Lonapegsomatropina

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Skytrofa 3 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie Skytrofa 3,6 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie Skytrofa 4,3 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie Skytrofa 5,2 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie Skytrofa 6,3 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie Skytrofa 7,6 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie Skytrofa 9,1 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie Skytrofa 11 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie Skytrofa 13,3 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie 2.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Produkt leczniczy Skytrofa zawiera somatropinę przejściowo sprzężoną z nośnikiem glikolu metoksypolietylenowego (mPEG) poprzez zastrzeżony łącznik TransCon. Moc produktu leczniczego Skytrofa zawsze wskazuje ilość reszty somatropiny. Skytrofa 3 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie Każdy dwukomorowy wkład zawiera 3 mg somatropiny* równoważne 8,6 mg lonapegsomatropiny i 0,279 mL rozpuszczalnika. Po rekonstytucji stężenie w oparciu o białko somatropiny** wynosi 11 mg/mL. Skytrofa 3,6 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie Każdy dwukomorowy wkład zawiera 3,6 mg somatropiny* równoważne 10,3 mg lonapegsomatropiny i 0,329 mL rozpuszczalnika. Po rekonstytucji stężenie w oparciu o białko somatropiny** wynosi 11 mg/mL.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Skytrofa 4,3 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie Każdy dwukomorowy wkład zawiera 4,3 mg somatropiny* równoważne 12,3 mg lonapegsomatropiny i 0,388 mL rozpuszczalnika. Po rekonstytucji stężenie w oparciu o białko somatropiny** wynosi 11 mg/mL. Skytrofa 5,2 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie Każdy dwukomorowy wkład zawiera 5,2 mg somatropiny* równoważne 14,8 mg lonapegsomatropiny i 0,464 mL rozpuszczalnika. Po rekonstytucji stężenie w oparciu o białko somatropiny** wynosi 11 mg/mL. Skytrofa 6,3 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie Każdy dwukomorowy wkład zawiera 6,3 mg somatropiny* równoważne 18 mg lonapegsomatropiny i 0,285 mL rozpuszczalnika. Po rekonstytucji stężenie w oparciu o białko somatropiny** wynosi 22 mg/mL.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Skytrofa 7,6 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie Każdy dwukomorowy wkład zawiera 7,6 mg somatropiny* równoważne 21,7 mg lonapegsomatropiny i 0,338 mL rozpuszczalnika. Po rekonstytucji stężenie w oparciu o białko somatropiny** wynosi 22 mg/mL. Skytrofa 9,1 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie Każdy dwukomorowy wkład zawiera 9,1 mg somatropiny* równoważne 25,9 mg lonapegsomatropiny i 0,4 mL rozpuszczalnika. Po rekonstytucji stężenie w oparciu o białko somatropiny** wynosi 22 mg/mL. Skytrofa 11 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie Każdy dwukomorowy wkład zawiera 11 mg somatropiny* równoważne 31,4 mg lonapegsomatropiny i 0,479 mL rozpuszczalnika. Po rekonstytucji stężenie w oparciu o białko somatropiny** wynosi 22 mg/mL.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Skytrofa 13,3 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie Każdy dwukomorowy wkład zawiera 13,3 mg somatropiny* równoważne 37,9 mg lonapegsomatropiny i 0,574 mL rozpuszczalnika. Po rekonstytucji stężenie w oparciu o białko somatropiny** wynosi 22 mg/mL. * Moc wskazuje ilość reszty somatropiny bez uwzględniania łącznika mPEG. ** Wyprodukowano w komórkach Escherichia coli przy użyciu techniki rekombinacji DNA. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań (płyn do wstrzykiwań). Proszek o barwie od białej do prawie białej. Rozpuszczalnik jest przezroczystym i bezbarwnym roztworem.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Zaburzenia wzrostu u dzieci i młodzieży w wieku od 3 lat do 18 lat z powodu niewystarczającego wydzielania endogennego hormonu wzrostu (niedobór hormonu wzrostu [ang. growth hormone deficiency, GHD]).

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczęte i monitorowane przez lekarzy wykwalifikowanych i doświadczonych w diagnostyce oraz leczeniu pacjentów pediatrycznych z GHD. Ilość i stężenie lonapegsomatropiny jest zawsze wyrażana jako mg somatropiny w odniesieniu do zawartości reszty somatropiny i bez uwzględniania łącznika mPEG, aby zapobiec błędom w leczeniu podczas przechodzenia pacjentów z codziennej terapii somatropiną. Dawkowanie Dawkowanie i podawanie powinno zostać zindywidualizowane dla każdego pacjenta. Dawka początkowa Zalecana dawka początkowa produktu leczniczego Skytrofa wynosi 0,24 mg somatropiny/kg masy ciała, przyjmowana raz w tygodniu. Tabela 1 zawiera wartości mocy zalecanej dawki początkowej dla tej dawki w zależności od masy ciała. Tabela 1 Zalecana dawka u pacjentów według masy ciała, gdy przepisano dawki 0,24 mg somatropiny/kg/tydzień

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3 mg

Dawkowanie

Masa (kg)	Moc dawki somatropiny
11,5–13,9	3 mg
14–16,4	3,6 mg
16,5–19,9	4,3 mg
20–23,9	5,2 mg
24–28,9	6,3 mg
29–34,9	7,6 mg
35–41,9	9,1 mg
42–50,9	11 mg
51–60,4	13,3 mg
60,5–69,9	15,2 mg (wykorzystując dwa dwukomorowe wkłady po 7,6 mg)
70–84,9	18,2 mg (wykorzystując dwa dwukomorowe wkłady po 9,1 mg)
85–100	22 mg (wykorzystując dwa dwukomorowe wkłady po 11 mg)

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3 mg

Dawkowanie

W przypadku przepisania dawki innej niż 0,24 mg somatropiny/kg/tydzień, należy obliczyć całkowitą dawkę tygodniową (w mg somatropiny) i w następujący sposób wybrać odpowiednią moc dawki:  Całkowita dawka tygodniowa (mg somatropiny) = dawka przepisana (mg somatropiny/kg) x masa ciała pacjenta (kg)  Zaokrąglić całkowitą dawkę tygodniową (mg somatropiny) do najbliższej mocy dawki jednocześnie uwzględniając cele leczenia i odpowiedź kliniczną. Dawka początkowa w przypadku pacjentów przechodzących z dobowych produktów leczniczych somatropiny W przypadku zmiany terapii z przyjmowanej codziennie somatropiny na przyjmowaną raz w tygodniu lonapegsomatropinę, powinno występować co najmniej 8 godzin odstępu między ostatnią dawką przyjmowanej raz na dobę somatropiny i pierwszą dawką lonapegsomatropiny.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3 mg

Dawkowanie

U dzieci przechodzących z przyjmowanej raz na dobę somatropiny, lekarze mogą dostosować dawkę początkową, biorąc pod uwagę bieżącą dawkę somatropiny, indywidualną odpowiedź kliniczną oraz uwagi kliniczne właściwe dla pacjenta. W przypadku dzieci przechodzących z przyjmowanych raz na dobę produktów leczniczych somatropiny na dawki tygodniowe równe lub większe 0,24 mg somatropiny/kg masy ciała, zalecana dawka początkowa lonapegsomatropiny wynosi 0,24 mg somatropiny/kg masy ciała (patrz Tabela 1). W przypadku dzieci przechodzących z przyjmowanych raz na dobę produktów leczniczych somatropiny na dawki tygodniowe mniejsze niż 0,24 mg somatropiny/kg masy ciała, należy użyć wcześniej przepisanej dawki tygodniowej jako zalecanej dawki początkowej lonapegsomatropiny (patrz równanie powyżej). Dostosowywanie dawki Dawka lonapegsomatropiny powinna być dostosowana indywidualnie dla każdego pacjenta na podstawie odpowiedzi klinicznej, działań niepożądanych i/lub stężenia insulinopodobnego hormonu wzrostu (ang.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3 mg

Dawkowanie

insulin-like growth factor-1 [IGF-1]) w osoczu poza zakresem docelowym. Dostępne moce dawki somatropiny można znaleźć w punkcie 1. Średnie wartości odchylenia standardowego (SDS) IGF-1 (pobierane 4–5 dni po dawkowaniu) mogą być użyte jako wytyczne do dostosowania dawki (patrz Tabela 2). Należy poczekać co najmniej 2 tygodnie po rozpoczęciu podawania lonapegsomatropiny lub po dowolnej zmianie dawki przed oceną wynikowych wartości SDS IGF-1. Dostosowywanie dawki należy celować tak, aby osiągnąć średnie stężenia SDS IGF-1 w zakresie normy, tj. od -2 do +2 (najlepiej wartość SDS bliska 0). Wartości SDS IGF-1 mogą różnić się w czasie i dlatego w trakcie leczenia zalecane jest rutynowe monitorowanie wartości SDS IGF-1 w surowicy, zwłaszcza w trakcie dojrzewania. Tabela 2 Zalecana zmiana mocy dawki somatropiny dla średnich kategorii SDS IGF-1

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3 mg

Dawkowanie

Średni zakres SDS IGF-1 (pobierany 4–5 dni po podaniu dawki)	Zalecana zmiana mocy dawki somatropiny
> +4	Zmniejszyć o 3 moce dawki
od +3 do +4	Zmniejszyć o 2 moce dawki
od +2 do +3	Zmniejszyć o 1 moc dawki
od -2 do +2	Bez zmiany
< -2	Zwiększyć o 1 moc dawki

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3 mg

Dawkowanie

Ocena leczenia Ocenę skuteczności i bezpieczeństwa leczenia należy rozważać w odstępach około 6 do 12 miesięcy i można ją przeprowadzić, oceniając parametry auksologiczne, biochemiczne (IGF-1, hormony, glukozę i stężenia lipidów) oraz status dojrzewania. W okresie dojrzewania należy rozważyć częstsze przeprowadzanie ocen. Leczenie należy przerwać u pacjentów z corocznym tempem wzrostu < 2 cm/rok, osiągnięciem finalnego wzrostu, SDS tempa wzrostu < + 1 po pierwszym roku leczenia lub w przypadku, gdy wiek kostny wynosi > 14 lat (dziewczynki) lub > 16 lat (chłopcy), co odpowiada zamknięciu płytek nasadowych wzrostu. Po połączeniu nasad pacjentów należy ponownie ocenić klinicznie pod kątem potrzeby leczenia hormonem wzrostu. Doustna terapia estrogenowa Kobiety leczone doustną terapią zawierającą estrogeny do osiągnięcia celu leczenia mogą wymagać większej dawki hormonu wzrostu (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3 mg

Dawkowanie

Pominięta dawka Jeśli pominięto dawkę, należy ją podać tak szybko, jak to możliwe i nie później niż 2 dni po pominięciu dawki. Jeśli minęły więcej niż 2 dni, pominiętą dawkę należy pominąć, a następną dawkę należy podać w zaplanowanym dniu. W każdym przypadku pacjenci mogą wznowić swój regularny schemat dawkowania raz w tygodniu. Zmiana dnia dawkowania Dzień cotygodniowego wstrzyknięcia można zmienić na inny dzień tygodnia. Lonapegsomatropinę można podawać 2 dni przed lub 2 dni po zaplanowanym dniu dawkowania. Należy upewnić się, że upłynie co najmniej 5 dni między ostatnią dawką i nowo ustalonym regularnym dniem dawkowania raz w tygodniu. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenie czynności nerek Brak dostępnych informacji na temat pacjentów z upośledzeniem nerek i nie można podać zaleceń dotyczących dawki. Zaburzenie czynności wątroby Brak dostępnych informacji na temat pacjentów z upośledzeniem wątroby i nie można podać zaleceń dotyczących dawki.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności stosowania lonapegsomatropiny u dzieci w wieku poniżej 3 lat. Aktualne dane przedstawiono w punkcie 5.1, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Każde wstrzyknięcie należy podawać podskórnie raz w tygodniu w brzuch, pośladek lub udo. Należy zmieniać miejsce podania, aby zapobiec lipoatrofii. Lonapegsomatropina jest przeznaczona do podawania po rekonstytucji proszku do sporządzania roztworu do wstrzykiwań przy użyciu dołączonego rozpuszczalnika. Lonapegsomatropina powinna być podawana za pomocą automatycznego wstrzykiwacza Skytrofa Auto-Injector. Pacjent i opiekun powinni przejść szkolenie w celu zagwarantowania zrozumienia procedury podawania za pomocą urządzenia, aby mogli (samodzielnie) wstrzykiwać lonapegsomatropinę. Rekonstytuowany roztwór powinien być bezbarwny i przezroczysty do opalizującego oraz pozbawiony lub praktycznie wolny od widocznych cząstek (patrz punkt 6.6).

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3 mg

Dawkowanie

Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6 i instrukcje zamieszczone na końcu ulotki dołączonej do opakowania.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 (patrz punkt 4.4). Somatropiny nie wolno stosować, jeśli istnieją jakiekolwiek dowody aktywności guza (patrz punkt 4.4). Przed rozpoczęciem terapii hormonem wzrostu guzy śródczaszkowe muszą być nieaktywne, a terapia przeciwnowotworowa musi być zakończona. Leczenie należy przerwać w razie jakichkolwiek dowodów wzrostu guza. Lonapegsomatropiną nie wolno leczyć pacjentów z ostrymi stanami krytycznymi, u których występują powikłania po operacji na otwartym sercu, operacji jamy brzusznej, urazie wielokrotnym, ostrej niewydolności oddechowej lub podobnych stanach (dotyczy pacjentów poddawanych terapii substytucyjnej, patrz punkt 4.4). Lonapegsomatropiny nie wolno stosować do ułatwiania wzrostu u dzieci z zamkniętymi nasadami kości.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Ostre schorzenia krytyczne U krytycznie chorych dorosłych pacjentów z powikłaniami po operacji na otwartym sercu, operacji jamy brzusznej, urazie wielokrotnym lub ostrej niewydolności oddechowej śmiertelność była wyższa u pacjentów leczonych somatropiną w dawce 5,3 mg lub 8 mg podawaną raz na dobę (tj. 37,1– 56 mg/tydzień) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo, 42% w porównaniu do 19%. Ponieważ nie ma dostępnych informacji na temat bezpieczeństwa terapii substytucyjnej hormonem wzrostu u krytycznie chorych pacjentów, korzyści kontynuowania terapii lonapegsomatropiną w tej sytuacji należy rozważyć w odniesieniu do potencjalnych zagrożeń, które się z tym wiążą.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3 mg

Specjalne środki ostrozności

U wszystkich pacjentów, u których rozwinie się inny lub podobny ostry stan krytyczny, należy rozważyć potencjalne korzyści z leczenia lonapegsomatropiną w stosunku do potencjalnego ryzyka. Nowotwór U pacjentów z przebytą chorobą nowotworową należy zwrócić szczególną uwagę na objawy przedmiotowe i podmiotowe nawrotu. Pacjenci z istniejącymi wcześniej guzami lub GHD wtórnym do zmiany wewnątrzczaszkowej powinni być rutynowo badani pod kątem progresji lub nawrotu procesu chorobowego. W przypadku pacjentów, którzy przeżyli raka w dzieciństwie zgłaszano zwiększone ryzyko wystąpienia drugiego nowotworu u pacjentów leczonych hormonem wzrostu po pierwszym nowotworze. Guzy śródczaszkowe, zwłaszcza oponiaki, były najczęstszą postacią drugiego nowotworu zgłaszanego u pacjentów leczonych napromienianiem głowy z powodu pierwszego nowotworu. Nadwrażliwość W związku ze stosowaniem lonapegsomatropiny zgłaszano reakcje anafilaktyczne, w tym obrzęk naczynioruchowy.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy poinformować pacjentów i opiekunów o możliwości wystąpienia tych reakcji, zwłaszcza po podaniu pierwszej dawki, i w razie wystąpienia reakcji nadwrażliwości należy niezwłocznie uzyskać pomoc medyczną. Jeżeli wystąpi reakcja nadwrażliwości, należy przerwać stosowanie lonapegsomatropiny (patrz punkt 4.3). Łagodne nadciśnienie śródczaszkowe W razie ciężkiej lub nawracającej ataksji, bólu głowy, zaburzeń wzroku, nudności i/lub wymiotów zaleca się wykonanie badania dna oka pod kątem obrzęku tarczy nerwu wzrokowego. Jeżeli potwierdzono obrzęk tarczy nerwu wzrokowego, należy rozważyć diagnostykę łagodnego śródczaszkowego nadciśnienia i w razie potrzeby należy odstawić leczenie hormonem wzrostu. W chwili obecnej nie ma wystarczających dowodów, aby udzielić konkretnych porad dotyczących kontynuacji leczenia hormonem wzrostu u pacjentów z wyleczonym nadciśnieniem śródczaszkowym.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku wznowienia leczenia hormonem wzrostu konieczne jest uważne monitorowanie objawów nadciśnienia śródczaszkowego. Badanie dna oka zalecane jest na początku leczenia oraz okresowo w trakcie leczenia. Wrażliwość na insulinę Hormon wzrostu może zmniejszać wrażliwość na insulinę. W przypadku pacjentów z cukrzycą po rozpoczęciu terapii lonapegsomatropiną może być wymagane dostosowanie dawki insuliny. Pacjenci z cukrzycą, nietolerancją glukozy lub dodatkowymi czynnikami ryzyka cukrzycy powinni być ściśle monitorowani podczas leczenia lonapegsomatropiną (patrz punkt 4.5). Niedoczynność kory nadnerczy Wprowadzenie leczenia hormonem wzrostu może spowodować inhibicję dehydrogenazy 11β-hydroksysteroidu typu 1 (11βHSD-1) i zmniejszenie stężenia kortyzolu w surowicy. W konsekwencji, wcześniej nierozpoznana ośrodkowa (wtórna) niedoczynność kory nadnerczy może zostać ujawniona i może być konieczne zastąpienie glukokortykoidów.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3 mg

Specjalne środki ostrozności

Ponadto pacjenci poddawani terapii zastępczej glukokortykoidami z powodu wcześniej rozpoznanej niedoczynności kory nadnerczy mogą wymagać zwiększenia dawek podtrzymujących lub dawek „stresowych” po rozpoczęciu leczenia lonapegsomatropiną (patrz punkt 4.5). Czynność tarczycy Hormon wzrostu zwiększa pozatarczycową konwersję T4 do T3, co może spowodować zmniejszenie stężeń T4 w surowicy i zwiększenie stężeń T3 w surowicy. Dlatego u wszystkich pacjentów należy prowadzić monitorowanie czynności tarczycy. U pacjentów z niedoczynnością przysadki leczonych standardową terapią zastępczą należy ściśle monitorować potencjalny wpływ leczenia lonapegsomatropiną na czynność tarczycy (patrz punkty 4.5 oraz 4.8). Młodzieńcze złuszczenie głowy kości udowej U pacjentów z zaburzeniami endokrynologicznymi, w tym z GHD, złuszczenie nasady stawu biodrowego może występować częściej niż w populacji ogólnej.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3 mg

Specjalne środki ostrozności

Dzieci z uporczywym bólem biodra/kolana i/lub utykaniem podczas leczenia lonapegsomatropiną należy zbadać klinicznie. Skolioza Skolioza może postępować u każdego dziecka podczas szybkiego wzrostu. Ponieważ leczenie hormonem wzrostu zwiększa tempo wzrostu, w trakcie leczenia należy monitorować objawy i progresję kliniczną skoliozy. Jednak nie wykazano, aby leczenie hormonem wzrostu zwiększało częstość występowania lub nasilenie skoliozy (patrz punkt 4.8). Zapalenie trzustki Chociaż rzadko, zapalenie trzustki należy rozważyć u dzieci leczonych hormonem wzrostu, u których wystąpi niewyjaśniony ból jamy brzusznej. Zespół Pradera-Williego Lonapegsomatropina nie była badana u pacjentów z zespołem Pradera-Williego. Lonapegsomatropina nie jest wskazana do długotrwałego leczenia pacjentów pediatrycznych, którzy nie rosną z powodu potwierdzonego genetycznie zespołu Pradera-Williego, o ile nie mają również rozpoznanego GHD.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3 mg

Specjalne środki ostrozności

Istnieją doniesienia o nagłych zgonach po rozpoczęciu leczenia hormonem wzrostu u pacjentów z zespołem Pradera-Williego, u których występował jeden lub więcej z następujących czynników ryzyka: ciężka otyłość, przebyta niedrożność górnych dróg oddechowych lub bezdech senny lub niezidentyfikowana infekcja dróg oddechowych. Białaczka Białaczkę zgłaszano u niewielkiej liczby pacjentów z GHD, z których niektórzy byli leczeni somatropiną. Nie ma jednak dowodów na to, że częstość występowania białaczki jest zwiększona u osób przyjmujących hormon wzrostu bez czynników predysponujących. Stosowanie z doustną terapią zawierającą estrogeny Przyjmowane doustnie estrogeny wpływają na odpowiedź IGF-1 na hormon wzrostu. Jeżeli kobieta przyjmująca lonapegsomatropinę rozpoczyna doustną terapię zawierającą estrogeny, dawka lonapegsomatropiny może wymagać zwiększenia w celu utrzymania stężeń IGF-1 w surowicy w zakresie prawidłowym dla wieku (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3 mg

Specjalne środki ostrozności

Z drugiej strony, jeżeli kobieta przyjmująca lonapegsomatropinę odstawia doustną terapię zawierającą estrogeny, dawka lonapegsomatropiny może wymagać zmniejszenia, aby uniknąć nadmiaru hormonu wzrostu i/lub działań niepożądanych (patrz punkt 4.5). Przeciwciała U niektórych pacjentów obserwowano przeciwciała przeciwko lonapegsomatropinie. Żadne z tych przeciwciał nie było neutralizujące i nie występował żaden widoczny wpływ kliniczny. Badanie pod kątem obecności przeciwciał należy rozważyć u pacjentów, którzy nie odpowiadają na terapię.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Leczenie glukokortykoidami Jednoczesne leczenie glukokortykoidami hamuje pobudzające wzrost działanie lonapegsomatropiny. U pacjentów z niedoborem hormonu adrenokortykotropowego (ang. adrenocorticotropic hormone, ACTH) należy starannie dostosować terapię zastępczą glukokortykoidami, aby uniknąć jakiegokolwiek wpływu hamującego na wzrost, a u pacjentów leczonych glukokortykoidami należy uważnie monitorować wzrost, aby ocenić potencjalny wpływ leczenia glukokortykoidami na wzrost. Hormon wzrostu zmniejsza konwersję kortyzonu do kortyzolu i może ujawnić nieodkrytą wcześniej ośrodkową niedoczynność kory nadnerczy lub sprawić, że niskie dawki zastępcze glukokortykoidów będą nieskuteczne (patrz punkt 4.4). Produkty metabolizowane przez cytochrom P450 Nie przeprowadzono badań interakcji międzylekowych z lonapegsomatropiną.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3 mg

Interakcje

Dane z badań interakcji z somatropiną przeprowadzonych u dzieci i dorosłych z niedoborem hormonu wzrostu oraz zdrowych mężczyzn w podeszłym wieku sugerują, że podawanie somatropiny może zwiększać klirens związków, o których wiadomo, że są metabolizowane przez izoenzymy cytochromu P450, zwłaszcza CYP3A i CYP1A2. Klirens związków metabolizowanych przez CYP3A4 (np. steroidy płciowe, kortykosteroidy, leki przeciwdrgawkowe i cyklosporyna) i CYP1A2 (np. teofilina) może być zwiększony i może skutkować niższą ekspozycją na te związki. Znaczenie kliniczne tego zjawiska jest nieznane. Insulina i/lub inne środki przeciwcukrzycowe U pacjentów z cukrzycą wymagających terapii produktem medycznym (np. przeciwhiperglikemiczne produkty lecznicze), dawka insuliny i/lub doustnego przeciwcukrzycowego produktu leczniczego może wymagać dostosowania po rozpoczęciu leczenia lonapegsomatropiną (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3 mg

Interakcje

Hormony tarczycy Ponieważ hormon wzrostu zwiększa pozatarczycową konwersję T4 do T3, może być konieczne dostosowanie terapii zastępczej hormonem tarczycy (patrz punkt 4.4). Doustna terapia estrogenowa U pacjentek leczonych doustną terapią zawierającą estrogeny do osiągnięcia celu leczenia może być konieczne zastosowanie większej dawki hormonu wzrostu (patrz punkt 4.2 i 4.4).

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania lonapegsomatropiny u kobiet w ciąży; w opublikowanych badaniach dotyczących stosowania krótko działającej somatropiny u kobiet w ciąży przez kilka dziesięcioleci nie zidentyfikowano żadnego związanego z lekami ryzyka wystąpienia ciężkich wad wrodzonych, poronień, ani niekorzystnych skutków dla matki lub płodu. Badania na zwierzętach dotyczące szkodliwego wpływu na reprodukcję są niewystarczające (patrz punkt 5.3). Produkt leczniczy Skytrofa nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. Karmienie piersią Brak danych dotyczących obecności lonapegsomatropiny w mleku ludzkim lub wpływu na noworodki/niemowlęta karmione piersią. Ponieważ lonapegsomatropina nie jest wchłaniana po podaniu doustnym, jest mało prawdopodobne, aby miała niekorzystny wpływ na noworodki/niemowlęta karmione piersią.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Produkt leczniczy Skytrofa może być stosowany podczas karmienia piersią w przypadku określonego wskazania. Płodność Brak danych klinicznych dotyczących wpływu lonapegsomatropiny na płodność. Badania na zwierzętach dotyczące płodności są niewystarczające (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Przyjmowanie lonapegsomatropiny nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi w badaniach klinicznych z użyciem lonapegsomatropiny były ból głowy (11,1%), artralgia (4,6%), wtórna niedoczynność tarczycy (2,6%) i reakcje w miejscu wstrzyknięcia (1,6%). Na ogół reakcje te miały charakter przemijający, a ich nasilenie było łagodne do umiarkowanego. Tabelaryczna lista działań niepożądanych Tabela 3 poniżej przedstawia działania niepożądane, które wystąpiły w trakcie leczenia lonapegsomatropiną. Działania niepożądane uszeregowano według nagłówków klasyfikacji układów i narządów MedDRA oraz częstości występowania, stosując następującą terminologię: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000) i częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3 mg

Działania niepożądane

Tabela 3 Częstość występowania działań niepożądanych w badaniach klinicznych

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często
Zaburzenia układu immunologicznego			Reakcja anafilaktycznab
Zaburzenia endokrynologiczne		Wtórna niedoczynność tarczycy	Wtórna niewydolność korynadnerczy
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej		Artralgia	Związane zewzrostem bóle stawów i skolioza
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi			Ginekomastia
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania		Reakcje w miejscu podaniaa

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3 mg

Działania niepożądane

a Reakcje w miejscu podania obejmują przekrwienie, atrofię w miejscu podania, ból w miejscu podania, pokrzywkę w miejscu podania i miejscowy obrzęk. Reakcje w miejscu podania obserwowane w przypadku lonapegsomatropiny były na ogół łagodne i przemijające. b Reakcje anafilaktyczne zgłaszane w związku ze stosowaniem lonapegsomatropiny obejmowały obrzęk naczynioruchowy (patrz punkt 4.4). Opis wybranych działań niepożądanych Immunogenność U pacjentów mogą pojawić się przeciwciała przeciwko lonapegsomatropinie. Odsetek pacjentów z dodatnim wynikiem testu na wykrywalne przeciwciała wiążące w dowolnym momencie leczenia był niski (6,3%) i żaden z pacjentów nie miał przeciwciał neutralizujących. Nie zaobserwowano wyraźnej korelacji przeciwciał wiążących przeciwko lonapegsomatropinie z działaniami niepożądanym lub utratą skuteczności.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3 mg

Działania niepożądane

W przypadku niewyjaśnionego w inny sposób braku odpowiedzi na leczenie lonapegsomatropiną należy rozważyć wykonanie testów na obecność przeciwciał przeciwko lonapegsomatropinie (patrz punkt 4.4). Działania niepożądane związane z klasą farmakologiczną hormonu wzrostu Poza wyżej wymienionymi działaniami niepożądanymi, te przedstawione poniżej zgłaszano w przypadku innych produktów zawierających hormon wzrostu. Częstość występowania tych działań niepożądanych nie może być określona na podstawie dostępnych danych (o ile nie wskazano inaczej).  Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy): białaczka (patrz punkt 4.4).  Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: cukrzyca typu 2 (patrz punkt 4.4).  Zaburzenia układu nerwowego: łagodne nadciśnienie śródczaszkowe (patrz punkt 4.4), parestezja.  Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: mialgia.  Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: ginekomastia (częstość: niezbyt często).

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3 mg

Działania niepożądane

 Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: wysypka skórna, pokrzywka i świąd.  Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: obrzęk obwodowy, obrzęk twarzy. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy Ostre przedawkowanie mogłoby doprowadzić początkowo do hipoglikemii, a w konsekwencji do hiperglikemii. Długotrwałe przedawkowanie mogłoby doprowadzić do objawów przedmiotowych i podmiotowych gigantyzmu. Leczenie Leczenie jest objawowe i wspomagające. Nie ma odtrutki na przedawkowanie somatropiny. Zaleca się monitorowanie czynności tarczycy po przedawkowaniu.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Hormony przysadki oraz podwzgórza i ich analogii, somatropina i agoniści somatropiny, kod ATC: H01AC09. Mechanizm działania Lonapegsomatropina jest długo działającym „prolekiem” somatropiny. Lonapegsomatropina zawiera lek macierzysty, somatropinę, która jest przejściowo sprzężona z nośnikiem glikolu metoksypolietylenowego (4 x 10 kDa mPEG) poprzez zastrzeżony łącznik TransCon. Nośnik ma działanie osłaniające, które minimalizuje wydalanie nerkowe oraz klirens lonapegsomatropiny za pośrednictwem receptora. Po podaniu podskórnym, lonapegsomatropina uwalnia w pełni aktywną somatropinę za pośrednictwem autoodszczepienia łącznika TransCon. Somatropina (191 aminokwasów) ma taki sam sposób działania i dystrybucji jak somatropina przyjmowana codziennie, ale podawana raz w tygodniu w wstrzyknięciu podskórnym.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Somatropina wiąże się z dimerycznym receptorem hGH w błonie komórkowej komórek docelowych, powodując transdukcję sygnału i szereg skutków farmakodynamicznych. Somatropina ma bezpośredni wpływ na tkankę i metabolizm oraz pośredni wpływ, w którym pośredniczy IGF-1, w tym stymulację różnicowania i proliferacji chondrocytów, stymulację produkcji glukozy w wątrobie, syntezę białek i lipolizę. Somatropina stymuluje wzrost kośćca u pacjentów pediatrycznych z GHD jako skutek oddziaływań na płytki wzrostowe (nasady) kości. Działanie farmakodynamiczne Somatropina uwalniana z lonapegsomatropiny wywołuje odpowiedź IGF-1 liniową względem dawki, ze zmianą dawki 0,02 mg somatropiny/kg, co skutkuje przybliżoną zmianą średniego tygodniowego odchylenia standardowego (SDS) IGF-1 o 0,17. W stanie stacjonarnym poziomy SDS IGF-1 osiągnęły szczyt około 2 dni po podaniu, przy czym średnia tygodniowa wartość SDS IGF-1 wystąpiła około 4,5 dnia po podaniu dawki (Rysunek 1).

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wartości SDS IGF-1 były w zakresie prawidłowym dla pacjentów z GHD przez większość tygodnia, podobnie jak w przypadku somatropiny przyjmowanej codziennie. Rysunek 1 Średnia (±SE) wartość SDS IGF-1 w stanie stacjonarnym u dzieci z GHD po 1,0 1,0 0,5 0,5 0,0 0,0 -0,5 -0,5 -1,0 -1,0 -1,5 -1,5 -2,0 -2,0 -2,5 przed rozpoczęciem terapii (wartość początkowa) do 13. dawki (czas 0) czas (godz.) po 13. dawce -2,5 -3,0 -3,0 Wartość początkowa Czas (godz.)

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średnia (±SE) wartość SDS IGF-1 podaniu raz w tygodniu lonapegsomatropiny 0,24 mg somatropiny/kg/tydzień Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność i bezpieczeństwo podawanej raz w tygodniu lonapegsomatropiny oceniano w badaniach klinicznych fazy III, które obejmowały 306 pacjentów pediatrycznych z GHD. W 52-tygodniowym, wieloośrodkowym, randomizowanym, otwartym badaniu klinicznym fazy III prowadzonym w grupach równoległych z kontrolą aktywną, 161 nieleczonych wcześniej pacjentów pediatrycznych w wieku przedpokwitaniowym z GHD przydzielono losowo do grupy otrzymującej lonapegsomatropinę raz w tygodniu (N=105) lub do grupy otrzymującej lonapegsomatropinę raz na dobę (N=56); w obu przypadkach przy całkowitej dawce dobowej 0,24 mg somatropiny/kg. Pacjenci byli w wieku od 3,2 do 13,1 lat ze średnią 8,5 roku. Większość (N = 132 (82%)) uczestników było płci męskiej. Pacjenci mieli wyjściowy średni wskaźnik SDS wzrostu wynoszący -2,93.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności było roczne tempo wzrostu (ang. annualised height velocity, AHV) w 52. tygodniu. Leczenie lonapegsomatropiną raz w tygodniu przez 52 tygodnie skutkowało równoważnym wynikiem AHV w porównaniu ze stosowaną codziennie somatropiną (Tabela 4). Także zmiany odchylenia standardowego (SDS) wzrostu (zmiana w stosunku do wartości wyjściowej) były większy w przypadku stosowanej raz w tygodniu lonapegsomatropiny w porównaniu ze stosowaną raz na dobę somatropiną (Tabela 4). Zmiany AHV i SDS wzrostu były większe w przypadku lonapegsomatropiny w porównaniu z somatropiną od 26. tygodnia do końca badania w 52. tygodniu. Średni (SD) stosunek wieku kostnego do wieku chronologicznego rósł podobnie w obu grupach od wartości początkowej do 52. tygodnia: od 0,69 (0,16) do 0,75 (0,15) w przypadku lonapegsomatropiny przyjmowania raz w tygodniu i od 0,70 (0,14) do 0,76 (0,14) w przypadku przyjmowanej codziennie somatropiny. Tabela 4 Wzrost i odpowiedź IGF-1 w 52.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

tygodniu u nieleczonych wcześniej pacjentów z GHD (analiza zgodna z zamiarem leczenia)

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Przyjmowana razw tygodniu lonapegsomatropina (N=105)(0,24 mgsomatropiny/kg/tydzień)	Przyjmowana raz na dobę somatropina (N=56)(0,24 mgsomatropiny/kg/tydzień)	Oszacowanie różnicy leczenia (lonapegsomatropina minus somatropina)
AHV (cm/rok)a,średnia LS (95% CI)	11,2(10,7–11,6)	10,3(9,7–10,9)	0,9b (0,2–1,5)
SDS wzrostu, zmianaw stosunku do wartości początkowejc,średnia LS (95% CI)	1,10(1,02–1,18)	0,96(0,85–1,06)	0,14d (0,03–0,26)
Kategoria SDS IGF-1e, %< 0od 0 do +2od +2 do +3> +3	23,1%69,2%7,7%0	40,7%57,4%1,9%0	Nie analizowano

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a AHV: Szacunki średniej LS i 95% CI pochodzą z modelu ANCOVA, który obejmował wiek wyjściowy, szczytowe stężenia hormonu wzrostu (przekształcone logarytmicznie) podczas testu stymulacji, SDS wzrostu wyjściowego — średnia wartość SDS wzrostu rodzica jako współzmienne oraz leczenie i płeć jako czynniki. Brakujące dane są wprowadzone przy użyciu metody wielokrotnej imputacji. b p=0,0088 (dwustronny) dla przewagi statystycznej c SDS wzrostu, zmiana w stosunku do wartości początkowej: Szacunki średniej LS i 95% CI pochodzą z modelu ANCOVA, który obejmował wiek wyjściowy, szczytowe stężenia hormonu wzrostu (przekształcone logarytmicznie) podczas testu stymulacji i SDS wzrostu wyjściowego jako współzmienne oraz leczenie i płeć jako czynniki. d p=0,0149 (dwustronny) e Średnie stężenie w tygodniu 52 W otwartej, dodatkowej fazie badania pacjenci, którzy kontynuowali leczenie lonapegsomatropiną, wykazywali przyrost wartości SDS wzrostu o 1,61 względem wartości wyjściowej w tygodniu 104.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów, którzy zmienili schemat leczenia z przyjmowanej codziennie somatropiny na lonapegsomatropinę w tygodniu 52. obserwowano zwiększenie wartości SDS wzrostu o 1,49 względem wartości wyjściowej w tygodniu 104. Dowody potwierdzające Dowody z dodatkowych badań klinicznych dotyczących lonapegsomatropiny potwierdzają długoterminową skuteczność kliniczną leczenia lonapegsomatropiną. W 26-tygodniowym, prowadzonym w jednej grupie, otwartym badaniu klinicznym oceniającym działanie lonapegsomatropiny w dawce 0,24 mg somatropiny/kg/tydzień u 146 pacjentów pediatrycznych z GHD w wieku od 1 do 17 lat, z których 143 było wcześniej leczonych somatropiną podawaną codziennie przez średnio (SD) 1,1 (0,7) roku, średnie (SD) roczne tempo wzrostu wyniosło 9 (2,7) cm/rok, a średnia (SD) zmiana wskaźnika SDS wzrostu względem wartości początkowej wyniosła 0,28 (0,25). Preferencje pacjentów i opiekunów oceniano w tygodniu 13.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

84% pacjentów i 90% opiekunów wolało przyjmowanie lonapegsomatropiny raz w tygodniu w porównaniu do wcześniejszego, codziennego przyjmowania somatropiny. Tabela 5 Średnie wartości SDS IGF-1 na początku leczenia i w 26. tygodniu u wcześniej leczonych pacjentów pediatrycznych z GHD (analiza zgodna z zamiarem leczenia)

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średnia kategoria SDS IGF-1	Wartość początkowa (N=143)n (%)	Tydzień 26 (N=139) n (%)
< 0	37 (25,9)	13 (9,4)
od 0 do +2	74 (51,7)	71 (51,1)
od +2 do +3	27 (18,9)	33 (23,7)
> +3	5 (3,5)	22 (15,8)

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetykę po podaniu lonapegsomatropiny oceniono po podaniu pojedynczej dawki łącznie 73 zdrowym osobom dorosłym w 2 badaniach. Dodatkowo farmakokinetykę u dzieci z GHD oceniano na podstawie intensywnie pobieranych próbek w tygodniu 13 u 11 uczestników i rzadko pobieranych próbek u 109 pacjentów w 2 badaniach. Tabela 6 zawiera dane demograficzne pacjentów uwzględnionych w ocenie farmakokinetyki lonapegsomatropiny. Tabela 6 Dane demograficzne uczestników w ocenie farmakokinetyki lonapegsomatropiny

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Kategoria	Zdrowe osoby dorosłe	Dzieci z GHD
N	73	109
Mężczyźni / kobiety	55 / 19	87 / 22
Indianie amerykańscy lub rdzenni
mieszkańcy Alaski	0	0
Azjaci	10	1
Czarni lub Afroamerykanie	13	2
Rdzenni Hawajczycy lub mieszkańcy
innych Wysp Pacyfiku	0	0
Biali	49	104 (11 w przypadku których pobrano
		wiele próbek farmakokinetycznych)
Inni/wiele	1	2
Amerykanie pochodzenia
latynoamerykańskiego i Latynosi	23	5
Osoby pochodzenia innego niż
Amerykanie pochodzenia
latynoamerykańskiego i Latynosi	50	104
Wchłanianie

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu dawki podskórnie, lonapegsomatropina uwalnia somatropinę w kontrolowany sposób, który podlega kinetyce pierwszego rzędu. U pacjentów pediatrycznych z GHD po podskórnym podaniu lonapegsomatropiny w dawce 0,24 mg somatropiny/kg/tydzień obserwowana średnia (CV%) maksymalnego stężenia w surowicy w stanie stacjonarnym (C max ) lonapegsomatropiny wynosiła 1 230 (86,3) ng somatropiny/mL przy medianie T max 25 godzin, a w przypadku uwalnianej somatropiny wartość C max wynosiła 15,2 (83,4) ng/mL z medianą czasu do osiągnięcia wartości C max wynoszącą 12 godzin. Średnia (CV%) ekspozycja na somatropinę w tygodniowym odstępie między dawkami (pole pod krzywą) wynosiła 500 (83,8) h*ng/mL. Nie zaobserwowano kumulacji lonapegsomatropiny lub somatropiny po wielokrotnym podaniu dawki. U pacjentów pediatrycznych z GHD wstrzyknięcia wykonywano rotacyjnie w brzuch, pośladek i udo. Nie zaobserwowano wyraźnego związku miejsca podania z ekspozycją na somatropinę.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie badano bezwzględnej dostępności biologicznej lonapegsomatropiny po podskórnym podaniu dawki. Dystrybucja U pacjentów pediatrycznych z GHD średnia (CV%) pozorna objętość dystrybucji lonapegsomatropiny w stanie stacjonarnym po podaniu podskórnym 0,24 mg somatropiny/kg/tydzień wynosiła 0,13 (109) l/kg. Oczekuje się, że somatropina uwalniana z lonapegsomatropiny ma podobną objętość dystrybucji jak endogenny hormon wzrostu. Eliminacja Metabolizm Metabolizm somatropiny obejmuje katabolizm białek w wątrobie oraz nerkach. Wydalanie U pacjentów pediatrycznych z GHD, średni (CV%) pozorny klirens lonapegsomatropiny w stanie stacjonarnym po podaniu podskórnym 0,24 mg somatropiny/kg/tydzień wynosił 3,2 (67) mL/h/kg ze średnim (±SD) obserwowanym okresem półtrwania wynoszącym 30,7 (± 12,7) godziny. Pozorny okres półtrwania somatropiny uwalnianej z lonapegsomatropiny wynosił około 25 godzin.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Szczególne grupy pacjentów Nie przeprowadzono właściwych dla płci badań farmakokinetycznych lonapegsomatropiny. Dostępne piśmiennictwo wskazuje, że farmakokinetyka somatropiny jest podobna u mężczyzn i kobiet. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej wiek, płeć, rasa/pochodzenie etniczne oraz masa ciała nie mają klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę . Nie przeprowadzono badań z użyciem lonapegsomatropiny u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby (patrz punkt 4.2). U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i nerek zaobserwowano zmniejszenie klirensu somatropiny po codziennym podawaniu somatropiny. Kliniczne znaczenie tego spadku nie jest znane. Oczekuje się, że farmakokinetyka nośnika mPEG lonapegsomatropiny zależy od czynności nerek, ale nie została oceniona u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Lonapegsomatropina nie była badana u pacjentów poniżej 6 miesiąca życia (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne wynikające z farmakologii bezpieczeństwa, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i rakotwórczości nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla ludzi. Badania dotyczące toksycznego wpływu na reprodukcję przeprowadzone na szczurach i ocena histopatologiczna narządów rozrodczych małp, którym podawano podskórnie lonapegsomatropinę w dawkach do 20-krotności dawki klinicznej 0,24 mg somatropiny/kg/tydzień, nie wywoływały niepożądanego wpływu na płodność samców i samic ani na narządy rozrodcze. Ze względu na tworzenie przeciwciał osłabiające ekspozycję u szczurów, nie można wyciągnąć jednoznacznych wniosków w odniesieniu do wpływu na płodność człowieka. U szczurów, którym podano podskórnie lonapegsomatropinę w dawkach do 13-krotności dawki klinicznej 0,24 mg somatropiny/kg/tydzień, nie wystąpiły działania toksyczne na rozwój embrionalny lub płodowy.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Ze względu na sporadyczną ekspozycję nie można wyciągnąć jednoznacznych wniosków w odniesieniu do badania rozwoju zarodkowo-płodowego u szczurów. Badanie dotyczące wpływu toksyczności na rozwój zarodkowo-płodowy u królików wykazały nieprawidłowości płodu i śmiertelność zarodka-płodu przy odpowiednio 1,5-krotnej i 6-krotnej dawce klinicznej 0,24 mg somatropiny/kg/tydzień, i co może być spowodowane toksycznością wobec matki. Znaczenie kliniczne tych wyników jest niepewne. W badaniu dotyczącym rozwoju przed- i pourodzeniowego u szczurów nie stwierdzono niekorzystnego wpływu na ciężarną/karmiącą samicę ani na rozwój zarodka i potomstwa po narażeniu samicy od implantacji do odstawienia od piersi na dawki podskórne podobnego strukturalnie, przejściowo pegylowanego proleku somatropiny do 13-krotność dawki klinicznej 0,24 mg somatropiny/kg/tydzień. Ekspozycja na mPEG Przy około 10-krotnej ekspozycji u ludzi na składnik mPEG lonapegsomatropiny, w komórkach nabłonka splotu naczyniówkowego (ang.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

choroid plexus, CP) małp cynomolgus po roku ekspozycji dochodzi do wakuolizacji. Przy około 34-krotnej ekspozycji u ludzi na mPEG, w komórkach nabłonka splotu naczyniówkowego małp zaobserwowano niewielki wzrost liczby zwierząt z wakuolami. Wakuolizacja nie była związana z niekorzystnymi zmianami morfologicznymi ani objawami klinicznymi. Wakuolizacja komórek jest uważana za reakcję adaptacyjną. Dlatego nie jest ona uważana za możliwe działanie niepożądane u ludzi w przypadku dawki terapeutycznej.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Proszek Kwas bursztynowy Trehaloza dwuwodna Trometamol Rozpuszczalnik Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności Nieotwarty 54 miesiące pod warunkiem przechowywania w lodówce (2–8 °C). Alternatywnie produkt leczniczy Skytrofa może być przechowywany w temperaturze ≤ 30 °C przez okres do 6 miesięcy. W ciągu 6 miesięcy produkt leczniczy można ponownie umieścić w lodówce (2– 8 °C). Zapisać na pudełku datę pierwszego wyjęcia produktu leczniczego z lodówki. Wyrzucić produkt leczniczy po upływie 6 miesięcy. Po rekonstytucji Chemiczna i fizyczna stabilność użytkowa została wykazana dla produktu rekonstytuowanego przechowywanego przez 4 godziny w temperaturze ≤ 30 °C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt powinien zostać zużyty niezwłocznie po rekonstytucji.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3 mg

Dane farmaceutyczne

Jeżeli nie jest zużyty od razu, za czasy i warunki przechowywania przed użyciem odpowiada użytkownik i nie powinien on przekraczać 4 godzin w temperaturze ≤ 30°C. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2–8 °C). Nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Alternatywne warunki przechowywania w temperaturze ≤ 30°C, patrz punkt 6.3. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Szklany wkład (szkło typu I) z dwoma komorami oddzielonymi gumowym korkiem (bromobutyl). Wkład jest zamknięty gumowym korkiem (bromobutyl) z jednej strony i gumowym krążkiem zamykającym (bromobutyl) z drugiej strony. Wkład montowany jest w plastikowym adapterze igłowym. Każde opakowanie zawiera 4 jednorazowego użytku dwukomorowe wkłady zapakowane w pojedyncze blistry oraz 6 jednorazowych igieł do wstrzykiwań 0,25 mm x 4 mm (31G x 5/32”).

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3 mg

Dane farmaceutyczne

Każdy wkład dwukomorowy ma specjalną etykietę z przypisanymi dwukolorowymi taśmami kodującymi, które są używane wyłącznie przez automatyczny wstrzykiwacz Skytrofa Auto-Injector do wyboru prawidłowych ustawień rekonstytucji. Kolory mocy są wskazane na pudełku oraz folii blistra i należy je wykorzystywać do rozróżniania poszczególnych mocy. Skytrofa 3 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie Każdy dwukomorowy wkład zawiera 3 mg somatropiny w postaci proszku w pierwszej komorze i 0,279 mL rozpuszczalnika w drugiej komorze. Dwukolorowa etykieta wkładu (dół/góra) jest żółta/zielona. Kolor mocy na pudełku i blistrze to jasnomorelowy. Skytrofa 3,6 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie Każdy dwukomorowy wkład zawiera 3,6 mg somatropiny w postaci proszku w pierwszej komorze i 0,329 mL rozpuszczalnika w drugiej komorze. Dwukolorowa etykieta wkładu (dół/góra) jest żółta/zielononiebieska.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3 mg

Dane farmaceutyczne

Kolor mocy na pudełku i blistrze to zielononiebieski. Skytrofa 4,3 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie Każdy dwukomorowy wkład zawiera 4,3 mg somatropiny w postaci proszku w pierwszej komorze i 0,388 mL rozpuszczalnika w drugiej komorze. Dwukolorowa etykieta wkładu (dół/góra) jest żółta/różowa. Kolor mocy na pudełku i blistrze to ciemnoszary. Skytrofa 5,2 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie Każdy dwukomorowy wkład zawiera 5,2 mg somatropiny w postaci proszku w pierwszej komorze i 0,464 mL rozpuszczalnika w drugiej komorze. Dwukolorowa etykieta wkładu (dół/góra) jest zielona/różowa. Kolor mocy na pudełku i blistrze to żółty. Skytrofa 6,3 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie Każdy dwukomorowy wkład zawiera 6,3 mg somatropiny w postaci proszku w pierwszej komorze i 0,285 mL rozpuszczalnika w drugiej komorze.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3 mg

Dane farmaceutyczne

Dwukolorowa etykieta wkładu (dół/góra) jest zielononiebieska/żółta. Kolor mocy na pudełku i blistrze to pomarańczowy. Skytrofa 7,6 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie Każdy dwukomorowy wkład zawiera 7,6 mg somatropiny w postaci proszku w pierwszej komorze i 0,338 mL rozpuszczalnika w drugiej komorze. Dwukolorowa etykieta wkładu (dół/góra) jest zielononiebieska/różowa. Kolor mocy na pudełku i blistrze to ciemnofioletowy. Skytrofa 9,1 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie Każdy dwukomorowy wkład zawiera 9,1 mg somatropiny w postaci proszku w pierwszej komorze i 0,4 mL rozpuszczalnika w drugiej komorze. Dwukolorowa etykieta wkładu (dół/góra) jest różowa/żółta. Kolor mocy na pudełku i blistrze to złotobrązowy.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3 mg

Dane farmaceutyczne

Skytrofa 11 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie Każdy dwukomorowy wkład zawiera 11 mg somatropiny w postaci proszku w pierwszej komorze i 0,479 mL rozpuszczalnika w drugiej komorze. Dwukolorowa etykieta wkładu (dół/góra) jest różowa/zielona. Kolor mocy na pudełku i blistrze to ciemnoniebieski. Skytrofa 13,3 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie Każdy dwukomorowy wkład zawiera 13,3 mg somatropiny w postaci proszku w pierwszej komorze i 0,574 mL rozpuszczalnika w drugiej komorze. Dwukolorowa etykieta wkładu (dół/góra) jest różowa/zielononiebieska. Kolor mocy na pudełku i blistrze to czerwony. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Przygotowanie produktu leczniczego do stosowania W przypadku magazynowania w lodówce przed użyciem przechowywać w temperaturze pokojowej przez 15 minut.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3 mg

Dane farmaceutyczne

Każdy dwukomorowy wkład produktu leczniczego Skytrofa zawierający proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań jest przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użytku i może być używany wyłącznie z dostarczonymi igłami do wstrzykiwań i automatycznym wstrzykiwaczem Skytrofa Auto-Injector. Automatyczny wstrzykiwacz Skytrofa Auto-Injector nie jest dołączony do niniejszego opakowania. Proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań musi być rekonstytuowany przy użyciu dołączonego rozpuszczalnika za pomocą automatycznego wstrzykiwacza Skytrofa Auto-Injector po przymocowaniu igły do dwukomorowego wkładu. Rekonstytuowany roztwór powinien być bezbarwny i przezroczysty do opalizującego oraz pozbawiony lub praktycznie wolny od widocznych cząstek. Roztwór może okazjonalnie zawierać pęcherzyki powietrza. Jeżeli roztwór zawiera cząstki stałe, nie wolno go wstrzykiwać.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3 mg

Dane farmaceutyczne

Po rekonstytucji produkt leczniczy Skytrofa jest podawany podskórnie (dawkowany automatycznie) przez automatyczny wstrzykiwacz Skytrofa Auto-Injector. Produkt leczniczy Skytrofa jest dozowany jako pełna pojedyncza dawka (całkowite użycie). Przed użyciem należy przeczytać instrukcję użycia dotyczącą przygotowania produktu leczniczego Skytrofa znajdującą się na końcu ulotki dołączonej do opakowania oraz instrukcję użycia dołączoną do automatycznego wstrzykiwacza Skytrofa Auto-Injector. Utylizacja Pacjentowi należy zalecić wyrzucenie wkładu i igły do wstrzykiwań po każdym wstrzyknięciu. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,6 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Skytrofa 3 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie Skytrofa 3,6 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie Skytrofa 4,3 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie Skytrofa 5,2 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie Skytrofa 6,3 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie Skytrofa 7,6 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie Skytrofa 9,1 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie Skytrofa 11 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie Skytrofa 13,3 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie 2.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,6 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Produkt leczniczy Skytrofa zawiera somatropinę przejściowo sprzężoną z nośnikiem glikolu metoksypolietylenowego (mPEG) poprzez zastrzeżony łącznik TransCon. Moc produktu leczniczego Skytrofa zawsze wskazuje ilość reszty somatropiny. Skytrofa 3 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie Każdy dwukomorowy wkład zawiera 3 mg somatropiny* równoważne 8,6 mg lonapegsomatropiny i 0,279 mL rozpuszczalnika. Po rekonstytucji stężenie w oparciu o białko somatropiny** wynosi 11 mg/mL. Skytrofa 3,6 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie Każdy dwukomorowy wkład zawiera 3,6 mg somatropiny* równoważne 10,3 mg lonapegsomatropiny i 0,329 mL rozpuszczalnika. Po rekonstytucji stężenie w oparciu o białko somatropiny** wynosi 11 mg/mL.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,6 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Skytrofa 4,3 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie Każdy dwukomorowy wkład zawiera 4,3 mg somatropiny* równoważne 12,3 mg lonapegsomatropiny i 0,388 mL rozpuszczalnika. Po rekonstytucji stężenie w oparciu o białko somatropiny** wynosi 11 mg/mL. Skytrofa 5,2 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie Każdy dwukomorowy wkład zawiera 5,2 mg somatropiny* równoważne 14,8 mg lonapegsomatropiny i 0,464 mL rozpuszczalnika. Po rekonstytucji stężenie w oparciu o białko somatropiny** wynosi 11 mg/mL. Skytrofa 6,3 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie Każdy dwukomorowy wkład zawiera 6,3 mg somatropiny* równoważne 18 mg lonapegsomatropiny i 0,285 mL rozpuszczalnika. Po rekonstytucji stężenie w oparciu o białko somatropiny** wynosi 22 mg/mL.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,6 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Skytrofa 7,6 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie Każdy dwukomorowy wkład zawiera 7,6 mg somatropiny* równoważne 21,7 mg lonapegsomatropiny i 0,338 mL rozpuszczalnika. Po rekonstytucji stężenie w oparciu o białko somatropiny** wynosi 22 mg/mL. Skytrofa 9,1 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie Każdy dwukomorowy wkład zawiera 9,1 mg somatropiny* równoważne 25,9 mg lonapegsomatropiny i 0,4 mL rozpuszczalnika. Po rekonstytucji stężenie w oparciu o białko somatropiny** wynosi 22 mg/mL. Skytrofa 11 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie Każdy dwukomorowy wkład zawiera 11 mg somatropiny* równoważne 31,4 mg lonapegsomatropiny i 0,479 mL rozpuszczalnika. Po rekonstytucji stężenie w oparciu o białko somatropiny** wynosi 22 mg/mL.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,6 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Skytrofa 13,3 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie Każdy dwukomorowy wkład zawiera 13,3 mg somatropiny* równoważne 37,9 mg lonapegsomatropiny i 0,574 mL rozpuszczalnika. Po rekonstytucji stężenie w oparciu o białko somatropiny** wynosi 22 mg/mL. * Moc wskazuje ilość reszty somatropiny bez uwzględniania łącznika mPEG. ** Wyprodukowano w komórkach Escherichia coli przy użyciu techniki rekombinacji DNA. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań (płyn do wstrzykiwań). Proszek o barwie od białej do prawie białej. Rozpuszczalnik jest przezroczystym i bezbarwnym roztworem.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,6 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Zaburzenia wzrostu u dzieci i młodzieży w wieku od 3 lat do 18 lat z powodu niewystarczającego wydzielania endogennego hormonu wzrostu (niedobór hormonu wzrostu [ang. growth hormone deficiency, GHD]).

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,6 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczęte i monitorowane przez lekarzy wykwalifikowanych i doświadczonych w diagnostyce oraz leczeniu pacjentów pediatrycznych z GHD. Ilość i stężenie lonapegsomatropiny jest zawsze wyrażana jako mg somatropiny w odniesieniu do zawartości reszty somatropiny i bez uwzględniania łącznika mPEG, aby zapobiec błędom w leczeniu podczas przechodzenia pacjentów z codziennej terapii somatropiną. Dawkowanie Dawkowanie i podawanie powinno zostać zindywidualizowane dla każdego pacjenta. Dawka początkowa Zalecana dawka początkowa produktu leczniczego Skytrofa wynosi 0,24 mg somatropiny/kg masy ciała, przyjmowana raz w tygodniu. Tabela 1 zawiera wartości mocy zalecanej dawki początkowej dla tej dawki w zależności od masy ciała. Tabela 1 Zalecana dawka u pacjentów według masy ciała, gdy przepisano dawki 0,24 mg somatropiny/kg/tydzień

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,6 mg

Dawkowanie

Masa (kg)	Moc dawki somatropiny
11,5–13,9	3 mg
14–16,4	3,6 mg
16,5–19,9	4,3 mg
20–23,9	5,2 mg
24–28,9	6,3 mg
29–34,9	7,6 mg
35–41,9	9,1 mg
42–50,9	11 mg
51–60,4	13,3 mg
60,5–69,9	15,2 mg (wykorzystując dwa dwukomorowe wkłady po 7,6 mg)
70–84,9	18,2 mg (wykorzystując dwa dwukomorowe wkłady po 9,1 mg)
85–100	22 mg (wykorzystując dwa dwukomorowe wkłady po 11 mg)

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,6 mg

Dawkowanie

W przypadku przepisania dawki innej niż 0,24 mg somatropiny/kg/tydzień, należy obliczyć całkowitą dawkę tygodniową (w mg somatropiny) i w następujący sposób wybrać odpowiednią moc dawki:  Całkowita dawka tygodniowa (mg somatropiny) = dawka przepisana (mg somatropiny/kg) x masa ciała pacjenta (kg)  Zaokrąglić całkowitą dawkę tygodniową (mg somatropiny) do najbliższej mocy dawki jednocześnie uwzględniając cele leczenia i odpowiedź kliniczną. Dawka początkowa w przypadku pacjentów przechodzących z dobowych produktów leczniczych somatropiny W przypadku zmiany terapii z przyjmowanej codziennie somatropiny na przyjmowaną raz w tygodniu lonapegsomatropinę, powinno występować co najmniej 8 godzin odstępu między ostatnią dawką przyjmowanej raz na dobę somatropiny i pierwszą dawką lonapegsomatropiny.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,6 mg

Dawkowanie

U dzieci przechodzących z przyjmowanej raz na dobę somatropiny, lekarze mogą dostosować dawkę początkową, biorąc pod uwagę bieżącą dawkę somatropiny, indywidualną odpowiedź kliniczną oraz uwagi kliniczne właściwe dla pacjenta. W przypadku dzieci przechodzących z przyjmowanych raz na dobę produktów leczniczych somatropiny na dawki tygodniowe równe lub większe 0,24 mg somatropiny/kg masy ciała, zalecana dawka początkowa lonapegsomatropiny wynosi 0,24 mg somatropiny/kg masy ciała (patrz Tabela 1). W przypadku dzieci przechodzących z przyjmowanych raz na dobę produktów leczniczych somatropiny na dawki tygodniowe mniejsze niż 0,24 mg somatropiny/kg masy ciała, należy użyć wcześniej przepisanej dawki tygodniowej jako zalecanej dawki początkowej lonapegsomatropiny (patrz równanie powyżej). Dostosowywanie dawki Dawka lonapegsomatropiny powinna być dostosowana indywidualnie dla każdego pacjenta na podstawie odpowiedzi klinicznej, działań niepożądanych i/lub stężenia insulinopodobnego hormonu wzrostu (ang.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,6 mg

Dawkowanie

insulin-like growth factor-1 [IGF-1]) w osoczu poza zakresem docelowym. Dostępne moce dawki somatropiny można znaleźć w punkcie 1. Średnie wartości odchylenia standardowego (SDS) IGF-1 (pobierane 4–5 dni po dawkowaniu) mogą być użyte jako wytyczne do dostosowania dawki (patrz Tabela 2). Należy poczekać co najmniej 2 tygodnie po rozpoczęciu podawania lonapegsomatropiny lub po dowolnej zmianie dawki przed oceną wynikowych wartości SDS IGF-1. Dostosowywanie dawki należy celować tak, aby osiągnąć średnie stężenia SDS IGF-1 w zakresie normy, tj. od -2 do +2 (najlepiej wartość SDS bliska 0). Wartości SDS IGF-1 mogą różnić się w czasie i dlatego w trakcie leczenia zalecane jest rutynowe monitorowanie wartości SDS IGF-1 w surowicy, zwłaszcza w trakcie dojrzewania. Tabela 2 Zalecana zmiana mocy dawki somatropiny dla średnich kategorii SDS IGF-1

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,6 mg

Dawkowanie

Średni zakres SDS IGF-1 (pobierany 4–5 dni po podaniu dawki)	Zalecana zmiana mocy dawki somatropiny
> +4	Zmniejszyć o 3 moce dawki
od +3 do +4	Zmniejszyć o 2 moce dawki
od +2 do +3	Zmniejszyć o 1 moc dawki
od -2 do +2	Bez zmiany
< -2	Zwiększyć o 1 moc dawki

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,6 mg

Dawkowanie

Ocena leczenia Ocenę skuteczności i bezpieczeństwa leczenia należy rozważać w odstępach około 6 do 12 miesięcy i można ją przeprowadzić, oceniając parametry auksologiczne, biochemiczne (IGF-1, hormony, glukozę i stężenia lipidów) oraz status dojrzewania. W okresie dojrzewania należy rozważyć częstsze przeprowadzanie ocen. Leczenie należy przerwać u pacjentów z corocznym tempem wzrostu < 2 cm/rok, osiągnięciem finalnego wzrostu, SDS tempa wzrostu < + 1 po pierwszym roku leczenia lub w przypadku, gdy wiek kostny wynosi > 14 lat (dziewczynki) lub > 16 lat (chłopcy), co odpowiada zamknięciu płytek nasadowych wzrostu. Po połączeniu nasad pacjentów należy ponownie ocenić klinicznie pod kątem potrzeby leczenia hormonem wzrostu. Doustna terapia estrogenowa Kobiety leczone doustną terapią zawierającą estrogeny do osiągnięcia celu leczenia mogą wymagać większej dawki hormonu wzrostu (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,6 mg

Dawkowanie

Pominięta dawka Jeśli pominięto dawkę, należy ją podać tak szybko, jak to możliwe i nie później niż 2 dni po pominięciu dawki. Jeśli minęły więcej niż 2 dni, pominiętą dawkę należy pominąć, a następną dawkę należy podać w zaplanowanym dniu. W każdym przypadku pacjenci mogą wznowić swój regularny schemat dawkowania raz w tygodniu. Zmiana dnia dawkowania Dzień cotygodniowego wstrzyknięcia można zmienić na inny dzień tygodnia. Lonapegsomatropinę można podawać 2 dni przed lub 2 dni po zaplanowanym dniu dawkowania. Należy upewnić się, że upłynie co najmniej 5 dni między ostatnią dawką i nowo ustalonym regularnym dniem dawkowania raz w tygodniu. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenie czynności nerek Brak dostępnych informacji na temat pacjentów z upośledzeniem nerek i nie można podać zaleceń dotyczących dawki. Zaburzenie czynności wątroby Brak dostępnych informacji na temat pacjentów z upośledzeniem wątroby i nie można podać zaleceń dotyczących dawki.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,6 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności stosowania lonapegsomatropiny u dzieci w wieku poniżej 3 lat. Aktualne dane przedstawiono w punkcie 5.1, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Każde wstrzyknięcie należy podawać podskórnie raz w tygodniu w brzuch, pośladek lub udo. Należy zmieniać miejsce podania, aby zapobiec lipoatrofii. Lonapegsomatropina jest przeznaczona do podawania po rekonstytucji proszku do sporządzania roztworu do wstrzykiwań przy użyciu dołączonego rozpuszczalnika. Lonapegsomatropina powinna być podawana za pomocą automatycznego wstrzykiwacza Skytrofa Auto-Injector. Pacjent i opiekun powinni przejść szkolenie w celu zagwarantowania zrozumienia procedury podawania za pomocą urządzenia, aby mogli (samodzielnie) wstrzykiwać lonapegsomatropinę. Rekonstytuowany roztwór powinien być bezbarwny i przezroczysty do opalizującego oraz pozbawiony lub praktycznie wolny od widocznych cząstek (patrz punkt 6.6).

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,6 mg

Dawkowanie

Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6 i instrukcje zamieszczone na końcu ulotki dołączonej do opakowania.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,6 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 (patrz punkt 4.4). Somatropiny nie wolno stosować, jeśli istnieją jakiekolwiek dowody aktywności guza (patrz punkt 4.4). Przed rozpoczęciem terapii hormonem wzrostu guzy śródczaszkowe muszą być nieaktywne, a terapia przeciwnowotworowa musi być zakończona. Leczenie należy przerwać w razie jakichkolwiek dowodów wzrostu guza. Lonapegsomatropiną nie wolno leczyć pacjentów z ostrymi stanami krytycznymi, u których występują powikłania po operacji na otwartym sercu, operacji jamy brzusznej, urazie wielokrotnym, ostrej niewydolności oddechowej lub podobnych stanach (dotyczy pacjentów poddawanych terapii substytucyjnej, patrz punkt 4.4). Lonapegsomatropiny nie wolno stosować do ułatwiania wzrostu u dzieci z zamkniętymi nasadami kości.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,6 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Ostre schorzenia krytyczne U krytycznie chorych dorosłych pacjentów z powikłaniami po operacji na otwartym sercu, operacji jamy brzusznej, urazie wielokrotnym lub ostrej niewydolności oddechowej śmiertelność była wyższa u pacjentów leczonych somatropiną w dawce 5,3 mg lub 8 mg podawaną raz na dobę (tj. 37,1– 56 mg/tydzień) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo, 42% w porównaniu do 19%. Ponieważ nie ma dostępnych informacji na temat bezpieczeństwa terapii substytucyjnej hormonem wzrostu u krytycznie chorych pacjentów, korzyści kontynuowania terapii lonapegsomatropiną w tej sytuacji należy rozważyć w odniesieniu do potencjalnych zagrożeń, które się z tym wiążą.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,6 mg

Specjalne środki ostrozności

U wszystkich pacjentów, u których rozwinie się inny lub podobny ostry stan krytyczny, należy rozważyć potencjalne korzyści z leczenia lonapegsomatropiną w stosunku do potencjalnego ryzyka. Nowotwór U pacjentów z przebytą chorobą nowotworową należy zwrócić szczególną uwagę na objawy przedmiotowe i podmiotowe nawrotu. Pacjenci z istniejącymi wcześniej guzami lub GHD wtórnym do zmiany wewnątrzczaszkowej powinni być rutynowo badani pod kątem progresji lub nawrotu procesu chorobowego. W przypadku pacjentów, którzy przeżyli raka w dzieciństwie zgłaszano zwiększone ryzyko wystąpienia drugiego nowotworu u pacjentów leczonych hormonem wzrostu po pierwszym nowotworze. Guzy śródczaszkowe, zwłaszcza oponiaki, były najczęstszą postacią drugiego nowotworu zgłaszanego u pacjentów leczonych napromienianiem głowy z powodu pierwszego nowotworu. Nadwrażliwość W związku ze stosowaniem lonapegsomatropiny zgłaszano reakcje anafilaktyczne, w tym obrzęk naczynioruchowy.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,6 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy poinformować pacjentów i opiekunów o możliwości wystąpienia tych reakcji, zwłaszcza po podaniu pierwszej dawki, i w razie wystąpienia reakcji nadwrażliwości należy niezwłocznie uzyskać pomoc medyczną. Jeżeli wystąpi reakcja nadwrażliwości, należy przerwać stosowanie lonapegsomatropiny (patrz punkt 4.3). Łagodne nadciśnienie śródczaszkowe W razie ciężkiej lub nawracającej ataksji, bólu głowy, zaburzeń wzroku, nudności i/lub wymiotów zaleca się wykonanie badania dna oka pod kątem obrzęku tarczy nerwu wzrokowego. Jeżeli potwierdzono obrzęk tarczy nerwu wzrokowego, należy rozważyć diagnostykę łagodnego śródczaszkowego nadciśnienia i w razie potrzeby należy odstawić leczenie hormonem wzrostu. W chwili obecnej nie ma wystarczających dowodów, aby udzielić konkretnych porad dotyczących kontynuacji leczenia hormonem wzrostu u pacjentów z wyleczonym nadciśnieniem śródczaszkowym.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,6 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku wznowienia leczenia hormonem wzrostu konieczne jest uważne monitorowanie objawów nadciśnienia śródczaszkowego. Badanie dna oka zalecane jest na początku leczenia oraz okresowo w trakcie leczenia. Wrażliwość na insulinę Hormon wzrostu może zmniejszać wrażliwość na insulinę. W przypadku pacjentów z cukrzycą po rozpoczęciu terapii lonapegsomatropiną może być wymagane dostosowanie dawki insuliny. Pacjenci z cukrzycą, nietolerancją glukozy lub dodatkowymi czynnikami ryzyka cukrzycy powinni być ściśle monitorowani podczas leczenia lonapegsomatropiną (patrz punkt 4.5). Niedoczynność kory nadnerczy Wprowadzenie leczenia hormonem wzrostu może spowodować inhibicję dehydrogenazy 11β-hydroksysteroidu typu 1 (11βHSD-1) i zmniejszenie stężenia kortyzolu w surowicy. W konsekwencji, wcześniej nierozpoznana ośrodkowa (wtórna) niedoczynność kory nadnerczy może zostać ujawniona i może być konieczne zastąpienie glukokortykoidów.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,6 mg

Specjalne środki ostrozności

Ponadto pacjenci poddawani terapii zastępczej glukokortykoidami z powodu wcześniej rozpoznanej niedoczynności kory nadnerczy mogą wymagać zwiększenia dawek podtrzymujących lub dawek „stresowych” po rozpoczęciu leczenia lonapegsomatropiną (patrz punkt 4.5). Czynność tarczycy Hormon wzrostu zwiększa pozatarczycową konwersję T4 do T3, co może spowodować zmniejszenie stężeń T4 w surowicy i zwiększenie stężeń T3 w surowicy. Dlatego u wszystkich pacjentów należy prowadzić monitorowanie czynności tarczycy. U pacjentów z niedoczynnością przysadki leczonych standardową terapią zastępczą należy ściśle monitorować potencjalny wpływ leczenia lonapegsomatropiną na czynność tarczycy (patrz punkty 4.5 oraz 4.8). Młodzieńcze złuszczenie głowy kości udowej U pacjentów z zaburzeniami endokrynologicznymi, w tym z GHD, złuszczenie nasady stawu biodrowego może występować częściej niż w populacji ogólnej.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,6 mg

Specjalne środki ostrozności

Dzieci z uporczywym bólem biodra/kolana i/lub utykaniem podczas leczenia lonapegsomatropiną należy zbadać klinicznie. Skolioza Skolioza może postępować u każdego dziecka podczas szybkiego wzrostu. Ponieważ leczenie hormonem wzrostu zwiększa tempo wzrostu, w trakcie leczenia należy monitorować objawy i progresję kliniczną skoliozy. Jednak nie wykazano, aby leczenie hormonem wzrostu zwiększało częstość występowania lub nasilenie skoliozy (patrz punkt 4.8). Zapalenie trzustki Chociaż rzadko, zapalenie trzustki należy rozważyć u dzieci leczonych hormonem wzrostu, u których wystąpi niewyjaśniony ból jamy brzusznej. Zespół Pradera-Williego Lonapegsomatropina nie była badana u pacjentów z zespołem Pradera-Williego. Lonapegsomatropina nie jest wskazana do długotrwałego leczenia pacjentów pediatrycznych, którzy nie rosną z powodu potwierdzonego genetycznie zespołu Pradera-Williego, o ile nie mają również rozpoznanego GHD.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,6 mg

Specjalne środki ostrozności

Istnieją doniesienia o nagłych zgonach po rozpoczęciu leczenia hormonem wzrostu u pacjentów z zespołem Pradera-Williego, u których występował jeden lub więcej z następujących czynników ryzyka: ciężka otyłość, przebyta niedrożność górnych dróg oddechowych lub bezdech senny lub niezidentyfikowana infekcja dróg oddechowych. Białaczka Białaczkę zgłaszano u niewielkiej liczby pacjentów z GHD, z których niektórzy byli leczeni somatropiną. Nie ma jednak dowodów na to, że częstość występowania białaczki jest zwiększona u osób przyjmujących hormon wzrostu bez czynników predysponujących. Stosowanie z doustną terapią zawierającą estrogeny Przyjmowane doustnie estrogeny wpływają na odpowiedź IGF-1 na hormon wzrostu. Jeżeli kobieta przyjmująca lonapegsomatropinę rozpoczyna doustną terapię zawierającą estrogeny, dawka lonapegsomatropiny może wymagać zwiększenia w celu utrzymania stężeń IGF-1 w surowicy w zakresie prawidłowym dla wieku (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,6 mg

Specjalne środki ostrozności

Z drugiej strony, jeżeli kobieta przyjmująca lonapegsomatropinę odstawia doustną terapię zawierającą estrogeny, dawka lonapegsomatropiny może wymagać zmniejszenia, aby uniknąć nadmiaru hormonu wzrostu i/lub działań niepożądanych (patrz punkt 4.5). Przeciwciała U niektórych pacjentów obserwowano przeciwciała przeciwko lonapegsomatropinie. Żadne z tych przeciwciał nie było neutralizujące i nie występował żaden widoczny wpływ kliniczny. Badanie pod kątem obecności przeciwciał należy rozważyć u pacjentów, którzy nie odpowiadają na terapię.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,6 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Leczenie glukokortykoidami Jednoczesne leczenie glukokortykoidami hamuje pobudzające wzrost działanie lonapegsomatropiny. U pacjentów z niedoborem hormonu adrenokortykotropowego (ang. adrenocorticotropic hormone, ACTH) należy starannie dostosować terapię zastępczą glukokortykoidami, aby uniknąć jakiegokolwiek wpływu hamującego na wzrost, a u pacjentów leczonych glukokortykoidami należy uważnie monitorować wzrost, aby ocenić potencjalny wpływ leczenia glukokortykoidami na wzrost. Hormon wzrostu zmniejsza konwersję kortyzonu do kortyzolu i może ujawnić nieodkrytą wcześniej ośrodkową niedoczynność kory nadnerczy lub sprawić, że niskie dawki zastępcze glukokortykoidów będą nieskuteczne (patrz punkt 4.4). Produkty metabolizowane przez cytochrom P450 Nie przeprowadzono badań interakcji międzylekowych z lonapegsomatropiną.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,6 mg

Interakcje

Dane z badań interakcji z somatropiną przeprowadzonych u dzieci i dorosłych z niedoborem hormonu wzrostu oraz zdrowych mężczyzn w podeszłym wieku sugerują, że podawanie somatropiny może zwiększać klirens związków, o których wiadomo, że są metabolizowane przez izoenzymy cytochromu P450, zwłaszcza CYP3A i CYP1A2. Klirens związków metabolizowanych przez CYP3A4 (np. steroidy płciowe, kortykosteroidy, leki przeciwdrgawkowe i cyklosporyna) i CYP1A2 (np. teofilina) może być zwiększony i może skutkować niższą ekspozycją na te związki. Znaczenie kliniczne tego zjawiska jest nieznane. Insulina i/lub inne środki przeciwcukrzycowe U pacjentów z cukrzycą wymagających terapii produktem medycznym (np. przeciwhiperglikemiczne produkty lecznicze), dawka insuliny i/lub doustnego przeciwcukrzycowego produktu leczniczego może wymagać dostosowania po rozpoczęciu leczenia lonapegsomatropiną (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,6 mg

Interakcje

Hormony tarczycy Ponieważ hormon wzrostu zwiększa pozatarczycową konwersję T4 do T3, może być konieczne dostosowanie terapii zastępczej hormonem tarczycy (patrz punkt 4.4). Doustna terapia estrogenowa U pacjentek leczonych doustną terapią zawierającą estrogeny do osiągnięcia celu leczenia może być konieczne zastosowanie większej dawki hormonu wzrostu (patrz punkt 4.2 i 4.4).

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,6 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania lonapegsomatropiny u kobiet w ciąży; w opublikowanych badaniach dotyczących stosowania krótko działającej somatropiny u kobiet w ciąży przez kilka dziesięcioleci nie zidentyfikowano żadnego związanego z lekami ryzyka wystąpienia ciężkich wad wrodzonych, poronień, ani niekorzystnych skutków dla matki lub płodu. Badania na zwierzętach dotyczące szkodliwego wpływu na reprodukcję są niewystarczające (patrz punkt 5.3). Produkt leczniczy Skytrofa nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. Karmienie piersią Brak danych dotyczących obecności lonapegsomatropiny w mleku ludzkim lub wpływu na noworodki/niemowlęta karmione piersią. Ponieważ lonapegsomatropina nie jest wchłaniana po podaniu doustnym, jest mało prawdopodobne, aby miała niekorzystny wpływ na noworodki/niemowlęta karmione piersią.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,6 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Produkt leczniczy Skytrofa może być stosowany podczas karmienia piersią w przypadku określonego wskazania. Płodność Brak danych klinicznych dotyczących wpływu lonapegsomatropiny na płodność. Badania na zwierzętach dotyczące płodności są niewystarczające (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,6 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Przyjmowanie lonapegsomatropiny nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,6 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi w badaniach klinicznych z użyciem lonapegsomatropiny były ból głowy (11,1%), artralgia (4,6%), wtórna niedoczynność tarczycy (2,6%) i reakcje w miejscu wstrzyknięcia (1,6%). Na ogół reakcje te miały charakter przemijający, a ich nasilenie było łagodne do umiarkowanego. Tabelaryczna lista działań niepożądanych Tabela 3 poniżej przedstawia działania niepożądane, które wystąpiły w trakcie leczenia lonapegsomatropiną. Działania niepożądane uszeregowano według nagłówków klasyfikacji układów i narządów MedDRA oraz częstości występowania, stosując następującą terminologię: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000) i częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,6 mg

Działania niepożądane

Tabela 3 Częstość występowania działań niepożądanych w badaniach klinicznych

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,6 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często
Zaburzenia układu immunologicznego			Reakcja anafilaktycznab
Zaburzenia endokrynologiczne		Wtórna niedoczynność tarczycy	Wtórna niewydolność korynadnerczy
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej		Artralgia	Związane zewzrostem bóle stawów i skolioza
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi			Ginekomastia
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania		Reakcje w miejscu podaniaa

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,6 mg

Działania niepożądane

a Reakcje w miejscu podania obejmują przekrwienie, atrofię w miejscu podania, ból w miejscu podania, pokrzywkę w miejscu podania i miejscowy obrzęk. Reakcje w miejscu podania obserwowane w przypadku lonapegsomatropiny były na ogół łagodne i przemijające. b Reakcje anafilaktyczne zgłaszane w związku ze stosowaniem lonapegsomatropiny obejmowały obrzęk naczynioruchowy (patrz punkt 4.4). Opis wybranych działań niepożądanych Immunogenność U pacjentów mogą pojawić się przeciwciała przeciwko lonapegsomatropinie. Odsetek pacjentów z dodatnim wynikiem testu na wykrywalne przeciwciała wiążące w dowolnym momencie leczenia był niski (6,3%) i żaden z pacjentów nie miał przeciwciał neutralizujących. Nie zaobserwowano wyraźnej korelacji przeciwciał wiążących przeciwko lonapegsomatropinie z działaniami niepożądanym lub utratą skuteczności.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,6 mg

Działania niepożądane

W przypadku niewyjaśnionego w inny sposób braku odpowiedzi na leczenie lonapegsomatropiną należy rozważyć wykonanie testów na obecność przeciwciał przeciwko lonapegsomatropinie (patrz punkt 4.4). Działania niepożądane związane z klasą farmakologiczną hormonu wzrostu Poza wyżej wymienionymi działaniami niepożądanymi, te przedstawione poniżej zgłaszano w przypadku innych produktów zawierających hormon wzrostu. Częstość występowania tych działań niepożądanych nie może być określona na podstawie dostępnych danych (o ile nie wskazano inaczej).  Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy): białaczka (patrz punkt 4.4).  Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: cukrzyca typu 2 (patrz punkt 4.4).  Zaburzenia układu nerwowego: łagodne nadciśnienie śródczaszkowe (patrz punkt 4.4), parestezja.  Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: mialgia.  Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: ginekomastia (częstość: niezbyt często).

