Lasmidytan – profil bezpieczeństwa

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 50 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO RAYVOW 50 mg tabletki powlekane RAYVOW 100 mg tabletki powlekane RAYVOW 200 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY RAYVOW 50 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 50 mg lasmidytanu (w postaci bursztynianu). RAYVOW 100 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 100 mg lasmidytanu (w postaci bursztynianu). RAYVOW 200 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 200 mg lasmidytanu (w postaci bursztynianu). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka) RAYVOW 50 mg tabletki powlekane Jasnoszara, owalna tabletka o wymiarach 8,9 x 4,9 mm, z wytłoczeniem “4312” na jednej stronie i “L-50” na drugiej stronie. RAYVOW 100 mg tabletki powlekane Jasnofioletowa, owalna tabletka o wymiarach 11,2 x 6,15 mm, z wytłoczeniem “4491” na jednej stronie i “L-100” na drugiej stronie.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 50 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

RAYVOW 200 mg tabletki powlekane Szara, owalna tabletka o wymiarach 14,1 x 7,75 mm, z wytłoczeniem “4736” na jednej stronie i “L-200” na drugiej stronie.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 50 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy RAYVOW jest wskazany w doraźnym leczeniu bólu głowy podczas napadu migrenowego, z aurą bądź bez aury, u osób dorosłych.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Na ogół zalecana dawka początkowa u dorosłych to 100 mg lasmidytanu w leczeniu doraźnym napadów migreny. W razie konieczności dawkę tę można zwiększyć do 200 mg, w celu zwiększenia skuteczności lub zmniejszyć do 50 mg, aby poprawić tolerancję. Jeśli migrenowy ból głowy powróci w ciągu 24 godzin od początkowej odpowiedzi po przyjęciu lasmidytanu w dawce 50 mg lub 100 mg, można przyjąć drugą dawkę o tej samej mocy. Nie należy przyjmować drugiej dawki w ciągu 2 godzin po podaniu pierwszej dawki. Nie należy przyjmować więcej niż 200 mg w ciągu 24 godzin. Jeśli u pacjenta nie wystąpi odpowiedź po podaniu pierwszej dawki, jest mało prawdopodobne, by przyjęcie podczas tego samego napadu migreny drugiej dawki przyniosło korzyści. Lasmidytan można przyjmować podczas posiłku lub między posiłkami. Osoby w podeszłym wieku (> 65 lat) U pacjentów w podeszłym wieku nie jest konieczne dostosowywanie dawki (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z łagodnymi, umiarkowanie ciężkimi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek nie ma potrzeby dostosowywania dawki (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest konieczne dostosowanie dawki (patrz punkt 5.2). Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania lasmidytanu u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, dlatego nie zaleca się stosowania produktu w tej grupie pacjentów (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności lasmidytanu u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 18 lat. Dane nie są dostępne. Stosowanie lasmidytanu u dzieci w wieku poniżej 6 lat nie jest właściwe w leczeniu migreny. Sposób podawania Podanie doustne

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 50 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Wpływ na ośrodkowy układ nerwowy (OUN) i zaburzenie zdolności prowadzenia pojazdów Stosowanie lasmidytanu wiąże się niepożądanymi działaniami w obrębie OUN. W badaniu symulacji kierowania samochodem u zdrowych osób lasmidytan istotnie osłabiał zdolność prowadzenia pojazdu (patrz punkt 4.7). Pacjentom należy zalecić, aby nie prowadzili pojazdów ani nie wykonywali innych czynności wymagających wzmożonej uwagi, dopóki nie upłynie co najmniej 8 godzin od przyjęcia każdej dawki lasmidytanu, nawet jeśli czują się wystarczająco dobrze, aby to zrobić. Pacjenci, którzy nie mogą przestrzegać tego zalecenia, nie powinni przyjmować lasmidytanu. Zespół serotoninowy Zgłaszano przypadki zespołu serotoninowego, który może wystąpić po podaniu lasmidytanu lub w przypadku stosowania z innymi produktami leczniczymi o działaniu serotoninergicznym [np.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

selektywnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI), trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi (TCA) i inhibitorami monoaminooksydazy (MAO)]. Doświadczenia kliniczne związane z zastosowaniem lasmidytanu i tryptanów w krótkim czasie po sobie są ograniczone. Ryzyka wystąpienia zespołu serotoninowego mogą się sumować. Objawami zespołu serotoninowego mogą być: zmiany stanu psychicznego (np. pobudzenie, omamy, śpiączka), niestabilność układu autonomicznego (np. tachykardia, niestabilne ciśnienie krwi, hipertermia), objawy nerwowo- mięśniowe (np. hiperrefleksja, brak koordynacji) i (lub) przedmiotowe oraz podmiotowe objawy ze strony przewodu pokarmowego (np. nudności, wymioty, biegunka). Reakcje te mogą mieć ciężki przebieg. Zazwyczaj objawy zaczynają pojawiać się w ciągu kilku minut do kilku godzin po przyjęciu pierwszej lub większej dawki produktu leczniczego o działaniu serotoninergicznym.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli ze względów klinicznych uzasadnione jest stosowanie lasmidytanu jednocześnie z innymi produktami leczniczymi o działaniu serotoninergicznym, zaleca się odpowiednią obserwację stanu pacjenta, zwłaszcza podczas rozpoczynania terapii i w przypadku zwiększania dawki. Należy przerwać podawanie lasmidytanu, jeśli podejrzewa się zespół serotoninowy. Leki powodujące zahamowanie czynności ośrodkowego układu nerwowego (OUN) Ze względu na możliwość powodowania sedacji, jak również innych niepożądanych działań w postaci zaburzeń poznawczych i (lub) neuropsychicznych, należy zachować ostrożność stosując lasmidytan w skojarzeniu z alkoholem lub innymi substancjami hamującymi czynność OUN. Możliwość niewłaściwego stosowania lub nadużywania produktów leczniczych W badaniu potencjału uzależniającego u ludzi prowadzonym z udziałem osób stosujących narkotyki miękkie (tzw.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

„rekreacyjne”), podawanie lasmidytanu w pojedynczych dawkach 100 lub 200 mg wiązało się z większym wzmocnieniem pozytywnym układu nagrody (ang. drug-liking) niż podawanie placebo. W osobnym badaniu nie stwierdzono somatycznych objawów odstawienia u zdrowych osób, u których nagle zaprzestano podawania produktu po 7 dniach jego stosowania. Należy ocenić pacjentów pod kątem ryzyka nadużywania leku i obserwować, czy nie występują u nich objawy niewłaściwego stosowania lub nadużywania lasmidytanu. Ból głowy z nadużywania leku (ang. medication overuse headache , MOH) Nadużywanie jakiegokolwiek rodzaju produktów leczniczych stosowanych z powodu bólów głowy może je nasilić. W razie stwierdzenia lub podejrzenia takiej sytuacji należy zasięgnąć porady lekarza i przerwać leczenie. Należy podejrzewać MOH u pacjentów, u których bóle głowy występują często lub codziennie pomimo (lub z powodu) regularnego stosowania przeciwbólowych produktów leczniczych.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w tabletce, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 50 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Produkty lecznicze powodujące zwolnienie rytmu serca Stosowanie lasmidytanu wiązało się ze zwolnieniem akcji serca. Propranolol i lasmidytan stosowane razem powodowały zmniejszenie częstości akcji serca średnio o maksymalnie 19,3 uderzenia na minutę (tj. dodatkowe zwolnienie akcji serca o 5,1 uderzenia na minutę w porównaniu z samym propranololem). Należy to wziąć pod uwagę u pacjentów, u których taki stopień zmniejszenia częstości akcji serca może stanowić problem, w tym u pacjentów przyjmujących produkty lecznicze powodujące zwolnienie akcji serca. Produkty lecznicze serotoninergiczne Jednoczesne podawanie lasmidytanu i produktów leczniczych (np. SSRI, SNRI, TCA) powodujących zwiększenie stężenia serotoniny może zwiększyć ryzyko wystąpienia zespołu serotoninowego. Doświadczenia kliniczne związane z zastosowaniem lasmidytanu i tryptanów w krótkim czasie po sobie są ograniczone.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 50 mg

Interakcje

Ryzyka wystąpienia zespołu serotoninowego mogą się sumować. Zaleca się ostrożność (patrz punkt 4.4). Możliwy wpływ lasmidytanu na inne produkty lecznicze Codzienne podawanie lasmidytanu nie zmieniało farmakokinetyki midazolamu, kofeiny ani tolbutamidu, które są substratami, odpowiednio, CYP3A, CYP1A2 i CYP2C9. Podawanie lasmidytanu jednocześnie z sumatryptanem (substratem MAO-A i OCT1) lub propranololem (substratem CYP2D6) nie powodowało istotnych klinicznie zmian ekspozycji na te produkty lecznicze. Po podaniu pojedynczej dawki lasmidytanu nerkowy klirens kreatyniny w okresie 24 godzin zmniejszył się nieznacznie (11%) w porównaniu z placebo, bez zmian wartości GFR. Możliwy wpływ innych produktów leczniczych na lasmidytan Nie zaobserwowano zmian w farmakokinetyce lasmidytanu w razie jednoczesnego podawania z sumatryptanem lub propranololem.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 50 mg

Interakcje

Ze względu na szlaki klirensu metabolicznego, wpływ inhibitorów lub induktorów CYP na ekspozycję na lasmidytan jest mało prawdopodobny i nie obserwowano zmiany farmakokinetyki lasmidytanu podczas jednoczesnego podawania z topiramatem (induktorem CYP3A4 i inhibitorem CYP2C19).

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 50 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania lasmidytanu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Nie wiadomo, jaki jest wpływ lasmidytanu na rozwój płodu. Nie zaleca się stosowania produktu RAYVOW w okresie ciąży. Karmienie piersią Lasmidytan i (lub) jego metabolity były wydzielane do mleka samic szczurów w okresie laktacji (patrz punkt 5.3). Brak danych dotyczących obecności lasmidytanu w mleku kobiecym, wpływu lasmidytanu na niemowlę karmione piersią ani wpływu lasmidytanu na wytwarzanie mleka. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy też przerwać leczenie/powstrzymać się od leczenia produktem RAYVOW, biorąc pod uwagę korzyści dla dziecka wynikające z karmienia piersią oraz korzyści dla kobiety związane z terapią. Narażenie noworodka można zminimalizować unikając karmienia piersią przez 24 godziny po podaniu produktu.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 50 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność Nie jest znany wpływ stosowania lasmidytanu na płodność u ludzi. Badania na zwierzętach nie wykazały wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 50 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Lasmidytan wywiera znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zdolność do prowadzenia pojazdu oceniano przy użyciu komputerowego programu do symulacji kierowania samochodem. Pierwszorzędowym parametrem oceny wyników była różnica w porównaniu z placebo dotycząca średniego odchylenia od osi jezdni (ang. Standard Deviation of Lateral Position , SDLP) stanowiącego miernik zdolności do prowadzenia pojazdu. Podanie pojedynczej dawki lasmidytanu 50 mg, 100 mg lub 200 mg powodowało istotne pogorszenie zdolności danej osoby do kierowania pojazdem 90 minut po zastosowaniu produktu. W innym badaniu z zastosowaniem lasmidytanu w dawce 100 mg lub 200 mg zdolność prowadzenia pojazdu nie osiągnęła wartości progowej ustalonej dla zaburzenia zdolności kierowania pojazdami 8 godzin lub później po podaniu produktu RAYVOW w każdej z dawek.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 50 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Pacjentom należy zalecić, aby nie wykonywali czynności wymagających wzmożonej uwagi, takich jak obsługiwanie maszyn lub prowadzenie pojazdów, przez co najmniej 8 godzin po przyjęciu jakiejkolwiek z dawek lasmidytanu, nawet jeśli czują się wystarczająco dobrze, aby to zrobić. Pacjenci, którzy nie mogą przestrzegać tego zalecenia, nie powinni przyjmować lasmiditanu (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi są zawroty głowy (19,9%), senność (7,8%), zmęczenie (7,7%), parestezje (6,8%), nudności (4,9%), zawroty głowy spowodowane zaburzeniami błędnika (2,6%), niedoczulica (2,5%) i osłabienie mięśni (2,3%). Większość zdarzeń niepożądanych wykazała zależność od podanej dawki. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W tabeli poniżej działania niepożądane wymieniono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA oraz według częstości występowania. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Klasyfikacja częstości występowania jest następująca: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000).

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów inarządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko
Zaburzeniaukładu immunologicznego			Nadwrażliwość
Zaburzenia psychiczne		Zaburzenia snu	Splątanie Halucynacje Euforyczny nastrójLękNiepokój
Zaburzenia układu nerwowego	Zawroty głowy	Brak koordynacji Parestezje Niedoczulica Senność	Letarg Zakłócenia uwagi Zaburzenia poznawcze Upośledzenie umysłowe DrżenieZaburzenia mowy	Zespół serotoninowy
Zaburzenia oka		Zaburzenia widzenia

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia ucha i błędnika		Zawroty głowy spowodowane zaburzeniamibłędnika
Zaburzenia serca		Kołatanie serca
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej iśródpiersia			Duszność
Zaburzenia żołądka i jelit		Wymioty Nudności
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe itkanki łącznej		Osłabienie mięśni	Skurcz mięśni Dyskomfort kończyn
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania		Nietypowe samopoczucieZmęczenie Apatia	Dyskomfort w klatce piersiowejUczucie gorąca lub zimna

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Zwolnienie rytmu serca W badaniach farmakologii klinicznej podawanie lasmidytanu wiązało się ze zmniejszeniem częstości akcji serca o 5 do 10 uderzeń na minutę w porównaniu ze zmniejszeniem o 2-5 uderzeń na minutę w przypadku podawania placebo. Częstość występowania bradykardii (<50 uderzeń na minutę i zmniejszenie o ≥15 uderzeń na minutę w stosunku do wyjściowej częstości akcji serca) obserwowana u osób leczonych lasmidytanem wynosiła 7% dla dawki 50 mg, 3% dla dawki 100 mg, 4% dla dawki 200 mg i 1% w przypadku stosowania placebo. Zwiększenie ciśnienia krwi Podanie pojedynczej dawki lasmidytanu może powodować przemijające zwiększenie ciśnienia krwi. U zdrowych ochotników, którzy nie byli w podeszłym wieku, obserwowano średnie zwiększenie skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi mierzonego w warunkach ambulatoryjnych o około 2 do 3 mmHg w stosunku do wartości wyjściowej jedną godzinę po podaniu 200 mg lasmidytanu w porównaniu ze zwiększeniem o około 1 mmHg po podaniu placebo.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

U zdrowych ochotników w wieku powyżej 65 lat średnie zwiększenie skurczowego ciśnienia krwi mierzonego w warunkach ambulatoryjnych w stosunku do wartości wyjściowej wyniosło 7 mmHg jedną godzinę po podaniu 200 mg lasmidytanu w porównaniu ze średnim zwiększeniem o około 4 mmHg po podaniu placebo. Przed upływem 2 godzin nie stwierdzono zwiększenia średniego ciśnienia krwi po podaniu lasmidytanu w porównaniu z placebo. Liczba danych klinicznych dotyczących stosowania lasmidytanu u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca jest ograniczona. Nadwrażliwość U pacjentów leczonych lasmidytanem występowały przypadki nadwrażliwości, w tym obrzęk naczynioruchowy, wysypka i nadwrażliwość na światło. W badaniach klinicznych nadwrażliwość zgłoszono u 0,1% pacjentów leczonych lasmidytanem i u żadnego pacjenta w grupie otrzymującej placebo; wszystkie zdarzenia miały łagodne lub umiarkowane nasilenie i wystąpiły w ciągu kilku minut lub w ciągu jednego dnia po podaniu lasmidytanu.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

W razie wystąpienia poważnej lub ciężkiej reakcji nadwrażliwości należy wdrożyć odpowiednie leczenie i przerwać podawanie lasmidytanu. Zawroty głowy W badaniach klinicznych najczęściej występującym działaniem niepożądanym były zawroty głowy, zgłaszane u 19,9% pacjentów. Na ogół miały one łagodne lub umiarkowane nasilenie (ciężkie zawroty głowy stanowiły 1,2%) i ustępowały samoistnie, przy czym mediana czasu do ich wystąpienia wynosiła 0,7 godziny, a mediana czasu trwania wynosiła 2 godziny. U pacjentów zgłaszających zawroty głowy nie odnotowano żadnych wypadków ani urazów. Częstość zgłaszania przez pacjentów zawrotów głowy i innych częstych zdarzeń niepożądanych zazwyczaj zmniejsza się po przyjęciu kolejnych dawek. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 50 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Doświadczenia związane z przedawkowaniem lasmidytanu w badaniach klinicznych są ograniczone. W przypadkach zgłoszonych jako przedawkowanie zdarzenia niepożądane były podobne do obserwowanych po przyjęciu mniejszych dawek i należały do nich: zawroty głowy, senność, zmęczenie, parestezje i niedoczulica. Nie stwierdzono zwiększenia nasilenia działań niepożądanych ani częstości występowania. Jednak ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych po przedawkowaniu, zaleca się obserwację pacjentów pod kątem przedmiotowych lub podmiotowych objawów działań niepożądanych i wdrożenie odpowiedniego leczenia objawowego. Nie jest znana odtrutka w razie przedawkowania lasmidytanu.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: l eki przeciwbólowe, leki przeciwmigrenowe, kod ATC: N02CC08 Mechanizm działania Lasmidytan jest agonistą receptora 5-hydroksytryptaminy 1F (5-HT 1F ) o wysokim powinowactwie, który przenika do ośrodkowego układu nerwowego. Dokładny mechanizm działania nie jest znany, aczkolwiek działanie lecznicze lasmidytanu w migrenowych bólach głowy prawdopodobnie polega na agonistycznym wpływie na receptor 5-HT 1F , zmniejszeniu uwalniania neuropeptydu oraz hamowaniu szlaków bólowych, w tym nerwu trójdzielnego. Działanie farmakodynamiczne W badaniach in - vitro dotyczących wiązania z receptorami, lasmidytan wykazywał ponad 440-krotnie większą selektywność wobec receptora 5-HT 1F niż wobec receptorów 5-HT 1B i 5-HT 1D . Lasmidytan nie powoduje ex - vivo skurczu ludzkich tętnic wieńcowych, ludzkich tętnic piersiowych wewnętrznych ani ludzkich tętnic oponowych środkowych, prawdopodobnie ze względu na jego małe powinowactwo do receptora 5-HT 1B odpowiedzialnego za czynność naczynioskurczową.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Elektrofizjologia mięśnia sercowego W szczegółowym badaniu odstępu QT, stosowanie lasmidytanu w porównaniu z placebo wiązało się ze zmniejszeniem częstości akcji serca o 6 uderzeń na minutę, a podanie supraterapeutycznej dawki 400 mg wskazywało na wydłużenie skorygowanego odstępu QTc u kobiet. Analizy podgrup wskazywały na różnice związane z płcią, ponieważ bardziej wyraźne wydłużenie skorygowanego odstępu QT zaobserwowano w podgrupie kobiet. Maksymalna zalecana dawka wynosi 200 mg, dlatego nie należy się spodziewać klinicznie istotnego efektu. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania lasmidytanu oceniano w trzech randomizowanych, kontrolowanych placebo, podwójnie zaślepionych badaniach fazy III z udziałem dorosłych pacjentów (N = 5910). W tych badaniach wzięli udział pacjenci w wieku 18 lat i starsi, u których występowały 3 – 8 napady migrenowych bólów głowy w miesiącu, a migrena powodowała co najmniej umiarkowane zaburzenie sprawności (wynik oceny w skali Migraine Disability Assessment, MIDAS ≥11).

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badania dotyczące pojedynczego napadu migreny Grupa pacjentów włączonych do badań dotyczących pojedynczego napadu migreny (SAMURAI i SPARTAN) składała się w większości z kobiet (84%) w wieku średnio 42,3 roku. U pacjentów występowało przeciętnie 5,2 napadów migreny miesięcznie w okresie 3 miesięcy przed włączeniem do badania, a średni całkowity wynik w skali MIDAS wynosił 31,7 punktu. Z badania SAMURAI, ale nie z badania SPARTAN, wykluczono pacjentów z potwierdzoną chorobą wieńcową serca, istotnymi klinicznie zaburzeniami rytmu serca lub z niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym. U 78,3% pacjentów, oprócz migreny, występował ≥1 czynnik ryzyka sercowo-naczyniowego, w tym wiek >40 lat (54,2%), małe stężenie frakcji HDL cholesterolu (31,1%), wysokie ciśnienie krwi lub nadciśnienie tętnicze (21,3%), aktualne palenie tytoniu (14,3%), duże stężenie cholesterolu całkowitego (10,9%) oraz cukrzyca w wywiadzie (5,9%).

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

21,7% pacjentów przepisano produkty lecznicze stosowane w profilaktyce migrenowych bólów głowy, a 37% pacjentów przyjmowało tryptany w okresie 3 miesięcy przed przystąpieniem do badania. Najbardziej dokuczliwym objawem (ang. most bothersome symptom , MBS) był światłowstręt (50,3%), a po nim nudności (22,2%) i fonofobia (20,6%). W tych badaniach dozwolone było podanie drugiej dawki badanego leku lub innego produktu leczniczego 2 godziny do 24 godzin po podaniu pierwszej dawki w razie uporczywych lub nawracających migrenowych bólów głowy. W obydwu badaniach pierwszorzędowym i najważniejszym drugorzędowym punktem końcowym były: odsetek pacjentów bez dolegliwości bólowych oraz odsetek pacjentów bez MBS w porównaniu z placebo 2 godziny po podaniu leków. W obydwu badaniach spełniono kryteria pierwszorzędowego i najważniejszego drugorzędowego punktu końcowego.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wykazano, że wszystkie dawki lasmidytanu powodują statystycznie istotną i znaczącą klinicznie poprawę odsetka pacjentów osiągających ustąpienie dolegliwości bólowych, ustąpienie MBS oraz złagodzenie bólu (zdefiniowane jako zmniejszenie nasilenia bólu z umiarkowanego lub silnego w punkcie wyjścia do bólu łagodnego lub niewystępującego lub z bólu łagodnego do niewystępującego) 2 godziny po podaniu leku (patrz tabela 1). Czas do ustąpienia bólu pokazano na rycinie 1; początek złagodzenia dolegliwości bólowych przebiegał według tego samego schematu co ustąpienie bólu po podaniu 50 mg i 100 mg lasmidytanu, przy czym dodatkowo dla dawki 200 mg obserwowano wcześniejsze rozdzielenie z krzywą dla placebo w punkcie czasowym wypadającym 30 minut po podaniu leku (17,7% w przypadku dawki 200 mg w porównaniu z 11,6% w przypadku placebo, p = 0,004 w badaniu SAMURAI; 18,6% w przypadku dawki 200 mg w porównaniu z 14,7% w przypadku placebo, p = 0,014 w badaniu SPARTAN). Tabela 1.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

SAMURAI i SPARTAN: podsumowanie danych o skuteczności

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	SAMURAI			SPARTAN
lasmidytan			lasmidytan
100 mg	200 mg	Placebo	50 mg	100 mg	200 mg	Placebo
Brak dolegliwości bólowych po 2 godzinach
N	503	518	524	556	532	528	540
Osoby odpowiadające na leczenie (%)	28,2	32,2	15,3	28,6	31,4	38,8	21,3
Wartość p	< 0,001	< 0,001		0,006	< 0,001	< 0,001
Brak MBS po 2 godzinach
N	469	481	488	512	500	483	514
Osobyodpowiadające na leczenie (%)	40,9	40,7	29,5	40,8	44,2	48,7	33,5
Wartość p	< 0,001	< 0,001		0,018	< 0,001	< 0,001
Złagodzenie bólu po 2 godzinach
N	562	555	554	598	571	565	576
Osoby odpowiadające na leczenie (%)	54,1	54,6	39,2	55,5	59,7	60,7	44,9
Wartość p	< 0,001	< 0,001		< 0,001	< 0,001	< 0,001

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 1. Odsetek pacjentów, u których uzyskano ustąpienie migrenowego bólu głowy w ciągu 2 godzin, w badaniu SAMURAI i SPARTAN.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

SAMURAI

SPARTAN

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

‡ Istotność statystyczna dla LTN 200 mg w porównaniu z placebo; † Istotność statystyczna dla LTN 100 mg w porównaniu z placebo; * Istotność statystyczna dla LTN 50 mg w porównaniu z placebo Skróty: LTN = lasmidytan Badanie dotyczące utrzymywania się efektu terapeutycznego W badaniu dotyczącym oceny utrzymywania się efektu, pacjenci otrzymywali lasmidytan w dawce 100 mg, 200 mg lub lek kontrolny w leczeniu 4 napadów migrenowych bólów głowy (CENTURION). W grupie kontrolnej pacjenci otrzymali pojedynczą dawkę 50 mg lasmidytanu w leczeniu trzeciego lub czwartego napadu oraz placebo w przypadku pozostałych napadów. Grupa pacjentów włączonych do badania składała się w większości z kobiet (84%) ze średnią wieku 41,4 roku. U pacjentów występowało średnio 4,9 napadów migreny miesięcznie w okresie 3 miesięcy przed włączeniem do badania, a średni całkowity wynik w skali MIDAS wynosił 31,9 punktu.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Z badania nie wykluczono pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, a u 58,5% pacjentów, oprócz migreny, występował ≥1 czynnik ryzyka sercowo-naczyniowego, w tym wiek >40 lat (52,8%), duże stężenie cholesterolu całkowitego (10,8%), wysokie ciśnienie krwi lub nadciśnienie tętnicze (16,9%) oraz cukrzyca w wywiadzie (3,1%). 28,8% pacjentów przepisano aktualnie produkty lecznicze stosowane w profilaktyce migrenowych bólów głowy, a 65,0% pacjentów przyjmowało wcześniej tryptany. Najbardziej dokuczliwym objawem (MBS) był światłowstręt (39,7%), a po nim nudności (31,9%) i fonofobia (19,3%). Równorzędnymi pierwszorzędowymi punktami końcowymi były: odsetek pacjentów, u których 2 godziny po podaniu leku stwierdzono brak dolegliwości bólowych w pierwszym napadzie oraz odsetek pacjentów, u których stwierdzono brak dolegliwości bólowych w przypadku co najmniej 2 z 3 napadów, w porównaniu z placebo.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W tym badaniu spełniono kryteria pierwszorzędowych i wszystkich najważniejszych drugorzędowych punktów końcowych. Wykazano, że stosowanie obu dawek lasmidytanu 100 mg i 200 mg powoduje statystycznie istotne i znaczące klinicznie zwiększenie odsetka pacjentów, u których ustąpiły dolegliwości bólowe, ustąpiły MBS oraz osiągnięto złagodzenie bólu (zmniejszenie nasilenia bólu z umiarkowanego lub silnego w punkcie wyjścia do bólu łagodnego lub niewystępującego, lub z bólu łagodnego do niewystępującego) 2 godziny po podaniu, a także utrzymujący się brak dolegliwości bólowych po upływie 24 godzin (patrz tabela 2). Czas do ustąpienia bólu pokazano na rycinie 2; łagodzenie dolegliwości bólowych i ustępowanie bólu przebiegało według tego samego schematu dla dawek 50 mg i 100 mg i zachodziło wcześniej, bo w czasie 30 min, po podaniu dawki 200 mg (22,4% w przypadku dawki 200 mg w porównaniu z 14,0% w przypadku placebo, p = 0,001).

