Montelukast -przedawkowanie substancji

CHPL leku Singulair 5, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Singulair 5, 5 mg, tabletki do rozgryzania i żucia 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna tabletka do rozgryzania i żucia zawiera 5 mg montelukastu w postaci montelukastu sodowego. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Ten produkt leczniczy zawiera 1,5 mg aspartamu (E 951) na tabletkę. Ten produkt leczniczy zawiera do 0,45 mg alkoholu benzylowego (E 1519) na tabletkę. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka do rozgryzania i żucia. Różowa, okrągła, obustronnie wypukła tabletka o średnicy 9,5 mm z wytłoczonym napisem SINGULAIR z jednej strony i MSD 275 z drugiej strony.

CHPL leku Singulair 5, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Singulair 5 jest wskazany pomocniczo w leczeniu astmy u pacjentów z astmą przewlekłą łagodną lub umiarkowaną, u których leczenie za pomocą wziewnych glikokortykosteroidów i „doraźnie” stosowanych krótko działających ß-agonistów nie daje odpowiedniej klinicznej kontroli objawów astmy. Singulair 5 może być również stosowany zamiast małych dawek wziewnych glikokortykosteroidów u pacjentów z astmą przewlekłą łagodną, u których w ostatnim okresie nie występowały ciężkie napady astmy wymagające stosowania doustnych glikokortykosteroidów i którzy nie potrafią stosować wziewnych glikokortykosteroidów (patrz punkt 4.2). Singulair 5 jest również wskazany w zapobieganiu astmie, w której dominującym objawem jest skurcz oskrzeli wywołany wysiłkiem fizycznym.

CHPL leku Singulair 5, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana dawka dla dzieci w wieku od 6 do 14 lat to jedna tabletka do rozgryzania i żucia 5 mg przyjmowana raz na dobę, wieczorem. Singulair 5 należy przyjmować 1 godzinę przed posiłkiem lub 2 godziny po posiłku. W tej grupie wiekowej dostosowanie dawki nie jest konieczne. Zalecenia ogólne Terapeutyczny wpływ produktu leczniczego Singulair 5 na wskaźniki kontroli astmy widoczny jest w pierwszej dobie od rozpoczęcia leczenia. Pacjentom należy zalecić kontynuowanie przyjmowania produktu leczniczego Singulair 5 zarówno wtedy, gdy objawy astmy są pod kontrolą, jak również w okresach zaostrzenia astmy. Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z niewydolnością nerek lub z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby. Brak danych dotyczących stosowania produktu leczniczego u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Dawkowanie jest takie samo, zarówno dla pacjentów płci męskiej, jak i żeńskiej.

CHPL leku Singulair 5, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Dawkowanie

Stosowanie produktu leczniczego Singulair 5 zamiast małych dawek wziewnych glikokortykosteroidów u pacjentów z astmą przewlekłą łagodną. Montelukast nie jest zalecany do stosowania w monoterapii u pacjentów z astmą przewlekłą umiarkowaną. Stosowanie montelukastu zamiast małych dawek wziewnych glikokortykosteroidów u dzieci z astmą przewlekłą łagodną należy rozważać jedynie wtedy, gdy w ostatnim okresie nie występowały u nich ciężkie napady astmy wymagające stosowania doustnych glikokortykosteroidów i które nie potrafią stosować glikokortykosteroidów wziewnych (patrz punkt 4.1). Zgodnie z definicją, astma przewlekła łagodna charakteryzuje się występowaniem objawów astmy częściej niż jeden raz w tygodniu, ale rzadziej niż jeden raz na dobę, występowaniem objawów nocnych częściej niż dwa razy w miesiącu, ale rzadziej niż jeden raz w tygodniu oraz prawidłową czynnością płuc pomiędzy kolejnymi epizodami.

CHPL leku Singulair 5, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Dawkowanie

Jeżeli do wizyty kontrolnej (zwykle w ciągu jednego miesiąca) nie udaje się w zadowalającym stopniu opanować objawów astmy, należy rozważyć zastosowanie dodatkowego leku przeciwzapalnego lub zmianę leku zgodnie ze schematem leczenia astmy. Należy okresowo oceniać u pacjentów stopień kontroli objawów astmy. Leczenie produktem leczniczym Singulair 5 a inne metody leczenia astmy. Jeżeli leczenie produktem leczniczym Singulair 5 stosowane jest jako terapia wspomagająca wobec wziewnych glikokortykosteroidów, nie należy nagle zastępować wziewnych glikokortykosteroidów produktem leczniczym Singulair 5 (patrz punkt 4.4). Tabletki powlekane 10 mg są przeznaczone do stosowania u osób dorosłych i młodzieży w wieku 15 lat i starszej. Dzieci i młodzież. Produktu leczniczego Singulair 5 w postaci tabletek do rozgryzania i żucia 5 mg nie należy stosować u dzieci w wieku poniżej 6 lat.

CHPL leku Singulair 5, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Dawkowanie

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Singulair 5 w postaci tabletek do rozgryzania i żucia 5 mg u dzieci w wieku poniżej 6 lat. Dla dzieci w wieku od 2 do 5 lat przeznaczone są tabletki do rozgryzania i żucia 4 mg. Dla dzieci w wieku od 6 miesięcy do 5 lat przeznaczony jest granulat 4 mg. Sposób podawania Podanie doustne. Tabletkę należy rozgryźć zanim zostanie połknięta.

CHPL leku Singulair 5, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Singulair 5, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Pacjentów należy poinformować, że montelukastu w postaci doustnej nie wolno stosować w leczeniu ostrych napadów astmy i w takim przypadku powinni mieć łatwy dostęp do zwykle stosowanego przez nich „doraźnie” odpowiedniego leku. Jeśli wystąpi ostry napad astmy, należy stosować produkt leczniczy krótko działającego ß-agonisty w postaci wziewnej. Jeśli konieczne będzie zastosowanie więcej niż zwykle inhalacji krótko działającego ß-agonisty, pacjenci powinni jak najszybciej zasięgnąć porady lekarza. Montelukastem nie należy nagle zastępować glikokortykosteroidów w postaci wziewnej lub doustnej. Brak danych wskazujących na możliwość zmniejszenia dawki glikokortykosteroidów doustnych podczas jednoczesnego stosowania montelukastu.

CHPL leku Singulair 5, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

W rzadkich przypadkach u pacjentów przyjmujących leki przeciwastmatyczne, w tym montelukast, może wystąpić układowa eozynofilia, niekiedy z objawami klinicznymi zapalenia naczyń krwionośnych, co odpowiada rozpoznaniu zespołu Churga-Strauss, często leczonego glikokortykosteroidami stosowanymi ogólnie. Przypadki wystąpienia tego zespołu niekiedy były związane ze zmniejszeniem dawki lub przerwaniem leczenia glikokortykosteroidem stosowanym doustnie. Pomimo tego, że związek przyczynowy ze stosowaniem antagonistów receptora leukotrienowego nie został ustalony, lekarze powinni zwracać szczególną uwagę na takie objawy, jak eozynofilia, wysypka pochodzenia naczyniowego, nasilenie się objawów płucnych, powikłania kardiologiczne i (lub) neuropatia. Pacjentów, u których wystąpią takie objawy, należy ponownie zbadać i zweryfikować stosowany dotychczas schemat leczenia.

CHPL leku Singulair 5, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z astmą i nadwrażliwością na kwas acetylosalicylowy, pomimo leczenia montelukastem, należy nadal unikać stosowania kwasu acetylosalicylowego i innych niesteroidowych leków przeciwzapalnych. Zdarzenia o podłożu neuropsychiatrycznym, takie jak zmiany w zachowaniu, depresja i skłonności samobójcze były zgłaszane we wszystkich grupach wiekowych przyjmujących montelukast (patrz punkt 4.8). Objawy mogą być poważne i utrzymywać się, jeśli leczenie nie zostanie przerwane. Dlatego należy przerwać leczenie montelukastem, jeśli podczas leczenia wystąpią zdarzenia o podłożu neuropsychiatrycznym. Pacjentów i (lub) opiekunów należy poinformować o zdarzeniach o podłożu neuropsychiatrycznym i poinstruować o konieczności powiadomienia lekarza prowadzącego w przypadku wystąpienia takich zmian w zachowaniu.

CHPL leku Singulair 5, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Montelukast można stosować jednocześnie z innymi lekami zwykle podawanymi w zapobieganiu i długotrwałym leczeniu astmy. W badaniach interakcji leków, montelukast w zalecanej dawce klinicznej nie wpływał istotnie klinicznie na farmakokinetykę następujących produktów leczniczych: teofiliny, prednizonu, prednizolonu, doustnych środków antykoncepcyjnych (etynyloestradiol z noretyndronem w stosunku 35:1), terfenadyny, digoksyny i warfaryny. U osób otrzymujących jednocześnie fenobarbital pole pod krzywą stężenia montelukastu w osoczu (AUC) zmniejszyło się o około 40%. Ze względu na to, że montelukast jest metabolizowany z udziałem izoenzymów CYP 3A4, 2C8 i 2C9, należy zachować ostrożność, szczególnie u dzieci, podczas jednoczesnego podawania montelukastu z lekami pobudzającymi aktywność CYP 3A4, 2C8 i 2C9, takimi jak fenytoina, fenobarbital i ryfampicyna.

CHPL leku Singulair 5, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Interakcje

Badania in vitro wykazały, że montelukast jest silnym inhibitorem CYP 2C8. Jednakże, dane z badania klinicznego dotyczącego interakcji montelukastu z rozyglitazonem (substrat testowy reprezentatywny dla produktów leczniczych metabolizowanych głównie z udziałem CYP 2C8) wskazywały, że montelukast nie hamuje izoenzymu CYP 2C8 in vivo. Dlatego nie przewiduje się, że montelukast znacząco zmienia metabolizm produktów leczniczych metabolizowanych z udziałem tego enzymu (np. paklitaksel, rozyglitazon i repaglinid). W badaniach in vitro wykazano, że montelukast jest substratem CYP 2C8 oraz w znacznie mniejszym stopniu 2C9 i 3A4. W badaniu klinicznym dotyczącym interakcji leków, w tym gdy zastosowano montelukast z gemfibrozylem (inhibitorem zarówno CYP 2C8, jak i 2C9) wykazano, że gemfibrozyl 4,4-krotnie zwiększa układową ekspozycję na montelukast.

CHPL leku Singulair 5, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Interakcje

Nie jest wymagane dostosowanie dawkowania montelukastu podczas jednoczesnego stosowania z gemfibrozylem lub innymi silnymi inhibitorami CYP 2C8, ale lekarze powinni wziąć pod uwagę, że częstość występowania działań niepożądanych może być zwiększona. Na podstawie danych z badań in vitro nie oczekuje się występowania klinicznie istotnych interakcji leku z mniej silnymi inhibitorami CYP 2C8 (np. trimetoprimem). Jednoczesne podawanie montelukastu z itrakonazolem, silnym inhibitorem CYP 3A4, nie powodowało istotnego zwiększenia ogólnoustrojowej ekspozycji na montelukast.

CHPL leku Singulair 5, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Badania na zwierzętach nie wykazują szkodliwego wpływu na przebieg ciąży lub rozwój zarodka i (lub) płodu. Dostępne dane z opublikowanych prospektywnych i retrospektywnych badań kohortowych dotyczących stosowania montelukastu u kobiet w ciąży, oceniających poważne wady wrodzone nie wykazały ryzyka związanego ze stosowaniem produktu leczniczego. Dostępne badania mają ograniczenia metodologiczne, w tym małą liczebność próby, w niektórych przypadkach retrospektywne zbieranie danych oraz niespójne grupy porównawcze. Singulair 5 można stosować w okresie ciąży jedynie wówczas, gdy zostanie to uznane za bezwzględnie konieczne. Karmienie piersi? W badaniach na szczurach wykazano, że montelukast przenika do mleka (patrz punkt 5.3). Nie wiadomo, czy montelukast lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Singulair 5 może być stosowany u kobiet karmiących piersią jedynie wówczas, gdy zostanie to uznane za bezwzględnie konieczne.

CHPL leku Singulair 5, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Singulair 5 nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże pacjenci zgłaszali występowanie senności lub zawrotów głowy. 4.8 Działania niepożądane Montelukast oceniano w następujących badaniach klinicznych: tabletki powlekane 10 mg u około 4000 pacjentów dorosłych i młodzieży w wieku 15 lat i starszej oraz tabletki do rozgryzania i żucia 5 mg u około 1750 dzieci w wieku od 6 do 14 lat. W badaniach klinicznych następujące działania niepożądane, związane ze stosowaniem produktu leczniczego, były zgłaszane często (≥ 1/100 do <1/10) u pacjentów leczonych montelukastem i występowały częściej niż u pacjentów otrzymujących placebo: Klasyfikacja układów i narządów Pacjenci dorośli i młodzież w wieku 15 lat i starsi (dwa badania 12-tygodniowe; n=795) Dzieci w wieku od 6 do 14 lat (jedno badanie 8-tygodniowe; n=201) (dwa badania 56-tygodniowe; n=615) Zaburzenia układu nerwowego: ból głowy Zaburzenia żołądka i jelit: ból brzucha W badaniach klinicznych z udziałem ograniczonej liczby pacjentów, podczas długotrwałego stosowania produktu leczniczego przez okres do 2 lat u osób dorosłych oraz do 12 miesięcy u dzieci w wieku od 6 do 14 lat nie stwierdzono zmiany profilu bezpieczeństwa stosowania.

CHPL leku Singulair 5, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Wykaz działań niepożądanych w ujęciu tabelarycznym Działania niepożądane odnotowane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, zostały wymienione poniżej w tabeli, zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz określoną terminologią działań niepożądanych. Częstość występowania działań niepożądanych została ustalona na podstawie odpowiednich badań klinicznych. Klasyfikacja układów i narządów Działanie niepożądane: zakażenie górnych dróg oddechowych, Częstość występowania: Bardzo często Działanie niepożądane: zwiększona skłonność do krwawień, Częstość występowania: Rzadko Działanie niepożądane: trombocytopenia, Częstość występowania: Bardzo rzadko Działanie niepożądane: reakcje nadwrażliwości, w tym anafilaksja, Częstość występowania: Niezbyt często Działanie niepożądane: natęki eozynofilowe w wątrobie, Częstość występowania: Bardzo rzadko Działanie niepożądane: zaburzenia snu, w tym koszmary senne, bezsenność, somnambulizm, niepokój, pobudzenie, w tym zachowanie agresywne lub wrogie nastawienie, depresja, nadpobudliwość psychoruchowa, Częstość występowania: Niezbyt często Działanie niepożądane: zaburzenia uwagi, zaburzenia pamięci, tiki, Częstość występowania: Rzadko Działanie niepożądane: omamy, dezorientacja, myśli i zachowania samobójcze, objawy obsesyjno-kompulsywne, zacinanie się w mowie, Częstość występowania: Bardzo rzadko Działanie niepożądane: zawroty głowy, senność, parestezja i (lub) hipoestezja, napady drgawkowe, Częstość występowania: Niezbyt często Działanie niepożądane: kołatanie serca, Częstość występowania: Rzadko Działanie niepożądane: krwawienie z nosa, Częstość występowania: Niezbyt często Działanie niepożądane: zespół Churga-Strauss, Częstość występowania: Bardzo rzadko Działanie niepożądane: eozynofilia płucna, Częstość występowania: Bardzo rzadko Działanie niepożądane: biegunka, nudności, wymioty, Częstość występowania: Często Działanie niepożądane: suchość błony śluzowej jamy ustnej, niestrawność, Częstość występowania: Niezbyt często Działanie niepożądane: zwiększona aktywność aminotransferaz w surowicy, Częstość występowania: Często Działanie niepożądane: zapalenie wątroby, Częstość występowania: Bardzo rzadko Działanie niepożądane: wysypka, Częstość występowania: Często Działanie niepożądane: siniaki, pokrzywka, świąd, Częstość występowania: Niezbyt często Działanie niepożądane: obrzęk naczynioruchowy, Częstość występowania: Rzadko Działanie niepożądane: rumień guzowaty, rumień wielopostaciowy, Częstość występowania: Bardzo rzadko Działanie niepożądane: bóle stawów, bóle mięśni, w tym kurcze mięśni, Częstość występowania: Niezbyt często Działanie niepożądane: mimowolne oddawanie moczu u dzieci, Częstość występowania: Niezbyt często Działanie niepożądane: gorączka, Częstość występowania: Często Działanie niepożądane: osłabienie i (lub) zmęczenie, złe samopoczucie, obrzęk, Częstość występowania: Niezbyt często *Częstość występowania: Zdefiniowana dla działań niepożądanych na podstawie częstości występowania w badaniach klinicznych: Bardzo często (≥1/10), Często (≥1/100 do <1/10), Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), Rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), Bardzo rzadko (<1/10 000).

CHPL leku Singulair 5, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Działanie niepożądane zgłaszane jako bardzo częste zarówno u pacjentów leczonych montelukastem, jak i u pacjentów otrzymujących placebo w badaniach klinicznych. Działanie niepożądane zgłaszane jako częste zarówno u pacjentów leczonych montelukastem, jak i u pacjentów otrzymujących placebo w badaniach klinicznych. 4.9 Przedawkowanie W długotrwałych badaniach dotyczących astmy, w których dorosłym pacjentom podawano montelukast w dawkach do 200 mg na dobę przez 22 tygodnie, a w badaniach krótkotrwałych w dawkach do 900 mg na dobę przez około tydzień, nie stwierdzono klinicznie istotnych działań niepożądanych. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu oraz podczas badań klinicznych zgłaszano przypadki ostrego przedawkowania montelukastu. Przypadki te zaobserwowano u dorosłych i u dzieci po przyjęciu dawki tak dużej, jak 1000 mg (około 61 mg/kg mc. u 42-miesięcznego dziecka).

CHPL leku Singulair 5, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Obserwacje kliniczne i laboratoryjne były zgodne z profilem bezpieczeństwa stosowania u pacjentów dorosłych i dzieci. W większości przypadków przedawkowania nie wystąpiły działania niepożądane. Objawy przedawkowania Najczęściej występujące działania niepożądane były zgodne z profilem bezpieczeństwa montelukastu i należały do nich: ból brzucha, senność, nadmierne pragnienie, ból głowy, wymioty i nadmierna aktywność psychoruchowa. Postępowanie w przypadku przedawkowania Brak dokładnych informacji dotyczących leczenia przedawkowania montelukastu. Nie wiadomo, czy montelukast jest usuwany w trakcie dializy otrzewnowej lub hemodializy.

CHPL leku Singulair 5, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Singulair 5 nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże pacjenci zgłaszali występowanie senności lub zawrotów głowy.

CHPL leku Singulair 5, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Montelukast oceniano w następujących badaniach klinicznych: tabletki powlekane 10 mg u około 4000 pacjentów dorosłych i młodzieży w wieku 15 lat i starszej oraz tabletki do rozgryzania i żucia 5 mg u około 1750 dzieci w wieku od 6 do 14 lat. W badaniach klinicznych następujące działania niepożądane, związane ze stosowaniem produktu leczniczego, były zgłaszane często (≥ 1/100 do <1/10) u pacjentów leczonych montelukastem i występowały częściej niż u pacjentów otrzymujących placebo: Klasyfikacja układów i narządów Pacjenci dorośli i młodzież w wieku 15 lat i starsi (dwa badania 12-tygodniowe; n=795) Dzieci w wieku od 6 do 14 lat (jedno badanie 8-tygodniowe; n=201) (dwa badania 56-tygodniowe; n=615) Zaburzenia układu nerwowego: ból głowy Zaburzenia żołądka i jelit: ból brzucha W badaniach klinicznych z udziałem ograniczonej liczby pacjentów, podczas długotrwałego stosowania produktu leczniczego przez okres do 2 lat u osób dorosłych oraz do 12 miesięcy u dzieci w wieku od 6 do 14 lat nie stwierdzono zmiany profilu bezpieczeństwa stosowania.

CHPL leku Singulair 5, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Działania niepożądane

Wykaz działań niepożądanych w ujęciu tabelarycznym Działania niepożądane odnotowane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, zostały wymienione poniżej w tabeli, zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz określoną terminologią działań niepożądanych. Częstość występowania działań niepożądanych została ustalona na podstawie odpowiednich badań klinicznych. Klasyfikacja układów i narządów Działanie niepożądane: zakażenie górnych dróg oddechowych, Częstość występowania: Bardzo często Działanie niepożądane: zwiększona skłonność do krwawień, Częstość występowania: Rzadko Działanie niepożądane: trombocytopenia, Częstość występowania: Bardzo rzadko Działanie niepożądane: reakcje nadwrażliwości, w tym anafilaksja, Częstość występowania: Niezbyt często Działanie niepożądane: natęki eozynofilowe w wątrobie, Częstość występowania: Bardzo rzadko Działanie niepożądane: zaburzenia snu, w tym koszmary senne, bezsenność, somnambulizm, niepokój, pobudzenie, w tym zachowanie agresywne lub wrogie nastawienie, depresja, nadpobudliwość psychoruchowa, Częstość występowania: Niezbyt często Działanie niepożądane: zaburzenia uwagi, zaburzenia pamięci, tiki, Częstość występowania: Rzadko Działanie niepożądane: omamy, dezorientacja, myśli i zachowania samobójcze, objawy obsesyjno-kompulsywne, zacinanie się w mowie, Częstość występowania: Bardzo rzadko Działanie niepożądane: zawroty głowy, senność, parestezja i (lub) hipoestezja, napady drgawkowe, Częstość występowania: Niezbyt często Działanie niepożądane: kołatanie serca, Częstość występowania: Rzadko Działanie niepożądane: krwawienie z nosa, Częstość występowania: Niezbyt często Działanie niepożądane: zespół Churga-Strauss, Częstość występowania: Bardzo rzadko Działanie niepożądane: eozynofilia płucna, Częstość występowania: Bardzo rzadko Działanie niepożądane: biegunka, nudności, wymioty, Częstość występowania: Często Działanie niepożądane: suchość błony śluzowej jamy ustnej, niestrawność, Częstość występowania: Niezbyt często Działanie niepożądane: zwiększona aktywność aminotransferaz w surowicy, Częstość występowania: Często Działanie niepożądane: zapalenie wątroby, Częstość występowania: Bardzo rzadko Działanie niepożądane: wysypka, Częstość występowania: Często Działanie niepożądane: siniaki, pokrzywka, świąd, Częstość występowania: Niezbyt często Działanie niepożądane: obrzęk naczynioruchowy, Częstość występowania: Rzadko Działanie niepożądane: rumień guzowaty, rumień wielopostaciowy, Częstość występowania: Bardzo rzadko Działanie niepożądane: bóle stawów, bóle mięśni, w tym kurcze mięśni, Częstość występowania: Niezbyt często Działanie niepożądane: mimowolne oddawanie moczu u dzieci, Częstość występowania: Niezbyt często Działanie niepożądane: gorączka, Częstość występowania: Często Działanie niepożądane: osłabienie i (lub) zmęczenie, złe samopoczucie, obrzęk, Częstość występowania: Niezbyt często *Częstość występowania: Zdefiniowana dla działań niepożądanych na podstawie częstości występowania w badaniach klinicznych: Bardzo często (≥1/10), Często (≥1/100 do <1/10), Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), Rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), Bardzo rzadko (<1/10 000).

CHPL leku Singulair 5, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Działania niepożądane

Działanie niepożądane zgłaszane jako bardzo częste zarówno u pacjentów leczonych montelukastem, jak i u pacjentów otrzymujących placebo w badaniach klinicznych. Działanie niepożądane zgłaszane jako częste zarówno u pacjentów leczonych montelukastem, jak i u pacjentów otrzymujących placebo w badaniach klinicznych.

CHPL leku Singulair 5, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W długotrwałych badaniach dotyczących astmy, w których dorosłym pacjentom podawano montelukast w dawkach do 200 mg na dobę przez 22 tygodnie, a w badaniach krótkotrwałych w dawkach do 900 mg na dobę przez około tydzień, nie stwierdzono klinicznie istotnych działań niepożądanych. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu oraz podczas badań klinicznych zgłaszano przypadki ostrego przedawkowania montelukastu. Przypadki te zaobserwowano u dorosłych i u dzieci po przyjęciu dawki tak dużej, jak 1000 mg (około 61 mg/kg mc. u 42-miesięcznego dziecka). Obserwacje kliniczne i laboratoryjne były zgodne z profilem bezpieczeństwa stosowania u pacjentów dorosłych i dzieci. W większości przypadków przedawkowania nie wystąpiły działania niepożądane. Objawy przedawkowania Najczęściej występujące działania niepożądane były zgodne z profilem bezpieczeństwa montelukastu i należały do nich: ból brzucha, senność, nadmierne pragnienie, ból głowy, wymioty i nadmierna aktywność psychoruchowa.

CHPL leku Singulair 5, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Przedawkowanie

Postępowanie w przypadku przedawkowania Brak dokładnych informacji dotyczących leczenia przedawkowania montelukastu. Nie wiadomo, czy montelukast jest usuwany w trakcie dializy otrzewnowej lub hemodializy.

CHPL leku Singulair 5, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: A antagoniści receptora leukotrienowego kod ATC: R03D C03 Mechanizm działania Leukotrieny cy steinylowe (LTC 4, LTD 4, LTE4) to eikozanoidy o silnym działaniu zapalnym, uwalniane z różnych komórek, w tym z komórek tucznych i eozynofilów. Te ważne mediatory uczestniczące w rozwoju astmy, wiążą się z receptorami leukotrienów cysteinylowych (CysLT), występującymi w drogach oddechowych u ludzi i wywołują reakcje ze strony dróg oddechowych, w tym skurcz oskrzeli, wydzielanie śluzu, zmianę przepuszczalności naczyń krwionośnych oraz napływ eozynofilów. Działanie farmakodynamiczne Montelukast jest związkiem aktywnym po podaniu doustnym o dużym powinowactwie i selektywności w stosunku do receptora CysLT1. W badaniach klinicznych wykazano, że montelukast w małych dawkach, takich jak 5 mg, hamuje skurcz oskrzeli wywołany wdychaniem LTD4. Rozszerzenie oskrzeli obserwowano w ciągu 2 godzin po podaniu doustnym.

CHPL leku Singulair 5, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Działanie rozszerzające oskrzela spowodowane podaniem ß-agonisty nasilało się pod wpływem montelukastu. Leczenie montelukastem hamowało zarówno wczesną, jak i późną fazę skurczu oskrzeli wywołanego prowokacją antygenową. W porównaniu z placebo, montelukast zmniejszał liczbę eozynofilów we krwi obwodowej u pacjentów dorosłych i u dzieci. W odrębnym badaniu leczenie montelukastem znacząco zmniejszało liczbę eozynofilów w drogach oddechowych (mierzoną w plwocinie) oraz we krwi obwodowej, powodując kliniczną poprawę kontroli astmy. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania W badaniach z udziałem pacjentów dorosłych montelukast w dawce 10 mg raz na dobę, w porównaniu z placebo, spowodował znaczącą poprawę mierzonej rano, natężonej objętości wydechowej pierwszo-sekundowej FEV1 (zmiana o 10,4% i 2,7%, względem wartości początkowej), porannego szczytowego przepływu wydechowego (PEFR) (zmiana o 24,5 l/min i 3,3 l/min, względem wartości początkowej) oraz powodował znaczące zmniejszenie całkowitego zużycia ß-agonisty (zmiana o -26,1% i -4,6%, względem wartości początkowej).

CHPL leku Singulair 5, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W porównaniu z grupą otrzymującą placebo, pacjenci przyjmujący montelukast zgłaszali znaczące zmniejszenie objawów astmy występujących w dzień i w nocy. Badania prowadzone z udziałem pacjentów dorosłych wykazały, że montelukast przynosi dodatkowe korzyści kliniczne podczas stosowania w skojarzeniu z wziewnymi glikokortykosteroidami (procentowa zmiana FEV1 w porównaniu do wartości początkowych podczas stosowania montelukastu z wziewnym beklometazonem w porównaniu ze zmianą podczas stosowania samego wziewnego beklometazonu o odpowiednio: 5,43% i 1,04%; zmiana zużycia ß-agonisty: odpowiednio o -8,70% i 2,64%). W porównaniu z wziewnym beklometazonem (200 µg, dwa razy na dobę; dozownik ciśnieniowy z komorą inhalacyjną) montelukast umożliwił uzyskanie szybszej reakcji początkowej na leczenie, chociaż podczas 12-tygodniowego badania, beklometazon zapewniał większą średnią skuteczność leczenia (odsetek zmiany względem wartości początkowej odpowiednio podczas stosowania montelukastu lub beklometazonu wynosił: w odniesieniu do FEV1: odpowiednio 7,49% i 13,3%; w odniesieniu do zużycia ß-agonisty: odpowiednio -28,28% i -43,89%).

CHPL leku Singulair 5, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Jednakże, w porównaniu z beklometazonem, u znacznego odsetka pacjentów leczonych montelukastem stwierdzono podobną odpowiedź kliniczną (tzn. u 50% pacjentów leczonych beklometazonem stwierdzono poprawę FEV1 o około 11% lub więcej względem wartości początkowej, podczas gdy taką samą odpowiedź zaobserwowano u około 42% pacjentów leczonych montelukastem). W trwającym 8 tygodni badaniu, w którym uczestniczyły dzieci w wieku od 6 do 14 lat, montelukast w dawce 5 mg raz na dobę, w porównaniu z grupą placebo, powodował znaczącą poprawę czynności układu oddechowego (zmiana FEV1 odpowiednio o 8,71% i o 4,16%, względem wartości początkowej; zmiana porannego PEFR odpowiednio o 27,9 l/min i o 17,8 l/min, względem wartości początkowej) oraz zmniejszenie zużycia „doraźnie” podawanego ß-agonisty (odpowiednio o -11,7% i +8,2%, względem wartości początkowej).

CHPL leku Singulair 5, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W trwającym 12 miesięcy badaniu, porównującym skuteczność montelukastu i wziewnego flutykazonu w kontroli astmy u dzieci w wieku od 6 do 14 lat, z łagodną astmą przewlekłą, montelukast nie był gorszy od flutykazonu w zakresie zwiększania odsetka dni, w których nie było konieczne doraźne stosowanie leków przerywających napad astmy (ang. asthma rescue-free days, RFDs), co było pierwszorzędowym punktem końcowym badania. Średnio, podczas 12-miesięcznego okresu leczenia, odsetek RFD zwiększył się z 61,6 do 84,0 w grupie otrzymującej montelukast oraz z 60,9 do 86,7 w grupie otrzymującej flutykazon. Różnica pomiędzy grupami, pod względem zwiększenia wartości odsetka RFD dla astmy obliczonego metodą najmniejszych kwadratów, była istotna statystycznie (-2,8, z 95% CI (przedział ufności) od -4,7 do -0,9), ale utrzymywała się w granicach uprzednio zdefiniowanych jako klinicznie nie gorsza.

CHPL leku Singulair 5, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zarówno montelukast, jak i flutykazon poprawiły także stopień kontroli astmy w drugorzędowych zmiennych, ocenianych podczas 12-miesięcznego okresu leczenia: FEV1 zwiększył się z 1,83 l do 2,09 l w grupie leczonej montelukastem oraz z 1,85 l do 2,14 l w grupie leczonej flutykazonem. Różnica wartości FEV1 pomiędzy badanymi grupami obliczona metodą najmniejszych kwadratów wynosiła -0,02 l z 95% CI od -0,06 do 0,02. Średnie zwiększenie w stosunku do wartości początkowej, wyrażone jako procent należnej wartości FEV1, wynosiło 0,6% w grupie leczonej montelukastem i 2,7% w grupie leczonej flutykazonem. Różnica w wartościach obliczonych metodą najmniejszych kwadratów wyrażonych jako % należnej wartości FEV1 dla zmiany w stosunku do wartości początkowych, była istotna: -2,2%, z 95% CI od -3,6 do -0,7. Odsetek dni, w których zastosowano β-agonistę, zmniejszył się w grupie otrzymującej montelukast z 38,0 do 15,4, a w grupie leczonej flutykazonem z 38,5 do 12,8.

CHPL leku Singulair 5, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Różnica pomiędzy grupami, w wartościach obliczonych metodą najmniejszych kwadratów dla odsetka dni z zastosowaniem β-agonisty, była istotna: 2,7%, z 95% CI od 0,9 do 4,5. Odsetek pacjentów, u których wystąpił napad astmy (napad astmy zdefiniowano jako okres zaostrzenia astmy wymagającego zastosowania steroidów doustnych, nieplanowanej wcześniej wizyty u lekarza, zgłoszenia się na izbę przyjęć lub hospitalizacji), wynosił 32,2 w grupie leczonej montelukastem oraz 25,6 w grupie przyjmującej flutykazon; iloraz szans (ang. odds ratio) (95% CI) był istotny i wynosił 1,38 (1,04 do 1,84). Odsetek pacjentów przyjmujących glikokortykosteroidy stosowane ogólnie (głównie doustnie) w czasie prowadzenia badania wyniósł 17,8% w grupie leczonej montelukastem i 10,5% w grupie przyjmującej flutykazon. Różnica pomiędzy grupami w wartościach obliczonych metodą najmniejszych kwadratów była istotna: 7,3%, przy 95% CI od 2,9 do 11,7.

CHPL leku Singulair 5, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W trwającym 12 tygodni badaniu, w którym brali udział dorośli pacjenci, stwierdzono znaczące zmniejszenie powysiłkowego skurczu oskrzeli (maksymalne zmniejszenie wartości FEV1 wynosiło 22,33% w grupie przyjmującej montelukast w porównaniu z 32,40% w grupie placebo; czas powrotu wskaźnika FEV1 do wartości mieszczących się w granicach 5% FEV1 mierzonego przed wysiłkiem wynosił w obu grupach odpowiednio 44,22 min i 60,64 min). Działanie to utrzymywało się przez cały 12-tygodniowy okres badania. Zmniejszenie powysiłkowego skurczu oskrzeli wykazano także w krótkotrwałym badaniu z udziałem dzieci (maksymalne zmniejszenie wartości FEV1 odpowiednio o 18,27% i 26,11%; czas powrotu wskaźnika FEV1 do wartości mieszczących się w granicach 5% FEV1 mierzonego przed wysiłkiem wyniósł odpowiednio 17,76 min i 27,98 min). W obu badaniach działanie oceniano pod koniec okresu między kolejnymi dawkami przy dawkowaniu raz na dobę.

CHPL leku Singulair 5, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów z astmą i nadwrażliwością na kwas acetylosalicylowy, przyjmujących jednocześnie wziewne i (lub) doustne glikokortykosteroidy, leczenie montelukastem, w porównaniu z placebo, spowodowało znaczącą poprawę kontroli astmy (zmiana FEV1 odpowiednio o 8,55% i -1,74%, względem wartości początkowej; zmniejszenie całkowitego zużycia ß-agonisty odpowiednio o -27,78% i 2,09%, względem wartości początkowej).

CHPL leku Singulair 5, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Montelukast jest szybko wchłaniany po podaniu doustnym. U dorosłych po podaniu na czczo tabletki powlekanej 10 mg średnie maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) jest osiągane po 3 godzinach (Tmax). Średnia dostępność biologiczna po podaniu doustnym wynosi 64%. Standardowy posiłek nie wpływa na biodostępność ani na Cmax po doustnym podaniu produktu leczniczego. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność wykazano w badaniach klinicznych, w których tabletkę powlekaną 10 mg podawano niezależnie od czasu przyjmowania posiłków. U dorosłych po podaniu na czczo tabletki do rozgryzania i żucia 5 mg Cmax występuje w ciągu 2 godzin. Średnia dostępność biologiczna po podaniu doustnym wynosi 73%, natomiast standardowy posiłek powoduje jej zmniejszenie do 63%. Dystrybucja Montelukast wiąże się z białkami osocza w ponad 99%. Objętość dystrybucji montelukastu w stanie stacjonarnym wynosi przeciętnie 8-11 litrów.

CHPL leku Singulair 5, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Badania na szczurach z zastosowaniem znakowanego radioaktywnie montelukastu wskazują na minimalne przenikanie przez barierę krew-mózg. Ponadto, stężenia znakowanego radioaktywnie związku po 24 godzinach od podania dawki były minimalne we wszystkich innych tkankach. Metabolizm Montelukast ulega intensywnym przemianom metabolicznym. W badaniach z zastosowaniem dawek terapeutycznych u dorosłych i dzieci stężenia metabolitów montelukastu w osoczu w stanie stacjonarnym były nieoznaczalne. Cytochrom P450 2C8 jest głównym enzymem biorącym udział w metabolizmie montelukastu. Dodatkowo CYP 3A4 oraz CYP 2C9 mogą mieć niewielki wpływ, chociaż wykazano, że itrakonazol, inhibitor CYP 3A4 nie zmieniał farmakokinetyki montelukastu u zdrowych osób otrzymujących montelukast w dawce 10 mg. Badania in vitro z zastosowaniem mikrosomów ludzkiej wątroby wykazały, że terapeutyczne stężenia montelukastu w osoczu nie hamują izoenzymów 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 czy 2D6 cytochromu P450.

CHPL leku Singulair 5, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Udział metabolitów w działaniu terapeutycznym montelukastu jest minimalny. Eliminacja Klirens osoczowy montelukastu u zdrowych osób dorosłych wynosi przeciętnie 45 ml/min. Po doustnym podaniu dawki znakowanego radioaktywnie montelukastu 86% radioaktywności wykryto w kale z 5-dobowej zbiórki, a <0,2% w moczu. Wyniki te w połączeniu z szacunkowymi wartościami biodostępności montelukastu po podaniu doustnym wskazują na to, że montelukast i jego metabolity są wydalane niemal wyłącznie z żółcią. Stosowanie leku w różnych grupach pacjentów Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku ani u pacjentów z łagodną do umiarkowanej niewydolnością wątroby. Nie przeprowadzono badań z udziałem pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Ze względu na to, że montelukast i jego metabolity są wydalane z żółcią, można założyć, że nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek.

CHPL leku Singulair 5, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Brak danych na temat farmakokinetyki montelukastu u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (>9 punktów w skali Childa-Pugha). Podczas stosowania dużych dawek montelukastu (20 i 60 razy większych od dawki zalecanej u osób dorosłych) obserwowano zmniejszenie stężenia teofiliny w osoczu krwi. Nie stwierdzono takiego działania podczas stosowania leku w zalecanej dawce 10 mg raz na dobę.

CHPL leku Singulair 5, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach dotyczących działania toksycznego leku, przeprowadzonych na zwierzętach, stwierdzono nieznaczne, przemijające zmiany parametrów biochemicznych, takich jak aktywność aminotransferazy alaninowej, stężenia glukozy, fosforu i triglicerydów w surowicy. Objawami toksycznego działania leku u zwierząt były: zwiększone wydzielanie śliny, objawy ze strony żołądka i jelit, luźne stolce i zaburzenia równowagi elektrolitowej. Objawy takie występowały po podaniu dawek powodujących ponad 17-krotne większe narażenie ogólnoustrojowe niż stosowana dawka kliniczna. U małp działania niepożądane wystąpiły po podaniu dawek od 150 mg/kg mc. na dobę (narażenie ogólnoustrojowe ponad 232-krotnie większe niż po zastosowaniu dawki klinicznej). W badaniach prowadzonych na zwierzętach montelukast nie wpływał na płodność ani na zdolność do reprodukcji podczas stosowania w dawce powodującej ponad 24-krotnie większe narażenie ogólnoustrojowe niż stosowana dawka kliniczna.

CHPL leku Singulair 5, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniu płodności samic szczura, którym podawano montelukast w dawce 200 mg/kg mc. na dobę (narażenie ogólnoustrojowe ponad 69-krotnie większe niż po zastosowaniu dawki klinicznej), stwierdzono nieznaczne zmniejszenie masy ciała potomstwa. W badaniach na królikach stwierdzono większą częstość występowania niepełnego kostnienia w porównaniu z równoległą grupą kontrolną zwierząt przy narażeniu ogólnoustrojowym ponad 24-krotnie większym niż po zastosowaniu dawki klinicznej. U szczurów nie stwierdzono żadnych nieprawidłowości. Wykazano, że montelukast przenika przez barierę łożyskową i do mleka u zwierząt. Po jednorazowym doustnym podaniu montelukastu sodowego myszom i szczurom w maksymalnej badanej dawce do 5000 mg/kg mc. (co odpowiada 15 000 mg/m2 pc. u myszy i 30 000 mg/m2 pc. u szczurów) nie stwierdzono przypadków zgonu. Ta dawka odpowiada dawce 25 000 razy większej od zalecanej dawki dobowej u osób dorosłych (przyjmując, że masa ciała dorosłego pacjenta wynosi 50 kg).

CHPL leku Singulair 5, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Stwierdzono, że montelukast w dawkach do 500 mg/kg mc. na dobę (narażenie ogólnoustrojowe w przybliżeniu >200 razy większe niż po zastosowaniu dawki klinicznej) nie wykazuje działania fototoksycznego u myszy podczas naświetlania UVA, UVB lub światłem widzialnym. Montelukast nie wykazywał działania mutagennego w testach in vitro i in vivo ani działania rakotwórczego u gryzoni.

CHPL leku Singulair 5, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Mannitol (E 421) Celuloza mikrokrystaliczna Hydroksypropyloceluloza (E 463) Żelaza tlenek czerwony (E 172) Kroskarmeloza sodowa Aromat wiśniowy zawiera alkohol benzy lowy (E 1519) Aspartam (E 951) Magnezu stearynian 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze do 30°C, w oryginalnym opakowaniu. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry Al w tekturowym pudełku. Opakowanie zawiera 14, 28 lub 30 tabletek, pakowanych w blistry po 14 lub 15 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Singulair 10, tabletki powlekane, 10 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Singulair 10, 10 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna tabletka powlekana zawiera 10 mg montelukastu w postaci montelukastu sodowego. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Ten produkt leczniczy zawiera 89,3 mg laktozy jednowodnej na tabletkę. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Beżowa, kwadratowa z zaokrąglonymi bokami, powlekana tabletka o wymiarach 7,9 mm na 7,9 mm z wytłoczonym napisem SINGULAIR z jednej strony i MSD 117 z drugiej strony.

CHPL leku Singulair 10, tabletki powlekane, 10 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Singulair 10 jest wskazany pomocniczo w leczeniu astmy u pacjentów z astmą przewlekłą łagodną lub umiarkowaną, u których leczenie za pomocą wziewnych glikokortykosteroidów i „doraźnie” stosowanych krótko działających ß-agonistów nie daje odpowiedniej klinicznej kontroli objawów astmy. U pacjentów z astmą oskrzelową, Singulair 10 stosowany w leczeniu astmy łagodzi jednocześnie objawy sezonowego alergicznego zapalenia błony śluzowej nosa. Singulair 10 jest również wskazany w zapobieganiu astmie, w której dominującym objawem jest skurcz oskrzeli wywołany wysiłkiem fizycznym.

CHPL leku Singulair 10, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana dawka dla osób dorosłych i młodzieży w wieku 15 lat i starszej z astmą lub z astmą i występującym jednocześnie sezonowym alergicznym zapaleniem błony śluzowej nosa to jedna tabletka powlekana 10 mg raz na dobę, wieczorem. Zalecenia ogólne Terapeutyczny wpływ produktu leczniczego Singulair 10 na wskaźniki kontroli astmy widoczny jest w pierwszej dobie od rozpoczęcia leczenia. Singulair 10 można przyjmować niezależnie od posiłków. Pacjentom należy zalecić kontynuowanie przyjmowania produktu leczniczego Singulair 10 zarówno wtedy, gdy objawy astmy są pod kontrolą, jak również w okresach zaostrzenia astmy. Produktu leczniczego Singulair 10 nie należy stosować jednocześnie z innymi lekami, które zawierają tę samą substancję czynną, montelukast. Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku oraz u pacjentów z niewydolnością nerek lub z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku Singulair 10, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

Brak danych dotyczących stosowania produktu leczniczego u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Dawkowanie jest takie samo, zarówno dla pacjentów płci męskiej, jak i żeńskiej. Leczenie produktem leczniczym Singulair 10 a inne metody leczenia astmy Singulair 10 można dołączyć do aktualnego schematu leczenia. Wziewne glikokortykosteroidy: Singulair 10 może być stosowany pomocniczo u pacjentów, u których leczenie za pomocą wziewnych glikokortykosteroidów oraz „doraźnie” stosowanych krótko działających ß-agonistów nie daje odpowiedniej klinicznej kontroli. Produktem leczniczym Singulair 10 nie należy nagle zastępować wziewnych glikokortykosteroidów (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież: Produktu leczniczego Singulair 10 w postaci tabletek powlekanych 10 mg nie należy stosować u dzieci w wieku poniżej 15 lat. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Singulair 10 w postaci tabletek powlekanych 10 mg u dzieci w wieku poniżej 15 lat.

CHPL leku Singulair 10, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

Dla dzieci w wieku od 6 do 14 lat przeznaczone są tabletki do rozgryzania i żucia 5 mg. Dla dzieci w wieku od 2 do 5 lat przeznaczone są tabletki do rozgryzania i żucia 4 mg. Dla dzieci w wieku od 6 miesięcy do 5 lat przeznaczony jest granulat 4 mg. Sposób podawania Podanie doustne.

CHPL leku Singulair 10, tabletki powlekane, 10 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Singulair 10, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Pacjentów należy poinformować, że montelukastu w postaci doustnej nie wolno stosować w leczeniu ostrych napadów astmy i w takim przypadku powinni mieć łatwy dostęp do zwykle stosowanego przez nich „doraźnie” odpowiedniego leku. Jeśli wystąpi ostry napad astmy, należy stosować produkt leczniczy krótko działającego ß-agonisty w postaci wziewnej. Jeśli konieczne będzie zastosowanie więcej niż zwykle inhalacji krótko działającego ß-agonisty, pacjenci powinni jak najszybciej zasięgnąć porady lekarza. Montelukastem nie należy nagle zastępować glikokortykosteroidów w postaci wziewnej lub doustnej. Brak danych wskazujących na możliwość zmniejszenia dawki glikokortykosteroidów doustnych podczas jednoczesnego stosowania montelukastu.

CHPL leku Singulair 10, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

W rzadkich przypadkach u pacjentów przyjmujących leki przeciwastmatyczne, w tym montelukast, może wystąpić układowa eozynofilia, niekiedy z objawami klinicznymi zapalenia naczyń krwionośnych, co odpowiada rozpoznaniu zespołu Churga-Strauss, często leczonego glikokortykosteroidami stosowanymi ogólnie. Przypadki wystąpienia tego zespołu niekiedy były związane ze zmniejszeniem dawki lub przerwaniem leczenia glikokortykosteroidem stosowanym doustnie. Pomimo tego, że związek przyczynowy ze stosowaniem antagonistów receptora leukotrienowego nie został ustalony, lekarze powinni zwracać szczególną uwagę na takie objawy, jak eozynofilia, wysypka pochodzenia naczyniowego, nasilenie się objawów płucnych, powikłania kardiologiczne i (lub) neuropatia. Pacjentów, u których wystąpią takie objawy, należy ponownie zbadać i zweryfikować stosowany dotychczas schemat leczenia.

CHPL leku Singulair 10, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z astmą i nadwrażliwością na kwas acetylosalicylowy, pomimo leczenia montelukastem, należy nadal unikać stosowania kwasu acetylosalicylowego i innych niesteroidowych leków przeciwzapalnych. Zdarzenia o podłożu neuropsychiatrycznym, takie jak zmiany w zachowaniu, depresja i skłonności samobójcze były zgłaszane we wszystkich grupach wiekowych przyjmujących montelukast (patrz punkt 4.8). Objawy mogą być poważne i utrzymywać się, jeśli leczenie nie zostanie przerwane. Dlatego należy przerwać leczenie montelukastem, jeśli podczas leczenia wystąpią zdarzenia o podłożu neuropsychiatrycznym. Pacjentów i (lub) opiekunów należy poinformować o zdarzeniach o podłożu neuropsychiatrycznym i poinstruować o konieczności powiadomienia lekarza prowadzącego w przypadku wystąpienia takich zmian w zachowaniu.

CHPL leku Singulair 10, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Laktoza Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Singulair 10, tabletki powlekane, 10 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Montelukast można stosować jednocześnie z innymi lekami zwykle podawanymi w zapobieganiu i długotrwałym leczeniu astmy. W badaniach interakcji leków, montelukast w zalecanej dawce klinicznej nie wpływał istotnie klinicznie na farmakokinetykę następujących produktów leczniczych: teofiliny, prednizonu, prednizolonu, doustnych środków antykoncepcyjnych (etynyloestradiol z noretyndronem w stosunku 35:1), terfenadyny, digoksyny i warfaryny. U osób otrzymujących jednocześnie fenobarbital pole pod krzywą stężenia montelukastu w osoczu (AUC) zmniejszyło się o około 40%. Ze względu na to, że montelukast jest metabolizowany z udziałem izoenzymów CYP 3A4, 2C8 i 2C9, należy zachować ostrożność, szczególnie u dzieci, podczas jednoczesnego podawania montelukastu z lekami pobudzającymi aktywność CYP 3A4, 2C8 i 2C9, takimi jak fenytoina, fenobarbital i ryfampicyna.

CHPL leku Singulair 10, tabletki powlekane, 10 mg

Interakcje

Badania in vitro wykazały, że montelukast jest silnym inhibitorem CYP 2C8. Jednakże, dane z badania klinicznego dotyczącego interakcji montelukastu z rozyglitazonem (substrat testowy reprezentatywny dla produktów leczniczych metabolizowanych głównie z udziałem CYP 2C8) wskazywały, że montelukast nie hamuje izoenzymu CYP 2C8 in vivo. Dlatego nie przewiduje się, że montelukast znacząco zmienia metabolizm produktów leczniczych metabolizowanych z udziałem tego enzymu (np. paklitaksel, rozyglitazon i repaglinid). W badaniach in vitro wykazano, że montelukast jest substratem CYP 2C8 oraz w znacznie mniejszym stopniu 2C9 i 3A4. W badaniu klinicznym dotyczącym interakcji leków, w tym gdy zastosowano montelukast z gemfibrozylem (inhibitorem zarówno CYP 2C8, jak i 2C9) wykazano, że gemfibrozyl 4,4-krotnie zwiększa układową ekspozycję na montelukast.

CHPL leku Singulair 10, tabletki powlekane, 10 mg

Interakcje

Nie jest wymagane dostosowanie dawkowania montelukastu podczas jednoczesnego stosowania z gemfibrozylem lub innymi silnymi inhibitorami CYP 2C8, ale lekarze powinni wziąć pod uwagę, że częstość występowania działań niepożądanych może być zwiększona. Na podstawie danych z badań in vitro nie oczekuje się występowania klinicznie istotnych interakcji leku z mniej silnymi inhibitorami CYP 2C8 (np. trimetoprimem). Jednoczesne podawanie montelukastu z itrakonazolem, silnym inhibitorem CYP 3A4 nie powodowało istotnego zwiększenia ogólnoustrojowej ekspozycji na montelukast.

CHPL leku Singulair 10, tabletki powlekane, 10 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Badania na zwierzętach nie wykazują szkodliwego wpływu na przebieg ciąży lub rozwój zarodka i (lub) płodu. Dostępne dane z opublikowanych prospektywnych i retrospektywnych badań kohortowych dotyczących stosowania montelukastu u kobiet w ciąży, oceniających poważne wady wrodzone nie wykazały ryzyka związanego ze stosowaniem produktu leczniczego. Dostępne badania mają ograniczenia metodologiczne, w tym małą liczebność próby, w niektórych przypadkach retrospektywne zbieranie danych oraz niespójne grupy porównawcze. Singulair 10 można stosować w okresie ciąży jedynie wówczas, gdy zostanie to uznane za bezwzględnie konieczne. Karmienie piersi? W badaniach na szczurach wykazano, że montelukast przenika do mleka (patrz punkt 5.3). Nie wiadomo, czy montelukast lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Singulair 10 może być stosowany u kobiet karmiących piersią jedynie wówczas, gdy zostanie to uznane za bezwzględnie konieczne.

CHPL leku Singulair 10, tabletki powlekane, 10 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Singulair 10 nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże pacjenci zgłaszali występowanie senności lub zawrotów głowy.

CHPL leku Singulair 10, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Montelukast oceniano w następujących badaniach klinicznych: tabletki powlekane 10 mg u około 4000 pacjentów dorosłych i młodzieży w wieku 15 lat i starszej z astmą. tabletki powlekane 10 mg u około 400 pacjentów dorosłych i młodzieży w wieku 15 lat i starszej z astmą i występującym jednocześnie sezonowym alergicznym zapaleniem błony śluzowej nosa. tabletki do rozgryzania i żucia 5 mg u około 1750 dzieci w wieku od 6 do 14 lat z astmą. W badaniach klinicznych następujące działania niepożądane, związane ze stosowaniem produktu leczniczego, były zgłaszane często (≥1/100 do <1/10) u pacjentów z astmą, leczonych montelukastem i występowały częściej niż u pacjentów otrzymujących placebo: Klasyfikacja układów i narządów Pacjenci dorośli i młodzież w wieku 15 lat i starsi (dwa badania 12-tygodniowe; n=795) Dzieci w wieku od 6 do 14 lat (jedno badanie 8-tygodniowe; n=201) (dwa badania 56-tygodniowe; n=615) Zaburzenia układu nerwowego: ból głowy Zaburzenia żołądka i jelit: ból brzucha W badaniach klinicznych z udziałem ograniczonej liczby pacjentów, podczas długotrwałego stosowania produktu leczniczego przez okres do 2 lat u osób dorosłych oraz do 12 miesięcy u dzieci w wieku od 6 do 14 lat nie stwierdzono zmiany profilu bezpieczeństwa stosowania.

CHPL leku Singulair 10, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

Wykaz działań niepożądanych w ujęciu tabelarycznym: Działania niepożądane odnotowane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu Zostały wymienione poniżej w tabeli, zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz określoną terminologią działań niepożądanych. Częstość występowania działań niepożądanych została ustalona na podstawie odpowiednich badań klinicznych.

CHPL leku Singulair 10, tabletki powlekane, 10 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W długotrwałych badaniach dotyczących astmy, w których dorosłym pacjentom podawano montelukast w dawkach do 200 mg na dobę przez 22 tygodnie, a w badaniach krótkotrwałych w dawkach do 900 mg na dobę przez około tydzień, nie stwierdzono klinicznie istotnych działań niepożądanych. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu oraz podczas badań klinicznych zgłaszano przypadki ostrego przedawkowania montelukastu. Przypadki te zaobserwowano u dorosłych i u dzieci po przyjęciu dawki tak dużej, jak 1000 mg (około 61 mg/kg mc. u 42-miesięcznego dziecka). Obserwacje kliniczne i laboratoryjne były zgodne z profilem bezpieczeństwa stosowania u pacjentów dorosłych i dzieci. W większości przypadków przedawkowania nie wystąpiły działania niepożądane. Objawy przedawkowania: Najczęściej występujące działania niepożądane były zgodne z profilem bezpieczeństwa montelukastu i należały do nich: ból brzucha, senność, nadmierne pragnienie, ból głowy, wymioty i nadmierna aktywność psychoruchowa.

CHPL leku Singulair 10, tabletki powlekane, 10 mg

Przedawkowanie

Postępowanie w przypadku przedawkowania: Brak dokładnych informacji dotyczących leczenia przedawkowania montelukastu. Nie wiadomo, czy montelukast jest usuwany w trakcie dializy otrzewnowej lub hemodializy.

CHPL leku Singulair 10, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Antagoniści receptora leukotrienowego kod ATC: R03D C03 Mechanizm działania Leukotrieny cysteinylowe (LTC4, LTD4, LTE4) to eikozanoidy o silnym działaniu zapalnym, uwalniane z różnych komórek, w tym z komórek tucznych i eozynofilów. Te ważne mediatory uczestniczące w rozwoju astmy, wiążą się z receptorami leukotrienów cysteinylowych (CysLT). Receptory CysLT typu-1 (CysLT1) występują w drogach oddechowych u ludzi (w tym w komórkach mięśni gładkich dróg odddechowych i makrofagach występujących w drogach oddechowych) oraz w innych komórkach prozapalnych (w tym eozynofilach i komórkach macierzystych szpiku). CysLT mają związek z patofizjologią astmy i alergicznego zapalenia błony śluzowej nosa. W astmie, działania zależne od leukotrienów obejmują skurcz oskrzeli, wydzielanie śluzu, zmianę przepuszczalności naczyń krwionośnych oraz napływ eozynofilów.

CHPL leku Singulair 10, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W alergicznym zapaleniu błony śluzowej nosa CysLT są uwalniane z błony śluzowej nosa po ekspozycji na alergen, zarówno we wczesnej, jak i w późnej fazie reakcji i są związane z występowaniem objawów alergicznego zapalenia błony śluzowej nosa. Przeprowadzony test prowokacji wewnątrznosowej z zastosowaniem CysLT wykazał nasilenie niedrożności przewodów nosowych i objawów zatkania nosa. Działanie farmakodynamiczne Montelukast jest związkiem aktywnym po podaniu doustnym o dużym powinowactwie i selektywności w stosunku do receptora CysLT. 1. W badaniach klinicznych wykazano, że montelukast w małych dawkach, takich jak 5 mg, hamuje skurcz oskrzeli wywołany wdychaniem LTD. Rozszerzenie oskrzeli obserwowano w ciągu 2 godzin po podaniu doustnym. Działanie rozszerzające oskrzela spowodowane podaniem ß-agonisty nasilało się pod wpływem montelukastu. Leczenie montelukastem hamowało zarówno wczesną, jak i późną fazę skurczu oskrzeli wywołanego prowokacją antygenową.

CHPL leku Singulair 10, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W porównaniu z placebo, montelukast zmniejszał liczbę eozynofilów we krwi obwodowej u pacjentów dorosłych i u dzieci. W odrębnym badaniu leczenie montelukastem znacząco zmniejszało liczbę eozynofilów w drogach oddechowych (mierzoną w plwocinie) oraz we krwi obwodowej, powodując kliniczną poprawę kontroli astmy. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania W badaniach z udziałem pacjentów dorosłych montelukast w dawce 10 mg raz na dobę, w porównaniu z placebo, spowodował znaczącą poprawę mierzonej rano, natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej FEV1 (zmiana o 10,4% i 2,7%, względem wartości początkowej), porannego szczytowego przepływu wydechowego (PEFR) (zmiana o 24,5 l/min i 3,3 l/min, względem wartości początkowej) oraz powodował znaczące zmniejszenie całkowitego zużycia ß-agonisty (zmiana o -26,1% i -4,6%, względem wartości początkowej).

CHPL leku Singulair 10, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W porównaniu z grupą otrzymującą placebo, pacjenci przyjmujący montelukast zgłaszali znaczące zmniejszenie objawów astmy występujących w dzień i w nocy. Badania prowadzone z udziałem pacjentów dorosłych wykazały, że montelukast przynosi dodatkowe korzyści kliniczne podczas stosowania w skojarzeniu z wziewnymi glikokortykosteroidami (procentowa zmiana FEV1 w porównaniu do wartości początkowych podczas stosowania montelukastu z wziewnym beklometazonem w porównaniu ze zmianą podczas stosowania samego wziewnego beklometazonu o odpowiednio: 5,43% i 1,04%; zmiana zużycia ß-agonisty: odpowiednio o -8,70% i 2,64%). W porównaniu z wziewnym beklometazonem (200 µg, dwa razy na dobę; dozownik ciśnieniowy z komorą inhalacyjną) montelukast umożliwił uzyskanie szybszej reakcji początkowej na leczenie, chociaż podczas 12-tygodniowego badania, beklometazon zapewniał większą średnią skuteczność leczenia (odsetek zmiany względem wartości początkowej odpowiednio podczas stosowania montelukastu lub beklometazonu wynosił: w odniesieniu do FEV1: odpowiednio 7,49% i 13,3%; w odniesieniu do zużycia ß-agonisty: odpowiednio -28,28% i -43,89%).

CHPL leku Singulair 10, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Jednakże, w porównaniu z beklometazonem, u znacznego odsetka pacjentów leczonych montelukastem stwierdzono podobną odpowiedź kliniczną (tzn. u 50% pacjentów leczonych beklometazonem stwierdzono poprawę FEV1 o około 11% lub więcej względem wartości początkowej, podczas gdy taką samą odpowiedź zaobserwowano u około 42% pacjentów leczonych montelukastem). Przeprowadzono badanie kliniczne w celu oceny skuteczności montelukastu w leczeniu objawów sezonowego alergicznego zapalenia błony śluzowej nosa u pacjentów dorosłych i młodzieży w wieku 15 lat i starszej z astmą i występującym jednocześnie sezonowym alergicznym zapaleniem błony śluzowej nosa. W tym badaniu, montelukast w dawce 10 mg w postaci tabletek podawany raz na dobę, wykazał statystycznie znamienną poprawę w dobowej ocenie objawów zapalenia błony śluzowej nosa w porównaniu z placebo.

CHPL leku Singulair 10, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dobowa ocena objawów zapalenia błony śluzowej nosa jest wypadkową objawów nosowych występujących w ciągu dnia (przekrwienie błony śluzowej nosa, wodnisty wyciek z nosa, kichanie, swędzenie nosa) i objawów występujących w nocy (przekrwienie błony śluzowej nosa po przebudzeniu, trudności w zasypianiu oraz ilość przebudzeń w ciągu nocy). Według ogólnej oceny pacjentów i lekarzy, poprawa objawów alergicznego zapalenia błony śluzowej nosa była znamienna, w porównaniu z placebo. Ocena skuteczności w astmie nie była nadrzędnym celem tego badania. W trwającym 8 tygodni badaniu, w którym uczestniczyły dzieci w wieku od 6 do 14 lat, montelukast w dawce 5 mg raz na dobę, w porównaniu z grupą placebo, powodował znaczącą poprawę czynności układu oddechowego (zmiana FEV1 odpowiednio o 8,71% i o 4,16%, względem wartości początkowej; zmiana porannego PEFR odpowiednio o 27,9 l/min i o 17,8 l/min, względem wartości początkowej) oraz zmniejszenie zużycia „doraźnie” podawanego ß-agonisty (odpowiednio o -11,7% i +8,2%, względem wartości początkowej).

CHPL leku Singulair 10, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W trwającym 12 tygodni badaniu, w którym brali udział dorośli pacjenci, stwierdzono znaczące zmniejszenie powysiłkowego skurczu oskrzeli (maksymalne zmniejszenie wartości FEV1 wynosiło 22,33% w grupie przyjmującej montelukast w porównaniu z 32,40% w grupie placebo; czas powrotu wskaźnika FEV1 do wartości mieszczących się w granicach 5% FEV1 mierzonego przed wysiłkiem wynosił w obu grupach odpowiednio 44,22 min i 60,64 min). Działanie to utrzymywało się przez cały 12-tygodniowy okres badania. Zmniejszenie powysiłkowego skurczu oskrzeli wykazano także w krótkotrwałym badaniu z udziałem dzieci (maksymalne zmniejszenie wartości FEV1 odpowiednio o 18,27% i 26,11%; czas powrotu wskaźnika FEV1 do wartości mieszczących się w granicach 5% FEV1 mierzonego przed wysiłkiem wyniósł odpowiednio 17,76 min i 27,98 min). W obu badaniach działanie oceniano pod koniec okresu między kolejnymi dawkami przy dawkowaniu raz na dobę.

CHPL leku Singulair 10, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów z astmą i nadwrażliwością na kwas acetylosalicylowy, przyjmujących jednocześnie wziewne i (lub) doustne glikokortykosteroidy, leczenie montelukastem, w porównaniu z placebo, spowodowało znaczącą poprawę kontroli astmy (zmiana FEV1 odpowiednio o 8,55% i -1,74%, względem wartości początkowej; zmniejszenie całkowitego zużycia ß-agonisty odpowiednio o -27,78% i 2,09%, względem wartości początkowej).

CHPL leku Singulair 10, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Antagoniści receptora leukotrienowego kod ATC: R03D C03 Mechanizm działania Leukotrieny cysteinylowe (LTC4, LTD4, LTE4) to eikozanoidy o silnym działaniu zapalnym, uwalniane z różnych komórek, w tym z komórek tucznych i eozynofilów. Te ważne mediatory uczestniczące w rozwoju astmy, wiążą się z receptorami leukotrienów cysteinylowych (CysLT). Receptory CysLT typu-1 (CysLT1) występują w drogach oddechowych u ludzi (w tym w komórkach mięśni gładkich dróg odddechowych i makrofagach występujących w drogach oddechowych) oraz w innych komórkach prozapalnych (w tym eozynofilach i komórkach macierzystych szpiku). CysLT mają związek z patofizjologią astmy i alergicznego zapalenia błony śluzowej nosa. W astmie, działania zależne od leukotrienów obejmują skurcz oskrzeli, wydzielanie śluzu, zmianę przepuszczalności naczyń krwionośnych oraz napływ eozynofilów.

CHPL leku Singulair 10, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W alergicznym zapaleniu błony śluzowej nosa CysLT są uwalniane z błony śluzowej nosa po ekspozycji na alergen, zarówno we wczesnej, jak i w późnej fazie reakcji i są związane z występowaniem objawów alergicznego zapalenia błony śluzowej nosa. Przeprowadzony test prowokacji wewnątrznosowej z zastosowaniem CysLT wykazał nasilenie niedrożności przewodów nosowych i objawów zatkania nosa. Działanie farmakodynamiczne Montelukast jest związkiem aktywnym po podaniu doustnym o dużym powinowactwie i selektywności w stosunku do receptora CysLT. 1. W badaniach klinicznych wykazano, że montelukast w małych dawkach, takich jak 5 mg, hamuje skurcz oskrzeli wywołany wdychaniem LTD. Rozszerzenie oskrzeli obserwowano w ciągu 2 godzin po podaniu doustnym. Działanie rozszerzające oskrzela spowodowane podaniem ß-agonisty nasilało się pod wpływem montelukastu. Leczenie montelukastem hamowało zarówno wczesną, jak i późną fazę skurczu oskrzeli wywołanego prowokacją antygenową.

CHPL leku Singulair 10, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W porównaniu z placebo, montelukast zmniejszał liczbę eozynofilów we krwi obwodowej u pacjentów dorosłych i u dzieci. W odrębnym badaniu leczenie montelukastem znacząco zmniejszało liczbę eozynofilów w drogach oddechowych (mierzoną w plwocinie) oraz we krwi obwodowej, powodując kliniczną poprawę kontroli astmy. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania W badaniach z udziałem pacjentów dorosłych montelukast w dawce 10 mg raz na dobę, w porównaniu z placebo, spowodował znaczącą poprawę mierzonej rano, natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej FEV1 (zmiana o 10,4% i 2,7%, względem wartości początkowej), porannego szczytowego przepływu wydechowego (PEFR) (zmiana o 24,5 l/min i 3,3 l/min, względem wartości początkowej) oraz powodował znaczące zmniejszenie całkowitego zużycia ß-agonisty (zmiana o -26,1% i -4,6%, względem wartości początkowej).

CHPL leku Singulair 10, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W porównaniu z grupą otrzymującą placebo, pacjenci przyjmujący montelukast zgłaszali znaczące zmniejszenie objawów astmy występujących w dzień i w nocy. Badania prowadzone z udziałem pacjentów dorosłych wykazały, że montelukast przynosi dodatkowe korzyści kliniczne podczas stosowania w skojarzeniu z wziewnymi glikokortykosteroidami (procentowa zmiana FEV1 w porównaniu do wartości początkowych podczas stosowania montelukastu z wziewnym beklometazonem w porównaniu ze zmianą podczas stosowania samego wziewnego beklometazonu o odpowiednio: 5,43% i 1,04%; zmiana zużycia ß-agonisty: odpowiednio o -8,70% i 2,64%). W porównaniu z wziewnym beklometazonem (200 µg, dwa razy na dobę; dozownik ciśnieniowy z komorą inhalacyjną) montelukast umożliwił uzyskanie szybszej reakcji początkowej na leczenie, chociaż podczas 12-tygodniowego badania, beklometazon zapewniał większą średnią skuteczność leczenia (odsetek zmiany względem wartości początkowej odpowiednio podczas stosowania montelukastu lub beklometazonu wynosił: w odniesieniu do FEV1: odpowiednio 7,49% i 13,3%; w odniesieniu do zużycia ß-agonisty: odpowiednio -28,28% i -43,89%).

CHPL leku Singulair 10, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Jednakże, w porównaniu z beklometazonem, u znacznego odsetka pacjentów leczonych montelukastem stwierdzono podobną odpowiedź kliniczną (tzn. u 50% pacjentów leczonych beklometazonem stwierdzono poprawę FEV1 o około 11% lub więcej względem wartości początkowej, podczas gdy taką samą odpowiedź zaobserwowano u około 42% pacjentów leczonych montelukastem). Przeprowadzono badanie kliniczne w celu oceny skuteczności montelukastu w leczeniu objawów sezonowego alergicznego zapalenia błony śluzowej nosa u pacjentów dorosłych i młodzieży w wieku 15 lat i starszej z astmą i występującym jednocześnie sezonowym alergicznym zapaleniem błony śluzowej nosa. W tym badaniu, montelukast w dawce 10 mg w postaci tabletek podawany raz na dobę, wykazał statystycznie znamienną poprawę w dobowej ocenie objawów zapalenia błony śluzowej nosa w porównaniu z placebo.

CHPL leku Singulair 10, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dobowa ocena objawów zapalenia błony śluzowej nosa jest wypadkową objawów nosowych występujących w ciągu dnia (przekrwienie błony śluzowej nosa, wodnisty wyciek z nosa, kichanie, swędzenie nosa) i objawów występujących w nocy (przekrwienie błony śluzowej nosa po przebudzeniu, trudności w zasypianiu oraz ilość przebudzeń w ciągu nocy). Według ogólnej oceny pacjentów i lekarzy, poprawa objawów alergicznego zapalenia błony śluzowej nosa była znamienna, w porównaniu z placebo. Ocena skuteczności w astmie nie była nadrzędnym celem tego badania. W trwającym 8 tygodni badaniu, w którym uczestniczyły dzieci w wieku od 6 do 14 lat, montelukast w dawce 5 mg raz na dobę, w porównaniu z grupą placebo, powodował znaczącą poprawę czynności układu oddechowego (zmiana FEV1 odpowiednio o 8,71% i o 4,16%, względem wartości początkowej; zmiana porannego PEFR odpowiednio o 27,9 l/min i o 17,8 l/min, względem wartości początkowej) oraz zmniejszenie zużycia „doraźnie” podawanego ß-agonisty (odpowiednio o -11,7% i +8,2%, względem wartości początkowej).

CHPL leku Singulair 10, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W trwającym 12 tygodni badaniu, w którym brali udział dorośli pacjenci, stwierdzono znaczące zmniejszenie powysiłkowego skurczu oskrzeli (maksymalne zmniejszenie wartości FEV1 wynosiło 22,33% w grupie przyjmującej montelukast w porównaniu z 32,40% w grupie placebo; czas powrotu wskaźnika FEV1 do wartości mieszczących się w granicach 5% FEV1 mierzonego przed wysiłkiem wynosił w obu grupach odpowiednio 44,22 min i 60,64 min). Działanie to utrzymywało się przez cały 12-tygodniowy okres badania. Zmniejszenie powysiłkowego skurczu oskrzeli wykazano także w krótkotrwałym badaniu z udziałem dzieci (maksymalne zmniejszenie wartości FEV1 odpowiednio o 18,27% i 26,11%; czas powrotu wskaźnika FEV1 do wartości mieszczących się w granicach 5% FEV1 mierzonego przed wysiłkiem wyniósł odpowiednio 17,76 min i 27,98 min). W obu badaniach działanie oceniano pod koniec okresu między kolejnymi dawkami przy dawkowaniu raz na dobę.

CHPL leku Singulair 10, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U pacjentów z astmą i nadwrażliwością na kwas acetylosalicylowy, przyjmujących jednocześnie wziewne i (lub) doustne glikokortykosteroidy, leczenie montelukastem, w porównaniu z placebo, spowodowało znaczącą poprawę kontroli astmy (zmiana FEV1 odpowiednio o 8,55% i -1,74%, względem wartości początkowej; zmniejszenie całkowitego zużycia ß-agonisty odpowiednio o -27,78% i 2,09%, względem wartości początkowej). 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Montelukast jest szybko wchłaniany po podaniu doustnym. U dorosłych po podaniu na czczo tabletki powlekanej 10 mg średnie maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) jest osiągane po 3 godzinach (Tmax). Średnia dostępność biologiczna po podaniu doustnym wynosi 64%. Standardowy posiłek nie wpływa na biodostępność ani na Cmax po doustnym podaniu produktu leczniczego. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność wykazano w badaniach klinicznych, w których tabletkę powlekaną 10 mg podawano niezależnie od czasu przyjmowania posiłków.

CHPL leku Singulair 10, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U dorosłych po podaniu na czczo tabletki do rozgryzania i żucia 5 mg Cmax występuje w ciągu 2 godzin. Średnia dostępność biologiczna po podaniu doustnym wynosi 73%, natomiast standardowy posiłek powoduje jej zmniejszenie do 63%. Dystrybucja Montelukast wiąże się z białkami osocza w ponad 99%. Objętość dystrybucji montelukastu w stanie stacjonarnym wynosi przeciętnie 8-11 litrów. Badania na szczurach z zastosowaniem znakowanego radioaktywnie montelukastu wskazują na minimalne przenikanie przez barierę krew-mózg. Ponadto, stężenia znakowanego radioaktywnie związku po 24 godzinach od podania dawki były minimalne we wszystkich innych tkankach. Metabolizm Montelukast ulega intensywnym przemianom metabolicznym. W badaniach z zastosowaniem dawek terapeutycznych u dorosłych i dzieci stężenia metabolitów montelukastu w osoczu w stanie stacjonarnym były nieoznaczalne. Cytochrom P450 2C8 jest głównym enzymem biorącym udział w metabolizmie montelukastu.

CHPL leku Singulair 10, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dodatkowo CYP 3A4 oraz CYP 2C9 mogą mieć niewielki wpływ, chociaż wykazano, że itrakonazol, inhibitor CYP 3A4 nie zmieniał farmakokinetyki montelukastu u zdrowych osób otrzymujących montelukast w dawce 10 mg. Badania in vitro z zastosowaniem mikrosomów ludzkiej wątroby wykazały, że terapeutyczne stężenia montelukastu w osoczu nie hamują izoenzymów 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 czy 2D6 cytochromu P450. Udział metabolitów w działaniu terapeutycznym montelukastu jest minimalny. Eliminacja Klirens osoczowy montelukastu u zdrowych osób dorosłych wynosi przeciętnie 45 ml/min. Po doustnym podaniu dawki znakowanego radioaktywnie montelukastu 86% radioaktywności wykryto w kale z 5-dobowej zbiórki, a <0,2% w moczu. Wyniki te w połączeniu z szacunkowymi wartościami biodostępności montelukastu po podaniu doustnym wskazują na to, że montelukast i jego metabolity są wydalane niemal wyłącznie z żółcią.

CHPL leku Singulair 10, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Stosowanie leku w różnych grupach pacjentów Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku ani u pacjentów z łagodną do umiarkowanej niewydolnością wątroby. Nie przeprowadzono badań z udziałem pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Ze względu na to, że montelukast i jego metabolity są wydalane z żółcią, można założyć, że nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek. Brak danych na temat farmakokinetyki montelukastu u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (>9 punktów w skali Childa-Pugha). Podczas stosowania dużych dawek montelukastu (20 i 60 razy większych od dawki zalecanej u osób dorosłych) obserwowano zmniejszenie stężenia teofiliny w osoczu krwi. Nie stwierdzono takiego działania podczas stosowania leku w zalecanej dawce 10 mg raz na dobę.

CHPL leku Singulair 10, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach dotyczących działania toksycznego leku, przeprowadzonych na zwierzętach, stwierdzono nieznaczne, przemijające zmiany parametrów biochemicznych, takich jak aktywność aminotransferazy alaninowej, stężenia glukozy, fosforu i triglicerydów w surowicy. Objawami toksycznego działania leku u zwierząt były: zwiększone wydzielanie śliny, objawy ze strony żołądka i jelit, luźne stolce i zaburzenia równowagi elektrolitowej. Objawy takie występowały po podaniu dawek powodujących ponad 17-krotnie większe narażenie ogólnoustrojowe niż stosowana dawka kliniczna. U małp działania niepożądane wystąpiły po podaniu dawek od 150 mg/kg mc. na dobę (narażenie ogólnoustrojowe ponad 232-krotnie większe niż po zastosowaniu dawki klinicznej). W badaniach prowadzonych na zwierzętach montelukast nie wpływał na płodność ani na zdolność do reprodukcji podczas stosowania w dawce powodującej ponad 24-krotnie większe narażenie ogólnoustrojowe niż stosowana dawka kliniczna.

CHPL leku Singulair 10, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniu płodności samic szczura, którym podawano montelukast w dawce 200 mg/kg mc. na dobę (narażenie ogólnoustrojowe ponad 69-krotnie większe niż po zastosowaniu dawki klinicznej), stwierdzono nieznaczne zmniejszenie masy ciała potomstwa. W badaniach na królikach stwierdzono większą częstość występowania niepełnego kostnienia w porównaniu z równoległą grupą kontrolną zwierząt przy narażeniu ogólnoustrojowym ponad 24-krotnie większym niż po zastosowaniu dawki klinicznej. U szczurów nie stwierdzono żadnych nieprawidłowości. Wykazano, że montelukast przenika przez barierę łożyskową i do mleka u zwierząt. Po jednorazowym doustnym podaniu montelukastu sodowego myszom i szczurom w maksymalnej badanej dawce do 5000 mg/kg mc. (co odpowiada 15 000 mg/m2 pc. u myszy i 30 000 mg/m2 pc. u szczurów) nie stwierdzono przypadków zgonu. Ta dawka odpowiada dawce 25 000 razy większej od zalecanej dawki dobowej u osób dorosłych (przyjmując, że masa ciała dorosłego pacjenta wynosi 50 kg).

CHPL leku Singulair 10, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Stwierdzono, że montelukast w dawkach do 500 mg/kg mc. na dobę (narażenie ogólnoustrojowe w przybliżeniu >200 razy większe niż po zastosowaniu dawki klinicznej) nie wykazuje działania fototoksycznego u myszy podczas naświetlania UVA, UVB lub światłem widzialnym. Montelukast nie wykazywał działania mutagennego w testach in vitro i in vivo ani działania rakotwórczego u gryzoni.

CHPL leku Singulair 10, tabletki powlekane, 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach dotyczących działania toksycznego leku, przeprowadzonych na zwierzętach, stwierdzono nieznaczne, przemijające zmiany parametrów biochemicznych, takich jak aktywność aminotransferazy alaninowej, stężenia glukozy, fosforu i triglicerydów w surowicy. Objawami toksycznego działania leku u zwierząt były: zwiększone wydzielanie śliny, objawy ze strony żołądka i jelit, luźne stolce i zaburzenia równowagi elektrolitowej. Objawy takie występowały po podaniu dawek powodujących ponad 17-krotnie większe narażenie ogólnoustrojowe niż stosowana dawka kliniczna. U małp działania niepożądane wystąpiły po podaniu dawek od 150 mg/kg mc. na dobę (narażenie ogólnoustrojowe ponad 232-krotnie większe niż po zastosowaniu dawki klinicznej). W badaniach prowadzonych na zwierzętach montelukast nie wpływał na płodność ani na zdolność do reprodukcji podczas stosowania w dawce powodującej ponad 24-krotnie większe narażenie ogólnoustrojowe niż stosowana dawka kliniczna.

CHPL leku Singulair 10, tabletki powlekane, 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniu płodności samic szczura, którym podawano montelukast w dawce 200 mg/kg mc. na dobę (narażenie ogólnoustrojowe ponad 69-krotnie większe niż po zastosowaniu dawki klinicznej), stwierdzono nieznaczne zmniejszenie masy ciała potomstwa. W badaniach na królikach stwierdzono większą częstość występowania niepełnego kostnienia w porównaniu z równoległą grupą kontrolną zwierząt przy narażeniu ogólnoustrojowym ponad 24-krotnie większym niż po zastosowaniu dawki klinicznej. U szczurów nie stwierdzono żadnych nieprawidłowości. Wykazano, że montelukast przenika przez barierę łożyskową i do mleka u zwierząt. Po jednorazowym doustnym podaniu montelukastu sodowego myszom i szczurom w maksymalnej badanej dawce do 5000 mg/kg mc. (co odpowiada 15 000 mg/m2 pc. u myszy i 30 000 mg/m2 pc. u szczurów) nie stwierdzono przypadków zgonu. Ta dawka odpowiada dawce 25 000 razy większej od zalecanej dawki dobowej u osób dorosłych (przyjmując, że masa ciała dorosłego pacjenta wynosi 50 kg).

CHPL leku Singulair 10, tabletki powlekane, 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Stwierdzono, że montelukast w dawkach do 500 mg/kg mc. na dobę (narażenie ogólnoustrojowe w przybliżeniu >200 razy większe niż po zastosowaniu dawki klinicznej) nie wykazuje działania fototoksycznego u myszy podczas naświetlania UVA, UVB lub światłem widzialnym. Montelukast nie wykazywał działania mutagennego w testach in vitro i in vivo ani działania rakotwórczego u gryzoni.

CHPL leku Singulair 10, tabletki powlekane, 10 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Celuloza mikrokrystaliczna Hydroksypropyloceluloza (E 463) Laktoza jednowodna Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian Skład otoczki: Hypromeloza Hydroksypropyloceluloza (E 463) Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek czerwony (E 172) Żelaza tlenek żółty (E 172) Wosk Carnauba 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze do 30°C, w oryginalnym opakowaniu. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry Al w tekturowym pudełku. Opakowanie zawiera 14, 28 lub 30 tabletek, pakowanych w blistry po 14 lub 15 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Singulair 4, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Singulair 4, 4 mg, tabletki do rozgryzania i żucia 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna tabletka do rozgryzania i żucia zawiera 4 mg montelukastu w postaci montelukastu sodowego. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Ten produkt leczniczy zawiera 1,2 mg aspartamu (E 951) na tabletkę. Ten produkt leczniczy zawiera do 0,36 mg alkoholu benzylowego (E 1519) na tabletkę. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka do rozgryzania i żucia. Różowa, owalna, obustronnie wypukła, z wytłoczonym napisem SINGULAIR z jednej strony i MSD 711 z drugiej strony.

CHPL leku Singulair 4, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Singulair 4 jest wskazany pomocniczo w leczeniu astmy u pacjentów w wieku od 2 do 5 lat z astmą przewlekłą łagodną lub umiarkowaną, u których leczenie za pomocą wziewnych glikokortykosteroidów i „doraźnie” stosowanych krótko działających ß-agonistów nie daje odpowiedniej klinicznej kontroli objawów astmy. Singulair 4 może być również stosowany zamiast małych dawek wziewnych glikokortykosteroidów u pacjentów w wieku od 2 do 5 lat z astmą przewlekłą łagodną, u których w ostatnim okresie nie występowały ciężkie napady astmy wymagające stosowania doustnych glikokortykosteroidów i którzy nie potrafią stosować wziewnych glikokortykosteroidów (patrz punkt 4.2). Singulair 4 jest również wskazany w zapobieganiu astmie u pacjentów w wieku 2 lat i starszych, u których dominującym objawem jest skurcz oskrzeli wywołany wysiłkiem fizycznym.

CHPL leku Singulair 4, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Ten produkt leczniczy należy podawać dziecku pod nadzorem osoby dorosłej. Dla dzieci, które mają problemy w zażywaniu tabletki do rozgryzania i żucia, dostępna jest postać - granulat (patrz Charakterystyka Singulair Mini, 4 mg, granulat). Zalecana dawka dla dzieci w wieku od 2 do 5 lat to jedna tabletka do rozgryzania i żucia 4 mg podawana raz na dobę, wieczorem. Singulair 4 należy przyjmować 1 godzinę przed posiłkiem lub 2 godziny po posiłku. W tej grupie wiekowej dostosowanie dawki nie jest konieczne. Zalecenia ogólne Terapeutyczny wpływ produktu leczniczego Singulair 4 na wskaźniki kontroli astmy widoczny jest w pierwszej dobie od rozpoczęcia leczenia. Pacjentom należy zalecić kontynuowanie przyjmowania produktu leczniczego Singulair 4 zarówno wtedy, gdy objawy astmy są pod kontrolą, jak również w okresach zaostrzenia astmy.

CHPL leku Singulair 4, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Dawkowanie

Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z niewydolnością nerek lub z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby. Brak danych dotyczących stosowania produktu leczniczego u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Dawkowanie jest takie samo, zarówno dla pacjentów płci męskiej, jak i żeńskiej. Stosowanie produktu leczniczego Singulair 4 zamiast małych dawek wziewnych glikokortykosteroidów u pacjentów z astmą przewlekłą łagodn? Montelukast nie jest zalecany do stosowania w monoterapii u pacjentów z astmą przewlekłą umiarkowaną. Stosowanie montelukastu zamiast małych dawek wziewnych glikokortykosteroidów u dzieci z astmą przewlekłą łagodną należy rozważać jedynie wtedy, gdy w ostatnim okresie nie występowały u nich ciężkie napady astmy wymagające stosowania doustnych glikokortykosteroidów oraz u pacjentów, którzy nie potrafią stosować glikokortykosteroidów wziewnych (patrz punkt 4.1).

CHPL leku Singulair 4, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Dawkowanie

Zgodnie z definicją, astma przewlekła łagodna charakteryzuje się występowaniem objawów astmy częściej niż jeden raz w tygodniu, ale rzadziej niż jeden raz na dobę, występowaniem objawów nocnych częściej niż dwa razy w miesiącu, ale rzadziej niż jeden raz w tygodniu oraz prawidłową czynnością płuc pomiędzy kolejnymi epizodami. Jeżeli do wizyty kontrolnej (zwykle w ciągu jednego miesiąca) nie udaje się w zadowalającym stopniu opanować objawów astmy, należy rozważyć zastosowanie dodatkowego leku przeciwzapalnego lub zmianę leku zgodnie ze schematem leczenia astmy. Należy okresowo oceniać u pacjentów stopień kontroli objawów astmy. Stosowanie produktu leczniczego Singulair 4 w zapobieganiu astmie u pacjentów w wieku od 2 do 5 lat, u których dominującym objawem jest skurcz oskrzeli wywołany wysiłkiem fizycznym U pacjentów w wieku od 2 do 5 lat, skurcz oskrzeli wywołany wysiłkiem fizycznym może być głównym objawem przewlekłej astmy, która wymaga leczenia wziewnymi glikokortykosteroidami.

CHPL leku Singulair 4, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Dawkowanie

Stan pacjenta należy ocenić po upływie 2 do 4 tygodni leczenia montelukastem. Jeżeli nie została osiągnięta zadowalająca odpowiedź, należy rozważyć zastosowanie dodatkowego lub innego leczenia. Leczenie produktem leczniczym Singulair 4 a inne metody leczenia astmy Jeżeli leczenie produktem leczniczym Singulair 4 stosowane jest jako terapia wspomagająca wobec wziewnych glikokortykosteroidów, nie należy nagle zastępować wziewnych glikokortykosteroidów produktem leczniczym Singulair 4 (patrz punkt 4.4). Tabletki powlekane 10 mg są przeznaczone do stosowania u osób dorosłych i młodzieży w wieku 15 lat i starszej. Dzieci i młodzież Produktu leczniczego Singulair 4 w postaci tabletek do rozgryzania i żucia 4 mg nie należy stosować u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Singulair 4 w postaci tabletek do rozgryzania i żucia 4 mg u dzieci w wieku poniżej 2 lat.

CHPL leku Singulair 4, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Dawkowanie

Tabletki do rozgryzania i żucia 5 mg są przeznaczone do stosowania u dzieci w wieku od 6 do 14 lat. Granulat 4 mg przeznaczony jest do stosowania u dzieci w wieku od 6 miesięcy do 5 lat. Sposób podawania Podanie doustne. Tabletkę należy rozgryźć zanim zostanie połknięta.

CHPL leku Singulair 4, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Singulair 4, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Pacjentów należy poinformować, że montelukastu w postaci doustnej nie wolno stosować w leczeniu ostrych napadów astmy i w takim przypadku powinni mieć łatwy dostęp do zwykle stosowanego przez nich „doraźnie” odpowiedniego leku. Jeśli wystąpi ostry napad astmy, należy stosować produkt leczniczy krótko działającego ß-agonisty w postaci wziewnej. Jeśli konieczne będzie zastosowanie więcej niż zwykle inhalacji krótko działającego ß-agonisty, pacjenci powinni jak najszybciej zasięgnąć porady lekarza. Montelukastem nie należy nagle zastępować glikokortykosteroidów w postaci wziewnej lub doustnej. Brak danych wskazujących na możliwość zmniejszenia dawki glikokortykosteroidów doustnych podczas jednoczesnego stosowania montelukastu.

CHPL leku Singulair 4, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Specjalne środki ostrozności

W rzadkich przypadkach u pacjentów przyjmujących leki przeciwastmatyczne, w tym montelukast, może wystąpić układowa eozynofilia, niekiedy z objawami klinicznymi zapalenia naczyń krwionośnych, co odpowiada rozpoznaniu zespołu Churga-Strauss, często leczonego glikokortykosteroidami stosowanymi ogólnie. Przypadki wystąpienia tego zespołu niekiedy były związane ze zmniejszeniem dawki lub przerwaniem leczenia glikokortykosteroidem stosowanym doustnie. Pomimo tego, że związek przyczynowy ze stosowaniem antagonistów receptora leukotrienowego nie został ustalony, lekarze powinni zwracać szczególną uwagę na takie objawy, jak: eozynofilia wysypka pochodzenia naczyniowego nasilenie się objawów płucnych powikłania kardiologiczne (lub) neuropatia Pacjentów, u których wystąpią takie objawy, należy ponownie zbadać i zweryfikować stosowany dotychczas schemat leczenia.

CHPL leku Singulair 4, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z astmą i nadwrażliwością na kwas acetylosalicylowy, pomimo leczenia montelukastem, należy nadal unikać stosowania kwasu acetylosalicylowego i innych niesteroidowych leków przeciwzapalnych. Zdarzenia o podłożu neuropsychiatrycznym, takie jak zmiany w zachowaniu, depresja i skłonności samobójcze były zgłaszane we wszystkich grupach wiekowych przyjmujących montelukast (patrz punkt 4.8). Objawy mogą być poważne i utrzymywać się, jeśli leczenie nie zostanie przerwane. Dlatego należy przerwać leczenie montelukastem, jeśli podczas leczenia wystąpią zdarzenia o podłożu neuropsychiatrycznym. Pacjentów i (lub) opiekunów należy poinformować o zdarzeniach o podłożu neuropsychiatrycznym i poinstruować o konieczności powiadomienia lekarza prowadzącego w przypadku wystąpienia takich zmian w zachowaniu. Aspartam Singulair 4 zawiera aspartam, źródło fenyloalaniny. Każda tabletka do rozgryzania i żucia 4 mg zawiera 1,2 mg aspartamu, co odpowiada 0,674 mg fenyloalaniny na dawkę.

CHPL leku Singulair 4, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Specjalne środki ostrozności

Może być szkodliwy dla pacjentów z fenyloketonurią. Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”. Alkohol benzylowy Ten produkt leczniczy zawiera do 0,36 mg alkoholu benzylowego na tabletkę. Alkohol benzylowy może powodować reakcje alergiczne. Duże objętości alkoholu benzylowego należy podawać z ostrożnością i tylko w razie konieczności, zwłaszcza u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby z powodu ryzyka kumulacji toksyczności (kwasica metaboliczna).

CHPL leku Singulair 4, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Montelukast można stosować jednocześnie z innymi lekami zwykle podawanymi w zapobieganiu i długotrwałym leczeniu astmy. W badaniach interakcji leków, montelukast w zalecanej dawce klinicznej nie wpływał istotnie klinicznie na farmakokinetykę następujących produktów leczniczych: teofiliny, prednizonu, prednizolonu, doustnych środków antykoncepcyjnych (etynyloestradiol z noretyndronem w stosunku 35:1), terfenadyny, digoksyny i warfaryny. U osób otrzymujących jednocześnie fenobarbital pole pod krzywą stężenia montelukastu w osoczu (AUC) zmniejszyło się o około 40%. Ze względu na to, że montelukast jest metabolizowany z udziałem izoenzymów CYP 3A4, 2C8 i 2C9, należy zachować ostrożność, szczególnie u dzieci, podczas jednoczesnego podawania montelukastu z lekami pobudzającymi aktywność CYP 3A4, 2C8 i 2C9, takimi jak fenytoina, fenobarbital i ryfampicyna.

CHPL leku Singulair 4, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Interakcje

Badania in vitro wykazały, że montelukast jest silnym inhibitorem CYP 2C8. Jednakże, dane z badania klinicznego dotyczącego interakcji montelukastu z rozyglitazonem (substrat testowy reprezentatywny dla produktów leczniczych metabolizowanych głównie z udziałem CYP 2C8) wskazywały, że montelukast nie hamuje izoenzymu CYP 2C8 in vivo. Dlatego nie przewiduje się, że montelukast znacząco zmienia metabolizm produktów leczniczych metabolizowanych z udziałem tego enzymu (np. paklitaksel, rozyglitazon i repaglinid). W badaniach in vitro wykazano, że montelukast jest substratem CYP 2C8 oraz w znacznie mniejszym stopniu 2C9 i 3A4. W badaniu klinicznym dotyczącym interakcji leków, w tym gdy zastosowano montelukast z gemfibrozylem (inhibitorem zarówno CYP 2C8, jak i 2C9) wykazano, że gemfibrozyl 4,4-krotnie zwiększa układową ekspozycję na montelukast.

CHPL leku Singulair 4, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Interakcje

Nie jest wymagane dostosowanie dawkowania montelukastu podczas jednoczesnego stosowania z gemfibrozylem lub innymi silnymi inhibitorami CYP 2C8, ale lekarze powinni wziąć pod uwagę, że częstość występowania działań niepożądanych może być zwiększona. Na podstawie danych z badań in vitro nie oczekuje się występowania klinicznie istotnych interakcji leku z mniej silnymi inhibitorami CYP 2C8 (np. trimetoprimem). Jednoczesne podawanie montelukastu z itrakonazolem, silnym inhibitorem CYP 3A4, nie powodowało istotnego zwiększenia ogólnoustrojowej ekspozycji na montelukast.

CHPL leku Singulair 4, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Badania na zwierzętach nie wykazują szkodliwego wpływu na przebieg ciąży lub rozwój zarodka i (lub) płodu. Dostępne dane z opublikowanych prospektywnych i retrospektywnych badań kohortowych dotyczących stosowania montelukastu u kobiet w ciąży, oceniających poważne wady wrodzone nie wykazały ryzyka związanego ze stosowaniem produktu leczniczego. Dostępne badania mają ograniczenia metodologiczne, w tym małą liczebność próby, w niektórych przypadkach retrospektywne zbieranie danych oraz niespójne grupy porównawcze. Singulair 4 można stosować w ciąży jedynie wówczas, gdy zostanie to uznane za bezwzględnie konieczne. Karmienie piersi? W badaniach na szczurach wykazano, że montelukast przenika do mleka (patrz punkt 5.3). Nie wiadomo, czy montelukast lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Singulair 4 może być stosowany u kobiet karmiących piersią jedynie wówczas, gdy zostanie to uznane za bezwzględnie konieczne.

CHPL leku Singulair 4, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Singulair 4 nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże pacjenci zgłaszali występowanie senności lub zawrotów głowy.

CHPL leku Singulair 4, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane U pacjentów z astmą przewlekłą montelukast oceniano w następujących badaniach klinicznych: tabletki powlekane 10 mg u około 4000 pacjentów dorosłych i młodzieży w wieku 15 lat i starszej tabletki do rozgryzania i żucia 5 mg u około 1750 dzieci w wieku od 6 do 14 lat tabletki do rozgryzania i żucia 4 mg u 851 dzieci w wieku od 2 do 5 lat U pacjentów z astmą sporadyczną montelukast oceniano w następującym badaniu klinicznym: granulat oraz tabletki do rozgryzania i żucia 4 mg u 1038 dzieci w wieku od 6 miesięcy do 5 lat W badaniach klinicznych następujące działania niepożądane, związane ze stosowaniem produktu leczniczego, były zgłaszane często (≥1/100 do <1/10) u pacjentów leczonych montelukastem i występowały częściej niż u pacjentów otrzymujących placebo: Klasyfikacja układów i narządów Pacjenci dorośli i młodzież w wieku 15 lat i starsi (dwa badania 12-tygodniowe; n=795) Dzieci w wieku od 6 do 14 lat (jedno badanie 8-tygodniowe; n=201) (dwa badania 56-tygodniowe; n=615) Dzieci w wieku od 2 do 5 lat (jedno badanie 12-tygodniowe; n=461) (jedno badanie 48-tygodniowe; n=278) Zaburzenia układu nerwowego: ból głowy Zaburzenia żołądka i jelit: ból brzucha Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: nadmierne pragnienie W badaniach klinicznych z udziałem ograniczonej liczby pacjentów, podczas długotrwałego stosowania produktu leczniczego przez okres do 2 lat u osób dorosłych oraz do 12 miesięcy u dzieci w wieku od 6 do 14 lat nie stwierdzono zmiany profilu bezpieczeństwa stosowania.

CHPL leku Singulair 4, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Działania niepożądane

Łącznie 502 dzieci w wieku od 2 do 5 lat było leczonych montelukastem przez co najmniej 3 miesiące, 338 przez 6 miesięcy lub dłużej oraz 534 pacjentów przez 12 miesięcy lub dłużej. Również u tych pacjentów profil bezpieczeństwa nie zmieniał się podczas długotrwałego leczenia. Wykaz działań niepożądanych w ujęciu tabelarycznym Działania niepożądane odnotowane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, zostały wymienione poniżej w tabeli, zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz określoną terminologią działań niepożądanych. Częstość występowania działań niepożądanych została ustalona na podstawie odpowiednich badań klinicznych. Klasyfikacja układów i narządów Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: zakażenie górnych dróg oddechowych - Bardzo często Zaburzenia krwi i układu chłonnego: zwiększona skłonność do krwawień - Rzadko, trombocytopenia - Bardzo rzadko Zaburzenia układu immunologicznego: reakcje nadwrażliwości, w tym anafilaksja - Niezbyt często, nacieki eozynofilowe w wątrobie - Bardzo rzadko Zaburzenia psychiczne: zaburzenia snu, w tym koszmary senne, bezsenność, somnambulizm, niepokój, pobudzenie, w tym zachowanie agresywne lub wrogie nastawienie, depresja, nadpobudliwość psychoruchowa (w tym drażliwość, niepokój ruchowy, drżenie) - Niezbyt często, zaburzenia uwagi, zaburzenia pamięci, tiki - Rzadko, omamy, dezorientacja, myśli i zachowania samobójcze (skłonności samobójcze), objawy obsesyjno-kompulsywne, zacinanie się w mowie - Bardzo rzadko Zaburzenia układu nerwowego: zawroty głowy, senność, parestezja i (lub) hipoestezja, napady drgawkowe - Niezbyt często Zaburzenia serca: kołatanie serca - Rzadko Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: krwawienie z nosa - Niezbyt często, zespół Churga-Strauss (ang.

CHPL leku Singulair 4, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Działania niepożądane

Churg-Strauss Syndrome, CSS) (patrz punkt 4.4) - Bardzo rzadko, eozynofilia płucna - Bardzo rzadko Zaburzenia żołądka i jelit: biegunka, nudności, wymioty - Często, suchość błony śluzowej jamy ustnej, niestrawność - Niezbyt często Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: zwiększona aktywność aminotransferaz w surowicy (AlAT, AspAT) - Często, zapalenie wątroby (w tym cholestatyczne, wątrobowokomórkowe oraz uszkodzenie wątroby o mieszanej etiologii) - Bardzo rzadko Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: wysypka - Często, siniaki, pokrzywka, świąd - Niezbyt często, obrzęk naczynioruchowy - Rzadko, rumień guzowaty, rumień wielopostaciowy - Bardzo rzadko Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: bóle stawów, bóle mięśni, w tym kurcze mięśni - Niezbyt często Zaburzenia nerek i dróg moczowych: mimowolne oddawanie moczu u dzieci - Niezbyt często Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: gorączka - Często, osłabienie i (lub) zmęczenie, złe samopoczucie, obrzęk - Niezbyt często *Częstość występowania: Zdefiniowana dla działań niepożądanych na podstawie częstości występowania w badaniach klinicznych: Bardzo często (≥ 1/10), Często (≥ 1/100 do < 1/10), Niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), Rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), Bardzo rzadko (< 1/10 000).

CHPL leku Singulair 4, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Działania niepożądane

† Działanie niepożądane zgłaszane jako bardzo częste zarówno u pacjentów leczonych montelukastem, jak i u pacjentów otrzymujących placebo w badaniach klinicznych. ‡ Działanie niepożądane zgłaszane jako częste zarówno u pacjentów leczonych montelukastem, jak i u pacjentów otrzymujących placebo w badaniach klinicznych. § Kategoria częstości: Rzadko.

CHPL leku Singulair 4, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W długotrwałych badaniach dotyczących astmy, w których dorosłym pacjentom podawano montelukast w dawkach do 200 mg na dobę przez 22 tygodnie, a w badaniach krótkotrwałych w dawkach do 900 mg na dobę przez około tydzień, nie stwierdzono klinicznie istotnych działań niepożądanych. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu oraz podczas badań klinicznych zgłaszano przypadki ostrego przedawkowania montelukastu. Przypadki te zaobserwowano u dorosłych i u dzieci po przyjęciu dawki tak dużej, jak 1000 mg (około 61 mg/kg mc. u 42-miesięcznego dziecka). Obserwacje kliniczne i laboratoryjne były zgodne z profilem bezpieczeństwa stosowania u pacjentów dorosłych i dzieci. W większości przypadków przedawkowania nie wystąpiły działania niepożądane. Objawy przedawkowania: Najczęściej występujące działania niepożądane były zgodne z profilem bezpieczeństwa montelukastu i należały do nich: ból brzucha, senność, nadmierne pragnienie, ból głowy, wymioty i nadmierna aktywność psychoruchowa.