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,6 mg

Działania niepożądane

 Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: wysypka skórna, pokrzywka i świąd.  Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: obrzęk obwodowy, obrzęk twarzy. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,6 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy Ostre przedawkowanie mogłoby doprowadzić początkowo do hipoglikemii, a w konsekwencji do hiperglikemii. Długotrwałe przedawkowanie mogłoby doprowadzić do objawów przedmiotowych i podmiotowych gigantyzmu. Leczenie Leczenie jest objawowe i wspomagające. Nie ma odtrutki na przedawkowanie somatropiny. Zaleca się monitorowanie czynności tarczycy po przedawkowaniu.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,6 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Hormony przysadki oraz podwzgórza i ich analogii, somatropina i agoniści somatropiny, kod ATC: H01AC09. Mechanizm działania Lonapegsomatropina jest długo działającym „prolekiem” somatropiny. Lonapegsomatropina zawiera lek macierzysty, somatropinę, która jest przejściowo sprzężona z nośnikiem glikolu metoksypolietylenowego (4 x 10 kDa mPEG) poprzez zastrzeżony łącznik TransCon. Nośnik ma działanie osłaniające, które minimalizuje wydalanie nerkowe oraz klirens lonapegsomatropiny za pośrednictwem receptora. Po podaniu podskórnym, lonapegsomatropina uwalnia w pełni aktywną somatropinę za pośrednictwem autoodszczepienia łącznika TransCon. Somatropina (191 aminokwasów) ma taki sam sposób działania i dystrybucji jak somatropina przyjmowana codziennie, ale podawana raz w tygodniu w wstrzyknięciu podskórnym.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,6 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Somatropina wiąże się z dimerycznym receptorem hGH w błonie komórkowej komórek docelowych, powodując transdukcję sygnału i szereg skutków farmakodynamicznych. Somatropina ma bezpośredni wpływ na tkankę i metabolizm oraz pośredni wpływ, w którym pośredniczy IGF-1, w tym stymulację różnicowania i proliferacji chondrocytów, stymulację produkcji glukozy w wątrobie, syntezę białek i lipolizę. Somatropina stymuluje wzrost kośćca u pacjentów pediatrycznych z GHD jako skutek oddziaływań na płytki wzrostowe (nasady) kości. Działanie farmakodynamiczne Somatropina uwalniana z lonapegsomatropiny wywołuje odpowiedź IGF-1 liniową względem dawki, ze zmianą dawki 0,02 mg somatropiny/kg, co skutkuje przybliżoną zmianą średniego tygodniowego odchylenia standardowego (SDS) IGF-1 o 0,17. W stanie stacjonarnym poziomy SDS IGF-1 osiągnęły szczyt około 2 dni po podaniu, przy czym średnia tygodniowa wartość SDS IGF-1 wystąpiła około 4,5 dnia po podaniu dawki (Rysunek 1).

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,6 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wartości SDS IGF-1 były w zakresie prawidłowym dla pacjentów z GHD przez większość tygodnia, podobnie jak w przypadku somatropiny przyjmowanej codziennie. Rysunek 1 Średnia (±SE) wartość SDS IGF-1 w stanie stacjonarnym u dzieci z GHD po 1,0 1,0 0,5 0,5 0,0 0,0 -0,5 -0,5 -1,0 -1,0 -1,5 -1,5 -2,0 -2,0 -2,5 przed rozpoczęciem terapii (wartość początkowa) do 13. dawki (czas 0) czas (godz.) po 13. dawce -2,5 -3,0 -3,0 Wartość początkowa Czas (godz.)

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,6 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,6 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średnia (±SE) wartość SDS IGF-1 podaniu raz w tygodniu lonapegsomatropiny 0,24 mg somatropiny/kg/tydzień Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność i bezpieczeństwo podawanej raz w tygodniu lonapegsomatropiny oceniano w badaniach klinicznych fazy III, które obejmowały 306 pacjentów pediatrycznych z GHD. W 52-tygodniowym, wieloośrodkowym, randomizowanym, otwartym badaniu klinicznym fazy III prowadzonym w grupach równoległych z kontrolą aktywną, 161 nieleczonych wcześniej pacjentów pediatrycznych w wieku przedpokwitaniowym z GHD przydzielono losowo do grupy otrzymującej lonapegsomatropinę raz w tygodniu (N=105) lub do grupy otrzymującej lonapegsomatropinę raz na dobę (N=56); w obu przypadkach przy całkowitej dawce dobowej 0,24 mg somatropiny/kg. Pacjenci byli w wieku od 3,2 do 13,1 lat ze średnią 8,5 roku. Większość (N = 132 (82%)) uczestników było płci męskiej. Pacjenci mieli wyjściowy średni wskaźnik SDS wzrostu wynoszący -2,93.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,6 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności było roczne tempo wzrostu (ang. annualised height velocity, AHV) w 52. tygodniu. Leczenie lonapegsomatropiną raz w tygodniu przez 52 tygodnie skutkowało równoważnym wynikiem AHV w porównaniu ze stosowaną codziennie somatropiną (Tabela 4). Także zmiany odchylenia standardowego (SDS) wzrostu (zmiana w stosunku do wartości wyjściowej) były większy w przypadku stosowanej raz w tygodniu lonapegsomatropiny w porównaniu ze stosowaną raz na dobę somatropiną (Tabela 4). Zmiany AHV i SDS wzrostu były większe w przypadku lonapegsomatropiny w porównaniu z somatropiną od 26. tygodnia do końca badania w 52. tygodniu. Średni (SD) stosunek wieku kostnego do wieku chronologicznego rósł podobnie w obu grupach od wartości początkowej do 52. tygodnia: od 0,69 (0,16) do 0,75 (0,15) w przypadku lonapegsomatropiny przyjmowania raz w tygodniu i od 0,70 (0,14) do 0,76 (0,14) w przypadku przyjmowanej codziennie somatropiny. Tabela 4 Wzrost i odpowiedź IGF-1 w 52.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,6 mg

Właściwości farmakodynamiczne

tygodniu u nieleczonych wcześniej pacjentów z GHD (analiza zgodna z zamiarem leczenia)

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,6 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Przyjmowana razw tygodniu lonapegsomatropina (N=105)(0,24 mgsomatropiny/kg/tydzień)	Przyjmowana raz na dobę somatropina (N=56)(0,24 mgsomatropiny/kg/tydzień)	Oszacowanie różnicy leczenia (lonapegsomatropina minus somatropina)
AHV (cm/rok)a,średnia LS (95% CI)	11,2(10,7–11,6)	10,3(9,7–10,9)	0,9b (0,2–1,5)
SDS wzrostu, zmianaw stosunku do wartości początkowejc,średnia LS (95% CI)	1,10(1,02–1,18)	0,96(0,85–1,06)	0,14d (0,03–0,26)
Kategoria SDS IGF-1e, %< 0od 0 do +2od +2 do +3> +3	23,1%69,2%7,7%0	40,7%57,4%1,9%0	Nie analizowano

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,6 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a AHV: Szacunki średniej LS i 95% CI pochodzą z modelu ANCOVA, który obejmował wiek wyjściowy, szczytowe stężenia hormonu wzrostu (przekształcone logarytmicznie) podczas testu stymulacji, SDS wzrostu wyjściowego — średnia wartość SDS wzrostu rodzica jako współzmienne oraz leczenie i płeć jako czynniki. Brakujące dane są wprowadzone przy użyciu metody wielokrotnej imputacji. b p=0,0088 (dwustronny) dla przewagi statystycznej c SDS wzrostu, zmiana w stosunku do wartości początkowej: Szacunki średniej LS i 95% CI pochodzą z modelu ANCOVA, który obejmował wiek wyjściowy, szczytowe stężenia hormonu wzrostu (przekształcone logarytmicznie) podczas testu stymulacji i SDS wzrostu wyjściowego jako współzmienne oraz leczenie i płeć jako czynniki. d p=0,0149 (dwustronny) e Średnie stężenie w tygodniu 52 W otwartej, dodatkowej fazie badania pacjenci, którzy kontynuowali leczenie lonapegsomatropiną, wykazywali przyrost wartości SDS wzrostu o 1,61 względem wartości wyjściowej w tygodniu 104.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,6 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów, którzy zmienili schemat leczenia z przyjmowanej codziennie somatropiny na lonapegsomatropinę w tygodniu 52. obserwowano zwiększenie wartości SDS wzrostu o 1,49 względem wartości wyjściowej w tygodniu 104. Dowody potwierdzające Dowody z dodatkowych badań klinicznych dotyczących lonapegsomatropiny potwierdzają długoterminową skuteczność kliniczną leczenia lonapegsomatropiną. W 26-tygodniowym, prowadzonym w jednej grupie, otwartym badaniu klinicznym oceniającym działanie lonapegsomatropiny w dawce 0,24 mg somatropiny/kg/tydzień u 146 pacjentów pediatrycznych z GHD w wieku od 1 do 17 lat, z których 143 było wcześniej leczonych somatropiną podawaną codziennie przez średnio (SD) 1,1 (0,7) roku, średnie (SD) roczne tempo wzrostu wyniosło 9 (2,7) cm/rok, a średnia (SD) zmiana wskaźnika SDS wzrostu względem wartości początkowej wyniosła 0,28 (0,25). Preferencje pacjentów i opiekunów oceniano w tygodniu 13.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,6 mg

Właściwości farmakodynamiczne

84% pacjentów i 90% opiekunów wolało przyjmowanie lonapegsomatropiny raz w tygodniu w porównaniu do wcześniejszego, codziennego przyjmowania somatropiny. Tabela 5 Średnie wartości SDS IGF-1 na początku leczenia i w 26. tygodniu u wcześniej leczonych pacjentów pediatrycznych z GHD (analiza zgodna z zamiarem leczenia)

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,6 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średnia kategoria SDS IGF-1	Wartość początkowa (N=143)n (%)	Tydzień 26 (N=139) n (%)
< 0	37 (25,9)	13 (9,4)
od 0 do +2	74 (51,7)	71 (51,1)
od +2 do +3	27 (18,9)	33 (23,7)
> +3	5 (3,5)	22 (15,8)

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,6 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetykę po podaniu lonapegsomatropiny oceniono po podaniu pojedynczej dawki łącznie 73 zdrowym osobom dorosłym w 2 badaniach. Dodatkowo farmakokinetykę u dzieci z GHD oceniano na podstawie intensywnie pobieranych próbek w tygodniu 13 u 11 uczestników i rzadko pobieranych próbek u 109 pacjentów w 2 badaniach. Tabela 6 zawiera dane demograficzne pacjentów uwzględnionych w ocenie farmakokinetyki lonapegsomatropiny. Tabela 6 Dane demograficzne uczestników w ocenie farmakokinetyki lonapegsomatropiny

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,6 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Kategoria	Zdrowe osoby dorosłe	Dzieci z GHD
N	73	109
Mężczyźni / kobiety	55 / 19	87 / 22
Indianie amerykańscy lub rdzenni
mieszkańcy Alaski	0	0
Azjaci	10	1
Czarni lub Afroamerykanie	13	2
Rdzenni Hawajczycy lub mieszkańcy
innych Wysp Pacyfiku	0	0
Biali	49	104 (11 w przypadku których pobrano
		wiele próbek farmakokinetycznych)
Inni/wiele	1	2
Amerykanie pochodzenia
latynoamerykańskiego i Latynosi	23	5
Osoby pochodzenia innego niż
Amerykanie pochodzenia
latynoamerykańskiego i Latynosi	50	104
Wchłanianie

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,6 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu dawki podskórnie, lonapegsomatropina uwalnia somatropinę w kontrolowany sposób, który podlega kinetyce pierwszego rzędu. U pacjentów pediatrycznych z GHD po podskórnym podaniu lonapegsomatropiny w dawce 0,24 mg somatropiny/kg/tydzień obserwowana średnia (CV%) maksymalnego stężenia w surowicy w stanie stacjonarnym (C max ) lonapegsomatropiny wynosiła 1 230 (86,3) ng somatropiny/mL przy medianie T max 25 godzin, a w przypadku uwalnianej somatropiny wartość C max wynosiła 15,2 (83,4) ng/mL z medianą czasu do osiągnięcia wartości C max wynoszącą 12 godzin. Średnia (CV%) ekspozycja na somatropinę w tygodniowym odstępie między dawkami (pole pod krzywą) wynosiła 500 (83,8) h*ng/mL. Nie zaobserwowano kumulacji lonapegsomatropiny lub somatropiny po wielokrotnym podaniu dawki. U pacjentów pediatrycznych z GHD wstrzyknięcia wykonywano rotacyjnie w brzuch, pośladek i udo. Nie zaobserwowano wyraźnego związku miejsca podania z ekspozycją na somatropinę.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,6 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie badano bezwzględnej dostępności biologicznej lonapegsomatropiny po podskórnym podaniu dawki. Dystrybucja U pacjentów pediatrycznych z GHD średnia (CV%) pozorna objętość dystrybucji lonapegsomatropiny w stanie stacjonarnym po podaniu podskórnym 0,24 mg somatropiny/kg/tydzień wynosiła 0,13 (109) l/kg. Oczekuje się, że somatropina uwalniana z lonapegsomatropiny ma podobną objętość dystrybucji jak endogenny hormon wzrostu. Eliminacja Metabolizm Metabolizm somatropiny obejmuje katabolizm białek w wątrobie oraz nerkach. Wydalanie U pacjentów pediatrycznych z GHD, średni (CV%) pozorny klirens lonapegsomatropiny w stanie stacjonarnym po podaniu podskórnym 0,24 mg somatropiny/kg/tydzień wynosił 3,2 (67) mL/h/kg ze średnim (±SD) obserwowanym okresem półtrwania wynoszącym 30,7 (± 12,7) godziny. Pozorny okres półtrwania somatropiny uwalnianej z lonapegsomatropiny wynosił około 25 godzin.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,6 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Szczególne grupy pacjentów Nie przeprowadzono właściwych dla płci badań farmakokinetycznych lonapegsomatropiny. Dostępne piśmiennictwo wskazuje, że farmakokinetyka somatropiny jest podobna u mężczyzn i kobiet. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej wiek, płeć, rasa/pochodzenie etniczne oraz masa ciała nie mają klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę . Nie przeprowadzono badań z użyciem lonapegsomatropiny u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby (patrz punkt 4.2). U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i nerek zaobserwowano zmniejszenie klirensu somatropiny po codziennym podawaniu somatropiny. Kliniczne znaczenie tego spadku nie jest znane. Oczekuje się, że farmakokinetyka nośnika mPEG lonapegsomatropiny zależy od czynności nerek, ale nie została oceniona u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Lonapegsomatropina nie była badana u pacjentów poniżej 6 miesiąca życia (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,6 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne wynikające z farmakologii bezpieczeństwa, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i rakotwórczości nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla ludzi. Badania dotyczące toksycznego wpływu na reprodukcję przeprowadzone na szczurach i ocena histopatologiczna narządów rozrodczych małp, którym podawano podskórnie lonapegsomatropinę w dawkach do 20-krotności dawki klinicznej 0,24 mg somatropiny/kg/tydzień, nie wywoływały niepożądanego wpływu na płodność samców i samic ani na narządy rozrodcze. Ze względu na tworzenie przeciwciał osłabiające ekspozycję u szczurów, nie można wyciągnąć jednoznacznych wniosków w odniesieniu do wpływu na płodność człowieka. U szczurów, którym podano podskórnie lonapegsomatropinę w dawkach do 13-krotności dawki klinicznej 0,24 mg somatropiny/kg/tydzień, nie wystąpiły działania toksyczne na rozwój embrionalny lub płodowy.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,6 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Ze względu na sporadyczną ekspozycję nie można wyciągnąć jednoznacznych wniosków w odniesieniu do badania rozwoju zarodkowo-płodowego u szczurów. Badanie dotyczące wpływu toksyczności na rozwój zarodkowo-płodowy u królików wykazały nieprawidłowości płodu i śmiertelność zarodka-płodu przy odpowiednio 1,5-krotnej i 6-krotnej dawce klinicznej 0,24 mg somatropiny/kg/tydzień, i co może być spowodowane toksycznością wobec matki. Znaczenie kliniczne tych wyników jest niepewne. W badaniu dotyczącym rozwoju przed- i pourodzeniowego u szczurów nie stwierdzono niekorzystnego wpływu na ciężarną/karmiącą samicę ani na rozwój zarodka i potomstwa po narażeniu samicy od implantacji do odstawienia od piersi na dawki podskórne podobnego strukturalnie, przejściowo pegylowanego proleku somatropiny do 13-krotność dawki klinicznej 0,24 mg somatropiny/kg/tydzień. Ekspozycja na mPEG Przy około 10-krotnej ekspozycji u ludzi na składnik mPEG lonapegsomatropiny, w komórkach nabłonka splotu naczyniówkowego (ang.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,6 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

choroid plexus, CP) małp cynomolgus po roku ekspozycji dochodzi do wakuolizacji. Przy około 34-krotnej ekspozycji u ludzi na mPEG, w komórkach nabłonka splotu naczyniówkowego małp zaobserwowano niewielki wzrost liczby zwierząt z wakuolami. Wakuolizacja nie była związana z niekorzystnymi zmianami morfologicznymi ani objawami klinicznymi. Wakuolizacja komórek jest uważana za reakcję adaptacyjną. Dlatego nie jest ona uważana za możliwe działanie niepożądane u ludzi w przypadku dawki terapeutycznej.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,6 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Proszek Kwas bursztynowy Trehaloza dwuwodna Trometamol Rozpuszczalnik Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności Nieotwarty 54 miesiące pod warunkiem przechowywania w lodówce (2–8 °C). Alternatywnie produkt leczniczy Skytrofa może być przechowywany w temperaturze ≤ 30 °C przez okres do 6 miesięcy. W ciągu 6 miesięcy produkt leczniczy można ponownie umieścić w lodówce (2– 8 °C). Zapisać na pudełku datę pierwszego wyjęcia produktu leczniczego z lodówki. Wyrzucić produkt leczniczy po upływie 6 miesięcy. Po rekonstytucji Chemiczna i fizyczna stabilność użytkowa została wykazana dla produktu rekonstytuowanego przechowywanego przez 4 godziny w temperaturze ≤ 30 °C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt powinien zostać zużyty niezwłocznie po rekonstytucji.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,6 mg

Dane farmaceutyczne

Jeżeli nie jest zużyty od razu, za czasy i warunki przechowywania przed użyciem odpowiada użytkownik i nie powinien on przekraczać 4 godzin w temperaturze ≤ 30°C. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2–8 °C). Nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Alternatywne warunki przechowywania w temperaturze ≤ 30°C, patrz punkt 6.3. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Szklany wkład (szkło typu I) z dwoma komorami oddzielonymi gumowym korkiem (bromobutyl). Wkład jest zamknięty gumowym korkiem (bromobutyl) z jednej strony i gumowym krążkiem zamykającym (bromobutyl) z drugiej strony. Wkład montowany jest w plastikowym adapterze igłowym. Każde opakowanie zawiera 4 jednorazowego użytku dwukomorowe wkłady zapakowane w pojedyncze blistry oraz 6 jednorazowych igieł do wstrzykiwań 0,25 mm x 4 mm (31G x 5/32”).

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,6 mg

Dane farmaceutyczne

Każdy wkład dwukomorowy ma specjalną etykietę z przypisanymi dwukolorowymi taśmami kodującymi, które są używane wyłącznie przez automatyczny wstrzykiwacz Skytrofa Auto-Injector do wyboru prawidłowych ustawień rekonstytucji. Kolory mocy są wskazane na pudełku oraz folii blistra i należy je wykorzystywać do rozróżniania poszczególnych mocy. Skytrofa 3 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie Każdy dwukomorowy wkład zawiera 3 mg somatropiny w postaci proszku w pierwszej komorze i 0,279 mL rozpuszczalnika w drugiej komorze. Dwukolorowa etykieta wkładu (dół/góra) jest żółta/zielona. Kolor mocy na pudełku i blistrze to jasnomorelowy. Skytrofa 3,6 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie Każdy dwukomorowy wkład zawiera 3,6 mg somatropiny w postaci proszku w pierwszej komorze i 0,329 mL rozpuszczalnika w drugiej komorze. Dwukolorowa etykieta wkładu (dół/góra) jest żółta/zielononiebieska.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,6 mg

Dane farmaceutyczne

Kolor mocy na pudełku i blistrze to zielononiebieski. Skytrofa 4,3 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie Każdy dwukomorowy wkład zawiera 4,3 mg somatropiny w postaci proszku w pierwszej komorze i 0,388 mL rozpuszczalnika w drugiej komorze. Dwukolorowa etykieta wkładu (dół/góra) jest żółta/różowa. Kolor mocy na pudełku i blistrze to ciemnoszary. Skytrofa 5,2 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie Każdy dwukomorowy wkład zawiera 5,2 mg somatropiny w postaci proszku w pierwszej komorze i 0,464 mL rozpuszczalnika w drugiej komorze. Dwukolorowa etykieta wkładu (dół/góra) jest zielona/różowa. Kolor mocy na pudełku i blistrze to żółty. Skytrofa 6,3 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie Każdy dwukomorowy wkład zawiera 6,3 mg somatropiny w postaci proszku w pierwszej komorze i 0,285 mL rozpuszczalnika w drugiej komorze.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,6 mg

Dane farmaceutyczne

Dwukolorowa etykieta wkładu (dół/góra) jest zielononiebieska/żółta. Kolor mocy na pudełku i blistrze to pomarańczowy. Skytrofa 7,6 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie Każdy dwukomorowy wkład zawiera 7,6 mg somatropiny w postaci proszku w pierwszej komorze i 0,338 mL rozpuszczalnika w drugiej komorze. Dwukolorowa etykieta wkładu (dół/góra) jest zielononiebieska/różowa. Kolor mocy na pudełku i blistrze to ciemnofioletowy. Skytrofa 9,1 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie Każdy dwukomorowy wkład zawiera 9,1 mg somatropiny w postaci proszku w pierwszej komorze i 0,4 mL rozpuszczalnika w drugiej komorze. Dwukolorowa etykieta wkładu (dół/góra) jest różowa/żółta. Kolor mocy na pudełku i blistrze to złotobrązowy.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,6 mg

Dane farmaceutyczne

Skytrofa 11 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie Każdy dwukomorowy wkład zawiera 11 mg somatropiny w postaci proszku w pierwszej komorze i 0,479 mL rozpuszczalnika w drugiej komorze. Dwukolorowa etykieta wkładu (dół/góra) jest różowa/zielona. Kolor mocy na pudełku i blistrze to ciemnoniebieski. Skytrofa 13,3 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie Każdy dwukomorowy wkład zawiera 13,3 mg somatropiny w postaci proszku w pierwszej komorze i 0,574 mL rozpuszczalnika w drugiej komorze. Dwukolorowa etykieta wkładu (dół/góra) jest różowa/zielononiebieska. Kolor mocy na pudełku i blistrze to czerwony. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Przygotowanie produktu leczniczego do stosowania W przypadku magazynowania w lodówce przed użyciem przechowywać w temperaturze pokojowej przez 15 minut.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,6 mg

Dane farmaceutyczne

Każdy dwukomorowy wkład produktu leczniczego Skytrofa zawierający proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań jest przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użytku i może być używany wyłącznie z dostarczonymi igłami do wstrzykiwań i automatycznym wstrzykiwaczem Skytrofa Auto-Injector. Automatyczny wstrzykiwacz Skytrofa Auto-Injector nie jest dołączony do niniejszego opakowania. Proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań musi być rekonstytuowany przy użyciu dołączonego rozpuszczalnika za pomocą automatycznego wstrzykiwacza Skytrofa Auto-Injector po przymocowaniu igły do dwukomorowego wkładu. Rekonstytuowany roztwór powinien być bezbarwny i przezroczysty do opalizującego oraz pozbawiony lub praktycznie wolny od widocznych cząstek. Roztwór może okazjonalnie zawierać pęcherzyki powietrza. Jeżeli roztwór zawiera cząstki stałe, nie wolno go wstrzykiwać.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3,6 mg

Dane farmaceutyczne

Po rekonstytucji produkt leczniczy Skytrofa jest podawany podskórnie (dawkowany automatycznie) przez automatyczny wstrzykiwacz Skytrofa Auto-Injector. Produkt leczniczy Skytrofa jest dozowany jako pełna pojedyncza dawka (całkowite użycie). Przed użyciem należy przeczytać instrukcję użycia dotyczącą przygotowania produktu leczniczego Skytrofa znajdującą się na końcu ulotki dołączonej do opakowania oraz instrukcję użycia dołączoną do automatycznego wstrzykiwacza Skytrofa Auto-Injector. Utylizacja Pacjentowi należy zalecić wyrzucenie wkładu i igły do wstrzykiwań po każdym wstrzyknięciu. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 4,3 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Skytrofa 3 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie Skytrofa 3,6 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie Skytrofa 4,3 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie Skytrofa 5,2 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie Skytrofa 6,3 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie Skytrofa 7,6 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie Skytrofa 9,1 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie Skytrofa 11 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie Skytrofa 13,3 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie 2.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 4,3 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Produkt leczniczy Skytrofa zawiera somatropinę przejściowo sprzężoną z nośnikiem glikolu metoksypolietylenowego (mPEG) poprzez zastrzeżony łącznik TransCon. Moc produktu leczniczego Skytrofa zawsze wskazuje ilość reszty somatropiny. Skytrofa 3 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie Każdy dwukomorowy wkład zawiera 3 mg somatropiny* równoważne 8,6 mg lonapegsomatropiny i 0,279 mL rozpuszczalnika. Po rekonstytucji stężenie w oparciu o białko somatropiny** wynosi 11 mg/mL. Skytrofa 3,6 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie Każdy dwukomorowy wkład zawiera 3,6 mg somatropiny* równoważne 10,3 mg lonapegsomatropiny i 0,329 mL rozpuszczalnika. Po rekonstytucji stężenie w oparciu o białko somatropiny** wynosi 11 mg/mL.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 4,3 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Skytrofa 4,3 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie Każdy dwukomorowy wkład zawiera 4,3 mg somatropiny* równoważne 12,3 mg lonapegsomatropiny i 0,388 mL rozpuszczalnika. Po rekonstytucji stężenie w oparciu o białko somatropiny** wynosi 11 mg/mL. Skytrofa 5,2 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie Każdy dwukomorowy wkład zawiera 5,2 mg somatropiny* równoważne 14,8 mg lonapegsomatropiny i 0,464 mL rozpuszczalnika. Po rekonstytucji stężenie w oparciu o białko somatropiny** wynosi 11 mg/mL. Skytrofa 6,3 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie Każdy dwukomorowy wkład zawiera 6,3 mg somatropiny* równoważne 18 mg lonapegsomatropiny i 0,285 mL rozpuszczalnika. Po rekonstytucji stężenie w oparciu o białko somatropiny** wynosi 22 mg/mL.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 4,3 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Skytrofa 7,6 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie Każdy dwukomorowy wkład zawiera 7,6 mg somatropiny* równoważne 21,7 mg lonapegsomatropiny i 0,338 mL rozpuszczalnika. Po rekonstytucji stężenie w oparciu o białko somatropiny** wynosi 22 mg/mL. Skytrofa 9,1 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie Każdy dwukomorowy wkład zawiera 9,1 mg somatropiny* równoważne 25,9 mg lonapegsomatropiny i 0,4 mL rozpuszczalnika. Po rekonstytucji stężenie w oparciu o białko somatropiny** wynosi 22 mg/mL. Skytrofa 11 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie Każdy dwukomorowy wkład zawiera 11 mg somatropiny* równoważne 31,4 mg lonapegsomatropiny i 0,479 mL rozpuszczalnika. Po rekonstytucji stężenie w oparciu o białko somatropiny** wynosi 22 mg/mL.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 4,3 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Skytrofa 13,3 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie Każdy dwukomorowy wkład zawiera 13,3 mg somatropiny* równoważne 37,9 mg lonapegsomatropiny i 0,574 mL rozpuszczalnika. Po rekonstytucji stężenie w oparciu o białko somatropiny** wynosi 22 mg/mL. * Moc wskazuje ilość reszty somatropiny bez uwzględniania łącznika mPEG. ** Wyprodukowano w komórkach Escherichia coli przy użyciu techniki rekombinacji DNA. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań (płyn do wstrzykiwań). Proszek o barwie od białej do prawie białej. Rozpuszczalnik jest przezroczystym i bezbarwnym roztworem.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 4,3 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Zaburzenia wzrostu u dzieci i młodzieży w wieku od 3 lat do 18 lat z powodu niewystarczającego wydzielania endogennego hormonu wzrostu (niedobór hormonu wzrostu [ang. growth hormone deficiency, GHD]).

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 4,3 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczęte i monitorowane przez lekarzy wykwalifikowanych i doświadczonych w diagnostyce oraz leczeniu pacjentów pediatrycznych z GHD. Ilość i stężenie lonapegsomatropiny jest zawsze wyrażana jako mg somatropiny w odniesieniu do zawartości reszty somatropiny i bez uwzględniania łącznika mPEG, aby zapobiec błędom w leczeniu podczas przechodzenia pacjentów z codziennej terapii somatropiną. Dawkowanie Dawkowanie i podawanie powinno zostać zindywidualizowane dla każdego pacjenta. Dawka początkowa Zalecana dawka początkowa produktu leczniczego Skytrofa wynosi 0,24 mg somatropiny/kg masy ciała, przyjmowana raz w tygodniu. Tabela 1 zawiera wartości mocy zalecanej dawki początkowej dla tej dawki w zależności od masy ciała. Tabela 1 Zalecana dawka u pacjentów według masy ciała, gdy przepisano dawki 0,24 mg somatropiny/kg/tydzień

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 4,3 mg

Dawkowanie

Masa (kg)	Moc dawki somatropiny
11,5–13,9	3 mg
14–16,4	3,6 mg
16,5–19,9	4,3 mg
20–23,9	5,2 mg
24–28,9	6,3 mg
29–34,9	7,6 mg
35–41,9	9,1 mg
42–50,9	11 mg
51–60,4	13,3 mg
60,5–69,9	15,2 mg (wykorzystując dwa dwukomorowe wkłady po 7,6 mg)
70–84,9	18,2 mg (wykorzystując dwa dwukomorowe wkłady po 9,1 mg)
85–100	22 mg (wykorzystując dwa dwukomorowe wkłady po 11 mg)

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 4,3 mg

Dawkowanie

W przypadku przepisania dawki innej niż 0,24 mg somatropiny/kg/tydzień, należy obliczyć całkowitą dawkę tygodniową (w mg somatropiny) i w następujący sposób wybrać odpowiednią moc dawki:  Całkowita dawka tygodniowa (mg somatropiny) = dawka przepisana (mg somatropiny/kg) x masa ciała pacjenta (kg)  Zaokrąglić całkowitą dawkę tygodniową (mg somatropiny) do najbliższej mocy dawki jednocześnie uwzględniając cele leczenia i odpowiedź kliniczną. Dawka początkowa w przypadku pacjentów przechodzących z dobowych produktów leczniczych somatropiny W przypadku zmiany terapii z przyjmowanej codziennie somatropiny na przyjmowaną raz w tygodniu lonapegsomatropinę, powinno występować co najmniej 8 godzin odstępu między ostatnią dawką przyjmowanej raz na dobę somatropiny i pierwszą dawką lonapegsomatropiny.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 4,3 mg

Dawkowanie

U dzieci przechodzących z przyjmowanej raz na dobę somatropiny, lekarze mogą dostosować dawkę początkową, biorąc pod uwagę bieżącą dawkę somatropiny, indywidualną odpowiedź kliniczną oraz uwagi kliniczne właściwe dla pacjenta. W przypadku dzieci przechodzących z przyjmowanych raz na dobę produktów leczniczych somatropiny na dawki tygodniowe równe lub większe 0,24 mg somatropiny/kg masy ciała, zalecana dawka początkowa lonapegsomatropiny wynosi 0,24 mg somatropiny/kg masy ciała (patrz Tabela 1). W przypadku dzieci przechodzących z przyjmowanych raz na dobę produktów leczniczych somatropiny na dawki tygodniowe mniejsze niż 0,24 mg somatropiny/kg masy ciała, należy użyć wcześniej przepisanej dawki tygodniowej jako zalecanej dawki początkowej lonapegsomatropiny (patrz równanie powyżej). Dostosowywanie dawki Dawka lonapegsomatropiny powinna być dostosowana indywidualnie dla każdego pacjenta na podstawie odpowiedzi klinicznej, działań niepożądanych i/lub stężenia insulinopodobnego hormonu wzrostu (ang.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 4,3 mg

Dawkowanie

insulin-like growth factor-1 [IGF-1]) w osoczu poza zakresem docelowym. Dostępne moce dawki somatropiny można znaleźć w punkcie 1. Średnie wartości odchylenia standardowego (SDS) IGF-1 (pobierane 4–5 dni po dawkowaniu) mogą być użyte jako wytyczne do dostosowania dawki (patrz Tabela 2). Należy poczekać co najmniej 2 tygodnie po rozpoczęciu podawania lonapegsomatropiny lub po dowolnej zmianie dawki przed oceną wynikowych wartości SDS IGF-1. Dostosowywanie dawki należy celować tak, aby osiągnąć średnie stężenia SDS IGF-1 w zakresie normy, tj. od -2 do +2 (najlepiej wartość SDS bliska 0). Wartości SDS IGF-1 mogą różnić się w czasie i dlatego w trakcie leczenia zalecane jest rutynowe monitorowanie wartości SDS IGF-1 w surowicy, zwłaszcza w trakcie dojrzewania. Tabela 2 Zalecana zmiana mocy dawki somatropiny dla średnich kategorii SDS IGF-1

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 4,3 mg

Dawkowanie

Średni zakres SDS IGF-1 (pobierany 4–5 dni po podaniu dawki)	Zalecana zmiana mocy dawki somatropiny
> +4	Zmniejszyć o 3 moce dawki
od +3 do +4	Zmniejszyć o 2 moce dawki
od +2 do +3	Zmniejszyć o 1 moc dawki
od -2 do +2	Bez zmiany
< -2	Zwiększyć o 1 moc dawki

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 4,3 mg

Dawkowanie

Ocena leczenia Ocenę skuteczności i bezpieczeństwa leczenia należy rozważać w odstępach około 6 do 12 miesięcy i można ją przeprowadzić, oceniając parametry auksologiczne, biochemiczne (IGF-1, hormony, glukozę i stężenia lipidów) oraz status dojrzewania. W okresie dojrzewania należy rozważyć częstsze przeprowadzanie ocen. Leczenie należy przerwać u pacjentów z corocznym tempem wzrostu < 2 cm/rok, osiągnięciem finalnego wzrostu, SDS tempa wzrostu < + 1 po pierwszym roku leczenia lub w przypadku, gdy wiek kostny wynosi > 14 lat (dziewczynki) lub > 16 lat (chłopcy), co odpowiada zamknięciu płytek nasadowych wzrostu. Po połączeniu nasad pacjentów należy ponownie ocenić klinicznie pod kątem potrzeby leczenia hormonem wzrostu. Doustna terapia estrogenowa Kobiety leczone doustną terapią zawierającą estrogeny do osiągnięcia celu leczenia mogą wymagać większej dawki hormonu wzrostu (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 4,3 mg

Dawkowanie

Pominięta dawka Jeśli pominięto dawkę, należy ją podać tak szybko, jak to możliwe i nie później niż 2 dni po pominięciu dawki. Jeśli minęły więcej niż 2 dni, pominiętą dawkę należy pominąć, a następną dawkę należy podać w zaplanowanym dniu. W każdym przypadku pacjenci mogą wznowić swój regularny schemat dawkowania raz w tygodniu. Zmiana dnia dawkowania Dzień cotygodniowego wstrzyknięcia można zmienić na inny dzień tygodnia. Lonapegsomatropinę można podawać 2 dni przed lub 2 dni po zaplanowanym dniu dawkowania. Należy upewnić się, że upłynie co najmniej 5 dni między ostatnią dawką i nowo ustalonym regularnym dniem dawkowania raz w tygodniu. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenie czynności nerek Brak dostępnych informacji na temat pacjentów z upośledzeniem nerek i nie można podać zaleceń dotyczących dawki. Zaburzenie czynności wątroby Brak dostępnych informacji na temat pacjentów z upośledzeniem wątroby i nie można podać zaleceń dotyczących dawki.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 4,3 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności stosowania lonapegsomatropiny u dzieci w wieku poniżej 3 lat. Aktualne dane przedstawiono w punkcie 5.1, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Każde wstrzyknięcie należy podawać podskórnie raz w tygodniu w brzuch, pośladek lub udo. Należy zmieniać miejsce podania, aby zapobiec lipoatrofii. Lonapegsomatropina jest przeznaczona do podawania po rekonstytucji proszku do sporządzania roztworu do wstrzykiwań przy użyciu dołączonego rozpuszczalnika. Lonapegsomatropina powinna być podawana za pomocą automatycznego wstrzykiwacza Skytrofa Auto-Injector. Pacjent i opiekun powinni przejść szkolenie w celu zagwarantowania zrozumienia procedury podawania za pomocą urządzenia, aby mogli (samodzielnie) wstrzykiwać lonapegsomatropinę. Rekonstytuowany roztwór powinien być bezbarwny i przezroczysty do opalizującego oraz pozbawiony lub praktycznie wolny od widocznych cząstek (patrz punkt 6.6).

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 4,3 mg

Dawkowanie

Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6 i instrukcje zamieszczone na końcu ulotki dołączonej do opakowania.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 4,3 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 (patrz punkt 4.4). Somatropiny nie wolno stosować, jeśli istnieją jakiekolwiek dowody aktywności guza (patrz punkt 4.4). Przed rozpoczęciem terapii hormonem wzrostu guzy śródczaszkowe muszą być nieaktywne, a terapia przeciwnowotworowa musi być zakończona. Leczenie należy przerwać w razie jakichkolwiek dowodów wzrostu guza. Lonapegsomatropiną nie wolno leczyć pacjentów z ostrymi stanami krytycznymi, u których występują powikłania po operacji na otwartym sercu, operacji jamy brzusznej, urazie wielokrotnym, ostrej niewydolności oddechowej lub podobnych stanach (dotyczy pacjentów poddawanych terapii substytucyjnej, patrz punkt 4.4). Lonapegsomatropiny nie wolno stosować do ułatwiania wzrostu u dzieci z zamkniętymi nasadami kości.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 4,3 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Ostre schorzenia krytyczne U krytycznie chorych dorosłych pacjentów z powikłaniami po operacji na otwartym sercu, operacji jamy brzusznej, urazie wielokrotnym lub ostrej niewydolności oddechowej śmiertelność była wyższa u pacjentów leczonych somatropiną w dawce 5,3 mg lub 8 mg podawaną raz na dobę (tj. 37,1– 56 mg/tydzień) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo, 42% w porównaniu do 19%. Ponieważ nie ma dostępnych informacji na temat bezpieczeństwa terapii substytucyjnej hormonem wzrostu u krytycznie chorych pacjentów, korzyści kontynuowania terapii lonapegsomatropiną w tej sytuacji należy rozważyć w odniesieniu do potencjalnych zagrożeń, które się z tym wiążą.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 4,3 mg

Specjalne środki ostrozności

U wszystkich pacjentów, u których rozwinie się inny lub podobny ostry stan krytyczny, należy rozważyć potencjalne korzyści z leczenia lonapegsomatropiną w stosunku do potencjalnego ryzyka. Nowotwór U pacjentów z przebytą chorobą nowotworową należy zwrócić szczególną uwagę na objawy przedmiotowe i podmiotowe nawrotu. Pacjenci z istniejącymi wcześniej guzami lub GHD wtórnym do zmiany wewnątrzczaszkowej powinni być rutynowo badani pod kątem progresji lub nawrotu procesu chorobowego. W przypadku pacjentów, którzy przeżyli raka w dzieciństwie zgłaszano zwiększone ryzyko wystąpienia drugiego nowotworu u pacjentów leczonych hormonem wzrostu po pierwszym nowotworze. Guzy śródczaszkowe, zwłaszcza oponiaki, były najczęstszą postacią drugiego nowotworu zgłaszanego u pacjentów leczonych napromienianiem głowy z powodu pierwszego nowotworu. Nadwrażliwość W związku ze stosowaniem lonapegsomatropiny zgłaszano reakcje anafilaktyczne, w tym obrzęk naczynioruchowy.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 4,3 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy poinformować pacjentów i opiekunów o możliwości wystąpienia tych reakcji, zwłaszcza po podaniu pierwszej dawki, i w razie wystąpienia reakcji nadwrażliwości należy niezwłocznie uzyskać pomoc medyczną. Jeżeli wystąpi reakcja nadwrażliwości, należy przerwać stosowanie lonapegsomatropiny (patrz punkt 4.3). Łagodne nadciśnienie śródczaszkowe W razie ciężkiej lub nawracającej ataksji, bólu głowy, zaburzeń wzroku, nudności i/lub wymiotów zaleca się wykonanie badania dna oka pod kątem obrzęku tarczy nerwu wzrokowego. Jeżeli potwierdzono obrzęk tarczy nerwu wzrokowego, należy rozważyć diagnostykę łagodnego śródczaszkowego nadciśnienia i w razie potrzeby należy odstawić leczenie hormonem wzrostu. W chwili obecnej nie ma wystarczających dowodów, aby udzielić konkretnych porad dotyczących kontynuacji leczenia hormonem wzrostu u pacjentów z wyleczonym nadciśnieniem śródczaszkowym.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 4,3 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku wznowienia leczenia hormonem wzrostu konieczne jest uważne monitorowanie objawów nadciśnienia śródczaszkowego. Badanie dna oka zalecane jest na początku leczenia oraz okresowo w trakcie leczenia. Wrażliwość na insulinę Hormon wzrostu może zmniejszać wrażliwość na insulinę. W przypadku pacjentów z cukrzycą po rozpoczęciu terapii lonapegsomatropiną może być wymagane dostosowanie dawki insuliny. Pacjenci z cukrzycą, nietolerancją glukozy lub dodatkowymi czynnikami ryzyka cukrzycy powinni być ściśle monitorowani podczas leczenia lonapegsomatropiną (patrz punkt 4.5). Niedoczynność kory nadnerczy Wprowadzenie leczenia hormonem wzrostu może spowodować inhibicję dehydrogenazy 11β-hydroksysteroidu typu 1 (11βHSD-1) i zmniejszenie stężenia kortyzolu w surowicy. W konsekwencji, wcześniej nierozpoznana ośrodkowa (wtórna) niedoczynność kory nadnerczy może zostać ujawniona i może być konieczne zastąpienie glukokortykoidów.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 4,3 mg

Specjalne środki ostrozności

Ponadto pacjenci poddawani terapii zastępczej glukokortykoidami z powodu wcześniej rozpoznanej niedoczynności kory nadnerczy mogą wymagać zwiększenia dawek podtrzymujących lub dawek „stresowych” po rozpoczęciu leczenia lonapegsomatropiną (patrz punkt 4.5). Czynność tarczycy Hormon wzrostu zwiększa pozatarczycową konwersję T4 do T3, co może spowodować zmniejszenie stężeń T4 w surowicy i zwiększenie stężeń T3 w surowicy. Dlatego u wszystkich pacjentów należy prowadzić monitorowanie czynności tarczycy. U pacjentów z niedoczynnością przysadki leczonych standardową terapią zastępczą należy ściśle monitorować potencjalny wpływ leczenia lonapegsomatropiną na czynność tarczycy (patrz punkty 4.5 oraz 4.8). Młodzieńcze złuszczenie głowy kości udowej U pacjentów z zaburzeniami endokrynologicznymi, w tym z GHD, złuszczenie nasady stawu biodrowego może występować częściej niż w populacji ogólnej.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 4,3 mg

Specjalne środki ostrozności

Dzieci z uporczywym bólem biodra/kolana i/lub utykaniem podczas leczenia lonapegsomatropiną należy zbadać klinicznie. Skolioza Skolioza może postępować u każdego dziecka podczas szybkiego wzrostu. Ponieważ leczenie hormonem wzrostu zwiększa tempo wzrostu, w trakcie leczenia należy monitorować objawy i progresję kliniczną skoliozy. Jednak nie wykazano, aby leczenie hormonem wzrostu zwiększało częstość występowania lub nasilenie skoliozy (patrz punkt 4.8). Zapalenie trzustki Chociaż rzadko, zapalenie trzustki należy rozważyć u dzieci leczonych hormonem wzrostu, u których wystąpi niewyjaśniony ból jamy brzusznej. Zespół Pradera-Williego Lonapegsomatropina nie była badana u pacjentów z zespołem Pradera-Williego. Lonapegsomatropina nie jest wskazana do długotrwałego leczenia pacjentów pediatrycznych, którzy nie rosną z powodu potwierdzonego genetycznie zespołu Pradera-Williego, o ile nie mają również rozpoznanego GHD.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 4,3 mg

Specjalne środki ostrozności

Istnieją doniesienia o nagłych zgonach po rozpoczęciu leczenia hormonem wzrostu u pacjentów z zespołem Pradera-Williego, u których występował jeden lub więcej z następujących czynników ryzyka: ciężka otyłość, przebyta niedrożność górnych dróg oddechowych lub bezdech senny lub niezidentyfikowana infekcja dróg oddechowych. Białaczka Białaczkę zgłaszano u niewielkiej liczby pacjentów z GHD, z których niektórzy byli leczeni somatropiną. Nie ma jednak dowodów na to, że częstość występowania białaczki jest zwiększona u osób przyjmujących hormon wzrostu bez czynników predysponujących. Stosowanie z doustną terapią zawierającą estrogeny Przyjmowane doustnie estrogeny wpływają na odpowiedź IGF-1 na hormon wzrostu. Jeżeli kobieta przyjmująca lonapegsomatropinę rozpoczyna doustną terapię zawierającą estrogeny, dawka lonapegsomatropiny może wymagać zwiększenia w celu utrzymania stężeń IGF-1 w surowicy w zakresie prawidłowym dla wieku (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 4,3 mg

Specjalne środki ostrozności

Z drugiej strony, jeżeli kobieta przyjmująca lonapegsomatropinę odstawia doustną terapię zawierającą estrogeny, dawka lonapegsomatropiny może wymagać zmniejszenia, aby uniknąć nadmiaru hormonu wzrostu i/lub działań niepożądanych (patrz punkt 4.5). Przeciwciała U niektórych pacjentów obserwowano przeciwciała przeciwko lonapegsomatropinie. Żadne z tych przeciwciał nie było neutralizujące i nie występował żaden widoczny wpływ kliniczny. Badanie pod kątem obecności przeciwciał należy rozważyć u pacjentów, którzy nie odpowiadają na terapię.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 4,3 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Leczenie glukokortykoidami Jednoczesne leczenie glukokortykoidami hamuje pobudzające wzrost działanie lonapegsomatropiny. U pacjentów z niedoborem hormonu adrenokortykotropowego (ang. adrenocorticotropic hormone, ACTH) należy starannie dostosować terapię zastępczą glukokortykoidami, aby uniknąć jakiegokolwiek wpływu hamującego na wzrost, a u pacjentów leczonych glukokortykoidami należy uważnie monitorować wzrost, aby ocenić potencjalny wpływ leczenia glukokortykoidami na wzrost. Hormon wzrostu zmniejsza konwersję kortyzonu do kortyzolu i może ujawnić nieodkrytą wcześniej ośrodkową niedoczynność kory nadnerczy lub sprawić, że niskie dawki zastępcze glukokortykoidów będą nieskuteczne (patrz punkt 4.4). Produkty metabolizowane przez cytochrom P450 Nie przeprowadzono badań interakcji międzylekowych z lonapegsomatropiną.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 4,3 mg

Interakcje

Dane z badań interakcji z somatropiną przeprowadzonych u dzieci i dorosłych z niedoborem hormonu wzrostu oraz zdrowych mężczyzn w podeszłym wieku sugerują, że podawanie somatropiny może zwiększać klirens związków, o których wiadomo, że są metabolizowane przez izoenzymy cytochromu P450, zwłaszcza CYP3A i CYP1A2. Klirens związków metabolizowanych przez CYP3A4 (np. steroidy płciowe, kortykosteroidy, leki przeciwdrgawkowe i cyklosporyna) i CYP1A2 (np. teofilina) może być zwiększony i może skutkować niższą ekspozycją na te związki. Znaczenie kliniczne tego zjawiska jest nieznane. Insulina i/lub inne środki przeciwcukrzycowe U pacjentów z cukrzycą wymagających terapii produktem medycznym (np. przeciwhiperglikemiczne produkty lecznicze), dawka insuliny i/lub doustnego przeciwcukrzycowego produktu leczniczego może wymagać dostosowania po rozpoczęciu leczenia lonapegsomatropiną (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 4,3 mg

Interakcje

Hormony tarczycy Ponieważ hormon wzrostu zwiększa pozatarczycową konwersję T4 do T3, może być konieczne dostosowanie terapii zastępczej hormonem tarczycy (patrz punkt 4.4). Doustna terapia estrogenowa U pacjentek leczonych doustną terapią zawierającą estrogeny do osiągnięcia celu leczenia może być konieczne zastosowanie większej dawki hormonu wzrostu (patrz punkt 4.2 i 4.4).

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 4,3 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania lonapegsomatropiny u kobiet w ciąży; w opublikowanych badaniach dotyczących stosowania krótko działającej somatropiny u kobiet w ciąży przez kilka dziesięcioleci nie zidentyfikowano żadnego związanego z lekami ryzyka wystąpienia ciężkich wad wrodzonych, poronień, ani niekorzystnych skutków dla matki lub płodu. Badania na zwierzętach dotyczące szkodliwego wpływu na reprodukcję są niewystarczające (patrz punkt 5.3). Produkt leczniczy Skytrofa nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. Karmienie piersią Brak danych dotyczących obecności lonapegsomatropiny w mleku ludzkim lub wpływu na noworodki/niemowlęta karmione piersią. Ponieważ lonapegsomatropina nie jest wchłaniana po podaniu doustnym, jest mało prawdopodobne, aby miała niekorzystny wpływ na noworodki/niemowlęta karmione piersią.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 4,3 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Produkt leczniczy Skytrofa może być stosowany podczas karmienia piersią w przypadku określonego wskazania. Płodność Brak danych klinicznych dotyczących wpływu lonapegsomatropiny na płodność. Badania na zwierzętach dotyczące płodności są niewystarczające (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 4,3 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Przyjmowanie lonapegsomatropiny nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 4,3 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi w badaniach klinicznych z użyciem lonapegsomatropiny były ból głowy (11,1%), artralgia (4,6%), wtórna niedoczynność tarczycy (2,6%) i reakcje w miejscu wstrzyknięcia (1,6%). Na ogół reakcje te miały charakter przemijający, a ich nasilenie było łagodne do umiarkowanego. Tabelaryczna lista działań niepożądanych Tabela 3 poniżej przedstawia działania niepożądane, które wystąpiły w trakcie leczenia lonapegsomatropiną. Działania niepożądane uszeregowano według nagłówków klasyfikacji układów i narządów MedDRA oraz częstości występowania, stosując następującą terminologię: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000) i częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 4,3 mg

Działania niepożądane

Tabela 3 Częstość występowania działań niepożądanych w badaniach klinicznych

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 4,3 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często
Zaburzenia układu immunologicznego			Reakcja anafilaktycznab
Zaburzenia endokrynologiczne		Wtórna niedoczynność tarczycy	Wtórna niewydolność korynadnerczy
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej		Artralgia	Związane zewzrostem bóle stawów i skolioza
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi			Ginekomastia
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania		Reakcje w miejscu podaniaa

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 4,3 mg

Działania niepożądane

a Reakcje w miejscu podania obejmują przekrwienie, atrofię w miejscu podania, ból w miejscu podania, pokrzywkę w miejscu podania i miejscowy obrzęk. Reakcje w miejscu podania obserwowane w przypadku lonapegsomatropiny były na ogół łagodne i przemijające. b Reakcje anafilaktyczne zgłaszane w związku ze stosowaniem lonapegsomatropiny obejmowały obrzęk naczynioruchowy (patrz punkt 4.4). Opis wybranych działań niepożądanych Immunogenność U pacjentów mogą pojawić się przeciwciała przeciwko lonapegsomatropinie. Odsetek pacjentów z dodatnim wynikiem testu na wykrywalne przeciwciała wiążące w dowolnym momencie leczenia był niski (6,3%) i żaden z pacjentów nie miał przeciwciał neutralizujących. Nie zaobserwowano wyraźnej korelacji przeciwciał wiążących przeciwko lonapegsomatropinie z działaniami niepożądanym lub utratą skuteczności.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 4,3 mg

Działania niepożądane

W przypadku niewyjaśnionego w inny sposób braku odpowiedzi na leczenie lonapegsomatropiną należy rozważyć wykonanie testów na obecność przeciwciał przeciwko lonapegsomatropinie (patrz punkt 4.4). Działania niepożądane związane z klasą farmakologiczną hormonu wzrostu Poza wyżej wymienionymi działaniami niepożądanymi, te przedstawione poniżej zgłaszano w przypadku innych produktów zawierających hormon wzrostu. Częstość występowania tych działań niepożądanych nie może być określona na podstawie dostępnych danych (o ile nie wskazano inaczej).  Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy): białaczka (patrz punkt 4.4).  Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: cukrzyca typu 2 (patrz punkt 4.4).  Zaburzenia układu nerwowego: łagodne nadciśnienie śródczaszkowe (patrz punkt 4.4), parestezja.  Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: mialgia.  Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: ginekomastia (częstość: niezbyt często).

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 4,3 mg

Działania niepożądane

 Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: wysypka skórna, pokrzywka i świąd.  Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: obrzęk obwodowy, obrzęk twarzy. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 4,3 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy Ostre przedawkowanie mogłoby doprowadzić początkowo do hipoglikemii, a w konsekwencji do hiperglikemii. Długotrwałe przedawkowanie mogłoby doprowadzić do objawów przedmiotowych i podmiotowych gigantyzmu. Leczenie Leczenie jest objawowe i wspomagające. Nie ma odtrutki na przedawkowanie somatropiny. Zaleca się monitorowanie czynności tarczycy po przedawkowaniu.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 4,3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Hormony przysadki oraz podwzgórza i ich analogii, somatropina i agoniści somatropiny, kod ATC: H01AC09. Mechanizm działania Lonapegsomatropina jest długo działającym „prolekiem” somatropiny. Lonapegsomatropina zawiera lek macierzysty, somatropinę, która jest przejściowo sprzężona z nośnikiem glikolu metoksypolietylenowego (4 x 10 kDa mPEG) poprzez zastrzeżony łącznik TransCon. Nośnik ma działanie osłaniające, które minimalizuje wydalanie nerkowe oraz klirens lonapegsomatropiny za pośrednictwem receptora. Po podaniu podskórnym, lonapegsomatropina uwalnia w pełni aktywną somatropinę za pośrednictwem autoodszczepienia łącznika TransCon. Somatropina (191 aminokwasów) ma taki sam sposób działania i dystrybucji jak somatropina przyjmowana codziennie, ale podawana raz w tygodniu w wstrzyknięciu podskórnym.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 4,3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Somatropina wiąże się z dimerycznym receptorem hGH w błonie komórkowej komórek docelowych, powodując transdukcję sygnału i szereg skutków farmakodynamicznych. Somatropina ma bezpośredni wpływ na tkankę i metabolizm oraz pośredni wpływ, w którym pośredniczy IGF-1, w tym stymulację różnicowania i proliferacji chondrocytów, stymulację produkcji glukozy w wątrobie, syntezę białek i lipolizę. Somatropina stymuluje wzrost kośćca u pacjentów pediatrycznych z GHD jako skutek oddziaływań na płytki wzrostowe (nasady) kości. Działanie farmakodynamiczne Somatropina uwalniana z lonapegsomatropiny wywołuje odpowiedź IGF-1 liniową względem dawki, ze zmianą dawki 0,02 mg somatropiny/kg, co skutkuje przybliżoną zmianą średniego tygodniowego odchylenia standardowego (SDS) IGF-1 o 0,17. W stanie stacjonarnym poziomy SDS IGF-1 osiągnęły szczyt około 2 dni po podaniu, przy czym średnia tygodniowa wartość SDS IGF-1 wystąpiła około 4,5 dnia po podaniu dawki (Rysunek 1).

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 4,3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wartości SDS IGF-1 były w zakresie prawidłowym dla pacjentów z GHD przez większość tygodnia, podobnie jak w przypadku somatropiny przyjmowanej codziennie. Rysunek 1 Średnia (±SE) wartość SDS IGF-1 w stanie stacjonarnym u dzieci z GHD po 1,0 1,0 0,5 0,5 0,0 0,0 -0,5 -0,5 -1,0 -1,0 -1,5 -1,5 -2,0 -2,0 -2,5 przed rozpoczęciem terapii (wartość początkowa) do 13. dawki (czas 0) czas (godz.) po 13. dawce -2,5 -3,0 -3,0 Wartość początkowa Czas (godz.)

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 4,3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 4,3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średnia (±SE) wartość SDS IGF-1 podaniu raz w tygodniu lonapegsomatropiny 0,24 mg somatropiny/kg/tydzień Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność i bezpieczeństwo podawanej raz w tygodniu lonapegsomatropiny oceniano w badaniach klinicznych fazy III, które obejmowały 306 pacjentów pediatrycznych z GHD. W 52-tygodniowym, wieloośrodkowym, randomizowanym, otwartym badaniu klinicznym fazy III prowadzonym w grupach równoległych z kontrolą aktywną, 161 nieleczonych wcześniej pacjentów pediatrycznych w wieku przedpokwitaniowym z GHD przydzielono losowo do grupy otrzymującej lonapegsomatropinę raz w tygodniu (N=105) lub do grupy otrzymującej lonapegsomatropinę raz na dobę (N=56); w obu przypadkach przy całkowitej dawce dobowej 0,24 mg somatropiny/kg. Pacjenci byli w wieku od 3,2 do 13,1 lat ze średnią 8,5 roku. Większość (N = 132 (82%)) uczestników było płci męskiej. Pacjenci mieli wyjściowy średni wskaźnik SDS wzrostu wynoszący -2,93.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 4,3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności było roczne tempo wzrostu (ang. annualised height velocity, AHV) w 52. tygodniu. Leczenie lonapegsomatropiną raz w tygodniu przez 52 tygodnie skutkowało równoważnym wynikiem AHV w porównaniu ze stosowaną codziennie somatropiną (Tabela 4). Także zmiany odchylenia standardowego (SDS) wzrostu (zmiana w stosunku do wartości wyjściowej) były większy w przypadku stosowanej raz w tygodniu lonapegsomatropiny w porównaniu ze stosowaną raz na dobę somatropiną (Tabela 4). Zmiany AHV i SDS wzrostu były większe w przypadku lonapegsomatropiny w porównaniu z somatropiną od 26. tygodnia do końca badania w 52. tygodniu. Średni (SD) stosunek wieku kostnego do wieku chronologicznego rósł podobnie w obu grupach od wartości początkowej do 52. tygodnia: od 0,69 (0,16) do 0,75 (0,15) w przypadku lonapegsomatropiny przyjmowania raz w tygodniu i od 0,70 (0,14) do 0,76 (0,14) w przypadku przyjmowanej codziennie somatropiny. Tabela 4 Wzrost i odpowiedź IGF-1 w 52.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 4,3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

tygodniu u nieleczonych wcześniej pacjentów z GHD (analiza zgodna z zamiarem leczenia)

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 4,3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Przyjmowana razw tygodniu lonapegsomatropina (N=105)(0,24 mgsomatropiny/kg/tydzień)	Przyjmowana raz na dobę somatropina (N=56)(0,24 mgsomatropiny/kg/tydzień)	Oszacowanie różnicy leczenia (lonapegsomatropina minus somatropina)
AHV (cm/rok)a,średnia LS (95% CI)	11,2(10,7–11,6)	10,3(9,7–10,9)	0,9b (0,2–1,5)
SDS wzrostu, zmianaw stosunku do wartości początkowejc,średnia LS (95% CI)	1,10(1,02–1,18)	0,96(0,85–1,06)	0,14d (0,03–0,26)
Kategoria SDS IGF-1e, %< 0od 0 do +2od +2 do +3> +3	23,1%69,2%7,7%0	40,7%57,4%1,9%0	Nie analizowano

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 4,3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a AHV: Szacunki średniej LS i 95% CI pochodzą z modelu ANCOVA, który obejmował wiek wyjściowy, szczytowe stężenia hormonu wzrostu (przekształcone logarytmicznie) podczas testu stymulacji, SDS wzrostu wyjściowego — średnia wartość SDS wzrostu rodzica jako współzmienne oraz leczenie i płeć jako czynniki. Brakujące dane są wprowadzone przy użyciu metody wielokrotnej imputacji. b p=0,0088 (dwustronny) dla przewagi statystycznej c SDS wzrostu, zmiana w stosunku do wartości początkowej: Szacunki średniej LS i 95% CI pochodzą z modelu ANCOVA, który obejmował wiek wyjściowy, szczytowe stężenia hormonu wzrostu (przekształcone logarytmicznie) podczas testu stymulacji i SDS wzrostu wyjściowego jako współzmienne oraz leczenie i płeć jako czynniki. d p=0,0149 (dwustronny) e Średnie stężenie w tygodniu 52 W otwartej, dodatkowej fazie badania pacjenci, którzy kontynuowali leczenie lonapegsomatropiną, wykazywali przyrost wartości SDS wzrostu o 1,61 względem wartości wyjściowej w tygodniu 104.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 4,3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów, którzy zmienili schemat leczenia z przyjmowanej codziennie somatropiny na lonapegsomatropinę w tygodniu 52. obserwowano zwiększenie wartości SDS wzrostu o 1,49 względem wartości wyjściowej w tygodniu 104. Dowody potwierdzające Dowody z dodatkowych badań klinicznych dotyczących lonapegsomatropiny potwierdzają długoterminową skuteczność kliniczną leczenia lonapegsomatropiną. W 26-tygodniowym, prowadzonym w jednej grupie, otwartym badaniu klinicznym oceniającym działanie lonapegsomatropiny w dawce 0,24 mg somatropiny/kg/tydzień u 146 pacjentów pediatrycznych z GHD w wieku od 1 do 17 lat, z których 143 było wcześniej leczonych somatropiną podawaną codziennie przez średnio (SD) 1,1 (0,7) roku, średnie (SD) roczne tempo wzrostu wyniosło 9 (2,7) cm/rok, a średnia (SD) zmiana wskaźnika SDS wzrostu względem wartości początkowej wyniosła 0,28 (0,25). Preferencje pacjentów i opiekunów oceniano w tygodniu 13.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 4,3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

84% pacjentów i 90% opiekunów wolało przyjmowanie lonapegsomatropiny raz w tygodniu w porównaniu do wcześniejszego, codziennego przyjmowania somatropiny. Tabela 5 Średnie wartości SDS IGF-1 na początku leczenia i w 26. tygodniu u wcześniej leczonych pacjentów pediatrycznych z GHD (analiza zgodna z zamiarem leczenia)

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 4,3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średnia kategoria SDS IGF-1	Wartość początkowa (N=143)n (%)	Tydzień 26 (N=139) n (%)
< 0	37 (25,9)	13 (9,4)
od 0 do +2	74 (51,7)	71 (51,1)
od +2 do +3	27 (18,9)	33 (23,7)
> +3	5 (3,5)	22 (15,8)

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 4,3 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetykę po podaniu lonapegsomatropiny oceniono po podaniu pojedynczej dawki łącznie 73 zdrowym osobom dorosłym w 2 badaniach. Dodatkowo farmakokinetykę u dzieci z GHD oceniano na podstawie intensywnie pobieranych próbek w tygodniu 13 u 11 uczestników i rzadko pobieranych próbek u 109 pacjentów w 2 badaniach. Tabela 6 zawiera dane demograficzne pacjentów uwzględnionych w ocenie farmakokinetyki lonapegsomatropiny. Tabela 6 Dane demograficzne uczestników w ocenie farmakokinetyki lonapegsomatropiny

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 4,3 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Kategoria	Zdrowe osoby dorosłe	Dzieci z GHD
N	73	109
Mężczyźni / kobiety	55 / 19	87 / 22
Indianie amerykańscy lub rdzenni
mieszkańcy Alaski	0	0
Azjaci	10	1
Czarni lub Afroamerykanie	13	2
Rdzenni Hawajczycy lub mieszkańcy
innych Wysp Pacyfiku	0	0
Biali	49	104 (11 w przypadku których pobrano
		wiele próbek farmakokinetycznych)
Inni/wiele	1	2
Amerykanie pochodzenia
latynoamerykańskiego i Latynosi	23	5
Osoby pochodzenia innego niż
Amerykanie pochodzenia
latynoamerykańskiego i Latynosi	50	104
Wchłanianie

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 4,3 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu dawki podskórnie, lonapegsomatropina uwalnia somatropinę w kontrolowany sposób, który podlega kinetyce pierwszego rzędu. U pacjentów pediatrycznych z GHD po podskórnym podaniu lonapegsomatropiny w dawce 0,24 mg somatropiny/kg/tydzień obserwowana średnia (CV%) maksymalnego stężenia w surowicy w stanie stacjonarnym (C max ) lonapegsomatropiny wynosiła 1 230 (86,3) ng somatropiny/mL przy medianie T max 25 godzin, a w przypadku uwalnianej somatropiny wartość C max wynosiła 15,2 (83,4) ng/mL z medianą czasu do osiągnięcia wartości C max wynoszącą 12 godzin. Średnia (CV%) ekspozycja na somatropinę w tygodniowym odstępie między dawkami (pole pod krzywą) wynosiła 500 (83,8) h*ng/mL. Nie zaobserwowano kumulacji lonapegsomatropiny lub somatropiny po wielokrotnym podaniu dawki. U pacjentów pediatrycznych z GHD wstrzyknięcia wykonywano rotacyjnie w brzuch, pośladek i udo. Nie zaobserwowano wyraźnego związku miejsca podania z ekspozycją na somatropinę.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 4,3 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie badano bezwzględnej dostępności biologicznej lonapegsomatropiny po podskórnym podaniu dawki. Dystrybucja U pacjentów pediatrycznych z GHD średnia (CV%) pozorna objętość dystrybucji lonapegsomatropiny w stanie stacjonarnym po podaniu podskórnym 0,24 mg somatropiny/kg/tydzień wynosiła 0,13 (109) l/kg. Oczekuje się, że somatropina uwalniana z lonapegsomatropiny ma podobną objętość dystrybucji jak endogenny hormon wzrostu. Eliminacja Metabolizm Metabolizm somatropiny obejmuje katabolizm białek w wątrobie oraz nerkach. Wydalanie U pacjentów pediatrycznych z GHD, średni (CV%) pozorny klirens lonapegsomatropiny w stanie stacjonarnym po podaniu podskórnym 0,24 mg somatropiny/kg/tydzień wynosił 3,2 (67) mL/h/kg ze średnim (±SD) obserwowanym okresem półtrwania wynoszącym 30,7 (± 12,7) godziny. Pozorny okres półtrwania somatropiny uwalnianej z lonapegsomatropiny wynosił około 25 godzin.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 4,3 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Szczególne grupy pacjentów Nie przeprowadzono właściwych dla płci badań farmakokinetycznych lonapegsomatropiny. Dostępne piśmiennictwo wskazuje, że farmakokinetyka somatropiny jest podobna u mężczyzn i kobiet. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej wiek, płeć, rasa/pochodzenie etniczne oraz masa ciała nie mają klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę . Nie przeprowadzono badań z użyciem lonapegsomatropiny u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby (patrz punkt 4.2). U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i nerek zaobserwowano zmniejszenie klirensu somatropiny po codziennym podawaniu somatropiny. Kliniczne znaczenie tego spadku nie jest znane. Oczekuje się, że farmakokinetyka nośnika mPEG lonapegsomatropiny zależy od czynności nerek, ale nie została oceniona u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Lonapegsomatropina nie była badana u pacjentów poniżej 6 miesiąca życia (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 4,3 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne wynikające z farmakologii bezpieczeństwa, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i rakotwórczości nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla ludzi. Badania dotyczące toksycznego wpływu na reprodukcję przeprowadzone na szczurach i ocena histopatologiczna narządów rozrodczych małp, którym podawano podskórnie lonapegsomatropinę w dawkach do 20-krotności dawki klinicznej 0,24 mg somatropiny/kg/tydzień, nie wywoływały niepożądanego wpływu na płodność samców i samic ani na narządy rozrodcze. Ze względu na tworzenie przeciwciał osłabiające ekspozycję u szczurów, nie można wyciągnąć jednoznacznych wniosków w odniesieniu do wpływu na płodność człowieka. U szczurów, którym podano podskórnie lonapegsomatropinę w dawkach do 13-krotności dawki klinicznej 0,24 mg somatropiny/kg/tydzień, nie wystąpiły działania toksyczne na rozwój embrionalny lub płodowy.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 4,3 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Ze względu na sporadyczną ekspozycję nie można wyciągnąć jednoznacznych wniosków w odniesieniu do badania rozwoju zarodkowo-płodowego u szczurów. Badanie dotyczące wpływu toksyczności na rozwój zarodkowo-płodowy u królików wykazały nieprawidłowości płodu i śmiertelność zarodka-płodu przy odpowiednio 1,5-krotnej i 6-krotnej dawce klinicznej 0,24 mg somatropiny/kg/tydzień, i co może być spowodowane toksycznością wobec matki. Znaczenie kliniczne tych wyników jest niepewne. W badaniu dotyczącym rozwoju przed- i pourodzeniowego u szczurów nie stwierdzono niekorzystnego wpływu na ciężarną/karmiącą samicę ani na rozwój zarodka i potomstwa po narażeniu samicy od implantacji do odstawienia od piersi na dawki podskórne podobnego strukturalnie, przejściowo pegylowanego proleku somatropiny do 13-krotność dawki klinicznej 0,24 mg somatropiny/kg/tydzień. Ekspozycja na mPEG Przy około 10-krotnej ekspozycji u ludzi na składnik mPEG lonapegsomatropiny, w komórkach nabłonka splotu naczyniówkowego (ang.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 4,3 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

choroid plexus, CP) małp cynomolgus po roku ekspozycji dochodzi do wakuolizacji. Przy około 34-krotnej ekspozycji u ludzi na mPEG, w komórkach nabłonka splotu naczyniówkowego małp zaobserwowano niewielki wzrost liczby zwierząt z wakuolami. Wakuolizacja nie była związana z niekorzystnymi zmianami morfologicznymi ani objawami klinicznymi. Wakuolizacja komórek jest uważana za reakcję adaptacyjną. Dlatego nie jest ona uważana za możliwe działanie niepożądane u ludzi w przypadku dawki terapeutycznej.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 4,3 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Proszek Kwas bursztynowy Trehaloza dwuwodna Trometamol Rozpuszczalnik Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności Nieotwarty 54 miesiące pod warunkiem przechowywania w lodówce (2–8 °C). Alternatywnie produkt leczniczy Skytrofa może być przechowywany w temperaturze ≤ 30 °C przez okres do 6 miesięcy. W ciągu 6 miesięcy produkt leczniczy można ponownie umieścić w lodówce (2– 8 °C). Zapisać na pudełku datę pierwszego wyjęcia produktu leczniczego z lodówki. Wyrzucić produkt leczniczy po upływie 6 miesięcy. Po rekonstytucji Chemiczna i fizyczna stabilność użytkowa została wykazana dla produktu rekonstytuowanego przechowywanego przez 4 godziny w temperaturze ≤ 30 °C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt powinien zostać zużyty niezwłocznie po rekonstytucji.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 4,3 mg

Dane farmaceutyczne

Jeżeli nie jest zużyty od razu, za czasy i warunki przechowywania przed użyciem odpowiada użytkownik i nie powinien on przekraczać 4 godzin w temperaturze ≤ 30°C. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2–8 °C). Nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Alternatywne warunki przechowywania w temperaturze ≤ 30°C, patrz punkt 6.3. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Szklany wkład (szkło typu I) z dwoma komorami oddzielonymi gumowym korkiem (bromobutyl). Wkład jest zamknięty gumowym korkiem (bromobutyl) z jednej strony i gumowym krążkiem zamykającym (bromobutyl) z drugiej strony. Wkład montowany jest w plastikowym adapterze igłowym. Każde opakowanie zawiera 4 jednorazowego użytku dwukomorowe wkłady zapakowane w pojedyncze blistry oraz 6 jednorazowych igieł do wstrzykiwań 0,25 mm x 4 mm (31G x 5/32”).

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 4,3 mg

Dane farmaceutyczne

Każdy wkład dwukomorowy ma specjalną etykietę z przypisanymi dwukolorowymi taśmami kodującymi, które są używane wyłącznie przez automatyczny wstrzykiwacz Skytrofa Auto-Injector do wyboru prawidłowych ustawień rekonstytucji. Kolory mocy są wskazane na pudełku oraz folii blistra i należy je wykorzystywać do rozróżniania poszczególnych mocy. Skytrofa 3 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie Każdy dwukomorowy wkład zawiera 3 mg somatropiny w postaci proszku w pierwszej komorze i 0,279 mL rozpuszczalnika w drugiej komorze. Dwukolorowa etykieta wkładu (dół/góra) jest żółta/zielona. Kolor mocy na pudełku i blistrze to jasnomorelowy. Skytrofa 3,6 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie Każdy dwukomorowy wkład zawiera 3,6 mg somatropiny w postaci proszku w pierwszej komorze i 0,329 mL rozpuszczalnika w drugiej komorze. Dwukolorowa etykieta wkładu (dół/góra) jest żółta/zielononiebieska.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 4,3 mg

Dane farmaceutyczne

Kolor mocy na pudełku i blistrze to zielononiebieski. Skytrofa 4,3 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie Każdy dwukomorowy wkład zawiera 4,3 mg somatropiny w postaci proszku w pierwszej komorze i 0,388 mL rozpuszczalnika w drugiej komorze. Dwukolorowa etykieta wkładu (dół/góra) jest żółta/różowa. Kolor mocy na pudełku i blistrze to ciemnoszary. Skytrofa 5,2 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie Każdy dwukomorowy wkład zawiera 5,2 mg somatropiny w postaci proszku w pierwszej komorze i 0,464 mL rozpuszczalnika w drugiej komorze. Dwukolorowa etykieta wkładu (dół/góra) jest zielona/różowa. Kolor mocy na pudełku i blistrze to żółty. Skytrofa 6,3 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie Każdy dwukomorowy wkład zawiera 6,3 mg somatropiny w postaci proszku w pierwszej komorze i 0,285 mL rozpuszczalnika w drugiej komorze.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 4,3 mg

Dane farmaceutyczne

Dwukolorowa etykieta wkładu (dół/góra) jest zielononiebieska/żółta. Kolor mocy na pudełku i blistrze to pomarańczowy. Skytrofa 7,6 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie Każdy dwukomorowy wkład zawiera 7,6 mg somatropiny w postaci proszku w pierwszej komorze i 0,338 mL rozpuszczalnika w drugiej komorze. Dwukolorowa etykieta wkładu (dół/góra) jest zielononiebieska/różowa. Kolor mocy na pudełku i blistrze to ciemnofioletowy. Skytrofa 9,1 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie Każdy dwukomorowy wkład zawiera 9,1 mg somatropiny w postaci proszku w pierwszej komorze i 0,4 mL rozpuszczalnika w drugiej komorze. Dwukolorowa etykieta wkładu (dół/góra) jest różowa/żółta. Kolor mocy na pudełku i blistrze to złotobrązowy.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 4,3 mg

Dane farmaceutyczne

Skytrofa 11 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie Każdy dwukomorowy wkład zawiera 11 mg somatropiny w postaci proszku w pierwszej komorze i 0,479 mL rozpuszczalnika w drugiej komorze. Dwukolorowa etykieta wkładu (dół/góra) jest różowa/zielona. Kolor mocy na pudełku i blistrze to ciemnoniebieski. Skytrofa 13,3 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie Każdy dwukomorowy wkład zawiera 13,3 mg somatropiny w postaci proszku w pierwszej komorze i 0,574 mL rozpuszczalnika w drugiej komorze. Dwukolorowa etykieta wkładu (dół/góra) jest różowa/zielononiebieska. Kolor mocy na pudełku i blistrze to czerwony. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Przygotowanie produktu leczniczego do stosowania W przypadku magazynowania w lodówce przed użyciem przechowywać w temperaturze pokojowej przez 15 minut.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 4,3 mg

Dane farmaceutyczne

Każdy dwukomorowy wkład produktu leczniczego Skytrofa zawierający proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań jest przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użytku i może być używany wyłącznie z dostarczonymi igłami do wstrzykiwań i automatycznym wstrzykiwaczem Skytrofa Auto-Injector. Automatyczny wstrzykiwacz Skytrofa Auto-Injector nie jest dołączony do niniejszego opakowania. Proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań musi być rekonstytuowany przy użyciu dołączonego rozpuszczalnika za pomocą automatycznego wstrzykiwacza Skytrofa Auto-Injector po przymocowaniu igły do dwukomorowego wkładu. Rekonstytuowany roztwór powinien być bezbarwny i przezroczysty do opalizującego oraz pozbawiony lub praktycznie wolny od widocznych cząstek. Roztwór może okazjonalnie zawierać pęcherzyki powietrza. Jeżeli roztwór zawiera cząstki stałe, nie wolno go wstrzykiwać.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 4,3 mg

Dane farmaceutyczne

Po rekonstytucji produkt leczniczy Skytrofa jest podawany podskórnie (dawkowany automatycznie) przez automatyczny wstrzykiwacz Skytrofa Auto-Injector. Produkt leczniczy Skytrofa jest dozowany jako pełna pojedyncza dawka (całkowite użycie). Przed użyciem należy przeczytać instrukcję użycia dotyczącą przygotowania produktu leczniczego Skytrofa znajdującą się na końcu ulotki dołączonej do opakowania oraz instrukcję użycia dołączoną do automatycznego wstrzykiwacza Skytrofa Auto-Injector. Utylizacja Pacjentowi należy zalecić wyrzucenie wkładu i igły do wstrzykiwań po każdym wstrzyknięciu. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5,2 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Skytrofa 3 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie Skytrofa 3,6 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie Skytrofa 4,3 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie Skytrofa 5,2 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie Skytrofa 6,3 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie Skytrofa 7,6 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie Skytrofa 9,1 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie Skytrofa 11 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie Skytrofa 13,3 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie 2.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5,2 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Produkt leczniczy Skytrofa zawiera somatropinę przejściowo sprzężoną z nośnikiem glikolu metoksypolietylenowego (mPEG) poprzez zastrzeżony łącznik TransCon. Moc produktu leczniczego Skytrofa zawsze wskazuje ilość reszty somatropiny. Skytrofa 3 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie Każdy dwukomorowy wkład zawiera 3 mg somatropiny* równoważne 8,6 mg lonapegsomatropiny i 0,279 mL rozpuszczalnika. Po rekonstytucji stężenie w oparciu o białko somatropiny** wynosi 11 mg/mL. Skytrofa 3,6 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie Każdy dwukomorowy wkład zawiera 3,6 mg somatropiny* równoważne 10,3 mg lonapegsomatropiny i 0,329 mL rozpuszczalnika. Po rekonstytucji stężenie w oparciu o białko somatropiny** wynosi 11 mg/mL.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5,2 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Skytrofa 4,3 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie Każdy dwukomorowy wkład zawiera 4,3 mg somatropiny* równoważne 12,3 mg lonapegsomatropiny i 0,388 mL rozpuszczalnika. Po rekonstytucji stężenie w oparciu o białko somatropiny** wynosi 11 mg/mL. Skytrofa 5,2 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie Każdy dwukomorowy wkład zawiera 5,2 mg somatropiny* równoważne 14,8 mg lonapegsomatropiny i 0,464 mL rozpuszczalnika. Po rekonstytucji stężenie w oparciu o białko somatropiny** wynosi 11 mg/mL. Skytrofa 6,3 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie Każdy dwukomorowy wkład zawiera 6,3 mg somatropiny* równoważne 18 mg lonapegsomatropiny i 0,285 mL rozpuszczalnika. Po rekonstytucji stężenie w oparciu o białko somatropiny** wynosi 22 mg/mL.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5,2 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Skytrofa 7,6 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie Każdy dwukomorowy wkład zawiera 7,6 mg somatropiny* równoważne 21,7 mg lonapegsomatropiny i 0,338 mL rozpuszczalnika. Po rekonstytucji stężenie w oparciu o białko somatropiny** wynosi 22 mg/mL. Skytrofa 9,1 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie Każdy dwukomorowy wkład zawiera 9,1 mg somatropiny* równoważne 25,9 mg lonapegsomatropiny i 0,4 mL rozpuszczalnika. Po rekonstytucji stężenie w oparciu o białko somatropiny** wynosi 22 mg/mL. Skytrofa 11 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie Każdy dwukomorowy wkład zawiera 11 mg somatropiny* równoważne 31,4 mg lonapegsomatropiny i 0,479 mL rozpuszczalnika. Po rekonstytucji stężenie w oparciu o białko somatropiny** wynosi 22 mg/mL.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5,2 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Skytrofa 13,3 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie Każdy dwukomorowy wkład zawiera 13,3 mg somatropiny* równoważne 37,9 mg lonapegsomatropiny i 0,574 mL rozpuszczalnika. Po rekonstytucji stężenie w oparciu o białko somatropiny** wynosi 22 mg/mL. * Moc wskazuje ilość reszty somatropiny bez uwzględniania łącznika mPEG. ** Wyprodukowano w komórkach Escherichia coli przy użyciu techniki rekombinacji DNA. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań (płyn do wstrzykiwań). Proszek o barwie od białej do prawie białej. Rozpuszczalnik jest przezroczystym i bezbarwnym roztworem.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5,2 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Zaburzenia wzrostu u dzieci i młodzieży w wieku od 3 lat do 18 lat z powodu niewystarczającego wydzielania endogennego hormonu wzrostu (niedobór hormonu wzrostu [ang. growth hormone deficiency, GHD]).

