oraz większą częstość zgłaszania ciężkich zdarzeń niepożądanych spowodowanych hiperglikemią odnotowano u pacjentów leczonych dawką 0,9 mg dwa razy na dobę. Występowanie hiperglikemii wydaje się być związane ze zmniejszonym wydzielaniem insuliny (zwłaszcza w okresie po podaniu leku), inkretyn (tj. glukagonopodobny peptyd 1 [GLP-1, ang.

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg

Specjalne środki ostrozności

glucagon-like peptide-1 ] oraz poilpeptydu insulinotropowego zależnego od glukozy [GIP, ang. Glucose-dependent insulinotropic polypeptide ]). Ocena glikemii (stężenie glukozy w osoczu na czczo/hemoglobina A 1c [FPG/HbA 1c ]) powinna być przeprowadzona przed rozpoczęciem leczenia pasyreotydem. Monitorowanie FPG/HbA 1c w trakcie leczenia powinno przebiegać ściśle według ustalonych wytycznych. Samodzielne monitorowanie stężenia glukozy we krwi i (lub) ocena stężenia glukozy w osoczu na czczo (FPG - fasting plasma glucose) powinny być wykonywane co tydzień przez pierwsze dwa lub trzy miesiące leczenia, a następnie okresowo, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi, a także w ciągu pierwszych dwóch do czterech tygodni po każdym zwiększeniu dawki. Ponadto, należy monitorować wartość FPG po 4 tygodniach od zakończenia leczenia, a stężenie HbA 1c – po 3 miesiącach od zakończenia leczenia.

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeżeli u pacjenta leczonego produktem Signifor wystąpi hiperglikemia, zaleca się rozpoczęcie lub zmianę leczenia przeciwcukrzycowego, według ściśle ustalonych wytycznych dotyczących postępowania w hiperglikemii. Jeżeli niekontrolowana hiperglikemia utrzymuje się pomimo odpowiedniego leczenia, dawkę produktu Signifor należy zmniejszyć lub należy przerwać leczenie (patrz punkt 4.5). Po wprowadzeniu produktu do obrotu odnotowano przypadki kwasicy ketonowej po zastosowaniu produktu leczniczego Signifor u pacjentów z cukrzycą w wywiadzie i bez cukrzycy w wywiadzie. Pacjentów zgłaszających się z przedmiotowymi i podmiotowymi objawami ciężkiej kwasicy metabolicznej należy ocenić pod względem kwasicy ketonowej bez względu na występowanie cukrzycy w wywiadzie. U pacjentów ze słabo kontrolowaną glikemią (definiowaną na podstawie wartości HbA 1c >8% podczas leczenia przeciwcukrzycowego), przed i podczas leczenia pasyreotydem należy zintensyfikować leczenie i kontrolę cukrzycy.

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg

Specjalne środki ostrozności

Próby wątrobowe U pacjentów leczonych pasyreotydem często obserwuje się łagodny, przemijający wzrost aktywności aminotransferaz. Obserwowano również rzadkie przypadki jednoczesnego wzrostu aktywności AlAT (aminotransferazy alaninowej) przekraczającego 3 x GGN i wzrostu bilirubiny przekraczającego 2 x GGN (patrz punkt 4.8). Zaleca się monitorowanie czynności wątroby przed rozpoczęciem leczenia pasyreotydem oraz po jednym, dwóch, czterech, ośmiu i dwunastu tygodniach podczas leczenia. Następnie monitorowanie czynności wątroby powinno odbywać się zgodnie z potrzebami klinicznymi. Pacjenci, u których wystąpi wzrost aktywności transaminaz powinni przejść powtórne badanie czynności wątroby dla potwierdzenia wcześniejszego wyniku. Jeśli wynik się potwierdzi, badania czynności wątroby należy u tego pacjenta wykonywać często, aż do chwili, gdy wynik powróci do wartości sprzed leczenia.

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg

Specjalne środki ostrozności

Leczenie pasyreotydem należy przerwać, jeśli u pacjenta wystąpi żółtaczka lub inne objawy sugerujące klinicznie istotną dysfunkcję wątroby, w przypadku utrzymywania się zwiększonej aktywności AspAT (aminotransferazy asparaginianowej) lub AlAT na poziomie co najmniej 5 x GGN lub jeśli wzrost aktywności AlAT lub AspAT przekraczający 3-krotność GGN wystąpi jednocześnie ze wzrostem stężenia bilirubiny powyżej 2 x GGN. Po przerwaniu leczenia pasyreotydem pacjentów należy monitorować, aż do ustąpienia nieprawidłowości. Leczenia nie należy wznawiać. Zdarzenia ze strony układu sercowo-naczyniowego W czasie stosowania pasyreotydu zgłaszano przypadki bradykardii (patrz punkt 4.8). Zaleca się szczegółowe monitorowanie pacjentów z ryzykiem wystąpienia chorób układu krążenia i (lub) czynnikami ryzyka bradykardii, takimi jak istotna klinicznie bradykardia, ostry zawał mięśnia sercowego, blok serca wysokiego stopnia, zastoinowa niewydolność serca (klasa III lub IV wg NYHA), niestabilna dusznica bolesna, utrwalony częstoskurcz komorowy, migotanie komór w wywiadzie.

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg

Specjalne środki ostrozności

Konieczne może być dostosowanie dawki takich produktów leczniczych jak: leki beta- adrenolityczne, blokery kanałów wapniowych lub produkty lecznicze stosowane w kontrolowaniu równowagi elektrolitowej (patrz także punkt 4.5). Wykazano, że pasyreotyd wydłużał odstęp QT obserwowany w badaniu EKG w dwóch badaniach poświęconych temu zagadnieniu, z udziałem zdrowych ochotników. Istotność kliniczna wydłużenia odstępu QT nie jest znana. W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z chorobą Cushinga, QTcF>500ms obserwowano u dwóch z 201 pacjentów. Zdarzenia takie występowały sporadycznie i pojedynczo. Nie obserwowano konsekwencji klinicznych. We wspomnianych badaniach ani w innych badaniach klinicznych z udziałem innych populacji pacjentów nie obserwowano przypadków częstoskurczu komorowego typu „torsade de pointes”.

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy zachować ostrożność oraz dokonać uważnej oceny stosunku korzyści do ryzyka stosując pasyreotyd u pacjentów narażonych na istotne ryzyko wystąpienia wydłużenia odstępu QT, takich jak pacjenci z: - wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT. - niekontrolowanymi lub istotnymi chorobami serca, w tym niedawno przebytym zawałem mięśnia sercowego, zastoinową niewydolnością serca, niestabilną dusznicą bolesną lub istotną klinicznie bradykardią. - pacjenci przyjmujący antyarytmiczne produkty lecznicze lub inne substancje, o których wiadomo, że prowadzą do wydłużenia odstępu QT (patrz punkt 4.5). - hipokaliemią i (lub) hipomagnezemią. Należy sprawdzić wpływ produktu leczniczego Signifor na odstęp QT oraz wykonać badanie EKG przed rozpoczęciem leczenia produktem Signifor, tydzień po rozpoczęciu leczenia, a później według wskazań klinicznych. Hipokaliemia i (lub) hipomagnezemia muszą zostać skorygowane przed podaniem produktu Signifor. Należy je okresowo monitorować w trakcie leczenia.

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg

Specjalne środki ostrozności

Hipokortyzolemia Leczenie produktem Signifor prowadzi do szybkiego zmniejszenia wydzielania hormonu ACTH (hormon adrenokortykotropowy) u pacjentów z chorobą Cushinga. Szybkie, całkowite lub prawie całkowite zahamowanie wydzielania ACTH może doprowadzić do zmniejszenia stężenia kortyzolu w krwiobiegu oraz ewentualnie do wystąpienia przejściowej hipokortyzolemii/niedoczynności kory nadnerczy. Tym samym, konieczne jest monitorowanie i poinformowanie pacjentów o oznakach i objawach hipokortyzolemii (np. osłabienie, zmęczenie, brak łaknienia, nudności, wymioty, niedociśnienie tętnicze, hiperkaliemia, hiponatremia, hipoglikemia). W przypadku potwierdzonego wystąpienia hipokortyzolemii, konieczne może być zastosowanie tymczasowego leczenia zastępczego egzogennymi steroidami (glukokortykoidy) i (lub) zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia produktem leczniczym Signifor.

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg

Specjalne środki ostrozności

Pęcherzyk żółciowy i zdarzenia związane Kamicę żółciową (kamienie w pęcherzyku żółciowym) uznaje się za działanie niepożądane związane z przewlekłym stosowaniem analogów somatostatyny. Była ona często zgłaszana podczas badań klinicznych z zastosowaniem pasyreotydu (patrz punkt 4.8). Po wprowadzeniu produktu do obrotu, u pacjentów przyjmujących produkt Signifor zgłaszano przypadki zapalenia dróg żółciowych, z których większość była zgłaszana jako powikłanie kamicy żółciowej. Wskazane jest wykonanie badania ultrasonograficznego pęcherzyka żółciowego przed oraz w 6- i 12-miesięcznych odstępach w czasie leczenia produktem Signifor. Obecność kamieni żółciowych u pacjentów leczonych produktem Signifor jest najczęściej bezobjawowa; kamienie żółciowe dające objawy należy leczyć zgodnie z praktyką kliniczną.

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg

Specjalne środki ostrozności

Hormony wydzielane przez przysadkę mózgową Ponieważ działanie farmakologiczne pasyreotydu naśladuje działanie somatostatyny, nie można wykluczyć zahamowania wydzielania hormonów przysadki mózgowej innych niż ACTH. Zaleca się monitorowanie czynności przysadki mózgowej (np. TSH/wolne T4, GH/IGF-1) przed i w trakcie leczenia produktem Signifor. Wpływ na płodność kobiet Korzyści terapeutyczne ze zmniejszenia lub normalizacji stężenia kortyzolu w surowicy u kobiet z chorobą Cushinga mogą potencjalnie przywrócić płodność. Pacjentki w wieku rozrodczym należy poinformować o konieczności stosowania odpowiedniej antykoncepcji podczas leczenia produktem leczniczym Signifor (patrz punkt 4.6). Zaburzenia czynności nerek Ze względu na wzrost ekspozycji na niezwiązaną postać leku, należy zachować ostrożność w przypadku stosowania produktu leczniczego Signifor u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek stopnia ciężkiego bądź ze schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg

Specjalne środki ostrozności

Zawartość sodu Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Spodziewane interakcje farmakokinetyczne skutkujące wpływem na pasyreotyd U zdrowych ochotników przeprowadzono badanie dotyczące interakcji typu lek-lek nad wpływem inhibitora P-gp werapamilu na farmakokinetykę pasyreotydu podanego podskórnie. Nie obserwowano zmiany w farmakokinetyce (wskaźnik i stopień ekspozycji) pasyreotydu. Spodziewane interakcje farmakokinetyczne skutkujące wpływem na inne produkty lecznicze Pasyreotyd może zmniejszać względną biodostępność cyklosporyn. Jednoczesne podawanie pasyreotydu i cyklosporyny może wymagać dostosowania dawki cyklosporyny celem utrzymania stężenia terapeutycznego. Spodziewane interakcje farmakodynamiczne Produkty lecznicze, które wydłużają odstęp QT Pasyreotyd należy stosować ostrożnie u pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują produkty lecznicze wydłużające odstęp QT, takie jak leki przeciwarytmiczne klasy Ia (np.

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg

Interakcje

chinidyna, prokainamid, dizopyramid), leki przeciwarytmiczne klasy III (np. amiodaron, dronedaron, sotalol, dofetylid, ibutylid), niektóre leki przeciwbakteryjne (erytromycyna podawana dożylnie, pentamidyna podawana w zastrzykach, klarytromycyna, moksyfloksacyna), niektóre leki przeciwpsychotyczne (np. chlorpromazyna, tiorydazyna, flufenazyna, pimozyd, haloperydol, tiapryd, amisulpryd, sertyndol, metadon), niektóre leki przeciwhistaminowe (np. terfenadyna, astemizol, mizolastyna), leki przeciwmalaryczne (np. chlorochina, halofantryna, lumefantryna), pewne leki przeciwgrzybicze (ketokonazol, z wyjątkiem szamponów) (patrz także punkt 4.4). Produkty lecznicze mogące powodować bradykardię Kliniczne monitorowanie pracy serca, szczególnie na początku leczenia, jest zalecane u pacjentów przyjmujących równocześnie pasyreotyd i produkty lecznicze, które moga powodować bradykardię, takie jak beta-adrenolityki (np.

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg

Interakcje

metoprolol, karteolol, propranolol, sotalol), inhibitory acetylocholinesterazy (np. rywastygmina, fizostygmina), niektóre blokery kanałów wapniowych (np. werapamil, diltiazem, beprydil), niektóre leki przeciwarytmiczne (patrz punkt 4.4). Insulina i leki przeciwcukrzycowe Może zajść konieczność dostosowania (zmniejszenia lub zwiększenia) dawki insuliny i leków przciwcukrzycowych (np. metforminy, liraglutydu, wildagliptyny, nateglinidu) podczas jednoczesnego podawania tych leków z pasyreotydem (patrz także punkt 4.4).

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania pasyreotydu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Pasyreotyd nie jest zalecany do stosowania podczas ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji (patrz punkt 4.4). Karmienie piersią Nie wiadomo, czy pasyreotyd przenika do mleka kobiecego. Dostępne dane z badań na szczurach wykazały przenikanie pasyreotydu do mleka (patrz punkt 5.3). Podczas leczenia produktem Signifor należy przerwać karmienie piersią. Płodność Badania na szczurach wykazały wpływ na parametry płodności samic (patrz punkt 5.3). Kliniczne znaczenie tych działań u ludzi jest nieznane.

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Signifor może wywierać niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy doradzić pacjentom ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, jeśli w trakcie leczenia produktem leczniczym Signifor wystąpi u nich uczucie zmęczenia, zawroty głowy lub ból głowy.

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Łącznie 201 pacjentów z chorobą Cushinga przyjmowało Signifor w badaniach II i III fazy. Profil bezpieczeństwa produktu Signifor był zgodny z profilem klasy analogów somatostatyny, poza wystąpieniem hipokortyzolemii i stopniem hiperglikemii. Dane przedstawione poniżej pokazują ekspozycję na Signifor 162 pacjentów z chorobą Cushinga uczestniczących w badaniu III fazy. Na początku badania pacjentów przydzielono losowo do grup przyjmujących 0,6 mg lub 0,9 mg produktu leczniczego Signifor dwa razy na dobę. Średni wiek pacjentów wyniósł około 40 lat, a większość pacjentów to kobiety (77,8%). U większości pacjentów (83,3%) choroba Cushinga miała charakter przetrwały lub nawrotowy. Niewielu pacjentów z każdej grupy (≤5%) otrzymywało radioterapię przysadki.

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg

Działania niepożądane

Mediana czasu ekspozycji na leczenie do określonej daty wykonania głównej analizy skuteczności i bezpieczeństwa stosowania wyniosła 10,37 miesięcy (0,03-37,8); u 66,0% pacjentów ekspozycja trwała przynajmniej 6 miesięcy. Działania niepożądane 1. i 2. stopnia zgłoszono u 57,4% pacjentów. Działania niepożądane 3. stopnia obserwowano u 35,8% pacjentów; działania niepożądane 4. stopnia obserwowano u 2,5% pacjentów. Działania niepożądane 3. i 4. stopnia były najczęściej związane z hiperglikemią. Do najczęściej występujących działań niepożądanych (częstość ≥10%) należały biegunka, nudności, bóle w jamie brzusznej, kamica żółciowa, reakcje w miejscu wstrzyknięcia, hiperglikemia, cukrzyca, zmęczenie i zwiększone stężenie hemoglobiny glikowanej. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Działania niepożądane zgłaszane do czasu wykonania analizy przedstawiono w Tabeli 1. Działania niepożądane wymieniono według klasyfikacji układów i narządów MedDRA.

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg

Działania niepożądane

W każdej klasie narządów działania niepożądane wymieniono zgodnie z częstością występowania. W każdej grupie częstości występowania działania niepożądane przedstawiono według zmniejszającej się ciężkości. Częstość określono według następującej konwencji: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 1 Działania niepożądane w badaniu III fazy i po wprowadzeniu produktu do obrotu, występujące u pacjentów z chorobą Cushinga

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Nieznana
Zaburzenia krwi iukładu chłonnego			niedokrwistość
Zaburzenia endokrynologiczne		niedoczynność kory nadnerczy
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	hiperglikemia, cukrzyca	zmniejszony apetyt, cukrzyca typu 2, zaburzenia tolerancjiglukozy		cukrzycowa kwasica ketonowa
Zaburzenia układu nerwowego		bóle głowy, zawroty głowy
Zaburzenia serca		bradykardia zatokowa, wydłużenie odstępu QT
Zaburzenianaczyniowe		niedociśnienie tętnicze
Zaburzenia żołądka i jelit	biegunka, bóle w jamie brzusznej, nudności	wymioty, bóle w górnej części jamy brzusznej		biegunka tłuszczowa, odbarwione stolce
Zaburzeniawątroby i dróg żółciowych	kamica żółciowa	zapalenie pęcherzykażółciowego *, cholestaza
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej		łysienie, świąd
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej		ból mięśni, ból stawów

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Nieznana
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	reakcje w miejscupodania, zmęczenie
Badania diagnostyczne	zwiększone stężenie hemoglobiny glikowanej	zwiększona aktywność gamma- glutamylotransferazy, zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej, zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej, zwiększona aktywność lipazy, zwiększone stężenie glukozy we krwi, zwiększona aktywność amylazy we krwi, wydłużonyczas protrombinowy
* Zapalenie pęcherzyka żółciowego w tym ostre zapalenie pęcherzyka żółciowego

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Zaburzenia metabolizmu glukozy Zwiększone stężenie glukozy było najczęściej zgłaszanym nieprawidłowym wynikiem badań laboratoryjnych 3. stopnia (23,2% pacjentów) w badaniu III fazy z udziałem pacjentów z chorobą Cushinga. Wzrost średniego stężenia HbA 1c był mniej wyraźny u pacjentów z prawidłową glikemią (n=62) w momencie rozpoczęcia badania (tj. 5,29% i 5,22% na początku oraz 6,50% i 6,75% w 6. miesiącu dla grup przyjmujących, odpowiednio, dawki 0,6 mg i 0,9 mg dwa razy na dobę) w porównaniu z pacjentami w stanie przedcukrzycowym (tj. n=38; 5,77% i 5,71% w momencie rozpoczęcia badań oraz 7,45% i 7,13% w 6. miesiącu) i pacjentami z cukrzycą (tj. n=54; 6,50% i 6,42% w momencie rozpoczęcia badań oraz 7,95% i 8,30% w 6. miesiącu). Średnie stężenie glukozy w osoczu na czczo zwykle wzrastało w czasie pierwszego miesiąca leczenia, a w kolejnych miesiącach obserwowano spadek i stabilizację stężenia glukozy.

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg

Działania niepożądane

Stężenia glukozy w osoczu na czczo i HbA 1c na ogół zmniejszały się po 28. dniach od zaprzestania podawania pasyreotydu, ale utrzymywały się na poziomie wyższym niż w chwili rozpoczęcia badania. Nie ma danych na ten temat z dłuższego okresu obserwacji. U pacjentów, u których w chwili rozpoczęcia badań HbA 1c ≥7% lub u pacjentów, którzy przyjmowali leki przeciwcukrzycowe przed randomizacją obserwowano tendencję do występowania wyższych średnich zmian w stężeniu glukozy w osoczu na czczo i HbA 1c w porównaniu z innymi pacjentami. Działania niepożądane: hiperglikemia i cukrzyca prowadziły do przerwania udziału w badaniu u, odpowiednio, 5 (3,1%) i 4 (2,5%) pacjentów. Podczas zastosowania leku na zasadach „compassionate use” odnotowano jeden przypadek ketozy i jeden przypadek kwasicy ketonowej. Zaleca się monitorowanie stężenia glukozy we krwi u pacjentów leczonych produktem leczniczym Signifor (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia żołądka i jelit W trakcie leczenia produktem Signifor często zgłaszano zdarzenia ze strony żołądka i jelit. Zdarzenia te miały zwykle mały stopień nasilenia, nie wymagały interwencji oraz ustępowały w miarę postępu leczenia. Stany w miejscu podania Stany w miejscu podania zgłaszano u 13,6% pacjentów zakwalifikowanych do badania III fazy z udziałem pacjentów z chorobą Cushinga. W innych badaniach klinicznych z udziałem innych populacji pacjentów również zgłaszano występowanie stanów w miejscu podania. Stany w miejscu podania najczęściej występowały jako miejscowy ból, rumień, krwiak, krwawienie i świąd. Reakcje te ustępowały samoistnie i nie wymagały interwencji. Enzymy wątrobowe Przemijające zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych zgłaszano w czasie stosowania analogów somatostatyny. Obserwowano je również w u pacjentów przyjmujących pasyreotyd w badaniach klinicznych.

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg

Działania niepożądane

Podwyższona aktywność enzymów wątrobowych przebiegała w większości przypadków bezobjawowo, była słabo nasilona oraz odwracalna w miarę kontynuowania leczenia. Obserwowano rzadkie przypadki jednoczesnego wzrostu aktywności AlAT powyżej 3 x GGN oraz wzrostu stężenia bilirubiny przekraczającego 2 x GGN. Wszystkie przypadki jednoczesnego wzrostu tych parametrów zostały wychwycone w ciągu dziesięciu dni od rozpoczęcia leczenia produktem leczniczym Signifor. Zaburzenia te ustąpiły bez następstw klinicznych, a wyniki prób czynnościowych wątroby powróciły do wartości wyjściowych po przerwaniu leczenia. Zaleca się monitorowanie aktywności enzymów wątrobowych u pacjentów przed i w czasie leczenia produktem Signifor (patrz punkt 4.4), zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Enzymy trzustki U pacjentów przyjmujących pasyreotyd w badaniach klinicznych obserwowano bezobjawowe zwiększenie aktywności lipazy i amylazy.

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg

Działania niepożądane

Zwiększenie aktywności było zazwyczaj słabo nasilone i odwracalne w miarę kontynuowania leczenia. Zapalenie trzustki może być potencjalnym działaniem niepożądanym związanym ze stosowaniem analogów somatostatyny ze względu na związek z kamicą żółciową i ostrym zapaleniem trzustki. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Zdrowym ochotnikom podawano dwa razy na dobę dawki do 2,1 mg. Często obserwowanym działaniem niepożądanym była biegunka. W przypadku przedawkowania zaleca się rozpoczęcie leczenia wspomagającego, zależnego od stanu klinicznego pacjenta i prowadzenie go aż do ustąpienia objawów.

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Hormony przysadki i podwzgórza oraz ich analogi, somatostatyna i analogi, kod ATC: H01CB05 Mechanizm działania Pasyreotyd jest nowym cykloheksapeptydem, czyli analogiem somatostatyny w postaci wstrzyknięć. Podobnie jak w przypadku naturalnych hormonów białkowych, somatostatyny-14 i somatostatyny-28 (nazywanej również czynnikiem hamującym uwalnianie somatotropiny, ang. SRIF) oraz innych analogów somatostatyny, działanie farmakologiczne pasyreotydu polega na wiązaniu się z receptorami somatostatyny. Znanych jest pięć podtypów receptorów somatostatyny u ludzi: hsst1, 2, 3, 4 i 5. Podtypy receptorów występują w różnych tkankach w normalnych warunkach fizjologicznych. Analogi somatostatyny wiążą się z receptorami hsst z różnym nasileniem (patrz Tabela 2). Pasyreotyd wiąże się z dużym powinowactwem z czterema z pięciu receptorów hsst.

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 2 Powinowactwo wiązania się somatostatyny (SRIF-14), pasyreotydu, oktreotydu i lanreotydu z podtypami pięciu receptorów somatostatynowych u ludzi (hsst1-5)

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Związek	hsst1	hsst2	hsst3	hsst4	hsst5
Somatostatyna (SRIF-14)	0,930,12	0,150,02	0,560,17	1,50,4	0,290,04
Pasyreotyd	9,30,1	1,00,1	1,50,3	>1 000	0,160,01
Oktreotyd	28080	0,380,08	7,11,4	>1 000	6,31,0
Lanreotyd	18020	0,540,08	149	23040	175

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki to średnia  standardowy błąd pomiaru wartości IC 50 wyrażonych w nmol/l. Działanie farmakodynamiczne Receptory somatostatyny występują w wielu tkankach, zwłaszcza w guzach neuroendokrynnych, w których hormony wydzielane są w nadmiarze, m.in. ACTH w chorobie Cushinga. Badania in vitro pokazały, że kortykotropowe komórki guza u pacjentów z chorobą Cushinga wykazują wysoką ekspresję receptora hsst5, podczas gdy inne podtypy receptora nie ulegają ekspresji bądź ulegają ekspresji w mniejszym stopniu. Pasyreotyd wiąże się i aktywuje cztery z pięciu receptorów hsst, zwłaszcza hsst5 w komórkach kortykotropowych gruczolaków wytwarzających ACTH, co prowadzi do zahamowania wydzielania ACTH. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Przeprowadzono wieloośrodkowe, randomizowane badanie kliniczne III fazy w celu oceny bezpieczeństwa i skuteczności stosowania różnych dawek produktu leczniczego Signifor podczas 12 miesięcy leczenia pacjentów z przetrwałą lub nawrotową chorobą Cushinga lub pacjentów z chorobą zdiagnozowaną de novo , u których operacja nie była wskazana lub którzy nie zgodzili się na operację.

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu uczestniczyło 162 pacjentów z początkowym UFC >1,5 x GGN, których zrandomizowano w proporcji 1:1 do grup przyjmującej podskórnie dawkę produktu Signifor 0,6 mg lub 0,9 mg dwa razy na dobę. Po trzech miesiącach leczenia pacjenci ze średnim dobowym UFC ≤2 x GGN i mniejszym lub o wartości sprzed rozpoczęcia badania kontynuowali udział w badaniu z zaślepieniem do 6 miesiąca, przyjmując dawkę przydzieloną w czasie randomizacji. Pacjenci, którzy nie spełniali wymienionych kryteriów, byli powiadomieni o dawce, która została zwiększona o 0,3 mg dwa razy na dobę. Po pierwszych sześciu miesiącach badania pacjenci przeszli do dodatkowej 6- miesięcznej fazy leczenia w ramach badania otwartego. Jeżeli w 6. miesiącu nie występowała odpowiedź na leczenie lub jeśli odpowiedź nie utrzymywała się w czasie leczenia w fazie otwartej badania, dawkę można było zwiększyć o 0,3 mg dwa razy na dobę.

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dozwolone było stopniowe zmniejszanie dawki o 0,3 mg dwa razy na dobę w dowolnym momencie trwania badania ze względu na nietolerancję leku. Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów w każdej grupie badanej, u których osiągnięto normalizację średniego dobowego stężenia UFC (UFC ≤GGN) po 6 miesiącach leczenia i u których nie zwiększono w tym czasie stosowanej dawki (w porównaniu z dawką grupy, do której pacjent został losowo przydzielony). Drugorzędowymi punktami końcowymi były m.in. zmiany od stężenia wyjściowego: dobowego stężenia UFC, ACTH w osoczu, stężenia kortyzolu w surowicy oraz objawy i oznaki kliniczne choroby Cushinga. Wszystkie analizy przeprowadzono w oparciu o dane z randomizowanych grup. Wyjściowe dane demograficzne były zrównoważone w obu grupach randomizowanych oraz zgodne z epidemiologią choroby. Średni wiek pacjentów wyniósł około 40 lat. Większość pacjentów to kobiety (77,8%).

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U większości pacjentów (83,3%) rozpoznano przetrwałą lub nawrotową chorobę Cushinga, a u kilku pacjentów z każdej grupy badawczej (≤5%) stosowano radioterapię przysadki mózgowej. Wartości początkowe były równoważne dla dwóch grup, do których randomizowano pacjentów, poza znacznymi różnicami w średniej wartości początkowego dobowego UFC (1156 nmol/24 h dla grupy przyjmującej dawkę 0,6 mg dwa razy na dobę i 782 nmol/24 h dla grupy przyjmującej dawkę 0,9 mg dwa razy na dobę; norma 30-145 nmol/24 h). Wyniki W 6. miesiącu normalizację średniej wartości UFC obserwowano u 14,6% (95% przedział ufności 7,0-22,3) i 26,3% (95% przedział ufności 16,6-35,9) pacjentów losowo przydzielonych do, odpowiednio, grupy przyjmującej dawkę 0,6 mg i 0,9 mg pasyreotydu dwa razy na dobę. W badaniu spełniono pierwszorzędowy cel skuteczności dla grupy przyjmującej dawkę 0,9 mg dwa razy na dobę, ponieważ dolna granica 95% przedziału ufności jest wyższa niż wstępnie ustalona granica 15%.