CHPL leku Singulair 4, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Przedawkowanie

Postępowanie w przypadku przedawkowania: Brak dokładnych informacji dotyczących leczenia przedawkowania montelukastu. Nie wiadomo, czy montelukast jest usuwany w trakcie dializy otrzewnowej lub hemodializy.

CHPL leku Singulair 4, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Antagoniści receptora leukotrienowego kod ATC: R03D C03 Mechanizm działania Leukotrieny cysteinylowe (LTC4, LTD4, LTE4) to eikozanoidy o silnym działaniu zapalnym, uwalniane z różnych komórek, w tym z komórek tucznych i eozynofilów. Te ważne mediatory uczestniczące w rozwoju astmy, wiążą się z receptorami leukotrienów cysteinylowych (CysLT), występującymi w drogach oddechowych u ludzi i wywołują reakcje ze strony dróg oddechowych, w tym skurcz oskrzeli, wydzielanie śluzu, zmianę przepuszczalności naczyń krwionośnych oraz napływ eozynofilów. Działanie farmakodynamiczne Montelukast jest związkiem aktywnym po podaniu doustnym o dużym powinowactwie i selektywności w stosunku do receptora CysLT. 1. W badaniach klinicznych wykazano, że montelukast w małych dawkach, takich jak 5 mg, hamuje skurcz oskrzeli wywołany wdychaniem LTD4. Rozszerzenie oskrzeli obserwowano w ciągu 2 godzin po podaniu doustnym.

CHPL leku Singulair 4, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Działanie rozszerzające oskrzela spowodowane podaniem ß-agonisty nasilało się pod wpływem montelukastu. Leczenie montelukastem hamowało zarówno wczesną, jak i późną fazę skurczu oskrzeli wywołanego prowokacją antygenową. W porównaniu z placebo, montelukast zmniejszał liczbę eozynofilów we krwi obwodowej u pacjentów dorosłych i u dzieci. W odrębnym badaniu leczenie montelukastem znacząco zmniejszało liczbę eozynofilów w drogach oddechowych (mierzoną w plwocinie). U pacjentów dorosłych oraz u dzieci w wieku od 2 do 14 lat montelukast, w porównaniu z placebo, powodował zmniejszenie liczby eozynofilów we krwi obwodowej, powodując kliniczną poprawę kontroli astmy. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania W badaniach z udziałem pacjentów dorosłych montelukast w dawce 10 mg raz na dobę, w porównaniu z placebo, spowodował znaczącą poprawę mierzonej rano, natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej FEV1 (zmiana o 10,4% vs 2,7%, względem wartości początkowej), porannego szczytowego przepływu wydechowego (PEFR) (zmiana o 24,5 l/min vs 3,3 l/min, względem wartości początkowej) oraz powodował znaczące zmniejszenie całkowitego zużycia ß-agonisty (zmiana o -26,1% vs -4,6%, względem wartości początkowej).

CHPL leku Singulair 4, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W porównaniu z grupą otrzymującą placebo, pacjenci przyjmujący montelukast zgłaszali znaczące zmniejszenie objawów astmy występujących w dzień i w nocy. Badania prowadzone z udziałem pacjentów dorosłych wykazały, że montelukast przynosi dodatkowe korzyści kliniczne podczas stosowania w skojarzeniu z wziewnymi glikokortykosteroidami (procentowa zmiana FEV1 w porównaniu do wartości początkowych podczas stosowania montelukastu z wziewnym beklometazonem w porównaniu ze zmianą podczas stosowania samego wziewnego beklometazonu o odpowiednio: 5,43% i 1,04%; zmiana zużycia ß-agonisty: odpowiednio o -8,70% i 2,64%). W porównaniu z wziewnym beklometazonem (200 µg, dwa razy na dobę; dozownik ciśnieniowy z komorą inhalacyjną) montelukast umożliwił uzyskanie szybszej reakcji początkowej na leczenie, chociaż podczas 12-tygodniowego badania, beklometazon zapewniał większą średnią skuteczność leczenia (odsetek zmiany względem wartości początkowej odpowiednio podczas stosowania montelukastu lub beklometazonu wynosił: w odniesieniu do FEV1: odpowiednio 7,49% i 13,3%; w odniesieniu do zużycia ß-agonisty: odpowiednio -28,28% i -43,89%).

CHPL leku Singulair 4, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Jednakże, w porównaniu z beklometazonem u znacznego odsetka pacjentów leczonych montelukastem stwierdzono podobną odpowiedź kliniczną (tzn. u 50% pacjentów leczonych beklometazonem stwierdzono poprawę FEV1 o około 11% lub więcej względem wartości początkowej, podczas gdy taką samą odpowiedź zaobserwowano u około 42% pacjentów leczonych montelukastem). W trwającym 12 tygodni badaniu, kontrolowanym placebo, w którym uczestniczyły dzieci w wieku od 2 do 5 lat, montelukast w dawce 4 mg jeden raz na dobę, w porównaniu z grupą placebo, powodował poprawę wskaźników kontroli astmy, niezależnie od jednocześnie stosowanego leczenia kontrolującego astmę (glikokortykosteroidy lub kromoglikan sodowy w postaci wziewnej lub z użyciem nebulizatora). Sześćdziesiąt procent pacjentów nie otrzymywało innych leków kontrolujących astmę.

CHPL leku Singulair 4, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Montelukast spowodował zmniejszenie nasilenia objawów w ciągu dnia (w tym kaszlu, świszczącego oddechu, trudności w oddychaniu i ograniczenia aktywności fizycznej) i w nocy, w porównaniu z placebo. Ponadto w grupie pacjentów przyjmujących montelukast, w porównaniu z grupą placebo, stwierdzono zmniejszenie zużycia ß-agonistów i glikokortykosteroidów stosowanych „doraźnie” w przypadku zaostrzenia astmy. U pacjentów przyjmujących montelukast przez dłuższy okres nie występowały objawy astmy, w porównaniu z placebo. Działanie lecznicze wystąpiło po podaniu pierwszej dawki. W trwającym 12 miesięcy badaniu kontrolowanym placebo, w którym uczestniczyły dzieci w wieku od 2 do 5 lat z astmą łagodną z okresowymi zaostrzeniami, montelukast w dawce 4 mg jeden raz na dobę znamiennie (p≤0,001) zmniejszył częstość występowania epizodów zaostrzenia (EZ) astmy w ciągu roku, w porównaniu z placebo (odpowiednio 1,6 EZ względem 2,34 EZ), [EZ został zdefiniowany jako utrzymywanie się przez ≥3 kolejne dni objawów astmy wymagających stosowania β-agonisty lub glikokortykosteroidów (doustnie lub wziewnie) lub hospitalizacji z powodu astmy].

CHPL leku Singulair 4, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Procentowe zmniejszenie częstości występowania zaostrzeń astmy w ciągu roku wynosiło 31,9% przy 95% CI od 16,9 do 44,1. W badaniu z grupą kontrolną placebo, prowadzonym z udziałem dzieci w wieku od 6 miesięcy do 5 lat z astmą sporadyczną, ale bez astmy przewlekłej, leczenie montelukastem stosowano w okresie 12 miesięcy, podając lek w schemacie 4 mg raz na dobę lub w serii 12-dniowych kursów rozpoczynanych w momencie pojawienia się epizodu objawów sporadycznych. Nie obserwowano istotnej różnicy między pacjentami leczonymi montelukastem w dawce 4 mg a grupą placebo w zakresie liczby epizodów astmy kończących się napadem astmy, zdefiniowanych jako epizody astmy wymagające korzystania z usług opieki zdrowotnej, takich jak nieplanowana wizyta w gabinecie lekarskim, oddziale pomocy doraźnej lub szpitalu albo zastosowania kortykosteroidów w postaci doustnej, dożylnej czy domięśniowej.

CHPL leku Singulair 4, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu trwającym 8 tygodni, w którym uczestniczyły dzieci w wieku od 6 do 14 lat, montelukast w dawce 5 mg raz na dobę, w porównaniu z grupą placebo, powodował znaczącą poprawę czynności układu oddechowego (zmiana FEV1 odpowiednio o 8,71% i o 4,16%, względem wartości początkowej; zmiana porannego PEFR odpowiednio o 27,9 l/min i o 17,8 l/min, względem wartości początkowej) oraz zmniejszenie zużycia „doraźnie” podawanego ß-agonisty (odpowiednio o -11,7% i +8,2%, względem wartości początkowej). W trwającym 12 miesięcy badaniu, porównującym skuteczność montelukastu i wziewnego flutykazonu w kontroli astmy u dzieci w wieku od 6 do 14 lat, z łagodną astmą przewlekłą, montelukast nie był gorszy od flutykazonu w zakresie zwiększania odsetka dni, w których nie było konieczne doraźne stosowanie leków przerywających napad astmy (ang. asthma rescue-free days, RFDs), co było pierwszorzędowym punktem końcowym badania.

CHPL leku Singulair 4, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średnio, podczas 12-miesięcznego okresu leczenia, odsetek RFD zwiększył się z 61,6 do 84,0 w grupie otrzymującej montelukast oraz z 60,9 do 86,7 w grupie otrzymującej flutykazon. Różnica pomiędzy grupami, pod względem zwiększenia wartości odsetka RFD dla astmy obliczonego metodą najmniejszych kwadratów, była istotna statystycznie (-2,8, z 95% CI (przedział ufności) od -4,7 do -0,9), ale utrzymywała się w granicach uprzednio zdefiniowanych jako klinicznie nie gorsza. Zarówno montelukast, jak i flutykazon poprawiły także stopień kontroli astmy w drugorzędowych zmiennych, ocenianych podczas 12-miesięcznego okresu leczenia: FEV1 zwiększył się z 1,83 l do 2,09 l w grupie leczonej montelukastem oraz z 1,85 l do 2,14 l w grupie leczonej flutykazonem. Różnica wartości FEV1 pomiędzy badanymi grupami obliczona metodą najmniejszych kwadratów wynosiła -0,02 l z 95% CI od -0,06 do 0,02.

CHPL leku Singulair 4, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średnie zwiększenie w stosunku do wartości początkowej, wyrażone jako procent należnej wartości FEV1, wynosiło 0,6% w grupie leczonej montelukastem i 2,7% w grupie leczonej flutykazonem. Różnica w wartościach obliczonych metodą najmniejszych kwadratów wyrażonych jako % należnej wartości FEV1 dla zmiany w stosunku do wartości początkowych, była istotna: -2,2%, z 95% CI od -3,6 do -0,7. Odsetek dni, w których zastosowano β-agonistę, zmniejszył się w grupie otrzymującej montelukast z 38,0 do 15,4, a w grupie leczonej flutykazonem z 38,5 do 12,8. Różnica pomiędzy grupami, w wartościach obliczonych metodą najmniejszych kwadratów dla odsetka dni z zastosowaniem β-agonisty, była istotna: 2,7%, z 95% CI od 0,9 do 4,5. Odsetek pacjentów, u których wystąpił napad astmy (napad astmy zdefiniowano jako okres zaostrzenia astmy wymagającego zastosowania steroidów doustnych, nieplanowanej wcześniej wizyty u lekarza, zgłoszenia się na izbę przyjęć lub hospitalizacji), wynosił 32,2 w grupie leczonej montelukastem oraz 25,6 w grupie przyjmującej flutykazon; iloraz szans (ang.

CHPL leku Singulair 4, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

odds ratio) (95% CI) był istotny i wynosił 1,38 (1,04 do 1,84). Odsetek pacjentów przyjmujących glikokortykosteroidy stosowane ogólnie (głównie doustnie) w czasie prowadzenia badania wyniósł 17,8% w grupie leczonej montelukastem i 10,5% w grupie przyjmującej flutykazon. Różnica pomiędzy grupami w wartościach obliczonych metodą najmniejszych kwadratów była istotna: 7,3%, przy 95% CI od 2,9 do 11,7. W trwającym 12 tygodni badaniu, w którym brali udział dorośli pacjenci, stwierdzono znaczące zmniejszenie powysiłkowego skurczu oskrzeli (maksymalne zmniejszenie wartości FEV1 wynosiło 22,33% w grupie przyjmującej montelukast w porównaniu z 32,40% w grupie placebo; czas powrotu wskaźnika FEV1 do wartości mieszczących się w granicach 5% FEV1 mierzonego przed wysiłkiem wynosił w obu grupach odpowiednio 44,22 min i 60,64 min). Działanie to utrzymywało się przez cały 12-tygodniowy okres badania.

CHPL leku Singulair 4, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zmniejszenie powysiłkowego skurczu oskrzeli wykazano także w krótkotrwałym badaniu z udziałem dzieci w wieku od 6 do 14 lat (maksymalne zmniejszenie wartości FEV1 odpowiednio o 18,27% i 26,11%; czas powrotu wskaźnika FEV1 do wartości mieszczących się w granicach 5% FEV1 mierzonego przed wysiłkiem wyniósł odpowiednio 17,76 min i 27,98 min). W obu badaniach działanie oceniano pod koniec okresu między kolejnymi dawkami przy dawkowaniu raz na dobę. U pacjentów z astmą i nadwrażliwością na kwas acetylosalicylowy, przyjmujących jednocześnie wziewne i (lub) doustne glikokortykosteroidy, leczenie montelukastem, w porównaniu z placebo, spowodowało znaczącą poprawę kontroli astmy (zmiana FEV1 odpowiednio o 8,55% i -1,74%, względem wartości początkowej; zmniejszenie całkowitego zużycia ß-agonisty odpowiednio o -27,78% i 2,09%, względem wartości początkowej).

CHPL leku Singulair 4, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Montelukast jest szybko wchłaniany po podaniu doustnym. U dorosłych po podaniu na czczo tabletki powlekanej 10 mg średnie maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) jest osiągane po 3 godzinach (Tmax). Średnia dostępność biologiczna po podaniu doustnym wynosi 64%. Standardowy posiłek nie wpływa na biodostępność ani na Cmax po doustnym podaniu produktu leczniczego. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność wykazano w badaniach klinicznych, w których tabletkę powlekaną 10 mg podawano niezależnie od czasu przyjmowania posiłków. U dorosłych po podaniu na czczo tabletki do rozgryzania i żucia 5 mg, Cmax występuje w ciągu 2 godzin. Średnia dostępność biologiczna po podaniu doustnym wynosi 73%, natomiast standardowy posiłek powoduje jej zmniejszenie do 63%. Po podaniu na czczo tabletki do rozgryzania i żucia 4 mg, dzieciom w wieku od 2 do 5 lat, Cmax występuje w ciągu 2 godzin od podania leku.

CHPL leku Singulair 4, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Średnie Cmax jest o 66% większe, natomiast Cmin jest mniejsze w porównaniu z wartością osiąganą u pacjentów dorosłych przyjmujących tabletki 10 mg. Dystrybucja Montelukast wiąże się z białkami osocza w ponad 99%. Objętość dystrybucji montelukastu w stanie stacjonarnym wynosi przeciętnie 8-11 litrów. Badania na szczurach z zastosowaniem znakowanego radioaktywnie montelukastu wskazują na minimalne przenikanie przez barierę krew-mózg. Ponadto, stężenia znakowanego radioaktywnie związku po 24 godzinach od podania dawki były minimalne we wszystkich innych tkankach. Metabolizm Montelukast ulega intensywnym przemianom metabolicznym. W badaniach z zastosowaniem dawek terapeutycznych u dorosłych i dzieci stężenia metabolitów montelukastu w osoczu w stanie stacjonarnym były nieoznaczalne. Cytochrom P450 2C8 jest głównym enzymem biorącym udział w metabolizmie montelukastu.

CHPL leku Singulair 4, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dodatkowo CYP 3A4 oraz 2C9 mogą mieć niewielki wpływ, chociaż wykazano, że itrakonazol, inhibitor CYP 3A4 nie zmieniał farmakokinetyki montelukastu u zdrowych osób otrzymujących montelukast w dawce 10 mg. Badania in vitro z zastosowaniem mikrosomów ludzkiej wątroby wykazały, że terapeutyczne stężenia montelukastu w osoczu nie hamują izoenzymów 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 czy 2D6 cytochromu P450. Udział metabolitów w działaniu terapeutycznym montelukastu jest minimalny. Eliminacja Klirens osoczowy montelukastu u zdrowych osób dorosłych wynosi przeciętnie 45 ml/min. Po doustnym podaniu dawki znakowanego radioaktywnie montelukastu, 86% radioaktywności wykryto w kale z 5-dobowej zbiórki, a <0,2% w moczu. Wyniki te w połączeniu z szacunkowymi wartościami biodostępności montelukastu po podaniu doustnym wskazują na to, że montelukast i jego metabolity są wydalane niemal wyłącznie z żółcią.

CHPL leku Singulair 4, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Stosowanie leku w różnych grupach pacjentów Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku ani u pacjentów z łagodną do umiarkowanej niewydolnością wątroby. Nie przeprowadzono badań z udziałem pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Ze względu na to, że montelukast i jego metabolity są wydalane z żółcią, można założyć, że nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek. Brak danych na temat farmakokinetyki montelukastu u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (>9 punktów w skali Childa-Pugha). Podczas stosowania dużych dawek montelukastu (20 i 60 razy większych od dawki zalecanej u osób dorosłych) obserwowano zmniejszenie stężenia teofiliny w osoczu krwi. Nie stwierdzono takiego działania podczas stosowania leku w zalecanej dawce 10 mg raz na dobę.

CHPL leku Singulair 4, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach dotyczących działania toksycznego leku, przeprowadzonych na zwierzętach, stwierdzono nieznaczne, przemijające zmiany parametrów biochemicznych, takich jak aktywność aminotransferazy alaninowej, stężenia glukozy, fosforu i triglicerydów w surowicy. Objawami toksycznego działania leku u zwierząt były: zwiększone wydzielanie śliny, objawy ze strony żołądka i jelit, luźne stolce i zaburzenia równowagi elektrolitowej. Objawy takie występowały po podaniu dawek powodujących ponad 17-krotnie większe narażenie ogólnoustrojowe niż stosowana dawka kliniczna. U małp działania niepożądane wystąpiły po podaniu dawek od 150 mg/kg mc. na dobę (narażenie ogólnoustrojowe ponad 232-krotnie większe niż po zastosowaniu dawki klinicznej). W badaniach prowadzonych na zwierzętach montelukast nie wpływał na płodność ani na zdolność do reprodukcji podczas stosowania w dawce powodującej ponad 24-krotnie większe narażenie ogólnoustrojowe niż stosowana dawka kliniczna.

CHPL leku Singulair 4, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniu płodności samic szczura, którym podawano montelukast w dawce 200 mg/kg mc. na dobę (narażenie ogólnoustrojowe ponad 69-krotnie większe niż po zastosowaniu dawki klinicznej), stwierdzono nieznaczne zmniejszenie masy ciała potomstwa. W badaniach na królikach stwierdzono większą częstość występowania niepełnego kostnienia w porównaniu z równoległą grupą kontrolną zwierząt przy narażeniu ogólnoustrojowym ponad 24-krotnie większym niż po zastosowaniu dawki klinicznej. U szczurów nie stwierdzono żadnych nieprawidłowości. Wykazano, że montelukast przenika przez barierę łożyskową i do mleka u zwierząt. Po jednorazowym doustnym podaniu montelukastu sodowego myszom i szczurom w maksymalnej badanej dawce do 5000 mg/kg mc. (co odpowiada 15 000 mg/m2 pc. u myszy i 30 000 mg/m2 pc. u szczurów) nie stwierdzono przypadków zgonu. Ta dawka odpowiada dawce 25 000 razy większej od zalecanej dawki dobowej u osób dorosłych (przyjmując, że masa ciała dorosłego pacjenta wynosi 50 kg).

CHPL leku Singulair 4, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Stwierdzono, że montelukast w dawkach do 500 mg/kg mc. na dobę (narażenie ogólnoustrojowe w przybliżeniu >200 razy większe niż po zastosowaniu dawki klinicznej) nie wykazuje działania fototoksycznego u myszy podczas naświetlania UVA, UVB lub światłem widzialnym. Montelukast nie wykazywał działania mutagennego w testach in vitro i in vivo ani działania rakotwórczego u gryzoni.

CHPL leku Singulair 4, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Mannitol (E 421) Celuloza mikrokrystaliczna Hydroksypropyloceluloza (E 463) Żelaza tlenek czerwony (E 172) Kroskarmeloza sodowa Aromat wiśniowy zawiera alkohol benzylowy (E 1519) Aspartam (E 951) Magnezu stearynian 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem i wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister poliamid/PVC/aluminium pakowany po: Blistry w opakowaniach po 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 98, 100, 140 i 200 tabletek. Blistry (podzielne na dawki pojedyncze) w opakowaniach po: 49x1, 50x1 i 56x1 tabletka. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Singulair 4, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Monkasta, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Monkasta, 5 mg, tabletki do rozgryzania i żucia 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka do rozgryzania i żucia zawiera 5 mg montelukastu (w postaci montelukastu sodowego). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka do rozgryzania i żucia zawiera 1,5 mg aspartamu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka do rozgryzania i żucia Różowe, marmurkowe, okrągłe, lekko dwuwypukłe tabletki, ze ściętymi krawędziami i napisem 5 na jednej stronie.

CHPL leku Monkasta, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Monkasta wskazany jest w leczeniu astmy jako lek dodatkowy u pacjentów z przewlekłą astmą łagodną do umiarkowanej, u których nie udaje się uzyskać wystarczającej kontroli objawów za pomocą wziewnych kortykosteroidów, i u których doraźne stosowanie krótko działających β-agonistów nie daje wystarczającej klinicznej kontroli objawów astmy. Produkt leczniczy Monkasta może być również stosowany zamiast małych dawek wziewnych kortykosteroidów u pacjentów z przewlekłą astmą łagodną, u których w ostatnim czasie nie występowały ciężkie napady astmy wymagające stosowania doustnych kortykosteroidów i którzy nie potrafią stosować wziewnych kortykosteroidów (patrz punkt 4.2). Produkt leczniczy Monkasta jest również wskazany w zapobieganiu astmie u dzieci w wieku od 6 lat i starszych, u których dominującym objawem jest skurcz oskrzeli wywołany wysiłkiem fizycznym.

CHPL leku Monkasta, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana dawka u dzieci w wieku 6-14 lat to jedna tabletka do rozgryzania i żucia 5 mg na dobę, którą należy przyjmować wieczorem. Produkt leczniczy Monkasta należy przyjmować 1 godzinę przed jedzeniem lub 2 godziny po jedzeniu. Nie jest konieczne dostosowanie dawki w tej grupie wiekowej. Ogólne zalecenia Terapeutyczny wpływ produktu leczniczego Monkasta na parametry kontroli astmy widoczny jest w pierwszej dobie od rozpoczęcia leczenia. Pacjentów należy poinformować, że przyjmowanie produktu leczniczego Monkasta należy kontynuować zarówno wtedy, gdy objawy astmy są pod kontrolą, jak również w okresach zaostrzenia astmy. Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z niewydolnością nerek lub łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby. Brak danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Dawkowanie jest takie samo zarówno dla pacjentów płci męskiej, jak i żeńskiej.

CHPL leku Monkasta, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Dawkowanie

Stosowanie produktu leczniczego Monkasta zamiast małych dawek wziewnych kortykosteroidów u pacjentów z astmą przewlekłą łagodną. Montelukast nie jest zalecany do stosowania w monoterapii u pacjentów z astmą przewlekłą umiarkowaną. Zastosowanie montelukastu zamiast małych dawek wziewnych kortykosteroidów u dzieci z astmą przewlekłą łagodną można rozważyć jedynie wtedy, gdy w ostatnim czasie nie występowały u nich ciężkie napady astmy wymagające stosowania doustnych kortykosteroidów i u pacjentów, którzy nie potrafią stosować wziewnych kortykosteroidów (patrz punkt 4.1). Astmę przewlekłą łagodną definiuje się jako występowanie objawów astmy częściej niż raz w tygodniu, lecz rzadziej niż raz w dobę, występowaniem objawów w nocy częściej niż dwa razy w miesiącu, lecz rzadziej niż raz w tygodniu, z prawidłową czynnością płuc pomiędzy napadami.

CHPL leku Monkasta, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Dawkowanie

Jeśli w okresie obserwacji nie udaje się uzyskać wystarczającej kontroli objawów astmy (zwykle w ciągu miesiąca), należy rozważyć zastosowanie dodatkowego leku przeciwzapalnego lub zmianę leku zgodnie ze stopniowanym systemem leczenia astmy. Należy okresowo oceniać u pacjentów stopień kontroli objawów astmy. Leczenie produktem leczniczym Monkasta a inne metody leczenia astmy. Jeśli leczenie produktem leczniczym Monkasta stosowane jest jako terapia wspomagająca wobec wziewnych kortykosteroidów, nie należy nagle zastępować wziewnych kortykosteroidów produktem leczniczym Monkasta (patrz punkt 4.4). Tabletki powlekane 10 mg są przeznaczone do stosowania u dorosłych i młodzieży w wieku 15 lat i starszej. Dzieci i młodzież. Nie należy podawać produktu leczniczego Monkasta 5 mg tabletki do rozgryzania i żucia dzieciom w wieku poniżej 6 lat. Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności Monkasta 5 mg tabletki do rozgryzania i żucia u dzieci w wieku poniżej 6 lat.

CHPL leku Monkasta, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Dawkowanie

Tabletki do rozgryzania i żucia 4 mg są dostępne dla dzieci w wieku od 2 do 5 lat. Sposób podawania Podanie doustne. Tabletki należy rozgryźć przed połknięciem.

CHPL leku Monkasta, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Monkasta, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Należy poinformować pacjentów, że montelukastu w postaci doustnej nie wolno stosować w leczeniu ostrych napadów astmy, i w takim przypadku powinni mieć łatwy dostęp do zwykle stosowanego przez nich ,,doraźnie” odpowiedniego leku. W razie ostrego napadu astmy należy zastosować krótko działającego β-agonistę w postaci wziewnej. Jeśli konieczne jest zastosowanie więcej niż zwykle inhalacji krótko działającego wziewnego β-agonisty, pacjent powinien niezwłocznie skontaktować się z lekarzem. Montelukastem nie należy nagle zastępować kortykosteroidów wziewnych lub doustnych. Brak danych wskazujących na możliwość zmniejszenia dawki kortykosteroidów doustnych podczas równoczesnego stosowania montelukastu. W rzadkich przypadkach u pacjentów leczonych lekami przeciwastmatycznymi, w tym montelukastem, może wystąpić układowa eozynofilia, czasem z klinicznymi objawami zapalenia naczyń odpowiadającymi zespołowi Churga-Strauss, często leczonego kortykosteroidami stosowanymi ogólnie.

CHPL leku Monkasta, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Przypadki te niekiedy były związane ze zmniejszeniem dawki lub przerwaniem leczenia doustnymi kortykosteroidami. Chociaż nie ustalono związku przyczynowego ze stosowaniem antagonistów receptora leukotrienowego, lekarze powinni zwracać szczególną uwagę na takie objawy jak eozynofilia, wysypka związana z zapaleniem naczyń, zaostrzenie objawów płucnych, powikłania sercowe i (lub) neuropatię. Pacjentów, u których wystąpią takie objawy, należy ponownie zbadać, a zastosowany u nich schemat leczenia poddać ocenie. Leczenie montelukastem nie zwalnia pacjentów z astmą aspirynową z zakazu przyjmowania kwasu acetylosalicylowego i innych niesteroidowych leków przeciwzapalnych. Szczególne informacje o niektórych składnikach produktu Ten produkt leczniczy zawiera 1,5 mg aspartamu w każdej tabletce do rozgryzania i żucia. Aspartam jest źródłem fenyloalaniny.

CHPL leku Monkasta, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Może być szkodliwy dla pacjentów z fenyloketonurią, rzadką chorobą genetyczną, w której fenyloalanina gromadzi się w organizmie, z powodu jej nieprawidłowego wydalania. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w tabletce do rozgryzania i żucia, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Monkasta, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Montelukast można stosować jednocześnie z innymi lekami zwykle stosowanymi w zapobieganiu i długotrwałym leczeniu astmy. W badaniach interakcji leków montelukast w zalecanej dawce klinicznej nie wpływał w sposób istotny klinicznie na farmakokinetykę następujących produktów leczniczych: teofiliny, prednizonu, prednizolonu, doustnych środków antykoncepcyjnych (etynyloestradiol z noretyndronem w stosunku 35:1), terfenadyny, digoksyny i warfaryny. U osób otrzymujących jednocześnie fenobarbital, pole powierzchni pod krzywą stężenia montelukastu w osoczu (AUC) zmniejszyło się o około 40%. Ponieważ montelukast jest metabolizowany przez CYP 3A4, 2C8 i 2C9, należy zachować ostrożność, szczególnie u dzieci, podczas jednoczesnego podawania montelukastu z induktorami CYP 3A4, 2C8 i 2C9, takimi jak fenytoina, fenobarbital i ryfampicyna. Badania in vitro wykazały, że montelukast jest silnym inhibitorem CYP 2C8.

CHPL leku Monkasta, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Interakcje

Jednakże dane z badania klinicznego dotyczącego interakcji montelukastu z rozyglitazonem (substrat testowy z grupy produktów leczniczych metabolizowanych głównie przez CYP 2C8) wykazały, że montelukast nie jest inhibitorem CYP 2C8 in vivo. Zatem nie przewiduje się, aby montelukast znacząco zmieniał metabolizm produktów leczniczych metabolizowanych przez ten enzym (np. paklitaksel, rozyglitazon i repaglinid). Badania in vitro wykazały, że montelukast jest substratem dla CYP 2C8 oraz w mniejszym stopniu również dla 2C9 i 3A4. W badaniu klinicznym dotyczącym interakcji montelukastu z gemfibryzolem (inhibitorem zarówno CYP 2C8 jaki i 2C9) wykazano, że gemfibrozyl 4,4-krotnie zwiększał układową ekspozycję na montelukast. Nie jest wymagane rutynowe dostosowanie dawki montelukastu przy jednoczesnym podawaniu gemfibryzolu lub innego silnego inhibitora CYP 2C8, jednakże lekarz powinien wziąć pod uwagę, że częstość występowania działań niepożądanych może być zwiększona.

CHPL leku Monkasta, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Interakcje

Zdarzenia o podłożu neuropsychiatrycznym, takie jak zmiany w zachowaniu, depresja i skłonności samobójcze były zgłaszane we wszystkich grupach wiekowych przyjmujących montelukast (patrz punkt 4.8). Objawy mogą być poważne i utrzymywać się, jeśli leczenie nie zostanie przerwane. Dlatego należy przerwać leczenie montelukastem, jeśli podczas leczenia wystąpią zdarzenia o podłożu neuropsychiatrycznym. Pacjentów i (lub) opiekunów należy poinformować o zdarzeniach o podłożu neuropsychiatrycznym i poinstruować o konieczności powiadomienia lekarza prowadzącego w przypadku wystąpienia takich zmian w zachowaniu. Na podstawie danych z badań in-vitro nie oczekuje się klinicznie znaczących interakcji z mniej silnymi inhibitorami CYP 2C8 (np. trimetoprymem). Jednoczesne podawanie montelukastu z itrakonazolem, silnym inhibitorem CYP 3A4, nie powodowało istotnego zwiększenia ogólnoustrojowej ekspozycji na montelukast.

CHPL leku Monkasta, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu na przebieg ciąży lub rozwój zarodka i płodu. Dostępne dane z opublikowanych prospektywnych i retrospektywnych badań kohortowych dotyczących stosowania montelukastu u kobiet w ciąży, oceniających poważne wady wrodzone nie wykazały ryzyka związanego ze stosowaniem produktu leczniczego. Dostępne badania mają ograniczenia metodologiczne, w tym małą liczebność próby, w niektórych przypadkach retrospektywne zbieranie danych oraz niespójne grupy porównawcze. Produkt leczniczy Monkasta można stosować w ciąży jedynie wtedy, gdy zostanie to uznane za bezwzględnie konieczne. Karmienie piersi? W badaniach na szczurach wykazano, że montelukast przenika do mleka (patrz punkt 5.3). Nie wiadomo, czy montelukast/metabolity przenikają do ludzkiego mleka. Produkt leczniczy Monkasta można stosować u kobiet karmiących piersią jedynie wtedy, gdy zostanie to uznane za bezwzględnie konieczne.

CHPL leku Monkasta, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Monkasta nie wpływa lub ma nieznaczący wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak w bardzo rzadkich przypadkach pacjenci zgłaszali występowanie senności lub zawrotów głowy.

CHPL leku Monkasta, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Montelukast był oceniany w następujących badaniach klinicznych: 10 mg tabletki powlekane u około 4 000 dorosłych pacjentów i młodzieży w wieku 15 lat i starszej, i 5 mg tabletki do rozgryzania i żucia u około 1 750 dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 14 lat. W badaniach klinicznych następujące działania niepożądane związane ze stosowaniem montelukastu zgłaszano jako często występujące (>1/100, <1/10) u pacjentów leczonych montelukastem i występujące w tej grupie częściej niż w grupie otrzymującej placebo: Klasyfikacja układów i narządów Dorośli pacjenci i młodzież w wieku 15 lat i starsi (dwa badania 12-tygodniowe; n = 795) Dzieci i młodzież w wieku od 6 do 14 lat (jedno badanie 8-tygodniowe; n = 201) (dwa badania 56-tygodniowe; n = 615) Zaburzenia układu nerwowego: ból głowy Zaburzenia żołądka i jelit: ból brzucha Profil bezpieczeństwa nie zmieniał się podczas długotrwałego stosowania (do 2 lat u osób dorosłych i do 12 miesięcy u dzieci w wieku od 6 do 14 lat) w ramach badań klinicznych u ograniczonej liczby pacjentów.

CHPL leku Monkasta, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Działania niepożądane

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych: Działania niepożądane zgłaszane po wprowadzeniu leku do obrotu wymienione są w poniższej tabeli zgodnie z klasyfikacją układów i narządów z uwzględnieniem poszczególnych działań niepożądanych. Częstość działań niepożądanych określono na podstawie odpowiednich badań klinicznych. Klasyfikacja układów i narządów Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: Bardzo często - zakażenie górnych dróg oddechowych Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Rzadko - zwiększona skłonność do krwawień; Bardzo rzadko - trombocytopenia Zaburzenia układu immunologicznego: Niezbyt często - reakcje nadwrażliwości, w tym anafilaksja; Bardzo rzadko - nacieki eozynofilowe w wątrobie Zaburzenia psychiczne: Niezbyt często - zaburzenia snu, w tym koszmary senne, bezsenność, somnambulizm, lęk, pobudzenie, w tym zachowanie agresywne lub wrogie nastawienie, depresja, nadpobudliwość psychoruchowa (w tym drażliwość, niepokój, drżenie); Rzadko - zaburzenia koncentracji, zaburzenia pamięci, tiki; Bardzo rzadko - omamy, dezorientacja, myśli i zachowania samobójcze (skłonności samobójcze), objawy obsesyjno-kompulsyjne, zacinanie się w mowie Zaburzenia układu nerwowego: Niezbyt często - zawroty głowy, senność, parestezja, hipoestezja, napady drgawkowe Zaburzenia serca: Rzadko - kołatanie serca Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: Niezbyt często - krwawienie z nosa; Bardzo rzadko - zespół Churga-Strauss (ang.

CHPL leku Monkasta, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Działania niepożądane

Churg-Strauss Syndrome, CSS), patrz punkt 4.4; Bardzo rzadko - Eozynofilia płucna Zaburzenia żołądka i jelit: Często - biegunka, nudności, wymioty; Niezbyt często - suchość w jamie ustnej, niestrawność Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Często - zwiększona aktywność aminotransferaz w surowicy (AlAT, AspAT); Bardzo rzadko - zapalenie wątroby (w tym cholestatyczne, wątrobowokomórkowe oraz uszkodzenie wątroby o mieszanej etiologii) Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Często - wysypka; Niezbyt często - siniaczenie, pokrzywka, świąd; Rzadko - obrzęk naczynioruchowy; Bardzo rzadko - rumień guzowaty, rumień wielopostaciowy Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: Niezbyt często - bóle stawów, bóle mięśni, w tym kurcze mięśni Zaburzenia nerek i dróg moczowych: Niezbyt często - mimowolne oddawanie moczu u dzieci Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Często - gorączka; Niezbyt często - osłabienie, zmęczenie, złe samopoczucie, obrzęk * Kategoria częstotliwości: Zdefiniowana dla każdej reakcji niepożądanej według częstości występowania zgłoszonej w bazie danych badań klinicznych: Bardzo często (≥1/10), Często (≥1/100 do <1/10), Niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), Rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), Bardzo rzadko (<1/10 000).

CHPL leku Monkasta, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Działania niepożądane

†Działanie niepożądane zgłaszane jako bardzo częste zarówno u pacjentów leczonych montelukastem, jak i u pacjentów otrzymujących placebo w badaniach klinicznych. ‡Działanie niepożądane zgłaszane jako częste zarówno u pacjentów leczonych montelukastem, jak i u pacjentów otrzymujących placebo w badaniach klinicznych. § Kategoria częstotliwości: Rzadko Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych: Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al.

CHPL leku Monkasta, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Działania niepożądane

Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Monkasta, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W długotrwałych badaniach dotyczących astmy, w których montelukast podawano w dawkach do 200 mg/dobę pacjentom dorosłym przez 22 tygodnie, a w badaniach krótkotrwałych w dawkach do 900 mg/dobę przez około tydzień, nie stwierdzono istotnych klinicznie działań niepożądanych. Po wprowadzeniu leku do obrotu i w badaniach klinicznych z zastosowaniem montelukastu zgłaszano przypadki ostrego przedawkowania montelukastu. Przypadki te dotyczyły dorosłych oraz dzieci i dawki tak dużej, jak 1 000 mg (około 61 mg/kg masy ciała u 42-miesięcznego dziecka). Wyniki badań klinicznych i laboratoryjnych u tych pacjentów były zgodne z profilem bezpieczeństwa u dorosłych jak i dzieci. W większości opisywanych przypadków przedawkowania nie wystąpiły działania niepożądane. Objawy przedawkowania Najczęściej występujące działania niepożądane były zgodne z profilem bezpieczeństwa montelukastu, i obejmowały: ból brzucha senność pragnienie ból głowy wymioty nadmierną aktywność psychoruchow?

CHPL leku Monkasta, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Przedawkowanie

Leczenie przedawkowania Brak szczegółowych informacji dotyczących leczenia przedawkowania montelukastu. Nie wiadomo, czy montelukast jest usuwany z organizmu podczas dializy otrzewnowej lub hemodializy.

CHPL leku Monkasta, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki stosowane w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych, do stosowania ogólnego, antagoniści receptora leukotrienowego; kod ATC: R03DC03. Mechanizm działania Leukotrieny cysteinylowe (LTC4, LTD4, LTE4) są eikozanoidami o silnym działaniu zapalnym, uwalnianymi z różnych komórek, w tym z komórek tucznych i eozynofili. Te ważne mediatory uczestniczące w rozwoju astmy wiążą się z receptorami leukotrienów cysteinylowych (CysLT) występującymi w drogach oddechowych u ludzi i powodują reakcje ze strony dróg oddechowych, w tym skurcz oskrzeli, wydzielanie śluzu, zwiększenie przepuszczalności naczyń krwionośnych i napływ eozynofili. Rezultat działania farmakodynamicznego Montelukast jest substancją czynną po podaniu doustnym, o dużym powinowactwie i selektywności w stosunku do receptora CysLT1. W badaniach klinicznych montelukast hamuje skurcz oskrzeli wywołany wdychaniem LTD4 w dawkach tak małych, jak 5 mg.

CHPL leku Monkasta, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rozszerzenie oskrzeli obserwowane było w ciągu dwóch godzin po podaniu doustnym. Działanie rozszerzające oskrzela spowodowane podaniem β-agonisty nasilało się pod wpływem montelukastu. Leczenie montelukastem hamowało zarówno wczesną, jak i późną fazę skurczu oskrzeli po prowokacji antygenem. Montelukast, w porównaniu z placebo, zmniejszał liczbę eozynofili we krwi obwodowej u pacjentów dorosłych oraz u dzieci i młodzieży. W odrębnym badaniu leczenie montelukastem znacząco zmniejszyło liczbę eozynofili w drogach oddechowych (mierzoną w plwocinie i krwi obwodowej, jednocześnie powodując kliniczną poprawę kontroli astmy. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania W badaniach z udziałem pacjentów dorosłych, montelukast podawany w dawce 10 mg raz na dobę, w porównaniu z placebo, spowodował znaczącą poprawę porannego FEV1 (zmiana o 10,4% vs 2,7% w porównaniu z wartościami początkowymi), porannego szczytowego przepływu wydechowego (PEFR) (zmiana o 24,5 l/min vs 3,3 l/min w porównaniu z wartościami początkowymi) i znaczące zmniejszenie całkowitego zużycia β-agonisty (zmiana o -26,1% vs -4,6% w porównaniu z wartościami początkowymi).

CHPL leku Monkasta, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Poprawa w zakresie dokonywanej przez pacjenta oceny dziennych i nocnych objawów astmy była znacząco większa niż w przypadku stosowania placebo. Badania z udziałem pacjentów dorosłych wykazały, że montelukast przynosi dodatkowe korzyści kliniczne podczas stosowania w skojarzeniu z wziewnymi kortykosteroidami (procentowa zmiana w porównaniu do wartości początkowych podczas stosowania montelukastu z wziewnym beklometazonem w porównaniu ze zmianą podczas stosowania samego wziewnego beklometazonu, odpowiednio dla FEV1 o 5,43% vs 1,04%; zużycie β-agonisty odpowiednio o -8,70% vs 2,64%). W porównaniu z wziewnym beklometazonem (200 μg dwa razy na dobę przez dozownik ciśnieniowy), montelukast pozwalał uzyskać szybszą początkową odpowiedź, jednak w 12-tygodniowym badaniu, beklometazon zapewniał większą średnią skuteczność leczenia (procentowa zmiana w stosunku do wartości początkowej podczas stosowania montelukastu w porównaniu z beklometazonem wynosiła odpowiednio dla FEV1 7,49% vs 13,3%; zużycie β-agonisty: odpowiednio -28,28% vs -43,89%).

CHPL leku Monkasta, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Jednakże, w porównaniu z beklometazonem, duży odsetek pacjentów leczonych montelukastem osiągał podobną odpowiedź kliniczną (np. 50% pacjentów leczonych wziewnym beklometazonem uzyskiwało poprawę FEV1 o około 11% lub więcej względem wartości początkowej, jednocześnie taką samą odpowiedź zaobserwowano u około 42% pacjentów leczonych montelukastem). W 8-tygodniowym badaniu, w którym uczestniczyły dzieci w wieku od 6 do 14 lat, montelukast podawany w dawce 5 mg raz na dobę, w porównaniu z placebo, znacząco poprawił czynność układu oddechowego (zmiana FEV1 odpowiednio o 8,71% vs 4,16% w porównaniu z wartością początkową; zmiana porannego PEFR odpowiednio o 27,9 l/min vs 17,8 l/min w porównaniu z wartością początkową) oraz zmniejszył doraźne zużycie β-agonisty (odpowiednio o -11,7% vs +8,2% w porównaniu z wartością początkową).

CHPL leku Monkasta, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W trwającym 12 miesięcy badaniu, porównującym skuteczność montelukastu i wziewnego flutykazonu w kontroli astmy u dzieci w wieku od 6 do 14 lat z łagodną astmą przewlekłą, montelukast nie był gorszy od flutykazonu w zakresie zwiększania odsetka dni bez objawów astmy (ang. asthma rescue-free days, RFDs), co stanowiło pierwszorzędowy punkt końcowy. Średnio w 12-miesięcznym okresie leczenia, odsetek RFDs zwiększył się od 61,6 do 84,0 w grupie otrzymującej montelukast i od 60,9 do 86,7 w grupie otrzymującej flutykazon. Średnia różnica między grupami, pod względem zwiększenia wartości odsetka RFD dla astmy obliczonego metodą najmniejszych kwadratów, była statystycznie istotna (-2,8 z 95% CI od -4,7 do -0,9), ale znajdowała się w zakresie zdefiniowanym uprzednio jako „nie gorsza klinicznie”. Zarówno montelukast, jak i flutykazon poprawiły również stopień kontroli astmy w odniesieniu do następujących drugorzędowych zmiennych, ocenianych podczas 12-miesięcznego okresu leczenia: FEV1 zwiększył się od 1,83 l do 2,09 l w grupie stosującej montelukast i od 1,85 l do 2,14 l w grupie stosującej flutykazon.

CHPL leku Monkasta, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średnia różnica wartości FEV1 między grupami, obliczona metodą najmniejszych kwadratów, wynosiła -0,02 l z 95% CI od -0,06 do 0,02. Średnie zwiększenie FEV1 w stosunku do wartości początkowej i wyrażone jako procent wartości należnej wynosiło 0,6% w grupie leczonej montelukastem i 2,7% w grupie leczonej flutykazonem. Różnica średnich wartości procentowych zmian należnej wartości FEV1 od początku badania, obliczona metodą najmniejszych kwadratów, była znacząca i wynosiła -2,2% z 95% CI od -3,6 do -0,7. Odsetek dni, w których pacjenci stosowali β-agonistę, zmniejszył się z 38,0 do 15,4 w grupie otrzymującej montelukast i z 38,5 do 12,8 w grupie otrzymującej flutykazon. Różnica między grupami, w wartościach obliczonych metodą najmniejszych kwadratów dla odsetka dni, w których stosowano β-agonistę, była znacząca i wyniosła 2,7 z 95% CI od 0,9 do 4,5.

CHPL leku Monkasta, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek pacjentów, u których wystąpił napad astmy (napad astmy zdefiniowany jako okres zaostrzenia astmy wymagający leczenia doustnymi steroidami, nieplanowanych wizyt u lekarza, zgłoszenia się na izbę przyjęć lub hospitalizacji) wynosił 32,2 w grupie otrzymującej montelukast i 25,6 w grupie otrzymującej flutykazonu; iloraz szans (95% CI) jest znaczący: równy 1,38 (od 1,04 do 1,84). Odsetek pacjentów stosujących kortykosteroidy ogólnie (głównie doustnie) w okresie badania wyniósł 17,8% w grupie otrzymującej montelukast i 10,5% w grupie otrzymującej flutykazon. Różnica pomiędzy grupami, obliczona metodą najmniejszych kwadratów, byłą znacząca i wynosiła 7,3% z 95% CI od 2,9 do 11,7. W 12-tygodniowym badaniu u osób dorosłych wykazano znaczące zmniejszenie skurczu oskrzeli wywołanego wysiłkiem (ang.

CHPL leku Monkasta, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

exercise-induced bronchoconstriction, EIB) (maksymalne zmniejszenie FEV1 wynosiło 22,33% w grupie przyjmującej montelukast i 32,40% w grupie placebo; czas powrotu wartości FEV1 do zawartych w zakresie 5% początkowego FEV1 wynosił odpowiednio 44,22 min vs. 60,64 min). Działanie to utrzymywało się przez cały okres 12-tygodniowego badania. Zmniejszenie EIB wykazano również w krótkotrwałym badaniu z udziałem dzieci w wieku od 6 do 14 lat (maksymalne zmniejszenie FEV1 odpowiednio o 18,27% vs. 26,11%; czas powrotu wartości FEV1 do wartości równej 5% wartości początkowej FEV1 wynosił odpowiednio 17,76 min vs. 27,98 min). W obu badaniach działanie oceniano przed podaniem kolejnej dawki leku przy dawkowaniu raz na dobę. U pacjentów z astmą i z nadwrażliwością na kwas acetylosalicylowy, otrzymujących jednocześnie wziewne i (lub) doustne kortykosteroidy, leczenie montelukastem, w porównaniu z placebo, znacznie poprawiało stopień kontroli astmy (zmiana FEV1 odpowiednio o 8,55% i -1,74% względem wartości początkowych i zmniejszenie całkowitego stosowania β-agonisty o -27,78% vs.

CHPL leku Monkasta, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

2,09% względem wartości początkowych).

CHPL leku Monkasta, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Montelukast jest szybko wchłaniany po podaniu doustnym. U dorosłych po podaniu na czczo tabletki powlekanej 10 mg, średnie maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest po 3 godzinach (Tmax). Średnia biodostępność po podaniu doustnym wynosi 64%. Biodostępność po podaniu doustnym i Cmax nie ulegają zmianie po spożyciu standardowego posiłku. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność wykazano w badaniach klinicznych, w których tabletkę powlekaną 10 mg podawano niezależnie od czasu przyjmowania posiłków. U dorosłych po podaniu na czczo tabletki do rozgryzania i żucia 5 mg, Cmax osiągane jest w ciągu 2 godzin. Średnia biodostępność po podaniu doustnym wynosi 73% i zmniejsza się do 63% po standardowym posiłku. Dystrybucja Montelukast w ponad 99% wiąże się z białkami osocza. Średnia objętość dystrybucji montelukastu w stanie stacjonarnym wynosi 8-11 litrów.

CHPL leku Monkasta, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Badania na szczurach z zastosowaniem znakowanego radioizotopami montelukastu wykazały jego minimalne przenikanie przez barierę krew-mózg. Ponadto, stężenia leku znakowanego radioizotopem po 24 godzinach od podania dawki były minimalne we wszystkich innych tkankach. Metabolizm Montelukast jest intensywnie metabolizowany. W badaniach z zastosowaniem dawek klinicznych, stężenie metabolitów montelukastu w osoczu w stanie stacjonarnym było nieoznaczalne, zarówno u dorosłych, jak i u dzieci. Cytochrom P450 2C8 jest głównym enzymem biorącym udział w metabolizmie montelukastu. Ponadto CYP 3A4 i 2C9 mogą mieć niewielki wpływ, chociaż wykazano, że intrakonazol, inhibitor CYP 3A4 nie zmienia parametrów farmakokinetycznych montelukastu u zdrowych osób, które otrzymywały codziennie 10 mg montelukastu.

CHPL leku Monkasta, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Na podstawie wyników badań in vitro z zastosowaniem mikrosomów ludzkiej wątroby można stwierdzić, że terapeutyczne stężenia montelukastu w osoczu nie hamują izoenzymów 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 ani 2D6 cytochromu P450. Udział metabolitów w działaniu leczniczym montelukastu jest minimalny. Wydalanie U zdrowych dorosłych osób klirens osoczowy montelukastu wynosi średnio 45 ml/min. Po doustnym podaniu znakowanego radioizotopem montelukastu 86% radioaktywności wykryto w kale z 5-dniowej zbiórki, a <0,2% w moczu. W połączeniu z szacunkowymi wartościami biodostępności montelukastu po podaniu doustnym, dane te wskazują, że montelukast i jego metabolity są wydalane prawie wyłącznie z żółcią. Stosowanie w różnych grupach pacjentów Nie jest konieczne dostosowanie dawki u osób w wieku podeszłym lub z łagodną do umiarkowanej niewydolnością wątroby. Nie prowadzono badań z udziałem pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

CHPL leku Monkasta, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ponieważ montelukast i jego metabolity są wydalane z żółcią, można założyć, że nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek. Brak danych dotyczących farmakokinetyki montelukastu u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (>9 punktów w skali Childa-Pugha). Podczas stosowania dużych dawek montelukastu (20- i 60-krotnie większych od dawki zalecanej dla dorosłych) obserwowano zmniejszenie stężenia teofiliny w osoczu. Nie stwierdzono takiego działania podczas stosowania leku w zalecanej dawce 10 mg raz na dobę.

CHPL leku Monkasta, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksyczności u zwierząt obserwowano niewielkie, przemijające zmiany parametrów biochemicznych: aktywności AlAT, stężenia glukozy, fosforu i triglicerydów w surowicy. Objawami toksyczności u zwierząt było: zwiększone wydzielanie śliny, objawy żołądkowo-jelitowe, luźne stolce i zaburzenia elektrolitowe. Występowały one po zastosowaniu dawek, po których narażenie ogólnoustrojowe było >17-krotnie większe niż po zastosowaniu dawki kliniczne. U małp działania niepożądane wystąpiły po podaniu dawek od 150 mg/kg mc./dobę (narażenie ogólnoustrojowe >232-krotnie większe niż po zastosowaniu dawki klinicznej). W badaniach na zwierzętach montelukast nie wpływał na płodność i zdolność do rozrodu przy narażeniu ogólnoustrojowym ponad 24-krotnie większym niż zwykle stosowana dawka lecznicza.

CHPL leku Monkasta, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniu płodności samic szczura obserwowano nieznaczne zmniejszenie masy urodzeniowej noworodków po dawce 200 mg/kg mc./dobę (narażenie ogólnoustrojowe >69-krotnie większe niż po zastosowaniu dawki klinicznej). W badaniach na królikach stwierdzono większą częstość występowania niepełnego kostnienia, w porównaniu z równoległą grupą kontrolną zwierząt, przy narażeniu ogólnoustrojowym >24-krotnie większym niż podczas stosowania dawek klinicznych. Nie stwierdzono żadnych nieprawidłowości u szczurów. Wykazano, że montelukast przenika przez barierę łożyskową i do mleka zwierząt. Po jednorazowym podaniu doustnym montelukastu sodowego w maksymalnej badanej dawce do 5 000 mg/kg mc. nie stwierdzono zgonów myszy i szczurów (15 000 mg/m2 pc. i 30 000 mg/m2 pc., odpowiednio u myszy i u szczurów). Taka dawka odpowiada dawce 25 000-krotnie większej od zalecanej dawki dobowej dla dorosłego człowieka (zakładając, że masa ciała dorosłego pacjenta wynosi 50 kg).

CHPL leku Monkasta, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Stwierdzono, że montelukast w dawkach do 500 mg/kg mc. na dobę (narażenie ogólnoustrojowe w przybliżeniu >200-krotnie większe niż w przypadku dawki klinicznej) nie wykazuje działania fototoksycznego u myszy podczas naświetlania UVA, UVB lub światłem widzialnym. Montelukast nie miał działania mutagennego w testach in vitro i in vivo ani też działania rakotwórczego w badaniach na gryzoniach.

CHPL leku Monkasta, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Mannitol (E 421) Celuloza mikrokrystaliczna Kroskarmeloza sodowa Hydroksypropyloceluloza Aspartam (E 951) Żelaza tlenek czerwony (E 172) Aromat wiśniowy (zawierający również triacetynę (E 1518)) Magnezu stearynian 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister OPA/Alu/PVC/Alu: 7, 10, 14, 20, 28, 30, 49, 50, 56, 84, 90, 98, 100, 140 lub 200 tabletek do rozgryzania i żucia, w pudełku tekturowym. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowywania produktu leczniczego do stosowania Bez specjalnych wymagań.

CHPL leku Monkasta, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Monkasta, 4 mg, tabletki do rozgryzania i żucia 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka do rozgryzania i żucia zawiera 4 mg montelukastu (w postaci montelukastu sodowego). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka do rozgryzania i żucia zawiera 1,2 mg aspartamu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka do rozgryzania i żucia Różowe, marmurkowe, okrągłe, lekko dwuwypukłe tabletki, ze ściętymi krawędziami i napisem 4 na jednej stronie.

CHPL leku Monkasta, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Monkasta wskazany jest w leczeniu astmy jako lek dodatkowy u pacjentów w wieku od 2 do 5 lat z przewlekłą astmą łagodną do umiarkowanej, u których nie udaje się uzyskać wystarczającej kontroli objawów za pomocą wziewnych kortykosteroidów, i u których doraźne stosowanie krótko działających β-agonistów nie daje wystarczającej klinicznej kontroli objawów astmy. Produkt leczniczy Monkasta może być również stosowany zamiast małych dawek wziewnych kortykosteroidów u pacjentów w wieku od 2 do 5 lat z przewlekłą astmą łagodną, u których w ostatnim czasie nie występowały ciężkie napady astmy wymagające stosowania doustnych kortykosteroidów i którzy nie potrafią stosować wziewnych kortykosteroidów (patrz punkt 4.2). Produkt leczniczy Monkasta jest również wskazany w zapobieganiu astmie u dzieci w wieku od 2 lat i starszych, u których dominującym objawem jest skurcz oskrzeli wywołany wysiłkiem fizycznym.

CHPL leku Monkasta, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Ten produkt leczniczy należy podawać dziecku pod nadzorem osoby dorosłej. Zalecana dawka u dzieci w wieku 2-5 lat to jedna tabletka do rozgryzania i żucia 4 mg na dobę, którą należy przyjmować wieczorem. Produkt leczniczy Monkasta należy przyjmować 1 godzinę przed jedzeniem lub 2 godziny po jedzeniu. Nie jest konieczne dostosowanie dawki w tej grupie wiekowej. Ogólne zalecenia Terapeutyczny wpływ produktu leczniczego Monkasta na parametry kontroli astmy widoczny jest w pierwszej dobie od rozpoczęcia leczenia. Pacjentów należy poinformować, że przyjmowanie produktu leczniczego Monkasta należy kontynuować zarówno wtedy, gdy objawy astmy są pod kontrolą, jak również w okresach zaostrzenia astmy. Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z niewydolnością nerek lub łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby. Brak danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku Monkasta, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Dawkowanie

Dawkowanie jest takie samo zarówno dla pacjentów płci męskiej, jak i żeńskiej. Stosowanie produktu leczniczego Monkasta zamiast małych dawek wziewnych kortykosteroidów u pacjentów z astmą przewlekłą łagodn? Montelukast nie jest zalecany do stosowania w monoterapii u pacjentów z astmą przewlekłą umiarkowaną. Zastosowanie montelukastu zamiast małych dawek wziewnych kortykosteroidów u dzieci z astmą przewlekłą łagodną można rozważyć jedynie wtedy, gdy w ostatnim czasie nie występowały u nich ciężkie napady astmy wymagające stosowania doustnych kortykosteroidów i u pacjentów, którzy nie potrafią stosować wziewnych kortykosteroidów (patrz punkt 4.1). Astmę przewlekłą łagodną definiuje się jako występowanie objawów astmy częściej niż raz w tygodniu, lecz rzadziej niż raz na dobę, występowaniem objawów w nocy częściej niż dwa razy w miesiącu, lecz rzadziej niż raz w tygodniu, z prawidłową czynnością płuc pomiędzy napadami.

CHPL leku Monkasta, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Dawkowanie

Jeśli w okresie obserwacji nie udaje się uzyskać wystarczającej kontroli objawów astmy (zwykle w ciągu miesiąca), należy rozważyć zastosowanie dodatkowego leku przeciwzapalnego lub zmianę leku zgodnie ze stopniowanym systemem leczenia astmy. Należy okresowo oceniać u pacjentów stopień kontroli objawów astmy. Stosowanie produktu leczniczego Monkasta w zapobieganiu astmie u pacjentów w wieku od 2 do 5 lat, u których dominującym objawem jest skurcz oskrzeli wywoływany wysiłkiem fizycznym U pacjentów w wieku od 2 do 5 lat skurcz oskrzeli wywołany wysiłkiem fizycznym może być głównym objawem przewlekłej astmy wymagającej leczenia wziewnymi kortykosteroidami. Po 2 do 4 tygodniach leczenia montelukastem należy ocenić stan pacjentów. Jeżeli nie została osiągnięta zadowalająca odpowiedź, należy rozważyć zastosowanie dodatkowego lub innego leczenia.

CHPL leku Monkasta, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Dawkowanie

Leczenie produktem leczniczym Monkasta a inne metody leczenia astmy Jeśli leczenie produktem leczniczym Monkasta stosowane jest jako terapia wspomagająca wobec wziewnych kortykosteroidów, nie należy nagle zastępować wziewnych kortykosteroidów produktem leczniczym Monkasta (patrz punkt 4.4). Tabletki powlekane 10 mg są przeznaczone do stosowania u dorosłych i młodzieży w wieku 15 lat i starszej. Dzieci i młodzież Nie należy podawać produktu leczniczego Monkasta 4 mg tabletki do rozgryzania i żucia u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania montelukastu 4 mg tabletki do rozgryzania i żucia u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Tabletki do rozgryzania i żucia 5 mg są przeznaczone do stosowania u dzieci w wieku od 6 do 14 lat. Dla dzieci mających problem z przyjmowaniem tabletek do rozgryzania i żucia dostępna jest inna postać farmaceutyczna - granulat. Sposób podawania Podanie doustne. Tabletki należy rozgryźć przed połknięciem.

CHPL leku Monkasta, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Monkasta, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Należy poinformować pacjentów, że montelukastu w postaci doustnej nie wolno stosować w leczeniu ostrych napadów astmy, i w takim przypadku powinni mieć łatwy dostęp do zwykle stosowanego przez nich ,,doraźnie” odpowiedniego leku. W razie ostrego napadu astmy należy zastosować krótko działającego β-agonistę w postaci wziewnej. Jeśli konieczne jest zastosowanie więcej niż zwykle inhalacji krótko działającego wziewnego β-agonisty, pacjent powinien niezwłocznie skontaktować się z lekarzem. Montelukastem nie należy nagle zastępować kortykosteroidów wziewnych lub doustnych. Brak danych wskazujących na możliwość zmniejszenia dawki kortykosteroidów doustnych podczas równoczesnego stosowania montelukastu. W rzadkich przypadkach u pacjentów leczonych lekami przeciwastmatycznymi, w tym montelukastem, może wystąpić układowa eozynofilia, czasem z klinicznymi objawami zapalenia naczyń odpowiadającymi zespołowi Churga-Strauss, często leczonego kortykosteroidami stosowanymi ogólnie.

CHPL leku Monkasta, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Specjalne środki ostrozności

Przypadki te niekiedy były związane ze zmniejszeniem dawki lub przerwaniem leczenia doustnymi kortykosteroidami. Chociaż nie ustalono związku przyczynowego ze stosowaniem antagonistów receptora leukotrienowego, lekarze powinni zwracać szczególną uwagę na występujące u pacjentów takie objawy, jak eozynofilia, wysypka związana z zapaleniem naczyń, zaostrzenie objawów płucnych, powikłania sercowe i (lub) neuropatia. Pacjentów, u których wystąpią takie objawy, należy ponownie zbadać, a zastosowany u nich schemat leczenia poddać ocenie. Leczenie montelukastem nie zwalnia pacjentów z astmą aspirynową z zakazu przyjmowania kwasu acetylosalicylowego i innych niesteroidowych leków przeciwzapalnych. Szczególne informacje o niektórych składnikach produktu Ten produkt leczniczy zawiera 1,2 mg aspartamu w każdej tabletce do rozgryzania i żucia. Aspartam jest źródłem fenyloalaniny.

CHPL leku Monkasta, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Specjalne środki ostrozności

Może być szkodliwy dla pacjentów z fenyloketonurią, rzadką chorobą genetyczną, w której fenyloalanina gromadzi się w organizmie, z powodu jej nieprawidłowego wydalania. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w tabletce do rozgryzania i żucia, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Monkasta, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Montelukast można stosować jednocześnie z innymi lekami zwykle stosowanymi w zapobieganiu i długotrwałym leczeniu astmy. W badaniach interakcji leków montelukast w zalecanej dawce klinicznej nie wpływał istotnie klinicznie na farmakokinetykę następujących produktów leczniczych: teofiliny, prednizonu, prednizolonu, doustnych środków antykoncepcyjnych (etynyloestradiol z noretyndronem w stosunku 35:1), terfenadyny, digoksyny i warfaryny. U osób otrzymujących jednocześnie fenobarbital, pole powierzchni pod krzywą stężenia montelukastu w osoczu (AUC) zmniejszyło się o około 40%. Ponieważ montelukast jest metabolizowany przez CYP 3A4, 2C8 i 2C9, należy zachować ostrożność, szczególnie u dzieci, podczas jednoczesnego podawania montelukastu z induktorami CYP 3A4, 2C8 i 2C9, takimi jak fenytoina, fenobarbital i ryfampicyna. Badania in vitro wykazały, że montelukast jest silnym inhibitorem CYP 2C8.

CHPL leku Monkasta, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Interakcje

Jednakże dane z badania klinicznego dotyczącego interakcji montelukastu z rozyglitazonem (substrat testowy z grupy produktów leczniczych metabolizowanych głównie przez CYP 2C8) wykazały, że montelukast nie jest inhibitorem CYP 2C8 in vivo. Zatem nie przewiduje się, aby montelukast znacząco zmieniał metabolizm produktów leczniczych metabolizowanych przez ten enzym (np. paklitaksel, rozyglitazon i repaglinid). Badania in vitro wykazały, że montelukast jest substratem dla CYP 2C8 oraz w mniejszym stopniu również dla 2C9 i 3A4. W badaniu klinicznym dotyczącym interakcji montelukastu z gemfibryzolem (inhibitorem zarówno CYP 2C8 jaki i 2C9) wykazano, że gemfibrozyl 4,4-krotnie zwiększał układową ekspozycję na montelukast. Nie jest wymagane rutynowe dostosowanie dawki montelukastu przy jednoczesnym podawaniu gemfibryzolu lub innego silnego inhibitora CYP 2C8, jednakże lekarz powinien wziąć pod uwagę, że częstość występowania działań niepożądanych może być zwiększona.

CHPL leku Monkasta, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Interakcje

Na podstawie danych z badań in-vitro nie oczekuje się klinicznie znaczących interakcji z mniej silnymi inhibitorami CYP 2C8 (np. trimetoprymem). Jednoczesne podawanie montelukastu z itrakonazolem, silnym inhibitorem CYP 3A4, nie powodowało istotnego zwiększenia ogólnoustrojowej ekspozycji na montelukast.

CHPL leku Monkasta, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu na przebieg ciąży lub rozwój zarodka i płodu. Dostępne dane z opublikowanych prospektywnych i retrospektywnych badań kohortowych dotyczących stosowania montelukastu u kobiet w ciąży, oceniających poważne wady wrodzone nie wykazały ryzyka związanego ze stosowaniem produktu leczniczego. Dostępne badania mają ograniczenia metodologiczne, w tym małą liczebność próby, w niektórych przypadkach retrospektywne zbieranie danych oraz niespójne grupy porównawcze. Produkt leczniczy Monkasta można stosować w ciąży jedynie wtedy, gdy zostanie to uznane za bezwzględnie konieczne. Karmienie piersi? W badaniach na szczurach wykazano, że montelukast przenika do mleka (patrz punkt 5.3). Nie wiadomo, czy montelukast/metabolity przenikają do ludzkiego mleka. Produkt leczniczy Monkasta można stosować u kobiet karmiących piersią jedynie wtedy, gdy zostanie to uznane za bezwzględnie konieczne.

CHPL leku Monkasta, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Monkasta nie wpływa lub ma nieznaczący wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak w bardzo rzadkich przypadkach pacjenci zgłaszali występowanie senności lub zawrotów głowy.

CHPL leku Monkasta, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Montelukast był oceniany w następujących badaniach klinicznych u pacjentów z przewlekłą astmą: 10 mg tabletki powlekane u około 4 000 dorosłych pacjentów i młodzieży w wieku 15 lat i starszej, 5 mg tabletki do rozgryzania i żucia u około 1 750 dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 14 lat oraz 4 mg tabletki do rozgryzania i żucia u 851 dzieci w wieku od 2 do 5 lat. U pacjentów z astmą sporadyczną montelukast oceniano w następującym badaniu klinicznym: granulat 4 mg oraz tabletki do rozgryzania i żucia 4 mg u 1,038 dzieci w wieku 6 miesięcy do 5 lat. W badaniach klinicznych następujące działania niepożądane związane ze stosowaniem montelukastu były zgłaszane często (≥1/100, <1/10) przez pacjentów leczonych montelukastem i występujące w tej grupie częściej niż w grupie pacjentów otrzymującej placebo: Klasyfikacja układów i narządów Dorośli pacjenci i młodzież w wieku 15 lat i starsi (dwa badania 12-tygodniowe; n = 795) Dzieci i młodzież w wieku od 6 do 14 lat (jedno badanie 8-tygodniowe; n = 201) (dwa badania 56-tygodniowe; n = 615) Dzieci w wieku od 2 do 5 lat (jedno badanie 12-tygodniowe; n = 461) (jedno badanie 48-tygodniowe; n = 278) Zaburzenia układu nerwowego ból głowy Zaburzenia żołądka i jelit ból brzucha Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania pragnienie Profil bezpieczeństwa nie zmieniał się podczas długotrwałego stosowania (do 2 lat u osób dorosłych i do 12 miesięcy u dzieci w wieku od 6 do 14 lat) w ramach badań klinicznych u ograniczonej liczby pacjentów.

CHPL leku Monkasta, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Działania niepożądane

Łącznie, 502 dzieci w wieku od 2 do 5 lat leczono montelukastem przez co najmniej 3 miesiące, 338 przez 6 miesięcy lub dłużej i 534 pacjentów przez 12 miesięcy lub dłużej. Również u tych pacjentów profil bezpieczeństwa nie zmieniał się podczas długotrwałego leczenia. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Działania niepożądane zgłaszane po wprowadzeniu leku do obrotu wymienione są w poniższej tabeli zgodnie z klasyfikacją układów i narządów z uwzględnieniem poszczególnych działań niepożądanych. Częstość działań niepożądanych określono na podstawie odpowiednich badań klinicznych. Klasyfikacja układów i narządów Częstość występowania Działania niepożądane Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo często: zakażenie górnych dróg oddechowych† Zaburzenia krwi i układu chłonnego Rzadko: zwiększona skłonność do krwawień Bardzo rzadko: trombocytopenia Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często: reakcje nadwrażliwości, w tym anafilaksja Bardzo rzadko: nacieki eozynofilowe w wątrobie Zaburzenia psychiczne Niezbyt często: zaburzenia snu, w tym koszmary senne, bezsenność, somnambulizm, lęk, pobudzenie, w tym zachowanie agresywne lub wrogie nastawienie, depresja, nadpobudliwość psychoruchowa (w tym drażliwość, niepokój, drżenie) Rzadko: zaburzenia koncentracji, zaburzenia pamięci, tiki Bardzo rzadko: omamy, dezorientacja, myśli i zachowania samobójcze (skłonności samobójcze), objawy obsesyjno-kompulsyjne, zacinanie się w mowie Zaburzenia układu nerwowego Niezbyt często: zawroty głowy, senność, parestezja, hipoestezja, napady drgawkowe Zaburzenia serca Rzadko: kołatanie serca Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Niezbyt często: krwawienie z nosa Bardzo rzadko: zespół Churga-Strauss (ang.

CHPL leku Monkasta, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Działania niepożądane

Churg-Strauss Syndrome, CSS), patrz punkt 4.4 Bardzo rzadko: eozynofilia płucna Zaburzenia żołądka i jelit Często: biegunka‡, nudności‡, wymioty‡ Niezbyt często: suchość w jamie ustnej, niestrawność Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często: zwiększona aktywność aminotransferaz w surowicy (AlAT, AspAT) Bardzo rzadko: zapalenie wątroby (w tym cholestatyczne, wątrobowokomórkowe oraz uszkodzenie wątroby o mieszanej etiologii) Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: wysypka‡ Niezbyt często: siniaczenie, pokrzywka, świąd Rzadko: obrzęk naczynioruchowy Bardzo rzadko: rumień guzowaty, rumień wielopostaciowy Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Niezbyt często: bóle stawów, bóle mięśni, w tym kurcze mięśni Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niezbyt często: mimowolne oddawanie moczu u dzieci Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: gorączka‡ Niezbyt często: osłabienie, zmęczenie, złe samopoczucie, obrzęk * Kategoria częstości: Zdefiniowana dla każdej reakcji niepożądanej według częstości występowania zgłoszonej w bazie danych badań klinicznych: Bardzo często (≥1/10), Często (≥1/100 do <1/10), Niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000).

CHPL leku Monkasta, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Działania niepożądane

†Działanie niepożądane zgłaszane jako bardzo częste zarówno u pacjentów leczonych montelukastem, jak i u pacjentów otrzymujących placebo w badaniach klinicznych. ‡Działanie niepożądane zgłaszane jako częste zarówno u pacjentów leczonych montelukastem, jak i u pacjentów otrzymujących placebo w badaniach klinicznych. § Kategoria częstości: Rzadko Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al.

CHPL leku Monkasta, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Działania niepożądane

Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Monkasta, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W długotrwałych badaniach dotyczących astmy, w których montelukast podawano w dawkach do 200 mg/dobę pacjentom dorosłym przez 22 tygodnie, a w badaniach krótkotrwałych w dawkach do 900 mg/dobę przez około tydzień, nie stwierdzono istotnych klinicznie działań niepożądanych. Po wprowadzeniu leku do obrotu i w badaniach klinicznych z zastosowaniem montelukastu zgłaszano przypadki ostrego przedawkowania montelukastu. Przypadki te dotyczyły dorosłych oraz dzieci i dawki tak dużej, jak 1 000 mg (około 61 mg/kg masy ciała u 42-miesięcznego dziecka). Wyniki badań klinicznych i laboratoryjnych u tych pacjentów były zgodne z profilem bezpieczeństwa u dorosłych, jak i dzieci. W większości opisywanych przypadków przedawkowania nie wystąpiły działania niepożądane. Objawy przedawkowania Najczęściej występujące działania niepożądane były zgodne z profilem bezpieczeństwa montelukastu, i obejmowały: ból brzucha, senność, pragnienie, ból głowy, wymioty i nadmierną aktywność psychoruchową.

CHPL leku Monkasta, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Przedawkowanie

Leczenie przedawkowania Brak szczegółowych informacji dotyczących leczenia przedawkowania montelukastu. Nie wiadomo, czy montelukast jest usuwany z organizmu podczas dializy otrzewnowej lub hemodializy.

CHPL leku Monkasta, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki stosowane w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych, do stosowania ogólnego, antagoniści receptora leukotrienowego; kod ATC: R03DC03. Mechanizm działania Leukotrieny cysteinylowe (LTC4, LTD4, LTE4) są eikozanoidami o silnym działaniu zapalnym, uwalnianymi z różnych komórek, w tym z komórek tucznych i eozynofili. Te ważne mediatory uczestniczące w rozwoju astmy wiążą się z receptorami leukotrienów cysteinylowych (CysLT) występującymi w drogach oddechowych u ludzi i powodują reakcje ze strony dróg oddechowych, w tym skurcz oskrzeli, wydzielanie śluzu, zwiększenie przepuszczalności naczyń krwionośnych i napływ eozynofili. Rezultat działania farmakodynamicznego Montelukast jest substancją czynną po podaniu doustnym, o dużym powinowactwie i selektywności w stosunku do receptora CysLT1. W badaniach klinicznych montelukast hamuje skurcz oskrzeli wywołany wdychaniem LTD4 w dawkach tak małych, jak 5 mg.

CHPL leku Monkasta, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rozszerzenie oskrzeli obserwowane było w ciągu 2 godzin po podaniu doustnym. Działanie rozszerzające oskrzela spowodowane podaniem β-agonisty nasilało się pod wpływem montelukastu. Leczenie montelukastem hamowało zarówno wczesną, jak i późną fazę skurczu oskrzeli po prowokacji antygenem. Montelukast, w porównaniu z placebo, zmniejszał liczbę eozynofili we krwi obwodowej u pacjentów dorosłych oraz u dzieci i młodzieży. W odrębnym badaniu leczenie montelukastem znacząco zmniejszyło liczbę eozynofili w drogach oddechowych (mierzoną w plwocinie). U dorosłych i dzieci w wieku od 2 do 14 lat, montelukast, w porównaniu z placebo, zmniejszał liczbę eozynofili we krwi obwodowej, jednocześnie powodując kliniczną poprawę kontroli astmy. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania W badaniach z udziałem pacjentów dorosłych, montelukast podawany w dawce 10 mg raz na dobę, w porównaniu z placebo, spowodował znaczącą poprawę porannego FEV1 (zmiana o 10,4% vs 2,7% w porównaniu z wartościami początkowymi), porannego szczytowego przepływu wydechowego (PEFR) (zmiana o 24,5 l/min vs 3,3 l/min w porównaniu z wartościami początkowymi) i znaczące zmniejszenie całkowitego zużycia β-agonisty (zmiana o -26,1% vs -4,6% w porównaniu z wartościami początkowymi).

CHPL leku Monkasta, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Poprawa w zakresie dokonywanej przez pacjenta oceny dziennych i nocnych objawów astmy była znacząco większa niż w przypadku stosowania placebo. Badania z udziałem pacjentów dorosłych wykazały, że montelukast przynosi dodatkowe korzyści kliniczne podczas stosowania w skojarzeniu z wziewnymi kortykosteroidami (procentowa zmiana w porównaniu do wartości początkowych podczas stosowania montelukastu z wziewnym beklometazonem w porównaniu ze zmianą podczas stosowania samego wziewnego beklometazonu, odpowiednio dla FEV1 o 5,43% vs 1,04%; zużycie β-agonisty odpowiednio o -8,70% vs 2,64%). W porównaniu z wziewnym beklometazonem (200 μg dwa razy na dobę przez dozownik ciśnieniowy), montelukast pozwalał uzyskać szybszą początkową odpowiedź, jednak w 12-tygodniowym badaniu, beklometazon zapewniał większą średnią skuteczność leczenia (procentowa zmiana w stosunku do wartości początkowej podczas stosowania montelukastu w porównaniu z beklometazonem wynosiła odpowiednio dla FEV1 7,49% vs 13,3%; zużycie β-agonisty: odpowiednio -28,28% vs -43,89%).

CHPL leku Monkasta, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Jednakże, w porównaniu z beklometazonem, duży odsetek pacjentów leczonych montelukastem osiągał podobną odpowiedź kliniczną (np. 50% pacjentów leczonych wziewnym beklometazonem uzyskiwało poprawę FEV1 o około 11% lub więcej względem wartości początkowej, jednocześnie taką samą odpowiedź zaobserwowano u około 42% pacjentów leczonych montelukastem). W 12-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo, w którym uczestniczyły dzieci w wieku od 2 do 5 lat, montelukast podawany w dawce 4 mg raz na dobę poprawiał parametry kontroli astmy w porównaniu z placebo, niezależnie od równoczesnego leczenia kontrolującego astmę (kortykosteroid wziewnie lub w nebulizacji lub kromoglikan sodowy wziewnie lub w nebulizacji). 60% pacjentów nie stosowało żadnego dodatkowego leczenia kontrolującego. Montelukast łagodził objawy dzienne (w tym kaszel, świszczący oddech, trudności w oddychaniu i ograniczenie aktywności fizycznej) i nocne w porównaniu z placebo.

CHPL leku Monkasta, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Montelukast zmniejszył też doraźne zużycie β-agonistów oraz kortykosteroidów w zaostrzeniach objawów astmy w porównaniu z placebo. U pacjentów przyjmujących montelukast liczba dni bez objawów astmy była większa niż u pacjentów otrzymujących placebo. Działanie lecznicze wystąpiło po pierwszej dawce. W badaniu klinicznym trwającym 12 miesięcy, kontrolowanym placebo, w którym uczestniczyły dzieci w wieku od 2 do 5 lat z łagodną astmą z okresowymi zaostrzeniami, montelukast w dawce 4 mg raz na dobę znamiennie (p≤0,001) zmniejszył częstość występowania epizodów zaostrzenia (EZ) astmy w ciągu roku, w porównaniu z placebo (odpowiednio 1,6 EZ vs 2,34 EZ), [EZ został zdefiniowany jako utrzymywanie się przez ≥ 3 kolejne dni objawów astmy wymagających stosowania β-agonisty lub kortykosteroidów (doustnie lub wziewnie) lub hospitalizacji z powodu astmy]. Procentowe zmniejszenie częstości występowania zaostrzeń astmy w ciągu roku wynosiło 31,9% przy 95% CI od 16,9 do 44,1.

CHPL leku Monkasta, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W kontrolowanym placebo badaniu klinicznym z udziałem dzieci w wieku od 6 miesięcy do 5 lat z astmą sporadyczną i u których nie występowała przewlekła astma, leczonych montelukastem przez 12 miesięcy, podawanym raz na dobę w dawce 4 mg lub jako serie 12-dniowej terapii rozpoczynającej się w czasie wystąpienia objawów astmy. Brak znaczącej różnicy między pacjentami leczonymi montelukastem w dawce 4 mg a grupą otrzymującą placebo w liczbie epizodów astmy kończących się napadem astmy, definiowanym jako epizod astmy wymagający skorzystania z pomocy personelu medycznego, jak nieplanowana wizyta u lekarza, w izbie przyjęć lub szpitalu, lub też leczenia kortykosteroidami podawanymi doustnie, dożylnie lub domięśniowo. W 8-tygodniowym badaniu, w którym uczestniczyły dzieci w wieku od 6 do 14 lat, montelukast podawany w dawce 5 mg raz na dobę, w porównaniu z placebo, znacząco poprawił czynność układu oddechowego (zmiana FEV1 odpowiednio o 8,71% vs 4,16% w porównaniu z wartością początkową; zmiana porannego PEFR odpowiednio o 27,9 l/min vs 17,8 l/min) oraz zmniejszył zużycie doraźnie β-agonisty (odpowiednio o -11,7% vs +8,2% w porównaniu z wartością początkową).

CHPL leku Monkasta, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W trwającym 12 miesięcy badaniu, porównującym skuteczność montelukastu i wziewnego flutykazonu w kontroli astmy u dzieci w wieku od 6 do 14 lat z łagodną astmą przewlekłą, montelukast nie był gorszy od flutykazonu w zakresie zwiększania odsetka dni bez objawów astmy (ang. asthma rescue-free days, RFDs), co stanowiło pierwszorzędowy punkt końcowy. Średnio w 12-miesięcznym okresie leczenia, odsetek RFDs zwiększyła się od 61,6 do 84,0 w grupie otrzymującej montelukast i od 60,9 do 86,7 w grupie otrzymującej flutykazon. Średnia różnica między grupami pod względem zwiększenia wartości odsetka RFD dla astmy, obliczonego metodą najmniejszych kwadratów, była istotna statystycznie i wynosiła -2,8 z 95% CI od -4,7 do -0,9, ale znajdowała się w zakresie zdefiniowanym uprzednio jako „nie gorsza klinicznie”.

CHPL leku Monkasta, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zarówno montelukast, jak i flutykazon poprawiły również stopień kontroli objawów astmy w odniesieniu do następujących drugorzędowych zmiennych, ocenianych podczas 12-miesięcznego okresu leczenia: FEV1 zwiększył się od 1,83 l do 2,09 l w grupie stosującej montelukast i od 1,85 l do 2,14 l w grupie stosującej flutykazon. Średnia różnica wartości FEV1 między grupami, obliczona metodą najmniejszych kwadratów, wynosiła -0,02 l z 95% CI od -0,06 do 0,02. Średnie zwiększenie FEV1 w stosunku do wartości początkowej i wyrażone jako procent wartości należnej wynosiło 0,6% w grupie leczonej montelukastem i 2,7% w grupie leczonej flutykazonem. Różnica średnich wartości procentowych zmian należnej wartości FEV1 od początku badania, obliczona metodą najmniejszych kwadratów, wynosiła -2,2% z 95% CI od -3,6 do -0,7. Odsetek dni, w których pacjenci stosowali β-agonistę, zmniejszył się z 38,0 do 15,4 w grupie otrzymującej montelukast i z 38,5 do 12,8 w grupie otrzymującej flutykazon.

CHPL leku Monkasta, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Różnica między grupami, w wartościach obliczonych metodą najmniejszych kwadratów dla odsetka dni, w których stosowano β-agonistę, wyniosła 2,7 z 95% CI od 0,9 do 4,5. Odsetek pacjentów, u których wystąpił napad astmy (napad astmy zdefiniowany jako okres zaostrzenia astmy wymagający leczenia doustnymi steroidami, nieplanowanych wizyt u lekarza, zgłoszenia się na izbę przyjęć lub hospitalizacji) wynosił 32,2 w grupie otrzymującej montelukast i 25,6 w grupie otrzymującej flutykazonu; iloraz szans (95% CI) równy 1,38 (od 1,04 do 1,84). Odsetek pacjentów stosujących kortykosteroidy ogólnie (głównie doustnie) w okresie badania wyniósł 17,8% w grupie otrzymującej montelukast i 10,5% w grupie otrzymującej flutykazon. Różnica pomiędzy grupami, obliczona metodą najmniejszych kwadratów, wynosiła 7,3% z 95% CI od 2,9 do 11,7. W 12-tygodniowym badaniu u osób dorosłych wykazano znaczące zmniejszenie skurczu oskrzeli wywołanego wysiłkiem (ang.

CHPL leku Monkasta, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

exercise-induced bronchoconstriction, EIB) (maksymalne zmniejszenie FEV1 wynosiło 22,33% w grupie przyjmującej montelukast i 32,40% w grupie placebo; czas powrotu wartości FEV1 do zawartych w zakresie 5% początkowego FEV1 wynosił odpowiednio 44,22 min vs. 60,64 min). Działanie to utrzymywało się przez cały okres 12-tygodniowego badania. Zmniejszenie EIB wykazano również w krótkotrwałym badaniu z udziałem dzieci w wieku od 6 do 14 lat (maksymalne zmniejszenie FEV1 odpowiednio o 18,27% vs. 26,11%; czas powrotu wartości FEV1 do wartości równej 5% wartości początkowej FEV1 wynosił odpowiednio 17,76 min vs. 27,98 min). W obu badaniach działanie oceniano przed podaniem kolejnej dawki leku przy dawkowaniu raz na dobę. U pacjentów z astmą i z nadwrażliwością na kwas acetylosalicylowy, otrzymujących jednocześnie wziewne i (lub) doustne kortykosteroidy, leczenie montelukastem, w porównaniu z placebo, znacznie poprawiało stopień kontroli astmy (zmiana FEV1 odpowiednio o 8,55% vs.

CHPL leku Monkasta, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

-1,74%, względem wartości początkowych i zmniejszenie całkowitego stosowania β-agonisty o -27,78% vs. 2,09% względem wartości początkowych).

CHPL leku Monkasta, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Montelukast jest szybko wchłaniany po podaniu doustnym. U dorosłych po podaniu na czczo tabletki powlekanej 10 mg, średnie maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest po 3 godzinach (Tmax). Średnia biodostępność po podaniu doustnym wynosi 64%. Biodostępność po podaniu doustnym i Cmax nie ulegają zmianie po spożyciu standardowego posiłku. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność wykazano w badaniach klinicznych, w których tabletkę powlekaną 10 mg podawano niezależnie od czasu przyjmowania posiłków. U dorosłych po podaniu na czczo tabletki do rozgryzania i żucia 5 mg, Cmax osiągane jest w ciągu 2 godzin. Średnia biodostępność po podaniu doustnym wynosi 73% i zmniejsza się do 63% po standardowym posiłku. Po podaniu na czczo tabletki do rozgryzania i żucia 4 mg dzieciom w wieku od 2 do 5 lat, Cmax osiągane jest w ciągu dwóch godzin.

CHPL leku Monkasta, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Średnie Cmax jest o 66% większe, podczas gdy średnie Cmin jest mniejsze niż u dorosłych otrzymujących tabletki 10 mg. Dystrybucja Montelukast w ponad 99% wiąże się z białkami osocza. Średnia objętość dystrybucji montelukastu w stanie stacjonarnym wynosi 8-11 litrów. Badania na szczurach z zastosowaniem znakowanego radioizotopami montelukastu wykazały jego minimalne przenikanie przez barierę krew-mózg. Ponadto, stężenia leku znakowanego radioizotopem po 24 godzinach od podania dawki były minimalne we wszystkich innych tkankach. Metabolizm Montelukast jest intensywnie metabolizowany. W badaniach z zastosowaniem dawek klinicznych, stężenie metabolitów montelukastu w osoczu w stanie stacjonarnym było nieoznaczalne, zarówno u dorosłych, jak i u dzieci. Cytochrom P450 2C8 jest głównym enzymem biorącym udział w metabolizmie montelukastu.

CHPL leku Monkasta, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ponadto CYP 3A4 i 2C9 mogą mieć niewielki wpływ, chociaż wykazano, że intrakonazol, inhibitor CYP 3A4 nie zmienia parametrów farmakokinetycznych montelukastu u zdrowych osób, które otrzymywały codziennie 10 mg montelukastu. Na podstawie wyników badań in vitro z zastosowaniem mikrosomów ludzkiej wątroby można stwierdzić, że terapeutyczne stężenia montelukastu w osoczu nie hamują izoenzymów 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 ani 2D6 cytochromu P450. Udział metabolitów w działaniu leczniczym montelukastu jest minimalny. Wydalanie U zdrowych dorosłych osób klirens osoczowy montelukastu wynosi średnio 45 ml/min. Po doustnym podaniu znakowanego radioizotopem montelukastu 86% radioaktywności wykryto w kale z 5-dniowej zbiórki, a <0,2% w moczu. W połączeniu z szacunkowymi wartościami biodostępności montelukastu po podaniu doustnym, dane te wskazują, że montelukast i jego metabolity są wydalane prawie wyłącznie z żółcią.

CHPL leku Monkasta, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Stosowanie w różnych grupach pacjentów Nie jest konieczne dostosowanie dawki u osób w wieku podeszłym lub z łagodną do umiarkowanej niewydolnością wątroby. Nie prowadzono badań z udziałem pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Ponieważ montelukast i jego metabolity są wydalane z żółcią, można założyć, że nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek. Brak danych dotyczących farmakokinetyki montelukastu u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (>9 punktów w skali Childa-Pugha). Podczas stosowania dużych dawek montelukastu (20- i 60-krotnie większych od dawki zalecanej dla dorosłych) obserwowano zmniejszenie stężenia teofiliny w osoczu. Nie stwierdzono takiego działania podczas stosowania leku w zalecanej dawce 10 mg raz na dobę.

CHPL leku Monkasta, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksyczności u zwierząt obserwowano niewielkie, przemijające zmiany parametrów biochemicznych: aktywności AlAT, stężenia glukozy, fosforu i triglicerydów w surowicy. Objawami toksyczności u zwierząt było: zwiększone wydzielanie śliny, objawy żołądkowo-jelitowe, luźne stolce i zaburzenia elektrolitowe. Występowały one po zastosowaniu dawek, po których narażenie ogólnoustrojowe było >17-krotnie większe niż po zastosowaniu dawki klinicznej. U małp działania niepożądane wystąpiły po podaniu dawek od 150 mg/kg mc./dobę (narażenie ogólnoustrojowe >232-krotnie większe niż po zastosowaniu dawki klinicznej). W badaniach na zwierzętach montelukast nie wpływał na płodność i zdolność do rozrodu przy narażeniu ogólnoustrojowym ponad 24-krotnie większym niż zwykle stosowana dawka lecznicza.

CHPL leku Monkasta, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniu płodności samic szczura obserwowano nieznaczne zmniejszenie masy urodzeniowej noworodków po dawce 200 mg/kg mc./dobę (narażenie ogólnoustrojowe >69-krotnie większe niż po zastosowaniu dawki klinicznej). W badaniach na królikach stwierdzono większą częstość występowania niepełnego kostnienia, w porównaniu z równoległą grupą kontrolną zwierząt, przy narażeniu ogólnoustrojowym >24-krotnie większym niż podczas stosowania dawek klinicznych. Nie stwierdzono żadnych nieprawidłowości u szczurów. Wykazano, że montelukast przenika przez barierę łożyskową i do mleka zwierząt. Po jednorazowym podaniu doustnym montelukastu sodowego w maksymalnej badanej dawce do 5 000 mg/kg mc. nie stwierdzono zgonów myszy i szczurów (15 000 mg/m2 pc. i 30 000 mg/m2 pc., odpowiednio u myszy i u szczurów). Taka dawka odpowiada dawce 25 000-krotnie większej od zalecanej dawki dobowej dla dorosłego człowieka (zakładając, że masa ciała dorosłego pacjenta wynosi 50 kg).

CHPL leku Monkasta, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Stwierdzono, że montelukast w dawkach do 500 mg/kg mc. na dobę (narażenie ogólnoustrojowe w przybliżeniu >200-krotnie większe niż w przypadku dawki klinicznej) nie wykazuje działania fototoksycznego u myszy podczas naświetlania UVA, UVB lub światłem widzialnym. Montelukast nie miał działania mutagennego w testach in vitro i in vivo ani też działania rakotwórczego w badaniach na gryzoniach.

CHPL leku Monkasta, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Mannitol (E 421) Celuloza mikrokrystaliczna Kroskarmeloza sodowa Hydroksypropyloceluloza Aspartam (E 951) Żelaza tlenek czerwony (E 172) Aromat wiśniowy (zawierający również triacetynę (E 1518)) Magnezu stearynian 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister OPA/Alu/PVC/Alu: 7, 10, 14, 20, 28, 30, 49, 50, 56, 84, 90, 98, 100, 140 lub 200 tabletek do rozgryzania i żucia, w pudełku tekturowym. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowywania produktu leczniczego do stosowania Bez specjalnych wymagań.

CHPL leku Montelukast Teva, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Montelukast Teva, 4 mg, tabletki do rozgryzania i żucia 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka do rozgryzania i żucia zawiera 4,16 mg montelukastu sodowego, który jest równoważny 4 mg montelukastu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda tabletka do rozgryzania i żucia zawiera 0,5 mg aspartamu (E951). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka do rozgryzania i żucia. Tabletka w kształcie łukowatego trójkąta nakrapiana na różowo z wytłoczoną po jednej stronie liczbą „93”, a po drugiej „7424”.

CHPL leku Montelukast Teva, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Montelukast jest stosowany pomocniczo w leczeniu astmy u pacjentów w wieku od 2 do 5 lat z przewlekłą astmą łagodną lub umiarkowaną, u których leczenie za pomocą wziewnych glikokortykosteroidów i doraźnie stosowanych krótko działających ß-agonistów nie zapewnia odpowiedniej klinicznej kontroli objawów astmy. Montelukast może być również stosowany zamiast małych dawek wziewnych kortykosteroidów u pacjentów w wieku od 2 do 5 lat z przewlekłą astmą łagodną, u których w ostatnim czasie nie występowały ciężkie napady astmy wymagające stosowania doustnych kortykosteroidów, i którzy nie są w stanie stosować kortykosteroidów w postaci wziewnej (patrz punkt 4.2). Montelukast jest też wskazany w zapobieganiu astmie u pacjentów w wieku 2 lat i starszych, w której dominującym objawem jest skurcz oskrzeli wywoływany wysiłkiem fizycznym.

CHPL leku Montelukast Teva, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Produkt leczniczy stosuje się u dziecka pod nadzorem osoby dorosłej. Dla dzieci, które mają problemy w zażywaniu tabletki do rozgryzania i żucia, dostępna jest postać - granulat. Zalecaną dawką dla dzieci w wieku od 2 do 5 lat jest jedna tabletka do rozgryzania i żucia 4 mg raz na dobę, wieczorem. W razie przyjmowania o tej porze posiłku, montelukast należy przyjmować 1 godzinę przed posiłkiem lub 2 godziny po posiłku. W tej grupie wiekowej dostosowanie dawki nie jest konieczne. Stosowanie produktu leczniczego montelukast 4 mg w postaci tabletek do rozgryzania i żucia nie jest zalecane u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Zalecenia ogólne: Terapeutyczny wpływ produktu leczniczego montelukast na wskaźniki kontroli astmy widoczny jest w pierwszej dobie od rozpoczęcia leczenia. Pacjentów poinformować, że leczenie produktem leczniczym należy kontynuować zarówno wtedy, kiedy objawy astmy są pod kontrolą, jak i w okresach zaostrzenia astmy.

CHPL leku Montelukast Teva, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Dawkowanie

Stosowanie montelukastu zamiast małych dawek wziewnych kortykosteroidów u pacjentów z przewlekłą astmą o łagodnym nasileniu: Montelukast nie jest zalecany do stosowania w monoterapii u pacjentów z przewlekłą astmą o umiarkowanym nasileniu. Stosowanie montelukastu zamiast małych dawek wziewnych kortykosteroidów u dzieci z przewlekłą astmą łagodną może być brane pod uwagę tylko pod warunkiem, że u dziecka w ostatnim czasie nie występowały ciężkie napady astmy wymagające stosowania doustnych kortykosteroidów i dziecko nie jest w stanie stosować kortykosteroidów w postaci wziewnej (patrz punkt 4.1). Przewlekła astma łagodna charakteryzuje się występowaniem objawów częściej niż raz w tygodniu, ale rzadziej niż raz na dobę, występowaniem objawów nocnych częściej niż dwa razy w miesiącu, ale rzadziej niż raz w tygodniu oraz prawidłową czynnością płuc pomiędzy napadami.

CHPL leku Montelukast Teva, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Dawkowanie

Jeśli odpowiedni stopień kontroli astmy nie zostanie osiągnięty we właściwym czasie (zwykle w ciągu jednego miesiąca) należy rozważyć konieczność zastosowania dodatkowego leku przeciwzapalnego lub zmianę leku przeciwzapalnego zgodnie ze schematem leczenia astmy. Należy okresowo oceniać stopień kontroli astmy u pacjenta. Stosowanie produktu leczniczego Montelukast Teva w zapobieganiu astmie u dzieci w wieku od 2 do 5 lat, u których dominującym objawem jest skurcz oskrzeli wywołany wysiłkiem fizycznym. U dzieci w wieku od 2 do 5 lat powysiłkowy skurcz oskrzeli może być głównym objawem przewlekłej astmy, która wymaga leczenia wziewnymi kortykosteroidami. Stan pacjenta należy ocenić po 2 do 4 tygodniach leczenia montelukastem. W razie nie uzyskania zadowalającej odpowiedzi należy rozważyć dodatkowe lub inne leczenie.

CHPL leku Montelukast Teva, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Dawkowanie

Leczenie montelukastem a inne metody leczenia astmy: Jeżeli montelukast jest stosowany jako lek pomocniczy u pacjentów leczonych wziewnymi kortykosteroidami, nie należy nagle zastępować kortykosteroidów w postaci wziewnej montelukastem (patrz punkt 4.4). Specjalne grupy pacjentów Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z niewydolnością nerek lub z łagodną do umiarkowanej niewydolnością wątroby. Nie ma danych na temat pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby. Dawka jest taka sama dla pacjentów obu płci męskiej i żeńskiej. Dzieci i młodzież Montelukast tabletki do żucia nie są zalecane do stosowania u dzieci poniżej 2 lat ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności (patrz punkt 5.1). 10 mg, tabletki powlekane są dostępne dla osób dorosłych w wieku 15 lat i starszych. 5 mg, tabletki do rozgryzania i żucia dostępne są dla dzieci w wieku od 6 do 14 lat. Sposób podawania Podanie doustne. Tabletkę należy rozgryźć zanim zostanie połknięta.

CHPL leku Montelukast Teva, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Montelukast Teva, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Rozpoznanie astmy przewlekłej u bardzo małych dzieci (6 miesięcy - 2 lat) powinny być ustalone przez pediatrę lub pulmonologa. Należy poinformować pacjentów, że montelukastu w postaci doustnej nigdy nie należy stosować do leczenia ostrych napadów astmy. W razie wystąpienia napadu astmy, pacjenci muszą mieć łatwy dostęp do odpowiedniego leku stosowanego doraźnie w takim przypadku. W przypadku ostrego napadu astmy, należy stosować lek z grupy krótko działających β-agonistów w postaci wziewnej. Jeśli okaże się konieczne zastosowanie więcej niż zwykle inhalacji krótko działającego β-agonisty, pacjent powinien jak najszybciej skontaktować się z lekarzem. Montelukastem nie należy nagle zastępować kortykosteroidów w postaci wziewnej lub doustnej. Brak danych wskazujących na to, że w przypadku jednoczesnego stosowania montelukastu można zmniejszać dawkę doustnych kortykosteroidów.

CHPL leku Montelukast Teva, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Specjalne środki ostrozności

W rzadkich przypadkach u pacjentów przyjmujących leki przeciwastmatyczne, w tym montelukast, może wystąpić układowa eozynofilia, niekiedy z objawami klinicznymi zapalenia naczyń krwionośnych, co odpowiada rozpoznaniu zespołu Churga-Strauss, często leczonego kortykosteroidami stosowanymi ogólnie. Przypadki wystąpienia tego zespołu były czasami związane ze zmniejszeniem dawki lub przerwaniem leczenia kortykosteroidami stosowanymi doustnie. Aczkolwiek związek przyczynowy z antagonizmem receptora leukotrienowego nie jest ustalony. Lekarze powinni zwracać szczególną uwagę na występujące u pacjentów: eozynofilię, wysypkę pochodzenia naczyniowego, nasilenie się objawów płucnych, powikłania kardiologiczne i (lub) neuropatię. Pacjenci, u których wystąpią takie objawy, powinni być ponownie zbadani, a stosowany u nich schemat leczenia ponownie oceniać.

CHPL leku Montelukast Teva, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z astmą i nadwrażliwością na aspirynę, pomimo leczenia montelukastem, należy nadal unikać stosowania aspiryny i innych niesteroidowych leków przeciwzapalnych. Zdarzenia o podłożu neuropsychiatrycznym zgłaszano u osób dorosłych, młodzieży i dzieci przyjmujących montelukast (patrz punkt 4.8). Pacjenci i lekarze powinni zwrócić szczególną uwagę na zdarzenia o podłożu neuropsychiatrycznym. Pacjentów i (lub) opiekunów należy poinstruować o konieczności powiadomienia lekarza prowadzącego w przypadku wystąpienia takich zmian. Lekarze przepisujący lek powinni dokładnie ocenić ryzyko i korzyści wynikające z dalszego leczenia montelukastem, jeżeli takie zdarzenia wystąpią. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Montelukast Teva tabletki do rozgryzania i żucia 4 mg u pacjentów w wieku poniżej 2 lat. Substancje pomocnicze Aspartam: Aspartam po podaniu doustnym jest hydrolizowany w przewodzie pokarmowym.

CHPL leku Montelukast Teva, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Specjalne środki ostrozności

Jednym z głównych produktów hydrolizy jest fenyloalanina. Może być szkodliwy dla pacjentów z fenyloketonurią. Sód: Ten produkt zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę do rozgryzania i żucia, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Montelukast Teva, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Montelukast może być stosowany jednocześnie z innymi lekami zwykle podawanymi w zapobieganiu i długotrwałym leczeniu astmy. W badaniach nad interakcjami leków zalecana kliniczna dawka montelukastu nie wpływa klinicznie istotnie na farmakokinetykę następujących produktów leczniczych: teofiliny, prednizonu, prednizolonu, doustnych środków antykoncepcyjnych (etynyloestradiol i noretyndron w stosunku 35/1), terfenadyny, digoksyny i warfaryny. U osób otrzymujących jednocześnie fenobarbital pole pod krzywą stężenia montelukastu w osoczu (AUC) zmniejszyło się o około 40%. Ze względu na to, że montelukast jest metabolizowany z udziałem izoenzymu CYP3A4, 2C8 i 2C9 należy zachować ostrożność, szczególnie u dzieci, podczas jednoczesnego podawania montelukastu z lekami pobudzającymi aktywność CYP3A4, 2C8 i 2C9 takimi jak: fenytoina, fenobarbital i ryfampicyna.