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5,2 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczęte i monitorowane przez lekarzy wykwalifikowanych i doświadczonych w diagnostyce oraz leczeniu pacjentów pediatrycznych z GHD. Ilość i stężenie lonapegsomatropiny jest zawsze wyrażana jako mg somatropiny w odniesieniu do zawartości reszty somatropiny i bez uwzględniania łącznika mPEG, aby zapobiec błędom w leczeniu podczas przechodzenia pacjentów z codziennej terapii somatropiną. Dawkowanie Dawkowanie i podawanie powinno zostać zindywidualizowane dla każdego pacjenta. Dawka początkowa Zalecana dawka początkowa produktu leczniczego Skytrofa wynosi 0,24 mg somatropiny/kg masy ciała, przyjmowana raz w tygodniu. Tabela 1 zawiera wartości mocy zalecanej dawki początkowej dla tej dawki w zależności od masy ciała. Tabela 1 Zalecana dawka u pacjentów według masy ciała, gdy przepisano dawki 0,24 mg somatropiny/kg/tydzień

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5,2 mg

Dawkowanie

Masa (kg)	Moc dawki somatropiny
11,5–13,9	3 mg
14–16,4	3,6 mg
16,5–19,9	4,3 mg
20–23,9	5,2 mg
24–28,9	6,3 mg
29–34,9	7,6 mg
35–41,9	9,1 mg
42–50,9	11 mg
51–60,4	13,3 mg
60,5–69,9	15,2 mg (wykorzystując dwa dwukomorowe wkłady po 7,6 mg)
70–84,9	18,2 mg (wykorzystując dwa dwukomorowe wkłady po 9,1 mg)
85–100	22 mg (wykorzystując dwa dwukomorowe wkłady po 11 mg)

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5,2 mg

Dawkowanie

W przypadku przepisania dawki innej niż 0,24 mg somatropiny/kg/tydzień, należy obliczyć całkowitą dawkę tygodniową (w mg somatropiny) i w następujący sposób wybrać odpowiednią moc dawki:  Całkowita dawka tygodniowa (mg somatropiny) = dawka przepisana (mg somatropiny/kg) x masa ciała pacjenta (kg)  Zaokrąglić całkowitą dawkę tygodniową (mg somatropiny) do najbliższej mocy dawki jednocześnie uwzględniając cele leczenia i odpowiedź kliniczną. Dawka początkowa w przypadku pacjentów przechodzących z dobowych produktów leczniczych somatropiny W przypadku zmiany terapii z przyjmowanej codziennie somatropiny na przyjmowaną raz w tygodniu lonapegsomatropinę, powinno występować co najmniej 8 godzin odstępu między ostatnią dawką przyjmowanej raz na dobę somatropiny i pierwszą dawką lonapegsomatropiny.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5,2 mg

Dawkowanie

U dzieci przechodzących z przyjmowanej raz na dobę somatropiny, lekarze mogą dostosować dawkę początkową, biorąc pod uwagę bieżącą dawkę somatropiny, indywidualną odpowiedź kliniczną oraz uwagi kliniczne właściwe dla pacjenta. W przypadku dzieci przechodzących z przyjmowanych raz na dobę produktów leczniczych somatropiny na dawki tygodniowe równe lub większe 0,24 mg somatropiny/kg masy ciała, zalecana dawka początkowa lonapegsomatropiny wynosi 0,24 mg somatropiny/kg masy ciała (patrz Tabela 1). W przypadku dzieci przechodzących z przyjmowanych raz na dobę produktów leczniczych somatropiny na dawki tygodniowe mniejsze niż 0,24 mg somatropiny/kg masy ciała, należy użyć wcześniej przepisanej dawki tygodniowej jako zalecanej dawki początkowej lonapegsomatropiny (patrz równanie powyżej). Dostosowywanie dawki Dawka lonapegsomatropiny powinna być dostosowana indywidualnie dla każdego pacjenta na podstawie odpowiedzi klinicznej, działań niepożądanych i/lub stężenia insulinopodobnego hormonu wzrostu (ang.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5,2 mg

Dawkowanie

insulin-like growth factor-1 [IGF-1]) w osoczu poza zakresem docelowym. Dostępne moce dawki somatropiny można znaleźć w punkcie 1. Średnie wartości odchylenia standardowego (SDS) IGF-1 (pobierane 4–5 dni po dawkowaniu) mogą być użyte jako wytyczne do dostosowania dawki (patrz Tabela 2). Należy poczekać co najmniej 2 tygodnie po rozpoczęciu podawania lonapegsomatropiny lub po dowolnej zmianie dawki przed oceną wynikowych wartości SDS IGF-1. Dostosowywanie dawki należy celować tak, aby osiągnąć średnie stężenia SDS IGF-1 w zakresie normy, tj. od -2 do +2 (najlepiej wartość SDS bliska 0). Wartości SDS IGF-1 mogą różnić się w czasie i dlatego w trakcie leczenia zalecane jest rutynowe monitorowanie wartości SDS IGF-1 w surowicy, zwłaszcza w trakcie dojrzewania. Tabela 2 Zalecana zmiana mocy dawki somatropiny dla średnich kategorii SDS IGF-1

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5,2 mg

Dawkowanie

Średni zakres SDS IGF-1 (pobierany 4–5 dni po podaniu dawki)	Zalecana zmiana mocy dawki somatropiny
> +4	Zmniejszyć o 3 moce dawki
od +3 do +4	Zmniejszyć o 2 moce dawki
od +2 do +3	Zmniejszyć o 1 moc dawki
od -2 do +2	Bez zmiany
< -2	Zwiększyć o 1 moc dawki

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5,2 mg

Dawkowanie

Ocena leczenia Ocenę skuteczności i bezpieczeństwa leczenia należy rozważać w odstępach około 6 do 12 miesięcy i można ją przeprowadzić, oceniając parametry auksologiczne, biochemiczne (IGF-1, hormony, glukozę i stężenia lipidów) oraz status dojrzewania. W okresie dojrzewania należy rozważyć częstsze przeprowadzanie ocen. Leczenie należy przerwać u pacjentów z corocznym tempem wzrostu < 2 cm/rok, osiągnięciem finalnego wzrostu, SDS tempa wzrostu < + 1 po pierwszym roku leczenia lub w przypadku, gdy wiek kostny wynosi > 14 lat (dziewczynki) lub > 16 lat (chłopcy), co odpowiada zamknięciu płytek nasadowych wzrostu. Po połączeniu nasad pacjentów należy ponownie ocenić klinicznie pod kątem potrzeby leczenia hormonem wzrostu. Doustna terapia estrogenowa Kobiety leczone doustną terapią zawierającą estrogeny do osiągnięcia celu leczenia mogą wymagać większej dawki hormonu wzrostu (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5,2 mg

Dawkowanie

Pominięta dawka Jeśli pominięto dawkę, należy ją podać tak szybko, jak to możliwe i nie później niż 2 dni po pominięciu dawki. Jeśli minęły więcej niż 2 dni, pominiętą dawkę należy pominąć, a następną dawkę należy podać w zaplanowanym dniu. W każdym przypadku pacjenci mogą wznowić swój regularny schemat dawkowania raz w tygodniu. Zmiana dnia dawkowania Dzień cotygodniowego wstrzyknięcia można zmienić na inny dzień tygodnia. Lonapegsomatropinę można podawać 2 dni przed lub 2 dni po zaplanowanym dniu dawkowania. Należy upewnić się, że upłynie co najmniej 5 dni między ostatnią dawką i nowo ustalonym regularnym dniem dawkowania raz w tygodniu. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenie czynności nerek Brak dostępnych informacji na temat pacjentów z upośledzeniem nerek i nie można podać zaleceń dotyczących dawki. Zaburzenie czynności wątroby Brak dostępnych informacji na temat pacjentów z upośledzeniem wątroby i nie można podać zaleceń dotyczących dawki.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5,2 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności stosowania lonapegsomatropiny u dzieci w wieku poniżej 3 lat. Aktualne dane przedstawiono w punkcie 5.1, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Każde wstrzyknięcie należy podawać podskórnie raz w tygodniu w brzuch, pośladek lub udo. Należy zmieniać miejsce podania, aby zapobiec lipoatrofii. Lonapegsomatropina jest przeznaczona do podawania po rekonstytucji proszku do sporządzania roztworu do wstrzykiwań przy użyciu dołączonego rozpuszczalnika. Lonapegsomatropina powinna być podawana za pomocą automatycznego wstrzykiwacza Skytrofa Auto-Injector. Pacjent i opiekun powinni przejść szkolenie w celu zagwarantowania zrozumienia procedury podawania za pomocą urządzenia, aby mogli (samodzielnie) wstrzykiwać lonapegsomatropinę. Rekonstytuowany roztwór powinien być bezbarwny i przezroczysty do opalizującego oraz pozbawiony lub praktycznie wolny od widocznych cząstek (patrz punkt 6.6).

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5,2 mg

Dawkowanie

Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6 i instrukcje zamieszczone na końcu ulotki dołączonej do opakowania.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5,2 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 (patrz punkt 4.4). Somatropiny nie wolno stosować, jeśli istnieją jakiekolwiek dowody aktywności guza (patrz punkt 4.4). Przed rozpoczęciem terapii hormonem wzrostu guzy śródczaszkowe muszą być nieaktywne, a terapia przeciwnowotworowa musi być zakończona. Leczenie należy przerwać w razie jakichkolwiek dowodów wzrostu guza. Lonapegsomatropiną nie wolno leczyć pacjentów z ostrymi stanami krytycznymi, u których występują powikłania po operacji na otwartym sercu, operacji jamy brzusznej, urazie wielokrotnym, ostrej niewydolności oddechowej lub podobnych stanach (dotyczy pacjentów poddawanych terapii substytucyjnej, patrz punkt 4.4). Lonapegsomatropiny nie wolno stosować do ułatwiania wzrostu u dzieci z zamkniętymi nasadami kości.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5,2 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Ostre schorzenia krytyczne U krytycznie chorych dorosłych pacjentów z powikłaniami po operacji na otwartym sercu, operacji jamy brzusznej, urazie wielokrotnym lub ostrej niewydolności oddechowej śmiertelność była wyższa u pacjentów leczonych somatropiną w dawce 5,3 mg lub 8 mg podawaną raz na dobę (tj. 37,1– 56 mg/tydzień) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo, 42% w porównaniu do 19%. Ponieważ nie ma dostępnych informacji na temat bezpieczeństwa terapii substytucyjnej hormonem wzrostu u krytycznie chorych pacjentów, korzyści kontynuowania terapii lonapegsomatropiną w tej sytuacji należy rozważyć w odniesieniu do potencjalnych zagrożeń, które się z tym wiążą.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5,2 mg

Specjalne środki ostrozności

U wszystkich pacjentów, u których rozwinie się inny lub podobny ostry stan krytyczny, należy rozważyć potencjalne korzyści z leczenia lonapegsomatropiną w stosunku do potencjalnego ryzyka. Nowotwór U pacjentów z przebytą chorobą nowotworową należy zwrócić szczególną uwagę na objawy przedmiotowe i podmiotowe nawrotu. Pacjenci z istniejącymi wcześniej guzami lub GHD wtórnym do zmiany wewnątrzczaszkowej powinni być rutynowo badani pod kątem progresji lub nawrotu procesu chorobowego. W przypadku pacjentów, którzy przeżyli raka w dzieciństwie zgłaszano zwiększone ryzyko wystąpienia drugiego nowotworu u pacjentów leczonych hormonem wzrostu po pierwszym nowotworze. Guzy śródczaszkowe, zwłaszcza oponiaki, były najczęstszą postacią drugiego nowotworu zgłaszanego u pacjentów leczonych napromienianiem głowy z powodu pierwszego nowotworu. Nadwrażliwość W związku ze stosowaniem lonapegsomatropiny zgłaszano reakcje anafilaktyczne, w tym obrzęk naczynioruchowy.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5,2 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy poinformować pacjentów i opiekunów o możliwości wystąpienia tych reakcji, zwłaszcza po podaniu pierwszej dawki, i w razie wystąpienia reakcji nadwrażliwości należy niezwłocznie uzyskać pomoc medyczną. Jeżeli wystąpi reakcja nadwrażliwości, należy przerwać stosowanie lonapegsomatropiny (patrz punkt 4.3). Łagodne nadciśnienie śródczaszkowe W razie ciężkiej lub nawracającej ataksji, bólu głowy, zaburzeń wzroku, nudności i/lub wymiotów zaleca się wykonanie badania dna oka pod kątem obrzęku tarczy nerwu wzrokowego. Jeżeli potwierdzono obrzęk tarczy nerwu wzrokowego, należy rozważyć diagnostykę łagodnego śródczaszkowego nadciśnienia i w razie potrzeby należy odstawić leczenie hormonem wzrostu. W chwili obecnej nie ma wystarczających dowodów, aby udzielić konkretnych porad dotyczących kontynuacji leczenia hormonem wzrostu u pacjentów z wyleczonym nadciśnieniem śródczaszkowym.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5,2 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku wznowienia leczenia hormonem wzrostu konieczne jest uważne monitorowanie objawów nadciśnienia śródczaszkowego. Badanie dna oka zalecane jest na początku leczenia oraz okresowo w trakcie leczenia. Wrażliwość na insulinę Hormon wzrostu może zmniejszać wrażliwość na insulinę. W przypadku pacjentów z cukrzycą po rozpoczęciu terapii lonapegsomatropiną może być wymagane dostosowanie dawki insuliny. Pacjenci z cukrzycą, nietolerancją glukozy lub dodatkowymi czynnikami ryzyka cukrzycy powinni być ściśle monitorowani podczas leczenia lonapegsomatropiną (patrz punkt 4.5). Niedoczynność kory nadnerczy Wprowadzenie leczenia hormonem wzrostu może spowodować inhibicję dehydrogenazy 11β-hydroksysteroidu typu 1 (11βHSD-1) i zmniejszenie stężenia kortyzolu w surowicy. W konsekwencji, wcześniej nierozpoznana ośrodkowa (wtórna) niedoczynność kory nadnerczy może zostać ujawniona i może być konieczne zastąpienie glukokortykoidów.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5,2 mg

Specjalne środki ostrozności

Ponadto pacjenci poddawani terapii zastępczej glukokortykoidami z powodu wcześniej rozpoznanej niedoczynności kory nadnerczy mogą wymagać zwiększenia dawek podtrzymujących lub dawek „stresowych” po rozpoczęciu leczenia lonapegsomatropiną (patrz punkt 4.5). Czynność tarczycy Hormon wzrostu zwiększa pozatarczycową konwersję T4 do T3, co może spowodować zmniejszenie stężeń T4 w surowicy i zwiększenie stężeń T3 w surowicy. Dlatego u wszystkich pacjentów należy prowadzić monitorowanie czynności tarczycy. U pacjentów z niedoczynnością przysadki leczonych standardową terapią zastępczą należy ściśle monitorować potencjalny wpływ leczenia lonapegsomatropiną na czynność tarczycy (patrz punkty 4.5 oraz 4.8). Młodzieńcze złuszczenie głowy kości udowej U pacjentów z zaburzeniami endokrynologicznymi, w tym z GHD, złuszczenie nasady stawu biodrowego może występować częściej niż w populacji ogólnej.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5,2 mg

Specjalne środki ostrozności

Dzieci z uporczywym bólem biodra/kolana i/lub utykaniem podczas leczenia lonapegsomatropiną należy zbadać klinicznie. Skolioza Skolioza może postępować u każdego dziecka podczas szybkiego wzrostu. Ponieważ leczenie hormonem wzrostu zwiększa tempo wzrostu, w trakcie leczenia należy monitorować objawy i progresję kliniczną skoliozy. Jednak nie wykazano, aby leczenie hormonem wzrostu zwiększało częstość występowania lub nasilenie skoliozy (patrz punkt 4.8). Zapalenie trzustki Chociaż rzadko, zapalenie trzustki należy rozważyć u dzieci leczonych hormonem wzrostu, u których wystąpi niewyjaśniony ból jamy brzusznej. Zespół Pradera-Williego Lonapegsomatropina nie była badana u pacjentów z zespołem Pradera-Williego. Lonapegsomatropina nie jest wskazana do długotrwałego leczenia pacjentów pediatrycznych, którzy nie rosną z powodu potwierdzonego genetycznie zespołu Pradera-Williego, o ile nie mają również rozpoznanego GHD.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5,2 mg

Specjalne środki ostrozności

Istnieją doniesienia o nagłych zgonach po rozpoczęciu leczenia hormonem wzrostu u pacjentów z zespołem Pradera-Williego, u których występował jeden lub więcej z następujących czynników ryzyka: ciężka otyłość, przebyta niedrożność górnych dróg oddechowych lub bezdech senny lub niezidentyfikowana infekcja dróg oddechowych. Białaczka Białaczkę zgłaszano u niewielkiej liczby pacjentów z GHD, z których niektórzy byli leczeni somatropiną. Nie ma jednak dowodów na to, że częstość występowania białaczki jest zwiększona u osób przyjmujących hormon wzrostu bez czynników predysponujących. Stosowanie z doustną terapią zawierającą estrogeny Przyjmowane doustnie estrogeny wpływają na odpowiedź IGF-1 na hormon wzrostu. Jeżeli kobieta przyjmująca lonapegsomatropinę rozpoczyna doustną terapię zawierającą estrogeny, dawka lonapegsomatropiny może wymagać zwiększenia w celu utrzymania stężeń IGF-1 w surowicy w zakresie prawidłowym dla wieku (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5,2 mg

Specjalne środki ostrozności

Z drugiej strony, jeżeli kobieta przyjmująca lonapegsomatropinę odstawia doustną terapię zawierającą estrogeny, dawka lonapegsomatropiny może wymagać zmniejszenia, aby uniknąć nadmiaru hormonu wzrostu i/lub działań niepożądanych (patrz punkt 4.5). Przeciwciała U niektórych pacjentów obserwowano przeciwciała przeciwko lonapegsomatropinie. Żadne z tych przeciwciał nie było neutralizujące i nie występował żaden widoczny wpływ kliniczny. Badanie pod kątem obecności przeciwciał należy rozważyć u pacjentów, którzy nie odpowiadają na terapię.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5,2 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Leczenie glukokortykoidami Jednoczesne leczenie glukokortykoidami hamuje pobudzające wzrost działanie lonapegsomatropiny. U pacjentów z niedoborem hormonu adrenokortykotropowego (ang. adrenocorticotropic hormone, ACTH) należy starannie dostosować terapię zastępczą glukokortykoidami, aby uniknąć jakiegokolwiek wpływu hamującego na wzrost, a u pacjentów leczonych glukokortykoidami należy uważnie monitorować wzrost, aby ocenić potencjalny wpływ leczenia glukokortykoidami na wzrost. Hormon wzrostu zmniejsza konwersję kortyzonu do kortyzolu i może ujawnić nieodkrytą wcześniej ośrodkową niedoczynność kory nadnerczy lub sprawić, że niskie dawki zastępcze glukokortykoidów będą nieskuteczne (patrz punkt 4.4). Produkty metabolizowane przez cytochrom P450 Nie przeprowadzono badań interakcji międzylekowych z lonapegsomatropiną.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5,2 mg

Interakcje

Dane z badań interakcji z somatropiną przeprowadzonych u dzieci i dorosłych z niedoborem hormonu wzrostu oraz zdrowych mężczyzn w podeszłym wieku sugerują, że podawanie somatropiny może zwiększać klirens związków, o których wiadomo, że są metabolizowane przez izoenzymy cytochromu P450, zwłaszcza CYP3A i CYP1A2. Klirens związków metabolizowanych przez CYP3A4 (np. steroidy płciowe, kortykosteroidy, leki przeciwdrgawkowe i cyklosporyna) i CYP1A2 (np. teofilina) może być zwiększony i może skutkować niższą ekspozycją na te związki. Znaczenie kliniczne tego zjawiska jest nieznane. Insulina i/lub inne środki przeciwcukrzycowe U pacjentów z cukrzycą wymagających terapii produktem medycznym (np. przeciwhiperglikemiczne produkty lecznicze), dawka insuliny i/lub doustnego przeciwcukrzycowego produktu leczniczego może wymagać dostosowania po rozpoczęciu leczenia lonapegsomatropiną (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5,2 mg

Interakcje

Hormony tarczycy Ponieważ hormon wzrostu zwiększa pozatarczycową konwersję T4 do T3, może być konieczne dostosowanie terapii zastępczej hormonem tarczycy (patrz punkt 4.4). Doustna terapia estrogenowa U pacjentek leczonych doustną terapią zawierającą estrogeny do osiągnięcia celu leczenia może być konieczne zastosowanie większej dawki hormonu wzrostu (patrz punkt 4.2 i 4.4).

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5,2 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania lonapegsomatropiny u kobiet w ciąży; w opublikowanych badaniach dotyczących stosowania krótko działającej somatropiny u kobiet w ciąży przez kilka dziesięcioleci nie zidentyfikowano żadnego związanego z lekami ryzyka wystąpienia ciężkich wad wrodzonych, poronień, ani niekorzystnych skutków dla matki lub płodu. Badania na zwierzętach dotyczące szkodliwego wpływu na reprodukcję są niewystarczające (patrz punkt 5.3). Produkt leczniczy Skytrofa nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. Karmienie piersią Brak danych dotyczących obecności lonapegsomatropiny w mleku ludzkim lub wpływu na noworodki/niemowlęta karmione piersią. Ponieważ lonapegsomatropina nie jest wchłaniana po podaniu doustnym, jest mało prawdopodobne, aby miała niekorzystny wpływ na noworodki/niemowlęta karmione piersią.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5,2 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Produkt leczniczy Skytrofa może być stosowany podczas karmienia piersią w przypadku określonego wskazania. Płodność Brak danych klinicznych dotyczących wpływu lonapegsomatropiny na płodność. Badania na zwierzętach dotyczące płodności są niewystarczające (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5,2 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Przyjmowanie lonapegsomatropiny nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5,2 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi w badaniach klinicznych z użyciem lonapegsomatropiny były ból głowy (11,1%), artralgia (4,6%), wtórna niedoczynność tarczycy (2,6%) i reakcje w miejscu wstrzyknięcia (1,6%). Na ogół reakcje te miały charakter przemijający, a ich nasilenie było łagodne do umiarkowanego. Tabelaryczna lista działań niepożądanych Tabela 3 poniżej przedstawia działania niepożądane, które wystąpiły w trakcie leczenia lonapegsomatropiną. Działania niepożądane uszeregowano według nagłówków klasyfikacji układów i narządów MedDRA oraz częstości występowania, stosując następującą terminologię: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000) i częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5,2 mg

Działania niepożądane

Tabela 3 Częstość występowania działań niepożądanych w badaniach klinicznych

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5,2 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często
Zaburzenia układu immunologicznego			Reakcja anafilaktycznab
Zaburzenia endokrynologiczne		Wtórna niedoczynność tarczycy	Wtórna niewydolność korynadnerczy
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej		Artralgia	Związane zewzrostem bóle stawów i skolioza
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi			Ginekomastia
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania		Reakcje w miejscu podaniaa

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5,2 mg

Działania niepożądane

a Reakcje w miejscu podania obejmują przekrwienie, atrofię w miejscu podania, ból w miejscu podania, pokrzywkę w miejscu podania i miejscowy obrzęk. Reakcje w miejscu podania obserwowane w przypadku lonapegsomatropiny były na ogół łagodne i przemijające. b Reakcje anafilaktyczne zgłaszane w związku ze stosowaniem lonapegsomatropiny obejmowały obrzęk naczynioruchowy (patrz punkt 4.4). Opis wybranych działań niepożądanych Immunogenność U pacjentów mogą pojawić się przeciwciała przeciwko lonapegsomatropinie. Odsetek pacjentów z dodatnim wynikiem testu na wykrywalne przeciwciała wiążące w dowolnym momencie leczenia był niski (6,3%) i żaden z pacjentów nie miał przeciwciał neutralizujących. Nie zaobserwowano wyraźnej korelacji przeciwciał wiążących przeciwko lonapegsomatropinie z działaniami niepożądanym lub utratą skuteczności.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5,2 mg

Działania niepożądane

W przypadku niewyjaśnionego w inny sposób braku odpowiedzi na leczenie lonapegsomatropiną należy rozważyć wykonanie testów na obecność przeciwciał przeciwko lonapegsomatropinie (patrz punkt 4.4). Działania niepożądane związane z klasą farmakologiczną hormonu wzrostu Poza wyżej wymienionymi działaniami niepożądanymi, te przedstawione poniżej zgłaszano w przypadku innych produktów zawierających hormon wzrostu. Częstość występowania tych działań niepożądanych nie może być określona na podstawie dostępnych danych (o ile nie wskazano inaczej).  Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy): białaczka (patrz punkt 4.4).  Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: cukrzyca typu 2 (patrz punkt 4.4).  Zaburzenia układu nerwowego: łagodne nadciśnienie śródczaszkowe (patrz punkt 4.4), parestezja.  Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: mialgia.  Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: ginekomastia (częstość: niezbyt często).

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5,2 mg

Działania niepożądane

 Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: wysypka skórna, pokrzywka i świąd.  Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: obrzęk obwodowy, obrzęk twarzy. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5,2 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy Ostre przedawkowanie mogłoby doprowadzić początkowo do hipoglikemii, a w konsekwencji do hiperglikemii. Długotrwałe przedawkowanie mogłoby doprowadzić do objawów przedmiotowych i podmiotowych gigantyzmu. Leczenie Leczenie jest objawowe i wspomagające. Nie ma odtrutki na przedawkowanie somatropiny. Zaleca się monitorowanie czynności tarczycy po przedawkowaniu.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5,2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Hormony przysadki oraz podwzgórza i ich analogii, somatropina i agoniści somatropiny, kod ATC: H01AC09. Mechanizm działania Lonapegsomatropina jest długo działającym „prolekiem” somatropiny. Lonapegsomatropina zawiera lek macierzysty, somatropinę, która jest przejściowo sprzężona z nośnikiem glikolu metoksypolietylenowego (4 x 10 kDa mPEG) poprzez zastrzeżony łącznik TransCon. Nośnik ma działanie osłaniające, które minimalizuje wydalanie nerkowe oraz klirens lonapegsomatropiny za pośrednictwem receptora. Po podaniu podskórnym, lonapegsomatropina uwalnia w pełni aktywną somatropinę za pośrednictwem autoodszczepienia łącznika TransCon. Somatropina (191 aminokwasów) ma taki sam sposób działania i dystrybucji jak somatropina przyjmowana codziennie, ale podawana raz w tygodniu w wstrzyknięciu podskórnym.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5,2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Somatropina wiąże się z dimerycznym receptorem hGH w błonie komórkowej komórek docelowych, powodując transdukcję sygnału i szereg skutków farmakodynamicznych. Somatropina ma bezpośredni wpływ na tkankę i metabolizm oraz pośredni wpływ, w którym pośredniczy IGF-1, w tym stymulację różnicowania i proliferacji chondrocytów, stymulację produkcji glukozy w wątrobie, syntezę białek i lipolizę. Somatropina stymuluje wzrost kośćca u pacjentów pediatrycznych z GHD jako skutek oddziaływań na płytki wzrostowe (nasady) kości. Działanie farmakodynamiczne Somatropina uwalniana z lonapegsomatropiny wywołuje odpowiedź IGF-1 liniową względem dawki, ze zmianą dawki 0,02 mg somatropiny/kg, co skutkuje przybliżoną zmianą średniego tygodniowego odchylenia standardowego (SDS) IGF-1 o 0,17. W stanie stacjonarnym poziomy SDS IGF-1 osiągnęły szczyt około 2 dni po podaniu, przy czym średnia tygodniowa wartość SDS IGF-1 wystąpiła około 4,5 dnia po podaniu dawki (Rysunek 1).

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5,2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wartości SDS IGF-1 były w zakresie prawidłowym dla pacjentów z GHD przez większość tygodnia, podobnie jak w przypadku somatropiny przyjmowanej codziennie. Rysunek 1 Średnia (±SE) wartość SDS IGF-1 w stanie stacjonarnym u dzieci z GHD po 1,0 1,0 0,5 0,5 0,0 0,0 -0,5 -0,5 -1,0 -1,0 -1,5 -1,5 -2,0 -2,0 -2,5 przed rozpoczęciem terapii (wartość początkowa) do 13. dawki (czas 0) czas (godz.) po 13. dawce -2,5 -3,0 -3,0 Wartość początkowa Czas (godz.)

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5,2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5,2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średnia (±SE) wartość SDS IGF-1 podaniu raz w tygodniu lonapegsomatropiny 0,24 mg somatropiny/kg/tydzień Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność i bezpieczeństwo podawanej raz w tygodniu lonapegsomatropiny oceniano w badaniach klinicznych fazy III, które obejmowały 306 pacjentów pediatrycznych z GHD. W 52-tygodniowym, wieloośrodkowym, randomizowanym, otwartym badaniu klinicznym fazy III prowadzonym w grupach równoległych z kontrolą aktywną, 161 nieleczonych wcześniej pacjentów pediatrycznych w wieku przedpokwitaniowym z GHD przydzielono losowo do grupy otrzymującej lonapegsomatropinę raz w tygodniu (N=105) lub do grupy otrzymującej lonapegsomatropinę raz na dobę (N=56); w obu przypadkach przy całkowitej dawce dobowej 0,24 mg somatropiny/kg. Pacjenci byli w wieku od 3,2 do 13,1 lat ze średnią 8,5 roku. Większość (N = 132 (82%)) uczestników było płci męskiej. Pacjenci mieli wyjściowy średni wskaźnik SDS wzrostu wynoszący -2,93.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5,2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności było roczne tempo wzrostu (ang. annualised height velocity, AHV) w 52. tygodniu. Leczenie lonapegsomatropiną raz w tygodniu przez 52 tygodnie skutkowało równoważnym wynikiem AHV w porównaniu ze stosowaną codziennie somatropiną (Tabela 4). Także zmiany odchylenia standardowego (SDS) wzrostu (zmiana w stosunku do wartości wyjściowej) były większy w przypadku stosowanej raz w tygodniu lonapegsomatropiny w porównaniu ze stosowaną raz na dobę somatropiną (Tabela 4). Zmiany AHV i SDS wzrostu były większe w przypadku lonapegsomatropiny w porównaniu z somatropiną od 26. tygodnia do końca badania w 52. tygodniu. Średni (SD) stosunek wieku kostnego do wieku chronologicznego rósł podobnie w obu grupach od wartości początkowej do 52. tygodnia: od 0,69 (0,16) do 0,75 (0,15) w przypadku lonapegsomatropiny przyjmowania raz w tygodniu i od 0,70 (0,14) do 0,76 (0,14) w przypadku przyjmowanej codziennie somatropiny. Tabela 4 Wzrost i odpowiedź IGF-1 w 52.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5,2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

tygodniu u nieleczonych wcześniej pacjentów z GHD (analiza zgodna z zamiarem leczenia)

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5,2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Przyjmowana razw tygodniu lonapegsomatropina (N=105)(0,24 mgsomatropiny/kg/tydzień)	Przyjmowana raz na dobę somatropina (N=56)(0,24 mgsomatropiny/kg/tydzień)	Oszacowanie różnicy leczenia (lonapegsomatropina minus somatropina)
AHV (cm/rok)a,średnia LS (95% CI)	11,2(10,7–11,6)	10,3(9,7–10,9)	0,9b (0,2–1,5)
SDS wzrostu, zmianaw stosunku do wartości początkowejc,średnia LS (95% CI)	1,10(1,02–1,18)	0,96(0,85–1,06)	0,14d (0,03–0,26)
Kategoria SDS IGF-1e, %< 0od 0 do +2od +2 do +3> +3	23,1%69,2%7,7%0	40,7%57,4%1,9%0	Nie analizowano

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5,2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a AHV: Szacunki średniej LS i 95% CI pochodzą z modelu ANCOVA, który obejmował wiek wyjściowy, szczytowe stężenia hormonu wzrostu (przekształcone logarytmicznie) podczas testu stymulacji, SDS wzrostu wyjściowego — średnia wartość SDS wzrostu rodzica jako współzmienne oraz leczenie i płeć jako czynniki. Brakujące dane są wprowadzone przy użyciu metody wielokrotnej imputacji. b p=0,0088 (dwustronny) dla przewagi statystycznej c SDS wzrostu, zmiana w stosunku do wartości początkowej: Szacunki średniej LS i 95% CI pochodzą z modelu ANCOVA, który obejmował wiek wyjściowy, szczytowe stężenia hormonu wzrostu (przekształcone logarytmicznie) podczas testu stymulacji i SDS wzrostu wyjściowego jako współzmienne oraz leczenie i płeć jako czynniki. d p=0,0149 (dwustronny) e Średnie stężenie w tygodniu 52 W otwartej, dodatkowej fazie badania pacjenci, którzy kontynuowali leczenie lonapegsomatropiną, wykazywali przyrost wartości SDS wzrostu o 1,61 względem wartości wyjściowej w tygodniu 104.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5,2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów, którzy zmienili schemat leczenia z przyjmowanej codziennie somatropiny na lonapegsomatropinę w tygodniu 52. obserwowano zwiększenie wartości SDS wzrostu o 1,49 względem wartości wyjściowej w tygodniu 104. Dowody potwierdzające Dowody z dodatkowych badań klinicznych dotyczących lonapegsomatropiny potwierdzają długoterminową skuteczność kliniczną leczenia lonapegsomatropiną. W 26-tygodniowym, prowadzonym w jednej grupie, otwartym badaniu klinicznym oceniającym działanie lonapegsomatropiny w dawce 0,24 mg somatropiny/kg/tydzień u 146 pacjentów pediatrycznych z GHD w wieku od 1 do 17 lat, z których 143 było wcześniej leczonych somatropiną podawaną codziennie przez średnio (SD) 1,1 (0,7) roku, średnie (SD) roczne tempo wzrostu wyniosło 9 (2,7) cm/rok, a średnia (SD) zmiana wskaźnika SDS wzrostu względem wartości początkowej wyniosła 0,28 (0,25). Preferencje pacjentów i opiekunów oceniano w tygodniu 13.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5,2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

84% pacjentów i 90% opiekunów wolało przyjmowanie lonapegsomatropiny raz w tygodniu w porównaniu do wcześniejszego, codziennego przyjmowania somatropiny. Tabela 5 Średnie wartości SDS IGF-1 na początku leczenia i w 26. tygodniu u wcześniej leczonych pacjentów pediatrycznych z GHD (analiza zgodna z zamiarem leczenia)

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5,2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średnia kategoria SDS IGF-1	Wartość początkowa (N=143)n (%)	Tydzień 26 (N=139) n (%)
< 0	37 (25,9)	13 (9,4)
od 0 do +2	74 (51,7)	71 (51,1)
od +2 do +3	27 (18,9)	33 (23,7)
> +3	5 (3,5)	22 (15,8)

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5,2 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetykę po podaniu lonapegsomatropiny oceniono po podaniu pojedynczej dawki łącznie 73 zdrowym osobom dorosłym w 2 badaniach. Dodatkowo farmakokinetykę u dzieci z GHD oceniano na podstawie intensywnie pobieranych próbek w tygodniu 13 u 11 uczestników i rzadko pobieranych próbek u 109 pacjentów w 2 badaniach. Tabela 6 zawiera dane demograficzne pacjentów uwzględnionych w ocenie farmakokinetyki lonapegsomatropiny. Tabela 6 Dane demograficzne uczestników w ocenie farmakokinetyki lonapegsomatropiny

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5,2 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Kategoria	Zdrowe osoby dorosłe	Dzieci z GHD
N	73	109
Mężczyźni / kobiety	55 / 19	87 / 22
Indianie amerykańscy lub rdzenni
mieszkańcy Alaski	0	0
Azjaci	10	1
Czarni lub Afroamerykanie	13	2
Rdzenni Hawajczycy lub mieszkańcy
innych Wysp Pacyfiku	0	0
Biali	49	104 (11 w przypadku których pobrano
		wiele próbek farmakokinetycznych)
Inni/wiele	1	2
Amerykanie pochodzenia
latynoamerykańskiego i Latynosi	23	5
Osoby pochodzenia innego niż
Amerykanie pochodzenia
latynoamerykańskiego i Latynosi	50	104
Wchłanianie

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5,2 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu dawki podskórnie, lonapegsomatropina uwalnia somatropinę w kontrolowany sposób, który podlega kinetyce pierwszego rzędu. U pacjentów pediatrycznych z GHD po podskórnym podaniu lonapegsomatropiny w dawce 0,24 mg somatropiny/kg/tydzień obserwowana średnia (CV%) maksymalnego stężenia w surowicy w stanie stacjonarnym (C max ) lonapegsomatropiny wynosiła 1 230 (86,3) ng somatropiny/mL przy medianie T max 25 godzin, a w przypadku uwalnianej somatropiny wartość C max wynosiła 15,2 (83,4) ng/mL z medianą czasu do osiągnięcia wartości C max wynoszącą 12 godzin. Średnia (CV%) ekspozycja na somatropinę w tygodniowym odstępie między dawkami (pole pod krzywą) wynosiła 500 (83,8) h*ng/mL. Nie zaobserwowano kumulacji lonapegsomatropiny lub somatropiny po wielokrotnym podaniu dawki. U pacjentów pediatrycznych z GHD wstrzyknięcia wykonywano rotacyjnie w brzuch, pośladek i udo. Nie zaobserwowano wyraźnego związku miejsca podania z ekspozycją na somatropinę.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5,2 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie badano bezwzględnej dostępności biologicznej lonapegsomatropiny po podskórnym podaniu dawki. Dystrybucja U pacjentów pediatrycznych z GHD średnia (CV%) pozorna objętość dystrybucji lonapegsomatropiny w stanie stacjonarnym po podaniu podskórnym 0,24 mg somatropiny/kg/tydzień wynosiła 0,13 (109) l/kg. Oczekuje się, że somatropina uwalniana z lonapegsomatropiny ma podobną objętość dystrybucji jak endogenny hormon wzrostu. Eliminacja Metabolizm Metabolizm somatropiny obejmuje katabolizm białek w wątrobie oraz nerkach. Wydalanie U pacjentów pediatrycznych z GHD, średni (CV%) pozorny klirens lonapegsomatropiny w stanie stacjonarnym po podaniu podskórnym 0,24 mg somatropiny/kg/tydzień wynosił 3,2 (67) mL/h/kg ze średnim (±SD) obserwowanym okresem półtrwania wynoszącym 30,7 (± 12,7) godziny. Pozorny okres półtrwania somatropiny uwalnianej z lonapegsomatropiny wynosił około 25 godzin.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5,2 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Szczególne grupy pacjentów Nie przeprowadzono właściwych dla płci badań farmakokinetycznych lonapegsomatropiny. Dostępne piśmiennictwo wskazuje, że farmakokinetyka somatropiny jest podobna u mężczyzn i kobiet. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej wiek, płeć, rasa/pochodzenie etniczne oraz masa ciała nie mają klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę . Nie przeprowadzono badań z użyciem lonapegsomatropiny u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby (patrz punkt 4.2). U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i nerek zaobserwowano zmniejszenie klirensu somatropiny po codziennym podawaniu somatropiny. Kliniczne znaczenie tego spadku nie jest znane. Oczekuje się, że farmakokinetyka nośnika mPEG lonapegsomatropiny zależy od czynności nerek, ale nie została oceniona u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Lonapegsomatropina nie była badana u pacjentów poniżej 6 miesiąca życia (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5,2 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne wynikające z farmakologii bezpieczeństwa, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i rakotwórczości nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla ludzi. Badania dotyczące toksycznego wpływu na reprodukcję przeprowadzone na szczurach i ocena histopatologiczna narządów rozrodczych małp, którym podawano podskórnie lonapegsomatropinę w dawkach do 20-krotności dawki klinicznej 0,24 mg somatropiny/kg/tydzień, nie wywoływały niepożądanego wpływu na płodność samców i samic ani na narządy rozrodcze. Ze względu na tworzenie przeciwciał osłabiające ekspozycję u szczurów, nie można wyciągnąć jednoznacznych wniosków w odniesieniu do wpływu na płodność człowieka. U szczurów, którym podano podskórnie lonapegsomatropinę w dawkach do 13-krotności dawki klinicznej 0,24 mg somatropiny/kg/tydzień, nie wystąpiły działania toksyczne na rozwój embrionalny lub płodowy.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5,2 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Ze względu na sporadyczną ekspozycję nie można wyciągnąć jednoznacznych wniosków w odniesieniu do badania rozwoju zarodkowo-płodowego u szczurów. Badanie dotyczące wpływu toksyczności na rozwój zarodkowo-płodowy u królików wykazały nieprawidłowości płodu i śmiertelność zarodka-płodu przy odpowiednio 1,5-krotnej i 6-krotnej dawce klinicznej 0,24 mg somatropiny/kg/tydzień, i co może być spowodowane toksycznością wobec matki. Znaczenie kliniczne tych wyników jest niepewne. W badaniu dotyczącym rozwoju przed- i pourodzeniowego u szczurów nie stwierdzono niekorzystnego wpływu na ciężarną/karmiącą samicę ani na rozwój zarodka i potomstwa po narażeniu samicy od implantacji do odstawienia od piersi na dawki podskórne podobnego strukturalnie, przejściowo pegylowanego proleku somatropiny do 13-krotność dawki klinicznej 0,24 mg somatropiny/kg/tydzień. Ekspozycja na mPEG Przy około 10-krotnej ekspozycji u ludzi na składnik mPEG lonapegsomatropiny, w komórkach nabłonka splotu naczyniówkowego (ang.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5,2 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

choroid plexus, CP) małp cynomolgus po roku ekspozycji dochodzi do wakuolizacji. Przy około 34-krotnej ekspozycji u ludzi na mPEG, w komórkach nabłonka splotu naczyniówkowego małp zaobserwowano niewielki wzrost liczby zwierząt z wakuolami. Wakuolizacja nie była związana z niekorzystnymi zmianami morfologicznymi ani objawami klinicznymi. Wakuolizacja komórek jest uważana za reakcję adaptacyjną. Dlatego nie jest ona uważana za możliwe działanie niepożądane u ludzi w przypadku dawki terapeutycznej.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5,2 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Proszek Kwas bursztynowy Trehaloza dwuwodna Trometamol Rozpuszczalnik Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności Nieotwarty 54 miesiące pod warunkiem przechowywania w lodówce (2–8 °C). Alternatywnie produkt leczniczy Skytrofa może być przechowywany w temperaturze ≤ 30 °C przez okres do 6 miesięcy. W ciągu 6 miesięcy produkt leczniczy można ponownie umieścić w lodówce (2– 8 °C). Zapisać na pudełku datę pierwszego wyjęcia produktu leczniczego z lodówki. Wyrzucić produkt leczniczy po upływie 6 miesięcy. Po rekonstytucji Chemiczna i fizyczna stabilność użytkowa została wykazana dla produktu rekonstytuowanego przechowywanego przez 4 godziny w temperaturze ≤ 30 °C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt powinien zostać zużyty niezwłocznie po rekonstytucji.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5,2 mg

Dane farmaceutyczne

Jeżeli nie jest zużyty od razu, za czasy i warunki przechowywania przed użyciem odpowiada użytkownik i nie powinien on przekraczać 4 godzin w temperaturze ≤ 30°C. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2–8 °C). Nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Alternatywne warunki przechowywania w temperaturze ≤ 30°C, patrz punkt 6.3. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Szklany wkład (szkło typu I) z dwoma komorami oddzielonymi gumowym korkiem (bromobutyl). Wkład jest zamknięty gumowym korkiem (bromobutyl) z jednej strony i gumowym krążkiem zamykającym (bromobutyl) z drugiej strony. Wkład montowany jest w plastikowym adapterze igłowym. Każde opakowanie zawiera 4 jednorazowego użytku dwukomorowe wkłady zapakowane w pojedyncze blistry oraz 6 jednorazowych igieł do wstrzykiwań 0,25 mm x 4 mm (31G x 5/32”).

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5,2 mg

Dane farmaceutyczne

Każdy wkład dwukomorowy ma specjalną etykietę z przypisanymi dwukolorowymi taśmami kodującymi, które są używane wyłącznie przez automatyczny wstrzykiwacz Skytrofa Auto-Injector do wyboru prawidłowych ustawień rekonstytucji. Kolory mocy są wskazane na pudełku oraz folii blistra i należy je wykorzystywać do rozróżniania poszczególnych mocy. Skytrofa 3 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie Każdy dwukomorowy wkład zawiera 3 mg somatropiny w postaci proszku w pierwszej komorze i 0,279 mL rozpuszczalnika w drugiej komorze. Dwukolorowa etykieta wkładu (dół/góra) jest żółta/zielona. Kolor mocy na pudełku i blistrze to jasnomorelowy. Skytrofa 3,6 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie Każdy dwukomorowy wkład zawiera 3,6 mg somatropiny w postaci proszku w pierwszej komorze i 0,329 mL rozpuszczalnika w drugiej komorze. Dwukolorowa etykieta wkładu (dół/góra) jest żółta/zielononiebieska.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5,2 mg

Dane farmaceutyczne

Kolor mocy na pudełku i blistrze to zielononiebieski. Skytrofa 4,3 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie Każdy dwukomorowy wkład zawiera 4,3 mg somatropiny w postaci proszku w pierwszej komorze i 0,388 mL rozpuszczalnika w drugiej komorze. Dwukolorowa etykieta wkładu (dół/góra) jest żółta/różowa. Kolor mocy na pudełku i blistrze to ciemnoszary. Skytrofa 5,2 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie Każdy dwukomorowy wkład zawiera 5,2 mg somatropiny w postaci proszku w pierwszej komorze i 0,464 mL rozpuszczalnika w drugiej komorze. Dwukolorowa etykieta wkładu (dół/góra) jest zielona/różowa. Kolor mocy na pudełku i blistrze to żółty. Skytrofa 6,3 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie Każdy dwukomorowy wkład zawiera 6,3 mg somatropiny w postaci proszku w pierwszej komorze i 0,285 mL rozpuszczalnika w drugiej komorze.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5,2 mg

Dane farmaceutyczne

Dwukolorowa etykieta wkładu (dół/góra) jest zielononiebieska/żółta. Kolor mocy na pudełku i blistrze to pomarańczowy. Skytrofa 7,6 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie Każdy dwukomorowy wkład zawiera 7,6 mg somatropiny w postaci proszku w pierwszej komorze i 0,338 mL rozpuszczalnika w drugiej komorze. Dwukolorowa etykieta wkładu (dół/góra) jest zielononiebieska/różowa. Kolor mocy na pudełku i blistrze to ciemnofioletowy. Skytrofa 9,1 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie Każdy dwukomorowy wkład zawiera 9,1 mg somatropiny w postaci proszku w pierwszej komorze i 0,4 mL rozpuszczalnika w drugiej komorze. Dwukolorowa etykieta wkładu (dół/góra) jest różowa/żółta. Kolor mocy na pudełku i blistrze to złotobrązowy.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5,2 mg

Dane farmaceutyczne

Skytrofa 11 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie Każdy dwukomorowy wkład zawiera 11 mg somatropiny w postaci proszku w pierwszej komorze i 0,479 mL rozpuszczalnika w drugiej komorze. Dwukolorowa etykieta wkładu (dół/góra) jest różowa/zielona. Kolor mocy na pudełku i blistrze to ciemnoniebieski. Skytrofa 13,3 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie Każdy dwukomorowy wkład zawiera 13,3 mg somatropiny w postaci proszku w pierwszej komorze i 0,574 mL rozpuszczalnika w drugiej komorze. Dwukolorowa etykieta wkładu (dół/góra) jest różowa/zielononiebieska. Kolor mocy na pudełku i blistrze to czerwony. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Przygotowanie produktu leczniczego do stosowania W przypadku magazynowania w lodówce przed użyciem przechowywać w temperaturze pokojowej przez 15 minut.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5,2 mg

Dane farmaceutyczne

Każdy dwukomorowy wkład produktu leczniczego Skytrofa zawierający proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań jest przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użytku i może być używany wyłącznie z dostarczonymi igłami do wstrzykiwań i automatycznym wstrzykiwaczem Skytrofa Auto-Injector. Automatyczny wstrzykiwacz Skytrofa Auto-Injector nie jest dołączony do niniejszego opakowania. Proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań musi być rekonstytuowany przy użyciu dołączonego rozpuszczalnika za pomocą automatycznego wstrzykiwacza Skytrofa Auto-Injector po przymocowaniu igły do dwukomorowego wkładu. Rekonstytuowany roztwór powinien być bezbarwny i przezroczysty do opalizującego oraz pozbawiony lub praktycznie wolny od widocznych cząstek. Roztwór może okazjonalnie zawierać pęcherzyki powietrza. Jeżeli roztwór zawiera cząstki stałe, nie wolno go wstrzykiwać.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 5,2 mg

Dane farmaceutyczne

Po rekonstytucji produkt leczniczy Skytrofa jest podawany podskórnie (dawkowany automatycznie) przez automatyczny wstrzykiwacz Skytrofa Auto-Injector. Produkt leczniczy Skytrofa jest dozowany jako pełna pojedyncza dawka (całkowite użycie). Przed użyciem należy przeczytać instrukcję użycia dotyczącą przygotowania produktu leczniczego Skytrofa znajdującą się na końcu ulotki dołączonej do opakowania oraz instrukcję użycia dołączoną do automatycznego wstrzykiwacza Skytrofa Auto-Injector. Utylizacja Pacjentowi należy zalecić wyrzucenie wkładu i igły do wstrzykiwań po każdym wstrzyknięciu. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 6,3 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Skytrofa 3 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie Skytrofa 3,6 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie Skytrofa 4,3 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie Skytrofa 5,2 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie Skytrofa 6,3 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie Skytrofa 7,6 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie Skytrofa 9,1 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie Skytrofa 11 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie Skytrofa 13,3 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie 2.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 6,3 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Produkt leczniczy Skytrofa zawiera somatropinę przejściowo sprzężoną z nośnikiem glikolu metoksypolietylenowego (mPEG) poprzez zastrzeżony łącznik TransCon. Moc produktu leczniczego Skytrofa zawsze wskazuje ilość reszty somatropiny. Skytrofa 3 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie Każdy dwukomorowy wkład zawiera 3 mg somatropiny* równoważne 8,6 mg lonapegsomatropiny i 0,279 mL rozpuszczalnika. Po rekonstytucji stężenie w oparciu o białko somatropiny** wynosi 11 mg/mL. Skytrofa 3,6 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie Każdy dwukomorowy wkład zawiera 3,6 mg somatropiny* równoważne 10,3 mg lonapegsomatropiny i 0,329 mL rozpuszczalnika. Po rekonstytucji stężenie w oparciu o białko somatropiny** wynosi 11 mg/mL.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 6,3 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Skytrofa 4,3 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie Każdy dwukomorowy wkład zawiera 4,3 mg somatropiny* równoważne 12,3 mg lonapegsomatropiny i 0,388 mL rozpuszczalnika. Po rekonstytucji stężenie w oparciu o białko somatropiny** wynosi 11 mg/mL. Skytrofa 5,2 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie Każdy dwukomorowy wkład zawiera 5,2 mg somatropiny* równoważne 14,8 mg lonapegsomatropiny i 0,464 mL rozpuszczalnika. Po rekonstytucji stężenie w oparciu o białko somatropiny** wynosi 11 mg/mL. Skytrofa 6,3 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie Każdy dwukomorowy wkład zawiera 6,3 mg somatropiny* równoważne 18 mg lonapegsomatropiny i 0,285 mL rozpuszczalnika. Po rekonstytucji stężenie w oparciu o białko somatropiny** wynosi 22 mg/mL.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 6,3 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Skytrofa 7,6 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie Każdy dwukomorowy wkład zawiera 7,6 mg somatropiny* równoważne 21,7 mg lonapegsomatropiny i 0,338 mL rozpuszczalnika. Po rekonstytucji stężenie w oparciu o białko somatropiny** wynosi 22 mg/mL. Skytrofa 9,1 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie Każdy dwukomorowy wkład zawiera 9,1 mg somatropiny* równoważne 25,9 mg lonapegsomatropiny i 0,4 mL rozpuszczalnika. Po rekonstytucji stężenie w oparciu o białko somatropiny** wynosi 22 mg/mL. Skytrofa 11 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie Każdy dwukomorowy wkład zawiera 11 mg somatropiny* równoważne 31,4 mg lonapegsomatropiny i 0,479 mL rozpuszczalnika. Po rekonstytucji stężenie w oparciu o białko somatropiny** wynosi 22 mg/mL.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 6,3 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Skytrofa 13,3 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie Każdy dwukomorowy wkład zawiera 13,3 mg somatropiny* równoważne 37,9 mg lonapegsomatropiny i 0,574 mL rozpuszczalnika. Po rekonstytucji stężenie w oparciu o białko somatropiny** wynosi 22 mg/mL. * Moc wskazuje ilość reszty somatropiny bez uwzględniania łącznika mPEG. ** Wyprodukowano w komórkach Escherichia coli przy użyciu techniki rekombinacji DNA. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań (płyn do wstrzykiwań). Proszek o barwie od białej do prawie białej. Rozpuszczalnik jest przezroczystym i bezbarwnym roztworem.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 6,3 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Zaburzenia wzrostu u dzieci i młodzieży w wieku od 3 lat do 18 lat z powodu niewystarczającego wydzielania endogennego hormonu wzrostu (niedobór hormonu wzrostu [ang. growth hormone deficiency, GHD]).

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 6,3 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczęte i monitorowane przez lekarzy wykwalifikowanych i doświadczonych w diagnostyce oraz leczeniu pacjentów pediatrycznych z GHD. Ilość i stężenie lonapegsomatropiny jest zawsze wyrażana jako mg somatropiny w odniesieniu do zawartości reszty somatropiny i bez uwzględniania łącznika mPEG, aby zapobiec błędom w leczeniu podczas przechodzenia pacjentów z codziennej terapii somatropiną. Dawkowanie Dawkowanie i podawanie powinno zostać zindywidualizowane dla każdego pacjenta. Dawka początkowa Zalecana dawka początkowa produktu leczniczego Skytrofa wynosi 0,24 mg somatropiny/kg masy ciała, przyjmowana raz w tygodniu. Tabela 1 zawiera wartości mocy zalecanej dawki początkowej dla tej dawki w zależności od masy ciała. Tabela 1 Zalecana dawka u pacjentów według masy ciała, gdy przepisano dawki 0,24 mg somatropiny/kg/tydzień

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 6,3 mg

Dawkowanie

Masa (kg)	Moc dawki somatropiny
11,5–13,9	3 mg
14–16,4	3,6 mg
16,5–19,9	4,3 mg
20–23,9	5,2 mg
24–28,9	6,3 mg
29–34,9	7,6 mg
35–41,9	9,1 mg
42–50,9	11 mg
51–60,4	13,3 mg
60,5–69,9	15,2 mg (wykorzystując dwa dwukomorowe wkłady po 7,6 mg)
70–84,9	18,2 mg (wykorzystując dwa dwukomorowe wkłady po 9,1 mg)
85–100	22 mg (wykorzystując dwa dwukomorowe wkłady po 11 mg)

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 6,3 mg

Dawkowanie

W przypadku przepisania dawki innej niż 0,24 mg somatropiny/kg/tydzień, należy obliczyć całkowitą dawkę tygodniową (w mg somatropiny) i w następujący sposób wybrać odpowiednią moc dawki:  Całkowita dawka tygodniowa (mg somatropiny) = dawka przepisana (mg somatropiny/kg) x masa ciała pacjenta (kg)  Zaokrąglić całkowitą dawkę tygodniową (mg somatropiny) do najbliższej mocy dawki jednocześnie uwzględniając cele leczenia i odpowiedź kliniczną. Dawka początkowa w przypadku pacjentów przechodzących z dobowych produktów leczniczych somatropiny W przypadku zmiany terapii z przyjmowanej codziennie somatropiny na przyjmowaną raz w tygodniu lonapegsomatropinę, powinno występować co najmniej 8 godzin odstępu między ostatnią dawką przyjmowanej raz na dobę somatropiny i pierwszą dawką lonapegsomatropiny.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 6,3 mg

Dawkowanie

U dzieci przechodzących z przyjmowanej raz na dobę somatropiny, lekarze mogą dostosować dawkę początkową, biorąc pod uwagę bieżącą dawkę somatropiny, indywidualną odpowiedź kliniczną oraz uwagi kliniczne właściwe dla pacjenta. W przypadku dzieci przechodzących z przyjmowanych raz na dobę produktów leczniczych somatropiny na dawki tygodniowe równe lub większe 0,24 mg somatropiny/kg masy ciała, zalecana dawka początkowa lonapegsomatropiny wynosi 0,24 mg somatropiny/kg masy ciała (patrz Tabela 1). W przypadku dzieci przechodzących z przyjmowanych raz na dobę produktów leczniczych somatropiny na dawki tygodniowe mniejsze niż 0,24 mg somatropiny/kg masy ciała, należy użyć wcześniej przepisanej dawki tygodniowej jako zalecanej dawki początkowej lonapegsomatropiny (patrz równanie powyżej). Dostosowywanie dawki Dawka lonapegsomatropiny powinna być dostosowana indywidualnie dla każdego pacjenta na podstawie odpowiedzi klinicznej, działań niepożądanych i/lub stężenia insulinopodobnego hormonu wzrostu (ang.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 6,3 mg

Dawkowanie

insulin-like growth factor-1 [IGF-1]) w osoczu poza zakresem docelowym. Dostępne moce dawki somatropiny można znaleźć w punkcie 1. Średnie wartości odchylenia standardowego (SDS) IGF-1 (pobierane 4–5 dni po dawkowaniu) mogą być użyte jako wytyczne do dostosowania dawki (patrz Tabela 2). Należy poczekać co najmniej 2 tygodnie po rozpoczęciu podawania lonapegsomatropiny lub po dowolnej zmianie dawki przed oceną wynikowych wartości SDS IGF-1. Dostosowywanie dawki należy celować tak, aby osiągnąć średnie stężenia SDS IGF-1 w zakresie normy, tj. od -2 do +2 (najlepiej wartość SDS bliska 0). Wartości SDS IGF-1 mogą różnić się w czasie i dlatego w trakcie leczenia zalecane jest rutynowe monitorowanie wartości SDS IGF-1 w surowicy, zwłaszcza w trakcie dojrzewania. Tabela 2 Zalecana zmiana mocy dawki somatropiny dla średnich kategorii SDS IGF-1

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 6,3 mg

Dawkowanie

Średni zakres SDS IGF-1 (pobierany 4–5 dni po podaniu dawki)	Zalecana zmiana mocy dawki somatropiny
> +4	Zmniejszyć o 3 moce dawki
od +3 do +4	Zmniejszyć o 2 moce dawki
od +2 do +3	Zmniejszyć o 1 moc dawki
od -2 do +2	Bez zmiany
< -2	Zwiększyć o 1 moc dawki

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 6,3 mg

Dawkowanie

Ocena leczenia Ocenę skuteczności i bezpieczeństwa leczenia należy rozważać w odstępach około 6 do 12 miesięcy i można ją przeprowadzić, oceniając parametry auksologiczne, biochemiczne (IGF-1, hormony, glukozę i stężenia lipidów) oraz status dojrzewania. W okresie dojrzewania należy rozważyć częstsze przeprowadzanie ocen. Leczenie należy przerwać u pacjentów z corocznym tempem wzrostu < 2 cm/rok, osiągnięciem finalnego wzrostu, SDS tempa wzrostu < + 1 po pierwszym roku leczenia lub w przypadku, gdy wiek kostny wynosi > 14 lat (dziewczynki) lub > 16 lat (chłopcy), co odpowiada zamknięciu płytek nasadowych wzrostu. Po połączeniu nasad pacjentów należy ponownie ocenić klinicznie pod kątem potrzeby leczenia hormonem wzrostu. Doustna terapia estrogenowa Kobiety leczone doustną terapią zawierającą estrogeny do osiągnięcia celu leczenia mogą wymagać większej dawki hormonu wzrostu (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 6,3 mg

Dawkowanie

Pominięta dawka Jeśli pominięto dawkę, należy ją podać tak szybko, jak to możliwe i nie później niż 2 dni po pominięciu dawki. Jeśli minęły więcej niż 2 dni, pominiętą dawkę należy pominąć, a następną dawkę należy podać w zaplanowanym dniu. W każdym przypadku pacjenci mogą wznowić swój regularny schemat dawkowania raz w tygodniu. Zmiana dnia dawkowania Dzień cotygodniowego wstrzyknięcia można zmienić na inny dzień tygodnia. Lonapegsomatropinę można podawać 2 dni przed lub 2 dni po zaplanowanym dniu dawkowania. Należy upewnić się, że upłynie co najmniej 5 dni między ostatnią dawką i nowo ustalonym regularnym dniem dawkowania raz w tygodniu. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenie czynności nerek Brak dostępnych informacji na temat pacjentów z upośledzeniem nerek i nie można podać zaleceń dotyczących dawki. Zaburzenie czynności wątroby Brak dostępnych informacji na temat pacjentów z upośledzeniem wątroby i nie można podać zaleceń dotyczących dawki.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 6,3 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności stosowania lonapegsomatropiny u dzieci w wieku poniżej 3 lat. Aktualne dane przedstawiono w punkcie 5.1, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Każde wstrzyknięcie należy podawać podskórnie raz w tygodniu w brzuch, pośladek lub udo. Należy zmieniać miejsce podania, aby zapobiec lipoatrofii. Lonapegsomatropina jest przeznaczona do podawania po rekonstytucji proszku do sporządzania roztworu do wstrzykiwań przy użyciu dołączonego rozpuszczalnika. Lonapegsomatropina powinna być podawana za pomocą automatycznego wstrzykiwacza Skytrofa Auto-Injector. Pacjent i opiekun powinni przejść szkolenie w celu zagwarantowania zrozumienia procedury podawania za pomocą urządzenia, aby mogli (samodzielnie) wstrzykiwać lonapegsomatropinę. Rekonstytuowany roztwór powinien być bezbarwny i przezroczysty do opalizującego oraz pozbawiony lub praktycznie wolny od widocznych cząstek (patrz punkt 6.6).

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 6,3 mg

Dawkowanie

Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6 i instrukcje zamieszczone na końcu ulotki dołączonej do opakowania.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 6,3 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 (patrz punkt 4.4). Somatropiny nie wolno stosować, jeśli istnieją jakiekolwiek dowody aktywności guza (patrz punkt 4.4). Przed rozpoczęciem terapii hormonem wzrostu guzy śródczaszkowe muszą być nieaktywne, a terapia przeciwnowotworowa musi być zakończona. Leczenie należy przerwać w razie jakichkolwiek dowodów wzrostu guza. Lonapegsomatropiną nie wolno leczyć pacjentów z ostrymi stanami krytycznymi, u których występują powikłania po operacji na otwartym sercu, operacji jamy brzusznej, urazie wielokrotnym, ostrej niewydolności oddechowej lub podobnych stanach (dotyczy pacjentów poddawanych terapii substytucyjnej, patrz punkt 4.4). Lonapegsomatropiny nie wolno stosować do ułatwiania wzrostu u dzieci z zamkniętymi nasadami kości.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 6,3 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Ostre schorzenia krytyczne U krytycznie chorych dorosłych pacjentów z powikłaniami po operacji na otwartym sercu, operacji jamy brzusznej, urazie wielokrotnym lub ostrej niewydolności oddechowej śmiertelność była wyższa u pacjentów leczonych somatropiną w dawce 5,3 mg lub 8 mg podawaną raz na dobę (tj. 37,1– 56 mg/tydzień) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo, 42% w porównaniu do 19%. Ponieważ nie ma dostępnych informacji na temat bezpieczeństwa terapii substytucyjnej hormonem wzrostu u krytycznie chorych pacjentów, korzyści kontynuowania terapii lonapegsomatropiną w tej sytuacji należy rozważyć w odniesieniu do potencjalnych zagrożeń, które się z tym wiążą.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 6,3 mg

Specjalne środki ostrozności

U wszystkich pacjentów, u których rozwinie się inny lub podobny ostry stan krytyczny, należy rozważyć potencjalne korzyści z leczenia lonapegsomatropiną w stosunku do potencjalnego ryzyka. Nowotwór U pacjentów z przebytą chorobą nowotworową należy zwrócić szczególną uwagę na objawy przedmiotowe i podmiotowe nawrotu. Pacjenci z istniejącymi wcześniej guzami lub GHD wtórnym do zmiany wewnątrzczaszkowej powinni być rutynowo badani pod kątem progresji lub nawrotu procesu chorobowego. W przypadku pacjentów, którzy przeżyli raka w dzieciństwie zgłaszano zwiększone ryzyko wystąpienia drugiego nowotworu u pacjentów leczonych hormonem wzrostu po pierwszym nowotworze. Guzy śródczaszkowe, zwłaszcza oponiaki, były najczęstszą postacią drugiego nowotworu zgłaszanego u pacjentów leczonych napromienianiem głowy z powodu pierwszego nowotworu. Nadwrażliwość W związku ze stosowaniem lonapegsomatropiny zgłaszano reakcje anafilaktyczne, w tym obrzęk naczynioruchowy.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 6,3 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy poinformować pacjentów i opiekunów o możliwości wystąpienia tych reakcji, zwłaszcza po podaniu pierwszej dawki, i w razie wystąpienia reakcji nadwrażliwości należy niezwłocznie uzyskać pomoc medyczną. Jeżeli wystąpi reakcja nadwrażliwości, należy przerwać stosowanie lonapegsomatropiny (patrz punkt 4.3). Łagodne nadciśnienie śródczaszkowe W razie ciężkiej lub nawracającej ataksji, bólu głowy, zaburzeń wzroku, nudności i/lub wymiotów zaleca się wykonanie badania dna oka pod kątem obrzęku tarczy nerwu wzrokowego. Jeżeli potwierdzono obrzęk tarczy nerwu wzrokowego, należy rozważyć diagnostykę łagodnego śródczaszkowego nadciśnienia i w razie potrzeby należy odstawić leczenie hormonem wzrostu. W chwili obecnej nie ma wystarczających dowodów, aby udzielić konkretnych porad dotyczących kontynuacji leczenia hormonem wzrostu u pacjentów z wyleczonym nadciśnieniem śródczaszkowym.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 6,3 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku wznowienia leczenia hormonem wzrostu konieczne jest uważne monitorowanie objawów nadciśnienia śródczaszkowego. Badanie dna oka zalecane jest na początku leczenia oraz okresowo w trakcie leczenia. Wrażliwość na insulinę Hormon wzrostu może zmniejszać wrażliwość na insulinę. W przypadku pacjentów z cukrzycą po rozpoczęciu terapii lonapegsomatropiną może być wymagane dostosowanie dawki insuliny. Pacjenci z cukrzycą, nietolerancją glukozy lub dodatkowymi czynnikami ryzyka cukrzycy powinni być ściśle monitorowani podczas leczenia lonapegsomatropiną (patrz punkt 4.5). Niedoczynność kory nadnerczy Wprowadzenie leczenia hormonem wzrostu może spowodować inhibicję dehydrogenazy 11β-hydroksysteroidu typu 1 (11βHSD-1) i zmniejszenie stężenia kortyzolu w surowicy. W konsekwencji, wcześniej nierozpoznana ośrodkowa (wtórna) niedoczynność kory nadnerczy może zostać ujawniona i może być konieczne zastąpienie glukokortykoidów.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 6,3 mg

Specjalne środki ostrozności

Ponadto pacjenci poddawani terapii zastępczej glukokortykoidami z powodu wcześniej rozpoznanej niedoczynności kory nadnerczy mogą wymagać zwiększenia dawek podtrzymujących lub dawek „stresowych” po rozpoczęciu leczenia lonapegsomatropiną (patrz punkt 4.5). Czynność tarczycy Hormon wzrostu zwiększa pozatarczycową konwersję T4 do T3, co może spowodować zmniejszenie stężeń T4 w surowicy i zwiększenie stężeń T3 w surowicy. Dlatego u wszystkich pacjentów należy prowadzić monitorowanie czynności tarczycy. U pacjentów z niedoczynnością przysadki leczonych standardową terapią zastępczą należy ściśle monitorować potencjalny wpływ leczenia lonapegsomatropiną na czynność tarczycy (patrz punkty 4.5 oraz 4.8). Młodzieńcze złuszczenie głowy kości udowej U pacjentów z zaburzeniami endokrynologicznymi, w tym z GHD, złuszczenie nasady stawu biodrowego może występować częściej niż w populacji ogólnej.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 6,3 mg

Specjalne środki ostrozności

Dzieci z uporczywym bólem biodra/kolana i/lub utykaniem podczas leczenia lonapegsomatropiną należy zbadać klinicznie. Skolioza Skolioza może postępować u każdego dziecka podczas szybkiego wzrostu. Ponieważ leczenie hormonem wzrostu zwiększa tempo wzrostu, w trakcie leczenia należy monitorować objawy i progresję kliniczną skoliozy. Jednak nie wykazano, aby leczenie hormonem wzrostu zwiększało częstość występowania lub nasilenie skoliozy (patrz punkt 4.8). Zapalenie trzustki Chociaż rzadko, zapalenie trzustki należy rozważyć u dzieci leczonych hormonem wzrostu, u których wystąpi niewyjaśniony ból jamy brzusznej. Zespół Pradera-Williego Lonapegsomatropina nie była badana u pacjentów z zespołem Pradera-Williego. Lonapegsomatropina nie jest wskazana do długotrwałego leczenia pacjentów pediatrycznych, którzy nie rosną z powodu potwierdzonego genetycznie zespołu Pradera-Williego, o ile nie mają również rozpoznanego GHD.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 6,3 mg

Specjalne środki ostrozności

Istnieją doniesienia o nagłych zgonach po rozpoczęciu leczenia hormonem wzrostu u pacjentów z zespołem Pradera-Williego, u których występował jeden lub więcej z następujących czynników ryzyka: ciężka otyłość, przebyta niedrożność górnych dróg oddechowych lub bezdech senny lub niezidentyfikowana infekcja dróg oddechowych. Białaczka Białaczkę zgłaszano u niewielkiej liczby pacjentów z GHD, z których niektórzy byli leczeni somatropiną. Nie ma jednak dowodów na to, że częstość występowania białaczki jest zwiększona u osób przyjmujących hormon wzrostu bez czynników predysponujących. Stosowanie z doustną terapią zawierającą estrogeny Przyjmowane doustnie estrogeny wpływają na odpowiedź IGF-1 na hormon wzrostu. Jeżeli kobieta przyjmująca lonapegsomatropinę rozpoczyna doustną terapię zawierającą estrogeny, dawka lonapegsomatropiny może wymagać zwiększenia w celu utrzymania stężeń IGF-1 w surowicy w zakresie prawidłowym dla wieku (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 6,3 mg

Specjalne środki ostrozności

Z drugiej strony, jeżeli kobieta przyjmująca lonapegsomatropinę odstawia doustną terapię zawierającą estrogeny, dawka lonapegsomatropiny może wymagać zmniejszenia, aby uniknąć nadmiaru hormonu wzrostu i/lub działań niepożądanych (patrz punkt 4.5). Przeciwciała U niektórych pacjentów obserwowano przeciwciała przeciwko lonapegsomatropinie. Żadne z tych przeciwciał nie było neutralizujące i nie występował żaden widoczny wpływ kliniczny. Badanie pod kątem obecności przeciwciał należy rozważyć u pacjentów, którzy nie odpowiadają na terapię.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 6,3 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Leczenie glukokortykoidami Jednoczesne leczenie glukokortykoidami hamuje pobudzające wzrost działanie lonapegsomatropiny. U pacjentów z niedoborem hormonu adrenokortykotropowego (ang. adrenocorticotropic hormone, ACTH) należy starannie dostosować terapię zastępczą glukokortykoidami, aby uniknąć jakiegokolwiek wpływu hamującego na wzrost, a u pacjentów leczonych glukokortykoidami należy uważnie monitorować wzrost, aby ocenić potencjalny wpływ leczenia glukokortykoidami na wzrost. Hormon wzrostu zmniejsza konwersję kortyzonu do kortyzolu i może ujawnić nieodkrytą wcześniej ośrodkową niedoczynność kory nadnerczy lub sprawić, że niskie dawki zastępcze glukokortykoidów będą nieskuteczne (patrz punkt 4.4). Produkty metabolizowane przez cytochrom P450 Nie przeprowadzono badań interakcji międzylekowych z lonapegsomatropiną.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 6,3 mg

Interakcje

Dane z badań interakcji z somatropiną przeprowadzonych u dzieci i dorosłych z niedoborem hormonu wzrostu oraz zdrowych mężczyzn w podeszłym wieku sugerują, że podawanie somatropiny może zwiększać klirens związków, o których wiadomo, że są metabolizowane przez izoenzymy cytochromu P450, zwłaszcza CYP3A i CYP1A2. Klirens związków metabolizowanych przez CYP3A4 (np. steroidy płciowe, kortykosteroidy, leki przeciwdrgawkowe i cyklosporyna) i CYP1A2 (np. teofilina) może być zwiększony i może skutkować niższą ekspozycją na te związki. Znaczenie kliniczne tego zjawiska jest nieznane. Insulina i/lub inne środki przeciwcukrzycowe U pacjentów z cukrzycą wymagających terapii produktem medycznym (np. przeciwhiperglikemiczne produkty lecznicze), dawka insuliny i/lub doustnego przeciwcukrzycowego produktu leczniczego może wymagać dostosowania po rozpoczęciu leczenia lonapegsomatropiną (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 6,3 mg

Interakcje

Hormony tarczycy Ponieważ hormon wzrostu zwiększa pozatarczycową konwersję T4 do T3, może być konieczne dostosowanie terapii zastępczej hormonem tarczycy (patrz punkt 4.4). Doustna terapia estrogenowa U pacjentek leczonych doustną terapią zawierającą estrogeny do osiągnięcia celu leczenia może być konieczne zastosowanie większej dawki hormonu wzrostu (patrz punkt 4.2 i 4.4).

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 6,3 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania lonapegsomatropiny u kobiet w ciąży; w opublikowanych badaniach dotyczących stosowania krótko działającej somatropiny u kobiet w ciąży przez kilka dziesięcioleci nie zidentyfikowano żadnego związanego z lekami ryzyka wystąpienia ciężkich wad wrodzonych, poronień, ani niekorzystnych skutków dla matki lub płodu. Badania na zwierzętach dotyczące szkodliwego wpływu na reprodukcję są niewystarczające (patrz punkt 5.3). Produkt leczniczy Skytrofa nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. Karmienie piersią Brak danych dotyczących obecności lonapegsomatropiny w mleku ludzkim lub wpływu na noworodki/niemowlęta karmione piersią. Ponieważ lonapegsomatropina nie jest wchłaniana po podaniu doustnym, jest mało prawdopodobne, aby miała niekorzystny wpływ na noworodki/niemowlęta karmione piersią.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 6,3 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Produkt leczniczy Skytrofa może być stosowany podczas karmienia piersią w przypadku określonego wskazania. Płodność Brak danych klinicznych dotyczących wpływu lonapegsomatropiny na płodność. Badania na zwierzętach dotyczące płodności są niewystarczające (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 6,3 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Przyjmowanie lonapegsomatropiny nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 6,3 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi w badaniach klinicznych z użyciem lonapegsomatropiny były ból głowy (11,1%), artralgia (4,6%), wtórna niedoczynność tarczycy (2,6%) i reakcje w miejscu wstrzyknięcia (1,6%). Na ogół reakcje te miały charakter przemijający, a ich nasilenie było łagodne do umiarkowanego. Tabelaryczna lista działań niepożądanych Tabela 3 poniżej przedstawia działania niepożądane, które wystąpiły w trakcie leczenia lonapegsomatropiną. Działania niepożądane uszeregowano według nagłówków klasyfikacji układów i narządów MedDRA oraz częstości występowania, stosując następującą terminologię: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000) i częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 6,3 mg

Działania niepożądane

Tabela 3 Częstość występowania działań niepożądanych w badaniach klinicznych

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 6,3 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często
Zaburzenia układu immunologicznego			Reakcja anafilaktycznab
Zaburzenia endokrynologiczne		Wtórna niedoczynność tarczycy	Wtórna niewydolność korynadnerczy
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej		Artralgia	Związane zewzrostem bóle stawów i skolioza
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi			Ginekomastia
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania		Reakcje w miejscu podaniaa

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 6,3 mg

Działania niepożądane

a Reakcje w miejscu podania obejmują przekrwienie, atrofię w miejscu podania, ból w miejscu podania, pokrzywkę w miejscu podania i miejscowy obrzęk. Reakcje w miejscu podania obserwowane w przypadku lonapegsomatropiny były na ogół łagodne i przemijające. b Reakcje anafilaktyczne zgłaszane w związku ze stosowaniem lonapegsomatropiny obejmowały obrzęk naczynioruchowy (patrz punkt 4.4). Opis wybranych działań niepożądanych Immunogenność U pacjentów mogą pojawić się przeciwciała przeciwko lonapegsomatropinie. Odsetek pacjentów z dodatnim wynikiem testu na wykrywalne przeciwciała wiążące w dowolnym momencie leczenia był niski (6,3%) i żaden z pacjentów nie miał przeciwciał neutralizujących. Nie zaobserwowano wyraźnej korelacji przeciwciał wiążących przeciwko lonapegsomatropinie z działaniami niepożądanym lub utratą skuteczności.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 6,3 mg

Działania niepożądane

W przypadku niewyjaśnionego w inny sposób braku odpowiedzi na leczenie lonapegsomatropiną należy rozważyć wykonanie testów na obecność przeciwciał przeciwko lonapegsomatropinie (patrz punkt 4.4). Działania niepożądane związane z klasą farmakologiczną hormonu wzrostu Poza wyżej wymienionymi działaniami niepożądanymi, te przedstawione poniżej zgłaszano w przypadku innych produktów zawierających hormon wzrostu. Częstość występowania tych działań niepożądanych nie może być określona na podstawie dostępnych danych (o ile nie wskazano inaczej).  Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy): białaczka (patrz punkt 4.4).  Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: cukrzyca typu 2 (patrz punkt 4.4).  Zaburzenia układu nerwowego: łagodne nadciśnienie śródczaszkowe (patrz punkt 4.4), parestezja.  Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: mialgia.  Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: ginekomastia (częstość: niezbyt często).