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odpowiedź na leczenie w grupie przyjmującej 0,9 mg wydawała się być wyższa u pacjentów z niższym średnim UFC na początku badania. Wskaźnik odpowiedzi na leczenie w 12. miesiącu był porównywalny z liczbą odpowiedzi w 6. miesiącu i wyniósł 13,4% w grupie przyjmującej 0,6 mg dwa razy na dobę oraz 25% w grupie przyjmującej 0,9 mg dwa razy na dobę. Przeprowadzono dodatkową analizę skuteczności u pacjentów, których sklasyfikowano według trzech kategorii odpowiedzi na leczenie bez względu na zwiększenie dawkowania w 3. miesiącu: w pełni kontrolowana (UFC ≤1,0 x GGN), częściowo kontrolowana (UFC >1,0 x GGN, ale UFC zmniejszone o ≥50% w porównaniu z wartością początkową) lub niekontrolowana (UFC zmniejszone o <50%). Całkowity odsetek pacjentów wykazujących w pełni lub częściowo kontrolowane UFC w 6. miesiącu wyniósł 34% i 41% wśród pacjentów zrandomizowanych odpowiednio do grupy otrzymującej dawkę 0,6 mg i 0,9 mg. Pacjenci, którzy nie odpowiadają na leczenie w 1. i 2.

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg

Właściwości farmakodynamiczne

miesiącu, prawdopodobnie nie odpowiedzą również na to leczenie w 6. i 12. miesiącu (90%). W obu grupach stosowanie produktu Signifor prowadziło do zmniejszenia się średniej wartości UFC po 1. miesiącu leczenia, które utrzymywało się z upływem czasu. Spadki stężenia przedstawiono również jako ogólne wartości procentowe zmiany średniej i mediany stężenia UFC w 6. i 12. miesiącu w porównaniu z wartościami początkowymi (patrz Tabela 3). W każdym momencie pomiaru w każdej grupie obserwowano zmniejszenie stężenia ACTH w osoczu. Tabela 3 Zmiana średniej i mediany stężenia UFC w grupach badanych w 6. i 12. miesiącu w porównaniu z wartościami początkowymi, wyrażona w procentach

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pasyreotyd 0,6 mg dwa razy na dobę% zmiany (n)	Pasyreotyd 0,9 mg dwa razy na dobę% zmiany (n)
Średnia zmiana UFC (% od pomiaru początkowego)	6. miesiąc	-27,5* (52)	-48,4 (51)
12. miesiąc	-41,3 (37)	-54,5 (35)
Mediana zmiany UFC (% od pomiarupoczątkowego)	6. miesiąc	-47,9 (52)	-47,9 (51)
12. miesiąc	-67,6 (37)	-62,4 (35)

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* Łącznie z pacjentem ze znacząco odbiegającymi wynikami, u którego procentowa zmiana od wartości początkowej wyniosła +542,2%. W obu grupach badanych w 6. miesiącu obserwowano zmniejszenie skurczowego i rozkurczowego ciśnienia tętniczego krwi mierzonego w pozycji siedzącej, indeksu masy ciała (BMI) oraz stężenia całkowitego cholesterolu. Ogólne zmniejszenie wartości tych parametrów obserwowano u pacjentów z całkowicie i częściowo kontrolowanym średnim stężeniem UFC, jednak większe tendencje do zmniejszania się tych wartości obserwowano u pacjentów ze znormalizowanym UFC. Podobne tendencje obserwowano w 12. miesiącu. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Signifor we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z chorobą Cushinga zależnym od przysadki, zwiększoną produkcją ACTH przez przysadkę oraz nadczynności kory nadnerczy zależnej od przysadki (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie U zdrowych ochotników pasyreotyd jest wchłaniany szybko, a maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest w ciągu 0,25-0,5 godziny. C max i pole pod krzywą zależności od czasu (AUC) są w przybliżeniu proporcjonalne do dawki po podaniu pojedynczym i wielokrotnym. Nie przeprowadzono badań w celu oceny biodostępności pasyreotydu u ludzi. Dystrybucja U zdrowych ochotników pasyreotyd charakteryzuje się szeroką dystrybucją z dużą i wyraźną objętością dystrybucji (V z /F >100 litrów). Dystrybucja pomiędzy krwią a osoczem nie zależy od stężenia i pokazuje, że pasyreotyd występuje przede wszystkim w osoczu (91%). Wiązanie z białkami osocza jest umiarkowane (88%) oraz nie zależy od stężenia. Na podstawie danych z badań in vitro pasyreotyd wydaje się być substratem pompy lekowej P-gp (glikoproteina P). Na podstawie danych z badań in vitro pasyreotyd nie jest substratem pompy lekowej BCRP (białko oporności raka piersi, ang.

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg

Właściwości farmakokinetyczne

breast cancer resistance protein ) ani transporterów napływu białka OCT1 (transporter kationów organicznych 1, ang. organic cation transporter 1 ), polipeptydów transportujących aniony organiczne (OATP, ang. organic anion-transporting polypeptide ) 1B1, 1B3 i 2B1. Podczas stosowania dawki terapeutycznej pasyreotyd nie jest również inhibitorem UGT1A1, OATP, 1B1 lub 1B3, P-gp, BCRP, MRP2 i BSEP. Metabolizm Pasyreotyd jest wysoce stabilny metabolicznie, a dane z badan in vitro pokazują, że pasyreotyd nie jest substratem, inhibitorem ani induktorem głównych enzymów cytochromu P450. U zdrowych ochotników pasyreotyd występuje głównie w niezmienionej postaci w osoczu, moczu i kale. Eliminacja Pasyreotyd jest eliminowany głównie przez klirens wątrobowy (wydzielanie żółci) z niewielkim udziałem nerek.

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniu wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i wydalania u ludzi 55,9±6,63% dawki radioaktywnej odzyskano po pierwszych 10 dniach od podania, w tym 48,3±8,16% dawki radioaktywnej w kale i 7,63±2,03% w moczu. Pasyreotyd wykazuje niski klirens (CL/F ~7,6 litrów/h dla zdrowych ochotników i ~3,8 litrów/h dla pacjentów z chorobą Cushinga). Na podstawie wskaźników akumulacji AUC, wyliczono, że efektywny okres półtrwania (t 1/2 eff ) u zdrowych ochotników wynosi około 12 godzin. Liniowość i zależność od czasu U pacjentów z chorobą Cushinga pasyreotyd wykazuje liniowe i niezależne od czasu właściwości farmakokinetyczne w zakresie dawek od 0,3 mg do 1,2 mg podawanych dwa razy na dobę. Analiza właściwości farmakokinetycznych w populacji sugeruje, w oparciu o C max i pole powierzchni pod krzywą AUC, że 90% stanu stacjonarnego u pacjentów z chorobą Cushinga uzyskuje się odpowiednio po upływie około 1,5 i 15 dni.

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Specjalne grupy pacjentów Dzieci i młodzież Nie przeprowadzono badań z udziałem dzieci i młodzieży. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Klirens nerkowy ma niewielki wpływ na eliminację pasyreotydu u ludzi. W badaniu klinicznym z podaniem pojedynczej podskórnej dawki 900  g pasyreotydu pacjentom z zaburzeniami czynności nerek, zaburzenia nerek stopnia łagodnego, umiarkowanego lub ciężkiego bądź schyłkowa niewydolność nerek nie miały istotnego wpływu na całkowitą ekspozycję na pasyreotyd w osoczu. Ekspozycja na niezwiązaną postać pasyreotydu w osoczu (AUC inf,u ) uległa zwiększeniu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (stopnia łagodnego: 33%, umiarkowanego: 25%, ciężkiego: 99%, schyłkowa niewydolność nerek: 143%) w porównaniu z grupą kontrolną. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (klasa A, B i C wg skali Child-Pugha) stwierdzono występowanie istotnych statystycznie różnic pomiędzy pacjentami z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B i C wg skali Child-Pugha).

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby pole powierzchni pod krzywą zależności od czasu AUC zwiększyło się odpowiednio o 60% i 79%, C max wzrosło o 67% i 69%, a CL/F zmniejszył się o 37% i 44%. Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat) Okazało się, że wiek jest współzmienną w analizie właściwości farmakokinetycznych w populacji pacjentów z chorobą Cushinga. Wraz ze wzrostem wieku obserwowano zmniejszony klirens ogólny i zwiększoną ekspozycję farmakokinetyczną. Przewiduje się, że w badanym przedziale wiekowym od 18 do 73 lat, pole powierzchni pod krzywą zależności od czasu w stanie stacjonarnym dla jednej 12- godzinnej przerwy pomiędzy dawkami (AUC ss ) wyniesie od 86% do 111% pola powierzchni typowego pacjenta w wieku 41 lat. Zmiana ta jest umiarkowana i uważana za mało istotną ze względu na zakres wieku, w którym była obserwowana.

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dane dotyczące pacjentów z choroba Cushinga, starszych niż 65 lat, są ograniczone, ale nie wykazują żadnych klinicznie istotnych różnic w bezpieczeństwie i skuteczności w porównaniu do młodszych pacjentów. Dane demograficzne Analiza właściwości farmakokinetycznych produktu leczniczego Signifor w populacji sugeruje, że rasa i płeć nie mają wpływu na właściwości farmakokinetyczne. Stwierdzono, że masa ciała jest współzmienną w analizie właściwości farmakokinetycznych w populacji pacjentów z chorobą Cushinga. Przewiduje się, że dla zakresu 60-100 kg zmniejszenie AUC ss wraz ze wzrostem masy ciała wynosi około 27% i uważane się je za umiarkowane i o małym znaczeniu klinicznym.

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne dotyczące bezpieczeństwa wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Większość efektów obserwowanych w badaniach nad toksycznością po podaniu wielokrotnym była odwracalna i przypisywano je właściwościom farmakologicznym pasyreotydu. Efekty w badaniach nieklinicznych obserwowano jedynie przy ekspozycji na tyle przewyższającej maksymalną ekspozycję u ludzi, że wyniki te można uznać za nieistotne klinicznie. Pasyreotyd nie wykazywał właściwości genotoksycznych w badaniach in vitro i in vivo . Badania nad potencjalnym działaniem rakotwórczym dla szczurów i myszy transgenicznych nie wykazały działania rakotwórczego. Pasyreotyd nie wpływał na płodność samców szczurów.

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Zgodnie z oczekiwaniami opartymi na właściwościach farmakologicznych pasyreotydu, u samic występowały zaburzenia cyklu lub brak cyklu, zmniejszona ilość ciałka żółtego i miejsc wszczepienia. Obserwowano działanie toksyczne na płód u szczurów i królików w dawkach, które były toksyczne dla samicy, ale nie obserwowano działania teratogennego. W badaniach prenatalnych i w badaniach po urodzeniu prowadzonych u szczurów pasyreotyd nie wpływał na poród, ale prowadził do niewielkiego opóźnienia oddzielania się małżowiny usznej i zmniejszonej masy ciała narodzonych szczurów. Dostępne dane na temat działania toksykologicznego u zwierząt wykazały, że pasyreotyd przenika do mleka karmiących samic.

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Mannitol Kwas winowy Sodu wodorotlenek Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Ampułki OPC wykonane z bezbarwnego szkła typu I zawierające 1 ml roztworu. Każda ampułka jest umieszczona na kartonowej tacce znajdującej się w pudełku. Opakowania zawierają 6 ampułek, a opakowania zbiorcze zawierają 18 (3 x 6), 30 (5 x 6) lub 60 (10 x 6) ampułek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Signifor roztwór do wstrzykiwań powinien być wolny od widocznych cząsteczek, przeźroczysty i bezbarwny.

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,6 mg

Dane farmaceutyczne

Nie stosować produktu leczniczego Signifor, jeśli roztwór nie jest przeźroczysty lub zawiera cząsteczki. W celu uzyskania informacji dotyczących sposobu stosowania leku, należy zapoznać się z załączoną na końcu do ulotki instrukcją „Jak wstrzykiwać lek Signifor”. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,9 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Signifor 0,3 mg roztwór do wstrzykiwań Signifor 0,6 mg roztwór do wstrzykiwań Signifor 0,9 mg roztwór do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Signifor 0,3 mg roztwór do wstrzykiwań Jedna ampułka zawiera 0,3 mg pasyreotydu w 1 ml (w postaci diasparaginianu pasyreotydu). Signifor 0,6 mg roztwór do wstrzykiwań Jedna ampułka zawiera 0,6 mg pasyreotydu w 1 ml (w postaci diasparaginianu pasyreotydu). Signifor 0,9 mg roztwór do wstrzykiwań Jedna ampułka zawiera 0,9 mg pasyreotydu w 1 ml (w postaci diasparaginianu pasyreotydu). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań (płyn do wstrzykiwań). Przezroczysty, bezbarwny roztwór.

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,9 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie choroby Cushinga u dorosłych pacjentów, u których leczenie chirurgiczne nie jest możliwe lub u których leczenie chirurgiczne zakończyło się niepowodzeniem.

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,9 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana początkowa dawka wynosi 0,6 mg pasyreotydu podawana we wstrzyknięciu podskórnym dwa razy na dobę. Po dwóch miesiącach od rozpoczęcia leczenia produktem leczniczym Signifor należy ocenić korzyści kliniczne z leczenia pacjentów. Pacjenci, u których nastąpi istotne zmniejszenie stężenia wolnego kortyzolu w moczu (UFC, ang. urinary free cortisol), powinni przyjmować produkt leczniczy Signifor tak długo, dopóki uzyskują korzyści z leczenia. Można rozważyć zwiększenie dawki do 0,9 mg w zależności od odpowiedzi na leczenie, o ile dawka 0,6 mg jest przez pacjenta dobrze tolerowana. U pacjentów, u których po dwóch miesiącach leczenia produktem Signifor nie obserwuje się odpowiedzi na leczenie, należy rozważyć przerwanie leczenia. Postępowanie w przypadku możliwych działań niepożądanych w każdym momencie leczenia może wymagać czasowego zmniejszenia dawki produktu leczniczego Signifor. Zaleca się zmniejszanie dawki o 0,3 mg dwa razy na dobę.

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,9 mg

Dawkowanie

Jeśli dawka produktu leczniczego Signifor zostanie pominięta, należy podać kolejne wstrzyknięcie leku o wyznaczonej porze. Nie należy podwajać dawek, by uzupełnić pominiętą dawkę. Zmiana z postaci domięśniowej na postać podskórną Brak dostępnych danych klinicznych dotyczących zmiany z leczenia pasyreotydem w postaci domięśniowej na postać podskórną. Jeśli zmiana taka będzie konieczna, zaleca się zachowanie przynajmniej 28-dniowego odstępu pomiędzy ostatnim wstrzyknięciem domięśniowym a pierwszym wstrzyknięciem podskórnym oraz rozpoczęcie wstrzyknięć podskórnych od dawki 0,6 mg pasyreotydu dwa razy na dobę. Należy monitorować stan pacjenta pod kątem odpowiedzi na leczenie i tolerancji, a w razie potrzeby dokonać dalszej modyfikacji dawki. Specjalne populacje pacjentów Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Signifor u dzieci i młodzieży w wieku od 0 do 18 lat. Dane nie są dostępne.

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,9 mg

Dawkowanie

Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat) Dane na temat stosowania produktu leczniczego Signifor u pacjentów starszych niż 65 lat są ograniczone, ale brak jest dowodów sugerujących konieczność dostosowania dawki w tej grupie pacjentów (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Brak konieczności dostosowania dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Dostosowanie dawkowania nie jest konieczne w przypadku pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A wg skali Child-Pugha). Zalecana dawka początkowa u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg skali Child-Pugha) wynosi 0,3 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 5.2). Maksymalna dawka zalecana u tych pacjentów wynosi 0,6 mg dwa razy na dobę. Nie należy stosować produktu Signifor u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugha) (patrz punkty 4.3 i 4.4).

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,9 mg

Dawkowanie

Sposób podawania Produkt Signifor jest podawany podskórnie w zastrzykach wykonywanych przez pacjenta. Lekarz lub personel medyczny powinien przeszkolić pacjenta w zakresie samodzielnego podskórnego wstrzykiwania produktu Signifor. Nie zaleca się wstrzykiwania produktu w to samo miejsce dwa razy z rzędu. Należy unikać wstrzykiwania w miejscach wykazujących oznaki zapalenia lub podrażnienia. Najlepsze miejsca do podawania zastrzyków podskórnych to górna część ud i brzuch (poza pępkiem i talią). Więcej informacji dotyczących sposobu postępowania z lekiem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,9 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugha).

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,9 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Metabolizm glukozy U zdrowych ochotników i pacjentów leczonych pasyreotydem, często zgłaszano zmiany stężenia glukozy we krwi. Hiperglikemię i, rzadziej, hipoglikemię obserwowano w badaniach klinicznych z pasyreotydem (patrz punkt 4.8). Nasilenie hiperglikemii wydawało się być większe u pacjentów w stanie przedcukrzycowym lub ze stwierdzoną cukrzycą. Podczas badania osiowego, doszło do istotnego wzrostu i stabilizacji stężenia HbA 1c , jednak nie obserwowano powrotu do wartości wyjściowych (patrz punkt 4.8). Więcej przypadków przerwania leczenia oraz większą częstość zgłaszania ciężkich zdarzeń niepożądanych spowodowanych hiperglikemią odnotowano u pacjentów leczonych dawką 0,9 mg dwa razy na dobę. Występowanie hiperglikemii wydaje się być związane ze zmniejszonym wydzielaniem insuliny (zwłaszcza w okresie po podaniu leku), inkretyn (tj. glukagonopodobny peptyd 1 [GLP-1, ang.

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,9 mg

Specjalne środki ostrozności

glucagon-like peptide-1 ] oraz poilpeptydu insulinotropowego zależnego od glukozy [GIP, ang. Glucose-dependent insulinotropic polypeptide ]). Ocena glikemii (stężenie glukozy w osoczu na czczo/hemoglobina A 1c [FPG/HbA 1c ]) powinna być przeprowadzona przed rozpoczęciem leczenia pasyreotydem. Monitorowanie FPG/HbA 1c w trakcie leczenia powinno przebiegać ściśle według ustalonych wytycznych. Samodzielne monitorowanie stężenia glukozy we krwi i (lub) ocena stężenia glukozy w osoczu na czczo (FPG - fasting plasma glucose) powinny być wykonywane co tydzień przez pierwsze dwa lub trzy miesiące leczenia, a następnie okresowo, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi, a także w ciągu pierwszych dwóch do czterech tygodni po każdym zwiększeniu dawki. Ponadto, należy monitorować wartość FPG po 4 tygodniach od zakończenia leczenia, a stężenie HbA 1c – po 3 miesiącach od zakończenia leczenia.

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,9 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeżeli u pacjenta leczonego produktem Signifor wystąpi hiperglikemia, zaleca się rozpoczęcie lub zmianę leczenia przeciwcukrzycowego, według ściśle ustalonych wytycznych dotyczących postępowania w hiperglikemii. Jeżeli niekontrolowana hiperglikemia utrzymuje się pomimo odpowiedniego leczenia, dawkę produktu Signifor należy zmniejszyć lub należy przerwać leczenie (patrz punkt 4.5). Po wprowadzeniu produktu do obrotu odnotowano przypadki kwasicy ketonowej po zastosowaniu produktu leczniczego Signifor u pacjentów z cukrzycą w wywiadzie i bez cukrzycy w wywiadzie. Pacjentów zgłaszających się z przedmiotowymi i podmiotowymi objawami ciężkiej kwasicy metabolicznej należy ocenić pod względem kwasicy ketonowej bez względu na występowanie cukrzycy w wywiadzie. U pacjentów ze słabo kontrolowaną glikemią (definiowaną na podstawie wartości HbA 1c >8% podczas leczenia przeciwcukrzycowego), przed i podczas leczenia pasyreotydem należy zintensyfikować leczenie i kontrolę cukrzycy.

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,9 mg

Specjalne środki ostrozności

Próby wątrobowe U pacjentów leczonych pasyreotydem często obserwuje się łagodny, przemijający wzrost aktywności aminotransferaz. Obserwowano również rzadkie przypadki jednoczesnego wzrostu aktywności AlAT (aminotransferazy alaninowej) przekraczającego 3 x GGN i wzrostu bilirubiny przekraczającego 2 x GGN (patrz punkt 4.8). Zaleca się monitorowanie czynności wątroby przed rozpoczęciem leczenia pasyreotydem oraz po jednym, dwóch, czterech, ośmiu i dwunastu tygodniach podczas leczenia. Następnie monitorowanie czynności wątroby powinno odbywać się zgodnie z potrzebami klinicznymi. Pacjenci, u których wystąpi wzrost aktywności transaminaz powinni przejść powtórne badanie czynności wątroby dla potwierdzenia wcześniejszego wyniku. Jeśli wynik się potwierdzi, badania czynności wątroby należy u tego pacjenta wykonywać często, aż do chwili, gdy wynik powróci do wartości sprzed leczenia.

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,9 mg

Specjalne środki ostrozności

Leczenie pasyreotydem należy przerwać, jeśli u pacjenta wystąpi żółtaczka lub inne objawy sugerujące klinicznie istotną dysfunkcję wątroby, w przypadku utrzymywania się zwiększonej aktywności AspAT (aminotransferazy asparaginianowej) lub AlAT na poziomie co najmniej 5 x GGN lub jeśli wzrost aktywności AlAT lub AspAT przekraczający 3-krotność GGN wystąpi jednocześnie ze wzrostem stężenia bilirubiny powyżej 2 x GGN. Po przerwaniu leczenia pasyreotydem pacjentów należy monitorować, aż do ustąpienia nieprawidłowości. Leczenia nie należy wznawiać. Zdarzenia ze strony układu sercowo-naczyniowego W czasie stosowania pasyreotydu zgłaszano przypadki bradykardii (patrz punkt 4.8). Zaleca się szczegółowe monitorowanie pacjentów z ryzykiem wystąpienia chorób układu krążenia i (lub) czynnikami ryzyka bradykardii, takimi jak istotna klinicznie bradykardia, ostry zawał mięśnia sercowego, blok serca wysokiego stopnia, zastoinowa niewydolność serca (klasa III lub IV wg NYHA), niestabilna dusznica bolesna, utrwalony częstoskurcz komorowy, migotanie komór w wywiadzie.

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,9 mg

Specjalne środki ostrozności

Konieczne może być dostosowanie dawki takich produktów leczniczych jak: leki beta- adrenolityczne, blokery kanałów wapniowych lub produkty lecznicze stosowane w kontrolowaniu równowagi elektrolitowej (patrz także punkt 4.5). Wykazano, że pasyreotyd wydłużał odstęp QT obserwowany w badaniu EKG w dwóch badaniach poświęconych temu zagadnieniu, z udziałem zdrowych ochotników. Istotność kliniczna wydłużenia odstępu QT nie jest znana. W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z chorobą Cushinga, QTcF>500ms obserwowano u dwóch z 201 pacjentów. Zdarzenia takie występowały sporadycznie i pojedynczo. Nie obserwowano konsekwencji klinicznych. We wspomnianych badaniach ani w innych badaniach klinicznych z udziałem innych populacji pacjentów nie obserwowano przypadków częstoskurczu komorowego typu „torsade de pointes”.

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,9 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy zachować ostrożność oraz dokonać uważnej oceny stosunku korzyści do ryzyka stosując pasyreotyd u pacjentów narażonych na istotne ryzyko wystąpienia wydłużenia odstępu QT, takich jak pacjenci z: - wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT. - niekontrolowanymi lub istotnymi chorobami serca, w tym niedawno przebytym zawałem mięśnia sercowego, zastoinową niewydolnością serca, niestabilną dusznicą bolesną lub istotną klinicznie bradykardią. - pacjenci przyjmujący antyarytmiczne produkty lecznicze lub inne substancje, o których wiadomo, że prowadzą do wydłużenia odstępu QT (patrz punkt 4.5). - hipokaliemią i (lub) hipomagnezemią. Należy sprawdzić wpływ produktu leczniczego Signifor na odstęp QT oraz wykonać badanie EKG przed rozpoczęciem leczenia produktem Signifor, tydzień po rozpoczęciu leczenia, a później według wskazań klinicznych. Hipokaliemia i (lub) hipomagnezemia muszą zostać skorygowane przed podaniem produktu Signifor. Należy je okresowo monitorować w trakcie leczenia.

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,9 mg

Specjalne środki ostrozności

Hipokortyzolemia Leczenie produktem Signifor prowadzi do szybkiego zmniejszenia wydzielania hormonu ACTH (hormon adrenokortykotropowy) u pacjentów z chorobą Cushinga. Szybkie, całkowite lub prawie całkowite zahamowanie wydzielania ACTH może doprowadzić do zmniejszenia stężenia kortyzolu w krwiobiegu oraz ewentualnie do wystąpienia przejściowej hipokortyzolemii/niedoczynności kory nadnerczy. Tym samym, konieczne jest monitorowanie i poinformowanie pacjentów o oznakach i objawach hipokortyzolemii (np. osłabienie, zmęczenie, brak łaknienia, nudności, wymioty, niedociśnienie tętnicze, hiperkaliemia, hiponatremia, hipoglikemia). W przypadku potwierdzonego wystąpienia hipokortyzolemii, konieczne może być zastosowanie tymczasowego leczenia zastępczego egzogennymi steroidami (glukokortykoidy) i (lub) zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia produktem leczniczym Signifor.

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,9 mg

Specjalne środki ostrozności

Pęcherzyk żółciowy i zdarzenia związane Kamicę żółciową (kamienie w pęcherzyku żółciowym) uznaje się za działanie niepożądane związane z przewlekłym stosowaniem analogów somatostatyny. Była ona często zgłaszana podczas badań klinicznych z zastosowaniem pasyreotydu (patrz punkt 4.8). Po wprowadzeniu produktu do obrotu, u pacjentów przyjmujących produkt Signifor zgłaszano przypadki zapalenia dróg żółciowych, z których większość była zgłaszana jako powikłanie kamicy żółciowej. Wskazane jest wykonanie badania ultrasonograficznego pęcherzyka żółciowego przed oraz w 6- i 12-miesięcznych odstępach w czasie leczenia produktem Signifor. Obecność kamieni żółciowych u pacjentów leczonych produktem Signifor jest najczęściej bezobjawowa; kamienie żółciowe dające objawy należy leczyć zgodnie z praktyką kliniczną.

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,9 mg

Specjalne środki ostrozności

Hormony wydzielane przez przysadkę mózgową Ponieważ działanie farmakologiczne pasyreotydu naśladuje działanie somatostatyny, nie można wykluczyć zahamowania wydzielania hormonów przysadki mózgowej innych niż ACTH. Zaleca się monitorowanie czynności przysadki mózgowej (np. TSH/wolne T4, GH/IGF-1) przed i w trakcie leczenia produktem Signifor. Wpływ na płodność kobiet Korzyści terapeutyczne ze zmniejszenia lub normalizacji stężenia kortyzolu w surowicy u kobiet z chorobą Cushinga mogą potencjalnie przywrócić płodność. Pacjentki w wieku rozrodczym należy poinformować o konieczności stosowania odpowiedniej antykoncepcji podczas leczenia produktem leczniczym Signifor (patrz punkt 4.6). Zaburzenia czynności nerek Ze względu na wzrost ekspozycji na niezwiązaną postać leku, należy zachować ostrożność w przypadku stosowania produktu leczniczego Signifor u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek stopnia ciężkiego bądź ze schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,9 mg

Specjalne środki ostrozności

Zawartość sodu Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,9 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Spodziewane interakcje farmakokinetyczne skutkujące wpływem na pasyreotyd U zdrowych ochotników przeprowadzono badanie dotyczące interakcji typu lek-lek nad wpływem inhibitora P-gp werapamilu na farmakokinetykę pasyreotydu podanego podskórnie. Nie obserwowano zmiany w farmakokinetyce (wskaźnik i stopień ekspozycji) pasyreotydu. Spodziewane interakcje farmakokinetyczne skutkujące wpływem na inne produkty lecznicze Pasyreotyd może zmniejszać względną biodostępność cyklosporyn. Jednoczesne podawanie pasyreotydu i cyklosporyny może wymagać dostosowania dawki cyklosporyny celem utrzymania stężenia terapeutycznego. Spodziewane interakcje farmakodynamiczne Produkty lecznicze, które wydłużają odstęp QT Pasyreotyd należy stosować ostrożnie u pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują produkty lecznicze wydłużające odstęp QT, takie jak leki przeciwarytmiczne klasy Ia (np.

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,9 mg

Interakcje

chinidyna, prokainamid, dizopyramid), leki przeciwarytmiczne klasy III (np. amiodaron, dronedaron, sotalol, dofetylid, ibutylid), niektóre leki przeciwbakteryjne (erytromycyna podawana dożylnie, pentamidyna podawana w zastrzykach, klarytromycyna, moksyfloksacyna), niektóre leki przeciwpsychotyczne (np. chlorpromazyna, tiorydazyna, flufenazyna, pimozyd, haloperydol, tiapryd, amisulpryd, sertyndol, metadon), niektóre leki przeciwhistaminowe (np. terfenadyna, astemizol, mizolastyna), leki przeciwmalaryczne (np. chlorochina, halofantryna, lumefantryna), pewne leki przeciwgrzybicze (ketokonazol, z wyjątkiem szamponów) (patrz także punkt 4.4). Produkty lecznicze mogące powodować bradykardię Kliniczne monitorowanie pracy serca, szczególnie na początku leczenia, jest zalecane u pacjentów przyjmujących równocześnie pasyreotyd i produkty lecznicze, które moga powodować bradykardię, takie jak beta-adrenolityki (np.