CHPL leku Montelukast Teva, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Interakcje

Badania in vitro wykazały, że montelukast jest silnym inhibitorem CYP 2C8. Jednak dane z badania klinicznego dotyczącego interakcji leków: montelukastu z rozyglitazonem (substrat reprezentatywny dla produktów leczniczych metabolizowanych głównie z udziałem CYP 2C8) wskazują, że montelukast nie hamuje CYP 2C8 in vivo. Dlatego nie należy się spodziewać, żeby montelukast istotnie zmieniał metabolizm produktów leczniczych metabolizowanych z udziałem tego enzymu (np. paklitaksel, rozyglitazon i repaglinid). Badania in vitro wykazały, że montelukast jest substratem dla CYP2C8, i w mniej znaczącym stopniu, dla 2C9 i 3A4. W badaniu lek-lek badania interakcji montelukastu z gemfibrozylem (inhibitor obu CYP 2C8 i 2C9) gemfibrozyl zwiększa ekspozycję montelukastu 4,4-krotnie. Nie jest wymagane rutynowe dostosowanie dawki montelukastu przy jednoczesnym podaniu gemfibrozylu czy innych silnych inhibitorów CYP 2C8, ale lekarz powinien być świadomy możliwości zwiększenia działań niepożądanych.

CHPL leku Montelukast Teva, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Interakcje

Badania in vitro pokazały, że nie są przewidywane klinicznie istotne interakcje z mniej silnymi inhibitorami CYP 2C8 (np. trimetoprim). Jednoczesne stosowanie montelukastu z itrakonazolem, silnym inhibitorem CYP 3A4, nie spowodowało znaczącego wzrostu ekspozycji montelukastu.

CHPL leku Montelukast Teva, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Badania na zwierzętach nie wykazują szkodliwego wpływu na ciążę lub rozwój zarodka i płodu. Dostępne dane z opublikowanych prospektywnych i retrospektywnych badań kohortowych dotyczących stosowania montelukastu u kobiet w ciąży, oceniających poważne wady wrodzone nie wykazały ryzyka związanego ze stosowaniem produktu leczniczego. Dostępne badania mają ograniczenia metodologiczne, w tym małą liczebność próby, w niektórych przypadkach retrospektywne zbieranie danych oraz niespójne grupy porównawcze. Montelukast Teva można stosować w czasie ciąży jedynie wówczas, gdy zostanie to uznane za bezwzględnie konieczne. Karmienie piersi? Badania na szczurach wykazały, że montelukast przenika do mleka (patrz punkt 5.3). Nie wiadomo, czy montelukast lub jego metabolity przenikają do mleka kobiecego. Montelukast Teva można stosować u kobiet karmiących piersią jedynie wówczas, gdy zostanie to uznane za bezwzględnie konieczne.

CHPL leku Montelukast Teva, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Montelukast nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże pacjenci zgłaszali występowanie senności lub zawrotów głowy.

CHPL leku Montelukast Teva, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Montelukast był oceniany w badaniach klinicznych u pacjentów z przewlekłą astmą, w następujący sposób: tabletki powlekane 10 mg u około 4000 pacjentów dorosłych i młodzieży w wieku 15 lat i starszej, tabletki do rozgryzania i żucia 5 mg u około 1750 dzieci w wieku od 6 do 14 lat, oraz tabletki do rozgryzania i żucia 4 mg u 851 dzieci w wieku od 2 do 5 lat oraz granulat 4 mg u 175 dzieci w wieku od 6 miesięcy do 2 lat. Montelukast był oceniany w badaniach klinicznych u pacjentów z okresową astmą w następujący sposób: 4 mg granulat i tabletki do żucia u 1038 dzieci w wieku 6 miesięcy do 5 lat. W badaniach klinicznych, u pacjentów leczonych montelukastem często (≥1/100 do <1/10) zgłaszano wymienione poniżej działania niepożądane związane ze stosowaniem leku, występujące częściej niż u pacjentów otrzymujących placebo: Klasyfikacja układów i narządów Pacjenci dorośli i młodzież w wieku 15 lat i starsi (dwa badania 12-tygodniowe; n=795) Dzieci w wieku od 6 do 14 lat (jedno badanie 8-tygodniowe; n=201) (dwa badania 56-tygodniowe; n=615) Dzieci w wieku od 2 do 5 lat (jedno badanie 12-tygodniowe; n=461) (jedno badanie 48-tygodniowe; n=278) Dzieci w wieku od 6 miesięcy do 2 lat (jedno badanie 6-tygodniowe; n=175) Zaburzenia układu nerwowego ból głowy hiperkineza Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia astma Zaburzenia żołądka i jelit ból brzucha biegunka Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej egzemy wysypka Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania wzmożone pragnienie W badaniach klinicznych dotyczących długotrwałego stosowania u ograniczonej liczby pacjentów, przez okres do 2 lat u osób dorosłych oraz do 12 miesięcy u dzieci w wieku od 6 do 14 lat, profil bezpieczeństwa nie uległ zmianie.

CHPL leku Montelukast Teva, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Działania niepożądane

Łącznie, 502 dzieci w wieku od 2 do 5 lat leczono montelukastem przez co najmniej 3 miesiące, 338 przez 6 miesięcy lub dłużej oraz 534 pacjentom przez 12 miesięcy lub dłużej. Podczas długotrwałego leczenia, profil bezpieczeństwa u tych pacjentów nie zmienił się. Profil bezpieczeństwa u dzieci w wieku od 6 miesięcy do 2 lat nie uległ zmianie w trakcie leczenia do 3 miesięcy. Po wprowadzeniu leku do obrotu zaobserwowano następujące działania niepożądane: Częstość występowania wymienionych poniżej objawów niepożądanych określono zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000), nieznane (częstotliwość nie może być ustalona na podstawie dostępnych danych). Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo często: infekcje górnych dróg oddechowych Zaburzenia krwi i układu chłonnego Rzadko: zwiększona skłonność do krwawień.

CHPL leku Montelukast Teva, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Działania niepożądane

Bardzo rzadko: trombocytopenia Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często: reakcje nadwrażliwości, w tym anafilaksja, Bardzo rzadko: nacieki eozynofilowe w wątrobie. Zaburzenia psychiczne Niezbyt często: zaburzenia snu, w tym koszmary senne, bezsenność, somnambulizm, lęk, pobudzenie, w tym zachowania agresywne i wrogość, depresja, nadpobudliwość psychoruchowa (w tym drażliwość, niepokój ruchowy, drżenie). Rzadko: zaburzenia uwagi, zaburzenia pamięci, tiki. Bardzo rzadko: omamy, dezorientacja, myśli i zachowania samobójcze (skłonności samobójcze), objawy obsesyjno-kompulsywne, zacinanie się w mowie. Zaburzenia układu nerwowego Niezbyt często: zawroty głowy, senność, parestezja, hipoestezja, drgawki. Zaburzenia serca Rzadko: kołatanie serca. Zaburzenia oddechowe, klatki piersiowej i śródpiersia Niezbyt często: krwawienie z nosa. Bardzo rzadko: zespół Churga-Straussa (CSS) (patrz punkt 4.4), eozynofilia płucna.

CHPL leku Montelukast Teva, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia żołądka i jelit Często: biegunka, nudności, wymioty. Niezbyt często: suchość błony śluzowej jamy ustnej, niestrawność. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często: zwiększona aktywność aminotransferaz w surowicy (AlAT, AspAT), Bardzo rzadko: zapalenie wątroby (w tym żółtaczkopochodne, wątrobowokomórkowe i mieszane uszkodzenia wątroby). Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: wysypka. Niezbyt często: łatwe siniaczenie, pokrzywka, świąd. Rzadko: obrzęk naczynioruchowy. Bardzo rzadko: rumień guzowaty, rumień wielopostaciowy. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Niezbyt często: bóle stawów, bóle mięśni, w tym kurcze mięśni. Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niezbyt często: mimowolne oddawanie moczu u dzieci. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: gorączka. Niezbyt często: osłabienie, zmęczenie, złe samopoczucie, obrzęk.

CHPL leku Montelukast Teva, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Działania niepożądane

Działanie niepożądane, zgłaszane jako bardzo często u pacjentów, którzy otrzymywali montelukast, odnotowano również jako bardzo często u pacjentów, którzy otrzymywali placebo w badaniach klinicznych. Działanie niepożądane zgłaszane jako częste w pacjentów, którzy otrzymywali montelukast, odnotowano również jako częste u pacjentów, którzy otrzymywali placebo w badaniach klinicznych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al.

CHPL leku Montelukast Teva, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Działania niepożądane

Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: +48 22 49 21 301, faks: +48 22 49 21 309. Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Montelukast Teva, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W badaniach długotrwałych dotyczących leczenia astmy, montelukast był podawany dorosłym pacjentom w dawkach do 200 mg na dobę przez 22 tygodnie, a w badaniach krótkotrwałych w dawkach do 900 mg na dobę przez około jeden tydzień, bez istotnych klinicznie działań niepożądanych. W okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu oraz podczas badań klinicznych zgłaszano przypadki ostrego przedawkowania montelukastu zarówno u dzieci, jak i u pacjentów dorosłych. Przyjęte dawki dochodziły do 1000 mg (około 61 mg/kg mc. u 42-miesięcznego dziecka). Obserwacje kliniczne i laboratoryjne były zgodne z profilem bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego zarówno u pacjentów dorosłych, jak i u dzieci. W większości przypadków przedawkowania nie zaobserwowano działań niepożądanych. Objawy przedawkowania Najczęściej występujące działania niepożądane były zgodne z profilem bezpieczeństwa montelukastu.

CHPL leku Montelukast Teva, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Przedawkowanie

Były to: bóle brzucha, senność, wzmożone pragnienie, bóle głowy, wymioty i nadpobudliwość psychoruchowa. Postępowanie w przypadku przedawkowania Brak szczegółowych informacji dotyczących leczenia przedawkowania montelukastu. Nie wiadomo, czy montelukast jest usuwany w trakcie dializy otrzewnowej lub hemodializy.

CHPL leku Montelukast Teva, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: antagoniści receptorów leukotrienowych. Kod ATC: R03D C03 Mechanizm działania Leukotrieny cysteinylowe (LTC4, LTD4, LTE4) to eikozanoidy o silnym działaniu zapalnym, uwalniane z różnych komórek, w tym z komórek tucznych i eozynofilów. Te ważne mediatory uczestniczące w rozwoju astmy wiążą się z receptorami leukotrienów cysteinylowych (CysLT), występującymi w drogach oddechowych u ludzi i wywołują różne reakcje: skurcz oskrzeli, wydzielanie śluzu, zmianę przepuszczalności naczyń oraz napływ eozynofilów. Działanie farmakodynamiczne Montelukast jest czynnym związkiem, który po podaniu doustnym z dużym powinowactwem i selektywnością wiąże się z receptorem CysLT1. W badaniach klinicznych wykazano, że montelukast w małych dawkach (5 mg) hamuje skurcz oskrzeli wywołany wdychaniem LTD4. Rozszerzenie oskrzeli obserwowano w ciągu dwóch godzin od podania doustnego.

CHPL leku Montelukast Teva, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Działanie rozszerzające oskrzela wywołane przez montelukast nasilało działanie ß-agonisty. Montelukast powodował zahamowanie zarówno wczesnej, jak i późnej fazy reakcji skurczowej oskrzeli po ekspozycji na antygen. W porównaniu z placebo, montelukast zmniejszał liczbę eozynofilów we krwi obwodowej u pacjentów dorosłych i u dzieci. W osobnym badaniu, leczenie montelukastem spowodowało znaczące zmniejszenie liczby eozynofilów w drogach oddechowych (pomiar w plwocinie). U pacjentów dorosłych oraz u dzieci w wieku od 2 do 14 lat montelukast, w porównaniu z placebo, spowodował zmniejszenie liczby eozynofilów we krwi obwodowej wraz z poprawą klinicznej kontroli astmy. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania W badaniach z udziałem osób dorosłych montelukast w dawce 10 mg raz na dobę, w porównaniu z placebo, wykazywał znamienną poprawę porannej FEV1 (10,4% w porównaniu do 2,7%, względem wartości początkowej), porannego szczytowego przepływu wydechowego (PEFR) (24,5 l/min w porównaniu do 3,3 l/min, względem wartości początkowej) oraz powodował znaczące zmniejszenie całkowitego zużycia ß-agonisty (odpowiednio o -26,1% w porównaniu do -4,6%, względem wartości początkowej).

CHPL leku Montelukast Teva, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W porównaniu z grupą placebo pacjenci przyjmujący montelukast zgłaszali znaczące zmniejszenie objawów astmy występujących w dzień i w nocy. Badania z udziałem osób dorosłych wykazały, że montelukast przynosi dodatkowe korzyści kliniczne podczas stosowania w skojarzeniu z kortykosteroidami w postaci wziewnej (zmiana % FEV1 w porównaniu do wartości początkowych podczas jednoczesnego stosowania beklometazonu w postaci wziewnej i montelukastu w porównaniu ze zmianą podczas stosowania samego beklometazonu w postaci wziewnej odpowiednio o 5,43% w porównaniu do 1,04%; zmiana zużycia ß-agonisty: odpowiednio o -8,70% w porównaniu do 2,64%). W porównaniu z beklometazonem w postaci wziewnej (200 µg, dwa razy na dobę; dozownik ciśnieniowy z komorą inhalacyjną) montelukast wykazywał dużo szybszą reakcję początkową na leczenie, chociaż podczas 12-tygodniowego badania beklometazon zapewnił większą średnią skuteczność leczenia (% zmiany względem wartości początkowej odpowiednio podczas stosowania montelukastu lub beklometazonu wynosił: w odniesieniu do FEV1 7,49% w porównaniu do 13,3%; zmiana zużycia ß-agonisty: odpowiednio o -28,28% w porównaniu do -43,89%).

CHPL leku Montelukast Teva, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Jednak w porównaniu do beklometazonu u znacznego odsetka pacjentów leczonych montelukastem stwierdzono podobną reakcję kliniczną (tzn. u 50% pacjentów leczonych beklometazonem stwierdzono poprawę FEV1 o około 11% lub więcej względem wartości początkowej w porównaniu z około 42% pacjentów leczonych montelukastem, u których uzyskano jednakową odpowiedź). W trwającym 12 tygodni badaniu klinicznym kontrolowanym placebo z udziałem dzieci w wieku od 2 do 5 lat, stosowanie montelukastu w dawce 4 mg raz na dobę powodowało poprawę parametrów kontroli astmy w porównaniu z placebo, bez względu na stosowane leczenie kontrolujące (kortykosteroidy wziewne lub w nebulizacji lub kromoglikan sodu wziewny lub nebulizacji). U 60% pacjentów nie stosowano żadnego innego leczenia kontrolującego. Montelukast powodował poprawę objawów dziennych (m.in. kaszel, świszczący oddech, trudności w oddychaniu oraz ograniczenie aktywności) oraz objawów nocnych, w porównaniu z placebo.

CHPL leku Montelukast Teva, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Montelukast zmniejszał również zużycie β-agonisty stosowanego doraźnie oraz doraźne zużycie kortykosteroidów w przypadku zaostrzenia astmy, w porównaniu z placebo. U pacjentów przyjmujących montelukast występowało więcej dni bez objawów astmy niż u pacjentów przyjmujących placebo. Działanie terapeutyczne uzyskano po pierwszej dawce. W trwającym 12 miesięcy badaniu klinicznym kontrolowanym placebo z udziałem dzieci w wieku od 2 do 5 lat z łagodną astmą oraz epizodami zaostrzenia, stosowanie montelukastu w dawce 4 mg raz na dobę istotnie (p≤0,001) zmniejszało odsetek epizodów zaostrzenia (ang. exacerbation episode – EE) astmy w ciągu roku w porównaniu z placebo (odpowiednio 1,60 EE vs. 2,34 EE), [EE definiowane jako ≥ 3 kolejnych dni z objawami dziennymi, wymagającymi stosowania β-agonisty lub kortykosteroidów (doustnych lub wziewnych) lub hospitalizacja z powodu astmy]. Procentowe zmniejszenie rocznego odsetka EE wynosiło 31,9% (95% CI od 16,9 do 44,1).

CHPL leku Montelukast Teva, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu z grupą kontrolną placebo, prowadzonym z udziałem dzieci w wieku od 6 miesięcy do 5 lat z astmą sporadyczną, ale bez astmy przewlekłej, leczenie montelukastem stosowano w okresie 12 miesięcy, podając lek w schemacie 4 mg raz na dobę lub w serii 12-dniowych kursów rozpoczynanych w momencie pojawienia się epizodu objawów sporadycznych. Nie obserwowano istotnej różnicy między pacjentami leczonymi montelukastem w dawce 4 mg a grupą placebo w zakresie liczby epizodów astmy kończących się napadem astmy, zdefiniowanych jako epizody astmy wymagające korzystania z usług opieki zdrowotnej, takich jak nieplanowana wizyta w gabinecie lekarskim, oddziale pomocy doraźnej lub szpitalu albo zastosowania kortykosteroidów w postaci doustnej, dożylnej czy domięśniowej. W trwającym 8 tygodni badaniu z udziałem dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 14 lat montelukast w dawce 5 mg raz na dobę, w porównaniu z placebo, powodował znamienną poprawę czynności układu oddechowego (zmiana FEV1 8,71% w porównaniu do 4,16% względem wartości początkowej, zmiana porannego PEFR 27,9 l/min w porównaniu do 17,8 l/min względem wartości początkowej) oraz zmniejszenie zużycia β-agonisty stosowanego doraźnie (-11,7% w porównaniu do +8,2% względem wartości początkowej).

CHPL leku Montelukast Teva, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W trwającym 12 miesięcy badaniu porównującym skuteczność montelukastu i flutykazonu stosowanego wziewnie w kontroli astmy u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 14 lat z astmą przewlekłą łagodną montelukast był nie mniej skuteczny w porównaniu do flutykazonu pod względem procentowego zwiększenia liczby dni bez konieczności doraźnego stosowania leków przerywających napad astmy (ang. Rescue-Free Days, RFD), jako pierwszorzędowego punktu końcowego. Po 12 miesiącach leczenia wyrażona w procentach średnia RFD zwiększyła się od 61,6 do 84,0 w grupie otrzymującej montelukast oraz od 60,9 do 86,7 w grupie leczonej flutykazonem. Różnica między porównywanymi grupami pod względem procentowego zwiększania RFD w astmie, wyrażona w średniej LS była znacząca statystycznie (-2,8 przy 95% CI -4,7, -0,9) ale utrzymywała się w granicach uprzednio zdefiniowanych jako: klinicznie nie gorsza.

CHPL leku Montelukast Teva, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zarówno montelukast, jak i flutykazon spowodowały również poprawę innych wskaźników kontroli astmy ocenianych w ciągu 12-miesięcznego okresu leczenia. W 12-miesięcznym okresie leczenia zarówno montelukast, jak i flutykazon poprawiły stopień opanowania objawów astmy w odniesieniu do następujących drugorzędowych kryteriów oceny: FEV1 zwiększył się od 1,83 l do 2,09 l w grupie leczonej montelukastem oraz od 1,85 l do 2,14 l w grupie leczonej flutykazonem. Średnia różnica wartości FEV1 pomiędzy badanymi grupami, obliczona metodą najmniejszych kwadratów, wynosiła -0,02 l (95% CI od -0,06 do 0,02). Średnie zwiększenie FEV1 od początku badania wyrażone jako procent wartości przewidywanej wynosiło 0,6% w grupie leczonej montelukastem i 2,7% w grupie leczonej flutykazonem. Różnica średnich wartości procentowych zmian przewidywanej wartości FEV1 od początku badania, obliczona metodą najmniejszych kwadratów, była znacząca: -2,2%, (95% CI od -3,6 do -0,7).

CHPL leku Montelukast Teva, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek dni, w których pacjenci stosowali β-agonistę, zmniejszył się w grupie otrzymującej montelukast z 38,0 do 15,4, a w grupie leczonej flutykazonem – z 38,5 do 12,8. Dla odsetka dni, w których stosowano β-agonistę, różnica między grupami, obliczona metodą najmniejszych kwadratów, była znacząca: 2,7% (95% CI od 0,9 do 4,5). Odsetek pacjentów, u których doszło do napadu astmy (definiowanego jako zaostrzenie astmy wymagające stosowania steroidów doustnych, nieplanowanej wcześniej wizyty u lekarza, zgłoszenia się na izbę przyjęć lub hospitalizacji), wyniósł 32,2 w grupie leczonej montelukastem oraz 25,6 w grupie przyjmującej flutykazon; iloraz szans (95% CI) był znaczący: 1,38 (od 1,04 do 1,84). Odsetek pacjentów przyjmujących kortykosteroidy stosowane ogólnie (głównie doustne) w czasie prowadzenia badania wyniósł 17,8% w grupie leczonej montelukastem i 10,5% w grupie przyjmującej flutykazon.

CHPL leku Montelukast Teva, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średnia różnica pomiędzy grupami, obliczona metodą najmniejszych kwadratów, była znacząca: 7,3% (95% CI od 2,9 do 11,7). Znaczące zmniejszenie powysiłkowego skurczu oskrzeli wykazano w 12-miesięcznym badaniu u osób dorosłych (w grupie przyjmującej montelukast maksymalny spadek FEV1 wyniósł 22,33% w porównaniu z 32,40% w grupie placebo; czas powrotu wskaźnika FEV1 do wartości mieszczących się w granicach 5% FEV1 mierzonego przed wysiłkiem wyniósł odpowiednio 44,22 min i 60,64 min). Powyższe działanie utrzymywało się przez 12 tygodni trwania badania. Zmniejszenie powysiłkowego skurczu oskrzeli wykazano także w krótkotrwałym badaniu z udziałem dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 14 lat (maksymalny spadek FEV1 odpowiednio o 18,27% i 26,11%; czas powrotu wskaźnika FEV1 do wartości mieszczących się w granicach 5% wartości początkowej FEV1 wyniósł odpowiednio 17,76 min i 27,98 min).

CHPL leku Montelukast Teva, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W obu opisanych powyżej badaniach działanie leku oceniano pod koniec okresu pomiędzy kolejnymi dawkami (dawkowania raz na dobę). U pacjentów z astmą i nadwrażliwością na kwas acetylosalicylowy, przyjmujących jednocześnie wziewne i (lub) doustne kortykosteroidy, leczenie montelukastem, w porównaniu z placebo, spowodowało znamienną poprawę kontroli astmy (zmiana FEV1 odpowiednio o 8,55% i -1,74%, względem wartości początkowej; zmniejszenie całkowitego zużycia ß-agonisty odpowiednio o -27,78% i 2,09%, względem wartości początkowej).

CHPL leku Montelukast Teva, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Montelukast jest szybko wchłaniany po podaniu doustnym. U osób dorosłych po podaniu na czczo tabletki powlekanej 10 mg średnie maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) jest osiągane po trzech godzinach (Tmax). Średnia dostępność biologiczna po podaniu doustnym wynosi 64%. Standardowy posiłek nie wpływa na biodostępność ani na Cmax po doustnym podaniu produktu leczniczego. Badania kliniczne, w których tabletka powlekana 10 mg była podawana niezależnie od czasu przyjmowania posiłków, wykazały bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego. U osób dorosłych po podaniu na czczo tabletki do rozgryzania i żucia 5 mg, Cmax jest osiągane po dwóch godzinach. Średnia dostępność biologiczna po podaniu doustnym wynosi 73%. Standardowy posiłek powoduje jej zmniejszenie do 63%. U dzieci w wieku od 2 do 5 lat po podaniu na czczo tabletki do rozgryzania i żucia 4 mg Cmax jest osiągane 2 godziny po podaniu leku.

CHPL leku Montelukast Teva, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Średnie Cmax jest o 66% większe, natomiast średnie Cmin jest mniejsze w porównaniu z wartością osiąganą u osób dorosłych przyjmujących tabletki 10 mg. Dystrybucja Montelukast w ponad 99% wiąże się z białkami osocza. W stanie stacjonarnym objętość dystrybucji montelukastu wynosi średnio 8-11 litrów. Badania na szczurach z użyciem znakowanego radioaktywnie montelukastu wykazują minimalne przenikanie przez barierę krew–mózg. Ponadto, stężenia leku znakowanego radioaktywnie po 24 godzinach od podania dawki leku były minimalne we wszystkich pozostałych tkankach. Metabolizm Montelukast ulega intensywnym przemianom metabolicznym. W badaniach z zastosowaniem dawek terapeutycznych u dorosłych i dzieci stężenia metabolitów montelukastu w osoczu w stanie stacjonarnym były nieoznaczalne. Cytochrom P450 2C8 jest głównym enzymem biorącym udział w metabolizmie montelukastu.

CHPL leku Montelukast Teva, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dodatkowo CYP 3A4 oraz CYP 2C9 mogą mieć niewielki wpływ, chociaż wykazano, że itrakonazol, inhibitor CYP 3A4 nie zmieniał farmakokinetyki montelukastu u zdrowych osób otrzymujących montelukast w dawce 10 mg. Badania in vitro z zastosowaniem mikrosomów ludzkiej wątroby wykazały, że terapeutyczne stężenia montelukastu w osoczu nie hamują izoenzymów 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 i 2D6 cytochromów P450. Udział metabolitów w działaniu terapeutycznym montelukastu jest minimalny. Wydalanie Klirens osoczowy montelukastu u zdrowych osób dorosłych wynosi przeciętnie 45 ml/min. Po doustnym podaniu dawki znakowanego radioaktywnie montelukastu, 86% radioaktywności wykryto w kale z 5-dobowej zbiórki, a <0,2% w moczu. Wyniki te w połączeniu z szacunkowymi wartościami biodostępności montelukastu po podaniu doustnym wskazują na to, że montelukast i jego metabolity są wydalane niemal wyłącznie z żółcią.

CHPL leku Montelukast Teva, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Stosowanie leku w różnych grupach pacjentów U pacjentów w podeszłym wieku oraz u pacjentów z łagodną do umiarkowanej niewydolnością wątroby nie jest konieczne dostosowanie dawkowania. Nie przeprowadzono badań z udziałem pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Ze względu na to, że montelukast i jego metabolity są wydalane z żółcią, można założyć, że nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Brak danych dotyczących farmakokinetyki montelukastu u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (powyżej 9 punktów wg skali Childa i Pugha). Podczas stosowania dużych dawek montelukastu (20 i 60 razy większych od zalecanych do stosowania u osób dorosłych) obserwowano zmniejszenie stężenia teofiliny w osoczu krwi. Nie stwierdzono takiego działania podczas stosowania produktu leczniczego w zalecanej dawce 10 mg raz na dobę.

CHPL leku Montelukast Teva, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach dotyczących działania toksycznego produktu leczniczego, przeprowadzonych na zwierzętach stwierdzono nieznaczne, przemijające zmiany parametrów biochemicznych, takich jak aktywność aminotransferazy alaninowej, stężenia glukozy, fosforu i triglicerydów w surowicy. Objawami toksycznego działania produktu leczniczego u zwierząt były: zwiększenie wydzielania śliny, objawy ze strony przewodu pokarmowego, luźne stolce i zaburzenia równowagi elektrolitowej. Objawy takie występowały po podaniu dawki powodującej >17 razy większe narażenie ogólnoustrojowe niż stosowana dawka kliniczna. U małp działania niepożądane wystąpiły po podaniu leku w dawkach od 150 mg/kg mc. na dobę (>232 razy większe narażenie ogólnoustrojowe niż po zastosowaniu dawki klinicznej).

CHPL leku Montelukast Teva, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach prowadzonych na zwierzętach montelukast nie miał wpływu na płodność ani zdolność do reprodukcji podczas stosowania dawki powodującej ponad 24 razy większe narażenie ogólnoustrojowe niż stosowana dawka kliniczna. W badaniach wpływu na płodność samic szczura, którym podawano montelukast w dawce 200 mg/kg mc. na dobę (co odpowiada dawce powodującej >69 razy większe narażenie ogólnoustrojowe niż stosowana dawka kliniczna) stwierdzono nieznaczne zmniejszenie masy ciała noworodków. W badaniach na królikach stwierdzono większą częstość występowania niepełnego tworzenia się kości w porównaniu do równoległej grupy kontrolnej zwierząt przy narażeniu ogólnoustrojowym >24 razy większym niż po zastosowaniu dawki klinicznej. U szczurów nie stwierdzono żadnych nieprawidłowości. Wykazano, że montelukast przenika przez barierę łożyskową i do mleka u zwierząt. Po jednorazowym, doustnym podaniu myszom i szczurom montelukastu sodowego w dawkach maksymalnie do 5000 mg/kg mc.

CHPL leku Montelukast Teva, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

(co odpowiada 15 000 mg/m² pc. u myszy i 30 000 mg/m² pc. u szczurów) nie stwierdzono przypadków zgonu. Taka dawka odpowiada w przeliczeniu dawce 25 000 razy większej od zalecanej dawki dobowej u osób dorosłych (przyjmując, że masa ciała dorosłego pacjenta to 50 kg). Stwierdzono, że montelukast w dawkach do 500 mg/kg mc. na dobę (dawka powodująca około >200 razy większe narażenie ogólnoustrojowe niż dawka kliniczna) u myszy nie wykazuje działania fototoksycznego podczas naświetlania UVA, UVB lub światłem widzialnym. Montelukast nie wykazywał działania mutagennego w testach in vitro ani in vivo oraz nie działał rakotwórczo u gryzoni.

CHPL leku Montelukast Teva, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Mannitol (E421) Sodu laurylosiarczan Hydroksypropyloceluloza Żelaza tlenek czerwony (E172) Aromat wiśniowy PHS-143671: (maltodekstryny (kukurydziane) i skrobia modyfikowana E1450 (kukurydziana)) Aspartam (E951) Karboksymetyloskrobia sodowa (kukurydziana) typ A Magnezu stearynian 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Przechowywać blister w tekturowym pudełku w celu ochrony przed światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z folii Aluminium/Aluminium w tekturowym pudełku: Dostępne są opakowania po 7, 14, 15, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98 i 100 tabletek i opakowaniach kalendarzowych 7, 14, 28, 56 i 98 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Montelukast Teva, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Brak specjalnych wymagań.

CHPL leku Montelukast Teva, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Montelukast Teva, 5 mg, tabletki do rozgryzania i żucia 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka do rozgryzania i żucia zawiera 5,20 mg montelukastu sodowego, który jest równoważny 5 mg montelukastu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda tabletka do rozgryzania i żucia zawiera 0,5 mg aspartamu (E951). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka do rozgryzania i żucia. Tabletka kwadratowa nakrapiana na różowo z wytłoczoną po jednej stronie liczbą „93”, a po drugiej „7425”.

CHPL leku Montelukast Teva, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Montelukast jest stosowany pomocniczo w leczeniu astmy u pacjentów od 6 do 14 roku życia z przewlekłą astmą o łagodnym lub umiarkowanym nasileniu, u których wyniki leczenia za pomocą wziewnych kortykosteroidów i stosowanych doraźnie krótko działających β-agonistów są niezadowalające. Montelukast może być również stosowany zamiast małych dawek wziewnych kortykosteroidów u pacjentów z przewlekłą astmą o łagodnym nasileniu, u których w ostatnim czasie nie występowały ciężkie napady astmy wymagające stosowania doustnych kortykosteroidów, i którzy nie są w stanie stosować kortykosteroidów w postaci wziewnej (patrz punkt 4.2). Montelukast jest też wskazany w zapobieganiu astmie, w której skurcz oskrzeli jest wywoływany głównie przez wysiłek fizyczny.

CHPL leku Montelukast Teva, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana dawka dla dzieci w wieku od 6 do 14 lat należy podawać jedną tabletkę do rozgryzania i żucia 5 mg raz na dobę, wieczorem. W razie przyjmowania o tej porze posiłku, montelukast należy przyjąć 1 godzinę przed posiłkiem lub 2 godziny po posiłku. W tej grupie wiekowej dostosowanie dawki nie jest konieczne. Zalecenia ogólne: Terapeutyczny wpływ montelukastu na wskaźniki kontroli astmy widoczny jest w pierwszej dobie od rozpoczęcia leczenia. Pacjenci powinni zostać poinformowani, że leczenie montelukastem powinno być kontynuowane zarówno wtedy, kiedy objawy astmy są pod kontrolą, jak i w okresach zaostrzenia astmy. Stosowanie montelukastu zamiast małych dawek wziewnych kortykosteroidów u pacjentów z przewlekłą astmą o łagodnym nasileniu: Montelukast nie jest zalecany do stosowania w monoterapii u pacjentów z przewlekłą astmą o umiarkowanym nasileniu.

CHPL leku Montelukast Teva, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Dawkowanie

Stosowanie montelukastu zamiast małych dawek wziewnych kortykosteroidów u dzieci z przewlekłą astmą o łagodnym nasileniu może być brane pod uwagę tylko pod warunkiem, że u dziecka w ostatnim czasie nie występowały ciężkie napady astmy wymagające stosowania doustnych kortykosteroidów i dziecko nie jest w stanie stosować kortykosteroidów w postaci wziewnej (patrz punkt 4.1). Przewlekła astma o łagodnym nasileniu charakteryzuje się występowaniem objawów częściej niż raz w tygodniu, ale rzadziej niż raz na dobę, występowaniem objawów nocnych częściej niż dwa razy w miesiącu, ale rzadziej niż raz w tygodniu oraz prawidłową czynnością płuc pomiędzy napadami. Jeśli odpowiedni stopień kontroli astmy nie zostanie osiągnięty we właściwym czasie (zwykle w ciągu jednego miesiąca) należy rozważyć konieczność zastosowania dodatkowego leku przeciwzapalnego lub zmianę leku przeciwzapalnego zgodnie ze schematem leczenia astmy. Pacjenci powinni być okresowo badani w celu kontroli astmy.

CHPL leku Montelukast Teva, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Dawkowanie

Leczenie montelukastem a inne metody leczenia astmy: Jeżeli montelukast jest stosowany jako lek pomocniczy u pacjentów leczonych wziewnymi kortykosteroidami, nie należy nagle zastępować kortykosteroidów w postaci wziewnej montelukastem (patrz punkt 4.4). Specjalne grupy pacjentów Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z niewydolnością nerek lub z łagodną do umiarkowanej niewydolnością wątroby. Nie ma danych na temat pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby. Dawka jest taka sama dla pacjentów obu płci męskiej i żeńskiej. Dzieci i młodzież Montelukast tabletki do żucia nie są zalecane do stosowania u dzieci poniżej 2 lat ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności (patrz punkt 5.1). 10 mg tabletki powlekane są dostępne dla osób dorosłych w wieku 15 lat i starszych. 4 mg tabletki do żucia dostępne są dla dzieci w wieku od 2 do 5 lat. Sposób podawania Podanie doustne. Tabletkę należy rozgryźć zanim zostanie połknięta.

CHPL leku Montelukast Teva, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Montelukast Teva, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Należy poinformować pacjentów, że montelukastu w postaci doustnej nigdy nie należy stosować do leczenia ostrych napadów astmy. W razie wystąpienia napadu astmy, pacjenci muszą mieć łatwy dostęp do odpowiedniego leku stosowanego doraźnie w takim przypadku. W przypadku ostrego napadu astmy, należy stosować lek z grupy krótko działających β-agonistów w postaci wziewnej. Jeśli okaże się konieczne zastosowanie więcej niż zwykle inhalacji krótko działającego β-agonisty, pacjent powinien jak najszybciej skontaktować się z lekarzem. Montelukastem nie należy nagle zastępować kortykosteroidów w postaci wziewnej lub doustnej. Brak danych wskazujących na to, że w przypadku jednoczesnego stosowania montelukastu można zmniejszać dawkę doustnych kortykosteroidów.

CHPL leku Montelukast Teva, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

W rzadkich przypadkach u pacjentów przyjmujących leki przeciwastmatyczne, w tym montelukast, może wystąpić układowa eozynofilia, niekiedy z objawami klinicznymi zapalenia naczyń krwionośnych, co odpowiada rozpoznaniu zespołu Churga-Straussa, często leczonego kortykosteroidami stosowanymi ogólnie. Przypadki wystąpienia tego zespołu były czasami związane ze zmniejszeniem dawki lub przerwaniem leczenia kortykosteroidami stosowanymi doustnie. Aczkolwiek związek przyczynowy z antagonizmem receptora leukotrienowego nie jest ustalony. Lekarz powinien zwrócić szczególną uwagę, jeżeli zaobserwuje u pacjenta eozynofilię, wysypkę pochodzenia naczyniowego, nasilenie się objawów płucnych, powikłania kardiologiczne i (lub) neuropatię. Pacjent z takimi objawami powinien być ponownie przebadany, a stosowany u niego schemat leczenia ponownie oceniony.

CHPL leku Montelukast Teva, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z astmą i nadwrażliwością na aspirynę, pomimo leczenia montelukastem, należy nadal unikać stosowania aspiryny i innych niesteroidowych leków przeciwzapalnych. Zdarzenia o podłożu neuropsychiatrycznym zgłaszano u osób dorosłych, młodzieży i dzieci przyjmujących montelukast (patrz punkt 4.8). Pacjenci i lekarze powinni zwrócić szczególną uwagę na zdarzenia o podłożu neuropsychiatrycznym. Pacjentów i (lub) opiekunów należy poinstruować o konieczności powiadomienia lekarza prowadzącego w przypadku wystąpienia takich zmian. Lekarze przepisujący lek powinni dokładnie ocenić ryzyko i korzyści wynikające z dalszego leczenia montelukastem, jeżeli takie zdarzenia wystąpią.

CHPL leku Montelukast Teva, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi oraz inne rodzaje interakcji Montelukast może być stosowany jednocześnie z innymi lekami zwykle podawanymi w profilaktyce i długotrwałym leczeniu astmy. W badaniach nad interakcjami leków zalecana kliniczna dawka montelukastu nie wpływa klinicznie istotnie na farmakokinetykę następujących leków: teofiliny, prednizonu, prednizolonu, doustnych środków antykoncepcyjnych (etynyloestradiol i noretyndron w stosunku 35/1), terfenadyny, digoksyny i warfaryny. U osób otrzymujących jednocześnie fenobarbital pole pod krzywą stężenia montelukastu w osoczu (AUC) zmniejszyło się o około 40%. Ze względu na to, że montelukast jest metabolizowany z udziałem izoenzymu CYP3A4, 2C8 i 2C9 należy zachować ostrożność, szczególnie u dzieci, podczas jednoczesnego podawania montelukastu z lekami pobudzającymi aktywność CYP3A4, 2C8 i 2C9 takimi jak: fenytoina, fenobarbital i ryfampicyna. Badania in vitro wykazały, że montelukast jest silnym inhibitorem CYP2C8.

CHPL leku Montelukast Teva, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Interakcje

Jednak dane z badania klinicznego dotyczącego interakcji leków: montelukastu z rozyglitazonem (substrat reprezentatywny dla produktów leczniczych metabolizowanych głównie z udziałem CYP2C8) wskazują, że montelukast nie ma działania hamującego na CYP2C8 in vivo. Dlatego nie należy się spodziewać, żeby montelukast istotnie zmieniał metabolizm produktów leczniczych metabolizowanych z udziałem tego enzymu (np. paklitaksel, rozyglitazon i repaglinid). Badania in vitro wykazały, że montelukast jest substratem dla CYP2C8, i w mniej znaczącym stopniu, dla 2C9 i 3A4. W badaniu lek-lek badania interakcji montelukastu z gemfibrozylem (inhibitor obu CYP 2C8 i 2C9) gemfibrozyl zwiększa ekspozycję montelukastu 4,4-krotnie. Nie jest wymagane rutynowe dostosowanie dawki montelukastu przy jednoczesnym podaniu gemfibrozylu czy innych silnych inhibitorów CYP 2C8, ale lekarz powinien być świadomy możliwości zwiększenia działań niepożądanych.

CHPL leku Montelukast Teva, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Interakcje

Badania in vitro pokazały, że nie są przewidywane klinicznie istotne interakcje z mniej silnymi inhibitorami CYP 2C8 (np. trimetoprim). Jednoczesne stosowanie montelukastu z itrakonazolem, silnym inhibitorem CYP 3A4, nie spowodowało znaczącego wzrostu ekspozycji montelukastu.

CHPL leku Montelukast Teva, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Badania na zwierzętach nie wykazują szkodliwego wpływu na ciążę lub rozwój zarodka/płodu. Dostępne dane z opublikowanych prospektywnych i retrospektywnych badań kohortowych dotyczących stosowania montelukastu u kobiet w ciąży, oceniających poważne wady wrodzone nie wykazały ryzyka związanego ze stosowaniem produktu leczniczego. Dostępne badania mają ograniczenia metodologiczne, w tym małą liczebność próby, w niektórych przypadkach retrospektywne zbieranie danych oraz niespójne grupy porównawcze. Montelukast Teva można stosować w czasie ciąży jedynie wówczas, gdy zostanie to uznane za bezwzględnie konieczne. Karmienie piersi? Badania na szczurach wykazały, że montelukast przenika do mleka (patrz punkt 5.3). Nie wiadomo, czy montelukast lub jego metabolity przenikają do mleka kobiecego. Montelukast Teva można stosować u kobiet karmiących piersią jedynie wówczas, gdy zostanie to uznane za bezwzględnie konieczne.

CHPL leku Montelukast Teva, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania maszyn Montelukast nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże pacjenci zgłaszali występowanie senności lub zawrotów głowy.

CHPL leku Montelukast Teva, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Montelukast był oceniany w badaniach klinicznych u pacjentów z przewlekłą astmą, w następujący sposób: tabletki powlekane 10 mg u około 4000 pacjentów dorosłych i młodzieży w wieku 15 lat i starszej tabletki do rozgryzania i żucia 5 mg u około 1750 dzieci w wieku od 6 do 14 lat tabletki do rozgryzania i żucia 4 mg u 851 dzieci w wieku od 2 do 5 lat granulat 4 mg u 175 dzieci w wieku od 6 miesięcy do 2 lat. Montelukast został oceniony w badaniach klinicznych u pacjentów z astmą przerywaną, w następujący sposób: granulat 4 mg i tabletki do żucia u 1038 dzieci w wieku od 6 miesięcy do 5 lat W badaniach klinicznych, u pacjentów leczonych montelukastem często (≥1/100, <1/10) zgłaszano wymienione poniżej działania niepożądane, występujące częściej niż u pacjentów otrzymujących placebo:

CHPL leku Montelukast Teva, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W badaniach długotrwałych dotyczących leczenia astmy, montelukast był podawany dorosłym pacjentom w dawkach do 200 mg na dobę przez 22 tygodnie, a w badaniach krótkotrwałych w dawkach do 900 mg na dobę przez około jeden tydzień, bez istotnych klinicznie działań niepożądanych. W okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu oraz podczas badań klinicznych zgłaszano przypadki ostrego przedawkowania montelukastu zarówno u dzieci, jak i u pacjentów dorosłych. Przyjęte dawki dochodziły do 1000 mg (około 61 mg/kg mc. u 42 miesięcznego dziecka). Obserwacje kliniczne i laboratoryjne były zgodne z profilem bezpieczeństwa produktu leczniczego zarówno u pacjentów dorosłych, jak i u dzieci. W większości przypadków przedawkowania nie zaobserwowano działań niepożądanych. Objawy przedawkowania Najczęściej występujące działania niepożądane były zgodne z profilem bezpieczeństwa montelukastu.

CHPL leku Montelukast Teva, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Przedawkowanie

Były to: bóle brzucha, senność, wzmożone pragnienie, bóle głowy, wymioty i nadpobudliwość psychoruchowa. Postępowanie w przypadku przedawkowania Brak informacji dotyczących leczenia przedawkowania montelukastu. Nie wiadomo czy montelukast jest eliminowany w trakcie dializy otrzewnowej lub hemodializy.

CHPL leku Montelukast Teva, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: antagoniści receptorów leukotrienowych. Kod ATC: R03D C03 Mechanizm działania Leukotrieny cysteinylowe (LTC4, LTD4, LTE4) to eikozanoidy o silnym działaniu zapalnym uwalniane z różnych komórek, w tym z komórek tucznych i eozynofilów. Te ważne mediatory uczestniczące w rozwoju astmy wiążą się z receptorami leukotrienów cysteinylowych (CysLT) występującymi w drogach oddechowych u ludzi i wywołują reakcje ze strony dróg oddechowych, w tym skurcz oskrzeli, wydzielanie śluzu, przepuszczalność naczyń krwionośnych i zwiększoną lokalną migrację granulocytów kwasochłonnych. Działanie farmakodynamiczne Montelukast jest związkiem, który po podaniu doustnym z dużym powinowactwem i selektywnością wiąże się z receptorem CysLT1. W badaniach klinicznych wykazano, że montelukast już w dawce 5 mg zapobiega skurczowi oskrzeli wywołanemu wdychaniem LTD4.

CHPL leku Montelukast Teva, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rozszerzenie oskrzeli obserwowane było w ciągu dwóch godzin od doustnego podania produktu leczniczego. Działanie rozszerzające oskrzela wywołane przez montelukast nasilało rozszerzające oskrzela działanie β-agonistów. Leczenie montelukastem powodowało hamowanie zarówno wczesnej, jak i późnej fazy reakcji skurczowej oskrzeli po prowokacji antygenowej. Montelukast, w porównaniu z placebo, zmniejszał liczbę eozynofilów we krwi obwodowej zarówno u dorosłych, jak i u dzieci. W odrębnym badaniu leczenie montelukastem znacząco zmniejszało liczbę eozynofilów w drogach oddechowych (jak wykazały badania plwociny). U pacjentów dorosłych oraz u dzieci w wieku od 2 do 14 lat, montelukast, w porównaniu z placebo, powodował zmniejszenie liczby eozynofilów we krwi obwodowej, jednocześnie wpływając na kliniczną poprawę kontroli astmy.

CHPL leku Montelukast Teva, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania W badaniach z udziałem pacjentów dorosłych montelukast w dawce 10 mg raz na dobę spowodował znaczącą, w porównaniu z placebo, poprawę natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej FEV1 mierzonej rano (zmiana o 10,4% vs zmiana o 2,7% względem wartości początkowej), porannego szczytowego przepływu wydechowego (PEFR) (zmiana o 24,5 l/min vs zmiana o 3,3 l/min względem wartości początkowej) oraz powodował znaczące zmniejszenie całkowitego zużycia β-agonistów (zmiana o -26,1% vs zmiana o -4,6% względem wartości początkowej). W porównaniu z grupą otrzymującą placebo, pacjenci przyjmujący montelukast zgłaszali znaczące zmniejszenie zarówno dziennych, jak i nocnych objawów astmatycznych. Badania prowadzone z udziałem pacjentów dorosłych wykazały, że montelukast przynosi dodatkowe korzyści kliniczne podczas stosowania w skojarzeniu z wziewnymi kortykosteroidami (zmiana FEV1 w porównaniu do wartości początkowych podczas stosowania montelukastu z wziewnym beklametazonem w porównaniu ze zmianą podczas stosowania samego wziewnego beklametazonu o odpowiednio: 5,43% i 1,04%; zmiana zużycia β-agonisty o odpowiednio -8,70% i 2,64%).

CHPL leku Montelukast Teva, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W porównaniu z wziewnym beklometazonem (200 µg dwa razy na dobę, dozownik ciśnieniowy z komorą inhalacyjną) montelukast umożliwił uzyskanie szybszej reakcji na leczenie, chociaż w czasie 12–tygodniowego badania beklometazon zapewniał większą średnią skuteczność leczenia (odsetek zmiany względem wartości początkowej odpowiednio podczas stosowania montelukastu lub beklametazonu wynosił: w odniesieniu do FEV1: odpowiednio 7,49% i 13,3%; w odniesieniu do zużycia β-agonisty: odpowiednio -28,28% vs -43,89%). Jednak, w porównaniu z beklametazonem, u większej liczby pacjentów leczonych montelukastem stwierdzono podobną reakcję kliniczną (np. u 50% pacjentów leczonych beklametazonem stwierdzono poprawę FEV1 o około 11% lub więcej względem wartości początkowej, podczas gdy taka sama poprawa osiągnięta została u około 42% pacjentów leczonych montelukastem).

CHPL leku Montelukast Teva, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu trwającym 8 tygodni, w którym uczestniczyły dzieci w wieku od 6 do 14 lat, montelukast w dawce 5 mg raz na dobę powodował, w porównaniu z placebo, znaczącą poprawę wskaźników czynności układu oddechowego (zmiana FEV1 odpowiednio o 8,71% i o 4,16% względem wartości początkowej; zmiana porannego PEFR odpowiednio o 27,9 l/min i o 17,8 l/min względem wartości początkowej) oraz zmniejszenie zużycia doraźnie stosowanych β-agonistów (odpowiednio o -11,7% i +8,2% względem wartości początkowej). W badaniu trwającym 12 miesięcy, w którym porównywano skuteczność montelukastu i wziewnego flutykazonu w kontrolowaniu objawów astmy u dzieci w wieku od 6 do 14 lat chorych na przewlekłą astmę o łagodnym nasileniu, montelukast okazał się nie mniej skuteczny od flutykazonu, pod względem procentowego zwiększania liczby dni, w których nie było konieczności stosowania leków przerywających napad astmy (ang. rescue-free days, RFD), jako pierwszorzędowego punktu końcowego.

CHPL leku Montelukast Teva, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średnio w ciągu 12 miesięcy leczenia wyrażona w procentach RFD zwiększyła się od 61,6 do 84,0 w grupie leczonej montelukastem oraz od 60,9 do 86,7 w grupie leczonej flutykazonem. Różnica pomiędzy porównywanymi grupami, pod względem procentowego zwiększania RFD w astmie, wyrażona w średniej LS była statystycznie znacząca (-2,8 przy 95% CI, -4,7, -0,9) ale utrzymywała się w granicach uprzednio zdefiniowanych jako: klinicznie nie gorsza. Zarówno montelukast, jak i flutykazon spowodowały również poprawę innych wskaźników kontroli astmy ocenianych w ciągu 12-miesięcznego okresu leczenia: FEV1 zwiększył się od 1,83 l do 2,09 l w grupie leczonej montelukastem i od 1,85 l do 2,14 l w grupie leczonej flutykazonem. Różnica między porównywanymi grupami, pod względem procentowego zwiększania FEV1 wyrażona w średniej LS wynosiła -0,02 l przy 95%CI wynoszącym -0,06, 0,02.

CHPL leku Montelukast Teva, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średni wzrost przewidywanego FEV1 względem wartości początkowej wyrażony w % wynosił 0,6% w grupie leczonej montelukastem i 2,7% w grupie leczonej flutykazonem. Różnica między porównywanymi grupami, jeśli chodzi o wyrażoną w % zmianę przewidywanego FEV1 względem wartości początkowej, wyrażona w średniej LS była znacząca - 2,2%, przy 95%CI wynoszącym -3,6, -0,7. Odsetek dni, w których konieczne było stosowanie β-agonistów zmniejszył się z 38,0 do 15,4 w grupie leczonej montelukastem i z 38,5 do 12,8 w grupie leczonej flutykazonem. Różnica pomiędzy porównywanymi grupami, pod względem procentowego zwiększania liczby dni, w których konieczne było stosowanie β-agonistów wyrażona w średniej LS była znacząca 2,7, przy 95% CI wynoszącym 0,9, 4,5. Odsetek pacjentów, u których wystąpił napad astmy (gdzie napad astmy oznacza okres zaostrzenia astmy, wymagający leczenia doustnymi kortykosteroidami, odbycie nieplanowanej wizyty u lekarza, wizyty w oddziale ratunkowym lub hospitalizacji) wynosił 32,2% w grupie leczonej montelukastem i 25,6% w grupie leczonej flutykazonem; iloraz szans (95%CI) była znacząca 1,38 (1,04, 1,84).

CHPL leku Montelukast Teva, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek pacjentów przyjmujących kortykosteroidy stosowane ogólnie (głównie doustne) w czasie trwania badania wynosił 17,8% w grupie leczonej montelukastem i 10,5% w grupie leczonej flutykazonem. Różnica między porównywanymi grupami pacjentów wyrażona w średniej LS, obliczonej metodą najmniejszych kwadratów, była znacząca 7,3% przy 95%CI wynoszącym 2,9; 11,7. W trwającym 12 tygodni badaniu z udziałem pacjentów dorosłych stwierdzono znaczące zmniejszenie powysiłkowego skurczu oskrzeli (w grupie przyjmującej montelukast maksymalny spadek FEV1 wyniósł 22,33% w porównaniu z 32,40% w grupie placebo; czas powrotu wskaźnika FEV1 do wartości mieszczących się w granicach 5% FEV1 mierzonego przed wysiłkiem wyniósł w obu grupach odpowiednio 44,22 min i 60,64 min). To działanie leku utrzymywało się przez 12 tygodni trwania badania.

CHPL leku Montelukast Teva, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zmniejszenie powysiłkowego skurczu oskrzeli zaobserwowano również w krótkotrwałym badaniu z udziałem dzieci w wieku od 6 do 14 lat (maksymalny spadek FEV1 odpowiednio o 18,27% i 26,11%; czas powrotu wskaźnika FEV1 do wartości mieszczących się w granicach 5% FEV1 mierzonego przed wysiłkiem wyniósł odpowiednio 17,76 min i 27,98 min). W obu wspomnianych powyżej badaniach działanie leku oceniono pod koniec okresu pomiędzy kolejnymi dawkami (dawkowanie raz na dobę). U pacjentów z astmą i nadwrażliwością na kwas acetylosalicylowy, przyjmujących jednocześnie wziewne i (lub) doustne kortykosteroidy, leczenie montelukastem, w porównaniu z placebo, spowodowało znaczną poprawę kontroli astmy (zmiana FEV1 odpowiednio o 8,55% i -1,74% względem wartości początkowej; zmniejszenie zużycia β-agonistów odpowiednio o 27,78% i 2,09% względem wartości początkowej).

CHPL leku Montelukast Teva, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Montelukast jest szybko wchłaniany po podaniu doustnym. U pacjentów dorosłych po podaniu na czczo tabletki powlekanej 10 mg średnie maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) jest osiągane po trzech godzinach (Tmax). Średnia dostępność biologiczna po podaniu doustnym wynosi 64%. Standardowy posiłek nie wpływa na biodostępność ani na Cmax po doustnym podaniu produktu leczniczego. Badania kliniczne, w których tabletka powlekana 10 mg była podawana niezależnie od czasu przyjmowania posiłków, wykazały bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego. U pacjentów dorosłych po podaniu doustnym na czczo tabletki do rozgryzania i żucia 5 mg, Cmax jest osiągane po dwóch godzinach. Średnia dostępność biologiczna po podaniu doustnym wynosi 73%. Standardowy posiłek powoduje jej zmniejszenie do 63%. U dzieci w wieku od 2 do 5 lat po podaniu na czczo tabletki do rozgryzania i żucia 4 mg Cmax jest osiągane 2 godziny po podaniu leku.

CHPL leku Montelukast Teva, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Średnie Cmax jest o 66% większe, natomiast średnie Cmin jest mniejsze w porównaniu z wartością osiąganą u pacjentów dorosłych przyjmujących tabletki 10 mg. Dystrybucja Montelukast w ponad 99% wiąże się z białkami osocza. W stanie stacjonarnym objętość dystrybucji montelukastu wynosi średnio 8-11 litrów. Badania na szczurach z użyciem znakowanego radioaktywnie montelukastu wykazują minimalne przenikanie przez barierę krew–mózg. Ponadto, stężenie leku znakowanego radioaktywnie po 24 godzinach od podania leku we wszystkich pozostałych tkankach było minimalne. Metabolizm Montelukast ulega intensywnym przemianom metabolicznym. W badaniach z zastosowaniem dawek terapeutycznych u dorosłych i dzieci stężenia metabolitów montelukastu w osoczu w stanie stacjonarnym były nieoznaczalne. Cytochrom P450 2C8 jest głównym enzymem biorącym udział w metabolizmie montelukastu.

CHPL leku Montelukast Teva, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dodatkowo CYP 3A4 oraz CYP 2C9 mogą mieć niewielki wpływ, chociaż wykazano, że itrakonazol, inhibitor CYP 3A4 nie zmieniał farmakokinetyki montelukastu u zdrowych osób otrzymujących montelukast w dawce 10 mg. Badania in vitro z zastosowaniem mikrosomów ludzkiej wątroby wykazały, że terapeutyczne stężenia montelukastu w osoczu nie hamują cytochromów P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 i 2D6. Udział metabolitów w działaniu terapeutycznym montelukastu jest minimalny. Wydalanie Klirens osoczowy montelukastu u zdrowych osób dorosłych wynosi przeciętnie 45 ml/min. Po doustnym podaniu znakowanego radioaktywnie montelukastu, 86% radioaktywności wykryto w kale z 5-dobowej zbiórki, a <0,2% w moczu. Wyniki te w połączeniu z wynikami oceny biodostępności montelukastu po podaniu doustnym wskazują na to, że montelukast i jego metabolity są wydalane niemal wyłącznie z żółcią.

CHPL leku Montelukast Teva, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Stosowanie leku w różnych grupach pacjentów U pacjentów w podeszłym wieku oraz u pacjentów z łagodną do umiarkowanej niewydolnością wątroby zmiana dawki nie jest konieczna. Nie przeprowadzono badań z udziałem pacjentów z zaburzeniem czynności nerek. Z względu na to, że montelukast i jego metabolity są wydalane z żółcią, można założyć, że nie jest konieczna zmiana dawkowania u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek. Brak danych dotyczących farmakokinetyki montelukastu u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (powyżej 9 punktów wg Childa i Pugha). Podczas stosowania dużych dawek montelukastu (20 i 60 razy większych od zalecanych do stosowania u pacjentów dorosłych) obserwowano zmniejszenie stężenia teofiliny w osoczu krwi. Nie stwierdzono takiego działania podczas stosowania produktu leczniczego w zalecanej dawce, 10 mg raz na dobę.

CHPL leku Montelukast Teva, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach dotyczących działania toksycznego produktu leczniczego, przeprowadzonych na zwierzętach stwierdzono nieznaczne, przemijające zmiany aktywności aminotransferazy alaninowej, stężenia glukozy, fosforu i triglicerydów w surowicy. Objawami toksycznego działania produktu leczniczego u zwierząt były: zwiększenie wydzielania śliny, objawy ze strony przewodu pokarmowego, luźne stolce i zaburzenia równowagi elektrolitowej. Objawy takie występowały po podaniu dawki powodującej >17 razy większe narażenie ogólnoustrojowe niż stosowana dawka kliniczna. W badaniach na małpach działania niepożądane wystąpiły po podaniu leku w dawce od 150 mg/kg mc. na dobę (dawka powodująca >232 razy większe narażenie ogólnoustrojowe niż stosowana dawka kliniczna).

CHPL leku Montelukast Teva, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach prowadzonych na zwierzętach montelukast nie miał wpływu na płodność ani zdolność do reprodukcji podczas stosowania dawki powodującej ponad 24 razy większe narażenie ogólnoustrojowe niż stosowana dawka kliniczna. W badaniach na samicach szczura, którym podawano montelukast w dawce 200 mg/kg mc. na dobę (co odpowiada dawce powodującej >69 razy większe narażenie ogólnoustrojowe niż stosowana dawka kliniczna) stwierdzono nieznaczne zmniejszenie masy ciała noworodków. W badaniach na królikach stwierdzono większą częstość występowania niepełnego tworzenia się kości w porównaniu do grupy kontrolnej dla dawki powodującej >24 razy większe narażenie ogólnoustrojowe niż stosowana dawka kliniczna. U szczurów nie stwierdzono żadnych nieprawidłowości. Wykazano, że montelukast przenika przez barierę łożyskową i do mleka u zwierząt. Po jednorazowym, doustnym podaniu myszom i szczurom montelukastu sodowego w dawkach maksymalnie do 5000 mg/kg mc. (co odpowiada 15 000 mg/m² pc.

CHPL leku Montelukast Teva, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

u myszy i 30 000 mg/m² pc. u szczurów) nie stwierdzono przypadków zgonu. Taka dawka odpowiada w przeliczeniu dawce 25 000 razy większej od zalecanej dawki dobowej u pacjentów dorosłych (przyjmując, że masa ciała dorosłego pacjenta to 50 kg). W badaniach na myszach stwierdzono, że montelukast w dawkach do 500 mg/kg mc. na dobę (dawka powodująca około >200 razy większe narażenie ogólnoustrojowe niż dawka kliniczna) nie wykazuje działania fototoksycznego podczas naświetlania UVA, UVB lub światłem widzialnym. Nie wykazano działania mutagennego montelukastu w testach in vitro i in vivo oraz nie wykazano działania rakotwórczego w badaniach na gryzoniach.

CHPL leku Montelukast Teva, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Mannitol (E421) Sodu laurylosiarczan Hydroksypropyloceluloza Żelaza tlenek c zerwony (E172) Aromat wiśniowy PHS-143671: (maltodekstryny (kukurydziane) i skrobia modyfikowana E1450 (kukurydziana)) Aspartam (E951) Karboksymetyloskrobia sodowa (kukurydziana) typ A Magnezu stearynian 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Przechowywać w blistrze w tekturowym pudełku w celu ochrony przed światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z folii Aluminium /Aluminium w tekturowym pudełku: Dostępne są opakowania po 7, 14, 15, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98 i 100 tabletek i opakowaniach kalendarzowych 7, 14, 28, 56 i 98 tabletek. Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Montelukast Teva, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania Brak specjalnych wymagań.

CHPL leku Montelukast Teva, tabletki powlekane, 10 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Montelukast Teva, 10 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 10,40 mg montelukastu sodowego, który jest równoważny 10 mg montelukastu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda tabletka powlekana zawiera 122,2 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Beżowa, okrągła tabletka powlekana z wytłoczoną po jednej stronie liczbą „93”, a po drugiej „7426”.

CHPL leku Montelukast Teva, tabletki powlekane, 10 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Montelukast jest stosowany pomocniczo w leczeniu astmy u pacjentów z przewlekłą astmą o łagodnym lub umiarkowanym nasileniu, u których wyniki leczenia za pomocą wziewnych kortykosteroidów i stosowanych doraźnie krótko działających β-agonistów są niezadowalające. U pacjentów z astmą oskrzelową, montelukast stosowany w leczeniu astmy jednocześnie łagodzi objawy sezonowego alergicznego zapalenia błony śluzowej nosa. Montelukast jest też wskazany w zapobieganiu astmie, w której dominującym objawem jest skurcz oskrzeli wywołany wysiłkiem fizycznym.

CHPL leku Montelukast Teva, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana dawka dla osób dorosłych i młodzieży w wieku 15 lat i starszej z astmą lub z astmą i towarzyszącym astmie sezonowym alergicznym zapaleniem błony śluzowej nosa to jedna tabletka 10 mg raz na dobę, wieczorem. Zalecenia ogólne. Terapeutyczny wpływ montelukastu na wskaźniki kontroli astmy widoczny jest w pierwszej dobie od rozpoczęcia leczenia. Montelukast może być przyjmowany z posiłkiem lub bez posiłku. Pacjenci powinni zostać poinformowani, że leczenie montelukastem powinno być kontynuowane zarówno wtedy, kiedy objawy astmy są pod kontrolą, jak i w okresach zaostrzenia astmy. Nie należy stosować montelukastu jednocześnie z innymi lekami zawierającymi tę samą substancję czynną - montelukast. Leczenie montelukastem, a inne metody leczenia astmy. Montelukast można dołączyć do dotychczas stosowanego leczenia.

CHPL leku Montelukast Teva, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

Kortykosteroidy wziewne: Jeżeli montelukast jest stosowany jako lek pomocniczy u pacjentów, leczonych wziewnymi kortykosteroidami i stosowanymi doraźnie krótko działającymi β-agonistami, zapewniają niedostateczną kontrolę kliniczną. Montelukastu nie należy nagle zastępować kortykosteroidami w postaci wziewnej (patrz punkt 4.4). Specjalne grupy pacjentów: Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z niewydolnością nerek lub z łagodną do umiarkowanej niewydolnością wątroby. Nie ma danych na temat pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby. Dawka jest taka sama dla pacjentów obu płci męskiej i żeńskiej. Dzieci i młodzież: Produktu Montelukast Teva, 10 mg, tabletki powlekane nie należy stosować u dzieci poniżej 15 lat. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Montelukast Teva, 10 mg, tabletki powlekane u dzieci poniżej 15 lat. 5 mg tabletki do żucia są dostępne dla dzieci w wieku od 6 do 14 lat.

CHPL leku Montelukast Teva, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

4 mg tabletki do żucia dostępne są dla dzieci w wieku od 2 do 5 lat. 4 mg granulat dostępny jest dla dzieci w wieku od 6 miesięcy do 5 lat. Sposób podawania Podanie doustne.

CHPL leku Montelukast Teva, tabletki powlekane, 10 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Montelukast Teva, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Należy poinformować pacjentów, że stosowanego doustnie montelukastu nigdy nie należy stosować do leczenia ostrych napadów astmy. W razie wystąpienia napadu astmy, pacjenci muszą mieć łatwy dostęp do odpowiedniego leku stosowanego w takim przypadku. W przypadku ostrego napadu astmy, należy stosować lek z grupy krótko działających β-agonistów w postaci wziewnej. Jeśli okaże się konieczne zastosowanie więcej niż zwykle inhalacji krótko działającymi wziewnymi β-agonistami, pacjent powinien jak najszybciej skontaktować się z lekarzem. Montelukastem nie należy nagle zastępować kortykosteroidów w postaci wziewnej lub doustnej. Brak danych wskazujących na to, że w przypadku jednoczesnego stosowania montelukastu można zmniejszać dawkę doustnych kortykosteroidów.

CHPL leku Montelukast Teva, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

W rzadkich przypadkach u pacjentów przyjmujących leki przeciwastmatyczne, w tym montelukast, może wystąpić układowa eozynofilia, niekiedy z objawami klinicznymi zapalenia naczyń krwionośnych, co odpowiada rozpoznaniu zespołu Churga-Straussa często leczonego kortykosteroidami stosowanymi ogólnie. Przypadki wystąpienia tego zespołu były czasami związane ze zmniejszeniem dawki lub przerwaniem leczenia kortykosteroidami stosowanymi doustnie. Aczkolwiek związek przyczynowy z antagonizmem receptora leukotrienowego nie jest ustalony. Lekarz powinien zwrócić szczególną uwagę, jeżeli zaobserwuje u pacjenta eozynofilię, wysypkę pochodzenia naczyniowego, nasilenie się objawów płucnych, powikłania kardiologiczne i (lub) neuropatię. Pacjent z takimi objawami powinien być ponownie przebadany, a stosowany u niego schemat leczenia ponownie oceniony.

CHPL leku Montelukast Teva, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z astmą i nadwrażliwością na aspirynę, pomimo leczenia montelukastem, należy unikać stosowania aspiryny oraz innych niesteroidowych leków przeciwzapalnych. Zdarzenia o podłożu neuropsychiatrycznym, takie jak zmiany w zachowaniu, depresja i skłonności samobójcze zgłaszano we wszystkich grupach wiekowych, przyjmujących montelukast (patrz punkt 4.8). Objawy mogą być poważne i utrzymywać się, jeśli leczenie nie zostanie przerwane. Dlatego należy przerwać leczenie montelukastem, jeśli podczas leczenia wystąpią zdarzenia o podłożu neuropsychiatrycznym. Pacjentów i (lub) opiekunów należy poinformować o zdarzeniach o podłożu neuropsychiatrycznym i poinstruować o konieczności powiadomienia lekarza prowadzącego w przypadku wystąpienia takich zmian w zachowaniu.

CHPL leku Montelukast Teva, tabletki powlekane, 10 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi lekami oraz inne rodzaje interakcji Montelukast może być stosowany jednocześnie z innymi lekami zwykle podawanymi w profilaktyce i długotrwałym leczeniu astmy. W badaniach nad interakcjami leków zalecana kliniczna dawka montelukastu nie wpływa klinicznie istotnie na farmakokinetykę następujących produktów leczniczych: teofiliny, prednizonu, prednizolonu, doustnych środków antykoncepcyjnych (etynyloestradiol i noretyndron w stosunku 35/1), terfenadyny, digoksyny i warfaryny. U osób otrzymujących jednocześnie fenobarbital pole pod krzywą stężenia montelukastu w osoczu (AUC) zmniejszyło się o około 40%. Ze względu na to, że montelukast jest metabolizowany z udziałem izoenzymu CYP3A4, 2C8 i 2C9 należy zachować ostrożność, szczególnie u dzieci, podczas jednoczesnego podawania montelukastu z lekami pobudzającymi aktywność CYP3A4, 2C8 i 2C9 takimi jak: fenytoina, fenobarbital i ryfampicyna. Badania in vitro wykazały, że montelukast jest silnym inhibitorem CYP 2C8.

CHPL leku Montelukast Teva, tabletki powlekane, 10 mg

Interakcje

Jednak dane z badania klinicznego dotyczącego interakcji leków: montelukastu z rozyglitazonem (substrat reprezentatywny dla produktów leczniczych metabolizowanych głównie z udziałem CYP2C8) wskazują, że montelukast nie ma działania hamującego na CYP2C8 in vivo. Dlatego nie należy się spodziewać, żeby montelukast istotnie zmieniał metabolizm produktów leczniczych metabolizowanych z udziałem tego enzymu (np. paklitaksel, rozyglitazon i repaglinid). Badania in vitro wykazały, że montelukast jest substratem dla CYP2C8, i w mniej znaczącym stopniu, dla 2C9 i 3A4. W badaniu lek-lek badania interakcji montelukastu z gemfibrozylem (inhibitor obu CYP 2C8 i 2C9) gemfibrozyl zwiększa ekspozycję montelukastu 4,4-krotnie. Nie jest wymagane nie rutynowe dostosowanie dawki montelukastu przy jednoczesnym podaniu gemfibrozylu czy innych silnych inhibitorów CYP 2C8, ale lekarz powinien być świadomy możliwości zwiększenia działań niepożądanych.

CHPL leku Montelukast Teva, tabletki powlekane, 10 mg

Interakcje

Badania in vitro pokazały, że nie są przewidywane klinicznie istotne interakcje z mniej silnymi inhibitorami CYP 2C8 (np. trimetoprim). Jednoczesne stosowanie montelukastu z itrakonazolem, silnym inhibitorem CYP 3A4, nie spowodowało znaczącego wzrostu ekspozycji montelukastu.

CHPL leku Montelukast Teva, tabletki powlekane, 10 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Badania na zwierzętach nie wykazują szkodliwego wpływu na ciążę lub rozwój zarodka/płodu. Dostępne dane z opublikowanych prospektywnych i retrospektywnych badań kohortowych dotyczących stosowania montelukastu u kobiet w ciąży, oceniających poważne wady wrodzone nie wykazały ryzyka związanego ze stosowaniem produktu leczniczego. Dostępne badania mają ograniczenia metodologiczne, w tym małą liczebność próby, w niektórych przypadkach retrospektywne zbieranie danych oraz niespójne grupy porównawcze. Montelukast Teva można stosować w czasie ciąży jedynie wówczas, gdy zostanie to uznane za bezwzględnie konieczne. Karmienie piersi? Badania na szczurach wykazały, że montelukast przenika do mleka (patrz punkt 5.3). Nie wiadomo, czy montelukast lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Montelukast Teva można stosować u kobiet karmiących piersią jedynie wówczas, gdy zostanie to uznane za bezwzględnie konieczne.

CHPL leku Montelukast Teva, tabletki powlekane, 10 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania maszyn Montelukast nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże pacjenci zgłaszali występowanie senności lub zawrotów głowy.

CHPL leku Montelukast Teva, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Montelukast był oceniany w następujących badaniach klinicznych: tabletki powlekane 10 mg u około 4000 pacjentów dorosłych i młodzieży w wieku 15 lat i starszej z astm? tabletki powlekane 10 mg u około 400 pacjentów dorosłych i młodzieży w wieku 15 lat i starszej z astmą i towarzyszącym astmie sezonowym alergicznym zapaleniem błony śluzowej nosa tabletki do rozgryzania i żucia 5 mg u 1750 dzieci z astmą w wieku od 6 do 14 lat tabletki do rozgryzania i żucia 4 mg u 851 dzieci w wieku od 2 do 5 lat oraz granulat 4 mg u 175 dzieci w wieku od 6 miesięcy do 2 lat. Montelukast został oceniony w badaniach klinicznych u pacjentów z astmą przerywaną, w następujący sposób: granulat 4 mg i tabletki do żucia u 1038 dzieci w wieku od 6 miesięcy do 5 lat W badaniach klinicznych, u pacjentów z astmą leczonych montelukastem często (≥1/100 do <1/10) zgłaszano wymienione poniżej działania niepożądane, występujące częściej niż u pacjentów otrzymujących placebo: Klasyfikacja układów i narządów Pacjenci dorośli i młodzież w wieku 15 lat i starsi (dwa badania 12-tygodniowe; n=795) Dzieci w wieku od 6 do 14 lat (jedno badanie 8-tygodniowe; n=201) (dwa badania 56-tygodniowe; n=615) Dzieci w wieku od 2 do 5 lat (jedno badanie 12-tygodniowe; n=461) (jedno badanie 48-tygodniowe; n=278) Dzieci w wieku od 6 miesięcy do 2 lat (jedno badanie 6-tygodniowe; n=175) Zaburzenia układu nerwowego Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Zaburzenia żołądka i jelit Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania W badaniach klinicznych z udziałem ograniczonej liczby pacjentów, podczas długotrwałego stosowania produktu leczniczego przez okres do 2 lat u osób dorosłych oraz do 12 miesięcy u dzieci w wieku od 6 do 14 lat, nie stwierdzono zmian dotyczących bezpieczeństwa stosowania.

CHPL leku Montelukast Teva, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

Łącznie 502 dzieci w wieku od 2 do 5 lat leczonych montelukastem przez co najmniej 3 miesięcy, 338 przez 6 miesięcy lub dłużej oraz 534 pacjentom przez 12 miesięcy lub dłużej. Podczas długotrwałego leczenia, profil bezpieczeństwa u tych pacjentów nie zmienił się. Profil bezpieczeństwa u dzieci w wieku od 6 miesięcy do 2 lat nie uległ zmianie w trakcie leczenia do 3 miesięcy. Wykaz działań niepożądanych w ujęciu tabelarycznym Działania niepożądane odnotowane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, zostały wymienione poniżej w tabeli, zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz określoną terminologią działań niepożądanych. Częstość występowania działań niepożądanych została ustalona na podstawie odpowiednich badań klinicznych. Częstość występowania wymienionych poniżej objawów niepożądanych określono zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000), nie znane (częstotliwość nie może być ustalona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Montelukast Teva, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

7. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Montelukast Teva, tabletki powlekane, 10 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W badaniach długotrwałych dotyczących leczenia astmy, montelukast był podawany dorosłym pacjentom w dawkach do 200 mg na dobę przez 22 tygodnie, a w badaniach krótkotrwałych w dawkach do 900 mg na dobę przez około, jeden tydzień bez istotnych klinicznie działań niepożądanych. W okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu oraz podczas badań klinicznych zgłaszano przypadki ostrego przedawkowania montelukastu zarówno u dzieci, jak i u pacjentów dorosłych. Przyjęte dawki dochodziły do 1000 mg (około 61 mg/kg mc. u 42 miesięcznego dziecka). Obserwacje kliniczne i laboratoryjne były zgodne z profilem bezpieczeństwa produktu leczniczego zarówno u pacjentów dorosłych, jak i u dzieci. W większości przypadków przedawkowania nie zaobserwowano działań niepożądanych. Objawy przedawkowania Najczęściej występujące działania niepożądane były zgodne z profilem bezpieczeństwa montelukastu.

CHPL leku Montelukast Teva, tabletki powlekane, 10 mg

Przedawkowanie

Były to: bóle brzucha, senność, wzmożone pragnienie, bóle głowy, wymioty i nadpobudliwość psychoruchowa. Postępowanie w przypadku przedawkowania Brak informacji dotyczących leczenia przedawkowania montelukastu. Nie wiadomo czy montelukast jest eliminowany w trakcie dializy otrzewnowej lub hemodializy.

CHPL leku Montelukast Teva, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: antagoniści receptorów leukotrienowych. Kod ATC: R03D C03 Mechanizm działania Leukotrieny cysteinylowe (LTC4, LTD4, LTE4) to eikozanoidy o silnym działaniu zapalnym uwalniane z różnych komórek, w tym z komórek tucznych i eozynofilów. Te ważne mediatory uczestniczące w rozwoju astmy wiążą się z receptorami leukotrienów cysteinylowych (CysLT), występującymi w drogach oddechowych u ludzi (w tym w komórkach mięśni gładkich dróg oddechowych i w makrofagach występujących w drogach oddechowych) oraz w innych komórkach prozapalnych (w tym eozynofilach i niektórych komórkach macierzystych szpiku). Receptory CysLT mają związek z patofizjologią astmy i alergicznego zapalenia błony śluzowej nosa. W astmie leukotrieny wywołują, między innymi skurcz oskrzeli, wydzielanie śluzu, przepuszczalność naczyń krwionośnych i zwiększoną lokalną migrację granulocytów kwasochłonnych.

CHPL leku Montelukast Teva, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W alergicznym zapaleniu błony śluzowej nosa CysLT są uwalniane z błony śluzowej po ekspozycji na alergen zarówno we wczesnej, jak i w późnej fazie reakcji i mają wpływ na występowanie objawów alergicznego zapalenia błony śluzowej nosa. Przeprowadzony test prowokacji donosowej CysLT wykazał nasilenie niedrożności przewodów nosowych i objawów zatkania nosa. Działanie farmakodynamiczne Montelukast jest związkiem, który po podaniu doustnym z dużym powinowactwem i selektywnością wiąże się z receptorem CysLT1. W badaniach klinicznych wykazano, że montelukast już w dawce 5 mg zapobiega skurczowi oskrzeli wywołanemu wdychaniem LTD4. Rozszerzenie oskrzeli obserwowane było w ciągu dwóch godzin od doustnego podania produktu leczniczego. Działanie rozszerzające oskrzela wywołane przez montelukast nasilało rozszerzające oskrzela działanie β-agonistów. Leczenie montelukastem powodowało hamowanie zarówno wczesnej, jak i późnej fazy reakcji skurczowej oskrzeli po prowokacji antygenowej.

CHPL leku Montelukast Teva, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Montelukast, w porównaniu z placebo, zmniejszał liczbę eozynofilów we krwi obwodowej zarówno u dorosłych, jak i u dzieci. W odrębnym badaniu leczenie montelukastem znacząco zmniejszało liczbę eozynofilów w drogach oddechowych (jak wykazały badania plwociny). U pacjentów dorosłych oraz u dzieci w wieku od 2 do 14 lat montelukast, w porównaniu z placebo, powodował zmniejszenie liczby eozynofilów we krwi obwodowej, jednocześnie wpływając na kliniczną poprawę kontroli astmy. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania W badaniach z udziałem pacjentów dorosłych montelukast w dawce 10 mg raz na dobę spowodował znaczącą, w porównaniu z placebo, poprawę natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej FEV1 mierzonej rano (zmiana o 10,4% vs zmiana o 2,7% względem wartości początkowej), porannego szczytowego przepływu wydechowego (PEFR) (zmiana o 24,5 l/min vs zmiana o 3,3 l/min względem wartości początkowej) oraz powodował znaczące zmniejszenie całkowitego zużycia β-agonistów (zmiana o -26,1% vs zmiana o - 4,6% względem wartości początkowej).

CHPL leku Montelukast Teva, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W porównaniu z grupą otrzymującą placebo, pacjenci przyjmujący montelukast zgłaszali znaczące zmniejszenie zarówno dziennych, jak i nocnych objawów astmatycznych. Badania prowadzone z udziałem pacjentów dorosłych wykazały, że montelukast przynosi dodatkowe korzyści kliniczne podczas stosowania w skojarzeniu z wziewnymi kortykosteroidami (zmiana FEV1 w porównaniu do wartości początkowych podczas stosowania montelukastu z wziewnym beklametazonem w porównaniu ze zmianą podczas stosowania samego wziewnego beklametazonu o odpowiednio: 5,43% i 1,04%; zmiana zużycia β-agonisty o odpowiednio -8,70% i 2,64%). W porównaniu z wziewnym beklometazonem (200µg dwa razy na dobę, dozownik ciśnieniowy z komorą inhalacyjną) montelukast umożliwił uzyskanie szybszej reakcji na leczenie, chociaż w czasie 12–tygodniowego badania beklometazon zapewniał większą średnią skuteczność leczenia (odsetek zmiany względem wartości początkowej odpowiednio podczas stosowania montelukastu lub beklametazonu wynosił: w odniesieniu do FEV1: odpowiednio 7,49% i 13,3%; w odniesieniu do zużycia β-agonisty: odpowiednio -28,28% vs -43,89%).

CHPL leku Montelukast Teva, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Jednak, w porównaniu z beklametazonem, u większej liczby pacjentów leczonych montelukastem stwierdzono podobną reakcję kliniczną (np. u 50% pacjentów leczonych beklametazonem stwierdzono poprawę FEV1 o około 11% lub więcej względem wartości początkowej, podczas gdy taka sama poprawa osiągnięta została u około 42% pacjentów leczonych montelukastem). Przeprowadzono badanie kliniczne w celu oceny skuteczności montelukastu w leczeniu objawów sezonowego alergicznego zapalenia błony śluzowej nosa u pacjentów dorosłych i młodzieży w wieku 15 lat i starszej z astmą i towarzyszącym astmie sezonowym alergicznym zapaleniem błony śluzowej nosa. W badaniu tym montelukast tabletki 10 mg podawany raz na dobę wykazał statystycznie znaczącą poprawę w ocenie występujących w ciągu doby objawów zapalenia błony śluzowej nosa, w porównaniu z grupą placebo.

CHPL leku Montelukast Teva, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ocena występujących w ciągu doby objawów zapalenia błony śluzowej nosa jest średnią z oceny objawów ze strony nosa występujących w ciągu dnia (przekrwienie błony śluzowej nosa, wodnisty wyciek z nosa, kichanie, swędzenie nosa) i oceny objawów ze strony nosa występujących w nocy (przekrwienie błony śluzowej nosa po przebudzeniu, trudności w zasypianiu i ilość przebudzeń w ciągu nocy). Według ogólnej oceny pacjentów i lekarzy, poprawa objawów alergicznego zapalenia błony śluzowej nosa była znacząca w porównaniu z grupą placebo. Ocena skuteczności leku w leczeniu astmy nie była głównym celem tego badania. W badaniu trwającym 8 tygodni, w którym uczestniczyły dzieci w wieku od 6 do 14 lat, montelukast w dawce 5 mg raz na dobę powodował, w porównaniu z placebo znaczącą poprawę wskaźników czynności układu oddechowego (zmiana FEV1 odpowiednio o 8,71% i o 4,16% względem wartości początkowej; zmiana porannego PEFR odpowiednio o 27,9 l/min i o 17,8 l/min względem wartości początkowej) oraz zmniejszenie zużycia doraźnie stosowanych β-agonistów (odpowiednio o -11,7% i +8,2% względem wartości początkowej).

CHPL leku Montelukast Teva, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W trwającym 12 tygodni badaniu z udziałem pacjentów dorosłych stwierdzono znaczące zmniejszenie powysiłkowego skurczu oskrzeli (w grupie przyjmującej montelukast maksymalny spadek FEV1 wyniósł 22,33% w porównaniu z 32,40% w grupie placebo; czas powrotu wskaźnika FEV1 do wartości mieszczących się w granicach 5% FEV1 mierzonego przed wysiłkiem wyniósł w obu grupach odpowiednio 44,22 min i 60,64 min). To działanie leku utrzymywało się przez 12 tygodni trwania badania. Zmniejszenie powysiłkowego skurczu oskrzeli zaobserwowano również w krótkotrwałym badaniu z udziałem dzieci w wieku od 6 do 14 lat (maksymalny spadek FEV1 odpowiednio o 18,27% i 26,11%; czas powrotu wskaźnika FEV1 do wartości mieszczących się w granicach 5% FEV1 mierzonego przed wysiłkiem wyniósł odpowiednio 17,76 min i 27,98 min). W obu wspomnianych powyżej badaniach działanie leku oceniono pod koniec okresu pomiędzy kolejnymi dawkami (dawkowanie raz na dobę).

CHPL leku Montelukast Teva, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów z astmą i nadwrażliwością na kwas acetylosalicylowy, przyjmujących jednocześnie wziewne i (lub) doustne kortykosteroidy, leczenie montelukastem, w porównaniu z placebo, spowodowało znaczną poprawę kontroli astmy (zmiana FEV1 odpowiednio o 8,55% i -1,74% względem wartości początkowej; zmniejszenie zużycia β-agonistów odpowiednio o 27,78% i 2,09% względem wartości początkowej).

CHPL leku Montelukast Teva, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Montelukast jest szybko wchłaniany po podaniu doustnym. U pacjentów dorosłych po podaniu na czczo tabletki powlekanej 10 mg średnie maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) jest osiągane po trzech godzinach (Tmax). Średnia dostępność biologiczna po podaniu doustnym wynosi 64%. Standardowy posiłek nie wpływa na biodostępność ani na Cmax po doustnym podaniu produktu leczniczego. Badania kliniczne, w których tabletka powlekana 10 mg była podawana niezależnie od czasu przyjmowania posiłków, wykazały bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego. U pacjentów dorosłych po podaniu doustnym na czczo tabletki powlekanej 10 mg, Cmax jest osiągane po dwóch godzinach. Średnia dostępność biologiczna po podaniu doustnym wynosi 73%. Standardowy posiłek powoduje jej zmniejszenie do 63%. Dystrybucja Montelukast w ponad 99% wiąże się z białkami osocza. W stanie stacjonarnym objętość dystrybucji montelukastu wynosi średnio 8-11 litrów.

CHPL leku Montelukast Teva, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Badania na szczurach z użyciem znakowanego radioaktywnie montelukastu wykazują minimalne przenikanie przez barierę krew–mózg. Ponadto, stężenie leku znakowanego radioaktywnie po 24 godzinach od podania leku we wszystkich pozostałych tkankach było minimalne. Metabolizm Montelukast ulega intensywnym przemianom metabolicznym. W badaniach z zastosowaniem dawek terapeutycznych u dorosłych i dzieci stężenia metabolitów montelukastu w osoczu w stanie stacjonarnym były nieoznaczalne. Cytochrom P450 2C8 jest głównym enzymem biorącym udział w metabolizmie montelukastu. Dodatkowo CYP 3A4 oraz CYP 2C9 mogą mieć niewielki wpływ, chociaż wykazano, że itrakonazol, inhibitor CYP 3A4 nie zmieniał farmakokinetyki montelukastu u zdrowych osób otrzymujących montelukast w dawce 10 mg. Badania in vitro z udziałem mikrosomów ludzkiej wątroby wykazały, że terapeutyczne stężenia montelukastu w osoczu nie hamują cytochromów P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 i 2D6.

CHPL leku Montelukast Teva, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Udział metabolitów w działaniu terapeutycznym montelukastu jest minimalny. Eliminacja Klirens osoczowy montelukastu u zdrowych osób dorosłych wynosi przeciętnie 45ml/min. Po doustnym podaniu znakowanego radioaktywnie montelukastu, 86% radioaktywności wykryto w kale z 5-dobowej zbiórki, a <0,2% w moczu. Wyniki te w połączeniu z wynikami oceny biodostępności montelukastu po podaniu doustnym wskazują na to, że montelukast i jego metabolity są wydalane niemal wyłącznie z żółcią. Stosowanie leku w różnych grupach pacjentów U pacjentów w podeszłym wieku oraz u pacjentów z łagodną do umiarkowanej niewydolnością wątroby zmiana dawki nie jest konieczna. Nie przeprowadzono badań z udziałem pacjentów z zaburzeniem czynności nerek. Ze względu na to, że montelukast i jego metabolity są wydalane z żółcią, można założyć, że nie jest konieczna zmiana dawkowania u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek.

CHPL leku Montelukast Teva, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Brak danych dotyczących farmakokinetyki montelukastu u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (powyżej 9 punktów wg Childa i Pugha). Podczas stosowania dużych dawek montelukastu (20 i 60 razy większych od zalecanych do stosowania u pacjentów dorosłych) obserwowano zmniejszenie stężenia teofiliny w osoczu krwi. Nie stwierdzono takiego działania podczas stosowania produktu leczniczego w zalecanej dawce 10 mg raz na dobę.

CHPL leku Montelukast Teva, tabletki powlekane, 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach dotyczących działania toksycznego produktu leczniczego, przeprowadzonych na zwierzętach stwierdzono nieznaczne, przemijające zmiany aktywności aminotransferazy alaninowej, stężenia glukozy, fosforu i triglicerydów w surowicy. Objawami toksycznego działania produktu leczniczego u zwierząt były: zwiększenie wydzielania śliny, objawy ze strony przewodu pokarmowego, luźne stolce i zaburzenia równowagi elektrolitowej. Objawy takie występowały po podaniu dawki powodującej >17 razy większe narażenie ogólnoustrojowe niż stosowana dawka kliniczna. W badaniach na małpach działania niepożądane wystąpiły po podaniu leku w dawce od 150 mg/kg mc. na dobę (dawka powodująca >232 razy większe narażenie ogólnoustrojowe niż stosowana dawka kliniczna).

CHPL leku Montelukast Teva, tabletki powlekane, 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach prowadzonych na zwierzętach montelukast nie miał wpływu na płodność ani zdolność do reprodukcji podczas stosowania dawki powodującej ponad 24 razy większe narażenie ogólnoustrojowe niż stosowana dawka kliniczna. W badaniach na samicach szczura, którym podawano montelukast w dawce 200 mg/kg mc. na dobę (co odpowiada dawce powodującej >69 razy większe narażenie ogólnoustrojowe niż stosowana dawka kliniczna) stwierdzono nieznaczne zmniejszenie masy ciała noworodków. W badaniach na królikach stwierdzono większą częstość występowania niepełnego tworzenia się kości w porównaniu do grupy kontrolnej dla dawki powodującej >24 razy większe narażenie ogólnoustrojowe niż stosowana dawka kliniczna. U szczurów nie stwierdzono żadnych nieprawidłowości. Wykazano, że montelukast przenika przez barierę łożyskową i do mleka u zwierząt. Po jednorazowym doustnym podaniu myszom i szczurom montelukastu sodowego w dawkach maksymalnie do 5000 mg/kg mc. (co odpowiada 15 000 mg/m²pc.

CHPL leku Montelukast Teva, tabletki powlekane, 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

u myszy i 30 000 mg/m²pc. u szczurów) nie stwierdzono przypadków zgonu. Taka dawka odpowiada w przeliczeniu dawce 25 000 razy większej od zalecanej dawki dobowej u pacjentów dorosłych (przyjmując, że masa ciała dorosłego pacjenta to 50 kg). W badaniach na myszach stwierdzono, że montelukast w dawkach do 500 mg/kg mc. na dobę (dawka powodująca około >200 razy większe narażenie ogólnoustrojowe niż dawka kliniczna) nie wykazuje działania fototoksycznego podczas naświetlania UVA, UVB lub światłem widzialnym. Nie wykazano działania mutagennego montelukastu w testach in vitro i in vivo oraz nie wykazano działania rakotwórczego w badaniach na gryzoniach.

CHPL leku Montelukast Teva, tabletki powlekane, 10 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń Sodu laurylosiarczan Laktoza jednowodna Hydroksypropyloceluloza 75-150 cP Skrobia żelowana (kukurydziana) Karboksymetyloskrobia sodowa (kukurydziana) typ A Magnezu stearynian Otoczka Opadry 20A23676 Yellow o składzie: Hydroksypropyloceluloza 360-672 mPas Hypromeloza 6 cP Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z folii Aluminium/Aluminium w tekturowym pudełku.

CHPL leku Montelukast Teva, tabletki powlekane, 10 mg

Dane farmaceutyczne

Dostępne są opakowania po 7, 14, 15, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98 i 100 tabletek oraz opakowania kalendarzowe 7, 14, 15, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90 i 98 tabletek. Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania Brak specjalnych wymagań.

CHPL leku Milukante, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Milukante, 5 mg, tabletki do rozgryzania i żucia 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna tabletka do rozgryzania i żucia zawiera 5 mg montelukastu w postaci montelukastu sodowego. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda tabletka do rozgryzania i żucia zawiera 6 mg aspartamu (E 951). Każda tabletka do rozgryzania i żucia zawiera 130 mg mannitolu (E 421). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka do rozgryzania i żucia. Różowa, okrągła, dwuwypukła tabletka z wytłoczonym napisem M5 po jednej stronie.

CHPL leku Milukante, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Milukante jest wskazany pomocniczo w leczeniu astmy u pacjentów z astmą przewlekłą łagodną lub umiarkowaną, u których leczenie za pomocą wziewnych kortykosteroidów i stosowanych doraźnie krótko działających β-agonistów nie daje odpowiedniej klinicznej kontroli objawów astmy. Milukante może być również stosowany zamiast małych dawek wziewnych glikokortykosteroidów u pacjentów z astmą przewlekłą łagodną, u których w ostatnim okresie nie występowały ciężkie napady astmy wymagające stosowania doustnych glikokortykosteroidów i którzy nie potrafią stosować glikokortykosteroidów wziewnych (patrz punkt 4.2). Milukante jest też wskazany w zapobieganiu astmie, w której dominującym objawem jest skurcz oskrzeli wywołany wysiłkiem fizycznym. Milukante jest również wskazany w leczeniu objawów sezonowego alergicznego zapalenia błony śluzowej nosa.

CHPL leku Milukante, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawką dla dzieci w wieku od 6 do 14 lat z astmą lub z astmą i występującym jednocześnie sezonowym alergicznym zapaleniem błony śluzowej nosa jest jedna tabletka do rozgryzania i żucia 5 mg raz na dobę, przyjmowana wieczorem. Dawką dla dzieci w wieku od 6 do 14 lat z objawami sezonowego alergicznego zapalenia błony śluzowej nosa jest jedna tabletka do rozgryzania i żucia 5 mg raz na dobę. Czas podawania należy dostosować indywidualnie do potrzeb pacjenta. Tabletkę należy rozgryźć zanim zostanie połknięta. Milukante należy przyjmować 1 godzinę przed posiłkiem lub 2 godziny po posiłku. W tej grupie wiekowej nie jest konieczne dostosowanie dawki. Zalecenia ogólne: Terapeutyczny wpływ produktu Milukante na parametry kontroli astmy jest widoczny w pierwszej dobie od rozpoczęcia stosowania.

CHPL leku Milukante, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Dawkowanie

Pacjentom należy zalecić kontynuowanie przyjmowania produktu leczniczego Milukante zarówno wtedy, gdy objawy astmy są pod kontrolą, jak i w okresach zaostrzenia choroby. Nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentów z niewydolnością nerek lub z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby. Brak danych dotyczących stosowania leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Dawkowanie jest takie samo, zarówno dla pacjentów płci męskiej, jak i żeńskiej. Stosowanie produktu leczniczego Milukante zamiast małych dawek glikokortykosteroidów wziewnych u pacjentów z astmą przewlekłą o łagodnym nasileniu: Montelukast nie jest zalecany do stosowania w monoterapii u pacjentów z astmą przewlekłą o umiarkowanym nasileniu. Stosowanie montelukastu zamiast małych dawek glikokortykosteroidów wziewnych u dzieci z astmą przewlekłą o łagodnym nasileniu należy rozważać tylko wtedy, gdy w ostatnim okresie nie występowały u nich ciężkie napady astmy wymagające stosowania doustnych glikokortykosteroidów, oraz jeżeli pacjenci nie potrafią stosować glikokortykosteroidów wziewnych (patrz punkt 4.1).

CHPL leku Milukante, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Dawkowanie

Zgodnie z definicją, astma przewlekła o łagodnym nasileniu charakteryzuje się występowaniem objawów astmy częściej niż jeden raz w tygodniu, ale rzadziej niż jeden raz na dobę, występowaniem objawów nocnych częściej niż dwa razy w miesiącu, ale rzadziej niż jeden raz w tygodniu, oraz prawidłową czynnością płuc pomiędzy napadami. Jeżeli do wizyty kontrolnej (zwykle w ciągu jednego miesiąca) nie udaje się w zadowalającym stopniu opanować objawów astmy, należy rozważyć zastosowanie dodatkowego leku przeciwzapalnego lub zmianę leku zgodnie ze schematem leczenia astmy. Należy okresowo oceniać u pacjentów stopień kontroli objawów astmy. Leczenie produktem leczniczym Milukante a inne metody leczenia astmy: Jeżeli leczenie produktem leczniczym Montelukast stosowane jest jako terapia wspomagająca wobec wziewnych glikokortykosteroidów, nie należy nagle zastępować wziewnych glikokortykosteroidów produktem leczniczym Milukante (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Milukante, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Dawkowanie

Tabletki powlekane 10 mg są wskazane do stosowania u pacjentów w wieku 15 lat i starszych. Dla dzieci w wieku od 2 do 5 lat dostępny jest Milukante, tabletki do rozgryzania i żucia 4 mg.

CHPL leku Milukante, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Milukante, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Należy poinformować pacjentów, że montelukastu w postaci doustnej nie można stosować w leczeniu ostrych napadów astmy i w takim przypadku powinni mieć łatwy dostęp do zwykle stosowanego przez nich „doraźnie” odpowiedniego leku. Jeśli wystąpi ostry napad astmy, należy stosować produkt leczniczy krótko działającego β-agonisty w postaci wziewnej. Jeśli konieczne jest zastosowanie większej niż zwykle dawki krótko działającego β-agonisty, pacjent powinien jak najszybciej zgłosić się po poradę do lekarza. Montelukastem nie należy nagle zastępować glikokortykosteroidów w postaci wziewnej lub doustnej. Brak danych wskazujących na możliwość zmniejszenia dawki glikokortykosteroidów doustnych podczas jednoczesnego stosowania montelukastu.

CHPL leku Milukante, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

W rzadkich przypadkach u pacjentów przyjmujących leki przeciwastmatyczne, w tym montelukast, może wystąpić układowa eozynofilia, niekiedy z objawami klinicznymi zapalenia naczyń krwionośnych, co odpowiada rozpoznaniu zespołu Churga-Straussa, często leczonego glikokortykosteroidami stosowanymi ogólnie. Przypadki wystąpienia tego zespołu czasami były związane ze zmniejszeniem dawki lub przerwaniem terapii kortykosteroidem stosowanym doustnie. Nie można wykluczyć ani potwierdzić, że stosowanie antagonistów receptora leukotrienowego jest związane z pojawieniem się zespołu Churga-Straussa. Lekarz powinien zwracać szczególną uwagę, jeśli zaobserwuje u pacjenta eozynofilię, wysypkę pochodzenia naczyniowego, nasilenie objawów płucnych, powikłania kardiologiczne i (lub) neuropatię. Pacjentów, u których wystąpią takie objawy, należy ponownie zbadać i zweryfikować stosowany dotychczas schemat leczenia.

CHPL leku Milukante, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci z astmą i nadwrażliwością na kwas acetylosalicylowy, pomimo leczenia montelukastem, powinni nadal unikać przyjmowania kwasu acetylosalicylowego i innych niesteroidowych leków przeciwzapalnych. Produkt leczniczy Milukante zawiera 6 mg aspartamu w każdej tabletce do rozgryzania i żucia. Aspartam jest źródłem fenyloalaniny. Może być szkodliwy dla osób z fenyloketonurią. Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę do rozgryzania i żucia, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”. Zdarzenia o podłożu neuropsychiatrycznym, takie jak zmiany w zachowaniu, depresja i skłonności samobójcze były zgłaszane we wszystkich grupach wiekowych przyjmujących montelukast (patrz punkt 4.8). Objawy mogą być poważne i utrzymywać się, jeśli leczenie nie zostanie przerwane. Dlatego należy przerwać leczenie montelukastem, jeśli podczas leczenia wystąpią zdarzenia o podłożu neuropsychiatrycznym.

CHPL leku Milukante, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów i (lub) opiekunów należy poinformować o zdarzeniach o podłożu neuropsychiatrycznym i poinstruować o konieczności powiadomienia lekarza prowadzącego w przypadku wystąpienia takich zmian w zachowaniu.

CHPL leku Milukante, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Montelukast można stosować jednocześnie z innymi lekami zwykle podawanymi w zapobieganiu i długotrwałym leczeniu astmy. W badaniach interakcji leków montelukast w zalecanej dawce klinicznej nie wpływał istotnie klinicznie na farmakokinetykę następujących produktów leczniczych: teofiliny, prednizonu, prednizolonu, doustnych środków antykoncepcyjnych (etynyloestradiolu z noretyndronem w stosunku 35:1), terfenadyny, digoksyny i warfaryny. U osób otrzymujących jednocześnie fenobarbital pole pod krzywą stężenia montelukastu w osoczu (AUC) zmniejszyło się o około 40%. Ze względu na to, że montelukast jest metabolizowany z udziałem izoenzymów CYP 3A4, 2C8 i 2C9, należy zachować ostrożność, zwłaszcza u dzieci, podczas jednoczesnego podawania go z lekami pobudzającymi aktywność CYP 3A4, 2C8 i 2C9, takimi jak: fenytoina, fenobarbital i ryfampicyna.