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 6,3 mg

Działania niepożądane

 Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: wysypka skórna, pokrzywka i świąd.  Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: obrzęk obwodowy, obrzęk twarzy. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 6,3 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy Ostre przedawkowanie mogłoby doprowadzić początkowo do hipoglikemii, a w konsekwencji do hiperglikemii. Długotrwałe przedawkowanie mogłoby doprowadzić do objawów przedmiotowych i podmiotowych gigantyzmu. Leczenie Leczenie jest objawowe i wspomagające. Nie ma odtrutki na przedawkowanie somatropiny. Zaleca się monitorowanie czynności tarczycy po przedawkowaniu.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 6,3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Hormony przysadki oraz podwzgórza i ich analogii, somatropina i agoniści somatropiny, kod ATC: H01AC09. Mechanizm działania Lonapegsomatropina jest długo działającym „prolekiem” somatropiny. Lonapegsomatropina zawiera lek macierzysty, somatropinę, która jest przejściowo sprzężona z nośnikiem glikolu metoksypolietylenowego (4 x 10 kDa mPEG) poprzez zastrzeżony łącznik TransCon. Nośnik ma działanie osłaniające, które minimalizuje wydalanie nerkowe oraz klirens lonapegsomatropiny za pośrednictwem receptora. Po podaniu podskórnym, lonapegsomatropina uwalnia w pełni aktywną somatropinę za pośrednictwem autoodszczepienia łącznika TransCon. Somatropina (191 aminokwasów) ma taki sam sposób działania i dystrybucji jak somatropina przyjmowana codziennie, ale podawana raz w tygodniu w wstrzyknięciu podskórnym.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 6,3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Somatropina wiąże się z dimerycznym receptorem hGH w błonie komórkowej komórek docelowych, powodując transdukcję sygnału i szereg skutków farmakodynamicznych. Somatropina ma bezpośredni wpływ na tkankę i metabolizm oraz pośredni wpływ, w którym pośredniczy IGF-1, w tym stymulację różnicowania i proliferacji chondrocytów, stymulację produkcji glukozy w wątrobie, syntezę białek i lipolizę. Somatropina stymuluje wzrost kośćca u pacjentów pediatrycznych z GHD jako skutek oddziaływań na płytki wzrostowe (nasady) kości. Działanie farmakodynamiczne Somatropina uwalniana z lonapegsomatropiny wywołuje odpowiedź IGF-1 liniową względem dawki, ze zmianą dawki 0,02 mg somatropiny/kg, co skutkuje przybliżoną zmianą średniego tygodniowego odchylenia standardowego (SDS) IGF-1 o 0,17. W stanie stacjonarnym poziomy SDS IGF-1 osiągnęły szczyt około 2 dni po podaniu, przy czym średnia tygodniowa wartość SDS IGF-1 wystąpiła około 4,5 dnia po podaniu dawki (Rysunek 1).

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 6,3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wartości SDS IGF-1 były w zakresie prawidłowym dla pacjentów z GHD przez większość tygodnia, podobnie jak w przypadku somatropiny przyjmowanej codziennie. Rysunek 1 Średnia (±SE) wartość SDS IGF-1 w stanie stacjonarnym u dzieci z GHD po 1,0 1,0 0,5 0,5 0,0 0,0 -0,5 -0,5 -1,0 -1,0 -1,5 -1,5 -2,0 -2,0 -2,5 przed rozpoczęciem terapii (wartość początkowa) do 13. dawki (czas 0) czas (godz.) po 13. dawce -2,5 -3,0 -3,0 Wartość początkowa Czas (godz.)

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 6,3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 6,3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średnia (±SE) wartość SDS IGF-1 podaniu raz w tygodniu lonapegsomatropiny 0,24 mg somatropiny/kg/tydzień Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność i bezpieczeństwo podawanej raz w tygodniu lonapegsomatropiny oceniano w badaniach klinicznych fazy III, które obejmowały 306 pacjentów pediatrycznych z GHD. W 52-tygodniowym, wieloośrodkowym, randomizowanym, otwartym badaniu klinicznym fazy III prowadzonym w grupach równoległych z kontrolą aktywną, 161 nieleczonych wcześniej pacjentów pediatrycznych w wieku przedpokwitaniowym z GHD przydzielono losowo do grupy otrzymującej lonapegsomatropinę raz w tygodniu (N=105) lub do grupy otrzymującej lonapegsomatropinę raz na dobę (N=56); w obu przypadkach przy całkowitej dawce dobowej 0,24 mg somatropiny/kg. Pacjenci byli w wieku od 3,2 do 13,1 lat ze średnią 8,5 roku. Większość (N = 132 (82%)) uczestników było płci męskiej. Pacjenci mieli wyjściowy średni wskaźnik SDS wzrostu wynoszący -2,93.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 6,3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności było roczne tempo wzrostu (ang. annualised height velocity, AHV) w 52. tygodniu. Leczenie lonapegsomatropiną raz w tygodniu przez 52 tygodnie skutkowało równoważnym wynikiem AHV w porównaniu ze stosowaną codziennie somatropiną (Tabela 4). Także zmiany odchylenia standardowego (SDS) wzrostu (zmiana w stosunku do wartości wyjściowej) były większy w przypadku stosowanej raz w tygodniu lonapegsomatropiny w porównaniu ze stosowaną raz na dobę somatropiną (Tabela 4). Zmiany AHV i SDS wzrostu były większe w przypadku lonapegsomatropiny w porównaniu z somatropiną od 26. tygodnia do końca badania w 52. tygodniu. Średni (SD) stosunek wieku kostnego do wieku chronologicznego rósł podobnie w obu grupach od wartości początkowej do 52. tygodnia: od 0,69 (0,16) do 0,75 (0,15) w przypadku lonapegsomatropiny przyjmowania raz w tygodniu i od 0,70 (0,14) do 0,76 (0,14) w przypadku przyjmowanej codziennie somatropiny. Tabela 4 Wzrost i odpowiedź IGF-1 w 52.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 6,3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

tygodniu u nieleczonych wcześniej pacjentów z GHD (analiza zgodna z zamiarem leczenia)

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 6,3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Przyjmowana razw tygodniu lonapegsomatropina (N=105)(0,24 mgsomatropiny/kg/tydzień)	Przyjmowana raz na dobę somatropina (N=56)(0,24 mgsomatropiny/kg/tydzień)	Oszacowanie różnicy leczenia (lonapegsomatropina minus somatropina)
AHV (cm/rok)a,średnia LS (95% CI)	11,2(10,7–11,6)	10,3(9,7–10,9)	0,9b (0,2–1,5)
SDS wzrostu, zmianaw stosunku do wartości początkowejc,średnia LS (95% CI)	1,10(1,02–1,18)	0,96(0,85–1,06)	0,14d (0,03–0,26)
Kategoria SDS IGF-1e, %< 0od 0 do +2od +2 do +3> +3	23,1%69,2%7,7%0	40,7%57,4%1,9%0	Nie analizowano

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 6,3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a AHV: Szacunki średniej LS i 95% CI pochodzą z modelu ANCOVA, który obejmował wiek wyjściowy, szczytowe stężenia hormonu wzrostu (przekształcone logarytmicznie) podczas testu stymulacji, SDS wzrostu wyjściowego — średnia wartość SDS wzrostu rodzica jako współzmienne oraz leczenie i płeć jako czynniki. Brakujące dane są wprowadzone przy użyciu metody wielokrotnej imputacji. b p=0,0088 (dwustronny) dla przewagi statystycznej c SDS wzrostu, zmiana w stosunku do wartości początkowej: Szacunki średniej LS i 95% CI pochodzą z modelu ANCOVA, który obejmował wiek wyjściowy, szczytowe stężenia hormonu wzrostu (przekształcone logarytmicznie) podczas testu stymulacji i SDS wzrostu wyjściowego jako współzmienne oraz leczenie i płeć jako czynniki. d p=0,0149 (dwustronny) e Średnie stężenie w tygodniu 52 W otwartej, dodatkowej fazie badania pacjenci, którzy kontynuowali leczenie lonapegsomatropiną, wykazywali przyrost wartości SDS wzrostu o 1,61 względem wartości wyjściowej w tygodniu 104.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 6,3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów, którzy zmienili schemat leczenia z przyjmowanej codziennie somatropiny na lonapegsomatropinę w tygodniu 52. obserwowano zwiększenie wartości SDS wzrostu o 1,49 względem wartości wyjściowej w tygodniu 104. Dowody potwierdzające Dowody z dodatkowych badań klinicznych dotyczących lonapegsomatropiny potwierdzają długoterminową skuteczność kliniczną leczenia lonapegsomatropiną. W 26-tygodniowym, prowadzonym w jednej grupie, otwartym badaniu klinicznym oceniającym działanie lonapegsomatropiny w dawce 0,24 mg somatropiny/kg/tydzień u 146 pacjentów pediatrycznych z GHD w wieku od 1 do 17 lat, z których 143 było wcześniej leczonych somatropiną podawaną codziennie przez średnio (SD) 1,1 (0,7) roku, średnie (SD) roczne tempo wzrostu wyniosło 9 (2,7) cm/rok, a średnia (SD) zmiana wskaźnika SDS wzrostu względem wartości początkowej wyniosła 0,28 (0,25). Preferencje pacjentów i opiekunów oceniano w tygodniu 13.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 6,3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

84% pacjentów i 90% opiekunów wolało przyjmowanie lonapegsomatropiny raz w tygodniu w porównaniu do wcześniejszego, codziennego przyjmowania somatropiny. Tabela 5 Średnie wartości SDS IGF-1 na początku leczenia i w 26. tygodniu u wcześniej leczonych pacjentów pediatrycznych z GHD (analiza zgodna z zamiarem leczenia)

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 6,3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średnia kategoria SDS IGF-1	Wartość początkowa (N=143)n (%)	Tydzień 26 (N=139) n (%)
< 0	37 (25,9)	13 (9,4)
od 0 do +2	74 (51,7)	71 (51,1)
od +2 do +3	27 (18,9)	33 (23,7)
> +3	5 (3,5)	22 (15,8)

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 6,3 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetykę po podaniu lonapegsomatropiny oceniono po podaniu pojedynczej dawki łącznie 73 zdrowym osobom dorosłym w 2 badaniach. Dodatkowo farmakokinetykę u dzieci z GHD oceniano na podstawie intensywnie pobieranych próbek w tygodniu 13 u 11 uczestników i rzadko pobieranych próbek u 109 pacjentów w 2 badaniach. Tabela 6 zawiera dane demograficzne pacjentów uwzględnionych w ocenie farmakokinetyki lonapegsomatropiny. Tabela 6 Dane demograficzne uczestników w ocenie farmakokinetyki lonapegsomatropiny

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 6,3 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Kategoria	Zdrowe osoby dorosłe	Dzieci z GHD
N	73	109
Mężczyźni / kobiety	55 / 19	87 / 22
Indianie amerykańscy lub rdzenni
mieszkańcy Alaski	0	0
Azjaci	10	1
Czarni lub Afroamerykanie	13	2
Rdzenni Hawajczycy lub mieszkańcy
innych Wysp Pacyfiku	0	0
Biali	49	104 (11 w przypadku których pobrano
		wiele próbek farmakokinetycznych)
Inni/wiele	1	2
Amerykanie pochodzenia
latynoamerykańskiego i Latynosi	23	5
Osoby pochodzenia innego niż
Amerykanie pochodzenia
latynoamerykańskiego i Latynosi	50	104
Wchłanianie

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 6,3 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu dawki podskórnie, lonapegsomatropina uwalnia somatropinę w kontrolowany sposób, który podlega kinetyce pierwszego rzędu. U pacjentów pediatrycznych z GHD po podskórnym podaniu lonapegsomatropiny w dawce 0,24 mg somatropiny/kg/tydzień obserwowana średnia (CV%) maksymalnego stężenia w surowicy w stanie stacjonarnym (C max ) lonapegsomatropiny wynosiła 1 230 (86,3) ng somatropiny/mL przy medianie T max 25 godzin, a w przypadku uwalnianej somatropiny wartość C max wynosiła 15,2 (83,4) ng/mL z medianą czasu do osiągnięcia wartości C max wynoszącą 12 godzin. Średnia (CV%) ekspozycja na somatropinę w tygodniowym odstępie między dawkami (pole pod krzywą) wynosiła 500 (83,8) h*ng/mL. Nie zaobserwowano kumulacji lonapegsomatropiny lub somatropiny po wielokrotnym podaniu dawki. U pacjentów pediatrycznych z GHD wstrzyknięcia wykonywano rotacyjnie w brzuch, pośladek i udo. Nie zaobserwowano wyraźnego związku miejsca podania z ekspozycją na somatropinę.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 6,3 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie badano bezwzględnej dostępności biologicznej lonapegsomatropiny po podskórnym podaniu dawki. Dystrybucja U pacjentów pediatrycznych z GHD średnia (CV%) pozorna objętość dystrybucji lonapegsomatropiny w stanie stacjonarnym po podaniu podskórnym 0,24 mg somatropiny/kg/tydzień wynosiła 0,13 (109) l/kg. Oczekuje się, że somatropina uwalniana z lonapegsomatropiny ma podobną objętość dystrybucji jak endogenny hormon wzrostu. Eliminacja Metabolizm Metabolizm somatropiny obejmuje katabolizm białek w wątrobie oraz nerkach. Wydalanie U pacjentów pediatrycznych z GHD, średni (CV%) pozorny klirens lonapegsomatropiny w stanie stacjonarnym po podaniu podskórnym 0,24 mg somatropiny/kg/tydzień wynosił 3,2 (67) mL/h/kg ze średnim (±SD) obserwowanym okresem półtrwania wynoszącym 30,7 (± 12,7) godziny. Pozorny okres półtrwania somatropiny uwalnianej z lonapegsomatropiny wynosił około 25 godzin.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 6,3 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Szczególne grupy pacjentów Nie przeprowadzono właściwych dla płci badań farmakokinetycznych lonapegsomatropiny. Dostępne piśmiennictwo wskazuje, że farmakokinetyka somatropiny jest podobna u mężczyzn i kobiet. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej wiek, płeć, rasa/pochodzenie etniczne oraz masa ciała nie mają klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę . Nie przeprowadzono badań z użyciem lonapegsomatropiny u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby (patrz punkt 4.2). U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i nerek zaobserwowano zmniejszenie klirensu somatropiny po codziennym podawaniu somatropiny. Kliniczne znaczenie tego spadku nie jest znane. Oczekuje się, że farmakokinetyka nośnika mPEG lonapegsomatropiny zależy od czynności nerek, ale nie została oceniona u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Lonapegsomatropina nie była badana u pacjentów poniżej 6 miesiąca życia (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 6,3 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne wynikające z farmakologii bezpieczeństwa, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i rakotwórczości nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla ludzi. Badania dotyczące toksycznego wpływu na reprodukcję przeprowadzone na szczurach i ocena histopatologiczna narządów rozrodczych małp, którym podawano podskórnie lonapegsomatropinę w dawkach do 20-krotności dawki klinicznej 0,24 mg somatropiny/kg/tydzień, nie wywoływały niepożądanego wpływu na płodność samców i samic ani na narządy rozrodcze. Ze względu na tworzenie przeciwciał osłabiające ekspozycję u szczurów, nie można wyciągnąć jednoznacznych wniosków w odniesieniu do wpływu na płodność człowieka. U szczurów, którym podano podskórnie lonapegsomatropinę w dawkach do 13-krotności dawki klinicznej 0,24 mg somatropiny/kg/tydzień, nie wystąpiły działania toksyczne na rozwój embrionalny lub płodowy.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 6,3 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Ze względu na sporadyczną ekspozycję nie można wyciągnąć jednoznacznych wniosków w odniesieniu do badania rozwoju zarodkowo-płodowego u szczurów. Badanie dotyczące wpływu toksyczności na rozwój zarodkowo-płodowy u królików wykazały nieprawidłowości płodu i śmiertelność zarodka-płodu przy odpowiednio 1,5-krotnej i 6-krotnej dawce klinicznej 0,24 mg somatropiny/kg/tydzień, i co może być spowodowane toksycznością wobec matki. Znaczenie kliniczne tych wyników jest niepewne. W badaniu dotyczącym rozwoju przed- i pourodzeniowego u szczurów nie stwierdzono niekorzystnego wpływu na ciężarną/karmiącą samicę ani na rozwój zarodka i potomstwa po narażeniu samicy od implantacji do odstawienia od piersi na dawki podskórne podobnego strukturalnie, przejściowo pegylowanego proleku somatropiny do 13-krotność dawki klinicznej 0,24 mg somatropiny/kg/tydzień. Ekspozycja na mPEG Przy około 10-krotnej ekspozycji u ludzi na składnik mPEG lonapegsomatropiny, w komórkach nabłonka splotu naczyniówkowego (ang.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 6,3 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

choroid plexus, CP) małp cynomolgus po roku ekspozycji dochodzi do wakuolizacji. Przy około 34-krotnej ekspozycji u ludzi na mPEG, w komórkach nabłonka splotu naczyniówkowego małp zaobserwowano niewielki wzrost liczby zwierząt z wakuolami. Wakuolizacja nie była związana z niekorzystnymi zmianami morfologicznymi ani objawami klinicznymi. Wakuolizacja komórek jest uważana za reakcję adaptacyjną. Dlatego nie jest ona uważana za możliwe działanie niepożądane u ludzi w przypadku dawki terapeutycznej.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 6,3 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Proszek Kwas bursztynowy Trehaloza dwuwodna Trometamol Rozpuszczalnik Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności Nieotwarty 54 miesiące pod warunkiem przechowywania w lodówce (2–8 °C). Alternatywnie produkt leczniczy Skytrofa może być przechowywany w temperaturze ≤ 30 °C przez okres do 6 miesięcy. W ciągu 6 miesięcy produkt leczniczy można ponownie umieścić w lodówce (2– 8 °C). Zapisać na pudełku datę pierwszego wyjęcia produktu leczniczego z lodówki. Wyrzucić produkt leczniczy po upływie 6 miesięcy. Po rekonstytucji Chemiczna i fizyczna stabilność użytkowa została wykazana dla produktu rekonstytuowanego przechowywanego przez 4 godziny w temperaturze ≤ 30 °C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt powinien zostać zużyty niezwłocznie po rekonstytucji.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 6,3 mg

Dane farmaceutyczne

Jeżeli nie jest zużyty od razu, za czasy i warunki przechowywania przed użyciem odpowiada użytkownik i nie powinien on przekraczać 4 godzin w temperaturze ≤ 30°C. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2–8 °C). Nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Alternatywne warunki przechowywania w temperaturze ≤ 30°C, patrz punkt 6.3. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Szklany wkład (szkło typu I) z dwoma komorami oddzielonymi gumowym korkiem (bromobutyl). Wkład jest zamknięty gumowym korkiem (bromobutyl) z jednej strony i gumowym krążkiem zamykającym (bromobutyl) z drugiej strony. Wkład montowany jest w plastikowym adapterze igłowym. Każde opakowanie zawiera 4 jednorazowego użytku dwukomorowe wkłady zapakowane w pojedyncze blistry oraz 6 jednorazowych igieł do wstrzykiwań 0,25 mm x 4 mm (31G x 5/32”).

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 6,3 mg

Dane farmaceutyczne

Każdy wkład dwukomorowy ma specjalną etykietę z przypisanymi dwukolorowymi taśmami kodującymi, które są używane wyłącznie przez automatyczny wstrzykiwacz Skytrofa Auto-Injector do wyboru prawidłowych ustawień rekonstytucji. Kolory mocy są wskazane na pudełku oraz folii blistra i należy je wykorzystywać do rozróżniania poszczególnych mocy. Skytrofa 3 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie Każdy dwukomorowy wkład zawiera 3 mg somatropiny w postaci proszku w pierwszej komorze i 0,279 mL rozpuszczalnika w drugiej komorze. Dwukolorowa etykieta wkładu (dół/góra) jest żółta/zielona. Kolor mocy na pudełku i blistrze to jasnomorelowy. Skytrofa 3,6 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie Każdy dwukomorowy wkład zawiera 3,6 mg somatropiny w postaci proszku w pierwszej komorze i 0,329 mL rozpuszczalnika w drugiej komorze. Dwukolorowa etykieta wkładu (dół/góra) jest żółta/zielononiebieska.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 6,3 mg

Dane farmaceutyczne

Kolor mocy na pudełku i blistrze to zielononiebieski. Skytrofa 4,3 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie Każdy dwukomorowy wkład zawiera 4,3 mg somatropiny w postaci proszku w pierwszej komorze i 0,388 mL rozpuszczalnika w drugiej komorze. Dwukolorowa etykieta wkładu (dół/góra) jest żółta/różowa. Kolor mocy na pudełku i blistrze to ciemnoszary. Skytrofa 5,2 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie Każdy dwukomorowy wkład zawiera 5,2 mg somatropiny w postaci proszku w pierwszej komorze i 0,464 mL rozpuszczalnika w drugiej komorze. Dwukolorowa etykieta wkładu (dół/góra) jest zielona/różowa. Kolor mocy na pudełku i blistrze to żółty. Skytrofa 6,3 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie Każdy dwukomorowy wkład zawiera 6,3 mg somatropiny w postaci proszku w pierwszej komorze i 0,285 mL rozpuszczalnika w drugiej komorze.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 6,3 mg

Dane farmaceutyczne

Dwukolorowa etykieta wkładu (dół/góra) jest zielononiebieska/żółta. Kolor mocy na pudełku i blistrze to pomarańczowy. Skytrofa 7,6 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie Każdy dwukomorowy wkład zawiera 7,6 mg somatropiny w postaci proszku w pierwszej komorze i 0,338 mL rozpuszczalnika w drugiej komorze. Dwukolorowa etykieta wkładu (dół/góra) jest zielononiebieska/różowa. Kolor mocy na pudełku i blistrze to ciemnofioletowy. Skytrofa 9,1 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie Każdy dwukomorowy wkład zawiera 9,1 mg somatropiny w postaci proszku w pierwszej komorze i 0,4 mL rozpuszczalnika w drugiej komorze. Dwukolorowa etykieta wkładu (dół/góra) jest różowa/żółta. Kolor mocy na pudełku i blistrze to złotobrązowy.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 6,3 mg

Dane farmaceutyczne

Skytrofa 11 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie Każdy dwukomorowy wkład zawiera 11 mg somatropiny w postaci proszku w pierwszej komorze i 0,479 mL rozpuszczalnika w drugiej komorze. Dwukolorowa etykieta wkładu (dół/góra) jest różowa/zielona. Kolor mocy na pudełku i blistrze to ciemnoniebieski. Skytrofa 13,3 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie Każdy dwukomorowy wkład zawiera 13,3 mg somatropiny w postaci proszku w pierwszej komorze i 0,574 mL rozpuszczalnika w drugiej komorze. Dwukolorowa etykieta wkładu (dół/góra) jest różowa/zielononiebieska. Kolor mocy na pudełku i blistrze to czerwony. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Przygotowanie produktu leczniczego do stosowania W przypadku magazynowania w lodówce przed użyciem przechowywać w temperaturze pokojowej przez 15 minut.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 6,3 mg

Dane farmaceutyczne

Każdy dwukomorowy wkład produktu leczniczego Skytrofa zawierający proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań jest przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użytku i może być używany wyłącznie z dostarczonymi igłami do wstrzykiwań i automatycznym wstrzykiwaczem Skytrofa Auto-Injector. Automatyczny wstrzykiwacz Skytrofa Auto-Injector nie jest dołączony do niniejszego opakowania. Proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań musi być rekonstytuowany przy użyciu dołączonego rozpuszczalnika za pomocą automatycznego wstrzykiwacza Skytrofa Auto-Injector po przymocowaniu igły do dwukomorowego wkładu. Rekonstytuowany roztwór powinien być bezbarwny i przezroczysty do opalizującego oraz pozbawiony lub praktycznie wolny od widocznych cząstek. Roztwór może okazjonalnie zawierać pęcherzyki powietrza. Jeżeli roztwór zawiera cząstki stałe, nie wolno go wstrzykiwać.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 6,3 mg

Dane farmaceutyczne

Po rekonstytucji produkt leczniczy Skytrofa jest podawany podskórnie (dawkowany automatycznie) przez automatyczny wstrzykiwacz Skytrofa Auto-Injector. Produkt leczniczy Skytrofa jest dozowany jako pełna pojedyncza dawka (całkowite użycie). Przed użyciem należy przeczytać instrukcję użycia dotyczącą przygotowania produktu leczniczego Skytrofa znajdującą się na końcu ulotki dołączonej do opakowania oraz instrukcję użycia dołączoną do automatycznego wstrzykiwacza Skytrofa Auto-Injector. Utylizacja Pacjentowi należy zalecić wyrzucenie wkładu i igły do wstrzykiwań po każdym wstrzyknięciu. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 7,6 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Skytrofa 3 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie Skytrofa 3,6 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie Skytrofa 4,3 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie Skytrofa 5,2 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie Skytrofa 6,3 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie Skytrofa 7,6 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie Skytrofa 9,1 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie Skytrofa 11 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie Skytrofa 13,3 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie 2.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 7,6 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Produkt leczniczy Skytrofa zawiera somatropinę przejściowo sprzężoną z nośnikiem glikolu metoksypolietylenowego (mPEG) poprzez zastrzeżony łącznik TransCon. Moc produktu leczniczego Skytrofa zawsze wskazuje ilość reszty somatropiny. Skytrofa 3 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie Każdy dwukomorowy wkład zawiera 3 mg somatropiny* równoważne 8,6 mg lonapegsomatropiny i 0,279 mL rozpuszczalnika. Po rekonstytucji stężenie w oparciu o białko somatropiny** wynosi 11 mg/mL. Skytrofa 3,6 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie Każdy dwukomorowy wkład zawiera 3,6 mg somatropiny* równoważne 10,3 mg lonapegsomatropiny i 0,329 mL rozpuszczalnika. Po rekonstytucji stężenie w oparciu o białko somatropiny** wynosi 11 mg/mL.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 7,6 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Skytrofa 4,3 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie Każdy dwukomorowy wkład zawiera 4,3 mg somatropiny* równoważne 12,3 mg lonapegsomatropiny i 0,388 mL rozpuszczalnika. Po rekonstytucji stężenie w oparciu o białko somatropiny** wynosi 11 mg/mL. Skytrofa 5,2 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie Każdy dwukomorowy wkład zawiera 5,2 mg somatropiny* równoważne 14,8 mg lonapegsomatropiny i 0,464 mL rozpuszczalnika. Po rekonstytucji stężenie w oparciu o białko somatropiny** wynosi 11 mg/mL. Skytrofa 6,3 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie Każdy dwukomorowy wkład zawiera 6,3 mg somatropiny* równoważne 18 mg lonapegsomatropiny i 0,285 mL rozpuszczalnika. Po rekonstytucji stężenie w oparciu o białko somatropiny** wynosi 22 mg/mL.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 7,6 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Skytrofa 7,6 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie Każdy dwukomorowy wkład zawiera 7,6 mg somatropiny* równoważne 21,7 mg lonapegsomatropiny i 0,338 mL rozpuszczalnika. Po rekonstytucji stężenie w oparciu o białko somatropiny** wynosi 22 mg/mL. Skytrofa 9,1 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie Każdy dwukomorowy wkład zawiera 9,1 mg somatropiny* równoważne 25,9 mg lonapegsomatropiny i 0,4 mL rozpuszczalnika. Po rekonstytucji stężenie w oparciu o białko somatropiny** wynosi 22 mg/mL. Skytrofa 11 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie Każdy dwukomorowy wkład zawiera 11 mg somatropiny* równoważne 31,4 mg lonapegsomatropiny i 0,479 mL rozpuszczalnika. Po rekonstytucji stężenie w oparciu o białko somatropiny** wynosi 22 mg/mL.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 7,6 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Skytrofa 13,3 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie Każdy dwukomorowy wkład zawiera 13,3 mg somatropiny* równoważne 37,9 mg lonapegsomatropiny i 0,574 mL rozpuszczalnika. Po rekonstytucji stężenie w oparciu o białko somatropiny** wynosi 22 mg/mL. * Moc wskazuje ilość reszty somatropiny bez uwzględniania łącznika mPEG. ** Wyprodukowano w komórkach Escherichia coli przy użyciu techniki rekombinacji DNA. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań (płyn do wstrzykiwań). Proszek o barwie od białej do prawie białej. Rozpuszczalnik jest przezroczystym i bezbarwnym roztworem.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 7,6 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Zaburzenia wzrostu u dzieci i młodzieży w wieku od 3 lat do 18 lat z powodu niewystarczającego wydzielania endogennego hormonu wzrostu (niedobór hormonu wzrostu [ang. growth hormone deficiency, GHD]).

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 7,6 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczęte i monitorowane przez lekarzy wykwalifikowanych i doświadczonych w diagnostyce oraz leczeniu pacjentów pediatrycznych z GHD. Ilość i stężenie lonapegsomatropiny jest zawsze wyrażana jako mg somatropiny w odniesieniu do zawartości reszty somatropiny i bez uwzględniania łącznika mPEG, aby zapobiec błędom w leczeniu podczas przechodzenia pacjentów z codziennej terapii somatropiną. Dawkowanie Dawkowanie i podawanie powinno zostać zindywidualizowane dla każdego pacjenta. Dawka początkowa Zalecana dawka początkowa produktu leczniczego Skytrofa wynosi 0,24 mg somatropiny/kg masy ciała, przyjmowana raz w tygodniu. Tabela 1 zawiera wartości mocy zalecanej dawki początkowej dla tej dawki w zależności od masy ciała. Tabela 1 Zalecana dawka u pacjentów według masy ciała, gdy przepisano dawki 0,24 mg somatropiny/kg/tydzień

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 7,6 mg

Dawkowanie

Masa (kg)	Moc dawki somatropiny
11,5–13,9	3 mg
14–16,4	3,6 mg
16,5–19,9	4,3 mg
20–23,9	5,2 mg
24–28,9	6,3 mg
29–34,9	7,6 mg
35–41,9	9,1 mg
42–50,9	11 mg
51–60,4	13,3 mg
60,5–69,9	15,2 mg (wykorzystując dwa dwukomorowe wkłady po 7,6 mg)
70–84,9	18,2 mg (wykorzystując dwa dwukomorowe wkłady po 9,1 mg)
85–100	22 mg (wykorzystując dwa dwukomorowe wkłady po 11 mg)

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 7,6 mg

Dawkowanie

W przypadku przepisania dawki innej niż 0,24 mg somatropiny/kg/tydzień, należy obliczyć całkowitą dawkę tygodniową (w mg somatropiny) i w następujący sposób wybrać odpowiednią moc dawki:  Całkowita dawka tygodniowa (mg somatropiny) = dawka przepisana (mg somatropiny/kg) x masa ciała pacjenta (kg)  Zaokrąglić całkowitą dawkę tygodniową (mg somatropiny) do najbliższej mocy dawki jednocześnie uwzględniając cele leczenia i odpowiedź kliniczną. Dawka początkowa w przypadku pacjentów przechodzących z dobowych produktów leczniczych somatropiny W przypadku zmiany terapii z przyjmowanej codziennie somatropiny na przyjmowaną raz w tygodniu lonapegsomatropinę, powinno występować co najmniej 8 godzin odstępu między ostatnią dawką przyjmowanej raz na dobę somatropiny i pierwszą dawką lonapegsomatropiny.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 7,6 mg

Dawkowanie

U dzieci przechodzących z przyjmowanej raz na dobę somatropiny, lekarze mogą dostosować dawkę początkową, biorąc pod uwagę bieżącą dawkę somatropiny, indywidualną odpowiedź kliniczną oraz uwagi kliniczne właściwe dla pacjenta. W przypadku dzieci przechodzących z przyjmowanych raz na dobę produktów leczniczych somatropiny na dawki tygodniowe równe lub większe 0,24 mg somatropiny/kg masy ciała, zalecana dawka początkowa lonapegsomatropiny wynosi 0,24 mg somatropiny/kg masy ciała (patrz Tabela 1). W przypadku dzieci przechodzących z przyjmowanych raz na dobę produktów leczniczych somatropiny na dawki tygodniowe mniejsze niż 0,24 mg somatropiny/kg masy ciała, należy użyć wcześniej przepisanej dawki tygodniowej jako zalecanej dawki początkowej lonapegsomatropiny (patrz równanie powyżej). Dostosowywanie dawki Dawka lonapegsomatropiny powinna być dostosowana indywidualnie dla każdego pacjenta na podstawie odpowiedzi klinicznej, działań niepożądanych i/lub stężenia insulinopodobnego hormonu wzrostu (ang.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 7,6 mg

Dawkowanie

insulin-like growth factor-1 [IGF-1]) w osoczu poza zakresem docelowym. Dostępne moce dawki somatropiny można znaleźć w punkcie 1. Średnie wartości odchylenia standardowego (SDS) IGF-1 (pobierane 4–5 dni po dawkowaniu) mogą być użyte jako wytyczne do dostosowania dawki (patrz Tabela 2). Należy poczekać co najmniej 2 tygodnie po rozpoczęciu podawania lonapegsomatropiny lub po dowolnej zmianie dawki przed oceną wynikowych wartości SDS IGF-1. Dostosowywanie dawki należy celować tak, aby osiągnąć średnie stężenia SDS IGF-1 w zakresie normy, tj. od -2 do +2 (najlepiej wartość SDS bliska 0). Wartości SDS IGF-1 mogą różnić się w czasie i dlatego w trakcie leczenia zalecane jest rutynowe monitorowanie wartości SDS IGF-1 w surowicy, zwłaszcza w trakcie dojrzewania. Tabela 2 Zalecana zmiana mocy dawki somatropiny dla średnich kategorii SDS IGF-1

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 7,6 mg

Dawkowanie

Średni zakres SDS IGF-1 (pobierany 4–5 dni po podaniu dawki)	Zalecana zmiana mocy dawki somatropiny
> +4	Zmniejszyć o 3 moce dawki
od +3 do +4	Zmniejszyć o 2 moce dawki
od +2 do +3	Zmniejszyć o 1 moc dawki
od -2 do +2	Bez zmiany
< -2	Zwiększyć o 1 moc dawki

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 7,6 mg

Dawkowanie

Ocena leczenia Ocenę skuteczności i bezpieczeństwa leczenia należy rozważać w odstępach około 6 do 12 miesięcy i można ją przeprowadzić, oceniając parametry auksologiczne, biochemiczne (IGF-1, hormony, glukozę i stężenia lipidów) oraz status dojrzewania. W okresie dojrzewania należy rozważyć częstsze przeprowadzanie ocen. Leczenie należy przerwać u pacjentów z corocznym tempem wzrostu < 2 cm/rok, osiągnięciem finalnego wzrostu, SDS tempa wzrostu < + 1 po pierwszym roku leczenia lub w przypadku, gdy wiek kostny wynosi > 14 lat (dziewczynki) lub > 16 lat (chłopcy), co odpowiada zamknięciu płytek nasadowych wzrostu. Po połączeniu nasad pacjentów należy ponownie ocenić klinicznie pod kątem potrzeby leczenia hormonem wzrostu. Doustna terapia estrogenowa Kobiety leczone doustną terapią zawierającą estrogeny do osiągnięcia celu leczenia mogą wymagać większej dawki hormonu wzrostu (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 7,6 mg

Dawkowanie

Pominięta dawka Jeśli pominięto dawkę, należy ją podać tak szybko, jak to możliwe i nie później niż 2 dni po pominięciu dawki. Jeśli minęły więcej niż 2 dni, pominiętą dawkę należy pominąć, a następną dawkę należy podać w zaplanowanym dniu. W każdym przypadku pacjenci mogą wznowić swój regularny schemat dawkowania raz w tygodniu. Zmiana dnia dawkowania Dzień cotygodniowego wstrzyknięcia można zmienić na inny dzień tygodnia. Lonapegsomatropinę można podawać 2 dni przed lub 2 dni po zaplanowanym dniu dawkowania. Należy upewnić się, że upłynie co najmniej 5 dni między ostatnią dawką i nowo ustalonym regularnym dniem dawkowania raz w tygodniu. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenie czynności nerek Brak dostępnych informacji na temat pacjentów z upośledzeniem nerek i nie można podać zaleceń dotyczących dawki. Zaburzenie czynności wątroby Brak dostępnych informacji na temat pacjentów z upośledzeniem wątroby i nie można podać zaleceń dotyczących dawki.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 7,6 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności stosowania lonapegsomatropiny u dzieci w wieku poniżej 3 lat. Aktualne dane przedstawiono w punkcie 5.1, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Każde wstrzyknięcie należy podawać podskórnie raz w tygodniu w brzuch, pośladek lub udo. Należy zmieniać miejsce podania, aby zapobiec lipoatrofii. Lonapegsomatropina jest przeznaczona do podawania po rekonstytucji proszku do sporządzania roztworu do wstrzykiwań przy użyciu dołączonego rozpuszczalnika. Lonapegsomatropina powinna być podawana za pomocą automatycznego wstrzykiwacza Skytrofa Auto-Injector. Pacjent i opiekun powinni przejść szkolenie w celu zagwarantowania zrozumienia procedury podawania za pomocą urządzenia, aby mogli (samodzielnie) wstrzykiwać lonapegsomatropinę. Rekonstytuowany roztwór powinien być bezbarwny i przezroczysty do opalizującego oraz pozbawiony lub praktycznie wolny od widocznych cząstek (patrz punkt 6.6).

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 7,6 mg

Dawkowanie

Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6 i instrukcje zamieszczone na końcu ulotki dołączonej do opakowania.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 7,6 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 (patrz punkt 4.4). Somatropiny nie wolno stosować, jeśli istnieją jakiekolwiek dowody aktywności guza (patrz punkt 4.4). Przed rozpoczęciem terapii hormonem wzrostu guzy śródczaszkowe muszą być nieaktywne, a terapia przeciwnowotworowa musi być zakończona. Leczenie należy przerwać w razie jakichkolwiek dowodów wzrostu guza. Lonapegsomatropiną nie wolno leczyć pacjentów z ostrymi stanami krytycznymi, u których występują powikłania po operacji na otwartym sercu, operacji jamy brzusznej, urazie wielokrotnym, ostrej niewydolności oddechowej lub podobnych stanach (dotyczy pacjentów poddawanych terapii substytucyjnej, patrz punkt 4.4). Lonapegsomatropiny nie wolno stosować do ułatwiania wzrostu u dzieci z zamkniętymi nasadami kości.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 7,6 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Ostre schorzenia krytyczne U krytycznie chorych dorosłych pacjentów z powikłaniami po operacji na otwartym sercu, operacji jamy brzusznej, urazie wielokrotnym lub ostrej niewydolności oddechowej śmiertelność była wyższa u pacjentów leczonych somatropiną w dawce 5,3 mg lub 8 mg podawaną raz na dobę (tj. 37,1– 56 mg/tydzień) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo, 42% w porównaniu do 19%. Ponieważ nie ma dostępnych informacji na temat bezpieczeństwa terapii substytucyjnej hormonem wzrostu u krytycznie chorych pacjentów, korzyści kontynuowania terapii lonapegsomatropiną w tej sytuacji należy rozważyć w odniesieniu do potencjalnych zagrożeń, które się z tym wiążą.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 7,6 mg

Specjalne środki ostrozności

U wszystkich pacjentów, u których rozwinie się inny lub podobny ostry stan krytyczny, należy rozważyć potencjalne korzyści z leczenia lonapegsomatropiną w stosunku do potencjalnego ryzyka. Nowotwór U pacjentów z przebytą chorobą nowotworową należy zwrócić szczególną uwagę na objawy przedmiotowe i podmiotowe nawrotu. Pacjenci z istniejącymi wcześniej guzami lub GHD wtórnym do zmiany wewnątrzczaszkowej powinni być rutynowo badani pod kątem progresji lub nawrotu procesu chorobowego. W przypadku pacjentów, którzy przeżyli raka w dzieciństwie zgłaszano zwiększone ryzyko wystąpienia drugiego nowotworu u pacjentów leczonych hormonem wzrostu po pierwszym nowotworze. Guzy śródczaszkowe, zwłaszcza oponiaki, były najczęstszą postacią drugiego nowotworu zgłaszanego u pacjentów leczonych napromienianiem głowy z powodu pierwszego nowotworu. Nadwrażliwość W związku ze stosowaniem lonapegsomatropiny zgłaszano reakcje anafilaktyczne, w tym obrzęk naczynioruchowy.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 7,6 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy poinformować pacjentów i opiekunów o możliwości wystąpienia tych reakcji, zwłaszcza po podaniu pierwszej dawki, i w razie wystąpienia reakcji nadwrażliwości należy niezwłocznie uzyskać pomoc medyczną. Jeżeli wystąpi reakcja nadwrażliwości, należy przerwać stosowanie lonapegsomatropiny (patrz punkt 4.3). Łagodne nadciśnienie śródczaszkowe W razie ciężkiej lub nawracającej ataksji, bólu głowy, zaburzeń wzroku, nudności i/lub wymiotów zaleca się wykonanie badania dna oka pod kątem obrzęku tarczy nerwu wzrokowego. Jeżeli potwierdzono obrzęk tarczy nerwu wzrokowego, należy rozważyć diagnostykę łagodnego śródczaszkowego nadciśnienia i w razie potrzeby należy odstawić leczenie hormonem wzrostu. W chwili obecnej nie ma wystarczających dowodów, aby udzielić konkretnych porad dotyczących kontynuacji leczenia hormonem wzrostu u pacjentów z wyleczonym nadciśnieniem śródczaszkowym.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 7,6 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku wznowienia leczenia hormonem wzrostu konieczne jest uważne monitorowanie objawów nadciśnienia śródczaszkowego. Badanie dna oka zalecane jest na początku leczenia oraz okresowo w trakcie leczenia. Wrażliwość na insulinę Hormon wzrostu może zmniejszać wrażliwość na insulinę. W przypadku pacjentów z cukrzycą po rozpoczęciu terapii lonapegsomatropiną może być wymagane dostosowanie dawki insuliny. Pacjenci z cukrzycą, nietolerancją glukozy lub dodatkowymi czynnikami ryzyka cukrzycy powinni być ściśle monitorowani podczas leczenia lonapegsomatropiną (patrz punkt 4.5). Niedoczynność kory nadnerczy Wprowadzenie leczenia hormonem wzrostu może spowodować inhibicję dehydrogenazy 11β-hydroksysteroidu typu 1 (11βHSD-1) i zmniejszenie stężenia kortyzolu w surowicy. W konsekwencji, wcześniej nierozpoznana ośrodkowa (wtórna) niedoczynność kory nadnerczy może zostać ujawniona i może być konieczne zastąpienie glukokortykoidów.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 7,6 mg

Specjalne środki ostrozności

Ponadto pacjenci poddawani terapii zastępczej glukokortykoidami z powodu wcześniej rozpoznanej niedoczynności kory nadnerczy mogą wymagać zwiększenia dawek podtrzymujących lub dawek „stresowych” po rozpoczęciu leczenia lonapegsomatropiną (patrz punkt 4.5). Czynność tarczycy Hormon wzrostu zwiększa pozatarczycową konwersję T4 do T3, co może spowodować zmniejszenie stężeń T4 w surowicy i zwiększenie stężeń T3 w surowicy. Dlatego u wszystkich pacjentów należy prowadzić monitorowanie czynności tarczycy. U pacjentów z niedoczynnością przysadki leczonych standardową terapią zastępczą należy ściśle monitorować potencjalny wpływ leczenia lonapegsomatropiną na czynność tarczycy (patrz punkty 4.5 oraz 4.8). Młodzieńcze złuszczenie głowy kości udowej U pacjentów z zaburzeniami endokrynologicznymi, w tym z GHD, złuszczenie nasady stawu biodrowego może występować częściej niż w populacji ogólnej.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 7,6 mg

Specjalne środki ostrozności

Dzieci z uporczywym bólem biodra/kolana i/lub utykaniem podczas leczenia lonapegsomatropiną należy zbadać klinicznie. Skolioza Skolioza może postępować u każdego dziecka podczas szybkiego wzrostu. Ponieważ leczenie hormonem wzrostu zwiększa tempo wzrostu, w trakcie leczenia należy monitorować objawy i progresję kliniczną skoliozy. Jednak nie wykazano, aby leczenie hormonem wzrostu zwiększało częstość występowania lub nasilenie skoliozy (patrz punkt 4.8). Zapalenie trzustki Chociaż rzadko, zapalenie trzustki należy rozważyć u dzieci leczonych hormonem wzrostu, u których wystąpi niewyjaśniony ból jamy brzusznej. Zespół Pradera-Williego Lonapegsomatropina nie była badana u pacjentów z zespołem Pradera-Williego. Lonapegsomatropina nie jest wskazana do długotrwałego leczenia pacjentów pediatrycznych, którzy nie rosną z powodu potwierdzonego genetycznie zespołu Pradera-Williego, o ile nie mają również rozpoznanego GHD.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 7,6 mg

Specjalne środki ostrozności

Istnieją doniesienia o nagłych zgonach po rozpoczęciu leczenia hormonem wzrostu u pacjentów z zespołem Pradera-Williego, u których występował jeden lub więcej z następujących czynników ryzyka: ciężka otyłość, przebyta niedrożność górnych dróg oddechowych lub bezdech senny lub niezidentyfikowana infekcja dróg oddechowych. Białaczka Białaczkę zgłaszano u niewielkiej liczby pacjentów z GHD, z których niektórzy byli leczeni somatropiną. Nie ma jednak dowodów na to, że częstość występowania białaczki jest zwiększona u osób przyjmujących hormon wzrostu bez czynników predysponujących. Stosowanie z doustną terapią zawierającą estrogeny Przyjmowane doustnie estrogeny wpływają na odpowiedź IGF-1 na hormon wzrostu. Jeżeli kobieta przyjmująca lonapegsomatropinę rozpoczyna doustną terapię zawierającą estrogeny, dawka lonapegsomatropiny może wymagać zwiększenia w celu utrzymania stężeń IGF-1 w surowicy w zakresie prawidłowym dla wieku (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 7,6 mg

Specjalne środki ostrozności

Z drugiej strony, jeżeli kobieta przyjmująca lonapegsomatropinę odstawia doustną terapię zawierającą estrogeny, dawka lonapegsomatropiny może wymagać zmniejszenia, aby uniknąć nadmiaru hormonu wzrostu i/lub działań niepożądanych (patrz punkt 4.5). Przeciwciała U niektórych pacjentów obserwowano przeciwciała przeciwko lonapegsomatropinie. Żadne z tych przeciwciał nie było neutralizujące i nie występował żaden widoczny wpływ kliniczny. Badanie pod kątem obecności przeciwciał należy rozważyć u pacjentów, którzy nie odpowiadają na terapię.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 7,6 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Leczenie glukokortykoidami Jednoczesne leczenie glukokortykoidami hamuje pobudzające wzrost działanie lonapegsomatropiny. U pacjentów z niedoborem hormonu adrenokortykotropowego (ang. adrenocorticotropic hormone, ACTH) należy starannie dostosować terapię zastępczą glukokortykoidami, aby uniknąć jakiegokolwiek wpływu hamującego na wzrost, a u pacjentów leczonych glukokortykoidami należy uważnie monitorować wzrost, aby ocenić potencjalny wpływ leczenia glukokortykoidami na wzrost. Hormon wzrostu zmniejsza konwersję kortyzonu do kortyzolu i może ujawnić nieodkrytą wcześniej ośrodkową niedoczynność kory nadnerczy lub sprawić, że niskie dawki zastępcze glukokortykoidów będą nieskuteczne (patrz punkt 4.4). Produkty metabolizowane przez cytochrom P450 Nie przeprowadzono badań interakcji międzylekowych z lonapegsomatropiną.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 7,6 mg

Interakcje

Dane z badań interakcji z somatropiną przeprowadzonych u dzieci i dorosłych z niedoborem hormonu wzrostu oraz zdrowych mężczyzn w podeszłym wieku sugerują, że podawanie somatropiny może zwiększać klirens związków, o których wiadomo, że są metabolizowane przez izoenzymy cytochromu P450, zwłaszcza CYP3A i CYP1A2. Klirens związków metabolizowanych przez CYP3A4 (np. steroidy płciowe, kortykosteroidy, leki przeciwdrgawkowe i cyklosporyna) i CYP1A2 (np. teofilina) może być zwiększony i może skutkować niższą ekspozycją na te związki. Znaczenie kliniczne tego zjawiska jest nieznane. Insulina i/lub inne środki przeciwcukrzycowe U pacjentów z cukrzycą wymagających terapii produktem medycznym (np. przeciwhiperglikemiczne produkty lecznicze), dawka insuliny i/lub doustnego przeciwcukrzycowego produktu leczniczego może wymagać dostosowania po rozpoczęciu leczenia lonapegsomatropiną (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 7,6 mg

Interakcje

Hormony tarczycy Ponieważ hormon wzrostu zwiększa pozatarczycową konwersję T4 do T3, może być konieczne dostosowanie terapii zastępczej hormonem tarczycy (patrz punkt 4.4). Doustna terapia estrogenowa U pacjentek leczonych doustną terapią zawierającą estrogeny do osiągnięcia celu leczenia może być konieczne zastosowanie większej dawki hormonu wzrostu (patrz punkt 4.2 i 4.4).

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 7,6 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania lonapegsomatropiny u kobiet w ciąży; w opublikowanych badaniach dotyczących stosowania krótko działającej somatropiny u kobiet w ciąży przez kilka dziesięcioleci nie zidentyfikowano żadnego związanego z lekami ryzyka wystąpienia ciężkich wad wrodzonych, poronień, ani niekorzystnych skutków dla matki lub płodu. Badania na zwierzętach dotyczące szkodliwego wpływu na reprodukcję są niewystarczające (patrz punkt 5.3). Produkt leczniczy Skytrofa nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. Karmienie piersią Brak danych dotyczących obecności lonapegsomatropiny w mleku ludzkim lub wpływu na noworodki/niemowlęta karmione piersią. Ponieważ lonapegsomatropina nie jest wchłaniana po podaniu doustnym, jest mało prawdopodobne, aby miała niekorzystny wpływ na noworodki/niemowlęta karmione piersią.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 7,6 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Produkt leczniczy Skytrofa może być stosowany podczas karmienia piersią w przypadku określonego wskazania. Płodność Brak danych klinicznych dotyczących wpływu lonapegsomatropiny na płodność. Badania na zwierzętach dotyczące płodności są niewystarczające (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 7,6 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Przyjmowanie lonapegsomatropiny nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 7,6 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi w badaniach klinicznych z użyciem lonapegsomatropiny były ból głowy (11,1%), artralgia (4,6%), wtórna niedoczynność tarczycy (2,6%) i reakcje w miejscu wstrzyknięcia (1,6%). Na ogół reakcje te miały charakter przemijający, a ich nasilenie było łagodne do umiarkowanego. Tabelaryczna lista działań niepożądanych Tabela 3 poniżej przedstawia działania niepożądane, które wystąpiły w trakcie leczenia lonapegsomatropiną. Działania niepożądane uszeregowano według nagłówków klasyfikacji układów i narządów MedDRA oraz częstości występowania, stosując następującą terminologię: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000) i częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 7,6 mg

Działania niepożądane

Tabela 3 Częstość występowania działań niepożądanych w badaniach klinicznych

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 7,6 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często
Zaburzenia układu immunologicznego			Reakcja anafilaktycznab
Zaburzenia endokrynologiczne		Wtórna niedoczynność tarczycy	Wtórna niewydolność korynadnerczy
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej		Artralgia	Związane zewzrostem bóle stawów i skolioza
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi			Ginekomastia
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania		Reakcje w miejscu podaniaa

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 7,6 mg

Działania niepożądane

a Reakcje w miejscu podania obejmują przekrwienie, atrofię w miejscu podania, ból w miejscu podania, pokrzywkę w miejscu podania i miejscowy obrzęk. Reakcje w miejscu podania obserwowane w przypadku lonapegsomatropiny były na ogół łagodne i przemijające. b Reakcje anafilaktyczne zgłaszane w związku ze stosowaniem lonapegsomatropiny obejmowały obrzęk naczynioruchowy (patrz punkt 4.4). Opis wybranych działań niepożądanych Immunogenność U pacjentów mogą pojawić się przeciwciała przeciwko lonapegsomatropinie. Odsetek pacjentów z dodatnim wynikiem testu na wykrywalne przeciwciała wiążące w dowolnym momencie leczenia był niski (6,3%) i żaden z pacjentów nie miał przeciwciał neutralizujących. Nie zaobserwowano wyraźnej korelacji przeciwciał wiążących przeciwko lonapegsomatropinie z działaniami niepożądanym lub utratą skuteczności.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 7,6 mg

Działania niepożądane

W przypadku niewyjaśnionego w inny sposób braku odpowiedzi na leczenie lonapegsomatropiną należy rozważyć wykonanie testów na obecność przeciwciał przeciwko lonapegsomatropinie (patrz punkt 4.4). Działania niepożądane związane z klasą farmakologiczną hormonu wzrostu Poza wyżej wymienionymi działaniami niepożądanymi, te przedstawione poniżej zgłaszano w przypadku innych produktów zawierających hormon wzrostu. Częstość występowania tych działań niepożądanych nie może być określona na podstawie dostępnych danych (o ile nie wskazano inaczej).  Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy): białaczka (patrz punkt 4.4).  Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: cukrzyca typu 2 (patrz punkt 4.4).  Zaburzenia układu nerwowego: łagodne nadciśnienie śródczaszkowe (patrz punkt 4.4), parestezja.  Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: mialgia.  Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: ginekomastia (częstość: niezbyt często).

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 7,6 mg

Działania niepożądane

 Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: wysypka skórna, pokrzywka i świąd.  Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: obrzęk obwodowy, obrzęk twarzy. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 7,6 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy Ostre przedawkowanie mogłoby doprowadzić początkowo do hipoglikemii, a w konsekwencji do hiperglikemii. Długotrwałe przedawkowanie mogłoby doprowadzić do objawów przedmiotowych i podmiotowych gigantyzmu. Leczenie Leczenie jest objawowe i wspomagające. Nie ma odtrutki na przedawkowanie somatropiny. Zaleca się monitorowanie czynności tarczycy po przedawkowaniu.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 7,6 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Hormony przysadki oraz podwzgórza i ich analogii, somatropina i agoniści somatropiny, kod ATC: H01AC09. Mechanizm działania Lonapegsomatropina jest długo działającym „prolekiem” somatropiny. Lonapegsomatropina zawiera lek macierzysty, somatropinę, która jest przejściowo sprzężona z nośnikiem glikolu metoksypolietylenowego (4 x 10 kDa mPEG) poprzez zastrzeżony łącznik TransCon. Nośnik ma działanie osłaniające, które minimalizuje wydalanie nerkowe oraz klirens lonapegsomatropiny za pośrednictwem receptora. Po podaniu podskórnym, lonapegsomatropina uwalnia w pełni aktywną somatropinę za pośrednictwem autoodszczepienia łącznika TransCon. Somatropina (191 aminokwasów) ma taki sam sposób działania i dystrybucji jak somatropina przyjmowana codziennie, ale podawana raz w tygodniu w wstrzyknięciu podskórnym.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 7,6 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Somatropina wiąże się z dimerycznym receptorem hGH w błonie komórkowej komórek docelowych, powodując transdukcję sygnału i szereg skutków farmakodynamicznych. Somatropina ma bezpośredni wpływ na tkankę i metabolizm oraz pośredni wpływ, w którym pośredniczy IGF-1, w tym stymulację różnicowania i proliferacji chondrocytów, stymulację produkcji glukozy w wątrobie, syntezę białek i lipolizę. Somatropina stymuluje wzrost kośćca u pacjentów pediatrycznych z GHD jako skutek oddziaływań na płytki wzrostowe (nasady) kości. Działanie farmakodynamiczne Somatropina uwalniana z lonapegsomatropiny wywołuje odpowiedź IGF-1 liniową względem dawki, ze zmianą dawki 0,02 mg somatropiny/kg, co skutkuje przybliżoną zmianą średniego tygodniowego odchylenia standardowego (SDS) IGF-1 o 0,17. W stanie stacjonarnym poziomy SDS IGF-1 osiągnęły szczyt około 2 dni po podaniu, przy czym średnia tygodniowa wartość SDS IGF-1 wystąpiła około 4,5 dnia po podaniu dawki (Rysunek 1).

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 7,6 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wartości SDS IGF-1 były w zakresie prawidłowym dla pacjentów z GHD przez większość tygodnia, podobnie jak w przypadku somatropiny przyjmowanej codziennie. Rysunek 1 Średnia (±SE) wartość SDS IGF-1 w stanie stacjonarnym u dzieci z GHD po 1,0 1,0 0,5 0,5 0,0 0,0 -0,5 -0,5 -1,0 -1,0 -1,5 -1,5 -2,0 -2,0 -2,5 przed rozpoczęciem terapii (wartość początkowa) do 13. dawki (czas 0) czas (godz.) po 13. dawce -2,5 -3,0 -3,0 Wartość początkowa Czas (godz.)

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 7,6 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 7,6 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średnia (±SE) wartość SDS IGF-1 podaniu raz w tygodniu lonapegsomatropiny 0,24 mg somatropiny/kg/tydzień Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność i bezpieczeństwo podawanej raz w tygodniu lonapegsomatropiny oceniano w badaniach klinicznych fazy III, które obejmowały 306 pacjentów pediatrycznych z GHD. W 52-tygodniowym, wieloośrodkowym, randomizowanym, otwartym badaniu klinicznym fazy III prowadzonym w grupach równoległych z kontrolą aktywną, 161 nieleczonych wcześniej pacjentów pediatrycznych w wieku przedpokwitaniowym z GHD przydzielono losowo do grupy otrzymującej lonapegsomatropinę raz w tygodniu (N=105) lub do grupy otrzymującej lonapegsomatropinę raz na dobę (N=56); w obu przypadkach przy całkowitej dawce dobowej 0,24 mg somatropiny/kg. Pacjenci byli w wieku od 3,2 do 13,1 lat ze średnią 8,5 roku. Większość (N = 132 (82%)) uczestników było płci męskiej. Pacjenci mieli wyjściowy średni wskaźnik SDS wzrostu wynoszący -2,93.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 7,6 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności było roczne tempo wzrostu (ang. annualised height velocity, AHV) w 52. tygodniu. Leczenie lonapegsomatropiną raz w tygodniu przez 52 tygodnie skutkowało równoważnym wynikiem AHV w porównaniu ze stosowaną codziennie somatropiną (Tabela 4). Także zmiany odchylenia standardowego (SDS) wzrostu (zmiana w stosunku do wartości wyjściowej) były większy w przypadku stosowanej raz w tygodniu lonapegsomatropiny w porównaniu ze stosowaną raz na dobę somatropiną (Tabela 4). Zmiany AHV i SDS wzrostu były większe w przypadku lonapegsomatropiny w porównaniu z somatropiną od 26. tygodnia do końca badania w 52. tygodniu. Średni (SD) stosunek wieku kostnego do wieku chronologicznego rósł podobnie w obu grupach od wartości początkowej do 52. tygodnia: od 0,69 (0,16) do 0,75 (0,15) w przypadku lonapegsomatropiny przyjmowania raz w tygodniu i od 0,70 (0,14) do 0,76 (0,14) w przypadku przyjmowanej codziennie somatropiny. Tabela 4 Wzrost i odpowiedź IGF-1 w 52.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 7,6 mg

Właściwości farmakodynamiczne

tygodniu u nieleczonych wcześniej pacjentów z GHD (analiza zgodna z zamiarem leczenia)

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 7,6 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Przyjmowana razw tygodniu lonapegsomatropina (N=105)(0,24 mgsomatropiny/kg/tydzień)	Przyjmowana raz na dobę somatropina (N=56)(0,24 mgsomatropiny/kg/tydzień)	Oszacowanie różnicy leczenia (lonapegsomatropina minus somatropina)
AHV (cm/rok)a,średnia LS (95% CI)	11,2(10,7–11,6)	10,3(9,7–10,9)	0,9b (0,2–1,5)
SDS wzrostu, zmianaw stosunku do wartości początkowejc,średnia LS (95% CI)	1,10(1,02–1,18)	0,96(0,85–1,06)	0,14d (0,03–0,26)
Kategoria SDS IGF-1e, %< 0od 0 do +2od +2 do +3> +3	23,1%69,2%7,7%0	40,7%57,4%1,9%0	Nie analizowano

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 7,6 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a AHV: Szacunki średniej LS i 95% CI pochodzą z modelu ANCOVA, który obejmował wiek wyjściowy, szczytowe stężenia hormonu wzrostu (przekształcone logarytmicznie) podczas testu stymulacji, SDS wzrostu wyjściowego — średnia wartość SDS wzrostu rodzica jako współzmienne oraz leczenie i płeć jako czynniki. Brakujące dane są wprowadzone przy użyciu metody wielokrotnej imputacji. b p=0,0088 (dwustronny) dla przewagi statystycznej c SDS wzrostu, zmiana w stosunku do wartości początkowej: Szacunki średniej LS i 95% CI pochodzą z modelu ANCOVA, który obejmował wiek wyjściowy, szczytowe stężenia hormonu wzrostu (przekształcone logarytmicznie) podczas testu stymulacji i SDS wzrostu wyjściowego jako współzmienne oraz leczenie i płeć jako czynniki. d p=0,0149 (dwustronny) e Średnie stężenie w tygodniu 52 W otwartej, dodatkowej fazie badania pacjenci, którzy kontynuowali leczenie lonapegsomatropiną, wykazywali przyrost wartości SDS wzrostu o 1,61 względem wartości wyjściowej w tygodniu 104.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 7,6 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów, którzy zmienili schemat leczenia z przyjmowanej codziennie somatropiny na lonapegsomatropinę w tygodniu 52. obserwowano zwiększenie wartości SDS wzrostu o 1,49 względem wartości wyjściowej w tygodniu 104. Dowody potwierdzające Dowody z dodatkowych badań klinicznych dotyczących lonapegsomatropiny potwierdzają długoterminową skuteczność kliniczną leczenia lonapegsomatropiną. W 26-tygodniowym, prowadzonym w jednej grupie, otwartym badaniu klinicznym oceniającym działanie lonapegsomatropiny w dawce 0,24 mg somatropiny/kg/tydzień u 146 pacjentów pediatrycznych z GHD w wieku od 1 do 17 lat, z których 143 było wcześniej leczonych somatropiną podawaną codziennie przez średnio (SD) 1,1 (0,7) roku, średnie (SD) roczne tempo wzrostu wyniosło 9 (2,7) cm/rok, a średnia (SD) zmiana wskaźnika SDS wzrostu względem wartości początkowej wyniosła 0,28 (0,25). Preferencje pacjentów i opiekunów oceniano w tygodniu 13.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 7,6 mg

Właściwości farmakodynamiczne

84% pacjentów i 90% opiekunów wolało przyjmowanie lonapegsomatropiny raz w tygodniu w porównaniu do wcześniejszego, codziennego przyjmowania somatropiny. Tabela 5 Średnie wartości SDS IGF-1 na początku leczenia i w 26. tygodniu u wcześniej leczonych pacjentów pediatrycznych z GHD (analiza zgodna z zamiarem leczenia)

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 7,6 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średnia kategoria SDS IGF-1	Wartość początkowa (N=143)n (%)	Tydzień 26 (N=139) n (%)
< 0	37 (25,9)	13 (9,4)
od 0 do +2	74 (51,7)	71 (51,1)
od +2 do +3	27 (18,9)	33 (23,7)
> +3	5 (3,5)	22 (15,8)

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 7,6 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetykę po podaniu lonapegsomatropiny oceniono po podaniu pojedynczej dawki łącznie 73 zdrowym osobom dorosłym w 2 badaniach. Dodatkowo farmakokinetykę u dzieci z GHD oceniano na podstawie intensywnie pobieranych próbek w tygodniu 13 u 11 uczestników i rzadko pobieranych próbek u 109 pacjentów w 2 badaniach. Tabela 6 zawiera dane demograficzne pacjentów uwzględnionych w ocenie farmakokinetyki lonapegsomatropiny. Tabela 6 Dane demograficzne uczestników w ocenie farmakokinetyki lonapegsomatropiny

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 7,6 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Kategoria	Zdrowe osoby dorosłe	Dzieci z GHD
N	73	109
Mężczyźni / kobiety	55 / 19	87 / 22
Indianie amerykańscy lub rdzenni
mieszkańcy Alaski	0	0
Azjaci	10	1
Czarni lub Afroamerykanie	13	2
Rdzenni Hawajczycy lub mieszkańcy
innych Wysp Pacyfiku	0	0
Biali	49	104 (11 w przypadku których pobrano
		wiele próbek farmakokinetycznych)
Inni/wiele	1	2
Amerykanie pochodzenia
latynoamerykańskiego i Latynosi	23	5
Osoby pochodzenia innego niż
Amerykanie pochodzenia
latynoamerykańskiego i Latynosi	50	104
Wchłanianie

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 7,6 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu dawki podskórnie, lonapegsomatropina uwalnia somatropinę w kontrolowany sposób, który podlega kinetyce pierwszego rzędu. U pacjentów pediatrycznych z GHD po podskórnym podaniu lonapegsomatropiny w dawce 0,24 mg somatropiny/kg/tydzień obserwowana średnia (CV%) maksymalnego stężenia w surowicy w stanie stacjonarnym (C max ) lonapegsomatropiny wynosiła 1 230 (86,3) ng somatropiny/mL przy medianie T max 25 godzin, a w przypadku uwalnianej somatropiny wartość C max wynosiła 15,2 (83,4) ng/mL z medianą czasu do osiągnięcia wartości C max wynoszącą 12 godzin. Średnia (CV%) ekspozycja na somatropinę w tygodniowym odstępie między dawkami (pole pod krzywą) wynosiła 500 (83,8) h*ng/mL. Nie zaobserwowano kumulacji lonapegsomatropiny lub somatropiny po wielokrotnym podaniu dawki. U pacjentów pediatrycznych z GHD wstrzyknięcia wykonywano rotacyjnie w brzuch, pośladek i udo. Nie zaobserwowano wyraźnego związku miejsca podania z ekspozycją na somatropinę.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 7,6 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie badano bezwzględnej dostępności biologicznej lonapegsomatropiny po podskórnym podaniu dawki. Dystrybucja U pacjentów pediatrycznych z GHD średnia (CV%) pozorna objętość dystrybucji lonapegsomatropiny w stanie stacjonarnym po podaniu podskórnym 0,24 mg somatropiny/kg/tydzień wynosiła 0,13 (109) l/kg. Oczekuje się, że somatropina uwalniana z lonapegsomatropiny ma podobną objętość dystrybucji jak endogenny hormon wzrostu. Eliminacja Metabolizm Metabolizm somatropiny obejmuje katabolizm białek w wątrobie oraz nerkach. Wydalanie U pacjentów pediatrycznych z GHD, średni (CV%) pozorny klirens lonapegsomatropiny w stanie stacjonarnym po podaniu podskórnym 0,24 mg somatropiny/kg/tydzień wynosił 3,2 (67) mL/h/kg ze średnim (±SD) obserwowanym okresem półtrwania wynoszącym 30,7 (± 12,7) godziny. Pozorny okres półtrwania somatropiny uwalnianej z lonapegsomatropiny wynosił około 25 godzin.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 7,6 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Szczególne grupy pacjentów Nie przeprowadzono właściwych dla płci badań farmakokinetycznych lonapegsomatropiny. Dostępne piśmiennictwo wskazuje, że farmakokinetyka somatropiny jest podobna u mężczyzn i kobiet. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej wiek, płeć, rasa/pochodzenie etniczne oraz masa ciała nie mają klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę . Nie przeprowadzono badań z użyciem lonapegsomatropiny u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby (patrz punkt 4.2). U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i nerek zaobserwowano zmniejszenie klirensu somatropiny po codziennym podawaniu somatropiny. Kliniczne znaczenie tego spadku nie jest znane. Oczekuje się, że farmakokinetyka nośnika mPEG lonapegsomatropiny zależy od czynności nerek, ale nie została oceniona u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Lonapegsomatropina nie była badana u pacjentów poniżej 6 miesiąca życia (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 7,6 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne wynikające z farmakologii bezpieczeństwa, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i rakotwórczości nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla ludzi. Badania dotyczące toksycznego wpływu na reprodukcję przeprowadzone na szczurach i ocena histopatologiczna narządów rozrodczych małp, którym podawano podskórnie lonapegsomatropinę w dawkach do 20-krotności dawki klinicznej 0,24 mg somatropiny/kg/tydzień, nie wywoływały niepożądanego wpływu na płodność samców i samic ani na narządy rozrodcze. Ze względu na tworzenie przeciwciał osłabiające ekspozycję u szczurów, nie można wyciągnąć jednoznacznych wniosków w odniesieniu do wpływu na płodność człowieka. U szczurów, którym podano podskórnie lonapegsomatropinę w dawkach do 13-krotności dawki klinicznej 0,24 mg somatropiny/kg/tydzień, nie wystąpiły działania toksyczne na rozwój embrionalny lub płodowy.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 7,6 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Ze względu na sporadyczną ekspozycję nie można wyciągnąć jednoznacznych wniosków w odniesieniu do badania rozwoju zarodkowo-płodowego u szczurów. Badanie dotyczące wpływu toksyczności na rozwój zarodkowo-płodowy u królików wykazały nieprawidłowości płodu i śmiertelność zarodka-płodu przy odpowiednio 1,5-krotnej i 6-krotnej dawce klinicznej 0,24 mg somatropiny/kg/tydzień, i co może być spowodowane toksycznością wobec matki. Znaczenie kliniczne tych wyników jest niepewne. W badaniu dotyczącym rozwoju przed- i pourodzeniowego u szczurów nie stwierdzono niekorzystnego wpływu na ciężarną/karmiącą samicę ani na rozwój zarodka i potomstwa po narażeniu samicy od implantacji do odstawienia od piersi na dawki podskórne podobnego strukturalnie, przejściowo pegylowanego proleku somatropiny do 13-krotność dawki klinicznej 0,24 mg somatropiny/kg/tydzień. Ekspozycja na mPEG Przy około 10-krotnej ekspozycji u ludzi na składnik mPEG lonapegsomatropiny, w komórkach nabłonka splotu naczyniówkowego (ang.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 7,6 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

choroid plexus, CP) małp cynomolgus po roku ekspozycji dochodzi do wakuolizacji. Przy około 34-krotnej ekspozycji u ludzi na mPEG, w komórkach nabłonka splotu naczyniówkowego małp zaobserwowano niewielki wzrost liczby zwierząt z wakuolami. Wakuolizacja nie była związana z niekorzystnymi zmianami morfologicznymi ani objawami klinicznymi. Wakuolizacja komórek jest uważana za reakcję adaptacyjną. Dlatego nie jest ona uważana za możliwe działanie niepożądane u ludzi w przypadku dawki terapeutycznej.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 7,6 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Proszek Kwas bursztynowy Trehaloza dwuwodna Trometamol Rozpuszczalnik Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności Nieotwarty 54 miesiące pod warunkiem przechowywania w lodówce (2–8 °C). Alternatywnie produkt leczniczy Skytrofa może być przechowywany w temperaturze ≤ 30 °C przez okres do 6 miesięcy. W ciągu 6 miesięcy produkt leczniczy można ponownie umieścić w lodówce (2– 8 °C). Zapisać na pudełku datę pierwszego wyjęcia produktu leczniczego z lodówki. Wyrzucić produkt leczniczy po upływie 6 miesięcy. Po rekonstytucji Chemiczna i fizyczna stabilność użytkowa została wykazana dla produktu rekonstytuowanego przechowywanego przez 4 godziny w temperaturze ≤ 30 °C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt powinien zostać zużyty niezwłocznie po rekonstytucji.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 7,6 mg

Dane farmaceutyczne

Jeżeli nie jest zużyty od razu, za czasy i warunki przechowywania przed użyciem odpowiada użytkownik i nie powinien on przekraczać 4 godzin w temperaturze ≤ 30°C. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2–8 °C). Nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Alternatywne warunki przechowywania w temperaturze ≤ 30°C, patrz punkt 6.3. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Szklany wkład (szkło typu I) z dwoma komorami oddzielonymi gumowym korkiem (bromobutyl). Wkład jest zamknięty gumowym korkiem (bromobutyl) z jednej strony i gumowym krążkiem zamykającym (bromobutyl) z drugiej strony. Wkład montowany jest w plastikowym adapterze igłowym. Każde opakowanie zawiera 4 jednorazowego użytku dwukomorowe wkłady zapakowane w pojedyncze blistry oraz 6 jednorazowych igieł do wstrzykiwań 0,25 mm x 4 mm (31G x 5/32”).

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 7,6 mg

Dane farmaceutyczne

Każdy wkład dwukomorowy ma specjalną etykietę z przypisanymi dwukolorowymi taśmami kodującymi, które są używane wyłącznie przez automatyczny wstrzykiwacz Skytrofa Auto-Injector do wyboru prawidłowych ustawień rekonstytucji. Kolory mocy są wskazane na pudełku oraz folii blistra i należy je wykorzystywać do rozróżniania poszczególnych mocy. Skytrofa 3 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie Każdy dwukomorowy wkład zawiera 3 mg somatropiny w postaci proszku w pierwszej komorze i 0,279 mL rozpuszczalnika w drugiej komorze. Dwukolorowa etykieta wkładu (dół/góra) jest żółta/zielona. Kolor mocy na pudełku i blistrze to jasnomorelowy. Skytrofa 3,6 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie Każdy dwukomorowy wkład zawiera 3,6 mg somatropiny w postaci proszku w pierwszej komorze i 0,329 mL rozpuszczalnika w drugiej komorze. Dwukolorowa etykieta wkładu (dół/góra) jest żółta/zielononiebieska.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 7,6 mg

Dane farmaceutyczne

Kolor mocy na pudełku i blistrze to zielononiebieski. Skytrofa 4,3 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie Każdy dwukomorowy wkład zawiera 4,3 mg somatropiny w postaci proszku w pierwszej komorze i 0,388 mL rozpuszczalnika w drugiej komorze. Dwukolorowa etykieta wkładu (dół/góra) jest żółta/różowa. Kolor mocy na pudełku i blistrze to ciemnoszary. Skytrofa 5,2 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie Każdy dwukomorowy wkład zawiera 5,2 mg somatropiny w postaci proszku w pierwszej komorze i 0,464 mL rozpuszczalnika w drugiej komorze. Dwukolorowa etykieta wkładu (dół/góra) jest zielona/różowa. Kolor mocy na pudełku i blistrze to żółty. Skytrofa 6,3 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie Każdy dwukomorowy wkład zawiera 6,3 mg somatropiny w postaci proszku w pierwszej komorze i 0,285 mL rozpuszczalnika w drugiej komorze.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 7,6 mg

Dane farmaceutyczne

Dwukolorowa etykieta wkładu (dół/góra) jest zielononiebieska/żółta. Kolor mocy na pudełku i blistrze to pomarańczowy. Skytrofa 7,6 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie Każdy dwukomorowy wkład zawiera 7,6 mg somatropiny w postaci proszku w pierwszej komorze i 0,338 mL rozpuszczalnika w drugiej komorze. Dwukolorowa etykieta wkładu (dół/góra) jest zielononiebieska/różowa. Kolor mocy na pudełku i blistrze to ciemnofioletowy. Skytrofa 9,1 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie Każdy dwukomorowy wkład zawiera 9,1 mg somatropiny w postaci proszku w pierwszej komorze i 0,4 mL rozpuszczalnika w drugiej komorze. Dwukolorowa etykieta wkładu (dół/góra) jest różowa/żółta. Kolor mocy na pudełku i blistrze to złotobrązowy.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 7,6 mg

Dane farmaceutyczne

Skytrofa 11 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie Każdy dwukomorowy wkład zawiera 11 mg somatropiny w postaci proszku w pierwszej komorze i 0,479 mL rozpuszczalnika w drugiej komorze. Dwukolorowa etykieta wkładu (dół/góra) jest różowa/zielona. Kolor mocy na pudełku i blistrze to ciemnoniebieski. Skytrofa 13,3 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie Każdy dwukomorowy wkład zawiera 13,3 mg somatropiny w postaci proszku w pierwszej komorze i 0,574 mL rozpuszczalnika w drugiej komorze. Dwukolorowa etykieta wkładu (dół/góra) jest różowa/zielononiebieska. Kolor mocy na pudełku i blistrze to czerwony. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Przygotowanie produktu leczniczego do stosowania W przypadku magazynowania w lodówce przed użyciem przechowywać w temperaturze pokojowej przez 15 minut.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 7,6 mg

Dane farmaceutyczne

Każdy dwukomorowy wkład produktu leczniczego Skytrofa zawierający proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań jest przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użytku i może być używany wyłącznie z dostarczonymi igłami do wstrzykiwań i automatycznym wstrzykiwaczem Skytrofa Auto-Injector. Automatyczny wstrzykiwacz Skytrofa Auto-Injector nie jest dołączony do niniejszego opakowania. Proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań musi być rekonstytuowany przy użyciu dołączonego rozpuszczalnika za pomocą automatycznego wstrzykiwacza Skytrofa Auto-Injector po przymocowaniu igły do dwukomorowego wkładu. Rekonstytuowany roztwór powinien być bezbarwny i przezroczysty do opalizującego oraz pozbawiony lub praktycznie wolny od widocznych cząstek. Roztwór może okazjonalnie zawierać pęcherzyki powietrza. Jeżeli roztwór zawiera cząstki stałe, nie wolno go wstrzykiwać.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 7,6 mg

Dane farmaceutyczne

Po rekonstytucji produkt leczniczy Skytrofa jest podawany podskórnie (dawkowany automatycznie) przez automatyczny wstrzykiwacz Skytrofa Auto-Injector. Produkt leczniczy Skytrofa jest dozowany jako pełna pojedyncza dawka (całkowite użycie). Przed użyciem należy przeczytać instrukcję użycia dotyczącą przygotowania produktu leczniczego Skytrofa znajdującą się na końcu ulotki dołączonej do opakowania oraz instrukcję użycia dołączoną do automatycznego wstrzykiwacza Skytrofa Auto-Injector. Utylizacja Pacjentowi należy zalecić wyrzucenie wkładu i igły do wstrzykiwań po każdym wstrzyknięciu. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 9,1 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Skytrofa 3 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie Skytrofa 3,6 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie Skytrofa 4,3 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie Skytrofa 5,2 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie Skytrofa 6,3 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie Skytrofa 7,6 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie Skytrofa 9,1 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie Skytrofa 11 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie Skytrofa 13,3 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie 2.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 9,1 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Produkt leczniczy Skytrofa zawiera somatropinę przejściowo sprzężoną z nośnikiem glikolu metoksypolietylenowego (mPEG) poprzez zastrzeżony łącznik TransCon. Moc produktu leczniczego Skytrofa zawsze wskazuje ilość reszty somatropiny. Skytrofa 3 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie Każdy dwukomorowy wkład zawiera 3 mg somatropiny* równoważne 8,6 mg lonapegsomatropiny i 0,279 mL rozpuszczalnika. Po rekonstytucji stężenie w oparciu o białko somatropiny** wynosi 11 mg/mL. Skytrofa 3,6 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie Każdy dwukomorowy wkład zawiera 3,6 mg somatropiny* równoważne 10,3 mg lonapegsomatropiny i 0,329 mL rozpuszczalnika. Po rekonstytucji stężenie w oparciu o białko somatropiny** wynosi 11 mg/mL.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 9,1 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Skytrofa 4,3 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie Każdy dwukomorowy wkład zawiera 4,3 mg somatropiny* równoważne 12,3 mg lonapegsomatropiny i 0,388 mL rozpuszczalnika. Po rekonstytucji stężenie w oparciu o białko somatropiny** wynosi 11 mg/mL. Skytrofa 5,2 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie Każdy dwukomorowy wkład zawiera 5,2 mg somatropiny* równoważne 14,8 mg lonapegsomatropiny i 0,464 mL rozpuszczalnika. Po rekonstytucji stężenie w oparciu o białko somatropiny** wynosi 11 mg/mL. Skytrofa 6,3 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie Każdy dwukomorowy wkład zawiera 6,3 mg somatropiny* równoważne 18 mg lonapegsomatropiny i 0,285 mL rozpuszczalnika. Po rekonstytucji stężenie w oparciu o białko somatropiny** wynosi 22 mg/mL.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 9,1 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Skytrofa 7,6 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie Każdy dwukomorowy wkład zawiera 7,6 mg somatropiny* równoważne 21,7 mg lonapegsomatropiny i 0,338 mL rozpuszczalnika. Po rekonstytucji stężenie w oparciu o białko somatropiny** wynosi 22 mg/mL. Skytrofa 9,1 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie Każdy dwukomorowy wkład zawiera 9,1 mg somatropiny* równoważne 25,9 mg lonapegsomatropiny i 0,4 mL rozpuszczalnika. Po rekonstytucji stężenie w oparciu o białko somatropiny** wynosi 22 mg/mL. Skytrofa 11 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie Każdy dwukomorowy wkład zawiera 11 mg somatropiny* równoważne 31,4 mg lonapegsomatropiny i 0,479 mL rozpuszczalnika. Po rekonstytucji stężenie w oparciu o białko somatropiny** wynosi 22 mg/mL.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 9,1 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Skytrofa 13,3 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie Każdy dwukomorowy wkład zawiera 13,3 mg somatropiny* równoważne 37,9 mg lonapegsomatropiny i 0,574 mL rozpuszczalnika. Po rekonstytucji stężenie w oparciu o białko somatropiny** wynosi 22 mg/mL. * Moc wskazuje ilość reszty somatropiny bez uwzględniania łącznika mPEG. ** Wyprodukowano w komórkach Escherichia coli przy użyciu techniki rekombinacji DNA. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań (płyn do wstrzykiwań). Proszek o barwie od białej do prawie białej. Rozpuszczalnik jest przezroczystym i bezbarwnym roztworem.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 9,1 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Zaburzenia wzrostu u dzieci i młodzieży w wieku od 3 lat do 18 lat z powodu niewystarczającego wydzielania endogennego hormonu wzrostu (niedobór hormonu wzrostu [ang. growth hormone deficiency, GHD]).