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,9 mg

Interakcje

metoprolol, karteolol, propranolol, sotalol), inhibitory acetylocholinesterazy (np. rywastygmina, fizostygmina), niektóre blokery kanałów wapniowych (np. werapamil, diltiazem, beprydil), niektóre leki przeciwarytmiczne (patrz punkt 4.4). Insulina i leki przeciwcukrzycowe Może zajść konieczność dostosowania (zmniejszenia lub zwiększenia) dawki insuliny i leków przciwcukrzycowych (np. metforminy, liraglutydu, wildagliptyny, nateglinidu) podczas jednoczesnego podawania tych leków z pasyreotydem (patrz także punkt 4.4).

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,9 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania pasyreotydu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Pasyreotyd nie jest zalecany do stosowania podczas ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji (patrz punkt 4.4). Karmienie piersią Nie wiadomo, czy pasyreotyd przenika do mleka kobiecego. Dostępne dane z badań na szczurach wykazały przenikanie pasyreotydu do mleka (patrz punkt 5.3). Podczas leczenia produktem Signifor należy przerwać karmienie piersią. Płodność Badania na szczurach wykazały wpływ na parametry płodności samic (patrz punkt 5.3). Kliniczne znaczenie tych działań u ludzi jest nieznane.

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,9 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Signifor może wywierać niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy doradzić pacjentom ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, jeśli w trakcie leczenia produktem leczniczym Signifor wystąpi u nich uczucie zmęczenia, zawroty głowy lub ból głowy.

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,9 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Łącznie 201 pacjentów z chorobą Cushinga przyjmowało Signifor w badaniach II i III fazy. Profil bezpieczeństwa produktu Signifor był zgodny z profilem klasy analogów somatostatyny, poza wystąpieniem hipokortyzolemii i stopniem hiperglikemii. Dane przedstawione poniżej pokazują ekspozycję na Signifor 162 pacjentów z chorobą Cushinga uczestniczących w badaniu III fazy. Na początku badania pacjentów przydzielono losowo do grup przyjmujących 0,6 mg lub 0,9 mg produktu leczniczego Signifor dwa razy na dobę. Średni wiek pacjentów wyniósł około 40 lat, a większość pacjentów to kobiety (77,8%). U większości pacjentów (83,3%) choroba Cushinga miała charakter przetrwały lub nawrotowy. Niewielu pacjentów z każdej grupy (≤5%) otrzymywało radioterapię przysadki.

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,9 mg

Działania niepożądane

Mediana czasu ekspozycji na leczenie do określonej daty wykonania głównej analizy skuteczności i bezpieczeństwa stosowania wyniosła 10,37 miesięcy (0,03-37,8); u 66,0% pacjentów ekspozycja trwała przynajmniej 6 miesięcy. Działania niepożądane 1. i 2. stopnia zgłoszono u 57,4% pacjentów. Działania niepożądane 3. stopnia obserwowano u 35,8% pacjentów; działania niepożądane 4. stopnia obserwowano u 2,5% pacjentów. Działania niepożądane 3. i 4. stopnia były najczęściej związane z hiperglikemią. Do najczęściej występujących działań niepożądanych (częstość ≥10%) należały biegunka, nudności, bóle w jamie brzusznej, kamica żółciowa, reakcje w miejscu wstrzyknięcia, hiperglikemia, cukrzyca, zmęczenie i zwiększone stężenie hemoglobiny glikowanej. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Działania niepożądane zgłaszane do czasu wykonania analizy przedstawiono w Tabeli 1. Działania niepożądane wymieniono według klasyfikacji układów i narządów MedDRA.

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,9 mg

Działania niepożądane

W każdej klasie narządów działania niepożądane wymieniono zgodnie z częstością występowania. W każdej grupie częstości występowania działania niepożądane przedstawiono według zmniejszającej się ciężkości. Częstość określono według następującej konwencji: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 1 Działania niepożądane w badaniu III fazy i po wprowadzeniu produktu do obrotu, występujące u pacjentów z chorobą Cushinga

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,9 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Nieznana
Zaburzenia krwi iukładu chłonnego			niedokrwistość
Zaburzenia endokrynologiczne		niedoczynność kory nadnerczy
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	hiperglikemia, cukrzyca	zmniejszony apetyt, cukrzyca typu 2, zaburzenia tolerancjiglukozy		cukrzycowa kwasica ketonowa
Zaburzenia układu nerwowego		bóle głowy, zawroty głowy
Zaburzenia serca		bradykardia zatokowa, wydłużenie odstępu QT
Zaburzenianaczyniowe		niedociśnienie tętnicze
Zaburzenia żołądka i jelit	biegunka, bóle w jamie brzusznej, nudności	wymioty, bóle w górnej części jamy brzusznej		biegunka tłuszczowa, odbarwione stolce
Zaburzeniawątroby i dróg żółciowych	kamica żółciowa	zapalenie pęcherzykażółciowego *, cholestaza
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej		łysienie, świąd
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej		ból mięśni, ból stawów

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,9 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Nieznana
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	reakcje w miejscupodania, zmęczenie
Badania diagnostyczne	zwiększone stężenie hemoglobiny glikowanej	zwiększona aktywność gamma- glutamylotransferazy, zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej, zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej, zwiększona aktywność lipazy, zwiększone stężenie glukozy we krwi, zwiększona aktywność amylazy we krwi, wydłużonyczas protrombinowy
* Zapalenie pęcherzyka żółciowego w tym ostre zapalenie pęcherzyka żółciowego

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,9 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Zaburzenia metabolizmu glukozy Zwiększone stężenie glukozy było najczęściej zgłaszanym nieprawidłowym wynikiem badań laboratoryjnych 3. stopnia (23,2% pacjentów) w badaniu III fazy z udziałem pacjentów z chorobą Cushinga. Wzrost średniego stężenia HbA 1c był mniej wyraźny u pacjentów z prawidłową glikemią (n=62) w momencie rozpoczęcia badania (tj. 5,29% i 5,22% na początku oraz 6,50% i 6,75% w 6. miesiącu dla grup przyjmujących, odpowiednio, dawki 0,6 mg i 0,9 mg dwa razy na dobę) w porównaniu z pacjentami w stanie przedcukrzycowym (tj. n=38; 5,77% i 5,71% w momencie rozpoczęcia badań oraz 7,45% i 7,13% w 6. miesiącu) i pacjentami z cukrzycą (tj. n=54; 6,50% i 6,42% w momencie rozpoczęcia badań oraz 7,95% i 8,30% w 6. miesiącu). Średnie stężenie glukozy w osoczu na czczo zwykle wzrastało w czasie pierwszego miesiąca leczenia, a w kolejnych miesiącach obserwowano spadek i stabilizację stężenia glukozy.

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,9 mg

Działania niepożądane

Stężenia glukozy w osoczu na czczo i HbA 1c na ogół zmniejszały się po 28. dniach od zaprzestania podawania pasyreotydu, ale utrzymywały się na poziomie wyższym niż w chwili rozpoczęcia badania. Nie ma danych na ten temat z dłuższego okresu obserwacji. U pacjentów, u których w chwili rozpoczęcia badań HbA 1c ≥7% lub u pacjentów, którzy przyjmowali leki przeciwcukrzycowe przed randomizacją obserwowano tendencję do występowania wyższych średnich zmian w stężeniu glukozy w osoczu na czczo i HbA 1c w porównaniu z innymi pacjentami. Działania niepożądane: hiperglikemia i cukrzyca prowadziły do przerwania udziału w badaniu u, odpowiednio, 5 (3,1%) i 4 (2,5%) pacjentów. Podczas zastosowania leku na zasadach „compassionate use” odnotowano jeden przypadek ketozy i jeden przypadek kwasicy ketonowej. Zaleca się monitorowanie stężenia glukozy we krwi u pacjentów leczonych produktem leczniczym Signifor (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,9 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia żołądka i jelit W trakcie leczenia produktem Signifor często zgłaszano zdarzenia ze strony żołądka i jelit. Zdarzenia te miały zwykle mały stopień nasilenia, nie wymagały interwencji oraz ustępowały w miarę postępu leczenia. Stany w miejscu podania Stany w miejscu podania zgłaszano u 13,6% pacjentów zakwalifikowanych do badania III fazy z udziałem pacjentów z chorobą Cushinga. W innych badaniach klinicznych z udziałem innych populacji pacjentów również zgłaszano występowanie stanów w miejscu podania. Stany w miejscu podania najczęściej występowały jako miejscowy ból, rumień, krwiak, krwawienie i świąd. Reakcje te ustępowały samoistnie i nie wymagały interwencji. Enzymy wątrobowe Przemijające zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych zgłaszano w czasie stosowania analogów somatostatyny. Obserwowano je również w u pacjentów przyjmujących pasyreotyd w badaniach klinicznych.

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,9 mg

Działania niepożądane

Podwyższona aktywność enzymów wątrobowych przebiegała w większości przypadków bezobjawowo, była słabo nasilona oraz odwracalna w miarę kontynuowania leczenia. Obserwowano rzadkie przypadki jednoczesnego wzrostu aktywności AlAT powyżej 3 x GGN oraz wzrostu stężenia bilirubiny przekraczającego 2 x GGN. Wszystkie przypadki jednoczesnego wzrostu tych parametrów zostały wychwycone w ciągu dziesięciu dni od rozpoczęcia leczenia produktem leczniczym Signifor. Zaburzenia te ustąpiły bez następstw klinicznych, a wyniki prób czynnościowych wątroby powróciły do wartości wyjściowych po przerwaniu leczenia. Zaleca się monitorowanie aktywności enzymów wątrobowych u pacjentów przed i w czasie leczenia produktem Signifor (patrz punkt 4.4), zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Enzymy trzustki U pacjentów przyjmujących pasyreotyd w badaniach klinicznych obserwowano bezobjawowe zwiększenie aktywności lipazy i amylazy.

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,9 mg

Działania niepożądane

Zwiększenie aktywności było zazwyczaj słabo nasilone i odwracalne w miarę kontynuowania leczenia. Zapalenie trzustki może być potencjalnym działaniem niepożądanym związanym ze stosowaniem analogów somatostatyny ze względu na związek z kamicą żółciową i ostrym zapaleniem trzustki. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,9 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Zdrowym ochotnikom podawano dwa razy na dobę dawki do 2,1 mg. Często obserwowanym działaniem niepożądanym była biegunka. W przypadku przedawkowania zaleca się rozpoczęcie leczenia wspomagającego, zależnego od stanu klinicznego pacjenta i prowadzenie go aż do ustąpienia objawów.

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,9 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Hormony przysadki i podwzgórza oraz ich analogi, somatostatyna i analogi, kod ATC: H01CB05 Mechanizm działania Pasyreotyd jest nowym cykloheksapeptydem, czyli analogiem somatostatyny w postaci wstrzyknięć. Podobnie jak w przypadku naturalnych hormonów białkowych, somatostatyny-14 i somatostatyny-28 (nazywanej również czynnikiem hamującym uwalnianie somatotropiny, ang. SRIF) oraz innych analogów somatostatyny, działanie farmakologiczne pasyreotydu polega na wiązaniu się z receptorami somatostatyny. Znanych jest pięć podtypów receptorów somatostatyny u ludzi: hsst1, 2, 3, 4 i 5. Podtypy receptorów występują w różnych tkankach w normalnych warunkach fizjologicznych. Analogi somatostatyny wiążą się z receptorami hsst z różnym nasileniem (patrz Tabela 2). Pasyreotyd wiąże się z dużym powinowactwem z czterema z pięciu receptorów hsst.

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,9 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 2 Powinowactwo wiązania się somatostatyny (SRIF-14), pasyreotydu, oktreotydu i lanreotydu z podtypami pięciu receptorów somatostatynowych u ludzi (hsst1-5)

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,9 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Związek	hsst1	hsst2	hsst3	hsst4	hsst5
Somatostatyna (SRIF-14)	0,930,12	0,150,02	0,560,17	1,50,4	0,290,04
Pasyreotyd	9,30,1	1,00,1	1,50,3	>1 000	0,160,01
Oktreotyd	28080	0,380,08	7,11,4	>1 000	6,31,0
Lanreotyd	18020	0,540,08	149	23040	175

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,9 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki to średnia  standardowy błąd pomiaru wartości IC 50 wyrażonych w nmol/l. Działanie farmakodynamiczne Receptory somatostatyny występują w wielu tkankach, zwłaszcza w guzach neuroendokrynnych, w których hormony wydzielane są w nadmiarze, m.in. ACTH w chorobie Cushinga. Badania in vitro pokazały, że kortykotropowe komórki guza u pacjentów z chorobą Cushinga wykazują wysoką ekspresję receptora hsst5, podczas gdy inne podtypy receptora nie ulegają ekspresji bądź ulegają ekspresji w mniejszym stopniu. Pasyreotyd wiąże się i aktywuje cztery z pięciu receptorów hsst, zwłaszcza hsst5 w komórkach kortykotropowych gruczolaków wytwarzających ACTH, co prowadzi do zahamowania wydzielania ACTH. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Przeprowadzono wieloośrodkowe, randomizowane badanie kliniczne III fazy w celu oceny bezpieczeństwa i skuteczności stosowania różnych dawek produktu leczniczego Signifor podczas 12 miesięcy leczenia pacjentów z przetrwałą lub nawrotową chorobą Cushinga lub pacjentów z chorobą zdiagnozowaną de novo , u których operacja nie była wskazana lub którzy nie zgodzili się na operację.

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,9 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu uczestniczyło 162 pacjentów z początkowym UFC >1,5 x GGN, których zrandomizowano w proporcji 1:1 do grup przyjmującej podskórnie dawkę produktu Signifor 0,6 mg lub 0,9 mg dwa razy na dobę. Po trzech miesiącach leczenia pacjenci ze średnim dobowym UFC ≤2 x GGN i mniejszym lub o wartości sprzed rozpoczęcia badania kontynuowali udział w badaniu z zaślepieniem do 6 miesiąca, przyjmując dawkę przydzieloną w czasie randomizacji. Pacjenci, którzy nie spełniali wymienionych kryteriów, byli powiadomieni o dawce, która została zwiększona o 0,3 mg dwa razy na dobę. Po pierwszych sześciu miesiącach badania pacjenci przeszli do dodatkowej 6- miesięcznej fazy leczenia w ramach badania otwartego. Jeżeli w 6. miesiącu nie występowała odpowiedź na leczenie lub jeśli odpowiedź nie utrzymywała się w czasie leczenia w fazie otwartej badania, dawkę można było zwiększyć o 0,3 mg dwa razy na dobę.

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,9 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dozwolone było stopniowe zmniejszanie dawki o 0,3 mg dwa razy na dobę w dowolnym momencie trwania badania ze względu na nietolerancję leku. Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów w każdej grupie badanej, u których osiągnięto normalizację średniego dobowego stężenia UFC (UFC ≤GGN) po 6 miesiącach leczenia i u których nie zwiększono w tym czasie stosowanej dawki (w porównaniu z dawką grupy, do której pacjent został losowo przydzielony). Drugorzędowymi punktami końcowymi były m.in. zmiany od stężenia wyjściowego: dobowego stężenia UFC, ACTH w osoczu, stężenia kortyzolu w surowicy oraz objawy i oznaki kliniczne choroby Cushinga. Wszystkie analizy przeprowadzono w oparciu o dane z randomizowanych grup. Wyjściowe dane demograficzne były zrównoważone w obu grupach randomizowanych oraz zgodne z epidemiologią choroby. Średni wiek pacjentów wyniósł około 40 lat. Większość pacjentów to kobiety (77,8%).

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,9 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U większości pacjentów (83,3%) rozpoznano przetrwałą lub nawrotową chorobę Cushinga, a u kilku pacjentów z każdej grupy badawczej (≤5%) stosowano radioterapię przysadki mózgowej. Wartości początkowe były równoważne dla dwóch grup, do których randomizowano pacjentów, poza znacznymi różnicami w średniej wartości początkowego dobowego UFC (1156 nmol/24 h dla grupy przyjmującej dawkę 0,6 mg dwa razy na dobę i 782 nmol/24 h dla grupy przyjmującej dawkę 0,9 mg dwa razy na dobę; norma 30-145 nmol/24 h). Wyniki W 6. miesiącu normalizację średniej wartości UFC obserwowano u 14,6% (95% przedział ufności 7,0-22,3) i 26,3% (95% przedział ufności 16,6-35,9) pacjentów losowo przydzielonych do, odpowiednio, grupy przyjmującej dawkę 0,6 mg i 0,9 mg pasyreotydu dwa razy na dobę. W badaniu spełniono pierwszorzędowy cel skuteczności dla grupy przyjmującej dawkę 0,9 mg dwa razy na dobę, ponieważ dolna granica 95% przedziału ufności jest wyższa niż wstępnie ustalona granica 15%.

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,9 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odpowiedź na leczenie w grupie przyjmującej 0,9 mg wydawała się być wyższa u pacjentów z niższym średnim UFC na początku badania. Wskaźnik odpowiedzi na leczenie w 12. miesiącu był porównywalny z liczbą odpowiedzi w 6. miesiącu i wyniósł 13,4% w grupie przyjmującej 0,6 mg dwa razy na dobę oraz 25% w grupie przyjmującej 0,9 mg dwa razy na dobę. Przeprowadzono dodatkową analizę skuteczności u pacjentów, których sklasyfikowano według trzech kategorii odpowiedzi na leczenie bez względu na zwiększenie dawkowania w 3. miesiącu: w pełni kontrolowana (UFC ≤1,0 x GGN), częściowo kontrolowana (UFC >1,0 x GGN, ale UFC zmniejszone o ≥50% w porównaniu z wartością początkową) lub niekontrolowana (UFC zmniejszone o <50%). Całkowity odsetek pacjentów wykazujących w pełni lub częściowo kontrolowane UFC w 6. miesiącu wyniósł 34% i 41% wśród pacjentów zrandomizowanych odpowiednio do grupy otrzymującej dawkę 0,6 mg i 0,9 mg. Pacjenci, którzy nie odpowiadają na leczenie w 1. i 2.

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,9 mg

Właściwości farmakodynamiczne

miesiącu, prawdopodobnie nie odpowiedzą również na to leczenie w 6. i 12. miesiącu (90%). W obu grupach stosowanie produktu Signifor prowadziło do zmniejszenia się średniej wartości UFC po 1. miesiącu leczenia, które utrzymywało się z upływem czasu. Spadki stężenia przedstawiono również jako ogólne wartości procentowe zmiany średniej i mediany stężenia UFC w 6. i 12. miesiącu w porównaniu z wartościami początkowymi (patrz Tabela 3). W każdym momencie pomiaru w każdej grupie obserwowano zmniejszenie stężenia ACTH w osoczu. Tabela 3 Zmiana średniej i mediany stężenia UFC w grupach badanych w 6. i 12. miesiącu w porównaniu z wartościami początkowymi, wyrażona w procentach

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,9 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pasyreotyd 0,6 mg dwa razy na dobę% zmiany (n)	Pasyreotyd 0,9 mg dwa razy na dobę% zmiany (n)
Średnia zmiana UFC (% od pomiaru początkowego)	6. miesiąc	-27,5* (52)	-48,4 (51)
12. miesiąc	-41,3 (37)	-54,5 (35)
Mediana zmiany UFC (% od pomiarupoczątkowego)	6. miesiąc	-47,9 (52)	-47,9 (51)
12. miesiąc	-67,6 (37)	-62,4 (35)

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,9 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* Łącznie z pacjentem ze znacząco odbiegającymi wynikami, u którego procentowa zmiana od wartości początkowej wyniosła +542,2%. W obu grupach badanych w 6. miesiącu obserwowano zmniejszenie skurczowego i rozkurczowego ciśnienia tętniczego krwi mierzonego w pozycji siedzącej, indeksu masy ciała (BMI) oraz stężenia całkowitego cholesterolu. Ogólne zmniejszenie wartości tych parametrów obserwowano u pacjentów z całkowicie i częściowo kontrolowanym średnim stężeniem UFC, jednak większe tendencje do zmniejszania się tych wartości obserwowano u pacjentów ze znormalizowanym UFC. Podobne tendencje obserwowano w 12. miesiącu. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Signifor we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z chorobą Cushinga zależnym od przysadki, zwiększoną produkcją ACTH przez przysadkę oraz nadczynności kory nadnerczy zależnej od przysadki (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,9 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie U zdrowych ochotników pasyreotyd jest wchłaniany szybko, a maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest w ciągu 0,25-0,5 godziny. C max i pole pod krzywą zależności od czasu (AUC) są w przybliżeniu proporcjonalne do dawki po podaniu pojedynczym i wielokrotnym. Nie przeprowadzono badań w celu oceny biodostępności pasyreotydu u ludzi. Dystrybucja U zdrowych ochotników pasyreotyd charakteryzuje się szeroką dystrybucją z dużą i wyraźną objętością dystrybucji (V z /F >100 litrów). Dystrybucja pomiędzy krwią a osoczem nie zależy od stężenia i pokazuje, że pasyreotyd występuje przede wszystkim w osoczu (91%). Wiązanie z białkami osocza jest umiarkowane (88%) oraz nie zależy od stężenia. Na podstawie danych z badań in vitro pasyreotyd wydaje się być substratem pompy lekowej P-gp (glikoproteina P). Na podstawie danych z badań in vitro pasyreotyd nie jest substratem pompy lekowej BCRP (białko oporności raka piersi, ang.

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,9 mg

Właściwości farmakokinetyczne

breast cancer resistance protein ) ani transporterów napływu białka OCT1 (transporter kationów organicznych 1, ang. organic cation transporter 1 ), polipeptydów transportujących aniony organiczne (OATP, ang. organic anion-transporting polypeptide ) 1B1, 1B3 i 2B1. Podczas stosowania dawki terapeutycznej pasyreotyd nie jest również inhibitorem UGT1A1, OATP, 1B1 lub 1B3, P-gp, BCRP, MRP2 i BSEP. Metabolizm Pasyreotyd jest wysoce stabilny metabolicznie, a dane z badan in vitro pokazują, że pasyreotyd nie jest substratem, inhibitorem ani induktorem głównych enzymów cytochromu P450. U zdrowych ochotników pasyreotyd występuje głównie w niezmienionej postaci w osoczu, moczu i kale. Eliminacja Pasyreotyd jest eliminowany głównie przez klirens wątrobowy (wydzielanie żółci) z niewielkim udziałem nerek.

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,9 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniu wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i wydalania u ludzi 55,9±6,63% dawki radioaktywnej odzyskano po pierwszych 10 dniach od podania, w tym 48,3±8,16% dawki radioaktywnej w kale i 7,63±2,03% w moczu. Pasyreotyd wykazuje niski klirens (CL/F ~7,6 litrów/h dla zdrowych ochotników i ~3,8 litrów/h dla pacjentów z chorobą Cushinga). Na podstawie wskaźników akumulacji AUC, wyliczono, że efektywny okres półtrwania (t 1/2 eff ) u zdrowych ochotników wynosi około 12 godzin. Liniowość i zależność od czasu U pacjentów z chorobą Cushinga pasyreotyd wykazuje liniowe i niezależne od czasu właściwości farmakokinetyczne w zakresie dawek od 0,3 mg do 1,2 mg podawanych dwa razy na dobę. Analiza właściwości farmakokinetycznych w populacji sugeruje, w oparciu o C max i pole powierzchni pod krzywą AUC, że 90% stanu stacjonarnego u pacjentów z chorobą Cushinga uzyskuje się odpowiednio po upływie około 1,5 i 15 dni.

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,9 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Specjalne grupy pacjentów Dzieci i młodzież Nie przeprowadzono badań z udziałem dzieci i młodzieży. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Klirens nerkowy ma niewielki wpływ na eliminację pasyreotydu u ludzi. W badaniu klinicznym z podaniem pojedynczej podskórnej dawki 900  g pasyreotydu pacjentom z zaburzeniami czynności nerek, zaburzenia nerek stopnia łagodnego, umiarkowanego lub ciężkiego bądź schyłkowa niewydolność nerek nie miały istotnego wpływu na całkowitą ekspozycję na pasyreotyd w osoczu. Ekspozycja na niezwiązaną postać pasyreotydu w osoczu (AUC inf,u ) uległa zwiększeniu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (stopnia łagodnego: 33%, umiarkowanego: 25%, ciężkiego: 99%, schyłkowa niewydolność nerek: 143%) w porównaniu z grupą kontrolną. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (klasa A, B i C wg skali Child-Pugha) stwierdzono występowanie istotnych statystycznie różnic pomiędzy pacjentami z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B i C wg skali Child-Pugha).

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,9 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby pole powierzchni pod krzywą zależności od czasu AUC zwiększyło się odpowiednio o 60% i 79%, C max wzrosło o 67% i 69%, a CL/F zmniejszył się o 37% i 44%. Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat) Okazało się, że wiek jest współzmienną w analizie właściwości farmakokinetycznych w populacji pacjentów z chorobą Cushinga. Wraz ze wzrostem wieku obserwowano zmniejszony klirens ogólny i zwiększoną ekspozycję farmakokinetyczną. Przewiduje się, że w badanym przedziale wiekowym od 18 do 73 lat, pole powierzchni pod krzywą zależności od czasu w stanie stacjonarnym dla jednej 12- godzinnej przerwy pomiędzy dawkami (AUC ss ) wyniesie od 86% do 111% pola powierzchni typowego pacjenta w wieku 41 lat. Zmiana ta jest umiarkowana i uważana za mało istotną ze względu na zakres wieku, w którym była obserwowana.

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,9 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dane dotyczące pacjentów z choroba Cushinga, starszych niż 65 lat, są ograniczone, ale nie wykazują żadnych klinicznie istotnych różnic w bezpieczeństwie i skuteczności w porównaniu do młodszych pacjentów. Dane demograficzne Analiza właściwości farmakokinetycznych produktu leczniczego Signifor w populacji sugeruje, że rasa i płeć nie mają wpływu na właściwości farmakokinetyczne. Stwierdzono, że masa ciała jest współzmienną w analizie właściwości farmakokinetycznych w populacji pacjentów z chorobą Cushinga. Przewiduje się, że dla zakresu 60-100 kg zmniejszenie AUC ss wraz ze wzrostem masy ciała wynosi około 27% i uważane się je za umiarkowane i o małym znaczeniu klinicznym.

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,9 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne dotyczące bezpieczeństwa wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Większość efektów obserwowanych w badaniach nad toksycznością po podaniu wielokrotnym była odwracalna i przypisywano je właściwościom farmakologicznym pasyreotydu. Efekty w badaniach nieklinicznych obserwowano jedynie przy ekspozycji na tyle przewyższającej maksymalną ekspozycję u ludzi, że wyniki te można uznać za nieistotne klinicznie. Pasyreotyd nie wykazywał właściwości genotoksycznych w badaniach in vitro i in vivo . Badania nad potencjalnym działaniem rakotwórczym dla szczurów i myszy transgenicznych nie wykazały działania rakotwórczego. Pasyreotyd nie wpływał na płodność samców szczurów.

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,9 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Zgodnie z oczekiwaniami opartymi na właściwościach farmakologicznych pasyreotydu, u samic występowały zaburzenia cyklu lub brak cyklu, zmniejszona ilość ciałka żółtego i miejsc wszczepienia. Obserwowano działanie toksyczne na płód u szczurów i królików w dawkach, które były toksyczne dla samicy, ale nie obserwowano działania teratogennego. W badaniach prenatalnych i w badaniach po urodzeniu prowadzonych u szczurów pasyreotyd nie wpływał na poród, ale prowadził do niewielkiego opóźnienia oddzielania się małżowiny usznej i zmniejszonej masy ciała narodzonych szczurów. Dostępne dane na temat działania toksykologicznego u zwierząt wykazały, że pasyreotyd przenika do mleka karmiących samic.

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,9 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Mannitol Kwas winowy Sodu wodorotlenek Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Ampułki OPC wykonane z bezbarwnego szkła typu I zawierające 1 ml roztworu. Każda ampułka jest umieszczona na kartonowej tacce znajdującej się w pudełku. Opakowania zawierają 6 ampułek, a opakowania zbiorcze zawierają 18 (3 x 6), 30 (5 x 6) lub 60 (10 x 6) ampułek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Signifor roztwór do wstrzykiwań powinien być wolny od widocznych cząsteczek, przeźroczysty i bezbarwny.

CHPL leku Signifor, roztwór do wstrzykiwań, 0,9 mg

Dane farmaceutyczne

Nie stosować produktu leczniczego Signifor, jeśli roztwór nie jest przeźroczysty lub zawiera cząsteczki. W celu uzyskania informacji dotyczących sposobu stosowania leku, należy zapoznać się z załączoną na końcu do ulotki instrukcją „Jak wstrzykiwać lek Signifor”. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Signifor 10 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań Signifor 20 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań Signifor 30 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań Signifor 40 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań Signifor 60 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Signifor 10 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań Jedna fiolka zawiera 10 mg pasyreotydu (w postaci embonianu pasyreotydu). Signifor 20 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań Jedna fiolka zawiera 20 mg pasyreotydu (w postaci embonianu pasyreotydu). Signifor 30 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań Jedna fiolka zawiera 30 mg pasyreotydu (w postaci embonianu pasyreotydu).

