Linzagoliks – dawkowanie leku

CHPL leku Yselty, tabletki powlekane, 100 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Yselty 100 mg, tabletki powlekane Yselty 200 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Yselty 100 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 100 mg linzagoliksu (w postaci soli cholinowej). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 119,4 mg laktozy. Yselty 200 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 200 mg linzagoliksu (w postaci soli cholinowej). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 238,8 mg laktozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Yselty 100 mg, tabletki powlekane Okrągłe, bladożółte tabletki powlekane o średnicy 10 mm, z wytłoczonym napisem „100” po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie. Yselty 200 mg, tabletki powlekane Podłużne, bladożółte tabletki powlekane o wymiarach 19 mm x 9 mm, z wytłoczonym napisem „200” po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie.

CHPL leku Yselty, tabletki powlekane, 100 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Yselty jest wskazany do stosowania w leczeniu objawów mięśniaków macicy o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego u dorosłych kobiet w wieku rozrodczym.

CHPL leku Yselty, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Leczenie produktem Yselty powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarza mającego doświadczenie w diagnostyce i leczeniu mięśniaków macicy. Przed rozpoczęciem leczenia produktem Yselty bezwzględnie należy wykluczyć ciążę. Leczenie produktem Yselty najlepiej jest rozpoczynać w pierwszym tygodniu cyklu miesiączkowego, a produkt należy przyjmować raz na dobę w sposób ciągły. Zalecana dawka produktu leczniczego Yselty to:  100 mg lub, w razie potrzeby, 200 mg raz na dobę ze stosowaną jednocześnie równoległą terapią hormonalną (ang. add-back therapy [ABT], tabletka zawierająca estradiol w dawce 1 mg i octan noretysteronu w dawce 0,5 mg raz na dobę), patrz punkt 5.1.  100 mg raz na dobę u kobiet, u których nie zaleca się stosowania ABT lub które wolą unikać leczenia hormonalnego (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Yselty, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

 200 mg raz na dobę do krótkotrwałego stosowania (<6 miesięcy) w sytuacjach klinicznych, w których pożądane jest zmniejszenie objętości macicy i mięśniaków macicy (patrz punkt 5.1). Po przerwaniu leczenia rozmiar mięśniaków może się zwiększyć. Ze względu na ryzyko zmniejszenia gęstości mineralnej kości (ang. bone mineral density, BMD) w przypadku długotrwałego stosowania, nie należy przepisywać dawki 200 mg bez jednoczesnej terapii ABT na okres dłuższy niż 6 miesięcy. U pacjentek z czynnikami ryzyka wystąpienia osteoporozy lub utraty masy kostnej przed rozpoczęciem leczenia produktem Yselty zaleca się wykonanie badań obrazowych metodą absorpcjometrii promieniowania rentgenowskiego o dwóch energiach (ang. dual X-ray absorptiometry, DXA) (patrz punkt 4.4). Produkt leczniczy Yselty można przyjmować bez przerwy. U wszystkich kobiet zaleca się wykonanie badania DXA po 1 roku leczenia, a po tym czasie konieczne jest ciągłe monitorowanie BMD (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Yselty, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

Pominięcie dawki W przypadku pominięcia dawki należy przyjąć lek możliwie najszybciej, a później kontynuować leczenie następnego dnia o zwykłej porze. Specjalne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby U kobiet z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasy A lub B wg klasyfikacji Childa-Pugha) dostosowanie dawki produktu leczniczego nie jest konieczne. Należy unikać stosowania produktu Yselty u kobiet z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasy C wg klasyfikacji Childa-Pugha) (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek Lekarzom zaleca się monitorowanie pacjentek z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (eGFR = 60-89 ml/min; patrz punkty 4.4 i 5.2) pod kątem występowania działań niepożądanych, chociaż dostosowanie dawki produktu nie jest wymagane. Należy unikać stosowania produktu Yselty u kobiet z umiarkowanymi (eGFR = 30-59 ml/min) i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR <30 ml/min) lub ze schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkty 4.4 i 5.2).

CHPL leku Yselty, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Stosowanie produktu leczniczego Yselty u dzieci w wieku poniżej 18 lat nie jest właściwe we wskazaniu dotyczącym leczenia objawów mięśniaków macicy o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego. Sposób podawania Podanie doustne Produkt leczniczy Yselty można przyjmować w czasie posiłku lub niezależnie od posiłków (patrz punkt 5.2). Dawkę 200 mg można przyjmować jako jedną tabletkę 200 mg lub dwa razy po tabletce 100 mg.

CHPL leku Yselty, tabletki powlekane, 100 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Ciąża lub karmienie piersią (patrz punkt 4.6)  Potwierdzona osteoporoza  Krwawienia z narządów płciowych o nieznanej etiologii  Należy przestrzegać przeciwwskazań dotyczących terapii ABT w przypadku jednoczesnego stosowania ABT.

CHPL leku Yselty, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Badanie medyczne/konsultacja medyczna Przed pierwszym lub ponownym rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Yselty należy sporządzić pełną historię medyczną (w tym wywiad rodzinny). Należy dokonać pomiaru ciśnienia krwi oraz przeprowadzić badanie fizykalne pod kątem przeciwwskazań (patrz punkt 4.3) i ostrzeżeń dotyczących stosowania (patrz punkt 4.4). Podczas leczenia należy dokonywać okresowych kontroli zgodnie ze standardową praktyką kliniczną. Przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Yselty należy zaprzestać przyjmowania wszelkiego rodzaju antykoncepcji hormonalnej. Przed ponownym rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Yselty należy wykluczyć ciążę. Gęstość mineralna kości U niektórych kobiet leczonych produktem Yselty, u których w momencie rozpoczęcia leczenia gęstość mineralna kości (BMD) była prawidłowa, zgłaszano zmniejszenie BMD wahające się w zakresie od >3 do 8%.

CHPL leku Yselty, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Przed rozpoczęciem leczenia należy rozważyć korzyści i ryzyko związane ze stosowaniem produktu Yselty u pacjentek ze złamaniem niskoenergetycznym w wywiadzie albo z innymi czynnikami ryzyka osteoporozy lub utraty masy kostnej (takimi jak przewlekłe spożywanie alkoholu i/lub używanie wyrobów tytoniowych, bardzo obciążający wywiad rodzinny w kierunku osteoporozy i niska masa ciała), w tym u osób przyjmujących leki, które mogą wpływać na BMD (np. kortykosteroidy układowe, leki przeciwdrgawkowe). U tych pacjentek z grupy wysokiego ryzyka zaleca się wykonanie badania DXA przed rozpoczęciem leczenia produktem Yselty. Ponadto po upływie 1 roku leczenia zaleca się wykonanie badania DXA u wszystkich kobiet, aby potwierdzić, że nie doszło do utraty BMD w niepożądanym stopniu. Następnie, w zależności od przepisanej dawki produktu Yselty, zalecana jest ocena BMD raz w roku (Yselty w dawce 100 mg) lub z częstotliwością określoną przez lekarza prowadzącego na podstawie indywidualnego ryzyka oraz wyników wcześniejszej oceny BMD u danej pacjentki (Yselty w dawce 100 mg z jednoczesną terapią ABT oraz Yselty w dawce 200 mg z jednoczesną terapią ABT).

CHPL leku Yselty, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli ryzyko zmniejszenia BMD przekracza potencjalne korzyści z leczenia produktem Yselty, należy przerwać leczenie. Zaburzenia czynności wątroby Należy unikać stosowania produktu Yselty u kobiet z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasy C wg klasyfikacji Childa-Pugha). U kobiet z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasy A lub B wg klasyfikacji Childa-Pugha) dostosowanie dawki produktu leczniczego nie jest konieczne; patrz punkty 4.2 i 5.2. Zaburzenia czynności nerek Należy unikać stosowania produktu Yselty u kobiet z umiarkowanymi (eGFR = 30–59 ml/min) i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR <30 ml/min) lub ze schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkt 4.2). Lekarzom zaleca się monitorowanie pacjentek z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (eGFR = 60-89 ml/min; patrz punkt i 5.2) pod kątem występowania działań niepożądanych, chociaż dostosowanie dawki produktu nie jest wymagane (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Yselty, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia sercowo-naczyniowe / wydłużenie odstępu QT Linzagoliks nieznacznie wydłuża odstęp QT, ale nie wykazano cech istotnego klinicznie ryzyka wydłużenia odstępu QT ani wystąpienia częstoskurczu komorowego typu „torsade de pointes” (patrz punkt 5.1). Należy zachować ostrożność u pacjentek, u których stwierdzono chorobę układu sercowo- naczyniowego, wydłużenie odstępu QT w wywiadzie rodzinnym lub hipokaliemię, a także w przypadku jednoczesnego stosowania z produktami leczniczymi powodującymi wydłużenie odstępu QT. Należy również zachować ostrożność u pacjentek ze współistniejącymi zaburzeniami prowadzącymi do zwiększenia stężenia linzagoliksu w osoczu (patrz punkt 5.2). Antykoncepcja Nie wykazano, by linzagoliks stosowany jednocześnie z terapią ABT lub bez niej zapewniał działanie antykoncepcyjne. Kobiety w wieku rozrodczym, u których istnieje ryzyko zajścia w ciążę, muszą stosować skuteczną niehormonalną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia produktem Yselty (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Yselty, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Zmiana schematu krwawienia miesiączkowego i ograniczenie możliwości rozpoznania ciąży Kobiety należy poinformować, że leczenie produktem Yselty zazwyczaj prowadzi do znacznego zmniejszenia utraty krwi w czasie miesiączki i często powoduje brak miesiączki, co może ograniczać możliwość rozpoznania ciąży w odpowiednim czasie. W przypadku podejrzenia ciąży należy wykonać test ciążowy, a w razie potwierdzenia ciąży należy przerwać leczenie (patrz punkty 4.3 i 4.6). Enzymy wątrobowe Zgłaszano przypadki bezobjawowego przemijającego zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych (patrz punkt 4.8). Pacjentki należy pouczyć, aby bezzwłocznie zgłosiły się do lekarza w przypadku wystąpienia przedmiotowych lub podmiotowych objawów, które mogą wskazywać na uszkodzenie wątroby, takich jak żółtaczka. Jeśli pojawi się żółtaczka, należy przerwać leczenie.

CHPL leku Yselty, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Poważne nieprawidłowości w badaniach czynności wątroby mogą wymagać przerwania leczenia linzagoliksem do czasu powrotu do normy wyników badań czynności wątroby. Z badań prowadzonych z zastosowaniem linzagoliksu wykluczono kobiety z nieprawidłowymi parametrami czynności wątroby (wartości ≥2-krotnie przekraczające górną granicę normy, GGN). Dlatego u kobiet z zaburzeniami czynności wątroby w wywiadzie należy oznaczyć wyjściowe parametry w badaniach czynności wątroby i kontrolować je dodatkowo w regularnych odstępach. U tych pacjentek należy zachować ostrożność w trakcie leczenia. Stężenia lipidów W czasie leczenia linzagoliksem obserwowano wzrost stężeń lipidów (patrz punkt 5.1). Na ogół wzrost ten nie miał znaczenia klinicznego. U kobiet ze stwierdzonymi wcześniej podwyższonymi wartościami w profilu lipidowym zaleca się jednak monitorowanie stężeń lipidów.

CHPL leku Yselty, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia nastroju W trakcie leczenia antagonistami GnRH, w tym także linzagoliksem, obserwowano zaburzenia nastroju włącznie z depresją, zmianami nastroju i labilnością emocjonalną (patrz punkt 4.8). Należy zachować ostrożność u kobiet, u których stwierdzono depresję i (lub) wyobrażenia samobójcze w wywiadzie. Pacjentki z rozpoznaną depresją lub depresją w wywiadzie należy uważnie monitorować w trakcie leczenia. Leczenie należy przerwać, jeśli nastąpi nawrót depresji w ciężkiej postaci. Substraty CYP2C8 Należy unikać stosowania produktu Yselty u pacjentek przyjmujących produkty lecznicze będące substratami wrażliwymi na CYP2C8 o wąskim indeksie terapeutycznym (jak np. paklitaksel, sorafenib i repaglinid, patrz punkt 4.5). Zaleca się kontrole pod kątem nasilenia działań niepożądanych związanych z innymi substratami CYP2C8 w przypadku ich jednoczesnego podawania z produktem Yselty.

CHPL leku Yselty, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące terapii ABT Jeśli jednocześnie przepisano terapię ABT, należy wziąć pod uwagę wszystkie ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące ABT. Laktoza Tego produktu leczniczego nie powinny przyjmować pacjentki z rzadkimi, dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy i galaktozy.- Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w tabletce, to znaczy że uznaje się go zasadniczo za „wolny od sodu”.

CHPL leku Yselty, tabletki powlekane, 100 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Produkty lecznicze będące substratami CYP2C8 Wykazano, że u zdrowych osób linzagoliks zwiększa średnią ekspozycję na repaglinid (wrażliwy substrat CYP2C8) mniej niż dwukrotnie. Należy unikać jednoczesnego podawania produktu Yselty i produktów leczniczych usuwanych głównie w wyniku metabolizmu CYP2C8 oraz z wąskim indeksem terapeutycznym, takich jak paklitaksel, sorafenib i repaglinid, ze względu na ryzyko zwiększenia ich stężeń w osoczu (patrz punkt 4.4). Lekarzom przepisującym lek zaleca się monitorowanie pacjentek pod kątem nasilenia działań niepożądanych związanych z innymi substratami CYP2C8 w przypadku ich jednoczesnego podawania z produktem Yselty.

CHPL leku Yselty, tabletki powlekane, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Nie wykazano, by linzagoliks stosowany jednocześnie z terapią ABT lub bez niej zapewniał działanie antykoncepcyjne. Kobiety w wieku rozrodczym, u których istnieje ryzyko zajścia w ciążę, muszą stosować skuteczną niehormonalną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia produktem Yselty. Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania linzagoliksu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały, że ekspozycja na linzagoliks we wczesnym okresie ciąży może zwiększać ryzyko wczesnej utraty ciąży (patrz punkt 5.3). Na podstawie działań farmakologicznych nie można wykluczyć niepożądanego wpływu na ciążę. Produkt Yselty jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). W przypadku potwierdzenia ciąży należy przerwać leczenie.

CHPL leku Yselty, tabletki powlekane, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Karmienie piersią Na podstawie dostępnych danych farmakodynamicznych/toksykologicznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie linzagoliksu/metabolitów do mleka (szczegóły patrz punkt 5.3) Nie wiadomo, czy linzagoliks/jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Produkt Yselty jest przeciwwskazany podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Yselty, tabletki powlekane, 100 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Yselty nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Yselty, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstszymi działaniami niepożądanymi zgłaszanymi w kluczowych badaniach klinicznych fazy III były uderzenia gorąca i bóle głowy, które występowały częściej po podaniu większych dawek, a rzadziej, gdy jednocześnie stosowano terapię ABT (co określa się dalej jako „łącznie z ABT”). Uderzenia gorąca zgłaszano u 5,2%, 9,6% oraz 10,1% i 31% kobiet leczonych odpowiednio dawką 100 mg łącznie z ABT, 200 mg łącznie z ABT oraz 100 mg i 200 mg. Podobnie bóle głowy zgłaszano częściej po podaniu większych dawek i rzadziej, gdy produkt stosowano łącznie z ABT (odpowiednio 1,4%, 2,4% oraz 4% i 6,2% w przypadku dawki 100 mg łącznie z ABT, 200 mg łącznie ABT oraz 100 mg i 200 mg). Wszystkie pozostałe działania niepożądane wymienione poniżej zgłoszono u mniej niż 3% pacjentek.

CHPL leku Yselty, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Działania niepożądane związane z linzagoliksem zgłaszano na podstawie zbiorczych danych pochodzących z dwóch kluczowych badań fazy III, w których wzięło udział 828 pacjentek z mięśniakami macicy otrzymujących linzagoliks oraz 209 pacjentek otrzymujących placebo maksymalnie przez 6 miesięcy. Zostały one zestawione w tabeli 1 poniżej. Działania niepożądane wymienione w tabeli 1 sklasyfikowano według kategorii częstości występowania oraz klasyfikacji układów i narządów MedDRA. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Częstość występowania zdefiniowano następująco: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000) i częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Yselty, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Tabela 1: Działania niepożądane leku z kluczowych badań klinicznych

CHPL leku Yselty, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

	Linzagoliks100 mg	Linzagoliks100 mg z ABT	Linzagoliks200 mg	Linzagoliks200 mg z ABT
Zaburzenia psychiczne
Często	Zaburzenia nastrojua/*	Zaburzenia nastrojua/* Obniżone libido	Zaburzenia nastrojua/* Obniżone libido	Zaburzenia nastrojua/* Obniżone libido
Niezbytczęsto	Obniżone libido
Zaburzenia układu nerwowego
Często	Ból głowy	Ból głowy	Ból głowy	Ból głowy
Zaburzenia naczyniowe
Bardzo często	Uderzenia gorąca		Uderzenia gorąca
Często		Uderzenia gorąca		Uderzenia gorąca Nadciśnienie tętnicze
Niezbytczęsto	Nadciśnienie tętnicze	Nadciśnienie tętnicze	Nadciśnienie tętnicze
Zaburzenia żołądka i jelit
Często		Nudności/wymioty Ból w nadbrzuszu	Nudności/wymioty Zaparcia	Nudności/wymioty
Niezbytczęsto	Ból w nadbrzuszu		Ból w nadbrzuszu	Zaparcia
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Często	Zwiększenie aktywności enzymówwątrobowych*	Zwiększenie aktywności enzymówwątrobowych*	Zwiększenie aktywności enzymówwątrobowych*	Zwiększenie aktywności enzymówwątrobowych*
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Często	Nadmierna potliwość		Nadmierna potliwośćPoty nocne
Niezbytczęsto	Poty nocne			Poty nocne
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Często	Bóle stawów	Zmniejszenie gęstości mineralnej kości*	Bóle stawów Zmniejszenie gęstości mineralnej kości*	Bóle stawów
Niezbytczęsto	Zmniejszeniegęstości mineralnej kości*			Zmniejszenie gęstości mineralnej kości*
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
Często	Krwotok z pochwyb/* Ból w obrębie miednicyZmiana schematu krwawieniamiesiączkowego c/*	Krwotok z pochwyb/* Ból w obrębie miednicy	Krwotok z pochwyb/* Ból w obrębie miednicySuchość sromu ipochwy	Krwotok z pochwyb/* Ból w obrębie miednicy Zmiana schematu krwawienia miesiączkowego c/*
Niezbytczęsto	Suchość sromu i pochwy	Suchość sromu i pochwyZmiana schematu krwawienia miesiączkowegoc/*	Zmiana schematu krwawienia miesiączkowegoc/*
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Często	Wyczerpanie psychofizyczne(astenia)
Niezbytczęsto			Wyczerpaniepsychofizyczne (astenia)	Wyczerpanie psychofizyczne (astenia)

CHPL leku Yselty, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

ABT: tabletka zawierająca estradiol 1 mg i octan noretysteronu 0,5 mg raz na dobę. *Dodatkowe informacje, patrz punkty 4.4 i (lub) 4.8, Opis wybranych działań niepożądanych. a Zaburzenia nastroju obejmują zgłoszenia przypadków wahania nastroju, afektu chwiejnego, zaburzeń emocjonalnych, drażliwości, zmiany nastroju, lęku, depresji, nastroju depresyjnego. b Krwotok z pochwy obejmuje zgłoszenia przypadków krwotoku z pochwy, krwawienia międzymiesiączkowego (metrorrhagia), obfitego krwawienia miesiączkowego (menorrhagia), obfitego i (lub) przedłużonego krwawienia miesiączkowego pojawiającego się niecyklicznie (menometrorrhagia) oraz krwotoku z macicy. c Zmiany schematu krwawienia miesiączkowego obejmują zgłoszenia przypadków opóźnionej menstruacji, nieregularnych menstruacji i braku miesiączki.

CHPL leku Yselty, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Zaburzenia nastroju Najczęstszymi działaniami niepożądanymi związanymi z zaburzeniami nastroju były wahania nastroju, które zgłoszono u maksymalnie 1,5% pacjentek w grupach otrzymujących wszystkie dawki linzagoliksu. Chwiejny afekt i lęk zgłoszono u 0,6% pacjentek leczonych linzagoliksem. Lęk zgłaszano tylko w grupach otrzymujących produkt w dawce 200 mg łącznie z ABT lub bez ABT. Depresję i nastrój depresyjny zgłaszano rzadko. W badaniach klinicznych fazy II lub III depresję lub nastrój depresyjny zgłosiła nie więcej niż 1 osoba w każdej z grup leczonych linzagoliksem. Szczegółowe zalecenia podano w punkcie 4.4. Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych Zgłaszano bezobjawowe zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, głównie aminotransferazy alaninowej i asparaginowej (AlAT i AspAT). W większości przypadków stwierdzono zwiększenie aktywności niewielkiego stopnia, które na ogół wracało do normy w trakcie dalszego leczenia.

CHPL leku Yselty, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Częstość występowania wzrostu aktywności AlAT i (lub) AspAT w grupach leczonych linzagoliksem wynosiła poniżej 3%. U około 1% pacjentek wykazano wzrost aktywności AlAT/AspAT co najmniej 3-krotnie przekraczający górną granicę normy, przy czym największy wzrost zgłaszano, gdy linzagoliks przyjmowany był w dawce 200 mg lub w dawce 200 mg łącznie z ABT. Nie obserwowano jednoczesnego podwyższenia stężenia bilirubiny. Szczegółowe zalecenia podano w punkcie 4.4. Zmiany gęstości mineralnej kości Wpływ linzagoliksu na BMD oceniono na podstawie badań DXA. W dwóch badaniach klinicznych fazy III obserwowano zależne od dawki i czasu zmiany BMD. Jednoczesne stosowanie terapii ABT osłabiało utratę BMD (patrz tabela 2). Zmiany w BMD były najbardziej wyraźne przy dawce 200 mg; po 6 miesiącach leczenia średni spadek w porównaniu z wartością wyjściową wynoszącą >3% i >8% w BMD w odcinku lędźwiowym kręgosłupa zaobserwowano odpowiednio u 55% i 4% pacjentek.

CHPL leku Yselty, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Po 12 miesiącach leczenia linzagoliksem w dawce 100 mg, 100 mg z ABT i 200 mg z ABT średni spadek w porównaniu z wartością wyjściową wynoszącą >3% i >8% w BMD w odcinku lędźwiowym kręgosłupa zaobserwowano odpowiednio u 38% i 7%, 16% i 0% oraz 27% i 1% pacjentek. Tabela 2: Odsetek pacjentek ze zmianą BMD w odcinku lędźwiowym kręgosłupa wynoszącą >3% i >8% w porównaniu z wartością wyjściową po 24 tygodniach i po 52 tygodniach leczenia w badaniach PRIMROSE 1 i 2

CHPL leku Yselty, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

	Linzagoliks100 mg	Linzagoliks100 mg z ABT	Linzagoliks200 mg	Linzagoliks200 mg z ABT
24 tygodnie leczenia
Odsetek pacjentek (%) z CfBBMD >3% / >8%	36 / 3	20 / 0	55 / 4	26 / 1
52 tygodnie leczenia
Odsetek pacjentek (%) z CfBBMD >3% / >8%	38 / 7	16 / 0	-*	27 / 1

CHPL leku Yselty, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

ABT: tabletka zawierająca estradiol 1 mg i octan noretysteronu 0,5 mg raz na dobę, CfB (ang. change from baseline): zmiana w porównaniu z wartością wyjściową. * Linzagoliks w dawce 200 mg badano maksymalnie przez 6 miesięcy. Po 6 miesiącach od zakończenia leczenia we wszystkich grupach terapeutycznych odnotowano wzrost BMD, co świadczy o częściowej regeneracji. Szczegółowe zalecenia podano w punktach 4.2 i 4.4. Szczegółowe informacje na temat zmniejszenia BMD podano w punkcie 5.1. Krwotok z pochwy W trakcie leczenia linzagoliksem zgłaszano występowanie krwotoku z pochwy (w tym zgłoszenia przypadków krwotoku z pochwy, krwotoku z macicy, krwawienia międzymiesiączkowego, obfitego krwawienia miesiączkowego oraz obfitego i (lub) przedłużonego krwawienia miesiączkowego pojawiającego się niecyklicznie).

CHPL leku Yselty, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Działaniami niepożądanymi występującymi najczęściej były: krwotok z pochwy, krwawienie międzymiesiączkowe i obfite krwawienie miesiączkowe, które zgłoszono odpowiednio u 13 (1,6%), 11 (1,3%) i 5 (0,6%) osób leczonych linzagoliksem. Krwotok z pochwy zgłaszano częściej u osób w grupach otrzymującej linzagoliks w dawce 100 mg i 200 mg łącznie z ABT (do 2,4%) niż w grupach niestosujących ABT (1%). Krwawienia międzymiesiączkowe zgłoszono odpowiednio u 3 (1,5%), 3 (1,4%), 1 (0,5%) i 4 (1,9%) osób w grupach otrzymujących dawkę 100 mg, dawkę 100 mg łącznie z ABT, dawkę 200 mg i dawkę 200 mg łącznie z ABT, a obfite krwawienia miesiączkowe zgłoszono odpowiednio u 1 (0,5%), 1 (0,5%), 2 (1,0%) i 1 (0,5%) osób w grupach otrzymujących linzagoliks w dawce 100 mg, w dawce 100 mg łącznie z ABT, w dawce 200 mg i w dawce 200 mg łącznie z ABT. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

CHPL leku Yselty, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Yselty, tabletki powlekane, 100 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie odnotowano przypadków przedawkowania. W przypadku przedawkowania należy ściśle monitorować stan pacjentek, a leczenie powinno być objawowe i wspomagające. U kobiet stosujących schematy leczenia z jednoczesną terapią ABT przedawkowanie estrogenu i progestagenu może spowodować objawy związane z hormonami, w tym między innymi nudności, wymioty, tkliwość piersi, ból brzucha, senność, zmęczenie i krwawienie z odstawienia.

CHPL leku Yselty, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: antagoniści hormonu uwalniającego gonadotropinę, kod ATC: H01CC04. Mechanizm działania Linzagoliks jest selektywnym, niepeptydowym antagonistą receptora hormonu uwalniającego gonadotropinę (ang. gonadotropin-releasing hormone, GnRH), który hamuje sygnalizację endogennego GnRH poprzez konkurencyjne wiązanie się z receptorami GnRH w przysadce mózgowej i modulowanie w ten sposób osi podwzgórze–przysadka–gonady. Działanie farmakodynamiczne Wpływ na hormony przysadki mózgowej i jajnika Podanie linzagoliksu powoduje zależną od dawki supresję hormonu luteinizującego i hormonu folikulotropowego, co prowadzi do zmniejszenia stężenia estradiolu i progesteronu we krwi. W badaniach fazy III zaobserwowano całkowitą supresję estradiolu w surowicy (mediana <20 pg/ml) w przypadku podawania linzagoliksu w dawce 200 mg w okresie od 4 do 24 tygodni.

CHPL leku Yselty, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W przypadku podawania linzagoliksu w dawce 100 mg, w dawce 100 mg z jednoczesną terapią ABT (co określa się dalej jako „łącznie z ABT”) oraz w dawce 200 mg łącznie z ABT w okresie od 4 do 52 tygodni obserwowano supresję częściową, przy czym mediana stężenia estradiolu w surowicy mieściła się w przedziale od 20 do 60 pg/ml. Stężenie progesteronu utrzymywało się na poziomie ≤3,1 ng/ml u 83% kobiet otrzymujących linzagoliks w dawce 200 mg przez 24 tygodnie i u 68% kobiet otrzymujących linzagoliks w dawce 100 mg przez 52 tygodnie oraz u około 90% kobiet otrzymujących linzagoliks w dawce 100 mg łącznie z ABT lub w dawce 200 mg łącznie z ABT przez 52 tygodnie. Elektrofizjologia serca W jednym randomizowanym badaniu z zastosowaniem pojedynczej dawki prowadzonym w układzie naprzemiennym metodą otwartej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo i z kontrolą pozytywną, mającym na celu dokładną analizę odstępu QTc, oceniano wpływ linzagoliksu na odstęp QTc.

CHPL leku Yselty, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Czterdzieści osiem zdrowych kobiet otrzymało dawkę 200 mg linzagoliksu (terapeutyczna ekspozycja docelowa), dawkę 700 mg linzagoliksu (supraterapeutyczna ekspozycja docelowa), dawkę 400 mg moksyfloksacyny (kontrola pozytywna) lub placebo po odpowiedniej eliminacji z organizmu poprzednio stosowanych leków. Stwierdzono nieznaczny wpływ linzagoliksu w dawkach 200 mg i 700 mg na wydłużenie odstępu QT skorygowanego o częstość akcji serca, przy czym maksymalna obserwowana średnia długość odstępu po 3 godzinach od podania dawki wynosiła odpowiednio 8,34 ms (90% CI 6,44-10,23) i 9,92 ms (90% CI 8,03-11,81). Na podstawie rzędu wielkości wydłużenia odstępu QTc, późniejszego modelowania zależności między stężeniem leku a efektem jego działania i subodstępu QT (J-TpeakC), zaobserwowane efekty nie zostały uznane za znaczące klinicznie.

CHPL leku Yselty, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Najwyższe przewidywane stężenie w stanie równowagi dynamicznej w badaniu QT oznaczono u zdrowych osób, pomijając wzrost ekspozycji na niezwiązany linzagoliks ze względu na istniejące zaburzenia (patrz punkt 5.2). Zmiany parametrów lipidowych Stężenia lipidów na czczo (HDL, LDL i cholesterol całkowity oraz trójglicerydy) oceniano co trzy miesiące od rozpoczęcia leczenia linzagoliksem, do 3. miesiąca po zakończeniu terapii. Stwierdzono wzrost stężenia cholesterolu LDL, cholesterolu HDL i trójglicerydów we wszystkich grupach otrzymujących linzagoliks (LDL zwykle mniej niż o 15%, a trójglicerydy zwykle mniej niż o 20%), przy czym wzrost ten był na ogół wyższy w przypadku schematów leczenia wyłącznie z zastosowaniem linzagoliksu. Wzrost ten był widoczny od 12. tygodnia, a parametry lipidowe ustabilizowały się zasadniczo po 52 tygodniach leczenia.

CHPL leku Yselty, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Po przerwaniu podawania linzagoliksu wykazano oznaki powrotu stężeń lipidów do wartości wyjściowych przed upływem 12 tygodni po zakończeniu leczenia, ale ich stężenia nadal utrzymywały się na poziomie nieznacznie wyższym względem wartości wyjściowych (patrz punkt 4.4). Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność produktu Yselty oceniano w dwóch randomizowanych badaniach fazy III prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo, PRIMROSE 1 i PRIMROSE 2, w których wzięło udział odpowiednio 511 i 501 kobiet. Badanie PRIMROSE 1 przeprowadzono w Stanach Zjednoczonych, a badanie PRIMROSE 2 przeprowadzono przede wszystkim w Europie, przy czym około 10% uczestniczek pochodziło ze Stanów Zjednoczonych. Te badania miały zasadniczo identyczny plan z 52 tygodniami leczenia i 24 tygodniami obserwacji kontrolnej po leczeniu. Brak jest danych dotyczących skuteczności lub bezpieczeństwa stosowania w trakcie leczenia z okresu po upływie 52 tygodni.

CHPL leku Yselty, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentek zakwalifikowanych do badania występowały bardzo obfite krwawienia miesiączkowe (utrata krwi w czasie miesiączki >80 ml/cykl) oraz mięśniaki macicy z co najmniej jednym mięśniakiem o wielkości ≥2 cm potwierdzonym w badaniu ultrasonograficznym i bez mięśniaków o wielkości >12 cm. Utratę krwi w czasie miesiączki mierzono metodą polegającą na oznaczaniu hematyny zasadowej w produktach higienicznych zużytych podczas cyklu. Średni wiek kobiet wynosił 42 lata (przedział od 20 do 58 lat), a średni wskaźnik masy ciała wynosił 29,9 kg/m 2 (przedział od 16,8 do 58,6). Około 34,5% kobiet stanowiły osoby rasy czarnej, 63,5% stanowiły osoby rasy białej, a 2% stanowiły osoby innych ras. Oprócz bardzo obfitych krwawień miesiączkowych najczęściej zgłaszanymi objawami były: ból brzucha (67,9% kobiet), ucisk w jamie brzusznej (52,5%), krwawienie miesiączkowe trwające dłużej niż zwykle (50,4%), ból w dolnym odcinku kręgosłupa (50,2%), zwiększona częstość oddawania moczu (34,5%) oraz ból podczas stosunku płciowego (27,7%).

CHPL leku Yselty, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana objętości macicy wynosiła 241 cm 3 (przedział od 32 do 2075 cm 3 ), a mediana objętości mięśniaków wynosiła 53 cm 3 (przedział od 0 do 1142 cm 3 ). U prawie wszystkich kobiet (99,7%) stwierdzono obecność co najmniej jednego mięśniaka o długości ≥2 cm, a u 97,5% występowały mięśniaki typu 1 do 6 według klasyfikacji FIGO. Uczestniczki randomizowano do jednej z pięciu grup terapeutycznych otrzymujących raz na dobę: placebo, Yselty w dawce 100 mg, Yselty w dawce 200 mg, Yselty w dawce 100 mg z jednoczesną terapią ABT (estradiol 1 mg/octan noretysteronu 0,5 mg; co określa się dalej jako „łącznie z ABT”) lub Yselty w dawce 200 mg łącznie z ABT. Uczestniczki losowo przydzielone do grupy otrzymującej placebo albo produkt Yselty w dawce 200 mg po 24 tygodniach zmieniły leczenie na produkt Yselty podawany w dawce 200 mg łącznie z ABT, z wyjątkiem badania PRIMROSE 1, w którym 50% osób otrzymujących placebo kontynuowało przyjmowanie placebo do 52. tygodnia.

CHPL leku Yselty, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności była odpowiedź na leczenie zdefiniowana jako utrata krwi w czasie miesiączki wynosząca ≤80 ml i zmniejszenie utraty krwi o ≥50% w porównaniu z wartością wyjściową w ciągu ostatnich 28 dni przed tygodniem 24. Leczenie produktem Yselty podawanym łącznie z ABT lub bez ABT wiązało się z wyższym odsetkiem kobiet, u których uzyskano zmniejszenie utraty krwi w czasie miesiączki po 24 tygodniach, w porównaniu ze stosowaniem placebo. Odsetek osób odpowiadających na leczenie wynosił odpowiednio 56,4%, 66,4%, 71,4% i 75,5% w przypadku stosowania produktu Yselty w dawce 100 mg, w dawce 100 mg łącznie z ABT, w dawce 200 mg i w dawce 200 mg łącznie z ABT w badaniu PRIMROSE 1 oraz odpowiednio 56,7%, 77,2%, 77,7% i 93,9% w badaniu PRIMROSE 2 (tabela 3).

CHPL leku Yselty, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Po 52 tygodniach odsetek osób odpowiadających na leczenie wynosił odpowiednio 57,4%, 79,9% i 87,9% w przypadku stosowania produktu Yselty w dawce 100 mg, w dawce 100 mg łącznie z ABT i w dawce 200 mg łącznie z ABT w badaniu PRIMROSE 1 oraz odpowiednio 53,2%, 91,3% i 91,6% w badaniu PRIMROSE 2. Tabela 3: Osoby odpowiadające na leczenie (kobiety ze zmniejszoną utratą krwi w czasie miesiączki) po 24 tygodniach

CHPL leku Yselty, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie	PRIMROSE 1	PRIMROSE 2
Leczenie	Placebo	Yselty	Placebo	Yselty
100mg	100mg+ ABT	200mg	200mg+ ABT	100mg	100mg+ ABT	200mg	200mg+ ABT
N	103	94	107	105	102	102	97	101	103	98
Odsetek (95% CI)osób odpowiadają cych naleczenie1, 2	35,0(25,8;45,0)	56,4(45,8;66,6)	66,4(56,6;75,2)	71,4(61,8;79,8)	75,5(66,0;83,5)	29,4(20,8;39,3)	56,7(46,3;66,7)	77,2(67,8;85,0)	77,7(68,4;85,3)	93,9(87,1;97,7)

CHPL leku Yselty, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1 Osobami odpowiadającymi na leczenie były kobiety, u których uzyskano zmniejszenie utraty krwi w czasie miesiączki do ≤80 ml i zmniejszenie utraty krwi o ≥50% w porównaniu z wartością wyjściową. 2 95% CI Cloppera-Pearsona. Wartości p ≤0,003 dla ilorazu szans względem placebo z testu Cochrana-Mantela-Haenszela z rasą jako czynnikiem stratyfikacyjnym. ABT: estradiol 1 mg i octan noretysteronu 0,5 mg. Średnie procentowe zmniejszenie utraty krwi miesiączkowej w miarę upływu czasu przedstawiono na rys. 1. W przypadku stosowania leczenia produktem Yselty w dawce 100 mg osiągnięto maksymalny efekt w postaci zmniejszenia utraty krwi w czasie miesiączki o około 60% przed upływem 4 tygodni. W przypadku stosowania leczenia produktem Yselty w dawce 100 mg łącznie z ABT lub w dawce 200 mg łącznie z ABT lub bez ABT osiągnięto maksymalny efekt w postaci zmniejszenia utraty krwi w czasie miesiączki o około 80 do 95% przed upływem 8 tygodni. Zmniejszenie to utrzymywało się w okresie do 52 tygodni.

CHPL leku Yselty, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rysunek 1: Średnia zmiana procentowa utraty krwi w czasie miesiączki w każdym 28-dniowym PRIMROSE 1. PRIMROSE 2. Placebo Yselty Yselty 200 mg Yselty 100 mg + Yselty 200 mg + ABT Tygodnie Tygodnie

CHPL leku Yselty, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Yselty, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średnia % (95% CI) zmiana w porównaniu z wartością wyjściową okresie do 52. tygodnia 100 mg W obydwu kluczowych badaniach fazy III po 24 tygodniach zaobserwowano poprawę w zakresie drugorzędowych punktów końcowych w grupach przyjmujących produkt Yselty w porównaniu z grupami otrzymującymi placebo (tabela 4), w tym zwiększenie odsetka kobiet, u których uzyskano brak miesiączki, zmniejszenie punktowego wyniku oceny nasilenia bólu, zwiększenie stężenia hemoglobiny u pacjentek z niedokrwistością (<12 g/dl w punkcie wyjściowym) oraz zwiększenie punktowego wyniku oceny jakości życia zależnej od stanu zdrowia. Poprawa ta była bardziej widoczna w przypadku stosowania produktu Yselty w dawce 200 mg (łącznie z ABT lub bez ABT) i produktu Yselty w dawce 100 mg łącznie z ABT w porównaniu ze stosowaniem samego produktu Yselty w dawce 100 mg.

CHPL leku Yselty, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Poprawa w zakresie drugorzędowych punktów końcowych po 24 tygodniach leczenia utrzymywała się na ogół po upływie 52 tygodni w grupie leczonej produktem Yselty podawanym w dawce 100 mg łącznie z ABT i bez ABT oraz w grupie leczonej produktem Yselty podawanym w dawce 200 mg łącznie z ABT. Po 24 tygodniach stwierdzono wyraźne i stałe zmniejszenie objętości macicy i mięśniaków macicy jedynie w grupie otrzymującej produkt Yselty w dawce 200 mg bez ABT. W badaniach PRIMROSE 1 i 2 objętość macicy zmniejszyła się odpowiednio o 31% i 43%, a objętość mięśniaków zmniejszyła się odpowiednio o 43% i 49%. Średnie objętości macicy i mięśniaków macicy zwiększyły się do wartości wyjściowych, gdy dodano terapię ABT po 6 miesiącach leczenia produktem Yselty w dawce 200 mg bez ABT. Tabela 4: Drugorzędowe punkty końcowe po 24 tygodniach

CHPL leku Yselty, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie	PRIMROSE 1	PRIMROSE 2
Leczenie	Placebo	Yselty	Placebo	Yselty
100mg	100mg+ ABT	200mg	200mg+ ABT	100mg	100mg+ ABT	200mg	200mg+ ABT
N	103	94	107	105	102	102	97	101	103	98
Odsetek kobiet z brakiem miesiączki (95% CI)1	21,4(13,9;30,5)	38,3(28,5;48,9)	42,1(32,6;52,0)	60,0(50,0;69,4)	57,8(47,7;67,6)	11,8(6,2;19,6)	34,0(24,7;44,3)	63,4(53,2;72,7)	70,9(61,1;79,4)	80,6(71,4;87,9)
Średnia zmiana stężenia hemoglobiny w porównaniu z wartościąwyjściową – g/dl (SD, n)2	0,30(1,57;45)	1,36(1,82;42)	1,87(1,57;52)	2,22(1,58;53)	2,00(1,60;50)	0,38(1,69;43)	1,36(1,50;49)	1,88(1,58;45)	2,10(1,77;46)	2,27(1,43;47)
Szacowana średnia zmiana wyniku oceny bólu w porównaniu z wartościąwyjściową (95% CI)3	-1,06(-1,74;-0,37)	-2,70(-3,38;-2,02)	-3,11(-3,81;-2,41)	-3,85(-4,47;-3,23)	-3,68(-4,34;-3,01)	-0,44(-1,14;0,27)	-1,61(-2,35;-0,88)	-1,91(-2,64;-1,18)	-2,55(-3,25;-1,84)	-2,27(-3,00;-1,55)
Szacunkowy średni stosunek objętości macicy względem wartości wyjściowej(95% CI)	1,02(0,91;1,15)	0,83(0,74;0,94)	1,06(0,94;1,20)	0,69(0,62;0,77)	0,92(0,82;1,03)	1,04(0,92;1,17)	0,85(0,75;0,96)	0,88(0,77;0,99)	0,57(0,50;0,64)	0,80(0,71;0,91)
Szacunkowy średni stosunek objętości mięśniaków względem wartości wyjściowej(95% CI)	0,95(0,75;1,19)	0,75(0,60;0,94)	0,98(0,77;1,24)	0,57(0,46;0,70)	0,88(0,70;1,09)	1,04(0,84;1,29)	0,85(0,68;1,06)	0,93(0,75;1,17)	0,51(0,41;0,63)	0,79(0,63;0,99)
Szacowana średnia zmiana wyniku oceny HRQL w porównaniu wynikiem wyjściowym (95%CI)4	15,5(9,4;21,6)	26,1(20,0;32,2)	37,2(31,0;43,5)	35,5(29,8;41,1)	34,2(28,3;40,1)	10,3(4,0;16,6)	20,6(14,1;27,2)	22,9(16,4;29,5)	30,2(23,9;36,5)	30,7(24,2;37,1)

CHPL leku Yselty, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1 Brak miesiączki zdefiniowano jako brak krwawienia miesiączkowego wykrywany metodą polegającą na oznaczaniu hematyny zasadowej (nie obejmuje plamienia ani utraty krwi w czasie miesiączki <1 do 3 ml) przez 35 dni i do czasu zakończenia leczenia maksymalnie przez 24 tygodnie 2. U kobiet z niedokrwistością w punkcie wyjścia (hemoglobina <12 g/dl). n oznacza liczbę kobiet, w przypadku których po 24 tygodniach nie brakowało danych. 3. Ból oceniano za pomocą skali liczbowej (ang. Numerical Rating Scale, NRS) w przedziale od 0 do 10 punktów. 4. Ocena jakości życia zależnej od stanu zdrowia (ang. Health-Related Quality of Life, HRQL) stanowi część zatwierdzonego kwestionariusza jakości życia dotyczącą objawów mięśniaków macicy (ang. Uterine Fibroid Symptoms – Quality of Life, UFS-QoL). Wynik tej oceny mieści się w przedziale od 0 do 100 punktów, przy czym wyższy wynik wskazuje na lepszą jakość życia zależną od stanu zdrowia. Wyjściowy wynik wynosił około 40 punktów.

CHPL leku Yselty, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

ABT: estradiol 1 mg i octan noretysteronu 0,5 mg: SD (ang. standard deviation): odchylenie standardowe; CI (ang. confidence interval): przedział ufności Gęstość mineralna kości BMD oceniano na podstawie wyników badania DXA w punkcie wyjściowym, w trakcie leczenia (po 24 i 52 tygodniach) oraz 6 miesięcy po zakończeniu leczenia (po 76 tygodniach). Z badań PRIMROSE 1 i PRIMROSE 2 wykluczono osoby, u których stwierdzono istotne ryzyko osteoporozy, osteoporozę albo inną metaboliczną chorobę kości w wywiadzie lub występującą obecnie. Średnie procentowe zmniejszenie BMD obserwowane po 24 i 52 tygodniach było zależne od dawki i czasu, a łagodziło je jednoczesne stosowanie terapii ABT (tabela 5). Po 24 tygodniach zmiana BMD była najbardziej widoczna u kobiet, u których uzyskano pełną supresję estradiolu w wyniku leczenia produktem Yselty w dawce 200 mg (-3,70%). Ten schemat leczenia nie był kontynuowany dłużej niż przez 6 miesięcy (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Yselty, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zmiany były mniej wyraźne u kobiet, u których zastosowano inne schematy: -1,99% w przypadku stosowania produktu Yselty w dawce 100 mg, -0,96% w przypadku stosowania produktu Yselty w dawce 100 mg łącznie z ABT i -1,13% w przypadku stosowania produktu Yselty w dawce 200 mg łącznie z ABT. Po 52 tygodniach średnie procentowe zmiany względem wartości wyjściowych wskazywały na zmniejszenie stopnia utraty BMD: -2,36% w przypadku stosowania produktu Yselty w dawce 100 mg, -0,93% w przypadku stosowania produktu Yselty w dawce 100 mg łącznie z ABT i -1,61% w przypadku stosowania produktu Yselty w dawce 200 mg łącznie z ABT. Nie stwierdzono istotnego klinicznie poziomu utraty BMD spowodowanego leczeniem w tej populacji; będzie on zależeć od poszczególnych kobiet, lecz ogólnie utratę BMD o wielkości ok. 3% lub więcej należy poddać dokładnej ocenie i monitorowaniu.

CHPL leku Yselty, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ważne jest, aby uwzględnić BMD w punkcie wyjściowym u danej kobiety, jej wiek i ogólny profil ryzyka osteoporozy podczas oceny utraty BMD danej kobiety oraz stosunek korzyści do ryzyka dalszego leczenia. Po 24 tygodniach od zakończenia leczenia u większości pacjentek nastąpiło pełne lub częściowe odtworzenie BMD kręgosłupa lędźwiowego: 53%, 52% i 64% odpowiednio w przypadku stosowania produktu Yselty w dawce 100 mg, 100 mg łącznie z ABT i 200 mg łącznie z ABT w badaniu PRIMROSE 1 oraz 59%, 80% i 67% odpowiednio w przypadku stosowania produktu Yselty w dawce 100 mg, 100 mg łącznie z ABT i 200 mg łącznie z ABT w badaniu PRIMROSE 2. Obecnie nieznany jest zakres ani wartość procentowa utraty BMD, gdy leczenie kobiet trwa dłużej niż 12 miesięcy. Tabela 5: Średnia procentowa zmiana (CfB) BMD kręgosłupa lędźwiowego w porównaniu z wartością wyjściową po 24 i 52 tygodniach leczenia w badaniach PRIMROSE 1 i 2

CHPL leku Yselty, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Placebo	Yselty100 mg	Yselty100 mg+ABT	Yselty200 mg*	Yselty200 mg+ABT
24 tygodnie leczenia
Liczba pacjentek	130	121	122	138	127
Średnia procentowa CfB	0,46	-1,99	-0,96	-3,70	-1,13
95% CI	0,06; 0,85	-2,47; -1,50	-1,45; -0,48	-4,18; -3,22	-1,60; -0,66
52 tygodnie leczenia
Liczba pacjentek	19	93	84	-	97
Średnia procentowa CfB	-0,83 **	-2,36	-0,93	-	-1,61
95% CI	-2,08; 0,42	-3,10; -1,63	-1,40; -0,47	-	-2,22; -0,99

CHPL leku Yselty, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* Produkt Yselty w dawce 200 mg badano maksymalnie przez 6 miesięcy. ** Placebo stosowano maksymalnie przez 12 miesięcy w badaniu PRIMROSE 1. Wpływ na błonę śluzową macicy W ramach oceny bezpieczeństwa stosowania w obydwu badaniach fazy III u podgrupy pacjentek wykonano biopsje endometrium w punkcie wyjścia, w tygodniu 24. i w tygodniu 52. Wyniki nie wzbudziły żadnych zastrzeżeń dotyczących bezpieczeństwa. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Yselty we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu mięśniaków gładkokomórkowych macicy (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Yselty, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po doustnym podaniu pojedynczej dawki 100 mg lub 200 mg linzagoliks jest szybko wchłaniany, a wartość C max osiągana jest około 2 godziny po podaniu. Linzagoliks wykazuje farmakokinetykę liniową zależną od dawki i nie stwierdza się istotnej kumulacji leku w stanie równowagi dynamicznej. Wydaje się, że podawanie linzagoliksu (200 mg) z posiłkiem o wysokiej zawartości tłuszczu nieznacznie zmniejsza maksymalne stężenie leku w osoczu i wydłuża czas jego osiągnięcia (co zgadza się z opóźnieniem opróżniania żołądka po spożyciu posiłku o wysokiej zawartości tłuszczu) ale nie wpływa na stopień ekspozycji. Uważa się, że nie ma to znaczenia klinicznego. Dystrybucja Linzagoliks wiązał się w znacznym stopniu (>99%) z białkami osocza, zwłaszcza z albuminą, i nie przenikał do czerwonych krwinek.

CHPL leku Yselty, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Objętość dystrybucji (Vd/F) po 7 kolejnych dniach podawania doustnego linzagoliksu w dawce 100 mg lub 200 mg wynosiła odpowiednio 11,067 l (CV: 20,4%) i 11,178 l (CV: 11,8%). Metabolizm Metodą profilowania i identyfikacji metabolitów linzagoliksu określono ilościowo do 7 metabolitów w osoczu, moczu i kale. Składnikiem dominującym w profilach osocza ludzkiego był linzagoliks w postaci niezmienionej. Podobnie linzagoliks był dominującym składnikiem w moczu i jednym z głównych składników w kale. Wszystkie metabolity występujące w osoczu były obecne przy ekspozycji wynoszącej mniej niż 10% całkowitej ekspozycji związanej z linzagoliksem. Eliminacja Po podaniu wielokrotnych dawek linzagoliksu, wartość t 1/2 linzagoliksu wynosiła około 15 godzin. Linzagoliks był wydalany głównie z moczem, a tylko w około jednej trzeciej był usuwany z kałem.

CHPL leku Yselty, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu wielokrotnym linzagoliksu w dawce 100 mg i 200 mg średnia geometryczna pozornego klirensu (CL/F) linzagoliksu wynosiła odpowiednio 0,522 l/h (CV: 20,1%) i 0,499 l/h (CV: 15,2%). Specjalne grupy pacjentów Analiza FK populacyjnej wskazuje na to, że wiek nie wpływa w sposób znaczący na ekspozycję na linzagoliks. Analiza ta wykazała, że u osób rasy czarnej zmniejszenie wartości Cl/F było o 22,5% mniejsze niż u osób rasy białej (kaukaskiej); jednak profil bezpieczeństwa stosowania linzagoliksu był podobny u osób rasy czarnej i białej. Na podstawie analizy FK populacyjnej stwierdzono, że masa ciała wpływa na farmakokinetykę linzagoliksu. Przewidywano, że wartość CL/F u pacjentów o masie ciała wynoszącej 52,7 kg (5. percentyl) będzie o około 19,2% niższa, a u pacjentów o masie ciała wynoszącej 112 kg (95. percentyl) – o około 42% wyższa niż u pacjentów ważących 70 kg.

