Lapatynib – stosowanie u dzieci

CHPL leku Tyverb, tabletki powlekane, 250 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Tyverb 250 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera jednowodny ditozylan lapatynibu, w ilości odpowiadającej 250 mg lapatynibu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Owalne, obustronnie wypukłe, żółte tabletki powlekane z napisem „GS XJG” wytłoczonym na jednej stronie.

CHPL leku Tyverb, tabletki powlekane, 250 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Tyverb jest wskazany do leczenia dorosłych pacjentów z rakiem piersi, u których nowotwór wykazuje nadekspresję receptora HER2 (ErbB2):  w skojarzeniu z kapecytabiną u pacjentek z zaawansowanym rakiem piersi lub rakiem piersi z przerzutami, z progresją choroby po wcześniejszym leczeniu, które musi zawierać antracykliny i taksany oraz po leczeniu trastuzumabem raka piersi z przerzutami (patrz punkt 5.1).  w skojarzeniu z trastuzumabem u pacjentek z rakiem piersi z przerzutami, u których nowotwór nie wykazuje ekspresji receptorów dla hormonów, z progresją choroby po uprzednim leczeniu trastuzumabem z chemioterapią (patrz punkt 5.1).  w skojarzeniu z inhibitorem aromatazy u pacjentek po menopauzie z rakiem piersi z przerzutami, u których nowotwór wykazuje ekspresję receptorów dla hormonów i u których nie jest planowane aktualnie zastosowanie chemioterapii.

CHPL leku Tyverb, tabletki powlekane, 250 mg

Wskazania do stosowania

Pacjentki uczestniczące w badaniu rejestracyjnym nie były uprzednio leczone trastuzumabem lub inhibitorem aromatazy (patrz punkty 4.4 i 5.1). Nie ma danych o skuteczności tego leczenia skojarzonego w porównaniu do leczenia trastuzumabem w skojarzeniu z inhibitorem aromatazy w tej populacji pacjentów.

CHPL leku Tyverb, tabletki powlekane, 250 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Tyverb może być rozpoczynane wyłącznie przez lekarza doświadczonego w stosowaniu przeciwnowotworowych produktów leczniczych. Nowotwory z nadekspresją receptora HER2 (ErbB2) identyfikowane są na podstawie wyników badań IHC3+, lub IHC2+ z amplifikacją genu lub samej amplifikacji genu. Status HER2 należy oznaczać za pomocą odpowiednio walidowanych testów. Dawkowanie Dawkowanie w leczeniu skojarzonym produktem Tyverb i kapecytabiną Zalecana dawka produktu Tyverb to 1250 mg (tj. pięć tabletek) raz na dobę, w leczeniu ciągłym. Zalecana dawka kapecytabiny to 2000 mg/m 2 pc./dobę, przyjmowane w 2 dawkach podzielonych co 12 godzin, w dniach 1-14 w cyklach 21 dniowych (patrz punkt 5.1). Kapecytabinę należy przyjmować z jedzeniem lub w ciągu 30 minut po jedzeniu. Należy zapoznać się z pełnymi informacjami dotyczącymi stosowania kapecytabiny.

CHPL leku Tyverb, tabletki powlekane, 250 mg

Dawkowanie

Dawkowanie w leczeniu skojarzonym produktem Tyverb i trastuzumabem Zalecana dawka produktu Tyverb to 1000 mg (tj. cztery tabletki) raz na dobę, w leczeniu ciągłym. Zalecana dawka trastuzumabu to 4 mg/kg podane w postaci dożylnej dawki nasycającej, a następnie 2 mg/kg dożylnie, raz na tydzień (patrz punkt 5.1). Należy zapoznać się z charakterystyką produktu leczniczego zawierającego trastuzumab. Dawkowanie w leczeniu skojarzonym produktem Tyverb i inhibitorem aromatazy Zalecana dawka produktu Tyverb to 1500 mg (tj. sześć tabletek) raz na dobę, w leczeniu ciągłym. W celu uzyskania informacji odnośnie dawkowania inhibitora aromatazy podawanego w leczeniu skojarzonym należy zapoznać się z pełnymi informacjami dotyczącymi jego stosowania. Opóźnienie podania dawki i zmniejszenie dawki Zaburzenia serca Należy zaprzestać stosowania produktu Tyverb w przypadku wystąpienia objawów zmniejszenia frakcji wyrzutowej lewej komory (ang. left ventricular ejection fraction - LVEF) 3.

CHPL leku Tyverb, tabletki powlekane, 250 mg

Dawkowanie

stopnia lub większego według klasyfikacji National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) lub jeśli LVEF zmniejszy się do poziomu poniżej dolnej granicy przyjętej normy (patrz punkt 4.4). Można rozpocząć ponowne stosowanie produktu Tyverb w zmniejszonej dawce (750 mg na dobę w przypadku stosowania w skojarzeniu z trastuzumabem, 1000 mg na dobę w przypadku stosowania w skojarzeniu z kapecytabiną lub 1250 mg na dobę w przypadku stosowania w skojarzeniu z inhibitorem aromatazy) po upływie co najmniej 2 tygodni, pod warunkiem, że wartość LVEF powróci do normy i u pacjenta nie będzie objawów klinicznych zmniejszenia frakcji. Śródmiąższowa choroba płuc / zapalenie płuc Należy przerwać stosowanie produktu Tyverb w przypadku wystąpienia objawów płucnych 3. stopnia lub większego według klasyfikacji NCI CTCAE (patrz punkt 4.4). Biegunka Podawanie produktu Tyverb powinno zostać przerwane u pacjentów z biegunką stopnia 3.

CHPL leku Tyverb, tabletki powlekane, 250 mg

Dawkowanie

według klasyfikacji NCI CTCAE lub stopnia 1. lub 2. z cechami powikłań (umiarkowane lub ciężkie skurcze w jamie brzusznej, nudności lub wymioty stopnia 2. lub wyższego według klasyfikacji NCI CTCAE, obniżony stan sprawności, gorączka, posocznica, neutropenia, krew w stolcu lub odwodnienie) (patrz punkty 4.4 i 4.8). Produkt Tyverb można ponownie włączyć do leczenia w mniejszej dawce (zmniejszenie z 1000 mg/dobę do 750 mg/dobę, z 1250 mg na dobę do 1000 mg/dobę lub z 1500 mg/ dobę do 1250 mg/dobę), gdy biegunka osiągnie stopień 1 lub niższy. Należy zaprzestać podawania produktu Tyverb u pacjentów z biegunką stopnia 4. według klasyfikacji NCI CTCAE. Inne toksyczności Należy rozważyć przerwanie lub zaprzestanie stosowania produktu Tyverb w przypadku wystąpienia objawów toksyczności 2. stopnia lub większego według klasyfikacji NCI CTCAE. Ponowne stosowanie można rozpocząć, kiedy nasilenie objawów toksyczności zmniejszy się do stopnia 1.

CHPL leku Tyverb, tabletki powlekane, 250 mg

Dawkowanie

lub poniżej, stosując dawkę 1000 mg na dobę w przypadku stosowania w skojarzeniu z trastuzumabem, 1250 mg/dobę w przypadku stosowania w skojarzeniu z kapecytabiną lub 1500 mg/dobę w przypadku stosowania w skojarzeniu z inhibitorem aromatazy. Jeśli objawy toksyczności pojawiają się ponownie, należy zastosować produkt Tyverb w mniejszej dawce (750 mg na dobę w przypadku stosowania w skojarzeniu z trastuzumabem, 1000 mg/dobę w przypadku stosowania w skojarzeniu z kapecytabiną lub 1250 mg/dobę w przypadku stosowania w skojarzeniu z inhibitorem aromatazy). Zaburzenia czynności nerek Nie ma potrzeby modyfikacji dawek leku u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek. Należy zachować ostrożność u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, ponieważ nie ma doświadczenia ze stosowaniem produktu Tyverb w tej populacji (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Tyverb, tabletki powlekane, 250 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności wątroby Jeśli u pacjenta występują ciężkie zaburzenia czynności wątroby, należy przerwać stosowanie produktu Tyverb i nie należy stosować go ponownie (patrz punkt 4.4). Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania produktu Tyverb u pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności wątroby ze względu na zwiększoną ekspozycję na produkt leczniczy. Nie ma wystarczających danych pozwalających na ustalenie zaleceń dotyczących modyfikacji dawek u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku Dane dotyczące stosowania produktu Tyverb w skojarzeniu z kapecytabiną i produktu Tyverb w skojarzeniu z trastuzumabem u pacjentów w wieku ≥ 65 lat są ograniczone. W badaniu III fazy z zastosowaniem produktu Tyverb w skojarzeniu z letrozolem u pacjentek z rakiem piersi z przerzutami, u których nowotwór wykazywał ekspresję receptorów hormonalnych (ITT N = 642) 44% pacjentek było w wieku ≥ 65 lat.

CHPL leku Tyverb, tabletki powlekane, 250 mg

Dawkowanie

Ogólnie, nie stwierdzono różnic w zakresie skuteczności i bezpieczeństwa leczenia skojarzonego produktem Tyverb z letrozolem u tych pacjentek i u pacjentek w wieku < 65lat. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Tyverb u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Tyverb stosuje się doustnie. Dawka dobowa produktu Tyverb nie powinna być dzielona. Tyverb należy przyjmować przynajmniej godzinę przed lub przynajmniej godzinę po posiłku. W celu zminimalizowania zmienności u poszczególnych pacjentów, czas przyjmowania produktu Tyverb należy ujednolicić w odniesieniu do przyjmowanych posiłków, na przykład zawsze przyjmować godzinę przed posiłkiem (patrz punkty 4.5 i 5.2 w celu uzyskania informacji dotyczących wchłaniania). Nie należy uzupełniać pominiętej dawki, należy przyjąć kolejną zaplanowaną dawką dobową (patrz punkt 4.9).

CHPL leku Tyverb, tabletki powlekane, 250 mg

Dawkowanie

Należy zapoznać się charakterystykami produktów leczniczych przyjmowanych w skojarzeniu w celu uzyskania szczegółowych informacji o ich dawkowaniu, włączając w to zmniejszanie dawek, przeciwwskazania i bezpieczeństwo stosowania.

CHPL leku Tyverb, tabletki powlekane, 250 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Tyverb, tabletki powlekane, 250 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Z danych wynika, że zastosowanie produktu Tyverb w skojarzeniu z chemioterapią jest mniej skuteczne niż leczenie trastuzumabem w skojarzeniu z chemioterapią. Kardiotoksyczność Istnieją doniesienia o zmniejszeniu frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) w czasie stosowania lapatynibu (patrz punkt 4.8). Nie oceniano stosowania lapatynibu u pacjentów z objawową niewydolnością krążenia. Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania produktu Tyverb u pacjentów ze schorzeniami, które mogą pogarszać czynność lewej komory (dotyczy to również jednoczesnego stosowania z produktami leczniczymi, mogącymi mieć działanie kardiotoksyczne). Należy przeprowadzić ocenę czynności serca, w tym ocenę LVEF u wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia produktem Tyverb, aby upewnić się, że wartości LVEF mieszczą się w granicach przyjętej normy.

CHPL leku Tyverb, tabletki powlekane, 250 mg

Specjalne środki ostrozności

Podczas leczenia produktem Tyverb należy kontrolować LVEF, aby upewnić się, że nie następuje zmniejszenie LVEF poniżej akceptowalnego poziomu (patrz punkt 4.2). W niektórych przypadkach, zmniejszenie LVEF może być znaczne i może prowadzić do niewydolności krążenia. Istnieją doniesienia o przypadkach śmiertelnych, związek przyczynowo- skutkowy zgonu z leczeniem nie jest pewny. W badaniach prowadzonych w ramach programu rozwoju klinicznego lapatynibu zdarzenia sercowe, w tym zmniejszenie LVEF, obserwowano u 1% pacjentów. Objawowe zmniejszenie LVEF zaobserwowano u około 0,3% pacjentów, którzy otrzymywali lapatynib. Jednakże, w głównym badaniu, w którym stosowano lapatynib w skojarzeniu z trastuzumabem w leczeniu choroby rozsianej, częstość występowania zdarzeń sercowych, w tym zmniejszenia LVEF, była większa (7%) w porównaniu do stosowania lapatynibu w monoterapii (2%).

CHPL leku Tyverb, tabletki powlekane, 250 mg

Specjalne środki ostrozności

Zdarzenia sercowe zaobserwowane w tym badaniu były porównywalne pod względem charakterystyki i nasilenia do tych obserwowanych wcześniej podczas leczenia lapatynibem. W specjalnym badaniu skrzyżowanym, kontrolowanym placebo, prowadzonym u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi wykazano wydłużenie odstępu QTc zależne od stężenia. Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania produktu Tyverb u pacjentów w stanie, któremu może towarzyszyć wydłużenie odstępu QT (włączając w to hipokaliemię, hipomagnezemię i zespół wrodzonego wydłużonego odstępu QT), w przypadku jednoczesnego stosowania z innymi produktami leczniczymi, które mogą powodować wydłużenie odstępu QT lub w stanach, które powodują zwiększenie ekspozycji na lapatynib, takich jak jednoczesne podawanie silnych inhibitorów CYP3A4. Należy skorygować hipokaliemię lub hipomagnezemię przed rozpoczęciem leczenia.

CHPL leku Tyverb, tabletki powlekane, 250 mg

Specjalne środki ostrozności

Przed leczeniem oraz jeden do dwóch tygodni po rozpoczęciu leczenia produktem Tyverb należy wykonać badanie elektrokardiograficzne z pomiarem odstępu QT. Wykonanie badania elektrokardiograficznego należy również rozważyć w sytuacji wskazań klinicznych, np. po rozpoczęciu jednoczesnego leczenia mogącego wpływać na odstęp QT lub mogącego wchodzić w interakcje z lapatynibem. Śródmiąższowa choroba płuc i zapalenie płuc Istnieją doniesienia o toksyczności płucnej w trakcie stosowania lapatynibu, w tym śródmiąższowej choroby płuc (ang. interstitial lung disease) i zapalenia płuc (patrz punkt 4.8). Należy obserwować pacjentów, czy nie występują objawy toksyczności płucnej (duszność, kaszel, gorączka) i przerwać leczenie u pacjentów, u których wystąpią objawy 3. stopnia lub większego wg NCI CTCAE. Toksyczność płucna może być ciężka i prowadzić do niewydolności oddechowej. Istnieją doniesienia o przypadkach śmiertelnych, ich związek przyczynowo-skutkowy z leczeniem jest niepewny.

CHPL leku Tyverb, tabletki powlekane, 250 mg

Specjalne środki ostrozności

Hepatotoksyczność W czasie stosowania produktu Tyverb odnotowano występowanie hepatotoksyczności, w rzadkich przypadkach zakończone zgonem. Hepatotoksyczność może wystąpić w ciągu kilku dni lub miesięcy od rozpoczęcia leczenia. Przed rozpoczęciem leczenia należy poinformować pacjentów o możliwym działaniu hepatotoksycznym. Należy monitorować czynność wątroby (aminotransferazy, bilirubina, fosfataza zasadowa) przed rozpoczęciem leczenia i w miesięcznych odstępach czasu w trakcie terapii, lub tak często, jak to jest klinicznie wskazane. Jeśli u pacjenta występują ciężkie zaburzenia czynności wątroby, należy przerwać stosowanie produktu Tyverb i nie należy stosować go ponownie. U pacjentów będących nosicielami alleli HLA DQA1*02:01 i DRB1*07:01 występuje zwiększone ryzyko hepatotoksyczności związanej ze stosowaniem produktu Tyverb.

CHPL leku Tyverb, tabletki powlekane, 250 mg

Specjalne środki ostrozności

W dużym, randomizowanym badaniu klinicznym z zastosowaniem produktu Tyverb w monoterapii (n=1194), skumulowana częstość występowania ciężkich uszkodzeń wątroby (ALT >5 razy górna granica normy, stopień 3 wg NCI CTCAE) po 1 roku stosowania wyniosła w sumie 2,8%. Częstość skumulowana u nosicieli alleli DQA1*02:01 i DRB1*07:01 wyniosła 10,3%, a u pacjentów nie będących nosicielami tych alleli wyniosła 0,5%. Nosicielstwo alleli HLA zwiększających ryzyko hepatotoksyczności jest częste (15 do 25%) w populacjach kaukaskiej, azjatyckiej, afrykańskiej i latynoskiej, ale rzadsze (1%) w populacji japońskiej. Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania produktu Tyverb u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby oraz z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkty 4.2 i 5.2). Biegunka Podczas stosowania produktu Tyverb donoszono o występowaniu biegunki, w tym biegunki o ciężkim przebiegu (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Tyverb, tabletki powlekane, 250 mg

Specjalne środki ostrozności

Biegunka może zagrażać życiu, jeśli towarzyszą jej odwodnienie, niewydolność nerek, neutropenia i (lub) zaburzenia równowagi elektrolitowej, i obserwowano przypadki zgonów. Biegunka występuje przeważnie na początku leczenia produktem Tyverb i u prawie połowy pacjentów z biegunką pojawia się ona w ciągu pierwszych 6 dni leczenia i trwa zwykle 4-5 dni. Biegunka związana ze stosowaniem produktu Tyverb jest zwykle niskiego stopnia, a ciężka biegunka stopnia 3. i 4. według klasyfikacji NCI TCTCAE występuje odpowiednio u <10% i <1% pacjentów. Na początku leczenia u pacjentów należy ocenić częstość oddawania stolca i inne objawy (takie jak gorączka, bolesne skurcze, nudności, wymioty, zawroty głowy, pragnienie), aby móc zaobserwować zmiany w trakcie leczenia, co może pomóc zidentyfikować pacjentów, u których ryzyko biegunki jest większe. Należy poinformować pacjentów o konieczności natychmiastowego zgłaszania wszelkich zmian częstości oddawania stolca.

CHPL leku Tyverb, tabletki powlekane, 250 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku biegunki o potencjalnie ciężkim przebiegu należy rozważyć badanie liczby granulocytów obojętnochłonnych oraz temperatury ciała. Istotne jest wczesne zastosowanie przeciwbiegunkowych produktów leczniczych w celu opanowania biegunki. W przypadku biegunki o ciężkim przebiegu może być konieczne podanie doustne bądź dożylne elektrolitów i płynów, zastosowanie antybiotyków, takich jak fluorochinolony (w szczególności, jeśli biegunka trwa dłużej niż 24 godziny, obecna jest gorączka lub neutropenia stopnia 3. lub 4.) oraz przerwanie lub zaprzestanie leczenia produktem Tyverb (patrz punkt 4.2 - opóźnienie podania dawki i zmniejszenie dawki – biegunka). Ciężkie reakcje skórne W związku ze stosowaniem produktu Tyverb obserwowano ciężkie reakcje skórne. W razie podejrzewania rumienia wielopostaciowego lub zagrażających życiu reakcji takich jak zespół Stevensa-Johnsona lub toksyczna nekroliza naskórka (np.

CHPL leku Tyverb, tabletki powlekane, 250 mg

Specjalne środki ostrozności

postępująca wysypka skórna, często z pęcherzami lub zmianami na błonach śluzowych), leczenie produktem Tyverb należy zakończyć. Jednoczesne stosowanie inhibitorów lub leków indukujących CYP3A4 Należy unikać jednoczesnego stosowania leków indukujących CYP3A4 ze względu na ryzyko zmniejszenia ekspozycji na lapatynib (patrz punkt 4.5). Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 ze względu na ryzyko zwiększenia ekspozycji na lapatynib (patrz punkt 4.5). Należy unikać spożywania soku grejpfrutowego podczas leczenia produktem Tyverb (patrz punkt 4.5). Należy unikać jednoczesnego stosowania produktu Tyverb i podawanych doustnie produktów leczniczych z małym indeksem terapeutycznym, będących substratami CYP3A4 i (lub) CYP2C8 (patrz punkt 4.5). Należy unikać jednoczesnego stosowania substancji zwiększających pH soku żołądkowego, ponieważ może zmniejszyć się rozpuszczalność i wchłanianie lapatynibu (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Tyverb, tabletki powlekane, 250 mg

Specjalne środki ostrozności

Produkt Tyverb zawiera sód Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę powlekaną to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Tyverb, tabletki powlekane, 250 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji Wpływ innych produktów leczniczych na lapatynib Lapatynib jest metabolizowany głównie przez CYP3A (patrz punkt 5.2). U zdrowych ochotników otrzymujących ketokonazol, silny inhibitor CYP3A4, w dawce 200 mg dwa razy na dobę, przez 7 dni, systemowa ekspozycja na lapatynib (100 mg na dobę) zwiększyła się o około 3,6 razy, a okres półtrwania zwiększył się 1,7 razy. Należy unikać jednoczesnego podawania produktu Tyverb i silnych inhibitorów CYP3A4 (np. rytonawir, sakwinawir, telitromycyna, ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, posakonazol, nefazodon). Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania produktu Tyverb i umiarkowanych inhibitorów CYP3A4 i należy uważnie obserwować, czy nie występują kliniczne objawy niepożądane.

CHPL leku Tyverb, tabletki powlekane, 250 mg

Interakcje

U zdrowych ochotników otrzymujących karbamazepinę, induktor CYP3A4, w dawce 100 mg dwa razy na dobę przez 3 dni i 200 mg dwa razy na dobę przez 17 dni systemowa ekspozycja na lapatynib zmniejszyła się o około 72%. Należy unikać jednoczesnego stosowania produktu Tyverb i induktorów CYP3A4 (np. ryfampicyna, ryfabutyna, karbamazepina, fenytoina lub ziele dziurawca). Lapatynib jest substratem dla białek transportowych Pgp i BCRP. Inhibitory (ketokonazol, itrakonazol, chinidyna, werapamil, cyklosporyna i erytromycyna) i induktory (ryfampicyna i ziele dziurawca) tych białek mogą zmieniać ekspozycję i (lub) dystrybucję lapatynibu (patrz punkt 5.2). Rozpuszczalność lapatynibu jest zależna od pH. Należy unikać jednoczesnego stosowania substancji zwiększających pH soku żołądkowego, ponieważ może zmniejszyć się rozpuszczalność i wchłanianie lapatynibu.

CHPL leku Tyverb, tabletki powlekane, 250 mg

Interakcje

Uprzednie leczenie z zastosowaniem inhibitora pompy protonowej (esomeprazol) spowodowało zmniejszenie ekspozycji na lapatynib średnio o 27% (zakres: 6% do 49%). Działanie to ulega osłabieniu wraz z wiekiem od około 40 do 60 lat. Wpływ lapatynibu na inne produkty lecznicze Lapatynib hamuje CYP3A4 in vitro w stężeniach uzyskiwanych w warunkach klinicznych. Podczas skojarzonego stosowania produktu Tyverb i midazolamu podawanego doustnie stwierdzono zwiększenie wartości AUC midazolamu o 45%. Nie stwierdzono klinicznie istotnego zwiększenia wartości AUC w przypadku dożylnego podawania midazolamu. Należy unikać jednoczesnego stosowania produktu Tyverb i podawanych doustnie produktów leczniczych z małym indeksem terapeutycznym, będących substratami CYP3A4 (np. cyzapryd, pimozyd, chinidyna) (patrz punkty 4.4 i 5.2). Lapatynib hamuje CYP2C8 in vitro w stężeniach uzyskiwanych w warunkach klinicznych.

CHPL leku Tyverb, tabletki powlekane, 250 mg

Interakcje

Należy unikać jednoczesnego stosowania produktu Tyverb i produktów leczniczych z małym indeksem terapeutycznym, będących substratami CYP2C8 (np. repaglinid) (patrz punkty 4.4 i 5.2). Podczas skojarzonego stosowania produktu Tyverb z podawanym dożylnie paklitakselem zwiększa się ekspozycja na paklitaksel o 23% z powodu hamowania przez lapatynib CYP2C8 i (lub) Pgp. W trakcie badań klinicznych z zastosowaniem leczenia skojarzonego obserwowano zwiększenie częstości i ciężkości biegunki oraz neutropenii. Zalecana jest ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania lapatynibu i paklitakselu. Skojarzone stosowanie lapatynibu z podawanym dożylnie docetakselem nie wpływa w znaczący sposób na AUC oraz C max obu aktywnych substancji. Jednakże zwiększa się częstość występowania neutropenii indukowanej docetakselem.

CHPL leku Tyverb, tabletki powlekane, 250 mg

Interakcje

Podczas skojarzonego stosowania produktu Tyverb i irynotekanu (jako element schematu FOLFIRI) stwierdzono zwiększenie o około 40% wartości AUC substancji SN-38, będącej aktywnym metabolitem irynotekanu. Dokładny mechanizm tej interakcji nie jest znany, prawdopodobnie wynika ona z hamowania przez lapatynib jednego lub większej liczby białek transportujących. W przypadku skojarzonego stosowania produktu Tyverb i irynotekanu należy bardzo starannie monitorować występowanie działań niepożądanych i rozważyć zmniejszenie dawki irynotekanu. Lapatynib hamuje białko transportowe Pgp in vitro w stężeniach uzyskiwanych w warunkach klinicznych. Skojarzone stosowanie lapatynibu z doustnie podawaną digoksyną związane jest z blisko 80% zwiększeniem AUC digoksyny. Należy zachować ostrożność, kiedy lapatynib stosowany jest jednocześnie z produktami leczniczymi z małym indeksem terapeutycznym, będącymi substratami dla Pgp i należy rozważyć zmniejszenie dawki substratu dla Pgp.