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Signifor 40 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań Jedna fiolka zawiera 40 mg pasyreotydu (w postaci embonianu pasyreotydu). Signifor 60 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań Jedna fiolka zawiera 60 mg pasyreotydu (w postaci embonianu pasyreotydu). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań (proszek do wstrzykiwań). Proszek: proszek w kolorze od lekko żółtawego do żółtawego. Rozpuszczalnik: przezroczysty roztwór w kolorze od bezbarwnego do lekko żółtego lub lekko brązowego.

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie dorosłych pacjentów z akromegalią, u których leczenie chirurgiczne nie jest możliwe lub nie spowodowało wyleczenia i którzy nie uzyskali odpowiedniej kontroli nad chorobą podczas leczenia innym analogiem somatostatyny. Leczenie choroby Cushinga u dorosłych pacjentów, u których leczenie chirurgiczne nie jest możliwe lub u których leczenie chirurgiczne zakończyło się niepowodzeniem. Dawka 60 mg jest przeznaczona do stosowania wyłącznie w leczeniu akromegalii.

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Akromegalia Zalecana dawka początkowa w leczeniu akromegalii wynosi 40 mg pasyreotydu podawana co 4 tygodnie. Dawkę można zwiększyć maksymalnie do 60 mg u pacjentów z brakiem pełnej kontroli stężenia hormonu wzrostu (GH) i (lub) insulinopodobnego czynnika wzrostu 1 (IGF-1) po 3 miesiącach leczenia produktem leczniczym Signifor w dawce 40 mg. Postępowanie w przypadku możliwych działań niepożądanych lub nadmiernej odpowiedzi na leczenie (IGF-1 < dolna granica normy) może wymagać czasowego zmniejszenia dawki produktu leczniczego Signifor. Dawkę można zmniejszyć czasowo lub na stałe. Choroba Cushinga Zalecana dawka początkowa w leczeniu choroby Cushinga wynosi 10 mg pasyreotydu podawana w głębokim wstrzyknięciu domięśniowym co 4 tygodnie. Należy ocenić korzyści kliniczne u pacjenta po pierwszym miesiącu leczenia, a następnie oceniać je okresowo.

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg

Dawkowanie

Dawkę można stopniowo dostosować co 2 do 4 miesięcy, w zależności od odpowiedzi na leczenie i tolerancji. Maksymalna dawka produktu leczniczego Signifor w chorobie Cushinga wynosi 40 mg co 4 tygodnie. W przypadku braku korzyści klinicznej u pacjenta, należy rozważyć odstawienie leku. Postępowanie w przypadku możliwych działań niepożądanych lub nadmiernej odpowiedzi na leczenie (stężenie kortyzolu < dolna granica normy) może wymagać zmniejszenia dawki, przerwania leczenia lub zakończenia przyjmowania produktu leczniczego Signifor. Zmiana z postaci podskórnej na postać domięśniową w chorobie Cushinga Brak dostępnych danych klinicznych dotyczących zmiany z leczenia pasyreotydem w postaci podskórnej na postać domięśniową. Jeśli zmiana taka będzie konieczna, zalecana dawka początkowa w leczeniu choroby Cushinga wynosi 10 mg pasyreotydu podawana w głębokim wstrzyknięciu domięśniowym co 4 tygodnie.

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg

Dawkowanie

Należy monitorować stan pacjenta pod kątem odpowiedzi na leczenie i tolerancji, a w razie potrzeby dokonać dalszej modyfikacji dawki. Pominięcie dawki Jeśli dawka produktu leczniczego Signifor zostanie pominięta, należy podać pominięte wstrzyknięcie tak szybko, jak to możliwe. Kolejną dawkę należy następnie zaplanować po upływie 4 tygodni od wstrzyknięcia, aby powrócić do zwykłego schematu dawkowania leku co 4 tygodnie. Specjalne populacje pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat) Dane na temat stosowania produktu leczniczego Signifor u pacjentów starszych niż 65 lat są ograniczone, ale brak jest dowodów sugerujących konieczność dostosowania dawki w tej grupie pacjentów (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Brak konieczności dostosowania dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności wątroby Dostosowanie dawkowania nie jest konieczne w przypadku pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A wg skali Child-Pugha). Akromegalia: zalecana dawka początkowa u pacjentów z akromegalią i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg skali Child-Pugha) wynosi 20 mg co 4 tygodnie, a maksymalna zalecana dawka dla tych pacjentów wynosi 40 mg co 4 tygodnie (patrz punkt 5.2). Choroba Cushinga: zalecana dawka początkowa u pacjentów z chorobą Cushinga i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg skali Child-Pugha) wynosi 10 mg co 4 tygodnie, a maksymalna zalecana dawka dla tych pacjentów wynosi 20 mg co 4 tygodnie (patrz punkt 5.2). Nie należy stosować produktu Signifor u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugha) (patrz punkty 4.3 i 4.4).

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Signifor u dzieci i młodzieży w wieku od 0 do 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt Signifor jest podawany w głębokim wstrzyknięciu domięśniowym wykonywanym przez odpowiednio przeszkolony fachowy personel medyczny. Zawiesinę z produktem leczniczym Signifor należy przygotować bezpośrednio przed podaniem. W przypadku wielokrotnego podawania należy zmieniać miejsca podania leku z lewego mięśnia pośladkowego na prawy. Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugha).

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Metabolizm glukozy U zdrowych ochotników i pacjentów leczonych pasyreotydem, często zgłaszano zmiany stężenia glukozy we krwi. Hiperglikemię i, rzadziej, hipoglikemię obserwowano w badaniach klinicznych z pasyreotydem (patrz punkt 4.8). U pacjentów, u których wystąpiła hiperglikemia, na ogół odpowiadała ona na leczenie przeciwcukrzycowe. Zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia pasyreotydem z powodu hiperglikemii występowało rzadko podczas badań klinicznych z pasyreotydem. Występowanie hiperglikemii wydaje się być związane ze zmniejszonym wydzielaniem insuliny, inkretyn (tj. glukagonopodobny peptyd 1 [GLP-1, ang. glucagon-like peptide-1 ] oraz poilpeptydu insulinotropowego zależnego od glukozy [GIP, ang. Glucose-dependent insulinotropic polypeptide ]). Ocena glikemii (stężenie glukozy w osoczu na czczo/hemoglobina A 1c [FPG/HbA 1c ]) powinna być przeprowadzona przed rozpoczęciem leczenia pasyreotydem.

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg

Specjalne środki ostrozności

Monitorowanie FPG/HbA 1c w trakcie leczenia powinno przebiegać ściśle według ustalonych wytycznych. Samodzielne monitorowanie stężenia glukozy we krwi i (lub) ocena stężenia glukozy w osoczu na czczo (FPG - fasting plasma glucose) powinny być wykonywane co tydzień przez pierwsze trzy miesiące leczenia, a następnie okresowo, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi, a także w ciągu pierwszych czterech do sześciu tygodni po każdym zwiększeniu dawki. Ponadto, należy monitorować wartość FPG po 4 tygodniach od zakończenia leczenia, a stężenie HbA 1c – po 3 miesiącach od zakończenia leczenia. Jeżeli u pacjenta leczonego produktem Signifor wystąpi hiperglikemia, zaleca się rozpoczęcie lub zmianę leczenia przeciwcukrzycowego, według ściśle ustalonych wytycznych dotyczących postępowania w hiperglikemii. Jeżeli niekontrolowana hiperglikemia utrzymuje się pomimo odpowiedniego leczenia, dawkę produktu Signifor należy zmniejszyć lub należy przerwać leczenie (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg

Specjalne środki ostrozności

Po wprowadzeniu produktu do obrotu odnotowano przypadki kwasicy ketonowej po zastosowaniu produktu leczniczego Signifor u pacjentów z cukrzycą w wywiadzie i bez cukrzycy w wywiadzie. Pacjentów zgłaszających się z przedmiotowymi i podmiotowymi objawami ciężkiej kwasicy metabolicznej należy ocenić pod względem kwasicy ketonowej bez względu na występowanie cukrzycy w wywiadzie. U pacjentów ze słabo kontrolowaną glikemią (definiowaną na podstawie wartości HbA 1c >8% podczas leczenia przeciwcukrzycowego), przed i podczas leczenia pasyreotydem należy zintensyfikować leczenie i kontrolę cukrzycy. Próby wątrobowe U pacjentów leczonych pasyreotydem często obserwuje się łagodny, przemijający wzrost aktywności aminotransferaz. Obserwowano również rzadkie przypadki jednoczesnego wzrostu aktywności AlAT (aminotransferazy alaninowej) przekraczającego 3 x GGN i wzrostu bilirubiny przekraczającego 2 x GGN (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się monitorowanie czynności wątroby przed rozpoczęciem leczenia pasyreotydem podawanym domięśniowo oraz po jednym, dwóch do trzech tygodniach, a następnie co miesiąc przez trzy miesiące leczenia. Następnie monitorowanie czynności wątroby powinno odbywać się zgodnie z potrzebami klinicznymi. Pacjenci, u których wystąpi wzrost aktywności transaminaz powinni być często monitorowani do chwili, gdy wynik powróci do wartości sprzed leczenia. Leczenie pasyreotydem należy przerwać, jeśli u pacjenta wystąpi żółtaczka lub inne objawy sugerujące klinicznie istotną dysfunkcję wątroby, w przypadku utrzymywania się zwiększonej aktywności AspAT (aminotransferazy asparaginianowej) lub AlAT na poziomie co najmniej 5 x GGN lub jeśli wzrost aktywności AlAT lub AspAT przekraczający 3-krotność GGN wystąpi jednocześnie ze wzrostem stężenia bilirubiny powyżej 2 x GGN. Po przerwaniu leczenia pasyreotydem pacjentów należy monitorować, aż do ustąpienia nieprawidłowości.

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg

Specjalne środki ostrozności

Leczenia nie należy wznawiać, jeśli istnieje podejrzenie, że nieprawidłowa czynność wątroby ma związek z pasyreotydem. Zdarzenia ze strony układu sercowo-naczyniowego W czasie stosowania pasyreotydu zgłaszano przypadki bradykardii (patrz punkt 4.8). Zaleca się szczegółowe monitorowanie pacjentów z ryzykiem wystąpienia chorób układu krążenia i (lub) czynnikami ryzyka bradykardii, takimi jak istotna klinicznie bradykardia, ostry zawał mięśnia sercowego, blok serca wysokiego stopnia, zastoinowa niewydolność serca (klasa III lub IV wg NYHA), niestabilna dusznica bolesna, utrwalony częstoskurcz komorowy, migotanie komór w wywiadzie. Konieczne może być dostosowanie dawki takich produktów leczniczych jak: leki beta- adrenolityczne, blokery kanałów wapniowych lub produkty lecznicze stosowane w kontrolowaniu równowagi elektrolitowej (patrz także punkt 4.5).

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg

Specjalne środki ostrozności

Wykazano, że pasyreotyd wydłużał odstęp QT obserwowany w badaniu EKG w dwóch badaniach poświęconych temu zagadnieniu, z udziałem zdrowych ochotników i postacią leku przeznaczoną do podskórnego podawania. Istotność kliniczna wydłużenia odstępu QT nie jest znana. Badania kliniczne III fazy z udziałem pacjentów z akromegalią nie wskazywały na klinicznie istotne różnice w występowaniu zdarzeń wydłużenia odstępu QT pomiędzy pacjentami otrzymującymi pasyreotyd podawany domięśniowo a pacjentami otrzymującymi analogi somatostatyny podawane jako czynna substancja porównawcza. Wszystkie zdarzenia związane z odstępem QT były przemijające i ustąpiły bez interwencji terapeutycznej. W żadnym z badań klinicznych z pasyreotydem nie obserwowano przypadków częstoskurczu komorowego typu „torsade de pointes”.

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy zachować ostrożność oraz dokonać uważnej oceny stosunku korzyści do ryzyka stosując pasyreotyd u pacjentów narażonych na istotne ryzyko wystąpienia wydłużenia odstępu QT, takich jak pacjenci z: - wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT. - niekontrolowanymi lub istotnymi chorobami serca, w tym niedawno przebytym zawałem mięśnia sercowego, zastoinową niewydolnością serca, niestabilną dusznicą bolesną lub istotną klinicznie bradykardią. - pacjenci przyjmujący antyarytmiczne produkty lecznicze lub inne substancje, o których wiadomo, że prowadzą do wydłużenia odstępu QT (patrz punkt 4.5). - hipokaliemią i (lub) hipomagnezemią. Należy wykonać badanie EKG przed rozpoczęciem leczenia produktem Signifor. Zaleca się sprawdzenie wpływu produktu leczniczego Signifor na odstęp QTc po 21 dniach od rozpoczęcia leczenia, a później według wskazań klinicznych. Hipokaliemia i (lub) hipomagnezemia muszą zostać skorygowane przed podaniem produktu Signifor.

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy je okresowo monitorować w trakcie leczenia. Hipokortyzolemia U pacjentów leczonych produktem leczniczym Signifor zmniejszenie wydzielania hormonu ACTH (hormon adrenokortykotropowy) może prowadzić do hipokortyzolemii. Tym samym, konieczne jest monitorowanie i poinformowanie pacjentów o oznakach i objawach hipokortyzolemii (np. osłabienie, zmęczenie, brak łaknienia, nudności, wymioty, niedociśnienie tętnicze, hiperkaliemia, hiponatremia, hipoglikemia). W przypadku potwierdzonego wystąpienia hipokortyzolemii, konieczne może być zastosowanie tymczasowego leczenia zastępczego egzogennymi steroidami (glukokortykoidy) i (lub) zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia produktem leczniczym Signifor. Szybkie zmniejszenie stężenia kortyzolu może wiązać się ze zmniejszeniem liczby białych krwinek. Pęcherzyk żółciowy i zdarzenia związane Kamicę żółciową (kamienie w pęcherzyku żółciowym) uznaje się za działanie niepożądane związane z analogami somatostatyny.

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg

Specjalne środki ostrozności

Była ona często zgłaszana podczas badań klinicznych z zastosowaniem pasyreotydu (patrz punkt 4.8). Po wprowadzeniu produktu do obrotu, u pacjentów przyjmujących produkt Signifor zgłaszano przypadki zapalenia dróg żółciowych, z których większość była zgłaszana jako powikłanie kamicy żółciowej. Wskazane jest wykonanie badania ultrasonograficznego pęcherzyka żółciowego przed oraz w 6- i 12-miesięcznych odstępach w czasie leczenia produktem Signifor. Obecność kamieni żółciowych u pacjentów leczonych produktem Signifor jest najczęściej bezobjawowa; kamienie żółciowe dające objawy należy leczyć zgodnie z praktyką kliniczną. Hormony wydzielane przez przysadkę mózgową Ponieważ działanie farmakologiczne pasyreotydu naśladuje działanie somatostatyny, nie można wykluczyć zahamowania wydzielania hormonów przysadki mózgowej innych niż GH i (lub) IGF-1 u pacjentów z akromegalią oraz ACTH/kortyzol u pacjentów z chorobą Cushinga. Zaleca się monitorowanie czynności przysadki mózgowej (np.

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg

Specjalne środki ostrozności

TSH/wolne T4) przed i w trakcie leczenia produktem Signifor. Wpływ na płodność kobiet Korzyści terapeutyczne związane ze zmniejszeniem stężenia hormonu wzrostu (GH) i normalizacją stężenia insulinopodobnego czynnika wzrostu 1 (IGF-1) u pacjentek z akromegalią oraz ze zmniejszeniem lub normalizacją stężenia kortyzolu w surowicy u pacjentek z chorobą Cushinga mogą spowodować przywrócenie płodności. Należy pouczyć kobiety w wieku rozrodczym, by w razie konieczności stosowały odpowiednie środki zapobiegania ciąży podczas leczenia produktem leczniczym Signifor (patrz punkt 4.6). Zaburzenia krzepnięcia Pacjenci z istotnym wydłużeniem czasu protrombinowego (PT) i czasu częściowej tromboplastyny (PTT) lub pacjenci otrzymujący leki przeciwkrzepliwe będące pochodnymi kumaryny lub pochodnymi heparyny zostali wykluczeni z badań nad pasyreotydem, ponieważ bezpieczeństwo leczenia skojarzonego z tymi lekami przeciwkrzepliwymi nie zostało ustalone.

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli jednoczesne stosowanie leków przeciwkrzepliwych będących pochodnymi kumaryny lub heparyny i produktu leczniczego Signifor podawanego domięśniowo jest nieuniknione, należy regularnie monitorować pacjentów pod kątem zmian w parametrach krzepnięcia (PT i PTT) oraz odpowiednio dostosować dawkę leków przeciwkrzepliwych. Zaburzenia czynności nerek Ze względu na wzrost ekspozycji na niezwiązaną postać leku, należy zachować ostrożność w przypadku stosowania produktu leczniczego Signifor u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek stopnia ciężkiego bądź ze schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkt 5.2). Zawartość sodu Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Spodziewane interakcje farmakokinetyczne skutkujące wpływem na pasyreotyd U zdrowych ochotników przeprowadzono badanie dotyczące interakcji typu lek-lek nad wpływem inhibitora P-gp werapamilu na farmakokinetykę pasyreotydu podanego podskórnie. Nie obserwowano zmiany w farmakokinetyce (wskaźnik i stopień ekspozycji) pasyreotydu. Spodziewane interakcje farmakokinetyczne skutkujące wpływem na inne produkty lecznicze Pasyreotyd może zmniejszać względną biodostępność cyklosporyn. Jednoczesne podawanie pasyreotydu i cyklosporyny może wymagać dostosowania dawki cyklosporyny celem utrzymania stężenia terapeutycznego. Spodziewane interakcje farmakodynamiczne Produkty lecznicze, które wydłużają odstęp QT Pasyreotyd należy stosować ostrożnie u pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują produkty lecznicze wydłużające odstęp QT, takie jak leki przeciwarytmiczne klasy Ia (np.

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg

Interakcje

chinidyna, prokainamid, dizopyramid), leki przeciwarytmiczne klasy III (np. amiodaron, dronedaron, sotalol, dofetylid, ibutylid), niektóre leki przeciwbakteryjne (erytromycyna podawana dożylnie, pentamidyna podawana w zastrzykach, klarytromycyna, moksyfloksacyna), niektóre leki przeciwpsychotyczne (np. chlorpromazyna, tiorydazyna, flufenazyna, pimozyd, haloperydol, tiapryd, amisulpryd, sertyndol, metadon), niektóre leki przeciwhistaminowe (np. terfenadyna, astemizol, mizolastyna), leki przeciwmalaryczne (np. chlorochina, halofantryna, lumefantryna), pewne leki przeciwgrzybicze (ketokonazol, z wyjątkiem szamponów) (patrz także punkt 4.4). Produkty lecznicze mogące powodować bradykardię Kliniczne monitorowanie pracy serca, szczególnie na początku leczenia, jest zalecane u pacjentów przyjmujących równocześnie pasyreotyd i produkty lecznicze, które moga powodować bradykardię, takie jak beta-adrenolityki (np.

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg

Interakcje

metoprolol, karteolol, propranolol, sotalol), inhibitory acetylocholinesterazy (np. rywastygmina, fizostygmina), niektóre blokery kanałów wapniowych (np. werapamil, diltiazem, beprydil), niektóre leki przeciwarytmiczne (patrz punkt 4.4). Insulina i leki przeciwcukrzycowe Może zajść konieczność dostosowania (zmniejszenia lub zwiększenia) dawki insuliny i leków przciwcukrzycowych (np. metforminy, liraglutydu, wildagliptyny, nateglinidu) podczas jednoczesnego podawania tych leków z pasyreotydem (patrz także punkt 4.4).

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania pasyreotydu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach, w których pasyreotyd był podawany drogą podskórną wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Pasyreotyd nie jest zalecany do stosowania podczas ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji (patrz punkt 4.4). Karmienie piersią Nie wiadomo, czy pasyreotyd przenika do mleka kobiecego. Dostępne dane z badań na szczurach, którym pasyreotyd podawano drogą podskórną wykazały przenikanie pasyreotydu do mleka (patrz punkt 5.3). Podczas leczenia produktem Signifor należy przerwać karmienie piersią. Płodność Badania na szczurach, którym pasyreotyd podawano drogą podskórną wykazały wpływ na parametry płodności samic (patrz punkt 5.3). Kliniczne znaczenie tych działań u ludzi jest nieznane.

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Signifor może wywierać niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy doradzić pacjentom ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, jeśli w trakcie leczenia produktem leczniczym Signifor wystąpi u nich uczucie zmęczenia, zawroty głowy lub ból głowy.

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Profil bezpieczeństwa pasyreotydu podawanego domięśniowo jest zgodny z profilem klasy analogów somatostatyny, poza większym nasileniem i częstością występowania hiperglikemii obserwowaną po domięśniowym podaniu pasyreotydu. Profil bezpieczeństwa pasyreotydu stosowanego domięśniowo był w dużym stopniu podobny we wskazaniach dotyczących akromegalii i choroby Cushinga. Akromegalia W akromegalii oceny bezpieczeństwa dokonano na podstawie badań I, II i III fazy z udziałem 491 pacjentów, którzy otrzymywali pasyreotyd (419 pacjentów otrzymywało pasyreotyd podawany domięśniowo, a 72 pacjentów otrzymywało pasyreotyd podawany podskórnie). Do najczęstszych działań niepożądanych (częstość występowania  1/10) w puli danych dotyczących bezpieczeństwa pochodzących z badań C2305 i C2402 należały (malejąco): biegunka (najczęściej występująca w badaniu C2305), kamica żółciowa, hiperglikemia (najczęściej występująca w badaniu C2402) i cukrzyca.

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane 3. i 4. stopnia według klasyfikacji CTC (Common Toxicity Criteria) były głównie związane z hiperglikemią. Choroba Cushinga W chorobie Cushinga oceny bezpieczeństwa postaci domięśniowej dokonano na podstawie danych od 150 pacjentów, którzy otrzymali pasyreotyd w badaniu III fazy G2304 (mediana czasu trwania ekspozycji: 57 tygodni). Pacjenci zostali losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do grup otrzymujących dawkę początkową wynoszącą 10 mg lub 30 mg pasyreotydu, z możliwością stopniowego zwiększenia jej do dawki maksymalnej wynoszącej 40 mg co 28 dni. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (częstość występowania  1/10) w badaniu III fazy G2304 były hiperglikemia, biegunka, kamica żółciowa i cukrzyca. Częstość występowania i nasilenie działań niepożądanych miały tendencję do zwiększania się przy większej dawce początkowej wynoszącej 30 mg, jednak obserwacja ta nie była spójna dla wszystkich działań niepożądanych.

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg

Działania niepożądane

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Działania niepożądane wymienione w Tabeli 1 obejmują zdarzenia zgłaszane w badaniach osiowych z postacią domięśniową stosowaną u pacjentów z akromegalią i chorobą Cushinga. Działania niepożądane wymieniono według klasyfikacji układów i narządów MedDRA. W każdej klasie narządów działania niepożądane wymieniono zgodnie z częstością występowania. W każdej grupie częstości występowania działania niepożądane przedstawiono według zmniejszającej się ciężkości. Częstość określono według następującej konwencji: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 1 Działania niepożądane według zalecanych terminów występujące po domięśniowym podaniu pasyreotydu

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów inarządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Nieznana
Zaburzenia krwi i układu chłonnego		niedokrwistość
Zaburzenia endokrynologiczne		niewydolność nadnerczy*
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	hiperglikemia, cukrzyca	cukrzyca typu 2, zaburzenia tolerancjiglukozy, zmniejszony apetyt		cukrzycowa kwasica ketonowa
Zaburzeniaukładu nerwowego		ból głowy, zawrotygłowy
Zaburzenia serca		bradykardia zatokowa*, wydłużenie odstępu QT
Zaburzenia żołądka i jelit	biegunka, nudności, ból brzucha*	wzdęcia, wymioty		biegunka tłuszczowa, odbarwionestolce
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	kamica żółciowa	zapalenie pęcherzyka żółciowego*, cholestaza
Zaburzenia skóry i tkankipodskórnej		łysienie, świąd
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	uczucie zmęczenia*	reakcje w miejscu wstrzyknięcia*

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Nieznana
Badania diagnostyczne		wzrost stężenia hemoglobiny glikowanej, wzrost aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zwiększenie aktywności gamma- glutamylotransferazy, wzrost stężenia glukozy we krwi, wzrost aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi,zwiększenie aktywności lipazy	wzrost aktywności amylazy, wydłużenie czasu protrombinowego
* Grupy terminów: Niewydolność nadnerczy obejmuje niewydolność nadnerczy i zmniejszenie stężenia kortyzolu we krwi. Bradykardia zatokowa obejmuje bradykardię i bradykardię zatokową. Ból brzucha obejmuje ból brzucha i ból w nadbrzuszu. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia obejmują ból w miejscu wstrzyknięcia, guzek w miejscu wstrzyknięcia, dyskomfort w miejscu wstrzyknięcia, siniaki w miejscu wstrzyknięcia, świąd w miejscu wstrzyknięcia, reakcję w miejscu wstrzyknięcia, nadwrażliwość w miejscu wstrzyknięcia oraz obrzęk w miejscu wstrzyknięcia. Zapalenie pęcherzyka żółciowego w tym ostre zapaleniepęcherzyka żółciowego i przewlekłe zapalenie pęcherzyka żółciowego. Uczucie zmęczenia w tym uczucie zmęczenia i osłabienie.

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Zaburzenia metabolizmu glukozy Akromegalia U pacjentów z akromegalią zwiększone stężenie glukozy na czczo było najczęściej zgłaszanym nieprawidłowym wynikiem badań laboratoryjnych 3/4. stopnia w dwóch badaniach III fazy. W badaniu C2305 zwiększone stężenie glukozy na czczo 3. stopnia zgłaszano u 9,7% i 0,6%, a 4. stopnia - u 0,6% i 0% pacjentów z akromegalią leczonych odpowiednio pasyreotydem podawanym domięśniowo i oktreotydem podawanym domięśniowo. W badaniu C2402 zwiększone stężenie glukozy na czczo 3. stopnia zgłaszano u 14,3% i 17,7% pacjentów z akromegalią leczonych odpowiednio pasyreotydem podawanym domięśniowo w dawce 40 mg i 60 mg oraz u żadnego pacjenta z grupy kontrolnej otrzymującej substancję czynną. Po zwiększeniu dawki pasyreotydu do 60 mg u nieleczonych pacjentów zgłoszono dwa nagłe przypadki związane z hiperglikemią (cukrzycową kwasicę ketonową i śpiączkę hiperglikemiczną): jeden u pacjenta z nieleczoną hiperglikemią i HbA 1c >8% przed rozpoczęciem leczenia pasyreotydem, a drugi u pacjenta z nieleczoną hiperglikemią i stężeniem glukozy na czczo wynoszącym 359 mg/dl .

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg

Działania niepożądane

W obu badaniach średnie stężenia glukozy w osoczu na czczo i HbA 1c osiągnęły największe wartości w ciągu pierwszych trzech miesięcy leczenia pasyreotydem podawanym domięśniowo. U pacjentów wcześniej nieleczonych (badanie 2305) średni bezwzględny wzrost stężenia glukozy w osoczu na czczo i HbA 1c był podobny w większości punktów czasowych u wszystkich pacjentów leczonych pasyreotydem podawanym domięśniowo, niezależnie od wartości wyjściowych. Nasilenie i częstość występowania hiperglikemii obserwowane w dwóch badaniach osiowych z udziałem pacjentów z akromegalią były większe u pacjentów stosujących produkt leczniczy Signifor podawany domięśniowo niż w grupie kontrolnej stosującej substancję czynną (oktreotyd podawany domięśniowo lub lanreotyd podawany w głębokim wstrzyknięciu podskórnym). Zbiorcza analiza dwóch badań osiowych wykazała, że całkowita częstość występowania działań niepożądanych związanych z hiperglikemią wyniosła 58,6% (działania wszystkich stopni) oraz 9,9% (działania 3.

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg

Działania niepożądane

i 4. stopnia wg klasyfikacji CTC) w przypadku produktu leczniczego Signifor podawanego domięśniowo oraz 18,0% (działania wszystkich stopni) i 1,1% (działania 3. i 4. stopnia wg CTC) w grupie kontrolnej otrzymującej substancję czynną. W badaniu osiowym z udziałem pacjentów bez odpowiedniej kontroli podczas leczenia innym analogiem somatostatyny odsetek pacjentów nieotrzymujących wcześniej leczenia środkami przeciwcukrzycowymi, którzy wymagali rozpoczęcia leczenia przeciwcukrzycowego podczas badania wyniósł 17,5% i 16,1% w grupach otrzymujących produkt leczniczy Signifor w dawce 40 mg i 60 mg w porównaniu z 1,5% w grupie kontrolnej otrzymującej substancję czynną. W badaniu osiowym z udziałem pacjentów bez wcześniejszego leczenia farmakologicznego odsetek pacjentów wymagających wdrożenia leczenia przeciwcukrzycowego podczas badania wyniósł 36% w grupie leczonej produktem leczniczym Signifor w porównaniu z 4,4% w grupie kontrolnej otrzymującej substancję czynną.