CHPL leku Yselty, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Analiza w podgrupach danych z kluczowych badań fazy III nie wykazała jednak żadnych znaczących klinicznie różnic dotyczących bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu i nie zaleca się dostosowywania dawki. Zaburzenia czynności wątroby Badanie kliniczne przeprowadzone z udziałem kobiet z zaburzeniami czynności wątroby (łagodnymi: klasy A wg klasyfikacji Childa-Pugha, umiarkowanymi: klasy B wg klasyfikacji Childa-Pugha i ciężkimi: klasy C wg klasyfikacji Childa-Pugha) nie wykazało istotnego wpływu na całkowitą ekspozycję na linzagoliks w osoczu po podaniu pojedynczej dawki 200 mg. Na niezwiązaną frakcję linzagoliksu nie miały wpływu łagodne ani umiarkowane zaburzenia czynności wątroby; u pacjentek z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest wymagane dostosowanie dawki produktu Yselty (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Yselty, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Produktu leczniczego Yselty nie należy stosować u kobiet z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasy C wg klasyfikacji Childa-Pugha), ponieważ notowano 2- do 3-krotnie wyższy stopień średniej ekspozycji na niezwiązaną frakcję linzagoliksu (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności nerek Badanie kliniczne przeprowadzone z udziałem kobiet z zaburzeniami czynności nerek (łagodnymi, umiarkowanym i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek oraz ze schyłkową niewydolnością nerek), w którym oceniano wskaźnik filtracji kłębuszkowej (GFR) na podstawie klirensu kreatyny, nie wykazało istotnego wpływu na całkowitą ekspozycję na linzagoliks w osoczu po podaniu pojedynczej dawki 200 mg.- Wartości C max , AUC u0-t i AUC u0-inf niezwiązanej frakcji linzagoliksu w osoczu były zwiększone odpowiednio o 30%, 32% i 33% u kobiet z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek w porównaniu z osobami zdrowymi z prawidłową czynnością nerek.

CHPL leku Yselty, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ponieważ nie można wykluczyć potencjalnego zagrożenia bezpieczeństwa w przypadku długotrwałego stosowania, lekarzom przepisującym lek zaleca się monitorowanie kobiet z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek pod kątem występowania działań niepożądanych (patrz punkt 4.4). Dostosowanie dawki nie jest jednak wymagane (patrz punkt 4.2). Produktu leczniczego Yselty nie należy stosować u kobiet z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek, ponieważ obserwowano około 1,5-krotnie (w przypadku umiarkowanych) i 2-krotnie (w przypadku ciężkich zaburzeń czynności nerek i ESRD) wyższy poziom średniej ekspozycji na niezwiązaną frakcję linzagoliksu (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Yselty, tabletki powlekane, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Szkodliwy wpływ na reprodukcję i rozwój Ze względu na swój mechanizm działania linzagoliks zapobiegał zapłodnieniu i ograniczał możliwość zagnieżdżenia zarodka w badaniach płodności u szczurów, oraz powodował śmiertelność zarodków i płodów, utratę całego miotu lub zakończenie ciąży w badaniach dotyczących rozwoju zarodka i płodu u szczurów i królików. W badaniu przeprowadzonym na szczurach nie zaobserwowano działań teratogennych ani niepożądanego wpływu na rozwój przed- i pourodzeniowy. W głównych badaniach dotyczących rozwoju zarodkowego u szczurów i królików wykazano, że maksymalny poziom dawkowania linzagoliksu, przy którym nie obserwuje się szkodliwego wpływu (NOAEL) na reprodukcję oraz rozwój zarodka i płodu to 100 mg/kg mc. i 3 mg/kg mc. (co stanowi odpowiednio 5,9- i 0,004-krotność maksymalnej zalecanej dawki u ludzi na podstawie AUC). Karmienie piersią Wykazano, że linzagoliks przenika do mleka samic szczurów.

CHPL leku Yselty, tabletki powlekane, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W okresie do 96 godzin po podaniu stężenie radioaktywności w mleku było niższe niż w osoczu (mniej niż 0,3-krotnie). Mutagenność W standardowym zestawie badań in vitro i in vivo nie wykazano potencjału mutagennego ani istotnego klinicznie potencjału genotoksycznego leku. Rakotwórczość Właściwości rakotwórcze linzagoliksu oceniano w trwającym 26 tygodni badaniu rakotwórczości u transgenicznych myszy Tg RasH2. Nie stwierdzono dowodów na działanie rakotwórcze wywoływane przez linzagoliks w przypadku podawania leku w dawkach dochodzących maksymalnie do 500 mg/kg mc. (co stanowi 13,2-krotność maksymalnej zalecanej dawki u ludzi na podstawie AUC). W trwającym 2 lata badaniu rakotwórczości u szczurów obserwowano zwiększoną częstość występowania gruczolakoraka błony śluzowej macicy w grupie otrzymującej średnią dawkę (50 mg/kg mc.) oraz w grupie otrzymującej wysoką dawkę (500 mg/kg mc.) (co stanowi odpowiednio 6,8- i 9,6-krotność maksymalnej zalecanej dawki u ludzi na podstawie AUC), a także nieznaczne zwiększenie częstości występowania gruczolakoraka gruczołu piersiowego w grupie otrzymującej tylko średnią dawkę (50 mg/kg mc.) (6,8-krotność maksymalnej zalecanej dawki u ludzi na podstawie AUC).

CHPL leku Yselty, tabletki powlekane, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Znaczenie kliniczne tych obserwacji pozostaje nieznane. Uznano, że nierakotwórcze zmiany stwierdzone w badaniach histopatologicznych jajnika i macicy (u samic myszy) lub jajnika i gruczołu mlekowego (u samic szczurów) mają związek z działaniem farmakologicznym linzagoliksu.

CHPL leku Yselty, tabletki powlekane, 100 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna Hydroksypropyloceluloza niskopodstawiona Hydroksypropyloceluloza Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian Otoczka tabletki Kopolimer szczepiony makrogolu i alkoholu poliwinylowego (E1209) Talk (E553b) Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z PVC-PVDC/aluminium zawierające po 14 tabletek powlekanych w każdym blistrze. Wielkość opakowania to 28 tabletek powlekanych (dwa blistry po 14 tabletek powlekanych) lub 84 tabletki powlekane (sześć blistrów po 14 tabletek powlekanych) w pudełku kartonowym. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Yselty, tabletki powlekane, 100 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Yselty, tabletki powlekane, 200 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Yselty 100 mg, tabletki powlekane Yselty 200 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Yselty 100 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 100 mg linzagoliksu (w postaci soli cholinowej). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 119,4 mg laktozy. Yselty 200 mg, tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 200 mg linzagoliksu (w postaci soli cholinowej). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 238,8 mg laktozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Yselty 100 mg, tabletki powlekane Okrągłe, bladożółte tabletki powlekane o średnicy 10 mm, z wytłoczonym napisem „100” po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie. Yselty 200 mg, tabletki powlekane Podłużne, bladożółte tabletki powlekane o wymiarach 19 mm x 9 mm, z wytłoczonym napisem „200” po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie.

CHPL leku Yselty, tabletki powlekane, 200 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Yselty jest wskazany do stosowania w leczeniu objawów mięśniaków macicy o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego u dorosłych kobiet w wieku rozrodczym.

CHPL leku Yselty, tabletki powlekane, 200 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Leczenie produktem Yselty powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarza mającego doświadczenie w diagnostyce i leczeniu mięśniaków macicy. Przed rozpoczęciem leczenia produktem Yselty bezwzględnie należy wykluczyć ciążę. Leczenie produktem Yselty najlepiej jest rozpoczynać w pierwszym tygodniu cyklu miesiączkowego, a produkt należy przyjmować raz na dobę w sposób ciągły. Zalecana dawka produktu leczniczego Yselty to:  100 mg lub, w razie potrzeby, 200 mg raz na dobę ze stosowaną jednocześnie równoległą terapią hormonalną (ang. add-back therapy [ABT], tabletka zawierająca estradiol w dawce 1 mg i octan noretysteronu w dawce 0,5 mg raz na dobę), patrz punkt 5.1.  100 mg raz na dobę u kobiet, u których nie zaleca się stosowania ABT lub które wolą unikać leczenia hormonalnego (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Yselty, tabletki powlekane, 200 mg

Dawkowanie

 200 mg raz na dobę do krótkotrwałego stosowania (<6 miesięcy) w sytuacjach klinicznych, w których pożądane jest zmniejszenie objętości macicy i mięśniaków macicy (patrz punkt 5.1). Po przerwaniu leczenia rozmiar mięśniaków może się zwiększyć. Ze względu na ryzyko zmniejszenia gęstości mineralnej kości (ang. bone mineral density, BMD) w przypadku długotrwałego stosowania, nie należy przepisywać dawki 200 mg bez jednoczesnej terapii ABT na okres dłuższy niż 6 miesięcy. U pacjentek z czynnikami ryzyka wystąpienia osteoporozy lub utraty masy kostnej przed rozpoczęciem leczenia produktem Yselty zaleca się wykonanie badań obrazowych metodą absorpcjometrii promieniowania rentgenowskiego o dwóch energiach (ang. dual X-ray absorptiometry, DXA) (patrz punkt 4.4). Produkt leczniczy Yselty można przyjmować bez przerwy. U wszystkich kobiet zaleca się wykonanie badania DXA po 1 roku leczenia, a po tym czasie konieczne jest ciągłe monitorowanie BMD (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Yselty, tabletki powlekane, 200 mg

Dawkowanie

Pominięcie dawki W przypadku pominięcia dawki należy przyjąć lek możliwie najszybciej, a później kontynuować leczenie następnego dnia o zwykłej porze. Specjalne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby U kobiet z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasy A lub B wg klasyfikacji Childa-Pugha) dostosowanie dawki produktu leczniczego nie jest konieczne. Należy unikać stosowania produktu Yselty u kobiet z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasy C wg klasyfikacji Childa-Pugha) (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek Lekarzom zaleca się monitorowanie pacjentek z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (eGFR = 60-89 ml/min; patrz punkty 4.4 i 5.2) pod kątem występowania działań niepożądanych, chociaż dostosowanie dawki produktu nie jest wymagane. Należy unikać stosowania produktu Yselty u kobiet z umiarkowanymi (eGFR = 30-59 ml/min) i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR <30 ml/min) lub ze schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkty 4.4 i 5.2).

CHPL leku Yselty, tabletki powlekane, 200 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Stosowanie produktu leczniczego Yselty u dzieci w wieku poniżej 18 lat nie jest właściwe we wskazaniu dotyczącym leczenia objawów mięśniaków macicy o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego. Sposób podawania Podanie doustne Produkt leczniczy Yselty można przyjmować w czasie posiłku lub niezależnie od posiłków (patrz punkt 5.2). Dawkę 200 mg można przyjmować jako jedną tabletkę 200 mg lub dwa razy po tabletce 100 mg.

CHPL leku Yselty, tabletki powlekane, 200 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Ciąża lub karmienie piersią (patrz punkt 4.6)  Potwierdzona osteoporoza  Krwawienia z narządów płciowych o nieznanej etiologii  Należy przestrzegać przeciwwskazań dotyczących terapii ABT w przypadku jednoczesnego stosowania ABT.

CHPL leku Yselty, tabletki powlekane, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Badanie medyczne/konsultacja medyczna Przed pierwszym lub ponownym rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Yselty należy sporządzić pełną historię medyczną (w tym wywiad rodzinny). Należy dokonać pomiaru ciśnienia krwi oraz przeprowadzić badanie fizykalne pod kątem przeciwwskazań (patrz punkt 4.3) i ostrzeżeń dotyczących stosowania (patrz punkt 4.4). Podczas leczenia należy dokonywać okresowych kontroli zgodnie ze standardową praktyką kliniczną. Przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Yselty należy zaprzestać przyjmowania wszelkiego rodzaju antykoncepcji hormonalnej. Przed ponownym rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Yselty należy wykluczyć ciążę. Gęstość mineralna kości U niektórych kobiet leczonych produktem Yselty, u których w momencie rozpoczęcia leczenia gęstość mineralna kości (BMD) była prawidłowa, zgłaszano zmniejszenie BMD wahające się w zakresie od >3 do 8%.

CHPL leku Yselty, tabletki powlekane, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Przed rozpoczęciem leczenia należy rozważyć korzyści i ryzyko związane ze stosowaniem produktu Yselty u pacjentek ze złamaniem niskoenergetycznym w wywiadzie albo z innymi czynnikami ryzyka osteoporozy lub utraty masy kostnej (takimi jak przewlekłe spożywanie alkoholu i/lub używanie wyrobów tytoniowych, bardzo obciążający wywiad rodzinny w kierunku osteoporozy i niska masa ciała), w tym u osób przyjmujących leki, które mogą wpływać na BMD (np. kortykosteroidy układowe, leki przeciwdrgawkowe). U tych pacjentek z grupy wysokiego ryzyka zaleca się wykonanie badania DXA przed rozpoczęciem leczenia produktem Yselty. Ponadto po upływie 1 roku leczenia zaleca się wykonanie badania DXA u wszystkich kobiet, aby potwierdzić, że nie doszło do utraty BMD w niepożądanym stopniu. Następnie, w zależności od przepisanej dawki produktu Yselty, zalecana jest ocena BMD raz w roku (Yselty w dawce 100 mg) lub z częstotliwością określoną przez lekarza prowadzącego na podstawie indywidualnego ryzyka oraz wyników wcześniejszej oceny BMD u danej pacjentki (Yselty w dawce 100 mg z jednoczesną terapią ABT oraz Yselty w dawce 200 mg z jednoczesną terapią ABT).

CHPL leku Yselty, tabletki powlekane, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli ryzyko zmniejszenia BMD przekracza potencjalne korzyści z leczenia produktem Yselty, należy przerwać leczenie. Zaburzenia czynności wątroby Należy unikać stosowania produktu Yselty u kobiet z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasy C wg klasyfikacji Childa-Pugha). U kobiet z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasy A lub B wg klasyfikacji Childa-Pugha) dostosowanie dawki produktu leczniczego nie jest konieczne; patrz punkty 4.2 i 5.2. Zaburzenia czynności nerek Należy unikać stosowania produktu Yselty u kobiet z umiarkowanymi (eGFR = 30–59 ml/min) i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR <30 ml/min) lub ze schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkt 4.2). Lekarzom zaleca się monitorowanie pacjentek z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (eGFR = 60-89 ml/min; patrz punkt i 5.2) pod kątem występowania działań niepożądanych, chociaż dostosowanie dawki produktu nie jest wymagane (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Yselty, tabletki powlekane, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia sercowo-naczyniowe / wydłużenie odstępu QT Linzagoliks nieznacznie wydłuża odstęp QT, ale nie wykazano cech istotnego klinicznie ryzyka wydłużenia odstępu QT ani wystąpienia częstoskurczu komorowego typu „torsade de pointes” (patrz punkt 5.1). Należy zachować ostrożność u pacjentek, u których stwierdzono chorobę układu sercowo- naczyniowego, wydłużenie odstępu QT w wywiadzie rodzinnym lub hipokaliemię, a także w przypadku jednoczesnego stosowania z produktami leczniczymi powodującymi wydłużenie odstępu QT. Należy również zachować ostrożność u pacjentek ze współistniejącymi zaburzeniami prowadzącymi do zwiększenia stężenia linzagoliksu w osoczu (patrz punkt 5.2). Antykoncepcja Nie wykazano, by linzagoliks stosowany jednocześnie z terapią ABT lub bez niej zapewniał działanie antykoncepcyjne. Kobiety w wieku rozrodczym, u których istnieje ryzyko zajścia w ciążę, muszą stosować skuteczną niehormonalną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia produktem Yselty (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Yselty, tabletki powlekane, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Zmiana schematu krwawienia miesiączkowego i ograniczenie możliwości rozpoznania ciąży Kobiety należy poinformować, że leczenie produktem Yselty zazwyczaj prowadzi do znacznego zmniejszenia utraty krwi w czasie miesiączki i często powoduje brak miesiączki, co może ograniczać możliwość rozpoznania ciąży w odpowiednim czasie. W przypadku podejrzenia ciąży należy wykonać test ciążowy, a w razie potwierdzenia ciąży należy przerwać leczenie (patrz punkty 4.3 i 4.6). Enzymy wątrobowe Zgłaszano przypadki bezobjawowego przemijającego zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych (patrz punkt 4.8). Pacjentki należy pouczyć, aby bezzwłocznie zgłosiły się do lekarza w przypadku wystąpienia przedmiotowych lub podmiotowych objawów, które mogą wskazywać na uszkodzenie wątroby, takich jak żółtaczka. Jeśli pojawi się żółtaczka, należy przerwać leczenie.

CHPL leku Yselty, tabletki powlekane, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Poważne nieprawidłowości w badaniach czynności wątroby mogą wymagać przerwania leczenia linzagoliksem do czasu powrotu do normy wyników badań czynności wątroby. Z badań prowadzonych z zastosowaniem linzagoliksu wykluczono kobiety z nieprawidłowymi parametrami czynności wątroby (wartości ≥2-krotnie przekraczające górną granicę normy, GGN). Dlatego u kobiet z zaburzeniami czynności wątroby w wywiadzie należy oznaczyć wyjściowe parametry w badaniach czynności wątroby i kontrolować je dodatkowo w regularnych odstępach. U tych pacjentek należy zachować ostrożność w trakcie leczenia. Stężenia lipidów W czasie leczenia linzagoliksem obserwowano wzrost stężeń lipidów (patrz punkt 5.1). Na ogół wzrost ten nie miał znaczenia klinicznego. U kobiet ze stwierdzonymi wcześniej podwyższonymi wartościami w profilu lipidowym zaleca się jednak monitorowanie stężeń lipidów.

CHPL leku Yselty, tabletki powlekane, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia nastroju W trakcie leczenia antagonistami GnRH, w tym także linzagoliksem, obserwowano zaburzenia nastroju włącznie z depresją, zmianami nastroju i labilnością emocjonalną (patrz punkt 4.8). Należy zachować ostrożność u kobiet, u których stwierdzono depresję i (lub) wyobrażenia samobójcze w wywiadzie. Pacjentki z rozpoznaną depresją lub depresją w wywiadzie należy uważnie monitorować w trakcie leczenia. Leczenie należy przerwać, jeśli nastąpi nawrót depresji w ciężkiej postaci. Substraty CYP2C8 Należy unikać stosowania produktu Yselty u pacjentek przyjmujących produkty lecznicze będące substratami wrażliwymi na CYP2C8 o wąskim indeksie terapeutycznym (jak np. paklitaksel, sorafenib i repaglinid, patrz punkt 4.5). Zaleca się kontrole pod kątem nasilenia działań niepożądanych związanych z innymi substratami CYP2C8 w przypadku ich jednoczesnego podawania z produktem Yselty.

CHPL leku Yselty, tabletki powlekane, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące terapii ABT Jeśli jednocześnie przepisano terapię ABT, należy wziąć pod uwagę wszystkie ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące ABT. Laktoza Tego produktu leczniczego nie powinny przyjmować pacjentki z rzadkimi, dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy i galaktozy.- Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w tabletce, to znaczy że uznaje się go zasadniczo za „wolny od sodu”.

CHPL leku Yselty, tabletki powlekane, 200 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Produkty lecznicze będące substratami CYP2C8 Wykazano, że u zdrowych osób linzagoliks zwiększa średnią ekspozycję na repaglinid (wrażliwy substrat CYP2C8) mniej niż dwukrotnie. Należy unikać jednoczesnego podawania produktu Yselty i produktów leczniczych usuwanych głównie w wyniku metabolizmu CYP2C8 oraz z wąskim indeksem terapeutycznym, takich jak paklitaksel, sorafenib i repaglinid, ze względu na ryzyko zwiększenia ich stężeń w osoczu (patrz punkt 4.4). Lekarzom przepisującym lek zaleca się monitorowanie pacjentek pod kątem nasilenia działań niepożądanych związanych z innymi substratami CYP2C8 w przypadku ich jednoczesnego podawania z produktem Yselty.

CHPL leku Yselty, tabletki powlekane, 200 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Nie wykazano, by linzagoliks stosowany jednocześnie z terapią ABT lub bez niej zapewniał działanie antykoncepcyjne. Kobiety w wieku rozrodczym, u których istnieje ryzyko zajścia w ciążę, muszą stosować skuteczną niehormonalną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia produktem Yselty. Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania linzagoliksu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały, że ekspozycja na linzagoliks we wczesnym okresie ciąży może zwiększać ryzyko wczesnej utraty ciąży (patrz punkt 5.3). Na podstawie działań farmakologicznych nie można wykluczyć niepożądanego wpływu na ciążę. Produkt Yselty jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). W przypadku potwierdzenia ciąży należy przerwać leczenie.

CHPL leku Yselty, tabletki powlekane, 200 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Karmienie piersią Na podstawie dostępnych danych farmakodynamicznych/toksykologicznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie linzagoliksu/metabolitów do mleka (szczegóły patrz punkt 5.3) Nie wiadomo, czy linzagoliks/jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Produkt Yselty jest przeciwwskazany podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Yselty, tabletki powlekane, 200 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Yselty nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Yselty, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstszymi działaniami niepożądanymi zgłaszanymi w kluczowych badaniach klinicznych fazy III były uderzenia gorąca i bóle głowy, które występowały częściej po podaniu większych dawek, a rzadziej, gdy jednocześnie stosowano terapię ABT (co określa się dalej jako „łącznie z ABT”). Uderzenia gorąca zgłaszano u 5,2%, 9,6% oraz 10,1% i 31% kobiet leczonych odpowiednio dawką 100 mg łącznie z ABT, 200 mg łącznie z ABT oraz 100 mg i 200 mg. Podobnie bóle głowy zgłaszano częściej po podaniu większych dawek i rzadziej, gdy produkt stosowano łącznie z ABT (odpowiednio 1,4%, 2,4% oraz 4% i 6,2% w przypadku dawki 100 mg łącznie z ABT, 200 mg łącznie ABT oraz 100 mg i 200 mg). Wszystkie pozostałe działania niepożądane wymienione poniżej zgłoszono u mniej niż 3% pacjentek.

CHPL leku Yselty, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Działania niepożądane związane z linzagoliksem zgłaszano na podstawie zbiorczych danych pochodzących z dwóch kluczowych badań fazy III, w których wzięło udział 828 pacjentek z mięśniakami macicy otrzymujących linzagoliks oraz 209 pacjentek otrzymujących placebo maksymalnie przez 6 miesięcy. Zostały one zestawione w tabeli 1 poniżej. Działania niepożądane wymienione w tabeli 1 sklasyfikowano według kategorii częstości występowania oraz klasyfikacji układów i narządów MedDRA. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Częstość występowania zdefiniowano następująco: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000) i częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Yselty, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

Tabela 1: Działania niepożądane leku z kluczowych badań klinicznych

CHPL leku Yselty, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

	Linzagoliks100 mg	Linzagoliks100 mg z ABT	Linzagoliks200 mg	Linzagoliks200 mg z ABT
Zaburzenia psychiczne
Często	Zaburzenia nastrojua/*	Zaburzenia nastrojua/* Obniżone libido	Zaburzenia nastrojua/* Obniżone libido	Zaburzenia nastrojua/* Obniżone libido
Niezbytczęsto	Obniżone libido
Zaburzenia układu nerwowego
Często	Ból głowy	Ból głowy	Ból głowy	Ból głowy
Zaburzenia naczyniowe
Bardzo często	Uderzenia gorąca		Uderzenia gorąca
Często		Uderzenia gorąca		Uderzenia gorąca Nadciśnienie tętnicze
Niezbytczęsto	Nadciśnienie tętnicze	Nadciśnienie tętnicze	Nadciśnienie tętnicze
Zaburzenia żołądka i jelit
Często		Nudności/wymioty Ból w nadbrzuszu	Nudności/wymioty Zaparcia	Nudności/wymioty
Niezbytczęsto	Ból w nadbrzuszu		Ból w nadbrzuszu	Zaparcia
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Często	Zwiększenie aktywności enzymówwątrobowych*	Zwiększenie aktywności enzymówwątrobowych*	Zwiększenie aktywności enzymówwątrobowych*	Zwiększenie aktywności enzymówwątrobowych*
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Często	Nadmierna potliwość		Nadmierna potliwośćPoty nocne
Niezbytczęsto	Poty nocne			Poty nocne
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Często	Bóle stawów	Zmniejszenie gęstości mineralnej kości*	Bóle stawów Zmniejszenie gęstości mineralnej kości*	Bóle stawów
Niezbytczęsto	Zmniejszeniegęstości mineralnej kości*			Zmniejszenie gęstości mineralnej kości*
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
Często	Krwotok z pochwyb/* Ból w obrębie miednicyZmiana schematu krwawieniamiesiączkowego c/*	Krwotok z pochwyb/* Ból w obrębie miednicy	Krwotok z pochwyb/* Ból w obrębie miednicySuchość sromu ipochwy	Krwotok z pochwyb/* Ból w obrębie miednicy Zmiana schematu krwawienia miesiączkowego c/*
Niezbytczęsto	Suchość sromu i pochwy	Suchość sromu i pochwyZmiana schematu krwawienia miesiączkowegoc/*	Zmiana schematu krwawienia miesiączkowegoc/*
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Często	Wyczerpanie psychofizyczne(astenia)
Niezbytczęsto			Wyczerpaniepsychofizyczne (astenia)	Wyczerpanie psychofizyczne (astenia)

CHPL leku Yselty, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

ABT: tabletka zawierająca estradiol 1 mg i octan noretysteronu 0,5 mg raz na dobę. *Dodatkowe informacje, patrz punkty 4.4 i (lub) 4.8, Opis wybranych działań niepożądanych. a Zaburzenia nastroju obejmują zgłoszenia przypadków wahania nastroju, afektu chwiejnego, zaburzeń emocjonalnych, drażliwości, zmiany nastroju, lęku, depresji, nastroju depresyjnego. b Krwotok z pochwy obejmuje zgłoszenia przypadków krwotoku z pochwy, krwawienia międzymiesiączkowego (metrorrhagia), obfitego krwawienia miesiączkowego (menorrhagia), obfitego i (lub) przedłużonego krwawienia miesiączkowego pojawiającego się niecyklicznie (menometrorrhagia) oraz krwotoku z macicy. c Zmiany schematu krwawienia miesiączkowego obejmują zgłoszenia przypadków opóźnionej menstruacji, nieregularnych menstruacji i braku miesiączki.

CHPL leku Yselty, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Zaburzenia nastroju Najczęstszymi działaniami niepożądanymi związanymi z zaburzeniami nastroju były wahania nastroju, które zgłoszono u maksymalnie 1,5% pacjentek w grupach otrzymujących wszystkie dawki linzagoliksu. Chwiejny afekt i lęk zgłoszono u 0,6% pacjentek leczonych linzagoliksem. Lęk zgłaszano tylko w grupach otrzymujących produkt w dawce 200 mg łącznie z ABT lub bez ABT. Depresję i nastrój depresyjny zgłaszano rzadko. W badaniach klinicznych fazy II lub III depresję lub nastrój depresyjny zgłosiła nie więcej niż 1 osoba w każdej z grup leczonych linzagoliksem. Szczegółowe zalecenia podano w punkcie 4.4. Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych Zgłaszano bezobjawowe zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, głównie aminotransferazy alaninowej i asparaginowej (AlAT i AspAT). W większości przypadków stwierdzono zwiększenie aktywności niewielkiego stopnia, które na ogół wracało do normy w trakcie dalszego leczenia.

CHPL leku Yselty, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

Częstość występowania wzrostu aktywności AlAT i (lub) AspAT w grupach leczonych linzagoliksem wynosiła poniżej 3%. U około 1% pacjentek wykazano wzrost aktywności AlAT/AspAT co najmniej 3-krotnie przekraczający górną granicę normy, przy czym największy wzrost zgłaszano, gdy linzagoliks przyjmowany był w dawce 200 mg lub w dawce 200 mg łącznie z ABT. Nie obserwowano jednoczesnego podwyższenia stężenia bilirubiny. Szczegółowe zalecenia podano w punkcie 4.4. Zmiany gęstości mineralnej kości Wpływ linzagoliksu na BMD oceniono na podstawie badań DXA. W dwóch badaniach klinicznych fazy III obserwowano zależne od dawki i czasu zmiany BMD. Jednoczesne stosowanie terapii ABT osłabiało utratę BMD (patrz tabela 2). Zmiany w BMD były najbardziej wyraźne przy dawce 200 mg; po 6 miesiącach leczenia średni spadek w porównaniu z wartością wyjściową wynoszącą >3% i >8% w BMD w odcinku lędźwiowym kręgosłupa zaobserwowano odpowiednio u 55% i 4% pacjentek.

CHPL leku Yselty, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

Po 12 miesiącach leczenia linzagoliksem w dawce 100 mg, 100 mg z ABT i 200 mg z ABT średni spadek w porównaniu z wartością wyjściową wynoszącą >3% i >8% w BMD w odcinku lędźwiowym kręgosłupa zaobserwowano odpowiednio u 38% i 7%, 16% i 0% oraz 27% i 1% pacjentek. Tabela 2: Odsetek pacjentek ze zmianą BMD w odcinku lędźwiowym kręgosłupa wynoszącą >3% i >8% w porównaniu z wartością wyjściową po 24 tygodniach i po 52 tygodniach leczenia w badaniach PRIMROSE 1 i 2

CHPL leku Yselty, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

	Linzagoliks100 mg	Linzagoliks100 mg z ABT	Linzagoliks200 mg	Linzagoliks200 mg z ABT
24 tygodnie leczenia
Odsetek pacjentek (%) z CfBBMD >3% / >8%	36 / 3	20 / 0	55 / 4	26 / 1
52 tygodnie leczenia
Odsetek pacjentek (%) z CfBBMD >3% / >8%	38 / 7	16 / 0	-*	27 / 1

CHPL leku Yselty, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

ABT: tabletka zawierająca estradiol 1 mg i octan noretysteronu 0,5 mg raz na dobę, CfB (ang. change from baseline): zmiana w porównaniu z wartością wyjściową. * Linzagoliks w dawce 200 mg badano maksymalnie przez 6 miesięcy. Po 6 miesiącach od zakończenia leczenia we wszystkich grupach terapeutycznych odnotowano wzrost BMD, co świadczy o częściowej regeneracji. Szczegółowe zalecenia podano w punktach 4.2 i 4.4. Szczegółowe informacje na temat zmniejszenia BMD podano w punkcie 5.1. Krwotok z pochwy W trakcie leczenia linzagoliksem zgłaszano występowanie krwotoku z pochwy (w tym zgłoszenia przypadków krwotoku z pochwy, krwotoku z macicy, krwawienia międzymiesiączkowego, obfitego krwawienia miesiączkowego oraz obfitego i (lub) przedłużonego krwawienia miesiączkowego pojawiającego się niecyklicznie).

CHPL leku Yselty, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

Działaniami niepożądanymi występującymi najczęściej były: krwotok z pochwy, krwawienie międzymiesiączkowe i obfite krwawienie miesiączkowe, które zgłoszono odpowiednio u 13 (1,6%), 11 (1,3%) i 5 (0,6%) osób leczonych linzagoliksem. Krwotok z pochwy zgłaszano częściej u osób w grupach otrzymującej linzagoliks w dawce 100 mg i 200 mg łącznie z ABT (do 2,4%) niż w grupach niestosujących ABT (1%). Krwawienia międzymiesiączkowe zgłoszono odpowiednio u 3 (1,5%), 3 (1,4%), 1 (0,5%) i 4 (1,9%) osób w grupach otrzymujących dawkę 100 mg, dawkę 100 mg łącznie z ABT, dawkę 200 mg i dawkę 200 mg łącznie z ABT, a obfite krwawienia miesiączkowe zgłoszono odpowiednio u 1 (0,5%), 1 (0,5%), 2 (1,0%) i 1 (0,5%) osób w grupach otrzymujących linzagoliks w dawce 100 mg, w dawce 100 mg łącznie z ABT, w dawce 200 mg i w dawce 200 mg łącznie z ABT. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

CHPL leku Yselty, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Yselty, tabletki powlekane, 200 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie odnotowano przypadków przedawkowania. W przypadku przedawkowania należy ściśle monitorować stan pacjentek, a leczenie powinno być objawowe i wspomagające. U kobiet stosujących schematy leczenia z jednoczesną terapią ABT przedawkowanie estrogenu i progestagenu może spowodować objawy związane z hormonami, w tym między innymi nudności, wymioty, tkliwość piersi, ból brzucha, senność, zmęczenie i krwawienie z odstawienia.

CHPL leku Yselty, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: antagoniści hormonu uwalniającego gonadotropinę, kod ATC: H01CC04. Mechanizm działania Linzagoliks jest selektywnym, niepeptydowym antagonistą receptora hormonu uwalniającego gonadotropinę (ang. gonadotropin-releasing hormone, GnRH), który hamuje sygnalizację endogennego GnRH poprzez konkurencyjne wiązanie się z receptorami GnRH w przysadce mózgowej i modulowanie w ten sposób osi podwzgórze–przysadka–gonady. Działanie farmakodynamiczne Wpływ na hormony przysadki mózgowej i jajnika Podanie linzagoliksu powoduje zależną od dawki supresję hormonu luteinizującego i hormonu folikulotropowego, co prowadzi do zmniejszenia stężenia estradiolu i progesteronu we krwi. W badaniach fazy III zaobserwowano całkowitą supresję estradiolu w surowicy (mediana <20 pg/ml) w przypadku podawania linzagoliksu w dawce 200 mg w okresie od 4 do 24 tygodni.

CHPL leku Yselty, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W przypadku podawania linzagoliksu w dawce 100 mg, w dawce 100 mg z jednoczesną terapią ABT (co określa się dalej jako „łącznie z ABT”) oraz w dawce 200 mg łącznie z ABT w okresie od 4 do 52 tygodni obserwowano supresję częściową, przy czym mediana stężenia estradiolu w surowicy mieściła się w przedziale od 20 do 60 pg/ml. Stężenie progesteronu utrzymywało się na poziomie ≤3,1 ng/ml u 83% kobiet otrzymujących linzagoliks w dawce 200 mg przez 24 tygodnie i u 68% kobiet otrzymujących linzagoliks w dawce 100 mg przez 52 tygodnie oraz u około 90% kobiet otrzymujących linzagoliks w dawce 100 mg łącznie z ABT lub w dawce 200 mg łącznie z ABT przez 52 tygodnie. Elektrofizjologia serca W jednym randomizowanym badaniu z zastosowaniem pojedynczej dawki prowadzonym w układzie naprzemiennym metodą otwartej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo i z kontrolą pozytywną, mającym na celu dokładną analizę odstępu QTc, oceniano wpływ linzagoliksu na odstęp QTc.

CHPL leku Yselty, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Czterdzieści osiem zdrowych kobiet otrzymało dawkę 200 mg linzagoliksu (terapeutyczna ekspozycja docelowa), dawkę 700 mg linzagoliksu (supraterapeutyczna ekspozycja docelowa), dawkę 400 mg moksyfloksacyny (kontrola pozytywna) lub placebo po odpowiedniej eliminacji z organizmu poprzednio stosowanych leków. Stwierdzono nieznaczny wpływ linzagoliksu w dawkach 200 mg i 700 mg na wydłużenie odstępu QT skorygowanego o częstość akcji serca, przy czym maksymalna obserwowana średnia długość odstępu po 3 godzinach od podania dawki wynosiła odpowiednio 8,34 ms (90% CI 6,44-10,23) i 9,92 ms (90% CI 8,03-11,81). Na podstawie rzędu wielkości wydłużenia odstępu QTc, późniejszego modelowania zależności między stężeniem leku a efektem jego działania i subodstępu QT (J-TpeakC), zaobserwowane efekty nie zostały uznane za znaczące klinicznie.

CHPL leku Yselty, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Najwyższe przewidywane stężenie w stanie równowagi dynamicznej w badaniu QT oznaczono u zdrowych osób, pomijając wzrost ekspozycji na niezwiązany linzagoliks ze względu na istniejące zaburzenia (patrz punkt 5.2). Zmiany parametrów lipidowych Stężenia lipidów na czczo (HDL, LDL i cholesterol całkowity oraz trójglicerydy) oceniano co trzy miesiące od rozpoczęcia leczenia linzagoliksem, do 3. miesiąca po zakończeniu terapii. Stwierdzono wzrost stężenia cholesterolu LDL, cholesterolu HDL i trójglicerydów we wszystkich grupach otrzymujących linzagoliks (LDL zwykle mniej niż o 15%, a trójglicerydy zwykle mniej niż o 20%), przy czym wzrost ten był na ogół wyższy w przypadku schematów leczenia wyłącznie z zastosowaniem linzagoliksu. Wzrost ten był widoczny od 12. tygodnia, a parametry lipidowe ustabilizowały się zasadniczo po 52 tygodniach leczenia.

CHPL leku Yselty, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Po przerwaniu podawania linzagoliksu wykazano oznaki powrotu stężeń lipidów do wartości wyjściowych przed upływem 12 tygodni po zakończeniu leczenia, ale ich stężenia nadal utrzymywały się na poziomie nieznacznie wyższym względem wartości wyjściowych (patrz punkt 4.4). Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność produktu Yselty oceniano w dwóch randomizowanych badaniach fazy III prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo, PRIMROSE 1 i PRIMROSE 2, w których wzięło udział odpowiednio 511 i 501 kobiet. Badanie PRIMROSE 1 przeprowadzono w Stanach Zjednoczonych, a badanie PRIMROSE 2 przeprowadzono przede wszystkim w Europie, przy czym około 10% uczestniczek pochodziło ze Stanów Zjednoczonych. Te badania miały zasadniczo identyczny plan z 52 tygodniami leczenia i 24 tygodniami obserwacji kontrolnej po leczeniu. Brak jest danych dotyczących skuteczności lub bezpieczeństwa stosowania w trakcie leczenia z okresu po upływie 52 tygodni.

CHPL leku Yselty, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentek zakwalifikowanych do badania występowały bardzo obfite krwawienia miesiączkowe (utrata krwi w czasie miesiączki >80 ml/cykl) oraz mięśniaki macicy z co najmniej jednym mięśniakiem o wielkości ≥2 cm potwierdzonym w badaniu ultrasonograficznym i bez mięśniaków o wielkości >12 cm. Utratę krwi w czasie miesiączki mierzono metodą polegającą na oznaczaniu hematyny zasadowej w produktach higienicznych zużytych podczas cyklu. Średni wiek kobiet wynosił 42 lata (przedział od 20 do 58 lat), a średni wskaźnik masy ciała wynosił 29,9 kg/m 2 (przedział od 16,8 do 58,6). Około 34,5% kobiet stanowiły osoby rasy czarnej, 63,5% stanowiły osoby rasy białej, a 2% stanowiły osoby innych ras. Oprócz bardzo obfitych krwawień miesiączkowych najczęściej zgłaszanymi objawami były: ból brzucha (67,9% kobiet), ucisk w jamie brzusznej (52,5%), krwawienie miesiączkowe trwające dłużej niż zwykle (50,4%), ból w dolnym odcinku kręgosłupa (50,2%), zwiększona częstość oddawania moczu (34,5%) oraz ból podczas stosunku płciowego (27,7%).

CHPL leku Yselty, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana objętości macicy wynosiła 241 cm 3 (przedział od 32 do 2075 cm 3 ), a mediana objętości mięśniaków wynosiła 53 cm 3 (przedział od 0 do 1142 cm 3 ). U prawie wszystkich kobiet (99,7%) stwierdzono obecność co najmniej jednego mięśniaka o długości ≥2 cm, a u 97,5% występowały mięśniaki typu 1 do 6 według klasyfikacji FIGO. Uczestniczki randomizowano do jednej z pięciu grup terapeutycznych otrzymujących raz na dobę: placebo, Yselty w dawce 100 mg, Yselty w dawce 200 mg, Yselty w dawce 100 mg z jednoczesną terapią ABT (estradiol 1 mg/octan noretysteronu 0,5 mg; co określa się dalej jako „łącznie z ABT”) lub Yselty w dawce 200 mg łącznie z ABT. Uczestniczki losowo przydzielone do grupy otrzymującej placebo albo produkt Yselty w dawce 200 mg po 24 tygodniach zmieniły leczenie na produkt Yselty podawany w dawce 200 mg łącznie z ABT, z wyjątkiem badania PRIMROSE 1, w którym 50% osób otrzymujących placebo kontynuowało przyjmowanie placebo do 52. tygodnia.

CHPL leku Yselty, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności była odpowiedź na leczenie zdefiniowana jako utrata krwi w czasie miesiączki wynosząca ≤80 ml i zmniejszenie utraty krwi o ≥50% w porównaniu z wartością wyjściową w ciągu ostatnich 28 dni przed tygodniem 24. Leczenie produktem Yselty podawanym łącznie z ABT lub bez ABT wiązało się z wyższym odsetkiem kobiet, u których uzyskano zmniejszenie utraty krwi w czasie miesiączki po 24 tygodniach, w porównaniu ze stosowaniem placebo. Odsetek osób odpowiadających na leczenie wynosił odpowiednio 56,4%, 66,4%, 71,4% i 75,5% w przypadku stosowania produktu Yselty w dawce 100 mg, w dawce 100 mg łącznie z ABT, w dawce 200 mg i w dawce 200 mg łącznie z ABT w badaniu PRIMROSE 1 oraz odpowiednio 56,7%, 77,2%, 77,7% i 93,9% w badaniu PRIMROSE 2 (tabela 3).

CHPL leku Yselty, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Po 52 tygodniach odsetek osób odpowiadających na leczenie wynosił odpowiednio 57,4%, 79,9% i 87,9% w przypadku stosowania produktu Yselty w dawce 100 mg, w dawce 100 mg łącznie z ABT i w dawce 200 mg łącznie z ABT w badaniu PRIMROSE 1 oraz odpowiednio 53,2%, 91,3% i 91,6% w badaniu PRIMROSE 2. Tabela 3: Osoby odpowiadające na leczenie (kobiety ze zmniejszoną utratą krwi w czasie miesiączki) po 24 tygodniach

CHPL leku Yselty, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie	PRIMROSE 1	PRIMROSE 2
Leczenie	Placebo	Yselty	Placebo	Yselty
100mg	100mg+ ABT	200mg	200mg+ ABT	100mg	100mg+ ABT	200mg	200mg+ ABT
N	103	94	107	105	102	102	97	101	103	98
Odsetek (95% CI)osób odpowiadają cych naleczenie1, 2	35,0(25,8;45,0)	56,4(45,8;66,6)	66,4(56,6;75,2)	71,4(61,8;79,8)	75,5(66,0;83,5)	29,4(20,8;39,3)	56,7(46,3;66,7)	77,2(67,8;85,0)	77,7(68,4;85,3)	93,9(87,1;97,7)

CHPL leku Yselty, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1 Osobami odpowiadającymi na leczenie były kobiety, u których uzyskano zmniejszenie utraty krwi w czasie miesiączki do ≤80 ml i zmniejszenie utraty krwi o ≥50% w porównaniu z wartością wyjściową. 2 95% CI Cloppera-Pearsona. Wartości p ≤0,003 dla ilorazu szans względem placebo z testu Cochrana-Mantela-Haenszela z rasą jako czynnikiem stratyfikacyjnym. ABT: estradiol 1 mg i octan noretysteronu 0,5 mg. Średnie procentowe zmniejszenie utraty krwi miesiączkowej w miarę upływu czasu przedstawiono na rys. 1. W przypadku stosowania leczenia produktem Yselty w dawce 100 mg osiągnięto maksymalny efekt w postaci zmniejszenia utraty krwi w czasie miesiączki o około 60% przed upływem 4 tygodni. W przypadku stosowania leczenia produktem Yselty w dawce 100 mg łącznie z ABT lub w dawce 200 mg łącznie z ABT lub bez ABT osiągnięto maksymalny efekt w postaci zmniejszenia utraty krwi w czasie miesiączki o około 80 do 95% przed upływem 8 tygodni. Zmniejszenie to utrzymywało się w okresie do 52 tygodni.

CHPL leku Yselty, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rysunek 1: Średnia zmiana procentowa utraty krwi w czasie miesiączki w każdym 28-dniowym PRIMROSE 1. PRIMROSE 2. Placebo Yselty Yselty 200 mg Yselty 100 mg + Yselty 200 mg + ABT Tygodnie Tygodnie

CHPL leku Yselty, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Yselty, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średnia % (95% CI) zmiana w porównaniu z wartością wyjściową okresie do 52. tygodnia 100 mg W obydwu kluczowych badaniach fazy III po 24 tygodniach zaobserwowano poprawę w zakresie drugorzędowych punktów końcowych w grupach przyjmujących produkt Yselty w porównaniu z grupami otrzymującymi placebo (tabela 4), w tym zwiększenie odsetka kobiet, u których uzyskano brak miesiączki, zmniejszenie punktowego wyniku oceny nasilenia bólu, zwiększenie stężenia hemoglobiny u pacjentek z niedokrwistością (<12 g/dl w punkcie wyjściowym) oraz zwiększenie punktowego wyniku oceny jakości życia zależnej od stanu zdrowia. Poprawa ta była bardziej widoczna w przypadku stosowania produktu Yselty w dawce 200 mg (łącznie z ABT lub bez ABT) i produktu Yselty w dawce 100 mg łącznie z ABT w porównaniu ze stosowaniem samego produktu Yselty w dawce 100 mg.

CHPL leku Yselty, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Poprawa w zakresie drugorzędowych punktów końcowych po 24 tygodniach leczenia utrzymywała się na ogół po upływie 52 tygodni w grupie leczonej produktem Yselty podawanym w dawce 100 mg łącznie z ABT i bez ABT oraz w grupie leczonej produktem Yselty podawanym w dawce 200 mg łącznie z ABT. Po 24 tygodniach stwierdzono wyraźne i stałe zmniejszenie objętości macicy i mięśniaków macicy jedynie w grupie otrzymującej produkt Yselty w dawce 200 mg bez ABT. W badaniach PRIMROSE 1 i 2 objętość macicy zmniejszyła się odpowiednio o 31% i 43%, a objętość mięśniaków zmniejszyła się odpowiednio o 43% i 49%. Średnie objętości macicy i mięśniaków macicy zwiększyły się do wartości wyjściowych, gdy dodano terapię ABT po 6 miesiącach leczenia produktem Yselty w dawce 200 mg bez ABT. Tabela 4: Drugorzędowe punkty końcowe po 24 tygodniach

CHPL leku Yselty, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie	PRIMROSE 1	PRIMROSE 2
Leczenie	Placebo	Yselty	Placebo	Yselty
100mg	100mg+ ABT	200mg	200mg+ ABT	100mg	100mg+ ABT	200mg	200mg+ ABT
N	103	94	107	105	102	102	97	101	103	98
Odsetek kobiet z brakiem miesiączki (95% CI)1	21,4(13,9;30,5)	38,3(28,5;48,9)	42,1(32,6;52,0)	60,0(50,0;69,4)	57,8(47,7;67,6)	11,8(6,2;19,6)	34,0(24,7;44,3)	63,4(53,2;72,7)	70,9(61,1;79,4)	80,6(71,4;87,9)
Średnia zmiana stężenia hemoglobiny w porównaniu z wartościąwyjściową – g/dl (SD, n)2	0,30(1,57;45)	1,36(1,82;42)	1,87(1,57;52)	2,22(1,58;53)	2,00(1,60;50)	0,38(1,69;43)	1,36(1,50;49)	1,88(1,58;45)	2,10(1,77;46)	2,27(1,43;47)
Szacowana średnia zmiana wyniku oceny bólu w porównaniu z wartościąwyjściową (95% CI)3	-1,06(-1,74;-0,37)	-2,70(-3,38;-2,02)	-3,11(-3,81;-2,41)	-3,85(-4,47;-3,23)	-3,68(-4,34;-3,01)	-0,44(-1,14;0,27)	-1,61(-2,35;-0,88)	-1,91(-2,64;-1,18)	-2,55(-3,25;-1,84)	-2,27(-3,00;-1,55)
Szacunkowy średni stosunek objętości macicy względem wartości wyjściowej(95% CI)	1,02(0,91;1,15)	0,83(0,74;0,94)	1,06(0,94;1,20)	0,69(0,62;0,77)	0,92(0,82;1,03)	1,04(0,92;1,17)	0,85(0,75;0,96)	0,88(0,77;0,99)	0,57(0,50;0,64)	0,80(0,71;0,91)
Szacunkowy średni stosunek objętości mięśniaków względem wartości wyjściowej(95% CI)	0,95(0,75;1,19)	0,75(0,60;0,94)	0,98(0,77;1,24)	0,57(0,46;0,70)	0,88(0,70;1,09)	1,04(0,84;1,29)	0,85(0,68;1,06)	0,93(0,75;1,17)	0,51(0,41;0,63)	0,79(0,63;0,99)
Szacowana średnia zmiana wyniku oceny HRQL w porównaniu wynikiem wyjściowym (95%CI)4	15,5(9,4;21,6)	26,1(20,0;32,2)	37,2(31,0;43,5)	35,5(29,8;41,1)	34,2(28,3;40,1)	10,3(4,0;16,6)	20,6(14,1;27,2)	22,9(16,4;29,5)	30,2(23,9;36,5)	30,7(24,2;37,1)

CHPL leku Yselty, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1 Brak miesiączki zdefiniowano jako brak krwawienia miesiączkowego wykrywany metodą polegającą na oznaczaniu hematyny zasadowej (nie obejmuje plamienia ani utraty krwi w czasie miesiączki <1 do 3 ml) przez 35 dni i do czasu zakończenia leczenia maksymalnie przez 24 tygodnie 2. U kobiet z niedokrwistością w punkcie wyjścia (hemoglobina <12 g/dl). n oznacza liczbę kobiet, w przypadku których po 24 tygodniach nie brakowało danych. 3. Ból oceniano za pomocą skali liczbowej (ang. Numerical Rating Scale, NRS) w przedziale od 0 do 10 punktów. 4. Ocena jakości życia zależnej od stanu zdrowia (ang. Health-Related Quality of Life, HRQL) stanowi część zatwierdzonego kwestionariusza jakości życia dotyczącą objawów mięśniaków macicy (ang. Uterine Fibroid Symptoms – Quality of Life, UFS-QoL). Wynik tej oceny mieści się w przedziale od 0 do 100 punktów, przy czym wyższy wynik wskazuje na lepszą jakość życia zależną od stanu zdrowia. Wyjściowy wynik wynosił około 40 punktów.

CHPL leku Yselty, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

ABT: estradiol 1 mg i octan noretysteronu 0,5 mg: SD (ang. standard deviation): odchylenie standardowe; CI (ang. confidence interval): przedział ufności Gęstość mineralna kości BMD oceniano na podstawie wyników badania DXA w punkcie wyjściowym, w trakcie leczenia (po 24 i 52 tygodniach) oraz 6 miesięcy po zakończeniu leczenia (po 76 tygodniach). Z badań PRIMROSE 1 i PRIMROSE 2 wykluczono osoby, u których stwierdzono istotne ryzyko osteoporozy, osteoporozę albo inną metaboliczną chorobę kości w wywiadzie lub występującą obecnie. Średnie procentowe zmniejszenie BMD obserwowane po 24 i 52 tygodniach było zależne od dawki i czasu, a łagodziło je jednoczesne stosowanie terapii ABT (tabela 5). Po 24 tygodniach zmiana BMD była najbardziej widoczna u kobiet, u których uzyskano pełną supresję estradiolu w wyniku leczenia produktem Yselty w dawce 200 mg (-3,70%). Ten schemat leczenia nie był kontynuowany dłużej niż przez 6 miesięcy (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Yselty, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zmiany były mniej wyraźne u kobiet, u których zastosowano inne schematy: -1,99% w przypadku stosowania produktu Yselty w dawce 100 mg, -0,96% w przypadku stosowania produktu Yselty w dawce 100 mg łącznie z ABT i -1,13% w przypadku stosowania produktu Yselty w dawce 200 mg łącznie z ABT. Po 52 tygodniach średnie procentowe zmiany względem wartości wyjściowych wskazywały na zmniejszenie stopnia utraty BMD: -2,36% w przypadku stosowania produktu Yselty w dawce 100 mg, -0,93% w przypadku stosowania produktu Yselty w dawce 100 mg łącznie z ABT i -1,61% w przypadku stosowania produktu Yselty w dawce 200 mg łącznie z ABT. Nie stwierdzono istotnego klinicznie poziomu utraty BMD spowodowanego leczeniem w tej populacji; będzie on zależeć od poszczególnych kobiet, lecz ogólnie utratę BMD o wielkości ok. 3% lub więcej należy poddać dokładnej ocenie i monitorowaniu.