CHPL leku Milukante, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Interakcje

Badania in vitro wykazały, że montelukast jest silnym inhibitorem CYP 2C8. Jednakże, dane z badania klinicznego dotyczącego interakcji montelukastu z rozyglitazonem (substrat badawczy reprezentatywny dla leków metabolizowanych głównie przez CYP 2C8) wskazywały na to, że montelukast nie hamuje izoenzymu CYP 2C8 in vivo. Dlatego nie przewiduje się, że montelukast znacząco zmienia metabolizm produktów leczniczych metabolizowanych przez ten enzym (np. paklitaksel, rozyglitazon i repaglinid). W badaniach in vitro wykazano, że montelukast jest substratem CYP 2C8 oraz w znacznie mniejszym stopniu 2C9 i 3A4. W badaniu klinicznym dotyczącym interakcji leków, w tym gdy zastosowano montelukast z gemfibrozylem (inhibitorem zarówno CYP 2C8, jak i 2C9) wykazano, że gemfibrozyl 4,4-krotnie zwiększa układową ekspozycję na montelukast.

CHPL leku Milukante, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Interakcje

Nie jest wymagane dostosowanie dawkowania montelukastu podczas jednoczesnego stosowania z gemfibrozylem lub innymi silnymi inhibitorami CYP 2C8, ale lekarze powinni wziąć pod uwagę, że częstość występowania działań niepożądanych może być zwiększona. Na podstawie danych z badań in vitro nie oczekuje się występowania klinicznie istotnych interakcji leku z mniej silnymi inhibitorami CYP 2C8 (np. trimetoprymem). Jednoczesne podawanie montelukastu z itrakonazolem, silnym inhibitorem CYP 3A4 nie powodowało istotnego zwiększenia ogólnoustojowej ekspozycji na montelukast.

CHPL leku Milukante, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Ciąża i laktacja Ciąża Badania na zwierzętach nie wykazują szkodliwego wpływu na przebieg ciąży lub rozwój zarodka i (lub) płodu. Ograniczona liczba danych z dostępnych baz danych, dotyczących zastosowań produktu leczniczego w okresie ciąży, nie wskazuje na istnienie związku przyczynowo-skutkowego między przyjmowaniem montelukastu a występowaniem wad wrodzonych (tj. wad kończyn), które rzadko obserwowano na całym świecie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Montelukast może być stosowany podczas ciąży jedynie wówczas, gdy zostanie to uznane za bezwzględnie konieczne. Karmienie piersi? Badania na szczurach wykazały, że montelukast przenika do mleka (patrz punkt 5.3). Nie wiadomo, czy montelukast przenika do mleka kobiecego. Montelukast może być stosowany w okresie karmienia piersią jedynie wówczas, gdy zostanie to uznane za bezwzględnie konieczne.

CHPL leku Milukante, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Montelukast nie powinien wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Niemniej jednak, w bardzo rzadkich przypadkach pacjenci zgłaszali występowanie senności lub zawrotów głowy.

CHPL leku Milukante, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Montelukast oceniano w następujących badaniach klinicznych: tabletki powlekane 10 mg w grupie około 4000 dorosłych pacjentów oraz młodzieży w wieku 15 lat i starszej. tabletki do rozgryzania i żucia 5 mg w grupie około 1750 dzieci w wieku od 6 do 14 lat. W badaniach klinicznych u pacjentów leczonych montelukastem często (≥1/100 do <1/10) zgłaszano wymienione poniżej działania niepożądane, występujące częściej niż u pacjentów otrzymujących placebo: Klasyfikacja układów i narządów Pacjenci dorośli i młodzież w wieku 15 lat i starsi (dwa badania 12-tygodniowe; n=795) Dzieci w wieku od 6 do 14 lat (jedno badanie 8-tygodniowe; n=201) (dwa badania 56-tygodniowe; n=615) Dzieci w wieku od 2 do 5 lat (jedno badanie 12-tygodniowe; n=461) (jedno badanie 48-tygodniowe; n=278) Zaburzenia układu nerwowego ból głowy Zaburzenia żołądka i jelit ból brzucha Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania nadmierne pragnienie Podczas długotrwałego stosowania leku w badaniach klinicznych z udziałem ograniczonej liczby pacjentów, przez okres do 2 lat u osób dorosłych oraz do 12 miesięcy u dzieci w wieku od 6 do 14 lat, nie stwierdzono zmian profilu bezpieczeństwa.

CHPL leku Milukante, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Działania niepożądane

Dane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu Działania niepożądane odnotowane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, zostały wymienione w tabeli poniżej, zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz określoną terminologią działań niepożądanych. Częstość występowania działań niepożądanych została ustalona na podstawie odpowiednich badan klinicznych. Klasyfikacja układów i narządów Działanie niepożądane Częstość występowania* Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: zakażenie górnych dróg oddechowych - Bardzo często Zaburzenia krwi i układu chłonnego: zwiększona skłonność do krwawień - Rzadko Zaburzenia układu immunologicznego: reakcje nadwrażliwości, w tym anafilaksja - Niezbyt często nacieki eozynofilowe w wątrobie - Bardzo rzadko Zaburzenia psychiczne: zaburzenia snu, w tym koszmary senne, bezsenność, somnambulizm, niepokój, pobudzenie, w tym zachowanie agresywne lub wrogie nastawienie, depresja, nadpobudliwość psychoruchowa (w tym drażliwość, niepokój ruchowy, drżenie) - Niezbyt często zaburzenia koncentracji, zaburzenia pamięci - Rzadko omamy, dezorientacja, myśli i zachowania samobójcze (skłonności samobójcze), zacinanie się w mowie - Bardzo rzadko Zaburzenia układu nerwowego: zawroty głowy, senność, parestezja i (lub) hipoestezja, napady drgawkowe - Niezbyt często Zaburzenia serca: kołatanie serca - Rzadko Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: krwawienie z nosa - Niezbyt często zespół Churga-Straussa (ang.

CHPL leku Milukante, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Działania niepożądane

Churg-Strauss Syndrome, CSS) (patrz punkt 4.4) - Bardzo rzadko eozynofilia płucna - Bardzo rzadko Zaburzenia żołądka i jelit: biegunka, nudności, wymioty - Często suchość błony śluzowej jamy ustnej, niestrawność - Niezbyt często Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: zwiększona aktywność aminotransferaz w surowicy (AlAT, AspAT) - Często zapalenie wątroby (w tym cholestatyczne, wątrobowokomórkowe oraz uszkodzenie wątroby o mieszanej etiologii) - Bardzo rzadko wysypka - Często * Częstość występowania: Zdefiniowana dla działań niepożądanych na podstawie częstości występowania w badaniach klinicznych: Bardzo często (≥1/10), Często (≥1/100 do <1/10), Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), Rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), Bardzo rzadko (<1/10 000). Działanie niepożądane zgłaszane jako Bardzo częste zarówno u pacjentów leczonych montelukastem, jak i u pacjentów otrzymujących placebo w badaniach klinicznych.

CHPL leku Milukante, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Działania niepożądane

Działanie niepożądane zgłaszane jako Częste zarówno u pacjentów leczonych montelukastem, jak i u pacjentów otrzymujących placebo w badaniach klinicznych. Częstość występowania: Rzadko Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Milukante, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Brak dokładnych informacji na temat leczenia przedawkowania montelukastu. W długotrwałych badaniach dotyczących astmy montelukast podawano dorosłym pacjentom w dawkach do 200 mg na dobę przez 22 tygodnie, a w badaniach krótkotrwałych w dawkach do 900 mg na dobę przez około tydzień, bez klinicznie istotnych działań niepożądanych. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu oraz podczas badań klinicznych zgłaszano przypadki ostrego przedawkowania montelukastu. Przypadki te zaobserwowano u dorosłych i dzieci po przyjęciu dawki tak dużej, jak 1000 mg (około 61 mg/kg mc. u dziecka w wieku 42 miesięcy). Obserwacje kliniczne i laboratoryjne były zgodne z profilem bezpieczeństwa stosowania u pacjentów dorosłych i dzieci. W większości przypadków przedawkowania nie wystąpiły działania niepożądane.

CHPL leku Milukante, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Przedawkowanie

Najczęściej występujące działania niepożądane były zgodne z profilem bezpieczeństwa montelukastu i należały do nich: ból brzucha, senność, wzmożone pragnienie, ból głowy, wymioty, nadmierna aktywność psychoruchowa. Nie wiadomo, czy montelukast jest usuwany z organizmu podczas dializy otrzewnowej lub hemodializy.

CHPL leku Milukante, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: antagoniści receptora leukotrienowego Kod ATC: R03D C03 Leukotrieny cysteinylowe (LTC4, LTD4, LTE4) to eikozanoidy o silnym działaniu zapalnym, uwalniane z różnych komórek, w tym z komórek tucznych i eozynofilów. Te ważne mediatory uczestniczące w rozwoju astmy wiążą się z receptorami leukotrienów cysteinylowych (CysLT) występującymi w drogach oddechowych u ludzi, wywołując między innymi skurcz oskrzeli, wydzielanie śluzu, zwiększoną przepuszczalność naczyń krwionośnych oraz napływ eozynofilów. Montelukast jest związkiem aktywnym po podaniu doustnym o dużym powinowactwie i selektywności w stosunku do receptora CysLT1. W badaniach klinicznych wykazano, że montelukast w małych dawkach, takich jak 5 mg hamuje skurcz oskrzeli wywołany wdychaniem LTD4. Rozszerzenie oskrzeli obserwowane w ciągu 2 godzin po podaniu doustnym.

CHPL leku Milukante, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Działanie rozszerzające oskrzela spowodowane podaniem ß-agonisty nasilało się pod wpływem montelukastu. Leczenie montelukastem hamowało zarówno wczesną, jak i późną fazę skurczu oskrzeli wywołanego prowokacją antygenową. W porównaniu z placebo, montelukast zmniejszał liczbę eozynofilów we krwi obwodowej u pacjentów dorosłych i u dzieci. W odrębnym badaniu leczenie montelukastem znacząco zmniejszało liczbę eozynofilów w drogach oddechowych (mierzoną w plwocinie) oraz we krwi obwodowej, powodując kliniczną poprawę kontroli astmy. W badaniach z udziałem pacjentów dorosłych montelukast w dawce 10 mg raz na dobę, w porównaniu z placebo, spowodował znaczącą poprawę mierzonej rano, natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej FEV1 (zmiana o 10,4% vs 2,7%, względem wartości początkowej), porannego szczytowego przepływu wydechowego (PEFR) (zmiana o 24,5 l/min vs 3,3 l/min, względem wartości początkowej) oraz powodował znaczące zmniejszenie całkowitego zużycia ß-agonisty (zmiana o -26,1% vs -4,6%, względem wartości początkowej).

CHPL leku Milukante, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W porównaniu z grupą otrzymującą placebo pacjenci przyjmujący montelukast zgłaszali znaczące zmniejszenie objawów astmy występujących w dzień i w nocy. Badania z udziałem pacjentów dorosłych wykazały, że montelukast przynosi dodatkowe korzyści kliniczne podczas stosowania w skojarzeniu z wziewnymi glikokortykosteroidami (procentowa zmiana FEV1 w porównaniu do wartości początkowych podczas stosowania montelukastu z wziewnym beklometazonem w porównaniu ze zmianą podczas stosowania samego wziewnego beklometazonu o odpowiednio: 5,43% i 1,04%; zmiana zużycia ß-agonisty: odpowiednio o -8,70% i 2,64%). W porównaniu z wziewnym beklometazonem (200 μg, dwa razy na dobę; dozownik ciśnieniowy z komorą inhalacyjną) montelukast umożliwił uzyskanie szybszej reakcji początkowej na leczenie, chociaż podczas 12-tygodniowego badania, beklometazon zapewniał większą średnią skuteczność leczenia (odsetek zmiany względem wartości początkowej odpowiednio podczas stosowania montelukastu lub beklometazonu wynosił: w odniesieniu do FEV1: odpowiednio 7,49% i 13,3%; w odniesieniu do zużycia ß-agonisty: odpowiednio -28,28% i -43,89%).

CHPL leku Milukante, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Jednakże, w porównaniu z beklametazonem, u znacznego odsetka pacjentów leczonych montelukastem stwierdzono podobną odpowiedź kliniczną (tzn. u 50% pacjentów leczonych beklometazonem stwierdzono poprawę FEV1 o około 11% lub więcej względem wartości początkowej, podczas gdy taką samą odpowiedź zaobserwowano u około 42% pacjentów leczonych montelukastem). W trwającym 8 tygodni badaniu, w którym uczestniczyły dzieci w wieku od 6 do 14 lat, montelukast w dawce 5 mg raz na dobę, w porównaniu z grupą placebo, powodował znaczącą poprawę czynności układu oddechowego (zmiana FEV1 odpowiednio o 8,71% i o 4,16%, względem wartości początkowej; zmiana porannego PEFR odpowiednio o 27,9 l/min i o 17,8 l/min, względem wartości początkowej) oraz zmniejszenie zużycia „doraźnie” podawanego ß-agonisty (odpowiednio o -11,7% i +8,2%, względem wartości początkowej).

CHPL leku Milukante, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W trwającym 12 miesięcy badaniu, porównującym skuteczność montelukastu i wziewnego flutykazonu w kontroli astmy u dzieci w wieku od 6 do 14 lat z łagodną astmą przewlekłą, montelukast nie był gorszy od flutykazonu w zakresie zwiększania odsetka dni, w których nie było konieczne doraźne stosowanie leków przerywających napad astmy (ang. asthma rescue-free days, RFDs), co było pierwszorzędowym punktem końcowym badania. Średnio, podczas 12-miesięcznego okresu leczenia, odsetek RFD zwiększył się z 61,6 do 84,0 w grupie otrzymującej montelukast oraz z 60,9 do 86,7 w grupie otrzymującej flutykazon. Różnica pomiędzy grupami, pod względem zwiększenia wartości odsetka RFD dla astmy obliczonego metodą najmniejszych kwadratów była istotna statystycznie (-2,8, z 95% CI (przedział ufności) od -4,7 do -0,9), ale utrzymywała się w granicach uprzednio zdefiniowanych jako klinicznie nie gorsza.

CHPL leku Milukante, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zarówno montelukast, jak i flutykazon poprawiły także stopień kontroli astmy w drugorzędowych zmiennych, ocenianych podczas 12-miesięcznego okresu leczenia: FEV1 zwiększył się od 1,83 l do 2,09 l w grupie leczonej montelukastem oraz z 1,85 l do 2,14 l w grupie leczonej flutykazonem. Różnica wartości FEV1 pomiędzy badanymi grupami obliczona metodą najmniejszych kwadratów wynosiła -0,02 l z 95% CI od -0,06 do 0,02. Średnie zwiększenie w stosunku do wartości początkowej, wyrażonej jako procent należnej wartości FEV1, wynosiło 0,6% w grupie leczonej montelukastem i 2,7% w grupie leczonej flutykazonem. Różnica w wartościach obliczonych metodą najmniejszych kwadratów wyrażonych jako % należnej wartości FEV1 dla zmiany w stosunku do wartości początkowych, była istotna: -2,2%, z 95% CI od -3,6 do -0,7. Odsetek dni, w których zastosowano ß-agonistę, zmniejszył się w grupie otrzymującej montelukast z 38,0 do 15,4, a w grupie leczonej flutykazonem z 38,5 do 12,8.

CHPL leku Milukante, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Różnica pomiędzy grupami w wartościach obliczonych metodą najmniejszych kwadratów dla odsetka dni z zastosowaniem ß-agonisty, była istotna: 2,7%, z 95% CI od 0,9 do 4,5. Odsetek pacjentów, u których wystąpił napad astmy (napad astmy zdefiniowany jako okres zaostrzenia astmy wymagającego zastosowania steroidów doustnych, nieplanowanej wcześniej wizyty u lekarza, zgłoszenia się na izbę przyjęć lub hospitalizacji), wynosił 32,2 w grupie leczonej montelukastem oraz 25,6 w grupie przyjmującej flutykazon; iloraz szans (ang. odds ratio, OR) (95% CI) był istotny i wynosił 1,38 (1,04 do 1,84). Odsetek pacjentów przyjmujących glikokortykosteroidy stosowane ogólnie (głównie doustnie) w czasie prowadzenia badania wyniósł 17,8% w grupie leczonej montelukastem i 10,5% w grupie przyjmującej flutykazon. Różnica pomiędzy grupami w wartościach obliczonych metodą najmniejszych kwadratów była istotna: 7,3% przy 95% CI od 2,9 do 11,7.

CHPL leku Milukante, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W trwającym 12 tygodni badaniu, w którym brali udział dorośli pacjenci, stwierdzono znaczące zmniejszenie powysiłkowego skurczu oskrzeli (maksymalne zmniejszenie wartości FEV1 wynosiło 22,33% w grupie przyjmującej montelukast w porównaniu z 32,40% w grupie placebo; czas powrotu wskaźnika FEV1 do wartości mieszczących się w granicach 5% FEV1 mierzonego przed wysiłkiem wynosił w obu grupach odpowiednio 44,22 min i 60,64 min). Działanie to utrzymywało się przez cały 12-tygodniowy okres badania. Zmniejszenie powysiłkowego skurczu oskrzeli wykazano także w krótkotrwałym badaniu z udziałem dzieci (maksymalne zmniejszenie wartości FEV1 odpowiednio o 18,27% i 26,11%; czas powrotu wskaźnika FEV1 do wartości mieszczących się w granicach 5% FEV1 mierzonego przed wysiłkiem wyniósł odpowiednio 17,76 min i 27,98 min). W obu badaniach działanie oceniano pod koniec okresu między kolejnymi dawkami przy dawkowaniu raz na dobę.

CHPL leku Milukante, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów z astmą i nadwrażliwością na kwas acetylosalicylowy, przyjmujących jednocześnie wziewne i (lub) doustne glikokortykosteroidy, leczenie montelukastem, w porównaniu z placebo, spowodowało znaczącą poprawę kontroli astmy (zmiana FEV1 odpowiednio o 8,55% i -1,74%, względem wartości początkowej; zmniejszenie całkowitego zużycia ß-agonisty odpowiednio o -27,78% i 2,09%, względem wartości początkowej).

CHPL leku Milukante, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym montelukast jest szybko wchłaniany. U dorosłych po podaniu na czczo tabletki powlekanej 10 mg średnie maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) występuje po 3 godzinach (Tmax). Średnia biodostępność po podaniu doustnym wynosi 64%. Standardowy posiłek nie wpływa na biodostępność ani na Cmax po doustnym podaniu preparatu. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność leku wykazano w badaniach klinicznych, w których tabletkę powlekaną 10 mg podawano niezależnie od czasu przyjmowania posiłków. U dorosłych po podaniu na czczo tabletki do rozgryzania i żucia 5 mg lek osiąga Cmax w ciągu 2 godzin. Średnia dostępność biologiczna po podaniu doustnym wynosi 73%, standardowy posiłek powoduje jej zmniejszenie do 63%. Dystrybucja Montelukast wiąże się z białkami osocza w ponad 99%. Objętość dystrybucji montelukastu w stanie stacjonarnym wynosi przeciętnie 8–11 litrów.

CHPL leku Milukante, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Badania na szczurach ze znakowanym radioaktywnie montelukastem wskazują na minimalne przenikanie leku przez barierę krew-mózg. Ponadto stężenia znakowanego radioaktywnie związku po 24 godzinach od podania leku we wszystkich pozostałych tkankach były minimalne. Metabolizm Montelukast ulega intensywnym przemianom metabolicznym. W badaniach z zastosowaniem dawek terapeutycznych u dorosłych i dzieci stężenia metabolitów montelukastu w osoczu w stanie stacjonarnym były niewykrywalne. Cytochrom P450 2C8 jest głównym enzymem biorącym udział w metabolizmie montelukastu. Dodatkowo CYP 3A4 oraz CYP 2C9 mogą mieć niewielki wpływ, chociaż wykazano, że itrakonazol, inhibitor CYP 3A4 nie zmieniał farmakokinetyki montelukastu u zdrowych osób otrzymujących montelukast w dawce 10 mg na dobę. Badania in vitro z zastosowaniem mikrosomów ludzkiej wątroby wykazały, że terapeutyczne stężenia montelukastu w osoczu nie hamują izoenzymów 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 czy 2D6 cytochromu P450.

CHPL leku Milukante, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Udział metabolitów w działaniu terapeutycznym montelukastu jest minimalny. Eliminacja Klirens osoczowy montelukastu u zdrowych osób dorosłych wynosi średnio 45 ml/min. Po doustnym podaniu znakowanego radioaktywnie montelukastu 86% radioaktywności wykryto w kale z 5-dobowej zbiórki, a <0,2% w moczu. Wyniki te, w połączeniu z szacunkowymi wartościami biodostępności montelukastu po podaniu doustnym, wskazują na to, że montelukast i jego metabolity są wydalane niemal wyłącznie z żółcią. Stosowanie leku w różnych grupach pacjentów Nie jest konieczne dostosowanie dawki u osób w podeszłym wieku oraz u pacjentów z łagodną do umiarkowanej niewydolnością wątroby. Nie przeprowadzono badań z udziałem pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Ze względu na to, że montelukast i jego metabolity są wydalane z żółcią, przyjmuje się, że nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

CHPL leku Milukante, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Brak danych na temat farmakokinetyki montelukastu u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (powyżej 9 punktów wg klasyfikacji Childa-Pugha). Podczas stosowania dużych dawek montelukastu (20 i 60 razy większych od zalecanych u osób dorosłych) obserwowano zmniejszenie stężenia teofiliny w osoczu krwi. Nie stwierdzono takiego działania podczas stosowania leku w zalecanej dawce 10 mg raz na dobę.

CHPL leku Milukante, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach dotyczących działania toksycznego leku, przeprowadzonych na zwierzętach, stwierdzono niewielkie, przemijające zmiany parametrów biochemicznych, takich jak aktywność aminotransferazy alaninowej, stężenie glukozy, fosforu i triglicerydów w surowicy. Objawami toksycznego działania leku u zwierząt były: zwiększone wydzielanie śliny, zaburzenia żołądka i jelit, luźne stolce i zaburzenia równowagi elektrolitowej. Objawy te występowały po podaniu dawek, po których ekspozycja ogólnoustrojowa była ponad 17-krotnie większa niż po zastosowaniu dawki klinicznej. U małp działania niepożądane występowały po podaniu leku w dawkach od 150 mg/kg mc./dobę (ekspozycja ogólnoustrojowa ponad 232 razy większa niż po zastosowaniu dawki klinicznej). W badaniach na zwierzętach montelukast nie wpływał na płodność ani na zdolność do reprodukcji podczas stosowania dawek, po których ekspozycja ogólnoustrojowa była ponad 24-krotnie większa niż po zastosowaniu dawki klinicznej.

CHPL leku Milukante, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach wpływu na płodność samic szczura, którym podawano montelukast w dawce 200 mg/kg mc./dobę (ekspozycja ogólnoustrojowa ponad 69-krotnie większa niż po zastosowaniu dawki klinicznej), stwierdzono niewielkie zmniejszenie masy ciała potomstwa. W badaniach na królikach stwierdzono większą częstość występowania niepełnego kostnienia w porównaniu z równoległą grupą kontrolną przy ekspozycji ogólnoustrojowej ponad 24-krotnie większej niż po zastosowaniu dawki klinicznej. U szczurów nie stwierdzono żadnych nieprawidłowości. Wykazano, że montelukast przenika przez barierę łożyskową i jest wydzielany z mlekiem u zwierząt. Po jednorazowym doustnym podaniu montelukastu sodowego myszom i szczurom w maksymalnej badanej dawce do 5 000 mg/kg mc. (co odpowiada 15 000 mg/m2 pc. u myszy i 30 000 mg/m2 pc. u szczurów) nie stwierdzono przypadków zgonu.

CHPL leku Milukante, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Ta dawka odpowiada dawce 25 000 razy większej od zalecanej dawki dobowej u osób dorosłych (przyjmując, że masa ciała dorosłego pacjenta wynosi 50 kg). Stwierdzono, że montelukast w dawkach do 500 mg/kg mc. na dobę (narażenie ogólnoustrojowe w przybliżeniu >200 razy większe niż po zastosowaniu dawki klinicznej) nie wykazuje działania fototoksycznego u myszy podczas naświetlania UVA, UVB lub światłem widzialnym. Montelukast nie wykazywał działania mutagennego w testach in vitro ani in vivo oraz nie działał rakotwórczo u gryzoni.

CHPL leku Milukante, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Celuloza mikrokrystaliczna Mannitol Krospowidon Żelaza tlenek czerwony (E 172) Hydroksypropyloceluloza Disodu edetynian Aromat wiśniowy Aspartam (E 951) Talk Magnezu stearynian 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry aluminium/aluminium: 28 tabletek. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Brak specjalnych wymagań.

CHPL leku Milukante, tabletki powlekane, 10 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Milukante, 10 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna tabletka powlekana zawiera 10 mg montelukastu w postaci montelukastu sodowego. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda tabletka powlekana zawiera 100 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Beżowa, okrągła, dwuwypukła tabletka powlekana.

CHPL leku Milukante, tabletki powlekane, 10 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Milukante jest wskazany pomocniczo w leczeniu astmy u pacjentów z astmą przewlekłą o łagodnym lub umiarkowanym nasileniu, u których leczenie za pomocą wziewnych glikokortykosteroidów i stosowanych doraźnie krótko działających β-agonistów nie daje odpowiedniej klinicznej kontroli objawów astmy. Milukante jest również wskazany w leczeniu objawów sezonowego alergicznego zapalenia błony śluzowej nosa.

CHPL leku Milukante, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Osoby w wieku 15 lat i starsze z astmą lub z astmą i występującym jednocześnie sezonowym alergicznym zapaleniem błony śluzowej nosa powinny stosować jedną tabletkę powlekaną 10 mg raz na dobę, wieczorem. Osoby w wieku 15 lat i starsze z objawami sezonowego alergicznego zapalenia błony śluzowej nosa powinny stosować jedną tabletkę powlekaną 10 mg raz na dobę. Czas podawania należy dostosować indywidualnie do potrzeb pacjenta. Zalecenia ogólne: Terapeutyczny wpływ produktu leczniczego Milukante na wskaźniki kontroli astmy jest widoczny w pierwszej dobie od rozpoczęcia leczenia. Milukante można przyjmować niezależnie od posiłków. Pacjentów należy poinformować, że leczenie produktem leczniczym Milukante powinno być kontynuowane zarówno wtedy, gdy objawy astmy są pod kontrolą, jak i w okresach zaostrzenia choroby.

CHPL leku Milukante, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

Nie należy stosować produktu leczniczego Milukante jednocześnie z innymi produktami leczniczymi zawierającymi tę samą substancję czynną, montelukast. Nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku oraz u pacjentów z niewydolnością nerek lub z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby. Brak danych dotyczących stosowania produktu leczniczego u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Dawkowanie jest takie samo, zarówno dla pacjentów płci męskiej, jak i żeńskiej. Leczenie produktem leczniczym Milukante a inne metody leczenia astmy: Milukante może być włączany do stosowanego już schematu leczenia. Wziewne glikokortykosteroidy: Milukante może być stosowany pomocniczo u pacjentów, u których leczenie za pomocą wziewnych glikokortykosteroidów oraz „doraźnie” stosowanych krótko działających β-agonistów nie daje odpowiedniej klinicznej kontroli.

CHPL leku Milukante, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

Nie należy nagle zastępować wziewnych glikokortykosteroidów produktem leczniczym Milukante (patrz punkt 4.4). Tabletki do rozgryzania i żucia 5 mg są przeznaczone do stosowania u dzieci w wieku od 6 do 14 lat.

CHPL leku Milukante, tabletki powlekane, 10 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Milukante, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Należy poinformować pacjentów, że montelukastu w postaci doustnej nie można stosować w leczeniu ostrych napadów astmy i w takim przypadku powinni mieć łatwy dostęp do zwykle stosowanego przez nich „doraźnie” odpowiedniego leku. Jeśli wystąpi ostry napad astmy, należy stosować produkt leczniczy krótko działającego β-agonisty w postaci wziewnej. Jeśli konieczne jest zastosowanie większej niż zwykle dawki krótko działającego β-agonisty, pacjent powinien jak najszybciej zgłosić się po poradę do lekarza. Montelukastem nie należy nagle zastępować glikokortykosteroidów w postaci wziewnej lub doustnej. Brak danych wskazujących na możliwość zmniejszenia dawki glikokortykosteroidów doustnych podczas jednoczesnego stosowania montelukastu.

CHPL leku Milukante, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

W rzadkich przypadkach u pacjentów przyjmujących leki przeciwastmatyczne, w tym montelukast, może wystąpić układowa eozynofilia, niekiedy z objawami klinicznymi zapalenia naczyń, co odpowiada rozpoznaniu zespołu Churga-Straussa, często leczonego kortykosteroidami stosowanymi ogólnie. Przypadki wystąpienia tego zespołu czasami były związane ze zmniejszeniem dawki lub przerwaniem terapii kortykosteroidem stosowanym doustnie. Pomimo, że przypadkowy związek ze stosowaniem antagonisty receptora leukotrienowego nie został wykazany, lekarz powinien zwrócić szczególną uwagę, jeśli zaobserwuje u pacjenta eozynofilię, wysypkę pochodzenia naczyniowego, pogorszenie objawów płucnych, powikłania kardiologiczne i (lub) neuropatię. Pacjentów, u których wystąpią takie objawy, należy ponownie zbadać i zweryfikować stosowany dotychczas schemat leczenia.

CHPL leku Milukante, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci z astmą i nadwrażliwością na kwas acetylosalicylowy, pomimo leczenia montelukastem, powinni nadal unikać przyjmowania kwasu acetylosalicylowego i innych niesteroidowych leków przeciwzapalnych. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją fruktozy, nietolerancją galaktozy, galaktozemią lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”. Zdarzenia o podłożu neuropsychiatrycznym, takie jak zmiany w zachowaniu, depresja i skłonności samobójcze były zgłaszane we wszystkich grupach wiekowych przyjmujących montelukast (patrz punkt 4.8). Objawy mogą być poważne i utrzymywać się, jeśli leczenie nie zostanie przerwane. Dlatego należy przerwać leczenie montelukastem, jeśli podczas leczenia wystąpią zdarzenia o podłożu neuropsychiatrycznym.

CHPL leku Milukante, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów i (lub) opiekunów należy poinformować o zdarzeniach o podłożu neuropsychiatrycznym i poinstruować o konieczności powiadomienia lekarza prowadzącego w przypadku wystąpienia takich zmian w zachowaniu.

CHPL leku Milukante, tabletki powlekane, 10 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Montelukast można stosować jednocześnie z innymi lekami zwykle podawanymi w zapobieganiu i długotrwałym leczeniu astmy. W badaniach interakcji leków montelukastu w zalecanej dawce klinicznej nie wpływał istotnie klinicznie na farmakokinetykę następujących produktów leczniczych: teofiliny, prednizonu, prednizolonu, doustnych środków antykoncepcyjnych (etynyloestradiolu z noretyndronem w stosunku 35:1), terfenadyny, digoksyny i warfaryny. U osób otrzymujących jednocześnie fenobarbital pole pod krzywą stężenia montelukastu w osoczu (AUC) zmniejszyło się o około 40%. Ze względu na to, że montelukast jest metabolizowany z udziałem izoenzymów CYP 3A4, 2C8 i 2C9, należy zachować ostrożność, zwłaszcza u dzieci, podczas jednoczesnego podawania go z lekami pobudzającymi aktywność CYP3A4, 2C8 i 2C9, takimi jak: fenytoina, fenobarbital i ryfampicyna.

CHPL leku Milukante, tabletki powlekane, 10 mg

Interakcje

Badania in vitro wskazują na to, że montelukast jest silnym inhibitorem CYP2C8. Jednakże, dane z badania klinicznego dotyczącego interakcji montelukastu z rozyglitazonem (substrat badawczy reprezentatywny dla leków metabolizowanych głównie przez CYP2C8) wskazywały na to, że montelukast nie hamuje izoenzymu CYP2C8 in vivo. Dlatego nie przewiduje się, że montelukast znacząco zmienia metabolizm produktów leczniczych metabolizowanych przez ten enzym (np. paklitaksel, rozyglitazon i repaglinid). W badaniach in vitro wykazano, że montelukast jest substratem CYP 2C8 oraz w znacznie mniejszym stopniu 2C9 i 3A4. W badaniu klinicznym dotyczącym interakcji leków, w tym gdy zastosowano montelukast z gemfibrozylem (inhibitorem zarówno CYP 2C8, jak i 2C9) wykazano, że gemfibrozyl 4,4-krotnie zwiększa układową ekspozycję na montelukast.

CHPL leku Milukante, tabletki powlekane, 10 mg

Interakcje

Nie jest wymagane dostosowanie dawkowania montelukastu podczas jednoczesnego stosowania z gemfibrozylem lub innymi silnymi inhibitorami CYP 2C8, ale lekarze powinni wziąć pod uwagę, że częstość występowania działań niepożądanych może być zwiększona. Na podstawie danych z badań in vitro nie oczekuje się występowania klinicznie istotnych interakcji leku z mniej silnymi inhibitorami CYP 2C8 (np. trimetoprymem). Jednoczesne podawanie montelukastu z itrakonazolem, silnym inhibitorem CYP 3A4 nie powodowało istotnego zwiększenia ogólnoustojowej ekspozycji na montelukast.

CHPL leku Milukante, tabletki powlekane, 10 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Ciąża i laktacja Ciąża Badania na zwierzętach nie wykazują szkodliwego wpływu na przebieg ciąży lub rozwój zarodka i (lub) płodu. Ograniczona liczba danych z dostępnych baz danych, dotyczących zastosowań produktu leczniczego w okresie ciąży, nie wskazuje na istnienie związku przyczynowo-skutkowego między przyjmowaniem montelukastu a występowaniem wad wrodzonych (tj. wad kończyn), które rzadko zgłaszano na całym świecie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Montelukast może być stosowany podczas ciąży jedynie wówczas, gdy zostanie to uznane za bezwzględnie konieczne. Karmienie piersi? Badania na szczurach wykazały, że montelukast przenika do mleka (patrz punkt 5.3). Nie wiadomo, czy montelukast przenika do mleka kobiecego. Montelukast może być stosowany w okresie karmienia piersią jedynie wówczas, gdy zostanie to uznane za bezwzględnie konieczne.

CHPL leku Milukante, tabletki powlekane, 10 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie należy się spodziewać, że montelukast wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Niemniej jednak, w bardzo rzadkich przypadkach pacjenci zgłaszali występowanie senności lub zawrotów głowy.

CHPL leku Milukante, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Montelukast został oceniony w następujących badaniach klinicznych: tabletki powlekane 10 mg w grupie około 4000 dorosłych pacjentów oraz młodzieży w wieku 15 lat i starszej z astmą. tabletki powlekane 10 mg w grupie około 400 dorosłych pacjentów oraz młodzieży w wieku 15 lat i starszych z astmą i występującym jednocześnie sezonowym alergicznym zapaleniem błony śluzowej nosa. tabletki do rozgryzania i żucia 5 mg w grupie około 1750 dzieci w wieku od 6 do 14 lat z astmą. W badaniach klinicznych u pacjentów leczonych montelukastem często (>1/100 do <1/10) zgłaszano wymienione poniżej działania niepożądane, występujące częściej niż u pacjentów otrzymujących placebo: Klasyfikacja układów i narządów Pacjenci dorośli i młodzież w wieku 15 lat i starsi (dwa badania 12-tygodniowe; n=795) Dzieci w wieku od 6 do 14 lat (jedno badanie 8-tygodniowe; n=201) (dwa badania 56-tygodniowe; n=615) Zaburzenia układu nerwowego: ból głowy Zaburzenia żołądka i jelit: ból brzucha Podczas długotrwałego stosowania leku w badaniach klinicznych z udziałem ograniczonej liczby pacjentów, przez okres do 2 lat u osób dorosłych oraz do 12 miesięcy u dzieci w wieku od 6 do 14 lat, nie stwierdzono zmian profilu bezpieczeństwa.

CHPL leku Milukante, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

Dane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu: Działania niepożądane odnotowane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, zostały wymienione w tabeli poniżej, zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz określoną terminologią działań niepożądanych. Częstość występowania działań niepożądanych została ustalona na podstawie odpowiednich badan klinicznych. Klasyfikacja układów i narządów Działanie niepożądane: zakażenie górnych dróg oddechowych, Częstość występowania: Bardzo często Działanie niepożądane: zwiększona skłonność do krwawień, Częstość występowania: Rzadko Działanie niepożądane: reakcje nadwrażliwości, w tym anafilaksja, Częstość występowania: Niezbyt często Działanie niepożądane: natęki eozynofilowe w wątrobie, Częstość występowania: Bardzo rzadko Działanie niepożądane: zaburzenia snu, w tym koszmary senne, bezsenność, somnambulizm, niepokój, pobudzenie w tym zachowanie agresywne lub wrogie nastawienie, depresja, nadpobudliwość psychoruchowa (w tym drażliwość, niepokój ruchowy, drżenie), Częstość występowania: Niezbyt często Działanie niepożądane: zawroty głowy, senność, parestezja i (lub) hipoestezja, napady drgawkowe, Częstość występowania: Niezbyt często Działanie niepożądane: kołatanie serca, Częstość występowania: Rzadko Działanie niepożądane: krwawienie z nosa, Częstość występowania: Niezbyt często Działanie niepożądane: zespół Churga-Straussa (ang.

CHPL leku Milukante, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

Churg-Strauss Syndrome, CSS), Częstość występowania: Bardzo rzadko Działanie niepożądane: eozynofilia płucna, Częstość występowania: Bardzo rzadko Działanie niepożądane: biegunka, nudności, wymioty, Częstość występowania: Często Działanie niepożądane: suchość błony śluzowej jamy ustnej, niestrawność, Częstość występowania: Niezbyt często Działanie niepożądane: zwiększona aktywność aminotransferaz w surowicy (AlAT, AspAT), Częstość występowania: Często Działanie niepożądane: zapalenie wątroby (w tym cholestatyczne, wątrobowokomórkowe oraz uszkodzenie wątroby o mieszanej etiologii), Częstość występowania: Bardzo rzadko Działanie niepożądane: wysypka, Częstość występowania: Często Działanie niepożądane: siniaki, pokrzywka, świąd, Częstość występowania: Niezbyt często Działanie niepożądane: obrzęk naczynioruchowy, Częstość występowania: Rzadko Działanie niepożądane: rumień guzowaty, rumień wielopostaciowy, Częstość występowania: Bardzo rzadko Działanie niepożądane: bóle stawów, bóle mięśni, w tym kurcze mięśni, Częstość występowania: Niezbyt często Działanie niepożądane: gorączka, Częstość występowania: Często Działanie niepożądane: osłabienie i (lub) zmęczenie, złe samopoczucie, obrzęk, Częstość występowania: Niezbyt często * Częstość występowania: Zdefiniowana dla działań niepożądanych na podstawie częstości występowania w badaniach klinicznych: Bardzo często (≥1/10), Często (≥1/100 do <1/10), Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), Rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), Bardzo rzadko (<1/10 000).

CHPL leku Milukante, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

† Działanie niepożądane zgłaszane jako Bardzo częste zarówno u pacjentów leczonych montelukastem, jak i u pacjentów otrzymujących placebo w badaniach klinicznych. ‡ Działanie niepożądane zgłaszane jako Częste zarówno u pacjentów leczonych montelukastem, jak i u pacjentów otrzymujących placebo w badaniach klinicznych. § Częstość występowania: Rzadko Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al.

CHPL leku Milukante, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Milukante, tabletki powlekane, 10 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Brak dokładnych informacji na temat leczenia przedawkowania montelukastu. W długotrwałych badaniach dotyczących astmy montelukast podawano dorosłym pacjentom w dawkach do 200 mg na dobę przez 22 tygodnie, a w badaniach krótkotrwałych w dawkach do 900 mg na dobę przez około tydzień, bez klinicznie istotnych działań niepożądanych. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu oraz podczas badań klinicznych zgłaszano przypadki ostrego przedawkowania montelukastu. Przypadki te zaobserwowano u dorosłych i dzieci po przyjęciu dawki tak dużej, jak 1000 mg (około 61 mg/kg mc. u dziecka w wieku 42 miesięcy). Obserwacje kliniczne i laboratoryjne były zgodne z profilem bezpieczeństwa stosowania u pacjentów dorosłych i dzieci. W większości przypadków przedawkowania nie wystąpiły działania niepożądane.

CHPL leku Milukante, tabletki powlekane, 10 mg

Przedawkowanie

Najczęściej występujące działania niepożądane były zgodne z profilem bezpieczeństwa montelukastu i należały do nich: ból brzucha, senność, wzmożone pragnienie, ból głowy, wymioty, nadmierna aktywność psychoruchowa. Nie wiadomo, czy montelukast jest usuwany z organizmu podczas dializy otrzewnowej lub hemodializy.

CHPL leku Milukante, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Antagonista receptora leukotrienowego Kod ATC: R03D C03 Leukotrieny cysteinylowe (LTC4, LTD4, LTE4) to eikozanoidy o silnym działaniu zapalnym, uwalniane z różnych komórek, w tym z komórek tucznych i eozynofilów. Te ważne mediatory uczestniczące w rozwoju astmy wiążą się z receptorami leukotrienów cysteinylowych (CysLT) występującymi w drogach oddechowych u ludzi, wywołując między innymi skurcz oskrzeli, wydzielanie śluzu, zwiększoną przepuszczalność naczyń krwionośnych oraz napływ eozynofilów. Montelukast jest związkiem aktywnym po podaniu doustnym o dużym powinowactwie i selektywności w stosunku do receptora CysLT1. W badaniach klinicznych wykazano, że montelukast w małych dawkach, takich jak 5 mg hamuje skurcz oskrzeli wywołany wdychaniem LTD4. Rozszerzenie oskrzeli obserwowane w ciągu 2 godzin po podaniu doustnym.

CHPL leku Milukante, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Działanie rozszerzające oskrzela spowodowane podaniem ß-agonisty nasilało się pod wpływem montelukastu. Leczenie montelukastem hamowało zarówno wczesną, jak i późną fazę skurczu oskrzeli wywołanego prowokacją antygenową. W porównaniu z placebo, montelukast zmniejszał liczbę eozynofilów we krwi obwodowej u pacjentów dorosłych i u dzieci. W odrębnym badaniu leczenie montelukastem znacząco zmniejszało liczbę eozynofilów w drogach oddechowych (mierzoną w plwocinie) oraz we krwi obwodowej, powodując kliniczną poprawę kontroli astmy. W badaniach z udziałem pacjentów dorosłych montelukast w dawce 10 mg raz na dobę, w porównaniu z placebo, spowodował znaczącą poprawę mierzonej rano, natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej FEV1 (zmiana o 10,4% vs 2,7%, względem wartości początkowej), porannego szczytowego przepływu wydechowego (PEFR) (zmiana o 24,5 l/min vs 3,3 l/min, względem wartości początkowej) oraz powodował znaczące zmniejszenie całkowitego zużycia ß-agonisty (zmiana o -26,1% vs -4,6%, względem wartości początkowej).

CHPL leku Milukante, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W porównaniu z grupą otrzymującą placebo pacjenci przyjmujący montelukast zgłaszali znaczące zmniejszenie objawów astmy występujących w dzień i w nocy. Badania z udziałem pacjentów dorosłych wykazały, że montelukast przynosi dodatkowe korzyści kliniczne podczas stosowania w skojarzeniu z wziewnymi glikokortykosteroidami (procentowa zmiana FEV1 w porównaniu do wartości początkowych podczas stosowania montelukastu z wziewnym beklometazonem w porównaniu ze zmianą podczas stosowania samego wziewnego beklometazonu o odpowiednio: 5,43% i 1,04%; zmiana zużycia ß-agonisty: odpowiednio o -8,70% i 2,64%). W porównaniu z wziewnym beklometazonem (200 μg, dwa razy na dobę; dozownik ciśnieniowy z komorą inhalacyjną) montelukast umożliwił uzyskanie szybszej reakcji początkowej na leczenie, chociaż podczas 12-tygodniowego badania, beklometazon zapewniał większą średnią skuteczność leczenia (odsetek zmiany względem wartości początkowej odpowiednio podczas stosowania montelukastu lub beklometazonu wynosił: w odniesieniu do FEV1: odpowiednio 7,49% i 13,3%; w odniesieniu do zużycia ß-agonisty: odpowiednio -28,28% i -43,89%).

CHPL leku Milukante, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Jednakże, w porównaniu z beklametazonem, u znacznego odsetka pacjentów leczonych montelukastem stwierdzono podobną odpowiedź kliniczną (tzn. u 50% pacjentów leczonych beklometazonem stwierdzono poprawę FEV1 o około 11% lub więcej względem wartości początkowej, podczas gdy taką samą odpowiedź zaobserwowano u około 42% pacjentów leczonych montelukastem). Przeprowadzono badanie kliniczne w celu oceny skuteczności montelukastu w leczeniu objawów sezonowego alergicznego zapalenia błony śluzowej nosa u pacjentów dorosłych w wieku 15 lat i starszych z astmą i występującym jednocześnie sezonowym alergicznym zapaleniem błony śluzowej nosa. W tym badaniu, montelukast w dawce 10 mg w postaci tabletek podawany raz na dobę, wykazał statystycznie znamienną poprawę w dobowej ocenie objawów zapalenia błony śluzowej nosa w porównaniu z placebo.

CHPL leku Milukante, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dobowa ocena objawów zapalenia błony śluzowej nosa jest wypadkową objawów nosowych występujących w ciągu dnia (przekrwienie błony śluzowej nosa, wodnisty wyciek z nosa, kichanie, swędzenie nosa) i objawów występujących w nocy (przekrwienie błony śluzowej nosa po przebudzeniu, trudności w zasypianiu oraz ilość przebudzeń w ciągu nocy). Według ogólnej oceny pacjentów i lekarzy, poprawa objawów alergicznego zapalenia błony śluzowej nosa była znamienna, w porównaniu z placebo. Ocena skuteczności w astmie nie była nadrzędnym celem tego badania. W trwającym 8 tygodni badaniu, w którym uczestniczyły dzieci w wieku od 6 do 14 lat, montelukast w dawce 5 mg raz na dobę, w porównaniu z grupą placebo, powodował znaczącą poprawę czynności układu oddechowego (zmiana FEV1 odpowiednio o 8,71% i o 4,16%, względem wartości początkowej; zmiana porannego PEFR odpowiednio o 27,9 l/min i o 17,8 l/min, względem wartości początkowej) oraz zmniejszenie zużycia „doraźnie” podawanego ß-agonisty (odpowiednio o -11,7% i +8,2%, względem wartości początkowej).

CHPL leku Milukante, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W trwającym 12 tygodni badaniu, w którym brali udział dorośli pacjenci, stwierdzono znaczące zmniejszenie powysiłkowego skurczu oskrzeli (maksymalne zmniejszenie wartości FEV1 wynosiło 22,33% w grupie przyjmującej montelukast w porównaniu z 32,40% w grupie placebo; czas powrotu wskaźnika FEV1 do wartości mieszczących się w granicach 5% FEV1 mierzonego przed wysiłkiem wynosił w obu grupach odpowiednio 44,22 min i 60,64 min). Działanie to utrzymywało się przez cały 12-tygodniowy okres badania. Zmniejszenie powysiłkowego skurczu oskrzeli wykazano także w krótkotrwałym badaniu z udziałem dzieci (maksymalne zmniejszenie wartości FEV1 odpowiednio o 18,27% i 26,11%; czas powrotu wskaźnika FEV1 do wartości mieszczących się w granicach 5% FEV1 mierzonego przed wysiłkiem wyniósł odpowiednio 17,76 min i 27,98 min). W obu badaniach działanie oceniano pod koniec okresu między kolejnymi dawkami przy dawkowaniu raz na dobę.

CHPL leku Milukante, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów z astmą i nadwrażliwością na kwas acetylosalicylowy, przyjmujących jednocześnie wziewne i (lub) doustne glikokortykosteroidy, leczenie montelukastem, w porównaniu z placebo, spowodowało znaczącą poprawę kontroli astmy (zmiana FEV1 odpowiednio o 8,55% i -1,74%, względem wartości początkowej; zmniejszenie całkowitego zużycia ß-agonisty odpowiednio o -27,78% i 2,09%, względem wartości początkowej).

CHPL leku Milukante, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym montelukast jest szybko wchłaniany. U dorosłych po podaniu na czczo tabletki powlekanej 10 mg średnie maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) występuje po 3 godzinach (Tmax). Średnia biodostępność po podaniu doustnym wynosi 64%. Standardowy posiłek nie wpływa na biodostępność ani na Cmax po doustnym podaniu produktu leczniczego. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność leku wykazano w badaniach klinicznych, w których tabletkę powlekaną 10 mg podawano niezależnie od czasu przyjmowania posiłków. U dorosłych po podaniu na czczo tabletki do rozgryzania i żucia 5 mg lek osiąga Cmax w ciągu 2 godzin. Średnia dostępność biologiczna po podaniu doustnym wynosi 73%, standardowy posiłek powoduje jej zmniejszenie do 63%. Dystrybucja Montelukast wiąże się z białkami osocza w ponad 99%. Objętość dystrybucji montelukastu w stanie stacjonarnym wynosi przeciętnie 8–11 litrów.

CHPL leku Milukante, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Badania na szczurach ze znakowanym radioaktywnie montelukastem wskazują na minimalne przenikanie leku przez barierę krew-mózg. Ponadto stężenia znakowanego radioaktywnie związku po 24 godzinach od podania leku we wszystkich pozostałych tkankach były minimalne. Metabolizm Montelukast ulega intensywnym przemianom metabolicznym. W badaniach z zastosowaniem dawek terapeutycznych u dorosłych i dzieci stężenia metabolitów montelukastu w osoczu w stanie stacjonarnym były niewykrywalne. Cytochrom P450 2C8 jest głównym enzymem biorącym udział w metabolizmie montelukastu. Dodatkowo CYP 3A4 oraz CYP 2C9 mogą mieć niewielki wpływ, chociaż wykazano, że itrakonazol, inhibitor CYP 3A4 nie zmieniał farmakokinetyki montelukastu u zdrowych osób otrzymujących montelukast w dawce 10 mg na dobę. Badania in vitro z zastosowaniem mikrosomów ludzkiej wątroby wykazały, że terapeutyczne stężenia montelukastu w osoczu nie hamują izoenzymów 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 czy 2D6 cytochromu P450.

CHPL leku Milukante, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Udział metabolitów w działaniu terapeutycznym montelukastu jest minimalny. Eliminacja Klirens osoczowy montelukastu u zdrowych osób dorosłych wynosi średnio 45 ml/min. Po doustnym podaniu znakowanego radioaktywnie montelukastu 86% radioaktywności wykryto w kale z 5-dobowej zbiórki, a <0,2% w moczu. Wyniki te, w połączeniu z szacunkowymi wartościami biodostępności montelukastu po podaniu doustnym, wskazują na to, że montelukast i jego metabolity są wydalane niemal wyłącznie z żółcią. Stosowanie leku w różnych grupach pacjentów Nie jest konieczne dostosowanie dawki u osób w podeszłym wieku oraz u pacjentów z łagodną do umiarkowanej niewydolnością wątroby. Nie przeprowadzono badań z udziałem pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Ze względu na to, że montelukast i jego metabolity są wydalane z żółcią, przyjmuje się, że nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

CHPL leku Milukante, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Brak danych na temat farmakokinetyki montelukastu u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (powyżej 9 punktów wg klasyfikacji Childa-Pugha). Podczas stosowania dużych dawek montelukastu (20 i 60 razy większych od zalecanych u osób dorosłych) obserwowano zmniejszenie stężenia teofiliny w osoczu krwi. Nie stwierdzono takiego działania podczas stosowania leku w zalecanej dawce 10 mg raz na dobę.

CHPL leku Milukante, tabletki powlekane, 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach dotyczących działania toksycznego leku, przeprowadzonych na zwierzętach, stwierdzono niewielkie, przemijające zmiany parametrów biochemicznych, takich jak aktywność aminotransferazy alaninowej, stężenie glukozy, fosforu i trójglicerydów w surowicy. Objawami toksycznego działania leku u zwierząt były: zwiększone wydzielanie śliny, zaburzenia żołądka i jelit, luźne stolce i zaburzenia równowagi elektrolitowej. Objawy te występowały po podaniu dawek, po których ekspozycja ogólnoustrojowa była ponad 17-krotnie większa niż po zastosowaniu dawki klinicznej. U małp działania niepożądane występowały po podaniu leku w dawkach od 150 mg/kg mc./dobę (ekspozycja ogólnoustrojowa ponad 232 razy większa niż po zastosowaniu dawki klinicznej). W badaniach na zwierzętach montelukast nie wpływał na płodność ani na zdolność do reprodukcji podczas stosowania dawek, po których ekspozycja ogólnoustrojowa była ponad 24-krotnie większa niż po zastosowaniu dawki klinicznej.

CHPL leku Milukante, tabletki powlekane, 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach wpływu na płodność samic szczura, którym podawano montelukast w dawce 200 mg/kg mc./dobę (ekspozycja ogólnoustrojowa ponad 69-krotnie większa niż po zastosowaniu dawki klinicznej), stwierdzono niewielkie zmniejszenie masy ciała potomstwa. W badaniach na królikach stwierdzono większą częstość występowania niepełnego kostnienia w porównaniu z równoległą grupą kontrolną przy ekspozycji ogólnoustrojowej ponad 24-krotnie większej niż po zastosowaniu dawki klinicznej. U szczurów nie stwierdzono żadnych nieprawidłowości. Wykazano, że montelukast przenika przez barierę łożyskową i jest wydzielany z mlekiem u zwierząt. Po jednorazowym doustnym podaniu montelukastu sodowego myszom i szczurom w maksymalnej badanej dawce do 5 000 mg/kg mc. (co odpowiada 15 000 mg/m2 pc. u myszy i 30 000 mg/m2 pc. u szczurów) nie stwierdzono przypadków zgonu.

CHPL leku Milukante, tabletki powlekane, 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Ta dawka odpowiada dawce 25 000 razy większej od zalecanej dawki dobowej u osób dorosłych (przyjmując, że masa ciała dorosłego pacjenta wynosi 50 kg). Stwierdzono, że montelukast w dawkach do 500 mg/kg mc. na dobę (narażenie ogólnoustrojowe w przybliżeniu >200 razy większe niż po zastosowaniu dawki klinicznej) nie wykazuje działania fototoksycznego u myszy podczas naświetlania UVA, UVB lub światłem widzialnym. Montelukast nie wykazywał działania mutagennego w testach in vitro ani in vivo oraz nie działał rakotwórczo u gryzoni.

CHPL leku Milukante, tabletki powlekane, 10 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Celuloza mikrokrystaliczna Laktoza jednowodna Kroskarmeloza sodowa Disodu edetynian Magnezu stearynian Otoczka Opadry Yellow o składzie: Hypromeloza 6cP Hydroksypropyloceluloza Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek żółty (E 172) Żelaza tlenek czerwony (E 172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry aluminium/aluminium: 28 tabletek. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania Brak szczególnych wymagań.

CHPL leku Milukante, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Milukante, 4 mg, tabletki do rozgryzania i żucia 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna tabletka do rozgryzania i żucia zawiera 4 mg montelukastu w postaci montelukastu sodowego. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda tabletka do rozgryzania i żucia zawiera 4,8 mg aspartamu (E 951). Każda tabletka do rozgryzania i żucia zawiera 104,51 mg mannitolu (E 421). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka do rozgryzania i żucia: Jasno różowa, owalna, dwuwypukła tabletka.

CHPL leku Milukante, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Milukante jest wskazany pomocniczo w leczeniu astmy u pacjentów w wieku od 2 do 5 lat z astmą przewlekłą o łagodnym lub umiarkowanym nasileniu, u których leczenie za pomocą wziewnych glikokortykosteroidów i stosowanych doraźnie krótko działających β-agonistów nie daje odpowiedniej klinicznej kontroli objawów astmy. Milukante może być również stosowany zamiast małych dawek wziewnych glikokortykosteroidów u pacjentów w wieku od 2 do 5 lat z astmą przewlekłą łagodną, u których w ostatnim okresie nie występowały ciężkie napady astmy wymagające stosowania doustnych glikokortykosteroidów i którzy nie potrafią stosować glikokortykosteroidów wziewnych (patrz punkt 4.2). Milukante jest również wskazany w zapobieganiu astmie u pacjentów w wieku 2 lat i starszych, u których dominującym objawem jest skurcz oskrzeli wywołany wysiłkiem fizycznym.

CHPL leku Milukante, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Ten produkt leczniczy należy podawać dziecku pod nadzorem osoby dorosłej. Dawką dla dzieci w wieku od 2 do 5 lat jest 1 tabletka do rozgryzania i żucia 4 mg raz na dobę, przyjmowana wieczorem. Tabletki należy rozgryźć i żuć przed połknięciem. W razie przyjmowania o tej porze posiłku, Milukante należy przyjmować 1 godzinę przed posiłkiem lub 2 godziny po posiłku. W tej grupie wiekowej nie jest konieczne dostosowanie dawki. Milukante w postaci tabletek do rozgryzania i żucia 4 mg nie jest wskazany u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Zalecenia ogólne: Terapeutyczny wpływ preparatu Milukante na parametry kontroli astmy jest widoczny w pierwszej dobie od rozpoczęcia leczenia. Pacjentom należy zalecić kontynuowanie przyjmowania produktu leczniczego Milukante zarówno wtedy, gdy objawy astmy są pod kontrolą, jak i w okresach zaostrzenia choroby.

CHPL leku Milukante, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Dawkowanie

Nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentów z niewydolnością nerek lub z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby. Brak danych dotyczących stosowania produktu leczniczego u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Dawkowanie jest takie samo, zarówno dla pacjentów płci męskiej, jak i żeńskiej. Stosowanie preparatu Milukante zamiast małych dawek glikokortykosteroidów wziewnych u pacjentów z astmą przewlekłą o łagodnym nasileniu: Montelukast nie jest zalecany do stosowania w monoterapii u pacjentów z astmą przewlekłą o umiarkowanym nasileniu. Stosowanie montelukastu zamiast małych dawek glikokortykosteroidów wziewnych u dzieci z przewlekłą astmą o łagodnym nasileniu należy rozważać tylko wtedy, gdy u pacjentów w ostatnim okresie nie występowały ciężkie napady astmy wymagające stosowania doustnych kortykosteroidów, oraz jeżeli pacjenci nie potrafią stosować glikokortykosteroidów wziewnych (patrz punkt 4.1).

CHPL leku Milukante, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Dawkowanie

Zgodnie z definicją, astma przewlekła o łagodnym nasileniu charakteryzuje się występowaniem objawów astmy częściej niż jeden raz w tygodniu, ale rzadziej niż jeden raz na dobę, występowaniem objawów nocnych częściej niż dwa razy w miesiącu, ale rzadziej niż jeden raz w tygodniu, oraz prawidłową czynnością płuc pomiędzy epizodami. Jeżeli do wizyty kontrolnej (zwykle w ciągu jednego miesiąca) nie udaje się w zadowalającym stopniu opanować objawów choroby, należy rozważyć zastosowanie dodatkowego leku przeciwzapalnego lub zmianę leku zgodnie ze schematem leczenia astmy. Należy okresowo oceniać u pacjentów stopień kontroli objawów astmy. Stosowanie produktu leczniczego Milukante w zapobieganiu astmie u pacjentów w wieku od 2 do 5 lat, u których dominującym objawem jest skurcz oskrzeli wywołany wysiłkiem fizycznym: U pacjentów w wieku od 2 do 5 lat, skurcz oskrzeli wywołany przez wysiłek fizyczny może być głównym objawem przewlekłej astmy, która wymaga leczenia wziewnymi glikokortykosteroidami.

CHPL leku Milukante, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Dawkowanie

Po 2 do 4 tygodni leczenia montelukastem należy ocenić stan pacjenta. Jeżeli nie została osiągnięta zadowalająca odpowiedź, należy rozważyć dodatkowe lub inne leczenie. Leczenie produktem leczniczym Milukante a inne metody leczenia astmy: Jeżeli leczenie produktem leczniczym Milukante stosowane jest jako terapia wspomagająca wobec wziewnych glikokortykosteroidów, nie należy nagle zastępować wziewnych glikokortykosteroidów produktem leczniczym Milukante (patrz punkt 4.4). Tabletki powlekane 10 mg są przeznaczone do stosowania u osób dorosłych i młodzieży w wieku 15 lat i starszych. Tabletki do rozgryzania i żucia 5 mg są wskazane do stosowania u dzieci w wieku od 6 do 14 lat.

CHPL leku Milukante, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych (patrz punkt 6.1).

CHPL leku Milukante, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Należy poinformować pacjentów, że montelukastu w postaci doustnej nie można stosować w leczeniu ostrych napadów astmy i w takim przypadku powinni mieć łatwy dostęp do zwykle stosowanego przez nich „doraźnie” odpowiedniego leku. Jeśli wystąpi ostry napad astmy, należy stosować produkt leczniczy krótko działającego β-agonisty w postaci wziewnej. Jeśli konieczne będzie zastosowanie większej niż zwykle dawki krótko działającego β-agonisty, pacjent powinien jak najszybciej zgłosić się po poradę do lekarza. Montelukastem nie należy nagle zastępować glikokortykosteroidów w postaci wziewnej lub doustnej. Brak danych wskazujących na możliwość zmniejszenia dawki glikokortykosteroidów doustnych podczas jednoczesnego stosowania montelukastu.

CHPL leku Milukante, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Specjalne środki ostrozności

W rzadkich przypadkach u pacjentów przyjmujących leki przeciwastmatyczne, w tym montelukast, może wystąpić układowa eozynofilia, niekiedy z objawami klinicznymi zapalenia naczyń krwionośnych, co odpowiada rozpoznaniu zespołu Churga-Straussa, często leczonego glikokortykosteroidami stosowanymi ogólnie. Przypadki wystąpienia tego zespołu zazwyczaj, lecz nie zawsze, były związane ze zmniejszeniem dawki lub przerwaniem leczenia glikokortykosteroidem stosowanym doustnie. Nie można wykluczyć ani potwierdzić, że stosowanie antagonistów receptora leukotrienowego jest związane z wystąpieniem zespołu Churga-Strauss. Lekarze powinni zwracać szczególną uwagę na takie objawy, jak eozynofilia, wysypka pochodzenia naczyniowego, nasilenie się objawów płucnych, powikłania kardiologiczne i (lub) neuropatia. Pacjentów, u których wystąpią takie objawy, należy ponownie zbadać i zweryfikować stosowany dotychczas schemat leczenia.

CHPL leku Milukante, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z astmą i nadwrażliwością na kwas acetylosalicylowy, pomimo leczenia montelukastem, należy nadal unikać stosowania kwasu acetylosalicylowego i innych niesteroidowych leków przeciwzapalnych. Produkt leczniczy Milukante zawiera 4,8 mg aspartamu w każdej tabletce do rozgryzania i żucia. Aspartam jest źródłem fenyloalaniny. Może być szkodliwy dla osób z fenyloketonurią. Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę do rozgryzania i żucia, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”. Zdarzenia o podłożu neuropsychiatrycznym, takie jak zmiany w zachowaniu, depresja i skłonności samobójcze były zgłaszane we wszystkich grupach wiekowych przyjmujących montelukast (patrz punkt 4.8). Objawy mogą być poważne i utrzymywać się, jeśli leczenie nie zostanie przerwane. Dlatego należy przerwać leczenie montelukastem, jeśli podczas leczenia wystąpią zdarzenia o podłożu neuropsychiatrycznym.

CHPL leku Milukante, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów i (lub) opiekunów należy poinformować o zdarzeniach o podłożu neuropsychiatrycznym i poinstruować o konieczności powiadomienia lekarza prowadzącego w przypadku wystąpienia takich zmian w zachowaniu.

CHPL leku Milukante, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji Montelukast można stosować jednocześnie z innymi lekami zwykle podawanymi w zapobieganiu i długotrwałym leczeniu astmy. W badaniach nad interakcjami leków zalecana kliniczna dawka montelukastu nie wpływała istotnie na farmakokinetykę następujących produktów leczniczych: teofiliny, prednizonu, prednizolonu, doustnych środków antykoncepcyjnych (etynyloestradiolu z noretyndronem w stosunku 35:1), terfenadyny, digoksyny i warfaryny. U osób otrzymujących jednocześnie fenobarbital pole pod krzywą stężenia montelukastu w osoczu (AUC) zmniejszyło się o około 40%. Ze względu na to, że montelukast jest metabolizowany z udziałem izoenzymów CYP 3A4, 2C8 i 2C9, należy zachować ostrożność, zwłaszcza u dzieci, podczas jednoczesnego podawania go z produktami leczniczymi pobudzającymi aktywność CYP3A4, 2C8 i 2C9, takimi jak: fenytoina, fenobarbital i ryfampicyna. Badania in vitro wskazują na to, że montelukast jest silnym inhibitorem CYP2C8.

CHPL leku Milukante, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Interakcje

Jednakże, dane z badania klinicznego dotyczącego interakcji montelukastu z rozyglitazonem (substrat badawczy reprezentatywny dla leków metabolizowanych głównie przez CYP2C8) wskazywały na to, że montelukast nie hamuje izoenzymu CYP2C8 in vivo. Dlatego nie przewiduje się, że montelukast znacząco zmienia metabolizm produktów leczniczych metabolizowanych przez ten enzym (np. paklitaksel, rozyglitazon i repaglinid). W badaniach in vitro wykazano, że montelukast jest substratem CYP 2C8 oraz w znacznie mniejszym stopniu 2C9 i 3A4. W badaniu klinicznym dotyczącym interakcji leków, w tym gdy zastosowano montelukast z gemfibrozylem (inhibitorem zarówno CYP 2C8, jak i 2C9) wykazano, że gemfibrozyl 4,4-krotnie zwiększa układową ekspozycję na montelukast. Nie jest wymagane dostosowanie dawkowania montelukastu podczas jednoczesnego stosowania z gemfibrozylem lub innymi silnymi inhibitorami CYP 2C8, ale lekarze powinni wziąć pod uwagę, że częstość występowania działań niepożądanych może być zwiększona.

CHPL leku Milukante, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Interakcje

Na podstawie danych z badań in vitro nie oczekuje się występowania klinicznie istotnych interakcji leku z mniej silnymi inhibitorami CYP 2C8 (np. trimetoprymem). Jednoczesne podawanie montelukastu z itrakonazolem, silnym inhibitorem CYP 3A4 nie powodowało istotnego zwiększenia ogóloustojowej ekspozycji na montelukast.

CHPL leku Milukante, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Ciąża i laktacja Ciąża Badania na zwierzętach nie wykazują szkodliwego wpływu na przebieg ciąży lub rozwój zarodka i (lub) płodu. Ograniczona liczba danych z dostępnych baz danych, dotyczących zastosowań produktu leczniczego w okresie ciąży, nie wskazuje na istnienie związku przyczynowego między przyjmowaniem montelukastu a występowaniem wad wrodzonych (tj. wad kończyn), które rzadko obserwowano na całym świecie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Montelukast może być stosowany podczas ciąży jedynie wówczas, gdy zostanie to uznane za bezwzględnie konieczne. Karmienie piersi? Badania na szczurach wykazały, że montelukast przenika do mleka (patrz punkt 5.3). Nie wiadomo, czy montelukast przenika do mleka kobiecego. Montelukast może być stosowany w okresie karmienia piersią jedynie wówczas, gdy zostanie to uznane za bezwzględnie konieczne.

CHPL leku Milukante, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu Montelukast nie powinien wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Niemniej jednak, w bardzo rzadkich przypadkach pacjenci zgłaszali występowanie senności lub zawrotów głowy.

CHPL leku Milukante, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Montelukast został oceniony w następujących badaniach klinicznych u pacjentów z przewlekłą astmą: tabletki powlekane 10 mg w grupie około 4000 dorosłych pacjentów w wieku 15 lat i starszych. tabletki do rozgryzania i żucia 5 mg w grupie około 1750 dzieci w wieku od 6 do 14 lat. tabletki do rozgryzania i żucia 4 mg w grupie 851 dzieci w wieku od 2 do 5 lat. U pacjentów z astmą sporadyczną montelukast oceniano w następującym badaniu klinicznym: tabletki do rozgryzania i żucia 4 mg u 1038 dzieci w wieku od 6 miesięcy do 5 lat. W badaniach klinicznych u pacjentów leczonych montelukastem często (>1/100, <1/10) zgłaszano wymienione poniżej działania niepożądane, występujące częściej niż u pacjentów otrzymujących placebo: Klasyfikacja układów i narządów Pacjenci dorośli w wieku 15 lat i starsi (dwa badania 12-tygodniowe; n=795) Dzieci w wieku od 6 do 14 lat (jedno badanie 8-tygodniowe; n=201) (dwa badania 56-tygodniowe; n=615) Dzieci w wieku od 2 do 5 lat (jedno badanie 12-tygodniowe; n=461) (jedno badanie 48-tygodniowe; n=278) Zaburzenia układu nerwowego: ból głowy Zaburzenia żołądka i jelit: ból brzucha Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: wzmożone pragnienie Podczas długotrwałego stosowania leku w badaniach klinicznych z udziałem ograniczonej liczby pacjentów, przez okres do 2 lat u osób dorosłych oraz do 12 miesięcy u dzieci w wieku od 6 do 14 lat, nie stwierdzono zmian profilu bezpieczeństwa.

CHPL leku Milukante, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Działania niepożądane

Łącznie 502 dzieci w wieku od 2 do 5 lat leczono montelukastem przez co najmniej 3 miesiące, 338 przez 6 miesięcy lub dłużej i 534 przez 12 miesięcy lub dłużej. Podczas długotrwałego stosowania leku nie stwierdzono zmian profilu bezpieczeństwa. Również u tych pacjentów profil bezpieczeństwa nie zmieniał się podczas długotrwałego leczenia. Dane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu Działania niepożądane odnotowane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, zostały wymienione w tabeli poniżej, zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz określoną terminologią działań niepożądanych. Częstość występowania działań niepożądanych została ustalona na podstawie odpowiednich badań klinicznych. Klasyfikacja układów i narządów Działanie niepożądane: zakażenie górnych dróg oddechowych, Częstość występowania: Bardzo często Działanie niepożądane: zwiększona skłonność do krwawień, Częstość występowania: Rzadko Działanie niepożądane: reakcje nadwrażliwości, w tym anafilaksja, Częstość występowania: Niezbyt często Działanie niepożądane: natęki eozynofilowe w wątrobie, Częstość występowania: Bardzo rzadko Działanie niepożądane: zaburzenia snu, w tym koszmary senne, bezsenność, somnambulizm, niepokój, pobudzenie, w tym zachowanie agresywne lub wrogie nastawienie, depresja, nadpobudliwość psychoruchowa (w tym drażliwość, niepokój ruchowy, drżenie), Częstość występowania: Niezbyt często Działanie niepożądane: omamy, dezorientacja, myśli i zachowania samobójcze (skłonności samobójcze), zacinanie się w mowie, Częstość występowania: Bardzo rzadko Działanie niepożądane: zawroty głowy, senność, parestezja i (lub) hipoestezja, napady drgawkowe, Częstość występowania: Niezbyt często Działanie niepożądane: kołatanie serca, Częstość występowania: Rzadko Działanie niepożądane: krwawienie z nosa, Częstość występowania: Niezbyt często Działanie niepożądane: zespół Churga-Straussa (ang.

CHPL leku Milukante, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Działania niepożądane

Churg-Strauss Syndrome, CSS), Częstość występowania: Bardzo rzadko Działanie niepożądane: eozynofilia płucna, Częstość występowania: Bardzo rzadko Działanie niepożądane: biegunka, nudności, wymioty, Częstość występowania: Często Działanie niepożądane: suchość błony śluzowej jamy ustnej, niestrawność, Częstość występowania: Niezbyt często Działanie niepożądane: zwiększona aktywność aminotransferaz w surowicy (AlAT, AspAT), Częstość występowania: Często Działanie niepożądane: zapalenie wątroby (w tym cholestatyczne, wątrobowokomórkowe oraz uszkodzenie wątroby o mieszanej etiologii), Częstość występowania: Bardzo rzadko Działanie niepożądane: wysypka, Częstość występowania: Często Działanie niepożądane: siniaki, pokrzywka, świąd, Częstość występowania: Niezbyt często Działanie niepożądane: obrzęk naczynioruchowy, Częstość występowania: Rzadko Działanie niepożądane: rumień guzowaty, rumień wielopostaciowy, Częstość występowania: Bardzo rzadko Działanie niepożądane: bóle stawów, bóle mięśni, w tym kurcze mięśni, Częstość występowania: Niezbyt często Działanie niepożądane: gorączka, Częstość występowania: Często Działanie niepożądane: osłabienie i (lub) zmęczenie, złe samopoczucie, obrzęk, Częstość występowania: Niezbyt często * Częstość występowania: Zdefiniowana dla działań niepożądanych na podstawie częstości występowania w badaniach klinicznych: Bardzo często (≥1/10), Często (≥1/100 do <1/10), Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), Rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), Bardzo rzadko (<1/10 000).

CHPL leku Milukante, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Działania niepożądane

† Działanie niepożądane zgłaszane jako bardzo częste zarówno u pacjentów leczonych montelukastem, jak i u pacjentów otrzymujących placebo w badaniach klinicznych. ‡ Działanie niepożądane zgłaszane jako częste zarówno u pacjentów leczonych montelukastem, jak i u pacjentów otrzymujących placebo w badaniach klinicznych. § Kategoria częstości: Rzadko. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al.

CHPL leku Milukante, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Działania niepożądane

Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl.

CHPL leku Milukante, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Brak dokładnych informacji na temat leczenia przedawkowania montelukastu. W długotrwałych badaniach dotyczących astmy montelukast podawano dorosłym pacjentom w dawkach do 200 mg na dobę przez 22 tygodnie, a w badaniach krótkotrwałych w dawkach do 900 mg na dobę przez około tydzień, bez klinicznie istotnych działań niepożądanych. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu oraz podczas badań klinicznych zgłaszano przypadki ostrego przedawkowania montelukastu. Przypadki te zaobserwowano u dorosłych i dzieci po przyjęciu dawki tak dużej, jak 1000 mg (około 61 mg/kg mc. u dziecka w wieku 42 miesięcy). Obserwacje kliniczne i laboratoryjne były zgodne z profilem bezpieczeństwa stosowania u pacjentów dorosłych i dzieci. W większości przypadków przedawkowania nie wystąpiły działania niepożądane.

CHPL leku Milukante, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Przedawkowanie

Najczęściej występujące działania niepożądane były zgodne z profilem bezpieczeństwa montelukastu i należały do nich: ból brzucha, senność, nadmierne pragnienie, ból głowy, wymioty i nadmierna aktywność psychoruchowa. Nie wiadomo, czy montelukast jest usuwany z organizmu podczas dializy otrzewnowej lub hemodializy.

CHPL leku Milukante, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Antagoniści receptora leukotrienowego Kod ATC: R03D C03 Leukotrieny cysteinylowe (LTC4, LTD4, LTE4) to eikozanoidy o silnym działaniu zapalnym, uwalniane z różnych komórek, w tym z komórek tucznych i eozynofilów. Te ważne mediatory uczestniczące w rozwoju astmy wiążą się z receptorami leukotrienów cysteinylowych (CysLT) występującymi w drogach oddechowych u ludzi, wywołując między innymi skurcz oskrzeli, wydzielanie śluzu, zwiększoną przepuszczalność naczyń krwionośnych oraz napływ eozynofilów. Montelukast jest związkiem aktywnym po podaniu doustnym, wiążącym się z dużym powinowactwem i selektywnością z receptorem CysLT1. W badaniach klinicznych wykazano, że montelukast w małych dawkach, takich jak 5 mg, hamuje skurcz oskrzeli wywołany wdychaniem LTD4. Rozszerzenie oskrzeli obserwowane w ciągu 2 godzin od podania doustnego.

CHPL leku Milukante, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Działanie rozszerzające oskrzela spowodowane podaniem β-agonisty nasilało się pod wpływem montelukastu. Leczenie montelukastem hamowało zarówno wczesną, jak i późną fazę skurczu oskrzeli wywołanego prowokacją antygenową. W porównaniu z placebo, montelukast zmniejszał liczbę eozynofilów we krwi obwodowej u pacjentów dorosłych i u dzieci. W odrębnym badaniu leczenie montelukastem znacząco zmniejszało liczbę eozynofilów w drogach oddechowych (mierzoną w plwocinie). U pacjentów dorosłych oraz u dzieci w wieku od 2 do 14 lat montelukast, w porównaniu z placebo, powodował zmniejszenie liczby eozynofilów we krwi obwodowej, powodując kliniczną poprawę kontroli astmy. W badaniach z udziałem pacjentów dorosłych montelukast w dawce 10 mg raz na dobę, w porównaniu z placebo, spowodował znaczącą poprawę mierzonej rano, natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej FEV1 (zmiana o 10,4% vs 2,7%, względem wartości początkowej), porannego szczytowego przepływu wydechowego (PEFR) (zmiana o 24,5 l/min vs 3,3 l/min, względem wartości początkowej) oraz powodował znaczące zmniejszenie całkowitego zużycia ß-agonisty (zmiana o 26,1% vs -4,6%, względem wartości początkowej).

CHPL leku Milukante, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W porównaniu z grupą otrzymującą placebo, pacjenci przyjmujący montelukast zgłaszali znaczące zmniejszenie objawów astmy występujących w dzień i w nocy. Badania prowadzone z udziałem pacjentów dorosłych wykazały, że montelukast przynosi dodatkowe korzyści kliniczne podczas stosowania w skojarzeniu z wziewnymi glikokortykosteroidami (procentowa zmiana FEV1 w porównaniu do wartości początkowych podczas stosowania montelukastu z wziewnym beklometazonem w porównaniu ze zmianą podczas stosowania samego wziewnego beklometazonu o odpowiednio: 5,43% i 1,04%; zmiana zużycia ß-agonisty: odpowiednio o -8,70% i 2,64%). W porównaniu z wziewnym beklometazonem (200 μg, dwa razy na dobę; dozownik ciśnieniowy z komorą inhalacyjną) montelukast umożliwił uzyskanie szybszej reakcji początkowej na leczenie, chociaż podczas 12-tygodniowego badania, beklometazon zapewniał większą średnią skuteczność leczenia (odsetek zmiany względem wartości początkowej odpowiednio podczas stosowania montelukastu lub beklometazonu wynosił: w odniesieniu do FEV1: odpowiednio 7,49% i 13,3%; w odniesieniu do zużycia ß-agonisty: odpowiednio -28,28% i -43,89%).

CHPL leku Milukante, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Jednakże, w porównaniu z beklometazonem u znacznego odsetka pacjentów leczonych montelukastem stwierdzono podobną odpowiedź kliniczną (tzn. u 50% pacjentów leczonych beklometazonem stwierdzono poprawę FEV1 o około 11% lub więcej względem wartości początkowej, podczas gdy taką samą odpowiedź zaobserwowano u około 42% pacjentów leczonych montelukastem). W trwającym 12 tygodni badaniu, kontrolowanym placebo, w którym uczestniczyły dzieci w wieku od 2 do 5 lat, montelukast w dawce 4 mg raz na dobę, w porównaniu z grupą placebo, powodował poprawę wskaźników kontroli astmy, niezależnie od jednocześnie stosowanego leczenia kontrolującego astmę (glikokortykosteroidy lub kromoglikan sodowy w postaci wziewnej lub z użyciem nebulizatora). Sześćdziesiąt procent pacjentów nie otrzymywało innych leków kontrolujących astmę.

CHPL leku Milukante, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Montelukast spowodował zmniejszenie nasilenia objawów w ciągu dnia (w tym kaszlu, świszczącego oddechu, trudności w oddychaniu i ograniczenia aktywności fizycznej) i w nocy, w porównaniu z placebo. Ponadto w grupie pacjentów przyjmujących montelukast, w porównaniu z grupą placebo, stwierdzono zmniejszenie zużycia ß-agonistów i glikokortykosteroidów stosowanych „doraźnie” w przypadku zaostrzenia astmy. U pacjentów przyjmujących montelukast przez dłuższy okres nie występowały objawy astmy, w porównaniu z placebo. Działanie lecznicze wystąpiło po podaniu pierwszej dawki. W trwającym 12 miesięcy badaniu kontrolowanym placebo, w którym uczestniczyły dzieci w wieku od 2 do 5 lat z astmą łagodną z okresowymi zaostrzeniami, montelukast w dawce 4 mg jeden raz na dobę znamiennie (p≤0,001) zmniejszył częstość występowania epizodów zaostrzenia (EZ) astmy w ciągu roku, w porównaniu z placebo (odpowiednio 1,6 EZ względem 2,34 EZ), [EZ został zdefiniowany jako utrzymywanie się przez ≥ 3 kolejne dni objawów astmy wymagających stosowania β-adrenomimetyku lub glikokortykosteroidów (doustnie lub wziewnie) lub hospitalizacji z powodu astmy].

CHPL leku Milukante, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Procentowe zmniejszenie częstości występowania zaostrzeń astmy w ciągu roku wynosiło 31,9% przy 95% CI od 16,9 do 44,1. W badaniu z grupą kontrolną placebo, prowadzonym z udziałem dzieci w wieku od 6 miesięcy do 5 lat z astmą sporadyczną, ale bez astmy przewlekłej, leczenie montelukastem stosowano w okresie 12 miesięcy, podając lek w schemacie 4 mg raz na dobę lub w serii 12-dniowych kursów rozpoczynanych w momencie pojawienia się epizodu objawów sporadycznych. Nie obserwowano istotnej różnicy pomiędzy pacjentami leczonymi montelukastem w dawce 4 mg a grupą placebo w zakresie liczby epizodów astmy kończących się napadem astmy, zdefiniowanych jako epizody astmy wymagające korzystania z usług opieki zdrowotnej, takich jak nieplanowana wizyta w gabinecie lekarskim, oddziale pomocy doraźnej lub szpitalu albo zastosowania kortykosteroidów w postaci doustnej, dożylnej czy domięśniowej.

CHPL leku Milukante, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu trwającym 8 tygodni, w którym uczestniczyły dzieci w wieku od 6 do 14 lat, montelukast w dawce 5 mg raz na dobę, w porównaniu z grupą placebo, powodował znaczącą poprawę czynności układu oddechowego (zmiana FEV1 odpowiednio o 8,71% i o 4,16%, względem wartości początkowej; zmiana porannego PEFR odpowiednio o 27,9 l/min i o 17,8 l/min, względem wartości początkowej) oraz zmniejszenie zużycia „doraźnie” podawanego ß-agonisty (odpowiednio o 11,7% i +8,2%, względem wartości początkowej). W trwającym 12 miesięcy badaniu, porównującym skuteczność montelukastu i wziewnego flutykazonu w kontroli astmy u dzieci w wieku od 6 do 14 lat, z łagodną astmą przewlekłą, montelukast nie był gorszy od flutykazonu w zakresie zwiększania odsetka dni, w których nie było konieczne doraźne stosowanie leków przerywających napad astmy (ang. asthma rescue-free days, RFDs), co było pierwszorzędowym punktem końcowym badania.

CHPL leku Milukante, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średnio, podczas 12-miesięcznego okresu leczenia, odsetek RFD zwiększył się z 61,6 do 84,0 w grupie otrzymującej montelukast oraz z 60,9 do 86,7 w grupie otrzymującej flutykazon. Różnica pomiędzy grupami, pod względem zwiększenia wartości odsetka RFD dla astmy obliczonego metodą najmniejszych kwadratów, była istotna statystycznie (-2,8, z 95% CI (przedział ufności) od -4,7 do -0,9), ale utrzymywała się w granicach uprzednio zdefiniowanych jako klinicznie nie gorsza. Zarówno montelukast, jak i flutykazon poprawiły także stopień kontroli astmy w drugorzędowych zmiennych, ocenianych podczas 12-miesięcznego okresu leczenia: FEV1 zwiększył się z 1,83 l do 2,09 l w grupie leczonej montelukastem oraz z 1,85 l do 2,14 l w grupie leczonej flutykazonem. Różnica wartości FEV1 pomiędzy badanymi grupami obliczona metodą najmniejszych kwadratów wynosiła -0,02 l z 95% CI od -0,06 do 0,02.

CHPL leku Milukante, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średnie zwiększenie w stosunku do wartości początkowej, wyrażone jako procent należnej wartości FEV1, wynosiło 0,6% w grupie leczonej montelukastem i 2,7% w grupie leczonej flutykazonem. Różnica w wartościach obliczonych metodą najmniejszych kwadratów wyrażonych jako % należnej wartości FEV1 dla zmiany w stosunku do wartości początkowych, była istotna: -2,2%, z 95% CI od -3,6 do -0,7. Odsetek dni, w których zastosowano β-agonistę, zmniejszył się w grupie otrzymującej montelukast z 38,0 do 15,4, a w grupie leczonej flutykazonem z 38,5 do 12,8. Różnica pomiędzy grupami, w wartościach obliczonych metodą najmniejszych kwadratów dla odsetka dni z zastosowaniem β-agonisty, była istotna: 2,7%, z 95% CI od 0,9 do 4,5. Odsetek pacjentów, u których wystąpił napad astmy (napad astmy zdefiniowano jako okres zaostrzenia astmy wymagającego zastosowania steroidów doustnych, nieplanowanej wcześniej wizyty u lekarza, zgłoszenia się na izbę przyjęć lub hospitalizacji), wynosił 32,2 w grupie leczonej montelukastem oraz 25,6 w grupie przyjmującej flutykazon; iloraz szans (ang.

CHPL leku Milukante, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

odds ratio) (95% CI) był istotny i wynosił 1,38 (1,04 do 1,84). Odsetek pacjentów przyjmujących glikokortykosteroidy stosowane ogólnie (głównie doustnie) w czasie prowadzenia badania wyniósł 17,8% w grupie leczonej montelukastem i 10,5% w grupie przyjmującej flutykazon. Różnica pomiędzy grupami w wartościach obliczonych metodą najmniejszych kwadratów była istotna: 7,3%, przy 95% CI od 2,9 do 11,7. W trwającym 12 tygodni badaniu, w którym brali udział dorośli pacjenci, stwierdzono znaczące zmniejszenie powysiłkowego skurczu oskrzeli (maksymalne zmniejszenie wartości FEV1 wynosiło 22,33% w grupie przyjmującej montelukast w porównaniu z 32,40% w grupie placebo; czas powrotu wskaźnika FEV1 do wartości mieszczących się w granicach 5% FEV1 mierzonego przed wysiłkiem wynosił w obu grupach odpowiednio 44,22 min i 60,64 min). Działanie to utrzymywało się przez cały 12-tygodniowy okres badania.

CHPL leku Milukante, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zmniejszenie powysiłkowego skurczu oskrzeli wykazano także w krótkotrwałym badaniu z udziałem dzieci w wieku od 6 do 14 lat (maksymalne zmniejszenie wartości FEV1 odpowiednio o 18,27% i 26,11%; czas powrotu wskaźnika FEV1 do wartości mieszczących się w granicach 5% FEV1 mierzonego przed wysiłkiem wyniósł odpowiednio 17,76 min i 27,98 min). W obu badaniach działanie oceniano pod koniec okresu między kolejnymi dawkami przy dawkowaniu raz na dobę. U pacjentów z astmą i nadwrażliwością na kwas acetylosalicylowy, przyjmujących jednocześnie wziewne i (lub) doustne glikokortykosteroidy, leczenie montelukastem, w porównaniu z placebo, spowodowało znaczącą poprawę kontroli astmy (zmiana FEV1 odpowiednio o 8,55% i -1,74%, względem wartości początkowej; zmniejszenie całkowitego zużycia ß-agonisty odpowiednio o 27,78% i 2,09%, względem wartości początkowej).

CHPL leku Milukante, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym montelukast jest szybko wchłaniany. U dorosłych po podaniu na czczo tabletki powlekanej 10 mg średnie maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) występuje po 3 godzinach (Tmax). Średnia biodostępność po podaniu doustnym wynosi 64%. Standardowy posiłek nie wpływa na biodostępność ani na Cmax po doustnym podaniu produktu leczniczego. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność wykazano w badaniach klinicznych, w których tabletki powlekane 10 mg były podawane niezależnie od czasu przyjmowania posiłków. U dorosłych po podaniu na czczo tabletki do rozgryzania i żucia 5 mg Cmax występuje w ciągu 2 godzin. Średnia dostępność biologiczna po podaniu doustnym wynosi 73%, standardowy posiłek powoduje jej zmniejszenie do 63%. Po podaniu na czczo tabletki do rozgryzania i żucia 4 mg, dzieciom w wieku od 2 do 5 lat, Cmax występuje w ciągu 2 godzin od podania leku.

CHPL leku Milukante, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Średnie Cmax jest o 66% większe, natomiast Cmin jest mniejsze w porównaniu z wartością osiąganą u pacjentów dorosłych przyjmujących tabletki 10 mg. Dystrybucja Montelukast wiąże się z białkami osocza w ponad 99%. Objętość dystrybucji montelukastu w stanie stacjonarnym wynosi przeciętnie 8–11 litrów. Badania na szczurach ze znakowanym radioaktywnie montelukastem wskazują na minimalne przenikanie leku przez barierę krew-mózg. Ponadto stężenie związków radioaktywnych po 24 godzinach od podania leku we wszystkich pozostałych tkankach było minimalne. Metabolizm Montelukast ulega intensywnym przemianom metabolicznym. W badaniach z zastosowaniem dawek terapeutycznych u dorosłych i dzieci stężenia metabolitów w osoczu w stanie stacjonarnym były niewykrywalne. Cytochrom P450 2C8 jest głównym enzymem biorącym udział w metabolizmie montelukastu.

CHPL leku Milukante, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dodatkowo CYP 3A4 oraz 2C9 mogą mieć niewielki wpływ, chociaż wykazano, że itrakonazol, inhibitor CYP 3A4 nie zmieniał farmakokinetyki montelukastu u zdrowych osób otrzymujących montelukast w dawce 10 mg. Badania in vitro z zastosowaniem mikrosomów ludzkiej wątroby wykazały, że terapeutyczne stężenia montelukastu w osoczu nie hamują izoenzymów 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 czy 2D6 cytochromu P450. Udział metabolitów w działaniu terapeutycznym montelukastu jest minimalny. Wydalanie Klirens osoczowy montelukastu u zdrowych osób dorosłych wynosi średnio 45 ml/min. Po doustnym podaniu znakowanego radioaktywnie montelukastu 86% radioaktywności wykryto w kale z 5-dobowej zbiórki, a <0,2% w moczu. Wyniki te, w połączeniu z szacunkowymi wartościami biodostępności montelukastu po podaniu doustnym, wskazują na to, że montelukast i jego metabolity są wydalane niemal wyłącznie z żółcią.

CHPL leku Milukante, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Stosowanie leku w różnych grupach pacjentów Nie jest konieczne dostosowanie dawki u osób w podeszłym wieku oraz u pacjentów z łagodną do umiarkowanej niewydolnością wątroby. Nie przeprowadzono badań z udziałem pacjentów z zaburzeniem czynności nerek. Ze względu na to, że montelukast i jego metabolity są wydalane z żółcią, przyjmuje się, że nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek. Brak danych na temat farmakokinetyki montelukastu u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (powyżej 9 punktów wg klasyfikacji Childa-Pugha). Podczas stosowania dużych dawek montelukastu (20 i 60 razy większych od zalecanych u osób dorosłych) obserwowano zmniejszenie stężenia teofiliny w osoczu krwi. Nie stwierdzono takiego działania podczas stosowania leku w zalecanej dawce 10 mg raz na dobę.

CHPL leku Milukante, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach dotyczących działania toksycznego leku, przeprowadzonych na zwierzętach, stwierdzono niewielkie, przemijające zmiany parametrów biochemicznych, takich jak aktywność aminotransferazy alaninowej, stężenie glukozy, fosforu i triglicerydów w surowicy. Objawami toksycznego działania leku u zwierząt były: zwiększone wydzielanie śliny, zaburzenia żołądka i jelit, luźne stolce i zaburzenia równowagi elektrolitowej. Objawy te występowały po podaniu dawek, po których ekspozycja ogólnoustrojowa była ponad 17-krotnie większa niż po zastosowaniu dawki klinicznej. U małp działania niepożądane występowały po podaniu leku w dawkach od 150 mg/kg mc./dobę (ekspozycja ogólnoustrojowa ponad 232 razy większa niż po zastosowaniu dawki klinicznej). W badaniach na zwierzętach montelukast nie wpływał na płodność ani na zdolność do reprodukcji podczas stosowania dawek, po których ekspozycja ogólnoustrojowa była 24-krotnie większa niż po zastosowaniu dawki klinicznej.

CHPL leku Milukante, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach wpływu na płodność samic szczura, którym podawano montelukast w dawce 200 mg/kg mc./dobę (ekspozycja ogólnoustrojowa ponad 69-krotnie większa niż po zastosowaniu dawki klinicznej), stwierdzono niewielkie zmniejszenie masy ciała potomstwa. W badaniach na królikach stwierdzono większą częstość występowania niepełnego kostnienia w porównaniu z równoległą grupą kontrolną przy ekspozycji ponad 24-krotnie większej niż po zastosowaniu dawki klinicznej. U szczurów nie stwierdzono żadnych nieprawidłowości. Wykazano, że montelukast przenika przez barierę łożyskową i jest wydzielany z mlekiem u zwierząt. Po jednorazowym doustnym podaniu montelukastu sodowego myszom i szczurom w maksymalnej badanej dawce do 5 000 mg/kg mc. (co odpowiada 15 000 mg/m2 pc. u myszy i 30 000 mg/m2 pc. u szczurów) nie stwierdzono przypadków zgonu. Ta dawka odpowiada dawce 25 000 razy większej od zalecanej dawki dobowej u osób dorosłych (przyjmując, że masa ciała dorosłego pacjenta wynosi 50 kg).

CHPL leku Milukante, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Stwierdzono, że montelukast w dawkach do 500 mg/kg mc. na dobę (narażenie ogólnoustrojowe w przybliżeniu >200 razy większe niż po zastosowaniu dawki klinicznej) nie wykazuje działania fototoksycznego u myszy podczas naświetlania UVA, UVB lub światłem widzialnym. Montelukast nie wykazywał działania mutagennego w testach in vitro ani in vivo oraz nie działał rakotwórczo u gryzoni.

CHPL leku Milukante, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Celuloza mikrokrystaliczna Mannitol Krospowidon Żelaza tlenek czerwony (E172) Hydroksypropyloceluloza Disodu edetynian Aromat wiśniowy Aspartam (E 951) Talk Magnezu stearynian 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry aluminium/aluminium: 28 tabletek. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania Brak szczególnych wymagań.

CHPL leku Promonta 4 mg, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Promonta 4 mg, 4 mg, tabletki do rozgryzania i żucia 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna tabletka do rozgryzania i żucia zawiera 4 mg montelukastu w postaci montelukastu sodowego. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka do rozgryzania i żucia zawiera 4,8 mg aspartamu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Różowa, owalna, dwuwypukła tabletka z wytłoczonym „M4” z jednej strony.

CHPL leku Promonta 4 mg, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt Promonta 4 mg jest wskazany pomocniczo w leczeniu astmy u dzieci w wieku od 2 do 5 lat z astmą przewlekłą łagodną lub umiarkowaną, u których leczenie za pomocą wziewnych glikokortykosteroidów i „doraźnie” stosowanych krótko działających β-agonistów nie daje odpowiedniej klinicznej kontroli objawów astmy. Produkt Promonta 4 mg może być również stosowany zamiast małych dawek wziewnych glikokortykosteroidów u dzieci w wieku od 2 do 5 lat z astmą przewlekłą łagodną, u których w ostatnim okresie nie występowały ciężkie napady astmy wymagające stosowania doustnych glikokortykosteroidów, i które nie potrafią stosować wziewnych glikokortykosteroidów (patrz punkt 4.2). Produkt Promonta 4 mg jest również wskazany w zapobieganiu astmie u dzieci w wieku 2 lat i starszych, w której dominującym objawem jest skurcz oskrzeli wywołany wysiłkiem fizycznym.

CHPL leku Promonta 4 mg, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Ten produkt leczniczy należy podawać dzieciom pod nadzorem osoby dorosłej. Dawka dla dzieci w wieku od 2 do 5 lat to jedna tabletka do rozgryzania i żucia 4 mg raz na dobę, przyjmowana wieczorem. Tabletkę należy rozgryźć zanim zostanie połknięta. Jeśli o tej porze przyjmowany jest posiłek, produkt Promonta 4 mg należy przyjmować 1 godzinę przed posiłkiem lub 2 godziny po posiłku. W tej grupie wiekowej dostosowanie dawki nie jest konieczne. Produkt Promonta 4 mg w postaci tabletek do rozgryzania i żucia nie jest wskazany do stosowania u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Zalecenia ogólne: Terapeutyczny wpływ produktu Promonta 4 mg na wskaźniki kontroli astmy widoczny jest w pierwszej dobie od rozpoczęcia leczenia. Pacjentom należy zalecić kontynuowanie przyjmowania produktu leczniczego Promonta 4 mg zarówno wtedy, gdy objawy astmy są pod kontrolą, jak i w okresach zaostrzenia astmy.

CHPL leku Promonta 4 mg, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Dawkowanie

Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z niewydolnością nerek lub zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego. Brak danych dotyczących stosowania produktu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Dawkowanie jest takie samo zarówno dla pacjentów płci męskiej, jak i żeńskiej. Stosowanie produktu Promonta 4 mg zamiast małych dawek kortykosteroidów wziewnych u dzieci z astmą przewlekłą łagodną: Montelukast nie jest zalecany do stosowania w monoterapii u pacjentów z astmą przewlekłą umiarkowaną. Stosowanie montelukastu zamiast małych dawek wziewnych glikokortykosteroidów u dzieci z astmą przewlekłą łagodną należy rozważyć jedynie wtedy, gdy w ostatnim okresie nie występowały u nich ciężkie napady astmy, wymagające stosowania doustnych glikokortykosteroidów, oraz u pacjentów, którzy nie potrafią stosować glikokortykosteroidów wziewnych (patrz punkt 4.1).

CHPL leku Promonta 4 mg, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Dawkowanie

Zgodnie z definicją, astma przewlekła łagodna charakteryzuje się występowaniem objawów astmy częściej niż jeden raz w tygodniu, ale rzadziej niż jeden raz na dobę, występowaniem objawów nocnych częściej, niż dwa razy w miesiącu, ale rzadziej niż jeden raz w tygodniu, oraz prawidłową czynnością płuc pomiędzy napadami. Jeżeli do wizyty kontrolnej (zwykle w ciągu jednego miesiąca) nie udaje się w zadowalającym stopniu opanować objawów choroby, należy rozważyć włączenie dodatkowego leku przeciwzapalnego lub zmianę leku zgodnie ze schematem leczenia astmy. Należy okresowo oceniać stopień kontroli objawów astmy. Stosowanie produktu Promonta 4 mg w zapobieganiu astmie u dzieci w wieku od 2 do 5 lat, u których dominującym objawem jest skurcz oskrzeli wywołany wysiłkiem fizycznym: U dzieci w wieku od 2 do 5 lat skurcz oskrzeli wywołany przez wysiłek fizyczny może być jednym z głównych objawów przewlekłej astmy, która wymaga leczenia glikokortykosteroidami wziewnymi.

CHPL leku Promonta 4 mg, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Dawkowanie

Po 2 - 4 tygodniach leczenia montelukastem należy ocenić stan pacjentów. Jeśli wynik leczenia jest niezadowalający, należy rozważyć zastosowanie dodatkowego leku lub zmianę leku. Leczenie produktem leczniczym Promonta 4 mg a inne metody leczenia astmy: Jeśli produkt Promonta 4 mg jest stosowany jako leczenie wspomagające do wziewnych glikokortykosteroidów, nie należy nagle zastępować tych leków produktem Promonta 4 mg (patrz punkt 4.4). Dla dzieci w wieku od 6 do 14 lat dostępne są tabletki do rozgryzania i żucia 5 mg. Dla pacjentów dorosłych oraz młodzieży w wieku 15 lat i powyżej dostępne są tabletki powlekane 10 mg.

CHPL leku Promonta 4 mg, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą, wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Promonta 4 mg, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Pacjentów należy poinformować, że montelukastu w postaci doustnej nie wolno stosować w leczeniu ostrych napadów astmy. W takim przypadku pacjenci powinni mieć łatwy dostęp do zwykle stosowanego przez nich „doraźnie" odpowiedniego leku. Jeśli wystąpi ostry napad astmy, należy zastosować produkt krótko działającego β-agonisty w postaci wziewnej. W przypadku, gdy konieczne będzie zastosowanie większej niż zwykle dawki krótko działającego wziewnego β-agonisty, pacjent powinien jak najszybciej zgłosić się po poradę do lekarza. Montelukastem nie należy nagle zastępować kortykosteroidów w postaci wziewnej lub doustnej. Brak danych wskazujących na to, że w przypadku jednoczesnego stosowania montelukastu można zmniejszyć dawkę glikokortykosteroidów przyjmowanych doustnie.

CHPL leku Promonta 4 mg, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Specjalne środki ostrozności

W rzadkich przypadkach u pacjentów przyjmujących leki przeciwastmatyczne, w tym montelukast, może wystąpić układowa eozynofilia, niekiedy z klinicznymi objawami zapalenia naczyń, co odpowiada rozpoznaniu zespołu Churga-Strauss, często leczonego kortykosteroidami stosowanymi ogólnie. Przypadki wystąpienia tego zespołu zwykle, lecz nie zawsze, były związane ze zmniejszeniem dawki lub przerwaniem terapii kortykosteroidem stosowanym doustnie. Nie można wykluczyć ani potwierdzić, że stosowanie antagonisty receptora leukotrienowego jest związane z pojawieniem się zespołu Churga-Strauss. Lekarz powinien zwrócić szczególną uwagę na takie objawy, jak eozynofilia, wysypka pochodzenia naczyniowego, pogorszenie objawów płucnych, powikłania kardiologiczne i (lub) neuropatia. Pacjentów z takimi objawami należy ponownie zbadać i zweryfikować stosowany dotychczas schemat leczenia.