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg

Działania niepożądane

Choroba Cushinga U pacjentów z chorobą Cushinga zwiększone stężenia glukozy w osoczu na czczo były najczęściej zgłaszanym odchyleniem w wynikach badań laboratoryjnych stopnia 3. wg klasyfikacji CTC (14,7% pacjentów) w badaniu III fazy G2304; nie zgłoszono żadnego przypadku w 4. stopniu nasilenia. Zwiększenie średniego stężenia HbA 1c było mniejsze u pacjentów z prawidłową glikemią w chwili wejścia do badania w porównaniu z pacjentami przedcukrzycowymi i cukrzycowymi. Średnie stężenia glukozy w osoczu na czczo często zwiększały się w pierwszym miesiącu leczenia, a w kolejnych miesiącach obserwowano ich zmniejszenie i stabilizację. Zwiększenie stężenia glukozy w osoczu na czczo i HbA 1c były zależne od dawki, a wartości te na ogół zmniejszały się po zakończeniu domięśniowego stosowania pasyreotydu, jednak pozostawały powyżej wartości wyjściowych. Ogólna częstość występowania działań niepożądanych związanych z hiperglikemią wyniosła 75,3% (wszystkie stopnie nasilenia) i 22,7% (3.

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg

Działania niepożądane

stopień nasilenia wg klasyfikacji CTC). Działania niepożądane w postaci hiperglikemii i cukrzycy były przyczyną zakończenia udziału w badaniu odpowiednio u 3 (2,0%) i 4 (2,7%) pacjentów. Wzrost stężenia glukozy w osoczu na czczo i HbA 1c obserwowany podczas leczenia pasyreotydem podawanym domięśniowo jest odwracalny po przerwaniu leczenia. Zaleca się monitorowanie stężenia glukozy we krwi u pacjentów leczonych produktem leczniczym Signifor (patrz punkt 4.4). Zaburzenia żołądka i jelit W trakcie leczenia produktem Signifor często zgłaszano zdarzenia ze strony żołądka i jelit. Zdarzenia te miały zwykle mały stopień nasilenia, nie wymagały interwencji oraz ustępowały w miarę postępu leczenia. U pacjentów z akromegalią zaburzenia żołądka i jelit były rzadsze u pacjentów bez wystarczającej kontroli nad chorobą niż u pacjentów wcześniej nieleczonych. Stany w miejscu podania W badaniach III fazy większość stanów w miejscu podania (np.

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg

Działania niepożądane

ból w miejscu wstrzyknięcia, dyskomfort w miejscu wstrzyknięcia) miała nasilenie 1. lub 2. stopnia. Częstość występowania tych zdarzeń była największa w pierwszych 3 miesiącach leczenia. W badaniach z akromegalią zdarzenia te były porównywalne pomiędzy pacjentami leczonymi pasyreotydem podawanym domięśniowo a oktreotydem podawanym domięśniowo i były one rzadsze u pacjentów bez wystarczającej kontroli nad chorobą niż u pacjentów wcześniej nieleczonych farmakologicznie. Wydłużenie odstępu QT W badaniu C2305 z akromegalią odsetek pacjentów z nowo występującymi, znacznymi odstępami QT/QTc był porównywalny pomiędzy grupami leczonymi pasyreotydem podawanym domięśniowo a oktreotydem podawanym domięśniowo aż do chwili krzyżowej zmiany leczenia, z nielicznymi wartościami znacznie odbiegającymi od pozostałych..

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg

Działania niepożądane

QTcF >480 ms zgłaszano u 3 i 2 pacjentów odpowiednio w grupie leczonej pasyreotydem podawanym domięśniowo i oktreotydem podawanym domięśniowo, a wydłużenie wartości QTcF >60ms względem wartości początkowych zgłaszano odpowiednio u 2 i 1 pacjenta we wspomnianych grupach. W badaniu C2402 jedynym zauważalnym odchyleniem była wartość QTcF >480 ms u 1 pacjenta z grupy otrzymującej domięśniowo pasyreotyd w dawce 40 mg. W badaniu G2304 z chorobą Cushinga u 2 pacjentów zgłoszono wartość QTcF >480 ms. W żadnym z badań osiowych nie obserwowano wartości QTcF >500 ms. Enzymy wątrobowe Przemijające zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych zgłaszano w czasie stosowania analogów somatostatyny. Obserwowano je również u osób zdrowych oraz u pacjentów przyjmujących pasyreotyd w badaniach klinicznych. Podwyższona aktywność enzymów wątrobowych przebiegała w większości przypadków bezobjawowo, była słabo nasilona oraz odwracalna w miarę kontynuowania leczenia.

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg

Działania niepożądane

Obserwowano kilka przypadków jednoczesnego wzrostu aktywności AlAT powyżej 3 x GGN oraz wzrostu stężenia bilirubiny przekraczającego 2 x GGN po zastosowaniu postaci do podawania podskórnego, jednak nie u pacjentów leczonych pasyreotydem podawanym domięśniowo. Wszystkie obserwowane przypadki jednoczesnego wzrostu tych parametrów zostały wychwycone w ciągu dziesięciu dni od rozpoczęcia leczenia. Zaburzenia te ustąpiły bez następstw klinicznych, a wyniki prób czynnościowych wątroby powróciły do wartości wyjściowych po przerwaniu leczenia. Zaleca się monitorowanie aktywności enzymów wątrobowych u pacjentów przed i w czasie leczenia produktem Signifor (patrz punkt 4.4), zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Enzymy trzustki U pacjentów przyjmujących pasyreotyd w badaniach klinicznych obserwowano bezobjawowe zwiększenie aktywności lipazy i amylazy. Zwiększenie aktywności było zazwyczaj słabo nasilone i odwracalne w miarę kontynuowania leczenia.

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg

Działania niepożądane

Zapalenie trzustki może być potencjalnym działaniem niepożądanym związanym ze stosowaniem analogów somatostatyny ze względu na związek z kamicą żółciową i ostrym zapaleniem trzustki. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W przypadku przedawkowania zaleca się rozpoczęcie leczenia wspomagającego, zależnego od stanu klinicznego pacjenta i prowadzenie go aż do ustąpienia objawów.

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Hormony przysadki i podwzgórza oraz ich analogi, somatostatyna i analogi, kod ATC: H01CB05 Mechanizm działania Pasyreotyd jest cykloheksapeptydem, czyli analogiem somatostatyny w postaci wstrzyknięć. Podobnie jak w przypadku naturalnych hormonów białkowych, somatostatyny-14 i somatostatyny-28 (nazywanej również czynnikiem hamującym uwalnianie somatotropiny, ang. SRIF) oraz innych analogów somatostatyny, działanie farmakologiczne pasyreotydu polega na wiązaniu się z receptorami somatostatyny. Znanych jest pięć podtypów receptorów somatostatyny u ludzi: hsst1, 2, 3, 4 i 5. Podtypy receptorów występują w różnych tkankach w normalnych warunkach fizjologicznych. Analogi somatostatyny wiążą się z receptorami hsst z różnym nasileniem (patrz Tabela 2). Pasyreotyd wiąże się z dużym powinowactwem z czterema z pięciu receptorów hsst.

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 2 Powinowactwo wiązania się somatostatyny (SRIF-14), pasyreotydu, oktreotydu i lanreotydu z podtypami pięciu receptorów somatostatynowych u ludzi (hsst1-5)

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Związek	hsst1	hsst2	hsst3	hsst4	hsst5
Somatostatyna (SRIF-14)	0,930,12	0,150,02	0,560,17	1,50,4	0,290,04
Pasyreotyd	9,30,1	1,00,1	1,50,3	>1 000	0,160,01
Oktreotyd	28080	0,380,08	7,11,4	>1 000	6,31,0
Lanreotyd	18020	0,540,08	149	23040	175

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki to średnia  standardowy błąd pomiaru wartości IC 50 wyrażonych w nmol/l. Działanie farmakodynamiczne Receptory somatostatyny występują w wielu tkankach, zwłaszcza w guzach neuroendokrynnych, w których hormony wydzielane są w nadmiarze, m.in. GH w akromegalii i ACTH w chorobie Cushinga. Badania in vitro pokazały, że kortykotropowe komórki guza u pacjentów z chorobą Cushinga wykazują wysoką ekspresję receptora hsst5, podczas gdy inne podtypy receptora nie ulegają ekspresji bądź ulegają ekspresji w mniejszym stopniu. Pasyreotyd wiąże się i aktywuje cztery z pięciu receptorów hsst, zwłaszcza hsst5, w komórkach kortykotropowych gruczolaków wytwarzających ACTH, co prowadzi do zahamowania wydzielania ACTH. Ze względu na szeroki profil wiązania z receptorami somatostatyny pasyreotyd może stymulować zarówno podtyp hsst2, jak i hsst5 receptorów, mających istotne znaczenie dla zahamowania wydzielania GH i IGF-1 i dlatego może być skuteczny w leczeniu akromegalii.

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Metabolizm glukozy W randomizowanym, podwójnie ślepym badaniu mechanizmu działania leku, przeprowadzonym na zdrowych ochotnikach wystąpienie hiperglikemii po podaniu pasyreotydu w postaci podskórnej w dawkach 0,6 i 0,9 mg dwa razy na dobę było związane z istotnym zmniejszeniem wydzielania insuliny i hormonów inkretynowych (np. glukagonopodobnego peptydu 1 [GLP-1] i polipeptydu insulinotropowego zależnego od glukozy [GIP]). Pasyreotyd nie miał wpływu na insulinowrażliwość. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność pasyreotydu podawanego domięśniowo wykazano w dwóch wieloośrodkowych badaniach III fazy z udziałem pacjentów z akromegalią i w jednym wieloośrodkowym badaniu III fazy z udziałem pacjentów z chorobą Cushinga. Badanie C2402 z akromegalią, pacjenci bez wystarczającej kontroli nad chorobą Badanie C2402 było wieloośrodkowym, randomizowanym, trójramiennym badaniem III fazy, prowadzonym w grupach równoległych, w którym metodą podwójnie ślepej próby podawano pasyreotyd do stosowania domięśniowego w dawce 40 mg i 60 mg w porównaniu z otwartym leczeniem oktreotydem do podawania domięśniowego w dawce 30 mg lub lanreotydem w głębokim wstrzyknięciu podskórnym w dawce 120 mg u pacjentów bez wystarczającej kontroli akromegalii.

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Łącznie 198 pacjentów zostało losowo przydzielonych do grupy otrzymującej pasyreotyd podawany domięśniowo w dawce 40 mg (n=65), pasyreotyd podawany domięśniowo w dawce 60 mg (n=65) lub do grupy kontrolnej otrzymującej aktywne leczenie (n=68). Leczenie podano 192 pacjentom. Łącznie 181 pacjentów ukończyło główną fazę (24 tygodnie) badania. W badaniu C2402 pacjentów z niewystarczającą kontrolą nad chorobą definiowano jako pacjentów ze średnim stężeniem GH w 5-krotnych oznaczeniach w okresie 2 godzin >2,5 μg/l oraz stężeniem IGF-1 po dostosowaniu względem płci i wieku wynoszącym >1,3 x GGN. Pacjenci musieli być leczeni maksymalnymi zalecanymi dawkami oktreotydu do podawania domięśniowego (30 mg) lub lanreotydu w głębokim wstrzyknięciu podskórnym (120 mg) przez co najmniej 6 miesięcy poprzedzających randomizację. Trzy czwarte pacjentów było wcześniej leczonych oktreotydem do podawania domięśniowego, a jedna czwarta – lanreotydem podawanym w głębokim wstrzyknięciu podskórnym.

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Niemal połowa pacjentów otrzymywała wcześniej dodatkowe leczenie przeciwko akromegalii środkami niebędącymi analogami somatostatyny. Dwie trzecie wszystkich pacjentów było wcześniej leczonych operacyjnie. Wyjściowa średnia wartość GH wyniosła 17,6 µg/l, 12,1 µg/l oraz 9,5 µg/l odpowiednio w grupie dawki 40 mg, 60 mg i grupie kontrolowanej aktywnym leczeniem. Średnie wyjściowe wartości IGF-1 wyniosły odpowiednio 2,6; 2,8 oraz 2,9 x GGN. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności było porównanie odsetka pacjentów z kontrolą biochemiczną (definiowaną jako średnie wartości GH <2,5 μg/l i normalizacja IGF-1 dostosowanego względem płci i wieku pacjentów) po 24 tygodniach stosowania pasyreotydu podawanego domięśniowo w dawce 40 mg lub 60 mg w porównaniu z ciągłym, aktywnym leczeniem kontrolnym (oktreotyd do podawania domięśniowego w dawce 30 mg lub lanreotyd w głębokim wstrzyknięciu podskórnym w dawce 120 mg), oddzielnie.

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie osiągnęło pierwszorzędowy punkt końcowy skuteczności dla obu dawek pasyreotydu podawanego domięśniowo. Odsetek pacjentów z kontrolą biochemiczną wyniósł 15,4% (wartość p = 0,0006) i 20,0% (wartość <0,0001) odpowiednio dla pasyreotydu podawanego domięśniowo w dawce 40 mg i 60 mg po 24 tygodniach w porównaniu z wartością zero w ramieniu kontrolowanym aktywnym leczeniem (Tabela 3). Tabela 3 Najważniejsze wyniki po 24 tygodniach (badanie C2402)

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Signifor podanie domięśniowe40 mg n=65n (%), wartość p	Signifor podanie domięśniowe60 mg n=65n (%), wartość p	Grupa kontrolna z aktywnym leczeniemn=68 n (%)
GH<2,5 μg/l i znormalizowanym IGF-1*	10 (15,4%), p=0,0006	13 (20,0%), p<0,0001	0 (0%)
Normalizacja IGF-1	16 (24,6%), p<0,0001	17 (26,2%), p<0,0001	0 (0%)
GH<2,5 μg/l	23 (35,4%)-	28 (43,1%)-	9 (13,2%)

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* Pierwszorzędowy punkt końcowy (pacjenci z IGF-1< dolnej granicy normy (DGN) nie byli uznawani za „osoby z odpowiedzią”). U pacjentów leczonych pasyreotydem podawanym domięśniowo, u których obserwowano zmniejszenie stężenia GH i IGF-1 zmiany te wystąpiły w ciągu pierwszych 3 miesięcy leczenia i utrzymywały się do 24. tygodnia. Odsetek pacjentów ze zmniejszeniem lub brakiem zmiany objętości guza przysadki w 24. tygodniu. wyniósł 81,0% i 70,3% w grupach pasyreotydu podawanego domięśniowo w dawce 40 i 60 mg oraz 50,0% w grupie kontrolnej z aktywnym leczeniem. Ponadto, większy odsetek pacjentów otrzymujących pasyreotyd do podawania domięśniowego (18,5% i 10,8% odpowiednio dla dawki 40 mg i 60 mg) niż aktywne leczenie porównawcze (1,5%) uzyskał zmniejszenie objętości guza o co najmniej 25%.

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Jakość życia związana ze stanem zdrowia mierzona za pomocą AcroQol wskazywała na statystycznie znamienną poprawę od wartości początkowych do wartości po 24 tygodniach w wynikach dotyczących stanu fizycznego, stanu psychicznego i wyglądu oraz w wyniku całkowitym w grupie dawki 60 mg oraz w wyniku dotyczącym stanu fizycznego w grupie dawki 40 mg. Zmiany obserwowane w grupie oktreotydu podawanego domięśniowo i lanreotydu podawanego w głębokim wstrzyknięciu podskórnym nie były statystycznie znamienne. Poprawa obserwowana do 24. tygodnia pomiędzy grupami leczenia również nie była statystycznie znamienna. Badanie C2305 z akromegalią, pacjenci bez wcześniejszego leczenia Przeprowadzono wieloośrodkowe, randomizowane, zaślepione badanie kliniczne III fazy w celu porównania bezpieczeństwa stosowania i skuteczności pasyreotydu podawanego domięśniowo z oktreotydem podawanym domięśniowo u wcześniej nieleczonych pacjentów z czynną akromegalią. Łącznie zrandomizowano i leczono 358 pacjentów.

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci byli randomizowani w stosunku 1:1 do jednej z dwóch grup leczenia w każdej z następujących dwóch warstw: 1) pacjenci, którzy przebyli w przeszłości co najmniej jedną operację chirurgiczną przysadki, jednak nie otrzymywali leczenia farmakologicznego lub 2) pacjenci de novo zgłaszający się z gruczolakiem przysadki widocznym w badaniu MRI, którzy odmówili zgody na leczenie chirurgiczne lub u których leczenie chirurgiczne przysadki było przeciwwskazane. Te dwie grupy leczenia były dobrze wyważone pod względem wyjściowych parametrów demograficznych i danych dotyczących choroby. Pacjenci bez wcześniejszego leczenia chirurgicznego przysadki ( de novo ) stanowili odpowiednio 59,7% i 56% pacjentów z grupy pasyreotydu podawanego domięśniowo i oktreotydu podawanego domięśniowo. Dawka początkowa wynosiła 40 mg pasyreotydu podawanego domięśniowo i 20 mg oktreotydu podawanego domięśniowo.

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zwiększenie dawki podyktowane skutecznością było możliwe na podstawie oceny badacza po trzech i sześciu miesiącach leczenia, jeśli parametry biochemiczne wykazywały średnie stężenie GH  2,5 μg/l i (lub) IGF-1 >GGN (związane z wiekiem i płcią pacjentów). Maksymalna dozwolona dawka wynosiła 60 mg pasyreotydu podawanego domięśniowo i 30 mg oktreotydu podawanego domięśniowo. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności był odsetek pacjentów ze zmniejszeniem średniego stężenia GH do wartości <2,5 μg/l oraz normalizacja stężenia IGF-1 w granicach normy (odpowiedniej dla wieku i płci pacjenta) po 12. miesiącu. Pierwszorzędowy punkt końcowy został osiągnięty; odsetek pacjentów z kontrolą biochemiczną wyniósł 31,3% oraz 19,2% odpowiednio w grupie pasyreotydu podawanego domięśniowo i oktreotydu podawanego domięśniowo, wykazując statystycznie znamiennie lepsze wyniki na korzyść pasyreotydu podawanego domięśniowo (wartość p = 0,007) (Tabela 4).

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 4 Najważniejsze wyniki po 12 miesiącach – badanie III fazy z udziałem pacjentów z akromegalią

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Pasyreotyd podanie domięśniowen (%) n=176	Oktreotyd podanie domięśniowe n (%)n=182	Wartość p
GH <2,5 μg/l i znormalizowany IGF- 1*	31,3%	19,2%	p=0,007
GH <2,5 μg/l i IGF-1 ≤GGN	35,8%	20,9%	-
Znormalizowany IGF-1	38,6%	23,6%	p=0,002
GH <2,5 μg/l	48,3%	51,6%	p=0,536

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* Pierwszorzędowy punkt końcowy (pacjenci z IGF-1 <dolnej granicy normy (DGN) nie byli uznawani za „osoby z odpowiedzią”). GGN = górna granica normy Na wczesnym etapie badania (tj. w 3. miesiącu) kontrolę biochemiczną uzyskano u większego odsetka pacjentów z grupy otrzymującej pasyreotyd podawany domięśniowo niż oktreotyd podawany domięśniowo (30,1% i 21,4%) i kontrola ta utrzymywała się we wszystkich kolejnych oznaczeniach w głównej fazie badania. Po 12 miesiącach zmniejszenie objętości guza było porównywalne pomiędzy grupami leczenia oraz u pacjentów z wcześniejszym leczeniem operacyjnym przysadki i bez. Odsetek pacjentów ze zmniejszeniem objętości guza przekraczającym 20% w 12. miesiącu. wyniósł 80,8% w grupie pasyreotydu podawanego domięśniowo oraz 77,4% w grupie oktreotydu podawanego domięśniowo.

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Jakość życia związana ze stanem zdrowia mierzona za pomocą AcroQol wskazywała na statystycznie znamienną poprawę wyników dotyczących stanu fizycznego, stanu psychicznego i wyglądu oraz w wyniku całkowitym w obu grupach leczenia po 12 miesiącach. Średnia poprawa względem stanu początkowego była większa w grupie pasyreotydu podawanego domięśniowo niż w grupie oktreotydu podawanego domięśniowo, przy braku istotności statystycznej. Faza przedłużona Pod koniec głównej fazy badania pacjenci z kontrolą biochemiczną lub pacjenci odnoszący korzyść z leczenia w opinii badacza mogli kontynuować leczenie w przedłużonej fazie badania otrzymując lek badany zgodnie z początkowym losowym przydziałem do grup leczenia. W przedłużonej fazie badania 74 pacjentów kontynuowało leczenie pasyreotydem do podawania domięśniowego, a 46 pacjentów kontynuowało leczenie oktreotydem do podawania domięśniowego. W 25.

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

miesiącu 48,6% pacjentów (36/74) z grupy pasyreotydu podawanego domięśniowo oraz 45,7% (21/46) z grupy oktreotydu podawanego domięśniowo uzyskało kontrolę biochemiczną. Odsetek pacjentów ze średnimi wartościami GH <2,5 μg/l i normalizacją IGF-1 w tym samym punkcie czasowym był również porównywalny w obu grupach leczenia. Podczas przedłużonej fazy badania obserwowano dalsze zmniejszanie się objętości guza. Faza leczenia krzyżowego Pod koniec fazy głównej pacjenci bez wystarczającej odpowiedzi na leczenie początkowe mieli możliwość zmiany leczenia. 81 pacjentów zmieniło leczenie z oktreotydu podawanego domięśniowo na pasyreotyd podawany domięśniowo, a 38 pacjentów zmieniło leczenie z pasyreotydu podawanego domięśniowo na oktreotyd podawany domięśniowo. Po 12 miesiącach od zmiany leczenia odsetek pacjentów, którzy uzyskali kontrolę biochemiczną wyniósł 17,3% (14.81) w grupie pasyreotydu podawanego domięśniowo oraz 0% (0/38) w grupie oktreotydu podawanego domięśniowo.

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek pacjentów, którzy uzyskali kontrolę biochemiczną, w tym pacjentów z IGF-1 <DGN wyniósł 25,9% w grupie pasyreotydu podawanego domięśniowo oraz 0% w grupie oktreotydu podawanego domięśniowo. Dalsze zmniejszenie objętości guza obserwowano po 12 miesiącach od zmiany leczenia w obu grupach i było ono większe u pacjentów, którzy przeszli na leczenie pasyreotydem podawanym domięśniowo (-24,7%) niż u pacjentów, którzy przeszli na leczenie oktreotydem podawanym domięśniowo (-17,9%). Badanie G2304 z chorobą Cushinga Skuteczność i bezpieczeństwo domięśniowego stosowania pasyreotydu oceniano w wieloośrodkowym badaniu III fazy podczas 12-miesięcznego okresu leczenia pacjentów z przetrwałą lub nawracającą chorobą Cushinga lub u pacjentów de novo, u których leczenie chirurgiczne było niewskazane lub którzy odmówili zgody na leczenie chirurgiczne.

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Kryteria włączenia obejmowały średnią wartość wolnego kortyzolu w moczu (mUFC) mieszczącą się od 1,5 do 5-krotności górnej granicy normy (GGN) w skriningu. Do badania włączono 150 pacjentów. Średni wiek pacjentów wyniósł 35,8 lat, a większość pacjentów stanowiły kobiety (78,8%). Większość pacjentów (82,0%) było wcześniej poddanych leczeniu chirurgicznemu przysadki, a średnia wyjściowa wartość mUFC wyniosła 470 nmol/24 h (GGN: 166,5 nmol/24h). Pacjenci zostali losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do leczenia dawką początkową pasyreotydu wynoszącą 10 mg lub 30 mg podawaną domięśniowo co 4 tygodnie. Po czterech miesiącach leczenia pacjenci z mUFC  1,5xGGN kontynuowali leczenie zaślepioną dawką, do której zostali losowo przydzieleni, a u pacjentów z mUFC>1,5xGGN dokonano zaślepionego zwiększenia dawki z 10 mg do 30 mg lub z 30 mg do 40 mg, o ile nie występowały u nich problemy z tolerancją leczenia. Dozwolone były dodatkowe modyfikacje dawki (maksymalnie do 40 mg) w 7. i 9.

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

miesiącu głównej fazy badania. Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności był odsetek pacjentów w każdej grupie badanej, którzy uzyskali średnie 24-godzinne stężenie UFC  GGN po 7 miesiącach leczenia, niezależnie od wcześniejszego zwiększenia dawki. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały zmiany względem wartości wyjściowych w: 24-godzinnym stężeniu UFC, stężeniu ACTH w osoczu, stężeniu kortyzolu w surowicy oraz podmiotowych i przedmiotowych objawach choroby Cushinga. Wszystkie analizy przeprowadzono w oparciu o grupy z losowym przydziałem dawkowania. Wyniki Badanie osiągnęło swój główny cel dotyczący skuteczności w obu grupach dawkowania (dolna granica 95% CI dla odsetka odpowiedzi w każdej grupie leczenia >15%). W miesiącu 7. odpowiedź ze strony mUFC osiągnęło 41,9% i 40,8% pacjentów losowo przydzielonych odpowiednio do dawki początkowej wynoszącej 10 mg i 30 mg.

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek pacjentów, którzy uzyskali wartość mUFC  GGN lub zmniejszenie mUFC względem wartości początkowych o co najmniej 50% wyniósł 50,0% w grupie dawki 10 mg i 56,6% w grupie dawki 30 mg (Tabela 5). W obu grupach dawkowania Signifor spowodował zmniejszenie średniego stężenia UFC po 1 miesiącu leczenia, które utrzymywało się w miarę upływu czasu. Wykazano również spadki wartości w zakresie całkowitej procentowej zmiany średnich stężeń mUFC i mediany stężeń mUFC w miesiącu 7. i 12. względem pomiaru wyjściowego. Zmniejszenie stężenia kortyzolu w surowicy i stężenia ACTH w osoczu obserwowano również w miesiącu 7. i 12. w każdej grupie dawkowania. Tabela 5 Najważniejsze wyniki – badanie III fazy z udziałem pacjentów z chorobą Cushinga (postać domięśniowa)

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Pasyreotyd 10 mg N=74	Pasyreotyd 30 mg N=76
Odsetek pacjentów z:
mUFC ≤GGN w miesiącu 7. (95% CI) *	41,9 (30,5; 53,9)	40,8 (29,7; 52,7)
mUFC ≤GGN, bez wcześniejszego zwiększenia dawki w miesiącu 7. (95% CI)	28,4 (18,5; 40,1)	31,6 (21,4; 43,3)
mUFC ≤GGN lub ≥50% zmniejszeniewzględem wartości wyjściowych w miesiącu 7. (95% CI)	50,0 (38,1; 61,9)	56,6 (44,7; 67,9)
Mediana (min, maks) % zmiany mUFC w miesiącu 7. względem wartości wyjściowych	-47,9 (-94,2; 651,1)	-48,5 (-99,7; 181,7)
Mediana (min, maks) % zmiany mUFC w miesiącu 12. względem wartości wyjściowych	-52,5 (-96,9; 332,8)	-51,9 (-98,7; 422,3)

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* Pierwszorzędowy punkt końcowy przy użyciu metody LOCF (ostatnia obserwacja przeniesiona dalej) mUFC średnie stężenie wolnego kortyzolu w moczu; GGN: górna granica normy; CI: przedział ufności W obu grupach dawkowania w miesiącu 7. obserwowano zmniejszenie skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi oraz masy ciała. Ogólne zmniejszenie wartości tych parametrów było na ogół większe u pacjentów z odpowiedzią ze strony mUFC. Podobne tendencje obserwowano w miesiącu 12. W miesiącu 7. większość pacjentów wykazywała poprawę lub stabilizację takich objawów choroby Cushinga jak hirsutyzm, rozstępy, krwawe wylewy podskórne i siła mięśniowa. Zaczerwienienie twarzy zmniejszyło się u 43,5% (47/108) pacjentów, a u ponad jednej trzeciej pacjentów wykazano zmniejszenie poduszeczek tłuszczowych nad obojczykami (34,3%) i grzbietowych poduszeczek tłuszczowych (34,6%). Podobne wyniki obserwowano również w miesiącu 12.