CHPL leku Tyverb, tabletki powlekane, 250 mg

Interakcje

Lapatynib hamuje białka transportowe BCRP i OATP1B1 in vitro . Kliniczne znaczenie tego efektu nie było oceniane. Nie można wykluczyć, że lapatynib może wpływać na farmakokinetykę substratów BCRP (np. topotekan) i OATP1B1 (rozuwastatyna) (patrz punkt 5.2). Skojarzone stosowanie produktu Tyverb z kapecytabiną, letrozolem lub trastuzumabem nie zmienia w znaczący sposób farmakokinetyki tych leków (w tym metabolitów kapecytabiny) ani lapatynibu. Interakcje z jedzeniem i piciem Biodostępność lapatynibu jest większa do około 4 razy w obecności jedzenia, zależnie np. od zawartości tłuszczu w posiłku. Ponadto, w zależności od rodzaju pożywienia biodostępność jest w przybliżeniu 2-3 razy większa, gdy lapatynib jest przyjmowany 1 godzinę po posiłku w porównaniu do przyjmowania 1 godzinę przed pierwszym posiłkiem danego dnia (patrz punkty 4.2 i 5.2).

CHPL leku Tyverb, tabletki powlekane, 250 mg

Interakcje

Sok grejpfrutowy może hamować CYP3A4 w ścianie jelita i zwiększać biodostępność lapatynibu, i dlatego należy go unikać podczas leczenia produktem Tyverb.

CHPL leku Tyverb, tabletki powlekane, 250 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji oraz unikanie zajścia w ciążę w trakcie leczenia produktem Tyverb oraz przez co najmniej 5 dni od przyjęcia ostatniej dawki. Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania produktu Tyverb u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność reprodukcyjną (patrz punkt 5.3). Ryzyko dla człowieka nie jest znane. Produktu Tyverb nie wolno stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Karmienie piersią Bezpieczeństwo stosowania produktu Tyverb w czasie karmienia piersią nie zostało ustalone. Nie wiadomo, czy lapatynib przenika do ludzkiego mleka. U szczurów obserwowano opóźnienie wzrostu w przypadku ekspozycji młodych na lapatynib poprzez mleko matki. Należy przerwać karmienie piersią u kobiet leczonych produktem Tyverb oraz przez co najmniej 5 dni od przyjęcia ostatniej dawki.

CHPL leku Tyverb, tabletki powlekane, 250 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność Brak wystarczających danych dotyczących stosowania produktu Tyverb u kobiet w wieku rozrodczym.

CHPL leku Tyverb, tabletki powlekane, 250 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Tyverb nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Właściwości farmakologiczne lapatynibu nie dają podstaw do przewidywania negatywnego wpływu na tego typu aktywności. W przypadku rozpatrywania zdolności pacjenta do wykonywania czynności wymagających umiejętności oceny sytuacji oraz zdolności motorycznych i poznawczych, należy brać pod uwagę stan kliniczny pacjenta i profil bezpieczeństwa lapatynibu.

CHPL leku Tyverb, tabletki powlekane, 250 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Bezpieczeństwo stosowania lapatynibu oceniano w monoterapii i w terapii skojarzonej z innymi rodzajami chemioterapii, w leczeniu różnego typu nowotworów u ponad 20 000 pacjentek, włączając w to 198 pacjentek, które otrzymywały lapatynib w skojarzeniu z kapecytabiną, 149 pacjentek, które otrzymywały lapatynib w skojarzeniu z trastuzumabem i 654 pacjentki, które otrzymywały lapatynib w skojarzeniu z letrozolem (patrz punkt 5.1). Najczęstsze objawy niepożądane (>25%) podczas leczenia lapatynibem to zaburzenia żołądka i jelit (biegunka, nudności i wymioty) oraz wysypka. Zespół dłoniowo-podeszwowy (ang. palmar-plantar erythrodysesthesia - PPE) był również częsty (  25%) w przypadku stosowania lapatynibu w skojarzeniu z kapecytabiną. Częstość występowania zespołu dłoniowo-podeszwowego była podobna w obu grupach pacjentów, zarówno otrzymujących lapatynib w skojarzeniu kapecytabiną, jak i otrzymujących samą kapecytabinę.

CHPL leku Tyverb, tabletki powlekane, 250 mg

Działania niepożądane

Biegunka była najczęstszym objawem niepożądanym powodującym przerwanie leczenia, zarówno w przypadku leczenia lapatynibem w skojarzeniu z kapecytabiną, jak i lapatynibem w skojarzeniu z letrozolem. Nie zaobserwowano dodatkowych działań niepożądanych, które można by powiązać ze skojarzonym leczeniem lapatynibem i trastuzumabem. Stwierdzono zwiększenie częstości występowania kardiotoksyczności, jednak zdarzenia te były porównywalne pod względem charakterystyki i nasilenia do tych zaobserwowanych w ramach programu rozwoju klinicznego lapatynibu (patrz punkt 4.4 – kardiotoksyczność). Dane te oparte są na ekspozycji na leczenie skojarzone u 149 pacjentek w badaniu głównym. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Następujące objawy niepożądane zostały zgłoszone jako mające związek przyczynowy ze stosowaniem lapatynibu w monoterapii lub lapatynibu w skojarzeniu z kapecytabiną, trastuzumabem lub letrozolem.

CHPL leku Tyverb, tabletki powlekane, 250 mg

Działania niepożądane

Częstość występowania określono w następujący sposób: bardzo często (  1/10), często (  1/100 do <1/10), niezbyt często (  1/1 000 do <1/100), rzadko (  1/10 000 do <1/1 000) i bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku Tyverb, tabletki powlekane, 250 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia układu immunologicznego
Rzadko	Reakcje nadwrażliwości, w tym reakcje anafilaktyczne (patrz punkt 4.3)
Zaburzenia metabolizmu i odżywienia
Bardzo często	Anoreksja
Zaburzenia psychiczne
Bardzo często	Bezsenność*
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często	Bóle głowy†
Często	Bóle głowy*
Zaburzenia serca
Często	Zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory (patrz punkt 4.2 – zmniejszenie dawki - zaburzenia serca i punkt 4.4).
Częstość nieznana	Arytmie komorowe/torsade de pointes, wydłużenie QT w badaniu EKG**
Zaburzenia naczyniowe
Bardzo często	Uderzenia gorąca†
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Bardzo często	Krwawienie z nosa†. kaszel†, duszność†.
Niezbyt często	Śródmiąższowa choroba płuc/zapalenie płuc.
Częstość nieznana	Tętnicze nadciśnienie płucne**.
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często	Biegunka, która może prowadzić do odwodnienia (patrz punkt 4.2 - opóźnienie podania dawki i zmniejszenie dawki - inne toksyczności oraz punkt 4.4), nudności, wymioty, dyspepsja*, zapalenie błony śluzowej jamyustnej*, zaparcia*, ból brzucha*.
Często	Zaparcia†
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Często	Hiperbilirubinemia, hepatotoksyczność (patrz punkt 4.4).
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo często	Wysypka (w tym Dermatitis acneiformis) (patrz punkt 4.2 - opóźnienie podania dawki i zmniejszenie dawki - inne toksyczności), suchość skóry*†,zespół dłoniowo-podeszwowy*, łysienie†, świąd†.
Często	Zaburzenia paznokci, w tym zanokcica, szczeliny skóry.
Częstość nieznana	Ciężkie reakcje skórne, w tym zespół Stevensa-Johnsona (SJS) i martwica toksyczno-rozpływna naskórka (TEN)**

CHPL leku Tyverb, tabletki powlekane, 250 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Bardzo często	Bóle kończyn*†, ból pleców*†, bóle stawów†.
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często	Zmęczenie, zapalenie błon śluzowych*, astenia†.

CHPL leku Tyverb, tabletki powlekane, 250 mg

Działania niepożądane

* Objawy niepożądane obserwowane w czasie stosowania laptynibu w skojarzeniu z kapecytabiną † Objawy niepożądane obserwowane w czasie stosowania lapatynibu w skojarzeniu z letrozolem ** Działania niepożądane ze zgłoszeń spontanicznych i piśmiennictwa Opis wybranych działań niepożądanych Zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory i wydłużenie odstępu QT Zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory stwierdzono u około 1% pacjentów otrzymujących lapatynib i było ono bezobjawowe w ponad 70% przypadków. Zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory przemijało lub zmniejszało się w ponad 70% przypadków, z czego w około 60% po przerwaniu leczenia lapatynibem, a w około 40% przypadków w czasie kontynuacji leczenia lapatynibem. Objawowe zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory obserwowano u około 0,3% pacjentów otrzymujących lapatynib w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi przeciwnowotworowymi produktami leczniczymi.

CHPL leku Tyverb, tabletki powlekane, 250 mg

Działania niepożądane

Obserwowane działania niepożądane obejmują: duszność, niewydolność serca i kołatanie serca. Ogółem u 58% tych pacjentów objawy ustąpiły. Zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory obserwowano u 2,5% pacjentów, którzy otrzymywali lapatynib w skojarzeniu z kapecytabiną, w porównaniu z 1% u pacjentów otrzymujących samą kapecytabinę. Zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory obserwowano u 3,1% pacjentek, które otrzymywały lapatynib w skojarzeniu z letrozolem, w porównaniu z 1,3% u pacjentek otrzymujących letrozol z placebo. Obniżenie LVEF zaobserwowano u 6,7% pacjentów, którzy otrzymywali lapatynib w skojarzeniu z trastuzumabem, w porównaniu do 2,1% pacjentów, którzy otrzymywali lapatynib w monoterapii. W badaniu poświęconym QT u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi odnotowano zależne od stężenia, wydłużenie odstępu QTcF (maksymalna średnia ΔΔQTcF 8,75 ms; 90% CI 4,08; 13,42) (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Tyverb, tabletki powlekane, 250 mg

Działania niepożądane

Biegunka Biegunka wystąpiła u około 65% pacjentek, które otrzymywały lapatynib w skojarzeniu z kapecytabiną, u 64% pacjentek, które otrzymywały lapatynib w skojarzeniu z letrozolem i u 62% pacjentek, które otrzymywały lapatynib w skojarzeniu z trastuzumabem. W większości przypadków biegunka była stopnia 1. lub 2. i nie była przyczyną przerwania terapii lapatynibem. Wczesne zastosowanie leków przeciwbiegunkowych wpływa korzystnie na przebieg biegunki (patrz punkt 4.4). Jednakże, zaobserwowano kilka przypadków ostrej niewydolności nerek w następstwie ciężkiego odwodnienia w przebiegu biegunki. Wysypka Wysypkę stwierdzono u około 28% pacjentek, które otrzymywały lapatynib w skojarzeniu z kapecytabiną, u 45% pacjentek, które otrzymywały lapatynib w skojarzeniu z letrozolem i u 23% pacjentek, które otrzymywały lapatynib w skojarzeniu z trastuzumabem. Wysypka miała zazwyczaj niewielki stopień nasilenia i nie powodowała przerwania terapii lapatynibem.

CHPL leku Tyverb, tabletki powlekane, 250 mg

Działania niepożądane

Należy ocenić stan skóry pacjentki przed rozpoczęciem leczenia i regularnie w czasie jego trwania. W przypadku wystąpienia reakcji skórnej należy zalecić pacjentkom unikanie ekspozycji na światło słoneczne oraz stosowanie kosmetyków z filtrem przeciwsłonecznym o wartości współczynnika Sun Protection Factor (SPF)  30. W przypadku wystąpienia reakcji skórnej należy dokonywać badania całego ciała w trakcie każdej wizyty pacjentki, aż do upływu miesiąca po ustąpieniu objawów. Pacjentki z rozległymi lub nieustępującymi reakcjami skórnymi należy skierować na konsultację dermatologiczną. Hepatotoksyczność Ryzyko hepatotoksyczności wywołanej stosowaniem lapatynibu było związane z nosicielstwem alleli HLA DQA1*02:01 i DRB1*07:01 (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

CHPL leku Tyverb, tabletki powlekane, 250 mg

Działania niepożądane

Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Tyverb, tabletki powlekane, 250 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie ma znanej odtrutki przeciwko zahamowaniu fosforylacji tyrozyny receptorów EGFR (ErbB1) i (lub) HER2 (ErbB2). Maksymalna dawka doustna lapatynibu, która była podawana w badaniach klinicznych wynosiła 1800 mg na dobę. U pacjentów leczonych produktem Tyverb zgłaszano przypadki bezobjawowego i objawowego przedawkowania. Objawy występujące u pacjentów, którzy przyjęli do 5000 mg lapatynibu obejmowały znane działania niepożądane lapatynibu (patrz punkt 4.8) i w niektórych przypadkach stan zapalny skóry głowy i (lub) zapalenie błon śluzowych. W przypadku jednego pacjenta, który przyjął 9000 mg produktu Tyverb wystąpiła tachykardia zatokowa (bez innych zmian w zapisie EKG). Lapatynib jest w niewielkim stopniu wydzielany przez nerki i silnie wiąże się z białkami osocza, dlatego hemodializa nie jest skuteczną metodą zwiększania eliminacji lapatynibu.

CHPL leku Tyverb, tabletki powlekane, 250 mg

Przedawkowanie

Postępowanie w przypadku przedawkowania należy dostosować do stanu klinicznego pacjenta oraz zaleceń krajowego centrum do spraw zatruć, jeśli są dostępne.

CHPL leku Tyverb, tabletki powlekane, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, inne leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinaz tyrozynowych receptora ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu typu 2 (HER2) , kod ATC: L01EH01 Mechanizm działania Lapatynib, 4-anilinochinazolina, jest inhibitorem wewnątrzkomórkowych domen kinazy tyrozynowej obydwu receptorów EGFR (ErbB1) i HER2 (ErbB2) (szacowane wartości Ki app 3nM i 13nM, odpowiednio) z powolnym wskaźnikiem uwalniania receptorów (okres półtrwania większy niż lub równy 300 minut). Lapatynib hamuje wzrost komórek kontrolowany przez receptory ErbB w badaniach in vitro i w różnych modelach zwierzęcych. Skojarzenie lapatynibu z trastuzumabem może charakteryzować się komplementarnymi mechanizmami działania oraz nie nakładającymi się na siebie mechanizmami oporności. Hamujący wpływ lapatynibu na wzrost komórek oceniany był w liniach komórkowych kondycjonowanych za pomocą trastuzumabu.

CHPL leku Tyverb, tabletki powlekane, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Lapatynib zachowywał znaczącą aktywność wobec linii komórkowych raka piersi wykazujących amplifikacje genu HER2, wyselekcjonowanych ze względu na ich długotrwały wzrost in vitro w medium zawierającym trastuzumab i wykazywał synergizm w skojarzeniu z trastuzumabem w tych liniach komórkowych. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Leczenie skojarzone produktem Tyverb i kapecytabiną Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu Tyverb w skojarzeniu z kapecytabiną u pacjentów z rakiem piersi, w dobrym stanie ogólnym, oceniano w randomizowanym badaniu III fazy. Do rekrutacji kwalifikowano pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem piersi lub z rakiem piersi z przerzutami, u których nowotwory wykazywały nadekspresję receptora HER2 (ErbB2), z progresją po wcześniejszej terapii zawierającej taksany, antracykliny i trastuzumab.

CHPL leku Tyverb, tabletki powlekane, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Frakcję wyrzutową lewej komory oceniano u wszystkich pacjentów (echokardiografia [ECHO] lub wielobramkowa angiografia radioizotopowa [MUGA]) przed rozpoczęciem leczenia produktem Tyverb, w celu upewnienia się, że początkowa wartość LVEF mieści się w granicach przyjętej normy. W badaniu klinicznym w czasie leczenia produktem Tyverb kontrolowano LVEF w odstępach około ośmiotygodniowych, w celu upewnienia się, że nie nastąpiło zmniejszenie poniżej dolnej granicy przyjętej normy. W większości przypadków zmniejszenia LVEF (więcej niż 60% przypadków) wystąpiło ono w czasie pierwszych dziewięciu tygodni leczenia, jednakże dane dotyczące długotrwałej ekspozycji są ograniczone. Pacjentów zrandomizowano do grupy otrzymującej Tyverb w dawce 1250 mg raz na dobę (w leczeniu ciągłym) i kapecytabinę (2000 mg/m 2 pc. w dniach 1-14, co 21 dni), lub kapecytabinę w monoterapii (2500 mg/m 2 pc. w dniach 1-14, co 21 dni). Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas do progresji (ang.

CHPL leku Tyverb, tabletki powlekane, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Time to Progression - TTP). Ocenę przeprowadzali badacze oraz niezależny panel ekspertów na podstawie danych zaślepionych w odniesieniu do stosowanego leczenia. Badanie przerwano po przeprowadzeniu zaplanowanej wcześniej okresowej analizy, która wykazała poprawę w zakresie TTP u pacjentów otrzymujących Tyverb z kapecytabiną. Pomiędzy datą okresowej analizy i zakończeniem rekrutacji włączono do badania kolejnych 75 pacjentów. W Tabeli 1 przedstawiono analizę danych z dnia wstrzymania rekrutacji, przeprowadzoną przez badaczy. Tabela 1 Czas do progresji choroby – dane z badania EGF100151 (Tyverb / kapecytabina)

CHPL leku Tyverb, tabletki powlekane, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Ocena badaczy
Tyverb (1250 mg/dobę) + kapecytabina (2000 mg/m2pc./dobę, w dniach 1-14 co 21 dni)	Kapecytabina (2500 mg/m2pc./dobę, w dniach 1-14 co 21 dni)
(N = 198)	(N = 201)
Liczba zdarzeń TTP	121	126
Mediana czasu do progresji, tygodnie	23,9	18,3
Współczynnik ryzyka	0,72
(95% CI)	(0,56; 0,92)
Wartość p	0,008

CHPL leku Tyverb, tabletki powlekane, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Analiza danych przeprowadzona przez niezależny panel ekspertów również wykazała, że podawanie produktu Tyverb w skojarzeniu z kapecytabiną znacząco statystycznie zwiększyło czas do progresji (współczynnik ryzyka 0,57 [95% CI 0,43; 0,77] p = 0,0001) w porównaniu do monoterapii kapecytabiną. W Tabeli 2 przedstawiono wyniki uaktualnionej analizy danych dotyczących całkowitego przeżycia do 28 września 2007. Tabela 2 Całkowite przeżycie – dane z badania EGF100151 (Tyverb / kapecytabina)

CHPL leku Tyverb, tabletki powlekane, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Tyverb (1250 mg/dobę) + kapecytabina (2000 mg/m2pc./dobę, w dniach 1-14 co 21 dni)	Kapecytabina (2500 mg/m2pc./dobę, w dniach 1-14 co 21 dni)
(N = 207)	(N = 201)
Liczba zmarłych pacjentów	148	154
Mediana całkowitego przeżycia, tygodnie	74,0	65,9
Współczynnik ryzyka	0,9
(95% CI)	(0,71; 1,12)
Wartość p	0,3

CHPL leku Tyverb, tabletki powlekane, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W grupie pacjentów otrzymujących leczenie skojarzone stwierdzono 4 przypadki (2%) progresji w obrębie ośrodkowego układu nerwowego w porównaniu z 13 przypadkami (6%) w grupie otrzymującej kapecytabinę w monoterapii. Dostępne są dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa produktu Tyverb w skojarzeniu z kapecytabiną w porównaniu do trastuzumabu w skojarzeniu z kapecytabiną. W randomizowanym badaniu III fazy (EGF111438) (N = 540) porównano wpływ dwóch schematów leczenia na częstość występowania zajęcia OUN jako pierwszej lokalizacji niepowodzenia leczenia u kobiet z rakiem piersi z przerzutami z nadmierną ekspresją receptora HER2. Pacjentki były randomizowane do grupy otrzymującej Tyverb w dawce 1250 mg na dobę (w leczeniu ciągłym) i kapecytabinę (2000 mg/m 2 pc. na dobę w dniach 1-14, co 21 dni) lub do grupy otrzymującej trastuzumab (dawka nasycająca 8 mg/kg, a następnie 6 mg/kg co 3 tygodnie) i kapecytabinę (2500 mg/m 2 pc. na dobę w dniach 1-14, co 21 dni).

CHPL leku Tyverb, tabletki powlekane, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Randomizację stratyfikowano w zależności od uprzedniego leczenia trastuzumabem oraz od liczby zastosowanych uprzedniego terapii w chorobie rozsianej. Badanie zostało wstrzymane, ponieważ w analizie etapowej (N = 475) wykazano niską częstość występowania progresji w OUN i większą skuteczność w ramieniu otrzymującym trastuzumab w skojarzeniu z kapecytabiną pod względem czasu przeżycia wolnego od progresji choroby oraz czasu przeżycia całkowitego (patrz wyniki analizy końcowej w Tabeli 3). W ramieniu otrzymującym Tyverb w skojarzeniu z kapecytabiną u 8 pacjentek (3,2%) OUN stanowił pierwszą lokalizację wznowy w porównaniu z 12 pacjentkami (4,8%) w ramieniu otrzymującym trastuzumab w skojarzeniu z kapecytabiną. Wpływ lapatynibu n przerzuty do OUN W zakresie obiektywnych odpowiedzi, lapatynib wykazał niewielką skuteczność w leczeniu potwierdzonych przerzutów do OUN.

CHPL leku Tyverb, tabletki powlekane, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Obserwowana aktywność w zapobieganiu przerzutom do OUN u pacjentów z rakiem piersi z przerzutami i we wczesnym stadium choroby była ograniczona. Tabela 3 Analiza ocenianych przez badaczy czasu przeżycia wolnego od progresji choroby i przeżycia całkowitego

CHPL leku Tyverb, tabletki powlekane, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Czas przeżycia wolny od progresji choroby oceniany przez badaczy	Czas przeżycia całkowitego
Tyverb (1250 mg na dobę) +kapecytabina (2000 mg/m2 pc./dobę, w dniach 1-14 co21 dni)	Trastuzumab (dawka nasycająca8 mg/kg, a następnie infuzja 6 mg/kg co trzy tygodnie) + kapecytabina (2500 mg/m2 nadobę, w dniach 1- 14, co 21 dni)	Tyverb (1250 mg na dobę) +kapecytabina (2000 mg/m2 pc./dobę, w dniach 1-14 co21 dni)	Trastuzumab (dawka nasycająca 8 mg/kg, a następnie infuzja6 mg/kg co trzy tygodnie) + kapecytabina (2500 mg/m2 nadobę, w dniach 1-14, co 21 dni)
Populacja ITT
N	271	269	271	269
Liczba pacjentek (%), u którychwystąpiło zdarzenie1	160 (59)	134 (50)	70 (26)	58 (22)
Estymacja Kaplana-Meiera,miesiącea
Mediana (95% CI)	6,6 (5,7; 8,1)	8,0 (6,1; 8,9)	22,7 (19,5; -)	27,3 (23,7; -)
Stratyfikowany współczynnikryzykab
HR (95% CI)	1,30 (1,04; 1,64)	1,34 (0,95; 1,90)
Wartość p	0,021	0,095
Pacjentki, które wcześniej otrzymywały trastuzumab*
N	167	159	167	159
Liczba pacjentek (%), u których wystąpiłozdarzenie1	103 (62)	86 (54)	43 (26)	38 (24)
Mediana (95% CI)	6,6 (5,7; 8,3)	6,1 (5,7; 8,0)	22,7 (20,1; -)	27,3 (22,5; 33,6)
HR (95% CI)	1,13 (0,85; 1,50)	1,18 (0,76; 1,83)

CHPL leku Tyverb, tabletki powlekane, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjentki, które wcześniej nie otrzymywały trastuzumabu*
N	104	110	104	110
Liczba pacjentek (%), u których wystąpiłozdarzenie1	57 (55)	48 (44)	27 (26)	20 (18)
Mediana (95% CI)	6,3 (5,6; 8,1)	10,9 (8,3; 15,0)	NE2 (14,6; -)	NE2 (21,6; -)
HR (95% CI)	1,70 (1,15; 2,50)	1,67 (0,94; 2,96)
CI = przedział ufności* analiza post hoc

CHPL leku Tyverb, tabletki powlekane, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a. Czas przeżycia wolny od progresji choroby zdefiniowano jako czas od randomizacji do momentu pierwszej progresji lub zgonu z jakiejkolwiek przyczyny lub momentu cenzorowania obserwacji. b. Estymacja Pike’a współczynnika ryzyka terapii, <1 wskazuje na mniejsze ryzyko stosowania produktu Tyverb w skojarzeniu z kapecytabiną w porównaniu do trastuzumabu w skojarzeniu z kapecytabiną 1. Zdarzenie w ocenie czasu przeżycia wolnego od progresji choroby oznacza progresję lub zgon, a zdarzenie w ocenie przeżycia całkowitego oznacza zgon z jakiejkolwiek przyczyny 2. NE = mediana nie osiągnięta Leczenie skojarzone produktem Tyverb i trastuzumabem Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania lapatynibu w skojarzeniu z trastuzumabem w leczeniu raka piersi z przerzutami badano w randomizowanym badaniu klinicznym. Do badania włączono pacjentki z rakiem piersi z przerzutami IV. stopnia, wykazującym amplifikację genu ErbB2 (lub nadekspresję białka), które leczono uprzednio antracyklinami i taksanami.