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 9,1 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczęte i monitorowane przez lekarzy wykwalifikowanych i doświadczonych w diagnostyce oraz leczeniu pacjentów pediatrycznych z GHD. Ilość i stężenie lonapegsomatropiny jest zawsze wyrażana jako mg somatropiny w odniesieniu do zawartości reszty somatropiny i bez uwzględniania łącznika mPEG, aby zapobiec błędom w leczeniu podczas przechodzenia pacjentów z codziennej terapii somatropiną. Dawkowanie Dawkowanie i podawanie powinno zostać zindywidualizowane dla każdego pacjenta. Dawka początkowa Zalecana dawka początkowa produktu leczniczego Skytrofa wynosi 0,24 mg somatropiny/kg masy ciała, przyjmowana raz w tygodniu. Tabela 1 zawiera wartości mocy zalecanej dawki początkowej dla tej dawki w zależności od masy ciała. Tabela 1 Zalecana dawka u pacjentów według masy ciała, gdy przepisano dawki 0,24 mg somatropiny/kg/tydzień

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 9,1 mg

Dawkowanie

Masa (kg)	Moc dawki somatropiny
11,5–13,9	3 mg
14–16,4	3,6 mg
16,5–19,9	4,3 mg
20–23,9	5,2 mg
24–28,9	6,3 mg
29–34,9	7,6 mg
35–41,9	9,1 mg
42–50,9	11 mg
51–60,4	13,3 mg
60,5–69,9	15,2 mg (wykorzystując dwa dwukomorowe wkłady po 7,6 mg)
70–84,9	18,2 mg (wykorzystując dwa dwukomorowe wkłady po 9,1 mg)
85–100	22 mg (wykorzystując dwa dwukomorowe wkłady po 11 mg)

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 9,1 mg

Dawkowanie

W przypadku przepisania dawki innej niż 0,24 mg somatropiny/kg/tydzień, należy obliczyć całkowitą dawkę tygodniową (w mg somatropiny) i w następujący sposób wybrać odpowiednią moc dawki:  Całkowita dawka tygodniowa (mg somatropiny) = dawka przepisana (mg somatropiny/kg) x masa ciała pacjenta (kg)  Zaokrąglić całkowitą dawkę tygodniową (mg somatropiny) do najbliższej mocy dawki jednocześnie uwzględniając cele leczenia i odpowiedź kliniczną. Dawka początkowa w przypadku pacjentów przechodzących z dobowych produktów leczniczych somatropiny W przypadku zmiany terapii z przyjmowanej codziennie somatropiny na przyjmowaną raz w tygodniu lonapegsomatropinę, powinno występować co najmniej 8 godzin odstępu między ostatnią dawką przyjmowanej raz na dobę somatropiny i pierwszą dawką lonapegsomatropiny.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 9,1 mg

Dawkowanie

U dzieci przechodzących z przyjmowanej raz na dobę somatropiny, lekarze mogą dostosować dawkę początkową, biorąc pod uwagę bieżącą dawkę somatropiny, indywidualną odpowiedź kliniczną oraz uwagi kliniczne właściwe dla pacjenta. W przypadku dzieci przechodzących z przyjmowanych raz na dobę produktów leczniczych somatropiny na dawki tygodniowe równe lub większe 0,24 mg somatropiny/kg masy ciała, zalecana dawka początkowa lonapegsomatropiny wynosi 0,24 mg somatropiny/kg masy ciała (patrz Tabela 1). W przypadku dzieci przechodzących z przyjmowanych raz na dobę produktów leczniczych somatropiny na dawki tygodniowe mniejsze niż 0,24 mg somatropiny/kg masy ciała, należy użyć wcześniej przepisanej dawki tygodniowej jako zalecanej dawki początkowej lonapegsomatropiny (patrz równanie powyżej). Dostosowywanie dawki Dawka lonapegsomatropiny powinna być dostosowana indywidualnie dla każdego pacjenta na podstawie odpowiedzi klinicznej, działań niepożądanych i/lub stężenia insulinopodobnego hormonu wzrostu (ang.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 9,1 mg

Dawkowanie

insulin-like growth factor-1 [IGF-1]) w osoczu poza zakresem docelowym. Dostępne moce dawki somatropiny można znaleźć w punkcie 1. Średnie wartości odchylenia standardowego (SDS) IGF-1 (pobierane 4–5 dni po dawkowaniu) mogą być użyte jako wytyczne do dostosowania dawki (patrz Tabela 2). Należy poczekać co najmniej 2 tygodnie po rozpoczęciu podawania lonapegsomatropiny lub po dowolnej zmianie dawki przed oceną wynikowych wartości SDS IGF-1. Dostosowywanie dawki należy celować tak, aby osiągnąć średnie stężenia SDS IGF-1 w zakresie normy, tj. od -2 do +2 (najlepiej wartość SDS bliska 0). Wartości SDS IGF-1 mogą różnić się w czasie i dlatego w trakcie leczenia zalecane jest rutynowe monitorowanie wartości SDS IGF-1 w surowicy, zwłaszcza w trakcie dojrzewania. Tabela 2 Zalecana zmiana mocy dawki somatropiny dla średnich kategorii SDS IGF-1

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 9,1 mg

Dawkowanie

Średni zakres SDS IGF-1 (pobierany 4–5 dni po podaniu dawki)	Zalecana zmiana mocy dawki somatropiny
> +4	Zmniejszyć o 3 moce dawki
od +3 do +4	Zmniejszyć o 2 moce dawki
od +2 do +3	Zmniejszyć o 1 moc dawki
od -2 do +2	Bez zmiany
< -2	Zwiększyć o 1 moc dawki

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 9,1 mg

Dawkowanie

Ocena leczenia Ocenę skuteczności i bezpieczeństwa leczenia należy rozważać w odstępach około 6 do 12 miesięcy i można ją przeprowadzić, oceniając parametry auksologiczne, biochemiczne (IGF-1, hormony, glukozę i stężenia lipidów) oraz status dojrzewania. W okresie dojrzewania należy rozważyć częstsze przeprowadzanie ocen. Leczenie należy przerwać u pacjentów z corocznym tempem wzrostu < 2 cm/rok, osiągnięciem finalnego wzrostu, SDS tempa wzrostu < + 1 po pierwszym roku leczenia lub w przypadku, gdy wiek kostny wynosi > 14 lat (dziewczynki) lub > 16 lat (chłopcy), co odpowiada zamknięciu płytek nasadowych wzrostu. Po połączeniu nasad pacjentów należy ponownie ocenić klinicznie pod kątem potrzeby leczenia hormonem wzrostu. Doustna terapia estrogenowa Kobiety leczone doustną terapią zawierającą estrogeny do osiągnięcia celu leczenia mogą wymagać większej dawki hormonu wzrostu (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 9,1 mg

Dawkowanie

Pominięta dawka Jeśli pominięto dawkę, należy ją podać tak szybko, jak to możliwe i nie później niż 2 dni po pominięciu dawki. Jeśli minęły więcej niż 2 dni, pominiętą dawkę należy pominąć, a następną dawkę należy podać w zaplanowanym dniu. W każdym przypadku pacjenci mogą wznowić swój regularny schemat dawkowania raz w tygodniu. Zmiana dnia dawkowania Dzień cotygodniowego wstrzyknięcia można zmienić na inny dzień tygodnia. Lonapegsomatropinę można podawać 2 dni przed lub 2 dni po zaplanowanym dniu dawkowania. Należy upewnić się, że upłynie co najmniej 5 dni między ostatnią dawką i nowo ustalonym regularnym dniem dawkowania raz w tygodniu. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenie czynności nerek Brak dostępnych informacji na temat pacjentów z upośledzeniem nerek i nie można podać zaleceń dotyczących dawki. Zaburzenie czynności wątroby Brak dostępnych informacji na temat pacjentów z upośledzeniem wątroby i nie można podać zaleceń dotyczących dawki.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 9,1 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności stosowania lonapegsomatropiny u dzieci w wieku poniżej 3 lat. Aktualne dane przedstawiono w punkcie 5.1, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Każde wstrzyknięcie należy podawać podskórnie raz w tygodniu w brzuch, pośladek lub udo. Należy zmieniać miejsce podania, aby zapobiec lipoatrofii. Lonapegsomatropina jest przeznaczona do podawania po rekonstytucji proszku do sporządzania roztworu do wstrzykiwań przy użyciu dołączonego rozpuszczalnika. Lonapegsomatropina powinna być podawana za pomocą automatycznego wstrzykiwacza Skytrofa Auto-Injector. Pacjent i opiekun powinni przejść szkolenie w celu zagwarantowania zrozumienia procedury podawania za pomocą urządzenia, aby mogli (samodzielnie) wstrzykiwać lonapegsomatropinę. Rekonstytuowany roztwór powinien być bezbarwny i przezroczysty do opalizującego oraz pozbawiony lub praktycznie wolny od widocznych cząstek (patrz punkt 6.6).

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 9,1 mg

Dawkowanie

Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6 i instrukcje zamieszczone na końcu ulotki dołączonej do opakowania.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 9,1 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 (patrz punkt 4.4). Somatropiny nie wolno stosować, jeśli istnieją jakiekolwiek dowody aktywności guza (patrz punkt 4.4). Przed rozpoczęciem terapii hormonem wzrostu guzy śródczaszkowe muszą być nieaktywne, a terapia przeciwnowotworowa musi być zakończona. Leczenie należy przerwać w razie jakichkolwiek dowodów wzrostu guza. Lonapegsomatropiną nie wolno leczyć pacjentów z ostrymi stanami krytycznymi, u których występują powikłania po operacji na otwartym sercu, operacji jamy brzusznej, urazie wielokrotnym, ostrej niewydolności oddechowej lub podobnych stanach (dotyczy pacjentów poddawanych terapii substytucyjnej, patrz punkt 4.4). Lonapegsomatropiny nie wolno stosować do ułatwiania wzrostu u dzieci z zamkniętymi nasadami kości.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 9,1 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Ostre schorzenia krytyczne U krytycznie chorych dorosłych pacjentów z powikłaniami po operacji na otwartym sercu, operacji jamy brzusznej, urazie wielokrotnym lub ostrej niewydolności oddechowej śmiertelność była wyższa u pacjentów leczonych somatropiną w dawce 5,3 mg lub 8 mg podawaną raz na dobę (tj. 37,1– 56 mg/tydzień) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo, 42% w porównaniu do 19%. Ponieważ nie ma dostępnych informacji na temat bezpieczeństwa terapii substytucyjnej hormonem wzrostu u krytycznie chorych pacjentów, korzyści kontynuowania terapii lonapegsomatropiną w tej sytuacji należy rozważyć w odniesieniu do potencjalnych zagrożeń, które się z tym wiążą.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 9,1 mg

Specjalne środki ostrozności

U wszystkich pacjentów, u których rozwinie się inny lub podobny ostry stan krytyczny, należy rozważyć potencjalne korzyści z leczenia lonapegsomatropiną w stosunku do potencjalnego ryzyka. Nowotwór U pacjentów z przebytą chorobą nowotworową należy zwrócić szczególną uwagę na objawy przedmiotowe i podmiotowe nawrotu. Pacjenci z istniejącymi wcześniej guzami lub GHD wtórnym do zmiany wewnątrzczaszkowej powinni być rutynowo badani pod kątem progresji lub nawrotu procesu chorobowego. W przypadku pacjentów, którzy przeżyli raka w dzieciństwie zgłaszano zwiększone ryzyko wystąpienia drugiego nowotworu u pacjentów leczonych hormonem wzrostu po pierwszym nowotworze. Guzy śródczaszkowe, zwłaszcza oponiaki, były najczęstszą postacią drugiego nowotworu zgłaszanego u pacjentów leczonych napromienianiem głowy z powodu pierwszego nowotworu. Nadwrażliwość W związku ze stosowaniem lonapegsomatropiny zgłaszano reakcje anafilaktyczne, w tym obrzęk naczynioruchowy.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 9,1 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy poinformować pacjentów i opiekunów o możliwości wystąpienia tych reakcji, zwłaszcza po podaniu pierwszej dawki, i w razie wystąpienia reakcji nadwrażliwości należy niezwłocznie uzyskać pomoc medyczną. Jeżeli wystąpi reakcja nadwrażliwości, należy przerwać stosowanie lonapegsomatropiny (patrz punkt 4.3). Łagodne nadciśnienie śródczaszkowe W razie ciężkiej lub nawracającej ataksji, bólu głowy, zaburzeń wzroku, nudności i/lub wymiotów zaleca się wykonanie badania dna oka pod kątem obrzęku tarczy nerwu wzrokowego. Jeżeli potwierdzono obrzęk tarczy nerwu wzrokowego, należy rozważyć diagnostykę łagodnego śródczaszkowego nadciśnienia i w razie potrzeby należy odstawić leczenie hormonem wzrostu. W chwili obecnej nie ma wystarczających dowodów, aby udzielić konkretnych porad dotyczących kontynuacji leczenia hormonem wzrostu u pacjentów z wyleczonym nadciśnieniem śródczaszkowym.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 9,1 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku wznowienia leczenia hormonem wzrostu konieczne jest uważne monitorowanie objawów nadciśnienia śródczaszkowego. Badanie dna oka zalecane jest na początku leczenia oraz okresowo w trakcie leczenia. Wrażliwość na insulinę Hormon wzrostu może zmniejszać wrażliwość na insulinę. W przypadku pacjentów z cukrzycą po rozpoczęciu terapii lonapegsomatropiną może być wymagane dostosowanie dawki insuliny. Pacjenci z cukrzycą, nietolerancją glukozy lub dodatkowymi czynnikami ryzyka cukrzycy powinni być ściśle monitorowani podczas leczenia lonapegsomatropiną (patrz punkt 4.5). Niedoczynność kory nadnerczy Wprowadzenie leczenia hormonem wzrostu może spowodować inhibicję dehydrogenazy 11β-hydroksysteroidu typu 1 (11βHSD-1) i zmniejszenie stężenia kortyzolu w surowicy. W konsekwencji, wcześniej nierozpoznana ośrodkowa (wtórna) niedoczynność kory nadnerczy może zostać ujawniona i może być konieczne zastąpienie glukokortykoidów.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 9,1 mg

Specjalne środki ostrozności

Ponadto pacjenci poddawani terapii zastępczej glukokortykoidami z powodu wcześniej rozpoznanej niedoczynności kory nadnerczy mogą wymagać zwiększenia dawek podtrzymujących lub dawek „stresowych” po rozpoczęciu leczenia lonapegsomatropiną (patrz punkt 4.5). Czynność tarczycy Hormon wzrostu zwiększa pozatarczycową konwersję T4 do T3, co może spowodować zmniejszenie stężeń T4 w surowicy i zwiększenie stężeń T3 w surowicy. Dlatego u wszystkich pacjentów należy prowadzić monitorowanie czynności tarczycy. U pacjentów z niedoczynnością przysadki leczonych standardową terapią zastępczą należy ściśle monitorować potencjalny wpływ leczenia lonapegsomatropiną na czynność tarczycy (patrz punkty 4.5 oraz 4.8). Młodzieńcze złuszczenie głowy kości udowej U pacjentów z zaburzeniami endokrynologicznymi, w tym z GHD, złuszczenie nasady stawu biodrowego może występować częściej niż w populacji ogólnej.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 9,1 mg

Specjalne środki ostrozności

Dzieci z uporczywym bólem biodra/kolana i/lub utykaniem podczas leczenia lonapegsomatropiną należy zbadać klinicznie. Skolioza Skolioza może postępować u każdego dziecka podczas szybkiego wzrostu. Ponieważ leczenie hormonem wzrostu zwiększa tempo wzrostu, w trakcie leczenia należy monitorować objawy i progresję kliniczną skoliozy. Jednak nie wykazano, aby leczenie hormonem wzrostu zwiększało częstość występowania lub nasilenie skoliozy (patrz punkt 4.8). Zapalenie trzustki Chociaż rzadko, zapalenie trzustki należy rozważyć u dzieci leczonych hormonem wzrostu, u których wystąpi niewyjaśniony ból jamy brzusznej. Zespół Pradera-Williego Lonapegsomatropina nie była badana u pacjentów z zespołem Pradera-Williego. Lonapegsomatropina nie jest wskazana do długotrwałego leczenia pacjentów pediatrycznych, którzy nie rosną z powodu potwierdzonego genetycznie zespołu Pradera-Williego, o ile nie mają również rozpoznanego GHD.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 9,1 mg

Specjalne środki ostrozności

Istnieją doniesienia o nagłych zgonach po rozpoczęciu leczenia hormonem wzrostu u pacjentów z zespołem Pradera-Williego, u których występował jeden lub więcej z następujących czynników ryzyka: ciężka otyłość, przebyta niedrożność górnych dróg oddechowych lub bezdech senny lub niezidentyfikowana infekcja dróg oddechowych. Białaczka Białaczkę zgłaszano u niewielkiej liczby pacjentów z GHD, z których niektórzy byli leczeni somatropiną. Nie ma jednak dowodów na to, że częstość występowania białaczki jest zwiększona u osób przyjmujących hormon wzrostu bez czynników predysponujących. Stosowanie z doustną terapią zawierającą estrogeny Przyjmowane doustnie estrogeny wpływają na odpowiedź IGF-1 na hormon wzrostu. Jeżeli kobieta przyjmująca lonapegsomatropinę rozpoczyna doustną terapię zawierającą estrogeny, dawka lonapegsomatropiny może wymagać zwiększenia w celu utrzymania stężeń IGF-1 w surowicy w zakresie prawidłowym dla wieku (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 9,1 mg

Specjalne środki ostrozności

Z drugiej strony, jeżeli kobieta przyjmująca lonapegsomatropinę odstawia doustną terapię zawierającą estrogeny, dawka lonapegsomatropiny może wymagać zmniejszenia, aby uniknąć nadmiaru hormonu wzrostu i/lub działań niepożądanych (patrz punkt 4.5). Przeciwciała U niektórych pacjentów obserwowano przeciwciała przeciwko lonapegsomatropinie. Żadne z tych przeciwciał nie było neutralizujące i nie występował żaden widoczny wpływ kliniczny. Badanie pod kątem obecności przeciwciał należy rozważyć u pacjentów, którzy nie odpowiadają na terapię.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 9,1 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Leczenie glukokortykoidami Jednoczesne leczenie glukokortykoidami hamuje pobudzające wzrost działanie lonapegsomatropiny. U pacjentów z niedoborem hormonu adrenokortykotropowego (ang. adrenocorticotropic hormone, ACTH) należy starannie dostosować terapię zastępczą glukokortykoidami, aby uniknąć jakiegokolwiek wpływu hamującego na wzrost, a u pacjentów leczonych glukokortykoidami należy uważnie monitorować wzrost, aby ocenić potencjalny wpływ leczenia glukokortykoidami na wzrost. Hormon wzrostu zmniejsza konwersję kortyzonu do kortyzolu i może ujawnić nieodkrytą wcześniej ośrodkową niedoczynność kory nadnerczy lub sprawić, że niskie dawki zastępcze glukokortykoidów będą nieskuteczne (patrz punkt 4.4). Produkty metabolizowane przez cytochrom P450 Nie przeprowadzono badań interakcji międzylekowych z lonapegsomatropiną.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 9,1 mg

Interakcje

Dane z badań interakcji z somatropiną przeprowadzonych u dzieci i dorosłych z niedoborem hormonu wzrostu oraz zdrowych mężczyzn w podeszłym wieku sugerują, że podawanie somatropiny może zwiększać klirens związków, o których wiadomo, że są metabolizowane przez izoenzymy cytochromu P450, zwłaszcza CYP3A i CYP1A2. Klirens związków metabolizowanych przez CYP3A4 (np. steroidy płciowe, kortykosteroidy, leki przeciwdrgawkowe i cyklosporyna) i CYP1A2 (np. teofilina) może być zwiększony i może skutkować niższą ekspozycją na te związki. Znaczenie kliniczne tego zjawiska jest nieznane. Insulina i/lub inne środki przeciwcukrzycowe U pacjentów z cukrzycą wymagających terapii produktem medycznym (np. przeciwhiperglikemiczne produkty lecznicze), dawka insuliny i/lub doustnego przeciwcukrzycowego produktu leczniczego może wymagać dostosowania po rozpoczęciu leczenia lonapegsomatropiną (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 9,1 mg

Interakcje

Hormony tarczycy Ponieważ hormon wzrostu zwiększa pozatarczycową konwersję T4 do T3, może być konieczne dostosowanie terapii zastępczej hormonem tarczycy (patrz punkt 4.4). Doustna terapia estrogenowa U pacjentek leczonych doustną terapią zawierającą estrogeny do osiągnięcia celu leczenia może być konieczne zastosowanie większej dawki hormonu wzrostu (patrz punkt 4.2 i 4.4).

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 9,1 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania lonapegsomatropiny u kobiet w ciąży; w opublikowanych badaniach dotyczących stosowania krótko działającej somatropiny u kobiet w ciąży przez kilka dziesięcioleci nie zidentyfikowano żadnego związanego z lekami ryzyka wystąpienia ciężkich wad wrodzonych, poronień, ani niekorzystnych skutków dla matki lub płodu. Badania na zwierzętach dotyczące szkodliwego wpływu na reprodukcję są niewystarczające (patrz punkt 5.3). Produkt leczniczy Skytrofa nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. Karmienie piersią Brak danych dotyczących obecności lonapegsomatropiny w mleku ludzkim lub wpływu na noworodki/niemowlęta karmione piersią. Ponieważ lonapegsomatropina nie jest wchłaniana po podaniu doustnym, jest mało prawdopodobne, aby miała niekorzystny wpływ na noworodki/niemowlęta karmione piersią.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 9,1 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Produkt leczniczy Skytrofa może być stosowany podczas karmienia piersią w przypadku określonego wskazania. Płodność Brak danych klinicznych dotyczących wpływu lonapegsomatropiny na płodność. Badania na zwierzętach dotyczące płodności są niewystarczające (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 9,1 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Przyjmowanie lonapegsomatropiny nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 9,1 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi w badaniach klinicznych z użyciem lonapegsomatropiny były ból głowy (11,1%), artralgia (4,6%), wtórna niedoczynność tarczycy (2,6%) i reakcje w miejscu wstrzyknięcia (1,6%). Na ogół reakcje te miały charakter przemijający, a ich nasilenie było łagodne do umiarkowanego. Tabelaryczna lista działań niepożądanych Tabela 3 poniżej przedstawia działania niepożądane, które wystąpiły w trakcie leczenia lonapegsomatropiną. Działania niepożądane uszeregowano według nagłówków klasyfikacji układów i narządów MedDRA oraz częstości występowania, stosując następującą terminologię: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000) i częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 9,1 mg

Działania niepożądane

Tabela 3 Częstość występowania działań niepożądanych w badaniach klinicznych

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 9,1 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często
Zaburzenia układu immunologicznego			Reakcja anafilaktycznab
Zaburzenia endokrynologiczne		Wtórna niedoczynność tarczycy	Wtórna niewydolność korynadnerczy
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej		Artralgia	Związane zewzrostem bóle stawów i skolioza
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi			Ginekomastia
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania		Reakcje w miejscu podaniaa

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 9,1 mg

Działania niepożądane

a Reakcje w miejscu podania obejmują przekrwienie, atrofię w miejscu podania, ból w miejscu podania, pokrzywkę w miejscu podania i miejscowy obrzęk. Reakcje w miejscu podania obserwowane w przypadku lonapegsomatropiny były na ogół łagodne i przemijające. b Reakcje anafilaktyczne zgłaszane w związku ze stosowaniem lonapegsomatropiny obejmowały obrzęk naczynioruchowy (patrz punkt 4.4). Opis wybranych działań niepożądanych Immunogenność U pacjentów mogą pojawić się przeciwciała przeciwko lonapegsomatropinie. Odsetek pacjentów z dodatnim wynikiem testu na wykrywalne przeciwciała wiążące w dowolnym momencie leczenia był niski (6,3%) i żaden z pacjentów nie miał przeciwciał neutralizujących. Nie zaobserwowano wyraźnej korelacji przeciwciał wiążących przeciwko lonapegsomatropinie z działaniami niepożądanym lub utratą skuteczności.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 9,1 mg

Działania niepożądane

W przypadku niewyjaśnionego w inny sposób braku odpowiedzi na leczenie lonapegsomatropiną należy rozważyć wykonanie testów na obecność przeciwciał przeciwko lonapegsomatropinie (patrz punkt 4.4). Działania niepożądane związane z klasą farmakologiczną hormonu wzrostu Poza wyżej wymienionymi działaniami niepożądanymi, te przedstawione poniżej zgłaszano w przypadku innych produktów zawierających hormon wzrostu. Częstość występowania tych działań niepożądanych nie może być określona na podstawie dostępnych danych (o ile nie wskazano inaczej).  Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy): białaczka (patrz punkt 4.4).  Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: cukrzyca typu 2 (patrz punkt 4.4).  Zaburzenia układu nerwowego: łagodne nadciśnienie śródczaszkowe (patrz punkt 4.4), parestezja.  Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: mialgia.  Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: ginekomastia (częstość: niezbyt często).

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 9,1 mg

Działania niepożądane

 Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: wysypka skórna, pokrzywka i świąd.  Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: obrzęk obwodowy, obrzęk twarzy. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 9,1 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy Ostre przedawkowanie mogłoby doprowadzić początkowo do hipoglikemii, a w konsekwencji do hiperglikemii. Długotrwałe przedawkowanie mogłoby doprowadzić do objawów przedmiotowych i podmiotowych gigantyzmu. Leczenie Leczenie jest objawowe i wspomagające. Nie ma odtrutki na przedawkowanie somatropiny. Zaleca się monitorowanie czynności tarczycy po przedawkowaniu.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 9,1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Hormony przysadki oraz podwzgórza i ich analogii, somatropina i agoniści somatropiny, kod ATC: H01AC09. Mechanizm działania Lonapegsomatropina jest długo działającym „prolekiem” somatropiny. Lonapegsomatropina zawiera lek macierzysty, somatropinę, która jest przejściowo sprzężona z nośnikiem glikolu metoksypolietylenowego (4 x 10 kDa mPEG) poprzez zastrzeżony łącznik TransCon. Nośnik ma działanie osłaniające, które minimalizuje wydalanie nerkowe oraz klirens lonapegsomatropiny za pośrednictwem receptora. Po podaniu podskórnym, lonapegsomatropina uwalnia w pełni aktywną somatropinę za pośrednictwem autoodszczepienia łącznika TransCon. Somatropina (191 aminokwasów) ma taki sam sposób działania i dystrybucji jak somatropina przyjmowana codziennie, ale podawana raz w tygodniu w wstrzyknięciu podskórnym.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 9,1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Somatropina wiąże się z dimerycznym receptorem hGH w błonie komórkowej komórek docelowych, powodując transdukcję sygnału i szereg skutków farmakodynamicznych. Somatropina ma bezpośredni wpływ na tkankę i metabolizm oraz pośredni wpływ, w którym pośredniczy IGF-1, w tym stymulację różnicowania i proliferacji chondrocytów, stymulację produkcji glukozy w wątrobie, syntezę białek i lipolizę. Somatropina stymuluje wzrost kośćca u pacjentów pediatrycznych z GHD jako skutek oddziaływań na płytki wzrostowe (nasady) kości. Działanie farmakodynamiczne Somatropina uwalniana z lonapegsomatropiny wywołuje odpowiedź IGF-1 liniową względem dawki, ze zmianą dawki 0,02 mg somatropiny/kg, co skutkuje przybliżoną zmianą średniego tygodniowego odchylenia standardowego (SDS) IGF-1 o 0,17. W stanie stacjonarnym poziomy SDS IGF-1 osiągnęły szczyt około 2 dni po podaniu, przy czym średnia tygodniowa wartość SDS IGF-1 wystąpiła około 4,5 dnia po podaniu dawki (Rysunek 1).

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 9,1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wartości SDS IGF-1 były w zakresie prawidłowym dla pacjentów z GHD przez większość tygodnia, podobnie jak w przypadku somatropiny przyjmowanej codziennie. Rysunek 1 Średnia (±SE) wartość SDS IGF-1 w stanie stacjonarnym u dzieci z GHD po 1,0 1,0 0,5 0,5 0,0 0,0 -0,5 -0,5 -1,0 -1,0 -1,5 -1,5 -2,0 -2,0 -2,5 przed rozpoczęciem terapii (wartość początkowa) do 13. dawki (czas 0) czas (godz.) po 13. dawce -2,5 -3,0 -3,0 Wartość początkowa Czas (godz.)

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 9,1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 9,1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średnia (±SE) wartość SDS IGF-1 podaniu raz w tygodniu lonapegsomatropiny 0,24 mg somatropiny/kg/tydzień Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność i bezpieczeństwo podawanej raz w tygodniu lonapegsomatropiny oceniano w badaniach klinicznych fazy III, które obejmowały 306 pacjentów pediatrycznych z GHD. W 52-tygodniowym, wieloośrodkowym, randomizowanym, otwartym badaniu klinicznym fazy III prowadzonym w grupach równoległych z kontrolą aktywną, 161 nieleczonych wcześniej pacjentów pediatrycznych w wieku przedpokwitaniowym z GHD przydzielono losowo do grupy otrzymującej lonapegsomatropinę raz w tygodniu (N=105) lub do grupy otrzymującej lonapegsomatropinę raz na dobę (N=56); w obu przypadkach przy całkowitej dawce dobowej 0,24 mg somatropiny/kg. Pacjenci byli w wieku od 3,2 do 13,1 lat ze średnią 8,5 roku. Większość (N = 132 (82%)) uczestników było płci męskiej. Pacjenci mieli wyjściowy średni wskaźnik SDS wzrostu wynoszący -2,93.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 9,1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności było roczne tempo wzrostu (ang. annualised height velocity, AHV) w 52. tygodniu. Leczenie lonapegsomatropiną raz w tygodniu przez 52 tygodnie skutkowało równoważnym wynikiem AHV w porównaniu ze stosowaną codziennie somatropiną (Tabela 4). Także zmiany odchylenia standardowego (SDS) wzrostu (zmiana w stosunku do wartości wyjściowej) były większy w przypadku stosowanej raz w tygodniu lonapegsomatropiny w porównaniu ze stosowaną raz na dobę somatropiną (Tabela 4). Zmiany AHV i SDS wzrostu były większe w przypadku lonapegsomatropiny w porównaniu z somatropiną od 26. tygodnia do końca badania w 52. tygodniu. Średni (SD) stosunek wieku kostnego do wieku chronologicznego rósł podobnie w obu grupach od wartości początkowej do 52. tygodnia: od 0,69 (0,16) do 0,75 (0,15) w przypadku lonapegsomatropiny przyjmowania raz w tygodniu i od 0,70 (0,14) do 0,76 (0,14) w przypadku przyjmowanej codziennie somatropiny. Tabela 4 Wzrost i odpowiedź IGF-1 w 52.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 9,1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

tygodniu u nieleczonych wcześniej pacjentów z GHD (analiza zgodna z zamiarem leczenia)

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 9,1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Przyjmowana razw tygodniu lonapegsomatropina (N=105)(0,24 mgsomatropiny/kg/tydzień)	Przyjmowana raz na dobę somatropina (N=56)(0,24 mgsomatropiny/kg/tydzień)	Oszacowanie różnicy leczenia (lonapegsomatropina minus somatropina)
AHV (cm/rok)a,średnia LS (95% CI)	11,2(10,7–11,6)	10,3(9,7–10,9)	0,9b (0,2–1,5)
SDS wzrostu, zmianaw stosunku do wartości początkowejc,średnia LS (95% CI)	1,10(1,02–1,18)	0,96(0,85–1,06)	0,14d (0,03–0,26)
Kategoria SDS IGF-1e, %< 0od 0 do +2od +2 do +3> +3	23,1%69,2%7,7%0	40,7%57,4%1,9%0	Nie analizowano

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 9,1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a AHV: Szacunki średniej LS i 95% CI pochodzą z modelu ANCOVA, który obejmował wiek wyjściowy, szczytowe stężenia hormonu wzrostu (przekształcone logarytmicznie) podczas testu stymulacji, SDS wzrostu wyjściowego — średnia wartość SDS wzrostu rodzica jako współzmienne oraz leczenie i płeć jako czynniki. Brakujące dane są wprowadzone przy użyciu metody wielokrotnej imputacji. b p=0,0088 (dwustronny) dla przewagi statystycznej c SDS wzrostu, zmiana w stosunku do wartości początkowej: Szacunki średniej LS i 95% CI pochodzą z modelu ANCOVA, który obejmował wiek wyjściowy, szczytowe stężenia hormonu wzrostu (przekształcone logarytmicznie) podczas testu stymulacji i SDS wzrostu wyjściowego jako współzmienne oraz leczenie i płeć jako czynniki. d p=0,0149 (dwustronny) e Średnie stężenie w tygodniu 52 W otwartej, dodatkowej fazie badania pacjenci, którzy kontynuowali leczenie lonapegsomatropiną, wykazywali przyrost wartości SDS wzrostu o 1,61 względem wartości wyjściowej w tygodniu 104.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 9,1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów, którzy zmienili schemat leczenia z przyjmowanej codziennie somatropiny na lonapegsomatropinę w tygodniu 52. obserwowano zwiększenie wartości SDS wzrostu o 1,49 względem wartości wyjściowej w tygodniu 104. Dowody potwierdzające Dowody z dodatkowych badań klinicznych dotyczących lonapegsomatropiny potwierdzają długoterminową skuteczność kliniczną leczenia lonapegsomatropiną. W 26-tygodniowym, prowadzonym w jednej grupie, otwartym badaniu klinicznym oceniającym działanie lonapegsomatropiny w dawce 0,24 mg somatropiny/kg/tydzień u 146 pacjentów pediatrycznych z GHD w wieku od 1 do 17 lat, z których 143 było wcześniej leczonych somatropiną podawaną codziennie przez średnio (SD) 1,1 (0,7) roku, średnie (SD) roczne tempo wzrostu wyniosło 9 (2,7) cm/rok, a średnia (SD) zmiana wskaźnika SDS wzrostu względem wartości początkowej wyniosła 0,28 (0,25). Preferencje pacjentów i opiekunów oceniano w tygodniu 13.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 9,1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

84% pacjentów i 90% opiekunów wolało przyjmowanie lonapegsomatropiny raz w tygodniu w porównaniu do wcześniejszego, codziennego przyjmowania somatropiny. Tabela 5 Średnie wartości SDS IGF-1 na początku leczenia i w 26. tygodniu u wcześniej leczonych pacjentów pediatrycznych z GHD (analiza zgodna z zamiarem leczenia)

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 9,1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średnia kategoria SDS IGF-1	Wartość początkowa (N=143)n (%)	Tydzień 26 (N=139) n (%)
< 0	37 (25,9)	13 (9,4)
od 0 do +2	74 (51,7)	71 (51,1)
od +2 do +3	27 (18,9)	33 (23,7)
> +3	5 (3,5)	22 (15,8)

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 9,1 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetykę po podaniu lonapegsomatropiny oceniono po podaniu pojedynczej dawki łącznie 73 zdrowym osobom dorosłym w 2 badaniach. Dodatkowo farmakokinetykę u dzieci z GHD oceniano na podstawie intensywnie pobieranych próbek w tygodniu 13 u 11 uczestników i rzadko pobieranych próbek u 109 pacjentów w 2 badaniach. Tabela 6 zawiera dane demograficzne pacjentów uwzględnionych w ocenie farmakokinetyki lonapegsomatropiny. Tabela 6 Dane demograficzne uczestników w ocenie farmakokinetyki lonapegsomatropiny

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 9,1 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Kategoria	Zdrowe osoby dorosłe	Dzieci z GHD
N	73	109
Mężczyźni / kobiety	55 / 19	87 / 22
Indianie amerykańscy lub rdzenni
mieszkańcy Alaski	0	0
Azjaci	10	1
Czarni lub Afroamerykanie	13	2
Rdzenni Hawajczycy lub mieszkańcy
innych Wysp Pacyfiku	0	0
Biali	49	104 (11 w przypadku których pobrano
		wiele próbek farmakokinetycznych)
Inni/wiele	1	2
Amerykanie pochodzenia
latynoamerykańskiego i Latynosi	23	5
Osoby pochodzenia innego niż
Amerykanie pochodzenia
latynoamerykańskiego i Latynosi	50	104
Wchłanianie

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 9,1 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu dawki podskórnie, lonapegsomatropina uwalnia somatropinę w kontrolowany sposób, który podlega kinetyce pierwszego rzędu. U pacjentów pediatrycznych z GHD po podskórnym podaniu lonapegsomatropiny w dawce 0,24 mg somatropiny/kg/tydzień obserwowana średnia (CV%) maksymalnego stężenia w surowicy w stanie stacjonarnym (C max ) lonapegsomatropiny wynosiła 1 230 (86,3) ng somatropiny/mL przy medianie T max 25 godzin, a w przypadku uwalnianej somatropiny wartość C max wynosiła 15,2 (83,4) ng/mL z medianą czasu do osiągnięcia wartości C max wynoszącą 12 godzin. Średnia (CV%) ekspozycja na somatropinę w tygodniowym odstępie między dawkami (pole pod krzywą) wynosiła 500 (83,8) h*ng/mL. Nie zaobserwowano kumulacji lonapegsomatropiny lub somatropiny po wielokrotnym podaniu dawki. U pacjentów pediatrycznych z GHD wstrzyknięcia wykonywano rotacyjnie w brzuch, pośladek i udo. Nie zaobserwowano wyraźnego związku miejsca podania z ekspozycją na somatropinę.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 9,1 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie badano bezwzględnej dostępności biologicznej lonapegsomatropiny po podskórnym podaniu dawki. Dystrybucja U pacjentów pediatrycznych z GHD średnia (CV%) pozorna objętość dystrybucji lonapegsomatropiny w stanie stacjonarnym po podaniu podskórnym 0,24 mg somatropiny/kg/tydzień wynosiła 0,13 (109) l/kg. Oczekuje się, że somatropina uwalniana z lonapegsomatropiny ma podobną objętość dystrybucji jak endogenny hormon wzrostu. Eliminacja Metabolizm Metabolizm somatropiny obejmuje katabolizm białek w wątrobie oraz nerkach. Wydalanie U pacjentów pediatrycznych z GHD, średni (CV%) pozorny klirens lonapegsomatropiny w stanie stacjonarnym po podaniu podskórnym 0,24 mg somatropiny/kg/tydzień wynosił 3,2 (67) mL/h/kg ze średnim (±SD) obserwowanym okresem półtrwania wynoszącym 30,7 (± 12,7) godziny. Pozorny okres półtrwania somatropiny uwalnianej z lonapegsomatropiny wynosił około 25 godzin.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 9,1 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Szczególne grupy pacjentów Nie przeprowadzono właściwych dla płci badań farmakokinetycznych lonapegsomatropiny. Dostępne piśmiennictwo wskazuje, że farmakokinetyka somatropiny jest podobna u mężczyzn i kobiet. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej wiek, płeć, rasa/pochodzenie etniczne oraz masa ciała nie mają klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę . Nie przeprowadzono badań z użyciem lonapegsomatropiny u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby (patrz punkt 4.2). U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i nerek zaobserwowano zmniejszenie klirensu somatropiny po codziennym podawaniu somatropiny. Kliniczne znaczenie tego spadku nie jest znane. Oczekuje się, że farmakokinetyka nośnika mPEG lonapegsomatropiny zależy od czynności nerek, ale nie została oceniona u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Lonapegsomatropina nie była badana u pacjentów poniżej 6 miesiąca życia (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 9,1 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne wynikające z farmakologii bezpieczeństwa, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i rakotwórczości nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla ludzi. Badania dotyczące toksycznego wpływu na reprodukcję przeprowadzone na szczurach i ocena histopatologiczna narządów rozrodczych małp, którym podawano podskórnie lonapegsomatropinę w dawkach do 20-krotności dawki klinicznej 0,24 mg somatropiny/kg/tydzień, nie wywoływały niepożądanego wpływu na płodność samców i samic ani na narządy rozrodcze. Ze względu na tworzenie przeciwciał osłabiające ekspozycję u szczurów, nie można wyciągnąć jednoznacznych wniosków w odniesieniu do wpływu na płodność człowieka. U szczurów, którym podano podskórnie lonapegsomatropinę w dawkach do 13-krotności dawki klinicznej 0,24 mg somatropiny/kg/tydzień, nie wystąpiły działania toksyczne na rozwój embrionalny lub płodowy.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 9,1 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Ze względu na sporadyczną ekspozycję nie można wyciągnąć jednoznacznych wniosków w odniesieniu do badania rozwoju zarodkowo-płodowego u szczurów. Badanie dotyczące wpływu toksyczności na rozwój zarodkowo-płodowy u królików wykazały nieprawidłowości płodu i śmiertelność zarodka-płodu przy odpowiednio 1,5-krotnej i 6-krotnej dawce klinicznej 0,24 mg somatropiny/kg/tydzień, i co może być spowodowane toksycznością wobec matki. Znaczenie kliniczne tych wyników jest niepewne. W badaniu dotyczącym rozwoju przed- i pourodzeniowego u szczurów nie stwierdzono niekorzystnego wpływu na ciężarną/karmiącą samicę ani na rozwój zarodka i potomstwa po narażeniu samicy od implantacji do odstawienia od piersi na dawki podskórne podobnego strukturalnie, przejściowo pegylowanego proleku somatropiny do 13-krotność dawki klinicznej 0,24 mg somatropiny/kg/tydzień. Ekspozycja na mPEG Przy około 10-krotnej ekspozycji u ludzi na składnik mPEG lonapegsomatropiny, w komórkach nabłonka splotu naczyniówkowego (ang.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 9,1 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

choroid plexus, CP) małp cynomolgus po roku ekspozycji dochodzi do wakuolizacji. Przy około 34-krotnej ekspozycji u ludzi na mPEG, w komórkach nabłonka splotu naczyniówkowego małp zaobserwowano niewielki wzrost liczby zwierząt z wakuolami. Wakuolizacja nie była związana z niekorzystnymi zmianami morfologicznymi ani objawami klinicznymi. Wakuolizacja komórek jest uważana za reakcję adaptacyjną. Dlatego nie jest ona uważana za możliwe działanie niepożądane u ludzi w przypadku dawki terapeutycznej.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 9,1 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Proszek Kwas bursztynowy Trehaloza dwuwodna Trometamol Rozpuszczalnik Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności Nieotwarty 54 miesiące pod warunkiem przechowywania w lodówce (2–8 °C). Alternatywnie produkt leczniczy Skytrofa może być przechowywany w temperaturze ≤ 30 °C przez okres do 6 miesięcy. W ciągu 6 miesięcy produkt leczniczy można ponownie umieścić w lodówce (2– 8 °C). Zapisać na pudełku datę pierwszego wyjęcia produktu leczniczego z lodówki. Wyrzucić produkt leczniczy po upływie 6 miesięcy. Po rekonstytucji Chemiczna i fizyczna stabilność użytkowa została wykazana dla produktu rekonstytuowanego przechowywanego przez 4 godziny w temperaturze ≤ 30 °C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt powinien zostać zużyty niezwłocznie po rekonstytucji.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 9,1 mg

Dane farmaceutyczne

Jeżeli nie jest zużyty od razu, za czasy i warunki przechowywania przed użyciem odpowiada użytkownik i nie powinien on przekraczać 4 godzin w temperaturze ≤ 30°C. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2–8 °C). Nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Alternatywne warunki przechowywania w temperaturze ≤ 30°C, patrz punkt 6.3. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Szklany wkład (szkło typu I) z dwoma komorami oddzielonymi gumowym korkiem (bromobutyl). Wkład jest zamknięty gumowym korkiem (bromobutyl) z jednej strony i gumowym krążkiem zamykającym (bromobutyl) z drugiej strony. Wkład montowany jest w plastikowym adapterze igłowym. Każde opakowanie zawiera 4 jednorazowego użytku dwukomorowe wkłady zapakowane w pojedyncze blistry oraz 6 jednorazowych igieł do wstrzykiwań 0,25 mm x 4 mm (31G x 5/32”).

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 9,1 mg

Dane farmaceutyczne

Każdy wkład dwukomorowy ma specjalną etykietę z przypisanymi dwukolorowymi taśmami kodującymi, które są używane wyłącznie przez automatyczny wstrzykiwacz Skytrofa Auto-Injector do wyboru prawidłowych ustawień rekonstytucji. Kolory mocy są wskazane na pudełku oraz folii blistra i należy je wykorzystywać do rozróżniania poszczególnych mocy. Skytrofa 3 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie Każdy dwukomorowy wkład zawiera 3 mg somatropiny w postaci proszku w pierwszej komorze i 0,279 mL rozpuszczalnika w drugiej komorze. Dwukolorowa etykieta wkładu (dół/góra) jest żółta/zielona. Kolor mocy na pudełku i blistrze to jasnomorelowy. Skytrofa 3,6 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie Każdy dwukomorowy wkład zawiera 3,6 mg somatropiny w postaci proszku w pierwszej komorze i 0,329 mL rozpuszczalnika w drugiej komorze. Dwukolorowa etykieta wkładu (dół/góra) jest żółta/zielononiebieska.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 9,1 mg

Dane farmaceutyczne

Kolor mocy na pudełku i blistrze to zielononiebieski. Skytrofa 4,3 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie Każdy dwukomorowy wkład zawiera 4,3 mg somatropiny w postaci proszku w pierwszej komorze i 0,388 mL rozpuszczalnika w drugiej komorze. Dwukolorowa etykieta wkładu (dół/góra) jest żółta/różowa. Kolor mocy na pudełku i blistrze to ciemnoszary. Skytrofa 5,2 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie Każdy dwukomorowy wkład zawiera 5,2 mg somatropiny w postaci proszku w pierwszej komorze i 0,464 mL rozpuszczalnika w drugiej komorze. Dwukolorowa etykieta wkładu (dół/góra) jest zielona/różowa. Kolor mocy na pudełku i blistrze to żółty. Skytrofa 6,3 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie Każdy dwukomorowy wkład zawiera 6,3 mg somatropiny w postaci proszku w pierwszej komorze i 0,285 mL rozpuszczalnika w drugiej komorze.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 9,1 mg

Dane farmaceutyczne

Dwukolorowa etykieta wkładu (dół/góra) jest zielononiebieska/żółta. Kolor mocy na pudełku i blistrze to pomarańczowy. Skytrofa 7,6 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie Każdy dwukomorowy wkład zawiera 7,6 mg somatropiny w postaci proszku w pierwszej komorze i 0,338 mL rozpuszczalnika w drugiej komorze. Dwukolorowa etykieta wkładu (dół/góra) jest zielononiebieska/różowa. Kolor mocy na pudełku i blistrze to ciemnofioletowy. Skytrofa 9,1 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie Każdy dwukomorowy wkład zawiera 9,1 mg somatropiny w postaci proszku w pierwszej komorze i 0,4 mL rozpuszczalnika w drugiej komorze. Dwukolorowa etykieta wkładu (dół/góra) jest różowa/żółta. Kolor mocy na pudełku i blistrze to złotobrązowy.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 9,1 mg

Dane farmaceutyczne

Skytrofa 11 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie Każdy dwukomorowy wkład zawiera 11 mg somatropiny w postaci proszku w pierwszej komorze i 0,479 mL rozpuszczalnika w drugiej komorze. Dwukolorowa etykieta wkładu (dół/góra) jest różowa/zielona. Kolor mocy na pudełku i blistrze to ciemnoniebieski. Skytrofa 13,3 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, we wkładzie Każdy dwukomorowy wkład zawiera 13,3 mg somatropiny w postaci proszku w pierwszej komorze i 0,574 mL rozpuszczalnika w drugiej komorze. Dwukolorowa etykieta wkładu (dół/góra) jest różowa/zielononiebieska. Kolor mocy na pudełku i blistrze to czerwony. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Przygotowanie produktu leczniczego do stosowania W przypadku magazynowania w lodówce przed użyciem przechowywać w temperaturze pokojowej przez 15 minut.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 9,1 mg

Dane farmaceutyczne

Każdy dwukomorowy wkład produktu leczniczego Skytrofa zawierający proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań jest przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użytku i może być używany wyłącznie z dostarczonymi igłami do wstrzykiwań i automatycznym wstrzykiwaczem Skytrofa Auto-Injector. Automatyczny wstrzykiwacz Skytrofa Auto-Injector nie jest dołączony do niniejszego opakowania. Proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań musi być rekonstytuowany przy użyciu dołączonego rozpuszczalnika za pomocą automatycznego wstrzykiwacza Skytrofa Auto-Injector po przymocowaniu igły do dwukomorowego wkładu. Rekonstytuowany roztwór powinien być bezbarwny i przezroczysty do opalizującego oraz pozbawiony lub praktycznie wolny od widocznych cząstek. Roztwór może okazjonalnie zawierać pęcherzyki powietrza. Jeżeli roztwór zawiera cząstki stałe, nie wolno go wstrzykiwać.

CHPL leku Skytrofa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 9,1 mg

Dane farmaceutyczne

Po rekonstytucji produkt leczniczy Skytrofa jest podawany podskórnie (dawkowany automatycznie) przez automatyczny wstrzykiwacz Skytrofa Auto-Injector. Produkt leczniczy Skytrofa jest dozowany jako pełna pojedyncza dawka (całkowite użycie). Przed użyciem należy przeczytać instrukcję użycia dotyczącą przygotowania produktu leczniczego Skytrofa znajdującą się na końcu ulotki dołączonej do opakowania oraz instrukcję użycia dołączoną do automatycznego wstrzykiwacza Skytrofa Auto-Injector. Utylizacja Pacjentowi należy zalecić wyrzucenie wkładu i igły do wstrzykiwań po każdym wstrzyknięciu. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 10 mg/1,5 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Sogroya 5 mg/1,5 ml roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Sogroya 10 mg/1,5 ml roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Sogroya 15 mg/1,5 ml roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Sogroya 5 mg/1,5 ml roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Jeden ml roztworu zawiera 3,3 mg somapacitanu* Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 5 mg somapacitanu w 1,5 ml roztworu Sogroya 10 mg/1,5 ml roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Jeden ml roztworu zawiera 6,7 mg somapacitanu* Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 10 mg somapacitanu w 1,5 ml roztworu Sogroya 15 mg/1,5 ml roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Jeden ml roztworu zawiera 10 mg somapacitanu* Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 15 mg somapacitanu w 1,5 ml roztworu *Wytwarzany metodą rekombinacji DNA w komórkach bakterii Escherichia coli , następnie dołączany jest fragment wiążący albuminę.

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 10 mg/1,5 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań (płyn do wstrzykiwań). Przejrzysty do lekko opalizującego, bezbarwny do lekko żółtego roztwór, wolny od widocznych cząstek.

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 10 mg/1,5 ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Sogroya jest wskazany w terapii zastępczej endogennego hormonu wzrostu (ang. Growth Hormone , GH) u dzieci w wieku 3 lat i powyżej oraz młodzieży z zaburzeniami wzrostu spowodowanymi niedoborem hormonu wzrostu (dzieci i młodzież z GHD (ang. Growth Hormone Deficiency , GHD)) oraz u dorosłych z niedoborem hormonu wzrostu (dorośli z GHD).

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 10 mg/1,5 ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie somapacitanem powinno być rozpoczynane i prowadzone przez lekarzy posiadających odpowiednie kwalifikacje i doświadczenie w diagnozowaniu i prowadzeniu pacjentów z niedoborem hormonu wzrostu (np. endokrynologów). Dawkowanie Tabela 1: Zalecenia dotyczące dawkowania

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 10 mg/1,5 ml

Dawkowanie

Dzieci i młodzież z GHD	Zalecana dawka początkowa
Dzieci i młodzież uprzednio nieleczona oraz dzieci i młodzież stosująca uprzednio inne produktylecznicze zawierające hormon wzrostu	0,16 mg/kg/tydzień
Dorośli pacjenci z GHD	Zalecana dawka początkowa
Pacjenci uprzednio nieleczeniDorośli (≥18 do <60 lat)Kobiety stosujące doustną terapię estrogenową (niezależnie od wieku)Pacjenci w podeszłym wieku (60 lat i powyżej)	1,5 mg/tydzień2 mg/tydzień1 mg/tydzień
Pacjenci stosujący uprzednio produkty leczniczezawierające hormon wzrostu podawany codziennieDorośli (≥18 do <60 lat)Kobiety stosujące doustną terapię estrogenową (niezależnie od wieku)Pacjenci w podeszłym wieku (60 lat i powyżej)	2 mg/tydzień4 mg/tydzień1,5 mg/tydzień

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 10 mg/1,5 ml

Dawkowanie

Dzieci i młodzież z GHD Dostosowanie dawki Dawkę somapacitanu można ustalić indywidualnie i dostosowywać w zależności od tempa wzrostu, występowania działań niepożądanych, masy ciała i stężeń insulinopodobnego czynnika wzrostu 1 (ang. insulin-like growth factor-1 , IGF-1) w surowicy. Wartość wskaźnika odchylenia standardowego (ang. standard deviation score , SDS) dla średnich stężeń IGF-1 (IGF-1 SDS) (próbki pobierane 4 dni po podaniu poprzedniej dawki) może pomóc w dostosowywaniu dawki. Celem dostosowania dawki powinno być osiągnięcie wskaźnika odchylenia standardowego dla średnich stężeń IGF-1 w zakresie prawidłowym, tj. od -2 do +2 ( najlepiej w pobliżu 0 SDS ). Jeśli IGF-1 SDS wynosi > 2, należy ponownie ocenić tę wartość po kolejnych podaniach somapacitanu. Jeśli wartość ta utrzymuje się > 2, zaleca się zmniejszenie dawki o 0,04 mg/kg/tydzień. U niektórych pacjentów może zaistnieć konieczność więcej niż jednego zmniejszenia dawki.

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 10 mg/1,5 ml

Dawkowanie

U pacjentów, u których zmniejszono dawkę lecz tempo wzrostu nie jest odpowiednie, dawkę można stopniowo zwiększać w zależności od jej tolerancji do maksymalnej dawki 0,16 mg/kg/tydzień. Dawka nie powinna być zwiększana o więcej niż 0,02 mg/kg/tydzień. Ocena skuteczności leczenia Należy rozważyć przeprowadzenie oceny skuteczności i bezpieczeństwa leczenia w odstępach co około 6 do 12 miesięcy poprzez ocenę parametrów auksologicznych, biochemicznych (stężenia IGF-1, hormonów, glukozy oraz lipidów) oraz fazy dojrzewania. W okresie dojrzewania należy rozważyć przeprowadzenie częstszych ocen. Należy przerwać leczenie u pacjentów, którzy osiągnęli końcowy lub prawie końcowy wzrost, tj. roczne tempo wzrostu < 2 cm/rok i wiek kostny > 14 lat u dziewcząt lub > 16 lat u chłopców, co odpowiada zamknięciu nasadowych chrząstek wzrostowych, patrz punkt 4.3. U pacjentów po zrośnięciu nasad kości należy dokonać ponownej oceny klinicznej pod kątem konieczności leczenia hormonem wzrostu.

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 10 mg/1,5 ml

Dawkowanie

Jeśli niedobór hormonu wzrostu utrzymuje się po zakończeniu wzrastania, należy kontynuować leczenie hormonem wzrostu, aby osiągnąć pełny rozwój somatyczny osoby dorosłej, dotyczący między innymi beztłuszczowej masy ciała i odpowiedniej mineralizacji kości (patrz zalecenia dotyczące dawkowania dla dorosłych pacjentów (Tabela 1)). Dorośli pacjenci z GHD Dostosowanie dawki Dawka somapacitanu musi być ustalona indywidualnie dla każdego pacjenta. Zaleca się stopniowe zwiększanie dawki o 0,5 mg do 1,5 mg w odstępach 2–4 tygodniowych, w zależności od odpowiedzi klinicznej pacjenta i występowania działań niepożądanych, maksymalnie do dawki 8 mg somapacitanu na tydzień. Stężenia insulinopodobnego czynnika wzrostu 1 (ang. insulin-like growth factor-1 , IGF-1) w surowicy (oznaczane 3–4 dni po podaniu) mogą służyć jako wskazówka podczas dostosowywania dawki.

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 10 mg/1,5 ml

Dawkowanie

Wartość docelowa wskaźnika IGF-1 powinna osiągać wartość znajdującą się w górnym zakresie normy, bez przekraczania 2 odchyleń standardowych (ang. standard deviation score , SDS). Wartości docelowe IGF-1 SDS są zwykle osiągane w ciągu 8 tygodni dostosowywania dawki. U niektórych dorosłych pacjentów z GHD może być konieczne dłuższe dostosowywanie dawki (patrz poniżej i punkt 5.1). Ocena skuteczności leczenia Korzystając z IGF-1 SDS jako biomarkera dostosowywania dawki, celem jest osiągnięcie wartości IGF-1 SDS w górnym zakresie referencyjnym skorygowanym względem wieku (górnym zakres referencyjny IGF-1 SDS: 0 i +2) w ciągu 12 miesięcy dostosowywania. Jeśli w tym okresie cel ten nie może zostać osiągnięty lub u pacjenta nie zostaną osiągnięte pożądane korzyści kliniczne, należy rozważyć inne sposoby leczenia.

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 10 mg/1,5 ml

Dawkowanie

Po ustaleniu dawki podtrzymującej somapacitanu należy rozważyć monitorowanie skuteczności i bezpieczeństwa stosowania leczenia w odstępach co około 6 do 12 miesięcy, mogące obejmować ocenę parametrów biochemicznych (IGF-1, stężenie glukozy i lipidów), składu ciała oraz wskaźnika masy ciała. Dzieci i młodzież oraz dorośli pacjenci z GHD Zmiana leczenia z innych produktów leczniczych zawierających hormon wzrostu W przypadku pacjentów, u których leczenie jest zmieniane z podawanych raz na tydzień produktów leczniczych zawierających hormon wzrostu na somapacitan, zalecana jest kontynuacja podawania tego samego dnia, raz na tydzień. W przypadku pacjentów, u których leczenie jest zmieniane z podawanych raz na dobę produktów leczniczych zawierających ludzki hormon wzrostu na somapacitan podawany raz na tydzień, należy rozpocząć podawanie pierwszej cotygodniowej dawki somapacitanu dowolnego dnia, w dniu następującym po wstrzyknięciu ostatniej dawki leku podawanego raz na dobę (lub co najmniej po upłynięciu 8 godzin).

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 10 mg/1,5 ml

Dawkowanie

Należy stosować się do zaleceń dotyczących dawkowania przedstawionych w Tabeli 1. Leczenie estrogenami podawanymi doustnie U pacjentek leczonych estrogenami podawanymi doustnie, może dochodzić do obniżenia stężenia IGF-1 i do osiągnięcia celu terapeutycznego może być konieczne dostosowanie dawki hormonu wzrostu (patrz punkt 4.4). U dzieci i młodzieży z GHD dawki powyżej 0,16 mg/kg/tydzień nie były badane i nie są zalecane. Pominięta dawka Pacjentom, którzy pominęli dawkę, zaleca się jak najszybsze wstrzyknięcie somapacitanu, podawanego raz na tydzień, w ciągu 3 dni od pominięcia dawki, a następnie powrót do ustalonego schematu dawkowania raz na tydzień. Jeśli upłynęły więcej niż 3 dni, nie należy przyjmować pominiętej dawki, zaś kolejną dawkę należy przyjąć w zaplanowanym dniu, zgodnie z ustalonym schematem dawkowania. Jeśli pacjent pominął dwie lub więcej dawek, dawkowanie należy wznowić w zaplanowanym uprzednio dniu, zgodnie z ustalonym schematem dawkowania.

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 10 mg/1,5 ml

Dawkowanie

Zmiana dnia podania dawki Dzień tygodnia, w którym następuje wstrzyknięcie produktu leczniczego, może być zmieniony o ile odstęp pomiędzy podaniem dwóch dawek wynosi co najmniej 4 dni. Po wybraniu nowego dnia podawania, należy kontynuować stosowanie produktu leczniczego raz na tydzień. Elastyczność czasu podania dawki W przypadku, gdy wstrzyknięcie dawki w zaplanowanym dniu nie jest możliwe, somapacitan podawany raz na tydzień może być podany do 2 dni przed lub 3 dni po zaplanowanym dniu cotygodniowego podawania produktu leczniczego, o ile odstęp pomiędzy podaniem dwóch dawek wynosi co najmniej 4 dni (96 godzin). Podanie następnej dawki należy wznowić w zaplanowanym uprzednio dniu, zgodnie z ustalonym schematem dawkowania raz na tydzień. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (60 lat i powyżej) Na ogół pacjenci w podeszłym wieku wymagają mniejszych dawek somapacitanu. Dalsze informacje, patrz punkt 5.2.

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 10 mg/1,5 ml

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Dane dotyczące skuteczności klinicznej somapacitanu u dzieci z GHD w wieku poniżej 3 lat są ograniczone. Dostępne dane przedstawiono w punktach 5.1 i 5.2, jednak nie ustalono zaleceń dotyczących dawkowania. Płeć U mężczyzn wrażliwość na IGF-1 zwiększa się wraz z upływem czasu. W związku z tym istnieje ryzyko, iż mężczyźni mogą otrzymać zawyżone dawki. Kobiety, szczególnie kobiety, które przyjmują doustne estrogeny, wymagają większych dawek oraz dłuższego dostosowywania dawki niż mężczyźni, patrz punkt 5.1 i 5.2. U pacjentek przyjmujących doustne estrogeny należy rozważyć zmianę drogi podania estrogenu (np. przezskórna, dopochwowa), patrz punkt 4.4. Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowywania dawki początkowej u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek mogą wymagać mniejszych dawek somapacitanu, ale ponieważ dawka jest dostosowywana indywidualnie do potrzeb każdego pacjenta, nie ma konieczności jej dodatkowego dostosowywania, patrz punkt 5.2.

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 10 mg/1,5 ml

Dawkowanie

Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowywania dawki początkowej u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby mogą wymagać większych dawek somapacitanu, ale ponieważ dawka jest dostosowywana indywidualnie do potrzeb każdego pacjenta, nie ma konieczności jej dodatkowego dostosowywania. Brak dostępnych danych na temat stosowania somapacitanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Podczas leczenia somapacitanem tej grupy pacjentów należy zachować ostrożność, patrz punkt 5.2. Sposób podawania Somapacitan należy podawać raz na tydzień, o dowolnej porze dnia. Somapacitan należy wstrzykiwać podskórnie w powłoki brzucha, uda, pośladki lub ramiona bez potrzeby dostosowywania dawki. Miejsce wstrzyknięcia należy zmieniać co tydzień, w celu zapobiegania miejscowej lipoatrofii.

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 10 mg/1,5 ml

Dawkowanie

Sogroya 5 mg/1,5 ml roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Wstrzykiwacz Sogroya 5 mg/1,5 ml (3,3 mg/ml) umożliwia nastawienie dawki od 0,025 mg (0,0075 ml) do 2 mg (0,6 ml) w odstępach co 0,025 mg. Sogroya 10 mg/1,5 ml roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Wstrzykiwacz Sogroya 10 mg/1,5 ml (6,7 mg/ml) umożliwia nastawienie dawki od 0,05 mg (0,0075 ml) do 4 mg (0,6 ml) w odstępach co 0,05 mg. Sogroya 15 mg/1,5 ml roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Wstrzykiwacz Sogroya 15 mg/1,5 ml (10 mg/ml) umożliwia nastawienie dawki od 0,10 mg (0,01 ml) do 8 mg (0,8 ml) w odstępach co 0,10 mg. Instrukcje dotyczące postępowania z produktem leczniczym przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 10 mg/1,5 ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Nie wolno stosować somapacitanu w przypadku stwierdzenia czynnej choroby nowotworowej. Guzy wewnątrzczaszkowe powinny być nieaktywne, a leczenie przeciwnowotworowe musi zostać zakończone przed rozpoczęciem leczenia somapacitanem. Leczenie należy przerwać w przypadku stwierdzenia objawów wzrostu guza, patrz punkt 4.4. Nie wolno stosować somapacitanu do pobudzania wzrostu kości na długość u dzieci z zarośniętymi chrząstkami nasadowymi kości, patrz punkt 4.2. Nie leczyć somapacitanem pacjentów z ostrymi schorzeniami, pacjentów u których wystąpiły powikłania po operacjach na otwartym sercu, operacjach w obrębie jamy brzusznej, z urazami wielonarządowymi spowodowanymi wypadkiem, z ostrą niewydolnością oddechową lub w tym podobnych stanach (odnośnie stosowania terapii zastępczej, patrz punkt 4.4).

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 10 mg/1,5 ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Niedoczynność kory nadnerczy Zastosowanie terapii hormonem wzrostu może spowodować hamowanie aktywności dehydrogenazy 11β-hydroksysteroidowej typu 1 (11βHSD1) i zmniejszyć stężenie kortyzolu w surowicy. U pacjentów z wcześniej nierozpoznaną ośrodkową (wtórną) niedoczynnością kory nadnerczy może w trakcie leczenia hormonem wzrostu dojść do wystąpienia niedoczynności wymagającej zastosowania zastępczej terapii glikokortykoidami. Ponadto, po rozpoczęciu leczenia hormonem wzrostu u pacjentów z wcześniej rozpoznaną niedoczynnością kory nadnerczy leczonych glikokortykoidami może być konieczne zwiększenie stosowanej u nich dawki podtrzymującej lub dawki stosowanej w sytuacjach stresowych.

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 10 mg/1,5 ml

Specjalne środki ostrozności

Konieczne jest monitorowanie stężenia kortyzolu w surowicy pacjentów z rozpoznaną niedoczynnością kory nadnerczy i (lub) w razie potrzeby zwiększenie dawki glikokortykoidów, patrz punkt 4.5. Zaburzenia metabolizmu glukozy Leczenie hormonem wzrostu może zmniejszać wrażliwość na insulinę, szczególnie podczas stosowania większych dawek, a u pacjentów z niedostatecznym wydzielaniem insuliny może wystąpić hiperglikemia. W rezultacie tego, podczas leczenia hormonem wzrostu mogą wystąpić wcześniej nierozpoznane zaburzenia tolerancji glukozy i objawowa cukrzyca. Z tego powodu stężenie glukozy należy mierzyć okresowo u wszystkich pacjentów leczonych hormonem wzrostu, szczególnie u pacjentów z czynnikami ryzyka cukrzycy, takimi jak otyłość lub cukrzyca w wywiadzie rodzinnym. Pacjenci z rozpoznaną cukrzycą typu 1 lub typu 2 lub zaburzeniem tolerancji glukozy powinni być uważnie monitorowani podczas leczenia hormonem wzrostu.

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 10 mg/1,5 ml

Specjalne środki ostrozności

Po rozpoczęciu leczenia hormonem wzrostu dawki przeciwhiperglikemicznych produktów leczniczych, stosowane u tych pacjentów, mogą wymagać dostosowania. Nowotwory Brak dowodów na istnienie zwiększonego ryzyka występowania nowych nowotworów pierwotnych u pacjentów leczonych hormonem wzrostu. U pacjentów z całkowitą remisją nowotworów złośliwych lub leczonych z powodu nowotworów łagodnych, leczenie hormonem wzrostu nie było związane ze zwiększoną częstością nawrotów. Pacjentów w fazie całkowitej remisji nowotworów złośliwych lub leczonych z powodu nowotworów łagodnych należy ściśle obserwować pod kątem nawrotu choroby po rozpoczęciu terapii hormonem wzrostu. Leczenie hormonem wzrostu należy przerwać w przypadku progresji lub nawrotu nowotworu złośliwego lub łagodnego. Stwierdzono niewielki wzrost ryzyka wystąpienia drugiego nowotworu u pacjentów leczonych hormonem wzrostu, u których w dzieciństwie występował nowotwór. Najczęściej kolejnymi nowotworami były nowotwory wewnątrzczaszkowe.

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 10 mg/1,5 ml

Specjalne środki ostrozności

Dominującym czynnikiem ryzyka wystąpienia wtórnych nowotworów wydaje się być wcześniejsza ekspozycja na promieniowanie. Łagodny wzrost ciśnienia śródczaszkowego W przypadku wystąpienia silnych lub nawracających bólów głowy, zaburzeń widzenia, nudności i (lub) wymiotów zaleca się wykonanie badania dna oka. Stwierdzenie objawów tarczy zastoinowej może świadczyć o łagodnym wzroście ciśnienia śródczaszkowego; wówczas w razie potrzeby, należy zaprzestać podawania hormonu wzrostu. Obecnie nie ma wystarczających danych, które byłyby pomocne w podejmowaniu decyzji klinicznych o dalszym sposobie leczenia pacjentów, u których nadciśnienie śródczaszkowe ustąpiło. W przypadku wznowienia leczenia hormonem wzrostu należy uważnie obserwować objawy nadciśnienia śródczaszkowego u tych pacjentów. Czynność tarczycy Hormon wzrostu nasila pozatarczycową konwersję T4 do T3 i w związku z tym mogą wystąpić pierwsze objawy niedoczynności tarczycy.

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 10 mg/1,5 ml

Specjalne środki ostrozności

Ponieważ niedoczynność tarczycy zakłóca odpowiedź na leczenie hormonem wzrostu, należy u pacjentów regularnie badać czynność tarczycy i stosować terapię zastępczą hormonami tarczycy, gdy jest to wskazane, patrz punkty 4.5 i 4.8. Jednoczesne stosowanie z estrogenami podawanymi doustnie Estrogen podawany doustnie wpływa na odpowiedz IGF-1 na hormon wzrostu, również na somapacitan. U pacjentek przyjmujących jakąkolwiek postać doustnego estrogenu (terapia hormonalna lub antykoncepcja) należy rozważyć zmianę drogi podania estrogenu (np. przezskórne, dopochwowe produkty hormonalne) lub zastosowanie innej formy antykoncepcji. Jeśli kobieta przyjmująca estrogeny podawane doustnie rozpoczyna leczenie somapacitanem, konieczne może być zastosowanie większych dawek początkowych i wydłużenie okresu dostosowywania dawki (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 10 mg/1,5 ml

Specjalne środki ostrozności

Jeśli pacjentka stosująca somapacitan rozpoczyna terapię estrogenami doustnymi, może być konieczne zwiększenie dawki somapacitanu w celu utrzymania stężenia IGF-1 w surowicy w zakresie normy dla danego wieku. I odwrotnie, jeśli pacjentka przyjmująca somapacitan przerywa stosowanie doustnej terapii estrogenowej, może być konieczne zmniejszenie dawki somapacitanu w celu uniknięcia zbyt dużego stężenia somapacitanu i (lub) działań niepożądanych, patrz punkty 4.2 i 4.5. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Gdy somapacitan jest podawany w to samo miejsce przez dłuższy okres czasu, mogą wystąpić miejscowe zmiany tkanki podskórnej, takie jak lipohipertrofia, lipoatrofia i lipodystrofia nabyta. Aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia lipohipertrofii, należy zmieniać miejsce wykonywania wstrzyknięć, patrz punkty 4.2 i 4.8. Przeciwciała Nie zaobserwowano występowania przeciwciał przeciwko somapacitanowi u dorosłych pacjentów z GHD.

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 10 mg/1,5 ml

Specjalne środki ostrozności

Odnotowano kilkanaście przypadków dodatniego wyniku testu na obecność przeciwciał wiążących somapacitan wśród dzieci i młodzieży z GHD. Nie były to przeciwciała neutralizujące i nie zaobserwowano ich wpływu na skuteczność kliniczną. Testy na obecność przeciwciał przeciwko somapacitanowi należy przeprowadzić u pacjentów, którzy nie reagują na leczenie. Ostre stany chorobowe Wpływ hormonu wzrostu na proces zdrowienia był oceniany w dwóch badaniach kontrolowanych placebo z udziałem 522 dorosłych pacjentów z ciężkimi schorzeniami, u których wystąpiły powikłania po operacjach na otwartym sercu, operacjach w obrębie jamy brzusznej, z urazami wielonarządowymi w następstwie wypadku lub z ostrą niewydolnością oddechową. Śmiertelność w grupie pacjentów leczonych hormonem wzrostu w dawce 5,3 lub 8 mg na dobę była większa niż w grupie pacjentów otrzymujących placebo i wynosiła 42% w porównaniu do 19%.

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 10 mg/1,5 ml

Specjalne środki ostrozności

W oparciu o powyższe dane pacjenci w stanach chorobowych opisanych powyżej nie powinni być leczeni somapacitanem. Ponieważ nie są dostępne żadne informacje dotyczące bezpieczeństwa stosowania terapii zastępczej hormonem wzrostu u pacjentów z ostrymi schorzeniami, korzyści z kontynuowania leczenia u tych pacjentów należy odnieść do związanego z nim potencjalnego ryzyka. Niedobór hormonu wzrostu u dorosłych jest chorobą trwającą całe życie i wymaga odpowiedniego leczenia, jednak doświadczenie z leczenia pacjentów w wieku powyżej 60 lat oraz dorosłych pacjentów leczonych hormonem wzrostu przez okres ponad pięciu lat jest nadal ograniczone. Zapalenie trzustki Zgłoszono kilka przypadków wystąpienia zapalenia trzustki u osób leczonych innymi produktami leczniczymi zawierającymi hormon wzrostu. W związku z tym należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia zapalenia trzustki u pacjentów leczonych somapacitanem, u których podczas leczenia wystąpi niewyjaśniony ból brzucha.

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 10 mg/1,5 ml

Specjalne środki ostrozności

Zawartość sodu Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, to znaczy, że lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 10 mg/1,5 ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Leki metabolizowane przez cytochrom P450 Dane z badania interakcji przeprowadzonego u dorosłych z niedoborem hormonu wzrostu sugerują, że podawanie hormonu wzrostu może zwiększyć klirens substancji, o których wiadomo, że są metabolizowane przez izoenzymy cytochromu P450. W największym stopniu zwiększeniu może ulec klirens substancji metabolizowanych przez cytochrom P450 (np. steroidów płciowych, kortykosteroidów, leków przeciwdrgawkowych i cyklosporyny), co prowadzi do obniżenia stężenia tych substancji w osoczu. Znaczenie kliniczne tego zjawiska nie jest znane. Glikokortykoidy Hormon wzrostu zmniejsza konwersję kortyzonu do kortyzolu, co może prowadzić do wystąpienia objawów wcześniej nierozpoznanej ośrodkowej niedoczynności nadnerczy lub powodować nieskuteczność małych dawek glikokortykoidów podawanych w terapii zastępczej, patrz punkt 4.4.

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 10 mg/1,5 ml

Interakcje

Doustne estrogeny U pacjentek stosujących doustne estrogeny może być konieczna większa dawka somapacitanu do osiągnięcia celów terapeutycznych, patrz punkty 4.2 i 4.4. Produkty przeciwhiperglikemiczne Dawki leków przeciwhiperglikemicznych, w tym insuliny, mogą wymagać dostosowania w przypadku jednoczesnego stosowania somapacitanu, ponieważ somapacitan może zmniejszać wrażliwość na insulinę, patrz punkty 4.4 i 4.8. Inne Na skuteczność metaboliczną somapacitanu może również wpływać jednoczesne leczenie innymi hormonami, np. testosteronem i hormonami tarczycy, patrz punkt 4.4.

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 10 mg/1,5 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania somapacitanu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję, patrz punkt 5.3. Produkt leczniczy Sogroya nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących środków antykoncepcyjnych. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy somapacitan lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych farmakodynamicznych/toksykologicznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie somapacitanu do mleka, patrz punkt 5.3. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków lub niemowląt karmionych piersią. Podejmując decyzję o przerwaniu karmienia piersią lub przerwaniu podawania produktu leczniczego Sogroya należy uwzględnić korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Brak doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania somapacitanu i jego potencjalnego wpływu na płodność.

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 10 mg/1,5 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Nie zaobserwowano niepożądanego wpływu na płodność samic i samców szczurów, patrz punkt 5.3.

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 10 mg/1,5 ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Sogroya nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 10 mg/1,5 ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi produktu leczniczego (ang. Adverse Drug Reactions , ADRs) są (w kolejności malejącej [dzieci i młodzież z GHD, dorośli z GHD]) ból głowy (12%, 12%), ból kończyny (9%, nd), niedoczynność tarczycy (5%, 2%), reakcje w miejscu wstrzyknięcia (5%, 1%), obrzęk obwodowy (3%, 4%), ból stawów (2%, 7%), hiperglikemia (2%, 1%), zmęczenie (2%, 6%) i niewydolność kory nadnerczy (1,5%, 3%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane wymienione w Tabeli 2 pochodzą z danych dotyczących bezpieczeństwa zebranych podczas jednego trwającego kluczowego badania III fazy (52 tygodnie) z udziałem dzieci i młodzieży z GHD (wiek wyjściowy: 2,5 do 11 lat); działania niepożądane dotyczą leczenia somapacitanem. Częstość występowania działań niepożądanych została obliczona na podstawie częstości występowania w kluczowym badaniu III fazy.

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 10 mg/1,5 ml

Działania niepożądane

Wymienione w Tabeli 3 działania niepożądane oparte są na danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania zebranych z trzech zakończonych badań III fazy u dorosłych pacjentów z GHD (wiek wyjściowy: 19 do 77 lat). Działania niepożądane są wymienione według klasyfikacji układów i narządów MedDRA oraz konwencji dotyczącej częstości określonych jako: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000). Tabela 2: Działania niepożądane pochodzące z badania klinicznego III fazy z udziałem dzieci i młodzieży z GHD

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 10 mg/1,5 ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów MedDRA	Bardzo często	Często
Zaburzenia endokrynologiczne		Niedoczynność tarczycy*Niedoczynność kory nadnerczy
Zaburzenia metabolizmui odżywiania		Hiperglikemia
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy*
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej		Ból stawówBól kończyny**
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania		Obrzęk obwodowy*Reakcje w miejscu wstrzyknięcia*#Zmęczenie

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 10 mg/1,5 ml

Działania niepożądane

*Ogólnie były to działania niepożądane nieciężkie, o łagodnym przebiegu i przemijające # Reakcje w miejscu wstrzyknięcia obejmują: zasinienie w miejscu wstrzyknięcia (1,5%), ból w miejscu wstrzyknięcia (1,5%), krwiak w miejscu wstrzyknięcia (1,5%) i obrzęk w miejscu wstrzyknięcia (0,8%) **Głównie lekki ból nogi Tabela 3: Działania niepożądane pochodzące z trzech zakończonych badań klinicznych III fazy z udziałem dorosłych pacjentów z GHD

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 10 mg/1,5 ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów MedDRA	Bardzo często	Często	Niezbyt często
Zaburzenia endokrynologiczne		Niedoczynność kory nadnerczy Niedoczynność tarczycy
Zaburzenia metabolizmui odżywiania		Hiperglikemia*
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy	Parestezje	Zespół cieśni nadgarstka
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej		Wysypka* Pokrzywka*	Lipohipertrofia* Świąd*
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowei tkanki łącznej		Ból stawów Ból mięśniSztywność mięśni*	Sztywność stawów
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania		Obrzęk obwodowy Zmęczenie AsteniaReakcje w miejscu wstrzyknięcia*

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 10 mg/1,5 ml

Działania niepożądane

*Ogólnie były to działania niepożądane nieciężkie, o łagodnym lub umiarkowanym nasileniu i przemijające Opis wybranych działań niepożądanych Obrzęk obwodowy Obrzęk obwodowy obserwowano często (3% wśród dzieci i młodzieży z GHD i 4% wśród dorosłych pacjentów z GHD). U pacjentów z niedoborem hormonu wzrostu występuje deficyt płynu pozakomórkowego. Po rozpoczęciu leczenia hormonem wzrostu deficyt ten ulega wyrównaniu, więc może pojawić się zatrzymanie płynów w organizmie i obrzęk obwodowy. Objawy te są zwykle przemijające, zależne od dawki i mogą wymagać tymczasowego zmniejszenia dawki. Niedoczynność kory nadnerczy Niedoczynność kory nadnerczy obserwowano często (1,5% wśród dzieci i młodzieży z GHD i 3% wśród dorosłych pacjentów z GHD), patrz punkt 4.4. Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania somapacitanu ustalono u dzieci i młodzieży, w wieku 3 lata i powyżej, z zaburzeniami wzrostu spowodowanymi GHD.

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 10 mg/1,5 ml

Działania niepożądane

Profil bezpieczeństwa stosowania somapacitanu u pacjentów z GHD poniżej 3 lat nie został ustalony. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 10 mg/1,5 ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Doświadczenie kliniczne dotyczące przedawkowania somapacitanu jest ograniczone. Na podstawie doświadczenia wynikającego ze stosowania produktów leczniczych zawierających hormon wzrostu podawany raz na dobę, może wystąpić krótkotrwałe przedawkowanie z początkowo małym, a następnie z dużym stężeniem glukozy we krwi. Obniżenie stężenia glukozy stwierdzono w badaniach biochemicznych, bez klinicznych objawów hipoglikemii. Długotrwałe przedawkowanie może spowodować wystąpienie objawów podmiotowych i przedmiotowych odpowiadających znanym skutkom nadmiaru ludzkiego hormonu wzrostu.