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Jakość życia związaną ze zdrowiem oceniano za pomocą właściwego dla choroby pomiaru wyników leczenia w ocenie pacjenta (CushingQoL) oraz ogólnego pomiaru jakości życia (kwestionariusz ogólnego stanu zdrowia SF-12v2). W grupach obu dawek obserwowano poprawę w wyniku CushingQoL oraz składowej dotyczącej zdrowia psychicznego (ang. Mental Component Summary, MCS ) kwestionariusza SF-12v2, natomiast nie obserwowano poprawy w składowej dotyczącej zdrowia fizycznego (ang. Physical Component Summary, PCS) kwestionariusza SF-12v2. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Signifor we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z akromegalią i gigantyzmem przysadkowym oraz z chorobą Cushinga zależną od przysadki, zwiększoną produkcją ACTH przez przysadkę oraz nadczynnością kory nadnerczy zależną od przysadki (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Pasyreotyd do stosowania domięśniowego ma postać mikrosfer do długotrwałego uwalniania. Po pojedynczym wstrzyknięciu stężenie pasyreotydu w osoczu wykazuje początkowy gwałtowny wzrost w dniu wykonania wstrzyknięcia, po którym następuje spadek od dnia 2. do dnia 7., a następnie powolny wzrost aż do stężenia maksymalnego, które występuje około 21. dnia, po czym w kolejnych tygodniach następuje faza powolnego spadku stężenia, jednocześnie z fazą końcowego rozkładu polimerowej matrycy tej postaci dawkowania. Wchłanianie Względna biodostępność pasyreotydu po podaniu domięśniowym w porównaniu z pasyreotydem podawanym podskórnie jest całkowita. Nie przeprowadzono badań w celu oceny bezwzględnej biodostępności pasyreotydu u ludzi. Dystrybucja U zdrowych ochotników pasyreotyd podawany domięśniowo charakteryzuje się szeroką dystrybucją z dużą i wyraźną objętością dystrybucji (V z /F >100 litrów).

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dystrybucja pomiędzy krwią a osoczem nie zależy od stężenia i pokazuje, że pasyreotyd występuje przede wszystkim w osoczu (91%). Wiązanie z białkami osocza jest umiarkowane (88%) oraz nie zależy od stężenia. Na podstawie danych z badań in vitro pasyreotyd wydaje się być substratem pompy lekowej P-gp (glikoproteina P). Na podstawie danych z badań in vitro pasyreotyd nie jest substratem pompy lekowej BCRP (białko oporności raka piersi, ang. breast cancer resistance protein ) ani transporterów napływu białka OCT1 (transporter kationów organicznych 1, ang. organic cation transporter 1 ), polipeptydów transportujących aniony organiczne (OATP, ang. organic anion-transporting polypeptide ) 1B1, 1B3 i 2B1. Podczas stosowania dawki terapeutycznej pasyreotyd nie jest również inhibitorem UGT1A1, OATP, 1B1 lub 1B3, OAT1 lub OAT3, OCT1 lub OCT2, P-gp, BCRP, MRP2 i BSEP.

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolizm Pasyreotyd jest wysoce stabilny metabolicznie, a dane z badan in vitro pokazują, że pasyreotyd nie jest substratem, inhibitorem ani induktorem cytochromu P450. U zdrowych ochotników pasyreotyd występuje głównie w niezmienionej postaci w osoczu, moczu i kale. Eliminacja Pasyreotyd jest eliminowany głównie przez klirens wątrobowy (wydzielanie żółci) z niewielkim udziałem nerek. W badaniu wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i wydalania u ludzi 55,9±6,63% dawki radioaktywnej pasyreotydu podawanej podskórnie odzyskano po pierwszych 10 dniach od podania, w tym 48,3±8,16% dawki radioaktywnej w kale i 7,63±2,03% w moczu. Pozorny klirens pasyreotydu (CL/F) po podaniu domięśniowym u zdrowych ochotników wynosi przeciętnie 4,5-8,5 litrów/h. Na podstawie analiz farmakokinetyki populacyjnej (PK) szacowany CL/F wyniósł około 4,8 do 6,5 litrów/h dla typowych pacjentów z chorobą Cushinga oraz około 5,6 do 8,2 litrów/h dla typowych pacjentów z akromegalią.

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Liniowość i zależność od czasu Pasyreotyd podawany domięśniowo osiąga farmakokinetyczny stan stacjonarny po trzech miesiącach. Po wielokrotnym podaniu comiesięcznych dawek leku ekspozycja farmakokinetyczna na pasyreotyd podawany domięśniowo jest w przybliżeniu proporcjonalna do dawki w zakresie dawek od 10 mg do 60 mg podawanych co 4 tygodnie. Specjalne grupy pacjentów Dzieci i młodzież Nie przeprowadzono badań z udziałem dzieci i młodzieży. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Klirens nerkowy ma niewielki wpływ na eliminację pasyreotydu u ludzi. W badaniu klinicznym z podaniem pojedynczej podskórnej dawki 900  g pasyreotydu pacjentom z zaburzeniami czynności nerek, zaburzenia nerek stopnia łagodnego, umiarkowanego lub ciężkiego bądź schyłkowa niewydolność nerek nie miały istotnego wpływu na całkowitą ekspozycję na pasyreotyd w osoczu.

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ekspozycja na niezwiązaną postać pasyreotydu w osoczu (AUCinf,u) uległa zwiększeniu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (stopnia łagodnego: 33%, umiarkowanego: 25%, ciężkiego: 99%, schyłkowa niewydolność nerek: 143%) w porównaniu z grupą kontrolną. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Nie przeprowadzono badań klinicznych z pasyreotydem podawanym domięśniowo pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby. W badaniu klinicznym z podaniem pojedynczej dawki podskórnej pasyreotydu pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby stwierdzono występowanie istotnych statystycznie różnic pomiędzy pacjentami z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B i C wg skali Child-Pugha). U pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby pole powierzchni pod krzywą zależności od czasu AUC zwiększyło się odpowiednio o 60% i 79%, C max wzrosło o 67% i 69%, a CL/F zmniejszył się o 37% i 44%.

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat) Wiek nie jest istotną współzmienną w analizie właściwości farmakokinetycznych w populacji pacjentów. Dane demograficzne Analiza farmakokinetyki populacyjnej (PK) pasyreotydu podawanego domięśniowo sugeruje, że rasa nie ma wpływu na parametry PK. Ekspozycja PK w nieznacznym stopniu korelowała z masą ciała w badaniu z udziałem pacjentów nieotrzymujących wcześniej leczenia, jednak nie w badaniu z udziałem pacjentów bez wystarczającej kontroli nad chorobą. U kobiet z akromegalią ekspozycja była o 32% i 51% większa niż u mężczyzn odpowiednio w badaniach z pacjentami bez wcześniejszego leczenia i z pacjentami bez wystarczającej kontroli nad chorobą; te różnice w ekspozycji nie były klinicznie istotne w świetle danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności.

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne dotyczące bezpieczeństwa pochodzące z badań nad pasyreotydem podawanym drogą podskórną, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i rakotwórczości nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Ponadto, przeprowadzono badania tolerancji i toksyczności po podaniu wielokrotnych dawek pasyreotydu w postaci domięśniowej. Większość efektów obserwowanych w badaniach nad toksycznością po podaniu wielokrotnym była odwracalna i przypisywano je właściwościom farmakologicznym pasyreotydu. Efekty w badaniach nieklinicznych obserwowano jedynie przy ekspozycji na tyle przewyższającej maksymalną ekspozycję u ludzi, że wyniki te można uznać za nieistotne klinicznie. Pasyreotyd podawany drogą podskórną nie wpływał na płodność samców szczurów.

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Zgodnie z oczekiwaniami opartymi na właściwościach farmakologicznych pasyreotydu, u samic występowały zaburzenia cyklu lub brak cyklu, zmniejszona ilość ciałka żółtego i miejsc wszczepienia. Obserwowano działanie toksyczne na płód u szczurów i królików w dawkach, które były toksyczne dla samicy, ale nie obserwowano działania teratogennego. W badaniach prenatalnych i w badaniach po urodzeniu prowadzonych u szczurów pasyreotyd nie wpływał na poród, ale prowadził do niewielkiego opóźnienia oddzielania się małżowiny usznej i zmniejszonej masy ciała narodzonych szczurów. Dostępne dane na temat działania toksykologicznego u zwierząt wykazały, że pasyreotyd przenika do mleka karmiących samic.

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Proszek Poli(D,L-laktyd-ko-glikolid) (50-60:40-50) Poli(D,L-laktyd-ko-glikolid) (50:50) Rozpuszczalnik Karmeloza sodowa Mannitol Poloksamer 188 Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2˚C – 8˚C). Nie zamrażać. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Proszek: brązowawa fiolka (szkło) z gumową zatyczką (kauczuk chlorobutylowy), zawierająca substancję czynną (pasyreotyd). Rozpuszczalnik: bezbarwna ampułko-strzykawka (szkło) z zatyczką na czubku strzykawki i na tłoku (kauczuk chlorobutylowy), zawierająca 2 ml rozpuszczalnika.

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg

Dane farmaceutyczne

Opakowania jednostkowe (wszystkie dawki): każde opakowanie jednostkowe zawiera tackę z jednym zestawem do wstrzykiwań (jedna fiolka oraz, w odrębnym szczelnie zamkniętym przedziale, jedna ampułko-strzykawka, jeden łącznik fiolki i jedna bezpieczna igła do wstrzykiwań). Opakowania zbiorcze (tylko dawka 40 mg i 60 mg): każde opakowanie zbiorcze zawiera 3 opakowania pośrednie w postaci pudełek kartonowych, z których każde zawiera tackę z jednym zestawem do wstrzykiwań (jedna fiolka oraz, w odrębnym szczelnie zamkniętym przedziale, jedna ampułko-strzykawka, jeden łącznik fiolki i jedna bezpieczna igła do wstrzykiwań). Nie wszystkie wielkości opakowań lub dawki muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania W rekonstytucji produktu leczniczego Signifor dwa etapy maja kluczowe znaczenie. Niewykonanie ich może spowodować, że lek nie zostanie wstrzyknięty we właściwy sposób.

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg

Dane farmaceutyczne

• Zestaw do wstrzykiwań musi osiągnąć temperaturę pokojową . Należy wyjąć zestaw do wstrzykiwań z lodówki i pozostawić go w temperaturze pokojowej na minimum 30 minut przed rekonstytucją, jednak nie na dłużej niż 24 godziny. • Po dodaniu rozpuszczalnika należy potrząsać fiolką z umiarkowaną siłą przez minimum 30 sekund aż do uzyskania jednorodnej zawiesiny . Zestaw do wstrzykiwań zawiera: a Jedną fiolkę z proszkiem b Jedną ampułko-strzykawkę z rozpuszczalnikiem c Jeden łącznik fiolki do rekonstytucji produktu leczniczego d Jedną bezpieczną igłę do wstrzykiwań (20G x 1,5″) Należy ściśle przestrzegać podanej niżej instrukcji, aby dokonać prawidłowej rekonstytucji produktu leczniczego Signifor proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań przed wykonaniem głębokiego wstrzyknięcia domięśniowego. Zawiesinę z produktem leczniczym Signifor należy przygotować bezpośrednio przed podaniem.

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg

Dane farmaceutyczne

Produkt leczniczy Signifor powinien być podawany wyłącznie przez przeszkoloną osobę z fachowego personelu medycznego. Aby przygotować produkt leczniczy Signifor do głębokiego wstrzyknięcia domięśniowego należy zastosować się do poniższej instrukcji: 1. Wyjąć zestaw do wstrzykiwań z produktem leczniczym Signifor z lodówki. UWAGA: Bardzo ważne jest rozpoczęcie rekonstytucji dopiero wtedy, gdy zestaw do wstrzykiwań osiągnie temperaturę pokojową. Należy pozostawić zestaw do wstrzykiwań w temperaturze pokojowej na minimum 30 minut przed rekonstytucją, jednak nie dłużej niż 24 godziny. Jeśli zestaw nie zostanie zużyty w ciągu 24 godzin można go z powrotem włożyć do lodówki. 2. Zdjąć z fiolki plastikową nakładkę i przemyć gumową zatyczkę wacikiem nasączonym alkoholem. 3. Zdjąć powłokę z opakowania łącznika fiolki, ale NIE wyjmować łącznika fiolki z opakowania. 4.

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg

Dane farmaceutyczne

Trzymając za opakowanie łącznika fiolki umieścić łącznik fiolki na fiolce i mocno nacisnąć w dół aż łącznik połączy się z fiolką i będzie wówczas słyszalne „kliknięcie”. 5. Zdjąć opakowanie z łącznika fiolki unosząc je do góry. 6. Zdjąć nakładkę z ampułko-strzykawki wypełnionej rozpuszczalnikiem i nakręcić strzykawkę na łącznik fiolki. 7. Powoli opuszczać tłok strzykawki do samego dołu, wstrzykując do fiolki cały rozpuszczalnik. 8. UWAGA: Naciskając na tłok należy potrząsać fiolką z umiarkowaną siłą przez minimum 30 sekund , tak by cały proszek utworzył zawiesinę. Powtarzać umiarkowane wstrząsanie fiolką przez kolejne 30 sekund, jeśli niecały proszek utworzył zawiesinę. 9. Obrócić fiolkę i strzykawkę dnem do góry, powoli odciągać tłok i pobrać całą zawartość fiolki do strzykawki. 10. Odkręcić strzykawkę od łącznika fiolki. 11. Nakręcić bezpieczną igłę na strzykawkę. 12. Zdjąć z igły nakładkę ochronną.

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg

Dane farmaceutyczne

Aby nie doszło do wytrącenia osadu można delikatnie potrząsać strzykawką dla utrzymania jednorodności zawiesiny. Delikatnie opukać strzykawkę, aby usunąć widoczne pęcherzyki, a następnie wypchnąć je ze strzykawki. Po tak wykonanej rekonstytucji produkt leczniczy Signifor jest gotowy do natychmiastowego podania. 13. Produkt leczniczy Signifor należy podawać wyłącznie w głębokim wstrzyknięciu domięśniowym. Przygotować miejsce wstrzyknięcia przecierając je wacikiem nasączonym alkoholem. Wprowadzić całą igłę w lewy lub prawy pośladek pod kątem 90° do skóry. Powoli odciągnąć tłok, aby sprawdzić, czy nie doszło do przebicia żadnego naczynia krwionośnego (należy zmienić miejsce wkłucia, jeśli naczynie krwionośne zostało przekłute). Powoli opuszczać tłok, aż do opróżnienia strzykawki. Wyjąć igłę z miejsca wstrzyknięcia i uruchomić osłonę zabezpieczającą. 14.

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 40 mg

Dane farmaceutyczne

Uruchomić osłonę zabezpieczającą igłę za pomocą jednej z dwóch przedstawionych metod: - docisnąć składaną część osłony do twardej powierzchni - lub popchnąć palcem składaną część osłony do przodu. Po prawidłowym uruchomieniu osłony będzie słyszalne „kliknięcie”. Strzykawkę należy natychmiast wyrzucić do pojemnika na ostre odpady. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Signifor 10 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań Signifor 20 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań Signifor 30 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań Signifor 40 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań Signifor 60 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Signifor 10 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań Jedna fiolka zawiera 10 mg pasyreotydu (w postaci embonianu pasyreotydu). Signifor 20 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań Jedna fiolka zawiera 20 mg pasyreotydu (w postaci embonianu pasyreotydu). Signifor 30 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań Jedna fiolka zawiera 30 mg pasyreotydu (w postaci embonianu pasyreotydu).

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Signifor 40 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań Jedna fiolka zawiera 40 mg pasyreotydu (w postaci embonianu pasyreotydu). Signifor 60 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań Jedna fiolka zawiera 60 mg pasyreotydu (w postaci embonianu pasyreotydu). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań (proszek do wstrzykiwań). Proszek: proszek w kolorze od lekko żółtawego do żółtawego. Rozpuszczalnik: przezroczysty roztwór w kolorze od bezbarwnego do lekko żółtego lub lekko brązowego.

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie dorosłych pacjentów z akromegalią, u których leczenie chirurgiczne nie jest możliwe lub nie spowodowało wyleczenia i którzy nie uzyskali odpowiedniej kontroli nad chorobą podczas leczenia innym analogiem somatostatyny. Leczenie choroby Cushinga u dorosłych pacjentów, u których leczenie chirurgiczne nie jest możliwe lub u których leczenie chirurgiczne zakończyło się niepowodzeniem. Dawka 60 mg jest przeznaczona do stosowania wyłącznie w leczeniu akromegalii.

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Akromegalia Zalecana dawka początkowa w leczeniu akromegalii wynosi 40 mg pasyreotydu podawana co 4 tygodnie. Dawkę można zwiększyć maksymalnie do 60 mg u pacjentów z brakiem pełnej kontroli stężenia hormonu wzrostu (GH) i (lub) insulinopodobnego czynnika wzrostu 1 (IGF-1) po 3 miesiącach leczenia produktem leczniczym Signifor w dawce 40 mg. Postępowanie w przypadku możliwych działań niepożądanych lub nadmiernej odpowiedzi na leczenie (IGF-1 < dolna granica normy) może wymagać czasowego zmniejszenia dawki produktu leczniczego Signifor. Dawkę można zmniejszyć czasowo lub na stałe. Choroba Cushinga Zalecana dawka początkowa w leczeniu choroby Cushinga wynosi 10 mg pasyreotydu podawana w głębokim wstrzyknięciu domięśniowym co 4 tygodnie. Należy ocenić korzyści kliniczne u pacjenta po pierwszym miesiącu leczenia, a następnie oceniać je okresowo.

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg

Dawkowanie

Dawkę można stopniowo dostosować co 2 do 4 miesięcy, w zależności od odpowiedzi na leczenie i tolerancji. Maksymalna dawka produktu leczniczego Signifor w chorobie Cushinga wynosi 40 mg co 4 tygodnie. W przypadku braku korzyści klinicznej u pacjenta, należy rozważyć odstawienie leku. Postępowanie w przypadku możliwych działań niepożądanych lub nadmiernej odpowiedzi na leczenie (stężenie kortyzolu < dolna granica normy) może wymagać zmniejszenia dawki, przerwania leczenia lub zakończenia przyjmowania produktu leczniczego Signifor. Zmiana z postaci podskórnej na postać domięśniową w chorobie Cushinga Brak dostępnych danych klinicznych dotyczących zmiany z leczenia pasyreotydem w postaci podskórnej na postać domięśniową. Jeśli zmiana taka będzie konieczna, zalecana dawka początkowa w leczeniu choroby Cushinga wynosi 10 mg pasyreotydu podawana w głębokim wstrzyknięciu domięśniowym co 4 tygodnie.

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg

Dawkowanie

Należy monitorować stan pacjenta pod kątem odpowiedzi na leczenie i tolerancji, a w razie potrzeby dokonać dalszej modyfikacji dawki. Pominięcie dawki Jeśli dawka produktu leczniczego Signifor zostanie pominięta, należy podać pominięte wstrzyknięcie tak szybko, jak to możliwe. Kolejną dawkę należy następnie zaplanować po upływie 4 tygodni od wstrzyknięcia, aby powrócić do zwykłego schematu dawkowania leku co 4 tygodnie. Specjalne populacje pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat) Dane na temat stosowania produktu leczniczego Signifor u pacjentów starszych niż 65 lat są ograniczone, ale brak jest dowodów sugerujących konieczność dostosowania dawki w tej grupie pacjentów (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Brak konieczności dostosowania dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności wątroby Dostosowanie dawkowania nie jest konieczne w przypadku pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A wg skali Child-Pugha). Akromegalia: zalecana dawka początkowa u pacjentów z akromegalią i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg skali Child-Pugha) wynosi 20 mg co 4 tygodnie, a maksymalna zalecana dawka dla tych pacjentów wynosi 40 mg co 4 tygodnie (patrz punkt 5.2). Choroba Cushinga: zalecana dawka początkowa u pacjentów z chorobą Cushinga i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg skali Child-Pugha) wynosi 10 mg co 4 tygodnie, a maksymalna zalecana dawka dla tych pacjentów wynosi 20 mg co 4 tygodnie (patrz punkt 5.2). Nie należy stosować produktu Signifor u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugha) (patrz punkty 4.3 i 4.4).

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Signifor u dzieci i młodzieży w wieku od 0 do 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt Signifor jest podawany w głębokim wstrzyknięciu domięśniowym wykonywanym przez odpowiednio przeszkolony fachowy personel medyczny. Zawiesinę z produktem leczniczym Signifor należy przygotować bezpośrednio przed podaniem. W przypadku wielokrotnego podawania należy zmieniać miejsca podania leku z lewego mięśnia pośladkowego na prawy. Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugha).

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Metabolizm glukozy U zdrowych ochotników i pacjentów leczonych pasyreotydem, często zgłaszano zmiany stężenia glukozy we krwi. Hiperglikemię i, rzadziej, hipoglikemię obserwowano w badaniach klinicznych z pasyreotydem (patrz punkt 4.8). U pacjentów, u których wystąpiła hiperglikemia, na ogół odpowiadała ona na leczenie przeciwcukrzycowe. Zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia pasyreotydem z powodu hiperglikemii występowało rzadko podczas badań klinicznych z pasyreotydem. Występowanie hiperglikemii wydaje się być związane ze zmniejszonym wydzielaniem insuliny, inkretyn (tj. glukagonopodobny peptyd 1 [GLP-1, ang. glucagon-like peptide-1 ] oraz poilpeptydu insulinotropowego zależnego od glukozy [GIP, ang. Glucose-dependent insulinotropic polypeptide ]). Ocena glikemii (stężenie glukozy w osoczu na czczo/hemoglobina A 1c [FPG/HbA 1c ]) powinna być przeprowadzona przed rozpoczęciem leczenia pasyreotydem.

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg

Specjalne środki ostrozności

Monitorowanie FPG/HbA 1c w trakcie leczenia powinno przebiegać ściśle według ustalonych wytycznych. Samodzielne monitorowanie stężenia glukozy we krwi i (lub) ocena stężenia glukozy w osoczu na czczo (FPG - fasting plasma glucose) powinny być wykonywane co tydzień przez pierwsze trzy miesiące leczenia, a następnie okresowo, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi, a także w ciągu pierwszych czterech do sześciu tygodni po każdym zwiększeniu dawki. Ponadto, należy monitorować wartość FPG po 4 tygodniach od zakończenia leczenia, a stężenie HbA 1c – po 3 miesiącach od zakończenia leczenia. Jeżeli u pacjenta leczonego produktem Signifor wystąpi hiperglikemia, zaleca się rozpoczęcie lub zmianę leczenia przeciwcukrzycowego, według ściśle ustalonych wytycznych dotyczących postępowania w hiperglikemii. Jeżeli niekontrolowana hiperglikemia utrzymuje się pomimo odpowiedniego leczenia, dawkę produktu Signifor należy zmniejszyć lub należy przerwać leczenie (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg

Specjalne środki ostrozności

Po wprowadzeniu produktu do obrotu odnotowano przypadki kwasicy ketonowej po zastosowaniu produktu leczniczego Signifor u pacjentów z cukrzycą w wywiadzie i bez cukrzycy w wywiadzie. Pacjentów zgłaszających się z przedmiotowymi i podmiotowymi objawami ciężkiej kwasicy metabolicznej należy ocenić pod względem kwasicy ketonowej bez względu na występowanie cukrzycy w wywiadzie. U pacjentów ze słabo kontrolowaną glikemią (definiowaną na podstawie wartości HbA 1c >8% podczas leczenia przeciwcukrzycowego), przed i podczas leczenia pasyreotydem należy zintensyfikować leczenie i kontrolę cukrzycy. Próby wątrobowe U pacjentów leczonych pasyreotydem często obserwuje się łagodny, przemijający wzrost aktywności aminotransferaz. Obserwowano również rzadkie przypadki jednoczesnego wzrostu aktywności AlAT (aminotransferazy alaninowej) przekraczającego 3 x GGN i wzrostu bilirubiny przekraczającego 2 x GGN (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się monitorowanie czynności wątroby przed rozpoczęciem leczenia pasyreotydem podawanym domięśniowo oraz po jednym, dwóch do trzech tygodniach, a następnie co miesiąc przez trzy miesiące leczenia. Następnie monitorowanie czynności wątroby powinno odbywać się zgodnie z potrzebami klinicznymi. Pacjenci, u których wystąpi wzrost aktywności transaminaz powinni być często monitorowani do chwili, gdy wynik powróci do wartości sprzed leczenia. Leczenie pasyreotydem należy przerwać, jeśli u pacjenta wystąpi żółtaczka lub inne objawy sugerujące klinicznie istotną dysfunkcję wątroby, w przypadku utrzymywania się zwiększonej aktywności AspAT (aminotransferazy asparaginianowej) lub AlAT na poziomie co najmniej 5 x GGN lub jeśli wzrost aktywności AlAT lub AspAT przekraczający 3-krotność GGN wystąpi jednocześnie ze wzrostem stężenia bilirubiny powyżej 2 x GGN. Po przerwaniu leczenia pasyreotydem pacjentów należy monitorować, aż do ustąpienia nieprawidłowości.

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg

Specjalne środki ostrozności

Leczenia nie należy wznawiać, jeśli istnieje podejrzenie, że nieprawidłowa czynność wątroby ma związek z pasyreotydem. Zdarzenia ze strony układu sercowo-naczyniowego W czasie stosowania pasyreotydu zgłaszano przypadki bradykardii (patrz punkt 4.8). Zaleca się szczegółowe monitorowanie pacjentów z ryzykiem wystąpienia chorób układu krążenia i (lub) czynnikami ryzyka bradykardii, takimi jak istotna klinicznie bradykardia, ostry zawał mięśnia sercowego, blok serca wysokiego stopnia, zastoinowa niewydolność serca (klasa III lub IV wg NYHA), niestabilna dusznica bolesna, utrwalony częstoskurcz komorowy, migotanie komór w wywiadzie. Konieczne może być dostosowanie dawki takich produktów leczniczych jak: leki beta- adrenolityczne, blokery kanałów wapniowych lub produkty lecznicze stosowane w kontrolowaniu równowagi elektrolitowej (patrz także punkt 4.5).

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg

Specjalne środki ostrozności

Wykazano, że pasyreotyd wydłużał odstęp QT obserwowany w badaniu EKG w dwóch badaniach poświęconych temu zagadnieniu, z udziałem zdrowych ochotników i postacią leku przeznaczoną do podskórnego podawania. Istotność kliniczna wydłużenia odstępu QT nie jest znana. Badania kliniczne III fazy z udziałem pacjentów z akromegalią nie wskazywały na klinicznie istotne różnice w występowaniu zdarzeń wydłużenia odstępu QT pomiędzy pacjentami otrzymującymi pasyreotyd podawany domięśniowo a pacjentami otrzymującymi analogi somatostatyny podawane jako czynna substancja porównawcza. Wszystkie zdarzenia związane z odstępem QT były przemijające i ustąpiły bez interwencji terapeutycznej. W żadnym z badań klinicznych z pasyreotydem nie obserwowano przypadków częstoskurczu komorowego typu „torsade de pointes”.

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy zachować ostrożność oraz dokonać uważnej oceny stosunku korzyści do ryzyka stosując pasyreotyd u pacjentów narażonych na istotne ryzyko wystąpienia wydłużenia odstępu QT, takich jak pacjenci z: - wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT. - niekontrolowanymi lub istotnymi chorobami serca, w tym niedawno przebytym zawałem mięśnia sercowego, zastoinową niewydolnością serca, niestabilną dusznicą bolesną lub istotną klinicznie bradykardią. - pacjenci przyjmujący antyarytmiczne produkty lecznicze lub inne substancje, o których wiadomo, że prowadzą do wydłużenia odstępu QT (patrz punkt 4.5). - hipokaliemią i (lub) hipomagnezemią. Należy wykonać badanie EKG przed rozpoczęciem leczenia produktem Signifor. Zaleca się sprawdzenie wpływu produktu leczniczego Signifor na odstęp QTc po 21 dniach od rozpoczęcia leczenia, a później według wskazań klinicznych. Hipokaliemia i (lub) hipomagnezemia muszą zostać skorygowane przed podaniem produktu Signifor.

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy je okresowo monitorować w trakcie leczenia. Hipokortyzolemia U pacjentów leczonych produktem leczniczym Signifor zmniejszenie wydzielania hormonu ACTH (hormon adrenokortykotropowy) może prowadzić do hipokortyzolemii. Tym samym, konieczne jest monitorowanie i poinformowanie pacjentów o oznakach i objawach hipokortyzolemii (np. osłabienie, zmęczenie, brak łaknienia, nudności, wymioty, niedociśnienie tętnicze, hiperkaliemia, hiponatremia, hipoglikemia). W przypadku potwierdzonego wystąpienia hipokortyzolemii, konieczne może być zastosowanie tymczasowego leczenia zastępczego egzogennymi steroidami (glukokortykoidy) i (lub) zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia produktem leczniczym Signifor. Szybkie zmniejszenie stężenia kortyzolu może wiązać się ze zmniejszeniem liczby białych krwinek. Pęcherzyk żółciowy i zdarzenia związane Kamicę żółciową (kamienie w pęcherzyku żółciowym) uznaje się za działanie niepożądane związane z analogami somatostatyny.