CHPL leku Tyverb, tabletki powlekane, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ponadto, zgodnie z protokołem, badacze mieli zgłaszać pacjentki, u których wystąpiła progresja choroby po ostatnim zastosowaniu trastuzumabu w chorobie rozsianej. Mediana przebytych terapii z zastosowaniem trastuzumabu wynosiła 3. Pacjentki były randomizowane do grupy otrzymującej doustnie lapatynib w dawce 1000 mg raz na dobę i 4 mg/kg trastuzumabu w postaci dożylnej dawki nasycającej, a następnie dożylnie 2 mg/kg raz na tydzień (N = 148) lub doustnie lapatynib w dawce 1 500 mg raz na dobę (N = 148). Pacjentki z obiektywną progresją choroby po przynajmniej 4 tygodniach leczenia lapatynibem w monoterapii spełniały kryteria przejścia do grupy z leczeniem skojarzonym. Ze 148 pacjentek otrzymujących monoterapię, u 77 (52%) w momencie progresji choroby podjęto decyzję o zastosowaniu leczenia skojarzonego. Czas przeżycia bez progresji choroby (ang. Progression free survival, PFS) był pierwszorzędowym punktem końcowym badania, a wskaźnik odpowiedzi i czas przeżycia całkowitego (ang.

CHPL leku Tyverb, tabletki powlekane, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Overall survival , OS) drugorzędowymi punktami końcowymi. Mediana wieku wynosiła 51 lat, a 13% pacjentek było w wieku 65 lat lub więcej. Dziewięćdziesiąt cztery procent (94%) należało do rasy kaukaskiej. Większość pacjentek w obu ramionach badania miała przerzuty do narządów miąższowych (w sumie 215 [73%] pacjentek). Ponadto, u 150 [50%] nowotwór nie wykazywał ekspresji receptorów dla hormonów. Podsumowanie punktów końcowych odnoszących się do skuteczności oraz dane dotyczące czasu przeżycia całkowitego zamieszczono w Tabeli 4. Analiza podgrup oparta na predefiniowanym czynniku stratyfikacyjnym (status ekspresji receptorów dla hormonów w komórkach nowotworu) jest przedstawiony w Tabeli 5. Tabela 4 Czas przeżycia bez progresji choroby oraz czas przeżycia całkowitego (produkt Tyverb w skojarzeniu z trastuzumabem)

CHPL leku Tyverb, tabletki powlekane, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Lapatynib w skojarzeniu z trastuzumabem(N = 148)	Lapatinib w monoterapii (N = 148 )
Mediana PFS1, tygodnie	12,0	8,1
(95% CI)	(8,1, 16,0)	(7,6, 9,0)
Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,73 (0,57, 0,93)
Wartość P	0,008
Wskaźnik odpowiedzi, %	10,3	6,9
(95% CI)	(5,9, 16,4)	(3,4, 12,3)
Zgon	105	113
Mediana czasu przeżycia całkowitego1,	14,0	9,5
miesiące	(11,9, 17,2)	(7,6, 12,0)
(95% CI)
Wspóczynnik ryzyka (95% CI)	0,74 (0,57, 0,97)
Wartość P	0,026

CHPL leku Tyverb, tabletki powlekane, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

PFS = czas przeżycia bez progresji choroby; CI = przedział ufności. 1. Estymacja Kaplana-Meiera Tabela 5 Podsumowanie czasu przeżycia bez progresji choroby oraz czasu przeżycia całkowitego w badaniach u pacjentek z niewykazującym ekspresji receptorów dla hormonów

CHPL leku Tyverb, tabletki powlekane, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Mediana PFS	Mediana OS
Lapatynib +Trastuzumab	15,4 tygodnia (8,4, 16,9)	17,2 miesiąca (13,9, 19,2)
Lapatynib	8,2 tygodnia (7,4, 9,3)	8,9 miesiąca (6,7, 11,8)
Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,73 (0,52, 1,03)	0,62 (0,42, 0,90)

CHPL leku Tyverb, tabletki powlekane, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie skojarzone produktem Tyverb i letrozolem Badano stosowanie produktu Tyverb w skojarzeniu z letrozolem w leczeniu pacjentek po menopauzie z zawansowanym rakiem piersi lub rakiem piersi z przerzutami, u których nowotwór wykazywał ekspresję receptorów hormonalnych (receptora estrogenowego [ER] i (lub) receptora progesteronu [PgR]). Badanie III fazy (EGF30008) było randomizowane, kontrolowane placebo i prowadzone metodą podwójnie ślepej próby. Do badania włączano pacjentki, które nie były uprzednio leczone z powodu raka z przerzutami. W grupie pacjentek, u których nowotwór wykazywał nadekspresję receptora HER2, włączono do badania tylko 2 pacjentki leczone uprzednio trastuzumabem, 2 pacjentki leczone uprzednio inhibitorem aromatazy, natomiast około połowa pacjentek otrzymała w przeszłości tamoksyfen. Pacjentki były przydzielane losowo do grupy otrzymującej letrozol w dawce 2,5 mg raz na dobę oraz Tyverb w dawce 1500 mg raz na dobę albo letrozol i placebo.

CHPL leku Tyverb, tabletki powlekane, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Randomizację stratyfikowano pod względem umiejscowienia choroby i czasu, jaki upłynął od zakończenia stosowanego uprzednio adjuwantowego leczenia anty-estrogenowego. Status receptora HER2 oznaczono retrospektywnie w centralnych badaniach laboratoryjnych. Spośród wszystkich pacjentek podlegających randomizacji u 219 pacjentek nowotwór wykazywał nadekspresję receptora HER2. Ta grupa pacjentek stanowiła populację pierwotnie wskazaną do przeprowadzenia analizy skuteczności. U 952 pacjentek nowotwór nie wykazywał nadekspresji receptora HER2, natomiast u 115 pacjentek status receptora HER2 nie został potwierdzony (brak próbki guza, brak wyniku badania lub inna przyczyna). U pacjentek z rakiem piersi z przerzutami, u których nowotwór wykazywał nadekspresję receptora HER2, czas przeżycia bez progresji choroby (PFS) określony przez badacza był znacząco dłuższy w grupie otrzymującej letrozol i Tyverb w porównaniu z grupą otrzymującą letrozol i placebo.

CHPL leku Tyverb, tabletki powlekane, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W populacji pacjentek, u których nowotwór nie wykazywał nadekspresji receptora HER2 nie stwierdzono korzyści w odniesieniu do PFS podczas stosowania letrozolu i produktu Tyverb w porównaniu ze stosowaniem letrozolu i placebo (patrz Tabela 6). Tabela 6 Czas przeżycia bez progresji choroby – dane z badania EGF30008 (Tyverb / letrozol)

CHPL leku Tyverb, tabletki powlekane, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Populacja z nadekspresją HER2	Populacja bez nadekspresji HER2
N = 111	N = 108	N = 478	N = 474
Tyverb 1500 mg / na dobę+ Letrozol 2,5 mg / na dobę	Letrozol 2,5 mg/ na dobę + placebo	Tyverb 1500 mg / na dobę+ Letrozol 2,5 mg / na dobę	Letrozol 2,5 mg/ na dobę + placebo
Mediana PFS, tygodnie (95% CI)	35,4(24,1; 39,4)	13,0(12,0; 23,7)	59,7(48,6; 69,7)	58,3(47,9; 62,0)
Współczynnik ryzyka	0,71 (0,53; 0,96)	0,90 (0,77; 1,05)
Wartość P	0,019	0,188
Wskaźnik obiektywnych odpowiedzi (ORR)	27,9%	14,8%	32,6%	31,6%
Iloraz szans	0,4 (0,2; 0,9)	0,9 (0,7; 1,3)
Wartość P	0,021	0,26
Wskaźnik korzyści klinicznej (CBR)	47,7%	28,7%	58,2%	31,6%
Iloraz szans	0,4 (0,2; 0,8)	1,0 (0,7; 1,2)
Wartość P	0,003	0,199
CI = przedział ufności nadekspresja HER2 = IHC 3+ i (lub) pozytywny wynik FISH; brak nadekspresji HER2 = IHC 0, 1+ lub 2+ i (lub) negatywny wynik FISHWskaźnik korzyści klinicznej zdefiniowano jako całkowitą lub częściową odpowiedź orazstabilizację choroby przez  6 miesięcy.

CHPL leku Tyverb, tabletki powlekane, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W chwili przeprowadzenia końcowej analizy PFS (z medianą czasu obserwacji wynoszącą 2,64 roku) nie były dostępne wystarczające dane dotyczące przeżycia ogólnego i nie stwierdzono istotnej różnicy pomiędzy grupami otrzymującymi różne leczenie w populacji z nadekspresją receptora HER2; nie uległo to zmianie podczas dodatkowej obserwacji (mediana czasu obserwacji wynosząca >7,5 roku; Tabela 7). Tabela 7 Czas przeżycia całkowitego (OS) – wyniki badania EGF30008 (wyłącznie w populacji z nadekspresją receptora HER2)

CHPL leku Tyverb, tabletki powlekane, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Tyverb 1500 mg na dobę + letrozol 2,5 mg na dobęN = 111	Letrozol 2,5 mg ma dobę+ placebo N = 108
Zaplanowana wcześniej analiza OS (przeprowadzona na etapie końcowej analizy PFS, 03 czerwca 2008)
Mediana czasu obserwacji (lata)	2,64	2,64
Zgon (%)	50 (45)	54 (50)
Współczynnik ryzykaa (95% CI), wartość pb	0,77 (0,52, 1,14); 0,185
Końcowa analiza OS (analiza post-hoc, 07 sierpnia 2013)
Mediana czasu obserwacji (lata)	7,78	7,55
Zgon (%)	86 (77)	78 (72)
Współczynnik ryzyka (95% CI), wartość p	0,97 (0,07, 1,33); 0,848
Mediana wyników analizy Kaplana-Meiera; Współczynnik ryzyka i wartość p modelu regresji Coxa dostosowane do istotnych czynników prognostycznych.

CHPL leku Tyverb, tabletki powlekane, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a. Estymacja współczynnika ryzyka terapii, gdzie <1 oznacza mniejsze ryzyko dla 2,5 mg letrozolu + 1500 mg lapatynibu w porównaniu do 2,5 mg letrozolu + placebo. b. P-wartość modelu regresji Coxa, w zależności od ogniska choroby i potwierdzonego w trakcie kwalifikacji do wcześniejszego leczenia uzupełniającego. Elektrofizjologia serca Wpływ lapatynibu na odstęp QT był oceniany w pojedynczo zaślepionym badaniu skrzyżowanym, kontrolowanym placebo z pojedynczą sekwencją (placebo i aktywne leczenie) u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi (EGF114271) (n=58). Podczas 4-dniowego okresu leczenia pacjentom podano trzy dawki odpowiadające placebo w odstępach co 12 godzin rano i wieczorem w dniu 1. oraz rano w dniu 2. Następnie w ten sam sposób podawano trzy dawki lapatynibu w wysokości 2 000 mg. Pomiary, w tym zapis elektrokardiograficzny (EKG) i pobranie próbek do badań farmakokinetycznych były wykonywane na początku badania oraz w tych samych punktach czasowych w dniu 2. i w dniu 4.

CHPL leku Tyverb, tabletki powlekane, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W populacji możliwej do oceny (n=37) obserwowano maksymalny średni ΔΔQTcF (90% CI) 8,75 ms (4,08; 13,42) po 10 godzinach od przyjęcia trzeciej dawki lapatynibu w wysokości 2 000 mg. Wartość ΔΔQTcF przekroczyła próg 5 ms, a górna granica 90% CI przekroczyła próg 10 ms w wielu punktach czasowych. Wyniki otrzymane w populacji do oceny farmakodynamiki (n=52) były zgodne z wynikami otrzymanymi w populacji możliwej do oceny [maksymalna wartość ΔΔQTcF (90% CI) 7,91 ms (4,13; 11,68) obserwowana 10 godzin po przyjęciu trzeciej dawki lapatynibu 2 000 mg]. Istnieje dodatnia korelacja między stężeniami lapatynibu w osoczu a ΔΔQTcF. Lapatynib osiągał maksymalne średnie stężenie wynoszące 3920 (3450-4460) ng/ml (średnia geometryczna/95% CI), przekraczając średnią geometryczną C max ss i wartości 95% CI obserwowane po zastosowaniu zatwierdzonych schematów dawkowania.

CHPL leku Tyverb, tabletki powlekane, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Można spodziewać się dodatkowego zwiększenia maksymalnej ekspozycji na lapatynib, jeśli lapatynib będzie wielokrotnie przyjmowany z pokarmem (patrz punkt 4.2 i 5.2) lub jednocześnie z silnymi inhibitorami CYP3A4. Gdy lapatynib jest stosowany w skojarzeniu z silnymi inhibitorami CYP3A4, należy spodziewać się, że odstęp QTc wydłuży się o 16,1 ms (12,6-20,3 ms), co wykazano w prognozowaniu opartym na modelu predykcyjnym (patrz punkt 4.4). Wpływ żywności na ekspozycję lapatynibu Biodostępność i przez to stężenie lapatynibu w osoczu są zwiększone przez pożywienie, w zależności od jego zawartości oraz tego, kiedy posiłek został przyjęty. Podawanie lapatynibu jedną godzinę po posiłku powoduje w przybliżeniu 2-3 krotne zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej w porównaniu do podawania jedną godzinę przed posiłkiem (patrz punkty 4.5 i 5.2).

CHPL leku Tyverb, tabletki powlekane, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Tyverb we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu raku piersi (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Tyverb, tabletki powlekane, 250 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Całkowita biodostępność lapatynibu po podaniu doustnym jest nieznana, ale jest niepełna i zmienna (około 70% współczynnik zmienności w AUC). Stężenia w surowicy pojawiają się z medianą czasu opóźnienia 0,25 godziny (zakres od 0 do 1,5 godziny). Maksymalne stężenie osoczowe (C max ) lapatynibu osiągane jest około 4 godzin po podaniu. W stanie stacjonarnym podczas codziennego stosowania dawki 1250 mg średnia geometryczna (współczynnik zmienności) wartości C max wynosi 2,43 (76%) µg/ml i wartości AUC 36,2 (79%) µg*hr/ml. Systemowa ekspozycja na lapatynib zwiększa się, kiedy podawany jest on razem z jedzeniem. Wartości AUC były odpowiednio około 3 razy i 4 razy większe (C max około 2,5 i 3 razy większe), kiedy lapatynib podawany był z jedzeniem o małej zawartości tłuszczu (5% tłuszczu [500 kalorii]) lub z jedzeniem o dużej zawartości tłuszczu (50% tłuszczu [1000 kalorii]), w porównaniu z podawaniem na czczo.

CHPL leku Tyverb, tabletki powlekane, 250 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ekspozycja ogólnoustrojowa na lapatynib jest także uzależniona od czasu podania w stosunku do spożycia posiłku. W porównaniu do podawania 1 godzinę przed śniadaniem niskotłuszczowym, średnie wartości AUC były odpowiednio, w przybliżeniu 2- i 3-krotnie większe, kiedy lapatynib był podawany 1 godzinę po nisko- lub wysokotłuszczowym posiłku. Dystrybucja Lapatynib silnie wiąże się (więcej niż 99%) z albuminami i alfa-1 kwaśnymi glikoproteinami. Badania in vitro wskazują, że lapatynib jest substratem dla białek transportujących BCRP (ABCG1) i p- glikoproteiny (ABCB1). Wykazano in vitro , że lapatynib w klinicznie istotnych stężeniach hamuje te pompy transportujące, podobnie jak transporter wychwytu wątrobowego OATP 1B1, (wartości IC 50 były równe 2,3 µg/ml). Kliniczne znaczenie tych działań dla farmakokinetyki innych produktów leczniczych czy aktywności farmakologicznej innych przeciwnowotworowych produktów leczniczych nie jest znane.

CHPL leku Tyverb, tabletki powlekane, 250 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolizm Lapatynib jest intensywnie metabolizowany, głównie przez CYP3A4 i CYP3A5, z małym udziałem CYP2C19 i CYP2C8, do różnych utlenionych metabolitów, z których żaden nie stanowi więcej niż 14% dawki wydalanej z kałem lub 10% stężenia lapatynibu w osoczu. Lapatynib w klinicznie istotnych stężeniach hamuje in vitro CYP3A (Ki 0,6 do 2,3 µg/ml) i CYP2C8 (0,3 µg/ml). Lapatynib nie hamuje w istotny sposób następujących enzymów ludzkich mikrosomów wątrobowych: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6 czy enzymów UGT ( in vitro wartości IC 50 były większe lub równe 6,9 µg/ml). Eliminacja Okres półtrwania lapatynibu mierzony po podaniu pojedynczej dawki zwiększa się wraz ze zwiększeniem dawki. Jednakże, podczas codziennego dawkowaniu lapatynibu stan stacjonarny uzyskuje się w ciągu 6 do 7 dni, co wskazuje na efektywny okres półtrwania 24 godziny. Lapatynib jest głównie eliminowany drogą metabolizmu przez CYP3A4/5. Wydzielanie do żółci może również mieć udział w eliminacji.

CHPL leku Tyverb, tabletki powlekane, 250 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zasadniczą drogą wydalania lapatynibu i jego metabolitów jest kał. Ilość niezmienionego lapatynibu w kale osiąga medianę 27% (zakres od 3 do 67%) dawki podanej doustnie. Mniej niż 2% dawki podanej doustnie jest wydalane z moczem (w postaci lapatynibu i jego metabolitów). Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono specyficznych badań dotyczących farmakokinetyki lapatynibu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek ani u pacjentów poddawanych hemodializie. Dostępne dane wskazują, że nie ma potrzeby modyfikacji dawki leku u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby Badano farmakokinetykę lapatynibu u pacjentów z umiarkowanymi (n = 8) lub ciężkimi (n = 4) zaburzeniami czynności wątroby (odpowiednio, 7-9 punktów w skali Child-Pugh i powyżej 9 punktów) i u 8 zdrowych ochotników w grupie kontrolnej.

CHPL leku Tyverb, tabletki powlekane, 250 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Systemowa ekspozycja (AUC) na lapatynib po podaniu pojedynczej doustnej dawki 100 mg zwiększyła się o około 56% i 85% u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, odpowiednio. Należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania lapatynibu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.4).

CHPL leku Tyverb, tabletki powlekane, 250 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badano działanie lapatynibu u ciężarnych szczurów i królików, którym podawano doustnie dawki 30, 60, 120 mg/kg mc./dobę. Nie stwierdzono działania teratogennego, jednakże u szczurów po zastosowaniu dawki  60 mg/kg mc./dobę (4-krotność oczekiwanej klinicznie ekspozycji u ludzi) stwierdzono mniejsze anomalie (lewostronne położenie tętnicy pępowinowej, żebro szyjne, przedwczesne kostnienie). U królików stosowanie lapatynibu związane było z toksycznością matczyną po zastosowaniu dawek 60 i 120 mg/kg mc./dobę (8% i 23% oczekiwanej klinicznie ekspozycji u ludzi, odpowiednio) i poronieniami po zastosowaniu dawki 120 mg/kg mc./dobę. Po zastosowaniu dawek  60 mg/kg mc./dobę stwierdzano zmniejszenie masy płodów i mniejsze zaburzenia układu szkieletowego. W badaniu prenatalnego i postnatalnego rozwoju u szczurów, obserwowano zmniejszenie przeżycia młodych pomiędzy dniem narodzin i 21.

CHPL leku Tyverb, tabletki powlekane, 250 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

dniem życia po zastosowaniu dawki 60 mg/kg mc./dobę lub większej (5-krotność oczekiwanej klinicznie ekspozycji u ludzi). Największa dawka nie dająca takich efektów wynosiła w tym badaniu 20 mg/kg mc./dobę. W badaniach rakotwórczości po doustnym podaniu lapatynibu odnotowano ciężkie zmiany skórne po podaniu największych badanych dawek, po których ekspozycja na lek oceniana na podstawie AUC była do dwóch razy większa u myszy i samców szczurów i do 15 razy większa u samic szczurów w porównaniu z ekspozycją u ludzi po podaniu lapatynibu w dawce 1250 mg raz na dobę. Nie stwierdzono działania rakotwórczego u myszy. U szczurów w niektórych grupach stwierdzono zwiększenie częstości występowania łagodnych naczyniaków krezkowych węzłów chłonnych w porównaniu z grupą kontrolną. Stwierdzono również zwiększenie częstości występowania zawałów nerki oraz martwicy brodawek nerkowych u samic szczurów po ekspozycji 7 i 10 razy większej w porównaniu z ekspozycją u ludzi po podaniu lapatynibu w dawce 1250 mg raz na dobę.

CHPL leku Tyverb, tabletki powlekane, 250 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Znaczenie tych wyników dla ludzi nie zostało określone. U szczurów nie stwierdzono wpływu na czynność gonad męskich i żeńskich, kojarzenie się lub płodność po zastosowaniu dawek do 120 mg/kg mc./dobę (samice) i do 180 mg/kg mc./dobę (samce) (8-krotność i 3-krotność oczekiwanej klinicznie ekspozycji u ludzi). Wpływ na płodność człowieka nie jest znany. Nie stwierdzono działania klastogennego ani mutagennego lapatynibu w serii testów obejmujących test aberracji chromosomów chomika chińskiego, płytkowy test Amesa, test aberracji chromosomów ludzkich limfocytów i test aberracji chromosomów szpiku kostnego szczura in vivo .

CHPL leku Tyverb, tabletki powlekane, 250 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Celuloza mikrokrystaliczna Powidon (K30) Glikolan sodowy skrobi (Typ A) Magnezu stearynian Otoczka tabletki Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol (400) Polisorbat 80 Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności Blistry 2 lata Butelki 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30ºC. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Tyverb jest dostępny w blistrach lub w butelkach. Blistry Dawkowanie w leczeniu skojarzonym Tyverb / kapecytabina Każde opakowanie produktu leczniczego Tyverb zawiera 70 tabletek powlekanych w blistrach (poliamid / aluminium / polichlorek winylu / aluminium) po 10 tabletek każdy. Każdy blister ma na środku perforację umożliwiającą podzielenie go na części zawierające dobową dawkę 5 tabletek.

CHPL leku Tyverb, tabletki powlekane, 250 mg

Dane farmaceutyczne

Opakowanie zbiorcze zawiera 140 tabletek powlekanych (2 opakowania po 70 tabletek). Dawkowanie w leczeniu skojarzonym Tyverb / inhibitor aromatazy Każde opakowanie produktu leczniczego Tyverb zawiera 84 tabletki powlekane w blistrach (poliamid / aluminium / polichlorek winylu / aluminium) po 12 tabletek każdy. Każdy blister ma na środku perforację umożliwiającą podzielenie go na części zawierające dobową dawkę 6 tabletek. Butelki Tyverb jest również dostępny w butelkach z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z polipropylenowym zamknięciem zabezpieczającym przed dostępem dzieci, zawierających 70, 84, 105 lub 140 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Brastib, tabletki powlekane, 250 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Brastib , 250 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera jednowodny ditozylan lapatynibu, w ilości odpowiadającej 250 mg lapatynibu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Owalne, obustronnie wypukłe, białawe tabletki powlekane z wytłoczonym napisem „250” na jednej stronie i gładkie po drugiej, o wymiarach 16,6 mm x 8,3 mm ± 5%.

CHPL leku Brastib, tabletki powlekane, 250 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Brastib jest wskazany do leczenia dorosłych pacjentów z rakiem piersi, u których nowotwór wykazuje nadekspresję receptora HER2 (ErbB2):  w skojarzeniu z kapecytabiną u pacjentek z zaawansowanym rakiem piersi lub rakiem piersi z przerzutami, z progresją choroby po wcześniejszym leczeniu, które musi zawierać antracykliny i taksany oraz po leczeniu trastuzumabem raka piersi z przerzutami (patrz punkt 5.1);  w skojarzeniu z trastuzumabem u pacjentek z rakiem piersi z przerzutami, u których nowotwór nie wykazuje ekspresji receptorów dla hormonów, z progresją choroby po uprzednim leczeniu trastuzumabem z chemioterapią (patrz punkt 5.1);  w skojarzeniu z inhibitorem aromatazy u pacjentek po menopauzie z rakiem piersi z przerzutami, u których nowotwór wykazuje ekspresję receptorów dla hormonów i u których nie jest planowane aktualnie zastosowanie chemioterapii.