CHPL leku Yselty, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ważne jest, aby uwzględnić BMD w punkcie wyjściowym u danej kobiety, jej wiek i ogólny profil ryzyka osteoporozy podczas oceny utraty BMD danej kobiety oraz stosunek korzyści do ryzyka dalszego leczenia. Po 24 tygodniach od zakończenia leczenia u większości pacjentek nastąpiło pełne lub częściowe odtworzenie BMD kręgosłupa lędźwiowego: 53%, 52% i 64% odpowiednio w przypadku stosowania produktu Yselty w dawce 100 mg, 100 mg łącznie z ABT i 200 mg łącznie z ABT w badaniu PRIMROSE 1 oraz 59%, 80% i 67% odpowiednio w przypadku stosowania produktu Yselty w dawce 100 mg, 100 mg łącznie z ABT i 200 mg łącznie z ABT w badaniu PRIMROSE 2. Obecnie nieznany jest zakres ani wartość procentowa utraty BMD, gdy leczenie kobiet trwa dłużej niż 12 miesięcy. Tabela 5: Średnia procentowa zmiana (CfB) BMD kręgosłupa lędźwiowego w porównaniu z wartością wyjściową po 24 i 52 tygodniach leczenia w badaniach PRIMROSE 1 i 2

CHPL leku Yselty, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Placebo	Yselty100 mg	Yselty100 mg+ABT	Yselty200 mg*	Yselty200 mg+ABT
24 tygodnie leczenia
Liczba pacjentek	130	121	122	138	127
Średnia procentowa CfB	0,46	-1,99	-0,96	-3,70	-1,13
95% CI	0,06; 0,85	-2,47; -1,50	-1,45; -0,48	-4,18; -3,22	-1,60; -0,66
52 tygodnie leczenia
Liczba pacjentek	19	93	84	-	97
Średnia procentowa CfB	-0,83 **	-2,36	-0,93	-	-1,61
95% CI	-2,08; 0,42	-3,10; -1,63	-1,40; -0,47	-	-2,22; -0,99

CHPL leku Yselty, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* Produkt Yselty w dawce 200 mg badano maksymalnie przez 6 miesięcy. ** Placebo stosowano maksymalnie przez 12 miesięcy w badaniu PRIMROSE 1. Wpływ na błonę śluzową macicy W ramach oceny bezpieczeństwa stosowania w obydwu badaniach fazy III u podgrupy pacjentek wykonano biopsje endometrium w punkcie wyjścia, w tygodniu 24. i w tygodniu 52. Wyniki nie wzbudziły żadnych zastrzeżeń dotyczących bezpieczeństwa. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Yselty we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu mięśniaków gładkokomórkowych macicy (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Yselty, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po doustnym podaniu pojedynczej dawki 100 mg lub 200 mg linzagoliks jest szybko wchłaniany, a wartość C max osiągana jest około 2 godziny po podaniu. Linzagoliks wykazuje farmakokinetykę liniową zależną od dawki i nie stwierdza się istotnej kumulacji leku w stanie równowagi dynamicznej. Wydaje się, że podawanie linzagoliksu (200 mg) z posiłkiem o wysokiej zawartości tłuszczu nieznacznie zmniejsza maksymalne stężenie leku w osoczu i wydłuża czas jego osiągnięcia (co zgadza się z opóźnieniem opróżniania żołądka po spożyciu posiłku o wysokiej zawartości tłuszczu) ale nie wpływa na stopień ekspozycji. Uważa się, że nie ma to znaczenia klinicznego. Dystrybucja Linzagoliks wiązał się w znacznym stopniu (>99%) z białkami osocza, zwłaszcza z albuminą, i nie przenikał do czerwonych krwinek.

CHPL leku Yselty, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Objętość dystrybucji (Vd/F) po 7 kolejnych dniach podawania doustnego linzagoliksu w dawce 100 mg lub 200 mg wynosiła odpowiednio 11,067 l (CV: 20,4%) i 11,178 l (CV: 11,8%). Metabolizm Metodą profilowania i identyfikacji metabolitów linzagoliksu określono ilościowo do 7 metabolitów w osoczu, moczu i kale. Składnikiem dominującym w profilach osocza ludzkiego był linzagoliks w postaci niezmienionej. Podobnie linzagoliks był dominującym składnikiem w moczu i jednym z głównych składników w kale. Wszystkie metabolity występujące w osoczu były obecne przy ekspozycji wynoszącej mniej niż 10% całkowitej ekspozycji związanej z linzagoliksem. Eliminacja Po podaniu wielokrotnych dawek linzagoliksu, wartość t 1/2 linzagoliksu wynosiła około 15 godzin. Linzagoliks był wydalany głównie z moczem, a tylko w około jednej trzeciej był usuwany z kałem.

CHPL leku Yselty, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu wielokrotnym linzagoliksu w dawce 100 mg i 200 mg średnia geometryczna pozornego klirensu (CL/F) linzagoliksu wynosiła odpowiednio 0,522 l/h (CV: 20,1%) i 0,499 l/h (CV: 15,2%). Specjalne grupy pacjentów Analiza FK populacyjnej wskazuje na to, że wiek nie wpływa w sposób znaczący na ekspozycję na linzagoliks. Analiza ta wykazała, że u osób rasy czarnej zmniejszenie wartości Cl/F było o 22,5% mniejsze niż u osób rasy białej (kaukaskiej); jednak profil bezpieczeństwa stosowania linzagoliksu był podobny u osób rasy czarnej i białej. Na podstawie analizy FK populacyjnej stwierdzono, że masa ciała wpływa na farmakokinetykę linzagoliksu. Przewidywano, że wartość CL/F u pacjentów o masie ciała wynoszącej 52,7 kg (5. percentyl) będzie o około 19,2% niższa, a u pacjentów o masie ciała wynoszącej 112 kg (95. percentyl) – o około 42% wyższa niż u pacjentów ważących 70 kg.

CHPL leku Yselty, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Analiza w podgrupach danych z kluczowych badań fazy III nie wykazała jednak żadnych znaczących klinicznie różnic dotyczących bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu i nie zaleca się dostosowywania dawki. Zaburzenia czynności wątroby Badanie kliniczne przeprowadzone z udziałem kobiet z zaburzeniami czynności wątroby (łagodnymi: klasy A wg klasyfikacji Childa-Pugha, umiarkowanymi: klasy B wg klasyfikacji Childa-Pugha i ciężkimi: klasy C wg klasyfikacji Childa-Pugha) nie wykazało istotnego wpływu na całkowitą ekspozycję na linzagoliks w osoczu po podaniu pojedynczej dawki 200 mg. Na niezwiązaną frakcję linzagoliksu nie miały wpływu łagodne ani umiarkowane zaburzenia czynności wątroby; u pacjentek z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest wymagane dostosowanie dawki produktu Yselty (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Yselty, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Produktu leczniczego Yselty nie należy stosować u kobiet z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasy C wg klasyfikacji Childa-Pugha), ponieważ notowano 2- do 3-krotnie wyższy stopień średniej ekspozycji na niezwiązaną frakcję linzagoliksu (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności nerek Badanie kliniczne przeprowadzone z udziałem kobiet z zaburzeniami czynności nerek (łagodnymi, umiarkowanym i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek oraz ze schyłkową niewydolnością nerek), w którym oceniano wskaźnik filtracji kłębuszkowej (GFR) na podstawie klirensu kreatyny, nie wykazało istotnego wpływu na całkowitą ekspozycję na linzagoliks w osoczu po podaniu pojedynczej dawki 200 mg.- Wartości C max , AUC u0-t i AUC u0-inf niezwiązanej frakcji linzagoliksu w osoczu były zwiększone odpowiednio o 30%, 32% i 33% u kobiet z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek w porównaniu z osobami zdrowymi z prawidłową czynnością nerek.

CHPL leku Yselty, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ponieważ nie można wykluczyć potencjalnego zagrożenia bezpieczeństwa w przypadku długotrwałego stosowania, lekarzom przepisującym lek zaleca się monitorowanie kobiet z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek pod kątem występowania działań niepożądanych (patrz punkt 4.4). Dostosowanie dawki nie jest jednak wymagane (patrz punkt 4.2). Produktu leczniczego Yselty nie należy stosować u kobiet z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek, ponieważ obserwowano około 1,5-krotnie (w przypadku umiarkowanych) i 2-krotnie (w przypadku ciężkich zaburzeń czynności nerek i ESRD) wyższy poziom średniej ekspozycji na niezwiązaną frakcję linzagoliksu (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Yselty, tabletki powlekane, 200 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Szkodliwy wpływ na reprodukcję i rozwój Ze względu na swój mechanizm działania linzagoliks zapobiegał zapłodnieniu i ograniczał możliwość zagnieżdżenia zarodka w badaniach płodności u szczurów, oraz powodował śmiertelność zarodków i płodów, utratę całego miotu lub zakończenie ciąży w badaniach dotyczących rozwoju zarodka i płodu u szczurów i królików. W badaniu przeprowadzonym na szczurach nie zaobserwowano działań teratogennych ani niepożądanego wpływu na rozwój przed- i pourodzeniowy. W głównych badaniach dotyczących rozwoju zarodkowego u szczurów i królików wykazano, że maksymalny poziom dawkowania linzagoliksu, przy którym nie obserwuje się szkodliwego wpływu (NOAEL) na reprodukcję oraz rozwój zarodka i płodu to 100 mg/kg mc. i 3 mg/kg mc. (co stanowi odpowiednio 5,9- i 0,004-krotność maksymalnej zalecanej dawki u ludzi na podstawie AUC). Karmienie piersią Wykazano, że linzagoliks przenika do mleka samic szczurów.

CHPL leku Yselty, tabletki powlekane, 200 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W okresie do 96 godzin po podaniu stężenie radioaktywności w mleku było niższe niż w osoczu (mniej niż 0,3-krotnie). Mutagenność W standardowym zestawie badań in vitro i in vivo nie wykazano potencjału mutagennego ani istotnego klinicznie potencjału genotoksycznego leku. Rakotwórczość Właściwości rakotwórcze linzagoliksu oceniano w trwającym 26 tygodni badaniu rakotwórczości u transgenicznych myszy Tg RasH2. Nie stwierdzono dowodów na działanie rakotwórcze wywoływane przez linzagoliks w przypadku podawania leku w dawkach dochodzących maksymalnie do 500 mg/kg mc. (co stanowi 13,2-krotność maksymalnej zalecanej dawki u ludzi na podstawie AUC). W trwającym 2 lata badaniu rakotwórczości u szczurów obserwowano zwiększoną częstość występowania gruczolakoraka błony śluzowej macicy w grupie otrzymującej średnią dawkę (50 mg/kg mc.) oraz w grupie otrzymującej wysoką dawkę (500 mg/kg mc.) (co stanowi odpowiednio 6,8- i 9,6-krotność maksymalnej zalecanej dawki u ludzi na podstawie AUC), a także nieznaczne zwiększenie częstości występowania gruczolakoraka gruczołu piersiowego w grupie otrzymującej tylko średnią dawkę (50 mg/kg mc.) (6,8-krotność maksymalnej zalecanej dawki u ludzi na podstawie AUC).

CHPL leku Yselty, tabletki powlekane, 200 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Znaczenie kliniczne tych obserwacji pozostaje nieznane. Uznano, że nierakotwórcze zmiany stwierdzone w badaniach histopatologicznych jajnika i macicy (u samic myszy) lub jajnika i gruczołu mlekowego (u samic szczurów) mają związek z działaniem farmakologicznym linzagoliksu.

CHPL leku Yselty, tabletki powlekane, 200 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna Hydroksypropyloceluloza niskopodstawiona Hydroksypropyloceluloza Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian Otoczka tabletki Kopolimer szczepiony makrogolu i alkoholu poliwinylowego (E1209) Talk (E553b) Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z PVC-PVDC/aluminium zawierające po 14 tabletek powlekanych w każdym blistrze. Wielkość opakowania to 28 tabletek powlekanych (dwa blistry po 14 tabletek powlekanych) lub 84 tabletki powlekane (sześć blistrów po 14 tabletek powlekanych) w pudełku kartonowym. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Yselty, tabletki powlekane, 200 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 80 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO FIRMAGON 80 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań FIRMAGON 120 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY FIRMAGON 80 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 1 fiolka zawiera 80 mg degareliksu (w postaci octanu). Po rozpuszczeniu, 1 ml roztworu zawiera 20 mg degareliksu. FIRMAGON 120 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 1 fiolka zawiera 120 mg degareliksu (w postaci octanu). Po rozpuszczeniu, 1 ml roztworu zawiera 40 mg degareliksu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Proszek: proszek w kolorze od białego do złamanej bieli. Rozpuszczalnik: przezroczysty, bezbarwny roztwór.

CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 80 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania FIRMAGON jest antagonistą hormonu uwalniającego gonadotropiny (GnRH) wskazanym:  w leczeniu dorosłych pacjentów płci męskiej z zaawansowanym hormonozależnym rakiem gruczołu krokowego.  w leczeniu raka wysokiego ryzyka ograniczonego do gruczołu krokowego oraz hormonozależnego raka gruczołu krokowego miejscowo zaawansowanego w połączeniu z radioterapią.  jako leczenie neoadjuwantowe przed radioterapią u pacjentów z rakiem wysokiego ryzyka ograniczonego do gruczołu krokowego lub hormonozależnym rakiem gruczołu krokowego miejscowo zaawansowanym

CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 80 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie

CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 80 mg

Dawkowanie

Dawka początkowa	Dawka podtrzymująca – podawanie raz w miesiącu
240 mg podawane jako dwa następujące po sobie wstrzyknięcia podskórne po 120 mg każde	80 mg podawane jako jedno wstrzyknięcie podskórne

CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 80 mg

Dawkowanie

Pierwszą dawkę podtrzymującą należy podać miesiąc po podaniu dawki początkowej. FIRMAGON może być stosowany jako terapia neoadjuwantowa lub adiuwantowa w połączeniu z radioterapią w przypadku raka wysokiego ryzyka ograniczonego do gruczołu krokowego lub miejscowo zaawansowanego raka gruczou krokowego. Działanie terapeutyczne degareliksu należy monitorować za pomocą parametrów klinicznych i stężeń antygenu gruczołu krokowego (PSA) w surowicy krwi. Badania kliniczne wykazały, że supresja testosteronu (T) występuje natychmiast po podaniu dawki początkowej. U 96% pacjentów stężenie testosteronu w surowicy krwi odpowiadające poziomowi kastracji (T ≤ 0,5 ng/ml) wystąpiło po trzech dniach, a u 100% pacjentów - po miesiącu. Długotrwałe leczenie dawką podtrzymującą, trwające do 1 roku, wskazuje, że u 97% pacjentów występuje trwała supresja testosteronu (T ≤ 0,5 ng/ml).

CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 80 mg

Dawkowanie

Jeśli reakcja kliniczna pacjenta wydaje się nie być optymalna, należy potwierdzić, że stężenia testosteronu w surowicy krwi pozostają na wystarczająco niskim poziomie. Degareliks nie wywołuje gwałtownego zwiększenia stężenia testosteronu, więc nie ma konieczności podawania antyandrogenu w celu ochrony przed nagłym zwiększeniem stężenia testosteronu na początku leczenia. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku, z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek Nie ma konieczności modyfikacji dawki u osób w podeszłym wieku ani u pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby lub nerek (patrz punkt 5.2). Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby lub nerek nie uczestniczyli w badaniach kliniczynych i dlatego w tej grupie pacjentów należy zachować ostrożność (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Nie ma odpowiedniego stosowania produktu FIRMAGON u dzieci i młodzieży w leczeniu dorosłych mężczyzn z zaawansowanym hormonozależnym rakiem gruczołu krokowego.

CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 80 mg

Dawkowanie

Sposób podawania Produkt FIRMAGON przed podaniem należy rozpuścić. W celu zapoznania się z instrukcją dotyczącą rozpuszczania i podawania, patrz punkt 6.6. FIRMAGON przeznaczony jest WYŁĄCZNIE do podawania podskórnego . Nie podawać dożylnie. Podanie domięśniowe nie jest zalecane, ponieważ nie było ono przedmiotem badań. FIRMAGON podaje się w postaci wstrzyknięcia podskórnego w okolicy brzucha. Miejsce wstrzyknięcia należy okresowo zmieniać. Wstrzyknięcia należy dokonywać w miejscach, które nie będą narażone na uciskanie, tzn. z dala od miejsca przylegania paska i z dala od żeber.

CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 80 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 80 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Wpływ na odstęp QT (QTc) Długotrwały brak androgenów może spowodować wydłużenie odstępu QT. W badaniu potwierdzającym, porównującym FIRMAGON z leuproreliną, przeprowadzano okresowe (co miesiąc) badania elektrokardiograficzne (EKG); w obu grupach stwierdzono odstęp QT (QTc) większy niż 450 milisekund u około 20% pacjentów, a większy niż 500 milisekund u 1% pacjentów leczonych degareliksem i u 2% pacjentów leczonych leuproreliną (patrz punkt 5.1). Produktu FIRMAGON nie badano u pacjentów, u których w wywiadzie stwierdzono skorygowany odstęp QT powyżej 450 milisekund, u których stwierdzono w wywiadzie lub występujące aktualnie czynniki ryzyka dotyczące częstoskurczu typu torsades de pointes, ani u pacjentów otrzymujących równocześnie produkty lecznicze, które mogą wydłużać odstęp QT. Dlatego też u tych pacjentów konieczne jest gruntowne oszacowanie stosunku korzyści do ryzyka dla produku FIRMAGON (patrz punkt 4.5 i 4.8).

CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 80 mg

Specjalne środki ostrozności

Szczegółowe badanie dotyczące odstępu QT wykazało, że degareliks nie miał istotnego wpływu na odstęp QT (QTc) (patrz punkt 4.8). Zaburzenia czynności wątroby Pacjenci ze stwierdzonymi lub podejrzewanymi zaburzeniami czynności wątroby nie byli zakwalifikowani do długoterminowych badań klinicznych degareliksu. Obserwowano lekkie, przemijające zwiększenie aktywności AlAT i AspAT, bez jednoczesnego zwiększenia stężenia bilirubiny i bez objawów klinicznych. U pacjentów ze stwierdzonymi lub podejrzewanymi zaburzeniami czynności wątroby zaleca się kontrolowanie czynności wątroby w trakcie leczenia. Farmakokinetykę degareliksu badano po dożylnym podaniu pojedynczej dawki u pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Degareliksu nie badano u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i dlatego należy zachować ostrożność.

CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 80 mg

Specjalne środki ostrozności

Nadwrażliwość Degareliksu nie badano u pacjentów, u których w wywiadzie stwierdzono występowanie ciężkiej nieleczonej astmy, reakcji anafilaktycznych, ciężkiej pokrzywki i obrzęku naczynioruchowego. Zmiany gęstości kości W piśmiennictwie medycznym istnieją doniesienia o zmniejszeniu gęstości kości u mężczyzn, którzy przebyli zabieg usunięcia jąder i u mężczyzn, którzy byli leczeni agonistą GnRH. Można przewidywać, że długie okresy supresji testosteronu u mężczyzn będą miały wpływ na gęstość kości. Gęstości kości nie mierzono podczas leczenia degareliksem. Tolerancja glukozy U mężczyzn, którzy przebyli zabieg usunięcia jąder lub którzy byli leczeni agonistą GnRH stwierdzano zmniejszenie tolerancji glukozy. U pacjentów z cukrzycą, u których stosowana jest blokada androgenowa, może być konieczne częstsze kontrolowanie stężenia glukozy, ze względu na możliwość rozwoju lub nasilenia się cukrzycy. Nie badano wpływu degareliksu na stężenia insuliny i glukozy.

CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 80 mg

Specjalne środki ostrozności

Choroby sercowo-naczyniowe W literaturze medycznej istnieją doniesienia o chorobach sercowo-naczyniowych, takich jak udar niedokrwienny i zawał mięśnia sercowego, u pacjentów leczonych blokadą androgenową. Dlatego należy brać pod uwagę wszystkie czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego.

CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 80 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Ponieważ w wyniku blokady androgenowej może następować wydłużenie odstępu QTc, podczas leczenia degareliksem należy ostrożnie dobierać produkty lecznicze do jednoczesnego stosowania, np. wydłużające odstęp QTc lub mogące wywoływać częstoskurcz typu torsades de pointes, takie jak leki antyarytmiczne z grupy IA (np. chinidyna, dizopiramid) lub z grupy III (np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylid), metadon, moksyfloksacyna, leki przeciwpsychotyczne (patrz punkt 4.4). Degareliks nie jest substratem układu enzymatycznego CYP450 u ludzi i nie stwierdzono, aby w jakimkolwiek stopniu pobudzał lub hamował izoenzymy CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 lub CYP3A4/5 w badaniach in vitro. Dlatego istotne klinicznie interakcje farmakokinetyczne z innymi lekami, zachodzące w procesach metabolicznych związanych z tymi izoenzymami, są mało prawdopodobne.

CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 80 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża i karmienie piersią Nie ma odpowiedniego wskazania do stosowania produktu FIRMAGON u kobiet. Płodność FIRMAGON może hamować płodność u mężczyzn tak długo, jak długo występuje supresja testosteronu.

CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 80 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn FIRMAGON nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak uczucie zmęczenia i zawroty głowy są częstymi działaniami niepożądanymi, które mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 80 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi podczas leczenia degareliksem w badaniu potwierdzającym III fazy (N=409) były działania niepożądane wynikające z oczekiwanych, fizjologicznych skutków supresji testosteronu, takie jak uderzenia gorąca i zwiększenie masy ciała (stwierdzone odpowiednio u 25% i 7% pacjentów leczonych przez 1 rok) lub reakcje w miejscu wstrzyknięcia. Kilka godzin po podaniu obserwowano występowanie przemijających dreszczy, gorączki lub objawów grypopodobnych (odpowiednio u 3%, 2% i 1% pacjentów). Reakcjami niepożądanymi w miejscu wstrzyknięcia były głównie ból i rumień, stwierdzane odpowiednio u 28% i 17% pacjentów, rzadziej obrzęk (6%), stwardnienie (4%) i guzek (3%). Reakcje te występowały głównie po podaniu dawki początkowej, natomiast w trakcie leczenia podtrzymującego dawką 80 mg na 100 wstrzyknięć wystąpiły: 3 przypadki bólu i < 1 przypadek rumienia, obrzęku, guzka i stwardnienia.

CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 80 mg

Działania niepożądane

Najczęściej reakcje były przemijające, miały nasilenie lekkie lub umiarkowane i tylko w kilku przypadkach doprowadziły do przerwania leczenia (< 1%). Ciężkie działania niepożądane w miejscu wstrzyknięcia, takie jak zakażenie w miejscu wstrzyknięcia, ropień w miejscu wstrzyknięcia lub martwica w miejscu wstrzyknięcia, które wymagałyby leczenia chirurgicznego i (lub) drenażu, zgłaszane były bardzo rzadko. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Częstość wymienionych poniżej działań niepożądanych określona jest zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000) i bardzo rzadko (< 1/10 000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 1.

CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 80 mg

Działania niepożądane

Częstość działań niepożądanych stwierdzanych u 1259 pacjentów leczonych przez łączną liczbę 1781 pacjentolat (badania II i III fazy) oraz w ramach monitorowania bezpieczeństwa farmakoterapii po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu

CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 80 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Bardzoczęsto	Często	Niezbyt często	Rzadko
Zaburzenia krwi iukładu chłonnego		Niedokrwistość*		Gorączkaneutropeniczna

CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 80 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia układuimmunologicznego			Nadwrażliwość	Reakcje anafilaktyczne
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania		Zwiększeniemasy ciała*	Hiperglikemia lub cukrzyca, zwiększenie stężenia cholesterolu, zmniejszenie masy ciała, zmniejszenie apetytu, zmiany stężeniawapnia we krwi
Zaburzenia psychiczne		Bezsenność	Depresja, zmniejszenie popędu płciowego*
Zaburzenia układunerwowego		Zawroty głowy, ból głowy	Zaburzenia umysłowe,niedoczulica
Zaburzenia oka			Niewyraźne widzenie
Zaburzenia serca			Zaburzenia rytmu serca (w tym migotanie przedsionków), kołatanie serca,wydłużenie odstępu QT* (patrzpunkt 4.4 i 4.5)	Zawał mięśnia sercowego, niewydolność serca
Zaburzenia naczyniowe	Uderzeniagorąca *		Nadciśnienie, reakcjewazowagalne (w tymniedociśnienie)
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej iśródpiersia			Duszność
Zaburzenia żołądka ijelit		Biegunka,nudności	Zaparcie, wymioty, ból brzucha, dolegliwości brzuszne, suchość w ustach
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych		Zwiększenie aktywności aminotransferazwątrobowych	Zwiększenie stężenia bilirubiny, zwiększenie aktywności fosfatazyalkalicznej
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej		Nadmierne pocenie (w tym pocenie nocne)*,wysypka	Pokrzywka, guzki skórne,łysienie, świąd skóry, rumień
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej		Ból mięśniowo- kostny i uczucie rozbicia	Osteoporoza lub osteopenia, ból stawów, osłabienie mięśni, skurcze mięśniowe, obrzęk lub sztywność stawów	Rabdomioliza
Zaburzenia nerek i dróg moczowych			Częstomocz, parcie na mocz, bolesne lub trudne oddawanie moczu, nadmierna diureza w nocy, zaburzenie czynnościnerek, nietrzymanie moczu
Zaburzenia układurozrodczego i piersi		Ginekomastia*, zanik jąder*, zaburzenia wzwodu*	Ból jąder, ból piersi, ból w obrębie miednicy, podrażnienie narządów płciowych, brak wytrysku
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Reakcje w miejscu podania	Dreszcze, gorączka, uczucie zmęczenia*,objawy grypopodobne	Złe samopoczucie, obrzękiobwodowe

CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 80 mg

Działania niepożądane

* Znane fizjologiczne następstwa supresji testosteronu Opis wybranych działań niepożądanych Zmiany w wynikach badań laboratoryjnych Zmiany wartości wyników badań parametrów laboratoryjnych, stwierdzane podczas leczenia przez rok w badaniu potwierdzającym III fazy (N=409), były tego samego rzędu po zastosowaniu degareliksu i agonisty GnRH (leuprorelina) użytego jako lek porównawczy. Wyraźnie nieprawidłowe (> 3*GGN) aktywności aminotransferaz wątrobowych (AlAT, AspAT i GGT) obserwowano po leczeniu obu produktami leczniczymi u 2-6% pacjentów mających prawidłowe wartości przed leczeniem. Wyraźne zmniejszenie wartości parametrów hematologicznych, hematokrytu (≤ 0,37) i hemoglobiny (≤ 115 g/l) obserwowano po leczeniu obu produktami leczniczymi odpowiednio u 40% i 13-15% pacjentów mających prawidłowe wartości przed leczeniem.

CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 80 mg

Działania niepożądane

Nie wiadomo w jakim stopniu to zmniejszenie wartości parametrów hematologicznych spowodowane było przez raka gruczołu krokowego jako chorobę podstawową, a w jakim stopniu stanowiło konsekwencję blokady androgenowej. Wyraźnie nieprawidłowe wartości stężeń potasu (≥ 5,8 mmol/l), kreatyniny (≥ 177 μmol/l) i BUN (≥ 10,7 mmol/l), u pacjentów mających prawidłowe wartości przed leczeniem, obserwowano odpowiednio u 6%, 2% i 15% pacjentów leczonych degareliksem i u 3%, 2% i 14 % pacjentów leczonych leuproreliną. Zmiany w EKG Zmiany w EKG stwierdzane podczas leczenia przez rok w badaniu potwierdzającym III fazy (N=409) były tego samego rzędu po zastosowaniu degareliksu i agonisty GnRH (leuprorelina) użytego jako lek porównawczy. U trzech (< 1%) z 409 pacjentów w grupie leczonej degareliksem i czterech (2%) z 201 pacjentów w grupie leczonej leuproreliną w dawce 7,5 mg stwierdzono QTcF ≥ 500 milisekund.

CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 80 mg

Działania niepożądane

Mediana zmiany QTcF od poziomu początkowego do końca badania wynosiła 12,0 milisekund dla degareliksu i 16,7 milisekund dla leuproreliny. Brak istotnego wpływu degareliksu na repolaryzację serca (QTcF), częstość rytmu serca, przewodnictwo AV, depolaryzację serca, morfologie załamka T lub U został potwierdzony w szczegółowym badaniu zdrowych ochotników (N=80) otrzymujących dożylną infuzję degareliksu przez 60 minut, u których średnie C max wynosiło 222 ng/ml i było około 3-4 razy większe niż C max uzyskiwane podczas leczenia raka gruczołu krokowego. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V * .

CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 80 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Brak doświadczenia klinicznego dotyczącego ostrego przedawkowania degareliksu. W przypadku przedawkowania pacjenta należy obserwować i w razie konieczności wdrożyć odpowiednie leczenie podtrzymujące czynności życiowe.

CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w terapii hormonalnej, inni antagoniści hormonów i leki o podobnej strukturze, kod ATC: L02BX02 Mechanizm działania Degareliks jest wybiórczym antagonistą hormonu uwalniającego gonadotropiny (GnRH), kompetycyjnie i odwracalnie wiążącym się z receptorami GnRH przysadki mózgowej, tym samym zmniejszając szybko uwalnianie gonadotropin, hormonu luteinizującego (LH) i hormonu folikulotropowego (FSH), zmniejszając przez to wydzielanie testosteronu (T) przez jądra. Rak gruczołu krokowego jest wrażliwy na androgeny i reaguje na leczenie, które eliminuje źródło androgenów. W przeciwieństwie do agonistów GnRH, antagoniści GnRH nie powodują gwałtownego zwiększenia stężenia LH z występującym następnie gwałtownym zwiększeniem stężenia testosteronu (pobudzeniem guza) i możliwym zaostrzeniem objawów po rozpoczęciu leczenia.

CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pojedyncza dawka 240 mg degareliksu, po której stosowana jest co miesiąc dawka podtrzymująca 80 mg, szybko doprowadza do zmniejszenia stężenia LH, FSH, a następnie testosteronu. Stężenie dihydrotestosteronu (DHT) w surowicy zmniejsza się w podobny sposób jak stężenie testosteronu. Degareliks jest skuteczny w uzyskiwaniu i utrzymywaniu supresji testosteronu znacznie poniżej poziomu kastracyjnego wynoszącego 0,5 ng/ml. Miesięczna dawka podtrzymująca wynosząca 80 mg zapewniała trwałą supresję testosteronu u 97% pacjentów przez co najmniej rok. Podczas leczenia degareliksem nie obserwowano gwałtownych zwiększeń stężenia testosteronu po ponownym wstrzyknięciu. Mediana stężeń testosteronu po roku leczenia wynosiła 0,087 ng/ml (przedział międzykwartylowy 0,06-0,15) N=167. Wyniki badania potwierdzającego III fazy Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania degareliksu były oceniane w otwartym, wieloośrodkowym, randomizowanym, badaniu klinicznym z kontrolą aktywną, z grupami równoległymi.

CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania degareliksu w dwóch różnych schematach dawkowania: podawanie raz w miesiącu, z dawką początkową 240 mg (40 mg/ml) i następującymi po niej co miesiąc, podawanymi podskórnie dawkami 160 mg (40 mg/ml) lub 80 mg (20 mg/ml), w porównaniu z podawaną raz w miesiącu domięśniowo leuproreliną w dawce 7,5 mg, u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego, u których konieczne było zastosowanie blokady androgenowej. Ogółem do jednej z trzech grup objętych leczeniem przydzielono losowo 620 pacjentów, z czego 504 (81%) pacjentów ukończyło badanie. W grupie leczonej degareliksem w schemacie 240/80 mg badanie przerwało 14 (20%) pacjentów, w porównaniu do 32 (16%) pacjentów w grupie leczonej leuproreliną. Wśród 610 leczonych pacjentów  31% miało zlokalizowaną postać raka gruczołu krokowego  29% miało lokalnie zaawansowaną postać raka gruczołu krokowego  20% miało raka gruczołu krokowego z przerzutami  7% miało nieznaną sytuację dotyczącą przerzutów  13% było wcześniej leczonych chirurgicznie lub radioterapią i miało rosnące stężenie PSA.

CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dane demograficzne na początku badania były podobne w każdej z grup. Mediana wieku wynosiła 74 lata (zakres od 47 do 98 lat). Zasadniczym celem było wykazanie, że degareliks jest skuteczny w uzyskiwaniu i utrzymywaniu supresji testosteronu na poziomie poniżej 0,5 ng/ml w ciągu 12 miesięcy leczenia. Wybrano najmniejszą skuteczną podtrzymującą dawkę degareliksu wynoszącą 80 mg. Uzyskanie stężenia testosteronu (T) w surowicy ≤ 0,5 ng/ml

CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Czas	Degareliks 240/80 mg	Leuprorelina 7,5 mg
Dzień 1.	52%	0%
Dzień 3.	96%	0%
Dzień 7.	99%	1%
Dzień 14.	100%	18%
Dzień 28.	100%	100%

CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

FIRMAGON jest skuteczny w uzyskiwaniu szybkiej supresji testosteronu, patrz Tabela 2. Tabela 2. Odsetek pacjentów uzyskujących T ≤ 0,5 ng/ml po rozpoczęciu leczenia. Unikanie gwałtownego zwiększenia stężenia testosteronu Gwałtowne zwiększenie stężenia definiowano jako zwiększenie stężenia testosteronu o ≥ 15% w stosunku do wartości początkowej w ciągu pierwszych 2 tygodni. U żadnego z pacjentów leczonych degareliksem nie wystąpił gwałtowny wzrost stężenia testosteronu; w 3. dniu stężenie testosteronu ulegało zmniejszeniu średnio o 94%. U większości pacjentów leczonych leuproreliną wystąpiło gwałtowne zwiększenie stężenia testosteronu; w 3. dniu stężenie testosteronu zwiększało się średnio o 65%. Ta różnica była statystycznie istotna (p < 0,001). Wykres 1. Procentowa zmiana stężenia testosteronu w stosunku do wartości początkowej w badanych grupach do 28. dnia leczenia (mediana z przedziałami międzykwartylowymi).

CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowym punktem końcowym w badaniu była ocena stopnia supresji testosteronu po roku leczenia degareliksem lub leuproreliną. W poczatkowej fazie leczenia nie wykazano klinicznej korzyści leczenia degareliksem w porównaniu do leczenia leuproreliną z antyandrogenem. Odwracalność stężeń testosteronu W badaniu obejmującym pacjentów ze zwiększającym się stężeniem PSA po leczeniu miejscowym (głównie radykalnej prostatektomii i radioterapii) podawano przez siedem miesięcy FIRMAGON, po czym następował siedmiomiesięczny okres monitorowania. Mediana czasu do powrotu stężenia testosteronu (>0,5 ng/ml, powyżej poziomu kastracyjnego) po zaprzestaniu leczenia wynosiła 112 dni, (licząc od początku okresu monitorowania, czyli od 28. dnia po ostatnim wstrzyknięciu). Mediana czasu do powrotu stężenia testosteronu do >1,5 ng/ml (powyżej dolnej granicy wartości prawidłowych) wynosiła 168 dni.

CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wynik długoterminowy Pomyślną reakcję na leczenie w badaniu definiowano jako uzyskanie stężenia testosteronu odpowiadającego poziomowi kastracji w 28. dniu i utrzymanie na tym poziomie do 364. dnia bez wystąpienia pojedynczego stężenia testosteronu powyżej 0,5 ng/ml. Tabela 3. Skumulowane prawdopodobieństwo stężenia testosteronu ≤ 0,5 ng/ml od dnia 28. do dnia 364.

CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Degareliks 240/80 mg N=207	Leuprorelina 7,5 mg N=201
Liczba reakcji	202	194
Procentowy wskaźnik reakcji (przedziały ufności)*	97,2%(93,5; 98,8%)	96,4%(92,5; 98,2%)

CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* Szacunki według metody Kaplana-Meiera w obrębie grup Uzyskanie zmniejszenia stężenia antygenu gruczołu krokowego (PSA) W programie badania klinicznego wielkość guza nie była mierzona wprost, ale pośrednio stwierdzono korzystną reakcję guza na degareliks, na co wskazuje zmniejszenie o 95% mediany stężenia PSA po 12 miesiącach. Wartość początkowa mediany stężenia PSA w badaniu wynosiła:  w grupie leczonej degareliksem w schemacie 240/80 mg - 19,8 ng/ml (przedział międzykwartylowy: P25 9,4 ng/ml, P75 46,4 ng/ml)  w grupie leczonej leuproreliną w dawce 7,5 mg - 17,4 ng/ml (przedział międzykwartylowy: P25 8,4 ng/ml, P75 56,5 ng/ml) Wykres 2. Procentowa zmiana stężenia PSA w badanych grupach od poziomu początkowego do 56. dnia leczenia (mediana z przedziałami międzykwartylowymi).

CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ta różnica była statystycznie istotna (p < 0,001) dla założonej a priori analizy w dniu 14. i dniu 28. Stężenia antygenu gruczołu krokowego (PSA) ulegały zmniejszeniu o 64% po dwóch tygodniach podawania degareliksu, o 85% po miesiącu, o 95% po trzech miesiącach i pozostawało zmniejszone (o około 97%) w ciągu całego roku leczenia. Od 56. do 364. dnia nie było istotnych różnic pomiędzy degareliksem i lekiem porównawczym, dotyczących procentowej zmiany stężenia w stosunku do wartości początkowych. Wpływ na wielkość gruczołu krokowego, śmiertelność związaną z chorobą i wydłużony czas przeżycia wolny od choroby Wykazano, że neoadiuwantowa terapia deprywacji androgenów przed radioterapią wpływa na zmniejszenie wielkości gruczołu krokowego, zmniejszenie śmiertelności związanej z chorobą i wydłużenie czasu przeżycia wolnego od choroby u pacjentów z rakiem wysokiego ryzyka ograniczonego do gruczołu krokowego lub hormonozależnym miejscowo zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego (RTOG 86-10, TROG 96-01, RTOG 92-02 oraz Mason M.

CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

i wsp. Clinical Oncology 2013). W randomizowanym, równoległym badaniu z aktywną kontrolą, prowadzonym metodą otwartej próby, przeprowadzonym z udziałem 244 mężczyzn z rakiem gruczołu krokowego UICC (ang. Union of International Cancer Control) w kategorii TNM T2 (b lub c) /T3/T4, N0, M0, punktacją Gleasona >7 lub swoistym antygenem gruczołu krokowego > 10 ng/ml i całkowitą objętością gruczołu krokowego > 30 ml, u pacjentów, u których konieczne było leczenie hormonalne przed radioterapią i u pacjentów kwalifikujących się do kastracji farmakologicznej leczenie degareliksem przez 3 miesiące (schemat dawkowania 240/80 mg) prowadziło do zmniejszenia o 37% objetości gruczołu krokowego mierzonej ultrasonograficznym badaniem przezodbytniczym (TRUS). Zmniejszenie wielkości gruczołu krokowego było podobne do uzyskiwanego leczeniem gosereliną w połączeniu z antyandrogenem (Mason M. i wsp. Clinical Oncology 2013).

CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Jednoczesne stosowanie z radioterapią Działanie degareliksu w połączeniu z radioterapią opiera się na pośrednim porównaniu z danymi dotyczącymi skuteczności agonistów LHRH z użyciem zastępczych punktów końcowych skuteczności klinicznej; supresja testosteronu i redukcja PSA wykazują równoważność (non-inferiority) z agonistami LHRH i pośrednio potwierdzają skuteczność. U pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego kilka randomizowanych długoterminowych badań klinicznych wykazuje korzyść terapii deprywacji androgenów (ang. androgen deprivation therapy - ADT) w połączeniu z radioterapią w porównaniu z samą radioterapią (RTOG 85-31, RTOG 86-10, EORTC 22863). Dane z badania klinicznego III fazy (EORTC 22961) z udziałem 970 pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego (głównie pacjenci z grupy o stopniu zaawansowania T2c-T4 oraz niewielu T1c do T2b z patologicznym zajęciem regionalnych węzłów chłonnych) wykazały, że radioterapia, po której następowała długotrwała terapia (3 lata) jest bardziej preferowana niż terapia krótkotrwała (6 miesięcy).

CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ogólna śmiertelność całkowita po 5 latach w grupach krótkoterminowego leczenia hormonalnego i długoterminowego leczenia hormonalnego wynosiła odpowiednio 19,0% i 15,2%, przy względnym ryzyku 1,42 (jednostronny górny przedział ufności CI 95,71% = 1,79; lub dwustronny przedział ufności 95,71% CI = [1,09; 1,85], p = 0,65 dla równoważności leczenia) i p = 0,0082 dla testu post-hoc różnicy między grupami terapeutycznymi). Śmiertelność 5-letnia wyraźnie związana z rakiem gruczołu krokowego w grupach krótkotrwałego i długotrwałego leczenia hormonalnego wyniosła odpowiednio 4,78% i 3,2%, przy ryzyku względnym 1,71 (95% CI [1,14 do 2,57], p = 0,002). W wytycznych medycznych zalecany czas trwania terapii deprywacji androgenów u pacjentów o stopniu zaawansowania T3-T4 otrzymujących radioterapię wynosi od 2 do 3 lat.

CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dowody dla wskazania do stosowania u pacjentów z rakiem wysokiego ryzyka ograniczonym do gruczołu krokowego opierają się na wielu opublikowanych badaniach dotyczących stosowania radioterapii w połączeniu z analogami GnRH. Przeanalizowano dane kliniczne z pięciu opublikowanych badań (EORTC 22863, RTOG 85-31, RTOG 92-02, RTOG 86-10 i D'Amico i wsp., JAMA 2004), z których wszystkie wykazują korzyści z jednoczesnego stosowania analogu GnRH i radioterapii. W opublikowanych badaniach niemożliwe było jednoznaczne zróżnicowanie poszczególnych populacji dla wskazań do stosowania w leczeniu miejscowo zaawansowanego raka gruczołu krokowego i raka wysokiego ryzyka ograniczonego do gruczołu krokowego. Wpływ na odstęp QT/QTc W badaniu potwierdzającym, porównującym FIRMAGON z leuproreliną, przeprowadzano okresowe badania elektrokardiograficzne. W obu grupach u około 20% pacjentów stwierdzono odstęp QT/QTc większy niż 450 milisekund.

CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 80 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana zmiany od wartości początkowych do końca badania wynosiła 12,0 milisekund w przypadku produktu FIRMAGON i 16,7 milisekund w przypadku leuproreliny. Przeciwciała przeciw degareliksowi Rozwój przeciwciał przeciwko degareliksowi stwierdzono u 10% pacjentów po leczeniu produktem FIRMAGON przez jeden rok i u 29% pacjentów po leczeniu produktem FIRMAGON przez okres do 5,5 lat. Nie ma przesłanek wskazujących na to, że przeciwciała powstające po leczeniu trwającym przez okres do 5,5 lat wpływają na skuteczność lub bezpieczeństwo leczenia produktem FIRMAGON. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek przedstawiania wyników badań produktu leczniczego FIRMAGON w odniesieniu do wszystkich podgrup populacji pediatrycznej (informacje o stosowaniu u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 80 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podskórnym podaniu 240 mg degareliksu o stężeniu 40 mg/ml pacjentom z rakiem gruczołu krokowego w kluczowym badaniu CS21, AUC 0-28 wynosiło 635 (602-668) dzień*ng/ml, C max wynosiło 66,0 (61,0-71,0) ng/ml i występowało przy t max wynoszącym 40 (37-42) godziny. Średnie najniższych wartości wynosiły około 11-12 ng/ml po dawce początkowej i 11-16 ng/ml po dawce podtrzymującej 80 mg o stężeniu 20 mg/ml. C max stężenie degareliksu w surowicy zmniejsza się w sposób dwufazowy ze średnim końcowym okresem półtrwania (t ½ ) wynoszącym 29 dni dla dawki podtrzymującej. Długi okres półtrwania po podaniu podskórnym jest konsekwencją bardzo powolnego uwalniania degareliksu z dawki zmagazynowanej w miejscu(ach) wstrzyknięcia. Stężenie substancji czynnej w roztworze do wstrzykiwań ma wpływ na właściwości farmakokinetyczne produktu leczniczego.

CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 80 mg

Właściwości farmakokinetyczne

A zatem C max i biodostępność mają tendencję do zmniejszania się wraz ze zwiększającym się stężeniem dawki, podczas gdy okres półtrwania jest zwiększony. Z tego powodu nie należy stosować innych stężeń dawki niż zalecane. Dystrybucja Objętość dystrybucji u zdrowych dorosłych mężczyzn wynosi około 1 l/kg. Wiązanie z białkami osocza szacowane jest na około 90%. Metabolizm Degareliks podlega procesowi zwykłej degradacji białkowej podczas przejścia przez układ wątrobowo- żółciowy i jest wydalany głównie w postaci fragmentów peptydów z kałem. Po podaniu podskórnym nie wykryto w próbkach osocza żadnych istotnych metabolitów. Badania in vitro wykazały, że degareliks nie jest substratem układu enzymatycznego CYP450. Eliminacja U zdrowych mężczyzn około 20-30% pojedynczej, podanej dożylnie dawki wydalane jest z moczem, co wskazuje, że 70-80% jest wydalane przez układ wątrobowo-żółciowy.

CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 80 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Klirens degareliksu, podawanego dożylnie w pojedynczych dawkach (0,864-49,4 μg/kg mc.) zdrowym dorosłym mężczyznom, wynosił 35-50 ml/h/kg. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Nie przeprowadzano badań farmakokinetycznych u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Tylko około 20-30% podanej dawki degareliksu jest wydalane przez nerki w postaci niezmienionej. Analiza populacyjna danych farmakokinetycznych z badania potwierdzającego III fazy wykazała, że klirens degareliksu u pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek jest zmniejszony o około 23% i dlatego u pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek nie zaleca się modyfikacji dawki. Dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek są niewystarczające i dlatego należy zachować ostrożność w tej grupie pacjentów.

CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 80 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Przeprowadzono badanie farmakokinetyki degareliksu u pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie stwierdzono oznak zwiększonego narażenia pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu z osobami zdrowymi. Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie byli badani i dlatego należy zachować ostrożność w tej grupie pacjentów.

CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 80 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania na zwierzętach dotyczące wpływu na reprodukcję wykazały, że degareliks wywołuje niepłodność u samców. Jest to spowodowane działaniem farmakologicznym i działanie to jest odwracalne. Badania dotyczące toksycznego wpływu na reprodukcję u samic wykazały spodziewany wpływ degareliksu, wynikający z jego właściwości farmakologicznych. Powodował on zależne od dawki wydłużenie czasu do krycia i zajścia w ciążę, zmniejszoną liczbę ciałek żółtych oraz zwiększoną liczbę zarodków utraconych przed implantacją i po, poronień, wcześnie obumarłych płodów, przedwczesnych porodów, a także wydłużenie czasu trwania porodu. Badania niekliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego, nie ujawniają występowania szczególnych zagrożeń dla człowieka. Badania in vitro i in vivo nie ujawniły oznak wydłużenia odcinka QT.

CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 80 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach dotyczących ostrej, podostrej i przewlekłej toksyczności u szczurów i małp nie stwierdzono występowania toksyczności narządowej po podskórnym podaniu degareliksu. Związane z lekiem miejscowe podrażnienie było odnotowywane u zwierząt, gdy degareliks podawany był podskórnie w dużych dawkach.

CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 80 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Proszek Mannitol (E421) Rozpuszczalnik Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności, produktu leczniczego nie wolno mieszać z innymi lekami. 6.3 Okres ważności 3 lata. Po rozpuszczeniu Wykazano, że chemiczna i fizyczna stabilność w trakcie używania wynosi 2 godziny w temperaturze 25  C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy użyć natychmiast, jeśli sposób rozpuszczania nie zapobiega ryzyku zanieczyszczenia bakteryjnego. Jeśli produkt nie jest użyty natychmiast, to odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania w trakcie używania spoczywa na użytkowniku. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania produktu leczniczego. W celu zapoznania się z warunkami przechowywania produktu leczniczego po rozpuszczeniu, patrz punkt 6.3.

CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 80 mg

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania FIRMAGON 80 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Fiolka ze szkła typu I z korkiem z gumy bromobutylowej i aluminiowym kapslem, zawierająca 80 mg proszku do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. Ampułkostrzykawka ze szkła typu I z tłoczkiem z elastomeru, osłoną końcówki i poprzecznym oznakowaniem 4 ml, zawierająca 4,2 ml rozpuszczalnika. Trzon tłoczka. Nasadka na fiolkę. Igła iniekcyjna (25G 0,5 × 25 mm). FIRMAGON 120 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Fiolka ze szkła typu I z korkiem z gumy bromobutylowej i aluminiowym kapslem, zawierająca 120 mg proszku do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. Ampułkostrzykawka ze szkła typu I z tłoczkiem z elastomeru, osłoną końcówki i poprzecznym oznakowaniem 3 ml, zawierająca 3 ml rozpuszczalnika. Trzon tłoczka. Nasadka na fiolkę. Igła iniekcyjna (25G 0,5 × 25 mm).

CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 80 mg

Dane farmaceutyczne

Wielkości opakowań FIRMAGON 80 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Opakowanie z 1 zestawem zawierające 1 fiolkę z proszkiem, 1 ampułkostrzykawkę z rozpuszczalnikiem, 1 trzon tłoczka, 1 nasadkę na fiolkę i 1 igłę. Opakowanie z 3 zestawami zawierające 3 fiolki z proszkiem, 3 ampułkostrzykawki z rozpuszczalnikiem, 3 trzony tłoczka, 3 nasadki na fiolkę i 3 igły). FIRMAGON 120 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Opakowanie z 2 zestawami zawierające 2 fiolki z proszkiem, 2 ampułkostrzykawki z rozpuszczalnikiem, 2 trzony tłoczka, 2 nasadki na fiolkę i 2 igły. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Należy ściśle przestrzegać instrukcji dotyczącej rozpuszczania. Podawanie innych stężeń nie jest zalecane, ponieważ stężenie ma wpływ na tworzenie się postaci żelu o przedłużonym uwalnianiu.

CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 80 mg

Dane farmaceutyczne

Otrzymany roztwór powinien być klarownym płynem bez nierozpuszczonych cząstek. UWAGA: NIE NALEŻY POTRZĄSAĆ FIOLKAMI Opakowanie zawiera jedną fiolkę z proszkiem i jedną ampułkostrzykawkę z rozpuszczalnikiem, z których należy przygotować roztwór do wstrzyknięcia podskórnego.

CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 80 mg

Dane farmaceutyczne

CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 80 mg Dane farmaceutyczne 1. Usunąć osłonę z opakowania nasadki na fiolkę. Zamocować nasadkę na fiolce z proszkiem poprzez wciśnięcie nasadki w dół aż do momentu, gdy kolec nasadki przebije gumowy korek i nasadka zatrzaśnie się na miejscu. 2. Przygotować ampułkostrzykawkę poprzez przytwierdzenie trzonu tłoczka. CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 80 mg Dane farmaceutyczne CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 80 mg Dane farmaceutyczne 3. Zdjąć osłonkę z końcówki ampułkostrzykawki. Przyłączyć strzykawkę do fiolki z proszkiem poprzez wkręcenie jej w nasadkę. Wstrzyknąć całość rozpuszczalnika do fiolki z proszkiem. CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 80 mg Dane farmaceutyczne CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 80 mg Dane farmaceutyczne 4 . Nie odłączając strzykawki od fiolki, delikatnie obracać, aż płyn stanie się klarowny bez zawartości nierozpuszczonego proszku i cząstek. Jeśli proszek przywiera do ścianki fiolki nad powierzchnią płynu, można nieco przechylić fiolkę. Unikać potrząsania, aby nie dopuścić do tworzenia się piany. Pierścień małych pęcherzyków powietrza na powierzchni płynu jest dopuszczalny. Procedura rozpuszczania zajmuje zwykle kilka minut, ale w niektórych przypadkach może zająć do 15 minut. CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 80 mg Dane farmaceutyczne CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 80 mg Dane farmaceutyczne CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 80 mg Dane farmaceutyczne 5 . Obrócić fiolkę do góry dnem i pobrać roztwór do wysokości linii oznaczonej na strzykawce do wstrzykiwań. Zawsze należy się upewnić, że pobiera się dokładną objętość i pozbywa się pęcherzyków powietrza. FIRMAGON 80 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań: pobrać do kreski wskazującej 4 ml. FIRMAGON 120 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań: pobrać do kreski wskazującej 3 ml. 6. Odłączyć strzykawkę od nasadki fiolki i zamocować na strzykawce igłę do głębokiego wstrzyknięcia podskórnego. CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 80 mg Dane farmaceutyczne CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 80 mg Dane farmaceutyczne 7. Wykonać głębokie wstrzyknięcie podskórne. Aby to zrobić, należy uchwycić skórę brzucha, unieść tkankę podskórną i wkłuć igłę głęboko pod kątem nie mniejszym niż 45 stopni . FIRMAGON 80 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań: Wstrzyknąć powoli 4 ml produktu FIRMAGON 80 mg, natychmiast po rozpuszczeniu. FIRMAGON 120 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań: Wstrzyknąć powoli 3 ml produktu FIRMAGON 120 mg, natychmiast po rozpuszczeniu. 8. Nie należy dokonywać wstrzyknięć w miejscach, które będą narażone na uciskanie, np. w okolicy miejsca przylegania paska lub w pobliżu żeber. Nie wstrzykiwać bezpośrednio do żyły. Pociągnąć lekko tłok strzykawki, aby sprawdzić, czy nie aspiruje się krwi. Jeśli w strzykawce pojawia się krew, produktu leczniczego nie należy już używać. Należy przerwać procedurę i wyrzucić strzykawkę z igłą (należy przygotować dla pacjenta nową dawkę). 9 . CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 80 mg Dane farmaceutyczne FIRMAGON 120 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Powtórzyć procedurę rozpuszczania dla drugiej dawki. Wybrać inne miejsce wstrzyknięcia i wstrzyknąć 3 ml. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 120 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO FIRMAGON 80 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań FIRMAGON 120 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY FIRMAGON 80 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 1 fiolka zawiera 80 mg degareliksu (w postaci octanu). Po rozpuszczeniu, 1 ml roztworu zawiera 20 mg degareliksu. FIRMAGON 120 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 1 fiolka zawiera 120 mg degareliksu (w postaci octanu). Po rozpuszczeniu, 1 ml roztworu zawiera 40 mg degareliksu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Proszek: proszek w kolorze od białego do złamanej bieli. Rozpuszczalnik: przezroczysty, bezbarwny roztwór. CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 120 mg Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania FIRMAGON jest antagonistą hormonu uwalniającego gonadotropiny (GnRH) wskazanym:  w leczeniu dorosłych pacjentów płci męskiej z zaawansowanym hormonozależnym rakiem gruczołu krokowego.  w leczeniu raka wysokiego ryzyka ograniczonego do gruczołu krokowego oraz hormonozależnego raka gruczołu krokowego miejscowo zaawansowanego w połączeniu z radioterapią.  jako leczenie neoadjuwantowe przed radioterapią u pacjentów z rakiem wysokiego ryzyka ograniczonego do gruczołu krokowego lub hormonozależnym rakiem gruczołu krokowego miejscowo zaawansowanym CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 120 mg Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 120 mg Dawkowanie Dawka początkowa Dawka podtrzymująca – podawanie raz w miesiącu 240 mg podawane jako dwa następujące po sobie wstrzyknięcia podskórne po 120 mg każde 80 mg podawane jako jedno wstrzyknięcie podskórne CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 120 mg Dawkowanie Pierwszą dawkę podtrzymującą należy podać miesiąc po podaniu dawki początkowej. FIRMAGON może być stosowany jako terapia neoadjuwantowa lub adiuwantowa w połączeniu z radioterapią w przypadku raka wysokiego ryzyka ograniczonego do gruczołu krokowego lub miejscowo zaawansowanego raka gruczou krokowego. Działanie terapeutyczne degareliksu należy monitorować za pomocą parametrów klinicznych i stężeń antygenu gruczołu krokowego (PSA) w surowicy krwi. Badania kliniczne wykazały, że supresja testosteronu (T) występuje natychmiast po podaniu dawki początkowej. U 96% pacjentów stężenie testosteronu w surowicy krwi odpowiadające poziomowi kastracji (T ≤ 0,5 ng/ml) wystąpiło po trzech dniach, a u 100% pacjentów - po miesiącu. Długotrwałe leczenie dawką podtrzymującą, trwające do 1 roku, wskazuje, że u 97% pacjentów występuje trwała supresja testosteronu (T ≤ 0,5 ng/ml). CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 120 mg Dawkowanie Jeśli reakcja kliniczna pacjenta wydaje się nie być optymalna, należy potwierdzić, że stężenia testosteronu w surowicy krwi pozostają na wystarczająco niskim poziomie. Degareliks nie wywołuje gwałtownego zwiększenia stężenia testosteronu, więc nie ma konieczności podawania antyandrogenu w celu ochrony przed nagłym zwiększeniem stężenia testosteronu na początku leczenia. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku, z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek Nie ma konieczności modyfikacji dawki u osób w podeszłym wieku ani u pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby lub nerek (patrz punkt 5.2). Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby lub nerek nie uczestniczyli w badaniach kliniczynych i dlatego w tej grupie pacjentów należy zachować ostrożność (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Nie ma odpowiedniego stosowania produktu FIRMAGON u dzieci i młodzieży w leczeniu dorosłych mężczyzn z zaawansowanym hormonozależnym rakiem gruczołu krokowego. CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 120 mg Dawkowanie Sposób podawania Produkt FIRMAGON przed podaniem należy rozpuścić. W celu zapoznania się z instrukcją dotyczącą rozpuszczania i podawania, patrz punkt 6.6. FIRMAGON przeznaczony jest WYŁĄCZNIE do podawania podskórnego . Nie podawać dożylnie. Podanie domięśniowe nie jest zalecane, ponieważ nie było ono przedmiotem badań. FIRMAGON podaje się w postaci wstrzyknięcia podskórnego w okolicy brzucha. Miejsce wstrzyknięcia należy okresowo zmieniać. Wstrzyknięcia należy dokonywać w miejscach, które nie będą narażone na uciskanie, tzn. z dala od miejsca przylegania paska i z dala od żeber. CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 120 mg Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 120 mg Specjalne środki ostrozności 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Wpływ na odstęp QT (QTc) Długotrwały brak androgenów może spowodować wydłużenie odstępu QT. W badaniu potwierdzającym, porównującym FIRMAGON z leuproreliną, przeprowadzano okresowe (co miesiąc) badania elektrokardiograficzne (EKG); w obu grupach stwierdzono odstęp QT (QTc) większy niż 450 milisekund u około 20% pacjentów, a większy niż 500 milisekund u 1% pacjentów leczonych degareliksem i u 2% pacjentów leczonych leuproreliną (patrz punkt 5.1). Produktu FIRMAGON nie badano u pacjentów, u których w wywiadzie stwierdzono skorygowany odstęp QT powyżej 450 milisekund, u których stwierdzono w wywiadzie lub występujące aktualnie czynniki ryzyka dotyczące częstoskurczu typu torsades de pointes, ani u pacjentów otrzymujących równocześnie produkty lecznicze, które mogą wydłużać odstęp QT. Dlatego też u tych pacjentów konieczne jest gruntowne oszacowanie stosunku korzyści do ryzyka dla produku FIRMAGON (patrz punkt 4.5 i 4.8). CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 120 mg Specjalne środki ostrozności Szczegółowe badanie dotyczące odstępu QT wykazało, że degareliks nie miał istotnego wpływu na odstęp QT (QTc) (patrz punkt 4.8). Zaburzenia czynności wątroby Pacjenci ze stwierdzonymi lub podejrzewanymi zaburzeniami czynności wątroby nie byli zakwalifikowani do długoterminowych badań klinicznych degareliksu. Obserwowano lekkie, przemijające zwiększenie aktywności AlAT i AspAT, bez jednoczesnego zwiększenia stężenia bilirubiny i bez objawów klinicznych. U pacjentów ze stwierdzonymi lub podejrzewanymi zaburzeniami czynności wątroby zaleca się kontrolowanie czynności wątroby w trakcie leczenia. Farmakokinetykę degareliksu badano po dożylnym podaniu pojedynczej dawki u pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Degareliksu nie badano u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i dlatego należy zachować ostrożność. CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 120 mg Specjalne środki ostrozności Nadwrażliwość Degareliksu nie badano u pacjentów, u których w wywiadzie stwierdzono występowanie ciężkiej nieleczonej astmy, reakcji anafilaktycznych, ciężkiej pokrzywki i obrzęku naczynioruchowego. Zmiany gęstości kości W piśmiennictwie medycznym istnieją doniesienia o zmniejszeniu gęstości kości u mężczyzn, którzy przebyli zabieg usunięcia jąder i u mężczyzn, którzy byli leczeni agonistą GnRH. Można przewidywać, że długie okresy supresji testosteronu u mężczyzn będą miały wpływ na gęstość kości. Gęstości kości nie mierzono podczas leczenia degareliksem. Tolerancja glukozy U mężczyzn, którzy przebyli zabieg usunięcia jąder lub którzy byli leczeni agonistą GnRH stwierdzano zmniejszenie tolerancji glukozy. U pacjentów z cukrzycą, u których stosowana jest blokada androgenowa, może być konieczne częstsze kontrolowanie stężenia glukozy, ze względu na możliwość rozwoju lub nasilenia się cukrzycy. Nie badano wpływu degareliksu na stężenia insuliny i glukozy. CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 120 mg Specjalne środki ostrozności Choroby sercowo-naczyniowe W literaturze medycznej istnieją doniesienia o chorobach sercowo-naczyniowych, takich jak udar niedokrwienny i zawał mięśnia sercowego, u pacjentów leczonych blokadą androgenową. Dlatego należy brać pod uwagę wszystkie czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego. CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 120 mg Interakcje 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Ponieważ w wyniku blokady androgenowej może następować wydłużenie odstępu QTc, podczas leczenia degareliksem należy ostrożnie dobierać produkty lecznicze do jednoczesnego stosowania, np. wydłużające odstęp QTc lub mogące wywoływać częstoskurcz typu torsades de pointes, takie jak leki antyarytmiczne z grupy IA (np. chinidyna, dizopiramid) lub z grupy III (np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylid), metadon, moksyfloksacyna, leki przeciwpsychotyczne (patrz punkt 4.4). Degareliks nie jest substratem układu enzymatycznego CYP450 u ludzi i nie stwierdzono, aby w jakimkolwiek stopniu pobudzał lub hamował izoenzymy CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 lub CYP3A4/5 w badaniach in vitro. Dlatego istotne klinicznie interakcje farmakokinetyczne z innymi lekami, zachodzące w procesach metabolicznych związanych z tymi izoenzymami, są mało prawdopodobne. CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 120 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktację 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża i karmienie piersią Nie ma odpowiedniego wskazania do stosowania produktu FIRMAGON u kobiet. Płodność FIRMAGON może hamować płodność u mężczyzn tak długo, jak długo występuje supresja testosteronu. CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 120 mg Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn FIRMAGON nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak uczucie zmęczenia i zawroty głowy są częstymi działaniami niepożądanymi, które mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 120 mg Działania niepożądane 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi podczas leczenia degareliksem w badaniu potwierdzającym III fazy (N=409) były działania niepożądane wynikające z oczekiwanych, fizjologicznych skutków supresji testosteronu, takie jak uderzenia gorąca i zwiększenie masy ciała (stwierdzone odpowiednio u 25% i 7% pacjentów leczonych przez 1 rok) lub reakcje w miejscu wstrzyknięcia. Kilka godzin po podaniu obserwowano występowanie przemijających dreszczy, gorączki lub objawów grypopodobnych (odpowiednio u 3%, 2% i 1% pacjentów). Reakcjami niepożądanymi w miejscu wstrzyknięcia były głównie ból i rumień, stwierdzane odpowiednio u 28% i 17% pacjentów, rzadziej obrzęk (6%), stwardnienie (4%) i guzek (3%). Reakcje te występowały głównie po podaniu dawki początkowej, natomiast w trakcie leczenia podtrzymującego dawką 80 mg na 100 wstrzyknięć wystąpiły: 3 przypadki bólu i < 1 przypadek rumienia, obrzęku, guzka i stwardnienia. CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 120 mg Działania niepożądane Najczęściej reakcje były przemijające, miały nasilenie lekkie lub umiarkowane i tylko w kilku przypadkach doprowadziły do przerwania leczenia (< 1%). Ciężkie działania niepożądane w miejscu wstrzyknięcia, takie jak zakażenie w miejscu wstrzyknięcia, ropień w miejscu wstrzyknięcia lub martwica w miejscu wstrzyknięcia, które wymagałyby leczenia chirurgicznego i (lub) drenażu, zgłaszane były bardzo rzadko. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Częstość wymienionych poniżej działań niepożądanych określona jest zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000) i bardzo rzadko (< 1/10 000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 1. CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 120 mg Działania niepożądane Częstość działań niepożądanych stwierdzanych u 1259 pacjentów leczonych przez łączną liczbę 1781 pacjentolat (badania II i III fazy) oraz w ramach monitorowania bezpieczeństwa farmakoterapii po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 120 mg Działania niepożądane Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Bardzoczęsto Często Niezbyt często Rzadko Zaburzenia krwi iukładu chłonnego Niedokrwistość* Gorączkaneutropeniczna CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 120 mg Działania niepożądane Zaburzenia układuimmunologicznego Nadwrażliwość Reakcje anafilaktyczne Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zwiększeniemasy ciała* Hiperglikemia lub cukrzyca, zwiększenie stężenia cholesterolu, zmniejszenie masy ciała, zmniejszenie apetytu, zmiany stężeniawapnia we krwi Zaburzenia psychiczne Bezsenność Depresja, zmniejszenie popędu płciowego* Zaburzenia układunerwowego Zawroty głowy, ból głowy Zaburzenia umysłowe,niedoczulica Zaburzenia oka Niewyraźne widzenie Zaburzenia serca Zaburzenia rytmu serca (w tym migotanie przedsionków), kołatanie serca,wydłużenie odstępu QT* (patrzpunkt 4.4 i 4.5) Zawał mięśnia sercowego, niewydolność serca Zaburzenia naczyniowe Uderzeniagorąca * Nadciśnienie, reakcjewazowagalne (w tymniedociśnienie) Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej iśródpiersia Duszność Zaburzenia żołądka ijelit Biegunka,nudności Zaparcie, wymioty, ból brzucha, dolegliwości brzuszne, suchość w ustach Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zwiększenie aktywności aminotransferazwątrobowych Zwiększenie stężenia bilirubiny, zwiększenie aktywności fosfatazyalkalicznej Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Nadmierne pocenie (w tym pocenie nocne)*,wysypka Pokrzywka, guzki skórne,łysienie, świąd skóry, rumień Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej Ból mięśniowo- kostny i uczucie rozbicia Osteoporoza lub osteopenia, ból stawów, osłabienie mięśni, skurcze mięśniowe, obrzęk lub sztywność stawów Rabdomioliza Zaburzenia nerek i dróg moczowych Częstomocz, parcie na mocz, bolesne lub trudne oddawanie moczu, nadmierna diureza w nocy, zaburzenie czynnościnerek, nietrzymanie moczu Zaburzenia układurozrodczego i piersi Ginekomastia*, zanik jąder*, zaburzenia wzwodu* Ból jąder, ból piersi, ból w obrębie miednicy, podrażnienie narządów płciowych, brak wytrysku Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Reakcje w miejscu podania Dreszcze, gorączka, uczucie zmęczenia*,objawy grypopodobne Złe samopoczucie, obrzękiobwodowe CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 120 mg Działania niepożądane * Znane fizjologiczne następstwa supresji testosteronu Opis wybranych działań niepożądanych Zmiany w wynikach badań laboratoryjnych Zmiany wartości wyników badań parametrów laboratoryjnych, stwierdzane podczas leczenia przez rok w badaniu potwierdzającym III fazy (N=409), były tego samego rzędu po zastosowaniu degareliksu i agonisty GnRH (leuprorelina) użytego jako lek porównawczy. Wyraźnie nieprawidłowe (> 3*GGN) aktywności aminotransferaz wątrobowych (AlAT, AspAT i GGT) obserwowano po leczeniu obu produktami leczniczymi u 2-6% pacjentów mających prawidłowe wartości przed leczeniem. Wyraźne zmniejszenie wartości parametrów hematologicznych, hematokrytu (≤ 0,37) i hemoglobiny (≤ 115 g/l) obserwowano po leczeniu obu produktami leczniczymi odpowiednio u 40% i 13-15% pacjentów mających prawidłowe wartości przed leczeniem. CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 120 mg Działania niepożądane Nie wiadomo w jakim stopniu to zmniejszenie wartości parametrów hematologicznych spowodowane było przez raka gruczołu krokowego jako chorobę podstawową, a w jakim stopniu stanowiło konsekwencję blokady androgenowej. Wyraźnie nieprawidłowe wartości stężeń potasu (≥ 5,8 mmol/l), kreatyniny (≥ 177 μmol/l) i BUN (≥ 10,7 mmol/l), u pacjentów mających prawidłowe wartości przed leczeniem, obserwowano odpowiednio u 6%, 2% i 15% pacjentów leczonych degareliksem i u 3%, 2% i 14 % pacjentów leczonych leuproreliną. Zmiany w EKG Zmiany w EKG stwierdzane podczas leczenia przez rok w badaniu potwierdzającym III fazy (N=409) były tego samego rzędu po zastosowaniu degareliksu i agonisty GnRH (leuprorelina) użytego jako lek porównawczy. U trzech (< 1%) z 409 pacjentów w grupie leczonej degareliksem i czterech (2%) z 201 pacjentów w grupie leczonej leuproreliną w dawce 7,5 mg stwierdzono QTcF ≥ 500 milisekund. CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 120 mg Działania niepożądane Mediana zmiany QTcF od poziomu początkowego do końca badania wynosiła 12,0 milisekund dla degareliksu i 16,7 milisekund dla leuproreliny. Brak istotnego wpływu degareliksu na repolaryzację serca (QTcF), częstość rytmu serca, przewodnictwo AV, depolaryzację serca, morfologie załamka T lub U został potwierdzony w szczegółowym badaniu zdrowych ochotników (N=80) otrzymujących dożylną infuzję degareliksu przez 60 minut, u których średnie C max wynosiło 222 ng/ml i było około 3-4 razy większe niż C max uzyskiwane podczas leczenia raka gruczołu krokowego. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V * . CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 120 mg Przedawkowanie 4.9 Przedawkowanie Brak doświadczenia klinicznego dotyczącego ostrego przedawkowania degareliksu. W przypadku przedawkowania pacjenta należy obserwować i w razie konieczności wdrożyć odpowiednie leczenie podtrzymujące czynności życiowe. CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 120 mg Właściwości farmakodynamiczne 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w terapii hormonalnej, inni antagoniści hormonów i leki o podobnej strukturze, kod ATC: L02BX02 Mechanizm działania Degareliks jest wybiórczym antagonistą hormonu uwalniającego gonadotropiny (GnRH), kompetycyjnie i odwracalnie wiążącym się z receptorami GnRH przysadki mózgowej, tym samym zmniejszając szybko uwalnianie gonadotropin, hormonu luteinizującego (LH) i hormonu folikulotropowego (FSH), zmniejszając przez to wydzielanie testosteronu (T) przez jądra. Rak gruczołu krokowego jest wrażliwy na androgeny i reaguje na leczenie, które eliminuje źródło androgenów. W przeciwieństwie do agonistów GnRH, antagoniści GnRH nie powodują gwałtownego zwiększenia stężenia LH z występującym następnie gwałtownym zwiększeniem stężenia testosteronu (pobudzeniem guza) i możliwym zaostrzeniem objawów po rozpoczęciu leczenia. CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 120 mg Właściwości farmakodynamiczne Pojedyncza dawka 240 mg degareliksu, po której stosowana jest co miesiąc dawka podtrzymująca 80 mg, szybko doprowadza do zmniejszenia stężenia LH, FSH, a następnie testosteronu. Stężenie dihydrotestosteronu (DHT) w surowicy zmniejsza się w podobny sposób jak stężenie testosteronu. Degareliks jest skuteczny w uzyskiwaniu i utrzymywaniu supresji testosteronu znacznie poniżej poziomu kastracyjnego wynoszącego 0,5 ng/ml. Miesięczna dawka podtrzymująca wynosząca 80 mg zapewniała trwałą supresję testosteronu u 97% pacjentów przez co najmniej rok. Podczas leczenia degareliksem nie obserwowano gwałtownych zwiększeń stężenia testosteronu po ponownym wstrzyknięciu. Mediana stężeń testosteronu po roku leczenia wynosiła 0,087 ng/ml (przedział międzykwartylowy 0,06-0,15) N=167. Wyniki badania potwierdzającego III fazy Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania degareliksu były oceniane w otwartym, wieloośrodkowym, randomizowanym, badaniu klinicznym z kontrolą aktywną, z grupami równoległymi. CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 120 mg Właściwości farmakodynamiczne Badano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania degareliksu w dwóch różnych schematach dawkowania: podawanie raz w miesiącu, z dawką początkową 240 mg (40 mg/ml) i następującymi po niej co miesiąc, podawanymi podskórnie dawkami 160 mg (40 mg/ml) lub 80 mg (20 mg/ml), w porównaniu z podawaną raz w miesiącu domięśniowo leuproreliną w dawce 7,5 mg, u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego, u których konieczne było zastosowanie blokady androgenowej. Ogółem do jednej z trzech grup objętych leczeniem przydzielono losowo 620 pacjentów, z czego 504 (81%) pacjentów ukończyło badanie. W grupie leczonej degareliksem w schemacie 240/80 mg badanie przerwało 14 (20%) pacjentów, w porównaniu do 32 (16%) pacjentów w grupie leczonej leuproreliną. Wśród 610 leczonych pacjentów  31% miało zlokalizowaną postać raka gruczołu krokowego  29% miało lokalnie zaawansowaną postać raka gruczołu krokowego  20% miało raka gruczołu krokowego z przerzutami  7% miało nieznaną sytuację dotyczącą przerzutów  13% było wcześniej leczonych chirurgicznie lub radioterapią i miało rosnące stężenie PSA. CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 120 mg Właściwości farmakodynamiczne Dane demograficzne na początku badania były podobne w każdej z grup. Mediana wieku wynosiła 74 lata (zakres od 47 do 98 lat). Zasadniczym celem było wykazanie, że degareliks jest skuteczny w uzyskiwaniu i utrzymywaniu supresji testosteronu na poziomie poniżej 0,5 ng/ml w ciągu 12 miesięcy leczenia. Wybrano najmniejszą skuteczną podtrzymującą dawkę degareliksu wynoszącą 80 mg. Uzyskanie stężenia testosteronu (T) w surowicy ≤ 0,5 ng/ml CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 120 mg Właściwości farmakodynamiczne Czas Degareliks 240/80 mg Leuprorelina 7,5 mg Dzień 1. 52% 0% Dzień 3. 96% 0% Dzień 7. 99% 1% Dzień 14. 100% 18% Dzień 28. 100% 100% CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 120 mg Właściwości farmakodynamiczne FIRMAGON jest skuteczny w uzyskiwaniu szybkiej supresji testosteronu, patrz Tabela 2. Tabela 2. Odsetek pacjentów uzyskujących T ≤ 0,5 ng/ml po rozpoczęciu leczenia. Unikanie gwałtownego zwiększenia stężenia testosteronu Gwałtowne zwiększenie stężenia definiowano jako zwiększenie stężenia testosteronu o ≥ 15% w stosunku do wartości początkowej w ciągu pierwszych 2 tygodni. U żadnego z pacjentów leczonych degareliksem nie wystąpił gwałtowny wzrost stężenia testosteronu; w 3. dniu stężenie testosteronu ulegało zmniejszeniu średnio o 94%. U większości pacjentów leczonych leuproreliną wystąpiło gwałtowne zwiększenie stężenia testosteronu; w 3. dniu stężenie testosteronu zwiększało się średnio o 65%. Ta różnica była statystycznie istotna (p < 0,001). Wykres 1. Procentowa zmiana stężenia testosteronu w stosunku do wartości początkowej w badanych grupach do 28. dnia leczenia (mediana z przedziałami międzykwartylowymi). CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 120 mg Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 120 mg Właściwości farmakodynamiczne Pierwszorzędowym punktem końcowym w badaniu była ocena stopnia supresji testosteronu po roku leczenia degareliksem lub leuproreliną. W poczatkowej fazie leczenia nie wykazano klinicznej korzyści leczenia degareliksem w porównaniu do leczenia leuproreliną z antyandrogenem. Odwracalność stężeń testosteronu W badaniu obejmującym pacjentów ze zwiększającym się stężeniem PSA po leczeniu miejscowym (głównie radykalnej prostatektomii i radioterapii) podawano przez siedem miesięcy FIRMAGON, po czym następował siedmiomiesięczny okres monitorowania. Mediana czasu do powrotu stężenia testosteronu (>0,5 ng/ml, powyżej poziomu kastracyjnego) po zaprzestaniu leczenia wynosiła 112 dni, (licząc od początku okresu monitorowania, czyli od 28. dnia po ostatnim wstrzyknięciu). Mediana czasu do powrotu stężenia testosteronu do >1,5 ng/ml (powyżej dolnej granicy wartości prawidłowych) wynosiła 168 dni. CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 120 mg Właściwości farmakodynamiczne Wynik długoterminowy Pomyślną reakcję na leczenie w badaniu definiowano jako uzyskanie stężenia testosteronu odpowiadającego poziomowi kastracji w 28. dniu i utrzymanie na tym poziomie do 364. dnia bez wystąpienia pojedynczego stężenia testosteronu powyżej 0,5 ng/ml. Tabela 3. Skumulowane prawdopodobieństwo stężenia testosteronu ≤ 0,5 ng/ml od dnia 28. do dnia 364. CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 120 mg Właściwości farmakodynamiczne Degareliks 240/80 mg N=207 Leuprorelina 7,5 mg N=201 Liczba reakcji 202 194 Procentowy wskaźnik reakcji (przedziały ufności)* 97,2%(93,5; 98,8%) 96,4%(92,5; 98,2%) CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 120 mg Właściwości farmakodynamiczne * Szacunki według metody Kaplana-Meiera w obrębie grup Uzyskanie zmniejszenia stężenia antygenu gruczołu krokowego (PSA) W programie badania klinicznego wielkość guza nie była mierzona wprost, ale pośrednio stwierdzono korzystną reakcję guza na degareliks, na co wskazuje zmniejszenie o 95% mediany stężenia PSA po 12 miesiącach. Wartość początkowa mediany stężenia PSA w badaniu wynosiła:  w grupie leczonej degareliksem w schemacie 240/80 mg - 19,8 ng/ml (przedział międzykwartylowy: P25 9,4 ng/ml, P75 46,4 ng/ml)  w grupie leczonej leuproreliną w dawce 7,5 mg - 17,4 ng/ml (przedział międzykwartylowy: P25 8,4 ng/ml, P75 56,5 ng/ml) Wykres 2. Procentowa zmiana stężenia PSA w badanych grupach od poziomu początkowego do 56. dnia leczenia (mediana z przedziałami międzykwartylowymi). CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 120 mg Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 120 mg Właściwości farmakodynamiczne Ta różnica była statystycznie istotna (p < 0,001) dla założonej a priori analizy w dniu 14. i dniu 28. Stężenia antygenu gruczołu krokowego (PSA) ulegały zmniejszeniu o 64% po dwóch tygodniach podawania degareliksu, o 85% po miesiącu, o 95% po trzech miesiącach i pozostawało zmniejszone (o około 97%) w ciągu całego roku leczenia. Od 56. do 364. dnia nie było istotnych różnic pomiędzy degareliksem i lekiem porównawczym, dotyczących procentowej zmiany stężenia w stosunku do wartości początkowych. Wpływ na wielkość gruczołu krokowego, śmiertelność związaną z chorobą i wydłużony czas przeżycia wolny od choroby Wykazano, że neoadiuwantowa terapia deprywacji androgenów przed radioterapią wpływa na zmniejszenie wielkości gruczołu krokowego, zmniejszenie śmiertelności związanej z chorobą i wydłużenie czasu przeżycia wolnego od choroby u pacjentów z rakiem wysokiego ryzyka ograniczonego do gruczołu krokowego lub hormonozależnym miejscowo zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego (RTOG 86-10, TROG 96-01, RTOG 92-02 oraz Mason M. CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 120 mg Właściwości farmakodynamiczne i wsp. Clinical Oncology 2013). W randomizowanym, równoległym badaniu z aktywną kontrolą, prowadzonym metodą otwartej próby, przeprowadzonym z udziałem 244 mężczyzn z rakiem gruczołu krokowego UICC (ang. Union of International Cancer Control) w kategorii TNM T2 (b lub c) /T3/T4, N0, M0, punktacją Gleasona >7 lub swoistym antygenem gruczołu krokowego > 10 ng/ml i całkowitą objętością gruczołu krokowego > 30 ml, u pacjentów, u których konieczne było leczenie hormonalne przed radioterapią i u pacjentów kwalifikujących się do kastracji farmakologicznej leczenie degareliksem przez 3 miesiące (schemat dawkowania 240/80 mg) prowadziło do zmniejszenia o 37% objetości gruczołu krokowego mierzonej ultrasonograficznym badaniem przezodbytniczym (TRUS). Zmniejszenie wielkości gruczołu krokowego było podobne do uzyskiwanego leczeniem gosereliną w połączeniu z antyandrogenem (Mason M. i wsp. Clinical Oncology 2013). CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 120 mg Właściwości farmakodynamiczne Jednoczesne stosowanie z radioterapią Działanie degareliksu w połączeniu z radioterapią opiera się na pośrednim porównaniu z danymi dotyczącymi skuteczności agonistów LHRH z użyciem zastępczych punktów końcowych skuteczności klinicznej; supresja testosteronu i redukcja PSA wykazują równoważność (non-inferiority) z agonistami LHRH i pośrednio potwierdzają skuteczność. U pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego kilka randomizowanych długoterminowych badań klinicznych wykazuje korzyść terapii deprywacji androgenów (ang. androgen deprivation therapy - ADT) w połączeniu z radioterapią w porównaniu z samą radioterapią (RTOG 85-31, RTOG 86-10, EORTC 22863). Dane z badania klinicznego III fazy (EORTC 22961) z udziałem 970 pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego (głównie pacjenci z grupy o stopniu zaawansowania T2c-T4 oraz niewielu T1c do T2b z patologicznym zajęciem regionalnych węzłów chłonnych) wykazały, że radioterapia, po której następowała długotrwała terapia (3 lata) jest bardziej preferowana niż terapia krótkotrwała (6 miesięcy). CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 120 mg Właściwości farmakodynamiczne Ogólna śmiertelność całkowita po 5 latach w grupach krótkoterminowego leczenia hormonalnego i długoterminowego leczenia hormonalnego wynosiła odpowiednio 19,0% i 15,2%, przy względnym ryzyku 1,42 (jednostronny górny przedział ufności CI 95,71% = 1,79; lub dwustronny przedział ufności 95,71% CI = [1,09; 1,85], p = 0,65 dla równoważności leczenia) i p = 0,0082 dla testu post-hoc różnicy między grupami terapeutycznymi). Śmiertelność 5-letnia wyraźnie związana z rakiem gruczołu krokowego w grupach krótkotrwałego i długotrwałego leczenia hormonalnego wyniosła odpowiednio 4,78% i 3,2%, przy ryzyku względnym 1,71 (95% CI [1,14 do 2,57], p = 0,002). W wytycznych medycznych zalecany czas trwania terapii deprywacji androgenów u pacjentów o stopniu zaawansowania T3-T4 otrzymujących radioterapię wynosi od 2 do 3 lat. CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 120 mg Właściwości farmakodynamiczne Dowody dla wskazania do stosowania u pacjentów z rakiem wysokiego ryzyka ograniczonym do gruczołu krokowego opierają się na wielu opublikowanych badaniach dotyczących stosowania radioterapii w połączeniu z analogami GnRH. Przeanalizowano dane kliniczne z pięciu opublikowanych badań (EORTC 22863, RTOG 85-31, RTOG 92-02, RTOG 86-10 i D'Amico i wsp., JAMA 2004), z których wszystkie wykazują korzyści z jednoczesnego stosowania analogu GnRH i radioterapii. W opublikowanych badaniach niemożliwe było jednoznaczne zróżnicowanie poszczególnych populacji dla wskazań do stosowania w leczeniu miejscowo zaawansowanego raka gruczołu krokowego i raka wysokiego ryzyka ograniczonego do gruczołu krokowego. Wpływ na odstęp QT/QTc W badaniu potwierdzającym, porównującym FIRMAGON z leuproreliną, przeprowadzano okresowe badania elektrokardiograficzne. W obu grupach u około 20% pacjentów stwierdzono odstęp QT/QTc większy niż 450 milisekund. CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 120 mg Właściwości farmakodynamiczne Mediana zmiany od wartości początkowych do końca badania wynosiła 12,0 milisekund w przypadku produktu FIRMAGON i 16,7 milisekund w przypadku leuproreliny. Przeciwciała przeciw degareliksowi Rozwój przeciwciał przeciwko degareliksowi stwierdzono u 10% pacjentów po leczeniu produktem FIRMAGON przez jeden rok i u 29% pacjentów po leczeniu produktem FIRMAGON przez okres do 5,5 lat. Nie ma przesłanek wskazujących na to, że przeciwciała powstające po leczeniu trwającym przez okres do 5,5 lat wpływają na skuteczność lub bezpieczeństwo leczenia produktem FIRMAGON. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek przedstawiania wyników badań produktu leczniczego FIRMAGON w odniesieniu do wszystkich podgrup populacji pediatrycznej (informacje o stosowaniu u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 120 mg Właściwości farmakokinetyczne 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podskórnym podaniu 240 mg degareliksu o stężeniu 40 mg/ml pacjentom z rakiem gruczołu krokowego w kluczowym badaniu CS21, AUC 0-28 wynosiło 635 (602-668) dzień*ng/ml, C max wynosiło 66,0 (61,0-71,0) ng/ml i występowało przy t max wynoszącym 40 (37-42) godziny. Średnie najniższych wartości wynosiły około 11-12 ng/ml po dawce początkowej i 11-16 ng/ml po dawce podtrzymującej 80 mg o stężeniu 20 mg/ml. C max stężenie degareliksu w surowicy zmniejsza się w sposób dwufazowy ze średnim końcowym okresem półtrwania (t ½ ) wynoszącym 29 dni dla dawki podtrzymującej. Długi okres półtrwania po podaniu podskórnym jest konsekwencją bardzo powolnego uwalniania degareliksu z dawki zmagazynowanej w miejscu(ach) wstrzyknięcia. Stężenie substancji czynnej w roztworze do wstrzykiwań ma wpływ na właściwości farmakokinetyczne produktu leczniczego. CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 120 mg Właściwości farmakokinetyczne A zatem C max i biodostępność mają tendencję do zmniejszania się wraz ze zwiększającym się stężeniem dawki, podczas gdy okres półtrwania jest zwiększony. Z tego powodu nie należy stosować innych stężeń dawki niż zalecane. Dystrybucja Objętość dystrybucji u zdrowych dorosłych mężczyzn wynosi około 1 l/kg. Wiązanie z białkami osocza szacowane jest na około 90%. Metabolizm Degareliks podlega procesowi zwykłej degradacji białkowej podczas przejścia przez układ wątrobowo- żółciowy i jest wydalany głównie w postaci fragmentów peptydów z kałem. Po podaniu podskórnym nie wykryto w próbkach osocza żadnych istotnych metabolitów. Badania in vitro wykazały, że degareliks nie jest substratem układu enzymatycznego CYP450. Eliminacja U zdrowych mężczyzn około 20-30% pojedynczej, podanej dożylnie dawki wydalane jest z moczem, co wskazuje, że 70-80% jest wydalane przez układ wątrobowo-żółciowy. CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 120 mg Właściwości farmakokinetyczne Klirens degareliksu, podawanego dożylnie w pojedynczych dawkach (0,864-49,4 μg/kg mc.) zdrowym dorosłym mężczyznom, wynosił 35-50 ml/h/kg. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Nie przeprowadzano badań farmakokinetycznych u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Tylko około 20-30% podanej dawki degareliksu jest wydalane przez nerki w postaci niezmienionej. Analiza populacyjna danych farmakokinetycznych z badania potwierdzającego III fazy wykazała, że klirens degareliksu u pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek jest zmniejszony o około 23% i dlatego u pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek nie zaleca się modyfikacji dawki. Dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek są niewystarczające i dlatego należy zachować ostrożność w tej grupie pacjentów. CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 120 mg Właściwości farmakokinetyczne Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Przeprowadzono badanie farmakokinetyki degareliksu u pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie stwierdzono oznak zwiększonego narażenia pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu z osobami zdrowymi. Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie byli badani i dlatego należy zachować ostrożność w tej grupie pacjentów. CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 120 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania na zwierzętach dotyczące wpływu na reprodukcję wykazały, że degareliks wywołuje niepłodność u samców. Jest to spowodowane działaniem farmakologicznym i działanie to jest odwracalne. Badania dotyczące toksycznego wpływu na reprodukcję u samic wykazały spodziewany wpływ degareliksu, wynikający z jego właściwości farmakologicznych. Powodował on zależne od dawki wydłużenie czasu do krycia i zajścia w ciążę, zmniejszoną liczbę ciałek żółtych oraz zwiększoną liczbę zarodków utraconych przed implantacją i po, poronień, wcześnie obumarłych płodów, przedwczesnych porodów, a także wydłużenie czasu trwania porodu. Badania niekliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego, nie ujawniają występowania szczególnych zagrożeń dla człowieka. Badania in vitro i in vivo nie ujawniły oznak wydłużenia odcinka QT. CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 120 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach dotyczących ostrej, podostrej i przewlekłej toksyczności u szczurów i małp nie stwierdzono występowania toksyczności narządowej po podskórnym podaniu degareliksu. Związane z lekiem miejscowe podrażnienie było odnotowywane u zwierząt, gdy degareliks podawany był podskórnie w dużych dawkach. CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 120 mg Dane farmaceutyczne 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Proszek Mannitol (E421) Rozpuszczalnik Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności, produktu leczniczego nie wolno mieszać z innymi lekami. 6.3 Okres ważności 3 lata. Po rozpuszczeniu Wykazano, że chemiczna i fizyczna stabilność w trakcie używania wynosi 2 godziny w temperaturze 25  C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy użyć natychmiast, jeśli sposób rozpuszczania nie zapobiega ryzyku zanieczyszczenia bakteryjnego. Jeśli produkt nie jest użyty natychmiast, to odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania w trakcie używania spoczywa na użytkowniku. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania produktu leczniczego. W celu zapoznania się z warunkami przechowywania produktu leczniczego po rozpuszczeniu, patrz punkt 6.3. CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 120 mg Dane farmaceutyczne 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania FIRMAGON 80 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Fiolka ze szkła typu I z korkiem z gumy bromobutylowej i aluminiowym kapslem, zawierająca 80 mg proszku do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. Ampułkostrzykawka ze szkła typu I z tłoczkiem z elastomeru, osłoną końcówki i poprzecznym oznakowaniem 4 ml, zawierająca 4,2 ml rozpuszczalnika. Trzon tłoczka. Nasadka na fiolkę. Igła iniekcyjna (25G 0,5 × 25 mm). FIRMAGON 120 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Fiolka ze szkła typu I z korkiem z gumy bromobutylowej i aluminiowym kapslem, zawierająca 120 mg proszku do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. Ampułkostrzykawka ze szkła typu I z tłoczkiem z elastomeru, osłoną końcówki i poprzecznym oznakowaniem 3 ml, zawierająca 3 ml rozpuszczalnika. Trzon tłoczka. Nasadka na fiolkę. Igła iniekcyjna (25G 0,5 × 25 mm). CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 120 mg Dane farmaceutyczne Wielkości opakowań FIRMAGON 80 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Opakowanie z 1 zestawem zawierające 1 fiolkę z proszkiem, 1 ampułkostrzykawkę z rozpuszczalnikiem, 1 trzon tłoczka, 1 nasadkę na fiolkę i 1 igłę. Opakowanie z 3 zestawami zawierające 3 fiolki z proszkiem, 3 ampułkostrzykawki z rozpuszczalnikiem, 3 trzony tłoczka, 3 nasadki na fiolkę i 3 igły). FIRMAGON 120 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Opakowanie z 2 zestawami zawierające 2 fiolki z proszkiem, 2 ampułkostrzykawki z rozpuszczalnikiem, 2 trzony tłoczka, 2 nasadki na fiolkę i 2 igły. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Należy ściśle przestrzegać instrukcji dotyczącej rozpuszczania. Podawanie innych stężeń nie jest zalecane, ponieważ stężenie ma wpływ na tworzenie się postaci żelu o przedłużonym uwalnianiu. CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 120 mg Dane farmaceutyczne Otrzymany roztwór powinien być klarownym płynem bez nierozpuszczonych cząstek. UWAGA: NIE NALEŻY POTRZĄSAĆ FIOLKAMI Opakowanie zawiera jedną fiolkę z proszkiem i jedną ampułkostrzykawkę z rozpuszczalnikiem, z których należy przygotować roztwór do wstrzyknięcia podskórnego. CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 120 mg Dane farmaceutyczne CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 120 mg Dane farmaceutyczne 1. Usunąć osłonę z opakowania nasadki na fiolkę. Zamocować nasadkę na fiolce z proszkiem poprzez wciśnięcie nasadki w dół aż do momentu, gdy kolec nasadki przebije gumowy korek i nasadka zatrzaśnie się na miejscu. 2. Przygotować ampułkostrzykawkę poprzez przytwierdzenie trzonu tłoczka. CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 120 mg Dane farmaceutyczne CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 120 mg Dane farmaceutyczne 3. Zdjąć osłonkę z końcówki ampułkostrzykawki. Przyłączyć strzykawkę do fiolki z proszkiem poprzez wkręcenie jej w nasadkę. Wstrzyknąć całość rozpuszczalnika do fiolki z proszkiem. CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 120 mg Dane farmaceutyczne CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 120 mg Dane farmaceutyczne 4 . Nie odłączając strzykawki od fiolki, delikatnie obracać, aż płyn stanie się klarowny bez zawartości nierozpuszczonego proszku i cząstek. Jeśli proszek przywiera do ścianki fiolki nad powierzchnią płynu, można nieco przechylić fiolkę. Unikać potrząsania, aby nie dopuścić do tworzenia się piany. Pierścień małych pęcherzyków powietrza na powierzchni płynu jest dopuszczalny. Procedura rozpuszczania zajmuje zwykle kilka minut, ale w niektórych przypadkach może zająć do 15 minut. CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 120 mg Dane farmaceutyczne CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 120 mg Dane farmaceutyczne CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 120 mg Dane farmaceutyczne 5 . Obrócić fiolkę do góry dnem i pobrać roztwór do wysokości linii oznaczonej na strzykawce do wstrzykiwań. Zawsze należy się upewnić, że pobiera się dokładną objętość i pozbywa się pęcherzyków powietrza. FIRMAGON 80 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań: pobrać do kreski wskazującej 4 ml. FIRMAGON 120 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań: pobrać do kreski wskazującej 3 ml. 6. Odłączyć strzykawkę od nasadki fiolki i zamocować na strzykawce igłę do głębokiego wstrzyknięcia podskórnego. CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 120 mg Dane farmaceutyczne CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 120 mg Dane farmaceutyczne 7. Wykonać głębokie wstrzyknięcie podskórne. Aby to zrobić, należy uchwycić skórę brzucha, unieść tkankę podskórną i wkłuć igłę głęboko pod kątem nie mniejszym niż 45 stopni . FIRMAGON 80 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań: Wstrzyknąć powoli 4 ml produktu FIRMAGON 80 mg, natychmiast po rozpuszczeniu. FIRMAGON 120 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań: Wstrzyknąć powoli 3 ml produktu FIRMAGON 120 mg, natychmiast po rozpuszczeniu. 8. Nie należy dokonywać wstrzyknięć w miejscach, które będą narażone na uciskanie, np. w okolicy miejsca przylegania paska lub w pobliżu żeber. Nie wstrzykiwać bezpośrednio do żyły. Pociągnąć lekko tłok strzykawki, aby sprawdzić, czy nie aspiruje się krwi. Jeśli w strzykawce pojawia się krew, produktu leczniczego nie należy już używać. Należy przerwać procedurę i wyrzucić strzykawkę z igłą (należy przygotować dla pacjenta nową dawkę). 9 . CHPL leku Firmagon, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 120 mg Dane farmaceutyczne FIRMAGON 120 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Powtórzyć procedurę rozpuszczania dla drugiej dawki. Wybrać inne miejsce wstrzyknięcia i wstrzyknąć 3 ml. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami CHPL leku Eligard 22,5 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 22,5 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Eligard 22,5 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Ampułko-strzykawka z proszkiem do sporządzania roztworu do wstrzykiwań zawiera 22,5 mg octanu leuproreliny, co odpowiada 20,87 mg leuproreliny (Leuprorelinum). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. Proszek (Strzykawka B): Ampułko-strzykawka z białym lub białawym proszkiem. Rozpuszczalnik (Strzykawka A): Ampułko-strzykawka z przejrzystym roztworem, bezbarwnym do jasnożółtego. CHPL leku Eligard 22,5 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 22,5 mg Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Eligard 22,5 mg jest wskazany w leczeniu hormonozależnego, zaawansowanego raka gruczołu krokowego oraz, w połączeniu z radioterapią, w leczeniu hormonozależnego raka wysokiego ryzyka ograniczonego do gruczołu krokowego i hormonozależnego raka gruczołu krokowego miejscowo zaawansowanego. CHPL leku Eligard 22,5 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 22,5 mg Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli mężczyźni Eligard 22,5 mg powinien być stosowany pod nadzorem personelu służby zdrowia o odpowiednim doświadczeniu w monitorowaniu odpowiedzi na leczenie. Eligard 22,5 mg stosuje się w postaci podskórnego wstrzyknięcia co trzy miesiące. Po wstrzyknięciu roztworu tworzy się stały rezerwuar produktu leczniczego, co zapewnia ciągłe uwalnianie octanu leuproreliny przez trzy miesiące. Z reguły terapia zaawansowanej postaci raka gruczołu krokowego produktem Eligard 22,5 mg jest długotrwała i nie należy jej przerywać z chwilą uzyskania remisji lub poprawy. Eligard 22,5 mg może być stosowany w leczeniu neoadjuwantowym lub adjuwantowym w połączeniu z radioterapią w przypadku raka wysokiego ryzyka ograniczonego do gruczołu krokowego oraz miejscowo zaawansowanego raka gruczołu krokowego. CHPL leku Eligard 22,5 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 22,5 mg Dawkowanie Odpowiedź na leczenie produktem Eligard 22,5 mg należy monitorować za pomocą oceny stanu klinicznego i pomiaru stężenia antygenu gruczołu krokowego (PSA) w surowicy krwi. W badaniach klinicznych wykazano, że u większości pacjentów niepoddanych wcześniej orchidektomii stężenie testosteronu zwiększało się podczas pierwszych 3 dni leczenia, by następnie zmniejszyć się w ciągu 3 do 4 tygodni do wartości mniejszych niż po kastracji chirurgicznej. Po osiągnięciu wartości kastracyjnych, utrzymywały się one tak długo, jak długo stosowano leczenie (częstość występowania przełomów testosteronowych była mniejsza niż 1%). Jeżeli odpowiedź pacjenta na leczenie jest mniejsza niż oczekiwana, zaleca się potwierdzenie, czy stężenia testosteronu w surowicy zmniejszyły się do poziomu wartości kastracyjnych lub czy utrzymują się na tym poziomie. W wyniku nieprawidłowego przygotowania, zmieszania lub podania może wystąpić brak skuteczności produktu leczniczego. CHPL leku Eligard 22,5 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 22,5 mg Dawkowanie W przypadku podejrzewania lub stwierdzenia błędu w przygotowaniu lub podaniu produktu leczniczego należy ocenić stężenie testosteronu (patrz punkt 4.4). U pacjentów z rakiem gruczołu krokowego z przerzutami opornym na kastrację, niepoddanych wcześniej kastracji chirurgicznej i leczonych agonistami GnRH, takimi jak leuprorelina, którzy kwalifikują się do leczenia inhibitorami biosyntezy androgenów lub inhibitorami receptora androgenowego, można kontynuować leczenie agonistą GnRH. Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Eligard 22,5 mg u dzieci w wieku od 0 do 18 lat (patrz także punkt 4.3). Specjalne grupy pacjentów Nie prowadzono badań klinicznych u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek. Sposób podawania Eligard 22,5 mg powinien być przygotowywany, rekonstytuowany i podawany wyłącznie przez fachowy personel medyczny, który zna te procedury. CHPL leku Eligard 22,5 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 22,5 mg Dawkowanie Należy ściśle przestrzegać instrukcji dotyczących rekonstytucji i podawania (patrz punkty 4.4 i 6.6). Jeżeli produkt nie został prawidłowo przygotowany, nie należy go podawać pacjentowi. Zawartość dwóch jałowych ampułko-strzykawek należy zmieszać bezpośrednio przed podskórnym wstrzyknięciem produktu Eligard 22,5 mg. Dane z badań na zwierzętach wskazują na konieczność bezwzględnego unikania wstrzyknięcia dotętniczego lub dożylnego. Podobnie jak w przypadku innych produktów leczniczych stosowanych we wstrzyknięciach podskórnych, należy okresowo zmieniać miejsca wstrzyknięć. CHPL leku Eligard 22,5 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 22,5 mg Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Eligard 22,5 mg jest przeciwwskazany u kobiet, dzieci i młodzieży. Nadwrażliwość na octan leuproreliny i na innych agonistów GnRH lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. U pacjentów poddanych uprzednio orchidektomii (podobnie jak w przypadku innych agonistów GnRH, Eligard 22,5 mg nie powoduje dalszego zmniejszenia stężenia testosteronu w surowicy u pacjentów poddanych kastracji chirurgicznej). W monoterapii pacjentów z rakiem gruczołu krokowego, u których stwierdza się ucisk na rdzeń kręgowy lub przerzuty do kręgosłupa (patrz także punkt 4.4). CHPL leku Eligard 22,5 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 22,5 mg Specjalne środki ostrozności 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Właściwa rekonstytucja: Zgłaszano przypadki błędów w przygotowaniu produktu leczniczego do stosowania, które mogą wystąpić na każdym etapie procesu przygotowywania i które mogą potencjalnie prowadzić do braku skuteczności. Należy ściśle przestrzegać instrukcji dotyczących rekonstytucji i podawania (patrz punkt 6.6). W przypadku podejrzewania lub stwierdzenia błędu w przygotowaniu produktu leczniczego do stosowania należy odpowiednio monitorować pacjentów (patrz punkt 4.2). Leczenie deprywacją androgenów może wydłużać odstęp QT: U pacjentów, u których w wywiadzie stwierdzono czynniki ryzyka wydłużenia odstępu QT oraz u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki, które mogą wydłużać odstęp QT (patrz punkt 4.5), przed rozpoczęciem stosowania produktu Eligard 22,5 mg należy ocenić stosunek korzyści do ryzyka, uwzględniając możliwość wystąpienia częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes. CHPL leku Eligard 22,5 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 22,5 mg Specjalne środki ostrozności Choroby układu krążenia: W związku ze stosowaniem agonistów GnRH u mężczyzn zgłaszano zwiększone ryzyko wystąpienia zawału mięśnia sercowego, nagłego zgonu sercowego i udaru. Ryzyko szacowane w oparciu o wartość ilorazu szans jest małe i przy ustalaniu leczenia pacjentów z rakiem gruczołu krokowego należy je dokładnie oceniać wraz z czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego. Pacjentów leczonych agonistami GnRH należy monitorować w kierunku podmiotowych i przedmiotowych objawów wskazujących na rozwój chorób układu sercowo-naczyniowego i postępować zgodnie z obecną praktyką kliniczną. Przemijające zwiększenie stężenia testosteronu: Octan leuproreliny, podobnie jak inni agoniści GnRH, podczas pierwszego tygodnia stosowania powoduje przemijające zwiększenie stężenia testosteronu, dihydrotestosteronu i aktywności fosfatazy kwaśnej w surowicy. CHPL leku Eligard 22,5 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 22,5 mg Specjalne środki ostrozności U pacjentów może dojść do nasilenia istniejących lub pojawienia się nowych objawów, w tym bólu kości, neuropatii, krwiomoczu, zwężenia moczowodu lub utrudnionego odpływu moczu z pęcherza moczowego (patrz punkt 4.8). Objawy te zwykle ustępują podczas dalszego leczenia. Należy rozważyć dodatkowe zastosowanie leczenia odpowiednim przeciwandrogenem, począwszy od 3. dnia przed włączeniem leczenia i dalej przez pierwsze dwa do trzech tygodni podawania leku. Istnieją doniesienia, że takie postępowanie łagodzi następstwa początkowego zwiększenia stężenia testosteronu w surowicy. U mężczyzn poddanych uprzednio kastracji chirurgicznej Eligard 22,5 mg nie powoduje dalszego zmniejszenia stężenia testosteronu w surowicy. Gęstość kości: W piśmiennictwie opisywano przypadki zmniejszenia gęstości kości u mężczyzn poddanych uprzednio orchidektomii lub leczonych agonistami GnRH (patrz punkt 4.8). Leczenie przeciwandrogenami znacząco zwiększa ryzyko złamań kości z powodu osteoporozy. CHPL leku Eligard 22,5 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 22,5 mg Specjalne środki ostrozności Dostępna jest jedynie ograniczona ilość danych na ten temat. Złamania będące wynikiem osteoporozy obserwowano u 5% pacjentów poddanych leczeniu przeciwandrogenami przez 22 miesiące i u 4% pacjentów po 5 do 10 latach leczenia. Ryzyko złamań w wyniku rozwoju osteoporozy jest zasadniczo większe niż ryzyko złamań patologicznych. Poza długotrwałym niedoborem testosteronu na rozwój osteoporozy mogą także wpływać: wiek pacjenta, palenie papierosów i spożywanie napojów alkoholowych, otyłość i niewystarczający wysiłek fizyczny. Krwotok do przysadki: W badaniach prowadzonych po wprowadzeniu produktu do obrotu donoszono o rzadkich przypadkach krwotoku do przysadki (objaw wtórny do zawału przysadki mózgowej) po podaniu agonistów GnRH. W większości przypadków objaw ten pojawiał się w ciągu 2 tygodni od podania pierwszej dawki, a w niektórych w ciągu pierwszej godziny. CHPL leku Eligard 22,5 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 22,5 mg Specjalne środki ostrozności Objawami krwotoku do przysadki w powyższych przypadkach był nagły ból głowy, wymioty, zaburzenia wzroku, porażenie mięśni oka, zmiana stanu psychicznego, czasem zapaść krążeniowa. Natychmiastowa pomoc lekarza jest konieczna. Hiperglikemia i cukrzyca: Donoszono o występowaniu hiperglikemii i zwiększonym ryzyku rozwoju cukrzycy u mężczyzn otrzymujących agonistów GnRH. Hiperglikemia może świadczyć o rozwoju cukrzycy lub pogorszeniu kontroli glikemii u pacjentów z cukrzycą. Należy okresowo sprawdzać stężenie glukozy we krwi i (lub) glikozylowanej hemoglobiny (HbA1c) u pacjentów otrzymujących agonistów GnRH i stosować leczenie hiperglikemii lub cukrzycy zgodnie z aktualną praktyką. Drgawki: Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano występowanie drgawek u pacjentów leczonych octanem leuproreliny, niezależnie od historii występowania lub nie występowania u nich czynników predysponujących. W przypadku drgawek należy postępować zgodnie z obecną praktyką kliniczną. CHPL leku Eligard 22,5 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 22,5 mg Specjalne środki ostrozności Idiopatyczne nadciśnienie wewnątrzczaszkowe: U pacjentów otrzymujących leuprorelinę notowano występowanie idiopatycznego nadciśnienia śródczaszkowego (rzekomy guz mózgu). Pacjentów należy ostrzec, aby zwracali uwagę na przedmiotowe i podmiotowe objawy idiopatycznego nadciśnienia wewnątrzczaszkowego, w tym ciężki lub nawracający ból głowy, zaburzenia widzenia i szumy uszne. Jeśli u pacjenta wystąpi idiopatyczne nadciśnienie wewnątrzczaszkowe, należy rozważyć przerwanie leczenia leuproreliną. Inne zdarzenia: W związku ze stosowaniem agonistów GnRH zgłaszano przypadki niedrożności moczowodu i ucisku rdzenia kręgowego, które mogą przyczynić się do paraliżu z powikłaniami śmiertelnymi lub bez nich. Jeśli wystąpi kompresja rdzenia kręgowego lub zaburzenia czynności nerek należy wszcząć standardowe leczenie tych powikłań. CHPL leku Eligard 22,5 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 22,5 mg Specjalne środki ostrozności Pacjentów z przerzutami do kręgosłupa lub do mózgu, jak również pacjentów z niedrożnością dróg moczowych należy bardzo dokładnie monitorować podczas kilku pierwszych tygodni leczenia. CHPL leku Eligard 22,5 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 22,5 mg Interakcje 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono farmakokinetycznych badań dotyczących interakcji Eligard 22,5 mg z innymi lekami. Nie ma dostępnych doniesień o interakcjach octanu leuproreliny z innymi produktami leczniczymi. Ponieważ leczenie deprywacją androgenów może wydłużać odstęp QT, należy dokładnie ocenić jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Eligard 22,5 mg z produktami o znanym działaniu wydłużającym odstęp QT lub z produktami, które mogą wywołać częstoskurcz komorowy typu torsade de pointes, należącymi do klasy IA (np. chinidyna, dizopiramid) lub klasy III (np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylid) przeciwarytmicznych produktów leczniczych, metadonem, moksyfloksacyną, lekami przeciwpsychotycznymi, itd. (patrz punkt 4.4). CHPL leku Eligard 22,5 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 22,5 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktację 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Nie dotyczy, ponieważ Eligard 22,5 mg jest przeciwwskazany do stosowania u kobiet. CHPL leku Eligard 22,5 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 22,5 mg Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu produktu Eligard 22,5 mg na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn może być zaburzona z powodu zmęczenia, zawrotów głowy lub zaburzeń widzenia, które mogą być działaniami niepożądanymi stosowanego leku lub wynikać z choroby podstawowej. CHPL leku Eligard 22,5 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 22,5 mg Działania niepożądane 4.8 Działania niepożądane Działania niepożądane obserwowane w czasie stosowania produktu Eligard 22,5 mg wynikają przede wszystkim ze specyficznego mechanizmu działania octanu leuproreliny, który zwiększa lub zmniejsza stężenia poszczególnych hormonów. Najczęściej obserwowane działania niepożądane to: uderzenia gorąca nudności złe samopoczucie zmęczenie przemijające podrażnienie w miejscu wstrzyknięcia Łagodne lub umiarkowane uderzenia gorąca stwierdza się u około 58% pacjentów. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Następujące działania niepożądane obserwowano podczas badań klinicznych produktu leczniczego Eligard 22,5 mg u chorych z zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego. Częstość występowania działań niepożądanych określono w następujący sposób: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) i bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). CHPL leku Eligard 22,5 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 22,5 mg Działania niepożądane Tabela 1: Działania niepożądane w badaniach klinicznych produktu leczniczego Eligard Zakażenia i zarażenia pasożytnicze często: zapalenie jamy nosowo-gardłowej niezbyt często: zakażenie układu moczowego, miejscowe zakażenie skóry Zaburzenia metabolizmu i odżywiania niezbyt często: nasilenie cukrzycy Zaburzenia psychiczne niezbyt często: niezwykłe sny, depresja, zmniejszenie popędu płciowego Zaburzenia układu nerwowego niezbyt często: zawroty głowy, ból głowy, osłabienie czucia, bezsenność, zaburzenie smaku, zaburzenie powonienia rzadko: nieprawidłowe ruchy mimowolne częstość nieznana: idiopatyczne nadciśnienie śródczaszkowe (rzekomy guz mózgu) (patrz punkt 4.4) Zaburzenia serca częstość nieznana: wydłużenie odstępu QT (patrz punkt 4.4. i 4.5.) Zaburzenia naczyniowe bardzo często: uderzenia gorąca niezbyt często: nadciśnienie, niedociśnienie rzadko: omdlenie, zapaść Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia niezbyt często: wyciek wodnisty z nosa częstość nieznana: duszność, śródmiąższowa choroba płuc Zaburzenia żołądka i jelit często: nudności, biegunka, zapalenie żołądka i jelit/zapalenie okrężnicy niezbyt często: zaparcie, suchość w jamie ustnej, niestrawność, wymioty rzadko: wzdęcia, odbijanie się Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej bardzo często: wybroczyny, rumień często: świąd, pocenie nocne niezbyt często: potliwość, nasilenie pocenia rzadko: łysienie, wykwity skórne Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej często: ból stawów, ból kończyn, ból mięśni, sztywność, osłabienie niezbyt często: ból pleców, skurcze mięśniowe Zaburzenia nerek i dróg moczowych często: rzadkie oddawanie moczu, trudności w oddawaniu moczu, bolesne oddawanie moczu, oddawanie moczu w nocy, skąpomocz niezbyt często: skurcz pęcherza moczowego, krwiomocz, nasilony częstomocz, zatrzymanie moczu Zaburzenia układu rozrodczego i piersi często: tkliwość piersi, zanik jąder, ból jąder, bezpłodność, przerost gruczołów piersiowych, zaburzenia wzwodu, zmniejszona wielkość prącia niezbyt często: ginekomastia, impotencja, schorzenia jąder rzadko: ból piersi Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania bardzo często: zmęczenie, pieczenie w miejscu podania, zaburzenia czucia w miejscu podania często: złe samopoczucie, ból w miejscu podania, zasinienie w miejscu podania, kłucie w miejscu podania niezbyt często: świąd w miejscu podania, stwardnienie w miejscu podania, senność, ból, gorączka rzadko: owrzodzenie w miejscu podania bardzo rzadko: martwica w miejscu podania Zaburzenia krwi i układu chłonnego często: zaburzenia hematologiczne, niedokrwistość Badania diagnostyczne często: zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej w surowicy, wydłużenie czasu krzepnięcia niezbyt często: zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie stężenia triglicerydów w surowicy, wydłużenie czasu protrombinowego, zwiększenie masy ciała Inne działania niepożądane obserwowane zwykle podczas leczenia octanem leuproreliny to obrzęk obwodowy, zatorowość płucna, kołatanie serca, bóle mięśni, osłabienie mięśni, zaburzenia czucia skórnego, dreszcze, wysypka, amnezja i zaburzenia widzenia. CHPL leku Eligard 22,5 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 22,5 mg Działania niepożądane Po długotrwałym stosowaniu produktów należących do tej samej grupy obserwowano zanik mięśni. Po podaniu zarówno krótko-, jak i długodziałających agonistów GnRH, rzadko donoszono o wystąpieniu zawału przysadki mózgowej w następstwie krwotoku do przysadki. Rzadko obserwowano trombocytopenię i leukopenię. Istnieją doniesienia o zaburzeniach tolerancji glukozy. Po podaniu analogów agonistów GnRH zgłaszano wystąpienie drgawek (patrz punkt 4.4). Miejscowe działania niepożądane po wstrzyknięciu Eligard 22,5 mg są podobne do miejscowych działań niepożądanych występujących w przypadku innych podobnych produktów wstrzykiwanych podskórnie. Ogólnie, te miejscowe działania niepożądane po wstrzyknięciu podskórnym są łagodne i opisywane jako szybko przemijające. Rzadko zgłaszano reakcje anafilaktyczne/rzekomoanafilaktyczne po podaniu analogów agonistów GnRH. CHPL leku Eligard 22,5 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 22,5 mg Działania niepożądane Zmiany gęstości kości W piśmiennictwie istnieją doniesienia o zmniejszeniu gęstości kości u mężczyzn poddanych orchidektomii lub leczonych analogami GnRH. Można przypuszczać, że długotrwała terapia leuproreliną może spowodować zwiększenie objawów osteoporozy. W punkcie 4.4 znajduje się informacja o zwiększonym ryzyku występowania złamań z powodu osteoporozy. Nasilenie przedmiotowych i podmiotowych objawów choroby Podczas pierwszych tygodni leczenia octanem leuproreliny może dojść do zaostrzenia podmiotowych i przedmiotowych objawów choroby. W przypadku występowania nasilonych zmian, takich jak przerzuty do kręgosłupa i (lub) zwężenie dróg moczowych lub krwiomocz, mogą pojawić się objawy neurologiczne, takie jak osłabienie i (lub) parestezje w obrębie kończyn dolnych lub dalsze nasilenie objawów urologicznych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. CHPL leku Eligard 22,5 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 22,5 mg Działania niepożądane Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. CHPL leku Eligard 22,5 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 22,5 mg Przedawkowanie 4.9 Przedawkowanie Eligard 22,5 mg nie powoduje ryzyka nadużycia, a celowe przedawkowanie jest mało prawdopodobne. Nie ma doniesień o nadużywaniu czy przedawkowaniu podczas leczenia octanem leuproreliny, jednak w przypadku zaistnienia ryzyka nadużycia lub przedawkowania, zaleca się obserwowanie pacjenta i włączenie leczenia wspomagającego. CHPL leku Eligard 22,5 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 22,5 mg Właściwości farmakodynamiczne 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Analogi hormonu uwalniającego gonadotropinę (GnRH). Kod ATC: L02A E02 Octan leuproreliny jest syntetycznym nonapeptydem, agonistą naturalnie występującego hormonu uwalniającego gonadotropinę (GnRH). Agonista ten, podawany ciągle, hamuje wydzielanie gonadotropiny przez przysadkę i hamuje steroidogenezę w jądrach u mężczyzn. Działanie to przemija po zaprzestaniu podawania produktu leczniczego. Agonista działa jednak silniej niż naturalnie występujący hormon, a czas potrzebny do uzyskania wyjściowego stężenia testosteronu może się różnić u poszczególnych pacjentów. Podanie octanu leuproreliny powoduje początkowe zwiększenie stężenia krążącej luteotropiny (LH) i folikulotropiny (FSH), prowadząc do przemijającego zwiększenia stężenia steroidów gonadowych, testosteronu i dihydrotestosteronu u mężczyzn. Dalsze podawanie octanu leuproreliny powoduje zmniejszenie stężenia LH i FSH. CHPL leku Eligard 22,5 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 22,5 mg Właściwości farmakodynamiczne U mężczyzn stężenie testosteronu zmniejsza się poniżej progu kastracyjnego (≤ 50 ng/dl). To zmniejszenie stężenia obserwuje się w ciągu trzech do pięciu tygodni po rozpoczęciu leczenia. Stężenie testosteronu po sześciu miesiącach leczenia wynosi średnio 10,1 (±0,7) ng/dl i jest porównywalne do stężenia po obustronnej orchidektomii. U wszystkich pacjentów przyjmujących pełną dawkę 22,5 mg octanu leuproreliny w kluczowym badaniu klinicznym (ang. pivotal study) po 5 tygodniach leczenia stwierdzono zmniejszenie stężenia testosteronu w surowicy do wartości kastracyjnych; w 28. dniu leczenia wartości te stwierdzono u 99%. U przeważającej większości chorych stężenie testosteronu było mniejsze niż 20 ng/dl; dotychczas nie wykazano jednak wszystkich korzyści, wynikających z tak istotnego zmniejszenia stężenia testosteronu w surowicy. Stężenie PSA po sześciu miesiącach zmniejszyło się o 98%. CHPL leku Eligard 22,5 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 22,5 mg Właściwości farmakodynamiczne W badaniach długoterminowych wykazano, że podczas dalszej terapii stężenie testosteronu utrzymuje się poniżej wartości kastracyjnych do siedmiu lat i, prawdopodobnie, nigdy się nie zwiększa. W badaniach klinicznych nie oceniano bezpośrednio wielkości guzów, jednak obserwowano korzystną pośrednią kliniczną odpowiedź na leczenie produktem Eligard 22,5 mg w postaci zmniejszenia stężenia PSA średnio o 98%. W randomizowanym badaniu klinicznym III fazy udział wzięło 970 pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego (głównie pacjenci z grupy o stopniu zaawansowania T2c-T4 oraz niewielu T1c do T2b z patologicznym zajęciem regionalnych węzłów chłonnych). 483 pacjentów przydzielono do grupy poddanej krótkotrwałej supresji androgenowej (6 miesięcy) w połączeniu z radioterapią, a 487 pacjentów poddano długotrwałemu leczeniu (3 lata) w połączeniu z radioterapią. Przeprowadzono analizę równoważności (ang. CHPL leku Eligard 22,5 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 22,5 mg Właściwości farmakodynamiczne non-inferiority), porównującą skuteczność radioterapii w połączeniu z leczeniem agonistą GnRH (tryptorelina lub goserelina) jednoczesnym i adjuwantowym krótkotrwałym oraz jednoczesnym i adjuwantowym długotrwałym. Ogólna śmiertelność w okresie 5-letnim wyniosła odpowiednio 19,0% i 15,2% w grupie krótkotrwałego i długotrwałego leczenia. Obserwowany współczynnik ryzyka wynosił 1,42 (jednostronny górny przedział ufności CI 95.71%: 1,79 lub dwustronny przedział ufności CI 95,71%: 1,09 i 1,85 (p=0,65 dla równoważności)) co wskazuje, że połączenie radioterapii i 6-ciu miesięcy supresji androgenowej zapewnia gorsze przeżycie w porównaniu do radioterapii połączonej z 3-letnią supresją androgenową. Ogólne przeżycie po 5 latach przy długotrwałym leczeniu i krótkotrwałym leczeniu wynosiło odpowiednio 84,8% i 81,0%. Ogólna jakość życia mierzona przy pomocy QLQ-C30 nie różniła się znacząco pomiędzy dwoma grupami (p=0,37). CHPL leku Eligard 22,5 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 22,5 mg Właściwości farmakodynamiczne Wyniki są zdominowane przez populację pacjentów z rakiem miejscowo zaawansowanym. Dowody dla wskazania w leczeniu raka wysokiego ryzyka ograniczonego do gruczołu krokowego oparte są na opublikowanych badaniach dotyczących stosowania radioterapii w połączeniu z analogami GnRH, w tym z octanem leuproreliny. Przeanalizowano dane kliniczne z pięciu opublikowanych badań (EORTC 22863, RTOG 85-31, RTOG 92-02, RTOG 8610 i D'Amico et al., JAMA, 2004). Wszystkie wykazały korzyści z jednoczesnego stosowania analogu GnRH i radioterapii. W opublikowanych badaniach nie możliwe było jednoznaczne zróżnicowanie poszczególnych populacji dla wskazania w leczeniu raka gruczołu krokowego miejscowo zaawansowanego i w leczeniu raka wysokiego ryzyka ograniczonego do gruczołu krokowego. Dane kliniczne wskazują, że radioterapia a następnie 3-letnia supresja androgenowa jest lepsza niż radioterapia a następnie 6-miesięczna supresja androgenowa. CHPL leku Eligard 22,5 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 22,5 mg Właściwości farmakodynamiczne W wytycznych medycznych zalecana długość supresji androgenowej u pacjentów o stopniu zaawansowania T3-T4 otrzymujących radioterapię wynosi od 2 do 3 lat. CHPL leku Eligard 22,5 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 22,5 mg Właściwości farmakokinetyczne 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie U pacjentów z zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego średnie stężenie leuproreliny w surowicy po pierwszym podaniu zwiększa się do 127 ng/ml po 4,6 godz. (Cmax) od wstrzyknięcia. Po początkowym zwiększeniu stężenia leuproreliny po każdym ze wstrzyknięć (faza plateau jest osiągana po upływie 3 - 84 dni od wstrzyknięcia), stężenia w surowicy pozostają względnie niezmienione (0,2 - 2 ng/ml). Nie ma dowodów na kumulowanie się leku po wielokrotnym podaniu. Dystrybucja Po podaniu octanu leuproreliny zdrowym ochotnikom, w szybkim jednorazowym wstrzyknięciu dożylnym, jej średnia objętość dystrybucji po osiągnięciu stałego stężenia w osoczu wynosiła 27 litrów. Wiązanie z białkami osocza w warunkach in vitro wynosiło od 43% do 49%. Eliminacja Po szybkim jednorazowym wstrzyknięciu dożylnym 1 mg octanu leuproreliny zdrowym ochotnikom średnia wartość klirensu ogólnoustrojowego wyniosła 8,34 l/godz., a końcowy okres połowicznej eliminacji około 3 godzin, na podstawie oceny w modelu dwukompartmentowym. CHPL leku Eligard 22,5 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 22,5 mg Właściwości farmakokinetyczne Nie przeprowadzono badań dotyczących wydalania produktu Eligard 22,5 mg. Nie przeprowadzono badań dotyczących metabolizmu ustrojowego produktu Eligard 22,5 mg. CHPL leku Eligard 22,5 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 22,5 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach nieklinicznych z octanem leuproreliny wykazano u obydwu płci, zgodnie z oczekiwaniami wynikającymi z jego właściwości farmakologicznych, wpływ na układ rozrodczy. Stwierdzono, że działanie to jest przemijające i ustępuje po zaprzestaniu leczenia oraz odpowiednim okresie regeneracji. Nie wykazano teratogennego działania octanu leuproreliny. U królików obserwowano toksyczne/śmiertelne działanie na zarodek, zgodnie z działaniem farmakologicznym octanu leuproreliny na układ rozrodczy. Badania rakotwórczości prowadzono na szczurach i myszach przez ponad 24 miesiące. U szczurów obserwowano, zależne od dawki, zwiększenie częstości występowania krwotoków do przysadki po stosowaniu podskórnie dawek od 0,6 do 4 mg/kg/dobę. Nie obserwowano takiego działania u myszy. Nie wykazano mutagenności octanu leuproreliny i, zawierającego jednomiesięczną jego dawkę, produktu Eligard 7,5 mg w szeregu badań w warunkach in vitro i in vivo. CHPL leku Eligard 22,5 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 22,5 mg Dane farmaceutyczne 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rozpuszczalnik (strzykawka A): Kwas poli-(DL-mleczano-ko-glikolowy) (75:25) N-metylopirolidon Proszek (strzykawka B): nie zawiera substancji pomocniczych 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Leuprorelinę zawartą w strzykawce B należy mieszać wyłącznie z rozpuszczalnikiem zawartym w strzykawce A i nie wolno jej mieszać z innymi produktami leczniczymi. 6.3 Okres ważności 2 lata. Po wyjęciu produktu leczniczego z lodówki, można go przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze pokojowej (poniżej 25°C) do 4 tygodni. Po pierwszym otwarciu tacki zamkniętej folią należy bezzwłocznie sporządzić roztwór z proszku i rozpuszczalnika oraz podać go pacjentowi. Po przygotowaniu roztworu do podania należy go wstrzyknąć natychmiast, gdyż w miarę upływu czasu zwiększa się jego lepkość. CHPL leku Eligard 22,5 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 22,5 mg Dane farmaceutyczne 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C - 8°C) w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Przed wstrzyknięciem produkt leczniczy musi mieć temperaturę pokojową. Należy go wyjąć z lodówki około 30 minut przed przygotowaniem. Po wyjęciu produktu leczniczego z lodówki, można go przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze pokojowej (poniżej 25°C) do 4 tygodni. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania System połączonych strzykawek składający się z: jednej ampułko-strzykawki z kopolimeru cykloolefinowego zawierającej proszek (Strzykawka B), jednej ampułko-strzykawki z polipropylenu zawierającej rozpuszczalnik (Strzykawka A), łącznika z przyciskiem zatrzaskowym do strzykawek A i B. Strzykawka A z tłokiem z zakończeniem z gumy termoplastycznej. Końcówka tłoka w strzykawce B z gumy chlorobutylowej. CHPL leku Eligard 22,5 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 22,5 mg Dane farmaceutyczne Dostępne są następujące wielkości opakowań: Zestaw składający się z formowanej termicznie tacki oraz jałowej igły o średnicy 20G, w tekturowym pudełku. Tacka zawiera jeden system połączonych strzykawek i torebkę ze środkiem pochłaniającym wilgoć. Opakowanie zbiorcze zawierające 2 zestawy, z których każdy zawiera jeden system połączonych strzykawek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Przed otwarciem należy doprowadzić produkt leczniczy do temperatury pokojowej wyjmując go z lodówki około 30 minut przed użyciem. W pierwszej kolejności należy przygotować pacjenta do podania produktu, a następnie przygotować roztwór według poniższej instrukcji. Jeżeli roztworu nie przygotuje się z zastosowaniem odpowiedniej techniki, nie należy go podawać pacjentowi, gdyż w wyniku nieprawidłowej rekonstytucji produktu leczniczego może wystąpić brak skuteczności klinicznej. CHPL leku Eligard 22,5 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 22,5 mg Dane farmaceutyczne 1. Zamykanie na płaskiej powierzchni Przycisnąć osłonę zabezpieczającą, skierowaną dźwignią w dół, do płaskiej powierzchni (Ryc. 8a) w celu zakrycia igły i zamknięcia osłony zabezpieczającej. Osłona jest zamknięta jeżeli usłyszy się i wyczuje kliknięcie. W pozycji zamkniętej końcówka igły będzie całkowicie zakryta. 2. Zamykanie kciukiem Umieścić kciuk na osłonie zabezpieczającej (ryc. 9b), zakryć końcówkę igły i zamknąć osłonę zabezpieczającą. Osłona jest zamknięta jeżeli usłyszy się i wyczuje kliknięcie. W pozycji zamkniętej końcówka igły będzie całkowicie zakryta. Ryc. 9a Zamykanie na płaskiej powierzchni Ryc. 9b Zamykanie kciukiem “Kliknięcie” “Kliknięcie” LUB Po zamknięciu osłony zabezpieczającej natychmiast wyrzucić igłę i strzykawkę do pojemnika przeznaczonego na ostre przedmioty. CHPL leku Eligard 45 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 45 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Eligard 45 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Ampułko- strzykawka z proszkiem do sporządzania roztworu do wstrzykiwań zawiera 45 mg octanu leuproreliny, co odpowiada 41,7 mg leuproreliny (Leuprorelinum). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. Proszek (Strzykawka B): Ampułko- strzykawka z białym lub białawym proszkiem. Rozpuszczalnik (Strzykawka A): Ampułko- strzykawka z przejrzystym roztworem, bezbarwnym do jasnożółtego. CHPL leku Eligard 45 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 45 mg Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Eligard 45 mg jest wskazany w leczeniu hormonozależnego, zaawansowanego raka gruczołu krokowego oraz, w połączeniu z radioterapią, w leczeniu hormonozależnego raka wysokiego ryzyka ograniczonego do gruczołu krokowego i hormonozależnego raka gruczołu krokowego miejscowo zaawansowanego. CHPL leku Eligard 45 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 45 mg Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli mężczyźni Eligard 45 mg powinien być stosowany pod nadzorem personelu służby zdrowia o odpowiednim doświadczeniu w monitorowaniu odpowiedzi na leczenie. Eligard 45 mg stosuje się w postaci podskórnego wstrzyknięcia co sześć miesięcy. Po wstrzyknięciu roztworu tworzy się stały rezerwuar produktu leczniczego, co zapewnia ciągłe uwalnianie octanu leuproreliny przez sześć miesięcy. Z reguły terapia zaawansowanej postaci raka gruczołu krokowego produktem Eligard 45 mg jest długotrwała i nie należy jej przerywać z chwilą uzyskania remisji lub poprawy. Eligard 45 mg może być stosowany w leczeniu neoadjuwantowym lub adjuwantowym w połączeniu z radioterapią w przypadku raka wysokiego ryzyka ograniczonego do gruczołu krokowego oraz miejscowo zaawansowanego raka gruczołu krokowego. CHPL leku Eligard 45 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 45 mg Dawkowanie Odpowiedź na leczenie produktem Eligard 45 mg należy monitorować za pomocą oceny stanu klinicznego i pomiaru stężenia antygenu gruczołu krokowego (PSA) w surowicy krwi. W badaniach klinicznych wykazano, że u większości pacjentów niepoddanych wcześniej orchidektomii stężenie testosteronu zwiększało się podczas pierwszych 3 dni leczenia, by następnie zmniejszyć się w ciągu 3 do 4 tygodni do wartości mniejszych niż po kastracji chirurgicznej. Po osiągnięciu wartości kastracyjnych, utrzymywały się one tak długo, jak długo stosowano leczenie (częstość występowania przełomów testosteronowych była mniejsza niż 1%). Jeżeli odpowiedź pacjenta na leczenie jest mniejsza niż oczekiwana, zaleca się potwierdzenie, czy stężenia testosteronu w surowicy zmniejszyły się do poziomu wartości kastracyjnych lub czy utrzymują się na tym poziomie. W wyniku nieprawidłowego przygotowania, zmieszania lub podania może wystąpić brak skuteczności produktu leczniczego. CHPL leku Eligard 45 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 45 mg Dawkowanie W przypadku podejrzewania lub stwierdzenia błędu w przygotowaniu lub podaniu produktu leczniczego należy ocenić stężenie testosteronu (patrz punkt 4.4). U pacjentów z rakiem gruczołu krokowego z przerzutami opornym na kastrację, niepoddanych wcześniej kastracji chirurgicznej i leczonych agonistami GnRH, takimi jak leuprorelina, którzy kwalifikują się do leczenia inhibitorami biosyntezy androgenów lub inhibitorami receptora androgenowego, można kontynuować leczenie agonistą GnRH. Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Eligard 45 mg u dzieci w wieku od 0 do 18 lat (patrz także punkt 4.3). Specjalne grupy pacjentów Nie prowadzono badań klinicznych u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek. Sposób podawania Eligard 45 mg powinien być przygotowywany, rekonstytuowany i podawany wyłącznie przez fachowy personel medyczny, który zna te procedury. CHPL leku Eligard 45 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 45 mg Dawkowanie Należy ściśle przestrzegać instrukcji dotyczących rekonstytucji i podawania (patrz punkty 4.4 i 6.6). Jeżeli produkt nie został prawidłowo przygotowany, nie należy go podawać pacjentowi. Zawartość dwóch jałowych ampułko-strzykawek należy zmieszać bezpośrednio przed podskórnym wstrzyknięciem produktu Eligard 45 mg. Dane z badań na zwierzętach wskazują na konieczność bezwzględnego unikania wstrzyknięcia dotętniczego lub dożylnego. Podobnie jak w przypadku innych produktów leczniczych stosowanych we wstrzyknięciach podskórnych, należy okresowo zmieniać miejsca wstrzyknięć. CHPL leku Eligard 45 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 45 mg Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Eligard 45 mg jest przeciwwskazany u kobiet, dzieci i młodzieży. Nadwrażliwość na octan leuproreliny i na innych agonistów GnRH lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. U pacjentów poddanych uprzednio orchidektomii (podobnie jak w przypadku innych agonistów GnRH, Eligard 45 mg nie powoduje dalszego zmniejszenia stężenia testosteronu w surowicy u pacjentów poddanych kastracji chirurgicznej). W monoterapii pacjentów z rakiem gruczołu krokowego, u których stwierdza się ucisk na rdzeń kręgowy lub przerzuty do kręgosłupa (patrz także punkt 4.4). CHPL leku Eligard 45 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 45 mg Specjalne środki ostrozności 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Właściwa rekonstytucja: Zgłaszano przypadki błędów w przygotowaniu produktu leczniczego do stosowania, które mogą wystąpić na każdym etapie procesu przygotowywania i które mogą potencjalnie prowadzić do braku skuteczności. Należy ściśle przestrzegać instrukcji dotyczących rekonstytucji i podawania (patrz punkt 6.6). W przypadku podejrzewania lub stwierdzenia błędu w przygotowaniu produktu leczniczego do stosowania należy odpowiednio monitorować pacjentów (patrz punkt 4.2). Leczenie deprywacją androgenów może wydłużać odstęp QT: U pacjentów, u których w wywiadzie stwierdzono czynniki ryzyka wydłużenia odstępu QT oraz u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki, które mogą wydłużać odstęp QT (patrz punkt 4.5), przed rozpoczęciem stosowania produktu Eligard 45 mg należy ocenić stosunek korzyści do ryzyka, uwzględniając możliwość wystąpienia częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes. CHPL leku Eligard 45 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 45 mg Specjalne środki ostrozności Choroby układu krążenia: W związku ze stosowaniem agonistów GnRH u mężczyzn zgłaszano zwiększone ryzyko wystąpienia zawału mięśnia sercowego, nagłego zgonu sercowego i udaru. Ryzyko szacowane w oparciu o wartość ilorazu szans jest małe i przy ustalaniu leczenia pacjentów z rakiem gruczołu krokowego należy je dokładnie oceniać wraz z czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego. Pacjentów leczonych agonistami GnRH należy monitorować w kierunku podmiotowych i przedmiotowych objawów wskazujących na rozwój chorób układu sercowo-naczyniowego i postępować zgodnie z obecną praktyką kliniczną. Przemijające zwiększenie stężenia testosteronu: Octan leuproreliny, podobnie jak inni agoniści GnRH, podczas pierwszego tygodnia stosowania powoduje przemijające zwiększenie stężenia testosteronu, dihydrotestosteronu i aktywności fosfatazy kwaśnej w surowicy. CHPL leku Eligard 45 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 45 mg Specjalne środki ostrozności U pacjentów może dojść do nasilenia istniejących lub pojawienia się nowych objawów, w tym bólu kości, neuropatii, krwiomoczu, zwężenia moczowodu lub utrudnionego odpływu moczu z pęcherza moczowego (patrz punkt 4.8). Objawy te zwykle ustępują podczas dalszego leczenia. Należy rozważyć dodatkowe zastosowanie leczenia odpowiednim przeciwandrogenem, począwszy od 3. dnia przed włączeniem leczenia i dalej przez pierwsze dwa do trzech tygodni podawania leku. Istnieją doniesienia, że takie postępowanie łagodzi następstwa początkowego zwiększenia stężenia testosteronu w surowicy. U mężczyzn poddanych uprzednio kastracji chirurgicznej Eligard 45 mg nie powoduje dalszego zmniejszenia stężenia testosteronu w surowicy. Gęstość kości: W piśmiennictwie opisywano przypadki zmniejszenia gęstości kości u mężczyzn poddanych uprzednio orchidektomii lub leczonych agonistami GnRH (patrz punkt 4.8). Leczenie przeciwandrogenami znacząco zwiększa ryzyko złamań kości z powodu osteoporozy. CHPL leku Eligard 45 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 45 mg Specjalne środki ostrozności Dostępna jest jedynie ograniczona ilość danych na ten temat. Złamania będące wynikiem osteoporozy obserwowano u 5% pacjentów poddanych leczeniu przeciwandrogenami przez 22 miesiące i u 4% pacjentów po 5 do 10 latach leczenia. Ryzyko złamań w wyniku rozwoju osteoporozy jest zasadniczo większe niż ryzyko złamań patologicznych. Poza długotrwałym niedoborem testosteronu na rozwój osteoporozy mogą także wpływać: wiek pacjenta, palenie papierosów i spożywanie napojów alkoholowych, otyłość i niewystarczający wysiłek fizyczny. Krwotok do przysadki: W badaniach prowadzonych po wprowadzeniu produktu do obrotu donoszono o rzadkich przypadkach krwotoku do przysadki (objaw wtórny do zawału przysadki mózgowej) po podaniu agonistów GnRH. W większości przypadków objaw ten pojawiał się w ciągu 2 tygodni od podania pierwszej dawki, a w niektórych w ciągu pierwszej godziny. CHPL leku Eligard 45 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 45 mg Specjalne środki ostrozności Objawami krwotoku do przysadki w powyższych przypadkach był nagły ból głowy, wymioty, zaburzenia wzroku, porażenie mięśni oka, zmiana stanu psychicznego, czasem zapaść krążeniowa. Natychmiastowa pomoc lekarza jest konieczna. Hiperglikemia i cukrzyca: Donoszono o występowaniu hiperglikemii i zwiększonym ryzyku rozwoju cukrzycy u mężczyzn otrzymujących agonistów GnRH. Hiperglikemia może świadczyć o rozwoju cukrzycy lub pogorszeniu kontroli glikemii u pacjentów z cukrzycą. Należy okresowo sprawdzać stężenie glukozy we krwi i (lub) glikozylowanej hemoglobiny (HbA1c) u pacjentów otrzymujących agonistów GnRH i stosować leczenie hiperglikemii lub cukrzycy zgodnie z aktualną praktyką. Drgawki: Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano występowanie drgawek u pacjentów leczonych octanem leuproreliny, niezależnie od historii występowania lub nie występowania u nich czynników predysponujących. W przypadku drgawek należy postępować zgodnie z obecną praktyką kliniczną. CHPL leku Eligard 45 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 45 mg Specjalne środki ostrozności Idiopatyczne nadciśnienie wewnątrzczaszkowe: U pacjentów otrzymujących leuprorelinę notowano występowanie idiopatycznego nadciśnienia śródczaszkowego (rzekomy guz mózgu). Pacjentów należy ostrzec, aby zwracali uwagę na przedmiotowe i podmiotowe objawy idiopatycznego nadciśnienia wewnątrzczaszkowego, w tym ciężki lub nawracający ból głowy, zaburzenia widzenia i szumy uszne. Jeśli u pacjenta wystąpi idiopatyczne nadciśnienie wewnątrzczaszkowe, należy rozważyć przerwanie leczenia leuproreliną. Inne zdarzenia: W związku ze stosowaniem agonistów GnRH zgłaszano przypadki niedrożności moczowodu i ucisku rdzenia kręgowego, które mogą przyczynić się do paraliżu z powikłaniami śmiertelnymi lub bez nich. Jeśli wystąpi kompresja rdzenia kręgowego lub zaburzenia czynności nerek należy wszcząć standardowe leczenie tych powikłań. CHPL leku Eligard 45 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 45 mg Specjalne środki ostrozności Pacjentów z przerzutami do kręgosłupa lub do mózgu, jak również pacjentów z niedrożnością dróg moczowych należy bardzo dokładnie monitorować podczas kilku pierwszych tygodni leczenia. CHPL leku Eligard 45 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 45 mg Interakcje 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono farmakokinetycznych badań dotyczących interakcji Eligard 45 mg z innymi lekami. Nie ma dostępnych doniesień o interakcjach octanu leuproreliny z innymi produktami leczniczymi. Ponieważ leczenie deprywacją androgenów może wydłużać odstęp QT, należy dokładnie ocenić jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Eligard 45 mg z produktami o znanym działaniu wydłużającym odstęp QT lub z produktami, które mogą wywołać częstoskurcz komorowy typu torsade de pointes, należącymi do klasy IA (np. chinidyna, dizopiramid) lub klasy III (np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylid) przeciwarytmicznych produktów leczniczych, metadonem, moksyfloksacyną, lekami przeciwpsychotycznymi, itd. (patrz punkt 4.4). CHPL leku Eligard 45 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 45 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktację 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Nie dotyczy, ponieważ Eligard 45 mg jest przeciwwskazany do stosowania u kobiet. CHPL leku Eligard 45 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 45 mg Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu produktu Eligard 45 mg na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn może być zaburzona z powodu zmęczenia, zawrotów głowy lub zaburzeń widzenia, które mogą być działaniami niepożądanymi stosowanego leku lub wynikać z choroby podstawowej. CHPL leku Eligard 45 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 45 mg Działania niepożądane 4.8 Działania niepożądane Działania niepożądane obserwowane w czasie stosowania produktu Eligard 45 mg wynikają przede wszystkim ze specyficznego mechanizmu działania octanu leuproreliny, który zwiększa lub zmniejsza stężenia poszczególnych hormonów. Najczęściej obserwowane działania niepożądane to uderzenia gorąca, nudności, złe samopoczucie i zmęczenie oraz przemijające podrażnienie w miejscu wstrzyknięcia. Łagodne lub umiarkowane uderzenia gorąca stwierdza się u około 58% pacjentów. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Następujące działania niepożądane obserwowano podczas badań klinicznych produktu leczniczego Eligard 45 mg u chorych z zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego. Częstość występowania działań niepożądanych określono w następujący sposób: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) i bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). CHPL leku Eligard 45 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 45 mg Działania niepożądane Tabela 1: Działania niepożądane w badaniach klinicznych produktu leczniczego Eligard Zakażenia i zarażenia pasożytnicze często: zapalenie jamy nosowo-gardłowej niezbyt często: zakażenie układu moczowego, miejscowe zakażenie skóry Zaburzenia metabolizmu i odżywiania niezbyt często: nasilenie cukrzycy Zaburzenia psychiczne niezbyt często: niezwykłe sny, depresja, zmniejszenie popędu płciowego Zaburzenia układu nerwowego niezbyt często: zawroty głowy, ból głowy, osłabienie czucia, bezsenność, zaburzenie smaku, zaburzenie powonienia rzadko: nieprawidłowe ruchy mimowolne częstość nieznana: idiopatyczne nadciśnienie śródczaszkowe (rzekomy guz mózgu) (patrz punkt 4.4) Zaburzenia serca nieznana: wydłużenie odstępu QT (patrz punkt 4.4. i 4.5.) Zaburzenia naczyniowe bardzo często: uderzenia gorąca niezbyt często: nadciśnienie, niedociśnienie rzadko: omdlenie, zapaść Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia niezbyt często: wyciek wodnisty z nosa częstość nieznana: duszność, śródmiąższowa choroba płuc Zaburzenia żołądka i jelit często: nudności, biegunka, zapalenie żołądka i jelit/zapalenie okrężnicy niezbyt często: zaparcie, suchość w jamie ustnej, niestrawność, wymioty rzadko: wzdęcia, odbijanie się Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej bardzo często: wybroczyny, rumień często: świąd, pocenie nocne niezbyt często: potliwość, nasilenie pocenia rzadko: łysienie, wykwity skórne Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej często: ból stawów, ból kończyn, ból mięśni, sztywność, osłabienie niezbyt często: ból pleców, skurcze mięśniowe Zaburzenia nerek i dróg moczowych często: rzadkie oddawanie moczu, trudności w oddawaniu moczu, bolesne oddawanie moczu, oddawanie moczu w nocy, skąpomocz niezbyt często: skurcz pęcherza moczowego, krwiomocz, nasilony częstomocz, zatrzymanie moczu Zaburzenia układu rozrodczego i piersi często: tkliwość piersi, zanik jąder, ból jąder, bezpłodność, przerost gruczołów piersiowych, zaburzenia wzwodu, zmniejszona wielkość prącia niezbyt często: ginekomastia, impotencja, schorzenia jąder rzadko: ból piersi Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania bardzo często: zmęczenie, pieczenie w miejscu podania, zaburzenia czucia w miejscu podania często: złe samopoczucie, ból w miejscu podania, zasinienie w miejscu podania, kłucie w miejscu podania niezbyt często: świąd w miejscu podania, stwardnienie w miejscu podania, senność, ból, gorączka rzadko: owrzodzenie w miejscu podania bardzo rzadko: martwica w miejscu podania Zaburzenia krwi i układu chłonnego często: zaburzenia hematologiczne, niedokrwistość Badania diagnostyczne często: zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej w surowicy, wydłużenie czasu krzepnięcia niezbyt często: zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie stężenia triglicerydów w surowicy, wydłużenie czasu protrombinowego, zwiększenie masy ciała Inne działania niepożądane obserwowane zwykle podczas leczenia octanem leuproreliny to obrzęk obwodowy, zatorowość płucna, kołatanie serca, bóle mięśni, zaburzenia czucia skórnego, osłabienie mięśni, dreszcze, wysypka, amnezja i zaburzenia widzenia. CHPL leku Eligard 45 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 45 mg Działania niepożądane Po długotrwałym stosowaniu produktów należących do tej samej grupy obserwowano zanik mięśni. Po podaniu zarówno krótko-, jak i długodziałających agonistów GnRH, rzadko donoszono o wystąpieniu zawału przysadki mózgowej w następstwie krwotoku do przysadki. Rzadko obserwowano trombocytopenię i leukopenię. Istnieją doniesienia o zaburzeniach tolerancji glukozy. Po podaniu analogów agonistów GnRH zgłaszano wystąpienie drgawek (patrz punkt 4.4). Miejscowe działania niepożądane po wstrzyknięciu Eligard 45 mg są podobne do miejscowych działań niepożądanych występujących w przypadku innych podobnych produktów wstrzykiwanych podskórnie. Ogólnie, te miejscowe działania niepożądane po wstrzyknięciu podskórnym są łagodne i opisywane jako szybko przemijające. Rzadko zgłaszano reakcje anafilaktyczne/rzekomoanafilaktyczne po podaniu analogów agonistów GnRH. CHPL leku Eligard 45 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 45 mg Działania niepożądane Zmiany gęstości kości W piśmiennictwie istnieją doniesienia o zmniejszeniu gęstości kości u mężczyzn poddanych orchidektomii lub leczonych analogami GnRH. Można przypuszczać, że długotrwała terapia leuproreliną może spowodować zwiększenie objawów osteoporozy. W punkcie 4.4 znajduje się informacja o zwiększonym ryzyku występowania złamań z powodu osteoporozy. Nasilenie przedmiotowych i podmiotowych objawów choroby Podczas pierwszych tygodni leczenia octanem leuproreliny może dojść do zaostrzenia podmiotowych i przedmiotowych objawów choroby. W przypadku występowania nasilonych zmian, takich jak przerzuty do kręgosłupa i (lub) zwężenie dróg moczowych lub krwiomocz, mogą pojawić się objawy neurologiczne, takie jak osłabienie i (lub) parestezje w obrębie kończyn dolnych lub dalsze nasilenie objawów urologicznych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. CHPL leku Eligard 45 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 45 mg Działania niepożądane Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. CHPL leku Eligard 45 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 45 mg Przedawkowanie 4.9 Przedawkowanie Eligard 45 mg nie powoduje ryzyka nadużycia, a celowe przedawkowanie jest mało prawdopodobne. Nie ma doniesień o nadużywaniu czy przedawkowaniu podczas leczenia octa nem leuproreliny, jednak w przypadku zaistnienia ryzyka nadużycia lub przedawkowania, zaleca się obserwowanie pacjenta i włączenie leczenia wspomagającego. CHPL leku Eligard 45 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 45 mg Właściwości farmakodynamiczne 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Analogi hormonu uwalniającego gonadotropinę (GnRH). Kod ATC: L02A E02 Octan leuproreliny jest syntetycznym nonapeptydem, agonistą naturalnie występującego hormonu uwalniającego gonadotropinę (GnRH). Agonista ten, podawany ciągle, hamuje wydzielanie gonadotropiny przez przysadkę i hamuje steroidogenezę w jądrach u mężczyzn. Działanie to przemija po zaprzestaniu podawania produktu leczniczego. Agonista działa jednak silniej niż naturalnie występujący hormon, a czas potrzebny do uzyskania wyjściowego stężenia testosteronu może się różnić u poszczególnych pacjentów. Podanie octanu leuproreliny powoduje początkowe zwiększenie stężenia krążącej luteotropiny (LH) i folikulotropiny (FSH), prowadząc do przemijającego zwiększenia stężenia steroidów gonadowych, testosteronu i dihydrotestosteronu u mężczyzn. Dalsze podawanie octanu leuproreliny powoduje zmniejszenie stężenia LH i FSH. CHPL leku Eligard 45 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 45 mg Właściwości farmakodynamiczne U mężczyzn stężenie testosteronu zmniejsza się poniżej progu kastracyjnego (≤ 50 ng/dl). To zmniejszenie stężenia obserwuje się w ciągu trzech do czterech tygodni po rozpoczęciu leczenia. Stężenie testosteronu po sześciu miesiącach leczenia wynosi średnio 10,4 (± 0,53) ng/dl i jest porównywalne do stężenia po obustronnej orchidektomii. U wszystkich, poza jednym, pacjentów przyjmujących pełną dawkę 45 mg octanu leuproreliny w kluczowym badaniu klinicznym (ang. pivotal study) po 4 tygodniach leczenia stwierdzono zmniejszenie stężenia testosteronu w surowicy do wartości kastracyjnych. U przeważającej większości chorych stężenie testosteronu było mniejsze niż 20 ng/dl; dotychczas nie wykazano jednak wszystkich korzyści, wynikających z tak istotnego zmniejszenia stężenia testosteronu w surowicy. Stężenie PSA po sześciu miesiącach zmniejszyło się o 97%. CHPL leku Eligard 45 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 45 mg Właściwości farmakodynamiczne W badaniach długoterminowych wykazano, że podczas dalszej terapii stężenie testosteronu utrzymuje się poniżej wartości kastracyjnych do siedmiu lat i, prawdopodobnie, nigdy się nie zwiększa. W badaniach klinicznych nie oceniano bezpośrednio wielkości guzów, jednak obserwowano korzystną pośrednią kliniczną odpowiedź na leczenie produktem Eligard 45 mg w postaci zmniejszenia stężenia PSA średnio o 97%. W randomizowanym badaniu klinicznym III fazy udział wzięło 970 pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego (głównie pacjenci z grupy o stopniu zaawansowania T2c-T4 oraz niewielu T1c do T2b z patologicznym zajęciem regionalnych węzłów chłonnych). 