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg

Specjalne środki ostrozności

Była ona często zgłaszana podczas badań klinicznych z zastosowaniem pasyreotydu (patrz punkt 4.8). Po wprowadzeniu produktu do obrotu, u pacjentów przyjmujących produkt Signifor zgłaszano przypadki zapalenia dróg żółciowych, z których większość była zgłaszana jako powikłanie kamicy żółciowej. Wskazane jest wykonanie badania ultrasonograficznego pęcherzyka żółciowego przed oraz w 6- i 12-miesięcznych odstępach w czasie leczenia produktem Signifor. Obecność kamieni żółciowych u pacjentów leczonych produktem Signifor jest najczęściej bezobjawowa; kamienie żółciowe dające objawy należy leczyć zgodnie z praktyką kliniczną. Hormony wydzielane przez przysadkę mózgową Ponieważ działanie farmakologiczne pasyreotydu naśladuje działanie somatostatyny, nie można wykluczyć zahamowania wydzielania hormonów przysadki mózgowej innych niż GH i (lub) IGF-1 u pacjentów z akromegalią oraz ACTH/kortyzol u pacjentów z chorobą Cushinga. Zaleca się monitorowanie czynności przysadki mózgowej (np.

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg

Specjalne środki ostrozności

TSH/wolne T4) przed i w trakcie leczenia produktem Signifor. Wpływ na płodność kobiet Korzyści terapeutyczne związane ze zmniejszeniem stężenia hormonu wzrostu (GH) i normalizacją stężenia insulinopodobnego czynnika wzrostu 1 (IGF-1) u pacjentek z akromegalią oraz ze zmniejszeniem lub normalizacją stężenia kortyzolu w surowicy u pacjentek z chorobą Cushinga mogą spowodować przywrócenie płodności. Należy pouczyć kobiety w wieku rozrodczym, by w razie konieczności stosowały odpowiednie środki zapobiegania ciąży podczas leczenia produktem leczniczym Signifor (patrz punkt 4.6). Zaburzenia krzepnięcia Pacjenci z istotnym wydłużeniem czasu protrombinowego (PT) i czasu częściowej tromboplastyny (PTT) lub pacjenci otrzymujący leki przeciwkrzepliwe będące pochodnymi kumaryny lub pochodnymi heparyny zostali wykluczeni z badań nad pasyreotydem, ponieważ bezpieczeństwo leczenia skojarzonego z tymi lekami przeciwkrzepliwymi nie zostało ustalone.

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli jednoczesne stosowanie leków przeciwkrzepliwych będących pochodnymi kumaryny lub heparyny i produktu leczniczego Signifor podawanego domięśniowo jest nieuniknione, należy regularnie monitorować pacjentów pod kątem zmian w parametrach krzepnięcia (PT i PTT) oraz odpowiednio dostosować dawkę leków przeciwkrzepliwych. Zaburzenia czynności nerek Ze względu na wzrost ekspozycji na niezwiązaną postać leku, należy zachować ostrożność w przypadku stosowania produktu leczniczego Signifor u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek stopnia ciężkiego bądź ze schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkt 5.2). Zawartość sodu Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Spodziewane interakcje farmakokinetyczne skutkujące wpływem na pasyreotyd U zdrowych ochotników przeprowadzono badanie dotyczące interakcji typu lek-lek nad wpływem inhibitora P-gp werapamilu na farmakokinetykę pasyreotydu podanego podskórnie. Nie obserwowano zmiany w farmakokinetyce (wskaźnik i stopień ekspozycji) pasyreotydu. Spodziewane interakcje farmakokinetyczne skutkujące wpływem na inne produkty lecznicze Pasyreotyd może zmniejszać względną biodostępność cyklosporyn. Jednoczesne podawanie pasyreotydu i cyklosporyny może wymagać dostosowania dawki cyklosporyny celem utrzymania stężenia terapeutycznego. Spodziewane interakcje farmakodynamiczne Produkty lecznicze, które wydłużają odstęp QT Pasyreotyd należy stosować ostrożnie u pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują produkty lecznicze wydłużające odstęp QT, takie jak leki przeciwarytmiczne klasy Ia (np.

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg

Interakcje

chinidyna, prokainamid, dizopyramid), leki przeciwarytmiczne klasy III (np. amiodaron, dronedaron, sotalol, dofetylid, ibutylid), niektóre leki przeciwbakteryjne (erytromycyna podawana dożylnie, pentamidyna podawana w zastrzykach, klarytromycyna, moksyfloksacyna), niektóre leki przeciwpsychotyczne (np. chlorpromazyna, tiorydazyna, flufenazyna, pimozyd, haloperydol, tiapryd, amisulpryd, sertyndol, metadon), niektóre leki przeciwhistaminowe (np. terfenadyna, astemizol, mizolastyna), leki przeciwmalaryczne (np. chlorochina, halofantryna, lumefantryna), pewne leki przeciwgrzybicze (ketokonazol, z wyjątkiem szamponów) (patrz także punkt 4.4). Produkty lecznicze mogące powodować bradykardię Kliniczne monitorowanie pracy serca, szczególnie na początku leczenia, jest zalecane u pacjentów przyjmujących równocześnie pasyreotyd i produkty lecznicze, które moga powodować bradykardię, takie jak beta-adrenolityki (np.

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg

Interakcje

metoprolol, karteolol, propranolol, sotalol), inhibitory acetylocholinesterazy (np. rywastygmina, fizostygmina), niektóre blokery kanałów wapniowych (np. werapamil, diltiazem, beprydil), niektóre leki przeciwarytmiczne (patrz punkt 4.4). Insulina i leki przeciwcukrzycowe Może zajść konieczność dostosowania (zmniejszenia lub zwiększenia) dawki insuliny i leków przciwcukrzycowych (np. metforminy, liraglutydu, wildagliptyny, nateglinidu) podczas jednoczesnego podawania tych leków z pasyreotydem (patrz także punkt 4.4).

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania pasyreotydu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach, w których pasyreotyd był podawany drogą podskórną wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Pasyreotyd nie jest zalecany do stosowania podczas ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji (patrz punkt 4.4). Karmienie piersią Nie wiadomo, czy pasyreotyd przenika do mleka kobiecego. Dostępne dane z badań na szczurach, którym pasyreotyd podawano drogą podskórną wykazały przenikanie pasyreotydu do mleka (patrz punkt 5.3). Podczas leczenia produktem Signifor należy przerwać karmienie piersią. Płodność Badania na szczurach, którym pasyreotyd podawano drogą podskórną wykazały wpływ na parametry płodności samic (patrz punkt 5.3). Kliniczne znaczenie tych działań u ludzi jest nieznane.

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Signifor może wywierać niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy doradzić pacjentom ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, jeśli w trakcie leczenia produktem leczniczym Signifor wystąpi u nich uczucie zmęczenia, zawroty głowy lub ból głowy.

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Profil bezpieczeństwa pasyreotydu podawanego domięśniowo jest zgodny z profilem klasy analogów somatostatyny, poza większym nasileniem i częstością występowania hiperglikemii obserwowaną po domięśniowym podaniu pasyreotydu. Profil bezpieczeństwa pasyreotydu stosowanego domięśniowo był w dużym stopniu podobny we wskazaniach dotyczących akromegalii i choroby Cushinga. Akromegalia W akromegalii oceny bezpieczeństwa dokonano na podstawie badań I, II i III fazy z udziałem 491 pacjentów, którzy otrzymywali pasyreotyd (419 pacjentów otrzymywało pasyreotyd podawany domięśniowo, a 72 pacjentów otrzymywało pasyreotyd podawany podskórnie). Do najczęstszych działań niepożądanych (częstość występowania  1/10) w puli danych dotyczących bezpieczeństwa pochodzących z badań C2305 i C2402 należały (malejąco): biegunka (najczęściej występująca w badaniu C2305), kamica żółciowa, hiperglikemia (najczęściej występująca w badaniu C2402) i cukrzyca.

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane 3. i 4. stopnia według klasyfikacji CTC (Common Toxicity Criteria) były głównie związane z hiperglikemią. Choroba Cushinga W chorobie Cushinga oceny bezpieczeństwa postaci domięśniowej dokonano na podstawie danych od 150 pacjentów, którzy otrzymali pasyreotyd w badaniu III fazy G2304 (mediana czasu trwania ekspozycji: 57 tygodni). Pacjenci zostali losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do grup otrzymujących dawkę początkową wynoszącą 10 mg lub 30 mg pasyreotydu, z możliwością stopniowego zwiększenia jej do dawki maksymalnej wynoszącej 40 mg co 28 dni. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (częstość występowania  1/10) w badaniu III fazy G2304 były hiperglikemia, biegunka, kamica żółciowa i cukrzyca. Częstość występowania i nasilenie działań niepożądanych miały tendencję do zwiększania się przy większej dawce początkowej wynoszącej 30 mg, jednak obserwacja ta nie była spójna dla wszystkich działań niepożądanych.

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg

Działania niepożądane

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Działania niepożądane wymienione w Tabeli 1 obejmują zdarzenia zgłaszane w badaniach osiowych z postacią domięśniową stosowaną u pacjentów z akromegalią i chorobą Cushinga. Działania niepożądane wymieniono według klasyfikacji układów i narządów MedDRA. W każdej klasie narządów działania niepożądane wymieniono zgodnie z częstością występowania. W każdej grupie częstości występowania działania niepożądane przedstawiono według zmniejszającej się ciężkości. Częstość określono według następującej konwencji: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 1 Działania niepożądane według zalecanych terminów występujące po domięśniowym podaniu pasyreotydu

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów inarządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Nieznana
Zaburzenia krwi i układu chłonnego		niedokrwistość
Zaburzenia endokrynologiczne		niewydolność nadnerczy*
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	hiperglikemia, cukrzyca	cukrzyca typu 2, zaburzenia tolerancjiglukozy, zmniejszony apetyt		cukrzycowa kwasica ketonowa
Zaburzeniaukładu nerwowego		ból głowy, zawrotygłowy
Zaburzenia serca		bradykardia zatokowa*, wydłużenie odstępu QT
Zaburzenia żołądka i jelit	biegunka, nudności, ból brzucha*	wzdęcia, wymioty		biegunka tłuszczowa, odbarwionestolce
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	kamica żółciowa	zapalenie pęcherzyka żółciowego*, cholestaza
Zaburzenia skóry i tkankipodskórnej		łysienie, świąd
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	uczucie zmęczenia*	reakcje w miejscu wstrzyknięcia*

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Nieznana
Badania diagnostyczne		wzrost stężenia hemoglobiny glikowanej, wzrost aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zwiększenie aktywności gamma- glutamylotransferazy, wzrost stężenia glukozy we krwi, wzrost aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi,zwiększenie aktywności lipazy	wzrost aktywności amylazy, wydłużenie czasu protrombinowego
* Grupy terminów: Niewydolność nadnerczy obejmuje niewydolność nadnerczy i zmniejszenie stężenia kortyzolu we krwi. Bradykardia zatokowa obejmuje bradykardię i bradykardię zatokową. Ból brzucha obejmuje ból brzucha i ból w nadbrzuszu. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia obejmują ból w miejscu wstrzyknięcia, guzek w miejscu wstrzyknięcia, dyskomfort w miejscu wstrzyknięcia, siniaki w miejscu wstrzyknięcia, świąd w miejscu wstrzyknięcia, reakcję w miejscu wstrzyknięcia, nadwrażliwość w miejscu wstrzyknięcia oraz obrzęk w miejscu wstrzyknięcia. Zapalenie pęcherzyka żółciowego w tym ostre zapaleniepęcherzyka żółciowego i przewlekłe zapalenie pęcherzyka żółciowego. Uczucie zmęczenia w tym uczucie zmęczenia i osłabienie.

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Zaburzenia metabolizmu glukozy Akromegalia U pacjentów z akromegalią zwiększone stężenie glukozy na czczo było najczęściej zgłaszanym nieprawidłowym wynikiem badań laboratoryjnych 3/4. stopnia w dwóch badaniach III fazy. W badaniu C2305 zwiększone stężenie glukozy na czczo 3. stopnia zgłaszano u 9,7% i 0,6%, a 4. stopnia - u 0,6% i 0% pacjentów z akromegalią leczonych odpowiednio pasyreotydem podawanym domięśniowo i oktreotydem podawanym domięśniowo. W badaniu C2402 zwiększone stężenie glukozy na czczo 3. stopnia zgłaszano u 14,3% i 17,7% pacjentów z akromegalią leczonych odpowiednio pasyreotydem podawanym domięśniowo w dawce 40 mg i 60 mg oraz u żadnego pacjenta z grupy kontrolnej otrzymującej substancję czynną. Po zwiększeniu dawki pasyreotydu do 60 mg u nieleczonych pacjentów zgłoszono dwa nagłe przypadki związane z hiperglikemią (cukrzycową kwasicę ketonową i śpiączkę hiperglikemiczną): jeden u pacjenta z nieleczoną hiperglikemią i HbA 1c >8% przed rozpoczęciem leczenia pasyreotydem, a drugi u pacjenta z nieleczoną hiperglikemią i stężeniem glukozy na czczo wynoszącym 359 mg/dl .

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg

Działania niepożądane

W obu badaniach średnie stężenia glukozy w osoczu na czczo i HbA 1c osiągnęły największe wartości w ciągu pierwszych trzech miesięcy leczenia pasyreotydem podawanym domięśniowo. U pacjentów wcześniej nieleczonych (badanie 2305) średni bezwzględny wzrost stężenia glukozy w osoczu na czczo i HbA 1c był podobny w większości punktów czasowych u wszystkich pacjentów leczonych pasyreotydem podawanym domięśniowo, niezależnie od wartości wyjściowych. Nasilenie i częstość występowania hiperglikemii obserwowane w dwóch badaniach osiowych z udziałem pacjentów z akromegalią były większe u pacjentów stosujących produkt leczniczy Signifor podawany domięśniowo niż w grupie kontrolnej stosującej substancję czynną (oktreotyd podawany domięśniowo lub lanreotyd podawany w głębokim wstrzyknięciu podskórnym). Zbiorcza analiza dwóch badań osiowych wykazała, że całkowita częstość występowania działań niepożądanych związanych z hiperglikemią wyniosła 58,6% (działania wszystkich stopni) oraz 9,9% (działania 3.

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg

Działania niepożądane

i 4. stopnia wg klasyfikacji CTC) w przypadku produktu leczniczego Signifor podawanego domięśniowo oraz 18,0% (działania wszystkich stopni) i 1,1% (działania 3. i 4. stopnia wg CTC) w grupie kontrolnej otrzymującej substancję czynną. W badaniu osiowym z udziałem pacjentów bez odpowiedniej kontroli podczas leczenia innym analogiem somatostatyny odsetek pacjentów nieotrzymujących wcześniej leczenia środkami przeciwcukrzycowymi, którzy wymagali rozpoczęcia leczenia przeciwcukrzycowego podczas badania wyniósł 17,5% i 16,1% w grupach otrzymujących produkt leczniczy Signifor w dawce 40 mg i 60 mg w porównaniu z 1,5% w grupie kontrolnej otrzymującej substancję czynną. W badaniu osiowym z udziałem pacjentów bez wcześniejszego leczenia farmakologicznego odsetek pacjentów wymagających wdrożenia leczenia przeciwcukrzycowego podczas badania wyniósł 36% w grupie leczonej produktem leczniczym Signifor w porównaniu z 4,4% w grupie kontrolnej otrzymującej substancję czynną.

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg

Działania niepożądane

Choroba Cushinga U pacjentów z chorobą Cushinga zwiększone stężenia glukozy w osoczu na czczo były najczęściej zgłaszanym odchyleniem w wynikach badań laboratoryjnych stopnia 3. wg klasyfikacji CTC (14,7% pacjentów) w badaniu III fazy G2304; nie zgłoszono żadnego przypadku w 4. stopniu nasilenia. Zwiększenie średniego stężenia HbA 1c było mniejsze u pacjentów z prawidłową glikemią w chwili wejścia do badania w porównaniu z pacjentami przedcukrzycowymi i cukrzycowymi. Średnie stężenia glukozy w osoczu na czczo często zwiększały się w pierwszym miesiącu leczenia, a w kolejnych miesiącach obserwowano ich zmniejszenie i stabilizację. Zwiększenie stężenia glukozy w osoczu na czczo i HbA 1c były zależne od dawki, a wartości te na ogół zmniejszały się po zakończeniu domięśniowego stosowania pasyreotydu, jednak pozostawały powyżej wartości wyjściowych. Ogólna częstość występowania działań niepożądanych związanych z hiperglikemią wyniosła 75,3% (wszystkie stopnie nasilenia) i 22,7% (3.

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg

Działania niepożądane

stopień nasilenia wg klasyfikacji CTC). Działania niepożądane w postaci hiperglikemii i cukrzycy były przyczyną zakończenia udziału w badaniu odpowiednio u 3 (2,0%) i 4 (2,7%) pacjentów. Wzrost stężenia glukozy w osoczu na czczo i HbA 1c obserwowany podczas leczenia pasyreotydem podawanym domięśniowo jest odwracalny po przerwaniu leczenia. Zaleca się monitorowanie stężenia glukozy we krwi u pacjentów leczonych produktem leczniczym Signifor (patrz punkt 4.4). Zaburzenia żołądka i jelit W trakcie leczenia produktem Signifor często zgłaszano zdarzenia ze strony żołądka i jelit. Zdarzenia te miały zwykle mały stopień nasilenia, nie wymagały interwencji oraz ustępowały w miarę postępu leczenia. U pacjentów z akromegalią zaburzenia żołądka i jelit były rzadsze u pacjentów bez wystarczającej kontroli nad chorobą niż u pacjentów wcześniej nieleczonych. Stany w miejscu podania W badaniach III fazy większość stanów w miejscu podania (np.

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg

Działania niepożądane

ból w miejscu wstrzyknięcia, dyskomfort w miejscu wstrzyknięcia) miała nasilenie 1. lub 2. stopnia. Częstość występowania tych zdarzeń była największa w pierwszych 3 miesiącach leczenia. W badaniach z akromegalią zdarzenia te były porównywalne pomiędzy pacjentami leczonymi pasyreotydem podawanym domięśniowo a oktreotydem podawanym domięśniowo i były one rzadsze u pacjentów bez wystarczającej kontroli nad chorobą niż u pacjentów wcześniej nieleczonych farmakologicznie. Wydłużenie odstępu QT W badaniu C2305 z akromegalią odsetek pacjentów z nowo występującymi, znacznymi odstępami QT/QTc był porównywalny pomiędzy grupami leczonymi pasyreotydem podawanym domięśniowo a oktreotydem podawanym domięśniowo aż do chwili krzyżowej zmiany leczenia, z nielicznymi wartościami znacznie odbiegającymi od pozostałych..

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg

Działania niepożądane

QTcF >480 ms zgłaszano u 3 i 2 pacjentów odpowiednio w grupie leczonej pasyreotydem podawanym domięśniowo i oktreotydem podawanym domięśniowo, a wydłużenie wartości QTcF >60ms względem wartości początkowych zgłaszano odpowiednio u 2 i 1 pacjenta we wspomnianych grupach. W badaniu C2402 jedynym zauważalnym odchyleniem była wartość QTcF >480 ms u 1 pacjenta z grupy otrzymującej domięśniowo pasyreotyd w dawce 40 mg. W badaniu G2304 z chorobą Cushinga u 2 pacjentów zgłoszono wartość QTcF >480 ms. W żadnym z badań osiowych nie obserwowano wartości QTcF >500 ms. Enzymy wątrobowe Przemijające zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych zgłaszano w czasie stosowania analogów somatostatyny. Obserwowano je również u osób zdrowych oraz u pacjentów przyjmujących pasyreotyd w badaniach klinicznych. Podwyższona aktywność enzymów wątrobowych przebiegała w większości przypadków bezobjawowo, była słabo nasilona oraz odwracalna w miarę kontynuowania leczenia.

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg

Działania niepożądane

Obserwowano kilka przypadków jednoczesnego wzrostu aktywności AlAT powyżej 3 x GGN oraz wzrostu stężenia bilirubiny przekraczającego 2 x GGN po zastosowaniu postaci do podawania podskórnego, jednak nie u pacjentów leczonych pasyreotydem podawanym domięśniowo. Wszystkie obserwowane przypadki jednoczesnego wzrostu tych parametrów zostały wychwycone w ciągu dziesięciu dni od rozpoczęcia leczenia. Zaburzenia te ustąpiły bez następstw klinicznych, a wyniki prób czynnościowych wątroby powróciły do wartości wyjściowych po przerwaniu leczenia. Zaleca się monitorowanie aktywności enzymów wątrobowych u pacjentów przed i w czasie leczenia produktem Signifor (patrz punkt 4.4), zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Enzymy trzustki U pacjentów przyjmujących pasyreotyd w badaniach klinicznych obserwowano bezobjawowe zwiększenie aktywności lipazy i amylazy. Zwiększenie aktywności było zazwyczaj słabo nasilone i odwracalne w miarę kontynuowania leczenia.

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg

Działania niepożądane

Zapalenie trzustki może być potencjalnym działaniem niepożądanym związanym ze stosowaniem analogów somatostatyny ze względu na związek z kamicą żółciową i ostrym zapaleniem trzustki. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W przypadku przedawkowania zaleca się rozpoczęcie leczenia wspomagającego, zależnego od stanu klinicznego pacjenta i prowadzenie go aż do ustąpienia objawów.

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Hormony przysadki i podwzgórza oraz ich analogi, somatostatyna i analogi, kod ATC: H01CB05 Mechanizm działania Pasyreotyd jest cykloheksapeptydem, czyli analogiem somatostatyny w postaci wstrzyknięć. Podobnie jak w przypadku naturalnych hormonów białkowych, somatostatyny-14 i somatostatyny-28 (nazywanej również czynnikiem hamującym uwalnianie somatotropiny, ang. SRIF) oraz innych analogów somatostatyny, działanie farmakologiczne pasyreotydu polega na wiązaniu się z receptorami somatostatyny. Znanych jest pięć podtypów receptorów somatostatyny u ludzi: hsst1, 2, 3, 4 i 5. Podtypy receptorów występują w różnych tkankach w normalnych warunkach fizjologicznych. Analogi somatostatyny wiążą się z receptorami hsst z różnym nasileniem (patrz Tabela 2). Pasyreotyd wiąże się z dużym powinowactwem z czterema z pięciu receptorów hsst.

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 2 Powinowactwo wiązania się somatostatyny (SRIF-14), pasyreotydu, oktreotydu i lanreotydu z podtypami pięciu receptorów somatostatynowych u ludzi (hsst1-5)

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Związek	hsst1	hsst2	hsst3	hsst4	hsst5
Somatostatyna (SRIF-14)	0,930,12	0,150,02	0,560,17	1,50,4	0,290,04
Pasyreotyd	9,30,1	1,00,1	1,50,3	>1 000	0,160,01
Oktreotyd	28080	0,380,08	7,11,4	>1 000	6,31,0
Lanreotyd	18020	0,540,08	149	23040	175

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki to średnia  standardowy błąd pomiaru wartości IC 50 wyrażonych w nmol/l. Działanie farmakodynamiczne Receptory somatostatyny występują w wielu tkankach, zwłaszcza w guzach neuroendokrynnych, w których hormony wydzielane są w nadmiarze, m.in. GH w akromegalii i ACTH w chorobie Cushinga. Badania in vitro pokazały, że kortykotropowe komórki guza u pacjentów z chorobą Cushinga wykazują wysoką ekspresję receptora hsst5, podczas gdy inne podtypy receptora nie ulegają ekspresji bądź ulegają ekspresji w mniejszym stopniu. Pasyreotyd wiąże się i aktywuje cztery z pięciu receptorów hsst, zwłaszcza hsst5, w komórkach kortykotropowych gruczolaków wytwarzających ACTH, co prowadzi do zahamowania wydzielania ACTH. Ze względu na szeroki profil wiązania z receptorami somatostatyny pasyreotyd może stymulować zarówno podtyp hsst2, jak i hsst5 receptorów, mających istotne znaczenie dla zahamowania wydzielania GH i IGF-1 i dlatego może być skuteczny w leczeniu akromegalii.

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Metabolizm glukozy W randomizowanym, podwójnie ślepym badaniu mechanizmu działania leku, przeprowadzonym na zdrowych ochotnikach wystąpienie hiperglikemii po podaniu pasyreotydu w postaci podskórnej w dawkach 0,6 i 0,9 mg dwa razy na dobę było związane z istotnym zmniejszeniem wydzielania insuliny i hormonów inkretynowych (np. glukagonopodobnego peptydu 1 [GLP-1] i polipeptydu insulinotropowego zależnego od glukozy [GIP]). Pasyreotyd nie miał wpływu na insulinowrażliwość. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność pasyreotydu podawanego domięśniowo wykazano w dwóch wieloośrodkowych badaniach III fazy z udziałem pacjentów z akromegalią i w jednym wieloośrodkowym badaniu III fazy z udziałem pacjentów z chorobą Cushinga. Badanie C2402 z akromegalią, pacjenci bez wystarczającej kontroli nad chorobą Badanie C2402 było wieloośrodkowym, randomizowanym, trójramiennym badaniem III fazy, prowadzonym w grupach równoległych, w którym metodą podwójnie ślepej próby podawano pasyreotyd do stosowania domięśniowego w dawce 40 mg i 60 mg w porównaniu z otwartym leczeniem oktreotydem do podawania domięśniowego w dawce 30 mg lub lanreotydem w głębokim wstrzyknięciu podskórnym w dawce 120 mg u pacjentów bez wystarczającej kontroli akromegalii.

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Łącznie 198 pacjentów zostało losowo przydzielonych do grupy otrzymującej pasyreotyd podawany domięśniowo w dawce 40 mg (n=65), pasyreotyd podawany domięśniowo w dawce 60 mg (n=65) lub do grupy kontrolnej otrzymującej aktywne leczenie (n=68). Leczenie podano 192 pacjentom. Łącznie 181 pacjentów ukończyło główną fazę (24 tygodnie) badania. W badaniu C2402 pacjentów z niewystarczającą kontrolą nad chorobą definiowano jako pacjentów ze średnim stężeniem GH w 5-krotnych oznaczeniach w okresie 2 godzin >2,5 μg/l oraz stężeniem IGF-1 po dostosowaniu względem płci i wieku wynoszącym >1,3 x GGN. Pacjenci musieli być leczeni maksymalnymi zalecanymi dawkami oktreotydu do podawania domięśniowego (30 mg) lub lanreotydu w głębokim wstrzyknięciu podskórnym (120 mg) przez co najmniej 6 miesięcy poprzedzających randomizację. Trzy czwarte pacjentów było wcześniej leczonych oktreotydem do podawania domięśniowego, a jedna czwarta – lanreotydem podawanym w głębokim wstrzyknięciu podskórnym.

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Niemal połowa pacjentów otrzymywała wcześniej dodatkowe leczenie przeciwko akromegalii środkami niebędącymi analogami somatostatyny. Dwie trzecie wszystkich pacjentów było wcześniej leczonych operacyjnie. Wyjściowa średnia wartość GH wyniosła 17,6 µg/l, 12,1 µg/l oraz 9,5 µg/l odpowiednio w grupie dawki 40 mg, 60 mg i grupie kontrolowanej aktywnym leczeniem. Średnie wyjściowe wartości IGF-1 wyniosły odpowiednio 2,6; 2,8 oraz 2,9 x GGN. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności było porównanie odsetka pacjentów z kontrolą biochemiczną (definiowaną jako średnie wartości GH <2,5 μg/l i normalizacja IGF-1 dostosowanego względem płci i wieku pacjentów) po 24 tygodniach stosowania pasyreotydu podawanego domięśniowo w dawce 40 mg lub 60 mg w porównaniu z ciągłym, aktywnym leczeniem kontrolnym (oktreotyd do podawania domięśniowego w dawce 30 mg lub lanreotyd w głębokim wstrzyknięciu podskórnym w dawce 120 mg), oddzielnie.

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie osiągnęło pierwszorzędowy punkt końcowy skuteczności dla obu dawek pasyreotydu podawanego domięśniowo. Odsetek pacjentów z kontrolą biochemiczną wyniósł 15,4% (wartość p = 0,0006) i 20,0% (wartość <0,0001) odpowiednio dla pasyreotydu podawanego domięśniowo w dawce 40 mg i 60 mg po 24 tygodniach w porównaniu z wartością zero w ramieniu kontrolowanym aktywnym leczeniem (Tabela 3). Tabela 3 Najważniejsze wyniki po 24 tygodniach (badanie C2402)

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Signifor podanie domięśniowe40 mg n=65n (%), wartość p	Signifor podanie domięśniowe60 mg n=65n (%), wartość p	Grupa kontrolna z aktywnym leczeniemn=68 n (%)
GH<2,5 μg/l i znormalizowanym IGF-1*	10 (15,4%), p=0,0006	13 (20,0%), p<0,0001	0 (0%)
Normalizacja IGF-1	16 (24,6%), p<0,0001	17 (26,2%), p<0,0001	0 (0%)
GH<2,5 μg/l	23 (35,4%)-	28 (43,1%)-	9 (13,2%)

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* Pierwszorzędowy punkt końcowy (pacjenci z IGF-1< dolnej granicy normy (DGN) nie byli uznawani za „osoby z odpowiedzią”). U pacjentów leczonych pasyreotydem podawanym domięśniowo, u których obserwowano zmniejszenie stężenia GH i IGF-1 zmiany te wystąpiły w ciągu pierwszych 3 miesięcy leczenia i utrzymywały się do 24. tygodnia. Odsetek pacjentów ze zmniejszeniem lub brakiem zmiany objętości guza przysadki w 24. tygodniu. wyniósł 81,0% i 70,3% w grupach pasyreotydu podawanego domięśniowo w dawce 40 i 60 mg oraz 50,0% w grupie kontrolnej z aktywnym leczeniem. Ponadto, większy odsetek pacjentów otrzymujących pasyreotyd do podawania domięśniowego (18,5% i 10,8% odpowiednio dla dawki 40 mg i 60 mg) niż aktywne leczenie porównawcze (1,5%) uzyskał zmniejszenie objętości guza o co najmniej 25%.