CHPL leku Brastib, tabletki powlekane, 250 mg

Wskazania do stosowania

Pacjentki uczestniczące w badaniu rejestracyjnym nie były uprzednio leczone trastuzumabem lub inhibitorem aromatazy (patrz punkty 4.4 i 5.1). Nie ma danych o skuteczności tego leczenia skojarzonego w porównaniu do leczenia trastuzumabem w skojarzeniu z inhibitorem aromatazy w tej populacji pacjentek.

CHPL leku Brastib, tabletki powlekane, 250 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Brastib może być rozpoczynane wyłącznie przez lekarza doświadczonego w stosowaniu przeciwnowotworowych produktów leczniczych. Nowotwory z nadekspresją receptora HER2 (ErbB2) identyfikowane są na podstawie wyników badań IHC3+ lub IHC2+ z amplifikacją genu lub samej amplifikacji genu. Status HER2 należy oznaczać za pomocą odpowiednio walidowanych testów. Dawkowanie Dawkowanie w leczeniu skojarzonym Brastib/kapecytabina Zalecana dawka produktu Brastib to 1250 mg (tj. pięć tabletek) raz na dobę, w leczeniu ciągłym. Zalecana dawka kapecytabiny to 2000 mg/m 2 pc./dobę, przyjmowane w 2 dawkach podzielonych co 12 godzin, w dniach 1–14 w cyklach 21 dniowych (patrz punkt 5.1). Kapecytabinę należy przyjmować z jedzeniem lub w ciągu 30 minut po jedzeniu. Należy zapoznać się z pełnymi informacjami dotyczącymi stosowania kapecytabiny.

CHPL leku Brastib, tabletki powlekane, 250 mg

Dawkowanie

Dawkowanie w leczeniu skojarzonym produktem Brastib i trastuzumabem Zalecana dawka produktu Brastib to 1000 mg (tj. cztery tabletki) raz na dobę, w leczeniu ciągłym. Zalecana dawka trastuzumabu to 4 mg/kg podane w postaci dożylnej dawki nasycającej, a następnie 2 mg/kg dożylnie, raz na tydzień (patrz punkt 5.1). Należy zapoznać się z charakterystyką produktu leczniczego zawierającego trastuzumab. Dawkowanie w leczeniu skojarzonym produktem Brastib i inhibitorem aromatazy Zalecana dawka produktu Brastib to 1500 mg (tj. sześć tabletek) raz na dobę, w leczeniu ciągłym. W celu uzyskania informacji odnośnie dawkowania inhibitora aromatazy podawanego w leczeniu skojarzonym należy zapoznać się z pełnymi informacjami dotyczącymi jego stosowania. Opóźnienie podania dawki i zmniejszenie dawki Zaburzenia serca Należy zaprzestać stosowania produktu Brastib w przypadku wystąpienia objawów zmniejszenia frakcji wyrzutowej lewej komory (ang. left ventricular ejection fraction, LVEF) 3.

CHPL leku Brastib, tabletki powlekane, 250 mg

Dawkowanie

stopnia lub większego według klasyfikacji National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) lub jeśli LVEF zmniejszy się do poziomu poniżej dolnej granicy przyjętej normy (patrz punkt 4.4). Można rozpocząć ponowne stosowanie produktu Brastib w zmniejszonej dawce (750 mg na dobę w przypadku stosowania w skojarzeniu z trastuzumabem, 1000 mg na dobę w przypadku stosowania w skojarzeniu z kapecytabiną lub 1250 mg na dobę w przypadku stosowania w skojarzeniu z inhibitorem aromatazy) po upływie co najmniej 2 tygodni pod warunkiem, że wartość LVEF powróci do normy, a u pacjenta nie będzie objawów klinicznych zmniejszenia frakcji. Śródmiąższowa choroba płuc/zapalenie płuc Należy przerwać stosowanie produktu Brastib w przypadku wystąpienia objawów płucnych 3. stopnia lub większego według klasyfikacji NCI CTCAE (patrz punkt 4.4). Biegunka Podawanie produktu Brastib powinno zostać przerwane u pacjentów z biegunką stopnia 3.

CHPL leku Brastib, tabletki powlekane, 250 mg

Dawkowanie

według klasyfikacji NCI CTCAE albo stopnia 1. lub 2. z cechami powikłań (umiarkowane lub ciężkie skurcze w jamie brzusznej, nudności lub wymioty stopnia 2. lub wyższego według klasyfikacji NCI CTCAE, obniżony stan sprawności, gorączka, posocznica, neutropenia, krew w stolcu lub odwodnienie) (patrz punkty 4.4 i 4.8). Produkt Brastib można ponownie włączyć do leczenia w mniejszej dawce (zmniejszenie z 1000 mg/dobę do 750 mg/dobę, z 1250 mg na dobę do 1000 mg/dobę lub z 1500 mg/ dobę do 1250 mg/dobę), gdy biegunka osiągnie stopień 1. lub niższy. Należy zaprzestać podawania produktu Brastib u pacjentów z biegunką stopnia 4. według klasyfikacji NCI CTCAE. Inne toksyczności Należy rozważyć przerwanie lub zaprzestanie stosowania produktu Brastib w przypadku wystąpienia objawów toksyczności 2. stopnia lub większego według klasyfikacji NCI CTCAE. Ponowne stosowanie można rozpocząć, kiedy nasilenie objawów toksyczności zmniejszy się do stopnia 1.

CHPL leku Brastib, tabletki powlekane, 250 mg

Dawkowanie

lub poniżej, stosując dawkę 1000 mg na dobę w przypadku stosowania w skojarzeniu z trastuzumabem, 1250 mg/dobę w przypadku stosowania w skojarzeniu z kapecytabiną lub 1500 mg/dobę w przypadku stosowania w skojarzeniu z inhibitorem aromatazy. Jeśli objawy toksyczności pojawiają się ponownie, należy zastosować produkt Brastib w mniejszej dawce (750 mg na dobę w przypadku stosowania w skojarzeniu z trastuzumabem, 1000 mg/dobę w przypadku stosowania w skojarzeniu z kapecytabiną lub 1250 mg/dobę w przypadku stosowania w skojarzeniu z inhibitorem aromatazy). Zaburzenia czynności nerek Nie ma potrzeby modyfikacji dawek leku u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek. Należy zachować ostrożność u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, ponieważ nie ma doświadczenia ze stosowaniem lapatynibu w tej populacji (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Brastib, tabletki powlekane, 250 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności wątroby Jeśli u pacjenta występują ciężkie zaburzenia czynności wątroby, należy przerwać stosowanie produktu Brastib i nie należy stosować go ponownie (patrz punkt 4.4). Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania lapatynibu u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby ze względu na zwiększoną ekspozycję na produkt leczniczy. Nie ma wystarczających danych pozwalających na ustalenie zaleceń dotyczących modyfikacji dawek u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku Dane dotyczące stosowania lapatynibu w skojarzeniu z kapecytabiną i lapatynibu w skojarzeniu z trastuzumabem u pacjentów w wieku ≥ 65 lat są ograniczone. W badaniu III fazy z zastosowaniem lapatynibu w skojarzeniu z letrozolem u pacjentek z rakiem piersi z przerzutami, u których nowotwór wykazywał ekspresję receptorów hormonalnych (ITT N = 642) 44% pacjentek było w wieku ≥ 65 lat.

CHPL leku Brastib, tabletki powlekane, 250 mg

Dawkowanie

Ogólnie, nie stwierdzono różnic w zakresie skuteczności i bezpieczeństwa leczenia skojarzonego lapatynibem z letrozolem u tych pacjentek i u pacjentek w wieku < 65 lat. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności lapatynibu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie doustne. Dawka dobowa produktu Brastib nie powinna być dzielona. Brastib należy przyjmować przynajmniej godzinę przed lub przynajmniej godzinę po posiłku. W celu zminimalizowania zmienności u poszczególnych pacjentów, czas przyjmowania lapatynibu należy ujednolicić w odniesieniu do przyjmowanych posiłków, na przykład zawsze przyjmować godzinę przed posiłkiem (patrz punkty 4.5 i 5.2 w celu uzyskania informacji dotyczących wchłaniania). Nie należy uzupełniać pominiętej dawki, należy przyjąć kolejną zaplanowaną dawką dobową (patrz punkt 4.9).

CHPL leku Brastib, tabletki powlekane, 250 mg

Dawkowanie

Należy zapoznać się charakterystykami produktów leczniczych przyjmowanych w skojarzeniu w celu uzyskania szczegółowych informacji o ich dawkowaniu, włączając w to zmniejszanie dawek, przeciwwskazania i bezpieczeństwo stosowania.

CHPL leku Brastib, tabletki powlekane, 250 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Brastib, tabletki powlekane, 250 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Z danych wynika, że zastosowanie lapatynibu w skojarzeniu z chemioterapią jest mniej skuteczne niż leczenie trastuzumabem w skojarzeniu z chemioterapią. Kardiotoksyczność Istnieją doniesienia o zmniejszeniu frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) w czasie stosowania lapatynibu (patrz punkt 4.8). Nie oceniano stosowania lapatynibu u pacjentów z objawową niewydolnością krążenia . Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania lapatynibu u pacjentów ze schorzeniami, które mogą pogarszać czynność lewej komory (dotyczy to również jednoczesnego stosowania z produktami leczniczymi mogącymi mieć działanie kardiotoksyczne). Należy przeprowadzić ocenę czynności serca, w tym ocenę LVEF u wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia produktem lapatynibem, aby upewnić się, że wartości LVEF mieszczą się w granicach przyjętej normy.

CHPL leku Brastib, tabletki powlekane, 250 mg

Specjalne środki ostrozności

Podczas leczenia lapatynibem należy kontrolować LVEF, aby upewnić się, że nie następuje zmniejszenie LVEF poniżej akceptowalnego poziomu (patrz punkt 4.2). W niektórych przypadkach, zmniejszenie LVEF może być znaczne i może prowadzić do niewydolności krążenia. Istnieją doniesienia o przypadkach śmiertelnych, związek przyczynowo-skutkowy zgonu z leczeniem nie jest pewny. W badaniach prowadzonych w ramach programu rozwoju klinicznego lapatynibu zdarzenia sercowe, w tym zmniejszenie LVEF, obserwowano u 1% pacjentów. Objawowe zmniejszenie LVEF zaobserwowano u około 0,3% pacjentów, którzy otrzymywali lapatynib. Jednakże w głównym badaniu, w którym stosowano lapatynib w skojarzeniu z trastuzumabem w leczeniu choroby rozsianej, częstość występowania zdarzeń sercowych, w tym zmniejszenia LVEF, była większa (7%) w porównaniu do stosowania lapatynibu w monoterapii (2%).

CHPL leku Brastib, tabletki powlekane, 250 mg

Specjalne środki ostrozności

Zdarzenia sercowe zaobserwowane w tym badaniu były porównywalne pod względem charakterystyki i nasilenia do tych obserwowanych wcześniej podczas leczenia lapatynibem. W specjalnym badaniu skrzyżowanym, kontrolowanym placebo, prowadzonym u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi wykazano wydłużenie odstępu QTc zależne od stężenia. Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania lapatynibu u pacjentów w stanie, któremu może towarzyszyć wydłużenie odstępu QT (włączając w to hipokaliemię, hipomagnezemię i zespół wrodzonego wydłużonego odstępu QT), w przypadku jednoczesnego stosowania z innymi produktami leczniczymi, które mogą powodować wydłużenie odstępu QT lub w stanach, które powodują zwiększenie ekspozycji na lapatynib, takich jak jednoczesne podawanie silnych inhibitorów CYP3A4. Należy skorygować hipokaliemię lub hipomagnezemię przed rozpoczęciem leczenia.

CHPL leku Brastib, tabletki powlekane, 250 mg

Specjalne środki ostrozności

Przed leczeniem oraz jeden do dwóch tygodni po rozpoczęciu leczenia lapatynibem należy wykonać badanie elektrokardiograficzne z pomiarem odstępu QT. Wykonanie badania elektrokardiograficznego należy również rozważyć w sytuacji wskazań klinicznych, np. po rozpoczęciu jednoczesnego leczenia mogącego wpływać na odstęp QT lub mogącego wchodzić w interakcje z lapatynibem. Śródmiąższowa choroba płuc i zapalenie płuc Istnieją doniesienia o toksyczności płucnej w trakcie stosowania lapatynibu, w tym śródmiąższowej choroby płuc (ang. interstitial lung disease) i zapalenia płuc (patrz punkt 4.8). Należy obserwować pacjentów, czy nie występują objawy toksyczności płucnej (duszność, kaszel, gorączka) i przerwać leczenie u pacjentów, u których wystąpią objawy 3. stopnia lub większego wg NCI CTCAE. Toksyczność płucna może być ciężka i prowadzić do niewydolności oddechowej. Istnieją doniesienia o przypadkach śmiertelnych, związek przyczynowo-skutkowy zgonu z leczeniem nie jest pewny.

CHPL leku Brastib, tabletki powlekane, 250 mg

Specjalne środki ostrozności

Hepatotoksyczność W czasie stosowania lapatynibu odnotowano występowanie hepatotoksyczności, w rzadkich przypadkach zakończone zgonem. Hepatotoksyczność może wystąpić w ciągu kilku dni lub miesięcy od rozpoczęcia leczenia. Przed rozpoczęciem leczenia należy poinformować pacjentów o możliwym działaniu hepatotoksycznym. Należy monitorować czynność wątroby (aminotransferazy, bilirubina, fosfataza zasadowa) przed rozpoczęciem leczenia i w miesięcznych odstępach czasu w trakcie terapii lub tak często, jak to jest klinicznie wskazane. Jeśli u pacjenta występują ciężkie zaburzenia czynności wątroby, należy przerwać stosowanie lapatynibu i nie należy stosować go ponownie. U pacjentów będących nosicielami alleli HLA DQA1*02:01 i DRB1*07:01 występuje zwiększone ryzyko hepatotoksyczności związanej ze stosowaniem lapatynibu.

CHPL leku Brastib, tabletki powlekane, 250 mg

Specjalne środki ostrozności

W dużym randomizowanym badaniu klinicznym z zastosowaniem lapatynibu w monoterapii (n=1194) skumulowana częstość występowania ciężkich uszkodzeń wątroby (ALT >5 razy górna granica normy, stopień 3 wg NCI CTCAE) po 1 roku stosowania wyniosła w sumie 2,8%. Częstość skumulowana u nosicieli alleli DQA1*02:01 i DRB1*07:01 wyniosła 10,3%, a u pacjentów nie będących nosicielami tych alleli wyniosła 0,5%. Nosicielstwo alleli HLA zwiększających ryzyko hepatotoksyczności jest częste (15% do 25%) w populacjach kaukaskiej, azjatyckiej, afrykańskiej i latynoskiej, ale rzadsze (1%) w populacji japońskiej. Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania lapatynibu u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby oraz z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkty 4.2 i 5.2). Biegunka Podczas stosowania lapatynibu donoszono o występowaniu biegunki, w tym biegunki o ciężkim przebiegu (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Brastib, tabletki powlekane, 250 mg

Specjalne środki ostrozności

Biegunka może zagrażać życiu, jeśli towarzyszą jej odwodnienie, niewydolność nerek, neutropenia i (lub) zaburzenia równowagi elektrolitowej; obserwowano przypadki zgonów. Biegunka występuje przeważnie na początku leczenia lapatynibem i u prawie połowy pacjentów z biegunką pojawia się ona w ciągu pierwszych 6 dni leczenia i trwa zwykle 4–5 dni. Biegunka związana ze stosowaniem lapatynibu jest zwykle niskiego stopnia, a ciężka biegunka stopnia 3. i 4. według klasyfikacji NCI TCTCAE występuje odpowiednio u <10% i <1% pacjentów. Na początku leczenia u pacjentów należy ocenić częstość oddawania stolca i inne objawy (takie jak gorączka, bolesne skurcze, nudności, wymioty, zawroty głowy, pragnienie), aby móc zaobserwować zmiany w trakcie leczenia, co może pomóc zidentyfikować pacjentów, u których ryzyko biegunki jest większe. Należy poinformować pacjentów o konieczności natychmiastowego zgłaszania wszelkich zmian częstości oddawania stolca.

CHPL leku Brastib, tabletki powlekane, 250 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku biegunki o potencjalnie ciężkim przebiegu należy rozważyć badanie liczby granulocytów obojętnochłonnych oraz temperatury ciała. Istotne jest wczesne zastosowanie przeciwbiegunkowych produktów leczniczych w celu opanowania biegunki. W przypadku biegunki o ciężkim przebiegu może być konieczne podanie doustne bądź dożylne elektrolitów i płynów, zastosowanie antybiotyków, takich jak fluorochinolony (w szczególności jeśli biegunka trwa dłużej niż 24 godziny, obecna jest gorączka lub neutropenia stopnia 3. lub 4.) oraz przerwanie lub zaprzestanie leczenia lapatynibem (patrz punkt 4.2 – opóźnienie podania dawki i zmniejszenie dawki – biegunka). Ciężkie reakcje skórne W związku ze stosowaniem lapatynibu obserwowano ciężkie reakcje skórne. W razie podejrzewania rumienia wielopostaciowego lub zagrażających życiu reakcji takich jak zespół Stevensa-Johnsona lub toksyczna nekroliza naskórka (np.

CHPL leku Brastib, tabletki powlekane, 250 mg

Specjalne środki ostrozności

postępująca wysypka skórna, często z pęcherzami lub zmianami na błonach śluzowych), leczenie lapatynibem należy zakończyć. Jednoczesne stosowanie inhibitorów lub leków indukujących CYP3A4 Należy unikać jednoczesnego stosowania leków indukujących CYP3A4 ze względu na ryzyko zmniejszenia ekspozycji na lapatynib (patrz punkt 4.5). Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 ze względu na ryzyko zwiększenia ekspozycji na lapatynib (patrz punkt 4.5). Należy unikać spożywania soku grejpfrutowego podczas leczenia lapatynibem (patrz punkt 4.5). Należy unikać jednoczesnego stosowania lapatynibu i podawanych doustnie produktów leczniczych z małym indeksem terapeutycznym, będących substratami CYP3A4 i (lub) CYP2C8 (patrz punkt 4.5). Należy unikać jednoczesnego stosowania substancji zwiększających pH soku żołądkowego, ponieważ może zmniejszyć się rozpuszczalność i wchłanianie lapatynibu (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Brastib, tabletki powlekane, 250 mg

Specjalne środki ostrozności

Produkt Brastib zawiera sód Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę powlekaną to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Brastib, tabletki powlekane, 250 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ innych produktów leczniczych na lapatynib Lapatynib jest metabolizowany głównie przez CYP3A (patrz punkt 5.2). U zdrowych ochotników otrzymujących ketokonazol, silny inhibitor CYP3A4, w dawce 200 mg dwa razy na dobę, przez 7 dni, ogólnoustrojowa ekspozycja na lapatynib (100 mg na dobę) zwiększyła się o około 3,6 razy, a okres półtrwania zwiększył się 1,7 razy. Należy unikać jednoczesnego podawania lapatynibu i silnych inhibitorów CYP3A4 (np. rytonawir, sakwinawir, telitromycyna, ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, posakonazol, nefazodon). Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania lapatynibu i umiarkowanych inhibitorów CYP3A4 i należy uważnie obserwować, czy nie występują kliniczne objawy niepożądane.

CHPL leku Brastib, tabletki powlekane, 250 mg

Interakcje

U zdrowych ochotników otrzymujących karbamazepinę, induktor CYP3A4, w dawce 100 mg dwa razy na dobę przez 3 dni i 200 mg dwa razy na dobę przez 17 dni ogólnoustrojowa ekspozycja na lapatynib zmniejszyła się o około 72%. Należy unikać jednoczesnego stosowania lapatynibu i induktorów CYP3A4 (np. ryfampicyna, ryfabutyna, karbamazepina, fenytoina lub ziele dziurawca). Lapatynib jest substratem dla białek transportowych Pgp i BCRP. Inhibitory (ketokonazol, itrakonazol, chinidyna, werapamil, cyklosporyna i erytromycyna) i induktory (ryfampicyna i ziele dziurawca) tych białek mogą zmieniać ekspozycję i (lub) dystrybucję lapatynibu (patrz punkt 5.2). Rozpuszczalność lapatynibu jest zależna od pH. Należy unikać jednoczesnego stosowania substancji zwiększających pH soku żołądkowego, ponieważ może zmniejszyć się rozpuszczalność i wchłanianie lapatynibu.

CHPL leku Brastib, tabletki powlekane, 250 mg

Interakcje

Uprzednie leczenie z zastosowaniem inhibitora pompy protonowej (esomeprazol) spowodowało zmniejszenie ekspozycji na lapatynib średnio o 27% (zakres: 6% do 49%). Działanie to ulega osłabieniu wraz z wiekiem od około 40 do 60 lat. Wpływ lapatynibu na inne produkty lecznicze Lapatynib hamuje CYP3A4 in vitro w stężeniach uzyskiwanych w warunkach klinicznych. Podczas skojarzonego stosowania lapatynibu i midazolamu podawanego doustnie stwierdzono zwiększenie wartości AUC midazolamu o 45%. Nie stwierdzono klinicznie istotnego zwiększenia wartości AUC w przypadku dożylnego podawania midazolamu. Należy unikać jednoczesnego stosowania lapatynibu i podawanych doustnie produktów leczniczych z małym indeksem terapeutycznym, będących substratami CYP3A4 (np. cyzapryd, pimozyd, chinidyna) (patrz punkty 4.4 i 5.2). Lapatynib hamuje CYP2C8 in vitro w stężeniach uzyskiwanych w warunkach klinicznych.

CHPL leku Brastib, tabletki powlekane, 250 mg

Interakcje

Należy unikać jednoczesnego stosowania lapatynibu i produktów leczniczych z małym indeksem terapeutycznym, będących substratami CYP2C8 (np. repaglinid) (patrz punkty 4.4 i 5.2). Podczas skojarzonego stosowania lapatynibu z podawanym dożylnie paklitakselem zwiększa się ekspozycja na paklitaksel o 23% z powodu hamowania przez lapatynib CYP2C8 i (lub) Pgp. W trakcie badań klinicznych z zastosowaniem leczenia skojarzonego obserwowano zwiększenie częstości i ciężkości biegunki oraz neutropenii. Zalecana jest ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania lapatynibu i paklitakselu. Skojarzone stosowanie lapatynibu z podawanym dożylnie docetakselem nie wpływa w znaczący sposób na AUC oraz C max obu aktywnych substancji. Jednakże zwiększa się częstość występowania neutropenii indukowanej docetakselem.

CHPL leku Brastib, tabletki powlekane, 250 mg

Interakcje

Podczas skojarzonego stosowania lapatynibu i irynotekanu (jako elementu schematu FOLFIRI) stwierdzono zwiększenie o około 40% wartości AUC substancji SN-38, będącej aktywnym metabolitem irynotekanu. Dokładny mechanizm tej interakcji nie jest znany, prawdopodobnie wynika ona z hamowania przez lapatynib jednego lub większej liczby białek transportujących. W przypadku skojarzonego stosowania lapatynibu i irynotekanu należy bardzo starannie monitorować występowanie działań niepożądanych i rozważyć zmniejszenie dawki irynotekanu. Lapatynib hamuje białko transportowe Pgp in vitro w stężeniach uzyskiwanych w warunkach klinicznych. Skojarzone stosowanie lapatynibu z doustnie podawaną digoksyną związane jest z blisko 80% zwiększeniem AUC digoksyny. Należy zachować ostrożność, kiedy lapatynib stosowany jest jednocześnie z produktami leczniczymi z małym indeksem terapeutycznym, będącymi substratami dla Pgp, i należy rozważyć zmniejszenie dawki substratu dla Pgp.

CHPL leku Brastib, tabletki powlekane, 250 mg

Interakcje

Lapatynib hamuje białka transportowe BCRP i OATP1B1 in vitro . Kliniczne znaczenie tego efektu nie było oceniane. Nie można wykluczyć, że lapatynib może wpływać na farmakokinetykę substratów BCRP (np. topotekan) i OATP1B1 (rozuwastatyna) (patrz punkt 5.2). Skojarzone stosowanie lapatynibu z kapecytabiną, letrozolem lub trastuzumabem nie zmienia w znaczący sposób farmakokinetyki tych leków (w tym metabolitów kapecytabiny) ani lapatynibu. Interakcje z jedzeniem i piciem Biodostępność lapatynibu jest większa do około 4 razy w obecności jedzenia, zależnie np. od zawartości tłuszczu w posiłku. Ponadto, w zależności od rodzaju pożywienia biodostępność jest w przybliżeniu 2–3 razy większa, gdy lapatynib jest przyjmowany 1 godzinę po posiłku w porównaniu do przyjmowania 1 godzinę przed pierwszym posiłkiem danego dnia (patrz punkty 4.2 i 5.2). Sok grejpfrutowy może hamować CYP3A4 w ścianie jelita i zwiększać biodostępność lapatynibu, i dlatego należy go unikać podczas leczenia lapatynibem.