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W przypadku obydwu dawek wykazano utrzymywanie się efektu oraz statystycznie istotne i znaczące klinicznie zwiększenie odsetka pacjentów, u których ustąpiły dolegliwości bólowe oraz osiągnięto złagodzenie bólu podczas co najmniej 2 z 3 napadów (patrz tabela 2). Tabela 2. CENTURION: Podsumowanie danych dotyczących skuteczności

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	lasmidytan
100 mg	200 mg	Placebo
Punkty końcowe dotyczące pojedynczego napadu(ITT)	N=419	N=434	N=443
Brak dolegliwości bólowych 2 godziny po podaniudawki podczas pierwszego napadu
Osoby odpowiadające na leczenie (%)	25,8	29,3	8,4
Wartość p w porównaniu z placebo	<0,001	<0,001
Złagodzenie bólu 2 godziny po podaniu dawki podczas pierwszego napadu
Osoby odpowiadające na leczenie (%)	65,4	65,2	41,3
Wartość p w porównaniu z placebo	<0,001	<0,001
Utrzymujący się brak dolegliwości bólowych do 24 godzin po podaniu dawki podczas pierwszego napadu
Osoby odpowiadające na leczenie (%)	13,6	17,3	4,3
Wartość p w porównaniu z placebo	<0,001	<0,001
Brak MBS 2 godziny po podaniu leku podczaspierwszego napadu	N = 376	N = 395	N = 396
Osoby odpowiadające na leczenie (%)	40,4	39,0	28,0
Wartość p w porównaniu z placebo	<0,001	0,001
Punkty końcowe dotyczące utrzymywania sięefektu (ITT)
Brak dolegliwości bólowych 2 godziny po podaniudawki podczas co najmniej 2 z 3 napadów	N = 340	N = 336	N = 373
Osoby odpowiadające na leczenie (%)	14,4	24,4	4,3
Wartość p w porównaniu z placebo	<0,001	<0,001
Złagodzenie bólu 2 godziny po podaniu dawki podczas co najmniej 2 z 3 napadów	N = 332	N = 333	N = 320
Osoby odpowiadające na leczenie (%)	62,3	66,7	36,9
Wartość p w porównaniu z placebo	<0,001	<0,001

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 2. Odsetek pacjentów, u których uzyskano ustąpienie migrenowego bólu głowy w ciągu 2 godzin, w badaniu CENTURION.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

‡ Istotność statystyczna dla LTN 200 mg w porównaniu z placebo; † Istotność statystyczna dla LTN 100 mg w porównaniu z placebo; Skróty: LTN = lasmidytan Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego RAYVOW w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu migrenowego bólu głowy (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym lasmidytan jest szybko wchłaniany, przy czym mediana t max wynosi 1,8 godziny. U pacjentów z migrenowymi bólami głowy nie stwierdzono różnicy farmakokinetyki lasmidytanu w czasie napadu migreny i w okresie między napadami. Na podstawie wyników analizy farmakokinetyki populacyjnej przewiduje się, że w przedziale dawek klinicznych od 50 do 200 mg całkowita dostępność biologiczna wyniesie od 50% do 58%. Jednoczesne podawanie lasmidytanu z posiłkiem o dużej zawartości tłuszczu powodowało zwiększenie średnich wartości C max i AUC lasmidytanu odpowiednio o 22% i 19% oraz opóźnienie mediany t max o 1 godzinę. Przewiduje się, że różnica w ekspozycji nie będzie znacząca klinicznie. W badaniach skuteczności klinicznej lasmidytan podawany był w czasie posiłku lub niezależnie od posiłków.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dystrybucja Stopień wiązania lasmidytanu z białkami osocza ludzkiego wynosi od około 55% do 60% i jest niezależny od stężenia w osoczu w przedziale od 15 do 500 ng/ml. Szacunkowa średnia objętość dystrybucji wynosiła 304 l. Metabolizm Lasmiditan podlega metabolizmowi wątrobowemu i pozawątrobowemu i jest metabolizowany głównie przez enzymy nienależące do układu CYP, przy czym podstawowym szlakiem przemian jest redukcja ketonów do S-M8. W metabolizmie lasmidytanu nie biorą udziału następujące enzymy: MAO-A, MAO-B, monooksygenaza flawinowa 3, reduktaza CYP450, oksydaza ksantynowa, dehydrogenaza alkoholowa, dehydrogenaza aldehydowa i aldo-keto reduktazy. Lasmidytan jest także utleniany na poziomie pierścienia piperydynowego do M7. W porównaniu do lasmidytanu, jego metabolity są farmakologicznie nieaktywne. Lasmidytan jest substratem P-gp w warunkach in-vitro . Lasmidytan i jego główne metabolity są in-vitro induktorami enzymów CYP. Lasmidytan hamuje CYP2D6 in-vitro .

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Lasmidytan i jego główny metabolit nie są inhibitorami MAO-A. Lasmidytan hamuje in-vitro transportery P-gp, BCRP oraz OCT1 typu pompy wypływowej (ang. efflux). Lasmiditan hamuje in-vitro transportery wychwytu nerkowego OCT2, MATE1 i MATE2-K. Eliminacja Lasmidytan był eliminowany ze średnią geometryczną wartości t ½ wynoszącą około 5,7 godziny. Nie obserwowano akumulacji lasmidytanu w przypadku codziennego podawania. Szacunkowy średni całkowity klirens ustrojowy wynosił 66,2 l/h. Farmakokinetyka lasmidytanu jest zasadniczo liniowa w przedziale dawek klinicznych od 50 do 200 mg. Lasmidytan jest usuwany przede wszystkim w drodze przemian metabolicznych. Wydalanie przez nerki jest drugorzędną drogą klirensu lasmidytanu, a około 3% podanej dawki lasmidytanu odzyskiwana jest w moczu w postaci niezmienionej. Metabolit S-M8 stanowi około 66% podanej dawki w moczu, przy czym większość odzyskiwana jest w ciągu 48 godzin po podaniu.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Szczególne grupy pacjentów Wiek, płeć, rasa, grupa etniczna i masa ciała Wiek, płeć, rasa, przynależność do grupy etnicznej i masa ciała nie miały istotnego wpływu na ekspozycję w analizie farmakokinetyki populacyjnej lasmidytanu. W badaniu płeć miała wpływ na farmakokinetykę lasmidytanu, przy czym większe wartości C max (~20 - 30%) i AUC (~30%) stwierdzono u kobiet niż u mężczyzn, niezależnie od tego czy lasmidytan podawany był na czczo, czy po posiłku. Nie jest konieczna modyfikacja dawki ze względu na wiek, płeć, rasę, przynależność do grupy etnicznej ani masę ciała. Zaburzenia czynności nerek Wykazano, że po podaniu lasmidytanu osobom z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR <30 ml/min/1,73 m 2 ) ekspozycja była o 18% większa [AUC(0-  )], a wartość C max , o 13% większa niż u osób z prawidłową czynnością nerek. Przewiduje się, że ta różnica w ekspozycji nie będzie znacząca klinicznie.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek modyfikacja dawki nie jest konieczna. Zaburzenia czynności wątroby U osób z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (odpowiednio klasy A i B wg klasyfikacji Child-Pugh) ekspozycja na lasmidytan była odpowiednio o 11% i 35% większa [AUC(0-  )] niż u osób z prawidłową czynnością wątroby. Wartość C max była większa odpowiednio o 19% i 33% u osób z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Przewiduje się, że ta różnica w ekspozycji nie będzie znacząca klinicznie. Nie jest konieczna modyfikacja dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania lasmidytanu u osób z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby i dlatego nie jest zalecane stosowanie produktu w tej grupie pacjentów.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Rakotwórczość oceniano w dwuletnim badaniu na szczurach i sześciomiesięcznym badaniu na transgenicznych myszach. U szczurów, u męskich osobników obserwowano zwiększenie liczby zgonów związanych z guzem przysadki. Znaczenie tych obserwacji w odniesieniu do ryzyka dla ludzi nie jest znane. Nie zaobserwowano dowodów na działanie rakotwórcze u myszy. Lasmidytan nie działał genotoksycznie, jak wykazały wyniki testu Amesa w komórkach bakteryjnych, badania aberracji chromosomowych w komórkach jajnika chomika chińskiego oraz testy mikrojądrowe u myszy. Szkodliwy wpływ na rozród i rozwój W badaniach u szczurów nie stwierdzono wpływu na płodność osobników płci męskiej ani żeńskiej. W badaniach wpływu na rozwój zarodka i płodu u szczurów i królików obserwowano zmniejszenie masy ciała płodów oraz zmiany dotyczące szkieletu kostnego; u królików stwierdzono nieznaczne zwiększenie odsetka strat po zagnieżdżeniu w macicy (śmiertelność zarodków i płodów), a częstość występowania wad rozwojowych układu sercowo-naczyniowego była niewielka.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Ekspozycja w przypadku podawania dawek, które nie wywoływały zauważalnych efektów, wynoszących 175 mg/kg mc. na dobę (u szczurów) i 75 mg/kg mc. na dobę (u królików) była odpowiednio około 37- i 1,5-krotnie większa niż u ludzi po podaniu dawki 200 mg. W badaniu wpływu na okres przed- i poporodowy u szczurów odnotowano wydłużenie czasu trwania ciąży i porodu oraz zwiększenie liczby martwo urodzonych młodych i częstości zgonów po urodzeniu w przypadku podawania największej badanej dawki wynoszącej 225 mg/kg mc. na dobę. Przy tak dużej ekspozycji zmniejszenie średniej masy ciała młodych F1 obserwowane w fazie przed odsadzeniem u obydwu płci utrzymywało się przez całą fazę dojrzewania F1 bez powrotu do normy. Według danych szacunkowych ekspozycja w przypadku podawania dawki niewywołującej zauważalnych efektów, wynoszącej 150 mg/kg mc. na dobę była >19 krotnie większa niż u ludzi po podaniu dawki 200 mg.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Wszystkie działania występowały przy narażeniu szkodliwym dla matki, które przekraczało narażenie występujące u ludzi po podaniu dawki klinicznej wynoszącej 200 mg. W badaniach na zwierzętach wykazano, że lasmidytan i (lub) jego metabolity były wydzielane do mleka samic szczurów w okresie laktacji.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 50 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Celuloza mikrokrystaliczna Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian Skrobia żelowana Sodu stearylofumaran Otoczka tabletki (50 mg i 200 mg) Alkohol poliwinylowy Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol 3350 Talk Żelaza tlenek czarny (E 172) Otoczka tabletki (100 mg) Alkohol poliwinylowy Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol 3350 Talk Żelaza tlenek czarny (E 172) Żelaza tlenek czerwony (E 172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry PCTFE/PVC zamknięte folią aluminiową, z perforacją oddzielającą pojedyncze dawki, zawierające 2 x 1, 4 x 1, 6 x 1, 12 x 1 i 16 x 1 tabletka powlekana.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 50 mg

Dane farmaceutyczne

Blistry PVC zamknięte folią aluminiową, z perforacją oddzielającą pojedyncze dawki, zawierające 2 x 1, 4 x 1, 6 x 1, 12 x 1 i 16 x 1 tabletka powlekana. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 100 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO RAYVOW 50 mg tabletki powlekane RAYVOW 100 mg tabletki powlekane RAYVOW 200 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY RAYVOW 50 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 50 mg lasmidytanu (w postaci bursztynianu). RAYVOW 100 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 100 mg lasmidytanu (w postaci bursztynianu). RAYVOW 200 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 200 mg lasmidytanu (w postaci bursztynianu). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka) RAYVOW 50 mg tabletki powlekane Jasnoszara, owalna tabletka o wymiarach 8,9 x 4,9 mm, z wytłoczeniem “4312” na jednej stronie i “L-50” na drugiej stronie. RAYVOW 100 mg tabletki powlekane Jasnofioletowa, owalna tabletka o wymiarach 11,2 x 6,15 mm, z wytłoczeniem “4491” na jednej stronie i “L-100” na drugiej stronie.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 100 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

RAYVOW 200 mg tabletki powlekane Szara, owalna tabletka o wymiarach 14,1 x 7,75 mm, z wytłoczeniem “4736” na jednej stronie i “L-200” na drugiej stronie.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 100 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy RAYVOW jest wskazany w doraźnym leczeniu bólu głowy podczas napadu migrenowego, z aurą bądź bez aury, u osób dorosłych.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Na ogół zalecana dawka początkowa u dorosłych to 100 mg lasmidytanu w leczeniu doraźnym napadów migreny. W razie konieczności dawkę tę można zwiększyć do 200 mg, w celu zwiększenia skuteczności lub zmniejszyć do 50 mg, aby poprawić tolerancję. Jeśli migrenowy ból głowy powróci w ciągu 24 godzin od początkowej odpowiedzi po przyjęciu lasmidytanu w dawce 50 mg lub 100 mg, można przyjąć drugą dawkę o tej samej mocy. Nie należy przyjmować drugiej dawki w ciągu 2 godzin po podaniu pierwszej dawki. Nie należy przyjmować więcej niż 200 mg w ciągu 24 godzin. Jeśli u pacjenta nie wystąpi odpowiedź po podaniu pierwszej dawki, jest mało prawdopodobne, by przyjęcie podczas tego samego napadu migreny drugiej dawki przyniosło korzyści. Lasmidytan można przyjmować podczas posiłku lub między posiłkami. Osoby w podeszłym wieku (> 65 lat) U pacjentów w podeszłym wieku nie jest konieczne dostosowywanie dawki (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z łagodnymi, umiarkowanie ciężkimi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek nie ma potrzeby dostosowywania dawki (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest konieczne dostosowanie dawki (patrz punkt 5.2). Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania lasmidytanu u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, dlatego nie zaleca się stosowania produktu w tej grupie pacjentów (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności lasmidytanu u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 18 lat. Dane nie są dostępne. Stosowanie lasmidytanu u dzieci w wieku poniżej 6 lat nie jest właściwe w leczeniu migreny. Sposób podawania Podanie doustne

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 100 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Wpływ na ośrodkowy układ nerwowy (OUN) i zaburzenie zdolności prowadzenia pojazdów Stosowanie lasmidytanu wiąże się niepożądanymi działaniami w obrębie OUN. W badaniu symulacji kierowania samochodem u zdrowych osób lasmidytan istotnie osłabiał zdolność prowadzenia pojazdu (patrz punkt 4.7). Pacjentom należy zalecić, aby nie prowadzili pojazdów ani nie wykonywali innych czynności wymagających wzmożonej uwagi, dopóki nie upłynie co najmniej 8 godzin od przyjęcia każdej dawki lasmidytanu, nawet jeśli czują się wystarczająco dobrze, aby to zrobić. Pacjenci, którzy nie mogą przestrzegać tego zalecenia, nie powinni przyjmować lasmidytanu. Zespół serotoninowy Zgłaszano przypadki zespołu serotoninowego, który może wystąpić po podaniu lasmidytanu lub w przypadku stosowania z innymi produktami leczniczymi o działaniu serotoninergicznym [np.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

selektywnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI), trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi (TCA) i inhibitorami monoaminooksydazy (MAO)]. Doświadczenia kliniczne związane z zastosowaniem lasmidytanu i tryptanów w krótkim czasie po sobie są ograniczone. Ryzyka wystąpienia zespołu serotoninowego mogą się sumować. Objawami zespołu serotoninowego mogą być: zmiany stanu psychicznego (np. pobudzenie, omamy, śpiączka), niestabilność układu autonomicznego (np. tachykardia, niestabilne ciśnienie krwi, hipertermia), objawy nerwowo- mięśniowe (np. hiperrefleksja, brak koordynacji) i (lub) przedmiotowe oraz podmiotowe objawy ze strony przewodu pokarmowego (np. nudności, wymioty, biegunka). Reakcje te mogą mieć ciężki przebieg. Zazwyczaj objawy zaczynają pojawiać się w ciągu kilku minut do kilku godzin po przyjęciu pierwszej lub większej dawki produktu leczniczego o działaniu serotoninergicznym.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli ze względów klinicznych uzasadnione jest stosowanie lasmidytanu jednocześnie z innymi produktami leczniczymi o działaniu serotoninergicznym, zaleca się odpowiednią obserwację stanu pacjenta, zwłaszcza podczas rozpoczynania terapii i w przypadku zwiększania dawki. Należy przerwać podawanie lasmidytanu, jeśli podejrzewa się zespół serotoninowy. Leki powodujące zahamowanie czynności ośrodkowego układu nerwowego (OUN) Ze względu na możliwość powodowania sedacji, jak również innych niepożądanych działań w postaci zaburzeń poznawczych i (lub) neuropsychicznych, należy zachować ostrożność stosując lasmidytan w skojarzeniu z alkoholem lub innymi substancjami hamującymi czynność OUN. Możliwość niewłaściwego stosowania lub nadużywania produktów leczniczych W badaniu potencjału uzależniającego u ludzi prowadzonym z udziałem osób stosujących narkotyki miękkie (tzw.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

„rekreacyjne”), podawanie lasmidytanu w pojedynczych dawkach 100 lub 200 mg wiązało się z większym wzmocnieniem pozytywnym układu nagrody (ang. drug-liking) niż podawanie placebo. W osobnym badaniu nie stwierdzono somatycznych objawów odstawienia u zdrowych osób, u których nagle zaprzestano podawania produktu po 7 dniach jego stosowania. Należy ocenić pacjentów pod kątem ryzyka nadużywania leku i obserwować, czy nie występują u nich objawy niewłaściwego stosowania lub nadużywania lasmidytanu. Ból głowy z nadużywania leku (ang. medication overuse headache , MOH) Nadużywanie jakiegokolwiek rodzaju produktów leczniczych stosowanych z powodu bólów głowy może je nasilić. W razie stwierdzenia lub podejrzenia takiej sytuacji należy zasięgnąć porady lekarza i przerwać leczenie. Należy podejrzewać MOH u pacjentów, u których bóle głowy występują często lub codziennie pomimo (lub z powodu) regularnego stosowania przeciwbólowych produktów leczniczych.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w tabletce, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 100 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Produkty lecznicze powodujące zwolnienie rytmu serca Stosowanie lasmidytanu wiązało się ze zwolnieniem akcji serca. Propranolol i lasmidytan stosowane razem powodowały zmniejszenie częstości akcji serca średnio o maksymalnie 19,3 uderzenia na minutę (tj. dodatkowe zwolnienie akcji serca o 5,1 uderzenia na minutę w porównaniu z samym propranololem). Należy to wziąć pod uwagę u pacjentów, u których taki stopień zmniejszenia częstości akcji serca może stanowić problem, w tym u pacjentów przyjmujących produkty lecznicze powodujące zwolnienie akcji serca. Produkty lecznicze serotoninergiczne Jednoczesne podawanie lasmidytanu i produktów leczniczych (np. SSRI, SNRI, TCA) powodujących zwiększenie stężenia serotoniny może zwiększyć ryzyko wystąpienia zespołu serotoninowego. Doświadczenia kliniczne związane z zastosowaniem lasmidytanu i tryptanów w krótkim czasie po sobie są ograniczone.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 100 mg

Interakcje

Ryzyka wystąpienia zespołu serotoninowego mogą się sumować. Zaleca się ostrożność (patrz punkt 4.4). Możliwy wpływ lasmidytanu na inne produkty lecznicze Codzienne podawanie lasmidytanu nie zmieniało farmakokinetyki midazolamu, kofeiny ani tolbutamidu, które są substratami, odpowiednio, CYP3A, CYP1A2 i CYP2C9. Podawanie lasmidytanu jednocześnie z sumatryptanem (substratem MAO-A i OCT1) lub propranololem (substratem CYP2D6) nie powodowało istotnych klinicznie zmian ekspozycji na te produkty lecznicze. Po podaniu pojedynczej dawki lasmidytanu nerkowy klirens kreatyniny w okresie 24 godzin zmniejszył się nieznacznie (11%) w porównaniu z placebo, bez zmian wartości GFR. Możliwy wpływ innych produktów leczniczych na lasmidytan Nie zaobserwowano zmian w farmakokinetyce lasmidytanu w razie jednoczesnego podawania z sumatryptanem lub propranololem.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 100 mg

Interakcje

Ze względu na szlaki klirensu metabolicznego, wpływ inhibitorów lub induktorów CYP na ekspozycję na lasmidytan jest mało prawdopodobny i nie obserwowano zmiany farmakokinetyki lasmidytanu podczas jednoczesnego podawania z topiramatem (induktorem CYP3A4 i inhibitorem CYP2C19).