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 10 mg/1,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Hormony przysadki i podwzgórza oraz ich analogi, somatropina i agoniści somatropiny, Kod ACT: H01AC07. Mechanizm działania Somapacitan jest długodziałającą rekombinowaną pochodną ludzkiego hormonu wzrostu. Składa się ze 191 aminokwasów podobnych do endogennego ludzkiego hormonu wzrostu, z pojedynczym podstawieniem w łańcuchu aminokwasów (L101C), do którego przyłączony jest fragment wiążący albuminę. Fragment wiążący albuminę (łańcuch boczny) składa się z fragmentu kwasu tłuszczowego i hydrofilowego elementu dołączonego w pozycji 101 białka. Somapacitan działa bezpośrednio przez receptor hormonu wzrostu (ang. growth hormon (GH)) i (lub) pośrednio przez IGF-1 wytwarzany we wszystkich tkankach, ale głównie przez wątrobę. Leczenie niedoboru hormonu wzrostu somapacitanem pozwala osiągnąć normalizację składu ciała (tj. zmniejszenie masy tkanki tłuszczowej i zwiększenie beztłuszczowej masy ciała) i czynności metabolicznej.

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 10 mg/1,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Somapacitan pobudza wzrost szkieletowy u dzieci i młodzieży z GHD poprzez oddziaływanie na chrząstki wzrostowe kości (nasady kości), patrz punkt 5.3. Działanie farmakodynamiczne IGF - 1 Insulinopodobny czynnik wzrostu-1 (IGF-1) jest uznanym biomarkerem oceny skuteczności leczenia GHD. Podanie somapacitanu indukuje dawkozależną odpowiedź IGF-1. Stan stacjonarny odpowiedzi IGF-1 osiągany jest po 1-2 cotygodniowych dawkach. Wartości IGF-1 zmieniają się w ciągu tygodnia. Odpowiedź IGF-1 jest największa po 2 do 4 dni. Profil IGF-1 podczas leczenia hormonem wzrostu podawanym codziennie jest inny niż podczas leczenia somapacitanem, patrz rysunek 1. U dzieci i młodzieży z GHD somapacitan indukuje dawkozależną liniową odpowiedź IGF-1, przy czym zmiana średnio o 0,02 mg/kg powoduje zmianę wartości wskaźnika odchylenia standardowego (SDS) IGF-1 o 0,32. somapacitan somatropina

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 10 mg/1,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 10 mg/1,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 10 mg/1,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 10 mg/1,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 10 mg/1,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Dni w stanie równowagi Rysunek 1: Modelowane profile IGF - 1 w stanie równowagi dla somapacitanu i somatropiny (w oparciu o dane dotyczące dorosłych pacjentów z GHD) Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Dzieci i młodzież z GHD REAL 4 (III faza) Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania somapacitanu podawanego raz na tydzień w leczeniu dzieci i młodzieży z GHD oceniano w trwającym 52 tygodnie, randomizowanym, wieloośrodkowym, prowadzonym metodą otwartej próby badaniu klinicznym III fazy, w grupach równoległych, z aktywną grupą kontrolną (REAL 4) z udziałem 200 pacjentów uprzednio nieleczonych. Pacjentów losowo przydzielono do grupy otrzymującej somapacitan raz na tydzień w dawce 0,16 mg/kg/tydzień (N=132) lub somatropinę raz na dobę w dawce 0,034 mg/kg/dobę (N=68). Wyjściowo, na początku badania średni wiek 200 pacjentów wynosił 6,4 lat (zakres: od 2,5 do 11 lat). Chłopcy stanowili 74,5% pacjentów. Roczne tempo wzrostu w 52.

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 10 mg/1,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

tygodniu stosowania somapacitanu i somatropiny było zbliżone (Tabela 4). Tabela 4: Wyniki dotyczące wzrostu dzieci i młodzieży z GHD w 52. tygodniu badania

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 10 mg/1,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Somapacitan podawany raz w tygodniu(N=132)	Somatropina podawana raz na dobę(N=68)	Oszacowana różnica w leczeniu (95% CI) (somapacitan minussomatropina)
Roczne tempo wzrostu (cm/rok)	11,2	11,7	-0,5 [-1,1; 0,2]

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 10 mg/1,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Zgodnie z niniejszym, zmiany odnośnie wartości SDS wzrostu i IGF-1 SDS względem wartości wyjściowej w 52. tygodniu stosowania somapacitanu i somatropiny były także zbliżone (Tabela 5). Tabela 5: Wartość SDS wzrostu i IGF-1 SDS u badanych dzieci i młodzieży z GHD – 52 tygodnie badania

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 10 mg/1,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Somapacitan podawany raz w tygodniu (N=132)	Somatropina podawana raz na dobę (N=68)	Oszacowana różnica w leczeniu (95% CI) (somapacitan minussomatropina)
Wskaźnik odchylenia standardowego (SDS)wzrostu, wartość wyjściowaa	-2,99	-3,47
Wskaźnik odchylenia standardowego (SDS) wzrostu, zmiana względem wartości wyjściowej	1,25	1,30	-0,05 [-0,18; 0,08]
Wskaźnik odchylenia standardowego (SDS)IGF-1, wartość wyjściowaa	-2,03	-2,33
Wskaźnik odchylenia standardowego (SDS) IGF-1, 52 tydzieńa	0,28	0,10
Zmiana wskaźnika odchylenia standardowego (SDS)IGF-1 względem wartości wyjściowej	2,36	2,33	0,03 [-0,30; 0,36]

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 10 mg/1,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

a Obserwowana średnia Zdecydowana większość pacjentów (96,9%) wśród dzieci i młodzieży biorących udział w badaniu osiągnęła średnią wartość IGF-1 SDS w prawidłowym zakresie (-2 do +2) po 52 tygodniach leczenia somapacitanem podawanym raz na tydzień (Tabela 6). U niewielkiej liczby pacjentów średnia wartość IGF-1 SDS wynosiła powyżej +2 (2,3%) i u żadnego pacjenta średnia wartość IGF-1 SDS nie wynosiła powyżej +3. Tabela 6: Średnie wartości IGF-1 SDS po 52 tygodniach leczenia somapacitanem podawanym raz na tydzień u badanych dzieci i młodzieży z GHD

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 10 mg/1,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Zakres wartości IGF-1 SDS	Średnia osiągnięta w 52. tygodniu(N=132)
<-2	0,8%
-2 do 0	21,2%
0 do +2	75,8%
+2 do +3	2,3%
>+3	0

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 10 mg/1,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

REAL 3 (II faza) Badanie kliniczne złożone z 26-tygodniowej fazy głównej i 26-tygodniowej fazy przedłużonej, z 4 ramionami terapeutycznymi, z grupami równoległymi, w którym somapacitan podawany był raz na tydzień w dawkach 0,04, 0,08 i 0,16 mg/kg/tydzień, a w aktywnym ramieniu kontrolnym podawano somatropinę raz na dobę w dawce 0,034 mg/kg/dobę, ukończyło łącznie 59 pacjentów z GHD uprzednio nieleczonych hormonem wzrostu (dzieci i młodzież). Pacjenci kontynuowali uczestnictwo w grupach równoległych, w 104-tygodniowej fazie przedłużonej oceniającej bezpieczeństwo stosowania, prowadzonej metodą otwartej próby, w której somapacitan podawany był w dawce 0,16 mg/kg/tydzień, a somatropina - podawana raz na dobę w dawce 0,034 mg/kg/dobę. Wszyscy pacjenci zostali następnie włączeni do 208-tygodniowej długoterminowej fazy przedłużonej oceniającej bezpieczeństwo stosowania, w której somapacitan podawany był raz na tydzień w dawce 0,16 mg/kg/tydzień.

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 10 mg/1,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Ciągłe korzyści terapeutyczne wynikające ze stosowania somapacitanu podawanego raz na tydzień obserwowano do co najmniej 208. tygodnia. Wartość SDS wzrostu wyniosła -1,06 (zmiana względem wartości wyjściowej: 2,85) u 38 pacjentów. Wzrost osiągnięty w tygodniu 208. przez pacjentów, którym leczenie w tygodniu 156. zmieniono z somatropiny podawanej raz na dobę w dawce 0,034 mg/kg/dobę na somapacitan podawany raz na tydzień w dawce 0,16 mg/kg/tydzień wskazuje, że korzyści terapeutyczne z leczenia hormonem wzrostu podawanym codziennie i po zmianie na somapacitan podawany raz na tydzień są podobne. Średnia wartość IGF-1 SDS mieściła się w granicach normy we wszystkich grupach. Dorośli z GHD W 34-tygodniowym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu otwartym z lekiem aktywnym zrandomizowanych (w stosunku 2:1:2) zostało 301 uprzednio nieleczonych pacjentów dorosłych z GHD, 300 z nich otrzymało podawany raz w tygodniu somapacitan lub placebo lub podawaną codziennie somatropinę przez 34-tygodniowy okres leczenia (główna faza badania).

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 10 mg/1,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Średnia wieku populacji pacjentów wynosiła 45,1 lat (23–77 lat; 41 pacjentów było w wieku 65 lat lub starszych), 51,7% stanowiły kobiety, a u 69,7% pacjentów GHD wystąpiło w wieku dorosłym. W sumie 272 dorosłych pacjentów z GHD, którzy ukończyli 34-tygodniową fazę główną badania, wzięło również udział w 53-tygodniowym otwartym badaniu rozszerzającym. U pacjentów otrzymujących placebo zastosowano somapacitan, a pacjenci otrzymujący somatropinę zostali ponownie zrandomizowani (w stosunku 1:1) do grupy leczonej somapacitanem albo somatropiną. Efekty kliniczne dotyczące głównych punktów końcowych obserwowane podczas głównej fazy leczenia (Tabela 7) i podczas fazy leczenia rozszerzającego (Tabela 8) przedstawiono poniżej. Tabela          7:          Wyniki          po          34          tygodniach                                                

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 10 mg/1,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Zmiana po34 tygodniachw stosunku do wartości wyjścioweja	somapacitan	somatropina	placebo	Różnica między somapacitanem a placebo[95% CI]Wartość p	Różnica między somapacitanem a somatropiną [95% CI]
Liczba uczestników (N)	120	119	61
% zawartość tłuszczu trzewnego (Pierwszorzędowy punkt końcowy)	-1,06	-2,23	0,47	-1,53[-2,68; -0,38] 0,0090b	1,17[0,23; 2,11]
Trzewna tkanka tłuszczowa (cm2)	-10	-9	3	-14[-21; -7]	-1[-7; 4]
Przyrost masy mięśni szkieletowych (g)	558	462	-121	679[340; 1,019]	96[-182; 374]c
Beztłuszczowa masa ciała (g)	1394	1345	250	1144[459; 1 829]	49[-513; 610]

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 10 mg/1,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Zmiana po34 tygodniachw stosunku do wartości wyjścioweja	somapacitan	somatropina	placebo	Różnica między somapacitanem a placebo[95% CI]Wartość p	Różnica między somapacitanem a somatropiną [95% CI]
Wartość IGF-1 SDS	2,40	2,37	-0,01	2,40[2,09; 2,72]	0,02[-0,23; 0,28]

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 10 mg/1,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Skróty: N = liczba uczestników uwzględniona w pełnej analizie, CI = przedział ufności, DM = cukrzyca. IGF-1 SDS: wartość wskaźnika odchylenia standardowego insulinopodobnego czynnika wzrostu 1. a Parametry składu ciała oparte na badaniu obrazowym metodą dwufotonowej absorpcjometrii rentgenowskiej (ang. dual-energy X-ray absorptiometry , DXA). b Wyjściowo porównywano zmianę odsetka tłuszczu trzewnego (%) w stosunku do wartości wyjściowej dla somapacitanu i placebo. Zmiany dotyczące odsetka tłuszczu trzewnego (%) mierzonego od wartości wyjściowej do 34-go tygodnia oceniano z użyciem modelu analizy kowariancji z uwzględnieniem leczenia, rodzaju niedoboru hormonu wzrostu, płci, regionu świata, obecności cukrzycy, a także płci w zależności od regionu i obecności cukrzycy, jako czynnikami zmiennymi w stosunku do wartości wyjściowej, gdzie przy zastosowaniu techniki wielokrotnych imputacji brakujące dane z 34-go tygodnia uzyskano na podstawie danych w grupie placebo.

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 10 mg/1,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Analiza post-hoc podgrup dotycząca zmian w stosunku do wartości wyjściowej odsetka tłuszczu trzewnego (%) w porównaniu do placebo w 34. tygodniu wykazała szacowaną różnicę w leczeniu (somapacitan-placebo) na poziomie -2,49% [-4,19; -0,79] u mężczyzn, -0,80% [-2,99; 1,39] u kobiet niestosujących estrogenów doustnych, -1,44% [-3,97; 1,09] u kobiet przyjmujących estrogeny doustne. Tabela          8:          Wyniki          po          87          tygodniach                                                

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 10 mg/1,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Zmiana po87 tygodniach w stosunku do wartościwyjścioweja	somapacitan/ somapacitan	somatropina/ somatropina	placebo/ somapacitan	somatropina/ somapacitan	Różnica między somapacitan/ somapacitan a somatropina/somatropina[95% CI]
Liczba uczestników (N)	114	52	54	51
% zawartość tłuszczu trzewnego	-1,52	-2,67	-2,28	-1,35	1,15[-0,10; 2,40]
Trzewna tkanka tłuszczowa (cm2)	-6,64	-6,85	-10,21	-8,77	0,22[-10; 10]
Przyrost masy mięśni szkieletowych (g)	546,11	449,09	411,05	575,80	97,02[-362; 556]
Beztłuszczowa masa ciała (g)	1739,05	1305,73	1660,56	1707,82	433,32[-404; 1271]

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 10 mg/1,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

a Parametry składu ciała oparte na badaniu obrazowym metodą DXA. Obserwowane i symulowane wartości IGF-1 SDS w badaniu klinicznym W głównej fazie badania klinicznego wartości IGF-1 SDS równe 0 lub powyżej uzyskano u 53% dorosłych pacjentów z GHD leczonych somapacitanem po 8-tygodniowym okresie dostosowywania dawki. Odsetek ten był jednak niższy w poszczególnych podgrupach, takich jak kobiety stosujące estrogeny doustne (32%) oraz dorośli pacjenci z GHD ujawnionym w dzieciństwie (39%) (Tabela 9). Analizy symulacyjne post-hoc wskazały, że odsetek dorosłych pacjentów z GHD osiągających wartość IGF-1 SDS powyżej 0 powinien być wyższy w przypadku, gdyby dozwolone było dostosowywanie dawki somapacitanu powyżej 8 tygodni. W analizie symulacyjnej przyjęto, że dostosowywanie dawki somapacitanu było dobrze tolerowane u wszystkich pacjentów, aż do osiągnięcia docelowej wartości IGF-1 SDS lub dawki 8 mg somapacitanu na tydzień.

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 10 mg/1,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 9: Odsetek dorosłych pacjentów z GHD leczonych somapacitanem z wartościami IGF-1 SDS powyżej 0

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 10 mg/1,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Podgrupy	Mężczyźni	Kobiety niestosujące estrogenów doustnych	Kobiety stosujące estrogeny doustne	GHDu dorosłych ujawnionyw dzieciństwie	GHDu dorosłych ujawnionyu dorosłych	Wszyscy
Obserwacjaa	71%	46%	32%	39%	60%	53%
Symulacja post-hoc	100%	96%	70%	84%	92%	90%

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 10 mg/1,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

a Badanie zaprojektowano tak, aby dostosowywanie dawki dotyczyło wartości IGF-1 SDS powyżej -0,5 Dawka podtrzymująca Dawka podtrzymująca dla każdego pacjenta jest inna i uzależniona od płci pacjenta. Średnia dawka podtrzymująca somapacitanu w badaniach klinicznych III fazy wynosiła 2,4 mg/tydzień. Dzieci i młodzież oraz dorośli z GHD Bezpieczeństwo stosowania Profil bezpieczeństwa somapacitanu odpowiada dobrze znanemu profilowi bezpieczeństwa somatropiny. Nie zidentyfikowano żadnych nowych informacji o bezpieczeństwie, patrz punkt 4.8. Immunogenność Przeciwciała przeciwlekowe (ang. anti-drug antibodies , ADA) wykrywano niezbyt często u dzieci i młodzieży (16/132). Żadne z tych przeciwciał nie było przeciwciałem neutralizującym. Nie zaobserwowano wpływu ADA na farmakokinetykę, skuteczność ani bezpieczeństwo stosowania. U dorosłych pacjentów nie wykryto przeciwciał przeciwlekowych.

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 10 mg/1,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Sogroya we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z niedoborem hormonu wzrostu (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 10 mg/1,5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne somapacitanu umożliwiają podawanie raz na tydzień. Odwracalne wiązanie z endogenną albuminą opóźnia eliminację somapacitanu, a tym samym przedłuża okres półtrwania in vivo i czas działania. Farmakokinetykę somapacitanu po podaniu podskórnym badano podczas stosowania dawek od 0,02 do 0,16 mg/kg/tydzień u dzieci i młodzieży (2,5 do 14 lat) oraz dawek od 0,01 do 0,32 mg/kg u zdrowych dorosłych oraz dawek do 0,12 mg/kg u dorosłych pacjentów z GHD. Podsumowując, somapacitan charakteryzuje się nieliniową farmakokinetyką w całym zakresie badanych dawek. Jednakże w klinicznie istotnym zakresie dawek u dorosłych pacjentów z GHD farmakokinetyka somapacitanu jest w przybliżeniu liniowa. U dzieci i młodzieży z GHD dawka somapacitanu wynosząca 0,16 mg/kg/tydzień odpowiada średniemu stężeniu 80,2 ng/ml, a u dorosłych z GHD dawki somapacitanu w klinicznie istotnym zakresie odpowiadają średniemu stężeniu 0,1-36,2 ng/ml.

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 10 mg/1,5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie U dorosłych pacjentów z GHD oraz dzieci i młodzieży z GHD mediana t max wynosiła od 4 do 25,5 godzin w dawkach od 0,02 mg/kg/tydzień do 0,16 mg/kg/tydzień. Stan równowagi ekspozycji był osiągany po 1-2 podaniach raz na tydzień. Nie badano bezwzględnej dostępności biologicznej somapacitanu u ludzi. Dystrybucja Somapacitan silnie wiąże się (> 99%) z białkami osocza i przypuszcza się, że jest dystrybuowany jak albumina. Na podstawie analiz farmakokinetyki (PK) populacyjnej szacowana objętość dystrybucji (V/F) wynosiła 1,7 l u dzieci i młodzieży z GHD oraz 14,6 l u dorosłych z GHD. Eliminacja Po podaniu dawki pojedynczej i po podaniu wielokrotnym dawek 0,16 mg/kg/tydzień końcowy okres półtrwania wynosił około 34 godzin u dzieci i młodzieży z GHD. Końcowy okres półtrwania oszacowano na podstawie średnich geometrycznych na około 2 do 3 dni w stanie równowagi u pacjentów z GHD (dzieci i młodzieży oraz dorosłych) (dawki: od 0,02 do 0,12 mg/kg).

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 10 mg/1,5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Somapacitan pozostaje w krążeniu przez około 2 tygodnie po podaniu ostatniej dawki. Po podaniu wielokrotnym obserwowano małą akumulację somapacitanu lub jej brak (średni współczynnik akumulacji: 1-2). Metabolizm Somapacitan jest intensywnie metabolizowany przez degradację proteolityczną i rozszczepienie wiązania łącznika pomiędzy peptydem a albuminą. Somapacitan jest intensywnie metabolizowany przed wydaleniem. Nie stwierdzono niezmienionego somapacitanu w moczu, który jest główną drogą wydalania (81%), ani w kale, w którym stwierdzono 13% metabolitów somapacitanu, co wskazuje na pełny metabolizm przed wydaleniem. Szczególne grupy pacjentów Dzieci i młodzież z GHD Na podstawie wyników analiz farmakokinetyki populacyjnej ustalono, że płeć, rasa i masa ciała nie mają klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę podczas dawkowania ustalonego w oparciu o masę ciała.

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 10 mg/1,5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Dorośli z GHD Wiek Ekspozycja u osób w wieku powyżej 60 lat jest wyższa (29%) niż u osób młodszych po tej samej dawce somapacitanu. Mniejsza dawka początkowa u pacjentów w wieku powyżej 60 lat jest opisana w punkcie 4.2. Płeć U kobiet, a w szczególności kobiet przyjmujących doustne estrogeny, ekspozycja jest niższa (53% w przypadku kobiet przyjmujących doustne estrogeny i 30% w przypadku kobiet niestosujących doustnych estrogenów) niż u mężczyzn przy tej samej dawce somapacitanu. Wyższa dawka początkowa dla kobiet przyjmujących doustne estrogeny jest opisana w punkcie 4.2. Rasa Nie było różnicy w zakresie ekspozycji na somapacitan i odpowiedź IGF-1 między Japończykami a pacjentami rasy białej. Pomimo wyższej ekspozycji u Azjatów niebędących Japończykami w porównaniu do osób rasy białej przy tej samej dawce somapacitanu, osoby rasy białej, Japończycy i Azjaci niebędący Japończykami potrzebowali takich samych dawek, aby osiągnąć podobny poziom IGF-1.

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 10 mg/1,5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Z tego względu nie ma zaleceń dotyczących dostosowania dawki ze względu na rasę. Pochodzenie etniczne Pochodzenie etniczne (4,5 % osób pochodzenia latynoamerykańskiego lub latynoskiego [15 osób otrzymało somapacitan]) nie było przedmiotem oceny w fazie badań klinicznych z powodu małej wielkości próby. Masa ciała Chociaż ekspozycja u osób o małej masie ciała była wyższa w porównaniu do osób o dużej masie ciała podczas stosowania takiej samej dawki somapacitanu, pacjenci o masie ciała od 35 kg do 150 kg potrzebowali takich samych dawek, aby osiągnąć podobny poziom IGF-1. Z tego względu brak zaleceń dotyczących dostosowania dawki ze względu na masę ciała. Zaburzenia czynności nerek Ekspozycja na somapacitan w dawce 0,08 mg/kg w stanie równowagi była większa u pacjentów z niewydolnością nerek, w szczególności u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek oraz u pacjentów wymagających hemodializy, gdzie stosunek wskaźników AUC 0-168h w odniesieniu do prawidłowej czynności nerek wynosił odpowiednio 1,75 i 1,63.

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 10 mg/1,5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Z zasady, ekspozycja na somapacitan rosła wraz ze spadkiem współczynnika przesączania kłębuszkowego (GFR). Wyższe poziomy IGF-1 AUC 0-168h zaobserwowano u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek oraz u pacjentów wymagających hemodializy, gdzie wskaźniki w stosunku do pacjentów z prawidłową czynnością nerek wynosiły odpowiednio 1,35, 1,40 i 1,24. Ze względu na niewielkie zwiększenie IGF-1 w powiązaniu z niskimi zalecanymi dawkami początkowymi i indywidualnym dostosowywaniem dawki somapacitanu, brak zaleceń dotyczących dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby Ekspozycja na somapacitan w dawce 0,08 mg/kg w stanie równowagi była wyższa u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, gdzie wskaźnik AUC 0-168h wynosił 4,69 oraz C max 3,52, w stosunku do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby.

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 10 mg/1,5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Niższe poziomy IGF-1 stymulowane somapacitanem obserwowano u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby (stosunek do normy wynosił 0,85 dla łagodnych i 0,75 dla umiarkowanych zaburzeń). Ze względu na niewielkie zmniejszenie IGF-1 w powiązaniu z indywidualnym dostosowywaniem dawki somapacitanu, brak zaleceń dotyczących dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 10 mg/1,5 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane przedkliniczne pochodzące z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności lub rozwoju przed- i pourodzeniowym nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie przeprowadzono badań dotyczących rakotwórczości somapacitanu. Nie zaobserwowano działań niepożądanych wpływających na płodność samców i samic szczurów podczas stosowania dawki powodującej co najmniej 13- i 15-razy większą ekspozycję niż przewidywana maksymalna ekspozycja kliniczna podczas stosowania dawki 8 mg/tydzień u mężczyzn i kobiet. Jednak w przypadku wszystkich dawek obserwowano nieregularny cykl menstruacyjny u osobników żeńskich. Nie znaleziono dowodów na uszkodzenie płodu, gdy ciężarnym szczurom i królikom podawano podczas organogenezy somapacitan podskórnie w dawkach prowadzących do ekspozycji znacznie (co najmniej 18-krotnie) przekraczającej przewidywaną ekspozycję przy maksymalnej dawce klinicznej 8 mg/tydzień.

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 10 mg/1,5 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Podczas stosowania dużych dawek prowadzących do ekspozycji co najmniej 130- krotnie przekraczającej przewidywaną maksymalną ekspozycję kliniczną przy dawce 8 mg/tydzień, u młodych potomków samic szczurów otrzymujących somapacitan stwierdzono krótkie/wygięte/pogrubione kości długie. Wiadome jest, że takie zmiany u szczurów ustępują po urodzeniu i należy je traktować jako niewielkie wady rozwojowe, a nie trwałe nieprawidłowości. Wzrost płodów był ograniczony, gdy ciężarnym królikom podawano podskórnie somapacitan przy ekspozycji co najmniej 9-krotnie większej niż przewidywana ekspozycja po maksymalnej dawce klinicznej 8 mg/tydzień. U szczurów w okresie laktacji metabolity somapacitanu były wydzielane do mleka, ale w mniejszym stopniu niż do osocza (do 50% poziomu w osoczu).

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 10 mg/1,5 ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Histydyna Mannitol Poloksamer 188 Fenol Woda do wstrzykiwań Kwas solny (do dostosowania pH) Sodu wodorotlenek (do dostosowania pH) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 2 lata. Po pierwszym otwarciu 6 tygodni. Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać. Przechowywać z dala od elementu chłodzącego. Produkt leczniczy Sogroya przechowywać w opakowaniu zewnętrznym z nałożoną na wstrzykiwacz nasadką w celu ochrony przed światłem. Przed i po pierwszym otwarciu Jeśli przechowywanie w lodówce nie jest możliwe (np. podczas przemieszczania się), produkt leczniczy Sogroya może być tymczasowo przechowywany w temperaturach do 30°C łącznie do 72 godzin (3 dni). Po przechowywaniu w tej temperaturze ponownie włożyć produkt leczniczy Sogroya do lodówki.

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 10 mg/1,5 ml

Dane farmaceutyczne

W przypadku przechowywania poza lodówką, a następnie ponownego umieszczenia w lodówce, łączny całkowity czas przechowywania poza lodówką nie powinien przekraczać 3 dni, co należy uważnie kontrolować. Wstrzykiwacz Sogroya należy wyrzucić, jeśli produkt był przechowywany w temperaturze do 30°C przez więcej niż 72 godziny (3 dni) lub był przechowywany przez pewien czas w temperaturze powyżej 30°C. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać. Przechowywać z dala od elementu chłodzącego. Produkt leczniczy Sogroya przechowywać w opakowaniu zewnętrznym z nałożoną na wstrzykiwacz nasadką w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po pierwszym otwarciu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 1,5 ml roztworu w szklanym wkładzie (bezbarwne szkło typu 1) z tłokiem wykonanym z gumy chlorobutylowej i korkiem wykonanym z gumy bromobutylowej/izoprenowej, zabezpieczonym aluminiowym kapslem.

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 10 mg/1,5 ml

Dane farmaceutyczne

Wkład jest elementem wielodawkowego, jednorazowego wstrzykiwacza wykonanego z polipropylenu, poliacetalu, poliwęglanu i kopolimeru akrylonitrylo-butadieno-styrenowego; wstrzykiwacz zawiera dodatkowo dwie metalowe sprężyny. Wkład jest stałym elementem wstrzykiwacza półautomatycznego napełnionego. Sogroya 5 mg/1,5 ml roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony z przyciskiem podania dawki w kolorze turkusowym. Sogroya 10 mg/1,5 ml roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony z przyciskiem podania dawki w kolorze żółtym. Sogroya 15 mg/1,5 ml roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony z przyciskiem podania dawki w kolorze: rubinowa czerwień. Wielkości opakowań: 1 wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony i opakowanie zbiorcze z 5 (5 opakowań po 1 sztuce) wstrzykiwaczami półautomatycznymi napełnionymi. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 10 mg/1,5 ml

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wstrzykiwacz jest przeznaczony do stosowania tylko przez jedną osobę. Nie należy stosować produktu leczniczego Sogroya, jeśli roztwór nie jest przejrzysty do lekko opalizującego, bezbarwny do lekko żółtego i jeśli nie jest wolny od widocznych cząstek. Produktu leczniczego Sogroya nie stosować, jeśli był on zamrożony. Nie wolno wyjmować wkładu z wstrzykiwacza półautomatycznego napełnionego celem ponownego napełnienia. Przed każdym użyciem należy założyć igłę. Igieł nie należy używać ponownie. Po każdym wstrzyknięciu należy zdjąć igłę i przechowywać wstrzykiwacz bez założonej igły. Może to zapobiec blokowaniu się igieł, zanieczyszczeniu, zakażeniu, wyciekaniu roztworu i niedokładnemu dawkowaniu. W przypadku zablokowania się igły pacjenci muszą postępować zgodnie z zaleceniami opisanymi w instrukcji użycia znajdującej się w ulotce dołączonej do opakowania. Opakowanie nie zawiera igieł.

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 10 mg/1,5 ml

Dane farmaceutyczne

Wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony Sogroya przeznaczony jest do stosowania z jednorazowymi igłami o długości od 4 mm do 8 mm i grubości od 30G do 32G. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 5 mg/1,5 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Sogroya 5 mg/1,5 ml roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Sogroya 10 mg/1,5 ml roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Sogroya 15 mg/1,5 ml roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Sogroya 5 mg/1,5 ml roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Jeden ml roztworu zawiera 3,3 mg somapacitanu* Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 5 mg somapacitanu w 1,5 ml roztworu Sogroya 10 mg/1,5 ml roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Jeden ml roztworu zawiera 6,7 mg somapacitanu* Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 10 mg somapacitanu w 1,5 ml roztworu Sogroya 15 mg/1,5 ml roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Jeden ml roztworu zawiera 10 mg somapacitanu* Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 15 mg somapacitanu w 1,5 ml roztworu *Wytwarzany metodą rekombinacji DNA w komórkach bakterii Escherichia coli , następnie dołączany jest fragment wiążący albuminę.

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 5 mg/1,5 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań (płyn do wstrzykiwań). Przejrzysty do lekko opalizującego, bezbarwny do lekko żółtego roztwór, wolny od widocznych cząstek.

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 5 mg/1,5 ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Sogroya jest wskazany w terapii zastępczej endogennego hormonu wzrostu (ang. Growth Hormone , GH) u dzieci w wieku 3 lat i powyżej oraz młodzieży z zaburzeniami wzrostu spowodowanymi niedoborem hormonu wzrostu (dzieci i młodzież z GHD (ang. Growth Hormone Deficiency , GHD)) oraz u dorosłych z niedoborem hormonu wzrostu (dorośli z GHD).

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 5 mg/1,5 ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie somapacitanem powinno być rozpoczynane i prowadzone przez lekarzy posiadających odpowiednie kwalifikacje i doświadczenie w diagnozowaniu i prowadzeniu pacjentów z niedoborem hormonu wzrostu (np. endokrynologów). Dawkowanie Tabela 1: Zalecenia dotyczące dawkowania

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 5 mg/1,5 ml

Dawkowanie

Dzieci i młodzież z GHD	Zalecana dawka początkowa
Dzieci i młodzież uprzednio nieleczona oraz dzieci i młodzież stosująca uprzednio inne produktylecznicze zawierające hormon wzrostu	0,16 mg/kg/tydzień
Dorośli pacjenci z GHD	Zalecana dawka początkowa
Pacjenci uprzednio nieleczeniDorośli (≥18 do <60 lat)Kobiety stosujące doustną terapię estrogenową (niezależnie od wieku)Pacjenci w podeszłym wieku (60 lat i powyżej)	1,5 mg/tydzień2 mg/tydzień1 mg/tydzień
Pacjenci stosujący uprzednio produkty leczniczezawierające hormon wzrostu podawany codziennieDorośli (≥18 do <60 lat)Kobiety stosujące doustną terapię estrogenową (niezależnie od wieku)Pacjenci w podeszłym wieku (60 lat i powyżej)	2 mg/tydzień4 mg/tydzień1,5 mg/tydzień

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 5 mg/1,5 ml

Dawkowanie

Dzieci i młodzież z GHD Dostosowanie dawki Dawkę somapacitanu można ustalić indywidualnie i dostosowywać w zależności od tempa wzrostu, występowania działań niepożądanych, masy ciała i stężeń insulinopodobnego czynnika wzrostu 1 (ang. insulin-like growth factor-1 , IGF-1) w surowicy. Wartość wskaźnika odchylenia standardowego (ang. standard deviation score , SDS) dla średnich stężeń IGF-1 (IGF-1 SDS) (próbki pobierane 4 dni po podaniu poprzedniej dawki) może pomóc w dostosowywaniu dawki. Celem dostosowania dawki powinno być osiągnięcie wskaźnika odchylenia standardowego dla średnich stężeń IGF-1 w zakresie prawidłowym, tj. od -2 do +2 ( najlepiej w pobliżu 0 SDS ). Jeśli IGF-1 SDS wynosi > 2, należy ponownie ocenić tę wartość po kolejnych podaniach somapacitanu. Jeśli wartość ta utrzymuje się > 2, zaleca się zmniejszenie dawki o 0,04 mg/kg/tydzień. U niektórych pacjentów może zaistnieć konieczność więcej niż jednego zmniejszenia dawki.

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 5 mg/1,5 ml

Dawkowanie

U pacjentów, u których zmniejszono dawkę lecz tempo wzrostu nie jest odpowiednie, dawkę można stopniowo zwiększać w zależności od jej tolerancji do maksymalnej dawki 0,16 mg/kg/tydzień. Dawka nie powinna być zwiększana o więcej niż 0,02 mg/kg/tydzień. Ocena skuteczności leczenia Należy rozważyć przeprowadzenie oceny skuteczności i bezpieczeństwa leczenia w odstępach co około 6 do 12 miesięcy poprzez ocenę parametrów auksologicznych, biochemicznych (stężenia IGF-1, hormonów, glukozy oraz lipidów) oraz fazy dojrzewania. W okresie dojrzewania należy rozważyć przeprowadzenie częstszych ocen. Należy przerwać leczenie u pacjentów, którzy osiągnęli końcowy lub prawie końcowy wzrost, tj. roczne tempo wzrostu < 2 cm/rok i wiek kostny > 14 lat u dziewcząt lub > 16 lat u chłopców, co odpowiada zamknięciu nasadowych chrząstek wzrostowych, patrz punkt 4.3. U pacjentów po zrośnięciu nasad kości należy dokonać ponownej oceny klinicznej pod kątem konieczności leczenia hormonem wzrostu.

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 5 mg/1,5 ml

Dawkowanie

Jeśli niedobór hormonu wzrostu utrzymuje się po zakończeniu wzrastania, należy kontynuować leczenie hormonem wzrostu, aby osiągnąć pełny rozwój somatyczny osoby dorosłej, dotyczący między innymi beztłuszczowej masy ciała i odpowiedniej mineralizacji kości (patrz zalecenia dotyczące dawkowania dla dorosłych pacjentów (Tabela 1)). Dorośli pacjenci z GHD Dostosowanie dawki Dawka somapacitanu musi być ustalona indywidualnie dla każdego pacjenta. Zaleca się stopniowe zwiększanie dawki o 0,5 mg do 1,5 mg w odstępach 2–4 tygodniowych, w zależności od odpowiedzi klinicznej pacjenta i występowania działań niepożądanych, maksymalnie do dawki 8 mg somapacitanu na tydzień. Stężenia insulinopodobnego czynnika wzrostu 1 (ang. insulin-like growth factor-1 , IGF-1) w surowicy (oznaczane 3–4 dni po podaniu) mogą służyć jako wskazówka podczas dostosowywania dawki.

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 5 mg/1,5 ml

Dawkowanie

Wartość docelowa wskaźnika IGF-1 powinna osiągać wartość znajdującą się w górnym zakresie normy, bez przekraczania 2 odchyleń standardowych (ang. standard deviation score , SDS). Wartości docelowe IGF-1 SDS są zwykle osiągane w ciągu 8 tygodni dostosowywania dawki. U niektórych dorosłych pacjentów z GHD może być konieczne dłuższe dostosowywanie dawki (patrz poniżej i punkt 5.1). Ocena skuteczności leczenia Korzystając z IGF-1 SDS jako biomarkera dostosowywania dawki, celem jest osiągnięcie wartości IGF-1 SDS w górnym zakresie referencyjnym skorygowanym względem wieku (górnym zakres referencyjny IGF-1 SDS: 0 i +2) w ciągu 12 miesięcy dostosowywania. Jeśli w tym okresie cel ten nie może zostać osiągnięty lub u pacjenta nie zostaną osiągnięte pożądane korzyści kliniczne, należy rozważyć inne sposoby leczenia.

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 5 mg/1,5 ml

Dawkowanie

Po ustaleniu dawki podtrzymującej somapacitanu należy rozważyć monitorowanie skuteczności i bezpieczeństwa stosowania leczenia w odstępach co około 6 do 12 miesięcy, mogące obejmować ocenę parametrów biochemicznych (IGF-1, stężenie glukozy i lipidów), składu ciała oraz wskaźnika masy ciała. Dzieci i młodzież oraz dorośli pacjenci z GHD Zmiana leczenia z innych produktów leczniczych zawierających hormon wzrostu W przypadku pacjentów, u których leczenie jest zmieniane z podawanych raz na tydzień produktów leczniczych zawierających hormon wzrostu na somapacitan, zalecana jest kontynuacja podawania tego samego dnia, raz na tydzień. W przypadku pacjentów, u których leczenie jest zmieniane z podawanych raz na dobę produktów leczniczych zawierających ludzki hormon wzrostu na somapacitan podawany raz na tydzień, należy rozpocząć podawanie pierwszej cotygodniowej dawki somapacitanu dowolnego dnia, w dniu następującym po wstrzyknięciu ostatniej dawki leku podawanego raz na dobę (lub co najmniej po upłynięciu 8 godzin).

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 5 mg/1,5 ml

Dawkowanie

Należy stosować się do zaleceń dotyczących dawkowania przedstawionych w Tabeli 1. Leczenie estrogenami podawanymi doustnie U pacjentek leczonych estrogenami podawanymi doustnie, może dochodzić do obniżenia stężenia IGF-1 i do osiągnięcia celu terapeutycznego może być konieczne dostosowanie dawki hormonu wzrostu (patrz punkt 4.4). U dzieci i młodzieży z GHD dawki powyżej 0,16 mg/kg/tydzień nie były badane i nie są zalecane. Pominięta dawka Pacjentom, którzy pominęli dawkę, zaleca się jak najszybsze wstrzyknięcie somapacitanu, podawanego raz na tydzień, w ciągu 3 dni od pominięcia dawki, a następnie powrót do ustalonego schematu dawkowania raz na tydzień. Jeśli upłynęły więcej niż 3 dni, nie należy przyjmować pominiętej dawki, zaś kolejną dawkę należy przyjąć w zaplanowanym dniu, zgodnie z ustalonym schematem dawkowania. Jeśli pacjent pominął dwie lub więcej dawek, dawkowanie należy wznowić w zaplanowanym uprzednio dniu, zgodnie z ustalonym schematem dawkowania.

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 5 mg/1,5 ml

Dawkowanie

Zmiana dnia podania dawki Dzień tygodnia, w którym następuje wstrzyknięcie produktu leczniczego, może być zmieniony o ile odstęp pomiędzy podaniem dwóch dawek wynosi co najmniej 4 dni. Po wybraniu nowego dnia podawania, należy kontynuować stosowanie produktu leczniczego raz na tydzień. Elastyczność czasu podania dawki W przypadku, gdy wstrzyknięcie dawki w zaplanowanym dniu nie jest możliwe, somapacitan podawany raz na tydzień może być podany do 2 dni przed lub 3 dni po zaplanowanym dniu cotygodniowego podawania produktu leczniczego, o ile odstęp pomiędzy podaniem dwóch dawek wynosi co najmniej 4 dni (96 godzin). Podanie następnej dawki należy wznowić w zaplanowanym uprzednio dniu, zgodnie z ustalonym schematem dawkowania raz na tydzień. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (60 lat i powyżej) Na ogół pacjenci w podeszłym wieku wymagają mniejszych dawek somapacitanu. Dalsze informacje, patrz punkt 5.2.

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 5 mg/1,5 ml

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Dane dotyczące skuteczności klinicznej somapacitanu u dzieci z GHD w wieku poniżej 3 lat są ograniczone. Dostępne dane przedstawiono w punktach 5.1 i 5.2, jednak nie ustalono zaleceń dotyczących dawkowania. Płeć U mężczyzn wrażliwość na IGF-1 zwiększa się wraz z upływem czasu. W związku z tym istnieje ryzyko, iż mężczyźni mogą otrzymać zawyżone dawki. Kobiety, szczególnie kobiety, które przyjmują doustne estrogeny, wymagają większych dawek oraz dłuższego dostosowywania dawki niż mężczyźni, patrz punkt 5.1 i 5.2. U pacjentek przyjmujących doustne estrogeny należy rozważyć zmianę drogi podania estrogenu (np. przezskórna, dopochwowa), patrz punkt 4.4. Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowywania dawki początkowej u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek mogą wymagać mniejszych dawek somapacitanu, ale ponieważ dawka jest dostosowywana indywidualnie do potrzeb każdego pacjenta, nie ma konieczności jej dodatkowego dostosowywania, patrz punkt 5.2.

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 5 mg/1,5 ml

Dawkowanie

Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowywania dawki początkowej u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby mogą wymagać większych dawek somapacitanu, ale ponieważ dawka jest dostosowywana indywidualnie do potrzeb każdego pacjenta, nie ma konieczności jej dodatkowego dostosowywania. Brak dostępnych danych na temat stosowania somapacitanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Podczas leczenia somapacitanem tej grupy pacjentów należy zachować ostrożność, patrz punkt 5.2. Sposób podawania Somapacitan należy podawać raz na tydzień, o dowolnej porze dnia. Somapacitan należy wstrzykiwać podskórnie w powłoki brzucha, uda, pośladki lub ramiona bez potrzeby dostosowywania dawki. Miejsce wstrzyknięcia należy zmieniać co tydzień, w celu zapobiegania miejscowej lipoatrofii.

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 5 mg/1,5 ml

Dawkowanie

Sogroya 5 mg/1,5 ml roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Wstrzykiwacz Sogroya 5 mg/1,5 ml (3,3 mg/ml) umożliwia nastawienie dawki od 0,025 mg (0,0075 ml) do 2 mg (0,6 ml) w odstępach co 0,025 mg. Sogroya 10 mg/1,5 ml roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Wstrzykiwacz Sogroya 10 mg/1,5 ml (6,7 mg/ml) umożliwia nastawienie dawki od 0,05 mg (0,0075 ml) do 4 mg (0,6 ml) w odstępach co 0,05 mg. Sogroya 15 mg/1,5 ml roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Wstrzykiwacz Sogroya 15 mg/1,5 ml (10 mg/ml) umożliwia nastawienie dawki od 0,10 mg (0,01 ml) do 8 mg (0,8 ml) w odstępach co 0,10 mg. Instrukcje dotyczące postępowania z produktem leczniczym przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 5 mg/1,5 ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Nie wolno stosować somapacitanu w przypadku stwierdzenia czynnej choroby nowotworowej. Guzy wewnątrzczaszkowe powinny być nieaktywne, a leczenie przeciwnowotworowe musi zostać zakończone przed rozpoczęciem leczenia somapacitanem. Leczenie należy przerwać w przypadku stwierdzenia objawów wzrostu guza, patrz punkt 4.4. Nie wolno stosować somapacitanu do pobudzania wzrostu kości na długość u dzieci z zarośniętymi chrząstkami nasadowymi kości, patrz punkt 4.2. Nie leczyć somapacitanem pacjentów z ostrymi schorzeniami, pacjentów u których wystąpiły powikłania po operacjach na otwartym sercu, operacjach w obrębie jamy brzusznej, z urazami wielonarządowymi spowodowanymi wypadkiem, z ostrą niewydolnością oddechową lub w tym podobnych stanach (odnośnie stosowania terapii zastępczej, patrz punkt 4.4).

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 5 mg/1,5 ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Niedoczynność kory nadnerczy Zastosowanie terapii hormonem wzrostu może spowodować hamowanie aktywności dehydrogenazy 11β-hydroksysteroidowej typu 1 (11βHSD1) i zmniejszyć stężenie kortyzolu w surowicy. U pacjentów z wcześniej nierozpoznaną ośrodkową (wtórną) niedoczynnością kory nadnerczy może w trakcie leczenia hormonem wzrostu dojść do wystąpienia niedoczynności wymagającej zastosowania zastępczej terapii glikokortykoidami. Ponadto, po rozpoczęciu leczenia hormonem wzrostu u pacjentów z wcześniej rozpoznaną niedoczynnością kory nadnerczy leczonych glikokortykoidami może być konieczne zwiększenie stosowanej u nich dawki podtrzymującej lub dawki stosowanej w sytuacjach stresowych.

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 5 mg/1,5 ml

Specjalne środki ostrozności

Konieczne jest monitorowanie stężenia kortyzolu w surowicy pacjentów z rozpoznaną niedoczynnością kory nadnerczy i (lub) w razie potrzeby zwiększenie dawki glikokortykoidów, patrz punkt 4.5. Zaburzenia metabolizmu glukozy Leczenie hormonem wzrostu może zmniejszać wrażliwość na insulinę, szczególnie podczas stosowania większych dawek, a u pacjentów z niedostatecznym wydzielaniem insuliny może wystąpić hiperglikemia. W rezultacie tego, podczas leczenia hormonem wzrostu mogą wystąpić wcześniej nierozpoznane zaburzenia tolerancji glukozy i objawowa cukrzyca. Z tego powodu stężenie glukozy należy mierzyć okresowo u wszystkich pacjentów leczonych hormonem wzrostu, szczególnie u pacjentów z czynnikami ryzyka cukrzycy, takimi jak otyłość lub cukrzyca w wywiadzie rodzinnym. Pacjenci z rozpoznaną cukrzycą typu 1 lub typu 2 lub zaburzeniem tolerancji glukozy powinni być uważnie monitorowani podczas leczenia hormonem wzrostu.

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 5 mg/1,5 ml

Specjalne środki ostrozności

Po rozpoczęciu leczenia hormonem wzrostu dawki przeciwhiperglikemicznych produktów leczniczych, stosowane u tych pacjentów, mogą wymagać dostosowania. Nowotwory Brak dowodów na istnienie zwiększonego ryzyka występowania nowych nowotworów pierwotnych u pacjentów leczonych hormonem wzrostu. U pacjentów z całkowitą remisją nowotworów złośliwych lub leczonych z powodu nowotworów łagodnych, leczenie hormonem wzrostu nie było związane ze zwiększoną częstością nawrotów. Pacjentów w fazie całkowitej remisji nowotworów złośliwych lub leczonych z powodu nowotworów łagodnych należy ściśle obserwować pod kątem nawrotu choroby po rozpoczęciu terapii hormonem wzrostu. Leczenie hormonem wzrostu należy przerwać w przypadku progresji lub nawrotu nowotworu złośliwego lub łagodnego. Stwierdzono niewielki wzrost ryzyka wystąpienia drugiego nowotworu u pacjentów leczonych hormonem wzrostu, u których w dzieciństwie występował nowotwór. Najczęściej kolejnymi nowotworami były nowotwory wewnątrzczaszkowe.

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 5 mg/1,5 ml

Specjalne środki ostrozności

Dominującym czynnikiem ryzyka wystąpienia wtórnych nowotworów wydaje się być wcześniejsza ekspozycja na promieniowanie. Łagodny wzrost ciśnienia śródczaszkowego W przypadku wystąpienia silnych lub nawracających bólów głowy, zaburzeń widzenia, nudności i (lub) wymiotów zaleca się wykonanie badania dna oka. Stwierdzenie objawów tarczy zastoinowej może świadczyć o łagodnym wzroście ciśnienia śródczaszkowego; wówczas w razie potrzeby, należy zaprzestać podawania hormonu wzrostu. Obecnie nie ma wystarczających danych, które byłyby pomocne w podejmowaniu decyzji klinicznych o dalszym sposobie leczenia pacjentów, u których nadciśnienie śródczaszkowe ustąpiło. W przypadku wznowienia leczenia hormonem wzrostu należy uważnie obserwować objawy nadciśnienia śródczaszkowego u tych pacjentów. Czynność tarczycy Hormon wzrostu nasila pozatarczycową konwersję T4 do T3 i w związku z tym mogą wystąpić pierwsze objawy niedoczynności tarczycy.

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 5 mg/1,5 ml

Specjalne środki ostrozności

Ponieważ niedoczynność tarczycy zakłóca odpowiedź na leczenie hormonem wzrostu, należy u pacjentów regularnie badać czynność tarczycy i stosować terapię zastępczą hormonami tarczycy, gdy jest to wskazane, patrz punkty 4.5 i 4.8. Jednoczesne stosowanie z estrogenami podawanymi doustnie Estrogen podawany doustnie wpływa na odpowiedz IGF-1 na hormon wzrostu, również na somapacitan. U pacjentek przyjmujących jakąkolwiek postać doustnego estrogenu (terapia hormonalna lub antykoncepcja) należy rozważyć zmianę drogi podania estrogenu (np. przezskórne, dopochwowe produkty hormonalne) lub zastosowanie innej formy antykoncepcji. Jeśli kobieta przyjmująca estrogeny podawane doustnie rozpoczyna leczenie somapacitanem, konieczne może być zastosowanie większych dawek początkowych i wydłużenie okresu dostosowywania dawki (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 5 mg/1,5 ml

Specjalne środki ostrozności

Jeśli pacjentka stosująca somapacitan rozpoczyna terapię estrogenami doustnymi, może być konieczne zwiększenie dawki somapacitanu w celu utrzymania stężenia IGF-1 w surowicy w zakresie normy dla danego wieku. I odwrotnie, jeśli pacjentka przyjmująca somapacitan przerywa stosowanie doustnej terapii estrogenowej, może być konieczne zmniejszenie dawki somapacitanu w celu uniknięcia zbyt dużego stężenia somapacitanu i (lub) działań niepożądanych, patrz punkty 4.2 i 4.5. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Gdy somapacitan jest podawany w to samo miejsce przez dłuższy okres czasu, mogą wystąpić miejscowe zmiany tkanki podskórnej, takie jak lipohipertrofia, lipoatrofia i lipodystrofia nabyta. Aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia lipohipertrofii, należy zmieniać miejsce wykonywania wstrzyknięć, patrz punkty 4.2 i 4.8. Przeciwciała Nie zaobserwowano występowania przeciwciał przeciwko somapacitanowi u dorosłych pacjentów z GHD.

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 5 mg/1,5 ml

Specjalne środki ostrozności

Odnotowano kilkanaście przypadków dodatniego wyniku testu na obecność przeciwciał wiążących somapacitan wśród dzieci i młodzieży z GHD. Nie były to przeciwciała neutralizujące i nie zaobserwowano ich wpływu na skuteczność kliniczną. Testy na obecność przeciwciał przeciwko somapacitanowi należy przeprowadzić u pacjentów, którzy nie reagują na leczenie. Ostre stany chorobowe Wpływ hormonu wzrostu na proces zdrowienia był oceniany w dwóch badaniach kontrolowanych placebo z udziałem 522 dorosłych pacjentów z ciężkimi schorzeniami, u których wystąpiły powikłania po operacjach na otwartym sercu, operacjach w obrębie jamy brzusznej, z urazami wielonarządowymi w następstwie wypadku lub z ostrą niewydolnością oddechową. Śmiertelność w grupie pacjentów leczonych hormonem wzrostu w dawce 5,3 lub 8 mg na dobę była większa niż w grupie pacjentów otrzymujących placebo i wynosiła 42% w porównaniu do 19%.

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 5 mg/1,5 ml

Specjalne środki ostrozności

W oparciu o powyższe dane pacjenci w stanach chorobowych opisanych powyżej nie powinni być leczeni somapacitanem. Ponieważ nie są dostępne żadne informacje dotyczące bezpieczeństwa stosowania terapii zastępczej hormonem wzrostu u pacjentów z ostrymi schorzeniami, korzyści z kontynuowania leczenia u tych pacjentów należy odnieść do związanego z nim potencjalnego ryzyka. Niedobór hormonu wzrostu u dorosłych jest chorobą trwającą całe życie i wymaga odpowiedniego leczenia, jednak doświadczenie z leczenia pacjentów w wieku powyżej 60 lat oraz dorosłych pacjentów leczonych hormonem wzrostu przez okres ponad pięciu lat jest nadal ograniczone. Zapalenie trzustki Zgłoszono kilka przypadków wystąpienia zapalenia trzustki u osób leczonych innymi produktami leczniczymi zawierającymi hormon wzrostu. W związku z tym należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia zapalenia trzustki u pacjentów leczonych somapacitanem, u których podczas leczenia wystąpi niewyjaśniony ból brzucha.

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 5 mg/1,5 ml

Specjalne środki ostrozności

Zawartość sodu Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, to znaczy, że lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 5 mg/1,5 ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Leki metabolizowane przez cytochrom P450 Dane z badania interakcji przeprowadzonego u dorosłych z niedoborem hormonu wzrostu sugerują, że podawanie hormonu wzrostu może zwiększyć klirens substancji, o których wiadomo, że są metabolizowane przez izoenzymy cytochromu P450. W największym stopniu zwiększeniu może ulec klirens substancji metabolizowanych przez cytochrom P450 (np. steroidów płciowych, kortykosteroidów, leków przeciwdrgawkowych i cyklosporyny), co prowadzi do obniżenia stężenia tych substancji w osoczu. Znaczenie kliniczne tego zjawiska nie jest znane. Glikokortykoidy Hormon wzrostu zmniejsza konwersję kortyzonu do kortyzolu, co może prowadzić do wystąpienia objawów wcześniej nierozpoznanej ośrodkowej niedoczynności nadnerczy lub powodować nieskuteczność małych dawek glikokortykoidów podawanych w terapii zastępczej, patrz punkt 4.4.

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 5 mg/1,5 ml

Interakcje

Doustne estrogeny U pacjentek stosujących doustne estrogeny może być konieczna większa dawka somapacitanu do osiągnięcia celów terapeutycznych, patrz punkty 4.2 i 4.4. Produkty przeciwhiperglikemiczne Dawki leków przeciwhiperglikemicznych, w tym insuliny, mogą wymagać dostosowania w przypadku jednoczesnego stosowania somapacitanu, ponieważ somapacitan może zmniejszać wrażliwość na insulinę, patrz punkty 4.4 i 4.8. Inne Na skuteczność metaboliczną somapacitanu może również wpływać jednoczesne leczenie innymi hormonami, np. testosteronem i hormonami tarczycy, patrz punkt 4.4.

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 5 mg/1,5 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania somapacitanu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję, patrz punkt 5.3. Produkt leczniczy Sogroya nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących środków antykoncepcyjnych. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy somapacitan lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych farmakodynamicznych/toksykologicznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie somapacitanu do mleka, patrz punkt 5.3. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków lub niemowląt karmionych piersią. Podejmując decyzję o przerwaniu karmienia piersią lub przerwaniu podawania produktu leczniczego Sogroya należy uwzględnić korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Brak doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania somapacitanu i jego potencjalnego wpływu na płodność.

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 5 mg/1,5 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Nie zaobserwowano niepożądanego wpływu na płodność samic i samców szczurów, patrz punkt 5.3.

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 5 mg/1,5 ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Sogroya nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 5 mg/1,5 ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi produktu leczniczego (ang. Adverse Drug Reactions , ADRs) są (w kolejności malejącej [dzieci i młodzież z GHD, dorośli z GHD]) ból głowy (12%, 12%), ból kończyny (9%, nd), niedoczynność tarczycy (5%, 2%), reakcje w miejscu wstrzyknięcia (5%, 1%), obrzęk obwodowy (3%, 4%), ból stawów (2%, 7%), hiperglikemia (2%, 1%), zmęczenie (2%, 6%) i niewydolność kory nadnerczy (1,5%, 3%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane wymienione w Tabeli 2 pochodzą z danych dotyczących bezpieczeństwa zebranych podczas jednego trwającego kluczowego badania III fazy (52 tygodnie) z udziałem dzieci i młodzieży z GHD (wiek wyjściowy: 2,5 do 11 lat); działania niepożądane dotyczą leczenia somapacitanem. Częstość występowania działań niepożądanych została obliczona na podstawie częstości występowania w kluczowym badaniu III fazy.

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 5 mg/1,5 ml

Działania niepożądane

Wymienione w Tabeli 3 działania niepożądane oparte są na danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania zebranych z trzech zakończonych badań III fazy u dorosłych pacjentów z GHD (wiek wyjściowy: 19 do 77 lat). Działania niepożądane są wymienione według klasyfikacji układów i narządów MedDRA oraz konwencji dotyczącej częstości określonych jako: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000). Tabela 2: Działania niepożądane pochodzące z badania klinicznego III fazy z udziałem dzieci i młodzieży z GHD

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 5 mg/1,5 ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów MedDRA	Bardzo często	Często
Zaburzenia endokrynologiczne		Niedoczynność tarczycy*Niedoczynność kory nadnerczy
Zaburzenia metabolizmui odżywiania		Hiperglikemia
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy*
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej		Ból stawówBól kończyny**
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania		Obrzęk obwodowy*Reakcje w miejscu wstrzyknięcia*#Zmęczenie

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 5 mg/1,5 ml

Działania niepożądane

*Ogólnie były to działania niepożądane nieciężkie, o łagodnym przebiegu i przemijające # Reakcje w miejscu wstrzyknięcia obejmują: zasinienie w miejscu wstrzyknięcia (1,5%), ból w miejscu wstrzyknięcia (1,5%), krwiak w miejscu wstrzyknięcia (1,5%) i obrzęk w miejscu wstrzyknięcia (0,8%) **Głównie lekki ból nogi Tabela 3: Działania niepożądane pochodzące z trzech zakończonych badań klinicznych III fazy z udziałem dorosłych pacjentów z GHD

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 5 mg/1,5 ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów MedDRA	Bardzo często	Często	Niezbyt często
Zaburzenia endokrynologiczne		Niedoczynność kory nadnerczy Niedoczynność tarczycy
Zaburzenia metabolizmui odżywiania		Hiperglikemia*
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy	Parestezje	Zespół cieśni nadgarstka
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej		Wysypka* Pokrzywka*	Lipohipertrofia* Świąd*
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowei tkanki łącznej		Ból stawów Ból mięśniSztywność mięśni*	Sztywność stawów
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania		Obrzęk obwodowy Zmęczenie AsteniaReakcje w miejscu wstrzyknięcia*

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 5 mg/1,5 ml

Działania niepożądane

*Ogólnie były to działania niepożądane nieciężkie, o łagodnym lub umiarkowanym nasileniu i przemijające Opis wybranych działań niepożądanych Obrzęk obwodowy Obrzęk obwodowy obserwowano często (3% wśród dzieci i młodzieży z GHD i 4% wśród dorosłych pacjentów z GHD). U pacjentów z niedoborem hormonu wzrostu występuje deficyt płynu pozakomórkowego. Po rozpoczęciu leczenia hormonem wzrostu deficyt ten ulega wyrównaniu, więc może pojawić się zatrzymanie płynów w organizmie i obrzęk obwodowy. Objawy te są zwykle przemijające, zależne od dawki i mogą wymagać tymczasowego zmniejszenia dawki. Niedoczynność kory nadnerczy Niedoczynność kory nadnerczy obserwowano często (1,5% wśród dzieci i młodzieży z GHD i 3% wśród dorosłych pacjentów z GHD), patrz punkt 4.4. Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania somapacitanu ustalono u dzieci i młodzieży, w wieku 3 lata i powyżej, z zaburzeniami wzrostu spowodowanymi GHD.

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 5 mg/1,5 ml

Działania niepożądane

Profil bezpieczeństwa stosowania somapacitanu u pacjentów z GHD poniżej 3 lat nie został ustalony. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 5 mg/1,5 ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Doświadczenie kliniczne dotyczące przedawkowania somapacitanu jest ograniczone. Na podstawie doświadczenia wynikającego ze stosowania produktów leczniczych zawierających hormon wzrostu podawany raz na dobę, może wystąpić krótkotrwałe przedawkowanie z początkowo małym, a następnie z dużym stężeniem glukozy we krwi. Obniżenie stężenia glukozy stwierdzono w badaniach biochemicznych, bez klinicznych objawów hipoglikemii. Długotrwałe przedawkowanie może spowodować wystąpienie objawów podmiotowych i przedmiotowych odpowiadających znanym skutkom nadmiaru ludzkiego hormonu wzrostu.

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 5 mg/1,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Hormony przysadki i podwzgórza oraz ich analogi, somatropina i agoniści somatropiny, Kod ACT: H01AC07. Mechanizm działania Somapacitan jest długodziałającą rekombinowaną pochodną ludzkiego hormonu wzrostu. Składa się ze 191 aminokwasów podobnych do endogennego ludzkiego hormonu wzrostu, z pojedynczym podstawieniem w łańcuchu aminokwasów (L101C), do którego przyłączony jest fragment wiążący albuminę. Fragment wiążący albuminę (łańcuch boczny) składa się z fragmentu kwasu tłuszczowego i hydrofilowego elementu dołączonego w pozycji 101 białka. Somapacitan działa bezpośrednio przez receptor hormonu wzrostu (ang. growth hormon (GH)) i (lub) pośrednio przez IGF-1 wytwarzany we wszystkich tkankach, ale głównie przez wątrobę. Leczenie niedoboru hormonu wzrostu somapacitanem pozwala osiągnąć normalizację składu ciała (tj. zmniejszenie masy tkanki tłuszczowej i zwiększenie beztłuszczowej masy ciała) i czynności metabolicznej.

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 5 mg/1,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Somapacitan pobudza wzrost szkieletowy u dzieci i młodzieży z GHD poprzez oddziaływanie na chrząstki wzrostowe kości (nasady kości), patrz punkt 5.3. Działanie farmakodynamiczne IGF - 1 Insulinopodobny czynnik wzrostu-1 (IGF-1) jest uznanym biomarkerem oceny skuteczności leczenia GHD. Podanie somapacitanu indukuje dawkozależną odpowiedź IGF-1. Stan stacjonarny odpowiedzi IGF-1 osiągany jest po 1-2 cotygodniowych dawkach. Wartości IGF-1 zmieniają się w ciągu tygodnia. Odpowiedź IGF-1 jest największa po 2 do 4 dni. Profil IGF-1 podczas leczenia hormonem wzrostu podawanym codziennie jest inny niż podczas leczenia somapacitanem, patrz rysunek 1. U dzieci i młodzieży z GHD somapacitan indukuje dawkozależną liniową odpowiedź IGF-1, przy czym zmiana średnio o 0,02 mg/kg powoduje zmianę wartości wskaźnika odchylenia standardowego (SDS) IGF-1 o 0,32. somapacitan somatropina

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 5 mg/1,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 5 mg/1,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 5 mg/1,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 5 mg/1,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 5 mg/1,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Dni w stanie równowagi Rysunek 1: Modelowane profile IGF - 1 w stanie równowagi dla somapacitanu i somatropiny (w oparciu o dane dotyczące dorosłych pacjentów z GHD) Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Dzieci i młodzież z GHD REAL 4 (III faza) Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania somapacitanu podawanego raz na tydzień w leczeniu dzieci i młodzieży z GHD oceniano w trwającym 52 tygodnie, randomizowanym, wieloośrodkowym, prowadzonym metodą otwartej próby badaniu klinicznym III fazy, w grupach równoległych, z aktywną grupą kontrolną (REAL 4) z udziałem 200 pacjentów uprzednio nieleczonych. Pacjentów losowo przydzielono do grupy otrzymującej somapacitan raz na tydzień w dawce 0,16 mg/kg/tydzień (N=132) lub somatropinę raz na dobę w dawce 0,034 mg/kg/dobę (N=68). Wyjściowo, na początku badania średni wiek 200 pacjentów wynosił 6,4 lat (zakres: od 2,5 do 11 lat). Chłopcy stanowili 74,5% pacjentów. Roczne tempo wzrostu w 52.

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 5 mg/1,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

tygodniu stosowania somapacitanu i somatropiny było zbliżone (Tabela 4). Tabela 4: Wyniki dotyczące wzrostu dzieci i młodzieży z GHD w 52. tygodniu badania

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 5 mg/1,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Somapacitan podawany raz w tygodniu(N=132)	Somatropina podawana raz na dobę(N=68)	Oszacowana różnica w leczeniu (95% CI) (somapacitan minussomatropina)
Roczne tempo wzrostu (cm/rok)	11,2	11,7	-0,5 [-1,1; 0,2]

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 5 mg/1,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Zgodnie z niniejszym, zmiany odnośnie wartości SDS wzrostu i IGF-1 SDS względem wartości wyjściowej w 52. tygodniu stosowania somapacitanu i somatropiny były także zbliżone (Tabela 5). Tabela 5: Wartość SDS wzrostu i IGF-1 SDS u badanych dzieci i młodzieży z GHD – 52 tygodnie badania

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 5 mg/1,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Somapacitan podawany raz w tygodniu (N=132)	Somatropina podawana raz na dobę (N=68)	Oszacowana różnica w leczeniu (95% CI) (somapacitan minussomatropina)
Wskaźnik odchylenia standardowego (SDS)wzrostu, wartość wyjściowaa	-2,99	-3,47
Wskaźnik odchylenia standardowego (SDS) wzrostu, zmiana względem wartości wyjściowej	1,25	1,30	-0,05 [-0,18; 0,08]
Wskaźnik odchylenia standardowego (SDS)IGF-1, wartość wyjściowaa	-2,03	-2,33
Wskaźnik odchylenia standardowego (SDS) IGF-1, 52 tydzieńa	0,28	0,10
Zmiana wskaźnika odchylenia standardowego (SDS)IGF-1 względem wartości wyjściowej	2,36	2,33	0,03 [-0,30; 0,36]

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 5 mg/1,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

a Obserwowana średnia Zdecydowana większość pacjentów (96,9%) wśród dzieci i młodzieży biorących udział w badaniu osiągnęła średnią wartość IGF-1 SDS w prawidłowym zakresie (-2 do +2) po 52 tygodniach leczenia somapacitanem podawanym raz na tydzień (Tabela 6). U niewielkiej liczby pacjentów średnia wartość IGF-1 SDS wynosiła powyżej +2 (2,3%) i u żadnego pacjenta średnia wartość IGF-1 SDS nie wynosiła powyżej +3. Tabela 6: Średnie wartości IGF-1 SDS po 52 tygodniach leczenia somapacitanem podawanym raz na tydzień u badanych dzieci i młodzieży z GHD

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 5 mg/1,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Zakres wartości IGF-1 SDS	Średnia osiągnięta w 52. tygodniu(N=132)
<-2	0,8%
-2 do 0	21,2%
0 do +2	75,8%
+2 do +3	2,3%
>+3	0

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 5 mg/1,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

REAL 3 (II faza) Badanie kliniczne złożone z 26-tygodniowej fazy głównej i 26-tygodniowej fazy przedłużonej, z 4 ramionami terapeutycznymi, z grupami równoległymi, w którym somapacitan podawany był raz na tydzień w dawkach 0,04, 0,08 i 0,16 mg/kg/tydzień, a w aktywnym ramieniu kontrolnym podawano somatropinę raz na dobę w dawce 0,034 mg/kg/dobę, ukończyło łącznie 59 pacjentów z GHD uprzednio nieleczonych hormonem wzrostu (dzieci i młodzież). Pacjenci kontynuowali uczestnictwo w grupach równoległych, w 104-tygodniowej fazie przedłużonej oceniającej bezpieczeństwo stosowania, prowadzonej metodą otwartej próby, w której somapacitan podawany był w dawce 0,16 mg/kg/tydzień, a somatropina - podawana raz na dobę w dawce 0,034 mg/kg/dobę. Wszyscy pacjenci zostali następnie włączeni do 208-tygodniowej długoterminowej fazy przedłużonej oceniającej bezpieczeństwo stosowania, w której somapacitan podawany był raz na tydzień w dawce 0,16 mg/kg/tydzień.

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 5 mg/1,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Ciągłe korzyści terapeutyczne wynikające ze stosowania somapacitanu podawanego raz na tydzień obserwowano do co najmniej 208. tygodnia. Wartość SDS wzrostu wyniosła -1,06 (zmiana względem wartości wyjściowej: 2,85) u 38 pacjentów. Wzrost osiągnięty w tygodniu 208. przez pacjentów, którym leczenie w tygodniu 156. zmieniono z somatropiny podawanej raz na dobę w dawce 0,034 mg/kg/dobę na somapacitan podawany raz na tydzień w dawce 0,16 mg/kg/tydzień wskazuje, że korzyści terapeutyczne z leczenia hormonem wzrostu podawanym codziennie i po zmianie na somapacitan podawany raz na tydzień są podobne. Średnia wartość IGF-1 SDS mieściła się w granicach normy we wszystkich grupach. Dorośli z GHD W 34-tygodniowym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu otwartym z lekiem aktywnym zrandomizowanych (w stosunku 2:1:2) zostało 301 uprzednio nieleczonych pacjentów dorosłych z GHD, 300 z nich otrzymało podawany raz w tygodniu somapacitan lub placebo lub podawaną codziennie somatropinę przez 34-tygodniowy okres leczenia (główna faza badania).

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 5 mg/1,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Średnia wieku populacji pacjentów wynosiła 45,1 lat (23–77 lat; 41 pacjentów było w wieku 65 lat lub starszych), 51,7% stanowiły kobiety, a u 69,7% pacjentów GHD wystąpiło w wieku dorosłym. W sumie 272 dorosłych pacjentów z GHD, którzy ukończyli 34-tygodniową fazę główną badania, wzięło również udział w 53-tygodniowym otwartym badaniu rozszerzającym. U pacjentów otrzymujących placebo zastosowano somapacitan, a pacjenci otrzymujący somatropinę zostali ponownie zrandomizowani (w stosunku 1:1) do grupy leczonej somapacitanem albo somatropiną. Efekty kliniczne dotyczące głównych punktów końcowych obserwowane podczas głównej fazy leczenia (Tabela 7) i podczas fazy leczenia rozszerzającego (Tabela 8) przedstawiono poniżej. Tabela          7:          Wyniki          po          34          tygodniach                                                

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 5 mg/1,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Zmiana po34 tygodniachw stosunku do wartości wyjścioweja	somapacitan	somatropina	placebo	Różnica między somapacitanem a placebo[95% CI]Wartość p	Różnica między somapacitanem a somatropiną [95% CI]
Liczba uczestników (N)	120	119	61
% zawartość tłuszczu trzewnego (Pierwszorzędowy punkt końcowy)	-1,06	-2,23	0,47	-1,53[-2,68; -0,38] 0,0090b	1,17[0,23; 2,11]
Trzewna tkanka tłuszczowa (cm2)	-10	-9	3	-14[-21; -7]	-1[-7; 4]
Przyrost masy mięśni szkieletowych (g)	558	462	-121	679[340; 1,019]	96[-182; 374]c
Beztłuszczowa masa ciała (g)	1394	1345	250	1144[459; 1 829]	49[-513; 610]

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 5 mg/1,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Zmiana po34 tygodniachw stosunku do wartości wyjścioweja	somapacitan	somatropina	placebo	Różnica między somapacitanem a placebo[95% CI]Wartość p	Różnica między somapacitanem a somatropiną [95% CI]
Wartość IGF-1 SDS	2,40	2,37	-0,01	2,40[2,09; 2,72]	0,02[-0,23; 0,28]

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 5 mg/1,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Skróty: N = liczba uczestników uwzględniona w pełnej analizie, CI = przedział ufności, DM = cukrzyca. IGF-1 SDS: wartość wskaźnika odchylenia standardowego insulinopodobnego czynnika wzrostu 1. a Parametry składu ciała oparte na badaniu obrazowym metodą dwufotonowej absorpcjometrii rentgenowskiej (ang. dual-energy X-ray absorptiometry , DXA). b Wyjściowo porównywano zmianę odsetka tłuszczu trzewnego (%) w stosunku do wartości wyjściowej dla somapacitanu i placebo. Zmiany dotyczące odsetka tłuszczu trzewnego (%) mierzonego od wartości wyjściowej do 34-go tygodnia oceniano z użyciem modelu analizy kowariancji z uwzględnieniem leczenia, rodzaju niedoboru hormonu wzrostu, płci, regionu świata, obecności cukrzycy, a także płci w zależności od regionu i obecności cukrzycy, jako czynnikami zmiennymi w stosunku do wartości wyjściowej, gdzie przy zastosowaniu techniki wielokrotnych imputacji brakujące dane z 34-go tygodnia uzyskano na podstawie danych w grupie placebo.

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 5 mg/1,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Analiza post-hoc podgrup dotycząca zmian w stosunku do wartości wyjściowej odsetka tłuszczu trzewnego (%) w porównaniu do placebo w 34. tygodniu wykazała szacowaną różnicę w leczeniu (somapacitan-placebo) na poziomie -2,49% [-4,19; -0,79] u mężczyzn, -0,80% [-2,99; 1,39] u kobiet niestosujących estrogenów doustnych, -1,44% [-3,97; 1,09] u kobiet przyjmujących estrogeny doustne. Tabela          8:          Wyniki          po          87          tygodniach                                                

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 5 mg/1,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Zmiana po87 tygodniach w stosunku do wartościwyjścioweja	somapacitan/ somapacitan	somatropina/ somatropina	placebo/ somapacitan	somatropina/ somapacitan	Różnica między somapacitan/ somapacitan a somatropina/somatropina[95% CI]
Liczba uczestników (N)	114	52	54	51
% zawartość tłuszczu trzewnego	-1,52	-2,67	-2,28	-1,35	1,15[-0,10; 2,40]
Trzewna tkanka tłuszczowa (cm2)	-6,64	-6,85	-10,21	-8,77	0,22[-10; 10]
Przyrost masy mięśni szkieletowych (g)	546,11	449,09	411,05	575,80	97,02[-362; 556]
Beztłuszczowa masa ciała (g)	1739,05	1305,73	1660,56	1707,82	433,32[-404; 1271]

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 5 mg/1,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

a Parametry składu ciała oparte na badaniu obrazowym metodą DXA. Obserwowane i symulowane wartości IGF-1 SDS w badaniu klinicznym W głównej fazie badania klinicznego wartości IGF-1 SDS równe 0 lub powyżej uzyskano u 53% dorosłych pacjentów z GHD leczonych somapacitanem po 8-tygodniowym okresie dostosowywania dawki. Odsetek ten był jednak niższy w poszczególnych podgrupach, takich jak kobiety stosujące estrogeny doustne (32%) oraz dorośli pacjenci z GHD ujawnionym w dzieciństwie (39%) (Tabela 9). Analizy symulacyjne post-hoc wskazały, że odsetek dorosłych pacjentów z GHD osiągających wartość IGF-1 SDS powyżej 0 powinien być wyższy w przypadku, gdyby dozwolone było dostosowywanie dawki somapacitanu powyżej 8 tygodni. W analizie symulacyjnej przyjęto, że dostosowywanie dawki somapacitanu było dobrze tolerowane u wszystkich pacjentów, aż do osiągnięcia docelowej wartości IGF-1 SDS lub dawki 8 mg somapacitanu na tydzień.

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 5 mg/1,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 9: Odsetek dorosłych pacjentów z GHD leczonych somapacitanem z wartościami IGF-1 SDS powyżej 0

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 5 mg/1,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Podgrupy	Mężczyźni	Kobiety niestosujące estrogenów doustnych	Kobiety stosujące estrogeny doustne	GHDu dorosłych ujawnionyw dzieciństwie	GHDu dorosłych ujawnionyu dorosłych	Wszyscy
Obserwacjaa	71%	46%	32%	39%	60%	53%
Symulacja post-hoc	100%	96%	70%	84%	92%	90%

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 5 mg/1,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

a Badanie zaprojektowano tak, aby dostosowywanie dawki dotyczyło wartości IGF-1 SDS powyżej -0,5 Dawka podtrzymująca Dawka podtrzymująca dla każdego pacjenta jest inna i uzależniona od płci pacjenta. Średnia dawka podtrzymująca somapacitanu w badaniach klinicznych III fazy wynosiła 2,4 mg/tydzień. Dzieci i młodzież oraz dorośli z GHD Bezpieczeństwo stosowania Profil bezpieczeństwa somapacitanu odpowiada dobrze znanemu profilowi bezpieczeństwa somatropiny. Nie zidentyfikowano żadnych nowych informacji o bezpieczeństwie, patrz punkt 4.8. Immunogenność Przeciwciała przeciwlekowe (ang. anti-drug antibodies , ADA) wykrywano niezbyt często u dzieci i młodzieży (16/132). Żadne z tych przeciwciał nie było przeciwciałem neutralizującym. Nie zaobserwowano wpływu ADA na farmakokinetykę, skuteczność ani bezpieczeństwo stosowania. U dorosłych pacjentów nie wykryto przeciwciał przeciwlekowych.

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 5 mg/1,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Sogroya we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z niedoborem hormonu wzrostu (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 5 mg/1,5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne somapacitanu umożliwiają podawanie raz na tydzień. Odwracalne wiązanie z endogenną albuminą opóźnia eliminację somapacitanu, a tym samym przedłuża okres półtrwania in vivo i czas działania. Farmakokinetykę somapacitanu po podaniu podskórnym badano podczas stosowania dawek od 0,02 do 0,16 mg/kg/tydzień u dzieci i młodzieży (2,5 do 14 lat) oraz dawek od 0,01 do 0,32 mg/kg u zdrowych dorosłych oraz dawek do 0,12 mg/kg u dorosłych pacjentów z GHD. Podsumowując, somapacitan charakteryzuje się nieliniową farmakokinetyką w całym zakresie badanych dawek. Jednakże w klinicznie istotnym zakresie dawek u dorosłych pacjentów z GHD farmakokinetyka somapacitanu jest w przybliżeniu liniowa. U dzieci i młodzieży z GHD dawka somapacitanu wynosząca 0,16 mg/kg/tydzień odpowiada średniemu stężeniu 80,2 ng/ml, a u dorosłych z GHD dawki somapacitanu w klinicznie istotnym zakresie odpowiadają średniemu stężeniu 0,1-36,2 ng/ml.

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 5 mg/1,5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie U dorosłych pacjentów z GHD oraz dzieci i młodzieży z GHD mediana t max wynosiła od 4 do 25,5 godzin w dawkach od 0,02 mg/kg/tydzień do 0,16 mg/kg/tydzień. Stan równowagi ekspozycji był osiągany po 1-2 podaniach raz na tydzień. Nie badano bezwzględnej dostępności biologicznej somapacitanu u ludzi. Dystrybucja Somapacitan silnie wiąże się (> 99%) z białkami osocza i przypuszcza się, że jest dystrybuowany jak albumina. Na podstawie analiz farmakokinetyki (PK) populacyjnej szacowana objętość dystrybucji (V/F) wynosiła 1,7 l u dzieci i młodzieży z GHD oraz 14,6 l u dorosłych z GHD. Eliminacja Po podaniu dawki pojedynczej i po podaniu wielokrotnym dawek 0,16 mg/kg/tydzień końcowy okres półtrwania wynosił około 34 godzin u dzieci i młodzieży z GHD. Końcowy okres półtrwania oszacowano na podstawie średnich geometrycznych na około 2 do 3 dni w stanie równowagi u pacjentów z GHD (dzieci i młodzieży oraz dorosłych) (dawki: od 0,02 do 0,12 mg/kg).

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 5 mg/1,5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Somapacitan pozostaje w krążeniu przez około 2 tygodnie po podaniu ostatniej dawki. Po podaniu wielokrotnym obserwowano małą akumulację somapacitanu lub jej brak (średni współczynnik akumulacji: 1-2). Metabolizm Somapacitan jest intensywnie metabolizowany przez degradację proteolityczną i rozszczepienie wiązania łącznika pomiędzy peptydem a albuminą. Somapacitan jest intensywnie metabolizowany przed wydaleniem. Nie stwierdzono niezmienionego somapacitanu w moczu, który jest główną drogą wydalania (81%), ani w kale, w którym stwierdzono 13% metabolitów somapacitanu, co wskazuje na pełny metabolizm przed wydaleniem. Szczególne grupy pacjentów Dzieci i młodzież z GHD Na podstawie wyników analiz farmakokinetyki populacyjnej ustalono, że płeć, rasa i masa ciała nie mają klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę podczas dawkowania ustalonego w oparciu o masę ciała.

