Ofatumumab to nowoczesna substancja czynna stosowana w leczeniu dorosłych z rzutowymi postaciami stwardnienia rozsianego. Działa poprzez ukierunkowane hamowanie wybranych komórek układu odpornościowego, co pozwala ograniczyć aktywność choroby i spowolnić jej postęp. Dzięki wygodnej formie podskórnych wstrzyknięć i dobrze poznanemu profilowi bezpieczeństwa, stanowi ważną opcję terapeutyczną dla osób z aktywną postacią SM.

Jak działa ofatumumab?

Ofatumumab należy do grupy leków immunosupresyjnych, będąc w pełni ludzkim przeciwciałem monoklonalnym. Stosowany jest głównie u dorosłych pacjentów z rzutowymi postaciami stwardnienia rozsianego, gdzie pomaga ograniczyć aktywność choroby poprzez wpływ na określone komórki układu odpornościowego12.

Dostępne postacie leku i dawki

  • Roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce: 20 mg ofatumumabu w 0,4 ml roztworu (50 mg/ml)34
  • Roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu (Sensoready): 20 mg ofatumumabu w 0,4 ml roztworu (50 mg/ml)34

Obie postacie leku są przeznaczone do podawania podskórnego.

Wskazania do stosowania

  • Leczenie dorosłych z rzutowymi postaciami stwardnienia rozsianego (RMS) z aktywną chorobą potwierdzoną badaniem klinicznym lub obrazowym12

Dawkowanie

Najczęściej stosowaną dawką jest 20 mg podawane podskórnie. Leczenie rozpoczyna się od trzech dawek w pierwszych trzech tygodniach, a następnie lek podaje się co miesiąc56.

Przeciwwskazania

Profil bezpieczeństwa

Ofatumumab nie jest zalecany kobietom w ciąży oraz karmiącym piersią, a bezpieczeństwo jego stosowania w tych grupach nie zostało w pełni potwierdzone. Może wpływać na odpowiedź na szczepienia oraz na odporność. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn nie został szczegółowo opisany, ale należy zachować ostrożność w przypadku wystąpienia działań niepożądanych, takich jak zmęczenie. U osób starszych i z zaburzeniami nerek lub wątroby nie jest wymagane dostosowanie dawki910.

Przedawkowanie

W badaniach klinicznych nie obserwowano poważnych objawów nawet po podaniu bardzo wysokich dawek. W przypadku przedawkowania zaleca się obserwację pacjenta i leczenie objawowe w razie potrzeby1112.

Interakcje z innymi lekami

Nie są spodziewane interakcje z lekami metabolizowanymi przez wątrobę, ale należy zachować ostrożność podczas stosowania innych leków osłabiających odporność. Szczepienia mogą być mniej skuteczne podczas terapii ofatumumabem1314.

Najczęstsze działania niepożądane

  • Zakażenia górnych dróg oddechowych1516
  • Reakcje związane ze wstrzyknięciem (gorączka, ból głowy, ból mięśni, dreszcze, zmęczenie)1718
  • Reakcje w miejscu wstrzyknięcia (rumień, ból, swędzenie, obrzęk)1920
  • Zakażenia dróg moczowych1516
  • Nudności, wymioty1718

Mechanizm działania

Ofatumumab działa poprzez wiązanie się z cząsteczką CD20 na powierzchni limfocytów B, co prowadzi do ich zniszczenia. Efektem jest zmniejszenie liczby tych komórek, co pomaga ograniczyć aktywność stwardnienia rozsianego2122.

Stosowanie w ciąży

Nie zaleca się stosowania ofatumumabu w czasie ciąży, ponieważ nie ma wystarczających danych potwierdzających bezpieczeństwo jego stosowania u kobiet ciężarnych2324.

Stosowanie u dzieci

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania ofatumumabu u dzieci i młodzieży nie zostały ustalone910.

Stosowanie u kierowców

Ofatumumab może powodować zmęczenie lub inne objawy, które mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów. W przypadku wystąpienia takich objawów należy zachować ostrożność2526.

Ofatumumab – porównanie substancji czynnych

Ofatumumab, rytuksymab i okrelizumab to przeciwciała anty-CD20 stosowane w różnych schorzeniach, m.in. w stwardnieniu rozsianym i chorobach nowotworowych. Różnią się wskazaniami, drogą podania i bezpi...