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania lasmidytanu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Nie wiadomo, jaki jest wpływ lasmidytanu na rozwój płodu. Nie zaleca się stosowania produktu RAYVOW w okresie ciąży. Karmienie piersią Lasmidytan i (lub) jego metabolity były wydzielane do mleka samic szczurów w okresie laktacji (patrz punkt 5.3). Brak danych dotyczących obecności lasmidytanu w mleku kobiecym, wpływu lasmidytanu na niemowlę karmione piersią ani wpływu lasmidytanu na wytwarzanie mleka. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy też przerwać leczenie/powstrzymać się od leczenia produktem RAYVOW, biorąc pod uwagę korzyści dla dziecka wynikające z karmienia piersią oraz korzyści dla kobiety związane z terapią. Narażenie noworodka można zminimalizować unikając karmienia piersią przez 24 godziny po podaniu produktu.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność Nie jest znany wpływ stosowania lasmidytanu na płodność u ludzi. Badania na zwierzętach nie wykazały wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 100 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Lasmidytan wywiera znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zdolność do prowadzenia pojazdu oceniano przy użyciu komputerowego programu do symulacji kierowania samochodem. Pierwszorzędowym parametrem oceny wyników była różnica w porównaniu z placebo dotycząca średniego odchylenia od osi jezdni (ang. Standard Deviation of Lateral Position , SDLP) stanowiącego miernik zdolności do prowadzenia pojazdu. Podanie pojedynczej dawki lasmidytanu 50 mg, 100 mg lub 200 mg powodowało istotne pogorszenie zdolności danej osoby do kierowania pojazdem 90 minut po zastosowaniu produktu. W innym badaniu z zastosowaniem lasmidytanu w dawce 100 mg lub 200 mg zdolność prowadzenia pojazdu nie osiągnęła wartości progowej ustalonej dla zaburzenia zdolności kierowania pojazdami 8 godzin lub później po podaniu produktu RAYVOW w każdej z dawek.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 100 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Pacjentom należy zalecić, aby nie wykonywali czynności wymagających wzmożonej uwagi, takich jak obsługiwanie maszyn lub prowadzenie pojazdów, przez co najmniej 8 godzin po przyjęciu jakiejkolwiek z dawek lasmidytanu, nawet jeśli czują się wystarczająco dobrze, aby to zrobić. Pacjenci, którzy nie mogą przestrzegać tego zalecenia, nie powinni przyjmować lasmiditanu (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi są zawroty głowy (19,9%), senność (7,8%), zmęczenie (7,7%), parestezje (6,8%), nudności (4,9%), zawroty głowy spowodowane zaburzeniami błędnika (2,6%), niedoczulica (2,5%) i osłabienie mięśni (2,3%). Większość zdarzeń niepożądanych wykazała zależność od podanej dawki. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W tabeli poniżej działania niepożądane wymieniono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA oraz według częstości występowania. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Klasyfikacja częstości występowania jest następująca: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000).

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów inarządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko
Zaburzeniaukładu immunologicznego			Nadwrażliwość
Zaburzenia psychiczne		Zaburzenia snu	Splątanie Halucynacje Euforyczny nastrójLękNiepokój
Zaburzenia układu nerwowego	Zawroty głowy	Brak koordynacji Parestezje Niedoczulica Senność	Letarg Zakłócenia uwagi Zaburzenia poznawcze Upośledzenie umysłowe DrżenieZaburzenia mowy	Zespół serotoninowy
Zaburzenia oka		Zaburzenia widzenia

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia ucha i błędnika		Zawroty głowy spowodowane zaburzeniamibłędnika
Zaburzenia serca		Kołatanie serca
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej iśródpiersia			Duszność
Zaburzenia żołądka i jelit		Wymioty Nudności
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe itkanki łącznej		Osłabienie mięśni	Skurcz mięśni Dyskomfort kończyn
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania		Nietypowe samopoczucieZmęczenie Apatia	Dyskomfort w klatce piersiowejUczucie gorąca lub zimna

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Zwolnienie rytmu serca W badaniach farmakologii klinicznej podawanie lasmidytanu wiązało się ze zmniejszeniem częstości akcji serca o 5 do 10 uderzeń na minutę w porównaniu ze zmniejszeniem o 2-5 uderzeń na minutę w przypadku podawania placebo. Częstość występowania bradykardii (<50 uderzeń na minutę i zmniejszenie o ≥15 uderzeń na minutę w stosunku do wyjściowej częstości akcji serca) obserwowana u osób leczonych lasmidytanem wynosiła 7% dla dawki 50 mg, 3% dla dawki 100 mg, 4% dla dawki 200 mg i 1% w przypadku stosowania placebo. Zwiększenie ciśnienia krwi Podanie pojedynczej dawki lasmidytanu może powodować przemijające zwiększenie ciśnienia krwi. U zdrowych ochotników, którzy nie byli w podeszłym wieku, obserwowano średnie zwiększenie skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi mierzonego w warunkach ambulatoryjnych o około 2 do 3 mmHg w stosunku do wartości wyjściowej jedną godzinę po podaniu 200 mg lasmidytanu w porównaniu ze zwiększeniem o około 1 mmHg po podaniu placebo.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

U zdrowych ochotników w wieku powyżej 65 lat średnie zwiększenie skurczowego ciśnienia krwi mierzonego w warunkach ambulatoryjnych w stosunku do wartości wyjściowej wyniosło 7 mmHg jedną godzinę po podaniu 200 mg lasmidytanu w porównaniu ze średnim zwiększeniem o około 4 mmHg po podaniu placebo. Przed upływem 2 godzin nie stwierdzono zwiększenia średniego ciśnienia krwi po podaniu lasmidytanu w porównaniu z placebo. Liczba danych klinicznych dotyczących stosowania lasmidytanu u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca jest ograniczona. Nadwrażliwość U pacjentów leczonych lasmidytanem występowały przypadki nadwrażliwości, w tym obrzęk naczynioruchowy, wysypka i nadwrażliwość na światło. W badaniach klinicznych nadwrażliwość zgłoszono u 0,1% pacjentów leczonych lasmidytanem i u żadnego pacjenta w grupie otrzymującej placebo; wszystkie zdarzenia miały łagodne lub umiarkowane nasilenie i wystąpiły w ciągu kilku minut lub w ciągu jednego dnia po podaniu lasmidytanu.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

W razie wystąpienia poważnej lub ciężkiej reakcji nadwrażliwości należy wdrożyć odpowiednie leczenie i przerwać podawanie lasmidytanu. Zawroty głowy W badaniach klinicznych najczęściej występującym działaniem niepożądanym były zawroty głowy, zgłaszane u 19,9% pacjentów. Na ogół miały one łagodne lub umiarkowane nasilenie (ciężkie zawroty głowy stanowiły 1,2%) i ustępowały samoistnie, przy czym mediana czasu do ich wystąpienia wynosiła 0,7 godziny, a mediana czasu trwania wynosiła 2 godziny. U pacjentów zgłaszających zawroty głowy nie odnotowano żadnych wypadków ani urazów. Częstość zgłaszania przez pacjentów zawrotów głowy i innych częstych zdarzeń niepożądanych zazwyczaj zmniejsza się po przyjęciu kolejnych dawek. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 100 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Doświadczenia związane z przedawkowaniem lasmidytanu w badaniach klinicznych są ograniczone. W przypadkach zgłoszonych jako przedawkowanie zdarzenia niepożądane były podobne do obserwowanych po przyjęciu mniejszych dawek i należały do nich: zawroty głowy, senność, zmęczenie, parestezje i niedoczulica. Nie stwierdzono zwiększenia nasilenia działań niepożądanych ani częstości występowania. Jednak ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych po przedawkowaniu, zaleca się obserwację pacjentów pod kątem przedmiotowych lub podmiotowych objawów działań niepożądanych i wdrożenie odpowiedniego leczenia objawowego. Nie jest znana odtrutka w razie przedawkowania lasmidytanu.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: l eki przeciwbólowe, leki przeciwmigrenowe, kod ATC: N02CC08 Mechanizm działania Lasmidytan jest agonistą receptora 5-hydroksytryptaminy 1F (5-HT 1F ) o wysokim powinowactwie, który przenika do ośrodkowego układu nerwowego. Dokładny mechanizm działania nie jest znany, aczkolwiek działanie lecznicze lasmidytanu w migrenowych bólach głowy prawdopodobnie polega na agonistycznym wpływie na receptor 5-HT 1F , zmniejszeniu uwalniania neuropeptydu oraz hamowaniu szlaków bólowych, w tym nerwu trójdzielnego. Działanie farmakodynamiczne W badaniach in - vitro dotyczących wiązania z receptorami, lasmidytan wykazywał ponad 440-krotnie większą selektywność wobec receptora 5-HT 1F niż wobec receptorów 5-HT 1B i 5-HT 1D . Lasmidytan nie powoduje ex - vivo skurczu ludzkich tętnic wieńcowych, ludzkich tętnic piersiowych wewnętrznych ani ludzkich tętnic oponowych środkowych, prawdopodobnie ze względu na jego małe powinowactwo do receptora 5-HT 1B odpowiedzialnego za czynność naczynioskurczową.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Elektrofizjologia mięśnia sercowego W szczegółowym badaniu odstępu QT, stosowanie lasmidytanu w porównaniu z placebo wiązało się ze zmniejszeniem częstości akcji serca o 6 uderzeń na minutę, a podanie supraterapeutycznej dawki 400 mg wskazywało na wydłużenie skorygowanego odstępu QTc u kobiet. Analizy podgrup wskazywały na różnice związane z płcią, ponieważ bardziej wyraźne wydłużenie skorygowanego odstępu QT zaobserwowano w podgrupie kobiet. Maksymalna zalecana dawka wynosi 200 mg, dlatego nie należy się spodziewać klinicznie istotnego efektu. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania lasmidytanu oceniano w trzech randomizowanych, kontrolowanych placebo, podwójnie zaślepionych badaniach fazy III z udziałem dorosłych pacjentów (N = 5910). W tych badaniach wzięli udział pacjenci w wieku 18 lat i starsi, u których występowały 3 – 8 napady migrenowych bólów głowy w miesiącu, a migrena powodowała co najmniej umiarkowane zaburzenie sprawności (wynik oceny w skali Migraine Disability Assessment, MIDAS ≥11).

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badania dotyczące pojedynczego napadu migreny Grupa pacjentów włączonych do badań dotyczących pojedynczego napadu migreny (SAMURAI i SPARTAN) składała się w większości z kobiet (84%) w wieku średnio 42,3 roku. U pacjentów występowało przeciętnie 5,2 napadów migreny miesięcznie w okresie 3 miesięcy przed włączeniem do badania, a średni całkowity wynik w skali MIDAS wynosił 31,7 punktu. Z badania SAMURAI, ale nie z badania SPARTAN, wykluczono pacjentów z potwierdzoną chorobą wieńcową serca, istotnymi klinicznie zaburzeniami rytmu serca lub z niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym. U 78,3% pacjentów, oprócz migreny, występował ≥1 czynnik ryzyka sercowo-naczyniowego, w tym wiek >40 lat (54,2%), małe stężenie frakcji HDL cholesterolu (31,1%), wysokie ciśnienie krwi lub nadciśnienie tętnicze (21,3%), aktualne palenie tytoniu (14,3%), duże stężenie cholesterolu całkowitego (10,9%) oraz cukrzyca w wywiadzie (5,9%).

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

21,7% pacjentów przepisano produkty lecznicze stosowane w profilaktyce migrenowych bólów głowy, a 37% pacjentów przyjmowało tryptany w okresie 3 miesięcy przed przystąpieniem do badania. Najbardziej dokuczliwym objawem (ang. most bothersome symptom , MBS) był światłowstręt (50,3%), a po nim nudności (22,2%) i fonofobia (20,6%). W tych badaniach dozwolone było podanie drugiej dawki badanego leku lub innego produktu leczniczego 2 godziny do 24 godzin po podaniu pierwszej dawki w razie uporczywych lub nawracających migrenowych bólów głowy. W obydwu badaniach pierwszorzędowym i najważniejszym drugorzędowym punktem końcowym były: odsetek pacjentów bez dolegliwości bólowych oraz odsetek pacjentów bez MBS w porównaniu z placebo 2 godziny po podaniu leków. W obydwu badaniach spełniono kryteria pierwszorzędowego i najważniejszego drugorzędowego punktu końcowego.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wykazano, że wszystkie dawki lasmidytanu powodują statystycznie istotną i znaczącą klinicznie poprawę odsetka pacjentów osiągających ustąpienie dolegliwości bólowych, ustąpienie MBS oraz złagodzenie bólu (zdefiniowane jako zmniejszenie nasilenia bólu z umiarkowanego lub silnego w punkcie wyjścia do bólu łagodnego lub niewystępującego lub z bólu łagodnego do niewystępującego) 2 godziny po podaniu leku (patrz tabela 1). Czas do ustąpienia bólu pokazano na rycinie 1; początek złagodzenia dolegliwości bólowych przebiegał według tego samego schematu co ustąpienie bólu po podaniu 50 mg i 100 mg lasmidytanu, przy czym dodatkowo dla dawki 200 mg obserwowano wcześniejsze rozdzielenie z krzywą dla placebo w punkcie czasowym wypadającym 30 minut po podaniu leku (17,7% w przypadku dawki 200 mg w porównaniu z 11,6% w przypadku placebo, p = 0,004 w badaniu SAMURAI; 18,6% w przypadku dawki 200 mg w porównaniu z 14,7% w przypadku placebo, p = 0,014 w badaniu SPARTAN). Tabela 1.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

SAMURAI i SPARTAN: podsumowanie danych o skuteczności

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	SAMURAI			SPARTAN
lasmidytan			lasmidytan
100 mg	200 mg	Placebo	50 mg	100 mg	200 mg	Placebo
Brak dolegliwości bólowych po 2 godzinach
N	503	518	524	556	532	528	540
Osoby odpowiadające na leczenie (%)	28,2	32,2	15,3	28,6	31,4	38,8	21,3
Wartość p	< 0,001	< 0,001		0,006	< 0,001	< 0,001
Brak MBS po 2 godzinach
N	469	481	488	512	500	483	514
Osobyodpowiadające na leczenie (%)	40,9	40,7	29,5	40,8	44,2	48,7	33,5
Wartość p	< 0,001	< 0,001		0,018	< 0,001	< 0,001
Złagodzenie bólu po 2 godzinach
N	562	555	554	598	571	565	576
Osoby odpowiadające na leczenie (%)	54,1	54,6	39,2	55,5	59,7	60,7	44,9
Wartość p	< 0,001	< 0,001		< 0,001	< 0,001	< 0,001

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 1. Odsetek pacjentów, u których uzyskano ustąpienie migrenowego bólu głowy w ciągu 2 godzin, w badaniu SAMURAI i SPARTAN.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

SAMURAI

SPARTAN

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

‡ Istotność statystyczna dla LTN 200 mg w porównaniu z placebo; † Istotność statystyczna dla LTN 100 mg w porównaniu z placebo; * Istotność statystyczna dla LTN 50 mg w porównaniu z placebo Skróty: LTN = lasmidytan Badanie dotyczące utrzymywania się efektu terapeutycznego W badaniu dotyczącym oceny utrzymywania się efektu, pacjenci otrzymywali lasmidytan w dawce 100 mg, 200 mg lub lek kontrolny w leczeniu 4 napadów migrenowych bólów głowy (CENTURION). W grupie kontrolnej pacjenci otrzymali pojedynczą dawkę 50 mg lasmidytanu w leczeniu trzeciego lub czwartego napadu oraz placebo w przypadku pozostałych napadów. Grupa pacjentów włączonych do badania składała się w większości z kobiet (84%) ze średnią wieku 41,4 roku. U pacjentów występowało średnio 4,9 napadów migreny miesięcznie w okresie 3 miesięcy przed włączeniem do badania, a średni całkowity wynik w skali MIDAS wynosił 31,9 punktu.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Z badania nie wykluczono pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, a u 58,5% pacjentów, oprócz migreny, występował ≥1 czynnik ryzyka sercowo-naczyniowego, w tym wiek >40 lat (52,8%), duże stężenie cholesterolu całkowitego (10,8%), wysokie ciśnienie krwi lub nadciśnienie tętnicze (16,9%) oraz cukrzyca w wywiadzie (3,1%). 28,8% pacjentów przepisano aktualnie produkty lecznicze stosowane w profilaktyce migrenowych bólów głowy, a 65,0% pacjentów przyjmowało wcześniej tryptany. Najbardziej dokuczliwym objawem (MBS) był światłowstręt (39,7%), a po nim nudności (31,9%) i fonofobia (19,3%). Równorzędnymi pierwszorzędowymi punktami końcowymi były: odsetek pacjentów, u których 2 godziny po podaniu leku stwierdzono brak dolegliwości bólowych w pierwszym napadzie oraz odsetek pacjentów, u których stwierdzono brak dolegliwości bólowych w przypadku co najmniej 2 z 3 napadów, w porównaniu z placebo.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W tym badaniu spełniono kryteria pierwszorzędowych i wszystkich najważniejszych drugorzędowych punktów końcowych. Wykazano, że stosowanie obu dawek lasmidytanu 100 mg i 200 mg powoduje statystycznie istotne i znaczące klinicznie zwiększenie odsetka pacjentów, u których ustąpiły dolegliwości bólowe, ustąpiły MBS oraz osiągnięto złagodzenie bólu (zmniejszenie nasilenia bólu z umiarkowanego lub silnego w punkcie wyjścia do bólu łagodnego lub niewystępującego, lub z bólu łagodnego do niewystępującego) 2 godziny po podaniu, a także utrzymujący się brak dolegliwości bólowych po upływie 24 godzin (patrz tabela 2). Czas do ustąpienia bólu pokazano na rycinie 2; łagodzenie dolegliwości bólowych i ustępowanie bólu przebiegało według tego samego schematu dla dawek 50 mg i 100 mg i zachodziło wcześniej, bo w czasie 30 min, po podaniu dawki 200 mg (22,4% w przypadku dawki 200 mg w porównaniu z 14,0% w przypadku placebo, p = 0,001).

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W przypadku obydwu dawek wykazano utrzymywanie się efektu oraz statystycznie istotne i znaczące klinicznie zwiększenie odsetka pacjentów, u których ustąpiły dolegliwości bólowe oraz osiągnięto złagodzenie bólu podczas co najmniej 2 z 3 napadów (patrz tabela 2). Tabela 2. CENTURION: Podsumowanie danych dotyczących skuteczności

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	lasmidytan
100 mg	200 mg	Placebo
Punkty końcowe dotyczące pojedynczego napadu(ITT)	N=419	N=434	N=443
Brak dolegliwości bólowych 2 godziny po podaniudawki podczas pierwszego napadu
Osoby odpowiadające na leczenie (%)	25,8	29,3	8,4
Wartość p w porównaniu z placebo	<0,001	<0,001
Złagodzenie bólu 2 godziny po podaniu dawki podczas pierwszego napadu
Osoby odpowiadające na leczenie (%)	65,4	65,2	41,3
Wartość p w porównaniu z placebo	<0,001	<0,001
Utrzymujący się brak dolegliwości bólowych do 24 godzin po podaniu dawki podczas pierwszego napadu
Osoby odpowiadające na leczenie (%)	13,6	17,3	4,3
Wartość p w porównaniu z placebo	<0,001	<0,001
Brak MBS 2 godziny po podaniu leku podczaspierwszego napadu	N = 376	N = 395	N = 396
Osoby odpowiadające na leczenie (%)	40,4	39,0	28,0
Wartość p w porównaniu z placebo	<0,001	0,001
Punkty końcowe dotyczące utrzymywania sięefektu (ITT)
Brak dolegliwości bólowych 2 godziny po podaniudawki podczas co najmniej 2 z 3 napadów	N = 340	N = 336	N = 373
Osoby odpowiadające na leczenie (%)	14,4	24,4	4,3
Wartość p w porównaniu z placebo	<0,001	<0,001
Złagodzenie bólu 2 godziny po podaniu dawki podczas co najmniej 2 z 3 napadów	N = 332	N = 333	N = 320
Osoby odpowiadające na leczenie (%)	62,3	66,7	36,9
Wartość p w porównaniu z placebo	<0,001	<0,001

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 2. Odsetek pacjentów, u których uzyskano ustąpienie migrenowego bólu głowy w ciągu 2 godzin, w badaniu CENTURION.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

‡ Istotność statystyczna dla LTN 200 mg w porównaniu z placebo; † Istotność statystyczna dla LTN 100 mg w porównaniu z placebo; Skróty: LTN = lasmidytan Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego RAYVOW w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu migrenowego bólu głowy (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym lasmidytan jest szybko wchłaniany, przy czym mediana t max wynosi 1,8 godziny. U pacjentów z migrenowymi bólami głowy nie stwierdzono różnicy farmakokinetyki lasmidytanu w czasie napadu migreny i w okresie między napadami. Na podstawie wyników analizy farmakokinetyki populacyjnej przewiduje się, że w przedziale dawek klinicznych od 50 do 200 mg całkowita dostępność biologiczna wyniesie od 50% do 58%. Jednoczesne podawanie lasmidytanu z posiłkiem o dużej zawartości tłuszczu powodowało zwiększenie średnich wartości C max i AUC lasmidytanu odpowiednio o 22% i 19% oraz opóźnienie mediany t max o 1 godzinę. Przewiduje się, że różnica w ekspozycji nie będzie znacząca klinicznie. W badaniach skuteczności klinicznej lasmidytan podawany był w czasie posiłku lub niezależnie od posiłków.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dystrybucja Stopień wiązania lasmidytanu z białkami osocza ludzkiego wynosi od około 55% do 60% i jest niezależny od stężenia w osoczu w przedziale od 15 do 500 ng/ml. Szacunkowa średnia objętość dystrybucji wynosiła 304 l. Metabolizm Lasmiditan podlega metabolizmowi wątrobowemu i pozawątrobowemu i jest metabolizowany głównie przez enzymy nienależące do układu CYP, przy czym podstawowym szlakiem przemian jest redukcja ketonów do S-M8. W metabolizmie lasmidytanu nie biorą udziału następujące enzymy: MAO-A, MAO-B, monooksygenaza flawinowa 3, reduktaza CYP450, oksydaza ksantynowa, dehydrogenaza alkoholowa, dehydrogenaza aldehydowa i aldo-keto reduktazy. Lasmidytan jest także utleniany na poziomie pierścienia piperydynowego do M7. W porównaniu do lasmidytanu, jego metabolity są farmakologicznie nieaktywne. Lasmidytan jest substratem P-gp w warunkach in-vitro . Lasmidytan i jego główne metabolity są in-vitro induktorami enzymów CYP. Lasmidytan hamuje CYP2D6 in-vitro .