483 pacjentów przydzielono do grupy poddanej krótkotrwałej supresji androgenowej (6 miesięcy) w połączeniu z radioterapią, a 487 pacjentów poddano długotrwałemu leczeniu (3 lata) w połączeniu z radioterapią. Przeprowadzono analizę równoważności (ang. CHPL leku Eligard 45 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 45 mg Właściwości farmakodynamiczne non-inferiority), porównującą skuteczność radioterapii w połączeniu z leczeniem agonistą GnRH (tryptorelina lub goserelina) jednoczesnym i adjuwantowym krótkotrwałym oraz jednoczesnym i adjuwantowym długotrwałym. Ogólna śmiertelność w okresie 5-letnim wyniosła odpowiednio 19,0% i 15,2% w grupie krótkotrwałego i długotrwałego leczenia. Obserwowany współczynnik ryzyka wynosił 1,42 (jednostronny górny przedział ufności CI 95.71%: 1,79 lub dwustronny przedział ufności CI 95,71%: 1,09 i 1,85 (p=0,65 dla równoważności)) co wskazuje, że połączenie radioterapii i 6-ciu miesięcy supresji androgenowej zapewnia gorsze przeżycie w porównaniu do radioterapii połączonej z 3-letnią supresją androgenową. Ogólne przeżycie po 5 latach przy długotrwałym leczeniu i krótkotrwałym leczeniu wynosiło odpowiednio 84,8% i 81,0%. Ogólna jakość życia mierzona przy pomocy QLQ-C30 nie różniła się znacząco pomiędzy dwoma grupami (p=0,37). CHPL leku Eligard 45 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 45 mg Właściwości farmakodynamiczne Wyniki są zdominowane przez populację pacjentów z rakiem miejscowo zaawansowanym. Dowody dla wskazania w leczeniu raka wysokiego ryzyka ograniczonego do gruczołu krokowego oparte są na opublikowanych badaniach dotyczących stosowania radioterapii w połączeniu z analogami GnRH, w tym z octanem leuproreliny. Przeanalizowano dane kliniczne z pięciu opublikowanych badań (EORTC 22863, RTOG 85-31, RTOG 92-02, RTOG 8610 i D'Amico et al., JAMA, 2004). Wszystkie wykazały korzyści z jednoczesnego stosowania analogu GnRH i radioterapii. W opublikowanych badaniach nie możliwe było jednoznaczne zróżnicowanie poszczególnych populacji dla wskazania w leczeniu raka gruczołu krokowego miejscowo zaawansowanego i w leczeniu raka wysokiego ryzyka ograniczonego do gruczołu krokowego. Dane kliniczne wskazują, że radioterapia a następnie 3-letnia supresja androgenowa jest lepsza niż radioterapia a następnie 6-miesięczna supresja androgenowa. CHPL leku Eligard 45 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 45 mg Właściwości farmakodynamiczne W wytycznych medycznych zalecana długość supresji androgenowej u pacjentów o stopniu zaawansowania T3-T4 otrzymujących radioterapię wynosi od 2 do 3 lat. CHPL leku Eligard 45 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 45 mg Właściwości farmakokinetyczne 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie U pacjentów z zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego średnie stężenie leuproreliny w surowicy po pierwszym podaniu zwiększa się do 82 ng/ml po 4,4 godz. (Cmax) od wstrzyknięcia. Po początkowym zwiększeniu stężenia leuproreliny po każdym ze wstrzyknięć (faza plateau jest osiągana po upływie 3 - 168 dni od wstrzyknięcia), stężenia w surowicy pozostają względnie niezmienione (0,2 - 2 ng/ml). Nie ma dowodów na kumulowanie się leku po wielokrotnym podaniu. Dystrybucja Po podaniu octanu leuproreliny zdrowym ochotnikom, w szybkim jednorazowym wstrzyknięciu dożylnym, jej średnia objętość dystrybucji po osiągnięciu stałego stężenia w osoczu wynosiła 27 litrów. Wiązanie z białkami osocza w warunkach in vitro wynosiło od 43% do 49%. Eliminacja Po szybkim jednorazowym wstrzyknięciu dożylnym 1 mg octanu leuproreliny zdrowym ochotnikom średnia wartość klirensu ogólnoustrojowego wyniosła 8,34 l/godz., a końcowy okres połowicznej eliminacji około 3 godzin, na podstawie oceny w modelu dwukompartmentowym. CHPL leku Eligard 45 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 45 mg Właściwości farmakokinetyczne Nie przeprowadzono badań dotyczących wydalania produktu Eligard 45 mg. Nie przeprowadzono badań dotyczących metabolizmu ustrojowego produktu Eligard 45 mg. CHPL leku Eligard 45 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 45 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach nieklinicznych z octanem leuproreliny wykazano u obydwu płci, zgodnie z oczekiwaniami wynikającymi z jego właściwości farmakologicznych, wpływ na układ rozrodczy. Stwierdzono, że działanie to jest przemijające i ustępuje po zaprzestaniu leczenia oraz odpowiednim okresie regeneracji. Nie wykazano teratogennego działania octanu leuproreliny. U królików obserwowano toksyczne/śmiertelne działanie na zarodek, zgodnie z działaniem farmakologicznym octanu leuproreliny na układ rozrodczy. Badania rakotwórczości prowadzono na szczurach i myszach przez ponad 24 miesiące. U szczurów obserwowano, zależne od dawki, zwiększenie częstości występowania krwotoków do przysadki po stosowaniu podskórnie dawek od 0,6 do 4 mg/kg/dobę. Nie obserwowano takiego działania u myszy. Nie wykazano mutagenności octanu leuproreliny i, zawierającego jednomiesięczną jego dawkę, produktu Eligard 7,5 mg w szeregu badań w warunkach in vitro i in vivo. CHPL leku Eligard 45 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 45 mg Dane farmaceutyczne 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rozpuszczalnik (strzykawka A): Kwas poli-(DL-mleczano-ko-glikolowy) (85:15) N-metylopirolidon Proszek (strzykawka B): nie zawiera substancji pomocniczych 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Leuprorelinę zawartą w strzykawce B należy mieszać wyłącznie z rozpuszczalnikiem zawartym w strzykawce A i nie wolno jej mieszać z innymi produktami leczniczymi. 6.3 Okres ważności 2 lata. Po wyjęciu produktu leczniczego z lodówki, można go przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze pokojowej (poniżej 25°C) do 4 tygodni. Po pierwszym otwarciu tacki zamkniętej folią należy bezzwłocznie sporządzić roztwór z proszku i rozpuszczalnika oraz podać go pacjentowi. Po przygotowaniu roztworu do podania należy go wstrzyknąć natychmiast, gdyż w miarę upływu czasu zwiększa się jego lepkość. CHPL leku Eligard 45 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 45 mg Dane farmaceutyczne 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C - 8°C) w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Przed wstrzyknięciem produkt leczniczy musi mieć temperaturę pokojową. Należy go wyjąć z lodówki około 30 minut przed przygotowaniem. Po wyjęciu produktu leczniczego z lodówki, można go przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze pokojowej (poniżej 25°C) do 4 tygodni. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania System połączonych strzykawek składający się z: jednej ampułko-strzykawki z kopolimeru cykloolefinowego zawierającej proszek (Strzykawka B), jednej ampułko-strzykawki z polipropylenu zawierającej rozpuszczalnik (Strzykawka A), łącznika z przyciskiem zatrzaskowym do strzykawek A i B. Strzykawka A z tłokiem z zakończeniem z gumy termoplastycznej. Końcówka tłoka w strzykawce B z gumy chlorobutylowej. CHPL leku Eligard 45 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 45 mg Dane farmaceutyczne Dostępne są następujące wielkości opakowań: Zestaw składający się z formowanej termicznie tacki zamkniętej folią oraz jałowej igły o średnicy 18G, w tekturowym pudełku. Tacka zawiera jeden system połączonych strzykawek i torebkę ze środkiem pochłaniającym wilgoć. Opakowanie zbiorcze zawierające 2 zestawy, z których każdy zawiera jeden system połączonych strzykawek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Przed otwarciem należy doprowadzić produkt leczniczy do temperatury pokojowej wyjmując go z lodówki około 30 minut przed użyciem. W pierwszej kolejności należy przygotować pacjenta do podania produktu, a następnie przygotować roztwór według poniższej instrukcji. CHPL leku Eligard 45 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 45 mg Dane farmaceutyczne Jeżeli roztworu nie przygotuje się z zastosowaniem odpowiedniej techniki, nie należy go podawać pacjentowi, gdyż w wyniku nieprawidłowej rekonstytucji produktu leczniczego może wystąpić brak skuteczności klinicznej. Krok 1 Na czystym podłożu, otworzyć tackę poprzez zdarcie folii zaczynając od rogów w celu wyjęcia zawartości. Usunąć torebkę ze środkiem pochłaniającym wilgoć. Wyjąć system połączonych strzykawek (Ryc. 1.1) z tacki. Otworzyć opakowanie zawierające igłę z osłoną zabezpieczającą (Ryc. 1.2), odrywając papierową część opakowania. Uwaga: Strzykawka A i Strzykawka B nie powinny być jeszcze ustawione w jednej linii. Krok 2 Palcem i kciukiem chwycić przycisk zatrzaskowy na łączniku i naciskać (Ryc. 2) do momentu usłyszenia zatrzaśnięcia. Dwie strzykawki zostaną ustawione w jednej linii. Uruchomienie łącznika nie wymaga żadnego specjalnego położenia systemu połączonych strzykawek. CHPL leku Eligard 45 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 45 mg Dane farmaceutyczne Nie należy wyginać systemu połączonych strzykawek (należy zwrócić uwagę, że może to spowodować wyciek, ponieważ strzykawki mogą zostać częściowo odkręcone). Krok 3 Trzymając strzykawki w pozycji poziomej, przemieścić płynną zawartość Strzykawki A do octanu leuproreliny w postaci proszku znajdującego się w Strzykawce B. Dokładnie wymieszać produkt przez 60 cykli, delikatnie przemieszczając zawartość obu strzykawek pomiędzy obiema strzykawkami (jeden cykl oznacza jedno naciśnięcie tłoka Strzykawki A i jedno naciśnięcie tłoka Strzykawki B) ustawionymi w pozycji poziomej, do uzyskania jednorodnego, lepkiego roztworu (Ryc. 3). Nie należy wyginać systemu połączonych strzykawek (należy zwrócić uwagę, że może to spowodować wyciek, ponieważ strzykawki mogą zostać częściowo odkręcone). Po dokładnym wymieszaniu lepki roztwór ma kolor bezbarwny do białego lub do jasnożółtego (odcienie białego do jasnożółtego). CHPL leku Eligard 45 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 45 mg Dane farmaceutyczne Ważne: Po wymieszaniu należy natychmiast przejść do następnego kroku ponieważ w miarę upływu czasu zwiększa się lepkość produktu. Nie należy zamrażać wymieszanego produktu. Uwaga: Produkt należy mieszać zgodnie z instrukcją; wstrząsanie NIE zapewni właściwego wymieszania produktu. Krok 4 Po wymieszaniu trzymać strzykawki w pozycji pionowej tak, aby Strzykawka B była na dole. Strzykawki powinny pozostać prawidłowo połączone. Przemieścić cały wymieszany produkt do Strzykawki B (szeroka strzykawka) naciskając tłok Strzykawki A i nieznacznie pociągając tłok Strzykawki B (Ryc. 4). Krok 5 Upewniając się, że tłok Strzykawki A jest całkowicie wciśnięty, trzymając za łącznik należy wykręcić go ze Strzykawki B. Strzykawka A pozostanie połączona z łącznikiem (Ryc. 5). Upewnić się, że produkt nie wycieka gdyż w przeciwnym razie igła, po nałożeniu, nie zabezpieczy prawidłowo strzykawki. CHPL leku Eligard 45 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 45 mg Dane farmaceutyczne Uwaga: W mieszaninie mogą pozostać jeden duży lub kilka małych pęcherzyków powietrza – jest to zjawisko normalne. Nie należy usuwać pęcherzyków powietrza ze Strzykawki B na tym etapie, ponieważ może to spowodować stratę produktu! Krok 6 Trzymać Strzykawkę B pionowo i przytrzymać biały tłok, aby zapobiec stracie produktu. Nałożyć igłę z osłoną zabezpieczającą na Strzykawkę B, trzymając strzykawkę, i delikatnie przekręcić igłę o około trzy czwarte obrotu w kierunku zgodnym z ruchem wskazówek zegara, aż do umocowania igły (Ryc. 6). Nie należy dokręcać zbyt mocno, gdyż może to spowodować pęknięcie nasadki igły i w konsekwencji wyciek produktu podczas wstrzykiwania. W przypadku dokręcania igły ze zbyt dużą siłą, uszkodzeniu może ulec również osłona zabezpieczająca. Jeśli nasadka igły będzie pękniętą lub będzie wyglądała na uszkodzoną, bądź zaobserwuje się wyciek, nie należy podawać produktu leczniczego. CHPL leku Eligard 45 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 45 mg Dane farmaceutyczne Uszkodzonej igły nie należy zastępować inną/wymieniać na inną a produktu nie należy wstrzykiwać. Wszystkie elementy niezużytego produktu należy usunąć w bezpieczny sposób. W przypadku uszkodzenia nasadki igły należy podać nowy produkt leczniczy. Krok 7 Odgiąć osłonę zabezpieczającą od igły i zdjąć osłonkę zakrywającą końcówkę igły bezpośrednio przed podaniem produktu leczniczego (Ryc. 7). Ważne: Przed podaniem produktu nie należy manipulować przy mechanizmie osłony zabezpieczającej igłę. Jeśli nasadka igły będzie wyglądała na uszkodzoną lub zaobserwowany zostanie wyciek, NIE należy używać produktu. Uszkodzonej igły NIE należy wymieniać na inną, a produktu NIE należy wstrzykiwać. W przypadku uszkodzenia nasadki igły należy użyć nowego zestawu produktu leczniczego Eligard. Krok 8 Przed podaniem produktu leczniczego należy usunąć wszystkie duże pęcherzyki powietrza ze Strzykawki B. Podać ten produkt podskórnie tak, aby osłona zabezpieczająca pozostała odgięta od igły. CHPL leku Eligard 45 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 45 mg Dane farmaceutyczne Procedura podania: Wybrać miejsce wstrzyknięcia, które nie było ostatnio używane, na brzuchu, w górnym obszarze pośladków lub innej lokalizacji z dostateczną ilością tkanki podskórnej i bez przebarwień, guzków, zmian lub włosów. Oczyścić obszar w miejscu wstrzyknięcia przy użyciu gazika nasączonego alkoholem (nie dołączony). Kciukiem i palcem wskazującym chwycić i ścisnąć obszar skóry wokół miejsca wstrzyknięcia. Ręką dominującą szybko wkłuć igłę pod kątem 90° w stosunku do powierzchni skóry. Głębokość penetracji będzie zależeć od ilości i zagęszczenia tkanki podskórnej oraz długości igły. Po wkłuciu igły puścić skórę. Wstrzyknąć produkt powoli i równomiernie naciskając tłok do momentu opróżnienia strzykawki. Przed usunięciem igły należy upewnić się, że wstrzyknięto całą ilość produktu ze Strzykawki B. Utrzymując nacisk na tłok, szybko wycofać igłę pod takim samym kątem 90°, jakiego użyto do wkłucia. CHPL leku Eligard 45 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 45 mg Dane farmaceutyczne Krok 9 Po wstrzyknięciu produktu leczniczego należy zamknąć osłonę zabezpieczającą igłę, stosując jedną z metod wymienionych poniżej. 1. Zamykanie na płaskiej powierzchni Przycisnąć osłonę zabezpieczającą, skierowaną dźwignią w dół, do płaskiej powierzchni (Ryc. 9a) w celu zakrycia igły i zamknięcia osłony zabezpieczającej. Osłona jest zamknięta jeżeli usłyszy się i wyczuje kliknięcie. W pozycji zamkniętej końcówka igły będzie całkowicie zakryta. 2. Zamykanie kciukiem Umieścić kciuk na osłonie zabezpieczającej (Ryc. 9b), zakryć końcówkę igły i zamknąć osłonę zabezpieczającą. Osłona jest zamknięta jeżeli usłyszy się i wyczuje kliknięcie. W pozycji zamkniętej końcówka igły będzie całkowicie zakryta. Ryc. 9a Zamykanie na płaskiej powierzchni Ryc. 9b Zamykanie kciukiem “Kliknięcie” LUB “Kliknięcie” Po zamknięciu osłony zabezpieczającej natychmiast wyrzucić igłę i strzykawkę do pojemnika przeznaczonego na ostre przedmioty. CHPL leku Leuprostin, implant, 3,6 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Leuprostin, 3,6 mg, implant 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy implant zawiera 3,6 mg leuproreliny (Leuprorelinum) w postaci leuproreliny octanu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Implant Cylindryczny pręcik w kolorze białym do bladożółtawego (długości 10 mm) w ampułko-strzykawce. CHPL leku Leuprostin, implant, 3,6 mg Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Paliatywne leczenie pacjentów z zaawansowanym, hormonozależnym rakiem gruczołu krokowego. Leczenie pacjentów z miejscowo zaawansowanym, hormonozależnym rakiem gruczołu krokowego w połączeniu z radioterapią i po radioterapii. Leczenie w połączeniu z radioterapią hormonozależnego raka ograniczonego do gruczołu krokowego u pacjentów z umiarkowanym i dużym ryzykiem. CHPL leku Leuprostin, implant, 3,6 mg Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Określenie wskazania do stosowania i monitorowanie przebiegu długotrwałego leczenia powinni przeprowadzać lekarze z doświadczeniem w leczeniu guzów nowotworowych. Zalecaną dawką jest pojedyncza dawka 3,6 mg leuproreliny raz w miesiącu. W wyjątkowych przypadkach po drugim podaniu można opóźnić kolejną dawkę produktu leczniczego o maksymalnie 2 tygodnie, zazwyczaj bez zmniejszenia skuteczności działania terapeutycznego u większości pacjentów (patrz punkt 5.2). Szczególne grupy pacjentów U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby, a także u pacjentów w podeszłym wieku modyfikacja dawki nie jest konieczna. Dzieci i młodzież Stosowanie produktu Leuprostin u dzieci i młodzieży jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Leuprostin można stosować w połączeniu z radioterapią w neoadjuwantowym lub adjuwantowym leczeniu miejscowo zaawansowanego, hormonowrażliwego raka gruczołu krokowego, a także raka ograniczonego do gruczołu krokowego u pacjentów z umiarkowanym i dużym ryzykiem. CHPL leku Leuprostin, implant, 3,6 mg Dawkowanie Sposób podawania Leuprostin powinien być przygotowywany i podawany wyłącznie przez fachowy personel medyczny, który zna te procedury. Jeden implant wstrzykuje się podskórnie w przednią ścianę jamy brzusznej. Przed wstrzyknięciem można zastosować lek miejscowo znieczulający. Zaleca się wdrożenie wspomagającego leczenia antyandrogenem na około 5 dni przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Leuprostin (patrz punkt 4.4). Instrukcja użycia Należy dokładnie przeczytać instrukcję, gdyż aplikator tego produktu leczniczego może się różnić od innych wcześniej stosowanych. Odkazić miejsce wstrzyknięcia znajdujące się na przedniej powłoce brzusznej poniżej linii pępkowej. Wyjąć aplikator ze sterylnego opakowania i sprawdzić, czy wewnątrz widoczny jest implant (patrz rysunek w ramce). Dla pewności aplikator należy obejrzeć pod światło lub delikatnie nim wstrząsnąć. Odciągnąć tłok aplikatora całkowicie do tyłu, aż do pojawienia się pełnej linii w drugim okienku. CHPL leku Leuprostin, implant, 3,6 mg Dawkowanie Uwaga: Tłok można przesunąć do przodu w celu wstrzyknięcia implantu tylko wtedy, gdy uprzednio był on całkowicie wysunięty! Zdjąć nasadkę ochronną z igły. Ująć korpus aplikatora jedną ręką. Drugą ręką ścisnąć skórę przedniej powłoki brzusznej poniżej linii pępkowej pacjenta. Patrz rysunek. Trzymając skośnie ścięte ostrze igły skierowane w górę wbić całą igłę pod niewielkim kątem w tkankę podskórną, prawie równolegle do powierzchni skóry. Ostrożnie wyciągnąć aplikator około 1 cm do tyłu, tworząc kanał punkcyjny dla implantu. Wstrzyknąć implant do kanału punkcyjnego poprzez całkowite wciśnięcie tłoka aż do zatrzaśnięcia się go w odpowiednim miejscu ze słyszalnym kliknięciem. Wyjąć igłę. W celu upewnienia się, że implant został wstrzyknięty prawidłowo, sprawdzić czy biała końcówka tłoka jest widoczna w końcówce igły. Na początku i po 3 miesiącach stosowania implantu Leuprostin 3,6 mg trzeba oznaczyć zarówno stężenie PSA, jak i całkowitego testosteronu. CHPL leku Leuprostin, implant, 3,6 mg Dawkowanie Rak gruczołu krokowego jest wrażliwy na androgeny, jeśli po 3 miesiącach stężenie testosteronu jest na poziomie kastracyjnym (≤0,5 ng/ml), a wartość PSA zmniejszyła się. Wczesne znaczne zmniejszenie stężenia PSA (około 80% wartości wyjściowej) można uznać za prognostycznie dobry wskaźnik dla długotrwałej reakcji zahamowania wydzielania androgenów. W takiej sytuacji wskazana jest hormonalna terapia ablacyjna (np. implantem Leuprostin 3,6 mg). Jeśli u pacjentów z zahamowanym wydzielaniem testosteronu stężenie PSA pozostaje niezmienione lub zwiększyło się, rak gruczołu krokowego jest niewrażliwy na androgeny. W takich przypadkach kontynuacja hormonalnej terapii ablacyjnej nie jest właściwa. Jeśli jednak u pacjenta wystąpi odpowiedź kliniczna (np. zmniejszenie bólu i objawów dyzurycznych, zmniejszenie wielkości gruczołu krokowego), trzeba wziąć pod uwagę możliwość fałszywie ujemnego wyniku. CHPL leku Leuprostin, implant, 3,6 mg Dawkowanie W tych rzadkich przypadkach stosowanie implantu Leuprostin 3,6 mg należy kontynuować przez kolejne 3 miesiące i ponownie skontrolować stężenie PSA, a ponadto bardzo uważnie monitorować objawy kliniczne. Leczenie zaawansowanego, hormonozależnego raka gruczołu krokowego implantem Leuprostin 3,6 mg jest na ogół długotrwałe. W badaniach klinicznych wykazano, że u pacjentów z miejscowo zaawansowanym, hormonowrażliwym rakiem gruczołu krokowego bardziej preferowana jest trwająca 3 lata terapia przeciwandrogenowa w połączeniu z radioterapią niż terapia 6-miesięczna (patrz punkt 5.1). Zgodnie z wytycznymi klinicznymi, zalecany czas trwania leczenia przeciwandrogenowego u pacjentów (T3-T4) poddawanych radioterapii wynosi 2 do 3 lat. W przypadku raka ograniczonego do gruczołu krokowego u pacjentów z umiarkowanym ryzykiem zalecany czas trwania połączonego stosowania radioterapii z leczeniem przeciwandrogenowym wynosi od 4 do 6 miesięcy, zaś u pacjentów z dużym ryzykiem od 2 do 3 lat. CHPL leku Leuprostin, implant, 3,6 mg Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 lub na inne analogi LH RH (gonadoliberyny). Potwierdzony brak zależności raka od działania hormonów. Stosowanie implantu Leuprostin 3,6 mg jest przeciwwskazane u kobiet i u dzieci. CHPL leku Leuprostin, implant, 3,6 mg Specjalne środki ostrozności 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Stan pacjentów z nadciśnieniem tętniczym należy uważnie monitorować. U pacjentów leczonych agonistami LHRH (agonistami hormonu uwalniającego gonadotropinę), takimi jak leuprorelina, istnieje zwiększone ryzyko depresji (również ciężkiej). Pacjentów należy poinformować o takim zagrożeniu i w razie wystąpienia objawów zastosować właściwe leczenie. Obserwowano reakcje alergiczne i anafilaktyczne, w tym reakcje miejscowe (w miejscu wstrzyknięcia) i ogólnoustrojowe. Po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego leuprorelinę do obrotu zgłaszano występowanie drgawek u pacjentów leczonych leuproreliny octanem, niezależnie od występowania u nich w wywiadzie padaczki, drgawek lub czynników predysponujących. Ze względu na krótkotrwałe zwiększenie stężenia testosteronu w surowicy na początku leczenia, co może przemijająco nasilić objawy choroby, stan pacjentów z ryzykiem powikłań neurologicznych, przerzutów do kręgosłupa i zwężenia dróg moczowych należy w pierwszych tygodniach leczenia w miarę możliwości poddawać stałej kontroli, tak jak w wypadku pacjentów hospitalizowanych. CHPL leku Leuprostin, implant, 3,6 mg Specjalne środki ostrozności Należy rozważyć dodatkowe podawanie odpowiedniego leku hamującego wydzielanie androgenów w początkowym etapie leczenia w celu złagodzenia możliwych następstw początkowego zwiększenia stężenia testosteronu i nasilenia objawów klinicznych. Powodzenie leczenia należy oceniać w regularnych odstępach czasu (zwłaszcza w razie oznak postępu choroby mimo odpowiedniego leczenia) przez badanie kliniczne (palpacyjne badanie per rectum gruczołu krokowego, badanie ultrasonograficzne, densytometrię kości, tomografię komputerową) i kontrolowanie aktywności fosfataz i (lub) stężenia PSA oraz testosteronu w surowicy. Hipogonadyzm związany z długotrwałym leczeniem analogami LHRH i (lub) usunięciem jąder (orchidektomii) może prowadzić do osteoporozy ze zwiększonym ryzykiem złamań. Rozwój osteoporozy jest silniejszy po zabiegu orchidektomii (ze zwiększeniem stężenia kortyzolu) niż po podaniu analogów LHRH. CHPL leku Leuprostin, implant, 3,6 mg Specjalne środki ostrozności U pacjentów obarczonych dużym ryzykiem wspomagające leczenie bisfosfonianem może zapobiec demineralizacji kości. Leczenie przeciwandrogenowe może spowodować wydłużenie odstępu QT. U pacjentów z czynnikami ryzyka wydłużenia odstępu QT w wywiadzie oraz u pacjentów otrzymujących jednocześnie produkty lecznicze, które mogą wydłużyć odstęp QT (patrz punkt 4.5), lekarz powinien ocenić przed rozpoczęciem stosowania produktu Leuprostin stosunek korzyści do ryzyka (włącznie z możliwością wystąpienia zaburzeń rytmu serca typu torsade de pointes). Zmiany metaboliczne U mężczyzn przyjmujących agonistów LHRH zgłaszano hiperglikemię i zwiększone ryzyko wystąpienia cukrzycy. Hiperglikemia może być objawem rozwoju cukrzycy lub pogorszenia kontroli glikemii u pacjentów z cukrzycą. Należy okresowo kontrolować stężenie glukozy we krwi i (lub) hemoglobiny glikowanej (HbA1c) u pacjentów otrzymujących agonistę LHRH i postępować zgodnie z aktualną praktyką w leczeniu hiperglikemii lub cukrzycy. CHPL leku Leuprostin, implant, 3,6 mg Specjalne środki ostrozności Zmiany metaboliczne związane ze stosowaniem agonisty LHRH mogą również obejmować stłuszczenie wątroby. Idiopatyczne nadciśnienie wewnątrzczaszkowe U pacjentów otrzymujących leuprorelinę notowano występowanie idiopatycznego nadciśnienia śródczaszkowego (rzekomy guz mózgu). Pacjentów należy ostrzec, aby zwracali uwagę na przedmiotowe i podmiotowe objawy idiopatycznego nadciśnienia wewnątrzczaszkowego, w tym ciężki lub nawracający ból głowy, zaburzenia widzenia i szumy uszne. Jeśli u pacjenta wystąpi idiopatyczne nadciśnienie wewnątrzczaszkowe, należy rozważyć przerwanie leczenia leuproreliną. Ciężkie skórne działania niepożądane W związku ze stosowaniem leuproreliny zgłaszano ciężkie skórne działania niepożądane (ang. severe cutaneous adverse reactions, SCAR), w tym zespół Stevensa-Johnsona (ang. Stevens-Johnson syndrome, SJS) i toksyczną martwicę rozpływną naskórka (ang. toxic epidermal necrolysis, TEN), które mogą zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu. CHPL leku Leuprostin, implant, 3,6 mg Specjalne środki ostrozności W momencie przepisania leku należy poinformować pacjentów o przedmiotowych i podmiotowych objawach oraz prowadzić ścisłą obserwację pod kątem ciężkich reakcji skórnych. W przypadku wystąpienia przedmiotowych i podmiotowych objawów wskazujących na te reakcje, leuprorelinę należy natychmiast odstawić i rozważyć zastosowanie leczenia alternatywnego (w stosownych przypadkach). CHPL leku Leuprostin, implant, 3,6 mg Interakcje 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie prowadzono badań dotyczących interakcji. Ponieważ leczenie przeciwandrogenowe może spowodować wydłużenie odstępu QT, należy uważnie ocenić jednoczesne stosowanie produktu Leuprostin i produktów leczniczych, które wydłużają odstęp QT lub produktów leczniczych, które mogą wywołać zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes, tj. leki przeciwarytmiczne klasy IA (np. chinidyna, dyzopiramid) lub klasy III (np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylid), metadon, moksyfloksacyna, leki przeciwpsychotyczne itd. (patrz punkt 4.4). CHPL leku Leuprostin, implant, 3,6 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktację 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Leuprostin przeznaczony jest do stosowania wyłącznie u mężczyzn. CHPL leku Leuprostin, implant, 3,6 mg Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Ze względu na występowanie u nielicznych pacjentów uczucia zmęczenia, które pojawia się zwłaszcza na początku leczenia i może być również związane z chorobą nowotworową, produkt leczniczy, nawet stosowany w zalecany sposób, może zmieniać reakcje w stopniu zaburzającym zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. Dotyczy to w większym stopniu sytuacji, gdy podczas stosowania leku spożywa się alkohol. CHPL leku Leuprostin, implant, 3,6 mg Działania niepożądane 4.8 Działania niepożądane Na początku leczenia leuprorelina powoduje krótkotrwałe zwiększenie stężenia testosteronu w surowicy, które może spowodować przemijające nasilenie niektórych objawów choroby (wystąpienie lub nasilenie bólu kości, zwężenie dróg moczowych z jego skutkami, ucisk rdzenia kręgowego, osłabienie mięśni nóg, obrzęk limfatyczny). Nasilenie tych objawów zmniejsza się zazwyczaj samoistnie bez konieczności przerwania stosowania produktu Leuprostin. Działania niepożądane mogą występować w następstwie zahamowania uwalniania hormonów płciowych. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane wymieniono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA oraz częstością: bardzo często: ≥1/10 często: ≥1/100 do <1/10 niezbyt często: ≥1/1000 do <1/100 rzadko: ≥1/10 000 do <1/1000 bardzo rzadko: <1/10 000 częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Istnieją doniesienia z okresu po wprowadzeniu leuproreliny do obrotu o przypadkach śródmiąższowego zapalenia płuc, głównie w Japonii. CHPL leku Leuprostin, implant, 3,6 mg Działania niepożądane Opisano jeden przypadek zakrzepicy centralnej tętnicy siatkówki. Uwagi szczególne Reakcję na leczenie implantem Leuprostin 3,6 mg można monitorować, oznaczając stężenie testosteronu w surowicy, aktywność fosfatazy kwaśnej i stężenie PSA. W początkowej fazie leczenia stężenie testosteronu najpierw zwiększa się, po czym zmniejsza w czasie 2 tygodni. Po upływie 2 do 4 tygodni stężenia testosteronu są porównywalne do obserwowanych po obustronnym usunięciu jąder i pozostają stałe przez cały okres leczenia. W początkowej fazie leczenia może wystąpić przemijające zwiększenie aktywności fosfatazy kwaśnej. Powrót do fizjologicznych lub prawie fizjologicznych wartości następuje po kilku tygodniach. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. CHPL leku Leuprostin, implant, 3,6 mg Działania niepożądane Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. CHPL leku Leuprostin, implant, 3,6 mg Przedawkowanie 4.9 Przedawkowanie Dotychczas nie obserwowano objawów zatrucia. Nawet stosowanie octanu leuproreliny w dobowej dawce do 20 mg przez 2 lata (dawka stosowana w pierwszych badaniach klinicznych) nie wywoływało żadnych innych lub nowych działań niepożądanych, które różniłyby się od obserwowanych po zastosowaniu octanu leuproreliny w dobowej dawce 1 mg lub w dawce 3,75 mg podawanej co miesiąc. CHPL leku Leuprostin, implant, 5 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Leuprostin, 5 mg, implant 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy implant zawiera 5 mg leuproreliny (Leuprorelinum) w postaci leuproreliny octanu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Implant Cylindryczny pręcik w kolorze białym do bladożółtawego (długości 10 mm) w ampułko-strzykawce. CHPL leku Leuprostin, implant, 5 mg Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Paliatywne leczenie pacjentów z zaawansowanym, hormonozależnym rakiem gruczołu krokowego. Leczenie pacjentów z miejscowo zaawansowanym, hormonozależnym rakiem gruczołu krokowego w połączeniu z radioterapią i po radioterapii. Leczenie w połączeniu z radioterapią hormonozależnego raka ograniczonego do gruczołu krokowego u pacjentów z umiarkowanym i dużym ryzykiem. CHPL leku Leuprostin, implant, 5 mg Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Określenie wskazania do stosowania i monitorowanie przebiegu długotrwałego leczenia powinni przeprowadzać lekarze z doświadczeniem w leczeniu guzów nowotworowych. Zalecaną dawką jest pojedyncza dawka 5 mg leuproreliny co 3 miesiące. Jeśli w wyjątkowych przypadkach termin podania kolejnej dawki jest przesunięty maksymalnie o 4 tygodnie, skuteczność lecznicza u większości pacjentów nie powinna być zmniejszona (patrz punkt 5.2). Szczególne grupy pacjentów U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby, a także u pacjentów w podeszłym wieku modyfikacja dawki nie jest konieczna. Dzieci i młodzież Stosowanie produktu Leuprostin u dzieci i młodzieży jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Leuprostin można stosować w połączeniu z radioterapią w neoadjuwantowym lub adjuwantowym leczeniu miejscowo zaawansowanego, hormonowrażliwego raka gruczołu krokowego, a także miejscowo zaawansowanego raka ograniczonego do gruczołu krokowego u pacjentów z umiarkowanym i dużym ryzykiem. CHPL leku Leuprostin, implant, 5 mg Dawkowanie Sposób podawania Produkt leczniczy Leuprostin powinien być przygotowywany i podawany wyłącznie przez fachowy personel medyczny, który zna te procedury. Jeden implant wstrzykuje się podskórnie w przednią ścianę jamy brzusznej. Przed wstrzyknięciem można zastosować lek miejscowo znieczulający. Zaleca się wdrożenie wspomagającego leczenia antyandrogenem na około 5 dni przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Leuprostin (patrz punkt 4.4). Instrukcja użycia Należy dokładnie przeczytać instrukcję, gdyż aplikator tego produktu leczniczego może się różnić od innych wcześniej stosowanych. Odkazić miejsce wstrzyknięcia znajdujące się na przedniej powłoce brzusznej poniżej linii pępkowej. Wyjąć aplikator ze sterylnego opakowania i sprawdzić, czy wewnątrz widoczny jest implant (patrz rysunek w ramce). Dla pewności aplikator należy obejrzeć pod światło lub delikatnie nim wstrząsnąć. Odciągnąć tłok aplikatora całkowicie do tyłu, aż do pojawienia się pełnej linii w drugim okienku. CHPL leku Leuprostin, implant, 5 mg Dawkowanie Uwaga: Tłok można przesunąć do przodu w celu wstrzyknięcia implantu tylko wtedy, gdy uprzednio był on całkowicie wysunięty! Zdjąć nasadkę ochronną z igły. Ująć korpus aplikatora jedną ręką. Drugą ręką ścisnąć skórę przedniej powłoki brzusznej poniżej linii pępkowej pacjenta. Patrz rysunek. Trzymając skośnie ścięte ostrze igły skierowane w górę wbić całą i głę pod niewielkim kątem w tkankę podskórną, prawie równolegle do powierzchni skóry. Ostrożnie wyciągnąć aplikator około 1 cm do tyłu, tworząc kanał punkcyjny dla implantu. Wstrzyknąć implant do kanału punkcyjnego poprzez całkowite wciśnięcie tłoka aż do zatrzaśnięcia się go w odpowiednim miejscu ze słyszalnym kliknięciem. Wyjąć igłę. W celu upewnienia się, że implant został wstrzyknięty prawidłowo, sprawdzić czy jasnoniebieska końcówka tłoka jest widoczna w końcówce igły. Na początku i po 3 miesiącach stosowania implantu Leuprostin 5 mg trzeba oznaczyć zarówno stężenie PSA, jak i całkowitego testosteronu. CHPL leku Leuprostin, implant, 5 mg Dawkowanie Rak gruczołu krokowego jest wrażliwy na androgeny, jeśli po 3 miesiącach stężenie testosteronu jest na poziomie kastracyjnym (≤0,5 ng/ml), a wartość PSA zmniejszyła się. Wczesne znaczne zmniejszenie stężenia PSA (około 80% wartości wyjściowej) można uznać za prognostycznie dobry wskaźnik dla długotrwałej reakcji zahamowania wydzielania androgenów. W takiej sytuacji wskazana jest hormonalna terapia ablacyjna (np. implantem Leuprostin 5 mg). Jeśli u pacjentów z zahamowanym wydzielaniem testosteronu stężenie PSA pozostaje niezmienione lub zwiększyło się, rak gruczołu krokowego jest niewrażliwy na androgeny. W takich przypadkach kontynuacja hormonalnej terapii ablacyjnej nie jest właściwa. Jeżeli jednak u pacjenta wystąpi odpowiedź kliniczna (np. zmniejszenie bólu i objawów dyzurycznych, zmniejszenie wielkości gruczołu krokowego), trzeba wziąć pod uwagę możliwość fałszywie ujemnych wyników. CHPL leku Leuprostin, implant, 5 mg Dawkowanie W tych rzadkich przypadkach stosowanie implantu Leuprostin 5 mg należy kontynuować przez kolejne 3 miesiące i ponownie skontrolować stężenie PSA, a ponadto bardzo uważnie monitorować objawy kliniczne. Leczenie zaawansowanego, hormonozależnego raka gruczołu krokowego implantem Leuprostin 5 mg jest na ogół długotrwałe. W badaniach klinicznych wykazano, że u pacjentów z miejscowo zaawansowanym, hormonowrażliwym rakiem gruczołu krokowego bardziej preferowana jest trwająca 3 lata terapia przeciwandrogenowa w połączeniu z radioterapią niż terapia 6-miesięczna (patrz punkt 5.1). Zgodnie z wytycznymi klinicznymi, zalecany czas trwania leczenia przeciwandrogenowego u pacjentów (T3-T4) poddawanych radioterapii wynosi 2 do 3 lat. W przypadku raka ograniczonego do gruczołu krokowego u pacjentów z umiarkowanym ryzykiem zalecany czas trwania połączonego stosowania radioterapii z leczeniem przeciwandrogenowym wynosi od 4 do 6 miesięcy, zaś u pacjentów z dużym ryzykiem od 2 do 3 lat. CHPL leku Leuprostin, implant, 5 mg Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 lub na inne analogi LHRH (gonadoliberyny). Potwierdzony brak zależności raka od działania hormonów. Stosowanie implantu Leuprostin 5 mg jest przeciwwskazane u kobiet i u dzieci. CHPL leku Leuprostin, implant, 5 mg Specjalne środki ostrozności 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Stan pacjentów z nadciśnieniem tętniczym należy uważnie monitorować. U pacjentów leczonych agonistami LHRH (agonistami hormonu uwalniającego gonadotropinę), takimi jak leuprorelina, istnieje zwiększone ryzyko depresji (również ciężkiej). Pacjentów należy poinformować o takim zagrożeniu i w razie wystąpienia objawów zastosować właściwe leczenie. Obserwowano reakcje alergiczne i anafilaktyczne, w tym reakcje miejscowe (w miejscu wstrzyknięcia) i ogólnoustrojowe. Po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego leuprorelinę do obrotu zgłaszano występowanie drgawek u pacjentów leczonych leuproreliny octanem, niezależnie od występowania u nich w wywiadzie padaczki, drgawek lub czynników predysponujących. Po chirurgicznej kastracji leuprorelina nie powoduje dalszego zmniejszania stężenia testosteronu. CHPL leku Leuprostin, implant, 5 mg Specjalne środki ostrozności Ze względu na krótkotrwałe zwiększenie stężenia testosteronu w surowicy na początku leczenia, co może przemijająco nasilić objawy choroby, stan pacjentów z ryzykiem powikłań neurologicznych, przerzutów do kręgosłupa i zwężenia dróg moczowych należy w pierwszych tygodniach leczenia w miarę możliwości poddawać stałej kontroli, tak jak w przypadku pacjentów hospitalizowanych. Należy rozważyć dodatkowe podawanie odpowiedniego leku hamującego wydzielanie androgenów w początkowym etapie leczenia w celu złagodzenia możliwych następstw początkowego zwiększenia stężenia testosteronu i nasilenia objawów klinicznych. Powodzenie leczenia należy oceniać w regularnych odstępach czasu (zwłaszcza w razie oznak postępu choroby mimo odpowiedniego leczenia) przez badanie kliniczne (palpacyjne badanie per rectum gruczołu krokowego, badanie ultrasonograficzne, densytometrię kości, tomografię komputerową) i kontrolowanie aktywności fosfataz i (lub) stężenia PSA oraz testosteronu w surowicy. CHPL leku Leuprostin, implant, 5 mg Specjalne środki ostrozności Hipogonadyzm związany z długotrwałym leczeniem analogami LHRH i (lub) usunięciem jąder (orchidektomii) może prowadzić do osteoporozy ze zwiększonym ryzykiem złamań. Rozwój osteoporozy jest silniejszy po zabiegu orchidektomii (ze zwiększeniem stężenia kortyzolu) niż po podaniu analogów LHRH. U pacjentów obarczonych dużym ryzykiem wspomagające leczenie bisfosfonianem może zapobiec demineralizacji kości. Leczenie przeciwandrogenowe może spowodować wydłużenie odstępu QT. U pacjentów z czynnikami ryzyka wydłużenia odstępu QT w wywiadzie oraz u pacjentów otrzymujących jednocześnie produkty lecznicze, które mogą wydłużyć odstęp QT (patrz punkt 4.5), lekarz powinien ocenić przed rozpoczęciem stosowania produktu Leuprostin stosunek korzyści do ryzyka (włącznie z możliwością wystąpienia zaburzeń rytmu serca typu torsade de pointes). Zmiany metaboliczne U mężczyzn przyjmujących agonistów LHRH zgłaszano hiperglikemię i zwiększone ryzyko wystąpienia cukrzycy. CHPL leku Leuprostin, implant, 5 mg Specjalne środki ostrozności Hiperglikemia może być objawem rozwoju cukrzycy lub pogorszenia kontroli glikemii u pacjentów z cukrzycą. Należy okresowo kontrolować stężenie glukozy we krwi i (lub) hemoglobiny glikowanej (HbA1c) u pacjentów otrzymujących agonistę LHRH i postępować zgodnie z aktualną praktyką w leczeniu hiperglikemii lub cukrzycy. Zmiany metaboliczne związane ze stosowaniem agonisty LHRH mogą również obejmować stłuszczenie wątroby. Idiopatyczne nadciśnienie wewnątrzczaszkowe U pacjentów otrzymujących leuprorelinę notowano występowanie idiopatycznego nadciśnienia śródczaszkowego (rzekomy guz mózgu). Pacjentów należy ostrzec, aby zwracali uwagę na przedmiotowe i podmiotowe objawy idiopatycznego nadciśnienia wewnątrzczaszkowego, w tym ciężki lub nawracający ból głowy, zaburzenia widzenia i szumy uszne. Jeśli u pacjenta wystąpi idiopatyczne nadciśnienie wewnątrzczaszkowe, należy rozważyć przerwanie leczenia leuproreliną. CHPL leku Leuprostin, implant, 5 mg Specjalne środki ostrozności Ciężkie skórne działania niepożądane W związku ze stosowaniem leuproreliny zgłaszano ciężkie skórne działania niepożądane (ang. severe cutaneous adverse reactions, SCAR), w tym zespół Stevensa-Johnsona (ang. Stevens-Johnson syndrome, SJS) i toksyczną martwicę rozpływną naskórka (ang. toxic epidermal necrolysis, TEN), które mogą zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu. W momencie przepisania leku należy poinformować pacjentów o przedmiotowych i podmiotowych objawach oraz prowadzić ścisłą obserwację pod kątem ciężkich reakcji skórnych. W przypadku wystąpienia przedmiotowych i podmiotowych objawów wskazujących na te reakcje, leuprorelinę należy natychmiast odstawić i rozważyć zastosowanie leczenia alternatywnego (w stosownych przypadkach). CHPL leku Leuprostin, implant, 5 mg Interakcje 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie prowadzono badań dotyczących interakcji. Ponieważ leczenie przeciwandrogenowe może spowodować wydłużenie odstępu QT, należy uważnie ocenić jednoczesne stosowanie produktu Leuprostin i produktów leczniczych, które wydłużają odstęp QT lub produktów leczniczych, które mogą wywołać zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes, tj. leki przeciwarytmiczne klasy IA (np. chinidyna, dyzopiramid) lub klasy III (np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylid), metadon, moksyfloksacyna, leki przeciwpsychotyczne itd. (patrz punkt 4.4). CHPL leku Leuprostin, implant, 5 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktację 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Leuprostin przeznaczony jest do stosowania wyłącznie u mężczyzn. CHPL leku Leuprostin, implant, 5 mg Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Ze względu na występowanie u nielicznych pacjentów uczucia zmęczenia, które pojawia się zwłaszcza na początku leczenia i może być również związane z chorobą nowotworową, produkt leczniczy, nawet stosowany zgodnie z zaleceniami, może zmieniać reakcje pacjenta w sposób zaburzający zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. Dotyczy to w większym stopniu sytuacji, gdy podczas stosowania leku spożywa się alkohol. CHPL leku Leuprostin, implant, 5 mg Działania niepożądane 4.8 Działania niepożądane Na początku leczenia leuprorelina powoduje krótkotrwałe zwiększenie stężenia testosteronu w surowicy, które może spowodować przemijające nasilenie niektórych objawów choroby (wystąpienie lub nasilenie bólu kości, zwężenie dróg moczowych z jego skutkami, ucisk rdzenia kręgowego, osłabienie mięśni nóg, obrzęk limfatyczny). Nasilenie tych objawów zmniejsza się zazwyczaj samoistnie bez konieczności przerwania stosowania produktu Leuprostin. Działania niepożądane mogą występować w następstwie zahamowania uwalniania hormonów płciowych. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane wymieniono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA oraz częstością: bardzo często: ≥1/10 często: ≥1/100 do <1/10 niezbyt często: ≥1/1000 do <1/100 rzadko: ≥1/10 000 do <1/1000 bardzo rzadko: <1/10 000 częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko Częstość nieznana Zaburzenia układu immunologiczne uogólnione reakcje alergiczne (gorączka, świąd, eozynofilia, wysypka skórna) reakcje anafilaktyczne Zaburzenia metabolizmu i odżywiania zmniejszenie apetytu zwiększenie apetytu zmiany w cukrzycowym statusie metabolicznym (zwiększenie lub zmniejszenie stężenia glukozy we krwi) Zaburzenia psychiczne zmiany nastroju depresja zaburzenia snu Zaburzenia układu nerwowego bóle głowy parestezje zawroty głowy pochodzenia obwodowego przemijające zaburzenia smaku Zaburzenia serca wydłużenie odstępu QT Zaburzenia naczyniowe uderzenia gorąca zmiany ciśnienia tętniczego (nadciśnienie lub niedociśnienie tętnicze) zakrzepica Zaburzenia układu oddechowego zator płucny śródmiąższowa choroba płuc Zaburzenia żołądka i jelit nudności i (lub) wymioty biegunka Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej suchej skóry lub błon śluzowych nocne poty łysienie zespół Stevensa-Johnsona/toksyczna nekroliza naskórka (SJS/TEN) toksyczne wykwity skórne rumień wielopostaciowy Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej ból kości ból stawów i (lub) pleców miastenia demineralizacja kości Zaburzenia nerek i dróg moczowych oddawanie moczu w nocy bolesne oddawanie moczu częstomocz zatrzymanie moczu Zaburzenia układu rozrodczego i piersi zmniejszenie lub utrata libido i potencji zmniejszenie wielkości jąder ginekomastia ból jąder Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania nasilone pocenie się reakcje w miejscu wkłucia np. CHPL leku Leuprostin, implant, 5 mg Działania niepożądane zaczerwienienie, ból, obrzęk, świąd, które zazwyczaj ustępują nawet w razie kontynuowania leczenia odczucie zmęczenia obrzęki obwodowe Badania diagnostyczne zwiększenie masy ciała zmniejszenie masy ciała zwiększenie aktywności LDH, aminotransferaz (AlAT, AspAT), gamma-GT i fosfatazy zasadowej, które mogą być także objawem choroby podstawowej Istnieją doniesienia z okresu po wprowadzeniu leuproreliny do obrotu o przypadkach śródmiąższowego zapalenia płuc, głównie w Japonii. Uwagi szczególne Reakcję na leczenie implantem Leuprostin 5 mg można monitorować, oznaczając stężenie testosteronu w surowicy, aktywność fosfatazy kwaśnej i stężenie PSA. W początkowej fazie leczenia stężenie testosteronu najpierw zwiększa się, po czym zmniejsza w czasie 2 tygodni. Po upływie 2 do 4 tygodni stężenia testosteronu są porównywalne do obserwowanych po obustronnym usunięciu jąder i pozostają stałe przez cały okres leczenia. CHPL leku Leuprostin, implant, 5 mg Działania niepożądane W początkowej fazie leczenia może wystąpić przemijające zwiększenie aktywności fosfatazy kwaśnej. Powrót do fizjologicznych lub prawie fizjologicznych wartości następuje po kilku tygodniach. W rzadkich przypadkach występowały ropnie poiniekcyjne. W jednym przypadku wystąpienia ropni poiniekcyjnych zaobserwowano nieprawidłowe wchłanianie leuproreliny z postaci depot, dlatego w takich przypadkach należy kontrolować stężenie testosteronu. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. CHPL leku Leuprostin, implant, 5 mg Działania niepożądane Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. CHPL leku Leuprostin, implant, 5 mg Przedawkowanie 4.9 Przedawkowanie Dotychczas nie obserwowano objawów zatrucia. Nawet stosowanie octanu leuproreliny w dobowej dawce do 20 mg przez 2 lata (dawka stosowana w pierwszych badaniach klinicznych) nie obserwowano żadnych innych lub nowych działań niepożądanych, które różniłyby się od obserwowanych po zastosowaniu octanu leuproreliny w dobowej dawce 1 mg lub w dawce 11,25 mg co 3 miesiące. CHPL leku Lutrate Depot, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 22,5 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Lutrate Depot, 22,5 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka zawiera 22,5 mg leuproreliny octanu (co odpowiada 21,42 mg leuproreliny). 1 ml odtworzonej zawiesiny zawiera 11,25 mg leuproreliny octanu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu. Proszek: biały lub białawy proszek. Rozpuszczalnik: przejrzysty, klarowny roztwór bez widocznych strątów (pH 5,0 -7,0). CHPL leku Lutrate Depot, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 22,5 mg Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Lutrate Depot jest wskazany w leczeniu paliatywnym zaawansowanego raka gruczołu krokowego wrażliwego na terapię hormonalną. CHPL leku Lutrate Depot, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 22,5 mg Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zazwyczaj zalecana dawka produktu leczniczego Lutrate Depot to 22,5 mg w postaci wykonywanego raz na trzy miesiące wstrzyknięcia o przedłużonym uwalnianiu, podawana w pojedynczym wstrzyknięciu domięśniowym w odstępach co trzy miesiące. Zastosowanie postaci leku o przedłużonym, kontrolowanym uwalnianiu zapewnia stałe uwalnianie leuproreliny octanu w ciągu trzech miesięcy po podaniu produktu Lutrate Depot 22,5 mg. Liofilizowany proszek należy odtworzyć i stosować w pojedynczym wstrzyknięciu domięśniowym, podawanym w odstępach co trzy miesiące. Należy unikać przypadkowego podania dotętniczego lub dożylnego. Proszek z mikrosferami, znajdujący się w fiolce produktu Lutrate Depot, należy odtworzyć bezpośrednio przed wstrzyknięciem domięśniowym. Jak w przypadku innych produktów leczniczych stosowanych długotrwale we wstrzyknięciach, należy okresowo zmieniać miejsce wstrzyknięcia. CHPL leku Lutrate Depot, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 22,5 mg Dawkowanie Nie należy przerywać stosowania produktu Lutrate Depot, gdy wystąpi remisja choroby lub poprawa kliniczna. Należy monitorować reakcję pacjenta na leczenie produktem Lutrate Depot, oznaczając okresowo zarówno stężenie testosteronu w surowicy, jak i swoisty antygen sterczowy (PSA). W badaniach klinicznych wykazano, że u większości pacjentów niepoddanych wcześniej orchidektomii, stężenie testosteronu zwiększało się podczas 4 pierwszych dni leczenia, a następnie malało, osiągając wartości kastracyjne w ciągu 3 do 4 tygodni. Od tego momentu stężenie kastracyjne (zdefiniowane jako stężenie testosteronu równe lub mniejsze niż 0,5 ng/ml) utrzymywało się tak długo, jak długo stosowano leczenie. Jeśli reakcja pacjenta na leczenie jest mniejsza od oczekiwanej, zaleca się upewnić, czy stężenia testosteronu w surowicy osiągnęły wartości kastracyjne lub utrzymują się na ich poziomie. CHPL leku Lutrate Depot, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 22,5 mg Dawkowanie Niekiedy w początkowym okresie leczenia występuje przemijające zwiększenie aktywności fosfatazy kwaśnej, które zazwyczaj po ok. 4 tygodniach leczenia powraca do wartości prawidłowych lub zbliżonych do normy. Czas leczenia Produkt Lutrate Depot należy stosować w postaci wstrzyknięć domięśniowych podawanych raz na trzy miesiące. Z reguły terapia zaawansowanego raka gruczołu krokowego produktem Lutrate Depot wymaga długotrwałego stosowania, dlatego nie należy przerywać leczenia, gdy wystąpi remisja choroby lub poprawa kliniczna. Specjalne grupy pacjentów Dzieci i młodzież: Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu Lutrate Depot u dzieci i młodzieży. Z tego powodu nie zaleca się stosowania produktu Lutrate Depot do czasu uzyskania tych danych. Niewydolność nerek lub wątroby: Nie badano farmakokinetyki produktu Lutrate Depot u pacjentów z niewydolnością wątroby lub nerek. CHPL leku Lutrate Depot, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 22,5 mg Dawkowanie Pacjenci w podeszłym wieku: W badaniu klinicznych produktu Lutrate Depot 22,5 mg średnia wieku osób badanych wynosiła 71,0 ± 9,02 lata. Tak więc dane odnoszące się do farmakokinetyki, skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu Lutrate Depot dotyczą także tej populacji. Sposób podawania Produkt leczniczy Lutrate Depot powinien być przygotowywany, rekonstytuowany i podawany wyłącznie przez fachowy personel medyczny, który zna te procedury. Lutrate Depot należy podawać wyłącznie domięśniowo. Nie stosować innych dróg podania. Jeśli produkt został omyłkowo podany podskórnie, należy uważnie monitorować stan pacjenta ze względu na brak danych, dotyczących innych niż domięśniowa dróg podania produktu Lutrate Depot. Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. CHPL leku Lutrate Depot, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 22,5 mg Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, analogi hormonu uwalniającego luteotropinę (LHRH) lub na którąkolwiek substancję pomocniczą produktu Lutrate Depot, wymienioną w punkcie 6.1. W piśmiennictwie medycznym znajdują się doniesienia o reakcjach anafilaktycznych po podaniu syntetycznego hormonu LHRH lub analogów agonistów LHRH. Przebyta orchidektomia. Nie wolno stosować produktu Lutrate Depot w monoterapii u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego, u których występuje ucisk na rdzeń kręgowy lub przerzuty do kręgosłupa. Lutrate Depot nie jest wskazany do stosowania u kobiet. Lutrate Depot nie jest wskazany do stosowania u dzieci i młodzieży. CHPL leku Lutrate Depot, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 22,5 mg Specjalne środki ostrozności 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania W początkowym okresie leczenia produktem Lutrate Depot, tak jak podczas leczenia innymi agonistami LHRH, może wystąpić przemijające zwiększenie stężenia testosteronu. W niektórych przypadkach powoduje to wystąpienie charakterystycznych objawów lub nasilenie rozrostu guza, prowadzące do zaostrzenia objawów raka gruczołu krokowego, które zazwyczaj zmniejszają się podczas kontynuacji leczenia (patrz punkt 4.8). Zespół zaostrzenia („flare”) może występować w postaci układowych lub neurologicznych objawów (np. jako ból kości). Opisano także przypadki zaniku jąder i ginekomastii po stosowaniu innych agonistów LHRH. Leczenie należy natychmiast przerwać, jeśli u pacjenta wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe, sugerujące anafilaksję lub reakcję anafilaktyczną (duszność, astma, katar, obrzęk naczynioruchowy głośni, hipotonia, pokrzywka, wysypka, świąd lub śródmiąższowe zapalenie płuc). CHPL leku Lutrate Depot, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 22,5 mg Specjalne środki ostrozności Przed rozpoczęciem leczenia należy poinformować o tym pacjentów, ostrzegając ich, że powinni przerwać leczenie i skonsultować się z lekarzem, jeśli wystąpią opisane powyżej objawy. Pacjentów, u których wystąpiła reakcja nadwrażliwości na leuprolid, należy uważnie monitorować. Nie powinni oni ponownie stosować produktu Lutrate Depot. U pacjentów leczonych leuproreliny octanem obserwowano pojedyncze przypadki niedrożności cewki moczowej (z hematurią lub bez) i ucisku na rdzeń kręgowy lub przerzutów do kręgosłupa, mogących powodować porażenie, niekiedy z powikłaniami prowadzącymi do zgonu. Pacjentom z ryzykiem wystąpienia niedrożności cewki moczowej, ucisku na rdzeń kręgowy lub przerzutów do kręgosłupa należy w pierwszych tygodniach leczenia zapewnić ścisłą opiekę lekarską. U tych pacjentów należy rozważyć profilaktyczne leczenie antyandrogenami. W razie wystąpienia urologicznych lub neurologicznych powikłań należy wdrożyć odpowiednie leczenie. CHPL leku Lutrate Depot, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 22,5 mg Specjalne środki ostrozności U pacjentów leczonych agonistami GnRH, jak np. leuprolidu octanem, występuje zwiększone ryzyko depresji (która może być ciężka). Pacjenci powinni być o tym poinformowani, a w przypadku wystąpienia objawów depresji - odpowiednio leczeni. W piśmiennictwie opisywano występowanie zmniejszenia gęstości mineralnej kości u mężczyzn po zabiegu orchidektomii lub leczonych agonistami LHRH. Włączenie antyandrogenu do schematu leczenia zmniejsza utratę masy kostnej, ale nasila ryzyko wystąpienia innych działań niepożądanych, takich jak zaburzenia krzepnięcia i obrzęki. Jeśli lek z grupy antyandrogenów jest stosowany przez dłuższy czas, należy zwrócić szczególną uwagę na przeciwwskazania i środki ostrożności związane z jego długotrwałym stosowaniem. Podczas leczenia leuproreliny octanem należy ściśle nadzorować pacjentów z ryzykiem wystąpienia osteoporozy lub z wywiadem obciążonym osteoporozą (patrz punkt 4.8). CHPL leku Lutrate Depot, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 22,5 mg Specjalne środki ostrozności Podczas stosowania leuproreliny octanu informowano o występowaniu zaburzeń czynności wątroby i żółtaczki przebiegającej ze zwiększeniem aktywności enzymów wątrobowych. Z tego powodu należy uważać na pacjentów i w razie konieczności wdrożyć odpowiednie postępowanie. Należy kontrolować reakcję pacjenta na leczenie produktem Lutrate Depot, monitorując parametry kliniczne oraz oznaczając okresowo stężenie testosteronu i antygenu PSA w surowicy. U pacjentów mogą wystąpić zmiany metaboliczne (np. nietolerancja glukozy lub zaostrzenie istniejącej cukrzycy, stłuszczenie wątroby), nadciśnienie tętnicze, zmiany masy ciała i zaburzenia sercowo-naczyniowe. Jak należy się spodziewać w odniesieniu do tej grupy leków, może wystąpić lub zaostrzyć się istniejąca wcześniej cukrzyca. Z tego powodu podczas leczenia produktem Lutrate Depot pacjenci z cukrzycą mogą wymagać częstszego kontrolowania stężenia glukozy we krwi. CHPL leku Lutrate Depot, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 22,5 mg Specjalne środki ostrozności Przed rozpoczęciem leczenia oraz podczas prowadzenia deprywacji androgenowej należy starannie monitorować pacjentów z dużym ryzykiem wystąpienia choroby metabolicznej lub sercowo-naczyniowej. Leczenie leuproreliny octanem powoduje zahamowanie osi przysadka mózgowa-gruczoły płciowe. Podczas leczenia oraz po jego zakończeniu mogą ulec zmianie wyniki badań diagnostycznych czynności gonadotropowej przysadki oraz czynności gruczołów płciowych. U pacjentów leczonych leuproreliny octanem informowano o występowaniu wydłużonego czasu protrombinowego. Należy zachować ostrożność, stosując leuprolidu octan u pacjentów z rozpoznanymi zaburzeniami krwawienia, trombocytopenią lub leczonych lekami przeciwzakrzepowymi. Raportowano o występowaniu drgawek podczas stosowania leuproreliny octanu. Dotyczyło to pacjentów z wywiadem obciążonym występowaniem drgawek, padaczki, zaburzeń krążenia mózgowego, nieprawidłowości lub guzów ośrodkowego układu nerwowego oraz pacjentów leczonych jednocześnie lekami wywołującymi drgawki, takimi jak np. CHPL leku Lutrate Depot, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 22,5 mg Specjalne środki ostrozności bupropion i selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI). Opisywano także występowanie drgawek u pacjentów spoza tych grup. Leuprolidu octan należy stosować z zachowaniem ostrożności w chorobie sercowo-naczyniowej (w tym w zastoinowej niewydolności serca), chorobie zakrzepowo-zatorowej, obrzękach, depresji i udarze przysadki mózgowej. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na jednej fiolce, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”. Leczenie przeciwandrogenowe może powodować wydłużenie odstępu QT. U pacjentów z wywiadem lub czynnikami ryzyka wydłużenia odstępu QT oraz u pacjentów przyjmujących jednocześnie produkty lecznicze, które mogą powodować wydłużenie odstępu QT (patrz punkt 4.5), lekarz przed rozpoczęciem leczenia produktem Lutrate Depot powinien ocenić stosunek korzyści do ryzyka, uwzględniając ryzyko wystąpienia zaburzeń rytmu typu torsade de pointes. CHPL leku Lutrate Depot, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 22,5 mg Specjalne środki ostrozności Idiopatyczne nadciśnienie wewnątrzczaszkowe U pacjentów otrzymujących leuprorelinę notowano występowanie idiopatycznego nadciśnienia śródczaszkowego (rzekomy guz mózgu). Pacjentów należy ostrzec, aby zwracali uwagę na przedmiotowe i podmiotowe objawy idiopatycznego nadciśnienia wewnątrzczaszkowego, w tym ciężki lub nawracający ból głowy, zaburzenia widzenia i szumy uszne. Jeśli u pacjenta wystąpi idiopatyczne nadciśnienie wewnątrzczaszkowe, należy rozważyć przerwanie leczenia leuproreliną. Ciężkie skórne działania niepożądane W związku ze stosowaniem leuproreliny zgłaszano ciężkie skórne działania niepożądane (ang. severe cutaneous adverse reactions, SCAR), w tym zespół Stevensa-Johnsona (ang. Stevens-Johnson syndrome, SJS) i toksyczną martwicę rozpływną naskórka (ang. toxic epidermal necrolysis, TEN), które mogą zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu. CHPL leku Lutrate Depot, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 22,5 mg Specjalne środki ostrozności W momencie przepisania leku należy poinformować pacjentów o przedmiotowych i podmiotowych objawach oraz prowadzić ścisłą obserwację pod kątem ciężkich reakcji skórnych. W przypadku wystąpienia przedmiotowych i podmiotowych objawów wskazujących na te reakcje, leuprorelinę należy natychmiast odstawić i rozważyć zastosowanie leczenia alternatywnego (w stosownych przypadkach). CHPL leku Lutrate Depot, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 22,5 mg Interakcje 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie prowadzono badań dotyczących interakcji w fazie farmakokinetycznej leuproreliny octanu z innymi produktami leczniczymi. Ponieważ jednak leuproreliny octan jest peptydem rozkładanym przez peptydazę, a nie przez enzymy cytochromu P-450, oraz wiąże się z białkami osocza jedynie w 46%, nie należy spodziewać się interakcji farmakokinetycznych z innymi lekami. Ponieważ leczenie deprywacją androgenów może wydłużać odstęp QT, należy starannie rozważyć jednoczesne zastosowanie produktu Lutrate Depot z produktami leczniczymi, które mogą wydłużać odstęp QT lub wywoływać zaburzenia rytmu typu torsade de pointes, takimi jak przeciwarytmiczne leki klasy Ia (np. chinidyna, dyzopiramid) lub klasy III (np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylid), metadon, moksyfloksacyna, leki przeciwpsychotyczne itp. (patrz punkt 4.4). CHPL leku Lutrate Depot, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 22,5 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktację 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża: Produkt Lutrate Depot nie jest wskazany do stosowania u kobiet w ciąży. Wstrzyknięcie leuprolidu octanu może spowodować uszkodzenie płodu, jeśli został on podany kobiecie ciężarnej. Z tego powodu możliwe jest wystąpienie spontanicznego poronienia po podaniu tego leku w czasie ciąży. Karmienie piersią: Nie należy stosować produktu Lutrate Depot u kobiet karmiących piersią. Płodność: Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). CHPL leku Lutrate Depot, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 22,5 mg Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie prowadzono badań dotyczących wpływu produktu Lutrate Depot na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn może jednak ulec pogorszeniu wskutek wystąpienia zaburzeń widzenia i zawrotów głowy. CHPL leku Lutrate Depot, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 22,5 mg Działania niepożądane 4.8 Działania niepożądane Przedstawiony poniżej profil bezpieczeństwa produktu Lutrate Depot został opracowany na podstawie wyników badania klinicznego III fazy. W badaniu tym pacjentom z rakiem gruczołu krokowego podano domięśniowo w odstępie trzech miesięcy dwie dawki produktu Lutrate Depot; okres leczenia i obserwacji po jego zakończeniu wynosił łącznie 6 miesięcy. Większość raportowanych działań niepożądanych związanych z leczeniem wynikała głównie z właściwości farmakologicznych leuproreliny octanu i była spowodowana supresją testosteronu. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi po stosowaniu produktu Lutrate Depot były uderzenia gorąca, zmęczenie, osłabienie, nadmierne pocenie, nudności i bóle kości. Poniżej przedstawiono, zgodnie z klasyfikacją układów i narządów, działania niepożądane odnotowane podczas badań klinicznych. CHPL leku Lutrate Depot, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 22,5 mg Działania niepożądane Wymieniono je według częstości występowania, zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem (bardzo często: ≥ 1/10; często: ≥ 1/100 do < 1/10; niezbyt często: ≥ 1/1000 do < 1/100; rzadko: ≥ 1/10 000 do < 1/1000; bardzo rzadko: < 1/10 000). Tabela 1. Częstość występowania działań niepożądanych podczas leczenia produktem Lutrate Depot 22,5 mg Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często: Zmniejszone łaknienie Niezbyt często: Hipercholesterolemia Zaburzenia psychiczne Często: Bezsenność, zmniejszenie popędu seksualnego. W leczeniu długotrwałym: zmiany nastroju, depresja. Niezbyt często: Zaburzenia snu, zaburzenie emocjonalne, lęk, złość. W leczeniu krótkotrwałym: zmiany nastroju, depresja. Zaburzenia układu nerwowego Często: Zawroty głowy Niezbyt często: Zaburzenia smaku, mrowienie, ból głowy, śpiączka. CHPL leku Lutrate Depot, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 22,5 mg Działania niepożądane Częstość nieznana: Idiopatyczne nadciśnienie śródczaszkowe (rzekomy guz mózgu) (patrz punkt 4.4) Zaburzenia oka Niezbyt często: Nieostre widzenie Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Niezbyt często: Zapalenie opłucnej Częstość nieznana: Zapalenie płuc, śródmiąższowa choroba płuc. Zaburzenia ucha i błędnika Niezbyt często: Szumy uszne Zaburzenia naczyniowe Bardzo często: Uderzenia gorąca Często: Zaczerwienienie twarzy Zaburzenia żołądka i jelit Często: Nudności, biegunka. Niezbyt często: Ból w nadbrzuszu, zaparcie. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: Nadmierne pocenie, świąd, zimne poty. Niezbyt często: Wykwity skórne w postaci grudek, wysypka, uogólniony świąd, nocne poty. Częstość nieznana: Zespół Stevensa-Johnsona, toksyczna martwica rozpływne naskórka (SJS,TEN) (patrz punkt 4.4), Toksyczne wykwity skórne, Rumień wielopostaciowy Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często: Bóle kości, bóle stawów. CHPL leku Lutrate Depot, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 22,5 mg Działania niepożądane Niezbyt często: Ból pleców, bóle mięśniowo-szkieletowe, ból szyi. Zaburzenia nerek i układu moczowego Często: Częstomocz, oddawanie moczu w nocy, ból w układzie moczowym, zmniejszony odpływ moczu. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Często: Zaburzenia erekcji Niezbyt często: Ból sutków, ból w obrębie miednicy, zanik jąder, zaburzenia dotyczące jąder. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: Zmęczenie, osłabienie, ból, miejscowe reakcje niepożądane (patrz tabela 2). Niezbyt często: Uczucie gorąca, nadmierne pocenie. Badania diagnostyczne Często: Zwiększenie aktywności AlAT, zwiększenie aktywności AspAT, zwiększenie stężenia triglicerydów, zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej we krwi, zwiększenie stężenia glukozy. Niezbyt często: Zwiększenie stężenia wapnia we krwi, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej we krwi, zmniejszenie stężenia potasu we krwi, zwiększenie stężenia potasu we krwi, zwiększenie stężenia mocznika we krwi, wydłużenie odstępu QT w zapisie EKG (patrz punkty 4.4 i 4.5), skrócenie odstępu QT w zapisie EKG, odwrócenie załamka T w zapisie EKG, zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy, zmniejszenie szybkości przesączania kłębuszkowego, zmniejszenie wartości hematokrytu, nieprawidłowe wyniki badania krwi, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zwiększenie średniej objętości krwinki czerwonej (MCV), zmniejszenie liczby krwinek czerwonych, zwiększenie objętości zalegającego moczu. CHPL leku Lutrate Depot, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 22,5 mg Działania niepożądane Pod względem ciężkości objawów 84,7% wszystkich działań niepożądanych związanych z leczeniem miało nasilenie łagodne do umiarkowanego. Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi były uderzenia gorąca (77,3%), przy czym w 57,7% przypadków określono je jako łagodne, a w 17,2% - jako umiarkowane. Pięć przypadków uderzeń gorąca (3,1%) raportowano jako ciężkie. Podczas badania odnotowano 38 miejscowych reakcji niepożądanych w miejscu wstrzyknięcia (LAR), zgłoszonych przez 24 pacjentów (14,7%). Miejscowe działania niepożądane raportowane po wstrzyknięciu produktu Lutrate Depot 22,5 mg są takie same, jak raportowane po domięśniowym wstrzyknięciu innych, podobnych produktów leczniczych. Najczęściej były to: ból w miejscu wstrzyknięcia, zaczerwienienie w miejscu wstrzyknięcia oraz stwardnienie w miejscu wstrzyknięcia. CHPL leku Lutrate Depot, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 22,5 mg Działania niepożądane Niezbyt często raportowano o wystąpieniu dyskomfortu w miejscu wstrzyknięcia, pokrzywki w miejscu wstrzyknięcia, odczuwania ciepła w miejscu wstrzyknięcia, bólu w miejscu przebicia naczynia, bólu stawów, bólu mięśniowo-szkieletowego i krwotoku z miejsca wstrzyknięcia (tabela 2). Tabela 2. Odsetek pacjentów z miejscowymi działaniami niepożądanymi podczas leczenia produktem Lutrate Depot Główna klasyfikacja układów i narządów* Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często: Ból w miejscu wstrzyknięcia Często: Rumień w miejscu wstrzyknięcia 10,4 3,1 Stwardnienie w miejscu wstrzyknięcia: 2,5 Niezbyt często: Dyskomfort w miejscu wstrzyknięcia Pokrzywka w miejscu wstrzyknięcia: 0,6 Uczucie ciepła w miejscu wstrzyknięcia: 0,6 Krwotok w miejscu wstrzyknięcia: 0,6 Ból stawów: 0,6 Ból mięśniowo-szkieletowy: 0,6 Ból w miejscu przebicia naczynia: 0,6 *W odniesieniu do niektórych pacjentów występowała więcej niż jedna kategoria działań niepożądanych. CHPL leku Lutrate Depot, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 22,5 mg Działania niepożądane Wszystkie te zdarzenia raportowano jako łagodne. Żaden pacjent nie przerwał leczenia z powodu miejscowych zdarzeń niepożądanych. Pozostałe zdarzenia niepożądane, które odnotowano podczas leczenia leuproreliny octanem obejmują: obrzęki obwodowe, zator płucny, palpitacje, bóle mięśni, osłabienie mięśni, dreszcze, zawroty głowy pochodzenia obwodowego, wysypkę, zaniki pamięci, zaburzenia widzenia i zaburzenia skórne. Rzadko informowano o występowaniu martwicy przysadki u pacjentów z gruczolakiem przysadki po zastosowaniu zarówno krótko-, jak i długo działających agonistów LHRH. Rzadko odnotowano występowanie małopłytkowości i leukopenii. Raportowano o zmianach w tolerancji glukozy. Zmiany gęstości kości Znane są doniesienia z piśmiennictwa dotyczące zmniejszenia gęstości kości u mężczyzn poddanych orchidektomii lub leczonych analogami LHRH. Można przypuszczać, że długotrwałe leczenie leuproreliną może nasilać objawy osteoporozy. CHPL leku Lutrate Depot, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 22,5 mg Działania niepożądane Informacja o zwiększonym ryzyku złamań osteoporotycznych - patrz punkt 4.4. Zaostrzenie przedmiotowych i podmiotowych objawów choroby W pierwszych tygodniach leczenia leuproreliną może wystąpić zaostrzenie podmiotowych i przedmiotowych objawów choroby. W przypadku nasilenia się takich zmian, jak przerzuty do kręgosłupa i (lub) zwężenie dróg moczowych lub krwiomocz, mogą wystąpić objawy neurologiczne w postaci osłabienia i (lub) parestezji kończyn dolnych lub może dojść do dalszego zaostrzenia objawów urologicznych (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. CHPL leku Lutrate Depot, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 22,5 mg Działania niepożądane Jerozolimskie 181C PL-02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. CHPL leku Lutrate Depot, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 22,5 mg Przedawkowanie 4.9 Przedawkowanie Brak danych klinicznych dotyczących ostrego przedawkowania produktu Lutrate Depot lub leuproreliny octanu. W badaniach klinicznych, w których pacjentom z rakiem gruczołu krokowego podawano codziennie przez okres do 2 lat leuproreliny octan w dawce wynoszącej aż 20 mg na dobę (podskórnie), nie występowały działania niepożądane inne niż te, które obserwowano po podaniu dawki 1 mg na dobę. W badaniach na zwierzętach, którym podawano dawki przewyższające nawet 500-krotnie zalecaną dawkę u człowieka, występowały: duszność, zmniejszona aktywność oraz podrażnienie w miejscu wstrzyknięcia. Po przedawkowaniu należy ściśle monitorować stan pacjenta oraz wdrożyć leczenie objawowe i podtrzymujące. CHPL leku Lutrate Depot, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 22,5 mg Właściwości farmakodynamiczne 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w terapii hormonalnej. Hormony i ich pochodne. Analogi hormonu uwalniającego gonadotropinę; kod ATC: L02AE02. Mechanizm działania Nazwa chemiczna leuproreliny octanu to: 5-okso-L-prolilo-L-histydylo-L-tryptofylo-L-serylo-L-tyrozylo-D-leucylo-L-leucylo-L-arginylo-L-prolilo-etyloamid. Leuproreliny octan nie wywiera działania farmakologicznego po podaniu doustnym ze względu na słabe przenikanie przez błony biologiczne i niemal całkowite unieczynnienie przez jelitowe enzymy proteolityczne. Leuproreliny octan wykazuje właściwości silnego agonisty LHRH zarówno zastosowany krótkotrwale, jak i w leczeniu przerywanym, jednak analogi LHRH stosowane w sposób ciągły, niepulsacyjny powodują zahamowanie wydzielania gonadotropin oraz steroidogenezy zachodzącej w jądrach. CHPL leku Lutrate Depot, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 22,5 mg Właściwości farmakodynamiczne Działanie farmakodynamiczne Po związaniu się z receptorami LHRH w przysadce mózgowej leuproreliny octan wywołuje początkowo zwiększenie stężenia luteotropiny (LH) i folikulotropiny (FSH) we krwi, prowadząc do przemijającego zwiększenia stężeń testosteronu i dihydrotestosteronu. Jednak po 5 do 8 dniach od podania produktu leczniczego analogi LHRH powodują zmniejszenie wrażliwości kompleksu receptorowego LHRH i (lub) zmniejszenie liczby receptorów w przednim płacie przysadki mózgowej. Z powodu zmniejszonej liczby receptorów na powierzchni komórek zmniejsza się pobudzenie komórek, a tym samym synteza i uwalnianie gonadotropin. W ten sposób po kilku tygodniach leczenia agonistą LHRH maleje wydzielanie LH i FSH. W wyniku tego komórki Leydiga w jądrach przestają wytwarzać testosteron, którego stężenie w surowicy w ciągu 2 do 4 tygodni po rozpoczęciu leczenia zmniejsza się do wartości kastracyjnych (mniejsze niż 0,5 ng/ml). CHPL leku Lutrate Depot, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 22,5 mg Właściwości farmakodynamiczne Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania W otwartym, wieloośrodkowym badaniu klinicznym z zastosowaniem dawek wielokrotnych produktu Lutrate Depot 22,5 mg uczestniczyło 163 pacjentów z rakiem gruczołu krokowego. Celem badania była ocena skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu Lutrate Depot u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego, którzy mogli odnieść korzyści z deprywacji androgenów. Lutrate Depot stosowano domięśniowo w 2 dawkach podanych w odstępie 3 miesięcy. Podczas trwającego 168 dni badania oznaczano w różnych dniach stężenie testosteronu. Próbki krwi pobierano w dniach: 0 (1h i 4 h po podaniu produktu Lutrate Depot), 2, 14, 28, 56 i 84 (przed podaniem drugiej dawki), 84 (1h i 4 h po podaniu drugiej dawki), 86, 112 i 168. Główny punkt końcowy badania obejmował wartości stężenia testosteronu ≤0,5 ng/ml oraz niewystępowanie brakujących danych odnoszących się do oznaczeń w dniach 28, 84 i 168. CHPL leku Lutrate Depot, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 22,5 mg Właściwości farmakodynamiczne Każdy pacjent, u którego stężenie testosteronu było większe niż 0,5 ng/ml lub brak było danych dotyczących jakiegokolwiek punktu czasowego (spośród dni 28, 84 i 168), był klasyfikowany jako niepowodzenie, chyba że brak danych wynikał ze zdarzenia takiego, jak zgon pacjenta, który nie miał związku z badanym lekiem. Konkretnie, jeśli brak danych w jakimkolwiek punkcie czasowym (28, 84 i 168 dni) był wynikiem działań niepożądanych spowodowanych przez lek badany lub stosowaną terapię, przypadek pacjenta był klasyfikowany jako niepowodzenie. Po pierwszym wstrzyknięciu stężenie testosteronu zwiększyło się gwałtownie w porównaniu do stężenia wyjściowego (4, 09 ± 1,79 ng/ml), osiągając drugiego dnia po podaniu stężenie maksymalne (Cmax) wynoszące 6, 33 ± 3,40 ng/ml. Po osiągnięciu wartości maksymalnych stężenie testosteronu zmniejszyło się, osiągając 28. CHPL leku Lutrate Depot, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 22,5 mg Właściwości farmakodynamiczne dnia leczenia u 98,8% (159/161) pacjentów wartości typowe dla kastracji medycznej (zdefiniowanej jako stężenia testosteronu mniejsze niż 0,5 ng/ml). Dodatkowo 77,0% pacjentów spełniło w tym samym czasie bardziej restrykcyjne kryteria wynoszące ≤0,2 ng/ml (ryc. 1). W 168. dniu badania u 99,4% (150/151) pacjentów stężenie testosteronu było mniejsze niż 0,5 ng/ml, przy czym u 90,7% z nich stężenia te wynosiły ≤0,2 ng/ml. Zgodnie z definicją głównego punktu końcowego (patrz powyżej) poziom kastracyjny utrzymywał się podczas badania u 98,1% (158/161) pacjentów. Rycina 1. Średnie (±SD) stężenie testosteronu w osoczu podczas leczenia produktem Lutrate Depot 22,5 mg (dwa wstrzyknięcia podane domięśniowo w odstępie 3 miesięcy) Wyniki analizy czułości, przeprowadzonej zarówno w odniesieniu do występowania w jakimkolwiek punkcie czasowym pojedynczego zwiększenia stężenia testosteronu w reakcji na kolejne wstrzyknięcie (tzw. CHPL leku Lutrate Depot, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 22,5 mg Właściwości farmakodynamiczne "testosteron escape"), jak i w odniesieniu do przypadków braku danych traktowanych jako niepowodzenie, wykazały wskaźnik kastracji wynoszący około lub powyżej 92% w każdym punkcie czasowym. Wartości te wynosiły: 28. dzień = 97,5% (157/161), 56. dzień = 93,2% (150/161), 84. dzień przed podaniem drugiej dawki = 96,9% (156/161), 84. dzień1 h po podaniu = 91,9% (148/161), 84. dzień4 h po podaniu = 91,9% (148/161), 86. dzień = 93,8% (151/161), 112. dzień = 92,5% (149/161) oraz 168. dzień = 93,2% (150/161). Częstość występowania przypadków tzw. "testosterone escape" bezpośrednio po drugim wstrzyknięciu produktu wynosiła 6,8% (11/161), a częstość samoistnego zwiększenia stężenia testosteronu w czasie długotrwałego leczenia (tzw. przełom testosteronowy) - 6,2% (10/161). Żaden z przypadków przemijającego zwiększenia stężenia testosteronu obserwowanego w przebiegu badania nie wiązał się ze zwiększeniem stężenia LH, objawami klinicznymi lub zwiększeniem wartości PSA. CHPL leku Lutrate Depot, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 22,5 mg Właściwości farmakodynamiczne U żadnego pacjenta z przełomem testosteronowym nie odnotowano wystąpienia zdarzeń niepożądanych sugerujących zespół zaostrzenia w postaci zatrzymania moczu, ucisku na rdzeń kręgowy lub bólu kości. Drugorzędowe punkty końcowe oceny skuteczności obejmowały oznaczanie aktywności LH i FSH oraz antygenu PSA w surowicy. Średnie stężenie LH i FSH w surowicy zmniejszyło się poniżej wartości wyjściowych 14. dnia po pierwszym wstrzyknięciu produktu Lutrate Depot. Stężenia te utrzymywały się zdecydowanie poniżej wartości wyjściowych od 28. dnia badania do końca jego trwania. Podczas badania stopniowo zmniejszało się (w pierwszym miesiącu) średnie stężenie PSA w surowicy, a następnie utrzymywało się na stałym poziomie poniżej wartości wyjściowych do końca badania. Obserwowano jednak występowanie podczas badania znacznych różnic międzyosobniczych dotyczących stężenia PSA. CHPL leku Lutrate Depot, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 22,5 mg Właściwości farmakokinetyczne 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu domięśniowym w odstępie 3 miesięcy dwóch dawek produktu Lutrate Depot stężenie maksymalne leuproreliny octanu w osoczu pacjentów z rakiem gruczołu krokowego (n=30) było podobne w każdym z dwóch cykli leczenia. Po pierwszym wstrzyknięciu (dni 0-84) stężenie maksymalne (Cmax) wynosiło 46,79 ± 18,008 ng/ml. Średni czas wystąpienia Cmax (tmax) wynosił 0,07 dnia, co odpowiada 1,68 h (przedział 1,008 do 4,008 h). Dystrybucja Nie badano dystrybucji produktu Lutrate Depot. Jednak u zdrowych ochotników płci męskiej, którym we wstrzyknięciu dożylnym podano 1 g leuproreliny octanu, objętość dystrybucji w stanie równowagi wynosiła 27 litrów. Wiązanie z białkami osocza ludzkiego in vitro wynosiło 43 do 49%. Eliminacja Nie badano metabolizmu ani wydalania produktu Lutrate Depot. Przypuszczalnie leuprorelina jest metabolizowana do mniejszych, nieczynnych peptydów, które mogą być wydalane lub ulegać dalszemu rozpadowi. CHPL leku Lutrate Depot, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 22,5 mg Właściwości farmakokinetyczne Po wstrzyknięciu dożylnym 1 g leuproreliny octanu średni klirens układowy u zdrowych ochotników płci męskiej wynosił 7,6 l/h, a okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji – ok. 3 h (model dwukompartmentowy). Po podaniu 3 pacjentom leuproreliny octanu wydalone zostało z moczem w postaci niezmienionej oraz jako metabolit M-I mniej niż 5% podanej dawki. Specjalne grupy pacjentów Niewydolność nerek lub wątroby: Nie badano farmakokinetyki produktu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. CHPL leku Lutrate Depot, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 22,5 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne pochodzące z badań konwencjonalnych, dotyczących farmakologii bezpieczeństwa, toksyczności po podaniu wielokrotnym i genotoksyczności leuproreliny octanu, potwierdzają brak specjalnego ryzyka dla ludzi. Jak należało przypuszczać na podstawie znanych właściwości farmakologicznych produktu leczniczego, badania niekliniczne wykazały jego wpływ na reprodukcję, który był przemijający. W badaniach, dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję, leuproreliny octan nie wykazywał działania teratogennego. U królików obserwowano jednak działanie embriotoksyczne lub letalne. Badania działania rakotwórczego przeprowadzone na szczurach, otrzymujących leuproreliny octan podskórnie (0,6 do 4 mg/kg/dobę), wykazały zależne od dawki zwiększenie częstości występowania gruczolaków przysadki. CHPL leku Lutrate Depot, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 22,5 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Ponadto obserwowano znamienne, lecz niezależne od dawki, zwiększenie częstości występowania gruczolaków wyspowo-komórkowych trzustki u samic oraz gruczolaków wywodzących się z komórek śródmiąższowych jąder u samców, przy czym największy odsetek występował w grupie otrzymującej najmniejszą dawkę. Stosowanie leuproreliny octanu powodowało zahamowanie rozrostu różnych guzów wrażliwych na hormony (guzy gruczołu krokowego u samców szczurów szczepów Noble i Dunning oraz wywołane przez dimetylobenzoantracen – DMBA nowotwory sutka u samic szczurów). Nie obserwowano takiego działania w badaniach rakotwórczości u myszy. Nie prowadzono badań dotyczących działania rakotwórczego produktu Lutrate Depot. W badaniach in vitro oraz in vivo, dotyczących leuproreliny octanu, wykazano brak działania mutagennego. Nie badano działania mutagennego produktu Lutrate Depot. CHPL leku Lutrate Depot, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 22,5 mg Dane farmaceutyczne 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Substancje pomocnicze proszku (fiolka) Polisorbat 80 Mannitol (E 421) Karmeloza sodowa (E 466) Trietylu cytrynian Poli(kwas mlekowy) (PLA) Substancje pomocnicze rozpuszczalnika (ampułkostrzykawka) Mannitol (E 421) Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) Kwas solny (do ustalenia pH) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Ze względu na brak badań zgodności nie należy mieszać tego produktu z innymi produktami leczniczymi. Do rekonstytucji proszku Lutrate Depot nie należy używać żadnego innego rozpuszczalnika, oprócz jałowego rozpuszczalnika znajdującego się w zestawie. 6.3 Okres ważności 3 lata (w nieotwieranym opakowaniu). Po rekonstytucji, przeprowadzonej przez dodanie rozpuszczalnika, należy niezwłocznie podać otrzymaną zawiesinę. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Nie zamrażać. CHPL leku Lutrate Depot, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 22,5 mg Dane farmaceutyczne 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Opakowanie handlowe zawiera: Jedną (1) fiolkę z bezbarwnego szkła typu I zawierającą 22,5 mg leuproreliny octanu w postaci liofilizatu; fiolka jest zamknięta korkiem z gumy bromobutylowej z aluminiowym uszczelnieniem (zamknięcie typu flip-off). Jedną (1) ampułko-strzykawkę ze szkła typu I zawierającą 2 ml rozpuszczalnika z zamknięciem z gumy chorobutylowej. Jeden (1) element łącznikowy (poliwęglan/HDPE) z jedną (1) jałową igłą o średnicy 20 G. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Sposób podawania: Zawarty w fiolce produktu Lutrate Depot należy odtworzyć bezpośrednio przed wstrzyknięciem domięśniowym. Należy się upewnić, że procedura rekonstytucji odbywa się zgodnie z zasadami aseptyki. Odtworzony produkt jest zawiesiną o mlecznobiałej barwie. Używać wyłącznie substancji rozcieńczającej dołączonej do zestawu. CHPL leku Lutrate Depot, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 22,5 mg Dane farmaceutyczne Nie stosować żadnego innego rozpuszczalnika do rekonstytucji produktu leczniczego Lutrate Depot. Produkt jest przeznaczony do jednorazowego wstrzyknięcia. Należy wyrzucić wszelkie pozostałości roztworu. Podczas rekonstytucji produktu leczniczego Lutrate Depot należy stosować się do poniższych zaleceń. Przeczytać uważnie przed podaniem produktu: Całkowicie usunąć zrywalne wieczko z górnej części fiolki, odsłaniając gumowy korek. Upewnić się, że żadne części zrywalnego wieczka nie pozostały na fiolce. Umieścić fiolkę na stole, w pozycji pionowej. Oderwać osłonkę z blistra zawierającego łącznik fiolki (MIXJECT). Nie wyjmować łącznika fiolki z blistra. Umieścić blister z łącznikiem fiolki mocno na górnej części fiolki, przekłuwając fiolkę znajdującą się w całkowicie pionowej pozycji. Delikatnie docisnąć, aż poczuje się, że łącznik wskoczył na swoje miejsce. Przymocować biały uchwyt do strzykawki tak, aby go zatrzasnąć. CHPL leku Lutrate Depot, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 22,5 mg Dane farmaceutyczne Odkręcić gumową nasadkę strzykawki w kierunku przeciwnym do ruchu wskazówek zegara. Następnie zdjąć opakowanie blistrowe z systemu MIXJECT. Podłączyć strzykawkę do adaptera ampułki, wkręcając ją zgodnie z ruchem wskazówek zegara w otwór z boku adaptera. Ostrożnie dokręcać strzykawkę do momentu, w którym przestanie się obracać, aby zapewnić szczelne połączenie. Utrzymując strzykawkę i ampułkę w pozycji pionowej, powoli naciskać tłok, aby przenieść całość substancji rozcieńczającej do ampułki. Gdy strzykawka wciąż jest połączona z ampułką, delikatnie wstrząsać ampułką przez około jedną minutę aż do uzyskania jednolitej mlecznobiałej zawiesiny. Aby uniknąć rozdzielenia zawiesiny, należy niezwłocznie przejść do następnych kroków. Odwrócić system MIXJECT tak, aby ampułka znajdowała się na górze. Mocno chwycić system MIXJECT za strzykawkę i powoli odciągać tłok, aby wprowadzić przygotowany produkt do strzykawki. Część produktu może ulec zbryleniu lub przykleić się do ścianek ampułki. CHPL leku Lutrate Depot, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 22,5 mg Dane farmaceutyczne Jest to normalne zjawisko. Odłączyć adapter ampułki od systemu MIXJECT połączonego ze strzykawką: Mocno chwycić strzykawkę i obrócić ampułkę (trzymając za plastikową nasadkę adaptera) w kierunku zgodnym z ruchem wskazówek zegara. Trzymać strzykawkę PIONOWO. Drugą ręką pociągnąć nasadkę igły do góry. Nacisnąć tłok tak, aby usunąć powietrze ze strzykawki. Strzykawka zawierająca produkt jest gotowa do natychmiastowego podania. Wykonać zastrzyk domięśniowy, wprowadzając igłę pod kątem 90 stopni w okolice pośladka. Upewnić się, że wstrzyknięta została cała ilość produktu. Miejsca wstrzyknięcia powinny być zmieniane. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. CHPL leku Librexa, implant w ampułko-strzykawce, 11,25 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO LIBREXA, 11,25 mg, implant w ampułko-strzykawce 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jeden implant zawiera 10.72 mg leuproreleiny (Leuprorelinum), co odpowiada 11,25 mg leuproreliny octanu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Implant w ampułko-strzykawce. Biały lub prawie biały cylindryczny pręcik (przybliżone wymiary: długość 17,8 mm, średnica 1,5 mm) CHPL leku Librexa, implant w ampułko-strzykawce, 11,25 mg Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy LIBREXA jest wskazany do stosowania u mężczyzn: do objawowego leczenia zaawansowanego hormonozależnego raka gruczołu krokowego, do miejscowego leczenia hormonozależnego raka gruczołu krokowego; jako leczenie uzupełniające podczas i po zakończeniu radioterapii. CHPL leku Librexa, implant w ampułko-strzykawce, 11,25 mg Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy LIBREXA powinien być podawany wyłącznie przez fachowy personel medyczny, który zna te procedury. Dawkowanie Implant powinien być podawany raz na trzy miesiące. Z badań na zwierzętach wynika, że należy unikać przypadkowego wstrzyknięcia do tętnic (zakrzepica małych naczyń odległych od miejsca podania). Zazwyczaj po okresie 3 miesięcy można ocenić, czy zaawansowany rak gruczołu krokowego jest wrażliwy na androgeny. Głównym parametrem diagnostycznym jest stężenie antygenu specyficznego dla prostaty (PSA) w surowicy, które jest zwykle większe niż 10 ng/ml w zaawansowanym stadium nowotworu. Test bada poziom PSA po indukowanej deprywacji androgenów produktem leczniczym LIBREXA. Z tego względu zarówno poziom PSA, jak i całkowite stężenie testosteronu w surowicy muszą zostać oznaczone na przed i po 3 miesiącach stosowania produktu leczniczego LIBREXA. CHPL leku Librexa, implant w ampułko-strzykawce, 11,25 mg Dawkowanie Wynik testu jest pozytywny, gdy po 3 miesiącach stężenie testosteronu są na poziomie kastracji (<0,5 ng/ml), a poziom PSA zmniejszył się. Wcześniej występujący znaczne zmniejszenie poziomu PSA (około 80% poziomu wyjściowego) można uznać za dobry wskaźnik prognostyczny długotrwałej odpowiedzi klinicznej na deprywację androgenów. Wówczas jest wskazana hormonalna terapia ablacyjna (np. produktem leczniczym LIBREXA). Test jest ujemny, gdy poziom PSA pozostaje niezmieniony lub zwiększył się u pacjentów ze zmniejszonym poziomem testosteronu. Jednakże, jeśli pacjent wykazuje odpowiedź kliniczną (na przykład poprawę w zakresie bólu i zmniejszenia trudności w oddawaniu moczu, zmniejszenia wielkości gruczołu krokowego), należy rozważyć wynik fałszywie ujemny. W tych rzadkich przypadkach podawanie produktu leczniczego LIBREXA powinno być kontynuowane, a poziom PSA powinien zostać ponownie ustalony po 3 miesiącach; ponadto pacjent powinien być uważnie obserwowany w kierunku objawów klinicznych. CHPL leku Librexa, implant w ampułko-strzykawce, 11,25 mg Dawkowanie Leczenie pacjentów z rakiem gruczołu krokowego analogami hormonu uwalniającego gonadotropiny (GnRH) może być kontynuowane nawet po pojawieniu się oporności na kastrację, zgodnie z odpowiednimi wytycznymi. Leczenie zaawansowanego, zależnego od hormonów raka prostaty za pomocą produktu leczniczego LIBREXA jest zwykle długotrwałym leczeniem. Dane kliniczne wykazały, że 3-letnia terapia deprywacji androgenów stosowana jednocześnie z radioterapią, jak i po niej jest korzystniejsza niż sześciomiesięczny cykl deprywacji androgenów w miejscowo zaawansowanym hormonozależnym raku gruczołu krokowego (patrz także punkt 5.1). Obowiązujące wytyczne zalecają 2- do 3-letnie stosowanie deprywacji androgenów u pacjentów (T3 - T4) otrzymujących radioterapię. Sposób podawania Produkt leczniczy LIBREXA wstrzykuje się podskórnie, w przednią ścianę jamy brzusznej. Instrukcja użycia przedstawiona jest w punkcie 6.6. CHPL leku Librexa, implant w ampułko-strzykawce, 11,25 mg Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość́ na octan leuproreliny i na innych analogów GnRH lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Potwierdzony brak zależności raka od działania hormonów. Produkt leczniczy LIBREXA nie jest wskazany do stosowania u kobiet oraz przeciwwskazany w ciąży i podczas karmienia piersią. CHPL leku Librexa, implant w ampułko-strzykawce, 11,25 mg Specjalne środki ostrozności 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Należy uważnie monitorować stan pacjentów z nadciśnieniem tętniczym. U pacjentów leczonych agonistami GnRH (agonistami hormonu uwalniającego gonadotropinę̨), takimi jak leuprorelina, istnieje zwiększone ryzyko depresji (również ciężkiej). Pacjentów należy poinformować o takim zagrożeniu i w razie wystąpienia objawów zastosować właściwe leczenie. Po wprowadzeniu octanu leuproreliny do obrotu zgłaszano występowanie drgawek u pacjentów zarówno dorosłych jak i dzieci, niezależnie od padaczki, zaburzeń padaczkowych lub czynników predysponujących do wystąpienia drgawek w wywiadzie. Zastosowanie produktu leczniczego LIBREXA może dać pozytywne wyniki w testach antydopingowych. U mężczyzn poddanych uprzednio kastracji chirurgicznej LIBREXA nie powoduje dalszego zmniejszenia stężenia testosteronu w surowicy. CHPL leku Librexa, implant w ampułko-strzykawce, 11,25 mg Specjalne środki ostrozności Ze względu na krótkotrwałe zwiększenie stężenia testosteronu w surowicy na początku leczenia, co może przemijająco nasilić objawy choroby, stan pacjentów z ryzykiem powikłań neurologicznych, przerzutów do kręgosłupa i zwężenia dróg moczowych należy poddawać stałej kontroli w pierwszych tygodniach leczenia, w miarę możliwości w ramach leczenia szpitalnego. Należy rozważyć dodatkowe podawanie odpowiedniego leku hamującego wydzielanie androgenów w początkowym etapie leczenia w celu złagodzenia możliwych następstw początkowego zwiększenia stężenia testosteronu i nasilenia objawów klinicznych. Powodzenie leczenia należy oceniać w regularnych odstępach czasu (zwłaszcza w razie oznak postępu choroby mimo odpowiedniego leczenia) przez badanie kliniczne (palpacyjne badanie per rectum gruczołu krokowego, badanie ultrasonograficzne, densytometrię kości, tomografię komputerową) i kontrolowanie aktywności fosfataz i (lub) stężenia PSA oraz testosteronu w surowicy. CHPL leku Librexa, implant w ampułko-strzykawce, 11,25 mg Specjalne środki ostrozności Długotrwałe leczenie analogami GnRH i (lub) usunięcie jąder (orchidektomii) może prowadzić do zwiększonego ryzyka demineralizacji kości, które u pacjentów wysokiego ryzyka, może prowadzić do wystąpienia osteoporozy ze zwiększonym ryzykiem złamań. Zmiany metaboliczne i ryzyko sercowo-naczyniowe: Dane epidemiologiczne pokazują, że leczenie analogami GnRH wiąże się ze zmianami metabolizmu (zmniejszenie tolerancji glukozy lub nasileniem stwierdzonej wcześniej cukrzycy) i może prowadzić do zwiększonego ryzyka chorób sercowo-naczyniowych. Jednak dane prospektywne nie potwierdziły związku między leczeniem analogami GnRH a zwiększeniem śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych. Pacjenci z cukrzycą i osobami o podwyższonym ryzyku chorób metabolicznych lub sercowo-naczyniowych powinni być odpowiednio monitorowani podczas leczenia produktem leczniczym LIBREXA. Leczenie antyandrogenowe może spowodować wydłużenie odstępu QT. CHPL leku Librexa, implant w ampułko-strzykawce, 11,25 mg Specjalne środki ostrozności U pacjentów z czynnikami ryzyka wydłużenia odstępu QT w wywiadzie oraz u pacjentów otrzymujących jednocześnie produkty lecznicze, które mogą wydłużyć odstęp QT (patrz punkt 4.5), lekarz powinien ocenić stosunek korzyści do ryzyka przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego LIBREXA wyłącznie z możliwością wystąpienia zaburzeń rytmu serca typu torsade de pointes. CHPL leku Librexa, implant w ampułko-strzykawce, 11,25 mg Interakcje 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Ponieważ leczenie deprywacją androgenów może wydłużać odstęp QT, należy dokładnie ocenić jednoczesne stosowanie produktu leczniczego LIBREXA z produktami o znanym działaniu wydłużającym odstęp QT lub z produktami, które mogą wywołać częstoskurcz komorowy typu torsade de pointes, należącymi do klasy IA (np. chinidyna, dizopiramid) lub klasy III (np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylid) przeciwarytmicznych produktów leczniczych, metadonem, moksyfloksacyną, lekami przeciwpsychotycznymi, itd. (patrz punkt 4.4). CHPL leku Librexa, implant w ampułko-strzykawce, 11,25 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktację 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Produkt leczniczy LIBREXA nie jest przeznaczony do stosowania u kobiet oraz jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży i karmienia piersią. CHPL leku Librexa, implant w ampułko-strzykawce, 11,25 mg Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Zmęczenie jest częstym działaniem niepożądanym, które pojawia się zwłaszcza na początku leczenia i może być również związane z chorobą nowotworową. Należy zatem rozważyć następujące środki ostrożności do czasu uzyskania dalszych dowodów: Produkt leczniczy, nawet stosowany zgodnie z zaleceniami, może zmieniać reakcje pacjenta w sposób zaburzający zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. Dotyczy to w większym stopniu sytuacji, gdy podczas stosowania leku spożywa się alkohol. CHPL leku Librexa, implant w ampułko-strzykawce, 11,25 mg Działania niepożądane 4.8 Działania niepożądane Na początku leczenia leuprorelina powoduje krótkotrwałe zwiększenie stężenia testosteronu w surowicy, które może spowodować przemijające nasilenie niektórych objawów choroby (wystąpienie lub nasilenie bólu kości, zwężenie dróg moczowych z jego skutkami, ucisk rdzenia kręgowego, osłabienie mięśni nóg, obrzęk limfatyczny). Nasilenie tych objawów zmniejsza się zazwyczaj samoistnie bez konieczności przerwania stosowania produktu leczniczego LIBREXA. Niedobór hormonów płciowych może powodować niepożądane reakcje. Działania niepożądane wymieniono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA oraz częstością: bardzo często: ≥1/10 często: ≥1/100 do <1/10 niezbyt często: ≥1/1000 do <1/100 rzadko: ≥1/10 000 do <1/1000 bardzo rzadko: <1/10 000 częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 1. CHPL leku Librexa, implant w ampułko-strzykawce, 11,25 mg Działania niepożądane Działania niepożądane Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często: Ogólnoustrojowe reakcje alergiczne (gorączka, świąd, eozynofilia, wysypka) Bardzo rzadko: Reakcje anafilaktyczne Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często: Zmniejszenie apetytu, zwiększenie apetytu Rzadko: Zmiany w cukrzycowym statusie metabolicznym (zwiększenie lub zmniejszenie stężenia glukozy we krwi) Zaburzenia psychiczne Często: Depresja, zaburzenia snu, zmiany nastroju Zaburzenia układu nerwowego Często: Bóle głowy, parestezje Rzadko: Zawroty głowy pochodzenia błędnikowego, przemijające zaburzenia smaku Bardzo rzadko: Krwotok do przysadki mózgowej po początkowym podaniu leuproreliny pacjentom z gruczolakiem przysadki* częstość nieznana: Drgawki Zaburzenia serca częstość nieznana: Wydłużenie odstępu QT (patrz punkty 4.4 i 4.5) Zaburzenia naczyniowe Bardzo często: Uderzenia gorąca Rzadko: Zmiany ciśnienia tętniczego (nadciśnienie lub niedociśnienie tętnicze) Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: Nudności/wymioty Niezbyt często: Biegunka Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Niezbyt często: Suchość skóry lub błon śluzowych, nocne poty Rzadko: Łysienie Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często: Ból kości Często: Ból stawów i (lub) pleców, miastenia, ból krocza, ból w nadbrzuszu częstość nieznana: Demineralizacja kości (patrz punkt 4.4) Zaburzenia nerek i dróg moczowych Często: Oddawanie moczu w nocy, bolesne oddawanie moczu, częstomocz Bardzo rzadko: Zatrzymanie moczu Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Bardzo często: Zmniejszenie lub utrata libido i potencji, zmniejszenie wielkości jąder Często: Ginekomastia Niezbyt często: Ból jąder Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia częstość nieznana: Śródmiąższowa choroba płuc. CHPL leku Librexa, implant w ampułko-strzykawce, 11,25 mg Działania niepożądane Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często: Nasilone pocenie się, reakcje w miejscu wkłucia np. zaczerwienienie, ból, obrzęk, świąd, które zazwyczaj ustępują nawet w razie kontynuowania leczenia Często: Odczucie zmęczenia, obrzęki obwodowe Badania diagnostyczne Bardzo często: Zwiększenie masy ciała Często: Utrata masy ciała, wzrost LDH, transaminaz, gamma-GT i fosfatazy alkalicznej, które mogą jednak być objawami choroby podstawowej. Odpowiedź na leczenie produktem leczniczym LIBREXA powinno być kontrolowane poprzez pomiar stężenia testosteronu w surowicy po 28 dniach po każdym wstrzyknięciu i przed każdym ponownym podaniem produktu leczniczego LIBREXA oraz dodatkowo na podstawie innych badań laboratoryjnych, takich jak pomiar fosfatazy kwaśnej i PSA. W początkowej fazie leczenia stężenie testosteronu najpierw zwiększa się, po czym zmniejsza w czasie 2 tygodni. CHPL leku Librexa, implant w ampułko-strzykawce, 11,25 mg Działania niepożądane Po upływie 2 do 4 tygodni stężenia testosteronu są porównywalne do obserwowanych po obustronnym usunięciu jąder i pozostają stałe przez cały okres leczenia. W początkowej fazie leczenia może wystąpić przemijające zwiększenie aktywności fosfatazy kwaśnej. Powrót do fizjologicznych lub prawie fizjologicznych wartości następuje po kilku tygodniach. Ropień w miejscu wstrzyknięcia jest rzadkim powikłaniem. Odnotowano przypadek wystąpienia ropnia w miejscu wstrzyknięcia, który był związany ze zmniejszonym wchłanianiem się leuproreliny. W takich przypadkach zaleca się oznaczenie poziomu testosteronu. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. CHPL leku Librexa, implant w ampułko-strzykawce, 11,25 mg Działania niepożądane Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. CHPL leku Librexa, implant w ampułko-strzykawce, 11,25 mg Przedawkowanie 4.9 Przedawkowanie Dotychczas nie obserwowano objawów zatrucia. Nawet stosowanie octanu leuproreliny w dobowej dawce do 20 mg przez 2 lata (dawka stosowana w pierwszych badaniach klinicznych) nie obserwowano żadnych innych lub nowych działań niepożądanych, które różniłyby się od obserwowanych po zastosowaniu octanu leuproreliny raz na dobę w dawce 1 mg lub w dawce 11,25 mg co 3 miesiące. CHPL leku Librexa, implant w ampułko-strzykawce, 11,25 mg Właściwości farmakodynamiczne 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: hormony i ich pochodne; analogi hormonu uwalniającego gonadotropinę̨ (GnRH). Kod ATC: L02AE02 Octan leuproreliny jest syntetycznym nonapeptydem, analogiem naturalnie występującego hormonu uwalniającego gonadotropinę (GnRH), który kontroluje uwalnianie z przedniego płata przysadki gonadotropowego hormonu luteinizującego LH i hormonu folikulotropowego FSH. Hormony te z kolei stymulują syntezę steroidów gonadalnych. W przeciwieństwie do fizjologicznego GnRH, który jest uwalniany z podwzgórza w sposób pulsujący, octan leuproreliny (znany również jako agonista GnRH) blokuje podczas długotrwałego leczenia w sposób ciągły receptory GnRH w przysadce, a po początkowej krótkotrwałej stymulacji powoduje ich niewrażliwość („regulacja w dół”, ang. down-regulation). Mężczyźni W wyniku tego następuje przemijające zahamowanie uwalniania gonadotropin z przysadki, po którym zmniejsza się stężenie testosteronu. CHPL leku Librexa, implant w ampułko-strzykawce, 11,25 mg Właściwości farmakodynamiczne Zmniejszone stężenie testosteronu wpływa na wzrost nowotworowej tkanki gruczołu krokowego, która fizjologicznie stymulowana jest przez dihydrotestosteron, wytwarzany przez redukcję testosteronu w komórkach gruczołu krokowego. Ciągłe podawanie octanu leuproreliny prowadzi do zmniejszenia liczby i (lub) wrażliwości (tzw. „regulacja w dół”) receptorów znajdujących się w przysadce mózgowej i w konsekwencji do zmniejszenia stężenia LH, FSH, i DHT. W trakcie tego procesu stężenie testosteronu zmniejsza się do poziomu kastracyjnego. Działanie przeciwandrogenowe oraz zahamowanie wzrostu raka gruczołu krokowego wykazano również w badaniach na zwierzętach. Zgodnie z badaniami nieklinicznymi i klinicznymi, octan leuproreliny podawany co 3 miesiące hamuje uwalnianie gonadotropin po początkowej stymulacji. U ludzi podskórne podanie octanu leuproreliny powoduje początkowe zwiększenie stężenia LH i FSH, charakteryzujące się przemijającym zwiększeniem stężenia testosteronu i dihydrotestosteronu. CHPL leku Librexa, implant w ampułko-strzykawce, 11,25 mg Właściwości farmakodynamiczne Ponieważ w pojedynczych przypadkach podczas pierwszych 3 tygodni leczenia obserwowano krótkotrwałe nasilenie objawów klinicznych choroby, u mężczyzn z rakiem gruczołu krokowego należy rozważyć podanie antyandrogenów, jako leczenie wspomagające. Przeciwnie, długotrwałe leczenie octanem leuproreliny powoduje zmniejszenie stężenia LH i FSH u wszystkich pacjentów. Androgeny uzyskują u mężczyzn stężenie podobne do obserwowanego po obustronnym usunięciu jąder. Zmiany te występują zazwyczaj w 2 do 3 tygodni po rozpoczęciu leczenia i utrzymują się przez cały okres leczenia. Dlatego stosując octan leuproreliny można również badać wrażliwość hormonalną raka gruczołu krokowego oraz możliwą wartość terapeutyczną usunięcia obustronnego jąder. Jeśli to konieczne, usunięcie jąder można zastąpić podawaniem octanu leuproreliny co 3 miesiące. Aktualnie możliwe jest utrzymanie stężenia testosteronu na poziomie kastracyjnym po podawaniu octanu leuproreliny w sposób ciągły przez 5 lat. CHPL leku Librexa, implant w ampułko-strzykawce, 11,25 mg Właściwości farmakodynamiczne 5.2 Skuteczność kliniczna W randomizowanym badaniu klinicznym III fazy udział wzięło 263 pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego o stopniu zaawansowania T3-T4 lub pT3, N0, M0. 133 pacjentów przydzielono do grupy poddanej długotrwałemu leczeniu (3 lata) w połączeniu z radioterapią, a 130 pacjentów do grupy poddanej 3 letniej terapii deprywacji androgenami prowadzonej octanem leuproreliny. W oparciu o kryteria ASTRO (Phoenix), w okresie 5-letnim, przeżycie bez progresji choroby wyniosło 60,9% (64,7%) w grupie leczonej terapią skojarzoną w porównaniu do 8,5% (15,4%) w grupie otrzymującej tylko hormonoterapię [p = 0,0001; (p = 0,0005)]. Na podstawie kryteriów ASTRO ryzyko progresji choroby było 3,8-krotnie większe w grupie leczonej tylko hormonalnie (95% CI [2,17; 6.49]). CHPL leku Librexa, implant w ampułko-strzykawce, 11,25 mg Właściwości farmakodynamiczne Średnie przeżycie kliniczne lub biochemiczne bez progresji choroby, zgodnie z definicją ASTRO, wynosiło 641 dni (95% CI [626; 812]) w grupie leczonej tylko deprywacją androgenów w porównaniu do 2,804 dni (95% CI [2,090; -]; p <0,0001) w grupie leczonej terapią skojarzoną. Ponadto, zaobserwowano inne, istotne statystycznie różnice: współczynnik locoregionalnej progresji [HR 3,6 (95% CI [1.9, 6.8], p <0,0001), progresji przerzutów (p <0,018) i przeżycia wolnego od przerzutów (p = 0,018) pacjentów leczonych radioterapią w połączeniu z deprywacją androgenami w porównaniu grupy leczonej tylko deprywacją androgenów. Wyniki badania pokazały, że 3 letnia deprywacja androgenów octanem leuproreliny w połączeniu z radioterapią zapewnia lepsze przeżycie w porównaniu do 3 lat terapii deprywacji androgenów z samym octanem leuproreliny. CHPL leku Librexa, implant w ampułko-strzykawce, 11,25 mg Właściwości farmakodynamiczne Wyniki badań klinicznych wśród pacjentów z przerzutowym rakiem gruczołu krokowego, opornym na kastrację, pokazały korzyści z dodatkowego leczenia inhibitorami androgenów (np. octan abirateronu), antyandrogenami (np. enzalutamid), taksanami (np. docetaksel lub kabazytaksel) lub radioterapeutykami (np. rad-223) oprócz agonistów GnRH, takich jak octan leuproreliny. CHPL leku Librexa, implant w ampułko-strzykawce, 11,25 mg Właściwości farmakokinetyczne 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po wstrzyknięciu implantu, octan leuproreliny uwalniany jest w sposób ciągły z polimeru przez okres 3 miesięcy. Polimer jest wchłaniany w taki sam sposób, jak materiał, z którego wykonuje się szwy chirurgiczne. Dystrybucja Na wykresie 1 przedstawione są poziomy leuproreliny w osoczu u pacjentów płci męskiej po podskórnym podaniu produktu leczniczego LIBREXA (podanie pojedyncze). Po 3 dniach zmierzone poziomy w osoczu wynosiły 2,39 ± 1,15 ng/ml. Oznaczalne stężenie leuproreliny w surowicy utrzymuje się przez cały okres stosowania. Wykres 1: Poziom leuproreliny w osoczu [ng/ml] po podskórnym podaniu produktu leczniczego LIBREXA u mężczyzn Metabolizm i eliminacja Objętość dystrybucji leuproreliny u mężczyzn wynosi 36 litrów; całkowity klirens ma wartość 139,6 ml/min (oznaczony przy użyciu octanu leuproreliny w postaci o przedłużonym uwalnianiu depot). CHPL leku Librexa, implant w ampułko-strzykawce, 11,25 mg Właściwości farmakokinetyczne Wielokrotne podanie powoduje utrzymujące się zmniejszenie stężenia testosteronu do poziomu kastracji, przy czym nie obserwuje się przejściowego zwiększenia stężenia testosteronu po pierwszym podaniu. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek/wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby stężenia leuproreliny były na podobnym poziomie w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek i (lub) wątroby. U niektórych pacjentów z przewlekłą chorobą nerek obserwowano większe stężenia leuproreliny w surowicy. Wydaje się, że obserwacje te nie mają istotnego znaczenia klinicznego. Biodostępność Względna biodostępność po 84 dniach obliczona na podstawie porównania z AUC po dożylnym podaniu 1 mg octanu leuproreliny, dla produktu leczniczego LIBREXA wynosi 84,6%. CHPL leku Librexa, implant w ampułko-strzykawce, 11,25 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność ostra (LD50) W badaniach toksyczności ostrej podawano lek samcom oraz samicom myszy i szczurów, dożylnie, domięśniowo, podskórnie i doustnie. Zgon następował dopiero po podaniu dawek 2 000 mg lub 5 000 mg octanu leuproreliny. Toksyczność po wielokrotnym podaniu Badania toksyczności po wielokrotnym podaniu przeprowadzono na szczurach i psach, którym przez 13 tygodni podawano podskórne lub domięśniowo do 8 mg octanu leuproreliny/kg masy ciała na tydzień) i przez 12 miesięcy, podskórnie do 32 mg octanu leuproreliny/kg masy ciała na miesiąc. Wszystkie zastosowane dawki (najniższa dawka badana wynosiła 0,8 mg octanu leuproreliny / kg masy ciała na miesiąc) związane były z wystąpieniem miejscowych zmian skórnych w miejscu podania i zmianami zanikowymi w narządach rozrodczych. U szczurów zaobserwowano wakuole w komórkach wątroby i komórkach nabłonka kanalików nerkowych przy wszystkich poziomach dawek. CHPL leku Librexa, implant w ampułko-strzykawce, 11,25 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Zmiany narządu rodnego spowodowane były hormonalnym działaniem substancji. Rakotwórczość, mutagenność, wpływ na płodność Rakotwórczość Przeprowadzono dwuletnie badania na szczurach i myszach, dotyczące działania rakotwórczego. U szczurów po podskórnym wstrzyknięciu dawek od 0,6 do 4 mg ma dobę przez 24 miesiące obserwowano zależne od dawki zwiększenie częstości powstawania gruczolaków przysadki. U myszy po podaniu dawki 60 mg / kg / dobę przez dwa lata nie zaobserwowano zwiększenia częstości powstawania gruczolaków przysadki. Genotoksyczność W badaniach in vitro i in vivo dotyczących możliwości wywoływania przez octan leuproreliny mutacji genetycznych i chromosomowych nie stwierdzono potencjalnego działania mutagennego. Płodność Badania na dojrzałych płciowo samicach szczurów, którym podskórnie podawano dwa razy na dobę octan leuproreliny w dawce 10 μg przez 14 dni lub 40 μg przez 13 dni wykazały zwiększenie masy narządów rodnych macicy i jajników, podwyższone poziomy hormonów oraz pojawienie się ciałek żółtych po odstawieniu substancji. CHPL leku Librexa, implant w ampułko-strzykawce, 11,25 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Trzy-miesięczne badania na niedojrzałych płciowo szczurach płci żeńskiej i męskiej, którym w sposób ciągły podawano 200 μg/kg masy ciała/dobę lub sporadycznie podawano 0,8 lub 2,4 mg/kg masy ciała/miesiąc nie wykazały nieprawidłowości w zachowaniach reprodukcyjnych zwierząt po zakończeniu leczenia. Generacja F1 nie wykazywała żadnych nieprawidłowości. Zachowania reprodukcyjne generacji F1 nie były badane. W badania klinicznych i farmakologicznych przeprowadzonych na mężczyznach, wykazano, że zahamowanie płodności było w pełni odwracalne do 24 tygodni, po odstawieniu ciągłego przyjmowania octanu leuproreliny. Toksyczny wpływ na reprodukcję Badania na szczurach i królikach nie wykazały działania teratogennego. U królików obserwowano działanie embriotoksyczne / embriofoliczne w dawkach większych niż 0,24 μg/kg. CHPL leku Librexa, implant w ampułko-strzykawce, 11,25 mg Dane farmaceutyczne 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych kopolimer DL-laktydu i glikolidu (1:1) polimer DL-laktydu 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 4 lata. Ampułko-strzykawkę należy zużyć natychmiast po otwarciu jałowej torebki. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. Ampułko-strzykawkę przechowywać w zamkniętym oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Ampułko-strzykawka z polimeru MMBS (Methyl Methacrylate Butadiene Styrene), z tłokiem i igłą ze stali nierdzewnej, umieszczona w torebce z folii PETP/Aluminium/PE, zawierającej środek pochłaniający wilgoć, w tekturowym pudełku. Wielkości opakowań: 1 ampułko-strzykawka zawierająca 1 implant 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Instrukcja użycia Obraz 1 Wyjąć aplikator ze sterylnego opakowania Sprawdzić, czy wewnątrz widoczny implant znajduje się we właściwej pozycji w aplikatorze Usunąć pierścień zabezpieczający. CHPL leku Librexa, implant w ampułko-strzykawce, 11,25 mg Dane farmaceutyczne Obraz 2 Ująć aplikator, znajdujący się na cylindrze strzykawki i zdjąć nasadkę. Obraz 3 Jednocześnie ścisnąć skórę pacjenta i trzymając cylinder strzykawki, wsunąć igłę ukośnie (prawie równolegle do skóry) z ostrzem igły skierowanym do góry. Wprowadzić igłę do tkanki podskórnej (nie do mięśni lub do jamy brzusznej) przedniej ściany jamy brzusznej pod linią pępkową, aż cylinder strzykawki dotknie skóry pacjenta. Cylinder strzykawki musi pozostać w kontakcie ze skórą podczas całego procesu aplikacji! Obraz 4 Nacisnąć tłok strzykawki. Implant przemieszcza się do końca igły. Nie należy wyciągać strzykawki z powrotem. Podczas procesu aplikacji cylinder strzykawki musi dotykać skóry pacjenta. Obraz 5 Gdy tłok jest wciśnięty, igła cofa się automatycznie. Obraz 6 Igła wycofuje się z tkanki do cylindra strzykawki. Cylinder strzykawki musi pozostać w kontakcie ze skórą pacjenta. Zazwyczaj wciśnięcie tłoka i cofanie się igły odbywa się jednym płynnym ruchem. CHPL leku Librexa, implant w ampułko-strzykawce, 11,25 mg Dane farmaceutyczne Obraz 7 Proces aplikacji został zakończony. Igła została całkowicie wsunięta do cylindra strzykawki. Trzon z supernatantem chroni przed urazami zakończeniem igły. Obraz 8 Ponownie nałożyć nasadkę. Strzykawkę należy wyrzucić do wyznaczonego pojemnika. CHPL leku Camcevi, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 42 mg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO CAMCEVI 42 mg zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda ampułkostrzykawka z zawiesiną do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu zawiera leuproreliny mezylan w ilości odpowiadającej 42 mg leuproreliny. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu Ampułkostrzykawka z lepką, opalizującą zawiesiną o barwie od białawej do jasnożółtej. CHPL leku Camcevi, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 42 mg Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Produkt CAMCEVI jest wskazany w leczeniu hormonozależnego, zaawansowanego raka gruczołu krokowego oraz w leczeniu hormonozależnego raka wysokiego ryzyka ograniczonego do gruczołu krokowego i hormonozależnego miejscowo zaawansowanego raka gruczołu krokowego w skojarzeniu z radioterapią. CHPL leku Camcevi, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 42 mg Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli pacjenci z rakiem gruczołu krokowego Produkt CAMCEVI należy podawać pod nadzorem osoby należącej do fachowego personelu medycznego i posiadającej odpowiednią wiedzę w zakresie monitorowania odpowiedzi na leczenie. Produkt CAMCEVI 42 mg podaje się w pojedynczym wstrzyknięciu podskórnym co sześć miesięcy. Wstrzyknięta zawiesina tworzy stały rezerwuar produktu leczniczego co zapewnia ciągłe uwalnianie leuproreliny przez sześć miesięcy. Z reguły leczenie zaawansowanego raka gruczołu krokowego leuproreliną jest długotrwałe i nie należy go przerywać, gdy wystąpi remisja lub poprawa. Leuprorelinę można stosować w skojarzeniu z radioterapią do neoadiuwantowego lub adiuwantowego leczenia ograniczonego do gruczołu krokowego raka wysokiego ryzyka i miejscowo zaawansowanego raka gruczołu krokowego. Odpowiedź na leuprorelinę należy monitorować za pomocą parametrów klinicznych oraz oznaczania stężenia swoistego antygenu sterczowego (ang. CHPL leku Camcevi, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 42 mg Dawkowanie prostate specific antygen, PSA) w surowicy. W badaniach klinicznych wykazano, że u większości pacjentów niepoddanych orchidektomii stężenie testosteronu zwiększało się w ciągu pierwszych trzech dni leczenia, a następnie w ciągu od 3 do 4 tygodni zmniejszało się do wartości mniejszych niż po kastracji chirurgicznej. Po osiągnięciu wartości kastracyjnych utrzymywało się ono przez cały czas trwania terapii leuproreliną (częstość występowania przełomów testosteronowych wynosiła < 1%). Jeśli odpowiedź pacjenta na leczenie wydaje się mniejsza niż oczekiwana, należy potwierdzić, że stężenie testosteronu w surowicy osiągnęło poziom wartości kastracyjnych lub na nim się utrzymuje. U pacjentów z opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego z przerzutami, niepoddanych kastracji chirurgicznej i otrzymujących agonistę gonadoliberyny (ang. CHPL leku Camcevi, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 42 mg Dawkowanie gonadotropin-releasing hormone, GnRH), takiego jak leuprorelinę, i kwalifikujących się do leczenia inhibitorami biosyntezy androgenów lub inhibitorami receptorów androgenowych, leczenie agonistą gonadoliberyny można kontynuować. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek lub wątroby Nie przeprowadzono badań klinicznych u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności leuproreliny u dzieci w wieku od 0 do 18 lat (patrz również punkt 4.3). Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt CAMCEVI powinien być podawany podskórnie wyłącznie przez fachowy personel medyczny znający te procedury. Instrukcje dotyczące podawania produktu leczniczego, patrz punkt 6.6. Należy bezwzględnie unikać wstrzyknięć dotętniczych i dożylnych. Podobnie jak w przypadku innych produktach leczniczych podawanych we wstrzyknięciach podskórnych, należy okresowo zmieniać miejsce wstrzyknięcia. CHPL leku Camcevi, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 42 mg Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Produkt CAMCEVI jest przeciwwskazany u kobiet oraz u dzieci i młodzieży. Nadwrażliwość na substancję czynną, na innych agonistów gonadoliberyny lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. U pacjentów poddanych wcześniej orchidektomii (podobnie jak w przypadku innych agonistów gonadoliberyny, leuprorelina nie powoduje dalszego zmniejszenia stężenia testosteronu w surowicy w przypadku kastracji chirurgicznej). Jako jedyne leczenie stosowane u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego z uciskiem na rdzeń kręgowy lub przerzutami do kręgosłupa (patrz również punkt 4.4). CHPL leku Camcevi, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 42 mg Specjalne środki ostrozności 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Leczenie deprywacją androgenową może wydłużać odstęp QT U pacjentów z czynnikami ryzyka wydłużenia odstępu QT w wywiadzie oraz u pacjentów otrzymujących jednocześnie produkty lecznicze mogące wydłużać odstęp QT (patrz punkt 4.5) przed rozpoczęciem leczenia leuproreliną lekarz powinien ocenić stosunek korzyści do ryzyka, w tym możliwość wystąpienia częstoskurczu komorowego typu Torsade de pointes . Należy rozważyć okresową kontrolę elektrokardiogramów i stężenia elektrolitów. Choroby układu sercowo-naczyniowego W związku ze stosowaniem agonistów gonadoliberyny u mężczyzn zgłaszano zwiększone ryzyko zawału mięśnia sercowego, nagłej śmierci sercowej i udaru mózgu. Na podstawie odnotowanych ilorazów szans ryzyko to wydaje się małe i powinno być starannie oceniane wraz z czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego przy ustalaniu sposobu leczenia pacjentów z rakiem gruczołu krokowego. CHPL leku Camcevi, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 42 mg Specjalne środki ostrozności Pacjentów otrzymujących agonistów gonadoliberyny należy monitorować pod kątem podmiotowych i przedmiotowych objawów wskazujących na rozwój choroby układu sercowo-naczyniowego i postępować zgodnie z aktualną praktyką kliniczną. Przemijające zwiększenie stężenia testosteronu Leuprorelina, podobnie jak inni agoniści gonadoliberyny, w pierwszym tygodniu leczenia powoduje przemijające zwiększenie stężenia testosteronu, dihydrotestosteronu i aktywności fosfatazy kwaśnej w surowicy. U pacjentów może dojść do nasilenia objawów lub pojawienia się nowych objawów, w tym bólu kości, neuropatii, krwiomoczu albo niedrożności moczowodu lub ujścia pęcherza moczowego (patrz punkt 4.8). Objawy te zwykle ustępują podczas kontynuacji terapii. Należy rozważyć dodatkowe podawanie odpowiedniego antyandrogenu, na trzy dni przed rozpoczęciem leczenia leuproreliną i kontynuowanie przez pierwsze dwa do trzech tygodni leczenia. CHPL leku Camcevi, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 42 mg Specjalne środki ostrozności Według doniesień zapobiega to następstwom początkowego zwiększenia stężenia testosteronu w surowicy. Po kastracji chirurgicznej leuprorelina nie powoduje dalszego zmniejszenia stężenia testosteronu w surowicy u mężczyzn Gęstość kości W literaturze medycznej opisano zmniejszenie gęstości kości u mężczyzn poddanych orchidektomii lub leczonych agonistami gonadoliberyny (patrz punkt 4.8). Terapia przeciwandrogenowa znacznie zwiększa ryzyko złamań spowodowanych osteoporozą. Dostępne są jedynie ograniczone dane dotyczące tej kwestii. Złamania spowodowane osteoporozą obserwowano u 5% pacjentów po 22 miesiącach farmakologicznej deprywacji androgenowej oraz u 4% pacjentów po 5–10 latach leczenia. Ryzyko złamań wskutek osteoporozy jest na ogół większe niż ryzyko złamań patologicznych. Oprócz długotrwałego niedoboru testosteronu na rozwój osteoporozy mogą miećwpływ: podeszły wiek, palenie tytoniu, spożywanie napojów alkoholowych, otyłość i niedostateczna aktywność fizyczna. CHPL leku Camcevi, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 42 mg Specjalne środki ostrozności Udar przysadki Podczas obserwacji po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano rzadkie przypadki udaru przysadki mózgowej (zespołu klinicznego będącego następstwem zawału przysadki) po podaniu agonistów gonadoliberyny, przy czym większość z nich wystąpiła w ciągu dwóch tygodni od podania pierwszej dawki, a niektóre w ciągu pierwszej godziny. W takich przypadkach objawami udaru przysadki był nagły ból głowy, wymioty, zaburzenia widzenia, oftalmoplegia, zmiana stanu psychicznego i czasem zapaść krążeniowa. Konieczna jest natychmiastowa pomoc medyczna. Zmiany metaboliczne U mężczyzn przyjmujących agonistów gonadoliberyny zgłaszano hiperglikemię i zwiększone ryzyko wystąpienia cukrzycy. Hiperglikemia może być objawem rozwoju cukrzycy lub pogorszenia kontroli glikemii u pacjentów z cukrzycą. CHPL leku Camcevi, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 42 mg Specjalne środki ostrozności Należy okresowo kontrolować stężenie glukozy we krwi i (lub) hemoglobiny glikowanej (HbA 1c ) u pacjentów otrzymujących agonistę gonadoliberyny i postępować zgodnie z aktualną praktyką w leczeniu hiperglikemii lub cukrzycy. Zmiany metaboliczne związane ze stosowaniem agonisty GnRH mogą również obejmować stłuszczenie wątroby. Drgawki Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki drgawek u otrzymujących leuprorelinę pacjentów z czynnikami predysponującymi w wywiadzie lub bez nich (patrz punkt 4.8). Drgawki należy leczyć zgodnie z aktualną praktyką kliniczną. Idiopatyczne nadciśnienie wewnątrzczaszkowe: U pacjentów otrzymujących leuprorelinę zgłaszano występowanie idiopatycznego nadciśnienia wewnątrzczaszkowego (rzekomy guz mózgu). Pacjentów należy ostrzec, aby zwracali uwagę na przedmiotowe i podmiotowe objawy idiopatycznego nadciśnienia wewnątrzczaszkowego, w tym ciężki lub nawracający ból głowy, zaburzenia widzenia i szumy uszne. CHPL leku Camcevi, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 42 mg Specjalne środki ostrozności Jeśli u pacjenta wystąpi idiopatyczne nadciśnienie wewnątrzczaszkowe, należy rozważyć przerwanie leczenia leuproreliną. Ciężkie skórne reakcje niepożądane W związku ze stosowaniem leuproreliny zgłaszano ciężkie skórne reakcje niepożądane (SCAR), w tym zespół Stevensa-Johnsona (SJS) i toksyczną nekrolizę naskórka (TEN), które mogą zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu. W momencie przepisania leku należy poinf ormować pacjentów o przedmiotowych i podmiotowych objawach oraz prowadzić ścisłą obserwację pod kątem ciężkich reakcji skórnych. W razie wystąpienia przedmiotowych i podmiotowych objawów wskazujących na te reakcje, leuprorelinę należy natychmiast odstawić i rozważyć zastosowanie leczenia alternatywnego (w stosownych przypadkach). Inne zdarzenia Podczas stosowania agonistów gonadoliberyny odnotowano przypadki niedrożności moczowodów i ucisku rdzenia kręgowego, mogącego przyczyniać się do paraliżu ze śmiertelnymi powikłaniami lub bez nich. CHPL leku Camcevi, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 42 mg Specjalne środki ostrozności W razie wystąpienia ucisku na rdzeń kręgowy lub zaburzeń czynności nerek należy wdrożyć standardowe leczenie tych powikłań. Pacjenci z przerzutami do kręgów i (lub) mózgu oraz pacjenci z niedrożnością dróg moczowych powinni być ściśle monitorowani w ciągu pierwszych kilku tygodniach terapii. CHPL leku Camcevi, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 42 mg Interakcje 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono farmakokinetycznych badań dotyczących farmakokinetycznych interakcji z innymi lekami. Nie ma doniesień o interakcjach leuproreliny z innymi produktami leczniczymi. Ponieważ leczenie deprywacją androgenową może wydłużać odstęp QT, jednoczesne stosowanie leuproreliny z produktami leczniczymi, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT, lub produktami leczniczymi mogącymi wywołać częstoskurcz komorowy typu torsade de pointes , w tym przeciwarytmicznymi klasy IA (np. chinidyną, dyzopiramidem) lub III (np. amiodaronem, sotalolem, dofetylidem, ibutylidem), metadonem, moksyfloksacyną, lekami przeciwpsychotycznymi i tym podobnymi należy dokładnie ocenić (patrz punkt 4.4). CHPL leku Camcevi, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 42 mg Wpływ na płodność, ciążę i laktację 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację CAMCEVI jest przeciwwskazany u kobiet. Z badań na zwierzętach oraz mechanizmu działania wynika, że leuprorelina może zaburzać płodność mężczyzn w wieku rozrodczym (patrz punkt 5.3). CHPL leku Camcevi, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 42 mg Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkty lecznicze zawierające leuprorelinę wywierają niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Przyjmowanie tego produktu leczniczego może powodować zmęczenie, zawroty głowy i zaburzenia widzenia (patrz punkt 4.8). Pacjentom należy zalecić, żeby w razie wystąpienia tych działań niepożądanych nie prowadzili pojazdów ani nie obsługiwali maszyn. CHPL leku Camcevi, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 42 mg Działania niepożądane 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Działania niepożądane obserwowane podczas stosowania produktów leczniczych zawierających leuprorelinę są głównie wynikiem specyficznego działania farmakologicznego leuproreliny, mianowicie zwiększania lub zmniejszania stężenia niektórych hormonów. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi są uderzenia gorąca, nudności, złe samopoczucie i zmęczenie oraz przemijające podrażnienie w miejscu wstrzyknięcia. Łagodne lub umiarkowane uderzenia gorąca występują u około 58% pacjentów. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Następujące działania niepożądane były zgłaszane podczas badań klinicznych produktów leczniczych zawierających leuprorelinę do wstrzykiwań u pacjentów z zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego. CHPL leku Camcevi, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 42 mg Działania niepożądane Działania niepożądane są sklasyfikowane według częstości jako występujące: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 1. Działania niepożądane zgłaszane dla produktów leczniczych zawierających leuprorelinę do wstrzykiwań CHPL leku Camcevi, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 42 mg Działania niepożądane Zakażenia i zarażenia pasożytnicze często zapalenie jamy nosowo-gardłowej niezbyt często zakażenie dróg moczowych, miejscowe zakażenie skóry Zaburzenia krwi i układu chłonnego często zmiany hematologiczne, niedokrwistość Zaburzenia metabolizmui odżywiania niezbyt często nasilenie cukrzycy Zaburzenia psychiczne niezbyt często nietypowe sny, depresja, zmniejszone libido Zaburzenia układu nerwowego niezbyt często zawroty głowy, ból głowy, niedoczulica, bezsenność, zaburzenie smaku, zaburzenie węchu, zawroty głowy pochodzenia błędnikowego rzadko nieprawidłowe ruchy mimowolne częstość nieznana idiopatyczne nadciśnienie wewnątrzczaszkowe (rzekomyguz mózgu) (patrz punkt 4.4) Zaburzenia serca niezbyt często wydłużenie odstępu QT (patrz punkty 4.4 i 4.5), zawał mięśnia sercowego (patrz punkt 4.4) Zaburzenia naczyniowe bardzo często uderzenia gorąca niezbyt często nadciśnienie tętnicze, niedociśnienie tętnicze rzadko omdlenie, zapaść Zaburzenia układu oddechowego,klatki piersiowej i śródpiersia niezbyt często wodnista wydzielina z nosa, duszność częstość nieznana śródmiąższowa choroba płuc Zaburzenia żołądka i jelit często nudności, biegunka, zapalenie żołądka i jelit, zapaleniejelita grubego CHPL leku Camcevi, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 42 mg Działania niepożądane niezbyt często zaparcie, suchość w jamie ustnej, niestrawność, wymioty rzadko wzdęcia, odbijanie Zaburzenia skóry i tkankipodskórnej bardzo często wybroczyny, rumień często świąd, nocne poty niezbyt często potliwość, nadmierna potliwość rzadko łysienie, wykwity skórne częstość nieznana zespół Stevensa-Johnsona/toksyczna nekroliza naskórka(SJS/TEN) (patrz punkt 4.4) toksyczne wykwity skórnerumień wielopostaciowy Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej często ból stawów, ból kończyn, ból mięśni, dreszcze, osłabienie niezbyt często ból pleców, skurcze mięśni Zaburzenia nerek i dróg moczowych często rzadkie oddawanie moczu, trudności w oddawaniu moczu, dysuria, nokturia, skąpomocz niezbyt często skurcz pęcherza moczowego, krwiomocz, zwiększonaczęstość oddawania moczu, zatrzymanie moczu Zaburzenia układu rozrodczego i piersi często tkliwość piersi, zanik jąder, ból jąder, niepłodność,przerost piersi, zaburzenia erekcji, zmniejszenie prącia niezbyt często ginekomastia, impotencja, zaburzenia jąder rzadko ból piersi Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania bardzo często zmęczenie, pieczenie w miejscu wstrzyknięcia, parestezje w miejscu wstrzyknięcia często złe samopoczucie, ból w miejscu wstrzyknięcia, zasinieniew miejscu wstrzyknięcia, kłucie w miejscu wstrzyknięcia niezbyt często świąd w miejscu wstrzyknięcia, stwardnienie w miejscu wstrzyknięcia, ospałość, ból, gorączka rzadko owrzodzenie w miejscu wstrzyknięcia bardzo rzadko: martwica w miejscu wstrzyknięcia Badania diagnostyczne często zwiększenie aktywności fosfokinazykreatynowej we krwi, wydłużenie czasu krzepnięcia niezbyt często zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej,zwiększenie stężenia triglicerydów we krwi, wydłużenie czasu protrombinowego, zwiększenie masy ciała CHPL leku Camcevi, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 42 mg Działania niepożądane Opis wybranych działań niepożądanych Do innych działań niepożądanych, które zwykle zgłaszano w związku z leczeniem leuproreliną, należą obrzęk obwodowy, zatorowość płucna, kołatanie serca, bóle mięśni, zaburzenia czucia skórnego, osłabienie siły mięśniowej, dreszcze, wysypka, niepamięć i zaburzenia widzenia. Podczas długotrwałego stosowania produktów leczniczych z tej grupy obserwowano zanik mięśni. Po podaniu zarówno krótko-, jak i długo działających agonistów gonadoliberyny, rzadko zgłaszano wystąpienie zawału przysadki gruczolaki mózgowej w następstwie krwotoku do przysadki. Istnieją rzadkie doniesienia o małopłytkowości i leukopenii. Odnotowano zaburzenia tolerancji glukozy. Po podaniu analogów agonistów gonadoliberyny zgłaszano drgawki (patrz punkt 4.4). Miejscowe działania niepożądane zgłaszane po wstrzyknięciu produktów leczniczych zawierających leuprorelinę są podobne do miejscowych działań niepożądanych wywoływanych przez podobne produkty lecznicze wstrzykiwane podskórnie. CHPL leku Camcevi, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 42 mg Działania niepożądane Na ogół te miejscowe działania niepożądane występujące po wstrzyknięciu podskórnym są łagodne i opisywane jako krótkotrwałe. Po podaniu analogów agonistów gonadoliberyny rzadko zgłaszano reakcje anafilaktyczne lub anafilaktoidalne. Zmiany gęstości kości W literaturze medycznej opisano zmniejszenie gęstości kości u mężczyzn poddanych orchidektomii lub leczonych analogami gonadoliberyny. Można się spodziewać, że po długim okresie leczenia leuproreliną wystąpią nasilające się objawy osteoporozy. Informacje dotyczące zwiększonego ryzyka złamań spowodowanych osteoporozą (patrz punkt 4.4). Nasilenie przedmiotowych i podmiotowych objawów choroby Leczenie leuproreliną może powodować zaostrzenie przedmiotowych i podmiotowych objawów choroby w ciągu pierwszych kilku tygodni. Jeśli stany, takie jak przerzuty do kręgów i (lub) niedrożność dróg moczowych lub krwiomocz ulegną nasileniu, mogą wystąpić objawy neurologiczne, takie jak osłabienie i (lub) parestezje kończyn dolnych lub nasilenie objawów ze strony układu moczowego. CHPL leku Camcevi, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 42 mg Działania niepożądane Doświadczenia kliniczne z produktem CAMCEVI dotyczące miejscowej tolerancji skórnej Miejscowa tolerancja skórna produktu CAMCEVI była oceniana w głównym badaniu FP01C-13-001 w czterech aspektach: swędzenie, rumień, pieczenie i uczucie kłucia. Spośród 137 uczestników otrzymujących wstrzyknięcia podskórne produktu CAMCEVI, u większości pacjentów nie stwierdzono podrażnienia skóry po wstrzyknięciu lub było ono łagodne. Na ogół zgłaszane odczyny miejscowe miały nasilenie łagodne lub umiarkowane i ustępowały. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V . CHPL leku Camcevi, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 42 mg Przedawkowanie 4.9 Przedawkowanie Leuprorelina nie powoduje ryzyka nadużycia, a celowe przedawkowanie jest mało prawdopodobne. Nie ma doniesień o nadużywaniu lub przedawkowaniu leuproreliny w praktyce klinicznej, ale w razie ewentualnej nadmiernej ekspozycji zaleca się obserwację i wspomagające leczenie objawowe. CHPL leku Camcevi, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 42 mg Właściwości farmakodynamiczne 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki hormonalne, analogi hormonu uwalniającego gonadotropinę; kod ATC: L02AE02 Mechanizm działania Leuproreliny mezylan jest syntetycznym nonapeptydowym agonistą występującej naturalnie gonadoliberyny, który – podawany w sposób ciągły – hamuje wydzielanie gonadotropin przysadkowych i hamuje steroidogenezę w jądrach u mężczyzn. Działanie to przemija po zaprzestaniu terapii produktem leczniczym. Agonista ten ma jednak większą siłę działania niż naturalny hormon, a czas powrotu do normalnego stężenia testosteronu może się różnić u poszczególnych pacjentów. Działanie farmakodynamiczne Podanie leuproreliny powoduje początkowe zwiększenie stężenia krążących hormonów luteinizującego i folikulotropowego, co prowadzi do przemijającego zwiększenia stężenia steroidów gonadalnych oraz testosteronu i dihydrotestosteronu u mężczyzn. Ciągłe podawanie leuproreliny powoduje zmniejszenie stężenia hormonów luteinizującego i folikulotropowego. CHPL leku Camcevi, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 42 mg Właściwości farmakodynamiczne Stężenie testosteronu u mężczyzn zmniejsza się poniżej progu kastracyjnego (≤ 50 ng/dl). Po pierwszej dawce leuproreliny średnie stężenie testosteronu w surowicy krótkotrwale zwiększało się, a następnie – w ciągu od 3 do 4 tygodni – zmniejszało się poniżej progu kastracyjnego (≤ 50 ng/dl) i utrzymywało się takie przy sześciomiesięcznym podawaniu produktu leczniczego (rycina 1 niżej). Długoterminowe badania z zastosowaniem leuproreliny wykazały, że kontynuacja terapii zapewnia utrzymanie stężenia testosteronu poniżej progu kastracyjnego przez okres do siedmiu lat, a prawdopodobnie bezterminowo. Wielkość guza nie była mierzona bezpośrednio w przebiegu badań klinicznych, ale wystąpiła pośrednia korzystna odpowiedź guza na leczenie leuproreliną, o której świadczy zmniejszenie średniego stężenia swoistego antygenu sterczowego o 97%. CHPL leku Camcevi, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 42 mg Właściwości farmakodynamiczne W randomizowanym badaniu klinicznym III fazy udział wzięło 970 pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego (głównie T2c–T4, z pewną liczbą T1c do T2b, z patologicznymi zmianami w regionalnych węzłach chłonnych). 483 pacjentów przydzielono do grupy poddanej krótkotrwałej supresji androgenowej (6 miesięcy) w skojarzeniu z radioterapią, a 487 pacjentów poddano długotrwałej terapii (3 lata). Dokonano analizy non-inferiority , w której porównano równoczesne i krótkoterminowe adiuwantowe leczenie hormonalne agonistą gonadoliberyny (tryptoreliną lub gosereliną) z równoczesnym i długoterminowym takim leczeniem. Pięcioletnia śmiertelność ogólna wyniosła 19,0% i 15,2% odpowiednio w grupie krótkoterminowej i długoterminowej. Zaobserwowany hazard względny wynoszący 1,42 – z górnym jednostronnym 95,71% CI wynoszącym 1,79 lub dwustronnym 95,71% CI wynoszącym 1,09 i 1,85 (p = 0,65 dla non- inferiority ) – dowodzi, że skojarzenie radioterapii z sześciomiesięczną deprywacją androgenową daje krótsze przeżycie w porównaniu do radioterapii z trzyletnią deprywacją androgenową. CHPL leku Camcevi, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 42 mg Właściwości farmakodynamiczne Przeżycie całkowite po 5 latach leczenia długoterminowego i krótkoterminowego wynosiło odpowiednio 84,8% i 81,0%. Ogólna jakość życia, badana za pomocą kwestionariusza QLQ-C30, nie różniła się istotnie między obiema grupami (p = 0,37). Wyniki są zdominowane przez populację pacjentów z nowotworami miejscowo zaawansowanymi. Dowody potwierdzające wskazanie do leczenia ograniczonego do gruczołu krokowego raka wysokiego ryzyka opierają się na opublikowanych badaniach dotyczących radioterapii w skojarzeniu z analogami gonadoliberyny, w tym leuproreliną. Przeanalizowano dane kliniczne z pięciu opublikowanych badań (EORTC 22863, RTOG 85-31, RTOG 92-02, RTOG 8610 oraz D’Amico i inni, JAMA, 2004), z których wszystkie wykazują korzyści ze skojarzenia analogu gonadoliberyny z radioterapią. W opublikowanych badaniach nie było możliwe wyraźne zróżnicowanie badanych populacji pod względem wskazań do leczenia miejscowo zaawansowanego raka gruczołu krokowego oraz ograniczonego do gruczołu krokowego raka wysokiego ryzyka. CHPL leku Camcevi, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 42 mg Właściwości farmakodynamiczne Dane kliniczne wskazują, że trzyletnia deprywacja androgenowa po radioterapii jest skuteczniejsza niż sześciomiesięczna deprywacja androgenowa po radioterapii. Zalecany w wytycznych medycznych czas trwania deprywacji androgenowej u pacjentów o stopniu zaawansowania T3-T4 poddanych radioterapii wynosi od 2 do 3 lat. Doświadczenia kliniczne dotyczące skuteczności produktu CAMCEVI W wieloośrodkowym, jednoramiennym, otwartym, 48-tygodniowym badaniu III fazy dotyczącym leuproreliny wzięło udział 137 mężczyzn z ograniczonym do gruczołu krokowego rakiem wysokiego ryzyka oraz miejscowo zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego, u których wymagana była deprywacja androgenowa. Skuteczność tego produktu leczniczego (dwie dawki podawane w odstępie 24 tygodni) oceniano na podstawie odsetka uczestników, u których stężenie testosteronu w surowicy zmniejszyło się do progowego poziomu kastracyjnego, wpływu na stężenie hormonu luteinizującego w surowicy jako miary kontroli stężenia testosteronu oraz wpływu na stężenie swoistego antygenu sterczowego w surowicy. CHPL leku Camcevi, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 42 mg Właściwości farmakodynamiczne Odsetek pacjentów ze stężeniem testosteronu w surowicy poniżej progu kastracyjnego (≤ 50 ng/dl) do 28. dnia wynosił 98,5% (135 ze 137 pacjentów, intent-to-treat ) i 99,2% (123 ze 124 uczestników, per protocol ), odpowiednio (rycina 1). dni CHPL leku Camcevi, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 42 mg Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Camcevi, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 42 mg Właściwości farmakodynamiczne testosteron w surowicy [ng/dl] Rycina 1. Średnie stężenie testosteronu w surowicy w zależności od czasu stosowania produktu CAMCEVI (n = 124, populacja zgodna z protokołem) Linia przerywana oznacza kastracyjny poziom (50 ng/dl) testosteronu w surowicy Średnie stężenie hormonu luteinizującego w surowicy zmniejszyło się istotnie po pierwszym wstrzyknięciu, a efekt ten utrzymywał się do końca badania (zmniejszenie w stosunku do wartości wyjściowej o 98%, dzień 336). Wielkość guza nie była bezpośrednio mierzona w tym badaniu, ale można przypuszczać, że stosowanie leuproreliny wywołało pośrednią korzystną odpowiedź guza, na co wskazuje znaczne zmniejszenie średniego stężenia swoistego antygenu sterczowego w czasie po wstrzyknięciu produktu leczniczego (początkowa średnia 70 ng/ml zmniejszyła się do średniego minimum 2,6 ng/ml (populacja zgodna z protokołem) w dniu 168. CHPL leku Camcevi, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 42 mg Właściwości farmakodynamiczne Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań referencyjnego produktu leczniczego zawierającego leuprorelinę we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu raka gruczołu krokowego (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). CHPL leku Camcevi, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 42 mg Właściwości farmakokinetyczne 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu pierwszej i drugiej dawki leuproreliny zaobserwowano początkowe szybkie zwiększenie stężenia leuproreliny w surowicy, po którym nastąpiło szybkie zmniejszenie w ciągu pierwszych trzech dni po dawce: po wstępnej fazie gwałtownego zwiększenia stężenia, charakteryzującej się średnimi stężeniami leuproreliny w surowicy wynoszącymi 99,7 i 93,7 ng/ml po odpowiednio około 3,7 i 3,8 godziny po dawce, średnie stężenie leuproreliny w surowicy utrzymywało się na względnie stałym poziomie w każdym 24-tygodniowym okresie między dawkami, przy czym leuprorelina była uwalniana w sposób ciągły do trzeciego dnia po dawce, a jej stężenie w surowicy utrzymywało się na stabilnym poziomie (faza plateau ) przez 24-tygodniowy (około 6-miesięczny) okres między dawkami (średnie stężenie: od 0,37 do 2,97 ng/ml). Nie ma oznak istotnej kumulacji przy powtarzan iu dawki leuproreliny w odstępach 24-tygodniowych. CHPL leku Camcevi, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 42 mg Właściwości farmakokinetyczne Po początkowym, gwałtownym wzroście stężenia leuproreliny po podaniu produktu CAMCEVI następuje szybkie zmniejszenie do stężenia w stanie stacjonarnym. Profile farmakokinetyczny i farmakodynamiczny (według stężenia testosteronu w surowicy) leuproreliny oraz stężenie testosteronu w surowicy obserwowane po początkowym wstrzyknięciu produktu CAMCEVI (pierwsza dawka) i po 24 tygodniach (druga dawka) przedstawiono na rycinie 2 (badanie FP01C-13-001, część II). leuprorelina testosteron czas [dni] CHPL leku Camcevi, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 42 mg Właściwości farmakokinetyczne CHPL leku Camcevi, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 42 mg Właściwości farmakokinetyczne stężenie [ng/ml] Rycina 2. Odpowiedź farmakokinetyczna i farmakodynamiczna na CAMCEVI Dystrybucja Średnia objętość dystrybucji leuproreliny w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym w bolusie u zdrowych ochotników płci męskiej wynosiła 27 litrów. Wiązanie z białkami ludzkiego osocza w warunkach in vitro wynosiło od 43% do 49%. Metabolizm Nie prowadzono badania metabolizmu leuproreliny. Eliminacja U zdrowych ochotników płci męskiej po dożylnym podaniu 1 mg leuproreliny w bolusie średni klirens ogólnoustrojowy wynosił 8,34 l/h, a okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji – według modelu dwukompartmentowego – około trzech godzin. Nie prowadzono badań dotyczących wydalania leuproreliny. CHPL leku Camcevi, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 42 mg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania przedkliniczne leuproreliny uwidoczniły u obu płci wpływ na układ rozrodczy, którego oczekiwano na podstawie znanych właściwości farmakologicznych. Stwierdzono, że działania te są odwracalne po zaprzestaniu leczenia i odpowiednim okresie regeneracji. Leuprorelina nie wykazywała działania teratogennego. U królików obserwowano działanie embriotoksyczne lub letalne, co wynika z farmakologicznego działania leuproreliny na układ rozrodczy. Zgodnie z agonistycznym działaniem leuproreliny, analogicznym do gonadoliberyny, w przednim płacie przysadki mózgowej szczurów zaobserwowano hiperplazję i gruczolaki. Badania rakotwórczości prowadzono na szczurach i myszach przez 24 miesiące. U szczurów obserwowano zależne od dawki zwiększenie częstości udaru przysadki po podaniu podskórnym dawek od 0,6 do 4 mg/kg/dobę. Nie stwierdzono takiego działania u myszy. Leuprorelina nie wykazywała działania mutagennego w szeregu badań in vitro i in vivo . CHPL leku Camcevi, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 42 mg Dane farmaceutyczne 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych poli- DL -laktyd N -metylopirolidon 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Jedno opakowanie zawiera: 1 ampułkostrzykawkę (z kopolimeru cykloolefinowego, zamkniętą szarą i wykonaną z elastomeru bromobutylowego nasadką na końcówkę, z tłokiem i kołnierzem na palce, 1 igłę (o średnicy 18 G i długości 5/8 cala) oraz 1 podstawkę zabezpieczającą igłę Point-Lok. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Należy postępować zgodnie z instrukcjami, aby zapewnić właściwe przygotowanie produktu CAMCEVI przed podaniem. Uwaga: Przed użyciem należy odczekać do osiągnięcia przez produkt CAMCEVI temperatury pokojowej (15°C do 25°C). CHPL leku Camcevi, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 42 mg Dane farmaceutyczne Zaleca się używanie rękawiczek w czasie podawania tego produktu leczniczego. Zestaw produktu CAMCEVI zawiera: • jeden blister z  jedną sterylną ampułkostrzykawką  jedną sterylną igłą • jedną podstawkę zabezpieczającą igłę Point-Lok (niesterylną). Złożona ampułkostrzykawka i obok niej Point-Lok: CHPL leku Camcevi, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 42 mg Dane farmaceutyczne CHPL leku Camcevi, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 42 mg Dane farmaceutyczne Etap 1 – przygotowanie produktu leczniczego CHPL leku Camcevi, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 42 mg Dane farmaceutyczne CHPL leku Camcevi, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 42 mg Dane farmaceutyczne Pozostawić do osiągnięcia temperatury pokojowej i sprawdzić zawartość.  Wyjąć produkt CAMCEVI z lodówki .  Przed użyciem pozostawić produkt CAMCEVI do osiągnięcia temperatury pokojowej (15°C do 25°C). Trwa to mniej więcej od 15 do 20 minut .  Na płaskiej, czystej i suchej powierzchni otworzyć pudełko i wyjąć z blistra ampułkostrzykawkę zawierającą produkt CAMCEVI (A) oraz igłę zabezpieczoną osłoną (B). Sprawdzić całą zawartość opakowania. Nie używać, jeśli którykolwiek element jest uszkodzony .  Ustawić podstawkę Point-Lok, dostarczoną w zestawie z produktem CAMCEVI, na bezpiecznej płaskiej powierzchni .  Sprawdzić termin ważności na ampułkostrzykawce. Nie stosować, jeśli termin ten minął .  Przed użyciem skontrolować i obejrzeć lek . Ampułkostrzykawka powinna zawierać lepką, opalizującą zawiesinę o barwie od białawej do jasnożółtej . Nie stosować w razie zauważenia obcych cząstek w cylindrze ampułkostrzykawki . Etap 2 – montaż ampułkostrzykawki CHPL leku Camcevi, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 42 mg Dane farmaceutyczne Dołączyć igłę CHPL leku Camcevi, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 42 mg Dane farmaceutyczne  Zdjąć z ampułkostrzykawki (A) szarą nasadkę .  Odkręcić przezroczystą nakrętkę z dołu igły (B ).  Zamocować igłę (B) do końca ampułkostrzykawki (A), naciskając i obracając ją aż do uzyskania stabilnego połączenia. Nie zakręcać zbyt mocno igły, aby uniknąć uszkodzenia gwintu i ewentualnego pęknięcia, skutkującego wyciekiem leku. Wyrzucić ampułkostrzykawkę z produktem CAMCEVI, jeżeli zbyt silne kręcenie spowoduje jej pęknięcie . Etap 3 – procedura podawania CHPL leku Camcevi, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 42 mg Dane farmaceutyczne Przygotować miejscewstrzyknięcia CHPL leku Camcevi, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 42 mg Dane farmaceutyczne Podać produkt leczniczy CHPL leku Camcevi, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 42 mg Dane farmaceutyczne CHPL leku Camcevi, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 42 mg Dane farmaceutyczne i ścisnąć skórę wokół miejsca wstrzyknięcia. Wprowadzić igłę pod kątem 90° i następnie puścić ściśniętą skórę. Należy bezwzględnie unikać wstrzyknięć dotętniczych i dożylnych .  Wybrać miejsce wstrzyknięcia w górnej lub środkowej części brzucha, z wystarczającą ilością miękkiej lub luźnej tkanki podskórnej, które nie było ostatnio używane . Miejsce wstrzyknięcia należy okresowo zmieniać.  Oczyścić miejsce wstrzyknięcia gazikiem nasączonym alkoholem. NIE wstrzykiwać w obszary z mięsistą lub włóknistą tkanką podskórną ani w takie, które mogą być pocierane lub uciskane (na przykład paskiem, zakładanym lub wszytym ).  Zdjąć z igły (B) niebieską osłonę. Jedną ręką chwycić  Wstrzyknąć całą zawartość ampułkostrzykawki, powoli i ze stałą siłą naciskając tłok, a następnie wycofać igłę pod tym samym kątem (90°), pod którym została ona wprowadzona . Etap 4 – pozbycie się igły i ampułkostrzykawki CHPL leku Camcevi, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 42 mg Dane farmaceutyczne Ochrona przed ukłuciem igłą CHPL leku Camcevi, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 42 mg Dane farmaceutyczne z dołączonej podstawki zabezpieczającej igłę Point-Lok, aby zapobiec ewentualnemu ukłuciu . Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami .  Nie zdejmować igły z ampułkostrzykawki. Skorzystać  Natychmiast po użyciu igły delikatnie włożyć ją do otworu na górze podstawki .  Wsuwać igłę w ten otwór, aż będzie mocno wciśnięta do środka. Ta czynność zaizoluje ostrze igły i zablokuje ją pewnie w podstawce .  Zużytą ampułkostrzykawkę z zabezpieczoną igłą umieścić w odpowiednim pojemniku na ostre odpady medyczne . Używamy plików cookie Strona wykorzystuje pliki cookies, aby zapewnić użytkownikom jak najwyższy komfort korzystania z serwisu, personalizować treści i reklamy, udostępniać funkcje społecznościowe oraz analizować ruch w Internecie. Dane te mogą obejmować Twój adres IP, identyfikatory plików cookie oraz dane przeglądarki. Przetwarzanie Twoich danych osobowych odbywa się zgodnie z Polityką prywatności. Klikając przycisk „Akceptuję”, wyrażasz zgodę na korzystanie z plików cookies oraz przetwarzanie Twoich danych osobowych w celach marketingowych, takich jak dopasowanie reklam do Twoich preferencji i analiza efektywności reklam. Masz prawo do wycofania zgody, dostępu, sprostowania, usunięcia lub ograniczenia przetwarzania danych. Szczegóły na temat przetwarzania danych osobowych znajdują się w Polityce prywatności. Akceptuję