CHPL leku Brastib, tabletki powlekane, 250 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji oraz unikanie zajścia w ciążę w trakcie leczenia lapatynibem oraz przez co najmniej 5 dni od przyjęcia ostatniej dawki. Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania lapatynibu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność reprodukcyjną (patrz punkt 5.3). Ryzyko dla człowieka nie jest znane. Lapatynibu nie wolno stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Karmienie piersią Bezpieczeństwo stosowania lapatynibu w czasie karmienia piersią nie zostało ustalone. Nie wiadomo, czy lapatynib przenika do ludzkiego mleka. U szczurów obserwowano opóźnienie wzrostu w przypadku ekspozycji młodych na lapatynib poprzez mleko matki. Należy przerwać karmienie piersią u kobiet leczonych lapatynibem oraz przez co najmniej 5 dni od przyjęcia ostatniej dawki.

CHPL leku Brastib, tabletki powlekane, 250 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność Brak wystarczających danych dotyczących stosowania lapatynibu u kobiet w wieku rozrodczym.

CHPL leku Brastib, tabletki powlekane, 250 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Lapatynib nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Właściwości farmakologiczne lapatynibu nie dają podstaw do przewidywania negatywnego wpływu na tego typu aktywności. W przypadku rozpatrywania zdolności pacjenta do wykonywania czynności wymagających umiejętności oceny sytuacji oraz zdolności motorycznych i poznawczych należy brać pod uwagę stan kliniczny pacjenta i profil bezpieczeństwa lapatynibu.

CHPL leku Brastib, tabletki powlekane, 250 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Bezpieczeństwo stosowania lapatynibu oceniano w monoterapii i w terapii skojarzonej z innymi rodzajami chemioterapii, w leczeniu różnego typu nowotworów u ponad 20 000 pacjentek, włączając w to 198 pacjentek, które otrzymywały lapatynib w skojarzeniu z kapecytabiną, 149 pacjentek, które otrzymywały lapatynib w skojarzeniu z trastuzumabem, i 654 pacjentki, które otrzymywały lapatynib w skojarzeniu z letrozolem (patrz punkt 5.1). Najczęstsze objawy niepożądane (>25%) podczas leczenia lapatynibem to zaburzenia żołądka i jelit (biegunka, nudności i wymioty) oraz wysypka. Zespół dłoniowo-podeszwowy (ang. palmar-plantar erythrodysesthesia, PPE) był również częsty (>25%) w przypadku stosowania lapatynibu w skojarzeniu z kapecytabiną. Częstość występowania zespołu dłoniowo-podeszwowego była podobna w obu grupach pacjentów, zarówno otrzymujących lapatynib w skojarzeniu kapecytabiną, jak i otrzymujących samą kapecytabinę.

CHPL leku Brastib, tabletki powlekane, 250 mg

Działania niepożądane

Biegunka była najczęstszym objawem niepożądanym powodującym przerwanie leczenia, zarówno w przypadku leczenia lapatynibem w skojarzeniu z kapecytabiną, jak i lapatynibem w skojarzeniu z letrozolem. Nie zaobserwowano dodatkowych działań niepożądanych, które można by powiązać ze skojarzonym leczeniem lapatynibem i trastuzumabem. Stwierdzono zwiększenie częstości występowania kardiotoksyczności, jednak zdarzenia te były porównywalne pod względem charakterystyki i nasilenia do tych zaobserwowanych w ramach programu rozwoju klinicznego lapatynibu (patrz punkt 4.4 – kardiotoksyczność). Dane te oparte są na ekspozycji na leczenie skojarzone u 149 pacjentek w badaniu głównym. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Następujące objawy niepożądane zostały zgłoszone jako mające związek przyczynowy ze stosowaniem lapatynibu w monoterapii lub lapatynibu w skojarzeniu z kapecytabiną, trastuzumabem lub letrozolem.

CHPL leku Brastib, tabletki powlekane, 250 mg

Działania niepożądane

Częstość występowania określono w następujący sposób: bardzo często (  1/10), często (  1/100 do <1/10), niezbyt często (  1/1 000 do <1/100), rzadko (  1/10 000 do <1/1 000) i bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku Brastib, tabletki powlekane, 250 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia układu immunologicznego
Rzadko	Reakcje nadwrażliwości, w tym reakcje anafilaktyczne (patrz punkt 4.3)
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Bardzo często	Anoreksja
Zaburzenia psychiczne
Bardzo często	bezsenność*
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często	Ból głowy†
Często	Ból głowy*
Zaburzenia serca
Często	Zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory (patrz punkt 4.2 –zmniejszenie dawki
Częstość nieznana	Arytmie komorowe/torsade de pointes, wydłużenie QT w badaniu EKG**
Zaburzenia naczyniowe
Bardzo często	Uderzenia gorąca†
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Bardzo często	Krwawienie z nosa†, kaszel†, duszność†.
Niezbyt często	Śródmiąższowa choroba płuc/zapalenie płuc.
Częstość nieznana	Tętnicze nadciśnienie płucne**.
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często	Biegunka, która może prowadzić do odwodnienia (patrz punkt 4.2 –opóźnienie podania dawki i zmniejszenie dawki – inne toksyczności oraz punkt 4.4), nudności, wymioty, dyspepsja*, zapalenie błony śluzowej jamy
Często	Zaparcia†
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Często	Hiperbilirubinemia, hepatotoksyczność (patrz punkt 4.4).
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo często	Wysypka (w tym Dermatitis acneiformis) (patrz punkt 4.2 – opóźnienie podania dawki i zmniejszenie dawki – inne toksyczności),suchość skóry*†, zespół dłoniowo-podeszwowy*, łysienie†, świąd†.
Często	Zaburzenia paznokci, w tym zanokcica, szczeliny skóry.
Częstość nieznana	Ciężkie reakcje skórne, w tym zespół Stevensa-Johnsona (SJS) i martwica toksyczno-rozpływna naskórka (TEN)**
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Bardzo często	Bóle kończyn*†, ból pleców*†, bóle stawów†.
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często	Zmęczenie, zapalenie błon śluzowych*, astenia†.

CHPL leku Brastib, tabletki powlekane, 250 mg

Działania niepożądane

* Objawy niepożądane obserwowane w czasie stosowania lapatynibu w skojarzeniu z kapecytabiną. † Objawy niepożądane obserwowane w czasie stosowania lapatynibu w skojarzeniu z letrozolem. ** Działania niepożądane ze zgłoszeń spontanicznych i piśmiennictwa. Opis wybranych działań niepożądanych Zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory i wydłużenie odstępu QT Zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory stwierdzono u około 1% pacjentów otrzymujących lapatynib i było ono bezobjawowe w ponad 70% przypadków. Zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory przemijało lub zmniejszało się w ponad 70% przypadków, z czego w około 60% po przerwaniu leczenia lapatynibem, a w około 40% przypadków w czasie kontynuacji leczenia lapatynibem. Objawowe zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory obserwowano u około 0,3% pacjentów otrzymujących lapatynib w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi przeciwnowotworowymi produktami leczniczymi.

CHPL leku Brastib, tabletki powlekane, 250 mg

Działania niepożądane

Obserwowane działania niepożądane obejmują: duszność, niewydolność serca i kołatanie serca. Ogółem u 58% tych pacjentów objawy ustąpiły. Zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory obserwowano u 2,5% pacjentów, którzy otrzymywali lapatynib w skojarzeniu z kapecytabiną, w porównaniu z 1,0% u pacjentów otrzymujących samą kapecytabinę. Zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory obserwowano u 3,1% pacjentek, które otrzymywały lapatynib w skojarzeniu z letrozolem, w porównaniu z 1,3% u pacjentek otrzymujących letrozol z placebo. Obniżenie LVEF zaobserwowano u 6,7% pacjentów, którzy otrzymywali lapatynib w skojarzeniu z trastuzumabem, w porównaniu do 2,1% pacjentów, którzy otrzymywali lapatynib w monoterapii. W badaniu poświęconym QT u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi odnotowano zależne od stężenia, wydłużenie odstępu QTcF (maksymalna średnia ΔΔQTcF 8,75 ms; 90% CI 4,08; 13,42) (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Brastib, tabletki powlekane, 250 mg

Działania niepożądane

Biegunka Biegunka wystąpiła u około 65% pacjentek, które otrzymywały lapatynib w skojarzeniu z kapecytabiną, u 64% pacjentek, które otrzymywały lapatynib w skojarzeniu z letrozolem i u 62% pacjentek, które otrzymywały lapatynib w skojarzeniu z trastuzumabem. W większości przypadków biegunka była stopnia 1. lub 2. i nie była przyczyną przerwania terapii lapatynibem. Wczesne zastosowanie leków przeciwbiegunkowych wpływa korzystnie na przebieg biegunki (patrz punkt 4.4). Jednakże zaobserwowano kilka przypadków ostrej niewydolności nerek w następstwie ciężkiego odwodnienia w przebiegu biegunki. Wysypka Wysypkę stwierdzono u około 28% pacjentek, które otrzymywały lapatynib w skojarzeniu z kapecytabiną, u 45% pacjentek, które otrzymywały lapatynib w skojarzeniu z letrozolem i u 23% pacjentek, które otrzymywały lapatynib w skojarzeniu z trastuzumabem. Wysypka miała zazwyczaj niewielki stopień nasilenia i nie powodowała przerwania terapii lapatynibem.

CHPL leku Brastib, tabletki powlekane, 250 mg

Działania niepożądane

Należy ocenić stan skóry pacjentki przed rozpoczęciem leczenia i regularnie w czasie jego trwania. W przypadku wystąpienia reakcji skórnej należy zalecić pacjentkom unikanie ekspozycji na światło słoneczne oraz stosowanie kosmetyków z filtrem przeciwsłonecznym o wartości współczynnika Sun Protection Factor (SPF)  30. W przypadku wystąpienia reakcji skórnej należy dokonywać badania całego ciała w trakcie każdej wizyty pacjentki, aż do upływu miesiąca po ustąpieniu objawów. Pacjentki z rozległymi lub nieustępującymi reakcjami skórnymi należy skierować na konsultację dermatologiczną. Hepatotoksyczność Ryzyko hepatotoksyczności wywołanej stosowaniem lapatynibu było związane z nosicielstwem alleli HLA DQA1*02:01 i DRB1*07:01 (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

CHPL leku Brastib, tabletki powlekane, 250 mg

Działania niepożądane

Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Brastib, tabletki powlekane, 250 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie ma znanej odtrutki przeciwko zahamowaniu fosforylacji tyrozyny receptorów EGFR (ErbB1) i (lub) HER2 (ErbB2). Maksymalna dawka doustna lapatynibu, która była podawana w badaniach klinicznych, wynosiła 1800 mg na dobę. U pacjentów leczonych lapatynibem zgłaszano przypadki bezobjawowego i objawowego przedawkowania. Objawy występujące u pacjentów, którzy przyjęli do 5000 mg lapatynibu obejmowały znane działania niepożądane lapatynibu (patrz punkt 4.8) i w niektórych przypadkach stan zapalny skóry głowy i (lub) zapalenie błon śluzowych. W przypadku jednego pacjenta, który przyjął 9000 mg lapatynibu, wystąpiła tachykardia zatokowa (bez innych zmian w zapisie EKG). Lapatynib jest w niewielkim stopniu wydzielany przez nerki i silnie wiąże się z białkami osocza, dlatego hemodializa nie jest skuteczną metodą zwiększania eliminacji lapatynibu.

CHPL leku Brastib, tabletki powlekane, 250 mg

Przedawkowanie

Postępowanie w przypadku przedawkowania należy dostosować do stanu klinicznego pacjenta oraz zaleceń krajowego centrum do spraw zatruć, jeśli są dostępne.

CHPL leku Brastib, tabletki powlekane, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, inne leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinaz tyrozynowych receptora ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu typu 2 (HER2), kod ATC: L01EH01 Mechanizm działania Lapatynib, 4-anilinochinazolina, jest inhibitorem wewnątrzkomórkowych domen kinazy tyrozynowej obydwu receptorów EGFR (ErbB1) i HER2 (ErbB2) (szacowane wartości Ki app 3nM i 13nM, odpowiednio) z powolnym wskaźnikiem uwalniania receptorów (okres półtrwania większy niż lub równy 300 minut). Lapatynib hamuje wzrost komórek kontrolowany przez receptory ErbB w badaniach in vitro i w różnych modelach zwierzęcych. Skojarzenie lapatynibu z trastuzumabem może charakteryzować się komplementarnymi mechanizmami działania oraz nienakładającymi się na siebie mechanizmami oporności. Hamujący wpływ lapatynibu na wzrost komórek oceniany był w liniach komórkowych kondycjonowanych za pomocą trastuzumabu.

CHPL leku Brastib, tabletki powlekane, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Lapatynib zachowywał znaczącą aktywność wobec linii komórkowych raka piersi wykazujących amplifikacje genu HER2, wyselekcjonowanych ze względu na ich długotrwały wzrost in vitro w medium zawierającym trastuzumab i wykazywał synergizm w skojarzeniu z trastuzumabem w tych liniach komórkowych. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Leczenie skojarzone lapatynibem i kapecytabiną Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania lapatynibu w skojarzeniu z kapecytabiną u pacjentów z rakiem piersi, w dobrym stanie ogólnym, oceniano w randomizowanym badaniu III fazy. Do rekrutacji kwalifikowano pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem piersi lub z rakiem piersi z przerzutami, u których nowotwory wykazywały nadekspresję receptora HER2, z progresją po wcześniejszej terapii zawierającej taksany, antracykliny i trastuzumab.

CHPL leku Brastib, tabletki powlekane, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Frakcję wyrzutową lewej komory oceniano u wszystkich pacjentów (echokardiografia [ECHO] lub wielobramkowa angiografia radioizotopowa [MUGA]) przed rozpoczęciem leczenia lapatynibem, w celu upewnienia się, że początkowa wartość LVEF mieści się w granicach przyjętej normy. W badaniu klinicznym w czasie leczenia lapatynibem kontrolowano LVEF w odstępach około ośmiotygodniowych, w celu upewnienia się, że nie nastąpiło zmniejszenie poniżej dolnej granicy przyjętej normy. W większości przypadków zmniejszenia LVEF (więcej niż 60% przypadków) wystąpiło ono w czasie pierwszych dziewięciu tygodni leczenia, jednakże dane dotyczące długotrwałej ekspozycji są ograniczone. Pacjentów zrandomizowano do grupy otrzymującej lapatynib w dawce 1250 mg raz na dobę (w leczeniu ciągłym) i kapecytabinę (2000 mg/m 2 pc. w dniach 1–14, co 21 dni), lub kapecytabinę w monoterapii (2500 mg/m 2 pc. w dniach 1–14, co 21 dni). Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas do progresji (ang. Time to Progression, TTP).

CHPL leku Brastib, tabletki powlekane, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ocenę przeprowadzali badacze oraz niezależny panel ekspertów na podstawie danych zaślepionych w odniesieniu do stosowanego leczenia. Badanie przerwano po przeprowadzeniu zaplanowanej wcześniej okresowej analizy, która wykazała poprawę w zakresie TTP u pacjentów otrzymujących lapatynib z kapecytabiną. Pomiędzy datą okresowej analizy i zakończeniem rekrutacji włączono do badania kolejnych 75 pacjentów. W Tabeli 1 przedstawiono analizę danych z dnia wstrzymania rekrutacji, przeprowadzoną przez badaczy. Tabela 1 Czas do progresji choroby – dane z badania EGF100151 (lapatynib / kapecytabina)

CHPL leku Brastib, tabletki powlekane, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Ocena badaczy
Lapatynib (1250 mg/dobę)+kapecytabina (2000 mg/m2pc./dobę, w dniach 1–14 co 21 dni)	Kapecytabina (2500 mg/m2pc./dobę, w dniach 1–14 co 21 dni)
(N = 198)	(N = 201)
Liczba zdarzeń TTP	121	126
Mediana czasu do progresji, tygodnie	23,9	18,3
Współczynnik ryzyka	0,72
(95% CI)	(0,56, 0,92)
Wartość p	0,008

CHPL leku Brastib, tabletki powlekane, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Analiza danych przeprowadzona przez niezależny panel ekspertów również wykazała, że podawanie lapatynibu w skojarzeniu z kapecytabiną znacząco statystycznie zwiększyło czas do progresji (współczynnik ryzyka 0,57 [95% CI 0,43; 0,77] p = 0,0001) w porównaniu do monoterapii kapecytabiną. W Tabeli 2 przedstawiono wyniki uaktualnionej analizy danych dotyczących całkowitego przeżycia do 28 września 2007 r. Tabela 2 Całkowite przeżycie – dane z badania EGF100151 (lapatynib / kapecytabina)

CHPL leku Brastib, tabletki powlekane, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Lapatynib (1250 mg/dobę)+kapecytabina (2000 mg/m2pc./dobę, w dniach 1–14 co 21	Kapecytabina (2500 mg/m2pc./dobę, w dniach 1–14 co 21 dni)
(N = 207)	(N = 201)
Liczba zmarłych pacjentów	148	154

CHPL leku Brastib, tabletki powlekane, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana całkowitegoprzeżycia, tygodnie	74,0	65,9
Współczynnik ryzyka	0,9
(95% CI)	(0,71, 1,12)
Wartość p	0,3

CHPL leku Brastib, tabletki powlekane, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W grupie pacjentów otrzymujących leczenie skojarzone stwierdzono 4 przypadki (2%) progresji w obrębie ośrodkowego układu nerwowego w porównaniu z 13 przypadkami (6%) w grupie otrzymującej kapecytabinę w monoterapii. Dostępne są dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa lapatynibu w skojarzeniu z kapecytabiną w porównaniu do trastuzumabu w skojarzeniu z kapecytabiną. W randomizowanym badaniu III fazy (EGF111438) (N = 540) porównano wpływ dwóch schematów leczenia na częstość występowania zajęcia OUN jako pierwszej lokalizacji niepowodzenia leczenia u kobiet z rakiem piersi z przerzutami z nadmierną ekspresją receptora HER2. Pacjentki były randomizowane do grupy otrzymującej lapatynib w dawce 1250 mg na dobę (w leczeniu ciągłym) i kapecytabinę (2000 mg/m 2 pc. na dobę w dniach 1–14, co 21 dni) lub do grupy otrzymującej trastuzumab (dawka nasycająca 8 mg/kg, a następnie 6 mg/kg co 3 tygodnie) i kapecytabinę (2500 mg/m 2 pc. na dobę w dniach 1–14, co 21 dni).

CHPL leku Brastib, tabletki powlekane, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Randomizację stratyfikowano w zależności od uprzedniego leczenia trastuzumabem oraz od liczby zastosowanych uprzedniego terapii w chorobie rozsianej. Badanie zostało wstrzymane, ponieważ w analizie etapowej (N = 475) wykazano niską częstość występowania progresji w OUN i większą skuteczność w ramieniu otrzymującym trastuzumab w skojarzeniu z kapecytabiną pod względem czasu przeżycia wolnego od progresji choroby oraz czasu przeżycia całkowitego (patrz wyniki analizy końcowej w Tabeli 3). W ramieniu otrzymującym lapatynib w skojarzeniu z kapecytabiną u 8 pacjentek (3,2%) OUN stanowił pierwszą lokalizację wznowy w porównaniu z 12 pacjentkami (4,8%) w ramieniu otrzymującym trastuzumab w skojarzeniu z kapecytabiną. Wpływ lapatynibu na przerzuty do OUN W zakresie obiektywnych odpowiedzi lapatynib wykazał niewielką skuteczność w leczeniu potwierdzonych przerzutów do OUN.

CHPL leku Brastib, tabletki powlekane, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Obserwowana aktywność w zapobieganiu przerzutom do OUN u pacjentów z rakiem piersi z przerzutami i we wczesnym stadium choroby była ograniczona. Tabela 3 Analiza ocenianych przez badaczy czasu przeżycia wolnego od progresji choroby i przeżycia całkowitego

CHPL leku Brastib, tabletki powlekane, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Czas przeżycia wolny od progresji	Czas przeżycia całkowitego
choroby oceniany przez badaczy
Lapatynib	Trastuzumab	Lapatynib	Trastuzumab
(1250	(dawka	(1250 mg/dobę)	(dawka
mg/dobę) +	nasycająca 8	+	nasycająca 8
kapecytabina	mg/kg, a	kapecytabina	mg/kg, a
(2000	następnie infuzja	(2000	następnie infuzja
mg/m2/dobę,	6 mg/kg co trzy	mg/m2/dobę,	6 mg/kg co trzy
w dniach 1–	tygodnie)	w dniach 1–	tygodnie)
14 co 21 dni)	+kapecytabina (2500	14 co 21 dni)	+kapecytabina (2500
	mg/m2/dobę,		mg/m2/dobę,
	w dniach 1–14		w dniach 1–14
	co 21 dni)		co 21 dni)
Populacja ITT
N	271	269	271	269

CHPL leku Brastib, tabletki powlekane, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Liczba pacjentek	160 (59)	134 (50)	70 (26)	58 (22)
Estymacja Kaplana- Meiera,
Mediana (95% CI)	6,6 (5,7, 8,1)	8,0 (6,1, 8,9)	22,7 (19,5, -)	27,3 (23,7, -)
Stratyfikowanywspółczynnik ryzyka
HR (95% CI)	1,30 (1,04, 1,64)	1,34 (0,95, 1,90)
Wartość p	0,02	0,095
Pacjentki, które wcześniej otrzymywały trastuzumab*
N	167	159	167	159
Liczba pacjentek	103 (62)	86 (54)	43 (26)	38 (24)
Mediana (95% CI)	6,6 (5,7, 8,3)	6,1 (5,7, 8,0)	22,7 (20,1,-)	27,3 (22,5, 33,6)
HR (95% CI)	1,13 (0,85, 1,50)	1,18 (0,76, 1,83)
Pacjentki, które wcześniej nie otrzymywały trastuzumabu*
N	104	110	104	110
Liczba pacjentek	57 (55)	48 (44)	27 (26)	20 (18)
Mediana (95% CI)	6,3 (5,6, 8,1)	10,9 (8,3, 15,0)	NE2 (14,6, -)	NE2 (21,6, -)
HR (95% CI)	1,70 (1,15, 2,50)	1,67 (0,94, 2,96)
CI = przedział ufności* Analiza post hoc

CHPL leku Brastib, tabletki powlekane, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a. Czas przeżycia wolny od progresji choroby zdefiniowano jako czas od randomizacji do momentu pierwszej progresji lub zgonu z jakiejkolwiek przyczyny lub momentu cenzorowania obserwacji. b. Estymacja Pike’a współczynnika ryzyka terapii, <1 wskazuje na mniejsze ryzyko stosowania lapatynibu w skojarzeniu z kapecytabiną w porównaniu do trastuzumabu w skojarzeniu z kapecytabiną. 1. Zdarzenie w ocenie czasu przeżycia wolnego od progresji choroby oznacza progresję lub zgon, a zdarzenie w ocenie przeżycia całkowitego oznacza zgon z jakiejkolwiek przyczyny. 2. NE = mediana nieosiągnięta. Leczenie skojarzone lapatynibem i trastuzumabem Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania lapatynibu w skojarzeniu z trastuzumabem w leczeniu raka piersi z przerzutami badano w randomizowanym badaniu klinicznym. Do badania włączono pacjentki z rakiem piersi z przerzutami IV. stopnia, wykazującym amplifikację genu ErbB2 (lub nadekspresję białka), które leczono uprzednio antracyklinami i taksanami.

CHPL leku Brastib, tabletki powlekane, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ponadto, zgodnie z protokołem, badacze mieli zgłaszać pacjentki, u których wystąpiła progresja choroby po ostatnim zastosowaniu trastuzumabu w chorobie rozsianej. Mediana przebytych terapii z zastosowaniem trastuzumabu wynosiła 3. Pacjentki były randomizowane do grupy otrzymującej doustnie lapatynib w dawce 1000 mg raz na dobę i 4 mg/kg trastuzumabu w postaci dożylnej dawki nasycającej, a następnie dożylnie 2 mg/kg raz na tydzień (N = 148) lub doustnie lapatynib w dawce 1500 mg raz na dobę (N = 148). Pacjentki z obiektywną progresją choroby po przynajmniej 4 tygodniach leczenia lapatynibem w monoterapii spełniały kryteria przejścia do grupy z leczeniem skojarzonym. Ze 148 pacjentek otrzymujących monoterapię, u 77 (52%) w momencie progresji choroby podjęto decyzję o zastosowaniu leczenia skojarzonego. Czas przeżycia bez progresji choroby (ang. Progression free survival, PFS) był pierwszorzędowym punktem końcowym badania, a wskaźnik odpowiedzi i czas przeżycia całkowitego (ang.