CHPL leku Promonta 4 mg, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z astmą i nadwrażliwością na kwas acetylosalicylowy, pomimo leczenia montelukastem, należy nadal unikać stosowania kwasu acetylosalicylowego i innych niesteroidowych leków przeciwzapalnych. We wszystkich grupach wiekowych przyjmujących montelukast zgłaszano zdarzenia o podłożu neuropsychiatrycznym, takie jak zmiany zachowania, depresja, myśli samobójcze (patrz punkt 4.8). Objawy te mogą być poważne i utrzymywać się, jeśli leczenie nie zostanie przerwane. Dlatego należy przerwać leczenie montelukastem, jeśli w trakcie wystąpią objawy neuropsychiatryczne. Należy poinformować pacjentów i (lub) ich opiekunów, aby zwracali uwagę na zdarzenia o podłożu neuropsychiatrycznym i poinstruować ich, aby powiadomili lekarza w przypadku wystąpienia takich zachowań. Produkt Promonta 4 mg zawiera aspartam, który jest źródłem fenyloalaniny. Może być szkodliwy dla pacjentów z fenyloketonurią.

CHPL leku Promonta 4 mg, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów chorych na fenyloketonurię należy wziąć pod uwagę, że każda tabletka do rozgryzania i żucia 4 mg zawiera 2,696 mg fenyloalaniny. Promonta 4 mg zawiera sód. Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na jedną tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Promonta 4 mg, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Montelukast można stosować jednocześnie z innymi lekami zwykle podawanymi w zapobieganiu i długotrwałym leczeniu astmy. W badaniach nad interakcjami leków zalecana kliniczna dawka montelukastu nie wpływała istotnie na farmakokinetykę następujących leków: teofiliny, prednizonu, prednizolonu, doustnych środków antykoncepcyjnych (etynyloestradiolu z noretyndronem w stosunku 35:1), terfenadyny, digoksyny i warfaryny. U osób otrzymujących jednocześnie fenobarbital pole pod krzywą stężenia montelukastu w osoczu (AUC) zmniejszyło się o około 40%. Ze względu na to, że montelukast jest metabolizowany z udziałem izoenzymu CYP3A4, 2C8 i 2C9 należy zachować ostrożność, zwłaszcza u dzieci, podczas jednoczesnego podawania go z lekami pobudzającymi aktywność CYP3A4, takimi jak: fenytoina, fenobarbital i ryfampicyna. Badania in vitro wskazują na to, że montelukast jest silnym inhibitorem CYP2C8.

CHPL leku Promonta 4 mg, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Interakcje

Jednakże, dane z badania klinicznego dotyczącego interakcji montelukastu z rozyglitazonem (substrat badawczy reprezentatywny dla leków metabolizowanych głównie przez CYP2C8) wskazywały na to, że montelukast nie hamuje izoenzymu CYP2C8 in vivo. Dlatego nie uważa się, że montelukast znacząco zmienia metabolizm leków metabolizowanych przez ten enzym (np. paklitaksel, rozyglitazon i repaglinid). W badaniach in vitro wykazano, że montelukast jest substratem CYP 2C8, a w mniejszym stopniu są nim również 2C9 i 3A4. W badaniu klinicznym interakcji między lekami obejmującymi montelukast i gemfibrozyl (inhibitor CYP 2C8 oraz 2C9) wykazano, że gemfibrozyl zwiększa ponad 4,4 razy ogólnoustrojową ekspozycję na montelukast. Nie ma konieczności rutynowej zmiany dawkowania montelukastu podczas jednoczesnego stosowania z gemfibrozylem lub innymi silnymi inhibitorami CYP 2C8, jednak lekarz powinien mieć na uwadze możliwe zwiększenie ryzyka działań niepożądanych.

CHPL leku Promonta 4 mg, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Interakcje

Na podstawie danych uzyskanych z badań in vitro nie przewiduje się wystąpienia klinicznie istotnych interakcji ze słabszymi inhibitorami CYP 2C8 (np. trimetoprym). Stosowanie montelukastu równocześnie z itrakonazolem, który jest silnym inhibitorem CYP 3A4, nie powodowało znaczącego zwiększenia ogólnoustrojowej ekspozycji na montelukast.

CHPL leku Promonta 4 mg, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Badania na zwierzętach nie wykazują szkodliwego wpływu na przebieg ciąży lub rozwój zarodka i (lub) płodu. Ograniczona liczba danych z dostępnych baz danych, dotyczących zastosowań produktu w okresie ciąży, nie wskazuje na istnienie związku przyczynowego między przyjmowaniem montelukastu a występowaniem wad wrodzonych (tj. wad kończyn), które rzadko obserwowano na całym świecie po wprowadzeniu leku do obrotu. Montelukast może być stosowany podczas ciąży jedynie wówczas, gdy zostanie to uznane za bezwzględnie konieczne. Karmienie piersi? Badania na szczurach wykazały, że montelukast przenika do mleka (patrz punkt 5.3). Nie wiadomo, czy montelukast przenika do mleka kobiecego. Montelukast może być stosowany w okresie karmienia piersią jedynie wówczas, gdy zostanie to uznane za bezwzględnie konieczne.

CHPL leku Promonta 4 mg, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Montelukast nie powinien wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania maszyn. Niemniej jednak, w bardzo rzadkich przypadkach zgłaszano występowanie senności lub zawrotów głowy.

CHPL leku Promonta 4 mg, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Montelukast został oceniony w następujących badaniach klinicznych: tabletki powlekane 10 mg w grupie około 4000 pacjentów dorosłych i młodzieży w wieku 15 lat i starszych tabletki do rozgryzania i żucia 5 mg w grupie około 1750 dzieci w wieku od 6 do 14 lat tabletki do rozgryzania i żucia 4 mg w grupie 851 dzieci w wieku od 2 do 5 lat W badaniach klinicznych u pacjentów leczonych montelukastem często (≥1/100, <1/10) zgłaszano wymienione poniżej działania niepożądane, występujące częściej niż u pacjentów otrzymujących placebo: Klasyfikacja układów i narządów Dorośli i młodzież w wieku 15 lat i starsi (dwa badania 12-tygodniowe; n=795) Dzieci w wieku od 6 do 14 lat (jedno badanie 8-tygodniowe; n=201) (dwa badania 56-tygodniowe; n=615) Dzieci w wieku od 2 do 5 lat (jedno badanie 12-tygodniowe; n=461) (jedno badanie 48-tygodniowe; n=278) Zaburzenia układu nerwowego ból głowy Zaburzenia żołądka i jelit ból brzucha Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania nadmierne pragnienie W badaniach klinicznych z udziałem ograniczonej liczby pacjentów, podczas długotrwałego stosowania produktu leczniczego, przez okres do 2 lat u osób dorosłych oraz do 12 miesięcy u dzieci w wieku od 6 do 14 lat, nie stwierdzono zmian profilu bezpieczeństwa.

CHPL leku Promonta 4 mg, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Działania niepożądane

Łącznie, 502 dzieci w wieku od 2 do 5 lat było leczonych montelukastem przez co najmniej 3 miesiące, 338 przez 6 miesięcy lub dłużej i 534 przez 12 miesięcy lub dłużej. Również u tych pacjentów profil bezpieczeństwa nie zmieniał się podczas długotrwałego leczenia. Doświadczenia po wprowadzeniu produktu do obrotu W poniższej tabeli przedstawiono działania niepożądane zgłaszane po wprowadzeniu produktu do obrotu, zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz z określeniem poszczególnych zdarzeń niepożądanych. Kategorie częstości występowania poszczególnych działań niepożądanych opierają się na badaniach klinicznych. Klasyfikacja układów i narządów Określenie zdarzenia niepożądanego Kategoria częstości występowania* Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zakażenia górnych dróg oddechowych - Bardzo często Zaburzenia krwi i układu chłonnego Zwiększona skłonność do występowania krwawień - Rzadko Zaburzenia układu immunologicznego Reakcje nadwrażliwości, w tym anafilaksja - Niezbyt często Nacieki eozynofilowe wątroby - Bardzo rzadko Zaburzenia psychiczne Zaburzenia snu, w tym: koszmary senne, bezsenność, somnambulizm, drażliwość, lęk, niepokój, pobudzenie, włączając zachowania agresywne lub wrogość, depresja, nadpobudliwość psychoruchowa (w tym drażliwość, niepokój ruchowy, drżenie) - Niezbyt często Zaburzenia uwagi, zaburzenia pamięci - Rzadko Omamy, dezorientacja, zacinanie się w mowie, myśli i zachowania samobójcze (skłonności samobójcze) - Bardzo rzadko Zaburzenia układu nerwowego Zawroty głowy, senność, parestezja / niedoczulica, drgawki - Niezbyt często Zaburzenia serca Kołatanie serca - Rzadko Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Krwawienie z nosa - Niezbyt często Zespół Churga-Strauss (ang.

CHPL leku Promonta 4 mg, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Działania niepożądane

Churg-Strauss Syndrome, CSS) (patrz punkt 4.4) Eozynofilia płucna - Bardzo rzadko Zaburzenia żołądka i jelit Biegunka, nudności, wymioty - Często Suchość w jamie ustnej, niestrawność - Niezbyt często Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zwiększona aktywność aminotransferaz w surowicy (AlAT, AspAT) - Często Zapalenie wątroby (w tym cholestatyczne, miąższowe i mieszane uszkodzenie wątroby) - Bardzo rzadko Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Wysypka - Często Siniaczenie, pokrzywka, świąd - Niezbyt często Obrzęk naczynioruchowy - Rzadko Rumień guzowaty, rumień wielopostaciowy - Bardzo rzadko Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bóle stawowe, bóle mięśniowe, w tym skurcze mięśni - Niezbyt często Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Gorączka - Często Astenia / zmęczenie, złe samopoczucie, obrzęki - Niezbyt często * Częstość występowania: zdefiniowana dla działań niepożądanych na podstawie częstości występowania w badaniach klinicznych: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000).

CHPL leku Promonta 4 mg, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Działania niepożądane

1 Działanie niepożądane, zgłaszane jako „Bardzo częste” zarówno u pacjentów leczonych montelukastem, jak i u pacjentów otrzymujących placebo w badaniach klinicznych. 2 Działanie niepożądane, zgłaszane jako „Częste” zarówno u pacjentów leczonych montelukastem, jak i u pacjentów otrzymujących placebo w badaniach klinicznych. 3 Kategoria częstości: rzadko Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al.

CHPL leku Promonta 4 mg, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Działania niepożądane

Jerozolimskie 181 C 02-222 Warszawa Tel.: +48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Promonta 4 mg, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Brak dokładnych informacji dotyczących leczenia przedawkowania montelukastu. W badaniach dotyczących przewlekłej astmy, w których pacjentom podawano montelukast w dawkach do 200 mg na dobę przez 22 tygodnie, a w badaniach krótkotrwałych w dawkach do 900 mg na dobę przez około tydzień, nie stwierdzono klinicznie istotnych działań niepożądanych. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu oraz podczas badań klinicznych zgłaszano przypadki ostrego przedawkowania montelukastu. Przypadki te dotyczyły dorosłych i dzieci oraz dawki nawet 1000 mg (około 61 mg/kg mc. u dziecka w wieku 42 miesięcy). Obserwacje kliniczne i laboratoryjne były zgodne z profilem bezpieczeństwa leku zarówno u pacjentów dorosłych, jak i u dzieci. W większości przypadków przedawkowania nie wystąpiły działania niepożądane.

CHPL leku Promonta 4 mg, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Przedawkowanie

Najczęściej występujące działania niepożądane były zgodne z profilem bezpieczeństwa montelukastu i należały do nich: ból brzucha, senność, wzmożone pragnienie, ból głowy, wymioty, nadmierna aktywność psychomotoryczna. Nie wiadomo, czy montelukast jest usuwany z organizmu podczas dializy otrzewnowej lub hemodializy.

CHPL leku Promonta 4 mg, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Antagoniści receptora leukotrienowego Kod ATC: R03D C03 Mechanizm działania Leukotrieny cysteinylowe (LTC4, LTD4, LTE4) to eikozanoidy o silnym działaniu zapalnym, uwalniane z różnych komórek, w tym z komórek tucznych i eozynofilów. Te ważne mediatory uczestniczące w rozwoju astmy, wiążą się z receptorami leukotrienów cysteinylowych (CysLT), występującymi w drogach oddechowych u ludzi i wywołują reakcje ze strony dróg oddechowych, w tym skurcz oskrzeli, wydzielanie śluzu, zmianę przepuszczalności naczyń krwionośnych oraz napływ eozynofilów. Działanie farmakodynamiczne Montelukast jest związkiem aktywnym po podaniu doustnym o dużym powinowactwie i selektywności w stosunku do receptora CysLT1. W badaniach klinicznych wykazano, że montelukast w małych dawkach, takich jak 5 mg, hamuje skurcz oskrzeli wywołany wdychaniem LTD4. Rozszerzenie oskrzeli obserwowane w ciągu 2 godzin po podaniu doustnym.

CHPL leku Promonta 4 mg, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Działanie rozszerzające oskrzela spowodowane podaniem ß-agonisty nasilało się pod wpływem montelukastu. Leczenie montelukastem hamowało zarówno wczesną, jak i późną fazę skurczu oskrzeli wywołanego prowokacją antygenową. W porównaniu z placebo, montelukast zmniejszał liczbę eozynofilów we krwi obwodowej u pacjentów dorosłych i u dzieci. W odrębnym badaniu leczenie montelukastem znacząco zmniejszało liczbę eozynofilów w drogach oddechowych (mierzoną w plwocinie). U pacjentów dorosłych oraz u dzieci w wieku od 2 do 14 lat montelukast, w porównaniu z placebo, powodował zmniejszenie liczby eozynofilów we krwi obwodowej, powodując kliniczną poprawę kontroli astmy. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania W badaniach z udziałem pacjentów dorosłych montelukast w dawce 10 mg raz na dobę, w porównaniu z placebo, spowodował znaczącą poprawę mierzonej rano, natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej FEV1 (zmiana o 10,4% vs 2,7%, względem wartości początkowej), porannego szczytowego przepływu wydechowego (PEFR) (zmiana o 24,5 l/min vs 3,3 l/min, względem wartości początkowej) oraz powodował znaczące zmniejszenie całkowitego zużycia ß-agonisty (zmiana o -26,1% vs -4,6%, względem wartości początkowej).

CHPL leku Promonta 4 mg, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W porównaniu z grupą otrzymującą placebo, pacjenci przyjmujący montelukast zgłaszali znaczące zmniejszenie objawów astmy występujących w dzień i w nocy. Badania prowadzone z udziałem pacjentów dorosłych wykazały, że montelukast przynosi dodatkowe korzyści kliniczne podczas stosowania w skojarzeniu z wziewnymi glikokortykosteroidami (procentowa zmiana FEV1 w porównaniu do wartości początkowych podczas stosowania montelukastu z wziewnym beklometazonem w porównaniu ze zmianą podczas stosowania samego wziewnego beklometazonu o odpowiednio: 5,43% i 1,04%; zmiana zużycia ß-agonisty: odpowiednio o -8,70% i 2,64%). W porównaniu z wziewnym beklometazonem (200 μg, dwa razy na dobę; dozownik ciśnieniowy z komorą inhalacyjną) montelukast umożliwił uzyskanie szybszej reakcji początkowej na leczenie, chociaż podczas 12-tygodniowego badania, beklometazon zapewniał większą średnią skuteczność leczenia (odsetek zmiany względem wartości początkowej odpowiednio podczas stosowania montelukastu lub beklometazonu wynosił: w odniesieniu do FEV1: odpowiednio 7,49% i 13,3%; w odniesieniu do zużycia ß-agonisty: odpowiednio -28,28% i -43,89%).

CHPL leku Promonta 4 mg, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Jednakże, w porównaniu z beklometazonem u znacznego odsetka pacjentów leczonych montelukastem stwierdzono podobną odpowiedź kliniczną (tzn. u 50% pacjentów leczonych beklometazonem stwierdzono poprawę FEV1 o około 11% lub więcej względem wartości początkowej, podczas gdy taką samą odpowiedź zaobserwowano u około 42% pacjentów leczonych montelukastem). W trwającym 12 tygodni badaniu, kontrolowanym placebo, w którym uczestniczyły dzieci w wieku od 2 do 5 lat, montelukast w dawce 4 mg jeden raz na dobę, w porównaniu z grupą placebo, powodował poprawę wskaźników kontroli astmy, niezależnie od jednocześnie stosowanego leczenia kontrolującego astmę (glikokortykosteroidy lub kromoglikan sodowy w postaci wziewnej lub z użyciem nebulizatora). Sześćdziesiąt procent pacjentów nie otrzymywało innych leków kontrolujących astmę.

CHPL leku Promonta 4 mg, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Montelukast spowodował zmniejszenie nasilenia objawów w ciągu dnia (w tym kaszlu, świszczącego oddechu, trudności w oddychaniu i ograniczenia aktywności fizycznej) i w nocy, w porównaniu z placebo. Ponadto w grupie pacjentów przyjmujących montelukast, w porównaniu z grupą placebo, stwierdzono zmniejszenie zużycia ß-agonistów i glikokortykosteroidów stosowanych „doraźnie” w przypadku zaostrzenia astmy. U pacjentów przyjmujących montelukast przez dłuższy okres nie występowały objawy astmy, w porównaniu z placebo. Działanie lecznicze wystąpiło po podaniu pierwszej dawki. W trwającym 12 miesięcy badaniu kontrolowanym placebo, w którym uczestniczyły dzieci w wieku od 2 do 5 lat z astmą łagodną z okresowymi zaostrzeniami, montelukast w dawce 4 mg jeden raz na dobę znamiennie (p≤0,001) zmniejszył częstość występowania epizodów zaostrzenia (EZ) astmy w ciągu roku, w porównaniu z placebo (odpowiednio 1,6 EZ względem 2,34 EZ), [EZ został zdefiniowany jako utrzymywanie się przez ≥3 kolejne dni objawów astmy wymagających stosowania β-adrenomimetyku lub glikokortykosteroidów (doustnie lub wziewnie) lub hospitalizacji z powodu astmy].

CHPL leku Promonta 4 mg, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Procentowe zmniejszenie częstości występowania zaostrzeń astmy w ciągu roku wynosiło 31,9% przy 95% CI od 16,9 do 44,1. W badaniu z grupą kontrolną placebo, prowadzonym z udziałem dzieci w wieku od 6 miesięcy do 5 lat z astmą sporadyczną, ale bez astmy przewlekłej, leczenie montelukastem stosowano w okresie 12 miesięcy, podając lek w schemacie 4 mg raz na dobę lub w serii 12-dniowych kursów rozpoczynanych w momencie pojawienia się epizodu objawów sporadycznych. Nie obserwowano istotnej różnicy pomiędzy pacjentami leczonymi montelukastem w dawce 4 mg a grupą placebo w zakresie liczby epizodów astmy kończących się napadem astmy, zdefiniowanych jako epizody astmy wymagające korzystania z usług opieki zdrowotnej, takich jak nieplanowana wizyta w gabinecie lekarskim, oddziale pomocy doraźnej lub szpitalu albo zastosowania kortykosteroidów w postaci doustnej, dożylnej czy domięśniowej.

CHPL leku Promonta 4 mg, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu trwającym 8 tygodni, w którym uczestniczyły dzieci w wieku od 6 do 14 lat, montelukast w dawce 5 mg raz na dobę, w porównaniu z grupą placebo, powodował znaczącą poprawę czynności układu oddechowego (zmiana FEV1 odpowiednio o 8,71% i o 4,16%, względem wartości początkowej; zmiana porannego PEFR odpowiednio o 27,9 l/min i o 17,8 l/min, względem wartości początkowej) oraz zmniejszenie zużycia „doraźnie” podawanego ß-agonisty (odpowiednio o 11,7% i +8,2%, względem wartości początkowej). W trwającym 12 miesięcy badaniu, porównującym skuteczność montelukastu i wziewnego flutykazonu w kontroli astmy u dzieci w wieku od 6 do 14 lat, z łagodną astmą przewlekłą, montelukast nie był gorszy od flutykazonu w zakresie zwiększania odsetka dni, w których nie było konieczne doraźne stosowanie leków przerywających napad astmy (ang. asthma rescue-free days, RFDs), co było pierwszorzędowym punktem końcowym badania.

CHPL leku Promonta 4 mg, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średnio, podczas 12-miesięcznego okresu leczenia, odsetek RFD zwiększył się z 61,6 do 84,0 w grupie otrzymującej montelukast oraz z 60,9 do 86,7 w grupie otrzymującej flutykazon. Różnica pomiędzy grupami, pod względem zwiększenia wartości odsetka RFD dla astmy obliczonego metodą najmniejszych kwadratów, była istotna statystycznie (-2,8, z 95% CI (przedział ufności) od -4,7 do -0,9), ale utrzymywała się w granicach uprzednio zdefiniowanych jako klinicznie nie gorsza. Zarówno montelukast, jak i flutykazon poprawiły także stopień kontroli astmy w drugorzędowych zmiennych, ocenianych podczas 12-miesięcznego okresu leczenia: FEV1 zwiększył się z 1,83 l do 2,09 l w grupie leczonej montelukastem oraz z 1,85 l do 2,14 l w grupie leczonej flutykazonem. Różnica wartości FEV1 pomiędzy badanymi grupami obliczona metodą najmniejszych kwadratów wynosiła -0,02 l z 95% CI od -0,06 do 0,02.

CHPL leku Promonta 4 mg, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średnie zwiększenie w stosunku do wartości początkowej, wyrażone jako procent należnej wartości FEV1, wynosiło 0,6% w grupie leczonej montelukastem i 2,7% w grupie leczonej flutykazonem. Różnica w wartościach obliczonych metodą najmniejszych kwadratów wyrażonych jako % należnej wartości FEV1 dla zmiany w stosunku do wartości początkowych, była istotna: -2,2%, z 95% CI od -3,6 do -0,7. Odsetek dni, w których zastosowano β-agonistę, zmniejszył się w grupie otrzymującej montelukast z 38,0 do 15,4, a w grupie leczonej flutykazonem z 38,5 do 12,8. Różnica pomiędzy grupami, w wartościach obliczonych metodą najmniejszych kwadratów dla odsetka dni z zastosowaniem β-agonisty, była istotna: 2,7%, z 95% CI od 0,9 do 4,5. Odsetek pacjentów, u których wystąpił napad astmy (napad astmy zdefiniowano jako okres zaostrzenia astmy wymagającego zastosowania steroidów doustnych, nieplanowanej wcześniej wizyty u lekarza, zgłoszenia się na izbę przyjęć lub hospitalizacji), wynosił 32,2 w grupie leczonej montelukastem oraz 25,6 w grupie przyjmującej flutykazon; iloraz szans (ang.

CHPL leku Promonta 4 mg, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

odds ratio) (95% CI) był istotny i wynosił 1,38 (1,04 do 1,84). Odsetek pacjentów przyjmujących glikokortykosteroidy stosowane ogólnie (głównie doustnie) w czasie prowadzenia badania wyniósł 17,8% w grupie leczonej montelukastem i 10,5% w grupie przyjmującej flutykazon. Różnica pomiędzy grupami w wartościach obliczonych metodą najmniejszych kwadratów była istotna: 7,3%, przy 95% CI od 2,9 do 11,7. W trwającym 12 tygodni badaniu, w którym brali udział dorośli pacjenci, stwierdzono znaczące zmniejszenie powysiłkowego skurczu oskrzeli (maksymalne zmniejszenie wartości FEV1 wynosiło 22,33% w grupie przyjmującej montelukast w porównaniu z 32,40% w grupie placebo; czas powrotu wskaźnika FEV1 do wartości mieszczących się w granicach 5% FEV1 mierzonego przed wysiłkiem wynosił w obu grupach odpowiednio 44,22 min i 60,64 min). Działanie to utrzymywało się przez cały 12-tygodniowy okres badania.

CHPL leku Promonta 4 mg, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zmniejszenie powysiłkowego skurczu oskrzeli wykazano także w krótkotrwałym badaniu z udziałem dzieci w wieku od 6 do 14 lat (maksymalne zmniejszenie wartości FEV1 odpowiednio o 18,27% i 26,11%; czas powrotu wskaźnika FEV1 do wartości mieszczących się w granicach 5% FEV1 mierzonego przed wysiłkiem wyniósł odpowiednio 17,76 min i 27,98 min). W obu badaniach działanie oceniano pod koniec okresu między kolejnymi dawkami przy dawkowaniu raz na dobę. U pacjentów z astmą i nadwrażliwością na kwas acetylosalicylowy, przyjmujących jednocześnie wziewne i (lub) doustne glikokortykosteroidy, leczenie montelukastem, w porównaniu z placebo, spowodowało znaczącą poprawę kontroli astmy (zmiana FEV1 odpowiednio o 8,55% i -1,74%, względem wartości początkowej; zmniejszenie całkowitego zużycia ß-agonisty odpowiednio o -27,78% i 2,09%, względem wartości początkowej).

CHPL leku Promonta 4 mg, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Antagoniści receptora leukotrienowego Kod ATC: R03D C03 Mechanizm działania Leukotrieny cysteinylowe (LTC4, LTD4, LTE4) to eikozanoidy o silnym działaniu zapalnym, uwalniane z różnych komórek, w tym z komórek tucznych i eozynofilów. Te ważne mediatory uczestniczące w rozwoju astmy, wiążą się z receptorami leukotrienów cysteinylowych (CysLT), występującymi w drogach oddechowych u ludzi i wywołują reakcje ze strony dróg oddechowych, w tym skurcz oskrzeli, wydzielanie śluzu, zmianę przepuszczalności naczyń krwionośnych oraz napływ eozynofilów. Działanie farmakodynamiczne Montelukast jest związkiem aktywnym po podaniu doustnym o dużym powinowactwie i selektywności w stosunku do receptora CysLT1. W badaniach klinicznych wykazano, że montelukast w małych dawkach, takich jak 5 mg, hamuje skurcz oskrzeli wywołany wdychaniem LTD4. Rozszerzenie oskrzeli obserwowane w ciągu 2 godzin po podaniu doustnym.

CHPL leku Promonta 4 mg, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Działanie rozszerzające oskrzela spowodowane podaniem ß-agonisty nasilało się pod wpływem montelukastu. Leczenie montelukastem hamowało zarówno wczesną, jak i późną fazę skurczu oskrzeli wywołanego prowokacją antygenową. W porównaniu z placebo, montelukast zmniejszał liczbę eozynofilów we krwi obwodowej u pacjentów dorosłych i u dzieci. W odrębnym badaniu leczenie montelukastem znacząco zmniejszało liczbę eozynofilów w drogach oddechowych (mierzoną w plwocinie). U pacjentów dorosłych oraz u dzieci w wieku od 2 do 14 lat montelukast, w porównaniu z placebo, powodował zmniejszenie liczby eozynofilów we krwi obwodowej, powodując kliniczną poprawę kontroli astmy. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania W badaniach z udziałem pacjentów dorosłych montelukast w dawce 10 mg raz na dobę, w porównaniu z placebo, spowodował znaczącą poprawę mierzonej rano, natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej FEV1 (zmiana o 10,4% vs 2,7%, względem wartości początkowej), porannego szczytowego przepływu wydechowego (PEFR) (zmiana o 24,5 l/min vs 3,3 l/min, względem wartości początkowej) oraz powodował znaczące zmniejszenie całkowitego zużycia ß-agonisty (zmiana o -26,1% vs -4,6%, względem wartości początkowej).

CHPL leku Promonta 4 mg, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W porównaniu z grupą otrzymującą placebo, pacjenci przyjmujący montelukast zgłaszali znaczące zmniejszenie objawów astmy występujących w dzień i w nocy. Badania prowadzone z udziałem pacjentów dorosłych wykazały, że montelukast przynosi dodatkowe korzyści kliniczne podczas stosowania w skojarzeniu z wziewnymi glikokortykosteroidami (procentowa zmiana FEV1 w porównaniu do wartości początkowych podczas stosowania montelukastu z wziewnym beklometazonem w porównaniu ze zmianą podczas stosowania samego wziewnego beklometazonu o odpowiednio: 5,43% i 1,04%; zmiana zużycia ß-agonisty: odpowiednio o -8,70% i 2,64%). W porównaniu z wziewnym beklometazonem (200 μg, dwa razy na dobę; dozownik ciśnieniowy z komorą inhalacyjną) montelukast umożliwił uzyskanie szybszej reakcji początkowej na leczenie, chociaż podczas 12-tygodniowego badania, beklometazon zapewniał większą średnią skuteczność leczenia (odsetek zmiany względem wartości początkowej odpowiednio podczas stosowania montelukastu lub beklometazonu wynosił: w odniesieniu do FEV1: odpowiednio 7,49% i 13,3%; w odniesieniu do zużycia ß-agonisty: odpowiednio -28,28% i -43,89%).

CHPL leku Promonta 4 mg, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Jednakże, w porównaniu z beklometazonem u znacznego odsetka pacjentów leczonych montelukastem stwierdzono podobną odpowiedź kliniczną (tzn. u 50% pacjentów leczonych beklometazonem stwierdzono poprawę FEV1 o około 11% lub więcej względem wartości początkowej, podczas gdy taką samą odpowiedź zaobserwowano u około 42% pacjentów leczonych montelukastem). W trwającym 12 tygodni badaniu, kontrolowanym placebo, w którym uczestniczyły dzieci w wieku od 2 do 5 lat, montelukast w dawce 4 mg jeden raz na dobę, w porównaniu z grupą placebo, powodował poprawę wskaźników kontroli astmy, niezależnie od jednocześnie stosowanego leczenia kontrolującego astmę (glikokortykosteroidy lub kromoglikan sodowy w postaci wziewnej lub z użyciem nebulizatora). Sześćdziesiąt procent pacjentów nie otrzymywało innych leków kontrolujących astmę.

CHPL leku Promonta 4 mg, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Montelukast spowodował zmniejszenie nasilenia objawów w ciągu dnia (w tym kaszlu, świszczącego oddechu, trudności w oddychaniu i ograniczenia aktywności fizycznej) i w nocy, w porównaniu z placebo. Ponadto w grupie pacjentów przyjmujących montelukast, w porównaniu z grupą placebo, stwierdzono zmniejszenie zużycia ß-agonistów i glikokortykosteroidów stosowanych „doraźnie” w przypadku zaostrzenia astmy. U pacjentów przyjmujących montelukast przez dłuższy okres nie występowały objawy astmy, w porównaniu z placebo. Działanie lecznicze wystąpiło po podaniu pierwszej dawki. W trwającym 12 miesięcy badaniu kontrolowanym placebo, w którym uczestniczyły dzieci w wieku od 2 do 5 lat z astmą łagodną z okresowymi zaostrzeniami, montelukast w dawce 4 mg jeden raz na dobę znamiennie (p≤0,001) zmniejszył częstość występowania epizodów zaostrzenia (EZ) astmy w ciągu roku, w porównaniu z placebo (odpowiednio 1,6 EZ względem 2,34 EZ), [EZ został zdefiniowany jako utrzymywanie się przez ≥3 kolejne dni objawów astmy wymagających stosowania β-adrenomimetyku lub glikokortykosteroidów (doustnie lub wziewnie) lub hospitalizacji z powodu astmy].

CHPL leku Promonta 4 mg, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Procentowe zmniejszenie częstości występowania zaostrzeń astmy w ciągu roku wynosiło 31,9% przy 95% CI od 16,9 do 44,1. W badaniu z grupą kontrolną placebo, prowadzonym z udziałem dzieci w wieku od 6 miesięcy do 5 lat z astmą sporadyczną, ale bez astmy przewlekłej, leczenie montelukastem stosowano w okresie 12 miesięcy, podając lek w schemacie 4 mg raz na dobę lub w serii 12-dniowych kursów rozpoczynanych w momencie pojawienia się epizodu objawów sporadycznych. Nie obserwowano istotnej różnicy pomiędzy pacjentami leczonymi montelukastem w dawce 4 mg a grupą placebo w zakresie liczby epizodów astmy kończących się napadem astmy, zdefiniowanych jako epizody astmy wymagające korzystania z usług opieki zdrowotnej, takich jak nieplanowana wizyta w gabinecie lekarskim, oddziale pomocy doraźnej lub szpitalu albo zastosowania kortykosteroidów w postaci doustnej, dożylnej czy domięśniowej.

CHPL leku Promonta 4 mg, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniu trwającym 8 tygodni, w którym uczestniczyły dzieci w wieku od 6 do 14 lat, montelukast w dawce 5 mg raz na dobę, w porównaniu z grupą placebo, powodował znaczącą poprawę czynności układu oddechowego (zmiana FEV1 odpowiednio o 8,71% i o 4,16%, względem wartości początkowej; zmiana porannego PEFR odpowiednio o 27,9 l/min i o 17,8 l/min, względem wartości początkowej) oraz zmniejszenie zużycia „doraźnie” podawanego ß-agonisty (odpowiednio o 11,7% i +8,2%, względem wartości początkowej). W trwającym 12 miesięcy badaniu, porównującym skuteczność montelukastu i wziewnego flutykazonu w kontroli astmy u dzieci w wieku od 6 do 14 lat, z łagodną astmą przewlekłą, montelukast nie był gorszy od flutykazonu w zakresie zwiększania odsetka dni, w których nie było konieczne doraźne stosowanie leków przerywających napad astmy (ang. asthma rescue-free days, RFDs), co było pierwszorzędowym punktem końcowym badania.

CHPL leku Promonta 4 mg, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Średnio, podczas 12-miesięcznego okresu leczenia, odsetek RFD zwiększył się z 61,6 do 84,0 w grupie otrzymującej montelukast oraz z 60,9 do 86,7 w grupie otrzymującej flutykazon. Różnica pomiędzy grupami, pod względem zwiększenia wartości odsetka RFD dla astmy obliczonego metodą najmniejszych kwadratów, była istotna statystycznie (-2,8, z 95% CI (przedział ufności) od -4,7 do -0,9), ale utrzymywała się w granicach uprzednio zdefiniowanych jako klinicznie nie gorsza. Zarówno montelukast, jak i flutykazon poprawiły także stopień kontroli astmy w drugorzędowych zmiennych, ocenianych podczas 12-miesięcznego okresu leczenia: FEV1 zwiększył się z 1,83 l do 2,09 l w grupie leczonej montelukastem oraz z 1,85 l do 2,14 l w grupie leczonej flutykazonem. Różnica wartości FEV1 pomiędzy badanymi grupami obliczona metodą najmniejszych kwadratów wynosiła -0,02 l z 95% CI od -0,06 do 0,02.

CHPL leku Promonta 4 mg, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Średnie zwiększenie w stosunku do wartości początkowej, wyrażone jako procent należnej wartości FEV1, wynosiło 0,6% w grupie leczonej montelukastem i 2,7% w grupie leczonej flutykazonem. Różnica w wartościach obliczonych metodą najmniejszych kwadratów wyrażonych jako % należnej wartości FEV1 dla zmiany w stosunku do wartości początkowych, była istotna: -2,2%, z 95% CI od -3,6 do -0,7. Odsetek dni, w których zastosowano β-agonistę, zmniejszył się w grupie otrzymującej montelukast z 38,0 do 15,4, a w grupie leczonej flutykazonem z 38,5 do 12,8. Różnica pomiędzy grupami, w wartościach obliczonych metodą najmniejszych kwadratów dla odsetka dni z zastosowaniem β-agonisty, była istotna: 2,7%, z 95% CI od 0,9 do 4,5. Odsetek pacjentów, u których wystąpił napad astmy (napad astmy zdefiniowano jako okres zaostrzenia astmy wymagającego zastosowania steroidów doustnych, nieplanowanej wcześniej wizyty u lekarza, zgłoszenia się na izbę przyjęć lub hospitalizacji), wynosił 32,2 w grupie leczonej montelukastem oraz 25,6 w grupie przyjmującej flutykazon; iloraz szans (ang.

CHPL leku Promonta 4 mg, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Właściwości farmakokinetyczne

odds ratio) (95% CI) był istotny i wynosił 1,38 (1,04 do 1,84). Odsetek pacjentów przyjmujących glikokortykosteroidy stosowane ogólnie (głównie doustnie) w czasie prowadzenia badania wyniósł 17,8% w grupie leczonej montelukastem i 10,5% w grupie przyjmującej flutykazon. Różnica pomiędzy grupami w wartościach obliczonych metodą najmniejszych kwadratów była istotna: 7,3%, przy 95% CI od 2,9 do 11,7. W trwającym 12 tygodni badaniu, w którym brali udział dorośli pacjenci, stwierdzono znaczące zmniejszenie powysiłkowego skurczu oskrzeli (maksymalne zmniejszenie wartości FEV1 wynosiło 22,33% w grupie przyjmującej montelukast w porównaniu z 32,40% w grupie placebo; czas powrotu wskaźnika FEV1 do wartości mieszczących się w granicach 5% FEV1 mierzonego przed wysiłkiem wynosił w obu grupach odpowiednio 44,22 min i 60,64 min). Działanie to utrzymywało się przez cały 12-tygodniowy okres badania.

CHPL leku Promonta 4 mg, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zmniejszenie powysiłkowego skurczu oskrzeli wykazano także w krótkotrwałym badaniu z udziałem dzieci w wieku od 6 do 14 lat (maksymalne zmniejszenie wartości FEV1 odpowiednio o 18,27% i 26,11%; czas powrotu wskaźnika FEV1 do wartości mieszczących się w granicach 5% FEV1 mierzonego przed wysiłkiem wyniósł odpowiednio 17,76 min i 27,98 min). W obu badaniach działanie oceniano pod koniec okresu między kolejnymi dawkami przy dawkowaniu raz na dobę. U pacjentów z astmą i nadwrażliwością na kwas acetylosalicylowy, przyjmujących jednocześnie wziewne i (lub) doustne glikokortykosteroidy, leczenie montelukastem, w porównaniu z placebo, spowodowało znaczącą poprawę kontroli astmy (zmiana FEV1 odpowiednio o 8,55% i -1,74%, względem wartości początkowej; zmniejszenie całkowitego zużycia ß-agonisty odpowiednio o -27,78% i 2,09%, względem wartości początkowej). 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym montelukast jest szybko wchłaniany.

CHPL leku Promonta 4 mg, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U dorosłych po podaniu na czczo tabletki powlekanej 10 mg średnie maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) występuje po 3 godzinach (Tmax). Średnia biodostępność po podaniu doustnym wynosi 64%. Standardowy posiłek nie wpływa na biodostępność ani na Cmax po doustnym podaniu produktu. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność leku wykazano w badaniach klinicznych, w których tabletki powlekane 10 mg podawano niezależnie od przyjmowania posiłków. U dorosłych po podaniu na czczo tabletki do rozgryzania i żucia 5 mg Cmax występuje w ciągu 2 godzin. Średnia dostępność biologiczna po podaniu doustnym wynosi 73%, standardowy posiłek powoduje jej zmniejszenie do 63%. U dzieci w wieku od 2 do 5 lat po podaniu na czczo tabletki do rozgryzania i żucia 4 mg Cmax występuje w ciągu 2 godzin. Średnia wartość Cmax jest o 66% większa, a średnia wartość Cmin jest mniejsza niż u dorosłych przyjmujących tabletki 10 mg. Dystrybucja Montelukast wiąże się z białkami osocza w ponad 99%.

CHPL leku Promonta 4 mg, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Objętość dystrybucji montelukastu w stanie stacjonarnym wynosi przeciętnie 8–11 litrów. Badania na szczurach ze znakowanym radioaktywnie montelukastem wskazują na minimalne przenikanie produktu leczniczego przez barierę krew-mózg. Ponadto, stężenie związków radioaktywnych po 24 godzinach od podania leku we wszystkich pozostałych tkankach było minimalne. Metabolizm Montelukast ulega intensywnym przemianom metabolicznym. W badaniach z zastosowaniem dawek terapeutycznych u dorosłych i dzieci stężenia metabolitów w osoczu w stanie stacjonarnym były nieoznaczalne. Cytochrom P450 2C8 jest głównym enzymem biorącym udział w metabolizmie montelukastu. Dodatkowo CYP 3A4 oraz 2C9 mogą mieć niewielki wpływ, chociaż wykazano, że itrakonazol, inhibitor CYP 3A4 nie zmieniał farmakokinetyki montelukastu u zdrowych osób otrzymujących montelukast w dawce 10 mg.

CHPL leku Promonta 4 mg, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Badania in vitro z zastosowaniem mikrosomów ludzkiej wątroby wykazały, że terapeutyczne stężenia montelukastu w osoczu nie hamują izoenzymów 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 czy 2D6 cytochromu P450. Udział metabolitów w działaniu terapeutycznym montelukastu jest minimalny. Eliminacja Klirens osoczowy montelukastu u zdrowych osób dorosłych wynosi średnio 45 ml/min. Po doustnym podaniu znakowanego radioaktywnie montelukastu 86% radioaktywności wykryto w kale z 5-dobowej zbiórki, a <0,2% w moczu. Wyniki te, w połączeniu z szacunkowymi wartościami biodostępności montelukastu po podaniu doustnym, wskazują na to, że montelukast i jego metabolity są wydalane niemal wyłącznie z żółcią. Stosowanie leku w różnych grupach pacjentów Nie jest konieczne dostosowanie dawki u osób w podeszłym wieku oraz u pacjentów z łagodną do umiarkowanej niewydolnością wątroby. Nie przeprowadzono badań z udziałem pacjentów z zaburzeniem czynności nerek.

CHPL leku Promonta 4 mg, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ze względu na to, że montelukast i jego metabolity są wydalane z żółcią, przyjmuje się, że nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek. Brak danych na temat farmakokinetyki montelukastu u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (powyżej 9 punktów wg klasyfikacji Childa-Pugha). Podczas stosowania dużych dawek montelukastu (20 i 60 razy większych od zalecanych u osób dorosłych) obserwowano zmniejszenie stężenia teofiliny w osoczu krwi. Nie stwierdzono takiego działania podczas stosowania leku w zalecanej dawce 10 mg raz na dobę. 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach dotyczących działania toksycznego leku, przeprowadzonych na zwierzętach, stwierdzono niewielkie, przemijające zmiany parametrów biochemicznych, takich jak aktywność aminotransferazy alaninowej, stężenie glukozy, fosforu i triglicerydów w surowicy.

CHPL leku Promonta 4 mg, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Objawami toksycznego działania leku u zwierząt były: zwiększone wydzielanie śliny, zaburzenia żołądka i jelit, luźne stolce i zaburzenia równowagi elektrolitowej. Objawy te występowały po podaniu dawek, po których ekspozycja ogólnoustrojowa była ponad 17-krotnie większa niż po zastosowaniu dawki klinicznej. U małp działania niepożądane występowały po podaniu leku w dawkach od 150 mg/kg mc./dobę (ekspozycja ogólnoustrojowa ponad 232 razy większa niż po zastosowaniu dawki klinicznej). W badaniach na zwierzętach montelukast nie wpływał na płodność ani na zdolność do reprodukcji podczas stosowania dawek, po których ekspozycja ogólnoustrojowa była 24-krotnie większa niż po zastosowaniu dawki klinicznej. W badaniach wpływu na płodność samic szczura, którym podawano montelukast w dawce 200 mg/kg mc./dobę (ekspozycja ogólnoustrojowa ponad 69-krotnie większa niż po zastosowaniu dawki klinicznej), stwierdzono niewielkie zmniejszenie masy ciała potomstwa.

CHPL leku Promonta 4 mg, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniach na królikach stwierdzono większą częstość występowania niepełnego kostnienia w porównaniu z równoległą grupą kontrolną przy ekspozycji ponad 24-krotnie większej niż po zastosowaniu dawki klinicznej. U szczurów nie stwierdzono żadnych nieprawidłowości. Wykazano, że montelukast przenika przez barierę łożyskową i jest wydzielany z mlekiem u zwierząt. Po jednorazowym podaniu montelukastu myszom i szczurom w dawkach do 5000 mg/kg mc. (co odpowiada 15 000 mg/m2 pc. u myszy i 30 000 mg/m2 pc. u szczurów) nie stwierdzono przypadków zgonu. Taka dawka odpowiada w przeliczeniu dawce 25 000 razy większej od zalecanej dawki dobowej u osób dorosłych (przyjmując, że masa ciała pacjenta wynosi 50 kg). Stwierdzono, że montelukast w dawkach do 500 mg/kg mc./dobę u myszy (ekspozycja ponad 200 razy większa niż po zastosowaniu dawki klinicznej) nie wykazuje działania fototoksycznego podczas naświetlania promieniowaniem UVA, UVB lub światłem widzialnym.

CHPL leku Promonta 4 mg, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Montelukast nie wykazywał działania mutagennego w testach in vitro ani in vivo oraz nie działał rakotwórczo u gryzoni.

CHPL leku Promonta 4 mg, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach dotyczących działania toksycznego leku, przeprowadzonych na zwierzętach, stwierdzono niewielkie, przemijające zmiany parametrów biochemicznych, takich jak aktywność aminotransferazy alaninowej, stężenie glukozy, fosforu i triglicerydów w surowicy. Objawami toksycznego działania leku u zwierząt były: zwiększone wydzielanie śliny, zaburzenia żołądka i jelit, luźne stolce i zaburzenia równowagi elektrolitowej. Objawy te występowały po podaniu dawek, po których ekspozycja ogólnoustrojowa była ponad 17-krotnie większa niż po zastosowaniu dawki klinicznej. U małp działania niepożądane występowały po podaniu leku w dawkach od 150 mg/kg mc./dobę (ekspozycja ogólnoustrojowa ponad 232 razy większa niż po zastosowaniu dawki klinicznej). W badaniach na zwierzętach montelukast nie wpływał na płodność ani na zdolność do reprodukcji podczas stosowania dawek, po których ekspozycja ogólnoustrojowa była 24-krotnie większa niż po zastosowaniu dawki klinicznej.

CHPL leku Promonta 4 mg, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach wpływu na płodność samic szczura, którym podawano montelukast w dawce 200 mg/kg mc./dobę (ekspozycja ogólnoustrojowa ponad 69-krotnie większa niż po zastosowaniu dawki klinicznej), stwierdzono niewielkie zmniejszenie masy ciała potomstwa. W badaniach na królikach stwierdzono większą częstość występowania niepełnego kostnienia w porównaniu z równoległą grupą kontrolną przy ekspozycji ponad 24-krotnie większej niż po zastosowaniu dawki klinicznej. U szczurów nie stwierdzono żadnych nieprawidłowości. Wykazano, że montelukast przenika przez barierę łożyskową i jest wydzielany z mlekiem u zwierząt. Po jednorazowym podaniu montelukastu myszom i szczurom w dawkach do 5000 mg/kg mc. (co odpowiada 15 000 mg/m2 pc. u myszy i 30 000 mg/m2 pc. u szczurów) nie stwierdzono przypadków zgonu. Taka dawka odpowiada w przeliczeniu dawce 25 000 razy większej od zalecanej dawki dobowej u osób dorosłych (przyjmując, że masa ciała pacjenta wynosi 50 kg).

CHPL leku Promonta 4 mg, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Stwierdzono, że montelukast w dawkach do 500 mg/kg mc./dobę u myszy (ekspozycja ponad 200 razy większa niż po zastosowaniu dawki klinicznej) nie wykazuje działania fototoksycznego podczas naświetlania promieniowaniem UVA, UVB lub światłem widzialnym. Montelukast nie wykazywał działania mutagennego w testach in vitro ani in vivo oraz nie działał rakotwórczo u gryzoni.

CHPL leku Promonta 4 mg, tabletki do rozgryzania i żucia, 4 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Celuloza mikrokrystaliczna Mannitol Krospowidon Żelaza tlenek czerwony (E172) Hydroksypropyloceluloza Disodu edetynian Aromat wiśniowy Aspartam (E 951) Talk Magnezu stearynian 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry Aluminium/Aluminium. 28, 56 tabletek do rozgryzania i żucia. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań.

CHPL leku Promonta 5 mg, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Promonta 5 mg, 5 mg, tabletki do rozgryzania i żucia 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna tabletka do rozgryzania i żucia zawiera 5 mg montelukastu w postaci montelukastu sodowego. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka do rozgryzania i żucia zawiera 6 mg aspartamu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Różowa, okrągła, dwuwypukła tabletka z wytłoczonym „M5” z jednej strony.

CHPL leku Promonta 5 mg, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt Promonta 5 mg jest wskazany pomocniczo w leczeniu astmy u pacjentów z astmą przewlekłą łagodną lub umiarkowaną, u których leczenie za pomocą wziewnych glikokortykosteroidów i „doraźnie” stosowanych krótko działających β-agonistów nie daje odpowiedniej klinicznej kontroli objawów astmy. Produkt Promonta 5 mg może być również stosowany zamiast małych dawek wziewnych glikokortykosteroidów u pacjentów z astmą przewlekłą łagodną, u których w ostatnim okresie nie występowały ciężkie napady astmy wymagające stosowania doustnych glikokortykosteroidów, i którzy nie potrafią stosować wziewnych glikokortykosteroidów (patrz punkt 4.2). Produkt Promonta 5 mg jest również wskazany w zapobieganiu astmie, w której dominującym objawem jest skurcz oskrzeli wywołany wysiłkiem fizycznym.

CHPL leku Promonta 5 mg, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dawka dla dzieci w wieku od 6 do 14 lat to jedna tabletka do rozgryzania i żucia 5 mg raz na dobę, przyjmowana wieczorem. Tabletkę należy rozgryźć zanim zostanie połknięta. Jeśli o tej porze przyjmowany jest posiłek, produkt Promonta 5 mg należy przyjmować 1 godzinę przed posiłkiem lub 2 godziny po posiłku. W tej grupie wiekowej dostosowanie dawki nie jest konieczne. Zalecenia ogólne: Terapeutyczny wpływ produktu Promonta 5 mg na wskaźniki kontroli astmy widoczny jest w pierwszej dobie od rozpoczęcia leczenia. Pacjentom należy zalecić kontynuowanie przyjmowania produktu leczniczego Promonta 5 mg zarówno wtedy, gdy objawy astmy są pod kontrolą, jak i w okresach zaostrzenia astmy. Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z niewydolnością nerek lub zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego. Brak danych dotyczących stosowania produktu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku Promonta 5 mg, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Dawkowanie

Dawkowanie jest takie samo zarówno dla pacjentów płci męskiej, jak i żeńskiej. Stosowanie produktu Promonta 5 mg zamiast małych dawek kortykosteroidów wziewnych u pacjentów z astmą przewlekłą łagodną: Montelukast nie jest zalecany do stosowania w monoterapii u pacjentów z astmą przewlekłą umiarkowaną. Stosowanie montelukastu zamiast małych dawek wziewnych glikokortykosteroidów u dzieci z astmą przewlekłą łagodną należy rozważyć jedynie wtedy, gdy w ostatnim okresie nie występowały u nich ciężkie napady astmy, wymagające stosowania doustnych glikokortykosteroidów, oraz u pacjentów, którzy nie potrafią stosować glikokortykosteroidów wziewnych (patrz punkt 4.1). Zgodnie z definicją, astma przewlekła łagodna charakteryzuje się występowaniem objawów astmy częściej niż jeden raz w tygodniu, ale rzadziej niż jeden raz na dobę, występowaniem objawów nocnych częściej, niż dwa razy w miesiącu, ale rzadziej niż jeden raz w tygodniu, oraz prawidłową czynnością płuc pomiędzy napadami.

CHPL leku Promonta 5 mg, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Dawkowanie

Jeżeli do wizyty kontrolnej (zwykle w ciągu jednego miesiąca) nie udaje się w zadowalającym stopniu opanować objawów choroby, należy rozważyć włączenie dodatkowego leku przeciwzapalnego lub zmianę leku zgodnie ze schematem leczenia astmy. Należy okresowo oceniać stopień kontroli objawów astmy. Leczenie produktem leczniczym Promonta 5 mg a inne metody leczenia astmy: Jeśli produkt Promonta 5 mg jest stosowany jako leczenie wspomagające do wziewnych kortykosteroidów, nie należy nagle zastępować tych leków produktem Promonta 5 mg (patrz punkt 4.4). Dla dzieci w wieku od 2 do 5 lat dostępne są tabletki do rozgryzania i żucia 4 mg. Dla pacjentów dorosłych oraz młodzieży w wieku 15 lat i powyżej dostępne są tabletki powlekane 10 mg.

CHPL leku Promonta 5 mg, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą, wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Promonta 5 mg, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Pacjentów należy poinformować, że montelukastu w postaci doustnej nie wolno stosować w leczeniu ostrych napadów astmy. W takim przypadku pacjenci powinni mieć łatwy dostęp do zwykle stosowanego przez nich „doraźnie" odpowiedniego leku. Jeśli wystąpi ostry napad astmy, należy zastosować produkt krótko działającego β-agonisty w postaci wziewnej. W przypadku, gdy konieczne będzie zastosowanie większej niż zwykle dawki krótko działającego wziewnego β-agonisty, pacjent powinien jak najszybciej zgłosić się po poradę do lekarza. Montelukastem nie należy nagle zastępować glikokortykosteroidów w postaci wziewnej lub doustnej. Brak danych wskazujących na to, że w przypadku jednoczesnego stosowania montelukastu można zmniejszyć dawkę glikokortykosteroidów przyjmowanych doustnie.

CHPL leku Promonta 5 mg, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

W rzadkich przypadkach u pacjentów przyjmujących leki przeciwastmatyczne, w tym montelukast, może wystąpić układowa eozynofilia, niekiedy z klinicznymi objawami zapalenia naczyń, co odpowiada rozpoznaniu zespołu Churga-Strauss, często leczonego kortykosteroidami stosowanymi ogólnie. Przypadki wystąpienia tego zespołu zwykle, lecz nie zawsze, były związane ze zmniejszeniem dawki lub przerwaniem terapii kortykosteroidem stosowanym doustnie. Nie można wykluczyć ani potwierdzić, że stosowanie antagonisty receptora leukotrienowego jest związane z pojawieniem się zespołu Churga-Strauss. Lekarz powinien zwrócić szczególną uwagę na takie objawy, jak eozynofilia, wysypka pochodzenia naczyniowego, pogorszenie objawów płucnych, powikłania kardiologiczne i (lub) neuropatia. Pacjentów z takimi objawami należy ponownie zbadać i zweryfikować stosowany dotychczas schemat leczenia.

CHPL leku Promonta 5 mg, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z astmą i nadwrażliwością na kwas acetylosalicylowy, pomimo leczenia montelukastem, należy nadal unikać stosowania kwasu acetylosalicylowego i innych niesteroidowych leków przeciwzapalnych. We wszystkich grupach wiekowych przyjmujących montelukast zgłaszano zdarzenia o podłożu neuropsychiatrycznym, takie jak zmiany zachowania, depresja, myśli samobójcze (patrz punkt 4.8). Objawy te mogą być poważne i utrzymywać się, jeśli leczenie nie zostanie przerwane. Dlatego należy przerwać leczenie montelukastem, jeśli w trakcie wystąpią objawy neuropsychiatryczne. Należy poinformować pacjentów i (lub) ich opiekunów, aby zwracali uwagę na zdarzenia o podłożu neuropsychiatrycznym i poinstruować ich, aby powiadomili lekarza w przypadku wystąpienia takich zachowań. Produkt Promonta 5 mg zawiera aspartam, który jest źródłem fenyloalaniny. Może być szkodliwy dla pacjentów z fenyloketonurią.

CHPL leku Promonta 5 mg, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów chorych na fenyloketonurię należy wziąć pod uwagę, że każda tabletka do rozgryzania i żucia 5 mg zawiera 3,368 mg fenyloalaniny. Promonta 5 mg zawiera sód. Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na jedną tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Promonta 5 mg, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Montelukast można stosować jednocześnie z innymi lekami zwykle podawanymi w zapobieganiu i długotrwałym leczeniu astmy. W badaniach nad interakcjami leków zalecana kliniczna dawka montelukastu nie wpływała istotnie na farmakokinetykę następujących leków: teofiliny, prednizonu, prednizolonu, doustnych środków antykoncepcyjnych (etynyloestradiolu z noretyndronem w stosunku 35:1), terfenadyny, digoksyny i warfaryny. U osób otrzymujących jednocześnie fenobarbital pole pod krzywą stężenia montelukastu w osoczu (AUC) zmniejszyło się o około 40%. Ze względu na to, że montelukast jest metabolizowany z udziałem izoenzymu CYP3A4, 2C8 i 2C9 należy zachować ostrożność, zwłaszcza u dzieci, podczas jednoczesnego podawania go z lekami pobudzającymi aktywność CYP3A4, takimi jak: fenytoina, fenobarbital i ryfampicyna. Badania in vitro wskazują na to, że montelukast jest silnym inhibitorem CYP2C8.

CHPL leku Promonta 5 mg, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Interakcje

Jednakże, dane z badania klinicznego dotyczącego interakcji montelukastu z rozyglitazonem (substrat badawczy reprezentatywny dla leków metabolizowanych głównie przez CYP2C8) wskazywały na to, że montelukast nie hamuje izoenzymu CYP2C8 in vivo. Dlatego nie uważa się, że montelukast znacząco zmienia metabolizm leków metabolizowanych przez ten enzym (np. paklitaksel, rozyglitazon i repaglinid). W badaniach in vitro wykazano, że montelukast jest substratem CYP 2C8, a w mniejszym stopniu są nim również 2C9 i 3A4. W badaniu klinicznym interakcji między lekami obejmującymi montelukast i gemfibrozyl (inhibitor CYP 2C8 oraz 2C9) wykazano, że gemfibrozyl zwiększa ponad 4,4 razy ogólnoustrojową ekspozycję na montelukast. Nie ma konieczności rutynowej zmiany dawkowania montelukastu podczas jednoczesnego stosowania z gemfibrozylem lub innymi silnymi inhibitorami CYP 2C8, jednak lekarz powinien mieć na uwadze możliwe zwiększenie ryzyka działań niepożądanych.

CHPL leku Promonta 5 mg, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Interakcje

Na podstawie danych uzyskanych z badań in vitro nie przewiduje się wystąpienia klinicznie istotnych interakcji ze słabszymi inhibitorami CYP 2C8 (np. trimetoprym). Stosowanie montelukastu równocześnie z itrakonazolem, który jest silnym inhibitorem CYP 3A4, nie powodowało znaczącego zwiększenia ogólnoustrojowej ekspozycji na montelukast.

CHPL leku Promonta 5 mg, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Badania na zwierzętach nie wykazują szkodliwego wpływu na przebieg ciąży lub rozwój zarodka i (lub) płodu. Ograniczona liczba danych z dostępnych baz danych, dotyczących zastosowań produktu w okresie ciąży, nie wskazuje na istnienie związku przyczynowego między przyjmowaniem montelukastu a występowaniem wad wrodzonych (tj. wad kończyn), które rzadko obserwowano na całym świecie po wprowadzeniu leku do obrotu. Montelukast może być stosowany podczas ciąży jedynie wówczas, gdy zostanie to uznane za bezwzględnie konieczne. Karmienie piersi? Badania na szczurach wykazały, że montelukast przenika do mleka (patrz punkt 5.3). Nie wiadomo, czy montelukast przenika do mleka kobiecego. Montelukast może być stosowany w okresie karmienia piersią jedynie wówczas, gdy zostanie to uznane za bezwzględnie konieczne.

CHPL leku Promonta 5 mg, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Montelukast nie powinien wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania maszyn. Niemniej jednak, w bardzo rzadkich przypadkach zgłaszano występowanie senności lub zawrotów głowy.

CHPL leku Promonta 5 mg, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Montelukast został oceniony w następujących badaniach klinicznych: tabletki powlekane 10 mg w grupie około 4000 pacjentów dorosłych i młodzieży w wieku 15 lat i starszych tabletki do rozgryzania i żucia 5 mg w grupie około 1750 dzieci w wieku od 6 do 14 lat W badaniach klinicznych u pacjentów leczonych montelukastem często (≥1/100, <1/10) zgłaszano wymienione poniżej działania niepożądane, występujące częściej niż u pacjentów otrzymujących placebo: Klasyfikacja układów i narządów Dorośli i młodzież w wieku 15 lat i starsi (dwa badania 12-tygodniowe; n=795) Dzieci w wieku od 6 do 14 lat (jedno badanie 8-tygodniowe; n=201) (dwa badania 56-tygodniowe; n=615) Zaburzenia układu nerwowego ból głowy Zaburzenia żołądka i jelit ból brzucha W badaniach klinicznych z udziałem ograniczonej liczby pacjentów, podczas długotrwałego stosowania produktu leczniczego przez okres do 2 lat u osób dorosłych oraz do 12 miesięcy u dzieci w wieku od 6 do 14 lat, nie stwierdzono zmian profilu bezpieczeństwa.

CHPL leku Promonta 5 mg, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Działania niepożądane

Doświadczenia po wprowadzeniu produktu do obrotu W poniższej tabeli przedstawiono działania niepożądane zgłaszane po wprowadzeniu produktu do obrotu, zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz z określeniem poszczególnych zdarzeń niepożądanych. Kategorie częstości występowania poszczególnych działań niepożądanych opierają się na badaniach klinicznych. Klasyfikacja układów i narządów Określenie zdarzenia niepożądanego Kategoria częstości występowania* Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zakażenia górnych dróg oddechowych Bardzo często Zaburzenia krwi i układu chłonnego Zwiększona skłonność do występowania krwawień Rzadko Zaburzenia układu immunologicznego Reakcje nadwrażliwości, w tym anafilaksja Niezbyt często Nacieki eozynofilowe wątroby Bardzo rzadko Zaburzenia psychiczne Zaburzenia snu, w tym: koszmary senne, bezsenność, somnambulizm, drażliwość, lęk, niepokój, pobudzenie, włączając zachowania agresywne lub wrogość, depresja, nadpobudliwość psychoruchowa (w tym drażliwość, niepokój ruchowy, drżenie) Niezbyt często Zaburzenia uwagi, zaburzenia pamięci Rzadko Omamy, dezorientacja, zacinanie się w mowie, myśli i zachowania samobójcze (skłonności samobójcze) Bardzo rzadko Zaburzenia układu nerwowego Zawroty głowy, senność, parestezja / niedoczulica, drgawki Niezbyt często Zaburzenia serca Kołatanie serca Rzadko Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Krwawienie z nosa Niezbyt często Zespół Churga-Strauss (ang.

CHPL leku Promonta 5 mg, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Działania niepożądane

Churg-Strauss Syndrome, CSS) (patrz punkt 4.4), Eozynofilia płucna Bardzo rzadko Zaburzenia żołądka i jelit Biegunka, nudności, wymioty Często Suchość w jamie ustnej, niestrawność Niezbyt często Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zwiększona aktywność aminotransferaz w surowicy (AlAT, AspAT) Często Zapalenie wątroby (w tym cholestatyczne, miąższowe i mieszane uszkodzenie wątroby) Bardzo rzadko Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Wysypka Często Siniaczenie, pokrzywka, świąd Niezbyt często Obrzęk naczynioruchowy Rzadko Rumień guzowaty, rumień wielopostaciowy Bardzo rzadko Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bóle stawowe, bóle mięśniowe, w tym skurcze mięśni Niezbyt często Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Gorączka Często Astenia / zmęczenie, złe samopoczucie, obrzęki Niezbyt często * Częstość występowania: zdefiniowana dla działań niepożądanych na podstawie częstości występowania w badaniach klinicznych: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000).

CHPL leku Promonta 5 mg, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Działania niepożądane

Działanie niepożądane, zgłaszane jako „Bardzo częste” zarówno u pacjentów leczonych montelukastem, jak i u pacjentów otrzymujących placebo w badaniach klinicznych. Działanie niepożądane, zgłaszane jako „Częste” zarówno u pacjentów leczonych montelukastem, jak i u pacjentów otrzymujących placebo w badaniach klinicznych. Kategoria częstości: Rzadko Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al.

CHPL leku Promonta 5 mg, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Działania niepożądane

Jerozolimskie 181 C 02-222 Warszawa Tel.: +48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Promonta 5 mg, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Brak dokładnych informacji dotyczących leczenia przedawkowania montelukastu. W badaniach dotyczących przewlekłej astmy, w których pacjentom podawano montelukast w dawkach do 200 mg na dobę przez 22 tygodnie, a w badaniach krótkotrwałych w dawkach do 900 mg na dobę przez około tydzień, nie stwierdzono klinicznie istotnych działań niepożądanych. Po wprowadzeniu leku do obrotu oraz podczas badań klinicznych zgłaszano przypadki ostrego przedawkowania montelukastu. Przypadki te dotyczyły dorosłych i dzieci oraz dawki nawet 1000 mg (około 61 mg/kg mc. u dziecka w wieku 42 miesięcy). Obserwacje kliniczne i laboratoryjne były zgodne z profilem bezpieczeństwa leku zarówno u pacjentów dorosłych, jak i u dzieci. W większości przypadków przedawkowania nie wystąpiły działania niepożądane.

CHPL leku Promonta 5 mg, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Przedawkowanie

Najczęściej występujące działania niepożądane były zgodne z profilem bezpieczeństwa montelukastu i należały do nich: ból brzucha, senność, wzmożone pragnienie, ból głowy, wymioty, nadmierna aktywność psychomotoryczna. Nie wiadomo, czy montelukast jest usuwany z organizmu podczas dializy otrzewnowej lub hemodializy.

CHPL leku Promonta 5 mg, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Antagoniści receptora leukotrienowego Kod ATC: R03D C03 Mechanizm działania Leukotrieny cysteinylowe (LTC4, LTD4, LTE4) to eikozanoidy o silnym działaniu zapalnym, uwalniane z różnych komórek, w tym z komórek tucznych i eozynofilów. Te ważne mediatory uczestniczące w rozwoju astmy, wiążą się z receptorami leukotrienów cysteinylowych (CysLT), występującymi w drogach oddechowych u ludzi i wywołują reakcje ze strony dróg oddechowych, w tym skurcz oskrzeli, wydzielanie śluzu, zmianę przepuszczalności naczyń krwionośnych oraz napływ eozynofilów. Działanie farmakodynamiczne Montelukast jest związkiem aktywnym po podaniu doustnym o dużym powinowactwie i selektywności w stosunku do receptora CysLT1. W badaniach klinicznych wykazano, że montelukast w małych dawkach, takich jak 5 mg, hamuje skurcz oskrzeli wywołany wdychaniem LTD4. Rozszerzenie oskrzeli obserwowano w ciągu 2 godzin po podaniu doustnym.

CHPL leku Promonta 5 mg, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Działanie rozszerzające oskrzela spowodowane podaniem ß-agonisty nasilało się pod wpływem montelukastu. Leczenie montelukastem hamowało zarówno wczesną, jak i późną fazę skurczu oskrzeli wywołanego prowokacją antygenową. W porównaniu z placebo, montelukast zmniejszał liczbę eozynofilów we krwi obwodowej u pacjentów dorosłych i u dzieci. W odrębnym badaniu leczenie montelukastem znacząco zmniejszało liczbę eozynofilów w drogach oddechowych (mierzoną w plwocinie). U pacjentów dorosłych oraz u dzieci w wieku od 2 do 14 lat montelukast, w porównaniu z placebo, powodował zmniejszenie liczby eozynofilów we krwi obwodowej, powodując kliniczną poprawę kontroli astmy. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania W badaniach z udziałem pacjentów dorosłych montelukast w dawce 10 mg raz na dobę, w porównaniu z placebo, spowodował znaczącą poprawę mierzonej rano, natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej FEV1 (zmiana o 10,4% vs 2,7%, względem wartości początkowej), porannego szczytowego przepływu wydechowego (PEFR) (zmiana o 24,5 l/min vs 3,3 l/min, względem wartości początkowej) oraz powodował znaczące zmniejszenie całkowitego zużycia ß-agonisty (zmiana o -26,1% vs -4,6%, względem wartości początkowej).

CHPL leku Promonta 5 mg, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W porównaniu z grupą otrzymującą placebo, pacjenci przyjmujący montelukast zgłaszali znaczące zmniejszenie objawów astmy występujących w dzień i w nocy. Badania prowadzone z udziałem pacjentów dorosłych wykazały, że montelukast przynosi dodatkowe korzyści kliniczne podczas stosowania w skojarzeniu z wziewnymi glikokortykosteroidami (procentowa zmiana FEV1 w porównaniu do wartości początkowych podczas stosowania montelukastu z wziewnym beklometazonem w porównaniu ze zmianą podczas stosowania samego wziewnego beklometazonu o odpowiednio: 5,43% i 1,04%; zmiana zużycia ß-agonisty: odpowiednio o -8,70% i 2,64%). W porównaniu z wziewnym beklometazonem (200 μg, dwa razy na dobę; dozownik ciśnieniowy z komorą inhalacyjną) montelukast umożliwił uzyskanie szybszej reakcji początkowej na leczenie, chociaż podczas 12-tygodniowego badania, beklometazon zapewniał większą średnią skuteczność leczenia (odsetek zmiany względem wartości początkowej odpowiednio podczas stosowania montelukastu lub beklometazonu wynosił: w odniesieniu do FEV1: odpowiednio 7,49% i 13,3%; w odniesieniu do zużycia ß-agonisty: odpowiednio -28,28% i -43,89%).

CHPL leku Promonta 5 mg, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Jednakże, w porównaniu z beklometazonem u znacznego odsetka pacjentów leczonych montelukastem stwierdzono podobną odpowiedź kliniczną (tzn. u 50% pacjentów leczonych beklometazonem stwierdzono poprawę FEV1 o około 11% lub więcej względem wartości początkowej, podczas gdy taką samą odpowiedź zaobserwowano u około 42% pacjentów leczonych montelukastem). W badaniu trwającym 8 tygodni, w którym uczestniczyły dzieci w wieku od 6 do 14 lat, montelukast w dawce 5 mg raz na dobę, w porównaniu z grupą placebo, powodował znaczącą poprawę czynności układu oddechowego (zmiana FEV1 odpowiednio o 8,71% i o 4,16%, względem wartości początkowej; zmiana porannego PEFR odpowiednio o 27,9 l/min i o 17,8 l/min, względem wartości początkowej) oraz zmniejszenie zużycia „doraźnie” podawanego ß-agonisty (odpowiednio o 11,7% i +8,2%, względem wartości początkowej).

CHPL leku Promonta 5 mg, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W trwającym 12 miesięcy badaniu, porównującym skuteczność montelukastu i wziewnego flutykazonu w kontroli astmy u dzieci w wieku od 6 do 14 lat, z łagodną astmą przewlekłą, montelukast nie był gorszy od flutykazonu w zakresie zwiększania odsetka dni, w których nie było konieczne doraźne stosowanie leków przerywających napad astmy (ang. asthma rescue-free days, RFDs), co było pierwszorzędowym punktem końcowym badania. Średnio, podczas 12-miesięcznego okresu leczenia, odsetek RFD zwiększył się z 61,6 do 84,0 w grupie otrzymującej montelukast oraz z 60,9 do 86,7 w grupie otrzymującej flutykazon. Różnica pomiędzy grupami, pod względem zwiększenia wartości odsetka RFD dla astmy obliczonego metodą najmniejszych kwadratów, była istotna statystycznie (-2,8, z 95% CI (przedział ufności) od -4,7 do -0,9), ale utrzymywała się w granicach uprzednio zdefiniowanych jako klinicznie nie gorsza.

CHPL leku Promonta 5 mg, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zarówno montelukast, jak i flutykazon poprawiły także stopień kontroli astmy w drugorzędowych zmiennych, ocenianych podczas 12-miesięcznego okresu leczenia: FEV1 zwiększył się z 1,83 l do 2,09 l w grupie leczonej montelukastem oraz z 1,85 l do 2,14 l w grupie leczonej flutykazonem. Różnica wartości FEV1 pomiędzy badanymi grupami obliczona metodą najmniejszych kwadratów wynosiła -0,02 l z 95% CI od -0,06 do 0,02. Średnie zwiększenie w stosunku do wartości początkowej, wyrażone jako procent należnej wartości FEV1, wynosiło 0,6% w grupie leczonej montelukastem i 2,7% w grupie leczonej flutykazonem. Różnica w wartościach obliczonych metodą najmniejszych kwadratów wyrażonych jako % należnej wartości FEV1 dla zmiany w stosunku do wartości początkowych, była istotna: -2,2%, z 95% CI od -3,6 do -0,7. Odsetek dni, w których zastosowano β-agonistę, zmniejszył się w grupie otrzymującej montelukast z 38,0 do 15,4, a w grupie leczonej flutykazonem z 38,5 do 12,8.

CHPL leku Promonta 5 mg, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Różnica pomiędzy grupami, w wartościach obliczonych metodą najmniejszych kwadratów dla odsetka dni z zastosowaniem β-agonisty, była istotna: 2,7%, z 95% CI od 0,9 do 4,5. Odsetek pacjentów, u których wystąpił napad astmy (napad astmy zdefiniowano jako okres zaostrzenia astmy wymagającego zastosowania steroidów doustnych, nieplanowanej wcześniej wizyty u lekarza, zgłoszenia się na izbę przyjęć lub hospitalizacji), wynosił 32,2 w grupie leczonej montelukastem oraz 25,6 w grupie przyjmującej flutykazon; iloraz szans (ang. odds ratio) (95% CI) był istotny i wynosił 1,38 (1,04 do 1,84). Odsetek pacjentów przyjmujących glikokortykosteroidy stosowane ogólnie (głównie doustnie) w czasie prowadzenia badania wyniósł 17,8% w grupie leczonej montelukastem i 10,5% w grupie przyjmującej flutykazon. Różnica pomiędzy grupami w wartościach obliczonych metodą najmniejszych kwadratów była istotna: 7,3%, przy 95% CI od 2,9 do 11,7.

CHPL leku Promonta 5 mg, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W trwającym 12 tygodni badaniu, w którym brali udział dorośli pacjenci, stwierdzono znaczące zmniejszenie powysiłkowego skurczu oskrzeli (maksymalne zmniejszenie wartości FEV1 wynosiło 22,33% w grupie przyjmującej montelukast w porównaniu z 32,40% w grupie placebo; czas powrotu wskaźnika FEV1 do wartości mieszczących się w granicach 5% FEV1 mierzonego przed wysiłkiem wynosił w obu grupach odpowiednio 44,22 min i 60,64 min). Działanie to utrzymywało się przez cały 12-tygodniowy okres badania. Zmniejszenie powysiłkowego skurczu oskrzeli wykazano także w krótkotrwałym badaniu z udziałem dzieci w wieku od 6 do 14 lat (maksymalne zmniejszenie wartości FEV1 odpowiednio o 18,27% i 26,11%; czas powrotu wskaźnika FEV1 do wartości mieszczących się w granicach 5% FEV1 mierzonego przed wysiłkiem wyniósł odpowiednio 17,76 min i 27,98 min). W obu badaniach działanie oceniano pod koniec okresu między kolejnymi dawkami przy dawkowaniu raz na dobę.

CHPL leku Promonta 5 mg, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów z astmą i nadwrażliwością na kwas acetylosalicylowy, przyjmujących jednocześnie wziewne i (lub) doustne glikokortykosteroidy, leczenie montelukastem, w porównaniu z placebo, spowodowało znaczącą poprawę kontroli astmy (zmiana FEV1 odpowiednio o 8,55% i -1,74%, względem wartości początkowej; zmniejszenie całkowitego zużycia ß-agonisty odpowiednio o -27,78% i 2,09%, względem wartości początkowej).

CHPL leku Promonta 5 mg, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym montelukast jest szybko wchłaniany. U dorosłych po podaniu na czczo tabletki powlekanej 10 mg średnie maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) występuje po 3 godzinach (Tmax). Średnia biodostępność po podaniu doustnym wynosi 64%. Standardowy posiłek nie wpływa na biodostępność ani na Cmax po doustnym podaniu produktu. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność leku wykazano w badaniach klinicznych, w których tabletki powlekane 10 mg podawano niezależnie od przyjmowania posiłków. U dorosłych po podaniu na czczo tabletki do rozgryzania i żucia 5 mg Cmax występuje w ciągu 2 godzin. Średnia dostępność biologiczna po podaniu doustnym wynosi 73%, standardowy posiłek powoduje jej zmniejszenie do 63%. Dystrybucja Montelukast wiąże się z białkami osocza w ponad 99%. Objętość dystrybucji montelukastu w stanie stacjonarnym wynosi przeciętnie 8–11 litrów.

CHPL leku Promonta 5 mg, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Badania na szczurach ze znakowanym radioaktywnie montelukastem wskazują na minimalne przenikanie produktu leczniczego przez barierę krew-mózg. Ponadto, stężenie związków radioaktywnych po 24 godzinach od podania leku we wszystkich pozostałych tkankach było minimalne. Metabolizm Montelukast ulega intensywnym przemianom metabolicznym. W badaniach z zastosowaniem dawek terapeutycznych u dorosłych i dzieci stężenia metabolitów w osoczu w stanie stacjonarnym były nieoznaczalne. Cytochrom P450 2C8 jest głównym enzymem biorącym udział w metabolizmie montelukastu. Dodatkowo CYP 3A4 oraz CYP 2C9 mogą mieć niewielki wpływ, chociaż wykazano, że itrakonazol, inhibitor CYP 3A4 nie zmieniał farmakokinetyki montelukastu u zdrowych osób otrzymujących montelukast w dawce 10 mg. Badania in vitro z zastosowaniem mikrosomów ludzkiej wątroby wykazały, że terapeutyczne stężenia montelukastu w osoczu nie hamują izoenzymów 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 czy 2D6 cytochromu P450.

CHPL leku Promonta 5 mg, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Udział metabolitów w działaniu terapeutycznym montelukastu jest minimalny. Eliminacja Klirens osoczowy montelukastu u zdrowych osób dorosłych wynosi średnio 45 ml/min. Po doustnym podaniu znakowanego radioaktywnie montelukastu 86% radioaktywności wykryto w kale z 5-dobowej zbiórki, a <0,2% w moczu. Wyniki te, w połączeniu z szacunkowymi wartościami biodostępności montelukastu po podaniu doustnym, wskazują na to, że montelukast i jego metabolity są wydalane niemal wyłącznie z żółcią. Stosowanie leku w różnych grupach pacjentów Nie jest konieczne dostosowanie dawki u osób w podeszłym wieku oraz u pacjentów z łagodną do umiarkowanej niewydolnością wątroby. Nie przeprowadzono badań z udziałem pacjentów z zaburzeniem czynności nerek. Ze względu na to, że montelukast i jego metabolity są wydalane z żółcią, przyjmuje się, że nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek.

CHPL leku Promonta 5 mg, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Brak danych na temat farmakokinetyki montelukastu u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (powyżej 9 punktów wg klasyfikacji Childa-Pugha). Podczas stosowania dużych dawek montelukastu (20 i 60 razy większych od zalecanych u osób dorosłych) obserwowano zmniejszenie stężenia teofiliny w osoczu krwi. Nie stwierdzono takiego działania podczas stosowania leku w zalecanej dawce 10 mg raz na dobę.

CHPL leku Promonta 5 mg, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach dotyczących działania toksycznego leku, przeprowadzonych na zwierzętach, stwierdzono niewielkie, przemijające zmiany parametrów biochemicznych, takich jak aktywność aminotransferazy alaninowej, stężenie glukozy, fosforu i triglicerydów w surowicy. Objawami toksycznego działania leku u zwierząt były: zwiększone wydzielanie śliny, zaburzenia żołądka i jelit, luźne stolce i zaburzenia równowagi elektrolitowej. Objawy te występowały po podaniu dawek, po których ekspozycja ogólnoustrojowa była ponad 17-krotnie większa niż po zastosowaniu dawki klinicznej. U małp działania niepożądane występowały po podaniu leku w dawkach od 150 mg/kg mc./dobę (ekspozycja ogólnoustrojowa ponad 232 razy większa niż po zastosowaniu dawki klinicznej). W badaniach na zwierzętach montelukast nie wpływał na płodność ani na zdolność do reprodukcji podczas stosowania dawek, po których ekspozycja ogólnoustrojowa była 24-krotnie większa niż po zastosowaniu dawki klinicznej.

CHPL leku Promonta 5 mg, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach wpływu na płodność samic szczura, którym podawano montelukast w dawce 200 mg/kg mc./dobę (ekspozycja ogólnoustrojowa ponad 69-krotnie większa niż po zastosowaniu dawki klinicznej), stwierdzono niewielkie zmniejszenie masy ciała potomstwa. W badaniach na królikach stwierdzono większą częstość występowania niepełnego kostnienia w porównaniu z równoległą grupą kontrolną przy ekspozycji ponad 24-krotnie większej niż po zastosowaniu dawki klinicznej. U szczurów nie stwierdzono żadnych nieprawidłowości. Wykazano, że montelukast przenika przez barierę łożyskową i jest wydzielany z mlekiem u zwierząt. Po jednorazowym podaniu montelukastu myszom i szczurom w dawkach do 5000 mg/kg mc. (co odpowiada 15 000 mg/m2 pc. u myszy i 30 000 mg/m2 pc. u szczurów) nie stwierdzono przypadków zgonu. Taka dawka odpowiada w przeliczeniu dawce 25 000 razy większej od zalecanej dawki dobowej u osób dorosłych (przyjmując, że masa ciała pacjenta wynosi 50 kg).

CHPL leku Promonta 5 mg, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Stwierdzono, że montelukast w dawkach do 500 mg/kg mc./dobę u myszy (ekspozycja ponad 200 razy większa niż po zastosowaniu dawki klinicznej) nie wykazuje działania fototoksycznego podczas naświetlania promieniowaniem UVA, UVB lub światłem widzialnym. Montelukast nie wykazywał działania mutagennego w testach in vitro ani in vivo oraz nie działał rakotwórczo u gryzoni.

CHPL leku Promonta 5 mg, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Celuloza mikrokrystaliczna Mannitol Krospowidon Żelaza tlenek czerwony (E172) Hydroksypropyloceluloza Disodu edetynian Aromat wiśniowy Aspartam (E 951) Talk Magnezu stearynian 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry Aluminium/Aluminium. 28, 56 tabletek do rozgryzania i żucia. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań.

CHPL leku Asmenol, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Asmenol, 5 mg, tabletki do rozgryzania i żucia 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Asmenol, 5 mg: Każda tabletka do rozgryzania i żucia zawiera 5 mg montelukastu w postaci montelukastu sodowego. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: 6 mg aspartamu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka do rozgryzania i żucia: różowa, okrągła, dwuwypukła tabletka z wytłoczonym „M5” z jednej strony.

CHPL leku Asmenol, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Asmenol jest stosowany pomocniczo w leczeniu astmy u pacjentów z astmą przewlekłą o łagodnym lub umiarkowanym nasileniu, u których efekty leczenia wziewnymi kortykosteroidami i stosowanymi doraźnie krótko działającymi β-agonistami są niezadowalające. Asmenol może być również stosowany zamiast małych dawek wziewnych kortykosteroidów u pacjentów z astmą przewlekłą o łagodnym nasileniu, u których w ostatnim okresie nie obserwowano ciężkich napadów astmy wymagających stosowania doustnych kortykosteroidów, oraz u pacjentów, którzy nie są w stanie stosować kortykosteroidów wziewnych (patrz punkt 4.2). Asmenol jest też stosowany w zapobieganiu astmie, w której skurcz oskrzeli wywołany jest głównie przez wysiłek fizyczny.

CHPL leku Asmenol, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Tabletki do rozgryzania i żucia 5 mg: Dawką dla dzieci w wieku od 6 do 14 lat jest jedna tabletka do rozgryzania i żucia 5 mg raz na dobę, przyjmowana wieczorem. W razie przyjmowania o tej porze posiłku, Asmenol należy przyjmować 1 godzinę przed posiłkiem lub 2 godziny po posiłku. W tej grupie wiekowej nie jest konieczne dostosowanie dawki. Zalecenia ogólne: Terapeutyczny wpływ produktu Asmenol na parametry kontroli astmy jest widoczny w pierwszej dobie od rozpoczęcia stosowania. Pacjentów należy poinformować, że leczenie produktem Asmenol powinno być kontynuowane zarówno wtedy, gdy objawy astmy są pod kontrolą, jak i w okresach zaostrzenia choroby. Nie należy stosować produktu Asmenol jednocześnie z innymi produktami zawierającymi tę samą substancję czynną, montelukast. Nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentów z niewydolnością nerek lub z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku Asmenol, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Dawkowanie

Brak danych dotyczących stosowania leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Dawka leku jest jednakowa dla mężczyzn i kobiet. Stosowanie produktu Asmenol zamiast małych dawek kortykosteroidów wziewnych u pacjentów z astmą przewlekłą o łagodnym nasileniu: Montelukast nie jest zalecany do stosowania w monoterapii u pacjentów z astmą przewlekłą o umiarkowanym nasileniu. Stosowanie montelukastu zamiast małych dawek kortykosteroidów wziewnych u dzieci z astmą przewlekłą o łagodnym nasileniu należy rozważać tylko wtedy, gdy u pacjentów w ostatnim okresie nie występowały ciężkie napady astmy wymagające stosowania doustnych kortykosteroidów, oraz jeżeli pacjenci nie są w stanie stosować kortykosteroidów wziewnych (patrz punkt 4.1). Zgodnie z definicją, astma przewlekła o łagodnym nasileniu charakteryzuje się występowaniem objawów astmy częściej niż jeden raz w tygodniu, ale rzadziej niż jeden raz na dobę, występowaniem objawów nocnych częściej niż dwa razy w miesiącu, ale rzadziej niż jeden raz w tygodniu, oraz prawidłową czynnością płuc pomiędzy napadami.

CHPL leku Asmenol, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Dawkowanie

Jeżeli do wizyty kontrolnej (zwykle w ciągu jednego miesiąca) nie udaje się w zadowalającym stopniu opanować objawów choroby, należy rozważyć włączenie dodatkowego leku przeciwzapalnego lub zmianę leku zgodnie ze schematem leczenia astmy. Należy okresowo oceniać stopień opanowania objawów astmy u pacjenta. Stosowanie produktu Asmenol w odniesieniu do innych metod leczenia astmy: Jeśli produkt Asmenol jest dołączony do leczenia wziewnymi kortykosteroidami, nie należy nagle zastępować tych leków produktem Asmenol (patrz punkt 4.4). Tabletki powlekane 10 mg są wskazane do stosowania u pacjentów w wieku 15 lat i starszych. Tabletki do rozgryzania i żucia 5 mg są wskazane do stosowania u dzieci w wieku od 6 do 14 lat. Tabletki do rozgryzania i żucia 4 mg są wskazane do stosowania u dzieci w wieku od 2 do 5 lat. Granulat 4 mg jest wskazany dla dzieci w wieku od 6 miesięcy do 5 lat.

CHPL leku Asmenol, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Asmenol, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Należy poinformować pacjentów, że montelukastu w postaci doustnej nie można stosować w leczeniu ostrych napadów astmy. W przypadku napadu astmy pacjenci muszą mieć możliwość szybkiego zastosowania odpowiednich leków, przyjmowanych dotychczas. Jeśli wystąpi ostry napad astmy, należy stosować produkt krótko działającego β-agonisty w postaci wziewnej. W przypadku gdy okaże się konieczne zastosowanie większej niż zwykle dawki krótko działającego β-agonisty, pacjent powinien jak najszybciej zasięgnąć porady lekarza. Montelukastem nie należy nagle zastępować kortykosteroidów w postaci wziewnej lub doustnej. Brak danych wskazujących na to, że w przypadku jednoczesnego stosowania montelukastu można zmniejszyć dawkę kortykosteroidów przyjmowanych doustnie.

CHPL leku Asmenol, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

W rzadkich przypadkach u pacjentów przyjmujących leki przeciwastmatyczne, w tym montelukast, może wystąpić układowa eozynofilia, niekiedy z objawami klinicznymi zapalenia naczyń, co odpowiada rozpoznaniu zespołu Churga-Straussa, często leczonego kortykosteroidami stosowanymi ogólnie. Przypadki wystąpienia tego zespołu czasami były związane ze zmniejszeniem dawki lub przerwaniem terapii kortykosteroidem stosowanym doustnie. Nie można wykluczyć ani potwierdzić, że stosowanie antagonistów receptora leukotrienowego jest związane z pojawieniem się zespołu Churga-Straussa. Lekarz powinien zwrócić szczególną uwagę, jeśli zaobserwuje u pacjenta eozynofilię, wysypkę pochodzenia naczyniowego, pogorszenie objawów płucnych, powikłania kardiologiczne i (lub) neuropatię. Pacjent z takimi objawami powinien być ponownie zbadany, a stosowany u niego schemat leczenia ponownie oceniony. Produkt Asmenol zawiera aspartam, który jest źródłem fenyloalaniny.

CHPL leku Asmenol, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci z fenyloketonurią powinni wziąć pod uwagę fakt, że każda tabletka do rozgryzania i żucia 5 mg zawiera fenyloalaninę w ilości odpowiadającej 3,37 mg fenyloalaniny na dawkę.

CHPL leku Asmenol, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Montelukast można stosować jednocześnie z innymi lekami zwykle podawanymi w zapobieganiu i długotrwałym leczeniu astmy. W badaniach nad interakcjami leków zalecana kliniczna dawka montelukastu nie wpływała istotnie na farmakokinetykę następujących produktów leczniczych: teofiliny, prednizonu, prednizolonu, doustnych środków antykoncepcyjnych (etynyloestradiolu z noretyndronem w stosunku 35:1), terfenadyny, digoksyny i warfaryny. U osób otrzymujących jednocześnie fenobarbital pole pod krzywą stężenia montelukastu w osoczu (AUC) zmniejszyło się o około 40%. Ze względu na to, że montelukast jest metabolizowany z udziałem izoenzymu CYP3A4, 2C8 i 2C9 należy zachować ostrożność, zwłaszcza u dzieci, podczas jednoczesnego podawania go z produktami leczniczymi pobudzającymi aktywność CYP3A4, 2C8 i 2C9 takimi jak: fenytoina, fenobarbital i ryfampicyna.

CHPL leku Asmenol, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Interakcje

Badania in vitro wskazują na to, że montelukast jest silnym inhibitorem CYP2C8. Jednakże, dane z badania klinicznego dotyczącego interakcji montelukastu z rozyglitazonem (substrat badawczy reprezentatywny dla leków metabolizowanych głównie przez CYP2C8) wskazywały na to, że montelukast nie hamuje izoenzymu CYP2C8 in vivo. Dlatego nie uważa się, że montelukast znacząco zmienia metabolizm produktów leczniczych metabolizowanych przez ten enzym (np. paklitaksel, rozyglitazon i repaglinid). W badaniach in vitro wykazano, że montelukast jest substratem cytochromu CYP 2C8 i w mniejszym stopniu 2C9 i 3A4. W badaniach klinicznych nad interakcjami montelukastu i gemfibrozylu (inhibitora zarówno CYP2C8 i 2C9), gemfibrozyl zwiększał układową ekspozycję montelukastu 4,4-krotnie. Dostosowanie dawki montelukastu podczas jednoczesnego stosowania z gemfibrozylem lub innymi inhibitorami CYP 2C8 nie jest konieczne, ale lekarz powinien być świadomy możliwości nasilenia działań niepożądanych.

CHPL leku Asmenol, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Interakcje

Na podstawie danych z badań in vitro, nie przewiduje się wystąpienia ważnych klinicznie interakcji ze słabszymi inhibitorami cytochromu CYP 2C8 (np. trimetoprimem). Jednoczesne stosowanie montelukastu z itrakonazolem, silnym inhibitorem CYP 3A4, nie zwiększało znacząco ogólnoustrojowej ekspozycji na montelukast.

CHPL leku Asmenol, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Badania na zwierzętach nie wykazują szkodliwego wpływu na przebieg ciąży lub rozwój zarodka i (lub) płodu. Ograniczona liczba danych z dostępnych baz danych, dotyczących zastosowań produktu w okresie ciąży, nie wskazuje na istnienie związku przyczynowego między przyjmowaniem montelukastu a występowaniem wad wrodzonych (np. wad kończyn), które rzadko obserwowano na całym świecie po wprowadzeniu leku do obrotu. Montelukast może być stosowany podczas ciąży jedynie wówczas, gdy zostanie to uznane za bezwzględnie konieczne. Karmienie piersi? Badania na szczurach wykazały, że montelukast przenika do mleka (patrz punkt 5.3). Nie wiadomo, czy montelukast przenika do mleka kobiecego. Montelukast może być stosowany w okresie karmienia piersią jedynie wówczas, gdy zostanie to uznane za bezwzględnie konieczne.

CHPL leku Asmenol, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Montelukast nie powinien wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Niemniej jednak, w bardzo rzadkich przypadkach zgłaszano występowanie senności lub zawrotów głowy.

CHPL leku Asmenol, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Montelukast został oceniony w następujących badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z astmą przewlekłą: tabletki powlekane 10 mg w grupie około 4000 dorosłych pacjentów w wieku 15 lat i starszych, z astmą, tabletki do rozgryzania i żucia 5 mg w grupie około 1750 dzieci w wieku od 6 do 14 lat, tabletki do rozgryzania i żucia 4 mg w grupie 851 dzieci w wieku od 2 do 5 lat oraz granulat 4 mg u 175 dzieci w wieku od 6 miesięcy do 2 lat. Montelukast był oceniany w następującym badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z astmą okresową: granulat i tabletki do rozgryzania i żucia 4 mg u 1038 dzieci w wieku od 6 miesięcy do 5 lat. W badaniach klinicznych u pacjentów leczonych montelukastem często (≥1/100 do <1/10) zgłaszano wymienione poniżej działania niepożądane, występujące częściej niż u pacjentów otrzymujących placebo: Klasyfikacja układów i narządów Pacjenci dorośli w wieku 15 lat i starszych (dwa badania 12-tygodniowe; n=795) Dzieci w wieku od 6 do 14 lat (jedno badanie 8-tygodniowe; n=201) (dwa badania 56-tygodniowe; n=615) Dzieci w wieku od 2 do 5 lat (jedno badanie 12-tygodniowe; n=461) (jedno badanie 48-tygodniowe; n=278) Dzieci w wieku 6 miesięcy do 2 lata (jedno badanie 6-tygodniowe; n=175) Zaburzenia układu nerwowego ból głowy ból głowy hiperkinezja Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia astma oskrzelowa Zaburzenia żołądka i jelit ból brzucha ból brzucha biegunka Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej wypryskowe zapalenie skóry, wysypka Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania pragnienie Podczas długotrwałego stosowania leku w badaniach klinicznych z udziałem ograniczonej liczby pacjentów, przez okres do 2 lat u osób dorosłych oraz do 12 miesięcy u dzieci w wieku od 6 do 14 lat, nie stwierdzono zmian profilu bezpieczeństwa.

CHPL leku Asmenol, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Działania niepożądane

Łącznie 502 dzieci w wieku od 2 do 5 lat leczono montelukastem przez co najmniej 3 miesiące, 338 przez 6 miesięcy lub dłużej i 534 przez 12 miesięcy lub dłużej. Podczas długotrwałego stosowania leku nie stwierdzono zmian profilu bezpieczeństwa. Profil bezpieczeństwa nie zmieniał się u dzieci w wieku od 6 miesięcy do 2 lat podczas leczenia trwającego do 3 miesięcy.

CHPL leku Asmenol, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Brak dokładnych informacji na temat leczenia przedawkowania montelukastu. W długotrwałych badaniach dotyczących astmy montelukast podawano dorosłym pacjentom w dawkach do 200 mg na dobę przez 22 tygodnie, a w badaniach krótkotrwałych w dawkach do 900 mg na dobę przez około tydzień, bez klinicznie istotnych działań niepożądanych. Po wprowadzeniu leku do obrotu oraz podczas badań klinicznych zgłaszano przypadki ostrego przedawkowania montelukastu. Przypadki te dotyczyły dorosłych i dzieci oraz dawki nawet 1000 mg (około 61 mg/kg mc. u dziecka w wieku 42 miesięcy). Obserwacje kliniczne i laboratoryjne były zgodne z profilem bezpieczeństwa leku zarówno u pacjentów dorosłych, jak i u dzieci. W większości przypadków przedawkowania nie wystąpiły działania niepożądane. Najczęściej występujące działania niepożądane były zgodne z profilem bezpieczeństwa montelukastu i należały do nich: ból brzucha, senność, wzmożone pragnienie, ból głowy, wymioty, nadmierna aktywność psychomotoryczna.

CHPL leku Asmenol, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Przedawkowanie

Nie wiadomo, czy montelukast jest usuwany z organizmu podczas dializy otrzewnowej lub hemodializy.

CHPL leku Asmenol, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: antagoniści receptora leukotrienowego, kod ATC: R03DC03. Leukotrieny cysteinylowe (LTC4, LTD4, LTE4) to eikozanoidy o silnym działaniu zapalnym, uwalniane z różnych komórek, w tym z komórek tucznych i granulocytów kwasochłonnych. Te ważne mediatory uczestniczące w rozwoju astmy wiążą się z receptorami leukotrienów cysteinylowych (CysLT) występującymi w drogach oddechowych u ludzi, wywołując między innymi skurcz oskrzeli, wydzielanie śluzu, zwiększoną przepuszczalność naczyń krwionośnych oraz napływ granulocytów kwasochłonnych. Montelukast jest związkiem aktywnym po podaniu doustnym, wiążącym się z dużym powinowactwem i selektywnością z receptorem CysLT1. W badaniach klinicznych wykazano, że montelukast w małych dawkach (5 mg) hamuje skurcz oskrzeli wywołany wdychaniem LTD4. Rozszerzenie oskrzeli obserwowano w ciągu 2 godzin od podania doustnego.

CHPL leku Asmenol, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Działanie rozszerzające oskrzela wywołane przez montelukast potęgowało efekt działania β-agonisty. Montelukast powodował hamowanie zarówno wczesnej, jak i późnej fazy reakcji skurczowej oskrzeli po ekspozycji na alergen. W porównaniu z placebo, montelukast zmniejszał liczbę granulocytów kwasochłonnych we krwi obwodowej u pacjentów dorosłych i u dzieci. W osobnym badaniu stwierdzono, że montelukast powoduje znamienne zmniejszenie liczby eozynofili w drogach oddechowych (co było ocenione poprzez pomiar zawartości tych komórek w plwocinie) oraz we krwi obwodowej wraz z poprawą klinicznej kontroli astmy. W badaniach u dorosłych montelukast w dawce 10 mg raz na dobę powodował, w porównaniu z placebo, znaczącą poprawę porannych wartości FEV1 (zmiana w stosunku do wartości początkowej: 10,4% vs. 2,7%), porannego szczytowego przepływu wydechowego (PEFR; zmiana w stosunku do wartości początkowej: 24,5 l/min vs.

CHPL leku Asmenol, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

3,3 l/min) oraz znaczące zmniejszenie całkowitego zużycia β-agonisty (zmiana w stosunku do wartości początkowej: -26,1% vs. -4,6%). Zmniejszenie nasilenia objawów astmy występujących w dzień i w nocy w ocenie pacjentów było istotnie większe niż po podaniu placebo. Badania u osób dorosłych wykazały, że montelukast przynosi dodatkowe korzyści kliniczne podczas stosowania w skojarzeniu z wziewnym kortykosteroidem (procentowa zmiana w stosunku do wartości początkowej podczas stosowania beklometazonu w postaci wziewnej z montelukastem w porównaniu ze stosowaniem samego beklometazonu wynosiła, odpowiednio, dla FEV1: 5,43% vs. 1,04%, zużycie β-agonisty: -8,70% vs. 2,64%). W porównaniu z beklometazonem w postaci wziewnej (200 μg dwa razy na dobę z wykorzystaniem komory inhalacyjnej) montelukast pozwalał uzyskać szybszą odpowiedź początkową, choć w czasie 12-tygodniowego badania beklometazon zapewniał większą średnią skuteczność leczenia (zmiana procentowa w stosunku do wartości początkowej podczas stosowania montelukastu w porównaniu z beklometazonem wynosiła, odpowiednio, dla FEV1: 7,49% vs.

CHPL leku Asmenol, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

13,3%, zużycie β-agonisty: -28,28% vs. -43,89%). Jednak w porównaniu z beklometazonem, duży odsetek pacjentów leczonych montelukastem uzyskiwał podobną odpowiedź terapeutyczną (np. 50% pacjentów leczonych beklometazonem uzyskiwało poprawę FEV1 o około 11% lub więcej względem wartości początkowej, a taką samą odpowiedź uzyskiwało w przybliżeniu 42% pacjentów leczonych montelukastem). W trwającym 12-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo u dzieci w wieku od 2 do 5 lat, montelukast w dawce 4 mg raz na dobę poprawiał wskaźniki kontroli astmy w porównaniu z placebo, niezależnie od jednocześnie stosowanego leczenia kontrolującego objawy astmy (kortykosteroidy lub kromoglikan sodu w postaci wziewnej lub z użyciem nebulizatora). 60% pacjentów nie otrzymywało żadnych innych leków kontrolujących astmę. W porównaniu z placebo, montelukast łagodził objawy występujące w dzień (m.in. kaszel, świszczący oddech, trudności w oddychaniu i ograniczenie aktywności) oraz w nocy.

CHPL leku Asmenol, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ponadto montelukast, w porównaniu z placebo, zmniejszał zużycie β-agonisty i kortykosteroidów stosowanych doraźnie podczas zaostrzenia objawów astmy. U pacjentów otrzymujących montelukast liczba dni bez objawów astmy była większa niż u pacjentów otrzymujących placebo. Działanie terapeutyczne uzyskiwano po pierwszej dawce. W trwającym 12 miesięcy badaniu kontrolowanym placebo, przeprowadzonym u pacjentów w wieku od 2 do 5 lat z łagodną astmą przebiegającą z okresowymi zaostrzeniami, montelukast w dawce 4 mg raz na dobę zmniejszał znacząco (p ≤0,001) częstość zaostrzeń astmy w ciągu roku w porównaniu z placebo (1,60 vs. 2,34 epizodu). Zaostrzenie definiowano jako objawy dzienne utrzymujące się przez co najmniej 3 kolejne dni i wymagające zastosowania β-agonisty lub kortykosteroidów (doustnych lub wziewnych), bądź hospitalizacji z powodu astmy. Procentowe zmniejszenie rocznej liczby epizodów zaostrzenia wynosiło 31,9% (95% CI: 16,9-44,1).