czytaj więcej ❯❯
  • CHPL leku Kesimpta, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Kesimpta 20 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Kesimpta 20 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Kesimpta 20 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka zawiera 20 mg ofatumumabu w 0,4 ml roztworu (50 mg/ml). Kesimpta 20 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Każdy wstrzykiwacz zawiera 20 mg ofatumumabu w 0,4 ml roztworu (50 mg/ml). Ofatumumab jest w pełni ludzkim przeciwciałem monoklonalnym wytwarzanym w mysiej linii komórkowej (NS0) metodą rekombinacji DNA. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań Roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu (wstrzykiwacz Sensoready) Roztwór jest przezroczysty do lekko opalizującego oraz bezbarwny do lekko brązowawożółtego.
  • CHPL leku Kesimpta, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Kesimpta jest wskazany do stosowania w leczeniu dorosłych pacjentów z rzutowymi postaciami stwardnienia rozsianego (ang. relapsing forms of multiple sclerosis, RMS) z aktywną chorobą potwierdzoną w badaniu klinicznym lub obrazowym (patrz punkt 5.1).
  • CHPL leku Kesimpta, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczynane przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu chorób neurologicznych. Dawkowanie Zalecana dawka to 20 mg ofatumumabu podawana we wstrzyknięciu podskórnym:  dawkę początkową podaje się w tygodniach 0., 1. i 2., a następnie  kolejne dawki podaje się co miesiąc, począwszy od tygodnia 4. Pominięcie dawki W razie pominięcia wstrzyknięcia należy podać je tak szybko, jak to możliwe, nie czekając do terminu kolejnej zaplanowanej dawki. Następne dawki należy podać, zachowując zalecane odstępy. Specjalne populacje pacjentów Dorośli w wieku powyżej 55 lat Nie przeprowadzono badań z udziałem pacjentów z SM w wieku powyżej 55 lat. Na podstawie dostępnych ograniczonych danych można uznać, że u pacjentów w wieku powyżej 55 lat dostosowanie dawkowania nie jest konieczne (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek modyfikacja dawki nie wydaje się konieczna (patrz punkt 5.2).
  • CHPL leku Kesimpta, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg
    Dawkowanie
    Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby modyfikacja dawki nie wydaje się konieczna (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Kesimpta u dzieci w wieku od 0 do 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Ten produkt leczniczy jest przeznaczony do samodzielnego podawania przez pacjenta we wstrzyknięciu podskórnym. Do typowych miejsc wstrzyknięć podskórnych należą brzuch, udo i zewnętrzna górna część ramienia. Pierwsze wstrzyknięcie powinno zostać podane pod nadzorem osoby należącej do fachowego personelu medycznego (patrz punkt 4.4). Szczegółową instrukcję podawania produktu zamieszczono w ulotce dla pacjenta.
  • CHPL leku Kesimpta, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Pacjenci w stanie silnie obniżonej odporności (patrz punkt 4.4). Ciężka aktywna infekcja do czasu jej ustąpienia (patrz punkt 4.4). Znany aktywny nowotwór złośliwy.
  • CHPL leku Kesimpta, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg
    Specjalne środki ostrozności
    4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Reakcje związane ze wstrzyknięciem Należy poinformować pacjentów, że mogą wystąpić reakcje związane ze wstrzyknięciem (ogólnoustrojowe, ang. systemic injection-related reactions, SIRRs), przeważnie w ciągu 24 godzin i głównie po pierwszym wstrzyknięciu (patrz punkt 4.8). Objawy najczęściej obserwowane w badaniach nad RMS obejmują gorączkę, ból głowy, ból mięśni, dreszcze, uczucie zmęczenia, nudności i wymioty, a ich nasilenie było przeważnie (99,8%) łagodne do umiarkowanego. W badaniach klinicznych nad RMS nie zgłaszano SIRRs zagrażających życiu (patrz punkt 4.8). Dodatkowe SIRRs zgłaszane w okresie po wprowadzeniu do obrotu obejmowały wysypkę, pokrzywkę, duszność i obrzęk naczynioruchowy (np.
  • CHPL leku Kesimpta, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg
    Specjalne środki ostrozności
    opuchnięcie języka, gardła lub krtani) i, w rzadkich przypadkach, anafilaksję. Chociaż wystąpiły przypadki poważne, skutkujące przerwaniem leczenia ofatumumabem, odnotowano także przypadki poważne, w których pacjenci byli w stanie kontynuować leczenie ofatumumabem bez dalszych incydentów SIRRs. Niektóre objawy SIRR mogą być klinicznie nie do odróżnienia od ostrych reakcji nadwrażliwości typu 1 (IgE-zależnych). Reakcja nadwrażliwości może wystąpić podczas każdego wstrzyknięcia, chociaż zazwyczaj nie zdarza się po pierwszym wstrzyknięciu. W przypadku kolejnych wstrzyknięć, objawy poważniejsze niż występujące wcześniej lub nowe ciężkie objawy powinny skłonić do rozważenia potencjalnej reakcji nadwrażliwości. Nie wolno leczyć ofatumumabem pacjentów ze znaną nadwrażliwością IgE-zależną na ofatumumab. (patrz punkt 4.3). W badaniach klinicznych nad RMS stwierdzano jedynie ograniczone korzyści ze stosowania premedykacji steroidami.
  • CHPL leku Kesimpta, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Jeśli wystąpią reakcje związane ze wstrzyknięciem, można stosować leczenie objawowe. W związku z tym stosowanie premedykacji nie jest konieczne. Objawy reakcji w miejscu wstrzyknięcia (miejscowe) obserwowane w badaniach klinicznych obejmowały rumień, obrzęk, swędzenie i ból (patrz punkt 4.8). Pierwsze wstrzyknięcie powinno zostać podane pod nadzorem odpowiednio przeszkolonej osoby należącej do fachowego personelu medycznego (patrz punkt 4.2). Zakażenia Zaleca się ocenę stanu odporności pacjenta przed rozpoczęciem leczenia. Na podstawie sposobu działania i dostępnego doświadczenia klinicznego ofatumumab może zwiększać ryzyko wystąpienia zakażeń (patrz punkt 4.8). Należy odroczyć podanie produktu u pacjentów z aktywnym zakażeniem do czasu jego ustąpienia. Nie wolno podawać ofatumumabu pacjentom w stanie silnie obniżonej odporności (np. ze znaczną neutropenią lub limfopenią).
  • CHPL leku Kesimpta, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia Ponieważ u pacjentów leczonych przeciwciałami anty-CD20, innymi lekami stosowanymi w SM i ofatumumabem podawanym w znacznie większych dawkach we wskazaniach onkologicznych obserwowano zakażenia wirusem Johna Cunninghama (JC) powodujące postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię (ang. progressive multifocal leukoencephalopathy, PML), lekarze powinni zwracać uwagę na występowanie PML w wywiadzie oraz wszelkie objawy kliniczne lub wyniki badań obrazowych MRI (obrazowanie rezonansem magnetycznym), które mogą sugerować PML. W razie podejrzenia PML, leczenie ofatumumabem należy wstrzymać do czasu wykluczenia PML. Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B U pacjentów leczonych przeciwciałami anty-CD20 występowała reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B, co w niektórych przypadkach powodowało piorunujące zapalenie wątroby, niewydolność wątroby i zgon. Pacjentów z aktywnym zapaleniem wątroby typu B nie należy leczyć ofatumumabem.
  • CHPL leku Kesimpta, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Przed rozpoczęciem leczenia u wszystkich pacjentów należy wykonać badania przesiewowe w kierunku WZW B. W ramach niezbędnego minimum, badania przesiewowe powinny obejmować sprawdzenie obecności antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) i przeciwciał przeciwko antygenowi rdzeniowemu wirusa zapalenia wątroby typu B (HBcAb). Można je uzupełnić badaniami innych właściwych markerów zgodnie z lokalnymi wytycznymi. Pacjenci z dodatnim wynikiem badań serologicznych w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B (HBsAg lub HBcAb) powinni skonsultować się ze specjalistą chorób wątroby przed rozpoczęciem leczenia oraz powinni być monitorowani i leczeni zgodnie z lokalnymi wytycznymi medycznymi, aby zapobiec reaktywacji zapalenia wątroby typu B. Leczenie pacjentów z ciężkim osłabieniem odporności Nie wolno leczyć pacjentów w stanie ciężkiego osłabienia odporności do czasu ustąpienia takiego stanu (patrz punkt 4.3).
  • CHPL leku Kesimpta, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Nie zaleca się stosowania innych leków immunosupresyjnych jednocześnie z ofatumumabem, z wyjątkiem kortykosteroidów w objawowym leczeniu rzutów. Szczepienia Wszystkie szczepienia należy podać według wytycznych dotyczących immunizacji przynajmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem stosowania ofatumumabu w przypadku szczepionek żywych i żywych atenuowanych oraz, gdy tylko jest to możliwe, przynajmniej 2 tygodnie przed rozpoczęciem podawania ofatumumabu w przypadku szczepionek inaktywowanych. Ofatumumab może zaburzać skuteczność szczepionek inaktywowanych. Nie przeprowadzono badań nad bezpieczeństwem immunizacji szczepionkami żywymi ani żywymi atenuowanymi po terapii ofatumumabem. Nie zaleca się podawania szczepionek żywych lub żywych atenuowanych podczas leczenia ani po zakończeniu leczenia do czasu odnowy limfocytów B (patrz punkt 4.5).
  • CHPL leku Kesimpta, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Mediana czasu do powrotu limfocytów B do dolnej granicy normy (LLN, zdefiniowanej jako 40 komórek / µl) lub wartości wyjściowej wynosi 24,6 tygodnia po zaprzestaniu leczenia, na podstawie danych z badań III fazy (patrz punkt 5.1). Szczepienie niemowląt, których matki w okresie ciąży leczono ofatumumabem Niemowlętom, których matki były leczone ofatumumabem w okresie ciąży, nie należy podawać żywych ani żywych atenuowanych szczepionek przed potwierdzeniem u nich powrotu liczby limfocytów B do normy. Deplecja limfocytów B u tych niemowląt może zwiększać ryzyko ze strony szczepionek żywych lub żywych atenuowanych. Szczepionki inaktywowane można podawać według wskazań przed ustąpieniem deplecji limfocytów B, należy jednak rozważyć ocenę odpowiedzi immunologicznej na szczepienie, w tym konsultację z wykwalifikowanym specjalistą, aby stwierdzić, czy osiągnięto ochronną odpowiedź immunologiczną (patrz punkt 4.6).
  • CHPL leku Kesimpta, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Zawartość sodu Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
  • CHPL leku Kesimpta, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg
    Interakcje
    4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji, ponieważ nie są spodziewane interakcje za pośrednictwem enzymów cytochromu P450, innych enzymów metabolizujących leki oraz transporterów. Szczepienia Nie badano bezpieczeństwa ani zdolności wywoływania odpowiedzi pierwotnej lub odpowiedzi anamnestycznej (przypominającej) na immunizację szczepionkami żywymi, żywymi atenuowanymi lub inaktywowanymi podczas leczenia ofatumumabem. Odpowiedź na szczepienie przy zmniejszonej liczbie limfocytów B może być osłabiona. Zaleca się, aby pacjenci zakończyli immunizację przed rozpoczęciem terapii ofatumumabem (patrz punkt 4.4). Inne leki immunosupresyjne lub immunomodulujące Należy rozważyć ryzyko addytywnego wpływu na układ immunologiczny, gdy leki immunosupresyjne podaje się z ofatumumabem.
  • CHPL leku Kesimpta, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg
    Interakcje
    Rozpoczynając podawanie ofatumumabu po innych lekach immunosupresyjnych o przedłużonym wpływie na układ immunologiczny lub wdrażając leczenie innymi lekami immunosupresyjnymi o przedłużonym wpływie na układ immunologiczny po ofatumumabie należy wziąć pod uwagę czas trwania i sposób działania tych produktów leczniczych ze względu na potencjalnie addytywne działanie immunosupresyjne (patrz punkt 5.1).
  • CHPL leku Kesimpta, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję (metody, dla których wskaźniki ciąż są mniejsze niż 1%) podczas otrzymywania produktu leczniczego Kesimpta oraz przez 6 miesięcy od ostatniego podania produktu Kesimpta. Ciąża Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania ofatumumabu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały, że ofatumumab może przenikać przez łożysko i powodować deplecję limfocytów B u płodu (patrz punkt 5.3). Nie obserwowano działania teratogennego po dożylnym podaniu ofatumumabu ciężarnym małpom w okresie organogenezy. Zgłaszano przypadki przemijającej deplecji limfocytów B we krwi obwodowej i limfocytopenii u niemowląt, których matki były narażone na inne przeciwciała anty-CD20 w okresie ciąży.
  • CHPL leku Kesimpta, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    Potencjalny czas trwania deplecji limfocytów B u niemowląt z ekspozycją na ofatumumab w okresie prenatalnym oraz wpływ deplecji limfocytów B na bezpieczeństwo i skuteczność szczepionek są nieznane (patrz punkty 4.4 i 5.1). Zaleca się unikanie leczenia ofatumumabem w okresie ciąży, chyba że potencjalne korzyści dla matki przeważają nad ryzykiem dla płodu. Aby pomóc ustalić wpływ ofatumumabu na kobiety w ciąży zachęca się osoby należące do fachowego personelu medycznego do zgłaszania lokalnemu przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego wszystkich przypadków ciąży i powikłań, które wystąpią w czasie leczenia lub w ciągu 6 miesięcy od przyjęcia ostatniej dawki ofatumumabu. Umożliwi to monitorowanie tych pacjentek w programie intensywnego monitorowania wpływu na ciążę (ang. PRegnancy outcomes Intensive Monitoring programme, PRIM). Dodatkowo należy zgłaszać wszelkie działania niepożądane związane z ciążą za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
  • CHPL leku Kesimpta, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    Karmienie piersią Nie badano stosowania ofatumumabu u kobiet karmiących piersią. Nie wiadomo, czy ofatumumab przenika do mleka ludzkiego. U ludzi przenikanie przeciwciał IgG do mleka występuje w pierwszych kliku dniach po porodzie i niedługo po tym zmniejsza się do niskich stężeń. W rezultacie nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka karmionego piersią w tym krótkim okresie. Po tym czasie ofatumumab może być stosowany w okresie karmienia piersią, jeżeli jest to klinicznie uzasadnione. Jeżeli jednak pacjentka była leczona ofatumumabem do ostatnich miesięcy ciąży, karmienie piersią można rozpocząć natychmiast po urodzeniu dziecka. Płodność Brak danych dotyczących wpływu ofatumumabu na płodność u ludzi. Dane niekliniczne nie wskazały ryzyka dla ludzi na podstawie parametrów płodności ocenianych u samic i samców małp.
  • CHPL leku Kesimpta, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg
    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
    4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Kesimpta nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
  • CHPL leku Kesimpta, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg
    Działania niepożądane
    4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najważniejszymi i najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były zakażenia górnych dróg oddechowych (39,4%), ogólnoustrojowe reakcje związane ze wstrzyknięciem (20,6%), reakcje w miejscu wstrzyknięcia (10,9%) oraz zakażenia dróg moczowych (11,9%) (bardziej szczegółowe informacje, patrz punkt 4.4 i część poniżej “Opis wybranych działań niepożądanych”). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane zgłaszane w związku ze stosowaniem ofatumumabu w podstawowych badaniach klinicznych nad RMS i w okresie po wprowadzeniu do obrotu wymieniono w Tabeli 1 zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA. W każdej grupie układów i narządów działania niepożądane wymieniono według częstości występowania, zaczynając od najczęstszych. W każdej grupie o określonej częstości działania niepożądane wymieniono według zmniejszającego się nasilenia.
  • CHPL leku Kesimpta, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg
    Działania niepożądane
    Ponadto kategorie częstości dla każdego działania niepożądanego są oparte na następującej konwencji: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000) oraz nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 1 Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych
  • CHPL leku Kesimpta, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg
    Działania niepożądane
    Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
    Bardzo częstoZakażenia górnych dróg oddechowych1 Zakażenia dróg moczowych2
    CzęstoOpryszczka jamy ustnej
    Zaburzenia układu immunologicznego
    NieznanaReakcje nadwrażliwości3
    Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
    Bardzo częstoReakcje w miejscu wstrzyknięcia (miejscowe)
    Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach
    Bardzo częstoReakcje związane ze wstrzyknięciem (układowe)
    Zaburzenia żołądka i jelit
    CzęstoNudności, wymioty4
    Badania diagnostyczne
    CzęstoZmniejszenie stężenia immunoglobuliny M we krwi
    1 Przy określeniu częstości działań niepożądanych użyto preferowany termin zbiorczy (PT) obejmujący: zapalenie błony śluzowej nosa i gardła, zakażenie górnych dróg oddechowych, grypę, zapalenie zatok, zapalenie gardła, zapalenie błony śluzowej nosa, wirusowe zakażenie górnych dróg oddechowych, zapalenie migdałków, ostre zapalenie zatok, zapalenie gardła i migdałków, zapalenie krtani, zapalenie gardła gronkowcowe, wirusowe zapalenie błony śluzowej nosa, bakteryjne zapalenie zatok, zapalenie migdałków bakteryjne, wirusowe zapalenie gardła, wirusowe zapalenie migdałków, przewlekłe zapalenie zatok, opryszczkę nosa, zapalenie tchawicy.2 Przy określeniu częstości działań niepożądanych użyto preferowany termin zbiorczy (PT) obejmujący: zakażenie dróg moczowych, zapalenie pęcherza, zakażenie układu moczowego pałeczką Escherichia, bezobjawowa bakteriuria, bakteriuria.3 Zgłaszane w okresie po wprowadzeniu do obrotu (patrz punkt 4.4).4 Występowanie nudności i wymiotów zgłaszano w związku z ogólnoustrojowymi reakcjami związanymi ze wstrzyknięciem (patrz punkt 4.4).
  • CHPL leku Kesimpta, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg
    Działania niepożądane
    Opis wybranych działań niepożądanych Zakażenia W badaniach klinicznych III fazy nad RMS całkowita częstość występowania zakażeń i poważnych zakażeń u pacjentów leczonych ofatumumabem była podobna, jak u pacjentów leczonych teryflunomidem (odpowiednio 51,6% w por. z 52,7% i 2,5% w por. z 1,8%). Dwóch pacjentów (0,2%) nie kontynuowało a 11 pacjentów (1,2%) przerwało czasowo leczenie w trakcie badania ze względu na poważne zakażenia. Zakażenia górnych dróg oddechowych W tych badaniach u 39,4% pacjentów leczonych ofatumumabem wystąpiły zakażenia górnych dróg oddechowych wobec 37,8% pacjentów leczonych teryflunomidem. Zakażenia były przeważnie łagodne do umiarkowanych oraz obejmowały głównie zapalenie nosogardzieli, zakażenie górnych dróg oddechowych i grypę. Reakcje związane ze wstrzyknięciem W badaniach klinicznych III fazy nad RMS reakcje związane ze wstrzyknięciem (ogólnoustrojowe) zgłoszono u 20,6% pacjentów leczonych ofatumumabem.
  • CHPL leku Kesimpta, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg
    Działania niepożądane
    Częstość występowania reakcji związanych ze wstrzyknięciem była największa po pierwszym wstrzyknięciu (14,4%), znamiennie zmniejszając się wraz z kolejnymi wstrzyknięciami (4,4% dla drugiego, <3% od trzeciego wstrzyknięcia). Nasilenie reakcji związanych ze wstrzyknięciem było głównie (99,8%) łagodne do umiarkowanego. Dwóch (0,2%) pacjentów z SM leczonych ofatumumabem zgłosiło poważne, ale niezagrażające życiu reakcje związane ze wstrzyknięciem. Najczęściej zgłaszanymi objawami (≥2%) były gorączka, ból głowy, ból mięśni, dreszcze i zmęczenie. Dodatkowe zgłaszane objawy obejmowały nudności (1,7%) i wymioty (0,6%). Reakcje w miejscu wstrzyknięcia W badaniach klinicznych III fazy nad RMS reakcje w miejscu wstrzyknięcia (miejscowe) zgłoszono u 10,9% pacjentów leczonych ofatumumabem. Miejscowe reakcje w miejscu podania występowały bardzo często. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia były nasilone w stopniu łagodnym do umiarkowanego i nie były to reakcje poważne.
  • CHPL leku Kesimpta, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg
    Działania niepożądane
    Najczęściej zgłaszane objawy (≥2%) obejmowały rumień, ból, swędzenie i obrzęk. Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych Immunoglobuliny W przebiegu badań klinicznych III fazy nad RMS obserwowano zmniejszenie średniego stężenia immunoglobuliny M (IgM) (30,9% zmniejszenie po 48 tygodniach i 38,8% po 96 tygodniach) i wykazano brak związku z ryzykiem zakażeń, w tym poważnych zakażeń. U 14,3% pacjentów leczenie ofatumumabem prowadziło do zmniejszenia stężenia IgM, które osiągnęło wartość poniżej 0,34 g/l. Stosowanie ofatumumabu było związane z przejściowym zmniejszeniem średniego stężenia immunoglobuliny G (IgG) o 4,3% po 48 tygodniach leczenia, ale ze zwiększeniem o 2,2% po 96 tygodniach. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
  • CHPL leku Kesimpta, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg
    Działania niepożądane
    Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
  • CHPL leku Kesimpta, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg
    Przedawkowanie
    4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych pacjentom z SM podawano dawki do 700 mg bez wystąpienia toksyczności ograniczającej dawkę. W razie przedawkowania zaleca się monitorowanie pacjenta pod kątem podmiotowych i przedmiotowych objawów działań niepożądanych oraz wdrożenie odpowiedniego leczenia objawowego, jeśli zajdzie taka konieczność. Ofatumumab był wcześniej stosowany w leczeniu przewlekłej białaczki limfocytowej (ang. chronic lymphocytic leukaemia, CLL) w dawkach do 2 000 mg podawanych w infuzji dożylnej. Nie badano ofatumumabu podawanego we wstrzyknięciu podskórnym i nie jest on zatwierdzony do stosowania w tych wskazaniach, a jego stosowanie we wskazaniach onkologicznych nie jest dozwolone.
  • CHPL leku Kesimpta, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki immunosupresyjne, przeciwciała monoklonalne, kod ATC: L04AG12 Mechanizm działania Ofatumumab jest w pełni ludzkim przeciwciałem monoklonalnym immunoglobuliną G1 (IgG1) anty-CD20, którego teoretyczna średnia masa cząsteczkowa wynosi 145kDa. Cząsteczka CD20 jest przezbłonową fosfoproteiną z ekspresją na limfocytach B od etapu pre-B po dojrzałe limfocyty B. Ponadto, ekspresję cząsteczki CD20 obserwuje się na niewielkim odsetku aktywowanych limfocytów T. Podskórna droga podania ofatumumabu, a następnie jego uwalnianie/wchłanianie z tkanki umożliwia stopniową interakcję z limfocytami B. Wiązanie się ofatumumabu z CD20 indukuje lizę limfocytów B z ekspresją CD20, przede wszystkim w mechanizmie cytotoksyczności zależnej od dopełniacza (ang. complement-dependent cytotoxicity, CDC) oraz, w mniejszym stopniu, w mechanizmie cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał (ang.
  • CHPL leku Kesimpta, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC). Wykazano, że ofatumumab indukuje lizę komórek zarówno z dużą, jak i małą ekspresją CD20. Limfocyty T z ekspresją CD20 są także usuwane przez ofatumumab. Działanie farmakodynamiczne Deplecja limfocytów B W badaniach klinicznych nad RMS podawanie ofatumumabu w dawce 20 mg co 4 tygodnie, po początkowym schemacie dawkowania 20 mg w dniach 1., 7. i 14., spowodowało szybkie i trwałe zmniejszenie liczby limfocytów B do poziomu poniżej DGN (definiowanej jako 40 komórek/µl) już po dwóch tygodniach od rozpoczęcia leczenia. Przed rozpoczęciem fazy leczenia podtrzymującego, począwszy od 4. tygodnia, u 94% pacjentów osiągano całkowitą liczbę limfocytów B <10 komórek/µl, a następnie odsetek ten wzrósł do 98% pacjentów w tygodniu 12. i utrzymywał się przez 120 tygodni (tj. podczas stosowania badanego leczenia).
  • CHPL leku Kesimpta, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Powrót liczby limfocytów B do normy Dane z badań klinicznych III fazy nad RMS wskazują, że mediana czasu do powrotu liczby limfocytów B do DGN lub do wartości wyjściowej wynosi 24,6 tygodnia po zakończeniu leczenia. Te dane zostały potwierdzone w modelowaniu farmakokinetyki limfocytów B i symulacjach powrotu liczby limfocytów B do normy, które przewidują, że mediana czasu do powrotu liczby limfocytów B do DGN wyniesie 23 tygodnie po zakończeniu leczenia. Immunogenność W badaniach III fazy nad RMS całkowita częstość występowania przeciwciał przeciwlekowych (ADA) wynosiła 0,2% (2 spośród 914 pacjentów) w grupie pacjentów leczonych ofatumumabem; u żadnego pacjenta nie wykryto przeciwciał przeciwlekowych wzmacniających lub neutralizujących działanie leku. Wpływ dodatniego miana ADA na farmakokinetykę, profil bezpieczeństwa lub kinetykę limfocytów B nie może być oceniony ze względu na niską częstość występowania ADA podczas stosowania ofatumumebu.
  • CHPL leku Kesimpta, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania ofatumumabu oceniano w dwóch randomizowanych podstawowych badaniach III fazy z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanych inną substancją czynną, o jednakowym planie (Badanie 1 [ASCLEPIOS I] i Badanie 2 [ASCLEPIOS II]) z udziałem pacjentów z rzutową postacią SM (RMS) w wieku od 18 do 55 lat, wyjściowym wynikiem niesprawności w rozszerzonej skali niesprawności (ang. Expanded Disability Status Scale, EDSS) od 0 do 5,5 oraz z co najmniej jednym udokumentowanym rzutem choroby w poprzednim roku lub dwoma rzutami w dwóch poprzednich latach, bądź dodatnim wynikiem badania MRI ze wzmocnieniem gadolinem (Gd) w poprzednim roku. Do badań włączono zarówno pacjentów nowo zdiagnozowanych, jak i przestawianych z dotychczasowej terapii.
  • CHPL leku Kesimpta, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    W dwóch badaniach odpowiednio 927 i 955 pacjentów z RMS przydzielono losowo w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej ofatumumab w dawce 20 mg we wstrzyknięciu podskórnym podawanym co 4 tygodnie począwszy od tygodnia 4. po początkowym schemacie podawania trzech dawek 20 mg co tydzień przez pierwszych 14 dni (w dniu 1., 7. i 14.) lub do grupy otrzymującej teryflunomid w dawce 14 mg, w postaci kapsułek przyjmowanych doustnie raz na dobę. Pacjenci otrzymywali także placebo odpowiadające drugiej grupie leczenia, aby zapewnić zaślepienie leczenia (badanie z podwójnie pozorowaną próbą). Czas trwania leczenia poszczególnych pacjentów był zmienny i zależny od tego, kiedy spełnione zostały kryteria zakończenia badania. W obu badaniach mediana czasu trwania leczenia wyniosła 85 tygodni, a u 33% pacjentów w grupie otrzymującej ofatumumab w porównaniu z 23,2% pacjentów w grupie otrzymującej teryflunomid leczenie trwało ponad 96 tygodni.
  • CHPL leku Kesimpta, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Dane demograficzne i charakterystyka wyjściowa były dobrze zrównoważone pomiędzy grupami leczenia i oboma badaniami (patrz Tabela 2). Średni wiek uczestników wynosił 38 lat, średni czas trwania choroby 8,2 roku od wystąpienia pierwszych objawów, a średni wynik w skali EDSS 2,9; 40% pacjentów nie było wcześniej leczonych lekami modyfikującymi przebieg choroby (ang. disease-modifying therapy, DMT), a u 40% wystąpiły zmiany w obrazach T1-zależnych ulegających wzmocnieniu po podaniu gadolinu (Gd) w początkowym badaniu MRI. Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności w obu badaniach był roczny odsetek potwierdzonych rzutów choroby (ang. annualised rate of confirmed relapses, ARR) oparty na EDSS. Najważniejsze drugorzędowe punkty końcowe oceny skuteczności obejmowały czas do pogorszenia niesprawności w skali EDSS (potwierdzonego po 3 miesiącach i 6 miesiącach), zdefiniowanego jako wzrost wyniku w skali EDSS o ≥1,5, ≥1 lub ≥0,5 u pacjentów z wyjściowym wynikiem EDSS wynoszącym, odpowiednio, 0, 1 do 5 lub ≥5,5.
  • CHPL leku Kesimpta, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Dalsze najważniejsze drugorzędowe punkty końcowe obejmowały liczbę zmian w obrazach T1-zależnych ulegających wzmocnieniu po podaniu gadolinu w badaniu MRI oraz roczny odsetek nowych lub powiększających się zmian w obrazach T2-zależnych. Najważniejsze drugorzędowe punkty końcowe związane z niesprawnością oceniano w metaanalizie połączonych danych z badań ASCLEPIOS Badanie 1 i Badanie 2, jak zdefiniowano w protokołach badań. Tabela 2 Dane demograficzne i charakterystyka wyjściowa
  • CHPL leku Kesimpta, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    CharakterystykaBadanie 1 (ASCLEPIOS I)Badanie 2 (ASCLEPIOS II)
    Ofatumumab (N=465)Teryflunomid (N=462)Ofatumumab (N=481)Teryflunomid (N=474)
    Wiek (średnia ± odchylenie standardowe; lata)39±938±938±938±9
    Płeć (kobiety; %)68,468,666,367,3
    Czas trwania SM od rozpoznania (średnia/mediana; lata)5,77 / 3,945,64 / 3,495,59 / 3,155,48 / 3,10
    Wcześniejsze leczenie DMT (%)58,960,659,561,8
    Liczba rzutów choroby w minionych 12 miesiącach1,21,31,31,3
    Wynik EDSS (średnia/mediana)2,97 / 3,002,94 / 3,002,90 / 3,002,86 / 2,50
    Średnia całkowita objętość zmian w obrazach T2 (cm3)13,213,114,312,0
    Pacjenci ze zmianami w obrazach Gd+ T1 (%)37,436,643,938,6
    Liczba zmian w obrazach Gd+ T1 (średnia)1,71,21,61,5
  • CHPL leku Kesimpta, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Wyniki dotyczące skuteczności uzyskane w obu badaniach podsumowano w Tabeli 3. i na Rycinie 1. W obu badaniach III fazy ofatumumab w porównaniu z teryflunomidem wykazywał znamienne zmniejszenie rocznego odsetka rzutów, odpowiednio o 50,5% i 58,4%. Określona a priori metaanaliza połączonych danych wykazała, że ofatumumab porównany z teryflunomidem znamiennie zmniejszał ryzyko 3-miesięcznej potwierdzonej progresji niesprawności (ang. confirmed disability progression, CDP) o 34,3%, a ryzyko 6-miesięcznej CDP o 32,4% (patrz Rycina 1.). Ofatumumab porównany z teryflunomidem znamiennie zmniejszał liczbę zmian w obrazach T1- zależnych ulegających wzmocnieniu po podaniu gadolinu o 95,9%, a liczbę nowych lub powiększających się zmian w obrazach T2-zależnych o 83,5% (wartości przedstawiają średnie redukcje z połączonych badań).
  • CHPL leku Kesimpta, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Podobne działania ofatumumabu na najważniejsze wyniki dotyczące skuteczności w porównaniu z teryflunomidem obserwowano w dwóch badaniach III fazy w podgrupach poddanych analizie eksploracyjnej, wyodrębnionych ze względu na płeć, wiek, masę ciała, wcześniejsze niesteroidowe leczenie SM oraz wyjściowy poziom niesprawności i aktywność choroby. Tabela 3 Przegląd najważniejszych wyników z badań III fazy nad RMS
  • CHPL leku Kesimpta, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Punkty końcoweBadanie 1 (ASCLEPIOS I)Badanie 2 (ASCLEPIOS II)
    Ofatumumab 20 mg (n=465)Teryflunomid 14 mg (n=462)Ofatumumab 20 mg (n=481)Teryflunomid 14 mg (n=474)
    Punkty końcowe w oparciu o oddzielne badania
    Roczny odsetek rzutów (ARR) (pierwszorzędowy punkt końcowy)10,110,220,100,25
    Redukcja odsetka50,5% (p<0,001)58,4% (p<0,001)
    Średnia liczna zmian w obrazach T1- zależnych ulegających wzmocnieniu po Gd w badaniu MRIWzględna redukcja0,01150,45550,03170,5172
    97,5% (p<0,001)93,9% (p<0,001)
    Liczba nowych lub powiększającychsię zmian w obrazach T2-zależnych na rok0,724,000,644,16
    Względna redukcja81,9% (p<0,001)84,6% (p<0,001)
    Punkty końcowe w oparciu o predefiniowane metaanalizy
    Odsetek pacjentów z 3-miesięczną potwierdzoną progresją niesprawności2Redukcja ryzyka10,9% ofatumumab w porównaniu z 15,0% teryflunomid34,3% (p=0,003)
    Odsetek pacjentów z 6-miesięczną potwierdzoną progresją niesprawności2Redukcja ryzyka8,1% ofatumumab w porównaniu z 12,0% teryflunomid32,4% (p=0,012)
    1 Potwierdzone rzuty choroby (z towarzyszącą im klinicznie istotną zmianą w EDSS).2 Estymatory Kaplana-Meiera po 24 miesiącach. 3- i 6-miesięczną CDP oceniano w oparciu o zaplanowaną prospektywnie analizę danych połączonych z dwóch badań III fazy i zdefiniowaną jako znaczący klinicznie wzrost w skali EDSS utrzymujący się co najmniej przez, odpowiednio, 3 lub 6 miesięcy. Znamienny klinicznie wzrost w EDSS zdefiniowano jako wzrost o co najmniej 1,5 punktu, jeżeli wyjściowo wynik w EDSS wyniósł 0, wzrost o co najmniej 1,0 punkt, jeżeli wyjściowo wynik w EDSSwyniósł 1,0–5,0, oraz wzrost o co najmniej 0,5 punktu, jeżeli wyjściowo wynik w EDSS wyniósł przynajmniej 5,5 lub więcej.
  • CHPL leku Kesimpta, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Rycina 1 Czas do pierwszej 3-miesięcznej CDP według leczenia (połączone dane z Badania 1 i Badania 2 ASCLEPIOS, pełna analizowana grupa) 15,0% 1 10,9% 1 Redukcja ryzyka: 34,3%, p=0,003 Teryflunomid (N=932) Ofatumumab (N=944) Estymator Kaplana-Meiera dla skumulowanego odsetka zdarzeń (%) 24 22 20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 Miesiąc badania Liczba pacjentów narażonych na ryzyko
  • CHPL leku Kesimpta, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Ofatumumab9449088788448107845333191764910
    Teryflunomid9329018418047567184772971464110
  • CHPL leku Kesimpta, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    1. Liczby przedstawione na krzywych przedstawiają estymatory Kaplana-Meiera dla ryzyka wystąpienia zdarzenia po 24. miesiącach (oznaczone pionową przerywaną linią). W badaniach III fazy odsetek pacjentów ze zdarzeniami niepożądanymi (ang. adverse events, AE) (83,6% w porównaniu z 84,2%) i AE prowadzącymi do przerwania leczenia (5,7% w porównaniu z 5,2%) były podobne w grupach otrzymujących ofatumumab i teryflunomid. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Kesimpta w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu stwardnienia rozsianego (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
  • CHPL leku Kesimpta, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu podskórnym ofatumumab charakteryzuje się wydłużonym uwalnianiem/wchłanianiem (T max = 4,3 dnia) i jest w przeważającym stopniu wchłaniany przez układ limfatyczny. Podskórne podawanie dawki 20 mg co miesiąc prowadzi do średniego AUC tau 483 µg*h/ml i średniego C max 1,43 µg/ml w stanie stacjonarnym. Dystrybucja Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym oszacowano na 5,42 litra po wielokrotnym podaniu ofatumumabu podskórnie w dawce 20 mg. Metabolizm Ofatumumab jest białkiem, dla którego spodziewany szlak metaboliczny to rozpad do krótkich peptydów i aminokwasów przy udziale typowych enzymów proteolitycznych. Eliminacja Ofatumumab jest usuwany na dwa sposoby: usuwanie w sposób zależny od komórek docelowych, które jest powiązane z wiązaniem się z limfocytami B oraz w sposób niezależny od komórek docelowych, z udziałem nieswoistej endocytozy, a następnie katabolizmu wewnątrzkomórkowego, jak ma to miejsce w przypadku innych cząsteczek IgG.
  • CHPL leku Kesimpta, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Limfocyty B obecne przed rozpoczęciem leczenia odpowiadają za większy udział klirensu ofatumumabu zależnego od komórek docelowych na początku leczenia. Podawanie ofatumumabu prowadzi do silnej deplecji limfocytów B, co skutkuje zmniejszonym klirensem całkowitym. Okres półtrwania w stanie stacjonarnym oszacowano na około 16 dni po wielokrotnym podskórnym podaniu ofatumumabu w dawce 20 mg. Liniowość lub nieliniowość Farmakokinetyka ofatumumabu jest nieliniowa i związana z klirensem zmniejszającym się wraz z upływem czasu. Szczególne populacje pacjentów Dorośli powyżej 55 lat Nie przeprowadzono specjalnych badań farmakokinetyki ofatumumabu u pacjentów w wieku powyżej 55 lat z powodu ograniczonego doświadczenia klinicznego (patrz punkt 4.2). Dzieci i młodzież Nie przeprowadzono badań mających na celu zbadanie farmakokinetyki ofatumumabu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat.
  • CHPL leku Kesimpta, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Płeć Płeć wywiera niewielki (12%) wpływ na objętość dystrybucji ofatumumabu w kompartmencie centralnym w przekrojowej analizie populacji uczestników badań, z większymi wartościami C max i AUC obserwowanymi u kobiet (48% pacjentów w analizie to mężczyźni, a 52% to kobiety); ten wpływ nie jest uznawany za klinicznie istotny i dostosowanie dawki nie jest zalecane. Masa ciała Wyniki analizy populacji z kilku badań wskazują, że masa ciała jest współzmienną ekspozycji (C max i AUC) na ofatumumab u pacjentów z RMS. Masa ciała nie miała jednak wpływu na miary bezpieczeństwa stosowana i skuteczności oceniane w badaniach klinicznych, dlatego dostosowanie dawki nie jest wymagane. Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono specjalnych badań ofatumumabu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Pacjenci z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek byli włączani do badań klinicznych. Brak doświadczenia u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.
  • CHPL leku Kesimpta, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Ponieważ jednak ofatumumab nie jest wydalany z moczem, nie należy spodziewać się konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono badań ofatumumabu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Ponieważ metabolizm wątrobowy przeciwciał monoklonalnych, takich jak ofatumumab, jest nieistotny, nie należy oczekiwać, by zaburzenia czynności wątroby miały wpływ na jego farmakokinetykę. Dlatego nie należy spodziewać się konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.
  • CHPL leku Kesimpta, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, w tym punktów końcowych bezpieczeństwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie przeprowadzono badań rakotwórczości i właściwości mutagennych ofatumumabu. Ofatumumab jest przeciwciałem i dlatego nie należy oczekiwać bezpośrednich interakcji ofatumumabu z DNA. Badania nad wpływem na rozwój zarodka i płodu (EFD) oraz rozszerzone badania rozwoju przed- i pourodzeniowego (ang. enhanced pre/post-natal development, ePPND) u małp wykazały, że ekspozycja na ofatumumab podawany dożylnie w okresie ciąży nie wpływała toksycznie na matkę, nie była też teratogenna ani szkodliwa dla rozwoju zarodka i płodu oraz rozwoju przed- i pourodzeniowego.
  • CHPL leku Kesimpta, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    W tych badaniach ofatumumab był wykrywany we krwi płodów i młodych, co potwierdzało przenikanie przez łożysko i narażenie płodu na ofatumumab utrzymującą się po urodzeniu (długi okres półtrwania przeciwciał monoklonalnych). Ekspozycja na ofatumumab w okresie ciąży prowadziła do oczekiwanej deplecji limfocytów B z ekspresją CD20 u matek i ich płodów oraz młodych osobników, wraz ze zmniejszeniem masy śledziony (bez korelatów histologicznych) u płodów oraz osłabionej immunologicznej odpowiedzi humoralnej na hemocyjaninę ślimaka morskiego (ang. keyhole limpet haemocyanin, KLH) u młodych osobników (dla wysokich dawek). Wszystkie te zmiany były przemijające w ciągu 6 miesięcy po urodzeniu. U młodych osobników wczesną śmiertelność pourodzeniową zaobserwowano po podaniu dawki 160 razy większej od dawki terapeutycznej (na podstawie AUC) i wynikała ona prawdopodobnie z potencjalnych zakażeń wtórnych do działania immunomodulującego.
  • CHPL leku Kesimpta, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Wartość NOAEL związana z aktywnością farmakologiczną ofatumumabu u młodych osobników w badaniu ePPND wskazuje na margines bezpieczeństwa na podstawie AUC stanowiącego co najmniej 22-krotność, gdy ekspozycja matki na NOAEL jest porównywalna z ekspozycją u ludzi po podaniu dawki terapeutycznej wynoszącej 20 mg na miesiąc. W badaniu poświęconym płodności małp nie obserwowano wpływu na punkty końcowe płodności samic i samców.
  • CHPL leku Kesimpta, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg
    Dane farmaceutyczne
    6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych L-arginina Sodu octan trójwodny Sodu chlorek Polisorbat 80 Disodu edetynian dwuwodny Kwas solny (do ustalenia odpowiedniego pH) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Kesimpta 20 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Przechowywać w lodówce (2°C - 8°C). Nie zamrażać. W razie potrzeby, produkt leczniczy Kesimpta może być przechowywany poza lodówką jednorazowo przez okres do 7 dni w temperaturze pokojowej (poniżej 30°C). Jeśli produkt leczniczy Kesimpta nie został zużty w tym czasie, może być ponownie przechwywany w lodówce przez okres maksymalnie 7 dni. Przechowywać ampułko-strzykawkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.
  • CHPL leku Kesimpta, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg
    Dane farmaceutyczne
    Kesimpta 20 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Przechowywać w lodówce (2°C - 8°C). Nie zamrażać. W razie potrzeby, produkt leczniczy Kesimpta może być przechowywany poza lodówką jednorazowo przez okres do 7 dni w temperaturze pokojowej (poniżej 30°C). Jeśli produkt leczniczy Kesimpta nie został zużty w tym czasie, może być ponownie przechwywany w lodówce przez okres maksymalnie 7 dni. Przechowywać wstrzykiwacz w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Kesimpta 20 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Produkt leczniczy Kesimpta jest dostarczany w szklanej strzykawce jednorazowego użytku, wyposażonej w igłę ze stali nierdzewnej, uszczelkę tłoka oraz sztywną osłonę igły. Strzykawka ma zamontowany tłok i zabezpieczenie igły. Produkt leczniczy Kesimpta jest dostępny w opakowaniach jednostkowych zawierających 1 ampułko- strzykawkę oraz w opakowaniach zbiorczych zawierających 3 (3 opakowania po 1) ampułko- strzykawki.
  • CHPL leku Kesimpta, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg
    Dane farmaceutyczne
    Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. Kesimpta 20 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Produkt Kesimpta jest dostarczany w szklanej strzykawce jednorazowego użytku, wyposażonej w igłę ze stali nierdzewnej, uszczelkę tłoka oraz sztywną osłonę igły. Strzykawka jest zamontowana w autowstrzykiwaczu. Produkt Kesimpta jest dostępny w opakowaniach jednostkowych zawierających 1 wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony oraz w opakowaniach zbiorczych zawierających 3 (3 opakowania po 1) wstrzykiwacze półautomatyczne napełnione. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Instrukcja przygotowania ampułko-strzykawki Przed wstrzyknięciem ampułko-strzykawkę należy wyjąć z lodówki na około 15 do 30 minut, aby lek osiągnął temperaturę pokojową.
  • CHPL leku Kesimpta, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg
    Dane farmaceutyczne
    Ampułko-strzykawkę należy przechowywać w oryginalnym opakowaniu do czasu użycia, a nasadki igły nie należy zdejmować, aż do momentu wykonywania wstrzyknięcia. Przed użyciem roztwór należy ocenić wzrokowo przez okienko. Ampułko-strzykawki nie wolno używać, jeżeli płyn zawiera widoczne cząstki lub jest mętny. Szczegółowe instrukcje podania produktu zamieszczono w ulotce dla pacjenta. Instrukcja przygotowania wstrzykiwacza półautomatycznego napełnionego Przed wstrzyknięciem wstrzykiwacz należy wyjąć z lodówki na około 15 do 30 minut, aby lek osiągnął temperaturę pokojową. Wstrzykiwacz należy przechowywać w oryginalnym opakowaniu do czasu użycia, a nasadki nie należy zdejmować aż do momentu wykonywania wstrzyknięcia. Przed użyciem roztwór należy ocenić wzrokowo przez okienko. Wstrzykiwacza nie wolno używać, jeżeli płyn zawiera widoczne cząstki lub jest mętny. Szczegółowe instrukcje podania produktu zamieszczono w ulotce dla pacjenta.
  • CHPL leku Kesimpta, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg
    Dane farmaceutyczne
    Usuwanie Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
  • CHPL leku Kesimpta, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 20 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Kesimpta 20 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Kesimpta 20 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Kesimpta 20 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka zawiera 20 mg ofatumumabu w 0,4 ml roztworu (50 mg/ml). Kesimpta 20 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Każdy wstrzykiwacz zawiera 20 mg ofatumumabu w 0,4 ml roztworu (50 mg/ml). Ofatumumab jest w pełni ludzkim przeciwciałem monoklonalnym wytwarzanym w mysiej linii komórkowej (NS0) metodą rekombinacji DNA. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań Roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu (wstrzykiwacz Sensoready) Roztwór jest przezroczysty do lekko opalizującego oraz bezbarwny do lekko brązowawożółtego.
  • CHPL leku Kesimpta, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 20 mg
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Kesimpta jest wskazany do stosowania w leczeniu dorosłych pacjentów z rzutowymi postaciami stwardnienia rozsianego (ang. relapsing forms of multiple sclerosis, RMS) z aktywną chorobą potwierdzoną w badaniu klinicznym lub obrazowym (patrz punkt 5.1).
  • CHPL leku Kesimpta, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 20 mg
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczynane przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu chorób neurologicznych. Dawkowanie Zalecana dawka to 20 mg ofatumumabu podawana we wstrzyknięciu podskórnym:  dawkę początkową podaje się w tygodniach 0., 1. i 2., a następnie  kolejne dawki podaje się co miesiąc, począwszy od tygodnia 4. Pominięcie dawki W razie pominięcia wstrzyknięcia należy podać je tak szybko, jak to możliwe, nie czekając do terminu kolejnej zaplanowanej dawki. Następne dawki należy podać, zachowując zalecane odstępy. Specjalne populacje pacjentów Dorośli w wieku powyżej 55 lat Nie przeprowadzono badań z udziałem pacjentów z SM w wieku powyżej 55 lat. Na podstawie dostępnych ograniczonych danych można uznać, że u pacjentów w wieku powyżej 55 lat dostosowanie dawkowania nie jest konieczne (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek modyfikacja dawki nie wydaje się konieczna (patrz punkt 5.2).
  • CHPL leku Kesimpta, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 20 mg
    Dawkowanie
    Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby modyfikacja dawki nie wydaje się konieczna (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Kesimpta u dzieci w wieku od 0 do 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Ten produkt leczniczy jest przeznaczony do samodzielnego podawania przez pacjenta we wstrzyknięciu podskórnym. Do typowych miejsc wstrzyknięć podskórnych należą brzuch, udo i zewnętrzna górna część ramienia. Pierwsze wstrzyknięcie powinno zostać podane pod nadzorem osoby należącej do fachowego personelu medycznego (patrz punkt 4.4). Szczegółową instrukcję podawania produktu zamieszczono w ulotce dla pacjenta.
  • CHPL leku Kesimpta, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 20 mg
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Pacjenci w stanie silnie obniżonej odporności (patrz punkt 4.4). Ciężka aktywna infekcja do czasu jej ustąpienia (patrz punkt 4.4). Znany aktywny nowotwór złośliwy.
  • CHPL leku Kesimpta, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 20 mg
    Specjalne środki ostrozności
    4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Reakcje związane ze wstrzyknięciem Należy poinformować pacjentów, że mogą wystąpić reakcje związane ze wstrzyknięciem (ogólnoustrojowe, ang. systemic injection-related reactions, SIRRs), przeważnie w ciągu 24 godzin i głównie po pierwszym wstrzyknięciu (patrz punkt 4.8). Objawy najczęściej obserwowane w badaniach nad RMS obejmują gorączkę, ból głowy, ból mięśni, dreszcze, uczucie zmęczenia, nudności i wymioty, a ich nasilenie było przeważnie (99,8%) łagodne do umiarkowanego. W badaniach klinicznych nad RMS nie zgłaszano SIRRs zagrażających życiu (patrz punkt 4.8). Dodatkowe SIRRs zgłaszane w okresie po wprowadzeniu do obrotu obejmowały wysypkę, pokrzywkę, duszność i obrzęk naczynioruchowy (np.
  • CHPL leku Kesimpta, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 20 mg
    Specjalne środki ostrozności
    opuchnięcie języka, gardła lub krtani) i, w rzadkich przypadkach, anafilaksję. Chociaż wystąpiły przypadki poważne, skutkujące przerwaniem leczenia ofatumumabem, odnotowano także przypadki poważne, w których pacjenci byli w stanie kontynuować leczenie ofatumumabem bez dalszych incydentów SIRRs. Niektóre objawy SIRR mogą być klinicznie nie do odróżnienia od ostrych reakcji nadwrażliwości typu 1 (IgE-zależnych). Reakcja nadwrażliwości może wystąpić podczas każdego wstrzyknięcia, chociaż zazwyczaj nie zdarza się po pierwszym wstrzyknięciu. W przypadku kolejnych wstrzyknięć, objawy poważniejsze niż występujące wcześniej lub nowe ciężkie objawy powinny skłonić do rozważenia potencjalnej reakcji nadwrażliwości. Nie wolno leczyć ofatumumabem pacjentów ze znaną nadwrażliwością IgE-zależną na ofatumumab. (patrz punkt 4.3). W badaniach klinicznych nad RMS stwierdzano jedynie ograniczone korzyści ze stosowania premedykacji steroidami.
  • CHPL leku Kesimpta, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 20 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Jeśli wystąpią reakcje związane ze wstrzyknięciem, można stosować leczenie objawowe. W związku z tym stosowanie premedykacji nie jest konieczne. Objawy reakcji w miejscu wstrzyknięcia (miejscowe) obserwowane w badaniach klinicznych obejmowały rumień, obrzęk, swędzenie i ból (patrz punkt 4.8). Pierwsze wstrzyknięcie powinno zostać podane pod nadzorem odpowiednio przeszkolonej osoby należącej do fachowego personelu medycznego (patrz punkt 4.2). Zakażenia Zaleca się ocenę stanu odporności pacjenta przed rozpoczęciem leczenia. Na podstawie sposobu działania i dostępnego doświadczenia klinicznego ofatumumab może zwiększać ryzyko wystąpienia zakażeń (patrz punkt 4.8). Należy odroczyć podanie produktu u pacjentów z aktywnym zakażeniem do czasu jego ustąpienia. Nie wolno podawać ofatumumabu pacjentom w stanie silnie obniżonej odporności (np. ze znaczną neutropenią lub limfopenią).
  • CHPL leku Kesimpta, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 20 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia Ponieważ u pacjentów leczonych przeciwciałami anty-CD20, innymi lekami stosowanymi w SM i ofatumumabem podawanym w znacznie większych dawkach we wskazaniach onkologicznych obserwowano zakażenia wirusem Johna Cunninghama (JC) powodujące postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię (ang. progressive multifocal leukoencephalopathy, PML), lekarze powinni zwracać uwagę na występowanie PML w wywiadzie oraz wszelkie objawy kliniczne lub wyniki badań obrazowych MRI (obrazowanie rezonansem magnetycznym), które mogą sugerować PML. W razie podejrzenia PML, leczenie ofatumumabem należy wstrzymać do czasu wykluczenia PML. Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B U pacjentów leczonych przeciwciałami anty-CD20 występowała reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B, co w niektórych przypadkach powodowało piorunujące zapalenie wątroby, niewydolność wątroby i zgon. Pacjentów z aktywnym zapaleniem wątroby typu B nie należy leczyć ofatumumabem.
  • CHPL leku Kesimpta, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 20 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Przed rozpoczęciem leczenia u wszystkich pacjentów należy wykonać badania przesiewowe w kierunku WZW B. W ramach niezbędnego minimum, badania przesiewowe powinny obejmować sprawdzenie obecności antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) i przeciwciał przeciwko antygenowi rdzeniowemu wirusa zapalenia wątroby typu B (HBcAb). Można je uzupełnić badaniami innych właściwych markerów zgodnie z lokalnymi wytycznymi. Pacjenci z dodatnim wynikiem badań serologicznych w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B (HBsAg lub HBcAb) powinni skonsultować się ze specjalistą chorób wątroby przed rozpoczęciem leczenia oraz powinni być monitorowani i leczeni zgodnie z lokalnymi wytycznymi medycznymi, aby zapobiec reaktywacji zapalenia wątroby typu B. Leczenie pacjentów z ciężkim osłabieniem odporności Nie wolno leczyć pacjentów w stanie ciężkiego osłabienia odporności do czasu ustąpienia takiego stanu (patrz punkt 4.3).
  • CHPL leku Kesimpta, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 20 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Nie zaleca się stosowania innych leków immunosupresyjnych jednocześnie z ofatumumabem, z wyjątkiem kortykosteroidów w objawowym leczeniu rzutów. Szczepienia Wszystkie szczepienia należy podać według wytycznych dotyczących immunizacji przynajmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem stosowania ofatumumabu w przypadku szczepionek żywych i żywych atenuowanych oraz, gdy tylko jest to możliwe, przynajmniej 2 tygodnie przed rozpoczęciem podawania ofatumumabu w przypadku szczepionek inaktywowanych. Ofatumumab może zaburzać skuteczność szczepionek inaktywowanych. Nie przeprowadzono badań nad bezpieczeństwem immunizacji szczepionkami żywymi ani żywymi atenuowanymi po terapii ofatumumabem. Nie zaleca się podawania szczepionek żywych lub żywych atenuowanych podczas leczenia ani po zakończeniu leczenia do czasu odnowy limfocytów B (patrz punkt 4.5).
  • CHPL leku Kesimpta, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 20 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Mediana czasu do powrotu limfocytów B do dolnej granicy normy (LLN, zdefiniowanej jako 40 komórek / µl) lub wartości wyjściowej wynosi 24,6 tygodnia po zaprzestaniu leczenia, na podstawie danych z badań III fazy (patrz punkt 5.1). Szczepienie niemowląt, których matki w okresie ciąży leczono ofatumumabem Niemowlętom, których matki były leczone ofatumumabem w okresie ciąży, nie należy podawać żywych ani żywych atenuowanych szczepionek przed potwierdzeniem u nich powrotu liczby limfocytów B do normy. Deplecja limfocytów B u tych niemowląt może zwiększać ryzyko ze strony szczepionek żywych lub żywych atenuowanych. Szczepionki inaktywowane można podawać według wskazań przed ustąpieniem deplecji limfocytów B, należy jednak rozważyć ocenę odpowiedzi immunologicznej na szczepienie, w tym konsultację z wykwalifikowanym specjalistą, aby stwierdzić, czy osiągnięto ochronną odpowiedź immunologiczną (patrz punkt 4.6).
  • CHPL leku Kesimpta, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 20 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Zawartość sodu Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
  • CHPL leku Kesimpta, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 20 mg
    Interakcje
    4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji, ponieważ nie są spodziewane interakcje za pośrednictwem enzymów cytochromu P450, innych enzymów metabolizujących leki oraz transporterów. Szczepienia Nie badano bezpieczeństwa ani zdolności wywoływania odpowiedzi pierwotnej lub odpowiedzi anamnestycznej (przypominającej) na immunizację szczepionkami żywymi, żywymi atenuowanymi lub inaktywowanymi podczas leczenia ofatumumabem. Odpowiedź na szczepienie przy zmniejszonej liczbie limfocytów B może być osłabiona. Zaleca się, aby pacjenci zakończyli immunizację przed rozpoczęciem terapii ofatumumabem (patrz punkt 4.4). Inne leki immunosupresyjne lub immunomodulujące Należy rozważyć ryzyko addytywnego wpływu na układ immunologiczny, gdy leki immunosupresyjne podaje się z ofatumumabem.
  • CHPL leku Kesimpta, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 20 mg
    Interakcje
    Rozpoczynając podawanie ofatumumabu po innych lekach immunosupresyjnych o przedłużonym wpływie na układ immunologiczny lub wdrażając leczenie innymi lekami immunosupresyjnymi o przedłużonym wpływie na układ immunologiczny po ofatumumabie należy wziąć pod uwagę czas trwania i sposób działania tych produktów leczniczych ze względu na potencjalnie addytywne działanie immunosupresyjne (patrz punkt 5.1).
  • CHPL leku Kesimpta, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 20 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję (metody, dla których wskaźniki ciąż są mniejsze niż 1%) podczas otrzymywania produktu leczniczego Kesimpta oraz przez 6 miesięcy od ostatniego podania produktu Kesimpta. Ciąża Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania ofatumumabu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały, że ofatumumab może przenikać przez łożysko i powodować deplecję limfocytów B u płodu (patrz punkt 5.3). Nie obserwowano działania teratogennego po dożylnym podaniu ofatumumabu ciężarnym małpom w okresie organogenezy. Zgłaszano przypadki przemijającej deplecji limfocytów B we krwi obwodowej i limfocytopenii u niemowląt, których matki były narażone na inne przeciwciała anty-CD20 w okresie ciąży.
  • CHPL leku Kesimpta, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 20 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    Potencjalny czas trwania deplecji limfocytów B u niemowląt z ekspozycją na ofatumumab w okresie prenatalnym oraz wpływ deplecji limfocytów B na bezpieczeństwo i skuteczność szczepionek są nieznane (patrz punkty 4.4 i 5.1). Zaleca się unikanie leczenia ofatumumabem w okresie ciąży, chyba że potencjalne korzyści dla matki przeważają nad ryzykiem dla płodu. Aby pomóc ustalić wpływ ofatumumabu na kobiety w ciąży zachęca się osoby należące do fachowego personelu medycznego do zgłaszania lokalnemu przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego wszystkich przypadków ciąży i powikłań, które wystąpią w czasie leczenia lub w ciągu 6 miesięcy od przyjęcia ostatniej dawki ofatumumabu. Umożliwi to monitorowanie tych pacjentek w programie intensywnego monitorowania wpływu na ciążę (ang. PRegnancy outcomes Intensive Monitoring programme, PRIM). Dodatkowo należy zgłaszać wszelkie działania niepożądane związane z ciążą za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
  • CHPL leku Kesimpta, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 20 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    Karmienie piersią Nie badano stosowania ofatumumabu u kobiet karmiących piersią. Nie wiadomo, czy ofatumumab przenika do mleka ludzkiego. U ludzi przenikanie przeciwciał IgG do mleka występuje w pierwszych kliku dniach po porodzie i niedługo po tym zmniejsza się do niskich stężeń. W rezultacie nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka karmionego piersią w tym krótkim okresie. Po tym czasie ofatumumab może być stosowany w okresie karmienia piersią, jeżeli jest to klinicznie uzasadnione. Jeżeli jednak pacjentka była leczona ofatumumabem do ostatnich miesięcy ciąży, karmienie piersią można rozpocząć natychmiast po urodzeniu dziecka. Płodność Brak danych dotyczących wpływu ofatumumabu na płodność u ludzi. Dane niekliniczne nie wskazały ryzyka dla ludzi na podstawie parametrów płodności ocenianych u samic i samców małp.
  • CHPL leku Kesimpta, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 20 mg
    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
    4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Kesimpta nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
  • CHPL leku Kesimpta, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 20 mg
    Działania niepożądane
    4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najważniejszymi i najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były zakażenia górnych dróg oddechowych (39,4%), ogólnoustrojowe reakcje związane ze wstrzyknięciem (20,6%), reakcje w miejscu wstrzyknięcia (10,9%) oraz zakażenia dróg moczowych (11,9%) (bardziej szczegółowe informacje, patrz punkt 4.4 i część poniżej “Opis wybranych działań niepożądanych”). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane zgłaszane w związku ze stosowaniem ofatumumabu w podstawowych badaniach klinicznych nad RMS i w okresie po wprowadzeniu do obrotu wymieniono w Tabeli 1 zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA. W każdej grupie układów i narządów działania niepożądane wymieniono według częstości występowania, zaczynając od najczęstszych. W każdej grupie o określonej częstości działania niepożądane wymieniono według zmniejszającego się nasilenia.
  • CHPL leku Kesimpta, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 20 mg
    Działania niepożądane
    Ponadto kategorie częstości dla każdego działania niepożądanego są oparte na następującej konwencji: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000) oraz nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 1 Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych
  • CHPL leku Kesimpta, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 20 mg
    Działania niepożądane
    Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
    Bardzo częstoZakażenia górnych dróg oddechowych1 Zakażenia dróg moczowych2
    CzęstoOpryszczka jamy ustnej
    Zaburzenia układu immunologicznego
    NieznanaReakcje nadwrażliwości3
    Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
    Bardzo częstoReakcje w miejscu wstrzyknięcia (miejscowe)
    Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach
    Bardzo częstoReakcje związane ze wstrzyknięciem (układowe)
    Zaburzenia żołądka i jelit
    CzęstoNudności, wymioty4
    Badania diagnostyczne
    CzęstoZmniejszenie stężenia immunoglobuliny M we krwi
    1 Przy określeniu częstości działań niepożądanych użyto preferowany termin zbiorczy (PT) obejmujący: zapalenie błony śluzowej nosa i gardła, zakażenie górnych dróg oddechowych, grypę, zapalenie zatok, zapalenie gardła, zapalenie błony śluzowej nosa, wirusowe zakażenie górnych dróg oddechowych, zapalenie migdałków, ostre zapalenie zatok, zapalenie gardła i migdałków, zapalenie krtani, zapalenie gardła gronkowcowe, wirusowe zapalenie błony śluzowej nosa, bakteryjne zapalenie zatok, zapalenie migdałków bakteryjne, wirusowe zapalenie gardła, wirusowe zapalenie migdałków, przewlekłe zapalenie zatok, opryszczkę nosa, zapalenie tchawicy.2 Przy określeniu częstości działań niepożądanych użyto preferowany termin zbiorczy (PT) obejmujący: zakażenie dróg moczowych, zapalenie pęcherza, zakażenie układu moczowego pałeczką Escherichia, bezobjawowa bakteriuria, bakteriuria.3 Zgłaszane w okresie po wprowadzeniu do obrotu (patrz punkt 4.4).4 Występowanie nudności i wymiotów zgłaszano w związku z ogólnoustrojowymi reakcjami związanymi ze wstrzyknięciem (patrz punkt 4.4).
  • CHPL leku Kesimpta, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 20 mg
    Działania niepożądane
    Opis wybranych działań niepożądanych Zakażenia W badaniach klinicznych III fazy nad RMS całkowita częstość występowania zakażeń i poważnych zakażeń u pacjentów leczonych ofatumumabem była podobna, jak u pacjentów leczonych teryflunomidem (odpowiednio 51,6% w por. z 52,7% i 2,5% w por. z 1,8%). Dwóch pacjentów (0,2%) nie kontynuowało a 11 pacjentów (1,2%) przerwało czasowo leczenie w trakcie badania ze względu na poważne zakażenia. Zakażenia górnych dróg oddechowych W tych badaniach u 39,4% pacjentów leczonych ofatumumabem wystąpiły zakażenia górnych dróg oddechowych wobec 37,8% pacjentów leczonych teryflunomidem. Zakażenia były przeważnie łagodne do umiarkowanych oraz obejmowały głównie zapalenie nosogardzieli, zakażenie górnych dróg oddechowych i grypę. Reakcje związane ze wstrzyknięciem W badaniach klinicznych III fazy nad RMS reakcje związane ze wstrzyknięciem (ogólnoustrojowe) zgłoszono u 20,6% pacjentów leczonych ofatumumabem.
  • CHPL leku Kesimpta, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 20 mg
    Działania niepożądane
    Częstość występowania reakcji związanych ze wstrzyknięciem była największa po pierwszym wstrzyknięciu (14,4%), znamiennie zmniejszając się wraz z kolejnymi wstrzyknięciami (4,4% dla drugiego, <3% od trzeciego wstrzyknięcia). Nasilenie reakcji związanych ze wstrzyknięciem było głównie (99,8%) łagodne do umiarkowanego. Dwóch (0,2%) pacjentów z SM leczonych ofatumumabem zgłosiło poważne, ale niezagrażające życiu reakcje związane ze wstrzyknięciem. Najczęściej zgłaszanymi objawami (≥2%) były gorączka, ból głowy, ból mięśni, dreszcze i zmęczenie. Dodatkowe zgłaszane objawy obejmowały nudności (1,7%) i wymioty (0,6%). Reakcje w miejscu wstrzyknięcia W badaniach klinicznych III fazy nad RMS reakcje w miejscu wstrzyknięcia (miejscowe) zgłoszono u 10,9% pacjentów leczonych ofatumumabem. Miejscowe reakcje w miejscu podania występowały bardzo często. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia były nasilone w stopniu łagodnym do umiarkowanego i nie były to reakcje poważne.
  • CHPL leku Kesimpta, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 20 mg
    Działania niepożądane
    Najczęściej zgłaszane objawy (≥2%) obejmowały rumień, ból, swędzenie i obrzęk. Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych Immunoglobuliny W przebiegu badań klinicznych III fazy nad RMS obserwowano zmniejszenie średniego stężenia immunoglobuliny M (IgM) (30,9% zmniejszenie po 48 tygodniach i 38,8% po 96 tygodniach) i wykazano brak związku z ryzykiem zakażeń, w tym poważnych zakażeń. U 14,3% pacjentów leczenie ofatumumabem prowadziło do zmniejszenia stężenia IgM, które osiągnęło wartość poniżej 0,34 g/l. Stosowanie ofatumumabu było związane z przejściowym zmniejszeniem średniego stężenia immunoglobuliny G (IgG) o 4,3% po 48 tygodniach leczenia, ale ze zwiększeniem o 2,2% po 96 tygodniach. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
  • CHPL leku Kesimpta, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 20 mg
    Działania niepożądane
    Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
  • CHPL leku Kesimpta, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 20 mg
    Przedawkowanie
    4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych pacjentom z SM podawano dawki do 700 mg bez wystąpienia toksyczności ograniczającej dawkę. W razie przedawkowania zaleca się monitorowanie pacjenta pod kątem podmiotowych i przedmiotowych objawów działań niepożądanych oraz wdrożenie odpowiedniego leczenia objawowego, jeśli zajdzie taka konieczność. Ofatumumab był wcześniej stosowany w leczeniu przewlekłej białaczki limfocytowej (ang. chronic lymphocytic leukaemia, CLL) w dawkach do 2 000 mg podawanych w infuzji dożylnej. Nie badano ofatumumabu podawanego we wstrzyknięciu podskórnym i nie jest on zatwierdzony do stosowania w tych wskazaniach, a jego stosowanie we wskazaniach onkologicznych nie jest dozwolone.
  • CHPL leku Kesimpta, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki immunosupresyjne, przeciwciała monoklonalne, kod ATC: L04AG12 Mechanizm działania Ofatumumab jest w pełni ludzkim przeciwciałem monoklonalnym immunoglobuliną G1 (IgG1) anty-CD20, którego teoretyczna średnia masa cząsteczkowa wynosi 145kDa. Cząsteczka CD20 jest przezbłonową fosfoproteiną z ekspresją na limfocytach B od etapu pre-B po dojrzałe limfocyty B. Ponadto, ekspresję cząsteczki CD20 obserwuje się na niewielkim odsetku aktywowanych limfocytów T. Podskórna droga podania ofatumumabu, a następnie jego uwalnianie/wchłanianie z tkanki umożliwia stopniową interakcję z limfocytami B. Wiązanie się ofatumumabu z CD20 indukuje lizę limfocytów B z ekspresją CD20, przede wszystkim w mechanizmie cytotoksyczności zależnej od dopełniacza (ang. complement-dependent cytotoxicity, CDC) oraz, w mniejszym stopniu, w mechanizmie cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał (ang.
  • CHPL leku Kesimpta, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC). Wykazano, że ofatumumab indukuje lizę komórek zarówno z dużą, jak i małą ekspresją CD20. Limfocyty T z ekspresją CD20 są także usuwane przez ofatumumab. Działanie farmakodynamiczne Deplecja limfocytów B W badaniach klinicznych nad RMS podawanie ofatumumabu w dawce 20 mg co 4 tygodnie, po początkowym schemacie dawkowania 20 mg w dniach 1., 7. i 14., spowodowało szybkie i trwałe zmniejszenie liczby limfocytów B do poziomu poniżej DGN (definiowanej jako 40 komórek/µl) już po dwóch tygodniach od rozpoczęcia leczenia. Przed rozpoczęciem fazy leczenia podtrzymującego, począwszy od 4. tygodnia, u 94% pacjentów osiągano całkowitą liczbę limfocytów B <10 komórek/µl, a następnie odsetek ten wzrósł do 98% pacjentów w tygodniu 12. i utrzymywał się przez 120 tygodni (tj. podczas stosowania badanego leczenia).
  • CHPL leku Kesimpta, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Powrót liczby limfocytów B do normy Dane z badań klinicznych III fazy nad RMS wskazują, że mediana czasu do powrotu liczby limfocytów B do DGN lub do wartości wyjściowej wynosi 24,6 tygodnia po zakończeniu leczenia. Te dane zostały potwierdzone w modelowaniu farmakokinetyki limfocytów B i symulacjach powrotu liczby limfocytów B do normy, które przewidują, że mediana czasu do powrotu liczby limfocytów B do DGN wyniesie 23 tygodnie po zakończeniu leczenia. Immunogenność W badaniach III fazy nad RMS całkowita częstość występowania przeciwciał przeciwlekowych (ADA) wynosiła 0,2% (2 spośród 914 pacjentów) w grupie pacjentów leczonych ofatumumabem; u żadnego pacjenta nie wykryto przeciwciał przeciwlekowych wzmacniających lub neutralizujących działanie leku. Wpływ dodatniego miana ADA na farmakokinetykę, profil bezpieczeństwa lub kinetykę limfocytów B nie może być oceniony ze względu na niską częstość występowania ADA podczas stosowania ofatumumebu.
  • CHPL leku Kesimpta, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania ofatumumabu oceniano w dwóch randomizowanych podstawowych badaniach III fazy z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanych inną substancją czynną, o jednakowym planie (Badanie 1 [ASCLEPIOS I] i Badanie 2 [ASCLEPIOS II]) z udziałem pacjentów z rzutową postacią SM (RMS) w wieku od 18 do 55 lat, wyjściowym wynikiem niesprawności w rozszerzonej skali niesprawności (ang. Expanded Disability Status Scale, EDSS) od 0 do 5,5 oraz z co najmniej jednym udokumentowanym rzutem choroby w poprzednim roku lub dwoma rzutami w dwóch poprzednich latach, bądź dodatnim wynikiem badania MRI ze wzmocnieniem gadolinem (Gd) w poprzednim roku. Do badań włączono zarówno pacjentów nowo zdiagnozowanych, jak i przestawianych z dotychczasowej terapii.
  • CHPL leku Kesimpta, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    W dwóch badaniach odpowiednio 927 i 955 pacjentów z RMS przydzielono losowo w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej ofatumumab w dawce 20 mg we wstrzyknięciu podskórnym podawanym co 4 tygodnie począwszy od tygodnia 4. po początkowym schemacie podawania trzech dawek 20 mg co tydzień przez pierwszych 14 dni (w dniu 1., 7. i 14.) lub do grupy otrzymującej teryflunomid w dawce 14 mg, w postaci kapsułek przyjmowanych doustnie raz na dobę. Pacjenci otrzymywali także placebo odpowiadające drugiej grupie leczenia, aby zapewnić zaślepienie leczenia (badanie z podwójnie pozorowaną próbą). Czas trwania leczenia poszczególnych pacjentów był zmienny i zależny od tego, kiedy spełnione zostały kryteria zakończenia badania. W obu badaniach mediana czasu trwania leczenia wyniosła 85 tygodni, a u 33% pacjentów w grupie otrzymującej ofatumumab w porównaniu z 23,2% pacjentów w grupie otrzymującej teryflunomid leczenie trwało ponad 96 tygodni.
  • CHPL leku Kesimpta, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Dane demograficzne i charakterystyka wyjściowa były dobrze zrównoważone pomiędzy grupami leczenia i oboma badaniami (patrz Tabela 2). Średni wiek uczestników wynosił 38 lat, średni czas trwania choroby 8,2 roku od wystąpienia pierwszych objawów, a średni wynik w skali EDSS 2,9; 40% pacjentów nie było wcześniej leczonych lekami modyfikującymi przebieg choroby (ang. disease-modifying therapy, DMT), a u 40% wystąpiły zmiany w obrazach T1-zależnych ulegających wzmocnieniu po podaniu gadolinu (Gd) w początkowym badaniu MRI. Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności w obu badaniach był roczny odsetek potwierdzonych rzutów choroby (ang. annualised rate of confirmed relapses, ARR) oparty na EDSS. Najważniejsze drugorzędowe punkty końcowe oceny skuteczności obejmowały czas do pogorszenia niesprawności w skali EDSS (potwierdzonego po 3 miesiącach i 6 miesiącach), zdefiniowanego jako wzrost wyniku w skali EDSS o ≥1,5, ≥1 lub ≥0,5 u pacjentów z wyjściowym wynikiem EDSS wynoszącym, odpowiednio, 0, 1 do 5 lub ≥5,5.
  • CHPL leku Kesimpta, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Dalsze najważniejsze drugorzędowe punkty końcowe obejmowały liczbę zmian w obrazach T1-zależnych ulegających wzmocnieniu po podaniu gadolinu w badaniu MRI oraz roczny odsetek nowych lub powiększających się zmian w obrazach T2-zależnych. Najważniejsze drugorzędowe punkty końcowe związane z niesprawnością oceniano w metaanalizie połączonych danych z badań ASCLEPIOS Badanie 1 i Badanie 2, jak zdefiniowano w protokołach badań. Tabela 2 Dane demograficzne i charakterystyka wyjściowa
  • CHPL leku Kesimpta, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    CharakterystykaBadanie 1 (ASCLEPIOS I)Badanie 2 (ASCLEPIOS II)
    Ofatumumab (N=465)Teryflunomid (N=462)Ofatumumab (N=481)Teryflunomid (N=474)
    Wiek (średnia ± odchylenie standardowe; lata)39±938±938±938±9
    Płeć (kobiety; %)68,468,666,367,3
    Czas trwania SM od rozpoznania (średnia/mediana; lata)5,77 / 3,945,64 / 3,495,59 / 3,155,48 / 3,10
    Wcześniejsze leczenie DMT (%)58,960,659,561,8
    Liczba rzutów choroby w minionych 12 miesiącach1,21,31,31,3
    Wynik EDSS (średnia/mediana)2,97 / 3,002,94 / 3,002,90 / 3,002,86 / 2,50
    Średnia całkowita objętość zmian w obrazach T2 (cm3)13,213,114,312,0
    Pacjenci ze zmianami w obrazach Gd+ T1 (%)37,436,643,938,6
    Liczba zmian w obrazach Gd+ T1 (średnia)1,71,21,61,5
  • CHPL leku Kesimpta, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Wyniki dotyczące skuteczności uzyskane w obu badaniach podsumowano w Tabeli 3. i na Rycinie 1. W obu badaniach III fazy ofatumumab w porównaniu z teryflunomidem wykazywał znamienne zmniejszenie rocznego odsetka rzutów, odpowiednio o 50,5% i 58,4%. Określona a priori metaanaliza połączonych danych wykazała, że ofatumumab porównany z teryflunomidem znamiennie zmniejszał ryzyko 3-miesięcznej potwierdzonej progresji niesprawności (ang. confirmed disability progression, CDP) o 34,3%, a ryzyko 6-miesięcznej CDP o 32,4% (patrz Rycina 1.). Ofatumumab porównany z teryflunomidem znamiennie zmniejszał liczbę zmian w obrazach T1- zależnych ulegających wzmocnieniu po podaniu gadolinu o 95,9%, a liczbę nowych lub powiększających się zmian w obrazach T2-zależnych o 83,5% (wartości przedstawiają średnie redukcje z połączonych badań).
  • CHPL leku Kesimpta, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Podobne działania ofatumumabu na najważniejsze wyniki dotyczące skuteczności w porównaniu z teryflunomidem obserwowano w dwóch badaniach III fazy w podgrupach poddanych analizie eksploracyjnej, wyodrębnionych ze względu na płeć, wiek, masę ciała, wcześniejsze niesteroidowe leczenie SM oraz wyjściowy poziom niesprawności i aktywność choroby. Tabela 3 Przegląd najważniejszych wyników z badań III fazy nad RMS
  • CHPL leku Kesimpta, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Punkty końcoweBadanie 1 (ASCLEPIOS I)Badanie 2 (ASCLEPIOS II)
    Ofatumumab 20 mg (n=465)Teryflunomid 14 mg (n=462)Ofatumumab 20 mg (n=481)Teryflunomid 14 mg (n=474)
    Punkty końcowe w oparciu o oddzielne badania
    Roczny odsetek rzutów (ARR) (pierwszorzędowy punkt końcowy)10,110,220,100,25
    Redukcja odsetka50,5% (p<0,001)58,4% (p<0,001)
    Średnia liczna zmian w obrazach T1- zależnych ulegających wzmocnieniu po Gd w badaniu MRIWzględna redukcja0,01150,45550,03170,5172
    97,5% (p<0,001)93,9% (p<0,001)
    Liczba nowych lub powiększającychsię zmian w obrazach T2-zależnych na rok0,724,000,644,16
    Względna redukcja81,9% (p<0,001)84,6% (p<0,001)
    Punkty końcowe w oparciu o predefiniowane metaanalizy
    Odsetek pacjentów z 3-miesięczną potwierdzoną progresją niesprawności2Redukcja ryzyka10,9% ofatumumab w porównaniu z 15,0% teryflunomid34,3% (p=0,003)
    Odsetek pacjentów z 6-miesięczną potwierdzoną progresją niesprawności2Redukcja ryzyka8,1% ofatumumab w porównaniu z 12,0% teryflunomid32,4% (p=0,012)
    1 Potwierdzone rzuty choroby (z towarzyszącą im klinicznie istotną zmianą w EDSS).2 Estymatory Kaplana-Meiera po 24 miesiącach. 3- i 6-miesięczną CDP oceniano w oparciu o zaplanowaną prospektywnie analizę danych połączonych z dwóch badań III fazy i zdefiniowaną jako znaczący klinicznie wzrost w skali EDSS utrzymujący się co najmniej przez, odpowiednio, 3 lub 6 miesięcy. Znamienny klinicznie wzrost w EDSS zdefiniowano jako wzrost o co najmniej 1,5 punktu, jeżeli wyjściowo wynik w EDSS wyniósł 0, wzrost o co najmniej 1,0 punkt, jeżeli wyjściowo wynik w EDSSwyniósł 1,0–5,0, oraz wzrost o co najmniej 0,5 punktu, jeżeli wyjściowo wynik w EDSS wyniósł przynajmniej 5,5 lub więcej.
  • CHPL leku Kesimpta, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Rycina 1 Czas do pierwszej 3-miesięcznej CDP według leczenia (połączone dane z Badania 1 i Badania 2 ASCLEPIOS, pełna analizowana grupa) 15,0% 1 10,9% 1 Redukcja ryzyka: 34,3%, p=0,003 Teryflunomid (N=932) Ofatumumab (N=944) Estymator Kaplana-Meiera dla skumulowanego odsetka zdarzeń (%) 24 22 20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 Miesiąc badania Liczba pacjentów narażonych na ryzyko
  • CHPL leku Kesimpta, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Ofatumumab9449088788448107845333191764910
    Teryflunomid9329018418047567184772971464110
  • CHPL leku Kesimpta, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 20 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    1. Liczby przedstawione na krzywych przedstawiają estymatory Kaplana-Meiera dla ryzyka wystąpienia zdarzenia po 24. miesiącach (oznaczone pionową przerywaną linią). W badaniach III fazy odsetek pacjentów ze zdarzeniami niepożądanymi (ang. adverse events, AE) (83,6% w porównaniu z 84,2%) i AE prowadzącymi do przerwania leczenia (5,7% w porównaniu z 5,2%) były podobne w grupach otrzymujących ofatumumab i teryflunomid. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Kesimpta w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu stwardnienia rozsianego (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
  • CHPL leku Kesimpta, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 20 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu podskórnym ofatumumab charakteryzuje się wydłużonym uwalnianiem/wchłanianiem (T max = 4,3 dnia) i jest w przeważającym stopniu wchłaniany przez układ limfatyczny. Podskórne podawanie dawki 20 mg co miesiąc prowadzi do średniego AUC tau 483 µg*h/ml i średniego C max 1,43 µg/ml w stanie stacjonarnym. Dystrybucja Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym oszacowano na 5,42 litra po wielokrotnym podaniu ofatumumabu podskórnie w dawce 20 mg. Metabolizm Ofatumumab jest białkiem, dla którego spodziewany szlak metaboliczny to rozpad do krótkich peptydów i aminokwasów przy udziale typowych enzymów proteolitycznych. Eliminacja Ofatumumab jest usuwany na dwa sposoby: usuwanie w sposób zależny od komórek docelowych, które jest powiązane z wiązaniem się z limfocytami B oraz w sposób niezależny od komórek docelowych, z udziałem nieswoistej endocytozy, a następnie katabolizmu wewnątrzkomórkowego, jak ma to miejsce w przypadku innych cząsteczek IgG.
  • CHPL leku Kesimpta, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 20 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Limfocyty B obecne przed rozpoczęciem leczenia odpowiadają za większy udział klirensu ofatumumabu zależnego od komórek docelowych na początku leczenia. Podawanie ofatumumabu prowadzi do silnej deplecji limfocytów B, co skutkuje zmniejszonym klirensem całkowitym. Okres półtrwania w stanie stacjonarnym oszacowano na około 16 dni po wielokrotnym podskórnym podaniu ofatumumabu w dawce 20 mg. Liniowość lub nieliniowość Farmakokinetyka ofatumumabu jest nieliniowa i związana z klirensem zmniejszającym się wraz z upływem czasu. Szczególne populacje pacjentów Dorośli powyżej 55 lat Nie przeprowadzono specjalnych badań farmakokinetyki ofatumumabu u pacjentów w wieku powyżej 55 lat z powodu ograniczonego doświadczenia klinicznego (patrz punkt 4.2). Dzieci i młodzież Nie przeprowadzono badań mających na celu zbadanie farmakokinetyki ofatumumabu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat.
  • CHPL leku Kesimpta, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 20 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Płeć Płeć wywiera niewielki (12%) wpływ na objętość dystrybucji ofatumumabu w kompartmencie centralnym w przekrojowej analizie populacji uczestników badań, z większymi wartościami C max i AUC obserwowanymi u kobiet (48% pacjentów w analizie to mężczyźni, a 52% to kobiety); ten wpływ nie jest uznawany za klinicznie istotny i dostosowanie dawki nie jest zalecane. Masa ciała Wyniki analizy populacji z kilku badań wskazują, że masa ciała jest współzmienną ekspozycji (C max i AUC) na ofatumumab u pacjentów z RMS. Masa ciała nie miała jednak wpływu na miary bezpieczeństwa stosowana i skuteczności oceniane w badaniach klinicznych, dlatego dostosowanie dawki nie jest wymagane. Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono specjalnych badań ofatumumabu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Pacjenci z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek byli włączani do badań klinicznych. Brak doświadczenia u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.
  • CHPL leku Kesimpta, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 20 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Ponieważ jednak ofatumumab nie jest wydalany z moczem, nie należy spodziewać się konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono badań ofatumumabu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Ponieważ metabolizm wątrobowy przeciwciał monoklonalnych, takich jak ofatumumab, jest nieistotny, nie należy oczekiwać, by zaburzenia czynności wątroby miały wpływ na jego farmakokinetykę. Dlatego nie należy spodziewać się konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.
  • CHPL leku Kesimpta, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 20 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, w tym punktów końcowych bezpieczeństwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie przeprowadzono badań rakotwórczości i właściwości mutagennych ofatumumabu. Ofatumumab jest przeciwciałem i dlatego nie należy oczekiwać bezpośrednich interakcji ofatumumabu z DNA. Badania nad wpływem na rozwój zarodka i płodu (EFD) oraz rozszerzone badania rozwoju przed- i pourodzeniowego (ang. enhanced pre/post-natal development, ePPND) u małp wykazały, że ekspozycja na ofatumumab podawany dożylnie w okresie ciąży nie wpływała toksycznie na matkę, nie była też teratogenna ani szkodliwa dla rozwoju zarodka i płodu oraz rozwoju przed- i pourodzeniowego.
  • CHPL leku Kesimpta, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 20 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    W tych badaniach ofatumumab był wykrywany we krwi płodów i młodych, co potwierdzało przenikanie przez łożysko i narażenie płodu na ofatumumab utrzymującą się po urodzeniu (długi okres półtrwania przeciwciał monoklonalnych). Ekspozycja na ofatumumab w okresie ciąży prowadziła do oczekiwanej deplecji limfocytów B z ekspresją CD20 u matek i ich płodów oraz młodych osobników, wraz ze zmniejszeniem masy śledziony (bez korelatów histologicznych) u płodów oraz osłabionej immunologicznej odpowiedzi humoralnej na hemocyjaninę ślimaka morskiego (ang. keyhole limpet haemocyanin, KLH) u młodych osobników (dla wysokich dawek). Wszystkie te zmiany były przemijające w ciągu 6 miesięcy po urodzeniu. U młodych osobników wczesną śmiertelność pourodzeniową zaobserwowano po podaniu dawki 160 razy większej od dawki terapeutycznej (na podstawie AUC) i wynikała ona prawdopodobnie z potencjalnych zakażeń wtórnych do działania immunomodulującego.
  • CHPL leku Kesimpta, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 20 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Wartość NOAEL związana z aktywnością farmakologiczną ofatumumabu u młodych osobników w badaniu ePPND wskazuje na margines bezpieczeństwa na podstawie AUC stanowiącego co najmniej 22-krotność, gdy ekspozycja matki na NOAEL jest porównywalna z ekspozycją u ludzi po podaniu dawki terapeutycznej wynoszącej 20 mg na miesiąc. W badaniu poświęconym płodności małp nie obserwowano wpływu na punkty końcowe płodności samic i samców.
  • CHPL leku Kesimpta, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 20 mg
    Dane farmaceutyczne
    6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych L-arginina Sodu octan trójwodny Sodu chlorek Polisorbat 80 Disodu edetynian dwuwodny Kwas solny (do ustalenia odpowiedniego pH) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Kesimpta 20 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Przechowywać w lodówce (2°C - 8°C). Nie zamrażać. W razie potrzeby, produkt leczniczy Kesimpta może być przechowywany poza lodówką jednorazowo przez okres do 7 dni w temperaturze pokojowej (poniżej 30°C). Jeśli produkt leczniczy Kesimpta nie został zużty w tym czasie, może być ponownie przechwywany w lodówce przez okres maksymalnie 7 dni. Przechowywać ampułko-strzykawkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.
  • CHPL leku Kesimpta, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 20 mg
    Dane farmaceutyczne
    Kesimpta 20 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Przechowywać w lodówce (2°C - 8°C). Nie zamrażać. W razie potrzeby, produkt leczniczy Kesimpta może być przechowywany poza lodówką jednorazowo przez okres do 7 dni w temperaturze pokojowej (poniżej 30°C). Jeśli produkt leczniczy Kesimpta nie został zużty w tym czasie, może być ponownie przechwywany w lodówce przez okres maksymalnie 7 dni. Przechowywać wstrzykiwacz w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Kesimpta 20 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Produkt leczniczy Kesimpta jest dostarczany w szklanej strzykawce jednorazowego użytku, wyposażonej w igłę ze stali nierdzewnej, uszczelkę tłoka oraz sztywną osłonę igły. Strzykawka ma zamontowany tłok i zabezpieczenie igły. Produkt leczniczy Kesimpta jest dostępny w opakowaniach jednostkowych zawierających 1 ampułko- strzykawkę oraz w opakowaniach zbiorczych zawierających 3 (3 opakowania po 1) ampułko- strzykawki.
  • CHPL leku Kesimpta, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 20 mg
    Dane farmaceutyczne
    Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. Kesimpta 20 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Produkt Kesimpta jest dostarczany w szklanej strzykawce jednorazowego użytku, wyposażonej w igłę ze stali nierdzewnej, uszczelkę tłoka oraz sztywną osłonę igły. Strzykawka jest zamontowana w autowstrzykiwaczu. Produkt Kesimpta jest dostępny w opakowaniach jednostkowych zawierających 1 wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony oraz w opakowaniach zbiorczych zawierających 3 (3 opakowania po 1) wstrzykiwacze półautomatyczne napełnione. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Instrukcja przygotowania ampułko-strzykawki Przed wstrzyknięciem ampułko-strzykawkę należy wyjąć z lodówki na około 15 do 30 minut, aby lek osiągnął temperaturę pokojową.
  • CHPL leku Kesimpta, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 20 mg
    Dane farmaceutyczne
    Ampułko-strzykawkę należy przechowywać w oryginalnym opakowaniu do czasu użycia, a nasadki igły nie należy zdejmować, aż do momentu wykonywania wstrzyknięcia. Przed użyciem roztwór należy ocenić wzrokowo przez okienko. Ampułko-strzykawki nie wolno używać, jeżeli płyn zawiera widoczne cząstki lub jest mętny. Szczegółowe instrukcje podania produktu zamieszczono w ulotce dla pacjenta. Instrukcja przygotowania wstrzykiwacza półautomatycznego napełnionego Przed wstrzyknięciem wstrzykiwacz należy wyjąć z lodówki na około 15 do 30 minut, aby lek osiągnął temperaturę pokojową. Wstrzykiwacz należy przechowywać w oryginalnym opakowaniu do czasu użycia, a nasadki nie należy zdejmować aż do momentu wykonywania wstrzyknięcia. Przed użyciem roztwór należy ocenić wzrokowo przez okienko. Wstrzykiwacza nie wolno używać, jeżeli płyn zawiera widoczne cząstki lub jest mętny. Szczegółowe instrukcje podania produktu zamieszczono w ulotce dla pacjenta.
  • CHPL leku Kesimpta, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 20 mg
    Dane farmaceutyczne
    Usuwanie Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO MabThera 100 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy ml zawiera 10 mg rytuksymabu. Każda fiolka zawiera 100 mg rytuksymabu. Rytuksymab jest chimerycznym przeciwciałem monoklonalnym ludzko-mysim, wytwarzanym dzięki zastosowaniu metod inżynierii genetycznej, które jest glikozylowaną immunoglobuliną, zawierającą ludzkie sekwencje stałe IgG1 oraz złożone z łańcuchów lekkich i ciężkich mysie sekwencje zmienne. Przeciwciało to jest wytwarzane w hodowli zawiesiny komórek ssaków (komórki jajnika chomika chińskiego) i oczyszczane poprzez zastosowanie metod wybiórczej chromatografii i wymiany jonów oraz procedur swoistej inaktywacji i usuwania wirusów. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzenia roztworu do infuzji. Przejrzysty, bezbarwny płyn.
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Produkt MabThera stosuje się u dorosłych w następujących wskazaniach: Chłoniaki nieziarnicze (NHL) Produkt MabThera jest wskazany w leczeniu wcześniej nieleczonych chorych na nieziarnicze chłoniaki grudkowe w III-IV stopniu klinicznego zaawansowania w skojarzeniu z chemioterapią. Produkt MabThera jest wskazany w leczeniu podtrzymującym chorych na nieziarnicze chłoniaki grudkowe, u których uzyskano odpowiedź na leczenie indukcyjne. Produkt MabThera w monoterapii jest wskazany w leczeniu chorych na nieziarnicze chłoniaki grudkowe w III-IV stopniu klinicznego zaawansowania w przypadku oporności na chemioterapię lub w przypadku drugiej lub kolejnej wznowy po chemioterapii. Produkt MabThera jest wskazany w leczeniu chorych na chłoniaki nieziarnicze rozlane z dużych komórek B, z dodatnim antygenem CD20, w skojarzeniu z chemioterapią wg schematu CHOP (cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna, prednizolon).
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Wskazania do stosowania
    Przewlekła białaczka limfocytowa (PBL) Produkt MabThera w skojarzeniu z chemioterapią jest wskazany u chorych z PBL w leczeniu wcześniej nieleczonych chorych oraz u chorych opornych na leczenie lub z nawrotem choroby. Dostępna jest ograniczona ilość danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u pacjentów uprzednio leczonych przeciwciałami monoklonalnymi, w tym produktem MabThera, lub u pacjentów wcześniej opornych na leczenie produktem MabThera w skojarzeniu z chemioterapią. Patrz punkt 5.1 w celu uzyskania dalszych informacji. Reumatoidalne zapalenie stawów Produkt MabThera w skojarzeniu z metotreksatem jest wskazany do stosowania w leczeniu dorosłych pacjentów z ciężkim, aktywnym reumatoidalnym zapaleniem stawów, u których stwierdzono niewystarczającą odpowiedź na leczenie lub nietolerancję innych leków modyfikujących proces zapalny (ang. DMARD), w tym jednego lub kilku inhibitorów czynnika martwicy nowotworów (ang. TNF).
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Wskazania do stosowania
    Wykazano, że podawanie produktu MabThera w skojarzeniu z metotreksatem wywiera, potwierdzony w ocenie radiologicznej, hamujący wpływ na postęp uszkodzenia stawów oraz poprawia sprawność fizyczną. Ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń i mikroskopowe zapalenie naczyń Produkt MabThera w skojarzeniu z glikokortykosteroidami jest wskazany do indukcji remisji u dorosłych pacjentów z ciężką, aktywną ziarniniakowatością z zapaleniem naczyń (Wegenera) (ang. granulomatosis with polyangiitis, GPA) i mikroskopowym zapaleniem naczyń (ang. microscopic polyangiitis, MPA).
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt MabThera powinien być podawany pod ścisłym nadzorem doświadczonego lekarza w miejscu, w którym stale dostępny jest sprzęt i leki niezbędne do prowadzenia resuscytacji (patrz punkt 4.4). Przed każdym podaniem produktu MabThera należy podać premedykację w postaci leku przeciwgorączkowego i przeciwhistaminowego (np. paracetamolu i difenhydraminy). W przypadku chorych na chłoniaki nieziarnicze lub przewlekłą białaczkę limfocytową, którzy nie otrzymują produktu MabThera w skojarzeniu z chemioterapią zawierającą glikokortykosteroid, należy rozważyć podanie premedykacji z glikokortykosteroidem. W przypadku chorych na reumatoidalne zapalenie stawów na 30 minut przed każdym wlewem produktu MabThera należy podać dożylnie 100 mg metyloprednizolonu w celu zmniejszenia częstości występowania i nasilenia reakcji na wlew.
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Dawkowanie
    W przypadku chorych na ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń i mikroskopowe zapalenie naczyń przez 1–3 dni przez pierwszym wlewem produktu MabThera zalecane jest dożylne podawanie metyloprednizolonu w dawce 1000 mg na dobę (ostatnią dawkę metyloprednizolonu można podać w dniu wykonania pierwszego wlewu produktu MabThera). Następnie w czasie stosowania produktu MabThera i po zakończeniu leczenia powinno się doustnie podawać prednizon w dawce 1 mg/kg/dobę (nie należy przekraczać dawki 80 mg/dobę, a dawkę należy stopniowo zmniejszać tak szybko, jak to możliwe w zależności od stanu klinicznego pacjenta). Dawkowanie Ważne jest, by sprawdzić etykiety produktu leczniczego w celu upewnienia się, że podany zostanie produkt we właściwej, zaleconej pacjentowi postaci (dożylnej lub podskórnej). Chłoniaki nieziarnicze Nieziarnicze chłoniaki grudkowe Terapia skojarzona Zalecana dawka produktu MabThera w skojarzeniu z chemioterapią w leczeniu indukcyjnym wcześniej nieleczonych chorych na nieziarnicze chłoniaki grudkowe lub u chorych na nieziarnicze chłoniaki grudkowe w fazie nawrotu lub oporności na leczenie wynosi 375 mg/m 2 powierzchni ciała na cykl, przez nie więcej niż 8 cykli.
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Dawkowanie
    Produkt MabThera powinien być podawany pierwszego dnia każdego cyklu chemioterapii po dożylnym podaniu glikokortykosteroidu będącego składnikiem chemioterapii, w stosownych przypadkach. Leczenie podtrzymujące • Chorzy wcześniej nieleczeni na nieziarnicze chłoniaki grudkowe Zalecana dawka produktu MabThera w leczeniu podtrzymującym u wcześniej nieleczonych chorych na nieziarnicze chłoniaki grudkowe, u których uzyskano odpowiedź na leczenie indukcyjne wynosi 375 mg/m 2 powierzchni ciała raz na 2 miesiące (rozpoczynając leczenie po 2 miesiącach od podania ostatniej dawki leczenia indukcyjnego) do czasu progresji choroby lub przez maksymalny okres dwóch lat. • Chorzy na nieziarnicze chłoniaki grudkowe w fazie nawrotu lub oporności na leczenie Zalecana dawka produktu MabThera w leczeniu podtrzymującym u chorych na nieziarnicze chłoniaki grudkowe w fazie nawrotu lub oporności na leczenie, u których uzyskano odpowiedź na leczenie indukcyjne wynosi 375 mg/m 2 powierzchni ciała raz na 3 miesiące (rozpoczynając leczenie po 3 miesiącach od podania ostatniej dawki leczenia indukcyjnego) do czasu progresji choroby lub przez maksymalny okres dwóch lat.
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Dawkowanie
    Monoterapia • Chorzy na nieziarnicze chłoniaki grudkowe w fazie nawrotu lub oporności na leczenie Zalecana dawka produktu MabThera w monoterapii w leczeniu indukcyjnym dorosłych chorych na chłoniaki nieziarnicze typu grudkowego w III-IV stopniu klinicznego zaawansowania w przypadku oporności na chemioterapię lub w przypadku drugiej lub kolejnej wznowy po chemioterapii wynosi 375 mg/m 2 powierzchni ciała, podawana w postaci infuzji dożylnej raz w tygodniu, przez 4 tygodnie. W przypadku zastosowania powtórnego leczenia u chorych na chłoniaki nieziarnicze, u których uzyskano odpowiedź na leczenie produktem MabThera w monoterapii, w fazie nawrotu lub oporności na leczenie zaleca się podanie w dawce 375 mg/m 2 powierzchni ciała, podawanej w postaci infuzji dożylnej jeden raz w tygodniu przez cztery tygodnie (patrz punkt 5.1). Chłoniaki nieziarnicze rozlane z dużych komórek B Produkt MabThera powinien być stosowany w skojarzeniu z chemioterapią wg schematu CHOP.
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Dawkowanie
    Zalecana dawka wynosi 375 mg/m 2 powierzchni ciała, podawana w pierwszym dniu każdego cyklu chemioterapii, przez 8 cykli, po uprzednim dożylnym podaniu glikokortykoidu będącego jednym ze składników schematu CHOP. Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności produktu MabThera w skojarzeniu z innymi schematami chemioterapii w leczeniu chłoniaków nieziarniczych rozlanych z dużych komórek B. Zmiana dawkowania w trakcie leczenia Nie zaleca się zmniejszania dawek produktu MabThera. W przypadku, gdy produkt MabThera stosowany jest w skojarzeniu z chemioterapią, należy zmniejszać dawki chemioterapeutyków zgodnie z przyjętymi standardami. Przewlekła białaczka limfocytowa U pacjentów z PBL zalecana jest profilaktyka polegająca na odpowiednim nawodnieniu i podawaniu urykostatyków na 48 godzin przed rozpoczęciem terapii, w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia zespołu rozpadu guza.
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Dawkowanie
    Pacjenci z PBL, u których liczba limfocytów wynosi > 25 x 10 9 /l powinni otrzymać dożylnie 100 mg prednizonu/prednizolonu tuż przed wykonaniem infuzji produktu MabThera, aby obniżyć szybkość rozwoju i ciężkość ostrych reakcji związanych z infuzją i (lub) zespołu uwalniania kinin. Zalecana dawka produktu MabThera w skojarzeniu z chemioterapią u chorych wcześniej nieleczonych lub u chorych opornych na leczenie lub z nawrotem choroby wynosi 375 mg/m 2 powierzchni ciała w 0. dniu pierwszego cyklu terapii, a następnie 500 mg/m 2 powierzchni ciała, podawana w 1. dniu każdego cyklu, przez w sumie 6 cykli. Chemioterapia powinna być podawana po infuzji produktu MabThera. Reumatoidalne zapalenie stawów Pacjenci leczeni produktem MabThera muszą otrzymać kartę ostrzegawczą dla pacjenta w przypadku przeprowadzania każdej infuzji Cykl leczenia produktem MabThera składa się z dwóch infuzji dożylnych po 1000 mg.
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Dawkowanie
    Zalecana dawka leku wynosi 1000 mg drogą infuzji dożylnej, po czym po dwóch tygodniach podaje się drugą infuzję dożylną w dawce 1000 mg. Decyzja o podaniu kolejnego cyklu powinna być podjęta 24 tygodnie po podaniu poprzedniego cyklu. Wówczas kolejny cykl leczenia powinien być podany, jeżeli aktywność choroby utrzymuje się, w przeciwnym razie należy opóźnić kolejny cykl leczenia do powrotu aktywności choroby. Z dostępnych danych wynika, że odpowiedź kliniczna jest zwykle osiągana w ciągu 16-24 tygodni pierwszego cyklu leczenia. Kontynuacja leczenia powinna być starannie rozważona u pacjentów, którzy nie wykazują korzyści z leczenia w ciągu tego czasu. Ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń i mikroskopowe zapalenie naczyń Pacjenci leczeni produktem MabThera muszą otrzymać kartę ostrzegawczą dla pacjenta w przypadku przeprowadzania każdego wlewu.
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Dawkowanie
    Zalecana dawka produktu MabThera stosowana do indukcji remisji ziarniniakowatości z zapaleniem naczyń i mikroskopowego zapalenia naczyń wynosi 375 mg/m2 powierzchni ciała. Należy ją podawać za pomocą wlewu dożylnego raz w tygodniu przez 4 tygodnie (w sumie 4 wlewy). W przypadku pacjentów z ziarniniakowatością z zapaleniem naczyń lub mikroskopowym zapaleniem naczyń zalecane jest stosowanie profilaktyki przeciwko pneumocystozie (ang. pneumocystis jiroveci pneumonia, PCP) w czasie stosowania produktu MabThera i po jego zakończeniu, według potrzeby. Szczególne grupy pacjentów Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa i skuteczności stosowania produktu MabThera u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych. Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest wymagana modyfikacja dawki u pacjentów w podeszłym wieku (w wieku > 65 lat). Metoda podania Przygotowany roztwór produktu MabThera należy podawać w postaci wlewu dożylnego przez przeznaczoną do tego celu linię infuzyjną.
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Dawkowanie
    Nie należy podawać produktu w postaci dożylnego wstrzyknięcia lub bolusa. Pacjenci muszą być ściśle monitorowani pod kątem wystąpienia zespołu uwolnienia cytokin (patrz punkt 4.4). U pacjentów, u których wystąpią poważne reakcje, przede wszystkim ciężka duszność, skurcz oskrzeli lub hipoksja, wlew musi zostać natychmiast przerwany. Pacjentów z chłoniakami nieziarniczymi należy następnie ocenić pod kątem wystąpienia zespołu lizy guza na podstawie przeprowadzonych badań laboratoryjnych oraz wykonać u nich rentgen klatki piersiowej w celu oceny nacieków płucnych. U wszystkich pacjentów wlew nie powinien być wznawiany przed całkowitym ustąpieniem wszystkich objawów, normalizacją wyników badań laboratoryjnych oraz zmian w zdjęciu rentgenowskim klatki piersiowej. Po tym czasie wlew może zostać wstępnie wznowiony z szybkością nie większą niż połowa poprzednio zastosowanej.
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Dawkowanie
    W razie wystąpienia takich samych działań niepożądanych po raz drugi należy poważnie rozważyć przerwanie leczenia na podstawie indywidualnej oceny każdego z przypadków. Łagodne i umiarkowane działania niepożądane związane z wlewem (IRR) (punkt 4.8) zazwyczaj odpowiadają na zmniejszenie szybkości wlewu. Szybkość wlewu może zostać zwiększona po zmniejszeniu się nasilenia objawów. Pierwsze podanie Zalecana wstępna szybkość infuzji wynosi 50 mg/godz; po pierwszych 30 minutach szybkość infuzji może być zwiększana stopniowo o 50 mg/godz. co kolejne 30 minut do maksymalnej szybkości 400 mg/godz. Kolejne podania Wszystkie wskazania Kolejne dawki produktu MabThera można podawać z szybkościa poczatkową 100 mg/godz. i zwiększać o 100 mg/godz. co kolejne 30 min do szybkości maksymalnej 400 mg/godz. Tylko reumatoidalne zapalenie stawów Alternatywny schemat podawania, kolejnych wlewów Jeżeli u pacjenta w czasie trwania pierwszego i kolejnych wlewów produktu MabThera w dawce 1000 mg, wcześniej stosowanych zgodnie ze standardowym schematem, nie obserwowano ciężkich zależnych od wlewu zdarzeń niepożądanych, to drugi i kolejny wlew może być podawany z większą szybkością z użyciem roztworu leku o takim samym stężeniu jak we wcześniejszych wlewach (4 mg/ml w objętości 250 ml).
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Dawkowanie
    Początkowa prędkość wlewu powinna wynosić 250 mg/ godzinę przez pierwsze 30 min, a następnie 600 mg/godzinę przez kolejne 90 minut. W przypadku dobrej tolerancji ten sposób podawania leku może być stosowany w kolejnych wlewach i cyklach leczenia. Pacjenci, którzy mają klinicznie istotną chorobę układu sercowo-naczyniowego, włączając w to zaburzenia rytmu lub mieli ciężkie reakcje związane z wlewem rytuksymabu lub wcześniej stosowanego innego leku biologicznego nie powinni mieć podawanego leku we wlewie z większą szybkością.
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania Przeciwwskazania do stosowania w leczeniu chorych na chłoniaki nieziarnicze i przewlekłą białaczkę limfocytową Nadwrażliwość na substancję czynną, białka mysie lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Czynne, ciężkie zakażenia (patrz punkt 4.4). Pacjenci w stanie silnie obniżonej odporności. Przeciwwskazania do stosowania w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów, ziarniniakowatości z zapaleniem naczyń oraz mikroskopowego zapalenia naczyń Nadwrażliwość na substancję czynną, białka mysie, lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Czynne, ciężkie zakażenia (patrz punkt 4.4). Pacjenci w stanie silnie obniżonej odporności. Ciężka niewydolność serca (klasy IV wg klasyfikacji New York Heart Association) lub ciężka, niekontrolowana choroba serca (patrz punkt 4.4 dotyczący innych zaburzeń sercowo-naczyniowych).
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Specjalne środki ostrozności
    4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania W celu poprawy identyfikacji biologicznych produktów leczniczych, nazwa handlowa oraz numer serii produktu stosowanego u pacjenta powinny zostać wyraźnie odnotowane (lub określone) w dokumentacji pacjenta. Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia W przypadku każdej infuzji wszyscy pacjenci z reumatoidalnym zapaleniem stawów, ziarniniakowatością z zapaleniem naczyń oraz mikroskopowym zapaleniem naczyń leczeni produktem MabThera powinni dostawać Kartę Ostrzegawczą dla Pacjenta. Karta Ostrzegawcza zawiera ważną informację dotyczącą bezpieczeństwa dla pacjentów na temat zwiększonego ryzyka zakażeń, w tym postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML). U pacjentów leczonych produktem MabThera były raportowane bardzo rzadkie przypadki PML zakończone zgonem.
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Specjalne środki ostrozności
    Pacjenci muszą być regularnie monitorowani, w celu obserwacji nowych lub nasilających się objawów neurologicznych lub pojawienia się objawów wskazujących na wystąpienie PML. W przypadku podejrzewania PML należy natychmiast przerwać podawanie leku MabThera do czasu wykluczenia rozpoznania. Lekarz powinien zbadać pacjenta w celu oceny, czy stwierdzane są zaburzenia neurologiczne, a w przypadku ich obecności, czy mogą one świadczyć o PML. Należy rozważyć konsultację neurologiczną w warunkach klinicznych. W przypadku wystąpienia jakichkolwiek wątpliwości należy wykonać badanie MRI z kontrastem, badanie płynu mózgowo-rdzeniowego w celu określenia DNA wirusa JC oraz powtórną ocenę neurologiczną. Lekarz powinien być szczególnie czujny w stosunku do objawów, które mogą być niezauważone przez pacjenta (np. zaburzenia poznawcze, neurologiczne lub psychiatryczne).
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Specjalne środki ostrozności
    Pacjentowi doradza się poinformowanie swoich partnerów lub opiekunów o szczegółach leczenia, ponieważ to oni mogą zauważyć objawy, których pacjent sam sobie nie uświadamia. Jeśli u pacjenta wystąpią objawy PML, konieczne jest trwałe przerwanie terapii produktem MabThera. W następstwie odtworzenia sprawności układu odpornościowego u pacjentów z immmunosupresją i PML następuje stabilizacja lub nawet poprawa stanu pacjenta. Nie wiadomo czy wczesne wykrycie objawów PML i wstrzymanie leczenia produktem MabThera może prowadzić do podobnej stabilizacji lub też poprawy stanu pacjenta. Chłoniaki nieziarnicze i przewlekła białaczka limfocytowa Reakcje związane z wlewem/podawaniem leku Stosowanie produktu MabThera może wiązać się z występowaniem reakcji związanych z wlewem które mogą wynikać z procesu uwalniania cytokin i (lub) innych mediatorów chemicznych. Zespół uwalniania cytokin może być klinicznie niemożliwy do odróżnienia od ostrych reakcji nadwrażliwości.
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Specjalne środki ostrozności
    Opis reakcji, w których skład wchodzi zespół uwalniania cytokin, zespół rozpadu guza oraz reakcje anafilaktyczne i nadwrażliwości znajduje się poniżej. Nie są one związane z drogą podania i występują podczas leczenia obiema postaciami produktu. W okresie po wprowadzeniu do obrotu produktu MabThera w postaci podawanej dożylnie zgłaszano ciężkie, prowadzące do zgonu reakcje na wlew, które występowały w ciągu 30 minut do 2 godzin od rozpoczęcia podawania pierwszego wlewu dożylnego produktu MabThera. Należały do nich zdarzenia płucne, a w niektórych przypadkach szybki rozpad guza i cechy zespołu rozpadu guza, gorączka, dreszcze, sztywność mięśni, hipotonia, pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy i inne objawy (patrz punkt 4.8). Ciężki zespół uwalniania cytokin charakteryzuje się nasiloną dusznością, często z występującym jednocześnie skurczem oskrzeli i niedotlenieniem, z towarzyszącą gorączką, dreszczami, sztywnością mięśni, pokrzywką i obrzękiem naczynioruchowym.
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Specjalne środki ostrozności
    Zespół uwalniania cytokin może być związany z niektórymi cechami zespołu rozpadu guza, takimi jak hiperurykemia, hiperkaliemia, hipokalcemia, hiperfosfatemia, ostra niewydolność nerek, podwyższona aktywność dehydrogenazy mleczanowej (LDH) i może być związany z ostrą niewydolnością oddechową i zgonem. Ostrej niewydolności oddechowej mogą towarzyszyć takie objawy jak śródmiąższowe nacieki płucne lub obrzęk, widoczne na zdjęciu RTG klatki piersiowej. Zespół ten najczęściej występuje podczas pierwszej lub dwóch pierwszych godzin od rozpoczęcia pierwszej infuzji. Pacjenci z niewydolnością oddechową w wywiadzie lub z naciekiem płuc spowodowanym przez nowotwór są szczególnie narażeni na powikłania i powinni być leczeni ze zwiększoną ostrożnością. U pacjentów, u których wystąpił ciężki zespół uwalniania cytokin, należy natychmiast przerwać infuzję (patrz punkt 4.2) i wdrożyć intensywne leczenie objawowe.
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Specjalne środki ostrozności
    Jako, że po początkowej poprawie stanu klinicznego, może nastąpić pogorszenie, wszyscy pacjenci powinni zostać poddani ścisłej obserwacji do czasu ustąpienia lub wykluczenia zespołu rozpadu guza i nacieku płucnego. W trakcie dalszego leczenia pacjentów, po całkowitym ustąpieniu cech i objawów, rzadko obserwowano ponowne wystąpienie zespołu uwalniania cytokin. Pacjenci z dużą masą guza lub z dużą liczbą (  25 x 10 9 /l) krążących komórek nowotworowych, tak jak pacjenci z CLL, którzy są szczególnie narażeni na wystąpienie ciężkiej postaci zespołu uwalniania cytokin, powinni być leczeni z zachowaniem szczególnej ostrożności. Pacjenci tacy powinni być ściśle obserwowani podczas podawania pierwszej infuzji dożylnej. Należy rozważyć zmniejszenie szybkości podawania pierwszej infuzji leku u tych chorych lub podział dawki na dwa dni w pierwszym cyklu i w każdym kolejnym cyklu jeśli liczba limfocytów wciąż wynosi >25 x 10 9 /l.
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Specjalne środki ostrozności
    Różnego rodzaju działania niepożądane związane z infuzją zaobserwowano u 77% pacjentów leczonych produktem MabThera (w tym zespół uwalniania cytokin z towarzyszącym niedociśnieniem tętniczym i skurczem oskrzeli u 10% pacjentów), patrz punkt 4.8. Objawy te zwykle ustępowały po przerwaniu infuzji produktu MabThera i podaniu leków przeciwgorączkowych, przeciwhistaminowych oraz, czasami, w razie konieczności, tlenu, dożylnej infuzji soli fizjologicznej, lub leków rozszerzających oskrzela i glikokortykoidów. Opis ciężkich objawów zespołu uwalniania cytokin zamieszczono powyżej. Po dożylnym podaniu produktów białkowych obserwowano występowanie reakcji anafilaktycznych lub innych reakcji nadwrażliwości. W przeciwieństwie do zespołu uwalniania cytokin, typowe reakcje nadwrażliwości występują zazwyczaj podczas pierwszych minut po rozpoczęciu infuzji. Z tego względu leki stosowane w leczeniu reakcji nadwrażliwości, np.
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Specjalne środki ostrozności
    epinefryna (adrenalina), leki przeciwhistaminowe i glikokortykoidy, powinny być dostępne do natychmiastowego użycia w razie wystąpienia reakcji alergicznej podczas podawania produktu MabThera. Kliniczne objawy reakcji anafilaktycznej mogą wydawać się podobne do klinicznych objawów zespołu uwalniania cytokin (opisanego powyżej). Reakcje przypisywane nadwrażliwości były zgłaszane rzadziej, niż reakcje przypisywane uwalnianiu cytokin. Pozostałe reakcje, zgłoszone w kilku przypadkach, obejmowały zawał mięśnia sercowego, migotanie przedsionków, obrzęk płuc oraz ostrą odwracalną małopłytkowość. W związku z możliwością wystąpienia niedociśnienia w trakcie podawania produktu MabThera należy rozważyć odstawienie leków obniżających ciśnienie na 12 godzin przed wlewem produktu MabThera. Zaburzenia sercowe U pacjentów leczonych produktem MabThera stwierdzano występowanie objawów dławicy piersiowej, zaburzeń rytmu serca, takich jak niewydolność serca na tle trzepotania lub migotania przedsionków, niewydolność serca i (lub) zawał mięśnia sercowego.
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Specjalne środki ostrozności
    Dlatego też należy ściśle monitorować chorych z chorobą serca w wywiadzie oraz takich, którzy otrzymywali kardiotoksyczną chemioterapię. Toksyczność hematologiczna Pomimo, że produkt MabThera stosowany w monoterapii nie wywiera działania supresyjnego na szpik kostny, należy zachować ostrożność w przypadku chorych, u których liczba granulocytów obojętnochłonnych wynosi < 1,5 x 10 9 /l i(lub) liczba płytek wynosi < 75 x 10 9 /l, ze względu na ograniczone doświadczenie kliniczne u takich pacjentów. Produkt MabThera stosowano u 21 chorych po autologicznym przeszczepieniu szpiku kostnego oraz u chorych z przypuszczalną zmniejszoną czynnością szpiku kostnego i nie obserwowano wywoływania objawów toksycznego uszkodzenia ze strony szpiku kostnego. Podczas terapii produktem MabThera należy regularnie kontrolować morfologię krwi, w tym liczbę neutrofili i płytek krwi. Zakażenia Podczas terapii produktem MabThera mogą wystąpić ciężkie infekcje, w tym zakończone zgonem (patrz punkt 4.8).
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Specjalne środki ostrozności
    Produkt MabThera nie powinien być stosowany u pacjentów z czynną, ciężką infekcją (np. gruźlica, sepsa i zakażenia oportunistyczne, patrz punkt 4.3). Lekarz powinien zachować szczególną ostrożność rozważając zastosowanie produktu MabThera u pacjentów z nawracającymi lub przewlekłymi infekcjami oraz u pacjentów z zasadniczymi schorzeniami, które mogłyby predysponować pacjentów do wystąpienia ciężkich infekcji (patrz punkt 4.8). Donoszono o przypadkach reaktywacji zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B u pacjentów otrzymujących produkt MabThera, łącznie z doniesieniami o przypadkach piorunującego zapalenia wątroby zakończonych zgonem. Większość tych pacjentów była także poddawana chemioterapii cytotoksycznej. Ograniczone dane pochodzące z jednego badania dotyczącego pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową opornych na leczenie lub z nawrotem choroby wskazują, że leczenie produktem MabThera może również pogorszyć przebieg pierwotnego zapalenia wątroby typu B.
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Specjalne środki ostrozności
    U wszystkich pacjentów, przed rozpoczęciem leczenia produktem MabThera, należy wykonać badania przesiewowe w kierunku wirusowego zapalenia watroby typu B zawierające co najmniej testy w kierunku HBsAg i HBcAb. Diagnostykę należy uzupełnić o ocenę innych markerów zakażenia zgodnie z lokalnie obowiązującymi zaleceniami. Pacjenci z aktywnym zapaleniem wątroby typu B nie powinni być leczeni rytuksymabem. Pacjenci z dodatnimi wynikami badań serologicznych w kierunku zakażenia wirusem HBV (HBsAg i/lub HBcAb), przed rozpoczęciem leczenia rytuksymabem powinni być skonsultowani przez specjalistę chorób zakaźnych a następnie monitorowani i poddani ścisłej obserwacji zgodnie z lokalnymi standardami, w celu zapobiegania reaktywacji zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B. Po wprowadzeniu produktu MabThera do obrotu stwierdzono bardzo rzadkie przypadki progresywnej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML) u pacjentów z NHL oraz PBL (patrz punkt 4.8).
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Specjalne środki ostrozności
    Większość pacjentów otrzymywała produkt MabThera w skojarzeniu z chemioterapią lub po przeszczepieniu hematopoetycznych komórek macierzystych. Immunizacja Nie badano bezpieczeństwa uodparniania żywymi szczepionkami wirusowymi po leczeniu produktem MabThera u pacjentów z NHL oraz PBL i szczepionki z żywymi wirusami nie są zalecane. Pacjenci leczeni produktem MabThera mogą otrzymywać szczepionki zabite. Jednak odpowiedź na szczepionki zabite może być obniżona. W nierandomizowanym badaniu pacjenci z nieziarniczym chłoniakiem nieziarniczym niskiego stopnia w fazie wznowy, którzy otrzymywali produkt MabThera w monoterapii w porównaniu z grupą zdrowych, nieleczonych osób wykazywali niższy stopień odpowiedzi na szczepienia przypominające z antygenem tężca (16 % w porównaniu do 81 %) i neoantygenem hemocyjaniny (KLH ang. Keyhole Limpet Haemocyanin) (4 % w porównaniu do 76 % biorąc pod uwagę >2–krotny wzrost miana przeciwciał).
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Specjalne środki ostrozności
    Biorąc pod uwagę podobieństwa między NHL i PBL, otrzymanie podobnych rezultatów spodziewane jest również u pacjentów z PBL. Nie było to jednak przedmiotem badań. Średnie miano przeciwciał w odniesieniu do zestawu antygenów (paciorkowca zapalenia płuc, grypy A, świnki, różyczki, ospy) utrzymywało się na tym samym poziomie co przed rozpoczęciem leczenia przynajmniej przez 6 miesięcy po leczeniu preparatem MabThera. Reakcje skórne Zgłaszano ciężkie reakcje skórne, takie jak toksyczna nekroliza naskórka (zespół Lyella) oraz zespół Stevensa-Johnsona, niektóre ze skutkiem śmiertelnym (patrz punkt 4.8). W przypadku wystąpienia takich reakcji, gdy możliwy jest związek z produktem MabThera, leczenie produktem MabThera powinno być na stałe przerwane. Reumatoidalne zapalenie stawów, ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń i mikroskopowe zapalenie naczyń Populacja pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów nieleczona uprzednio metotreksatem Stosowanie produktu MabThera nie jest zalecane u pacjentów nieleczonych uprzednio metotreksatem, ze względu na brak korzystnego stosunku ryzyka i korzyści takiego postępowania.
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Specjalne środki ostrozności
    Reakcje związane z infuzją Leczenie produktem MabThera wiąże się z występowaniem reakcji związanych z infuzją, które mogą się wiązać z uwalnianiem cytokin i (lub) innych mediatorów chemicznych. Przed każdym wlewem produktu MabThera należy zawsze podać w premedykacji lek przeciwbólowy/przeciwgorączkowy oraz lek przeciwhistaminowy. W przypadku pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów premedykację w postaci glikokortykosteroidów należy stosować każdorazowo przed wykonaniem wlewu produktu MabThera, w celu zmniejszenia częstości występowania i nasilenia reakcji na wlew (patrz punkty 4.2 i 4.8). W okresie po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano ciężkie, prowadzące do zgonu reakcje na wlew u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów. U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów większość zgłaszanych w trakcie badań klinicznych zdarzeń związanych z wlewem miało łagodne lub umiarkowane nasilenie.
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Specjalne środki ostrozności
    Najczęstszymi objawami były reakcje alergiczne takie jak: ból głowy, świąd, podrażnienie gardła, uderzenia gorąca, zaczerwienie, pokrzywka, nadciśnienie, gorączka. Na ogół odsetek pacjentów, u których występowały reakcje związane z wlewem był wyższy po pierwszym wlewie każdego cyklu w stosunku do drugiego wlewu. Częstość reakcji związanych z wlewem zmniejszała się w kolejnych cyklach leczenia (patrz punkt 4.8). Zgłaszane reakcje zwykle ustępowały po zmniejszeniu szybkości lub przerwaniu infuzji produktu MabThera i podaniu leków przeciwgorączkowych, przeciwhistaminowych oraz, czasami, w razie konieczności, tlenu, dożylnej infuzji soli fizjologicznej, lub leków rozszerzających oskrzela i glikokortykoidów. Należy ściśle monitorować pacjentów ze schorzeniami kardiologicznymi oraz pacjentów, u których wcześniej występowały działania niepożądane krążeniowo-płucne.
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Specjalne środki ostrozności
    W zależności od nasilenia reakcji na wlew i koniecznych interwencji, należy czasowo lub na stałe przerwać podawanie produktu MabThera. W większości przypadków po całkowitym ustąpieniu objawów infuzję można zastosować ponownie z szybkością zmniejszoną o 50 % (np. z 100 mg/godz. do 50 mg/godz.). Produkty lecznicze stosowane w leczeniu reakcji nadwrażliwości, np. epinefryna (adrenalina), leki przeciwhistaminowe i glikokortykoidy, powinny być dostępne do natychmiastowego użycia w razie wystąpienia reakcji alergicznej podczas podawania produktu MabThera. Nie są dostępne dane na temat bezpieczeństwa stosowania produktu MabThera u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością serca (klasy III wg NYHA) lub cieżką, niekontrolowaną chorobą układu sercowo-naczyniowego. U leczonych produktem MabThera pacjentów obserwowano zmianę wcześniej istniejącej choroby niedokrwiennej serca w postać jawną, np. dławicę piersiową, jak również występowanie migotania i trzepotania przedsionków.
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Specjalne środki ostrozności
    Dlatego, przed rozpoczęciem leczenia produktem MabThera u pacjentów z chorobami serca w wywiadzie oraz pacjentów, u których wcześniej występowały działania niepożądane krążeniowo-płucne, należy rozważyć ryzyko wystąpienia powikłań krążeniowych związanych z reakcjami wynikającymi z infuzji. W trakcie podawania leku tych chorych należy poddawać dokładnej kontroli. Ponieważ w trakcie infuzji produktu MabThera może występować niedociśnienie, należy rozważyć możliwość przerwania stosowania leków obniżających ciśnienie krwi na 12 godzin przed infuzją produktu MabThera. Reakcje związane z wlewem u pacjentów z ziarniniakowatością z zapaleniem naczyń i mikroskopowym zapaleniem naczyń były podobne do obserwowanych w badaniach klinicznych u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów ( patrz punkt 4.8 ).
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Specjalne środki ostrozności
    Zaburzenia sercowe U pacjentów leczonych produktem MabThera stwierdzano występowanie objawów dławicy piersiowej, zaburzeń rytmu serca, takich jak niewydolność serca na tle trzepotania lub migotania przedsionków, niewydolność serca i (lub) zawał mięśnia sercowego. Dlatego też należy ściśle monitorować chorych z chorobą serca w wywiadzie (patrz powyżej, punkt: Reakcje związane z infuzją). Zakażenia Jak wynika z wiedzy o mechanizmie działania produktu MabThera oraz ważnej roli limfocytów B w utrzymaniu prawidłowej odpowiedzi immunologicznej, u pacjentów leczonych produktem MabThera występuje zwiększone ryzyko zakażeń (patrz punkt 5.1). Podczas leczenia produktem MabThera może istnieć podwyższone ryzyko wystąpienia zakażeń w tym ciężkich (patrz punkt 4.8). Leku nie należy podawać pacjentom z czynnymi ciężkimi zakażeniami (np. gruźlica, sepsa, zakażenia oportunistyczne patrz punkt 4.3) lub ze znacznym obniżeniem odporności (np. osobom z bardzo niską liczbą limfocytów CD4 lub CD8).
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Specjalne środki ostrozności
    Lekarze powinni zachować ostrożność, rozważając stosowanie produktu MabThera u pacjentów z nawracającymi lub przewlekłymi zakażeniami w wywiadzie lub z chorobami podstawowymi, które mogą sprzyjać występowaniu ciężkich zakażeń np. hypogammaglobulinemia (patrz punkt 4.8). Zaleca się zbadanie poziomu immunoglobulin przed rozpoczęciem leczenia produktem MabThera. Pacjenci zgłaszający objawy przedmiotowe i podmiotowe zakażenia po leczeniu produktem MabThera powinni zostać bezzwłocznie poddani ocenie i odpowiedniemu leczeniu. Przed podaniem kolejnego cyklu leczenia pacjent powinien być poddany ocenie potencjalnego ryzyka zakażenia. U pacjentów leczonych produktem MabThera z powodu reumatoidalnego zapalenia stawów lub chorób autoimmunizacyjnych, włącznie z układowym toczniem rumieniowatym i zapaleniem naczyń, zaobserwowano bardzo rzadkie śmiertelne przypadki wieloogniskowej postępującej leukoencefalopatii (PML).
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Specjalne środki ostrozności
    Zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B Donoszono o przypadkach reaktywacji zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, ziarniniakowatością z zapaleniem naczyń i mikroskopowym zapaleniem naczyń otrzymujących produkt MabThera, w tym z doniesieniami o przypadkach zakończonych zgonem. U wszystkich pacjentów, przed rozpoczęciem leczenia produktem MabThera, należy wykonać badania przesiewowe w kierunku wirusowego zapalenia watroby typu B zawierające co najmniej testy w kierunku HBsAg i HBcAb. Diagnostykę należy uzupełnić o ocenę innych markerów zakażenia zgodnie z lokalnie obowiązującymi zaleceniami. Pacjenci z aktywnym zapaleniem wątroby typu B nie powinni być leczeni rytuksymabem. Pacjenci z dodatnimi wynikami badań serologicznych w kierunku zakażenia wirusem HBV (HBsAg i/lub HBcAb), przed rozpoczęciem leczenia rytuksymabem powinni być skonsultowani przez specjalistę chorób zakaźnych a następnie monitorowani i poddani ścisłej obserwacji zgodnie z lokalnymi standardami, w celu zapobiegania reaktywacji zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B.
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Specjalne środki ostrozności
    Późna neutropenia Przed każdym cyklem podawania produktu MabThera i regularnie do 6 miesięcy po zakończeniu terapii, jak również w przypadku pojawienia się oznak lub objawów zakażenia, należy oznaczać poziom neutrofili we krwi (patrz punkt 4.8). Reakcje skórne Zgłaszano ciężkie reakcje skórne, takie jak toksyczna nekroliza naskórka (zespół Lyella) oraz zespół Stevensa-Johnsona, niektóre ze skutkiem śmiertelnym (patrz punkt 4.8). W przypadku wystąpienia takich reakcji, gdy możliwy jest związek z produktem MabThera leczenie tym lekiem powinno być na stałe przerwane. Immunizacja Lekarze powinni sprawdzić, jakie szczepienia są konieczne u osób, u których rozważa się zastosowanie produktu MabThera i powinni postepować zgodnie z miejscowymi/ krajowymi wytycznymi dotyczącymi szczepień dorosłych przeciw chorobom zakaźnym. Szczepienia powinny być wykonane co najmniej 4 tygodnie przed pierwszym podaniem produktu MabThera.
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Specjalne środki ostrozności
    Nie badano bezpieczeństwa uodporniania żywymi szczepionkami wirusowymi po leczeniu produktem MabThera. Dlatego też szczepionki z żywymi wirusami nie są zalecane podczas terapii produktem MabThera lub u pacjentów z obniżoną liczba limfocytów B. Pacjenci leczeni produktem MabThera mogą otrzymywać szczepionki zabite. Jednak odpowiedź na szczepionki zabite może być obniżona. W randomizowanym badaniu, pacjenci z RZS leczeni produktem MabThera i metotreksatem uzyskali porównywalną odpowiedź na szczepienia przypominające z antygenem tężca (39 % w porównaniu do 42 %), obniżoną odpowiedź na polisacharydową szczepionkę pneumokokową (43 % w porównaniu do 82 % w odniesieniu do przynajmniej 2 serotypów przeciwciał pneumokokowych) i neoantygenem hemocyjaniny (KLH ang. Keyhole Limpet Haemocyanin) (47 % w porównaniu do 93 %), otrzymywany 6 miesięcy po zakończeniu terapii produktem MabThera w porównaniu do pacjentów otrzymujących tylko metotreksat.
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Specjalne środki ostrozności
    Jeśli zaistnieje potrzeba zastosowania zabitych szczepionek podczas terapii produktem MabThera, powinny być one podane w czasie do 4 tygodni przed podaniem kolejnej dawki produktu MabThera. Ogólnie na podstawie doświadczeń z terapią MabThera stosowana przez ponad rok u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, stosunek pacjentów z dodatnim mianem przeciwciał przeciw antygenom paciorkowca zapalenia płuc, grypy , świnki, różyczki, ospy i anatoksyny tężca był podobny do obserwowanego wyjściowo. Współistniejące/sekwencyjne użycie innych DMARDs u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów Jednoczesne stosowanie MabThera i innych terapii przeciwreumatycznych nie rekomendowanych do leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów, nie jest zalecane. Istnieją ograniczone dane z badań klinicznych służące do oceny bezpieczeństwa sekwencyjnego używania innych DMARDs (w tym inhibitory TNF i inne leki biologiczne) po leczeniu produktem MabThera (patrz punkt 4.5).
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Specjalne środki ostrozności
    Dostępne dane wskazują że częstość występowania klinicznie istotnych infekcji jest taka sama jak u pacjentów wcześniej leczonych produktem MabThera. Jednak pacjenci u których po leczeniu produktem MabThera stosowane są leki biologiczne i(lub) DMARDs powinni być obserwowani w kierunku objawów infekcji. Nowotwory złośliwe Leki immunomodulujące mogą nasilać ryzyko występowania nowotworów złośliwych. Opierając się na ograniczonym doświadczeniu w użyciu produktu MabThera w reumatoidalnym zapaleniu stawów (patrz punkt 4.8) wydaje się, że dostępne obecnie dane nie potwierdzają zwiększonego ryzyka wystąpienia nowotworów złośliwych. Jednak ryzyko rozwoju guzów litych nie zostało obecnie wykluczone.
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Interakcje
    4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji Obecnie dostępne są ograniczone dane dotyczące interakcji produktu MabThera z innymi lekami. U chorych na PBL równoczesne stosowanie produktu MabThera nie wpływa na parametry farmakokinetyczne fludarabiny ani cyklofosfamidu. Ponadto nie ma zauważalnego wpływu fludarabiny ani cyklofosfamidu na parametry farmakokinetyczne produktu MabThera. U chorych na reumatoidalne zapalenie stawów równoczesne podawanie metotreksatu nie wpływało na parametry farmakokinetyczne produktu MabThera. U pacjentów, u których obecne są ludzkie przeciwciała przeciwko przeciwciałom mysim lub przeciwko przeciwciałom chimerycznym (HAMA/HACA), po podaniu innych przeciwciał monoklonalnych w celach diagnostycznych lub leczniczych mogą wystąpić reakcje alergiczne lub nadwrażliwości. W populacji chorych z reumatoidalnym zapaleniem stawów 283 pacjentów otrzymywało kolejne leczenie biologiczne DMARD po terapii lekiem MabThera.
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Interakcje
    W grupie tych pacjentów częstość występowania klinicznie istotnych infekcji wynosiła 6,01 na 100 pacjento-lat, w porównaniu do częstości 4,97 na 100 pacjento-lat w grupie otrzymującej biologiczne DMARD.
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Antykoncepcja u kobiet i mężczyzn Ze względu na długie utrzymywanie się rytuksymabu w organizmie pacjentów z obniżoną liczbą limfocytów B, kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody zapobiegania ciąży, zarówno podczas leczenia, jak i w ciągu 12 miesięcy od zakończenia leczenia produktem MabThera. Ciąża Wiadomo, że immunoglobuliny klasy IgG przenikają przez barierę łożyskową. Nie oceniano w badaniach klinicznych liczby limfocytów B u ludzkich noworodków po stosowaniu produktu MabThera u matek. Nie ma odpowiednich i dobrze kontrolowanych danych pochodzących z badań przeprowadzonych wśród ciężarnych, jednakże u niektórych noworodków matek poddanych działaniu produktu MabThera podczas ciąży odnotowano przejściowe zmniejszenie liczby limfocytów B oraz limfocytopenię. Podobne objawy zaobserwowano w badaniach na zwierzętach (patrz punkt 5.3).
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    Z tych powodów produkt MabThera nie powinien być stosowany u kobiet ciężarnych z wyłączeniem przypadków, w których możliwe korzyści przewyższają potencjalne ryzyko. Karmienie piersią Nie ustalono, czy rytuksymab jest wydzielany do mleka matki. Jednakże, ponieważ immunoglobuliny klasy IgG matki są wydzielane do mleka, a rytuksymab wykrywano w mleku małp w okresie laktacji, kobiety nie powinny karmić piersią w trakcie leczenia produktem MabThera oraz 12 miesięcy po jego zakończeniu. Płodność Badania na zwierzętach nie ujawniły szkodliwego wpływu rytuksymabu na narządy rozrodcze.