CHPL leku Brastib, tabletki powlekane, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Overall survival, OS) drugorzędowymi punktami końcowymi. Mediana wieku wynosiła 51 lat, a 13% pacjentek było w wieku 65 lat lub więcej. Dziewięćdziesiąt cztery procent (94%) należało do rasy kaukaskiej. Większość pacjentek w obu ramionach badania miała przerzuty do narządów miąższowych (w sumie 215 [73%] pacjentek). Ponadto, u 150 [50%] nowotwór nie wykazywał ekspresji receptorów dla hormonów. Podsumowanie punktów końcowych odnoszących się do skuteczności oraz dane dotyczące czasu przeżycia całkowitego zamieszczono w Tabeli 4 . Analiza podgrup oparta na predefiniowanym czynniku stratyfikacyjnym (status ekspresji receptorów dla hormonów w komórkach nowotworu) jest przedstawiona w Tabeli 5. Tabela 4 Czas przeżycia bez progresji choroby oraz czas przeżycia całkowitego (lapatynib w skojarzeniu z trastuzumabem)

CHPL leku Brastib, tabletki powlekane, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Lapatynib wskojarzeniu z trastuzumabem	Lapatinib wmonoterapii (N = 148)
Mediana PFS1, tygodnie	12,0	8,1
(95% CI)	(8,1, 16,0)	(7,6, 9,0)
Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,73 (0,57, 0,93)
Wartość P	0,008
Wskaźnik odpowiedzi, %	10,3	6,9
(95% CI)	(5,9, 16,4)	(3,4, 12,3)
Zgon	105	113
Mediana czasu przeżycia całkowitego1,	14,0	9,5
(95% CI)	(11,9, 17,2)	(7,6, 12,0)
Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,74 (0,57, 0,97)
Wartość P	0,026

CHPL leku Brastib, tabletki powlekane, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

PFS = czas przeżycia bez progresji choroby; CI = przedział ufności. 1. Estymacja Kaplana-Meiera Tabela 5 Podsumowanie czasu przeżycia bez progresji choroby oraz czasu przeżycia całkowitego w badaniach u pacjentek z niewykazującym ekspresji receptorów dla hormonów

CHPL leku Brastib, tabletki powlekane, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Mediana PFS	Mediana OS
Lapatynib + Trastuzumab	15,4 tygodnia (8,4, 16,9)	17,2 miesiąca (13,9, 19,2)
Lapatynib	8,2 tygodnia (7,4, 9,3)	8,9 miesiąca (6,7, 11,8)
HR (95% CI)	0,73 (0,52, 1,03)	0,62 (0,42, 0,90)

CHPL leku Brastib, tabletki powlekane, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie skojarzone lapatynibem i letrozolem Badano stosowanie lapatynibu w skojarzeniu z letrozolem w leczeniu pacjentek po menopauzie z zawansowanym rakiem piersi lub rakiem piersi z przerzutami, u których nowotwór wykazywał ekspresję receptorów hormonalnych (receptora estrogenowego [ER] i (lub) receptora progesteronu [PgR]). Badanie III fazy (EGF30008) było randomizowane, kontrolowane placebo i prowadzone metodą podwójnie ślepej próby. Do badania włączano pacjentki, które nie były uprzednio leczone z powodu raka z przerzutami. W grupie pacjentek, u których nowotwór wykazywał nadekspresję receptora HER2, włączono do badania tylko 2 pacjentki leczone uprzednio trastuzumabem, 2 pacjentki leczone uprzednio inhibitorem aromatazy, natomiast około połowa pacjentek otrzymała w przeszłości tamoksyfen. Pacjentki były przydzielane losowo do grupy otrzymującej letrozol w dawce 2,5 mg raz na dobę oraz lapatynib w dawce 1500 mg raz na dobę albo letrozol i placebo.

CHPL leku Brastib, tabletki powlekane, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Randomizację stratyfikowano pod względem umiejscowienia choroby i czasu, jaki upłynął od zakończenia stosowanego uprzednio adjuwantowego leczenia anty-estrogenowego. Status receptora HER2 oznaczono retrospektywnie w centralnych badaniach laboratoryjnych. Spośród wszystkich pacjentek podlegających randomizacji u 219 pacjentek nowotwór wykazywał nadekspresję receptora HER2. Ta grupa pacjentek stanowiła populację pierwotnie wskazaną do przeprowadzenia analizy skuteczności. U 952 pacjentek nowotwór nie wykazywał nadekspresji receptora HER2, natomiast u 115 pacjentek status receptora HER2 nie został potwierdzony (brak próbki guza, brak wyniku badania lub inna przyczyna). U pacjentek z rakiem piersi z przerzutami, u których nowotwór wykazywał nadekspresję receptora HER2, czas przeżycia bez progresji choroby (PFS) określony przez badacza był znacząco dłuższy w grupie otrzymującej letrozol i lapatynib w porównaniu z grupą otrzymującą letrozol i placebo.

CHPL leku Brastib, tabletki powlekane, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W populacji pacjentek, u których nowotwór nie wykazywał nadekspresji receptora HER2 nie stwierdzono korzyści w odniesieniu do PFS podczas stosowania letrozolu i lapatynibu w porównaniu ze stosowaniem letrozolu i placebo (patrz Tabela 6). Tabela 6 Czas przeżycia bez progresji choroby – dane z badania EGF30008 (lapatynib / letrozol)

CHPL leku Brastib, tabletki powlekane, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Populacja z nadekspresją HER2	Populacja bez nadekspresji HER2
N = 111	N = 108	N = 478	N = 474
Lapatynib 1500 mg / na dobę+ Letrozol 2,5 mg/doba	Letrozol2,5 mg/doba+ placebo	Lapatynib 1500 mg / na dobę+ Letrozol 2,5 mg/doba	Letrozol2,5 mg/doba+ placebo
Mediana PFS, tygodnie (95% CI)	35,4(24,1, 39,4)	13,0(12,0, 23,7)	59,7(48,6, 69,7)	58,3(47,9, 62,0)
Współczynnik	0,71 (0,53, 0,96)	0,90 (0,77, 1,05)
Wartość P	0,019	0,188
Wskaźnik obiektywnych	27,9%	14,8%	32,6%	31,6%
Iloraz szans	0,4 (0,2, 0,9)	0,9 (0,7, 1,3)
Wartość P	0,021	0,26
Wskaźnik korzyści klinicznej (CBR)	47,7%	28,7%	58,2%	31,6%
Iloraz szans	0,4 (0,2, 0,8)	1,0 (0,7, 1,2)
Wartość P	0,003	0,199
CI = przedział ufnościNadekspresja HER2 = IHC 3+ i (lub) pozytywny wynik FISH; brak nadekspresji HER2 = IHC 0, 1+ lub 2+ i (lub) negatywny wynik FISHWskaźnik korzyści klinicznej zdefiniowano jako całkowitą lub częściową odpowiedź oraz stabilizację choroby przez 6 miesięcy.

CHPL leku Brastib, tabletki powlekane, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W chwili przeprowadzenia końcowej analizy PFS (z medianą czasu obserwacji wynoszącą 2,64 roku) nie były dostępne wystarczające dane dotyczące przeżycia ogólnego i nie stwierdzono istotnej różnicy pomiędzy grupami otrzymującymi różne leczenie w populacji nadekspresją receptora HER2; nie uległo to zmianie podczas dodatkowej obserwacji (mediana czasu obserwacji wynosząca >7,5 roku; Tabela 7). Tabela 7 Czas przeżycia całkowitego (OS) – wyniki badania EGF30008 (wyłącznie w populacji z nadekspresją receptora HER2)

CHPL leku Brastib, tabletki powlekane, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Lapatynib 1500 mg / na dobę+ Letrozol 2,5 mg/ na dobę N=111	Letrozol 2,5 mg / na dobę+ placebo N=108
Zaplanowana wcześniej analiza OS (przeprowadzona na etapie końcowej analizy PFS, 03 czerwca 2008
Mediana czasu obserwacji (lata)	2,64	2,64
Zgon (%)	50 (45)	54 (50)
Współczynnik ryzykaa (95% CI), wartość pb	0,77 (0,52; 1,14); 0,185
Końcowa analiza OS (analiza post-hoc, 07 sierpnia 2013 r.)
Mediana czasu obserwacji (lata)	7,78	7,55
Zgon (%)	86 (77)	78 (72)
Współczynnik ryzyka (95% CI), wartość p	0,97 (0,07; 1,33); 0,848
Mediana wyników analizy Kaplana-Meiera; Współczynnik ryzyka i wartość p modelu regresji Coxa dostosowane do istotnych czynników prognostycznych.

CHPL leku Brastib, tabletki powlekane, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a. Estymacja współczynnika ryzyka terapii, gdzie <1 oznacza mniejsze ryzyko dla 2,5 mg letrozolu + 1500 mg lapatynibu w porównaniu do 2,5 mg letrozolu + placebo. b. Wartość P modelu regresji Coxa, w zależności od ogniska choroby i potwierdzonego w trakcie kwalifikacji do wcześniejszego leczenia uzupełniającego. Elektrofizjologia serca Wpływ lapatynibu na odstęp QT był oceniany w pojedynczo zaślepionym badaniu skrzyżowanym, kontrolowanym placebo z pojedynczą sekwencją (placebo i aktywne leczenie) u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi (EGF114271) (n=58). Podczas 4-dniowego okresu leczenia pacjentom podano trzy dawki odpowiadające placebo w odstępach co 12 godzin rano i wieczorem w dniu 1. oraz rano w dniu 2. Następnie w ten sam sposób podawano trzy dawki lapatynibu w wysokości 2000 mg. Pomiary, w tym zapis elektrokardiograficzny (EKG) i pobranie próbek do badań farmakokinetycznych były wykonywane na początku badania oraz w tych samych punktach czasowych w dniu 2. i w dniu 4.

CHPL leku Brastib, tabletki powlekane, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W populacji możliwej do oceny (n=37) obserwowano maksymalny średni ΔΔQTcF (90% CI) 8,75 ms (4,08; 13,42) po 10 godzinach od przyjęcia trzeciej dawki lapatynibu w wysokości 2 000 mg. Wartość ΔΔQTcF przekroczyła próg 5 ms, a górna granica 90% CI przekroczyła próg 10 ms w wielu punktach czasowych. Wyniki otrzymane w populacji do oceny farmakodynamiki (n=52) były zgodne z wynikami otrzymanymi w populacji możliwej do oceny [maksymalna wartość ΔΔQTcF (90% CI) 7,91 ms (4,13; 11,68) obserwowana 10 godzin po przyjęciu trzeciej dawki lapatynibu 2000 mg]. Istnieje dodatnia korelacja między stężeniami lapatynibu w osoczu a ΔΔQTcF. Lapatynib osiągał maksymalne średnie stężenie wynoszące 3920 (3450-4460) ng/ml (średnia geometryczna/95% CI), przekraczając średnią geometryczną C max ss i wartości 95% CI obserwowane po zastosowaniu zatwierdzonych schematów dawkowania.

CHPL leku Brastib, tabletki powlekane, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Można spodziewać się dodatkowego zwiększenia maksymalnej ekspozycji na lapatynib, jeśli lapatynib będzie wielokrotnie przyjmowany z pokarmem (patrz punkt 4.2 i 5.2) lub jednocześnie z silnymi inhibitorami CYP3A4. Gdy lapatynib jest stosowany w skojarzeniu z silnymi inhibitorami CYP3A4, należy spodziewać się, że odstęp QTc wydłuży się o 16,1 ms (12,6–20,3 ms), co wykazano w prognozowaniu opartym na modelu predykcyjnym (patrz punkt 4.4). Wpływ żywności na ekspozycję lapatynibu Biodostępność i przez to stężenie lapatynibu w osoczu są zwiększane przez pożywienie w zależności od jego zawartości oraz godziny spożycia posiłku. Podawanie lapatynibu jedną godzinę po posiłku powoduje w przybliżeniu 2–3 krotne zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej w porównaniu do podawania jedną godzinę przed posiłkiem (patrz punkty 4.5 i 5.2).

CHPL leku Brastib, tabletki powlekane, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań referencyjnego produktu leczniczego zawierającego lapatynib we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu raku piersi (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Brastib, tabletki powlekane, 250 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Całkowita biodostępność lapatynibu po podaniu doustnym jest nieznana, ale jest niepełna i zmienna (około 70% współczynnik zmienności w AUC). Stężenia w surowicy pojawiają się z medianą czasu opóźnienia 0,25 godziny (zakres od 0 do 1,5 godziny). Maksymalne stężenie osoczowe (C max ) lapatynibu osiągane jest około 4 godzin po podaniu. W stanie stacjonarnym podczas codziennego stosowania dawki 1250 mg średnia geometryczna (współczynnik zmienności) wartości C max wynosi 2,43 (76%) μg/ml i wartości AUC 36,2 (79%) μg*hr/ml. Ogólnoustrojowa ekspozycja na lapatynib zwiększa się, kiedy podawany jest on razem z jedzeniem. Wartości AUC były odpowiednio około 3 razy i 4 razy większe (C max około 2,5 i 3 razy większe), kiedy lapatynib podawany był z jedzeniem o małej zawartości tłuszczu (5% tłuszczu [500 kalorii]) lub z jedzeniem o dużej zawartości tłuszczu (50% tłuszczu [1000 kalorii]), w porównaniu z podawaniem na czczo.

CHPL leku Brastib, tabletki powlekane, 250 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ekspozycja ogólnoustrojowa na lapatynib jest także zależna od czasu podania w stosunku do spożycia posiłku. W porównaniu do podawania 1 godzinę przed śniadaniem niskotłuszczowym średnie wartości AUC były odpowiednio, w przybliżeniu 2- i 3-krotnie większe, kiedy lapatynib był podawany 1 godzinę po nisko- lub wysokotłuszczowym posiłku. Dystrybucja Lapatynib silnie wiąże się (więcej niż 99%) z albuminami i alfa-1 kwaśnymi glikoproteinami. Badania in vitro wskazują, że lapatynib jest substratem dla białek transportujących BCRP (ABCG1) i p-glikoproteiny (ABCB1). Wykazano in vitro , że lapatynib w klinicznie istotnych stężeniach hamuje te pompy transportujące, podobnie jak transporter wychwytu wątrobowego OATP 1B1, (wartości IC 50 były równe 2,3 µg/ml). Kliniczne znaczenie tych działań dla farmakokinetyki innych produktów leczniczych czy aktywności farmakologicznej innych przeciwnowotworowych produktów leczniczych nie jest znane.

CHPL leku Brastib, tabletki powlekane, 250 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolizm Lapatynib jest intensywnie metabolizowany, głównie przez CYP3A4 i CYP3A5, z małym udziałem CYP2C19 i CYP2C8, do różnych utlenionych metabolitów, z których żaden nie stanowi więcej niż 14% dawki wydalanej z kałem lub 10% stężenia lapatynibu w osoczu. Lapatynib w klinicznie istotnych stężeniach hamuje in vitro CYP3A (Ki 0,6 do 2,3 μg/ml) i CYP2C8 (0,3 μg/ml). Lapatynib nie hamuje w istotny sposób następujących enzymów ludzkich mikrosomów wątrobowych: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6 czy enzymów UGT ( in vitro wartości IC 50 były większe lub równe 6,9 μg/ml). Eliminacja Okres półtrwania lapatynibu mierzony po podaniu pojedynczej dawki zwiększa się wraz ze zwiększeniem dawki. Jednakże podczas codziennego dawkowaniu lapatynibu stan stacjonarny uzyskuje się w ciągu 6 do 7 dni, co wskazuje na efektywny okres półtrwania 24 godziny. Lapatynib jest głównie eliminowany drogą metabolizmu przez CYP3A4/5. Wydzielanie do żółci może również mieć udział w eliminacji.

CHPL leku Brastib, tabletki powlekane, 250 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zasadniczą drogą wydalania lapatynibu i jego metabolitów jest kał. Ilość niezmienionego lapatynibu w kale osiąga medianę 27% (zakres od 3% do 67%) dawki podanej doustnie. Mniej niż 2% dawki podanej doustnie jest wydalane z moczem (w postaci lapatynibu i jego metabolitów). Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono specyficznych badań dotyczących farmakokinetyki lapatynibu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek ani u pacjentów poddawanych hemodializie. Dostępne dane wskazują, że nie ma potrzeby modyfikacji dawki leku u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby Badano farmakokinetykę lapatynibu u pacjentów z umiarkowanymi (n = 8) lub ciężkimi (n = 4) zaburzeniami czynności wątroby (odpowiednio, 7–9 punktów w skali Childa-Pugha i powyżej 9 punktów) i u 8 zdrowych ochotników w grupie kontrolnej.

CHPL leku Brastib, tabletki powlekane, 250 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ogólnoustrojowa ekspozycja (AUC) na lapatynib po podaniu pojedynczej doustnej dawki 100 mg zwiększyła się o około 56% i 85% odpowiednio u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania lapatynibu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.4).

CHPL leku Brastib, tabletki powlekane, 250 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badano działanie lapatynibu u ciężarnych szczurów i królików, którym podawano doustnie dawki 30, 60, 120 mg/kg mc./dobę. Nie stwierdzono działania teratogennego, jednakże u szczurów po zastosowaniu dawki ≥60 mg/kg mc./dobę (4-krotność oczekiwanej klinicznie ekspozycji u ludzi) stwierdzono mniejsze anomalie (lewostronne położenie tętnicy pępowinowej, żebro szyjne, przedwczesne kostnienie). U królików stosowanie lapatynibu związane było z toksycznością matczyną po zastosowaniu dawek 60 i 120 mg/kg mc./dobę (odpowiednio 8% i 23% oczekiwanej klinicznie ekspozycji u ludzi) i poronieniami po zastosowaniu dawki 120 mg/kg mc./dobę. Po zastosowaniu dawek ≥60 mg/kg mc./dobę stwierdzano zmniejszenie masy płodów i mniejsze zaburzenia układu szkieletowego. W badaniu prenatalnego i postnatalnego rozwoju u szczurów, obserwowano zmniejszenie przeżycia młodych pomiędzy dniem narodzin i 21.

CHPL leku Brastib, tabletki powlekane, 250 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

dniem życia po zastosowaniu dawki 60 mg/kg mc./dobę lub większej (5-krotność oczekiwanej klinicznie ekspozycji u ludzi). Największa dawka nie dająca takich efektów wynosiła w tym badaniu 20 mg/kg mc./dobę. W badaniach rakotwórczości po doustnym podaniu lapatynibu odnotowano ciężkie zmiany skórne po podaniu największych badanych dawek, po których ekspozycja na lek oceniana na podstawie AUC była do dwóch razy większa u myszy i samców szczurów i do 15 razy większa u samic szczurów w porównaniu z ekspozycją u ludzi po podaniu lapatynibu w dawce 1250 mg raz na dobę. Nie stwierdzono działania rakotwórczego u myszy. U szczurów w niektórych grupach stwierdzono zwiększenie częstości występowania łagodnych naczyniaków krezkowych węzłów chłonnych w porównaniu z grupą kontrolną. Stwierdzono również zwiększenie częstości występowania zawałów nerki oraz martwicy brodawek nerkowych u samic szczurów po ekspozycji 7 i 10 razy większej w porównaniu z ekspozycją u ludzi po podaniu lapatynibu w dawce 1250 mg raz na dobę.

CHPL leku Brastib, tabletki powlekane, 250 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Znaczenie tych wyników dla ludzi nie zostało określone. U szczurów nie stwierdzono wpływu na czynność gonad męskich i żeńskich, kojarzenie się lub płodność po zastosowaniu dawek do 120 mg/kg mc./dobę (samice) i do 180 mg/kg mc./dobę (samce) (odpowiednio 8-krotność i 3-krotność oczekiwanej klinicznie ekspozycji u ludzi). Wpływ na płodność człowieka nie jest znany. Nie stwierdzono działania klastogennego ani mutagennego lapatynibu w serii testów obejmujących test aberracji chromosomów chomika chińskiego, płytkowy test Amesa, test aberracji chromosomów ludzkich limfocytów i test aberracji chromosomów szpiku kostnego szczura in vivo .

CHPL leku Brastib, tabletki powlekane, 250 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Celuloza mikrokrystaliczna (typ 101) Powidon K30 Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A) Magnezu stearynian Otoczka tabletki Hypromeloza 2910 (3 mPa·s i 6 mPa·s) Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol 400 Polisorbat 80 Żelaza tlenek żółty (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 30 miesięcy 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Ten produkt leczniczy nie wymaga żadnych specjalnych warunków przechowywania. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Produkt Brastib jest dostępny w blistrach lub w butelkach w tekturowym pudełku. Blistry Dawkowanie w leczeniu skojarzonym Brastib / kapecytabina Każde opakowanie produktu leczniczego Brastib zawiera 70 tabletek powlekanych w blistrach z folii Aluminium/OPA/Aluminium/PVC po 10 tabletek każdy.

CHPL leku Brastib, tabletki powlekane, 250 mg

Dane farmaceutyczne

Każde opakowanie produktu leczniczego Brastib zawiera 70 x 1 tabletek powlekanych w blistrach jednodawkowych z folii Aluminium/OPA/Aluminium/PVC po 10 tabletek każdy. Opakowanie zbiorcze zawiera 140 tabletek powlekanych (2 opakowania po 70 tabletek) w blistrach z folii Aluminium/OPA/Aluminium/PVC). Opakowanie zbiorcze zawiera 140 x 1 tabletek powlekanych (2 opakowania po 70 x 1 tabletek) w blistrach jednodawkowych z folii Aluminium/OPA/Aluminium/PVC. Dawkowanie w leczeniu skojarzonym produktem Brastib i inhibitorem aromatazy Każde opakowanie produktu leczniczego Brastib zawiera 84 tabletki powlekane w blistrach z folii Aluminium/OPA/Aluminium/PVC po 6 tabletek każdy. Każde opakowanie produktu leczniczego Brastib zawiera 84 x 1 tabletki powlekane w blistrach jednodawkowych z folii Aluminium/OPA/Aluminium/PVC po 6 tabletek każdy.