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Lasmidytan i jego główny metabolit nie są inhibitorami MAO-A. Lasmidytan hamuje in-vitro transportery P-gp, BCRP oraz OCT1 typu pompy wypływowej (ang. efflux). Lasmiditan hamuje in-vitro transportery wychwytu nerkowego OCT2, MATE1 i MATE2-K. Eliminacja Lasmidytan był eliminowany ze średnią geometryczną wartości t ½ wynoszącą około 5,7 godziny. Nie obserwowano akumulacji lasmidytanu w przypadku codziennego podawania. Szacunkowy średni całkowity klirens ustrojowy wynosił 66,2 l/h. Farmakokinetyka lasmidytanu jest zasadniczo liniowa w przedziale dawek klinicznych od 50 do 200 mg. Lasmidytan jest usuwany przede wszystkim w drodze przemian metabolicznych. Wydalanie przez nerki jest drugorzędną drogą klirensu lasmidytanu, a około 3% podanej dawki lasmidytanu odzyskiwana jest w moczu w postaci niezmienionej. Metabolit S-M8 stanowi około 66% podanej dawki w moczu, przy czym większość odzyskiwana jest w ciągu 48 godzin po podaniu.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Szczególne grupy pacjentów Wiek, płeć, rasa, grupa etniczna i masa ciała Wiek, płeć, rasa, przynależność do grupy etnicznej i masa ciała nie miały istotnego wpływu na ekspozycję w analizie farmakokinetyki populacyjnej lasmidytanu. W badaniu płeć miała wpływ na farmakokinetykę lasmidytanu, przy czym większe wartości C max (~20 - 30%) i AUC (~30%) stwierdzono u kobiet niż u mężczyzn, niezależnie od tego czy lasmidytan podawany był na czczo, czy po posiłku. Nie jest konieczna modyfikacja dawki ze względu na wiek, płeć, rasę, przynależność do grupy etnicznej ani masę ciała. Zaburzenia czynności nerek Wykazano, że po podaniu lasmidytanu osobom z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR <30 ml/min/1,73 m 2 ) ekspozycja była o 18% większa [AUC(0-  )], a wartość C max , o 13% większa niż u osób z prawidłową czynnością nerek. Przewiduje się, że ta różnica w ekspozycji nie będzie znacząca klinicznie.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek modyfikacja dawki nie jest konieczna. Zaburzenia czynności wątroby U osób z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (odpowiednio klasy A i B wg klasyfikacji Child-Pugh) ekspozycja na lasmidytan była odpowiednio o 11% i 35% większa [AUC(0-  )] niż u osób z prawidłową czynnością wątroby. Wartość C max była większa odpowiednio o 19% i 33% u osób z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Przewiduje się, że ta różnica w ekspozycji nie będzie znacząca klinicznie. Nie jest konieczna modyfikacja dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania lasmidytanu u osób z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby i dlatego nie jest zalecane stosowanie produktu w tej grupie pacjentów.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Rakotwórczość oceniano w dwuletnim badaniu na szczurach i sześciomiesięcznym badaniu na transgenicznych myszach. U szczurów, u męskich osobników obserwowano zwiększenie liczby zgonów związanych z guzem przysadki. Znaczenie tych obserwacji w odniesieniu do ryzyka dla ludzi nie jest znane. Nie zaobserwowano dowodów na działanie rakotwórcze u myszy. Lasmidytan nie działał genotoksycznie, jak wykazały wyniki testu Amesa w komórkach bakteryjnych, badania aberracji chromosomowych w komórkach jajnika chomika chińskiego oraz testy mikrojądrowe u myszy. Szkodliwy wpływ na rozród i rozwój W badaniach u szczurów nie stwierdzono wpływu na płodność osobników płci męskiej ani żeńskiej. W badaniach wpływu na rozwój zarodka i płodu u szczurów i królików obserwowano zmniejszenie masy ciała płodów oraz zmiany dotyczące szkieletu kostnego; u królików stwierdzono nieznaczne zwiększenie odsetka strat po zagnieżdżeniu w macicy (śmiertelność zarodków i płodów), a częstość występowania wad rozwojowych układu sercowo-naczyniowego była niewielka.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Ekspozycja w przypadku podawania dawek, które nie wywoływały zauważalnych efektów, wynoszących 175 mg/kg mc. na dobę (u szczurów) i 75 mg/kg mc. na dobę (u królików) była odpowiednio około 37- i 1,5-krotnie większa niż u ludzi po podaniu dawki 200 mg. W badaniu wpływu na okres przed- i poporodowy u szczurów odnotowano wydłużenie czasu trwania ciąży i porodu oraz zwiększenie liczby martwo urodzonych młodych i częstości zgonów po urodzeniu w przypadku podawania największej badanej dawki wynoszącej 225 mg/kg mc. na dobę. Przy tak dużej ekspozycji zmniejszenie średniej masy ciała młodych F1 obserwowane w fazie przed odsadzeniem u obydwu płci utrzymywało się przez całą fazę dojrzewania F1 bez powrotu do normy. Według danych szacunkowych ekspozycja w przypadku podawania dawki niewywołującej zauważalnych efektów, wynoszącej 150 mg/kg mc. na dobę była >19 krotnie większa niż u ludzi po podaniu dawki 200 mg.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Wszystkie działania występowały przy narażeniu szkodliwym dla matki, które przekraczało narażenie występujące u ludzi po podaniu dawki klinicznej wynoszącej 200 mg. W badaniach na zwierzętach wykazano, że lasmidytan i (lub) jego metabolity były wydzielane do mleka samic szczurów w okresie laktacji.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 100 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Celuloza mikrokrystaliczna Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian Skrobia żelowana Sodu stearylofumaran Otoczka tabletki (50 mg i 200 mg) Alkohol poliwinylowy Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol 3350 Talk Żelaza tlenek czarny (E 172) Otoczka tabletki (100 mg) Alkohol poliwinylowy Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol 3350 Talk Żelaza tlenek czarny (E 172) Żelaza tlenek czerwony (E 172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry PCTFE/PVC zamknięte folią aluminiową, z perforacją oddzielającą pojedyncze dawki, zawierające 2 x 1, 4 x 1, 6 x 1, 12 x 1 i 16 x 1 tabletka powlekana.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 100 mg

Dane farmaceutyczne

Blistry PVC zamknięte folią aluminiową, z perforacją oddzielającą pojedyncze dawki, zawierające 2 x 1, 4 x 1, 6 x 1, 12 x 1 i 16 x 1 tabletka powlekana. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 200 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO RAYVOW 50 mg tabletki powlekane RAYVOW 100 mg tabletki powlekane RAYVOW 200 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY RAYVOW 50 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 50 mg lasmidytanu (w postaci bursztynianu). RAYVOW 100 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 100 mg lasmidytanu (w postaci bursztynianu). RAYVOW 200 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 200 mg lasmidytanu (w postaci bursztynianu). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka) RAYVOW 50 mg tabletki powlekane Jasnoszara, owalna tabletka o wymiarach 8,9 x 4,9 mm, z wytłoczeniem “4312” na jednej stronie i “L-50” na drugiej stronie. RAYVOW 100 mg tabletki powlekane Jasnofioletowa, owalna tabletka o wymiarach 11,2 x 6,15 mm, z wytłoczeniem “4491” na jednej stronie i “L-100” na drugiej stronie.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 200 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

RAYVOW 200 mg tabletki powlekane Szara, owalna tabletka o wymiarach 14,1 x 7,75 mm, z wytłoczeniem “4736” na jednej stronie i “L-200” na drugiej stronie.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 200 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy RAYVOW jest wskazany w doraźnym leczeniu bólu głowy podczas napadu migrenowego, z aurą bądź bez aury, u osób dorosłych.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 200 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Na ogół zalecana dawka początkowa u dorosłych to 100 mg lasmidytanu w leczeniu doraźnym napadów migreny. W razie konieczności dawkę tę można zwiększyć do 200 mg, w celu zwiększenia skuteczności lub zmniejszyć do 50 mg, aby poprawić tolerancję. Jeśli migrenowy ból głowy powróci w ciągu 24 godzin od początkowej odpowiedzi po przyjęciu lasmidytanu w dawce 50 mg lub 100 mg, można przyjąć drugą dawkę o tej samej mocy. Nie należy przyjmować drugiej dawki w ciągu 2 godzin po podaniu pierwszej dawki. Nie należy przyjmować więcej niż 200 mg w ciągu 24 godzin. Jeśli u pacjenta nie wystąpi odpowiedź po podaniu pierwszej dawki, jest mało prawdopodobne, by przyjęcie podczas tego samego napadu migreny drugiej dawki przyniosło korzyści. Lasmidytan można przyjmować podczas posiłku lub między posiłkami. Osoby w podeszłym wieku (> 65 lat) U pacjentów w podeszłym wieku nie jest konieczne dostosowywanie dawki (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 200 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z łagodnymi, umiarkowanie ciężkimi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek nie ma potrzeby dostosowywania dawki (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest konieczne dostosowanie dawki (patrz punkt 5.2). Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania lasmidytanu u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, dlatego nie zaleca się stosowania produktu w tej grupie pacjentów (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności lasmidytanu u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 18 lat. Dane nie są dostępne. Stosowanie lasmidytanu u dzieci w wieku poniżej 6 lat nie jest właściwe w leczeniu migreny. Sposób podawania Podanie doustne

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 200 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Wpływ na ośrodkowy układ nerwowy (OUN) i zaburzenie zdolności prowadzenia pojazdów Stosowanie lasmidytanu wiąże się niepożądanymi działaniami w obrębie OUN. W badaniu symulacji kierowania samochodem u zdrowych osób lasmidytan istotnie osłabiał zdolność prowadzenia pojazdu (patrz punkt 4.7). Pacjentom należy zalecić, aby nie prowadzili pojazdów ani nie wykonywali innych czynności wymagających wzmożonej uwagi, dopóki nie upłynie co najmniej 8 godzin od przyjęcia każdej dawki lasmidytanu, nawet jeśli czują się wystarczająco dobrze, aby to zrobić. Pacjenci, którzy nie mogą przestrzegać tego zalecenia, nie powinni przyjmować lasmidytanu. Zespół serotoninowy Zgłaszano przypadki zespołu serotoninowego, który może wystąpić po podaniu lasmidytanu lub w przypadku stosowania z innymi produktami leczniczymi o działaniu serotoninergicznym [np.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

selektywnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI), trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi (TCA) i inhibitorami monoaminooksydazy (MAO)]. Doświadczenia kliniczne związane z zastosowaniem lasmidytanu i tryptanów w krótkim czasie po sobie są ograniczone. Ryzyka wystąpienia zespołu serotoninowego mogą się sumować. Objawami zespołu serotoninowego mogą być: zmiany stanu psychicznego (np. pobudzenie, omamy, śpiączka), niestabilność układu autonomicznego (np. tachykardia, niestabilne ciśnienie krwi, hipertermia), objawy nerwowo- mięśniowe (np. hiperrefleksja, brak koordynacji) i (lub) przedmiotowe oraz podmiotowe objawy ze strony przewodu pokarmowego (np. nudności, wymioty, biegunka). Reakcje te mogą mieć ciężki przebieg. Zazwyczaj objawy zaczynają pojawiać się w ciągu kilku minut do kilku godzin po przyjęciu pierwszej lub większej dawki produktu leczniczego o działaniu serotoninergicznym.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli ze względów klinicznych uzasadnione jest stosowanie lasmidytanu jednocześnie z innymi produktami leczniczymi o działaniu serotoninergicznym, zaleca się odpowiednią obserwację stanu pacjenta, zwłaszcza podczas rozpoczynania terapii i w przypadku zwiększania dawki. Należy przerwać podawanie lasmidytanu, jeśli podejrzewa się zespół serotoninowy. Leki powodujące zahamowanie czynności ośrodkowego układu nerwowego (OUN) Ze względu na możliwość powodowania sedacji, jak również innych niepożądanych działań w postaci zaburzeń poznawczych i (lub) neuropsychicznych, należy zachować ostrożność stosując lasmidytan w skojarzeniu z alkoholem lub innymi substancjami hamującymi czynność OUN. Możliwość niewłaściwego stosowania lub nadużywania produktów leczniczych W badaniu potencjału uzależniającego u ludzi prowadzonym z udziałem osób stosujących narkotyki miękkie (tzw.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

„rekreacyjne”), podawanie lasmidytanu w pojedynczych dawkach 100 lub 200 mg wiązało się z większym wzmocnieniem pozytywnym układu nagrody (ang. drug-liking) niż podawanie placebo. W osobnym badaniu nie stwierdzono somatycznych objawów odstawienia u zdrowych osób, u których nagle zaprzestano podawania produktu po 7 dniach jego stosowania. Należy ocenić pacjentów pod kątem ryzyka nadużywania leku i obserwować, czy nie występują u nich objawy niewłaściwego stosowania lub nadużywania lasmidytanu. Ból głowy z nadużywania leku (ang. medication overuse headache , MOH) Nadużywanie jakiegokolwiek rodzaju produktów leczniczych stosowanych z powodu bólów głowy może je nasilić. W razie stwierdzenia lub podejrzenia takiej sytuacji należy zasięgnąć porady lekarza i przerwać leczenie. Należy podejrzewać MOH u pacjentów, u których bóle głowy występują często lub codziennie pomimo (lub z powodu) regularnego stosowania przeciwbólowych produktów leczniczych.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w tabletce, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 200 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Produkty lecznicze powodujące zwolnienie rytmu serca Stosowanie lasmidytanu wiązało się ze zwolnieniem akcji serca. Propranolol i lasmidytan stosowane razem powodowały zmniejszenie częstości akcji serca średnio o maksymalnie 19,3 uderzenia na minutę (tj. dodatkowe zwolnienie akcji serca o 5,1 uderzenia na minutę w porównaniu z samym propranololem). Należy to wziąć pod uwagę u pacjentów, u których taki stopień zmniejszenia częstości akcji serca może stanowić problem, w tym u pacjentów przyjmujących produkty lecznicze powodujące zwolnienie akcji serca. Produkty lecznicze serotoninergiczne Jednoczesne podawanie lasmidytanu i produktów leczniczych (np. SSRI, SNRI, TCA) powodujących zwiększenie stężenia serotoniny może zwiększyć ryzyko wystąpienia zespołu serotoninowego. Doświadczenia kliniczne związane z zastosowaniem lasmidytanu i tryptanów w krótkim czasie po sobie są ograniczone.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 200 mg

Interakcje

Ryzyka wystąpienia zespołu serotoninowego mogą się sumować. Zaleca się ostrożność (patrz punkt 4.4). Możliwy wpływ lasmidytanu na inne produkty lecznicze Codzienne podawanie lasmidytanu nie zmieniało farmakokinetyki midazolamu, kofeiny ani tolbutamidu, które są substratami, odpowiednio, CYP3A, CYP1A2 i CYP2C9. Podawanie lasmidytanu jednocześnie z sumatryptanem (substratem MAO-A i OCT1) lub propranololem (substratem CYP2D6) nie powodowało istotnych klinicznie zmian ekspozycji na te produkty lecznicze. Po podaniu pojedynczej dawki lasmidytanu nerkowy klirens kreatyniny w okresie 24 godzin zmniejszył się nieznacznie (11%) w porównaniu z placebo, bez zmian wartości GFR. Możliwy wpływ innych produktów leczniczych na lasmidytan Nie zaobserwowano zmian w farmakokinetyce lasmidytanu w razie jednoczesnego podawania z sumatryptanem lub propranololem.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 200 mg

Interakcje

Ze względu na szlaki klirensu metabolicznego, wpływ inhibitorów lub induktorów CYP na ekspozycję na lasmidytan jest mało prawdopodobny i nie obserwowano zmiany farmakokinetyki lasmidytanu podczas jednoczesnego podawania z topiramatem (induktorem CYP3A4 i inhibitorem CYP2C19).

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 200 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania lasmidytanu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Nie wiadomo, jaki jest wpływ lasmidytanu na rozwój płodu. Nie zaleca się stosowania produktu RAYVOW w okresie ciąży. Karmienie piersią Lasmidytan i (lub) jego metabolity były wydzielane do mleka samic szczurów w okresie laktacji (patrz punkt 5.3). Brak danych dotyczących obecności lasmidytanu w mleku kobiecym, wpływu lasmidytanu na niemowlę karmione piersią ani wpływu lasmidytanu na wytwarzanie mleka. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy też przerwać leczenie/powstrzymać się od leczenia produktem RAYVOW, biorąc pod uwagę korzyści dla dziecka wynikające z karmienia piersią oraz korzyści dla kobiety związane z terapią. Narażenie noworodka można zminimalizować unikając karmienia piersią przez 24 godziny po podaniu produktu.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 200 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność Nie jest znany wpływ stosowania lasmidytanu na płodność u ludzi. Badania na zwierzętach nie wykazały wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 200 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Lasmidytan wywiera znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zdolność do prowadzenia pojazdu oceniano przy użyciu komputerowego programu do symulacji kierowania samochodem. Pierwszorzędowym parametrem oceny wyników była różnica w porównaniu z placebo dotycząca średniego odchylenia od osi jezdni (ang. Standard Deviation of Lateral Position , SDLP) stanowiącego miernik zdolności do prowadzenia pojazdu. Podanie pojedynczej dawki lasmidytanu 50 mg, 100 mg lub 200 mg powodowało istotne pogorszenie zdolności danej osoby do kierowania pojazdem 90 minut po zastosowaniu produktu. W innym badaniu z zastosowaniem lasmidytanu w dawce 100 mg lub 200 mg zdolność prowadzenia pojazdu nie osiągnęła wartości progowej ustalonej dla zaburzenia zdolności kierowania pojazdami 8 godzin lub później po podaniu produktu RAYVOW w każdej z dawek.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 200 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Pacjentom należy zalecić, aby nie wykonywali czynności wymagających wzmożonej uwagi, takich jak obsługiwanie maszyn lub prowadzenie pojazdów, przez co najmniej 8 godzin po przyjęciu jakiejkolwiek z dawek lasmidytanu, nawet jeśli czują się wystarczająco dobrze, aby to zrobić. Pacjenci, którzy nie mogą przestrzegać tego zalecenia, nie powinni przyjmować lasmiditanu (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi są zawroty głowy (19,9%), senność (7,8%), zmęczenie (7,7%), parestezje (6,8%), nudności (4,9%), zawroty głowy spowodowane zaburzeniami błędnika (2,6%), niedoczulica (2,5%) i osłabienie mięśni (2,3%). Większość zdarzeń niepożądanych wykazała zależność od podanej dawki. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W tabeli poniżej działania niepożądane wymieniono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA oraz według częstości występowania. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Klasyfikacja częstości występowania jest następująca: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000).

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów inarządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko
Zaburzeniaukładu immunologicznego			Nadwrażliwość
Zaburzenia psychiczne		Zaburzenia snu	Splątanie Halucynacje Euforyczny nastrójLękNiepokój
Zaburzenia układu nerwowego	Zawroty głowy	Brak koordynacji Parestezje Niedoczulica Senność	Letarg Zakłócenia uwagi Zaburzenia poznawcze Upośledzenie umysłowe DrżenieZaburzenia mowy	Zespół serotoninowy
Zaburzenia oka		Zaburzenia widzenia

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia ucha i błędnika		Zawroty głowy spowodowane zaburzeniamibłędnika
Zaburzenia serca		Kołatanie serca
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej iśródpiersia			Duszność
Zaburzenia żołądka i jelit		Wymioty Nudności
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe itkanki łącznej		Osłabienie mięśni	Skurcz mięśni Dyskomfort kończyn
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania		Nietypowe samopoczucieZmęczenie Apatia	Dyskomfort w klatce piersiowejUczucie gorąca lub zimna

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Zwolnienie rytmu serca W badaniach farmakologii klinicznej podawanie lasmidytanu wiązało się ze zmniejszeniem częstości akcji serca o 5 do 10 uderzeń na minutę w porównaniu ze zmniejszeniem o 2-5 uderzeń na minutę w przypadku podawania placebo. Częstość występowania bradykardii (<50 uderzeń na minutę i zmniejszenie o ≥15 uderzeń na minutę w stosunku do wyjściowej częstości akcji serca) obserwowana u osób leczonych lasmidytanem wynosiła 7% dla dawki 50 mg, 3% dla dawki 100 mg, 4% dla dawki 200 mg i 1% w przypadku stosowania placebo. Zwiększenie ciśnienia krwi Podanie pojedynczej dawki lasmidytanu może powodować przemijające zwiększenie ciśnienia krwi. U zdrowych ochotników, którzy nie byli w podeszłym wieku, obserwowano średnie zwiększenie skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi mierzonego w warunkach ambulatoryjnych o około 2 do 3 mmHg w stosunku do wartości wyjściowej jedną godzinę po podaniu 200 mg lasmidytanu w porównaniu ze zwiększeniem o około 1 mmHg po podaniu placebo.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

U zdrowych ochotników w wieku powyżej 65 lat średnie zwiększenie skurczowego ciśnienia krwi mierzonego w warunkach ambulatoryjnych w stosunku do wartości wyjściowej wyniosło 7 mmHg jedną godzinę po podaniu 200 mg lasmidytanu w porównaniu ze średnim zwiększeniem o około 4 mmHg po podaniu placebo. Przed upływem 2 godzin nie stwierdzono zwiększenia średniego ciśnienia krwi po podaniu lasmidytanu w porównaniu z placebo. Liczba danych klinicznych dotyczących stosowania lasmidytanu u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca jest ograniczona. Nadwrażliwość U pacjentów leczonych lasmidytanem występowały przypadki nadwrażliwości, w tym obrzęk naczynioruchowy, wysypka i nadwrażliwość na światło. W badaniach klinicznych nadwrażliwość zgłoszono u 0,1% pacjentów leczonych lasmidytanem i u żadnego pacjenta w grupie otrzymującej placebo; wszystkie zdarzenia miały łagodne lub umiarkowane nasilenie i wystąpiły w ciągu kilku minut lub w ciągu jednego dnia po podaniu lasmidytanu.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

W razie wystąpienia poważnej lub ciężkiej reakcji nadwrażliwości należy wdrożyć odpowiednie leczenie i przerwać podawanie lasmidytanu. Zawroty głowy W badaniach klinicznych najczęściej występującym działaniem niepożądanym były zawroty głowy, zgłaszane u 19,9% pacjentów. Na ogół miały one łagodne lub umiarkowane nasilenie (ciężkie zawroty głowy stanowiły 1,2%) i ustępowały samoistnie, przy czym mediana czasu do ich wystąpienia wynosiła 0,7 godziny, a mediana czasu trwania wynosiła 2 godziny. U pacjentów zgłaszających zawroty głowy nie odnotowano żadnych wypadków ani urazów. Częstość zgłaszania przez pacjentów zawrotów głowy i innych częstych zdarzeń niepożądanych zazwyczaj zmniejsza się po przyjęciu kolejnych dawek. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 200 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Doświadczenia związane z przedawkowaniem lasmidytanu w badaniach klinicznych są ograniczone. W przypadkach zgłoszonych jako przedawkowanie zdarzenia niepożądane były podobne do obserwowanych po przyjęciu mniejszych dawek i należały do nich: zawroty głowy, senność, zmęczenie, parestezje i niedoczulica. Nie stwierdzono zwiększenia nasilenia działań niepożądanych ani częstości występowania. Jednak ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych po przedawkowaniu, zaleca się obserwację pacjentów pod kątem przedmiotowych lub podmiotowych objawów działań niepożądanych i wdrożenie odpowiedniego leczenia objawowego. Nie jest znana odtrutka w razie przedawkowania lasmidytanu.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: l eki przeciwbólowe, leki przeciwmigrenowe, kod ATC: N02CC08 Mechanizm działania Lasmidytan jest agonistą receptora 5-hydroksytryptaminy 1F (5-HT 1F ) o wysokim powinowactwie, który przenika do ośrodkowego układu nerwowego. Dokładny mechanizm działania nie jest znany, aczkolwiek działanie lecznicze lasmidytanu w migrenowych bólach głowy prawdopodobnie polega na agonistycznym wpływie na receptor 5-HT 1F , zmniejszeniu uwalniania neuropeptydu oraz hamowaniu szlaków bólowych, w tym nerwu trójdzielnego. Działanie farmakodynamiczne W badaniach in - vitro dotyczących wiązania z receptorami, lasmidytan wykazywał ponad 440-krotnie większą selektywność wobec receptora 5-HT 1F niż wobec receptorów 5-HT 1B i 5-HT 1D . Lasmidytan nie powoduje ex - vivo skurczu ludzkich tętnic wieńcowych, ludzkich tętnic piersiowych wewnętrznych ani ludzkich tętnic oponowych środkowych, prawdopodobnie ze względu na jego małe powinowactwo do receptora 5-HT 1B odpowiedzialnego za czynność naczynioskurczową.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Elektrofizjologia mięśnia sercowego W szczegółowym badaniu odstępu QT, stosowanie lasmidytanu w porównaniu z placebo wiązało się ze zmniejszeniem częstości akcji serca o 6 uderzeń na minutę, a podanie supraterapeutycznej dawki 400 mg wskazywało na wydłużenie skorygowanego odstępu QTc u kobiet. Analizy podgrup wskazywały na różnice związane z płcią, ponieważ bardziej wyraźne wydłużenie skorygowanego odstępu QT zaobserwowano w podgrupie kobiet. Maksymalna zalecana dawka wynosi 200 mg, dlatego nie należy się spodziewać klinicznie istotnego efektu. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania lasmidytanu oceniano w trzech randomizowanych, kontrolowanych placebo, podwójnie zaślepionych badaniach fazy III z udziałem dorosłych pacjentów (N = 5910). W tych badaniach wzięli udział pacjenci w wieku 18 lat i starsi, u których występowały 3 – 8 napady migrenowych bólów głowy w miesiącu, a migrena powodowała co najmniej umiarkowane zaburzenie sprawności (wynik oceny w skali Migraine Disability Assessment, MIDAS ≥11).