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
    4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie prowadzono badań dotyczących wpływu produktu MabThera na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługi maszyn, chociaż profil aktywności farmakologicznej i opisywanych dotychczas działań niepożądanych wskazuje, że produkt MabThera nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Działania niepożądane
    4.8 Działania niepożądane Doświadczenie dotyczące pacjentów z chłoniakami nieziarniczymi i przewlekłą białaczką limfocytową Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Ogólny profil bezpieczeństwa produktu MabThera w leczeniu chłoniaków nieziarniczych i przewlekłej białaczki limfocytowej został określony na podstawie danych pochodzących od pacjentów biorących udział w badaniach klinicznych oraz badaniach porejestracyjnych typu PMS (ang. Post- marketing surveillance). U tych pacjentów w leczeniu stosowano produkt MabThera albo w monoterapii (jako leczenie indukujące lub leczenie podtrzymujące po leczeniu indukującym), albo w skojarzeniu z chemioterapią. Najczęściej obserwowanymi niepożądanymi działaniami (ADR) leku u pacjentów otrzymujących produkt MabThera były reakcje związane z wlewem, które występowały u większości pacjentów podczas pierwszego wlewu.
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Działania niepożądane
    Częstość występowania objawów związanych z wlewem zmniejsza się istotnie w wyniku kolejnych infuzji i wynosi mniej niż 1 % po 8 dawkach produktu MabThera. Powikłania infekcyjne (głównie bakteryjne i wirusowe) występowały u ok. 30-55 % pacjentów podczas badań klinicznych prowadzonych wśród pacjentów z NHL oraz u 30-50 % pacjentów podczas badań klinicznych prowadzonych u pacjentów z PBL. Do najczęściej zgłaszanych lub obserwowanych poważnych działań niepożądanych leku zalicza się:  działania niepożądane związane z wlewem (łącznie z zespołem uwolnienia cytokin, zespołem lizy guza), patrz punkt 4.4.  infekcje, patrz punkt 4.4.  zdarzenia sercowo-naczyniowe, patrz punkt 4.4. Do innych odnotowanych poważnych działań niepożądanych leku zaliczamy reaktywację wirusowego zapalenia wątroby typu B oraz postępującą leukoencefalopatię wieloogniskową (PML) (patrz punkt 4.4).
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Działania niepożądane
    Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Częstość występowania działań niepożądanych odnotowanych dla produktu MabThera w monoterapii lub w skojarzeniu z chemioterapią przedstawiono w Tabeli 1. W obrębie każdej grupy częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Występowanie zdefiniowano jako: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000) i częstość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych). Działania niepożądane zidentyfikowane jedynie podczas badań po wprowadzeniu do obrotu, dla których nie można oszacować częstości występowania, wymieniono w rubryce „częstość nieznana”. Tabela 1 Polekowe działania niepożądane rejestrowane w badaniach klinicznych lub badaniach porejestracyjnych u pacjentów z NHL i PBL leczonych produktem MabThera w monoterapii/leczeniu podtrzymującym lub w skojarzeniu z chemioterapią.
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Działania niepożądane
    Klasyfikacja układów inarządówBardzo częstoCzęstoNiezbyt częstoRzadkoBardzo rzadkoCzęstość nieznana
    Zakażenia izakażeniaposocznica,poważnePML
    zarażeniabakteryjne,+zapalenie płuc,infekcje
    pasożytniczezakażenia+infekcje zwirusowe2
    wirusowe,gorączką,zakażenia
    +zapalenie+półpasiec,wywołane
    oskrzeli+zakażeniaPneumocyst
    układuis jirovecii
    oddechowego,
    zakażenia
    grzybicze,
    zakażenia o
    nieznanej
    etiologii,
    +ostre zapalenie
    oskrzeli,
    +zapalenie zatok
    przynosowych,
    wirusowe
    zapalenie
    wątroby typu B1
    Zaburzenianeutropenia,niedokrwistość,zaburzeniaprzemijającepóźna
    krwi i układuleukopenia,+niedokrwistośćkrzepnięcia,podwyższenineutropenia3
    chłonnego+neutropenia zplastyczna,niedokrwistośće poziomu
    gorączką,+granulocytopenaplastyczna,IgM w
    +trombocytopenianiedokrwistośćsurowicy3
    iahemolityczna,
    limfadenopatia
    Zaburzeniadziałanianadwrażliwośćanafilaksjazespół lizyzwiązana z
    układuniepożądaneguza4, zespółwlewem
    immunologiczzwiązane zuwolnieniaostra
    negowlewem, obrzękcytokin4,odwracalna
    naczyniowo-chorobamałopłytkow
    ruchowyposurowicza,ość4
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Działania niepożądane
    Klasyfikacja układów inarządówBardzo częstoCzęstoNiezbyt częstoRzadkoBardzo rzadkoCzęstość nieznana
    Zaburzenia metabolizmu i odżywianiaHiperglikemia, zmniejszenie masy ciała, obrzęk obwodowy, obrzęk twarzy, zwiększenie LDH,hipokalcemia
    Zaburzenia psychicznedepresja,nerwowość
    Zaburzenia układu nerwowegoparestezje, osłabienie czucia, pobudzenie, bezsenność, rozszerzenie naczyń, zawrotygłowy, niepokójzaburzenia smakuneuropatia obwodowa, porażenie nerwu twarzowego5neuropatia nerwów czaszkowych,, utrata innych zmysłów5
    Zaburzenia okazaburzenia łzawienia, zapaleniespojówekciężka utrata widzenia5
    Zaburzeniaucha i błędnikaszumy uszne, ból uchautrata słuchu5
    Zaburzenia serca+zawał serca4 i 6,arytmia,+migotanieprzedsionków, tachykardia,+zaburzeniasercowe+niewydolnośćlewokomorowa,+częstoskurcznadkomorowy,+częstoskurczkomorowy,+dławicapiersiowa,+niedokrwieniemięśnia serca, bradykardiaciężkie zaburzenia sercowe4 i 6niewydolność serca4 i 6,
    Zaburzenia naczyniowenadciśnienie, hipotonia ortostatyczna, niskie ciśnieniezapalenie naczyń (głównie skórnych), leukocytoklas tyczne zapalenienaczyń
    Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersiaskurcz oskrzeli4, choroby układu oddechowego, ból w klatce piersiowej, duszność, wzmożony kaszel, nieżytnosaastma, zarostowe zapalenie oskrzelików, zaburzenia płucne, hipoksjaśródmiąższo wa choroba płuc7niewydolność oddechowa4nacieki płucne,
    Zaburzeniażołądka i jelitnudnościwymioty, biegunka, ból brzucha, zaburzenia połykania, zapalenie jamy ustnej, zaparcia, dyspepsja, jadłowstręt, podrażnieniegardłapowiększenie obwodu brzuchaperforacja żołądka lub jelit7
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Działania niepożądane
    Klasyfikacja układów inarządówBardzo częstoCzęstoNiezbyt częstoRzadkoBardzo rzadkoCzęstość nieznana
    Zaburzenia skóry i tkanki podskórnejświąd, wysypka,+łysieniepokrzywka, potliwość, poty nocne, +choroby skórypoważne reakcje skórne o typie pęcherzowy m, zespół Stevensa- Johnsona, martwica toksyczno- rozpływna naskórka (zespółLyella)7
    Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznejwzmożone napięcie mięśniowe, bóle mięśniowe, bóle stawów, ból pleców, bólszyi, ból
    Zaburzenia nerek i drógmoczowychniewydolność nerek4
    Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podaniagorączka, dreszcze, osłabienie, ból głowyból w obrębie guza, zaczerwienienie, złe samopoczucie, zespół przeziębienia,+zmęczenie,+dreszcze,+niewydolnośćwielonarządowa4ból w miejscu wkłucia
    Badania diagnostyczneobniżony poziom IgG
    W przypadku każdej z jednostek określenie częstości występowania uwzględniało działania niepożądane wszystkich stopni (od łagodnych do ciężkich), oprócz jednostek oznaczonych symbolem „+”, dla których w obliczeniu częstości uwzględniono jedynie ciężkie działania niepożądane (≥ stopnia 3 wg kryteriów toksyczności NCI). Odnotowano jedynie najwyższe częstości występowania obserwowane w badaniach1 w tym reaktywacje oraz pierwotne zakażenia; najczęściej spowodowane zastosowaniem schematu R-FC w u chorych opornych na leczenie lub z nawrotem PBL2patrz również poniżej, punkt „Zakażenia”3 patrz również poniżej punkt „Hematologiczne działania niepożądane”4 patrz również poniżej punkt „Działania niepożądana związane z wlewem”. Przypadki zakończone zgonem zgłaszane rzadko5 objawy przedmiotowe i podmiotowe neuropatii nerwów czaszkowych. Pojawiały się w różnym okresie, nawet do kilku miesięcy po zakończeniu leczenia produktem MabThera6obserwowane głównie u pacjentów z wcześniejszymi zaburzeniami serca i (lub) po wcześniejszej kardiotoksycznej chemioterapii; były najczęściej związane z działaniami niepożądanymi spowodowanymi wlewem7 w tym przypadki zakończone zgonem
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Działania niepożądane
    Niżej wymienione jednostki zostały odnotowane jako działania niepożądane występujące podczas badań klinicznych, przy czym stwierdzono zbliżoną lub mniejszą częstość występowania w ramieniu terapeutycznym produktu MabThera w porównaniu z ramionami kontrolnymi: toksyczność hematologiczna, zakażenia związane z neutropenią, zakażenia dróg moczowych, zaburzenia czucia, gorączka. Objawy przedmiotowe i podmiotowe sugerujące działania niepożądane związane z wlewem odnotowano u ponad 50 % pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych, najczęściej podczas pierwszego wlewu i zazwyczaj w czasie od jednej do dwóch godzin od jego rozpoczęcia. Na objawy te składały się głównie gorączka, dreszcze oraz sztywność mięśniowa. Do innych objawów zaliczono zaczerwienienie twarzy, obrzęk naczynioruchowy, skurcz oskrzeli, wymioty, nudności, pokrzywkę/wysypkę, zmęczenie, ból głowy, podrażnienie gardła, nieżyt nosa, świąd, ból, tachykardię, nadciśnienie, spadek ciśnienia, duszność, dyspepsję, osłabienie i cechy zespołu lizy guza.
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Działania niepożądane
    Ciężkie działania niepożądane związane z wlewem (takie jak skurcz oskrzeli czy spadek ciśnienia) wystąpiły w do 12 % przypadków. Dodatkowymi działaniami niepożądanymi odnotowanymi w niektórych przypadkach były: zawał serca, migotanie przedsionków, obrzęk płuc i ostra odwracalna trombocytopenia. Pogorszenie dotyczące uprzednio istniejących chorób serca, takich jak dławica piersiowa, zastoinowa niewydolność krążenia czy ciężkie zaburzenia sercowe (niewydolność serca, zawał serca, migotanie przedsionków), obrzęk płuc, niewydolność wielonarządowa, zespół lizy guza, zespół uwolnienia cytokin, niewydolność nerek i niewydolność oddechowa rejestrowane były z mniejszą lub nieokreśloną częstością. Częstość występowania objawów związanych z wlewem zmniejsza się istotnie po kolejnych infuzjach i wynosi <1 % pacjentów w 8. cyklu leczenia produktem MabThera (lub zawierającym produkt MabThera).
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Działania niepożądane
    Opis wybranych działań niepożądanych Zakażenia Produkt MabThera powoduje spadek liczby limfocytów B u około 70–80 % pacjentów, przy czym obniżenie poziomu immunoglobulin w surowicy występuje u mniejszości pacjentów. W badaniach randomizowanych odnotowano większą częstość występowania półpaśca oraz zakażeń miejscowych wywołanych przez drożdżaki w ramieniu zawierającym produkt MabThera. Ciężkie zakażenia obserwowano u około 4 % pacjentów leczonych produktem MabThera w monoterapii. Większa częstość występowania wszystkich rodzajów zakażeń, w tym zakażeń stopnia 3. i 4., w porównaniu z grupą kontrolną, obserwowana była podczas leczenia podtrzymującego produktem MabThera w okresie do 2 lat. Nie stwierdzono skumulowanej toksyczności dotyczącej zakażeń w ciągu 2 lat leczenia. Ponadto podczas leczenia produktem MabThera odnotowano również inne poważne zakażenia wirusowe, zarówno nowe, reaktywowane, jak i ich zaostrzenia, z których część zakończyła się zgonem.
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Działania niepożądane
    Większość pacjentów otrzymywała produkt MabThera w skojarzeniu z chemioterapią lub jako część leczenia polegającego na przeszczepieniu komórek macierzystych układu krwiotwórczego. Przykładami wyżej wymienionych ciężkich zakażeń wirusowych są zakażenia wywołane przez wirusy z grupy Herpes (wirus cytomegalii, wirus ospy wietrznej-półpaśca oraz wirus opryszczki), wirus JC (postępująca leukoencefalopatia wieloogniskowa (PML)) oraz wirus zapalenia wątroby typu C. W badaniach klinicznych zgłaszano również przypadki zakończonej zgonem PML, które występowały po progresji choroby i ponownym leczeniu. Obserwowane były przypadki reaktywacji wirusowego zapalenia wątroby typu B, które występowały najczęściej u pacjentów otrzymujących produkt MabThera w skojarzeniu z cytotoksyczną chemioterapią. U chorych opornych na leczenie lub z nawrotem PBL częstość zakażeń stopnia 3. i 4.
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Działania niepożądane
    wirusem zapalenia wątroby typu B (reaktywacje i pierwotne zakażenia) wynosiła 2 % w grupie otrzymującej R-FC w porównaniu do 0 % w grupie FC. Wśród pacjentów z istniejącym uprzednio mięsakiem Kaposiego poddanych działaniu produktu MabThera obserwowano progresję nowotworu. Przypadki te wystąpiły u osób z niezatwierdzonymi wskazaniami, a większość pacjentów była HIV dodatnia. Działania niepożądane dotyczące układu krwiotwórczego W badaniach klinicznych, w których stosowano produkt MabThera w monoterapii w okresie 4 tygodni, nieprawidłowości hematologiczne występowały u mniejszości pacjentów i były zazwyczaj łagodne i odwracalne. Ciężką neutropenię (stopnia 3. i 4.) odnotowano u 4,2 %, niedokrwistość u 1,1 %, a małopłytkowość u 1,7 % pacjentów. Podczas leczenia podtrzymującego produktem MabThera trwającego do 2 lat leukopenia (5 % wobec 2 %, stopień 3. i 4.) oraz neutropenia (10 % wobec 4 %, stopień 3. i 4.) odnotowywane były z większa częstością niż w grupie kontrolnej.
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Działania niepożądane
    Częstość występowania małopłytkowości była mała (<1 %, stopień 3. i 4.) i nie różniła się pomiędzy ramionami terapeutycznymi. W czasie trwania leczenia w badaniach dotyczących produktu MabThera w skojarzeniu z chemioterapią, leukopenia stopnia 3. i 4. (R-CHOP 88 % wobec CHOP 79 %, R-FC 23 % wobec FC 12 %), neutropenia (R-CVP 24 % wobec CVP 14 %; R-CHOP 97 % wobec CHOP 88 %, R-FC 30 % wobec FC 19 % u wcześniej nieleczonych chorych z PBL), pancytopenia (R-FC 3 % wobec FC 1 % u wcześniej nieleczonych chorych z PBL) były zwykle raportowane częściej niż w przypadku stosowania samej chemioterapii. Większa częstość występowania neutropenii u pacjentów otrzymujących produkt MabThera oraz chemioterapię nie była jednak związana z częstszym występowaniem zakażeń i zarażeń pasożytniczych w porównaniu z pacjentami leczonymi tylko chemioterapią.
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Działania niepożądane
    W badaniach u chorych na PBL wcześniej nieleczonych oraz u chorych opornych na leczenie lub z nawrotem choroby wykazano, że u do 25% pacjentów leczonych schematem R-FC wystąpiła przedłużająca się neutropenia (definiowana, jako liczba neutrofili utrzymująca się na poziomie poniżej 1x10 9 /L między 24 a 42 dniem po podaniu ostatniej dawki) lub neutropenia pojawiająca się z opóźnieniem (definiowana, jako liczba neutrofili poniżej 1x10 9 /L później, niż 42 dni po podaniu ostatniej dawki u pacjentów u których wcześniej nie występowała przedłużająca się neutropenia lub którzy zostali wyleczeni przed 42 dniem) po zastosowanym leczeniu MabThera plus FC. Nie stwierdzono różnic w częstościach występowania niedokrwistości. Odnotowano kilka przypadków późnej neutropenii, występującej ponad 4 tygodnie od daty ostatniego wlewu produktu MabThera.
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Działania niepożądane
    W badaniu dotyczącym leczenia pierwszej linii chorych z przewlekłą białaczka limfocytową, u pacjentów zaklasyfikowanych do stopnia C zaawansowania klinicznego wg Bineta, występowało więcej zdarzeń niepożądanych w ramieniu otrzymującym schemat chemioterapii R-FC w porównaniu do ramienia otrzymującego schemat FC (R-FC 83 % wobec FC 71 %). W badaniu u chorych opornych na leczenie lub z nawrotem PBL trombocytopenia 3. i 4. stopnia wystąpiła u 11 % pacjentów w grupie R-FC w porównaniu do 9 % pacjentów w grupie FC. W badaniach dotyczących stosowania produktu MabThera u pacjentów z makroglobulinemią Waldenströma obserwowano przemijające zwiększenie poziomu przeciwciał IgM w wyniku inicjacji leczenia, co można łączyć z nadmierną lepkością surowicy i związanymi z tym objawami. Przemijające zwiększenie poziomu IgM powracało zazwyczaj do wartości, co najmniej takich jak wyjściowe, w ciągu 4 miesięcy.
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Działania niepożądane
    Działania niepożądane dotyczące układu sercowo-naczyniowego Działania niepożądane dotyczące układu sercowo-naczyniowego zaobserwowano u 18,8 % pacjentów, przy czym najczęściej zgłaszanymi działaniami były spadek ciśnienia i nadciśnienie. Odnotowano przypadki arytmii stopnia 3. i 4. (w tym częstoskurcz nadkomorowy i komorowy) oraz dławicy piersiowej, występujących podczas wlewu. Podczas leczenia podtrzymującego, częstość występowania zaburzeń sercowo-naczyniowych stopnia 3. i 4. była porównywalna pomiędzy pacjentami leczonymi produktem MabThera i grupą kontrolną. Zdarzenia sercowe zaliczane do poważnych zdarzeń niepożądanych (w tym migotanie przedsionków, zawał serca, niewydolność lewokomorowa oraz niedokrwienie mięśnia sercowego) odnotowano u 3 % pacjentów leczonych produktem MabThera, w porównaniu z <1 % w grupie kontrolnej. W badaniach oceniających stosowanie produktu MabThera w skojarzeniu z chemioterapią częstość występowania arytmii stopnia 3.
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Działania niepożądane
    i 4., głównie arytmii nadkomorowych takich jak częstoskurcz oraz trzepotanie/migotanie przedsionków, była wyższa w grupie otrzymującej R-CHOP (14 pacjentów, 6,9 %) niż w grupie CHOP (3 pacjentów, 1,5 %). Wszystkie przypadki arytmii wystąpiły w kontekście wlewu produktu MabThera lub były związane z predysponującymi stanami, takimi jak gorączka, zakażenie i ostry zawał serca lub istniejącymi wcześniej chorobami układu oddechowego lub sercowo-naczyniowego. Nie zaobserwowano różnic pomiędzy grupami R-CHOP i CHOP dotyczących częstości występowania innych zdarzeń sercowych stopnia 3. i 4., w tym niewydolności serca, chorób mięśnia sercowego oraz objawów choroby wieńcowej. W badaniach w pierwszej linii terapii PBL, całkowita częstość występowania zaburzeń kardiologicznych 3. i 4. stopnia była niska zarówno w badaniu oceniającym pierwszą linię leczenia (4 % R-FC, 3 % FC) jak i w badaniu u chorych opornych na leczenie lub z nawrotem choroby (4 % R-FC, 4 % FC).
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Działania niepożądane
    Układ oddechowy Zgłoszono przypadki śródmiąższowej choroby płuc, niektóre zakończone zgonem. Zaburzenia układu nerwowego W okresie terapii (faza leczenia indukcyjnego, podczas której podawano R-CHOP przez nie więcej niż 8 cykli), u czterech pacjentów (2 %) otrzymujących R-CHOP (wszyscy z czynnikami ryzyka sercowo- naczyniowego) w pierwszym cyklu leczenia wystąpiły epizody zatorowo-zakrzepowe dotyczące naczyń mózgowych. Nie stwierdzono różnic pomiędzy grupami terapeutycznymi w częstości występowania innych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych. Dla porównania, u trzech pacjentów (1,5 %) z grupy CHOP wystąpiły zdarzenia naczyniowo-mózgowe, pojawiające się w każdym z przypadków w okresie obserwacji. W badaniach w pierwszej linii terapii PBL, całkowita częstość występowania zaburzeń układu nerwowego 3. i 4. stopnia była niska zarówno w badaniu oceniającym pierwszą linię leczenia (4 % R-FC, 4 % FC) jak i u chorych opornych na leczenie lub z nawrotem choroby (3 % R-FC, 3 % FC).
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Działania niepożądane
    Odnotowano przypadki zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii (ang. PRES- posterior reversible encephalopathy syndrome ) / zespołu odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (ang. RPLS- reversible posterior leukoencephalopathy syndrome ). Objawy przedmiotowe i podmiotowe obejmowały zaburzenia widzenia, ból głowy, napady padaczkowe i zmiany stanów świadomości, związane lub niezwiązane z nadciśnieniem tętniczym. Diagnoza PRES/RPLS wymaga potwierdzenia za pomocą neuroobrazowania. Odnotowane przypadki wystąpiły u pacjentów z rozpoznanymi czynnikami ryzyka PRES/RPLS, w tym ukrytymi chorobami, nadciśnieniem tętniczym, leczeniem immunosupresyjnym i (lub) chemioterapią. Zaburzenia żołądka i jelit W grupie pacjentów otrzymujących produkt MabThera w leczeniu chłoniaków nieziarniczych odnotowano perforację żołądka lub jelit, prowadzącą w niektórych przypadkach do zgonu. W większości z tych przypadków produkt MabThera podawany był w skojarzeniu z chemioterapią.
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Działania niepożądane
    Poziomy IgG W badaniach klinicznych oceniających leczenie podtrzymujące chorych na nieziarnicze chłoniaki grudkowe w fazie nawrotu lub oporności na leczenie produktem MabThera, po wprowadzeniu leczenia średnie poziomy IgG utrzymywały się na poziomie niższym od dolnej granicy normy (DGN) (<7 g/l), zarówno w grupie kontrolnej, jak i grupie MabThera. W grupie kontrolnej średnie poziomy IgG zwiększały się następnie do poziomu przekraczającego DGN, natomiast w grupie otrzymującej produkt MabThera utrzymywały się na stałym poziomie. Odsetek pacjentów ze stężeniem IgG poniżej DGN wynosił ok. 60 % w grupie otrzymującej produkt MabThera przez cały, dwuletni okres leczenia, podczas gdy w grupie kontrolnej zmniejszał się (36 % po 2 latach). Odnotowano małą liczbę raportów spontanicznych oraz doniesień w piśmiennictwie dotyczących przypadków hipogammaglobulinemii u dzieci leczonych produktem MabThera.
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Działania niepożądane
    Niektóre przypadki były ciężkie i wymagały leczenia substytucyjnego immunoglobulinami przez długi okres czasu. Następstwa długotrwającej deplecji limfocytów B u dzieci są nieznane. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo rzadko były zgłaszane przypadki toksycznej nekrolizy naskórka oraz zespołu Stevensa- Johnsona, niektóre ze skutkiem śmiertelnym. Subpopulacje pacjentów - monoterapia produktem MabThera Pacjenci w podeszłym wieku (  65 lat) Częstość występowania któregokolwiek z działań niepożądanych wszystkich stopni i tych w stopniu 3 i 4 była porównywalna u pacjentów w podeszłym wieku i młodszych (<65 lat). Pacjenci z dużą masą guza U pacjentów z guzem o znacznej masie (bulky disease) obserwowano częstsze występowanie niepożądanych działań leku stopnia 3. i 4., niż u pacjentów z innymi postaciami choroby (25,6 % wobec 15,4 %). Częstość występowania działań niepożądanych dowolnego stopnia była zbliżona w obu grupach.
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Działania niepożądane
    Kolejne cykle monoterapii Odsetek pacjentów zgłaszających wystąpienie dowolnych działań niepożądanych i działań niepożądanych 3 i 4 stopnia podczas kolejnych cykli leczenia produktem MabThera w monoterapii był podobny. Subpopulacje pacjentów - produkt MabThera w terapii skojarzonej Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) Częstość występowania zdarzeń nepożądanych 3. i 4. stopnia była wyższa u pacjentów starszych niż u młodszych (<65 lat), u chorych na PBL wcześniej nieleczonych i u chorych opornych na leczenie lub z nawrotem choroby. Doświadczenie dotyczące reumatoidalnego zapalenia stawów Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Ogólny profil bezpieczeństwa produktu MabThera w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów został określony na podstawie danych pochodzących od pacjentów biorących udział w badaniach klinicznych oraz badaniach po wprowadzeniu do obrotu typu PMS (ang. Post-marketing surveillance).
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Działania niepożądane
    Profil bezpieczeństwa u pacjentów z ciężkim reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS) leczonych produktem MabThera jest podsumowany w punkcie poniżej. W badaniach klinicznych więcej niż 3100 pacjentów otrzymało co najmniej 1 cykl leczenia i było obserwowanych w okresie od 6 miesięcy do ponad 5 lat. Prawie 2400 pacjentów otrzymało dwa lub więcej cykli leczenia. W tej grupie ponad 1000 pacjentów otrzymało 5 i wiecej cykli leczenia produktem MabThera. Dane dotyczące bezpieczeństwa zebrane po wprowadzeniu produktu do obrotu odpowiadają, oczekiwanemu na podstawie badań klinicznych, profilowi bezpieczeństwa leku (patrz punkt 4.4). Pacjenci otrzymywali 2 x 1000 mg produktu MabThera w odstępie 2 tygodni oraz metotreksat (10-25 mg/tydzień). Podanie wlewów dożylnych produktu MabThera było poprzedzone podaniem 100 mg metylprednizolonu (wlew iv.); pacjenci otrzymywali także doustne leczenie prednizonem przez 15 dni. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W tabeli 2.
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Działania niepożądane
    wymieniono działania niepożądane. Częstość występowania działań niepożądanych określono jako: bardzo częste (≥1/10) i częste (≥1/100 do <1/10) niezbyt częste (≥1/1000 do ≤1/100) i bardzo rzadkie (<1/10 000). W obrębie każdej grupy częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi obserwowanymi po podaniu produktu MabThera były reakcje związane z wlewem dożylnym. Częstość występowania w badaniach klinicznych ostrych reakcji związanych z wlewem wynosiła 23 % w przypadku 1. wlewu i zmniejszała się w kolejnych wlewach leku. Ciężkie ostre reakcje związane z wlewem występowały niezbyt często (0,5 % pacjentów) i były głównie obserwowane w czasie pierwszego cyklu. Oprócz działań niepożądanych obserwowanych w badaniach klinicznych z użyciem produktu MabThera, w okresie po wprowadzeniu leku do obrotu, zgłoszono postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię (patrz punkt 4.4) oraz reakcję podobną do choroby posurowiczej.
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Działania niepożądane
    Tabela 2 Działania niepożądane, zgłaszane podczas badań klinicznych lub po wprowadzeniu do obrotu, występujące u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów otrzymujących produkt MabThera
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Działania niepożądane
    Bardzo częstoCzęstoNiezbyt częstoRzadkoBardzo rzadko
    Zakażenia i zarażenia pasożytniczezakażenie górnych dróg oddechowych, zakażenie układu moczowegozapalenie oskrzeli, zapalenie zatok, nieżyt żołądkowo- jelitowy, grzybicastópPML, reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B
    Zaburzenia krwi i układu chłonnegoneutropenia1póżna neutropenia2reakcja podobna do chorobyposurowiczej
    Zaburzenia sercadusznica bolesna, migotanie przedsionków, niewydolność serca, zawał mięśniasercowegotrzepotanie przedsionków
    Zaburzenia układu immunologicznego*reakcje związane z wlewem dożylnym (nadciśnienie tętnicze, mdłości, zaczerwienienie, gorączka, świąd pokrzywka, podrażnienie gardła, uderzenia gorąca, niedociśnienie, katar, dreszcze, tachykardia, zmęczenie, ból ustnej części gardła, obrzęki obwodowe,rumień)3reakcje związane z wlewem dożylnym (obrzęk uogólniony, skurcz oskrzeli, sapanie, obrzęk krtani, obrzęk angioneurotyczny, uogólniony świąd, anafilaksja, reakcja rzekomoanafilakty czna)
    Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
    Zaburzenia metabolizmu iodżywianiahipercholesterolemia
    Zaburzenia układu nerwowegoból głowyparestezje, migrena, zawroty głowy, rwakulszowa
    Zaburzenia skóry i tkanki podskórnejłysienietoksyczna nekroliza naskórka (zespół Lyella), zespół Stevensa-Johsona5
    Zaburzenia psychicznedepresja, lęk
    Zaburzeniażołądka i jelitniestrawność, biegunka, refluks żołądkowo-jelitowy, owrzodzenie jamy ustnej, ból wnadbrzuszu
    Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznejbóle stawów / bóle mięśniowo- kostne, choroba zwyrodnieniowa stawów, zapaleniekaletki
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Działania niepożądane
    Bardzo częstoCzęstoNiezbyt częstoRzadkoBardzo rzadko
    Badania diagnostycznezmniejszone stężenie immunoglobulin IgM4zmniejszone stężenie immunoglobulin IgG4
    1 Kategoria częstości wyprowadzona z danych laboratoryjnych, zgromadzonych w ramach rutynowych badań laboratoryjnych, prowadzonych w czasie prób klinicznych.2 Kategoria częstości wyprowadzona z danych porejestracyjnych.3 Reakcje występujące podczas wlewu lub w ciągu 24 godzin po jego zakończeniu. Patrz również część zatytułowaną „Reakcje związane z wlewem” poniżej. Reakcje związane z wlewem mogą byc spowodowane nadwrażliwością i/lub mechanizmem działania.4 Dane te obejmują wyniki obserwacji zgromadzone w ramach rutynowych badań laboratoryjnych5 W tym przypadki ze skutkiem śmiertelnym
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Działania niepożądane
    Wielokrotne cykle leczenia Wielokrotne cykle leczenia wykazują podobną charakterystykę zdarzeń niepożądanych, jak obserwowana po pierwszej ekspozycji na lek. Częstość wszystkich reakcji niepożądanych związanych z lekiem występujących po pierwszym wlewie produktu MabThera była wyższa w okresie pierwszych 6 miesięcy i następnie się zmniejszała. Należały do nich reakcje związane z wlewem (najczęstsze w czasie pierwszego cyklu leczenia) zaostrzenia reumatoidalnego zapalenia stawów i infekcje, wszystkie częściej występujące w czasie pierwszych 6 miesięcy leczenia. Reakcje związane z infuzją Najczęstszymi w badaniach klinicznych objawami niepożądanymi związanymi z działaniem produktu MabThera były reakcje związane z wlewem (patrz tabela 2). W grupie 3189 pacjentów leczonych produktem MabThera 1135 (36%) doświadczyło co najmniej 1 reakcji związanej z wlewem.
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Działania niepożądane
    A w tej grupie 733/3189 (23%) pacjentów doświadczyło reakcji związanych z wlewem w czasie trwania pierwszego wlewu pierwszego cyklu leczenia produktem MabThera. Częstość objawów niepożądanych związanych z wlewem zmniejszała się w kolejnych cyklach leczenia. W badaniach klinicznych mniej niż 1 % pacjentów (17/3189) miało ciężkie reakcje związane z wlewem. W trakcie badań klinicznych nie wystąpiły reakcje związane z wlewem stopnia 4. w skali CTC ani zgony związane z tymi reakcjami. Odsetek zdarzeń stopnia 3. w skali CTC oraz reakcji związanych z wlewem prowadzacych do wykluczenia z udziału w badaniach zmniejszał się z każdym kursem i był rzadki, począwszy od cyklu 3. Premedykacja dożylnie podawanym glikokortykoidem znacząco zmniejszała częstość i nasilenie objawów niepożądanych związanych z wlewem (patrz punkty 4.2 i 4.4). Ciężkie, prowadzące do zgonu reakcje na wlew zgłaszano w okresie po wprowadzeniu do obrotu.
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Działania niepożądane
    W badaniu oceniającycm bezpieczeństwo podawanych z większą szybkością wlewów leku MabThera u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, pacjenci z umarkowanym do ciężkiego stopniem aktywności choroby, którzy w czasie trwania pierwszego wlewu i w czasie 24 godzin po tym wlewie nie mieli ciężkich zależnych od wlewu reakcji, jako kolejny otrzymywali 2-godzinny wlew leku MabThera. Pacjenci z RZS, którzy w wywiadzie mieli ciężkie reakcje związane z wlewem leków biologicznych byli wykluczeni z badania. Częstość występowania, charakterystyka oraz stopień ciężkości reakcji związanych z wlewami były zgodne z wcześniejszymi obserwacjami. Nie obserwowano ciężkich reakcji związanych z wlewami. Opis wybranych działań niepożądanych Zakażenia W sumie częstość występowania zakażeń u pacjentów leczonych produktem MabThera wynosiła 94 na 100 pacjento-lat.
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Działania niepożądane
    Zakażenia w przeważającej mierze były stopnia łagodnego i umiarkowanego i obejmowały w większości zakażenia górnych dróg oddechowych i układu moczowego. Częstość występowania zakażeń, które były ciężkie i wymagały dożylnego podawania antybiotyków wynosiła w przybliżeniu 4 na 100 pacjento-lat. Częstość występowania ciężkich zakażeń nie wykazywała istotnego wzrostu w przebiegu kolejnych cykli leczenia produktem MabThera. Zakażenia dolnych dróg oddechowych (w tym zapalenia płuc) zgłaszane w ramach badań klinicznych występowały z podobną częstością zarówno w grupie pacjentów leczonej produktem MabThera jak i w grupie kontrolnej. W związku ze stosowaniem produktu MabThera w leczeniu chorób autoimmunizacyjnych opisywano przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii o skutku śmiertelnym. Dotyczy to reumatoidalnego zapalenia stawów oraz innych chorób autoimmunizacyjnch poza wskazaniem leku, w tym tocznia rumieniowatego układowego (SLE) i zapalenia naczyń.
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Działania niepożądane
    U pacjentów z chłoniakami nieziarniczymi otrzymujących produkt MabThera w skojarzeniu z chemioterapią cytotoksyczną zgłaszano przypadki reaktywacji wirusowego zapalenia wątroby typu B (patrz Chłoniaki nieziarnicze). Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B była także bardzo rzadko odnotowywana u pacjentów z RZS otrzymujących produkt Mabthera (patrz punkt 4.4). Działania niepożądane dotyczące układu sercowo-naczyniowego Częstość ciężkich działań niepożądanych dotyczących serca u pacjentów leczonych produktem Mabthera wynosiła 1,3 na 100 pacjento-lat.w porównaniu do częstości 1,3 na 100 pacjento-lat w grupie leczonej placebo. Odsetek pacjentów z działaniami niepożądanymi dotyczącymi serca (wszystkie lub ciężkie) nie zwiększał się w kolejnych cyklach leczenia. Układ nerwowy Zgłaszano przypadki zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES)/zespołu odwracalnej tylnej lekoencefalopatii (RPLS).
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Działania niepożądane
    Do dolegliwości i objawów należały zaburzenia widzenia, bóle głowy, drgawki, zaburzenia psychiczne, z towarzyszącym lub nie nadciśnieniem tętniczym. Rozpoznanie PRES/RPLS musi być potwierdzone wynikami badań obrazowych ośrodkowego układu nerwowego. Zgłoszone przypadki dotyczyły pacjentów, u których występowały czynniki ryzyka PRES/RPLS, takie jak: choroba podstawowa, nadciśnienie tętnicze, leczenie immunosupresyjne i(lub) chemioterapia. Neutropenia Po pierwszym cyklu leczenia obserwowano występowanie zdarzeń w postaci neutropenii związanych ze stosowaniem produktu MabThera, z których większość miała charakter przejściowy oraz łagodne lub umiarkowane nasilenie. Neutropenia może wystąpić kilka miesięcy po podaniu produktu MabThera (patrz punkt 4.4). W badaniach klinicznych z zastosowaniem grupy kontrolnej otrzymującej placebo u 0,94% (13/1382) pacjentów otrzymujących produkt MabThera i u 0,27% (2/731) pacjentów otrzymujących placebo doszło do ciężkiej neutropenii.
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Działania niepożądane
    W ramach badań porejestracyjnych zgłaszano rzadkie przypadki neutropenii, m.in. ciężkiej późnej neutoropenii lub długotrwałej neutropenii, z których część wiązała się z prowadzącymi do zgonu zakażeniami. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo rzadko były zgłaszane przypadki toksycznej nekrolizy naskórka (zespół Lyella) oraz zespołu Stevensa-Johnsona, niektóre ze skutkiem śmiertelnym. Nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych U chorych na RZS leczonych produktem MabThera obserwowano hipogammaglobulinemię (miano IgG lub IgM poniżej dolnej granicy normy). Po zmniejszeniu miana IgG lub IgM nie obserwowano zwiększenia występowania zakażeń ani ciężkich zakażeń (patrz punkt 4.4). Odnotowano małą liczbę raportów spontanicznych oraz doniesień w piśmiennictwie dotyczących przypadków hipogammaglobulinemii u dzieci leczonych produktem MabThera. Niektóre przypadki były ciężkie i wymagały leczenia substytucyjnego immunoglobulinami przez długi okres czasu.
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Działania niepożądane
    Następstwa długotrwającej deplecji limfocytów B u dzieci są nieznane. Doświadczenie dotyczące ziarniniakowatości z zapaleniem naczyń i mikroskopowego zapalenia naczyń W badaniu klinicznym dotyczącym ziarniniakowatości z zapaleniem naczyń i mikroskopowego zapalenia naczyń 99 pacjentów poddano terapii produktem MabThera (375 mg/m 2 raz w tygodniu przez 4 tygodnie) i glikokortykosteroidami ( patrz punkt 5.1). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Niepożądane działania leku (ADR) wymienione w tabeli 3 stanowią wszystkie zdarzenia niepożądane, które wystąpiły z częstością ≥ 5% w grupie otrzymującej produkt MabThera. Tabela 3. Działania niepożądane występujące u ≥ 5% pacjentów otrzymujących produkt MabThera, z większą częstością niż w przypadku cyklofosfamidu, w głównym badaniu klinicznym po upływie 6 miesięcy badania
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Działania niepożądane
    UkładZdarzenie niepożądaneRytuksymab (n = 99)
    Zaburzenia krwii układu chłonnego
    Małopłytkowość7%
    Zaburzenia żołądka i jelit
    Biegunka18%
    Niestrawność6%
    Zaparcie5%
    Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
    Obrzęk obwodowy16%
    Zaburzenia układu immunologicznego
    Zespół uwolnienia cytokin5%
    Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
    Zakażenie układu moczowego7%
    Zapalenie oskrzeli5%
    Półpasiec5%
    Zapalenie nosa i gardła5%
    Badania diagnostyczne
    Obniżone stężenie hemoglobiny6%
    Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
    Hiperkaliemia5%
    Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
    Przykurcze mięśniowe18%
    Bóle stawów15%
    Ból pleców10%
    Osłabienie mięśni5%
    Bóle mięśniowo-szkieletowe5%
    Ból kończyn5%
    Zaburzenia układu nerwowego
    Zawroty głowy10%
    Drżenia10%
    Zaburzenia psychiczne
    Bezsenność14%
    Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
    Kaszel12%
    Duszność11%
    Krwawienie z nosa11%
    Nieżyt nosa6%
    Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej
    Trądzik7%
    Zaburzenia naczyniowe
    Nadciśnienie12%
    Zaczerwienienie5%
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Działania niepożądane
    Opis wybranych działań niepożądanych Reakcje związane z wlewem Reakcje związane z wlewem (ang. infusion-related reactions, IRR) w badaniu klinicznym dotyczącym ziarniniakowatości z zapaleniem naczyń (GPA) i mikroskopowego zapalenia naczyń (MPA) definiowano jako dowolne zdarzenie niepożądane występujące w populacji badania bezpieczeństwa w ciągu 24 godzin od wlewu i uważane przez badaczy za związane z wlewem. Produkt MabThera podawano 99 pacjentom, a u 12% z nich wystąpiła przynajmniej jedna reakcja związana z wlewem. Wszystkie reakcje związane z wlewem miały stopień 1. lub 2. w skali CTC. Do najczęstszych reakcji związanych z infuzją należały zespół uwolnienia cytokin, zaczerwienienie, podrażnienie gardła i drżenia. Produkt MabThera był stosowany w skojarzeniu z podawanymi dożylnie glikokortykosteroidami, które mogą zmniejszać częstość i ciężkość tych zdarzeń.
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Działania niepożądane
    Zakażenia U 99 pacjentów otrzymujących produkt MabThera całkowita częstość występowania zakażeń wynosiła w przybliżeniu 237 na 100 pacjento-lat (95% CI 197-285) w pierwszorzędowym punkcie końcowym po 6 miesiącach. Zakażenia miały przeważnie nasilenie łagodne lub umiarkowane i obejmowały głównie zakażenia górnych dróg oddechowych, półpasiec i zakażenia układu moczowego. Częstość ciężkich zakażeń wynosiła w przybliżeniu 25 na 100 pacjento-lat. Najczęściej zgłaszanym ciężkim zakażeniem grupie otrzymującej produkt MabThera było zapalenie płuc, występujące z częstością 4%. Nowotwory złośliwe Częstość występowania nowotworów złośliwych u pacjentów otrzymujących produkt MabThera w badaniu klinicznym dotyczącym ziarniniakowatości z zapaleniem naczyń (GPA) i mikroskopowego zapalenia naczyń (MPA) wynosiła 2,00 na 100 pacjento-lat w dniu zakończenia badania przez wszystkich pacjentów (czyli dniu, w którym ostatni pacjent zakończył okres kontrolny).
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Działania niepożądane
    W oparciu o standaryzowane wskaźniki częstości można stwierdzić, że częstość występowania nowotworów złośliwych wydaje się być podobna do wcześniej zgłaszanej u pacjentów z zapaleniem naczyń związanym z występowaniem przeciwciał ANCA. Działania niepożądane dotyczące układu sercowo-naczyniowego Zdarzenia dotyczące serca występowały z częstością ok. 273 na 100 pacjento-lat (95% CI 149-470) w pierwszorzędowym punkcie końcowym po 6 miesiącach. Częstość ciężkich zdarzeń związanych z sercem wynosiła 2,1 na 100 pacjento-lat (95% CI 3–15). Najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami były częstoskurcz (4%) i migotanie przedsionków (3%) (patrz punkt 4.4). Układ nerwowy Zgłaszano przypadki zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES)/zespołu odwracalnej tylnej lekoencefalopatii (RPLS). Do dolegliwości i objawów należały zaburzenia widzenia, bóle głowy, drgawki, zaburzenia psychiczne, z towarzyszącym lub nie nadciśnieniem tętniczym.
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Działania niepożądane
    Rozpoznanie PRES/RPLS musi być potwierdzone wynikami badań obrazowych ośrodkowego układu nerwowego. Zgłoszone przypadki dotyczyły pacjentów, u których występowały czynniki ryzyka PRES/RPLS, takie jak: choroba podstawowa, nadciśnienie tętnicze, leczenie immunosupresyjne i(lub) chemioterapia. Reaktywacja zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B Zgłoszono niewielką liczbę przypadków reaktywacji zakażenia wirusem wątroby typu B, w tym niektórych zakończonych zgonem, u pacjentów z ziarniniakowatością z zapaleniem naczyń i mikroskopowym zapaleniem naczyń otrzymujących produkt MabThera po jego wprowadzeniu do obrotu. Hipogammaglobulinemia U pacjentów z ziarniniakowatością z zapaleniem naczyń i mikroskopowym zapaleniem naczyń otrzymujących produkt MabThera obserwowano hipogammaglobulinemię (miano IgA, IgG lub IgM poniżej dolnej granicy normy).
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Działania niepożądane
    Po upływie 6 miesięcy od początku randomizowanego, wieloośrodkowego badania równoważności z zastosowaniem jako kontroli leku aktywnego i podwójnie ślepą próbą, w grupie otrzymującej produkt MabThera odpowiednio u 27%, 58% i 51% pacjentów z prawidłowym mianem immunoglobulin na początku badania stwierdzono niskie miano IgA, IgG i IgM w porównaniu z 25%, 50% i 46% w grupie otrzymującej cyklofosfamid. Nie stwierdzono zwiększenia ogólnej częstości zakażeń ani częstości ciężkich zakażeń u pacjentów z obniżonym mianem IgA, IgG lub IgM. Neutropenia W randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu równoważności z zastosowaniem jako kontroli leku aktywnego i podwójnie ślepą próbą, dotyczącym stosowania produktu MabThera u pacjentów z ziarniniakowatością z zapaleniem naczyń i mikroskopowym zapaleniem naczyń u 24% pacjentów w grupie otrzymującej produkt MabThera (pojedynczy cykl) i 23% pacjentów w grupie otrzymującej cyklofosfamid doszło do rozwoju neutropenii stopnia 3. lub wyższego w skali CTC.
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Działania niepożądane
    Neutropenii nie wiązano z zaobserwowanym zwiększeniem częstości ciężkich zakażeń u pacjentów otrzymujących produkt MabThera. Wpływ wielokrotnych cykli leczenia produktem MabThera na rozwój neutropenii u pacjentów z ziarniniakowatością z zapaleniem naczyń i mikroskopowym zapaleniem naczyń nie był badany w badaniach klinicznych. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo rzadko były zgłaszane przypadki toksycznej nekrolizy naskórka (zespół Lyella) oraz zespołu Stevensa-Johnsona, niektóre ze skutkiem śmiertelnym. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V * .
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Przedawkowanie
    4.9 Przedawkowanie Badań klinicznych u ludzi dotyczące dawek większych od zatwierdzonej dawki produktu MabThera w postaci podawanej dożylnie. Największą przebadaną u ludzi dożylną dawką produktu MabThera jest 5000 mg (2250 mg/m 2 ). Dawka ta została zbadana w badaniu z eskalacją dawki u pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową. Nie stwierdzono żadnych dodatkowych zagrożeń dla bezpieczeństwa. W przypadku przedawkowania leku należy natychmiast przerwać podawanie wlewu i prowadzić ścisłą obserwację pacjenta. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłoszono pięć przypadków przedawkowania produktu MabThera. Trzy przypadki nie były zgłaszane jako zdarzenie niepożądane. Natomiast dwa zdarzenia niepożądane, które były zgłaszane dotyczyły objawów grypopodobnych po dawce 1,8 g rytuksymabu i zakończonej zgonem niewydolności oddechowej po dawce 2 g rytuksymabu.
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Właściwości farmakodynamiczne
    5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, przeciwciała monoklonalne, kod ATC: L01X C02 Rytuksymab wiąże się swoiście z przezbłonowym antygenem CD20, który jest nieglikozylowaną fosfoproteiną, występującą na limfocytach pre-B i na dojrzałych limfocytach B. Antygen CD20 występuje w > 95 % przypadków wszystkich chłoniaków nieziarniczych (NHL) z komórek B. Antygen CD20 występuje na prawidłowych limfocytach B, jak i na zmienionych nowotworowo komórkach B, lecz nie występuje na hematopoetycznych komórkach pnia, na wczesnych limfocytach pro-B, na prawidłowych komórkach plazmatycznych, ani na komórkach innych zdrowych tkanek. Antygen ten po połączeniu z przeciwciałem nie podlega wprowadzeniu do komórki i nie jest uwalniany z jej powierzchni. CD20 nie występuje w postaci wolnej, krążącej w osoczu, co wyklucza kompetycyjne wiązanie przeciwciała.
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Właściwości farmakodynamiczne
    Domena Fab cząsteczki rytuksymabu wiąże się z antygenem CD20 na limfocytach B i poprzez domenę Fc uruchamia mechanizmy układu odpornościowego prowadzące do lizy komórek B. Do prawdopodobnych mechanizmów lizy komórek należy cytotoksyczność zależna od układu dopełniacza (CDC), związana z przyłączeniem składnika C1q, oraz cytotoksyczność komórkowa zależna od przeciwciał (ADCC), której mediatorami jest jeden lub kilka rodzajów receptorów Fc  , znajdujących się na powierzchni granulocytów, makrofagów i limfocytów NK. Wykazano także, że przyłączenie rytuksymabu do antygenu CD20 na limfocytach B indukuje śmierć komórki w drodze apoptozy. Liczby obwodowych limfocytów B ulegały obniżeniu do wartości poniżej normy po zakończeniu podawania pierwszej dawki produktu MabThera. U chorych leczonych z powodu nowotworów układu krwiotwórczego, powrót limfocytów B do wartości uznanych za prawidłowe rozpoczynał się w ciągu 6 miesięcy od leczenia, powracając do zakresu wartości prawidłowych w ciągu 12 miesięcy od zakończenia leczenia, choć u niektórych chorych może to trwać dłużej (aż do mediany czasu do poprawy, wynoszącej 23 miesiące po terapii indukcyjnej).
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Właściwości farmakodynamiczne
    U chorych na reumatoidalne zapalenie stawów obserwowano obniżenie liczby limfocytów B we krwi obwodowej bezpośrednio po wykonaniu dwóch infuzji produktu MabThera w dawce 1000 mg w odstępie 14 dni. Podwyższenie liczby limfocytów B we krwi obwodowej następowało od 24 tygodnia, przy czym dowody na odnowienie ich puli obserwuje się u większości pacjentów do 40 tygodnia, niezależnie od tego, czy produkt MabThera jest podawany w monoterapii, czy w skojarzeniu z metotreksatem. U małego odsetka pacjentów występuje przedłużająca się deplecja obwodowych limfocytów B, utrzymująca się przez 2 lata lub dłużej po podaniu ostatniej dawki produktu MabThera. U pacjentów z ziarniniakowatością z zapaleniem naczyń i mikroskopowym zapaleniem naczyń, obserwowano obniżenie liczby limfocytów B we krwi obwodowej do <10 komórek/µl po dwóch wykonanych co tydzień infuzjach rytuksymabu w dawce 375 mg/m 2 i poziom ten utzymywał się u większości pacjentów do 6 miesięcy.
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Właściwości farmakodynamiczne
    U większości pacjentów (81%) obserwowano odnowienie się puli limfocytów B >10 komórek/µl w czasie do 12 miesięcy, zwiększające się do 87% w czasie do 18 miesięcy. Doświadczenie kliniczne u chorych na chłoniaki nieziarnicze i przewlekłą białaczkę limfocytową Chłoniaki nieziarnicze typu grudkowego Monoterapia Leczenie początkowe, 4 dawki podawane w odstępach tygodniowych W badaniu głównym 166 pacjentów z nawrotowym lub opornym na chemioterapię chłoniakiem nieziarniczym z komórek B o niskim stopniu złośliwości lub grudkowym otrzymywało produkt MabThera w dawce 375 mg/m 2 pc. w infuzji, raz w tygodniu, przez 4 tygodnie. Całkowity odsetek odpowiedzi (ORR) w populacji pacjentów zakwalifikowanych do badania klinicznego (ITT) wynosił 48 % (CI 95 % 41 %-56 %), w tym 6 % odpowiedzi całkowitych (CR) i 42 % odpowiedzi częściowych (PR). Prognozowana mediana czasu do progresji (TTP) u chorych, u których uzyskano odpowiedź na leczenie, wynosiła 13,0 miesięcy.
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Właściwości farmakodynamiczne
    W analizie podgrup, ORR był wyższy w grupie chorych z chłoniakiem podtypu B, C i D według klasyfikacji IWF, w porównaniu do chorych z chłoniakami podtypu A (58 % w porównaniu do 12 %), wyższy u chorych, u których wymiar największej zmiany wynosił < 5 cm, w porównaniu do chorych ze zmianami o wymiarze > 7 cm (53 % w porównaniu do 38 %), jak również wyższy u chorych wykazujących wrażliwość na chemioterapię po wystąpieniu nawrotu, w porównaniu do chorych wykazujących oporność na chemioterapię (definiowaną jako czas trwania odpowiedzi < 3 miesięcy) po wystąpieniu nawrotu (50 % w porównaniu do 22 %). W grupie pacjentów po autologicznym przeszczepieniu szpiku kostnego (ABMT) ORR wyniósł 78 % w porównaniu do 43 % u pacjentów, którzy nie zostali poddani ABMT. Cechy takie jak wiek, płeć, stopień złośliwości chłoniaka, rozpoznanie wstępne, obecność lub brak dużej masy guza, prawidłowa lub podwyższona aktywność LDH, obecność ognisk pozawęzłowych nie miały znamiennego statystycznie wpływu (nieparametryczny test Fishera) na odpowiedź na leczenie produktem MabThera.
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Właściwości farmakodynamiczne
    Statystycznie znamienną korelację zaobserwowano pomiędzy odsetkiem odpowiedzi, a zajęciem szpiku kostnego. Odpowiedź na leczenie uzyskano u 40 % chorych z zajęciem szpiku kostnego w porównaniu do 59 % chorych, u których szpik kostny nie był zajęty (p = 0,0186). Obserwacja ta nie została jednak poparta przez krokową analizę logistyczną regresji, w której następujące czynniki zostały zidentyfikowane jako czynniki prognostyczne: typ histologiczny, ekspresja bcl-2 w badaniu wyjściowym, oporność na stosowaną ostatnio chemioterapię oraz duża masa guza. Leczenie początkowe, 8 dawek podawanych w odstępach tygodniowych W wieloośrodkowym jednoramiennym badaniu 37 chorych z nawrotowym lub opornym na chemioterapię chłoniakiem nieziarniczym z komórek B o niskim stopniu złośliwości lub chłoniakiem grudkowym otrzymywało produkt MabThera w dawce 375 mg/m 2 pc. w infuzji dożylnej, raz w tygodniu, przez 8 tygodni.
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Właściwości farmakodynamiczne
    Całkowity odsetek odpowiedzi ORR wynosił 57 % (przedział ufności (CI) 95 % 41-73 %; CR 14 %, PR 43 %) z prognozowaną medianą czasu do progresji u pacjentów, u których uzyskano odpowiedź na leczenie, wynoszącą 19,4 miesiąca (zakres 5,3 do 38,9 miesięcy). Leczenie początkowe, pacjenci z dużą masą guza, 4 dawki podawane co tydzień W danych zbiorczych z trzech badań, 39 pacjentów z nawrotowym lub opornym na chemioterapię chłoniakiem nieziarniczym z komórek B o niskim stopniu złośliwości lub grudkowym, z obecnością dużej masy guza (pojedyncza zmiana o wymiarze  10 cm), otrzymywało produkt MabThera w dawce 375 mg/m 2 pc. w infuzji dożylnej, raz w tygodniu, przez 4 tygodnie. ORR wynosił 36 % (CI95 % 21 %-51 %, CR 3 %, PR 33 %) z medianą czasu do progresji (TTP) u chorych, u których uzyskano odpowiedź na leczenie, wynoszącą 9,6 miesiąca (zakres 4,5 do 26,8 miesięcy).
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Właściwości farmakodynamiczne
    Ponowne leczenie, 4 dawki podawane co tydzień W wieloośrodkowym jednoramiennym badaniu u 58 chorych z nawrotowym lub opornym na chemioterapię chłoniakiem nieziarniczym z komórek B o niskim stopniu złośliwości lub chłoniakiem grudkowym, u których uzyskano obiektywną odpowiedź kliniczną na uprzednie leczenie produktem MabThera, zastosowano ponownie produkt MabThera w dawce 375 mg/m 2 pc. w infuzji dożylnej, raz w tygodniu, przez 4 tygodnie. Trzech z tych pacjentów było dwukrotnie leczonych produktem MabThera przed włączeniem do badania, w trakcie badania zastosowano u nich lek po raz trzeci. U dwóch pacjentów zastosowano ponowne leczenie dwukrotnie w trakcie badania. Na 60 ponownych zastosowań leku w tym badaniu uzyskano ORR wynoszący 38 % (CI95 % 26 %-51 %, 10 % CR, 28 % PR) z prognozowaną medianą czasu do progresji (TTP) u chorych, u których uzyskano odpowiedź na leczenie, wynoszącą 17,8 miesiąca (zakres 5,4-26,6 miesiąca).
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Właściwości farmakodynamiczne
    Porównanie z TTP uzyskanym po uprzednim leczeniu produktem MabThera (12,4 miesiąca) wypada korzystnie. Leczenie pierwszorazowe w skojarzeniu z chemioterapią W otwartym randomizowanym badaniu klinicznym, 322 wcześniej nieleczonych chorych z rozpoznaniem chłoniaka grudkowego przydzielano losowo do grupy leczonej wg schematu chemioterapii CVP (cyklofosfamid 750 mg/m 2 , winkrystyna 1,4 mg/m 2 , maksymalnie do 2 mg w 1 dniu cyklu oraz prednizolon 40 mg/m 2 /dobę w dniach 1-5 cyklu), podawanej co 3 tygodnie, łącznie 8 cykli, lub do grupy otrzymującej produkt MabThera w dawce 375 mg/m 2 w skojarzeniu z chemioterapią wg schematu CVP (R-CVP). Produkt MabThera podawany był w pierwszym dniu każdego cyklu leczenia. U 321 chorych (162 chorych otrzymujących R-CVP, 159 chorych otrzymujących CVP) przeprowadzono leczenie i poddano ich analizie skuteczności. Mediana czasu obserwacji chorych wynosiła 53 miesiące.
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Właściwości farmakodynamiczne
    Wykazano znamienną korzyść z zastosowania schematu R- CVP w porównaniu do schematu CVP pod względem pierwszoplanowego celu badania, czasu do wystąpienia niepowodzenia leczenia (27 miesięcy w porównaniu do 6,6 miesięcy, p < 0,0001, test log- rank). Odsetek chorych, u których uzyskano odpowiedź na leczenie (remisję całkowitą - CR, remisję całkowitą niepotwierdzoną – CRu, remisję częściową – PR) był znamiennie wyższy (p < 0,0001, test Chi-Square) w grupie chorych leczonych wg schematu R-CVP (80,9 %) w porównaniu do chorych leczonych wg schematu CVP (57,2 %). Zastosowanie leczenia według schematu R-CVP znacząco wydłużało czas do progresji choroby lub zgonu w porównaniu do schematu CVP, odpowiednio 33,6 miesięcy do 14,7 miesięcy (p<0,0001, test log-rank). Mediana czasu trwania odpowiedzi w grupie chorych otrzymujących R-CVP wynosiła 37,7 miesiąca, a w grupie leczonej wg schematu CVP 13,5 miesiąca (p < 0,0001, test log-rank).
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Właściwości farmakodynamiczne
    Różnica pomiędzy leczonymi grupami pod względem przeżycia całkowitego stanowiła różnicę istotną klinicznie (p=0,029, test log-rank stratyfikowany przez ośrodek): odsetek przeżycia w 53 miesiącu wynosił 80,9 % dla chorych w grupie R-CVP w porównaniu z 71,1 % dla chorych z grupy CVP. Wyniki trzech innych randomizowanych badań z użyciem produktu MabThera w skojarzeniu z chemioterapią inną niż schemat CVP (CHOP, MCP, CHVP/Interferon-α) wykazały istotną poprawę odsetka odpowiedzi na leczenie i czasowo-zależnych parametrów, takich jak przeżycie całkowite. Kluczowe wyniki uzyskane we wszystkich czterech badaniach podsumowano w tabeli 4. Tabela 4 Podsumowanie kluczowych wyników czterech randomizowanych badań fazy III wykazujących korzyści wynikające z dołączenia produktu MabThera do różnych schematów chemioterapii u chorych z chłoniakiem grudkowym
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Właściwości farmakodynamiczne
    BadanieLeczenie, nMediana czasu obserwacji, miesiąceORR, %CR, %Mediana TTF/PFS/EFS,MiesiąceOdsetek przeżycia całkowitego,%
    M39021CVP, 159R-CVP, 1625357811041Mediana TTP: 14,733,6p < 0,000153 miesiące71,180,9p = 0,029
    GLSG’00CHOP, 205R-CHOP, 2231890961720Mediana TTF: 2,6 latNie osiągnięta p < 0,00118 miesięcy9095p = 0,016
    OSHO-39MCP, 96R-MCP, 1054775922550Mediana PFS:28,8 Nie osiągniętap < 0,000148 miesięcy7487p = 0,0096
    FL2000CHVP-IFN, 183R-CHVP- INF, 1754285944976Mediana EFS:36 Nie osiągniętap < 0,000142 miesiące8491p = 0,029
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Właściwości farmakodynamiczne
    EFS - czas wolny od zdarzeń TTP – czas do progresji choroby lub zgonu PFS – czas wolny od progresji TTF – czas do niepowodzenia leczenia Odsetek OS – odsetek przeżycia w czasie analizy Leczenie podtrzymujące Chorzy wcześniej nieleczeni na nieziarnicze chłoniaki grudkowe W prospektywnym, otwartym, międzynarodowym, wieloośrodkowym badaniu klinicznym III fazy 1193 wcześniej nieleczonych pacjentów z nieziarniczymi chłoniakami grudkowymi w zaawansowanym stadium poddano leczeniu indukcyjnemu z zastosowaniem schematu R-CHOP (n = 881), R-CVP (n = 268) lub R-FCM (n = 44), w zależności od wyboru badacza. W sumie 1078 pacjentów zareagowało na leczenie indukcyjne, z których 1018 poddano randomizacji w badaniu do leczenia podtrzymującego produktem MabThera (n = 505) lub obserwacji (n = 513). Rozkład wyjściowych parametrów dotyczących pacjentów oraz zaawansowania choroby był równomierny w obu leczonych grupach.
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Właściwości farmakodynamiczne
    Leczenie podtrzymujące produktem MabThera składało się z pojedynczego wlewu produktu MabThera w dawce 375 mg/m 2 powierzchni ciała, podawanego co 2 miesiące do czasu progresji choroby lub przez maksymalny okres dwóch lat. Po medianie czasu obserwacji wynoszącej 25 miesięcy dla pacjentów randomizowanych, leczenie podtrzymujące z zastosowaniem produktu MabThera zakończyło się klinicznie istotną i statystycznie znamienną poprawą w pierwszorzędowym punkcie końcowym, ocenianą przez badacza w czasie wolnym od progresji choroby (ang. PFS, progession-free survival ), w porównaniu z zaobserwowanym stanem nieleczonych wcześniej chorych na nieziarnicze chłoniaki grudkowe (Tabela 5). Istotną korzyść z leczenia podtrzymującego z zastosowaniem produktu MabThera zauważono również dla drugorzędowych punktów końcowych, w okresie bez nawrotów choroby (ang. EFS, event-free survival ), do kolejnej terapii przeciwchłoniakowej (ang. TNLT, time to next anti-lymphoma treatment ) i chemioterapii (ang.
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Właściwości farmakodynamiczne
    TNCT, time to next chemiotherapy) oraz dla wskaźnika ogólnej odpowiedzi (ang. ORR, overall response rate ) (Tabela 5). Wyniki pierwotnej analizy zostały potwierdzone po dłuższej obserwacji (mediana czasu obserwacji: 48 miesięcy i 73 miesiące) i zaktualizowane dane zostały dodane w Tabeli 5 w celu porównania 25-miesięcznego, 48-miesięcznego i 73-miesięcznego okresu obserwacji. Tabela 5 Faza leczenia podtrzymującego: przegląd wyników dotyczących skuteczności leczenia produktem MabThera w porównaniu z obserwacjami po 73-miesięcnej medianie czsu obserwacji (w porównaniu do wyników otrzymanych po 25- -miesięcznej medanie czasu obserwacji i zaktualizowaną analizą opartą na 48- miesięcznej medianie czasu obserwacji)
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Właściwości farmakodynamiczne
    Obserwacja N = 513MabThera N = 505wartość P test log-rankRedukcja ryzyka
    Pierwszorzędoweparametry skuteczności
    PFS (mediana)48,5 miesiąca[48,4 miesiąca] (NR)NR [NR](NR)<0,0001[<0,0001](<0,0001)42%[45%](50%)
    Drugorzędoweparametry skuteczności
    EFS (mediana)48,4 miesiąca[47,6 miesiąca](37,8 miesiąca)NR [NR](NR)<0,0001[<0,0001](< 0,0001)39%[42%](46%)
    OS (mediana)NR [NR](NR)NR [NR](NR)0,8959[0,9298](0,7246)-2%[-2%](11%)
    TNLT (mediana)71,0 miesiąca[60,2 miesiąca] (NR)NR [NR](NR)<0,0001[<0,0001](0,0003)37%[39%](39%)
    TNCT (mediana)85,1 miesiąca [NR](NR)NR [NR](NR)0,0006[0,0006](0,0011)30%[34%](40%)
    ORR*60,7%[60,7%](55,0%)79,0%[79,0%](74,0%)<0,0001[<0,0001#](< 0,0001) #OR=2,43[OR=2,43] OR = 2,33)
    CR/CRu (ang, Complete Response rate*, odsetekodpowiedzi)52,7%[52,7%](47,7%)66,8%[72,2%](66,8%)<0,0001#[<0,0001#](< 0,0001) #OR=2,34 [OR=2,34](OR = 2,21)
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Właściwości farmakodynamiczne
    *Na koniec leczenia podtrzymującego/obserwacji; # wartości p z testu chi-kwadrat. Główne wartości odpowiadają 73-miesięcznej medianie czasu obserwacji, wartości w nawiasach kwadratowych, zapisane pochyloną trzcionką, odpowiadają 48-miesięcznej medianie czasu obserwacji, a wartości w nawiasach zwykłych odpowiadają 25-miesięcznej medianie czasu obserwacji (pierwotna analiza). PFS (ang. progression-free survival): czas przeżycia wolny od progresji; EFS (ang. event-free survival): czas przeżycia wolny od objawów; OS (ang. overall survival): czas przeżycia całkowitego; TNLT (ang. time to next anti-lymphoma treatment): okres do kolejnej terapii przeciwchłoniakowej; TNCT (ang. time to next chemotherapy treatment): okres do kolejnej chemioterapii; ORR (ang. overall response rate): wskaźnik ogólnej odpowiedzi; NR (ang. not reachable at time of clinical cut-off): niemożliwe do oszacowania w czasie trwania badania klinicznego, OR (ang. odds ratio): iloraz szans.
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Właściwości farmakodynamiczne
    Leczenie podtrzymujące z zastosowaniem produktu MabThera dostarcza jednoznacznej korzyści we wszystkich wcześniej wyznaczonych, badanych podgrupach: podział ze względu na płeć (mężczyzna, kobieta), wiek (  60 lat, ≥ 60 lat), skalę FLIPI (≤1, 2 lub ≥3), schemat leczenia indukcyjnego (R- CHOP, R-CVP lub R-FCM) i niezależnie od siły odpowiedzi na leczenie indukcyjne (CR, CRu lub PR). Analizy korzyści z leczenia podtrzymującego wykazały słabiej wyrażone działanie u osób w podeszłym wieku (>70 roku życia), jednakże wielkość prób była mała. Chorzy na nieziarniniacze chłoniaki grudkowe w fazie nawrotu lub oporności na leczenie W prospektywnym otwartym międzynarodowym wieloośrodkowym badaniu klinicznym III fazy w pierwszym etapie randomizowano 465 chorych na nawrotowe/oporne na leczenie nieziarnicze chłoniaki grudkowe do leczenia indukcyjnego z zastosowaniem albo schematu CHOP (cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna, prednizolon; n = 231) albo MabThera plus CHOP (R-CHOP, n = 234).
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Właściwości farmakodynamiczne
    Rozkład wyjściowych parametrów dotyczących pacjentów oraz zaawansowania choroby był równomierny w obu leczonych grupach. Łącznie 334 chorych, u których uzyskano całkowitą lub częściową remisję po leczeniu indukcyjnym, poddano randomizacji w drugim etapie badania do leczenia podtrzymującego produktem MabThera (n = 167) albo obserwacji (n = 167). Leczenie podtrzymujące produktem MabThera składało się z pojedynczego wlewu produktu MabThera w dawce 375 mg/m 2 powierzchni ciała, podawanego co 3 miesiące do czasu progresji choroby lub przez maksymalny okres dwóch lat. Końcowa analiza skuteczności objęła wszystkich chorych randomizowanych w obu etapach badania. Po medianie czasu obserwacji wynoszącej 31 miesięcy dla chorych randomizowanych do fazy leczenia indukcyjnego, zastosowanie schematu R-CHOP spowodowało znamienną poprawę wyników u chorych na nawrotowe/oporne na leczenie nieziarnicze chłoniaki grudkowe, w porównaniu do leczenia wg schematu CHOP (patrz Tabela 6).
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Właściwości farmakodynamiczne
    Tabela 6 Faza leczenia indukcyjnego: przegląd wyników dotyczących skuteczności schematu CHOP w porównaniu do R-CHOP (mediana czasu obserwacji 31 miesiące)
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Właściwości farmakodynamiczne
    CHOPR-CHOPwartość pRedukcja ryzyka1)
    Pierwszorzędowe parametry
    skuteczności
    ORR2) CR2)PR2)74%16%58%87%29%58%0,00030,00050,9449na nana
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Właściwości farmakodynamiczne
    1) Szacowanie na podstawie ilorazów ryzyka 2) Ostatnia oceniona odpowiedź ze strony nowotworu według oceny badacza. „Pierwotny” test statystyczny dla „odpowiedzi” był testem tendencji CR w porównaniu do PR w porównaniu do braku odpowiedzi (p < 0,0001). Skróty: NA (ang. not available), niedostępny; ORR (ang. overall response rate): całkowity odsetek odpowiedzi; CR (ang. complete response): odpowiedź całkowita; PR (ang. partial response): odpowiedź częściowa Mediana czasu obserwacji u chorych randomizowanych do fazy leczenia podtrzymującego badania wynosiła 28 miesięcy od randomizacji do leczenia podtrzymującego. Leczenie podtrzymujące produktem MabThera doprowadziło do uzyskania istotnej klinicznie i znamiennej statystycznie poprawy w zakresie pierwszorzędowego punktu końcowego, PFS (czas od randomizacji do leczenia podtrzymującego do nawrotu, progresji choroby lub zgonu), w porównaniu do obserwacji (p < 0,0001 test log-rank).
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Właściwości farmakodynamiczne
    Mediana PFS wynosiła 42,2 miesiąca w grupie otrzymującej leczenie podtrzymujące produktem MabThera w porównaniu do 14,3 miesiąca w grupie poddawanej obserwacji. Stosując analizę regresji Cox’a oceniono, że ryzyko wystąpienia progresji choroby lub zgonu zostało zmniejszone o 61 % w grupie otrzymującej leczenie podtrzymujące produktem MabThera w porównaniu do grupy poddawanej obserwacji (95 % CI; 45 %-72 %). Szacowanie wg. Kaplana- Meiera dla odsetka chorych wolnych od progresji po 12 miesiącach wynosiło 78 % w grupie otrzymującej leczenie podtrzymujące produktem MabThera w porównaniu do 57 % w grupie poddawanej obserwacji. W analizie dotyczącej czasu przeżycia potwierdzono znamienną korzyść z leczenia podtrzymującego produktem MabThera w porównaniu do obserwacji (p = 0,0039 test log-rank). Zastosowanie leczenia podtrzymującego produktem MabThera pozwoliło na zmniejszenie ryzyka zgonu o 56 % (95 % CI; 22 %-75 %).
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Właściwości farmakodynamiczne
    Tabela 7 Faza leczenia podtrzymującego: przegląd wyników dotyczących skuteczności leczenia podtrzymującego produktem MabThera w porównaniu do obserwacji (mediana czasu obserwacji 28 miesięcy)
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Właściwości farmakodynamiczne
    Parametr skutecznościSzacowanie mediany czasu do wystąpieniazdarzenia (miesiące) wg. Kaplana-MeieraZmniejszenie ryzyka
    Obserwacja(N = 167)MabThera(N = 167)wartość ptest log-rank
    Czas przeżycia wolny odprogresji (PFS)14,342,2< 0,000161%
    Czas przeżycia całkowitegoNRNR0,003956%
    Czas do wdrożenia leczenia przeciwnowotworowego innego rodzajuCzas wolny od chorobya20,116,538,853,7< 0,00010,000350%67%
    Analizy podgrup
    PFS
    11,637,5< 0,000171 %
    CHOP
    R-CHOP22,151,90,007146 %
    CR14,352,80,000864 %
    PR14,337,8< 0,000154 %
    OS
    CHOPNRNR0,034855 %
    R-CHOPNRNR0,048256 %
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Właściwości farmakodynamiczne
    NR (ang. not reached): nieosiągnięty; a : odnosi się wyłącznie do chorych, u których uzyskano CR Korzyść z leczenia podtrzymującego produktem MabThera została potwierdzona we wszystkich analizowanych podgrupach chorych, bez względu na rodzaj zastosowanego leczenia indukcyjnego (CHOP albo R-CHOP), lub jakość odpowiedzi na leczenie indukcyjne (CR lub PR) (Tabela 7). Leczenie podtrzymujące produktem MabThera spowodowało znamienne wydłużenie mediany PFS u chorych, u których uzyskano odpowiedź na leczenie indukcyjne wg schematu CHOP (mediana PFS 37,5 miesiące w porównaniu do 11,6 miesiąca; p < 0,0001), jak również u tych, u których uzyskano odpowiedź na leczenie indukcyjne wg schematu R-CHOP (mediana PFS 51,9 miesiąca w porównaniu do 22,1 miesiąca; p=0,0071). Chociaż podgrupy chorych były małe, zastosowanie leczenia podtrzymującego produktem MabThera pozwoliło na uzyskanie znamiennej korzyści pod względem przeżycia całkowitego, zarówno u chorych, u których uzyskano odpowiedź na leczenie wg schematu CHOP, jak i u chorych, u których uzyskano odpowiedź na leczenie wg schematu R-CHOP, aczkolwiek wymagany jest dłuższy okres obserwacji w celu potwierdzenia tej obserwacji.
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Właściwości farmakodynamiczne
    Chłoniaki nieziarnicze rozlane z dużych komórek B W randomizowanym, otwartym badaniu, u 399 wcześniej nieleczonych chorych w podeszłym wieku (w wieku od 60 do 80 lat) z rozpoznaniem chłoniaka nieziarniczego rozlanego z dużych komórek B, zastosowano standardową chemioterapię wg schematu CHOP (cyklofosfamid 750 mg/m 2 pc., doksorubicyna 50 mg/m 2 pc., winkrystyna 1,4 mg/m 2 , maksymalnie do 2 mg w 1. dniu cyklu oraz prednizolon 40 mg/m 2 pc./dobę w dniach 1.-5. cyklu) co 3 tygodnie, łącznie 8 cykli, lub produkt MabThera w dawce 375 mg/m 2 pc. w skojarzeniu z CHOP (R-CHOP). Produkt MabThera podawany był w pierwszym dniu każdego cyklu leczenia. Końcowa analiza skuteczności leczenia obejmowała wszystkich włączonych do badania chorych (197 chorych otrzymujących CHOP, 202 otrzymujących R-CHOP), a mediana czasu obserwacji wynosiła 31 miesięcy. Obie badane grupy były dobrze zrównoważone pod względem wyjściowych cech oraz stopnia zaawansowania choroby.
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Właściwości farmakodynamiczne
    W końcowej analizie potwierdzono, że zastosowanie schematu R-CHOP było związane z istotnym klinicznie i znamiennym statystycznie wydłużeniem czasu przeżycia wolnego od wystąpienia zdarzenia (pierwszorzędowy parametr skuteczności; za zdarzenie uznawano zgon, nawrót lub progresję chłoniaka, lub konieczność zastosowania nowego sposobu leczenia przeciwnowotworowego) (p = 0,0001). Szacunkowa analiza Kaplana-Meier ‘ a mediany przeżycia wolnego od zdarzeń wyniosła 35 miesięcy w ramieniu R-CHOP w porównaniu do 13 miesięcy w grupie chorych poddawanych chemioterapii wg programu CHOP, co odpowiada redukcji ryzyka o 41 %. Prawdopodobieństwo całkowitego przeżycia po 24 miesiącach wynosiło 68,2 % w grupie chorych otrzymujących R-CHOP w porównaniu do 57,4 % w grupie chorych leczonych CHOP. W kolejnej analizie czasu przeżycia całkowitego, przeprowadzonej po czasie obserwacji trwającym 60 miesięcy, potwierdzono korzyść z zastosowania schematu R-CHOP w porównaniu z CHOP (p=0,0071), wyrażoną jako redukcja ryzyka o 32 %.
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Właściwości farmakodynamiczne
    W analizie wszystkich drugorzędowych parametrów (odsetek odpowiedzi, czas przeżycia wolny od progresji, czas przeżycia wolny od choroby, czas trwania odpowiedzi) weryfikowano skuteczność leczenia po zastosowaniu schematu R-CHOP w porównaniu z CHOP. Odsetek całkowitych odpowiedzi po 8 cyklu wynosił 76,2 % w grupie chorych leczonych wg R-CHOP i 62,4 % w grupie chorych otrzymujących CHOP (p=0,0028). Ryzyko progresji choroby zostało zmniejszone o 46 %, a ryzyko nawrotu o 51 %. We wszystkich podgrupach chorych (płeć, wiek, IPI uwzględniający wiek, stopień zaawansowania choroby wg Ann Arbor, ECOG, beta2 mikroglobulina, LDH, albuminy, objawy ogólne B, duża masa nowotworu, obecność ognisk pozawęzłowych, zajęcie szpiku kostnego), stosunki ryzyka przeżycia wolnego od zdarzeń oraz przeżycia całkowitego (R-CHOP w porównaniu z CHOP) były niższe niż, odpowiednio, 0,83 i 0,95.
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Właściwości farmakodynamiczne
    Zastosowanie schematu R-CHOP związane było z poprawą wyników leczenia, zarówno dla chorych z grupy wysokiego, jak i niskiego ryzyka wg IPI uwzględniającego wiek. Wyniki badań laboratoryjnych Wśród 67 pacjentów poddanych badaniom na obecność ludzkich przeciwciał przeciwko przeciwciałom mysim (HAMA), nie obserwowano wyników dodatnich. Wśród 356 pacjentów badanych na obecność HACA, wynik dodatni stwierdzono u 1,1 % (4 pacjentów). Przewlekła białaczka limfocytowa W dwóch otwartych randomizowanych badaniach 817 wcześniej nieleczonych pacjentów z rozpoznaniem PBL i 552 chorych na PBL opornych na leczenie lub z nawrotem choroby, przydzielano losowo do grupy leczonej wg schematu chemioterapii FC (fludarabina 25 mg/m 2 , cyclophosphamid 250 mg/m 2 , w dniach 1-3) podawanej co 4 tygodnie, łącznie 6 cykli lub do grupy otrzymującej produkt MabThera w skojarzeniu z chemioterapią wg schematu FC (R-FC). Produkt MabThera podawany był w dawce 375 mg/m 2 w 1.
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Właściwości farmakodynamiczne
    dniu pierwszego cyklu przed podaniem chemioterapii a następnie w dawce 500 mg/m 2 w 1. dniu każdego następnego cyklu terapii. Pacjenci nie byli zakwalifikowani do badania dotyczącego PBL u chorych opornych na leczenie lub z nawrotem choroby, jeśli wcześniej byli leczeni przeciwciałami monoklonalnymi lub jeśli wystąpiła u nich oporność (zdefiniowana jako brak uzyskania częściowej remisji po upływie nie mniej niż 6 miesięcy) na fludarabinę lub jakikolwiek analog nukleozydów. Końcowa analiza skuteczności objęła 810 pacjentów (403 R-FC, 407 FC) w pierwszym badaniu (Tabela 8a i Tabela 8b) i 552 pacjentów (276 R- FC, 276 FC) w badaniu u chorych opornych na leczenie lub z nawrotem choroby (Tabela 9). W badaniu z udziałem chorych w pierwszej linii leczenia (albo wcześniej nieleczonych), po medianie czasu obserwacji wynoszącej 48,1 miesiąca, mediana czasu przeżycia wolnego od progresji wynosiła 55 miesięcy w grupie otrzymującej R-FC i 33 miesiące w grupie otrzymującej FC (p < 0,0001, log- rank test).
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Właściwości farmakodynamiczne
    W analizie czasu przeżycia całkowitego wykazano wydłużenie czasu przeżycia całkowitego na korzyść terapii wg schematu R-FC nad chemioterapią samym FC (p=0,0319, log-rank test) (Tabela 8a). Poprawa PFS w stosunku do stanu wyjściowego była obserwowana u większości pacjentów w analizowanych podgrupach (tj. stadium Bineta A-C) (Tabela 8b). Tabela 8a Leczenie pierwszego rzutu przewlekłej białaczki limfocytowej Przegląd wyników dotyczących skuteczności leczenia wg schematu MabThera plus FC wobec schematu FC - mediana czasu obserwacji 48,1 miesięcy
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Właściwości farmakodynamiczne
    Parametr skutecznościSzacowanie mediany czasu do wystąpienia zdarzenia (miesiące) wg.Kaplana-MeieraZmniejszenie ryzyka
    FC (N=409)R-FC (N=408)wartość p test log-rank
    Czas przeżycia wolny od progresji (PFS)32,855,3<0,000145%
    Czas przeżycia całkowitegoNRNR0,031927%
    Czas przezycia wolny od objawów31,351,8<0,000144%
    Odsetek odpowiedzi (CR, nPR lub PR) Odsetek całkowitej odpowiedzi (CR)72,6%16,9%85,8%36,0%<0,0001<0,0001n.a.n.a.
    Czas trwania odpowiedzi*36,257,3<0,000144%
    Czas wolny od choroby**(DFS)48,960,30,052031%
    Czas do wdrożenia leczenia przeciwnowotworowego innego rodzaju47,269,7<0,000142%
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Właściwości farmakodynamiczne
    Odsetek odpowiedzi i odsetek całkowitej odpowiedzi (CR) były analizowane przy użyciu Testu Chi-squared. NR: ( ang. not reached): nie osiągnięty; n.a.: (ang. not applicable): nie dotyczy *: odnosi się wyłącznie do chorych, u których uzyskano CR, nPR, PR; **: odnosi się wyłącznie do chorych, u których uzyskano CR Tabela 8b Leczenie pierwszego rzutu przewlekłej białaczki limfocytowej Współczynnik ryzyka przeżycia wolnego od progresji wg stadiów Bineta (populacja ITT) – mediana czasu obserwacji – 48,1 miesiąca
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Właściwości farmakodynamiczne
    Przeżycie wolne od progresjiLiczba pacjentówWspółczynnik ryzyka (HR) (95% CI)Wartość p (test Walda, bez korekty)
    FCR-FC
    Stadium Bineta A22180,39 (0,15; 0,98)0,0442
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Właściwości farmakodynamiczne
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Właściwości farmakodynamiczne
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Właściwości farmakodynamiczne
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Właściwości farmakodynamiczne
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Właściwości farmakodynamiczne
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Właściwości farmakodynamiczne
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Właściwości farmakodynamiczne
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Właściwości farmakodynamiczne
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Właściwości farmakodynamiczne
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Właściwości farmakodynamiczne
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Właściwości farmakodynamiczne
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Właściwości farmakodynamiczne
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Właściwości farmakodynamiczne
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Właściwości farmakodynamiczne
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Właściwości farmakodynamiczne
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Właściwości farmakodynamiczne
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Właściwości farmakodynamiczne
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Właściwości farmakodynamiczne
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Właściwości farmakodynamiczne
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Właściwości farmakodynamiczne
    Parametr skutecznościSzacowanie mediany czasu do wystąpienia zdarzenia (miesiące) wg.Kaplana-MeieraZmniejszenie ryzyka
    FC (N=276)R-FC (N=276)wartość p testlog-rank
    Czas przeżycia wolny od progresji (PFS)20,630,60,000235 %
    Czas przeżycia całkowitego51,9NR0,287417 %
    Czas przeżycia wolny od objawów19,328,70,000236 %
    Odsetek odpowiedzi (CR, nPR lub PR)58,0%69,9%0,0034n.a.
    Odsetek całkowitej odpowiedzi(CR)13,0%24,3%0,0007n.a.
    Czas trwania odpowiedzi*Czas wolny od choroby**(DFS) Czas do wdrożenia leczenia przeciwnowotworowego innegorodzaju27,642,234,239,639,6NR0,02520,88420,002431 %-6 %35 %
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Właściwości farmakodynamiczne
    Odsetek odpowiedzi i odsetek całkowitej odpowiedzi (CR) były analizowane przy użyciu Testu Chi-squared. *: odnosi się wyłącznie do chorych, u których uzyskano CR, nPR, PR; NR: ( ang. not reached): nie osiągnięty; n.a.: (ang. not applicable): nie dotyczy **: odnosi się wyłącznie do chorych, u których uzyskano CR Wyniki innych badań z zastosowaniem produktu MabThera w skojarzeniu z innymi schematami chemioterapii (włączajac CHOP, FCM, PC, PCM, bandamustynę i kladrybinę) w terapii pacjentów z rozpoznaniem PBL wcześniej nieleczonych i u chorych opornych na leczenie lub z nawrotem choroby wykazały również wysoki odsetek odpowiedzi całkowitej oraz obiecujący odsetek PFS, aczkolwiek z nieznacznym zwiększeniem toksyczności terapii (zwłaszcza mielotoksyczności). Badania te potwierdzają słuszność stosowania produktu MabThera w skojarzeniu z chemioterapią.
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Właściwości farmakodynamiczne
    Dane dotyczące w przybliżeniu 180 pacjentów leczonych wcześniej produktem MabThera wskazują na uzyskanie klinicznej korzyści (włączając CR) i potwierdzają możliwość ponownego zastosowania produktu MabThera. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dostarczenia wyników badań z produktem MabThera we wszystkich podgrupach populacji pediatrycznej z nieziarniniaczymi chłoniakami grudkowymi i przewlekłą białaczką limfocytową. Patrz punkt 4.2 w celu uzyskania informacji na temat zastosowania u dzieci i młodzieży. Doświadczenie kliniczne u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu MabThera w celu złagodzenia objawów przedmiotowych i podmiotowych reumatoidalnego zapalenia stawów u pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie inhibitorami TNF wykazano w głównym, randomizowanym, kontrolowanym, podwójnie zaślepionym, badaniu wieloośrodkowym (Badanie 1).
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Właściwości farmakodynamiczne
    W Badaniu 1 oceniano 517 pacjentów, u których nie uzyskano wystarczającej odpowiedzi na podanie jednego lub więcej inhibitorów TNF lub u których stwierdzono brak tolerancji na tego typu leczenie. Zakwalifikowani do badań pacjenci mieli aktywne reumatoidalne zapalenie stawów, rozpoznane zgodnie z kryteriami Amerykańskiego Towarzystwa Reumatologicznego (ACR). Produkt MabThera był podawany w dwóch wlewach dożylnych w odstępie 15 dni. Pacjenci otrzymali we wlewie dożylnym 2 x 1000 mg produktu MabThera lub placebo w skojarzeniu z MTX. Po pierwszym wlewie wszyscy pacjenci otrzymywali doustnie prednizon w dawce 60 mg w dniach 2 do 7 oraz w dawce 30 mg w dniach 8 do 14. Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów, u których uzyskano odpowiedź na leczenie według kryterium ACR20 po 24 tygodniach. Po okresie 24 tygodni pacjenci zostali poddani dalszej obserwacji w zakresie długoterminowych punktów końcowych, włączając w to ocenę radiologiczną po 56 i po 104 tygodniach.
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Właściwości farmakodynamiczne
    W tym okresie czasu 81% pacjentów, z grupy otrzymującej pierwotnie placebo, otrzymywało produkt MabThera pomiędzy 24 a 56 tygodniem, zgodnie z protokołem przedłużającym obserwację na zasadzie badania otwartego. Badania u pacjentów z wczesnym reumatoidalnym zapaleniem stawów leczonych produktem MabThera (pacjenci wcześniej nieleczeni metotreksatem i pacjenci z niewystarczającą odpowiedzią na metotreksat, lecz jeszcze nieleczeni inhibitorami TNF) spełniły swoje pierwszorzędowe punkty końcowe. U tych pacjentów produkt MabThera nie jest wskazany, ponieważ dane dotyczące bezpieczeństwa długoterminowego leczenia produktem MabThera są niewystarczające, zwłaszcza te dotyczące ryzyka powstania nowotworów i PML. Wyniki pod względem wpływu leku na aktywność choroby Stosowanie produktu MabThera w skojarzeniu z metotreksatem prowadziło do istotnego statystycznie zwiększenia odsetka pacjentów, u których udało się uzyskać poprawę o co najmniej 20% punktacji wg klasyfikacji ACR w porównaniu do pacjentów leczonych metotreksatem w monoterapii (Tabela 10).
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Właściwości farmakodynamiczne
    We wszystkich badaniach korzyść z leczenia była podobna u wszystkich chorych, niezależnie od ich wieku, płci, powierzchni ciała, rasy, liczby wcześniejszych cyklów leczenia lub stanu choroby. Stwierdzono również istotną klinicznie i statystycznie poprawę wszystkich pojedynczych komponentów oceny odpowiedzi wg kryteriów ACR (liczba bolesnych i obrzękniętych stawów, ogólna ocena przez pacjenta i lekarza, punktacja oceny niepełnosprawności (HAQ), ocena bólu i stężenie CRP (mg/dl) (ang. C-Reactive Proteins). Tabela 10 Odpowiedź kliniczna w ocenie punktów pierwszorzędowych w Badaniu 1 (populacja ITT)
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Właściwości farmakodynamiczne
    Wynik†Placebo+MTXMabThera+MTX (2 x 1000 mg)
    Badanie 1N= 201N= 298
    ACR20ACR50 ACR7036 (18%)11 (5%)3 (1%)153 (51 %)***80 (27 %)***37 (12 %)***
    Odpowiedź EULAR (dobra/umiarkowana)44 (22%)193 (65%)***
    Średnia zmiana DAS-0,34-1,83***
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Właściwości farmakodynamiczne
    † Wyniki w 24 tygodniu Istotna statystycznie różnica w stosunku do placebo+MTX: *** p ≤ 0,0001 U pacjentów leczonych produktem MabThera z metotreksatem stwierdzono istotnie większą redukcję punktacji oceny aktywności choroby (DAS28) niż u pacjentów leczonych metotreksatem w monoterapii (Tabela 9). Podobnie, we wszystkich badaniach dobrą lub umiarkowaną odpowiedź według skali EULAR (Europejska Liga do Walki z Chorobami Reumatycznymi) stwierdzano statystycznie częściej u pacjentów leczonych produktem MabThera w skojarzeniu z metotreksatem niż u pacjentów leczonych metotreksatem w monoterapii (Tabela 10). Odpowiedź radiologiczna Uszkodzenie strukturalne stawów było oceniane radiograficznie i wyrażone jako zmiana całkowitego wskaźnika Sharpa (mTSS) i jego poszczególnych komponentów, wskaźnik nadżerek, wskaźnik zwężenia szpary stawowej.
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Właściwości farmakodynamiczne
    W Badaniu 1, prowadzonym u chorych, z niewystarczającą odpowiedzią lub nietolerancją na jeden lub więcej inhibitorów TNF, otrzymujących produkt MabThera w skojarzeniu z metotreksatem wykazano w 56. tygodniu obserwacji znamiennie mniejszą progresję zmian radiologicznych w porównaniu do chorych przydzielonych do grupy przyjmującej tylko metotreksat. 81 % chorych przydzielonych na początku badania do grupy przyjmującej tylko metotreksat, otrzymało pomocniczo również produkt MabThera w okresie między 16-24 tygodniem lub w fazie otwartej badania przed 56 tygodniem. U większego odsetka chorych przydzielonych na początku badania do grupy otrzymującej MabThera/MTX wykazano brak progresji w zakresie nadżerek w okresie 56 tygodni (Tabela 11). Tabela 11 Wyniki radiologiczne w 1 roku (populacja mITT)
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Właściwości farmakodynamiczne
    Placebo+MTXMabThera +MTX 2 × 1000 mg
    Badanie 1(n = 184)(n = 273)
    Średnia zmiana w stosunku do wartości wyjściowych:
    Zmodyfikowany całkowity wskaźnik Sharpa2,301,01*
    Wskaźnik nadżerek1,320,60*
    Wskaźnik zwężenia szpar stawowych0,980,41**
    Odsetek pacjentów, u których wykazano brak zmian radiologicznych46%53% NI
    Odsetek pacjentów, u których wykazano brakzmian w nadżerkach52%60% NI
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Właściwości farmakodynamiczne
    150 pacjentów pierwotnie randomizowanych do grupy placebo + MTX w badaniu 1 otrzymało co najmniej 1 cykl leczenia rytuksymabem + MTX przez 1 rok * p<0,05, ** p<0,001. Skrót: NI, nieistotne Zahamowanie stopnia progresji uszkodzenia stawów było również obserwowane przez dłuższy czas. Ocena radiograficzna po 2 latach w Badaniu 1 wykazała znaczące zahamowanie progresji uszkodzenia strukturalnego stawów u pacjentów otrzymujących lek MabThera w skojarzeniu z metotreksatem w porównaniu do pacjentów otrzymujących metotreksat w monoterapii, jak również znacząco wyższy odsetek pacjentów bez progresji uszkodzenia stawów w okresie dwuletnim. Wyniki oceny sprawności fizycznej i jakości życia U pacjentów leczonych produktem MabThera stwierdzono istotne zmniejszenie wskaźnika niepełnosprawności (HAQ-DI) i zmęczenia (FACIT-F), w porównaniu do pacjentów otrzymujących metotreksat w monoterapii.
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Właściwości farmakodynamiczne
    Odsetek pacjentów leczonych produktem MabThera wykazujących minimalną, klinicznie istotną różnicę w ocenie wskaźnika niepełnosprawności HAQ-DI (definiowaną jako spadek indywidualnego całkowitego wskaźnika >0,22) był również wyższy niż w grupie pacjentów otrzymujących metotreksat w monoterapii (Tabela 12). Znacząca poprawa zdrowia w ocenie jakości życia była również wykazana za pomocą znaczącej poprawy zarówno we wskaźniku domeny zdrowia fizycznego (PHS), jak zdrowia psychicznego (MHS) w skali SF-36. Znacząco wyższy był również odsetek pacjentów uzyskujących minimalne klinicznie istotne różnice dla tych wskaźników (Tabela 12). Tabela 12 Wyniki oceny sprawności fizycznej i jakości życia w 24 tygodniu w Badaniu 1
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Właściwości farmakodynamiczne
    Wynik†Placebo+MTXMabThera+MTX(2 x 1000 mg)
    Średnia zmiana HAQ-DIn=2010.1n=298-0.4***
    % HAQ-DI MCID20%51%
    Średnia zmiana FACIT-T-0.5-9.1***
    Średnia zmiana SF-36 PHSn=1970.9n=2945.8***
    % SF-36 PHS MCID13%48%***
    Średnia zmiana SF-36 MHS1.34.7**
    % SF-36 MHS MCID20%38%*
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Właściwości farmakodynamiczne
    † Wynik w 24 tygodniu. Istotna różnica w stosunku do placebo dla punku pierwszorzędowego * p < 0,05, ** p < 0,001, *** p < 0,0001 MCID HAQ-DI ≥0,22, MCID SF-36PHS > 5,42, MCID SF-36 MHS > 6,33 Skuteczność w grupie pacjentów seropozytywnych (RF+ i a-CCP+) W grupie pacjentów seropozytywnych (RF+ i a-CCP+) leczonych produktem MabThera + MTX stwierdzono zwiększoną odpowiedź w porównaniu do grupy pacjentów seronegatywnych pod względem obu parametrów. Wyniki dotyczące skuteczności w grupie pacjentów leczonych lekiem MabThera były analizowane w oparciu o dane dotyczące obecności przeciwciał (RF, a-CCP) przed leczeniem. W 24. tygodniu pacjenci, którzy byli seropozytywni RF+ i (lub) a-CCP+ przed rozpoczęciem badania, mieli znacząco wyższe prawdopodobieństwo uzyskania odpowiedzi ACR20 i ACR50 w stosunku do pacjentów seronegatywnych (p=0,0312 i p=0,0096) (Tabela 13). Wyniki te powtórzyły się w 48.
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Właściwości farmakodynamiczne
    tygodniu obserwacji, kiedy seropozytywność pacjentów znacząco zwiększała prawdopodobieństwo uzyskania przez nich odpowiedzi na leczenie ACR70. W 48. tygodniu pacjenci seropozytywni mieli 2-3 większą szansę uzyskania odpowiedzi na leczenie według kryteriów ACR niż pacjenci seronegatywni. Seropozytywni pacjenci mieli również znacząco większy spadek wartości wskaźnika DAS28-OB w porównaniu do pacjentów seronegatywnych (Rycina 1). Tabela 13 Podsumowanie skuteczności leczenia w zależności od statusu serologicznego pacjentów przed rozpoczęciem leczenia
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Właściwości farmakodynamiczne
    24 tydzień48 tydzień
    Seropozytywni (n=514)Seronegatywni (n=106)Seropozytywni (n=506)Seronegatywni (n=101)
    ACR20 (%)62,3*50,971,1*51,5
    ACR50 (%)32,7*19,844,9**22,8
    ACR70 (%)12,15,720,9*6,9
    Odpowiedź EULAR (%)74,8*62,984,3*72,3
    Średnia zmiana DAS28- OB-1,97**-1,5-2,48***-1,72
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Właściwości farmakodynamiczne
    Istotność statystyczną zdefiniowano: * p < 0,05 , ** p < 0,001 , *** p < 0,0001 Rycina 1: Zmiana wskaźnika DAS28-ESR w zależności od obecności autoprzeciwciał przed rozpoczęciem leczenia
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Właściwości farmakodynamiczne
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Właściwości farmakodynamiczne
    Skuteczność długoterminowa kolejnych cykli leczenia Leczenie w kolejnych cyklach produktem MabThera w skojarzeniu z metotreksatem skutkuje stałą poprawą w zakresie objawów przedmiotowych i podmiotowych, co zostało potwierdzone wynikami wskaźników ACR, DAS28-ESR i EULAR we wszystkich populacjach pacjentów poddanych ocenie w badaniach klinicznych (Rycina 2). Utrzymująca się poprawa w zakresie funkcji fizycznych została potwierdzona wskaźnikiem HAQ-DI i obserwowanym odsetkiem pacjentów uzyskujących MCID dla HAQ-DI. Rycina 2: Odpowiedź na leczenie według kryteriów ACR po 4 cyklach leczenia ( 24 tygodnie po każdym cyklu) u pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie inhibitorami TNF (n=146)
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Właściwości farmakodynamiczne
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Właściwości farmakodynamiczne
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Właściwości farmakodynamiczne
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Właściwości farmakodynamiczne
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Właściwości farmakodynamiczne
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Właściwości farmakodynamiczne
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Właściwości farmakodynamiczne
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Właściwości farmakodynamiczne
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Właściwości farmakodynamiczne
    90 80 % opacjentów 70. ACR20 ACR50 ACR70
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Właściwości farmakodynamiczne
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Właściwości farmakodynamiczne
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Właściwości farmakodynamiczne
    60 50 40 30 20 10 0 1. cykl 2. cykl 3. cykl 4. cykl le czenia Wyniki badań W badaniach klinicznych wynik dodatni badania na obecność HACA stwierdzono ogółem po leczeniu produktem MabThera u 392/3095 (12,7%) chorych na reumatoidalne zapalenie stawów. Pojawienie się HACA nie wiązało się z pogorszeniem stanu klinicznego ani z podwyższeniem ryzyka wystąpienia reakcji związanych z kolejnymi infuzjami u tych pacjentów. Obecność HACA może prowadzić do nasilenia reakcji związanych z wlewem lub alergicznych podczas drugiego lub kolejnego wlewu. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dostarczenia wyników badań z produktem MabThera we wszystkich podgrupach populacji pediatrycznej z autoimmunologicznym zapaleniem stawów. Patrz punkt 4.2 w celu uzyskania informacji na temat zastosowania u dzieci i młodzieży.
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Właściwości farmakodynamiczne
    Doświadczenie kliniczne u chorych na ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń (Wegenera) i mikroskopowe zapalenie naczyń Do randomizowanego, wieloośrodkowego badania równoważności z zastosowaniem porównawczego leku aktywnego, podwójnie ślepą próbą i kontrolą placebo przyjęto w celu leczenia 197 pacjentów w wieku co najmniej 15 lat z ciężką, aktywną postacią ziarniniakowatości z zapaleniem naczyń (75%) oraz mikroskopowym zapaleniem naczyń (24%). Pacjenci zostali przydzieleni w drodze randomizacji, w stosunku 1:1, do grupy otrzymującej podawany doustnie cyklofosfamid raz na dobę (2 mg/kg/dobę) przez 3–6 miesięcy lub do grupy otrzymującej produkt MabThera (375 mg/m 2 ) raz w tygodniu przez 4 tygodnie. Wszyscy pacjenci w grupie przyjmującej cyklofosfamid otrzymywali leczenie podtrzymujące azatiopryną w okresie kontrolnym.
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Właściwości farmakodynamiczne
    Pacjenci w obu grupach otrzymywali 1000 mg podawanego dożylnie pulsacyjnie metyloprednizolonu (lub innego glikokortykosteroidu w równoważnej dawce) na dobę przez 1–3 dni, a następnie podawany doustnie prednizon (1 mg/kg/dobę, dawka nieprzekraczająca 80 mg/dobę). Stopniowe zmniejszanie dawki prednizonu miało zostać zakończone w ciągu 6 miesięcy od początku badania. Pierwszorzędowym puntem końcowym było osiągnięcie całkowitej remisji po 6 miesiącach definiowanej jako wynik w skali BVAS/WG (Birmingham Vasculitis Activity Score for Wegener’s Granulomatosis, skala Birmingham aktywności zapalenia naczyń w ziarniniakowatości Wegenera) równy 0 i zaprzestanie leczenia glikokortykosteroidami. Wstępnie określony margines równoważności dla różnicy w leczeniu wynosił 20%. Badanie wykazało równoważność produktu MabThera w stosunku do cyklofosfamidu w zakresie całkowitej remisji po 6 miesiącach (Tabela 14).
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Właściwości farmakodynamiczne
    Skuteczność zaobserwowano zarówno u pacjentów z nowo zdiagnozowaną chorobą, jak i u pacjentów z nawrotem choroby (Tabela 15). Tabela 14 Odsetek pacjentów, u których osiągnięto całkowitą remisję po 6 miesiącach (grupa analizy zgodnej z zamiarem leczenia [ang. intent-to-treat, ITT]*)
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Właściwości farmakodynamiczne
    MabThera (n  99)Cyklofosfamid (n  98)Różnica w leczeniu (MabThera- cyklofosfamid)
    Częstość63,6%53,1%10,6%95,1%b CI (3,2%, 24,3%)a
    a Wykazano równoważność, jako że dolna granica (  3,2%) była wyższa niż wstępnie określony margines równoważności ( 20%).b Poziom ufności równy 95,1% odzwierciedla dodatkowy poziom alfa 0,001 uwzględniający analizę okresową skuteczności.
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Właściwości farmakodynamiczne
     CI = przedział ufności.  * Imputacja z użyciem najgorszej wartości Tabela 15 Całkowita remisja po 6 miesiącach wg stanu choroby
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Właściwości farmakodynamiczne
    MabTheraCyklofosfamidRóżnica (CI 95%)
    Wszyscy pacjenci Nowo zdiagnozowani Nawrótn = 99n = 48n = 51n = 98n = 48n = 50
    Całkowita remisja
    Wszyscy pacjenci63,6%53,1%10,6% (−3,2, 24,3)
    Nowo zdiagnozowani60,4%64,6%−4,2% (−23,6, 15,3)
    Nawrót66,7%42,0%24,7% (5,8, 43,6)
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Właściwości farmakodynamiczne
    W przypadku braku danych pacjentów, przyjęto najgorsze założenia Całkowita remisja po 12 i 18 miesiącach W grupie otrzymującej produkt MabThera u 48% pacjentów osiągnięto całkowitą remisję po 12 miesiącach, a u 39% pacjentów osiągnięto całkowitą remisję po 18 miesiącach. Spośród pacjentów leczonych cyklofosfamidem (a następnie azatiopryną w celu utrzymania całkowitej remisji) u 39% osiągnięto całkowitą remisję po 12 miesiącach, a u 33% osiągnięto całkowitą remisję po 18 miesiącach. Między miesiącem 12. a 18. zaobserwowano 8 nawrotów w grupie otrzymującej produkt MabThera w porównaniu z czterema przypadkami w grupie leczonej cyklofosfamidem. Ponowna terapia produktem MabThera W oparciu o ocenę badaczy, 15 pacjentów otrzymało drugi cykl podawania produktu MabThera w celu leczenia nawrotu choroby, do którego doszło między 6. a 18. miesiącem po pierwszym cyklu terapii produktem MabThera.
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Właściwości farmakodynamiczne
    Ograniczone dane z obecnego badania uniemożliwiają wyciągnięcie jakichkolwiek wniosków odnośnie do skuteczności kolejnych cykli leczenia produktem MabThera u pacjentów z ziarniniakowatością z zapaleniem naczyń i mikroskopowym zapaleniem naczyń. Kontynuacja leczenia immunosupresyjnego może być szczególnie właściwa u pacjentów z ryzykiem nawrotu choroby (tj. pacjenci z wcześniejszymi nawrotami choroby w wywiadzie i ziarniniakowatością z zapaleniem naczyń lub pacjenci z rekonstytucją puli limfocytów B, ze stwierdzanymi przeciwciałami cANCA skierowanymi przeciwko proteinazie 3 (PR3-ANCA)). W przypadku osiągniecia remisji w wyniku leczenia produktem MabThera, kontynuacja leczenia immunosupresyjnego może być rozważona w celu zapobiegania nawrotowi choroby. Skuteczność i bezpieczeństwo leczenia produktem MabThera w leczeniu podtrzymującym nie zostały ustalone.
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Właściwości farmakodynamiczne
    Badania laboratoryjne W badaniu u 23/99 (23%) pacjentów otrzymujących produkt MabThera uzyskano wynik dodatni badania na obecność przeciwciał HACA przed upływem 18 miesięcy. U żadnego z 99 pacjentów otrzymujących produkt MabThera nie uzyskano dodatniego wyniku badania na obecność przeciwciał HACA w momencie badania przesiewowego. Kliniczna istotność powstawania przeciwciał HACA u pacjentów leczonych produktem MabThera nie jest jasna.
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Właściwości farmakokinetyczne
    5.2 Właściwości farmakokinetyczne Chłoniaki nieziarnicze Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej 298 pacjentów z chłoniakami nieziarniczymi, którzy otrzymywali pojedyncze lub wielokrotne wlewy produktu MabThera w monoterapii lub w skojarzeniu z chemioterapią według schematu CHOP (stosowane dawki produktu MabThera mieściły się w zakresie od 100 do 500 mg/m 2 ), ustalono że typowe populacyjne wartości nieswoistego klirensu (CL 1 ), swoistego klirensu (CL 2 ) prawdopodobnie powstającego przy udziale limfocytów B lub komórkek nowotworowych oraz objętość centralnego kompartmentu dystrybucji (V 1 ) wynosiły odpowiednio 0,14 l/dobę, 0,59 l/dobę oraz 2,7 l. Szacunkowa mediana końcowego czasu połowicznej eliminacji produktu MabThera wynosiła 22 dni (zakres: 6,1 do 52 dni). Wyjściowy poziom komórek z ekspresją CD19 oraz rozmiar mierzalnych zmian nowotworowych był odpowiedzialny za część obserwowanej zmienności wartości CL 2 dla produktu MabThera u 161 pacjentów, którzy otrzymywali 375 mg/m 2 w postaci wlewu dożylnego w 4 cotygodniowych dawkach.
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Właściwości farmakokinetyczne
    Pacjenci z wyższą liczbą komórek CD19-pozytywnych lub większymi zmianami nowotworowymi mieli wyższe wartości CL 2 . Jednocześnie znaczna część obserwowanej zmienności międzyosobniczej pod względem CL 2 nie ulegała jednak redukcji, pomimo korekcji dotyczącej liczby komórek CD19 oraz wielkości zmian nowotworowych. Wartość V 1 zmieniała się w zależności od powierzchni ciała (BSA) oraz podawania terapii CHOP. Obserwowana zmienność V 1 (27,1 % oraz 19,0 %), wynikająca odpowiednio z różnych wartości powierzchni ciała (od 1,53 do 2,32 m 2 ) oraz jednoczesnej chemioterapii według schematu CHOP, była względnie niewielka. Wiek, płeć, rasa oraz stan zdrowia według punktacji WHO nie miały wpływu na farmakokinetykę produktu MabThera. Przeprowadzona analiza wskazuje, że korekcja dawki produktu MabThera w zależności od wartości badanych zmiennych nie doprowadziłaby najprawdopodobniej do istotnej redukcji zmienności faramakokinetycznej leku.
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Właściwości farmakokinetyczne
    MabThera podawana w postaci wlewów dożylnych w dawce 375 mg/m 2 , 4-krotnie w odstępach tygodniowych, 203 pacjentom z chłoniakami nieziarniczymi, nieleczonych wcześniej produktem MabThera, osiągnął średnie C max po czwartym wlewie wynoszące 486 µg/ml (zakres: 77,5 do 996,6 µg/ml). Rytuksymab był wykrywalny w surowicy pacjentów po 3–6 miesiącach po zakończeniu ostatniego kursu leczenia. Po podaniu produktu MabThera w postaci wlewów dożylnych w dawce 375 mg/m 2 , 8-krotnie w odstępach tygodniowych, 37 pacjentom z chłoniakami nieziarniczymi, średnie C max zwiększało się z każdym pomyślnie przeprowadzonym wlewem, wzrastając od wartości 243 µg/ml (zakres: 16– 582 µg/ml) po pierwszym podaniu, aż do 550 µg/ml (zakres: 171– 1177 µg/ml) po ósmym podaniu. Profil farmakokinetyczny produktu MabThera przy podawaniu 375 mg/m 2 w 6 wlewach w skojarzeniu z 6 kursami chemioterapii CHOP był podobny do obserwowanego przy monoterapii produktem MabThera.
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Właściwości farmakokinetyczne
    Przewlekła białaczka limfocytowa Produkt MabThera podawano w postaci wlewów dożylnych w dawce 375 mg/m 2 powierzchni ciała w pierwszym cyklu terapii, a następnie 500 mg/m 2 powierzchni ciała w kolejnych 5 cyklach, w skojarzeniu z fludarabiną i cyklofosfamidem u chorych na PBL. Średnie C max (N=15) wynosiło 408 µg/ml (zakres: 97-764 µg/ml) po piątym podaniu w dawce 500 mg/m 2 , a mediana czasu połowicznej eliminacji wynosiła 32 dni (zakres: 14 do 62 dni). Reumatoidalne zapalenie stawów Po dwóch podaniach produktu MabThera w postaci infuzji dożylnej w dawce 1000 mg w odstępie dwóch tygodni średni końcowy okres półtrwania wynosił 20,8 dnia (zakres: 8,58–35,9 dnia), średni klirens układowy wynosił 0,23 l/dobę (zakres: 0,091–0,67 l/dobę), a średnia objętość dystrybucji w stanie równowagi wynosiła 4,6 l (zakres: 1,7–7,51 l).
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Właściwości farmakokinetyczne
    Podobne wartości średnie klirensu układowego i okresu półtrwania, odpowiednio 0,26 l/dobę i 20,4 dni, uzyskano w analizie właściwości farmakokinetycznych w populacji, przeprowadzonej z użyciem tych samych danych. W analizie właściwości farmakokinetycznych w populacji stwierdzono również, że najistotniejszymi współzmiennymi wyjaśniającymi zmienność międzyosobniczą parametrów farmakokinetycznych są powierzchnia ciała i płeć. Po korekcie niwelującej różnice powierzchni ciała u pacjentów płci męskiej stwierdzono większą objętość dystrybucji i szybszy klirens niż u kobiet. Nie uznano jednak, aby różnice właściwości farmakokinetycznych związane z płcią były istotne klinicznie, w związku z czym nie są konieczne zależne od płci korekty dawkowania. Nie są dostępne dane na temat właściwości farmakokinetycznych leku u pacjentów z niewydolnością wątroby lub nerek. Parametry farmakokinetyczne rytuksymabu były oceniane w czterech badaniach, po dożylnym podaniu dawek 500 mg i 1000 mg w 1. i 15. dniu.
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Właściwości farmakokinetyczne
    We wszystkich tych badaniach parametry farmakokinetyczne rytuksymabu były proporcjonalne do dawki w zakresie dawek badanych. Średnie C max rytuksymabu w surowicy krwi po pierwszym wlewie dożylnym wynosiło od 157 do 171 µg/ml dla dawki 2 x 500 mg i wynosiło od 298 do 341 µg/ml dla dawki 2 x 1000 mg. Po drugim wlewie średnie C max wynosiło od 183 do 198 µg/ml dla dawki 2 x 500 mg i wynosiło od 355 do 404 µg/ml dla dawki 2 x 1000 mg. Średni okres półtrwania wynosił od 15-16 dni dla grupy z dawką 2 x 500 mg i 17- 21 dni dla grupy z dawką 2 x 1000 mg. Średnie C max było o 16 do 19 % wyższe po drugim wlewie w porównaniu do pierwszego wlewu dla obu dawek. Parametry farmakokinetyczne rytuksymabu były oceniane, po dożylnym podaniu dawek 500 mg i 1000 mg w 1. i 15. dniu w leczeniu drugim cyklem. Średnie C max rytuksymabu w surowicy krwi po pierwszym wlewie dożylnym wynosiło od 170 do 175 µg/ml dla dawki 2 x 500 mg i od 317 do 370 µg/ml dla dawki 2 x 1000 mg.
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Właściwości farmakokinetyczne
    Po drugim wlewie średnie C max wynosiło 207 µg/ml dla dawki 2 x 500 mg i od 377 do 386 µg/ml dla dawki 2 x 1000 mg. Średni okres półtrwania po drugim wlewie drugiego cyklu wynosił od 19 dni dla dawki 2 x 500 mg i 21-22 dni dla dawki 2 x 1000 mg. Parametry farmakokinetyczne dla rytuksymabu były porównywalne w czasie dwóch cykli. Parametry farmakokinetyczne (PF) w populacji osób, które nie odpowiedziały wystarczająco na zastosowanie leków z grupy antagonistów TNF, u których stosowano taki sam schemat dawkowania (2 x 1000 mg, dożylnie, w odstępach 2 tygodni), były podobne, przy czym średnie maksymalne stężenie w surowicy wyniosło 369 mg/ml, a średni końcowy okres półtrwania wyniósł 19,2 dnia. Ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń i mikroskopowe zapalenie naczyń W oparciu o analizę populacyjną farmakokinetyki danych 97 pacjentów z ziarniniakowatością z zapaleniem naczyń i mikroskopowym zapaleniem naczyń, którzy otrzymywali przez cztery tygodnie dawkę 375 mg/m 2 produktu MabThera raz w tygodniu, obliczono szacunkową medianę okresu półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynoszącą 23 dni (zakres: 9–49 dni).
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Właściwości farmakokinetyczne
    Średni klirens i objętość dystrybucji rytuksymabu wynosiły odpowiednio 0,313 l/dobę (zakres: 0,116–0,726 l/dobę) i 4,50 l (zakres: 2,25–7,39 l). Parametry farmakokinetyczne rytuksymabu u tych pacjentów wydają się być podobne do obserwowanych u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów.
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Rytuksymab wykazuje wysoką swoistość dla antygenu CD 20 występującego na limfocytach B. Badania toksyczności prowadzone na małpach Cynomolgus nie wykazały innych efektów farmakologicznych niż oczekiwane zmniejszenie liczby limfocytów B we krwi obwodowej i tkance limfatycznej. Przeprowadzono badania toksycznego wpływu leku na rozwój wewnątrzmaciczny na małpach cynomolgus, które otrzymywały go w dawce 100 mg/kg (w dniach ciąży od 20 do 50). Badania te nie wykazały oznak toksycznego wpływu rytuksymabu na płód. Stwierdzono jednak zależne od dawki, farmakologiczne obniżenie liczebności limfocytów B w narządach limfoidalnych i w organizmach płodów, utrzymujące się po urodzeniu, z towarzyszącym zmniejszeniem stężenia IgG u noworodków, których matki otrzymały lek. U tych zwierząt liczby limfocytów B wróciły do normy w ciągu 6 miesięcy od porodu, przy czym zaobserwowane zmiany nie wywarły niekorzystnego wpływu na reakcję na immunizację.
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Nie przeprowadzano standardowych testów w celu badania właściwości mutagennych, jako że nie mają one zastosowania dla tej cząsteczki chemicznej. Nie prowadzono długoterminowych badań na zwierzętach mających na celu ustalenie działania rakotwórczego rytuksymabu. Nie przeprowadzano specyficznych badania w celu określenia wpływu rytuksymabu na płodność. W ogólnych badaniach toksyczności u małp makaków nie zaobserwowano szkodliwego wpływu na narządy rozrodcze samców i samic.
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Dane farmaceutyczne
    6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu cytrynian Polisorbat 80 Sodu chlorek Wodorotlenek sodu Kwas solny Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie obserwowano niezgodności pomiędzy produktem MabThera, a polichlorkiem winylu czy polietylenem, będących materiałami, z których wykonane są pojemniki lub zestawy do infuzji. 6.3 Okres ważności Nieotwarta fiolka 30 miesięcy Rozcieńczony produkt Przygotowany do infuzji roztwór produktu MabThera zachowuje stabilność fizyczną i chemiczną przez 24 godziny w temperaturze 2°C - 8°C, a następnie 12 godzin w temperaturze pokojowej. Z mikrobiologicznego punktu widzenia przygotowany roztwór do infuzji powinien być zużyty natychmiast. Jeśli nie zostanie zużyty natychmiast, ustalenie czasu i warunków przechowywania przygotowanego roztworu przed użyciem należy do obowiązków osoby podającej lek i nie może być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze 2°C – 8°C, chyba że rozcieńczenie leku miało miejsce w kontrolowanych i atestowanych warunkach aseptycznych.
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Dane farmaceutyczne
    6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C - 8°C). Przechowywać pojemnik w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed działaniem światła słonecznego. Warunki przechowywania produktu leczniczego po zozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolki z przezroczystego szkła typu I z korkiem z kauczuku butylowego, zawierające 100 mg rytuksymabu w 10 ml roztworu. Opakowanie zawiera 2 fiolki. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania MabThera dostarczana jest w jałowych, wolnych od konserwantów, pozbawionych substancji pirogennych, przeznaczonych do jednorazowego użycia fiolkach. Wymaganą objętość produktu MabThera należy pobrać z fiolki z zachowaniem zasad aseptyki i rozpuścić do obliczonego stężenia wynoszącego 1 do 4 mg/ml rytuksymabu w jałowym, pozbawionym pirogenów pojemniku do przetoczeń, w roztworze do wstrzykiwań 9 mg/ml (0,9 %) chlorku sodu lub w roztworze do wstrzykiwań 5 % D-glukozy w wodzie.
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (100 mg)
    Dane farmaceutyczne
    W celu wymieszania roztworu, należy delikatnie obracać pojemnikiem, aby uniknąć spienienia zawartości. Należy zapewnić jałowość przygotowanego roztworu. Należy przestrzegać zasad aseptyki, ponieważ produkt nie zawiera konserwantów przeciwdrobnoustrojowych, ani substancji bakteriostatycznych. Przed podaniem leków parenteralnie należy sprawdzić wzrokowo, czy przygotowany do infuzji produkt leczniczy nie zawiera strątów i czy nie zmienił zabarwienia. Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO MabThera 1400 mg roztwór do wstrzykiwań podskórnych 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy ml zawiera 120 mg rytuksymabu. Każda fiolka zawiera 1400 mg/11,7 ml rytuksymabu. Rytuksymab jest chimerycznym przeciwciałem monoklonalnym ludzko-mysim, wytwarzanym dzięki zastosowaniu metod inżynierii genetycznej, które jest glikozylowaną immunoglobuliną, zawierającą ludzkie sekwencje stałe IgG1 oraz złożone z łańcuchów lekkich i ciężkich mysie sekwencje zmienne. Przeciwciało to jest wytwarzane w hodowli zawiesiny komórek ssaków (komórki jajnika chomika chińskiego) i oczyszczane poprzez zastosowanie metod wybiórczej chromatografii i wymiany jonów oraz procedur swoistej inaktywacji i usuwania wirusów. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań. Przejrzysty lub opalizujący, bezbarwny lub żółtawy płyn.
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Produkt MabThera stosuje się u dorosłych w leczeniu chłoniaków nieziarniczych (NHL): Produkt MabThera jest wskazany w leczeniu wcześniej nieleczonych chorych na nieziarnicze chłoniaki grudkowe w III-IV stopniu klinicznego zaawansowania w skojarzeniu z chemioterapią. Produkt MabThera jest wskazany w leczeniu podtrzymującym chorych na nieziarnicze chłoniaki grudkowe, u których uzyskano odpowiedź na leczenie indukcyjne. Produkt MabThera jest wskazany w leczeniu chorych na chłoniaki nieziarnicze rozlane z dużych komórek B, z dodatnim antygenem CD20, w skojarzeniu z chemioterapią wg schematu CHOP (cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna, prednizolon).
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt MabThera powinien być podawany pod ścisłym nadzorem doświadczonego lekarza w miejscu, w którym natychmiastowo dostępne są pełne środki niezbędne do prowadzenia resuscytacji (patrz punkt 4.4). Przed każdym podaniem produktu MabThera należy podać premedykację w postaci leku przeciwgorączkowego i przeciwhistaminowego (np. paracetamolu i difenhydraminy). W przypadku chorych na chłoniaki nieziarnicze, którzy nie otrzymują produktu MabThera w skojarzeniu z chemioterapią zawierającą glikokortykosteroid, należy rozważyć podanie premedykacji z glikokortykosteroidem. Dawkowanie Zalecana stała dawka produktu MabThera w postaci roztworu do wstrzykiwań podskórnych stosowana u pacjentów dorosłych wynosi 1400 mg niezależnie od powierzchni ciała pacjenta. Przed rozpoczęciem podawania produktu MabThera w postaci roztworu do wstrzykiwań podskórnych wszyscy pacjenci muszą najpierw dożylnie otrzymać pełną dawkę produktu MabThera w postaci roztworu do wlewów dożylnych (patrz punkt 4.4).
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)
    Dawkowanie
    Pacjenci, którzy nie mogli otrzymać jednej pełnej dawki produktu MabThera we wlewie dożylnym, przed zmianą postaci leku powinni w kolejnych cyklach leczenia otrzymywać produkt MabThera w postaci wlewu dożylnego aż do czasu podania pełnej dawki dożylnej. Zmiana postaci leku na podawaną podskórnie jest możliwa dopiero w drugim lub kolejnym cyklu leczenia. Ważne jest, by sprawdzić etykiety produktu leczniczego w celu upewnienia się, że podany zostanie produkt we właściwej, zaleconej pacjentowi postaci (dożylnej lub podskórnej) i dawce. Produkt MabThera w postaci roztworu do wstrzykiwań podskórnych nie jest przeznaczony do podawania dożylnego i powinien być podawany wyłącznie w formie iniekcji podskórnej. Dawka 1400 mg przeznaczona jest do stosowania podskórnego, wyłącznie w leczeniu chłoniaków nieziarniczych (NHL).
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)
    Dawkowanie
    Nieziarnicze chłoniaki grudkowe Terapia skojarzona Zalecana dawka produktu MabThera w skojarzeniu z chemioterapią w leczeniu indukcyjnym wcześniej nieleczonych chorych na nieziarnicze chłoniaki grudkowe lub u chorych na nieziarnicze chłoniaki grudkowe w fazie nawrotu lub oporności na leczenie: w pierwszym cyklu produkt MabThera w postaci roztworu do wlewów dożylnych w dawce 375 mg/m 2 powierzchni ciała, a następnie MabThera w postaci roztworu do wstrzykiwań podskórnych w stałej dawce 1400 mg/cykl przez nie więcej niż 8 kolejnych cykli. Produkt MabThera powinien być podawany pierwszego dnia każdego cyklu chemioterapii po dożylnym podaniu glikokortykosteroidu będącego składnikiem chemioterapii, w stosownych przypadkach. Leczenie podtrzymujące  Chorzy wcześniej nieleczeni na nieziarnicze chłoniaki grudkowe Zalecana dawka produktu MabThera w postaci roztworu do wstrzykiwań podskórnych w leczeniu podtrzymującym u wcześniej nieleczonych chorych na nieziarnicze chłoniaki grudkowe, u których uzyskano odpowiedź na leczenie indukcyjne wynosi 1400 mg raz na 2 miesiące (rozpoczynając leczenie po 2 miesiącach od podania ostatniej dawki leczenia indukcyjnego) do czasu progresji choroby lub przez maksymalny okres dwóch lat.
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)
    Dawkowanie
     Chorzy na nieziarnicze chłoniaki grudkowe w fazie nawrotu lub oporności na leczenie Zalecana dawka produktu MabThera w postaci roztworu do wstrzykiwań podskórnych w leczeniu podtrzymującym u chorych na nieziarnicze chłoniaki grudkowe w fazie nawrotu lub oporności na leczenie, u których uzyskano odpowiedź na leczenie indukcyjne wynosi: 1400 mg raz na 3 miesiące (rozpoczynając leczenie po 3 miesiącach od podania ostatniej dawki leczenia indukcyjnego) do czasu progresji choroby lub przez maksymalny okres dwóch lat. Chłoniaki nieziarnicze rozlane z dużych komórek B Produkt MabThera powinien być stosowany w skojarzeniu z chemioterapią wg schematu CHOP. Zalecana dawka: w pierwszym cyklu produkt MabThera w postaci wlewu dożylnego: 375 mg/m 2 powierzchni ciała następnie produkt MabThera w postaci roztworu do wstrzykiwań podskórnych w stałej dawce 1400 mg na cykl w sumie do 8 cykli.
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)
    Dawkowanie
    Produkt MabThera jest podawany w pierwszym dniu każdego cyklu chemioterapii, po uprzednim dożylnym podaniu glikokortykoidu będącego jednym ze składników schematu CHOP. Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności produktu MabThera w skojarzeniu z innymi schematami chemioterapii w leczeniu chłoniaków nieziarniczych rozlanych z dużych komórek B. Modyfikacje dawki podczas leczenia Nie zaleca się redukcji dawki produktu MabThera. W przypadku gdy produkt MabThera stosowany jest w skojarzeniu z chemioterapią, należy stosować standardowe redukcje dawki dla chemioterapeutycznych produktów leczniczych (patrz punkt 4.8). Szczególne grupy pacjentów Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa i skuteczności stosowania produktu MabThera u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych. Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest wymagana modyfikacja dawki u pacjentów w podeszłym wieku (w wieku > 65 lat).
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)
    Dawkowanie
    Sposób podawania Iniekcje podskórne: Produkt MabThera 1400 mg w postaci roztworu do wstrzykiwań podskórnych powinien być podawany wyłącznie w iniekcji podskórnej w czasie około 5 minut. Igłę do iniekcji podskórnych należy umieścić na strzykawce bezpośrednio przed podaniem leku, co pozwoli zapobiec jej zatkaniu. Produkt MabThera w postaci roztworu do wstrzykiwań podskórnych powinien być podawany podskórnie w brzuch. Nigdy nie należy podawać go w miejscach, w których występuje zaczerwienienie, tkliwość lub stwardnienie skóry oraz sińce, znamiona lub blizny. Brak danych dotyczących podawania zastrzyku w inne miejsca ciała, dlatego należy podawać je wyłącznie w brzuch. Podczas leczenia produktem MabThera w postaci roztworu do wstrzykiwań podskórnych inne produkty lecznicze podawane podskórnie najlepiej podawać w różne miejsca. Jeśli podawanie iniekcji zostanie przerwane, można je wznowić w tym samym lub innym miejscu, w stosownych przypadkach.
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)
    Dawkowanie
    Podawanie wlewu dożylnego: Informacje dotyczące dawkowania i sposobu podawania wlewu znajdują się w Charakterystyce Produktu Leczniczego (ChPL) MabThera 100 mg i 500 mg koncentrat do sporządzania roztworu do wlewów.
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, białka mysie, hialuronidazę lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Czynne, ciężkie zakażenia (patrz punkt 4.4). Pacjenci w stanie silnie obniżonej odporności.
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)
    Specjalne środki ostrozności
    4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania W celu poprawy identyfikacji biologicznych produktów leczniczych, nazwa handlowa oraz numer serii produktu stosowanego u pacjenta powinny zostać wyraźnie odnotowane (lub określone) w dokumentacji pacjenta. Informacje zawarte w punkcie 4.4 dotyczą stosowania produktu MabThera w postaci roztworu do wstrzykiwań podskórnych w zatwierdzonych wskazaniach, tj . leczenie chłoniaka nieziarniczego (moc 1400 mg) oraz leczenie przewlekłej białaczki limfocytowej (moc 1600 mg) . Informacje dotyczące innych wskazań znajdują się w ChPL MabThera w postaci podawanej dożylnie. Stosowanie produktu MabThera w postaci roztworu do wstrzykiwań podskórnych w monoterapii u chorych na nieziarnicze chłoniaki grudkowe w III-IV stopniu klinicznego zaawansowania klinicznego, opornych na chemioterapię lub w drugim lub kolejnym nawrocie po zastosowaniu chemioterapii nie powinno być zalecane, ponieważ nie ustalono bezpieczeństwa stosowania produktu MabThera w postaci roztworu do wstrzykiwań podskórnych, podawanych 1 raz w tygodniu.
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)
    Specjalne środki ostrozności
    Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia Stosowanie produktu MabThera może być związane ze zwiększonym ryzykiem występowania postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML). Pacjenci muszą być regularnie monitorowani w kierunku nowych lub nasilających się objawów neurologicznych lub pojawienia się objawów wskazujących na wystąpienie PML. W przypadku podejrzenia PML należy natychmiast przerwać podawanie leku MabThera do czasu wykluczenia rozpoznania. Lekarz powinien zbadać pacjenta w celu oceny, czy stwierdzane są zaburzenia neurologiczne, a w przypadku ich obecności, czy mogą one świadczyć o PML. Należy rozważyć konsultację neurologiczną, jeśli zaistnieją wskazania kliniczne. W przypadku wystąpienia jakichkolwiek wątpliwości należy wykonać badanie MRI z kontrastem, badanie płynu mózgowo-rdzeniowego w celu określenia DNA wirusa JC oraz powtórną ocenę neurologiczną. Lekarz powinien być szczególnie czujny w stosunku do objawów, które mogą być niezauważone przez pacjenta (np.
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)
    Specjalne środki ostrozności
    zaburzenia poznawcze, neurologiczne lub psychiatryczne). Pacjentowi doradza się poinformowanie swoich partnerów lub opiekunów o szczegółach leczenia, ponieważ to oni mogą zauważyć objawy, których pacjent sam sobie nie uświadamia. Jeśli u pacjenta wystąpią objawy PML, konieczne jest trwałe przerwanie terapii produktem MabThera. W następstwie odtworzenia sprawności układu odpornościowego u pacjentów z immmunosupresją i PML następuje stabilizacja lub nawet poprawa stanu pacjenta. Nie wiadomo czy wczesne wykrycie objawów PML i wstrzymanie leczenia produktem MabThera może prowadzić do podobnej stabilizacji lub też poprawy stanu pacjenta. Reakcje związane z wlewem/podawaniem leku Stosowanie produktu MabThera może wiązać się z występowaniem reakcji poinfuzyjnych/w miejscu wkłucia, które mogą wynikać z procesu uwalniania cytokin i (lub) innych mediatorów chemicznych. Zespół uwalniania cytokin może być klinicznie niemożliwy do odróżnienia od ostrych reakcji nadwrażliwości.
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)
    Specjalne środki ostrozności
    Opis reakcji, w których skład wchodzi zespół uwalniania cytokin, zespół rozpadu guza oraz reakcje anafilaktyczne i nadwrażliwości znajduje się poniżej. Nie są one związane z drogą podania i występują podczas leczenia obiema postaciami produktu. W okresie po wprowadzeniu do obrotu produktu MabThera w postaci podawanej dożylnie zgłaszano ciężkie, prowadzące do zgonu reakcje na wlew, które występowały w ciągu 30 minut do 2 godzin od rozpoczęcia podawania pierwszego wlewu dożylnego produktu MabThera. Należały do nich zdarzenia płucne, a w niektórych przypadkach szybki rozpad guza i cechy zespołu rozpadu guza, gorączka, dreszcze, sztywność mięśni, hipotonia, pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy i inne objawy (patrz punkt 4.8). Ciężki zespół uwalniania cytokin charakteryzuje się nasiloną dusznością, często z występującym jednocześnie skurczem oskrzeli i niedotlenieniem, z towarzyszącą gorączką, dreszczami, sztywnością mięśni, pokrzywką i obrzękiem naczynioruchowym.
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)
    Specjalne środki ostrozności
    Zespół uwalniania cytokin może być związany z niektórymi cechami zespołu rozpadu guza, takimi jak hiperurykemia, hiperkaliemia, hipokalcemia, hiperfosfatemia, ostra niewydolność nerek, podwyższona aktywność dehydrogenazy mleczanowej (LDH) oraz ostra niewydolność oddechowa i zgon. Ostrej niewydolności oddechowej mogą towarzyszyć takie objawy jak śródmiąższowe nacieki płucne lub obrzęk, widoczne na zdjęciu RTG klatki piersiowej. Zespół ten najczęściej występuje podczas pierwszej lub dwóch pierwszych godzin od rozpoczęcia pierwszej infuzji. Pacjenci z niewydolnością oddechową w wywiadzie lub z naciekiem płuc spowodowanym przez nowotwór są szczególnie narażeni na powikłania i powinni być leczeni ze zwiększoną ostrożnością. U pacjentów, u których wystąpił ciężki zespół uwalniania cytokin, należy natychmiast przerwać infuzję (patrz punkt 4.2) i wdrożyć intensywne leczenie objawowe.
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)
    Specjalne środki ostrozności
    Jako że po początkowej poprawie stanu klinicznego, może nastąpić pogorszenie, wszyscy pacjenci powinni zostać poddani ścisłej obserwacji do czasu ustąpienia lub wykluczenia zespołu rozpadu guza i nacieku płucnego. W trakcie dalszego leczenia pacjentów, po całkowitym ustąpieniu cech i objawów, rzadko obserwowano ponowne wystąpienie zespołu uwalniania cytokin. Pacjenci z dużą masą guza lub z dużą liczbą (  25 x 10 9 /l) krążących komórek nowotworowych, którzy są szczególnie narażeni na wystąpienie ciężkiej postaci zespołu uwalniania cytokin, powinni być leczeni z zachowaniem szczególnej ostrożności. Pacjenci tacy powinni być ściśle obserwowani podczas podawania pierwszej infuzji dożylnej. Należy rozważyć zmniejszenie szybkości podawania pierwszej infuzji leku u tych chorych lub podział dawki na dwa dni w pierwszym cyklu i w każdym kolejnym cyklu jeśli liczba limfocytów wciąż wynosi >25 x 10 9 /l.
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)
    Specjalne środki ostrozności
    Po dożylnym podaniu produktów białkowych obserwowano występowanie reakcji anafilaktycznych lub innych reakcji nadwrażliwości. W przeciwieństwie do zespołu uwalniania cytokin, typowe reakcje nadwrażliwości występują zazwyczaj podczas pierwszych minut po rozpoczęciu infuzji. Z tego względu leki stosowane w leczeniu reakcji nadwrażliwości, np. epinefryna (adrenalina), leki przeciwhistaminowe i glikokortykoidy, powinny być dostępne do natychmiastowego użycia w razie wystąpienia reakcji alergicznej podczas podawania produktu MabThera. Kliniczne objawy reakcji anafilaktycznej mogą wydawać się podobne do klinicznych objawów zespołu uwalniania cytokin (opisanego powyżej). Reakcje przypisywane nadwrażliwości były zgłaszane rzadziej niż reakcje przypisywane uwalnianiu cytokin. Pozostałe reakcje, zgłoszone w kilku przypadkach, obejmowały zawał mięśnia sercowego, migotanie przedsionków, obrzęk płuc oraz ostrą odwracalną małopłytkowość.
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)
    Specjalne środki ostrozności
    W związku z możliwością wystąpienia niedociśnienia w trakcie infuzji produktu MabThera należy rozważyć odstawienie leków obniżających ciśnienie na 12 godzin przed infuzją produktu MabThera. Różnego rodzaju działania niepożądane związane z infuzją zaobserwowano u 77% pacjentów leczonych produktem MabThera w postaci infuzji dożylnej (w tym zespół uwalniania cytokin z towarzyszącym niedociśnieniem tętniczym i skurczem oskrzeli u 10% pacjentów), patrz punkt 4.8. Objawy te zwykle ustępowały po przerwaniu infuzji produktu MabThera i podaniu leków przeciwgorączkowych, przeciwhistaminowych oraz, czasami w razie konieczności, tlenu, dożylnej infuzji soli fizjologicznej, lub leków rozszerzających oskrzela i glikokortykoidów. Opis ciężkich objawów zespołu uwalniania cytokin zamieszczono powyżej. W badaniach klinicznych działania niepożądane związane z podawaniem leku zaobserwowano u 50% pacjentów leczonych produktem MabThera w postaci roztworu do wstrzykiwań podskórnych.
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)
    Specjalne środki ostrozności
    Do reakcji występujących w okresie 24 godzin od podania iniekcji podskórnej należały głównie rumień, świąd, wysypka i reakcje w miejscu wkłucia, takie jak ból, obrzęk i zaczerwienienie. Objawy te były na ogół tymczasowe, o nasileniu łagodnym lub umiarkowanym (1 lub 2 stopnia). U pacjentów przyjmujących produkt MabThera podskórnie w badaniach klinicznych bardzo często występowały miejscowe reakcje skórne. Do zaobserwowanych objawów należał ból, obrzęk, stwardnienie, krwawienie, rumień, świąd i wysypka (patrz punkt 4.8). Niektóre miejscowe reakcje skórne występowały po upływie 24 godzin od podskórnego podania produktu MabThera. Większość z nich miała nasilenie łagodne lub umiarkowane i ustępowała bez specyficznego leczenia. Przed rozpoczęciem podawania produktu MabThera w postaci roztworu do wstrzykiwań podskórnych wszyscy pacjenci muszą najpierw otrzymać pełną dawkę produktu MabThera w postaci podawanej dożylnie (patrz punkt 4.4).
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)
    Specjalne środki ostrozności
    Największe ryzyko wystąpienia reakcji związanej z podaniem leku obserwuje się na ogół w pierwszym cyklu leczenia. Rozpoczęcie leczenia od podania produktu MabThera w postaci podawanej dożylnie umożliwi skuteczniejsze złagodzenie niepożądanych reakcji poprzez spowolnienie lub przerwanie podawania infuzji. Pacjenci, którzy nie mogli otrzymać jednej pełnej dawki produktu MabThera w infuzji dożylnej, przed zmianą postaci leku powinni w kolejnych cyklach leczenia otrzymywać produkt MabThera w postaci infuzji dożylnej, aż do czasu podania pełnej dawki dożylnej. Zmiana postaci leku na podawaną podskórnie jest możliwa dopiero w drugim lub kolejnym cyklu leczenia. Podobnie jak w przypadku postaci podawanej dożylnie, produkt MabThera w postaci roztworu do wstrzykiwań podskórnych powinien być podawany pod ścisłym nadzorem doświadczonego lekarza w miejscu, w którym natychmiastowo dostępne są pełne środki niezbędne do prowadzenia resuscytacji.
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)
    Specjalne środki ostrozności
    Przed podaniem każdej dawki produktu MabThera w postaci roztworu do wstrzyknięć podskórnych należy wykonać premedykację środkiem przeciwbólowym/przeciwgorączkowym i lekiem przeciwhistaminowym. Należy także rozważyć premedykację glikokortykosteroidami. Pacjenci powinni znajdować się pod obserwacją przez minimum 15 minut od podania produktu MabThera w postaci roztworu do wstrzykiwań podskórnych. W przypadku pacjentów obarczonych wyższym ryzykiem wystąpienia reakcji nadwrażliwości okres ten powinien być dłuższy. Należy pouczyć pacjentów o konieczności niezwłocznego skontaktowania się z lekarzem w przypadku wystąpienia objawów wskazujących na silną reakcję nadwrażliwości lub zespół uwalniania cytokin w dowolnym momencie podczas podawania produktu. Zaburzenia sercowe U pacjentów leczonych produktem MabThera stwierdzano występowanie dławicy piersiowej, zaburzeń rytmu serca, takich jak trzepotanie lub migotanie przedsionków, niewydolność serca i (lub) zawał mięśnia sercowego.
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)
    Specjalne środki ostrozności