CHPL leku Brastib, tabletki powlekane, 250 mg

Dane farmaceutyczne

Butelki Produkt Brastib jest również dostępny w butelkach z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z polipropylenowym (PP) zamknięciem zabezpieczającym przed dostępem dzieci, zawierających 84 tabletki powlekane. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane pozostałości produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO GIOTRIF 20 mg tabletki powlekane GIOTRIF 30 mg tabletki powlekane GIOTRIF 40 mg tabletki powlekane GIOTRIF 50 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY GIOTRIF 20 mg tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 20 mg afatynibu (w postaci dimaleinianu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Jedna tabletka powlekana zawiera 118 mg laktozy (w postaci jednowodnej). GIOTRIF 30 mg tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 30 mg afatynibu (w postaci dimaleinianu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Jedna tabletka powlekana zawiera 176 mg laktozy (w postaci jednowodnej). GIOTRIF 40 mg tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 40 mg afatynibu (w postaci dimaleinianu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Jedna tabletka powlekana zawiera 235 mg laktozy (w postaci jednowodnej). GIOTRIF 50 mg tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 50 mg afatynibu (w postaci dimaleinianu).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Substancja pomocnicza o znanym działaniu Jedna tabletka powlekana zawiera 294 mg laktozy (w postaci jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). GIOTRIF 20 mg tabletki powlekane Biała do żółtawej, okrągła, obustronnie wypukła tabletka powlekana o ściętych brzegach, z wytłoczonym kodem „T20” po jednej stronie oraz logo Boehringer Ingelheim po drugiej stronie. GIOTRIF 30 mg tabletki powlekane Ciemnoniebieska, okrągła, obustronnie wypukła tabletka powlekana o ściętych brzegach, z wytłoczonym kodem „T30” po jednej stronie oraz logo Boehringer Ingelheim po drugiej stronie. GIOTRIF 40 mg tabletki powlekane Jasnoniebieska, okrągła, obustronnie wypukła tabletka powlekana o ściętych brzegach, z wytłoczonym kodem „T40” po jednej stronie oraz logo Boehringer Ingelheim po drugiej stronie.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

GIOTRIF 50 mg tabletki powlekane Ciemnoniebieska, owalna, obustronnie wypukła tabletka powlekana z wytłoczonym kodem „T50” po jednej stronie oraz logo Boehringer Ingelheim po drugiej stronie.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy GIOTRIF w monoterapii jest wskazany do stosowania w leczeniu  dorosłych pacjentów nieleczonych wcześniej lekami z grupy inhibitorów kinazy tyrozynowej receptora naskórkowego czynnika wzrostu (TKI EGFR) z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP) z aktywującą mutacją (mutacjami) EGFR;  dorosłych pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym NDRP o histologii płaskonabłonkowej z progresją podczas lub po zakończeniu chemioterapii opartej na związku platyny (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie z wykorzystaniem produktu leczniczego GIOTRIF powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarza posiadającego doświadczenie w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Status mutacji EGFR powinien być potwierdzony przed rozpoczęciem terapii produktem leczniczym GIOTRIF (patrz punkt 4.4). Dawkowanie Zalecana dawka to 40 mg raz na dobę. Ten produkt leczniczy powinien być przyjmowany na czczo. Nie należy spożywać posiłków co najmniej 3 godziny przed i 1 godzinę po przyjęciu tego produktu leczniczego (patrz punkty 4.5 i 5.2). Leczenie produktem leczniczym GIOTRIF powinno być kontynuowane do czasu wystąpienia progresji choroby lub braku tolerancji przez pacjenta (patrz Tabela 1 poniżej). Zwiększenie dawki Można rozważyć zwiększenie dawki do maksymalnie 50 mg/dobę u pacjentów, którzy tolerują dawkę początkową 40 mg/dobę (tzn.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Dawkowanie

brak biegunki, wysypki skórnej, zapalenia jamy ustnej i innych działań niepożądanych stopnia > 1 wg CTCAE) w ciągu pierwszego cyklu leczenia (21 dni w przypadku NDRP z mutacją EGFR i 28 dni w przypadku płaskonabłonkowego NDRP). Nie należy zwiększać dawki u pacjentów, u których wcześniej ją zmniejszono. Maksymalna dobowa dawka to 50 mg. Dostosowanie dawki do działań niepożądanych Skutecznym sposobem postępowania w przypadku wystąpienia objawowych działań niepożądanych (np. ciężkiej/uporczywej biegunki lub skórnych działań niepożądanych) może być czasowe przerwanie leczenia oraz zmniejszenie dawki lub zakończenie leczenia produktem leczniczym GIOTRIF, jak przedstawiono w Tabeli 1 (patrz punkty 4.4 i 4.8). Tabela 1: Informacje dotyczące modyfikacji dawki w przypadku wystąpienia działań niepożądanych

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Dawkowanie

Działania niepożądane wg CTCAEa	Zalecane dawkowanie
Działania niepożądane stopnia 1. lub 2.	Brak przerwy w leczeniub	Brak modyfikacjidawki
Działania niepożądane stopnia 2. (przedłużające sięc lub nietolerowane) lub stopnia ≥ 3.	Należy przerwać leczenie do czasu uzyskania stopnia 0/1b	Wznowienie terapiiw dawce zmniejszonej o 10 mgd

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Dawkowanie

a Wspólne kryteria terminologiczne dotyczące zdarzeń niepożądanych National Cancer Institute, (ang. NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events) b W razie wystąpienia biegunki należy natychmiast przyjąć przeciwbiegunkowe produkty lecznicze (np. loperamid), a w przypadku uporczywej biegunki kontynuować ich przyjmowanie aż do czasu jej ustąpienia. c Biegunka trwająca > 48 godzin i (lub) wysypka trwająca > 7 dni d Jeśli pacjent nie toleruje dawki 20 mg/dobę, należy rozważyć zakończenie leczenia produktem leczniczym GIOTRIF. W przypadku ostrych lub pogarszających się objawów ze strony układu oddechowego należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia choroby śródmiąższowej płuc (ChŚP). W takich przypadkach należy przerwać leczenie do czasu dokonania oceny lekarskiej. Jeżeli rozpoznana zostanie śródmiąższowa choroba płuc, należy zakończyć podawanie produktu leczniczego GIOTRIF i w razie konieczności rozpocząć odpowiednie leczenie (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Dawkowanie

Pominięcie dawki Jeśli pacjent pominie dawkę produktu leczniczego, powinien przyjąć ją jak najszybciej tego samego dnia. Jeżeli jednak następną dawkę należy przyjąć w ciągu 8 godzin, nie należy przyjmować pominiętej dawki. Zastosowanie inhibitorów glikoproteiny-P (P-gp) Jeśli konieczne jest przyjmowanie inhibitorów P-gp, to powinno się je podać naprzemiennie, tzn. dawkę inhibitora P-gp powinno się przyjąć z zachowaniem możliwie jak największego odstępu czasowego od podania dawki produktu leczniczego GIOTRIF. Najlepiej z zachowaniem odstępu 6 godzin (w przypadku inhibitorów P-gp podawanych dwa razy na dobę) lub 12 godzin (w przypadku inhibitorów P-gp podawanych raz na dobę) od podania produktu leczniczego GIOTRIF (patrz punkt 4.5). Szczególne grupy pacjentów Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Stwierdzono zwiększoną ekspozycję na afatynib u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynność nerek (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Dawkowanie

Nie ma konieczności modyfikacji dawki początkowej u pacjentów z łagodnymi (eGFR 60–89 ml/min/1,73 m²), umiarkowanymi (eGFR 30-59 ml/min/1,73 m²) ani ciężkimi (eGFR 15–29 ml/min/1,73 m²) zaburzeniami czynność nerek. Należy monitorować pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynność nerek (eGFR 15-29 ml/min/1,73 m²) i zmodyfikować odpowiednio dawkę produktu leczniczego GIOTRIF w razie jego nietolerancji. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego GIOTRIF u pacjentów z wartością eGFR < 15 ml/min/1,73 m² ani u pacjentów dializowanych. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Ekspozycja na afatynib nie zmienia się znacząco u pacjentów z łagodnymi (stopień A w skali Child-Pugh) lub umiarkowanymi (stopień B w skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Nie ma konieczności modyfikacji dawki początkowej u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Dawkowanie

Nie badano tego produktu leczniczego u pacjentów z ciężkimi (stopień C w skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego GIOTRIF w tej populacji (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Stosowanie produktu leczniczego GIOTRIF u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniu NDRP. Leczenie dzieci lub młodzieży produktem leczniczym GIOTRIF (patrz punkty 5.1 i 5.2) nie jest poparte badaniem klinicznym przeprowadzonym z udziałem pacjentów pediatrycznych z innymi schorzeniami. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego. Z tego względu nie zaleca się stosowania tego produktu leczniczego u dzieci i młodzieży. Sposób podawania Ten produkt leczniczy jest przeznaczony do podawania doustnego. Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą. Jeśli połknięcie całej tabletki nie jest możliwe, można ją rozpuścić w 100 ml niegazowanej wody. Nie należy stosować żadnych innych płynów.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Dawkowanie

Tabletkę należy umieścić w wodzie bez jej uprzedniego rozkruszania, od czasu do czasu mieszając przez maksymalnie 15 minut, do momentu aż rozpadnie się na bardzo małe cząstki. Zawiesinę należy wypić natychmiast. Szklankę należy przepłukać około 100 ml wody, którą także należy wypić. Zawiesinę można także podać przez zgłębnik żołądkowy.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na afatynib lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ocena statusu mutacji EGFR Oceniając status mutacji EGFR u pacjenta ważne jest, aby wybrać poprawnie zwalidowaną i wiarygodną metodologię, co pozwoli uniknąć fałszywie ujemnych lub fałszywie dodatnich wyników. Biegunka W trakcie leczenia produktem leczniczym GIOTRIF zgłaszano przypadki biegunki, w tym ciężkiej biegunki (patrz punkt 4.8). Biegunka może powodować odwodnienie, któremu mogą towarzyszyć zaburzenia czynności nerek, które w rzadkich przypadkach prowadziły do zgonu. Biegunka występowała zazwyczaj w pierwszych 2 tygodniach leczenia. Biegunka 3. stopnia występowała zazwyczaj w pierwszych 6 tygodniach leczenia. Aktywne leczenie biegunki, w tym odpowiednie nawodnienie połączone z przyjmowaniem przeciwbiegunkowych produktów leczniczych, szczególnie w pierwszych 6 tygodniach leczenia odgrywa istotną rolę i powinno być rozpoczęte po wystąpieniu pierwszych objawów biegunki.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy zastosować przeciwbiegunkowe produkty lecznicze (np. loperamid), a w razie konieczności w największej zalecanej zatwierdzonej dawce. Przeciwbiegunkowe produkty lecznicze powinny być łatwo dostępne dla pacjentów, aby można je było zastosować po wystąpieniu pierwszych objawów biegunki i kontynuować leczenie przez 12 godzin od ustąpienia biegunki. Pacjenci, u których wystąpiła ciężka biegunka mogą wymagać przerwy w leczeniu i zmniejszenia dawki lub całkowitego przerwania leczenia produktem leczniczym GIOTRIF (patrz punkt 4.2). Pacjenci odwodnieni mogą wymagać dożylnego podania elektrolitów i płynów. Skórne działania niepożądane Odnotowano przypadki wysypki/trądziku u pacjentów leczonych tym produktem leczniczym (patrz punkt 4.8). Wysypka ma zazwyczaj postać łagodnej lub umiarkowanej wysypki rumieniowatej i trądzikopodobnej, która może występować lub nasilać się w miejscach narażonych na działanie słońca.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentom, którzy narażeni są na działanie słońca, zaleca się stosowanie odzieży ochronnej i preparatów ochronnych z filtrem przeciwsłonecznym. Wczesne leczenie reakcji skórnych (emolientami, antybiotykami) może ułatwić długotrwałe stosowanie produktu leczniczego GIOTRIF. U pacjentów z ciężkimi reakcjami skórnymi może także być konieczne tymczasowe przerwanie terapii, zmniejszenie dawki (patrz punkt 4.2), dodatkowe leczenie oraz skierowanie do lekarza specjalisty w zakresie leczenia objawów dermatologicznych. Odnotowano przypadki pęcherzowych, pęcherzykowych i złuszczających chorób skóry, w tym rzadkie przypadki sugerujące zespół Stevensa-Johnsona i toksycznej nekrolizy naskórka. Należy przerwać lub całkowicie zaprzestać leczenia tym produktem leczniczym, jeśli u pacjenta wystąpią ciężkie zmiany pęcherzowe, pęcherzykowe lub złuszczające (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Płeć żeńska, mniejsza masa ciała oraz współistniejące zaburzenia czynności nerek Większą ekspozycję na afatynib zaobserwowano u kobiet, pacjentów z mniejszą masą ciała oraz ze współistniejącymi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Może to powodować większe ryzyko działań niepożądanych, a w szczególności biegunki, wysypki/trądziku i zapalenia jamy ustnej. U pacjentów z tymi czynnikami ryzyka zaleca się ściślejszą obserwację. Choroba śródmiąższowa płuc (ChŚP) Istnieją doniesienia o przypadkach choroby śródmiąższowej płuc lub działań niepożądanych o zbliżonym obrazie chorobowym (takich jak nacieki w płucach, zapalenie płuc, zespół ostrej niewydolności oddechowej, alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych), w tym przypadkach śmiertelnych, u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy GIOTRIF w leczeniu NDRP.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Występowanie działań niepożądanych o obrazie chorobowym zbliżonym do choroby śródmiąższowej płuc odnotowano u 0,7% z pacjentów leczonych produktem leczniczym GIOTRIF we wszystkich badaniach klinicznych (w tym 0,5% pacjentów z działaniami niepożądanymi o obrazie chorobowym zbliżonym do choroby śródmiąższowej płuc stopnia ≥ 3 wg CTCAE). W badaniach nie uczestniczyli pacjenci z chorobą śródmiąższową płuc w wywiadzie. Aby wykluczyć chorobę śródmiąższową płuc, należy przeprowadzić skrupulatną ocenę wszystkich pacjentów z objawami płucnymi (duszność, kaszel, gorączka) charakteryzującymi się ostrym początkiem i (lub) niewyjaśnionym nasileniem. Należy przerwać leczenie tym produktem leczniczym do czasu zakończenia oceny tych objawów. Jeżeli rozpoznana zostanie choroba śródmiąższowa płuc, należy całkowicie zaprzestać leczenia produktem leczniczym GIOTRIF i w razie konieczności rozpocząć odpowiednie leczenie (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Ciężkie zaburzenia czynności wątroby Przypadki niewydolności wątroby, niekiedy zakończone zgonem, podczas leczenia tym produktem leczniczym odnotowano u mniej niż 1% pacjentów. Do czynników ryzyka u tych pacjentów należały występująca wcześniej choroba wątroby i (lub) choroby współistniejące związane z progresją podstawowej choroby nowotworowej. Zaleca się przeprowadzanie okresowych badań czynności wątroby u pacjentów z występującą wcześniej chorobą wątroby. W głównych badaniach klinicznych zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) i asparaginianowej (AspAT) w stopniu 3 obserwowano u 2,4% (LUX-Lung 3) i 1,6% (LUX-Lung 8) pacjentów z prawidłowymi wyjściowymi wynikami badań czynności wątroby, przyjmujących dawkę 40 mg na dobę. W badaniu LUX-Lung 3 aktywność AspAT/AlAT w stopniu 3 u pacjentów z nieprawidłowymi wyjściowymi wynikami badań czynności wątroby była około 3,5 razy wyższa.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

W badaniu LUX-Lung 8 nie było przypadków zwiększenia aktywności AspAT/AlAT stopnia 3 u pacjentów z nieprawidłowymi wyjściowymi wynikami badań czynności wątroby (patrz punkt 4.8). Przerwanie leczenia może być konieczne u pacjentów z pogarszającą się czynnością wątroby (patrz punkt 4.2). U pacjentów, u których podczas przyjmowania produktu leczniczego GIOTRIF wystąpią ciężkie zaburzenia czynności wątroby, należy na stałe zaprzestać leczenia. Perforacje przewodu pokarmowego Podczas leczenia produktem leczniczym GIOTRIF perforację przewodu pokarmowego, w tym przypadki zakończone zgonem, zgłaszano u 0,2% pacjentów we wszystkich randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych. W większości przypadków perforacja przewodu pokarmowego była związana z innymi, znanymi czynnikami ryzyka, w tym z jednocześnie stosowanymi lekami, takimi jak kortykosteroidy, leki z grupy NLPZ lub leki antyangiogenne, ze współistniejącą chorobą wrzodową przewodu pokarmowego w wywiadzie, współistniejącą chorobą uchyłkową jelit, wiekiem lub przerzutami w jelitach w miejscach perforacji.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów, u których podczas przyjmowania produktu leczniczego GIOTRIF wystąpiła perforacja przewodu pokarmowego, należy na stałe zaprzestać leczenia. Zapalenie rogówki W przypadku wystąpienia takich objawów jak ostre lub pogarszające się zapalenia oka, łzawienie, nadwrażliwość na światło, nieostre widzenie, ból oka i (lub) zaczerwienienie oka należy niezwłocznie zgłosić się do okulisty. W przypadku potwierdzenia rozpoznania wrzodziejącego zapalenia rogówki należy tymczasowo przerwać lub zakończyć leczenie produktem leczniczym GI{OTRIF. W przypadku zdiagnozowania zapalenia rogówki należy dokładnie rozważyć korzyści i zagrożenia wynikające z kontynuacji leczenia. Należy zachować ostrożność podczas stosowania tego produktu leczniczego u pacjentów z zapaleniem rogówki, wrzodziejącym zapaleniem rogówki lub ciężką postacią zespołu suchego oka w wywiadzie. Stosowanie soczewek kontaktowych jest także czynnikiem ryzyka wystąpienia zapalenia rogówki i owrzodzenia (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Czynność lewej komory serca Stwierdzono związek między zaburzeniami czynności lewej komory serca a hamowaniem HER2. Dostępne dane pochodzące z badań klinicznych nie wskazują na niekorzystne działanie tego produktu leczniczego na kurczliwość mięśnia sercowego. Jednakże nie prowadzono badań z tym produktem leczniczym u pacjentów z nieprawidłową frakcją wyrzutową lewej komory (ang. left ventricular ejection fraction, LVEF) ani z poważnymi chorobami serca w wywiadzie. U pacjentów, u których występują sercowe czynniki ryzyka oraz tych, u których występują choroby, które mogą wpłynąć na LVEF, należy rozważyć obserwację czynności serca, w tym ocenę LVEF przed i podczas leczenia. U pacjentów, u których podczas leczenia wystąpią istotne objawy sercowe, należy rozważyć obserwację czynności serca, w tym ocenę LVEF. U pacjentów z frakcją wyrzutową poniżej dolnej granicy normy należy rozważyć konsultację kardiologiczną oraz tymczasowe przerwanie lub zakończenie leczenia.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Interakcje z glikoproteiną-P (P-gp) Jednoczesne stosowanie z silnymi induktorami P-gp może zmniejszać ekspozycję na afatynib (patrz punkt 4.5). Laktoza Produkt leczniczy zawiera laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje z układami transportującymi leki Wpływ inhibitorów glikoproteiny-P (P-gp) i białka oporności raka piersi (BCRP) na afatynib Badania in vitro wykazały, że afatynib jest substratem P-gp i BCRP. Po podaniu silnego inhibitora P-gp i BCRP rytonawiru (200 mg dwa razy na dobę przez 3 dni) na 1 godzinę przed pojedynczą dawką 20 mg produktu leczniczego GIOTRIF, ekspozycja na afatynib wzrosła o 48% (pole pod krzywą (AUC 0-∞ )) oraz 39% (maksymalne stężenie w osoczu (C max )). Z drugiej strony, kiedy rytonawir podano jednocześnie lub 6 godzin po podaniu 40 mg produktu leczniczego GIOTRIF, biodostępność względna afatynibu wynosiła odpowiednio 119% (AUC 0-∞ ) i 104% (C max ) oraz 111% (AUC 0-∞ ) i 105% (C max ). Z tego względu silne inhibitory P-gp (w tym m.in.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Interakcje

rytonawir, cyklosporyna A, ketokonazol, itrakonazol, erytromycyna, werapamil, chinidyna, takrolimus, nelfinawir, sakwinawir, amiodaron) zaleca się podawać naprzemiennie, najlepiej z zachowaniem 6 lub 12 godzin odstępu od podania produktu leczniczego GIOTRIF (patrz punkt 4.2). Wpływ induktorów P-gp na afatynib Wcześniejsze stosowanie silnego induktora P-gp ryfampicyny (600 mg raz na dobę przez 7 dni) zmniejszyło stężenie afatynibu w osoczu o 34% (AUC 0-∞ ) i 22% (C max ) po podaniu pojedynczej dawki produktu leczniczego GIOTRIF wynoszącej 40 mg. Silne induktory P-gp (w tym m.in. ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina, fenobarbital lub ziele dziurawca (Hypericum perforatum) ) mogą zmniejszać ekspozycję na afatynib (patrz punkt 4.4). Wpływ afatynibu na substraty P-gp Na podstawie wyników badań in vitro dowiedziono, że afatynib jest umiarkowanym inhibitorem P-gp.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Interakcje

Jednakże w oparciu o dane kliniczne uważa się, że jest mało prawdopodobne, że leczenie produktem leczniczym GIOTRIF powoduje zmiany w stężeniu innych substratów P-gp w osoczu. Interakcje z BCRP Badania in vitro wykazały, że afatynib jest substratem oraz inhibitorem transportera BCRP. Afatynib może zwiększać biodostępność substratów BCRP podawanych doustnie (w tym m.in. rozuwastatyny i sulfasalazyny). Wpływ żywności na afatynib Jednoczesne podanie posiłku z dużą zawartością tłuszczu i produktu leczniczego GIOTRIF powodowało istotne zmniejszenie ekspozycji na afatynib o około 50% dla C max oraz 39% dla AUC 0-∞ . Ten produkt leczniczy powinien być podawany na czczo (patrz punkty 4.2i 5.2).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Ze względów bezpieczeństwa kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić, by unikały zajścia w ciążę podczas stosowania produktu leczniczego GIOTRIF. Podczas leczenia i przez co najmniej 1 miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki należy stosować odpowiednie metody antykoncepcji. Ciąża Biorąc pod uwagę mechanizm działania, wszystkie produkty lecznicze, których działanie ukierunkowane jest na EGFR, są potencjalnie szkodliwe dla płodu. Badania na zwierzętach, które otrzymywały afatynib, nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Badania na zwierzętach nie wykazały objawów teratogenności, także w dawkach śmiertelnych dla matki. Niepożądane zmiany występowały jedynie po dawkach toksycznych. Jednakże ekspozycja układowa uzyskana u zwierząt znajdowała się w przedziale zbliżonym lub poniżej poziomów zaobserwowanych u pacjentów (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania tego produktu leczniczego u kobiet w okresie ciąży. Ryzyko dla ludzi jest nieznane. Jeśli produkt leczniczy GIOTRIF jest stosowany w okresie ciąży lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas lub po otrzymywaniu produktu leczniczego GIOTRIF, należy ją poinformować o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. Karmienie piersią Dostępne dane farmakokinetyczne pochodzące z badań przeprowadzonych na zwierzętach potwierdziły wydzielanie afatynibu z mlekiem (patrz punkt 5.3). W związku z tym prawdopodobne jest, że afatynib przenika do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Należy odradzać karmienie piersią matkom otrzymującym ten produkt leczniczy. Płodność Nie przeprowadzono badań u ludzi dotyczących wpływu afatynibu na płodność.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Dostępne niekliniczne dane toksykologiczne wykazały wpływ większych dawek produktu leczniczego na narządy rozrodcze, dlatego nie można wykluczyć negatywnego wpływu tego produktu leczniczego na płodność u człowieka.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy GIOTRIF wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas leczenia u niektórych pacjentów zgłaszano działania niepożądane dotyczące oczu (zapalenie spojówek, suchość oka, zapalenie rogówki) (patrz punkt 4.8), co może wpłynąć na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Rodzaje działań niepożądanych są ogólnie związane z mechanizmem działania afatynibu, tj. hamowaniem EGFR. Podsumowanie wszystkich działań niepożądanych zamieszczono w Tabeli 2. Do najczęstszych działań niepożądanych należały biegunka i skórne działania niepożądane (patrz punkt 4.4) oraz zapalenie jamy ustnej i zanokcica (patrz również Tabela 3, 4 i 5). Generalnie zmniejszenie dawki (patrz punkt 4.2) wiązało się ze zmniejszeniem częstości występowania częstych działań niepożądanych. Wśród pacjentów, którzy otrzymywali produkt leczniczy GIOTRIF w dawce 40 mg raz na dobę, u 57% pacjentów w badaniu LUX-Lung 3 i u 25% pacjentów w badaniu LUX-Lung 8 konieczne było zmniejszenie dawki z powodu wystąpienia działań niepożądanych.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Działania niepożądane

Odsetek pacjentów, u których zaprzestano terapii ze względu na działania niepożądane biegunkę oraz wysypkę/trądzik, wynosił odpowiednio 1,3% i 0% w badaniu LUX-Lung 3 oraz 3,8% i 2,0% w badaniu LUX-Lung 8. Działania niepożądane o obrazie chorobowym zbliżonym do choroby śródmiąższowej płuc zgłoszono u 0,7% pacjentów leczonych afatynibem. Odnotowano występowanie pęcherzowych, pęcherzykowych i złuszczających chorób skóry, w tym rzadkich przypadków sugerujących zespół Stevensa-Johnsona i toksyczną nekrolizę naskórka, chociaż w tych przypadkach stwierdzono inne możliwe przyczyny (patrz punkt 4.4). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Tabela 2 podsumowuje częstość występowania działań niepożądanych we wszystkich badaniach u pacjentów z NDRP oraz działań niepożądanych zaobserwowanych w okresie po dopuszczeniu do obrotu, w których podawano dobową dawkę produktu leczniczego GIOTRIF w monoterapii wynoszącą 40 mg lub 50 mg.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane uszeregowano według częstości występowania w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 2: Podsumowanie działań niepożądanych według częstości występowania

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Działania niepożądane

Układ	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze	Zanokcica1	Zapalenie pęcherzamoczowego
Zaburzenia metabolizmui odżywiania	Zmniejszenie apetytu	Odwodnienie Hipokaliemia
Zaburzenia układunerwowego		Zaburzeniaodczuwania smaku
Zaburzenia oka		Zapalenie spojówek Suchość oka	Zapalenie rogówki
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Krwawienie z nosa	Katar	Choroba śródmiąższowa płuc
Zaburzenia żołądka	Biegunka		Zapalenie
i jelit	Zapalenie jamy	Niestrawność	trzustki
	ustnej2	Zapalenie czerwieni	Perforacja
	Nudności	wargowej	przewodu
	Wymioty		pokarmowego
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych		Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej
	Zwiększenie aktywności aminotransferazyasparaginianowej
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej	Wysypka3 Wysypka	Erytrodyzestezja		Zespół Stevensa- Johnsona7 Toksyczna nekrolizanaskórka7
	trądzikopodobna4	dłoniowo-podeszwowa
	Świąd5	Zaburzenia paznokci8
	Sucha skóra6
Zaburzeniamięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej		Skurcze mięśni
Zaburzenia nerek i dróg moczowych		Zaburzenia czynnościnerek/ Niewydolność nerek
Zaburzenia ogólne i stany w miejscupodania		Gorączka
Badania diagnostyczne		Zmniejszenie masyciała