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badania dotyczące pojedynczego napadu migreny Grupa pacjentów włączonych do badań dotyczących pojedynczego napadu migreny (SAMURAI i SPARTAN) składała się w większości z kobiet (84%) w wieku średnio 42,3 roku. U pacjentów występowało przeciętnie 5,2 napadów migreny miesięcznie w okresie 3 miesięcy przed włączeniem do badania, a średni całkowity wynik w skali MIDAS wynosił 31,7 punktu. Z badania SAMURAI, ale nie z badania SPARTAN, wykluczono pacjentów z potwierdzoną chorobą wieńcową serca, istotnymi klinicznie zaburzeniami rytmu serca lub z niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym. U 78,3% pacjentów, oprócz migreny, występował ≥1 czynnik ryzyka sercowo-naczyniowego, w tym wiek >40 lat (54,2%), małe stężenie frakcji HDL cholesterolu (31,1%), wysokie ciśnienie krwi lub nadciśnienie tętnicze (21,3%), aktualne palenie tytoniu (14,3%), duże stężenie cholesterolu całkowitego (10,9%) oraz cukrzyca w wywiadzie (5,9%).

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

21,7% pacjentów przepisano produkty lecznicze stosowane w profilaktyce migrenowych bólów głowy, a 37% pacjentów przyjmowało tryptany w okresie 3 miesięcy przed przystąpieniem do badania. Najbardziej dokuczliwym objawem (ang. most bothersome symptom , MBS) był światłowstręt (50,3%), a po nim nudności (22,2%) i fonofobia (20,6%). W tych badaniach dozwolone było podanie drugiej dawki badanego leku lub innego produktu leczniczego 2 godziny do 24 godzin po podaniu pierwszej dawki w razie uporczywych lub nawracających migrenowych bólów głowy. W obydwu badaniach pierwszorzędowym i najważniejszym drugorzędowym punktem końcowym były: odsetek pacjentów bez dolegliwości bólowych oraz odsetek pacjentów bez MBS w porównaniu z placebo 2 godziny po podaniu leków. W obydwu badaniach spełniono kryteria pierwszorzędowego i najważniejszego drugorzędowego punktu końcowego.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wykazano, że wszystkie dawki lasmidytanu powodują statystycznie istotną i znaczącą klinicznie poprawę odsetka pacjentów osiągających ustąpienie dolegliwości bólowych, ustąpienie MBS oraz złagodzenie bólu (zdefiniowane jako zmniejszenie nasilenia bólu z umiarkowanego lub silnego w punkcie wyjścia do bólu łagodnego lub niewystępującego lub z bólu łagodnego do niewystępującego) 2 godziny po podaniu leku (patrz tabela 1). Czas do ustąpienia bólu pokazano na rycinie 1; początek złagodzenia dolegliwości bólowych przebiegał według tego samego schematu co ustąpienie bólu po podaniu 50 mg i 100 mg lasmidytanu, przy czym dodatkowo dla dawki 200 mg obserwowano wcześniejsze rozdzielenie z krzywą dla placebo w punkcie czasowym wypadającym 30 minut po podaniu leku (17,7% w przypadku dawki 200 mg w porównaniu z 11,6% w przypadku placebo, p = 0,004 w badaniu SAMURAI; 18,6% w przypadku dawki 200 mg w porównaniu z 14,7% w przypadku placebo, p = 0,014 w badaniu SPARTAN). Tabela 1.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

SAMURAI i SPARTAN: podsumowanie danych o skuteczności

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	SAMURAI			SPARTAN
lasmidytan			lasmidytan
100 mg	200 mg	Placebo	50 mg	100 mg	200 mg	Placebo
Brak dolegliwości bólowych po 2 godzinach
N	503	518	524	556	532	528	540
Osoby odpowiadające na leczenie (%)	28,2	32,2	15,3	28,6	31,4	38,8	21,3
Wartość p	< 0,001	< 0,001		0,006	< 0,001	< 0,001
Brak MBS po 2 godzinach
N	469	481	488	512	500	483	514
Osobyodpowiadające na leczenie (%)	40,9	40,7	29,5	40,8	44,2	48,7	33,5
Wartość p	< 0,001	< 0,001		0,018	< 0,001	< 0,001
Złagodzenie bólu po 2 godzinach
N	562	555	554	598	571	565	576
Osoby odpowiadające na leczenie (%)	54,1	54,6	39,2	55,5	59,7	60,7	44,9
Wartość p	< 0,001	< 0,001		< 0,001	< 0,001	< 0,001

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 1. Odsetek pacjentów, u których uzyskano ustąpienie migrenowego bólu głowy w ciągu 2 godzin, w badaniu SAMURAI i SPARTAN.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

SAMURAI

SPARTAN

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

‡ Istotność statystyczna dla LTN 200 mg w porównaniu z placebo; † Istotność statystyczna dla LTN 100 mg w porównaniu z placebo; * Istotność statystyczna dla LTN 50 mg w porównaniu z placebo Skróty: LTN = lasmidytan Badanie dotyczące utrzymywania się efektu terapeutycznego W badaniu dotyczącym oceny utrzymywania się efektu, pacjenci otrzymywali lasmidytan w dawce 100 mg, 200 mg lub lek kontrolny w leczeniu 4 napadów migrenowych bólów głowy (CENTURION). W grupie kontrolnej pacjenci otrzymali pojedynczą dawkę 50 mg lasmidytanu w leczeniu trzeciego lub czwartego napadu oraz placebo w przypadku pozostałych napadów. Grupa pacjentów włączonych do badania składała się w większości z kobiet (84%) ze średnią wieku 41,4 roku. U pacjentów występowało średnio 4,9 napadów migreny miesięcznie w okresie 3 miesięcy przed włączeniem do badania, a średni całkowity wynik w skali MIDAS wynosił 31,9 punktu.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Z badania nie wykluczono pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, a u 58,5% pacjentów, oprócz migreny, występował ≥1 czynnik ryzyka sercowo-naczyniowego, w tym wiek >40 lat (52,8%), duże stężenie cholesterolu całkowitego (10,8%), wysokie ciśnienie krwi lub nadciśnienie tętnicze (16,9%) oraz cukrzyca w wywiadzie (3,1%). 28,8% pacjentów przepisano aktualnie produkty lecznicze stosowane w profilaktyce migrenowych bólów głowy, a 65,0% pacjentów przyjmowało wcześniej tryptany. Najbardziej dokuczliwym objawem (MBS) był światłowstręt (39,7%), a po nim nudności (31,9%) i fonofobia (19,3%). Równorzędnymi pierwszorzędowymi punktami końcowymi były: odsetek pacjentów, u których 2 godziny po podaniu leku stwierdzono brak dolegliwości bólowych w pierwszym napadzie oraz odsetek pacjentów, u których stwierdzono brak dolegliwości bólowych w przypadku co najmniej 2 z 3 napadów, w porównaniu z placebo.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W tym badaniu spełniono kryteria pierwszorzędowych i wszystkich najważniejszych drugorzędowych punktów końcowych. Wykazano, że stosowanie obu dawek lasmidytanu 100 mg i 200 mg powoduje statystycznie istotne i znaczące klinicznie zwiększenie odsetka pacjentów, u których ustąpiły dolegliwości bólowe, ustąpiły MBS oraz osiągnięto złagodzenie bólu (zmniejszenie nasilenia bólu z umiarkowanego lub silnego w punkcie wyjścia do bólu łagodnego lub niewystępującego, lub z bólu łagodnego do niewystępującego) 2 godziny po podaniu, a także utrzymujący się brak dolegliwości bólowych po upływie 24 godzin (patrz tabela 2). Czas do ustąpienia bólu pokazano na rycinie 2; łagodzenie dolegliwości bólowych i ustępowanie bólu przebiegało według tego samego schematu dla dawek 50 mg i 100 mg i zachodziło wcześniej, bo w czasie 30 min, po podaniu dawki 200 mg (22,4% w przypadku dawki 200 mg w porównaniu z 14,0% w przypadku placebo, p = 0,001).

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W przypadku obydwu dawek wykazano utrzymywanie się efektu oraz statystycznie istotne i znaczące klinicznie zwiększenie odsetka pacjentów, u których ustąpiły dolegliwości bólowe oraz osiągnięto złagodzenie bólu podczas co najmniej 2 z 3 napadów (patrz tabela 2). Tabela 2. CENTURION: Podsumowanie danych dotyczących skuteczności

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	lasmidytan
100 mg	200 mg	Placebo
Punkty końcowe dotyczące pojedynczego napadu(ITT)	N=419	N=434	N=443
Brak dolegliwości bólowych 2 godziny po podaniudawki podczas pierwszego napadu
Osoby odpowiadające na leczenie (%)	25,8	29,3	8,4
Wartość p w porównaniu z placebo	<0,001	<0,001
Złagodzenie bólu 2 godziny po podaniu dawki podczas pierwszego napadu
Osoby odpowiadające na leczenie (%)	65,4	65,2	41,3
Wartość p w porównaniu z placebo	<0,001	<0,001
Utrzymujący się brak dolegliwości bólowych do 24 godzin po podaniu dawki podczas pierwszego napadu
Osoby odpowiadające na leczenie (%)	13,6	17,3	4,3
Wartość p w porównaniu z placebo	<0,001	<0,001
Brak MBS 2 godziny po podaniu leku podczaspierwszego napadu	N = 376	N = 395	N = 396
Osoby odpowiadające na leczenie (%)	40,4	39,0	28,0
Wartość p w porównaniu z placebo	<0,001	0,001
Punkty końcowe dotyczące utrzymywania sięefektu (ITT)
Brak dolegliwości bólowych 2 godziny po podaniudawki podczas co najmniej 2 z 3 napadów	N = 340	N = 336	N = 373
Osoby odpowiadające na leczenie (%)	14,4	24,4	4,3
Wartość p w porównaniu z placebo	<0,001	<0,001
Złagodzenie bólu 2 godziny po podaniu dawki podczas co najmniej 2 z 3 napadów	N = 332	N = 333	N = 320
Osoby odpowiadające na leczenie (%)	62,3	66,7	36,9
Wartość p w porównaniu z placebo	<0,001	<0,001

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 2. Odsetek pacjentów, u których uzyskano ustąpienie migrenowego bólu głowy w ciągu 2 godzin, w badaniu CENTURION.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

‡ Istotność statystyczna dla LTN 200 mg w porównaniu z placebo; † Istotność statystyczna dla LTN 100 mg w porównaniu z placebo; Skróty: LTN = lasmidytan Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego RAYVOW w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu migrenowego bólu głowy (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym lasmidytan jest szybko wchłaniany, przy czym mediana t max wynosi 1,8 godziny. U pacjentów z migrenowymi bólami głowy nie stwierdzono różnicy farmakokinetyki lasmidytanu w czasie napadu migreny i w okresie między napadami. Na podstawie wyników analizy farmakokinetyki populacyjnej przewiduje się, że w przedziale dawek klinicznych od 50 do 200 mg całkowita dostępność biologiczna wyniesie od 50% do 58%. Jednoczesne podawanie lasmidytanu z posiłkiem o dużej zawartości tłuszczu powodowało zwiększenie średnich wartości C max i AUC lasmidytanu odpowiednio o 22% i 19% oraz opóźnienie mediany t max o 1 godzinę. Przewiduje się, że różnica w ekspozycji nie będzie znacząca klinicznie. W badaniach skuteczności klinicznej lasmidytan podawany był w czasie posiłku lub niezależnie od posiłków.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dystrybucja Stopień wiązania lasmidytanu z białkami osocza ludzkiego wynosi od około 55% do 60% i jest niezależny od stężenia w osoczu w przedziale od 15 do 500 ng/ml. Szacunkowa średnia objętość dystrybucji wynosiła 304 l. Metabolizm Lasmiditan podlega metabolizmowi wątrobowemu i pozawątrobowemu i jest metabolizowany głównie przez enzymy nienależące do układu CYP, przy czym podstawowym szlakiem przemian jest redukcja ketonów do S-M8. W metabolizmie lasmidytanu nie biorą udziału następujące enzymy: MAO-A, MAO-B, monooksygenaza flawinowa 3, reduktaza CYP450, oksydaza ksantynowa, dehydrogenaza alkoholowa, dehydrogenaza aldehydowa i aldo-keto reduktazy. Lasmidytan jest także utleniany na poziomie pierścienia piperydynowego do M7. W porównaniu do lasmidytanu, jego metabolity są farmakologicznie nieaktywne. Lasmidytan jest substratem P-gp w warunkach in-vitro . Lasmidytan i jego główne metabolity są in-vitro induktorami enzymów CYP. Lasmidytan hamuje CYP2D6 in-vitro .

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Lasmidytan i jego główny metabolit nie są inhibitorami MAO-A. Lasmidytan hamuje in-vitro transportery P-gp, BCRP oraz OCT1 typu pompy wypływowej (ang. efflux). Lasmiditan hamuje in-vitro transportery wychwytu nerkowego OCT2, MATE1 i MATE2-K. Eliminacja Lasmidytan był eliminowany ze średnią geometryczną wartości t ½ wynoszącą około 5,7 godziny. Nie obserwowano akumulacji lasmidytanu w przypadku codziennego podawania. Szacunkowy średni całkowity klirens ustrojowy wynosił 66,2 l/h. Farmakokinetyka lasmidytanu jest zasadniczo liniowa w przedziale dawek klinicznych od 50 do 200 mg. Lasmidytan jest usuwany przede wszystkim w drodze przemian metabolicznych. Wydalanie przez nerki jest drugorzędną drogą klirensu lasmidytanu, a około 3% podanej dawki lasmidytanu odzyskiwana jest w moczu w postaci niezmienionej. Metabolit S-M8 stanowi około 66% podanej dawki w moczu, przy czym większość odzyskiwana jest w ciągu 48 godzin po podaniu.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Szczególne grupy pacjentów Wiek, płeć, rasa, grupa etniczna i masa ciała Wiek, płeć, rasa, przynależność do grupy etnicznej i masa ciała nie miały istotnego wpływu na ekspozycję w analizie farmakokinetyki populacyjnej lasmidytanu. W badaniu płeć miała wpływ na farmakokinetykę lasmidytanu, przy czym większe wartości C max (~20 - 30%) i AUC (~30%) stwierdzono u kobiet niż u mężczyzn, niezależnie od tego czy lasmidytan podawany był na czczo, czy po posiłku. Nie jest konieczna modyfikacja dawki ze względu na wiek, płeć, rasę, przynależność do grupy etnicznej ani masę ciała. Zaburzenia czynności nerek Wykazano, że po podaniu lasmidytanu osobom z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR <30 ml/min/1,73 m 2 ) ekspozycja była o 18% większa [AUC(0-  )], a wartość C max , o 13% większa niż u osób z prawidłową czynnością nerek. Przewiduje się, że ta różnica w ekspozycji nie będzie znacząca klinicznie.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek modyfikacja dawki nie jest konieczna. Zaburzenia czynności wątroby U osób z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (odpowiednio klasy A i B wg klasyfikacji Child-Pugh) ekspozycja na lasmidytan była odpowiednio o 11% i 35% większa [AUC(0-  )] niż u osób z prawidłową czynnością wątroby. Wartość C max była większa odpowiednio o 19% i 33% u osób z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Przewiduje się, że ta różnica w ekspozycji nie będzie znacząca klinicznie. Nie jest konieczna modyfikacja dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania lasmidytanu u osób z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby i dlatego nie jest zalecane stosowanie produktu w tej grupie pacjentów.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 200 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Rakotwórczość oceniano w dwuletnim badaniu na szczurach i sześciomiesięcznym badaniu na transgenicznych myszach. U szczurów, u męskich osobników obserwowano zwiększenie liczby zgonów związanych z guzem przysadki. Znaczenie tych obserwacji w odniesieniu do ryzyka dla ludzi nie jest znane. Nie zaobserwowano dowodów na działanie rakotwórcze u myszy. Lasmidytan nie działał genotoksycznie, jak wykazały wyniki testu Amesa w komórkach bakteryjnych, badania aberracji chromosomowych w komórkach jajnika chomika chińskiego oraz testy mikrojądrowe u myszy. Szkodliwy wpływ na rozród i rozwój W badaniach u szczurów nie stwierdzono wpływu na płodność osobników płci męskiej ani żeńskiej. W badaniach wpływu na rozwój zarodka i płodu u szczurów i królików obserwowano zmniejszenie masy ciała płodów oraz zmiany dotyczące szkieletu kostnego; u królików stwierdzono nieznaczne zwiększenie odsetka strat po zagnieżdżeniu w macicy (śmiertelność zarodków i płodów), a częstość występowania wad rozwojowych układu sercowo-naczyniowego była niewielka.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 200 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Ekspozycja w przypadku podawania dawek, które nie wywoływały zauważalnych efektów, wynoszących 175 mg/kg mc. na dobę (u szczurów) i 75 mg/kg mc. na dobę (u królików) była odpowiednio około 37- i 1,5-krotnie większa niż u ludzi po podaniu dawki 200 mg. W badaniu wpływu na okres przed- i poporodowy u szczurów odnotowano wydłużenie czasu trwania ciąży i porodu oraz zwiększenie liczby martwo urodzonych młodych i częstości zgonów po urodzeniu w przypadku podawania największej badanej dawki wynoszącej 225 mg/kg mc. na dobę. Przy tak dużej ekspozycji zmniejszenie średniej masy ciała młodych F1 obserwowane w fazie przed odsadzeniem u obydwu płci utrzymywało się przez całą fazę dojrzewania F1 bez powrotu do normy. Według danych szacunkowych ekspozycja w przypadku podawania dawki niewywołującej zauważalnych efektów, wynoszącej 150 mg/kg mc. na dobę była >19 krotnie większa niż u ludzi po podaniu dawki 200 mg.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 200 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Wszystkie działania występowały przy narażeniu szkodliwym dla matki, które przekraczało narażenie występujące u ludzi po podaniu dawki klinicznej wynoszącej 200 mg. W badaniach na zwierzętach wykazano, że lasmidytan i (lub) jego metabolity były wydzielane do mleka samic szczurów w okresie laktacji.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 200 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Celuloza mikrokrystaliczna Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian Skrobia żelowana Sodu stearylofumaran Otoczka tabletki (50 mg i 200 mg) Alkohol poliwinylowy Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol 3350 Talk Żelaza tlenek czarny (E 172) Otoczka tabletki (100 mg) Alkohol poliwinylowy Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol 3350 Talk Żelaza tlenek czarny (E 172) Żelaza tlenek czerwony (E 172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry PCTFE/PVC zamknięte folią aluminiową, z perforacją oddzielającą pojedyncze dawki, zawierające 2 x 1, 4 x 1, 6 x 1, 12 x 1 i 16 x 1 tabletka powlekana.

CHPL leku Rayvow, tabletki powlekane, 200 mg

Dane farmaceutyczne

Blistry PVC zamknięte folią aluminiową, z perforacją oddzielającą pojedyncze dawki, zawierające 2 x 1, 4 x 1, 6 x 1, 12 x 1 i 16 x 1 tabletka powlekana. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Almozen, tabletki powlekane, 12,5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Almozen, 12,5 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka zawiera 12,5 mg almotryptanu w postaci almotryptanu jabłczanu (Almotriptani malas). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Opis: białe do białawych, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane o średnicy nieprzekraczającej 6,2 mm.

CHPL leku Almozen, tabletki powlekane, 12,5 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Doraźne leczenie bólu głowy w napadach migreny z aurą lub bez aury.

CHPL leku Almozen, tabletki powlekane, 12,5 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Almotryptan nie powinien być stosowany w profilaktyce migreny. Dawkowanie Dorośli (w wieku 18-65 lat) Zalecana dawka to jedna tabletka zawierająca 12,5 mg almotryptanu. Druga dawka może być przyjęta w razie ponownego wystąpienia objawów w ciągu 24 godzin. Tę drugą dawkę można przyjąć pod warunkiem, że od przyjęcia poprzedniej dawki upłynęły co najmniej dwie godziny. W kontrolowanych badaniach nie oceniano skuteczności drugiej dawki w leczeniu tego samego napadu, jeżeli pierwsza dawka okazała się nieskuteczna. W związku z tym, jeżeli pacjent nie zareaguje na pierwszą dawkę, nie należy przyjmować drugiej dawki podczas tego samego napadu. Maksymalna zalecana dawka to dwie dawki (tabletki) w ciągu 24 godzin. Dzieci i młodzież Brak jest danych dotyczących stosowania almotryptanu u dzieci i młodzieży, w związku z czym nie zaleca się jego stosowania w tej grupie wiekowej.

CHPL leku Almozen, tabletki powlekane, 12,5 mg

Dawkowanie

Osoby w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku. Nie oceniano w sposób systematyczny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania almotryptanu u pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek nie powinni przyjmować więcej niż jednej tabletki 12,5 mg na 24 godziny. Zaburzenia czynności wątroby Brak jest danych dotyczących stosowania almotryptanu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.3 i 4.4). Sposób podawania Almotryptan należy przyjmować z płynem jak najszybciej po wystąpieniu migrenowego bólu głowy, jednakże jest skuteczny także w przypadku przyjęcia w późniejszym stadium. Tabletki można przyjmować jednocześnie z posiłkiem lub niezależnie od posiłku.

CHPL leku Almozen, tabletki powlekane, 12,5 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Podobnie jak w przypadku innych agonistów receptorów 5-HT1B/1D, nie należy stosować almotryptanu u pacjentów z objawami następujących chorób lub z takimi chorobami w wywiadzie: choroba niedokrwienna serca (zawał mięśnia sercowego, dusznica bolesna, udokumentowane nieme niedokrwienie, dusznica Prinzmetala) lub ciężkie nadciśnienie tętnicze lub niekontrolowane łagodne lub umiarkowane nadciśnienie tętnicze. Pacjenci z przebytym zdarzeniem naczyniowo-mózgowym (CVA) lub przemijającym napadem niedokrwiennym mózgu (TIA). Choroba naczyń obwodowych. Przeciwwskazane jest podawanie jednocześnie z ergotaminą, pochodnymi ergotaminy (w tym metysergidem) i innymi agonistami receptorów 5-HT1B/1D. Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Almozen, tabletki powlekane, 12,5 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Almotryptan należy stosować tylko w przypadku jednoznacznego rozpoznania migreny. Nie należy go stosować w leczeniu migreny podstawnej, hemiplegicznej ani oftalmoplegicznej. Podobnie jak w przypadku innych doraźnych leków przeciwmigrenowych, przed rozpoczęciem leczenia bólu głowy u pacjentów bez rozpoznania migreny lub u pacjentów z rozpoznaną uprzednio migreną, u których wystąpią nietypowe objawy, należy dołożyć starań, aby wykluczyć inne, potencjalnie ciężkie zaburzenia neurologiczne. Zgłaszano występowanie zdarzeń naczyniowo-mózgowych u pacjentów leczonych agonistami receptorów 5-HT1B/1D. Należy pamiętać, że osoby, u których występuje migrena, mogą mieć zwiększone ryzyko występowania pewnych incydentów naczyniowo-mózgowych (np. zdarzenie naczyniowo-mózgowe, przemijający napad niedokrwienny mózgu).

CHPL leku Almozen, tabletki powlekane, 12,5 mg

Specjalne środki ostrozności

W bardzo rzadkich przypadkach, podobnie jak przy stosowaniu innych agonistów receptorów 5-HT1B/1D, zgłaszano występowanie skurczu naczyń wieńcowych i zawału mięśnia sercowego. W związku z tym nie należy podawać almotryptanu pacjentom, którzy mogą mieć nierozpoznane zaburzenia w obrębie naczyń wieńcowych bez uprzedniej oceny w kierunku możliwej choroby sercowo-naczyniowej. Do takich pacjentów zaliczają się kobiety po menopauzie, mężczyźni w wieku powyżej 40 lat oraz pacjenci z innymi czynnikami ryzyka choroby wieńcowej, takimi jak niekontrolowane nadciśnienie tętnicze, hipercholesterolemia, otyłość, cukrzyca, palenie tytoniu oraz dodatni wywiad rodzinny w kierunku choroby sercowo-naczyniowej. Jednakże ocena taka może nie zidentyfikować każdego pacjenta, u którego występuje choroba serca i w bardzo rzadkich przypadkach po podaniu agonisty 5-HT1 pacjentom bez zasadniczej choroby sercowo-naczyniowej mogą wystąpić ciężkie zdarzenia sercowe.