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 5 mg/1,5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Dorośli z GHD Wiek Ekspozycja u osób w wieku powyżej 60 lat jest wyższa (29%) niż u osób młodszych po tej samej dawce somapacitanu. Mniejsza dawka początkowa u pacjentów w wieku powyżej 60 lat jest opisana w punkcie 4.2. Płeć U kobiet, a w szczególności kobiet przyjmujących doustne estrogeny, ekspozycja jest niższa (53% w przypadku kobiet przyjmujących doustne estrogeny i 30% w przypadku kobiet niestosujących doustnych estrogenów) niż u mężczyzn przy tej samej dawce somapacitanu. Wyższa dawka początkowa dla kobiet przyjmujących doustne estrogeny jest opisana w punkcie 4.2. Rasa Nie było różnicy w zakresie ekspozycji na somapacitan i odpowiedź IGF-1 między Japończykami a pacjentami rasy białej. Pomimo wyższej ekspozycji u Azjatów niebędących Japończykami w porównaniu do osób rasy białej przy tej samej dawce somapacitanu, osoby rasy białej, Japończycy i Azjaci niebędący Japończykami potrzebowali takich samych dawek, aby osiągnąć podobny poziom IGF-1.

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 5 mg/1,5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Z tego względu nie ma zaleceń dotyczących dostosowania dawki ze względu na rasę. Pochodzenie etniczne Pochodzenie etniczne (4,5 % osób pochodzenia latynoamerykańskiego lub latynoskiego [15 osób otrzymało somapacitan]) nie było przedmiotem oceny w fazie badań klinicznych z powodu małej wielkości próby. Masa ciała Chociaż ekspozycja u osób o małej masie ciała była wyższa w porównaniu do osób o dużej masie ciała podczas stosowania takiej samej dawki somapacitanu, pacjenci o masie ciała od 35 kg do 150 kg potrzebowali takich samych dawek, aby osiągnąć podobny poziom IGF-1. Z tego względu brak zaleceń dotyczących dostosowania dawki ze względu na masę ciała. Zaburzenia czynności nerek Ekspozycja na somapacitan w dawce 0,08 mg/kg w stanie równowagi była większa u pacjentów z niewydolnością nerek, w szczególności u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek oraz u pacjentów wymagających hemodializy, gdzie stosunek wskaźników AUC 0-168h w odniesieniu do prawidłowej czynności nerek wynosił odpowiednio 1,75 i 1,63.

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 5 mg/1,5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Z zasady, ekspozycja na somapacitan rosła wraz ze spadkiem współczynnika przesączania kłębuszkowego (GFR). Wyższe poziomy IGF-1 AUC 0-168h zaobserwowano u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek oraz u pacjentów wymagających hemodializy, gdzie wskaźniki w stosunku do pacjentów z prawidłową czynnością nerek wynosiły odpowiednio 1,35, 1,40 i 1,24. Ze względu na niewielkie zwiększenie IGF-1 w powiązaniu z niskimi zalecanymi dawkami początkowymi i indywidualnym dostosowywaniem dawki somapacitanu, brak zaleceń dotyczących dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby Ekspozycja na somapacitan w dawce 0,08 mg/kg w stanie równowagi była wyższa u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, gdzie wskaźnik AUC 0-168h wynosił 4,69 oraz C max 3,52, w stosunku do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby.

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 5 mg/1,5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Niższe poziomy IGF-1 stymulowane somapacitanem obserwowano u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby (stosunek do normy wynosił 0,85 dla łagodnych i 0,75 dla umiarkowanych zaburzeń). Ze względu na niewielkie zmniejszenie IGF-1 w powiązaniu z indywidualnym dostosowywaniem dawki somapacitanu, brak zaleceń dotyczących dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 5 mg/1,5 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane przedkliniczne pochodzące z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności lub rozwoju przed- i pourodzeniowym nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie przeprowadzono badań dotyczących rakotwórczości somapacitanu. Nie zaobserwowano działań niepożądanych wpływających na płodność samców i samic szczurów podczas stosowania dawki powodującej co najmniej 13- i 15-razy większą ekspozycję niż przewidywana maksymalna ekspozycja kliniczna podczas stosowania dawki 8 mg/tydzień u mężczyzn i kobiet. Jednak w przypadku wszystkich dawek obserwowano nieregularny cykl menstruacyjny u osobników żeńskich. Nie znaleziono dowodów na uszkodzenie płodu, gdy ciężarnym szczurom i królikom podawano podczas organogenezy somapacitan podskórnie w dawkach prowadzących do ekspozycji znacznie (co najmniej 18-krotnie) przekraczającej przewidywaną ekspozycję przy maksymalnej dawce klinicznej 8 mg/tydzień.

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 5 mg/1,5 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Podczas stosowania dużych dawek prowadzących do ekspozycji co najmniej 130- krotnie przekraczającej przewidywaną maksymalną ekspozycję kliniczną przy dawce 8 mg/tydzień, u młodych potomków samic szczurów otrzymujących somapacitan stwierdzono krótkie/wygięte/pogrubione kości długie. Wiadome jest, że takie zmiany u szczurów ustępują po urodzeniu i należy je traktować jako niewielkie wady rozwojowe, a nie trwałe nieprawidłowości. Wzrost płodów był ograniczony, gdy ciężarnym królikom podawano podskórnie somapacitan przy ekspozycji co najmniej 9-krotnie większej niż przewidywana ekspozycja po maksymalnej dawce klinicznej 8 mg/tydzień. U szczurów w okresie laktacji metabolity somapacitanu były wydzielane do mleka, ale w mniejszym stopniu niż do osocza (do 50% poziomu w osoczu).

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 5 mg/1,5 ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Histydyna Mannitol Poloksamer 188 Fenol Woda do wstrzykiwań Kwas solny (do dostosowania pH) Sodu wodorotlenek (do dostosowania pH) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 2 lata. Po pierwszym otwarciu 6 tygodni. Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać. Przechowywać z dala od elementu chłodzącego. Produkt leczniczy Sogroya przechowywać w opakowaniu zewnętrznym z nałożoną na wstrzykiwacz nasadką w celu ochrony przed światłem. Przed i po pierwszym otwarciu Jeśli przechowywanie w lodówce nie jest możliwe (np. podczas przemieszczania się), produkt leczniczy Sogroya może być tymczasowo przechowywany w temperaturach do 30°C łącznie do 72 godzin (3 dni). Po przechowywaniu w tej temperaturze ponownie włożyć produkt leczniczy Sogroya do lodówki.

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 5 mg/1,5 ml

Dane farmaceutyczne

W przypadku przechowywania poza lodówką, a następnie ponownego umieszczenia w lodówce, łączny całkowity czas przechowywania poza lodówką nie powinien przekraczać 3 dni, co należy uważnie kontrolować. Wstrzykiwacz Sogroya należy wyrzucić, jeśli produkt był przechowywany w temperaturze do 30°C przez więcej niż 72 godziny (3 dni) lub był przechowywany przez pewien czas w temperaturze powyżej 30°C. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać. Przechowywać z dala od elementu chłodzącego. Produkt leczniczy Sogroya przechowywać w opakowaniu zewnętrznym z nałożoną na wstrzykiwacz nasadką w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po pierwszym otwarciu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 1,5 ml roztworu w szklanym wkładzie (bezbarwne szkło typu 1) z tłokiem wykonanym z gumy chlorobutylowej i korkiem wykonanym z gumy bromobutylowej/izoprenowej, zabezpieczonym aluminiowym kapslem.

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 5 mg/1,5 ml

Dane farmaceutyczne

Wkład jest elementem wielodawkowego, jednorazowego wstrzykiwacza wykonanego z polipropylenu, poliacetalu, poliwęglanu i kopolimeru akrylonitrylo-butadieno-styrenowego; wstrzykiwacz zawiera dodatkowo dwie metalowe sprężyny. Wkład jest stałym elementem wstrzykiwacza półautomatycznego napełnionego. Sogroya 5 mg/1,5 ml roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony z przyciskiem podania dawki w kolorze turkusowym. Sogroya 10 mg/1,5 ml roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony z przyciskiem podania dawki w kolorze żółtym. Sogroya 15 mg/1,5 ml roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony z przyciskiem podania dawki w kolorze: rubinowa czerwień. Wielkości opakowań: 1 wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony i opakowanie zbiorcze z 5 (5 opakowań po 1 sztuce) wstrzykiwaczami półautomatycznymi napełnionymi. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 5 mg/1,5 ml

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wstrzykiwacz jest przeznaczony do stosowania tylko przez jedną osobę. Nie należy stosować produktu leczniczego Sogroya, jeśli roztwór nie jest przejrzysty do lekko opalizującego, bezbarwny do lekko żółtego i jeśli nie jest wolny od widocznych cząstek. Produktu leczniczego Sogroya nie stosować, jeśli był on zamrożony. Nie wolno wyjmować wkładu z wstrzykiwacza półautomatycznego napełnionego celem ponownego napełnienia. Przed każdym użyciem należy założyć igłę. Igieł nie należy używać ponownie. Po każdym wstrzyknięciu należy zdjąć igłę i przechowywać wstrzykiwacz bez założonej igły. Może to zapobiec blokowaniu się igieł, zanieczyszczeniu, zakażeniu, wyciekaniu roztworu i niedokładnemu dawkowaniu. W przypadku zablokowania się igły pacjenci muszą postępować zgodnie z zaleceniami opisanymi w instrukcji użycia znajdującej się w ulotce dołączonej do opakowania. Opakowanie nie zawiera igieł.

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 5 mg/1,5 ml

Dane farmaceutyczne

Wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony Sogroya przeznaczony jest do stosowania z jednorazowymi igłami o długości od 4 mm do 8 mm i grubości od 30G do 32G. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 15 mg/1,5 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Sogroya 5 mg/1,5 ml roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Sogroya 10 mg/1,5 ml roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Sogroya 15 mg/1,5 ml roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Sogroya 5 mg/1,5 ml roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Jeden ml roztworu zawiera 3,3 mg somapacitanu* Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 5 mg somapacitanu w 1,5 ml roztworu Sogroya 10 mg/1,5 ml roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Jeden ml roztworu zawiera 6,7 mg somapacitanu* Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 10 mg somapacitanu w 1,5 ml roztworu Sogroya 15 mg/1,5 ml roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Jeden ml roztworu zawiera 10 mg somapacitanu* Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 15 mg somapacitanu w 1,5 ml roztworu *Wytwarzany metodą rekombinacji DNA w komórkach bakterii Escherichia coli , następnie dołączany jest fragment wiążący albuminę.

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 15 mg/1,5 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań (płyn do wstrzykiwań). Przejrzysty do lekko opalizującego, bezbarwny do lekko żółtego roztwór, wolny od widocznych cząstek.

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 15 mg/1,5 ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Sogroya jest wskazany w terapii zastępczej endogennego hormonu wzrostu (ang. Growth Hormone , GH) u dzieci w wieku 3 lat i powyżej oraz młodzieży z zaburzeniami wzrostu spowodowanymi niedoborem hormonu wzrostu (dzieci i młodzież z GHD (ang. Growth Hormone Deficiency , GHD)) oraz u dorosłych z niedoborem hormonu wzrostu (dorośli z GHD).

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 15 mg/1,5 ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie somapacitanem powinno być rozpoczynane i prowadzone przez lekarzy posiadających odpowiednie kwalifikacje i doświadczenie w diagnozowaniu i prowadzeniu pacjentów z niedoborem hormonu wzrostu (np. endokrynologów). Dawkowanie Tabela 1: Zalecenia dotyczące dawkowania

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 15 mg/1,5 ml

Dawkowanie

Dzieci i młodzież z GHD	Zalecana dawka początkowa
Dzieci i młodzież uprzednio nieleczona oraz dzieci i młodzież stosująca uprzednio inne produktylecznicze zawierające hormon wzrostu	0,16 mg/kg/tydzień
Dorośli pacjenci z GHD	Zalecana dawka początkowa
Pacjenci uprzednio nieleczeniDorośli (≥18 do <60 lat)Kobiety stosujące doustną terapię estrogenową (niezależnie od wieku)Pacjenci w podeszłym wieku (60 lat i powyżej)	1,5 mg/tydzień2 mg/tydzień1 mg/tydzień
Pacjenci stosujący uprzednio produkty leczniczezawierające hormon wzrostu podawany codziennieDorośli (≥18 do <60 lat)Kobiety stosujące doustną terapię estrogenową (niezależnie od wieku)Pacjenci w podeszłym wieku (60 lat i powyżej)	2 mg/tydzień4 mg/tydzień1,5 mg/tydzień

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 15 mg/1,5 ml

Dawkowanie

Dzieci i młodzież z GHD Dostosowanie dawki Dawkę somapacitanu można ustalić indywidualnie i dostosowywać w zależności od tempa wzrostu, występowania działań niepożądanych, masy ciała i stężeń insulinopodobnego czynnika wzrostu 1 (ang. insulin-like growth factor-1 , IGF-1) w surowicy. Wartość wskaźnika odchylenia standardowego (ang. standard deviation score , SDS) dla średnich stężeń IGF-1 (IGF-1 SDS) (próbki pobierane 4 dni po podaniu poprzedniej dawki) może pomóc w dostosowywaniu dawki. Celem dostosowania dawki powinno być osiągnięcie wskaźnika odchylenia standardowego dla średnich stężeń IGF-1 w zakresie prawidłowym, tj. od -2 do +2 ( najlepiej w pobliżu 0 SDS ). Jeśli IGF-1 SDS wynosi > 2, należy ponownie ocenić tę wartość po kolejnych podaniach somapacitanu. Jeśli wartość ta utrzymuje się > 2, zaleca się zmniejszenie dawki o 0,04 mg/kg/tydzień. U niektórych pacjentów może zaistnieć konieczność więcej niż jednego zmniejszenia dawki.

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 15 mg/1,5 ml

Dawkowanie

U pacjentów, u których zmniejszono dawkę lecz tempo wzrostu nie jest odpowiednie, dawkę można stopniowo zwiększać w zależności od jej tolerancji do maksymalnej dawki 0,16 mg/kg/tydzień. Dawka nie powinna być zwiększana o więcej niż 0,02 mg/kg/tydzień. Ocena skuteczności leczenia Należy rozważyć przeprowadzenie oceny skuteczności i bezpieczeństwa leczenia w odstępach co około 6 do 12 miesięcy poprzez ocenę parametrów auksologicznych, biochemicznych (stężenia IGF-1, hormonów, glukozy oraz lipidów) oraz fazy dojrzewania. W okresie dojrzewania należy rozważyć przeprowadzenie częstszych ocen. Należy przerwać leczenie u pacjentów, którzy osiągnęli końcowy lub prawie końcowy wzrost, tj. roczne tempo wzrostu < 2 cm/rok i wiek kostny > 14 lat u dziewcząt lub > 16 lat u chłopców, co odpowiada zamknięciu nasadowych chrząstek wzrostowych, patrz punkt 4.3. U pacjentów po zrośnięciu nasad kości należy dokonać ponownej oceny klinicznej pod kątem konieczności leczenia hormonem wzrostu.

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 15 mg/1,5 ml

Dawkowanie

Jeśli niedobór hormonu wzrostu utrzymuje się po zakończeniu wzrastania, należy kontynuować leczenie hormonem wzrostu, aby osiągnąć pełny rozwój somatyczny osoby dorosłej, dotyczący między innymi beztłuszczowej masy ciała i odpowiedniej mineralizacji kości (patrz zalecenia dotyczące dawkowania dla dorosłych pacjentów (Tabela 1)). Dorośli pacjenci z GHD Dostosowanie dawki Dawka somapacitanu musi być ustalona indywidualnie dla każdego pacjenta. Zaleca się stopniowe zwiększanie dawki o 0,5 mg do 1,5 mg w odstępach 2–4 tygodniowych, w zależności od odpowiedzi klinicznej pacjenta i występowania działań niepożądanych, maksymalnie do dawki 8 mg somapacitanu na tydzień. Stężenia insulinopodobnego czynnika wzrostu 1 (ang. insulin-like growth factor-1 , IGF-1) w surowicy (oznaczane 3–4 dni po podaniu) mogą służyć jako wskazówka podczas dostosowywania dawki.

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 15 mg/1,5 ml

Dawkowanie

Wartość docelowa wskaźnika IGF-1 powinna osiągać wartość znajdującą się w górnym zakresie normy, bez przekraczania 2 odchyleń standardowych (ang. standard deviation score , SDS). Wartości docelowe IGF-1 SDS są zwykle osiągane w ciągu 8 tygodni dostosowywania dawki. U niektórych dorosłych pacjentów z GHD może być konieczne dłuższe dostosowywanie dawki (patrz poniżej i punkt 5.1). Ocena skuteczności leczenia Korzystając z IGF-1 SDS jako biomarkera dostosowywania dawki, celem jest osiągnięcie wartości IGF-1 SDS w górnym zakresie referencyjnym skorygowanym względem wieku (górnym zakres referencyjny IGF-1 SDS: 0 i +2) w ciągu 12 miesięcy dostosowywania. Jeśli w tym okresie cel ten nie może zostać osiągnięty lub u pacjenta nie zostaną osiągnięte pożądane korzyści kliniczne, należy rozważyć inne sposoby leczenia.

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 15 mg/1,5 ml

Dawkowanie

Po ustaleniu dawki podtrzymującej somapacitanu należy rozważyć monitorowanie skuteczności i bezpieczeństwa stosowania leczenia w odstępach co około 6 do 12 miesięcy, mogące obejmować ocenę parametrów biochemicznych (IGF-1, stężenie glukozy i lipidów), składu ciała oraz wskaźnika masy ciała. Dzieci i młodzież oraz dorośli pacjenci z GHD Zmiana leczenia z innych produktów leczniczych zawierających hormon wzrostu W przypadku pacjentów, u których leczenie jest zmieniane z podawanych raz na tydzień produktów leczniczych zawierających hormon wzrostu na somapacitan, zalecana jest kontynuacja podawania tego samego dnia, raz na tydzień. W przypadku pacjentów, u których leczenie jest zmieniane z podawanych raz na dobę produktów leczniczych zawierających ludzki hormon wzrostu na somapacitan podawany raz na tydzień, należy rozpocząć podawanie pierwszej cotygodniowej dawki somapacitanu dowolnego dnia, w dniu następującym po wstrzyknięciu ostatniej dawki leku podawanego raz na dobę (lub co najmniej po upłynięciu 8 godzin).

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 15 mg/1,5 ml

Dawkowanie

Należy stosować się do zaleceń dotyczących dawkowania przedstawionych w Tabeli 1. Leczenie estrogenami podawanymi doustnie U pacjentek leczonych estrogenami podawanymi doustnie, może dochodzić do obniżenia stężenia IGF-1 i do osiągnięcia celu terapeutycznego może być konieczne dostosowanie dawki hormonu wzrostu (patrz punkt 4.4). U dzieci i młodzieży z GHD dawki powyżej 0,16 mg/kg/tydzień nie były badane i nie są zalecane. Pominięta dawka Pacjentom, którzy pominęli dawkę, zaleca się jak najszybsze wstrzyknięcie somapacitanu, podawanego raz na tydzień, w ciągu 3 dni od pominięcia dawki, a następnie powrót do ustalonego schematu dawkowania raz na tydzień. Jeśli upłynęły więcej niż 3 dni, nie należy przyjmować pominiętej dawki, zaś kolejną dawkę należy przyjąć w zaplanowanym dniu, zgodnie z ustalonym schematem dawkowania. Jeśli pacjent pominął dwie lub więcej dawek, dawkowanie należy wznowić w zaplanowanym uprzednio dniu, zgodnie z ustalonym schematem dawkowania.

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 15 mg/1,5 ml

Dawkowanie

Zmiana dnia podania dawki Dzień tygodnia, w którym następuje wstrzyknięcie produktu leczniczego, może być zmieniony o ile odstęp pomiędzy podaniem dwóch dawek wynosi co najmniej 4 dni. Po wybraniu nowego dnia podawania, należy kontynuować stosowanie produktu leczniczego raz na tydzień. Elastyczność czasu podania dawki W przypadku, gdy wstrzyknięcie dawki w zaplanowanym dniu nie jest możliwe, somapacitan podawany raz na tydzień może być podany do 2 dni przed lub 3 dni po zaplanowanym dniu cotygodniowego podawania produktu leczniczego, o ile odstęp pomiędzy podaniem dwóch dawek wynosi co najmniej 4 dni (96 godzin). Podanie następnej dawki należy wznowić w zaplanowanym uprzednio dniu, zgodnie z ustalonym schematem dawkowania raz na tydzień. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (60 lat i powyżej) Na ogół pacjenci w podeszłym wieku wymagają mniejszych dawek somapacitanu. Dalsze informacje, patrz punkt 5.2.

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 15 mg/1,5 ml

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Dane dotyczące skuteczności klinicznej somapacitanu u dzieci z GHD w wieku poniżej 3 lat są ograniczone. Dostępne dane przedstawiono w punktach 5.1 i 5.2, jednak nie ustalono zaleceń dotyczących dawkowania. Płeć U mężczyzn wrażliwość na IGF-1 zwiększa się wraz z upływem czasu. W związku z tym istnieje ryzyko, iż mężczyźni mogą otrzymać zawyżone dawki. Kobiety, szczególnie kobiety, które przyjmują doustne estrogeny, wymagają większych dawek oraz dłuższego dostosowywania dawki niż mężczyźni, patrz punkt 5.1 i 5.2. U pacjentek przyjmujących doustne estrogeny należy rozważyć zmianę drogi podania estrogenu (np. przezskórna, dopochwowa), patrz punkt 4.4. Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowywania dawki początkowej u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek mogą wymagać mniejszych dawek somapacitanu, ale ponieważ dawka jest dostosowywana indywidualnie do potrzeb każdego pacjenta, nie ma konieczności jej dodatkowego dostosowywania, patrz punkt 5.2.

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 15 mg/1,5 ml

Dawkowanie

Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowywania dawki początkowej u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby mogą wymagać większych dawek somapacitanu, ale ponieważ dawka jest dostosowywana indywidualnie do potrzeb każdego pacjenta, nie ma konieczności jej dodatkowego dostosowywania. Brak dostępnych danych na temat stosowania somapacitanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Podczas leczenia somapacitanem tej grupy pacjentów należy zachować ostrożność, patrz punkt 5.2. Sposób podawania Somapacitan należy podawać raz na tydzień, o dowolnej porze dnia. Somapacitan należy wstrzykiwać podskórnie w powłoki brzucha, uda, pośladki lub ramiona bez potrzeby dostosowywania dawki. Miejsce wstrzyknięcia należy zmieniać co tydzień, w celu zapobiegania miejscowej lipoatrofii.

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 15 mg/1,5 ml

Dawkowanie

Sogroya 5 mg/1,5 ml roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Wstrzykiwacz Sogroya 5 mg/1,5 ml (3,3 mg/ml) umożliwia nastawienie dawki od 0,025 mg (0,0075 ml) do 2 mg (0,6 ml) w odstępach co 0,025 mg. Sogroya 10 mg/1,5 ml roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Wstrzykiwacz Sogroya 10 mg/1,5 ml (6,7 mg/ml) umożliwia nastawienie dawki od 0,05 mg (0,0075 ml) do 4 mg (0,6 ml) w odstępach co 0,05 mg. Sogroya 15 mg/1,5 ml roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Wstrzykiwacz Sogroya 15 mg/1,5 ml (10 mg/ml) umożliwia nastawienie dawki od 0,10 mg (0,01 ml) do 8 mg (0,8 ml) w odstępach co 0,10 mg. Instrukcje dotyczące postępowania z produktem leczniczym przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 15 mg/1,5 ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Nie wolno stosować somapacitanu w przypadku stwierdzenia czynnej choroby nowotworowej. Guzy wewnątrzczaszkowe powinny być nieaktywne, a leczenie przeciwnowotworowe musi zostać zakończone przed rozpoczęciem leczenia somapacitanem. Leczenie należy przerwać w przypadku stwierdzenia objawów wzrostu guza, patrz punkt 4.4. Nie wolno stosować somapacitanu do pobudzania wzrostu kości na długość u dzieci z zarośniętymi chrząstkami nasadowymi kości, patrz punkt 4.2. Nie leczyć somapacitanem pacjentów z ostrymi schorzeniami, pacjentów u których wystąpiły powikłania po operacjach na otwartym sercu, operacjach w obrębie jamy brzusznej, z urazami wielonarządowymi spowodowanymi wypadkiem, z ostrą niewydolnością oddechową lub w tym podobnych stanach (odnośnie stosowania terapii zastępczej, patrz punkt 4.4).

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 15 mg/1,5 ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Niedoczynność kory nadnerczy Zastosowanie terapii hormonem wzrostu może spowodować hamowanie aktywności dehydrogenazy 11β-hydroksysteroidowej typu 1 (11βHSD1) i zmniejszyć stężenie kortyzolu w surowicy. U pacjentów z wcześniej nierozpoznaną ośrodkową (wtórną) niedoczynnością kory nadnerczy może w trakcie leczenia hormonem wzrostu dojść do wystąpienia niedoczynności wymagającej zastosowania zastępczej terapii glikokortykoidami. Ponadto, po rozpoczęciu leczenia hormonem wzrostu u pacjentów z wcześniej rozpoznaną niedoczynnością kory nadnerczy leczonych glikokortykoidami może być konieczne zwiększenie stosowanej u nich dawki podtrzymującej lub dawki stosowanej w sytuacjach stresowych.

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 15 mg/1,5 ml

Specjalne środki ostrozności

Konieczne jest monitorowanie stężenia kortyzolu w surowicy pacjentów z rozpoznaną niedoczynnością kory nadnerczy i (lub) w razie potrzeby zwiększenie dawki glikokortykoidów, patrz punkt 4.5. Zaburzenia metabolizmu glukozy Leczenie hormonem wzrostu może zmniejszać wrażliwość na insulinę, szczególnie podczas stosowania większych dawek, a u pacjentów z niedostatecznym wydzielaniem insuliny może wystąpić hiperglikemia. W rezultacie tego, podczas leczenia hormonem wzrostu mogą wystąpić wcześniej nierozpoznane zaburzenia tolerancji glukozy i objawowa cukrzyca. Z tego powodu stężenie glukozy należy mierzyć okresowo u wszystkich pacjentów leczonych hormonem wzrostu, szczególnie u pacjentów z czynnikami ryzyka cukrzycy, takimi jak otyłość lub cukrzyca w wywiadzie rodzinnym. Pacjenci z rozpoznaną cukrzycą typu 1 lub typu 2 lub zaburzeniem tolerancji glukozy powinni być uważnie monitorowani podczas leczenia hormonem wzrostu.

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 15 mg/1,5 ml

Specjalne środki ostrozności

Po rozpoczęciu leczenia hormonem wzrostu dawki przeciwhiperglikemicznych produktów leczniczych, stosowane u tych pacjentów, mogą wymagać dostosowania. Nowotwory Brak dowodów na istnienie zwiększonego ryzyka występowania nowych nowotworów pierwotnych u pacjentów leczonych hormonem wzrostu. U pacjentów z całkowitą remisją nowotworów złośliwych lub leczonych z powodu nowotworów łagodnych, leczenie hormonem wzrostu nie było związane ze zwiększoną częstością nawrotów. Pacjentów w fazie całkowitej remisji nowotworów złośliwych lub leczonych z powodu nowotworów łagodnych należy ściśle obserwować pod kątem nawrotu choroby po rozpoczęciu terapii hormonem wzrostu. Leczenie hormonem wzrostu należy przerwać w przypadku progresji lub nawrotu nowotworu złośliwego lub łagodnego. Stwierdzono niewielki wzrost ryzyka wystąpienia drugiego nowotworu u pacjentów leczonych hormonem wzrostu, u których w dzieciństwie występował nowotwór. Najczęściej kolejnymi nowotworami były nowotwory wewnątrzczaszkowe.

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 15 mg/1,5 ml

Specjalne środki ostrozności

Dominującym czynnikiem ryzyka wystąpienia wtórnych nowotworów wydaje się być wcześniejsza ekspozycja na promieniowanie. Łagodny wzrost ciśnienia śródczaszkowego W przypadku wystąpienia silnych lub nawracających bólów głowy, zaburzeń widzenia, nudności i (lub) wymiotów zaleca się wykonanie badania dna oka. Stwierdzenie objawów tarczy zastoinowej może świadczyć o łagodnym wzroście ciśnienia śródczaszkowego; wówczas w razie potrzeby, należy zaprzestać podawania hormonu wzrostu. Obecnie nie ma wystarczających danych, które byłyby pomocne w podejmowaniu decyzji klinicznych o dalszym sposobie leczenia pacjentów, u których nadciśnienie śródczaszkowe ustąpiło. W przypadku wznowienia leczenia hormonem wzrostu należy uważnie obserwować objawy nadciśnienia śródczaszkowego u tych pacjentów. Czynność tarczycy Hormon wzrostu nasila pozatarczycową konwersję T4 do T3 i w związku z tym mogą wystąpić pierwsze objawy niedoczynności tarczycy.

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 15 mg/1,5 ml

Specjalne środki ostrozności

Ponieważ niedoczynność tarczycy zakłóca odpowiedź na leczenie hormonem wzrostu, należy u pacjentów regularnie badać czynność tarczycy i stosować terapię zastępczą hormonami tarczycy, gdy jest to wskazane, patrz punkty 4.5 i 4.8. Jednoczesne stosowanie z estrogenami podawanymi doustnie Estrogen podawany doustnie wpływa na odpowiedz IGF-1 na hormon wzrostu, również na somapacitan. U pacjentek przyjmujących jakąkolwiek postać doustnego estrogenu (terapia hormonalna lub antykoncepcja) należy rozważyć zmianę drogi podania estrogenu (np. przezskórne, dopochwowe produkty hormonalne) lub zastosowanie innej formy antykoncepcji. Jeśli kobieta przyjmująca estrogeny podawane doustnie rozpoczyna leczenie somapacitanem, konieczne może być zastosowanie większych dawek początkowych i wydłużenie okresu dostosowywania dawki (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 15 mg/1,5 ml

Specjalne środki ostrozności

Jeśli pacjentka stosująca somapacitan rozpoczyna terapię estrogenami doustnymi, może być konieczne zwiększenie dawki somapacitanu w celu utrzymania stężenia IGF-1 w surowicy w zakresie normy dla danego wieku. I odwrotnie, jeśli pacjentka przyjmująca somapacitan przerywa stosowanie doustnej terapii estrogenowej, może być konieczne zmniejszenie dawki somapacitanu w celu uniknięcia zbyt dużego stężenia somapacitanu i (lub) działań niepożądanych, patrz punkty 4.2 i 4.5. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Gdy somapacitan jest podawany w to samo miejsce przez dłuższy okres czasu, mogą wystąpić miejscowe zmiany tkanki podskórnej, takie jak lipohipertrofia, lipoatrofia i lipodystrofia nabyta. Aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia lipohipertrofii, należy zmieniać miejsce wykonywania wstrzyknięć, patrz punkty 4.2 i 4.8. Przeciwciała Nie zaobserwowano występowania przeciwciał przeciwko somapacitanowi u dorosłych pacjentów z GHD.

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 15 mg/1,5 ml

Specjalne środki ostrozności

Odnotowano kilkanaście przypadków dodatniego wyniku testu na obecność przeciwciał wiążących somapacitan wśród dzieci i młodzieży z GHD. Nie były to przeciwciała neutralizujące i nie zaobserwowano ich wpływu na skuteczność kliniczną. Testy na obecność przeciwciał przeciwko somapacitanowi należy przeprowadzić u pacjentów, którzy nie reagują na leczenie. Ostre stany chorobowe Wpływ hormonu wzrostu na proces zdrowienia był oceniany w dwóch badaniach kontrolowanych placebo z udziałem 522 dorosłych pacjentów z ciężkimi schorzeniami, u których wystąpiły powikłania po operacjach na otwartym sercu, operacjach w obrębie jamy brzusznej, z urazami wielonarządowymi w następstwie wypadku lub z ostrą niewydolnością oddechową. Śmiertelność w grupie pacjentów leczonych hormonem wzrostu w dawce 5,3 lub 8 mg na dobę była większa niż w grupie pacjentów otrzymujących placebo i wynosiła 42% w porównaniu do 19%.

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 15 mg/1,5 ml

Specjalne środki ostrozności

W oparciu o powyższe dane pacjenci w stanach chorobowych opisanych powyżej nie powinni być leczeni somapacitanem. Ponieważ nie są dostępne żadne informacje dotyczące bezpieczeństwa stosowania terapii zastępczej hormonem wzrostu u pacjentów z ostrymi schorzeniami, korzyści z kontynuowania leczenia u tych pacjentów należy odnieść do związanego z nim potencjalnego ryzyka. Niedobór hormonu wzrostu u dorosłych jest chorobą trwającą całe życie i wymaga odpowiedniego leczenia, jednak doświadczenie z leczenia pacjentów w wieku powyżej 60 lat oraz dorosłych pacjentów leczonych hormonem wzrostu przez okres ponad pięciu lat jest nadal ograniczone. Zapalenie trzustki Zgłoszono kilka przypadków wystąpienia zapalenia trzustki u osób leczonych innymi produktami leczniczymi zawierającymi hormon wzrostu. W związku z tym należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia zapalenia trzustki u pacjentów leczonych somapacitanem, u których podczas leczenia wystąpi niewyjaśniony ból brzucha.

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 15 mg/1,5 ml

Specjalne środki ostrozności

Zawartość sodu Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, to znaczy, że lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 15 mg/1,5 ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Leki metabolizowane przez cytochrom P450 Dane z badania interakcji przeprowadzonego u dorosłych z niedoborem hormonu wzrostu sugerują, że podawanie hormonu wzrostu może zwiększyć klirens substancji, o których wiadomo, że są metabolizowane przez izoenzymy cytochromu P450. W największym stopniu zwiększeniu może ulec klirens substancji metabolizowanych przez cytochrom P450 (np. steroidów płciowych, kortykosteroidów, leków przeciwdrgawkowych i cyklosporyny), co prowadzi do obniżenia stężenia tych substancji w osoczu. Znaczenie kliniczne tego zjawiska nie jest znane. Glikokortykoidy Hormon wzrostu zmniejsza konwersję kortyzonu do kortyzolu, co może prowadzić do wystąpienia objawów wcześniej nierozpoznanej ośrodkowej niedoczynności nadnerczy lub powodować nieskuteczność małych dawek glikokortykoidów podawanych w terapii zastępczej, patrz punkt 4.4.

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 15 mg/1,5 ml

Interakcje

Doustne estrogeny U pacjentek stosujących doustne estrogeny może być konieczna większa dawka somapacitanu do osiągnięcia celów terapeutycznych, patrz punkty 4.2 i 4.4. Produkty przeciwhiperglikemiczne Dawki leków przeciwhiperglikemicznych, w tym insuliny, mogą wymagać dostosowania w przypadku jednoczesnego stosowania somapacitanu, ponieważ somapacitan może zmniejszać wrażliwość na insulinę, patrz punkty 4.4 i 4.8. Inne Na skuteczność metaboliczną somapacitanu może również wpływać jednoczesne leczenie innymi hormonami, np. testosteronem i hormonami tarczycy, patrz punkt 4.4.

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 15 mg/1,5 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania somapacitanu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję, patrz punkt 5.3. Produkt leczniczy Sogroya nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących środków antykoncepcyjnych. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy somapacitan lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych farmakodynamicznych/toksykologicznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie somapacitanu do mleka, patrz punkt 5.3. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków lub niemowląt karmionych piersią. Podejmując decyzję o przerwaniu karmienia piersią lub przerwaniu podawania produktu leczniczego Sogroya należy uwzględnić korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Brak doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania somapacitanu i jego potencjalnego wpływu na płodność.

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 15 mg/1,5 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Nie zaobserwowano niepożądanego wpływu na płodność samic i samców szczurów, patrz punkt 5.3.

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 15 mg/1,5 ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Sogroya nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 15 mg/1,5 ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi produktu leczniczego (ang. Adverse Drug Reactions , ADRs) są (w kolejności malejącej [dzieci i młodzież z GHD, dorośli z GHD]) ból głowy (12%, 12%), ból kończyny (9%, nd), niedoczynność tarczycy (5%, 2%), reakcje w miejscu wstrzyknięcia (5%, 1%), obrzęk obwodowy (3%, 4%), ból stawów (2%, 7%), hiperglikemia (2%, 1%), zmęczenie (2%, 6%) i niewydolność kory nadnerczy (1,5%, 3%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane wymienione w Tabeli 2 pochodzą z danych dotyczących bezpieczeństwa zebranych podczas jednego trwającego kluczowego badania III fazy (52 tygodnie) z udziałem dzieci i młodzieży z GHD (wiek wyjściowy: 2,5 do 11 lat); działania niepożądane dotyczą leczenia somapacitanem. Częstość występowania działań niepożądanych została obliczona na podstawie częstości występowania w kluczowym badaniu III fazy.

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 15 mg/1,5 ml

Działania niepożądane

Wymienione w Tabeli 3 działania niepożądane oparte są na danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania zebranych z trzech zakończonych badań III fazy u dorosłych pacjentów z GHD (wiek wyjściowy: 19 do 77 lat). Działania niepożądane są wymienione według klasyfikacji układów i narządów MedDRA oraz konwencji dotyczącej częstości określonych jako: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000). Tabela 2: Działania niepożądane pochodzące z badania klinicznego III fazy z udziałem dzieci i młodzieży z GHD

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 15 mg/1,5 ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów MedDRA	Bardzo często	Często
Zaburzenia endokrynologiczne		Niedoczynność tarczycy*Niedoczynność kory nadnerczy
Zaburzenia metabolizmui odżywiania		Hiperglikemia
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy*
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej		Ból stawówBól kończyny**
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania		Obrzęk obwodowy*Reakcje w miejscu wstrzyknięcia*#Zmęczenie

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 15 mg/1,5 ml

Działania niepożądane

*Ogólnie były to działania niepożądane nieciężkie, o łagodnym przebiegu i przemijające # Reakcje w miejscu wstrzyknięcia obejmują: zasinienie w miejscu wstrzyknięcia (1,5%), ból w miejscu wstrzyknięcia (1,5%), krwiak w miejscu wstrzyknięcia (1,5%) i obrzęk w miejscu wstrzyknięcia (0,8%) **Głównie lekki ból nogi Tabela 3: Działania niepożądane pochodzące z trzech zakończonych badań klinicznych III fazy z udziałem dorosłych pacjentów z GHD

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 15 mg/1,5 ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów MedDRA	Bardzo często	Często	Niezbyt często
Zaburzenia endokrynologiczne		Niedoczynność kory nadnerczy Niedoczynność tarczycy
Zaburzenia metabolizmui odżywiania		Hiperglikemia*
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy	Parestezje	Zespół cieśni nadgarstka
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej		Wysypka* Pokrzywka*	Lipohipertrofia* Świąd*
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowei tkanki łącznej		Ból stawów Ból mięśniSztywność mięśni*	Sztywność stawów
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania		Obrzęk obwodowy Zmęczenie AsteniaReakcje w miejscu wstrzyknięcia*

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 15 mg/1,5 ml

Działania niepożądane

*Ogólnie były to działania niepożądane nieciężkie, o łagodnym lub umiarkowanym nasileniu i przemijające Opis wybranych działań niepożądanych Obrzęk obwodowy Obrzęk obwodowy obserwowano często (3% wśród dzieci i młodzieży z GHD i 4% wśród dorosłych pacjentów z GHD). U pacjentów z niedoborem hormonu wzrostu występuje deficyt płynu pozakomórkowego. Po rozpoczęciu leczenia hormonem wzrostu deficyt ten ulega wyrównaniu, więc może pojawić się zatrzymanie płynów w organizmie i obrzęk obwodowy. Objawy te są zwykle przemijające, zależne od dawki i mogą wymagać tymczasowego zmniejszenia dawki. Niedoczynność kory nadnerczy Niedoczynność kory nadnerczy obserwowano często (1,5% wśród dzieci i młodzieży z GHD i 3% wśród dorosłych pacjentów z GHD), patrz punkt 4.4. Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania somapacitanu ustalono u dzieci i młodzieży, w wieku 3 lata i powyżej, z zaburzeniami wzrostu spowodowanymi GHD.

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 15 mg/1,5 ml

Działania niepożądane

Profil bezpieczeństwa stosowania somapacitanu u pacjentów z GHD poniżej 3 lat nie został ustalony. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 15 mg/1,5 ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Doświadczenie kliniczne dotyczące przedawkowania somapacitanu jest ograniczone. Na podstawie doświadczenia wynikającego ze stosowania produktów leczniczych zawierających hormon wzrostu podawany raz na dobę, może wystąpić krótkotrwałe przedawkowanie z początkowo małym, a następnie z dużym stężeniem glukozy we krwi. Obniżenie stężenia glukozy stwierdzono w badaniach biochemicznych, bez klinicznych objawów hipoglikemii. Długotrwałe przedawkowanie może spowodować wystąpienie objawów podmiotowych i przedmiotowych odpowiadających znanym skutkom nadmiaru ludzkiego hormonu wzrostu.

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 15 mg/1,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Hormony przysadki i podwzgórza oraz ich analogi, somatropina i agoniści somatropiny, Kod ACT: H01AC07. Mechanizm działania Somapacitan jest długodziałającą rekombinowaną pochodną ludzkiego hormonu wzrostu. Składa się ze 191 aminokwasów podobnych do endogennego ludzkiego hormonu wzrostu, z pojedynczym podstawieniem w łańcuchu aminokwasów (L101C), do którego przyłączony jest fragment wiążący albuminę. Fragment wiążący albuminę (łańcuch boczny) składa się z fragmentu kwasu tłuszczowego i hydrofilowego elementu dołączonego w pozycji 101 białka. Somapacitan działa bezpośrednio przez receptor hormonu wzrostu (ang. growth hormon (GH)) i (lub) pośrednio przez IGF-1 wytwarzany we wszystkich tkankach, ale głównie przez wątrobę. Leczenie niedoboru hormonu wzrostu somapacitanem pozwala osiągnąć normalizację składu ciała (tj. zmniejszenie masy tkanki tłuszczowej i zwiększenie beztłuszczowej masy ciała) i czynności metabolicznej.

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 15 mg/1,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Somapacitan pobudza wzrost szkieletowy u dzieci i młodzieży z GHD poprzez oddziaływanie na chrząstki wzrostowe kości (nasady kości), patrz punkt 5.3. Działanie farmakodynamiczne IGF - 1 Insulinopodobny czynnik wzrostu-1 (IGF-1) jest uznanym biomarkerem oceny skuteczności leczenia GHD. Podanie somapacitanu indukuje dawkozależną odpowiedź IGF-1. Stan stacjonarny odpowiedzi IGF-1 osiągany jest po 1-2 cotygodniowych dawkach. Wartości IGF-1 zmieniają się w ciągu tygodnia. Odpowiedź IGF-1 jest największa po 2 do 4 dni. Profil IGF-1 podczas leczenia hormonem wzrostu podawanym codziennie jest inny niż podczas leczenia somapacitanem, patrz rysunek 1. U dzieci i młodzieży z GHD somapacitan indukuje dawkozależną liniową odpowiedź IGF-1, przy czym zmiana średnio o 0,02 mg/kg powoduje zmianę wartości wskaźnika odchylenia standardowego (SDS) IGF-1 o 0,32. somapacitan somatropina

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 15 mg/1,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 15 mg/1,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 15 mg/1,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 15 mg/1,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 15 mg/1,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Dni w stanie równowagi Rysunek 1: Modelowane profile IGF - 1 w stanie równowagi dla somapacitanu i somatropiny (w oparciu o dane dotyczące dorosłych pacjentów z GHD) Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Dzieci i młodzież z GHD REAL 4 (III faza) Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania somapacitanu podawanego raz na tydzień w leczeniu dzieci i młodzieży z GHD oceniano w trwającym 52 tygodnie, randomizowanym, wieloośrodkowym, prowadzonym metodą otwartej próby badaniu klinicznym III fazy, w grupach równoległych, z aktywną grupą kontrolną (REAL 4) z udziałem 200 pacjentów uprzednio nieleczonych. Pacjentów losowo przydzielono do grupy otrzymującej somapacitan raz na tydzień w dawce 0,16 mg/kg/tydzień (N=132) lub somatropinę raz na dobę w dawce 0,034 mg/kg/dobę (N=68). Wyjściowo, na początku badania średni wiek 200 pacjentów wynosił 6,4 lat (zakres: od 2,5 do 11 lat). Chłopcy stanowili 74,5% pacjentów. Roczne tempo wzrostu w 52.

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 15 mg/1,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

tygodniu stosowania somapacitanu i somatropiny było zbliżone (Tabela 4). Tabela 4: Wyniki dotyczące wzrostu dzieci i młodzieży z GHD w 52. tygodniu badania

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 15 mg/1,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Somapacitan podawany raz w tygodniu(N=132)	Somatropina podawana raz na dobę(N=68)	Oszacowana różnica w leczeniu (95% CI) (somapacitan minussomatropina)
Roczne tempo wzrostu (cm/rok)	11,2	11,7	-0,5 [-1,1; 0,2]

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 15 mg/1,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Zgodnie z niniejszym, zmiany odnośnie wartości SDS wzrostu i IGF-1 SDS względem wartości wyjściowej w 52. tygodniu stosowania somapacitanu i somatropiny były także zbliżone (Tabela 5). Tabela 5: Wartość SDS wzrostu i IGF-1 SDS u badanych dzieci i młodzieży z GHD – 52 tygodnie badania

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 15 mg/1,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Somapacitan podawany raz w tygodniu (N=132)	Somatropina podawana raz na dobę (N=68)	Oszacowana różnica w leczeniu (95% CI) (somapacitan minussomatropina)
Wskaźnik odchylenia standardowego (SDS)wzrostu, wartość wyjściowaa	-2,99	-3,47
Wskaźnik odchylenia standardowego (SDS) wzrostu, zmiana względem wartości wyjściowej	1,25	1,30	-0,05 [-0,18; 0,08]
Wskaźnik odchylenia standardowego (SDS)IGF-1, wartość wyjściowaa	-2,03	-2,33
Wskaźnik odchylenia standardowego (SDS) IGF-1, 52 tydzieńa	0,28	0,10
Zmiana wskaźnika odchylenia standardowego (SDS)IGF-1 względem wartości wyjściowej	2,36	2,33	0,03 [-0,30; 0,36]

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 15 mg/1,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

a Obserwowana średnia Zdecydowana większość pacjentów (96,9%) wśród dzieci i młodzieży biorących udział w badaniu osiągnęła średnią wartość IGF-1 SDS w prawidłowym zakresie (-2 do +2) po 52 tygodniach leczenia somapacitanem podawanym raz na tydzień (Tabela 6). U niewielkiej liczby pacjentów średnia wartość IGF-1 SDS wynosiła powyżej +2 (2,3%) i u żadnego pacjenta średnia wartość IGF-1 SDS nie wynosiła powyżej +3. Tabela 6: Średnie wartości IGF-1 SDS po 52 tygodniach leczenia somapacitanem podawanym raz na tydzień u badanych dzieci i młodzieży z GHD

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 15 mg/1,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Zakres wartości IGF-1 SDS	Średnia osiągnięta w 52. tygodniu(N=132)
<-2	0,8%
-2 do 0	21,2%
0 do +2	75,8%
+2 do +3	2,3%
>+3	0

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 15 mg/1,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

REAL 3 (II faza) Badanie kliniczne złożone z 26-tygodniowej fazy głównej i 26-tygodniowej fazy przedłużonej, z 4 ramionami terapeutycznymi, z grupami równoległymi, w którym somapacitan podawany był raz na tydzień w dawkach 0,04, 0,08 i 0,16 mg/kg/tydzień, a w aktywnym ramieniu kontrolnym podawano somatropinę raz na dobę w dawce 0,034 mg/kg/dobę, ukończyło łącznie 59 pacjentów z GHD uprzednio nieleczonych hormonem wzrostu (dzieci i młodzież). Pacjenci kontynuowali uczestnictwo w grupach równoległych, w 104-tygodniowej fazie przedłużonej oceniającej bezpieczeństwo stosowania, prowadzonej metodą otwartej próby, w której somapacitan podawany był w dawce 0,16 mg/kg/tydzień, a somatropina - podawana raz na dobę w dawce 0,034 mg/kg/dobę. Wszyscy pacjenci zostali następnie włączeni do 208-tygodniowej długoterminowej fazy przedłużonej oceniającej bezpieczeństwo stosowania, w której somapacitan podawany był raz na tydzień w dawce 0,16 mg/kg/tydzień.

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 15 mg/1,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Ciągłe korzyści terapeutyczne wynikające ze stosowania somapacitanu podawanego raz na tydzień obserwowano do co najmniej 208. tygodnia. Wartość SDS wzrostu wyniosła -1,06 (zmiana względem wartości wyjściowej: 2,85) u 38 pacjentów. Wzrost osiągnięty w tygodniu 208. przez pacjentów, którym leczenie w tygodniu 156. zmieniono z somatropiny podawanej raz na dobę w dawce 0,034 mg/kg/dobę na somapacitan podawany raz na tydzień w dawce 0,16 mg/kg/tydzień wskazuje, że korzyści terapeutyczne z leczenia hormonem wzrostu podawanym codziennie i po zmianie na somapacitan podawany raz na tydzień są podobne. Średnia wartość IGF-1 SDS mieściła się w granicach normy we wszystkich grupach. Dorośli z GHD W 34-tygodniowym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu otwartym z lekiem aktywnym zrandomizowanych (w stosunku 2:1:2) zostało 301 uprzednio nieleczonych pacjentów dorosłych z GHD, 300 z nich otrzymało podawany raz w tygodniu somapacitan lub placebo lub podawaną codziennie somatropinę przez 34-tygodniowy okres leczenia (główna faza badania).

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 15 mg/1,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Średnia wieku populacji pacjentów wynosiła 45,1 lat (23–77 lat; 41 pacjentów było w wieku 65 lat lub starszych), 51,7% stanowiły kobiety, a u 69,7% pacjentów GHD wystąpiło w wieku dorosłym. W sumie 272 dorosłych pacjentów z GHD, którzy ukończyli 34-tygodniową fazę główną badania, wzięło również udział w 53-tygodniowym otwartym badaniu rozszerzającym. U pacjentów otrzymujących placebo zastosowano somapacitan, a pacjenci otrzymujący somatropinę zostali ponownie zrandomizowani (w stosunku 1:1) do grupy leczonej somapacitanem albo somatropiną. Efekty kliniczne dotyczące głównych punktów końcowych obserwowane podczas głównej fazy leczenia (Tabela 7) i podczas fazy leczenia rozszerzającego (Tabela 8) przedstawiono poniżej. Tabela          7:          Wyniki          po          34          tygodniach                                                

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 15 mg/1,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Zmiana po34 tygodniachw stosunku do wartości wyjścioweja	somapacitan	somatropina	placebo	Różnica między somapacitanem a placebo[95% CI]Wartość p	Różnica między somapacitanem a somatropiną [95% CI]
Liczba uczestników (N)	120	119	61
% zawartość tłuszczu trzewnego (Pierwszorzędowy punkt końcowy)	-1,06	-2,23	0,47	-1,53[-2,68; -0,38] 0,0090b	1,17[0,23; 2,11]
Trzewna tkanka tłuszczowa (cm2)	-10	-9	3	-14[-21; -7]	-1[-7; 4]
Przyrost masy mięśni szkieletowych (g)	558	462	-121	679[340; 1,019]	96[-182; 374]c
Beztłuszczowa masa ciała (g)	1394	1345	250	1144[459; 1 829]	49[-513; 610]

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 15 mg/1,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Zmiana po34 tygodniachw stosunku do wartości wyjścioweja	somapacitan	somatropina	placebo	Różnica między somapacitanem a placebo[95% CI]Wartość p	Różnica między somapacitanem a somatropiną [95% CI]
Wartość IGF-1 SDS	2,40	2,37	-0,01	2,40[2,09; 2,72]	0,02[-0,23; 0,28]

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 15 mg/1,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Skróty: N = liczba uczestników uwzględniona w pełnej analizie, CI = przedział ufności, DM = cukrzyca. IGF-1 SDS: wartość wskaźnika odchylenia standardowego insulinopodobnego czynnika wzrostu 1. a Parametry składu ciała oparte na badaniu obrazowym metodą dwufotonowej absorpcjometrii rentgenowskiej (ang. dual-energy X-ray absorptiometry , DXA). b Wyjściowo porównywano zmianę odsetka tłuszczu trzewnego (%) w stosunku do wartości wyjściowej dla somapacitanu i placebo. Zmiany dotyczące odsetka tłuszczu trzewnego (%) mierzonego od wartości wyjściowej do 34-go tygodnia oceniano z użyciem modelu analizy kowariancji z uwzględnieniem leczenia, rodzaju niedoboru hormonu wzrostu, płci, regionu świata, obecności cukrzycy, a także płci w zależności od regionu i obecności cukrzycy, jako czynnikami zmiennymi w stosunku do wartości wyjściowej, gdzie przy zastosowaniu techniki wielokrotnych imputacji brakujące dane z 34-go tygodnia uzyskano na podstawie danych w grupie placebo.

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 15 mg/1,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Analiza post-hoc podgrup dotycząca zmian w stosunku do wartości wyjściowej odsetka tłuszczu trzewnego (%) w porównaniu do placebo w 34. tygodniu wykazała szacowaną różnicę w leczeniu (somapacitan-placebo) na poziomie -2,49% [-4,19; -0,79] u mężczyzn, -0,80% [-2,99; 1,39] u kobiet niestosujących estrogenów doustnych, -1,44% [-3,97; 1,09] u kobiet przyjmujących estrogeny doustne. Tabela          8:          Wyniki          po          87          tygodniach                                                

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 15 mg/1,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Zmiana po87 tygodniach w stosunku do wartościwyjścioweja	somapacitan/ somapacitan	somatropina/ somatropina	placebo/ somapacitan	somatropina/ somapacitan	Różnica między somapacitan/ somapacitan a somatropina/somatropina[95% CI]
Liczba uczestników (N)	114	52	54	51
% zawartość tłuszczu trzewnego	-1,52	-2,67	-2,28	-1,35	1,15[-0,10; 2,40]
Trzewna tkanka tłuszczowa (cm2)	-6,64	-6,85	-10,21	-8,77	0,22[-10; 10]
Przyrost masy mięśni szkieletowych (g)	546,11	449,09	411,05	575,80	97,02[-362; 556]
Beztłuszczowa masa ciała (g)	1739,05	1305,73	1660,56	1707,82	433,32[-404; 1271]

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 15 mg/1,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

a Parametry składu ciała oparte na badaniu obrazowym metodą DXA. Obserwowane i symulowane wartości IGF-1 SDS w badaniu klinicznym W głównej fazie badania klinicznego wartości IGF-1 SDS równe 0 lub powyżej uzyskano u 53% dorosłych pacjentów z GHD leczonych somapacitanem po 8-tygodniowym okresie dostosowywania dawki. Odsetek ten był jednak niższy w poszczególnych podgrupach, takich jak kobiety stosujące estrogeny doustne (32%) oraz dorośli pacjenci z GHD ujawnionym w dzieciństwie (39%) (Tabela 9). Analizy symulacyjne post-hoc wskazały, że odsetek dorosłych pacjentów z GHD osiągających wartość IGF-1 SDS powyżej 0 powinien być wyższy w przypadku, gdyby dozwolone było dostosowywanie dawki somapacitanu powyżej 8 tygodni. W analizie symulacyjnej przyjęto, że dostosowywanie dawki somapacitanu było dobrze tolerowane u wszystkich pacjentów, aż do osiągnięcia docelowej wartości IGF-1 SDS lub dawki 8 mg somapacitanu na tydzień.

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 15 mg/1,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 9: Odsetek dorosłych pacjentów z GHD leczonych somapacitanem z wartościami IGF-1 SDS powyżej 0

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 15 mg/1,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Podgrupy	Mężczyźni	Kobiety niestosujące estrogenów doustnych	Kobiety stosujące estrogeny doustne	GHDu dorosłych ujawnionyw dzieciństwie	GHDu dorosłych ujawnionyu dorosłych	Wszyscy
Obserwacjaa	71%	46%	32%	39%	60%	53%
Symulacja post-hoc	100%	96%	70%	84%	92%	90%

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 15 mg/1,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

a Badanie zaprojektowano tak, aby dostosowywanie dawki dotyczyło wartości IGF-1 SDS powyżej -0,5 Dawka podtrzymująca Dawka podtrzymująca dla każdego pacjenta jest inna i uzależniona od płci pacjenta. Średnia dawka podtrzymująca somapacitanu w badaniach klinicznych III fazy wynosiła 2,4 mg/tydzień. Dzieci i młodzież oraz dorośli z GHD Bezpieczeństwo stosowania Profil bezpieczeństwa somapacitanu odpowiada dobrze znanemu profilowi bezpieczeństwa somatropiny. Nie zidentyfikowano żadnych nowych informacji o bezpieczeństwie, patrz punkt 4.8. Immunogenność Przeciwciała przeciwlekowe (ang. anti-drug antibodies , ADA) wykrywano niezbyt często u dzieci i młodzieży (16/132). Żadne z tych przeciwciał nie było przeciwciałem neutralizującym. Nie zaobserwowano wpływu ADA na farmakokinetykę, skuteczność ani bezpieczeństwo stosowania. U dorosłych pacjentów nie wykryto przeciwciał przeciwlekowych.

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 15 mg/1,5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Sogroya we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z niedoborem hormonu wzrostu (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 15 mg/1,5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne somapacitanu umożliwiają podawanie raz na tydzień. Odwracalne wiązanie z endogenną albuminą opóźnia eliminację somapacitanu, a tym samym przedłuża okres półtrwania in vivo i czas działania. Farmakokinetykę somapacitanu po podaniu podskórnym badano podczas stosowania dawek od 0,02 do 0,16 mg/kg/tydzień u dzieci i młodzieży (2,5 do 14 lat) oraz dawek od 0,01 do 0,32 mg/kg u zdrowych dorosłych oraz dawek do 0,12 mg/kg u dorosłych pacjentów z GHD. Podsumowując, somapacitan charakteryzuje się nieliniową farmakokinetyką w całym zakresie badanych dawek. Jednakże w klinicznie istotnym zakresie dawek u dorosłych pacjentów z GHD farmakokinetyka somapacitanu jest w przybliżeniu liniowa. U dzieci i młodzieży z GHD dawka somapacitanu wynosząca 0,16 mg/kg/tydzień odpowiada średniemu stężeniu 80,2 ng/ml, a u dorosłych z GHD dawki somapacitanu w klinicznie istotnym zakresie odpowiadają średniemu stężeniu 0,1-36,2 ng/ml.

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 15 mg/1,5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie U dorosłych pacjentów z GHD oraz dzieci i młodzieży z GHD mediana t max wynosiła od 4 do 25,5 godzin w dawkach od 0,02 mg/kg/tydzień do 0,16 mg/kg/tydzień. Stan równowagi ekspozycji był osiągany po 1-2 podaniach raz na tydzień. Nie badano bezwzględnej dostępności biologicznej somapacitanu u ludzi. Dystrybucja Somapacitan silnie wiąże się (> 99%) z białkami osocza i przypuszcza się, że jest dystrybuowany jak albumina. Na podstawie analiz farmakokinetyki (PK) populacyjnej szacowana objętość dystrybucji (V/F) wynosiła 1,7 l u dzieci i młodzieży z GHD oraz 14,6 l u dorosłych z GHD. Eliminacja Po podaniu dawki pojedynczej i po podaniu wielokrotnym dawek 0,16 mg/kg/tydzień końcowy okres półtrwania wynosił około 34 godzin u dzieci i młodzieży z GHD. Końcowy okres półtrwania oszacowano na podstawie średnich geometrycznych na około 2 do 3 dni w stanie równowagi u pacjentów z GHD (dzieci i młodzieży oraz dorosłych) (dawki: od 0,02 do 0,12 mg/kg).

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 15 mg/1,5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Somapacitan pozostaje w krążeniu przez około 2 tygodnie po podaniu ostatniej dawki. Po podaniu wielokrotnym obserwowano małą akumulację somapacitanu lub jej brak (średni współczynnik akumulacji: 1-2). Metabolizm Somapacitan jest intensywnie metabolizowany przez degradację proteolityczną i rozszczepienie wiązania łącznika pomiędzy peptydem a albuminą. Somapacitan jest intensywnie metabolizowany przed wydaleniem. Nie stwierdzono niezmienionego somapacitanu w moczu, który jest główną drogą wydalania (81%), ani w kale, w którym stwierdzono 13% metabolitów somapacitanu, co wskazuje na pełny metabolizm przed wydaleniem. Szczególne grupy pacjentów Dzieci i młodzież z GHD Na podstawie wyników analiz farmakokinetyki populacyjnej ustalono, że płeć, rasa i masa ciała nie mają klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę podczas dawkowania ustalonego w oparciu o masę ciała.

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 15 mg/1,5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Dorośli z GHD Wiek Ekspozycja u osób w wieku powyżej 60 lat jest wyższa (29%) niż u osób młodszych po tej samej dawce somapacitanu. Mniejsza dawka początkowa u pacjentów w wieku powyżej 60 lat jest opisana w punkcie 4.2. Płeć U kobiet, a w szczególności kobiet przyjmujących doustne estrogeny, ekspozycja jest niższa (53% w przypadku kobiet przyjmujących doustne estrogeny i 30% w przypadku kobiet niestosujących doustnych estrogenów) niż u mężczyzn przy tej samej dawce somapacitanu. Wyższa dawka początkowa dla kobiet przyjmujących doustne estrogeny jest opisana w punkcie 4.2. Rasa Nie było różnicy w zakresie ekspozycji na somapacitan i odpowiedź IGF-1 między Japończykami a pacjentami rasy białej. Pomimo wyższej ekspozycji u Azjatów niebędących Japończykami w porównaniu do osób rasy białej przy tej samej dawce somapacitanu, osoby rasy białej, Japończycy i Azjaci niebędący Japończykami potrzebowali takich samych dawek, aby osiągnąć podobny poziom IGF-1.

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 15 mg/1,5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Z tego względu nie ma zaleceń dotyczących dostosowania dawki ze względu na rasę. Pochodzenie etniczne Pochodzenie etniczne (4,5 % osób pochodzenia latynoamerykańskiego lub latynoskiego [15 osób otrzymało somapacitan]) nie było przedmiotem oceny w fazie badań klinicznych z powodu małej wielkości próby. Masa ciała Chociaż ekspozycja u osób o małej masie ciała była wyższa w porównaniu do osób o dużej masie ciała podczas stosowania takiej samej dawki somapacitanu, pacjenci o masie ciała od 35 kg do 150 kg potrzebowali takich samych dawek, aby osiągnąć podobny poziom IGF-1. Z tego względu brak zaleceń dotyczących dostosowania dawki ze względu na masę ciała. Zaburzenia czynności nerek Ekspozycja na somapacitan w dawce 0,08 mg/kg w stanie równowagi była większa u pacjentów z niewydolnością nerek, w szczególności u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek oraz u pacjentów wymagających hemodializy, gdzie stosunek wskaźników AUC 0-168h w odniesieniu do prawidłowej czynności nerek wynosił odpowiednio 1,75 i 1,63.

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 15 mg/1,5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Z zasady, ekspozycja na somapacitan rosła wraz ze spadkiem współczynnika przesączania kłębuszkowego (GFR). Wyższe poziomy IGF-1 AUC 0-168h zaobserwowano u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek oraz u pacjentów wymagających hemodializy, gdzie wskaźniki w stosunku do pacjentów z prawidłową czynnością nerek wynosiły odpowiednio 1,35, 1,40 i 1,24. Ze względu na niewielkie zwiększenie IGF-1 w powiązaniu z niskimi zalecanymi dawkami początkowymi i indywidualnym dostosowywaniem dawki somapacitanu, brak zaleceń dotyczących dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby Ekspozycja na somapacitan w dawce 0,08 mg/kg w stanie równowagi była wyższa u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, gdzie wskaźnik AUC 0-168h wynosił 4,69 oraz C max 3,52, w stosunku do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby.

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 15 mg/1,5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Niższe poziomy IGF-1 stymulowane somapacitanem obserwowano u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby (stosunek do normy wynosił 0,85 dla łagodnych i 0,75 dla umiarkowanych zaburzeń). Ze względu na niewielkie zmniejszenie IGF-1 w powiązaniu z indywidualnym dostosowywaniem dawki somapacitanu, brak zaleceń dotyczących dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 15 mg/1,5 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane przedkliniczne pochodzące z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności lub rozwoju przed- i pourodzeniowym nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie przeprowadzono badań dotyczących rakotwórczości somapacitanu. Nie zaobserwowano działań niepożądanych wpływających na płodność samców i samic szczurów podczas stosowania dawki powodującej co najmniej 13- i 15-razy większą ekspozycję niż przewidywana maksymalna ekspozycja kliniczna podczas stosowania dawki 8 mg/tydzień u mężczyzn i kobiet. Jednak w przypadku wszystkich dawek obserwowano nieregularny cykl menstruacyjny u osobników żeńskich. Nie znaleziono dowodów na uszkodzenie płodu, gdy ciężarnym szczurom i królikom podawano podczas organogenezy somapacitan podskórnie w dawkach prowadzących do ekspozycji znacznie (co najmniej 18-krotnie) przekraczającej przewidywaną ekspozycję przy maksymalnej dawce klinicznej 8 mg/tydzień.

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 15 mg/1,5 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Podczas stosowania dużych dawek prowadzących do ekspozycji co najmniej 130- krotnie przekraczającej przewidywaną maksymalną ekspozycję kliniczną przy dawce 8 mg/tydzień, u młodych potomków samic szczurów otrzymujących somapacitan stwierdzono krótkie/wygięte/pogrubione kości długie. Wiadome jest, że takie zmiany u szczurów ustępują po urodzeniu i należy je traktować jako niewielkie wady rozwojowe, a nie trwałe nieprawidłowości. Wzrost płodów był ograniczony, gdy ciężarnym królikom podawano podskórnie somapacitan przy ekspozycji co najmniej 9-krotnie większej niż przewidywana ekspozycja po maksymalnej dawce klinicznej 8 mg/tydzień. U szczurów w okresie laktacji metabolity somapacitanu były wydzielane do mleka, ale w mniejszym stopniu niż do osocza (do 50% poziomu w osoczu).

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 15 mg/1,5 ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Histydyna Mannitol Poloksamer 188 Fenol Woda do wstrzykiwań Kwas solny (do dostosowania pH) Sodu wodorotlenek (do dostosowania pH) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 2 lata. Po pierwszym otwarciu 6 tygodni. Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać. Przechowywać z dala od elementu chłodzącego. Produkt leczniczy Sogroya przechowywać w opakowaniu zewnętrznym z nałożoną na wstrzykiwacz nasadką w celu ochrony przed światłem. Przed i po pierwszym otwarciu Jeśli przechowywanie w lodówce nie jest możliwe (np. podczas przemieszczania się), produkt leczniczy Sogroya może być tymczasowo przechowywany w temperaturach do 30°C łącznie do 72 godzin (3 dni). Po przechowywaniu w tej temperaturze ponownie włożyć produkt leczniczy Sogroya do lodówki.

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 15 mg/1,5 ml

Dane farmaceutyczne

W przypadku przechowywania poza lodówką, a następnie ponownego umieszczenia w lodówce, łączny całkowity czas przechowywania poza lodówką nie powinien przekraczać 3 dni, co należy uważnie kontrolować. Wstrzykiwacz Sogroya należy wyrzucić, jeśli produkt był przechowywany w temperaturze do 30°C przez więcej niż 72 godziny (3 dni) lub był przechowywany przez pewien czas w temperaturze powyżej 30°C. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać. Przechowywać z dala od elementu chłodzącego. Produkt leczniczy Sogroya przechowywać w opakowaniu zewnętrznym z nałożoną na wstrzykiwacz nasadką w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po pierwszym otwarciu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 1,5 ml roztworu w szklanym wkładzie (bezbarwne szkło typu 1) z tłokiem wykonanym z gumy chlorobutylowej i korkiem wykonanym z gumy bromobutylowej/izoprenowej, zabezpieczonym aluminiowym kapslem.

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 15 mg/1,5 ml

Dane farmaceutyczne

Wkład jest elementem wielodawkowego, jednorazowego wstrzykiwacza wykonanego z polipropylenu, poliacetalu, poliwęglanu i kopolimeru akrylonitrylo-butadieno-styrenowego; wstrzykiwacz zawiera dodatkowo dwie metalowe sprężyny. Wkład jest stałym elementem wstrzykiwacza półautomatycznego napełnionego. Sogroya 5 mg/1,5 ml roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony z przyciskiem podania dawki w kolorze turkusowym. Sogroya 10 mg/1,5 ml roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony z przyciskiem podania dawki w kolorze żółtym. Sogroya 15 mg/1,5 ml roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony z przyciskiem podania dawki w kolorze: rubinowa czerwień. Wielkości opakowań: 1 wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony i opakowanie zbiorcze z 5 (5 opakowań po 1 sztuce) wstrzykiwaczami półautomatycznymi napełnionymi. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 15 mg/1,5 ml

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wstrzykiwacz jest przeznaczony do stosowania tylko przez jedną osobę. Nie należy stosować produktu leczniczego Sogroya, jeśli roztwór nie jest przejrzysty do lekko opalizującego, bezbarwny do lekko żółtego i jeśli nie jest wolny od widocznych cząstek. Produktu leczniczego Sogroya nie stosować, jeśli był on zamrożony. Nie wolno wyjmować wkładu z wstrzykiwacza półautomatycznego napełnionego celem ponownego napełnienia. Przed każdym użyciem należy założyć igłę. Igieł nie należy używać ponownie. Po każdym wstrzyknięciu należy zdjąć igłę i przechowywać wstrzykiwacz bez założonej igły. Może to zapobiec blokowaniu się igieł, zanieczyszczeniu, zakażeniu, wyciekaniu roztworu i niedokładnemu dawkowaniu. W przypadku zablokowania się igły pacjenci muszą postępować zgodnie z zaleceniami opisanymi w instrukcji użycia znajdującej się w ulotce dołączonej do opakowania. Opakowanie nie zawiera igieł.

CHPL leku Sogroya, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 15 mg/1,5 ml

Dane farmaceutyczne

Wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony Sogroya przeznaczony jest do stosowania z jednorazowymi igłami o długości od 4 mm do 8 mm i grubości od 30G do 32G. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Ngenla, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 24 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Ngenla 24 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym Ngenla 60 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Ngenla 24 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym Jeden ml roztworu zawiera 20 mg somatrogonu*. Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 24 mg somatrogonu w 1,2 ml roztworu. Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony dostarcza dawki w zakresie od 0,2 mg do 12 mg w pojedynczym wstrzyknięciu w przyrostach co 0,2 mg. Ngenla 60 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym Jeden ml roztworu zawiera 50 mg somatrogonu. Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 60 mg somatrogonu w 1,2 ml roztworu. Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony dostarcza dawki w zakresie od 0,5 mg do 30 mg w pojedynczym wstrzyknięciu w przyrostach co 0,5 mg.

CHPL leku Ngenla, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 24 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

* Wytwarzany w komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO, ang. chinese hamster ovary ) metodą rekombinacji DNA. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań (wstrzyknięcie). Roztwór jest przezroczysty i bezbarwny do jasnożółtego, o pH 6,6.

CHPL leku Ngenla, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 24 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Ngenla jest wskazany do stosowania w leczeniu dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych z zaburzeniami wzrostu spowodowanymi niedostatecznym wydzielaniem hormonu wzrostu.

CHPL leku Ngenla, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 24 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczynane i monitorowane przez lekarzy mających odpowiednie kwalifikacje i doświadczenie w rozpoznawaniu i leczeniu niedoboru hormonu wzrostu (GHD, ang. growth hormone deficiency ) u dzieci i młodzieży. Dawkowanie Zalecana dawka to 0,66 mg/kg masy ciała podawane raz w tygodniu we wstrzyknięciu podskórnym. Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony można ustawić na dawkę przepisaną przez lekarza, którą następnie podaje się pacjentowi. Dawkę można zaokrąglić w górę lub w dół w oparciu o specjalistyczną wiedzę lekarza na temat indywidualnych potrzeb pacjenta. Jeśli potrzebne są dawki większe niż 30 mg (tj. masa ciała > 45 kg), należy podać dwa wstrzyknięcia. Dawka początkowa dla pacjentów zmieniających schemat leczenia z produktów leczniczych zawierających hormon wzrostu podawanych raz na dobę W przypadku pacjentów, u których schemat leczenia jest zmieniany z produktów leczniczych zawierających hormon wzrostu, podawanych raz na dobę, leczenie somatrogonem podawanym raz na tydzień można rozpocząć od dawki 0,66 mg/kg mc./tydzień w dniu następującym po podaniu we wstrzyknięciu ostatniej dawki raz na dobę.

CHPL leku Ngenla, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 24 mg

Dawkowanie

Dostosowanie dawki Dawkę somatrogonu można w razie konieczności dostosować na podstawie tempa wzrastania, działań niepożądanych, masy ciała i stężenia insulinopodobnego czynnika wzrostu 1 (IGF-1, ang. insulin-like growth factor 1 ) w surowicy. W celu kontroli stężenia IGF-1, próbki należy pobierać 4 dni po podaniu poprzedniej dawki. Celem dostosowania dawki powinno być osiągniecie wskaźnika odchylenia standardowego (SDS, ang. standard deviation score ) dla średnich stężeń IGF-1 w zakresie prawidłowym, tj. od -2 do +2 (najlepiej w pobliżu 0 SDS). U pacjentów, u których stężenie IGF-1 w surowicy jest większe niż średnia wartość referencyjna dla wieku i płci o wartość SDS większą niż 2, dawkę somatrogonu należy zmniejszyć o 15%. U niektórych pacjentów może zaistnieć konieczność więcej niż jednego zmniejszenia dawki. Ocena leczenia oraz zaprzestanie stosowania Przeprowadzenie oceny skuteczności i bezpieczeństwa leczenia należy rozważyć w odstępach co 6 do 12 miesięcy.

CHPL leku Ngenla, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 24 mg

Dawkowanie

Może ona obejmować ocenę parametrów auksologicznych, biochemicznych (stężenia IGF-1, hormonów, glukozy) oraz fazy dojrzewania. Zalecane jest rutynowe monitorowanie SDS dla stężeń IGF-1 w surowicy w całym okresie leczenia.W okresie dojrzewania należy rozważyć przeprowadzenie częstszych ocen. Leczenie należy przerwać w przypadku potwierdzenia u pacjenta zamknięcia chrząstek nasadowych (płytek wzrostowych) (patrz punkt 4.3). Leczenie należy również przerwać u pacjentów, którzy osiągnęli końcowy lub prawie końcowy wzrost, tj. tempo wzrostu < 2 cm/rok lub wiek kostny > 14 lat u dziewcząt lub > 16 lat u chłopców. Pominięta dawka Pacjenci powinni regularnie przyjmować zalecaną dawkę w tym samym dniu. W przypadku pominięcia dawki somatrogon należy podać jak najszybciej w ciągu 3 dni od dnia pominięcia dawki, a następnie wznowić zwykły schemat dawkowania raz w tygodniu.

CHPL leku Ngenla, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 24 mg

Dawkowanie

Jeśli upłynęło więcej niż 3 dni, pominiętej dawki nie należy podawać, a następną dawkę należy podać w zaplanowanym dniu. W każdym przypadku pacjenci mogą następnie wznowić swój regularny schemat dawkowania raz w tygodniu. Zmiana dnia dawkowania W razie konieczności można zmienić dzień cotygodniowego podawania, o ile odstęp między dwiema kolejnymi dawkami wynosi co najmniej 3 dni. Po wybraniu nowego dnia dawkowania należy kontynuować cotygodniowy schemat dawkowania. Szczególne populacje pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności somatrogonu u pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Dane nie są dostępne. Zaburzenia czynności nerek Nie badano stosowania somatrogonu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Brak zaleceń dotyczących dawkowania. Zaburzenia czynności wątroby Nie badano stosowania somatrogonu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Brak zaleceń dotyczących dawkowania.

CHPL leku Ngenla, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 24 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności somatrogonu u noworodków, niemowląt i dzieci w wieku poniżej 3 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Somatrogon podaje się we wstrzyknięciu podskórnym. Somatrogon należy wstrzykiwać w brzuch, uda, pośladki lub ramiona. Miejsce wstrzyknięcia należy zmieniać przy każdym podaniu. Wstrzyknięcia w ramiona i pośladki powinien wykonywać opiekun. Pacjent i opiekun powinni przejść szkolenie, którego celem jest dokładne poznanie procedury podawania produktu leczniczego i jego samodzielne podawanie. Jeśli do podania pełnej dawki wymagane jest więcej niż jedno wstrzyknięcie, każde wstrzyknięcie należy podać w inne miejsce. Somatrogon należy podawać raz w tygodniu, tego samego dnia każdego tygodnia, o dowolnej porze dnia. Ngenla 24 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym Wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony dostarcza dawki somatrogonu w zakresie od 0,2 mg do 12 mg w przyrostach co 0,2 mg (0,01 ml).

CHPL leku Ngenla, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 24 mg

Dawkowanie

Ngenla 60 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym Wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony dostarcza dawki somatrogonu w zakresie od 0,5 mg do 30 mg w przyrostach co 0,5 mg (0,01 ml). Instrukcja dotycząca produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6 oraz na końcu ulotki dołączonej do opakowania.

CHPL leku Ngenla, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 24 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na somatrogon (patrz punkt 4.4) lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Na podstawie doświadczenia związanego ze stosowaniem produktów leczniczych zawierających hormon wzrostu do podawania raz na dobę, somatrogon nie może być stosowany, jeśli u pacjenta potwierdzono aktywność nowotworu. Nowotwory wewnątrzczaszkowe nie mogą być aktywne, a terapia przeciwnowotworowa musi zostać zakończona przed rozpoczęciem leczenia hormonem wzrostu (GH, ang. growth hormone ). Leczenie należy przerwać w przypadku potwierdzenia rozwoju nowotworu (patrz punkt 4.4). Somatrogonu nie wolno stosować do pobudzania wzrostu u dzieci z zamkniętymi nasadami kości. Pacjenci z ostrą, zagrażającą życiu chorobą, u których wystąpiły powikłania po operacji na otwartym sercu lub w obrębie jamy brzusznej, obrażenia wielonarządowe, ostra niewydolność oddechowa lub podobne stany, nie mogą być leczeni somatrogonem (informacje dotyczące pacjentów poddawanych terapii zastępczej, patrz punkt 4.4).

CHPL leku Ngenla, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 24 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Nadwrażliwość W przypadku produktów leczniczych zawierających hormon wzrostu do stosowania raz na dobę zgłaszano ciężkie ogólnoustrojowe reakcje nadwrażliwości (np. anafilaksję, obrzęk naczynioruchowy). Jeśli u pacjenta wystąpi ciężka reakcja nadwrażliwości, stosowanie somatrogonu należy natychmiast przerwać, a pacjenta bezzwłocznie poddać leczeniu zgodnie ze standardowymi zasadami postępowania i monitorować do czasu ustąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych (patrz punkt 4.3). Niedoczynność nadnerczy Na podstawie opublikowanych danych stwierdzono, że pacjenci poddawani leczeniu hormonem wzrostu podawanym raz na dobę, u których występowało lub występuje ryzyko niedoboru hormonów przysadki, mogą być w grupie ryzyka zmniejszenia stężenia kortyzolu w surowicy i (lub) ujawnienia się centralnej (wtórnej) niedoczynności kory nadnerczy.

CHPL leku Ngenla, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 24 mg

Specjalne środki ostrozności

Ponadto pacjenci, u których stosowano substytucję glikokortykosteroidów z powodu wcześniej rozpoznanej niedoczynności kory nadnerczy, po rozpoczęciu leczenia somatrogonem mogą wymagać zwiększenia dawki podtrzymującej lub dawek stresowych (uderzeniowych) (patrz punkt 4.5). Pacjentów należy monitorować pod kątem zmniejszonego stężenia kortyzolu w surowicy i (lub) konieczności zwiększenia dawki glikokortykosteroidów u osób z rozpoznaną niedoczynnością kory nadnerczy (patrz punkt 4.5). Zaburzenia czynności tarczycy Hormon wzrostu nasila konwersję T4 do T3 w tkance pozatarczycowej i może przyczynić się do ujawnienia rozpoczynającej się niedoczynności tarczycy. Pacjentów, u których wcześniej występowała niedoczynność tarczycy, przed rozpoczęciem stosowania somatrogonu należy poddać odpowiedniemu leczeniu, w zależności od wyników oceny klinicznej.