CHPL leku Asmenol, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W kontrolowanym placebo badaniu u dzieci w wieku od 6 miesięcy do 5 lat z astmą okresową (ale bez astmy przewlekłej) montelukast w dawce 4 mg podawano przez 12 miesięcy raz na dobę lub w 12-dniowych cyklach, z których każdy rozpoczynał się w momencie wystąpienia epizodu objawów okresowych. Nie obserwowano znaczących różnic między pacjentami leczonymi montelukastem w dawce 4 mg a placebo w odniesieniu do liczby epizodów astmy prowadzących do napadu astmatycznego, definiowanego jako epizod astmy wymagający pomocy medycznej, jak np. nieplanowana wizyta u lekarza, na ostrym dyżurze lub w szpitalu, bądź leczenie kortykosteroidem podanym doustnie, dożylnie lub domięśniowo. W 8-tygodniowym badaniu u dzieci w wieku od 6 do 14 lat montelukast w dawce 5 mg raz na dobę znacząco poprawiał czynność układu oddechowego w porównaniu z placebo (zmiana względem wartości początkowej: FEV1 8,71% vs. 4,16%; poranny PEFR 27,9 l/min vs.

CHPL leku Asmenol, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

17,8 l/min) oraz zmniejszał zużycie β-agonisty stosowanego doraźnie (-11,7% vs. +8,2% względem wartości początkowej). W trwającym 12 miesięcy badaniu porównującym skuteczność kontroli astmy po zastosowaniu montelukastu lub wziewnego flutykazonu u dzieci w wieku od 6 do 14 lat z przewlekłą astmą łagodną, montelukast nie był gorszy od flutykazonu w zakresie zwiększania liczby dni bez objawów astmy (ang. asthma rescue-free days, RFD), co stanowiło pierwszorzędowy punkt końcowy. Wyrażona w procentach średnia wartość RFD z całego 12-miesięcznego okresu leczenia zwiększyła się z 61,6 do 84,0 w grupie otrzymującej montelukast i z 60,9 do 86,7 w grupie otrzymującej flutykazon. Średnia różnica między grupami pod względem wyrażonej w procentach RFD, obliczona metodą najmniejszych kwadratów, była istotna statystycznie (-2,8 przy 95% CI: -4,7 do -0,9), ale znajdowała się w granicach zdefiniowanych uprzednio jako „klinicznie nie gorsza”.

CHPL leku Asmenol, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W 12-miesięcznym okresie leczenia zarówno montelukast, jak i flutykazon poprawiły także stopień opanowania objawów astmy w odniesieniu do następujących drugorzędowych kryteriów oceny: FEV1 zwiększył się z 1,83 l do 2,09 l w grupie leczonej montelukastem oraz z 1,85 l do 2,14 l w grupie otrzymującej flutykazon. Średnia różnica wartości FEV1 między badanymi grupami, obliczona metodą najmniejszych kwadratów, wynosiła -0,02 l przy 95% CI od -0,06 do 0,02. Średnie zwiększenie FEV1 w stosunku do wartości początkowej i wyrażone jako procent wartości należnej wynosiło 0,6% w grupie leczonej montelukastem i 2,7% w grupie otrzymującej flutykazon. Różnica średnich wartości procentowych zmian należnej wartości FEV1 od początku badania, obliczona metodą najmniejszych kwadratów, była istotna: -2,2% przy 95% CI: -3,6 do -0,7). Odsetek dni, w których pacjenci stosowali β-agonistę, zmniejszył się w grupie otrzymującej montelukast z 38,0 do 15,4, a w grupie leczonej flutykazonem z 38,5 do 12,8.

CHPL leku Asmenol, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średnia różnica wartości tego parametru pomiędzy grupami, obliczona metodą najmniejszych kwadratów, była znacząca: 2,7% przy 95% CI: 0,9 do 4,5. Odsetek pacjentów, u których wystąpił napad astmy (definiowany jako zaostrzenie astmy, które wymaga zastosowania steroidów doustnych, nieplanowanej wcześniej wizyty u lekarza, zgłoszenia się na izbę przyjęć lub hospitalizacji), wyniósł 32,2 w grupie otrzymującej montelukast i 25,6 w grupie leczonej flutykazonem; iloraz szans (95% CI) był istotny: równy 1,38 (1,04 do 1,84). Odsetek pacjentów otrzymujących w trakcie badania kortykosteroidy stosowane ogólnie (głównie doustnie) wyniósł 17,8% w grupie leczonej montelukastem i 10,5% w grupie stosującej flutykazon. Średnia różnica pomiędzy grupami, obliczona metodą najmniejszych kwadratów, była znacząca: 7,3% przy 95% CI: 2,9 do 11,7. W trwającym 12 tygodni badaniu u dorosłych wykazano znaczne zmniejszenie powysiłkowego skurczu oskrzeli (ang. exercise-induced bronchoconstriction, EIB).

CHPL leku Asmenol, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Maksymalne zmniejszenie wartości FEV1 wynosiło 22,33% w grupie otrzymującej montelukast i 32,40% w grupie placebo, a czas do powrotu do 5% początkowych wartości FEV1 wynosił, odpowiednio, 44,22 minuty vs. 60,64 minuty. Działanie to było obserwowane przez cały okres 12-tygodniowego badania. Zmniejszenie EIB wykazano również w krótkotrwałym badaniu u dzieci w wieku od 6 do 14 lat (maksymalne zmniejszenie wartości FEV1 wynosiło 18,27% vs. 26,11%, a czas do powrotu do 5% początkowych wartości FEV1 wynosił, odpowiednio, 17,76 minuty vs. 27,98 minuty). Działanie to wykazano w obu badaniach pod koniec okresu między kolejnymi dawkami przy dawkowaniu raz na dobę. U pacjentów z astmą związaną z nadwrażliwością na kwas acetylosalicylowy, otrzymujących jednocześnie kortykosteroidy w postaci wziewnej i (lub) doustnej, leczenie montelukastem znacząco poprawiało, w porównaniu z placebo, kontrolę astmy (zmiana względem wartości początkowej: FEV1: 8,55% vs.

CHPL leku Asmenol, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

-1,74%, zmniejszenie całkowitego zużycia β-agonisty: -27,78% vs. 2,09%).

CHPL leku Asmenol, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie: Po podaniu doustnym montelukast jest szybko wchłaniany. U dorosłych po podaniu na czczo tabletki powlekanej 10 mg średnie maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) występuje po 3 godzinach (Tmax). Średnia biodostępność po podaniu doustnym wynosi 64%. Standardowy posiłek nie wpływa na biodostępność ani na Cmax po doustnym podaniu produktu. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność leku wykazano w badaniach klinicznych, w których tabletki powlekane 10 mg były podawane niezależnie od czasu przyjmowania posiłków. U dorosłych po podaniu na czczo tabletki do rozgryzania i żucia 5 mg lek osiąga Cmax w ciągu 2 godzin. Średnia dostępność biologiczna po podaniu doustnym wynosi 73%, standardowy posiłek powoduje jej zmniejszenie do 63%. U dzieci w wieku od 2 do 5 lat po podaniu na czczo tabletki do rozgryzania i żucia 4 mg lek osiąga Cmax w ciągu 2 godzin.

CHPL leku Asmenol, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Średnia wartość Cmax jest o 66% większa, a średnia wartość Cmin jest mniejsza niż u dorosłych otrzymujących tabletki 10 mg. Dystrybucja: Montelukast wiąże się z białkami osocza w ponad 99%. Objętość dystrybucji montelukastu w stanie stacjonarnym wynosi przeciętnie 8-11 litrów. Badania na szczurach ze znakowanym radioaktywnie montelukastem wskazują na minimalne przenikanie leku przez barierę krew-mózg. Ponadto stężenie związków radioaktywnych po 24 godzinach od podania leku we wszystkich pozostałych tkankach było minimalne. Metabolizm: Montelukast ulega intensywnym przemianom metabolicznym. W badaniach z zastosowaniem dawek terapeutycznych u dorosłych i dzieci stężenia metabolitów w osoczu w stanie stacjonarnym były niewykrywalne. Izoenzym 2C8 układu cytochromu P450 jest głównym enzymem biorącym udział w metabolizmie montelukastu.

CHPL leku Asmenol, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dodatkowo w jego metabolizmie mogą mieć minimalny udział izoenzymy 3A4 i 2C9, chociaż itrakonazol (inhibitor izoenzymu 3A4) nie zmieniał farmakokinetyki montelukastu u zdrowych dorosłych osób otrzymujących 10 mg montelukastu na dobę. Dalsze badania in vitro z zastosowaniem mikrosomów wątroby ludzkiej wykazały, że terapeutyczne stężenia montelukastu w osoczu nie hamują izoenzymów 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 i 2D6 cytochromu P450. Udział metabolitów w działaniu terapeutycznym montelukastu jest minimalny. Eliminacja: Klirens osoczowy montelukastu u zdrowych osób dorosłych wynosi średnio 45 ml/min. Po doustnym podaniu znakowanego radioaktywnie montelukastu 86% radioaktywności wykryto w kale z 5-dobowej zbiórki, a <0,2% w moczu. Wyniki te, w połączeniu z szacunkowymi wartościami biodostępności montelukastu po podaniu doustnym, wskazują na to, że montelukast i jego metabolity są wydalane niemal wyłącznie z żółcią.

CHPL leku Asmenol, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Stosowanie leku w różnych grupach pacjentów: Nie jest konieczne dostosowanie dawki u osób w podeszłym wieku oraz u pacjentów z łagodną do umiarkowanej niewydolnością wątroby. Nie przeprowadzono badań z udziałem pacjentów z zaburzeniem czynności nerek. Ze względu na to, że montelukast i jego metabolity są wydalane z żółcią, przyjmuje się, że nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek. Brak danych na temat farmakokinetyki montelukastu u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (powyżej 9 punktów wg klasyfikacji Childa-Pugha). Podczas stosowania dużych dawek montelukastu (20 i 60 razy większych od zalecanych u osób dorosłych) obserwowano zmniejszenie stężenia teofiliny w osoczu krwi. Nie stwierdzono takiego działania podczas stosowania leku w zalecanej dawce 10 mg raz na dobę.

CHPL leku Asmenol, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach dotyczących działania toksycznego leku, przeprowadzonych na zwierzętach, stwierdzono niewielkie, przemijające zmiany parametrów biochemicznych, takich jak aktywność aminotransferazy alaninowej, stężenie glukozy, fosforu i triglicerydów w surowicy. Objawami toksycznego działania leku u zwierząt były: zwiększone wydzielanie śliny, zaburzenia żołądka i jelit, luźne stolce i zaburzenia równowagi elektrolitowej. Objawy te występowały po podaniu dawek, po których ekspozycja ogólnoustrojowa była ponad 17-krotnie większa niż po zastosowaniu dawki klinicznej. U małp działania niepożądane występowały po podaniu leku w dawkach od 150 mg/kg mc./dobę (ekspozycja ogólnoustrojowa ponad 232 razy większa niż po zastosowaniu dawki klinicznej). W badaniach na zwierzętach montelukast nie wpływał na płodność ani na zdolność do reprodukcji podczas stosowania dawek, po których ekspozycja ogólnoustrojowa była 24-krotnie większa niż po zastosowaniu dawki klinicznej.

CHPL leku Asmenol, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach wpływu na płodność samic szczura, którym podawano montelukast w dawce 200 mg/kg mc./dobę (ekspozycja ogólnoustrojowa ponad 69-krotnie większa niż po zastosowaniu dawki klinicznej), stwierdzono niewielkie zmniejszenie masy ciała potomstwa. W badaniach na królikach stwierdzono większą częstość występowania niepełnego kostnienia w porównaniu z równoległą grupą kontrolną przy ekspozycji ponad 24-krotnie większej niż po zastosowaniu dawki klinicznej. U szczurów nie stwierdzono żadnych nieprawidłowości. Wykazano, że montelukast przenika przez barierę łożyskową i jest wydzielany z mlekiem u zwierząt. Po jednorazowym podaniu montelukastu myszom i szczurom w dawkach do 5000 mg/kg mc. (co odpowiada 15 000 mg/m2 pc. u myszy i 30 000 mg/m2 pc. u szczurów) nie stwierdzono przypadków zgonu. Taka dawka odpowiada w przeliczeniu dawce 25 000 razy większej od zalecanej dawki dobowej u osób dorosłych (przyjmując, że masa ciała pacjenta wynosi 50 kg).

CHPL leku Asmenol, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Stwierdzono, że montelukast w dawkach do 500 mg/kg mc./dobę u myszy (ekspozycja ponad 200 razy większa niż po zastosowaniu dawki klinicznej) nie wykazuje działania fototoksycznego podczas naświetlania promieniowaniem UVA, UVB lub światłem widzialnym. Montelukast nie wykazywał działania mutagennego w testach in vitro ani in vivo oraz nie działał rakotwórczo u gryzoni.

CHPL leku Asmenol, tabletki do rozgryzania i żucia, 5 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Celuloza mikrokrystaliczna Mannitol (E421) Krospowidon Żelaza tlenek czerwony (E172) Hydroksypropyloceluloza Disodu edetynian Aromat wiśniowy Aspartam (E951) Talk Magnezu stearynian 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 18 miesięcy 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry Aluminium/Aluminium zawierające 14 lub 28 tabletek, w tekturowym pudełku. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Bez specjalnych wymagań.

CHPL leku Asmenol, tabletki powlekane, 10 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Asmenol, 4 mg, tabletki do rozgryzania i żucia Asmenol, 5 mg, tabletki do rozgryzania i żucia Asmenol, 10 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Tabletka do rozgryzania i żucia 4 mg: Jedna tabletka do rozgryzania i żucia zawiera 4 mg montelukastu w postaci montelukastu sodowego. Substancje pomocnicze: Każda tabletka do rozgryzania i żucia zawiera 4,8 mg aspartamu. Tabletka do rozgryzania i żucia 5 mg: Jedna tabletka do rozgryzania i żucia zawiera 5 mg montelukastu w postaci montelukastu sodowego. Substancje pomocnicze: Każda tabletka do rozgryzania i żucia zawiera 6 mg aspartamu. Tabletka powlekana 10 mg: Jedna tabletka powlekana zawiera 10 mg montelukastu w postaci montelukastu sodowego. Substancje pomocnicze: Każda tabletka zawiera 100 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3.

CHPL leku Asmenol, tabletki powlekane, 10 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka do rozgryzania i żucia 4 mg: Różowa, owalna, dwuwypukła tabletka z wytłoczonym „M4” z jednej strony. Tabletka do rozgryzania i żucia 5 mg: Różowa, okrągła, dwuwypukła tabletka z wytłoczonym „M5” z jednej strony. Tabletka powlekana 10 mg: Beżowa, okrągła, dwuwypukła tabletka powlekana.

CHPL leku Asmenol, tabletki powlekane, 10 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Asmenol jest stosowany pomocniczo w leczeniu astmy u pacjentów z astmą przewlekłą o łagodnym lub umiarkowanym nasileniu, u których efekty leczenia wziewnymi kortykosteroidami i stosowanymi doraźnie krótko działającymi β-agonistami są niezadowalające. U pacjentów w wieku od 2 do 14 lat Asmenol może być również stosowany zamiast małych dawek wziewnych kortykosteroidów u pacjentów z astmą przewlekłą o łagodnym nasileniu, u których w ostatnim okresie nie obserwowano ciężkich napadów astmy wymagających stosowania doustnych kortykosteroidów, oraz u pacjentów, którzy nie są w stanie stosować kortykosteroidów wziewnych (patrz punkt 4.2). U pacjentów w wieku od 15 lat z astmą, u których Asmenol jest stosowany w leczeniu astmy, może on również łagodzić objawy sezonowego alergicznego zapalenia błony śluzowej nosa. Asmenol jest też stosowany w zapobieganiu astmie, w której skurcz oskrzeli wywołany jest głównie przez wysiłek fizyczny.

CHPL leku Asmenol, tabletki powlekane, 10 mg

Wskazania do stosowania

Wszystkie informacje dotyczące preparatu Asmenol – o ile nie jest wyraźnie zaznaczone inaczej – odnoszą się zarówno do preparatu Asmenol w postaci tabletek do rozgryzania i żucia 4 i 5 mg, jak również do preparatu Asmenol w postaci tabletek powlekanych 10 mg.

CHPL leku Asmenol, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Tabletki powlekane 10 mg: Dawką dla osób w wieku 15 lat i starszych z astmą lub z astmą i występującym jednocześnie sezonowym alergicznym zapaleniem błony śluzowej nosa jest jedna tabletka powlekana 10 mg raz na dobę, przyjmowana wieczorem. Asmenol można przyjmować niezależnie od posiłków. Tabletka do rozgryzania i żucia 5 mg: Dawką dla dzieci w wieku od 6 do 14 lat jest jedna tabletka do rozgryzania i żucia 5 mg raz na dobę, przyjmowana wieczorem. W razie przyjmowania o tej porze posiłku, Asmenol należy przyjmować 1 godzinę przed posiłkiem lub 2 godziny po posiłku. W tej grupie wiekowej nie jest konieczne dostosowanie dawki. Tabletka do rozgryzania i żucia 4 mg: Dawką dla dzieci w wieku od 2 do 5 lat jest 1 tabletka do rozgryzania i żucia 4 mg raz na dobę, przyjmowana wieczorem. W razie przyjmowania o tej porze posiłku, Asmenol należy przyjmować 1 godzinę przed posiłkiem lub 2 godziny po posiłku.

CHPL leku Asmenol, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

W tej grupie wiekowej nie jest konieczne dostosowanie dawki. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności tabletek do rozgryzania i żucia 4 mg u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Zalecenia ogólne: Terapeutyczny wpływ preparatu Asmenol na parametry kontroli astmy jest widoczny w pierwszej dobie od rozpoczęcia stosowania. Pacjentów należy poinformować, że leczenie preparatem Asmenol powinno być kontynuowane zarówno wtedy, gdy objawy astmy są pod kontrolą, jak i w okresach zaostrzenia choroby. Nie należy stosować preparatu Asmenol jednocześnie z innymi preparatami zawierającymi tę samą substancję czynną, montelukast. Nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku. Nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentów z niewydolnością nerek lub z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby. Brak danych dotyczących stosowania leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Dawka leku jest jednakowa dla mężczyzn i kobiet.

CHPL leku Asmenol, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

Stosowanie preparatu Asmenol zamiast małych dawek kortykosteroidów wziewnych u pacjentów z astmą przewlekłą o łagodnym nasileniu: Montelukast nie jest zalecany do stosowania w monoterapii u pacjentów z astmą przewlekłą o umiarkowanym nasileniu. Stosowanie montelukastu zamiast małych dawek kortykosteroidów wziewnych u dzieci w wieku od 2 do 14 lat z astmą przewlekłą o łagodnym nasileniu należy rozważać tylko wtedy, gdy u pacjentów w ostatnim okresie nie występowały ciężkie napady astmy wymagające stosowania doustnych kortykosteroidów, oraz jeżeli pacjenci nie są w stanie stosować kortykosteroidów wziewnych (patrz punkt 4.1). Zgodnie z definicją, astma przewlekła o łagodnym nasileniu charakteryzuje się występowaniem objawów astmy częściej niż jeden raz w tygodniu, ale rzadziej niż jeden raz na dobę, występowaniem objawów nocnych częściej niż dwa razy w miesiącu, ale rzadziej niż jeden raz w tygodniu, oraz prawidłową czynnością płuc pomiędzy napadami.

CHPL leku Asmenol, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

Jeżeli do wizyty kontrolnej (zwykle w ciągu jednego miesiąca) nie udaje się w zadowalającym stopniu opanować objawów choroby, należy rozważyć włączenie dodatkowego leku przeciwzapalnego lub zmianę leku zgodnie ze schematem leczenia astmy. Należy okresowo oceniać stopień opanowania objawów astmy u pacjenta. Stosowanie preparatu Asmenol w zapobieganiu astmie, w której skurcz oskrzeli wywołany jest głównie przez wysiłek fizyczny: Skurcz oskrzeli wywołany przez wysiłek fizyczny może być jednym z głównych objawów przewlekłej astmy, wymagających podania kortykosteroidów wziewnych. Pacjenci powinni zostać poddani badaniu po 2 - 4 tygodniach leczenia montelukastem. Jeśli wynik leczenia jest niezadowalający, należy rozważyć zastosowanie dodatkowego leku lub zmianę leku. Tabletki do rozgryzania i żucia 4 i 5 mg: Stosowanie preparatu Asmenol w odniesieniu do innych metod leczenia astmy.

CHPL leku Asmenol, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

Jeśli preparat Asmenol jest dołączony do leczenia wziewnymi kortykosteroidami, nie należy nagle zastępować tych leków preparatem Asmenol (patrz punkt 4.4). Tabletki powlekane 10 mg: Stosowanie preparatu Asmenol w odniesieniu do innych metod leczenia astmy. Preparat Asmenol można dołączyć do wcześniej stosowanego leczenia. Wziewne kortykosteroidy: Preparat Asmenol można stosować jako lek pomocniczy u pacjentów, u których stosowanie wziewnych kortykosteroidów i doraźnie podawanych krótko działających β-agonistów, nie zapewnia właściwej kontroli astmy. Preparatem Asmenol nie należy zastępować kortykosteroidów w postaci wziewnej (patrz punkt 4.4). Tabletki powlekane 10 mg są wskazane do stosowania u pacjentów w wieku 15 lat i starszych. Tabletki do rozgryzania i żucia 5 mg są wskazane do stosowania u dzieci w wieku od 6 do 14 lat. Tabletki do rozgryzania i żucia 4 mg są wskazane do stosowania u dzieci w wieku od 2 do 5 lat.

CHPL leku Asmenol, tabletki powlekane, 10 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych.

CHPL leku Asmenol, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Należy poinformować pacjentów, że montelukastu w postaci doustnej nie można stosować w leczeniu ostrych napadów astmy. W przypadku napadu astmy pacjenci muszą mieć możliwość szybkiego zastosowania odpowiednich leków, przyjmowanych dotychczas. Jeśli wystąpi ostry napad astmy, należy stosować preparat krótko działającego β-agonisty w postaci wziewnej. W przypadku gdy okaże się konieczne zastosowanie większej niż zwykle dawki krótko działającego β-agonisty, pacjent powinien jak najszybciej zgłosić się po poradę do lekarza. Montelukastem nie należy nagle zastępować kortykosteroidów w postaci wziewnej lub doustnej. Brak danych wskazujących na to, że w przypadku jednoczesnego stosowania montelukastu można zmniejszyć dawkę kortykosteroidów przyjmowanych doustnie.

CHPL leku Asmenol, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

W rzadkich przypadkach u pacjentów przyjmujących leki przeciwastmatyczne, w tym montelukast, może wystąpić układowa eozynofilia, niekiedy z objawami klinicznymi zapalenia naczyń, co odpowiada rozpoznaniu zespołu Churga-Straussa, często leczonego kortykosteroidami stosowanymi ogólnie. Przypadki wystąpienia tego zespołu zwykle, lecz nie zawsze, były związane ze zmniejszeniem dawki lub przerwaniem terapii kortykosteroidem stosowanym doustnie. Nie można wykluczyć ani potwierdzić, że stosowanie antagonisty receptora leukotrienowego jest związane z pojawieniem się zespołu Churga-Straussa. Lekarz powinien zwrócić szczególną uwagę, jeśli zaobserwuje u pacjenta eozynofilię, wysypkę pochodzenia naczyniowego, pogorszenie objawów płucnych, powikłania kardiologiczne i (lub) neuropatię. Pacjent z takimi objawami powinien być ponownie zbadany, a stosowany u niego schemat leczenia ponownie oceniony.

CHPL leku Asmenol, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z astmą związaną z nadwrażliwością na kwas acetylosalicylowy należy nadal unikać stosowania kwasu acetylosalicylowego lub innych niesteroidowych leków przeciwzapalnych, pomimo leczenia montelukastem. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności preparatu Asmenol tabletki do rozgryzania i żucia 4 mg u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Tabletka do rozgryzania i żucia 4 mg: Preparat Asmenol zawiera aspartam, który jest źródłem fenyloalaniny. Może być szkodliwy dla pacjentów z fenyloketonurią. Tabletka do rozgryzania i żucia 5 mg: Preparat Asmenol zawiera aspartam, który jest źródłem fenyloalaniny. Może być szkodliwy dla pacjentów z fenyloketonurią. Tabletka powlekana 10 mg: Preparat Asmenol zawiera laktozę. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy, nie powinni przyjmować tego preparatu.

CHPL leku Asmenol, tabletki powlekane, 10 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji Montelukast można stosować jednocześnie z innymi lekami zwykle podawanymi w zapobieganiu i długotrwałym leczeniu astmy. W badaniach nad interakcjami leków zalecana kliniczna dawka montelukastu nie wpływała istotnie na farmakokinetykę następujących leków: teofiliny, prednizonu, prednizolonu, doustnych środków antykoncepcyjnych (etynyloestradiolu z noretyndronem w stosunku 35:1), terfenadyny, digoksyny i warfaryny. U osób otrzymujących jednocześnie fenobarbital pole pod krzywą stężenia montelukastu w osoczu (AUC) zmniejszyło się o około 40%. Ze względu na to, że montelukast jest metabolizowany z udziałem izoenzymu CYP3A4 należy zachować ostrożność, zwłaszcza u dzieci, podczas jednoczesnego podawania go z lekami pobudzającymi aktywność CYP3A4, takimi jak: fenytoina, fenobarbital i ryfampicyna. Badania in vitro wskazują na to, że montelukast jest silnym inhibitorem CYP2C8.

CHPL leku Asmenol, tabletki powlekane, 10 mg

Interakcje

Jednakże, dane z badania klinicznego dotyczącego interakcji montelukastu z rozyglitazonem (substrat badawczy reprezentatywny dla leków metabolizowanych głównie przez CYP2C8) wskazywały na to, że montelukast nie hamuje izoenzymu CYP2C8 in vivo. Dlatego nie uważa się, że montelukast znacząco zmienia metabolizm leków metabolizowanych przez ten enzym (np. paklitaksel, rozyglitazon i repaglinid).

CHPL leku Asmenol, tabletki powlekane, 10 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Ciąża i laktacja Stosowanie w trakcie ciąży Badania na zwierzętach nie wykazują szkodliwego wpływu na przebieg ciąży lub rozwój zarodka i (lub) płodu. Ograniczona liczba danych z dostępnych baz danych, dotyczących zastosowań preparatu w okresie ciąży, nie wskazuje na istnienie związku przyczynowego między przyjmowaniem montelukastu a występowaniem wad wrodzonych (tj. wad kończyn), które rzadko obserwowano na całym świecie po wprowadzeniu leku do obrotu. Montelukast może być stosowany podczas ciąży jedynie wówczas, gdy zostanie to uznane za bezwzględnie konieczne. Stosowanie w okresie laktacji Badania na szczurach wykazały, że montelukast przenika do mleka (patrz punkt 5.3). Nie wiadomo, czy montelukast przenika do mleka kobiecego. Montelukast może być stosowany w okresie karmienia piersią jedynie wówczas, gdy zostanie to uznane za bezwzględnie konieczne.

CHPL leku Asmenol, tabletki powlekane, 10 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu Montelukast nie powinien wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. Niemniej jednak, w bardzo rzadkich przypadkach zgłaszano występowanie senności.

CHPL leku Asmenol, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Częstość występowania objawów niepożądanych wymienionych poniżej określono zgodnie z następującą konwencją: „Bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000), w tym pojedyncze przypadki”. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Montelukast został oceniony w następujących badaniach klinicznych: tabletki powlekane 10 mg w grupie około 4000 dorosłych pacjentów w wieku 15 lat i starszych, z astmą. tabletki powlekane 10 mg w grupie około 400 dorosłych pacjentów w wieku 15 lat i starszych, z astmą i z sezonowym alergicznym zapaleniem błony śluzowej nosa. tabletki do rozgryzania i żucia 5 mg w grupie około 1750 dzieci w wieku od 6 do 14 lat oraz tabletki do rozgryzania i żucia 4 mg w grupie 851 dzieci w wieku od 2 do 5 lat.

CHPL leku Asmenol, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

W badaniach klinicznych u pacjentów leczonych montelukastem często (>1/100, <1/10) zgłaszano wymienione poniżej działania niepożądane, występujące częściej niż u pacjentów otrzymujących placebo: Klasyfikacja układów i narządów Pacjenci dorośli w wieku 15 lat i starsi (dwa badania 12-tygodniowe; n=795): ból brzucha Dzieci w wieku od 6 do 14 lat (jedno badanie 8-tygodniowe; n=201) (dwa badania 56-tygodniowe; n=615): ból brzucha Dzieci w wieku od 2 do 5 lat (jedno badanie 12-tygodniowe; n=461) (jedno badanie 48-tygodniowe; n=278): wzmożone pragnienie Podczas długotrwałego stosowania leku w badaniach klinicznych z udziałem ograniczonej liczby pacjentów, przez okres do 2 lat u osób dorosłych oraz do 12 miesięcy u dzieci w wieku od 6 do 14 lat, nie stwierdzono zmian profilu bezpieczeństwa. Łącznie 502 dzieci w wieku od 2 do 5 lat leczono montelukastem przez co najmniej 3 miesiące, 338 przez 6 miesięcy lub dłużej i 534 przez 12 miesięcy lub dłużej.

CHPL leku Asmenol, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

Podczas długotrwałego stosowania leku nie stwierdzono zmian profilu bezpieczeństwa. Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano następujące działania niepożądane: Zaburzenia krwi i układu chłonnego: zwiększona skłonność do krwawień Zaburzenia układu immunologicznego: reakcje nadwrażliwości, w tym reakcje anafilaktyczne, nacieki eozynofilowe w wątrobie Zaburzenia psychiczne: zaburzenia snu, w tym koszmary senne, omamy, bezsenność, drażliwość, niepokój, pobudzenie, w tym zachowanie agresywne Zaburzenia układu nerwowego: zawroty głowy, senność, parestezje lub hipoestezje, drgawki Zaburzenia serca: kołatanie serca Zaburzenia żołądka i jelit: biegunka, suchość błony śluzowej jamy ustnej, niestrawność, nudności, wymioty Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: zwiększona aktywność aminotransferaz w surowicy (AlAT, AspAT), cholestatyczne zapalenie wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: obrzęk naczynioruchowy, siniaczenie, pokrzywka, świąd, wysypka Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: bóle stawów, bóle mięśni, w tym kurcze mięśni Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: osłabienie lub zmęczenie, złe samopoczucie, obrzęk.

CHPL leku Asmenol, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

U pacjentów z astmą podczas leczenia montelukastem bardzo rzadko zgłaszano występowanie zespołu Churga-Straussa (ang. Churg-Strauss Syndrome, CSS) (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Asmenol, tabletki powlekane, 10 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Brak dokładnych informacji na temat leczenia przedawkowania montelukastu. W długotrwałych badaniach dotyczących astmy montelukast podawano dorosłym pacjentom w dawkach do 200 mg na dobę przez 22 tygodnie, a w badaniach krótkotrwałych w dawkach do 900 mg na dobę przez około tydzień, bez klinicznie istotnych działań niepożądanych. Po wprowadzeniu leku do obrotu oraz podczas badań klinicznych zgłaszano przypadki ostrego przedawkowania montelukastu. Przypadki te dotyczyły dorosłych i dzieci oraz dawki nawet 1000 mg (około 61 mg/kg mc. u dziecka w wieku 42 miesięcy). Obserwacje kliniczne i laboratoryjne były zgodne z profilem bezpieczeństwa leku zarówno u pacjentów dorosłych, jak i u dzieci. W większości przypadków przedawkowania nie wystąpiły działania niepożądane. Najczęściej występujące działania niepożądane były zgodne z profilem bezpieczeństwa montelukastu i należały do nich: ból brzucha, senność, wzmożone pragnienie, ból głowy, wymioty, nadmierna aktywność psychomotoryczna.

CHPL leku Asmenol, tabletki powlekane, 10 mg

Przedawkowanie

Nie wiadomo, czy montelukast jest usuwany z organizmu podczas dializy otrzewnowej lub hemodializy.

CHPL leku Asmenol, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwastmatyczne do stosowania ogólnego, antagoniści receptora leukotrienowego Kod ATC: R03D C03 Mechanizm działania Astma Leukotrieny cysteinylowe (LTC4, LTD4, LTE4) to eikozanoidy o silnym działaniu zapalnym, uwalniane z różnych komórek, w tym z komórek tucznych i granulocytów kwasochłonnych. Te ważne mediatory uczestniczące w rozwoju astmy wiążą się z receptorami leukotrienów cysteinylowych (CysLT) występującymi w drogach oddechowych u ludzi, wywołując między innymi skurcz oskrzeli, wydzielanie śluzu, zwiększoną przepuszczalność naczyń krwionośnych oraz napływ granulocytów kwasochłonnych. Sezonowe alergiczne zapalenie błony śluzowej nosa (Asmenol tabletki powlekane 10 mg) Leukotrieny cysteinylowe (LTC4, LTD4, LTE4) to eikozanoidy o silnym działaniu zapalnym, uwalniane z różnych komórek, w tym z komórek tucznych i granulocytów kwasochłonnych.

CHPL leku Asmenol, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Te ważne mediatory uczestniczące w rozwoju astmy wiążą się z receptorami leukotrienów cysteinylowych (CysLT). Receptory CysLT typu-1 (CysLT1) występują w drogach oddechowych u ludzi (m.in. w komórkach mięśni gładkich dróg oddechowych i makrofagach występujących w drogach oddechowych) oraz w innych komórkach prozapalnych (w tym granulocytach kwasochłonnych i niektórych komórkach macierzystych szpiku). CysLT są związane z patofizjologią astmy i alergicznego zapalenia błony śluzowej nosa. W astmie działania zależne od leukotrienów obejmują skurcz oskrzeli, wydzielanie śluzu, zwiększoną przepuszczalność naczyń krwionośnych i napływ granulocytów kwasochłonnych. W alergicznym zapaleniu błony śluzowej nosa CysLT są uwalniane z błony śluzowej nosa po ekspozycji na alergen, zarówno we wczesnej, jak i w późnej fazie reakcji i są związane z występowaniem objawów alergicznego zapalenia błony śluzowej nosa.

CHPL leku Asmenol, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Przeprowadzony test prowokacji wewnątrznosowej CysLT wykazał zwiększenie oporu w przewodach nosowych i nasilenie objawów niedrożności nosa. Montelukast jest związkiem aktywnym po podaniu doustnym, wiążącym się z dużym powinowactwem i selektywnością z receptorem CysLT1. Badania kliniczne Astma W badaniach klinicznych wykazano, że montelukast w małych dawkach (5 mg) hamuje skurcz oskrzeli wywołany wdychaniem LTD4. Rozszerzenie oskrzeli obserwowano w ciągu 2 godzin od podania doustnego. Działanie rozszerzające oskrzela wywołane przez montelukast potęgowało efekt działania β-agonisty. Montelukast powodował hamowanie zarówno wczesnej, jak i późnej fazy reakcji skurczowej oskrzeli po ekspozycji na alergen. W porównaniu z placebo, montelukast zmniejszał liczbę granulocytów kwasochłonnych we krwi obwodowej u pacjentów dorosłych i u dzieci.

CHPL leku Asmenol, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W osobnym badaniu stwierdzono, że montelukast powoduje znamienne zmniejszenie liczby eozynofilów w drogach oddechowych (co było ocenione poprzez pomiar zawartości tych komórek w plwocinie) oraz we krwi obwodowej wraz z poprawą klinicznej kontroli astmy.

CHPL leku Asmenol, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym montelukast jest szybko wchłaniany. U dorosłych po podaniu na czczo tabletki powlekanej 10 mg średnie maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) występuje po 3 godzinach (Tmax). Średnia biodostępność po podaniu doustnym wynosi 64%. Standardowy posiłek nie wpływa na biodostępność ani na Cmax po doustnym podaniu preparatu. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność leku wykazano w badaniach klinicznych, w których tabletki powlekane 10 mg były podawane niezależnie od czasu przyjmowania posiłków. U dorosłych po podaniu na czczo tabletki do rozgryzania i żucia 5 mg lek osiąga Cmax w ciągu 2 godzin. Średnia dostępność biologiczna po podaniu doustnym wynosi 73%, standardowy posiłek powoduje jej zmniejszenie do 63%. U dzieci w wieku od 2 do 5 lat po podaniu na czczo tabletki do rozgryzania i żucia 4 mg lek osiąga Cmax w ciągu 2 godzin.

CHPL leku Asmenol, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Średnia wartość Cmax jest o 66% większa, a średnia wartość Cmin jest mniejsza niż u dorosłych otrzymujących tabletki 10 mg. Dystrybucja Montelukast wiąże się z białkami osocza w ponad 99%. Objętość dystrybucji montelukastu w stanie stacjonarnym wynosi przeciętnie 8–11 litrów. Badania na szczurach ze znakowanym radioaktywnie montelukastem wskazują na minimalne przenikanie leku przez barierę krew-mózg. Ponadto stężenie związków radioaktywnych po 24 godzinach od podania leku we wszystkich pozostałych tkankach było minimalne. Biotransformacja Montelukast ulega intensywnym przemianom metabolicznym. W badaniach z zastosowaniem dawek terapeutycznych u dorosłych i dzieci stężenia metabolitów w osoczu w stanie stacjonarnym były niewykrywalne. W badaniach in vitro z zastosowaniem mikrosomów wątroby ludzkiej wykazano, że w przemianach metabolicznych montelukastu biorą udział izoenzymy 3A4, 2A6 oraz 2C9 cytochromu P450.

CHPL leku Asmenol, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dalsze badania in vitro z zastosowaniem mikrosomów wątroby ludzkiej wykazały, że terapeutyczne stężenia montelukastu w osoczu nie hamują izoenzymów 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 czy 2D6 cytochromu P450. Udział metabolitów w działaniu terapeutycznym montelukastu jest minimalny. Eliminacja Klirens osoczowy montelukastu u zdrowych osób dorosłych wynosi średnio 45 ml/min. Po doustnym podaniu znakowanego radioaktywnie montelukastu 86% radioaktywności wykryto w kale z 5-dobowej zbiórki, a <0,2% w moczu. Wyniki te, w połączeniu z szacunkowymi wartościami biodostępności montelukastu po podaniu doustnym, wskazują na to, że montelukast i jego metabolity są wydalane niemal wyłącznie z żółcią. Stosowanie leku w różnych grupach pacjentów Nie jest konieczne dostosowanie dawki u osób w podeszłym wieku oraz u pacjentów z łagodną do umiarkowanej niewydolnością wątroby. Nie przeprowadzono badań z udziałem pacjentów z zaburzeniem czynności nerek.

CHPL leku Asmenol, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ze względu na to, że montelukast i jego metabolity są wydalane z żółcią, przyjmuje się, że nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek. Brak danych na temat farmakokinetyki montelukastu u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (powyżej 9 punktów wg klasyfikacji Childa-Pugha). Podczas stosowania dużych dawek montelukastu (20 i 60 razy większych od zalecanych u osób dorosłych) obserwowano zmniejszenie stężenia teofiliny w osoczu krwi. Nie stwierdzono takiego działania podczas stosowania leku w zalecanej dawce 10 mg raz na dobę.

CHPL leku Asmenol, tabletki powlekane, 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach dotyczących działania toksycznego leku, przeprowadzonych na zwierzętach, stwierdzono niewielkie, przemijające zmiany parametrów biochemicznych, takich jak aktywność aminotransferazy alaninowej, stężenie glukozy, fosforu i triglicerydów w surowicy. Objawami toksycznego działania leku u zwierząt były: zwiększone wydzielanie śliny, zaburzenia żołądka i jelit, luźne stolce i zaburzenia równowagi elektrolitowej. Objawy te występowały po podaniu dawek, po których ekspozycja ogólnoustrojowa była ponad 17-krotnie większa niż po zastosowaniu dawki klinicznej. U małp działania niepożądane występowały po podaniu leku w dawkach od 150 mg/kg mc./dobę (ekspozycja ogólnoustrojowa ponad 232 razy większa niż po zastosowaniu dawki klinicznej). W badaniach na zwierzętach montelukast nie wpływał na płodność ani na zdolność do reprodukcji podczas stosowania dawek, po których ekspozycja ogólnoustrojowa była 24-krotnie większa niż po zastosowaniu dawki klinicznej.

CHPL leku Asmenol, tabletki powlekane, 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach wpływu na płodność samic szczura, którym podawano montelukast w dawce 200 mg/kg mc./dobę (ekspozycja ogólnoustrojowa ponad 69-krotnie większa niż po zastosowaniu dawki klinicznej), stwierdzono niewielkie zmniejszenie masy ciała potomstwa. W badaniach na królikach stwierdzono większą częstość występowania niepełnego kostnienia w porównaniu z równoległą grupą kontrolną przy ekspozycji ponad 24-krotnie większej niż po zastosowaniu dawki klinicznej. U szczurów nie stwierdzono żadnych nieprawidłowości. Wykazano, że montelukast przenika przez barierę łożyskową i jest wydzielany z mlekiem u zwierząt. Po jednorazowym podaniu montelukastu myszom i szczurom w dawkach do 5000 mg/kg mc. (co odpowiada 15 000 mg/m2 pc. u myszy i 30 000 mg/m2 pc. u szczurów) nie stwierdzono przypadków zgonu. Taka dawka odpowiada w przeliczeniu dawce 25 000 razy większej od zalecanej dawki dobowej u osób dorosłych (przyjmując, że masa ciała pacjenta wynosi 50 kg).

CHPL leku Asmenol, tabletki powlekane, 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Stwierdzono, że montelukast w dawkach do 500 mg/kg mc./dobę u myszy (ekspozycja ponad 200 razy większa niż po zastosowaniu dawki klinicznej) nie wykazuje działania fototoksycznego podczas naświetlania promieniowaniem UVA, UVB lub światłem widzialnym. Montelukast nie wykazywał działania mutagennego w testach in vitro ani in vivo oraz nie działał rakotwórczo u gryzoni.

CHPL leku Asmenol, tabletki powlekane, 10 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych 4 mg i 5 mg, tabletki do rozgryzania i żucia: Celuloza mikrokrystaliczna Mannitol Krospowidon Żelaza tlenek czerwony (E172) Hydroksypropyloceluloza Disodu edetynian Aromat wiśniowy Aspartam (E 951) Talk Magnezu stearynian 10 mg, tabletka powlekana: Celuloza mikrokrystaliczna Laktoza jednowodna Kroskarmeloza sodowa Disodu edetynian Magnezu stearynian Hypromeloza 6cP Hydroksypropyloceluloza Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu Tabletki do rozgryzania i żucia: Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Tabletki powlekane: Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania.

CHPL leku Asmenol, tabletki powlekane, 10 mg

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry Aluminium/Aluminium zawierające 14 lub 28 tabletek. Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania Brak szczególnych wymagań.

CHPL leku Xolair, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 75 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Xolair 75 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna fiolka zawiera 75 mg omalizumabu*. Po odtworzeniu jedna fiolka zawiera 125 mg/ml omalizumabu (75 mg w 0,6 ml). *Omalizumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym wytwarzanym w linii komórek jajnika chomika chińskiego metodą rekombinacji DNA. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Proszek: biały do białawego liofilizat Rozpuszczalnik: klarowny i bezbarwny roztwór

CHPL leku Xolair, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 75 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Astma alergiczna Produkt leczniczy Xolair jest wskazany do stosowania u dorosłych, młodzieży i dzieci (w wieku od 6 do <12 lat). Leczenie produktem leczniczym Xolair należy rozważać jedynie u pacjentów z astmą wywołaną za pośrednictwem IgE (immunoglobulina E) (patrz punkt 4.2). Dorośli i młodzież (w wieku 12 lat i starsi) Produkt leczniczy Xolair jest wskazany do stosowania w leczeniu wspomagającym, w celu poprawy kontroli astmy u pacjentów z ciężką, przewlekłą astmą alergiczną, u których stwierdzono dodatni wynik testu skórnego lub reaktywność in vitro na całoroczne alergeny wziewne oraz, u których stwierdzono zmniejszoną czynność płuc (FEV 1 <80%), jak również częste objawy choroby występujące w ciągu dnia lub będące przyczyną przebudzeń w nocy oraz, u których wielokrotnie udokumentowano ciężkie zaostrzenia astmy występujące pomimo przyjmowania dużych dobowych dawek kortykosteroidów wziewnych w skojarzeniu z długo działającym, wziewnym agonistą receptorów beta-2.

CHPL leku Xolair, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 75 mg

Wskazania do stosowania

Dzieci (w wieku od 6 do <12 lat) Produkt leczniczy Xolair jest wskazany do stosowania w leczeniu wspomagającym, w celu poprawy kontroli astmy u pacjentów z ciężką, przewlekłą astmą alergiczną, u których stwierdzono dodatni wynik testu skórnego lub reaktywność in vitro na całoroczne alergeny wziewne, częste objawy choroby występujące w ciągu dnia lub będące przyczyną wybudzeń w nocy oraz u których występują liczne ciężkie zaostrzenia astmy pomimo przyjmowania dużych dobowych dawek kortykosteroidów wziewnych w skojarzeniu z długo działającym, wziewnym agonistą receptorów beta-2. Przewlekłe zapalenie błony śluzowej nosa i zatok z polipami nosa (ang. chronic rhinosinusitis with nasal polyps, CRSwNP) Produkt leczniczy Xolair jest wskazany do stosowania w leczeniu wspomagającym do terapii kortykosteroidami donosowymi u dorosłych (w wieku 18 lat i starszych) z ciężkim CRSwNP, u których terapia kortykosteroidami donosowymi nie zapewnia wystarczającej kontroli objawów choroby.

CHPL leku Xolair, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 75 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczynane przez lekarzy mających doświadczenie w rozpoznawaniu i leczeniu ciężkiej, przewlekłej astmy lub przewlekłego zapalenia błony śluzowej nosa i zatok z polipami nosa (CRSwNP). Dawkowanie Dawkowanie w astmie alergicznej i CRSwNP podlega tym samym zasadom dawkowania. Na podstawie początkowego stężenia IgE (j.m./ml), oznaczanego przed rozpoczęciem leczenia oraz masy ciała pacjenta (kg) określa się właściwą dawkę omalizumabu oraz częstość jej podawania w tych wskazaniach. Przed podaniem początkowej dawki leku u pacjentów należy oznaczyć całkowite stężenie IgE w surowicy za pomocą jednego z dostępnych testów, w celu ustalenia dawki. Na podstawie wyników tych oznaczeń każdorazowo można zastosować od 75 do 600 mg omalizumabu w 1 do 4 wstrzyknięciach. Pacjenci z astmą alergiczną i początkowym stężeniem IgE poniżej 76 j.m./ml w mniejszym stopniu odnieśli korzyść (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Xolair, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 75 mg

Dawkowanie

Lekarze przepisujący produkt powinni upewnić się, że pacjenci dorośli i młodzież ze stężeniem IgE poniżej 76 j.m./ml oraz dzieci (w wieku od 6 do < 12 lat) ze stężeniem IgE poniżej 200 j.m./ml wykazują jednoznaczną reaktywność in vitro (RAST) na alergeny całoroczne przed rozpoczęciem leczenia. Patrz tabela 1 z przelicznikami dawek oraz tabele 2 i 3 służące do określania dawki. Pacjenci, u których początkowe stężenia IgE lub masa ciała wyrażona w kg nie mieszczą się w granicach wartości podanych w tabelach, nie powinni przyjmować omalizumabu. Maksymalna zalecana dawka wynosi 600 mg omalizumabu co dwa tygodnie. Tabela 1. Przeliczenie dawki na liczbę fiolek, liczbę wstrzyknięć i całkowitą objętość wstrzyknięcia na każde podanie

CHPL leku Xolair, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 75 mg

Dawkowanie

Dawka (mg)	Liczba fiolek	Liczba wstrzyknięć	Całkowita objętość wstrzyknięcia (ml)
	75 mg a	150 mg b
75	1c	0	1	0,6
150	0	1	1	1,2
225	1c	1	2	1,8
300	0	2	2	2,4
375	1c	2	3	3,0
450	0	3	3	3,6
525	1c	3	4	4,2
600	0	4	4	4,8
a 0,6 ml = maksymalna otrzymana objętość na fiolkę (Xolair 75 mg).
b 1,2 ml = maksymalna otrzymana objętość na fiolkę (Xolair 150 mg).
c lub zastosować 0,6 ml z fiolki 150 mg.

CHPL leku Xolair, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 75 mg

Dawkowanie

Tabela 2. PODAWANIE CO 4 TYGODNIE. Dawki omalizumabu (w miligramach/dawkę) podawane we wstrzyknięciu podskórnym co 4 tygodnie

CHPL leku Xolair, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 75 mg

Dawkowanie

Masa ciała (kg)
Początko we wartości IgE (j.m./ml)	20-25*	>25- 30*	>30- 40	>40- 50	>50- 60	>60- 70	>70- 80	>80- 90	>90-125	>125-150
30-100	75	75	75	150	150	150	150	150	300	300
>100-200	150	150	150	300	300	300	300	300	450	600
>200-300	150	150	225	300	300	450	450	450	600
>300-400	225	225	300	450	450	450	600	600
>400-500	225	300	450	450	600	600
>500-600	300	300	450	600	600
>600-700	300		450	600
>700-800
>800-900					PODAWANIE CO 2 TYGODNIE PATRZ TABELA 3
>900-1 000
>1 000-1 100

CHPL leku Xolair, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 75 mg

Dawkowanie

*W badaniach rejestracyjnych dotyczących CRSwNP nie badano pacjentów z masą ciała poniżej 30 kg. Tabela 3. PODAWANIE CO 2 TYGODNIE. Dawki omalizumabu (w miligramach/dawkę) podawane we wstrzyknięciu podskórnym co 2 tygodnie

CHPL leku Xolair, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 75 mg

Dawkowanie

Masa ciała (kg)
Początko we wartości IgE (j.m./ml)	20-25*	>25-30*	>30-40	>40-50	>50- 60	>60-70	>70-80	>80-90	>90-125	>125-150
30-100	PODAWANIE CO 4 TYGODNIE PATRZ TABELA 2
>100-200
>200-300										375
>300-400									450	525
>400-500							375	375	525	600
>500-600						375	450	450	600
>600-700		225			375	450	450	525
>700-800	225	225	300	375	450	450	525	600
>800-900	225	225	300	375	450	525	600
>900-1 000	225	300	375	450	525	600
>1 000-1 100	225	300	375	450	600
>1 100-1 200	300	300	450	525	600	Niewystarczające dane dotyczące zalecanej dawki
>1 200-1 300	300	375	450	525
>1 300-1 500	300	375	525	600

CHPL leku Xolair, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 75 mg

Dawkowanie

*W badaniach rejestracyjnych dotyczących CRSwNP nie badano pacjentów z masą ciała poniżej 30 kg. Czas trwania leczenia, monitorowanie pacjentów i dostosowywanie dawkowania Astma alergiczna Produkt leczniczy Xolair jest przeznaczony do długotrwałego leczenia. W badaniach klinicznych wykazano, że leczenie wykazuje skuteczność po co najmniej 12-16 tygodniach. W 16 tygodniu po rozpoczęciu leczenia omalizumabem lekarz powinien ocenić skuteczność leczenia przed podaniem pacjentom kolejnych wstrzyknięć leku. Decyzję o kontynuowaniu leczenia produktem leczniczym Xolair po 16 tygodniach leczenia lub przy kolejnych okazjach, należy uzależnić od tego, czy stwierdza się wyraźną poprawę ogólnej kontroli astmy (patrz punkt 5.1; Całościowa ocena skuteczności leczenia przez lekarzy). Przewlekłe zapalenie błony śluzowej nosa i zatok z polipami nosa (CRSwNP) W badaniach klinicznych dotyczących CRSwNP zmiany w punktowym wyniku oceny polipów nosa (ang.

CHPL leku Xolair, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 75 mg

Dawkowanie

nasal polyps score, NPS) i w wyniku oceny przekrwienia błony śluzowej nosa (ang. nasal congestion score, NCS) były obserwowane po 4 tygodniach. Potrzebę kontynuacji leczenia należy poddawać okresowej ocenie biorąc pod uwagę ciężkość choroby u pacjenta i poziom kontroli objawów. Astma alergiczna i przewlekłe zapalenie błony śluzowej nosa i zatok z polipami nosa (CRSwNP) Przerwanie leczenia zazwyczaj powoduje ponowne zwiększenie stężenia wolnej IgE i związanych z tym objawów. W czasie leczenia całkowite stężenia IgE zwiększają się i pozostają zwiększone do 1 roku po przerwaniu leczenia. Dlatego ponowne oznaczanie stężenia IgE podczas leczenia nie może być traktowane jako wskazówka do określania dawki leku. Po przerwaniu leczenia, które trwało krócej niż 1 rok, dawkowanie należy ustalać na podstawie stężeń IgE w surowicy uzyskanych podczas określania dawki początkowej.

CHPL leku Xolair, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 75 mg

Dawkowanie

Całkowite stężenie IgE w surowicy można ponownie oznaczać w celu określenia dawki, jeśli leczenie zostało przerwane na co najmniej rok. Dawki należy zmodyfikować w przypadku istotnych zmian masy ciała (patrz tabele 2 i 3). Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (65 lat i starsi) Dane dotyczące stosowania omalizumabu u pacjentów w wieku powyżej 65 lat są ograniczone, jednak brak dowodów na to, że u pacjentów w podeszłym wieku konieczne jest zastosowanie innej dawki niż u dorosłych pacjentów w młodszym wieku. Zaburzenia czynności nerek lub wątroby Nie przeprowadzono badań nad wpływem zaburzeń czynności nerek lub wątroby na farmakokinetykę omalizumabu. Na klirens omalizumabu w dawkach klinicznych wpływa głównie układ siateczkowo- śródbłonkowy (ang. RES - reticular endothelial sysem), dlatego jest mało prawdopodobne, aby mógł się on zmieniać w zaburzeniach czynności nerek lub wątroby.

CHPL leku Xolair, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 75 mg

Dawkowanie

Mimo, iż nie zaleca się szczególnego dostosowania dawki u tych pacjentów, podając omalizumab należy zachować ostrożność (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież W astmie alergicznej nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności omalizumabu u pacjentów w wieku poniżej 6 lat. Dane nie są dostępne. W CRSwNP nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności omalizumabu u pacjentów w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Tylko do podania podskórnego. Omalizumabu nie wolno podawać dożylnie ani domięśniowo. Dawki większe niż 150 mg (Tabela 1) należy podzielić pomiędzy dwa lub więcej miejsc wstrzyknięć. Produkt leczniczy Xolair w postaci proszku i rozpuszczalnika do sporządzania roztworu do wstrzykiwań jest przeznaczony do podawania wyłącznie przez personel medyczny. Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6, jak również punkt Informacje dla pracowników służby zdrowia, znajdujący się w ulotce dla pacjenta.

CHPL leku Xolair, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 75 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Xolair, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 75 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Ogólne Omalizumab nie jest wskazany w leczeniu nagłych zaostrzeń astmy, ostrego skurczu oskrzeli lub stanu astmatycznego. Działania omalizumabu nie badano u pacjentów z zespołem hiper-IgE lub alergiczną aspergilozą oskrzelowo-płucną, bądź w zapobieganiu reakcjom anafilaktycznym, w tym także reakcjom wywołanym przez alergie pokarmowe, atopowe zapalenie skóry lub alergiczne zapalenie błony śluzowej nosa. Nie należy stosować omalizumabu w leczeniu tych chorób. Nie badano stosowania omalizumabu u pacjentów z chorobami autoimmunologicznymi, stanami wywołanymi pośrednio przez kompleksy immunologiczne lub z wcześniej istniejącymi zaburzeniami czynności nerek lub wątroby (patrz punkt 4.2). Należy zachować ostrożność podając omalizumab w tych populacjach pacjentów.

CHPL leku Xolair, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 75 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie zaleca się nagłego przerwania podawania kortykosteroidów o działaniu ogólnoustrojowym lub kortykosteroidów wziewnych po rozpoczęciu leczenia omalizumabem w astmie alergicznej lub CRSwNP. Dawki kortykosteroidów należy zmniejszać pod ścisłą kontrolą lekarza i może być konieczne przeprowadzenie tego stopniowo. Zaburzenia układu immunologicznego Reakcje alergiczne typu I Podczas przyjmowania omalizumabu mogą wystąpić miejscowe lub ogólnoustrojowe reakcje alergiczne typu I, w tym anafilaksja i wstrząs anafilaktyczny, nawet po długim okresie stosowania. Jednakże, większość z tych reakcji występowała w ciągu 2 godzin od pierwszego i kolejnego wstrzyknięcia omalizumabu, ale niektóre występowały po 2 godzinach i nawet po ponad 24 godzinach od wstrzyknięcia. Większośc reakcji anafilaktycznych występowała podczas zastosowania pierwszych 3 dawek omalizumabu. Anafilaksja w wywiadzie niezwiązana z omalizumabem może być czynnikiem ryzyka anafilaksji po zastosowaniu omalizumabu.

CHPL leku Xolair, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 75 mg

Specjalne środki ostrozności

Z tego względu produkty lecznicze stosowane w leczeniu reakcji anafilaktycznych powinny być zawsze dostępne do natychmiastowego zastosowania po podaniu omalizumabu. Jeśli wystąpi reakcja anafilaktyczna lub inna ciężka reakcja alergiczna, należy natychmiast przerwać stosowanie omalizumabu i wprowadzić właściwe leczenie. Należy poinformować pacjentów, że takie reakcje są możliwe i że w razie wystąpienia reakcji alergicznych należy natychmiast zwrócić się o pomoc medyczną. W badaniach klinicznych przeciwciała przeciwko omalizumabowi wykryto u niewielkiej liczby pacjentów (patrz punkt 4.8). Znaczenie kliniczne przeciwciał przeciwko omalizumabowi nie jest dobrze poznane. Choroba posurowicza U pacjentów leczonych humanizowanymi przeciwciałami monoklonalnymi, w tym omalizumabem, zaobserwowano chorobę posurowiczą i objawy przypominające chorobę posurowiczą, które należą do opóźnionych reakcji alergicznych typu III.

CHPL leku Xolair, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 75 mg

Specjalne środki ostrozności

Przypuszczalny mechanizm patofizjologiczny polega na tworzeniu się i osadzaniu kompleksu immunologicznego w wyniku powstawania przeciwciał przeciwko omalizumabowi. Wystąpienie choroby zwykle miało miejsce po 1-5 dniach od podania pierwszego lub kolejnych wstrzyknięć, a także po dłuższym leczeniu. Do objawów sugerujących chorobę posurowiczą należą: zapalenie stawów, ból stawów, wysypka (pokrzywka lub inna postać), gorączka i uogólnione powiększenie węzłów chłonnych. Leki przeciwhistaminowe i kortykosteroidy mogą okazać się przydatne w zapobieganiu lub leczeniu tego zaburzenia oraz należy poradzić pacjentom, aby informowali o jakichkolwiek podejrzanych objawach. Zespół Churga-Straussa i zespół hipereozynofilii U pacjentów z ciężką astmą może rzadko wystąpić układowy zespół hipereozynofilii lub alergiczne eozynofilowe ziarniniakowe zapalenie naczyń (zespół Churga-Straussa), które są zazwyczaj leczone kortykosteroidami podawanymi ogólnie.

CHPL leku Xolair, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 75 mg

Specjalne środki ostrozności

W rzadkich przypadkach, u pacjentów leczonych przeciwastmatycznymi produktami leczniczymi, w tym omalizumabem, może wystąpić lub rozwinąć się układowa eozynofilia i zapalenie naczyń. Zdarzenia te są zwykle związane ze zmniejszeniem dawki doustnie stosowanych kortykosteroidów. U tych pacjentów, lekarze powinni uważać na rozwój znacznej eozynofilii, wysypki związanej z zapaleniem naczyń, zaostrzenia objawów ze strony płuc, nieprawidłowości w obrębie zatok przynosowych, powikłań dotyczących serca i (lub) neuropatii. Należy rozważyć przerwanie stosowania omalizumabu w razie wystąpienia wszystkich ciężkich przypadków wymienionych powyżej zaburzeń układu immunologicznego. Zarażenia pasożytnicze (jelitowe) IgE może uczestniczyć w odpowiedzi immunologicznej na niektóre zarażenia pasożytami jelitowymi (robaczyce).

CHPL leku Xolair, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 75 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z grup przewlekłego wysokiego ryzyka zarażeń pasożytami jelitowymi badanie kontrolowane placebo wykazało niewielkie zwiększenie częstości występowania zarażeń w przypadku przyjmowania omalizumabu, mimo że przebieg, nasilenie choroby oraz odpowiedź na leczenie zarażenia nie uległy zmianie. Częstość występowania zarażeń pasożytami jelitowymi w całym programie badań klinicznych, który nie był przeznaczony do wykrywania takich zarażeń, wynosiła mniej niż 1 na 1 000 pacjentów. Należy jednak zachować ostrożność u pacjentów z grup wysokiego ryzyka zarażeń pasożytami jelitowymi, zwłaszcza jeśli pacjenci udają się w podróż na obszary, gdzie zarażenia pasożytami jelitowymi są endemiczne. Jeśli pacjenci nie odpowiadają na leczenie przeciw pasożytnicze, należy rozważyć przerwanie leczenia omalizumabem.

CHPL leku Xolair, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 75 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji IgE może uczestniczyć w odpowiedzi immunologicznej na niektóre zarażenia pasożytami jelitowymi (robaczyce),dlatego omalizumab może w sposób pośredni zmniejszać skuteczność produktów leczniczych stosowanych w leczeniu robaczyc i innych zarażeń pasożytniczych (patrz punkt 4.4). Enzymy cytochromu P450, białka zlokalizowane w błonie komórkowej transportujące cząsteczki na zewnątrz komórki i mechanizmy wiązania z białkami nie biorą udziału w klirensie omalizumabu; dlatego też istnieje niewielka możliwość interakcji. Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji omalizumabu z innymi produktami leczniczymi lub szczepionkami. Z farmakologicznego punktu widzenia brak powodów, by oczekiwać interakcji między omalizumabem a innymi zwykle przepisywanymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu astmy lub CRSwNP.

CHPL leku Xolair, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 75 mg

Interakcje

Astma alergiczna W badaniach klinicznych omalizumab był zwykle stosowany w skojarzeniu z wziewnymi i doustnymi kortykosteroidami, wziewnymi krótko i długo działającymi beta-agonistami, antagonistami receptorów leukotrienowych, teofiliną i jej pochodnymi i doustnymi lekami przeciwhistaminowymi. Nie zaobserwowano żadnych oznak, aby te zwykle stosowane leki przeciwastmatyczne wpływały na bezpieczeństwo stosowania omalizumabu. Dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania omalizumabu w skojarzeniu ze swoistą immunoterapią (leczenie odczulające). W badaniach klinicznych, w których omalizumab stosowano w skojarzeniu z immunoterapią, stwierdzono, że bezpieczeństwo stosowania i skuteczność omalizumabu w skojarzeniu z konkretną immunoterapią nie różni się od bezpieczeństwa stosowania i skuteczności omalizumabu w monoterapii.

CHPL leku Xolair, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 75 mg

Interakcje

Przewlekłe zapalenie błony śluzowej nosa i zatok z polipami nosa (CRSwNP) W badaniach klinicznych omalizumab był stosowany w skojarzeniu z mometazonem w postaci aerozolu podawanego donosowo zgodnie z zapisami w protokole. Do innych często stosowanych produktów leczniczych podawanych jednocześnie należały: inne kortykosteroidy donosowe, leki rozszerzające oskrzela, leki przeciwhistaminowe, antagoniści receptorów leukotrienowych, leki adrenergiczne/leki sympatykomimetyczne oraz miejscowe donosowe leki znieczulające. Nie zaobserwowano żadnych oznak, aby jednoczesne stosowanie tych innych często podawanych produktów leczniczych wpływało na bezpieczeństwo stosowania omalizumabu.

CHPL leku Xolair, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 75 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Dane otrzymane z ograniczonej liczby (300 -1 000 kobiet w ciąży) zastosowań produktu w okresie ciąży na podstawie rejestru ciąż i zgłoszeń spontanicznych po wprowadzeniu do obrotu produktu leczniczego nie wskazują, że omalizumab wywołuje wady rozwojowe lub działa szkodliwie na płód / noworodka. Prospektywne badanie rejestru ciąż (EXPECT) obejmujące 250 ciężarnych kobiet z astmą, u których wystąpiła ekspozycja na omalizumab wykazało, że częstość występowania poważnych wad wrodzonych była podobna (8,1% w porównaniu z 8,9%) w grupie pacjentek z badania EXPECT i w grupie pacjentek z chorobą o podobnej charakterystyce (astma umiarkowana i ciężka). Interpretacja danych może być zakłócona z powodu ograniczeń metodologicznych, w tym małych rozmiarów próby i braku randomizacji w projekcie badania. Omalizumab przenika przez barierę łożyskową.

CHPL leku Xolair, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 75 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Jednak badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Omalizumab był związany z występowaniem zależnego od wieku zmniejszenia liczby płytek krwi u naczelnych, z wyjątkiem ludzi, z większą wrażliwością względną u młodych zwierząt (patrz punkt 5.3). Jeśli jest to klinicznie konieczne, można rozważyć stosowanie omalizumabu w okresie ciąży. Karmienie piersią Immunoglobuliny G (IgG) są obecne w mleku ludzkim i dlatego oczekuje się, że omalizumab będzie obecny w mleku ludzkim. Na podstawie dostępnych danych dotyczących naczelnych, z wyjątkiem ludzi, stwierdzono przenikanie omalizumabu do mleka (patrz punkt 5.3). Badanie EXPECT, w którym wzięło udział 154 niemowląt, które były narażone na omalizumab podczas ciąży i karmienia piersią, nie wykazało działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią.

CHPL leku Xolair, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 75 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Interpretacja danych może być zakłócona z powodu ograniczeń metodologicznych badania, w tym małych rozmiarów próby i braku randomizacji w projekcie badania. Podawane doustnie, białka immunoglobuliny G ulegają proteolizie jelitowej i mają słabą biodostępność. Nie przewiduje się wpływu na noworodki / niemowlęta karmione piersią. W związku z tym, jeśli jest to klinicznie konieczne, można rozważyć stosowanie omalizumabu w okresie karmienia piersią. Płodność Brak danych dotyczących płodności ludzi stosujących omalizumab. W specjalnie zaprojektowanych badaniach nieklinicznych dotyczących wpływu na płodność u naczelnych, z wyjątkiem ludzi, w tym badaniach łączenia się w pary, nie zaobserwowano zaburzeń płodności u samców ani u samic po wielokrotnym podaniu omalizumabu w dawkach nie przekraczających 75 mg/kg mc. Ponadto, nie zaobserwowano działania genotoksycznego w oddzielnym badaniu nieklinicznym dotyczącym genotoksyczności.

CHPL leku Xolair, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 75 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Omalizumab nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Xolair, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 75 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Astma alergiczna i przewlekłe zapalenie błony śluzowej nosa i zatok z polipami nosa (CRSwNP) Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Podczas badań klinicznych w astmie alergicznej z udziałem pacjentów dorosłych i młodzieży w wieku 12 lat i starszej, najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były: bóle głowy i reakcje w miejscu wstrzyknięcia, w tym ból w miejscu wstrzyknięcia, obrzęk, rumień oraz świąd. W badaniach klinicznych z udziałem dzieci w wieku od 6 do <12 lat najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były ból głowy, gorączka oraz ból w nadbrzuszu. Większość tych działań miało łagodne lub umiarkowane nasilenie. W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów w wieku ≥18 lat z CRSwNP najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były: ból głowy, zawroty głowy, ból stawów, ból w nadbrzuszu i reakcje w miejscu wstrzyknięcia leku.

CHPL leku Xolair, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 75 mg

Działania niepożądane

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W tabeli 4 wymieniono działania niepożądane, uporządkowane zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA i częstością występowania, odnotowane w badaniach klinicznych w całej populacji pacjentów z astmą alergiczną i CRSwNP, leczonej produktem Xolair, w której oceniano bezpieczeństwo. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością. Kategorie częstości występowania określono w następujący sposób: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) i bardzo rzadko (<1/10 000). Działania zgłaszane po wprowadzeniu leku do obrotu są wymienione z nieznaną częstością występowania (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 4. Działania niepożądane zgłaszane w astmie alergicznej i CRSwNP

CHPL leku Xolair, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 75 mg

Działania niepożądane

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Niezbyt często	Zapalenie gardła
Rzadko	Zarażenie pasożytnicze
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Nieznana	Idiopatyczna trombocytopenia, w tym jej ciężkie przypadki
Zaburzenia układu immunologicznego
Rzadko	Reakcje anafilaktyczne, inne ciężkie stany alergiczne, wytwarzanie przeciwciał przeciwko omalizumabowi
Nieznana	Choroba posurowicza, może wystąpić gorączka i uogólnione powiększenie węzłów chłonnych
Zaburzenia układu nerwowego
Często	Ból głowy*
Niezbyt często	Omdlenia, parestezje, senność, zawroty głowy#
Zaburzenia naczyniowe
Niezbyt często	Niedociśnienie ortostatyczne, zaczerwienienie twarzy
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Niezbyt często	Alergiczny skurcz oskrzeli, kaszel
Rzadko	Obrzęk krtani
Nieznana	Alergiczne ziarniniakowe zapalenie naczyń (tj. zespół Churga- Straussa)
Zaburzenia żołądka i jelit
Często	Ból w nadbrzuszu**,#
Niezbyt często	Objawy przedmiotowe i podmiotowe niestrawności, biegunka, nudności
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Niezbyt często	Nadwrażliwość na światło, pokrzywka, wysypka, świąd
Rzadko	Obrzęk naczynioruchowy
Nieznana	Łysienie
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Często	Ból stawów†
Rzadko	Toczeń rumieniowaty układowy (SLE)
Nieznana	Ból mięśni, obrzęk stawów
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często	Gorączka**
Często	Reakcje w miejscu podania, takie jak obrzęk, zaczerwienienie,ból, świąd
Niezbyt często	Choroby grypopodobne, obrzęk ramion, zwiększenie masy ciała,uczucie zmęczenia

CHPL leku Xolair, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 75 mg

Działania niepożądane

*: Bardzo często u dzieci w wieku od 6 do <12 lat **: U dzieci w wieku od 6 do <12 lat # : Często w badaniach dotyczących polipów nosa †: Częstość nieznana w badaniach dotyczących astmy alergicznej Opis wybranych działań niepożądanych Zaburzenia układu immunologicznego Dodatkowe informacje, patrz punkt 4.4. Anafilaksja W badaniach klinicznych reakcje anafilaktyczne występowały rzadko. Jednak w bazie danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania produktu po jego wprowadzeniu do obrotu znaleziono w sumie 898 przypadków anafilaksji. Na podstawie szacowanej ekspozycji na lek wynoszącej 566 923 pacjento-lat leczenia częstość zgłaszanych przypadków reakcji anafilaktycznych wyniosła 0,20%. Zatorowość/Zakrzepica tętnicza (ATE – ang. Arterial thromboembolic events) W kontrolowanych badaniach klinicznych oraz w czasie analizy pośredniej badania obserwacyjnego obserwowano różnicę w liczbie przypadków ATE.

CHPL leku Xolair, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 75 mg

Działania niepożądane

Do złożonego punktu końcowego ATE zaliczono: udar, przemijający napad niedokrwienny, zawał mięśnia sercowego, niestabilną dusznicę bolesną, jak również zgon z powodów sercowo-naczyniowych (w tym zgon o niewyjaśnionej etiologii). W końcowej analizie badania obserwacyjnego, częstość występowania ATE na 1 000 pacjento-lat wyniosła 7,52 (115/15 286 pacjento-lat) u pacjentów leczonych produktem leczniczym Xolair oraz 5,12 (51/9 963 pacjento-lat) u pacjentów otrzymujących placebo. W wielowymiarowej analizie wariancji sprawdzającej możliwe wyjściowe czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego, współczynnik ryzyka wyniósł 1,32 (95% przedział ufności 0,91-1,91). W oddzielnej analizie zbiorczych wyników badań klinicznych, obejmującej wszystkie randomizowane badania kliniczne z podwójnie ślepą próbą, kontrolowane placebo, trwające co najmniej 8 tygodni, częstość występowania ATE na 1 000 pacjento-lat wyniosła 2,69 (5/1 856 pacjento-lat) u pacjentów leczonych produktem leczniczym Xolair oraz 2,38 (4/1 680 pacjento-lat) u pacjentów otrzymujących placebo (stosunek częstości 1,13; 95% przedział ufności 0,24-5,71).

CHPL leku Xolair, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 75 mg

Działania niepożądane

Płytki krwi W badaniach klinicznych liczba płytek krwi u kilku pacjentów była poniżej dolnej granicy normy laboratoryjnej. Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano pojedyncze przypadki samoistnej trombocytopenii, w tym ciężkie przypadki. Zarażenia pasożytnicze U pacjentów z grup przewlekłego wysokiego ryzyka zarażeń pasożytami jelitowymi (robaczycami) badanie kontrolowane placebo wykazało niewielkie zwiększenie częstości występowania zarażeń w grupie omalizumabu, które nie było statystycznie istotne. Przebieg, nasilenie choroby oraz odpowiedź na leczenie nie uległy zmianie (patrz punkt 4.4). Toczeń rumieniowaty układowy W badaniach klinicznych i po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki tocznia rumieniowatego układowego (ang. systemic lupus erythematosus, SLE) u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką astmą oraz z przewlekłą pokrzywką spontaniczną. Patogeneza SLE nie jest dobrze poznana.

CHPL leku Xolair, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 75 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Xolair, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 75 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie określono maksymalnej tolerowanej dawki produktu leczniczego Xolair. Pacjentom podawano dożylnie pojedyncze dawki do 4 000 mg bez oznak toksyczności ograniczającej dawkę. Największa skumulowana dawka podana pacjentom w okresie 20 tygodni wynosiła 44 000 mg i nie spowodowała żadnych ostrych działań niepożądanych. W razie podejrzenia przedawkowania należy monitorować stan pacjenta, czy nie występują jakiekolwiek nieprawidłowe objawy przedmiotowe i podmiotowe. Należy zastosować odpowiednie leczenie.

CHPL leku Xolair, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w obturacyjnych chorobach dróg oddechowych, inne leki o działaniu ogólnym stosowane w obturacyjnych chorobach dróg oddechowych, kod ATC: R03DX05 Mechanizm działania Omalizumab jest rekombinowanym, pochodzącym od DNA, humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym, które w sposób wybiórczy wiąże się z ludzką immunoglobuliną E (IgE) i zapobiega wiązaniu IgE do receptora Fc  RI (receptor IgE o wysokim powinowactwie) na bazofilach i komórkach tucznych, w ten sposób zmniejszając ilość wolnej IgE, zdolnej do wyzwolenia kaskady alergicznej. Jest to przeciwciało IgG1 kappa, zawierające ludzkie regiony zrębowe wraz z regionami określającymi komplementarność (ang. complementary-determining regions) pochodzącymi od macierzystego przeciwciała mysiego, które wiąże się z IgE. Leczenie omalizumabem pacjentów z atopią spowodowało znaczne zmniejszenie liczby receptorów Fc  RI na bazofilach.

CHPL leku Xolair, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie omalizumabem hamuje stan zapalny wywołany przez IgE, o czym świadczy zmniejszenie liczby eozynofilów we krwi i tkankach oraz zmniejszenie stężenia mediatorów reakcji zapalnej, w tym IL-4, IL-5 i IL-13 wytwarzanych przez komórki wrodzonego i adaptacyjnego układu immunologicznego oraz komórki nieimmunologiczne. Działanie farmakodynamiczne Astma alergiczna Uwalnianie histaminy in vitro z bazofilów wyizolowanych od pacjentów leczonych omalizumabem zmniejszyło się o około 90% po stymulacji alergenem w porównaniu do wartości sprzed leczenia. W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z astmą alergiczną stężenia wolnej IgE w surowicy zmniejszały się w sposób zależny od dawki w ciągu jednej godziny po podaniu pierwszej dawki i utrzymywały się pomiędzy podawanymi dawkami. Jeden rok po przerwaniu leczenia omalizumabem, stężenia IgE powróciły do wartości sprzed leczenia i nie obserwowano efektu „z odbicia” w zakresie stężenia IgE po usunięciu produktu leczniczego z organizmu.

CHPL leku Xolair, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Przewlekłe zapalenie błony śluzowej nosa i zatok z polipami nosa (CRSwNP) W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z CRSwNP leczenie omalizumabem spowodowało zmniejszenie stężenia wolnej IgE w surowicy (o około 95%) oraz zwiększenie stężenia całkowitej IgE w surowicy, w stopniu podobnym, jaki obserwowano u pacjentów z astmą alergiczną. Stężenia całkowitej IgE w surowicy zwiększyły się w wyniku powstania kompleksów omalizumab-IgE, których szybkość eliminacji była mniejsza w porównaniu z wolną IgE. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Astma alergiczna Dorośli i młodzież w wieku ≥12 lat Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania omalizumabu wykazano w 28-tygodniowym badaniu z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo (badanie 1) z udziałem 419 pacjentów z ciężką astmą alergiczną, w wieku 12-79 lat, u których czynność płuc była zmniejszona (FEV 1 40-80% wartości należnej) i kontrola objawów astmy niewystarczająca, pomimo stosowania dużych dawek kortykosteroidów wziewnych i długo działających agonistów receptorów β2-adrenergicznych.

CHPL leku Xolair, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów spełniających kryteria włączenia wielokrotnie występowały zaostrzenia astmy wymagające leczenia kortykosteroidami działającymi ogólnie, hospitalizacji lub zgłoszenia do izby przyjęć z powodu ciężkich zaostrzeń astmy w ciągu roku poprzedzającego badanie, pomimo nieprzerwanego leczenia dużymi dawkami kortykosteroidów wziewnych i długo działających agonistów receptorów β2-adrenergicznych. Podskórne podanie omalizumabu lub placebo było leczeniem wspomagającym do dipropionianu beklometazonu w dawce >1 000 mikrogramów (lub równoważnej) oraz długo działającego agonisty receptora β 2 -adrenergicznego. Dopuszczalne było leczenie podtrzymujące z zastosowaniem doustnych kortykosteroidów, teofiliny i antagonistów receptorów leukotrienowych (odpowiednio u 22%, 27% i 35% pacjentów). Pierwszorzędowym punktem końcowym była częstość występowania zaostrzeń astmy wymagających leczenia kortykosteroidami działającymi ogólnie.

CHPL leku Xolair, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Omalizumab zmniejszył częstość występowania zaostrzeń astmy o 19% (p = 0,153). Późniejsze oceny, które wykazały statystyczną istotność (p<0,05) na korzyść omalizumabu obejmowały zmniejszenie liczby ciężkich zaostrzeń (gdy czynność płuc pacjenta zmniejszała się do wartości poniżej 60% najlepszych wartości indywidualnych i konieczne było podanie kortykosteroidów działających ogólnie) oraz nagłych wizyt u lekarza związanych z astmą (w tym hospitalizacji, zgłoszeń na izbę przyjęć i nieplanowanych wizyt u lekarza), jak również poprawę w zakresie lekarskiej całkowitej oceny skuteczności leczenia, jakości życia związanej z astmą (ang. Asthma-related Quality of Life - AQL), objawów astmy i czynności płuc. W analizowanej podgrupie wystąpienie klinicznie istotnej korzyści z leczenia omalizumabem było bardziej prawdopodobne u pacjentów, u których całkowite stężenie IgE przed leczeniem wynosiło  76 j.m./ml.

CHPL leku Xolair, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U tych pacjentów w badaniu 1 omalizumab zmniejszał częstość występowania zaostrzeń astmy o 40% (p = 0,002). Ponadto klinicznie istotna odpowiedź na leczenie wystąpiła u większej liczby pacjentów z całkowitym stężeniem IgE  76 j.m./ml w całym programie dotyczącym stosowania omalizumabu w ciężkiej astmie. Tabela 5 zawiera wyniki populacji w badaniu 1. Tabela 5. Wyniki badania 1

CHPL leku Xolair, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Cała populacja badania 1
	OmalizumabN=209	PlaceboN=210
Zaostrzenia astmy
Częstość występowania w okresie 28 tygodni	0,74	0,92
% zmniejszenia, wartość p dla współczynnika częstości	19,4%, p = 0,153
Ciężkie zaostrzenia astmy
Częstość występowania w okresie 28 tygodni	0,24	0,48
% zmniejszenia, wartość p dla współczynnika częstości	50,1%, p = 0,002
Nagłe wizyty u lekarza
Częstość występowania w okresie 28 tygodni	0,24	0,43
% zmniejszenia, wartość p dla współczynnika częstości	43,9%, p = 0,038
Całkowita ocena lekarska
% pacjentów odpowiadających na leczenie*	60,5%	42,8%
Wartość p**	<0,001
Poprawa AQL
% pacjentów z ≥0,5 poprawą	60,8%	47,8%
wartość p	0,008

CHPL leku Xolair, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* znacząca poprawa lub całkowita kontrola ** wartość p dla całkowitego rozkładu ocen W badaniu 2 oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania omalizumabu w populacji 312 pacjentów z ciężką astmą alergiczną, których dobrano analogicznie do populacji pacjentów uczestniczących w badaniu 1. Leczenie omalizumabem w tym otwartym badaniu spowodowało 61% zmniejszenie częstości występowania klinicznie istotnych zaostrzeń astmy w porównaniu do aktualnie stosowanego, osobnego leczenia przeciwastmatycznego. W czterech dodatkowych, dużych, kontrolowanych placebo, wspierających badaniach, trwających od 28 do 52 tygodni, prowadzonych z udziałem 1 722 pacjentów dorosłych i młodzieży (badanie 3, 4, 5, 6) oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania omalizumabu u pacjentów z ciężką przewlekłą astmą. U większości pacjentów przebieg choroby nie był wystarczająco kontrolowany, ale otrzymywali oni jednocześnie mniej leków przeciwastmatycznych niż pacjenci w badaniu 1 lub 2.

CHPL leku Xolair, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniach 3-5 za pierwszorzędowy punkt końcowy przyjęto zaostrzenie astmy, natomiast w badaniu 6 oceniano przede wszystkim ograniczenie w stosowaniu wziewnych kortykosteroidów. W badaniach 3, 4 i 5 u pacjentów leczonych omalizumabem odnotowano zmniejszenie częstości występowania zaostrzeń astmy odpowiednio o 37,5% (p=0,027), 40,3% (p<0,001) i 57,6% (p<0,001) w porównaniu z grupą placebo. W badaniu 6 znacząco więcej pacjentów z ciężką astmą alergiczną, leczonych omalizumabem mogło zmniejszyć dawkę flutykazonu do  500 mikrogramów/dobę bez pogorszenia kontroli astmy (60,3%) w porównaniu z grupą placebo (45,8%, p<0,05). Ocenę jakości życia uzyskano stosując kwestionariusz (Juniper Asthma-related Quality of Life Questionnaire). We wszystkich sześciu badaniach obserwowano statystycznie istotną poprawę w porównaniu ze stanem początkowym w ocenie jakości życia pacjentów przyjmujących omalizumab, w porównaniu z grupą placebo lub grupą kontrolną.

CHPL leku Xolair, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Całościowa ocena skuteczności leczenia przez lekarzy: Całościowa ocena lekarska została przeprowadzona w pięciu wyżej wymienionych badaniach, lekarze w szerokim zakresie przeprowadzili ocenę kontroli astmy. Lekarz mógł uwzględnić w ocenie szczytowy przepływ wydechowy (PEF), objawy występujące w dzień i w nocy, zużycie produktów leczniczych stosowanych doraźnie, spirometrię oraz zaostrzenia choroby. We wszystkich pięciu badaniach uznano, że u istotnie większego odsetka pacjentów leczonych omalizumabem osiągnięto wyraźną poprawę lub całkowitą kontrolę astmy w porównaniu z pacjentami z grupy placebo. Dzieci w wieku od 6 do <12 lat Główne dowody na potwierdzenie bezpieczeństwa stosowania i skuteczności omalizumabu w grupie pacjentów w wieku od 6 do <12 lat pochodzą z jednego randomizowanego, podwójnie zaślepionego, wieloośrodkowego badania kontrolowanego placebo (badanie 7).

CHPL leku Xolair, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie 7 było badaniem kontrolowanym placebo, do którego włączono specyficzną podgrupę pacjentów (N=235), taką jak określona w aktualnym wskazaniu, leczonych dużymi dawkami kortykosteroidów wziewnych (≥500 μg/dobę odpowiednika flutykazonu) w skojarzeniu z długo działającym agonistą receptorów beta. Klinicznie istotne zaostrzenie zdefiniowano jako pogorszenie objawów astmy w ocenie klinicznej badacza, wymagające podwojenia początkowej dawki kortykosteroidów wziewnych przez co najmniej 3 dni i (lub) doraźnego leczenia kortykosteroidami do stosowania ogólnego (doustnymi lub dożylnymi) przez co najmniej 3 dni. W specyficznej podgrupie pacjentów leczonych dużymi dawkami kortykosteroidów wziewnych, u pacjentów otrzymujących omalizumab odnotowano statystycznie znamiennie mniejszą częstość występowania klinicznie istotnych zaostrzeń astmy w porównaniu z grupą placebo.

CHPL leku Xolair, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Po 24 tygodniach, różnica w częstości występowania tych zaostrzeń pomiędzy badanymi grupami odpowiadała 34% zmniejszeniu częstości ich występowania (stosunek częstości występowania zaostrzeń 0,662; p=0,047) w grupie otrzymującej omalizumab względem grupy otrzymującej placebo. W drugim podwójnie zaślepionym 28-tygodniowym okresie leczenia różnica w częstości występowania klinicznie istotnych zaostrzeń astmy odpowiadała 63% zmniejszeniu częstości ich występowania (stosunek częstości występowania zaostrzeń 0,37; p=0,001) w grupie otrzymującej omalizumab względem grupy otrzymującej placebo. W 52-tygodniowym okresie leczenia metodą podwójnie ślepej próby (obejmującym 24-tygodniową fazę leczenia stałą dawką steroidów i 28-tygodniową fazę dostosowywania dawki steroidów) obserwowana różnica między leczonymi grupami odpowiadała 50% względnemu zmniejszeniu częstości występowania zaostrzeń w grupie pacjentów otrzymujących omalizumab (stosunek częstości występowania zaostrzeń 0,504; p=0,001).

CHPL leku Xolair, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pod koniec 52-tygodniowego okresu leczenia w grupie otrzymującej omalizumab odnotowano większe ograniczenie doraźnego stosowania produktów leczniczych zawierających agonistę receptorów beta w porównaniu z grupą otrzymującą placebo, jednak różnica pomiędzy badanymi grupami nie była statystycznie znamienna. W globalnej ocenie skuteczności leczenia pod koniec 52- tygodniowego okresu leczenia metodą podwójnie ślepej próby, w podgrupie pacjentów z ciężkim przebiegiem choroby, otrzymujących duże dawki kortykosteroidów wziewnych w skojarzeniu z długo działającymi agonistami receptorów beta, odsetek pacjentów z “doskonałą” skutecznością leczenia był większy, a odsetek pacjentów z “umiarkowaną” lub “małą” skutecznością leczenia był mniejszy w grupie otrzymującej omalizumab w porównaniu z grupą otrzymującą placebo; różnica ta była statystycznie znamienna (p<0,001), podczas gdy nie obserwowano różnic pomiędzy grupą otrzymującą omalizumab a grupą otrzymującą placebo w odniesieniu do subiektywnie postrzeganego przez pacjentów wskaźnika jakości życia.

CHPL leku Xolair, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Przewlekłe zapalenie błony śluzowej nosa i zatok z polipami nosa (CRSwNP) Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność omalizumabu oceniano w dwóch randomizowanych badaniach kontrolowanych placebo, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, z udziałem pacjentów z CRSwNP (Tabela 7). Pacjenci otrzymywali omalizumab lub placebo podskórnie co 2 lub 4 tygodnie (patrz punkt 4.2). Wszyscy pacjenci otrzymywali leczenie podstawowe mometazonem w postaci donosowej przez cały czas trwania badania. Wcześniejszy zabieg operacyjny w obrębie nosa lub zatok lub wcześniejsze stosowanie kortykosteroidów ogólnoustrojowych nie były warunkiem koniecznym przy włączeniu do tych badań. Pacjenci otrzymywali omalizumab lub placebo przez 24 tygodnie, po których następował 4-tygodniowy okres obserwacji. W Tabeli 6 przedstawiono dane demograficzne i początkową charakterystykę pacjentów, w tym jednocześnie występujące choroby alergiczne.

CHPL leku Xolair, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 6 Dane demograficzne i początkowa charakterystyka pacjentów uczestniczących w badaniach dotyczących polipów nosa

CHPL leku Xolair, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr	1. badanie dotyczące polipów nosaN=138	2. badanie dotyczące polipów nosaN=127
Średni wiek (lata) (SD)	51,0 (13,2)	50,1 (11,9)
% mężczyzn	63,8	65,4
Pacjenci stosujący kortykosteroidyogólnoustrojowe w poprzednim roku (%)	18,8	26,0
Wynik obustronnej endoskopowej oceny polipów nosa (NPS): średnia (SD),zakres 0-8	6,2 (1,0)	6,3 (0,9)
Wynik oceny przekrwieniabłony śluzowej nosa (NCS): średnia (SD), zakres 0-3	2,4 (0,6)	2,3 (0,7)
Wynik oceny zmysłu powonienia: średnia (SD),zakres 0-3	2,7 (0,7)	2,7 (0,7)
Całkowity wynik SNOT-22: średnia (SD) zakres 0-110	60,1 (17,7)	59,5 (19,3)
Liczba eozynofilów we krwi (komórki/µl): średnia (SD)	346,1 (284,1)	334,6 (187,6)
Stężenie całkowitej IgE j.m./ml: średnia (SD)	160,9 (139,6)	190,2 (200,5)
Astma (%)	53,6	60,6
Łagodna (%)	37,8	32,5
Umiarkowana (%)	58,1	58,4
Ciężka (%)	4,1	9,1
Choroba dróg oddechowychzaostrzona przez aspirynę (%)	19,6	35,4
Alergiczne zapalenie błony śluzowej nosa	43,5	42,5

CHPL leku Xolair, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

SD = odchylenie standardowe; SNOT-22 = kwestionariusz oceny dolegliwości dotyczących nosa i zatok (ang. Sino-Nasal Outcome Test 22); IgE = immunoglobulina E; j.m. = jednostki międzynarodowe. W przypadku NPS, NCS i SNOT-22 wyższe wyniki wskazują na większe nasilenie choroby. Równorzędnymi głównymi punktami końcowymi były: punktowy wynik obustronnej oceny polipów nosa (NPS) i średni dobowy wynik oceny przekrwienia błony śluzowej nosa (NCS) w tygodniu 24. W obu badaniach 1. i 2. dotyczących polipów nosa u pacjentów, którzy otrzymywali omalizumab, obserwowano statystycznie znamienną większą poprawę w NPS i średnim tygodniowym wyniku NCS w tygodniu 24. względem wartości początkowej w porównaniu z pacjentami, którzy otrzymywali placebo. Wyniki badań 1. i 2. dotyczących polipów nosa przedstawiono w Tabeli 7. Tabela 7 Zmiana w tygodniu 24. względem wartości początkowych w wynikach klinicznych uzyskanych w 1. i 2. badaniu dotyczącym polipów nosa oraz w danych zbiorczych

CHPL leku Xolair, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1. badanie dotyczące polipównosa	2. badanie dotyczące polipów nosa	Zbiorcze wyniki badań dotyczącychpolipów nosa
		Omalizumab		Omalizumab	Placebo	Omalizumab
	Placebo	Placebo
N	66	72	65	62	131	134
Wynik oceny polipów nosa
Średnia wartość początkowa	6,32	6,19	6,09	6,44	6,21	6,31
Zmiana w średniej obliczona metodą LS w tygodniu 24.	0,06	-1,08	-0,31	-0,90	-0,13	-0,99
Różnica (95% CI)	-1,14 (-1,59; -0,69)	-0,59 (-1,05; -0,12)	-0,86 (-1,18; -0,54)
Wartość p	<0,0001	0,0140	<0,0001
7-dniowy średni wynik dobowej oceny przekrwienia błony śluzowej nosa
Średnia wartość początkowa	2,46	2,40	2,29	2,26	2,38	2,34
Zmiana w średniej obliczona metodąLS w tygodniu 24.	-0,35	-0,89	-0,20	-0,70	-0,28	-0,80
Różnica (95% CI)	-0,55 (-0,84; -0,25)	-0,50 (-0,80; -0,19)	-0,52 (-0,73; -0,31)
Wartość p	0,0004	0,0017	<0,0001
TNSS
Średnia wartośćpoczątkowa	9,33	8,56	8,73	8,37	9,03	8,47
Zmiana w średniej obliczona metodąLS w tygodniu 24.	-1,06	-2,97	-0,44	-2,53	-0,77	-2,75
Różnica (95% CI)	-1,91 (-2,85; -0,96)	-2,09 (-3,00; -1,18)	-1,98 (-2,63; -1,33)
Wartość p	0,0001	<0,0001	<0,0001

CHPL leku Xolair, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

SNOT-22
Średnia wartość początkowa	60,26	59,82	59,80	59,21	60,03	59,54
Zmiana w średniej obliczona metodąLS w tygodniu 24.	-8,58	-24,70	-6,55	-21,59	-7,73	-23,10
Różnica (95% CI)	-16,12 (-21,86; -10,38)	-15,04 (-21,26; -8,82)	-15,36 (-19,57; -11,16)
Wartość p	<0,0001	<0,0001	<0,0001
(MID = 8,9)
UPSIT
Średnia wartość początkowa	13,56	12,78	13,27	12,87	13,41	12,82
Zmiana w średniej obliczona metodąLS w tygodniu 24.	0,63	4,44	0,44	4,31	0,54	4,38
Różnica (95% CI)	3,81 (1,38; 6,24)	3,86 (1,57; 6,15)	3,84 (2,17; 5,51)
Wartość p	0,0024	0,0011	<0,0001

CHPL leku Xolair, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

LS = najmniejszy kwadrat; CI = przedział ufności; TNSS = suma wszystkich objawów dotyczących nosa (ang. Total nasal symptom score); SNOT-22 = kwestionariusz oceny dolegliwości dotyczących zatok i nosa (ang. Sino-Nasal Outcome Test 22); UPSIT = test identyfikacji zapachów (ang. University of Pennsylvania Smell Identification Test); MID = minimalna istotna różnica. Rycina 1 Średnia zmiana w wyniku oceny przekrwienia błony śluzowej nosa względem stanu początkowego i średnia zmiana w wyniku oceny polipów nosa względem stanu początkowego w poszczególnych grupach terapeutycznych w 1. i 2. badaniu dotyczącym polipów nosa

CHPL leku Xolair, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Xolair, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

0,25 Badanie 1. / Placebo (N=66) Badanie 1. / Omalizumab (N=72) Badanie 2. / Placebo (N=65) Badanie 2. / Omalizumab (N=62) 0,25 Badanie 1. / Placebo (N=66) Badanie 1. / Omalizumab (N=72) Badanie 2. / Placebo (N=65) Badanie 2. / Omalizumab (N=62) Średnia zmiana w ocenie polipów nosa względem wartości początkowych Średnia zmiana w ocenie przekrwienia błony śluzowej nosa względem wartości początkowych 0,00 0,00 -0,25 -0,25 -0,50 -0,50 -0,75 -0,75 -1,00 -1,00 -1,25 Druga analiza skuteczności Pierwsza analiza skuteczności -1,25 Druga analiza skuteczności Pierwsza analiza skuteczności

CHPL leku Xolair, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wartość 4	8 12	16	20	24	Wartość	4	8 12	16	20	24
początkowa	Tydzień				początkowa		Tydzień

CHPL leku Xolair, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

We wcześniej zaplanowanej zbiorczej analizie leczenia doraźnego (stosowanie kortykosteroidów ogólnoustrojowych przez  3 kolejne dni lub chirurgiczne usunięcie polipów nosa) podczas 24- tygodniowego okresu leczenia odsetek pacjentów wymagających leczenia doraźnego był mniejszy w grupie otrzymującej omalizumab w porównaniu z placebo (odpowiednio 2,3% w porównaniu z 6,2%). Iloraz szans zastosowania leczenia doraźnego w grupie leczonej omalizumabem w porównaniu z placebo wynosił 0,38 (95% CI: 0,10; 1,49). W żadnym z badań nie zgłaszano zabiegów chirurgicznych w obrębie zatok i nosa. Długoterminową skuteczność i bezpieczeństwo stosowania omalizumabu u pacjentów z CRSwNP, którzy uczestniczyli w badaniach 1 i 2 dotyczących polipów nosa, oceniano w otwartym badaniu rozszerzonym. Dane dotyczące skuteczności z tego badania sugerują, że korzyść kliniczna uzyskana w 24. tygodniu utrzymywała się do 52. tygodnia.

CHPL leku Xolair, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dane dotyczące bezpieczeństwa były ogólnie zgodne ze znanym profilem bezpieczeństwa omalizumabu.

CHPL leku Xolair, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 75 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne omalizumabu badano u pacjentów dorosłych i młodzieży z astmą alergiczną, a także u dorosłych pacjentów z CRSwNP. Ogólne parametry farmakokinetyczne omalizumabu są podobne w tych populacjach pacjentów. Wchłanianie Po podaniu podskórnym omalizumab jest wchłaniany, a jego bezwzględna biodostępność wynosi średnio 62%. Po podskórnym podaniu pojedynczej dawki leku dorosłym i młodzieży z astmą, omalizumab był wolno wchłaniany, osiągając maksymalne stężenia w surowicy średnio po 7-8 dniach. Farmakokinetyka omalizumabu w dawkach większych niż 0,5 mg/kg mc. jest liniowa. Po podaniu wielokrotnych dawek omalizumabu, pole pod krzywą zależności stężenia w surowicy od czasu w dniach 0-14 w stanie stacjonarnym było nawet 6-krotnie większe niż po podaniu pierwszej dawki leku.

CHPL leku Xolair, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 75 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Podanie produktu leczniczego Xolair w postaci liofilizatu lub roztworu skutkowało otrzymaniem podobnego profilu zależności stężenia omalizumabu w surowicy krwi od czasu. Dystrybucja In vitro omalizumab tworzy kompleksy ograniczonych rozmiarów z IgE. W badaniach in vitro lub in vivo nie obserwuje się wytrącania kompleksów ani też kompleksów o masie cząsteczkowej przekraczającej 1 milion daltonów. Względna objętość dystrybucji u pacjentów wynosiła 78  32 ml/kg mc. po podaniu podskórnym. Eliminacja Na klirens omalizumabu składają się procesy klirensu IgG, jak również klirens poprzez specyficzne wiązanie i tworzenie kompleksów z docelowym ligandem, IgE. Eliminacja IgG przez wątrobę obejmuje jej rozkład w układzie siateczkowo-śródbłonkowym i w komórkach śródbłonka. W postaci niezmienionej IgG jest również wydalana z żółcią. U pacjentów z astmą okres półtrwania eliminacji omalizumabu z surowicy wynosił średnio 26 dni, a średnie wartości pozornego klirensu to 2,4  1,1 ml/kg/dobę.

CHPL leku Xolair, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 75 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ponadto, u pacjentów z dwa razy większą masą ciała pozorny klirens był około dwukrotnie większy. Charakterystyka w populacjach pacjentów Wiek, rasa/grupa etniczna, płeć, wskaźnik masy ciała (ang. Body Mass Index, BMI) Analizę farmakokinetyki populacyjnej omalizumabu przeprowadzono w celu oceny wpływu charakterystyki demograficznej. Analiza tych ograniczonych danych sugeruje, że nie ma konieczności dostosowywania dawki leku ze względu na wiek (6-76 lat w przypadku pacjentów z astmą alergiczną; 18 do 75 lat w przypadku pacjentów z CRSwNP), rasę/grupę etniczną, płeć pacjenta lub wskaźnik masy ciała (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności nerek i wątroby Brak danych dotyczących właściwości farmakokinetycznych i farmakodynamicznych u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek (patrz punkty 4.2 i 4.4).

CHPL leku Xolair, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 75 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Bezpieczeństwo stosowania omalizumabu badano na małpach cynomolgus, ponieważ omalizumab wiąże się z IgE ludzi i małp cynomolgus z podobnym powinowactwem. Przeciwciała przeciwko omalizumabowi wykryto u niektórych małp po wielokrotnym podskórnym lub dożylnym podaniu leku. Nie stwierdzono jednak widocznej toksyczności, w tym występowania chorób wywołanych pośrednio przez kompleksy immunologiczne lub cytotoksyczności zależnej od dopełniacza. Nie stwierdzono dowodów na występowanie reakcji anafilaktycznej z powodu degranulacji komórek tucznych u małp cynomolgus. Przewlekłe stosowanie omalizumabu w dawkach do 250 mg/kg mc. (stanowiących co najmniej 14- krotność maksymalnej zalecanej dawki klinicznej, wyrażonej w mg/kg mc., zgodnie z zalecaną tabelą dawkowania) było dobrze tolerowane przez naczelne inne niż człowiek (zarówno dorosłe, jak i młode zwierzęta), z wyjątkiem związanego z dawką i zależnego od wieku zmniejszenia liczby płytek krwi u młodych osobników o większej wrażliwości.

CHPL leku Xolair, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 75 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Stężenie leku w surowicy potrzebne, by uzyskać 50% zmniejszenie liczby płytek krwi w porównaniu do wartości początkowych u dorosłych małp cynomolgus było około 4 do 20 razy większe niż przewidywane maksymalne stężenie leku w surowicy w warunkach klinicznych. Ponadto, u małp cynomolgus w miejscu wstrzyknięcia leku obserwowano ostry krwotok i stan zapalny. Nie przeprowadzono oficjalnych badań dotyczących rakotwórczego działania omalizumabu. W badaniach wpływu omalizumabu na reprodukcję małp cynomolgus podskórne dawki do 75 mg/kg mc. na tydzień (stanowiące co najmniej 8-krotność maksymalnej zalecanej dawki klinicznej, wyrażonej w mg/kg mc., w okresie 4 tygodni) nie wpływały toksycznie na matkę, nie działały embriotoksycznie lub teratogennie, gdy lek podawany był przez cały okres organogenezy i nie powodowały działań niepożądanych na płód i rozwój nowonarodzonych osobników, gdy lek podawano w ostatnim okresie ciąży, podczas porodu i w okresie karmienia piersią.