CHPL leku Almozen, tabletki powlekane, 12,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Leczenie almotryptanem może być związane z występowaniem po podaniu przejściowych objawów obejmujących ból i uczucie ściskania w klatce piersiowej, które mogą być silne i obejmować także gardło (patrz punkt 4.8). Jeżeli objawy takie zostaną uznane za wskazujące na chorobę niedokrwienną serca, nie należy podawać kolejnej dawki leku i należy przeprowadzić odpowiednie postępowanie diagnostyczne. Należy zachować ostrożność przepisując almotryptan pacjentom ze stwierdzoną nadwrażliwością na sulfonamidy. Podczas jednoczesnego stosowania tryptanów i selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (ang. selective serotonin reuptake inhibitor, SSRI) lub inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (ang. serotonin noradrenaline reuptake inhibitors, SNRI) obserwowano zespół serotoninowy (obejmujący zmiany stanu psychicznego, niestabilność układu autonomicznego i zaburzenia nerwowo-mięśniowe). Takie reakcje mogą być ciężkie.

CHPL leku Almozen, tabletki powlekane, 12,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli jednoczesne stosowanie almotryptanu i leku z grupy SSRI lub SNRI jest uzasadnione klinicznie, zalecana jest odpowiednia obserwacja pacjenta, szczególnie podczas rozpoczynania leczenia i zwiększania dawek lub w przypadku dodania do leczenia innego leku serotoninergicznego (patrz punkt 4.5). Zaleca się odczekanie co najmniej 6 godzin od podania almotryptanu przed podaniem ergotaminy. Almotryptan można podać najwcześniej po 24 godzinach od podania produktu zawierającego ergotaminę. W badaniu klinicznym obejmującym 12 zdrowych ochotników przyjmujących doustnie almotryptan i ergotaminę nie zaobserwowano addytywnego działania kurczącego naczynia, jednakże takie działanie addytywne jest teoretycznie możliwe (patrz punkt 4.3). Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek nie powinni przyjmować więcej niż jednej tabletki 12,5 mg na 24 godziny.

CHPL leku Almozen, tabletki powlekane, 12,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się ostrożność przy stosowaniu leku u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby, natomiast leczenie jest przeciwwskazane pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Działania niepożądane mogą występować częściej w razie jednoczesnego stosowania tryptanów i produktów ziołowych zawierających ziele dziurawca (Hypericum perforatum). Podobnie jak w przypadku innych agonistów receptorów 5-HT1B/1D, almotryptan może spowodować łagodne, przejściowe zwiększenie ciśnienia tętniczego, które może być wyraźniejsze u pacjentów w podeszłym wieku.

CHPL leku Almozen, tabletki powlekane, 12,5 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Przeprowadzono badania interakcji obejmujące inhibitory monoaminooksydazy A (MAO-A), beta-blokery, selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny, blokery kanału wapniowego oraz inhibitory izoenzymów 3A4 i 2D6 cytochromu P450. Nie przeprowadzono badań interakcji in vivo oceniających wpływ almotryptanu na inne leki. Podobnie jak w przypadku innych agonistów 5-HT1, nie można wykluczyć ryzyka wystąpienia zespołu serotoninergicznego z powodu interakcji farmakodynamicznej przy jednoczesnym podawaniu inhibitorów MAO. Podczas jednoczesnego stosowania tryptanów i selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) lub inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI) zgłaszano przypadki pacjentów, u których wystąpiły objawy zespołu serotoninowego (obejmujące zmiany stanu psychicznego, niestabilność układu autonomicznego i zaburzenia nerwowo-mięśniowe) (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Almozen, tabletki powlekane, 12,5 mg

Interakcje

Wielokrotne podawanie z blokerem kanału wapniowego werapamilem, substratem CYP3A4, powodowało 20% zwiększenie Cmax i AUC almotryptanu. Zwiększenie to uznano za nieistotne klinicznie. Nie zaobserwowano klinicznie znaczących interakcji. Wielokrotne podawanie z propranololem nie zmieniło farmakokinetyki almotryptanu. Nie zaobserwowano klinicznie znaczących interakcji. Badania in vitro przeprowadzone w celu oceny zdolności almotryptanu do hamowania głównych enzymów CYP w ludzkich mikrosomach wątroby i ludzkiej monoaminooksydazy (MAO) wykazały, że nie należy oczekiwać aby almotryptan zmieniał metabolizm leków metabolizowanych przez enzymy CYP lub MAO-A bądź MAO-B.

CHPL leku Almozen, tabletki powlekane, 12,5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Dostępne są tylko bardzo ograniczone dane kliniczne dotyczące stosowania almotryptanu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazują bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka/płodu, przebieg porodu lub rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3). Należy zachować ostrożność w przypadku przepisywania almotryptanu kobietom w ciąży. Karmienie piersi? Brak danych dotyczących przenikania almotryptanu do mleka ludzkiego. Badania na szczurach wykazały, że almotryptan i (lub) jego metabolity przenikają do mleka samic szczurów. W związku z tym należy zachować ostrożność w przypadku przepisywania almotryptanu kobietom karmiącym piersią. Ekspozycję niemowlęcia na almotryptan można zminimalizować nie karmiąc piersią przez 24 godziny po leczeniu.

CHPL leku Almozen, tabletki powlekane, 12,5 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ almotryptanu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jakkolwiek podczas napadu migreny może wystąpić senność, która była też obserwowana jako działanie niepożądane leczenia almotryptanem, dlatego należy zachować ostrożność w przypadku pacjentów wykonujących skomplikowane zadania.

CHPL leku Almozen, tabletki powlekane, 12,5 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Almotryptan był oceniany u ponad 2700 pacjentów biorących udział w badaniach klinicznych przez okres do jednego roku. Najczęstsze działania niepożądane występujące przy stosowaniu dawek terapeutycznych obejmowały zawroty głowy, senność, nudności, wymioty i zmęczenie. Żadne z tych działań niepożądanych nie występowało z częstością przekraczającą 1,5%. Następujące działania niepożądane oceniano w badaniach klinicznych i (lub) zgłaszano po wprowadzeniu produktu do obrotu. Zostały one przedstawione według klasyfikacji układów i narządów, w kolejności malejącej częstości występowania. Częstość występowania zdefiniowana jest następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000) w tym pojedyncze przypadki, nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Almozen, tabletki powlekane, 12,5 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Częstość Działania niepożądane Zaburzenia układu immunologicznego Nieznana Reakcje nadwrażliwości (w tym obrzęk naczynioruchowy), reakcje anafilaktyczne Zaburzenia układu nerwowego Często Zawroty głowy, senność Niezbyt często Parestezje, ból głowy Nieznana Napady padaczkowe Zaburzenia oka Nieznana Zaburzenia widzenia*, niewyraźne widzenie* Zaburzenia ucha i błędnika Niezbyt często Dzwonienie w uszach Zaburzenia serca Niezbyt często Kołatanie serca Bardzo rzadko Skurcz naczyń wieńcowych, zawał mięśnia sercowego, częstoskurcz Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Niezbyt często Uczucie ucisku w gardle Zaburzenia żołądka i jelit Często Nudności, wymioty Niezbyt często Biegunka, niestrawność, suchość błony śluzowej jamy ustnej.

CHPL leku Almozen, tabletki powlekane, 12,5 mg

Działania niepożądane

Nieznana Niedokrwienie jelit Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Niezbyt często Bóle mięśni, bóle kości Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często Zmęczenie Niezbyt często Ból w klatce piersiowej, astenia * Jednakże zaburzenia widzenia mogą również wystąpić podczas samego napadu migreny. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al.

CHPL leku Almozen, tabletki powlekane, 12,5 mg

Działania niepożądane

Jerozolimskie 181 C, 02 - 222 Warszawa, tel.: 22 49 21 301, faks: 22 49 21 309, e-mail: ndl@urpl.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego w Polsce.

CHPL leku Almozen, tabletki powlekane, 12,5 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Najczęstszym zdarzeniem niepożądanym obserwowanym u pacjentów otrzymujących 150 mg almotryptanu (największa dawka podawana pacjentom) była senność. Przedawkowanie należy leczyć objawowo, stosując także podtrzymywanie czynności życiowych. Ponieważ okres półtrwania eliminacji wynosi około 3,5 godziny, należy obserwować pacjenta przez co najmniej 12 godzin lub do ustąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych.

CHPL leku Almozen, tabletki powlekane, 12,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwbólowe. Leki przeciwmigrenowe. Selektywni agoniści receptora 5-HT1. Kod ATC: N02CC05. Mechanizm działania Almotryptan jest selektywnym agonistą receptorów 5-HT1B i 5-HT1D. Receptory te pośredniczą w skurczu pewnych naczyń czaszkowych, co wykazano w badaniach na wyizolowanych preparatach tkanek człowieka. Almotryptan działa także na układ trójdzielno-naczyniowy, hamując ucieczkę białek osocza poza naczynia opony twardej po stymulacji zwoju trójdzielnego, co stanowi cechę zapalenia neuronów, które, jak się wydaje, jest związane z patofizjologią migreny. Almotryptan nie ma znaczącego wpływu na inne podtypy receptora 5-HT i nie ma znaczącego powinowactwa do miejsc wiązania adrenaliny, adenozyny, angiotensyny, dopaminy, endoteliny czy tachykininy.

CHPL leku Almozen, tabletki powlekane, 12,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność almotryptanu w doraźnym leczeniu napadów migreny określono w czterech wieloośrodkowych badaniach klinicznych z kontrolą placebo obejmujących ponad 700 pacjentów, którym podawano 12,5 mg produktu. Zmniejszanie się bólu rozpoczęło się 30 minut po podaniu, a odsetek reakcji na leczenie (zmniejszenie bólu głowy od umiarkowanego/ciężkiego do łagodnego lub całkowitego ustąpienia) po 2 godzinach wynosił 57-70% dla almotryptanu i 32-42% dla placebo. Dodatkowo almotryptan łagodził nudności, fotofobię i fonofobię związane z napadami migreny.

CHPL leku Almozen, tabletki powlekane, 12,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie i dystrybucja Almotryptan jest dobrze wchłaniany, a jego biodostępność po podaniu doustnym wynosi około 70%. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) występuje po około 1,5 do 3 godzin po podaniu. Jednoczesne spożycie posiłku nie ma wpływu na szybkość i wielkość wchłaniania. U zdrowych ochotników, którym podano pojedynczą dawkę doustną wynoszącą od 5 do 200 mg almotryptanu, wartości Cmax i AUC wykazywały dobrą zależność od dawki, co wskazuje na liniowość jego farmakokinetyki. Nie ma dowodów wskazujących na jakąkolwiek zależność farmakokinetyki od płci. Metabolizm i eliminacja Okres półtrwania w fazie eliminacji (t1/2) u zdrowych ludzi wynosi około 3,5 godziny. Ponad 75% podanej dawki jest wydalane z moczem, a pozostała część ze stolcem. Około 50% ilości wydalanej z moczem i stolcem stanowi niezmieniony almotryptan. Głównym szlakiem metabolizmu jest deaminacja oksydacyjna za pośrednictwem monoaminooksydazy (MAO-A) do indolooctanu.

CHPL leku Almozen, tabletki powlekane, 12,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Inne enzymy metabolizujące almotryptan to enzymy cytochromu P450 (izoenzymy 3A4 i 2D6) i monooksygenaza flawinowa. Żaden z metabolitów nie ma znaczącego działania farmakologicznego. Po dożylnym podaniu almotryptanu zdrowym ochotnikom, średnie wartości objętości dystrybucji, klirensu całkowitego oraz okresu półtrwania eliminacji wynosiły, odpowiednio, 195 l, 40 l/godz. oraz 3,4 godziny. Usuwanie przez nerki jest odpowiedzialne za eliminację około dwóch trzecich podanej dawki i obejmuje przypuszczalnie także wydalanie do kanalików nerkowych. Klirens nerkowy almotryptanu wykazuje dobrą korelację z czynnością nerek u pacjentów z łagodnymi (klirens kreatyniny: 60-90 ml/min), umiarkowanymi (klirens kreatyniny: 30-59 ml/min) i ciężkimi (klirens kreatyniny: < 30 ml/min) zaburzeniami czynności nerek. Zwiększenie średniego t1/2 (do 7 godzin) jest statystycznie i klinicznie istotne tylko u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.

CHPL leku Almozen, tabletki powlekane, 12,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W porównaniu do zdrowych ochotników, zwiększenie maksymalnego stężenia (Cmax) almotryptanu w osoczu wynosiło 9%, 84% i 72% u pacjentów z, odpowiednio, nieznacznym, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, natomiast zwiększenie ekspozycji (AUC) wynosiło, odpowiednio, 23%, 80% i 195%. Zgodnie z tymi wynikami, zmniejszenie całkowitego klirensu almotryptanu wynosiło -20%, -40% i -65% u pacjentów z, odpowiednio, nieznacznym, umiarkowanym i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Zgodnie z oczekiwaniami całkowity (CL) i nerkowy klirens (CLR) almotryptanu były zmniejszone w stopniu niemającym znaczenia klinicznego u zdrowych ochotników w podeszłym wieku w porównaniu z grupą kontrolną obejmującą młodych ochotników. Biorąc pod uwagę mechanizmy usuwania almotryptanu u człowieka, wydaje się, że eliminacja około 45% dawki zachodzi na drodze metabolizmu wątrobowego.

CHPL leku Almozen, tabletki powlekane, 12,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W związku z tym, nawet w razie całkowitego zablokowania lub upośledzenia tych mechanizmów, stężenie almotryptanu w osoczu wzrosłoby maksymalnie dwa razy wobec stanu odniesienia, przy założeniu, że zaburzenia czynności wątroby nie mają wpływu czynność nerek (i nerkową eliminację almotryptanu). U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek wartość Cmax jest zwiększona dwukrotnie, a AUC około trzykrotnie, w porównaniu do zdrowych ochotników. Maksymalna zmiana parametrów farmakokinetycznych u pacjentów ze znaczącymi zaburzeniami czynności wątroby nie powinna przekraczać tych zakresów. Z tego względu nie przeprowadzono badań farmakokinetyki almotryptanu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku Almozen, tabletki powlekane, 12,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach farmakologicznych oceniających bezpieczeństwo, toksyczność po podaniu wielokrotnym i toksyczny wpływ na reprodukcję działania niepożądane obserwowane były tylko przy poziomie ekspozycji znacznie przekraczającej maksymalną ekspozycję u ludzi. Nie wykazano działania mutagennego almotryptanu w standardowym zestawie testów genotoksyczności in vitro i in vivo, a w badaniach obejmujących myszy i szczury nie wykazano żadnego działania rakotwórczego. Podobnie jak w przypadku innych agonistów receptorów 5-HT1B/1D, almotryptan wiąże się z melaniną. Jednakże u psów leczonych przez okres do jednego roku nie zaobserwowano żadnych działań niepożądanych w obrębie oczu.

CHPL leku Almozen, tabletki powlekane, 12,5 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Mannitol Celuloza mikrokrystaliczna Powidon K 40 Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A) Sodu stearylofumaran Otoczka tabletki: Sepifilm 752 White: Hypromeloza Celuloza mikrokrystaliczna Makrogolu stearynian 2000 Tytanu dwutlenek (E 171) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Tekturowe pudełka zawierające blistry z folii PVC/PVDC/Aluminium. Wielkości opakowania: 2, 3, 6, 9, 12 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Bez specjalnych wymagań.

CHPL leku Zolmiles, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 2,5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Zolmiles, 2,5 mg, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej Zolmiles, 5 mg, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka ulegająca rozpadowi w jamie ustnej 2,5 mg zawiera 2,5 mg zolmitryptanu. Każda tabletka ulegająca rozpadowi w jamie ustnej 5 mg zawiera 5 mg zolmitryptanu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka ulegająca rozpadowi w jamie ustnej 2,5 mg zawiera 0,3 mg glukozy (składnik maltodekstryny) oraz 4 mg aspartamu. Każda tabletka ulegająca rozpadowi w jamie ustnej 5 mg zawiera 0,6 mg glukozy (składnik maltodekstryny) oraz 8 mg aspartamu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka ulegająca rozpadowi w jamie ustnej. Zolmiles, 2,5 mg, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej są barwy białej, okrągłe i płaskie, o średnicy 7,5 mm.

CHPL leku Zolmiles, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 2,5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Zolmiles, 5 mg, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej są barwy białej, okrągłe i płaskie, o średnicy 9,5 mm.

CHPL leku Zolmiles, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 2,5 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Doraźne leczenie bólu migrenowego, z aurą lub bez aury.

CHPL leku Zolmiles, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 2,5 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dla dawek, których nie można uzyskać za pomocą tabletek o tej mocy, dostępne są inne moce tego produktu leczniczego. Zalecana dawka zolmitryptanu w leczeniu napadu bólu migrenowego wynosi 2,5 mg. Zaleca się, aby zolmitryptan zażyć jak najszybciej po wystąpieniu migrenowego bólu głowy, ale jest on także skuteczny, jeżeli zostanie zastosowany w późniejszym czasie. Jeśli w ciągu 24 godzin od zażycia początkowej dawki wystąpi nawrót objawów, można zastosować drugą dawkę leku. Jeśli występuje konieczność podania drugiej dawki, nie należy jej stosować wcześniej niż po dwóch godzinach od zażycia pierwszej dawki. Jeśli u pacjenta nie wystąpiła odpowiedź po podaniu pierwszej dawki, jest mało prawdopodobne, żeby kolejna dawka była skuteczna w tym samym napadzie. Jeżeli pacjent nie odczuje ulgi po przyjęciu leku w dawce 2,5 mg, kolejne napady można leczyć podając zolmitryptan w dawkach 5 mg. Całkowita dawka dobowa nie powinna przekroczyć 10 mg.

CHPL leku Zolmiles, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 2,5 mg

Dawkowanie

W ciągu 24 godzin można przyjąć nie więcej niż 2 dawki zolmitryptanu. Zolmitryptan nie jest wskazany w profilaktyce napadów migreny. Dzieci i młodzież Dzieci (w wieku poniżej 12 lat) Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania zolmitryptanu w postaci tabletek nie były oceniane u dzieci. Dlatego nie zaleca się jego stosowania w tej grupie pacjentów. Młodzież (w wieku 12-17 lat) Skuteczność zolmitryptanu w tabletkach nie została wykazana podczas badań klinicznych kontrolowanych placebo u pacjentów w wieku 12-17 lat. Dlatego nie zaleca się jego stosowania w tej grupie pacjentów. Stosowanie u pacjentów w wieku powyżej 65 lat Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania zolmitryptanu nie były oceniane u pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Dlatego nie zaleca się jego stosowania w tej grupie pacjentów.

CHPL leku Zolmiles, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 2,5 mg

Dawkowanie

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby U pacjentów z niewielkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby, dostosowanie dawki nie jest wymagane, jednakże w przypadku pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby zaleca się stosowanie maksymalnej dawki 5 mg na dobę. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Nie jest wymagane dostosowanie dawki leku u pacjentów z klirensem kreatyniny powyżej 15 ml/min. (Patrz punkt 4.3 i punkt 5.2). Interakcje z innymi produktami leczniczymi wymagające dostosowania dawki U pacjentów leczonych inhibitorami monoaminooksydazy (MAO-A) maksymalna dawka to 5 mg zolmitryptanu na dobę. U pacjentów przyjmujących cymetydynę maksymalna dawka zolmitryptanu wynosi 5 mg na dobę. U pacjentów leczonych inhibitorami izoenzymu CYP 1A2, takimi jak fluwoksamina i antybiotyki z grupy chinolonów (na przykład cyprofloksacyna), maksymalna dawka zolmitryptanu wynosi 5 mg na dobę. Sposób podawania Nie ma potrzeby przyjmowania tabletek z płynem.

CHPL leku Zolmiles, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 2,5 mg

Dawkowanie

Tabletka rozpuszcza się na języku i jest połykana ze śliną. Ta postać może być stosowana w przypadkach, gdy niedostępne są płyny lub w celu uniknięcia nudności i wymiotów, które mogą towarzyszyć przyjmowaniu tabletek z płynem. Jednakże, możliwe jest wystąpienie spowolnionego wchłaniania zolmitryptanu z tabletek ulegających rozpadowi, co może opóźnić rozpoczęcie działania produktu leczniczego. Opakowanie blistrowe należy otworzyć poprzez usunięcie folii (tabletek nie należy wyciskać z folii). Tabletkę należy umieścić na języku, gdzie zostanie rozpuszczona, a następnie połknięta ze śliną.

CHPL leku Zolmiles, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 2,5 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Umiarkowane lub ciężkie nadciśnienie tętnicze oraz łagodne, niekontrolowane lekami nadciśnienie tętnicze. Ta grupa związków (agoniści receptora 5HT 1B/1D) powoduje skurcz naczyń wieńcowych, z tego powodu w badaniach klinicznych nie uczestniczyli pacjenci z chorobą niedokrwienną serca. Dlatego też nie należy stosować zolmitryptanu u pacjentów po zawale mięśnia sercowego lub z chorobą niedokrwienną serca, ze skurczem naczyń wieńcowych (dławica Prinzmetala), z chorobą naczyń obwodowych lub u pacjentów, u których występują objawy przedmiotowe i podmiotowe choroby niedokrwiennej serca. Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie zolmitryptanu z ergotaminą, pochodnymi ergotaminy (w tym metysergidem), z sumatryptanem, naratryptanem oraz z innymi agonistami receptorów 5HT 1B/1D (patrz punkt 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji).

CHPL leku Zolmiles, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 2,5 mg

Przeciwwskazania

Nie należy stosować zolmitryptanu u pacjentów z incydentem naczyniowo-mózgowym (CVA) lub z napadami przemijającego niedokrwienia mózgu (TIA) w wywiadzie. Zolmitryptan jest przeciwwskazany u pacjentów z klirensem kreatyniny mniejszym niż 15 ml/min.

CHPL leku Zolmiles, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 2,5 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zolmitryptan należy stosować tylko w razie jednoznacznego rozpoznania migreny. Tak jak w przypadku innych terapii stosowanych w napadach migreny, u pacjentów, u których wcześniej nie rozpoznano migreny i u pacjentów z uprzednio rozpoznaną migreną, u których ból przebiega z nietypowymi objawami, należy zachować ostrożność i wykluczyć inne ciężkie schorzenia neurologiczne. Zolmitryptan nie jest wskazany do stosowania w migrenie hemiplegicznej, podstawnej lub oftalmoplegicznej. U pacjentów leczonych agonistami receptorów 5HT1B/1D występuje zwiększone ryzyko udaru i innych zdarzeń mózgowo-naczyniowych. Należy zauważyć, że pacjenci z migrenami mogą należeć do osób z grupy ryzyka wystąpienia niektórych incydentów mózgowo-naczyniowych.

CHPL leku Zolmiles, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 2,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie należy stosować zolmitryptanu u pacjentów z objawowym zespołem Wolffa-Parkinsona-White'a lub zaburzeniami rytmu serca związanymi z obecnością dodatkowych dróg przewodzenia w mięśniu sercowym. W bardzo rzadkich przypadkach po zastosowaniu zolmitryptanu, podobnie jak po zażyciu innych produktów leczniczych z grupy agonistów receptora 5HT1B/1D, obserwowano skurcz naczyń wieńcowych, objawy choroby niedokrwiennej serca i zawał mięśnia sercowego. Zolmitryptan nie należy stosować u pacjentów, u których istnieją czynniki ryzyka choroby niedokrwiennej serca (tj. palenie tytoniu, nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemia, cukrzyca, czynniki dziedziczne) bez wcześniejszych badań wykluczających choroby układu krążenia (patrz punkt 4.3.). Zalecenie to dotyczy przede wszystkim kobiet po menopauzie i mężczyzn w wieku powyżej 40 lat, u których występują czynniki ryzyka.

CHPL leku Zolmiles, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 2,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Czasami pomimo przeprowadzonych badań nie u każdego pacjenta z niedokrwienną chorobą serca, udaje się ją wykryć i w bardzo rzadkich przypadkach odnotowano ciężkie zdarzenia sercowe u pacjentów, u których w przeprowadzonych badaniach nie wykryto chorób sercowo-naczyniowych. Po zastosowaniu zolmitryptanu, podobnie jak w przypadku stosowania innych produktów leczniczych z grupy agonistów receptora 5HT1B/1D, opisywano występowanie uczucia ciężaru, ucisku lub napięcia w okolicy przedsercowej (patrz punkt 4.8.). Jeżeli pojawia się ból w klatce piersiowej lub występują inne objawy charakterystyczne dla choroby niedokrwiennej serca, należy odstawić zolmitryptan aż do uzyskania wyników odpowiednich badań. Podobnie jak inne produkty lecznicze z grupy agonistów receptora 5HT1B/1D, zolmitryptan może powodować przemijający wzrost ciśnienia tętniczego zarówno u pacjentów ze stwierdzonym nadciśnieniem tętniczym w wywiadzie, jak i u tych, u których ciśnienie było dotychczas prawidłowe.