    Dlatego też należy ściśle monitorować chorych z chorobą serca w wywiadzie oraz takich, którzy otrzymywali kardiotoksyczną chemioterapię. Toksyczność hematologiczna Pomimo, że produkt MabThera stosowany w monoterapii nie wywiera działania supresyjnego na szpik kostny, należy zachować ostrożność w przypadku chorych, u których liczba granulocytów obojętnochłonnych wynosi < 1,5 x 10 9 /l i(lub) liczba płytek wynosi < 75 x 10 9 /l, ze względu na ograniczone doświadczenie kliniczne u takich pacjentów. Produkt MabThera w postaci infuzji dożylnej stosowano u 21 chorych po autologicznym przeszczepieniu szpiku kostnego oraz u chorych z przypuszczalną zmniejszoną czynnością szpiku kostnego i nie obserwowano wywoływania objawów toksycznego uszkodzenia ze strony szpiku kostnego. Podczas terapii produktem MabThera należy regularnie kontrolować morfologię krwi, w tym liczbę neutrofili i płytek krwi.
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)
    Specjalne środki ostrozności
    Zakażenia Podczas terapii produktem MabThera mogą wystąpić ciężkie infekcje, w tym zakończone zgonem (patrz punkt 4.8). Produkt MabThera nie powinien być stosowany u pacjentów z czynną, ciężką infekcją (np. gruźlica, sepsa i zakażenia oportunistyczne, patrz punkt 4.3). Lekarz powinien zachować szczególną ostrożność, rozważając zastosowanie produktu MabThera u pacjentów z nawracającymi lub przewlekłymi infekcjami oraz u pacjentów ze schorzeniami zasadniczymi, które mogłyby predysponować pacjentów do wystąpienia ciężkich infekcji (patrz punkt 4.8). Donoszono o przypadkach reaktywacji zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B u pacjentów otrzymujących produkt MabThera, łącznie z doniesieniami o przypadkach piorunującego zapalenia wątroby zakończonych zgonem. Większość tych pacjentów była także poddawana chemioterapii cytotoksycznej.
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)
    Specjalne środki ostrozności
    U wszystkich pacjentów, przed rozpoczęciem leczenia produktem MabThera, należy wykonać badania przesiewowe w kierunku wirusowego zapalenia watroby typu B zawierające co najmniej testy w kierunku HBsAg i HBcAb. Diagnostykę należy uzupełnić o ocenę innych markerów zakażenia zgodnie z lokalnie obowiązującymi zaleceniami. Pacjenci z aktywnym zapaleniem wątroby typu B nie powinni być leczeni rytuksymabem. Pacjenci z dodatnimi wynikami badań serologicznych w kierunku zakażenia wirusem HBV [HBsAg i(lub) HBcAb], przed rozpoczęciem leczenia rytuksymabem powinni być skonsultowani przez specjalistę chorób zakaźnych a następnie monitorowani i poddani ścisłej obserwacji zgodnie z lokalnymi standardami, w celu zapobiegania reaktywacji zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B. Po wprowadzeniu produktu MabThera do obrotu stwierdzono bardzo rzadkie przypadki progresywnej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML) u pacjentów z NHL (patrz punkt 4.8).
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)
    Specjalne środki ostrozności
    Większość pacjentów otrzymywała produkt MabThera w skojarzeniu z chemioterapią lub po przeszczepieniu hematopoetycznych komórek macierzystych. Immunizacja Nie badano bezpieczeństwa uodparniania żywymi szczepionkami wirusowymi po leczeniu produktem MabThera u pacjentów z NHL i szczepionki z żywymi wirusami nie są zalecane. Pacjenci leczeni produktem MabThera mogą otrzymywać szczepionki zabite, jednak odpowiedź na szczepionki zabite może być obniżona. W nierandomizowanym badaniu pacjenci z nieziarniczym chłoniakiem nieziarniczym niskiego stopnia w fazie wznowy, którzy otrzymywali produkt MabThera w monoterapii w porównaniu z grupą zdrowych, nieleczonych osób wykazywali niższy stopień odpowiedzi na szczepienia przypominające z antygenem tężca (16 % w porównaniu do 81 %) i neoantygenem hemocyjaniny (KLH ang. Keyhole Limpet Haemocyanin) (4 % w porównaniu do 69 % biorąc pod uwagę >2-krotny wzrost miana przeciwciał).
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)
    Specjalne środki ostrozności
    Średnie miano przeciwciał w odniesieniu do zestawu antygenów (paciorkowca zapalenia płuc, grypy A, świnki, różyczki, ospy) utrzymywało się na tym samym poziomie co przed rozpoczęciem leczenia przynajmniej przez 6 miesięcy po leczeniu preparatem MabThera. Reakcje skórne Zgłaszano ciężkie reakcje skórne, takie jak toksyczna nekroliza naskórka (zespół Lyella) oraz zespół Stevensa-Johnsona, niektóre ze skutkiem śmiertelnym (patrz punkt 4.8). W przypadku wystąpienia takich reakcji, gdy możliwy jest związek z produktem MabThera, leczenie produktem MabThera powinno być na stałe przerwane.
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)
    Interakcje
    4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Obecnie dostępne są ograniczone dane dotyczące interakcji produktu MabThera z innymi lekami. Równoczesne stosowanie produktu MabThera nie wpływa na parametry farmakokinetyczne fludarabiny ani cyklofosfamidu. Ponadto nie stwierdzono zauważalnego wpływu fludarabiny i cyklofosfamidu na parametry farmakokinetyczne produktu MabThera. U pacjentów, u których obecne są ludzkie przeciwciała przeciwko przeciwciałom mysim lub przeciwko przeciwciałom chimerycznym (HAMA/HACA), po podaniu innych przeciwciał monoklonalnych w celach diagnostycznych lub leczniczych mogą wystąpić reakcje alergiczne lub nadwrażliwości.
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Antykoncepcja u kobiet i mężczyzn Ze względu na długie utrzymywanie się rytuksymabu w organizmie pacjentów z obniżoną liczbą limfocytów B, kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody zapobiegania ciąży, zarówno podczas leczenia, jak i w ciągu 12 miesięcy od zakończenia leczenia produktem MabThera. Ciąża Wiadomo, że immunoglobuliny klasy IgG przenikają przez barierę łożyskową. W badaniach klinicznych nie oceniano liczby limfocytów B u ludzkich noworodków po stosowaniu produktu MabThera u matek. Nie ma odpowiednich i dobrze kontrolowanych danych pochodzących z badań przeprowadzonych wśród ciężarnych, jednakże u niektórych noworodków matek poddanych działaniu produktu MabThera podczas ciąży odnotowano przejściowe zmniejszenie liczby limfocytów B oraz limfocytopenię. Podobne objawy zaobserwowano w badaniach na zwierzętach (patrz punkt 5.3).
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    Z tych powodów produkt MabThera nie powinien być stosowany u kobiet ciężarnych z wyłączeniem przypadków, w których możliwe korzyści przewyższają potencjalne ryzyko. Karmienie piersią Nie ustalono, czy rytuksymab jest wydzielany do mleka matki. Jednakże, ponieważ immunoglobuliny klasy IgG matki są wydzielane do mleka, a rytuksymab wykrywano w mleku małp w okresie laktacji, kobiety nie powinny karmić piersią w trakcie leczenia produktem MabThera oraz 12 miesięcy po jego zakończeniu. Płodność Badania na zwierzętach nie ujawniły szkodliwego wpływu rytuksymabu ani ludzkiej humanizowanej hialuronidazy (rHuPH20) na narządy rozrodcze.
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)
    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
    4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie prowadzono badań dotyczących wpływu produktu MabThera na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługi maszyn, chociaż profil aktywności farmakologicznej i opisywanych dotychczas działań niepożądanych wskazuje, że produkt MabThera nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)
    Działania niepożądane
    4.8 Działania niepożądane Informacje podane w bieżącym punkcie dotyczą stosowania produktu MabThera we wskazaniach onkologicznych. Informacje dotyczące wskazań autoimmunologicznych znajdują się w ChPL produktu MabThera w postaci podawanej dożylnie. Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Profil bezpieczeństwa produktu MabThera w postaci roztworu do wstrzykiwań podskórnych podczas badań klinicznych był zbliżony do obserwowanego dla leku w postaci podawanej dożylnie, za wyjątkiem miejscowych reakcji skórnych. Miejscowe reakcje skórne występowały bardzo często u pacjentów otrzymujących produkt MabThera podskórnie. W badaniu 3. fazy SABRINA (BO22334) reakcje skórne zgłoszono u 20 % pacjentów otrzymujących produkt MabThera podskórnie. Najczęściej występującymi miejscowymi reakcjami skórnymi był rumień (13%), ból w miejscu wkłucia (7%) i obrzęk w miejscu wkłucia (4%).
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)
    Działania niepożądane
    Zdarzenia niepożądane po podaniu podskórnym były łagodne lub umiarkowane, z wyjątkiem jednego pacjenta, u którego wystąpiła miejscowa reakcja skórna 3. stopnia (wysypka w miejscu wkłucia) po zastosowaniu pierwszej dawki produktu MabThera podskórnie (Cykl 2). Miejscowe reakcje skórne jakiegokolwiek stopnia w ramieniu badania, w którym pacjenci otrzymywali produkt MabThera podskórnie występowały najczęściej podczas pierwszego cyklu, następnie podczas drugiego cyklu, a ich częstość malała z każdym kolejnym wstrzyknięciem. Działania niepożądane zgłaszane podczas stosowania produktu MabThera w postaci podawanej podskórnie Ryzyko wystąpienia ostrych reakcji związanych z podaniem produktu MabThera w postaci podskórnej oceniono w dwóch otwartych badaniach z udziałem chorych na chłoniaka nieziarniczego grudkowego podczas fazy leczenia indukcyjnego i podtrzymującego (SABRINA/BO22334) oraz podczas fazy leczenia podtrzymującego (SparkThera/BP22333).
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)
    Działania niepożądane
    W badaniu SABRINA ciężkie reakcje związane z podaniem leku (≥3. stopnia) zgłoszono u dwóch pacjentów (2%) po podaniu produktu MabThera w postaci roztworu do wstrzykiwań podskórnych.. Były to wysypka 3. stopnia w miejscu wkłucia oraz suchość w jamie ustnej. W badaniu SparkThera nie zgłoszono ciężkich reakcji związanych z podaniem leku. Działania niepożądane zgłaszane podczas stosowania produktu MabThera w postaci podawanej dożylnie Doświadczenie dotyczące pacjentów z chłoniakami nieziarniczymi i przewlekłą białaczką limfocytową Ogólny profil bezpieczeństwa produktu MabThera w leczeniu chłoniaków nieziarniczych i przewlekłej białaczki limfocytowej został określony na podstawie danych pochodzących od pacjentów biorących udział w badaniach klinicznych oraz badaniach porejestracyjnych typu PMS (ang. Post- marketing surveillance).
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)
    Działania niepożądane
    U tych pacjentów w leczeniu stosowano produkt MabThera albo w monoterapii (jako leczenie indukujące lub leczenie podtrzymujące po leczeniu indukującym), albo w skojarzeniu z chemioterapią. Najczęściej obserwowanymi niepożądanymi działaniami (ADR) leku u pacjentów otrzymujących produkt MabThera były reakcje związane z wlewem, które występowały u większości pacjentów podczas pierwszego wlewu. Częstość występowania objawów związanych z wlewem zmniejsza się istotnie w wyniku kolejnych infuzji i wynosi mniej niż 1% po 8 dawkach produktu MabThera. Powikłania infekcyjne (głównie bakteryjne i wirusowe) występowały u ok. 30-55% pacjentów podczas badań klinicznych prowadzonych wśród pacjentów z NHL oraz u 30-50% pacjentów podczas badań klinicznych prowadzonych u pacjentów z PBL. Do najczęściej zgłaszanych lub obserwowanych ciężkich działań niepożądanych leku zalicza się:  działania niepożądane związane z wlewem (łącznie z zespołem uwalniania cytokin i zespołem lizy guza), patrz punkt 4.4.
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)
    Działania niepożądane
     infekcje, patrz punkt 4.4.  zaburzenia sercowo-naczyniowe, patrz punkt 4.4. Do innych odnotowanych ciężkich działań niepożądanych leku zaliczamy reaktywację wirusowego zapalenia wątroby typu B oraz postępującą leukoencefalopatię wieloogniskową (PML) (patrz punkt 4.4). Częstość występowania działań niepożądanych odnotowanych dla produktu MabThera w monoterapii lub w skojarzeniu z chemioterapią przedstawiono w Tabeli 1. W obrębie każdej grupy częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Występowanie zdefiniowano jako: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000) i częstość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych). Działania niepożądane zidentyfikowane jedynie podczas badań po wprowadzeniu do obrotu, dla których nie można oszacować częstości występowania, wymieniono w rubryce „częstość nieznana”.
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)
    Działania niepożądane
    Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Tabela 1 Działania niepożądane rejestrowane w badaniach klinicznych lub badaniach po wprowadzeniu do obrotu u pacjentów z NHL i PBL leczonych produktem MabThera w monoterapii/leczeniu podtrzymującym lub w skojarzeniu z chemioterapią.
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)
    Działania niepożądane
    Klasyfikacja układów inarządówBardzo częstoCzęstoNiezbyt częstoRzadkoBardzo rzadkoCzęstość nieznana
    Zakażenia izakażeniaposocznica,ciężkie
    zarażeniabakteryjne,+zapalenie płuc,infekcje
    pasożytniczezakażenia+infekcje zwirusowe2
    wirusowe,gorączką,
    +zapalenie+półpasiec,
    oskrzeli+zakażenia
    układu
    oddechowego,
    zakażenia
    grzybicze,
    zakażenia o
    nieznanej
    etiologii,
    +ostre zapalenie
    oskrzeli,
    +zapalenie zatok
    przynosowych,
    wirusowe
    zapalenie
    wątroby typu B1
    Zaburzenianeutropenia,niedokrwistość,zaburzeniaprzemijającepóźna
    krwi i układu chłonnegoleukopenia,+neutropenia z+ pancytopenia,+granulocytopenkrzepnięcia, niedokrwistośćpodwyższeni e poziomuneutropenia3
    gorączką,+trombocytopeniaaplastyczna,niedokrwistośćIgM wsurowicy3
    iahemolityczna,
    limfadenopatia
    Zaburzeniadziałanianadwrażliwośćanafilaksjazespół lizyzwiązana z
    układuniepożądaneguza4, zespółwlewem
    immunologiczzwiązane zuwalnianiaostra
    negowlewem4,cytokin4,odwracalna
    obrzękchorobamałopłytkow
    naczyniowo-posurowicza,ość4
    ruchowy
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)
    Działania niepożądane
    Klasyfikacja układów inarządówBardzo częstoCzęstoNiezbyt częstoRzadkoBardzo rzadkoCzęstość nieznana
    Zaburzenia metabolizmu i odżywianiahiperglikemia, zmniejszenie masy ciała, obrzęk obwodowy, obrzęk twarzy, zwiększenie LDH,hipokalcemia
    Zaburzenia psychicznedepresja,nerwowość
    Zaburzenia układu nerwowegoparestezje, osłabienie czucia, pobudzenie, bezsenność, rozszerzenie naczyń, zawrotygłowy, niepokójzaburzenia smakuneuropatia obwodowa, porażenie nerwu twarzowego5neuropatia nerwów czaszkowych utrata innych zmysłów5
    Zaburzenia okazaburzenia łzawienia, zapaleniespojówekciężka utrata widzenia5
    Zaburzeniaucha i błędnikaszumy uszne, ból uchautrata słuchu5
    Zaburzenia serca+zawał serca4 i 6,arytmia,+migotanieprzedsionków, tachykardia,+zaburzeniasercowe+niewydolnośćlewokomorowa,+częstoskurcznadkomorowy,+częstoskurczkomorowy,+dławicapiersiowa,+niedokrwieniemięśnia serca, bradykardiaciężkie zaburzenia sercowe4 i 6niewydolność serca4 i 6
    Zaburzenia naczyniowenadciśnienie, hipotonia ortostatyczna, niskie ciśnieniezapalenie naczyń (głównie skórnych), leukocytoklas tyczne zapalenienaczyń
    Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersiaskurcz oskrzeli4, choroby układu oddechowego, ból w klatce piersiowej, duszność, wzmożony kaszel, nieżytnosaastma, zarostowe zapalenie oskrzelików, zaburzenia płucne, hipoksjaśródmiąższo wa choroba płuc7niewydolność oddechowa4nacieki płucne,
    Zaburzeniażołądka i jelitnudnościwymioty, biegunka, ból brzucha, zaburzenia połykania, zapalenie jamy ustnej, zaparcia, dyspepsja, jadłowstręt, podrażnieniegardłapowiększenie obwodu brzuchaperforacja żołądka lub jelit7
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)
    Działania niepożądane
    Klasyfikacja układów inarządówBardzo częstoCzęstoNiezbyt częstoRzadkoBardzo rzadkoCzęstość nieznana
    Zaburzenia skóry i tkanki podskórnejświąd, wysypka,+łysieniepokrzywka, potliwość, poty nocne, +choroby skórypoważne reakcje skórne o typie pęcherzowy m, zespół Stevensa- Johnsona, martwica toksyczno- rozpływna naskórka (zespółLyella)7
    Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznejwzmożone napięcie mięśniowe, bóle mięśniowe, bóle stawów, ból pleców, bólszyi, ból
    Zaburzenia nerek i drógmoczowychniewydolność nerek4
    Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podaniagorączka, dreszcze, osłabienie, ból głowyból w obrębie guza, zaczerwienienie, złe samopoczucie, zespół przeziębienia,+zmęczenie,+dreszcze,+niewydolnośćwielonarządowa4ból w miejscu wkłucia
    Badania diagnostyczneobniżony poziom IgG
    W przypadku każdej z jednostek określenie częstości występowania uwzględniało działania niepożądane wszystkich stopni (od łagodnych do ciężkich), oprócz jednostek oznaczonych symbolem „+”, dla których w obliczeniu częstości uwzględniono jedynie ciężkie działania niepożądane (≥ stopnia 3 wg kryteriów toksyczności NCI). Odnotowano jedynie najwyższe częstości występowania obserwowane w badaniach1 w tym reaktywacje oraz pierwotne zakażenia; najczęściej spowodowane zastosowaniem schematu R-FC w u chorych opornych na leczenie lub z nawrotem PBL2patrz również poniżej, punkt „Zakażenia”3 patrz również poniżej punkt „Hematologiczne działania niepożądane”4 patrz również poniżej punkt „Działania niepożądana związane z wlewem”. Przypadki zakończone zgonem zgłaszane rzadko5 objawy przedmiotowe i podmiotowe neuropatii nerwów czaszkowych. Pojawiały się w różnym okresie, nawet do kilku miesięcy po zakończeniu leczenia produktem MabThera6obserwowane głównie u pacjentów z wcześniejszymi zaburzeniami serca i (lub) po wcześniejszej kardiotoksycznej chemioterapii; były najczęściej związane z działaniami niepożądanymi spowodowanymi wlewem7 w tym przypadki zakończone zgonem
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)
    Działania niepożądane
    Niżej wymienione jednostki zostały odnotowane jako działania niepożądane podczas badań klinicznych, przy czym stwierdzono zbliżoną lub mniejszą częstość występowania w ramieniu terapeutycznym produktu MabThera w porównaniu z ramionami kontrolnymi: toksyczność hematologiczna, zakażenia związane z neutropenią, zakażenia dróg moczowych, zaburzenia czucia, gorączka. Objawy przedmiotowe i podmiotowe sugerujące działania niepożądane związane z wlewem odnotowano u ponad 50 % pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych dotyczących produktu MabThera w postaci podawanej dożylnie, najczęściej podczas pierwszego wlewu i zazwyczaj w czasie od jednej do dwóch godzin od jego rozpoczęcia. Na objawy te składały się głównie gorączka, dreszcze oraz sztywność mięśniowa. Do innych objawów zaliczono zaczerwienienie twarzy, obrzęk naczynioruchowy, skurcz oskrzeli, wymioty, nudności, pokrzywkę/wysypkę, zmęczenie, ból głowy, podrażnienie gardła, nieżyt nosa, świąd, ból, tachykardię, nadciśnienie, spadek ciśnienia, duszność, dyspepsję, osłabienie i cechy zespołu lizy guza.
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)
    Działania niepożądane
    Ciężkie działania niepożądane związane z wlewem (takie jak skurcz oskrzeli czy spadek ciśnienia) wystąpiły w nie wiecej niż 12 % przypadków. Dodatkowymi działaniami niepożądanymi odnotowanymi w niektórych przypadkach były: zawał serca, migotanie przedsionków, obrzęk płuc i ostra odwracalna trombocytopenia. Nasilenie uprzednio istniejących chorób serca, takich jak dławica piersiowa lub zastoinowa niewydolność krążenia czy ciężkie zaburzenia sercowe (niewydolność serca, zawał serca, migotanie przedsionków), obrzęk płuc, niewydolność wielonarządowa, zespół lizy guza, zespół uwalniania cytokin, niewydolność nerek i niewydolność oddechowa rejestrowane były z mniejszą lub nieokreśloną częstością. Częstość występowania objawów związanych z wlewem zmniejsza się istotnie po kolejnych infuzjach i wynosi <1 % pacjentów w 8. cyklu leczenia produktem MabThera (lub zawierającym produkt MabThera).
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)
    Działania niepożądane
    Opis wybranych działań niepożądanych Zakażenia Produkt MabThera powoduje spadek liczby limfocytów B u około 70-80 % pacjentów, przy czym obniżenie poziomu immunoglobulin w surowicy występuje u mniejszości pacjentów. W badaniach randomizowanych odnotowano większą częstość występowania półpaśca oraz zakażeń miejscowych wywołanych przez drożdżaki w ramieniu zawierającym produkt MabThera. Ciężkie zakażenia obserwowano u około 4 % pacjentów leczonych produktem MabThera w monoterapii. Większa częstość występowania wszystkich rodzajów zakażeń, w tym zakażeń stopnia 3. i 4., w porównaniu z grupą kontrolną, obserwowana była podczas leczenia podtrzymującego produktem MabThera w okresie do 2 lat. Nie stwierdzono skumulowanej toksyczności dotyczącej zakażeń w ciągu 2 lat leczenia. Ponadto podczas leczenia produktem MabThera odnotowano również inne poważne zakażenia wirusowe, zarówno nowe, reaktywowane, jak i ich zaostrzenia, z których część zakończyła się zgonem.
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)
    Działania niepożądane
    Większość pacjentów otrzymywała produkt MabThera w skojarzeniu z chemioterapią lub jako część leczenia polegającego na przeszczepieniu komórek macierzystych układu krwiotwórczego. Przykładami wyżej wymienionych ciężkich zakażeń wirusowych są zakażenia wywołane przez wirusy z grupy Herpes (wirus cytomegalii, wirus ospy wietrznej-półpaśca oraz wirus opryszczki), wirus JC (postępująca leukoencefalopatia wieloogniskowa (PML)) oraz wirus zapalenia wątroby typu C. W badaniach klinicznych zgłaszano również przypadki zakończonej zgonem PML, które występowały po progresji choroby i ponownym leczeniu. Obserwowane były przypadki reaktywacji wirusowego zapalenia wątroby typu B, które występowały najczęściej u pacjentów otrzymujących produkt MabThera w skojarzeniu z cytotoksyczną chemioterapią. Wśród pacjentów z istniejącym uprzednio mięsakiem Kaposiego poddanych działaniu produktu MabThera obserwowano progresję nowotworu.
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)
    Działania niepożądane
    Przypadki te wystąpiły u osób z niezatwierdzonymi wskazaniami, a większość pacjentów była HIV dodatnia. Działania niepożądane dotyczące układu krwiotwórczego W badaniach klinicznych, w których stosowano produkt MabThera w monoterapii w okresie 4 tygodni, nieprawidłowości hematologiczne występowały u mniejszości pacjentów i były zazwyczaj łagodne i odwracalne. Ciężką neutropenię (stopnia 3. i 4.) odnotowano u 4,2 %, niedokrwistość u 1,1 %, a małopłytkowość u 1,7 % pacjentów. Podczas leczenia podtrzymującego produktem MabThera trwającego do 2 lat leukopenia (5 % wobec 2 %, stopień 3. i 4.) oraz neutropenia (10 % wobec 4 %, stopień 3. i 4.) odnotowywane były z większa częstością niż w grupie kontrolnej. Częstość występowania małopłytkowości była mała (<1 %, stopień 3. i 4.) i nie różniła się pomiędzy ramionami terapeutycznymi. W czasie trwania leczenia w badaniach dotyczących produktu MabThera w skojarzeniu z chemioterapią, leukopenia stopnia 3. i 4.
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)
    Działania niepożądane
    (R-CHOP 88 % wobec CHOP 79 %), neutropenia (R-CVP 24 % wobec CVP 14 %; R-CHOP 97 % wobec CHOP 88 %) były zwykle raportowane częściej niż w przypadku stosowania samej chemioterapii. Większa częstość występowania neutropenii u pacjentów otrzymujących produkt MabThera oraz chemioterapię nie była jednak związana z częstszym występowaniem zakażeń i zarażeń pasożytniczych w porównaniu z pacjentami leczonymi tylko chemioterapią. Nie stwierdzono różnic w częstościach występowania niedokrwistości. Odnotowano kilka przypadków późnej neutropenii, występującej ponad 4 tygodnie od daty ostatniego wlewu produktu MabThera. W badaniach dotyczących stosowania produktu MabThera u pacjentów z makroglobulinemią Waldenströma obserwowano przemijające zwiększenie poziomu przeciwciał IgM w wyniku inicjacji leczenia, co można łączyć z nadmierną lepkością surowicy i związanymi z tym objawami.
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)
    Działania niepożądane
    Przemijające zwiększenie poziomu IgM powracało zazwyczaj do wartości, co najmniej takich jak wyjściowe, w ciągu 4 miesięcy. Działania niepożądane dotyczące układu sercowo-naczyniowego Działania niepożądane dotyczące układu sercowo-naczyniowego zaobserwowano u 18,8 % pacjentów, przy czym najczęściej zgłaszanymi działaniami były spadek ciśnienia i nadciśnienie. Odnotowano przypadki arytmii stopnia 3. i 4. (w tym częstoskurcz nadkomorowy i komorowy) oraz dławicy piersiowej, występujących podczas wlewu. Podczas leczenia podtrzymującego, częstość występowania zaburzeń sercowo-naczyniowych stopnia 3. i 4. była porównywalna pomiędzy pacjentami leczonymi produktem MabThera i grupą kontrolną. Zdarzenia sercowe zaliczane do ciężkich zdarzeń niepożądanych (w tym migotanie przedsionków, zawał serca, niewydolność lewokomorowa oraz niedokrwienie mięśnia sercowego) odnotowano u 3 % pacjentów leczonych produktem MabThera, w porównaniu z <1 % w grupie kontrolnej.
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)
    Działania niepożądane
    W badaniach oceniających stosowanie produktu MabThera w skojarzeniu z chemioterapią częstość występowania arytmii stopnia 3. i 4., głównie arytmii nadkomorowych takich jak częstoskurcz oraz trzepotanie/migotanie przedsionków, była wyższa w grupie otrzymującej R-CHOP (14 pacjentów, 6,9 %) niż w grupie CHOP (3 pacjentów, 1,5 %). Wszystkie przypadki arytmii wystąpiły w kontekście wlewu produktu MabThera lub były związane z predysponującymi stanami, takimi jak gorączka, zakażenie i ostry zawał serca lub istniejącymi wcześniej chorobami układu oddechowego lub sercowo-naczyniowego. Nie zaobserwowano różnic pomiędzy grupami R-CHOP i CHOP dotyczących częstości występowania innych zdarzeń sercowych stopnia 3. i 4., w tym niewydolności serca, chorób mięśnia sercowego oraz objawów choroby wieńcowej. Układ oddechowy Zgłoszono przypadki śródmiąższowej choroby płuc, niektóre zakończone zgonem.
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)
    Działania niepożądane
    Zaburzenia układu nerwowego W okresie terapii (faza leczenia indukcyjnego, podczas której podawano R-CHOP przez nie więcej niż 8 cykl), u czterech pacjentów (2 %) otrzymujących R-CHOP (wszyscy z czynnikami ryzyka sercowo- naczyniowego) w pierwszym cyklu leczenia wystąpiły epizody zatorowo-zakrzepowe w obrębie naczyń mózgowych. Nie stwierdzono różnic pomiędzy grupami terapeutycznymi w częstości występowania innych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych. Dla porównania, u trzech pacjentów (1,5 %) z grupy CHOP wystąpiły zdarzenia naczyniowo-mózgowe, pojawiające się w każdym z przypadków w okresie obserwacji. Odnotowano przypadki zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii (ang. PRES- posterior reversible encephalopathy syndrome ) / zespołu odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (ang. RPLS- reversible posterior leukoencephalopathy syndrome ).
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)
    Działania niepożądane
    Objawy przedmiotowe i podmiotowe obejmowały zaburzenia widzenia, ból głowy, napady padaczkowe i zmiany stanów świadomości, związane lub niezwiązane z nadciśnieniem tętniczym. Diagnoza PRES/RPLS wymaga potwierdzenia za pomocą neuroobrazowania. Odnotowane przypadki wystąpiły u pacjentów z rozpoznanymi czynnikami ryzyka PRES/RPLS, w tym ukrytymi chorobami, nadciśnieniem tętniczym, leczeniem immunosupresyjnym i (lub) chemioterapią. Zaburzenia żołądka i jelit W grupie pacjentów otrzymujących produkt MabThera w leczeniu chłoniaków nieziarniczych odnotowano perforację żołądka lub jelit, prowadzącą w niektórych przypadkach do zgonu. W większości z tych przypadków produkt MabThera podawany był w skojarzeniu z chemioterapią. Poziomy IgG W badaniach klinicznych oceniających leczenie podtrzymujące chorych na nieziarnicze chłoniaki grudkowe w fazie nawrotu lub oporności na leczenie produktem MabThera, po wprowadzeniu leczenia średnie poziomy IgG utrzymywały się na poziomie niższym od dolnej granicy normy (DGN) (<7 g/l), zarówno w grupie kontrolnej, jak i grupie MabThera.
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)
    Działania niepożądane
    W grupie kontrolnej średnie poziomy IgG zwiększały się następnie do poziomu przekraczającego DGN, natomiast w grupie otrzymującej produkt MabThera utrzymywały się na stałym poziomie. Odsetek pacjentów ze stężeniem IgG poniżej DGN wynosił ok. 60 % w grupie otrzymującej produkt MabThera przez cały, dwuletni okres leczenia, podczas gdy w grupie kontrolnej zmniejszał się (36 % po 2 latach). Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo rzadko zgłaszano przypadki toksycznej nekrolizy naskórka oraz zespołu Stevensa-Johnsona, niektóre ze skutkiem śmiertelnym. Subpopulacje pacjentów - monoterapia produktem MabThera Pacjenci w podeszłym wieku (  65 lat) Częstość występowania działań niepożądanych wszystkich stopni i tych w stopniu 3 i 4 była porównywalna u pacjentów w podeszłym wieku i młodszych (<65 lat). Pacjenci z dużą masą guza U pacjentów z guzem o znacznej masie (bulky disease) obserwowano częstsze występowanie niepożądanych działań leku stopnia 3. i 4.
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)
    Działania niepożądane
    niż u pacjentów z innymi postaciami choroby (25,6 % wobec 15,4 %). Częstość występowania działań niepożądanych dowolnego stopnia była zbliżona w obu grupach. Kolejne cykle leczenia Odsetek pacjentów zgłaszających wystąpienie dowolnych działań niepożądanych i działań niepożądanych 3 i 4 stopnia podczas kolejnych cykli leczenia produktem MabThera był podobny. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)
    Przedawkowanie
    4.9 Przedawkowanie Badań klinicznych u ludzi dotyczące dawek większych od zatwierdzonej dawki produktu MabThera w postaci podawanej dożylnie. Największą przebadaną u ludzi dożylną dawką produktu MabThera jest 5000 mg (2250 mg/m 2 ). Dawka ta została zbadana w badaniu z eskalacją dawki u pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową. Nie stwierdzono żadnych dodatkowych zagrożeń dla bezpieczeństwa. W przypadku przedawkowania leku należy natychmiast przerwać podawanie wlewu i prowadzić ścisłą obserwację pacjenta. Trzem pacjentom w badaniu SABRINA (BO22334) nieumyślnie podano dożylnie produkt MabThera w postaci roztworu do wstrzykiwań podskórnych w dawce maksymalnie 2780 mg bez nieprzewidzianych reakcji. Należy ściśle obserwować pacjentów, u których wystąpiło przedawkowanie lub pomyłka w leczeniu. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłoszono pięć przypadków przedawkowania produktu MabThera. Trzech przypadków nie zgłoszono jako zdarzenie niepożądane.
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)
    Przedawkowanie
    Natomiast dwa zdarzenia niepożądane, które były zgłaszane, dotyczyły objawów grypopodobnych po dawce 1,8 g rytuksymabu i zakończonej zgonem z powodu niewydolności oddechowej po dawce 2 g rytuksymabu.
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)
    Właściwości farmakodynamiczne
    5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, przeciwciała monoklonalne, kod ATC: L01X C02 Produkt MabThera w postaci roztworu do wstrzykiwań podskórnych zawiera rekombinowaną ludzką hialuronidazę (rHuPH20), enzym stosowany do zwiększenia dyspersji i absorpcji jednocześnie podawanych podskórnie substancji. Rytuksymab wiąże się swoiście z przezbłonowym antygenem CD20, który jest nieglikozylowaną fosfoproteiną występującą na limfocytach pre-B i na dojrzałych limfocytach B. Antygen CD20 występuje w > 95 % przypadków wszystkich chłoniaków nieziarniczych (NHL) z komórek B. Antygen CD20 występuje zarówno na prawidłowych limfocytach B, jak i na zmienionych nowotworowo komórkach B, lecz nie występuje na hematopoetycznych komórkach pnia, na wczesnych limfocytach pro-B, na prawidłowych komórkach plazmatycznych, ani na komórkach innych zdrowych tkanek.
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)
    Właściwości farmakodynamiczne
    Antygen ten po połączeniu z przeciwciałem nie podlega wprowadzeniu do komórki i nie jest złuszczany z jej powierzchni. CD20 nie występuje w postaci wolnej, krążącej w osoczu, co wyklucza kompetycyjne wiązanie przeciwciała. Domena Fab cząsteczki rytuksymabu wiąże się z antygenem CD20 na limfocytach B i poprzez domenę Fc uruchamia mechanizmy układu odpornościowego prowadzące do lizy komórek B. Do prawdopodobnych mechanizmów lizy komórek należy cytotoksyczność zależna od układu dopełniacza (CDC), związana z przyłączeniem składnika C1q, oraz cytotoksyczność komórkowa zależna od przeciwciał (ADCC), której mediatorami jest jeden lub kilka rodzajów receptorów Fc  , znajdujących się na powierzchni granulocytów, makrofagów i limfocytów NK. Wykazano także, że przyłączenie rytuksymabu do antygenu CD20 na limfocytach B indukuje śmierć komórki w drodze apoptozy. Liczby obwodowych limfocytów B ulegały obniżeniu do wartości poniżej normy po zakończeniu podawania pierwszej dawki produktu MabThera.
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)
    Właściwości farmakodynamiczne
    U chorych leczonych z powodu nowotworów układu krwiotwórczego, powrót limfocytów B do wartości uznanych za prawidłowe rozpoczynał się w ciągu 6 miesięcy od leczenia, powracając do zakresu wartości prawidłowych w ciągu 12 miesięcy od zakończenia leczenia, choć u niektórych chorych może to trwać dłużej (aż do mediany czasu do poprawy, wynoszącej 23 miesiące po terapii indukcyjnej). U chorych na reumatoidalne zapalenie stawów obserwowano obniżenie liczby limfocytów B we krwi obwodowej bezpośrednio po wykonaniu dwóch infuzji produktu MabThera w dawce 1000 mg w odstępie 14 dni. Podwyższenie liczby limfocytów B we krwi obwodowej następowało od 24 tygodnia, przy czym dowody na odnowienie ich puli obserwuje się u większości pacjentów do 40 tygodnia, niezależnie od tego, czy produkt MabThera jest podawany w monoterapii, czy w skojarzeniu z metotreksatem.
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)
    Właściwości farmakodynamiczne
    Doświadczenie kliniczne ze stosowania produktu MabThera w postaci roztworu do wstrzykiwań podskórnych u chorych na chłoniaki nieziarnicze Doświadczenie kliniczne dotyczące produktu MabThera w postaci podawanej podskórnie u chorych na chłoniaki nieziarnicze opiera się na danych z badania klinicznego fazy III (SABRINA BO22334) z udziałem pacjentów z chłoniakiem grudkowym oraz badania fazy Ib mającego na celu ustalenie/potwierdzenie dawki (SparkThera BP22333) z udziałem pacjentów z chłoniakiem grudkowym. Wyniki badania BP22333 przedstawiono w punkcie 5.2. Badanie BO22334 (SABRINA) Dwuetapowe, międzynarodowe, wieloośrodkowe, otwarte, kontrolowane, randomizowane badanie fazy III typu non-inferiority z udziałem wcześniej nieleczonych pacjentów z chłoniakiem grudkowym, porównujące parametry farmakokinetyczne, skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu MabThera w postaci podawanej podskórnie w skojarzeniu z chemioterapią wg schematu CHOP lub CVP do produktu MabThera w postaci podawanej dożylnie w skojarzeniu z chemioterapią wg schematu CHOP lub CVP.
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)
    Właściwości farmakodynamiczne
    Celem pierwszego etapu było potwierdzenie ustalonej dawki rytuksymabu podawanej podskórnie, która pozwala uzyskać stężenie C min produktu MabThera podawanego podskórnie w surowicy porównywalne do uzyskiwanego po zastosowaniu produktu MabThera w postaci podawanej dożylnie, podczas terapii indukcyjnej co 3 tygodnie (patrz punkt 5.2). Do pierwszego etapu włączono wcześniej nieleczonych pacjentów (n=127), z chłoniakiem grudkowym (FL) w stopniu 1, 2 lub 3a z dodatnim antygenem CD20. Celem drugiego etapu było dostarczenie dalszych danych na temat skuteczności i bezpieczeństwa stosowania rytuksymabu w postaci podskórnej w porównaniu do rytuksymabu podawanego dożylnie, po zastosowaniu dawki podskórnej 1400 mg, która została ustalona w pierwszym etapie badania. Do drugiego etapu badania zostali włączeni wcześniej nieleczeni pacjenci z chłoniakiem grudkowym (FL) w stopniu 1, 2 lub 3a z dodatnim antygenem CD20, (n=283).
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)
    Właściwości farmakodynamiczne
    Schemat badania był taki sam w obydwu etapach badania a pacjenci byli randomizowani do dwóch grup:  Produkt MabThera w postaci podawanej podskórnie (n= 205): w pierwszym cyklu podawano produkt MabThera dożylnie, a następnie przez 7 cykli produkt MabThera w postaci podawanej podskórnie w skojarzeniu z nie więcej niż 8 cyklami chemioterapii wg schematu CHOP lub CVP co 3 tygodnie. Produkt MabThera w postaci podawanej dożylnie stosowano w standardowej dawce wynoszącej 375 mg/m 2 powierzchni ciała. Produkt MabThera w postaci podawanej podskórnie stosowano w stałej dawce wynoszącej 1400 mg. Pacjenci, u których wystąpiła przynajmniej częściowa odpowiedź na leczenie otrzymywali produkt MabThera podskórnie w ramach terapii podtrzymującej raz na 8 tygodni przez 24 miesiące.  Produkt MabThera w postaci podawanej dożylnie (n= 205): 8 cykli z zastosowaniem produktu MabThera w postaci podawanej dożylnie w skojarzeniu z nie więcej niż 8 cyklami chemioterapii wg schematu CHOP lub CVP co 3 tygodnie.
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)
    Właściwości farmakodynamiczne
    Produkt MabThera w postaci podawanej dożylnie stosowano w standardowej dawce wynoszącej 375 mg/m 2 . Pacjenci, u których wystąpiła przynajmniej częściowa odpowiedź na leczenie otrzymywali produkt MabThera dożylnie w ramach terapii podtrzymującej raz na 8 tygodni przez 24 miesiące. Całkowite odseteki odpowiedzi na podstawie analizy danych 410 pacjentów biorących udział w 1. i 2. etapie badania SABRINA przedstawiono w tabeli 2. Tabela 2. SABRINA (BO22334) odsetek odpowiedzi (populacja ITT)
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)
    Właściwości farmakodynamiczne
    Etap 1 i 2 N=410
    Rytuksymab w postaci dożylnejRytuksymab w postaci podskórnej
    ORR84,4% (173/205)83,4% (171/205)
    95% CI[78,7%,89,1%][77,6%,88,2%]
    CRR31,7% (65/205)32,7% (67/205)
    95% CI[25,4%,38,6%][26,3%,39,6%]
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)
    Właściwości farmakodynamiczne
    ORR – Odsetek Odpowiedzi (ang. Overall Response Rate) CRR – Odsetek Odpowiedzi Całkowitych (ang. Complete Response Rate) Wyniki wstępnej analizy wykazały, że odsetki odpowiedzi w podgrupach w zależności od BSA, chemioterapii i płci nie były znacząco różne od populacji ITT. Immunogenność Dane z programu badawczego produktu MabThera w postaci podawanej podskórnie wskazują, że powstawanie przeciwciał przeciwchimerycznych (HACA) po podaniu podskórnym jest porównywalne do obserwowanego po podaniu dożylnym. W badaniu SABRINA (BO22334) częstość występowania w reakcji na leczenie przeciwciał przeciwko rytuksymabowi w grupie otrzymującej postać podskórną było niskie i podobne, jak w grupie otrzymującej postać dożylną leku (2% vs. 1%). Częstość występowania przeciwciał przeciw rHuPH20 (rekombinowanej ludzkiej hialuronidazie) wynosiła 6% w grupie otrzymującej postać dożylną, w porównaniu do 9% w grupie, otrzymującej postać podskórną i u żadnego z pacjentów, u którego stwierdzono obecność przeciwciał przeciw rHuPH20, nie stwierdzono neutralizowania przeciwciał.
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)
    Właściwości farmakodynamiczne
    Nie stwierdzono wpływu obecności przeciwciał przeciw rytuksymabowi ani przeciw rHuPH20 na skuteczność i bezpieczeństwo terapii. W okresie obserwacji ogólny odsetek pacjentów, u których stwierdzono obecność przeciwciał skierowanych przeciwko rHuPH20 w obu kohortach pozostawał na ogół stały. Kliniczne znaczenie powstawania przeciwciał HACA lub przeciwciał skierowanych przeciwko rHuPH20 po terapii produktem MabThera w postaci podawanej poskórnie nie jest znane. Nie sywierdzono wpływu obecności przeciwciał przeciw rytuuksymabowi ani przeciw rHuPH20 na skuteczność i bezpieczeństwo terapii [SABRINA]. Doświadczenie kliniczne ze stosowania produktu MabThera w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji u chorych na chłoniaki nieziarnicze Chłoniaki nieziarnicze typu grudkowego Leczenie pierwszorazowe w skojarzeniu z chemioterapią W otwartym randomizowanym badaniu klinicznym 322 wcześniej nieleczonych chorych z rozpoznaniem chłoniaka grudkowego przydzielano losowo do grupy leczonej wg schematu chemioterapii CVP (cyklofosfamid 750 mg/m 2 , winkrystyna 1,4 mg/m 2 , maksymalnie do 2 mg w 1.
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)
    Właściwości farmakodynamiczne
    dniu cyklu oraz prednizolon 40 mg/m 2 /dobę w dniach 1-5 cyklu), podawanej co 3 tygodnie, łącznie 8 cykli, lub do grupy otrzymującej produkt MabThera w dawce 375 mg/m 2 w skojarzeniu z chemioterapią wg schematu CVP (R-CVP). Produkt MabThera podawany był w pierwszym dniu każdego cyklu leczenia. U 321 chorych (162 chorych otrzymujących R-CVP, 159 chorych otrzymujących CVP) przeprowadzono leczenie i poddano ich analizie skuteczności. Mediana czasu obserwacji chorych wynosiła 53 miesiące. Wykazano znamienną korzyść z zastosowania schematu R- CVP w porównaniu do schematu CVP pod względem pierwszoplanowego celu badania, czasu do wystąpienia niepowodzenia leczenia (27 miesięcy w porównaniu do 6,6 miesięcy, p < 0,0001, test log- rank). Odsetek chorych, u których uzyskano odpowiedź na leczenie (remisję całkowitą – CR, remisję całkowitą niepotwierdzoną – CRu, remisję częściową – PR) był znamiennie wyższy (p < 0,0001, test Chi-Square) w grupie chorych leczonych wg schematu R-CVP (80,9 %) w porównaniu do chorych leczonych wg schematu CVP (57,2 %).
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)
    Właściwości farmakodynamiczne
    Zastosowanie leczenia według schematu R-CVP znacząco wydłużało czas do progresji choroby lub zgonu w porównaniu do schematu CVP, odpowiednio 33,6 miesięcy do 14,7 miesięcy (p<0,0001, test log-rank). Mediana czasu trwania odpowiedzi w grupie chorych otrzymujących R-CVP wynosiła 37,7 miesiąca, a w grupie leczonej wg schematu CVP 13,5 miesiąca (p < 0,0001, test log-rank). Różnica pomiędzy leczonymi grupami pod względem przeżycia całkowitego stanowiła różnicę istotną klinicznie (p=0,029, test log-rank stratyfikowany przez ośrodek): odsetek przeżycia w 53 miesiącu wynosił 80,9 % dla chorych w grupie R-CVP w porównaniu z 71,1 % dla chorych z grupy CVP. Wyniki trzech innych randomizowanych badań z użyciem produktu MabThera w skojarzeniu z chemioterapią inną niż schemat CVP (CHOP, MCP, CHVP/Interferon-α) wykazały istotną poprawę odsetka odpowiedzi na leczenie i czasowo-zależnych parametrów, takich jak przeżycie całkowite.
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)
    Właściwości farmakodynamiczne
    Kluczowe wyniki uzyskane we wszystkich czterech badaniach podsumowano w Tabeli 3. Tabela 3 Podsumowanie kluczowych wyników czterech randomizowanych badań fazy III wykazujących korzyści wynikające z dołączenia produktu MabThera do różnych schematów chemioterapii u chorych z chłoniakiem grudkowym
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)
    Właściwości farmakodynamiczne
    BadanieLeczenie, nMediana czasuobserwacji, miesiąceORR, %CR, %Mediana TTF/PFS/EFS,MiesiąceOdsetek przeżycia całkowitego,%
    M39021CVP, 159R-CVP, 1625357811041Mediana TTP: 14,733,6p < 0,000153 miesiące71,180,9p = 0,029
    GLSG’00CHOP, 205R-CHOP, 2231890961720Mediana TTF: 2,6 latNie osiągnięta p < 0,00118 miesięcy9095p = 0,016
    OSHO-39MCP, 96R-MCP, 1054775922550Mediana PFS:28,8 Nie osiągniętap < 0,000148 miesięcy7487p = 0,0096
    FL2000CHVP-IFN, 183R-CHVP- INF, 1754285944976Mediana EFS:36 Nie osiągniętap < 0,000142 miesiące8491p = 0,029
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)
    Właściwości farmakodynamiczne
    EFS – czas wolny od zdarzeń TTP – czas do progresji choroby lub zgonu PFS – czas wolny od progresji TTF – czas do niepowodzenia leczenia Odsetek OS – odsetek przeżycia w czasie analizy Leczenie podtrzymujące Chorzy wcześniej nieleczeni na nieziarnicze chłoniaki grudkowe W prospektywnym, otwartym, międzynarodowym, wieloośrodkowym badaniu klinicznym III fazy 1193 wcześniej nieleczonych pacjentów z nieziarniczymi chłoniakami grudkowymi w zaawansowanym stadium poddano leczeniu indukcyjnemu z zastosowaniem schematu R-CHOP (n = 881), R-CVP (n = 268) lub R-FCM (n = 44), w zależności od wyboru badacza. W sumie 1078 pacjentów zareagowało na leczenie indukcyjne, z których 1018 poddano randomizacji w badaniu do leczenia podtrzymującego produktem MabThera (n = 505) lub obserwacji (n = 513). Rozkład wyjściowych parametrów dotyczących pacjentów oraz zaawansowania choroby był równomierny w obu leczonych grupach.
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)
    Właściwości farmakodynamiczne
    Leczenie podtrzymujące produktem MabThera składało się z pojedynczego wlewu produktu MabThera w dawce 375 mg/m 2 powierzchni ciała, podawanego co 2 miesiące do czasu progresji choroby lub przez maksymalny okres dwóch lat. Po medianie czasu obserwacji wynoszącej 25 miesięcy dla pacjentów randomizowanych leczenie podtrzymujące z zastosowaniem produktu MabThera zakończyło się klinicznie istotną i statystycznie znamienną poprawą w pierwszorzędowym punkcie końcowym, ocenianą przez badacza w czasie wolnym od progresji choroby (ang. PFS, progession-free survival ), w porównaniu z zaobserwowanym stanem nieleczonych wcześniej chorych na nieziarnicze chłoniaki grudkowe (Tabela 4). Istotną korzyść z leczenia podtrzymującego z zastosowaniem produktu MabThera zauważono również dla drugorzędowych punktów końcowych, w okresie bez nawrotów choroby (ang. EFS, event-free survival ), do kolejnej terapii przeciwchłoniakowej (ang. TNLT, time to next anti-lymphoma treatment ) i chemioterapii (ang.
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)
    Właściwości farmakodynamiczne
    TNCT, time to next chemiotherapy) oraz dla wskaźnika ogólnej odpowiedzi (ang. ORR, overall response rate ) (Tabela 4). Wyniki pierwotnej analizy zostały potwierdzone po dłuższej obserwacji (mediana czasu obserwacji: 48 miesięcy) i zostały dodane w Tabeli 4 w celu porównania 25-miesiącznego i 48-miesięcznego okresu obserwacji. Tabela 4 Faza leczenia podtrzymującego: przegląd wyników dotyczących skuteczności leczenia produktem MabThera w porównaniu z obserwacjami po 48-miesięcnej medianie czasu obserwacji (w porównaniu do wyników otrzymanych po 25-miesięcznej medianie czasu obserwacji)
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)
    Właściwości farmakodynamiczne
    Obserwacja N = 513MabThera N = 505wartość P test log-rankRedukcja ryzyka
    Pierwszorzędowe parametryskuteczności
    PFS (mediana)48,4 miesiąca (NR)NR (NR)<0,0001(<0,0001)45%(50%)
    Drugorzędowe parametryskuteczności
    EFS (mediana)47,6 miesiąca(37,8 miesiąca)NR (NR)<0,0001(< 0,0001)42%(46%)
    OS (mediana)NR(NR)NR(NR)0,9298(0,7246)-2%(11%)
    TNLT (mediana)60,2 miesiąca (NR)NR (NR)<0,0001(0,0003)39%(39%)
    TNCT (mediana)NR (NR)NR (NR)0,0006(0,0011)34%(40%)
    ORR*60,7%(55,0%)79,0%(74,0%)<0,0001#(< 0,0001) #OR=2,43 OR = 2,33)
    CR/CRu (ang, Complete Response rate*, odsetekodpowiedzi)52,7%(47,7%)72,2%(66,8%)<0,0001#(< 0,0001) #OR=2,34 (OR = 2,21)
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)
    Właściwości farmakodynamiczne
    *Na koniec leczenia podtrzymującego/obserwacji; # wartości p z testu chi-kwadrat. Wartości w nawiasach odpowiadają 25-miesięcznej medianie czasu obserwacji (pierwotna analiza). Wartości poza nawiasami odpowiadają 48-miesięcznej medianie czasu obserwacji (uaktualniona analiza). PFS (ang. progression-free survival): czas przeżycia wolny od progresji; EFS (ang. event-free survival): czas przeżycia wolny od objawów; OS (ang. overall survival): czas przeżycia całkowitego; TNLT (ang. time to next anti-lymphoma treatment): okres do kolejnej terapii przeciwchłoniakowej; TNCT (ang. time to next chemotherapy treatment): okres do kolejnej chemioterapii; ORR (ang. overall response rate): wskaźnik ogólnej odpowiedzi; NR (ang. not reachable at time of clinical cut-off): niemożliwe do oszacowania w czasie trwania badania klinicznego, OR (ang. odds ratio): iloraz szans.
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)
    Właściwości farmakodynamiczne
    Leczenie podtrzymujące z zastosowaniem produktu MabThera dostarcza jednoznacznej korzyści we wszystkich wcześniej wyznaczonych, badanych podgrupach: podział ze względu na płeć (mężczyzna, kobieta), wiek (  60 lat, ≥ 60 lat), skalę FLIPI (≤1, 2 lub ≥3), schemat leczenia indukcyjnego (R- CHOP, R-CVP lub R-FCM) i niezależnie od siły odpowiedzi na leczenie indukcyjne (CR, CRu lub PR). Analizy korzyści z leczenia podtrzymującego wykazały słabiej wyrażone działanie u osób w podeszłym wieku (>70 roku życia), jednakże wielkość prób była mała. Chorzy na nieziarniniacze chłoniaki grudkowe w fazie nawrotu lub oporności na leczenie W prospektywnym otwartym międzynarodowym wieloośrodkowym badaniu klinicznym III fazy w pierwszym etapie randomizowano 465 chorych na nawrotowe/oporne na leczenie nieziarnicze chłoniaki grudkowe do leczenia indukcyjnego z zastosowaniem albo schematu CHOP (cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna, prednizolon; n = 231) albo MabThera plus CHOP (R-CHOP, n = 234).
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)
    Właściwości farmakodynamiczne
    Rozkład wyjściowych parametrów dotyczących pacjentów oraz zaawansowania choroby był równomierny w obu leczonych grupach. Łącznie 334 chorych, u których uzyskano całkowitą lub częściową remisję po leczeniu indukcyjnym, poddano randomizacji w drugim etapie badania do leczenia podtrzymującego produktem MabThera (n = 167) albo obserwacji (n = 167). Leczenie podtrzymujące produktem MabThera składało się z pojedynczego wlewu produktu MabThera w dawce 375 mg/m 2 powierzchni ciała, podawanego co 3 miesiące do czasu progresji choroby lub przez maksymalny okres dwóch lat. Końcowa analiza skuteczności objęła wszystkich chorych randomizowanych w obu etapach badania. Po medianie czasu obserwacji wynoszącej 31 miesięcy dla chorych randomizowanych do fazy leczenia indukcyjnego, zastosowanie schematu R-CHOP spowodowało znamienną poprawę wyników u chorych na nawrotowe/oporne na leczenie nieziarnicze chłoniaki grudkowe, w porównaniu do leczenia wg schematu CHOP (patrz Tabela 5).
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)
    Właściwości farmakodynamiczne
    Tabela 5 Faza leczenia indukcyjnego: przegląd wyników dotyczących skuteczności schematu CHOP w porównaniu do R-CHOP (mediana czasu obserwacji 31 miesiące)
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)
    Właściwości farmakodynamiczne
    CHOPR-CHOPwartość pRedukcja ryzyka1)
    Pierwszorzędowe parametry
    skuteczności
    ORR2) CR2)PR2)74%16%58%87%29%58%0,00030,00050,9449nana na
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)
    Właściwości farmakodynamiczne
    1) Szacowanie na podstawie ilorazów ryzyka 2) Ostatnia oceniona odpowiedź ze strony nowotworu według oceny badacza. „Pierwotny” test statystyczny dla „odpowiedzi” był testem tendencji CR w porównaniu do PR w porównaniu do braku odpowiedzi (p < 0,0001). Skróty: NA (ang. not available), niedostępny; ORR (ang. overall response rate): całkowity odsetek odpowiedzi; CR (ang. complete response): odpowiedź całkowita; PR (ang. partial response): odpowiedź częściowa Mediana czasu obserwacji u chorych randomizowanych do fazy leczenia podtrzymującego badania wynosiła 28 miesięcy od randomizacji do leczenia podtrzymującego. Leczenie podtrzymujące produktem MabThera doprowadziło do uzyskania istotnej klinicznie i znamiennej statystycznie poprawy w zakresie pierwszorzędowego punktu końcowego, PFS (czas od randomizacji do leczenia podtrzymującego do nawrotu, progresji choroby lub zgonu), w porównaniu do obserwacji (p < 0,0001 test log-rank).
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)
    Właściwości farmakodynamiczne
    Mediana PFS wynosiła 42,2 miesiąca w grupie otrzymującej leczenie podtrzymujące produktem MabThera w porównaniu do 14,3 miesiąca w grupie poddawanej obserwacji. Stosując analizę regresji Cox’a oceniono, że ryzyko wystąpienia progresji choroby lub zgonu zostało zmniejszone o 61 % w grupie otrzymującej leczenie podtrzymujące produktem MabThera w porównaniu do grupy poddawanej obserwacji (95 % CI; 45 %-72 %). Szacowanie wg. Kaplana- Meiera dla odsetka chorych wolnych od progresji po 12 miesiącach wynosiło 78 % w grupie otrzymującej leczenie podtrzymujące produktem MabThera w porównaniu do 57 % w grupie poddawanej obserwacji. W analizie dotyczącej czasu przeżycia potwierdzono znamienną korzyść z leczenia podtrzymującego produktem MabThera w porównaniu do obserwacji (p = 0,0039 test log-rank). Zastosowanie leczenia podtrzymującego produktem MabThera pozwoliło na zmniejszenie ryzyka zgonu o 56 % (95 % CI; 22 %-75 %).
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)
    Właściwości farmakodynamiczne
    Tabela 6 Faza leczenia podtrzymującego: przegląd wyników dotyczących skuteczności leczenia podtrzymującego produktem MabThera w porównaniu do obserwacji (mediana czasu obserwacji 28 miesięcy)
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)
    Właściwości farmakodynamiczne
    Parametr skutecznościSzacowanie mediany czasu do wystąpieniazdarzenia (miesiące) wg. Kaplana-MeieraZmniejszenie ryzyka
    Obserwacja(N = 167)MabThera(N = 167)wartość ptest log-rank
    Czas przeżycia wolny odprogresji (PFS)14,342,2< 0,000161%
    Czas przeżycia całkowitegoNRNR0,003956%
    Czas do wdrożenia leczenia przeciwnowotworowego innego rodzajuCzas wolny od chorobya20,116,538,853,7< 0,00010,000350%67%
    Analizy podgrup
    PFS
    11,637,5< 0,000171 %
    CHOP
    R-CHOP22,151,90,007146 %
    CR14,352,80,000864 %
    PR14,337,8< 0,000154 %
    OS
    CHOPNRNR0,034855 %
    R-CHOPNRNR0,048256 %
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)
    Właściwości farmakodynamiczne
    NR (ang. not reached): nieosiągnięty; a : odnosi się wyłącznie do chorych, u których uzyskano CR Korzyść z leczenia podtrzymującego produktem MabThera została potwierdzona we wszystkich analizowanych podgrupach chorych, bez względu na rodzaj zastosowanego leczenia indukcyjnego (CHOP albo R-CHOP) lub jakość odpowiedzi na leczenie indukcyjne (CR lub PR) (Tabela 6). Leczenie podtrzymujące produktem MabThera spowodowało znamienne wydłużenie mediany PFS u chorych, u których uzyskano odpowiedź na leczenie indukcyjne wg schematu CHOP (mediana PFS 37,5 miesiące w porównaniu do 11,6 miesiąca; p < 0,0001), jak również u tych, u których uzyskano odpowiedź na leczenie indukcyjne wg schematu R-CHOP (mediana PFS 51,9 miesiąca w porównaniu do 22,1 miesiąca; p=0,0071). Chociaż podgrupy chorych były małe, zastosowanie leczenia podtrzymującego produktem MabThera pozwoliło na uzyskanie znamiennej korzyści pod względem przeżycia całkowitego, zarówno u chorych, u których uzyskano odpowiedź na leczenie wg schematu CHOP, jak i u chorych, u których uzyskano odpowiedź na leczenie wg schematu R-CHOP, aczkolwiek wymagany jest dłuższy okres obserwacji w celu potwierdzenia tej obserwacji.
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)
    Właściwości farmakodynamiczne
    Chłoniaki nieziarnicze rozlane z dużych komórek B W randomizowanym, otwartym badaniu, u 399 wcześniej nieleczonych chorych w podeszłym wieku (w wieku od 60 do 80 lat) z rozpoznaniem chłoniaka nieziarniczego rozlanego z dużych komórek B, zastosowano standardową chemioterapię wg schematu CHOP (cyklofosfamid 750 mg/m 2 pc., doksorubicyna 50 mg/m 2 pc., winkrystyna 1,4 mg/m 2 , maksymalnie do 2 mg w 1. dniu cyklu oraz prednizolon 40 mg/m 2 pc./dobę w dniach 1.-5. cyklu) co 3 tygodnie, łącznie 8 cykli, lub produkt MabThera w dawce 375 mg/m 2 pc. w skojarzeniu z CHOP (R-CHOP). Produkt MabThera podawano w pierwszym dniu każdego cyklu leczenia. Końcowa analiza skuteczności leczenia obejmowała wszystkich włączonych do badania chorych (197 chorych otrzymujących CHOP, 202 otrzymujących R-CHOP), a mediana czasu obserwacji wynosiła 31 miesięcy. Obie badane grupy były zrównoważone pod względem wyjściowych cech oraz stopnia zaawansowania choroby.
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)
    Właściwości farmakodynamiczne
    W końcowej analizie potwierdzono, że zastosowanie schematu R- CHOP było związane z istotnym klinicznie i znamiennym statystycznie wydłużeniem czasu przeżycia wolnego od wystąpienia zdarzenia (pierwszorzędowy parametr skuteczności; za zdarzenie uznawano zgon, nawrót lub progresję chłoniaka, lub konieczność zastosowania nowego sposobu leczenia przeciwnowotworowego) (p = 0,0001). Szacunkowa analiza Kaplana-Meier ‘ a mediany przeżycia wolnego od zdarzeń wyniosła 35 miesięcy w ramieniu R-CHOP w porównaniu do 13 miesięcy w grupie chorych poddawanych chemioterapii wg programu CHOP, co odpowiada redukcji ryzyka o 41 %. Prawdopodobieństwo całkowitego przeżycia po 24 miesiącach wynosiło 68,2 % w grupie chorych otrzymujących R-CHOP w porównaniu do 57,4 % w grupie chorych leczonych CHOP. W kolejnej analizie czasu przeżycia całkowitego przeprowadzonej po czasie obserwacji trwającym 60 miesięcy potwierdzono korzyść z zastosowania schematu R-CHOP w porównaniu z CHOP (p=0,0071), wyrażoną jako redukcja ryzyka o 32 %.
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)
    Właściwości farmakodynamiczne
    W analizie wszystkich drugorzędowych parametrów (odsetek odpowiedzi, czas przeżycia wolny od progresji, czas przeżycia wolny od choroby, czas trwania odpowiedzi) weryfikowano skuteczność leczenia po zastosowaniu schematu R-CHOP w porównaniu z CHOP. Odsetek całkowitych odpowiedzi po 8 cyklu wynosił 76,2 % w grupie chorych leczonych wg R-CHOP i 62,4 % w grupie chorych otrzymujących CHOP (p=0,0028). Ryzyko progresji choroby zostało zmniejszone o 46 %, a ryzyko nawrotu o 51 %. We wszystkich podgrupach chorych (płeć, wiek, IPI uwzględniający wiek, stopień zaawansowania choroby wg Ann Arbor, ECOG, beta2 mikroglobulina, LDH, albuminy, objawy ogólne B, duża masa nowotworu, obecność ognisk pozawęzłowych, zajęcie szpiku kostnego), stosunki ryzyka przeżycia wolnego od zdarzeń oraz przeżycia całkowitego (R-CHOP w porównaniu z CHOP) były niższe niż, odpowiednio, 0,83 i 0,95.
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)
    Właściwości farmakodynamiczne
    Zastosowanie schematu R-CHOP związane było z poprawą wyników leczenia, zarówno dla chorych z grupy wysokiego, jak i niskiego ryzyka wg IPI uwzględniającego wiek. Wyniki badań laboratoryjnych Wśród 67 pacjentów poddanych badaniom na obecność ludzkich przeciwciał przeciwko przeciwciałom mysim (HAMA) nie obserwowano wyników dodatnich. Wśród 356 pacjentów badanych na obecność HACA wynik dodatni stwierdzono u 1,1 % (4 pacjentów). Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dostarczenia wyników badań z produktem MabThera we wszystkich podgrupach populacji pediatrycznej z nieziarniniaczymi chłoniakami grudkowymi i przewlekłą białaczką limfocytową. Patrz punkt 4.2 w celu uzyskania informacji na temat zastosowania u dzieci i młodzieży.
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)
    Właściwości farmakokinetyczne
    5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Farmakokinetykę rytuksymabu po podaniu pojedynczej podskórnej dawki produktu MabThera wynoszącej 375 mg/ m 2 , 625 mg/ m 2 i 800 mg/ m 2 porównano do farmakokinetyki produktu MabThera podawanego dożylnie w dawce 375 mg/ m 2 u chorych na chłoniaka grudkowego. Po podskórnym podaniu leku rytuksymab wchłaniany jest powoli i osiąga maksymalne stężenie po upływie około 3 dni od podania. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej oszacowano biodostępność bezwzględną rzędu 71%. Ekspozycja na rytuksymab wzrastała proporcjonalnie do dawki w zakresie dawkowania od 375 mg/m 2 do 800 mg/m 2 (podanie podskórne). Parametry farmakokinetyczne (klirens, objętość dystrybucji i okres półtrwania w fazie eliminacji) były zbliżone dla obu postaci leku. Badanie BP22333 (SparkThera) Dwuetapowe badanie fazy Ib zostało przeprowadzone w celu zbadania właściwości farmakokinetycznych, bezpieczeństwa i tolerancji produktu MabThera w postaci podawanej podskórnie u pacjentów z chłoniakiem grudkowym w leczeniu podtrzymującym.
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)
    Właściwości farmakokinetyczne
    W drugim etapie pacjenci z chłoniakiem grudkowym, u których wystąpiła reakcja na leczenie indukcyjne produktem MabThera podawanym dożylnie, otrzymywali produkt MabThera w iniekcji podskórnej w stałej dawce 1400 mg w ramach leczenia podtrzymującego, po przynajmniej jednym cyklu leczenia produktem MabThera w postaci podawanej dożylnie. Wyniki porównania danych dotyczących przewidywanej mediany C max dla produktu MabThera w postaci podawanej podskórnie i dożylnie przedstawiono w Tabeli 7. Tabela 7: Badanie BP22333 (SparkThera): Wchłanianie – parametry farmakokinetyczne produktu MabThera podawanego podskórnie (sc) względem produktu MabThera podawanego dożylnie (iv)
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)
    Właściwości farmakokinetyczne
    MabThera podanie podskórneMabThera podanie dożylne
    Przewidywana medianaCmax (q2m) µg/ml201209
    Przewidywana mediana Cmax (q3m) µg/ml189184
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)
    Właściwości farmakokinetyczne
    Mediana T max dla produktu MabThera w postaci podawanej podskórnie wynosiła około 3 dni w porównaniu z T max obserwowanym podczas lub pod koniec wlewu po podaniu produktu dożylnie. Badanie BO22334 (SABRINA) Produkt MabThera podawano podskórnie uprzednio nieleczonym pacjentom z chłoniakiem grudkowym w stałej dawce 1400 mg przez 6 cykli w odstępach 3-tygodniowych w ramach leczenia indukcyjnego po pierwszym cyklu leczenia produktem MabThera podawanym dożylnie, w skojarzeniu z chemioterapią. Poziom C max rytuksymabu w surowicy w siódmym cyklu był zbliżony w obu grupach terapeutycznych, a wartości średniej geometrycznej (CV%) dla postaci podawanej dożylnie i podskórnie wynosiły odpowiednio 250,63 (19,01) μg/ml i 236,82 (29,41) μg/ml. Współczynnik średniej geometrycznej (C max, SC /C max, IV ) wynosił 0,941 (90% CI: 0,872; 1,015). Dystrybucja/Eliminacja Wartości średniej geometrycznej C min i średniej geometrycznej AUC τ z badań BP22333 i BO22334 przedstawiono w Tabeli 8.
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)
    Właściwości farmakokinetyczne
    Tabela 8: Dystrybucja/Eliminacja - parametry farmakokinetyczne produktu MabThera podawanego podskórnie w porównaniu do produktu MabThera podawanego dożylnie
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)
    Właściwości farmakokinetyczne
    Badanie BP22333 (SparkThera)
    Średnia geometryczna Cmin (q2m) µg/mlŚrednia geometryczna Cmin (q3m) µg/mlŚrednia geometryczna AUCτcykl 2 (q2m)µg.dobę/mlŚrednia geometryczna AUCτcykl 2 (q3m)µg.dobę/ml
    MabThera podanie podskórne32,212,154305320
    MabThera podaniedożylne25,910,940123947
    Badanie BO22334 (SABRINA)
    Średnia geometryczna Wartości Cmin przed podaniem dawki w cyklu 8µg/mlŚrednia geometryczna Wartości AUC w cyklu 7 µg.dobę/ml
    MabThera podanie podskórne134,63778
    MabTherapodanie dożylne83,12734
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)
    Właściwości farmakokinetyczne
    W analizie farmakokinetyki populacyjnej obejmującej 403 pacjentów z chłoniakiem grudkowym, którzy otrzymywali produkt MabThera podskórnie i (lub) dożylnie, jeden lub kilka wlewów produktu MabThera w monoterapii lub w skojarzeniu z chemioterapią, populacyjne szacunkowe wartości niespecyficznego klirensu (CL 1 ), początkowego specyficznego klirensu (CL 2 ), na które mogły wpływać limfocyty B lub wielkość guza, oraz objętości dystrybucji środkowego przedziału (V 1 ) wynosiły odpowiednio 0,194 l/dobę, 0,535 l/dobę oraz 4,37 l/dobę. Szacunkowa mediana okresu półtrwania w fazie eliminacji dla produktu MabThera podawanego podskórnie wynosiła 29,7 dni (zakres od 9,9 do 91,2 dni). Dane objęte analizą obejmowały 6003 oznaczalnych próbek pobranych od 403 pacjentów otrzymujących rytuksymab podskórnie i (lub) dożylnie w badaniach BP22333 (3736 próbek od 277 pacjentów) i BO22334 (2267 próbek od 126 pacjentów).
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)
    Właściwości farmakokinetyczne
    29 (0,48%) obserwacji po podaniu dawki (wszystkie z badaniach BP22333) mieściło się poniżej granicy oznaczalności. Nie stwierdzono brakujących wartości współzmiennych, z wyjątkiem wyjściowej liczby limfocytów B. Dane dotyczące wyjściowej wielkości guza były dostępne jedynie w badaniu BO22334. Szczególne grupy pacjentów W badaniu klinicznym BO22334, w cyklu 7 zaobserwowano wpływ wielkości powierzchni ciała na stosunek ekspozycji na rytuksymab podawany w formie podskórnej w dawce 1400 mg co 3 tygodnie do ekspozycji na rytuksymab podawany w formie dożylnej w dawce 375 mg/m 2 co 3 tygodnie; współczynnik C trough wynosił odpowiednio 2,29; 1,31; i 1,41 u pacjentów z małą, średnią i dużą powierzchnią ciała (mała BSA  1,70 m 2 ; średnia BSA >1.70 m 2 i < 1.90 m 2 ; duża BSA  1.90 m 2 ). Odpowiednio współczynnik AUCτ wynosił 1,66; 1,17 i 1,32. Nie dowiedziono istnienia klinicznie istotnej zależności farmakokinetyki rytuksymabu od wieku i płci.
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)
    Właściwości farmakokinetyczne
    Przeciwciała przeciwchimeryczne wykryto u zaledwie 13 pacjentów. Nie spowodowały one klinicznie istotnego wzrostu klirensu w stanie stacjonarnym.
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Rytuksymab wykazuje wysoką swoistość dla antygenu CD 20 występującego na limfocytach B. Badania toksyczności prowadzone na małpach Cynomolgus nie wykazały innych efektów farmakologicznych niż oczekiwane zmniejszenie liczby limfocytów B we krwi obwodowej i tkance limfatycznej. Przeprowadzono badania toksycznego wpływu leku na rozwój wewnątrzmaciczny na małpach cynomolgus, które otrzymywały go w dawce 100 mg/kg (w dniach ciąży od 20 do 50). Badania te nie wykazały oznak toksycznego wpływu rytuksymabu na płód. Stwierdzono jednak zależne od dawki, farmakologiczne obniżenie liczebności limfocytów B w narządach limfoidalnych i w organizmach płodów, utrzymujące się po urodzeniu, z towarzyszącym zmniejszeniem stężenia IgG u noworodków, których matki otrzymały lek. U tych zwierząt liczby limfocytów B wróciły do normy w ciągu 6 miesięcy od porodu, przy czym zaobserwowane zmiany nie wywarły niekorzystnego wpływu na reakcję na immunizację.
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Nie przeprowadzano standardowych badań właściwości mutagennych, jako że nie mają one zastosowania dla tej cząsteczki chemicznej. Nie prowadzono długoterminowych badań na zwierzętach mających na celu ustalenie działania rakotwórczego rytuksymabu. Nie przeprowadzano badań w celu określenia wpływu rytuksymabu lub rHuPH20 na płodność samców i samic. Badania toksyczności ogólnej na małpach cynomolgus nie ujawniły szkodliwego wpływu na narządy rozrodcze u samców i samic. Nie zaobserwowano też wpływu rHuPH20 na jakość nasienia. W badaniach wpływu na rozwój zarodka/płodu u myszy rHuPH20 była przyczyną zmniejszonej masy ciała płodu i strat poimplantacyjnych na poziomach ekspozycji układowej przewyższającej poziom ekspozycji terapeutycznej u człowieka. Nie ma dowodów na dysmorfogenezę (tj. teratogenezę) wynikającą z ekspozycji układowej na rHuPH20.
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)
    Dane farmaceutyczne
    6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rekombinowana ludzka hialuronidaza (rHuPH20) L-histydyna L-histydyny chlorowodorek jednowodny α, α- trehaloza dwuwodna L-metionina Polisorbat 80 Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie obserwowano niezgodności między produktem MabThera w postaci roztworu do wstrzykiwań podskórnych, a strzykawkami z polipropylenu lub poliwęglanu, igłami transferowymi i iniekcyjnymi ze stali nierdzewnej oraz korkami Luer z polietylenu. 6.3 Okres ważności Nieotwarta fiolka 30 miesięcy Po pierwszym otworzeniu fiolki Po przeniesieniu z fiolki do strzykawki produkt MabThera w postaci roztworu do wstrzykiwań podskórnych zachowuje stabilność fizyczną i chemiczną przez 48 godzin w temperaturze 2°C - 8°C, a następnie 8 godzin w temperaturze 30°C w rozproszonym świetle dziennym. Z mikrobiologicznego punktu widzenia przygotowany roztwór do infuzji powinien być zużyty natychmiast.
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)
    Dane farmaceutyczne
    Jeśli nie zostanie zużyty natychmiast, przygotowanie go powinno mieć miejsce w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych, a odpowiedzialność za czas oraz warunki przechowywania przed zastosowaniem ponosi użytkownik. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C - 8°C). Przechowywać pojemnik w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed działaniem światła słonecznego. Warunki przechowywania produktu leczniczego po pierwszym otwarciu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolki z przezroczystego szkła typu I z korkiem z kauczuku butylowego z aluminiowym uszczelnieniem i różowym odrywanym plastikowym krążkiem typu flip-off, zawierające 1400 mg rytuksymabu w 11,7 ml. Opakowanie zawiera 1 fiolkę. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania MabThera dostarczana jest w jałowych, wolnych od konserwantów, pozbawionych substancji pirogennych, przeznaczonych do jednorazowego użycia fiolkach.
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1400 mg (120 mg/ml)
    Dane farmaceutyczne
    Na fiolce umieszczona jest odklejana naklejka zawierająca informacje dotyczące dawki, drogi podania i wskazania. Przed podaniem leku naklejkę tę należy odkleić z fiolki i umieścić na strzykawce. Należy ściśle przestrzegać poniższych zaleceń dotyczących stosowania i utylizacji strzykawek i innych ostrych narzędzi medycznych:  Nie wolno ponownie używać użytych już raz igieł i strzykawek  Zużyte igły i strzykawki powinny być umieszczane w pojemniku na narzędzia ostre (jednorazowy pojemnik odporny na przekłucie). Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO MabThera 500 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy ml zawiera 10 mg rytuksymabu. Każda fiolka użytku zawiera 500 mg rytuksymabu. Rytuksymab jest chimerycznym przeciwciałem monoklonalnym ludzko-mysim, wytwarzanym dzięki zastosowaniu metod inżynierii genetycznej, które jest glikozylowaną immunoglobuliną, zawierającą ludzkie sekwencje stałe IgG1 oraz złożone z łańcuchów lekkich i ciężkich mysie sekwencje zmienne. Przeciwciało to jest wytwarzane w hodowli zawiesiny komórek ssaków (komórki jajnika chomika chińskiego) i oczyszczane poprzez zastosowanie metod wybiórczej chromatografii i wymiany jonów oraz procedur swoistej inaktywacji i usuwania wirusów. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzenia roztworu do infuzji. Przejrzysty, bezbarwny płyn.
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Produkt MabThera stosuje się u dorosłych w następujących wskazaniach: Chłoniaki nieziarnicze (NHL) Produkt MabThera jest wskazany w leczeniu wcześniej nieleczonych chorych na nieziarnicze chłoniaki grudkowe w III-IV stopniu klinicznego zaawansowania w skojarzeniu z chemioterapią. Produkt MabThera jest wskazany w leczeniu podtrzymującym chorych na nieziarnicze chłoniaki grudkowe, u których uzyskano odpowiedź na leczenie indukcyjne. Produkt MabThera w monoterapii jest wskazany w leczeniu chorych na nieziarnicze chłoniaki grudkowe w III-IV stopniu klinicznego zaawansowania w przypadku oporności na chemioterapię lub w przypadku drugiej lub kolejnej wznowy po chemioterapii. Produkt MabThera jest wskazany w leczeniu chorych na chłoniaki nieziarnicze rozlane z dużych komórek B, z dodatnim antygenem CD20, w skojarzeniu z chemioterapią wg schematu CHOP (cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna, prednizolon).
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Wskazania do stosowania
    Przewlekła białaczka limfocytowa (PBL) Produkt MabThera w skojarzeniu z chemioterapią jest wskazany u chorych z PBL w leczeniu wcześniej nieleczonych chorych oraz u chorych opornych na leczenie lub z nawrotem choroby. Dostępna jest ograniczona ilość danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u pacjentów uprzednio leczonych przeciwciałami monoklonalnymi, w tym produktem MabThera, lub u pacjentów wcześniej opornych na leczenie produktem MabThera w skojarzeniu z chemioterapią. Patrz punkt 5.1 w celu uzyskania dalszych informacji. Reumatoidalne zapalenie stawów Produkt MabThera w skojarzeniu z metotreksatem jest wskazany do stosowania w leczeniu dorosłych pacjentów z ciężkim, aktywnym reumatoidalnym zapaleniem stawów, u których stwierdzono niewystarczającą odpowiedź na leczenie lub nietolerancję innych leków modyfikujących proces zapalny (ang. DMARD), w tym jednego lub kilku inhibitorów czynnika martwicy nowotworów (ang. TNF).
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Wskazania do stosowania
    Wykazano, że podawanie produktu MabThera w skojarzeniu z metotreksatem wywiera, potwierdzony w ocenie radiologicznej, hamujący wpływ na postęp uszkodzenia stawów oraz poprawia sprawność fizyczną. Ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń i mikroskopowe zapalenie naczyń Produkt MabThera w skojarzeniu z glikokortykosteroidami jest wskazany do indukcji remisji u dorosłych pacjentów z ciężką, aktywną ziarniniakowatością z zapaleniem naczyń (Wegenera) (ang. granulomatosis with polyangiitis, GPA) i mikroskopowym zapaleniem naczyń (ang. microscopic polyangiitis, MPA).
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt MabThera powinien być podawany pod ścisłym nadzorem doświadczonego lekarza w miejscu, w którym stale dostępny jest sprzęt i leki niezbędne do prowadzenia resuscytacji (patrz punkt 4.4). Przed każdym podaniem produktu MabThera należy podać premedykację w postaci leku przeciwgorączkowego i przeciwhistaminowego (np. paracetamolu i difenhydraminy). W przypadku chorych na chłoniaki nieziarnicze lub przewlekłą białaczkę limfocytową, którzy nie otrzymują produktu MabThera w skojarzeniu z chemioterapią zawierającą glikokortykosteroid, należy rozważyć podanie premedykacji z glikokortykosteroidem. W przypadku chorych na reumatoidalne zapalenie stawów na 30 minut przed każdym wlewem produktu MabThera należy podać dożylnie 100 mg metyloprednizolonu w celu zmniejszenia częstości występowania i nasilenia reakcji na wlew.
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Dawkowanie
    W przypadku chorych na ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń i mikroskopowe zapalenie naczyń przez 1–3 dni przez pierwszym wlewem produktu MabThera zalecane jest dożylne podawanie metyloprednizolonu w dawce 1000 mg na dobę (ostatnią dawkę metyloprednizolonu można podać w dniu wykonania pierwszego wlewu produktu MabThera). Następnie w czasie stosowania produktu MabThera i po zakończeniu leczenia powinno się doustnie podawać prednizon w dawce 1 mg/kg/dobę (nie należy przekraczać dawki 80 mg/dobę, a dawkę należy stopniowo zmniejszać tak szybko, jak to możliwe w zależności od stanu klinicznego pacjenta). Dawkowanie Ważne jest, by sprawdzić etykiety produktu leczniczego w celu upewnienia się, że podany zostanie produkt we właściwej, zaleconej pacjentowi postaci (dożylnej lub podskórnej). Chłoniaki nieziarnicze Nieziarnicze chłoniaki grudkowe Terapia skojarzona Zalecana dawka produktu MabThera w skojarzeniu z chemioterapią w leczeniu indukcyjnym wcześniej nieleczonych chorych na nieziarnicze chłoniaki grudkowe lub u chorych na nieziarnicze chłoniaki grudkowe w fazie nawrotu lub oporności na leczenie wynosi 375 mg/m 2 powierzchni ciała na cykl, przez nie więcej niż 8 cykli.
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Dawkowanie
    Produkt MabThera powinien być podawany pierwszego dnia każdego cyklu chemioterapii po dożylnym podaniu glikokortykosteroidu będącego składnikiem chemioterapii, w stosownych przypadkach. Leczenie podtrzymujące • Chorzy wcześniej nieleczeni na nieziarnicze chłoniaki grudkowe Zalecana dawka produktu MabThera w leczeniu podtrzymującym u wcześniej nieleczonych chorych na nieziarnicze chłoniaki grudkowe, u których uzyskano odpowiedź na leczenie indukcyjne wynosi 375 mg/m 2 powierzchni ciała raz na 2 miesiące (rozpoczynając leczenie po 2 miesiącach od podania ostatniej dawki leczenia indukcyjnego) do czasu progresji choroby lub przez maksymalny okres dwóch lat. • Chorzy na nieziarnicze chłoniaki grudkowe w fazie nawrotu lub oporności na leczenie Zalecana dawka produktu MabThera w leczeniu podtrzymującym u chorych na nieziarnicze chłoniaki grudkowe w fazie nawrotu lub oporności na leczenie, u których uzyskano odpowiedź na leczenie indukcyjne wynosi 375 mg/m 2 powierzchni ciała raz na 3 miesiące (rozpoczynając leczenie po 3 miesiącach od podania ostatniej dawki leczenia indukcyjnego) do czasu progresji choroby lub przez maksymalny okres dwóch lat.
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Dawkowanie
    Monoterapia • Chorzy na nieziarnicze chłoniaki grudkowe w fazie nawrotu lub oporności na leczenie Zalecana dawka produktu MabThera w monoterapii w leczeniu indukcyjnym dorosłych chorych na chłoniaki nieziarnicze typu grudkowego w III-IV stopniu klinicznego zaawansowania w przypadku oporności na chemioterapię lub w przypadku drugiej lub kolejnej wznowy po chemioterapii wynosi 375 mg/m 2 powierzchni ciała, podawana w postaci infuzji dożylnej raz w tygodniu, przez 4 tygodnie. W przypadku zastosowania powtórnego leczenia u chorych na chłoniaki nieziarnicze, u których uzyskano odpowiedź na leczenie produktem MabThera w monoterapii, w fazie nawrotu lub oporności na leczenie zaleca się podanie w dawce 375 mg/m 2 powierzchni ciała, podawanej w postaci infuzji dożylnej jeden raz w tygodniu przez cztery tygodnie (patrz punkt 5.1). Chłoniaki nieziarnicze rozlane z dużych komórek B Produkt MabThera powinien być stosowany w skojarzeniu z chemioterapią wg schematu CHOP.
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Dawkowanie
    Zalecana dawka wynosi 375 mg/m 2 powierzchni ciała, podawana w pierwszym dniu każdego cyklu chemioterapii, przez 8 cykli, po uprzednim dożylnym podaniu glikokortykoidu będącego jednym ze składników schematu CHOP. Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności produktu MabThera w skojarzeniu z innymi schematami chemioterapii w leczeniu chłoniaków nieziarniczych rozlanych z dużych komórek B. Zmiana dawkowania w trakcie leczenia Nie zaleca się zmniejszania dawek produktu MabThera. W przypadku, gdy produkt MabThera stosowany jest w skojarzeniu z chemioterapią, należy zmniejszać dawki chemioterapeutyków zgodnie z przyjętymi standardami. Przewlekła białaczka limfocytowa U pacjentów z PBL zalecana jest profilaktyka polegająca na odpowiednim nawodnieniu i podawaniu urykostatyków na 48 godzin przed rozpoczęciem terapii, w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia zespołu rozpadu guza.
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Dawkowanie
    Pacjenci z PBL, u których liczba limfocytów wynosi > 25 x 10 9 /l powinni otrzymać dożylnie 100 mg prednizonu/prednizolonu tuż przed wykonaniem infuzji produktu MabThera, aby obniżyć szybkość rozwoju i ciężkość ostrych reakcji związanych z infuzją i (lub) zespołu uwalniania kinin. Zalecana dawka produktu MabThera w skojarzeniu z chemioterapią u chorych wcześniej nieleczonych lub u chorych opornych na leczenie lub z nawrotem choroby wynosi 375 mg/m 2 powierzchni ciała w 0. dniu pierwszego cyklu terapii, a następnie 500 mg/m 2 powierzchni ciała, podawana w 1. dniu każdego cyklu, przez w sumie 6 cykli. Chemioterapia powinna być podawana po infuzji produktu MabThera. Reumatoidalne zapalenie stawów Pacjenci leczeni produktem MabThera muszą otrzymać kartę ostrzegawczą dla pacjenta w przypadku przeprowadzania każdej infuzji. Cykl leczenia produktem MabThera składa się z dwóch infuzji dożylnych po 1000 mg.
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Dawkowanie
    Zalecana dawka leku wynosi 1000 mg drogą infuzji dożylnej, po czym po dwóch tygodniach podaje się drugą infuzję dożylną w dawce 1000 mg. Decyzja o podaniu kolejnego cyklu powinna być podjęta 24 tygodnie po podaniu poprzedniego cyklu. Wówczas kolejny cykl leczenia powinien być podany, jeżeli aktywność choroby utrzymuje się, w przeciwnym razie należy opóźnić kolejny cykl leczenia do powrotu aktywności choroby. Z dostępnych danych wynika, że odpowiedź kliniczna jest zwykle osiągana w ciągu 16 – 24 tygodni pierwszego cyklu leczenia. Kontynuacja leczenia powinna być starannie rozważona u pacjentów, którzy nie wykazują korzyści z leczenia w ciągu tego czasu. Ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń i mikroskopowe zapalenie naczyń Pacjenci leczeni produktem MabThera muszą otrzymać kartę ostrzegawczą dla pacjenta w przypadku przeprowadzania każdego wlewu.
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Dawkowanie
    Zalecana dawka produktu MabThera stosowana do indukcji remisji ziarniniakowatości z zapaleniem naczyń i mikroskopowego zapalenia naczyń wynosi 375 mg/m2 powierzchni ciała. Należy ją podawać za pomocą wlewu dożylnego raz w tygodniu przez 4 tygodnie (w sumie 4 wlewy). W przypadku pacjentów z ziarniniakowatością z zapaleniem naczyń lub mikroskopowym zapaleniem naczyń zalecane jest stosowanie profilaktyki przeciwko pneumocystozie (ang. pneumocystis jiroveci pneumonia, PCP) w czasie stosowania produktu MabThera i po jego zakończeniu, według potrzeby. Szczególne grupy pacjentów Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa i skuteczności stosowania produktu MabThera u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych. Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest wymagana modyfikacja dawki u pacjentów w podeszłym wieku (w wieku > 65 lat). Metoda podania Przygotowany roztwór produktu MabThera należy podawać w postaci wlewu dożylnego przez przeznaczoną do tego celu linię infuzyjną.
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Dawkowanie
    Nie należy podawać produktu w postaci dożylnego wstrzyknięcia lub bolusa. Pacjenci muszą być ściśle monitorowani pod kątem wystąpienia zespołu uwolnienia cytokin (patrz punkt 4.4). U pacjentów, u których wystąpią poważne reakcje, przede wszystkim ciężka duszność, skurcz oskrzeli lub hipoksja, wlew musi zostać natychmiast przerwany. Pacjentów z chłoniakami nieziarniczymi należy następnie ocenić pod kątem wystąpienia zespołu lizy guza na podstawie przeprowadzonych badań laboratoryjnych oraz wykonać u nich rentgen klatki piersiowej w celu oceny nacieków płucnych. U wszystkich pacjentów wlew nie powinien być wznawiany przed całkowitym ustąpieniem wszystkich objawów, normalizacją wyników badań laboratoryjnych oraz zmian w zdjęciu rentgenowskim klatki piersiowej. Po tym czasie wlew może zostać wstępnie wznowiony z szybkością nie większą niż połowa poprzednio zastosowanej.
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Dawkowanie
    W razie wystąpienia takich samych działań niepożądanych po raz drugi należy poważnie rozważyć przerwanie leczenia na podstawie indywidualnej oceny każdego z przypadków. Łagodne i umiarkowane działania niepożądane związane z wlewem (IRR) (punkt 4.8) zazwyczaj odpowiadają na zmniejszenie szybkości wlewu. Szybkość wlewu może zostać zwiększona po zmniejszeniu się nasilenia objawów. Pierwsze podanie Zalecana wstępna szybkość infuzji wynosi 50 mg/godz; po pierwszych 30 minutach szybkość infuzji może być zwiększana stopniowo o 50 mg/godz. co kolejne 30 minut do maksymalnej szybkości 400 mg/godz. Kolejne podania Wszystkie wskazania Kolejne dawki produktu MabThera można podawać z szybkościa poczatkową 100 mg/godz. i zwiększać o 100 mg/godz. co kolejne 30 min do szybkości maksymalnej 400 mg/godz. Tylko reumatoidalne zapalenie stawów Alternatywny schemat podawania, kolejnych wlewów Jeżeli u pacjenta w czasie trwania pierwszego i kolejnych wlewów produktu MabThera w dawce 1000 mg, wcześniej stosowanych zgodnie ze standardowym schematem wlewów, nie obserwowano ciężkich zależnych od wlewu zdarzeń niepożądanych, to drugi i kolejny wlew może być podawany z większą szybkością z użyciem roztworu leku o takim samym stężeniu jak we wcześniejszych wlewach (4mg/ml w objętości 250 ml).
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Dawkowanie
    Początkowa prędkośc wlewu powinna wynosić 250 mg/ godzinę przez pierwsze 30 min, a następnie 600 mg/godzinę przez kolejne 90 minut. W przypadku dobrej tolerancji ten sposób podawania leku może być stosowany w kolejnych wlewach i cyklach leczenia. Pacjenci, którzy mają klinicznie istotną chorobę układu sercowo-naczyniowego, włączając w to zaburzenia rytmu lub mieli ciężkie reakcje związane z wlewem rytuksymabu lub wcześniej stosowanego innego leku biologicznego nie powinni mieć podawanego leku we wlewie z większą szybkością.
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania Przeciwwskazania do stosowania w leczeniu chorych na chłoniaki nieziarnicze i przewlekłą białaczkę limfocytową: Nadwrażliwość na substancję czynną, białka mysie lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Czynne, ciężkie zakażenia (patrz punkt 4.4). Pacjenci w stanie silnie obniżonej odporności Przeciwwskazania do stosowania w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów, ziarniniakowatości z zapaleniem naczyń oraz mikroskopowego zapalenia naczyń Nadwrażliwość na substancję czynną, białka mysie, hialuronidazę lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Czynne, ciężkie zakażenia (patrz punkt 4.4). Pacjenci w stanie silnie obniżonej odporności. Ciężka niewydolność serca (klasy IV wg klasyfikacji New York Heart Association) lub ciężka, niekontrolowana choroba serca (patrz punkt 4.4 dotyczący innych zaburzeń sercowo-naczyniowych).
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Specjalne środki ostrozności
    4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania W celu poprawy identyfikacji biologicznych produktów leczniczych, nazwa handlowa oraz numer serii produktu stosowanego u pacjenta powinny zostać wyraźnie odnotowane (lub określone) w dokumentacji pacjenta. Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia W przypadku każdej infuzji wszyscy pacjenci z reumatoidalnym zapaleniem stawów, ziarniniakowatością z zapaleniem naczyń oraz mikroskopowym zapaleniem naczyń leczeni produktem MabThera powinni dostawać Kartę Ostrzegawczą dla Pacjenta. Karta Ostrzegawcza zawiera ważną informację dotyczącą bezpieczeństwa dla pacjentów na temat zwiększonego ryzyka zakażeń, w tym postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML). U pacjentów leczonych produktem MabThera były raportowane bardzo rzadkie przypadki PML zakończone zgonem.
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Specjalne środki ostrozności
    Pacjenci muszą być regularnie monitorowani, w celu obserwacji nowych lub nasilających się objawów neurologicznych lub pojawienia się objawów wskazujących na wystąpienie PML. W przypadku podejrzewania PML należy natychmiast przerwać podawanie leku MabThera do czasu wykluczenia rozpoznania. Lekarz powinien zbadać pacjenta w celu oceny, czy stwierdzane są zaburzenia neurologiczne, a w przypadku ich obecności, czy mogą one świadczyć o PML. Należy rozważyć konsultację neurologiczną w warunkach klinicznych. W przypadku wystąpienia jakichkolwiek wątpliwości należy wykonać badanie MRI z kontrastem, badanie płynu mózgowo-rdzeniowego w celu określenia DNA wirusa JC oraz powtórną ocenę neurologiczną. Lekarz powinien być szczególnie czujny w stosunku do objawów, które mogą być niezauważone przez pacjenta (np. zaburzenia poznawcze, neurologiczne lub psychiatryczne).
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Specjalne środki ostrozności
    Pacjentowi doradza się poinformowanie swoich partnerów lub opiekunów o szczegółach leczenia, ponieważ to oni mogą zauważyć objawy, których pacjent sam sobie nie uświadamia. Jeśli u pacjenta wystąpią objawy PML, konieczne jest trwałe przerwanie terapii produktem MabThera. W następstwie odtworzenia sprawności układu odpornościowego u pacjentów z immmunosupresją i PML następuje stabilizacja lub nawet poprawa stanu pacjenta.Nie wiadomo czy wczesne wykrycie objawów PML i wstrzymanie leczenia produktem MabThera może prowadzić do podobnej stabilizacji lub też poprawy stanu pacjenta. Chłoniaki nieziarnicze i przewlekła białaczka limfocytowa Reakcje związane z wlewem/podawaniem leku Stosowanie produktu MabThera może wiązać się z występowaniem reakcji związanych z wlewem, które mogą wynikać z procesu uwalniania cytokin i (lub) innych mediatorów chemicznych. Zespół uwalniania cytokin może być klinicznie niemożliwy do odróżnienia od ostrych reakcji nadwrażliwości.
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Specjalne środki ostrozności
    Opis reakcji, w których skład wchodzi zespół uwalniania cytokin, zespół rozpadu guza oraz reakcje anafilaktyczne i nadwrażliwości znajduje się poniżej. Nie są one związane z drogą podania i występują podczas leczenia obiema postaciami produktu. W okresie po wprowadzeniu do obrotu produktu MabThera w postaci podawanej dożylnie zgłaszano ciężkie, prowadzące do zgonu reakcje na wlew, które występowały w ciągu 30 minut do 2 godzin od rozpoczęcia podawania pierwszego wlewu dożylnego produktu MabThera. Należały do nich zdarzenia płucne, a w niektórych przypadkach szybki rozpad guza i cechy zespołu rozpadu guza, gorączka, dreszcze, sztywność mięśni, hipotonia, pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy i inne objawy (patrz punkt 4.8). Ciężki zespół uwalniania cytokin charakteryzuje się nasiloną dusznością, często z występującym jednocześnie skurczem oskrzeli i niedotlenieniem, z towarzyszącą gorączką, dreszczami, sztywnością mięśni, pokrzywką i obrzękiem naczynioruchowym.
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Specjalne środki ostrozności
    Zespół uwalniania cytokin może być związany z niektórymi cechami zespołu rozpadu guza, takimi jak hiperurykemia, hiperkaliemia, hipokalcemia, hiperfosfatemia, ostra niewydolność nerek, podwyższona aktywność dehydrogenazy mleczanowej (LDH) i może być związany z ostrą niewydolnością oddechową i zgonem. Ostrej niewydolności oddechowej mogą towarzyszyć takie objawy jak śródmiąższowe nacieki płucne lub obrzęk, widoczne na zdjęciu RTG klatki piersiowej. Zespół ten najczęściej występuje podczas pierwszej lub dwóch pierwszych godzin od rozpoczęcia pierwszej infuzji. Pacjenci z niewydolnością oddechową w wywiadzie lub z naciekiem płuc spowodowanym przez nowotwór są szczególnie narażeni na powikłania i powinni być leczeni ze zwiększoną ostrożnością. U pacjentów, u których wystąpił ciężki zespół uwalniania cytokin, należy natychmiast przerwać infuzję (patrz punkt 4.2) i wdrożyć intensywne leczenie objawowe.
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Specjalne środki ostrozności
    Jako, że po początkowej poprawie stanu klinicznego, może nastąpić pogorszenie, wszyscy pacjenci powinni zostać poddani ścisłej obserwacji do czasu ustąpienia lub wykluczenia zespołu rozpadu guza i nacieku płucnego. W trakcie dalszego leczenia pacjentów, po całkowitym ustąpieniu cech i objawów, rzadko obserwowano ponowne wystąpienie zespołu uwalniania cytokin. Pacjenci z dużą masą guza lub z dużą liczbą (  25 x 10 9 /l) krążących komórek nowotworowych, tak jak pacjenci z CLL, którzy są szczególnie narażeni na wystąpienie ciężkiej postaci zespołu uwalniania cytokin, powinni być leczeni z zachowaniem szczególnej ostrożności. Pacjenci tacy powinni być ściśle obserwowani podczas podawania pierwszej infuzji dożylnej. Należy rozważyć zmniejszenie szybkości podawania pierwszej infuzji leku u tych chorych lub podział dawki na dwa dni w pierwszym cyklu i w każdym kolejnym cyklu jeśli liczba limfocytów wciąż wynosi >25 x 10 9 /l.
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Specjalne środki ostrozności
    Różnego rodzaju działania niepożądane związane z infuzją zaobserwowano u 77% pacjentów leczonych produktem MabThera (w tym zespół uwalniania cytokin z towarzyszącym niedociśnieniem tętniczym i skurczem oskrzeli u 10% pacjentów), patrz punkt 4.8. Objawy te zwykle ustępowały po przerwaniu infuzji produktu MabThera i podaniu leków przeciwgorączkowych, przeciwhistaminowych oraz, czasami, w razie konieczności, tlenu, dożylnej infuzji soli fizjologicznej, lub leków rozszerzających oskrzela i glikokortykoidów. Opis ciężkich objawów zespołu uwalniania cytokin zamieszczono powyżej. Po dożylnym podaniu produktów białkowych obserwowano występowanie reakcji anafilaktycznych lub innych reakcji nadwrażliwości. W przeciwieństwie do zespołu uwalniania cytokin, typowe reakcje nadwrażliwości występują zazwyczaj podczas pierwszych minut po rozpoczęciu infuzji. Z tego względu leki stosowane w leczeniu reakcji nadwrażliwości, np.
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Specjalne środki ostrozności
    epinefryna (adrenalina), leki przeciwhistaminowe i glikokortykoidy, powinny być dostępne do natychmiastowego użycia w razie wystąpienia reakcji alergicznej podczas podawania produktu MabThera. Kliniczne objawy reakcji anafilaktycznej mogą wydawać się podobne do klinicznych objawów zespołu uwalniania cytokin (opisanego powyżej). Reakcje przypisywane nadwrażliwości były zgłaszane rzadziej, niż reakcje przypisywane uwalnianiu cytokin. Pozostałe reakcje, zgłoszone w kilku przypadkach, obejmowały zawał mięśnia sercowego, migotanie przedsionków, obrzęk płuc oraz ostrą odwracalną małopłytkowość. W związku z możliwością wystąpienia niedociśnienia w trakcie podawania produktu MabThera należy rozważyć odstawienie leków obniżających ciśnienie na 12 godzin przed wlewem produktu MabThera. Zaburzenia sercowe U pacjentów leczonych produktem MabThera stwierdzano występowanie objawów dławicy piersiowej, zaburzeń rytmu serca, takich jak niewydolność serca na tle trzepotania lub migotania przedsionków, niewydolność serca i (lub) zawał mięśnia sercowego.
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Specjalne środki ostrozności
    Dlatego też należy ściśle monitorować chorych z chorobą serca w wywiadzie oraz takich, którzy otrzymywali kardiotoksyczną chemioterapię. Toksyczność hematologiczna Pomimo, że produkt MabThera stosowany w monoterapii nie wywiera działania supresyjnego na szpik kostny, należy zachować ostrożność w przypadku chorych, u których liczba granulocytów obojętnochłonnych wynosi < 1,5 x 10 9 /l i(lub) liczba płytek wynosi < 75 x 10 9 /l, ze względu na ograniczone doświadczenie kliniczne u takich pacjentów. Produkt MabThera stosowano u 21 chorych po autologicznym przeszczepieniu szpiku kostnego oraz u chorych z przypuszczalną zmniejszoną czynnością szpiku kostnego i nie obserwowano wywoływania objawów toksycznego uszkodzenia ze strony szpiku kostnego. Podczas terapii produktem MabThera należy regularnie kontrolować morfologię krwi, w tym liczbę neutrofili i płytek krwi. Zakażenia Podczas terapii produktem MabThera mogą wystąpić ciężkie infekcje, w tym zakończone zgonem (patrz punkt 4.8).
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Specjalne środki ostrozności
    Produkt MabThera nie powinien być stosowany u pacjentów z czynną, ciężką infekcją (np. gruźlica, sepsa i zakażenia oportunistyczne, patrz punkt 4.3). Lekarz powinien zachować szczególną ostrożność rozważając zastosowanie produktu MabThera u pacjentów z nawracającymi lub przewlekłymi infekcjami oraz u pacjentów z zasadniczymi schorzeniami, które mogłyby predysponować pacjentów do wystąpienia ciężkich infekcji (patrz punkt 4.8). Donoszono o przypadkach reaktywacji zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B u pacjentów otrzymujących produkt MabThera, łącznie z doniesieniami o przypadkach piorunującego zapalenia wątroby zakończonych zgonem. Większość tych pacjentów była także poddawana chemioterapii cytotoksycznej. Ograniczone dane pochodzące z jednego badania dotyczącego pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową opornych na leczenie lub z nawrotem choroby wskazują, że leczenie produktem MabThera może również pogorszyć przebieg pierwotnego zapalenia wątroby typu B.
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Specjalne środki ostrozności
    U wszystkich pacjentów, przed rozpoczęciem leczenia produktem MabThera, należy wykonać badania przesiewowe w kierunku wirusowego zapalenia watroby typu B zawierające co najmniej testy w kierunku HBsAg i HBcAb. Diagnostykę należy uzupełnić o ocenę innych markerów zakażenia zgodnie z lokalnie obowiązującymi zaleceniami. Pacjenci z aktywnym zapaleniem wątroby typu B nie powinni być leczeni rytuksymabem. Pacjenci z dodatnimi wynikami badań serologicznych w kierunku zakażenia wirusem HBV (HBsAg i/lub HBcAb), przed rozpoczęciem leczenia rytuksymabem powinni być skonsultowani przez specjalistę chorób zakaźnych a następnie monitorowani i poddani ścisłej obserwacji zgodnie z lokalnymi standardami, w celu zapobiegania reaktywacji zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B. Po wprowadzeniu produktu MabThera do obrotu stwierdzono bardzo rzadkie przypadki progresywnej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML) u pacjentów z NHL oraz PBL (patrz punkt 4.8).
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Specjalne środki ostrozności
    Większość pacjentów otrzymywała produkt MabThera w skojarzeniu z chemioterapią lub po przeszczepieniu hematopoetycznych komórek macierzystych. Immunizacja Nie badano bezpieczeństwa uodparniania żywymi szczepionkami wirusowymi po leczeniu produktem MabThera u pacjentów z NHL oraz PBL i szczepionki z żywymi wirusami nie są zalecane. Pacjenci leczeni produktem MabThera mogą otrzymywać szczepionki zabite. Jednak odpowiedź na szczepionki zabite może być obniżona. W nierandomizowanym badaniu pacjenci z nieziarniczym chłoniakiem nieziarniczym niskiego stopnia w fazie wznowy, którzy otrzymywali produkt MabThera w monoterapii w porównaniu z grupą zdrowych, nieleczonych osób wykazywali niższy stopień odpowiedzi na szczepienia przypominające z antygenem tężca (16 % w porównaniu do 81 %) i neoantygenem hemocyjaniny (KLH ang. Keyhole Limpet Haemocyanin) (4 % w porównaniu do 76 % biorąc pod uwagę >2–krotny wzrost miana przeciwciał).
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Specjalne środki ostrozności
    Biorąc pod uwagę podobieństwa między NHL i PBL, otrzymanie podobnych rezultatów spodziewane jest również u pacjentów z PBL. Nie było to jednak przedmiotem badań. Średnie miano przeciwciał w odniesieniu do zestawu antygenów (paciorkowca zapalenia płuc, grypy A, świnki, różyczki, ospy) utrzymywało się na tym samym poziomie co przed rozpoczęciem leczenia przynajmniej przez 6 miesięcy po leczeniu preparatem MabThera. Reakcje skórne Zgłaszano ciężkie reakcje skórne, takie jak toksyczna nekroliza naskórka (zespół Lyella) oraz zespół Stevensa-Johnsona, niektóre ze skutkiem śmiertelnym (patrz punkt 4.8). W przypadku wystąpienia takich reakcji, gdy możliwy jest związek z produktem MabThera, leczenie tym lekiem powinno być na stałe przerwane. Reumatoidalne zapalenie stawów, ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń i mikroskopowe zapalenie naczyń Populacja pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów nieleczona uprzednio metotreksatem Stosowanie produktu MabThera nie jest zalecane u pacjentów nieleczonych uprzednio metotreksatem, ze względu na brak korzystnego stosunku ryzyka i korzyści takiego postępowania.
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Specjalne środki ostrozności
    Reakcje związane z infuzją Leczenie produktem MabThera wiąże się z występowaniem reakcji związanych z infuzją, które mogą się wiązać z uwalnianiem cytokin i (lub) innych mediatorów chemicznych. Przed każdym wlewem produktu MabThera należy zawsze podać w premedykacji lek przeciwbólowy/przeciwgorączkowy oraz lek przeciwhistaminowy. W przypadku pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów premedykację w postaci glikokortykosteroidów należy stosować każdorazowo przed wykonaniem wlewu produktu MabThera, w celu zmniejszenia częstości występowania i nasilenia reakcji na wlew (patrz punkty 4.2 i 4.8). W okresie po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano ciężkie, prowadzące do zgonu reakcje na wlew u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów. U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów większość zgłaszanych w trakcie badań klinicznych zdarzeń związanych z wlewem miało łagodne lub umiarkowane nasilenie.
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Specjalne środki ostrozności
    Najczęstszymi objawami były reakcje alergiczne takie jak: ból głowy, świąd, podrażnienie gardła, uderzenia gorąca, zaczerwienie, pokrzywka, nadciśnienie, gorączka. Na ogół odsetek pacjentów, u których występowały reakcje związane z wlewem był wyższy po pierwszym wlewie każdego cyklu w stosunku do drugiego wlewu. Częstość reakcji związanych z wlewem zmniejszała się w kolejnych cyklach leczenia (patrz punkt 4.8). Zgłaszane reakcje zwykle ustępowały po zmniejszeniu szybkości lub przerwaniu infuzji produktu MabThera i podaniu leków przeciwgorączkowych, przeciwhistaminowych oraz, czasami, w razie konieczności, tlenu, dożylnej infuzji soli fizjologicznej, lub leków rozszerzających oskrzela i glikokortykoidów. Należy ściśle monitorować pacjentów ze schorzeniami kardiologicznymi oraz pacjentów, u których wcześniej występowały działania niepożądane krążeniowo-płucne.
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Specjalne środki ostrozności
    W zależności od nasilenia reakcji na wlew i koniecznych interwencji, należy czasowo lub na stałe przerwać podawanie produktu MabThera. W większości przypadków po całkowitym ustąpieniu objawów infuzję można zastosować ponownie z szybkością zmniejszoną o 50 % (np. z 100 mg/godz. do 50 mg/godz.). Produkty lecznicze stosowane w leczeniu reakcji nadwrażliwości, np. epinefryna (adrenalina), leki przeciwhistaminowe i glikokortykoidy, powinny być dostępne do natychmiastowego użycia w razie wystąpienia reakcji alergicznej podczas podawania produktu MabThera. Nie są dostępne dane na temat bezpieczeństwa stosowania produktu MabThera u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością serca (klasy III wg NYHA) lub cieżką, niekontrolowaną chorobą układu sercowo-naczyniowego. U leczonych produktem MabThera pacjentów obserwowano zmianę wcześniej istniejącej choroby niedokrwiennej serca w postać jawną, np. dławicę piersiową, jak również występowanie migotania i trzepotania przedsionków.
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Specjalne środki ostrozności
    Dlatego, przed rozpoczęciem leczenia produktem MabThera u pacjentów z chorobami serca w wywiadzie oraz pacjentów, u których wcześniej występowały reakcje niepożądane o charakterze krążeniowo-płucnym, należy rozważyć ryzyko wystąpienia powikłań krążeniowych związanych z reakcjami wynikającymi z infuzji. W trakcie podawania leku tych chorych należy poddawać dokładnej kontroli. Ponieważ w trakcie infuzji produktu MabThera może występować niedociśnienie, należy rozważyć możliwość przerwania stosowania leków obniżających ciśnienie krwi na 12 godzin przed infuzją produktu MabThera. Reakcje związane z wlewem u pacjentów z ziarniniakowatością z zapaleniem naczyń i mikroskopowym zapaleniem naczyń były podobne do obserwowanych w badaniach klinicznych u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów ( patrz punkt 4.8 ) .
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Specjalne środki ostrozności
    Zaburzenia sercowe U pacjentów leczonych produktem MabThera stwierdzano występowanie objawów dławicy piersiowej, zaburzeń rytmu serca, takich jak niewydolność serca na tle trzepotania lub migotania przedsionków, niewydolność serca i (lub) zawał mięśnia sercowego. Dlatego też należy ściśle monitorować chorych z chorobą serca w wywiadzie (patrz powyżej, punkt: Reakcje związane z infuzją). Zakażenia Jak wynika z wiedzy o mechanizmie działania produktu MabThera oraz ważnej roli limfocytów B w utrzymaniu prawidłowej odpowiedzi immunologicznej, u pacjentów leczonych produktem MabThera występuje zwiększone ryzyko zakażeń (patrz punkt 5.1). Podczas leczenia produktem MabThera może istnieć podwyższone ryzyko wystąpienia zakażeń w tym ciężkich (patrz punkt 4.8). Leku nie należy podawać pacjentom z czynnymi ciężkimi zakażeniami (np. gruźlica, sepsa, zakażenia oportunistyczne patrz punkt 4.3) lub ze znacznym obniżeniem odporności (np. osobom z bardzo niską liczbą limfocytów CD4 lub CD8).
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Specjalne środki ostrozności
    Lekarze powinni zachować ostrożność, rozważając stosowanie produktu MabThera u pacjentów z nawracającymi lub przewlekłymi zakażeniami w wywiadzie lub z chorobami podstawowymi, które mogą sprzyjać występowaniu ciężkich zakażeń np. hypogammaglobulinemia (patrz punkt 4.8). Zaleca się zbadanie poziomu immunoglobulin przed rozpoczęciem leczenia produktem MabThera. Pacjenci zgłaszający objawy przedmiotowe i podmiotowe zakażenia po leczeniu produktem MabThera powinni zostać bezzwłocznie poddani ocenie i odpowiedniemu leczeniu. Przed podaniem kolejnego cyklu leczenia pacjent powinien być poddany ocenie potencjalnego ryzyka zakażenia. U pacjentów leczonych produktem MabThera z powodu reumatoidalnego zapalenia stawów lub chorób autoimmunizacyjnych, włącznie z układowym toczniem rumieniowatym i zapaleniem naczyń, zaobserwowano bardzo rzadkie śmiertelne przypadki wieloogniskowej postępującej leukoencefalopatii (PML).
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Specjalne środki ostrozności
    Zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B Donoszono o przypadkach reaktywacji zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, ziarniniakowatością z zapaleniem naczyń i mikroskopowym zapaleniem naczyń otrzymujących produkt MabThera, w tym z doniesieniami o przypadkach zakończonych zgonem. U wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia produktem MabThera należy wykonać badania przesiewowe w kierunku wirusowego zapalenia watroby typu B, zawierające co najmniej testy w kierunku HBsAg i HBcAb. Diagnostykę należy uzupełnić o ocenę innych markerów zakażenia zgodnie z lokalnie obowiązującymi zaleceniami. Pacjenci z aktywnym zapaleniem wątroby typu B nie powinni być leczeni rytuksymabem. Pacjenci z dodatnimi wynikami badań serologicznych w kierunku zakażenia wirusem HBV (HBsAg i/lub HBcAb), przed rozpoczęciem leczenia rytuksymabem powinni być skonsultowani przez specjalistę chorób zakaźnych a następnie monitorowani i poddani ścisłej obserwacji zgodnie z lokalnymi standardami, w celu zapobiegania reaktywacji zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B.
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Specjalne środki ostrozności
    Późna neutropenia Przed każdym cyklem podawania produktu MabThera i regularnie do 6 miesięcy po zakończeniu terapii, jak również w przypadku pojawienia się oznak lub objawów zakażenia, należy oznaczać poziom neutrofili we krwi (patrz punkt 4.8). Reakcje skórne Zgłaszano ciężkie reakcje skórne, takie jak toksyczna nekroliza naskórka (zespół Lyella) oraz zespół Stevensa-Johnsona, niektóre ze skutkiem śmiertelnym (patrz punkt 4.8). W przypadku wystąpienia takich reakcji gdy możliwy jest związek z produktem MabThera leczenie tym powinno być na stałe przerwane. Immunizacja Lekarze powinni sprawdzić, jakie szczepienia są konieczne u osób, u których rozważa się zastosowanie produktu MabThera i powinni postepować zgodnie z miejscowymi/ krajowymi wytycznymi dotyczącymi szczepień dorosłych przeciw chorobom zakaźnym. Szczepienia powinny być wykonane co najmniej 4 tygodnie przed pierwszym podaniem produktu MabThera.
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Specjalne środki ostrozności
    Nie badano bezpieczeństwa uodporniania żywymi szczepionkami wirusowymi po leczeniu produktem MabThera. Dlatego też szczepionki z żywymi wirusami nie są zalecane podczas terapii produktem MabThera lub u pacjentów z obniżoną liczba limfocytów B. Pacjenci leczeni produktem MabThera mogą otrzymywać szczepionki zabite. Jednak odpowiedź na szczepionki zabite może być obniżona. W randomizowanym badaniu, pacjenci z RZS leczeni produktem MabThera i metotreksatem uzyskali porównywalną odpowiedź na szczepienia przypominające z antygenem tężca (39 % w porównaniu do 42 %), obniżoną odpowiedź na polisacharydową szczepionkę pneumokokową (43 % w porównaniu do 82 % w odniesieniu do przynajmniej 2 serotypów przeciwciał pneumokokowych) i neoantygenem hemocyjaniny (KLH ang. Keyhole Limpet Haemocyanin) (47 % w porównaniu do 93 %), otrzymywany 6 miesięcy po zakończeniu terapii produktem MabThera w porównaniu do pacjentów otrzymujących tylko metotreksat.
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Specjalne środki ostrozności
    Jeśli zaistnieje potrzeba zastosowania zabitych szczepionek podczas terapii produktem MabThera, powinny być one podane w czasie do 4 tygodni przed podaniem kolejnej dawki produktu MabThera. Ogólnie na podstawie doświadczeń z terapią MabThera stosowana przez ponad rok u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, stosunek pacjentów z dodatnim mianem przeciwciał przeciw antygenom paciorkowca zapalenia płuc, grypy A, świnki, różyczki, ospy i anatoksyny tężca był podobny do obserwowanego wyjściowo. Współistniejące/sekwencyjne użycie innych DMARDs u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów Jednoczesne stosowanie Mab Thera i innych terapii przeciwreumatycznych nie rekomendowanych do leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów nie jest zalecane. Istnieją ograniczone dane z badań klinicznych służące do oceny bezpieczeństwa sekwencyjnego używania innych DMARDs (w tym inhibitory TNF i inne leki biologiczne) po leczeniu produktem MabThera (patrz punkt 4.5).
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Specjalne środki ostrozności
    Dostępne dane wskazują że częstość występowania klinicznie istotnych infekcji jest taka sama jak u pacjentów wcześniej leczonych produktem MabThera. Jednak pacjenci u których po leczeniu produktem MabThera stosowane są leki biologiczne i(lub) DMARDs powinni być obserwowani w kierunku objawów infekcji. Nowotwory złośliwe Leki immunomodulujące mogą nasilać ryzyko występowania nowotworów złośliwych. Opierając się na ograniczonym doświadczeniu w użyciu produktu MabThera w reumatoidalnym zapaleniu stawów (patrz punkt 4.8) wydaje się, że dostępne obecnie dane nie potwierdzają zwiększonego ryzyka wystąpienia nowotworów złośliwych. Jednak ryzyko rozwoju guzów litych nie zostało obecnie wykluczone.
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Interakcje
    4.5 Interakcje z innymi ekami i inne rodzaje interakcji Obecnie dostępne są ograniczone dane dotyczące interakcji produktu MabThera z innymi lekami. U chorych na PBL równoczesne stosowanie produktu MabThera nie wpływa na parametry farmakokinetyczne fludarabiny ani cyklofosfamidu. Ponadto nie ma zauważalnego wpływu fludarabiny ani cyklofosfamidu na parametry farmakokinetyczne produktu MabThera. U chorych na reumatoidalne zapalenie stawów równoczesne podawanie metotreksatu nie wpływało na parametry farmakokinetyczne produktu MabThera. U pacjentów, u których obecne są ludzkie przeciwciała przeciwko przeciwciałom mysim lub przeciwko przeciwciałom chimerycznym (HAMA/HACA), po podaniu innych przeciwciał monoklonalnych w celach diagnostycznych lub leczniczych mogą wystąpić reakcje alergiczne lub nadwrażliwości. W populacji chorych z reumatoidalnym zapaleniem stawów 283 pacjentów otrzymywało kolejne leczenie biologiczne DMARD po terapii lekiem MabThera.
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Interakcje
    W grupie tych pacjentów częstość występowania klinicznie istotnych infekcji wynosiła 6,01 na 100 pacjento-lat, w porównaniu do częstości 4,97 na 100 pacjento-lat w grupie otrzymującej biologiczne DMARD.
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Antykoncepcja u kobiet i mężczyzn Ze względu na długie utrzymywanie się rytuksymabu w organizmie pacjentów z obniżoną liczbą limfocytów B, kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody zapobiegania ciąży, zarówno podczas leczenia, jak i w ciągu 12 miesięcy od zakończenia leczenia produktem MabThera. Ciąża Wiadomo, że immunoglobuliny klasy IgG przenikają przez barierę łożyskową. Nie oceniano w badaniach klinicznych liczby limfocytów B u ludzkich noworodków po stosowaniu produktu MabThera u matek. Nie ma odpowiednich i dobrze kontrolowanych danych pochodzących z badań przeprowadzonych wśród ciężarnych, jednakże u niektórych noworodków matek poddanych działaniu produktu MabThera podczas ciąży odnotowano przejściowe zmniejszenie liczby limfocytów B oraz limfocytopenię. Podobne objawy zaobserwowano w badaniach na zwierzętach (patrz punkt 5.3).
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    Z tych powodów produkt MabThera nie powinien być stosowany u kobiet ciężarnych z wyłączeniem przypadków, w których możliwe korzyści przewyższają potencjalne ryzyko. Karmienie piersią Nie ustalono, czy rytuksymab jest wydzielany do mleka matki. Jednakże, ponieważ immunoglobuliny klasy IgG matki są wydzielane do mleka, a rytuksymab wykrywano w mleku małp w okresie laktacji, kobiety nie powinny karmić piersią w trakcie leczenia produktem MabThera oraz 12 miesięcy po jego zakończeniu. Płodność Badania na zwierzętach nie ujawniły szkodliwego wpływu rytuksymabu na narządy rozrodcze.
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
    4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie prowadzono badań dotyczących wpływu produktu MabThera na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługi maszyn, chociaż profil aktywności farmakologicznej i opisywanych dotychczas działań niepożądanych wskazuje, że produkt MabThera nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Działania niepożądane
    4.8 Działania niepożądane Doświadczenie dotyczące pacjentów z chłoniakami nieziarniczymi i przewlekłą białaczką limfocytową Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Ogólny profil bezpieczeństwa produktu MabThera w leczeniu chłoniaków nieziarniczych i przewlekłej białaczki limfocytowej został określony na podstawie danych pochodzących od pacjentów biorących udział w badaniach klinicznych oraz badaniach porejestracyjnych typu PMS (ang. Post- marketing surveillance). U tych pacjentów w leczeniu stosowano produkt MabThera albo w monoterapii (jako leczenie indukujące lub leczenie podtrzymujące po leczeniu indukującym), albo w skojarzeniu z chemioterapią. Najczęściej obserwowanymi niepożądanymi działaniami (ADR) leku u pacjentów otrzymujących produkt MabThera były reakcje związane z wlewem, które występowały u większości pacjentów podczas pierwszego wlewu.
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Działania niepożądane
    Częstość występowania objawów związanych z wlewem zmniejsza się istotnie w wyniku kolejnych infuzji i wynosi mniej niż 1 % po 8 dawkach produktu MabThera. Powikłania infekcyjne (głównie bakteryjne i wirusowe) występowały u ok. 30-55 % pacjentów podczas badań klinicznych prowadzonych wśród pacjentów z NHL oraz u 30-50 % pacjentów podczas badań klinicznych prowadzonych u pacjentów z PBL. Do najczęściej zgłaszanych lub obserwowanych poważnych działań niepożądanych leku zalicza się:  działania niepożądane związane z wlewem (łącznie z zespołem uwolnienia cytokin, zespołem lizy guza), patrz punkt 4.4.  infekcje, patrz punkt 4.4.  zdarzenia sercowo-naczyniowe, patrz punkt 4.4. Do innych odnotowanych poważnych działań niepożądanych leku zaliczamy reaktywację wirusowego zapalenia wątroby typu B oraz postępującą leukoencefalopatię wieloogniskową (PML) (patrz punkt 4.4).
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Działania niepożądane
    Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Częstość występowania działań niepożądanych odnotowanych dla produktu MabThera w monoterapii lub w skojarzeniu z chemioterapią przedstawiono w Tabeli 1. W obrębie każdej grupy częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Występowanie zdefiniowano jako: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000) i częstość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych). Działania niepożądane zidentyfikowane jedynie podczas badań po wprowadzeniu do obrotu, dla których nie można oszacować częstości występowania, wymieniono w rubryce „częstość nieznana”. Tabela 1 Polekowe działania niepożądane rejestrowane w badaniach klinicznych lub badaniach porejestracyjnych u pacjentów z NHL i PBL leczonych produktem MabThera w monoterapii/leczeniu podtrzymującym lub w skojarzeniu z chemioterapią.
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Działania niepożądane
    Klasyfikacjaukładów i narządówBardzo częstoCzęstoNiezbyt częstoRzadkoBardzo rzadkoCzęstość nieznana
    Zakażenia izakażeniaposocznica,poważnePML
    zarażeniabakteryjne,+zapalenie płuc,infekcje
    pasożytniczezakażenia+infekcje zwirusowe2
    wirusowe,gorączką,zakażenia
    +zapalenie+półpasiec,wywołane
    oskrzeli+zakażeniaPneumocyst
    układuis jirovecii
    oddechowego,
    zakażenia
    grzybicze,
    zakażenia o
    nieznanej
    etiologii,
    +ostre zapalenie
    oskrzeli,
    +zapalenie zatok
    przynosowych,
    wirusowe
    zapalenie
    wątroby typu B1
    Zaburzenianeutropenia,niedokrwistość,zaburzeniaprzemijającepóźna
    krwi i układuleukopenia,+niedokrwistośćkrzepnięcia,podwyższenieneutropenia3
    chłonnego+neutropenia zplastyczna,niedokrwistośćpoziomu IgM
    gorączką,+trombocytopen+granulocytopeniaaplastyczna, niedokrwistośćw surowicy3
    iahemolityczna,
    limfadenopatia
    Zaburzeniadziałanianadwrażliwośćanafilaksjazespół lizyzwiązana z
    układuniepożądaneguza4, zespółwlewem
    immunologiczzwiązane zuwolnieniaostra
    negowlewem, obrzękcytokin4,odwracalna
    naczyniowo-chorobamałopłytko
    ruchowyposurowicza,wość4
    ZaburzeniaHiperglikemia,
    metabolizmu izmniejszenie
    odżywianiamasy ciała,
    obrzęk
    obwodowy,
    obrzęk twarzy,
    zwiększenie
    LDH,
    hipokalcemia
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Działania niepożądane
    Klasyfikacja układów inarządówBardzo częstoCzęstoNiezbyt częstoRzadkoBardzo rzadkoCzęstość nieznana
    Zaburzenia psychicznedepresja,nerwowość
    Zaburzenia układu nerwowegoparestezje, osłabienie czucia, pobudzenie, bezsenność, rozszerzenienaczyń, zawroty głowy, niepokójzaburzenia smakuneuropatia obwodowa, porażenie nerwu twarzowego5neuropatia nerwów czaszkowyc h,, utrata innych zmysłów5
    Zaburzenia okazaburzenia łzawienia, zapaleniespojówekciężka utrata widzenia5
    Zaburzenia ucha ibłędnikaszumy uszne, ból uchautrata słuchu5
    Zaburzenia serca+zawał serca4 i 6,arytmia,+migotanieprzedsionków, tachykardia,+zaburzeniasercowe+niewydolnośćlewokomorowa,+częstoskurcznadkomorowy,+częstoskurczkomorowy,+dławicapiersiowa,+niedokrwieniemięśnia serca, bradykardiaciężkie zaburzenia sercowe4 i 6niewydolność serca4 i 6,
    Zaburzenia naczyniowenadciśnienie, hipotonia ortostatyczna, niskie ciśnieniezapalenie naczyń (głównie skórnych), leukocytoklast ycznezapalenie naczyń
    Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersiaskurcz oskrzeli4, choroby układu oddechowego, ból w klatce piersiowej, duszność, wzmożonykaszel, nieżyt nosaastma, zarostowe zapalenie oskrzelików, zaburzenia płucne, hipoksjaśródmiąższo wa choroba płuc7niewydolność oddechowa4nacieki płucne,
    Zaburzeniażołądka i jelitnudnościwymioty, biegunka, ból brzucha, zaburzenia połykania, zapalenie jamy ustnej, zaparcia, dyspepsja, jadłowstręt, podrażnieniegardłapowiększenie obwodu brzuchaperforacja żołądka lub jelit7
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Działania niepożądane
    Klasyfikacja układów inarządówBardzo częstoCzęstoNiezbyt częstoRzadkoBardzo rzadkoCzęstość nieznana
    Zaburzeniaświąd, wysypka,pokrzywka,poważne
    skóry i tkanki+łysieniepotliwość, potyreakcje skórne
    podskórnejnocne, +chorobyo typie
    skórypęcherzowym,
    zespół
    Stevensa-
    Johnsona,
    martwica
    toksyczno-
    rozpływna
    naskórka
    (zespół
    Lyella)7
    Zaburzeniawzmożone
    mięśniowo-napięcie
    szkieletowe imięśniowe, bóle
    tkanki łącznejmięśniowe, bóle
    stawów, ból
    pleców, ból
    szyi, ból
    Zaburzenianerek i dróg moczowychniewydolność nerek4
    Zaburzeniagorączka,ból w obrębieból w miejscu
    ogólne i stanydreszcze,guza,wkłucia
    w miejscuosłabienie, bólzaczerwienienie
    podaniagłowy, złe
    samopoczucie,
    zespół
    przeziębienia,
    +zmęczenie,
    +dreszcze,
    +niewydolność
    wielonarządowa
    4
    Badania diagnostyczneobniżonypoziom IgG
    W przypadku każdej z jednostek określenie częstości występowania uwzględniało działania niepożądane wszystkich stopni (od łagodnych do ciężkich), oprócz jednostek oznaczonych symbolem „+”, dla których w obliczeniu częstości uwzględniono jedynie ciężkie działania niepożądane (≥ stopnia 3 wg kryteriów toksyczności NCI). Odnotowano jedynie najwyższe częstości występowania obserwowane w badaniach1 w tym reaktywacje oraz pierwotne zakażenia; najczęściej spowodowane zastosowaniem schematu R-FC w u chorych opornych na leczenie lub z nawrotem PBL2patrz również poniżej, punkt „Zakażenia”3 patrz również poniżej punkt „Hematologiczne działania niepożądane”4 patrz również poniżej punkt „Działania niepożądana związane z wlewem”. Przypadki zakończone zgonem zgłaszane rzadko5 objawy przedmiotowe i podmiotowe neuropatii nerwów czaszkowych. Pojawiały się w różnym okresie, nawet do kilku miesięcy po zakończeniu leczenia produktem MabThera.6obserwowane głównie u pacjentów z wcześniejszymi zaburzeniami serca i (lub) po wcześniejszej kardiotoksycznej chemioterapii; były najczęściej związane z działaniami niepożądanymi spowodowanymi wlewem.7 w tym przypadki zakończone zgonem.
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Działania niepożądane
    Niżej wymienione jednostki zostały odnotowane jako działania niepożądane występujące podczas badań klinicznych, przy czym stwierdzono zbliżoną lub mniejszą częstość występowania w ramieniu terapeutycznym produktu MabThera w porównaniu z ramionami kontrolnymi: toksyczność hematologiczna, zakażenia związane z neutropenią, zakażenia dróg moczowych, zaburzenia czucia, gorączka. Objawy przedmiotowe i podmiotowe sugerujące działania niepożądane związane z wlewem odnotowano u ponad 50 % pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych, najczęściej podczas pierwszego wlewu i zazwyczaj w czasie od jednej do dwóch godzin od jego rozpoczęcia. Na objawy te składały się głównie gorączka, dreszcze oraz sztywność mięśniowa. Do innych objawów zaliczono zaczerwienienie twarzy, obrzęk naczynioruchowy, skurcz oskrzeli, wymioty, nudności, pokrzywkę/wysypkę, zmęczenie, ból głowy, podrażnienie gardła, nieżyt nosa, świąd, ból, tachykardię, nadciśnienie, spadek ciśnienia, duszność, dyspepsję, osłabienie i cechy zespołu lizy guza.
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Działania niepożądane
    Ciężkie działania niepożądane związane z wlewem (takie jak skurcz oskrzeli czy spadek ciśnienia) wystąpiły w do 12 % przypadków. Dodatkowymi działaniami niepożądanymi odnotowanymi w niektórych przypadkach były: zawał serca, migotanie przedsionków, obrzęk płuc i ostra odwracalna trombocytopenia. Pogorszenie dotyczące uprzednio istniejących chorób serca, takich jak dławica piersiowa, zastoinowa niewydolność krążenia czy ciężkie zaburzenia sercowe (niewydolność serca, zawał serca, migotanie przedsionków), obrzęk płuc, niewydolność wielonarządowa, zespół lizy guza, zespół uwolnienia cytokin, niewydolność nerek i niewydolność oddechowa rejestrowane były z mniejszą lub nieokreśloną częstością. Częstość występowania objawów związanych z wlewem zmniejsza się istotnie po kolejnych infuzjach i wynosi <1 % pacjentów w 8. cyklu leczenia produktem MabThera (lub zawierającym produkt MabThera).
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Działania niepożądane
    Opis wybranych działań niepożądanych Zakażenia Produkt MabThera powoduje spadek liczby limfocytów B u około 70–80 % pacjentów, przy czym obniżenie poziomu immunoglobulin w surowicy występuje u mniejszości pacjentów. W badaniach randomizowanych odnotowano większą częstość występowania półpaśca oraz zakażeń miejscowych wywołanych przez drożdżaki w ramieniu zawierającym produkt MabThera. Ciężkie zakażenia obserwowano u około 4 % pacjentów leczonych produktem MabThera w monoterapii. Większa częstość występowania wszystkich rodzajów zakażeń, w tym zakażeń stopnia 3. i 4., w porównaniu z grupą kontrolną, obserwowana była podczas leczenia podtrzymującego produktem MabThera w okresie do 2 lat. Nie stwierdzono skumulowanej toksyczności dotyczącej zakażeń w ciągu 2 lat leczenia. Ponadto podczas leczenia produktem MabThera odnotowano również inne poważne zakażenia wirusowe, zarówno nowe, reaktywowane, jak i ich zaostrzenia, z których część zakończyła się zgonem.
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Działania niepożądane
    Większość pacjentów otrzymywała produkt MabThera w skojarzeniu z chemioterapią lub jako część leczenia polegającego na przeszczepieniu komórek macierzystych układu krwiotwórczego. Przykładami wyżej wymienionych ciężkich zakażeń wirusowych są zakażenia wywołane przez wirusy z grupy Herpes (wirus cytomegalii, wirus ospy wietrznej-półpaśca oraz wirus opryszczki), wirus JC (postępująca leukoencefalopatia wieloogniskowa (PML)) oraz wirus zapalenia wątroby typu C. W badaniach klinicznych zgłaszano również przypadki zakończonej zgonem PML, które występowały po progresji choroby i ponownym leczeniu. Obserwowane były przypadki reaktywacji wirusowego zapalenia wątroby typu B, które występowały najczęściej u pacjentów otrzymujących produkt MabThera w skojarzeniu z cytotoksyczną chemioterapią. U chorych opornych na leczenie lub z nawrotem PBL częstość zakażeń stopnia 3. i 4.
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Działania niepożądane
    wirusem zapalenia wątroby typu B (reaktywacje i pierwotne zakażenia) wynosiła 2 % w grupie otrzymującej R-FC w porównaniu do 0 % w grupie FC. Wśród pacjentów z istniejącym uprzednio mięsakiem Kaposiego poddanych działaniu produktu MabThera obserwowano progresję nowotworu. Przypadki te wystąpiły u osób z niezatwierdzonymi wskazaniami, a większość pacjentów była HIV dodatnia. Działania niepożądane dotyczące układu krwiotwórczego W badaniach klinicznych, w których stosowano produkt MabThera w monoterapii w okresie 4 tygodni, nieprawidłowości hematologiczne występowały u mniejszości pacjentów i były zazwyczaj łagodne i odwracalne. Ciężką neutropenię (stopnia 3. i 4.) odnotowano u 4,2 %, niedokrwistość u 1,1 %, a małopłytkowość u 1,7 % pacjentów. Podczas leczenia podtrzymującego produktem MabThera trwającego do 2 lat leukopenia (5 % wobec 2 %, stopień 3. i 4.) oraz neutropenia (10 % wobec 4 %, stopień 3. i 4.) odnotowywane były z większa częstością niż w grupie kontrolnej.
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Działania niepożądane
    Częstość występowania małopłytkowości była mała (<1 %, stopień 3. i 4.) i nie różniła się pomiędzy ramionami terapeutycznymi. W czasie trwania leczenia w badaniach dotyczących produktu MabThera w skojarzeniu z chemioterapią, leukopenia stopnia 3. i 4. (R-CHOP 88 % wobec CHOP 79 %, R-FC 23 % wobec FC 12 %), neutropenia (R-CVP 24 % wobec CVP 14 %; R-CHOP 97 % wobec CHOP 88 %, R-FC 30 % wobec FC 19 % u wcześniej nieleczonych chorych z PBL), pancytopenia (R-FC 3 % wobec FC 1 % u wcześniej nieleczonych chorych z PBL) były zwykle raportowane częściej niż w przypadku stosowania samej chemioterapii. Większa częstość występowania neutropenii u pacjentów otrzymujących produkt MabThera oraz chemioterapię nie była jednak związana z częstszym występowaniem zakażeń i zarażeń pasożytniczych w porównaniu z pacjentami leczonymi tylko chemioterapią.
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Działania niepożądane
    W badaniach u chorych na PBL wcześniej nieleczonych oraz u chorych opornych na leczenie lub z nawrotem choroby wykazano, że u do 25% pacjentów leczonych schematem R-FC wystąpiła przedłużająca się neutropenia (definiowana, jako liczba neutrofili utrzymująca się na poziomie poniżej 1x10 9 /L między 24 a 42 dniem po podaniu ostatniej dawki) lub neutropenia pojawiająca się z opóźnieniem (definiowana, jako liczba neutrofili poniżej 1x10 9 /L później, niż 42 dni po podaniu ostatniej dawki u pacjentów u których wcześniej nie występowała przedłużająca się neutropenia lub którzy zostali wyleczeni przed 42 dniem) po zastosowanym leczeniu MabThera plus FC. Nie stwierdzono różnic w częstościach występowania niedokrwistości. Odnotowano kilka przypadków późnej neutropenii, występującej ponad 4 tygodnie od daty ostatniego wlewu produktu MabThera.
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Działania niepożądane
    W badaniu dotyczącym leczenia pierwszej linii chorych z przewlekłą białaczka limfocytową, u pacjentów zaklasyfikowanych do stopnia C zaawansowania klinicznego wg Bineta, występowało więcej zdarzeń niepożądanych w ramieniu otrzymującym schemat chemioterapii R-FC w porównaniu do ramienia otrzymującego schemat FC (R-FC 83 % wobec FC 71 %). W badaniu u chorych opornych na leczenie lub z nawrotem PBL trombocytopenia 3. i 4. stopnia wystąpiła u 11 % pacjentów w grupie R-FC w porównaniu do 9 % pacjentów w grupie FC. W badaniach dotyczących stosowania produktu MabThera u pacjentów z makroglobulinemią Waldenströma obserwowano przemijające zwiększenie poziomu przeciwciał IgM w wyniku inicjacji leczenia, co można łączyć z nadmierną lepkością surowicy i związanymi z tym objawami. Przemijające zwiększenie poziomu IgM powracało zazwyczaj do wartości, co najmniej takich jak wyjściowe, w ciągu 4 miesięcy.
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Działania niepożądane
    Działania niepożądane dotyczące układu sercowo-naczyniowego Działania niepożądane dotyczące układu sercowo-naczyniowego zaobserwowano u 18,8 % pacjentów, przy czym najczęściej zgłaszanymi działaniami były spadek ciśnienia i nadciśnienie. Odnotowano przypadki arytmii stopnia 3. i 4. (w tym częstoskurcz nadkomorowy i komorowy) oraz dławicy piersiowej, występujących podczas wlewu. Podczas leczenia podtrzymującego, częstość występowania zaburzeń sercowo-naczyniowych stopnia 3. i 4. była porównywalna pomiędzy pacjentami leczonymi produktem MabThera i grupą kontrolną. Zdarzenia sercowe zaliczane do poważnych zdarzeń niepożądanych (w tym migotanie przedsionków, zawał serca, niewydolność lewokomorowa oraz niedokrwienie mięśnia sercowego) odnotowano u 3 % pacjentów leczonych produktem MabThera, w porównaniu z <1 % w grupie kontrolnej. W badaniach oceniających stosowanie produktu MabThera w skojarzeniu z chemioterapią częstość występowania arytmii stopnia 3.
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Działania niepożądane
    i 4., głównie arytmii nadkomorowych takich jak częstoskurcz oraz trzepotanie/migotanie przedsionków, była wyższa w grupie otrzymującej R-CHOP (14 pacjentów, 6,9 %) niż w grupie CHOP (3 pacjentów, 1,5 %). Wszystkie przypadki arytmii wystąpiły w kontekście wlewu produktu MabThera lub były związane z predysponującymi stanami, takimi jak gorączka, zakażenie i ostry zawał serca lub istniejącymi wcześniej chorobami układu oddechowego lub sercowo-naczyniowego. Nie zaobserwowano różnic pomiędzy grupami R-CHOP i CHOP dotyczących częstości występowania innych zdarzeń sercowych stopnia 3. i 4., w tym niewydolności serca, chorób mięśnia sercowego oraz objawów choroby wieńcowej. W badaniach w pierwszej linii terapii PBL, całkowita częstość występowania zaburzeń kardiologicznych 3. i 4. stopnia była niska zarówno w badaniu oceniającym pierwszą linię leczenia (4 % R-FC, 3 % FC) jak i w badaniu u chorych opornych na leczenie lub z nawrotem choroby (4 % R-FC, 4 % FC).