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Jakość życia związana ze stanem zdrowia mierzona za pomocą AcroQol wskazywała na statystycznie znamienną poprawę od wartości początkowych do wartości po 24 tygodniach w wynikach dotyczących stanu fizycznego, stanu psychicznego i wyglądu oraz w wyniku całkowitym w grupie dawki 60 mg oraz w wyniku dotyczącym stanu fizycznego w grupie dawki 40 mg. Zmiany obserwowane w grupie oktreotydu podawanego domięśniowo i lanreotydu podawanego w głębokim wstrzyknięciu podskórnym nie były statystycznie znamienne. Poprawa obserwowana do 24. tygodnia pomiędzy grupami leczenia również nie była statystycznie znamienna. Badanie C2305 z akromegalią, pacjenci bez wcześniejszego leczenia Przeprowadzono wieloośrodkowe, randomizowane, zaślepione badanie kliniczne III fazy w celu porównania bezpieczeństwa stosowania i skuteczności pasyreotydu podawanego domięśniowo z oktreotydem podawanym domięśniowo u wcześniej nieleczonych pacjentów z czynną akromegalią. Łącznie zrandomizowano i leczono 358 pacjentów.

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci byli randomizowani w stosunku 1:1 do jednej z dwóch grup leczenia w każdej z następujących dwóch warstw: 1) pacjenci, którzy przebyli w przeszłości co najmniej jedną operację chirurgiczną przysadki, jednak nie otrzymywali leczenia farmakologicznego lub 2) pacjenci de novo zgłaszający się z gruczolakiem przysadki widocznym w badaniu MRI, którzy odmówili zgody na leczenie chirurgiczne lub u których leczenie chirurgiczne przysadki było przeciwwskazane. Te dwie grupy leczenia były dobrze wyważone pod względem wyjściowych parametrów demograficznych i danych dotyczących choroby. Pacjenci bez wcześniejszego leczenia chirurgicznego przysadki ( de novo ) stanowili odpowiednio 59,7% i 56% pacjentów z grupy pasyreotydu podawanego domięśniowo i oktreotydu podawanego domięśniowo. Dawka początkowa wynosiła 40 mg pasyreotydu podawanego domięśniowo i 20 mg oktreotydu podawanego domięśniowo.

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zwiększenie dawki podyktowane skutecznością było możliwe na podstawie oceny badacza po trzech i sześciu miesiącach leczenia, jeśli parametry biochemiczne wykazywały średnie stężenie GH  2,5 μg/l i (lub) IGF-1 >GGN (związane z wiekiem i płcią pacjentów). Maksymalna dozwolona dawka wynosiła 60 mg pasyreotydu podawanego domięśniowo i 30 mg oktreotydu podawanego domięśniowo. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności był odsetek pacjentów ze zmniejszeniem średniego stężenia GH do wartości <2,5 μg/l oraz normalizacja stężenia IGF-1 w granicach normy (odpowiedniej dla wieku i płci pacjenta) po 12. miesiącu. Pierwszorzędowy punkt końcowy został osiągnięty; odsetek pacjentów z kontrolą biochemiczną wyniósł 31,3% oraz 19,2% odpowiednio w grupie pasyreotydu podawanego domięśniowo i oktreotydu podawanego domięśniowo, wykazując statystycznie znamiennie lepsze wyniki na korzyść pasyreotydu podawanego domięśniowo (wartość p = 0,007) (Tabela 4).

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 4 Najważniejsze wyniki po 12 miesiącach – badanie III fazy z udziałem pacjentów z akromegalią

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Pasyreotyd podanie domięśniowen (%) n=176	Oktreotyd podanie domięśniowe n (%)n=182	Wartość p
GH <2,5 μg/l i znormalizowany IGF- 1*	31,3%	19,2%	p=0,007
GH <2,5 μg/l i IGF-1 ≤GGN	35,8%	20,9%	-
Znormalizowany IGF-1	38,6%	23,6%	p=0,002
GH <2,5 μg/l	48,3%	51,6%	p=0,536

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* Pierwszorzędowy punkt końcowy (pacjenci z IGF-1 <dolnej granicy normy (DGN) nie byli uznawani za „osoby z odpowiedzią”). GGN = górna granica normy Na wczesnym etapie badania (tj. w 3. miesiącu) kontrolę biochemiczną uzyskano u większego odsetka pacjentów z grupy otrzymującej pasyreotyd podawany domięśniowo niż oktreotyd podawany domięśniowo (30,1% i 21,4%) i kontrola ta utrzymywała się we wszystkich kolejnych oznaczeniach w głównej fazie badania. Po 12 miesiącach zmniejszenie objętości guza było porównywalne pomiędzy grupami leczenia oraz u pacjentów z wcześniejszym leczeniem operacyjnym przysadki i bez. Odsetek pacjentów ze zmniejszeniem objętości guza przekraczającym 20% w 12. miesiącu. wyniósł 80,8% w grupie pasyreotydu podawanego domięśniowo oraz 77,4% w grupie oktreotydu podawanego domięśniowo.

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Jakość życia związana ze stanem zdrowia mierzona za pomocą AcroQol wskazywała na statystycznie znamienną poprawę wyników dotyczących stanu fizycznego, stanu psychicznego i wyglądu oraz w wyniku całkowitym w obu grupach leczenia po 12 miesiącach. Średnia poprawa względem stanu początkowego była większa w grupie pasyreotydu podawanego domięśniowo niż w grupie oktreotydu podawanego domięśniowo, przy braku istotności statystycznej. Faza przedłużona Pod koniec głównej fazy badania pacjenci z kontrolą biochemiczną lub pacjenci odnoszący korzyść z leczenia w opinii badacza mogli kontynuować leczenie w przedłużonej fazie badania otrzymując lek badany zgodnie z początkowym losowym przydziałem do grup leczenia. W przedłużonej fazie badania 74 pacjentów kontynuowało leczenie pasyreotydem do podawania domięśniowego, a 46 pacjentów kontynuowało leczenie oktreotydem do podawania domięśniowego. W 25.

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

miesiącu 48,6% pacjentów (36/74) z grupy pasyreotydu podawanego domięśniowo oraz 45,7% (21/46) z grupy oktreotydu podawanego domięśniowo uzyskało kontrolę biochemiczną. Odsetek pacjentów ze średnimi wartościami GH <2,5 μg/l i normalizacją IGF-1 w tym samym punkcie czasowym był również porównywalny w obu grupach leczenia. Podczas przedłużonej fazy badania obserwowano dalsze zmniejszanie się objętości guza. Faza leczenia krzyżowego Pod koniec fazy głównej pacjenci bez wystarczającej odpowiedzi na leczenie początkowe mieli możliwość zmiany leczenia. 81 pacjentów zmieniło leczenie z oktreotydu podawanego domięśniowo na pasyreotyd podawany domięśniowo, a 38 pacjentów zmieniło leczenie z pasyreotydu podawanego domięśniowo na oktreotyd podawany domięśniowo. Po 12 miesiącach od zmiany leczenia odsetek pacjentów, którzy uzyskali kontrolę biochemiczną wyniósł 17,3% (14.81) w grupie pasyreotydu podawanego domięśniowo oraz 0% (0/38) w grupie oktreotydu podawanego domięśniowo.

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek pacjentów, którzy uzyskali kontrolę biochemiczną, w tym pacjentów z IGF-1 <DGN wyniósł 25,9% w grupie pasyreotydu podawanego domięśniowo oraz 0% w grupie oktreotydu podawanego domięśniowo. Dalsze zmniejszenie objętości guza obserwowano po 12 miesiącach od zmiany leczenia w obu grupach i było ono większe u pacjentów, którzy przeszli na leczenie pasyreotydem podawanym domięśniowo (-24,7%) niż u pacjentów, którzy przeszli na leczenie oktreotydem podawanym domięśniowo (-17,9%). Badanie G2304 z chorobą Cushinga Skuteczność i bezpieczeństwo domięśniowego stosowania pasyreotydu oceniano w wieloośrodkowym badaniu III fazy podczas 12-miesięcznego okresu leczenia pacjentów z przetrwałą lub nawracającą chorobą Cushinga lub u pacjentów de novo, u których leczenie chirurgiczne było niewskazane lub którzy odmówili zgody na leczenie chirurgiczne.

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Kryteria włączenia obejmowały średnią wartość wolnego kortyzolu w moczu (mUFC) mieszczącą się od 1,5 do 5-krotności górnej granicy normy (GGN) w skriningu. Do badania włączono 150 pacjentów. Średni wiek pacjentów wyniósł 35,8 lat, a większość pacjentów stanowiły kobiety (78,8%). Większość pacjentów (82,0%) było wcześniej poddanych leczeniu chirurgicznemu przysadki, a średnia wyjściowa wartość mUFC wyniosła 470 nmol/24 h (GGN: 166,5 nmol/24h). Pacjenci zostali losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do leczenia dawką początkową pasyreotydu wynoszącą 10 mg lub 30 mg podawaną domięśniowo co 4 tygodnie. Po czterech miesiącach leczenia pacjenci z mUFC  1,5xGGN kontynuowali leczenie zaślepioną dawką, do której zostali losowo przydzieleni, a u pacjentów z mUFC>1,5xGGN dokonano zaślepionego zwiększenia dawki z 10 mg do 30 mg lub z 30 mg do 40 mg, o ile nie występowały u nich problemy z tolerancją leczenia. Dozwolone były dodatkowe modyfikacje dawki (maksymalnie do 40 mg) w 7. i 9.

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

miesiącu głównej fazy badania. Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności był odsetek pacjentów w każdej grupie badanej, którzy uzyskali średnie 24-godzinne stężenie UFC  GGN po 7 miesiącach leczenia, niezależnie od wcześniejszego zwiększenia dawki. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały zmiany względem wartości wyjściowych w: 24-godzinnym stężeniu UFC, stężeniu ACTH w osoczu, stężeniu kortyzolu w surowicy oraz podmiotowych i przedmiotowych objawach choroby Cushinga. Wszystkie analizy przeprowadzono w oparciu o grupy z losowym przydziałem dawkowania. Wyniki Badanie osiągnęło swój główny cel dotyczący skuteczności w obu grupach dawkowania (dolna granica 95% CI dla odsetka odpowiedzi w każdej grupie leczenia >15%). W miesiącu 7. odpowiedź ze strony mUFC osiągnęło 41,9% i 40,8% pacjentów losowo przydzielonych odpowiednio do dawki początkowej wynoszącej 10 mg i 30 mg.

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek pacjentów, którzy uzyskali wartość mUFC  GGN lub zmniejszenie mUFC względem wartości początkowych o co najmniej 50% wyniósł 50,0% w grupie dawki 10 mg i 56,6% w grupie dawki 30 mg (Tabela 5). W obu grupach dawkowania Signifor spowodował zmniejszenie średniego stężenia UFC po 1 miesiącu leczenia, które utrzymywało się w miarę upływu czasu. Wykazano również spadki wartości w zakresie całkowitej procentowej zmiany średnich stężeń mUFC i mediany stężeń mUFC w miesiącu 7. i 12. względem pomiaru wyjściowego. Zmniejszenie stężenia kortyzolu w surowicy i stężenia ACTH w osoczu obserwowano również w miesiącu 7. i 12. w każdej grupie dawkowania. Tabela 5 Najważniejsze wyniki – badanie III fazy z udziałem pacjentów z chorobą Cushinga (postać domięśniowa)

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Pasyreotyd 10 mg N=74	Pasyreotyd 30 mg N=76
Odsetek pacjentów z:
mUFC ≤GGN w miesiącu 7. (95% CI) *	41,9 (30,5; 53,9)	40,8 (29,7; 52,7)
mUFC ≤GGN, bez wcześniejszego zwiększenia dawki w miesiącu 7. (95% CI)	28,4 (18,5; 40,1)	31,6 (21,4; 43,3)
mUFC ≤GGN lub ≥50% zmniejszeniewzględem wartości wyjściowych w miesiącu 7. (95% CI)	50,0 (38,1; 61,9)	56,6 (44,7; 67,9)
Mediana (min, maks) % zmiany mUFC w miesiącu 7. względem wartości wyjściowych	-47,9 (-94,2; 651,1)	-48,5 (-99,7; 181,7)
Mediana (min, maks) % zmiany mUFC w miesiącu 12. względem wartości wyjściowych	-52,5 (-96,9; 332,8)	-51,9 (-98,7; 422,3)

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* Pierwszorzędowy punkt końcowy przy użyciu metody LOCF (ostatnia obserwacja przeniesiona dalej) mUFC średnie stężenie wolnego kortyzolu w moczu; GGN: górna granica normy; CI: przedział ufności W obu grupach dawkowania w miesiącu 7. obserwowano zmniejszenie skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi oraz masy ciała. Ogólne zmniejszenie wartości tych parametrów było na ogół większe u pacjentów z odpowiedzią ze strony mUFC. Podobne tendencje obserwowano w miesiącu 12. W miesiącu 7. większość pacjentów wykazywała poprawę lub stabilizację takich objawów choroby Cushinga jak hirsutyzm, rozstępy, krwawe wylewy podskórne i siła mięśniowa. Zaczerwienienie twarzy zmniejszyło się u 43,5% (47/108) pacjentów, a u ponad jednej trzeciej pacjentów wykazano zmniejszenie poduszeczek tłuszczowych nad obojczykami (34,3%) i grzbietowych poduszeczek tłuszczowych (34,6%). Podobne wyniki obserwowano również w miesiącu 12.

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Jakość życia związaną ze zdrowiem oceniano za pomocą właściwego dla choroby pomiaru wyników leczenia w ocenie pacjenta (CushingQoL) oraz ogólnego pomiaru jakości życia (kwestionariusz ogólnego stanu zdrowia SF-12v2). W grupach obu dawek obserwowano poprawę w wyniku CushingQoL oraz składowej dotyczącej zdrowia psychicznego (ang. Mental Component Summary, MCS ) kwestionariusza SF-12v2, natomiast nie obserwowano poprawy w składowej dotyczącej zdrowia fizycznego (ang. Physical Component Summary, PCS) kwestionariusza SF-12v2. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Signifor we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z akromegalią i gigantyzmem przysadkowym oraz z chorobą Cushinga zależną od przysadki, zwiększoną produkcją ACTH przez przysadkę oraz nadczynnością kory nadnerczy zależną od przysadki (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Pasyreotyd do stosowania domięśniowego ma postać mikrosfer do długotrwałego uwalniania. Po pojedynczym wstrzyknięciu stężenie pasyreotydu w osoczu wykazuje początkowy gwałtowny wzrost w dniu wykonania wstrzyknięcia, po którym następuje spadek od dnia 2. do dnia 7., a następnie powolny wzrost aż do stężenia maksymalnego, które występuje około 21. dnia, po czym w kolejnych tygodniach następuje faza powolnego spadku stężenia, jednocześnie z fazą końcowego rozkładu polimerowej matrycy tej postaci dawkowania. Wchłanianie Względna biodostępność pasyreotydu po podaniu domięśniowym w porównaniu z pasyreotydem podawanym podskórnie jest całkowita. Nie przeprowadzono badań w celu oceny bezwzględnej biodostępności pasyreotydu u ludzi. Dystrybucja U zdrowych ochotników pasyreotyd podawany domięśniowo charakteryzuje się szeroką dystrybucją z dużą i wyraźną objętością dystrybucji (V z /F >100 litrów).

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dystrybucja pomiędzy krwią a osoczem nie zależy od stężenia i pokazuje, że pasyreotyd występuje przede wszystkim w osoczu (91%). Wiązanie z białkami osocza jest umiarkowane (88%) oraz nie zależy od stężenia. Na podstawie danych z badań in vitro pasyreotyd wydaje się być substratem pompy lekowej P-gp (glikoproteina P). Na podstawie danych z badań in vitro pasyreotyd nie jest substratem pompy lekowej BCRP (białko oporności raka piersi, ang. breast cancer resistance protein ) ani transporterów napływu białka OCT1 (transporter kationów organicznych 1, ang. organic cation transporter 1 ), polipeptydów transportujących aniony organiczne (OATP, ang. organic anion-transporting polypeptide ) 1B1, 1B3 i 2B1. Podczas stosowania dawki terapeutycznej pasyreotyd nie jest również inhibitorem UGT1A1, OATP, 1B1 lub 1B3, OAT1 lub OAT3, OCT1 lub OCT2, P-gp, BCRP, MRP2 i BSEP.

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolizm Pasyreotyd jest wysoce stabilny metabolicznie, a dane z badan in vitro pokazują, że pasyreotyd nie jest substratem, inhibitorem ani induktorem cytochromu P450. U zdrowych ochotników pasyreotyd występuje głównie w niezmienionej postaci w osoczu, moczu i kale. Eliminacja Pasyreotyd jest eliminowany głównie przez klirens wątrobowy (wydzielanie żółci) z niewielkim udziałem nerek. W badaniu wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i wydalania u ludzi 55,9±6,63% dawki radioaktywnej pasyreotydu podawanej podskórnie odzyskano po pierwszych 10 dniach od podania, w tym 48,3±8,16% dawki radioaktywnej w kale i 7,63±2,03% w moczu. Pozorny klirens pasyreotydu (CL/F) po podaniu domięśniowym u zdrowych ochotników wynosi przeciętnie 4,5-8,5 litrów/h. Na podstawie analiz farmakokinetyki populacyjnej (PK) szacowany CL/F wyniósł około 4,8 do 6,5 litrów/h dla typowych pacjentów z chorobą Cushinga oraz około 5,6 do 8,2 litrów/h dla typowych pacjentów z akromegalią.

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Liniowość i zależność od czasu Pasyreotyd podawany domięśniowo osiąga farmakokinetyczny stan stacjonarny po trzech miesiącach. Po wielokrotnym podaniu comiesięcznych dawek leku ekspozycja farmakokinetyczna na pasyreotyd podawany domięśniowo jest w przybliżeniu proporcjonalna do dawki w zakresie dawek od 10 mg do 60 mg podawanych co 4 tygodnie. Specjalne grupy pacjentów Dzieci i młodzież Nie przeprowadzono badań z udziałem dzieci i młodzieży. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Klirens nerkowy ma niewielki wpływ na eliminację pasyreotydu u ludzi. W badaniu klinicznym z podaniem pojedynczej podskórnej dawki 900  g pasyreotydu pacjentom z zaburzeniami czynności nerek, zaburzenia nerek stopnia łagodnego, umiarkowanego lub ciężkiego bądź schyłkowa niewydolność nerek nie miały istotnego wpływu na całkowitą ekspozycję na pasyreotyd w osoczu.

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ekspozycja na niezwiązaną postać pasyreotydu w osoczu (AUCinf,u) uległa zwiększeniu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (stopnia łagodnego: 33%, umiarkowanego: 25%, ciężkiego: 99%, schyłkowa niewydolność nerek: 143%) w porównaniu z grupą kontrolną. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Nie przeprowadzono badań klinicznych z pasyreotydem podawanym domięśniowo pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby. W badaniu klinicznym z podaniem pojedynczej dawki podskórnej pasyreotydu pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby stwierdzono występowanie istotnych statystycznie różnic pomiędzy pacjentami z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B i C wg skali Child-Pugha). U pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby pole powierzchni pod krzywą zależności od czasu AUC zwiększyło się odpowiednio o 60% i 79%, C max wzrosło o 67% i 69%, a CL/F zmniejszył się o 37% i 44%.

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat) Wiek nie jest istotną współzmienną w analizie właściwości farmakokinetycznych w populacji pacjentów. Dane demograficzne Analiza farmakokinetyki populacyjnej (PK) pasyreotydu podawanego domięśniowo sugeruje, że rasa nie ma wpływu na parametry PK. Ekspozycja PK w nieznacznym stopniu korelowała z masą ciała w badaniu z udziałem pacjentów nieotrzymujących wcześniej leczenia, jednak nie w badaniu z udziałem pacjentów bez wystarczającej kontroli nad chorobą. U kobiet z akromegalią ekspozycja była o 32% i 51% większa niż u mężczyzn odpowiednio w badaniach z pacjentami bez wcześniejszego leczenia i z pacjentami bez wystarczającej kontroli nad chorobą; te różnice w ekspozycji nie były klinicznie istotne w świetle danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności.

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne dotyczące bezpieczeństwa pochodzące z badań nad pasyreotydem podawanym drogą podskórną, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i rakotwórczości nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Ponadto, przeprowadzono badania tolerancji i toksyczności po podaniu wielokrotnych dawek pasyreotydu w postaci domięśniowej. Większość efektów obserwowanych w badaniach nad toksycznością po podaniu wielokrotnym była odwracalna i przypisywano je właściwościom farmakologicznym pasyreotydu. Efekty w badaniach nieklinicznych obserwowano jedynie przy ekspozycji na tyle przewyższającej maksymalną ekspozycję u ludzi, że wyniki te można uznać za nieistotne klinicznie. Pasyreotyd podawany drogą podskórną nie wpływał na płodność samców szczurów.

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Zgodnie z oczekiwaniami opartymi na właściwościach farmakologicznych pasyreotydu, u samic występowały zaburzenia cyklu lub brak cyklu, zmniejszona ilość ciałka żółtego i miejsc wszczepienia. Obserwowano działanie toksyczne na płód u szczurów i królików w dawkach, które były toksyczne dla samicy, ale nie obserwowano działania teratogennego. W badaniach prenatalnych i w badaniach po urodzeniu prowadzonych u szczurów pasyreotyd nie wpływał na poród, ale prowadził do niewielkiego opóźnienia oddzielania się małżowiny usznej i zmniejszonej masy ciała narodzonych szczurów. Dostępne dane na temat działania toksykologicznego u zwierząt wykazały, że pasyreotyd przenika do mleka karmiących samic.

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Proszek Poli(D,L-laktyd-ko-glikolid) (50-60:40-50) Poli(D,L-laktyd-ko-glikolid) (50:50) Rozpuszczalnik Karmeloza sodowa Mannitol Poloksamer 188 Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2˚C – 8˚C). Nie zamrażać. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Proszek: brązowawa fiolka (szkło) z gumową zatyczką (kauczuk chlorobutylowy), zawierająca substancję czynną (pasyreotyd). Rozpuszczalnik: bezbarwna ampułko-strzykawka (szkło) z zatyczką na czubku strzykawki i na tłoku (kauczuk chlorobutylowy), zawierająca 2 ml rozpuszczalnika.

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg

Dane farmaceutyczne

Opakowania jednostkowe (wszystkie dawki): każde opakowanie jednostkowe zawiera tackę z jednym zestawem do wstrzykiwań (jedna fiolka oraz, w odrębnym szczelnie zamkniętym przedziale, jedna ampułko-strzykawka, jeden łącznik fiolki i jedna bezpieczna igła do wstrzykiwań). Opakowania zbiorcze (tylko dawka 40 mg i 60 mg): każde opakowanie zbiorcze zawiera 3 opakowania pośrednie w postaci pudełek kartonowych, z których każde zawiera tackę z jednym zestawem do wstrzykiwań (jedna fiolka oraz, w odrębnym szczelnie zamkniętym przedziale, jedna ampułko-strzykawka, jeden łącznik fiolki i jedna bezpieczna igła do wstrzykiwań). Nie wszystkie wielkości opakowań lub dawki muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania W rekonstytucji produktu leczniczego Signifor dwa etapy maja kluczowe znaczenie. Niewykonanie ich może spowodować, że lek nie zostanie wstrzyknięty we właściwy sposób.

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg

Dane farmaceutyczne

• Zestaw do wstrzykiwań musi osiągnąć temperaturę pokojową . Należy wyjąć zestaw do wstrzykiwań z lodówki i pozostawić go w temperaturze pokojowej na minimum 30 minut przed rekonstytucją, jednak nie na dłużej niż 24 godziny. • Po dodaniu rozpuszczalnika należy potrząsać fiolką z umiarkowaną siłą przez minimum 30 sekund aż do uzyskania jednorodnej zawiesiny . Zestaw do wstrzykiwań zawiera: a Jedną fiolkę z proszkiem b Jedną ampułko-strzykawkę z rozpuszczalnikiem c Jeden łącznik fiolki do rekonstytucji produktu leczniczego d Jedną bezpieczną igłę do wstrzykiwań (20G x 1,5″) Należy ściśle przestrzegać podanej niżej instrukcji, aby dokonać prawidłowej rekonstytucji produktu leczniczego Signifor proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań przed wykonaniem głębokiego wstrzyknięcia domięśniowego. Zawiesinę z produktem leczniczym Signifor należy przygotować bezpośrednio przed podaniem.

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg

Dane farmaceutyczne

Produkt leczniczy Signifor powinien być podawany wyłącznie przez przeszkoloną osobę z fachowego personelu medycznego. Aby przygotować produkt leczniczy Signifor do głębokiego wstrzyknięcia domięśniowego należy zastosować się do poniższej instrukcji: 1. Wyjąć zestaw do wstrzykiwań z produktem leczniczym Signifor z lodówki. UWAGA: Bardzo ważne jest rozpoczęcie rekonstytucji dopiero wtedy, gdy zestaw do wstrzykiwań osiągnie temperaturę pokojową. Należy pozostawić zestaw do wstrzykiwań w temperaturze pokojowej na minimum 30 minut przed rekonstytucją, jednak nie dłużej niż 24 godziny. Jeśli zestaw nie zostanie zużyty w ciągu 24 godzin można go z powrotem włożyć do lodówki. 2. Zdjąć z fiolki plastikową nakładkę i przemyć gumową zatyczkę wacikiem nasączonym alkoholem. 3. Zdjąć powłokę z opakowania łącznika fiolki, ale NIE wyjmować łącznika fiolki z opakowania. 4.

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg

Dane farmaceutyczne

Trzymając za opakowanie łącznika fiolki umieścić łącznik fiolki na fiolce i mocno nacisnąć w dół aż łącznik połączy się z fiolką i będzie wówczas słyszalne „kliknięcie”. 5. Zdjąć opakowanie z łącznika fiolki unosząc je do góry. 6. Zdjąć nakładkę z ampułko-strzykawki wypełnionej rozpuszczalnikiem i nakręcić strzykawkę na łącznik fiolki. 7. Powoli opuszczać tłok strzykawki do samego dołu, wstrzykując do fiolki cały rozpuszczalnik. 8. UWAGA: Naciskając na tłok należy potrząsać fiolką z umiarkowaną siłą przez minimum 30 sekund , tak by cały proszek utworzył zawiesinę. Powtarzać umiarkowane wstrząsanie fiolką przez kolejne 30 sekund, jeśli niecały proszek utworzył zawiesinę. 9. Obrócić fiolkę i strzykawkę dnem do góry, powoli odciągać tłok i pobrać całą zawartość fiolki do strzykawki. 10. Odkręcić strzykawkę od łącznika fiolki. 11. Nakręcić bezpieczną igłę na strzykawkę. 12. Zdjąć z igły nakładkę ochronną.

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg

Dane farmaceutyczne

Aby nie doszło do wytrącenia osadu można delikatnie potrząsać strzykawką dla utrzymania jednorodności zawiesiny. Delikatnie opukać strzykawkę, aby usunąć widoczne pęcherzyki, a następnie wypchnąć je ze strzykawki. Po tak wykonanej rekonstytucji produkt leczniczy Signifor jest gotowy do natychmiastowego podania. 13. Produkt leczniczy Signifor należy podawać wyłącznie w głębokim wstrzyknięciu domięśniowym. Przygotować miejsce wstrzyknięcia przecierając je wacikiem nasączonym alkoholem. Wprowadzić całą igłę w lewy lub prawy pośladek pod kątem 90° do skóry. Powoli odciągnąć tłok, aby sprawdzić, czy nie doszło do przebicia żadnego naczynia krwionośnego (należy zmienić miejsce wkłucia, jeśli naczynie krwionośne zostało przekłute). Powoli opuszczać tłok, aż do opróżnienia strzykawki. Wyjąć igłę z miejsca wstrzyknięcia i uruchomić osłonę zabezpieczającą. 14.

CHPL leku Signifor, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań, 60 mg

Dane farmaceutyczne

Uruchomić osłonę zabezpieczającą igłę za pomocą jednej z dwóch przedstawionych metod: - docisnąć składaną część osłony do twardej powierzchni - lub popchnąć palcem składaną część osłony do przodu. Po prawidłowym uruchomieniu osłony będzie słyszalne „kliknięcie”. Strzykawkę należy natychmiast wyrzucić do pojemnika na ostre odpady. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.