CHPL leku Zolmiles, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 2,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Bardzo rzadko wzrost ciśnienia tętniczego był istotny klinicznie. Zalecane dawkowanie zolmitryptanu nie powinno zostać przekroczone. Działania niepożądane mogą występować częściej podczas jednoczesnego stosowania tryptanów i preparatów ziołowych zawierających ziele dziurawca (Hypericum perforatum). Zespół serotoninowy (obejmujący zaburzenia stanu psychicznego, zaburzenia układu autonomicznego i zaburzenia nerwowo-mięśniowe) obserwowano w następstwie jednoczesnego przyjmowania tryptanów i selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) lub inhibitorów wychwytu zwrotnego noradrenaliny (SNRI). Tego typu reakcje mogą być ciężkie. Jeżeli jednoczesne stosowanie zolmitryptanu i inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) lub noradrenaliny (SNRI) jest uzasadnione klinicznie, zalecana jest odpowiednia obserwacja pacjenta, zwłaszcza podczas rozpoczynania leczenia, zwiększania dawki lub wprowadzania do leczenia innego leku serotoninergicznego (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Zolmiles, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 2,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Długotrwałe stosowanie jakiegokolwiek rodzaju leków przeciwbólowych może nasilać bóle głowy. Jeżeli taki stan wystąpi lub istnieje podejrzenie, że może wystąpić, należy zasięgnąć porady lekarza i nie należy kontynuować leczenia. Rozpoznanie bólów głowy występujących z powodu nadużycia leków należy podejrzewać u pacjentów, którzy mają częste lub codzienne bóle głowy, pomimo (lub z powodu) regularnego stosowania leków przeciwbólowych. Substancje pomocnicze Glukoza (składnik maltodekstryny) - Pacjenci z zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy, nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego. Aspartam (E951) - Aspartam po podaniu doustnym jest hydrolizowany w przewodzie pokarmowym. Jednym z głównych produktów hydrolizy jest fenyloalanina. Może być szkodliwy dla pacjentów z fenyloketonurią (PKU). Sód - Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę ulegającą rozpadowi w jamie ustnej, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Zolmiles, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 2,5 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania kliniczne obejmowały jednoczesne stosowanie zolmitryptanu z kofeiną, ergotaminą, dihydroergotaminą, paracetamolem, metoklopramidem, pizotyfenem, fluoksetyną, ryfampicyną i propranololem i nie stwierdzono klinicznie znaczących różnic w farmakokinetyce zolmitryptanu lub jego czynnych metabolitów. Na podstawie wyników badań uzyskanych od zdrowych ochotników można sądzić, że nie zachodzą znaczące farmakokinetycznie lub klinicznie interakcje pomiędzy zolmitryptanem i ergotaminą. Niemniej jednak teoretycznie możliwe jest ryzyko skurczu naczyń wieńcowych po jednoczesnym zastosowaniu zolmitryptanu i dlatego jednoczesne stosowanie tych produktów leczniczych jest przeciwwskazane. Zaleca się przed podaniem zolmitryptamu odczekać co najmniej 24 godziny po zastosowaniu leków zawierających ergotaminę.

CHPL leku Zolmiles, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 2,5 mg

Interakcje

Zaleca się także zachowanie co najmniej 6-godzinnej przerwy od zastosowania zolmitryptanu do zażycia leków zawierających ergotaminę (patrz punkt 4.3). Po podaniu moklobemidu, specyficznego inhibitora MAO-A, występuje niewielkie zwiększenie (o 26%) powierzchni pola pod krzywą AUC dla zolmitryptanu i 3-krotne zwiększenie AUC dla czynnego metabolitu. Dlatego, u pacjentów jednocześnie przyjmujących inhibitory MAO-A, zalecana maksymalna dawka zolmitryptanu to 5 mg na dobę. Nie należy jednocześnie stosować zolmitryptanu i moklobemidu, jeżeli podawane dawki moklobemidu są większe niż 150 mg, 2 razy na dobę. Po podaniu cymetydyny, inhibitora cytochromu P450, okres półtrwania zolmitryptanu zwiększył się o 44% a wartość AUC zolmitryptanu o 48%. Jednocześnie okres półtrwania i wartość AUC czynnego N-demetylowanego metabolitu zolmitryptanu (183C91) uległy podwojeniu. U pacjentów stosujących jednocześnie cymetydynę, zalecana maksymalna dawka zolmitryptanu to 5 mg na dobę.

CHPL leku Zolmiles, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 2,5 mg

Interakcje

W oparciu o przegląd profilu interakcji nie można wykluczyć interakcji zolmitryptanu ze specyficznymi inhibitorami izoenzymu CYP 1A2. Dlatego też to samo zmniejszenie dawki jest zalecane w przypadku związków tego samego typu, takich jak fluwoksamina i antybiotyki z grupy chinolonów (np. cyprofloksacyna). Selegilina (inhibitor MAO-B) i fluoksetyna (SSRI) nie wchodzą w jakąkolwiek interakcję farmakokinetyczną z zolmitryptanem. Jednakże istnieją doniesienia, w których opisywano przypadki pacjentów z objawami charakterystycznymi dla zespołu serotoninowego (obejmujące zaburzenia stanu psychicznego, zaburzenia układu autonomicznego i zaburzenia nerwowo-mięśniowe) występującymi po jednoczesnym przyjęciu selektywnego inhibitora wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) lub noradrenaliny (SNRI) i tryptanów (patrz punkt 4.4). Podobnie jak w przypadku innych leków z grupy agonistów receptora 5HT1B/1D, zolmitryptan może opóźniać wchłanianie innych produktów leczniczych.

CHPL leku Zolmiles, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 2,5 mg

Interakcje

Należy unikać jednoczesnego zastosowania innych agonistów 5HT1B/1D w ciągu 24 godzin od przyjęcia zolmitryptanu. Podobnie, należy unikać przyjmowania zolmitryptanu w ciągu 24 godzin od podania innego agonisty 5HT1B/1D.

CHPL leku Zolmiles, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 2,5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego u kobiet w okresie ciąży. Badania przeprowadzone na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego, teratogennego działania leku. Nie mniej jednak wyniki niektórych badań na zwierzętach dotyczących embriotoksyczności wskazują na zmniejszenie żywotności zarodka. Stosowanie zolmitryptanu w okresie ciąży należy rozważyć tylko wtedy, gdy w opinii lekarza spodziewane korzyści dla matki przeważają nad potencjalnym ryzykiem dla płodu. Karmienie piersi? Badania na zwierzętach wykazały, że zolmitryptan przenika do mleka samic w okresie laktacji. Brak danych dotyczących przenikania zolmitryptanu do mleka ludzkiego. Dlatego też, zaleca się szczególną ostrożność w stosowaniu zolmitryptanu u kobiet karmiących piersią. Ekspozycja niemowląt na lek powinna być zminimalizowana poprzez przerwanie karmienia piersią na 24 godziny po leczeniu.

CHPL leku Zolmiles, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 2,5 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn W przeprowadzonych badaniach na małej grupie zdrowych osobników nie stwierdzono istotnego zaburzenia sprawności psychofizycznej po zastosowaniu dawki nieprzekraczającej 20 mg zolmitryptanu. Należy jednak zachować ostrożność u pacjentów wykonujących czynności wymagające uwagi (np. prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn), gdyż podczas napadu migreny może wystąpić senność lub inne objawy.

CHPL leku Zolmiles, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 2,5 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Możliwe działania niepożądane są zwykle przemijające, z tendencją do wystąpienia w ciągu czterech godzin od zażycia leku, a ich częstość jest taka sama po kolejnych dawkach i ustępują samoistnie bez dodatkowego leczenia. Częstość występowania działań niepożądanych zdefiniowano następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W ramach każdej grupy działania niepożądane są przedstawione w kolejności zmniejszającej się ciężkości. Następujące działania niepożądane obserwowano po podaniu zolmitryptanu: Zaburzenia układu immunologicznego Rzadko: reakcje nadwrażliwości, w tym pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy i reakcje anafilaktyczne.

CHPL leku Zolmiles, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 2,5 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia układu nerwowego Często: nieprawidłowości lub zaburzenia czucia, zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego, ból głowy, przeczulica, parestezja, senność, uczucie gorąca. Zaburzenia serca Często: kołatanie serca Niezbyt często: tachykardia Bardzo rzadko: zawał serca, dławica piersiowa, skurcz tętnicy wieńcowej. Zaburzenia naczyniowe Niezbyt często: nieznaczny wzrost ciśnienia krwi, przemijające zwiększenie ciśnienia krwi. Zaburzenia żołądka i jelit Często: bóle brzucha, nudności, wymioty, suchość w jamie ustnej, dysfagia Bardzo rzadko: niedokrwienie lub zawał (np. niedokrwienie jelita cienkiego, zawał jelit, zawał śledziony), których objawami może być krwawa biegunka lub bóle brzucha. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często: osłabienie siły mięśni, ból mięśni. Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niezbyt często: wielomocz, zwiększenie częstości oddawania moczu Bardzo rzadko: parcie na mocz.

CHPL leku Zolmiles, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 2,5 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: astenia, ociężałość, sztywność, ból lub ucisk w gardle, szyi, kończynach lub klatce piersiowej. Niektóre objawy mogą być częścią samego napadu migreny. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: +48 22 49 21 301, faks: +48 22 49 21 309, Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl; Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Zolmiles, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 2,5 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie U zdrowych ochotników po przyjęciu doustnie pojedynczej dawki 50 mg zolmitryptanu obserwowano uspokojenie. Okres półtrwania zolmitryptanu podanego doustnie w postaci tabletki wynosi od 2,5 do 3 godzin (patrz punkt 5.2) i dlatego należy obserwować pacjentów, którzy przedawkowali zolmitryptan w postaci tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej, przez co najmniej 15 godzin od zażycia leku lub do czasu ustąpienia objawów przedawkowania. Nie jest znana specyficzna odtrutka. W przypadku ciężkiego zatrucia wskazane jest leczenie na oddziale intensywnej terapii w celu zapewnienia i utrzymania drożności dróg oddechowych, odpowiedniego na tlenienia i wentylacji oraz monitorowania i wspomagania układu krążenia. Nie jest znany wpływ hemodializy lub dializy otrzewnowej na stężenie zolmitryptanu w surowicy.

CHPL leku Zolmiles, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwmigrenowe, selektywni agoniści receptora serotoninowego (5HT1). Kod ATC: N02CC03. Mechanizm działania Zolmitryptan jest selektywnym agonistą naczyniowych receptorów 5HT 1B/1D, które są odpowiedzialne za skurcz naczyń. Zolmitryptan wykazuje duże powinowactwo do ludzkich rekombinowanych receptorów 5HT 1B i 5HT1D oraz umiarkowane do receptorów 5HT1A. Zolmitryptan nie wykazuje znaczącego powinowactwa lub farmakologicznej aktywności w stosunku do innych podtypów receptorów 5HT (5HT2, 5HT3, 5HT4) lub do receptorów adrenergicznych, histaminowych, muskarynowych i dopaminergicznych. Działania farmakodynamiczne W badaniach przeprowadzonych na zwierzętach zastosowanie zolmitryptanu powodowało skurcz naczyń tętniczych w obrębie krążenia tętnicy szyjnej.

CHPL leku Zolmiles, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dodatkowo na podstawie wyników badań na zwierzętach należy sądzić, że zolmitryptan hamuje ośrodkową i obwodową czynność nerwu trójdzielnego poprzez zmniejszenie uwalniania neuropeptydu CGRP (ang. calcitonin gene related peptide), naczynioaktywnego peptydu jelitowego VIP (ang. vasoactive intestinal peptide) oraz substancji P. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania W badaniach klinicznych stwierdzono, że działanie terapeutyczne zolmitryptanu w postaci tabletek konwencjonalnych rozpoczyna się po jednej godzinie od zażycia produktu leczniczego, a wyraźne zwiększenie skuteczności działania leku obserwowano w przedziale od 2 do 4 godzin, w przypadku bólu głowy i innych objawów migreny, takich jak: nudności, światłowstręt i dźwiękowstręt. Zolmitryptan, podawany w postaci doustnych tabletek konwencjonalnych, jest jednakowo skuteczny w napadach migreny poprzedzonych aurą, bez aury oraz w migrenie związanej z miesiączką.

CHPL leku Zolmiles, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zolmitryptan, podawany w postaci doustnych tabletek konwencjonalnych i przyjmowany w okresie aury nie zapobiega wystąpieniu migreny, dlatego zolmitryptan należy zażywać jak najszybciej po wystąpieniu bólu głowy. Dzieci i młodzież W jednym kontrolowanym badaniu klinicznym w grupie 696 nastolatków z migreną nie wykazano przewagi tabletek zolmitryptanu w dawkach 2,5 mg, 5 mg i 10 mg nad placebo. Skuteczność nie została wykazana.

CHPL leku Zolmiles, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 2,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym zolmitryptanu w postaci tabletek konwencjonalnych, wchłania się on szybko i dobrze (co najmniej w 64%). Przeciętna bezwzględna biodostępność zolmitryptanu wynosi około 40%. W badaniach na zwierzętach wykazano, że czynny metabolit zolmitryptanu (N-demetylowany metabolit) jest również agonistą receptora 5HT 1B/1D, a jego działanie jest od 2 do 6 razy silniejsze niż działanie zolmitryptanu. U zdrowych osobników po podaniu pojedynczej dawki stężenie maksymalne (Cmax) oraz pole pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) zolmitryptanu i jego N-demetylowego metabolitu są wprost proporcjonalne dla dawek w przedziale od 2,5 mg do 50 mg. Zolmitryptan wchłania się szybko. U zdrowych ochotników, w ciągu jednej godziny osiąga 75% stężenia maksymalnego, a osiągnięte w osoczu stężenie utrzymuje się następnie aż do 4 - 5 godzin po podaniu. Spożyty posiłek nie ma wpływu na wchłanianie zolmitryptanu.

CHPL leku Zolmiles, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 2,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Brak dowodów na akumulację zolmitryptanu po wielokrotnym podaniu. Stężenie zolmitryptanu i jego metabolitów Stężenie zolmitryptanu i jego metabolitów w osoczu w pierwszych 4 godzinach od zażycia jest mniejsze w okresie trwania migreny niż wtedy, gdy nie ma objawów migreny, co jest prawdopodobnie związane z opóźnionym opróżnianiem żołądka podczas napadu migreny. Wykazano biorównoważność Wykazano biorównoważność zolmitryptanu w postaci tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej w stosunku do tabletek konwencjonalnych w zakresie parametru AUC i Cmax zolmitryptanu i jego czynnego metabolitu 183C91. Farmakologiczne dane kliniczne pokazują, że tmax zolmitryptanu może być dłuższy dla tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej (zakres 0,6 do 5 godzin, średnia 3 godziny) w stosunku do tabletek konwencjonalnych (zakres 0,5 do 3 godzin, średnia 1,5 godziny). Czas tmax czynnych metabolitów był podobny dla obu postaci (średnia 3 godziny).

CHPL leku Zolmiles, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 2,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolizm i eliminacja Zolmitryptan jest eliminowany głównie w wyniku biotransformacji w wątrobie, a jego metabolity są wydalane przez nerki. Trzy główne metabolity to: kwas indolilooctowy (główny metabolit w surowicy i w moczu) oraz pochodne N-tlenkowa i N-demetylowa. Jedynym czynnym metabolitem jest pochodna N-demetylowa. Stężenie tego metabolitu w surowicy osiąga połowę wartości stężenia związku wyjściowego, dlatego można przypuszczać, że ma to wpływ na skuteczność zolmitryptanu. Ponad 60% pojedynczej doustnej dawki jest wydalane w moczu (głównie w postaci metabolitu, kwasu indolilooctowego), a około 30% z kałem, głównie w postaci niezmienionej. Po podaniu dożylnym średni całkowity klirens osoczowy wynosi 10 ml/min/kg masy ciała, z czego jedną czwartą stanowi klirens nerkowy. Ponieważ klirens nerkowy jest większy niż wskaźnik filtracji kłębuszkowej, można wnioskować, że wydalanie następuje również w wyniku wydzielania kanalikowego.

CHPL leku Zolmiles, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 2,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu dożylnym objętość dystrybucji wynosi 2,4 l/kg masy ciała. Zolmitryptan i jego N-desmetylowy metabolit w niewielkim stopniu wiąże się z białkami osocza (około 25%). Średni okres półtrwania w surowicy wynosi od 2,5 do 3 godzin. Wartości okresów półtrwania metabolitów zolmitryptanu są podobne, co sugeruje, że eliminacja metabolitów jest ograniczana szybkością ich syntezy ze związku wyjściowego. Szczególne grupy pacjentów U pacjentów z umiarkowaną i zaawansowaną niewydolnością nerek klirens nerkowy zolmitryptanu i jego metabolitów jest 7-8-krotnie mniejszy w porównaniu z odpowiednimi wartościami u zdrowych ludzi, chociaż pole pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) związku wyjściowego i czynnego metabolitu były tylko nieznacznie zwiększone (odpowiednio o 16% i 35%) a okres półtrwania wydłuża się o godzinę i wynosi od 3 do 3,5 godzin. Zmiany wyżej wymienionych parametrów są porównywalne z wahaniami obserwowanymi u zdrowych ochotników.

CHPL leku Zolmiles, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 2,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby szybkość metabolizmu zolmitryptanu zmniejsza się proporcjonalnie do stopnia niewydolności. Wartości AUC i Cmax zwiększają się odpowiednio o 226% i 50%, a okres półtrwania wydłuża się do 12 godzin u pacjentów z ciężką chorobą wątroby w porównaniu do osób zdrowych. Ekspozycja na metabolity, w tym także na czynny metabolit, była zmniejszona. Farmakokinetyka zolmitryptanu u zdrowych osób w podeszłym wieku była podobna do farmakokinetyki u zdrowych, młodych ochotników.

CHPL leku Zolmiles, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 2,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach nieklinicznych dotyczących toksyczności po podaniu jednorazowym i po podaniu wielokrotnym stwierdzono szkodliwe działanie zolmitryptanu tylko po znacznym przekroczeniu maksymalnej dawki zalecanej w leczeniu ludzi. W badaniach nad genotoksycznością zolmitryptanu, wykonywanych in vivo i in vitro, nie stwierdzono zwiększonego ryzyka wystąpienia uszkodzeń genetycznych. Wyniki badań nad rakotwórczym działaniem zolmitryptanu przeprowadzone na myszach i szczurach nie wskazują na zwiększone ryzyko wystąpienia nowotworów. Podobnie jak inne leki z grupy agonistów receptora 5HT 1B/1D zolmitryptan wiąże się z melaniną.

CHPL leku Zolmiles, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 2,5 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Mannitol Wapnia krzemian Celuloza mikrokrystaliczna Aspartam Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A) Krospowidon (typ B) Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian Aromat pomarańczowy o składzie: substancje aromatyzujące identyczne z naturalnymi, środki aromatyzujące, naturalne substancje aromatyzujące, maltodekstryna (zawiera glukozę), guma arabska, kwas askorbinowy (E 300), butylohydroksyanizol (E 320). 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z usuwalną folią Aluminium/Aluminium w tekturowym pudełku. Wielkości opakowań: 2, 3, 6 lub 12 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Brak specjalnych wymagań.

CHPL leku Zolmiles, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 2,5 mg

Dane farmaceutyczne

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Zolmiles, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Zolmiles, 2,5 mg, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej Zolmiles, 5 mg, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka ulegająca rozpadowi w jamie ustnej 2,5 mg zawiera 2,5 mg zolmitryptanu. Każda tabletka ulegająca rozpadowi w jamie ustnej 5 mg zawiera 5 mg zolmitryptanu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka ulegająca rozpadowi w jamie ustnej 2,5 mg zawiera 0,3 mg glukozy (składnik maltodekstryny) oraz 4 mg aspartamu. Każda tabletka ulegająca rozpadowi w jamie ustnej 5 mg zawiera 0,6 mg glukozy (składnik maltodekstryny) oraz 8 mg aspartamu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka ulegająca rozpadowi w jamie ustnej. Zolmiles, 2,5 mg, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej są barwy białej, okrągłe i płaskie, o średnicy 7,5 mm.

CHPL leku Zolmiles, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Zolmiles, 5 mg, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej są barwy białej, okrągłe i płaskie, o średnicy 9,5 mm.

CHPL leku Zolmiles, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 5 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Doraźne leczenie bólu migrenowego, z aurą lub bez aury.

CHPL leku Zolmiles, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 5 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dla dawek, których nie można uzyskać za pomocą tabletek o tej mocy, dostępne są inne moce tego produktu leczniczego. Zalecana dawka zolmitryptanu w leczeniu napadu bólu migrenowego wynosi 2,5 mg. Zaleca się, aby zolmitryptan zażyć jak najszybciej po wystąpieniu migrenowego bólu głowy, ale jest on także skuteczny, jeżeli zostanie zastosowany w późniejszym czasie. Jeśli w ciągu 24 godzin od zażycia początkowej dawki wystąpi nawrót objawów, można zastosować drugą dawkę leku. Jeśli występuje konieczność podania drugiej dawki, nie należy jej stosować wcześniej niż po dwóch godzinach od zażycia pierwszej dawki. Jeśli u pacjenta nie wystąpiła odpowiedź po podaniu pierwszej dawki, jest mało prawdopodobne, żeby kolejna dawka była skuteczna w tym samym napadzie. Jeżeli pacjent nie odczuje ulgi po przyjęciu leku w dawce 2,5 mg, kolejne napady można leczyć podając zolmitryptan w dawkach 5 mg. Całkowita dawka dobowa nie powinna przekroczyć 10 mg.

CHPL leku Zolmiles, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 5 mg

Dawkowanie

W ciągu 24 godzin można przyjąć nie więcej niż 2 dawki zolmitryptanu. Zolmitryptan nie jest wskazany w profilaktyce napadów migreny. Dzieci i młodzież Dzieci (w wieku poniżej 12 lat) Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania zolmitryptanu w postaci tabletek nie były oceniane u dzieci. Dlatego nie zaleca się jego stosowania w tej grupie pacjentów. Młodzież (w wieku 12-17 lat) Skuteczność zolmitryptanu w tabletkach nie została wykazana podczas badań klinicznych kontrolowanych placebo u pacjentów w wieku 12-17 lat. Dlatego nie zaleca się jego stosowania w tej grupie pacjentów. Stosowanie u pacjentów w wieku powyżej 65 lat Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania zolmitryptanu nie były oceniane u pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Dlatego nie zaleca się jego stosowania w tej grupie pacjentów.

CHPL leku Zolmiles, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 5 mg

Dawkowanie

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby U pacjentów z niewielkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby, dostosowanie dawki nie jest wymagane, jednakże w przypadku pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby zaleca się stosowanie maksymalnej dawki 5 mg na dobę. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Nie jest wymagane dostosowanie dawki leku u pacjentów z klirensem kreatyniny powyżej 15 ml/min. (Patrz punkt 4.3 i punkt 5.2). Interakcje z innymi produktami leczniczymi wymagające dostosowania dawki (patrz punkt 4.5) U pacjentów leczonych inhibitorami monoaminooksydazy (MAO-A) maksymalna dawka to 5 mg zolmitryptanu na dobę. U pacjentów przyjmujących cymetydynę maksymalna dawka zolmitryptanu wynosi 5 mg na dobę. U pacjentów leczonych inhibitorami izoenzymu CYP 1A2, takimi jak fluwoksamina i antybiotyki z grupy chinolonów (na przykład cyprofloksacyna), maksymalna dawka zolmitryptanu wynosi 5 mg na dobę.