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Działania niepożądane
    Układ oddechowy Zgłoszono przypadki śródmiąższowej choroby płuc, niektóre zakończone zgonem. Zaburzenia układu nerwowego W okresie terapii (faza leczenia indukcyjnego, podczas której podawano R-CHOP przez nie więcej niż 8 cykli), u czterech pacjentów (2 %) otrzymujących R-CHOP (wszyscy z czynnikami ryzyka sercowo- naczyniowego) w pierwszym cyklu leczenia wystąpiły epizody zatorowo-zakrzepowe dotyczące naczyń mózgowych. Nie stwierdzono różnic pomiędzy grupami terapeutycznymi w częstości występowania innych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych. Dla porównania, u trzech pacjentów (1,5 %) z grupy CHOP wystąpiły zdarzenia naczyniowo-mózgowe, pojawiające się w każdym z przypadków w okresie obserwacji. W badaniach w pierwszej linii terapii PBL, całkowita częstość występowania zaburzeń kardiologicznych 3. i 4. stopnia była niska zarówno w badaniu oceniającym pierwszą linię leczenia (4 % R-FC, 4 % FC) jak i u chorych opornych na leczenie lub z nawrotem choroby (3 % R- FC, 3 % FC).
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Działania niepożądane
    Odnotowano przypadki zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii (ang. PRES- posterior reversible encephalopathy syndrome ) / zespołu odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (ang. RPLS- reversible posterior leukoencephalopathy syndrome ). Objawy przedmiotowe i podmiotowe obejmowały zaburzenia widzenia, ból głowy, napady padaczkowe i zmiany stanów świadomości, związane lub niezwiązane z nadciśnieniem tętniczym. Diagnoza PRES/RPLS wymaga potwierdzenia za pomocą neuroobrazowania. Odnotowane przypadki wystąpiły u pacjentów z rozpoznanymi czynnikami ryzyka PRES/RPLS, w tym ukrytymi chorobami, nadciśnieniem tętniczym, leczeniem immunosupresyjnym i (lub) chemioterapią. Zaburzenia żołądka i jelit W grupie pacjentów otrzymujących produkt MabThera w leczeniu chłoniaków nieziarniczych odnotowano perforację żołądka lub jelit, prowadzącą w niektórych przypadkach do zgonu. W większości z tych przypadków produkt MabThera podawany był w skojarzeniu z chemioterapią.
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Działania niepożądane
    Poziomy IgG W badaniach klinicznych oceniających leczenie podtrzymujące chorych na nieziarnicze chłoniaki grudkowe w fazie nawrotu lub oporności na leczenie produktem MabThera, po wprowadzeniu leczenia średnie poziomy IgG utrzymywały się na poziomie niższym od dolnej granicy normy (DGN) (<7 g/l), zarówno w grupie kontrolnej, jak i grupie MabThera. W grupie kontrolnej średnie poziomy IgG zwiększały się następnie do poziomu przekraczającego DGN, natomiast w grupie otrzymującej produkt MabThera utrzymywały się na stałym poziomie. Odsetek pacjentów ze stężeniem IgG poniżej DGN wynosił ok. 60 % w grupie otrzymującej produkt MabThera przez cały, dwuletni okres leczenia, podczas gdy w grupie kontrolnej zmniejszał się (36 % po 2 latach). Odnotowano małą liczbę raportów spontanicznych oraz doniesień w piśmiennictwie dotyczących przypadków hipogammaglobulinemii u dzieci leczonych produktem MabThera.
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Działania niepożądane
    Niektóre przypadki były ciężkie i wymagały leczenia substytucyjnego immunoglobulinami przez długi okres czasu. Następstwa długotrwającej deplecji limfocytów B u dzieci są nieznane. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo rzadko były zgłaszane przypadki toksycznej nekrolizy naskórka (zespół Lyella) oraz zespołu Stevensa-Johnsona, niektóre ze skutkiem śmiertelnym. Subpopulacje pacjentów - monoterapia produktem MabThera Pacjenci w podeszłym wieku (  65 lat) Częstość występowania któregokolwiek z działań niepożądanych wszystkich stopni i tych w stopniu 3 i 4 była porównywalna u pacjentów w podeszłym wieku i młodszych (<65 lat). Pacjenci z dużą masą guza U pacjentów z guzem o znacznej masie (bulky disease) obserwowano częstsze występowanie niepożądanych działań leku stopnia 3. i 4., niż u pacjentów z innymi postaciami choroby (25,6 % wobec 15,4 %). Częstość występowania działań niepożądanych dowolnego stopnia była zbliżona w obu grupach.
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Działania niepożądane
    Kolejne cykle monoterapii Odsetek pacjentów zgłaszających wystąpienie dowolnych działań niepożądanych i działań niepożądanych 3 i 4 stopnia podczas kolejnych cykli leczenia produktem MabThera w monoterapii był podobny. Subpopulacje pacjentów - produkt MabThera w terapii skojarzonej Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) Częstość występowania zdarzeń nepożądanych 3. i 4. stopnia była wyższa u pacjentów starszych niż u młodszych (< 65 lat), u chorych na PBL wcześniej nieleczonych i u chorych opornych na leczenie lub z nawrotem choroby. Doświadczenie dotyczące reumatoidalnego zapalenia stawów Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Ogólny profil bezpieczeństwa produktu MabThera w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów został określony na podstawie danych pochodzących od pacjentów biorących udział w badaniach klinicznych oraz badaniach po wprowadzeniu do obrotu typu PMS (ang. Post-marketing surveillance).
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Działania niepożądane
    Profil bezpieczeństwa u pacjentów z ciężkim reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS) leczonych produktem MabThera jest podsumowany w punkcie poniżej. W badaniach klinicznych więcej niż 3100 pacjentów otrzymało co najmniej 1 cykl leczenia i było obserwowanych w okresie od 6 miesięcy do ponad 5 lat. Prawie 2400 pacjentów otrzymało dwa lub więcej cykli leczenia. W tej grupie ponad 1000 pacjentów otrzymało 5 i wiecej cykli leczenia produktem MabThera. Dane dotyczące bezpieczeństwa zebrane po wprowadzeniu produktu do obrotu odpowiadają, oczekiwanemu na podstawie badań klinicznych, profilowi bezpieczeństwa leku (patrz punkt 4.4). Pacjenci otrzymywali 2 x 1000 mg produktu MabThera w odstępie 2 tygodni oraz metotreksat (10 - 25 mg/tydzień). Podanie wlewów dożylnych produktu MabThera było poprzedzone podaniem 100 mg metylprednizolonu (wlew iv.); pacjenci otrzymywali także doustne leczenie prednizonem przez 15 dni. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W tabeli 2.
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Działania niepożądane
    wymieniono działania niepożądane. Częstość występowania działań niepożądanych określono jako: bardzo częste (≥1/10), częste (≥1/100 do <1/10), niezbyt częste (≥1/1000 do ≤1/100) i bardzo rzadkie (<1/10 000). W obrębie każdej grupy częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi obserwowanymi po podaniu produktu MabThera były reakcje związane z wlewem dożylnym. Częstość występowania w badaniach klinicznych ostrych reakcji związanych z wlewem wynosiła 23 % w przypadku 1. wlewu i zmniejszała się w kolejnych wlewach leku. Ciężkie ostre reakcje związane z wlewem występowały niezbyt często (0,5 % pacjentów) i były głównie obserwowane w czasie pierwszego cyklu. Oprócz działań niepożądanych obserwowanych w badaniach klinicznych z użyciem produktu MabThera, w okresie po wprowadzeniu leku do obrotu, zgłoszono postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię (patrz punkt 4.4) oraz reakcję podobną do choroby posurowiczej.
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Działania niepożądane
    Tabela 2 Działania niepożądane, zgłaszane podczas badań klinicznych lub po wprowadzeniu do obrotu, występujące u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów otrzymujących produkt MabThera
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Działania niepożądane
    Bardzo częstoCzęstoNiezbyt częstoRzadkoBardzo rzadko
    Zakażenia i zarażenia pasożytniczezakażenie górnych dróg oddechowych, zakażenie układu moczowegozapalenie oskrzeli, zapalenie zatok, nieżyt żołądkowo- jelitowy, grzybicastópPML, reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B
    Zaburzenia krwi i układu chłonnegoneutropenia1póżna neutropenia2reakcja podobna do chorobyposurowiczej
    Zaburzenia sercadusznica bolesna, migotanie przedsionków, niewydolność serca, zawał mięśniasercowegotrzepotanie przedsionków
    Zaburzenia układu immunologicznego*reakcje związane z wlewem dożylnym (nadciśnienie tętnicze, mdłości, zaczerwienienie, gorączka, świąd pokrzywka, podrażnienie gardła, uderzenia gorąca, niedociśnienie, katar, dreszcze, tachykardia, zmęczenie, ból ustnej części gardła, obrzęki obwodowe,rumień)3reakcje związane z wlewem dożylnym (obrzęk uogólniony, skurcz oskrzeli, sapanie, obrzęk krtani, obrzęk angioneurotyczny, uogólniony świąd, anafilaksja, reakcja rzekomoanafilakty czna)
    Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
    Zaburzenia metabolizmu iodżywianiahipercholesterolemia
    Zaburzenia układu nerwowegoból głowyparestezje, migrena, zawroty głowy, rwakulszowa
    Zaburzenia skóry i tkanki podskórnejłysienietoksyczna nekroliza naskórka (zespół Lyella), zespół Stevensa-Johsona5
    Zaburzenia psychicznedepresja, lęk
    Zaburzenia żołądka i jelitniestrawność, biegunka, refluks żołądkowo-jelitowy, owrzodzenie jamy ustnej, ból wnadbrzuszu
    Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznejbóle stawów / bóle mięśniowo- kostne, choroba zwyrodnieniowa stawów, zapaleniekaletki
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Działania niepożądane
    Bardzo częstoCzęstoNiezbyt częstoRzadkoBardzo rzadko
    Badania diagnostycznezmniejszone stężenie immunoglobulin IgM4zmniejszone stężenie immunoglobulin IgG4
    1 Kategoria częstości wyprowadzona z danych laboratoryjnych, zgromadzonych w ramach rutynowych badań laboratoryjnych, prowadzonych w czasie prób klinicznych.2 Kategoria częstości wyprowadzona z danych porejestracyjnych.3 Reakcje występujące podczas wlewu lub w ciągu 24 godzin po jego zakończeniu. Patrz również część zatytułowaną „Reakcje związane z wlewem” poniżej. Reakcje związane z wlewem mogą byc spowodowane nadwrażliwością i/lub mechanizmem działania.4 Dane te obejmują wyniki obserwacji zgromadzone w ramach rutynowych badań laboratoryjnych5 W tym przypadki ze skutkiem śmiertelnym
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Działania niepożądane
    Wielokrotne cykle leczenia Wielokrotne cykle leczenia wykazują podobną charakterystykę zdarzeń niepożądanych, jak obserwowana po pierwszej ekspozycji na lek. Częstość wszystkich reakcji niepożądanych związanych z lekiem występujących po pierwszym wlewie produktu MabThera była wyższa w okresie pierwszych 6 miesięcy i następnie się zmniejszała. Należały do nich reakcje związane z wlewem (najczęstsze w czasie pierwszego cyklu leczenia) zaostrzenia reumatoidalnego zapalenia stawów i infekcje, wszystkie częściej występujące w czasie pierwszych 6 miesięcy leczenia. Reakcje związane z infuzją Najczęstszymi w badaniach klinicznych objawami niepożądanymi związanymi z działaniem produktu MabThera były reakcje związane z wlewem (patrz tabela 2). W grupie 3189 pacjentów leczonych produktem MabThera 1135 (36%) doświadczyło co najmniej 1 reakcji związanej z wlewem.
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Działania niepożądane
    A w tej grupie 733/3189 (23%) pacjentów doświadczyło reakcji związanych z wlewem w czasie trwania pierwszego wlewu pierwszego cyklu leczenia produktem MabThera. Częstość objawów niepożądanych związanych z wlewem zmniejszała się w kolejnych cyklach leczenia. W badaniach klinicznych mniej niż 1 % pacjentów (17/3189) miało ciężkie reakcje związane z wlewem. W trakcie badań klinicznych nie wystąpiły reakcje związane z wlewem stopnia 4. w skali CTC ani zgony związane z tymi reakcjami. Odsetek zdarzeń stopnia 3 w skali CTC oraz reakcji związanych z wlewem prowadzacych do wykluczenia z udziału w badaniach zmniejszał się z każdym kursem i był rzadki, począwszy od cyklu 3. Premedykacja dożylnie podawanym glikokortykoidem znacząco zmniejszała częstość i nasilenie objawów niepożądanych związanych z wlewem (patrz punkt 4.2 i 4.4). Ciężkie, prowadzące do zgonu reakcje na wlew zgłaszano w okresie po wprowadzeniu do obrotu.
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Działania niepożądane
    W badaniu oceniającycm bezpieczeństwo podawanych z większą szybkością wlewów leku MabThera u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, pacjenci z umarkowanym do ciężkiego stopniem aktywności choroby, którzy w czasie trwania pierwszego wlewu i w czasie 24 godzin po tym wlewie nie mieli ciężkich zależnych od wlewu reakcji, jako kolejny otrzymywali 2-godzinny wlew leku MabThera. Pacjenci z RZS, którzy w wywiadzie mieli ciężkie reakcje związane z wlewem leków biologicznych byli wykluczeni z badania. Częstość występowania, charakterystyka oraz stopień ciężkości reakcji związanych z wlewami były zgodne z wcześniejszymi obserwacjami. Nie obserwowano ciężkich reakcji związanych z wlewami. Opis wybranych działań niepożądanych Zakażenia W sumie częstość występowania zakażeń u pacjentów leczonych produktem MabThera wynosiła 94 na 100 pacjento-lat.
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Działania niepożądane
    Zakażenia w przeważającej mierze były stopnia łagodnego i umiarkowanego i obejmowały w większości zakażenia górnych dróg oddechowych i układu moczowego. Częstość występowania zakażeń, które były ciężkie i wymagały dożylnego podawania antybiotyków wynosiła w przybliżeniu 4 na 100 pacjento-lat. Częstość występowania ciężkich zakażeń nie wykazywała istotnego wzrostu w przebiegu kolejnych cykli leczenia produktem MabThera. Zakażenia dolnych dróg oddechowych (w tym zapalenia płuc) zgłaszane w ramach badań klinicznych występowały z podobną częstością zarówno w grupie pacjentów leczonej produktem MabThera jak i w grupie kontrolnej. W związku ze stosowaniem produktu MabThera w leczeniu chorób autoimmunizacyjnch opisywano przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii o skutku śmiertelnym. Dotyczy to reumatoidalnego zapalenia stawów oraz innych chorób autoimmunizacyjnch poza wskazaniem leku, w tym tocznia rumieniowatego układowego (SLE) i zapalenia naczyń.
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Działania niepożądane
    U pacjentów z chłoniakami nieziarniczymi otrzymujących rytuksymab w skojarzeniu z chemioterapią cytotoksyczną zgłaszano przypadki reaktywacji wirusowego zapalenia wątroby typu B (patrz Chłoniaki nieziarnicze). Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B była także bardzo rzadko odnotowywana u pacjentów z RZS otrzymujących produkt Mabthera (patrz punkt 4.4). Działania niepożądane dotyczące układu sercowo-naczyniowego Częstość ciężkich działań niepożądanych dotyczących serca u pacjentów leczonych produktem Mabthera wynosiła 1,3 na 100 pacjento-lat.w porównaniu do częstości 1,3 na 100 pacjento-lat w grupie leczonej placebo. Odsetek pacjentów z działaniami niepożądanymi dotyczącymi serca (wszystkie lub ciężkie) nie zwiększał się w kolejnych cyklach leczenia. Układ nerwowy Zgłaszano przypadki zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES)/zespołu odwracalnej tylnej lekoencefalopatii (RPLS).
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Działania niepożądane
    Do dolegliwości i objawów należały zaburzenia widzenia, bóle głowy, drgawki, zaburzenia psychiczne, z towarzyszącym lub nie nadciśnieniem tętniczym. Rozpoznanie PRES/RPLS musi być potwierdzone wynikami badań obrazowych ośrodkowego układu nerwowego. Zgłoszone przypadki dotyczyły pacjentów, u których występowały czynniki ryzyka PRES/RPLS, takie jak: choroba podstawowa, nadciśnienie tętnicze, leczenie immunosupresyjne i(lub) chemioterapia. Neutropenia Po pierwszym cyklu leczenia obserwowano występowanie zdarzeń w postaci neutropenii związanych ze stosowaniem produktu MabThera, z których większość miała charakter przejściowy oraz łagodne lub umiarkowane nasilenie. Neutropenia może wystąpić kilka miesięcy po podaniu produktu MabThera (patrz punkt 4.4). W badaniach klinicznych z zastosowaniem grupy kontrolnej otrzymującej placebo u 0,94% (13/1382) pacjentów otrzymujących produkt MabThera i u 0,27% (2/731) pacjentów otrzymujących placebo doszło do ciężkiej neutropenii.
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Działania niepożądane
    W ramach badań porejestracyjnych zgłaszano rzadkie przypadki neutropenii, m.in. ciężkiej późnej neutoropenii lub długotrwałej neutropenii, z których część wiązała się z prowadzącymi do zgonu zakażeniami. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo rzadko były zgłaszane przypadki toksycznej nekrolizy naskórka (zespół Lyella) oraz zespołu Stevensa-Johnsona, niektóre ze skutkiem śmiertelnym. Nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych U chorych na RZS leczonych produktem MabThera obserwowano hipogammaglobulinemię (miano IgG lub IgM poniżej dolnej granicy normy). Po zmniejszeniu miana IgG lub IgM nie obserwowano zwiększenia występowania zakażeń ani ciężkich zakażeń (patrz punkt 4.4). Odnotowano małą liczbę raportów spontanicznych oraz doniesień w piśmiennictwie dotyczących przypadków hipogammaglobulinemii u dzieci leczonych produktem MabThera. Niektóre przypadki były ciężkie i wymagały leczenia substytucyjnego immunoglobulinami przez długi okres czasu.
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Działania niepożądane
    Następstwa długotrwającej deplecji limfocytów B u dzieci są nieznane. Doświadczenie dotyczące ziarniniakowatości z zapaleniem naczyń i mikroskopowego zapalenia naczyń W badaniu klinicznym dotyczącym ziarniniakowatości z zapaleniem naczyń i mikroskopowego zapalenia naczyń 99 pacjentów poddano terapii produktem MabThera (375 mg/m 2 raz w tygodniu przez 4 tygodnie) i glikokortykosteroidami ( patrz punkt 5.1). Wykaz działań niepożądanych w formie tabelarycznej Niepożądane działania leku (ADR) wymienione w tabeli 3 stanowią wszystkie zdarzenia niepożądane, które wystąpiły z częstością ≥ 5% w grupie otrzymującej produkt MabThera. Tabela 3. Działania niepożądane występujące u ≥ 5% pacjentów otrzymujących produkt MabThera, z większą częstością niż w przypadku cyklofosfamidu, w głównym badaniu klinicznym po upływie 6 miesięcy badania
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Działania niepożądane
    UkładZdarzenie niepożądaneRytuksymab (n = 99)
    Zaburzenia krwii układu chłonnego
    Małopłytkowość7%
    Zaburzenia żołądka i jelit
    Biegunka18%
    Niestrawność6%
    Zaparcie5%
    Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
    Obrzęk obwodowy16%
    Zaburzenia układu immunologicznego
    Zespół uwolnienia cytokin5%
    Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
    Zakażenie układu moczowego7%
    Zapalenie oskrzeli5%
    Półpasiec5%
    Zapalenie nosa i gardła5%
    Badania diagnostyczne
    Obniżone stężenie hemoglobiny6%
    Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
    Hiperkaliemia5%
    Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
    Przykurcze mięśniowe18%
    Bóle stawów15%
    Ból pleców10%
    Osłabienie mięśni5%
    Bóle mięśniowo-szkieletowe5%
    Ból kończyn5%
    Zaburzenia układu nerwowego
    Zawroty głowy10%
    Drżenia10%
    Zaburzenia psychiczne
    Bezsenność14%
    Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
    Kaszel12%
    Duszność11%
    Krwawienie z nosa11%
    Nieżyt nosa6%
    Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej
    Trądzik7%
    Zaburzenia naczyniowe
    Nadciśnienie12%
    Zaczerwienienie5%
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Działania niepożądane
    Opis wybranych działań niepożądanych Reakcje związane z wlewem Reakcje związane z wlewem (ang. infusion-related reactions, IRR) w badaniu klinicznym dotyczącym ziarniniakowatości z zapaleniem naczyń (GPA) i mikroskopowego zapalenia naczyń (MPA) definiowano jako dowolne zdarzenie niepożądane występujące w populacji badania bezpieczeństwa w ciągu 24 godzin od wlewu i uważane przez badaczy za związane z wlewem. Produkt MabThera podawano 99 pacjentom, a u 12% z nich wystąpiła przynajmniej jedna reakcja związana z wlewem. Wszystkie reakcje związane z wlewem miały stopień 1. lub 2. w skali CTC. Do najczęstszych reakcji związanych z infuzją należały zespół uwolnienia cytokin, zaczerwienienie, podrażnienie gardła i drżenia. Produkt MabThera był stosowany w skojarzeniu z podawanymi dożylnie glikokortykosteroidami, które mogą zmniejszać częstość i ciężkość tych zdarzeń.
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Działania niepożądane
    Zakażenia U 99 pacjentów otrzymujących produkt MabThera całkowita częstość występowania zakażeń wynosiła w przybliżeniu 237 na 100 pacjento-lat (95% CI 197-285) w pierwszorzędowym punkcie końcowym po 6 miesiącach. Zakażenia miały przeważnie nasilenie łagodne lub umiarkowane i obejmowały głównie zakażenia górnych dróg oddechowych, półpasiec i zakażenia układu moczowego. Częstość ciężkich zakażeń wynosiła w przybliżeniu 25 na 100 pacjento-lat. Najczęściej zgłaszanym ciężkim zakażeniem grupie otrzymującej produkt MabThera było zapalenie płuc, występujące z częstością 4%. Nowotwory złośliwe Częstość występowania nowotworów złośliwych u pacjentów otrzymujących produkt MabThera w badaniu klinicznym dotyczącym ziarniniakowatości z zapaleniem naczyń (GPA) i mikroskopowego zapalenia naczyń (MPA) wynosiła 2,00 na 100 pacjento-lat w dniu zakończenia badania przez wszystkich pacjentów (czyli dniu, w którym ostatni pacjent zakończył okres kontrolny).
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Działania niepożądane
    W oparciu o standaryzowane wskaźniki częstości można stwierdzić, że częstość występowania nowotworów złośliwych wydaje się być podobna do wcześniej zgłaszanej u pacjentów z zapaleniem naczyń związanym z występowaniem przeciwciał ANCA. Działania niepożądane dotyczące układu sercowo-naczyniowego Zdarzenia dotyczące serca występowały z częstością ok. 273 na 100 pacjento-lat (95% CI 149-470) w pierwszorzędowym punkcie końcowym po 6 miesiącach. Częstość ciężkich zdarzeń związanych z sercem wynosiła 2,1 na 100 pacjento-lat (95% CI 3-15). Najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami były częstoskurcz (4%) i migotanie przedsionków (3%) (patrz punkt 4.4). Układ nerwowy Zgłaszano przypadki zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES)/zespołu odwracalnej tylnej lekoencefalopatii (RPLS). Do dolegliwości i objawów należały zaburzenia widzenia, bóle głowy, drgawki, zaburzenia psychiczne, z towarzyszącym lub nie nadciśnieniem tętniczym.
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Działania niepożądane
    Rozpoznanie PRES/RPLS musi być potwierdzone wynikami badań obrazowych ośrodkowego układu nerwowego. Zgłoszone przypadki dotyczyły pacjentów, u których występowały czynniki ryzyka PRES/RPLS, takie jak: choroba podstawowa, nadciśnienie tętnicze, leczenie immunosupresyjne i(lub) chemioterapia. Reaktywacja zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B Zgłoszono niewielką liczbę przypadków reaktywacji zakażenia wirusem wątroby typu B, w tym niektórych zakończonych zgonem, u pacjentów z ziarniniakowatością z zapaleniem naczyń i mikroskopowym zapaleniem naczyń otrzymujących produkt MabThera po jego wprowadzeniu do obrotu. Hipogammaglobulinemia U pacjentów z ziarniniakowatością z zapaleniem naczyń i mikroskopowym zapaleniem naczyń otrzymujących produkt MabThera obserwowano hipogammaglobulinemię (miano IgA, IgG lub IgM poniżej dolnej granicy normy).
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Działania niepożądane
    Po upływie 6 miesięcy od początku randomizowanego, wieloośrodkowego badania równoważności z zastosowaniem jako kontroli leku aktywnego i podwójnie ślepą próbą, w grupie otrzymującej produkt MabThera odpowiednio u 27%, 58% i 51% pacjentów z prawidłowym mianem immunoglobulin na początku badania stwierdzono niskie miano IgA, IgG i IgM w porównaniu z 25%, 50% i 46% w grupie otrzymującej cyklofosfamid. Nie stwierdzono zwiększenia ogólnej częstości zakażeń ani częstości ciężkich zakażeń u pacjentów z obniżonym mianem IgA, IgG lub IgM. Neutropenia W randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu równoważności z zastosowaniem jako kontroli leku aktywnego i podwójnie ślepą próbą, dotyczącym stosowania produktu MabThera u pacjentów z ziarniniakowatością z zapaleniem naczyń i mikroskopowym zapaleniem naczyń u 24% pacjentów w grupie otrzymującej produkt MabThera (pojedynczy cykl) i 23% pacjentów w grupie otrzymującej cyklofosfamid doszło do rozwoju neutropenii stopnia 3. lub wyższego w skali CTC.
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Działania niepożądane
    Neutropenii nie wiązano z zaobserwowanym zwiększeniem częstości ciężkich zakażeń u pacjentów otrzymujących produkt MabThera. Wpływ wielokrotnych cykli leczenia produktem MabThera na rozwój neutropenii u pacjentów z ziarniniakowatością z zapaleniem naczyń i mikroskopowym zapaleniem naczyń nie był badany w badaniach klinicznych. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo rzadko były zgłaszane przypadki toksycznej nekrolizy naskórka (zespół Lyella) oraz zespołu Stevensa-Johnsona, niektóre ze skutkiem śmiertelnym. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Przedawkowanie
    4.9 Przedawkowanie Badań klinicznych u ludzi dotyczące dawek większych od zatwierdzonej dawki produktu MabThera w postaci podawanej dożylnie. Największą przebadaną u ludzi dożylną dawką produktu MabThera jest 5000 mg (2250 mg/m 2 ). Dawka ta została zbadana w badaniu z eskalacją dawki u pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową. Nie stwierdzono żadnych dodatkowych zagrożeń dla bezpieczeństwa. W przypadku przedawkowania leku należy natychmiast przerwać podawanie wlewu i prowadzić ścisłą obserwację pacjenta. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłoszono pięć przypadków przedawkowania produktu MabThera. Trzy przypadki nie były zgłaszane jako zdarzenie niepożądane. Natomiast dwa zdarzenia niepożądane, które były zgłaszane dotyczyły objawów grypopodobnych po dawce 1,8 g rytuksymabu i zakończonej zgonem niewydolności oddechowej po dawce 2 g rytuksymabu.
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Właściwości farmakodynamiczne
    5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, przeciwciała monoklonalne, kod ATC: L01X C02 Rytuksymab wiąże się swoiście z przezbłonowym antygenem CD20, który jest nieglikozylowaną fosfoproteiną, występującą na limfocytach pre-B i na dojrzałych limfocytach B. Antygen CD20 występuje w > 95 % przypadków wszystkich chłoniaków nieziarniczych (NHL) z komórek B. Antygen CD20 występuje na prawidłowych limfocytach B, jak i na zmienionych nowotworowo komórkach B, lecz nie występuje na hematopoetycznych komórkach pnia, na wczesnych limfocytach pro-B, na prawidłowych komórkach plazmatycznych, ani na komórkach innych zdrowych tkanek. Antygen ten po połączeniu z przeciwciałem nie podlega wprowadzeniu do komórki i nie jest uwalniany z jej powierzchni. CD20 nie występuje w postaci wolnej, krążącej w osoczu, co wyklucza kompetycyjne wiązanie przeciwciała.
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Właściwości farmakodynamiczne
    Domena Fab cząsteczki rytuksymabu wiąże się z antygenem CD20 na limfocytach B i poprzez domenę Fc uruchamia mechanizmy układu odpornościowego prowadzące do lizy komórek B. Do prawdopodobnych mechanizmów lizy komórek należy cytotoksyczność zależna od układu dopełniacza (CDC), związana z przyłączeniem składnika C1q, oraz cytotoksyczność komórkowa zależna od przeciwciał (ADCC), której mediatorami jest jeden lub kilka rodzajów receptorów Fc  , znajdujących się na powierzchni granulocytów, makrofagów i limfocytów NK. Wykazano także, że przyłączenie rytuksymabu do antygenu CD20 na limfocytach B indukuje śmierć komórki w drodze apoptozy. Liczby obwodowych limfocytów B ulegały obniżeniu do wartości poniżej normy po zakończeniu podawania pierwszej dawki produktu MabThera. U chorych leczonych z powodu nowotworów układu krwiotwórczego, powrót limfocytów B do wartości uznane za prawidłowe rozpoczynał się w ciągu 6 miesięcy od leczenia, powracając do zakresu wartości prawidłowych w ciągu 12 miesięcy od zakończenia leczenia, choć u niektórych chorych może to trwać dłużej (aż do mediany czasu do poprawy, wynoszącej 23 miesiące po terapii indukcyjnej).
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Właściwości farmakodynamiczne
    U chorych na reumatoidalne zapalenie stawów obserwowano obniżenie liczby limfocytów B we krwi obwodowej bezpośrednio po wykonaniu dwóch infuzji produktu MabThera w dawce 1000 mg w odstępie 14 dni. Podwyższenie liczby limfocytów B we krwi obwodowej następowało od 24 tygodnia, przy czym dowody na odnowienie ich puli obserwuje się u większości pacjentów do 40 tygodnia, niezależnie od tego, czy produkt MabThera jest podawany w monoterapii, czy w skojarzeniu z metotreksatem. U małego odsetka pacjentów występuje przedłużająca się deplecja obwodowych limfocytów B, utrzymująca się przez 2 lata lub dłużej po podaniu ostatniej dawki produktu MabThera. U pacjentów z ziarniniakowatością z zapaleniem naczyń i mikroskopowym zapaleniem naczyń, obserwowano obniżenie liczby limfocytów B we krwi obwodowej do <10 komórek/µl po dwóch wykonanych co tydzień infuzjach rytuksymabu w dawce 375 mg/m 2 i poziom ten utzymywał się u większości pacjentów do 6 miesięcy.
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Właściwości farmakodynamiczne
    U większości pacjentów (81%) obserwowano odnowienie się puli limfocytów B >10 komórek/µl w czasie do 12 miesięcy, zwiększające się do 87% w czasie do 18 miesięcy. Doświadczenie kliniczne u chorych na chłoniaki nieziarnicze i przewlekłą białaczkę limfocytową Chłoniaki nieziarnicze typu grudkowego Monoterapia Leczenie początkowe, 4 dawki podawane w odstępach tygodniowych W badaniu głównym 166 pacjentów z nawrotowym lub opornym na chemioterapię chłoniakiem nieziarniczym z komórek B o niskim stopniu złośliwości lub grudkowym otrzymywało produkt MabThera w dawce 375 mg/m 2 pc. w infuzji, raz w tygodniu, przez 4 tygodnie. Całkowity odsetek odpowiedzi (ORR) w populacji pacjentów zakwalifikowanych do badania klinicznego (ITT) wynosił 48 % (CI 95 % 41 %-56 %), w tym 6 % odpowiedzi całkowitych (CR) i 42 % odpowiedzi częściowych (PR). Prognozowana mediana czasu do progresji (TTP) u chorych, u których uzyskano odpowiedź na leczenie, wynosiła 13,0 miesięcy.
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Właściwości farmakodynamiczne
    W analizie podgrup, ORR był wyższy w grupie chorych z chłoniakiem podtypu B, C i D według klasyfikacji IWF, w porównaniu do chorych z chłoniakami podtypu A (58 % w porównaniu do 12 %), wyższy u chorych, u których wymiar największej zmiany wynosił < 5 cm, w porównaniu do chorych ze zmianami o wymiarze > 7 cm (53 % w porównaniu do 38 %), jak również wyższy u chorych wykazujących wrażliwość na chemioterapię po wystąpieniu nawrotu, w porównaniu do chorych wykazujących oporność na chemioterapię (definiowaną jako czas trwania odpowiedzi < 3 miesięcy) po wystąpieniu nawrotu (50 % w porównaniu do 22 %). W grupie pacjentów po autologicznym przeszczepieniu szpiku kostnego (ABMT) ORR wyniósł 78 % w porównaniu do 43 % u pacjentów, którzy nie zostali poddani ABMT. Cechy takie jak wiek, płeć, stopień złośliwości chłoniaka, rozpoznanie wstępne, obecność lub brak dużej masy guza, prawidłowa lub podwyższona aktywność LDH, obecność ognisk pozawęzłowych nie miały znamiennego statystycznie wpływu (nieparametryczny test Fishera) na odpowiedź na leczenie produktem MabThera.
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Właściwości farmakodynamiczne
    Statystycznie znamienną korelację zaobserwowano pomiędzy odsetkiem odpowiedzi, a zajęciem szpiku kostnego. Odpowiedź na leczenie uzyskano u 40 % chorych z zajęciem szpiku kostnego w porównaniu do 59 % chorych, u których szpik kostny nie był zajęty (p = 0,0186). Obserwacja ta nie została jednak poparta przez krokową analizę logistyczną regresji, w której następujące czynniki zostały zidentyfikowane jako czynniki prognostyczne: typ histologiczny, ekspresja bcl-2 w badaniu wyjściowym, oporność na stosowaną ostatnio chemioterapię oraz duża masa guza. Leczenie początkowe, 8 dawek podawanych w odstępach tygodniowych W wieloośrodkowym jednoramiennym badaniu 37 chorych z nawrotowym lub opornym na chemioterapię chłoniakiem nieziarniczym z komórek B o niskim stopniu złośliwości lub chłoniakiem grudkowym otrzymywało produkt MabThera w dawce 375 mg/m 2 pc. w infuzji dożylnej, raz w tygodniu, przez 8 tygodni.
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Właściwości farmakodynamiczne
    Całkowity odsetek odpowiedzi ORR wynosił 57 % (przedział ufności (CI) 95 % 41-73 %; CR 14 %, PR 43 %) z prognozowaną medianą czasu do progresji u pacjentów, u których uzyskano odpowiedź na leczenie, wynoszącą 19,4 miesiąca (zakres 5,3 do 38,9 miesięcy). Leczenie początkowe, pacjenci z dużą masą guza, 4 dawki podawane co tydzień W danych zbiorczych z trzech badań, 39 pacjentów z nawrotowym lub opornym na chemioterapię chłoniakiem nieziarniczym z komórek B o niskim stopniu złośliwości lub grudkowym, z obecnością dużej masy guza (pojedyncza zmiana o wymiarze  10 cm), otrzymywało produkt MabThera w dawce 375 mg/m 2 pc. w infuzji dożylnej, raz w tygodniu, przez 4 tygodnie. ORR wynosił 36 % (CI95 % 21 %-51 %, CR 3 %, PR 33 %) z medianą czasu do progresji (TTP) u chorych, u których uzyskano odpowiedź na leczenie, wynoszącą 9,6 miesiąca (zakres 4,5 do 26,8 miesięcy).
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Właściwości farmakodynamiczne
    Ponowne leczenie, 4 dawki podawane co tydzień W wieloośrodkowym jednoramiennym badaniu u 58 chorych z nawrotowym lub opornym na chemioterapię chłoniakiem nieziarniczym z komórek B o niskim stopniu złośliwości lub chłoniakiem grudkowym, u których uzyskano obiektywną odpowiedź kliniczną na uprzednie leczenie produktem MabThera, zastosowano ponownie produkt MabThera w dawce 375 mg/m 2 pc. w infuzji dożylnej, raz w tygodniu, przez 4 tygodnie. Trzech z tych pacjentów było dwukrotnie leczonych produktem MabThera przed włączeniem do badania, w trakcie badania zastosowano u nich lek po raz trzeci. U dwóch pacjentów zastosowano ponowne leczenie dwukrotnie w trakcie badania. Na 60 ponownych zastosowań leku w tym badaniu uzyskano ORR wynoszący 38 % (CI95 % 26 %-51 %, 10 % CR, 28 % PR) z prognozowaną medianą czasu do progresji (TTP) u chorych, u których uzyskano odpowiedź na leczenie, wynoszącą 17,8 miesiąca (zakres 5,4-26,6 miesiąca).
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Właściwości farmakodynamiczne
    Porównanie z TTP uzyskanym po uprzednim leczeniu produktem MabThera (12,4 miesiąca) wypada korzystnie. Leczenie pierwszorazowe w skojarzeniu z chemioterapią W otwartym randomizowanym badaniu klinicznym, 322 wcześniej nieleczonych chorych z rozpoznaniem chłoniaka grudkowego przydzielano losowo do grupy leczonej wg schematu chemioterapii CVP (cyklofosfamid 750 mg/m 2 , winkrystyna 1,4 mg/m 2 , maksymalnie do 2 mg w 1 dniu cyklu oraz prednizolon 40 mg/m 2 /dobę w dniach 1-5 cyklu), podawanej co 3 tygodnie, łącznie 8 cykli, lub do grupy otrzymującej produkt MabThera w dawce 375 mg/m 2 w skojarzeniu z chemioterapią wg schematu CVP (R-CVP). Produkt MabThera podawany był w pierwszym dniu każdego cyklu leczenia. U 321 chorych (162 chorych otrzymujących R-CVP, 159 chorych otrzymujących CVP) przeprowadzono leczenie i poddano ich analizie skuteczności. Mediana czasu obserwacji chorych wynosiła 53 miesiące.
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Właściwości farmakodynamiczne
    Wykazano znamienną korzyść z zastosowania schematu R- CVP w porównaniu do schematu CVP pod względem pierwszoplanowego celu badania, czasu do wystąpienia niepowodzenia leczenia (27 miesięcy w porównaniu do 6,6 miesięcy, p < 0,0001, test log- rank). Odsetek chorych, u których uzyskano odpowiedź na leczenie (remisję całkowitą - CR, remisję całkowitą niepotwierdzoną – CRu, remisję częściową – PR) był znamiennie wyższy (p < 0,0001, test Chi-Square) w grupie chorych leczonych wg schematu R-CVP (80,9 %) w porównaniu do chorych leczonych wg schematu CVP (57,2 %). Zastosowanie leczenia według schematu R-CVP znacząco wydłużało czas do progresji choroby lub zgonu w porównaniu do schematu CVP, odpowiednio 33,6 miesięcy do 14,7 miesięcy (p<0,0001, test log-rank). Mediana czasu trwania odpowiedzi w grupie chorych otrzymujących R-CVP wynosiła 37,7 miesiąca, a w grupie leczonej wg schematu CVP 13,5 miesiąca (p < 0,0001, test log-rank).
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Właściwości farmakodynamiczne
    Różnica pomiędzy leczonymi grupami pod względem przeżycia całkowitego stanowiła różnicę istotną klinicznie (p=0,029, test log-rank stratyfikowany przez ośrodek): odsetek przeżycia w 53 miesiącu wynosił 80,9 % dla chorych w grupie R-CVP w porównaniu z 71,1 % dla chorych z grupy CVP. Wyniki trzech innych randomizowanych badań z użyciem produktu MabThera w skojarzeniu z chemioterapią inną niż schemat CVP (CHOP, MCP, CHVP/Interferon-α) wykazały istotną poprawę odsetka odpowiedzi na leczenie i czasowo-zależnych parametrów, takich jak przeżycie całkowite. Kluczowe wyniki uzyskane we wszystkich czterech badaniach podsumowano w tabeli 4. Tabela 4 Podsumowanie kluczowych wyników czterech randomizowanych badań fazy III wykazujących korzyści wynikające z dołączenia produktu MabThera do różnych schematów chemioterapii u chorych z chłoniakiem grudkowym
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Właściwości farmakodynamiczne
    BadanieLeczenie, nMediana czasu obserwacji, miesiąceORR, %CR,%Mediana TTF/PFS/EFS,miesiąceOdsetek przeżycia całkowitego,%
    M39021CVP, 159R-CVP, 1625357811041Mediana TTP: 14,733,6p < 0,000153 miesiące71,180,9p = 0,029
    GLSG’00CHOP, 205R-CHOP, 2231890961720Mediana TTF: 2,6 latNie osiągnięta p < 0,00118 miesięcy9095p = 0,016
    OSHO-39MCP, 96R-MCP, 1054775922550Mediana PFS:28,8 Nie osiągniętap < 0,000148 miesięcy7487p = 0,0096
    FL2000CHVP-IFN, 183R-CHVP- INF, 1754285944976Mediana EFS:36 Nie osiągniętap < 0,000142 miesiące8491p = 0,029
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Właściwości farmakodynamiczne
    EFS - czas wolny od zdarzeń TTP – czas do progresji choroby lub zgonu PFS – czas wolny od progresji TTF – czas do niepowodzenia leczenia Odsetek OS – odsetek przeżycia w czasie analizy Leczenie podtrzymujące Chorzy wcześniej nieleczeni na nieziarnicze chłoniaki grudkowe W prospektywnym, otwartym, międzynarodowym, wieloośrodkowym badaniu klinicznym III fazy 1193 wcześniej nieleczonych pacjentów z nieziarniczymi chłoniakami grudkowymi w zaawansowanym stadium poddano leczeniu indukcyjnemu z zastosowaniem schematu R-CHOP (n = 881), R-CVP (n = 268) lub R-FCM (n = 44), w zależności od wyboru badacza. W sumie 1078 pacjentów zareagowało na leczenie indukcyjne, z których 1018 poddano randomizacji w badaniu do leczenia podtrzymującego produktem MabThera (n = 505) lub obserwacji (n = 513). Rozkład wyjściowych parametrów dotyczących pacjentów oraz zaawansowania choroby był równomierny w obu leczonych grupach.
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Właściwości farmakodynamiczne
    Leczenie podtrzymujące produktem MabThera składało się z pojedynczego wlewu produktu MabThera w dawce 375 mg/m 2 powierzchni ciała, podawanego co 2 miesiące do czasu progresji choroby lub przez maksymalny okres dwóch lat. Po medianie czasu obserwacji wynoszącej 25 miesięcy dla pacjentów randomizowanych, leczenie podtrzymujące z zastosowaniem produktu MabThera zakończyło się klinicznie istotną i statystycznie znamienną poprawą w pierwszorzędowym punkcie końcowym, ocenianą przez badacza w czasie wolnym od progresji choroby (ang. PFS, progession-free survival ), w porównaniu z zaobserwowanym stanem nieleczonych wcześniej chorych na nieziarnicze chłoniaki grudkowe (Tabela 5) Istotną korzyść z leczenia podtrzymującego z zastosowaniem produktu MabThera zauważono również dla drugorzędowych punktów końcowych, w okresie bez nawrotów choroby (ang. EFS, event-free survival ), do kolejnej terapii przeciwchłoniakowej (ang. TNLT, time to next anti-lymphoma treatment ) i chemioterapii (ang.
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Właściwości farmakodynamiczne
    TNCT, time to next chemiotherapy) oraz dla wskaźnika ogólnej odpowiedzi (ang. ORR, overall response rate ) (Tabela 5). Wyniki pierwotnej analizy zostały potwierdzone po dłuższej obserwacji (mediana czasu obserwacji: 48 miesięcy i 73 miesiące) i zaktualizowane dane zostały dodane w Tabeli 5 w celu porównania 25-miesięcznego, 48-miesięcznego i 73-miesięcznego okresu obserwacji. Tabela 5 Faza leczenia podtrzymującego: przegląd wyników dotyczących skuteczności leczenia produktem MabThera w porównaniu z obserwacjami po 73-miesięcnej medianie czsu obserwacji (w porównaniu do wyników otrzymanych po 25- -miesięcznej medanie czasu obserwacji i zaktualizowaną analizą opartą na 48- miesięcznej medianie czasu obserwacji)
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Właściwości farmakodynamiczne
    Obserwacja N = 513MabThera N = 505wartość P test log-rankRedukcja ryzyka
    Pierwszorzędowe parametryskuteczności
    PFS (mediana)48,5 miesiąca[48,4 miesiąca] (NR)NR [NR](NR)<0,0001[<0,0001](<0,0001)42%[45%](50%)
    Drugorzędowe parametryskuteczności
    EFS (mediana)48,4 miesiąca[47,6 miesiąca](37,8 miesiąca)NR [NR](NR)<0,0001[<0,0001](< 0,0001)39%[42%](46%)
    OS (mediana)NR [NR](NR)NR [NR](NR)0,8959[0,9298](0,7246)-2%[-2%](11%)
    TNLT (mediana)71,0 miesiąca[60,2 miesiąca] (NR)NR [NR](NR)<0,0001[<0,0001](0,0003)37%[39%](39%)
    TNCT (mediana)85,1 miesiąca [NR](NR)NR [NR](NR)0,0006[0,0006](0,0011)30%[34%](40%)
    ORR*60,7%[60,7%](55,0%)79,0%[79,0%](74,0%)<0,0001[<0,0001#](< 0,0001) #OR=2,43 [OR=2,43]OR = 2,33)
    CR/CRu (ang, Complete Response rate*, odsetek odpowiedzi)52,7%[52,7%](47,7%)66,8%[72,2%](66,8%)<0,0001#[<0,0001#](< 0,0001) #OR=2,34 [OR=2,34](OR = 2,21)
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Właściwości farmakodynamiczne
    *Na koniec leczenia podtrzymującego/obserwacji; # wartości p z testu chi-kwadrat. Główne wartości odpowiadają 73-miesięcznej medianie czasu obserwacji, wartości w nawiasach kwadratowych, zapisane pochyloną trzcionką, odpowiadają 48-miesięcznej medianie czasu obserwacji, a wartości w nawiasach zwykłych odpowiadają 25-miesięcznej medianie czasu obserwacji (pierwotna analiza). PFS (ang. progression-free survival): czas przeżycia wolny od progresji; EFS (ang. event-free survival): czas przeżycia wolny od objawów; OS (ang. overall survival): czas przeżycia całkowitego; TNLT (ang. time to next anti-lymphoma treatment): okres do kolejnej terapii przeciwchłoniakowej; TNCT (ang. time to next chemotherapy treatment): okres do kolejnej chemioterapii; ORR (ang. overall response rate): wskaźnik ogólnej odpowiedzi; NE (ang. not reachable at time of clinical cut-off): niemożliwe do oszacowania w czasie trwania badania klinicznego, OR (ang. odds ratio): iloraz szans.
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Właściwości farmakodynamiczne
    Leczenie podtrzymujące z zastosowaniem produktu MabThera dostarcza jednoznacznej korzyści we wszystkich wcześniej wyznaczonych, badanych podgrupach: podział ze względu na płeć (mężczyzna, kobieta), wiek (  60 lat, ≥ 60 lat), skalę FLIPI (≤1, 2 lub ≥3), schemat leczenia indukcyjnego (R- CHOP, R-CVP lub R-FCM) i niezależnie od siły odpowiedzi na leczenie indukcyjne (CR, CRu lub PR). Analizy korzyści z leczenia podtrzymującego wykazały słabiej wyrażone działanie u osób w podeszłym wieku (>70 roku życia), jednakże wielkość prób była mała. Chorzy na nieziarnicze chłoniaki grudkowe w fazie nawrotu lub oporności na leczenie W prospektywnym otwartym międzynarodowym wieloośrodkowym badaniu klinicznym III fazy, w pierwszym etapie randomizowano 465 chorych na nawrotowe/oporne na leczenie nieziarnicze chłoniaki grudkowe do leczenia indukcyjnego z zastosowaniem albo schematu CHOP (cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna, prednizolon; n = 231) albo MabThera plus CHOP (R-CHOP, n = 234).
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Właściwości farmakodynamiczne
    Rozkład wyjściowych parametrów dotyczących pacjentów oraz zaawansowania choroby był równomierny w obu leczonych grupach. Łącznie 334 chorych, u których uzyskano całkowitą lub częściową remisję po leczeniu indukcyjnym, poddano randomizacji w drugim etapie badania do leczenia podtrzymującego produktem MabThera (n = 167) albo obserwacji (n = 167). Leczenie podtrzymujące produktem MabThera składało się z pojedynczego wlewu produktu MabThera w dawce 375 mg/m 2 powierzchni ciała, podawanego co 3 miesiące do czasu progresji choroby lub przez maksymalny okres dwóch lat. Końcowa analiza skuteczności objęła wszystkich chorych randomizowanych w obu etapach badania. Po medianie czasu obserwacji wynoszącej 31 miesięcy dla chorych randomizowanych do fazy leczenia indukcyjnego, zastosowanie schematu R-CHOP spowodowało znamienną poprawę wyników u chorych na nawrotowe/oporne na leczenie nieziarnicze chłoniaki grudkowe, w porównaniu do leczenia wg schematu CHOP (patrz Tabela 6).
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Właściwości farmakodynamiczne
    Tabela 6 Faza leczenia indukcyjnego: przegląd wyników dotyczących skuteczności schematu CHOP w porównaniu do R-CHOP (mediana czasu obserwacji 31 miesiące)
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Właściwości farmakodynamiczne
    CHOPR-CHOPwartość predukcja ryzyka1)
    Pierwszorzędowe parametry skutecznościORR2) CR2)PR2)74%16%58%87%29%58%0,00030,00050,9449na na na
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Właściwości farmakodynamiczne
    1) Szacowanie na podstawie ilorazów ryzyka 2) Ostatnia oceniona odpowiedź ze strony nowotworu według oceny badacza. „Pierwotny” test statystyczny dla „odpowiedzi” był testem tendencji CR w porównaniu do PR w porównaniu do braku odpowiedzi (p < 0,0001). Skróty: NA (ang. not available), nie dostępny; ORR (ang. overall response rate): całkowity odsetek odpowiedzi; CR (ang. complete response): odpowiedź całkowita; PR (ang. partial response): odpowiedź częściowa Mediana czasu obserwacji u chorych randomizowanych do fazy leczenia podtrzymującego badania wynosiła 28 miesięcy od randomizacji do leczenia podtrzymującego. Leczenie podtrzymujące produktem MabThera doprowadziło do uzyskania istotnej klinicznie i znamiennej statystycznie poprawy w zakresie pierwszorzędowego punktu końcowego, PFS (czas od randomizacji do leczenia podtrzymującego do nawrotu, progresji choroby lub zgonu), w porównaniu do obserwacji (p < 0,0001 test log-rank).
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Właściwości farmakodynamiczne
    Mediana PFS wynosiła 42,2 miesiąca w grupie otrzymującej leczenie podtrzymujące produktem MabThera w porównaniu do 14,3 miesiąca w grupie poddawanej obserwacji. Stosując analizę regresji Cox’a oceniono, że ryzyko wystąpienia progresji choroby lub zgonu zostało zmniejszone o 61 % w grupie otrzymującej leczenie podtrzymujące produktem MabThera w porównaniu do grupy poddawanej obserwacji (95 % CI; 45 %-72 %). Szacowanie wg. Kaplana- Meiera dla odsetka chorych wolnych od progresji po 12 miesiącach wynosiło 78 % w grupie otrzymującej leczenie podtrzymujące produktem MabThera w porównaniu do 57 % w grupie poddawanej obserwacji. W analizie dotyczącej czasu przeżycia potwierdzono znamienną korzyść z leczenia podtrzymującego produktem MabThera w porównaniu do obserwacji (p = 0,0039 test log-rank). Zastosowanie leczenia podtrzymującego produktem MabThera pozwoliło na zmniejszenie ryzyka zgonu o 56 % (95 % CI; 22 %-75 %).
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Właściwości farmakodynamiczne
    Tabela 7 Faza leczenia podtrzymującego: przegląd wyników dotyczących skuteczności leczenia podtrzymującego produktem MabThera w porównaniu do obserwacji (mediana czasu obserwacji 28 miesięcy)
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Właściwości farmakodynamiczne
    Parametr skutecznościSzacowanie mediany czasu do wystąpieniazdarzenia (miesiące) wg. Kaplana-MeieraZmniejszenieryzyka
    Obserwacja(N = 167)MabThera(N = 167)wartość ptest log-rank
    Czas przeżycia wolny odprogresji (PFS)14,342,2< 0,000161 %
    Czas przeżycia całkowitegoNRNR0,003956 %
    Czas do wdrożenia leczenia przeciwnowotworowego innego rodzajuCzas wolny od chorobya20,116,538,853,7< 0,00010,000350 %67 %
    Analizy podgrup
    PFS
    11,637,5< 0,000171 %
    CHOP
    R-CHOP22,151,90,007146 %
    CR14,352,80,000864 %
    PR14,337,8< 0,000154 %
    OS
    CHOPNRNR0,034855 %
    R-CHOPNRNR0,048256 %
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Właściwości farmakodynamiczne
    NR (ang. not reached): nie osiągnięty; a : odnosi się wyłącznie do chorych, u których uzyskano CR Korzyść z leczenia podtrzymującego produktem MabThera została potwierdzona we wszystkich analizowanych podgrupach chorych, bez względu na rodzaj zastosowanego leczenia indukcyjnego (CHOP albo R-CHOP), lub jakość odpowiedzi na leczenie indukcyjne (CR lub PR) (Tabela 7). Leczenie podtrzymujące produktem MabThera spowodowało znamienne wydłużenie mediany PFS u chorych, u których uzyskano odpowiedź na leczenie indukcyjne wg schematu CHOP (mediana PFS 37,5 miesiące w porównaniu do 11,6 miesiąca; p < 0,0001), jak również u tych, u których uzyskano odpowiedź na leczenie indukcyjne wg schematu R-CHOP (mediana PFS 51,9 miesiąca w porównaniu do 22,1 miesiąca; p=0,0071). Chociaż podgrupy chorych były małe, zastosowanie leczenia podtrzymującego produktem MabThera pozwoliło na uzyskanie znamiennej korzyści pod względem przeżycia całkowitego, zarówno u chorych, u których uzyskano odpowiedź na leczenie wg schematu CHOP, jak i u chorych, u których uzyskano odpowiedź na leczenie wg schematu R-CHOP, aczkolwiek wymagany jest dłuższy okres obserwacji w celu potwierdzenia tej obserwacji.
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Właściwości farmakodynamiczne
    Chłoniaki nieziarnicze rozlane z dużych komórek B W randomizowanym, otwartym badaniu, u 399 wcześniej nieleczonych chorych w podeszłym wieku (w wieku od 60 do 80 lat) z rozpoznaniem chłoniaka nieziarniczego rozlanego z dużych komórek B, zastosowano standardową chemioterapię wg schematu CHOP (cyklofosfamid 750 mg/m 2 pc., doksorubicyna 50 mg/m 2 pc., winkrystyna 1,4 mg/m 2 , maksymalnie do 2 mg w 1. dniu cyklu oraz prednizolon 40 mg/m 2 pc./dobę w dniach 1.-5. cyklu) co 3 tygodnie, łącznie 8 cykli, lub produkt MabThera w dawce 375 mg/m 2 pc. w skojarzeniu z CHOP (R-CHOP). Produkt MabThera podawany był w pierwszym dniu każdego cyklu leczenia. Końcowa analiza skuteczności leczenia obejmowała wszystkich włączonych do badania chorych (197 chorych otrzymujących CHOP, 202 otrzymujących R-CHOP), a mediana czasu obserwacji wynosiła 31 miesięcy. Obie badane grupy były dobrze zrównoważone pod względem wyjściowych cech oraz stopnia zaawansowania choroby.
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Właściwości farmakodynamiczne
    W końcowej analizie potwierdzono, że zastosowanie schematu R-CHOP było związane z istotnym klinicznie i znamiennym statystycznie wydłużeniem czasu przeżycia wolnego od wystąpienia zdarzenia (pierwszorzędowy parametr skuteczności; za zdarzenie uznawano zgon, nawrót lub progresję chłoniaka, lub konieczność zastosowania nowego sposobu leczenia przeciwnowotworowego) (p = 0,0001). Szacunkowa analiza Kaplana-Meier ‘ a mediany przeżycia wolnego od zdarzeń wyniosła 35 miesięcy w ramieniu R-CHOP w porównaniu do 13 miesięcy w grupie chorych poddawanych chemioterapii wg programu CHOP, co odpowiada redukcji ryzyka o 41 %. Prawdopodobieństwo całkowitego przeżycia po 24 miesiącach wynosiło 68,2 % w grupie chorych otrzymujących R-CHOP w porównaniu do 57,4 % w grupie chorych leczonych CHOP. W kolejnej analizie czasu przeżycia całkowitego, przeprowadzonej po czasie obserwacji trwającym 60 miesięcy, potwierdzono korzyść z zastosowania schematu R-CHOP w porównaniu z CHOP (p = 0,0071), wyrażoną jako redukcja ryzyka o 32 %.
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Właściwości farmakodynamiczne
    W analizie wszystkich drugorzędowych parametrów (odsetek odpowiedzi, czas przeżycia wolny od progresji, czas przeżycia wolny od choroby, czas trwania odpowiedzi) weryfikowano skuteczność leczenia po zastosowaniu schematu R-CHOP w porównaniu z CHOP. Odsetek całkowitych odpowiedzi po 8 cyklu wynosił 76,2 % w grupie chorych leczonych wg R-CHOP i 62,4 % w grupie chorych otrzymujących CHOP (p = 0,0028). Ryzyko progresji choroby zostało zmniejszone o 46 %, a ryzyko nawrotu o 51 %. We wszystkich podgrupach chorych (płeć, wiek, IPI uwzględniający wiek, stopień zaawansowania choroby wg Ann Arbor, ECOG, beta2 mikroglobulina, LDH, albuminy, objawy ogólne B, duża masa nowotworu, obecność ognisk pozawęzłowych, zajęcie szpiku kostnego), stosunki ryzyka przeżycia wolnego od zdarzeń oraz przeżycia całkowitego (R-CHOP w porównaniu z CHOP) były niższe niż, odpowiednio, 0,83 i 0,95.
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Właściwości farmakodynamiczne
    Zastosowanie schematu R-CHOP związane było z poprawą wyników leczenia, zarówno dla chorych z grupy wysokiego, jak i niskiego ryzyka wg IPI uwzględniającego wiek. Wyniki badań laboratoryjnych Wśród 67 pacjentów poddanych badaniom na obecność ludzkich przeciwciał przeciwko przeciwciałom mysim (HAMA), nie obserwowano wyników dodatnich. Wśród 356 pacjentów badanych na obecność HACA, wynik dodatni stwierdzono u 1,1 % (4 pacjentów). Przewlekła białaczka limfocytowa W dwóch otwartych randomizowanych badaniach 817 wcześniej nieleczonych pacjentów z rozpoznaniem PBL i 552 chorych na PBL opornych na leczenie lub z nawrotem choroby, przydzielano losowo do grupy leczonej wg schematu chemioterapii FC (fludarabina 25 mg/m 2 , cyclophosphamid 250 mg/m 2 , w dniach 1-3) podawanej co 4 tygodnie, łącznie 6 cykli lub do grupy otrzymującej produkt MabThera w skojarzeniu z chemioterapią wg schematu FC (R-FC). Produkt MabThera podawany był w dawce 375 mg/m 2 w 1.
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Właściwości farmakodynamiczne
    dniu pierwszego cyklu przed podaniem chemioterapii a następnie w dawce 500 mg/m 2 w 1. dniu każdego następnego cyklu terapii. Pacjenci nie byli zakwalifikowani do badania dotyczącego PBL u chorych opornych na leczenie lub z nawrotem choroby, jeśli wcześniej byli leczeni przeciwciałami monoklonalnymi lub jeśli wystąpiła u nich oporność (zdefiniowana jako brak uzyskania częściowej remisji po upływie nie mniej niż 6 miesięcy) na fludarabinę lub jakikolwiek analog nukleozydów. Końcowa analiza skuteczności objęła 810 pacjentów (403 R-FC, 407 FC) w pierwszym badaniu (Tabela 8a i Tabela 8b) i 552 pacjentów (276 R- FC, 276 FC) w badaniu u chorych opornych na leczenie lub z nawrotem choroby (Tabela 9). W badaniu z udziałem chorych w pierwszej linii leczenia (albo wcześniej nieleczonych), po medianie czasu obserwacji wynoszącej 48,1 miesiąca, mediana czasu przeżycia wolnego od progresji wynosiła 55 miesięcy w grupie otrzymującej R-FC i 33 miesiące w grupie otrzymującej FC (p < 0,0001, log- rank test) W analizie czasu przeżycia całkowitego wykazano wydłużenie czasu przeżycia całkowitego na korzyść terapii wg schematu R-FC nad chemioterapią samym FC (p=0,0319, log-rank test) (Tabela 8a).
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Właściwości farmakodynamiczne
    Poprawa PFS w stosunku do stanu wyjściowego była obserwowana u większości pacjentów w analizowanych podgrupach (tj. stadium Bineta A-C) (Tabela 8b). Tabela 8a Leczenie pierwszego rzutu przewlekłej białaczki limfocytowej Przegląd wyników dotyczących skuteczności leczenia wg schematu MabThera plus FC wobec schematu FC - mediana czasu obserwacji 48,1 miesięcy
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Właściwości farmakodynamiczne
    Parametr skutecznościSzacowanie mediany czasu do wystąpienia zdarzenia (miesiące) wg. Kaplana-MeieraZmniejszenie ryzyka
    FC(N=409)R-FC(N=408)wartość ptest log-rank
    Czas przeżycia wolny od progresji (PFS)32,855,3<0,000145%
    Czas przeżycia całkowitegoNRNR0,031927%
    Czas przezycia wolny od objawów31,351,8<0,000144%
    Odsetek odpowiedzi (CR, nPR lub PR)72,6%85,8%<0,0001n.a.
    Odsetek całkowitej odpowiedzi (CR)16,9%36,0%<0,0001n.a.
    Czas trwania odpowiedzi*36,257,3<0,000131%
    Czas wolny od choroby**(DFS)48,960,30,052031%
    Czas do wdrożenia leczenia przeciwnowotworowego innego rodzaju47,269,7<0,000142%
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Właściwości farmakodynamiczne
    Odsetek odpowiedzi i odsetek całkowitej odpowiedzi (CR) były analizowane przy użyciu Testu Chi-squared. NR: ( ang. not reached): nie osiągnięty; n.a.: (ang. not applicable): nie dotyczy *: odnosi się wyłącznie do chorych, u których uzyskano CR, nPR, PR; **: odnosi się wyłącznie do chorych, u których uzyskano CR Tabela 8b Leczenie pierwszego rzutu przewlekłej białaczki limfocytowej Współczynnik ryzyka przeżycia wolnego od progresji wg stadiów Bineta (populacja ITT) – mediana czasu obserwacji – 48,1 miesiąca
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Właściwości farmakodynamiczne
    Przeżycie wolne od progresjiLiczba pacjentówWspółczynnik ryzyka (HR) (95% CI)Wartość p (test Walda, bez korekty)
    FCR-FC
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Właściwości farmakodynamiczne
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Właściwości farmakodynamiczne
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Właściwości farmakodynamiczne
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Właściwości farmakodynamiczne
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Właściwości farmakodynamiczne
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Właściwości farmakodynamiczne
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Właściwości farmakodynamiczne
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Właściwości farmakodynamiczne
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Właściwości farmakodynamiczne
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Właściwości farmakodynamiczne
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Właściwości farmakodynamiczne
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Właściwości farmakodynamiczne
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Właściwości farmakodynamiczne
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Właściwości farmakodynamiczne
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Właściwości farmakodynamiczne
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Właściwości farmakodynamiczne
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Właściwości farmakodynamiczne
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Właściwości farmakodynamiczne
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Właściwości farmakodynamiczne
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Właściwości farmakodynamiczne
    Parametr skutecznościSzacowanie mediany czasu do wystąpienia zdarzenia (miesiące) wg.Kaplana-MeieraZmniejszenie ryzyka
    FC (N=276)R-FC (N=276)wartość p testlog-rank
    Czas przeżycia wolny od progresji (PFS)20,630,60,000235 %
    Czas przeżycia całkowitego51,9NR0,287417 %
    Czas przeżycia wolny od objawów19,328,70,000236 %
    Odsetek odpowiedzi (CR, nPR lub PR)58,0%69,9%0,0034n.a.
    Odsetek całkowitej odpowiedzi (CR)13%24,3%0,0007n.a.
    Czas trwania odpowiedzi*Czas wolny od choroby**(DFS) Czas do wdrożenia leczenia przeciwnowotworowego innegorodzaju27,642,2.34,2.39,639,6NR0,02520,88420,002431 %-6 %35 %
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Właściwości farmakodynamiczne
    Odsetek odpowiedzi i odsetek całkowitej odpowiedzi (CR) były analizowane przy użyciu Testu Chi-squared. *: odnosi się wyłącznie do chorych, u których uzyskano CR, nPR, PR; NR: ( ang. not reached): nie osiągnięty; n.a.: (ang. not applicable): nie dotyczy **: odnosi się wyłącznie do chorych, u których uzyskano CR Wyniki innych badań z zastosowaniem produktu MabThera w skojarzeniu z innymi schematami chemioterapii (włączajac CHOP, FCM, PC, PCM, bandamustynę i kladrybinę) w terapii pacjentów z rozpoznaniem PBL wcześniej nieleczonych i u chorych opornych na leczenie lub z nawrotem choroby wykazały również wysoki odsetek odpowiedzi całkowitej oraz obiecujący odsetek PFS, aczkolwiek z nieznacznym zwiększeniem toksyczności terapii (zwłaszcza mielotoksyczności). Badania te potwierdzają słuszność stosowania produktu MabThera w skojarzeniu z chemioterapią.
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Właściwości farmakodynamiczne
    Dane dotyczące w przybliżeniu 180 pacjentów leczonych wcześniej produktem MabThera wskazują na uzyskanie klinicznej korzyści (włączając CR) i potwierdzają możliwość ponownego zastosowania produktu MabThera. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dostarczenia wyników badań z produktem MabThera we wszystkich podgrupach populacji pediatrycznej z nieziarniniaczymi chłoniakami grudkowymi i przewlekłą białaczką limfocytową. Patrz punkt 4.2 w celu uzyskania informacji na temat zastosowania u dzieci i młodzieży. Doświadczenie kliniczne u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu MabThera w celu złagodzenia objawów przedmiotowych i podmiotowych reumatoidalnego zapalenia stawów u pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie inhibitorami TNF wykazano w głównym, randomizowanym, kontrolowanym, podwójnie zaślepionym, badaniu wieloośrodkowym (Badanie 1).
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Właściwości farmakodynamiczne
    W Badaniu 1 oceniano 517 pacjentów, u których nie uzyskano wystarczającej odpowiedzi na podanie jednego lub więcej inhibitorów TNF lub u których stwierdzono brak tolerancji na tego typu leczenie. Zakwalifikowani do badań pacjenci mieli aktywne reumatoidalne zapalenie stawów, rozpoznane zgodnie z kryteriami Amerykańskiego Towarzystwa Reumatologicznego (ACR). Produkt MabThera był podawany w dwóch wlewach dożylnych w odstępie 15 dni. Pacjenci otrzymali we wlewie dożylnym 2 x 1000 mg produktu MabThera lub placebo w skojarzeniu z MTX. Po pierwszym wlewie wszyscy pacjenci otrzymywali doustnie prednizon w dawce 60 mg w dniach 2 do 7 oraz w dawce 30 mg w dniach 8 do 14. Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów, u których uzyskano odpowiedź na leczenie według kryterium ACR20 po 24 tygodniach. Po okresie 24 tygodni pacjenci zostali poddani dalszej obserwacji w zakresie długoterminowych punktów końcowych, włączając w to ocenę radiologiczną po 56 i po 104 tygodniach.
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Właściwości farmakodynamiczne
    W tym okresie czasu 81% pacjentów, z grupy otrzymującej pierwotnie placebo, otrzymywało produkt MabThera pomiędzy 24 a 56 tygodniem, zgodnie z protokołem przedłużającym obserwację na zasadzie badania otwartego. Badania u pacjentów z wczesnym reumatoidalnym zapaleniem stawów leczonych produktem MabThera (pacjenci wcześniej nieleczeni metotreksatem i pacjenci z niewystarczającą odpowiedzią na metotreksat, lecz jeszcze nieleczeni inhibitorami TNF) spełniły swoje pierwszorzędowe punkty końcowe. U tych pacjentów produkt MabThera nie jest wskazany, ponieważ dane dotyczące bezpieczeństwa długoterminowego leczenia produktem MabThera są niewystarczające, zwłaszcza te dotyczące ryzyka powstania nowotworów i PML. Wyniki pod względem wpływu leku na aktywność choroby Stosowanie produktu MabThera w skojarzeniu z metotreksatem prowadziło do istotnego statystycznie zwiększenia odsetka pacjentów, u których udało się uzyskać poprawę o co najmniej 20% punktacji wg klasyfikacji ACR w porównaniu do pacjentów leczonych metotreksatem w monoterapii (Tabela 10).
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Właściwości farmakodynamiczne
    We wszystkich badaniach korzyść z leczenia była podobna u wszystkich chorych, niezależnie od ich wieku, płci, powierzchni ciała, rasy, liczby wcześniejszych cyklów leczenia lub stanu choroby. Stwierdzono również istotną klinicznie i statystycznie poprawę wszystkich pojedynczych komponentów oceny odpowiedzi wg kryteriów ACR (liczba bolesnych i obrzękniętych stawów, ogólna ocena przez pacjenta i lekarza, punktacja oceny niepełnosprawności (HAQ), ocena bólu i stężenie CRP (mg/dl) (ang. C-Reactive Proteins). Tabela 10 Odpowiedź kliniczna w ocenie punktów pierwszorzędowych w Badaniu 1 (populacja ITT)
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Właściwości farmakodynamiczne
    Wynik†Placebo+MTXMabThera+MTX (2 x 1000 mg)
    Badanie 1N= 201N= 298
    ACR20ACR50 ACR7036 (18%)11 (5%)3 (1%)153 (51 %)***80 (27 %)***37 (12 %)***
    Odpowiedź EULAR (dobra/umiarkowana)44 (22%)193 (65%)***
    Średnia zmiana DAS-0,34-1,83***
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Właściwości farmakodynamiczne
    † Wyniki w 24 tygodniu Istotna statystycznie różnica w stosunku do placebo+MTX *** p ≤ 0,0001 U pacjentów leczonych produktem MabThera z metotreksatem stwierdzono istotnie większą redukcję punktacji oceny aktywności choroby (DAS28) niż u pacjentów leczonych metotreksatem w monoterapii (Tabela 9). Podobnie, we wszystkich badaniach dobrą lub umiarkowaną odpowiedź według skali EULAR (Europejska Liga do Walki z Chorobami Reumatycznymi) stwierdzano statystycznie częściej u pacjentów leczonych produktem MabThera w skojarzeniu z metotreksatem niż u pacjentów leczonych metotreksatem.w monoterapii (Tabela 10). Odpowiedź radiologiczna Uszkodzenie strukturalne stawów było oceniane radiograficznie i wyrażone jako zmiana całkowitego wskaźnika Sharpa (mTSS) i jego poszczególnych komponentów, wskaźnik nadżerek, wskaźnik zwężenia szpary stawowej.
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Właściwości farmakodynamiczne
    W Badaniu 1, prowadzonym u chorych, z niewystarczającą odpowiedzią lub nietolerancją na jeden lub więcej inhibitorów TNF, otrzymujących produkt MabThera w skojarzeniu z metotreksatem wykazano w 56. tygodniu obserwacji znamiennie mniejszą progresję zmian radiologicznych w porównaniu do chorych przydzielonych do grupy przyjmującej tylko metotreksat. 81 % chorych przydzielonych na początku badania do grupy przyjmującej tylko metotreksat, otrzymało pomocniczo również produkt MabThera w okresie między 16-24 tygodniem lub w fazie otwartej badania przed 56 tygodniem. U większego odsetka chorych przydzielonych na początku badania do grupy otrzymującej MabThera/MTX wykazano brak progresji w zakresie nadżerek w okresie 56 tygodni (Tabela 11). Tabela 11 Wyniki radiologiczne w 1 roku (populacja mITT)
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Właściwości farmakodynamiczne
    Placebo+MTXMabThera + MTX 2 × 1000 mg
    Badanie 1(n = 184)(n = 273)
    Średnia zmiana w stosunku do wartości wyjściowych:
    Zmodyfikowany całkowity wskaźnik Sharpa2,301,01*
    Wskaźnik nadżerek1,320,60*
    Wskaźnik zwężenia szpar stawowych0,980,41**
    Odsetek pacjentów, u których wykazano brak zmian radiologicznych46%53% NI
    Odsetek pacjentów, u których wykazano brakzmian w nadżerkach52%60%* NI
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Właściwości farmakodynamiczne
    150 pacjentów pierwotnie randomizowanych do grupy placebo + MTX w badaniu 1 otrzymało co najmniej 1 cykl leczenia rytuksymabem + MTX przez 1 rok * p<0,05, ** p<0,001. Skrót: NI, nieistotne Zahamowanie stopnia progresji uszkodzenia stawów było również obserwowane przez dłuższy czas. Ocena radiograficzna po 2 latach w Badaniu 1 wykazała znaczące zahamowanie progresji uszkodzenia strukturalnego stawów u pacjentów otrzymujących lek MabThera w skojarzeniu z metotreksatem w porównaniu do pacjentów otrzymujących metotreksat w monoterapii, jak również znacząco wyższy odsetek pacjentów bez progresji uszkodzenia stawów w okresie dwuletnim. Wyniki oceny sprawności fizycznej i jakości życia U pacjentów leczonych produktem MabThera stwierdzono istotne zmniejszenie wskaźnika niepełnosprawności (HAQ-DI) i zmęczenia (FACIT-F), w porównaniu do pacjentów otrzymujących metotreksat w monoterapii.
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Właściwości farmakodynamiczne
    Odsetek pacjentów leczonych produktem MabThera wykazujących minimalną klinicznie istotną różnicę w ocenie wskaźnika niepełnosprawności HAQ-DI (definiowaną jako spadek indywidualnego całkowitego wskaźnika >0,22) był również wyższy niż w grupie pacjentów otrzymujących metotreksat w monoterapii (Tabela 12). Znacząca poprawa zdrowia w ocenie jakości życia była również wykazana za pomocą znaczącej poprawy zarówno we wskaźniku domeny zdrowia fizycznego (PHS), jak zdrowia psychicznego (MHS) w skali SF-36. Znacząco wyższy był również odsetek pacjentów uzyskujących minimalne klinicznie istotne różnice dla tych wskaźników (Tabela 12). Tabela 12 Wyniki oceny sprawności fizycznej i jakości życia w 24 tygodniu w Badaniu 1
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Właściwości farmakodynamiczne
    Wynik†Placebo+MTXMabThera+MTX(2 x 1000 mg)
    Średnia zmiana HAQ-DIn=2010.1n=298-0.4***
    % HAQ-DI MCID20%51%
    Średnia zmiana FACIT-T-0.5-9.1***
    Średnia zmiana SF-36 PHSn=197 0.9n=2945.8***
    % SF-36 PHS MCID13%48%***
    Średnia zmiana SF-36 MHS1.34.7**
    % SF-36 MHS MCID20%38%*
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Właściwości farmakodynamiczne
    † Wynik w 24 tygodniu. Istotna różnica w stosunku do placebo dla punku pierwszorzędowego * p < 0,05, ** p < 0,001, *** p < 0,0001 MCID HAQ-DI ≥0,22, MCID SF-36PHS > 5,42, MCID SF-36 MHS > 6,33 Skuteczność w grupie pacjentów seropozytywnych (RF+ i a-CCP+) W grupie pacjentów seropozytywnych (RF+ i a-CCP+) leczonych produktem MabThera + MTX stwierdzono zwiększoną odpowiedź w porównaniu do grupy pacjentów seronegatywnych pod względem obu parametrów. Wyniki dotyczące skuteczności w grupie pacjentów leczonych lekiem MabThera były analizowane w oparciu o dane dotyczące obecności przeciwciał (RF, a-CCP) przed leczeniem. W 24. tygodniu pacjenci, którzy byli seropozytywni RF+ i(lub) a-CCP+ przed rozpoczęciem badania, mieli znacząco wyższe prawdopodobieństwo uzyskania odpowiedzi ACR20 i ACR50 w stosunku do pacjentów seronegatywnych (p=0,0312 i p=0,0096) (Tabela 13). Wyniki te powtórzyły się w 48.
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Właściwości farmakodynamiczne
    tygodniu obserwacji, kiedy seropozytywność pacjentów znacząco zwiększała prawdopodobieństwo uzyskania przez nich odpowiedzi na leczenie ACR70. W 48. tygodniu pacjenci seropozytywni mieli 2-3 większą szansę uzyskania odpowiedzi na leczenie według kryteriów ACR niż pacjenci seronegatywni. Seropozytywni pacjenci mieli również znacząco większy spadek wartości wskaźnika DAS28-OB w porównaniu do pacjentów seronegatywnych (Rycina 1). Tabela 13 Podsumowanie skuteczności leczenia w zależności od statusu serologicznego pacjentów przed rozpoczęciem leczenia
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Właściwości farmakodynamiczne
    24 tydzień48 tydzień
    Seropozytywni (n=514)Seronegatywni (n=106)Seropozytywni (n=506)Seronegatywni (n=101)
    ACR20 (%)62,3*50,971,1*51,5
    ACR50 (%)32,7*19,844,9**22,8
    ACR70 (%)12,15,720,9*6,9
    Odpowiedź EULAR (%)74,8*62,984,3*72,3
    Średnia zmiana DAS28-OB-1,97**-1,5-2,48***-1,72
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Właściwości farmakodynamiczne
    Istotność statystyczną zdefiniowano:* p<,0,05 , ** p<0,001 , *** p<0,0001 Rycina 1: Zmiana wskaźnika DAS28-ESR w zależności od obecności autoprzeciwciał przed rozpoczęciem leczenia
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Właściwości farmakodynamiczne
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Właściwości farmakodynamiczne
    Skuteczność długoterminowa kolejnych cykli leczenia Leczenie w kolejnych cyklach produktem MabThera w skojarzeniu z metotreksatem skutkuje stałą poprawą w zakresie objawów przedmiotowych i podmiotowych, co zostało potwierdzone wynikami wskaźników ACR, DAS28-ESR i EULAR we wszystkich populacjach pacjentów poddanych ocenie w badaniach klinicznych (Rycina 2). Utrzymująca się poprawa w zakresie funkcji fizycznych została potwierdzona wskaźnikiem HAQ-DI i obserwowanym odsetkiem pacjentów uzyskujących MCID dla HAQ-DI. Rycina 2: Odpowiedź na leczenie według kryteriów ACR po 4 cyklach leczenia ( 24 tygodnie po każdym cyklu) u pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie inhibitorami TNF (n=146)
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Właściwości farmakodynamiczne
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Właściwości farmakodynamiczne
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Właściwości farmakodynamiczne
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Właściwości farmakodynamiczne
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Właściwości farmakodynamiczne
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Właściwości farmakodynamiczne
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Właściwości farmakodynamiczne
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Właściwości farmakodynamiczne
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Właściwości farmakodynamiczne
    90 80 % opacjentów 70. ACR20 ACR50 ACR70
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Właściwości farmakodynamiczne
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Właściwości farmakodynamiczne
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Właściwości farmakodynamiczne
    60 50 40 30 20 10 0 1. cykl 2. cykl 3. cykl 4. cykl le czenia Wyniki badań laboratoryjnych W badaniach klinicznych wynik dodatni badania na obecność HACA stwierdzono ogółem po leczeniu produktem MabThera u 392/3095 (12,7%) chorych na reumatoidalne zapalenie stawów. Pojawienie się HACA nie wiązało się z pogorszeniem stanu klinicznego ani z podwyższeniem ryzyka wystąpienia reakcji związanych z kolejnymi infuzjami u tych pacjentów. Obecność HACA może prowadzić do nasilenia reakcji związanych z wlewem lub alergicznych podczas drugiego lub kolejnego wlewu. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dostarczenia wyników badań z rytuksymabem we wszystkich podgrupach populacji pediatrycznej z autoimmunologicznym zapaleniem stawów. Patrz punkt 4.2 w celu uzyskania informacji na temat zastosowania u dzieci i młodzieży.
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Właściwości farmakodynamiczne
    Doświadczenie kliniczne u chorych na ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń (Wegenera) i mikroskopowe zapalenie naczyń Do randomizowanego, wieloośrodkowego badania równoważności z zastosowaniem porównawczego leku aktywnego, podwójnie ślepą próbą i kontrolą placebo przyjęto w celu leczenia 197 pacjentów w wieku co najmniej 15 lat z ciężką, aktywną postacią ziarniniakowatości z zapaleniem naczyń (75%) oraz mikroskopowym zapaleniem naczyń (24%). Pacjenci zostali przydzieleni w drodze randomizacji, w stosunku 1:1, do grupy otrzymującej podawany doustnie cyklofosfamid raz na dobę (2 mg/kg/dobę) przez 3–6 miesięcy lub do grupy otrzymującej produkt MabThera (375 mg/m 2 ) raz w tygodniu przez 4 tygodnie. Wszyscy pacjenci w grupie przyjmującej cyklofosfamid otrzymywali leczenie podtrzymujące azatiopryną w okresie kontrolnym.
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Właściwości farmakodynamiczne
    Pacjenci w obu grupach otrzymywali 1000 mg podawanego dożylnie pulsacyjnie metyloprednizolonu (lub innego glikokortykosteroidu w równoważnej dawce) na dobę przez 1–3 dni, a następnie podawany doustnie prednizon (1 mg/kg/dobę, dawka nieprzekraczająca 80 mg/dobę). Stopniowe zmniejszanie dawki prednizonu miało zostać zakończone w ciągu 6 miesięcy od początku badania. Pierwszorzędowym puntem końcowym było osiągnięcie całkowitej remisji po 6 miesiącach definiowanej jako wynik w skali BVAS/WG (Birmingham Vasculitis Activity Score for Wegener’s Granulomatosis, skala Birmingham aktywności zapalenia naczyń w ziarniniakowatości Wegenera) równy 0 i zaprzestanie leczenia glikokortykosteroidami. Wstępnie określony margines równoważności dla różnicy w leczeniu wynosił 20%. Badanie wykazało równoważność produktu MabThera w stosunku do cyklofosfamidu w zakresie całkowitej remisji po 6 miesiącach (Tabela 14).
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Właściwości farmakodynamiczne
    Skuteczność zaobserwowano zarówno u pacjentów z nowo zdiagnozowaną chorobą, jak i u pacjentów z nawrotem choroby (Tabela 15). Tabela 14 Odsetek pacjentów, u których osiągnięto całkowitą remisję po 6 miesiącach (grupa analizy zgodnej z zamiarem leczenia [ang. intent-to-treat, ITT]*)
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Właściwości farmakodynamiczne
    MabThera (n  99)Cyklofosfamid (n  98)Różnica w leczeniu (MabThera- cyklofosfamid)
    Częstość63,6%53,1%10,6%95,1%b CI (3,2%, 24,3%)a
    a Wykazano równoważność, jako że dolna granica (  3,2%) była wyższa niż wstępnie określony margines równoważności ( 20%).b Poziom ufności równy 95,1% odzwierciedla dodatkowy poziom alfa 0,001 uwzględniający analizę okresową skuteczności.
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Właściwości farmakodynamiczne
     CI = przedział ufności.  * Imputacja z użyciem najgorszej wartości Tabela 15 Całkowita remisja po 6 miesiącach wg stanu choroby
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Właściwości farmakodynamiczne
    MabTheraCyklofosfamidRóżnica (CI 95%)
    Wszyscy pacjenci Nowo zdiagnozowani Nawrótn = 99n = 48n = 51n = 98n = 48n = 50
    Całkowita remisja
    Wszyscy pacjenci63,6%53,1%10,6% (−3,2, 24,3)
    Nowo zdiagnozowani60,4%64,6%−4,2% (−23,6, 15,3)
    Nawrót66,7%42,0%24,7% (5,8, 43,6)
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Właściwości farmakodynamiczne
    W przypadku braku danych pacjentów, przyjęto najgorsze założenia Całkowita remisja po 12 i 18 miesiącach W grupie otrzymującej produkt MabThera u 48% pacjentów osiągnięto całkowitą remisję po 12 miesiącach, a u 39% pacjentów osiągnięto całkowitą remisję po 18 miesiącach. Spośród pacjentów leczonych cyklofosfamidem (a następnie azatiopryną w celu utrzymania całkowitej remisji) u 39% osiągnięto całkowitą remisję po 12 miesiącach, a u 33% osiągnięto całkowitą remisję po 18 miesiącach. Między miesiącem 12. a 18. zaobserwowano 8 nawrotów w grupie otrzymującej produkt MabThera w porównaniu z czterema przypadkami w grupie leczonej cyklofosfamidem. Ponowna terapia produktem MabThera W oparciu o ocenę badaczy, 15 pacjentów otrzymało drugi cykl podawania produktu MabThera w celu leczenia nawrotu choroby, do którego doszło między 6. a 18. miesiącem po pierwszym cyklu terapii produktem MabThera.
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Właściwości farmakodynamiczne
    Ograniczone dane z obecnego badania uniemożliwiają wyciągnięcie jakichkolwiek wniosków odnośnie do skuteczności kolejnych cykli leczenia produktem MabThera u pacjentów z ziarniniakowatością z zapaleniem naczyń i mikroskopowym zapaleniem naczyń. Kontynuacja leczenia immunosupresyjnego może być szczególnie właściwa u pacjentów z ryzykiem nawrotu choroby (tj. pacjenci z wcześniejszymi nawrotami choroby w wywiadzie i ziarniniakowatością z zapaleniem naczyń lub pacjenci z rekonstytucją puli limfocytów B, ze stwierdzanymi przeciwciałami cANCA skierowanymi przeciwko proteinazie 3 (PR3-ANCA)). W przypadku osiągniecia remisji w wyniku leczenia produktem MabThera, kontynuacja leczenia immunosupresyjnego może być rozważona w celu zapobiegania nawrotowi choroby. Skuteczność i bezpieczeństwo leczenia produktem MabThera w leczeniu podtrzymującym nie zostały ustalone.
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Właściwości farmakodynamiczne
    Badania laboratoryjne W badaniu u 23/99 (23%) pacjentów otrzymujących produkt MabThera uzyskano wynik dodatni badania na obecność przeciwciał HACA przed upływem 18 miesięcy. U żadnego z 99 pacjentów otrzymujących produkt MabThera nie uzyskano dodatniego wyniku badania na obecność przeciwciał HACA w momencie badania przesiewowego. Kliniczna istotność powstawania przeciwciał HACA u pacjentów leczonych produktem MabThera nie jest jasna.
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Właściwości farmakokinetyczne
    5.2 Właściwości farmakokinetyczne Chłoniaki nieziarnicze Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej 298 pacjentów z chłoniakami nieziarniczymi, którzy otrzymywali pojedyncze lub wielokrotne wlewy produktu MabThera w monoterapii lub w skojarzeniu z chemioterapią według schematu CHOP (stosowane dawki rytuksymabu mieściły się w zakresie od 100 do 500 mg/m 2 ), ustalono że typowe populacyjne wartości nieswoistego klirensu (CL 1 ), swoistego klirensu (CL 2 ) prawdopodobnie powstającego przy udziale limfocytów B lub komórkek nowotworowych oraz objętość centralnego kompartmentu dystrybucji (V 1 ) wynosiły odpowiednio 0,14 l/dobę, 0,59 l/dobę oraz 2,7 l. Szacunkowa mediana końcowego czasu połowicznej eliminacji produktu MabThera wynosiła 22 dni (zakres: 6,1 do 52 dni). Wyjściowy poziom komórek z ekspresją CD19 oraz rozmiar mierzalnych zmian nowotworowych był odpowiedzialny za część obserwowanej zmienności wartości CL 2 dla produktu MabThera u 161 pacjentów, którzy otrzymywali 375 mg/m 2 w postaci wlewu dożylnego w 4 cotygodniowych dawkach.
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Właściwości farmakokinetyczne
    Pacjenci z wyższą liczbą komórek CD19- pozytywnych lub większymi zmianami nowotworowymi mieli wyższe wartości CL 2 . Jednocześnie znaczna część obserwowanej zmienności międzyosobniczej pod względem CL 2 nie ulegała jednak redukcji, pomimo korekcji dotyczącej liczby komórek CD19 oraz wielkości zmian nowotworowych. Wartość V 1 zmieniała się w zależności od powierzchni ciała (BSA) oraz podawania terapii CHOP. Obserwowana zmienność V 1 (27,1 % oraz 19,0 %), wynikająca odpowiednio z różnych wartości powierzchni ciała (od 1,53 do 2,32 m 2 ) oraz jednoczesnej chemioterapii według schematu CHOP, była względnie niewielka. Wiek, płeć, rasa oraz stan zdrowia według punktacji WHO nie miały wpływu na farmakokinetykę produktu MabThera. Przeprowadzona analiza wskazuje, że korekcja dawki produktu MabThera w zależności od wartości badanych zmiennych nie doprowadziłaby najprawdopodobniej do istotnej redukcji zmienności faramakokinetycznej leku.
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Właściwości farmakokinetyczne
    Produkt MabThera podawany w postaci wlewów dożylnych w dawce 375 mg/m 2 , 4-krotnie w odstępach tygodniowych, 203 pacjentom z chłoniakami nieziarniczymi, nieleczonych wcześniej produktem MabThera, osiągnął średnie C max po czwartym wlewie wynoszące 486 µg/ml (zakres: 77,5 do 996,6 µg/ml). Rytuksymab był wykrywalny w surowicy pacjentów po 3–6 miesiącach po zakończeniu ostatniego kursu leczenia. Po podaniu produktu MabThera w postaci wlewów dożylnych w dawce 375 mg/m 2 , 8-krotnie w odstępach tygodniowych, 37 pacjentom z chłoniakami nieziarniczymi, średnie C max zwiększało się z każdym pomyślnie przeprowadzonym wlewem, wzrastając od wartości 243 µg/ml (zakres: 16– 582 µg/ml) po pierwszym podaniu, aż do 550 µg/ml (zakres: 171– 1177 µg/ml) po ósmym podaniu. Profil farmakokinetyczny produktu MabThera przy podawaniu 375 mg/m 2 w 6 wlewach w skojarzeniu z 6 kursami chemioterapii CHOP był podobny do obserwowanego przy monoterapii produktem MabThera.
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Właściwości farmakokinetyczne
    Przewlekła białaczka limfocytowa Produkt MabThera podawano w postaci wlewów dożylnych w dawce 375 mg/m 2 powierzchni ciała w pierwszym cyklu terapii, a następnie 500 mg/m 2 powierzchni ciała w kolejnych 5 cyklach, w skojarzeniu z fludarabiną i cyklofosfamidem u chorych na PBL. Średnie C max (N=15) wynosiło 408 µg/ml (zakres: 97-764 µg/ml) po piątym podaniu w dawce 500 mg/m 2 , a mediana czasu połowicznej eliminacji wynosiła 32 dni (zakres: 14 do 62 dni). Reumatoidalne zapalenie stawów Po dwóch podaniach produktu MabThera w postaci infuzji dożylnej w dawce 1000 mg w odstępie dwóch tygodni średni końcowy okres półtrwania wynosił 20,8 dnia (zakres: 8,58–35,9 dnia), średni klirens układowy wynosił 0,23 l/dobę (zakres: 0,091–0,67 l/dobę), a średnia objętość dystrybucji w stanie równowagi wynosiła 4,6 l (zakres: 1,7–7,51 l).
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Właściwości farmakokinetyczne
    Podobne wartości średnie klirensu układowego i okresu półtrwania, odpowiednio 0,26 l/dobę i 20,4 dni, uzyskano w analizie właściwości farmakokinetycznych w populacji, przeprowadzonej z użyciem tych samych danych. W analizie właściwości farmakokinetycznych w populacji stwierdzono również, że najistotniejszymi współzmiennymi wyjaśniającymi zmienność międzyosobniczą parametrów farmakokinetycznych są powierzchnia ciała i płeć. Po korekcie niwelującej różnice powierzchni ciała u pacjentów płci męskiej stwierdzono większą objętość dystrybucji i szybszy klirens niż u kobiet. Nie uznano jednak, aby różnice właściwości farmakokinetycznych związane z płcią były istotne klinicznie, w związku z czym nie są konieczne zależne od płci korekty dawkowania. Nie są dostępne dane na temat właściwości farmakokinetycznych leku u pacjentów z niewydolnością wątroby lub nerek. Parametry farmakokinetyczne rytuksymabu były oceniane w czterech badaniach, po dożylnym podaniu dawek 500 mg i 1000 mg w 1. i 15. dniu.
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Właściwości farmakokinetyczne
    We wszystkich tych badaniach parametry farmakokinetyczne rytuksymabu były proporcjonalne do dawki w zakresie dawek badanych. Średnie C max rytuksymabu w surowicy krwi po pierwszym wlewie dożylnym wynosiło od 157 do 171 µg/ml dla dawki 2 x 500 mg i wynosiło od 298 do 341 µg/ml dla dawki 2 x 1000 mg. Po drugim wlewie średnie C max wynosiło od 183 do 198 µg/ml dla dawki 2 x 500 mg i wynosiło od 355 do 404 µg/ml dla dawki 2 x 1000 mg. Średni okres półtrwania wynosił od 15-16 dni dla grupy z dawką 2 x 500 mg i 17- 21 dni dla grupy z dawką 2 x 1000 mg. Średnie C max było o 16 do 19 % wyższe po drugim wlewie w porównaniu do pierwszego wlewu dla obu dawek. Parametry farmakokinetyczne rytuksymabu były oceniane, po dożylnym podaniu dawek 500 mg i 1000 mg w 1. i 15. dniu w leczeniu drugim cyklem. Średnie C max rytuksymabu w surowicy krwi po pierwszym wlewie dożylnym wynosiło od 170 do 175 µg/ml dla dawki 2 x 500 mg i od 317 do 370 µg/ml dla dawki 2 x 1000 mg.
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Właściwości farmakokinetyczne
    Po drugim wlewie średnie C max wynosiło 207 µg/ml dla dawki 2 x 500 mg i od 377 do 386 µg/ml dla dawki 2 x 1000 mg. Średni okres półtrwania po drugim wlewie drugiego cyklu wynosił od 19 dni dla dawki 2 x 500 mg i 21-22 dni dla dawki 2 x 1000 mg. Parametry farmakokinetyczne dla rytuksymabu były porównywalne w czasie dwóch cykli. Parametry farmakokinetyczne (PF) w populacji osób, które nie odpowiedziały wystarczająco na zastosowanie leków z grupy antagonistów TNF, u których stosowano taki sam schemat dawkowania (2 x 1000 mg, dożylnie, w odstępach 2 tygodni), były podobne, przy czym średnie maksymalne stężenie w surowicy wyniosło 369 mg/ml, a średni końcowy okres półtrwania wyniósł 19,2 dnia. Ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń i mikroskopowe zapalenie naczyń W oparciu o analizę populacyjną farmakokinetyki danych 97 pacjentów z ziarniniakowatością z zapaleniem naczyń i mikroskopowym zapaleniem naczyń, którzy otrzymywali przez cztery tygodnie dawkę 375 mg/m 2 produktu MabThera raz w tygodniu, obliczono szacunkową medianę okresu półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynoszącą 23 dni (zakres: 9–49 dni).
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Właściwości farmakokinetyczne
    Średni klirens i objętość dystrybucji rytuksymabu wynosiły odpowiednio 0,313 l/dobę (zakres: 0,116–0,726 l/dobę) i 4,50 l (zakres: 2,25–7,39 l). Parametry farmakokinetyczne rytuksymabu u tych pacjentów wydają się być podobne do obserwowanych u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów.
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Rytuksymab wykazuje wysoką swoistość dla antygenu CD 20 występującego na limfocytach B. Badania toksyczności prowadzone na małpach Cynomolgus nie wykazały innych efektów farmakologicznych niż oczekiwane zmniejszenie liczby limfocytów B we krwi obwodowej i tkance limfatycznej. Przeprowadzono badania toksycznego wpływu leku na rozwój wewnątrzmaciczny na małpach cynomolgus, które otrzymywały go w dawce 100 mg/kg (w dniach ciąży od 20 do 50). Badania te nie wykazały oznak toksycznego wpływu rytuksymabu na płód. Stwierdzono jednak zależne od dawki, farmakologiczne obniżenie liczebności limfocytów B w narządach limfoidalnych i w organizmach płodów, utrzymujące się po urodzeniu, z towarzyszącym zmniejszeniem stężenia IgG u noworodków, których matki otrzymały lek. U tych zwierząt liczby limfocytów B wróciły do normy w ciągu 6 miesięcy od porodu, przy czym zaobserwowane zmiany nie wywarły niekorzystnego wpływu na reakcję na immunizację.
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Nie przeprowadzano standardowych testów w celu badania właściwości mutagennych, jako że nie mają one zastosowania dla tej cząsteczki chemicznej.Nie prowadzono długoterminowych badań na zwierzętach mających na celu ustalenie działania rakotwórczego rytuksymabu. Nie przeprowadzano specyficznych badania w celu określenia wpływu rytuksymabu na płodność. W ogólnych badaniach toksyczności u małp makaków zaobserwowano szkodliwego wpływu na narządy rozrodcze samców i samic.
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Dane farmaceutyczne
    6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu cytrynian Polisorbat 80 Sodu chlorek Wodorotlenek sodu Kwas solny Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie obserwowano niezgodności pomiędzy produktem MabThera, a polichlorkiem winylu czy polietylenem, będących materiałami, z których wykonane są pojemniki lub zestawy do infuzji. 6.3 Okres ważności Nieotwarta fiolka 30 miesięcy Rozcieńczony produkt Przygotowany do infuzji roztwór produktu MabThera zachowuje stabilność fizyczną i chemiczną przez 24 godziny w temperaturze 2°C-8°C, a następnie 12 godzin w temperaturze pokojowej. Z mikrobiologicznego punktu widzenia przygotowany roztwór do infuzji powinien być zużyty natychmiast. Jeśli nie zostanie zużyty natychmiast, ustalenie czasu i warunków przechowywania przygotowanego roztworu przed użyciem należy do obowiązków osoby podającej lek i nie może być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze 2°C - 8°C, chyba że rozcieńczenie leku miało miejsce w kontrolowanych i atestowanych warunkach aseptycznych.
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Dane farmaceutyczne
    6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C - 8°C). Przechowywać pojemnik w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed działaniem światła słonecznego. Warunki przechowywania produktu leczniczego po zozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolki z przezroczystego szkła typu I z korkiem z kauczuku butylowego, zawierające 500 mg rytuksymabu w 50 ml roztworu. Opakowanie zawiera 1 fiolkę. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania MabThera dostarczana jest w jałowych, wolnych od konserwantów, pozbawionych substancji pirogennych, przeznaczonych do jednorazowego użycia fiolkach. Wymaganą objętość produktu MabThera należy pobrać z fiolki z zachowaniem zasad aseptyki i rozpuścić do obliczonego stężenia wynoszącego 1 do 4 mg/ml rytuksymabu w jałowym, pozbawionym pirogenów pojemniku do przetoczeń, w roztworze do wstrzykiwań 9 mg/ml (0,9 %) chlorku sodu lub w roztworze do wstrzykiwań 5 % D-glukozy w wodzie.
  • CHPL leku MabThera, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml (500 mg)
    Dane farmaceutyczne
    W celu wymieszania roztworu, należy delikatnie obracać pojemnikiem, aby uniknąć spienienia zawartości. Należy zapewnić jałowość przygotowanego roztworu. Należy przestrzegać zasad aseptyki, ponieważ produkt nie zawiera konserwantów przeciwdrobnoustrojowych, ani substancji bakteriostatycznych. Przed podaniem leków parenteralnie należy sprawdzić wzrokowo, czy przygotowany do infuzji produkt leczniczy nie zawiera strątów i czy nie zmienił zabarwienia. Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml)
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO MabThera 1600 mg roztwór do wstrzykiwań podskórnych 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy ml zawiera 120 mg rytuksymabu. Każda fiolka zawiera 1600 mg/13,4 ml rytuksymabu. Rytuksymab jest chimerycznym przeciwciałem monoklonalnym ludzko-mysim, wytwarzanym dzięki zastosowaniu metod inżynierii genetycznej, które jest glikozylowaną immunoglobuliną, zawierającą ludzkie sekwencje stałe IgG1 oraz złożone z łańcuchów lekkich i ciężkich mysie sekwencje zmienne. Przeciwciało to jest wytwarzane w hodowli zawiesiny komórek ssaków (komórki jajnika chomika chińskiego) i oczyszczane poprzez zastosowanie metod wybiórczej chromatografii i wymiany jonów oraz procedur swoistej inaktywacji i usuwania wirusów. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań. Przejrzysty lub opalizujący, bezbarwny lub żółtawy płyn.
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml)
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy MabThera w skojarzeniu z chemioterapią jest wskazany u chorych na przewlekłą białaczkę limfocytową (PBL) w leczeniu pacjentów wcześniej nieleczonych oraz opornych na leczenie lub z nawrotem choroby. Dostępna jest ograniczona liczba danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u pacjentów wcześniej leczonych przeciwciałami monoklonalnymi, w tym produktem MabThera, lub u pacjentów wcześniej opornych na leczenie produktem MabThera w skojarzeniu z chemioterapią. Patrz punkt 5.1 w celu uzyskania dalszych informacji.
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml)
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt MabThera powinien być podawany pod ścisłym nadzorem doświadczonego lekarza w miejscu, w którym natychmiastowo dostępne są pełne środki niezbędne do prowadzenia resuscytacji (patrz punkt 4.4). Przed każdym podaniem produktu MabThera należy podać premedykację w postaci leku przeciwgorączkowego i przeciwhistaminowego (np. paracetamolu i difenhydraminy). W przypadku chorych, którzy nie otrzymują produktu MabThera w skojarzeniu z chemioterapią zawierającą glikokortykosteroid, należy rozważyć podanie premedykacji z glikokortykosteroidem. Dawkowanie Zalecana stała dawka produktu MabThera w postaci roztworu do wstrzykiwań podskórnych stosowana u pacjentów dorosłych wynosi 1600 mg niezależnie od powierzchni ciała pacjenta. Przed rozpoczęciem podawania produktu MabThera w postaci roztworu do wstrzykiwań podskórnych wszyscy pacjenci muszą najpierw dożylnie otrzymać pełną dawkę produktu MabThera w postaci roztworu do wlewów dożylnych (patrz punkt 4.4).
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml)
    Dawkowanie
    Pacjenci, którzy nie mogli otrzymać jednej pełnej dawki produktu MabThera we wlewie dożylnym, przed zmianą postaci leku powinni w kolejnych cyklach leczenia otrzymywać produkt MabThera w postaci wlewu dożylnego aż do czasu podania pełnej dawki dożylnej. Zmiana postaci leku na podawaną podskórnie jest możliwa dopiero w drugim lub kolejnym cyklu leczenia. Ważne jest, by sprawdzić etykiety produktu leczniczego w celu upewnienia się, że podany zostanie produkt we właściwej, zaleconej pacjentowi postaci (dożylnej lub podskórnej) i dawce. Produkt MabThera w postaci roztworu do wstrzykiwań podskórnych nie jest przeznaczony do podawania dożylnego i powinien być podawany wyłącznie w formie iniekcji podskórnej. Produkt w dawce 1600 mg jest przeznaczony do podawania podskórnego wyłącznie u pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową (PBL).
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml)
    Dawkowanie
    U pacjentów z PBL zalecana jest profilaktyka polegająca na odpowiednim nawodnieniu i podawaniu urykostatyków na 48 godzin przed rozpoczęciem terapii, w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia zespołu rozpadu guza. Pacjenci z PBL, u których liczba limfocytów wynosi > 25 x 10 9 /l powinni otrzymać dożylnie 100 mg prednizonu/prednizolonu tuż przed wykonaniem infuzji produktu MabThera, aby obniżyć szybkość rozwoju i ciężkość ostrych reakcji związanych z infuzją i (lub) zespołu uwalniania cytokin. Zalecana dawka produktu MabThera w skojarzeniu z chemioterapią u pacjentów wcześniej nieleczonych, opornych na leczenie lub z nawrotem choroby wynosi: MabThera w postaci podawanej dożylnie 375 mg/m 2 powierzchni ciała w 0. dniu pierwszego cyklu terapii, a następnie MabThera w postaci podawanej podskórnie w stałej dawce wynoszącej 1600 mg na cykl, podawana w 1. dniu każdego cyklu, przez w sumie 6 cykli. Chemioterapia powinna być podawana po infuzji produktu MabThera.
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml)
    Dawkowanie
    Modyfikacje dawki podczas leczenia Nie zaleca się redukcji dawki produktu MabThera. W przypadku gdy produkt MabThera stosowany jest w skojarzeniu z chemioterapią, należy stosować standardowe redukcje dawki dla chemioterapeutycznych produktów leczniczych (patrz punkt 4.8). Szczególne grupy pacjentów Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa i skuteczności stosowania produktu MabThera u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych. Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest wymagana modyfikacja dawki u pacjentów w podeszłym wieku (w wieku > 65 lat). Sposób podawania Iniekcje podskórne Produkt MabThera 1600 mg w postaci roztworu do wstrzykiwań podskórnych powinien być podawany wyłącznie w iniekcji podskórnej w czasie około 7 minut. Igłę do iniekcji podskórnych należy umieścić na strzykawce bezpośrednio przed podaniem leku, co pozwoli zapobiec jej zatkaniu. Produkt MabThera w postaci roztworu do wstrzykiwań podskórnych powinien być podawany podskórnie w brzuch.
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml)
    Dawkowanie
    Nigdy nie należy podawać go w miejscach, w których występuje zaczerwienienie, tkliwość lub stwardnienie skóry oraz sińce, znamiona lub blizny. Brak danych dotyczących podawania zastrzyku w inne miejsca ciała, dlatego należy podawać je wyłącznie w brzuch. Podczas leczenia produktem MabThera w postaci roztworu do wstrzykiwań podskórnych inne produkty lecznicze podawane podskórnie najlepiej podawać w różne miejsca. Jeśli podawanie iniekcji zostanie przerwane, można je wznowić w tym samym lub innym miejscu, w stosownych przypadkach. Podawanie wlewu dożylnego Informacje dotyczące dawkowania i sposobu podawania wlewu znajdują się w Charakterystyce Produktu Leczniczego (ChPL) MabThera 100 mg i 500 mg koncentrat do sporządzania roztworu do wlewów.
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml)
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, białka mysie, hialuronidazę lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Czynne, ciężkie zakażenia (patrz punkt 4.4). Pacjenci w stanie silnie obniżonej odporności.
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml)
    Specjalne środki ostrozności
    4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania W celu poprawy identyfikacji biologicznych produktów leczniczych, nazwa handlowa oraz numer serii produktu stosowanego u pacjenta powinny zostać wyraźnie odnotowane (lub określone) w dokumentacji pacjenta. Informacje zawarte w punkcie 4.4 dotyczą stosowania produktu MabThera w postaci roztworu do wstrzykiwań podskórnych w zatwierdzonych wskazaniach, tj . leczenie chłoniaka nieziarniczego (dawka 1400 mg) oraz leczenie przewlekłej białaczki limfocytowej (dawka 1600 mg). Informacje dotyczące innych wskazań znajdują się w ChPL MabThera w postaci podawanej dożylnie. Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia Stosowanie produktu MabThera może być związane ze zwiększonym ryzykiem występowania postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML). Pacjenci muszą być regularnie monitorowani w kierunku nowych lub nasilających się objawów neurologicznych lub pojawienia się objawów wskazujących na wystąpienie PML.
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml)
    Specjalne środki ostrozności
    W przypadku podejrzenia PML należy natychmiast przerwać podawanie leku MabThera do czasu wykluczenia rozpoznania. Lekarz powinien zbadać pacjenta w celu oceny, czy stwierdzane są zaburzenia neurologiczne, a w przypadku ich obecności, czy mogą one świadczyć o PML. Należy rozważyć konsultację neurologiczną, jeśli zaistnieją wskazania kliniczne. W przypadku wystąpienia jakichkolwiek wątpliwości należy wykonać badanie MRI z kontrastem, badanie płynu mózgowo-rdzeniowego w celu określenia DNA wirusa JC oraz powtórną ocenę neurologiczną. Lekarz powinien być szczególnie czujny w stosunku do objawów wskazujących na PML, które mogą być niezauważone przez pacjenta (np. zaburzenia poznawcze, neurologiczne lub psychiatryczne). Pacjentowi doradza się poinformowanie swoich partnerów lub opiekunów o szczegółach leczenia, ponieważ to oni mogą zauważyć objawy, których pacjent sam sobie nie uświadamia. Jeśli u pacjenta wystąpią objawy PML, konieczne jest trwałe przerwanie terapii produktem MabThera.
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml)
    Specjalne środki ostrozności
    W następstwie odtworzenia sprawności układu odpornościowego u pacjentów z immmunosupresją i PML następuje stabilizacja lub nawet poprawa stanu pacjenta. Nie wiadomo czy wczesne wykrycie objawów PML i wstrzymanie leczenia produktem MabThera może prowadzić do podobnej stabilizacji lub też poprawy stanu pacjenta. Reakcje związane z wlewem/podawaniem leku Stosowanie produktu MabThera może wiązać się z występowaniem reakcji poinfuzyjnych/w miejscu wkłucia, które mogą wynikać z procesu uwalniania cytokin i (lub) innych mediatorów chemicznych. Zespół uwalniania cytokin może być klinicznie niemożliwy do odróżnienia od ostrych reakcji nadwrażliwości. Opis reakcji, w których skład wchodzi zespół uwalniania cytokin, zespół rozpadu guza oraz reakcje anafilaktyczne i nadwrażliwości znajduje się poniżej. Nie są one związane z drogą podania i występują podczas leczenia obiema postaciami produktu.
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml)
    Specjalne środki ostrozności
    W okresie po wprowadzeniu do obrotu produktu MabThera w postaci podawanej dożylnie zgłaszano ciężkie, prowadzące do zgonu reakcje na wlew, które występowały w ciągu 30 minut do 2 godzin od rozpoczęcia podawania pierwszego wlewu dożylnego produktu MabThera. Należały do nich zdarzenia płucne, a w niektórych przypadkach szybki rozpad guza i cechy zespołu rozpadu guza, gorączka, dreszcze, sztywność mięśni, hipotonia, pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy i inne objawy (patrz punkt 4.8). Ciężki zespół uwalniania cytokin charakteryzuje się nasiloną dusznością, często z występującym jednocześnie skurczem oskrzeli i niedotlenieniem, z towarzyszącą gorączką, dreszczami, sztywnością mięśni, pokrzywką i obrzękiem naczynioruchowym. Zespół uwalniania cytokin może być związany z niektórymi cechami zespołu rozpadu guza, takimi jak hiperurykemia, hiperkaliemia, hipokalcemia, hiperfosfatemia, ostra niewydolność nerek, podwyższona aktywność dehydrogenazy mleczanowej (LDH) oraz ostra niewydolność oddechowa i zgon.
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml)
    Specjalne środki ostrozności
    Ostrej niewydolności oddechowej mogą towarzyszyć takie objawy jak śródmiąższowe nacieki płucne lub obrzęk, widoczne na zdjęciu RTG klatki piersiowej. Zespół ten najczęściej występuje podczas pierwszej lub dwóch pierwszych godzin od rozpoczęcia pierwszej infuzji. Pacjenci z niewydolnością oddechową w wywiadzie lub z naciekiem płuc spowodowanym przez nowotwór są szczególnie narażeni na powikłania i powinni być leczeni ze zwiększoną ostrożnością. U pacjentów, u których wystąpił ciężki zespół uwalniania cytokin, należy natychmiast przerwać infuzję (patrz punkt 4.2) i wdrożyć intensywne leczenie objawowe. Jako że po początkowej poprawie stanu klinicznego, może nastąpić pogorszenie, wszyscy pacjenci powinni zostać poddani ścisłej obserwacji do czasu ustąpienia lub wykluczenia zespołu rozpadu guza i nacieku płucnego. W trakcie dalszego leczenia pacjentów, po całkowitym ustąpieniu cech i objawów, rzadko obserwowano ponowne wystąpienie zespołu uwalniania cytokin.
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml)
    Specjalne środki ostrozności
    Pacjenci z dużą masą guza lub z dużą liczbą (  25 x 10 9 /l) krążących komórek nowotworowych, w tym pacjenci z PBL, którzy są szczególnie narażeni na wystąpienie ciężkiej postaci zespołu uwalniania cytokin, powinni być leczeni z zachowaniem szczególnej ostrożności. Pacjenci tacy powinni być ściśle obserwowani podczas podawania pierwszej infuzji dożylnej. Należy rozważyć zmniejszenie szybkości podawania pierwszej infuzji leku u tych chorych lub podział dawki na dwa dni w pierwszym cyklu i w każdym kolejnym cyklu jeśli liczba limfocytów wciąż wynosi >25 x 10 9 /l. Po dożylnym podaniu produktów białkowych obserwowano występowanie reakcji anafilaktycznych lub innych reakcji nadwrażliwości. W przeciwieństwie do zespołu uwalniania cytokin, typowe reakcje nadwrażliwości występują zazwyczaj podczas pierwszych minut po rozpoczęciu infuzji. Z tego względu leki stosowane w leczeniu reakcji nadwrażliwości, np.
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml)
    Specjalne środki ostrozności
    epinefryna (adrenalina), leki przeciwhistaminowe i glikokortykoidy, powinny być dostępne do natychmiastowego użycia w razie wystąpienia reakcji alergicznej podczas podawania produktu MabThera. Kliniczne objawy reakcji anafilaktycznej mogą wydawać się podobne do klinicznych objawów zespołu uwalniania cytokin (opisanego powyżej). Reakcje przypisywane nadwrażliwości były zgłaszane rzadziej niż reakcje przypisywane uwalnianiu cytokin. Pozostałe reakcje, zgłoszone w kilku przypadkach, obejmowały zawał mięśnia sercowego, migotanie przedsionków, obrzęk płuc oraz ostrą odwracalną małopłytkowość. W związku z możliwością wystąpienia niedociśnienia w trakcie infuzji produktu MabThera należy rozważyć odstawienie leków obniżających ciśnienie na 12 godzin przed infuzją produktu MabThera. Różnego rodzaju działania niepożądane związane z infuzją zaobserwowano u 77% pacjentów leczonych produktem MabThera w postaci infuzji dożylnej (w tym zespół uwalniania cytokin z towarzyszącym niedociśnieniem tętniczym i skurczem oskrzeli u 10% pacjentów), patrz punkt 4.8.
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml)
    Specjalne środki ostrozności
    Objawy te zwykle ustępowały po przerwaniu infuzji produktu MabThera i podaniu leków przeciwgorączkowych, przeciwhistaminowych oraz, czasami w razie konieczności, tlenu, dożylnej infuzji soli fizjologicznej, lub leków rozszerzających oskrzela i glikokortykoidów. Opis ciężkich objawów zespołu uwalniania cytokin zamieszczono powyżej. W badaniach klinicznych działania niepożądane związane z podawaniem leku zaobserwowano u 50% pacjentów leczonych produktem MabThera w postaci roztworu do wstrzykiwań podskórnych. Do reakcji występujących w okresie 24 godzin od podania iniekcji podskórnej należały głównie rumień, świąd, wysypka i reakcje w miejscu wkłucia, takie jak ból, obrzęk i zaczerwienienie. Objawy te były na ogół tymczasowe, o nasileniu łagodnym lub umiarkowanym (1. lub 2. stopnia) (patrz punkt 4.8). U pacjentów przyjmujących produkt MabThera podskórnie w badaniach klinicznych bardzo często występowały miejscowe reakcje skórne.
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml)
    Specjalne środki ostrozności
    Do zaobserwowanych objawów należał ból, obrzęk, stwardnienie, krwawienie, rumień, świąd i wysypka (patrz punkt 4.8). Niektóre miejscowe reakcje skórne występowały po upływie 24 godzin od podskórnego podania produktu MabThera. Większość z nich miała nasilenie łagodne lub umiarkowane i ustępowała bez specyficznego leczenia. Przed rozpoczęciem podawania produktu MabThera w postaci roztworu do wstrzykiwań podskórnych wszyscy pacjenci muszą najpierw otrzymać pełną dawkę produktu MabThera w postaci podawanej dożylnie. Największe ryzyko wystąpienia reakcji związanej z podaniem leku obserwuje się na ogół w pierwszym cyklu leczenia. Rozpoczęcie leczenia od podania produktu MabThera w postaci podawanej dożylnie umożliwi skuteczniejsze złagodzenie niepożądanych reakcji poprzez spowolnienie lub przerwanie podawania infuzji.
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml)
    Specjalne środki ostrozności
    Pacjenci, którzy nie mogli otrzymać jednej pełnej dawki produktu MabThera w infuzji dożylnej, przed zmianą postaci leku powinni w kolejnych cyklach leczenia otrzymywać produkt MabThera w postaci infuzji dożylnej, aż do czasu podania pełnej dawki dożylnej. Zmiana postaci leku na podawaną podskórnie jest możliwa dopiero w drugim lub kolejnym cyklu leczenia. Podobnie jak w przypadku postaci podawanej dożylnie, produkt MabThera w postaci roztworu do wstrzykiwań podskórnych powinien być podawany pod ścisłym nadzorem doświadczonego lekarza w miejscu, w którym natychmiastowo dostępne są pełne środki niezbędne do prowadzenia resuscytacji. Przed podaniem każdej dawki produktu MabThera w postaci roztworu do wstrzyknięć podskórnych należy wykonać premedykację środkiem przeciwbólowym/przeciwgorączkowym i lekiem przeciwhistaminowym. Należy także rozważyć premedykację glikokortykosteroidami.
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml)
    Specjalne środki ostrozności
    Pacjenci powinni znajdować się pod obserwacją przez minimum 15 minut od podania produktu MabThera w postaci roztworu do wstrzykiwań podskórnych. W przypadku pacjentów obarczonych wyższym ryzykiem wystąpienia reakcji nadwrażliwości okres ten powinien być dłuższy. Należy pouczyć pacjentów o konieczności niezwłocznego skontaktowania się z lekarzem w przypadku wystąpienia objawów wskazujących na silną reakcję nadwrażliwości lub zespół uwalniania cytokin w dowolnym momencie podczas podawania produktu. Zaburzenia sercowe U pacjentów leczonych produktem MabThera stwierdzano występowanie dławicy piersiowej, zaburzeń rytmu serca, takich jak trzepotanie lub migotanie przedsionków, niewydolność serca i (lub) zawał mięśnia sercowego. Dlatego też należy ściśle monitorować chorych z chorobą serca w wywiadzie oraz takich, którzy otrzymywali kardiotoksyczną chemioterapię.
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml)
    Specjalne środki ostrozności
    Toksyczność hematologiczna Pomimo, że produkt MabThera stosowany w monoterapii nie wywiera działania supresyjnego na szpik kostny, należy zachować ostrożność w przypadku chorych, u których liczba granulocytów obojętnochłonnych wynosi < 1,5 x 10 9 /l i(lub) liczba płytek wynosi < 75 x 10 9 /l, ze względu na ograniczone doświadczenie kliniczne u takich pacjentów. Produkt MabThera w postaci infuzji dożylnej stosowano u 21 chorych po autologicznym przeszczepieniu szpiku kostnego oraz u chorych z przypuszczalną zmniejszoną czynnością szpiku kostnego i nie obserwowano wywoływania objawów toksycznego uszkodzenia ze strony szpiku kostnego. Podczas terapii produktem MabThera należy regularnie kontrolować morfologię krwi, w tym liczbę neutrofili i płytek krwi. Zakażenia Podczas terapii produktem MabThera mogą wystąpić ciężkie infekcje, w tym zakończone zgonem (patrz punkt 4.8). Produkt MabThera nie powinien być stosowany u pacjentów z czynną, ciężką infekcją (np.
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml)
    Specjalne środki ostrozności
    gruźlica, sepsa i zakażenia oportunistyczne, patrz punkt 4.3). Lekarz powinien zachować szczególną ostrożność, rozważając zastosowanie produktu MabThera u pacjentów z nawracającymi lub przewlekłymi infekcjami oraz u pacjentów ze schorzeniami zasadniczymi, które mogłyby predysponować pacjentów do wystąpienia ciężkich infekcji (patrz punkt 4.8). Donoszono o przypadkach reaktywacji zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B u pacjentów otrzymujących produkt MabThera, łącznie z doniesieniami o przypadkach piorunującego zapalenia wątroby zakończonych zgonem. Większość tych pacjentów była także poddawana chemioterapii cytotoksycznej. Ograniczone dane pochodzące z jednego badania z udziałem pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową opornych na leczenie lub z nawrotem choroby wskazują, że leczenie produktem MabThera może również pogorszyć przebieg pierwotnego zapalenia wątroby typu B.
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml)
    Specjalne środki ostrozności
    U wszystkich pacjentów, przed rozpoczęciem leczenia produktem MabThera, należy wykonać badania przesiewowe w kierunku wirusowego zapalenia watroby typu B zawierające co najmniej testy w kierunku HBsAg i HBcAb. Diagnostykę należy uzupełnić o ocenę innych markerów zakażenia zgodnie z lokalnie obowiązującymi zaleceniami. Pacjenci z aktywnym zapaleniem wątroby typu B nie powinni być leczeni rytuksymabem. Pacjenci z dodatnimi wynikami badań serologicznych w kierunku zakażenia wirusem HBV [HBsAg i(lub) HBcAb], przed rozpoczęciem leczenia rytuksymabem powinni być skonsultowani przez specjalistę chorób zakaźnych a następnie monitorowani i poddani ścisłej obserwacji zgodnie z lokalnymi standardami, w celu zapobiegania reaktywacji zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B. Po wprowadzeniu produktu MabThera do obrotu stwierdzono bardzo rzadkie przypadki progresywnej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML) u pacjentów z PBL (patrz punkt 4.8).
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml)
    Specjalne środki ostrozności
    Większość pacjentów otrzymywała produkt MabThera w skojarzeniu z chemioterapią lub po przeszczepieniu hematopoetycznych komórek macierzystych. Immunizacja Nie badano bezpieczeństwa uodparniania żywymi szczepionkami wirusowymi po leczeniu produktem MabThera u pacjentów z NHL oraz PBL i szczepionki z żywymi wirusami nie są zalecane. Pacjenci leczeni produktem MabThera mogą otrzymywać szczepionki zabite, jednak odpowiedź na szczepionki zabite może być obniżona. W nierandomizowanym badaniu pacjenci z nieziarniczym chłoniakiem nieziarniczym niskiego stopnia w fazie wznowy, którzy otrzymywali produkt MabThera w monoterapii w porównaniu z grupą zdrowych, nieleczonych osób wykazywali niższy stopień odpowiedzi na szczepienia przypominające z antygenem tężca (16 % w porównaniu do 81 %) i neoantygenem hemocyjaniny (KLH ang. Keyhole Limpet Haemocyanin) (4 % w porównaniu do 69 % biorąc pod uwagę >2-krotny wzrost miana przeciwciał).
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml)
    Specjalne środki ostrozności
    Biorąc pod uwagę podobieństwa między NHL i PBL, spodziewane jest otrzymanie podobnych rezultatów również u pacjentów z PBL. Nie było to jednak przedmiotem badań. Średnie miano przeciwciał w odniesieniu do zestawu antygenów (paciorkowca zapalenia płuc, grypy A, świnki, różyczki, ospy) utrzymywało się na tym samym poziomie co przed rozpoczęciem leczenia przynajmniej przez 6 miesięcy po leczeniu preparatem MabThera. Reakcje skórne Zgłaszano ciężkie reakcje skórne, takie jak toksyczna nekroliza naskórka (zespół Lyella) oraz zespół Stevensa-Johnsona, niektóre ze skutkiem śmiertelnym (patrz punkt 4.8). W przypadku wystąpienia takich reakcji, gdy możliwy jest związek z produktem MabThera, leczenie produktem MabThera powinno być na stałe przerwane.
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml)
    Interakcje
    4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Obecnie dostępne są ograniczone dane dotyczące interakcji produktu MabThera z innymi lekami. U pacjentów z PBL równoczesne stosowanie produktu MabThera nie wpływa na parametry farmakokinetyczne fludarabiny ani cyklofosfamidu. Ponadto nie stwierdzono zauważalnego wpływu fludarabiny i cyklofosfamidu na parametry farmakokinetyczne produktu MabThera. U pacjentów, u których obecne są ludzkie przeciwciała przeciwko przeciwciałom mysim lub przeciwko przeciwciałom chimerycznym (HAMA/HACA), po podaniu innych przeciwciał monoklonalnych w celach diagnostycznych lub leczniczych mogą wystąpić reakcje alergiczne lub nadwrażliwości.
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml)
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Antykoncepcja u kobiet i mężczyzn Ze względu na długie utrzymywanie się rytuksymabu w organizmie pacjentów z obniżoną liczbą limfocytów B, kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody zapobiegania ciąży, zarówno podczas leczenia, jak i w ciągu 12 miesięcy od zakończenia leczenia produktem MabThera. Ciąża Wiadomo, że immunoglobuliny klasy IgG przenikają przez barierę łożyskową. W badaniach klinicznych nie oceniano liczby limfocytów B u ludzkich noworodków po stosowaniu produktu MabThera u matek. Nie ma odpowiednich i dobrze kontrolowanych danych pochodzących z badań przeprowadzonych wśród ciężarnych, jednakże u niektórych noworodków matek poddanych działaniu produktu MabThera podczas ciąży odnotowano przejściowe zmniejszenie liczby limfocytów B oraz limfocytopenię. Podobne objawy zaobserwowano w badaniach na zwierzętach (patrz punkt 5.3).
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml)
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    Z tych powodów produkt MabThera nie powinien być stosowany u kobiet ciężarnych z wyłączeniem przypadków, w których możliwe korzyści przewyższają potencjalne ryzyko. Karmienie piersią Nie ustalono, czy rytuksymab jest wydzielany do mleka matki. Jednakże, ponieważ immunoglobuliny klasy IgG matki są wydzielane do mleka, a rytuksymab wykrywano w mleku małp w okresie laktacji, kobiety nie powinny karmić piersią w trakcie leczenia produktem MabThera oraz 12 miesięcy po jego zakończeniu. Płodność Badania na zwierzętach nie ujawniły szkodliwego wpływu rytuksymabu ani ludzkiej humanizowanej hialuronidazy (rHuPH20) na narządy rozrodcze.
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml)
    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
    4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie prowadzono badań dotyczących wpływu produktu MabThera na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługi maszyn, chociaż profil aktywności farmakologicznej i opisywanych dotychczas działań niepożądanych wskazuje, że produkt MabThera nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml)
    Działania niepożądane
    4.8 Działania niepożądane Informacje podane w bieżącym punkcie dotyczą stosowania produktu MabThera we wskazaniach onkologicznych. Informacje dotyczące wskazań autoimmunologicznych znajdują się w ChPL produktu MabThera w postaci podawanej dożylnie. Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Profil bezpieczeństwa produktu MabThera w postaci roztworu do wstrzykiwań podskórnych podczas badań klinicznych był zbliżony do obserwowanego dla leku w postaci podawanej dożylnie, za wyjątkiem miejscowych reakcji skórnych. Miejscowe reakcje skórne występowały bardzo często u pacjentów otrzymujących produkt MabThera podskórnie. W badaniu 3. fazy SABRINA (BO22334) reakcje skórne zgłoszono u maksymalnie 20 % pacjentów otrzymujących produkt MabThera podskórnie. Najczęściej występującymi miejscowymi reakcjami skórnymi był rumień (13%), ból w miejscu wkłucia (7%) i obrzęk w miejscu wkłucia (4%).
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml)
    Działania niepożądane
    Zdarzenia niepożądane po podaniu podskórnym były łagodne lub umiarkowane, z wyjątkiem jednego pacjenta, u którego wystąpiła miejscowa reakcja skórna 3. stopnia (wysypka w miejscu wkłucia) po zastosowaniu pierwszej dawki produktu MabThera podskórnie (Cykl 2). Miejscowe reakcje skórne jakiegokolwiek stopnia w ramieniu badania, w którym pacjenci otrzymywali produkt MabThera podskórnie występowały najczęściej podczas pierwszego cyklu, następnie podczas drugiego cyklu, a ich częstość malała z każdym kolejnym wstrzyknięciem. Podobne działania niepożądane obserwowano w badaniu SAWYER (BO25341). Występowały one u maksymalnie 42% pacjentów z grupy leczonej produktem MabThera w postaci podawanej podskórnie. Do najczęściej obserwowanych miejscowych reakcji skórnych należał rumień w miejscu wstrzyknięcia (26%), ból w miejscu wstrzyknięcia (16%) oraz obrzęk w miejscu wstrzyknięcia (5%). U dwóch pacjentów z badania SAWYER wystąpiły miejscowe reakcje skórne 3.
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml)
    Działania niepożądane
    stopnia (rumień w miejscu wstrzyknięcia, ból w miejscu wstrzyknięcia i obrzęk w miejscu wstrzyknięcia). Działania niepożądane zgłaszane podczas stosowania produktu MabThera w postaci podawanej podskórnie Ryzyko wystąpienia ostrych reakcji związanych z podaniem produktu MabThera w postaci podskórnej oceniono w trzech badaniach klinicznych: SparkThera i SABRINA (dwa badania dotyczące NHL) oraz SAWYER (badanie dotyczące PBL). W badaniu SABRINA ciężkie reakcje związane z podaniem leku (≥3. stopnia) zgłoszono u dwóch pacjentów (2%) po podaniu produktu MabThera w postaci roztworu do wstrzykiwań podskórnych.. Były to wysypka 3. stopnia w miejscu wkłucia oraz suchość w jamie ustnej. W badaniu SparkThera nie zgłoszono ciężkich reakcji związanych z podaniem leku. W badaniu SAWYER (BO25341) ciężkie reakcje ( ≥ 3 stopnia) po podskórnym podaniu produktu MabThera wystąpiły u 4 pacjentów (5%). Do reakcji tych należała trombocytopenia 4.
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml)
    Działania niepożądane
    stopnia oraz niepokój, rumień w miejscu wstrzyknięcia i pokrzywka 3. stopnia. Działania niepożądane zgłaszane podczas stosowania produktu MabThera w postaci podawanej dożylnie Doświadczenie dotyczące pacjentów z chłoniakami nieziarniczymi i przewlekłą białaczką limfocytową Ogólny profil bezpieczeństwa produktu MabThera w leczeniu chłoniaków nieziarniczych i przewlekłej białaczki limfocytowej został określony na podstawie danych pochodzących od pacjentów biorących udział w badaniach klinicznych oraz badaniach porejestracyjnych typu PMS (ang. Post- marketing surveillance). U tych pacjentów w leczeniu stosowano produkt MabThera albo w monoterapii (jako leczenie indukujące lub leczenie podtrzymujące po leczeniu indukującym), albo w skojarzeniu z chemioterapią. Najczęściej obserwowanymi niepożądanymi działaniami (ADR) leku u pacjentów otrzymujących produkt MabThera były reakcje związane z wlewem, które występowały u większości pacjentów podczas pierwszego wlewu.
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml)
    Działania niepożądane
    Częstość występowania objawów związanych z wlewem zmniejsza się istotnie w wyniku kolejnych infuzji i wynosi mniej niż 1% po 8 dawkach produktu MabThera. Powikłania infekcyjne (głównie bakteryjne i wirusowe) występowały u ok. 30-55% pacjentów podczas badań klinicznych prowadzonych wśród pacjentów z NHL oraz u 30-50% pacjentów podczas badań klinicznych prowadzonych u pacjentów z PBL. Do najczęściej zgłaszanych lub obserwowanych ciężkich działań niepożądanych leku zalicza się:  działania niepożądane związane z wlewem (łącznie z zespołem uwalniania cytokin i zespołem lizy guza), patrz punkt 4.4.  infekcje, patrz punkt 4.4.  zaburzenia sercowo-naczyniowe, patrz punkt 4.4. Do innych odnotowanych ciężkich działań niepożądanych leku zaliczamy reaktywację wirusowego zapalenia wątroby typu B oraz postępującą leukoencefalopatię wieloogniskową (PML) (patrz punkt 4.4).
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml)
    Działania niepożądane
    Częstość występowania działań niepożądanych odnotowanych dla produktu MabThera w monoterapii lub w skojarzeniu z chemioterapią przedstawiono w Tabeli 1. W obrębie każdej grupy częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Występowanie zdefiniowano jako: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000) i częstość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych). Działania niepożądane zidentyfikowane jedynie podczas badań po wprowadzeniu do obrotu, dla których nie można oszacować częstości występowania, wymieniono w rubryce „częstość nieznana”. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Tabela 1 Działania niepożądane rejestrowane w badaniach klinicznych lub badaniach po wprowadzeniu do obrotu u pacjentów z NHL i PBL leczonych produktem MabThera w monoterapii/leczeniu podtrzymującym lub w skojarzeniu z chemioterapią.
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml)
    Działania niepożądane
    Klasyfikacja układów inarządówBardzo częstoCzęstoNiezbyt częstoRzadkoBardzo rzadkoCzęstość nieznana
    Zakażenia izakażeniaposocznica,ciężkie
    zarażeniabakteryjne,+zapalenie płuc,infekcje
    pasożytniczezakażenia+infekcje zwirusowe2
    wirusowe,gorączką,
    +zapalenie+półpasiec,
    oskrzeli+zakażenia
    układu
    oddechowego,
    zakażenia
    grzybicze,
    zakażenia o
    nieznanej
    etiologii,
    +ostre zapalenie
    oskrzeli,
    +zapalenie zatok
    przynosowych,
    wirusowe
    zapalenie
    wątroby typu B1
    Zaburzenianeutropenia,niedokrwistość,zaburzeniaprzemijającepóźna
    krwi i układu chłonnegoleukopenia,+neutropenia z+ pancytopenia,+granulocytopenkrzepnięcia, niedokrwistośćpodwyższeni e poziomuneutropenia3
    gorączką,+trombocytopeniaaplastyczna,niedokrwistośćIgM wsurowicy3
    iahemolityczna,
    limfadenopatia
    Zaburzeniadziałanianadwrażliwośćanafilaksjazespół lizyzwiązana z
    układuniepożądaneguza4, zespółwlewem
    immunologiczzwiązane zuwalnianiaostra
    negowlewem4,cytokin4,odwracalna
    obrzękchorobamałopłytkow
    naczyniowo-posurowicza,ość4
    ruchowy
    Zaburzeniahiperglikemia,
    metabolizmu izmniejszenie
    odżywianiamasy ciała,
    obrzęk
    obwodowy,
    obrzęk twarzy,
    zwiększenie
    LDH,
    hipokalcemia
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml)
    Działania niepożądane
    Klasyfikacja układów inarządówBardzo częstoCzęstoNiezbyt częstoRzadkoBardzo rzadkoCzęstość nieznana
    Zaburzenia psychicznedepresja,nerwowość
    Zaburzenia układu nerwowegoparestezje, osłabienie czucia, pobudzenie, bezsenność, rozszerzenienaczyń, zawroty głowy, niepokójzaburzenia smakuneuropatia obwodowa, porażenie nerwu twarzowego5neuropatia nerwów czaszkowych utrata innych zmysłów5
    Zaburzenia okazaburzenia łzawienia, zapaleniespojówekciężka utrata widzenia5
    Zaburzenia ucha ibłędnikaszumy uszne, ból uchautrata słuchu5
    Zaburzenia serca+zawał serca4 i 6,arytmia,+migotanieprzedsionków, tachykardia,+zaburzeniasercowe+niewydolnośćlewokomorowa,+częstoskurcznadkomorowy,+częstoskurczkomorowy,+dławicapiersiowa,+niedokrwieniemięśnia serca, bradykardiaciężkie zaburzenia sercowe4 i 6niewydolność serca4 i 6
    Zaburzenia naczyniowenadciśnienie, hipotonia ortostatyczna, niskie ciśnieniezapalenie naczyń (głównie skórnych), leukocytoklas tycznezapalenie naczyń
    Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersiaskurcz oskrzeli4, choroby układu oddechowego, ból w klatce piersiowej, duszność, wzmożonykaszel, nieżyt nosaastma, zarostowe zapalenie oskrzelików, zaburzenia płucne, hipoksjaśródmiąższo wa choroba płuc7niewydolność oddechowa4nacieki płucne,
    Zaburzeniażołądka i jelitnudnościwymioty, biegunka, ból brzucha, zaburzenia połykania, zapalenie jamy ustnej, zaparcia, dyspepsja, jadłowstręt, podrażnieniegardłapowiększenie obwodu brzuchaperforacja żołądka lub jelit7
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml)
    Działania niepożądane
    Klasyfikacja układów inarządówBardzo częstoCzęstoNiezbyt częstoRzadkoBardzo rzadkoCzęstość nieznana
    Zaburzenia skóry i tkanki podskórnejświąd, wysypka,+łysieniepokrzywka, potliwość, poty nocne, +choroby skórypoważne reakcje skórne o typie pęcherzowy m, zespół Stevensa- Johnsona, martwica toksyczno- rozpływna naskórka (zespółLyella)7
    Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznejwzmożone napięcie mięśniowe, bóle mięśniowe, bóle stawów, ból pleców, bólszyi, ból
    Zaburzenia nerek i drógmoczowychniewydolność nerek4
    Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podaniagorączka, dreszcze, osłabienie, ból głowyból w obrębie guza, zaczerwienienie, złe samopoczucie, zespół przeziębienia,+zmęczenie,+dreszcze,+niewydolnośćwielonarządowa4ból w miejscu wkłucia
    Badania diagnostyczneobniżony poziom IgG
    W przypadku każdej z jednostek określenie częstości występowania uwzględniało działania niepożądane wszystkich stopni (od łagodnych do ciężkich), oprócz jednostek oznaczonych symbolem „+”, dla których w obliczeniu częstości uwzględniono jedynie ciężkie działania niepożądane (≥ stopnia 3 wg kryteriów toksyczności NCI). Odnotowano jedynie najwyższe częstości występowania obserwowane w badaniach1 w tym reaktywacje oraz pierwotne zakażenia; najczęściej spowodowane zastosowaniem schematu R-FC w u chorych opornych na leczenie lub z nawrotem PBL2patrz również poniżej, punkt „Zakażenia”3 patrz również poniżej punkt „Hematologiczne działania niepożądane”4 patrz również poniżej punkt „Działania niepożądana związane z wlewem”. Przypadki zakończone zgonem zgłaszane rzadko5 objawy przedmiotowe i podmiotowe neuropatii nerwów czaszkowych. Pojawiały się w różnym okresie, nawet do kilku miesięcy po zakończeniu leczenia produktem MabThera6obserwowane głównie u pacjentów z wcześniejszymi zaburzeniami serca i (lub) po wcześniejszej kardiotoksycznej chemioterapii; były najczęściej związane z działaniami niepożądanymi spowodowanymi wlewem7 w tym przypadki zakończone zgonem
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml)
    Działania niepożądane
    Niżej wymienione jednostki zostały odnotowane jako działania niepożądane podczas badań klinicznych, przy czym stwierdzono zbliżoną lub mniejszą częstość występowania w ramieniu terapeutycznym produktu MabThera w porównaniu z ramionami kontrolnymi: toksyczność hematologiczna, zakażenia związane z neutropenią, zakażenia dróg moczowych, zaburzenia czucia, gorączka. Objawy przedmiotowe i podmiotowe sugerujące działania niepożądane związane z wlewem odnotowano u ponad 50 % pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych dotyczących produktu MabThera w postaci podawanej dożylnie, najczęściej podczas pierwszego wlewu i zazwyczaj w czasie od jednej do dwóch godzin od jego rozpoczęcia. Na objawy te składały się głównie gorączka, dreszcze oraz sztywność mięśniowa. Do innych objawów zaliczono zaczerwienienie twarzy, obrzęk naczynioruchowy, skurcz oskrzeli, wymioty, nudności, pokrzywkę/wysypkę, zmęczenie, ból głowy, podrażnienie gardła, nieżyt nosa, świąd, ból, tachykardię, nadciśnienie, spadek ciśnienia, duszność, dyspepsję, osłabienie i cechy zespołu lizy guza.
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml)
    Działania niepożądane
    Ciężkie działania niepożądane związane z wlewem (takie jak skurcz oskrzeli czy spadek ciśnienia) wystąpiły w nie wiecej niż 12 % przypadków. Dodatkowymi działaniami niepożądanymi odnotowanymi w niektórych przypadkach były: zawał serca, migotanie przedsionków, obrzęk płuc i ostra odwracalna trombocytopenia. Nasilenie uprzednio istniejących chorób serca, takich jak dławica piersiowa lub zastoinowa niewydolność krążenia czy ciężkie zaburzenia sercowe (niewydolność serca, zawał serca, migotanie przedsionków), obrzęk płuc, niewydolność wielonarządowa, zespół lizy guza, zespół uwalniania cytokin, niewydolność nerek i niewydolność oddechowa rejestrowane były z mniejszą lub nieokreśloną częstością. Częstość występowania objawów związanych z wlewem zmniejsza się istotnie po kolejnych infuzjach i wynosi <1 % pacjentów w 8. cyklu leczenia produktem MabThera (lub zawierającym produkt MabThera).