CHPL leku Xolair, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 75 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Omalizumab jest wydzielany z mlekiem samic małp cynomolgus. Stężenia omalizumabu w mleku stanowiły 0,15% stężenia leku w surowicy krwi matki.

CHPL leku Xolair, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 75 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Proszek Sacharoza Histydyna Histydyny chlorowodorek jednowodny Polisorbat 20 Rozpuszczalnik Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności 4 lata. Po odtworzeniu Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność odtworzonego produktu leczniczego przez 8 godzin w temperaturze od 2  C do 8  C oraz przez 4 godziny w temperaturze 30  C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt leczniczy należy użyć bezpośrednio po odtworzeniu. W przeciwnym razie użytkownik ponosi odpowiedzialność za warunki i czas przechowywania roztworu, który nie powinien zwykle przekraczać 8 godzin w temperaturze od 2  C do 8  C lub 2 godzin w temperaturze 25  C. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2  C – 8  C). Nie zamrażać.

CHPL leku Xolair, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 75 mg

Dane farmaceutyczne

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka z proszkiem: Fiolka z przezroczystego, bezbarwnego szkła typu I, z korkiem z kauczuku butylowego i szarym kapslem. Ampułka z rozpuszczalnikiem: Ampułka z przezroczystego, bezbarwnego szkła typu I, zawierająca 2 ml wody do wstrzykiwań. Opakowanie zawiera jedną fiolkę z proszkiem do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i jedną ampułkę z wodą do wstrzykiwań. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Produkt leczniczy Xolair 75 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań jest dostępny w fiolce do jednorazowego użycia. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt leczniczy należy zużyć bezpośrednio po przygotowaniu (patrz punkt 6.3). Rozpuszczenie liofilizowanego produktu leczniczego trwa 15-20 minut, jednak w niektórych przypadkach może potrwać dłużej.

CHPL leku Xolair, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 75 mg

Dane farmaceutyczne

Całkowicie odtworzony produkt leczniczy będzie klarowny do lekko opalizującego, bezbarwny do jasnobrązowawo-żółtego z kilkoma małymi pęcherzykami lub pianą przy brzegach fiolki. Ze względu na lepkość odtworzonego produktu leczniczego, należy dołożyć starań, by pobrać z fiolki cały produkt leczniczy, a następnie usunąć powietrze i nadmiar roztworu ze strzykawki, aby uzyskać 0,6 ml. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Xolair, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Xolair 150 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna fiolka zawiera 150 mg omalizumabu*. Po odtworzeniu jedna fiolka zawiera 125 mg/ml omalizumabu (150 mg w 1,2 ml). *Omalizumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym wytwarzanym w linii komórek jajnika chomika chińskiego metodą rekombinacji DNA. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Proszek: biały do białawego liofilizat Rozpuszczalnik: klarowny i bezbarwny roztwór

CHPL leku Xolair, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Astma alergiczna Produkt leczniczy Xolair jest wskazany do stosowania u dorosłych, młodzieży i dzieci (w wieku od 6 do <12 lat). Leczenie produktem leczniczym Xolair należy rozważać jedynie pacjentów z astmą wywołaną za pośrednictwem IgE (immunoglobulina E) (patrz punkt 4.2). Dorośli i młodzież (w wieku 12 lat i starsi) Produkt leczniczy Xolair jest wskazany do stosowania w leczeniu wspomagającym, w celu poprawy kontroli astmy u pacjentów z ciężką, przewlekłą astmą alergiczną, u których stwierdzono dodatni wynik testu skórnego lub reaktywność in vitro na całoroczne alergeny wziewne oraz, u których stwierdzono zmniejszoną czynność płuc (FEV 1 <80%), jak również częste objawy choroby występujące w ciągu dnia lub będące przyczyną przebudzeń w nocy oraz u których wielokrotnie udokumentowano ciężkie zaostrzenia astmy występujące pomimo przyjmowania dużych dobowych dawek kortykosteroidów wziewnych w skojarzeniu z długo działającym, wziewnym agonistą receptorów beta-2.

CHPL leku Xolair, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Wskazania do stosowania

Dzieci (w wieku od 6 do <12 lat) Produkt leczniczy Xolair jest wskazany do stosowania w leczeniu wspomagającym, w celu poprawy kontroli astmy u pacjentów z ciężką, przewlekłą astmą alergiczną, u których stwierdzono dodatni wynik testu skórnego lub reaktywność in vitro na całoroczne alergeny wziewne, częste objawy choroby występujące w ciągu dnia lub będące przyczyną wybudzeń w nocy oraz u których występują liczne ciężkie zaostrzenia astmy pomimo przyjmowania dużych dobowych dawek kortykosteroidów wziewnych w skojarzeniu z długo działającym, wziewnym agonistą receptorów beta-2. Przewlekłe zapalenie błony śluzowej nosa i zatok z polipami nosa (ang. chronic rhinosinusitis with nasal polyps, CRSwNP) Produkt leczniczy Xolair jest wskazany do stosowania w leczeniu wspomagającym do terapii kortykosteroidami donosowymi u dorosłych (w wieku 18 lat i starszych) z ciężkim CRSwNP, u których terapia kortykosteroidami donosowymi nie zapewnia wystarczającej kontroli objawów choroby.

CHPL leku Xolair, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Wskazania do stosowania

Przewlekła pokrzywka spontaniczna Produkt leczniczy Xolair jest wskazany we wspomagającym leczeniu przewlekłej pokrzywki spontanicznej u dorosłych pacjentów i młodzieży (w wieku 12 lat i starszych), u których nie stwierdzono wystarczającej odpowiedzi na leczenie przeciwhistaminowe H 1 .

CHPL leku Xolair, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczynane przez lekarzy mających doświadczenie w rozpoznawaniu i leczeniu ciężkiej, przewlekłej astmy, przewlekłego zapalenia błony śluzowej nosa i zatok z polipami nosa (CRSwNP) lub przewlekłej pokrzywki spontanicznej. Dawkowanie Astma alergiczna i przewlekłe zapalenie błony śluzowej nosa i zatok z polipami nosa (CRSwNP) Dawkowanie w astmie alergicznej i CRSwNP podlega tym samym zasadom dawkowania. Na podstawie początkowego stężenia IgE (j.m./ml), oznaczanego przed rozpoczęciem leczenia oraz masy ciała pacjenta (kg) określa się właściwą dawkę omalizumabu oraz częstość jej podawania w tych wskazaniach. Przed podaniem początkowej dawki leku u pacjentów należy oznaczyć całkowite stężenie IgE w surowicy za pomocą jednego z dostępnych testów, w celu ustalenia dawki. Na podstawie wyników tych oznaczeń każdorazowo można zastosować od 75 do 600 mg omalizumabu w 1 do 4 wstrzyknięciach.

CHPL leku Xolair, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Dawkowanie

Pacjenci z astmą alergiczną i początkowym stężeniem IgE poniżej 76 j.m./ml w mniejszym stopniu odnieśli korzyść (patrz punkt 5.1). Lekarze przepisujący produkt powinni upewnić się, że pacjenci dorośli i młodzież ze stężeniem IgE poniżej 76 j.m./ml oraz dzieci (w wieku od 6 do < 12 lat) ze stężeniem IgE poniżej 200 j.m./ml wykazują jednoznaczną reaktywność in vitro (RAST) na alergeny całoroczne przed rozpoczęciem leczenia. Patrz tabela 1 z przelicznikami dawek oraz tabele 2 i 3 służące do określania dawki. Pacjenci, u których początkowe stężenia IgE lub masa ciała wyrażona w kg nie mieszczą się w granicach wartości podanych w tabelach, nie powinni przyjmować omalizumabu. Maksymalna zalecana dawka wynosi 600 mg omalizumabu co dwa tygodnie. Tabela 1. Przeliczenie dawki na liczbę fiolek, liczbę wstrzyknięć i całkowitą objętość wstrzyknięcia na każde podanie

CHPL leku Xolair, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Dawkowanie

Dawka (mg)	Liczba fiolek	Liczba wstrzyknięć	Całkowita objętość wstrzyknięcia (ml)
	75 mg a	150 mg b
75	1c	0	1	0,6
150	0	1	1	1,2
225	1c	1	2	1,8
300	0	2	2	2,4
375	1c	2	3	3,0
450	0	3	3	3,6
525	1c	3	4	4,2
600	0	4	4	4,8
a 0,6 ml = maksymalna otrzymana objętość na fiolkę (Xolair 75 mg).
b 1,2 ml = maksymalna otrzymana objętość na fiolkę (Xolair 150 mg).
c lub zastosować 0,6 ml z fiolki 150 mg.

CHPL leku Xolair, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Dawkowanie

Tabela 2. PODAWANIE CO 4 TYGODNIE. Dawki omalizumabu (w miligramach/dawkę) podawane we wstrzyknięciu podskórnym co 4 tygodnie

CHPL leku Xolair, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Dawkowanie

Masa ciała (kg)
Początko we wartości IgE (j.m./ml)	20-25*	>25-30*	>30- 40	>40- 50	>50- 60	>60- 70	>70- 80	>80- 90	>90-125	>125-150
30-100	75	75	75	150	150	150	150	150	300	300
>100-200	150	150	150	300	300	300	300	300	450	600
>200-300	150	150	225	300	300	450	450	450	600
>300-400	225	225	300	450	450	450	600	600
>400-500	225	300	450	450	600	600
>500-600	300	300	450	600	600
>600-700	300		450	600
>700-800
>800-900					PODAWANIE CO 2 TYGODNIE PATRZ TABELA 3
>900-1 000
>1 000-1 100

CHPL leku Xolair, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Dawkowanie

*W badaniach rejestracyjnych dotyczących CRSwNP nie badano pacjentów z masą ciała poniżej 30 kg. Tabela 3. PODAWANIE CO 2 TYGODNIE. Dawki omalizumabu (w miligramach/dawkę) podawane we wstrzyknięciu podskórnym co 2 tygodnie

CHPL leku Xolair, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Dawkowanie

Masa ciała (kg)
Początko we wartości IgE (j.m./ml)	20-25*	>25-30*	>30- 40	>40-50	>50- 60	>60- 70	>70- 80	>80- 90	>90-125	>125-150
30-100	PODAWANIE CO 4 TYGODNIE PATRZ TABELA
>100-200
>200-300										375
>300-400									450	525
>400-500							375	375	525	600
>500-600						375	450	450	600
>600-700		225			375	450	450	525
>700-800	225	225	300	375	450	450	525	600
>800-900	225	225	300	375	450	525	600
>900-1 000	225	300	375	450	525	600
>1 000-1 100	225	300	375	450	600
>1 100-1 200	300	300	450	525	600	Niewystarczające dane dotyczące zalecanej dawki
>1 200-1 300	300	375	450	525
>1 300-1 500	300	375	525	600

CHPL leku Xolair, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Dawkowanie

*W badaniach rejestracyjnych dotyczących CRSwNP nie badano pacjentów z masą ciała poniżej 30 kg. Czas trwania leczenia, monitorowanie pacjentów i dostosowywanie dawkowania Astma alergiczna Produkt leczniczy Xolair jest przeznaczony do długotrwałego leczenia. W badaniach klinicznych wykazano, że leczenie wykazuje skuteczność po co najmniej 12-16 tygodniach. W 16 tygodniu po rozpoczęciu leczenia produktem leczniczym Xolair lekarz powinien ocenić skuteczność leczenia przed podaniem pacjentom kolejnych wstrzyknięć leku. Decyzję o kontynuowaniu leczenia po 16 tygodniach leczenia lub przy kolejnych okazjach, należy uzależnić od tego, czy stwierdza się wyraźną poprawę ogólnej kontroli astmy (patrz punkt 5.1; Całościowa ocena skuteczności leczenia przez lekarzy). Przewlekłe zapalenie błony śluzowej nosa i zatok z polipami nosa (CRSwNP) W badaniach klinicznych dotyczących CRSwNP zmiany w punktowym wyniku oceny polipów nosa (ang.

CHPL leku Xolair, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Dawkowanie

nasal polyps score, NPS) i w wyniku oceny przekrwienia błony śluzowej nosa (ang. nasal congestion score, NCS) były obserwowane po 4 tygodniach. Potrzebę kontynuacji leczenia należy poddawać okresowej ocenie biorąc pod uwagę ciężkość choroby u pacjenta i poziom kontroli objawów. Astma alergiczna i przewlekłe zapalenie błony śluzowej nosa i zatok z polipami nosa (CRSwNP) Przerwanie leczenia zazwyczaj powoduje ponowne zwiększenie stężenia wolnej IgE i związanych z tym objawów. W czasie leczenia całkowite stężenia IgE zwiększają się i pozostają zwiększone do 1 roku po przerwaniu leczenia. Dlatego ponowne oznaczanie stężenia IgE podczas leczenia nie może być traktowane jako wskazówka do określania dawki leku. Po przerwaniu leczenia, które trwało krócej niż 1 rok, dawkowanie należy ustalać na podstawie stężeń IgE w surowicy uzyskanych podczas określania dawki początkowej.

CHPL leku Xolair, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Dawkowanie

Całkowite stężenie IgE w surowicy można ponownie oznaczać w celu określenia dawki, jeśli leczenie zostało przerwane na co najmniej rok. Dawki należy zmodyfikować w przypadku istotnych zmian masy ciała (patrz tabele 2 i 3). Przewlekła pokrzywka spontaniczna Zalecana dawka wynosi 300 mg we wstrzyknięciu podskórnym co 4 tygodnie. Zaleca się, aby lekarz przepisujący lek dokonał okresowej oceny konieczności kontynuowania leczenia. Doświadczenie z badań klinicznych dotyczące długotrwałego stosowania w tym wskazaniu opisano w punkcie 5.1. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (65 lat i starsi) Dane dotyczące stosowania omalizumabu u pacjentów w wieku powyżej 65 lat są ograniczone, jednak brak dowodów na to, że u pacjentów w podeszłym wieku konieczne jest zastosowanie innej dawki niż u dorosłych pacjentów w młodszym wieku. Zaburzenia czynności nerek lub wątroby Nie przeprowadzono badań nad wpływem zaburzeń czynności nerek lub wątroby na farmakokinetykę omalizumabu.

CHPL leku Xolair, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Dawkowanie

Na klirens omalizumabu w dawkach klinicznych wpływa głównie układ siateczkowo- śródbłonkowy (ang. RES - reticular endothelial sysem), dlatego jest mało prawdopodobne, aby mógł się on zmieniać w zaburzeniach czynności nerek lub wątroby. Mimo, iż nie zaleca się szczególnego dostosowania dawki u tych pacjentów, podając omalizumab należy zachować ostrożność (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież W astmie alergicznej nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności omalizumabu u pacjentów w wieku poniżej 6 lat . Dane nie są dostępne. W CRSwNP nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności omalizumabu u pacjentów w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. W przewlekłej pokrzywce spontanicznej nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności omalizumabu u pacjentów w wieku poniżej 12 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Tylko do podania podskórnego. Omalizumabu nie wolno podawać dożylnie ani domięśniowo.

CHPL leku Xolair, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Dawkowanie

Dawki większe niż 150 mg (Tabela 1) należy podzielić pomiędzy dwa lub więcej miejsc wstrzyknięć. Produkt leczniczy Xolair w postaci proszku i rozpuszczalnika do sporządzania roztworu do wstrzykiwań jest przeznaczony do podawania wyłącznie przez personel medyczny. Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6, jak również punkt Informacje dla pracowników służby zdrowia, znajdujący się w ulotce dla pacjenta.

CHPL leku Xolair, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Xolair, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Ogólne Omalizumab nie jest wskazany w leczeniu nagłych zaostrzeń astmy, ostrego skurczu oskrzeli lub stanu astmatycznego. Działania omalizumabu nie badano u pacjentów z zespołem hiper-IgE lub alergiczną aspergilozą oskrzelowo-płucną, bądź w zapobieganiu reakcjom anafilaktycznym, w tym także reakcjom wywołanym przez alergie pokarmowe, atopowe zapalenie skóry lub alergiczne zapalenie błony śluzowej nosa. Nie należy stosować omalizumabu w leczeniu tych chorób. Nie badano stosowania omalizumabu u pacjentów z chorobami autoimmunologicznymi, stanami wywołanymi pośrednio przez kompleksy immunologiczne lub z wcześniej istniejącymi zaburzeniami czynności nerek lub wątroby (patrz punkt 4.2). Należy zachować ostrożność podając omalizumab w tych populacjach pacjentów.

CHPL leku Xolair, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie zaleca się nagłego przerwania podawania kortykosteroidów o działaniu ogólnoustrojowym lub kortykosteroidów wziewnych po rozpoczęciu leczenia omalizumabem w astmie alergicznej lub CRSwNP. Dawki kortykosteroidów należy zmniejszać pod ścisłą kontrolą lekarza i może być konieczne przeprowadzenie tego stopniowo. Zaburzenia układu immunologicznego Reakcje alergiczne typu I Podczas przyjmowania omalizumabu mogą wystąpić miejscowe lub ogólnoustrojowe reakcje alergiczne typu I, w tym anafilaksja i wstrząs anafilaktyczny, nawet po długim okresie stosowania. Jednakże, większość z tych reakcji występowała w ciągu 2 godzin od pierwszego i kolejnego wstrzyknięcia omalizumabu, ale niektóre występowały po 2 godzinach i nawet po ponad 24 godzinach od wstrzyknięcia. Większośc reakcji anafilaktycznych występowała podczas zastosowania pierwszych 3 dawek omalizumabu. Anafilaksja w wywiadzie niezwiązana z omalizumabem może być czynnikiem ryzyka anafilaksji po zastosowaniu omalizumabu.

CHPL leku Xolair, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Z tego względu produkty lecznicze stosowane w leczeniu reakcji anafilaktycznych powinny być zawsze dostępne do natychmiastowego zastosowania po podaniu omalizumabu. Jeśli wystąpi reakcja anafilaktyczna lub inna ciężka reakcja alergiczna, należy natychmiast przerwać stosowanie omalizumabu i wprowadzić właściwe leczenie. Należy poinformować pacjentów, że takie reakcje są możliwe i że w razie wystąpienia reakcji alergicznych należy natychmiast zwrócić się o pomoc medyczną. W badaniach klinicznych przeciwciała przeciwko omalizumabowi wykryto u niewielkiej liczby pacjentów (patrz punkt 4.8). Znaczenie kliniczne przeciwciał przeciwko omalizumabowi nie jest dobrze poznane. Choroba posurowicza U pacjentów leczonych humanizowanymi przeciwciałami monoklonalnymi, w tym omalizumabem, zaobserwowano chorobę posurowiczą i objawy przypominające chorobę posurowiczą, które należą do opóźnionych reakcji alergicznych typu III.

CHPL leku Xolair, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Przypuszczalny mechanizm patofizjologiczny polega na tworzeniu się i osadzaniu kompleksu immunologicznego w wyniku powstawania przeciwciał przeciwko omalizumabowi. Wystąpienie choroby zwykle miało miejsce po 1-5 dniach od podania pierwszego lub kolejnych wstrzyknięć, a także po dłuższym leczeniu. Do objawów sugerujących chorobę posurowiczą należą: zapalenie stawów, ból stawów, wysypka (pokrzywka lub inna postać), gorączka i uogólnione powiększenie węzłów chłonnych. Leki przeciwhistaminowe i kortykosteroidy mogą okazać się przydatne w zapobieganiu lub leczeniu tego zaburzenia oraz należy poradzić pacjentom, aby informowali o jakichkolwiek podejrzanych objawach. Zespół Churga-Straussa i zespół hipereozynofilii U pacjentów z ciężką astmą może rzadko wystąpić układowy zespół hipereozynofilii lub alergiczne eozynofilowe ziarniniakowe zapalenie naczyń (zespół Churga-Straussa), które są zazwyczaj leczone kortykosteroidami podawanymi ogólnie.

CHPL leku Xolair, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

W rzadkich przypadkach, u pacjentów leczonych przeciwastmatycznymi produktami leczniczymi, w tym omalizumabem, może wystąpić lub rozwinąć się układowa eozynofilia i zapalenie naczyń. Zdarzenia te są zwykle związane ze zmniejszeniem dawki doustnie stosowanych kortykosteroidów. U tych pacjentów, lekarze powinni uważać na rozwój znacznej eozynofilii, wysypki związanej z zapaleniem naczyń, zaostrzenia objawów ze strony płuc, nieprawidłowości w obrębie zatok przynosowych, powikłań dotyczących serca i (lub) neuropatii. Należy rozważyć przerwanie stosowania omalizumabu w razie wystąpienia wszystkich ciężkich przypadków wymienionych powyżej zaburzeń układu immunologicznego. Zarażenia pasożytnicze (jelitowe) IgE może uczestniczyć w odpowiedzi immunologicznej na niektóre zarażenia pasożytami jelitowymi (robaczyce).

CHPL leku Xolair, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z grup przewlekłego wysokiego ryzyka zarażeń pasożytami jelitowymi badanie kontrolowane placebo z udziałem pacjentów z alergią wykazało niewielkie zwiększenie częstości występowania zarażeń w przypadku przyjmowania omalizumabu, mimo że przebieg, nasilenie choroby oraz odpowiedź na leczenie zarażenia nie uległy zmianie. Częstość występowania zarażeń pasożytami jelitowymi w całym programie badań klinicznych, który nie był przeznaczony do wykrywania takich zarażeń, wynosiła mniej niż 1 na 1 000 pacjentów. Należy jednak zachować ostrożność u pacjentów z grup wysokiego ryzyka zarażeń pasożytami jelitowymi, zwłaszcza jeśli pacjenci udają się w podróż na obszary, gdzie zarażenia pasożytami jelitowymi są endemiczne. Jeśli pacjenci nie odpowiadają na leczenie przeciw pasożytnicze należy rozważyć przerwanie leczenia omalizumabem.

CHPL leku Xolair, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji IgE może uczestniczyć w odpowiedzi immunologicznej na niektóre zarażenia pasożytami jelitowymi (robaczyce), dlatego omalizumab może w sposób pośredni zmniejszać skuteczność produktów leczniczych stosowanych w leczeniu robaczyc i innych zarażeń pasożytniczych (patrz punkt 4.4). Enzymy cytochromu P450, białka zlokalizowane w błonie komórkowej transportujące cząsteczki na zewnątrz komórki i mechanizmy wiązania z białkami nie biorą udziału w klirensie omalizumabu; dlatego też istnieje niewielka możliwość interakcji. Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji omalizumabu z innymi produktami leczniczymi lub szczepionkami. Z farmakologicznego punktu widzenia brak powodów, by oczekiwać interakcji między omalizumabem a innymi, zwykle przepisywanymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu astmy, CRSwNP lub przewlekłej pokrzywki spontanicznej.

CHPL leku Xolair, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Interakcje

Astma alergiczna W badaniach klinicznych omalizumab był zwykle stosowany w skojarzeniu z wziewnymi i doustnymi kortykosteroidami, wziewnymi krótko i długo działającymi beta-agonistami, antagonistami receptorów leukotrienowych, teofiliną i jej pochodnymi i doustnymi lekami przeciwhistaminowymi. Nie zaobserwowano żadnych oznak, aby te zwykle stosowane leki przeciwastmatyczne wpływały na bezpieczeństwo stosowania omalizumabu. Dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania omalizumabu w skojarzeniu ze swoistą immunoterapią (leczenie odczulające). W badaniach klinicznych, w których omalizumab stosowano w skojarzeniu z immunoterapią, stwierdzono, że bezpieczeństwo stosowania i skuteczność omalizumabu w skojarzeniu z konkretną immunoterapią nie różni się od bezpieczeństwa stosowania i skuteczności omalizumabu w monoterapii.

CHPL leku Xolair, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Interakcje

Przewlekłe zapalenie błony śluzowej nosa i zatok z polipami nosa (CRSwNP) W badaniach klinicznych omalizumab był stosowany w skojarzeniu z mometazonem w postaci aerozolu podawanego donosowo zgodnie z zapisami w protokole. Do innych często stosowanych produktów leczniczych podawanych jednocześnie należały: inne kortykosteroidy donosowe, leki rozszerzające oskrzela, leki przeciwhistaminowe, antagoniści receptorów leukotrienowych, leki adrenergiczne/leki sympatykomimetyczne oraz miejscowe donosowe leki znieczulające. Nie zaobserwowano żadnych oznak, aby jednoczesne stosowanie tych innych często podawanych produktów leczniczych wpływało na bezpieczeństwo stosowania omalizumabu. Przewlekła pokrzywka spontaniczna W badaniach klinicznych dotyczących przewlekłej pokrzywki spontanicznej omalizumab był stosowany w skojarzeniu z lekami przeciwhistaminowymi (blokującymi receptory H 1 , blokującymi receptory H 2 ) oraz antagonistami receptora leukotrienowego (LTRAs).

CHPL leku Xolair, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Interakcje

Nie ma dowodów potwierdzających, by na bezpieczeństwo stosowania omalizumabu wpływały stosowane równocześnie produkty lecznicze w odniesieniu do jego znanego profilu bezpieczeństwa stosowania w astmie alergicznej. Ponadto, analiza danych farmakokinetycznych populacji wykazała, że leki przeciwhistaminowe blokujące receptory H 2 oraz antagoniści receptora leukotrienowego nie mają istotnego wpływu na farmakokinetykę omalizumabu (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież W badaniach klinicznych dotyczących przewlekłej pokrzywki spontanicznej uczestniczyli pacjenci w wieku od 12 do 17 lat przyjmujący omalizumab w skojarzeniu z lekami przeciwhistaminowymi (blokującymi receptory H 1 , blokującymi receptory H 2 ) oraz antagonistami receptora leukotrienowego. Nie przeprowadzono badań z udziałem dzieci w wieku poniżej 12 lat.

CHPL leku Xolair, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Dane otrzymane z ograniczonej liczby (300 -1000 kobiet w ciąży) zastosowań produktu w okresie ciąży na podstawie rejestru ciąż i zgłoszeń spontanicznych po wprowadzeniu do obrotu produktu leczniczego nie wskazują, że omalizumab wywołuje wady rozwojowe lub działa szkodliwie na płód / noworodka. Prospektywne badanie rejestru ciąż (EXPECT) obejmujące 250 ciężarnych kobiet z astmą, u których wystąpiła ekspozycja na omalizumab wykazało, że częstość występowania poważnych wad wrodzonych była podobna (8,1% w porównaniu z 8,9%) w grupie pacjentek z badania EXPECT i w grupie pacjentek z chorobą o podobnej charakterystyce (astma umiarkowana i ciężka). Interpretacja danych może być zakłócona z powodu ograniczeń metodologicznych, w tym małych rozmiarów próby i braku randomizacji w projekcie badania. Omalizumab przenika przez barierę łożyskową.

CHPL leku Xolair, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Jednak badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Omalizumab był związany z występowaniem zależnego od wieku zmniejszenia liczby płytek krwi u naczelnych, z wyjątkiem ludzi, z większą wrażliwością względną u młodych zwierząt (patrz punkt 5.3). Jeśli jest to klinicznie konieczne, można rozważyć stosowanie omalizumabu w okresie ciąży. Karmienie piersią Immunoglobuliny G (IgG) są obecne w mleku ludzkim i dlatego oczekuje się, że omalizumab będzie obecny w mleku ludzkim. Na podstawie dostępnych danych dotyczących naczelnych, z wyjątkiem ludzi, stwierdzono przenikanie omalizumabu do mleka (patrz punkt 5.3). Badanie EXPECT, w którym wzięło udział 154 niemowląt, które były narażone na omalizumab podczas ciąży i karmienia piersią, nie wykazało działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią.

CHPL leku Xolair, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Interpretacja danych może być zakłócona z powodu ograniczeń metodologicznych badania, w tym małych rozmiarów próby i braku randomizacji w projekcie badania. Podawane doustnie, białka immunoglobuliny G ulegają proteolizie jelitowej i mają słabą biodostępność. Nie przewiduje się wpływu na noworodki / niemowlęta karmione piersią. W związku z tym, jeśli jest to klinicznie konieczne, można rozważyć stosowanie omalizumabu w okresie karmienia piersią. Płodność Brak danych dotyczących płodności ludzi stosujących omalizumab. W specjalnie zaprojektowanych badaniach nieklinicznych dotyczących wpływu na płodność u naczelnych, z wyjątkiem ludzi, w tym badaniach łączenia się w pary, nie zaobserwowano zaburzeń płodności u samców ani u samic po wielokrotnym podaniu omalizumabu w dawkach nie przekraczających 75 mg/kg mc. Ponadto, nie zaobserwowano działania genotoksycznego w oddzielnym badaniu nieklinicznym dotyczącym genotoksyczności.

CHPL leku Xolair, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Omalizumab nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Xolair, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Astma alergiczna i przewlekłe zapalenie błony śluzowej nosa i zatok z polipami nosa (CRSwNP) Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Podczas badań klinicznych w astmie alergicznej z udziałem pacjentów dorosłych i młodzieży w wieku 12 lat i starszej, najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były: bóle głowy i reakcje w miejscu wstrzyknięcia, w tym ból w miejscu wstrzyknięcia, obrzęk, rumień oraz świąd. W badaniach klinicznych z udziałem dzieci w wieku od 6 do <12 lat najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były ból głowy, gorączka oraz ból w nadbrzuszu. Większość tych działań miało łagodne lub umiarkowane nasilenie. W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów w wieku ≥18 lat z CRSwNP najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były: ból głowy, zawroty głowy, ból stawów, ból w nadbrzuszu i reakcje w miejscu wstrzyknięcia leku.

CHPL leku Xolair, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Działania niepożądane

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W tabeli 4 wymieniono działania niepożądane, uporządkowane zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA i częstością występowania, odnotowane w badaniach klinicznych w całej populacji pacjentów z astmą alergiczną i CRSwNP, leczonej produktem Xolair, w której oceniano bezpieczeństwo. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością. Kategorie częstości występowania określono w następujący sposób: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) i bardzo rzadko (<1/10 000). Działania zgłaszane po wprowadzeniu leku do obrotu są wymienione z nieznaną częstością występowania (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 4. Działania niepożądane zgłaszane w astmie alergicznej i CRSwNP

CHPL leku Xolair, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Działania niepożądane

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Niezbyt często	Zapalenie gardła
Rzadko	Zarażenie pasożytnicze
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Nieznana	Idiopatyczna trombocytopenia, w tym jej ciężkie przypadki
Zaburzenia układu immunologicznego
Rzadko	Reakcje anafilaktyczne, inne ciężkie stany alergiczne, wytwarzanie przeciwciał przeciwko omalizumabowi
Nieznana	Choroba posurowicza, może wystąpić gorączka i uogólnionepowiększenie węzłów chłonnych
Zaburzenia układu nerwowego
Często	Ból głowy*
Niezbyt często	Omdlenia, parestezje, senność, zawroty głowy#
Zaburzenia naczyniowe
Niezbyt często	Niedociśnienie ortostatyczne, zaczerwienienie twarzy
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Niezbyt często	Alergiczny skurcz oskrzeli, kaszel
Rzadko	Obrzęk krtani
Nieznana	Alergiczne ziarniniakowe zapalenie naczyń (tj. zespół Churga-Straussa)
Zaburzenia żołądka i jelit
Często	Ból w nadbrzuszu**,#
Niezbyt często	Objawy przedmiotowe i podmiotowe niestrawności, biegunka,nudności
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Niezbyt często	Nadwrażliwość na światło, pokrzywka, wysypka, świąd
Rzadko	Obrzęk naczynioruchowy
Nieznana	Łysienie
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Często	Ból stawów†
Rzadko	Toczeń rumieniowaty układowy (SLE)
Nieznana	Ból mięśni, obrzęk stawów
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często	Gorączka**
Często	Reakcje w miejscu podania, takie jak obrzęk, zaczerwienienie,ból, świąd
Niezbyt często	Choroby grypopodobne, obrzęk ramion, zwiększenie masy ciała, uczucie zmęczenia

CHPL leku Xolair, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Działania niepożądane

*: Bardzo często u dzieci w wieku od 6 do <12 lat **: U dzieci w wieku od 6 do <12 lat # : Często w badaniach dotyczących polipów nosa †: Częstość nieznana w badaniach dotyczących astmy alergicznej Przewlekła pokrzywka spontaniczna Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Bezpieczeństwo stosowania oraz tolerancję omalizumabu oceniano dla dawek wynoszących 75 mg, 150 mg oraz 300 mg podawanych co 4 tygodnie u 975 pacjentów z przewlekłą pokrzywką spontaniczną, spośród których 242 otrzymywało placebo. Omalizumab podawano ogółem 733 pacjentom przez okres do 12 tygodni i 490 pacjentom przez okres do 24 tygodni. Z tej grupy dawkę wynoszącą 300 mg podawano 412 pacjentom przez okres do 12 tygodni i 333 pacjentom przez okres do 24 tygodni. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W oddzielnej tabeli (Tabela 5) przedstawiono działania niepożądane we wskazaniu przewlekła pokrzywka spontaniczna, wynikające z różnic w dawce i leczonej populacji (z istotnymi różnicami w odniesieniu do czynników ryzyka, chorób współistniejących, jednocześnie stosowanych produktów leczniczych i wieku pacjentów [np.

CHPL leku Xolair, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Działania niepożądane

w badaniach z astmą uczestniczyły dzieci w wieku 6 do 12 lat]). W tabeli 5 przedstawiono działania niepożądane (działania występujące u ≥1% pacjentów w dowolnej grupie terapeutycznej oraz o ≥2% częściej w dowolnej grupie terapeutycznej otrzymującej omalizumab w porównaniu z placebo, po ocenie medycznej) zgłoszone dla dawki 300 mg w trzech zbiorczych badaniach fazy III. Przedstawione działania niepożądane podzielono na dwie grupy: działania występujące w 12-tygodniowym i 24-tygodniowym okresie leczenia. Działania niepożądane przedstawiono z uwzględnieniem klasyfikacji układów i narządów MedDRA. W obrębie każdej grupy układów i narządów działania niepożądane wymieniono zgodnie z częstością, przy czym najczęściej występujące działania wymieniono w pierwszej kolejności. Odpowiednią kategorię częstości dla każdego działania niepożądanego określono zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000) i częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Xolair, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Działania niepożądane

Tabela 5. Działania niepożądane pochodzące ze zbiorczej bazy danych dotyczącej bezpieczeństwa stosowania w przewlekłej pokrzywce spontanicznej (od 1. dnia do 24. tygodnia) dla omalizumabu w dawce 300 mg Tydzień 12. Zbiorcze dane z badań 1, 2 i 3 dotyczących omalizumabu Placebo, N=242 300 mg, N=412 Kategoria częstości Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

CHPL leku Xolair, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Działania niepożądane

Zapalenie zatok	5 (2,1%)	20 (4,9%)	Często
Zaburzenia układu nerwowego
Ból głowy	7 (2,9%)	25 (6,1%)	Często
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Bóle stawów	1 (0,4%)	12 (2,9%)	Często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

CHPL leku Xolair, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Działania niepożądane

Reakcje w miejscu wstrzyknięcia* 2 (0,8%) 11 (2,7%) Często Tydzień 24. Zbiorcze dane z badań 1 i 3 dotyczących omalizumabu Placebo, N=163 300 mg, N=333 Kategoria częstości Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Infekcje górnych dróg oddechowych 5 (3,1%) 19 (5,7%) Często * Mimo braku 2% różnicy względem placebo, reakcje w miejscu wstrzyknięcia uwzględniono w wykazie, ponieważ wszystkie one zostały uznane za związane przyczynowo z badanym leczeniem. W 48-tygodniowym badaniu 81 pacjentów z przewlekłą pokrzywką spontaniczną otrzymywało omalizumab w dawce 300 mg podawanej co 4 tygodnie (patrz punkt 5.1). Profil bezpieczeństwa długotrwałego stosowania był podobny do profilu bezpieczeństwa obserwowanego w badaniach z przewlekłą pokrzywką spontaniczną trwających 24 tygodnie. Opis wybranych działań niepożądanych Zaburzenia układu immunologicznego Dodatkowe informacje, patrz punkt 4.4. Anafilaksja W badaniach klinicznych reakcje anafilaktyczne występowały rzadko.

CHPL leku Xolair, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Działania niepożądane

Jednak w bazie danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania produktu po jego wprowadzeniu do obrotu znaleziono w sumie 898 przypadków anafilaksji. Na podstawie szacowanej ekspozycji na lek wynoszącej 566 923 pacjento-lat leczenia częstość zgłaszanych przypadków reakcji anafilaktycznych wyniosła 0,20%. Zatorowość/Zakrzepica tętnicza (ATE – ang. Arterial thromboembolic events) W kontrolowanych badaniach klinicznych oraz w czasie analizy pośredniej badania obserwacyjnego obserwowano różnicę w liczbie przypadków ATE. Do złożonego punktu końcowego ATE zaliczono: udar, przemijający napad niedokrwienny, zawał mięśnia sercowego, niestabilną dusznicę bolesną, jak również zgon z powodów sercowo-naczyniowych (w tym zgon o niewyjaśnionej etiologii). W końcowej analizie badania obserwacyjnego, częstość występowania ATE na 1 000 pacjento-lat wyniosła 7,52 (115/15 286 pacjento-lat) u pacjentów leczonych produktem leczniczym Xolair oraz 5,12 (51/9 963 pacjento-lat) u pacjentów otrzymujących placebo.

CHPL leku Xolair, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Działania niepożądane

W wielowymiarowej analizie wariancji sprawdzającej możliwe wyjściowe czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego, współczynnik ryzyka wyniósł 1,32 (95% przedział ufności 0,91-1,91). W oddzielnej analizie zbiorczych wyników badań klinicznych, obejmującej wszystkie randomizowane badania kliniczne z podwójnie ślepą próbą, kontrolowane placebo, trwające co najmniej 8 tygodni, częstość występowania ATE na 1 000 pacjento-lat wyniosła 2,69 (5/1 856 pacjento-lat) u pacjentów leczonych produktem leczniczym Xolair oraz 2,38 (4/1 680 pacjento-lat) u pacjentów otrzymujących placebo (stosunek częstości 1,13; 95% przedział ufności 0,24-5,71). Płytki krwi W badaniach klinicznych liczba płytek krwi u kilku pacjentów była poniżej dolnej granicy normy laboratoryjnej. Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano pojedyncze przypadki samoistnej trombocytopenii, w tym ciężkie przypadki.

CHPL leku Xolair, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Działania niepożądane

Zarażenia pasożytnicze U pacjentów z alergią z grup przewlekłego wysokiego ryzyka zarażeń pasożytami jelitowymi (robaczycami) badanie kontrolowane placebo wykazało niewielkie zwiększenie częstości występowania zarażeń w grupie omalizumabu, które nie było statystycznie istotne. Przebieg, nasilenie choroby oraz odpowiedź na leczenie nie uległy zmianie (patrz punkt 4.4). Toczeń rumieniowaty układowy W badaniach klinicznych i po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki tocznia rumieniowatego układowego (ang. systemic lupus erythematosus, SLE) u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką astmą oraz z przewlekłą pokrzywką spontaniczną. Patogeneza SLE nie jest dobrze poznana. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Xolair, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Xolair, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie określono maksymalnej tolerowanej dawki produktu leczniczego Xolair. Pacjentom podawano dożylnie pojedyncze dawki do 4 000 mg bez oznak toksyczności ograniczającej dawkę. Największa skumulowana dawka podana pacjentom w okresie 20 tygodni wynosiła 44 000 mg i nie spowodowała żadnych ostrych działań niepożądanych. W razie podejrzenia przedawkowania należy monitorować stan pacjenta, czy nie występują jakiekolwiek nieprawidłowe objawy przedmiotowe i podmiotowe. Należy zastosować odpowiednie leczenie.

CHPL leku Xolair, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w obturacyjnych chorobach dróg oddechowych, inne leki o działaniu ogólnym stosowane w obturacyjnych chorobach dróg oddechowych, kod ATC: R03DX05 Astma alergiczna i przewlekłe zapalenie błony śluzowej nosa i zatok z polipami nosa (CRSwNP) Mechanizm działania Omalizumab jest rekombinowanym, pochodzącym od DNA, humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym, które w sposób wybiórczy wiąże się z ludzką immunoglobuliną E (IgE) i zapobiega wiązaniu IgE do receptora Fc  RI (receptor IgE o wysokim powinowactwie) na bazofilach i komórkach tucznych, w ten sposób zmniejszając ilość wolnej IgE, zdolnej do wyzwolenia kaskady alergicznej. Jest to przeciwciało IgG1 kappa, zawierające ludzkie regiony zrębowe wraz z regionami określającymi komplementarność (ang. complementary-determining regions) pochodzącymi od macierzystego przeciwciała mysiego, które wiąże się z IgE.

CHPL leku Xolair, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie omalizumabem pacjentów z atopią spowodowało znaczne zmniejszenie liczby receptorów Fc  RI na bazofilach. Omalizumab hamuje stan zapalny wywołany przez IgE, o czym świadczy zmniejszenie liczby eozynofilów we krwi i tkankach oraz zmniejszenie stężenia mediatorów reakcji zapalnej, w tym IL-4, IL-5 i IL-13 wytwarzanych przez komórki wrodzonego i adaptacyjnego układu immunologicznego oraz komórki nieimmunologiczne. Działanie farmakodynamiczne Astma alergiczna Uwalnianie histaminy in vitro z bazofilów wyizolowanych od pacjentów leczonych omalizumabem zmniejszyło się o około 90% po stymulacji alergenem w porównaniu do wartości sprzed leczenia. W badaniach klinicznych, w których uczestniczyli pacjenci z astmą alergiczną, stężenia wolnej IgE w surowicy zmniejszały się w sposób zależny od dawki w ciągu jednej godziny po podaniu pierwszej dawki i utrzymywały się pomiędzy podawanymi dawkami.

CHPL leku Xolair, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Jeden rok po przerwaniu leczenia omalizumabem, stężenia IgE powróciły do wartości sprzed leczenia i nie obserwowano efektu „z odbicia” w zakresie stężenia IgE po usunięciu produktu leczniczego z organizmu. Przewlekłe zapalenie błony śluzowej nosa i zatok z polipami nosa (CRSwNP) W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z CRSwNP leczenie omalizumabem spowodowało zmniejszenie stężenia wolnej IgE w surowicy (o około 95%) oraz zwiększenie stężenia całkowitej IgE w surowicy, w stopniu podobnym, jaki obserwowano u pacjentów z astmą alergiczną. Stężenia całkowitej IgE w surowicy zwiększyły się w wyniku powstania kompleksów omalizumab-IgE, których szybkość eliminacji była mniejsza w porównaniu z wolną IgE. Przewlekła pokrzywka spontaniczna Mechanizm działania Omalizumab wiąże się z IgE i zmniejsza stężenie wolnej IgE. W konsekwencji następuje zmniejszenie liczby (down-regulate) receptorów IgE (FcεRI) na komórkach.

CHPL leku Xolair, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nie do końca wiadomo, w jaki sposób powoduje to zmniejszenie objawów przewlekłej pokrzywki spontanicznej. Działanie farmakodynamiczne W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z przewlekłą pokrzywką spontaniczną maksymalne zmniejszenie stężenia wolnej IgE zaobserwowano 3 dni po pierwszej dawce podskórnej. Po wielokrotnym podaniu raz na 4 tygodnie stężenie wolnej IgE w surowicy przed podaniem dawki leku pozostało stabilne w okresie od 12 do 24 tygodni leczenia. Po przerwaniu stosowania omalizumabu stężenie wolnej IgE wzrosło do wartości przed leczeniem w ciągu 16-tygodniowego okresu dalszej obserwacji. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Astma alergiczna Dorośli i młodzież w wieku ≥12 lat Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania omalizumabu wykazano w 28-tygodniowym badaniu z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo (badanie 1) z udziałem 419 pacjentów z ciężką astmą alergiczną, w wieku 12-79 lat, u których czynność płuc była zmniejszona (FEV 1 40-80% wartości należnej) i kontrola objawów astmy niewystarczająca, pomimo stosowania dużych dawek kortykosteroidów wziewnych i długo działających agonistów receptorów β2-adrenergicznych.

CHPL leku Xolair, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów spełniających kryteria włączenia wielokrotnie występowały zaostrzenia astmy wymagające leczenia kortykosteroidami działającymi ogólnie, hospitalizacji lub zgłoszenia do izby przyjęć z powodu ciężkich zaostrzeń astmy w ciągu roku poprzedzającego badanie, pomimo nieprzerwanego leczenia dużymi dawkami kortykosteroidów wziewnych i długo działających agonistów receptorów β2-adrenergicznych. Podskórne podanie omalizumabu lub placebo było leczeniem wspomagającym do dipropionianu beklometazonu w dawce >1 000 mikrogramów (lub równoważnej) oraz długo działającego agonisty receptora β 2 -adrenergicznego. Dopuszczalne było leczenie podtrzymujące z zastosowaniem doustnych kortykosteroidów, teofiliny i antagonistów receptorów leukotrienowych (odpowiednio u 22%, 27% i 35% pacjentów). Pierwszorzędowym punktem końcowym była częstość występowania zaostrzeń astmy wymagających leczenia kortykosteroidami działającymi ogólnie.

CHPL leku Xolair, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Omalizumab zmniejszył częstość występowania zaostrzeń astmy o 19% (p = 0,153). Późniejsze oceny, które wykazały statystyczną istotność (p<0,05) na korzyść omalizumabu obejmowały zmniejszenie liczby ciężkich zaostrzeń (gdy czynność płuc pacjenta zmniejszała się do wartości poniżej 60% najlepszych wartości indywidualnych i konieczne było podanie kortykosteroidów działających ogólnie) oraz nagłych wizyt u lekarza związanych z astmą (w tym hospitalizacji, zgłoszeń na izbę przyjęć i nieplanowanych wizyt u lekarza), jak również poprawę w zakresie lekarskiej całkowitej oceny skuteczności leczenia, jakości życia związanej z astmą (ang. Asthma-related Quality of Life - AQL), objawów astmy i czynności płuc. W analizowanej podgrupie wystąpienie klinicznie istotnej korzyści z leczenia omalizumabem było bardziej prawdopodobne u pacjentów, u których całkowite stężenie IgE przed leczeniem wynosiło  76 j.m./ml.

CHPL leku Xolair, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U tych pacjentów w badaniu 1 omalizumab zmniejszał częstość występowania zaostrzeń astmy o 40% (p = 0,002). Ponadto klinicznie istotna odpowiedź na leczenie wystąpiła u większej liczby pacjentów z całkowitym stężeniem IgE  76 j.m./ml w całym programie dotyczącym stosowania omalizumabu w ciężkiej astmie. Tabela 6 zawiera wyniki populacji w badaniu 1. Tabela 6. Wyniki badania 1

CHPL leku Xolair, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Cała populacja badania 1
	OmalizumabN=209	PlaceboN=210
Zaostrzenia astmy
Częstość występowania w okresie 28 tygodni	0,74	0,92
% zmniejszenia, wartość p dla współczynnika częstości	19,4%, p = 0,153
Ciężkie zaostrzenia astmy
Częstość występowania w okresie 28 tygodni	0,24	0,48
% zmniejszenia, wartość p dla współczynnika częstości	50,1%, p = 0,002
Nagłe wizyty u lekarza
Częstość występowania w okresie 28 tygodni	0,24	0,43
% zmniejszenia, wartość p dla współczynnika częstości	43,9%, p = 0,038
Całkowita ocena lekarska
% pacjentów odpowiadających na leczenie*	60,5%	42,8%
Wartość p**	<0,001
Poprawa AQL
% pacjentów z ≥0,5 poprawą	60,8%	47,8%
wartość p	0,008

CHPL leku Xolair, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* znacząca poprawa lub całkowita kontrola ** wartość p dla całkowitego rozkładu ocen W badaniu 2 oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania omalizumabu w populacji 312 pacjentów z ciężką astmą alergiczną, których dobrano analogicznie do populacji pacjentów uczestniczących w badaniu 1. Leczenie omalizumabem w tym otwartym badaniu spowodowało 61% zmniejszenie częstości występowania klinicznie istotnych zaostrzeń astmy w porównaniu do aktualnie stosowanego, osobnego leczenia przeciwastmatycznego. W czterech dodatkowych, dużych, kontrolowanych placebo, wspierających badaniach, trwających od 28 do 52 tygodni, prowadzonych z udziałem 1 722 pacjentów dorosłych i młodzieży (badanie 3, 4, 5, 6) oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania omalizumabu u pacjentów z ciężką przewlekłą astmą. U większości pacjentów przebieg choroby nie był wystarczająco kontrolowany, ale otrzymywali oni jednocześnie mniej leków przeciwastmatycznych niż pacjenci w badaniu 1 lub 2.

CHPL leku Xolair, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniach 3-5 za pierwszorzędowy punkt końcowy przyjęto zaostrzenie astmy, natomiast w badaniu 6 oceniano przede wszystkim ograniczenie w stosowaniu wziewnych kortykosteroidów. W badaniach 3, 4 i 5 u pacjentów leczonych omalizumabem odnotowano zmniejszenie częstości występowania zaostrzeń astmy odpowiednio o 37,5% (p=0,027), 40,3% (p<0,001) i 57,6% (p<0,001) w porównaniu z grupą placebo. W badaniu 6 znacząco więcej pacjentów z ciężką astmą alergiczną, leczonych omalizumabem mogło zmniejszyć dawkę flutykazonu do  500 mikrogramów/dobę bez pogorszenia kontroli astmy (60,3%) w porównaniu z grupą placebo (45,8%, p<0,05). Ocenę jakości życia uzyskano stosując kwestionariusz (Juniper Asthma-related Quality of Life Questionnaire). We wszystkich sześciu badaniach obserwowano statystycznie istotną poprawę w porównaniu ze stanem początkowym w ocenie jakości życia pacjentów przyjmujących omalizumab, w porównaniu z grupą placebo lub grupą kontrolną.

CHPL leku Xolair, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Całościowa ocena skuteczności leczenia przez lekarzy: Całościowa ocena lekarska została przeprowadzona w pięciu wyżej wymienionych badaniach, lekarze w szerokim zakresie przeprowadzili ocenę kontroli astmy. Lekarz mógł uwzględnić w ocenie szczytowy przepływ wydechowy (PEF), objawy występujące w dzień i w nocy, zużycie produktów leczniczych stosowanych doraźnie, spirometrię oraz zaostrzenia choroby. We wszystkich pięciu badaniach uznano, że u istotnie większego odsetka pacjentów leczonych omalizumabem osiągnięto wyraźną poprawę lub całkowitą kontrolę astmy w porównaniu z pacjentami z grupy placebo. Dzieci w wieku od 6 do <12 lat Główne dowody na potwierdzenie bezpieczeństwa stosowania i skuteczności omalizumabu w grupie pacjentów w wieku od 6 do <12 lat pochodzą z jednego randomizowanego, podwójnie zaślepionego, wieloośrodkowego badania kontrolowanego placebo (badanie 7).

CHPL leku Xolair, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie 7 było badaniem kontrolowanym placebo, do którego włączono specyficzną podgrupę pacjentów (N=235), taką jak określona w aktualnym wskazaniu, leczonych dużymi dawkami kortykosteroidów wziewnych (≥500 μg/dobę odpowiednika flutykazonu) w skojarzeniu z długo działającym agonistą receptorów beta. Klinicznie istotne zaostrzenie zdefiniowano jako pogorszenie objawów astmy w ocenie klinicznej badacza, wymagające podwojenia początkowej dawki kortykosteroidów wziewnych przez co najmniej 3 dni i (lub) doraźnego leczenia kortykosteroidami do stosowania ogólnego (doustnymi lub dożylnymi) przez co najmniej 3 dni. W specyficznej podgrupie pacjentów leczonych dużymi dawkami kortykosteroidów wziewnych, u pacjentów otrzymujących omalizumab odnotowano statystycznie znamiennie mniejszą częstość występowania klinicznie istotnych zaostrzeń astmy w porównaniu z grupą placebo.

CHPL leku Xolair, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Po 24 tygodniach, różnica w częstości występowania tych zaostrzeń pomiędzy badanymi grupami odpowiadała 34% zmniejszeniu częstości ich występowania (stosunek częstości występowania zaostrzeń 0,662; p=0,047) w grupie otrzymującej omalizumab względem grupy otrzymującej placebo. W drugim podwójnie zaślepionym 28-tygodniowym okresie leczenia różnica w częstości występowania klinicznie istotnych zaostrzeń astmy odpowiadała 63% zmniejszeniu częstości ich występowania (stosunek częstości występowania zaostrzeń 0,37; p=0,001) w grupie otrzymującej omalizumab względem grupy otrzymującej placebo. W 52-tygodniowym okresie leczenia metodą podwójnie ślepej próby (obejmującym 24-tygodniową fazę leczenia stałą dawką steroidów i 28-tygodniową fazę dostosowywania dawki steroidów) obserwowana różnica między leczonymi grupami odpowiadała 50% względnemu zmniejszeniu częstości występowania zaostrzeń w grupie pacjentów otrzymujących omalizumab (stosunek częstości występowania zaostrzeń 0,504; p=0,001).

CHPL leku Xolair, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pod koniec 52-tygodniowego okresu leczenia w grupie otrzymującej omalizumab odnotowano większe ograniczenie doraźnego stosowania produktów leczniczych zawierających agonistę receptorów beta w porównaniu z grupą otrzymującą placebo, jednak różnica pomiędzy badanymi grupami nie była statystycznie znamienna. W globalnej ocenie skuteczności leczenia pod koniec 52- tygodniowego okresu leczenia metodą podwójnie ślepej próby, w podgrupie pacjentów z ciężkim przebiegiem choroby, otrzymujących duże dawki kortykosteroidów wziewnych w skojarzeniu z długo działającymi agonistami receptorów beta, odsetek pacjentów z “doskonałą” skutecznością leczenia był większy, a odsetek pacjentów z “umiarkowaną” lub “małą” skutecznością leczenia był mniejszy w grupie otrzymującej omalizumab w porównaniu z grupą otrzymującą placebo; różnica ta była statystycznie znamienna (p<0,001), podczas gdy nie obserwowano różnic pomiędzy grupą otrzymującą omalizumab a grupą otrzymującą placebo w odniesieniu do subiektywnie postrzeganego przez pacjentów wskaźnika jakości życia.

CHPL leku Xolair, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Przewlekłe zapalenie błony śluzowej nosa i zatok z polipami nosa (CRSwNP) Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność omalizumabu oceniano w dwóch randomizowanych badaniach kontrolowanych placebo, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, z udziałem pacjentów z CRSwNP (Tabela 8). Pacjenci otrzymywali omalizumab lub placebo podskórnie co 2 lub 4 tygodnie (patrz punkt 4.2). Wszyscy pacjenci otrzymywali leczenie podstawowe mometazonem w postaci donosowej przez cały czas trwania badania. Wcześniejszy zabieg operacyjny w obrębie nosa lub zatok lub wcześniejsze stosowanie kortykosteroidów ogólnoustrojowych nie były warunkiem koniecznym przy włączeniu do tych badań. Pacjenci otrzymywali omalizumab lub placebo przez 24 tygodnie, po których następował 4-tygodniowy okres obserwacji. W Tabeli 7 przedstawiono dane demograficzne i początkową charakterystykę pacjentów, w tym jednocześnie występujące choroby alergiczne.

CHPL leku Xolair, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 7 Dane demograficzne i początkowa charakterystyka pacjentów uczestniczących w badaniach dotyczących polipów nosa

CHPL leku Xolair, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr	1. badanie dotyczące polipów nosaN=138	2. badanie dotyczące polipów nosaN=127
Średni wiek (lata) (SD)	51,0 (13,2)	50,1 (11,9)
% mężczyzn	63,8	65,4
Pacjenci stosujący kortykosteroidyogólnoustrojowe w poprzednim roku (%)	18,8	26,0
Wynik obustronnej endoskopowej oceny polipów nosa (NPS): średnia (SD),zakres 0-8	6,2 (1,0)	6,3 (0,9)
Wynik oceny przekrwieniabłony śluzowej nosa (NCS): średnia (SD), zakres 0-3	2,4 (0,6)	2,3 (0,7)
Wynik oceny zmysłu powonienia: średnia (SD),zakres 0-3	2,7 (0,7)	2,7 (0,7)
Całkowity wynik SNOT-22: średnia (SD) zakres 0-110	60,1 (17,7)	59,5 (19,3)
Liczba eozynofilów we krwi (komórki/µl): średnia (SD)	346,1 (284,1)	334,6 (187,6)
Stężenie całkowitej IgE j.m./ml: średnia (SD)	160,9 (139,6)	190,2 (200,5)
Astma (%)	53,6	60,6
Łagodna (%)	37,8	32,5
Umiarkowana (%)	58,1	58,4
Ciężka (%)	4,1	9,1
Choroba dróg oddechowychzaostrzona przez aspirynę (%)	19,6	35,4
Alergiczne zapalenie błony śluzowej nosa	43,5	42,5

CHPL leku Xolair, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

SD = odchylenie standardowe; SNOT-22 = kwestionariusz oceny dolegliwości dotyczących zatok i nosa (ang. Sino-Nasal Outcome Test 22); IgE = immunoglobulina E; j.m. = jednostki międzynarodowe. W przypadku NPS, NCS i SNOT-22 wyższe wyniki wskazują na większe nasilenie choroby. Równorzędnymi głównymi punktami końcowymi były: punktowy wynik obustronnej oceny polipów nosa (NPS) i średni dobowy wynik oceny przekrwienia błony śluzowej nosa (NCS) w tygodniu 24. W obu badaniach 1. i 2. dotyczących polipów nosa u pacjentów, którzy otrzymywali omalizumab, obserwowano statystycznie znamienną większą poprawę w NPS i średnim tygodniowym wyniku NCS w tygodniu 24. względem wartości początkowej w porównaniu z pacjentami, którzy otrzymywali placebo. Wyniki badań 1. i 2. dotyczących polipów nosa przedstawiono w Tabeli 8. Tabela 8 Zmiana w tygodniu 24. względem wartości początkowych w wynikach klinicznych uzyskanych w 1. i 2. badaniu dotyczącym polipów nosa oraz w danych zbiorczych

CHPL leku Xolair, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1. badanie dotyczące polipów nosa	2. badanie dotyczące polipów nosa	Zbiorcze wyniki badań dotyczącychpolipów nosa
		Omalizumab		Omalizumab	Placebo	Omalizumab
	Placebo	Placebo
N	66	72	65	62	131	134
Wynik oceny polipów nosa
Średnia wartość początkowa	6,32	6,19	6,09	6,44	6,21	6,31
Zmiana w średniej obliczona metodą LS w tygodniu 24.	0,06	-1,08	-0,31	-0,90	-0,13	-0,99
Różnica (95% CI)	-1,14 (-1,59; -0,69)	-0,59 (-1,05; -0,12)	-0,86 (-1,18; -0,54)
Wartość p	<0,0001		0,0140		<0,0001
7-dniowy średni wynik dobowej oceny przekrwienia błony śluzowej nosa
Średnia wartość początkowa	2,46	2,40	2,29	2,26	2,38	2,34
Zmiana w średniej obliczona metodąLS w tygodniu 24.	-0,35	-0,89	-0,20	-0,70	-0,28	-0,80
Różnica (95% CI)	-0,55 (-0,84; -0,25)	-0,50 (-0,80; -0,19)	-0,52 (-0,73; -0,31)
Wartość p	0,0004		0,0017		<0,0001
TNSS
Średnia wartośćpoczątkowa	9,33	8,56	8,73	8,37	9,03	8,47
Zmiana w średniej obliczona metodąLS w tygodniu 24.	-1,06	-2,97	-0,44	-2,53	-0,77	-2,75
Różnica (95% CI)	-1,91 (-2,85; -0,96)	-2,09 (-3,00; -1,18)	-1,98 (-2,63; -1,33)
Wartość p	0,0001		<0,0001		<0,0001

CHPL leku Xolair, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

SNOT-22
Średnia wartość początkowa	60,26	59,82	59,80	59,21	60,03	59,54
Zmiana w średniej obliczona metodąLS w tygodniu 24.	-8,58	-24,70	-6,55	-21,59	-7,73	-23,10
Różnica (95% CI)	-16,12 (-21,86; -10,38)	-15,04 (-21,26; -8,82)	-15,36 (-19,57; -11,16)
Wartość p	<0,0001		<0,0001		<0,0001
(MID = 8,9)
UPSIT
Średnia wartość początkowa	13,56	12,78	13,27	12,87	13,41	12,82
Zmiana w średniej obliczona metodąLS w tygodniu 24.	0,63	4,44	0,44	4,31	0,54	4,38
Różnica (95% CI)	3,81 (1,38; 6,24)	3,86 (1,57; 6,15)	3,84 (2,17; 5,51)
Wartość p	0,0024		0,0011		<0,0001

CHPL leku Xolair, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

LS=najmniejszy kwadrat; CI = przedział ufności; TNSS = suma wszystkich objawów dotyczących nosa (ang. Total nasal symptom score); SNOT-22 = kwestionariusz oceny dolegliwości dotyczących zatok i nosa (ang. Sino-Nasal Outcome Test 22); UPSIT = test identyfikacji zapachów (ang. University of Pennsylvania Smell Identification Test); MID = minimalna istotna różnica. Rycina 1 Średnia zmiana w wyniku oceny przekrwienia błony śluzowej nosa względem stanu początkowego i średnia zmiana w wyniku oceny polipów nosa względem stanu początkowego w poszczególnych grupach terapeutycznych w 1. i 2. badaniu dotyczącym polipów nosa

CHPL leku Xolair, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Xolair, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

0,25 Badanie 1. / Placebo (N=66) Badanie 1. / Omalizumab (N=72) Badanie 2. / Placebo (N=65) Badanie 2. / Omalizumab (N=62) 0,25 Badanie 1. / Placebo (N=66) Badanie 1. / Omalizumab (N=72) Badanie 2. / Placebo (N=65) Badanie 2. / Omalizumab (N=62) Średnia zmiana w ocenie polipów nosa względem wartości początkowych Średnia zmiana w ocenie przekrwienia błony śluzowej nosa względem wartości początkowych 0,00 0,00 -0,25 -0,25 -0,50 -0,50 -0,75 -0,75 -1,00 -1,00 -1,25 Druga analiza skuteczności Pierwsza analiza skuteczności -1,25 Druga analiza skuteczności Pierwsza analiza skuteczności

CHPL leku Xolair, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wartość 4	8 12	16	20	24	Wartość	4	8 12	16	20	24
początkowa	Tydzień				początkowa		Tydzień

CHPL leku Xolair, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

We wcześniej zaplanowanej zbiorczej analizie leczenia doraźnego (stosowanie kortykosteroidów ogólnoustrojowych przez  3 kolejne dni lub chirurgiczne usunięcie polipów nosa) podczas 24- tygodniowego okresu leczenia odsetek pacjentów wymagających leczenia doraźnego był mniejszy w grupie otrzymującej omalizumab w porównaniu z placebo (odpowiednio 2,3% w porównaniu z 6,2%). Iloraz szans zastosowania leczenia doraźnego w grupie leczonej omalizumabem w porównaniu z placebo wynosił 0,38 (95% CI: 0,10; 1,49). W żadnym z badań nie zgłaszano zabiegów chirurgicznych w obrębie zatok i nosa. Długoterminową skuteczność i bezpieczeństwo stosowania omalizumabu u pacjentów z CRSwNP, którzy uczestniczyli w badaniach 1 i 2 dotyczących polipów nosa, oceniano w otwartym badaniu rozszerzonym. Dane dotyczące skuteczności z tego badania sugerują, że korzyść kliniczna uzyskana w 24. tygodniu utrzymywała się do 52. tygodnia.

CHPL leku Xolair, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dane dotyczące bezpieczeństwa były ogólnie zgodne ze znanym profilem bezpieczeństwa omalizumabu. Przewlekła pokrzywka spontaniczna Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania omalizumabu wykazano w dwóch, randomizowanych badaniach III fazy, kontrolowanych placebo (badanie 1 i 2) u pacjentów z przewlekłą pokrzywką spontaniczną, u których objawy choroby utrzymywały się pomimo leczenia lekami przeciwhistaminowymi blokującymi receptory H 1 w zatwierdzonych dawkach. W trzecim badaniu (badanie 3) oceniano głównie bezpieczeństwo stosowania omalizumabu u pacjentów z przewlekłą pokrzywką spontaniczną, u których objawy choroby utrzymywały się pomimo leczenia lekami przeciwhistaminowymi blokującymi receptory H 1 w dawkach stanowiących maksymalnie czterokrotność dopuszczalnej dawki oraz lekami przeciwhistaminowymi blokującymi receptory H 2 i (lub) lekami z grupy LTRA.

CHPL leku Xolair, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Do tych trzech badań włączono 975 pacjentów w wieku od 12 do 75 lat (średni wiek pacjentów 42,3 lat; 39 pacjentów było w wieku 12 do 17 lat, 54 pacjentów w wieku ≥65 lat; 259 mężczyzn i 716 kobiet). Protokół badania wymagał, by u wszystkich pacjentów występowała niewystarczająca kontrola objawów choroby w tygodniowej punktowej ocenie aktywności pokrzywki (UAS7, zakres 0-42) wynoszącej ≥16, oraz w tygodniowej ocenie nasilenia świądu (która jest częścią składową UAS7; zakres 0-21) wynoszącej ≥8 w okresie 7 dni poprzedzających kwalifikacje do badania, pomimo stosowania leku przeciwhistaminowego przez co najmniej 2 tygodnie wcześniej. W badaniach 1 i 2 pacjenci uzyskali średni wynik tygodniowej oceny nasilenia świądu wynoszący od 13,7 do 14,5 na początku badania oraz średni wynik UAS7 wynoszący odpowiednio 29,5 i 31,7.

CHPL leku Xolair, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci uczestniczący w badaniu 3 dotyczącym bezpieczeństwa stosowania uzyskali średni wynik tygodniowej oceny nasilenia świądu wynoszący 13,8 oraz średni wynik UAS7 wynoszący 31,2 na początku badania. We wszystkich trzech badaniach pacjenci zgłaszali przyjmowanie przed włączeniem do badania średnio 4 do 6 produktów leczniczych (w tym leków przeciwhistaminowych blokujących receptory H 1 ) z powodu objawów przewlekłej pokrzywki spontanicznej. Pacjenci otrzymywali omalizumab w dawce 75 mg, 150 mg lub 300 mg bądź placebo we wstrzyknięciu podskórnym podawanym co 4 tygodnie przez 24 i 12 tygodni odpowiednio w badaniu 1 i 2 oraz produkt leczniczy Xolair w dawce 300 mg lub placebo we wstrzyknięciu podskórnym podawanym co 4 tygodnie przez 24 tygodnie w badaniu 3. Wszystkie badania miały 16-tygodniowy okres przedłużonej obserwacji bez stosowania żadnego leczenia. Pierwszorzędowym punktem końcowym była zmiana w ocenie tygodniowego nasilenia świądu w okresie od początku badania do tygodnia 12.

CHPL leku Xolair, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Omalizumab podawany w dawce 300 mg zmniejszał tygodniowe nasilenie świądu o 8,55 do 9,77 (p <0,0001) w porównaniu ze zmniejszeniem o 3,63 do 5,14 w grupie placebo (patrz Tabela 9). Statystycznie znamienne wyniki były również obserwowane w zakresie odsetka pacjentów z odpowiedzią na leczenie, wyrażającą się w wartościach UAS7≤6 (w tygodniu 12.): były one wyższe w grupach leczonych dawką 300 mg i wynosiły 52% do 66% (p<0,0001) w porównaniu z 11 do 19% w grupach placebo, a pełną odpowiedź na leczenie (UAS7=0) uzyskano u 34 do 44% (p<0,0001) pacjentów leczonych dawką 300 mg w porównaniu z 5 do 9% pacjentów z grup placebo. Pacjenci z grup leczonych dawką 300 mg uzyskali największy średni odsetek dni bez obrzęku naczynioruchowego od tygodnia 4. do tygodnia 12., (91,0-96,1%; p<0,001) w porównaniu z placebo (88,1-89,2%). Średnia zmiana od stanu początkowego do tygodnia 12.

CHPL leku Xolair, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

całkowitego wskaźnika DLQI w grupach leczonych dawką 300 mg była większa (p<0,001) niż w grupach placebo, wykazując poprawę w zakresie od 9,7-10,3 punktów w porównaniu z 5,1-6,1 punktami w odpowiednich grupach placebo. Tabela 9. Zmiana tygodniowego wskaźnika nasilenia świądu od wartości początkowej do 12. tygodnia, badania 1, 2 i 3 (populacja mITT*)

CHPL leku Xolair, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Placebo	Omalizumab 300 mg
Badanie 1
N	80	81
Średnia (SD)	−3,63 (5,22)	−9,40 (5,73)
Różnica w średniej LS vs. placebo1	-	−5,80
95% CI dla różnicy	-	−7,49,−4,10
Wartość P vs. placebo2	-	<0,0001
Badanie 2
N	79	79
Średnia (SD)	−5,14 (5,58)	−9,77 (5,95)
Różnica w średniej LS vs. placebo1	-	−4,81
95% CI dla różnicy	-	−6,49,−3,13
Wartość P vs. placebo2	-	<0,0001
Badanie 3
N	83	252
Średnia (SD)	−4,01 (5,87)	−8,55 (6,01)
Różnica w średniej LS vs. placebo1	-	-4,52
95% CI dla różnicy	-	−5,97, −3,08
Wartość P vs. placebo2	-	<0,0001

CHPL leku Xolair, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

*Zmodyfikowana populacja z zamiarem leczenia (ang. modified intent-to-treat, mITT): obejmuje wszystkich pacjentów, którzy zostali zakwalifikowani do badania i otrzymali co najmniej jedną dawkę badanego produktu leczniczego. W celu przypisania brakujących danych zastosowano metodę obserwacji początkowej przeniesionej dalej (ang. Baseline Observation Carried Forward, BOCF). 1. Średnią LS oszacowano przy użyciu modelu ANCOVA. Warstwy do stratyfikacji obejmowały początkowy tygodniowy wskaźnik nasilenia świądu (<13 albo ≥13) oraz masę ciała na początku badania (<80 kg albo ≥80 kg). 2. Wartość p uzyskano z t-testu ANCOVA. Na rysunku 2 przedstawiono średni tygodniowy wskaźnik nasilenia świądu w czasie w badaniu 1. Średnie tygodniowe wskaźniki nasilenia świądu zmniejszyły się znamiennie, przy czym maksymalny efekt leczenia zaobserwowano około 12. tygodnia i był on utrzymany w trakcie 24-tygodniowego okresu leczenia. Wyniki były podobne w badaniu 3.

CHPL leku Xolair, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

We wszystkich tych trzech badaniach średni tygodniowy wskaźnik nasilenia świądu stopniowo zwiększał się w ciągu 16-tygodniowego okresu dalszej obserwacji bez leczenia, co było zgodne z ponownym wystąpieniem objawów. Średnie wartości po zakończeniu okresu dalszej obserwacji były podobne jak w grupie placebo, ale niższe niż odpowiednie średnie wartości początkowe. Rysunek 2 Średni tygodniowy wskaźnik nasilenia świądu w czasie, badanie 1 (populacja mITT) Placebo Omalizumab 12. tydzień główny punkt końcowy

CHPL leku Xolair, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Xolair, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Xolair, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Xolair, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średmi tygodniowy wskaźnik nasilenia świądu 15 10 5 0

CHPL leku Xolair, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Xolair, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Xolair, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Xolair, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Xolair, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Xolair, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Xolair, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 Tydzie ń Podanie omalizumabu lub placebo BOCF (ang. baseline observation carried forward) = początkowa obserwacja przeniesiona dalej; mITT (ang. modified intention-to-treat population) = zmodyfikowana populacja z zamiarem leczenia Wyniki skuteczności obserwowane po 24 tygodniach leczenia były porównywalne z obserwowanymi w 12. tygodniu: Dla dawki 300 mg w badaniach 1 i 3, średnie zmniejszenie od wartości początkowej tygodniowego wskaźnika nasilenia świądu wynosiło 9,8 i 8,6, odsetek pacjentów z UAS7≤6 wynosił 61,7% i 55,6%, a odsetek pacjentów, u których stwierdzono całkowitą odpowiedź (UAS7=0), wynosił odpowiednio 48,1% i 42,5% (wszystkie p<0,0001, w porównaniu z placebo). Dane z badań klinicznych u młodzieży (w wieku od 12 do 17 lat) dotyczą łącznie 39 pacjentów, spośród których 11 pacjentów otrzymało dawkę 300 mg. Dostępne są wyniki dotyczące stosowania dawki 300 mg u 9 pacjentów w 12. tygodniu oraz 6 pacjentów w 24.

CHPL leku Xolair, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

tygodniu i wskazują one na podobną reakcję na leczenie omalizumabem jak w populacji pacjentów dorosłych. Średnia zmiana w tygodniowej ocenie nasilenia świądu względem stanu początkowego, wykazała zmniejszenie o 8,25 w 12. tygodniu i o 8,95 w 24. tygodniu. Odsetek odpowiedzi wyniósł 33% w 12. tygodniu i 67% w 24. tygodniu dla UAS7=0 oraz 56% w 12. tygodniu i 67% w 24. tygodniu dla UAS7≤6. W 48-tygodniowym badaniu 206 pacjentów w wieku od 12 do 75 lat zostało włączonych do 24-tygodniowego okresu otwartego leczenia omalizumabem w dawce 300 mg podawanej co 4 tygodnie. Pacjenci, którzy odpowiedzieli na leczenie w tym otwartym okresie badania zostali następnie losowo przydzieleni do leczenia omalizumabem w dawce 300 mg (81 pacjentów) lub placebo (53 pacjentów) podawanymi co 4 tygodnie przez kolejne 24 tygodnie.

CHPL leku Xolair, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U 21% pacjentów spośród tych, którzy byli leczeni omalizumabem przez 48 tygodni wystąpiło pogorszenie stanu klinicznego (wynik UAS7 ≥12 przez co najmniej 2 kolejne tygodnie po randomizacji w okresie od tygodnia 24. do tygodnia 48.) w porównaniu z 60,4% pacjentów otrzymujących placebo w tygodniu 48. (różnica -39,4%, p<0,0001, 95% CI: -54,5%; -22,5%).

CHPL leku Xolair, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne omalizumabu badano u pacjentów dorosłych i młodzieży z astmą alergiczną, a także u pacjentów dorosłych z CRSwNP oraz u pacjentów dorosłych i młodzieży z przewlekłą pokrzywką spontaniczną. Ogólne parametry farmakokinetyczne omalizumabu są podobne w tych populacjach pacjentów. Wchłanianie Po podaniu podskórnym omalizumab jest wchłaniany, a jego bezwzględna biodostępność wynosi średnio 62%. Po podskórnym podaniu pojedynczej dawki leku dorosłym i młodzieży z astmą lub przewlekłą pokrzywką spontaniczną, omalizumab był wolno wchłaniany, osiągając maksymalne stężenia w surowicy średnio po 6-8 dniach. U pacjentów z astmą, po podaniu wielokrotnych dawek omalizumabu, pole pod krzywą zależności stężenia w surowicy od czasu w dniach 0-14 w stanie stacjonarnym było nawet 6-krotnie większe niż po podaniu pierwszej dawki leku. Farmakokinetyka omalizumabu jest liniowa dla dawek większych niż 0,5 mg/kg mc.

CHPL leku Xolair, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu dawek wynoszących 75 mg, 150 mg lub 300 mg co 4 tygodnie pacjentom z przewlekłą pokrzywką spontaniczną najmniejsze stężenia omalizumabu w surowicy zwiększały się proporcjonalnie do dawki. Podanie produktu leczniczego Xolair w postaci liofilizatu lub roztworu skutkowało otrzymaniem podobnego profilu zależności stężenia omalizumabu w surowicy krwi od czasu. Dystrybucja In vitro omalizumab tworzy kompleksy ograniczonych rozmiarów z IgE. W badaniach in vitro lub in vivo nie obserwuje się wytrącania kompleksów ani też kompleksów o masie cząsteczkowej przekraczającej 1 milion daltonów. Na podstawie farmakokinetyki populacyjnej dystrybucja omalizumabu była podobna u pacjentów z astmą alergiczną i pacjentów z przewlekłą pokrzywką spontaniczną. Względna objętość dystrybucji u pacjentów z astmą wynosiła 78  32 ml/kg mc. po podaniu podskórnym.

CHPL leku Xolair, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja Na klirens omalizumabu składają się procesy klirensu IgG, jak również klirens poprzez specyficzne wiązanie i tworzenie kompleksów z docelowym ligandem, IgE. Eliminacja IgG przez wątrobę obejmuje jej rozkład w układzie siateczkowo-śródbłonkowym i w komórkach śródbłonka. W postaci niezmienionej IgG jest również wydalana z żółcią. U pacjentów z astmą okres półtrwania eliminacji omalizumabu z surowicy wynosił średnio 26 dni, a średnie wartości pozornego klirensu to 2,4  1,1 ml/kg/dobę. U pacjentów z dwa razy większą masą ciała pozorny klirens był około dwukrotnie większy. U pacjentów z przewlekłą pokrzywką spontaniczną, na podstawie symulacji farmakokinetyki populacyjnej, okres półtrwania omalizumabu w fazie eliminacji z surowicy w stanie stacjonarnym wynosił średnio 24 dni, a pozorny klirens w stanie stacjonarnym u pacjenta o masie ciała 80 kg wynosił 3,0 ml/kg mc./dobę. Charakterystyka w populacjach pacjentów Wiek, rasa/grupa etniczna, płeć, wskaźnik masy ciała (ang.

CHPL leku Xolair, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Body Mass Index, BMI) Pacjenci z astmą alergiczną i przewlekłym zapaleniem błony śluzowej nosa i zatok z polipami nosa (CRSwNP) Analizę farmakokinetyki populacyjnej omalizumabu przeprowadzono w celu oceny wpływu charakterystyki demograficznej. Analiza tych ograniczonych danych sugeruje, że nie ma konieczności dostosowywania dawki leku ze względu na wiek (6-76 lat w przypadku pacjentów z astmą alergiczną; 18 do 75 lat w przypadku pacjentów z CRSwNP), rasę/grupę etniczną, płeć pacjenta lub wskaźnik masy ciała (patrz punkt 4.2). Pacjenci z przewlekłą pokrzywką spontaniczną Wpływ parametrów demograficznych i innych czynników na ekspozycję na omalizumab oceniano na podstawie farmakokinetyki populacyjnej. Ponadto oceniano współzmienne analizując związek między stężeniem omalizumabu a odpowiedzią kliniczną.

CHPL leku Xolair, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Te analizy sugerują, że nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z przewlekłą pokrzywką spontaniczną ze względu na wiek (12-75 lat), rasę/pochodzenie etniczne, płeć, masę ciała, wskaźnik masy ciała, początkowe stężenie IgE, autoprzeciwciała anty-Fc  RI lub jednoczesne stosowanie leków przeciwhistaminowych blokujących receptory H 2 lub antagonistów receptora leukotrienowego. Zaburzenia czynności nerek i wątroby Brak danych dotyczących właściwości farmakokinetycznych i farmakodynamicznych u pacjentów z astmą lub przewlekłą pokrzywką spontaniczną i z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek (patrz punkty 4.2 i 4.4).

CHPL leku Xolair, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Bezpieczeństwo stosowania omalizumabu badano na małpach cynomolgus, ponieważ omalizumab wiąże się z IgE ludzi i małp cynomolgus z podobnym powinowactwem. Przeciwciała przeciwko omalizumabowi wykryto u niektórych małp po wielokrotnym podskórnym lub dożylnym podaniu leku. Nie stwierdzono jednak widocznej toksyczności, w tym występowania chorób wywołanych pośrednio przez kompleksy immunologiczne lub cytotoksyczności zależnej od dopełniacza. Nie stwierdzono dowodów na występowanie reakcji anafilaktycznej z powodu degranulacji komórek tucznych u małp cynomolgus. Przewlekłe stosowanie omalizumabu w dawkach do 250 mg/kg mc. (stanowiących co najmniej 14- krotność maksymalnej zalecanej dawki klinicznej, wyrażonej w mg/kg mc., zgodnie z zalecaną tabelą dawkowania) było dobrze tolerowane przez naczelne inne niż człowiek (zarówno dorosłe, jak i młode zwierzęta), z wyjątkiem związanego z dawką i zależnego od wieku zmniejszenia liczby płytek krwi u młodych osobników o większej wrażliwości.

CHPL leku Xolair, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Stężenie leku w surowicy potrzebne, by uzyskać 50% zmniejszenie liczby płytek krwi w porównaniu do wartości początkowych u dorosłych małp cynomolgus było około 4 do 20 razy większe niż przewidywane maksymalne stężenie leku w surowicy w warunkach klinicznych. Ponadto, u małp cynomolgus w miejscu wstrzyknięcia leku obserwowano ostry krwotok i stan zapalny. Nie przeprowadzono oficjalnych badań dotyczących rakotwórczego działania omalizumabu. W badaniach wpływu omalizumabu na reprodukcję małp cynomolgus podskórne dawki do 75 mg/kg mc. na tydzień (stanowiące co najmniej 8-krotność maksymalnej zalecanej dawki klinicznej, wyrażonej w mg/kg mc. w okresie 4 tygodni) nie wpływały toksycznie na matkę, nie działały embriotoksycznie lub teratogennie, gdy lek podawany był przez cały okres organogenezy i nie powodowały działań niepożądanych na płód i rozwój nowonarodzonych osobników, gdy lek podawano w ostatnim okresie ciąży, podczas porodu i w okresie karmienia piersią.

CHPL leku Xolair, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Omalizumab jest wydzielany z mlekiem samic małp cynomolgus. Stężenia omalizumabu w mleku stanowiły 0,15% stężenia leku w surowicy krwi matki.

CHPL leku Xolair, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Proszek Sacharoza Histydyna Histydyny chlorowodorek jednowodny Polisorbat 20 Rozpuszczalnik Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności 4 lata. Po odtworzeniu Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność odtworzonego produktu leczniczego przez 8 godzin w temperaturze od 2  C do 8  C oraz przez 4 godziny w temperaturze 30  C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt leczniczy należy użyć bezpośrednio po odtworzeniu. W przeciwnym razie użytkownik ponosi odpowiedzialność za warunki i czas przechowywania roztworu, który nie powinien zwykle przekraczać 8 godzin w temperaturze od 2  C do 8  C lub 2 godzin w temperaturze 25  C. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2  C – 8  C). Nie zamrażać.

CHPL leku Xolair, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Dane farmaceutyczne

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka z proszkiem: Fiolka z przezroczystego, bezbarwnego szkła typu I, z korkiem z kauczuku butylowego i niebieskim kapslem. Ampułka z rozpuszczalnikiem: Ampułka z przezroczystego, bezbarwnego szkła typu I, zawierająca 2 ml wody do wstrzykiwań. Opakowania zawierające 1 fiolkę z proszkiem i 1 ampułkę z wodą do wstrzykiwań, oraz opakowania zbiorcze zawierające 4 (4 x 1) fiolki z proszkiem i 4 (4 x 1) ampułki z wodą do wstrzykiwań lub 10 (10 x 1) fiolek z proszkiem i 10 (10 x 1) ampułek z wodą do wstrzykiwań. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Produkt leczniczy Xolair 150 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań jest dostępny w fiolce do jednorazowego użycia.

CHPL leku Xolair, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Dane farmaceutyczne

Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt leczniczy należy zużyć bezpośrednio po przygotowaniu (patrz punkt 6.3). Rozpuszczenie liofilizowanego produktu leczniczego trwa 15-20 minut, jednak w niektórych przypadkach może potrwać dłużej. Całkowicie odtworzony produkt leczniczy będzie klarowny do lekko opalizującego, bezbarwny do jasnobrązowawo-żółtego z kilkoma małymi pęcherzykami lub pianą przy brzegach fiolki. Ze względu na lepkość odtworzonego produktu leczniczego, należy dołożyć starań, by pobrać z fiolki cały produkt leczniczy, a następnie usunąć powietrze i nadmiar roztworu ze strzykawki, aby uzyskać 1,2 ml. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Xolair, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Xolair 150 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Xolair 300 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Xolair 150 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Xolair 300 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Xolair 150 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka zawiera 150 mg omalizumabu* w 1 ml roztworu. Xolair 300 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka zawiera 300 mg omalizumabu* w 2 ml roztworu. Xolair 150 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Każdy wstrzykiwacz zawiera 150 mg omalizumabu* w 1 ml roztworu. Xolair 300 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Każdy wstrzykiwacz zawiera 300 mg omalizumabu* w 2 ml roztworu. *Omalizumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym wytwarzanym w linii komórek jajnika chomika chińskiego metodą rekombinacji DNA. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3.

CHPL leku Xolair, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań (płyn do wstrzykiwań) Klarowny do lekko opalizującego, bezbarwny do jasnobrązowawo-żółtego roztwór.

CHPL leku Xolair, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Astma alergiczna Produkt leczniczy Xolair jest wskazany do stosowania u dorosłych, młodzieży i dzieci (w wieku od 6 do <12 lat). Leczenie produktem leczniczym Xolair należy rozważać jedynie pacjentów z astmą wywołaną za pośrednictwem IgE (immunoglobulina E) (patrz punkt 4.2). Dorośli i młodzież (w wieku 12 lat i starsi) Produkt leczniczy Xolair jest wskazany do stosowania w leczeniu wspomagającym, w celu poprawy kontroli astmy u pacjentów z ciężką, przewlekłą astmą alergiczną, u których stwierdzono dodatni wynik testu skórnego lub reaktywność in vitro na całoroczne alergeny wziewne, oraz u pacjentów, u których stwierdzono zmniejszoną czynność płuc (FEV 1 <80%) jak również częste objawy choroby występujące w ciągu dnia lub będące przyczyną przebudzeń w nocy oraz u których wielokrotnie udokumentowano ciężkie zaostrzenia astmy występujące pomimo przyjmowania dużych dobowych dawek kortykosteroidów wziewnych w skojarzeniu z długo działającym, wziewnym agonistą receptorów beta-2.

CHPL leku Xolair, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg

Wskazania do stosowania

Dzieci (w wieku od 6 do <12 lat) Produkt leczniczy Xolair jest wskazany do stosowania w leczeniu wspomagającym, w celu poprawy kontroli astmy u pacjentów z ciężką, przewlekłą astmą alergiczną, u których stwierdzono dodatni wynik testu skórnego lub reaktywność in vitro na całoroczne alergeny wziewne, częste objawy choroby występujące w ciągu dnia lub będące przyczyną wybudzeń w nocy oraz u których występują liczne ciężkie zaostrzenia astmy pomimo przyjmowania dużych dobowych dawek kortykosteroidów wziewnych w skojarzeniu z długo działającym, wziewnym agonistą receptorów beta-2. Przewlekłe zapalenie błony śluzowej nosa i zatok z polipami nosa (ang. chronic rhinosinusitis with nasal polyps, CRSwNP) Produkt leczniczy Xolair jest wskazany do stosowania w leczeniu wspomagającym do terapii kortykosteroidami donosowymi u dorosłych (w wieku 18 lat i starszych) z ciężkim CRSwNP, u których terapia kortykosteroidami donosowymi nie zapewnia wystarczającej kontroli objawów choroby.

CHPL leku Xolair, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg

Wskazania do stosowania

Przewlekła pokrzywka spontaniczna Produkt leczniczy Xolair jest wskazany we wspomagającym leczeniu przewlekłej pokrzywki spontanicznej u dorosłych pacjentów i młodzieży (w wieku 12 lat i starszych), u których nie stwierdzono wystarczającej odpowiedzi na leczenie przeciwhistaminowe H 1 .

CHPL leku Xolair, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczynane przez lekarzy mających doświadczenie w rozpoznawaniu i leczeniu ciężkiej, przewlekłej astmy, przewlekłego zapalenia błony śluzowej nosa i zatok z polipami nosa (CRSwNP) lub przewlekłej pokrzywki spontanicznej. Dawkowanie Astma alergiczna i przewlekłe zapalenie błony śluzowej nosa i zatok z polipami nosa (CRSwNP) Dawkowanie w astmie alergicznej i CRSwNP podlega tym samym zasadom dawkowania. Na podstawie początkowego stężenia IgE (j.m./ml), oznaczanego przed rozpoczęciem leczenia oraz masy ciała pacjenta (kg) określa się właściwą dawkę omalizumabu oraz częstość jej podawania w tych wskazaniach. Przed podaniem początkowej dawki leku u pacjentów należy oznaczyć całkowite stężenie IgE w surowicy za pomocą jednego z dostępnych testów, w celu ustalenia dawki. Na podstawie wyników tych oznaczeń każdorazowo można zastosować od 75 do 600 mg omalizumabu w 1 do 4 wstrzyknięciach.

CHPL leku Xolair, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg

Dawkowanie

Pacjenci z astmą alergiczną i początkowym stężeniem IgE poniżej 76 j.m./ml w mniejszym stopniu odnieśli korzyść (patrz punkt 5.1). Lekarze przepisujący produkt powinni upewnić się, że pacjenci dorośli i młodzież ze stężeniem IgE poniżej 76 j.m./ml oraz dzieci (w wieku od 6 do <12 lat) ze stężeniem IgE poniżej 200 j.m./ml wykazują jednoznaczną reaktywność in vitro (RAST) na alergeny całoroczne przed rozpoczęciem leczenia. Patrz tabela 1 z przelicznikami dawek oraz tabele 2 i 3 służące do określania dawki. Pacjenci, u których początkowe stężenia IgE lub masa ciała wyrażona w kg nie mieszczą się w granicach wartości podanych w tabelach, nie powinni przyjmować omalizumabu. Maksymalna zalecana dawka wynosi 600 mg omalizumabu co dwa tygodnie. Tabela 1. Przeliczenie dawki na liczbę ampułko-strzykawek/wstrzykiwaczy*, liczbę wstrzyknięć** i całkowitą objętość wstrzyknięcia na każde podanie

CHPL leku Xolair, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg

Dawkowanie

Dawka (mg)	Liczba strzykawek/wstrzykiwaczy*	Liczba wstrzyknięć	Całkowita objętość wstrzyknięcia (ml)
	75 mg	150 mg	300 mg*
75	1	0	0	1	0,5
150	0	1	0	1	1,0
225	1	1	0	2	1,5
300	0	0	1	1	2,0
375	1	0	1	2	2,5
450	0	1	1	2	3,0
525	1	1	1	3	3,5
600	0	0	2	2	4,0

CHPL leku Xolair, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg

Dawkowanie

*Produkt leczniczy Xolair 300 mg w ampułko-strzykawce i wszystkie wielkości dawek produktu leczniczego Xolair we wstrzykiwaczu nie są przeznaczone do stosowania u pacjentów w wieku <12 lat. **W tej tabeli podano najmniejszą liczbę wstrzyknięć u pacjentów, jednak aby otrzymać pożądaną dawkę możliwe są inne kombinacje ampułko-strzykawek/wstrzykiwaczy. Tabela 2. PODAWANIE CO 4 TYGODNIE. Dawki omalizumabu (w miligramach/dawkę) podawane we wstrzyknięciu podskórnym co 4 tygodnie

CHPL leku Xolair, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg

Dawkowanie

Masa ciała (kg)
Początko we wartości IgE (j.m./ml)	20- 25	>25- 30	>30- 40	>40- 50	>50- 60	>60- 70	>70- 80	>80- 90	>90-125	>125-150
30-100	75	75	75	150	150	150	150	150	300	300
>100-200	150	150	150	300	300	300	300	300	450	600
>200-300	150	150	225	300	300	450	450	450	600
>300-400	225	225	300	450	450	450	600	600
>400-500	225	300	450	450	600	600
>500-600	300	300	450	600	600
>600-700	300		450	600
>700-800
>800-900					PODAWANIE CO 2 TYGODNIE PATRZ TABELA 3
>900-1 000
>1 000-1 100

CHPL leku Xolair, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg

Dawkowanie

*W badaniach rejestracyjnych dotyczących CRSwNP nie badano pacjentów z masą ciała poniżej 30 kg. Tabela 3. PODAWANIE CO 2 TYGODNIE. Dawki omalizumabu (w miligramach/dawkę) podawane we wstrzyknięciu podskórnym co 2 tygodnie

CHPL leku Xolair, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg

Dawkowanie

Masa ciała (kg)
Początko we wartości IgE (j.m./ml)	20- 25	>25- 30	>30- 40	>40- 50	>50- 60	>60- 70	>70- 80	>80- 90	>90-125	>125-150
30-100	PODAWANIE CO 4 TYGODNIE PATRZ TABELA 2
>100-200
>200-300										375
>300-400									450	525
>400-500							375	375	525	600
>500-600						375	450	450	600
>600-700		225			375	450	450	525
>700-800	225	225	300	375	450	450	525	600
>800-900	225	225	300	375	450	525	600
>900-1 000	225	300	375	450	525	600
>1 000-1 100	225	300	375	450	600
>1 100-1 200	300	300	450	525	600	Niewystarczające dane dotyczące zalecanej dawki
>1 200-1 300	300	375	450	525
>1 300-1 500	300	375	525	600

CHPL leku Xolair, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg

Dawkowanie

*W badaniach rejestracyjnych dotyczących CRSwNP nie badano pacjentów z masą ciała poniżej 30 kg. Czas trwania leczenia, monitorowanie pacjentów i dostosowywanie dawkowania Astma alergiczna Produkt leczniczy Xolair jest przeznaczony do długotrwałego leczenia. W badaniach klinicznych wykazano, że leczenie wykazuje skuteczność po co najmniej 12-16 tygodniach leczenia. W 16 tygodniu po rozpoczęciu leczenia produktem leczniczym Xolair lekarz powinien ocenić skuteczność leczenia przed podaniem pacjentom kolejnych wstrzyknięć leku. Decyzję o kontynuowaniu leczenia po 16 tygodniach leczenia lub przy kolejnych okazjach, należy uzależnić od tego, czy stwierdza się wyraźną poprawę ogólnej kontroli astmy (patrz punkt 5.1; Całościowa ocena skuteczności leczenia przez lekarzy). Przewlekłe zapalenie błony śluzowej nosa i zatok z polipami nosa (CRSwNP) W badaniach klinicznych dotyczących CRSwNP zmiany w punktowym wyniku oceny polipów nosa (ang.

CHPL leku Xolair, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg

Dawkowanie

nasal polyps score, NPS) i w wyniku oceny przekrwienia błony śluzowej nosa (ang. nasal congestion score, NCS) były obserwowane po 4 tygodniach. Potrzebę kontynuacji leczenia należy poddawać okresowej ocenie biorąc pod uwagę ciężkość choroby u pacjenta i poziom kontroli objawów. Astma alergiczna i przewlekłe zapalenie błony śluzowej nosa i zatok z polipami nosa (CRSwNP) Przerwanie leczenia zazwyczaj powoduje ponowne zwiększenie stężenia wolnej IgE i związanych z tym objawów. W czasie leczenia całkowite stężenia IgE zwiększają się i pozostają zwiększone do 1 roku po przerwaniu leczenia. Dlatego ponowne oznaczanie stężenia IgE podczas leczenia nie może być traktowane jako wskazówka do określania dawki leku. Po przerwaniu leczenia, które trwało krócej niż 1 rok, dawkowanie należy ustalać na podstawie stężeń IgE w surowicy uzyskanych podczas określania dawki początkowej.

CHPL leku Xolair, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg

Dawkowanie

Całkowite stężenie IgE w surowicy można ponownie oznaczać w celu określenia dawki, jeśli leczenie zostało przerwane na co najmniej rok. Dawki należy zmodyfikować w przypadku istotnych zmian masy ciała (patrz tabele 2 i 3). Przewlekła pokrzywka spontaniczna Zalecana dawka wynosi 300 mg we wstrzyknięciu podskórnym co 4 tygodnie. Każdą dawkę 300 mg podaje się w jednym wstrzyknięciu podskórnym dawki 300 mg lub dwóch wstrzyknięciach podskórnych po 150 mg. Zaleca się, aby lekarz przepisujący lek dokonał okresowej oceny konieczności kontynuowania leczenia. Doświadczenie z badań klinicznych dotyczące długotrwałego stosowania w tym wskazaniu opisano w punkcie 5.1. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (65 lat i starsi) Dane dotyczące stosowania omalizumabu u pacjentów w wieku powyżej 65 lat są ograniczone, jednak brak dowodów na to, że u pacjentów w podeszłym wieku konieczne jest zastosowanie innej dawki niż u dorosłych pacjentów w młodszym wieku.

CHPL leku Xolair, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności nerek lub wątroby Nie przeprowadzono badań nad wpływem zaburzeń czynności nerek lub wątroby na farmakokinetykę omalizumabu. Na klirens omalizumabu w dawkach klinicznych wpływa głównie układ siateczkowo- śródbłonkowy (ang. RES - reticular endothelial sysem), dlatego jest mało prawdopodobne, aby mógł się on zmieniać w zaburzeniach czynności nerek lub wątroby. Mimo, iż nie zaleca się szczególnego dostosowania dawki u tych pacjentów, podając omalizumab należy zachować ostrożność (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież W astmie alergicznej nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności omalizumabu u pacjentów w wieku poniżej 6 lat w astmie alergicznej. Dane nie są dostępne. W CRSwNP nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności omalizumabu u pacjentów w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. W przewlekłej pokrzywce spontanicznej nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności omalizumabu u pacjentów w wieku poniżej 12 lat.

CHPL leku Xolair, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg

Dawkowanie

Dane nie są dostępne. Sposób podawania Tylko do podania podskórnego. Omalizumabu nie wolno podawać dożylnie ani domięśniowo. Produkt leczniczy Xolair 300 mg w ampułko-strzykawce i wszystkie wielkości dawek produktu leczniczego Xolair we wstrzykiwaczu nie są przeznaczone do stosowania u dzieci w wieku <12 lat. Produkt leczniczy Xolair 75 mg w ampułko-strzykawce i Xolair 150 mg w ampułko-strzykawce mogą być stosowane u dzieci z astmą alergiczną w wieku od 6 do 11 lat. Jeśli konieczne jest podanie więcej niż jednego wstrzyknięcia, aby uzyskać pożądaną dawkę, wstrzyknięcia należy podzielić pomiędzy dwa lub więcej miejsc wstrzyknięć (Tabela 1). Pacjenci, u których nie wystąpiły reakcje anafilaktyczne w wywiadzie, mogą samodzielnie wstrzykiwać Xolair, lub może on być wstrzykiwany przez opiekunów od 4. dawki, jeśli lekarz uzna to za właściwe (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Xolair, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg

Dawkowanie

Pacjent lub opiekun musi zostać przeszkolony w zakresie prawidłowej techniki wstrzykiwania i rozpoznawania wczesnych objawów przedmiotowych i podmiotowych ciężkich reakcji alergicznych. Pacjentów lub opiekunów należy poinstuować, aby wstrzykiwali całą dawkę produktu Xolair zgodnie z instrukcjami użycia zawartymi w ulotce dla pacjenta.

CHPL leku Xolair, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Xolair, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Ogólne Omalizumab nie jest wskazany w leczeniu nagłych zaostrzeń astmy, ostrego skurczu oskrzeli lub stanu astmatycznego. Działania omalizumabu nie badano u pacjentów z zespołem hiper-IgE lub alergiczną aspergilozą oskrzelowo-płucną, bądź w zapobieganiu reakcjom anafilaktycznym, w tym także reakcjom wywołanym przez alergie pokarmowe, atopowe zapalenie skóry lub alergiczne zapalenie błony śluzowej nosa. Nie należy stosować omalizumabu w leczeniu tych chorób. Nie badano stosowania omalizumabu u pacjentów z chorobami autoimmunologicznymi, stanami wywołanymi pośrednio przez kompleksy immunologiczne lub z wcześniej istniejącymi zaburzeniami czynności nerek lub wątroby (patrz punkt 4.2). Należy zachować ostrożność podając omalizumab w tych populacjach pacjentów.

CHPL leku Xolair, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie zaleca się nagłego przerwania podawania kortykosteroidów o działaniu ogólnoustrojowym lub kortykosteroidów wziewnych po rozpoczęciu leczenia omalizumabem w astmie alergicznej lub CRSwNP. Dawki kortykosteroidów należy zmniejszać pod ścisłą kontrolą lekarza i może być konieczne przeprowadzenie tego stopniowo. Zaburzenia układu immunologicznego Reakcje alergiczne typu I Podczas przyjmowania omalizumabu mogą wystąpić miejscowe lub ogólnoustrojowe reakcje alergiczne typu I, w tym anafilaksja i wstrząs anafilaktyczny, nawet po długim okresie stosowania. Jednakże, większość z tych reakcji występowała w ciągu 2 godzin od pierwszego i kolejnego wstrzyknięcia omalizumabu, ale niektóre występowały po 2 godzinach i nawet po ponad 24 godzinach od wstrzyknięcia. Większość reakcji anafilaktycznych występowała podczas zastosowania pierwszych 3 dawek omalizumabu. Dlatego też, pierwsze 3 dawki muszą być podane przez lub pod nadzorem pracownika ochrony zdrowia.

CHPL leku Xolair, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Anafilaksja w wywiadzie niezwiązana z omalizumabem może być czynnikiem ryzyka anafilaksji po zastosowaniu omalizumabu. W związku z tym, u pacjentów z anafilaksją w wywiadzie omalizumab musi być podawany przez pracownika ochrony zdrowia, który zawsze powinien mieć dostęp do produktów leczniczych stosowanyche w leczeniu reakcji anafilaktycznych do natychmiastowego zastosowania po podaniu omalizumabu. Jeśli wystąpi reakcja anafilaktyczna lub inna ciężka reakcja alergiczna, należy natychmiast przerwać stosowanie omalizumabu i wprowadzić właściwe leczenie. Należy poinformować pacjentów, że takie reakcje są możliwe i że w razie wystąpienia reakcji alergicznych należy natychmiast zwrócić się o pomoc medyczną. W badaniach klinicznych przeciwciała przeciwko omalizumabowi wykryto u niewielkiej liczby pacjentów (patrz punkt 4.8). Znaczenie kliniczne przeciwciał przeciwko omalizumabowi nie jest dobrze poznane.