CHPL leku Zolmiles, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 5 mg

Dawkowanie

Sposób podawania Nie ma potrzeby przyjmowania tabletek z płynem. Tabletka rozpuszcza się na języku i jest połykana ze śliną. Ta postać może być stosowana w przypadkach, gdy niedostępne są płyny lub w celu uniknięcia nudności i wymiotów, które mogą towarzyszyć przyjmowaniu tabletek z płynem. Jednakże, możliwe jest wystąpienie spowolnionego wchłaniania zolmitryptanu z tabletek ulegających rozpadowi, co może opóźnić rozpoczęcie działania produktu leczniczego. Opakowanie blistrowe należy otworzyć poprzez usunięcie folii (tabletek nie należy wyciskać z folii). Tabletkę należy umieścić na języku, gdzie zostanie rozpuszczona, a następnie połknięta ze śliną.

CHPL leku Zolmiles, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 5 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Umiarkowane lub ciężkie nadciśnienie tętnicze oraz łagodne, niekontrolowane lekami nadciśnienie tętnicze. Ta grupa związków (agoniści receptora 5HT 1B/1D) powoduje skurcz naczyń wieńcowych, z tego powodu w badaniach klinicznych nie uczestniczyli pacjenci z chorobą niedokrwienną serca. Dlatego też nie należy stosować zolmitryptanu u pacjentów po zawale mięśnia sercowego lub z chorobą niedokrwienną serca, ze skurczem naczyń wieńcowych (dławica Prinzmetala), z chorobą naczyń obwodowych lub u pacjentów, u których występują objawy przedmiotowe i podmiotowe choroby niedokrwiennej serca. Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie zolmitryptanu z ergotaminą, pochodnymi ergotaminy (w tym metysergidem), z sumatryptanem, naratryptanem oraz z innymi agonistami receptorów 5HT 1B/1D (patrz punkt 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji).

CHPL leku Zolmiles, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 5 mg

Przeciwwskazania

Nie należy stosować zolmitryptanu u pacjentów z incydentem naczyniowo-mózgowym (CVA) lub z napadami przemijającego niedokrwienia mózgu (TIA) w wywiadzie. Zolmitryptan jest przeciwwskazany u pacjentów z klirensem kreatyniny mniejszym niż 15 ml/min.

CHPL leku Zolmiles, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zolmitryptan należy stosować tylko w razie jednoznacznego rozpoznania migreny. Tak jak w przypadku innych terapii stosowanych w napadach migreny, u pacjentów, u których wcześniej nie rozpoznano migreny i u pacjentów z uprzednio rozpoznaną migreną, u których ból przebiega z nietypowymi objawami, należy zachować ostrożność i wykluczyć inne ciężkie schorzenia neurologiczne. Zolmitryptan nie jest wskazany do stosowania w migrenie hemiplegicznej, podstawnej lub oftalmoplegicznej. U pacjentów leczonych agonistami receptorów 5HT1B/1D występuje zwiększone ryzyko udaru i innych zdarzeń mózgowo-naczyniowych. Należy zauważyć, że pacjenci z migrenami mogą należeć do osób z grupy ryzyka wystąpienia niektórych incydentów mózgowo-naczyniowych.

CHPL leku Zolmiles, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie należy stosować zolmitryptanu u pacjentów z objawowym zespołem Wolffa-Parkinsona-White'a lub zaburzeniami rytmu serca związanymi z obecnością dodatkowych dróg przewodzenia w mięśniu sercowym. W bardzo rzadkich przypadkach po zastosowaniu zolmitryptanu, podobnie jak po zażyciu innych produktów leczniczych z grupy agonistów receptora 5HT1B/1D, obserwowano skurcz naczyń wieńcowych, objawy choroby niedokrwiennej serca i zawał mięśnia sercowego. Zolmitryptan nie należy stosować u pacjentów, u których istnieją czynniki ryzyka choroby niedokrwiennej serca (tj. palenie tytoniu, nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemia, cukrzyca, czynniki dziedziczne) bez wcześniejszych badań wykluczających choroby układu krążenia (patrz punkt 4.3.). Zalecenie to dotyczy przede wszystkim kobiet po menopauzie i mężczyzn w wieku powyżej 40 lat, u których występują czynniki ryzyka.

CHPL leku Zolmiles, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Czasami pomimo przeprowadzonych badań nie u każdego pacjenta z niedokrwienną chorobą serca, udaje się ją wykryć i w bardzo rzadkich przypadkach odnotowano ciężkie zdarzenia sercowe u pacjentów, u których w przeprowadzonych badaniach nie wykryto chorób sercowo-naczyniowych. Po zastosowaniu zolmitryptanu, podobnie jak w przypadku stosowania innych produktów leczniczych z grupy agonistów receptora 5HT1B/1D, opisywano występowanie uczucia ciężaru, ucisku lub napięcia w okolicy przedsercowej (patrz punkt 4.8.). Jeżeli pojawia się ból w klatce piersiowej lub występują inne objawy charakterystyczne dla choroby niedokrwiennej serca, należy odstawić zolmitryptan aż do uzyskania wyników odpowiednich badań. Podobnie jak inne produkty lecznicze z grupy agonistów receptora 5HT1B/1D, zolmitryptan może powodować przemijający wzrost ciśnienia tętniczego zarówno u pacjentów ze stwierdzonym nadciśnieniem tętniczym w wywiadzie, jak i u tych, u których ciśnienie było dotychczas prawidłowe.

CHPL leku Zolmiles, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Bardzo rzadko wzrost ciśnienia tętniczego był istotny klinicznie. Zalecane dawkowanie zolmitryptanu nie powinno zostać przekroczone. Działania niepożądane mogą występować częściej podczas jednoczesnego stosowania tryptanów i preparatów ziołowych zawierających ziele dziurawca (Hypericum perforatum). Zespół serotoninowy (obejmujący zaburzenia stanu psychicznego, zaburzenia układu autonomicznego i zaburzenia nerwowo-mięśniowe) obserwowano w następstwie jednoczesnego przyjmowania tryptanów i selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) lub inhibitorów wychwytu zwrotnego noradrenaliny (SNRI). Tego typu reakcje mogą być ciężkie. Jeżeli jednoczesne stosowanie zolmitryptanu i inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) lub noradrenaliny (SNRI) jest uzasadnione klinicznie, zalecana jest odpowiednia obserwacja pacjenta, zwłaszcza podczas rozpoczynania leczenia, zwiększania dawki lub wprowadzania do leczenia innego leku serotoninergicznego (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Zolmiles, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Długotrwałe stosowanie jakiegokolwiek rodzaju leków przeciwbólowych może nasilać bóle głowy. Jeżeli taki stan wystąpi lub istnieje podejrzenie, że może wystąpić, należy zasięgnąć porady lekarza i nie należy kontynuować leczenia. Rozpoznanie bólów głowy występujących z powodu nadużycia leków należy podejrzewać u pacjentów, którzy mają częste lub codzienne bóle głowy, pomimo (lub z powodu) regularnego stosowania leków przeciwbólowych. Substancje pomocnicze Glukoza (składnik maltodekstryny) - Pacjenci z zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy, nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego. Aspartam (E951) - Aspartam po podaniu doustnym jest hydrolizowany w przewodzie pokarmowym. Jednym z głównych produktów hydrolizy jest fenyloalanina. Może być szkodliwy dla pacjentów z fenyloketonurią (PKU). Sód - Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę ulegającą rozpadowi w jamie ustnej, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Zolmiles, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 5 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania kliniczne obejmowały jednoczesne stosowanie zolmitryptanu z kofeiną, ergotaminą, dihydroergotaminą, paracetamolem, metoklopramidem, pizotyfenem, fluoksetyną, ryfampicyną i propranololem i nie stwierdzono klinicznie znaczących różnic w farmakokinetyce zolmitryptanu lub jego czynnych metabolitów. Na podstawie wyników badań uzyskanych od zdrowych ochotników można sądzić, że nie zachodzą znaczące farmakokinetycznie lub klinicznie interakcje pomiędzy zolmitryptanem i ergotaminą. Niemniej jednak teoretycznie możliwe jest ryzyko skurczu naczyń wieńcowych po jednoczesnym zastosowaniu zolmitryptanu i dlatego jednoczesne stosowanie tych produktów leczniczych jest przeciwwskazane. Zaleca się przed podaniem zolmitryptamu odczekać co najmniej 24 godziny po zastosowaniu leków zawierających ergotaminę.

CHPL leku Zolmiles, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 5 mg

Interakcje

Zaleca się także zachowanie co najmniej 6-godzinnej przerwy od zastosowania zolmitryptanu do zażycia leków zawierających ergotaminę (patrz punkt 4.3). Po podaniu moklobemidu, specyficznego inhibitora MAO-A, występuje niewielkie zwiększenie (o 26%) powierzchni pola pod krzywą AUC dla zolmitryptanu i 3-krotne zwiększenie AUC dla czynnego metabolitu. Dlatego, u pacjentów jednocześnie przyjmujących inhibitory MAO-A, zalecana maksymalna dawka zolmitryptanu to 5 mg na dobę. Nie należy jednocześnie stosować zolmitryptanu i moklobemidu, jeżeli podawane dawki moklobemidu są większe niż 150 mg, 2 razy na dobę. Po podaniu cymetydyny, inhibitora cytochromu P450, okres półtrwania zolmitryptanu zwiększył się o 44% a wartość AUC zolmitryptanu o 48%. Jednocześnie okres półtrwania i wartość AUC czynnego N-demetylowanego metabolitu zolmitryptanu (183C91) uległy podwojeniu. U pacjentów stosujących jednocześnie cymetydynę, zalecana maksymalna dawka zolmitryptanu to 5 mg na dobę.

CHPL leku Zolmiles, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 5 mg

Interakcje

W oparciu o przegląd profilu interakcji nie można wykluczyć interakcji zolmitryptanu ze specyficznymi inhibitorami izoenzymu CYP 1A2. Dlatego też to samo zmniejszenie dawki jest zalecane w przypadku związków tego samego typu, takich jak fluwoksamina i antybiotyki z grupy chinolonów (np. cyprofloksacyna). Selegilina (inhibitor MAO-B) i fluoksetyna (SSRI) nie wchodzą w jakąkolwiek interakcję farmakokinetyczną z zolmitryptanem. Jednakże istnieją doniesienia, w których opisywano przypadki pacjentów z objawami charakterystycznymi dla zespołu serotoninowego (obejmujące zaburzenia stanu psychicznego, zaburzenia układu autonomicznego i zaburzenia nerwowo-mięśniowe) występującymi po jednoczesnym przyjęciu selektywnego inhibitora wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) lub noradrenaliny (SNRI) i tryptanów (patrz punkt 4.4). Podobnie jak w przypadku innych leków z grupy agonistów receptora 5HT1B/1D, zolmitryptan może opóźniać wchłanianie innych produktów leczniczych.

CHPL leku Zolmiles, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 5 mg

Interakcje

Należy unikać jednoczesnego zastosowania innych agonistów 5HT1B/1D w ciągu 24 godzin od przyjęcia zolmitryptanu. Podobnie, należy unikać przyjmowania zolmitryptanu w ciągu 24 godzin od podania innego agonisty 5HT1B/1D.

CHPL leku Zolmiles, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego u kobiet w okresie ciąży. Badania przeprowadzone na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego, teratogennego działania leku. Nie mniej jednak wyniki niektórych badań na zwierzętach dotyczących embriotoksyczności wskazują na zmniejszenie żywotności zarodka. Stosowanie zolmitryptanu w okresie ciąży należy rozważyć tylko wtedy, gdy w opinii lekarza spodziewane korzyści dla matki przeważają nad potencjalnym ryzykiem dla płodu. Karmienie piersi? Badania na zwierzętach wykazały, że zolmitryptan przenika do mleka samic w okresie laktacji. Brak danych dotyczących przenikania zolmitryptanu do mleka ludzkiego. Dlatego też, zaleca się szczególną ostrożność w stosowaniu zolmitryptanu u kobiet karmiących piersią. Ekspozycja niemowląt na lek powinna być zminimalizowana poprzez przerwanie karmienia piersią na 24 godziny po leczeniu.

CHPL leku Zolmiles, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 5 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn W przeprowadzonych badaniach na małej grupie zdrowych osobników nie stwierdzono istotnego zaburzenia sprawności psychofizycznej po zastosowaniu dawki nieprzekraczającej 20 mg zolmitryptanu. Należy jednak zachować ostrożność u pacjentów wykonujących czynności wymagające uwagi (np. prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn), gdyż podczas napadu migreny może wystąpić senność lub inne objawy.

CHPL leku Zolmiles, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 5 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Możliwe działania niepożądane są zwykle przemijające, z tendencją do wystąpienia w ciągu czterech godzin od zażycia leku, a ich częstość jest taka sama po kolejnych dawkach i ustępują samoistnie bez dodatkowego leczenia. Częstość występowania działań niepożądanych zdefiniowano następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W ramach każdej grupy działania niepożądane są przedstawione w kolejności zmniejszającej się ciężkości. Następujące działania niepożądane obserwowano po podaniu zolmitryptanu: Zaburzenia układu immunologicznego Rzadko: reakcje nadwrażliwości, w tym pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy i reakcje anafilaktyczne.

CHPL leku Zolmiles, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 5 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia układu nerwowego Często: nieprawidłowości lub zaburzenia czucia, zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego, ból głowy, przeczulica, parestezja, senność, uczucie gorąca. Zaburzenia serca Często: kołatanie serca Niezbyt często: tachykardia Bardzo rzadko: zawał serca, dławica piersiowa, skurcz tętnicy wieńcowej. Zaburzenia naczyniowe Niezbyt często: nieznaczny wzrost ciśnienia krwi, przemijające zwiększenie ciśnienia krwi. Zaburzenia żołądka i jelit Często: bóle brzucha, nudności, wymioty, suchość w jamie ustnej, dysfagia Bardzo rzadko: niedokrwienie lub zawał (np. niedokrwienie jelita cienkiego, zawał jelit, zawał śledziony), których objawami może być krwawa biegunka lub bóle brzucha. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często: osłabienie siły mięśni, ból mięśni. Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niezbyt często: wielomocz, zwiększenie częstości oddawania moczu Bardzo rzadko: parcie na mocz.

CHPL leku Zolmiles, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 5 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: astenia, ociężałość, sztywność, ból lub ucisk w gardle, szyi, kończynach lub klatce piersiowej. Niektóre objawy mogą być częścią samego napadu migreny. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: +48 22 49 21 301, faks: +48 22 49 21 309, Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl; Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Zolmiles, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 5 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie U zdrowych ochotników po przyjęciu doustnie pojedynczej dawki 50 mg zolmitryptanu obserwowano uspokojenie. Okres półtrwania zolmitryptanu podanego doustnie w postaci tabletki wynosi od 2,5 do 3 godzin (patrz punkt 5.2) i dlatego należy obserwować pacjentów, którzy przedawkowali zolmitryptan w postaci tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej, przez co najmniej 15 godzin od zażycia leku lub do czasu ustąpienia objawów przedawkowania. Nie jest znana specyficzna odtrutka. W przypadku ciężkiego zatrucia wskazane jest leczenie na oddziale intensywnej terapii w celu zapewnienia i utrzymania drożności dróg oddechowych, odpowiedniego na tlenienia i wentylacji oraz monitorowania i wspomagania układu krążenia. Nie jest znany wpływ hemodializy lub dializy otrzewnowej na stężenie zolmitryptanu w surowicy.

CHPL leku Zolmiles, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwmigrenowe, selektywni agoniści receptora serotoninowego (5HT1). Kod ATC: N02CC03. Mechanizm działania Zolmitryptan jest selektywnym agonistą naczyniowych receptorów 5HT 1B/1D, które są odpowiedzialne za skurcz naczyń. Zolmitryptan wykazuje duże powinowactwo do ludzkich rekombinowanych receptorów 5HT 1B i 5HT1D oraz umiarkowane do receptorów 5HT1A. Zolmitryptan nie wykazuje znaczącego powinowactwa lub farmakologicznej aktywności w stosunku do innych podtypów receptorów 5HT (5HT2, 5HT3, 5HT4) lub do receptorów adrenergicznych, histaminowych, muskarynowych i dopaminergicznych. Działania farmakodynamiczne W badaniach przeprowadzonych na zwierzętach zastosowanie zolmitryptanu powodowało skurcz naczyń tętniczych w obrębie krążenia tętnicy szyjnej.

CHPL leku Zolmiles, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dodatkowo na podstawie wyników badań na zwierzętach należy sądzić, że zolmitryptan hamuje ośrodkową i obwodową czynność nerwu trójdzielnego poprzez zmniejszenie uwalniania neuropeptydu CGRP (ang. calcitonin gene related peptide), naczynioaktywnego peptydu jelitowego VIP (ang. vasoactive intestinal peptide) oraz substancji P. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania W badaniach klinicznych stwierdzono, że działanie terapeutyczne zolmitryptanu w postaci tabletek konwencjonalnych rozpoczyna się po jednej godzinie od zażycia produktu leczniczego, a wyraźne zwiększenie skuteczności działania leku obserwowano w przedziale od 2 do 4 godzin, w przypadku bólu głowy i innych objawów migreny, takich jak: nudności, światłowstręt i dźwiękowstręt. Zolmitryptan, podawany w postaci doustnych tabletek konwencjonalnych, jest jednakowo skuteczny w napadach migreny poprzedzonych aurą, bez aury oraz w migrenie związanej z miesiączką.

CHPL leku Zolmiles, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zolmitryptan, podawany w postaci doustnych tabletek konwencjonalnych i przyjmowany w okresie aury nie zapobiega wystąpieniu migreny, dlatego zolmitryptan należy zażywać jak najszybciej po wystąpieniu bólu głowy. Dzieci i młodzież W jednym kontrolowanym badaniu klinicznym w grupie 696 nastolatków z migreną nie wykazano przewagi tabletek zolmitryptanu w dawkach 2,5 mg, 5 mg i 10 mg nad placebo. Skuteczność nie została wykazana.

CHPL leku Zolmiles, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym zolmitryptanu w postaci tabletek konwencjonalnych, wchłania się on szybko i dobrze (co najmniej w 64%). Przeciętna bezwzględna biodostępność zolmitryptanu wynosi około 40%. W badaniach na zwierzętach wykazano, że czynny metabolit zolmitryptanu (N-demetylowany metabolit) jest również agonistą receptora 5HT 1B/1D, a jego działanie jest od 2 do 6 razy silniejsze niż działanie zolmitryptanu. U zdrowych osobników po podaniu pojedynczej dawki stężenie maksymalne (Cmax) oraz pole pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) zolmitryptanu i jego N-demetylowego metabolitu są wprost proporcjonalne dla dawek w przedziale od 2,5 mg do 50 mg. Zolmitryptan wchłania się szybko. U zdrowych ochotników, w ciągu jednej godziny osiąga 75% stężenia maksymalnego, a osiągnięte w osoczu stężenie utrzymuje się następnie aż do 4 - 5 godzin po podaniu. Spożyty posiłek nie ma wpływu na wchłanianie zolmitryptanu.

CHPL leku Zolmiles, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Brak dowodów na akumulację zolmitryptanu po wielokrotnym podaniu. Stężenie zolmitryptanu i jego metabolitów w osoczu w pierwszych 4 godzinach od zażycia jest mniejsze w okresie trwania migreny niż wtedy, gdy nie ma objawów migreny, co jest prawdopodobnie związane z opóźnionym opróżnianiem żołądka podczas napadu migreny. Wykazano biorównoważność zolmitryptanu w postaci tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej w stosunku do tabletek konwencjonalnych w zakresie parametru AUC i Cmax zolmitryptanu i jego czynnego metabolitu 183C91. Farmakologiczne dane kliniczne pokazują, że tmax zolmitryptanu może być dłuższy dla tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej (zakres 0,6 do 5 godzin, średnia 3 godziny) w stosunku do tabletek konwencjonalnych (zakres 0,5 do 3 godzin, średnia 1,5 godziny). Czas tmax czynnych metabolitów był podobny dla obu postaci (średnia 3 godziny).

CHPL leku Zolmiles, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolizm i eliminacja Zolmitryptan jest eliminowany głównie w wyniku biotransformacji w wątrobie, a jego metabolity są wydalane przez nerki. Trzy główne metabolity to: kwas indolilooctowy (główny metabolit w surowicy i w moczu) oraz pochodne N-tlenkowa i N-demetylowa. Jedynym czynnym metabolitem jest pochodna N-demetylowa. Stężenie tego metabolitu w surowicy osiąga połowę wartości stężenia związku wyjściowego, dlatego można przypuszczać, że ma to wpływ na skuteczność zolmitryptanu. Ponad 60% pojedynczej doustnej dawki jest wydalane w moczu (głównie w postaci metabolitu, kwasu indolilooctowego), a około 30% z kałem, głównie w postaci niezmienionej. Po podaniu dożylnym średni całkowity klirens osoczowy wynosi 10 ml/min/kg masy ciała, z czego jedną czwartą stanowi klirens nerkowy. Ponieważ klirens nerkowy jest większy niż wskaźnik filtracji kłębuszkowej, można wnioskować, że wydalanie następuje również w wyniku wydzielania kanalikowego.

CHPL leku Zolmiles, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu dożylnym objętość dystrybucji wynosi 2,4 l/kg masy ciała. Zolmitryptan i jego N-demetylowy metabolit w niewielkim stopniu wiąże się z białkami osocza (około 25%). Średni okres półtrwania w surowicy wynosi od 2,5 do 3 godzin. Wartości okresów półtrwania metabolitów zolmitryptanu są podobne, co sugeruje, że eliminacja metabolitów jest ograniczana szybkością ich syntezy ze związku wyjściowego. Szczególne grupy pacjentów U pacjentów z umiarkowaną i zaawansowaną niewydolnością nerek klirens nerkowy zolmitryptanu i jego metabolitów jest 7-8-krotnie mniejszy w porównaniu z odpowiednimi wartościami u zdrowych ludzi, chociaż pole pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) związku wyjściowego i czynnego metabolitu były tylko nieznacznie zwiększone (odpowiednio o 16% i 35%) a okres półtrwania wydłuża się o godzinę i wynosi od 3 do 3,5 godzin. Zmiany wyżej wymienionych parametrów są porównywalne z wahaniami obserwowanymi u zdrowych ochotników.

CHPL leku Zolmiles, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby szybkość metabolizmu zolmitryptanu zmniejsza się proporcjonalnie do stopnia niewydolności. Wartości AUC i Cmax zwiększają się odpowiednio o 226% i 50%, a okres półtrwania wydłuża się do 12 godzin u pacjentów z ciężką chorobą wątroby w porównaniu do osób zdrowych. Ekspozycja na metabolity, w tym także na czynny metabolit, była zmniejszona. Farmakokinetyka zolmitryptanu u zdrowych osób w podeszłym wieku była podobna do farmakokinetyki u zdrowych, młodych ochotników.

CHPL leku Zolmiles, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach nieklinicznych dotyczących toksyczności po podaniu jednorazowym i po podaniu wielokrotnym stwierdzono szkodliwe działanie zolmitryptanu tylko po znacznym przekroczeniu maksymalnej dawki zalecanej w leczeniu ludzi. W badaniach nad genotoksycznością zolmitryptanu, wykonywanych in vivo i in vitro, nie stwierdzono zwiększonego ryzyka wystąpienia uszkodzeń genetycznych. Wyniki badań nad rakotwórczym działaniem zolmitryptanu przeprowadzone na myszach i szczurach nie wskazują na zwiększone ryzyko wystąpienia nowotworów. Podobnie jak inne leki z grupy agonistów receptora 5HT 1B/1D zolmitryptan wiąże się z melaniną.

CHPL leku Zolmiles, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 5 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Mannitol Wapnia krzemian Celuloza mikrokrystaliczna Aspartam Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A) Krospowidon (typ B) Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian Aromat pomarańczowy o składzie: substancje aromatyzujące identyczne z naturalnymi, środki aromatyzujące, naturalne substancje aromatyzujące, maltodekstryna (zawiera glukozę), guma arabska, kwas askorbinowy (E 300), butylohydroksyanizol (E 320). 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z usuwalną folią Aluminium/Aluminium w tekturowym pudełku. Wielkości opakowań: 2, 3, 6 lub 12 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Brak specjalnych wymagań.

CHPL leku Zolmiles, tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej, 5 mg

Dane farmaceutyczne

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.