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml)
    Działania niepożądane
    Opis wybranych działań niepożądanych Zakażenia Produkt MabThera powoduje spadek liczby limfocytów B u około 70–80 % pacjentów, przy czym obniżenie poziomu immunoglobulin w surowicy występuje u mniejszości pacjentów. W badaniach randomizowanych odnotowano większą częstość występowania półpaśca oraz zakażeń miejscowych wywołanych przez drożdżaki w ramieniu zawierającym produkt MabThera. Ciężkie zakażenia obserwowano u około 4 % pacjentów leczonych produktem MabThera w monoterapii. Większa częstość występowania wszystkich rodzajów zakażeń, w tym zakażeń stopnia 3. i 4., w porównaniu z grupą kontrolną, obserwowana była podczas leczenia podtrzymującego produktem MabThera w okresie do 2 lat. Nie stwierdzono skumulowanej toksyczności dotyczącej zakażeń w ciągu 2 lat leczenia. Ponadto podczas leczenia produktem MabThera odnotowano również inne poważne zakażenia wirusowe, zarówno nowe, reaktywowane, jak i ich zaostrzenia, z których część zakończyła się zgonem.
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml)
    Działania niepożądane
    Większość pacjentów otrzymywała produkt MabThera w skojarzeniu z chemioterapią lub jako część leczenia polegającego na przeszczepieniu komórek macierzystych układu krwiotwórczego. Przykładami wyżej wymienionych ciężkich zakażeń wirusowych są zakażenia wywołane przez wirusy z grupy Herpes (wirus cytomegalii, wirus ospy wietrznej-półpaśca oraz wirus opryszczki), wirus JC (postępująca leukoencefalopatia wieloogniskowa (PML)) oraz wirus zapalenia wątroby typu C. W badaniach klinicznych zgłaszano również przypadki zakończonej zgonem PML, które występowały po progresji choroby i ponownym leczeniu. Obserwowane były przypadki reaktywacji wirusowego zapalenia wątroby typu B, które występowały najczęściej u pacjentów otrzymujących produkt MabThera w skojarzeniu z cytotoksyczną chemioterapią. U pacjentów opornych na leczenie lub z nawrotem PBL częstość zakażeń 3. i 4.
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml)
    Działania niepożądane
    stopnia wirusem zapalenia wątroby typu B (reaktywacje i pierwotne zakażenia) wynosiła 2 % w grupie otrzymującej R- FC w porównaniu do 0 % w grupie FC. Wśród pacjentów z istniejącym uprzednio mięsakiem Kaposiego poddanych działaniu produktu MabThera obserwowano progresję nowotworu. Przypadki te wystąpiły u osób z niezatwierdzonymi wskazaniami, a większość pacjentów była HIV dodatnia. Działania niepożądane dotyczące układu krwiotwórczego W badaniach klinicznych, w których stosowano produkt MabThera w monoterapii w okresie 4 tygodni, nieprawidłowości hematologiczne występowały u mniejszości pacjentów i były zazwyczaj łagodne i odwracalne. Ciężką neutropenię (stopnia 3. i 4.) odnotowano u 4,2 %, niedokrwistość u 1,1 %, a małopłytkowość u 1,7 % pacjentów. Podczas leczenia podtrzymującego produktem MabThera trwającego do 2 lat leukopenia (5 % wobec 2 %, stopień 3. i 4.) oraz neutropenia (10 % wobec 4 %, stopień 3. i 4.) odnotowywane były z większa częstością niż w grupie kontrolnej.
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml)
    Działania niepożądane
    Częstość występowania małopłytkowości była mała (<1 %, stopień 3. i 4.) i nie różniła się pomiędzy ramionami terapeutycznymi. W czasie trwania leczenia w badaniach dotyczących produktu MabThera w skojarzeniu z chemioterapią, leukopenia stopnia 3. i 4. (R-CHOP 88 % wobec CHOP 79 %), R-FC 23% wobec FC 12%), neutropenia stopnia 3. i 4. (R-CVP 24 % wobec CVP 14 %; R-CHOP 97 % wobec CHOP 88 %, R-FC 30% wobec FC 19% u wcześniej nieleczonych pacjentów z PBL), pancytopenia 3. i 4. stopnia (R-FC 3% wobec FC 1% u wcześniej nieleczonych pacjentów z PBL) były zwykle raportowane częściej niż w przypadku stosowania samej chemioterapii. Większa częstość występowania neutropenii u pacjentów otrzymujących produkt MabThera oraz chemioterapię nie była jednak związana z częstszym występowaniem zakażeń i zarażeń pasożytniczych w porównaniu z pacjentami leczonymi tylko chemioterapią.
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml)
    Działania niepożądane
    W badaniach z zastosowaniem produktu MabThera w postaci podawanej dożylnie, u pacjentów z PBL wcześniej nieleczonych, opornych na leczenie lub z nawrotem choroby wykazano, że u do 25% pacjentów leczonych schematem R-FC wystąpiła przedłużająca się neutropenia (definiowana, jako liczba neutrofili utrzymująca się na poziomie poniżej 1x10 9 /l między 24 a 42 dniem po podaniu ostatniej dawki) lub neutropenia występująca z opóźnieniem (definiowana, jako liczba neutrofili poniżej 1x10 9 /l później, niż 42 dni po podaniu ostatniej dawki u pacjentów u których wcześniej nie występowała przedłużająca się neutropenia lub którzy zostali wyleczeni przed 42 dniem) po zastosowanym leczeniu MabThera plus FC. Nie stwierdzono różnic w częstościach występowania niedokrwistości. Odnotowano kilka przypadków późnej neutropenii, występującej ponad 4 tygodnie od daty ostatniego wlewu produktu MabThera.
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml)
    Działania niepożądane
    W badaniu dotyczącym leczenia pierwszej linii pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową, u pacjentów ze stopniem zaawansowania klinicznego Bineta C, występowało więcej zdarzeń niepożądanych w ramieniu otrzymującym schemat chemioterapii R-FC w porównaniu do ramienia otrzymującego schemat FC (R-FC 83 % wobec FC 71 %). W badaniu u pacjentów opornych na leczenie lub z nawrotem PBL trombocytopenia 3. i 4. stopnia wystąpiła u 11 % pacjentów w grupie R-FC w porównaniu do 9 % pacjentów w grupie FC. W badaniach dotyczących stosowania produktu MabThera u pacjentów z makroglobulinemią Waldenströma obserwowano przemijające zwiększenie poziomu przeciwciał IgM w wyniku inicjacji leczenia, co można łączyć z nadmierną lepkością surowicy i związanymi z tym objawami. Przemijające zwiększenie poziomu IgM powracało zazwyczaj do wartości, co najmniej takich jak wyjściowe, w ciągu 4 miesięcy.
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml)
    Działania niepożądane
    Działania niepożądane dotyczące układu sercowo-naczyniowego Działania niepożądane dotyczące układu sercowo-naczyniowego zaobserwowano u 18,8 % pacjentów, przy czym najczęściej zgłaszanymi działaniami były spadek ciśnienia i nadciśnienie. Odnotowano przypadki arytmii stopnia 3. i 4. (w tym częstoskurcz nadkomorowy i komorowy) oraz dławicy piersiowej, występujących podczas wlewu. Podczas leczenia podtrzymującego, częstość występowania zaburzeń sercowo-naczyniowych stopnia 3. i 4. była porównywalna pomiędzy pacjentami leczonymi produktem MabThera i grupą kontrolną. Zdarzenia sercowe zaliczane do ciężkich zdarzeń niepożądanych (w tym migotanie przedsionków, zawał serca, niewydolność lewokomorowa oraz niedokrwienie mięśnia sercowego) odnotowano u 3 % pacjentów leczonych produktem MabThera, w porównaniu z <1 % w grupie kontrolnej. W badaniach oceniających stosowanie produktu MabThera w skojarzeniu z chemioterapią częstość występowania arytmii stopnia 3.
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml)
    Działania niepożądane
    i 4., głównie arytmii nadkomorowych takich jak częstoskurcz oraz trzepotanie/migotanie przedsionków, była wyższa w grupie otrzymującej R-CHOP (14 pacjentów, 6,9 %) niż w grupie CHOP (3 pacjentów, 1,5 %). Wszystkie przypadki arytmii wystąpiły w kontekście wlewu produktu MabThera lub były związane z predysponującymi stanami, takimi jak gorączka, zakażenie i ostry zawał serca lub istniejącymi wcześniej chorobami układu oddechowego lub sercowo-naczyniowego. Nie zaobserwowano różnic pomiędzy grupami R-CHOP i CHOP dotyczących częstości występowania innych zdarzeń sercowych stopnia 3. i 4., w tym niewydolności serca, chorób mięśnia sercowego oraz objawów choroby wieńcowej. W badaniach terapii PBL całkowita częstość występowania zaburzeń kardiologicznych 3. i 4. stopnia była mała zarówno w badaniu oceniającym pierwszą linię leczenia (4 % R-FC, 3 % FC) jak i w badaniu u pacjentów opornych na leczenie lub z nawrotem choroby (4 % R-FC, 4 % FC).
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml)
    Działania niepożądane
    Układ oddechowy Zgłoszono przypadki śródmiąższowej choroby płuc, niektóre zakończone zgonem. Zaburzenia układu nerwowego W okresie terapii (faza leczenia indukcyjnego, podczas której podawano R-CHOP przez nie więcej niż 8 cykli), u czterech pacjentów (2 %) otrzymujących R-CHOP (wszyscy z czynnikami ryzyka sercowo- naczyniowego) w pierwszym cyklu leczenia wystąpiły epizody zatorowo-zakrzepowe w obrębie naczyń mózgowych. Nie stwierdzono różnic pomiędzy grupami terapeutycznymi w częstości występowania innych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych. Dla porównania, u trzech pacjentów (1,5 %) z grupy CHOP wystąpiły zdarzenia naczyniowo-mózgowe, pojawiające się w każdym z przypadków w okresie obserwacji. W badaniach terapii PBL całkowita częstość występowania zaburzeń układu nerwowego 3. i 4. stopnia była niska zarówno w badaniu oceniającym pierwszą linię leczenia (4 % R-FC, 4 % FC) jak i u pacjentów opornych na leczenie lub z nawrotem choroby (3 % R-FC, 3 % FC).
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml)
    Działania niepożądane
    Odnotowano przypadki zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii (ang. PRES- posterior reversible encephalopathy syndrome ) / zespołu odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (ang. RPLS- reversible posterior leukoencephalopathy syndrome ). Objawy przedmiotowe i podmiotowe obejmowały zaburzenia widzenia, ból głowy, napady padaczkowe i zmiany stanów świadomości, związane lub niezwiązane z nadciśnieniem tętniczym. Diagnoza PRES/RPLS wymaga potwierdzenia za pomocą neuroobrazowania. Odnotowane przypadki wystąpiły u pacjentów z rozpoznanymi czynnikami ryzyka PRES/RPLS, w tym ukrytymi chorobami, nadciśnieniem tętniczym, leczeniem immunosupresyjnym i (lub) chemioterapią. Zaburzenia żołądka i jelit W grupie pacjentów otrzymujących produkt MabThera w leczeniu chłoniaków nieziarniczych odnotowano perforację żołądka lub jelit, prowadzącą w niektórych przypadkach do zgonu. W większości z tych przypadków produkt MabThera podawany był w skojarzeniu z chemioterapią.
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml)
    Działania niepożądane
    Poziomy IgG W badaniach klinicznych oceniających leczenie podtrzymujące chorych na nieziarnicze chłoniaki grudkowe w fazie nawrotu lub oporności na leczenie produktem MabThera, po wprowadzeniu leczenia średnie poziomy IgG utrzymywały się na poziomie niższym od dolnej granicy normy (DGN) (<7 g/l), zarówno w grupie kontrolnej, jak i grupie MabThera. W grupie kontrolnej średnie poziomy IgG zwiększały się następnie do poziomu przekraczającego DGN, natomiast w grupie otrzymującej produkt MabThera utrzymywały się na stałym poziomie. Odsetek pacjentów ze stężeniem IgG poniżej DGN wynosił ok. 60 % w grupie otrzymującej produkt MabThera przez cały, dwuletni okres leczenia, podczas gdy w grupie kontrolnej zmniejszał się (36 % po 2 latach). Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo rzadko zgłaszano przypadki toksycznej nekrolizy naskórka oraz zespołu Stevensa-Johnsona, niektóre ze skutkiem śmiertelnym.
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml)
    Działania niepożądane
    Subpopulacje pacjentów - monoterapia produktem MabThera Pacjenci w podeszłym wieku (  65 lat) Częstość występowania działań niepożądanych wszystkich stopni i tych w stopniu 3 i 4 była porównywalna u pacjentów w podeszłym wieku i młodszych (<65 lat). Pacjenci z dużą masą guza U pacjentów z guzem o znacznej masie (bulky disease) obserwowano częstsze występowanie niepożądanych działań leku stopnia 3. i 4. niż u pacjentów z innymi postaciami choroby (25,6 % wobec 15,4 %). Częstość występowania działań niepożądanych dowolnego stopnia była zbliżona w obu grupach. Kolejne cykle leczenia Odsetek pacjentów zgłaszających wystąpienie dowolnych działań niepożądanych i działań niepożądanych 3 i 4 stopnia podczas kolejnych cykli leczenia produktem MabThera był podobny. Subpopulacje pacjentów - produkt MabThera w terapii skojarzonej Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) Częstość występowania zaburzeń krwi i układu chłonnego 3. i 4.
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml)
    Działania niepożądane
    stopnia była większa u pacjentów starszych niż u młodszych (< 65 lat), u pacjentów z PBL wcześniej nieleczonych, opornych na leczenie lub z nawrotem choroby. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml)
    Przedawkowanie
    4.9 Przedawkowanie Badań klinicznych u ludzi dotyczące dawek większych od zatwierdzonej dawki produktu MabThera w postaci podawanej dożylnie. Największą przebadaną u ludzi dożylną dawką produktu MabThera jest 5000 mg (2250 mg/m 2 ). Dawka ta została zbadana w badaniu z eskalacją dawki u pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową. Nie stwierdzono żadnych dodatkowych zagrożeń dla bezpieczeństwa. W przypadku przedawkowania leku należy natychmiast przerwać podawanie wlewu i prowadzić ścisłą obserwację pacjenta. Trzem pacjentom w badaniu SABRINA (BO22334) nieumyślnie podano dożylnie produkt MabThera w postaci roztworu do wstrzykiwań podskórnych do zastosowania w NHL w dawce maksymalnie 2780 mg bez nieprzewidzianych reakcji. Należy ściśle obserwować pacjentów, u których wystąpiło przedawkowanie lub pomyłka w leczeniu produktem MabThera. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłoszono pięć przypadków przedawkowania produktu MabThera. Trzech przypadków nie zgłoszono jako zdarzenie niepożądane.
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml)
    Przedawkowanie
    Natomiast dwa zdarzenia niepożądane, które były zgłaszane, dotyczyły objawów grypopodobnych po dawce 1,8 g rytuksymabu i zakończonej zgonem z powodu niewydolności oddechowej po dawce 2 g rytuksymabu.
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml)
    Właściwości farmakodynamiczne
    5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, przeciwciała monoklonalne, kod ATC: L01X C02 Produkt MabThera w postaci roztworu do wstrzykiwań podskórnych zawiera rekombinowaną ludzką hialuronidazę (rHuPH20), enzym stosowany do zwiększenia dyspersji i absorpcji jednocześnie podawanych podskórnie substancji. Rytuksymab wiąże się swoiście z przezbłonowym antygenem CD20, który jest nieglikozylowaną fosfoproteiną występującą na limfocytach pre-B i na dojrzałych limfocytach B. Antygen CD20 występuje w > 95 % przypadków wszystkich chłoniaków nieziarniczych (NHL) z komórek B. Antygen CD20 występuje zarówno na prawidłowych limfocytach B, jak i na zmienionych nowotworowo komórkach B, lecz nie występuje na hematopoetycznych komórkach pnia, na wczesnych limfocytach pro-B, na prawidłowych komórkach plazmatycznych, ani na komórkach innych zdrowych tkanek.
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml)
    Właściwości farmakodynamiczne
    Antygen ten po połączeniu z przeciwciałem nie podlega wprowadzeniu do komórki i nie jest złuszczany z jej powierzchni. CD20 nie występuje w postaci wolnej, krążącej w osoczu, co wyklucza kompetycyjne wiązanie przeciwciała. Domena Fab cząsteczki rytuksymabu wiąże się z antygenem CD20 na limfocytach B i poprzez domenę Fc uruchamia mechanizmy układu odpornościowego prowadzące do lizy komórek B. Do prawdopodobnych mechanizmów lizy komórek należy cytotoksyczność zależna od układu dopełniacza (CDC), związana z przyłączeniem składnika C1q, oraz cytotoksyczność komórkowa zależna od przeciwciał (ADCC), której mediatorami jest jeden lub kilka rodzajów receptorów Fc  , znajdujących się na powierzchni granulocytów, makrofagów i limfocytów NK. Wykazano także, że przyłączenie rytuksymabu do antygenu CD20 na limfocytach B indukuje śmierć komórki w drodze apoptozy. Liczby obwodowych limfocytów B ulegały obniżeniu do wartości poniżej normy po zakończeniu podawania pierwszej dawki produktu MabThera.
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml)
    Właściwości farmakodynamiczne
    U chorych leczonych z powodu nowotworów układu krwiotwórczego, powrót limfocytów B do wartości uznanych za prawidłowe rozpoczynał się w ciągu 6 miesięcy od leczenia, powracając do zakresu wartości prawidłowych w ciągu 12 miesięcy od zakończenia leczenia, choć u niektórych chorych może to trwać dłużej (aż do mediany czasu do poprawy, wynoszącej 23 miesiące po terapii indukcyjnej). U chorych na reumatoidalne zapalenie stawów obserwowano obniżenie liczby limfocytów B we krwi obwodowej bezpośrednio po wykonaniu dwóch infuzji produktu MabThera w dawce 1000 mg w odstępie 14 dni. Podwyższenie liczby limfocytów B we krwi obwodowej następowało od 24 tygodnia, przy czym dowody na odnowienie ich puli obserwuje się u większości pacjentów do 40 tygodnia, niezależnie od tego, czy produkt MabThera jest podawany w monoterapii, czy w skojarzeniu z metotreksatem.
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml)
    Właściwości farmakodynamiczne
    Doświadczenie kliniczne ze stosowania produktu MabThera w postaci roztworu do wstrzykiwań podskórnych u chorych na przewlekłą białaczkę limfocytową Dwuetapowe, wieloośrodkowe, randomizowane, otwarte, prowadzone w grupach równoległych badanie fazy Ib typu non-inferiority z udziałem wcześniej nieleczonych pacjentów z PBL, porównujące parametry farmakokinetyczne, skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu MabThera w postaci podawanej podskórnie w skojarzeniu z chemioterapią. Celem pierwszego etapu było ustalenie dawki produktu MabThera w postaci podawanej podskórnie, która pozwala uzyskać stężenie C trough produktu MabThera podawanego podskórnie w surowicy porównywalne do uzyskiwanego po zastosowaniu produktu MabThera w postaci podawanej dożylnie. Zakwalifikowano 64 chorych na PBL w dowolnym momencie leczenia produktem MabThera w postaci podawanej dożylnie w skojarzeniu z chemioterapią.
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml)
    Właściwości farmakodynamiczne
    Do celów drugiego etapu badania wybrano dawkę produktu MabThera w postaci podawanej podskórnie wynoszącą 1600 mg. Celem drugiego etapu było wykazanie nie gorszej skuteczności (non-inferiority) w zakresie obserwowanego stężenia C min między ustaloną dawką produktu MabThera podawaną podskórnie a porównawczą dawką produktu MabThera podawaną dożylnie. Stu siedemdziesięciu sześciu chorych na PBL losowo przydzielono do następujących grup terapeutycznych:  MabThera w postaci podawanej podskórnie (n= 88); pierwszy cykl z zastosowaniem produktu MabThera podawanego dożylnie w dawce 375 mg/m 2 pc. w skojarzeniu z chemioterapią plus kolejne cycle (2–6) z zastosowaniem produktu MabThera podawanego podskórnie w dawce 1600 mg w skojarzeniu z chemioterapią.  MabThera w postaci podawanej dożylnie (n= 88): pierwszy cykl z zastosowaniem produktu MabThera podawanego dożylnie w dawce 375 mg/m 2 pc.
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml)
    Właściwości farmakodynamiczne
    w skojarzeniu z chemioterapią, a następnie nie więcej niż 5 cykli z zastosowaniem produktu MabThera podawanego dożylnie w dawce 500 mg/m 2 pc.w skojarzeniu z chemioterapią. Współczynniki odpowiedzi w obu grupach były zbliżone. Całkowity odsetek odpowiedzi w grupach przyjmujących produkt MabThera dożylnie i podskórnie wynosił odpowiednio 80,7% (95% CI: 70,9; 88,3) i 85,2% (95% CI: 76,1; 91,9). Szacowane wartości odsetka odpowiedzi całkowitej w grupach przyjmujących produkt MabThera dożylnie i podskórnie wynosiły odpowiednio 33,0% (95% CI: 23,3; 43,8) i 26,1% (95% CI: 17,3; 36,6). Uzyskane wyniki potwierdzają, że profil ryzyka/korzyści produktu MabThera w postaci podawanej podskórnie w dawce 1600 mg jest zbliżony do profilu ryzyka/korzyści produktu MabThera w postaci podawanej dożylnie w dawce 500 mg/m 2 pc.
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml)
    Właściwości farmakodynamiczne
    Immunogenność Dane z programu badawczego produktu MabThera w postaci podawanej podskórnie wskazują, że powstawanie przeciwciał przeciwchimerycznych (HACA) po podaniu podskórnym jest porównywalne do obserwowanego po podaniu dożylnym. W badaniu SAWYER (BO25341) wskaźnik występowania przeciwciał skierowanych przeciwko rytuksymabowi, których powstawanie było wywołane lub nasilone przez leczenie, był zbliżony w obu grupach i wynosił odpowiednio 6,7% iv oraz 2,4% sc. Wskaźnik występowania przeciwciał skierowanych przeciwko rHuPH20, których powstawanie było wywołane lub nasilone przez leczenie, zbadany był wyłącznie w grupie przyjmującej produkt podskórnie i wynosił 10,6%. U żadnego z pacjentów z dodatnim wynikiem badania na obecność przeciwciał skierowanych przeciwko rHuPH20 nie uzyskano dodatniego wyniku badania na obecność przeciwciał neutralizujących.
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml)
    Właściwości farmakodynamiczne
    Kliniczne znaczenie rozwoju przeciwciał skierowanych przeciwko rytuksymabowi lub rHuPH20 po leczeniu z produktem MabThera w postaci podawanej podskórnie jest nieznane. Obecność przeciwciał skierowanych przeciwko rytuksymabowi lub rHuPH20 nie miała wpływu na bezpieczeństwo, skuteczność i parametry farmakokinetyczne produktu MabThera. Doświadczenie kliniczne ze stosowania produktu MabThera w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji u chorych z PBL. W dwóch otwartych, randomizowanych badaniach 817 wcześniej nieleczonych pacjentów z rozpoznaniem PBL i 552 chorych na PBL opornych na leczenie lub z nawrotem choroby przydzielano losowo do grupy leczonej wg schematu chemioterapii FC (fludarabina 25 mg/m 2 pc., cyklofosfamid 250 mg/m 2 pc., w dniach 1-3) podawanej co 4 tygodnie, łącznie 6 cykli, lub do grupy otrzymującej produkt MabThera w skojarzeniu z chemioterapią wg schematu FC (R-FC). Produkt MabThera podawany był w dawce 375 mg/m 2 pc. w 1.
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml)
    Właściwości farmakodynamiczne
    dniu pierwszego cyklu przed podaniem chemioterapii, a następnie w dawce 500 mg/m 2 pc. w 1. dniu każdego następnego cyklu terapii. Pacjenci nie byli zakwalifikowani do badania dotyczącego PBL u chorych opornych na leczenie lub z nawrotem choroby, jeśli wcześniej byli leczeni przeciwciałami monoklonalnymi lub jeśli wystąpiła u nich oporność (zdefiniowana jako brak uzyskania częściowej remisji w czasie nie mniej niż 6 miesięcy) na fludarabinę lub jakikolwiek analog nukleotydów. Końcowa analiza skuteczności objęła 810 pacjentów (403 R-FC, 407 FC) w pierwszym badaniu (Tabela 2a i Tabela 2b) i 552 pacjentów (276 R-FC, 276 FC) w badaniu u pacjentów opornych na leczenie lub z nawrotem choroby (Tabela 3). W badaniu z udziałem pacjentów w pierwszej linii leczenia, po medianie czasu obserwacji wynoszącej 48,1 miesiąca, mediana czasu przeżycia wolnego od progresji wynosiła 55 miesięcy w grupie otrzymującej R-FC i 33 miesiące w grupie otrzymującej FC (p < 0,0001, log-rank test).
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml)
    Właściwości farmakodynamiczne
    W analizie czasu przeżycia całkowitego wykazano wydłużenie czasu przeżycia całkowitego na korzyść terapii wg schematu R-FC nad chemioterapią samym FC (p = 0,0319; test log-rank) (Tabela 2a). Poprawa PFS w stosunku do stanu wyjściowego była obserwowana u większości pacjentów w analizowanych podgrupach (tj. stadium Bineta A–C) (Tabela 2b). Tabela 2a Leczenie pierwszego rzutu przewlekłej białaczki limfocytowej Przegląd wyników dotyczących skuteczności leczenia wg schematu MabThera plus FC wobec schematu FC – mediana czasu obserwacji 48,1 miesięcy
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml)
    Właściwości farmakodynamiczne
    Parametr skutecznościSzacowanie mediany czasu do wystąpienia zdarzenia (miesiące) wg Kaplana-MeieraZmniejszenie ryzyka
    FC(N = 409)R-FC(N=408)Wartość ptest log-rank
    Czas przeżycia wolnego od progresji (PFS)32,855,3<0,000145%
    Czas przeżycia całkowitegoNRNR0,031927%
    Czas przeżycia wolnego od zdarzeń31,351,8<0,000144%
    Odsetek odpowiedzi (CR, nPR lub PR)Odsetek całkowitej odpowiedzi(CR)72,6%85,8%<0,0001n.a.
    16,9%36,0%<0,0001n.a.
    Czas trwania odpowiedzi*36,257,3<0,000144%
    Czas wolny od choroby**(DFS)48,960,30,052031%
    Czas do wdrożenia leczenia przeciwnowotworowego innego rodzaju47,269,7<0,000142%
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml)
    Właściwości farmakodynamiczne
    Odsetek odpowiedzi i odsetek całkowitej odpowiedzi (CR) były analizowane przy użyciu Testu Chi-squared. NR: (ang. not reached): nieosiągnięty; n.a.: (ang. not applicable): nie dotyczy *: odnosi się wyłącznie do chorych, u których uzyskano CR, nPR, PR; **: odnosi się wyłącznie do chorych, u których uzyskano CR Tabela 2b Leczenie pierwszego rzutu przewlekłej białaczki limfocytowej Współczynnik ryzyka przeżycia wolnego od progresji choroby wg stadiów Bineta (populacja ITT) – mediana czasu obserwacji: 48,1 miesiąca
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml)
    Właściwości farmakodynamiczne
    Przeżycie wolne od progresjiLiczba pacjentówWspółczynnik ryzyka (HR) (95% CI)Wartość p (test Walda, bez korekty)
    FCR-FC
    Stadium Bineta A22180,39 (0,15; 0,98)0,0442
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml)
    Właściwości farmakodynamiczne
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml)
    Właściwości farmakodynamiczne
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml)
    Właściwości farmakodynamiczne
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml)
    Właściwości farmakodynamiczne
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml)
    Właściwości farmakodynamiczne
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml)
    Właściwości farmakodynamiczne
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml)
    Właściwości farmakodynamiczne
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml)
    Właściwości farmakodynamiczne
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml)
    Właściwości farmakodynamiczne
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml)
    Właściwości farmakodynamiczne
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml)
    Właściwości farmakodynamiczne
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml)
    Właściwości farmakodynamiczne
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml)
    Właściwości farmakodynamiczne
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml)
    Właściwości farmakodynamiczne
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml)
    Właściwości farmakodynamiczne
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml)
    Właściwości farmakodynamiczne
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml)
    Właściwości farmakodynamiczne
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml)
    Właściwości farmakodynamiczne
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml)
    Właściwości farmakodynamiczne
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml)
    Właściwości farmakodynamiczne
    Parametr skutecznościSzacowanie mediany czasu do wystąpienia zdarzenia (miesiące) wg Kaplana-MeieraZmniejszenie ryzyka
    FC(N = 276)R-FC (N=276)wartość p testlog-rank
    Czas przeżycia wolnego od progresji (PFS)20,630,60,000235%
    Czas przeżycia całkowitego51,9NR0,287417%
    Czas przeżycia wolnego od zdarzeń19,328,70,000236%
    Odsetek odpowiedzi (CR, nPR lub PR)58,0%69,9%0,0034n.a.
    Odsetek całkowitej odpowiedzi(CR)13,0%24,3%0,0007n.a.
    Czas trwania odpowiedzi*Czas wolny od choroby**(DFS) Czas do wdrożenia leczenia przeciwnowotworowego innegorodzaju27,642,234,239,639,6NR0,02520,88420,002431%-6%35%
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml)
    Właściwości farmakodynamiczne
    Odsetek odpowiedzi i odsetek całkowitej odpowiedzi (CR) były analizowane przy użyciu Testu Chi-squared. *: odnosi się wyłącznie do pacjentów, u których uzyskano CR, nPR, PR; NR: ( ang. not reached): nieosiągnięty; n.a.: (ang. not applicable): nie dotyczy **: odnosi się wyłącznie do pacjentów, u których uzyskano CR Wyniki innych badań z zastosowaniem produktu MabThera w skojarzeniu z innymi schematami chemioterapii (włączajac CHOP, FCM, PC, PCM, bendamustynę i kladrybinę) w terapii pacjentów z rozpoznaniem PBL wcześniej nieleczonych i u pacjentów opornych na leczenie lub z nawrotem choroby wykazały również wysoki odsetek odpowiedzi całkowitej oraz obiecujący odsetek PFS, aczkolwiek z nieznacznym zwiększeniem toksyczności terapii (zwłaszcza mielotoksyczności). Badania te potwierdzają słuszność stosowania produktu MabThera w skojarzeniu z chemioterapią.
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml)
    Właściwości farmakodynamiczne
    Dane dotyczące w przybliżeniu 180 pacjentów leczonych wcześniej produktem MabThera wskazują na uzyskanie klinicznej korzyści (włączając CR) i potwierdzają możliwość ponownego zastosowania produktu MabThera. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dostarczenia wyników badań z produktem MabThera we wszystkich podgrupach populacji pediatrycznej z nieziarniniaczymi chłoniakami grudkowymi i przewlekłą białaczką limfocytową. Patrz punkt 4.2 w celu uzyskania informacji na temat zastosowania u dzieci i młodzieży.
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml)
    Właściwości farmakokinetyczne
    5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Produkt MabThera podawano podskórnie wcześniej nieleczonym pacjentom z PBL w stałej dawce 1600 mg przez 5 cykli w odstępach 4-tygodniowych, po pierwszym cyklu leczenia produktem MabThera podawanym dożylnie, w skojarzeniu z chemioterapią (fludarabina i cyklofosfamid (FC)). Poziom C max rytuksymabu w surowicy w szóstym cyklu był niższy w grupie, której podawano lek podskórnie niż w grupie, która przyjmowała go dożylnie, a wartości średniej geometrycznej (CV%) wynosiły odpowiednio 202 (36,1) μg/ml i 280 (24,6) μg/ml. Współczynnik średniej geometrycznej (C max, sc /C max, iv ) wynosił 0,719 (90% CI: 0,653; 0,792). Średnia geometryczna wartości t max w grupie przyjmującej produkt MabThera podskórnie wynosiła ok. 3 dni, w porównaniu z wartością t max obserwowaną w chwili zakończenia lub tuż przed zakończeniem infuzji w grupie przyjmującej produkt MabThera dożylnie. Średnia geometryczna wartość C trough (CV%) w 5. cyklu (przed podaniem dawki w 6.
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml)
    Właściwości farmakokinetyczne
    cyklu) była wyższa w grupie otrzymującej produkt MabThera podskórnie niż w grupie, której podawano produkt MabThera dożylnie (odpowiednio 97,5  g/ml (42,6) i 61,5  g/ml (63,9)). Skorygowany współczynnik średniej geometrycznej [90% CI] wynosił 1,53 [1,27-1,85]. Średnia geometryczna wartości AUC (CV%) w 6. cyklu była wyższa w grupie, której podawano produkt podskórnie niż w grupie leczonej dożylnie (odpowiednio 4088 µg  dobę/ml (34,2) i 3630 µg  dobę/ml (32,8)). Skorygowany współczynnik średniej geometrycznej [90% CI] wynosił 1,10 [0,98-1,24]. Na podstawie analizy popPK badania BO25341 (SAWYER) oszacowano, że bezwzględna biodostępność wyniosła 68,4%. Dystrybucja/Eliminacja Szacowany okres półtrwania produktu leczniczego MabThera 1600 mg do podawania podskórnego wynosi 30 dni, szacowany klirens - 0,22 l/dobę, a objętość dystrybucji kompartmentu centralnego - 4,65 l.
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml)
    Właściwości farmakokinetyczne
    Szczególne grupy pacjentów Tak jak w każdym przypadku przeciwciał monoklonalnych parametry PK rytuksymabu zależą od powierzchni ciała. Wszystkie parametry dotyczące klirensu i objętości wzrastały wraz ze wzrostem powierzchni ciała (ang. body surface area, BSA). Ponadto centralna objętość była nieco niższa u kobiet (o 9%) w porównaniu do mężczyzn. Parametry wchłaniania po podskórnym podaniu ulegały obniżeniu wraz ze wzrostem wskaźnika masy ciała (ang. Body Mass Index, BMI). Warunkowe symulacje, które stanowiły podsumowanie wszystkich zależności ekspozycji na rytuksymab od powierzchni ciała, wykazały, że chociaż stała podskórna dawka prowadzi do większych różnic w ekspozycji (C trough i AUC τ ) pomiędzy pacjentami o małej i dużej powierzchni ciała w porównaniu do dawkowania dożylnego dostosowanego do masy ciała, to umożliwia ona utrzymanie wartości C trough i AUC τ dla wszystkich grup o określonej powierzchni ciała na poziomach, które nie są niższe niż te uzyskane po dożylnym podaniu leku, a tym samym na utrzymanie co najmniej tego samego docelowego wysycenia co w przypadku dawkowania dożylnego.
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml)
    Właściwości farmakokinetyczne
    W przypadku pacjentów o masie ciała 90 kg, wartości C trough były takie same po dożylnym i podskórnym podaniu leku. W przypadku pacjentów o masie ciała 60-90 kg i  60 kg, średnie wartości C trough po dożylnym podaniu leku były odpowiednio o około 16% i 34% niższe w porównaniu do podskórnego podania leku. Podobnie u pacjentów z wartością BSA w górnym tercylu, wartości C trough były podobne zarówno po dożylnym, jak i podskórnym podaniu leku. U pacjentów z BSA w środkowym i dolnym tercylu średnie wartości C trough po dożylnym dawkowaniu były odpowiednio o 12% i 26% niższe niż po podaniu podskórnym. Ponadto, oprócz zależności od powierzchni ciała, również klirens zależny od czasu był wyższy u pacjentów z większym guzem w momencie rozpoczęcia badania, co jest zgodne z eliminacją uzależnioną od wartości docelowych.
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml)
    Właściwości farmakokinetyczne
    Wyższy klirens zależny od czasu u pacjentów z większym obciążeniem chorobą może prowadzić do niższej początkowej ekspozycji oraz dłuższego czasu niezbędnego do osiągnięcia tej samej ekspozycji co u pacjentów z mniejszym obciążeniem chorobą.
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml)
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Rytuksymab wykazuje wysoką swoistość dla antygenu CD 20 występującego na limfocytach B. Badania toksyczności prowadzone na małpach Cynomolgus nie wykazały innych efektów farmakologicznych niż oczekiwane zmniejszenie liczby limfocytów B we krwi obwodowej i tkance limfatycznej. Przeprowadzono badania toksycznego wpływu leku na rozwój wewnątrzmaciczny na małpach cynomolgus, które otrzymywały go w dawce 100 mg/kg (w dniach ciąży od 20 do 50). Badania te nie wykazały oznak toksycznego wpływu rytuksymabu na płód. Stwierdzono jednak zależne od dawki, farmakologiczne obniżenie liczebności limfocytów B w narządach limfoidalnych i w organizmach płodów, utrzymujące się po urodzeniu, z towarzyszącym zmniejszeniem stężenia IgG u noworodków, których matki otrzymały lek. U tych zwierząt liczby limfocytów B wróciły do normy w ciągu 6 miesięcy od porodu, przy czym zaobserwowane zmiany nie wywarły niekorzystnego wpływu na reakcję na immunizację.
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml)
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Nie przeprowadzano standardowych badań właściwości mutagennych, jako że nie mają one zastosowania dla tej cząsteczki chemicznej. Nie prowadzono długoterminowych badań na zwierzętach mających na celu ustalenie działania rakotwórczego rytuksymabu. Nie przeprowadzano badań w celu określenia wpływu rytuksymabu lub rHuPH20 na płodność samców i samic. Badania toksyczności ogólnej na małpach cynomolgus nie ujawniły szkodliwego wpływu na narządy rozrodcze u samców i samic. Nie zaobserwowano też wpływu rHuPH20 na jakość nasienia. W badaniach wpływu na rozwój zarodka/płodu u myszy rHuPH20 była przyczyną zmniejszonej masy ciała płodu i strat poimplantacyjnych na poziomach ekspozycji układowej przewyższającej poziom ekspozycji terapeutycznej u człowieka. Nie ma dowodów na dysmorfogenezę (tj. teratogenezę) wynikającą z ekspozycji układowej na rHuPH20.
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml)
    Dane farmaceutyczne
    6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rekombinowana ludzka hialuronidaza (rHuPH20) L-histydyna L-histydyny chlorowodorek jednowodny α, α- trehaloza dwuwodna L-metionina Polisorbat 80 Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie obserwowano niezgodności między produktem MabThera w postaci roztworu do wstrzykiwań podskórnych, a strzykawkami z polipropylenu lub poliwęglanu, igłami transferowymi i iniekcyjnymi ze stali nierdzewnej oraz korkami Luer z polietylenu. 6.3 Okres ważności Nieotwarta fiolka 30 miesięcy Po pierwszym otworzeniu fiolki Po przeniesieniu z fiolki do strzykawki produkt MabThera w postaci roztworu do wstrzykiwań podskórnych zachowuje stabilność fizyczną i chemiczną przez 48 godzin w temperaturze 2°C - 8°C, a następnie 8 godzin w temperaturze 30°C w rozproszonym świetle dziennym. Z mikrobiologicznego punktu widzenia przygotowany roztwór do infuzji powinien być zużyty natychmiast.
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml)
    Dane farmaceutyczne
    Jeśli nie zostanie zużyty natychmiast, przygotowanie go powinno mieć miejsce w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych, a odpowiedzialność za czas oraz warunki przechowywania przed zastosowaniem ponosi użytkownik. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C - 8°C). Przechowywać pojemnik w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed działaniem światła słonecznego. Warunki przechowywania produktu leczniczego po pierwszym otwarciu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolki z przezroczystego szkła typu I z korkiem z kauczuku butylowego z aluminiowym uszczelnieniem i niebieskim odrywanym plastikowym krążkiem typu flip-off, zawierające 1600 mg rytuksymabu w 13,4 ml. Opakowanie zawiera 1 fiolkę. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania MabThera dostarczana jest w jałowych, wolnych od konserwantów, pozbawionych substancji pirogennych, przeznaczonych do jednorazowego użycia fiolkach.
  • CHPL leku MabThera, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, 1600 mg (120 mg/ml)
    Dane farmaceutyczne
    Na fiolce umieszczona jest odklejana naklejka zawierająca informacje dotyczące dawki, drogi podania i wskazania. Przed podaniem leku naklejkę tę należy odkleić z fiolki i umieścić na strzykawce. Należy ściśle przestrzegać poniższych zaleceń dotyczących stosowania i utylizacji strzykawek i innych ostrych narzędzi medycznych:  Nie wolno ponownie używać użytych już raz igieł i strzykawek  Zużyte igły i strzykawki powinny być umieszczane w pojemniku na narzędzia ostre (jednorazowy pojemnik odporny na przekłucie). Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Truxima 100 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji Truxima 500 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Truxima 100 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji Każdy mL zawiera 10 mg rytuksymabu. Każda fiolka 10 mL zawiera 100 mg rytuksymabu. Truxima 500 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji Każdy mL zawiera 10 mg rytuksymabu. Każda fiolka 50 mL zawiera 500 mg rytuksymabu. Rytuksymab jest chimerycznym przeciwciałem monoklonalnym ludzko-mysim, wytwarzanym dzięki zastosowaniu metod inżynierii genetycznej, które jest glikozylowaną immunoglobuliną, zawierającą ludzkie sekwencje stałe IgG1 oraz złożone z łańcuchów lekkich i ciężkich mysie sekwencje zmienne. Przeciwciało to jest wytwarzane w hodowli zawiesiny komórek ssaków (komórki jajnika chomika chińskiego) i oczyszczane poprzez zastosowanie metod wybiórczej chromatografii i wymiany jonów oraz procedur swoistej inaktywacji i usuwania wirusów.
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda fiolka 10 mL zawiera 2,3 mmol (52,6 mg) sodu. Każda fiolka 50 mL zawiera 11,5 mmol (263,2 mg) sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzenia roztworu do infuzji. Przejrzysty, bezbarwny płyn o pH 6,3 – 6,8 i osmolalności 329-387 mOsmol/kg.
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Truxima stosuje się u dorosłych w następujących wskazaniach: Chłoniaki nieziarnicze (NHL) Produkt leczniczy Truxima jest wskazany w leczeniu wcześniej nieleczonych dorosłych chorych na nieziarnicze chłoniaki grudkowe w III-IV stopniu klinicznego zaawansowania w skojarzeniu z chemioterapią. Produkt leczniczy Truxima jest wskazany w leczeniu podtrzymującym dorosłych chorych na nieziarnicze chłoniaki grudkowe, u których uzyskano odpowiedź na leczenie indukcyjne. Produkt leczniczy Truxima w monoterapii jest wskazany w leczeniu dorosłych chorych na nieziarnicze chłoniaki grudkowe w III-IV stopniu klinicznego zaawansowania w przypadku oporności na chemioterapię lub w przypadku drugiej lub kolejnej wznowy po chemioterapii. Produkt leczniczy Truxima jest wskazany w leczeniu dorosłych chorych na chłoniaki nieziarnicze rozlane z dużych komórek B, z dodatnim antygenem CD20, w skojarzeniu z chemioterapią wg schematu CHOP (cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna, prednizolon).
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Wskazania do stosowania
    Produkt Truxima w skojarzeniu z chemioterapią jest wskazany w leczeniu wcześniej nieleczonych pacjentów pediatrycznych (w wieku ≥ 6 miesięcy do < 18 lat) z zaawansowanymi chłoniakami z dodatnim antygenem CD20, w tym chłoniakami rozlanymi z dużych komórek B (ang. diffuse large B- cell lymphoma, DLBCL), chłoniakiem Burkitta (ang. Burkitt lymphoma, BL)/białaczką typu Burkitta (ostra białaczka z dojrzałych komórek B) (ang. mature B-cell acute leukaemia, BAL) lub chłoniakiem przypominającym chłoniak Burkitta (ang. Burkitt-like lymphoma, BLL). Przewlekła białaczka limfocytowa (PBL) Produkt leczniczy Truxima w skojarzeniu z chemioterapią jest wskazany u chorych z PBL w leczeniu wcześniej nieleczonych chorych oraz u chorych opornych na leczenie lub z nawrotem choroby. Dostępna jest ograniczona ilość danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u pacjentów uprzednio leczonych przeciwciałami monoklonalnymi, w tym produktem leczniczym Truxima, lub u pacjentów wcześniej opornych na leczenie produktem leczniczym Truxima w skojarzeniu z chemioterapią.
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Wskazania do stosowania
    Patrz punkt 5.1 w celu uzyskania dalszych informacji. Reumatoidalne zapalenie stawów Produkt leczniczy Truxima w skojarzeniu z metotreksatem jest wskazany do stosowania w leczeniu dorosłych pacjentów z ciężkim, aktywnym reumatoidalnym zapaleniem stawów, u których stwierdzono niewystarczającą odpowiedź na leczenie lub nietolerancję innych leków modyfikujących proces zapalny (ang. DMARD), w tym jednego lub kilku inhibitorów czynnika martwicy nowotworów (ang. TNF). Wykazano, że podawanie produktu leczniczego Truxima w skojarzeniu z metotreksatem wywiera, potwierdzony w ocenie radiologicznej, hamujący wpływ na postęp uszkodzenia stawów oraz poprawia sprawność fizyczną. Ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń i mikroskopowe zapalenie naczyń Produkt leczniczy Truxima w skojarzeniu z glikokortykosteroidami jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z ciężką, aktywną ziarniniakowatością z zapaleniem naczyń (Wegenera) (ang.
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Wskazania do stosowania
    granulomatosis with polyangiitis, GPA) i mikroskopowym zapaleniem naczyń (ang. microscopic polyangiitis, MPA). Produkt Truxima w skojarzeniu z glikokortykosteroidami jest wskazany do indukcji remisji u dzieci i młodzieży (w wieku od ≥2 do <18 lat) z ciężką, aktywną GPA (Wegenera) i MPA. Pęcherzyca zwykła Produkt leczniczy Truxima jest wskazany w leczeniu pacjentów z pęcherzycą zwykłą (PV) o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego.
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Rytuksymab powinien być podawany pod ścisłym nadzorem doświadczonego lekarza w miejscu, w którym stale dostępny jest sprzęt i leki niezbędne do prowadzenia resuscytacji (patrz punkt 4.4). Premedykacja i leki profilaktyczne Przed każdym podaniem rytuksymabu należy podać premedykację w postaci leku przeciwgorączkowego i przeciwhistaminowego (np. paracetamolu i difenhydraminy). W przypadku dorosłych chorych na chłoniaki nieziarnicze lub przewlekłą białaczkę limfocytową, którzy nie otrzymują rytuksymab w skojarzeniu z chemioterapią zawierającą glikokortykosteroid, należy rozważyć podanie premedykacji z glikokortykosteroidem. U pacjentów należących do populacji dzieci i młodzieży chorych na chłoniaki nieziarnicze należy podać premedykację z paracetamolem i lekiem antyhistaminowym H1 (difenhydramina lub produkt równoważny) na 30 do 60 minut przed rozpoczęciem wlewu rytuksymabu.
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Dawkowanie
    Ponadto należy podać prednizon zgodnie ze wskazaniami zawartymi w tabeli 1 U pacjentów z PBL zalecana jest profilaktyka polegająca na odpowiednim nawodnieniu i podawaniu urykostatyków na 48 godzin przed rozpoczęciem terapii, w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia zespołu rozpadu guza. Pacjenci z PBL, u których liczba limfocytów wynosi > 25 x 10 9 /L powinni otrzymać dożylnie 100 mg prednizonu/prednizolonu tuż przed wykonaniem infuzji rytuksymabu, aby zmniejszyć szybkość rozwoju i nasilenie ostrych reakcji związanych z infuzją i (lub) zespołu uwalniania cytokin. W przypadku chorych na reumatoidalne zapalenie stawów, GPA lub MPA lub pęcherzycę zwykłą, na 30 minut przed każdym wlewem rytuksymabu należy podać dożylnie 100 mg metyloprednizolonu w celu zmniejszenia częstości występowania i nasilenia reakcji na wlew.
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Dawkowanie
    W przypadku dorosłych chorych na GPA lub MPA przez 1–3 dni przed pierwszym wlewem rytuksymabu zalecane jest dożylne podawanie metyloprednizolonu w dawce 1000 mg na dobę (ostatnią dawkę metyloprednizolonu można podać w dniu wykonania pierwszego wlewu rytuksymabu). Następnie w czasie i po 4-tygodniowym leczeniu indukcyjnym rytuksymabem powinno się doustnie podawać prednizon w dawce 1 mg/kg/dobę (nie należy przekraczać dawki 80 mg/dobę, a dawkę należy stopniowo zmniejszać tak szybko, jak to możliwe w zależności od stanu klinicznego pacjenta). W przypadku pacjentów z GPA lub MPA lub PV zalecane jest stosowanie profilaktyki przeciwko pneumocystozie (ang. pneumocystis jiroveci pneumonia, PJP) podczas stosowania rytuksymabu i po jego zakończeniu, odpowiednio, zgodnie z lokalnymi wytycznymi dotyczącymi praktyki klinicznej.
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Dawkowanie
    Dzieci i młodzież U dzieci i młodzieży z GPA lub MPA przed pierwszą infuzją dożylną rytuksymabu należy dożylnie podać metyloprednizolon w trzech dawkach dobowych wynoszących 30 mg/kg mc./dobę (nie należy stosować dawki większej niż 1 g/dobę) w celu leczenia ciężkich objawów zapalenia naczyń. Przed pierwszą infuzją rytuksymabu można dożylnie podać maksymalnie trzy dodatkowe dożylne dawki dobowe metyloprednizolonu wynoszące 30 mg/kg mc./dobę. Po zakończeniu dożylnego podawania metyloprednizolonu pacjenci powinni doustnie otrzymywać prednizon w dawce 1 mg/kg mc./dobę (nie należy stosować dawki większej niż 60 mg/dobę), a następnie należy zmniejszyć tę dawkę tak szybko, jak to możliwe z uwzględnieniem potrzeb klinicznych (patrz punkt 5.1). U dzieci i młodzieży z GPA lub MPA podczas leczenia rytuksymabem zaleca się profilaktykę pneumocystozy (PJP), stosownie do okoliczności.
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Dawkowanie
    Dawkowanie Chłoniaki nieziarnicze Nieziarnicze chłoniaki grudkowe Terapia skojarzona Zalecana dawka rytuksymabu w skojarzeniu z chemioterapią w leczeniu indukcyjnym wcześniej nieleczonych chorych na nieziarnicze chłoniaki grudkowe lub u chorych na nieziarnicze chłoniaki grudkowe w fazie nawrotu lub oporności na leczenie wynosi 375 mg/m 2 powierzchni ciała na cykl, przez nie więcej niż 8 cykli. Rytuksymab powinien być podawany pierwszego dnia każdego cyklu chemioterapii po dożylnym podaniu glikokortykosteroidu będącego składnikiem chemioterapii, w stosownych przypadkach. Leczenie podtrzymujące • Chorzy wcześniej nieleczeni na nieziarnicze chłoniaki grudkowe Zalecana dawka rytuksymabu w leczeniu podtrzymującym u wcześniej nieleczonych chorych na nieziarnicze chłoniaki grudkowe, u których uzyskano odpowiedź na leczenie indukcyjne wynosi 375 mg/m 2 powierzchni ciała raz na 2 miesiące (rozpoczynając leczenie po 2 miesiącach od podania ostatniej dawki leczenia indukcyjnego) do czasu progresji choroby lub przez maksymalny okres dwóch lat (w sumie 12 infuzji).
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Dawkowanie
    • Chorzy na nieziarnicze chłoniaki grudkowe w fazie nawrotu lub oporności na leczenie Zalecana dawka rytuksymabu w leczeniu podtrzymującym u chorych na nieziarnicze chłoniaki grudkowe w fazie nawrotu lub oporności na leczenie, u których uzyskano odpowiedź na leczenie indukcyjne wynosi 375 mg/m 2 powierzchni ciała raz na 3 miesiące (rozpoczynając leczenie po 3 miesiącach od podania ostatniej dawki leczenia indukcyjnego) do czasu progresji choroby lub przez maksymalny okres dwóch lat (w sumie 8 infuzji). Monoterapia • Chorzy na nieziarnicze chłoniaki grudkowe w fazie nawrotu lub oporności na leczenie Zalecana dawka rytuksymabu w monoterapii w leczeniu indukcyjnym dorosłych chorych na chłoniaki nieziarnicze typu grudkowego w III-IV stopniu klinicznego zaawansowania w przypadku oporności na chemioterapię lub w przypadku drugiej lub kolejnej wznowy po chemioterapii wynosi 375 mg/m 2 powierzchni ciała, podawana w postaci infuzji dożylnej raz w tygodniu, przez 4 tygodnie.
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Dawkowanie
    W przypadku zastosowania powtórnego leczenia u chorych na chłoniaki nieziarnicze, u których uzyskano odpowiedź na leczenie rytuksymabu w monoterapii, w fazie nawrotu lub oporności na leczenie zaleca się podanie w dawce 375 mg/m 2 powierzchni ciała, podawanej w postaci infuzji dożylnej jeden raz w tygodniu przez cztery tygodnie (patrz punkt 5.1). Chłoniaki nieziarnicze rozlane z dużych komórek B u dorosłych Rytuksymab powinien być stosowany w skojarzeniu z chemioterapią wg schematu CHOP. Zalecana dawka wynosi 375 mg/m 2 powierzchni ciała, podawana w pierwszym dniu każdego cyklu chemioterapii, przez 8 cykli, po uprzednim dożylnym podaniu glikokortykoidu będącego jednym ze składników schematu CHOP. Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności rytuksymabu w skojarzeniu z innymi schematami chemioterapii w leczeniu chłoniaków nieziarniczych rozlanych z dużych komórek B. Zmiana dawkowania w trakcie leczenia Nie zaleca się zmniejszania dawek rytuksymabu.
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Dawkowanie
    W przypadku, gdy rytuksymab stosowany jest w skojarzeniu z chemioterapią, należy zmniejszać dawki chemioterapeutyków zgodnie z przyjętymi standardami. Przewlekła białaczka limfocytowa Zalecana dawka rytuksymabu w skojarzeniu z chemioterapią u chorych wcześniej nieleczonych lub u chorych opornych na leczenie lub z nawrotem choroby wynosi 375 mg/m 2 powierzchni ciała w 0. dniu pierwszego cyklu terapii, a następnie 500 mg/m 2 powierzchni ciała, podawana w 1. dniu każdego cyklu, przez w sumie 6 cykli. Chemioterapia powinna być podawana po infuzji rytuksymabu. Reumatoidalne zapalenie stawów Pacjenci leczeni rytuksymabem muszą otrzymać kartę ostrzegawczą dla pacjenta w przypadku przeprowadzania każdej infuzji. Cykl leczenia rytuksymabem składa się z dwóch infuzji dożylnych po 1000 mg. Zalecana dawka rytuksymabu wynosi 1000 mg drogą infuzji dożylnej, po czym po dwóch tygodniach podaje się drugą infuzję dożylną w dawce 1000 mg.
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Dawkowanie
    Decyzja o podaniu kolejnego cyklu powinna być podjęta 24 tygodnie po podaniu poprzedniego cyklu. Wówczas kolejny cykl leczenia powinien być podany, jeżeli aktywność choroby utrzymuje się, w przeciwnym razie należy opóźnić kolejny cykl leczenia do powrotu aktywności choroby. Z dostępnych danych wynika, że odpowiedź kliniczna jest zwykle osiągana w ciągu 16-24 tygodni pierwszego cyklu leczenia. Kontynuacja leczenia powinna być starannie rozważona u pacjentów, którzy nie wykazują korzyści z leczenia w ciągu tego czasu. Ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń (GPA) i mikroskopowe zapalenie naczyń (MPA) Pacjenci leczeni rytuksymabem muszą otrzymać kartę ostrzegawczą dla pacjenta w przypadku przeprowadzania każdego wlewu. Indukcja remisji u pacjentów dorosłych Zalecana dawka rytuksymabu stosowana do indukcji remisji u dorosłych pacjentów z GPA i MPA wynosi 375 mg/m 2 powierzchni ciała. Należy ją podawać za pomocą wlewu dożylnego raz w tygodniu przez 4 tygodnie (w sumie 4 wlewy).
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Dawkowanie
    Leczenie podtrzymujące u pacjentów dorosłych Po indukcji remisji w wyniku stosowania rytuksymabu leczenie podtrzymujące u dorosłych pacjentów z GPA i MPA należy rozpoczynać nie wcześniej niż 16 tygodni po podaniu ostatniego wlewu rytuksymabu. Po indukcji remisji w wyniku stosowania innych standardowych leków immunosupresyjnych, leczenie podtrzymujące rytuksymabem należy rozpoczynać podczas 4-tygodniowego okresu następującego po remisji choroby. Rytuksymab należy podawać w dwóch wlewach dożylnych po 500 mg w odstępie dwóch tygodni, po których podaje się wlew dożylny 500 mg co 6 miesięcy. Pacjenci powinni otrzymywać rytuksymab przez co najmniej 24 miesiące po osiągnieciu remisji (brak klinicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych). W przypadku pacjentów mogących podlegać większemu ryzyku nawrotu, lekarze powinni rozważyć dłuższy, trwający do 5 lat, czas leczenia podtrzymującego rytuksymabem.
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Dawkowanie
    Pęcherzyca zwykła Pacjenci leczeni rytuksymabem muszą otrzymać kartę ostrzegawczą dla pacjenta przy każdym wlewie. Zalecana dawka rytuksymabu stosowana w leczeniu pęcherzycy zwykłej wynosi 1000 mg we wlewie dożylnym, po której dwa tygodnie później podaje się drugą dawkę wynoszącą 1000 mg we wlewie dożylnym w skojarzeniu z glikokortykoidami w malejących dawkach. Leczenie podtrzymujące Podtrzymujące dożylne wlewy dawki 500 mg należy podawać w miesiącach 12. i 18., a następnie co 6 miesięcy jeśli potrzeba, na podstawie oceny klinicznej. Leczenie nawrotu W przypadku nawrotu pacjenci mogą otrzymać dawkę 1000 mg podawaną dożylnie. Lekarz powinien również rozważyć wznowienie podawania glikokortykoidu lub zwiększenie dawki glikokortykoidu stosowanej przez pacjenta, na podstawie oceny klinicznej. Kolejne infuzje mogą być podawane nie wcześniej niż 16 tygodni po ostatnim wlewie.
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Dawkowanie
    Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest wymagana modyfikacja dawki u pacjentów w podeszłym wieku (w wieku > 65 lat). Dzieci i młodzież Chłoniaki nieziarnicze U pacjentów należących do populacji dzieci i młodzieży w wieku od ≥ 6 miesięcy do < 18 lat z wcześniej nieleczonymi zaawansowanymi chłoniakami DLBCL/BL/BAL/BLL z dodatnim antygenem CD20 rytuksymab powinien być stosowany w skojarzeniu z chemioterapią układową według protokołu Lymphome Malin B (LMB) (patrz tabela 1 i 2). Zalecana dawka rytuksymabu wynosi 375 mg/m 2 powierzchni ciała, podawana we wlewie dożylnym. Dostosowanie dawki rytuksymabu inne niż na podstawie powierzchni ciała nie jest konieczne. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa i skuteczności stosowania rytuksymabu u pacjentów należących do populacji dzieci i młodzieży w wieku od ≥ 6 miesięcy do < 18 lat we wskazaniach innych niż wcześniej nieleczone zaawansowane chłoniaki DLBCL/BL/BAL/BLL.
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Dawkowanie
    Dostępna jest ograniczona ilość danych u pacjentów w wieku poniżej 3 roku życia. Patrz punkt 5.1 w celu uzyskania dalszych informacji. Rytuksymab nie należy podawać pacjentom pediatrycznym w wieku od urodzenia do < 6 miesięcy z chłoniakami rozlanymi z dużych komórek B z dodatnim antygenem CD20 (patrz pkt 5.1). Tabela 1 Dawkowanie rytuksymabu u pacjentów pnależących do populacji dzieci i młodzieży z chłoniakami nieziarniczymi
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Dawkowanie
    CyklDzień leczeniaInformacje o podaniu
    Faza wstępna (COP)Nie podaje się rytuksymabu-
    Kurs indukcyjny 1 (COPDAM1)Dzień -2(odpowiada 6. dniowi fazy wstępnej)1. wlew rytuksymabuPodczas pierwszego kursu indukcyjnego w ramach kursu chemioterapii podawany jest prednizon, który należy podać pacjentowi przed podaniem rytuksymabu.
    Dzień 12. wlew rytuksymabuRytuksymab zostanie podany po 48 godzinach od pierwszego wlewu rytuksymabu.
    Kurs indukcyjny 2 (COPDAM2)Dzień -23. wlew rytuksymabuPodczas drugiego kursu indukcyjnego po podaniu rytuksymabu nie podaje się prednizonu.
    Dzień 14. wlew rytuksymabuRytuksymab zostanie podany po 48 godzinach od trzeciego wlewu rytuksymabu.
    Kurs konsolidacyjny 1 (CYM/CYVE)Dzień 15. wlew rytuksymabuPo podaniu rytuksymabu nie podaje się prednizonu.
    Kurs konsolidacyjny 2 (CYM/CYVE)Dzień 16. wlew rytuksymabuPo podaniu rytuksymabu nie podaje się prednizonu.
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Dawkowanie
    CyklDzień leczeniaInformacje o podaniu
    Kurs podtrzymujący 1 (M1)Dni 25 do 28 kursukonsolidacyjnego 2 (CYVE)Nie podaje się rytuksymabuRozpoczyna się, gdy morfologia krwi obwodowej ulegnie poprawie po kursie konsolidacyjnym 2 (CYVE) i osiągnie bezwzględną liczbę neutrofili (ANC) > 1,0 x 109/l oraz płytek > 100 x 109/l
    Kurs podtrzymujący 2 (M2)Dzień 28 kursupodtrzymującego 1 (M1) Nie podaje się rytuksymabu-
    ANC = bezwzględna liczba neutrofili; COP = cyklofosfamid, winkrystyna, prednizon; COPDAM = cyklofosfamid, (winkrystyna, prednizolon, doksorubicyna, metotreksat; CYM = cytarabina (Aracytine, Ara-C), metotreksat; CYVE = cytarabina (Aracytine, Ara-C), Veposide (VP16);
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Dawkowanie
    Tabela 2 Plan leczenia pacjentów należących do populacji dzieci i młodzieży z chłoniakami nieziarniczymi: rytuksymab w skojarzeniu z chemioterapią
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Dawkowanie
    Plan leczeniaStadium chorobyInformacje o podaniu
    Grupa BStadium III z wysokim poziomem LDH (> N x 2),Stadium IV bez zajęcia OUNFaza wstępna, a następnie 4 kursy:2 kursy indukcyjne (COPADM) przy HDMTX 3 g/m2 i 2 kursy konsolidacyjne (CYM)
    Grupa CGrupa C1:B-AL bez zajęcia OUN, Stadium IV i B- AL z zajęciem OUN i bez zajęcia PMRFaza wstępna, a następnie 6 kursów: 2 kursy indukcyjne (COPADM) przyHDMTX 8 g/m², 2 kursy konsolidacyjne (CYVE) oraz 2 kursy podtrzymujące (M1 i M2)
    Grupa C3:B-AL z zajęciem PMR, Stadium IV z zajęciem PMR
    Kolejne kursy leczenia powinny być podawane, gdy tylko poprawa morfologii krwi oraz stan pacjenta na to pozwalają, z wyjątkiem kursów podtrzymujących podawanych w odstępach 28-dniowych
    BAL = białaczka typu Burkitta (ostra białaczka z dojrzałych komórek B); PMR = płyn mózgowo-rdzeniowy; OUN = ośrodkowy układ nerwowy; HDMTX = duże dawki metotreksatu; LDH = dehydrogenaza mleczanowa
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Dawkowanie
    Ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń (GPA) i mikroskopowe zapalenie naczyń (MPA) Indukcja remisji Zalecana dawka rytuksymabu do indukcji remisji w leczeniu dzieci i młodzieży z ciężką, aktywną GPA lub MPA wynosi 375 mg/m 2 pc. w infuzji dożylnej raz na tydzień przez 4 tygodnie. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa i skuteczności stosowania rytuksymabu u dzieci i młodzieży (w wieku od ≥ 2 do <18 lat) we wskazaniach innych niż ciężka, aktywna GPA lub MPA. Rytuksymab nie należy stosować u dzieci w wieku poniżej 2 lat z ciężką, aktywną GPA lub MPA, ponieważ istnieje możliwość wystąpienia nieodpowiedniej reakcji immunologicznej na szczepienia ochronne przeciwko częstym chorobom wieku dziecięcego, którym można zapobiegać podając szczepienia (np. odrze, śwince, różyczce i chorobie Heinego-Medina) (patrz punkt 5.1). Metoda podania Rytuksymab jest przeznaczony do podania dożylnego.
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Dawkowanie
    Przygotowany roztwór rytuksymabu należy podawać w postaci wlewu dożylnego przez przeznaczoną do tego celu linię infuzyjną. Nie należy podawać produktu w postaci dożylnego wstrzyknięcia lub bolusa. Pacjenci muszą być ściśle monitorowani pod kątem wystąpienia zespołu uwolnienia cytokin (patrz punkt 4.4). U pacjentów, u których wystąpią poważne reakcje, przede wszystkim ciężka duszność, skurcz oskrzeli lub hipoksja, wlew musi zostać natychmiast przerwany. Pacjentów z chłoniakami nieziarniczymi należy następnie ocenić pod kątem wystąpienia zespołu lizy guza na podstawie przeprowadzonych badań laboratoryjnych oraz wykonać u nich rentgen klatki piersiowej w celu oceny nacieków płucnych. U wszystkich pacjentów wlew nie powinien być wznawiany przed całkowitym ustąpieniem wszystkich objawów, normalizacją wyników badań laboratoryjnych oraz zmian w zdjęciu rentgenowskim klatki piersiowej.
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Dawkowanie
    Po tym czasie wlew może zostać wstępnie wznowiony z szybkością nie większą niż połowa poprzednio zastosowanej. W razie wystąpienia takich samych działań niepożądanych po raz drugi należy poważnie rozważyć przerwanie leczenia na podstawie indywidualnej oceny każdego z przypadków. Łagodne i umiarkowane działania niepożądane związane z wlewem (IRR) (punkt 4.8) zazwyczaj odpowiadają na zmniejszenie szybkości wlewu. Szybkość wlewu może zostać zwiększona po zmniejszeniu się nasilenia objawów. Pierwsze podanie Zalecana wstępna szybkość infuzji wynosi 50 mg/godz; po pierwszych 30 minutach szybkość infuzji może być zwiększana stopniowo o 50 mg/godz. co kolejne 30 minut do maksymalnej szybkości 400 mg/godz. Kolejne podania Wszystkie wskazania Kolejne dawki rytuksymabu można podawać z szybkością początkową 100 mg/godz. i zwiększać o 100 mg/godz. co kolejne 30 min do szybkości maksymalnej 400 mg/godz.
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Dawkowanie
    Pacjenci pediatryczni – chłoniaki nieziarnicze Pierwsze podanie Zalecaną prędkością początkową wlewu jest 0,5 mg/kg/godz. (maksymalnie 50 mg/godz.); można ją zwiększać o 0,5 mg/kg/godz. co 30 minut, jeżeli u pacjenta nie wystąpią reakcje nadwrażliwości ani reakcje na wlew, do maksymalnej prędkości 400 mg/godz. Kolejne podania Kolejne dawki rytuksymabu można podawać z prędkością początkową wlewu dożylnego 1 mg/kg/godz. (maksymalnie 50 mg/godz.) i zwiększać o 1 mg/kg/godz. co kolejne 30 min do prędkości maksymalnej 400 mg/godz. Tylko reumatoidalne zapalenie stawów Alternatywny schemat podawania, kolejnych wlewów Jeżeli u pacjenta w czasie trwania pierwszego lub kolejnych wlewów rytuksymabu w dawce 1000 mg, wcześniej stosowanych zgodnie ze standardowym schematem wlewów, nie obserwowano ciężkich zależnych od wlewu zdarzeń niepożądanych, to drugi i kolejne wlewy mogą być podawane z większą szybkością z użyciem roztworu leku o takim samym stężeniu jak we wcześniejszych wlewach (4 mg/mL w objętości 250 mL).
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Dawkowanie
    Początkowa prędkość wlewu powinna wynosić 250 mg/godzinę przez pierwsze 30 min, a następnie 600 mg/godzinę przez kolejne 90 minut. W przypadku dobrej tolerancji ten sposób podawania leku może być stosowany w kolejnych wlewach i cyklach leczenia. Pacjenci, którzy mają klinicznie istotną chorobę układu sercowo-naczyniowego, włączając w to zaburzenia rytmu lub mieli ciężkie reakcje związane z wlewem rytuksymabu lub wcześniej stosowanego innego leku biologicznego nie powinni mieć podawanego leku we wlewie z większą szybkością.
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania Przeciwwskazania do stosowania w leczeniu chorych na chłoniaki nieziarnicze i przewlekłą białaczkę limfocytową: Nadwrażliwość na substancję czynną, białka mysie lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Czynne, ciężkie zakażenia (patrz punkt 4.4) Pacjenci w stanie silnie obniżonej odporności Przeciwwskazania do stosowania w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów, ziarniniakowatości  z zapaleniem naczyń, mikroskopowego zapalenia naczyń i pęcherzycy zwykłej Nadwrażliwość na substancję czynną, białka mysie, hialuronidazę lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Czynne, ciężkie zakażenia (patrz punkt 4.4). Pacjenci w stanie silnie obniżonej odporności. Ciężka niewydolność serca (klasy IV wg klasyfikacji New York Heart Association) lub ciężka, niekontrolowana choroba serca (patrz punkt 4.4 dotyczący innych zaburzeń sercowo-naczyniowych).
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Specjalne środki ostrozności
    4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML) W przypadku każdej infuzji wszyscy pacjenci z reumatoidalnym zapaleniem stawów, GPA, MPA lub pęcherzycą zwykłą leczeni rytuksymabem powinni dostawać Kartę Ostrzegawczą dla Pacjenta. Karta Ostrzegawcza zawiera ważną informację dotyczącą bezpieczeństwa dla pacjentów na temat zwiększonego ryzyka zakażeń, w tym PML. U pacjentów leczonych rytuksymabem były zgłaszane bardzo rzadkie przypadki PML zakończone zgonem. Pacjenci muszą być regularnie monitorowani, w celu obserwacji nowych lub nasilających się objawów neurologicznych lub pojawienia się objawów wskazujących na wystąpienie PML. W przypadku podejrzewania PML należy natychmiast przerwać podawanie rytuksymabu do czasu wykluczenia rozpoznania.
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Specjalne środki ostrozności
    Lekarz powinien zbadać pacjenta w celu oceny, czy stwierdzane są zaburzenia neurologiczne, a w przypadku ich obecności, czy mogą one świadczyć o PML. Należy rozważyć konsultację neurologiczną w warunkach klinicznych. W przypadku wystąpienia jakichkolwiek wątpliwości należy wykonać badanie MRI z kontrastem, badanie płynu mózgowo-rdzeniowego w celu określenia DNA wirusa JC oraz powtórną ocenę neurologiczną. Lekarz powinien być szczególnie czujny w stosunku do objawów, które mogą być niezauważone przez pacjenta (np. zaburzenia poznawcze, neurologiczne lub psychiatryczne). Pacjentowi doradza się poinformowanie swoich partnerów lub opiekunów o szczegółach leczenia, ponieważ to oni mogą zauważyć objawy, których pacjent sam sobie nie uświadamia. Jeśli u pacjenta wystąpią objawy PML, konieczne jest trwałe przerwanie terapii rytuksymabem. W następstwie odtworzenia sprawności układu odpornościowego u pacjentów z immunosupresją i PML następuje stabilizacja lub nawet poprawa stanu pacjenta.
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Specjalne środki ostrozności
    Nie wiadomo czy wczesne wykrycie objawów PML i wstrzymanie leczenia rytuksymabem może prowadzić do podobnej stabilizacji lub też poprawy stanu pacjenta. Chłoniaki nieziarnicze i przewlekła białaczka limfocytowa Reakcje związane z wlewem/podawaniem leku Stosowanie rytuksymabu może wiązać się z występowaniem reakcji związanych z wlewem, które mogą wynikać z procesu uwalniania cytokin i (lub) innych mediatorów chemicznych. Zespół uwalniania cytokin może być klinicznie niemożliwy do odróżnienia od ostrych reakcji nadwrażliwości. Opis reakcji, w których skład wchodzi zespół uwalniania cytokin, zespół rozpadu guza oraz reakcje anafilaktyczne i nadwrażliwości znajduje się poniżej. W okresie po wprowadzeniu do obrotu rytuksymabu w postaci podawanej dożylnie zgłaszano ciężkie, prowadzące do zgonu reakcje na wlew, które występowały w ciągu 30 minut do 2 godzin od rozpoczęcia podawania pierwszego wlewu dożylnego rytuksymabu.
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Specjalne środki ostrozności
    Należały do nich zdarzenia płucne, a w niektórych przypadkach szybki rozpad guza i cechy zespołu rozpadu guza, gorączka, dreszcze, sztywność mięśni, hipotonia, pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy i inne objawy (patrz punkt 4.8). Ciężki zespół uwalniania cytokin charakteryzuje się nasiloną dusznością, często z występującym jednocześnie skurczem oskrzeli i niedotlenieniem, z towarzyszącą gorączką, dreszczami, sztywnością mięśni, pokrzywką i obrzękiem naczynioruchowym. Zespół uwalniania cytokin może być związany z niektórymi cechami zespołu rozpadu guza, takimi jak hiperurykemia, hiperkaliemia, hipokalcemia, hiperfosfatemia, ostra niewydolność nerek, podwyższona aktywność dehydrogenazy mleczanowej (LDH) i może być związany z ostrą niewydolnością oddechową i zgonem. Ostrej niewydolności oddechowej mogą towarzyszyć takie objawy jak śródmiąższowe nacieki płucne lub obrzęk, widoczne na zdjęciu RTG klatki piersiowej.
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Specjalne środki ostrozności
    Zespół ten najczęściej występuje podczas pierwszej lub dwóch pierwszych godzin od rozpoczęcia pierwszej infuzji. Pacjenci z niewydolnością oddechową w wywiadzie lub z naciekiem płuc spowodowanym przez nowotwór są szczególnie narażeni na powikłania i powinni być leczeni ze zwiększoną ostrożnością. U pacjentów, u których wystąpił ciężki zespół uwalniania cytokin, należy natychmiast przerwać infuzję (patrz punkt 4.2) i wdrożyć intensywne leczenie objawowe. Jako, że po początkowej poprawie stanu klinicznego, może nastąpić pogorszenie, wszyscy pacjenci powinni zostać poddani ścisłej obserwacji do czasu ustąpienia lub wykluczenia zespołu rozpadu guza i nacieku płucnego. W trakcie dalszego leczenia pacjentów, po całkowitym ustąpieniu cech i objawów, rzadko obserwowano ponowne wystąpienie zespołu uwalniania cytokin.
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Specjalne środki ostrozności
    Pacjenci z dużą masą guza lub z dużą liczbą (≥ 25 x 10 9 /l) krążących komórek nowotworowych, tak jak pacjenci z CLL, którzy są szczególnie narażeni na wystąpienie ciężkiej postaci zespołu uwalniania cytokin, powinni być leczeni wyłącznie z zachowaniem szczególnej ostrożności. Pacjenci tacy powinni być ściśle obserwowani podczas podawania pierwszej infuzji dożylnej. Należy rozważyć zmniejszenie szybkości podawania pierwszej infuzji leku u tych chorych lub podział dawki na dwa dni w pierwszym cyklu i w każdym kolejnym cyklu jeśli liczba limfocytów wciąż wynosi > 25 x 10 9 /l. Różnego rodzaju działania niepożądane związane z infuzją zaobserwowano u 77 % pacjentów leczonych rytuksymabem (w tym zespół uwalniania cytokin z towarzyszącym niedociśnieniem tętniczym i skurczem oskrzeli u 10 % pacjentów), patrz punkt 4.8.
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Specjalne środki ostrozności
    Objawy te zwykle ustępowały po przerwaniu infuzji rytuksymabu i podaniu leków przeciwgorączkowych, przeciwhistaminowych oraz, czasami, w razie konieczności, tlenu, dożylnej infuzji roztworu chlorku sodu, lub leków rozszerzających oskrzela i glikokortykoidów. Opis ciężkich objawów zespołu uwalniania cytokin zamieszczono powyżej. Po dożylnym podaniu produktów białkowych obserwowano występowanie reakcji anafilaktycznych lub innych reakcji nadwrażliwości. W przeciwieństwie do zespołu uwalniania cytokin, typowe reakcje nadwrażliwości występują zazwyczaj podczas pierwszych minut po rozpoczęciu infuzji. Z tego względu leki stosowane w leczeniu reakcji nadwrażliwości, np. epinefryna (adrenalina), leki przeciwhistaminowe i glikokortykoidy, powinny być dostępne do natychmiastowego użycia w razie wystąpienia reakcji alergicznej podczas podawania rytuksymabu. Kliniczne objawy reakcji anafilaktycznej mogą wydawać się podobne do klinicznych objawów zespołu uwalniania cytokin (opisanego powyżej).
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Specjalne środki ostrozności
    Reakcje przypisywane nadwrażliwości były zgłaszane rzadziej, niż reakcje przypisywane uwalnianiu cytokin. Pozostałe reakcje, zgłoszone w kilku przypadkach, obejmowały zawał mięśnia sercowego, migotanie przedsionków, obrzęk płuc oraz ostrą odwracalną małopłytkowość. W związku z możliwością wystąpienia niedociśnienia w trakcie podawania rytuksymab należy rozważyć odstawienie leków obniżających ciśnienie na 12 godzin przed wlewem rytuksymabu. Zaburzenia sercowe U pacjentów leczonych rytuksymabem stwierdzano występowanie objawów dławicy piersiowej, zaburzeń rytmu serca, takich jak niewydolność serca na tle trzepotania lub migotania przedsionków, niewydolność serca i (lub) zawał mięśnia sercowego. Dlatego też należy ściśle monitorować chorych z chorobą serca w wywiadzie oraz takich, którzy otrzymywali kardiotoksyczną chemioterapię.
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Specjalne środki ostrozności
    Toksyczność hematologiczna Pomimo, że rytuksymab stosowany w monoterapii nie wywiera działania supresyjnego na szpik kostny, należy zachować ostrożność w przypadku chorych, u których liczba granulocytów obojętnochłonnych wynosi < 1,5 x 10 9 /l i(lub) liczba płytek wynosi < 75 x 10 9 /l, ze względu na ograniczone doświadczenie kliniczne u takich pacjentów. Rytuksymab stosowano u 21 chorych po autologicznym przeszczepieniu szpiku kostnego oraz u chorych z przypuszczalną zmniejszoną czynnością szpiku kostnego i nie obserwowano wywoływania objawów toksycznego uszkodzenia ze strony szpiku kostnego. Podczas terapii rytuksymabem należy regularnie kontrolować morfologię krwi, w tym liczbę neutrofili i płytek krwi. Zakażenia Podczas terapii rytuksymabem mogą wystąpić ciężkie infekcje, w tym zakończone zgonem (patrz punkt 4.8). Rytuksymab nie powinien być stosowany u pacjentów z czynną, ciężką infekcją (np. gruźlica, sepsa i zakażenia oportunistyczne, patrz punkt 4.3).
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Specjalne środki ostrozności
    Lekarz powinien zachować szczególną ostrożność rozważając zastosowanie rytuksymabu u pacjentów z nawracającymi lub przewlekłymi infekcjami oraz u pacjentów z zasadniczymi schorzeniami, które mogłyby predysponować pacjentów do wystąpienia ciężkich infekcji (patrz punkt 4.8). Donoszono o przypadkach reaktywacji zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B u pacjentów otrzymujących rytuksymab, łącznie z doniesieniami o przypadkach piorunującego zapalenia wątroby zakończonych zgonem. Większość tych pacjentów była także poddawana chemioterapii cytotoksycznej. Ograniczone dane pochodzące z jednego badania dotyczącego pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową opornych na leczenie lub z nawrotem choroby wskazują, że leczenie rytuksymabem może również pogorszyć przebieg pierwotnego zapalenia wątroby typu B.
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Specjalne środki ostrozności
    U wszystkich pacjentów, przed rozpoczęciem leczenia rytuksymabem, należy wykonać badania przesiewowe w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B zawierające co najmniej testy w kierunku HBsAg i HBcAb. Diagnostykę należy uzupełnić o ocenę innych markerów zakażenia zgodnie z lokalnie obowiązującymi zaleceniami. Pacjenci z aktywnym zapaleniem wątroby typu B nie powinni być leczeni rytuksymabem. Pacjenci z dodatnimi wynikami badań serologicznych w kierunku zakażenia wirusem HBV (HBsAg i (lub) HBcAb), przed rozpoczęciem leczenia rytuksymabem powinni być skonsultowani przez specjalistę chorób zakaźnych, a następnie monitorowani i poddani ścisłej obserwacji zgodnie z lokalnymi standardami, w celu zapobiegania reaktywacji zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B. Po wprowadzeniu rytuksymabu do obrotu stwierdzono bardzo rzadkie przypadki progresywnej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML) u pacjentów z NHL oraz PBL (patrz punkt 4.8).
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Specjalne środki ostrozności
    Większość pacjentów otrzymywała rytuksymab w skojarzeniu z chemioterapią lub po przeszczepieniu hematopoetycznych komórek macierzystych. Po zastosowaniu rytuksymabu stwierdzono przypadki enterowirusowego zapalenia opon i mózgu, w tym przypadki śmiertelne. Fałszywie ujemne wyniki badań serologicznych w diagnostyce zakażeń Ze względu na ryzyko fałszywie ujemnych wyników badań serologicznych w diagnostyce zakażeń, należy rozważyć użycie alternatywnych narzędzi diagnostycznych w przypadku pacjentów zgłaszających się z objawami wskazującymi na występowanie rzadkiej choroby zakaźnej, np. wywołanej przez wirus Zachodniego Nilu lub neuroboreliozy. Immunizacja Nie badano bezpieczeństwa uodparniania żywymi szczepionkami wirusowymi po leczeniu rytuksymabem u pacjentów z NHL oraz PBL i szczepionki z żywymi wirusami nie są zalecane. Pacjenci leczeni rytuksymabem mogą otrzymywać szczepionki zabite, jednakże odpowiedź na szczepionki zabite może być obniżona.
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Specjalne środki ostrozności
    W nierandomizowanym badaniu dorośli pacjenci z nieziarniczym chłoniakiem nieziarniczym niskiego stopnia w fazie wznowy, którzy otrzymywali rytuksymab w monoterapii w porównaniu z grupą zdrowych, nieleczonych osób wykazywali niższy stopień odpowiedzi na szczepienia przypominające z antygenem tężca (16 % w porównaniu do 81 %) i neoantygenem hemocyjaniny (KLH ang. Keyhole Limpet Haemocyanin) (4 % w porównaniu do 76 % biorąc pod uwagę > 2–krotny wzrost miana przeciwciał). Biorąc pod uwagę podobieństwa między NHL i PBL, otrzymanie podobnych rezultatów spodziewane jest również u pacjentów z PBL. Nie było to jednak przedmiotem badań. Średnie miano przeciwciał w odniesieniu do zestawu antygenów (paciorkowca zapalenia płuc, grypy A, świnki, różyczki, ospy) utrzymywało się na tym samym poziomie co przed rozpoczęciem leczenia przynajmniej przez 6 miesięcy po leczeniu rytuksymabem.
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Specjalne środki ostrozności
    Reakcje skórne Zgłaszano ciężkie reakcje skórne, takie jak toksyczna nekroliza naskórka (zespół Lyella) oraz zespół Stevensa-Johnsona, niektóre ze skutkiem śmiertelnym (patrz punkt 4.8). W przypadku wystąpienia takich reakcji, gdy możliwy jest związek z rytuksymabem, leczenie tym lekiem powinno być na stałe przerwane. Dzieci i młodzież Dostępna jest ograniczona ilość danych u pacjentów w wieku poniżej 3 roku życia. Patrz punkt 5.1 w celu uzyskania dalszych informacji. Reumatoidalne zapalenie stawów, ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń (GPA), mikroskopowe zapalenie naczyń (MPA) oraz pęcherzyca zwykła Populacja pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów nieleczona uprzednio metotreksatem Stosowanie rytuksymabu nie jest zalecane u pacjentów nieleczonych uprzednio metotreksatem, ze względu na brak korzystnego stosunku ryzyka i korzyści takiego postępowania.
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Specjalne środki ostrozności
    Reakcje związane z infuzją Leczenie rytuksymabem wiąże się z występowaniem reakcji związanych z infuzją, które mogą się wiązać z uwalnianiem cytokin i (lub) innych mediatorów chemicznych. W okresie po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano ciężkie, prowadzące do zgonu reakcje na wlew u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów. U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów większość zgłaszanych w trakcie badań klinicznych zdarzeń związanych z wlewem miało łagodne lub umiarkowane nasilenie. Najczęstszymi objawami były reakcje alergiczne takie jak: ból głowy, świąd, podrażnienie gardła, uderzenia gorąca, zaczerwienie, pokrzywka, nadciśnienie, gorączka. Na ogół odsetek pacjentów, u których występowały reakcje związane z wlewem był wyższy po pierwszym wlewie każdego cyklu w stosunku do drugiego wlewu. Częstość reakcji związanych z wlewem zmniejszała się w kolejnych cyklach leczenia (patrz punkt 4.8).
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Specjalne środki ostrozności
    Zgłaszane reakcje zwykle ustępowały po zmniejszeniu szybkości lub przerwaniu infuzji rytuksymabu i podaniu leków przeciwgorączkowych, przeciwhistaminowych oraz, czasami, w razie konieczności, tlenu, dożylnej infuzji roztworu chlorku sodu, lub leków rozszerzających oskrzela i glikokortykoidów. Należy ściśle monitorować pacjentów ze schorzeniami kardiologicznymi oraz pacjentów, u których wcześniej występowały działania niepożądane krążeniowo-płucne. W zależności od nasilenia reakcji na wlew i koniecznych interwencji, należy czasowo lub na stałe przerwać podawanie rytuksymabu. W większości przypadków po całkowitym ustąpieniu objawów infuzję można zastosować ponownie z szybkością zmniejszoną o 50 % (np. z 100 mg/godz. do 50 mg/godz.). Produkty lecznicze stosowane w leczeniu reakcji nadwrażliwości, np. epinefryna (adrenalina), leki przeciwhistaminowe i glikokortykoidy, powinny być dostępne do natychmiastowego użycia w razie wystąpienia reakcji alergicznej podczas podawania rytuksymabu.
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Specjalne środki ostrozności
    Nie są dostępne dane na temat bezpieczeństwa stosowania rytuksymabu u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością serca (klasy III wg NYHA) lub cieżką, niekontrolowaną chorobą układu sercowo- naczyniowego. U leczonych rytuksymabem pacjentów obserwowano zmianę wcześniej istniejącej choroby niedokrwiennej serca w postać jawną, np. dławicę piersiową, jak również występowanie migotania i trzepotania przedsionków. Dlatego, przed rozpoczęciem leczenia rytuksymabem u pacjentów z chorobami serca w wywiadzie oraz pacjentów, u których wcześniej występowały reakcje niepożądane o charakterze krążeniowo-płucnym, należy rozważyć ryzyko wystąpienia powikłań krążeniowych związanych z reakcjami wynikającymi z infuzji. W trakcie podawania rytuksymabu tych chorych należy poddawać dokładnej kontroli. Ponieważ w trakcie infuzji rytuksymabu może występować niedociśnienie, należy rozważyć możliwość przerwania stosowania produktów leczniczych obniżających ciśnienie krwi na 12 godzin przed infuzją rytuksymabu.
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Specjalne środki ostrozności
    Reakcje związane z wlewem u pacjentów z GPA, MPA i pęcherzycą zwykłą były spójne z reakcjami obserwowanymi w badaniach klinicznych u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów w badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu do obrotu (patrz punkt 4.8) . Zaburzenia sercowe U pacjentów leczonych rytuksymabem stwierdzano występowanie objawów dławicy piersiowej, zaburzeń rytmu serca, takich jak niewydolność serca na tle trzepotania lub migotania przedsionków, niewydolność serca i (lub) zawał mięśnia sercowego. Dlatego też należy ściśle monitorować chorych z chorobą serca w wywiadzie (patrz powyżej, punkt: Reakcje związane z infuzją). Zakażenia Jak wynika z wiedzy o mechanizmie działania rytuksymabu oraz ważnej roli limfocytów B w utrzymaniu prawidłowej odpowiedzi immunologicznej, u pacjentów leczonych rytuksymabem występuje zwiększone ryzyko zakażeń (patrz punkt 5.1). Podczas leczenia rytuksymabem może istnieć podwyższone ryzyko wystąpienia zakażeń w tym ciężkich (patrz punkt 4.8).
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Specjalne środki ostrozności
    Rytuksymabu nie należy podawać pacjentom z czynnymi ciężkimi zakażeniami (np. gruźlica, sepsa, zakażenia oportunistyczne patrz punkt 4.3) lub ze znacznym obniżeniem odporności (np. osobom z bardzo niską liczbą limfocytów CD4 lub CD8). Lekarze powinni zachować ostrożność, rozważając stosowanie rytuksymabu u pacjentów z nawracającymi lub przewlekłymi zakażeniami w wywiadzie lub z chorobami podstawowymi, które mogą sprzyjać występowaniu ciężkich zakażeń np. hypogammaglobulinemia (patrz punkt 4.8). Zaleca się zbadanie poziomu immunoglobulin przed rozpoczęciem leczenia rytuksymabem. Pacjenci zgłaszający objawy przedmiotowe i podmiotowe zakażenia po leczeniu rytuksymabem powinni zostać bezzwłocznie poddani ocenie i odpowiedniemu leczeniu. Przed podaniem kolejnego cyklu leczenia rytuksymabem pacjent powinien być poddany ocenie potencjalnego ryzyka zakażenia.
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Specjalne środki ostrozności
    U pacjentów leczonych rytuksymabem z powodu reumatoidalnego zapalenia stawów lub chorób autoimmunizacyjnych, włącznie z układowym toczniem rumieniowatym i zapaleniem naczyń, zaobserwowano bardzo rzadkie śmiertelne przypadki wieloogniskowej postępującej leukoencefalopatii (PML). Po zastosowaniu rytuksymabu stwierdzono przypadki enterowirusowego zapalenia opon i mózgu, w tym przypadki śmiertelne. Fałszywie ujemne wyniki badań serologicznych w diagnostyce zakażeń Ze względu na ryzyko fałszywie ujemnych wyników badań serologicznych w diagnostyce zakażeń, należy rozważyć użycie alternatywnych narzędzi diagnostycznych w przypadku pacjentów zgłaszających się z objawami wskazującymi na występowanie rzadkiej choroby zakaźnej, np. wywołanej przez wirus Zachodniego Nilu lub neuroboreliozy. Zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B Donoszono o przypadkach reaktywacji zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, GPA i MPA otrzymujących rytuksymab, w tym z doniesieniami o przypadkach zakończonych zgonem.
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Specjalne środki ostrozności
    U wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia rytuksymabem należy wykonać badania przesiewowe w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B, zawierające co najmniej testy w kierunku HBsAg i HBcAb. Diagnostykę należy uzupełnić o ocenę innych markerów zakażenia zgodnie z lokalnie obowiązującymi zaleceniami. Pacjenci z aktywnym zapaleniem wątroby typu B nie powinni być leczeni rytuksymabem. Pacjenci z dodatnimi wynikami badań serologicznych w kierunku zakażenia wirusem HBV (HBsAg i (lub) HBcAb), przed rozpoczęciem leczenia rytuksymabem powinni być skonsultowani przez specjalistę chorób zakaźnych a następnie monitorowani i poddani ścisłej obserwacji zgodnie z lokalnymi standardami, w celu zapobiegania reaktywacji zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B. Późna neutropenia Przed każdym cyklem podawania rytuksymabu i regularnie do 6 miesięcy po zakończeniu terapii, jak również w przypadku pojawienia się oznak lub objawów zakażenia, należy oznaczać poziom neutrofili we krwi (patrz punkt 4.8).
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Specjalne środki ostrozności
    Reakcje skórne Zgłaszano ciężkie reakcje skórne, takie jak toksyczna nekroliza naskórka (zespół Lyella) oraz zespół Stevensa-Johnsona, niektóre ze skutkiem śmiertelnym (patrz punkt 4.8). W przypadku wystąpienia takich reakcji gdy możliwy jest związek z rytuksymabem leczenie powinno być na stałe przerwane. Immunizacja Lekarze powinni sprawdzić, jakie szczepienia są konieczne u osób, u których rozważa się zastosowanie rytuksymabu, a pacjenci powinni mieć wykonane wszystkie szczepienia zalecane w kalendarzu szczepień, postępując zgodnie z wytycznymi dotyczącymi szczepień. Szczepienia powinny być wykonane co najmniej 4 tygodnie przed pierwszym podaniem rytuksymabu. Nie badano bezpieczeństwa uodporniania żywymi szczepionkami wirusowymi po leczeniu rytuksymabem. Dlatego też szczepionki z żywymi wirusami nie są zalecane podczas terapii rytuksymabem lub u pacjentów z obniżoną liczba limfocytów B.
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Specjalne środki ostrozności
    Pacjenci leczeni rytuksymabem mogą otrzymywać szczepionki zabite, jednakże odpowiedź na szczepionki zabite może być obniżona. W randomizowanym badaniu, pacjenci z RZS leczeni rytuksymabem i metotreksatem uzyskali porównywalną odpowiedź na szczepienia przypominające z antygenem tężca (39 % w porównaniu do 42 %), obniżoną odpowiedź na polisacharydową szczepionkę pneumokokową (43 % w porównaniu do 82 % w odniesieniu do przynajmniej 2 serotypów przeciwciał pneumokokowych) i neoantygenem hemocyjaniny (KLH ang. Keyhole Limpet Haemocyanin) (47 % w porównaniu do 93 %), otrzymywany 6 miesięcy po zakończeniu terapii rytuksymabem w porównaniu do pacjentów otrzymujących tylko metotreksat. Jeśli zaistnieje potrzeba zastosowania zabitych szczepionek podczas terapii rytuksymabem, powinny być one podane w czasie do 4 tygodni przed podaniem kolejnej dawki rytuksymabu.
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Specjalne środki ostrozności
    Ogólnie na podstawie doświadczeń z terapią rytuksymabem stosowana przez ponad rok u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, stosunek pacjentów z dodatnim mianem przeciwciał przeciw antygenom paciorkowca zapalenia płuc, grypy A, świnki, różyczki, ospy i anatoksyny tężca był podobny do obserwowanego wyjściowo. Współistniejące/sekwencyjne użycie innych DMARDs u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów Jednoczesne stosowanie rytuksymabu i innych terapii przeciwreumatycznych nie rekomendowanych do leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów nie jest zalecane. Istnieją ograniczone dane z badań klinicznych służące do oceny bezpieczeństwa sekwencyjnego używania innych DMARDs (w tym inhibitory TNF i inne leki biologiczne) po leczeniu rytuksymabem (patrz punkt 4.5). Dostępne dane wskazują że częstość występowania klinicznie istotnych infekcji jest taka sama jak u pacjentów wcześniej leczonych rytuksymabem.
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Specjalne środki ostrozności
    Jednak pacjenci u których po leczeniu rytuksymabem stosowane są leki biologiczne i (lub) DMARDs powinni być obserwowani w kierunku objawów infekcji. Nowotwory złośliwe Leki immunomodulujące mogą nasilać ryzyko występowania nowotworów złośliwych. Jednakże z dostępnych danych nie wynika zwiększone ryzyko wystąpienia nowotworów złośliwych po zastosowaniu rytuksymabu we wskazaniach autoimmunologicznych poza tym, które wynika z podstawowej choroby autoimmunologicznej. Substancje pomocnicze Ten produkt leczniczy zawiera 2,3 mmol (lub 52,6 mg) sodu w fiolce 10 mL oraz 11,5 mmol (lub 263,2 mg) sodu w fiolce 50 mL, co stanowi 2,6% (dla fiolki 10 mL) i 13,2% (dla fiolki 50 mL) zalecanego przez WHO maksymalnego dziennego spożycia 2 g sodu dla osoby dorosłej.
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Interakcje
    4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji Obecnie dostępne są ograniczone dane dotyczące interakcji rytuksymabu z innymi produktami lekami. U chorych na PBL równoczesne stosowanie rytuksymabu nie wpływa na parametry farmakokinetyczne fludarabiny ani cyklofosfamidu. Ponadto nie ma zauważalnego wpływu fludarabiny ani cyklofosfamidu na parametry farmakokinetyczne rytuksymabu. U chorych na reumatoidalne zapalenie stawów równoczesne podawanie metotreksatu nie wpływało na parametry farmakokinetyczne rytuksymabu. U pacjentów, u których obecne są ludzkie przeciwciała przeciwko przeciwciałom mysim (HAMA) lub przeciwciała przeciwlekowe (ADA), po podaniu innych przeciwciał monoklonalnych w celach diagnostycznych lub leczniczych mogą wystąpić reakcje alergiczne lub nadwrażliwości. W populacji chorych z reumatoidalnym zapaleniem stawów 283 pacjentów otrzymywało kolejne leczenie biologiczne DMARD po terapii rytuksymabem.
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Interakcje
    W grupie tych pacjentów częstość występowania klinicznie istotnych infekcji podczas stosowania rytuksymabu wynosiła 6,01 na 100 pacjento-lat, w porównaniu do częstości 4,97 na 100 pacjento-lat w grupie otrzymującej biologiczne DMARD.
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/Antykoncepcja Ze względu na długie utrzymywanie się rytuksymabu w organizmie pacjentów z obniżoną liczbą limfocytów B, kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody zapobiegania ciąży, zarówno podczas leczenia, jak i w ciągu 12 miesięcy od zakończenia leczenia rytuksymabem. Ciąża Wiadomo, że immunoglobuliny klasy IgG przenikają przez barierę łożyskową. Nie oceniano w badaniach klinicznych liczby limfocytów B u ludzkich noworodków po stosowaniu rytuksymabu u matek. Nie ma odpowiednich i dobrze kontrolowanych danych pochodzących z badań przeprowadzonych wśród ciężarnych, jednakże u niektórych noworodków matek poddanych działaniu rytuksymabu podczas ciąży odnotowano przejściowe zmniejszenie liczby limfocytów B oraz limfocytopenię. Podobne objawy zaobserwowano w badaniach na zwierzętach (patrz punkt 5.3).
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    Z tych powodów rytuksymab nie powinien być stosowany u kobiet ciężarnych z wyłączeniem przypadków, w których możliwe korzyści przewyższają potencjalne ryzyko. Karmienie piersią Ograniczone dane dotyczące wydalania rytuksymabu do mleka matki wskazują na bardzo małe stężenia rytuksymabu w mleku (względna dawka dla niemowląt mniejsza niż 0,4%). W nielicznych przypadkach obserwacji niemowląt karmionych piersią opisano prawidłowy wzrost i rozwój do wieku 2 lat. Jednakże, ponieważ dane te są ograniczone, a długoterminowy wpływ na niemowlęta karmione piersią pozostaje nieznany, nie zaleca się karmienia piersią podczas leczenia rytuksymabem i optymalnie przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia rytuksymabem. Płodność Badania na zwierzętach nie ujawniły szkodliwego wpływu rytuksymabu na narządy rozrodcze.
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
    4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Rytuksymab nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Działania niepożądane
    4.8 Działania niepożądane Doświadczenie dotyczące dorosłych pacjentów z chłoniakami nieziarniczymi i przewlekłą białaczką limfocytową Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Ogólny profil bezpieczeństwa rytuksymabu w leczeniu chłoniaków nieziarniczych i przewlekłej białaczki limfocytowej został określony na podstawie danych pochodzących od pacjentów biorących udział w badaniach klinicznych oraz badaniach porejestracyjnych typu PMS (ang. Post-marketing surveillance). U tych pacjentów w leczeniu stosowano rytuksymab albo w monoterapii (jako leczenie indukujące lub leczenie podtrzymujące po leczeniu indukującym), albo w skojarzeniu z chemioterapią. Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi (ADR) u pacjentów otrzymujących rytuksymab były reakcje związane z wlewem, które występowały u większości pacjentów podczas pierwszego wlewu. Częstość występowania objawów związanych z wlewem zmniejsza się istotnie w wyniku kolejnych infuzji i wynosi mniej niż 1 % po 8 dawkach rytuksymabu.
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Działania niepożądane
    Powikłania infekcyjne (głównie bakteryjne i wirusowe) występowały u ok. 30-55 % pacjentów podczas badań klinicznych prowadzonych wśród pacjentów z NHL oraz u 30-50 % pacjentów podczas badań klinicznych prowadzonych u pacjentów z PBL. Do najczęściej zgłaszanych lub obserwowanych ciężkich działań niepożądanych zalicza się: • działania niepożądane związane z wlewem (łącznie z zespołem uwolnienia cytokin, zespołem lizy guza), patrz punkt 4.4. • infekcje, patrz punkt 4.4. • zdarzenia sercowo-naczyniowe, patrz punkt 4.4. Do innych odnotowanych ciężkich działań niepożądanych leku zaliczamy reaktywację wirusowego zapalenia wątroby typu B oraz postępującą leukoencefalopatię wieloogniskową (PML) (patrz punkt 4.4). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Częstość występowania działań niepożądanych odnotowanych dla rytuksymabu w monoterapii lub w skojarzeniu z chemioterapią przedstawiono w Tabeli 3.
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Działania niepożądane
    Występowanie zdefiniowano jako: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000) i częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy częstości kolejność wymienionych działań niepożądanych podana jest zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Działania niepożądane zidentyfikowane jedynie podczas badań po wprowadzeniu do obrotu, dla których nie można oszacować częstości występowania, wymieniono w rubryce „częstość nieznana”. Tabela 3 Polekowe działania niepożądane rejestrowane w badaniach klinicznych lub badaniach porejestracyjnych u pacjentów z NHL i PBL leczonych rytuksymabem w monoterapii/leczeniu podtrzymującym lub w skojarzeniu z chemioterapią.
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Działania niepożądane
    MedDRA Klasyfikacjaukładów i narządówBardzo częstoCzęstoNiezbyt częstoRzadkoBardzo rzadkoCzęstość nieznana
    Zakażenia izakażeniaposocznica,poważnePMLenterowiruso
    zarażeniabakteryjne,+zapalenie płuc,infekcjewe zapalenie
    pasożytniczezakażenia+infekcje zwirusowe2opon i
    wirusowe,gorączką,zakażeniamózgu2, 3
    +zapalenie+półpasiec,wywołane
    oskrzeli+zakażeniaPneumocyst
    układuis jirovecii
    oddechowego,
    zakażenia
    grzybicze,
    zakażenia o
    nieznanej
    etiologii,
    +ostre zapalenie
    oskrzeli,
    +zapalenie zatok
    przynosowych,
    wirusowe
    zapalenie
    wątroby typu B1
    Zaburzenianeutropenia,niedokrwistość,zaburzeniaprzemijającepóźna
    krwi i układuleukopenia,+niedokrwistośćkrzepnięcia,podwyższenieneutropenia4
    chłonnego+neutropenia zplastyczna,niedokrwistośćpoziomu IgM w
    gorączką,+trombocytopen+granulocytopeniaaplastyczna, niedokrwistośćsurowicy4
    iahemolityczna,
    limfadenopatia
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Działania niepożądane
    MedDRA Klasyfikacja układów inarządówBardzo częstoCzęstoNiezbyt częstoRzadkoBardzo rzadkoCzęstość nieznana
    Zaburzenia układu immunologicz negodziałania niepożądane związane z wlewem, obrzęknaczyniowo- ruchowynadwrażliwośćanafilaksjazespół lizy guza4, zespół uwolnienia cytokin4,choroba posurowicza,związana z wlewem ostra odwracalna małopłytko wość5
    Zaburzenia metabolizmu i odżywianiahiperglikemia, zmniejszenie masy ciała, obrzęk obwodowy, obrzęk twarzy, zwiększenie LDH,hipokalcemia
    Zaburzenia psychicznedepresja, nerwowość
    Zaburzenia układu nerwowegoparestezje, osłabienie czucia, pobudzenie, bezsenność, rozszerzenienaczyń, zawroty głowy, niepokójzaburzenia smakuneuropatia obwodowa, porażenie nerwu twarzowego6neuropatia nerwów czaszkowyc h, utrata innych zmysłów6
    Zaburzenia okazaburzenia łzawienia, zapalenie spojówekciężka utrata widzenia6
    Zaburzenia ucha i błędnikaszumy uszne, ból uchautrata słuchu6
    Zaburzenia serca+zawał serca 5 i , arytmia,+migotanieprzedsionków, tachykardia,+zaburzeniasercowe+niewydolnośćlewokomorowa,+częstoskurcznadkomorowy,+częstoskurczkomorowy,+dławicapiersiowa,+niedokrwieniemięśnia serca, bradykardiaciężkie zaburzenia sercowe5 i 7niewydolność serca5 i 7
    Zaburzenia naczyniowenadciśnienie, hipotonia ortostatyczna, niskie ciśnieniezapalenie naczyń (głównie skórnych), leukocytoklast yczne zapalenienaczyń
    Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersiaskurcz oskrzeli4, choroby układu oddechowego, ból w klatce piersiowej, duszność, wzmożonykaszel, nieżyt nosaastma, zarostowe zapalenie oskrzelików, zaburzenia płucne, hipoksjaśródmiąższo wa choroba płucniewydolność oddechowa5nacieki płucne
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Działania niepożądane
    MedDRA Klasyfikacja układów inarządówBardzo częstoCzęstoNiezbyt częstoRzadkoBardzo rzadkoCzęstość nieznana
    Zaburzenia żołądka i jelitnudnościwymioty, biegunka, ból brzucha, zaburzenia połykania, zapalenie jamy ustnej, zaparcia, dyspepsja, jadłowstręt, podrażnieniegardłapowiększenie obwodu brzuchaperforacja żołądka lub jelit
    Zaburzenia skóry i tkanki podskórnejświąd, wysypka,+łysieniepokrzywka, potliwość, poty nocne, +choroby skórypoważne reakcje skórne o typie pęcherzowym, zespół Stevensa- Johnsona, martwica toksyczno- rozpływna naskórka(zespół Lyella)8
    Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznejwzmożone napięcie mięśniowe, bóle mięśniowe, bóle stawów, bólpleców, ból szyi, ból
    Zaburzenia nerek i dróg moczowychniewydolność nerek5
    Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podaniagorączka, dreszcze, osłabienie, ból głowyból w obrębie guza, zaczerwienienie, złe samopoczucie, zespół przeziębienia,+zmęczenie,+dreszcze,+niewydolnośćwielonarządowa5ból w miejscu wkłucia
    Badania diagnostyczneobniżony poziom IgG
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Działania niepożądane
    W przypadku każdej z jednostek określenie częstości występowania uwzględniało działania niepożądane wszystkich stopni (od łagodnych do ciężkich), oprócz jednostek oznaczonych symbolem „+”, dla których w obliczeniu częstości uwzględniono jedynie ciężkie działania niepożądane (≥ stopnia 3 wg kryteriów toksyczności NCI). Odnotowano jedynie najwyższe częstości występowania obserwowane w badaniach 1 w tym reaktywacje oraz pierwotne zakażenia; najczęściej spowodowane zastosowaniem schematu R-FC w u chorych opornych na leczenie lub z nawrotem PBL 2 patrz również poniżej, punkt „Zakażenia” 3 obserwowane po wprowadzeniu do obrotu 4 patrz również poniżej punkt „Hematologiczne działania niepożądane” 5 patrz również poniżej punkt „Działania niepożądana związane z wlewem”. Przypadki zakończone zgonem zgłaszane rzadko 6 objawy przedmiotowe i podmiotowe neuropatii nerwów czaszkowych. Pojawiały się w różnym okresie, nawet do kilku miesięcy po zakończeniu leczenia rytuksymabem.
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Działania niepożądane
    7 obserwowane głównie u pacjentów z wcześniejszymi zaburzeniami serca i (lub) po wcześniejszej kardiotoksycznej chemioterapii; były najczęściej związane z działaniami niepożądanymi spowodowanymi wlewem. 8 w tym przypadki zakończone zgonem. Niżej wymienione jednostki zostały odnotowane jako działania niepożądane występujące podczas badań klinicznych, przy czym stwierdzono zbliżoną lub mniejszą częstość występowania w ramieniu terapeutycznym rytuksymabu w porównaniu z ramionami kontrolnymi: toksyczność hematologiczna, zakażenia związane z neutropenią, zakażenia dróg moczowych, zaburzenia czucia, gorączka. Objawy przedmiotowe i podmiotowe sugerujące działania niepożądane związane z wlewem odnotowano u ponad 50 % pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych, najczęściej podczas pierwszego wlewu i zazwyczaj w czasie od jednej do dwóch godzin od jego rozpoczęcia. Na objawy te składały się głównie gorączka, dreszcze oraz sztywność mięśniowa.
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Działania niepożądane
    Do innych objawów zaliczono zaczerwienienie twarzy, obrzęk naczynioruchowy, skurcz oskrzeli, wymioty, nudności, pokrzywkę/wysypkę, zmęczenie, ból głowy, podrażnienie gardła, nieżyt nosa, świąd, ból, tachykardię, nadciśnienie, spadek ciśnienia, duszność, dyspepsję, osłabienie i cechy zespołu lizy guza. Ciężkie działania niepożądane związane z wlewem (takie jak skurcz oskrzeli czy spadek ciśnienia) wystąpiły w do 12 % przypadków. Dodatkowymi działaniami niepożądanymi odnotowanymi w niektórych przypadkach były: zawał serca, migotanie przedsionków, obrzęk płuc i ostra odwracalna trombocytopenia. Pogorszenie dotyczące uprzednio istniejących chorób serca, takich jak dławica piersiowa, zastoinowa niewydolność krążenia czy ciężkie zaburzenia sercowe (niewydolność serca, zawał serca, migotanie przedsionków), obrzęk płuc, niewydolność wielonarządowa, zespół lizy guza, zespół uwolnienia cytokin, niewydolność nerek i niewydolność oddechowa rejestrowane były z mniejszą lub nieokreśloną częstością.
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Działania niepożądane
    Częstość występowania objawów związanych z wlewem zmniejsza się istotnie po kolejnych infuzjach i wynosi < 1 % pacjentów w 8. cyklu leczenia zawierającego rytuksymab. Opis wybranych działań niepożądanych Zakażenia Rytuksymab powoduje spadek liczby limfocytów B u około 70–80 % pacjentów, przy czym obniżenie poziomu immunoglobulin w surowicy występuje u mniejszości pacjentów. W badaniach randomizowanych odnotowano większą częstość występowania półpaśca oraz zakażeń miejscowych wywołanych przez drożdżaki w ramieniu zawierającym rytuksymab. Ciężkie zakażenia obserwowano u około 4 % pacjentów leczonych rytuksymabem w monoterapii. Większa częstość występowania wszystkich rodzajów zakażeń, w tym zakażeń stopnia 3. i 4., w porównaniu z grupą kontrolną, obserwowana była podczas leczenia podtrzymującego rytuksymabem w okresie do 2 lat. Nie stwierdzono skumulowanej toksyczności dotyczącej zakażeń w ciągu 2 lat leczenia.
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Działania niepożądane
    Ponadto podczas leczenia rytuksymabem odnotowano również inne poważne zakażenia wirusowe, zarówno nowe, reaktywowane, jak i ich zaostrzenia, z których część zakończyła się zgonem. Większość pacjentów otrzymywała rytuksymab w skojarzeniu z chemioterapią lub jako część leczenia polegającego na przeszczepieniu komórek macierzystych układu krwiotwórczego. Przykładami wyżej wymienionych ciężkich zakażeń wirusowych są zakażenia wywołane przez wirusy z grupy Herpes (wirus cytomegalii, wirus ospy wietrznej-półpaśca oraz wirus opryszczki), wirus JC (postępująca leukoencefalopatia wieloogniskowa (PML)) oraz wirus zapalenia wątroby typu C. W badaniach klinicznych zgłaszano również przypadki zakończonej zgonem PML, które występowały po progresji choroby i ponownym leczeniu. Obserwowane były przypadki reaktywacji wirusowego zapalenia wątroby typu B, które występowały najczęściej u pacjentów otrzymujących rytuksymab w skojarzeniu z cytotoksyczną chemioterapią.
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Działania niepożądane
    U chorych opornych na leczenie lub z nawrotem PBL częstość zakażeń stopnia 3. i 4. wirusem zapalenia wątroby typu B (reaktywacje i pierwotne zakażenia) wynosiła 2 % w grupie otrzymującej R-FC w porównaniu do 0 % w grupie FC. Wśród pacjentów z istniejącym uprzednio mięsakiem Kaposiego poddanych działaniu rytuksymabu obserwowano progresję nowotworu. Przypadki te wystąpiły u osób z niezatwierdzonymi wskazaniami, a większość pacjentów była HIV dodatnia. Działania niepożądane dotyczące układu krwiotwórczego W badaniach klinicznych, w których stosowano rytuksymab w monoterapii w okresie 4 tygodni, nieprawidłowości hematologiczne występowały u mniejszości pacjentów i były zazwyczaj łagodne i odwracalne. Ciężką neutropenię (stopnia 3. i 4.) odnotowano u 4,2 %, niedokrwistość u 1,1 %, a małopłytkowość u 1,7 % pacjentów. Podczas leczenia podtrzymującego rytuksymabem trwającego do 2 lat leukopenia (5 % wobec 2 %, stopień 3. i 4.) oraz neutropenia (10 % wobec 4 %, stopień 3.
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Działania niepożądane
    i 4.) odnotowywane były z większą częstością niż w grupie kontrolnej. Częstość występowania małopłytkowości była mała (< 1 %, stopień 3. i 4.) i nie różniła się pomiędzy ramionami terapeutycznymi. W czasie trwania leczenia w badaniach dotyczących rytuksymabu w skojarzeniu z chemioterapią, leukopenia stopnia 3. i 4. (R-CHOP 88 % wobec CHOP 79 %, R-FC 23 % wobec FC 12 %), neutropenia (R-CVP 24 % wobec CVP 14 %; R-CHOP 97 % wobec CHOP 88 %, R-FC 30 % wobec FC 19 % u wcześniej nieleczonych chorych z PBL), pancytopenia (R-FC 3 % wobec FC 1 % u wcześniej nieleczonych chorych z PBL) były zwykle zgłaszane częściej niż w przypadku stosowania samej chemioterapii. Większa częstość występowania neutropenii u pacjentów otrzymujących rytuksymab oraz chemioterapię nie była jednak związana z częstszym występowaniem zakażeń i zarażeń pasożytniczych w porównaniu z pacjentami leczonymi tylko chemioterapią.
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Działania niepożądane
    W badaniach u chorych na PBL wcześniej nieleczonych oraz u chorych opornych na leczenie lub z nawrotem choroby wykazano, że u do 25 % pacjentów leczonych schematem R-FC wystąpiła przedłużająca się neutropenia (definiowana, jako liczba neutrofili utrzymująca się na poziomie poniżej 1x10 9 /L między 24 a 42 dniem po podaniu ostatniej dawki) lub neutropenia pojawiająca się z opóźnieniem (definiowana, jako liczba neutrofili poniżej 1x10 9 /L później, niż 42 dni po podaniu ostatniej dawki u pacjentów u których wcześniej nie występowała przedłużająca się neutropenia lub którzy zostali wyleczeni przed 42 dniem) po zastosowanym leczeniu rytuksymabem plus FC. Nie stwierdzono różnic w częstościach występowania niedokrwistości. Odnotowano kilka przypadków późnej neutropenii, występującej ponad 4 tygodnie od daty ostatniego wlewu rytuksymabu.
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Działania niepożądane
    W badaniu dotyczącym leczenia pierwszej linii chorych z przewlekłą białaczka limfocytową, u pacjentów zaklasyfikowanych do stopnia C zaawansowania klinicznego wg Bineta, występowało więcej zdarzeń niepożądanych w ramieniu otrzymującym schemat chemioterapii R-FC w porównaniu do ramienia otrzymującego schemat FC (R-FC 83 % wobec FC 71 %). W badaniu u chorych opornych na leczenie lub z nawrotem PBL trombocytopenia 3. i 4. stopnia wystąpiła u 11 % pacjentów w grupie R-FC w porównaniu do 9 % pacjentów w grupie FC. W badaniach dotyczących stosowania rytuksymabu u pacjentów z makroglobulinemią Waldenströma obserwowano przemijające zwiększenie poziomu przeciwciał IgM w wyniku inicjacji leczenia, co można łączyć z nadmierną lepkością surowicy i związanymi z tym objawami. Przemijające zwiększenie poziomu IgM powracało zazwyczaj do wartości, co najmniej takich jak wyjściowe, w ciągu 4 miesięcy.
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Działania niepożądane
    Działania niepożądane dotyczące układu sercowo-naczyniowego Działania niepożądane dotyczące układu sercowo-naczyniowego podczas stosowania rytuksymabu w monoterapii zaobserwowano u 18,8 % pacjentów, przy czym najczęściej zgłaszanymi działaniami były spadek ciśnienia i nadciśnienie. Odnotowano przypadki arytmii stopnia 3. i 4. (w tym częstoskurcz nadkomorowy i komorowy) oraz dławicy piersiowej, występujących podczas wlewu. Podczas leczenia podtrzymującego, częstość występowania zaburzeń sercowo-naczyniowych stopnia 3. i 4. była porównywalna pomiędzy pacjentami leczonymi rytuksymabem i grupą kontrolną. Zdarzenia sercowe zaliczane do poważnych zdarzeń niepożądanych (w tym migotanie przedsionków, zawał serca, niewydolność lewokomorowa oraz niedokrwienie mięśnia sercowego) odnotowano u 3 % pacjentów leczonych rytuksymabem, w porównaniu z < 1 % w grupie kontrolnej. W badaniach oceniających stosowanie rytuksymabu w skojarzeniu z chemioterapią częstość występowania arytmii stopnia 3.
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Działania niepożądane
    i 4., głównie arytmii nadkomorowych takich jak częstoskurcz oraz trzepotanie/migotanie przedsionków, była wyższa w grupie otrzymującej R-CHOP (14 pacjentów, 6,9 %) niż w grupie CHOP (3 pacjentów, 1,5 %). Wszystkie przypadki arytmii wystąpiły w kontekście wlewu rytuksymabu lub były związane z predysponującymi stanami, takimi jak gorączka, zakażenie i ostry zawał serca lub istniejącymi wcześniej chorobami układu oddechowego lub sercowo-naczyniowego. Nie zaobserwowano różnic pomiędzy grupami R-CHOP i CHOP dotyczących częstości występowania innych zdarzeń sercowych stopnia 3. i 4., w tym niewydolności serca, chorób mięśnia sercowego oraz objawów choroby wieńcowej. W badaniach w pierwszej linii terapii PBL, całkowita częstość występowania zaburzeń kardiologicznych 3. i 4. stopnia była niska zarówno w badaniu oceniającym pierwszą linię leczenia (4 % R-FC, 3 % FC) jak i w badaniu u chorych opornych na leczenie lub z nawrotem choroby (4 % R-FC, 4 % FC).
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Działania niepożądane
    Układ oddechowy Zgłoszono przypadki śródmiąższowej choroby płuc, niektóre zakończone zgonem. Zaburzenia układu nerwowego W okresie terapii (faza leczenia indukcyjnego, podczas której podawano R-CHOP przez nie więcej niż 8 cykli), u czterech pacjentów (2 %) otrzymujących R-CHOP (wszyscy z czynnikami ryzyka sercowo- naczyniowego) w pierwszym cyklu leczenia wystąpiły epizody zatorowo-zakrzepowe dotyczące naczyń mózgowych. Nie stwierdzono różnic pomiędzy grupami terapeutycznymi w częstości występowania innych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych. Dla porównania, u trzech pacjentów (1,5 %) z grupy CHOP wystąpiły zdarzenia naczyniowo-mózgowe, pojawiające się w każdym z przypadków w okresie obserwacji. W badaniach w pierwszej linii terapii PBL, całkowita częstość występowania zaburzeń kardiologicznych 3. i 4. stopnia była niska zarówno w badaniu oceniającym pierwszą linię leczenia (4 % R-FC, 4 % FC) jak i u chorych opornych na leczenie lub z nawrotem choroby (3 % R-FC, 3 % FC).
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Działania niepożądane
    Odnotowano przypadki zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii (ang. PRES- posterior reversible encephalopathy syndrome ) / zespołu odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (ang. RPLS- reversible posterior leukoencephalopathy syndrome ). Objawy przedmiotowe i podmiotowe obejmowały zaburzenia widzenia, ból głowy, napady padaczkowe i zmiany stanów świadomości, związane lub niezwiązane z nadciśnieniem tętniczym. Diagnoza PRES/RPLS wymaga potwierdzenia za pomocą neuroobrazowania. Odnotowane przypadki wystąpiły u pacjentów z rozpoznanymi czynnikami ryzyka PRES/RPLS, w tym ukrytymi chorobami, nadciśnieniem tętniczym, leczeniem immunosupresyjnym i (lub) chemioterapią. Zaburzenia żołądka i jelit W grupie pacjentów otrzymujących rytuksymab w leczeniu chłoniaków nieziarniczych odnotowano perforację żołądka lub jelit, prowadzącą w niektórych przypadkach do zgonu. W większości z tych przypadków rytuksymab podawany był w skojarzeniu z chemioterapią.
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Działania niepożądane
    Poziomy IgG W badaniach klinicznych oceniających leczenie podtrzymujące chorych na nieziarnicze chłoniaki grudkowe w fazie nawrotu lub oporności na leczenie rytuksymabem, po wprowadzeniu leczenia średnie poziomy IgG utrzymywały się na poziomie niższym od dolnej granicy normy (DGN) (< 7 g/l), zarówno w grupie kontrolnej, jak i grupie rytuksymabu. W grupie kontrolnej średnie poziomy IgG zwiększały się następnie do poziomu przekraczającego DGN, natomiast w grupie otrzymującej rytuksymab utrzymywały się na stałym poziomie. Odsetek pacjentów ze stężeniem IgG poniżej DGN wynosił ok. 60 % w grupie otrzymującej rytuksymab przez cały, dwuletni okres leczenia, podczas gdy w grupie kontrolnej zmniejszał się (36 % po 2 latach). Odnotowano małą liczbę zgłoszeń spontanicznych oraz doniesień w piśmiennictwie dotyczących przypadków hipogammaglobulinemii u dzieci leczonych rytuksymabem. Niektóre przypadki były ciężkie i wymagały leczenia substytucyjnego immunoglobulinami przez długi okres czasu.
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Działania niepożądane
    Następstwa długotrwającej deplecji limfocytów B u dzieci są nieznane. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo rzadko były zgłaszane przypadki toksycznej nekrolizy naskórka (zespół Lyella) oraz zespołu Stevensa-Johnsona, niektóre ze skutkiem śmiertelnym. Subpopulacje pacjentów - monoterapia rytuksymabem Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) Częstość występowania któregokolwiek z działań niepożądanych wszystkich stopni i tych w stopniu 3. i 4. była porównywalna u pacjentów w podeszłym wieku i młodszych (< 65 lat). Pacjenci z dużą masą guza U pacjentów z guzem o znacznej masie (bulky disease) obserwowano częstsze występowanie niepożądanych działań leku stopnia 3. i 4., niż u pacjentów z innymi postaciami choroby (25,6 % wobec 15,4 %). Częstość występowania działań niepożądanych dowolnego stopnia była zbliżona w obu grupach. Kolejne cykle monoterapii Odsetek pacjentów zgłaszających wystąpienie dowolnych działań niepożądanych i działań niepożądanych 3. i 4.
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Działania niepożądane
    stopnia podczas kolejnych cykli leczenia rytuksymabem w monoterapii był podobny. Subpopulacje pacjentów - rytuksymab w terapii skojarzonej Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) Częstość występowania zdarzeń niepożądanych 3. i 4. stopnia była wyższa u pacjentów starszych niż u młodszych (< 65 lat), u chorych na PBL wcześniej nieleczonych i u chorych opornych na leczenie lub z nawrotem choroby. Doświadczenie dotyczące pacjentów pediatrycznych z DLBCL/BL/BAL/BLL Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Wśród pacjentów pediatrycznych (w wieku ≥ 6 miesięcy do < 18 lat) z wcześniej nieleczonym zaawansowanym DLBCL/BL/BAL/BLL z dodatnim antygenem CD20 przeprowadzono wieloośrodkowe otwarte badanie randomizowane dotyczące chemioterapii według protokołu Lymphome Malin B (LMB) z podawaniem rytuksymabu lub bez. Łącznie rytuksymab otrzymało 309 pacjentów pediatrycznych, którzy zostali włączeni do analizy bezpieczeństwa.
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Działania niepożądane
    Pacjenci pediatryczni zrandomizowani do grupy otrzymującej chemioterapię według protokołu LMB i rytuksymab lub zakwalifikowani do części badania z jedną grupą otrzymywali rytuksymab w dawce 375 mg/m 2 powierzchni ciała i łącznie podano im sześć wlewów dożylnych rytuksymabu (dwa podczas każdego z dwóch kursów indukcyjnych i po jednym podczas każdego z dwóch kursów konsolidacyjnych według protokołu LMB). Profil bezpieczeństwa rytuksymabu wśród pacjentów pediatrycznych (w wieku ≥ 6 miesięcy do < 18 lat) z wcześniej nieleczonym zaawansowanym DLBCL/BL/BAL/BLL z dodatnim antygenem CD20 był zasadniczo spójny pod względem typu, charakterystyki i nasilenia ze znanym profilem bezpieczeństwa zaobserwowanym u dorosłych pacjentów z chłoniakami nieziarniczymi i przewlekłą białaczką limfocytową. Dodanie rytuksymabu do chemioterapii spowodowało zwiększenie ryzyka wystąpienia niektórych zdarzeń niepożądanych włączając infekcje (w tym sepsę) w porównaniu do samej chemioterapii.
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Działania niepożądane
    Doświadczenie dotyczące reumatoidalnego zapalenia stawów Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Ogólny profil bezpieczeństwa rytuksymabu w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów został określony na podstawie danych pochodzących od pacjentów biorących udział w badaniach klinicznych oraz badaniach po wprowadzeniu do obrotu typu PMS (ang. Post-marketing surveillance). Profil bezpieczeństwa u pacjentów z ciężkim reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS) leczonych rytuksymabem jest podsumowany w punkcie poniżej. W badaniach klinicznych więcej niż 3100 pacjentów otrzymało co najmniej 1 cykl leczenia i było obserwowanych w okresie od 6 miesięcy do ponad 5 lat. Prawie 2.400 pacjentów otrzymało dwa lub więcej cykli leczenia. W tej grupie ponad 1000 pacjentów otrzymało 5 i więcej cykli leczenia rytuksymabem. Dane dotyczące bezpieczeństwa zebrane po wprowadzeniu produktu do obrotu odpowiadają, oczekiwanemu na podstawie badań klinicznych, profilowi bezpieczeństwa leku (patrz punkt 4.4).
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Działania niepożądane
    Pacjenci otrzymywali 2 x 1000 mg rytuksymabu w odstępie 2 tygodni oraz metotreksat (10-25 mg/tydzień). Podanie wlewów dożylnych rytuksymabu było poprzedzone podaniem 100 mg metylprednizolonu (wlew iv.); pacjenci otrzymywali także doustne leczenie prednizonem przez 15 dni. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W tabeli 4. wymieniono działania niepożądane. Częstość występowania działań niepożądanych określono jako: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do ≤ 1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000),bardzo rzadko (< 1/10 000) i częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy częstości kolejność wymienionych działań niepożądanych podana jest zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi obserwowanymi po podaniu rytuksymabu były reakcje związane z wlewem dożylnym.
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Działania niepożądane
    Częstość występowania w badaniach klinicznych ostrych reakcji związanych z wlewem wynosiła 23 % w przypadku 1. wlewu i zmniejszała się w kolejnych wlewach leku. Ciężkie ostre reakcje związane z wlewem występowały niezbyt często (0,5 % pacjentów) i były głównie obserwowane w czasie pierwszego cyklu. Oprócz działań niepożądanych obserwowanych w badaniach klinicznych z użyciem rytuksymabu, w okresie po wprowadzeniu leku do obrotu, zgłoszono postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię (patrz punkt 4.4) oraz reakcję podobną do choroby posurowiczej. Tabela 4 Działania niepożądane, zgłaszane podczas badań klinicznych lub po wprowadzeniu do obrotu, występujące u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów otrzymujących rytuksymab
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Działania niepożądane
    MedDRA Klasyfikacja układów inarządówBardzo częstoCzęstoNiezbyt częstoRzadkoBardzo rzadkoCzęstość nieznana
    Zakażenia i zarażenia pasożytniczezakażenie górnych dróg oddechowych,zakażenie układu moczowegozapalenie oskrzeli, zapalenie zatok, nieżyt żołądkowo-jelitowy, grzybica stópPML, reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu Bciężkie zakażenie wirusowe, enterowirusowezapalenie opon i mózgu2
    Zaburzenia krwi i układu chłonnegoNeutropenia3późna neutropenia4reakcja podobna do choroby posurowiczej
    Zaburzenia układu immunologiczneg o5reakcje związane z wlewem dożylnym (nadciśnienie tętnicze, mdłości, zaczerwienienie, gorączka, świąd pokrzywka, podrażnienie gardła, uderzenia gorąca, niedociśnienie, katar, dreszcze, tachykardia, zmęczenie, ból ustnej części gardła, obrzęki obwodowe,rumień)5reakcje związane z wlewem dożylnym (obrzęk uogólniony, skurcz oskrzeli, sapanie, obrzęk krtani, obrzęk angioneurotyczny, uogólniony świąd, anafilaksja, reakcja rzekomoanafilakty czna)
    Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
    Zaburzeniametabolizmu i odżywianiahipercholesterole mia
    Zaburzenia psychicznedepresja, lęk
    Zaburzenia układu nerwowegoból głowyparestezje, migrena, zawroty głowy, rwakulszowa
    Zaburzenia sercadławica piersiowa, migotanie przedsionków, niewydolność serca, zawał mięśniasercowegotrzepotanie przedsionków
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Działania niepożądane
    MedDRA Klasyfikacja układów inarządówBardzo częstoCzęstoNiezbyt częstoRzadkoBardzo rzadkoCzęstość nieznana
    Zaburzenia żołądka i jelitniestrawność, biegunka, refluks żołądkowo- jelitowy, owrzodzenie jamy ustnej, ból wnadbrzuszu
    Zaburzenia skóry i tkanki podskórnejłysienietoksyczna nekroliza naskórka (zespół Lyella), zespółStevensa-Johsona7
    Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznejbóle stawów / bóle mięśniowo- kostne, choroba zwyrodnieniowastawów, zapalenie kaletki
    Badania diagnostycznezmniejszone stężenie immunoglobulin IgM6zmniejszone stężenie immunoglobulin IgG6
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Działania niepożądane
    1 Patrz poniżej punkt Zakażenia 2. Obserwowane po wprowadzeniu do obrotu 3. Kategoria częstości wyprowadzona z danych laboratoryjnych, zgromadzonych w ramach rutynowych badań laboratoryjnych,prowadzonych w czasie prób klinicznych. 4. Kategoria częstości wyprowadzona z danych porejestracyjnych. 5. Reakcje występujące podczas wlewu lub w ciągu 24 godzin po jego zakończeniu. Patrz również część zatytułowaną „Reakcjezwiązane z wlewem” poniżej. Reakcje związane z wlewem mogą być spowodowane nadwrażliwością i (lub) mechanizmem działania. 6. Dane te obejmują wyniki obserwacji zgromadzone w ramach rutynowych badań laboratoryjnych 7. W tym przypadki ze skutkiem śmiertelnym Wielokrotne cykle leczenia Wielokrotne cykle leczenia wykazują podobną charakterystykę zdarzeń niepożądanych, jak obserwowana po pierwszej ekspozycji na lek.
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Działania niepożądane
    Częstość wszystkich reakcji niepożądanych związanych z lekiem występujących po pierwszym wlewie rytuksymabu była wyższa w okresie pierwszych 6 miesięcy i następnie się zmniejszała. Należały do nich reakcje związane z wlewem (najczęstsze w czasie pierwszego cyklu leczenia) zaostrzenia reumatoidalnego zapalenia stawów i infekcje, wszystkie częściej występujące w czasie pierwszych 6 miesięcy leczenia. Opis wybranych działań niepożądanych Reakcje związane z infuzją Najczęstszymi w badaniach klinicznych zdarzeniami niepożądanymi związanymi z rytuksymabem były reakcje związane z wlewem (patrz tabela 4). W grupie 3189 pacjentów leczonych rytuksymabem 1135 (36 %) doświadczyło co najmniej 1 reakcji związanej z wlewem. A w tej grupie 733/3189 (23 %) pacjentów doświadczyło reakcji związanych z wlewem w czasie trwania pierwszego wlewu pierwszego cyklu leczenia rytuksymabem. Częstość objawów niepożądanych związanych z wlewem zmniejszała się w kolejnych cyklach leczenia.
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Działania niepożądane
    W badaniach klinicznych mniej niż 1 % pacjentów (17/3189) miało ciężkie reakcje związane z wlewem. W trakcie badań klinicznych nie wystąpiły reakcje związane z wlewem stopnia 4. w skali CTC ani zgony związane z tymi reakcjami. Odsetek zdarzeń stopnia 3 w skali CTC oraz reakcji związanych z wlewem prowadzących do wykluczenia z udziału w badaniach zmniejszał się z każdym kursem i był rzadki, począwszy od cyklu 3. Premedykacja dożylnie podawanym glikokortykoidem znacząco zmniejszała częstość i nasilenie objawów niepożądanych związanych z wlewem (patrz punkt 4.2 i 4.4). Ciężkie, prowadzące do zgonu reakcje na wlew zgłaszano w okresie po wprowadzeniu do obrotu. W badaniu oceniającym bezpieczeństwo podawanych z większą szybkością wlewów rytuksymabu u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, pacjenci z umiarkowanym do ciężkiego stopniem aktywności choroby, którzy w czasie trwania pierwszego wlewu i w czasie 24 godzin po tym wlewie nie mieli ciężkich zależnych od wlewu reakcji, jako kolejny otrzymywali 2-godzinny wlew rytuksymabu.
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Działania niepożądane
    Pacjenci z RZS, którzy w wywiadzie mieli ciężkie reakcje związane z wlewem leków biologicznych byli wykluczeni z badania. Częstość występowania, charakterystyka oraz stopień ciężkości reakcji związanych z wlewami były zgodne z wcześniejszymi obserwacjami. Nie obserwowano ciężkich reakcji związanych z wlewami. Zakażenia W sumie częstość występowania zakażeń zgłaszanych u pacjentów leczonych rytuksymabem w badaniach klinicznych wynosiła 94 na 100 pacjento-lat. Zakażenia w przeważającej mierze były stopnia łagodnego i umiarkowanego i obejmowały w większości zakażenia górnych dróg oddechowych i układu moczowego. Częstość występowania zakażeń, które były ciężkie i wymagały dożylnego podawania antybiotyków wynosiła w przybliżeniu 4 na 100 pacjento-lat. Częstość występowania ciężkich zakażeń nie wykazywała istotnego wzrostu w przebiegu kolejnych cykli leczenia rytuksymabem.
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Działania niepożądane
    Zakażenia dolnych dróg oddechowych (w tym zapalenia płuc) zgłaszane w ramach badań klinicznych występowały z podobną częstością zarówno w grupie pacjentów leczonej rytuksymabem jak i w grupie kontrolnej. Po wprowadzeniu do obrotu u pacjentów z RZS leczonych rytuksymabem zgłaszano ciężkie zakażenia wirusowe. W związku ze stosowaniem rytuksymabu w leczeniu chorób autoimmunizacyjnych opisywano przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii o skutku śmiertelnym. Dotyczy to reumatoidalnego zapalenia stawów oraz innych chorób autoimmunizacyjnych poza wskazaniem leku, w tym tocznia rumieniowatego układowego (SLE) i zapalenia naczyń. U pacjentów z chłoniakami nieziarniczymi otrzymujących rytuksymab w skojarzeniu z chemioterapią cytotoksyczną zgłaszano przypadki reaktywacji wirusowego zapalenia wątroby typu B (patrz Chłoniaki nieziarnicze).
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Działania niepożądane
    Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B była także bardzo rzadko odnotowywana u pacjentów z RZS otrzymujących rytuksymab (patrz punkt 4.4). Działania niepożądane dotyczące układu sercowo-naczyniowego Częstość ciężkich działań niepożądanych dotyczących serca u pacjentów leczonych rytuksymabem wynosiła 1,3 na 100 pacjento-lat w porównaniu do częstości 1,3 na 100 pacjento-lat w grupie leczonej placebo. Odsetek pacjentów z działaniami niepożądanymi dotyczącymi serca (wszystkie lub ciężkie) nie zwiększał się w kolejnych cyklach leczenia. Układ nerwowy Zgłaszano przypadki zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES) zespołu odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RPLS). Do dolegliwości i objawów należały zaburzenia widzenia, bóle głowy, drgawki, zaburzenia psychiczne, z towarzyszącym lub nie nadciśnieniem tętniczym. Rozpoznanie PRES/RPLS musi być potwierdzone wynikami badań obrazowych ośrodkowego układu nerwowego.
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Działania niepożądane
    Zgłoszone przypadki dotyczyły pacjentów, u których występowały czynniki ryzyka PRES/RPLS, takie jak: choroba podstawowa, nadciśnienie tętnicze, leczenie immunosupresyjne i (lub) chemioterapia. Neutropenia Po pierwszym cyklu leczenia obserwowano występowanie zdarzeń w postaci neutropenii związanych ze stosowaniem rytuksymabu, z których większość miała charakter przejściowy oraz łagodne lub umiarkowane nasilenie. Neutropenia może wystąpić kilka miesięcy po podaniu rytuksymabu (patrz punkt 4.4). W badaniach klinicznych z zastosowaniem grupy kontrolnej otrzymującej placebo u 0,94 % (13/1382) pacjentów otrzymujących rytuksymab i u 0,27 % (2/731) pacjentów otrzymujących placebo doszło do ciężkiej neutropenii. W ramach badań porejestracyjnych zgłaszano rzadkie przypadki neutropenii, m.in. ciężkiej późnej neutropenii lub długotrwałej neutropenii, z których część wiązała się z prowadzącymi do zgonu zakażeniami.
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Działania niepożądane
    Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo rzadko były zgłaszane przypadki toksycznej nekrolizy naskórka (zespół Lyella) oraz zespołu Stevensa-Johnsona, niektóre ze skutkiem śmiertelnym. Nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych U chorych na RZS leczonych rytuksymabem obserwowano hipogammaglobulinemię (miano IgG lub IgM poniżej dolnej granicy normy). Po zmniejszeniu miana IgG lub IgM nie obserwowano zwiększenia występowania zakażeń ani ciężkich zakażeń (patrz punkt 4.4). Odnotowano małą liczbę zgłoszeń spontanicznych oraz doniesień w piśmiennictwie dotyczących przypadków hipogammaglobulinemii u dzieci leczonych rytuksymabem. Niektóre przypadki były ciężkie i wymagały leczenia substytucyjnego immunoglobulinami przez długi okres czasu. Następstwa długotrwającej deplecji limfocytów B u dzieci są nieznane.
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Działania niepożądane
    Doświadczenie dotyczące ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń (GPA) i mikroskopowe zapalenie naczyń (MPA) Indukcja remisji u pacjentów dorosłych (Badanie GPA/MPA 1) W Badaniu GPA/MPA 1, 99 dorosłych pacjentów poddano terapii rytuksymabem (375 mg/m 2 raz w tygodniu przez 4 tygodnie) i glikokortykosteroidami w celu indukcji remisji GPA i MPA (patrz punkt 5.1). Wykaz działań niepożądanych w formie tabelarycznej Niepożądane działania leku (ADR) wymienione w tabeli 5 stanowią wszystkie zdarzenia niepożądane, które wystąpiły z częstością ≥ 5 % w grupie otrzymującej rytuksymab z częstością większą niż w grupie porównawczej. Tabela 5. Działania niepożądane występujące u ≥ 5 % dorosłych pacjentów otrzymujących rytuksymab w Badaniu GPA/MPA 1 i (Rytuksymab n=99, z większą częstością niż w przypadku komparatora, po upływie 6 miesięcy badania) lub podczas obserwacji po wprowadzeniu do obrotu.