CHPL leku Xolair, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Choroba posurowicza U pacjentów leczonych humanizowanymi przeciwciałami monoklonalnymi, w tym omalizumabem, zaobserwowano chorobę posurowiczą i objawy przypominające chorobę posurowiczą, które należą do opóźnionych reakcji alergicznych typu III. Przypuszczalny mechanizm patofizjologiczny polega na tworzeniu się i osadzaniu kompleksu immunologicznego w wyniku powstawania przeciwciał przeciwko omalizumabowi. Wystąpienie choroby zwykle miało miejsce po 1-5 dniach od podania pierwszego lub kolejnych wstrzyknięć, a także po dłuższym leczeniu. Do objawów sugerujących chorobę posurowiczą należą: zapalenie stawów, ból stawów, wysypka (pokrzywka lub inna postać), gorączka i uogólnione powiększenie węzłów chłonnych. Leki przeciwhistaminowe i kortykosteroidy mogą okazać się przydatne w zapobieganiu lub leczeniu tego zaburzenia oraz należy poradzić pacjentom, aby informowali o jakichkolwiek podejrzanych objawach.

CHPL leku Xolair, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Zespół Churga-Straussa i zespół hipereozynofilii U pacjentów z ciężką astmą może rzadko wystąpić układowy zespół hipereozynofilii lub alergiczne eozynofilowe ziarniniakowe zapalenie naczyń (zespół Churga-Straussa), które są zazwyczaj leczone kortykosteroidami podawanymi ogólnie. W rzadkich przypadkach, u pacjentów leczonych przeciwastmatycznymi produktami leczniczymi, w tym omalizumabem, może wystąpić lub rozwinąć się układowa eozynofilia i zapalenie naczyń. Zdarzenia te są zwykle związane ze zmniejszeniem dawki doustnie stosowanych kortykosteroidów. U tych pacjentów, lekarze powinni uważać na rozwój znacznej eozynofilii, wysypki związanej z zapaleniem naczyń, zaostrzenia objawów ze strony płuc, nieprawidłowości w obrębie zatok przynosowych, powikłań dotyczących serca i (lub) neuropatii. Należy rozważyć przerwanie stosowania omalizumabu w razie wystąpienia wszystkich ciężkich przypadków wymienionych powyżej zaburzeń układu immunologicznego.

CHPL leku Xolair, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Zarażenia pasożytnicze (jelitowe) IgE może uczestniczyć w odpowiedzi immunologicznej na niektóre zarażenia pasożytami jelitowymi (robaczyce). U pacjentów z grup przewlekłego wysokiego ryzyka zarażeń pasożytami jelitowymi badanie kontrolowane placebo z udziałem pacjentów z alergią wykazało niewielkie zwiększenie częstości występowania zarażeń w przypadku przyjmowania omalizumabu, mimo że przebieg, nasilenie choroby oraz odpowiedź na leczenie zarażenia nie uległy zmianie. Częstość występowania zarażeń pasożytami jelitowymi w całym programie badań klinicznych, który nie był przeznaczony do wykrywania takich zarażeń, wynosiła mniej niż 1 na 1 000 pacjentów. Należy jednak zachować ostrożność u pacjentów z grup wysokiego ryzyka zarażeń pasożytami jelitowymi, zwłaszcza jeśli pacjenci udają się w podróż na obszary, gdzie zarażenia pasożytami jelitowymi są endemiczne. Jeśli pacjenci nie odpowiadają na leczenie przeciw pasożytnicze należy rozważyć przerwanie leczenia omalizumabem.

CHPL leku Xolair, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Osoby wrażliwe na lateks (ampułko-strzykawka) Zdejmowalna osłonka igły stanowiąca część tej ampułkostrzykawki zawiera pochodną naturalnej gumy lateksowej. Dotychczas nie stwierdzono obecności naturalnej gumy lateksowej w zdejmowalnej osłonce igły. Nie oceniano jednak stosowania produktu leczniczego Xolair w postaci roztworu do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce u osób wrażliwych na lateks i dlatego nie można całkowicie wykluczyć potencjalnego ryzyka reakcji nadwrażliwości.

CHPL leku Xolair, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji IgE może uczestniczyć w odpowiedzi immunologicznej na niektóre zarażenia pasożytami jelitowymi (robaczyce), dlatego omalizumab może w sposób pośredni zmniejszać skuteczność produktów leczniczych stosowanych w leczeniu robaczyc i innych zarażeń pasożytniczych (patrz punkt 4.4). Enzymy cytochromu P450, białka zlokalizowane w błonie komórkowej transportujące cząsteczki na zewnątrz komórki i mechanizmy wiązania z białkami nie biorą udziału w klirensie omalizumabu; dlatego też istnieje niewielka możliwość interakcji. Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji omalizumabu z innymi produktami leczniczymi lub szczepionkami. Z farmakologicznego punktu widzenia brak powodów, by oczekiwać interakcji między omalizumabem a innymi, zwykle przepisywanymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu astmy, CRSwNP lub przewlekłej pokrzywki spontanicznej.

CHPL leku Xolair, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg

Interakcje

Astma alergiczna W badaniach klinicznych omalizumab był zwykle stosowany w skojarzeniu z wziewnymi i doustnymi kortykosteroidami, wziewnymi krótko i długo działającymi beta-agonistami, antagonistami receptorów leukotrienowych, teofiliną i jej pochodnymi i doustnymi lekami przeciwhistaminowymi. Nie zaobserwowano żadnych oznak, aby te zwykle stosowane leki przeciwastmatyczne wpływały na bezpieczeństwo stosowania omalizumabu. Dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania omalizumabu w skojarzeniu ze swoistą immunoterapią (leczenie odczulające). W badaniach klinicznych, w których omalizumab stosowano w skojarzeniu z immunoterapią, stwierdzono, że bezpieczeństwo stosowania i skuteczność omalizumabu w skojarzeniu z konkretną immunoterapią nie różni się od bezpieczeństwa stosowania i skuteczności omalizumabu w monoterapii.

CHPL leku Xolair, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg

Interakcje

Przewlekłe zapalenie błony śluzowej nosa i zatok z polipami nosa (CRSwNP) W badaniach klinicznych omalizumab był stosowany w skojarzeniu z mometazonem w postaci aerozolu podawanego donosowo zgodnie z zapisami w protokole. Do innych często stosowanych produktów leczniczych podawanych jednocześnie należały: inne kortykosteroidy donosowe, leki rozszerzające oskrzela, leki przeciwhistaminowe, antagoniści receptorów leukotrienowych, leki adrenergiczne/leki sympatykomimetyczne oraz miejscowe donosowe leki znieczulające. Nie zaobserwowano żadnych oznak, aby jednoczesne stosowanie tych innych często podawanych produktów leczniczych wpływało na bezpieczeństwo stosowania omalizumabu. Przewlekła pokrzywka spontaniczna W badaniach klinicznych dotyczących przewlekłej pokrzywki spontanicznej omalizumab był stosowany w skojarzeniu z lekami przeciwhistaminowymi (blokującymi receptory H 1 , blokującymi receptory H 2 ) oraz antagonistami receptora leukotrienowego (LTRAs).

CHPL leku Xolair, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg

Interakcje

Nie ma dowodów potwierdzających, by na bezpieczeństwo stosowania omalizumabu wpływały stosowane równocześnie produkty lecznicze w odniesieniu do jego znanego profilu bezpieczeństwa stosowania w astmie alergicznej. Ponadto, analiza danych farmakokinetycznych populacji wykazała, że leki przeciwhistaminowe blokujące receptory H 2 oraz antagoniści receptora leukotrienowego nie mają istotnego wpływu na farmakokinetykę omalizumabu (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież W badaniach klinicznych dotyczących przewlekłej pokrzywki spontanicznej uczestniczyli pacjenci w wieku od 12 do 17 lat przyjmujący omalizumab w skojarzeniu z lekami przeciwhistaminowymi (blokującymi receptory H 1 , blokującymi receptory H 2 ) oraz antagonistami receptora leukotrienowego. Nie przeprowadzono badań z udziałem dzieci w wieku poniżej 12 lat.

CHPL leku Xolair, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Dane otrzymane z ograniczonej liczby (300 -1 000 kobiet w ciąży) zastosowań produktu w okresie ciąży na podstawie rejestru ciąż i zgłoszeń spontanicznych po wprowadzeniu do obrotu produktu leczniczego nie wskazują, że omalizumab wywołuje wady rozwojowe lub działa szkodliwie na płód / noworodka. Prospektywne badanie rejestru ciąż (EXPECT) obejmujące 250 ciężarnych kobiet z astmą, u których wystąpiła ekspozycja na omalizumab wykazało, że częstość występowania poważnych wad wrodzonych była podobna (8,1% w porównaniu z 8,9%) w grupie pacjentek z badania EXPECT i w grupie pacjentek z chorobą o podobnej charakterystyce (astma umiarkowana i ciężka). Interpretacja danych może być zakłócona z powodu ograniczeń metodologicznych, w tym małych rozmiarów próby i braku randomizacji w projekcie badania. Omalizumab przenika przez barierę łożyskową.

CHPL leku Xolair, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Jednak badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Omalizumab był związany z występowaniem zależnego od wieku zmniejszenia liczby płytek krwi u naczelnych, z wyjątkiem ludzi, z większą wrażliwością względną u młodych zwierząt (patrz punkt 5.3). Jeśli jest to klinicznie konieczne, można rozważyć stosowanie omalizumabu w okresie ciąży. Karmienie piersią Immunoglobuliny G (IgG) są obecne w mleku ludzkim i dlatego oczekuje się, że omalizumab będzie obecny w mleku ludzkim. Na podstawie dostępnych danych dotyczących naczelnych, z wyjątkiem ludzi, stwierdzono przenikanie omalizumabu do mleka (patrz punkt 5.3). Badanie EXPECT, w którym wzięło udział 154 niemowląt, które były narażone na omalizumab podczas ciąży i karmienia piersią, nie wykazało działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią.

CHPL leku Xolair, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Interpretacja danych może być zakłócona z powodu ograniczeń metodologicznych badania, w tym małych rozmiarów próby i braku randomizacji w projekcie badania. Podawane doustnie, białka immunoglobuliny G ulegają proteolizie jelitowej i mają słabą biodostępność. Nie przewiduje się wpływu na noworodki / niemowlęta karmione piersią. W związku z tym, jeśli jest to klinicznie konieczne, można rozważyć stosowanie omalizumabu w okresie karmienia piersią. Płodność Brak danych dotyczących płodności ludzi stosujących omalizumab. W specjalnie zaprojektowanych badaniach nieklinicznych dotyczących wpływu na płodność u naczelnych, z wyjątkiem ludzi, w tym badaniach łączenia się w pary, nie zaobserwowano zaburzeń płodności u samców ani u samic po wielokrotnym podaniu omalizumabu w dawkach nie przekraczających 75 mg/kg mc. Ponadto, nie zaobserwowano działania genotoksycznego w oddzielnym badaniu nieklinicznm dotyczącym genotoksyczności.

CHPL leku Xolair, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Omalizumab nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Xolair, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Astma alergiczna i przewlekłe zapalenie błony śluzowej nosa i zatok z polipami nosa (CRSwNP) Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Podczas badań klinicznych w astmie alergicznej z udziałem pacjentów dorosłych i młodzieży w wieku 12 lat i starszej, najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były: bóle głowy i reakcje w miejscu wstrzyknięcia, w tym ból w miejscu wstrzyknięcia, obrzęk, rumień oraz świąd. W badaniach klinicznych z udziałem dzieci w wieku od 6 do <12 lat najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były ból głowy, gorączka oraz ból w nadbrzuszu. Większość tych działań miało łagodne lub umiarkowane nasilenie. W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów w wieku ≥18 lat z CRSwNP najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były: ból głowy, zawroty głowy, ból stawów, ból w nadbrzuszu i reakcje w miejscu wstrzyknięcia leku.

CHPL leku Xolair, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg

Działania niepożądane

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W tabeli 4 wymieniono działania niepożądane, uporządkowane zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA i częstością występowania, odnotowane w badaniach klinicznych w całej populacji pacjentów z astmą alergiczną i CRSwNP, leczonej produktem Xolair, w której oceniano bezpieczeństwo. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością. Kategorie częstości występowania określono w następujący sposób: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) i bardzo rzadko (<1/10 000). Działania zgłaszane po wprowadzeniu leku do obrotu są wymienione z nieznaną częstością występowania (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 4. Działania niepożądane zgłaszane w astmie alergicznej i CRSwNP

CHPL leku Xolair, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg

Działania niepożądane

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Niezbyt często	Zapalenie gardła
Rzadko	Zarażenie pasożytnicze
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Nieznana	Idiopatyczna trombocytopenia, w tym jej ciężkie przypadki
Zaburzenia układu immunologicznego
Rzadko	Reakcje anafilaktyczne, inne ciężkie stany alergiczne, wytwarzanie przeciwciał przeciwko omalizumabowi
Nieznana	Choroba posurowicza, może wystąpić gorączka i uogólnione powiększenie węzłów chłonnych
Zaburzenia układu nerwowego
Często	Ból głowy*
Niezbyt często	Omdlenia, parestezje, senność, zawroty głowy#
Zaburzenia naczyniowe
Niezbyt często	Niedociśnienie ortostatyczne, zaczerwienienie twarzy
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Niezbyt często	Alergiczny skurcz oskrzeli, kaszel
Rzadko	Obrzęk krtani
Nieznana	Alergiczne ziarniniakowe zapalenie naczyń (tj. zespół Churga- Straussa)
Zaburzenia żołądka i jelit
Często	Ból w nadbrzuszu**,#
Niezbyt często	Objawy przedmiotowe i podmiotowe niestrawności, biegunka, nudności
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Niezbyt często	Nadwrażliwość na światło, pokrzywka, wysypka, świąd
Rzadko	Obrzęk naczynioruchowy
Nieznana	Łysienie
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Często	Ból stawów†
Rzadko	Toczeń rumieniowaty układowy (SLE)
Nieznana	Ból mięśni, obrzęk stawów
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często	Gorączka**
Często	Reakcje w miejscu podania, takie jak obrzęk, zaczerwienienie,ból, świąd
Niezbyt często	Choroby grypopodobne, obrzęk ramion, zwiększenie masy ciała,uczucie zmęczenia

CHPL leku Xolair, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg

Działania niepożądane

*: Bardzo często u dzieci w wieku od 6 do <12 lat **: U dzieci w wieku od 6 do <12 lat # : Często w badaniach dotyczących polipów nosa †: Częstość nieznana w badaniach dotyczących astmy Przewlekła pokrzywka spontaniczna Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Bezpieczeństwo stosowania oraz tolerancję omalizumabu oceniano dla dawek wynoszących 75 mg, 150 mg oraz 300 mg podawanych co 4 tygodnie u 975 pacjentów z przewlekłą pokrzywką spontaniczną, spośród których 242 otrzymywało placebo. Omalizumab podawano ogółem 733 pacjentom przez okres do 12 tygodni i 490 pacjentom przez okres do 24 tygodni. Z tej grupy dawkę wynoszącą 300 mg podawano 412 pacjentom przez okres do 12 tygodni i 333 pacjentom przez okres do 24 tygodni. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W oddzielnej tabeli (Tabela 5) przedstawiono działania niepożądane we wskazaniu przewlekła pokrzywka spontaniczna, wynikające z różnic w dawce i leczonej populacji (z istotnymi różnicami w odniesieniu do czynników ryzyka, chorób współistniejących, jednocześnie stosowanych produktów leczniczych i wieku pacjentów [np.

CHPL leku Xolair, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg

Działania niepożądane

w badaniach z astmą uczestniczyły dzieci w wieku 6 do 12 lat]). W tabeli 5 przedstawiono działania niepożądane (działania występujące u ≥1% pacjentów w dowolnej grupie terapeutycznej oraz o ≥2% częściej w dowolnej grupie terapeutycznej otrzymującej omalizumab w porównaniu z placebo, po ocenie medycznej) zgłoszone dla dawki 300 mg w trzech zbiorczych badaniach fazy III. Przedstawione działania niepożądane podzielono na dwie grupy: działania występujące w 12-tygodniowym i 24-tygodniowym okresie leczenia. Działania niepożądane przedstawiono z uwzględnieniem klasyfikacji układów i narządów MedDRA. W obrębie każdej grupy układów i narządów działania niepożądane wymieniono zgodnie z częstością, przy czym najczęściej występujące działania wymieniono w pierwszej kolejności. Odpowiednią kategorię częstości dla każdego działania niepożądanego określono zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000) i częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Xolair, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg

Działania niepożądane

Tabela 5. Działania niepożądane pochodzące ze zbiorczej bazy danych dotyczącej bezpieczeństwa stosowania w przewlekłej pokrzywce spontanicznej (od 1. dnia do 24. tygodnia) dla omalizumabu w dawce 300 mg Zbiorcze dane z badań 1, 2 i 3 Kategoria częstości Tydzień 12.                                dotyczących  omalizumabu                             Placebo, N=242 300 mg, N=412 Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

CHPL leku Xolair, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg

Działania niepożądane

Zapalenie zatok	5 (2,1%)	20 (4,9%)	Często
Zaburzenia układu nerwowego
Ból głowy	7 (2,9%)	25 (6,1%)	Często
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Bóle stawów	1 (0,4%)	12 (2,9%)	Często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

CHPL leku Xolair, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg

Działania niepożądane

Reakcje w miejscu wstrzyknięcia* 2 (0,8%) 11 (2,7%) Często Tydzień 24. Zbiorcze dane z badań 1 i 3 dotyczących omalizumabu Placebo, N=163 300 mg, N=333 Kategoria częstości Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Infekcje górnych dróg oddechowych 5 (3,1%) 19 (5,7%) Często * Mimo braku 2% różnicy względem placebo, reakcje w miejscu wstrzyknięcia uwzględniono w wykazie, ponieważ wszystkie one zostały uznane za związane przyczynowo z badanym leczeniem. W 48-tygodniowym badaniu 81 pacjentów z przewlekłą pokrzywką spontaniczną otrzymywało omalizumab w dawce 300 mg podawanej co 4 tygodnie (patrz punkt 5.1). Profil bezpieczeństwa długotrwałego stosowania był podobny do profilu bezpieczeństwa obserwowanego w badaniach z przewlekłą pokrzywką spontaniczną trwających 24 tygodnie. Opis wybranych działań niepożądanych Zaburzenia układu immunologicznego Dodatkowe informacje, patrz punkt 4.4. Anafilaksja W badaniach klinicznych reakcje anafilaktyczne występowały rzadko.

CHPL leku Xolair, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg

Działania niepożądane

Jednak w bazie danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania produktu po jego wprowadzeniu do obrotu znaleziono w sumie 898 przypadków anafilaksji. Na podstawie szacowanej ekspozycji na lek wynoszącej 566 923 pacjento-lat leczenia częstość zgłaszanych przypadków reakcji anafilaktycznych wyniosła 0,20%. Zatorowość/Zakrzepica tętnicza (ATE – ang. Arterial thromboembolic events) W kontrolowanych badaniach klinicznych oraz w czasie analizy pośredniej badania obserwacyjnego obserwowano różnicę w liczbie przypadków ATE. Do złożonego punktu końcowego ATE zaliczono: udar, przemijający napad niedokrwienny, zawał mięśnia sercowego, niestabilną dusznicę bolesną, jak również zgon z powodów sercowo-naczyniowych (w tym zgon o niewyjaśnionej etiologii). W końcowej analizie badania obserwacyjnego, częstość występowania ATE na 1 000 pacjento-lat wyniosła 7,52 (115/15 286 pacjento-lat) u pacjentów leczonych produktem leczniczym Xolair oraz 5,12 (51/9 963 pacjento-lat) u pacjentów otrzymujących placebo.

CHPL leku Xolair, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg

Działania niepożądane

W wielowymiarowej analizie wariancji sprawdzającej możliwe wyjściowe czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego, współczynnik ryzyka wyniósł 1,32 (95% przedział ufności 0,91-1,91). W oddzielnej analizie zbiorczych wyników badań klinicznych, obejmującej wszystkie randomizowane badania kliniczne z podwójnie ślepą próbą, kontrolowane placebo, trwające co najmniej 8 tygodni, częstość występowania ATE na 1 000 pacjento-lat wyniosła 2,69 (5/1 856 pacjento-lat) u pacjentów leczonych produktem leczniczym Xolair oraz 2,38 (4/1 680 pacjento-lat) u pacjentów otrzymujących placebo (stosunek częstości 1,13; 95% przedział ufności 0,24-5,71). Płytki krwi W badaniach klinicznych liczba płytek krwi u kilku pacjentów była poniżej dolnej granicy normy laboratoryjnej. Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano pojedyncze przypadki samoistnej trombocytopenii, w tym ciężkie przypadki.

CHPL leku Xolair, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg

Działania niepożądane

Zarażenia pasożytnicze U pacjentów z alergią z grup przewlekłego wysokiego ryzyka zarażeń pasożytami jelitowymi (robaczycami) badanie kontrolowane placebo wykazało niewielkie zwiększenie częstości występowania zarażeń w grupie omalizumabu, które nie było statystycznie istotne. Przebieg, nasilenie choroby oraz odpowiedź na leczenie nie uległy zmianie (patrz punkt 4.4). Toczeń rumieniowaty układowy W badaniach klinicznych i po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki tocznia rumieniowatego układowego (ang. systemic lupus erythematosus, SLE) u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką astmą oraz z przewlekłą pokrzywką spontaniczną. Patogeneza SLE nie jest dobrze poznana. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Xolair, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Xolair, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie określono maksymalnej tolerowanej dawki produktu leczniczego Xolair. Pacjentom podawano dożylnie pojedyncze dawki do 4 000 mg bez oznak toksyczności ograniczającej dawkę. Największa skumulowana dawka podana pacjentom w okresie 20 tygodni wynosiła 44 000 mg i nie spowodowała żadnych ostrych działań niepożądanych. W razie podejrzenia przedawkowania należy monitorować stan pacjenta, czy nie występują jakiekolwiek nieprawidłowe objawy przedmiotowe i podmiotowe. Należy zastosować odpowiednie leczenie.

CHPL leku Xolair, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w obturacyjnych chorobach dróg oddechowych, inne leki o działaniu ogólnym stosowane w obturacyjnych chorobach dróg oddechowych, kod ATC: R03DX05 Astma alergiczna i przewlekłe zapalenie błony śluzowej nosa i zatok z polipami nosa (CRSwNP) Mechanizm działania Omalizumab jest rekombinowanym, pochodzącym od DNA, humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym, które w sposób wybiórczy wiąże się z ludzką immunoglobuliną E (IgE) i zapobiega wiązaniu IgE do receptora Fc  RI (receptor IgE o wysokim powinowactwie) na bazofilach i komórkach tucznych, w ten sposób zmniejszając ilość wolnej IgE, zdolnej do wyzwolenia kaskady alergicznej. Jest to przeciwciało IgG1 kappa, zawierające ludzkie regiony zrębowe wraz z regionami określającymi komplementarność (ang. complementary-determining regions) pochodzącymi od macierzystego przeciwciała mysiego, które wiąże się z IgE.

CHPL leku Xolair, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie omalizumabem pacjentów z atopią spowodowało znaczne zmniejszenie liczby receptorów Fc  RI na bazofilach. Omalizumab hamuje stan zapalny wywołany przez IgE, o czym świadczy zmniejszenie liczby eozynofilów we krwi i tkankach oraz zmniejszenie stężenia mediatorów reakcji zapalnej, w tym IL-4, IL-5 i IL-13 wytwarzanych przez komórki wrodzonego i adaptacyjnego układu immunologicznego oraz komórki nieimmunologiczne. Działanie farmakodynamiczne Astma alergiczna Uwalnianie histaminy in vitro z bazofilów wyizolowanych od pacjentów leczonych omalizumabem zmniejszyło się o około 90% po stymulacji alergenem w porównaniu do wartości sprzed leczenia. W badaniach klinicznych, w których uczestniczyli pacjenci z astmą alergiczną, stężenia wolnej IgE w surowicy zmniejszały się w sposób zależny od dawki w ciągu jednej godziny po podaniu pierwszej dawki i utrzymywały się pomiędzy podawanymi dawkami.

CHPL leku Xolair, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Jeden rok po przerwaniu leczenia omalizumabem, stężenia IgE powróciły do wartości sprzed leczenia i nie obserwowano efektu „z odbicia” w zakresie stężenia IgE po usunięciu produktu leczniczego z organizmu. Przewlekłe zapalenie błony śluzowej nosa i zatok z polipami nosa (CRSwNP) W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z CRSwNP leczenie omalizumabem spowodowało zmniejszenie stężenia wolnej IgE w surowicy (o około 95%) oraz zwiększenie stężenia całkowitej IgE w surowicy, w stopniu podobnym, jaki obserwowano u pacjentów z astmą alergiczną. Stężenia całkowitej IgE w surowicy zwiększyły się w wyniku powstania kompleksów omalizumab-IgE, których szybkość eliminacji była mniejsza w porównaniu z wolną IgE. Przewlekła pokrzywka spontaniczna Mechanizm działania Omalizumab jest rekombinowanym, pochodzącym od DNA, humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym, które w sposób wybiórczy wiąże się z ludzką immunoglobuliną E (IgE).

CHPL leku Xolair, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Jest to przeciwciało IgG1 kappa, zawierające ludzkie regiony zrębowe wraz z regionami określającymi komplementarność pochodzącymi od macierzystego przeciwciała mysiego, które wiąże się z IgE. W konsekwencji następuje zmniejszenie liczby (down-regulate) receptorów IgE (FcεRI) na komórkach. Nie do końca wiadomo, w jaki sposób powoduje to zmniejszenie objawów przewlekłej pokrzywki spontanicznej. Działanie farmakodynamiczne W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z przewlekłą pokrzywką spontaniczną maksymalne zmniejszenie stężenia wolnej IgE zaobserwowano 3 dni po pierwszej dawce podskórnej. Po wielokrotnym podaniu raz na 4 tygodnie stężenie wolnej IgE w surowicy przed podaniem dawki leku pozostało stabilne w okresie od 12 do 24 tygodni leczenia. Po przerwaniu stosowania omalizumabu stężenie wolnej IgE wzrosło do wartości przed leczeniem w ciągu 16-tygodniowego okresu dalszej obserwacji.

CHPL leku Xolair, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Astma alergiczna Dorośli i młodzież w wieku ≥12 lat Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania omalizumabu wykazano w 28-tygodniowym badaniu z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo (badanie 1) z udziałem 419 pacjentów z ciężką astmą alergiczną, w wieku 12-79 lat, u których czynność płuc była zmniejszona (FEV 1 40-80% wartości należnej) i kontrola objawów astmy niewystarczająca, pomimo stosowania dużych dawek kortykosteroidów wziewnych i długo działających agonistów receptorów β2-adrenergicznych. U pacjentów spełniających kryteria włączenia wielokrotnie występowały zaostrzenia astmy wymagające leczenia kortykosteroidami działającymi ogólnie, hospitalizacji lub zgłoszenia do izby przyjęć z powodu ciężkich zaostrzeń astmy w ciągu roku poprzedzającego badanie, pomimo nieprzerwanego leczenia dużymi dawkami kortykosteroidów wziewnych i długo działających agonistów receptorów β2-adrenergicznych.

CHPL leku Xolair, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Podskórne podanie omalizumabu lub placebo było leczeniem wspomagającym do dipropionianu beklometazonu w dawce >1 000 mikrogramów (lub równoważnej) oraz długo działającego agonisty receptora β 2 -adrenergicznego. Dopuszczalne było leczenie podtrzymujące z zastosowaniem doustnych kortykosteroidów, teofiliny i antagonistów receptorów leukotrienowych (odpowiednio u 22%, 27% i 35% pacjentów). Pierwszorzędowym punktem końcowym była częstość występowania zaostrzeń astmy wymagających leczenia kortykosteroidami działającymi ogólnie. Omalizumab zmniejszył częstość występowania zaostrzeń astmy o 19% (p = 0,153). Późniejsze oceny, które wykazały statystyczną istotność (p<0,05) na korzyść omalizumabu obejmowały zmniejszenie liczby ciężkich zaostrzeń (gdy czynność płuc pacjenta zmniejszała się do wartości poniżej 60% najlepszych wartości indywidualnych i konieczne było podanie kortykosteroidów działających ogólnie) oraz nagłych wizyt u lekarza związanych z astmą (w tym hospitalizacji, zgłoszeń na izbę przyjęć i nieplanowanych wizyt u lekarza), jak również poprawę w zakresie lekarskiej całkowitej oceny skuteczności leczenia, jakości życia związanej z astmą (ang.

CHPL leku Xolair, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Asthma-related Quality of Life - AQL), objawów astmy i czynności płuc. W analizowanej podgrupie wystąpienie klinicznie istotnej korzyści z leczenia omalizumabem było bardziej prawdopodobne u pacjentów, u których całkowite stężenie IgE przed leczeniem wynosiło  76 j.m./ml. U tych pacjentów w badaniu 1 omalizumab zmniejszał częstość występowania zaostrzeń astmy o 40% (p = 0,002). Ponadto klinicznie istotna odpowiedź na leczenie wystąpiła u większej liczby pacjentów z całkowitym stężeniem IgE  76 j.m./ml w całym programie dotyczącym stosowania omalizumabu w ciężkiej astmie. Tabela 6 zawiera wyniki populacji w badaniu 1. Tabela 6. Wyniki badania 1

CHPL leku Xolair, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Cała populacja badania 1
	OmalizumabN=209	PlaceboN=210
Zaostrzenia astmy
Częstość występowania w okresie 28 tygodni	0,74	0,92
% zmniejszenia, wartość p dla współczynnika częstości	19,4%, p = 0,153
Ciężkie zaostrzenia astmy
Częstość występowania w okresie 28 tygodni	0,24	0,48
% zmniejszenia, wartość p dla współczynnika częstości	50,1%, p = 0,002
Nagłe wizyty u lekarza
Częstość występowania w okresie 28 tygodni	0,24	0,43
% zmniejszenia, wartość p dla współczynnika częstości	43,9%, p = 0,038
Całkowita ocena lekarska
% pacjentów odpowiadających na leczenie*	60,5%	42,8%
Wartość p**	<0,001
Poprawa AQL
% pacjentów z ≥0,5 poprawą	60,8%	47,8%
wartość p	0,008

CHPL leku Xolair, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* znacząca poprawa lub całkowita kontrola ** wartość p dla całkowitego rozkładu ocen W badaniu 2 oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania omalizumabu w populacji 312 pacjentów z ciężką astmą alergiczną, których dobrano analogicznie do populacji pacjentów uczestniczących w badaniu 1. Leczenie omalizumabem w tym otwartym badaniu spowodowało 61% zmniejszenie częstości występowania klinicznie istotnych zaostrzeń astmy w porównaniu do aktualnie stosowanego, osobnego leczenia przeciwastmatycznego. W czterech dodatkowych, dużych, kontrolowanych placebo, wspierających badaniach, trwających od 28 do 52 tygodni, prowadzonych z udziałem 1 722 pacjentów dorosłych i młodzieży (badanie 3, 4, 5, 6) oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania omalizumabu u pacjentów z ciężką przewlekłą astmą. U większości pacjentów przebieg choroby nie był wystarczająco kontrolowany, ale otrzymywali oni jednocześnie mniej leków przeciwastmatycznych niż pacjenci w badaniu 1 lub 2.

CHPL leku Xolair, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniach 3-5 za pierwszorzędowy punkt końcowy przyjęto zaostrzenie astmy, natomiast w badaniu 6 oceniano przede wszystkim ograniczenie w stosowaniu wziewnych kortykosteroidów. W badaniach 3, 4 i 5 u pacjentów leczonych omalizumabem odnotowano zmniejszenie częstości występowania zaostrzeń astmy odpowiednio o 37,5% (p=0,027), 40,3% (p<0,001) i 57,6% (p<0,001) w porównaniu z grupą placebo. W badaniu 6 znacząco więcej pacjentów z ciężką astmą alergiczną, leczonych omalizumabem mogło zmniejszyć dawkę flutykazonu do  500 mikrogramów/dobę bez pogorszenia kontroli astmy (60,3%) w porównaniu z grupą placebo (45,8%, p<0,05). Ocenę jakości życia uzyskano stosując kwestionariusz (Juniper Asthma-related Quality of Life Questionnaire). We wszystkich sześciu badaniach obserwowano statystycznie istotną poprawę w porównaniu ze stanem początkowym w ocenie jakości życia pacjentów przyjmujących omalizumab, w porównaniu z grupą placebo lub grupą kontrolną.

CHPL leku Xolair, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Całościowa ocena skuteczności leczenia przez lekarzy: Całościowa ocena lekarska została przeprowadzona w pięciu wyżej wymienionych badaniach, lekarze w szerokim zakresie przeprowadzili ocenę kontroli astmy. Lekarz mógł uwzględnić w ocenie szczytowy przepływ wydechowy (PEF), objawy występujące w dzień i w nocy, zużycie produktów leczniczych stosowanych doraźnie, spirometrię oraz zaostrzenia choroby. We wszystkich pięciu badaniach uznano, że u istotnie większego odsetka pacjentów leczonych omalizumabem osiągnięto wyraźną poprawę lub całkowitą kontrolę astmy w porównaniu z pacjentami z grupy placebo. Dzieci w wieku od 6 do <12 lat Główne dowody na potwierdzenie bezpieczeństwa stosowania i skuteczności omalizumabu w grupie pacjentów w wieku od 6 do <12 lat pochodzą z jednego randomizowanego, podwójnie zaślepionego, wieloośrodkowego badania kontrolowanego placebo (badanie 7).

CHPL leku Xolair, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie 7 było badaniem kontrolowanym placebo, do którego włączono specyficzną podgrupę pacjentów (N=235), taką jak określona w aktualnym wskazaniu, leczonych dużymi dawkami kortykosteroidów wziewnych (≥500 μg/dobę odpowiednika flutykazonu) w skojarzeniu z długo działającym agonistą receptorów beta. Klinicznie istotne zaostrzenie zdefiniowano jako pogorszenie objawów astmy w ocenie klinicznej badacza, wymagające podwojenia początkowej dawki kortykosteroidów wziewnych przez co najmniej 3 dni i (lub) doraźnego leczenia kortykosteroidami do stosowania ogólnego (doustnymi lub dożylnymi) przez co najmniej 3 dni. W specyficznej podgrupie pacjentów leczonych dużymi dawkami kortykosteroidów wziewnych, u pacjentów otrzymujących omalizumab odnotowano statystycznie znamiennie mniejszą częstość występowania klinicznie istotnych zaostrzeń astmy w porównaniu z grupą placebo.

CHPL leku Xolair, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Po 24 tygodniach, różnica w częstości występowania tych zaostrzeń pomiędzy badanymi grupami odpowiadała 34% zmniejszeniu częstości ich występowania (stosunek częstości występowania zaostrzeń 0,662; p=0,047) w grupie otrzymującej omalizumab względem grupy otrzymującej placebo. W drugim podwójnie zaślepionym 28-tygodniowym okresie leczenia różnica w częstości występowania klinicznie istotnych zaostrzeń astmy odpowiadała 63% zmniejszeniu częstości ich występowania (stosunek częstości występowania zaostrzeń 0,37; p=0,001) w grupie otrzymującej omalizumab względem grupy otrzymującej placebo. W 52-tygodniowym okresie leczenia metodą podwójnie ślepej próby (obejmującym 24-tygodniową fazę leczenia stałą dawką steroidów i 28-tygodniową fazę dostosowywania dawki steroidów) obserwowana różnica między leczonymi grupami odpowiadała 50% względnemu zmniejszeniu częstości występowania zaostrzeń w grupie pacjentów otrzymujących omalizumab (stosunek częstości występowania zaostrzeń 0,504; p=0,001).

CHPL leku Xolair, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pod koniec 52-tygodniowego okresu leczenia w grupie otrzymującej omalizumab odnotowano większe ograniczenie doraźnego stosowania produktów leczniczych zawierających agonistę receptorów beta w porównaniu z grupą otrzymującą placebo, jednak różnica pomiędzy badanymi grupami nie była statystycznie znamienna. W globalnej ocenie skuteczności leczenia pod koniec 52- tygodniowego okresu leczenia metodą podwójnie ślepej próby, w podgrupie pacjentów z ciężkim przebiegiem choroby, otrzymujących duże dawki kortykosteroidów wziewnych w skojarzeniu z długo działającymi agonistami receptorów beta, odsetek pacjentów z “doskonałą” skutecznością leczenia był większy, a odsetek pacjentów z “umiarkowaną” lub “małą” skutecznością leczenia był mniejszy w grupie otrzymującej omalizumab w porównaniu z grupą otrzymującą placebo; różnica ta była statystycznie znamienna (p<0,001), podczas gdy nie obserwowano różnic pomiędzy grupą otrzymującą omalizumab a grupą otrzymującą placebo w odniesieniu do subiektywnie postrzeganego przez pacjentów wskaźnika jakości życia.

CHPL leku Xolair, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Przewlekłe zapalenie błony śluzowej nosa i zatok z polipami nosa (CRSwNP) Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność omalizumabu oceniano w dwóch randomizowanych badaniach kontrolowanych placebo, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, z udziałem pacjentów z CRSwNP (Tabela 8). Pacjenci otrzymywali omalizumab lub placebo podskórnie co 2 lub 4 tygodnie (patrz punkt 4.2). Wszyscy pacjenci otrzymywali leczenie podstawowe mometazonem w postaci donosowej przez cały czas trwania badania. Wcześniejszy zabieg operacyjny w obrębie nosa lub zatok lub wcześniejsze stosowanie kortykosteroidów ogólnoustrojowych nie były warunkiem koniecznym przy włączeniu do tych badań. Pacjenci otrzymywali omalizumab lub placebo przez 24 tygodnie, po których następował 4-tygodniowy okres obserwacji. W Tabeli 7 przedstawiono dane demograficzne i początkową charakterystykę pacjentów, w tym jednocześnie występujące choroby alergiczne.

CHPL leku Xolair, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 7 Dane demograficzne i początkowa charakterystyka pacjentów uczestniczących w badaniach dotyczących polipów nosa

CHPL leku Xolair, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr	1. badanie dotyczące polipów nosaN=138	2. badanie dotyczące polipów nosaN=127
Średni wiek (lata) (SD)	51,0 (13,2)	50,1 (11,9)
% mężczyzn	63,8	65,4
Pacjenci stosujący kortykosteroidyogólnoustrojowe w poprzednim roku (%)	18,8	26,0
Wynik obustronnej endoskopowej oceny polipów nosa (NPS): średnia (SD),zakres 0-8	6,2 (1,0)	6,3 (0,9)
Wynik oceny przekrwieniabłony śluzowej nosa (NCS): średnia (SD), zakres 0-3	2,4 (0,6)	2,3 (0,7)
Wynik oceny zmysłu powonienia: średnia (SD),zakres 0-3	2,7 (0,7)	2,7 (0,7)
Całkowity wynik SNOT-22: średnia (SD) zakres 0-110	60,1 (17,7)	59,5 (19,3)
Liczba eozynofilów we krwi (komórki/µl): średnia (SD)	346,1 (284,1)	334,6 (187,6)
Stężenie całkowitej IgE j.m./ml: średnia (SD)	160,9 (139,6)	190,2 (200,5)
Astma (%)	53,6	60,6
Łagodna (%)	37,8	32,5
Umiarkowana (%)	58,1	58,4
Ciężka (%)	4,1	9,1
Choroba dróg oddechowychzaostrzona przez aspirynę (%)	19,6	35,4
Alergiczne zapalenie błony śluzowej nosa	43,5	42,5

CHPL leku Xolair, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

SD = odchylenie standardowe; SNOT-22 = kwestionariusz oceny dolegliwości dotyczących zatok i nosa (ang. Sino-Nasal Outcome Test 22); IgE = immunoglobulina E; j.m. = jednostki międzynarodowe. W przypadku NPS, NCS i SNOT-22 wyższe wyniki wskazują na większe nasilenie choroby. Równorzędnymi głównymi punktami końcowymi były: punktowy wynik obustronnej oceny polipów nosa (NPS) i średni dobowy wynik oceny przekrwienia błony śluzowej nosa (NCS) w tygodniu 24. W obu badaniach 1. i 2. dotyczących polipów nosa u pacjentów, którzy otrzymywali omalizumab, obserwowano statystycznie znamienną większą poprawę w NPS i średnim tygodniowym wyniku NCS w tygodniu 24. względem wartości początkowej w porównaniu z pacjentami, którzy otrzymywali placebo. Wyniki badań 1. i 2. dotyczących polipów nosa przedstawiono w Tabeli 8. Tabela 8 Zmiana w tygodniu 24. względem wartości początkowych w wynikach klinicznych uzyskanych w 1. i 2. badaniu dotyczącym polipów nosa oraz w danych zbiorczych

CHPL leku Xolair, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1. badanie dotyczące polipów nosa	2. badanie dotyczące polipów nosa	Zbiorcze wyniki badań dotyczącychpolipów nosa
		Omalizumab		Omalizumab	Placebo	Omalizumab
	Placebo	Placebo
N	66	72	65	62	131	134
Wynik oceny polipów nosa
Średnia wartość początkowa	6,32	6,19	6,09	6,44	6,21	6,31
Zmiana w średniej obliczona metodą LS w tygodniu 24.	0,06	-1,08	-0,31	-0,90	-0,13	-0,99
Różnica (95% CI)	-1,14 (-1,59; -0,69)	-0,59 (-1,05; -0,12)	-0,86 (-1,18; -0,54)
Wartość p	<0,0001		0,0140		<0,0001
7-dniowy średni wynik dobowej oceny przekrwienia błony śluzowej nosa
Średnia wartość początkowa	2,46	2,40	2,29	2,26	2,38	2,34
Zmiana w średniej obliczona metodąLS w tygodniu 24.	-0,35	-0,89	-0,20	-0,70	-0,28	-0,80
Różnica (95% CI)	-0,55 (-0,84; -0,25)	-0,50 (-0,80; -0,19)	-0,52 (-0,73; -0,31)
Wartość p	0,0004		0,0017		<0,0001
TNSS
Średnia wartośćpoczątkowa	9,33	8,56	8,73	8,37	9,03	8,47
Zmiana w średniej obliczona metodąLS w tygodniu 24.	-1,06	-2,97	-0,44	-2,53	-0,77	-2,75
Różnica (95% CI)	-1,91 (-2,85; -0,96)	-2,09 (-3,00; -1,18)	-1,98 (-2,63; -1,33)
Wartość p	0,0001		<0,0001		<0,0001

CHPL leku Xolair, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

SNOT-22
Średnia wartość początkowa	60,26	59,82	59,80	59,21	60,03	59,54
Zmiana w średniej obliczona metodąLS w tygodniu 24.	-8,58	-24,70	-6,55	-21,59	-7,73	-23,10
Różnica (95% CI)	-16,12 (-21,86; -10,38)	-15,04 (-21,26; -8,82)	-15,36 (-19,57; -11,16)
Wartość p	<0,0001		<0,0001		<0,0001
(MID = 8.9)
UPSIT
Średnia wartość początkowa	13,56	12,78	13,27	12,87	13,41	12,82
Zmiana w średniej obliczona metodąLS w tygodniu 24.	0,63	4,44	0,44	4,31	0,54	4,38
Różnica (95% CI)	3,81 (1,38; 6,24)	3,86 (1,57; 6,15)	3,84 (2,17; 5,51)
Wartość p	0,0024		0,0011		<0,0001

CHPL leku Xolair, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

LS=najmniejszy kwadrat; CI = przedział ufności; TNSS = suma wszystkich objawów dotyczących nosa (ang. Total nasal symptom score); SNOT-22 = kwestionariusz oceny dolegliwości dotyczących zatok i nosa (ang. Sino-Nasal Outcome Test 22); UPSIT = test identyfikacji zapachów (ang. University of Pennsylvania Smell Identification Test); MID = minimalna istotna różnica. Rycina 1 Średnia zmiana w wyniku oceny przekrwienia błony śluzowej nosa względem stanu początkowego i średnia zmiana w wyniku oceny polipów nosa względem stanu początkowego w poszczególnych grupach terapeutycznych w 1. i 2. badaniu dotyczącym polipów nosa

CHPL leku Xolair, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Xolair, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

0,25 Badanie 1. / Placebo (N=66) Badanie 1. / Omalizumab (N=72) Badanie 2. / Placebo (N=65) Badanie 2. / Omalizumab (N=62) 0,25 Badanie 1. / Placebo (N=66) Badanie 1. / Omalizumab (N=72) Badanie 2. / Placebo (N=65) Badanie 2. / Omalizumab (N=62) Średnia zmiana w ocenie polipów nosa względem wartości początkowych Średnia zmiana w ocenie przekrwienia błony śluzowej nosa względem wartości początkowych 0,00 0,00 -0,25 -0,25 -0,50 -0,50 -0,75 -0,75 -1,00 -1,00 -1,25 Druga analiza skuteczności Pierwsza analiza skuteczności -1,25 Druga analiza skuteczności Pierwsza analiza skuteczności

CHPL leku Xolair, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wartość 4	8 12	16	20	24	Wartość	4	8 12	16	20	24
początkowa	Tydzień				początkowa		Tydzień

CHPL leku Xolair, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

We wcześniej zaplanowanej zbiorczej analizie leczenia doraźnego (stosowanie kortykosteroidów ogólnoustrojowych przez  3 kolejne dni lub chirurgiczne usunięcie polipów nosa) podczas 24- tygodniowego okresu leczenia odsetek pacjentów wymagających leczenia doraźnego był mniejszy w grupie otrzymującej omalizumab w porównaniu z placebo (odpowiednio 2,3% w porównaniu z 6,2%). Iloraz szans zastosowania leczenia doraźnego w grupie leczonej omalizumabem w porównaniu z placebo wynosił 0,38 (95% CI: 0,10; 1,49). W żadnym z badań nie zgłaszano zabiegów chirurgicznych w obrębie zatok i nosa. Długoterminową skuteczność i bezpieczeństwo stosowania omalizumabu u pacjentów z CRSwNP, którzy uczestniczyli w badaniach 1 i 2 dotyczących polipów nosa, oceniano w otwartym badaniu rozszerzonym. Dane dotyczące skuteczności z tego badania sugerują, że korzyść kliniczna uzyskana w 24. tygodniu utrzymywała się do 52. tygodnia.

CHPL leku Xolair, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dane dotyczące bezpieczeństwa były ogólnie zgodne ze znanym profilem bezpieczeństwa omalizumabu. Przewlekła pokrzywka spontaniczna Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania omalizumabu wykazano w dwóch, randomizowanych badaniach III fazy, kontrolowanych placebo (badanie 1 i 2) u pacjentów z przewlekłą pokrzywką spontaniczną, u których objawy choroby utrzymywały się pomimo leczenia lekami przeciwhistaminowymi blokującymi receptory H 1 w zatwierdzonych dawkach. W trzecim badaniu (badanie 3) oceniano głównie bezpieczeństwo stosowania omalizumabu u pacjentów z przewlekłą pokrzywką spontaniczną, u których objawy choroby utrzymywały się pomimo leczenia lekami przeciwhistaminowymi blokującymi receptory H 1 w dawkach stanowiących maksymalnie czterokrotność dopuszczalnej dawki oraz lekami przeciwhistaminowymi blokującymi receptory H 2 i (lub) lekami z grupy LTRA.

CHPL leku Xolair, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Do tych trzech badań włączono 975 pacjentów w wieku od 12 do 75 lat (średni wiek pacjentów 42,3 lat; 39 pacjentów było w wieku 12 do 17 lat, 54 pacjentów w wieku ≥65 lat; 259 mężczyzn i 716 kobiet). Protokół badania wymagał, by u wszystkich pacjentów występowała niewystarczająca kontrola objawów choroby w tygodniowej punktowej ocenie aktywności pokrzywki (UAS7, zakres 0-42) wynoszącej ≥16, oraz w tygodniowej ocenie nasilenia świądu (która jest częścią składową UAS7; zakres 0-21) wynoszącej ≥8 w okresie 7 dni poprzedzających kwalifikacje do badania, pomimo stosowania leku przeciwhistaminowego przez co najmniej 2 tygodnie wcześniej. W badaniach 1 i 2 pacjenci uzyskali średni wynik tygodniowej oceny nasilenia świądu wynoszący od 13,7 do 14,5 na początku badania oraz średni wynik UAS7 wynoszący odpowiednio 29,5 i 31,7.

CHPL leku Xolair, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci uczestniczący w badaniu 3 dotyczącym bezpieczeństwa stosowania uzyskali średni wynik tygodniowej oceny nasilenia świądu wynoszący 13,8 oraz średni wynik UAS7 wynoszący 31,2 na początku badania. We wszystkich trzech badaniach pacjenci zgłaszali przyjmowanie przed włączeniem do badania średnio 4 do 6 produktów leczniczych (w tym leków przeciwhistaminowych blokujących receptory H 1 ) z powodu objawów przewlekłej pokrzywki spontanicznej. Pacjenci otrzymywali omalizumab w dawce 75 mg, 150 mg lub 300 mg bądź placebo we wstrzyknięciu podskórnym podawanym co 4 tygodnie przez 24 i 12 tygodni odpowiednio w badaniu 1 i 2 oraz produkt leczniczy Xolair w dawce 300 mg lub placebo we wstrzyknięciu podskórnym podawanym co 4 tygodnie przez 24 tygodnie w badaniu 3. Wszystkie badania miały 16-tygodniowy okres przedłużonej obserwacji bez stosowania żadnego leczenia. Pierwszorzędowym punktem końcowym była zmiana w ocenie tygodniowego nasilenia świądu w okresie od początku badania do tygodnia 12.

CHPL leku Xolair, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Omalizumab podawany w dawce 300 mg zmniejszał tygodniowe nasilenie świądu o 8,55 do 9,77 (p <0,0001) w porównaniu ze zmniejszeniem o 3,63 do 5,14 w grupie placebo (patrz Tabela 9). Statystycznie znamienne wyniki były również obserwowane w zakresie odsetka pacjentów z odpowiedzią na leczenie, wyrażającą się w wartościach UAS7≤6 (w tygodniu 12.): były one wyższe w grupach leczonych dawką 300 mg i wynosiły 52% do 66% (p<0,0001) w porównaniu z 11 do 19% w grupach placebo, a pełną odpowiedź na leczenie (UAS7=0) uzyskano u 34 do 44% (p<0,0001) pacjentów leczonych dawką 300 mg w porównaniu z 5 do 9% pacjentów z grup placebo. Pacjenci z grup leczonych dawką 300 mg uzyskali największy średni odsetek dni bez obrzęku naczynioruchowego od tygodnia 4. do tygodnia 12., (91,0-96,1%; p<0,001) w porównaniu z placebo (88,1-89,2%). Średnia zmiana od stanu początkowego do tygodnia 12.

CHPL leku Xolair, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

całkowitego wskaźnika DLQI w grupach leczonych dawką 300 mg była większa (p<0,001) niż w grupach placebo, wykazując poprawę w zakresie od 9,7-10,3 punktów w porównaniu z 5,1-6,1 punktami w odpowiednich grupach placebo. Tabela 9. Zmiana tygodniowego wskaźnika nasilenia świądu od wartości początkowej do 12. tygodnia, badania 1, 2 i 3 (populacja mITT*)

CHPL leku Xolair, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Placebo	Omalizumab 300 mg
Badanie 1
N	80	81
Średnia (SD)	−3,63 (5,22)	−9,40 (5,73)
Różnica w średniej LS vs. placebo1	-	−5,80
95% CI dla różnicy	-	−7,49,−4,10
Wartość P vs. placebo2	-	<0,0001
Badanie 2
N	79	79
Średnia (SD)	−5,14 (5,58)	−9,77 (5,95)
Różnica w średniej LS vs. placebo1	-	−4,81
95% CI dla różnicy	-	−6,49,−3,13
Wartość P vs. placebo2	-	<0,0001
Badanie 3
N	83	252
Średnia (SD)	−4,01 (5,87)	−8,55 (6,01)
Różnica w średniej LS vs. placebo1	-	-4,52
95% CI dla różnicy	-	−5,97, −3,08
Wartość P vs. placebo2	-	<0,0001

CHPL leku Xolair, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

*Zmodyfikowana populacja z zamiarem leczenia (ang. modified intent-to-treat, mITT): obejmuje wszystkich pacjentów, którzy zostali zakwalifikowani do badania i otrzymali co najmniej jedną dawkę badanego produktu leczniczego. W celu przypisania brakujących danych zastosowano metodę obserwacji początkowej przeniesionej dalej (ang. Baseline Observation Carried Forward, BOCF). 1. Średnią LS oszacowano przy użyciu modelu ANCOVA. Warstwy do stratyfikacji obejmowały początkowy tygodniowy wskaźnik nasilenia świądu (<13 albo ≥13) oraz masę ciała na początku badania (<80 kg albo ≥80 kg). 2. Wartość p uzyskano z t-testu ANCOVA. Na rysunku 2 przedstawiono średni tygodniowy wskaźnik nasilenia świądu w czasie w badaniu 1. Średnie tygodniowe wskaźniki nasilenia świądu zmniejszyły się znamiennie, przy czym maksymalny efekt leczenia zaobserwowano około 12. tygodnia i był on utrzymany w trakcie 24-tygodniowego okresu leczenia. Wyniki były podobne w badaniu 3.

CHPL leku Xolair, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

We wszystkich tych trzech badaniach średni tygodniowy wskaźnik nasilenia świądu stopniowo zwiększał się w ciągu 16-tygodniowego okresu dalszej obserwacji bez leczenia, co było zgodne z ponownym wystąpieniem objawów. Średnie wartości po zakończeniu okresu dalszej obserwacji były podobne jak w grupie placebo, ale niższe niż odpowiednie średnie wartości początkowe. Rysunek 2 Średni tygodniowy wskaźnik nasilenia świądu w czasie, badanie 1 (populacja mITT) 12. tydzień główny punkt Placebo Omalizumab

CHPL leku Xolair, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Xolair, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Xolair, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Xolair, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średmi tygodniowy wskaźnik nasilenia świądu 15 10 5 0

CHPL leku Xolair, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Xolair, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Xolair, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Xolair, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Xolair, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Xolair, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Xolair, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 Tydzień Podanie omalizumabu lub placebo BOCF (ang. baseline observation carried forward) = początkowa obserwacja przeniesiona dalej; mITT (ang. modified intention-to-treat population) = zmodyfikowana populacja z zamiarem leczenia Wyniki skuteczności obserwowane po 24 tygodniach leczenia były porównywalne z obserwowanymi w 12. tygodniu: Dla dawki 300 mg w badaniach 1 i 3, średnie zmniejszenie od wartości początkowej tygodniowego wskaźnika nasilenia świądu wynosiło 9,8 i 8,6, odsetek pacjentów z UAS7≤6 wynosił 61,7% i 55,6%, a odsetek pacjentów, u których stwierdzono całkowitą odpowiedź (UAS7=0), wynosił odpowiednio 48,1% i 42,5% (wszystkie p<0,0001, w porównaniu z placebo). Dane z badań klinicznych u młodzieży (w wieku od 12 do 17 lat) dotyczą łącznie 39 pacjentów, spośród których 11 pacjentów otrzymało dawkę 300 mg. Dostępne są wyniki dotyczące stosowania dawki 300 mg u 9 pacjentów w 12. tygodniu oraz 6 pacjentów w 24.

CHPL leku Xolair, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

tygodniu i wskazują one na podobną reakcję na leczenie omalizumabem jak w populacji pacjentów dorosłych. Średnia zmiana w tygodniowej ocenie nasilenia świądu względem stanu początkowego, wykazała zmniejszenie o 8,25 w 12. tygodniu i o 8,95 w 24. tygodniu. Odsetek odpowiedzi wyniósł 33% w 12. tygodniu i 67% w 24. tygodniu dla UAS7=0 oraz 56% w 12. tygodniu i 67% w 24. tygodniu dla UAS7≤6. W 48-tygodniowym badaniu 206 pacjentów w wieku od 12 do 75 lat zostało włączonych do 24- tygodniowego okresu otwartego leczenia omalizumabem w dawce 300 mg podawanej co 4 tygodnie. Pacjenci, którzy odpowiedzieli na leczenie w tym otwartym okresie badania zostali następnie losowo przydzieleni do leczenia omalizumabem w dawce 300 mg (81 pacjentów) lub placebo (53 pacjentów) podawanymi co 4 tygodnie przez kolejne 24 tygodnie.

CHPL leku Xolair, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U 21% pacjentów spośród tych, którzy byli leczeni omalizumabem przez 48 tygodni wystąpiło pogorszenie stanu klinicznego (wynik UAS7 ≥12 przez co najmniej 2 kolejne tygodnie po randomizacji w okresie od tygodnia 24. do tygodnia 48.) w porównaniu z 60,4% pacjentów otrzymujących placebo w tygodniu 48. (różnica -39,4%, p<0,0001, 95% CI: -54,5%; -22,5%).

CHPL leku Xolair, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne omalizumabu badano u pacjentów dorosłych i młodzieży z astmą alergiczną, a także u pacjentów dorosłych z CRSwNP oraz u pacjentów dorosłych i młodzieży z przewlekłą pokrzywką spontaniczną. Ogólne parametry farmakokinetyczne omalizumabu są podobne w tych populacjach pacjentów. Wchłanianie Po podaniu podskórnym omalizumab jest wchłaniany, a jego bezwzględna biodostępność wynosi średnio 62%. Po podskórnym podaniu pojedynczej dawki leku dorosłym i młodzieży z astmą lub przewlekłą pokrzywką spontaniczną, omalizumab był wolno wchłaniany, osiągając maksymalne stężenia w surowicy średnio po 6-8 dniach. U pacjentów z astmą, po podaniu wielokrotnych dawek omalizumabu, pole pod krzywą zależności stężenia w surowicy od czasu w dniach 0-14 w stanie stacjonarnym było nawet 6-krotnie większe niż po podaniu pierwszej dawki leku. Farmakokinetyka omalizumabu jest liniowa dla dawek większych niż 0,5 mg/kg mc.

CHPL leku Xolair, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu dawek wynoszących 75 mg, 150 mg lub 300 mg co 4 tygodnie pacjentom z przewlekłą pokrzywką spontaniczną najmniejsze stężenia omalizumabu w surowicy zwiększały się proporcjonalnie do dawki. Podanie produktu leczniczego Xolair w postaci liofilizatu lub roztworu skutkowało otrzymaniem podobnego profilu zależności stężenia omalizumabu w surowicy krwi od czasu. Dystrybucja In vitro omalizumab tworzy kompleksy ograniczonych rozmiarów z IgE. W badaniach in vitro lub in vivo nie obserwuje się wytrącania kompleksów ani też kompleksów o masie cząsteczkowej przekraczającej 1 milion daltonów. Na podstawie farmakokinetyki populacyjnej dystrybucja omalizumabu była podobna u pacjentów z astmą alergiczną i pacjentów z przewlekłą pokrzywką spontaniczną. Względna objętość dystrybucji u pacjentów z astmą wynosiła 78  32 ml/kg mc. po podaniu podskórnym.

CHPL leku Xolair, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja Na klirens omalizumabu składają się procesy klirensu IgG, jak również klirens poprzez specyficzne wiązanie i tworzenie kompleksów z docelowym ligandem, IgE. Eliminacja IgG przez wątrobę obejmuje jej rozkład w układzie siateczkowo-śródbłonkowym i w komórkach śródbłonka. W postaci niezmienionej IgG jest również wydalana z żółcią. U pacjentów z astmą okres półtrwania eliminacji omalizumabu z surowicy wynosił średnio 26 dni, a średnie wartości pozornego klirensu to 2,4  1,1 ml/kg/dobę. U pacjentów z dwa razy większą masą ciała pozorny klirens był około dwukrotnie większy. U pacjentów z przewlekłą pokrzywką spontaniczną, na podstawie symulacji farmakokinetyki populacyjnej, okres półtrwania omalizumabu w fazie eliminacji z surowicy w stanie stacjonarnym wynosił średnio 24 dni, a pozorny klirens w stanie stacjonarnym u pacjenta o masie ciała 80 kg wynosił 3,0 ml/kg mc./dobę. Charakterystyka w populacjach pacjentów Wiek, rasa/grupa etniczna, płeć, wskaźnik masy ciała (ang.

CHPL leku Xolair, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Body Mass Index, BMI) Pacjenci z astmą alergiczną i przewlekłym zapaleniem błony śluzowej nosa i zatok z polipami nosa (CRSwNP) Analizę farmakokinetyki populacyjnej omalizumabu przeprowadzono w celu oceny wpływu charakterystyki demograficznej. Analiza tych ograniczonych danych sugeruje, że nie ma konieczności dostosowywania dawki leku ze względu na wiek (6-76 lat w przypadku pacjentów z astmą alergiczną; 18 do 75 lat w przypadku pacjentów z CRSwNP), rasę/grupę etniczną, płeć pacjenta lub wskaźnik masy ciała (patrz punkt 4.2). Pacjenci z przewlekłą pokrzywką spontaniczną Wpływ parametrów demograficznych i innych czynników na ekspozycję na omalizumab oceniano na podstawie farmakokinetyki populacyjnej. Ponadto oceniano współzmienne analizując związek między stężeniem omalizumabu a odpowiedzią kliniczną.

CHPL leku Xolair, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Te analizy sugerują, że nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z przewlekłą pokrzywką spontaniczną ze względu na wiek (12-75 lat), rasę/pochodzenie etniczne, płeć, masę ciała, wskaźnik masy ciała, początkowe stężenie IgE, autoprzeciwciała anty-Fc  RI lub jednoczesne stosowanie leków przeciwhistaminowych blokujących receptory H 2 lub antagonistów receptora leukotrienowego. Zaburzenia czynności nerek i wątroby Brak danych dotyczących właściwości farmakokinetycznych i farmakodynamicznych u pacjentów z astmą lub przewlekłą pokrzywką spontaniczną i z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek (patrz punkty 4.2 i 4.4).

CHPL leku Xolair, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Bezpieczeństwo stosowania omalizumabu badano na małpach cynomolgus, ponieważ omalizumab wiąże się z IgE ludzi i małp cynomolgus z podobnym powinowactwem. Przeciwciała przeciwko omalizumabowi wykryto u niektórych małp po wielokrotnym podskórnym lub dożylnym podaniu leku. Nie stwierdzono jednak widocznej toksyczności, w tym występowania chorób wywołanych pośrednio przez kompleksy immunologiczne lub cytotoksyczności zależnej od dopełniacza. Nie stwierdzono dowodów na występowanie reakcji anafilaktycznej z powodu degranulacji komórek tucznych u małp cynomolgus. Przewlekłe stosowanie omalizumabu w dawkach do 250 mg/kg mc. (stanowiących co najmniej 14- krotność maksymalnej zalecanej dawki klinicznej, wyrażonej w mg/kg mc., zgodnie z zalecaną tabelą dawkowania) było dobrze tolerowane przez naczelne inne niż człowiek (zarówno dorosłe jak i młode zwierzęta), z wyjątkiem związanego z dawką i zależnego od wieku zmniejszenia liczby płytek krwi u młodych osobników o większej wrażliwości.

CHPL leku Xolair, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Stężenie leku w surowicy potrzebne, by uzyskać 50% zmniejszenie liczby płytek krwi w porównaniu do wartości początkowych u dorosłych małp cynomolgus było około 4 do 20 razy większe niż przewidywane maksymalne stężenie leku w surowicy w warunkach klinicznych. Ponadto, u małp cynomolgus w miejscu wstrzyknięcia leku obserwowano ostry krwotok i stan zapalny. Nie przeprowadzono oficjalnych badań dotyczących rakotwórczego działania omalizumabu. W badaniach wpływu omalizumabu na reprodukcję małp cynomolgus podskórne dawki do 75 mg/kg mc. na tydzień (stanowiące co najmniej 8-krotność maksymalnej zalecanej dawki klinicznej, wyrażonej w mg/kg mc. w okresie 4 tygodni) nie wpływały toksycznie na matkę, nie działały embriotoksycznie lub teratogennie, gdy lek podawany był przez cały okres organogenezy i nie powodowały działań niepożądanych na płód i rozwój nowonarodzonych osobników, gdy lek podawano w ostatnim okresie ciąży, podczas porodu i w okresie karmienia piersią.

CHPL leku Xolair, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Omalizumab jest wydzielany z mlekiem samic małp cynomolgus. Stężenia omalizumabu w mleku stanowiły 0,15% stężenia leku w surowicy krwi matki.

CHPL leku Xolair, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Argininy chlorowodorek Histydyny chlorowodorek jednowodny Histydyna Polisorbat 20 Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi. 6.3 Okres ważności 18 miesięcy. Łączny czas przechowywania produktu w temperaturze 25  C wynosi 48 godzin. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2  C – 8  C). Nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Xolair 150 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce (igła w rozmiarze 26G, fioletowa osłona strzykawki) Produkt leczniczy Xolair 150 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce jest dostępny w postaci 1 ml roztworu w cylindrze ampułko-strzykawki (szkło typu I) z igłą w rozmiarze 26G (ze stali nierdzewnej), (typu I) końcówką tłoka oraz osłonką na igłę.

CHPL leku Xolair, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg

Dane farmaceutyczne

Wielkości opakowań: opakowania zawierające 1 ampułko-strzykawkę oraz opakowania zbiorcze zawierające 4 (4 x 1); 6 (6 x 1) lub 10 (10 x 1) ampułko-strzykawek. Xolair 150 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce (igła w rozmiarze 27G, fioletowy tłok) Produkt leczniczy Xolair 150 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce jest dostępny w postaci 1 ml roztworu w cylindrze ampułko-strzykawki (szkło typu I) z igłą w rozmiarze 27G (ze stali nierdzewnej), (typu I) końcówką tłoka oraz osłonką na igłę. Wielkości opakowań: opakowania zawierające 1 ampułko-strzykawkę oraz opakowania zbiorcze zawierające 3 (3 x 1) lub 6 (6 x 1) ampułko-strzykawek. Xolair 300 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Produkt leczniczy Xolair 300 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce jest dostępny w postaci 2 ml roztworu w cylindrze ampułko-strzykawki (szkło typu I) z igłą w rozmiarze 27G (ze stali nierdzewnej), (typu I) końcówką tłoka oraz osłonką na igłę.

CHPL leku Xolair, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg

Dane farmaceutyczne

Wielkości opakowań: opakowania zawierające 1 ampułko-strzykawkę oraz opakowania zbiorcze zawierające 3 (3 x 1) lub 6 (6 x 1) ampułko-strzykawek. Xolair 150 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Produkt leczniczy Xolair 150 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu jest dostępny w postaci 1 ml roztworu w cylindrze ampułko-strzykawki (szkło typu I) z igłą w rozmiarze 27G (ze stali nierdzewnej), (typu I) końcówką tłoka oraz osłonką na igłę. Wielkości opakowań: opakowania zawierające 1 wstrzykiwacz oraz opakowania zbiorcze zawierające 3 (3 x 1) lub 6 (6 x 1) wstrzykiwaczy. Xolair 300 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Produkt leczniczy Xolair 300 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu jest dostępny w postaci 2 ml roztworu w cylindrze wstrzykiwacza (szkło typu I) z igłą w rozmiarze 27G (ze stali nierdzewnej), (typu I) końcówką tłoka oraz osłonką na igłę.

CHPL leku Xolair, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 300 mg

Dane farmaceutyczne

Wielkości opakowań: opakowania zawierające 1 wstrzykiwacz oraz opakowania zbiorcze zawierające 3 (3 x 1) lub 6 (6 x 1) wstrzykiwaczy. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Ampułko-strzykawka Ampułko-strzykawce jednorazowego użycia jest przeznaczona do indywidualnego wykorzystania. Ampułko-strzykawkę należy wyjąć z lodówki 30 minut przed wstrzyknięciem, aby roztwór osiągnął temperaturę pokojową. Wstrzykiwacz Wstrzykiwacz jednorazowego użycia jest przeznaczony do indywidualnego wykorzystania. Należy wyjąć go z lodówki 30 minut przed wstrzyknięciem, aby roztwór osiągnął temperaturę pokojową. Wskazówki dotyczące usuwania leku Zużytą strzykawkę lub wstrzykiwacz należy natychmiast wyrzucić do pojemnika na odpady medyczne niebezpieczne. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Nucala 100 mg proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka zawiera 100 mg mepolizumabu. Po rozpuszczeniu, każdy ml roztworu zawiera 100 mg mepolizumabu. Mepolizumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym wytwarzanym w technologii rekombinacji DNA z linii komórek jajnika chomika chińskiego. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Biały, liofilizowany proszek.

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Ciężka astma eozynofilowa Produkt leczniczy Nucala wskazany jest w leczeniu uzupełniającym u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku 6 lat i starszych z ciężką, oporną na leczenie astmą eozynofilową (patrz punkt 5.1). Przewlekłe zapalenie zatok przynosowych z polipami nosa (ang. chronic rhinosinusitis with nasal polyps, CRSwNP) Produkt leczniczy Nucala, wraz z kortykosteroidami donosowymi, wskazany jest jako terapia uzupełniająca w leczeniu dorosłych pacjentów z ciężkim CRSwNP, u których leczenie kortykosteroidami ogólnoustrojowymi i (lub) zabieg chirurgiczny nie zapewniają odpowiedniej kontroli choroby. Eozynofilowa ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń (ang. eosinophilic granulomatosis with polyangiitis, EGPA) Produkt leczniczy Nucala wskazany jest w leczeniu uzupełniającym u pacjentów w wieku 6 lat i starszych z nawracająco-ustępującą lub oporną na leczenie eozynofilową ziarniniakowatością z zapaleniem naczyń (EGPA). Zespół hipereozynofilowy (ang.

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Wskazania do stosowania

hypereosinophilic syndrome, HES) Produkt leczniczy Nucala wskazany jest w leczeniu uzupełniającym u dorosłych pacjentów z niewystarczająco kontrolowanym zespołem hipereozynofilowym bez możliwej do zidentyfikowania wtórnej przyczyny niehematologicznej (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy Nucala powinien być przepisywany przez lekarzy mających doświadczenie w rozpoznawaniu i leczeniu ciężkiej, opornej na leczenie astmy eozynofilowej, CRSwNP, EGPA lub HES. Dawkowanie Ciężka astma eozynofilowa Dorośli i młodzież w wieku 12 lat i starsza Zalecana dawka mepolizumabu to 100 mg podawane podskórnie raz na 4 tygodnie. Dzieci w wieku od 6 do 11 lat Zalecana dawka mepolizumabu to 40 mg podawane podskórnie raz na 4 tygodnie. Produkt leczniczy Nucala jest przeznaczony do długotrwałego leczenia. Konieczność kontynuowania leczenia powinna być określana przez lekarza, co najmniej raz w roku, na podstawie oceny ciężkości choroby oraz poziomu kontroli zaostrzeń. CRSwNP Dorośli Zalecana dawka mepolizumabu to 100 mg podawane podskórnie raz na 4 tygodnie. Produkt leczniczy Nucala jest przeznaczony do długotrwałego leczenia. Można rozważyć alternatywne terapie u pacjentów, którzy nie wykazali odpowiedzi po 24 tygodniach leczenia CRSwNP.

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Dawkowanie

Początkowa, częściowa odpowiedź u niektórych pacjentów może później poprawić się wraz z kontynuowaniem leczenia powyżej 24 tygodni. EGPA Dorośli i młodzież w wieku 12 lat i starsza Zalecana dawka mepolizumabu to 300 mg podawane podskórnie raz na 4 tygodnie. Dawkowanie mepolizumabu u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat z EGPA było poparte danymi pochodzącymi z modelowania i symulacji (patrz punkt 5.2). Dzieci w wieku od 6 do 11 lat o masie ciała ≥ 40 kg Zalecana dawka mepolizumabu to 200 mg podawane podskórnie raz na 4 tygodnie. Dzieci w wieku od 6 do 11 lat o masie ciała < 40 kg Zalecana dawka mepolizumabu to 100 mg podawane podskórnie raz na 4 tygodnie. Produkt leczniczy Nucala jest przeznaczony do długotrwałego leczenia. Konieczność kontynuowania leczenia powinna być zweryfikowana przez lekarza, co najmniej raz w roku, na podstawie oceny ciężkości choroby oraz poprawy kontroli objawów.

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Dawkowanie

Pacjenci, u których rozwiną się zagrażające życiu objawy EGPA, powinni być także ocenieni pod kątem konieczności kontynuowania leczenia, ponieważ produkt leczniczy Nucala nie był badany w tej grupie pacjentów. HES Dorośli Zalecana dawka mepolizumabu to 300 mg podawane podskórnie raz na 4 tygodnie. Produkt leczniczy Nucala jest przeznaczony do długotrwałego leczenia. Konieczność kontynuowania leczenia powinna być zweryfikowana przez lekarza, co najmniej raz w roku, na podstawie oceny ciężkości choroby oraz poziomu kontroli objawów. Pacjenci, u których rozwiną się zagrażające życiu objawy HES, powinni być także ocenieni pod kątem konieczności kontynuowania leczenia, ponieważ produkt leczniczy Nucala nie był badany w tej grupie pacjentów. Specjalne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności nerek i wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Ciężka astma eozynofilowa Dzieci w wieku poniżej 6 lat Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności mepolizumabu u dzieci w wieku poniżej 6 lat. Dane nie są dostępne. Dzieci w wieku od 6 do 17 lat Dawkowanie mepolizumabu u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat z ciężką, oporną na leczenie astmą eozynofilową określono na podstawie ograniczonych badań dotyczących skuteczności, farmakokinetyki i farmakodynamiki oraz poparto danymi z modelowania i symulacji (patrz punkty 5.1 i 5.2). CRSwNP u dzieci i młodzież w wieku poniżej 18 lat Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u dzieci i młodzieży z CRSwNP w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne.

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Dawkowanie

EGPA u dzieci w wieku poniżej 6 lat Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności mepolizumabu u dzieci w wieku poniżej 6 lat. Dane nie są dostępne. HES u dzieci i młodzież w wieku poniżej 18 lat Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności mepolizumabu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Aktualnie dostępne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Produkt leczniczy Nucala jest przeznaczony wyłącznie do wstrzykiwań podskórnych i powinien być podawany przez fachowy personel medyczny. Może być podawany w górną część ramienia, udo lub brzuch. W przypadku zastosowania dawek wymagających więcej niż jednego wstrzyknięcia zaleca się, aby miejsca wstrzyknięć były oddalone od siebie o co najmniej 5 cm od siebie. Proszek należy rozpuścić przed podaniem i sporządzony roztwór stosować natychmiast. Instrukcja sporządzania roztworu produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Dawkowanie

Każda fiolka mepolizumabu powinna być stosowana u jednego pacjenta, a jakiekolwiek pozostałości należy wyrzucić.

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Zaostrzenia astmy Mepolizumabu nie należy stosować w leczeniu nagłych zaostrzeń astmy. Podczas leczenia mogą wystąpić działania niepożądane związane z astmą lub zaostrzenia astmy. Pacjentów należy poinformować, że jeśli po rozpoczęciu leczenia produktem leczniczym Nucala nasilą się objawy astmy lub nie będą one prawidłowo kontrolowane, to należy zasięgnąć porady lekarskiej. Kortykosteroidy Nie zaleca się nagłego przerwania podawania kortykosteroidów po rozpoczęciu leczenia mepolizumabem. Jeśli to konieczne, dawki kortykosteroidów należy zmniejszać stopniowo pod kontrolą lekarza. Nadwrażliwość i reakcje związane z podawaniem Po zastosowaniu mepolizumabu występowały ostre i opóźnione, ogólnoustrojowe reakcje, w tym reakcje nadwrażliwości (np.

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

anafilaksja, pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy, wysypka, skurcz oskrzeli, niedociśnienie). Reakcje te zazwyczaj występowały w ciągu kilku godzin od podania, ale w niektórych przypadkach ich wystąpienie było opóźnione (tj. zwykle w ciągu kilku dni). Reakcje te mogą wystąpić po raz pierwszy po długim czasie leczenia (patrz punkt 4.8). W przypadku reakcji nadwrażliwości należy rozpocząć odpowiednie leczenie wskazane klinicznie. Zarażenia pasożytnicze Eozynofilia może być elementem odpowiedzi immunologicznej na niektóre zarażenia pasożytami jelitowymi. U pacjentów z istniejącymi wcześniej zarażeniami pasożytami jelitowymi, przed rozpoczęciem leczenia, należy zastosować leczenie przeciwpasożytnicze. Jeśli pacjenci zarażą się pasożytami jelitowymi w czasie leczenia mepolizumabem i nie odpowiadają na leczenie przeciwpasożytnicze, należy rozważyć tymczasowe przerwanie leczenia produktem leczniczym.

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

EGPA zagrażająca czynności narządów lub życiu Produkt leczniczy Nucala nie był badany u pacjentów z objawami EGPA zagrażającymi czynności narządów lub życiu (patrz punkt 4.2). HES zagrażający życiu Produkt leczniczy Nucala nie był badany u pacjentów z zagrażającymi życiu objawami HES (patrz punkt 4.2). Substancje pomocnicze Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę 100 mg, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Zarówno enzymy cytochromu P450, pompy błonowe (efflux pump), jak i mechanizmy wiązania z białkami nie biorą udziału w usuwaniu mepolizumabu. Wykazano, że zwiększone stężenia prozapalnych cytokin (na przykład IL-6), za pośrednictwem interakcji z ich pokrewnymi receptorami na hepatocytach, hamują powstawanie enzymów CYP450 i nośników leków, jednak zwiększenie stężenia układowych markerów prozapalnych w ciężkiej opornej na leczenie astmie eozynofilowej jest minimalne i nie ma dowodów, na ekspresję receptora alfa IL-5 na hepatocytach. Dlatego prawdopodobieństwo interakcji z mepolizumabem jest małe.

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Istnieją tylko ograniczone dane (mniej niż 300 kobiet w ciąży) dotyczące stosowania mepolizumabu u kobiet w okresie ciąży. Mepolizumab przenika przez barierę łożyskową u małp. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko uszkodzenia płodu ludzkiego nie jest znane. W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania produktu leczniczego Nucala w okresie ciąży. Stosowanie produktu leczniczego Nucala u kobiet w ciąży należy rozważać jedynie wtedy, gdy oczekiwana korzyść dla matki przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu. Karmienie piersią Brak danych dotyczących przenikania mepolizumabu do mleka ludzkiego. Jednakże mepolizumab był wydzielany do mleka małp cynomolgus w stężeniach mniejszych niż 0,5% stężeń wykrytych w osoczu.

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać podawanie produktu leczniczego Nucala, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Brak danych dotyczących wpływu na płodność u ludzi. Badania przeprowadzone na zwierzętach nie wykazały niekorzystnego wpływu leczenia przeciw-IL-5 na płodność (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Nucala nie wpływa lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Ciężka astma eozynofilowa W badaniach kontrolowanych placebo z udziałem pacjentów dorosłych i w wieku młodzieńczym z ciężką, oporną na leczenie astmą eozynofilową, najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi podczas leczenia były: ból głowy (20%), reakcje w miejscu wstrzyknięcia (8%) i ból pleców (6%). CRSwNP W badaniu kontrolowanym placebo z udziałem pacjentów z CRSwNP najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi podczas leczenia były: ból głowy (18%) i ból pleców (7%). EGPA W badaniu kontrolowanym placebo z udziałem pacjentów z EGPA najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi podczas leczenia były: ból głowy (32%), reakcje w miejscu wstrzyknięcia (15%) i ból pleców (13%). Uogólnione reakcje alergiczne/nadwrażliwości zgłoszono u 4% pacjentów z EGPA.

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Działania niepożądane

HES W badaniu kontrolowanym placebo z udziałem pacjentów z HES najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi podczas leczenia były: ból głowy (13%), zakażenia układu moczowego (9%), reakcje w miejscu wstrzyknięcia i gorączka (każde 7%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Poniższa tabela przedstawia działania niepożądane z badań kontrolowanych placebo dotyczących ciężkiej astmy eozynofilowej u pacjentów otrzymujących mepolizumab podskórnie (sc.) w dawce 100 mg (n=263), z trwającego 52 tygodnie, randomizowanego, kontrolowanego placebo badania z podwójnie ślepą próbą z udziałem pacjentów z CRSwNP, otrzymujących mepolizumab w dawce 100 mg sc. (n=206), i pacjentów z EGPA, otrzymujących mepolizumab w dawce 300 mg sc. (n=68), w trwającym 32 tygodnie, kontrolowanym placebo badaniu z podwójnie ślepą próbą z udziałem pacjentów z HES, otrzymujących mepolizumab w dawce 300 mg sc. (n=54) oraz ze zgłoszeń spontanicznych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu.

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Działania niepożądane

Dane dotyczące bezpieczeństwa pochodzą z niezaślepionych, przedłużonych badań klinicznych u pacjentów z ciężką oporną na leczenie astmą eozynofilową (n=998), leczonych przez okres, którego mediana wynosiła 2,8 roku (zakres od 4 tygodni do 4,5 roku). Profil bezpieczeństwa mepolizumabu u pacjentów z HES (n=102), włączonych do 20-tygodniowego otwartego rozszerzenia badania, był podobny do profilu bezpieczeństwa u pacjentów w badaniu głównym kontrolowanym placebo. Częstości występowania działań niepożądanych są określone zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (  1/10), często (  1/100 do  1/10), niezbyt często (  1/1000 do  1/100), rzadko (  1/10 000 do  1/1000), bardzo rzadko (  1/10 000) i częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania, objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się stopniem ciężkości.

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów	Działania niepożądane	Częstość występowania
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zapalenie dolnych dróg oddechowych Zakażenie dróg moczowych Zapalenie gardłaPółpasiec**	CzęstoNiezbyt często
Zaburzenia układuimmunologicznego	Reakcje nadwrażliwości (alergiczne ogólnoustrojowe)*Anafilaksja**	CzęstoRzadko
Zaburzenia układunerwowego	Ból głowy	Bardzo często
Zaburzenia układuoddechowego, klatkipiersiowej i śródpiersia	Przekrwienie błony śluzowej nosa	Często
Zaburzenia żołądka i jelit	Ból w nadbrzuszu	Często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Wyprysk	Często
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	Ból plecówBól stawów**	Często
Zaburzenia ogólne i stanyw miejscu podania	Reakcje związane z podawaniem leków(niealergiczne ogólnoustrojowe)*** Reakcje w miejscu wstrzyknięcia Gorączka	Często

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Działania niepożądane

* W badaniach dotyczących ciężkiej astmy eozynofilowej reakcje układowe, w tym nadwrażliwość, były zgłaszane z całościową częstością porównywalną do placebo. Przykłady zgłoszonych objawów towarzyszących oraz określenie czasu do ich wystąpienia, patrz punkt 4.4. **Pochodzące ze zgłoszeń spontanicznych po wprowadzeniu do obrotu. *** Najczęstszymi objawami (związanymi z wystąpieniem) niealergicznych układowych reakcji związanych z podawaniem leków, zgłaszanymi u pacjentów, biorących udział w badaniach dotyczących ciężkiej astmy eozynofilowej, były: wysypka, zaczerwienienie skóry i ból mięśni. Objawy te były zgłaszane rzadko i u <1% pacjentów otrzymujących podskórnie mepolizumab w dawce 100 mg. Opis wybranych działań niepożądanych Reakcje ogólnoustrojowe, w tym reakcje nadwrażliwości w CRSwNP W 52-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo ogólnoustrojowe reakcje alergiczne (nadwrażliwości typu I) zgłoszono u 2 pacjentów (<1%) w grupie otrzymującej mepolizumab w dawce 100 mg i nie było zgłoszeń w grupie otrzymującej placebo.

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Działania niepożądane

Inne reakcje ogólnoustrojowe zgłoszono u 1 pacjenta (<1%) w grupie otrzymującej placebo i nie było zgłoszeń od pacjentów w grupie otrzymującej mepolizumab w dawce 100 mg. Reakcje ogólnoustrojowe, w tym reakcje nadwrażliwości w EGPA W 52-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo odsetek pacjentów, u których wystąpiły reakcje ogólnoustrojowe (alergiczne i niealergiczne), wynosił 6% w grupie otrzymującej mepolizumab w dawce 300 mg i 1% w grupie placebo. Uogólnione reakcje alergiczne/nadwrażliwości zgłoszono u 4% pacjentów w grupie otrzymującej mepolizumab w dawce 300 mg i 1% w grupie placebo. Ogólnoustrojowe reakcje niealergiczne (obrzęk naczynioruchowy) zgłosił 1 pacjent (1%) w grupie otrzymującej mepolizumab w dawce 300 mg, nie było zgłoszeń w grupie placebo. Reakcje ogólnoustrojowe, w tym reakcje nadwrażliwości w HES W 32-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo 1 pacjent (2%) zgłosił reakcję ogólnoustrojową (inną) w grupie otrzymującej mepolizumab w dawce 300 mg (wieloogniskowa reakcja skórna) i nie było zgłoszeń od żadnego pacjenta w grupie otrzymującej placebo.

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Działania niepożądane

Miejscowe reakcje w miejscu wstrzyknięcia Ciężka astma eozynofilowa W badaniach kontrolowanych placebo, częstość występowania miejscowych reakcji w miejscu podskórnego wstrzyknięcia mepolizumabu w dawce 100 mg i placebo wynosiła odpowiednio 8% i 3%. Reakcje te nie były ciężkie, łagodne do umiarkowanych i w większości ustępowały w ciągu kilku dni. Miejscowe reakcje w miejscu wstrzyknięcia występowały głównie na początku leczenia oraz w ciągu pierwszych 3 wstrzyknięć ze zmniejszającą się ilością doniesień przy kolejnych wstrzyknięciach. Najczęściej zgłaszane objawy obejmowały ból, rumień, obrzęk, świąd i pieczenie. CRSwNP W badaniu kontrolowanym placebo reakcje w miejscu wstrzyknięcia (np. rumień, świąd) wystąpiły u 2% pacjentów otrzymujących mepolizumab w dawce 100 mg w porównaniu do <1% pacjentów otrzymujących placebo. EGPA W badaniu kontrolowanym placebo reakcje w miejscu wstrzyknięcia (np.

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Działania niepożądane

ból, rumień, obrzęk) występowały z częstością 15% u pacjentów otrzymujących mepolizumab w dawce 300 mg w porównaniu do 13% u pacjentów otrzymujących placebo. HES W badaniu kontrolowanym placebo reakcje w miejscu wstrzyknięcia (np. pieczenie, świąd) występowały z częstością 7% u pacjentów otrzymujących mepolizumab w dawce 300 mg w porównaniu do 4% u pacjentów otrzymujących placebo. Dzieci i młodzież Ciężka astma eozynofilowa Trzydzieścioro siedmioro pacjentów w wieku młodzieńczym (12-17 lat) zostało włączonych do czterech badań kontrolowanych placebo (25 podawano mepolizumab dożylnie lub podskórnie) trwających od 24 do 52 tygodni. Trzydzieścioro sześcioro dzieci (w wieku 6-11 lat) otrzymywało mepolizumab podskórnie przez 12 tygodni w otwartym, badaniu. Po trwającej 8 tygodni przerwie w leczeniu, 30 z tych pacjentów otrzymywało mepolizumab przez dalsze 52 tygodnie. Profil bezpieczeństwa był podobny do obserwowanego u dorosłych.

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Działania niepożądane

Nie zidentyfikowano żadnych dodatkowych działań niepożądanych. HES Czworo pacjentów w wieku młodzieńczym w wieku od 12 do 17 lat zostało włączonych do kontrolowanego placebo badania 200622, w którym 1 pacjent otrzymywał mepolizumab w dawce 300 mg i 3 pacjentów otrzymywało placebo przez 32 tygodnie. Wszyscy 4 pacjenci kontynuowali udział w 20-tygodniowym otwartym rozszerzeniu badania 205203 (patrz punkt 5.1). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych, u pacjentów z chorobą eozynofilową, po podawaniu dożylnym pojedynczych dawek do 1500 mg, nie wykazano dowodów toksyczności zależnej od dawki. Nie ma specyficznego leczenia przedawkowania mepolizumabu. W razie przedawkowania, jeśli to konieczne, należy zastosować leczenie podtrzymujące z odpowiednią kontrolą stanu pacjenta. Dalsze postępowanie powinno być zgodne ze wskazaniami klinicznymi lub zgodne z zaleceniami krajowego centrum zatruć, jeżeli są dostępne.

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych, inne leki stosowane ogólnie w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych, kod ATC: R03DX09. Mechanizm działania Mepolizumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym (IgG1, kappa) przeciwko ludzkiej interleukinie 5 (IL-5) z wysokim powinowactwem i swoistością do tej interleukiny. IL-5 jest główną cytokiną odpowiedzialną za wzrost, różnicowanie, dojrzewanie, aktywację i przeżywalność eozynofili. Mepolizumab hamuje aktywność biologiczną IL-5, już w stężeniach nanomolarnych, poprzez blokowanie wiązania się IL-5 z łańcuchem alfa kompleksu receptora IL-5 znajdującego się na powierzchni komórki eozynofila, hamując w ten sposób przekazywanie sygnału IL-5 i ograniczając wytwarzanie oraz przeżywalność eozynofili.

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Działania farmakodynamiczne Ciężka astma eozynofilowa U pacjentów z ciężką, oporną na leczenie astmą eozynofilową (dorośli/młodzież) po podawaniu podskórnym dawki 100 mg co 4 tygodnie przez 32 tygodnie, wartość średniej geometrycznej liczby eozynofili we krwi zmniejszyła się w stosunku do wartości początkowej z 290 komórek/µl do 40 komórek/µl w tygodniu 32 (n=182), zmniejszenie o 84% w porównaniu z placebo. Ten stopień zmniejszenia liczby eozynofili we krwi był utrzymywany u pacjentów z ciężką, oporną na leczenie astmą eozynofilową (n=998) leczonych przez okres, którego mediana wynosiła 2,8 roku (zakres od 4 tygodni do 4,5 roku) w przedłużonych, niezaślepionych badaniach. U dzieci w wieku od 6 do 11 lat z ciężką, oporną na leczenie astmą eozynofilową, po podawaniu podskórnym dawki 40 mg (u dzieci o masie ciała <40 kg) i 100 mg (u dzieci o masie ciała ≥40 kg) co 4 tygodnie przez 52 tygodni, wartość średniej geometrycznej liczby eozynofili we krwi zmniejszyła się w stosunku do wartości początkowej odpowiednio z 306 komórek/µl (n=16) do 48 komórek/µl (n=15) i z 331 do 44 komórek/μl (n=10) w tygodniu 52., zmniejszenie od wartości początkowej odpowiednio o 85% i 87%.

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U dorosłych, młodzieży i dzieci taki stopień zmniejszenia zaobserwowano w ciągu 4 tygodni leczenia. CRSwNP U pacjentów z CRSwNP, otrzymujących podskórnie mepolizumab w dawce 100 mg co 4 tygodnie przez 52 tygodnie, liczba eozynofili we krwi zmniejszyła się ze średniej geometrycznej liczby komórek na początku badania wynoszącej 390 komórek/µl (n=206) do 60 komórek/µl (n=126) w tygodniu 52., co odpowiada średniemu geometrycznemu zmniejszeniu o 83% w porównaniu z placebo. Taka wielkość zmniejszenia była obserwowana przez kolejne 4 tygodnie leczenia i utrzymywała się przez cały 52-tygodniowy okres leczenia. EGPA U pacjentów z EGPA, otrzymujących podskórnie mepolizumab w dawce 300 mg co 4 tygodnie przez 52 tygodnie, liczba eozynofili we krwi zmniejszyła się ze średniej geometrycznej liczby komórek na początku badania wynoszącej 177 komórek/µl (n=68) do 38 komórek/µl (n=64) w tygodniu 52.

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odnotowano średnie geometryczne zmniejszenie o 83% w porównaniu z placebo i taką wielkość zmniejszenia obserwowano w ciągu 4 tygodni leczenia. HES U pacjentów dorosłych i w wieku młodzieńczym z HES, otrzymujących podskórnie mepolizumab w dawce 300 mg co 4 tygodnie przez 32 tygodnie, zaobserwowano zmniejszenie liczby eozynofili we krwi w ciągu 2 tygodni leczenia. Liczba eozynofili we krwi zmniejszyła się ze średniej geometrycznej liczby komórek na początku badania wynoszącej 1460 komórek/µl (n=54) do 70 komórek/µl (n=48) w tygodniu 32. i zaobserwowano średnie geometryczne zmniejszenie o 92% w porównaniu z placebo. Taka wielkość zmniejszenia była utrzymana przez kolejne 20 tygodni u pacjentów, którzy kontynuowali leczenie mepolizumabem w otwartym rozszerzeniu badania. Immunogenność Ciężka astma eozynofilowa, CRSwNP, EGPA i HES Zgodnie z potencjalnymi właściwościami immunogennymi białek i peptydów, pacjenci mogą wytwarzać przeciwciała przeciwko mepolizumabowi po leczeniu.

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniach kontrolowanych placebo, 15/260 (6%) dorosłych i młodzieży z ciężką, oporną na leczenie astmą eozynofilową i 6/196 (3%) dorosłych z CRSwNP, którzy byli leczeni dawką mepolizumabu 100 mg podawaną podskórnie oraz 1/68 (<2%) dorosłych pacjentów z EGPA, i 1/53 (2%) dorosłych i młodzieży z HES, którzy byli leczeni dawką 300 mg, podawaną podskórnie, miało wykrywalny poziom przeciwciał przeciwko mepolizumabowi po otrzymaniu co najmniej jednej dawki mepolizumabu. Profil immunogenności mepolizumabu u pacjentów z ciężką oporną na leczenie astmą eozynofilową (n=998) leczonych przez okres, którego mediana wynosiła 2,8 roku (zakres od 4 tygodni do 4,5 roku) lub u pacjentów z HES (n=102) leczonych przez 20 tygodni w przedłużonych, niezaślepionych badaniach, był podobny do obserwowanego w badaniach kontrolowanych placebo.

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U dzieci w wieku od 6 do 11 lat z ciężką, oporną na leczenie astmą eozynofilową, leczonych dawką mepolizumabu 40 mg podawaną podskórnie (dzieci o masie ciała <40 kg) lub dawką 100 mg podawaną podskórnie (dzieci o masie ciała ≥40 kg), 2/35 (6%) miało wykrywalny poziom przeciwciał przeciwko mepolizumabowi po otrzymaniu co najmniej jednej dawki mepolizumabu w początkowej krótkiej fazie badania. Żadne z dzieci nie miało wykrywalnych przeciwciał przeciw mepolizumabowi w długoterminowej fazie badania. Przeciwciała neutralizujące wykryto u jednego dorosłego pacjenta z ciężką astmą eozynofilową i nie wykryto żadnych przeciwciał neutralizujących u pacjentów z CRSwNP, EGPA lub HES. Występowanie przeciwciał przeciwko mepolizumabowi nie miało u większości pacjentów dostrzegalnego wpływu na farmakokinetykę i farmakodynamikę mepolizumabu i nie było dowodów na istnienie korelacji pomiędzy mianem przeciwciał, a zmianami liczby eozynofili we krwi.

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna Ciężka astma eozynofilowa Skuteczność mepolizumabu w leczeniu docelowej grupy pacjentów z ciężką oporną na leczenie astmą eozynofilową była oceniana w 3 randomizowanych, prowadzonych w grupach równoległych, badaniach klinicznych, z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, trwających od 24 do 52 tygodni, u pacjentów w wieku 12 lat i starszych. U pacjentów tych, objawy nie były kontrolowane (w poprzedzających 12 miesiącach wystąpiły co najmniej dwa ciężkie zaostrzenia) przy zastosowaniu dotychczasowego leczenia, w tym co najmniej dużych dawek kortykosteroidów wziewnych ( ang. inhaled corticosteroids, ICS) oraz dodatkowego leczenia podtrzymującego lub wymagali oni podawania kortykosteroidów ogólnoustrojowo. Dodatkowe leczenie podtrzymujące obejmowało podawanie długo działających agonistów receptora beta 2 (LABA), modyfikatorów leukotrienów, długo działających antagonistów receptora muskarynowego (LAMA), teofiliny i doustnych kortykosteroidów ( ang.

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

oral corticosteroids, OCS). Do dwóch badań klinicznych dotyczących zaostrzeń MEA112997 i MEA115588 zakwalifikowano ogółem 1192 pacjentów, 60% stanowiły kobiety, a średnia wieku wynosiła 49 lat (zakres od 12 do 82 lat). Odsetek pacjentów otrzymujących OCS wynosił odpowiednio 31% i 24%. Jako kryterium doboru pacjentów określono występowanie dwóch lub więcej ciężkich zaostrzeń astmy, wymagających podawania doustnych lub dożylnych kortykosteroidów, w ciągu ostatnich 12 miesięcy i stwierdzenie zmniejszonej czynności płuc na początku badania (przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela FEV 1 <80% u dorosłych i <90% u młodzieży). U pacjentów biorących udział w badaniu średnia liczba zaostrzeń w poprzednim roku wynosiła 3,6 i średni przewidywany przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela FEV 1 wynosił 60%. Pacjenci kontynuowali przyjmowanie dotychczasowych produktów leczniczych na astmę podczas badań .

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Do badania MEA115575 dotyczącego oszczędzającego stosowania doustnych kortykosteroidów ogółem zakwalifikowano 135 pacjentów (55% stanowiły kobiety; średnia wieku wynosiła 50 lat), którzy otrzymywali codziennie OCS (w dawkach od 5 do 35 mg na dobę), duże dawki ICS oraz dodatkowy lek podtrzymujący. Badanie mające na celu ustalenie zakresu dawki optymalnej MEA112997 ( ang. Dose-ranging efficacy MEA112997 ) (DREAM) Wyniki trwającego 52 tygodnie, wieloośrodkowego, randomizowanego, prowadzonego w grupach równoległych, badania klinicznego MEA112997, z zastosowaniem podwójnie ślepej próby z udziałem 616 pacjentów z ciężką oporną na leczenie astmą eozynofilową, wskazują, że mepolizumab znacząco zmniejszał częstość zaostrzeń astmy (definiowanych jako pogorszenie astmy wymagające stosowania doustnych / ogólnoustrojowych kortykosteroidów i (lub) hospitalizacji i (lub) wizyt w oddziale pomocy doraźnej) po podaniu dożylnym w dawkach 75 mg, 250 mg lub 750 mg w porównaniu z placebo (patrz Tabela 1).

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 1: Częstość występowania klinicznie znaczących zaostrzeń w tygodniu 52. w grupie zakwalifikowanej do badania ( ang. intent-to-treat – ITT )

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	mepolizumab podawany dożylnie	Placebo
75 mg n=153	250 mg n=152	750 mg n=156	n=155
Częstość występowania zaostrzeń w okresie roku	1,24	1,46	1,15	2,40
% zmniejszenia	48%	39%	52%
Współczynnik częstości (95% CI)	0,52 (0,39; 0,69)	0,61 (0,46;0,81)	0,48 (0,36; 0,64)
Wartość p	<0,001	<0,001	<0,001	-

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zmniejszenie liczby zaostrzeń, badanie MEA115588 (MENSA) MEA115588 było wieloośrodkowym, randomizowanym, prowadzonym w grupach równoległych, badaniem klinicznym, z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, w którym oceniano skuteczność i bezpieczeństwo mepolizumabu w leczeniu wspomagającym u 576 pacjentów z ciężką oporną na leczenie astmą eozynofilową zdefiniowaną jako eozynofilia we krwi obwodowej z liczbą granulocytów kwasochłonnych większą lub równą 150 komórek/µl w momencie rozpoczynania leczenia lub z liczbą granulocytów kwasochłonnych większą lub równą 300 komórek/µl w ciągu ostatnich 12 miesięcy. Pacjenci otrzymywali mepolizumab w dawce 100 mg podawany podskórnie, mepolizumab w dawce 75 mg podawany dożylnie lub placebo, raz na 4 tygodnie przez 32 tygodnie. Pierwszorzędowym punktem końcowym była częstość występowania klinicznie istotnych zaostrzeń astmy i istotne statystycznie (p <0,001) zmniejszenie w obu ramionach badania otrzymujących mepolizumab w porównaniu do placebo.

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W tabeli 2 przedstawiono wyniki pierwszorzędowego i drugorzędowych punktów końcowych, dotyczące pacjentów otrzymujących podawany podskórnie mepolizumab lub placebo. Tabela 2: Wyniki pierwszorzędowego i drugorzędowych punktów końcowych w tygodniu 32. w grupie zakwalifikowanej do badania ( ang. intent-to-treat – ITT ) (MEA115588)

CHPL leku Nucala, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Mepolizumab 100 mg (podawany podskórnie)N=194	Placebo N=191
Pierwszorzędowy punkt końcowy
Częstość występowania klinicznie znaczących zaostrzeń
Częstość występowania zaostrzeń w okresie roku	0,83	1,74
% zmniejszeniaWspółczynnik częstości (95% CI)	53%0,47 (0,35; 0,64)	-
Wartość p	<0,001
Drugorzędowe punkty końcowe
Częstość występowania zaostrzeń wymagających hospitalizacji / wizyt w oddzialepomocy doraźnej
Częstość występowania zaostrzeń w okresie roku	0,08	0,20
% zmniejszeniaWspółczynnik częstości (95% CI)	61%0,39 (0,18; 0,83)	-
Wartość p	0,015
Częstość występowania zaostrzeń wymagających hospitalizacji
Częstość występowania zaostrzeń w okresie roku	0,03	0,10
% zmniejszeniaWspółczynnik częstości (95% CI)	69%0,31 (0,11; 0,91)	-
Wartość p	0,034
Wartość FEV1 przed podaniem leku rozszerzającego oskrzela (ml) w tygodniu 32.
Wartość początkowa (SD)	1730 (659)	1860(631)
Średnia zmiana od wartości początkowej (SE)	183 (31)	86 (31)
Różnica (mepolizumab vs. placebo)	98
95% CI	(11, 184)
Wartość p	0,028
Jakość życia oceniana za pomocą kwestionariusza szpitala św. Jerzego(ang. SGRQ – St. George’s Respiratory Questionnaire) w tygodniu 32.
Wartość początkowa (SD)	47,9 (19,5)	46,9(19,8)
Średnia zmiana od wartości początkowej (SE)	-16,0 (1,1)	-9,0 (1,2)
Różnica (mepolizumab vs. placebo)	-7,0
95% CI	(-10,2; -3,8)
Wartość p	<0,001