CHPL leku Ngenla, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 24 mg

Specjalne środki ostrozności

Ponieważ niedoczynność tarczycy zakłóca odpowiedź na leczenie hormonem wzrostu, pacjenci powinni regularnie być poddawani badaniom czynności tarczycy i jeśli zaistnieją ku temu wskazania, należy u nich zastosować terapię zastępczą hormonami tarczycy (patrz punkty 4.5 i 4.8). Zespół Pradera-Williego Nie badano stosowania somatrogonu u pacjentów z zespołem Pradera-Williego. Somatrogon nie jest wskazany do długotrwałego leczenia dzieci i młodzieży z zaburzeniami wzrostu spowodowanymi zespołem Pradera-Williego potwierdzonego wynikiem badania genetycznego, chyba że rozpoznano u nich również GHD. Zgłaszano przypadki nagłych zgonów po rozpoczęciu leczenia hormonem wzrostu u dzieci i młodzieży z zespołem Pradera-Williego, u których występował co najmniej jeden z następujących czynników ryzyka: ciężka otyłość, niedrożność górnych dróg oddechowych lub bezdech senny w wywiadzie, lub zakażenie układu oddechowego o nieznanej etiologii.

CHPL leku Ngenla, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 24 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia metabolizmu glukozy Leczenie produktami leczniczymi zawierającymi hormon wzrostu może przyczynić się do zmniejszenia wrażliwości na insulinę i wywołania hiperglikemii. W związku z tym pacjentów leczonych somatrogonem, u których występuje nietolerancja glukozy lub dodatkowe czynniki ryzyka cukrzycy, należy dodatkowo monitorować. U pacjentów z cukrzycą leczonych somatrogonem może zaistnieć konieczność dostosowania dawki hipoglikemizujących produktów leczniczych (patrz punkt 4.5). Nowotwór U pacjentów z przebytą chorobą nowotworową należy zwrócić szczególną uwagę na objawy przedmiotowe i podmiotowe nawrotu nowotworu. Pacjentów, u których występowała wcześniej choroba nowotworowa lub niedobór hormonu wzrostu spowodowany zmianami wewnątrzczaszkowymi, należy rutynowo poddawać badaniom pod kątem progresji lub nawrotu choroby podstawowej.

CHPL leku Ngenla, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 24 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów, u których w dzieciństwie występował nowotwór, leczonych somatropiną po ustąpieniu pierwszego epizodu choroby nowotworowej, odnotowano zwiększone ryzyko ponownego wystąpienia nowotworu. Najczęstszymi typami nowotworów, które ponownie wystąpiły u pacjentów poddawanych radioterapii głowy z powodu pierwszego epizodu choroby nowotworowej, były nowotwory wewnątrzczaszkowe, a w szczególności oponiaki. Łagodne nadciśnienie wewnątrzczaszkowe U niewielkiej liczby pacjentów leczonych produktami leczniczymi zawierającymi hormon wzrostu zgłaszano nadciśnienie wewnątrzczaszkowe (IH, ang. intracranial hypertension ) z tarczą zastoinową nerwu wzrokowego, ataksję, zaburzenia widzenia, ból głowy, nudności i (lub) wymioty. Na początku leczenia i w przypadkach uzasadnionych klinicznie zaleca się wykonanie badania oftalmoskopowego. U pacjentów z klinicznymi lub oftalmoskopowymi objawami IH stosowanie somatrogonu należy tymczasowo przerwać.

CHPL leku Ngenla, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 24 mg

Specjalne środki ostrozności

Aktualnie nie ma wystarczających danych, aby można było ustalić konkretne zalecenia dotyczące kontynuacji leczenia hormonem wzrostu u pacjentów z przebytym IH. W przypadku wznowienia leczenia somatrogonem pacjentów takich należy obserwować pod kątem występowania objawów przedmiotowych i podmiotowych IH. Choroby o przebiegu ostrym, zagrażające życiu U pacjentów dorosłych z ostrą zagrażającą życiu chorobą u których wystąpiły powikłania po operacji na otwartym sercu lub w obrębie jamy brzusznej, urazy wielonarządowe a także z ostra niewydolność oddechowa, śmiertelność była wyższa u pacjentów otrzymujących somatropinę w dawce 5,3 mg lub 8 mg na dobę (tj. 37,1-56 mg/tydzień) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo, 42% w porównaniu z 19%. Biorąc pod uwage te informacje, tacy pacjenci nie powinni otrzymywać somatrogonu.

CHPL leku Ngenla, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 24 mg

Specjalne środki ostrozności

Ponieważ nie są dostępne informacje na temat bezpieczeństwa leczenia substytucyjnego hormonem wzrostu u pacjentów z ostrym stanem klinicznym, należy rozważyć stosunek potencjalnych korzyści z kontynuowania leczenia somatrogonem do potencjalnego ryzyka. U wszystkich pacjentów, u których wystąpi inna lub podobna choroba o przebiegu ostrym, należy rozważyć stosunek potencjalnych korzyści z kontynuowania leczenia somatrogonem do potencjalnego ryzyka. Zapalenie trzustki Chociaż zapalenie trzustki występuje rzadko u pacjentów leczonych produktami leczniczymi zawierającymi hormon wzrostu, należy je wziąć pod uwagę u pacjentów stosujących somatrogon, u których podczas leczenia wystąpi silny ból brzucha. Skolioza Ponieważ somatrogon przyspiesza tempo wzrastania, podczas leczenia pacjenta należy monitorować pod kątem objawów rozwoju lub progresji skoliozy.

CHPL leku Ngenla, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 24 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia dotyczące nasady kości Zaburzenia dotyczące nasady kości, w tym złuszczanie się nasady głowy kości udowej, mogą występować częściej u pacjentów z zaburzeniami endokrynologicznymi lub u pacjentów w okresie szybkiego wzrostu. Każde dziecko, które podczas leczenia zacznie utykać lub, u którego wystąpią dolegliwości bólowe biodra lub kolana, należy poddać dokładnej ocenie. Doustna terapia estrogenowa Estrogen stosowany doustnie wpływa na odpowiedź IGF-1 na hormon wzrostu. Jeśli pacjentka przyjmująca somatrogon rozpoczyna lub przerywa leczenie produktem leczniczym zawierającym estrogen do stosowania doustnego, należy u niej monitorować wartość stężenia IGF-1 w celu ustalenia, czy należy dostosować dawkę hormonu wzrostu, aby utrzymać stężenie IGF-1 w surowicy w prawidłowym zakresie (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Ngenla, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 24 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentek przyjmujących doustne produkty lecznicze zawierające estrogen, do osiągnięcia zamierzonego skutku terapeutycznego konieczne może być zastosowanie większej dawki somatrogonu (patrz punkt 4.5). Substancje pomocnicze Zawartość sodu Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”. Metakrezol Bardzo rzadko może wystąpić zapalenie mięśni, które może być związane z substancją konserwującą — metakrezolem. Jeśli u pacjenta wystąpi ból mięśni lub nadmiernie nasilony ból w miejscu wstrzyknięcia, należy rozważyć możliwość zapalenia mięśni. Jeśli rozpoznanie to zostanie potwierdzone, należy stosować inne produkty lecznicze zawierające hormon wzrostu bez metakrezolu.

CHPL leku Ngenla, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 24 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji u dzieci i młodzieży. Glikokortykosteroidy Jednoczesne leczenie glikokortykosteroidami może hamować działanie stymulujące wzrost spowodowane przez somatrogon. U pacjentów z niedoborem hormonu adrenokortykotropowego (ACTH, ang. adrenocorticotropic hormone ) należy starannie dostosować dawkę glikokortykosteroidów w ramach terapii zastępczej, aby uniknąć jakiegokolwiek działania hamującego wzrost. Z tego powodu u pacjentów leczonych glikokortykosteroidami należy uważnie kontrolować wzrost w celu oceny potencjalnego wpływu leczenia glikokortykosteroidami. Hormon wzrostu zmniejsza przemianę kortyzonu w kortyzol i może ujawnić wcześniej nierozpoznaną centralną niedoczynność kory nadnerczy lub przyczynić się do tego, że małe dawki glikokortykosteroidów w ramach terapii zastępczej będą nieskuteczne (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Ngenla, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 24 mg

Interakcje

Insulina i hipoglikemizujące produkty lecznicze U pacjentów z cukrzycą wymagających leczenia somatrogonem, po rozpoczęciu stosowania tego produktu leczniczego może zaistnieć konieczność dostosowania dawki insuliny i (lub) hipoglikemizujących produktów leczniczych podawanych doustnie lub w postaci wstrzyknięć (patrz punkt 4.4). Produkty lecznicze stosowane w leczeniu chorób tarczycy Codzienne podawanie hormonu wzrostu może ujawnić wcześniej nierozpoznaną lub subkliniczną centralną niedoczynność tarczycy. Może zaistnieć konieczność rozpoczęcia leczenia tyroksyną w ramach terapii zastępczej lub dostosowania jej dawki (patrz punkt 4.4). Doustna terapia estrogenowa U pacjentek przyjmujących doustne produkty lecznicze zawierające estrogen, do osiągnięcia zamierzonego skutku terapeutycznego konieczne może być zastosowanie większej dawki somatrogonu (patrz punkt 4.4). Produkty metabolizowane przez cytochrom P450 Nie przeprowadzono badań interakcji międzylekowych z somatrogonem.

CHPL leku Ngenla, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 24 mg

Interakcje

Wykazano, że somatrogon indukuje ekspresję mRNA enzymu CYP3A4 w warunkach in vitro . Kliniczne znaczenie tej obserwacji jest nieznane. Badania dotyczące innych agonistów receptora ludzkiego hormonu wzrostu (hGH, ang. human growth hormone ), przeprowadzone z udziałem dzieci i dorosłych z niedoborem hormonu wzrostu oraz zdrowych mężczyzn w podeszłym wieku, wskazują, że podawanie może zwiększać klirens związków, o których wiadomo, że są metabolizowane przez izoenzymy cytochromu P450, zwłaszcza CYP3A. Klirens związków metabolizowanych przez CYP3A4 (np. steroidów płciowych, kortykosteroidów, leków przeciwdrgawkowych i cyklosporyny) może być zwiększony i skutkować mniejszą ekspozycją na te związki.

CHPL leku Ngenla, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 24 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania somatrogonu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Produktu leczniczy Ngenla nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy somatrogon i jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać/wstrzymać podawanie somatrogonu, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Nie badano ryzyka niepłodności u kobiet ani u mężczyzn w wieku rozrodczym. W badaniu na szczurach stosowanie tego produktu nie wywierało wpływu na płodność samców i samic (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Ngenla, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 24 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Ngenla nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Ngenla, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 24 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Często zgłaszane działania niepożądane po leczeniu somatrogonem to: reakcje w miejscu wstrzyknięcia (ISR, ang. injection site reaction ) (25,1%), ból głowy (10,7%) i gorączka (10,2%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania pochodzą z wieloośrodkowego badania klinicznego fazy II przeprowadzonego w celu oceny bezpieczeństwa stosowania oraz określenia optymalnej dawki, jak również z kluczowego wieloośrodkowego badania typu non-inferiority fazy III z udziałem dzieci i młodzieży z GHD (patrz punkt 5.1). Dane te odzwierciedlają ekspozycję 265 pacjentów na somatrogon podawany raz w tygodniu (w dawce 0,66 mg/kg mc./tydzień). W tabeli 1 przedstawiono działania niepożądane somatrogonu według klasyfikacji układów i narządów (SOC, ang. system organ class ).

CHPL leku Ngenla, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 24 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane wymienione w tabeli 1 uporządkowano według SOC oraz kategorii częstości występowania zdefiniowanych zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥ 1/10); często (od ≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (od ≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (od ≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000) lub częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane przedstawiono zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością. Tabela 1. Działania niepożądane

CHPL leku Ngenla, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 24 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Bardzo rzadko	Częstość nieznana
Zaburzenia krwii układu chłonnego		NiedokrwistośćEozynofilia
Zaburzenia endokrynologiczne		Niedoczynność tarczycy	Niewydolność nadnerczy
Zaburzenia układunerwowego	Ból głowy
Zaburzenia oka		Alergicznezapalenie spojówek
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej			Wysypka uogólniona
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkankiłącznej		Bóle stawów Ból kończyn
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Reakcje w miejscuwstrzyknięciaa, gorączka

CHPL leku Ngenla, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 24 mg

Działania niepożądane

a Reakcje w miejscu wstrzyknięcia obejmują: ból w miejscu wstrzyknięcia, rumień, świąd, obrzęk, stwardnienie tkanki, zasinienie, krwotok, uczucie ciepła, przerost tkanki, stan zapalny, deformację, pokrzywkę. Opis wybranych działań niepożądanych Reakcje w miejscu wstrzyknięcia W badaniu klinicznym fazy III pacjentów aktywnie proszono o zgłaszanie ISR w trakcie trwania badania. W większości przypadków, miejscowe ISR były zwykle przemijające, występowały głównie w pierwszych 6 miesiącach leczenia i miały nasilenie łagodne; ISR pojawiały się na ogół w dniu wstrzyknięcia, a ich średni czas trwania wynosił < 1 dzień. Spośród tych reakcji ból w miejscu wstrzyknięcia, rumień, świąd, obrzęk, stwardnienie tkanki, zasinienie, przerost tkanki, stan zapalny i uczucie ciepła zgłoszono u 43,1% pacjentów leczonych somatrogonem i u 25,2% pacjentów leczonych somatropiną podawaną w postaci wstrzyknięć raz na dobę.

CHPL leku Ngenla, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 24 mg

Działania niepożądane

W długoterminowym badaniu OLE, które stanowiło kontynuację badania klinicznego fazy III, miejscowe ISR miały podobny charakter i nasilenie, i były zgłaszane na wczesnym etapie badania u pacjentów, u których zmieniono leczenie somatropiną na leczenie somatrogonem. ISR zgłoszono u 18,3% pacjentów pierwotnie leczonych somatrogonem w badaniu głównym i kontynuujących leczenie w części badania OLE oraz u 37% pacjentów pierwotnie leczonych somatropiną, u których w części badania OLE zmieniono somatropinę na somatrogon. Immunogenność W kluczowym badaniu oceniającym bezpieczeństwo stosowania i skuteczność spośród 109 pacjentów leczonych somatrogonem u 84 (77,1%) uzyskano wynik dodatni na obecność przeciwciał przeciwlekowych (ADA, ang. anti-drug antibodies ). Nie zaobserwowano żadnych skutków klinicznych ani dotyczących bezpieczeństwa związanych z wytwarzaniem tych przeciwciał.

CHPL leku Ngenla, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 24 mg

Działania niepożądane

Inne działania niepożądane somatropiny można uznać za działania wywoływane przez wszystkie związki należące do tej grupy farmakologicznej, na przykład: • Nowotwory łagodne i złośliwe: (patrz punkt 4.4). • Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: cukrzyca typu 2 (patrz punkt 4.4). • Zaburzenia układu nerwowego: łagodne nadciśnienie wewnątrzczaszkowe (patrz punkt 4.4), parestezje. • Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: bóle mięśni. • Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: ginekomastia. • Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: wysypka skórna, pokrzywka i świąd. • Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: obrzęki obwodowe, obrzęki twarzy. • Zaburzenia żołądka i jelit: zapalenie trzustki (patrz punkt 4.4). Metakrezol Ten produkt leczniczy zawiera metakrezol, który może powodować ból w miejscu wstrzyknięcia (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Ngenla, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 24 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Ngenla, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 24 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie badano stosowania pojedynczych dawek somatrogonu, większych niż 0,66 mg/kg mc./tydzień. Na podstawie doświadczenia związanego z produktami leczniczymi zawierającymi hormon wzrostu do podawania raz na dobę stwierdzono, że krótkotrwałe przedawkowanie może początkowo prowadzić do hipoglikemii, a następnie do hiperglikemii. Długotrwałe przedawkowanie może skutkować objawami gigantyzmu i (lub) akromegalii, które są takie same, jak objawy wywoływane przez nadmierne wytwarzanie hormonu wzrostu. Leczenie przedawkowania somatrogonu powinno obejmować ogólne postępowanie podtrzymujące.

CHPL leku Ngenla, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 24 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Hormony przysadki i podwzgórza oraz ich analogi, somatropina i agoniści somatropiny, kod ATC: H01AC08. Mechanizm działania Somatrogon jest glikoproteiną składającą się z sekwencji aminokwasowej hGH z jedną kopią części C-końcowej peptydu (CTP, ang. C-terminal peptide ), pochodzącą z podjednostki beta ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (hCG, ang. human chorionic gonadotropin ) na końcu N i dwiema kopiami CTP (w tandemie) na końcu C. Za okres półtrwania somatrogonu odpowiadają glikozylacja oraz domeny CTP, co pozwala na dawkowanie raz na tydzień. Somatrogon wiąże się z receptorem hormonu wzrostu (GH) i inicjuje kaskadę sygnałową, której kulminacją są zmiany we wzroście i metabolizmie. Zgodnie ze szlakami sygnałowymi GH wiązanie somatrogonu prowadzi do aktywacji szlaku sygnałowego STAT5b i zwiększenia stężenia IGF-1 w surowicy.

CHPL leku Ngenla, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 24 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Stwierdzono, że stężenie IGF-1 wzrasta w sposób zależny od dawki podczas leczenia somatrogonem, pośrednicząc częściowo w efekcie klinicznym. W rezultacie GH i IGF-1 stymulują zmiany metaboliczne, wzrost liniowy oraz zwiększają tempo wzrostu u dzieci i młodzieży z GHD. Działanie farmakodynamiczne W badaniach klinicznych stosowanie somatrogonu zwiększało stężenie IGF-1. Oceny farmakodynamiczne przeprowadzone po około 96 godzinach od podania dawki, które miały na celu ustalenie średniej wartości wskaźnika odchylenia standardowego (SDS) stężenia IGF-1 w okresie przerw między dawkami, wykazały normalizację wartości IGF-1 u leczonych pacjentów po jednym miesiącu leczenia. Metabolizm wody i składników mineralnych Somatrogon indukuje retencję fosforu. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność somatrogonu w leczeniu dzieci i młodzieży z GHD w wieku 3 lat i starszych oceniano w dwóch wieloośrodkowych randomizowanych badaniach klinicznych, prowadzonych metodą otwartej próby, z grupą kontrolną.

CHPL leku Ngenla, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 24 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Oba badania obejmowały 12-miesięczny okres badania głównego, w którym porównywano stosowanie somatrogonu podawanego raz w tygodniu ze stosowaniem somatropiny podawanej raz na dobę, a następnie okres badania kontynuacyjnego prowadzonego metodą otwartej próby (OLE) w jednej grupie pacjentów, podczas którego wszystkim pacjentom podawano somatrogon raz w tygodniu. Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności w obu badaniach było tempo wzrastania (HV, ang. height velocity ) w ujęciu rocznym po 12 miesiącach leczenia. W obu badaniach oceniano również inne punkty końcowe odzwierciedlające nadrabianie tempa wzrastania, takie jak zmiana w wartości SDS wzrostu względem wartości wyjściowej oraz wartość SDS wzrostu. W kluczowym wieloośrodkowym badaniu klinicznym typu non-inferiority fazy III oceniano bezpieczeństwo stosowania i skuteczność somatrogonu podawanego w dawce 0,66 mg/kg mc./tydzień w porównaniu z bezpieczeństwem stosowania i skutecznością somatropiny podawanej w dawce 0,034 mg/kg mc./dobę u 224 dzieci i młodzieży z GHD w wieku przed okresem dojrzewania płciowego.

CHPL leku Ngenla, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 24 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średni wiek pacjentów w leczonych grupach wynosił 7,7 roku (min. 3,01 roku, maks. 11,96 roku), 40,2% pacjentów było w wieku od > 3 lat do ≤ 7 lat, 59,8% było w wieku > 7 lat. Płci męskiej było 71,9% pacjentów, a płci żeńskiej 28,1%. W tym badaniu 74,6% pacjentów było rasy białej, 20,1% stanowili Azjaci, a 0,9% było rasy czarnej. Wyjściowa charakterystyka choroby była zrównoważona w obu leczonych grupach. U około 68% pacjentów występowało maksymalne stężenie GH w osoczu ≤ 7 ng/ml, a średni wzrost był poniżej -2 SDS. W oparciu o wartość HV po 12 miesiącach leczenia stwierdzono, że somatrogon podawany raz na tydzień nie był gorszy (ang. non-inferior ) od somatropiny podawanej raz na dobę (patrz Tabela 2). Somatrogon podawany raz na tydzień również powodował podwyższenie wartości SDS IGF-1 ze średniej wynoszącej -1,95 na początku badania do średniej wynoszącej 0,65 po 12 miesiącach leczenia. Tabela 2. Skuteczność somatrogonu w porównaniu z somatropiną u dzieci i młodzieży z GHD w 12.

CHPL leku Ngenla, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 24 mg

Właściwości farmakodynamiczne

miesiącu leczenia

CHPL leku Ngenla, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 24 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr leczenia	Grupa leczonych pacjentów	Różnica w wartości LSM (95% CI)
Somatrogon(N=109)	Somatropina(N=115)
Oszacowana wartośćLSM	Oszacowana wartośćLSM
Tempo wzrastania (cm/rok)	10,10	9,78	0,33 (-0,24; 0,89)
Wskaźnik odchylenia standardowego wzrostu	-1,94	-1,99	0,05 (-0,06; 0,16)
Zmiana w wartości wskaźnika odchylenia standardowego wzrostu względem wartościwyjściowej	0,92	0,87	0,05 (-0,06; 0,16)

CHPL leku Ngenla, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 24 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skrótowce: CI = przedział ufności (ang. confidence interval ); GHD = niedobór hormonu wzrostu (ang. growth hormone deficiency ); LSM = średnia najmniejszych kwadratów (ang. least square mean ); N = liczba zrandomizowanych i leczonych pacjentów. W badaniu kontynuacyjnym prowadzonym metodą otwartej próby, które było przedłużeniem kluczowego badania fazy III, 91 pacjentów otrzymywało somatrogon w dawce 0,66 mg/kg mc./tydzień przez co najmniej 2 lata. Uzyskano od nich od dane dotyczące wzrostu. Po 2 latach zaobserwowano postępujący wzrost wartości SDS wzrostu w stosunku do wartości wyjściowej [skumulowana zmiana w średniej wartości SDS wzrostu (SD) = 1,38 (0,78), mediana = 1,19 (zakres: 0,2; 4,9)]. W wieloośrodkowym badaniu fazy II mającym na celu ocenę bezpieczeństwa stosowania i określenie optymalnej dawki 31 pacjentów otrzymywało somatrogon w dawce do 0,66 mg/kg mc./tydzień przez okres do 7,7 roku.

CHPL leku Ngenla, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 24 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Podczas ostatniej oceny wartość SDS wzrostu [średnia (SD)] wyniosła -0,39 (0,95), a skumulowana zmiana w wartości SDS HT [średnia (SD)] w stosunku do wartości wyjściowej wyniosła 3,37 (1,27). Obciążenie leczeniem W randomizowanym badaniu klinicznym fazy III, prowadzonym w grupach skrzyżowanych metodą otwartej próby, z udziałem 87 dzieci i młodzieży z GHD porównywano wpływ stosowania somatrogonu podawanego raz w tygodniu (w dawce 0,66 mg/kg mc./tydzień) i somatropiny podawanej raz na dobę na obciążenie leczeniem. Wykazano, że stosowanie somatrogonu raz w tygodniu prowadziło do znaczącej poprawy (zmniejszenia) w zakresie obciążenia leczeniem pacjenta, poprawy (zmniejszenia) w zakresie obciążenia leczeniem opiekunów, zwiększenia komfortu pacjenta, zwiększenia woli przestrzegania zaleceń oraz większej preferencji pacjenta.

CHPL leku Ngenla, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 24 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączenia wyników badań produktu leczniczego Ngenla we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w długotrwałym leczeniu dzieci i młodzieży z zaburzeniami wzrostu spowodowanymi niewystarczającym wydzielaniem hormonu wzrostu (patrz punkt 4.2 dotyczący stosowania u dzieci i młodzieży).

CHPL leku Ngenla, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 24 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetykę (PK) somatrogonu oceniano przy użyciu podejścia populacyjnego do modelowania farmakokinetyki somatrogonu u 42 dzieci i młodzieży (w wieku od 3 lat do 15,5 roku) z GHD. Wchłanianie Po wstrzyknięciu podskórnym stężenie somatrogonu w surowicy powoli wzrastało, osiągając wartość maksymalną po upływie 6 do 18 godzin od podania. U dzieci i młodzieży z GHD ekspozycja na somatrogon dla dawek 0,25 mg/kg mc./tydzień, 0,48 mg/kg mc./tydzień i 0,66 mg/kg mc./tydzień wzrasta proporcjonalnie do dawki. Po podaniu raz w tygodniu somatrogon nie ulega kumulacji. U dzieci i młodzieży z GHD oszacowane w analizie farmakokinetyki populacyjnej maksymalne stężenie w stanie stacjonarnym po podaniu dawki 0,66 mg/kg mc./tydzień wynosiło 636 ng/ml. U pacjentów, u których wynik testu na obecność ADA był dodatni, zaobserwowano zwiększenie średniego stężenia w stanie stacjonarnym o około 45%.

CHPL leku Ngenla, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 24 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dystrybucja U dzieci i młodzieży z GHD oszacowana w analizie farmakokinetyki populacyjnej pozorna objętość dystrybucji kompartmentu centralnego wynosiła 0,728 l/kg mc., a pozorna objętość dystrybucji kompartmentu obwodowego 0,165 l/kg mc. Metabolizm Uważa się, że szlakiem metabolicznym somatrogonu jest klasyczny katabolizm białek, które następnie ulegają rozpadowi do aminokwasów i powracają do krążenia ogólnoustrojowego. Eliminacja U dzieci i młodzieży z GHD oszacowany w analizie farmakokinetyki populacyjnej pozorny klirens wynosił 0,0317 l/godz./kg mc. U pacjentów, u których wynik testu na obecność ADA był dodatni, zaobserwowano zmniejszenie pozornego klirensu o około 25,8%. Na podstawie wyników analizy farmakokinetyki populacyjnej, w której oszacowano, że efektywny okres półtrwania wynosi 28,2 godziny, ustalono, że somatrogon będzie obecny w krążeniu przez około 6 dni po podaniu jego ostatniej dawki.

CHPL leku Ngenla, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 24 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Szczególne populacje pacjentów Wiek, rasa, płeć, masa ciała Na podstawie wyników analiz farmakokinetyki populacyjnej ustalono, że wiek, płeć, rasa i pochodzenie etniczne nie mają klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę somatrogonu u dzieci i młodzieży z GHD. Ekspozycja na somatrogon zmniejsza się wraz ze wzrostem masy ciała. Jednakże dawka somatrogonu wynosząca 0,66 mg/kg mc./tydzień zapewnia odpowiednią ekspozycję ogólnoustrojową, aby w bezpieczny sposób uzyskać skuteczność terapeutyczną w zakresie masy ciała ocenianym w badaniach klinicznych.

CHPL leku Ngenla, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 24 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Badania toksycznego wpływu na reprodukcję i rozwój prowadzono na szczurach, którym podawano podskórnie somatrogon w dawkach do 30 mg/kg mc. (związanych z poziomami ekspozycji stanowiącymi około 14-krotność maksymalnej zalecanej dawki u ludzi w oparciu o AUC). Somatrogon powodował wydłużenie cyklu rujowego i okresu międzykopulacyjnego oraz zwiększenie liczby ciałek żółtych u samic szczura, ale nie wpływał na wskaźniki krycia, płodność ani wczesny rozwój embrionalny. Nie zaobserwowano wpływu somatrogonu na rozwój zarodka i płodu. W badaniu rozwoju przed- i pourodzeniowego somatrogon wywołał zwiększenie średnich wartości masy ciała pierwszego pokolenia (F1) (u obu płci), jak również wydłużenie średnich wartości okresu międzykopulacyjnego u samic F1 przy najwyższej dawce (30 mg/kg mc.), co pokrywało się z wydłużeniem cyklu rujowego, jednak nie było to powiązane z wpływem na wskaźniki krycia.

CHPL leku Ngenla, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 24 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Cytrynian trójsodowy dwuwodny Kwas cytrynowy jednowodny L-histydyna Chlorek sodu m-Krezol Poloksamer 188 Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności Przed pierwszym użyciem 3 lata w temperaturze od 2°C do 8°C. Przed pierwszym użyciem produkt leczniczy Ngenla należy przechowywać w lodówce. Nieotwarty wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony może być tymczasowo przechowywany do 4 godzin w temperaturze do 32°C. Po pierwszym użyciu 28 dni. Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać. Produkt leczniczy Ngenla należy przechowywać z nasadką nałożoną na wstrzykiwacz w celu ochrony przed światłem. Produkt leczniczy Ngenla może być przechowywany w temperaturze pokojowej (do 32°C) do 4 godzin przy każdorazowym wstrzyknięciu do maksymalnie 5 wstrzyknięć.

CHPL leku Ngenla, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 24 mg

Dane farmaceutyczne

Po każdym użyciu produkt leczniczy Ngenla należy ponownie włożyć do lodówki. Produktu leczniczego Ngenla nie należy narażać na temperatury powyżej 32°C ani pozostawiać go w temperaturze pokojowej na dłużej niż 4 godziny przy każdorazowym użyciu. Wstrzykiwacz z lekiem Ngenla należy wyrzucić, jeśli był używany 5 razy, był wystawiony na działanie temperatury wyższej niż 32°C lub jeśli został wyjęty z lodówki na dłużej niż 4 godziny przy każdym użyciu. Wykazano, że stabilność chemiczna i fizyczna produktu podczas użycia wynosi 28 dni od daty pierwszego użycia wstrzykiwacza półautomatycznego napełnionego, jeśli był on przechowywany w temperaturze od 2°C do 8°C pomiędzy każdorazowym użyciem. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać. Produkt leczniczy Ngenla należy przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po pierwszym użyciu, patrz punkt 6.3.

CHPL leku Ngenla, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 24 mg

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Ngenla 24 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym Jest to wielodawkowy, przeznaczony do usuwania wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony, który składa się z wkładu (z przezroczystego szkła typu I) na stałe zamkniętego w plastikowym wstrzykiwaczu, zawierający 1,2 ml somatrogonu. W dolnej części wkład jest zamknięty gumowym korkiem (gumowe zamknięcie typu I) w kształcie tłoka, a w górnej części gumowym korkiem (gumowe zamknięcie typu I) w kształcie krążka i uszczelniony aluminiowym kapslem. Nasadka wstrzykiwacza, przycisk podawania dawki i etykieta na wstrzykiwaczu są koloru liliowego. Wielkość opakowania: 1 wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony. Ngenla 60 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym Jest to wielodawkowy, przeznaczony do usuwania wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony, który składa się z wkładu (z przezroczystego szkła typu I) na stałe zamkniętego w plastikowym wstrzykiwaczu, zawierający 1,2 ml somatrogonu.

CHPL leku Ngenla, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 24 mg

Dane farmaceutyczne

W dolnej części wkład jest zamknięty gumowym korkiem (gumowe zamknięcie typu I) w kształcie tłoka, a w górnej części gumowym korkiem (gumowe zamknięcie typu I) w kształcie krążka i uszczelniony aluminiowym kapslem. Nasadka wstrzykiwacza, przycisk podawania dawki i etykieta na wstrzykiwaczu są koloru niebieskiego. Wielkość opakowania: 1 wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Roztwór powinien być przezroczysty, bezbarwny lub lekko jasnożółty i wolny od cząstek stałych. Nie wolno wstrzykiwać produktu leczniczego, jeśli jest mętny, ma zabarwienie ciemnożółte lub zawiera cząstki stałe. Nie wstrząsać, ponieważ wstrząsanie może spowodować uszkodzenie produktu leczniczego. Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony produktem leczniczym Ngenla jest przeznaczony do użytku u jednego pacjenta.

CHPL leku Ngenla, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 24 mg

Dane farmaceutyczne

Nigdy nie wolno stosować tego samego wstrzykiwacza półautomatycznego napełnionego z produktem leczniczym Ngenla u więcej niż jednego pacjenta, nawet po wymianie igły. Wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony powinien być używany jedynie przez okres do 28 dni po pierwszym użyciu oraz przed upływem terminu ważności. Nie zamrażać produktu leczniczego. Nie wystawiać na działanie wysokich temperatur (powyżej 32°C). Produktu leczniczego Ngenla nie należy stosować, jeśli został zamrożony lub wystawiony na działanie wysokich temperatur. Należy go w takim przypadku wyrzucić. Przygotowanie dawki Wstrzykiwacza można używać bezpośrednio po wyjęciu z lodówki. W celu zapewnienia bardziej komfortowego wstrzyknięcia wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony, zawierający jałowy roztwór somatrogonu, można pozostawić w temperaturze do 32 °C przez maksymalnie 30 minut, aby uzyskał temperaturę pokojową. Należy sprawdzić czy roztwór we wstrzykiwaczu nie zawiera wytrąceń, cząstek stałych i zabarwienia.

CHPL leku Ngenla, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 24 mg

Dane farmaceutyczne

Nie należy potrząsać wstrzykiwaczem. W przypadku zaobserwowania wytrąceń, cząstek stałych lub przebarwień wstrzykiwacza nie należy używać. Podawanie Wyznaczone miejsce wstrzyknięcia należy przygotować zgodnie z instrukcją użycia. Podczas każdego podania zaleca się zmianę miejsca wstrzyknięcia. W okresie używania, po każdym wstrzyknięciu na wstrzykiwacz należy zakładać nasadkę. Po każdym użyciu produkt leczniczy Ngenla należy ponownie włożyć do lodówki. Przed użyciem zawsze należy założyć nową igłę. Nie wolno ponownie używać tych samych igieł. Po każdym wstrzyknięciu należy usunąć igłę do wstrzykiwań, a wstrzykiwacz przechowywać bez założonej igły. Ma to na celu zapobieżenie niedrożności igieł, zanieczyszczeniu, zakażeniu, wyciekowi roztworu i podaniu nieprecyzyjnej dawki. W przypadku niedrożności igły (tj. jeśli na końcu igły nie pojawi się płyn) należy postępować zgodnie z instrukcjami opisanymi w instrukcji użycia załączonej do ulotki dołączonej do opakowania.

CHPL leku Ngenla, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 24 mg

Dane farmaceutyczne

Do podawania wymagane są sterylne igły, ale nie są dołączone do opakowania. Produkt leczniczy Ngenla można podawać za pomocą igieł o długości od 4 mm do 8 mm i grubości 31 lub 32 G. Instrukcje dotyczące przygotowywania i podawania produktu znajdują się w ulotce dołączonej do opakowania oraz w instrukcji użycia. Usuwanie Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Jeśli wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony jest pusty, został wystawiony na działanie temperatur wyższych niż 32°C, był wyjmowany z lodówki na ponad 4 godziny przy każdym użyciu, był używany 5 razy lub upłynęło więcej niż 28 dni od pierwszego użycia, należy go wyrzucić, nawet jeśli zawiera niewykorzystany produkt leczniczy. Po prawidłowym podaniu wszystkich dawek we wstrzykiwaczu może pozostać niewielka ilość jałowego roztworu somatrogonu.

CHPL leku Ngenla, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 24 mg

Dane farmaceutyczne

Pacjentów należy poinstruować, aby nie używali resztek pozostałego roztworu, a wstrzykiwacz usunęli zgodnie z obowiązującymi przepisami.

CHPL leku Ngenla, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 60 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Ngenla 24 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym Ngenla 60 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Ngenla 24 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym Jeden ml roztworu zawiera 20 mg somatrogonu*. Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 24 mg somatrogonu w 1,2 ml roztworu. Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony dostarcza dawki w zakresie od 0,2 mg do 12 mg w pojedynczym wstrzyknięciu w przyrostach co 0,2 mg. Ngenla 60 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym Jeden ml roztworu zawiera 50 mg somatrogonu. Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 60 mg somatrogonu w 1,2 ml roztworu. Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony dostarcza dawki w zakresie od 0,5 mg do 30 mg w pojedynczym wstrzyknięciu w przyrostach co 0,5 mg.

CHPL leku Ngenla, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 60 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

* Wytwarzany w komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO, ang. chinese hamster ovary ) metodą rekombinacji DNA. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań (wstrzyknięcie). Roztwór jest przezroczysty i bezbarwny do jasnożółtego, o pH 6,6.

CHPL leku Ngenla, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 60 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Ngenla jest wskazany do stosowania w leczeniu dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych z zaburzeniami wzrostu spowodowanymi niedostatecznym wydzielaniem hormonu wzrostu.

CHPL leku Ngenla, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 60 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczynane i monitorowane przez lekarzy mających odpowiednie kwalifikacje i doświadczenie w rozpoznawaniu i leczeniu niedoboru hormonu wzrostu (GHD, ang. growth hormone deficiency ) u dzieci i młodzieży. Dawkowanie Zalecana dawka to 0,66 mg/kg masy ciała podawane raz w tygodniu we wstrzyknięciu podskórnym. Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony można ustawić na dawkę przepisaną przez lekarza, którą następnie podaje się pacjentowi. Dawkę można zaokrąglić w górę lub w dół w oparciu o specjalistyczną wiedzę lekarza na temat indywidualnych potrzeb pacjenta. Jeśli potrzebne są dawki większe niż 30 mg (tj. masa ciała > 45 kg), należy podać dwa wstrzyknięcia. Dawka początkowa dla pacjentów zmieniających schemat leczenia z produktów leczniczych zawierających hormon wzrostu podawanych raz na dobę W przypadku pacjentów, u których schemat leczenia jest zmieniany z produktów leczniczych zawierających hormon wzrostu, podawanych raz na dobę, leczenie somatrogonem podawanym raz na tydzień można rozpocząć od dawki 0,66 mg/kg mc./tydzień w dniu następującym po podaniu we wstrzyknięciu ostatniej dawki raz na dobę.

CHPL leku Ngenla, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 60 mg

Dawkowanie

Dostosowanie dawki Dawkę somatrogonu można w razie konieczności dostosować na podstawie tempa wzrastania, działań niepożądanych, masy ciała i stężenia insulinopodobnego czynnika wzrostu 1 (IGF-1, ang. insulin-like growth factor 1 ) w surowicy. W celu kontroli stężenia IGF-1, próbki należy pobierać 4 dni po podaniu poprzedniej dawki. Celem dostosowania dawki powinno być osiągniecie wskaźnika odchylenia standardowego (SDS, ang. standard deviation score ) dla średnich stężeń IGF-1 w zakresie prawidłowym, tj. od -2 do +2 (najlepiej w pobliżu 0 SDS). U pacjentów, u których stężenie IGF-1 w surowicy jest większe niż średnia wartość referencyjna dla wieku i płci o wartość SDS większą niż 2, dawkę somatrogonu należy zmniejszyć o 15%. U niektórych pacjentów może zaistnieć konieczność więcej niż jednego zmniejszenia dawki. Ocena leczenia oraz zaprzestanie stosowania Przeprowadzenie oceny skuteczności i bezpieczeństwa leczenia należy rozważyć w odstępach co 6 do 12 miesięcy.

CHPL leku Ngenla, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 60 mg

Dawkowanie

Może ona obejmować ocenę parametrów auksologicznych, biochemicznych (stężenia IGF-1, hormonów, glukozy) oraz fazy dojrzewania. Zalecane jest rutynowe monitorowanie SDS dla stężeń IGF-1 w surowicy w całym okresie leczenia.W okresie dojrzewania należy rozważyć przeprowadzenie częstszych ocen. Leczenie należy przerwać w przypadku potwierdzenia u pacjenta zamknięcia chrząstek nasadowych (płytek wzrostowych) (patrz punkt 4.3). Leczenie należy również przerwać u pacjentów, którzy osiągnęli końcowy lub prawie końcowy wzrost, tj. tempo wzrostu < 2 cm/rok lub wiek kostny > 14 lat u dziewcząt lub > 16 lat u chłopców. Pominięta dawka Pacjenci powinni regularnie przyjmować zalecaną dawkę w tym samym dniu. W przypadku pominięcia dawki somatrogon należy podać jak najszybciej w ciągu 3 dni od dnia pominięcia dawki, a następnie wznowić zwykły schemat dawkowania raz w tygodniu.

CHPL leku Ngenla, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 60 mg

Dawkowanie

Jeśli upłynęło więcej niż 3 dni, pominiętej dawki nie należy podawać, a następną dawkę należy podać w zaplanowanym dniu. W każdym przypadku pacjenci mogą następnie wznowić swój regularny schemat dawkowania raz w tygodniu. Zmiana dnia dawkowania W razie konieczności można zmienić dzień cotygodniowego podawania, o ile odstęp między dwiema kolejnymi dawkami wynosi co najmniej 3 dni. Po wybraniu nowego dnia dawkowania należy kontynuować cotygodniowy schemat dawkowania. Szczególne populacje pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności somatrogonu u pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Dane nie są dostępne. Zaburzenia czynności nerek Nie badano stosowania somatrogonu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Brak zaleceń dotyczących dawkowania. Zaburzenia czynności wątroby Nie badano stosowania somatrogonu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Brak zaleceń dotyczących dawkowania.

CHPL leku Ngenla, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 60 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności somatrogonu u noworodków, niemowląt i dzieci w wieku poniżej 3 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Somatrogon podaje się we wstrzyknięciu podskórnym. Somatrogon należy wstrzykiwać w brzuch, uda, pośladki lub ramiona. Miejsce wstrzyknięcia należy zmieniać przy każdym podaniu. Wstrzyknięcia w ramiona i pośladki powinien wykonywać opiekun. Pacjent i opiekun powinni przejść szkolenie, którego celem jest dokładne poznanie procedury podawania produktu leczniczego i jego samodzielne podawanie. Jeśli do podania pełnej dawki wymagane jest więcej niż jedno wstrzyknięcie, każde wstrzyknięcie należy podać w inne miejsce. Somatrogon należy podawać raz w tygodniu, tego samego dnia każdego tygodnia, o dowolnej porze dnia. Ngenla 24 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym Wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony dostarcza dawki somatrogonu w zakresie od 0,2 mg do 12 mg w przyrostach co 0,2 mg (0,01 ml).

CHPL leku Ngenla, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 60 mg

Dawkowanie

Ngenla 60 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym Wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony dostarcza dawki somatrogonu w zakresie od 0,5 mg do 30 mg w przyrostach co 0,5 mg (0,01 ml). Instrukcja dotycząca produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6 oraz na końcu ulotki dołączonej do opakowania.

CHPL leku Ngenla, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 60 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na somatrogon (patrz punkt 4.4) lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Na podstawie doświadczenia związanego ze stosowaniem produktów leczniczych zawierających hormon wzrostu do podawania raz na dobę, somatrogon nie może być stosowany, jeśli u pacjenta potwierdzono aktywność nowotworu. Nowotwory wewnątrzczaszkowe nie mogą być aktywne, a terapia przeciwnowotworowa musi zostać zakończona przed rozpoczęciem leczenia hormonem wzrostu (GH, ang. growth hormone ). Leczenie należy przerwać w przypadku potwierdzenia rozwoju nowotworu (patrz punkt 4.4). Somatrogonu nie wolno stosować do pobudzania wzrostu u dzieci z zamkniętymi nasadami kości. Pacjenci z ostrą, zagrażającą życiu chorobą, u których wystąpiły powikłania po operacji na otwartym sercu lub w obrębie jamy brzusznej, obrażenia wielonarządowe, ostra niewydolność oddechowa lub podobne stany, nie mogą być leczeni somatrogonem (informacje dotyczące pacjentów poddawanych terapii zastępczej, patrz punkt 4.4).

CHPL leku Ngenla, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 60 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Nadwrażliwość W przypadku produktów leczniczych zawierających hormon wzrostu do stosowania raz na dobę zgłaszano ciężkie ogólnoustrojowe reakcje nadwrażliwości (np. anafilaksję, obrzęk naczynioruchowy). Jeśli u pacjenta wystąpi ciężka reakcja nadwrażliwości, stosowanie somatrogonu należy natychmiast przerwać, a pacjenta bezzwłocznie poddać leczeniu zgodnie ze standardowymi zasadami postępowania i monitorować do czasu ustąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych (patrz punkt 4.3). Niedoczynność nadnerczy Na podstawie opublikowanych danych stwierdzono, że pacjenci poddawani leczeniu hormonem wzrostu podawanym raz na dobę, u których występowało lub występuje ryzyko niedoboru hormonów przysadki, mogą być w grupie ryzyka zmniejszenia stężenia kortyzolu w surowicy i (lub) ujawnienia się centralnej (wtórnej) niedoczynności kory nadnerczy.

CHPL leku Ngenla, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 60 mg

Specjalne środki ostrozności

Ponadto pacjenci, u których stosowano substytucję glikokortykosteroidów z powodu wcześniej rozpoznanej niedoczynności kory nadnerczy, po rozpoczęciu leczenia somatrogonem mogą wymagać zwiększenia dawki podtrzymującej lub dawek stresowych (uderzeniowych) (patrz punkt 4.5). Pacjentów należy monitorować pod kątem zmniejszonego stężenia kortyzolu w surowicy i (lub) konieczności zwiększenia dawki glikokortykosteroidów u osób z rozpoznaną niedoczynnością kory nadnerczy (patrz punkt 4.5). Zaburzenia czynności tarczycy Hormon wzrostu nasila konwersję T4 do T3 w tkance pozatarczycowej i może przyczynić się do ujawnienia rozpoczynającej się niedoczynności tarczycy. Pacjentów, u których wcześniej występowała niedoczynność tarczycy, przed rozpoczęciem stosowania somatrogonu należy poddać odpowiedniemu leczeniu, w zależności od wyników oceny klinicznej.

CHPL leku Ngenla, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 60 mg

Specjalne środki ostrozności

Ponieważ niedoczynność tarczycy zakłóca odpowiedź na leczenie hormonem wzrostu, pacjenci powinni regularnie być poddawani badaniom czynności tarczycy i jeśli zaistnieją ku temu wskazania, należy u nich zastosować terapię zastępczą hormonami tarczycy (patrz punkty 4.5 i 4.8). Zespół Pradera-Williego Nie badano stosowania somatrogonu u pacjentów z zespołem Pradera-Williego. Somatrogon nie jest wskazany do długotrwałego leczenia dzieci i młodzieży z zaburzeniami wzrostu spowodowanymi zespołem Pradera-Williego potwierdzonego wynikiem badania genetycznego, chyba że rozpoznano u nich również GHD. Zgłaszano przypadki nagłych zgonów po rozpoczęciu leczenia hormonem wzrostu u dzieci i młodzieży z zespołem Pradera-Williego, u których występował co najmniej jeden z następujących czynników ryzyka: ciężka otyłość, niedrożność górnych dróg oddechowych lub bezdech senny w wywiadzie, lub zakażenie układu oddechowego o nieznanej etiologii.

CHPL leku Ngenla, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 60 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia metabolizmu glukozy Leczenie produktami leczniczymi zawierającymi hormon wzrostu może przyczynić się do zmniejszenia wrażliwości na insulinę i wywołania hiperglikemii. W związku z tym pacjentów leczonych somatrogonem, u których występuje nietolerancja glukozy lub dodatkowe czynniki ryzyka cukrzycy, należy dodatkowo monitorować. U pacjentów z cukrzycą leczonych somatrogonem może zaistnieć konieczność dostosowania dawki hipoglikemizujących produktów leczniczych (patrz punkt 4.5). Nowotwór U pacjentów z przebytą chorobą nowotworową należy zwrócić szczególną uwagę na objawy przedmiotowe i podmiotowe nawrotu nowotworu. Pacjentów, u których występowała wcześniej choroba nowotworowa lub niedobór hormonu wzrostu spowodowany zmianami wewnątrzczaszkowymi, należy rutynowo poddawać badaniom pod kątem progresji lub nawrotu choroby podstawowej.

CHPL leku Ngenla, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 60 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów, u których w dzieciństwie występował nowotwór, leczonych somatropiną po ustąpieniu pierwszego epizodu choroby nowotworowej, odnotowano zwiększone ryzyko ponownego wystąpienia nowotworu. Najczęstszymi typami nowotworów, które ponownie wystąpiły u pacjentów poddawanych radioterapii głowy z powodu pierwszego epizodu choroby nowotworowej, były nowotwory wewnątrzczaszkowe, a w szczególności oponiaki. Łagodne nadciśnienie wewnątrzczaszkowe U niewielkiej liczby pacjentów leczonych produktami leczniczymi zawierającymi hormon wzrostu zgłaszano nadciśnienie wewnątrzczaszkowe (IH, ang. intracranial hypertension ) z tarczą zastoinową nerwu wzrokowego, ataksję, zaburzenia widzenia, ból głowy, nudności i (lub) wymioty. Na początku leczenia i w przypadkach uzasadnionych klinicznie zaleca się wykonanie badania oftalmoskopowego. U pacjentów z klinicznymi lub oftalmoskopowymi objawami IH stosowanie somatrogonu należy tymczasowo przerwać.

CHPL leku Ngenla, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 60 mg

Specjalne środki ostrozności

Aktualnie nie ma wystarczających danych, aby można było ustalić konkretne zalecenia dotyczące kontynuacji leczenia hormonem wzrostu u pacjentów z przebytym IH. W przypadku wznowienia leczenia somatrogonem pacjentów takich należy obserwować pod kątem występowania objawów przedmiotowych i podmiotowych IH. Choroby o przebiegu ostrym, zagrażające życiu U pacjentów dorosłych z ostrą zagrażającą życiu chorobą u których wystąpiły powikłania po operacji na otwartym sercu lub w obrębie jamy brzusznej, urazy wielonarządowe a także z ostra niewydolność oddechowa, śmiertelność była wyższa u pacjentów otrzymujących somatropinę w dawce 5,3 mg lub 8 mg na dobę (tj. 37,1-56 mg/tydzień) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo, 42% w porównaniu z 19%. Biorąc pod uwage te informacje, tacy pacjenci nie powinni otrzymywać somatrogonu.

CHPL leku Ngenla, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 60 mg

Specjalne środki ostrozności

Ponieważ nie są dostępne informacje na temat bezpieczeństwa leczenia substytucyjnego hormonem wzrostu u pacjentów z ostrym stanem klinicznym, należy rozważyć stosunek potencjalnych korzyści z kontynuowania leczenia somatrogonem do potencjalnego ryzyka. U wszystkich pacjentów, u których wystąpi inna lub podobna choroba o przebiegu ostrym, należy rozważyć stosunek potencjalnych korzyści z kontynuowania leczenia somatrogonem do potencjalnego ryzyka. Zapalenie trzustki Chociaż zapalenie trzustki występuje rzadko u pacjentów leczonych produktami leczniczymi zawierającymi hormon wzrostu, należy je wziąć pod uwagę u pacjentów stosujących somatrogon, u których podczas leczenia wystąpi silny ból brzucha. Skolioza Ponieważ somatrogon przyspiesza tempo wzrastania, podczas leczenia pacjenta należy monitorować pod kątem objawów rozwoju lub progresji skoliozy.

CHPL leku Ngenla, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 60 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia dotyczące nasady kości Zaburzenia dotyczące nasady kości, w tym złuszczanie się nasady głowy kości udowej, mogą występować częściej u pacjentów z zaburzeniami endokrynologicznymi lub u pacjentów w okresie szybkiego wzrostu. Każde dziecko, które podczas leczenia zacznie utykać lub, u którego wystąpią dolegliwości bólowe biodra lub kolana, należy poddać dokładnej ocenie. Doustna terapia estrogenowa Estrogen stosowany doustnie wpływa na odpowiedź IGF-1 na hormon wzrostu. Jeśli pacjentka przyjmująca somatrogon rozpoczyna lub przerywa leczenie produktem leczniczym zawierającym estrogen do stosowania doustnego, należy u niej monitorować wartość stężenia IGF-1 w celu ustalenia, czy należy dostosować dawkę hormonu wzrostu, aby utrzymać stężenie IGF-1 w surowicy w prawidłowym zakresie (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Ngenla, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 60 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentek przyjmujących doustne produkty lecznicze zawierające estrogen, do osiągnięcia zamierzonego skutku terapeutycznego konieczne może być zastosowanie większej dawki somatrogonu (patrz punkt 4.5). Substancje pomocnicze Zawartość sodu Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”. Metakrezol Bardzo rzadko może wystąpić zapalenie mięśni, które może być związane z substancją konserwującą — metakrezolem. Jeśli u pacjenta wystąpi ból mięśni lub nadmiernie nasilony ból w miejscu wstrzyknięcia, należy rozważyć możliwość zapalenia mięśni. Jeśli rozpoznanie to zostanie potwierdzone, należy stosować inne produkty lecznicze zawierające hormon wzrostu bez metakrezolu.

CHPL leku Ngenla, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 60 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji u dzieci i młodzieży. Glikokortykosteroidy Jednoczesne leczenie glikokortykosteroidami może hamować działanie stymulujące wzrost spowodowane przez somatrogon. U pacjentów z niedoborem hormonu adrenokortykotropowego (ACTH, ang. adrenocorticotropic hormone ) należy starannie dostosować dawkę glikokortykosteroidów w ramach terapii zastępczej, aby uniknąć jakiegokolwiek działania hamującego wzrost. Z tego powodu u pacjentów leczonych glikokortykosteroidami należy uważnie kontrolować wzrost w celu oceny potencjalnego wpływu leczenia glikokortykosteroidami. Hormon wzrostu zmniejsza przemianę kortyzonu w kortyzol i może ujawnić wcześniej nierozpoznaną centralną niedoczynność kory nadnerczy lub przyczynić się do tego, że małe dawki glikokortykosteroidów w ramach terapii zastępczej będą nieskuteczne (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Ngenla, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 60 mg

Interakcje

Insulina i hipoglikemizujące produkty lecznicze U pacjentów z cukrzycą wymagających leczenia somatrogonem, po rozpoczęciu stosowania tego produktu leczniczego może zaistnieć konieczność dostosowania dawki insuliny i (lub) hipoglikemizujących produktów leczniczych podawanych doustnie lub w postaci wstrzyknięć (patrz punkt 4.4). Produkty lecznicze stosowane w leczeniu chorób tarczycy Codzienne podawanie hormonu wzrostu może ujawnić wcześniej nierozpoznaną lub subkliniczną centralną niedoczynność tarczycy. Może zaistnieć konieczność rozpoczęcia leczenia tyroksyną w ramach terapii zastępczej lub dostosowania jej dawki (patrz punkt 4.4). Doustna terapia estrogenowa U pacjentek przyjmujących doustne produkty lecznicze zawierające estrogen, do osiągnięcia zamierzonego skutku terapeutycznego konieczne może być zastosowanie większej dawki somatrogonu (patrz punkt 4.4). Produkty metabolizowane przez cytochrom P450 Nie przeprowadzono badań interakcji międzylekowych z somatrogonem.

CHPL leku Ngenla, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 60 mg

Interakcje

Wykazano, że somatrogon indukuje ekspresję mRNA enzymu CYP3A4 w warunkach in vitro . Kliniczne znaczenie tej obserwacji jest nieznane. Badania dotyczące innych agonistów receptora ludzkiego hormonu wzrostu (hGH, ang. human growth hormone ), przeprowadzone z udziałem dzieci i dorosłych z niedoborem hormonu wzrostu oraz zdrowych mężczyzn w podeszłym wieku, wskazują, że podawanie może zwiększać klirens związków, o których wiadomo, że są metabolizowane przez izoenzymy cytochromu P450, zwłaszcza CYP3A. Klirens związków metabolizowanych przez CYP3A4 (np. steroidów płciowych, kortykosteroidów, leków przeciwdrgawkowych i cyklosporyny) może być zwiększony i skutkować mniejszą ekspozycją na te związki.

CHPL leku Ngenla, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 60 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania somatrogonu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Produktu leczniczy Ngenla nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy somatrogon i jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać/wstrzymać podawanie somatrogonu, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność Nie badano ryzyka niepłodności u kobiet ani u mężczyzn w wieku rozrodczym. W badaniu na szczurach stosowanie tego produktu nie wywierało wpływu na płodność samców i samic (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Ngenla, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 60 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Ngenla nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Ngenla, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 60 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Często zgłaszane działania niepożądane po leczeniu somatrogonem to: reakcje w miejscu wstrzyknięcia (ISR, ang. injection site reaction ) (25,1%), ból głowy (10,7%) i gorączka (10,2%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania pochodzą z wieloośrodkowego badania klinicznego fazy II przeprowadzonego w celu oceny bezpieczeństwa stosowania oraz określenia optymalnej dawki, jak również z kluczowego wieloośrodkowego badania typu non-inferiority fazy III z udziałem dzieci i młodzieży z GHD (patrz punkt 5.1). Dane te odzwierciedlają ekspozycję 265 pacjentów na somatrogon podawany raz w tygodniu (w dawce 0,66 mg/kg mc./tydzień). W tabeli 1 przedstawiono działania niepożądane somatrogonu według klasyfikacji układów i narządów (SOC, ang. system organ class ).

CHPL leku Ngenla, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 60 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane wymienione w tabeli 1 uporządkowano według SOC oraz kategorii częstości występowania zdefiniowanych zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥ 1/10); często (od ≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (od ≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (od ≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000) lub częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane przedstawiono zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością. Tabela 1. Działania niepożądane

CHPL leku Ngenla, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 60 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Bardzo rzadko	Częstość nieznana
Zaburzenia krwii układu chłonnego		NiedokrwistośćEozynofilia
Zaburzenia endokrynologiczne		Niedoczynność tarczycy	Niewydolność nadnerczy
Zaburzenia układunerwowego	Ból głowy
Zaburzenia oka		Alergicznezapalenie spojówek
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej			Wysypka uogólniona
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkankiłącznej		Bóle stawów Ból kończyn
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Reakcje w miejscuwstrzyknięciaa, gorączka

CHPL leku Ngenla, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 60 mg

Działania niepożądane

a Reakcje w miejscu wstrzyknięcia obejmują: ból w miejscu wstrzyknięcia, rumień, świąd, obrzęk, stwardnienie tkanki, zasinienie, krwotok, uczucie ciepła, przerost tkanki, stan zapalny, deformację, pokrzywkę. Opis wybranych działań niepożądanych Reakcje w miejscu wstrzyknięcia W badaniu klinicznym fazy III pacjentów aktywnie proszono o zgłaszanie ISR w trakcie trwania badania. W większości przypadków, miejscowe ISR były zwykle przemijające, występowały głównie w pierwszych 6 miesiącach leczenia i miały nasilenie łagodne; ISR pojawiały się na ogół w dniu wstrzyknięcia, a ich średni czas trwania wynosił < 1 dzień. Spośród tych reakcji ból w miejscu wstrzyknięcia, rumień, świąd, obrzęk, stwardnienie tkanki, zasinienie, przerost tkanki, stan zapalny i uczucie ciepła zgłoszono u 43,1% pacjentów leczonych somatrogonem i u 25,2% pacjentów leczonych somatropiną podawaną w postaci wstrzyknięć raz na dobę.

CHPL leku Ngenla, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 60 mg

Działania niepożądane

W długoterminowym badaniu OLE, które stanowiło kontynuację badania klinicznego fazy III, miejscowe ISR miały podobny charakter i nasilenie, i były zgłaszane na wczesnym etapie badania u pacjentów, u których zmieniono leczenie somatropiną na leczenie somatrogonem. ISR zgłoszono u 18,3% pacjentów pierwotnie leczonych somatrogonem w badaniu głównym i kontynuujących leczenie w części badania OLE oraz u 37% pacjentów pierwotnie leczonych somatropiną, u których w części badania OLE zmieniono somatropinę na somatrogon. Immunogenność W kluczowym badaniu oceniającym bezpieczeństwo stosowania i skuteczność spośród 109 pacjentów leczonych somatrogonem u 84 (77,1%) uzyskano wynik dodatni na obecność przeciwciał przeciwlekowych (ADA, ang. anti-drug antibodies ). Nie zaobserwowano żadnych skutków klinicznych ani dotyczących bezpieczeństwa związanych z wytwarzaniem tych przeciwciał.

CHPL leku Ngenla, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 60 mg

Działania niepożądane

Inne działania niepożądane somatropiny można uznać za działania wywoływane przez wszystkie związki należące do tej grupy farmakologicznej, na przykład: • Nowotwory łagodne i złośliwe: (patrz punkt 4.4). • Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: cukrzyca typu 2 (patrz punkt 4.4). • Zaburzenia układu nerwowego: łagodne nadciśnienie wewnątrzczaszkowe (patrz punkt 4.4), parestezje. • Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: bóle mięśni. • Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: ginekomastia. • Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: wysypka skórna, pokrzywka i świąd. • Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: obrzęki obwodowe, obrzęki twarzy. • Zaburzenia żołądka i jelit: zapalenie trzustki (patrz punkt 4.4). Metakrezol Ten produkt leczniczy zawiera metakrezol, który może powodować ból w miejscu wstrzyknięcia (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Ngenla, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 60 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Ngenla, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 60 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie badano stosowania pojedynczych dawek somatrogonu, większych niż 0,66 mg/kg mc./tydzień. Na podstawie doświadczenia związanego z produktami leczniczymi zawierającymi hormon wzrostu do podawania raz na dobę stwierdzono, że krótkotrwałe przedawkowanie może początkowo prowadzić do hipoglikemii, a następnie do hiperglikemii. Długotrwałe przedawkowanie może skutkować objawami gigantyzmu i (lub) akromegalii, które są takie same, jak objawy wywoływane przez nadmierne wytwarzanie hormonu wzrostu. Leczenie przedawkowania somatrogonu powinno obejmować ogólne postępowanie podtrzymujące.

CHPL leku Ngenla, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Hormony przysadki i podwzgórza oraz ich analogi, somatropina i agoniści somatropiny, kod ATC: H01AC08. Mechanizm działania Somatrogon jest glikoproteiną składającą się z sekwencji aminokwasowej hGH z jedną kopią części C-końcowej peptydu (CTP, ang. C-terminal peptide ), pochodzącą z podjednostki beta ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (hCG, ang. human chorionic gonadotropin ) na końcu N i dwiema kopiami CTP (w tandemie) na końcu C. Za okres półtrwania somatrogonu odpowiadają glikozylacja oraz domeny CTP, co pozwala na dawkowanie raz na tydzień. Somatrogon wiąże się z receptorem hormonu wzrostu (GH) i inicjuje kaskadę sygnałową, której kulminacją są zmiany we wzroście i metabolizmie. Zgodnie ze szlakami sygnałowymi GH wiązanie somatrogonu prowadzi do aktywacji szlaku sygnałowego STAT5b i zwiększenia stężenia IGF-1 w surowicy.

CHPL leku Ngenla, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Stwierdzono, że stężenie IGF-1 wzrasta w sposób zależny od dawki podczas leczenia somatrogonem, pośrednicząc częściowo w efekcie klinicznym. W rezultacie GH i IGF-1 stymulują zmiany metaboliczne, wzrost liniowy oraz zwiększają tempo wzrostu u dzieci i młodzieży z GHD. Działanie farmakodynamiczne W badaniach klinicznych stosowanie somatrogonu zwiększało stężenie IGF-1. Oceny farmakodynamiczne przeprowadzone po około 96 godzinach od podania dawki, które miały na celu ustalenie średniej wartości wskaźnika odchylenia standardowego (SDS) stężenia IGF-1 w okresie przerw między dawkami, wykazały normalizację wartości IGF-1 u leczonych pacjentów po jednym miesiącu leczenia. Metabolizm wody i składników mineralnych Somatrogon indukuje retencję fosforu. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność somatrogonu w leczeniu dzieci i młodzieży z GHD w wieku 3 lat i starszych oceniano w dwóch wieloośrodkowych randomizowanych badaniach klinicznych, prowadzonych metodą otwartej próby, z grupą kontrolną.

CHPL leku Ngenla, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Oba badania obejmowały 12-miesięczny okres badania głównego, w którym porównywano stosowanie somatrogonu podawanego raz w tygodniu ze stosowaniem somatropiny podawanej raz na dobę, a następnie okres badania kontynuacyjnego prowadzonego metodą otwartej próby (OLE) w jednej grupie pacjentów, podczas którego wszystkim pacjentom podawano somatrogon raz w tygodniu. Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności w obu badaniach było tempo wzrastania (HV, ang. height velocity ) w ujęciu rocznym po 12 miesiącach leczenia. W obu badaniach oceniano również inne punkty końcowe odzwierciedlające nadrabianie tempa wzrastania, takie jak zmiana w wartości SDS wzrostu względem wartości wyjściowej oraz wartość SDS wzrostu. W kluczowym wieloośrodkowym badaniu klinicznym typu non-inferiority fazy III oceniano bezpieczeństwo stosowania i skuteczność somatrogonu podawanego w dawce 0,66 mg/kg mc./tydzień w porównaniu z bezpieczeństwem stosowania i skutecznością somatropiny podawanej w dawce 0,034 mg/kg mc./dobę u 224 dzieci i młodzieży z GHD w wieku przed okresem dojrzewania płciowego.

CHPL leku Ngenla, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średni wiek pacjentów w leczonych grupach wynosił 7,7 roku (min. 3,01 roku, maks. 11,96 roku), 40,2% pacjentów było w wieku od > 3 lat do ≤ 7 lat, 59,8% było w wieku > 7 lat. Płci męskiej było 71,9% pacjentów, a płci żeńskiej 28,1%. W tym badaniu 74,6% pacjentów było rasy białej, 20,1% stanowili Azjaci, a 0,9% było rasy czarnej. Wyjściowa charakterystyka choroby była zrównoważona w obu leczonych grupach. U około 68% pacjentów występowało maksymalne stężenie GH w osoczu ≤ 7 ng/ml, a średni wzrost był poniżej -2 SDS. W oparciu o wartość HV po 12 miesiącach leczenia stwierdzono, że somatrogon podawany raz na tydzień nie był gorszy (ang. non-inferior ) od somatropiny podawanej raz na dobę (patrz Tabela 2). Somatrogon podawany raz na tydzień również powodował podwyższenie wartości SDS IGF-1 ze średniej wynoszącej -1,95 na początku badania do średniej wynoszącej 0,65 po 12 miesiącach leczenia. Tabela 2. Skuteczność somatrogonu w porównaniu z somatropiną u dzieci i młodzieży z GHD w 12.

CHPL leku Ngenla, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

miesiącu leczenia

CHPL leku Ngenla, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr leczenia	Grupa leczonych pacjentów	Różnica w wartości LSM (95% CI)
Somatrogon(N=109)	Somatropina(N=115)
Oszacowana wartośćLSM	Oszacowana wartośćLSM
Tempo wzrastania (cm/rok)	10,10	9,78	0,33 (-0,24; 0,89)
Wskaźnik odchylenia standardowego wzrostu	-1,94	-1,99	0,05 (-0,06; 0,16)
Zmiana w wartości wskaźnika odchylenia standardowego wzrostu względem wartościwyjściowej	0,92	0,87	0,05 (-0,06; 0,16)

CHPL leku Ngenla, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skrótowce: CI = przedział ufności (ang. confidence interval ); GHD = niedobór hormonu wzrostu (ang. growth hormone deficiency ); LSM = średnia najmniejszych kwadratów (ang. least square mean ); N = liczba zrandomizowanych i leczonych pacjentów. W badaniu kontynuacyjnym prowadzonym metodą otwartej próby, które było przedłużeniem kluczowego badania fazy III, 91 pacjentów otrzymywało somatrogon w dawce 0,66 mg/kg mc./tydzień przez co najmniej 2 lata. Uzyskano od nich od dane dotyczące wzrostu. Po 2 latach zaobserwowano postępujący wzrost wartości SDS wzrostu w stosunku do wartości wyjściowej [skumulowana zmiana w średniej wartości SDS wzrostu (SD) = 1,38 (0,78), mediana = 1,19 (zakres: 0,2; 4,9)]. W wieloośrodkowym badaniu fazy II mającym na celu ocenę bezpieczeństwa stosowania i określenie optymalnej dawki 31 pacjentów otrzymywało somatrogon w dawce do 0,66 mg/kg mc./tydzień przez okres do 7,7 roku.

CHPL leku Ngenla, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Podczas ostatniej oceny wartość SDS wzrostu [średnia (SD)] wyniosła -0,39 (0,95), a skumulowana zmiana w wartości SDS HT [średnia (SD)] w stosunku do wartości wyjściowej wyniosła 3,37 (1,27). Obciążenie leczeniem W randomizowanym badaniu klinicznym fazy III, prowadzonym w grupach skrzyżowanych metodą otwartej próby, z udziałem 87 dzieci i młodzieży z GHD porównywano wpływ stosowania somatrogonu podawanego raz w tygodniu (w dawce 0,66 mg/kg mc./tydzień) i somatropiny podawanej raz na dobę na obciążenie leczeniem. Wykazano, że stosowanie somatrogonu raz w tygodniu prowadziło do znaczącej poprawy (zmniejszenia) w zakresie obciążenia leczeniem pacjenta, poprawy (zmniejszenia) w zakresie obciążenia leczeniem opiekunów, zwiększenia komfortu pacjenta, zwiększenia woli przestrzegania zaleceń oraz większej preferencji pacjenta.

CHPL leku Ngenla, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączenia wyników badań produktu leczniczego Ngenla we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w długotrwałym leczeniu dzieci i młodzieży z zaburzeniami wzrostu spowodowanymi niewystarczającym wydzielaniem hormonu wzrostu (patrz punkt 4.2 dotyczący stosowania u dzieci i młodzieży).

CHPL leku Ngenla, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 60 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetykę (PK) somatrogonu oceniano przy użyciu podejścia populacyjnego do modelowania farmakokinetyki somatrogonu u 42 dzieci i młodzieży (w wieku od 3 lat do 15,5 roku) z GHD. Wchłanianie Po wstrzyknięciu podskórnym stężenie somatrogonu w surowicy powoli wzrastało, osiągając wartość maksymalną po upływie 6 do 18 godzin od podania. U dzieci i młodzieży z GHD ekspozycja na somatrogon dla dawek 0,25 mg/kg mc./tydzień, 0,48 mg/kg mc./tydzień i 0,66 mg/kg mc./tydzień wzrasta proporcjonalnie do dawki. Po podaniu raz w tygodniu somatrogon nie ulega kumulacji. U dzieci i młodzieży z GHD oszacowane w analizie farmakokinetyki populacyjnej maksymalne stężenie w stanie stacjonarnym po podaniu dawki 0,66 mg/kg mc./tydzień wynosiło 636 ng/ml. U pacjentów, u których wynik testu na obecność ADA był dodatni, zaobserwowano zwiększenie średniego stężenia w stanie stacjonarnym o około 45%.

CHPL leku Ngenla, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 60 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dystrybucja U dzieci i młodzieży z GHD oszacowana w analizie farmakokinetyki populacyjnej pozorna objętość dystrybucji kompartmentu centralnego wynosiła 0,728 l/kg mc., a pozorna objętość dystrybucji kompartmentu obwodowego 0,165 l/kg mc. Metabolizm Uważa się, że szlakiem metabolicznym somatrogonu jest klasyczny katabolizm białek, które następnie ulegają rozpadowi do aminokwasów i powracają do krążenia ogólnoustrojowego. Eliminacja U dzieci i młodzieży z GHD oszacowany w analizie farmakokinetyki populacyjnej pozorny klirens wynosił 0,0317 l/godz./kg mc. U pacjentów, u których wynik testu na obecność ADA był dodatni, zaobserwowano zmniejszenie pozornego klirensu o około 25,8%. Na podstawie wyników analizy farmakokinetyki populacyjnej, w której oszacowano, że efektywny okres półtrwania wynosi 28,2 godziny, ustalono, że somatrogon będzie obecny w krążeniu przez około 6 dni po podaniu jego ostatniej dawki.

CHPL leku Ngenla, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 60 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Szczególne populacje pacjentów Wiek, rasa, płeć, masa ciała Na podstawie wyników analiz farmakokinetyki populacyjnej ustalono, że wiek, płeć, rasa i pochodzenie etniczne nie mają klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę somatrogonu u dzieci i młodzieży z GHD. Ekspozycja na somatrogon zmniejsza się wraz ze wzrostem masy ciała. Jednakże dawka somatrogonu wynosząca 0,66 mg/kg mc./tydzień zapewnia odpowiednią ekspozycję ogólnoustrojową, aby w bezpieczny sposób uzyskać skuteczność terapeutyczną w zakresie masy ciała ocenianym w badaniach klinicznych.

CHPL leku Ngenla, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 60 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Badania toksycznego wpływu na reprodukcję i rozwój prowadzono na szczurach, którym podawano podskórnie somatrogon w dawkach do 30 mg/kg mc. (związanych z poziomami ekspozycji stanowiącymi około 14-krotność maksymalnej zalecanej dawki u ludzi w oparciu o AUC). Somatrogon powodował wydłużenie cyklu rujowego i okresu międzykopulacyjnego oraz zwiększenie liczby ciałek żółtych u samic szczura, ale nie wpływał na wskaźniki krycia, płodność ani wczesny rozwój embrionalny. Nie zaobserwowano wpływu somatrogonu na rozwój zarodka i płodu. W badaniu rozwoju przed- i pourodzeniowego somatrogon wywołał zwiększenie średnich wartości masy ciała pierwszego pokolenia (F1) (u obu płci), jak również wydłużenie średnich wartości okresu międzykopulacyjnego u samic F1 przy najwyższej dawce (30 mg/kg mc.), co pokrywało się z wydłużeniem cyklu rujowego, jednak nie było to powiązane z wpływem na wskaźniki krycia.

CHPL leku Ngenla, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 60 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Cytrynian trójsodowy dwuwodny Kwas cytrynowy jednowodny L-histydyna Chlorek sodu m-Krezol Poloksamer 188 Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności Przed pierwszym użyciem 3 lata w temperaturze od 2°C do 8°C. Przed pierwszym użyciem produkt leczniczy Ngenla należy przechowywać w lodówce. Nieotwarty wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony może być tymczasowo przechowywany do 4 godzin w temperaturze do 32°C. Po pierwszym użyciu 28 dni. Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać. Produkt leczniczy Ngenla należy przechowywać z nasadką nałożoną na wstrzykiwacz w celu ochrony przed światłem. Produkt leczniczy Ngenla może być przechowywany w temperaturze pokojowej (do 32°C) do 4 godzin przy każdorazowym wstrzyknięciu do maksymalnie 5 wstrzyknięć.

CHPL leku Ngenla, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 60 mg

Dane farmaceutyczne

Po każdym użyciu produkt leczniczy Ngenla należy ponownie włożyć do lodówki. Produktu leczniczego Ngenla nie należy narażać na temperatury powyżej 32°C ani pozostawiać go w temperaturze pokojowej na dłużej niż 4 godziny przy każdorazowym użyciu. Wstrzykiwacz z lekiem Ngenla należy wyrzucić, jeśli był używany 5 razy, był wystawiony na działanie temperatury wyższej niż 32°C lub jeśli został wyjęty z lodówki na dłużej niż 4 godziny przy każdym użyciu. Wykazano, że stabilność chemiczna i fizyczna produktu podczas użycia wynosi 28 dni od daty pierwszego użycia wstrzykiwacza półautomatycznego napełnionego, jeśli był on przechowywany w temperaturze od 2°C do 8°C pomiędzy każdorazowym użyciem. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać. Produkt leczniczy Ngenla należy przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po pierwszym użyciu, patrz punkt 6.3.

CHPL leku Ngenla, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 60 mg

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Ngenla 24 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym Jest to wielodawkowy, przeznaczony do usuwania wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony, który składa się z wkładu (z przezroczystego szkła typu I) na stałe zamkniętego w plastikowym wstrzykiwaczu, zawierający 1,2 ml somatrogonu. W dolnej części wkład jest zamknięty gumowym korkiem (gumowe zamknięcie typu I) w kształcie tłoka, a w górnej części gumowym korkiem (gumowe zamknięcie typu I) w kształcie krążka i uszczelniony aluminiowym kapslem. Nasadka wstrzykiwacza, przycisk podawania dawki i etykieta na wstrzykiwaczu są koloru liliowego. Wielkość opakowania: 1 wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony. Ngenla 60 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym Jest to wielodawkowy, przeznaczony do usuwania wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony, który składa się z wkładu (z przezroczystego szkła typu I) na stałe zamkniętego w plastikowym wstrzykiwaczu, zawierający 1,2 ml somatrogonu.

CHPL leku Ngenla, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 60 mg

Dane farmaceutyczne

W dolnej części wkład jest zamknięty gumowym korkiem (gumowe zamknięcie typu I) w kształcie tłoka, a w górnej części gumowym korkiem (gumowe zamknięcie typu I) w kształcie krążka i uszczelniony aluminiowym kapslem. Nasadka wstrzykiwacza, przycisk podawania dawki i etykieta na wstrzykiwaczu są koloru niebieskiego. Wielkość opakowania: 1 wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Roztwór powinien być przezroczysty, bezbarwny lub lekko jasnożółty i wolny od cząstek stałych. Nie wolno wstrzykiwać produktu leczniczego, jeśli jest mętny, ma zabarwienie ciemnożółte lub zawiera cząstki stałe. Nie wstrząsać, ponieważ wstrząsanie może spowodować uszkodzenie produktu leczniczego. Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony produktem leczniczym Ngenla jest przeznaczony do użytku u jednego pacjenta.

CHPL leku Ngenla, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 60 mg

Dane farmaceutyczne

Nigdy nie wolno stosować tego samego wstrzykiwacza półautomatycznego napełnionego z produktem leczniczym Ngenla u więcej niż jednego pacjenta, nawet po wymianie igły. Wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony powinien być używany jedynie przez okres do 28 dni po pierwszym użyciu oraz przed upływem terminu ważności. Nie zamrażać produktu leczniczego. Nie wystawiać na działanie wysokich temperatur (powyżej 32°C). Produktu leczniczego Ngenla nie należy stosować, jeśli został zamrożony lub wystawiony na działanie wysokich temperatur. Należy go w takim przypadku wyrzucić. Przygotowanie dawki Wstrzykiwacza można używać bezpośrednio po wyjęciu z lodówki. W celu zapewnienia bardziej komfortowego wstrzyknięcia wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony, zawierający jałowy roztwór somatrogonu, można pozostawić w temperaturze do 32 °C przez maksymalnie 30 minut, aby uzyskał temperaturę pokojową. Należy sprawdzić czy roztwór we wstrzykiwaczu nie zawiera wytrąceń, cząstek stałych i zabarwienia.

CHPL leku Ngenla, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 60 mg

Dane farmaceutyczne

Nie należy potrząsać wstrzykiwaczem. W przypadku zaobserwowania wytrąceń, cząstek stałych lub przebarwień wstrzykiwacza nie należy używać. Podawanie Wyznaczone miejsce wstrzyknięcia należy przygotować zgodnie z instrukcją użycia. Podczas każdego podania zaleca się zmianę miejsca wstrzyknięcia. W okresie używania, po każdym wstrzyknięciu na wstrzykiwacz należy zakładać nasadkę. Po każdym użyciu produkt leczniczy Ngenla należy ponownie włożyć do lodówki. Przed użyciem zawsze należy założyć nową igłę. Nie wolno ponownie używać tych samych igieł. Po każdym wstrzyknięciu należy usunąć igłę do wstrzykiwań, a wstrzykiwacz przechowywać bez założonej igły. Ma to na celu zapobieżenie niedrożności igieł, zanieczyszczeniu, zakażeniu, wyciekowi roztworu i podaniu nieprecyzyjnej dawki. W przypadku niedrożności igły (tj. jeśli na końcu igły nie pojawi się płyn) należy postępować zgodnie z instrukcjami opisanymi w instrukcji użycia załączonej do ulotki dołączonej do opakowania.

CHPL leku Ngenla, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 60 mg

Dane farmaceutyczne

Do podawania wymagane są sterylne igły, ale nie są dołączone do opakowania. Produkt leczniczy Ngenla można podawać za pomocą igieł o długości od 4 mm do 8 mm i grubości 31 lub 32 G. Instrukcje dotyczące przygotowywania i podawania produktu znajdują się w ulotce dołączonej do opakowania oraz w instrukcji użycia. Usuwanie Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Jeśli wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony jest pusty, został wystawiony na działanie temperatur wyższych niż 32°C, był wyjmowany z lodówki na ponad 4 godziny przy każdym użyciu, był używany 5 razy lub upłynęło więcej niż 28 dni od pierwszego użycia, należy go wyrzucić, nawet jeśli zawiera niewykorzystany produkt leczniczy. Po prawidłowym podaniu wszystkich dawek we wstrzykiwaczu może pozostać niewielka ilość jałowego roztworu somatrogonu.

CHPL leku Ngenla, roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu, 60 mg

Dane farmaceutyczne

Pacjentów należy poinstruować, aby nie używali resztek pozostałego roztworu, a wstrzykiwacz usunęli zgodnie z obowiązującymi przepisami.