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Działania niepożądane
    MedDRA Klasyfikacja układów i narządów Działanie niepożądaneCzęstość
    Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
    Zakażenie układu moczowego7 %
    Zapalenie oskrzeli5 %
    Półpasiec5 %
    Zapalenie nosa i gardła5 %
    Ciężkie zakażenie wirusowe1, 2Częstość nieznana
    Enterowirusowe zapalenie opon i mózgu1Częstość nieznana
    Zaburzenia krwii układu chłonnego
    Małopłytkowość7 %
    Zaburzenia układu immunologicznego
    Zespół uwolnienia cytokin5 %
    Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
    Hiperkaliemia5 %
    Zaburzenia psychiczne
    Bezsenność14 %
    Zaburzenia układu nerwowego
    Zawroty głowy10 %
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Działania niepożądane
    MedDRA Klasyfikacja układów i narządów Działanie niepożądaneCzęstość
    Drżenia10 %
    Zaburzenia naczyniowe
    Nadciśnienie12 %
    Zaczerwienienie5 %
    Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
    Kaszel12 %
    Duszność11 %
    Krwawienie z nosa11 %
    Nieżyt nosa6 %
    Zaburzenia żołądka i jelit
    Biegunka18 %
    Niestrawność6 %
    Zaparcie5 %
    Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej
    Trądzik7 %
    Zaburzeniamięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
    Przykurcze mięśniowe18 %
    Bóle stawów15 %
    Ból pleców10 %
    Osłabienie mięśni5 %
    Bóle mięśniowo-szkieletowe5 %
    Ból kończyn5 %
    Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
    Obrzęk obwodowy16 %
    Badania diagnostyczne
    Obniżone stężenie hemoglobiny6 %
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Działania niepożądane
    1 Obserwowane po wprowadzeniu do obrotu. 2. Patrz poniżej punkt Zakażenia. Leczenie podtrzymujące u pacjentów dorosłych (Badanie GPA/MPA 2) W Badaniu GPA/MPA 2 łącznie 57 dorosłych pacjentów z ciężka, aktywną GPA i MPA było leczonych rytuksymabem w celu utrzymania remisji (patrz punkt 5.1). Tabela 6 Działania niepożądane występujące u ≥ 5% dorosłych pacjentów otrzymujących rytuksymab w Badaniu GPA/MPA 2 (Rytuksymab n=57), oraz występujące z większą częstością niż w grupie otrzymującej komparator komperator lub podczas obserwacji po wprowadzeniu do obrotu .
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Działania niepożądane
    MedDRA Klasyfikacja układów i narządówDziałanie niepożądaneCzęstość
    Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
    Zapalenie oskrzeli14%
    Nieżyt nosa5%
    Ciężkie zakażenie wirusowe1, 2Częstość nieznana
    Enterowirusowe zapalenie opon i mózgu1Częstość nieznana
    Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
    Gorączka9%
    Choroba grypopodobna5%
    Obrzęk obwodowy5%
    Zaburzenia żołądka i jelit
    Biegunka7%
    Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
    Duszność9%
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Działania niepożądane
    Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach
    Reakcje związane z wlewem312%
    1 Obserwowane po wprowadzeniu do obrotu.2 Patrz poniżej punkt Zakażenia.3 Szczegółowe informacje dotyczące reakcji związanych z wlewem podano w punkcie z opisem wybranych działań niepożądanych.
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Działania niepożądane
    Ogólny profil bezpieczeństwa stosowania był spójny z dobrze ustalonym profilem bezpieczeństwa stosowania rytuksymabu w zatwierdzonych wskazaniach autoimmunologicznych, obejmujących GPA i MPA. Ogółem u 4% pacjentów z grupy otrzymującej rytuksymab wystąpiły zdarzenia niepożądane prowadzące do zakończenia leczenia. Większość zdarzeń niepożądanych występujących w grupie leczonej rytuksymabem miała nasilenie łagodne lub umiarkowane. U żadnego pacjenta z grupy otrzymującej rytuksymab nie wystąpiły zdarzenia niepożądane zakończone zgonem. Najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami uznanymi za działania niepożądane (ADR) były reakcje związane z wlewem i zakażenia. Długoterminowa obserwacja (Badanie GPA/MPA 3) W długoterminowym badaniu obserwacyjnym dotyczącym bezpieczeństwa stosowania, 97 pacjentów z GPA i MPA otrzymało leczenie rytuksymabem (średnio 8 infuzji [zakres: 1-28]) przez okres do 4 lat, zgodnie ze standardową praktyką przyjętą przez lekarza prowadzącego i według uznania lekarza.
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Działania niepożądane
    Ogólny profil bezpieczeństwa stosowania był spójny z dobrze ustalonym profilem bezpieczeństwa stosowania rytuksymabu w RZS i GPA i MPA; nie zgłoszono nowych działań niepożądanych. Dzieci i młodzież Przeprowadzono otwarte, jednoramienne badanie kliniczne, z udziałem 25 pacjentów pediatrycznych z ciężką, aktywną GPA lub MPA. Cały okres badania trwał maksymalnie 4,5 roku i składał się z 6- miesięcznej fazy indukcji remisji wraz z minimum 18-miesięcznym okresem obserwacji. W fazie obserwacji rytuksymab był podawany według uznania badacza (17 z 25 pacjentów otrzymało dodatkowo leczenie rytuksymabem). Dozwolone było jednoczesne leczenie innymi lekami immunosupresyjnymi (patrz punkt 5.1). Działania niepożądane zostały uznane za zdarzenia niepożądane występujące z częstością ≥ 10%. Obejmowały one: zakażenia (17 pacjentów [68%] w fazie indukcji remisji; 23 pacjentów [92%] w całym okresie badania), reakcje związane z wlewem (15 pacjentów [60%] w fazie indukcji remisji; 17 pacjentów [68%] w całym okresie badania) i nudności (4 pacjentów [16%] w fazie indukcji remisji; 5 pacjentów [20%] w całym okresie badania).
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Działania niepożądane
    W całym okresie badania profil bezpieczeństwa rytuksymabu był spójny z jego profilem bezpieczeństwa w fazie indukcji remisji. Profil bezpieczeństwa stosowania rytuksymabu u dzieci i młodzieży z GPA lub MPA był spójny pod względem typu, charakterystyki i nasilenia ze znanym profilem bezpieczeństwa u pacjentów dorosłych w zatwierdzonych wskazaniach autoimmunologicznych, w tym u dorosłych z GPA lub MPA. Opis wybranych działań niepożądanych Reakcje związane z wlewem W Badaniu GPA/MPA 1 (badanie indukcji remisji u dorosłych) reakcje związane z wlewem (ang. infusion-related reactions, IRR) definiowano jako dowolne zdarzenie niepożądane występujące w populacji, w której badano bezpieczeństwo w ciągu 24 godzin od wlewu i uważane przez badaczy za związane z wlewem. Spośród 99 pacjentów, którym podawano rytuksymab u 12 (12%) z nich wystąpiła przynajmniej jedna reakcja związana z wlewem. Wszystkie reakcje związane z wlewem miały stopień 1. lub 2. w skali CTC.
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Działania niepożądane
    Do najczęstszych reakcji związanych z infuzją należały zespół uwolnienia cytokin, zaczerwienienie, podrażnienie gardła i drżenia. Rytuksymab był stosowany w skojarzeniu z podawanymi dożylnie glikokortykosteroidami, które mogą zmniejszać częstość i ciężkość tych zdarzeń. W Badaniu GPA/MPA 2 (leczenie podtrzymujące u dorosłych) u 7/57 (12%) pacjentów z grupy leczonej rytuksymabem wystąpiła przynajmniej jedna reakcja związana z wlewem. Częstość występowania objawów IRR była największa podczas lub po pierwszym wlewie (9%) i zmniejszała się w kolejnych wlewach (<4%). W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów pediatrycznych z GPA lub MPA zgłaszane reakcje związane z wlewem były obserwowane głównie podczas pierwszej infuzji (8 pacjentów [32%]), a następnie zmniejszały się wraz z upływem czasu i liczbą infuzji rytuksymabu (20% podczas drugiej infuzji, 12% podczas trzeciej infuzji i 8% podczas czwartej infuzji).
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Działania niepożądane
    Najczęstszymi objawami reakcji związanych z wlewem zgłaszanymi w fazie indukcji remisji były: ból głowy, wysypka, wodnisty wyciek z nosa i gorączka (po 8% na każdy objaw). Obserwowane objawy reakcji związanych z wlewem były podobne do objawów obserwowanych u dorosłych pacjentów z GPA lub MPA leczonych rytuksymabem. Większość reakcji związanych z wlewem miała nasilenie stopnia 1. i stopnia 2., odnotowano dwie inne niż ciężkie reakcje związane z wlewem stopnia 3. i żadnych reakcji związanych z wlewem w 4. lub 5. stopniu nasilenia. U jednego pacjenta zgłoszono jedną ciężką reakcję związaną z wlewem stopnia 2. (uogólniony obrzęk, który ustąpił w wyniku leczenia) (patrz punkt 4.4). Zakażenia W Badaniu GPA/MPA 1 całkowita częstość występowania zakażeń wynosiła w przybliżeniu 237 na 100 pacjento-lat (95 % CI 197-285) w pierwszorzędowym punkcie końcowym po 6 miesiącach.
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Działania niepożądane
    Zakażenia miały przeważnie nasilenie łagodne lub umiarkowane i obejmowały głównie zakażenia górnych dróg oddechowych, półpasiec i zakażenia układu moczowego. Częstość ciężkich zakażeń wynosiła w przybliżeniu 25 na 100 pacjento-lat. Najczęściej zgłaszanym ciężkim zakażeniem grupie otrzymującej rytuksymab było zapalenie płuc, występujące z częstością 4 %. W Badaniu GPA/MPA 2, u 30/75 (53%) pacjentów z grupy otrzymującej rytuksymab wystąpiły zakażenia. Częstość występowania zakażeń o wszystkich stopniach nasilenia była podobna między grupami terapeutycznymi. Zakażenia miały nasilenie głównie łagodne do umiarkowanego. Do najczęstszych zakażeń w grupie leczonej rytuksymabem należały zakażenia górnych dróg oddechowych, zapalenie żołądka i jelit, zakażenia układu moczowego oraz półpasiec. Częstość występowania poważnych zakażeń była podobna w obu grupach (około 12%).
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Działania niepożądane
    Najczęściej zgłaszanym poważnym zakażeniem w grupie otrzymującej rytuksymab było zapalenie oskrzeli w stopniu łagodnym lub umiarkowanym. W badaniu klinicznym z udziałem dzieci i młodzieży z ciężką, aktywną GPA i MPA 91% zgłoszonych przypadków zakażeń nie miało ciężkiego stopnia, a 90% miało stopień nasilenia łagodny do umiarkowanego. W badaniu klinicznym u pacjentów pediatrycznych z GPA i MPA większość zgłaszanych zakażeń stanowiły zakażenia inne niż ciężkie, głównie o nasileniu łagodnym do umiarkowanego. Najczęstszymi zakażeniami w całej fazie badania były: zakażenia górnych dróg oddechowych (48%), grypa (24%), zapalenie spojówek (20%), zapalenie nosogardzieli (20%), zakażenia dolnych dróg oddechowych (16%), zapalenie zatok (16%), wirusowe zapalenie górnych dróg oddechowych (16%), zakażenie ucha (12%), zapalenie żołądka i jelit (12%), zapalenie gardła (12%), zakażenie układu moczowego (12%).Ciężkie zakażenia zgłoszono u 7 pacjentów (28%) i obejmowały one: grypę (2 pacjentów [8%]) i zakażenia dolnych dróg oddechowych (2 pacjentów [8%]) jako zdarzenia zgłaszane najczęściej.
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Działania niepożądane
    Po wprowadzeniu do obrotu u pacjentów z GPA lub MPA leczonych rytuksymabem zgłaszano ciężkie zakażenia wirusowe. Nowotwory złośliwe W Badaniu GPA/MPA 1 częstość występowania nowotworów złośliwych u pacjentów otrzymujących rytuksymab w badaniu klinicznym dotyczącym GPA i MPA wynosiła 2,00 na 100 pacjento-lat w dniu zakończenia badania przez wszystkich pacjentów (czyli dniu, w którym ostatni pacjent zakończył okres kontrolny). W oparciu o standaryzowane wskaźniki częstości można stwierdzić, że częstość występowania nowotworów złośliwych wydaje się być podobna do wcześniej zgłaszanej u pacjentów z zapaleniem naczyń związanym z występowaniem przeciwciał ANCA. W badaniu klinicznym z udziałem dzieci i młodzieży nie zgłaszano występowania nowotworów złośliwych w okresie obserwacji wynoszącym do 54 miesięcy. Działania niepożądane dotyczące układu sercowo-naczyniowego W Badaniu GPA/MPA 1 zdarzenia dotyczące serca występowały z częstością ok.
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Działania niepożądane
    273 na 100 pacjento- lat (95 % CI 149-470) w pierwszorzędowym punkcie końcowym po 6 miesiącach. Częstość ciężkich zdarzeń związanych z sercem wynosiła 2,1 na 100 pacjento-lat (95 % CI 3-15). Najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami były częstoskurcz (4 %) i migotanie przedsionków (3 %) (patrz punkt 4.4). Układ nerwowy Zgłaszano przypadki zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES) zespołu odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RPLS). Do dolegliwości i objawów należały zaburzenia widzenia, bóle głowy, drgawki, zaburzenia psychiczne, z towarzyszącym lub nie nadciśnieniem tętniczym. Rozpoznanie PRES/RPLS musi być potwierdzone wynikami badań obrazowych ośrodkowego układu nerwowego. Zgłoszone przypadki dotyczyły pacjentów, u których występowały czynniki ryzyka PRES/RPLS, takie jak: choroba podstawowa, nadciśnienie tętnicze, leczenie immunosupresyjne i (lub) chemioterapia.
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Działania niepożądane
    Reaktywacja zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B Zgłoszono niewielką liczbę przypadków reaktywacji zakażenia wirusem wątroby typu B, w tym niektórych zakończonych zgonem, u pacjentów z ziarniniakowatością z zapaleniem naczyń i mikroskopowym zapaleniem naczyń otrzymujących rytuksymab po jego wprowadzeniu do obrotu. Hipogammaglobulinemia U pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży z GPA i MPA otrzymujących rytuksymab obserwowano hipogammaglobulinemię (miano IgA, IgG lub IgM poniżej dolnej granicy normy). W Badaniu GPA/MPA 1 po upływie 6 miesięcy w grupie otrzymującej rytuksymab odpowiednio u 27 %, 58 % i 51 % pacjentów z prawidłowym mianem immunoglobulin na początku badania stwierdzono niskie miano IgA, IgG i IgM w porównaniu z 25 %, 50 % i 46 % w grupie otrzymującej cyklofosfamid. Odsetek wszystkich zakażeń i poważnych zakażeń nie zwiększył się po wystąpieniu niskiego miana IgA, IgG lub IgM.
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Działania niepożądane
    W Badaniu GPA/MPA 2 nie obserwowano klinicznie znaczących różnic między dwiema grupami terapeutycznymi lub obniżenia całkowitego miana immunoglobulin, immunoglobuliny IgG, IgM lub IgA, przez cały czas trwania badania. W badaniu klinicznym z udziałem dzieci i młodzieży w całym okresie badania 3/25 (12%) pacjentów zgłosiło zdarzenie hipogammaglobulinemii, u 18 pacjentów (72%) występowało długotrwałe (definiowane jako miana IgG poniżej dolnej granicy normy utrzymujące się przez co najmniej 4 miesiące) zmniejszenie miana IgG (przy czym z tej liczby u 15 pacjentów występowały także długotrwale niskie miana IgM). Trzech pacjentów otrzymało leczenie immunoglobulinami w postaci dożylnej (IV-IG). W oparciu o ograniczone dane nie można wyciągnąć jednoznacznych wniosków dotyczących tego, czy długotrwałe obniżenie miana IgG i IgM prowadziło do wzrostu ryzyka ciężkich zakażeń u pacjentów pediatrycznych. Nie są znane skutki długotrwałej deplecji limfocytów B u pacjentów pediatrycznych.
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Działania niepożądane
    Neutropenia W Badaniu GPA/MPA 1 u 24 % pacjentów w grupie otrzymującej rytuksymab (pojedynczy cykl) i 23 % pacjentów w grupie otrzymującej cyklofosfamid doszło do rozwoju neutropenii stopnia 3. lub wyższego w skali CTC. Neutropenii nie wiązano z zaobserwowanym zwiększeniem częstości ciężkich zakażeń u pacjentów otrzymujących rytuksymab. W Badaniu GPA/MPA 2 częstość występowania neutropenii o dowolnym stopniu nasilenia wyniosła 0% u pacjentów leczonych rytuksymabem w porównaniu z 5% u pacjentów leczonych azatiopryną. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo rzadko były zgłaszane przypadki toksycznej nekrolizy naskórka (zespół Lyella) oraz zespołu Stevensa-Johnsona, niektóre ze skutkiem śmiertelnym. Doświadczenie z pęcherzycą zwykłą Podsumowanie profilu bezpieczeństwa w Badaniu PV 1 (Badanie ML22196) i Badaniu PV 2 (Badanie WA29330) Profil bezpieczeństwa rytuksymabu w skojarzeniu z krótkotrwałym stosowaniem glikokortykoidów w małych dawkach w leczeniu pacjentów z pęcherzycą zwykłą był badany w randomizowanym, wieloośrodkowym, otwartym badaniu III fazy z grupą kontrolną, z udziałem pacjentów z pęcherzycą zwykłą, do którego włączono 38 pacjentów z pęcherzycą zwykłą (PV) losowo przydzielonych do grupy otrzymującej rytuksymab (Badanie PV 1).
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Działania niepożądane
    Pacjenci losowo przydzieleni do grupy otrzymującej rytuksymab otrzymywali początkowo dawkę dożylną 1000 mg w dniu 1. badania i drugą dawkę dożylną 1000 mg w dniu 15. Dożylne dawki podtrzymujące w wysokości 500 mg były podawane w miesiącach 12. i 18. Pacjenci mogli otrzymywać dożylnie 1000 mg w momencie nawrotu choroby (patrz punkt 5.1). W Badaniu PV 2, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, podwójnie maskowanym, z aktywnym komparatorem, wieloośrodkowym badaniu oceniającym skuteczność i bezpieczeństwo rytuksymabu w porównaniu z mykofenolanem mofetylu (MMF) u pacjentów z PV o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, wymagających doustnych kortykosteroidów, 67 pacjentów z PV otrzymywało leczenie rytuksymabem (pierwszą inicjującą dawkę dożylną 1000 mg w dniu1. badania i drugą dawkę dożylną 1000 mg w dniu 15. powtórzonych w tygodniu 24. i 26.) przez okres do 52 tygodni (patrz punkt 5.1).
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Działania niepożądane
    Profil bezpieczeństwa stosowania rytuksymab w pęcherzycy zwykłej był spójny z ustalonym profilem bezpieczeństwa w innych zatwierdzonych wskazaniach autoimmunologicznych. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych w Badaniach PV 1 i 2 Działania niepożądane z Badań PV 1 i 2 przedstawiono w tabeli 7. W Badaniu PV 1 były to zdarzenia niepożądane, które wystąpiły z częstością ≥ 5% wśród pacjentów z pęcherzycą zwykłą leczonych rytuksymabem, z bezwzględną różnicą w częstości występowania wynoszącą ≥ 2% pomiędzy grupą leczoną rytuksymabem a grupą otrzymującą prednizon w standardowych dawkach do miesiąca 24. Żaden z pacjentów nie został wycofany z badania z powodu działań niepożądanych w Badaniu PV 1. W Badaniu PV 2, były to zdarzenia niepożądane występujące u ≥5% pacjentów otrzymujących rytuksymab i ocenione jako powiązane.
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Działania niepożądane
    Tabela 7 Działania niepożądane u pacjentów z pęcherzycą zwykłą leczonych rytuksymabem, występujące w Badaniu PV 1 (do miesiąca 24.) oraz Badaniu PV 2 (do tygodnia 52.) lub podczas obserwacji po wprowadzeniu do obrotu
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Działania niepożądane
    MedDRAKlasyfikacja układów i narządówBardzo częstoCzęstoCzęstość nieznana
    Zakażenia i zarażenia pasożytniczeZakażenie górnych dróg oddechowychZakażenie wirusem opryszczki PółpasiecOpryszczka jamy ustnej Zapalenie spojówek Zapalenie nosogardzieli Kandydoza jamy ustnej Zakażenie układumoczowegoCiężkie zakażenie wirusowe1, 2 Enterowirusowe zapalenie opon i mózgu1
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Działania niepożądane
    MedDRAKlasyfikacja układów i narządówBardzo częstoCzęstoCzęstość nieznana
    Nowotwory łagodne, złośliwe inieokreślone (w tym torbiele i polipy)Brodawczak skóry
    Zaburzenia psychicznePrzewlekłe zaburzenie depresyjneDepresja wielka Drażliwość
    Zaburzenia układu nerwowegoBól głowyZawroty głowy
    Zaburzenia sercaTachykardia
    Zaburzenia żołądka i jelitBól w górnej części brzucha
    Zaburzenia skóry i tkanki podskórnejŁysienieŚwiąd Pokrzywka Zaburzenia skóry
    Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznejBól mięśniowo-szkieletowy Ból stawówBól pleców
    Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podaniaUczucie zmęczeniaOsłabienie Gorączka
    Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegachReakcje związane z wlewem3
    1 Obserwowane po wprowadzeniu do obrotu.2 Patrz poniżej punkt Zakażenia.3 Reakcje związane z wlewem w Badaniu PV 1 obejmowały objawy zgłaszane na następnej wizycie wyznaczonej po każdym wlewie oraz zdarzenia niepożądane występujące w dniu lub jeden dzień po infuzji. Najczęstsze objawy reakcji związanych z wlewem/ preferowane określenia dla Badania PV 1 obejmowały bóle głowy, dreszcze, wysokie ciśnienie krwi, nudności, osłabienie i ból.Najczęstszymi objawami reakcji związanych z wlewem/ preferowane określenia dla Badania PV 2 były duszność, rumień, nadmierna potliwość, zaczerwienienie/ uderzenia gorąca, niedociśnienie/ niskie ciśnienie krwi i wysypka/ świąd.
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Działania niepożądane
    Opis wybranych działań niepożądanych Reakcje związane z wlewem W Badaniu PV 1, reakcje związane z wlewem występowały często (58%). Prawie wszystkie reakcje związane z wlewem miały nasilenie łagodne do umiarkowanego. Odsetek pacjentów, u których wystąpiły reakcje związane z wlewem wyniósł 29% (11 pacjentów), 40% (15 pacjentów), 13% (5 pacjentów) i 10% (4 pacjentów) odpowiednio po otrzymaniu pierwszej, drugiej, trzeciej i czwartej infuzji. Żaden pacjent nie zakończył leczenia z powodu reakcji związanych z wlewem. Objawy reakcji związanych z wlewem były podobne pod względem rodzaju i nasilenia do reakcji obserwowanych u pacjentów z RZS i GPA/MPA. W Badaniu PV 2, reakcje związane z wlewem (IRR) wystąpiły głównie podczas pierwszej infuzji a ich częstość zmniejszała się podczas kolejnych infuzji: 17,9%, 4,5%, 3% i 3% pacjentów, u których wystąpiły reakcje związane z wlewem odpowiednio podczas pierwszej, drugiej, trzeciej i czwartej infuzji.
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Działania niepożądane
    U 11/15 pacjentów, u których wystąpiła co najmniej jedna IRR, były to IRR stopnia 1. lub 2. U 4/15 pacjentów zostały zgłoszone IRR stopnia ≥3, które doprowadziły do przerwania leczenia rytuksymabem; u trzech z czterech pacjentów wystąpiły ciężkie (zagrażające życiu) IRR. Ciężkie IRR wystąpiły podczas pierwszego (2 pacjentów) lub drugiego (1 pacjent) wlewu i ustąpiły po leczeniu objawowym. Zakażenia W Badaniu PV 1, u 14 pacjentów (37%) z grupy otrzymującej rytuksymab wystąpiły zakażenia związane z leczeniem w porównaniu z 15 pacjentami (42%) w grupie otrzymującej prednizon w standardowej dawce. Najczęstszymi zakażeniami w grupie otrzymującej rytuksymab były: opryszczka zwykła i półpasiec, zapalenie oskrzeli, zakażenie układu moczowego, zakażenie grzybicze i zapalenie spojówek. U trzech pacjentów (8%) z grupy otrzymującej rytuksymab wystąpiło łącznie 5 poważnych zakażeń ( zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovec i , zakrzepica zakaźna, zapalenie krążka międzykręgowego, zakażenie płuc, posocznica paciorkowcowa), a w grupie leczonej standardowymi dawkami prednizonu poważne zakażenie ( zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci ) wystąpiło u 1 pacjenta (3%).
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Działania niepożądane
    W Badaniu PV 2, u 42 pacjentów (62,7%) z grupy otrzymującej rytuksymab wystąpiły zakażenia. Najczęstszymi zakażeniami w grupie otrzymującej rytuksymab były zakażenia górnych dróg oddechowych, zapalenie nosogardzieli, kandydoza jamy ustnej i zakażenie dróg moczowych. Sześciu pacjentów (9%) otrzymujących rytuksymab doświadczyło ciężkich infekcji. Po wprowadzeniu do obrotu u pacjentów z pęcherzycą zwykłą leczonych rytuksymabem zgłaszano ciężkie zakażenia wirusowe. Nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych W Badaniu PV 2 w grupie otrzymującej rytuksymab bardzo często obserwowano po infuzji przemijające zmniejszenie liczby limfocytów, spowodowane zmniejszeniem populacji obwodowych komórek T, a także przemijające obniżenie poziomu fosforu. Uznano je za wywołane przez dożylną infuzję premedykacyjną metyloprednizolonu.
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Działania niepożądane
    W Badaniu PV 2 często obserwowano niskie miano IgG i bardzo często obserwowano niskie miano IgM; jednakże nie było dowodów na zwiększone ryzyko ciężkich zakażeń po pojawieniu się niskiego miana IgG lub IgM. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Przedawkowanie
    4.9 Przedawkowanie Istnieją ograniczone dane, pochodzące z badań klinicznych u ludzi, a dotyczące dawek większych od zatwierdzonej dawki rytuksymabu w postaci podawanej dożylnie. Największą przebadaną u ludzi dożylną dawką rytuksymabu jest 5000 mg (2250 mg/m 2 ). Dawka ta została zbadana w badaniu z eskalacją dawki u pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową. Nie stwierdzono żadnych dodatkowych zagrożeń dla bezpieczeństwa. W przypadku przedawkowania leku należy natychmiast przerwać podawanie wlewu i prowadzić ścisłą obserwację pacjenta. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłoszono pięć przypadków przedawkowania rytuksymabu. Trzy przypadki nie były zgłaszane jako zdarzenie niepożądane. Natomiast dwa zdarzenia niepożądane, które były zgłaszane dotyczyły objawów grypopodobnych po dawce 1,8 g rytuksymabu i zakończonej zgonem niewydolności oddechowej po dawce 2 g rytuksymabu.
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, przeciwciała monoklonalne, kod ATC: L01FA01 Truxima jest produktem leczniczym biopodobnym. Szczegółowe informacje są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu . Rytuksymab wiąże się swoiście z przezbłonowym antygenem CD20, który jest nieglikozylowaną fosfoproteiną, występującą na limfocytach pre-B i na dojrzałych limfocytach B. Antygen CD20 występuje w > 95 % przypadków wszystkich chłoniaków nieziarniczych (NHL) z komórek B. Antygen CD20 występuje na prawidłowych limfocytach B, jak i na zmienionych nowotworowo komórkach B, lecz nie występuje na hematopoetycznych komórkach pnia, na wczesnych limfocytach pro-B, na prawidłowych komórkach plazmatycznych, ani na komórkach innych zdrowych tkanek. Antygen ten po połączeniu z przeciwciałem nie podlega wprowadzeniu do komórki i nie jest uwalniany z jej powierzchni.
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    CD20 nie występuje w postaci wolnej, krążącej w osoczu, co wyklucza kompetycyjne wiązanie przeciwciała. Domena Fab cząsteczki rytuksymabu wiąże się z antygenem CD20 na limfocytach B i poprzez domenę Fc uruchamia mechanizmy układu odpornościowego prowadzące do lizy komórek B. Do prawdopodobnych mechanizmów lizy komórek należy cytotoksyczność zależna od układu dopełniacza (CDC), związana z przyłączeniem składnika C1q, oraz cytotoksyczność komórkowa zależna od przeciwciał (ADCC), której mediatorami jest jeden lub kilka rodzajów receptorów Fcγ, znajdujących się na powierzchni granulocytów, makrofagów i limfocytów NK. Wykazano także, że przyłączenie rytuksymabu do antygenu CD20 na limfocytach B indukuje śmierć komórki w drodze apoptozy. Liczby obwodowych limfocytów B ulegały obniżeniu do wartości poniżej normy po zakończeniu podawania pierwszej dawki rytuksymabu.
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    U chorych leczonych z powodu nowotworów układu krwiotwórczego, powrót limfocytów B do wartości uznane za prawidłowe rozpoczynał się w ciągu 6 miesięcy od leczenia, powracając do zakresu wartości prawidłowych w ciągu 12 miesięcy od zakończenia leczenia, choć u niektórych chorych może to trwać dłużej (aż do mediany czasu do poprawy, wynoszącej 23 miesiące po terapii indukcyjnej). U chorych na reumatoidalne zapalenie stawów obserwowano obniżenie liczby limfocytów B we krwi obwodowej bezpośrednio po wykonaniu dwóch infuzji rytuksymabu w dawce 1000 mg w odstępie 14-dni. Podwyższenie liczby limfocytów B we krwi obwodowej następowało od 24 tygodnia, przy czym dowody na odnowienie ich puli obserwuje się u większości pacjentów do 40. tygodnia, niezależnie od tego, czy rytuksymab jest podawany w monoterapii, czy w skojarzeniu z metotreksatem.
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    U małego odsetka pacjentów występuje przedłużająca się deplecja obwodowych limfocytów B, utrzymująca się przez 2 lata lub dłużej po podaniu ostatniej dawki rytuksymabu. U pacjentów z GPA i MPA, obserwowano obniżenie liczby limfocytów B we krwi obwodowej do < 10 komórek/µl po dwóch wykonanych co tydzień infuzjach rytuksymabu w dawce 375 mg/m 2 i poziom ten utrzymywał się u większości pacjentów do 6 miesięcy. U większości pacjentów (81 %) obserwowano odnowienie się puli limfocytów B > 10 komórek/µl w czasie do 12 miesięcy, zwiększające się do 87 % w czasie do 18 miesięcy. Doświadczenie kliniczne u chorych na chłoniaki nieziarnicze i przewlekłą białaczkę limfocytową Chłoniaki nieziarnicze typu grudkowego Monoterapia Leczenie początkowe, 4 dawki podawane w odstępach tygodniowych W badaniu głównym 166 pacjentów z nawrotowym lub opornym na chemioterapię chłoniakiem nieziarniczym z komórek B o niskim stopniu złośliwości lub grudkowym otrzymywało rytuksymab w dawce 375 mg/m 2 pc.
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    w infuzji, raz w tygodniu, przez 4 tygodnie. Całkowity odsetek odpowiedzi (ORR) w populacji pacjentów zakwalifikowanych do badania klinicznego (ITT) wynosił 48 % (CI 95 % 41 % - 56 %), w tym 6 % odpowiedzi całkowitych (CR) i 42 % odpowiedzi częściowych (PR). Prognozowana mediana czasu do progresji (TTP) u chorych, u których uzyskano odpowiedź na leczenie, wynosiła 13,0 miesięcy. W analizie podgrup, ORR był wyższy w grupie chorych z chłoniakiem podtypu B, C i D według klasyfikacji IWF, w porównaniu do chorych z chłoniakami podtypu A (58 % w porównaniu do 12 %), wyższy u chorych, u których wymiar największej zmiany wynosił < 5 cm, w porównaniu do chorych ze zmianami o wymiarze > 7 cm (53 % w porównaniu do 38 %), jak również wyższy u chorych wykazujących wrażliwość na chemioterapię po wystąpieniu nawrotu, w porównaniu do chorych wykazujących oporność na chemioterapię (definiowaną jako czas trwania odpowiedzi < 3 miesięcy) po wystąpieniu nawrotu (50 % w porównaniu do 22 %).
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    W grupie pacjentów po autologicznym przeszczepieniu szpiku kostnego (ABMT) ORR wyniósł 78 % w porównaniu do 43 % u pacjentów, którzy nie zostali poddani ABMT. Cechy takie jak wiek, płeć, stopień złośliwości chłoniaka, rozpoznanie wstępne, obecność lub brak dużej masy guza, prawidłowa lub podwyższona aktywność LDH, obecność ognisk pozawęzłowych nie miały znamiennego statystycznie wpływu (nieparametryczny test Fishera) na odpowiedź na leczenie rytuksymabem. Statystycznie znamienną korelację zaobserwowano pomiędzy odsetkiem odpowiedzi, a zajęciem szpiku kostnego. Odpowiedź na leczenie uzyskano u 40 % chorych z zajęciem szpiku kostnego w porównaniu do 59 % chorych, u których szpik kostny nie był zajęty (p = 0,0186). Obserwacja ta nie została jednak poparta przez krokową analizę logistyczną regresji, w której następujące czynniki zostały zidentyfikowane jako czynniki prognostyczne: typ histologiczny, ekspresja bcl-2 w badaniu wyjściowym, oporność na stosowaną ostatnio chemioterapię oraz duża masa guza.
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Leczenie początkowe, 8 dawek podawanych w odstępach tygodniowych W wieloośrodkowym jednoramiennym badaniu 37 chorych z nawrotowym lub opornym na chemioterapię chłoniakiem nieziarniczym z komórek B o niskim stopniu złośliwości lub chłoniakiem grudkowym otrzymywało rytuksymab w dawce 375 mg/m 2 pc. w infuzji dożylnej, raz w tygodniu, przez 8 tygodni. Całkowity odsetek odpowiedzi ORR wynosił 57 % (przedział ufności (CI) 95 % 41-73 %; CR 14 %, PR 43 %) z prognozowaną medianą czasu do progresji u pacjentów, u których uzyskano odpowiedź na leczenie, wynoszącą 19,4 miesiąca (zakres 5,3 do 38,9 miesięcy). Leczenie początkowe, pacjenci z dużą masą guza, 4 dawki podawane co tydzień W danych zbiorczych z trzech badań, 39 pacjentów z nawrotowym lub opornym na chemioterapię chłoniakiem nieziarniczym z komórek B o niskim stopniu złośliwości lub grudkowym, z obecnością dużej masy guza (pojedyncza zmiana o wymiarze ≥ 10 cm), otrzymywało rytuksymab w dawce 375 mg/m 2 pc.
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    w infuzji dożylnej, raz w tygodniu, przez 4 tygodnie. ORR wynosił 36 % (CI 95 % 21 % - 51 %, CR 3 %, PR 33 %) z medianą czasu do progresji (TTP) u chorych, u których uzyskano odpowiedź na leczenie, wynoszącą 9,6 miesiąca (zakres 4,5 do 26,8 miesięcy). Ponowne leczenie, 4 dawki podawane co tydzień W wieloośrodkowym jednoramiennym badaniu u 58 chorych z nawrotowym lub opornym na chemioterapię chłoniakiem nieziarniczym z komórek B o niskim stopniu złośliwości lub chłoniakiem grudkowym, u których uzyskano obiektywną odpowiedź kliniczną na uprzednie leczenie rytuksymabem, zastosowano ponownie rytuksymab w dawce 375 mg/m 2 pc. w infuzji dożylnej, raz w tygodniu, przez 4 tygodnie. Trzech z tych pacjentów było dwukrotnie leczonych rytuksymabem przed włączeniem do badania, w trakcie badania zastosowano u nich lek po raz trzeci. U dwóch pacjentów zastosowano ponowne leczenie dwukrotnie w trakcie badania.
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Na 60 ponownych zastosowań leku w tym badaniu uzyskano ORR wynoszący 38 % (CI95% 26 % - 51 %, 10 % CR, 28 % PR) z prognozowaną medianą czasu do progresji (TTP) u chorych, u których uzyskano odpowiedź na leczenie, wynoszącą 17,8 miesiąca (zakres 5,4-26,6 miesiąca). Porównanie z TTP uzyskanym po uprzednim leczeniu rytuksymabem (12,4 miesiąca) wypada korzystnie. Leczenie pierwszorazowe w skojarzeniu z chemioterapią W otwartym randomizowanym badaniu klinicznym, 322 wcześniej nieleczonych chorych z rozpoznaniem chłoniaka grudkowego przydzielano losowo do grupy leczonej wg schematu chemioterapii CVP (cyklofosfamid 750 mg/m 2 , winkrystyna 1,4 mg/m 2 , maksymalnie do 2 mg w 1 dniu cyklu oraz prednizolon 40 mg/m 2 /dobę w dniach 1-5 cyklu), podawanej co 3 tygodnie, łącznie 8 cykli, lub do grupy otrzymującej rytuksymab w dawce 375 mg/m 2 w skojarzeniu z chemioterapią wg schematu CVP (R-CVP). Rytuksymab podawany był w pierwszym dniu każdego cyklu leczenia.
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    U 321 chorych (162 chorych otrzymujących R-CVP, 159 chorych otrzymujących CVP) przeprowadzono leczenie i poddano ich analizie skuteczności. Mediana czasu obserwacji chorych wynosiła 53 miesiące. Wykazano znamienną korzyść z zastosowania schematu R-CVP w porównaniu do schematu CVP pod względem pierwszoplanowego celu badania, czasu do wystąpienia niepowodzenia leczenia (27 miesięcy w porównaniu do 6,6 miesięcy, p < 0,0001, test log-rank). Odsetek chorych, u których uzyskano odpowiedź na leczenie (remisję całkowitą - CR, remisję całkowitą niepotwierdzoną – CRu, remisję częściową – PR) był znamiennie wyższy (p < 0,0001, test Chi-Square) w grupie chorych leczonych wg schematu R-CVP (80,9 %) w porównaniu do chorych leczonych wg schematu CVP (57,2 %). Zastosowanie leczenia według schematu R-CVP znacząco wydłużało czas do progresji choroby lub zgonu w porównaniu do schematu CVP, odpowiednio 33,6 miesięcy do 14,7 miesięcy (p< 0,0001, test log-rank).
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Mediana czasu trwania odpowiedzi w grupie chorych otrzymujących R- CVP wynosiła 37,7 miesiąca, a w grupie leczonej wg schematu CVP 13,5 miesiąca (p < 0,0001, test log-rank). Różnica pomiędzy leczonymi grupami pod względem przeżycia całkowitego stanowiła różnicę istotną klinicznie (p = 0,029, test log-rank stratyfikowany przez ośrodek): odsetek przeżycia w 53 miesiącu wynosił 80,9 % dla chorych w grupie R-CVP w porównaniu z 71,1 % dla chorych z grupy CVP. Wyniki trzech innych randomizowanych badań z użyciem rytuksymabu w skojarzeniu z chemioterapią inną niż schemat CVP (CHOP, MCP, CHVP/Interferon-α) wykazały istotną poprawę odsetka odpowiedzi na leczenie i czasowo-zależnych parametrów, takich jak przeżycie całkowite. Kluczowe wyniki uzyskane we wszystkich czterech badaniach podsumowano w tabeli 8.
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Tabela 8 Podsumowanie kluczowych wyników czterech randomizowanych badań fazy III wykazujących korzyści wynikające z dołączenia rytuksymabu do różnych schematów chemioterapii u chorych z chłoniakiem grudkowym
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    BadanieLeczenie, nMediana czasu obserwacji, miesiąceORR, %CR,%Mediana TTF/PFS/EFS,miesiąceOdsetek przeżycia całkowitego,%
    M39021CVP, 159R-CVP, 1625357811041Mediana TTP: 14,733,6p < 0,000153 miesiące71,180,9p = 0,029
    GLSG’00CHOP, 205R-CHOP, 2231890961720Mediana TTF: 2,6 lat Nie osiągniętap < 0,00118 miesięcy9095p = 0,016
    OSHO-39MCP, 96R-MCP, 1054775922550Mediana PFS:28,8 Nie osiągniętap < 0,000148 miesięcy7487p = 0,0096
    FL2000CHVP-IFN, 183 R-CHVP- INF, 1754285944976Mediana EFS:36 Nie osiągniętap < 0,000142 miesiące8491p = 0,029
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    EFS - czas wolny od zdarzeń TTP – czas do progresji choroby lub zgonu PFS – czas wolny od progresji TTF – czas do niepowodzenia leczenia Odsetek OS – odsetek przeżycia w czasie analizy Leczenie podtrzymujące Chorzy wcześniej nieleczeni na nieziarnicze chłoniaki grudkowe W prospektywnym, otwartym, międzynarodowym, wieloośrodkowym badaniu klinicznym III fazy 1.193 wcześniej nieleczonych pacjentów z nieziarniczymi chłoniakami grudkowymi w zaawansowanym stadium poddano leczeniu indukcyjnemu z zastosowaniem schematu R-CHOP (n = 881), R-CVP (n = 268) lub R-FCM (n = 44), w zależności od wyboru badacza. W sumie 1078 pacjentów zareagowało na leczenie indukcyjne, z których 1.018 poddano randomizacji w badaniu do leczenia podtrzymującego rytuksymabem (n = 505) lub obserwacji (n = 513). Rozkład wyjściowych parametrów dotyczących pacjentów oraz zaawansowania choroby był równomierny w obu leczonych grupach.
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Leczenie podtrzymujące rytuksymabem składało się z pojedynczego wlewu rytuksymabu w dawce 375 mg/m 2 powierzchni ciała, podawanego co 2 miesiące do czasu progresji choroby lub przez maksymalny okres dwóch lat. Analizę pierwotną zgodnie z wcześniejszymi założeniami przeprowadzono po medianie czasu obserwacji wynoszącej 25 miesięcy dla pacjentów randomizowanych, leczenie podtrzymujące z zastosowaniem rytuksymabu zakończyło się klinicznie istotną i statystycznie znamienną poprawą w pierwszorzędowym punkcie końcowym, ocenianą przez badacza w czasie wolnym od progresji choroby (ang. PFS, progession-free survival ), w porównaniu z zaobserwowanym stanem nieleczonych wcześniej chorych na nieziarnicze chłoniaki grudkowe (Tabela 9). Wyniki uzyskane w analizie pierwotnej wykazały istotną korzyść z leczenia podtrzymującego z zastosowaniem rytuksymabu zauważono również dla drugorzędowych punktów końcowych, w okresie bez nawrotów choroby (ang.
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    EFS, event-free survival ), do kolejnej terapii przeciwchłoniakowej (ang. TNLT, time to next anti-lymphoma treatment ) i chemioterapii (ang. TNCT, time to next chemiotherapy) oraz dla wskaźnika ogólnej odpowiedzi (ang. ORR, overall response rate ) (Tabela 9). Dane pochodzące z przedłużonego okresu obserwacji pacjentów pozostających w badaniu (mediana czasu obserwacji: 9 lat) potwierdziły długotrwałą korzyść z leczenia podtrzymującego rytuksymabem w odniesieniu do PFS, EFS, TNLT i TNCT (Tabela 9). Tabela 9 Przegląd wyników dotyczących skuteczności leczenia podtrzymującego rytuksymabem w porównaniu z obserwacjami w analizie pierwotnej zdefiniowanej w protokole badania i po okresie obserwacji o medianie 9 lat (analiza końcowa)
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Analiza pierwotna(mediana czasu obserwacji: 25 miesięcy)Analiza końcowa (mediana czasu obserwacji:9,0 lat)
    Obserwacja N=513Rytuksymab N=505Obserwacja N=513Rytuksymab N=505
    Pierwszorzędowe punkty końcowe dotyczące skuteczności
    Przeżycie bez progresji (mediana)NRNR4,06 roku10,49 roku
    wartość p z logarytmicznego testu rang<0,0001<0,0001
    współczynnik ryzyka (95% CI) redukcja ryzyka0,50 (0,39; 0,64)50%0,61 (0,52; 0,73)39%
    Drugorzędowe punkty końcowe dotyczące skuteczności
    Przeżycie całkowite (mediana)NRNRNRNR
    wartość p z logarytmicznego testurang0,72460,7948
    współczynnik ryzyka (95% CI) redukcja ryzyka0,89 (0,45; 1,74)11%1,04 (0,77; 1,40)-6%
    Przeżycie wolne od zdarzeń (mediana)38 miesięcyNR4,04 roku9,25 roku
    wartość p z logarytmicznego testu rang<0,0001<0,0001
    współczynnik ryzyka (95% CI)redukcja ryzyka0,54 (0,43; 0,69)46%0,64 (0,54; 0,76)36%
    TNLT (mediana)NRNR6.11 rokuNR
    wartość p z logarytmicznego testu rang0,0003<0,0001
    współczynnik ryzyka (95% CI) redukcja ryzyka0,61 (0,46; 0,80)39%0,66 (0,55; 0,78)34%
    TNCT (mediana)NRNR9,32 rokuNR
    wartość p z logarytmicznego testurang0,00110,0004
    współczynnik ryzyka (95% CI) redukcja ryzyka0,60 (0,44; 0,82)40%0,71 (0,59; 0,86)39%
    Wskaźnik ogólnej odpowiedzi *55%74%61%79%
    wartość p z testu chi-kwadrat<0,0001<0,0001
    iloraz szans (95% CI)2,33 (1,73; 3,15)2.43 (1.84, 3.22)
    Odsetek odpowiedzi CR/Cru (ang. Complete response rate)*48%67%53%67%
    wartość p z testu chi-kwadrat<0,0001<0,0001
    iloraz szans (95% CI)2,21 (1,65; 2,94)2,34 (1,80; 3,03)
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    * na koniec leczenia podtrzymującego/obserwacji; wyniki analizy końcowej na podstawie czasu obserwacji o medianie 73 miesięcy. NR: nieosiągnięty w czasie trwania badania klinicznego, TNCT: (ang. time to next chemotherapy treatment ) okres do kolejnej chemioterapii; TNLT: (ang. time to next anti lymphoma treatment ) okres do kolejnej terapii przeciwchłoniakowej. Leczenie podtrzymujące z zastosowaniem rytuksymabu dostarcza jednoznacznej korzyści we wszystkich wcześniej wyznaczonych, badanych podgrupach: podział ze względu na płeć (mężczyzna, kobieta), wiek (< 60 lat, ≥ 60 lat), skalę FLIPI (≤ 1, 2 lub ≥ 3), schemat leczenia indukcyjnego (R-CHOP, R-CVP lub R-FCM) i niezależnie od siły odpowiedzi na leczenie indukcyjne (CR, CRu lub PR). Analizy korzyści z leczenia podtrzymującego wykazały słabiej wyrażone działanie u osób w podeszłym wieku (> 70 roku życia), jednakże wielkość prób była mała.
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Chorzy na nieziarnicze chłoniaki grudkowe w fazie nawrotu lub oporności na leczenie W prospektywnym otwartym międzynarodowym wieloośrodkowym badaniu klinicznym III fazy, w pierwszym etapie randomizowano 465 chorych na nawrotowe/oporne na leczenie nieziarnicze chłoniaki grudkowe do leczenia indukcyjnego z zastosowaniem albo schematu CHOP (cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna, prednizolon; n = 231) albo rytuksymab plus CHOP (R-CHOP, n = 234). Rozkład wyjściowych parametrów dotyczących pacjentów oraz zaawansowania choroby był równomierny w obu leczonych grupach. Łącznie 334 chorych, u których uzyskano całkowitą lub częściową remisję po leczeniu indukcyjnym, poddano randomizacji w drugim etapie badania do leczenia podtrzymującego rytuksymabem (n = 167) albo obserwacji (n = 167). Leczenie podtrzymujące rytuksymabem składało się z pojedynczego wlewu rytuksymabu w dawce 375 mg/m 2 powierzchni ciała, podawanego co 3 miesiące do czasu progresji choroby lub przez maksymalny okres dwóch lat.
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Końcowa analiza skuteczności objęła wszystkich chorych randomizowanych w obu etapach badania. Po medianie czasu obserwacji wynoszącej 31 miesięcy dla chorych randomizowanych do fazy leczenia indukcyjnego, zastosowanie schematu R-CHOP spowodowało znamienną poprawę wyników u chorych na nawrotowe/oporne na leczenie nieziarnicze chłoniaki grudkowe, w porównaniu do leczenia wg schematu CHOP (patrz Tabela 10). Tabela 10 Faza leczenia indukcyjnego: przegląd wyników dotyczących skuteczności schematu CHOP w porównaniu do R-CHOP (mediana czasu obserwacji 31 miesiące)
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    CHOPR-CHOPwartość predukcja ryzyka1)
    Pierwszorzędowe parametryskuteczności
    ORR2)74 %87 %0,0003NA
    CR2)16 %29 %0,0005NA
    PR2)58 %58 %0,9449NA
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    1) Szacowanie na podstawie ilorazów ryzyka 2) Ostatnia oceniona odpowiedź ze strony nowotworu według oceny badacza. „Pierwotny” test statystyczny dla „odpowiedzi” był testem tendencji CR w porównaniu do PR w porównaniu do braku odpowiedzi (p < 0,0001). Skróty: NA (ang. not available), nie dostępny; ORR (ang. overall response rate): całkowity odsetek odpowiedzi; CR (ang. complete response): odpowiedź całkowita; PR (ang. partial response): odpowiedź częściowa Mediana czasu obserwacji u chorych randomizowanych do fazy leczenia podtrzymującego badania wynosiła 28 miesięcy od randomizacji do leczenia podtrzymującego. Leczenie podtrzymujące rytuksymabem doprowadziło do uzyskania istotnej klinicznie i znamiennej statystycznie poprawy w zakresie pierwszorzędowego punktu końcowego, PFS (czas od randomizacji do leczenia podtrzymującego do nawrotu, progresji choroby lub zgonu), w porównaniu do obserwacji (p < 0,0001 test log-rank).
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Mediana PFS wynosiła 42,2 miesiąca w grupie otrzymującej leczenie podtrzymujące rytuksymabem w porównaniu do 14,3 miesiąca w grupie poddawanej obserwacji. Stosując analizę regresji Cox’a oceniono, że ryzyko wystąpienia progresji choroby lub zgonu zostało zmniejszone o 61 % w grupie otrzymującej leczenie podtrzymujące rytuksymabem w porównaniu do grupy poddawanej obserwacji (95 % CI; 45 % - 72 %). Szacowanie wg. Kaplana-Meiera dla odsetka chorych wolnych od progresji po 12 miesiącach wynosiło 78 % w grupie otrzymującej leczenie podtrzymujące rytuksymabem w porównaniu do 57 % w grupie poddawanej obserwacji. W analizie dotyczącej czasu przeżycia potwierdzono znamienną korzyść z leczenia podtrzymującego rytuksymabem w porównaniu do obserwacji (p = 0,0039 test log-rank). Zastosowanie leczenia podtrzymującego rytuksymabem pozwoliło na zmniejszenie ryzyka zgonu o 56 % (95 % CI; 22 % - 75 %).
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Tabela 11 Faza leczenia podtrzymującego: przegląd wyników dotyczących skuteczności leczenia podtrzymującego rytuksymabem w porównaniu do obserwacji (mediana czasu obserwacji 28 miesięcy)
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Parametr skutecznościSzacowanie mediany czasu do wystąpienia zdarzenia (miesiące) wg. Kaplana-MeieraZmniejszenie ryzyka
    Obserwacja (N = 167)Rytuksymab (N = 167)Wartość p test log-rank
    Czas przeżycia wolny od progresji (PFS)14,342,2< 0,000161 %
    Czas przeżycia całkowitegoNRNR0,003956 %
    Czas do wdrożenia leczenia20,138,8< 0,000150 %
    przeciwnowotworowego innego
    rodzaju
    Czas wolny od chorobya16,553,70,000367 %
    Analizy podgrup
    PFS11,637,5< 0,000171 %
    CHOP
    R-CHOP22,151,90,007146 %
    CR14,352,80,000864 %
    PR14,337,8< 0,000154 %
    OS
    CHOPNRNR0,034855 %
    R-CHOPNRNR0,048256 %
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    NR (ang. not reached): nie osiągnięty; a : odnosi się wyłącznie do chorych, u których uzyskano CR Korzyść z leczenia podtrzymującego rytuksymabem została potwierdzona we wszystkich analizowanych podgrupach chorych, bez względu na rodzaj zastosowanego leczenia indukcyjnego (CHOP albo R-CHOP), lub jakość odpowiedzi na leczenie indukcyjne (CR lub PR) (Tabela 11). Leczenie podtrzymujące rytuksymabem spowodowało znamienne wydłużenie mediany PFS u chorych, u których uzyskano odpowiedź na leczenie indukcyjne wg schematu CHOP (mediana PFS 37,5 miesiące w porównaniu do 11,6 miesiąca; p < 0,0001), jak również u tych, u których uzyskano odpowiedź na leczenie indukcyjne wg schematu R-CHOP (mediana PFS 51,9 miesiąca w porównaniu do 22,1 miesiąca; p = 0,0071). Chociaż podgrupy chorych były małe, zastosowanie leczenia podtrzymującego rytuksymabem pozwoliło na uzyskanie znamiennej korzyści pod względem przeżycia całkowitego, zarówno u chorych, u których uzyskano odpowiedź na leczenie wg schematu CHOP, jak i u chorych, u których uzyskano odpowiedź na leczenie wg schematu R-CHOP, aczkolwiek wymagany jest dłuższy okres obserwacji w celu potwierdzenia tej obserwacji.
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Chłoniaki nieziarnicze rozlane z dużych komórek B u dorosłych W randomizowanym, otwartym badaniu, u 399 wcześniej nieleczonych chorych w podeszłym wieku (w wieku od 60 do 80 lat) z rozpoznaniem chłoniaka nieziarniczego rozlanego z dużych komórek B, zastosowano standardową chemioterapię wg schematu CHOP (cyklofosfamid 750 mg/m 2 pc., doksorubicyna 50 mg/m 2 pc., winkrystyna 1,4 mg/m 2 , maksymalnie do 2 mg w 1. dniu cyklu oraz prednizolon 40 mg/m 2 pc./dobę w dniach 1.-5. cyklu) co 3 tygodnie, łącznie 8 cykli, lub rytuksymab w dawce 375 mg/m 2 pc. w skojarzeniu z CHOP (R-CHOP). Rytuksymab podawany był w pierwszym dniu każdego cyklu leczenia. Końcowa analiza skuteczności leczenia obejmowała wszystkich włączonych do badania chorych (197 chorych otrzymujących CHOP, 202 otrzymujących R-CHOP), a mediana czasu obserwacji wynosiła 31 miesięcy. Obie badane grupy były dobrze zrównoważone pod względem wyjściowych cech oraz stopnia zaawansowania choroby.
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    W końcowej analizie potwierdzono, że zastosowanie schematu R-CHOP było związane z istotnym klinicznie i znamiennym statystycznie wydłużeniem czasu przeżycia wolnego od wystąpienia zdarzenia (pierwszorzędowy parametr skuteczności; za zdarzenie uznawano zgon, nawrót lub progresję chłoniaka, lub konieczność zastosowania nowego sposobu leczenia przeciwnowotworowego) (p = 0,0001). Szacunkowa analiza Kaplana-Meier ‘ a mediany przeżycia wolnego od zdarzeń wyniosła 35 miesięcy w ramieniu R-CHOP w porównaniu do 13 miesięcy w grupie chorych poddawanych chemioterapii wg programu CHOP, co odpowiada redukcji ryzyka o 41 %. Prawdopodobieństwo całkowitego przeżycia po 24 miesiącach wynosiło 68,2 % w grupie chorych otrzymujących R-CHOP w porównaniu do 57,4 % w grupie chorych leczonych CHOP. W kolejnej analizie czasu przeżycia całkowitego, przeprowadzonej po czasie obserwacji trwającym 60 miesięcy, potwierdzono korzyść z zastosowania schematu R-CHOP w porównaniu z CHOP (p = 0,0071), wyrażoną jako redukcja ryzyka o 32 %.
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    W analizie wszystkich drugorzędowych parametrów (odsetek odpowiedzi, czas przeżycia wolny od progresji, czas przeżycia wolny od choroby, czas trwania odpowiedzi) weryfikowano skuteczność leczenia po zastosowaniu schematu R-CHOP w porównaniu z CHOP. Odsetek całkowitych odpowiedzi po 8 cyklu wynosił 76,2 % w grupie chorych leczonych wg R-CHOP i 62,4 % w grupie chorych otrzymujących CHOP (p = 0,0028). Ryzyko progresji choroby zostało zmniejszone o 46 %, a ryzyko nawrotu o 51 %. We wszystkich podgrupach chorych (płeć, wiek, IPI uwzględniający wiek, stopień zaawansowania choroby wg Ann Arbor, ECOG, beta2 mikroglobulina, LDH, albuminy, objawy ogólne B, duża masa nowotworu, obecność ognisk pozawęzłowych, zajęcie szpiku kostnego), stosunki ryzyka przeżycia wolnego od zdarzeń oraz przeżycia całkowitego (R-CHOP w porównaniu z CHOP) były niższe niż, odpowiednio, 0,83 i 0,95.
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Zastosowanie schematu R-CHOP związane było z poprawą wyników leczenia, zarówno dla chorych z grupy wysokiego, jak i niskiego ryzyka wg IPI uwzględniającego wiek. Wyniki badań laboratoryjnych Wśród 67 pacjentów poddanych badaniom na obecność ludzkich przeciwciał przeciwko przeciwciałom mysim (HAMA), nie obserwowano wyników dodatnich. Wśród 356 pacjentów badanych na obecność przeciwciał przeciwlekowych (ADA), wynik dodatni stwierdzono u 1,1 % (4 pacjentów). Przewlekła białaczka limfocytowa W dwóch otwartych randomizowanych badaniach 817 wcześniej nieleczonych pacjentów z rozpoznaniem PBL i 552 chorych na PBL opornych na leczenie lub z nawrotem choroby, przydzielano losowo do grupy leczonej wg schematu chemioterapii FC (fludarabina 25 mg/m 2 , cyklofosfamid 250 mg/m 2 , w dniach 1-3) podawanej co 4 tygodnie, łącznie 6 cykli lub do grupy otrzymującej rytuksymab w skojarzeniu z chemioterapią wg schematu FC (R-FC). Rytuksymab podawany był w dawce 375 mg/m 2 w 1.
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    dniu pierwszego cyklu przed podaniem chemioterapii a następnie w dawce 500 mg/m 2 w 1. dniu każdego następnego cyklu terapii. Pacjenci nie byli zakwalifikowani do badania dotyczącego PBL u chorych opornych na leczenie lub z nawrotem choroby, jeśli wcześniej byli leczeni przeciwciałami monoklonalnymi lub jeśli wystąpiła u nich oporność (zdefiniowana jako brak uzyskania częściowej remisji po upływie nie mniej niż 6 miesięcy) na fludarabinę lub jakikolwiek analog nukleozydów. Końcowa analiza skuteczności objęła 810 pacjentów (403 R-FC, 407 FC) w pierwszym badaniu (Tabela 12a i Tabela 12b) i 552 pacjentów (276 R-FC, 276 FC) w badaniu u chorych opornych na leczenie lub z nawrotem choroby (Tabela 13). W badaniu z udziałem chorych w pierwszej linii leczenia (albo wcześniej nieleczonych), po medianie czasu obserwacji wynoszącej 48,1 miesiąca, mediana czasu przeżycia wolnego od progresji wynosiła 55 miesięcy w grupie otrzymującej R-FC i 33 miesiące w grupie otrzymującej FC (p < 0,0001, log-rank test) W analizie czasu przeżycia całkowitego wykazano wydłużenie czasu przeżycia całkowitego na korzyść terapii wg schematu R-FC nad chemioterapią samym FC (p = 0,0319, log-rank test) (Tabela 12a).
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Poprawa PFS w stosunku do stanu wyjściowego była obserwowana u większości pacjentów w analizowanych podgrupach (tj. stadium Bineta A-C) (Tabela 12b). Tabela 12a Leczenie pierwszego rzutu przewlekłej białaczki limfocytowej Przegląd wyników dotyczących skuteczności leczenia wg schematu rytuksymab plus FC wobec schematu FC - mediana czasu obserwacji 48,1 miesięcy
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Parametr skutecznościSzacowanie mediany czasu do wystąpienia zdarzenia (miesiące) wg.Kaplana-MeieraZmniejszenie ryzyka
    FC (N = 409)R-FC (N = 408)Wartość p test log-rank
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Czas przeżycia wolny od progresji (PFS)32,855,3< 0,000145 %
    Czas przeżycia całkowitegoNRNR0,031927 %
    Czas przeżycia wolny od objawów31,351,8< 0,000144 %
    Odsetek odpowiedzi (CR, nPR lub PR) Odsetek całkowitej odpowiedzi (CR)72,6 %16,9 %85,8 %36,0 %< 0,0001< 0,0001n.a.n.a.
    Czas trwania odpowiedzi*36,257,3< 0,000131 %
    Czas wolny od choroby**(DFS)48,960,30,052031 %
    Czas do wdrożenia leczenia przeciwnowotworowego innego rodzaju47,269,7< 0,000142 %
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Odsetek odpowiedzi i odsetek całkowitej odpowiedzi (CR) były analizowane przy użyciu Testu Chi-squared. NR: ( ang. not reached): nie osiągnięty; n.a.: (ang. not applicable): nie dotyczy *: odnosi się wyłącznie do chorych, u których uzyskano CR, nPR, PR; **: odnosi się wyłącznie do chorych, u których uzyskano CR Tabela 12b Leczenie pierwszego rzutu przewlekłej białaczki limfocytowej Współczynnik ryzyka przeżycia wolnego od progresji wg stadiów Bineta (populacja ITT) – mediana czasu obserwacji – 48,1 miesiąca
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Przeżycie wolne od progresjiLiczba pacjentówWspółczynnik ryzyka (HR)(95 % CI)Wartość p (testWalda, bez korekty)
    FCR-FC
    Stadium Bineta A22180,39 (0,15; 0,98)0,0442
    Stadium Bineta B2592630,52 (0,41; 0,66)< 0,0001
    Stadium Bineta C1261260,68 (0,49; 0,95)0,0224
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    CI: Przedział ufności W badaniu u chorych opornych na leczenie lub z nawrotem choroby mediana czasu przeżycia wolnego od progresji (pierwszorzędowy punkt końcowy) wynosiła 30,6 miesięcy w grupie otrzymującej R-FC i 20,6 miesiące w grupie otrzymującej FC (p = 0,0002, log-rank test). Poprawa PFS w stosunku do stanu wyjściowego była obserwowana u większości pacjentów w analizowanych podgrupach. W analizie czasu przeżycia całkowitego wykazano wydłużenie czasu przeżycia całkowitego na korzyść terapii wg schematu R-FC w porównaniu do schematu FC. Tabela 13 Leczenie chorych na przewlekłą białaczkę limfocytowa opornych na leczenie lub z nawrotem choroby - przegląd wyników dotyczących skuteczności leczenia wg schematu rytuksymab plus FC wobec schematu FC (mediana czasu obserwacji 25,3 miesiąca)
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Parametr skutecznościSzacowanie mediany czasu do wystąpienia zdarzenia (miesiące) wg.Kaplana-MeieraZmniejszenie ryzyka
    FC(N = 276)R-FC (N = 276)Wartość p testlog-rank
    Czas przeżycia wolny od progresji (PFS)20,630,60,000235 %
    Czas przeżycia całkowitego51,9NR0,287417 %
    Czas przeżycia wolny od objawów19,328,70,000236 %
    Odsetek odpowiedzi (CR, nPR58,0 %69,9 %0,0034n.a.
    lub PR)
    Odsetek całkowitej odpowiedzi13 %24,3 %0,0007n.a.
    (CR)
    Czas trwania odpowiedzi*27,639,60,025231 %
    Czas wolny od choroby**(DFS)42,239,60,8842−6 %
    Czas do wdrożenia leczenia przeciwnowotworowego innego rodzaju34,2NR0,002435 %
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Odsetek odpowiedzi i odsetek całkowitej odpowiedzi (CR) były analizowane przy użyciu Testu Chi-squared. NR: (ang. not reached): nie osiągnięty, n.a.: (ang. not applicable): nie dotyczy; *: odnosi się wyłącznie do chorych, u których uzyskano CR, nPR, PR; **: odnosi się wyłącznie do chorych, u których uzyskano CR Wyniki innych badań z zastosowaniem rytuksymabu w skojarzeniu z innymi schematami chemioterapii (włączając CHOP, FCM, PC, PCM, bendamustynę i kladrybinę) w terapii pacjentów z rozpoznaniem PBL wcześniej nieleczonych i u chorych opornych na leczenie lub z nawrotem choroby wykazały również wysoki odsetek odpowiedzi całkowitej oraz obiecujący odsetek PFS, aczkolwiek z nieznacznym zwiększeniem toksyczności terapii (zwłaszcza mielotoksyczności). Badania te potwierdzają słuszność stosowania rytuksymabu w skojarzeniu z chemioterapią.
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Dane dotyczące w przybliżeniu 180 pacjentów leczonych wcześniej rytuksymabem wskazują na uzyskanie klinicznej korzyści (włączając CR) i potwierdzają możliwość ponownego zastosowania rytuksymabu. Dzieci i młodzież W wieloośródkowym, otwartym, randomizowanym badaniu z udziałem pacjentów pediatrycznych z wcześniej nieleczonym DLBCL/BL/BAL/BLL z dodatnim antygenem CD20 w stadium zaawansowanym oceniano zastosowanie chemioterapii według protokołu Lymphome Malin B (LMB) (kortykosteroidy, winkrystyna, cyklofosfamid, wysokie dawki metotreksatu, cytarabina, doksorubicyna, etopozyd z podawanymi dokanałowo trzema lekami [metotreksat/cytarabina/ kortykosteroid]) w monoterapii lub w skojarzeniu z rytuksymabem. Zaawansowane stadium definiuje się jako stadium III z podwyższonym poziomem LDH („wysokim B”), [LDH > dwukrotne przekroczenie oficjalnej górnej granicy normy u dorosłych pacjentów (> Nx2)] lub stadium IV dowolnej choroby albo obecność BAL.
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Pacjenci pediatryczni zostali zrandomizowani do grupy otrzymującej chemioterapię według protokołu LMB lub sześć wlewów dożylnych rytuksymabu w dawce 375 mg/m 2 powierzchni ciała w skojarzeniu z chemioterapią według protokołu LMB (dwa podczas każdego z dwóch kursów indukcyjnych i po jednym podczas każdego z dwóch kursów konsolidacyjnych) według protokołu LMB. Do analizy skuteczności zrandomizowano ogółem 328 pacjentów, z których jeden pacjent poniżej 3 roku życia otrzymał rytuksymab w skojarzeniu z chemioterapią według protokołu LMB. Pacjenci zrandomizowani byli do dwóch ramion: otrzymującego LMB (chemioterapia według protokołu LMB) oraz R-LMB (chemioterapia według protokołu LMB w skojarzeniu z rytuksymabem). Ramiona badania były dobrze zrównoważone pod względem charakterystyki początkowej pacjentów. Mediana wieku pacjentów wynosiła 7 i 8 lat odpowiednio w ramieniu LMB i R-LMB.
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Około połowy pacjentów w Grupie B (50,6% w ramieniu LMB oraz 49,4% w ramieniu R-LMB), 39,6% w Grupie C1 z obu badanych ramion, zaś 9,8% i 11,0% pacjentów zaliczono do Grupy C3 odpowiednio z ramion leczonych według protokołów LMB i R-LMB. Na podstawie stadiów zaawansowania według Murphy'ego u pacjentów zdiagnozowano chłoniaka Burkitta (BL) w stadium III (45,7% ramieniu LMB oraz 43,3% w ramieniu R-LMB) lub na BAL bez zajęcia OUN (21,3% w ramieniu LMB i 24,4% w ramieniu R-LMB). U mniej niż połowy pacjentów (45,1% w obu badanych ramionach) doszło do zajęcia szpiku kostnego, a u większości pacjentów (72,6% w ramieniu LMB i 73,2% w ramieniu R-LMB) nie stwierdzono zajęcia OUN. Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności był czas wolny od zdarzeń (EFS, event-free survival), przy czym zdarzenie definiowano jako wystąpienie progresji choroby, nawrotu, drugiego nowotworu, zgonu z dowolnej przyczyny lub braku odpowiedzi stwierdzonego poprzez wykrycie żywych komórek w pozostałościach komórkowych po drugim kursie CYVE, zależnie od tego, które z tych zdarzeń nastąpi pierwsze.
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Drugorzędowymi punktami końcowymi były: przeżycie całkowite (OS, overall survival) i całkowita remisja (CR, complete remission). W zaplanowanej wcześniej analizie częściowej po medianie okresu obserwacji około 1 roku zaobserwowano istotną klinicznie poprawę pierwszorzędowego punktu końcowego dotyczącego EFS na poziome szacowanym po 1 roku wynoszącym 94,2% (95% CI, 88,5%–97,2%) w ramieniu R-LMB w porównaniu do 81,5% (95% CI, 73,0%–87,8%) w ramieniu LMB, przy skorygowanym współczynniku ryzyka Coxa wynoszącym 0,33 (95% CI, 0,14–0,79). Po otrzymaniu zalecenia od niezależnej komisji monitorowania danych opartego na tym wyniku randomizacja została wstrzymana, a pacjentom z grupy leczonej według schematu LMB pozwolono na przejście do grupy otrzymującej rytuksymab. Pierwszorzędowe analizy skuteczności przeprowadzono dla 328 zrandomizowanych pacjentów, dla których mediana okresu obserwacji wyniosła 3,1 lat. Wyniki opisano w tabeli 14.
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Tabela 14 Przegląd pierwszorzędowych wyników skuteczności (populacja ITT)
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    AnalizaLMB(N = 164)R-LMB(N=164)
    EFS28 zdarzeń10 zdarzeń
    Wartość p w jednostronnym teście log-rank 0,0006
    Skorygowany HR Coxa 0,32 (90% CI: 0,17, 0,58)
    3-letnie EFS82,3%(95% CI: 75,7%, 87,5%)93,9%(95% CI: 89,1%, 96,7%)
    OS20 zgonów8 zgonów
    Wartość p w jednostronnym teście log-rank 0,0061
    Skorygowany HR w modelu Coxa 0,36 (95% CI: 0,16, 0,81)
    3-letnie OS87,3%(95% CI: 81,2%, 91,6%)95,1%(95% CI: 90,5%, 97,5%)
    CR93,6% (95% CI: 88,2%; 97,0%)94,0% (95% CI: 88,8%; 97,2%)
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Pierwszorzędowa analiza skuteczności wykazała korzyść pod względem EFS wynikającą z dodania rytuksymabu do chemioterapii według protokołu LMB w porównaniu do samej chemioterapii LMB, współczynnik ryzyka EFS 0,32 (90% CI 0,17–0,58) przy zastosowaniu analizy regresji Coxa skorygowanej o grupę krajową, histologię i grupę terapeutyczną. Podczas gdy między dwoma badanymi grupami nie obserwowano dużych różnic w liczbie pacjentów, u których uzyskano CR, przewagę dodania rytuksymabu do chemioterapii według protkołu LMB wykazano także w odniesieniu do drugorzędowego punktu końcowego - całkowitego przeżycia (OS), w którym wskaźnik ryzyka OS wyniósł 0,36 (95% CI, 0,16–0,81). Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dostarczenia wyników badań z rytuksymabem we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z nieziarniniaczymi chłoniakami grudkowymi i przewlekłą białaczką limfocytową, a także w populacji pediatrycznej od urodzenia do wieku <6 miesięcy w przypadku chłoniaków rozlanych z dużych komórek B z dodatnim antygenem CD20.
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Patrz punkt 4.2 w celu uzyskania informacji na temat zastosowania u dzieci i młodzieży. Doświadczenie kliniczne u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania rytuksymabu w celu złagodzenia objawów przedmiotowych i podmiotowych reumatoidalnego zapalenia stawów u pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie inhibitorami TNF wykazano w głównym, randomizowanym, kontrolowanym, podwójnie zaślepionym, badaniu wieloośrodkowym (Badanie 1). W Badaniu 1 oceniano 517 pacjentów, u których nie uzyskano wystarczającej odpowiedzi na podanie jednego lub więcej inhibitorów TNF lub u których stwierdzono brak tolerancji na tego typu leczenie. Zakwalifikowani do badań pacjenci mieli aktywne reumatoidalne zapalenie stawów, rozpoznane zgodnie z kryteriami Amerykańskiego Towarzystwa Reumatologicznego (ACR). Rytuksymab był podawany w dwóch wlewach dożylnych w odstępie 15 dni.
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Pacjenci otrzymali we wlewie dożylnym 2 x 1000 mg rytuksymabu lub placebo w skojarzeniu z MTX. Po pierwszym wlewie wszyscy pacjenci otrzymywali doustnie prednizon w dawce 60 mg w dniach 2. do 7. oraz w dawce 30 mg w dniach 8. do 14. Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów, u których uzyskano odpowiedź na leczenie według kryterium ACR20 po 24 tygodniach. Po okresie 24 tygodni pacjenci zostali poddani dalszej obserwacji w zakresie długoterminowych punktów końcowych, włączając w to ocenę radiologiczną po 56 i po 104 tygodniach. W tym okresie czasu 81 % pacjentów, z grupy otrzymującej pierwotnie placebo, otrzymywało rytuksymab pomiędzy 24. a 56. tygodniem, zgodnie z protokołem przedłużającym obserwację na zasadzie badania otwartego. Badania u pacjentów z wczesnym reumatoidalnym zapaleniem stawów leczonych rytuksymabem (pacjenci wcześniej nieleczeni metotreksatem i pacjenci z niewystarczającą odpowiedzią na metotreksat, lecz jeszcze nieleczeni inhibitorami TNF) spełniły swoje pierwszorzędowe punkty końcowe.
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    U tych pacjentów rytuksymab nie jest wskazany, ponieważ dane dotyczące bezpieczeństwa długoterminowego leczenia rytuksymabem są niewystarczające, zwłaszcza te dotyczące ryzyka powstania nowotworów i PML. Wyniki pod względem wpływu leku na aktywność choroby Stosowanie rytuksymabu w skojarzeniu z metotreksatem prowadziło do istotnego statystycznie zwiększenia odsetka pacjentów, u których udało się uzyskać poprawę o co najmniej 20 % punktacji wg klasyfikacji ACR w porównaniu do pacjentów leczonych metotreksatem w monoterapii (Tabela 15). We wszystkich badaniach korzyść z leczenia była podobna u wszystkich chorych, niezależnie od ich wieku, płci, powierzchni ciała, rasy, liczby wcześniejszych cyklów leczenia lub stanu choroby. Stwierdzono również istotną klinicznie i statystycznie poprawę wszystkich pojedynczych komponentów oceny odpowiedzi wg kryteriów ACR (liczba bolesnych i obrzękniętych stawów, ogólna ocena przez pacjenta i lekarza, punktacja oceny niepełnosprawności (HAQ), ocena bólu i stężenie CRP (mg/dl) (ang.
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    C-Reactive Proteins). Tabela 15 Odpowiedź kliniczna w ocenie punktów pierwszorzędowych w Badaniu 1 (populacja ITT)
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Wynik†Placebo+MTXRytuksymab+MTX (2 x 1000 mg)
    Badanie 1N = 201N = 298
    ACR2036 (18 %)153 (51 %)***
    ACR5011 (5 %)80 (27 %)***
    ACR703 (1 %)37 (12 %)***
    Odpowiedź EULAR (dobra/umiarkowana)44 (22 %)193 (65 %)***
    Średnia zmiana DAS−0,34−1,83***
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    † Wyniki w 24 tygodniu Istotna statystycznie różnica w stosunku do placebo+MTX *** p≤ 0,0001 U pacjentów leczonych rytuksymabem z metotreksatem stwierdzono istotnie większą redukcję punktacji oceny aktywności choroby (DAS28) niż u pacjentów leczonych metotreksatem w monoterapii (Tabela 15). Podobnie, we wszystkich badaniach dobrą lub umiarkowaną odpowiedź według skali EULAR (Europejska Liga do Walki z Chorobami Reumatycznymi) stwierdzano statystycznie częściej u pacjentów leczonych rytuksymabem w skojarzeniu z metotreksatem niż u pacjentów leczonych metotreksatem w monoterapii (Tabela 15). Odpowiedź radiologiczna Uszkodzenie strukturalne stawów było oceniane radiograficznie i wyrażone jako zmiana całkowitego wskaźnika Sharpa (mTSS) i jego poszczególnych komponentów, wskaźnik nadżerek, wskaźnik zwężenia szpary stawowej.
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    W Badaniu 1, prowadzonym u chorych, z niewystarczającą odpowiedzią lub nietolerancją na jeden lub więcej inhibitorów TNF, otrzymujących rytuksymab w skojarzeniu z metotreksatem wykazano w 56. tygodniu obserwacji znamiennie mniejszą progresję zmian radiologicznych w porównaniu do chorych przydzielonych do grupy przyjmującej tylko metotreksat. 81 % chorych przydzielonych na początku badania do grupy przyjmującej tylko metotreksat, otrzymało pomocniczo również rytuksymab w okresie między 16-24 tygodniem lub w fazie otwartej badania przed 56. tygodniem. U większego odsetka chorych przydzielonych na początku badania do grupy otrzymującej rytuksymab/MTX wykazano brak progresji w zakresie nadżerek w okresie 56 tygodni (Tabela 16). Tabela 16 Wyniki radiologiczne w 1 roku (populacja mITT)
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Placebo+MTXRytuksymab + MTX 2 × 1000 mg
    Badanie 1(n = 184)(n = 273)
    Średnia zmiana w stosunku do wartości wyjściowych
    Zmodyfikowany całkowity wskaźnik Sharpa2,301,01*
    Wskaźnik nadżerek1,320,60*
    Wskaźnik zwężenia szpar stawowych0,980,41**
    Odsetek pacjentów, u których wykazano brak zmian radiologicznych46 %53 % NI
    Odsetek pacjentów, u których wykazano brak zmian w nadżerkach52 %60 %* NI
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    150 pacjentów pierwotnie randomizowanych do grupy placebo + MTX w badaniu 1 otrzymało co najmniej 1 cykl leczenia rytuksymabem + MTX przez 1 rok * p< 0,05, ** p< 0,001. Skrót: NI, nieistotne Zahamowanie stopnia progresji uszkodzenia stawów było również obserwowane przez dłuższy czas. Ocena radiograficzna po 2 latach w Badaniu 1 wykazała znaczące zahamowanie progresji uszkodzenia strukturalnego stawów u pacjentów otrzymujących rytuksymab w skojarzeniu z metotreksatem w porównaniu do pacjentów otrzymujących metotreksat w monoterapii, jak również znacząco wyższy odsetek pacjentów bez progresji uszkodzenia stawów w okresie dwuletnim. Wyniki oceny sprawności fizycznej i jakości życia U pacjentów leczonych rytuksymabem stwierdzono istotne zmniejszenie wyników dla wskaźnika niepełnosprawności (HAQ-DI) i zmęczenia (FACIT-F), w porównaniu do pacjentów otrzymujących metotreksat w monoterapii.
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Odsetek pacjentów leczonych rytuksymabem wykazujących minimalną klinicznie istotną różnicę w ocenie wskaźnika niepełnosprawności HAQ-DI (definiowaną jako spadek indywidualnego całkowitego wskaźnika > 0,22) był również wyższy niż w grupie pacjentów otrzymujących metotreksat w monoterapii (Tabela 17). Znacząca poprawa zdrowia w ocenie jakości życia była również wykazana za pomocą znaczącej poprawy zarówno we wskaźniku domeny zdrowia fizycznego (PHS), jak zdrowia psychicznego (MHS) w skali SF-36. Znacząco wyższy był również odsetek pacjentów uzyskujących minimalne klinicznie istotne różnice dla tych wskaźników (Tabela 17). Tabela 17 Wyniki oceny sprawności fizycznej i jakości życia w 24 tygodniu w badaniu 1
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Wynik†Placebo+MTXRytuksymab+MTX(2 x 1000 mg)
    Średnia zmiana HAQ-DIn = 2010.1n = 298−0.4***
    % HAQ-DI MCID20 %51 %
    Średnia zmiana FACIT-T−0.5−9.1***
    Średnia zmiana SF-36 PHSn = 197 0.9n = 2945.8***
    % SF-36 PHS MCID13 %48 %***
    Średnia zmiana SF-36 MHS1.34.7**
    % SF-36 MHS MCID20 %38 %*
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    † Wynik w 24 tygodniu. Istotna różnica w stosunku do placebo dla punku pierwszorzędowego * p < 0,05, ** p < 0,001, *** p < 0,0001 MCID HAQ-DI ≥ 0,22, MCID SF-36PHS > 5,42, MCID SF-36 MHS > 6,33 Skuteczność w grupie pacjentów seropozytywnych (RF+ i a-CCP+) W grupie pacjentów seropozytywnych (RF+ i a-CCP+) leczonych rytuksymabem + MTX stwierdzono zwiększoną odpowiedź w porównaniu do grupy pacjentów seronegatywnych pod względem obu parametrów. Wyniki dotyczące skuteczności w grupie pacjentów leczonych rytuksymabem były analizowane w oparciu o dane dotyczące obecności przeciwciał (RF, a-CCP) przed leczeniem. W 24. tygodniu pacjenci, którzy byli seropozytywni RF+ i (lub) a-CCP+ przed rozpoczęciem badania, mieli znacząco wyższe prawdopodobieństwo uzyskania odpowiedzi ACR20 i ACR50 w stosunku do pacjentów seronegatywnych (p = 0,0312 i p = 0,0096) (Tabela 18). Wyniki te powtórzyły się w 48.
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    tygodniu obserwacji, kiedy seropozytywność pacjentów znacząco zwiększała prawdopodobieństwo uzyskania przez nich odpowiedzi na leczenie ACR70. W 48. tygodniu pacjenci seropozytywni mieli 2-3 większą szansę uzyskania odpowiedzi na leczenie według kryteriów ACR niż pacjenci seronegatywni. Seropozytywni pacjenci mieli również znacząco większy spadek wartości wskaźnika DAS28-OB w porównaniu do pacjentów seronegatywnych (Rycina 1). Tabela 18 Podsumowanie skuteczności leczenia w zależności od statusu serologicznego pacjentów przed rozpoczęciem leczenia
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    24 tydzień48 tydzień
    Seropozytywni (n = 514)Seronegatywni (n = 106)Seropozytywni (n = 506)Seronegatywni (n = 101)
    ACR20 (%)62,3*50,971,1*51,5
    ACR50 (%)32,7*19,844,9**22,8
    ACR70 (%)12,15,720,9*6,9
    Odpowiedź EULAR (%)74,8*62,984,3*72,3
    Średnia zmiana DAS28-OB−1,97**−1,5−2,48***−1,72
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Istotność statystyczną zdefiniowano: * p<,0,05 , ** p< 0,001 , *** p< 0,0001 a-CCP +ve i (lub) RF +ve (N=562) a-CCP -ve i RF -ve (N=116) 48. tydzień 40. tydzień 32. tydzień 24. tydzień 16. tydzień 8. tydzień 4. tydzień
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Średnia zmiana DAS28-ESR Rycina 1: Zmiana wskaźnika DAS28-ESR w zależności od obecności autoprzeciwciał przed rozpoczęciem leczenia Skuteczność długoterminowa kolejnych cykli leczenia Leczenie w kolejnych cyklach rytuksymabem w skojarzeniu z metotreksatem skutkuje stałą poprawą w zakresie objawów przedmiotowych i podmiotowych, co zostało potwierdzone wynikami wskaźników ACR, DAS28-ESR i EULAR we wszystkich populacjach pacjentów poddanych ocenie w badaniach klinicznych (Rycina 2). Utrzymująca się poprawa w zakresie funkcji fizycznych została potwierdzona wskaźnikiem HAQ-DI i obserwowanym odsetkiem pacjentów uzyskujących MCID dla HAQ-DI.
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    % pacjentów Rycina 2: Odpowiedź na leczenie według kryteriów ACR po 4 cyklach leczenia (24 tygodnie po każdym cyklu) u pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie inhibitorami TNF (n = 146) Wyniki badań laboratoryjnych W badaniach klinicznych wynik dodatni badania na obecność ADA stwierdzono ogółem po leczeniu rytuksymabem u 392/3095 (12,7 %) chorych na reumatoidalne zapalenie stawów. Pojawienie się ADA nie wiązało się z pogorszeniem stanu klinicznego ani z podwyższeniem ryzyka wystąpienia reakcji związanych z kolejnymi infuzjami u tych pacjentów. Obecność ADA może prowadzić do nasilenia reakcji związanych z wlewem lub alergicznych podczas drugiego lub kolejnego wlewu. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dostarczenia wyników badań z rytuksymabem we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z autoimmunologicznym zapaleniem stawów. Patrz punkt 4.2 w celu uzyskania informacji na temat zastosowania u dzieci i młodzieży.
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Doświadczenie kliniczne u chorych na ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń (GPA)  i mikroskopowe zapalenie naczyń (MPA) Indukcja remisji u dorosłych pacjentów W Badaniu GPA/MPA 1, do randomizowanego, wieloośrodkowego badania równoważności z zastosowaniem porównawczego leku aktywnego, podwójnie ślepą próbą i kontrolą placebo przyjęto w celu leczenia 197 pacjentów w wieku co najmniej 15 lat z ciężką, aktywną postacią GPA (75 %) oraz MPA (24 %). Pacjenci zostali przydzieleni w drodze randomizacji, w stosunku 1:1, do grupy otrzymującej podawany doustnie cyklofosfamid raz na dobę (2 mg/kg/dobę) przez 3–6 miesięcy lub do grupy otrzymującej rytuksymab (375 mg/m 2 ) raz w tygodniu przez 4 tygodnie. Wszyscy pacjenci w grupie przyjmującej cyklofosfamid otrzymywali leczenie podtrzymujące azatiopryną w okresie kontrolnym.
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Pacjenci w obu grupach otrzymywali 1000 mg podawanego dożylnie pulsacyjnie metyloprednizolonu (lub innego glikokortykosteroidu w równoważnej dawce) na dobę przez 1–3 dni, a następnie podawany doustnie prednizon (1 mg/kg/dobę, dawka nieprzekraczająca 80 mg/dobę). Stopniowe zmniejszanie dawki prednizonu miało zostać zakończone w ciągu 6 miesięcy od początku badania. Pierwszorzędowym puntem końcowym było osiągnięcie całkowitej remisji po 6 miesiącach definiowanej jako wynik w skali BVAS/WG (Birmingham Vasculitis Activity Score for Wegener’s Granulomatosis, skala Birmingham aktywności zapalenia naczyń w ziarniniakowatości Wegenera) równy 0 i zaprzestanie leczenia glikokortykosteroidami. Wstępnie określony margines równoważności dla różnicy w leczeniu wynosił 20 %. Badanie wykazało równoważność rytuksymabu w stosunku do cyklofosfamidu w zakresie całkowitej remisji po 6 miesiącach (Tabela 19).
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Skuteczność zaobserwowano zarówno u pacjentów z nowo zdiagnozowaną chorobą, jak i u pacjentów z nawrotem choroby (Tabela 20). Tabela 19 Odsetek dorosłych pacjentów, u których osiągnięto całkowitą remisję po 6 miesiącach (grupa analizy zgodnej z zamiarem leczenia [ang. intent-to-treat, ITT]*)
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Rytuksymab (n = 99)Cyklofosfamid (n = 98)Różnica w leczeniu (Rytuksymab-cyklofosfamid)
    Częstość63,6 %53,1 %10,6 %95,1 %b CI (−3,2 %,24,3 %)a
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    - CI = przedział ufności. - * Imputacja z użyciem najgorszej wartości a Wykazano równoważność, jako że dolna granica (−3,2 %) była wyższa niż wstępnie określony margines równoważności (−20 %). b Poziom ufności równy 95,1 % odzwierciedla dodatkowy poziom alfa 0,001 uwzględniający analizę okresową skuteczności. Tabela 20 Całkowita remisja po 6 miesiącach wg stanu choroby
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    RytuksymabCyklofosfamidRóżnica (CI 95 %)
    Wszyscy pacjencin = 99n = 98
    Nowo zdiagnozowanin = 48n = 48
    Nawrótn = 51n = 50
    Całkowita remisja
    Wszyscy pacjenci63,6 %53,1 %10,6 % (−3,2, 24,3)
    Nowo zdiagnozowani60,4 %64,6 %−4,2 % (−23,6, 15,3)
    Nawrót66,7 %42,0 %24,7 % (5,8, 43,6)
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    W przypadku braku danych pacjentów, przyjęto najgorsze założenia Całkowita remisja po 12 i 18 miesiącach W grupie otrzymującej rytuksymab u 48 % pacjentów osiągnięto całkowitą remisję po 12 miesiącach, a u 39 % pacjentów osiągnięto całkowitą remisję po 18 miesiącach. Spośród pacjentów leczonych cyklofosfamidem (a następnie azatiopryną w celu utrzymania całkowitej remisji) u 39 % osiągnięto całkowitą remisję po 12 miesiącach, a u 33 % osiągnięto całkowitą remisję po 18 miesiącach. Między miesiącem 12. a 18. zaobserwowano 8 nawrotów w grupie otrzymującej rytuksymab w porównaniu z czterema przypadkami w grupie leczonej cyklofosfamidem. Badania laboratoryjne Łącznie u 23/99 (23 %) pacjentów z badania dotyczącego indukcji remisji, otrzymujących rytuksymab uzyskano wynik dodatni badania na obecność przeciwciał ADA przed upływem 18 miesięcy. U żadnego z 99 pacjentów otrzymujących rytuksymab nie uzyskano dodatniego wyniku badania na obecność przeciwciał ADA w momencie badania przesiewowego.
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Nie stwierdzono widocznego trendu lub negatywnego wpływu obecności ADA na bezpieczeństwo stosowania lub skuteczność w badaniu z indukcją remisji. Leczenie podtrzymujące u dorosłych pacjentów Łącznie 117 pacjentów (88 z GPA, 24 z MPA i 5 z zapaleniem naczyń związanym z występowaniem przeciwciał ANCA ograniczonym do zajęcia nerek) znajdujących się w fazie remisji choroby zostało losowo przydzielonych do leczenia azatiopryną (59 pacjentów) lub rytuksymabem (58 pacjentów) w prospektywnym, wieloośrodkowym, kontrolowanym, otwartym badaniu. Pacjenci włączeni do tego badania byli w wieku od 21 do 75 lat i występowała u nich choroba nowo rozpoznana lub nawrót choroby w fazie pełnej remisji po leczeniu skojarzonym glikokortykoidami i pulsacyjnym podawaniem cyklofosfamidu. U większości pacjentów stwierdzono występowanie przeciwciał ANCA w chwili rozpoznania lub w przebiegu choroby; rozpoznano u nich histologicznie potwierdzone martwicze zapalenie małych naczyń o fenotypie klinicznym GPA lub MPA lub zapalenie naczyń związane z występowaniem przeciwciał ANCA ograniczone do zajęcia nerek; lub oba te schorzenia.
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Terapia indukcji remisji obejmowała dożylne podanie prednizonu według decyzji badacza, poprzedzone u niektórych pacjentów pulsacyjnym podawaniem metyloprednizolonu oraz pulsacyjnym podawaniem cyklofosfamidu do czasu osiągnięcia remisji po 4 do 6 miesiącach. W tym czasie i w ciągu maksymalnie 1 miesiąca od przyjęcia ostatniego pulsu cyklofosfamidu pacjenci byli losowo przydzielani do leczenia rytuksymab [dwa wlewy dożylne dawki 500 mg w odstępach dwóch tygodni (w dniu 1. i w dniu 15.), po których następowały wlewy dożylne dawki 500 mg co 6 miesięcy przez 18 miesięcy] lub azatiopryną [podawaną doustnie w dawce 2 mg/kg mc./dobę przez 12 miesięcy, następnie 1,5 mg/kg mc./dobę przez 6 miesięcy, a na koniec 1 mg/kg mc./dobę przez 4 miesiące (zakończenie leczenia po tych 22 miesiącach)]. Dawka prednizonu była stopniowo zmniejszana, a następnie prednizon był stosowany w małej dawce (około 5 mg na dobę) przez co najmniej 18 miesięcy po randomizacji.
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Stopniowe zmniejszanie dawki prednizonu i decyzja o przerwaniu leczenia prednizonem po miesiącu 18. były pozostawione w decyzji lekarza. Obserwację wszystkich pacjentów prowadzono do miesiąca 28. (odpowiednio przez 10 lub 6 miesięcy po podaniu ostatniego wlewu rytuksymabu lub ostatniej dawki azatiopryny). U wszystkich pacjentów z liczbą limfocytów T CD4+ mniejszą niż 250 na milimetr sześcienny wymagano stosowania profilaktyki zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis jirovecii . Głównym kryterium oceny badanych parametrów był odsetek istotnych nawrotów po 28 miesiącach. Wyniki Po 28 miesiącach istotny nawrót [definiowany jako ponowne wystąpienie klinicznych i (lub) laboratoryjnych objawów aktywności zapalenia naczyń ([BVAS] > 0), mogące prowadzić do niewydolności lub uszkodzenia narządu bądź stanowić zagrożenie życia] wystąpił u 3 pacjentów (5%) w grupie otrzymującej rytuksymab i u 17 pacjentów (29%) w grupie leczonej azatiopryną (p=0,0007).
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Mniejsze nawroty (niezagrażające życiu i niepowodujące dużego uszkodzenia narządu) wystąpiły u siedmiu pacjentów z grupy otrzymującej rytuksymab i ośmiu pacjentów z grupy otrzymującej azatioprynę (14%). Krzywe skumulowanej częstości występowania wykazały, że czas do wystąpienia pierwszego istotnego nawrotu był dłuższy u pacjentów przyjmujących rytuksymab począwszy od miesiąca 2. i utrzymywał się do miesiąca 28. (Rycina 3). Rycina 3: Skumulowana częstość występowania pierwszego istotnego nawrotu w miarę upływu czasu Odsetek pacjentów z istotnym pierwszym nawrotem
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Czas do wystąpienia (miesiące)
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Liczba pacjentów z istotnym nawrotem
    Azatiopryna0033558899910131517
    Rytuksymab000011111111333
    Liczba pacjentów z ryzykiem wystąpienia
    Azatiopryna59565250474744444241403936340
    Rytuksymab58565656555454545454545452500
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Uwaga: Jeśli u pacjentów nie wystąpiło zdarzenie, dane od takiego pacjenta zaprzestawano zbierać po miesiącu 28. Wyniki badań laboratoryjnych Łącznie u 6/34 (18%) pacjentów leczonych rytuksymabem z badania klinicznego poświęconego leczeniu podtrzymującemu rozwinęły się przeciwciała ADA. Nie obserwowano widocznego trendu lub ujemnego wpływu ADA na bezpieczeństwo stosowania lub skuteczność w badaniu klinicznym z leczeniem podtrzymującym. Dzieci i młodzież Ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń (GPA) i mikroskopowe zapalenie naczyń (MPA) Badanie WA25615 (PePRS) było wieloośrodkowym, jednoramiennym otwartym badaniem klinicznym bez grupy kontrolnej, prowadzonym z udziałem 25 pacjentów pediatrycznych (w wieku od ≥ 2 do < 18 lat) z ciężką, aktywną postacią GPA lub MPA. Mediana wieku pacjentów uczestniczących w badaniu wyniosła: 14 lat (zakres: 6-17 lat) i większość pacjentów (20/25 [80%]) była płci żeńskiej.
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Przed przystąpieniem do badania łącznie 19 pacjentów (76%) miało rozpoznanie GPA, a 6 pacjentów (24%) MPA. U 18 pacjentów (72%) choroba była nowo rozpoznana w chwili przystąpienia do badania (13 pacjentów z GPA i 5 pacjentów z MPA), a u 7 pacjentów występował nawrót choroby (6 pacjentów z GPA i 1 pacjent z MPA). Plan badania, trwającego maksymalnie 54 miesiące (4,5 roku), składał się z początkowej fazy indukcji remisji trwającej 6 miesięcy wraz z okresem obserwacji trwającym minimum 18 miesięcy. Przed pierwszą infuzją dożylną rytuksymabu pacjenci mieli otrzymać minimum 3 dawki metyloprednizolonu podawanego dożylnie (30 mg/kg mc./dobę, nie więcej niż 1 g/dobę). Jeśli istniały wskazania kliniczne, można było podać dodatkowe dawki dobowe (maksymalnie trzy) metyloprednizolonu dożylnie. Schemat indukcji remisji składał się z czterech dożylnych infuzji rytuksymabu podawanych raz na tydzień w dawce 375 mg/m 2 pc. w 1., 8., 15. i 22.
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    dniu badania w skojarzeniu z doustnym prednizolonem lub prednizonem w dawce 1 mg/kg mc./dobę (dawka maksymalna 60 mg/dobę) stopniowo zmniejszanej do minimalnej dawki 0,2 mg/kg mc./dobę (maksymalnie 10 mg/dobę) do miesiąca 6. Po fazie indukcji remisji pacjenci mogli, wedle uznania badacza, otrzymywać kolejne infuzje rytuksymabu w miesiącu 6. lub po miesiącu 6. w celu utrzymania remisji według skali PVAS i kontrolowania aktywności choroby (w tym choroby postępującej lub zaostrzeń) lub uzyskania pierwszej remisji. Wszystkich 25 pacjentów ukończyło leczenie czterema infuzjami dożylnymi podawanymi raz w tygodniu w ramach 6-miesięcznej fazy indukcji remisji. Łącznie 24 z 25 pacjentów ukończyło przynajmniej 18 miesięcy okresu obserwacji. Celem tego badania była ocena bezpieczeństwa stosowania, parametrów farmakokinetycznych i skuteczności rytuksymabu u dzieci i młodzieży z GPA i MPA (w wieku od ≥ 2 do < 18 lat).
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Cele badania dotyczące skuteczności były celami eksploracyjnymi i zasadniczo były one oceniane w skali aktywności zapalenia naczyń u dzieci i młodzieży (ang. Pediatric Vasculitis Activity Score, PVAS) (Tabela 21). Skumulowana dawka glikokortykosteroidu (dożylna lub doustna) po 6 miesiącach: W badaniu WA25615 u 24 z 25 pacjentów (95%) zmniejszono dawkę doustnego glikokortykosteroidu do 0,2 mg/kg/dobę (lub ≤ 10 mg/dobę, w zależności od tego, która wartość była mniejsza) w trakcie lub do 6. miesiąca, w ramach założonej w protokole badania stopniowej redukcji dawki doustnego glikokortykosteroidu. Obserwowano zmniejszenie mediany całkowitego zużycia glikokortykosteroidów w postaci doustnej od tygodnia 1. (mediana = dawka równoważna z 45 mg prednizonu [IQR: 35 – 60]) do miesiąca 6 (mediana = 7,5 mg [IQR: 4-10]), które następnie było utrzymywane w miesiącu 12. (mediana = 5 mg [IQR: 2-10]) i w miesiącu 18. (mediana = 5 mg [IQR: 1-5]).
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Leczenie w okresie obserwacji W trakcie całkowitego okresu trwania badania pacjenci otrzymywali od 4 do 28 wlewów rytuksymabu (do 4,5 lat [53,8 miesiąca]). Pacjenci otrzymywali rytuksymab w dawce do 375 mg/m 2 x 4, w przybliżeniu co 6 miesięcy, wedle ustaleń badacza. Łącznie 17 spośród 25 pacjentów (68%) otrzymało dodatkowe leczenie rytuksymabem w trakcie 6. miesiąca lub po 6. miesiącu aż do zamknięcia badania; 14 z tych 17 pacjentów otrzymało dodatkowe leczenie rytuksymabem między 6. a 18. miesiącem. Tabela 21 Badanie WA25615 (PePRS) – Remisja w skali PVAS po 1, 2, 4, 6, 12 i 18 miesiącach
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Wizyty w ramach badaniaLiczba pacjentów z odpowiedzią w postaci remisji w skali PVAS* (odsetek odpowiedzi [%])n=2595% CIα
    Miesiąc 100,0%, 13,7%
    Miesiąc 21 (4,0%)0,1%, 20,4%
    Miesiąc 45 (20,0%)6,8%, 40,7%
    Miesiąc 613 (52,0%)31,3%, 72,2%
    Miesiąc 1218 (72,0%)50,6%, 87,9%
    Miesiąc 1818 (72,0%)50,6%, 87,9%
    * PVAS = 0 oraz zmniejszenie dawki glikokortykoidu do 0,2mg/kg mc./dobę (lub 10 mg/dobę, w zależności od tego, która z tych wartości jest mniejsza), w punkcie czasowym oceny.αwyniki dotyczące skuteczności są eksploracyjne i dla tych punków końcowych nie przeprowadzono formalnychbadań statystycznychLeczenie rytuksymabem (375 mg / m2 x 4 infuzje) do 6. miesiąca prowadzone było w sposób identyczny dla wszystkich pacjentów. Leczenie w fazie obserwacji po 6. miesiącu prowadzone było według uznania badacza.
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Badania laboratoryjne W całym okresie badania ADA rozwinęły się łącznie u 4/25 pacjentów (16%). Ograniczone dane wskazują, że nie obserwowano trendu w działaniach niepożądanych zgłaszanych u pacjentów z ADA. Nie obserwowano widocznego trendu lub negatywnego wpływu obecności ADA na bezpieczeństwo stosowania lub skuteczność w badaniach klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży z GPA i MPA. Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań rytuksymabu u dzieci w wieku < 2 lat z ciężką, aktywną postacią GPA lub MPA. Stosowanie u dzieci i młodzieży - patrz punkt 4.2. Doświadczenie kliniczne w pęcherzycy zwykłej Badanie PV 1 (Badanie ML22196) Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania rytuksymabu w skojarzeniu z krótkotrwałą terapią małymi dawkami glikokortykoidu (prednizonu) były oceniane u pacjentów z nowo rozpoznaną pęcherzycą o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego (74 pacjentów z pęcherzycą zwykłą [PV] i 16 pacjentów z pęcherzycą liściastą [PF]) w tym randomizowanym, otwartym, wieloośrodkowym badaniu z grupą kontrolną.
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Pacjenci byli w wieku od 19 do 79 lat i nie otrzymywali wcześniej leczenia z powodu pęcherzycy. W populacji z PV u 5 (13%) pacjentów z grupy otrzymującej rytuksymab i u 3 (8%) pacjentów z grupy otrzymującej standardowe leczenie prednizonem występowała choroba o nasileniu umiarkowanym, a u 33 (87%) pacjentów z grupy otrzymującej rytuksymab i u 33 (92%) pacjentów z grupy otrzymującej standardowe leczenie prednizonem występowała choroba o nasileniu ciężkim według kryteriów Harmana. Stratyfikacja pacjentów uwzględniała wyjściowe nasilenie choroby (umiarkowane lub ciężkie) i pacjenci zostali losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do leczenia rytuksymabem i małymi dawkami prednizonu lub standardowymi dawkami prednizonu. Pacjenci losowo przydzieleni do grupy leczonej rytuksymabem otrzymali początkowo wlew dożylny rytuksymabu w dawce 1000 mg w dniu 1.
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    badania w skojarzeniu z doustną dawką 0,5 mg/kg mc./dobę prednizonu, którą zmniejszano aż do całkowitego odstawienia w ciągu 3 miesięcy u pacjentów z chorobą o nasileniu umiarkowanym lub doustną dawką 1 mg/kg mc./dobę prednizonu, którą zmniejszano aż do całkowitego odstawienia w ciągu 6 miesięcy u pacjentów z chorobą o nasileniu ciężkim oraz drugi wlew dożylny dawki 1000 mg w 15. dniu badania. Wlewy dawek podtrzymujących rytuksymabu wynoszących 500 mg były podawane w miesiącach 12. i 18. Pacjenci losowo przydzieleni do grupy otrzymującej prednizon w standardowych dawkach otrzymali początkowo doustną dawkę prednizonu wynoszącą 1 mg/kg mc./dobę, którą zmniejszano aż do całkowitego odstawienia w ciągu 12 miesięcy w przypadku pacjentów z chorobą o nasileniu umiarkowanym lub doustną dawkę prednizonu wynoszącą 1,5 mg/kg mc./dobę, którą zmniejszano aż do całkowitego odstawienia w ciągu 18 miesięcy w przypadku pacjentów z chorobą o nasileniu ciężkim.
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Pacjenci z grupy otrzymującej rytuksymab, u których doszło do nawrotu mogli otrzymać dodatkowy wlew rytuksymabu w dawce 1000 mg w skojarzeniu z ponownie wprowadzonymi lub zwiększonymi dawkami prednizonu. Wlewy w leczeniu podtrzymującym i w leczeniu nawrotu były podawane nie wcześniej niż po upływie 16 tygodni od wcześniejszego wlewu. Głównym celem badania była całkowita remisja (pełna epitelializacja oraz brak nowych i (lub) ustalonych zmian) po 24 miesiącach bez korzystania z terapii prednizonem przez co najmniej dwa miesiące (całkowita remisja bez leczenia przez  2 miesiące). Wyniki Badania PV 1 Badanie wykazało statystycznie znamienne wyniki leczenia rytuksymabem i małymi dawkami prednizonu w porównaniu z prednizonem podawanym w standardowych dawkach w odniesieniu do uzyskania całkowitej remisji bez leczenia trwającej  2 miesiące po 24 miesiącach u pacjentów z PV (patrz Tabela 22).
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Tabela 22 Odsetek pacjentów z PV, którzy osiągnęli całkowitą remisję bez terapii kortykosteroidami trwającą przez co najmniej dwa miesiące po 24 miesiącach (populacja zgodna z zamiarem leczenia - PV)
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Rytuksymab +Prednizon N=38Prednizon N=36wartość p a95% CIb
    Liczba pacjentów z34 (89,5%)10 (27,8%)<0,000161,7% (38,4;
    odpowiedzią76,5)
    (odsetek odpowiedzi
    [%])
    awartość p na podstawie dokładnego testu Fishera z korektą mid-pb 95% przedział ufności jest skorygowanym przedziałem Newcombe’a
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Liczba pacjentów otrzymujących rytuksymab w skojarzeniu z małą dawką prednizonu, bez prednizonu lub leczonych prednizonem w ramach terapii minimalnej (dawka dobowa prednizonu 10 mg lub mniej) w porównaniu do pacjentów otrzymujących prednizon w dawce standardowej w 24- miesięcznym okresie leczenia wskazuje oszczędzający steroidy efekt rytuksymabu (Rycina 4). Rycina 4: Liczba pacjentów nie otrzymujących kortykosteroidów lub leczonych kortykosteroidami w ramach terapii minimalnej (≤10mg/dobę) w czasie
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Retrospektywna post hoc ocena wyników badań laboratoryjnych Łącznie 19/34 (56%) pacjentów z PV leczonych rytuksymabem uzyskało po 18 miesiącach dodatni wynik badania na obecność ADA. Kliniczne znaczenie powstawania ADA u pacjentów leczonych z powodu PV jest niejasne. Badanie PV 2 (Badanie WA29330 ) W randomizowanym, podwójnie zaślepionym, podwójnie maskowanym, wieloośrodkowym badaniu z aktywnym komparatorem, porównywano skuteczność i bezpieczeństwo rytuksymabu z mykofenolanem mofetylu (MMF) u pacjentów z pęcherzycą zwykłą (PV) o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego otrzymujących doustny prednizon w dawce 60-120 mg/dobę lub jego odpowiednik (1,0- 1,5 mg/kg mc./dobę) w chwili przystąpienia do badania, stopniowo zmniejszany do dawki 60 lub 80 mg/dobę do dnia 1. Pacjenci mieli potwierdzone rozpoznanie PV w stopniu umiarkowanym do ciężkiego w ciągu ostatnich 24 miesięcy (definiowane jako całkowity wynik aktywności Pemphigus Disease Area Index (PDAI)  15).
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Stu trzydziestu pięciu pacjentów zostało losowo przydzielonych do leczenia rytuksymabem w dawce 1000 mg podawanej w dniu 1., dniu 15., tygodniu 24. i tygodniu 26. lub MMF podawanym doustnie w dawce 2 g/ dobę przez 52 tygodnie w połączeniu z prednizonem doustnym 60 lub 80 mg, docelowo zmniejszanym do dawki 0 mg/ dobę, tak aby całkowitą redukcję dawki uzyskać do 24. tygodnia. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania była ocena skuteczności rytuksymabu w porównaniu z MMF w osiągnięciu trwałej całkowitej remisji w 52 tygodniu. Całkowita remisja została zdefiniowana jako gojenie się zmian pod nieobecność nowych aktywnych zmian (tj. wynik aktywności PDAI równy 0) podczas stosowania 0 mg/dzień prednizonu lub równoważnika, i utrzymywanie tej odpowiedzi przez co najmniej 16 kolejnych tygodni, podczas 52-tygodniowego okresu leczenia.
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Wyniki badania PV 2 Badanie wykazało wyższość rytuksymabu nad MMF stosowanym w skojarzeniu z leczeniem malejącymi dawkami doustnych kortykosteroidów w osiągnięciu u pacjentów z PV całkowitej remisji bez leczenia kortykosteroidami przez  16 tygodni w 52 tygodniu (Tabela 23). Większość pacjentów z populacji mITT była nowo zdiagnozowana (74%), a 26% pacjentów miało rozpoznaną wcześniej i leczoną chorobę (czas trwania choroby  6 miesięcy). Tabela 23 Odsetek pacjentów z PV, którzy osiągnęli trwałą całkowitą remisję, bez stosowania kortykosteroidów przez 16 tygodni lub dłużej, w 52 tygodniu (mITT, tj. zmodyfikowana populacja zgodna z zaplanowanym leczeniem)
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Rytuksymab (N=62)MMF (N=63)Różnica (95% CI)Wartość p
    Liczba odpowiedzi25 (40,3%)6 (9,5%)30,80% (14,70%, 45,15%)<0,0001
    (odsetek
    odpowiedzi [%])
    Nowo19 (39,6%)4 (9,1%)
    zdiagnozowani
    pacjenci
    Pacjenci z6 (42,9%)2 (10,5%)
    rozpoznaną
    wcześniej chorobą
    MMF = Mykofenolan mofetylu. CI = Przedział ufności.Nowo zdiagnozowani pacjenci = czas trwania choroby < 6 miesięcy lub bez wcześniejszego leczenia PVPacjenci z rozpoznaną wcześniej chorobą = czas trwania choroby  6 miesięcy i wcześniej leczonąDla wartości p stosowano test Cochrana-Mantela-Haenszela.
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Analiza wszystkich drugorzędowych parametrów (w tym skumulowanej doustnej dawki kortykosteroidów, całkowitej liczby zaostrzeń choroby i zmiany jakości życia zależnej od zdrowia, mierzonej za pomocą Wskaźnika jakości życia zależnego od dolegliwości skórnych – Dermatology Life Quality Index) potwierdziła występowanie statystycznie znamiennych wyników dotyczących rytuksymabu w porównaniu z MMF. Drugorzędowe punkty końcowe były kontrolowane w celu oceny wielokrotności porównań. Ekspozycja na glikokortykosteroidy Skumulowana dawka kortykosteroidów doustnych była znamiennie mniejsza u pacjentów leczonych rytuksymabem. W grupie pacjentów otrzymujących rytuksymab mediana (min, maks.) skumulowanej dawki prednizonu w 52 tygodniu wyniosła 2775 mg (450, 22180) w porównaniu do 4005 mg (900, 19920) w grupie pacjentów otrzymujących MMF (p=0,0005).
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Zaostrzenie choroby Całkowita liczba zaostrzeń choroby była znamiennie mniejsza w grupie otrzymującej rytuksymab w porównaniu do pacjentów otrzymujących MMF (odpowiednio 6 vs 44, p<0,0001). Ponadto w grupie pacjentów otrzymujących rytuksymab mniej pacjentów miało co najmniej jedno zaostrzenie choroby (8,1% vs. 41,3%). Wyniki badań laboratoryjnych Do 52. tygodnia łącznie u 20/63 (31,7%) pacjentów z PV leczonych rytuksymabem uzyskano dodatni wynik testu ADA (u 19 wywołane leczeniem i u 1 nasilone w wyniku leczenia). Nie było widocznego negatywnego wpływu obecności ADA na bezpieczeństwo lub skuteczność w Badaniu PV 2.
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Właściwości farmakokinetyczne
    5.2 Właściwości farmakokinetyczne Chłoniaki nieziarnicze u dorosłych chorych Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej 298 pacjentów z chłoniakami nieziarniczymi, którzy otrzymywali pojedyncze lub wielokrotne wlewy rytuksymabu w monoterapii lub w skojarzeniu z chemioterapią według schematu CHOP (stosowane dawki rytuksymabu mieściły się w zakresie od 100 do 500 mg/m 2 ), ustalono że typowe populacyjne wartości nieswoistego klirensu (CL 1 ), swoistego klirensu (CL 2 ) prawdopodobnie powstającego przy udziale limfocytów B lub komórek nowotworowych oraz objętość centralnego kompartmentu dystrybucji (V 1 ) wynosiły odpowiednio 0,14 l/dobę, 0,59 l/dobę oraz 2,7 l. Szacunkowa mediana końcowego czasu połowicznej eliminacji rytuksymabu wynosiła 22 dni (zakres: 6,1 do 52 dni). Wyjściowy poziom komórek z ekspresją CD19 oraz rozmiar mierzalnych zmian nowotworowych był odpowiedzialny za część obserwowanej zmienności wartości CL 2 dla rytuksymabu u 161 pacjentów, którzy otrzymywali 375 mg/m 2 w postaci wlewu dożylnego w 4 cotygodniowych dawkach.
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Właściwości farmakokinetyczne
    Pacjenci z wyższą liczbą komórek CD19- pozytywnych lub większymi zmianami nowotworowymi mieli wyższe wartości CL 2 . Jednocześnie znaczna część obserwowanej zmienności międzyosobniczej pod względem CL 2 nie ulegała jednak redukcji, pomimo korekcji dotyczącej liczby komórek CD19 oraz wielkości zmian nowotworowych. Wartość V 1 zmieniała się w zależności od powierzchni ciała (BSA) oraz podawania terapii CHOP. Obserwowana zmienność V 1 (27,1 % oraz 19,0 %), wynikająca odpowiednio z różnych wartości powierzchni ciała (od 1,53 do 2,32 m 2 ) oraz jednoczesnej chemioterapii według schematu CHOP, była względnie niewielka. Wiek, płeć, rasa oraz stan zdrowia według punktacji WHO nie miały wpływu na farmakokinetykę rytuksymabu. Przeprowadzona analiza wskazuje, że korekcja dawki rytuksymabu w zależności od wartości badanych zmiennych nie doprowadziłaby najprawdopodobniej do istotnej redukcji zmienności farmakokinetycznej leku.
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Właściwości farmakokinetyczne
    Rytuksymab podawany w postaci wlewów dożylnych w dawce 375 mg/m 2 , 4-krotnie w odstępach tygodniowych, 203 pacjentom z chłoniakami nieziarniczymi, nieleczonych wcześniej rytuksymabem, osiągnął średnie C max po czwartym wlewie wynoszące 486 µg/mL (zakres: 77,5 do 996,6 µg/mL). Rytuksymab był wykrywalny w surowicy pacjentów po 3–6 miesiącach po zakończeniu ostatniego kursu leczenia. Po podaniu rytuksymabu w postaci wlewów dożylnych w dawce 375 mg/m 2 , 8-krotnie w odstępach tygodniowych, 37 pacjentom z chłoniakami nieziarniczymi, średnie C max zwiększało się z każdym pomyślnie przeprowadzonym wlewem, wzrastając od wartości 243 µg/mL (zakres: 16-582 µg/mL) po pierwszym podaniu, aż do 550 µg/mL (zakres: 171-1177 µg/mL) po ósmym podaniu. Profil farmakokinetyczny rytuksymabu przy podawaniu 375 mg/m 2 w 6 wlewach w skojarzeniu z 6 kursami chemioterapii CHOP był podobny do obserwowanego przy monoterapii rytuksymabem.
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Właściwości farmakokinetyczne
    DLBCL/BL/BAL/BLL u dzieci  W badaniu klinicznym dotyczącym leczenia DLBCL/BL/BAL/BLL u dzieci, farmakokinetykę badano w podgrupie 35 pacjentów w wielu 3 lat i starszych. Farmakokinetyka była porównywalna w tych dwóch grupach wiekowych (  3 do  12 lat w porównaniu do  12 do <18 lat). Po dwóch wlewach dożylnych rytuksymabu w dawce 375 mg/m 2 w każdym z dwóch cykli indukcyjnych (cykle 1 i 2), po których podano jeden wlew dożylny rytuksymabu w dwace 375 mg/m 2 w każdym z cykli konsolidacyjnych (cykle 3 i 4) maksymalne stężenie zaobserwowano po czwartym wlewie (cykl 2) przy średniej geometrycznej wynoszącej 347  g/mL, po którym obserwowano niższe średnie geometryczne stężenia maksymalnego (cykl 4: 247  g/mL). Przy tym dawkowaniu stężenia minimalne zostały utrzymane (średnie geometryczne: 41,8 µg/mL (przed podaniem dawki w cyklu 2; po 1 cyklu), 67,7 µg/mL (przed podaniem dawki w cyklu 3; po 2 cyklach) i 58,5 µg/mL (przed podaniem dawki w cyklu 4; po 3 cyklach)).
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Właściwości farmakokinetyczne
    Mediana okresu półtrwania u pacjentów pediatrycznych w wieku 3 lat i starszych wyniosła 26 dni. Charakterystyka farmakokinetyczna rytuksymabu u pacjentów pediatrycznych z DLBCL/BL/BAL/BLL była podobna do zaobserwowanej u dorosłych pacjentów z chłoniakami nieziarniczymi. Nie ma danych dotyczących farmakokinetyki w populacji w wieku ≥ 6 miesiąca do < 3 roku życia, jakkolwiek predykcja populacyjnych danych farmakokinetycznych potwierdza, że ekspozycja systemowa (AUC, C min ) w tej grupie wiekowej jest porównywalna do grupy w wieku ≥ 3 roku życia (Tabela 24). Mniejsza wyjściowa wielkość guza jest zależna od wyższej ekspozycji z powodu obniżonego, zależnego od czasu klirensu, jednakże ekspozycja systemowa, na którą mają wpływ różne wymiary guza pozostaje w zakresie wartości skutecznej i o akceptowalnym profilu bezpieczeństwa ekspozycji. Tabela 24: Przewidywane parametry farmakokinetyczne dla schematu dawkowania rytuksymabu u dzieci z DLBCL/BL/BAL/BLL
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Właściwości farmakokinetyczne
    Grupa wiekowa≥ 6 miesięcy do < 3 lat≥ 3 do < 12 lat≥ 12 do < 18 lat
    Cmin (µg/mL)47,5 (0,01-179)51,4 (0,00-182)44,1 (0,00-149)
    AUCcykle 1-4(µg*doba/mL)13501 (278-31070)11609 (135-31157)11467 (110-27066)
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Właściwości farmakokinetyczne
    Wyniki prezentowane jako mediana (min – max); C min przed podaniem dawki w cyklu 4. Przewlekła białaczka limfocytowa Rytuksymab podawano w postaci wlewów dożylnych w dawce 375 mg/m 2 powierzchni ciała w pierwszym cyklu terapii, a następnie 500 mg/m 2 powierzchni ciała w kolejnych 5 cyklach, w skojarzeniu z fludarabiną i cyklofosfamidem u chorych na PBL. Średnie C max (N = 15) wynosiło 408 µg/mL (zakres: 97-764 µg/mL) po piątym podaniu w dawce 500 mg/m 2 , a mediana czasu połowicznej eliminacji wynosiła 32 dni (zakres: 14 do 62 dni). Reumatoidalne zapalenie stawów Po dwóch podaniach rytuksymabu w postaci infuzji dożylnej w dawce 1000 mg w odstępie dwóch tygodni średni końcowy okres półtrwania wynosił 20,8 dnia (zakres: 8,58–35,9 dnia), średni klirens układowy wynosił 0,23 l/dobę (zakres: 0,091–0,67 l/dobę), a średnia objętość dystrybucji w stanie równowagi wynosiła 4,6 l (zakres: 1,7–7,51 l).
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Właściwości farmakokinetyczne
    Podobne wartości średnie klirensu układowego i okresu półtrwania, odpowiednio 0,26 l/dobę i 20,4 dni, uzyskano w analizie właściwości farmakokinetycznych w populacji, przeprowadzonej z użyciem tych samych danych. W analizie właściwości farmakokinetycznych w populacji stwierdzono również, że najistotniejszymi współzmiennymi wyjaśniającymi zmienność międzyosobniczą parametrów farmakokinetycznych są powierzchnia ciała i płeć. Po korekcie niwelującej różnice powierzchni ciała u pacjentów płci męskiej stwierdzono większą objętość dystrybucji i szybszy klirens niż u kobiet. Nie uznano jednak, aby różnice właściwości farmakokinetycznych związane z płcią były istotne klinicznie, w związku z czym nie są konieczne zależne od płci korekty dawkowania. Nie są dostępne dane na temat właściwości farmakokinetycznych leku u pacjentów z niewydolnością wątroby lub nerek. Parametry farmakokinetyczne rytuksymabu były oceniane w czterech badaniach, po dożylnym podaniu dawek 500 mg i 1000 mg w 1. i 15. dniu.
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Właściwości farmakokinetyczne
    We wszystkich tych badaniach parametry farmakokinetyczne rytuksymabu były proporcjonalne do dawki w zakresie dawek badanych. Średnie C max rytuksymabu w surowicy krwi po pierwszym wlewie dożylnym wynosiło od 157 do 171 µg/mL dla dawki 2 x 500 mg i wynosiło od 298 do 341 µg/mL dla dawki 2 x 1000 mg. Po drugim wlewie średnie C max wynosiło od 183 do 198 µg/mL dla dawki 2 x 500 mg i wynosiło od 355 do 404 µg/mL dla dawki 2 x 1000 mg. Średni okres półtrwania wynosił od 15-16 dni dla grupy z dawką 2 x 500 mg i 17-21 dni dla grupy z dawką 2 x 1000 mg. Średnie C max było o 16 do 19 % wyższe po drugim wlewie w porównaniu do pierwszego wlewu dla obu dawek. Parametry farmakokinetyczne rytuksymabu były oceniane, po dożylnym podaniu dawek 500 mg i 1000 mg w 1. i 15. dniu w leczeniu drugim cyklem. Średnie C max rytuksymabu w surowicy krwi po pierwszym wlewie dożylnym wynosiło od 170 do 175 µg/mL dla dawki 2 x 500 mg i od 317 do 370 µg/mL dla dawki 2 x 1000 mg.
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Właściwości farmakokinetyczne
    Po drugim wlewie średnie C max wynosiło 207 µg/mL dla dawki 2 x 500 mg i od 377 do 386 µg/mL dla dawki 2 x 1000 mg. Średni okres półtrwania po drugim wlewie drugiego cyklu wynosił od 19 dni dla dawki 2 x 500 mg i 21-22 dni dla dawki 2 x 1000 mg. Parametry farmakokinetyczne dla rytuksymabu były porównywalne w czasie dwóch cykli. Parametry farmakokinetyczne (PF) w populacji osób, które nie odpowiedziały wystarczająco na zastosowanie leków z grupy antagonistów TNF, u których stosowano taki sam schemat dawkowania (2 x 1000 mg, dożylnie, w odstępach 2 tygodni), były podobne, przy czym średnie maksymalne stężenie w surowicy wyniosło 369 mg/mL, a średni końcowy okres półtrwania wyniósł 19,2 dnia. Ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń (GPA) i mikroskopowe zapalenie naczyń (MPA) Dorośli Na podstawie analizy populacyjnej farmakokinetyki danych 97 pacjentów z ziarniniakowatością z zapaleniem naczyń i mikroskopowym zapaleniem naczyń, którzy otrzymywali przez cztery tygodnie dawkę 375 mg/m 2 rytuksymabu raz w tygodniu, obliczono szacunkową medianę okresu półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynoszącą 23 dni (zakres: 9–49 dni).
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Właściwości farmakokinetyczne
    Średni klirens i objętość dystrybucji rytuksymabu wynosiły odpowiednio 0,313 l/dobę (zakres: 0,116–0,726 l/dobę) i 4,50 l (zakres: 2,25– 7,39 l). Maksymalne stężenie w ciągu pierwszych 180 dni (C max ), najniższe stężenie w dniu 180 (C180) i łączne pole powierzchni pod krzywą w czasie 180 dni (AUC180) wynosiły odpowiednio (mediana [zakres]): 372,6 (252,3-533,5) µg/mL; 2,1 (0-29,3) µg/mL; 10302 (3653-21874) µg/mL*dni. Parametry farmakokinetyczne rytuksymabu u dorosłych pacjentów z GPA i MPA wydają się być podobne do obserwowanych u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów. Dzieci i młodzież Na podstawie analizy populacyjnej farmakokinetyki danych 25 dzieci (6-17 lat) z GPA i MPA, które otrzymywały przez cztery tygodnie dawkę 375 mg/m 2 rytuksymabu raz w tygodniu, obliczono szacunkową medianę okresu półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynoszącą 22 dni (zakres: 11-42 dni).
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Właściwości farmakokinetyczne
    Średni klirens i objętość dystrybucji rytuksymabu wynosiły odpowiednio 0,221 l/dobę (zakres: 0,0996-0,381 l/dobę) i 2,27 l (zakres: 1,43-3,17 l). Maksymalne stężenie w ciągu pierwszych 180 dni (C max ), najniższe stężenie w dniu 180 (C180) i łączne pole powierzchni pod krzywą w czasie 180 dni (AUC180) wynosiły odpowiednio (mediana [zakres]): 382,8 (270,6-513,6) µg/mL; 0,9 (0-17,7) µg/mL; 9787 (4838-20446) µg/mL*dni. Parametry farmakokinetyczne rytuksymabu u dzieci i młodzieży z GPA lub MPA były podobne do parametrów farmakokinetycznych obserwowanych u dorosłych pacjentów z GPA lub MPA, po uwzględnieniu wpływu powierzchni ciała na parametry klirensu i objętości dystrybucji. Pęcherzyca zwykła Parametry farmakokinetyki (PK) u dorosłych pacjentów z pęcherzycą zwykłą (PV) otrzymujących lek rytuksymab 1000 mg w dniach 1, 15, 168 i 182 podsumowano w tabeli 25. Tabela 25 PK u dorosłych pacjentów z pęcherzycą zwykłą w Badaniu PV 2
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Właściwości farmakokinetyczne
    ParametrCykl infuzji
    Pierwszy cykl 1000 mg Dzień 1 i Dzień 15 N=67Drugi cykl 1000 mg Dzień 168 i Dzień 182 N=67
    Końcowy okres półtrwania (dni)Mediana (Zakres)21,0(9,3-36,2)26,5(16,4-42,8)
    Klirens (l/dzień) Średnia (Zakres)391(159-1510)247(128-454)
    Centralna objętość dystrybucji (l)Średnia (Zakres)3,52(2,48-5,22)3,52(2,48-5,22)
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Właściwości farmakokinetyczne
    Po dwóch pierwszych podaniach rytuksymabu (w 1. i 15. dniu, odpowiadających cyklowi 1) parametry PK rytuksymabu u pacjentów z PV były podobne do parametrów u pacjentów z GPA/MPA i pacjentów z RZS. Po dwóch ostatnich podaniach (w dniu 168. i 182., odpowiadających cyklowi 2) klirens rytuksymabu zmniejszył się, podczas gdy centralna objętość dystrybucji pozostała niezmieniona.
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Rytuksymab wykazuje wysoką swoistość dla antygenu CD 20 występującego na limfocytach B. Badania toksyczności prowadzone na małpach Cynomolgus nie wykazały innych efektów farmakologicznych niż oczekiwane zmniejszenie liczby limfocytów B we krwi obwodowej i tkance limfatycznej. Przeprowadzono badania toksycznego wpływu leku na rozwój wewnątrzmaciczny na małpach Cynomolgus, które otrzymywały go w dawce 100 mg/kg (w dniach ciąży od 20 do 50). Badania te nie wykazały oznak toksycznego wpływu rytuksymabu na płód. Stwierdzono jednak zależne od dawki, farmakologiczne obniżenie liczebności limfocytów B w narządach limfoidalnych i w organizmach płodów, utrzymujące się po urodzeniu, z towarzyszącym zmniejszeniem stężenia IgG u noworodków, których matki otrzymały lek. U tych zwierząt liczby limfocytów B wróciły do normy w ciągu 6 miesięcy od porodu, przy czym zaobserwowane zmiany nie wywarły niekorzystnego wpływu na reakcję na immunizację.
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Nie przeprowadzano standardowych testów w celu badania właściwości mutagennych, jako że nie mają one zastosowania dla tej cząsteczki chemicznej. Nie prowadzono długoterminowych badań na zwierzętach mających na celu ustalenie działania rakotwórczego rytuksymabu. Nie przeprowadzano specyficznych badania w celu określenia wpływu rytuksymabu na płodność. W ogólnych badaniach toksyczności u małp Cynomolgus zaobserwowano szkodliwego wpływu na narządy rozrodcze samców i samic.
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Dane farmaceutyczne
    6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu chlorek Cytrynian trójsodowy dwuwodny (E331) Polisorbat 80 (E433) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie obserwowano niezgodności pomiędzy rytuksymabem, a polichlorkiem winylu czy polietylenem, będących materiałami, z których wykonane są pojemniki lub zestawy do infuzji. 6.3 Okres ważności Nieotwarta fiolka 4 lata Rozcieńczony produkt Przygotowany do infuzji roztwór rytuksymabu w 0.y% roztworze chlorku sodu zachowuje stabilność fizyczną i chemiczną przez 30 dni w temperaturze 2°C – 8°C, a następnie 24 godzin w temperaturze pokojowej (nie wyższej niż 30°C). Przygotowany do infuzji roztwór rytuksymabu w 5% roztworze D-glukozy zachowuje stabilność fizyczną i chemiczną przez 24 godziny w temperaturze 2°C – 8°C, a następnie 12 godzin w temperaturze pokojowej (nie wyższej niż 30°C). Z mikrobiologicznego punktu widzenia przygotowany roztwór do infuzji powinien być zużyty natychmiast.
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Dane farmaceutyczne
    Jeśli nie zostanie zużyty natychmiast, ustalenie czasu i warunków przechowywania przygotowanego roztworu przed użyciem należy do obowiązków osoby podającej lek i nie może być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze 2°C – 8°C, chyba że rozcieńczenie leku miało miejsce w kontrolowanych i atestowanych warunkach aseptycznych. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed działaniem światła słonecznego. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Truxima 100 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji Fiolki z przezroczystego szkła typu I z korkiem z kauczuku butylowego, zawierające 100 mg rytuksymabu w 10 mL roztworu. Opakowanie zawiera 2 fiolki.
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Dane farmaceutyczne
    Truxima 500 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji Fiolki z przezroczystego szkła typu I z korkiem z kauczuku butylowego, zawierające 500 mg rytuksymabu w 50 mL roztworu. Opakowanie zawiera 1 fiolkę. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Truxima dostarczana jest w jałowych, wolnych od konserwantów, pozbawionych substancji pirogennych, przeznaczonych do jednorazowego użycia fiolkach. Do przygotowania produktu Truxima należy użyć jałowej igły i strzykawki. Wymaganą objętość produktu leczniczego Truxima należy pobrać z fiolki z zachowaniem zasad aseptyki i rozpuścić do obliczonego stężenia wynoszącego 1 do 4 mg/mL rytuksymabu w jałowym, pozbawionym pirogenów pojemniku do przetoczeń, w roztworze do wstrzykiwań 9 mg/mL (0,9 %) chlorku sodu lub w roztworze do wstrzykiwań 5 % D-glukozy w wodzie. W celu wymieszania roztworu, należy delikatnie obracać pojemnikiem, aby uniknąć spienienia zawartości.
  • CHPL leku Truxima, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg/ml
    Dane farmaceutyczne
    Należy zapewnić jałowość przygotowanego roztworu. Należy przestrzegać zasad aseptyki, ponieważ produkt nie zawiera konserwantów przeciwdrobnoustrojowych, ani substancji bakteriostatycznych. Przed podaniem leków parenteralnie należy sprawdzić wzrokowo, czy przygotowany do infuzji produkt leczniczy nie zawiera strątów i czy nie zmienił zabarwienia. Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
  • CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Ocrevus 300 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka zawiera 300 mg okrelizumabu w 10 ml w stężeniu 30 mg/ml. Końcowe stężenie produktu leczniczego po rozcieńczeniu wynosi około 1,2 mg/ml. Okrelizumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym, wytwarzanym w komórkach jajnika chomika chińskiego w technologii rekombinacji DNA. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji Roztwór przejrzysty do lekko opalizującego, bezbarwny do jasnobrązowego.
  • CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Ocrevus jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z rzutowymi postaciami stwardnienia rozsianego ( ang . relapsing forms of multiple sclerosis, RMS), z aktywną chorobą, definiowaną na podstawie cech klinicznych lub radiologicznych (patrz punkt 5.1). Produkt leczniczy Ocrevus jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z wczesną pierwotnie postępującą postacią stwardnienia rozsianego ( ang . primary progressive multiple sclerosis, PPMS) ocenianą na podstawie czasu trwania choroby i poziomu niesprawności, a także cech radiologicznych charakterystycznych dla aktywności zapalnej (patrz punkt 5.1).
  • CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarzy specjalistów mających doświadczenie w diagnozowaniu i leczeniu stanów neurologicznych, posiadających dostęp do odpowiednich środków medycznych niezbędnych w leczeniu ciężkich reakcji, takich jak ciężkie reakcje związane z wlewem ( ang . infusion related reactions, IRRs) . Premedykacja zapobiegająca reakcjom związanym z wlewem Przed każdym podaniem okrelizumabu konieczne jest zastosowanie następujących dwóch rodzajów premedykacji, aby zmniejszyć częstotliwość i nasilenie reakcji związanych z wlewem (dalsze kroki mające na celu zmniejszyć występowanie reakcji związanych z wlewem, patrz punkt 4.4):  100 mg metyloprednizolonu (lub jego odpowiednika) dożylnie, około 30 minut przed każdym podaniem wlewu;  lek antyhistaminowy na około 30-60 minut przed każdym podaniem wlewu; Dodatkowo można również rozważyć premedykację lekiem przeciwgorączkowym (np.
  • CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml
    Dawkowanie
    paracetamolem) na około 30-60 minut przed każdym podaniem wlewu. Dawkowanie Dawka początkowa Początkową dawkę 600 mg podaje się w dwóch oddzielnych wlewach dożylnych; najpierw wlew 300 mg, a 2 tygodnie później drugi wlew 300 mg (patrz Tabela 1). Kolejne dawki Kolejne dawki okrelizumabu to pojedynczy wlew dożylny dawki 600 mg podawany co 6 miesięcy (patrz Tabela 1). Pierwszą kolejną dawkę 600 mg należy podać sześć miesięcy po pierwszym wlewie dawki początkowej. Pomiędzy kolejnymi dawkami okrelizumabu należy zachować odstęp minimum 5 miesięcy. Dostosowanie podania w przypadku wystąpienia reakcji związanych z wlewem Zagrażające życiu reakcje związane z wlewem Jeżeli w czasie podania wlewu wystąpią objawy świadczące o reakcji związanej z wlewem stanowiącej zagrożenie życia lub powodującej niesprawność, takie jak ostra nadwrażliwość lub zespół ostrej niewydolności oddechowej, podanie należy natychmiast przerwać, a pacjentowi należy zapewnić odpowiednie leczenie.
  • CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml
    Dawkowanie
    Wlew u tych pacjentów należy zakończyć i nie należy go wznawiać (patrz punkt 4.3). Ciężkie reakcje związane z wlewem Jeżeli u pacjenta wystąpi ciężka reakcja związana z wlewem (taka jak duszność) lub zespół następujących objawów: zaczerwienienie twarzy, gorączka i ból gardła, należy natychmiast przerwać podanie wlewu oraz zastosować leczenie objawowe. Podanie wlewu należy wznowić dopiero po ustąpieniu wszystkich objawów. Podanie wlewu należy wznowić z szybkością równą połowie szybkości w chwili wystąpienia reakcji. Dostosowywanie podania wlewu nie jest konieczne w przypadku kolejnych nowych podań wlewu, o ile u pacjenta nie wystąpi reakcja związana z wlewem. Reakcje związane z wlewem o nasileniu łagodnym do umiarkowanego Jeżeli u pacjenta wystąpi łagodna lub umiarkowana reakcja związana z wlewem (np. bóle głowy), szybkość podania wlewu należy zmniejszyć do połowy szybkości podania wlewu w chwili wystąpienia zdarzenia.
  • CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml
    Dawkowanie
    Zmniejszona szybkość powinna zostać utrzymana przez przynajmniej 30 minut. W przypadku tolerancji, szybkość podania wlewu można następnie zwiększyć zgodnie z początkową prędkością podania wlewu stosowaną u pacjenta. Dostosowywanie podania wlewu nie jest wymagane w przypadku kolejnych nowych podań wlewu, o ile u pacjenta nie wystąpi reakcja związana z wlewem. Modyfikacja dawki w trakcie leczenia Powyższe przykłady przerwania podawania produktu lub zmniejszenia szybkości wlewu (z powodu łagodnych, umiarkowanych lub ciężkich reakcji związanych z wlewem) spowodują zmianę prędkości podania wlewu oraz wydłużą całkowity czas trwania podania wlewu, ale nie zwiększą całkowitej dawki. Zmniejszanie dawki nie jest zalecane. Opóźnienie przyjęcia dawki lub pominięcie dawki W przypadku pominięcia podania wlewu podanie wlewu należy podać tak szybko, jak to możliwe; nie należy czekać do terminu kolejnej zaplanowanej dawki.
  • CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml
    Dawkowanie
    Pomiędzy dawkami należy zachować odstęp 6 miesięcy (minimum 5 miesięcy) (patrz Tabela 1). Szczególne populacje pacjentów Dorośli w wieku powyżej 55 lat Na podstawie dostępnych ograniczonych danych (patrz punkty 5.1 i 5.2) nie ma potrzeby dostosowywania dawkowania u pacjentów w wieku powyżej 55 lat. Pacjenci włączeni do trwających badań klinicznych kontynuują przyjmowanie dawki 600 mg okrelizumabu co sześć miesięcy po przekroczeniu wieku 55 lat. Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono formalnych badań bezpieczeństwa stosowania i skuteczności okrelizumabu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Pacjenci z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek byli włączeni do badań klinicznych. Brak doświadczenia u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Okrelizumab jest przeciwciałem monoklonalnym usuwanym na drodze katabolizmu (tj.
  • CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml
    Dawkowanie
    rozpadu na peptydy i aminokwasy), dlatego dostosowanie dawkowania nie wydaje się konieczne u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono formalnych badań bezpieczeństwa stosowania i skuteczności okrelizumabu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby byli włączeni do badań klinicznych. Brak doświadczenia u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Okrelizumab jest przeciwciałem monoklonalnym usuwanym na drodze katabolizmu (a nie metabolizmu wątrobowego), dlatego dostosowanie dawkowania nie wydaje się konieczne w przypadku pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności okrelizumabu u dzieci i młodzieży wieku od 0 do 18 lat. Dane nie są dostępne.
  • CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml
    Dawkowanie
    Sposób podawania Produktu leczniczy Ocrevus 300 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji nie jest przeznaczony do podskórnego podawania i powinien być podawany wyłącznie w infuzji dożylnej. Ważne jest, by sprawdzić etykiety produktu i upewnić się, że pacjentowi jest podawany produkt w odpowiedniej postaci (dożylnej lub podskórnej), zgodnie z zaleceniem lekarza. Pacjenci mogą rozpocząć leczenie okrelizumabem w postaci dożylnej lub podskórnej. Po rozcieńczeniu, leczenie jest podawane we wlewie dożylnym przez oddzielną linię infuzyjną. Wlewu nie należy podawać w postaci wstrzyknięcia dożylnego lub bolusa. Jeśli u pacjenta nie wystąpiła ciężka reakcja związana z wlewem (IRR) podczas żadnego z wcześniejszych wlewów okrelizumabu, kolejne dawki można podać w krótszym (2-godzinnym) wlewie (Tabela 1, Opcja 2). Tabela 1: Dawkowanie i schemat podawania
  • CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml
    Dawkowanie
    Ilość okrelizumabu, którą należy podaćWskazówki dotyczące podania wlewu
    Dawka początkowa(600 mg)podzielona na 2 wlewyWlew 1300 mg w 250 mlszybkością 30 ml/godzinęprzez 30 minut180 ml/godzinę.
    Wlew 2(2 tygodniepóźniej)300 mg w 250 ml
    600 mg w 500 mlprzez 30 minut.200 ml/godzinę.
    Opcja 1
    Wlew trwający
    około 3,5 godziny
    Kolejne dawki (600 mg)pojedynczy wlewraz na 6 miesięcy
    LUB
    600 mg w 500 ml
    Opcja 2
    Wlew trwający
    około 2 godzin
  • CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml
    Dawkowanie
     Rozpocząć podanie wlewu z  Szybkość może być zwiększana o 30 ml/godzinę co 30 minut do osiągnięcia wartości maksymalnej  Każdy wlew powinien być podawany przez około 2,5 godziny.  Rozpocząć wlew z szybkością 40 ml/godzinę  Szybkość może być zwiększana o 40 ml/godzinę co 30 minut do osiągnięcia wartości maksymalnej  Każdy wlew powinien być podawany przez około 3,5 godziny.  Rozpocząć wlew z szybkością 100 ml/godzinę przez pierwsze 15 minut.  Zwiększyć szybkość wlewu do 200 ml/godzinę podczas kolejnych 15 minut  Zwiększyć szybkość wlewu do 250 ml/godzinę podczas kolejnych 30 minut  Zwiększyć szybkość wlewu do 300 ml/godzinę podczas pozostałych 60 minut  Każdy wlew powinien być podawany przez około 2 godziny. Roztwory do wlewów dożylnych przygotowuje się, rozcieńczając koncentrat w worku infuzyjnym zawierającym roztwór chlorku sodu do infuzji o stężeniu 9 mg/ml (0,9%), do uzyskania końcowego stężenia okrelizumabu wynoszącego około 1,2 mg/ml.
  • CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml
    Dawkowanie
    Instrukcje dotyczące rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. Pacjentów należy monitorować w trakcie podawania wlewu i przez co najmniej jedną godzinę po zakończeniu wlewu (patrz punkt 4.4).
  • CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Trwające aktualnie, czynne zakażenie (patrz punkt 4.4).  Pacjenci w stanie ciężkiego obniżenia odporności (patrz punkt 4.4).  Znane, aktywne nowotwory złośliwe (patrz punkt 4.4).
  • CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml
    Specjalne środki ostrozności
    4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawy identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych, nazwa handlowa oraz numer serii podanego produktu powinny być wyraźnie zapisane w dokumentacji pacjenta. Reakcje związane z wlewem Podawanie okrelizumabu wiąże się z występowaniem reakcji związanych z wlewem, które mogą być związane z uwalnianiem cytokin i (lub) innych mediatorów reakcji chemicznych. Objawy reakcji związanych z wlewem mogą wystąpić w trakcie każdego podania wlewu okrelizumabu, ale częściej zgłaszano je w trakcie pierwszego podania wlewu. Reakcje związane z wlewem mogą wystąpić w ciągu 24 godzin od podania (patrz punkt 4.8). Reakcje tego typu mogą mieć postać świądu, wysypki, pokrzywki, rumienia, podrażnienia gardła, bólu jamy ustnej i gardła, duszności, obrzęku gardła lub krtani, zaczerwienienia twarzy, hipotensji, gorączki, zmęczenia, bólu głowy, zawrotów głowy, nudności, częstoskurczu i anafilaksji.
  • CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml
    Specjalne środki ostrozności
    Przed podaniem wlewu Postępowanie z ciężkimi reakcjami Należy zapewnić dostęp do odpowiednich środków i sprzętu niezbędnego w postępowaniu z ciężkimi reakcjami, takimi jak ciężkie reakcje związane z wlewem, reakcje nadwrażliwości i (lub) reakcje anafilaktyczne. Niedociśnienie W trakcie podawania wlewu okrelizumabu może wystąpić niedociśnienie tętnicze jako objaw reakcji związanej z wlewem. Dlatego należy rozważyć odstawienie leków przeciwnadciśnieniowych na 12 godzin przed i podczas każdego podania wlewu. Pacjenci z zastoinową niewydolnością serca (klasa III i IV wg New York Heart Association) w wywiadzie, nie brali udziału w badaniach. Premedykacja Pacjenci muszą otrzymać premedykację, aby zmniejszyć częstość i nasilenie reakcji związanych z podaniem wlewu (patrz punkt 4.2). W trakcie podawania wlewu Należy podjąć następujące kroki u pacjentów, u których wystąpią ciężkie objawy ze strony płuc, takie jak skurcz oskrzeli lub zaostrzenie astmy:  natychmiast i na stałe zaprzestać podawania wlewu;  wdrożyć leczenie objawowe ;  monitorować stan pacjenta aż do ustąpienia objawów ze strony układu oddechowego, ponieważ po początkowej poprawie klinicznej może nastąpić pogorszenie.
  • CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml
    Specjalne środki ostrozności
    Objawy reakcji nadwrażliwości mogą być klinicznie niemożliwe do odróżnienia od objawów reakcji związanej z wlewem. Jeżeli zachodzi podejrzenie wystąpienia reakcji nadwrażliwości podczas podawania wlewu, należy natychmiast i na stałe przerwać podanie wlewu (patrz „Reakcje nadwrażliwości” poniżej). Po podaniu wlewu Pacjentów należy obserwować przez przynajmniej jedną godzinę po zakończeniu podania wlewu w celu wykrycia objawów reakcji związanej z wlewem. Lekarze powinni ostrzec pacjentów, że reakcja związana z wlewem może wystąpić w ciągu 24 godzin od zakończenia podawania wlewu. Wskazówki dotyczące dostosowania wlewu w przypadku wystąpienia reakcji związanych z wlewem, patrz punkt 4.2. Reakcje nadwrażliwości Może również wystąpić reakcja nadwrażliwości (ostra reakcja alergiczna na produkt leczniczy). Ostre reakcje nadwrażliwości typu 1 (IgE-zależne) mogą być klinicznie niemożliwe do odróżnienia od objawów reakcji związanych z wlewem.
  • CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml
    Specjalne środki ostrozności
    Reakcja nadwrażliwości może rozwinąć się w trakcie każdego podania produktu, chociaż zazwyczaj nie występuje w trakcie pierwszego podania. Jeżeli w trakcie kolejnych podań wystąpią objawy cięższe niż poprzednio lub jeśli wystąpią nowe ciężkie objawy, należy założyć podejrzenie wystąpienia reakcji nadwrażliwości. Nie należy stosować leczenia u pacjentów ze znaną nadwrażliwością IgE-zależną na okrelizumab lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych (patrz punkt 4.3). Zakażenie Podawanie okrelizumabu musi być opóźnione u pacjentów z aktywnym zakażeniem do czasu ustąpienia tego zakażenia. Zaleca się ocenę stanu układu immunologicznego pacjenta przed podaniem produktu leczniczego, ponieważ pacjenci z ciężkim obniżeniem odporności (np. z limfopenią, neutropenią, hipogammaglobulinemią) nie powinni być leczeni (patrz punkty 4.3 i 4.8). Całkowity odsetek pacjentów, u których wystąpiło ciężkie zakażenie był podobny, jak po podaniu produktów porównywanych w badaniu (patrz punkt 4.8).
  • CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml
    Specjalne środki ostrozności
    Częstość występowania zakażeń stopnia 4. (zagrażających życiu) i stopnia 5. (śmiertelnych) była niska we wszystkich grupach poddanych leczeniu, jednak w przypadku PPMS częstość występowania zakażeń zagrażających życiu (1,6% w porównaniu z 0,4%) i śmiertelnych (0,6% w porównaniu z 0%) była większa po zastosowaniu okrelizumabu niż placebo. Wszystkie zakażenia zagrażające życiu ustąpiły bez konieczności zaprzestania podawania okrelizumabu. W PPMS, pacjenci z trudnościami w przełykaniu podlegają wyższemu ryzyku aspiracyjnego zapalenia płuc. Leczenie okrelizumabem może dodatkowo zwiększać ryzyko ciężkiego zapalenia płuc u tych pacjentów. Lekarze powinni podjąć niezwłoczne działania w przypadku pacjentów z objawami zapalenia płuc. Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML) Zakażenie wirusem Johna Cunninghama (JCV) powodującym PML obserwowano bardzo rzadko u pacjentów leczonych przeciwciałami anty-CD20, w tym okrelizumabem i było ono przeważnie związane z czynnikami ryzyka (populacja pacjentów np.
  • CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml
    Specjalne środki ostrozności
    z limfopenią, w podeszłym wieku, politerapia lekami immunosupresyjnymi). Lekarze powinni zachować czujność wobec wczesnych przedmiotowych i podmiotowych objawów PML, do których należą wszelkie nowe objawy lub nasilenie już istniejących przedmiotowych i podmiotowych objawów neurologicznych, ponieważ mogą one przypominać stwardnienie rozsiane. W przypadku podejrzenia PML należy wstrzymać podawanie okrelizumabu. Należy rozważyć przeprowadzenie oceny, w tym wykonanie badania rezonansem magnetycznym (MRI), najlepiej z kontrastem (wynik należy porównać z wynikiem sprzed leczenia), badanie płynu mózgowo- rdzeniowego w kierunku obecności kwasu deoksyrybonukleinowego (DNA) JCV oraz powtarzane badania neurologiczne. Jeżeli rozpoznanie PML zostanie potwierdzone, leczenie należy przerwać i nie wznawiać. Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B Reaktywacja wirusa zapalenia wątroby typu B ( ang .
  • CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml
    Specjalne środki ostrozności
    hepatitis B virus – HBV), w niektórych przypadkach prowadząca do piorunującego zapalenia wątroby, niewydolności wątroby i zgonu, była zgłaszana u pacjentów leczonych przeciwciałami anty-CD20. Przed rozpoczęciem leczenia u wszystkich pacjentów należy wykonać badania przesiewowe w kierunku HBV, zgodnie z lokalnymi wytycznymi. Pacjentów z czynnym wirusem HBV (tj. aktywne zakażenie potwierdzone dodatnimi wynikami badań na obecność antygenu powierzchniowego wirusa HBV (HBsAg) i przeciwciał anty-HB) nie należy leczyć okrelizumabem (patrz punkt 4.3). Pacjentów z dodatnim wynikiem badań serologicznych (tj. ujemny wynik HBsAg i dodatni wynik przeciwciała przeciwko antygenowi rdzeniowemu wirusa HBV (HBcAg +), nosiciele HBV (obecność antygenu powierzchniowego, HBsAg+) należy skonsultować przez specjalistów chorób wątroby przed rozpoczęciem leczenia. Pacjentów tych należy monitorować i leczyć zgodnie z lokalnymi standardami medycznymi, aby zapobiec reaktywacji wirusowego zapalenia wątroby typu B.
  • CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml
    Specjalne środki ostrozności
    Późna neutropenia Zgłaszano przypadki neutropenii o późnym początku występującej po co najmniej 4 tygodniach od podania ostatniego wlewu okrelizumabu (patrz punkt 4.8). Chociaż niektóre przypadki miały nasilenie stopnia 3. lub 4., większość przypadków była stopnia 1. lub 2. U pacjentów z przedmiotowymi i podmiotowymi objawami zakażenia zaleca się oznaczanie liczby granulocytów obojętnochłonnych we krwi. Nowotwory złośliwe W badaniach klinicznych obserwowano zwiększoną liczbę nowotworów złośliwych (w tym raka piersi) u pacjentów leczonych okrelizumabem, w porównaniu z grupami kontrolnymi. Zapadalność mieściła się w przedziale wartości przewidywanych dla populacji pacjentów ze stwardnieniem rozsianym. Pacjentów ze znanym aktywnym nowotworem złośliwym nie należy leczyć okrelizumabem (patrz punkt 4.3).
  • CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml
    Specjalne środki ostrozności
    Należy dokonać indywidualnej oceny stosunku korzyści do ryzyka u pacjentów ze znanymi czynnikami ryzyka wystąpienia nowotworów złośliwych oraz u pacjentów, którzy są aktywnie monitorowani ze względu na ryzyko nawrotu nowotworu złośliwego. Pacjenci powinni poddać się standardowym badaniom przesiewowym w kierunku raka piersi, zgodnie z lokalnymi wytycznymi. W kontrolowanym okresie badań klinicznych częstość występowania nieczerniakowych nowotworów złośliwych skóry była niska i nie stwierdzono braku równowagi pomiędzy grupami terapeutycznymi. Wzrost zapadalności obserwowano pomiędzy 3. a 4. rokiem leczenia ze względu na raka podstawnokomórkowego, czego nie obserwowano w kolejnych latach. Zapadalność mieściła się w przedziale wartości przewidywanych dla populacji pacjentów ze stwardnieniem rozsianym. Leczenie pacjentów z ciężkim osłabieniem odporności Pacjenci w stanie ciężkiego obniżenia odporności nie mogą otrzymywać leczenia do czasu ustąpienia tego stanu (patrz punkt 4.3).
  • CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml
    Specjalne środki ostrozności
    W innych chorobach autoimmunologicznych stosowanie okrelizumabu jednocześnie z lekami immunosupresyjnymi (np. przewlekłe podawanie kortykosteroidów, niebiologicznych i biologicznych leków przeciwreumatycznych modyfikujących przebieg choroby ( ang . biologic disease-modifying antirheumatic drugs – DMARDS), mykofenolanu mofetylu, cyklofosfamidu, azatiopryny) powodowało zwiększenie przypadków ciężkich zakażeń, w tym zakażeń oportunistycznych. Zakażenia obejmowały m.in. atypowe zapalenie płuc, zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii, zapalenia płuc w przebiegu ospy wietrznej, gruźlicę, histoplazmozę. W rzadkich przypadkach niektóre z tych zakażeń były śmiertelne. W analizie eksploracyjnej zidentyfikowano następujące czynniki związane z ryzykiem ciężkich zakażeń: wyższe niż rekomendowane w stwardnieniu rozsianym dawki okrelizumabu, inne choroby współistniejące i przewlekłe stosowanie leków immunosupresyjnych/kortykosteroidów.
  • CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml
    Specjalne środki ostrozności
    Nie zaleca się stosowania innych leków immunosupresyjnych w skojarzeniu z okrelizumabem, poza kortykosteroidami w objawowym leczeniu rzutów. Wiedza o tym, czy jednoczesne stosowanie steroidów w objawowym leczeniu rzutów wiąże się ze zwiększonym ryzykiem zakażeń w praktyce klinicznej, jest ograniczona. W badaniach rejestracyjnych z zastosowaniem okrelizumabu w stwardnieniu rozsianym podawanie kortykosteroidów w leczeniu rzutu nie wiązało się ze zwiększonym ryzykiem ciężkiego zakażenia. Rozpoczynając podawanie okrelizumabu po leczeniu immunosupresyjnym lub rozpoczynając leczenie immunosupresyjne po leczeniu okrelizumabem należy wziąć pod uwagę prawdopodobieństwo nakładania się efektów farmakodynamicznych (patrz punkt 5.1). Należy zachować ostrożność przepisując okrelizumab, biorąc pod uwagę farmakodynamikę innych leków modyfikujących przebieg stwardnienia rozsianego.
  • CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml
    Specjalne środki ostrozności
    Szczepienia Nie przeprowadzono badań bezpieczeństwa immunizacji szczepionkami żywymi lub żywymi atenuowanymi po zakończeniu leczenia i podawanie szczepionek zawierających żywe lub żywe atenuowane wirusy nie jest rekomendowane w trakcie leczenia oraz do czasu odnowy limfocytów B. W badaniach klinicznych mediana czasu do odnowy limfocytów B wyniosła 72 tygodnie (patrz punkt 5.1). W randomizowanym otwartym badaniu pacjenci z RMS byli w stanie zwiększyć odpowiedzi humoralne, choć były one słabsze, na toksoid tężcowy, 23-walentną polisacharydową szczepionkę przeciwko pneumokokom (23-PPV) ze szczepionką przypominającą lub bez niej, neoantygen hemocyjaniny (ang. keyhole limpet hemocyanin - KLH) i szczepionki przeciwko grypie sezonowej (patrz punkt 4.5 i 5.1). Zaleca się szczepienie pacjentów leczonych okrelizumabem inaktywowanymi szczepionkami przeciwko grypie sezonowej. Lekarze powinni sprawdzać status szczepień pacjentów, u których rozważają leczenie okrelizumabem.
  • CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml
    Specjalne środki ostrozności
    Pacjenci, którzy wymagają podania szczepionek powinni ukończyć szczepienia przynajmniej 6 tygodni przed rozpoczęciem leczenia. Narażenie in utero na okrelizumab a szczepienie noworodków i niemowląt szczepionkami żywymi lub żywymi atenuowanymi Ze względu na potencjalną deplecję limfocytów B u niemowląt matek, które były narażone na działanie okrelizumabu w okresie ciąży, zaleca się, by szczepienia szczepionkami żywymi lub żywymi atenuowanymi były opóźnione do czasu powrotu liczby limfocytów B do normy; z tego względu zaleca się pomiar liczby CD19-dodatnich limfocytów B u noworodków i niemowląt przed szczepieniem. Zaleca się, by wszystkie szczepienia inne niż szczepienia szczepionkami żywymi lub żywymi atenuowanymi były podawane zgodnie z lokalnie obowiązującym kalendarzem szczepień oraz należy rozważyć oznaczanie miana odpowiedzi na szczepienie, aby sprawdzić, czy u danej osoby wzrosła ochronna odpowiedź immunologiczna, ponieważ skuteczność szczepienia może być zmniejszona.
  • CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml
    Specjalne środki ostrozności
    Bezpieczeństwo i termin szczepienia należy omówić z lekarzem prowadzącym niemowlę. (patrz punkt 4.6). Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
  • CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml
    Interakcje
    4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań interakcji, ponieważ nie przewiduje się wystąpienia żadnych interakcji za pośrednictwem enzymów cytochromu P450, innych enzymów metabolizujących lub transporterów. Szczepienia Nie przeprowadzono badań nad bezpieczeństwem immunizacji szczepionkami żywymi lub żywymi atenuowanymi po zakończeniu leczenia okrelizumabem. Dostępne są dane o wpływie toksoidu tężcowego, 23-walentnej polisacharydowej szczepionki przeciwko pneumokokom, neoantygenu KLH i szczepionki przeciwko grypie sezonowej na pacjentów przyjmujących okrelizumab (patrz punkt 4.4 i 5.1). W okresie 2 lat od zakończenia leczenia odsetek pacjentów z dodatnim mianem przeciwciał przeciwko S. pneumoniae , śwince, różyczce i ospie wietrznej był podobny do wartości wyjściowych.
  • CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml
    Interakcje
    Leki immunosupresyjne Nie zaleca się stosowania innych terapii immunosupresyjnych jednocześnie z okrelizumabem, z wyjątkiem kortykosteroidów podawanych w objawowym leczeniu rzutów (patrz punkt 4.4).
  • CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować antykoncepcję w trakcie leczenia okrelizumabem oraz przez 12 miesięcy od ostatniego podania dawki okrelizumabu. Ciąża Dane na temat stosowania okrelizumabu u kobiet w ciąży są ograniczone. Okrelizumab jest immunoglobuliną G (IgG). Wiadomo, że IgG przenika przez barierę łożyskową. Należy rozważyć opóźnienie szczepienia szczepionkami żywymi lub żywymi atenuowanymi noworodków i niemowląt, których matki w trakcie życia płodowego tych dzieci były narażone na okrelizumab. Nie gromadzono danych o liczbie limfocytów B u niemowląt narażonych na działanie okrelizumabu, a potencjalny czas trwania deplecji limfocytów B u noworodków i niemowląt jest nieznany (patrz punkt 4.4). Zgłaszano przypadki przemijającego zmniejszenia liczby limfocytów B we krwi obwodowej oraz limfocytopenii u niemowląt kobiet poddanych ekspozycji na inne przeciwciała anty-CD20 w okresie ciąży.
  • CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    Deplecję limfocytów B in utero wykryto także w badaniach na zwierzętach. Badania na zwierzętach (toksyczności dla zarodka i płodu) nie wykazały działania teratogennego. W badaniach nad rozwojem w okresie przed- i pourodzeniowym obserwowano toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Należy unikać stosowania okrelizumabu w okresie ciąży, chyba, że potencjalne korzyści dla matki przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy okrelizumab lub metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych farmakodynamicznych, toksykologicznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie okrelizumabu do mleka (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków i niemowląt. Należy doradzić kobietom przerwanie karmienia piersią w czasie leczenia. Płodność Dane przedkliniczne nie wykazują wyraźnego ryzyka dla ludzi na podstawie badań płodności samców i samic małp cynomolgus .
  • CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml
    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
    4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Ocrevus nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
  • CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml
    Działania niepożądane
    4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najważniejszymi i najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były reakcje związane z wlewem (34,3%, 40,1% odpowiednio w RMS i PPMS) oraz zakażenia (58,5%, 72,2% odpowiednio w RMS i PPMS) (patrz punkt 4.4). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W Tabeli 2 poniżej wymieniono działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych i pochodzące ze zgłoszeń spontanicznych. Te działania niepożądane zostały wymienione według klasyfikacji układów i narządów MedDRA oraz według częstości występowania. Częstość występowania określano w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do <1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000) oraz nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W każdej grupie układów i narządów działania niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającą się częstością.
  • CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml
    Działania niepożądane
    Tabela 2: Działania niepożądane
  • CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml
    Działania niepożądane
    MedDRAKlasyfikacja układów i narządówBardzo częstoCzęstoCzęstośćnieznana
    Zakażenia i zarażenia pasożytniczeZakażenie górnych dróg oddechowych, zapalenie nosogardła, grypaZapalenie zatok, zapalenie oskrzeli, opryszczka jamy ustnej, zapalenie żołądka i jelit, zakażenie układu oddechowego, zakażenie wirusowe, półpasiec,zapalenie spojówek,zapalenie tkanki łącznej
    Zaburzenia krwi i układu chłonnegoNeutropeniaNeutropenia o późnym początku2
    Zaburzenia układuoddechowego, klatkipiersiowej i śródpiersiaKaszel, nieżyt błony śluzowej nosa
    Badania diagnostyczneZmniejszone stężenie immunoglobuliny M we krwiZmniejszone stężenie immunoglobuliny G we krwi
    Urazy, zatrucia i powikłaniapo zabiegachReakcje związane z wlewem1
  • CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml
    Działania niepożądane
    1 Patrz opis wybranych działań niepożądanych. 2. Obserwowane po wprowadzeniu produktu do obrotu. Opis wybranych działań niepożądanych Reakcje związane z wlewem W badaniach dotyczących RMS i PPMS objawy reakcji związanych z wlewem obejmowały między innymi: świąd, wysypkę, pokrzywkę, rumień, zaczerwienienie twarzy, niedociśnienie, gorączkę, zmęczenie, ból głowy, zawroty głowy, podrażnienie gardła, ból części ustnej gardła, duszność, obrzęk gardła lub krtani, nudności, częstoskurcz. W badaniach z grupą kontrolną nie obserwowano śmiertelnych reakcji związanych z wlewem. Dodatkowo objawy reakcji związanych z wlewem w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu obejmowały anafilaksję. W badaniach klinicznych kontrolowanych substancją czynną (RMS) reakcja związana z wlewem była najczęściej występującym działaniem niepożądanym w grupie leczonej okrelizumabem, a całkowita częstość jej występowania wyniosła 34,3% w porównaniu z 9,9% w grupie pacjentów leczonych interferonem beta-1a (infuzja placebo).
  • CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml
    Działania niepożądane
    Częstość występowania reakcji związanych z wlewem była najwyższa w czasie podawania dawki 1., w infuzji 1. (27,5%) i malała w miarę upływu czasu do < 10% podczas podawania dawki 4. Większość reakcji związanych z wlewem w obu grupach leczenia miała nasilenie łagodne do umiarkowanego. Odpowiednio 21,7% i 10,1% pacjentów leczonych okrelizumabem doświadczyło łagodnych i umiarkowanych reakcji związanych z wlewem, u 2,4% pacjentów wystąpiły ciężkie reakcje związane z wlewem, a u 0,1% pacjentów reakcje związane z wlewem stanowiły zagrożenie życia. W badaniu klinicznym kontrolowanym placebo ( PPMS) reakcja związana z wlewem była najczęstszym działaniem niepożądanym w grupie leczonej okrelizumabem, a całkowita częstość jej występowania wyniosła 40,1% w porównaniu z 25,5% w grupie placebo. Częstość występowania reakcji związanych z wlewem była najwyższa w czasie podawania dawki 1., w infuzji 1. (27,4%) i malała wraz z podawaniem kolejnych dawek do < 10% przy dawce 4.
  • CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml
    Działania niepożądane
    Większy odsetek pacjentów w każdej grupie doświadczył reakcji związanych z wlewem w trakcie pierwszej infuzji każdej dawki w porównaniu z drugą infuzją tej samej dawki. Większość reakcji związanych z wlewem miała nasilenie łagodne do umiarkowanego. Odpowiednio 26,7% i 11,9% pacjentów leczonych okrelizumabem doświadczyło łagodnych i umiarkowanych reakcji związanych z infuzją, a u 1,4% pacjentów wystąpiły ciężkie reakcje związana z wlewem. Nie obserwowano reakcji związanych z wlewem zagrażających życiu. Patrz punkt 4.4. Alternatywny krótszy wlew kolejnych dawek W badaniu (dodatkowe badanie z krótszym czasem wlewu MA30143) opracowanym w celu scharakteryzowania profilu bezpieczeństwa krótszych (2-godzinnych) wlewów okrelizumabu u pacjentów z rzutowo-remisyjną postacią stwardnienia rozsianego, częstość występowania, nasilenie i rodzaj objawów w przebiegu reakcji związanych z wlewem były spójne z analogicznymi obserwacjami dla wlewów podawanych przez 3,5 godziny (patrz punkt 5.1).
  • CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml
    Działania niepożądane
    Całkowita liczba koniecznych interwencji była niska w obu grupach otrzymujących wlew, jednak więcej interwencji (zmniejszenie prędkości lub czasowe przerwanie wlewu) w ramach postępowania z IRR było koniecznych w grupie otrzymującej krótszy (2-godzinny) wlew w porównaniu z grupą otrzymującą wlew trwający 3,5 godziny (odpowiednio: 8,7% w por. z 4,8%). Zakażenie W badaniach z grupą kontrolną otrzymującą substancję czynną, u pacjentów z RMS zakażenia wystąpiły u 58,5% pacjentów otrzymujących okrelizumab w porównaniu z 52,5% pacjentów otrzymujących interferon beta 1a. Ciężkie zakażenia wystąpiły u 1,3% pacjentów przyjmujących okrelizumab w porównaniu z 2,9% pacjentów przyjmujących interferon beta-1a. W badaniu z grupą kontrolną otrzymującą placebo u pacjentów z PPMS zakażenia wystąpiły u 72,2% pacjentów otrzymujących okrelizumab w porównaniu z 69,9% pacjentów otrzymujących placebo.
  • CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml
    Działania niepożądane
    Poważne zakażenia wystąpiły u 6,2% pacjentów przyjmujących okrelizumab w porównaniu z 6,7% pacjentów przyjmujących placebo. Wszyscy pacjenci przeszli na ocrelizumab podczas fazy otwartej w obu badaniach RMS i PPMS. Zwiększenie częstości występowania poważnych zakażeń było obserwowane u pacjentów z RMS pomiędzy 2. a 3. rokiem, ale nie w kolejnych latach. Nie obserwowano takiego zwiększenia u pacjentów z PPMS. Zakażenia układu oddechowego Odsetek zakażeń układu oddechowego był wyższy wśród pacjentów przyjmujących okrelizumab niż w grupach pacjentów przyjmujących interferon beta-1a i placebo. W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z RMS zakażenie górnych dróg oddechowych wystąpiło u 39,9% pacjentów przyjmujących okrelizumab i u 33,2% pacjentów przyjmujących interferon beta-1a, natomiast zakażenie dolnych dróg oddechowych wystąpiło u 7,5% pacjentów przyjmujących okrelizumab i 5,2% pacjentów przyjmujących interferon beta-1a.
  • CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml
    Działania niepożądane
    W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z PPMS zakażenie górnych dróg oddechowych wystąpiło u 48,8% pacjentów przyjmujących okrelizumab i u 42,7% pacjentów przyjmujących placebo, natomiast zakażenie dolnych dróg oddechowych wystąpiło u 9,9% pacjentów przyjmujących okrelizumab i 9,2% pacjentów przyjmujących placebo. Zakażenia układu oddechowego zgłaszane u pacjentów leczonych okrelizumabem były głównie łagodne do umiarkowanych (80–90 %). Opryszczka W badaniach klinicznych z grupą kontrolną otrzymującą substancję czynną (RMS) zakażenia wirusem opryszczki były zgłaszane częściej u pacjentów przyjmujących okrelizumab niż u pacjentów przyjmujących interferon beta-1a i obejmowały one półpasiec (2,1% w porównaniu z 1%), opryszczkę zwykłą (0,7 % w porównaniu z 0,1 %), opryszczkę jamy ustnej (3% w porównaniu z 2,2%), opryszczkę narządów płciowych (0,1% w porównaniu z 0%) i zakażenie wirusem opryszczki (0,1% w porównaniu z 0%).
  • CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml
    Działania niepożądane
    Wszystkie zakażenia miały nasilenie łagodne do umiarkowanego, oprócz jednego zdarzenia w stopniu 3., zakażenia ustępowały po zastosowaniu standardowego leczenia. W badaniu klinicznym z grupą kontrolną otrzymującą placebo (PPMS) wyższy odsetek pacjentów z opryszczką jamy ustnej (2,7% w porównaniu z 0,8%) obserwowano w grupie przyjmującej okrelizumab. Odchylenia w wynikach badań laboratoryjnych Immunoglobuliny Leczenie okrelizumabem prowadziło do spadku całkowitego stężenia immunoglobulin w kontrolowanym okresie badań, wynikającego głównie ze spadku miana IgM. Dane z badań klinicznych wykazały związek pomiędzy zmniejszonym stężeniem IgG (a w mniejszym stopniu także IgM lub IgA) a ciężkimi zakażeniami. Limfocyty W RMS zmniejszenie liczby limfocytów < DGN (dolnej granicy normy) było obserwowane u 20,7% pacjentów otrzymujących okrelizumab w porównaniu z 32,6% pacjentów leczonych interferonem beta-1a.
  • CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml
    Działania niepożądane
    W PPMS zmniejszenie liczby limfocytów < DGN było obserwowane u 26,3% pacjentów leczonych okrelizumabem w porównaniu z 11,7% pacjentów otrzymujących placebo. Większość tych spadków zgłaszanych u pacjentów leczonych okrelizumabem miała nasilenie stopnia 1. (< DGN – 800 komórek/mm 3 ) i 2. (pomiędzy 500 a 800 komórek/mm 3 ). U około 1% pacjentów z grupy otrzymującej okrelizumab wystąpiła limfopenia stopnia 3. (pomiędzy 200 a 500 komórek/mm 3 ). U żadnego pacjenta nie zgłoszono limfopenii stopnia 4. (< 200 komórek/mm 3 ). Podczas epizodów potwierdzonego spadku całkowitej liczby limfocytów u pacjentów leczonych okrelizumabem obserwowano zwiększoną częstość występowania ciężkich zakażeń. Liczba ciężkich zakażeń była zbyt mała, by wyciągnąć jednoznaczne wnioski. Neutrofile W okresie leczenia kontrolowanego substancją czynną (RMS) spadek liczby neutrofilów poniżej dolnej granicy normy obserwowano u 14,7% pacjentów leczonych okrelizumabem w porównaniu z 40,9% pacjentów leczonych interferonem beta-1a.
  • CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml
    Działania niepożądane
    W badaniu klinicznym z grupą kontrolną otrzymującą placebo (PPMS ) odsetek pacjentów ze zmniejszoną liczbą neutrofilów był wyższy w grupie otrzymującej okrelizumab (12,9%) niż w grupie przyjmującej placebo (10,0%); wśród tych osób neutropenia stopnia 2. lub wyższego występowała u większego odsetka pacjentów (4,3%) z grupy otrzymującej okrelizumab w porównaniu z 1,3% w grupie placebo; u około 1% pacjentów z grupy otrzymującej okrelizumab wystąpiła neutropenia stopnia 4. w porównaniu z 0% w grupie otrzymującej placebo. Większość przypadków zmniejszenia liczby neutrofilów była przemijająca (zdarzenie obserwowane jednorazowo u danego pacjenta leczonego okrelizumabem) i miała nasilenie stopnia 1. (pomiędzy < DGN a 1500 komórek/mm 3 ) i 2. (pomiędzy 1000 a 1500 komórek/mm 3 ). Ogółem, neutropenia stopnia 3. lub 4. wystąpiła u około 1% pacjentów z grupy leczonej okrelizumabem. Jeden pacjent z neutropenią stopnia 3.
  • CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml
    Działania niepożądane
    (pomiędzy 500 a 1000 komórek/mm 3 ) i jeden pacjent z neutropenią stopnia 4. (< 500 komórek/mm 3 ) wymagał specjalnego leczenia czynnikiem stymulującym wzrost kolonii granulocytów; pacjenci ci kontynuowali leczenie okrelizumabem po tym epizodzie. Neutropenia może wystąpić kilka miesięcy po podaniu okrelizumabu (patrz punkt 4.4). Inne Jeden pacjent, który otrzymał okrelizumab w dawce 2000 mg, zmarł z powodu zespołu ogólnoustrojowej reakcji zapalnej ( ang. systemic inflammatory response syndrome, SIRS) o nieznanej etiologii po wykonaniu badania obrazowego metodą rezonansu magnetycznego (MRI) 12 tygodni po ostatniej infuzji; do wystąpienia SIRS mogła przyczynić się reakcja rzekomoanafilaktyczna na środek kontrastowy z gadolinem stosowany w MRI. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.
  • CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml
    Działania niepożądane
    Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.
  • CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml
    Przedawkowanie
    4.9 Przedawkowanie Istnieje ograniczone doświadczenie z badań klinicznych dotyczące podania dawek wyższych niż zatwierdzona dawka okrelizumabu. Do chwili obecnej najwyższa dawka, jaką badano u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym wynosi 2000 mg i została podana w dwóch wlewach dożylnych po 1000 mg w odstępie 2 tygodni (badanie fazy II nad optymalną dawką w leczeniu RRMS) i dawka 1200 mg podana we wstrzyknięciu podskórnym (badanie fazy Ib nad ustaleniem optymalnej dawki). Działania niepożądane były spójne z profilem bezpieczeństwa stosowania opisanym w rejestracyjnych badaniach klinicznych. Brak jest swoistego antidotum w przypadku przedawkowania; należy natychmiast przerwać infuzję i obserwować pacjenta pod kątem reakcji związanych z wlewem (patrz punkt 4.4).
  • CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki immunosupresyjne, przeciwciała monoklonalne, kod ATC: L04AG08. Mechanizm działania Okrelizumab jest rekombinowanym humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym, które jest selektywnie skierowane przeciwko limfocytom B z ekspresją antygenu CD20. CD20 jest powierzchniowym antygenem znajdującym się na limfocytach pre-B, dojrzałych limfocytach B i limfocytach B pamięci, który nie podlega ekspresji na limfoidalnych komórkach macierzystych i komórkach plazmatycznych. Dokładny mechanizm odpowiedzialny za terapeutyczne działanie okrelizumabu w stwardnieniu rozsianym nie jest w pełni wyjaśniony, ale zakłada się, że obejmuje on immunomodulację poprzez zmniejszenie liczby i pogorszenie funkcjonowania limfocytom B z ekspresją antygenu CD20. Po połączeniu się z powierzchnią komórki, okrelizumab wybiórczo usuwa limfocyty B z ekspresją antygenu CD20 w mechanizmie fagocytozy komórkowej zależnej od przeciwciał ( ang .
  • CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    antibody- dependent cellular phagocytosis – ADCP), cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał ( ang . antibody-dependent cellular cytotoxicity – ADCC), cytotoksyczności zależnej od dopełniacza ( ang . complement-dependent cytotoxicity – CDC) i apoptozy. Zdolność odnowy limfocytów B i wcześniejszej odporności humoralnej zostają zachowane. Ponadto, odporność wrodzona i całkowita liczba limfocytów T nie są zmienione. Działanie farmakodynamiczne Leczenie okrelizumabem prowadzi do szybkiej deplecji limfocytów B CD19+ we krwi w ciągu 14 dni po leczeniu (pierwszy punkt czasowy oceny), co stanowi oczekiwane działanie farmakologiczne. Działanie takie utrzymywało się przez cały okres leczenia. Do ustalenia liczby limfocytów B wykorzystuje się CD19, ponieważ obecność okrelizumabu zaburza rozpoznawanie CD20 w badaniu.
  • CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    W badaniach III fazy, pomiędzy poszczególnymi dawkami okrelizumabu odnowę limfocytów B (powyżej dolnej granicy normy lub wartości wyjściowych) obserwowano u nie więcej niż 5% pacjentów w przynajmniej jednym punkcie czasowym. Zakres i czas trwania deplecji limfocytów B był spójny w badaniach z udziałem pacjentów z PPMS i RMS. Najdłuższy okres obserwacji po ostatnim podaniu wlewu (badanie II fazy WA21493, n=51) wskazuje, że mediana czasu do odnowy limfocytów B (powrót do wartości wyjściowych / dolnej granicy normy, w zależności od tego, co nastąpiło wcześniej) wyniosła 72 tygodnie (zakres 27 - 175 tygodni). U 90% wszystkich pacjentów powrót liczby limfocytów B do dolnej granicy normy lub do wartości początkowych nastąpił w ciągu około dwóch i pół roku od podania ostatniej infuzji. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Rzutowe postacie stwardnienia rozsianego (RMS) Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania okrelizumabu oceniano w dwóch randomizowanych, podwójnie zaślepionych, podwójnie maskowanych badaniach klinicznych z grupą kontrolną otrzymującą substancję czynną (WA21092 i WA21093), prowadzonych według takiego samego planu, z udziałem pacjentów z rzutowymi postaciami stwardnienia rozsianego (według kryteriów McDonalda z 2010 r.) potwierdzoną aktywnością choroby (definiowaną na podstawie cech klinicznych lub radiologicznych) w ciągu ostatnich dwóch lat.
  • CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Plan badania i wyjściową charakterystykę badanej populacji przedstawiono w Tabeli 3. Dane demograficzne i wyjściowa charakterystyka badanej populacji były dobrze wyważone w obu grupach leczenia. Pacjenci przyjmujący okrelizumab (Grupa A) otrzymywali dawkę 600 mg co 6 miesięcy (Dawka 1.: 2 wlewy dożylne po 300 mg, podane w odstępie dwóch tygodni, kolejne dawki podano w pojedynczym wlewie dożylnym 600 mg). Pacjentom w Grupie B podawano interferon beta- 1a w dawce 44 µg we wstrzyknięciach podskórnych 3 razy w tygodniu. Tabela 3: Plan badania, charakterystyka demograficzna i wyjściowa pacjentów.
  • CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Badanie 1Badanie 2
    Nazwa badaniaWA21092 (OPERA I) (n=821)WA21093 (OPERA II) (n=835)
    Plan badania
    Populacja badaniaPacjenci z rzutowymi postaciami stwardnienia rozsianego
    Historia choroby w fazie przesiewowejPrzynajmniej dwa rzuty w ciągu ostatnich dwóch lat lub jeden rzut w minionym roku; wynik EDSS* pomiędzy 0 a 5,5 włącznie
    Czas trwania badania2 lata
    Grupy leczeniaGrupa A: Okrelizumab 600 mgGrupa B: interferon beta-1a 44 µg podskórnie (IFN)
    Charakterystyka wyjściowaOkrelizumab 600 mg (n=410)IFN44 µg (n=411)Okrelizumab600 mg (n=417)IFN44 µg (n=418)
    Średni wiek (lata)37,136,937,237,4
    Zakres wieku (lata) w chwiliwłączenia do badania18 - 5618 - 5518 - 5518 - 55
    Rozkład płci (% mężczyzn/%kobiet)34,1/65,933,8/66,235,0/65,033,0/67,0
    Średni czas/Mediana czasu trwania choroby od rozpoznania (lata)3,82/1,533,71/1,574,15/2,104,13/1,84
    Pacjenci nieleczeni wcześniej lekami modyfikującymi przebieg choroby (%)**73,471,072,774,9
    Średnia liczba rzutów wostatnim roku1,311,331,321,34
    Odsetek pacjentów ze zmianami w obrazach T1-zależnych wzmacniającymi się po gadolinie42,538,139,041,4
    Średni wynik w skali EDSS*2,822,712,732,79
  • CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    * ang . Expanded Disability Status Scale, rozszerzona skala niesprawności ruchowej ** Pacjenci nieleczeni lekiem modyfikującym przebieg choroby (ang. disease-modifying therapy, DMT) w okresie 2 lat przed randomizacją . W Tabeli 4 i na Rycinie 1 przedstawiono najważniejsze wyniki dotyczące skuteczności klinicznej i wyniki dotyczące skuteczności widoczne w badaniu rezonansem magnetycznym. Wyniki omówionych badań wykazują, że okrelizumab istotnie hamuje rzuty choroby, zmniejsza subkliniczną aktywność choroby ocenianą w badaniu rezonansem magnetycznym oraz hamuje postęp choroby w porównaniu z interferonem beta-1a podawanym podskórnie w dawce 44 µg. Tabela 4: Najważniejsze kliniczne punkty końcowe i punkty końcowe oceniane w MRI w badaniach WA21092 i WA21093 (RMS).
  • CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Punkty końcoweBadanie 1: WA21092 (OPERA I)Badanie 2: WA21093 (OPERA II)
    Okrelizumab 600 mg (n=410)IFN44 µg(n=411)Okrelizumab 600 mg (n=417)IFN44 µg(n=418)
    Kliniczne punkty końcowe
    Roczny wskaźnik rzutów (ARR) (pierwszorzędowy punkt końcowy)80,1560,2920,1550,290
    Względna redukcja46 % (p<0,0001)47 % (p<0,0001)
    Odsetek pacjentów z 12-tygodniową potwierdzoną progresją niesprawności3Redukcja ryzyka (analiza zbiorcza1) Redukcja ryzyka (poszczególne badania2)9,8% Okrelizumab w porównaniu z 15,2% IFN40% (p=0,0006)7
    43 % (p=0,0139)737 % (p=0,0169)7
    Odsetek pacjentów z 24-tygodniową potwierdzoną progresją niesprawności (CDP)3Redukcja ryzyka (analiza zbiorcza1) Redukcja ryzyka (poszczególne badania2)7,6% Okrelizumab w porównaniu z 12,0% IFN 40% (p=0.0025)7
    43 % (p=0,0278)737 % (p=0,0370)7
    Odsetek pacjentów z przynajmniej 12-tygodniową potwierdzoną poprawą w zakresie niesprawności420,7% Okrelizumab w porównaniu z 15,6% IFN
    Względny wzrost (analiza zbiorcza1) Względny wzrost (poszczególne badania2)33% (p=0,0194)
    61% (p=0,0106)14% (p=0,4019)
    Odsetek pacjentów bez rzutów choroby po 96 tygodniach280,4%66,7%78,9%64,3%
    (p<0,0001)(p<0,0001)
    Odsetek pacjentów z brakiem aktywności choroby(NEDA)548%29%48%25%
    Względny wzrost264% (p<0,0001)89% (p<0,0001)
    Punkty końcowe mierzone za pomocą MRI
    Średnia liczba zmian w obrazach T1-zależnych wzmacniających się po gadolinie na jedno badanie MRI0,0160,2860,0210,416
    Względna redukcja94% (p<0,0001)95% (p<0,0001)
    Średnia liczba nowych i (lub) powiększających się zmianhiperintensywnych w obrazach T2-zależnych na jedno0,3231,4130,3251,904
    Względna redukcja77% (p<0,0001)83% (p<0,0001)
    Zmiana procentowa objętości mózgu od tygodnia 24. do tygodnia 96.-0,572-0,741-0,638-0,750
    Względna redukcja utraty objętości mózgu22,8% (p=0,0042)614,9% (p=0,0900)
  • CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    1 Dane zebrane prospektywnie z Badania 1 i 2 2. Niekonfirmacyjna analiza wartości p; nie jest częścią predefiniowanej hierarchii testowania 3. CDP definiowana jako wzrost o  1,0 punkt w stosunku do wyjściowego wyniku w skali EDSS dla pacjentów z wynikiem wyjściowym 5,5 lub niższym, lub  0,5, jeżeli wynik wyjściowy jest wyższy niż 5,5, estymatory Kaplana- Meiera w tygodniu 96. 4. Definiowany jako spadek o  1,0 punkt w stosunku do wyjściowego wyniku w skali EDSS dla pacjentów z wyjściowym wynikiem w skali EDSS  2 i  5,5 lub  0,5, gdy wynik wyjściowy wynosi > 5,5. Pacjenci z wynikiem wyjściowym < 2 nie zostali uwzględnieni w analizie. 5. NEDA definiowany jako brak rzutów zgodnych z definicją w protokole, 12-tygodniowej CDP i wszelkiej aktywność widocznej w badaniu MRI (zmiany w obrazach T1-zależnych podlegających wzmocnieniu po gadolinie bądź nowe lub powiększające się zmiany w obrazach T2-zależnych) w całym 96-tygodniowym okresie leczenia.
  • CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Wynik analizy eksploracyjnej obejmuje całą populację zgodną z intencją leczenia ( ang . intent-to-treat, ITT). 6 Niekonfirmacyjna wartość p; procedura hierarchicznego testowania zakończona przed osiągnięciem punktu końcowego. 7. Log-rank test 8. Potwierdzone rzuty (którym towarzyszyła klinicznie istotna zmiana w EDSS). Rycina 1: Wykres Kaplana-Meiera przedstawiający czas do początku potwierdzonej progresji niesprawności utrzymującej się przez przynajmniej 12 tygodni, gdy początkowe zdarzenie pogorszenia stanu neurologicznego miało miejsce w trakcie okresu leczenia metodą podwójnie ślepej próby (zbiorcza populacja ITT w badaniach WA21092 i WA21093)*
  • CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
  • CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    * Predefiniowana analiza zbiorcza badań WA21092 i WA21093. Wyniki predefiniowanych analiz zbiorczych czasu do wystąpienia potwierdzonej progresji niesprawności utrzymującej się przez przynajmniej 12 tygodni (40% redukcja ryzyka w grupie leczonej okrelizumabem w porównaniu z interferonem beta-1a (p=0,0006) były w wysokim stopniu spójne z wynikami utrzymującymi się przez przynajmniej 24 tygodnie (40% redukcja ryzyka w grupie leczonej okrelizumabem w porównaniu z interferonem beta-1a, p=0,0025). Do badań włączano pacjentów z aktywną chorobą. Do populacji badanej należeli zarówno pacjenci nieotrzymujący wcześniej aktywnego leczenia, jak i pacjenci wcześniej leczeni z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie, co definiowano na podstawie cech klinicznych lub radiologicznych. Analiza populacji pacjentów różniących się wyjściową aktywnością choroby, w tym pacjentów z aktywną i wysoce aktywną chorobą wykazała, że skuteczność okrelizumabu w odniesieniu do rocznego wskaźnika rzutów i wskaźnika 12-tygodniowej potwierdzonej progresji niesprawności była spójna z wynikami dla populacji całkowitej.
  • CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Pierwotnie postępująca postać stwardnienia rozsianego (PPMS) Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania okrelizumabu oceniano również w randomizowanym, podwójnie ślepym badaniu klinicznym z grupą kontrolną otrzymującą placebo z udziałem pacjentów z pierwotnie postępującą postacią stwardnienia rozsianego (Badanie WA25046), którzy znajdowali się na wczesnym etapie przebiegu choroby według głównych kryteriów włączenia, tj.: wiek od 18 do 55 lat włącznie; EDSS w chwili przesiewu od 3,0 do 6,5 punktu; czas trwania od pierwszych objawów stwardnienia rozsianego mniej niż 10 lat u pacjentów z wynikiem EDSS w chwili przesiewu  5,0 lub mniej niż 15 lat u pacjentów z wynikiem EDSS w chwili przesiewu >5,0. W odniesieniu do aktywności choroby, cechy charakterystyczne dla aktywności zapalnej, nawet w postępującej postaci stwardnienia rozsianego, mogą być związane z cechami radiologicznymi (tj.
  • CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    zmiany w obrazach T1- zależnych wzmacniających się po gadolinie i (lub) aktywne [nowe lub powiększające się] zmiany T2. Dane uzyskane z MRI należy wykorzystać do potwierdzenia aktywności zapalnej u wszystkich pacjentów. Pacjenci w wieku ponad 55 lat nie byli badani. Plan badania i charakterystykę wyjściową badanej populacji przedstawiono w Tabeli 5. Dane demograficzne i wyjściowa charakterystyka były dobrze wyważone w obu grupach leczenia. MRI głowy wykazywało cechy charakterystyczne dla aktywności zapalnej poprzez zmiany w obrazach T1-zależnych wzmacniających się po gadolinie lub zmiany T2. W trakcie badania fazy III z udziałem pacjentów z PPMS pacjentom podawano dawkę 600 mg okrelizumabu co 6 miesięcy w dwóch wlewach po 300 mg w odstępie dwóch tygodni, przez cały czas trwania leczenia. Wlewy dawki 600 mg podawane pacjentom z RMS i wlewy dawki 2 x 300 mg w PPMS wykazywały spójne profile farmakokinetyczne /farmakodynamiczne.
  • CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Profile reakcji związanej z wlewem dla każdego podania były również podobne, niezależnie od tego, czy dawka 600 mg była podawana jako pojedynczy wlew 600 mg czy jako dwa wlewy po 300 mg w odstępie dwóch tygodni (patrz punkt 4.8 i 5.2), ale z powodu ogólnie większej liczby podań wlewów w schemacie dawkowania 2 x 300 mg, całkowita liczba reakcji związanych z wlewem była wyższa. Dlatego rekomenduje się, aby po podaniu dawki 1. okrelizumabu podawać w pojedynczym wlewie 600 mg (patrz punkt 4.2), aby zmniejszyć całkowitą liczbę podań wlewów (z równoczesnym profilaktycznym podaniem metyloprednizolonu i leku antyhistaminowego) i reakcji związanych z wlewem. Tabela 5: Plan badania, dane demograficzne i wyjściowa charakterystyka badania WA25046
  • CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Nazwa badaniaBadanie WA25046 ORATORIO (n=732)
    Plan badania
    Badana populacjaPacjenci z pierwotnie postępującą postacią stwardnieniarozsianego
    Czas trwania badaniaZależny od zdarzeń (Minimum 120 tygodni i 253 zdarzenia potwierdzonej progresji niesprawności)(Mediana czasu obserwacji: Okrelizumab 3,0 lata, Placebo 2,8 lat)
    Przebieg choroby w fazie przesiewowejWiek 18-55 lat, wynik EDSS 3,0 do 6,5
    Grupy leczeniaGrupa A: Okrelizumab 600 mg Grupa B: Placebo, randomizacja 2:1
    Charakterystyka wyjściowaOkrelizumab 600 mg (n=488)Placebo (n=244)
    Średni wiek (lata)44,744,4
    Zakres wieku (lata) w momencie włączenia do badania20 – 5618 – 56
    Rozkład płci (% mężczyzn/%kobiet)51,4/48,649,2/50,8
    Średni czas/Mediana czasu trwania choroby od rozpoznania PPMS (lata)2,9/1,62,8/1,3
    Średni wynik EDSS4,74,7
  • CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Najważniejsze wyniki skuteczności klinicznej i wyniki dotyczące skuteczności obserwowane w badaniu MRI przedstawiono w Tabeli 6 i na Rycinie 2. Wyniki badania pokazują, że okrelizumab istotnie opóźnia progresję choroby i zmniejsza pogorszanie szybkości chodzenia w porównaniu z placebo. Tabela 6: Najważniejsze kliniczne punkty końcowe i punkty końcowe mierzone za pomocą rezonansu magnetycznego w badaniu WA25046 (PPMS).
  • CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Badanie 3
    Punkty końcoweWA25046 (Oratorio)
    Okrelizumab 600 mg (n=488)Placebo (n=244)
    Kliniczne punkty końcowe
    Pierwszorzędowy punkty końcowy dotyczący skutecznościOdsetek pacjentów z 12-tygodniową potwierdzoną progresją niesprawności1 (pierwszorzędowy punkt końcowy)Redukcja ryzyka30,2%34,0%
    24% (p=0,0321)
    Odsetek pacjentów z 24-tygodniową potwierdzoną progresją niesprawności128,3%32,7%
    Redukcja ryzyka25% (p=0,0365)
    Zmiana procentowa w teście szybkości chodu na odcinku 7,5 m od wartości wyjściowej do tygodnia 120.38,955,1
    Względna redukcja szybkości pogorszenia czasuchodzenia29,4% (p=0,0404)
    Punkty końcowe mierzone za pomocą rezonansu magnetycznego
    Procentowa zmiana objętości zmian hiperintensywnych w obrazach T2-zależnych, od wartości wyjściowej do tygodnia 120.-3,47,4
    (p<0,0001)
    Procentowa zmiana objętości mózgu od tygodnia 24. do tygodnia 120.-0,902-1,093
    Względna redukcja szybkości utraty objętościmózgu17,5% (p=0,0206)
  • CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    1 Definiowany jako wzrost o  1,0 punkt od wyjściowego wyniku w skali EDSS u pacjentów z wynikiem wyjściowym wynoszącym 5,5 lub mniej, lub o  0,5, jeżeli wynik wyjściowy jest większy niż 5.5, estymatory Kaplana-Meiera w tygodniu 120 . Rycina 2: Wykres Kaplana-Meiera przedstawiający czas do początku potwierdzonej progresji niesprawności utrzymującego się przez co najmniej 12 tygodni, gdy początkowe zdarzenie pogorszenia stanu neurologicznego miało miejsce w trakcie podwójnie zaślepionego okresu leczenia (populacja ITT w badaniu WA25046)*
  • CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
  • CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    * U wszystkich pacjentów w tej analizie okres obserwacji trwał przynajmniej 120 tygodni. Analiza pierwotna została przeprowadzona w oparciu o wszystkie odnotowane zdarzenia. Analiza predefiniowanych podgrup o nieokreślonej mocy w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego sugeruje, że młodsi pacjenci lub ci ze zmianami w obrazach T1-zależnych wzmacniających się po gadolinie odnoszą większą korzyść z leczenia niż pacjenci, którzy są starsi i nie mają zmian w obrazach T1-zależnych wzmacniających się po gadolinie ≤ 45 lat: HR 0,64 [0,45; 0,92], >45 lat: HR 0,88 [0,62; 1,26]. Pacjenci ze zmianami w obrazach T1-zależnych wzmacniających się po gadolinie w punkcie wyjścia: HR 0,65 [0,40–1,06], pacjenci bez zmian w obrazach T1-zależnych wzmacniających się po gadolinie w punkcie wyjścia: HR 0,84 [0,62–1,13].
  • CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Ponadto, analizy post-hoc sugerują, że młodsi pacjenci ze zmianami w obrazach T1-zależnych wzmacniających się po gadolinie w punkcie wyjścia uzyskują lepsze skutki leczenia ≤ 45 lat: HR 0,52 (0,27–1,00); ≤ 46 lat (mediana wieku w badaniu WA25046); HR 0,48 (0,25–0,92); <51 lat: HR 0,53 (0,31–0,89). Analizy post-hoc przeprowadzono w wydłużonym okresie badania z grupą kontrolną (ang. extended controlled period, ECP), obejmującym leczenie metodą podwójnie ślepej próby i około 9 dodatkowych miesięcy obserwacji z grupą kontrolną, po których następowała kontynuacja udziału w otwartej fazie przedłużonej badania (ang. open-label extension, OLE) lub odstawienie badanego leczenia. Odsetek pacjentów z 24-tygodniową potwierdzoną progresją niesprawności z wynikiem w skali EDSS ≥7,0 (24W-CDP w skali EDSS ≥7,0, czas do poruszania się na wózku inwalidzkim) wyniósł 9,1% w grupie placebo w porównaniu z 4,8% w grupie otrzymującej okrelizumab w tygodniu 144, co spowodowało 47% redukcję ryzyka w odniesieniu do czasu do poruszania się na wózku inwalidzkim (HR 0,53, [0,31; 0,92]) w okresie ECP.
  • CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Ponieważ wyniki te mają charakter eksploracyjny i obejmują dane po odślepieniu, należy je interpretować z zachowaniem ostrożności. Dodatkowe badanie z krótszym czasem wlewu Bezpieczeństwo stosowania krótszego (2-godzinnego) wlewu okrelizumabu oceniano w prospektywnym, wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu z grupą kontrolną, prowadzonym w grupach równoległych metodą podwójnie ślepej próby, które było badaniem dodatkowym do badania MA30143 (Ensemble) z udziałem pacjentów z rzutowo-remisyjną postacią stwardnienia rozsianego, nieotrzymujących wcześniej innych terapii modyfikujących przebieg choroby. Pierwszą dawkę okrelizumabu podano w postaci dwóch wlewów po 300 mg (łącznie 600 mg) w odstępie 14 dni. Nie wcześniej niż od drugiej dawki (dawki 2 do 6) pacjenci zostali losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej konwencjonalny wlew okrelizumabu trwający około 3,5 godziny co 24 tygodnie lub do grupy otrzymującej krótszy wlew okrelizumabu trwający około 2 godzin co 24 tygodnie.
  • CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Randomizację poddano stratyfikacji ze względu na region oraz dawkę, przy której pacjenci zostali po raz pierwszy przydzieleni losowo. Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów z reakcjami związanymi z wlewem, które wystąpiły podczas pierwszego po randomizacji wlewu lub w ciągu 24 godzin po jego zakończeniu. Analizę pierwszorzędową przeprowadzono po randomizacji 580 pacjentów. Odsetek pacjentów z reakcjami związanymi z wlewem, które wystąpiły podczas pierwszego po randomizacji wlewu lub w ciągu 24 godzin po jego zakończeniu wyniósł 24,6% w grupie wlewu o krótszym czasie trwania i 23,1% w grupie wlewu o konwencjonalnym czasie trwania. Różnica między grupami przy stratyfikacji była podobna. Ogółem, dla wszystkich dawek, przy których nastąpiła randomizacja, większość reakcji związanych z wlewem miała nasilenie łagodne lub umiarkowane, a tylko dwie reakcje związane z wlewem miały nasilenie ciężkie – po jednej ciężkiej reakcji związanej z wlewem w każdej z grup.
  • CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Nie odnotowano zagrażających życiu, śmiertelnych lub ciężkich reakcji związanych z wlewem. Immunogenność Pacjenci ze stwardnieniem rozsianym (badania WA21092, WA21093 i WA25046) byli badani w wielu punktach czasowych (przed rozpoczęciem leczenia i co 6 miesięcy po zakończeniu leczenia przez cały czas trwania badania) na obecność przeciwciał przeciwlekowych. U 12 spośród 1311 (~1%) pacjentów leczonych okrelizumabem odnotowano dodatni wynik obecności przeciwciał przeciwlekowych występujących podczas leczenia, z czego u dwóch pacjentów badania wykazały obecność przeciwciał neutralizujących. Nie można ocenić wpływu przeciwciał przeciwlekowych występujących podczas leczenia na bezpieczeństwo stosowania i skuteczność z powodu małej częstości występowania przeciwciał przeciwlekowych związanych ze stosowaniem okrelizumabu.
  • CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Szczepienia W randomizowanym, otwartym badaniu z udziałem pacjentów z RMS (n=102), odsetek pacjentów z pozytywną odpowiedzią na szczepionkę przeciwko tężcowi po 8 tygodniach od szczepienia wyniósł 23,9% w grupie okrelizumabu w porównaniu z 54,5% w grupie kontrolnej (nieotrzymującej terapii modyfikującej przebieg choroby, z wyjątkiem interferonu beta). Średnia geometryczna mian przeciwciał przeciwko toksoidowi tężcowemu po 8 tygodniach wyniosła odpowiednio 3,74 i 9,81 IU/ml. Pozytywna odpowiedź na ≥5 serotypów w 23-PPV po 4 tygodniach od szczepienia wyniosła 71,6% w grupie okrelizumabu i 100% w grupie kontrolnej. U pacjentów leczonych okrelizumabem szczepionka przypominająca (13-PCV) podana 4 tygodnie po 23-PPV nie zwiększyła znacząco odpowiedzi na 12 serotypów wspólnych z 23-PPV. Odsetek pacjentów z seroprotekcyjnymi mianami przeciwciał przeciwko pięciu szczepom grypy wahał się w zakresie od 20,0-60,0% i 16,7- 43,8% przed szczepieniem, a 4 tygodnie po szczepieniu odpowiednio od 55,6-80,0% u pacjentów leczonych okrelizumabem i 75,0-97,0% w grupie kontrolnej.
  • CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Patrz punkt 4.4 i 4.5. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Ocrevus w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu stwardnienia rozsianego. Stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2.
  • CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml
    Właściwości farmakokinetyczne
    5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetykę okrelizumabu w badaniach nad stwardnieniem rozsianym opisano za pomocą modelu dwukompartmentowego, z klirensem zależnym od czasu i parametrami farmakokinetycznymi typowymi dla przeciwciała monoklonalnego IgG1. Ekspozycja całkowita (AUC w 24-tygodniowym przedziale dawkowania) była identyczna w przypadku dawki 2 x 300 mg stosowanej w PPMS i dawki 1 x 600 mg w badaniach z RMS, co było spodziewane biorąc pod uwagę fakt, że podano taką samą dawkę. Pole pod krzywą ( ang . area under the curve, AUCτ) po podaniu czwartej dawki 600 mg okrelizumabu wyniosło 3510 µg/ml•doba, a średnie stężenie maksymalne ( ang . maximum concentration, Cmax) wyniosło 212 µg/ml w RMS (infuzja 600 mg) i 141 µg/ml w PPMS (infuzje 300 mg). Wchłanianie Okrelizumab jest podawany we wlewie dożylnym. Dystrybucja Na podstawie farmakokinetyki populacyjnej, szacowana objętość dystrybucji kompartmentu centralnego wyniosła 2,78 l.
  • CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml
    Właściwości farmakokinetyczne
    Objętość dystrybucji kompartmentu obwodowego i klirens między kompartmentami oszacowano na 2,68 l i 0,294 l/dobę. Metabolizm Nie przeprowadzono bezpośrednich badań metabolizmu okrelizumabu, ponieważ przeciwciała są usuwane głównie na drodze przemian katabolicznych (tj. rozpadu na peptydy i aminokwasy). Eliminacja Stały klirens oszacowano na 0,17 l/dobę, a początkowy klirens zależny od czasu na 0,0489 l/dobę i zmniejszał się on z okresem półtrwania wynoszącym 33 tygodnie. Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji okrelizumabu wyniósł 26 dni. Szczególne populacje pacjentów Populacja pediatryczna Nie przeprowadzono badań farmakokinetyki okrelizumabu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Pacjenci w podeszłym wieku Nie przeprowadzono specjalnych badań właściwości farmakokinetycznych okrelizumabu u pacjentów w wieku  55 lat z uwagi na ograniczone doświadczenie kliniczne (patrz punkt 4.2).
  • CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml
    Właściwości farmakokinetyczne
    Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono formalnych badań właściwości farmakokinetycznych. Pacjenci z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek byli włączani do badań klinicznych i nie obserwowano zmian w farmakokinetyce okrelizumabu u tych pacjentów. Brak jest dostępnych danych dotyczących właściwości farmakokinetycznych u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono formalnych badań właściwości farmakokinetycznych. Pacjenci z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby byli włączani do badań klinicznych i nie obserwowano zmian w farmakokinetyce u tych pacjentów. Brak jest dostępnych danych dotyczących właściwości farmakokinetycznych u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.
  • CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym oraz toksycznego wpływu na rozwój zarodka i płodu nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie przeprowadzono badań rakotwórczego i mutagennego działania okrelizumabu. W dwóch badaniach rozwoju przed- i pourodzeniowego u małp cynomolgus podawanie okrelizumabu od 20 dnia ciąży co najmniej do porodu wiązało się z występowaniem glomerulopatii, powstawaniem grudek chłonnych w szpiku kostnym, limfoplazmatycznym zapaleniem nerek oraz zmniejszoną masą jąder u potomstwa. Dawki podawane samicom w tych badaniach sprawiły, że maksymalne średnie stężenie w surowicy (Cmax) było 4,5- do 21-krotnie wyższe niż analogiczne stężenie przewidywane w warunkach klinicznych.
  • CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Zaobserwowano pięć przypadków stanu agonalnego noworodków: jeden przypisywany osłabieniu z powodu przedwczesnych narodzin i towarzyszącego mu oportunistycznego zakażenia bakteryjnego, jeden z powodu zakaźnego zapalenia opon mózgowych i mózgu z zajęciem móżdżku nowonarodzonego osobnika pochodzącego od matki z aktywnym zakażeniem (zapalenie sutka) i trzy z potwierdzeniem żółtaczki i uszkodzenia wątroby, z podejrzeniem etiologii wirusowej, prawdopodobnie poliomawirus. Na przebieg tych pięciu potwierdzonych lub podejrzewanych zakażeń mogła potencjalnie wpłynąć deplecja limfocytów B. U nowonarodzonego potomstwa samic narażonych na okrelizumab zauważono zmniejszoną populację limfocytów B w okresie pourodzeniowym. Mierzalne stężenie okrelizumabu wykrywano w mleku (około 0,2% najniższego stężenia w surowicy w stanie stacjonarnym) w okresie laktacji.
  • CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml
    Dane farmaceutyczne
    6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu octan trójwodny (E 262) Kwas octowy lodowaty Trehaloza dwuwodna Polisorbat 20 (E 432) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Tego produktu leczniczego nie wolno mieszać z innymi produktami leczniczymi, z wyjątkiem produktów leczniczych wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności Nieotwarta fiolka 2 lata Rozcieńczony roztwór do wlewu dożylnego Wykazano, że produkt zachowuje stabilność chemiczną i fizyczną przez 24 godziny w temperaturze 2- 8°C, a następnie przez 8 godzin w temperaturze pokojowej. Z mikrobiologicznego punktu widzenia przygotowany roztwór do wlewu należy natychmiast zużyć. Jeśli roztwór nie zostanie natychmiast zużyty za czas i warunki przechowywania produktu przed jego użyciem odpowiada użytkownik i zazwyczaj c nie należy przechowywać dłużej niż 24 godziny w temperaturze 2-8°C, a następnie 8 godzin w temperaturze pokojowej, chyba, że rozcieńczenia dokonano w kontrolowanych, zwalidowanych warunkach aseptycznych.
  • CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml
    Dane farmaceutyczne
    W przypadku, gdy infuzja dożylna nie może być ukończona tego samego dnia, pozostałość roztworu należy wyrzucić. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2 °C – 8 °C). Nie zamrażać. Fiolki należy przechowywać w zewnętrznym opakowaniu tekturowym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 10 ml koncentratu w fiolce (bezbarwne szkło typu I). Opakowanie zawiera 1 lub 2 fiolki. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Instrukcja rozcieńczania Produkt leczniczy powinien być przygotowywany przez osobę z fachowego personelu medycznego w sposób zapewniający aseptyczność. Nie wstrząsać fiolką. Do przygotowania rozcieńczonego roztworu do wlewu należy użyć jałowej igły i strzykawki.
  • CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml
    Dane farmaceutyczne
    Produkt jest przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użycia. Nie używać koncentratu, jeśli jest on przebarwiony lub jeśli koncentrat zawiera cząstki stałe (patrz punkt 3). Produkt leczniczy wymaga rozcieńczenia przed podaniem. Roztwory produktu leczniczego przeznaczone do podania dożylnego przygotowuje się przez rozcieńczenie koncentratu w worku infuzyjnym zawierającym izotoniczny roztwór chlorku sodu do infuzji o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) (300 mg / 250 ml lub 600 mg / 500 ml), aby uzyskać docelowe stężenie okrelizumabu wynoszące około 1,2 mg/ml. Nie obserwowano niezgodności pomiędzy tym produktem leczniczym a workami infuzyjnymi i zestawami do wlewu dożylnego wykonanymi z polichlorku winylu (PVC) lub poliolefiny (PO). Rozcieńczony roztwór do wlewu należy podać za pomocą zestawu do infuzji wyposażonego w filtr przepływowy o średnicy porów 0,2 lub 0,22  m. Przed rozpoczęciem wlewu dożylnego zawartość worka infuzyjnego powinna osiągnąć temperaturę pokojową.
  • CHPL leku Ocrevus, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg/ml
    Dane farmaceutyczne
    Usuwanie Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
  • CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Ocrevus 920 mg roztwór do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka zawiera 920 mg okrelizumabu w 23 ml (40 mg/ml). Okrelizumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym, wytwarzanym w komórkach jajnika chomika chińskiego w technologii rekombinacji DNA. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań Roztwór przejrzysty do lekko opalizującego, bezbarwny do jasnobrązowego.
  • CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Ocrevus jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z rzutowymi postaciami stwardnienia rozsianego ( ang . relapsing forms of multiple sclerosis, RMS), z aktywną chorobą, definiowaną na podstawie cech klinicznych lub radiologicznych (patrz punkt 5.1). Produkt leczniczy Ocrevus jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z wczesną pierwotnie postępującą postacią stwardnienia rozsianego ( ang . primary progressive multiple sclerosis, PPMS) ocenianą na podstawie czasu trwania choroby i poziomu niesprawności, a także cech radiologicznych charakterystycznych dla aktywności zapalnej (patrz punkt 5.1).
  • CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarzy specjalistów mających doświadczenie w diagnozowaniu i leczeniu stanów neurologicznych. Pierwsze podanie powinno odbyć się w warunkach obserwacji klinicznej z odpowiednim wsparciem medycznym umożliwiającym postępowanie z ciężkimi reakcjami, takimi jak ciężkie reakcje związane ze wstrzyknięciem, reakcje nadwrażliwości i (lub) reakcje anafilaktyczne (patrz punkt 4.4). Premedykacja zapobiegająca reakcjom związanym z wlewem Krótko przed każdym wstrzyknięciem okrelizumabu konieczne jest zastosowanie następujących dwóch rodzajów premedykacji, aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia miejscowych i ogólnoustrojowych reakcji na wstrzyknięcie (ang. injection reaction¸ IR):  20 mg deksametazonu doustnie (lub jego odpowiednika)  lek przeciwhistaminowy doustnie (np. desloratadyna lub jej odpowiednik) Dodatkowo można również rozważyć premedykację lekiem przeciwgorączkowym (np.
  • CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml
    Dawkowanie
    paracetamolem) krótko przed każdym podaniem produktu. Dawkowanie Zalecana dawka to 920 mg podawana co 6 miesięcy. Nie ma konieczności dzielenia dawki początkowej lub kolejnych dawek na oddzielne podania. Pomiędzy kolejnymi dawkami okrelizumabu należy zachować odstęp minimum 5 miesięcy. Przerwanie wstrzyknięcia lub zakończenie leczenia w przypadku wystąpienia IR IR zagrażające życiu W przypadku wystąpienia objawów IR zagrażającej życiu, wstrzyknięcie należy natychmiast przerwać, a pacjent powinien otrzymać odpowiednie leczenie. U tych pacjentów należy definitywnie zakończyć leczenie (patrz punkt 4.3). Ciężkie IR Jeśli u pacjenta wystąpi IR o nasileniu ciężkim, wstrzyknięcie należy natychmiast przerwać, a pacjent powinien otrzymać leczenie objawowe. Wstrzyknięcie należy dokończyć wyłącznie po ustąpieniu wszystkich objawów (patrz punkt 4.4).
  • CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml
    Dawkowanie
    Opóźnienie przyjęcia dawki lub pominięcie dawki W przypadku pominięcia podania wstrzyknięcia należy podać je tak szybko, jak to możliwe; nie należy czekać do terminu kolejnej zaplanowanej dawki. Pomiędzy dawkami należy zachować odstęp 6 miesięcy (minimum 5 miesięcy). Szczególne populacje pacjentów Dorośli w wieku powyżej 55 lat Na podstawie dostępnych ograniczonych danych dotyczących dożylnej postaci okrelizumabu (patrz punkty 5.1 i 5.2) nie ma potrzeby dostosowywania dawkowania u pacjentów w wieku powyżej 55 lat. Pacjenci włączeni do trwających badań klinicznych kontynuują dożylne przyjmowanie dawki 600 mg okrelizumabu co sześć miesięcy po przekroczeniu wieku 55 lat. Stosowanie okrelizumabu w postaci podskórnej nie było badane u pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono formalnych badań bezpieczeństwa stosowania i skuteczności okrelizumabu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.
  • CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml
    Dawkowanie
    Pacjenci z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek byli włączeni do badań klinicznych. Brak doświadczenia u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Okrelizumab jest przeciwciałem monoklonalnym usuwanym na drodze katabolizmu (tj. rozpadu na peptydy i aminokwasy), dlatego dostosowanie dawkowania nie wydaje się konieczne u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono formalnych badań bezpieczeństwa stosowania i skuteczności okrelizumabu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby byli włączeni do badań klinicznych. Brak doświadczenia u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Okrelizumab jest przeciwciałem monoklonalnym usuwanym na drodze katabolizmu (a nie metabolizmu wątrobowego), dlatego dostosowanie dawkowania nie wydaje się konieczne w przypadku pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2).
  • CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml
    Dawkowanie
    Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności okrelizumabu u dzieci i młodzieży wieku od 0 do 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt leczniczy Ocrevus 920 mg roztwór do wstrzykiwań nie jest przeznaczony do podawania dożylnego i powinien zawsze być podawany jako wstrzyknięcie podskórne przez osobę z fachowego personelu medycznego. Ważne jest, by sprawdzić etykiety produktu i upewnić się, że pacjentowi jest podawany lek w odpowiedniej postaci (dożylnej lub podskórnej) i odpowiednią drogą podania, zgodnie z zaleceniem lekarza. Pacjenci mogą rozpocząć leczenie okrelizumabem w postaci dożylnej lub podskórnej, a pacjenci obecnie otrzymujący okrelizumab w postaci dożylnej mogą kontynuować leczenie dożylną postacią okrelizumabu lub zmienić leczenie na Ocrevus 920 mg roztwór do wstrzykiwań. Dawkę 920 mg należy podać we wstrzyknięciu podskórnym w brzuch w ciągu około 10 minut. Zaleca się użycie zestawu do infuzji podskórnej (np. z igłą typu motylek).
  • CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml
    Dawkowanie
    Nie należy podawać pacjentowi objętości rezydualnej pozostającej w zestawie do infuzji podskórnej. Miejsce wstrzyknięcia powinno znajdować się na brzuchu, z wyjątkiem obszaru w promieniu 5 cm od pępka. Wstrzyknięć nigdy nie należy podawać w miejsca, w których skóra jest zaczerwieniona, zasiniaczona, tkliwa lub stwardniała bądź w miejsca ze znamionami lub bliznami. Produkt leczniczy Ocrevus roztwór do wstrzykiwań powinien być zawsze podawany przez osobę z fachowego personelu medycznego. W przypadku pierwszej dawki zaleca się monitorowanie pacjenta po wstrzyknięciu z dostępem do odpowiedniego wsparcia medycznego w celu leczenia ciężkich reakcji, takich jak IR, przez co najmniej jedną godzinę po wstrzyknięciu. W przypadku kolejnych dawek, potrzeba monitorowania po wstrzyknięciu zależy od decyzji lekarza prowadzącego (patrz punkt 4.4). Instrukcja dotycząca stosowania i postępowania z produktem leczniczym przed podaniem, patrz punkt 6.6.
  • CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Trwające aktualnie, czynne zakażenie (patrz punkt 4.4).  Pacjenci w stanie ciężkiego obniżenia odporności (patrz punkt 4.4).  Znane, aktywne nowotwory złośliwe (patrz punkt 4.4).
  • CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml
    Specjalne środki ostrozności
    4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawy identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych, nazwa handlowa oraz numer serii podanego produktu powinny być wyraźnie zapisane w dokumentacji pacjenta. Reakcje na wstrzyknięcie (IR) Leczenie okrelizumabem w postaci podskórnej wiąże się z występowaniem IR, które mogą być związane z uwalnianiem cytokin i (lub) innych mediatorów reakcji chemicznych. Lekarze powinni uprzedzić pacjentów, że IR mogą wystąpić podczas podania leku lub w ciągu 24 godzin po podaniu. Objawy IR częściej zgłaszano po pierwszym wstrzyknięciu. IR mogą być reakcjami miejscowymi lub ogólnoustrojowymi. Częste objawy miejscowych IR występujących w miejscu wstrzyknięcia obejmują rumień, ból, obrzęk i świąd. Częste objawy ogólnoustrojowych IR obejmują ból głowy i nudności (patrz punkt 4.8). Krótko przed wstrzyknięciem pacjenci powinni otrzymać premedykację, aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia IR (patrz punkt 4.2).
  • CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml
    Specjalne środki ostrozności
    Pacjenci powinni pozostawać pod obserwacją przez co najmniej jedną godzinę po podaniu początkowej dawki produktu leczniczego pod kątem wszelkich objawów ciężkiej IR. W czasie podania pierwszej dawki produktu leczniczego należy zapewnić dostęp do odpowiednich środków leczenia ciężkich IR, reakcji nadwrażliwości i (lub) reakcji anafilaktycznych. W przypadku kolejnych dawek, potrzeba monitorowania pacjenta po wstrzyknięciu zależy od decyzji lekarza prowadzącego. W przypadku wystąpienia IR można zastosować leczenie objawowe. Jeśli u pacjenta wystąpią objawy IR zagrażającej życiu, wstrzyknięcie należy natychmiast przerwać, a pacjent powinien otrzymać odpowiednie leczenie. U tych pacjentów należy definitywnie zakończyć leczenie okrelizumabem. Jeśli u pacjenta wystąpi IR o nasileniu ciężkim, wstrzyknięcie należy natychmiast przerwać, a pacjent powinien otrzymać leczenie objawowe. Wstrzyknięcie należy dokończyć dopiero po ustąpieniu wszystkich objawów.
  • CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml
    Specjalne środki ostrozności
    Podawanie okrelizumabu w postaci dożylnej wiąże się z występowaniem reakcji związanych z wlewem (ang. infusion-related reactions , IRR), które także mogą być związane z uwalnianiem cytokin i (lub) innych mediatorów reakcji chemicznych. IRR mogą mieć postać świądu, wysypki, pokrzywki, rumienia, podrażnienia gardła, bólu jamy ustnej i gardła, duszności, obrzęku gardła lub krtani, zaczerwienienia twarzy, hipotensji, gorączki, zmęczenia, bólu głowy, zawrotów głowy, nudności, częstoskurczu i anafilaksji. Po dożylnym podaniu okrelizumabu zgłaszano ciężkie IRR, z których część wymagała hospitalizacji. Nadwrażliwość może być klinicznie niemożliwa do odróżnienia od IR lub IRR w odniesieniu do objawów. W przypadku podejrzewania reakcji nadwrażliwości, wstrzyknięcie należy natychmiast przerwać i nie wznawiać (patrz „Reakcje nadwrażliwości” poniżej). Reakcje nadwrażliwości Może również wystąpić reakcja nadwrażliwości (ostra reakcja alergiczna na produkt leczniczy).
  • CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml
    Specjalne środki ostrozności
    Ostre reakcje nadwrażliwości typu 1 (IgE-zależne) mogą być klinicznie niemożliwe do odróżnienia od objawów reakcji na wstrzyknięcie. Reakcja nadwrażliwości może rozwinąć się w trakcie każdego podania leku, chociaż zazwyczaj nie występuje w trakcie pierwszego podania. Jeżeli w trakcie kolejnych podań wystąpią objawy cięższe niż poprzednio lub jeśli wystąpią nowe ciężkie objawy, należy założyć podejrzenie wystąpienia reakcji nadwrażliwości. Nie należy stosować leczenia u pacjentów ze znaną nadwrażliwością IgE- zależną na okrelizumab lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych (patrz punkt 4.3). Zakażenie Podawanie okrelizumabu musi być opóźnione u pacjentów z aktywnym zakażeniem do czasu ustąpienia tego zakażenia. Zaleca się ocenę stanu układu immunologicznego pacjenta przed podaniem produktu leczniczego, ponieważ pacjenci z ciężkim obniżeniem odporności (np. z limfopenią, neutropenią, hipogammaglobulinemią) nie powinni być leczeni (patrz punkty 4.3 i 4.8).
  • CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml
    Specjalne środki ostrozności
    Całkowity odsetek pacjentów, u których wystąpiło ciężkie zakażenie był podobny, jak po podaniu produktów porównywanych w badaniach z okrelizumabem w postaci dożylnej (patrz punkt 4.8). Częstość występowania zakażeń stopnia 4. (zagrażających życiu) i stopnia 5. (śmiertelnych) była niska we wszystkich grupach poddanych leczeniu, jednak w przypadku PPMS częstość występowania zakażeń zagrażających życiu (1,6% w porównaniu z 0,4%) i śmiertelnych (0,6% w porównaniu z 0%) była większa po zastosowaniu okrelizumabu w postaci dożylnej niż placebo. Wszystkie zakażenia zagrażające życiu ustąpiły bez konieczności zaprzestania podawania okrelizumabu. W PPMS, pacjenci z trudnościami w przełykaniu podlegają wyższemu ryzyku aspiracyjnego zapalenia płuc. Leczenie okrelizumabem może dodatkowo zwiększać ryzyko ciężkiego zapalenia płuc u tych pacjentów. Lekarze powinni podjąć niezwłoczne działania w przypadku pacjentów z objawami zapalenia płuc.
  • CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml
    Specjalne środki ostrozności
    Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML) Zakażenie wirusem Johna Cunninghama (JCV) powodującym PML obserwowano bardzo rzadko u pacjentów leczonych przeciwciałami anty-CD20, w tym okrelizumabem i było ono przeważnie związane z czynnikami ryzyka (populacja pacjentów np. z limfopenią, w podeszłym wieku, politerapia lekami immunosupresyjnymi). Lekarze powinni zachować czujność wobec wczesnych przedmiotowych i podmiotowych objawów PML, do których należą wszelkie nowe objawy lub nasilenie już istniejących przedmiotowych i podmiotowych objawów neurologicznych, ponieważ mogą one przypominać stwardnienie rozsiane. W przypadku podejrzenia PML należy wstrzymać podawanie okrelizumabu. Należy rozważyć przeprowadzenie oceny, w tym wykonanie badania rezonansem magnetycznym (MRI), najlepiej z kontrastem (wynik należy porównać z wynikiem sprzed leczenia), badanie płynu mózgowo- rdzeniowego w kierunku obecności kwasu deoksyrybonukleinowego (DNA) JCV oraz powtarzane badania neurologiczne.
  • CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml
    Specjalne środki ostrozności
    Jeżeli rozpoznanie PML zostanie potwierdzone, leczenie należy przerwać i nie wznawiać. Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B Reaktywacja wirusa zapalenia wątroby typu B ( ang . hepatitis B virus – HBV), w niektórych przypadkach prowadząca do piorunującego zapalenia wątroby, niewydolności wątroby i zgonu, była zgłaszana u pacjentów leczonych przeciwciałami anty-CD20. Przed rozpoczęciem leczenia u wszystkich pacjentów należy wykonać badania przesiewowe w kierunku HBV, zgodnie z lokalnymi wytycznymi. Pacjentów z czynnym wirusem HBV (tj. aktywne zakażenie potwierdzone dodatnimi wynikami badań na obecność antygenu powierzchniowego wirusa HBV (HBsAg) i przeciwciał anty-HB) nie należy leczyć okrelizumabem (patrz punkt 4.3). Pacjentów z dodatnim wynikiem badań serologicznych (tj. ujemny wynik HbsAg i dodatni wynik przeciwciała przeciwko antygenowi rdzeniowemu wirusa HBV (HbcAg +), nosiciele HBV (obecność antygenu powierzchniowego, HbsAg+) należy skonsultować przez specjalistów chorób wątroby przed rozpoczęciem leczenia.
  • CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml
    Specjalne środki ostrozności
    Pacjentów tych należy monitorować i leczyć zgodnie z lokalnymi standardami medycznymi, aby zapobiec reaktywacji wirusowego zapalenia wątroby typu B. Późna neutropenia Zgłaszano przypadki neutropenii o późnym początku występującej po co najmniej 4 tygodniach od podania ostatniego dożylnego wlewu okrelizumabu (patrz punkt 4.8). Chociaż niektóre przypadki miały nasilenie stopnia 3. Lub 4., większość przypadków była stopnia 1. Lub 2. U pacjentów z przedmiotowymi i podmiotowymi objawami zakażenia zaleca się oznaczanie liczby granulocytów obojętnochłonnych we krwi. Nowotwory złośliwe W badaniach klinicznych obserwowano zwiększoną liczbę nowotworów złośliwych (w tym raka piersi) u pacjentów leczonych okrelizumabem w postaci dożylnej, w porównaniu z grupami kontrolnymi. Zapadalność mieściła się w przedziale wartości przewidywanych dla populacji pacjentów ze stwardnieniem rozsianym. Pacjentów ze znanym aktywnym nowotworem złośliwym nie należy leczyć okrelizumabem (patrz punkt 4.3).
  • CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml
    Specjalne środki ostrozności
    Należy dokonać indywidualnej oceny stosunku korzyści do ryzyka u pacjentów ze znanymi czynnikami ryzyka wystąpienia nowotworów złośliwych oraz u pacjentów, którzy są aktywnie monitorowani ze względu na ryzyko nawrotu nowotworu złośliwego. Pacjenci powinni poddać się standardowym badaniom przesiewowym w kierunku raka piersi, zgodnie z lokalnymi wytycznymi. W kontrolowanym okresie badań klinicznych z dożylną postacią okrelizumabu częstość występowania nieczerniakowych nowotworów złośliwych skóry była niska i nie stwierdzono braku równowagi pomiędzy grupami terapeutycznymi. Wzrost zapadalności obserwowano pomiędzy 3. A 4. Rokiem leczenia ze względu na raka podstawnokomórkowego, czego nie obserwowano w kolejnych latach. Zapadalność mieściła się w przedziale wartości przewidywanych dla populacji pacjentów ze stwardnieniem rozsianym.
  • CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml
    Specjalne środki ostrozności
    Leczenie pacjentów z ciężkim osłabieniem odporności Pacjenci w stanie ciężkiego obniżenia odporności nie mogą otrzymywać leczenia do czasu ustąpienia tego stanu (patrz punkt 4.3). W innych chorobach autoimmunologicznych stosowanie okrelizumabu jednocześnie z lekami immunosupresyjnymi (np. przewlekłe podawanie kortykosteroidów, niebiologicznych i biologicznych leków przeciwreumatycznych modyfikujących przebieg choroby ( ang . biologic disease-modifying antirheumatic drugs – DMARDS), mykofenolanu mofetylu, cyklofosfamidu, azatiopryny) powodowało zwiększenie przypadków ciężkich zakażeń, w tym zakażeń oportunistycznych. Zakażenia obejmowały m.in. atypowe zapalenie płuc, zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii, zapalenia płuc w przebiegu ospy wietrznej, gruźlicę, histoplazmozę. W rzadkich przypadkach niektóre z tych zakażeń były śmiertelne.
  • CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml
    Specjalne środki ostrozności
    W analizie eksploracyjnej zidentyfikowano następujące czynniki związane z ryzykiem ciężkich zakażeń: wyższe niż rekomendowane w stwardnieniu rozsianym dawki okrelizumabu, inne choroby współistniejące i przewlekłe stosowanie leków immunosupresyjnych/kortykosteroidów. Nie zaleca się stosowania innych leków immunosupresyjnych w skojarzeniu z okrelizumabem, poza kortykosteroidami w objawowym leczeniu rzutów. Wiedza o tym, czy jednoczesne stosowanie steroidów w objawowym leczeniu rzutów wiąże się ze zwiększonym ryzykiem zakażeń w praktyce klinicznej, jest ograniczona. W badaniach rejestracyjnych z zastosowaniem dożylnej postaci okrelizumabu w stwardnieniu rozsianym podawanie kortykosteroidów w leczeniu rzutu nie wiązało się ze zwiększonym ryzykiem ciężkiego zakażenia. Rozpoczynając podawanie okrelizumabu po leczeniu immunosupresyjnym lub rozpoczynając leczenie immunosupresyjne po leczeniu okrelizumabem należy wziąć pod uwagę prawdopodobieństwo nakładania się efektów farmakodynamicznych (patrz punkt 5.1).
  • CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml
    Specjalne środki ostrozności
    Należy zachować ostrożność przepisując okrelizumab, biorąc pod uwagę farmakodynamikę innych leków modyfikujących przebieg stwardnienia rozsianego. Szczepienia Nie przeprowadzono badań bezpieczeństwa immunizacji szczepionkami żywymi lub żywymi atenuowanymi po zakończeniu leczenia i podawanie szczepionek zawierających żywe lub żywe atenuowane wirusy nie jest rekomendowane w trakcie leczenia oraz do czasu odnowy limfocytów B. W badaniach klinicznych mediana czasu do odnowy limfocytów B wyniosła 72 tygodnie (patrz punkt 5.1). W randomizowanym otwartym badaniu pacjenci z RMS leczeni dożylnie okrelizumabem byli w stanie zwiększyć odpowiedzi humoralne, choć były one słabsze, na toksoid tężcowy, 23-walentną polisacharydową szczepionkę przeciwko pneumokokom (23-PPV) ze szczepionką przypominającą lub bez niej, neoantygen hemocyjaniny (ang. keyhole limpet hemocyanin – KLH) i szczepionki przeciwko grypie sezonowej (patrz punkt 4.5 i 5.1).
  • CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml
    Specjalne środki ostrozności
    Zaleca się szczepienie pacjentów leczonych okrelizumabem inaktywowanymi szczepionkami przeciwko grypie sezonowej. Lekarze powinni sprawdzać status szczepień pacjentów, u których rozważają leczenie okrelizumabem. Pacjenci, którzy wymagają podania szczepionek powinni ukończyć szczepienia przynajmniej 6 tygodni przed rozpoczęciem leczenia okrelizumabem. Narażenie in utero na okrelizumab a szczepienie noworodków i niemowląt szczepionkami żywymi lub żywymi atenuowanymi Ze względu na potencjalną deplecję limfocytów B u niemowląt matek, które były narażone na działanie okrelizumabu w okresie ciąży, zaleca się, by szczepienia szczepionkami żywymi lub żywymi atenuowanymi były opóźnione do czasu powrotu liczby limfocytów B do normy; z tego względu zaleca się pomiar liczby CD19-dodatnich limfocytów B u noworodków i niemowląt przed szczepieniem.
  • CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml
    Specjalne środki ostrozności
    Zaleca się, by wszystkie szczepienia inne niż szczepienia szczepionkami żywymi lub żywymi atenuowanymi były podawane zgodnie z lokalnie obowiązującym kalendarzem szczepień oraz należy rozważyć oznaczanie miana odpowiedzi na szczepienie, aby sprawdzić, czy u danej osoby wzrosła ochronna odpowiedź immunologiczna, ponieważ skuteczność szczepienia może być zmniejszona. Bezpieczeństwo i termin szczepienia należy omówić z lekarzem prowadzącym niemowlę. (patrz punkt 4.6). Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
  • CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml
    Interakcje
    4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań interakcji, ponieważ nie przewiduje się wystąpienia żadnych interakcji za pośrednictwem enzymów cytochromu P450, innych enzymów metabolizujących lub transporterów. Szczepienia Nie przeprowadzono badań nad bezpieczeństwem immunizacji szczepionkami żywymi lub żywymi atenuowanymi po zakończeniu leczenia okrelizumabem. Dostępne są dane o wpływie toksoidu tężcowego, 23-walentnej polisacharydowej szczepionki przeciwko pneumokokom, neoantygenu KLH i szczepionki przeciwko grypie sezonowej na pacjentów przyjmujących okrelizumab w postaci dożylnej (patrz punkt 4.4 i 5.1). W okresie 2 lat od zakończenia dożylnego leczenia okrelizumabem odsetek pacjentów z dodatnim mianem przeciwciał przeciwko S. pneumoniae , śwince, różyczce i ospie wietrznej był podobny do wartości wyjściowych.
  • CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml
    Interakcje
    Leki immunosupresyjne Nie zaleca się stosowania innych terapii immunosupresyjnych jednocześnie z okrelizumabem, z wyjątkiem kortykosteroidów podawanych w objawowym leczeniu rzutów (patrz punkt 4.4).
  • CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować antykoncepcję w trakcie leczenia okrelizumabem oraz przez 12 miesięcy od ostatniego podania dawki okrelizumabu. Ciąża Dane na temat stosowania okrelizumabu u kobiet w ciąży są ograniczone. Okrelizumab jest immunoglobuliną G (IgG). Wiadomo, że IgG przenika przez barierę łożyskową. Należy rozważyć opóźnienie szczepienia szczepionkami żywymi lub żywymi atenuowanymi noworodków i niemowląt, których matki w trakcie życia płodowego tych dzieci były narażone na okrelizumab. Nie gromadzono danych o liczbie limfocytów B u niemowląt narażonych na działanie okrelizumabu, a potencjalny czas trwania deplecji limfocytów B u noworodków i niemowląt jest nieznany (patrz punkt 4.4). Zgłaszano przypadki przemijającego zmniejszenia liczby limfocytów B we krwi obwodowej oraz limfocytopenii u niemowląt kobiet poddanych ekspozycji na inne przeciwciała anty-CD20 w okresie ciąży.
  • CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    Deplecję limfocytów B in utero wykryto także w badaniach na zwierzętach. Badania na zwierzętach (toksyczność dla zarodka i płodu) nie wykazały działania teratogennego. W badaniach nad rozwojem w okresie przed- i pourodzeniowym obserwowano toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Należy unikać stosowania okrelizumabu w okresie ciąży, chyba, że potencjalne korzyści dla matki przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy okrelizumab lub metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych farmakodynamicznych, toksykologicznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie okrelizumabu do mleka (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków i niemowląt. Należy doradzić kobietom przerwanie karmienia piersią w czasie leczenia. Płodność Dane przedkliniczne nie wykazują wyraźnego ryzyka dla ludzi na podstawie badań płodności samców i samic małp cynomolgus poddanych ekspozycji na okrelizumab.
  • CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml
    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
    4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Ocrevus nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
  • CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml
    Działania niepożądane
    4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najważniejszymi i najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były reakcje związane z wlewem(34,3%, 40,1% odpowiednio w RMS i PPMS) oraz zakażenia (58,5%, 72,2% odpowiednio w RMS i PPMS) (patrz punkt 4.4). Obserwowany profil bezpieczeństwa stosowania produktu Ocrevus roztwór do wstrzykiwań był spójny ze znanym profilem bezpieczeństwa okrelizumabu podawanego dożylnie, przedstawionym w Tabeli 1 poniżej, z wyjątkiem bardzo częstego działania niepożądanego IR. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W Tabeli 1 poniżej wymieniono działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych z okrelizumabem w postaci dożylnej i pochodzące ze zgłoszeń spontanicznych. Te działania niepożądane zostały wymienione według klasyfikacji układów i narządów MedDRA oraz według częstości występowania.
  • CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml
    Działania niepożądane
    Częstość występowania określano w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do <1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000) oraz nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W każdej grupie układów i narządów działania niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającą się częstością. Tabela 1: Działania niepożądane
  • CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml
    Działania niepożądane
    MedDRAKlasyfikacja układów i narządówBardzo częstoCzęstoCzęstośćnieznana
    Zakażenia i zarażenia pasożytniczeZakażenie górnych dróg oddechowych, zapalenie nosogardła, grypaZapalenie zatok, zapalenie oskrzeli, opryszczka jamy ustnej, zapalenie żołądka i jelit, zakażenie układu oddechowego, zakażenie wirusowe, półpasiec,zapalenie spojówek,zapalenie tkanki łącznej
    Zaburzenia krwi i układu chłonnegoNeutropeniaNeutropenia o późnym początku3
    Zaburzenia układuoddechowego, klatkipiersiowej i śródpiersiaKaszel, nieżyt błony śluzowej nosa
    Badania diagnostyczneZmniejszone stężenie immunoglobuliny M we krwiZmniejszone stężenie immunoglobuliny G we krwi
    Urazy, zatrucia i powikłaniapo zabiegachReakcje związane zwlewem1, reakcja nawstrzyknięcie2,3
  • CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml
    Działania niepożądane
    1 Obserwowane tylko w zbiorczej puli danych dotyczących okrelizumabu w postaci dożylnej. 2. Obserwowane w badaniu spoza puli danych dotyczących okrelizumabu w postaci dożylnej (związane z podaniem podskórnym). 3. Obserwowane po wprowadzeniu produktu do obrotu. Opis wybranych działań niepożądanych Reakcje na wstrzyknięcie Na podstawie obserwowanych objawów, IR zostały sklasyfikowane jako ogólnoustrojowe IR i miejscowe IR. W badaniu OCARINA II 118 pacjentów (nieleczonych wcześniej okrelizumabem) otrzymało pierwsze wstrzyknięcie produktu. Najczęstszymi objawami zgłaszanymi w przypadku ogólnoustrojowych IR i miejscowych IR były: ból głowy (2,5%), nudności (1,7%), rumień w miejscu wstrzyknięcia (29,7%), ból w miejscu wstrzyknięcia (14,4%), opuchnięcie w miejscu wstrzyknięcia (8,5%) i świąd w miejscu wstrzyknięcia (6,8%). IR wystąpiły u 48,3% tych pacjentów po pierwszym wstrzyknięciu leku.
  • CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml
    Działania niepożądane
    Spośród 118 pacjentów u odpowiednio 11,0% i 45,8% pacjentów wystąpiło co najmniej jedno zdarzenie ogólnoustrojowych IR i miejscowych IR. Wśród pacjentów z IR, u większości (82,5%) IR wystąpiło w ciągu 24 godzin po zakończeniu wstrzyknięcia w porównaniu z występowaniem zdarzeń podczas wstrzyknięcia. Wszystkie IR nie były ciężkie, a ich nasilenie było łagodne (71,9%) lub umiarkowane (28,1%) Mediana czasu trwania IR wyniosła 3 dni w przypadku ogólnoustrojowych IR i 4 dni w przypadku miejscowych IR. U wszystkich pacjentów IR ustąpiły, a 26,3% pacjentów wymagało leczenia objawowego. W badaniu OCARINA I 125 pacjentów otrzymało jedno lub więcej podskórnych wstrzyknięć okrelizumabu w dawce 1200 mg. Spośród 125 pacjentów, którzy otrzymali pierwsze wstrzyknięcie, u 16,0% pacjentów wystąpiło co najmniej jedno zdarzenie ogólnoustrojowej IR, a u 64,0% pacjentów wystąpiło co najmniej jedno zdarzenie miejscowej IR.
  • CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml
    Działania niepożądane
    Spośród 104 pacjentów, którzy otrzymali drugie wstrzyknięcie, częstość występowania ogólnoustrojowych IR i miejscowych IR zmniejszyła się odpowiednio do 7.7% i 37,5%. W przypadku pierwszego wstrzyknięcia wszystkie IR nie były ciężkie i wszystkie z wyjątkiem jednej miały nasilenie łagodne lub umiarkowane. W przypadku drugiego wstrzyknięcia wszystkie IR nie były ciężkie i miały nasilenie łagodne lub umiarkowane. Odpowiednio 21,2% i 17,9% pacjentów z IR wymagało leczenia objawowego po pierwszym i drugim wstrzyknięciu. Podawanie okrelizumabu w postaci dożylnej wiąże się z występowaniem reakcji związanych z wlewem (IRR), które także mogą być związane z uwalnianiem cytokin i (lub) innych mediatorów reakcji chemicznych. IRR mogą mieć postać świądu, wysypki, pokrzywki, rumienia, podrażnienia gardła, bólu jamy ustnej i gardła, duszności, obrzęku gardła lub krtani, zaczerwienienia twarzy, hipotensji, gorączki, zmęczenia, bólu głowy, zawrotów głowy, nudności, częstoskurczu i anafilaksji.
  • CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml
    Działania niepożądane
    Po dożylnym podaniu okrelizumabu zgłaszano ciężkie IRR, z których część wymagała hospitalizacji. Zakażenie W badaniach z grupą kontrolną otrzymującą substancję czynną, u pacjentów z RMS zakażenia wystąpiły u 58,5% pacjentów otrzymujących okrelizumab w postaci dożylnej w porównaniu z 52,5% pacjentów otrzymujących interferon beta 1a. Ciężkie zakażenia wystąpiły u 1,3% pacjentów przyjmujących okrelizumab w postaci dożylnej w porównaniu z 2,9% pacjentów przyjmujących interferon beta-1a. W badaniu z grupą kontrolną otrzymującą placebo u pacjentów z PPMS zakażenia wystąpiły u 72,2% pacjentów otrzymujących okrelizumab w postaci dożylnej w porównaniu z 69,9% pacjentów otrzymujących placebo. Poważne zakażenia wystąpiły u 6,2% pacjentów przyjmujących okrelizumab w postaci dożylnej w porównaniu z 6,7% pacjentów przyjmujących placebo. Wszyscy pacjenci przeszli na ocrelizumab w postaci dożylnej podczas fazy otwartej w obu rejestracyjnych badaniach RMS i PPMS z dożylną postacią okrelizumabu.
  • CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml
    Działania niepożądane
    Zwiększenie częstości występowania poważnych zakażeń było obserwowane u pacjentów z RMS pomiędzy 2. a 3. rokiem, ale nie w kolejnych latach. Nie obserwowano takiego zwiększenia u pacjentów z PPMS. Zakażenia układu oddechowego Odsetek zakażeń układu oddechowego był wyższy wśród pacjentów przyjmujących okrelizumab w postaci dożylnej niż w grupach pacjentów przyjmujących interferon beta-1a i placebo. W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z RMS zakażenie górnych dróg oddechowych wystąpiło u 39,9% pacjentów przyjmujących okrelizumab w postaci dożylnej i u 33,2% pacjentów przyjmujących interferon beta-1a, natomiast zakażenie dolnych dróg oddechowych wystąpiło u 7,5% pacjentów przyjmujących okrelizumab w postaci dożylnej i 5,2% pacjentów przyjmujących interferon beta-1a. W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z PPMS zakażenie górnych dróg oddechowych wystąpiło u 48,8% pacjentów przyjmujących okrelizumab w postaci dożylnej i u 42,7% pacjentów przyjmujących placebo, natomiast zakażenie dolnych dróg oddechowych wystąpiło u 9,9% pacjentów przyjmujących okrelizumab w postaci dożylnej i 9,2% pacjentów przyjmujących placebo.
  • CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml
    Działania niepożądane
    Zakażenia układu oddechowego zgłaszane u pacjentów leczonych okrelizumabem w postaci dożylnej były głównie łagodne do umiarkowanych (80–90 %). Opryszczka W badaniach klinicznych z grupą kontrolną otrzymującą substancję czynną (RMS) zakażenia wirusem opryszczki były zgłaszane częściej u pacjentów przyjmujących okrelizumab w postaci dożylnej niż u pacjentów przyjmujących interferon beta-1a i obejmowały one półpasiec (2,1% w porównaniu z 1%), opryszczkę zwykłą (0,7 % w porównaniu z 0,1 %), opryszczkę jamy ustnej (3% w porównaniu z 2,2%), opryszczkę narządów płciowych (0,1% w porównaniu z 0%) i zakażenie wirusem opryszczki (0,1% w porównaniu z 0%). Wszystkie zakażenia miały nasilenie łagodne do umiarkowanego, oprócz jednego zdarzenia w stopniu 3., zakażenia ustępowały po zastosowaniu standardowego leczenia.
  • CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml
    Działania niepożądane
    W badaniu klinicznym z grupą kontrolną otrzymującą placebo (PPMS) wyższy odsetek pacjentów z opryszczką jamy ustnej (2,7% w porównaniu z 0,8%) obserwowano w grupie przyjmującej okrelizumab w postaci dożylnej. Odchylenia w wynikach badań laboratoryjnych Immunoglobuliny Leczenie okrelizumabem prowadziło do spadku całkowitego stężenia immunoglobulin w kontrolowanym okresie badań z okrelizumabem w postaci dożylnej, wynikającego głównie ze spadku miana IgM. Dane z badań klinicznych wykazały związek pomiędzy zmniejszonym stężeniem IgG (a w mniejszym stopniu także IgM lub IgA) a ciężkimi zakażeniami. Limfocyty W RMS zmniejszenie liczby limfocytów < DGN (dolnej granicy normy) było obserwowane u 20,7% pacjentów otrzymujących okrelizumab w postaci dożylnej w porównaniu z 32,6% pacjentów leczonych interferonem beta-1a.
  • CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml
    Działania niepożądane
    W PPMS zmniejszenie liczby limfocytów < DGN było obserwowane u 26,3% pacjentów leczonych okrelizumabem w postaci dożylnej w porównaniu z 11,7% pacjentów otrzymujących placebo. Większość tych spadków zgłaszanych u pacjentów leczonych okrelizumabem w postaci dożylnej miała nasilenie stopnia 1. (< DGN – 800 komórek/mm 3 ) i 2. (pomiędzy 500 a 800 komórek/mm 3 ). U około 1% pacjentów z grupy otrzymującej okrelizumab w postaci dożylnej wystąpiła limfopenia stopnia 3. (pomiędzy 200 a 500 komórek/mm 3 ). U żadnego pacjenta nie zgłoszono limfopenii stopnia 4. (< 200 komórek/mm 3 ). Podczas epizodów potwierdzonego spadku całkowitej liczby limfocytów u pacjentów leczonych okrelizumabem w postaci dożylnej obserwowano zwiększoną częstość występowania ciężkich zakażeń. Liczba ciężkich zakażeń była zbyt mała, by wyciągnąć jednoznaczne wnioski.
  • CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml
    Działania niepożądane
    Neutrofile W okresie leczenia kontrolowanego substancją czynną (RMS) spadek liczby neutrofilów poniżej dolnej granicy normy obserwowano u 14,7% pacjentów leczonych okrelizumabem w postaci dożylnej w porównaniu z 40,9% pacjentów leczonych interferonem beta-1a. W badaniu klinicznym z grupą kontrolną otrzymującą placebo (PPMS ) odsetek pacjentów ze zmniejszoną liczbą neutrofilów był wyższy w grupie otrzymującej okrelizumab w postaci dożylnej (12,9%) niż w grupie przyjmującej placebo (10,0%); wśród tych osób neutropenia stopnia 2. lub wyższego występowała u większego odsetka pacjentów (4,3%) z grupy otrzymującej okrelizumab w postaci dożylnej w porównaniu z 1,3% w grupie placebo; u około 1% pacjentów z grupy otrzymującej okrelizumab w postaci dożylnej wystąpiła neutropenia stopnia 4. w porównaniu z 0% w grupie otrzymującej placebo.
  • CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml
    Działania niepożądane
    Większość przypadków zmniejszenia liczby neutrofilów była przemijająca (zdarzenie obserwowane jednorazowo u danego pacjenta leczonego okrelizumabem) i miała nasilenie stopnia 1. (pomiędzy < DGN a 1500 komórek/mm 3 ) i 2. (pomiędzy 1000 a 1500 komórek/mm 3 ). Ogółem, neutropenia stopnia 3. lub 4. wystąpiła u około 1% pacjentów z grupy leczonej okrelizumabem w postaci dożylnej. Jeden pacjent z neutropenią stopnia 3. (pomiędzy 500 a 1000 komórek/mm 3 ) i jeden pacjent z neutropenią stopnia 4. (< 500 komórek/mm 3 ) wymagał specjalnego leczenia czynnikiem stymulującym wzrost kolonii granulocytów; pacjenci ci kontynuowali leczenie okrelizumabem po tym epizodzie. Neutropenia może wystąpić kilka miesięcy po podaniu okrelizumabu (patrz punkt 4.4). Inne Jeden pacjent, który otrzymał okrelizumab dożylnie w dawce 2000 mg, zmarł z powodu zespołu ogólnoustrojowej reakcji zapalnej ( ang.
  • CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml
    Działania niepożądane
    systemic inflammatory response syndrome, SIRS) o nieznanej etiologii po wykonaniu badania obrazowego metodą rezonansu magnetycznego (MRI) 12 tygodni po ostatniej infuzji; do wystąpienia SIRS mogła przyczynić się reakcja rzekomoanafilaktyczna na środek kontrastowy z gadolinem stosowany w MRI. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.
  • CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml
    Przedawkowanie
    4.9 Przedawkowanie Istnieje ograniczone doświadczenie z badań klinicznych dotyczące podania dawek wyższych niż zatwierdzona dawka okrelizumabu. Do chwili obecnej najwyższa dawka, jaką badano u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym wynosi 2000 mg i została podana w dwóch infuzjach dożylnych po 1000 mg w odstępie 2 tygodni (badanie fazy II nad optymalną dawką w leczeniu RRMS) i 1200 mg, podana we wstrzyknięciu podskórnym (badanie fazy Ib nad ustaleniem optymalnej dawki). Działania niepożądane były spójne z profilem bezpieczeństwa stosowania opisanym w rejestracyjnych badaniach klinicznych. Brak jest swoistego antidotum w przypadku przedawkowania; należy natychmiast przerwać wstrzyknięcie i obserwować pacjenta pod kątem reakcji na wstrzyknięcie (patrz punkt 4.4).
  • CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki immunosupresyjne, przeciwciała monoklonalne, kod ATC: L04AG08. Mechanizm działania Okrelizumab jest rekombinowanym humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym, które jest selektywnie skierowane przeciwko limfocytom B z ekspresją antygenu CD20. CD20 jest powierzchniowym antygenem znajdującym się na limfocytach pre-B, dojrzałych limfocytach B i limfocytach B pamięci, który nie podlega ekspresji na limfoidalnych komórkach macierzystych i komórkach plazmatycznych. Dokładny mechanizm odpowiedzialny za terapeutyczne działanie okrelizumabu w stwardnieniu rozsianym nie jest w pełni wyjaśniony, ale zakłada się, że obejmuje on immunomodulację poprzez zmniejszenie liczby i pogorszenie funkcjonowania limfocytom B z ekspresją antygenu CD20. Po połączeniu się z powierzchnią komórki, okrelizumab wybiórczo usuwa limfocyty B z ekspresją antygenu CD20 w mechanizmie fagocytozy komórkowej zależnej od przeciwciał ( ang .
  • CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    antibody- dependent cellular phagocytosis – ADCP), cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał ( ang . antibody-dependent cellular cytotoxicity – ADCC), cytotoksyczności zależnej od dopełniacza ( ang . complement-dependent cytotoxicity – CDC) i apoptozy. Zdolność odnowy limfocytów B i wcześniejszej odporności humoralnej zostają zachowane. Ponadto, odporność wrodzona i całkowita liczba limfocytów T nie są zmienione. Okrelizumab w postaci do podawania podskórnego zawiera rekombinowaną ludzką hialuronidazę (rHuPH20), enzym stosowany w celu zwiększenia dyspersji i wchłaniania złożonych substancji czynnych podawanych podskórnie. Działanie farmakodynamiczne Leczenie okrelizumabem prowadzi do szybkiej deplecji limfocytów B CD19+ we krwi w ciągu 14 dni po leczeniu (pierwszy punkt czasowy oceny), co stanowi oczekiwane działanie farmakologiczne. Działanie takie utrzymywało się przez cały okres leczenia okrelizumabem w postaci dożylnej.
  • CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Do ustalenia liczby limfocytów B wykorzystuje się CD19, ponieważ obecność okrelizumabu zaburza rozpoznawanie CD20 w badaniu. W badaniach III fazy, pomiędzy poszczególnymi dawkami okrelizumabu podawanego dożylnie odnowę limfocytów B (powyżej dolnej granicy normy lub wartości wyjściowych) obserwowano u nie więcej niż 5% pacjentów w przynajmniej jednym punkcie czasowym. Zakres i czas trwania deplecji limfocytów B był spójny w badaniach z udziałem pacjentów z PPMS i RMS. Najdłuższy okres obserwacji po ostatnim podaniu wlewu dożylnego (badanie II fazy WA21493, n=51) wskazuje, że mediana czasu do odnowy limfocytów B (powrót do wartości wyjściowych / dolnej granicy normy, w zależności od tego, co nastąpiło wcześniej) wyniosła 72 tygodnie (zakres 27 - 175 tygodni). U 90% wszystkich pacjentów powrót liczby limfocytów B do dolnej granicy normy lub do wartości początkowych nastąpił w ciągu około dwóch i pół roku od podania ostatniej infuzji.
  • CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Postać podskórna OCARINA II Badanie CN42097 (OCARINA II) było wieloośrodkowym, randomizowanym, otwartym badaniem prowadzonym w grupach równoległych w celu oceny farmakokinetyki, farmakodynamiki, bezpieczeństwa stosowania, immunogenności oraz radiologicznych i klinicznych efektów działania okrelizumabu w postaci podskórnej w porównaniu z okrelizumabem podawanym dożylnie u pacjentów z RMS lub PPMS. Badanie OCARINA II zostało tak zaprojektowane, aby wykazać przynajmniej równoważność leczenia okrelizumabem w postaci podskórnej w porównaniu z dożylnym okrelizumabem w oparciu o pierwszorzędowy punkt końcowy farmakokinetyki czyli pole pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) do tygodnia 12. włącznie po wstrzyknięciu/wlewie (AUC w1-12 ). Łącznie 236 pacjentów z RMS lub PPMS (213 pacjentów z RMS, 23 pacjentów z PPMS) zostało losowo przydzielonych w stosunku 1:1 do grupy leczenia postacią podskórną lub do grupy leczenia postacią dożylną.
  • CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    W okresie leczenia kontrolowanego (od dnia 0. do tygodnia 24) pacjenci otrzymywali pojedyncze wstrzyknięcie podskórne dawki 920 mg w dniu 1. badania lub dwie infuzje dożylne po 300 mg w dniu 1. i w dniu 14. badania. Po zakończeniu okresu leczenia kontrolowanego wszyscy pacjenci mieli możliwość otrzymania dalszych podskórnych wstrzyknięć okrelizumabu w dawce 920 mg w tygodniach 24. i 48. (odpowiednio dawka 2. i 3.). Pacjenci byli wykluczeni z badania, jeśli wcześniej otrzymywali leczenie przeciwciałami anty-CD20 w okresie ostatnich 24 miesięcy, w tym okrelizumabem. W chwili kwalifikacji do badania pacjenci byli w wieku 18-65 lat, z EDSS od 0 do 6,5. Dane demograficzne były podobne, a charakterystyka wyjściowa była dobrze wyważona pomiędzy dwiema grupami terapeutycznymi. Średni wiek wynosił 39,9 roku w grupie leczonej postacią podskórną i 40,0 lat w grupie leczonej postacią dożylną.
  • CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    W grupie leczonej postacią podskórną 34,7% pacjentów stanowili mężczyźni, a w grupie leczonej postacią dożylną było to 40,7%. Średnia/mediana czasu od rozpoznania SM wyniosła 5.70/3,10 roku w grupie leczonej postacią podskórną oraz 4,78/2,35 roku w grupie leczonej postacią dożylną. Przynajmniej równoważność ekspozycji na okrelizumab po podaniu okrelizumabu w postaci podskórnej w dawce 920 mg w porównaniu z dożylnym podaniem okrelizumabu w dawce 600 mg wykazano w oparciu o pierwszorzędowy punkt końcowy dotyczący farmakokinetyki, czyli AUC do tygodnia 12. włącznie (AUC w1-12 ) po wstrzyknięciu (patrz punkt 5.2.). Postać dożylna Rzutowe postacie stwardnienia rozsianego (RMS) Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania okrelizumabu oceniano w dwóch randomizowanych, podwójnie zaślepionych, podwójnie maskowanych badaniach klinicznych z grupą kontrolną otrzymującą substancję czynną (WA21092 i WA21093), prowadzonych według takiego samego planu, z udziałem pacjentów z rzutowymi postaciami stwardnienia rozsianego (według kryteriów McDonalda z 2010 r.) potwierdzoną aktywnością choroby (definiowaną na podstawie cech klinicznych lub radiologicznych) w ciągu ostatnich dwóch lat.
  • CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Plan badania i wyjściową charakterystykę badanej populacji przedstawiono w Tabeli 2. Dane demograficzne i wyjściowa charakterystyka badanej populacji były dobrze wyważone w obu grupach leczenia. Pacjenci przyjmujący okrelizumab (Grupa A) otrzymywali dawkę 600 mg co 6 miesięcy (Dawka 1.: 2 wlewy dożylne po 300 mg, podane w odstępie dwóch tygodni, kolejne dawki podano w pojedynczym wlewie dożylnym 600 mg). Pacjentom w Grupie B podawano interferon beta- 1a w dawce 44 µg we wstrzyknięciach podskórnych 3 razy w tygodniu. Tabela 2: Plan badania, charakterystyka demograficzna i wyjściowa pacjentów.
  • CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Badanie 1Badanie 2
    Nazwa badaniaWA21092 (OPERA I) (n=821)WA21093 (OPERA II) (n=835)
    Plan badania
    Populacja badaniaPacjenci z rzutowymi postaciami stwardnienia rozsianego
    Historia choroby w fazie przesiewowejPrzynajmniej dwa rzuty w ciągu ostatnich dwóch lat lub jeden rzut w minionym roku; wynik EDSS* pomiędzy 0 a 5,5 włącznie
    Czas trwania badania2 lata
    Grupy leczeniaGrupa A: Okrelizumab 600 mgGrupa B: interferon beta-1a 44 µg podskórnie (IFN)
    Charakterystyka wyjściowaOkrelizumab 600 mg (n=410)IFN44 µg (n=411)Okrelizumab600 mg (n=417)IFN44 µg (n=418)
    Średni wiek (lata)37,136,937,237,4
    Zakres wieku (lata) w chwiliwłączenia do badania18 - 5618 - 5518 - 5518 - 55
    Rozkład płci (% mężczyzn/%kobiet)34,1/65,933,8/66,235,0/65,033,0/67,0
    Średni czas/Mediana czasu trwania choroby od rozpoznania (lata)3,82/1,533,71/1,574,15/2,104,13/1,84
    Pacjenci nieleczeni wcześniej lekami modyfikującymi przebieg choroby (%)**73,471,072,774,9
    Średnia liczba rzutów wostatnim roku1,311,331,321,34
    Odsetek pacjentów ze zmianami w obrazach T1-zależnych wzmacniającymi się po gadolinie42,538,139,041,4
    Średni wynik w skali EDSS*2,822,712,732,79
  • CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    * ang . Expanded Disability Status Scale, rozszerzona skala niesprawności ruchowej ** Pacjenci nieleczeni lekiem modyfikującym przebieg choroby (ang. disease-modifying therapy, DMT) w okresie 2 lat przed randomizacją . W Tabeli 3 i na Rycinie 1 przedstawiono najważniejsze wyniki dotyczące skuteczności klinicznej i wyniki dotyczące skuteczności widoczne w badaniu rezonansem magnetycznym. Wyniki omówionych badań wykazują, że okrelizumab istotnie hamuje rzuty choroby, zmniejsza subkliniczną aktywność choroby ocenianą w badaniu rezonansem magnetycznym oraz hamuje postęp choroby w porównaniu z interferonem beta-1a podawanym podskórnie w dawce 44 µg. Tabela 3: Najważniejsze kliniczne punkty końcowe i punkty końcowe oceniane w MRI w badaniach WA21092 i WA21093 (RMS).
  • CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Punkty końcoweBadanie 1: WA21092 (OPERA I)Badanie 2: WA21093 (OPERA II)
    Okrelizumab 600 mg (n=410)IFN44 µg(n=411)Okrelizumab 600 mg (n=417)IFN44 µg(n=418)
    Kliniczne punkty końcowe
    Roczny wskaźnik rzutów (ARR) (pierwszorzędowy punkt końcowy)80,1560,2920,1550,290
    Względna redukcja46 % (p<0,0001)47 % (p<0,0001)
    Odsetek pacjentów z 12-tygodniową potwierdzoną progresją niesprawności3Redukcja ryzyka (analiza zbiorcza1) Redukcja ryzyka (poszczególne badania2)9,8% Okrelizumab w porównaniu z 15,2% IFN40% (p=0,0006)7
    43 % (p=0,0139)737 % (p=0,0169)7
    Odsetek pacjentów z 24-tygodniową potwierdzoną progresją niesprawności (CDP)3Redukcja ryzyka (analiza zbiorcza1) Redukcja ryzyka (poszczególne badania2)7,6% Okrelizumab w porównaniu z 12,0% IFN 40% (p=0.0025)7
    43 % (p=0,0278)737 % (p=0,0370)7
    Odsetek pacjentów z przynajmniej 12-tygodniową potwierdzoną poprawą w zakresie niesprawności420,7% Okrelizumab w porównaniu z 15,6% IFN
    Względny wzrost (analiza zbiorcza1) Względny wzrost (poszczególne badania2)33% (p=0,0194)
    61% (p=0,0106)14% (p=0,4019)
    Odsetek pacjentów bez rzutów choroby po 96 tygodniach280,4%66,7%78,9%64,3%
    (p<0,0001)(p<0,0001)
    Odsetek pacjentów z brakiem aktywności choroby(NEDA)548%29%48%25%
    Względny wzrost264% (p<0,0001)89% (p<0,0001)
    Punkty końcowe mierzone za pomocą MRI
    Średnia liczba zmian w obrazach T1-zależnych wzmacniających się po gadolinie na jedno badanie MRI0,0160,2860,0210,416
    Względna redukcja94% (p<0,0001)95% (p<0,0001)
    Średnia liczba nowych i (lub) powiększających się zmianhiperintensywnych w obrazach T2-zależnych na jedno0,3231,4130,3251,904
    Względna redukcja77% (p<0,0001)83% (p<0,0001)
    Zmiana procentowa objętości mózgu od tygodnia 24. dotygodnia 96.-0,572-0,741-0,638-0,750
    Względna redukcja utraty objętości mózgu22,8% (p=0,0042)614,9% (p=0,0900)
  • CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    1 Dane zebrane prospektywnie z Badania 1 i 2 2. Niekonfirmacyjna analiza wartości p; nie jest częścią predefiniowanej hierarchii testowania 3. CDP definiowana jako wzrost o  1,0 punkt w stosunku do wyjściowego wyniku w skali EDSS dla pacjentów z wynikiem wyjściowym 5,5 lub niższym, lub  0,5, jeżeli wynik wyjściowy jest wyższy niż 5,5, estymatory Kaplana- Meiera w tygodniu 96. 4. Definiowany jako spadek o  1,0 punkt w stosunku do wyjściowego wyniku w skali EDSS dla pacjentów z wyjściowym wynikiem w skali EDSS  2 i  5,5 lub  0,5, gdy wynik wyjściowy wynosi > 5,5. Pacjenci z wynikiem wyjściowym < 2 nie zostali uwzględnieni w analizie. 5. NEDA definiowany jako brak rzutów zgodnych z definicją w protokole, 12-tygodniowej CDP i wszelkiej aktywność widocznej w badaniu MRI (zmiany w obrazach T1-zależnych podlegających wzmocnieniu po gadolinie bądź nowe lub powiększające się zmiany w obrazach T2-zależnych) w całym 96-tygodniowym okresie leczenia.
  • CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Wynik analizy eksploracyjnej obejmuje całą populację zgodną z intencją leczenia ( ang . intent-to-treat, ITT). 6 Niekonfirmacyjna wartość p; procedura hierarchicznego testowania zakończona przed osiągnięciem punktu końcowego. 7. Log-rank test 8. Potwierdzone rzuty (którym towarzyszyła klinicznie istotna zmiana w EDSS). Rycina 1: Wykres Kaplana-Meiera przedstawiający czas do początku potwierdzonej progresji niesprawności utrzymującej się przez przynajmniej 12 tygodni, gdy początkowe zdarzenie pogorszenia stanu neurologicznego miało miejsce w trakcie okresu leczenia metodą podwójnie ślepej próby (zbiorcza populacja ITT w badaniach WA21092 i WA21093)*
  • CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
  • CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    * Predefiniowana analiza zbiorcza badań WA21092 i WA21093. Wyniki predefiniowanych analiz zbiorczych czasu do wystąpienia potwierdzonej progresji niesprawności utrzymującej się przez przynajmniej 12 tygodni (40% redukcja ryzyka w grupie leczonej okrelizumabem w porównaniu z interferonem beta-1a (p=0,0006) były w wysokim stopniu spójne z wynikami utrzymującymi się przez przynajmniej 24 tygodnie (40% redukcja ryzyka w grupie leczonej okrelizumabem w porównaniu z interferonem beta-1a, p=0,0025). Do badań włączano pacjentów z aktywną chorobą. Do populacji badanej należeli zarówno pacjenci nieotrzymujący wcześniej aktywnego leczenia, jak i pacjenci wcześniej leczeni z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie, co definiowano na podstawie cech klinicznych lub radiologicznych. Analiza populacji pacjentów różniących się wyjściową aktywnością choroby, w tym pacjentów z aktywną i wysoce aktywną chorobą wykazała, że skuteczność okrelizumabu w odniesieniu do rocznego wskaźnika rzutów i wskaźnika 12-tygodniowej potwierdzonej progresji niesprawności była spójna z wynikami dla populacji całkowitej.
  • CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Pierwotnie postępująca postać stwardnienia rozsianego (PPMS) Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania okrelizumabu oceniano również w randomizowanym, podwójnie ślepym badaniu klinicznym z grupą kontrolną otrzymującą placebo z udziałem pacjentów z pierwotnie postępującą postacią stwardnienia rozsianego (Badanie WA25046), którzy znajdowali się na wczesnym etapie przebiegu choroby według głównych kryteriów włączenia, tj.: wiek od 18 do 55 lat włącznie; EDSS w chwili przesiewu od 3,0 do 6,5 punktu; czas trwania od pierwszych objawów stwardnienia rozsianego mniej niż 10 lat u pacjentów z wynikiem EDSS w chwili przesiewu  5,0 lub mniej niż 15 lat u pacjentów z wynikiem EDSS w chwili przesiewu >5,0. W odniesieniu do aktywności choroby, cechy charakterystyczne dla aktywności zapalnej, nawet w postępującej postaci stwardnienia rozsianego, mogą być związane z cechami radiologicznymi (tj.
  • CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    zmiany w obrazach T1- zależnych wzmacniających się po gadolinie i (lub) aktywne [nowe lub powiększające się] zmiany T2. Dane uzyskane z MRI należy wykorzystać do potwierdzenia aktywności zapalnej u wszystkich pacjentów. Pacjenci w wieku ponad 55 lat nie byli badani. Plan badania i charakterystykę wyjściową badanej populacji przedstawiono w Tabeli 4. Dane demograficzne i wyjściowa charakterystyka były dobrze wyważone w obu grupach leczenia. MRI głowy wykazywało cechy charakterystyczne dla aktywności zapalnej poprzez zmiany w obrazach T1-zależnych wzmacniających się po gadolinie lub zmiany T2. W trakcie badania fazy III z udziałem pacjentów z PPMS pacjentom podawano dawkę 600 mg okrelizumabu co 6 miesięcy w dwóch wlewach po 300 mg w odstępie dwóch tygodni, przez cały czas trwania leczenia. Wlewy dawki 600 mg podawane pacjentom z RMS i wlewy dawki 2 x 300 mg w PPMS wykazywały spójne profile farmakokinetyczne /farmakodynamiczne.
  • CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Profile reakcji związanej z wlewem dla każdego podania były również podobne, niezależnie od tego, czy dawka 600 mg była podawana jako pojedynczy wlew 600 mg czy jako dwa wlewy po 300 mg w odstępie dwóch tygodni (patrz punkt 4.8 i 5.2), ale z powodu ogólnie większej liczby podań wlewów w schemacie dawkowania 2 x 300 mg, całkowita liczba reakcji związanych z wlewem była wyższa. Dlatego rekomenduje się, aby po podaniu dawki 1. okrelizumabu podawać w pojedynczym wlewie 600 mg (patrz punkt 4.2), aby zmniejszyć całkowitą liczbę podań wlewów (z równoczesnym profilaktycznym podaniem metyloprednizolonu i leku antyhistaminowego) i reakcji związanych z wlewem. Tabela 4: Plan badania, dane demograficzne i wyjściowa charakterystyka badania WA25046
  • CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Nazwa badaniaBadanie WA25046 ORATORIO (n=732)
    Plan badania
    Badana populacjaPacjenci z pierwotnie postępującą postacią stwardnieniarozsianego
    Czas trwania badaniaZależny od zdarzeń (Minimum 120 tygodni i 253 zdarzenia potwierdzonej progresji niesprawności)(Mediana czasu obserwacji: Okrelizumab 3,0 lata, Placebo 2,8 lat)
    Przebieg choroby w fazie przesiewowejWiek 18-55 lat, wynik EDSS 3,0 do 6,5
    Grupy leczeniaGrupa A: Okrelizumab 600 mg Grupa B: Placebo, randomizacja 2:1
    Charakterystyka wyjściowaOkrelizumab 600 mg (n=488)Placebo (n=244)
    Średni wiek (lata)44,744,4
    Zakres wieku (lata) w momencie włączenia do badania20 – 5618 – 56
    Rozkład płci (% mężczyzn/%kobiet)51,4/48,649,2/50,8
    Średni czas/Mediana czasu trwania choroby od rozpoznania PPMS (lata)2,9/1,62,8/1,3
    Średni wynik EDSS4,74,7
  • CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Najważniejsze wyniki skuteczności klinicznej i wyniki dotyczące skuteczności obserwowane w badaniu MRI przedstawiono w Tabeli 5 i na Rycinie 2. Wyniki badania pokazują, że okrelizumab istotnie opóźnia progresję choroby i zmniejsza pogorszanie szybkości chodzenia w porównaniu z placebo. Tabela 5: Najważniejsze kliniczne punkty końcowe i punkty końcowe mierzone za pomocą rezonansu magnetycznego w badaniu WA25046 (PPMS).
  • CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Badanie 3
    Punkty końcoweWA25046 (Oratorio)
    Okrelizumab 600 mg (n=488)Placebo (n=244)
    Kliniczne punkty końcowe
    Pierwszorzędowy punkty końcowy dotyczący skutecznościOdsetek pacjentów z 12-tygodniową potwierdzoną progresją niesprawności1 (pierwszorzędowy punkt końcowy)Redukcja ryzyka30,2%34,0%
    24% (p=0,0321)
    Odsetek pacjentów z 24-tygodniową potwierdzoną progresją niesprawności128,3%32,7%
    Redukcja ryzyka25% (p=0,0365)
    Zmiana procentowa w teście szybkości chodu na odcinku 7,5 m od wartości wyjściowej do tygodnia 120.38,955,1
    Względna redukcja szybkości pogorszenia czasuchodzenia29,4% (p=0,0404)
    Punkty końcowe mierzone za pomocą rezonansu magnetycznego
    Procentowa zmiana objętości zmian hiperintensywnych w obrazach T2-zależnych, od wartości wyjściowej do tygodnia 120.-3,47,4
    (p<0,0001)
    Procentowa zmiana objętości mózgu od tygodnia 24.do tygodnia 120.-0,902-1,093
    Względna redukcja szybkości utraty objętościmózgu17,5% (p=0,0206)
  • CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    1 Definiowany jako wzrost o  1,0 punkt od wyjściowego wyniku w skali EDSS u pacjentów z wynikiem wyjściowym wynoszącym 5,5 lub mniej, lub o  0,5, jeżeli wynik wyjściowy jest większy niż 5.5, estymatory Kaplana-Meiera w tygodniu 120 . Rycina 2: Wykres Kaplana-Meiera przedstawiający czas do początku potwierdzonej progresji niesprawności utrzymującego się przez co najmniej 12 tygodni, gdy początkowe zdarzenie pogorszenia stanu neurologicznego miało miejsce w trakcie podwójnie zaślepionego okresu leczenia (populacja ITT w badaniu WA25046)*
  • CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
  • CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    * U wszystkich pacjentów w tej analizie okres obserwacji trwał przynajmniej 120 tygodni. Analiza pierwotna została przeprowadzona w oparciu o wszystkie odnotowane zdarzenia. Analiza predefiniowanych podgrup o nieokreślonej mocy w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego sugeruje, że młodsi pacjenci lub ci ze zmianami w obrazach T1-zależnych wzmacniających się po gadolinie odnoszą większą korzyść z leczenia niż pacjenci, którzy są starsi i nie mają zmian w obrazach T1-zależnych wzmacniających się po gadolinie ≤ 45 lat: HR 0,64 [0,45; 0,92], >45 lat: HR 0,88 [0,62; 1,26].; pacjenci ze zmianami w obrazach T1-zależnych wzmacniających się po gadolinie w punkcie wyjścia: HR 0,65 [0,40–1,06], pacjenci bez zmian w obrazach T1- zależnych wzmacniających się po gadolinie w punkcie wyjścia: HR 0,84 [0,62–1,13].
  • CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Ponadto, analizy post-hoc sugerują, że młodsi pacjenci ze zmianami w obrazach T1-zależnych wzmacniających się po gadolinie w punkcie wyjścia uzyskują lepsze skutki leczenia ≤ 45 lat: HR 0,52 (0,27–1,00); ≤ 46 lat (mediana wieku w badaniu WA25046); HR 0,48 (0,25–0,92); <51 lat: HR 0,53 (0,31–0,89). Analizy post-hoc przeprowadzono w wydłużonym okresie badania z grupą kontrolną (ang. extended controlled period, ECP), obejmującym leczenie metodą podwójnie ślepej próby i około 9 dodatkowych miesięcy obserwacji z grupą kontrolną, po których następowała kontynuacja udziału w otwartej fazie przedłużonej badania (ang. open-label extension, OLE) lub odstawienie badanego leczenia. Odsetek pacjentów z 24-tygodniową potwierdzoną progresją niesprawności z wynikiem w skali EDSS ≥7,0 (24W-CDP w skali EDSS ≥7,0, czas do poruszania się na wózku inwalidzkim) wyniósł 9,1% w grupie placebo w porównaniu z 4,8% w grupie otrzymującej okrelizumab w tygodniu 144, co spowodowało 47% redukcję ryzyka w odniesieniu do czasu do poruszania się na wózku inwalidzkim (HR 0,53, [0,31; 0,92]) w okresie ECP.
  • CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Ponieważ wyniki te mają charakter eksploracyjny i obejmują dane po odślepieniu, należy je interpretować z zachowaniem ostrożności. Immunogenność Postać podskórna W badaniach OCARINA I i OCARINA II u żadnego pacjenta nie wystąpiły przeciwciała przeciwlekowe (ADA) skierowane przeciwko okrelizumabowi powstałe podczas leczenia. Pacjenci uczestniczący w badaniu OCARINA II byli badani pod kątem ADA w punkcie początkowym badania i co 6 miesięcy po leczeniu przez cały czas trwania badania. Dlatego przejściowe ADA występujące pomiędzy punktami czasowymi, w których dokonywano oceny mogą pozostać niewykryte. Częstość występowania przeciwciał przeciwko rHuPH20 (hialuronidazie) powstałych podczas leczenia u pacjentów otrzymujących okrelizumab w postaci podskórnej w badaniu OCARINA I wyniosła 2,3% (3/132). U żadnego pacjenta z badania OCARINA II nie doszło do powstania podczas leczenia przeciwciał przeciwko rHuPH20.
  • CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Postać dożylna Pacjenci ze stwardnieniem rozsianym (badania WA21092, WA21093 i WA25046) byli badani w wielu punktach czasowych (przed rozpoczęciem leczenia i co 6 miesięcy po zakończeniu leczenia przez cały czas trwania badania) na obecność ADA. U 12 spośród 1311 (~1%) pacjentów leczonych okrelizumabem odnotowano dodatni wynik obecności przeciwciał przeciwlekowych występujących podczas leczenia, z czego u dwóch pacjentów badania wykazały obecność przeciwciał neutralizujących. Nie można ocenić wpływu przeciwciał przeciwlekowych występujących podczas leczenia na bezpieczeństwo stosowania i skuteczność z powodu małej częstości występowania przeciwciał przeciwlekowych związanych ze stosowaniem okrelizumabu. Szczepienia W randomizowanym, otwartym badaniu z udziałem pacjentów z RMS (n=102), odsetek pacjentów z pozytywną odpowiedzią na szczepionkę przeciwko tężcowi po 8 tygodniach od szczepienia wyniósł 23,9% w grupie okrelizumabu w postaci dożylnej w porównaniu z 54,5% w grupie kontrolnej (nieotrzymującej terapii modyfikującej przebieg choroby, z wyjątkiem interferonu beta).
  • CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Średnia geometryczna mian przeciwciał przeciwko toksoidowi tężcowemu po 8 tygodniach wyniosła odpowiednio 3,74 i 9,81 IU/ml. Pozytywna odpowiedź na ≥5 serotypów w 23-PPV po 4 tygodniach od szczepienia wyniosła 71,6% w grupie okrelizumabu w postaci dożylnej i 100% w grupie kontrolnej. U pacjentów leczonych okrelizumabem w postaci dożylnej szczepionka przypominająca (13-PCV) podana 4 tygodnie po 23-PPV nie zwiększyła znacząco odpowiedzi na 12 serotypów wspólnych z 23- PPV. Odsetek pacjentów z seroprotekcyjnymi mianami przeciwciał przeciwko pięciu szczepom grypy wahał się w zakresie od 20,0-60,0% i 16,7-43,8% przed szczepieniem, a 4 tygodnie po szczepieniu odpowiednio od 55,6-80,0% u pacjentów leczonych okrelizumabem w postaci dożylnej i 75,0-97,0% w grupie kontrolnej. Patrz punkt 4.4 i 4.5. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Ocrevus w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu stwardnienia rozsianego.
  • CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2.
  • CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml
    Właściwości farmakokinetyczne
    5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetykę okrelizumabu w badaniach nad stwardnieniem rozsianym opisano za pomocą modelu dwukompartmentowego, z klirensem zależnym od czasu i parametrami farmakokinetycznymi typowymi dla przeciwciała monoklonalnego IgG1. Po podaniu produktu 920 mg okrelizumabu w postaci podskórnej przewidywana średnia ekspozycja (AUC w okresie 24-tygodniowej przerwy między dawkami) wyniosła 3730 µg/ml•doba. Wykazano, że w badaniu OCARINA II pierwszorzędowy punkt końcowy dotyczący farmakokinetyki, AUC w1-12 po podaniu 920 mg okrelizumabu w postaci podskórnej był przynajmniej równoważny z dawką 600 mg okrelizumabu w postaci dożylnej. Stosunek średnich geometrycznych AUC w1-12 wyniósł 1,29 (90% CI: 1,23-1,35). Wchłanianie Szacunkowa biodostępność po podskórnym podaniu 920 mg okrelizumabu wyniosła 81%. Średnie C max wyniosło 132 µg/ml, a t max osiągnięto po około 4 dniach (zakres: 2-13 dni).
  • CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml
    Właściwości farmakokinetyczne
    Dystrybucja Na podstawie farmakokinetyki populacyjnej, szacowana objętość dystrybucji kompartmentu centralnego wyniosła 2,78 l. Objętość dystrybucji kompartmentu obwodowego i klirens między kompartmentami oszacowano na 2,68 l i 0,294 l/dobę. Metabolizm Nie przeprowadzono bezpośrednich badań metabolizmu okrelizumabu, ponieważ przeciwciała są usuwane głównie na drodze przemian katabolicznych (tj. rozpadu na peptydy i aminokwasy). Eliminacja Stały klirens oszacowano na 0,17 l/dobę, a początkowy klirens zależny od czasu na 0,0489 l/dobę i zmniejszał się on z okresem półtrwania wynoszącym 33 tygodnie. Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji okrelizumabu wyniósł 26 dni. Szczególne populacje pacjentów Populacja pediatryczna Nie przeprowadzono badań farmakokinetyki okrelizumabu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat.
  • CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml
    Właściwości farmakokinetyczne
    Pacjenci w podeszłym wieku Nie przeprowadzono specjalnych badań właściwości farmakokinetycznych okrelizumabu u pacjentów w wieku  55 lat z uwagi na ograniczone doświadczenie kliniczne (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono formalnych badań właściwości farmakokinetycznych. Pacjenci z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek byli włączani do badań klinicznych i nie obserwowano zmian w farmakokinetyce okrelizumabu u tych pacjentów. Brak jest dostępnych danych dotyczących właściwości farmakokinetycznych u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono formalnych badań właściwości farmakokinetycznych. Pacjenci z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby byli włączani do badań klinicznych i nie obserwowano zmian w farmakokinetyce u tych pacjentów. Brak jest dostępnych danych dotyczących właściwości farmakokinetycznych u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.
  • CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym oraz toksycznego wpływu na rozwój zarodka i płodu nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie przeprowadzono badań rakotwórczego i mutagennego działania okrelizumabu. W dwóch badaniach rozwoju przed- i pourodzeniowego u małp cynomolgus dożylne podawanie okrelizumabu od 20 dnia ciąży co najmniej do porodu wiązało się z występowaniem glomerulopatii, powstawaniem grudek chłonnych w szpiku kostnym, limfoplazmatycznym zapaleniem nerek oraz zmniejszoną masą jąder u potomstwa. Dawki podawane samicom w tych badaniach sprawiły, że maksymalne średnie stężenie w surowicy (Cmax) było 4,5- do 21-krotnie wyższe niż analogiczne stężenie przewidywane w warunkach klinicznych.
  • CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Zaobserwowano pięć przypadków stanu agonalnego noworodków: jeden przypisywany osłabieniu z powodu przedwczesnych narodzin i towarzyszącego mu oportunistycznego zakażenia bakteryjnego, jeden z powodu zakaźnego zapalenia opon mózgowych i mózgu z zajęciem móżdżku nowonarodzonego osobnika pochodzącego od matki z aktywnym zakażeniem (zapalenie sutka) i trzy z potwierdzeniem żółtaczki i uszkodzenia wątroby, z podejrzeniem etiologii wirusowej, prawdopodobnie poliomawirus. Na przebieg tych pięciu potwierdzonych lub podejrzewanych zakażeń mogła potencjalnie wpłynąć deplecja limfocytów B. U nowonarodzonego potomstwa samic narażonych na okrelizumab zauważono zmniejszoną populację limfocytów B w okresie pourodzeniowym. Mierzalne stężenie okrelizumabu wykrywano w mleku (około 0,2% najniższego stężenia w surowicy w stanie stacjonarnym) w okresie laktacji.
  • CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Hialuronidaza Dane niekliniczne dotyczące rekombinowanej ludzkiej hialuronidazy, wynikające z konwencjonalnych badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, w tym farmakologicznych punktów końcowych dotyczących bezpieczeństwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia. Hialuronidaza (rHuPH20) znajduje się w większości tkanek organizmu człowieka. Podskórne podanie okrelizumabu z hialuronidazą było dobrze tolerowane przez szczury i świnie miniaturowe w badaniach tolerancji miejscowej. Badania toksycznego wpływu rHuPH20 na reprodukcję ujawniły toksyczne działanie na zarodek i płód myszy, przy dawce niepowodującej działań stanowiącej >1 100-krotność sugerowanej dawki klinicznej, jednak bez dowodów świadczących o działaniu teratogennym.
  • CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml
    Dane farmaceutyczne
    6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rekombinowana ludzka hialuronidaza (rHuPH20) Sodu octan trójwodny (E 262) Kwas octowy lodowaty  ,  -trehaloza dwuwodna Polisorbat 20 (E 432) L-metionina Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności Nieotwarta fiolka 2 lata Strzykawka przygotowana do użycia  Wykazano, że produkt zachowuje stabilność chemiczną i fizyczną przez 30 dni w temperaturze od 2 ºC do 8 ºC, a następnie przez 8 godzin w temperaturze ≤30 ºC w warunkach braku ochrony przed światłem.  Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć natychmiast po pobraniu go z fiolki do strzykawki. Jeśli produkt nie zostanie natychmiast zużyty za czas i warunki przechowywania produktu przed jego użyciem odpowiada użytkownik i zazwyczaj czas ten nie powinien być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze 2 °-8 °C, chyba, że przygotowanie wykonano w kontrolowanych, zwalidowanych warunkach aseptycznych.
  • CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml
    Dane farmaceutyczne
    6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać. Nie wstrząsać. Fiolki należy przechowywać w zewnętrznym opakowaniu tekturowym w celu ochrony przed światłem. W razie konieczności, nieotwartą fiolkę można przechowywać poza lodówką w temperaturze ≤25 ºC przez okres do 12 godzin. Fiolki mogą być wyjmowane i wkładane z powrotem do lodówki, tak, by całkowity czas przebywania poza lodówką nieotwartej fiolki nie przekraczał 12 godzin w temperaturze ≤25 ºC. Warunki przechowywania produktu po przygotowaniu strzykawki, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 23 ml roztworu do wstrzykiwań w fiolce (bezbarwne szkło typu I). Opakowanie zawiera 1 fiolkę. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Przed podaniem produkt leczniczy należy uważnie obejrzeć, aby upewnić się, że nie występują w nim cząstki ani przebarwienia.
  • CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml
    Dane farmaceutyczne
    Produkt leczniczy jest przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użycia i powinien być przygotowywany przez osobę z fachowego personelu medycznego z zachowaniem zasad aseptyki. Nie obserwowano niezgodności pomiędzy tym produktem leczniczym a polipropylenem (PP), poliwęglanem (PC), polietylenem (PE), polichlorkiem winylu (PVC), poliuretanem (PUR) i stalą nierdzewną. Przygotowanie strzykawki  Przed użyciem fiolkę należy wyjąć z lodówki i odczekać, aż roztwór osiągnie temperaturę pokojową.  Pobrać całą zawartość produktu Ocrevus roztwór do wstrzykiwań z fiolki, używając strzykawki i igły do pobierania (zalecany rozmiar igły 21G).  Zdjąć igłę do pobierania i dołączyć do strzykawki zestaw do infuzji podskórnej (np. z igłą typu motylek) wyposażony w igłę do wstrzykiwań w rozmiarze 24 – 26G. Do podania leku należy użyć zestawu do infuzji podskórnej, którego objętość rezydualna NIE przekracza 0.8 ml.
  • CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml
    Dane farmaceutyczne
     Napełnić wstępnie linię do infuzji podskórnej roztworem do wstrzykiwań, aby wyeliminować powietrze znajdujące się wewnątrz linii infuzyjnej, zatrzymując przepływ płynu tuż przed igłą.  Upewnić się, że strzykawka zawiera dokładnie 23 ml roztworu po wstępnym napełnieniu zestawu i usunięciu wszelkiego nadmiaru roztworu ze strzykawki.  Podać produkt natychmiast, aby uniknąć zablokowania igły. Nie przechowywać przygotowanej strzykawki, która została dołączona do już wypełnionego lekiem zestawu do infuzji podskórnej. Jeśli dawka produktu nie zostanie natychmiast podana, należy zapoznać się z punktem „Przechowywanie strzykawki” poniżej. Przechowywanie strzykawki  Jeśli dawka leku ma nie być podana natychmiast, należy przy zastosowaniu zasad aseptyki pobrać całą zawartość roztworu do wstrzykiwań Ocrevus z fiolki do strzykawki uwzględniając objętość dawki (23 ml) i objętość wstępnego wypełnienia zestawu do infuzji podskórnej. Zastąpić igłę do pobierania nakładką strzykawki.
  • CHPL leku Ocrevus, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg/ml
    Dane farmaceutyczne
    Nie przyłączać zestawu do infuzji podskórnej na czas przechowywania.  Jeśli strzykawka była przechowywana w lodówce, przed podaniem należy odczekać aż strzykawka osiągnie temperaturę pokojową. Usuwanie Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

    • Zobacz również:

    REKLAMA

    Produkty

    • Zdjęcie produktu Kesimpta, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 20 mg
      Lek na receptę
      Kesimpta
      roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce • 20 mg

    Poradniki

    • Ilustracja poradnika Jakie są nowe leki na stwardnienie rozsiane?
      ,

      Sclerosis multiples, czyli stwardnienie rozsiane (SM), to przewlekła choroba immunologiczna, która wywołuje postępujące zmiany degeneracyjne w ośrodkowym układzie…

    Porady