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Działania niepożądane

1 Obejmuje zanokcicę, zakażenie paznokci, zakażenie łożyska paznokcia 2. Obejmuje zapalenie jamy ustnej, aftowe zapalenie jamy ustnej, zapalenie błony śluzowej, owrzodzenie jamy ustnej, nadżerki błony śluzowej jamy ustnej, nadżerki błony śluzowej, owrzodzenia błony śluzowej 3. Obejmuje grupę terminów preferowanych związanych z wysypką 4. Obejmuje trądzik, trądzik krostkowy, wysypkę trądzikopodobną 5. Obejmuje świąd, świąd uogólniony 6. Obejmuje suchą skórę, spierzchniętą skórę 7. W oparciu o doświadczenie z okresu po dopuszczeniu do obrotu 8. Obejmuje zaburzenia paznokci, oddzielanie się płytki paznokciowej od łożyska (onycholiza), toksyczne oddziaływanie na paznokcie, łamliwość paznokci, wrastanie paznokci, wgłębienia w płytce paznokciowej, złuszczanie płytki paznokciowej, przebarwienia paznokci, dystrofię paznokci, pofałdowanie paznokci i szponowatość paznokci.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych W Tabelach 3 i 4 przedstawiono bardzo częste działania niepożądane u pacjentów leczonych produktem leczniczym GIOTRIF, występujące u co najmniej 10% pacjentów w badaniach LUX-Lung 3 oraz LUX-Lung 7, wg NCI-CTC (ang. National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria). Tabela 3: Bardzo częste działania niepożądane w badaniu LUX-Lung 3

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Działania niepożądane

	GIOTRIF(40 mg raz na dobę)N = 229	Pemetreksed/ CisplatynaN = 111
Stopień wg NCI-CTC	Dowolny stopnień	3	4	Dowolny stopnień	3	4
Preferowany termin wgMedDRA	%	%	%	%	%	%
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Zanokcica1	57,6	11,4	0	0	0	0
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Zmniejszony apetyt	20,5	3,1	0	53,2	2,7	0
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Krwawienie z nosa	13,1	0	0	0,9	0,9	0
Zaburzenia żołądka i jelit
Biegunka	95,2	14,4	0	15,3	0	0
Zapalenie jamy ustnej2	69,9	8,3	0,4	13,5	0,9	0
Zapalenie czerwieni	12,2	0	0	0,9	0	0
wargowej
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Wysypka3	70,3	14	0	6,3	0	0
Wysypka trądzikopodobna4	34,9	2,6	0	0	0	0
Sucha skóra5	29,7	0,4	0	1,8	0	0
Świąd6	19,2	0,4	0	0,9	0	0
Badania diagnostyczne
Zmniejszenie masy ciała	10,5	0	0	9,0	0	0

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Działania niepożądane

1 Obejmuje zanokcicę, zakażenie paznokci, zakażenie łożyska paznokcia 2. Obejmuje zapalenie jamy ustnej, aftowe zapalenie jamy ustnej, zapalenie błony śluzowej, owrzodzenie jamy ustnej, nadżerki błony śluzowej jamy ustnej, nadżerki błony śluzowej, owrzodzenia błony śluzowej 3. Obejmuje grupę terminów preferowanych związanych z wysypką 4. Obejmuje trądzik, trądzik krostkowy, wysypkę trądzikopodobną 5. Obejmuje suchą skórę, spierzchniętą skórę 6. Obejmuje świąd, świąd uogólniony Tabela 4: Bardzo częste działania niepożądane w badaniu LUX-Lung 7

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Działania niepożądane

	GIOTRIF(40 mg/dobę)N = 160	GefitynibN = 159
Stopień wg NCI-CTC	Dowolny stopnień	3	4	Dowolny stopnień	3	4.
Preferowany termin wgMedDRA	%	%	%	%	%	%
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze
Zanokcica1	57,5	1,9	0	17,0	0,6	0
Zapalenie pęcherzamoczowego2	11,3	1,3	0	7,5	1,3	0,6
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Zmniejszony apetyt	27,5	1,3	0	24,5	1,9	0
Hipokaliemia3	10,6	2,5	1,3	5,7	1,3	0
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Wysięk płynu z nosa4	19,4	0	0	7,5	0	0
Krwawienie z nosa	18,1	0	0	8,8	0	0
Zaburzenia żołądka i jelit
Biegunka	90,6	13,8	0,6	64,2	3,1	0
Zapalenie jamy ustnej5	64,4	4,4	0	27,0	0	0
Nudności	25,6	1,3	0	27,7	1,3	0
Wymioty	19,4	0,6	0	13,8	2,5	0
Niestrawność	10,0	0	0	8,2	0	0
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Zwiększenie aktywnościaminotransferazy alaninowej	11,3	0	0	27,7	8,8	0,6
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Wysypka6	80,0	7,5	0	67,9	3,1	0
Suchość skóry	32,5	0	0	39,6	0	0
Świąd7	25,6	0	0	25,2	0	0
Trądzikopodobne zapalenieskóry8	23,8	1,9	0	32,1	0,6	0
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Gorączka	13,8	0	0	6,3	0	0
Badania diagnostyczne
Zmniejszenie masy ciała	10,0	0,6	0	5,7	0,6	0

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Działania niepożądane

1 Obejmuje zanokcicę, zakażenie paznokcia, zakażenie łożyska paznokcia 2. Obejmuje zapalenie pęcherza, zakażenie dróg moczowych 3. Obejmuje hipokaliemię, zmniejszone stężenie potasu we krwi 4. Obejmuje wysięk płynu z nosa, stan zapalny nosa 5. Obejmuje zapalenie jamy ustnej, aftowe zapalenie jamy ustnej, zapalenie błony śluzowej, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej, nadżerki błony śluzowej 6. Obejmuje grupę preferowanych terminów obejmujących wysypkę 7. Obejmuje świąd, świąd uogólniony 8. Obejmuje trądzikopodobne zapalenie skóry, trądzik Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby U pacjentów otrzymujących produkt leczniczy GIOTRIF w dawce 40 mg obserwowano nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby (w tym zwiększoną aktywność AlAT i AspAT). Miały one przeważnie charakterystykę przemijającą i nie prowadziły do zaprzestania leczenia. Zwiększenie aktywności AlAT 2.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Działania niepożądane

stopnia (> 2,5 do 5,0-krotnie przewyższające górną granicę normy [GGN]) wystąpiło u < 8% pacjentów leczonych tym produktem leczniczym. Zwiększenie aktywności AlAT 3. stopnia (> 5,0 do 20,0-krotnie przewyższające GGN) wystąpiło u < 4% pacjentów leczonych produktem leczniczym GIOTRIF (patrz punkt 4.4). Opis wybranych działań niepożądanych Bardzo częste działania niepożądane u pacjentów leczonych produktem leczniczym GIOTRIF, występujące u co najmniej 10% pacjentów w badaniu LUX-Lung 8 podsumowano z podziałem na stopnie wg klasyfikacji NCI-CTC (ang. National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria) w Tabeli 5. Tabela 5: Bardzo częste działania niepożądane w badaniu LUX-Lung 8*

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Działania niepożądane

	GIOTRIF(40 mg/dobę)N = 392	ErlotynibN = 395
Stopień NCI-CTC	Dowolnystopień	3	4	Dowolnystopień	3	4
Preferowany termin wg MedDRA	%	%	%	%	%	%
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Zanokcica1	11,0	0,5	0	5,1	0,3	0
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Zmniejszony apetyt	24,7	3,1	0	26,1	2,0	0
Zaburzenia żołądka i jelit
Biegunka	74,7	9,9	0,8	41,3	3,0	0,3
Zapalenie jamy ustnej2	30,1	4,1	0	10,6	0,5	0
Nudności	20,7	1,5	0	16,2	1,0	0,3
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Wysypka3	60,7	5,4	0	56,7	8,1	0
Wysypka trądzikopodobna4	14,0	1,3	0	18,0	2,5	0

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Działania niepożądane

* Raporty od pacjentów o częstości występowania wszystkich działań niepożądanych niezależnie od przyczyny 1. Obejmuje zanokcicę, zakażenie paznokci, zakażenie łożyska paznokci 2. Obejmuje zapalenie jamy ustnej, aftowe zapalenie jamy ustnej, zapalenie błon śluzowych, owrzodzenie jamy ustnej, nadżerki błony śluzowej jamy ustnej, nadżerki błony śluzowej, owrzodzenie błon śluzowych 3. Obejmuje grupę preferowanych terminów opisujących wysypkę 4. Obejmuje trądzik, trądzik krostkowy, trądzikopodobne zapalenie skóry. Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby U pacjentów otrzymujących produkt leczniczy GIOTRIF w dawce 40 mg obserwowano nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby (w tym zwiększoną aktywność AlAT i AspAT). Miały one przeważnie charakterystykę przemijającą i nie prowadziły do zaprzestania leczenia. Zwiększenie aktywności AlAT 2. stopnia wystąpiło u 1% pacjentów, a 3. stopnia – u 0,8% pacjentów leczonych produktem leczniczym GIOTRIF (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy Największe dawki afatynibu przebadane na ograniczonej liczbie pacjentów w badaniach klinicznych I fazy wynosiły 160 mg raz na dobę przez 3 dni oraz 100 mg raz na dobę przez 2 tygodnie. Działania niepożądane zaobserwowane w trakcie stosowania tych dawek były głównie dermatologiczne (wysypka/trądzik) oraz żołądkowo-jelitowe (głównie biegunka). Przedawkowanie u 2 zdrowych nastolatków obejmujące zażycie 360 mg afatynibu (spożycie kilku rodzajów leków) związane było z takimi zdarzeniami niepożądanymi, jak nudności, wymioty, osłabienie, zawroty głowy, bóle głowy, bóle brzucha i zwiększenie aktywności amylazy (< 1,5-krotność górnej granicy normy). U obu pacjentów te zdarzenia niepożądane ustąpiły. Leczenie Obecnie nie ma swoistego antidotum na ten produkt leczniczy. W przypadkach podejrzewania przedawkowania należy przerwać przyjmowanie produktu leczniczego GIOTRIF oraz rozpocząć odpowiednie leczenie podtrzymujące.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Przedawkowanie

Jeśli wskazane jest usunięcie niewchłoniętego afatynibu, można to uzyskać przez wywołanie wymiotów lub płukanie żołądka.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinaz białkowych, kod ATC: L01EB03 Mechanizm działania Afatynib jest silnym i selektywnym, nieodwracalnym inhibitorem receptorów z rodziny ErbB. Afatynib wiąże się kowalencyjnie i nieodwracalnie blokuje przesyłanie sygnałów ze wszystkich homo- i heterodimerów utworzonych przez receptory EGFR (ErbB1), HER2 (ErbB2), ErbB3 i ErbB4 z rodziny ErbB. Działanie farmakodynamiczne Nieprawidłowe przesyłanie sygnałów z receptorów z rodziny ErbB wywołany przez mutacje i (lub) amplifikację receptora i (lub) nadekspresję ligandu przyczynia się do występowania złośliwego fenotypu. Mutacja EGFR określa odrębny podtyp molekularny raka płuca. W modelach nieklinicznych z deregulacją szlaku ErbB afatynib podawany w monoterapii efektywnie blokuje przesyłanie sygnałów z receptora ErbB, co prowadzi do zahamowania wzrostu nowotworu lub jego regresji.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

NDRP z częstymi mutacjami aktywującymi EGFR ((Del 19, L858R) oraz kilkoma mniej częstymi mutacjami EGFR w egzonie 18 (G719X) i egzonie 21 (L861Q) są szczególnie wrażliwe na leczenie afatynibem zarówno w warunkach nieklinicznych, jak i klinicznych. Wobec guzów NDRP z insercjami w egzonie 20 obserwowano ograniczoną aktywność kliniczną i niekliniczną. Pojawienie się wtórnej mutacji T790M stanowi główny mechanizm oporności na afatynib, a zawartość genów z allelami zawierającymi T790M jest skorelowana ze stopniem oporności w warunkach in vitro. Mutacja T790M wykrywana jest w około 50% guzów u pacjentów po wystąpieniu progresji choroby podczas leczenia afatynibem, w przypadku których jako kolejny rzut leczenia można rozważać leki z grupy TKI EGFR ukierunkowane na T790M. W badaniach nieklinicznych sugerowano inne potencjalne mechanizmy oporności na afatynib, a w warunkach klinicznych zaobserwowano amplifikację genu MET.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Produkt leczniczy GIOTRIF u pacjentów z NDRP z mutacją EGFR Badanie LUX–Lung 3 Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego GIOTRIF w terapii pierwszego rzutu u pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub z przerzutowym NDRP (stadium IIIB lub IV) z mutacją EGFR oceniono w globalnym, wieloośrodkowym badaniu klinicznym prowadzonym metodą otwartej próby z randomizacją. U pacjentów przeprowadzono badanie przesiewowe w celu wykrycia 29 różnych mutacji EGFR, wykorzystując do tego celu metodę opartą na reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) (TheraScreen ® : EGFR29 Mutation Kit, Qiagen Manchester Ltd). Pacjentów w sposób losowy (2:1) przydzielono do grupy przyjmującej produkt leczniczy GIOTRIF w dawce 40 mg raz na dobę lub do grupy, której podano maksymalnie 6 cykli pemetreksedu/cisplatyny.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wśród zrandomizowanych pacjentów 65% stanowiły kobiety, mediana wieku wynosiła 61 lat, wyjściowy stan sprawności w skali ECOG wynosił 0 (39%) lub 1 (61%), 26% stanowiły osoby rasy kaukaskiej, a 72% osoby rasy azjatyckiej. Osiemdziesiąt dziewięć (89)% pacjentów miało często występującą mutację EGFR (Del 19 lub L858R). Pierwszorzędowym punktem końcowym było przeżycie wolne od progresji choroby (ang. progression free survival, PFS) oceniane w sposób niezależny, drugorzędowe punkty końcowe obejmowały całkowity czas przeżycia oraz odsetek obiektywnych odpowiedzi. Do dnia przeprowadzenia analizy (14 listopada 2013 r.) u 176 pacjentów (76,5%) z grupy otrzymującej afatynib i 70 pacjentów (60,9%) z grupy otrzymującej chemioterapię wystąpiło zdarzenie uwzględniane w analizie PFS, tzn. progresja choroby określona w centralnym niezależnym przeglądzie lub zgon. Wyniki dotyczące skuteczności podane są na Rycinie 1 oraz w Tabelach 6 i 7.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie LUX–Lung 6 Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego GIOTRIF u pacjentów z Azji z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym gruczolakorakiem płuca w stadium IIIB lub IV z mutacją EGFR oceniono w wieloośrodkowym badaniu klinicznym prowadzonym metodą otwartej próby z randomizacją. Podobnie jak w badaniu LUX-Lung 3, pacjenci z uprzednio nieleczonym NDRP przeszli badanie przesiewowe w celu wykrycia mutacji EGFR z użyciem testu TheraScreen ® : EGFR29 Mutation Kit (Qiagen Manchester Ltd). Wśród zrandomizowanych pacjentów 65% stanowiły kobiety, mediana wieku wynosiła 58 lat, a wszyscy pacjenci byli pochodzenia azjatyckiego. Pacjenci z często występującymi mutacjami EGFR stanowili 89% populacji badania. Pierwszorzędowym punktem końcowym był PFS oceniany w centralnym niezależnym przeglądzie; drugorzędowe punkty końcowe obejmowały OS i ORR.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W obu badaniach wykazano znamienną poprawę PFS u pacjentów z obecnością mutacji EGFR leczonych produktem leczniczym GIOTRIF w porównaniu z chemioterapią. Wyniki dotyczące skuteczności podsumowane są na Rycinie 1 (LUX-Lung 3) oraz w Tabelach 6 i 7 (LUX-Lung 3 i 6). W Tabeli 7 przedstawione są efekty leczenia w podgrupach pacjentów z dwiema częstymi mutacjami EGFR – Del 19 i L858R. Rycina 1: Krzywa Kaplana-Meiera dla PFS wg oceny niezależnej i w poszczególnych grupach terapeutycznych w badaniu LUX–Lung 3 (całkowita populacja)

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 6: Wyniki dotyczące skuteczności produktu leczniczego GIOTRIF wobec połączenia pemetreksed/cisplatyna (LUX-Lung 3) gemcytabina/cisplatyna (LUX-Lung 6) (niezależna ocena)

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Badanie LUX–Lung 3	Badanie LUX–Lung 6
	GIOTRIF(n = 230)	Pemetreksed/ Cisplatyna(n = 115)	GIOTRIF(n = 242)	Gemcytabina/ Cisplatyna(n = 122)
Czas przeżycia wolny od progresji choroby (PFS)Miesiące (mediana)	11,2	6,9	11,0	5,6
Współczynnik ryzyka (HR)(95% CI)	0,58(0,43-0,78)	0,28(0,20-0,39)
Wartość p1	0,0002	< 0,0001
Odsetek PFS po roku	48,1%	22,0%	46,7%	2,1%
Odsetek obiektywnychodpowiedzi (CR+PR)2	56,5%	22,6%	67,8%	23,0%
Iloraz szans (OR)(95% CI)	4,80(2,89-8,08)	7,57(4,52-12,68)
Wartość p1	< 0,0001	< 0,0001
Całkowity czas przeżycia (OS)Miesiące (mediana)	28,2	28,2	23,1	23,5
Współczynnik ryzyka (HR)(95% CI)	0,88(0,66-1,17)	0,93(0,72-1,22)
Wartość p1	0,3850	0,6137

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1 Wartość p dla PFS/OS w oparciu o test logarytmicznych rang ze stratyfikacją; wartość p dla wskaźnika odpowiedzi obiektywnej w oparciu o regresję logistyczną. 2. CR = odpowiedź całkowita; PR = odpowiedź częściowa Tabela 7: Wyniki dotyczące skuteczności (PFS i OS) produktu leczniczego GIOTRIF wobec połączenia pemetreksed/cisplatyna (LUX-Lung 3) lub gemcytabina/cisplatyna (LUX-Lung 6) w zdefiniowanych w protokole podgrupach pacjentów z mutacją EGFR Del 19 lub L858R (niezależna ocena)

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Badanie LUX–Lung 3	Badanie LUX–Lung 6
Del 19	GIOTRIF(n = 112)	Pemetreksed/ Cisplatyna(n = 57)	GIOTRIF(n = 124)	Gemcytabina/ Cisplatyna(n = 62)
Czas przeżycia wolny odprogresji choroby Miesiące (mediana)	13,8	5,6	13,1	5,6
Współczynnik ryzyka (HR)(95% CI)	0,26(0,17-0,42)	0,20(0,13-0,33)
Wartość p1	< 0,0001	< 0,0001
Całkowity czas przeżycia (OS)Miesiące (mediana)	33,3	21,1	31,4	18,4
Współczynnik ryzyka (HR)(95% CI)	0,54(0,36-0,79)	0,64(0,44-0,94)
Wartość p1	0,0015	0,0229
L858R	GIOTRIF(n = 91)	Pemetreksed/ Cisplatyna(n = 47)	GIOTRIF(n = 92)	Gemcytabina/ Cisplatyna(n = 46)
Czas przeżycia wolny od progresji chorobyMiesiące (mediana)	10,8	8,1	9,6	5,6
Współczynnik ryzyka (HR)(95% CI)	0,75(0,48-1,19)	0,31(0,19-0,52)
Wartość p1	0,2191	< 0,0001
Całkowity czas przeżycia (OS)Miesiące (mediana)	27,6	40,3	19,6	24,3
Współczynnik ryzyka (HR)(95% CI)	1,30(0,80-2,11)	1,22(0,81-1,83)
Wartość p1	0,2919	0,3432

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1 Wartość p dla PFS/OS w oparciu o test logarytmicznych rang ze stratyfikacją W zdefiniowanej w protokole podgrupie chorych z częstymi mutacjami (Del 19 i L858R łącznie) mediana PFS w grupie produktu leczniczego GIOTRIF i chemioterapii wynosiła odpowiednio 13,6 miesiąca wobec 6,9 miesiąca (HR 0,48; 95% CI: 0,35–0,66; p < 0,0001; n = 307) w badaniu LUX-Lung 3, oraz odpowiednio 11,0 miesięcy wobec 5,6 miesiąca (HR 0,24; 95% CI: 0,17-0,35; p < 0,0001; n = 324) w badaniu LUX-Lung 6. Korzyści w zakresie PFS owarzyszyła poprawa w zakresie objawów związanych z chorobą i wydłużenie czasu do ich nasilenia (patrz Tabela 8). Średnie wyniki w czasie dla ogólnej jakości życia, ogólnego stanu zdrowia i stanu fizycznego, pełnionych ról społecznych oraz funkcji poznawczych i funkcjonowania emocjonalnego były znacznie lepsze w przypadku produktu leczniczego GIOTRIF.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 8: Efekty leczenia w zależności od objawów - produkt leczniczy GIOTRIF w porównaniu z chemioterapią w badaniach LUX-Lung 3 i LUX-Lung 6 (EORTC QLQ-C30 oraz QLQ-LC13)

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Badanie LUX–Lung 3
	Kaszel	Duszność	Ból
% pacjentów z poprawą a	67% wobec 60%;p = 0,2133	65% wobec 50%;p = 0,0078	60% wobec 48%;p = 0,0427
Wydłużenie mediany czasu do pogorszenia(miesiące) a,b	27,0 wobec 8,0HR 0,60; p = 0,0062	10,4 wobec 2,9HR 0,68; p = 0,0129	4,2 wobec 3,1HR 0,83; p = 0,1882
	Badanie LUX–Lung 6
	Kaszel	Duszność	Ból
% pacjentów z poprawą a	76% wobec 55%;p = 0,0003	71% wobec 48%;p < 0,0001	65% wobec 47%;p = 0,0017
Wydłużenie mediany czasu do pogorszenia(miesiące) a,b	31,1 wobec 10,3HR 0,46; p = 0,0001	7,7 wobec 1,7HR 0,53; p < 0001	6,9 wobec 3,4HR 0,70; p = 0,0220

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Wartości przedstawione dla produktu leczniczego GIOTRIF w porównaniu z chemioterapią; wartość p w oparciu o regresję logistyczną b Wartość p dla czasu do pogorszenia w oparciu o test logarytmicznych rang ze stratyfikacją Badanie LUX-Lung 2 Badanie LUX-Lung 2 było jednoramiennym badaniem II fazy, przeprowadzonym z udziałem 129 pacjentów chorych na gruczolakoraka płuc w stadium IIIB lub IV z mutacją EGFR, uprzednio nieleczonych EGFR TKI. Pacjenci zostali zakwalifikowani do terapii pierwszego rzutu (n = 61) lub drugiego rzutu (n = 68) (tj. po niepowodzeniu 1 schematu wcześniejszej chemioterapii). U 61 pacjentów leczonych w pierwszym rzucie, potwierdzone ORR i DCR według oceny niezależnej wynosiły odpowiednio 65,6% i 86,9%. Mediana PFS według oceny niezależnej wynosiła 12,0 miesięcy. Skuteczność była równie wysoka w grupie pacjentów, którzy wcześniej otrzymali chemioterapię (n = 68; ORR 57,4%; mediana PFS według oceny niezależnej wyniosła 8,0 miesięcy).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zaktualizowana mediana OS dla leczenia pierwszego i drugiego rzutu wynosiła odpowiednio 31,7 miesiąca i 23,6 miesiąca. LUX-Lung 7 Badanie LUX-Lung 7 to globalne badanie fazy IIb, prowadzone metodą otwartej próby z randomizacją, oceniające skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego GIOTRIF u pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym rakiem gruczołowym płuc (stadium IIIB lub IV) z mutacją EGFR jako leczenia pierwszego rzutu. W ramach badania przesiewowego pacjenci przeszli test w kierunku mutacji aktywujących EGFR (Del 19 i (lub) L858R) z zastosowaniem testu TheraScreen ® EGFR RGQ PCR Kit Qiagen Manchester Ltd. Pacjenci (n = 319) zostali zrandomizowani (w stosunku 1:1) do otrzymywania produktu leczniczego GIOTRIF w dawce 40 mg doustnie raz na dobę (n = 160) lub gefitynibu w dawce 250 mg doustnie raz na dobę (n = 159). Randomizacja była stratyfikowana pod względem statusu mutacji EGFR (Del 19; L858R) i obecności przerzutów do mózgu (tak; nie).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wśród zrandomizowanych pacjentów kobiety stanowiły 62%, mediana wieku wynosiła 63 lata, 16% pacjentów miało przerzuty do mózgu, wyjściowy stan sprawności w skali ECOG wynosił 0 (31%) lub 1 (69%), 57% pacjentów było pochodzenia azjatyckiego, a 43% - nieazjatyckiego. Pobrane od pacjentów próbki guza z mutacją EGFR zostały sklasyfikowane jako delecja eksonu 19 (58%) lub substytucja eksonu 21 L858R (42%). Równoważne pierwszorzędowe punkty końcowe obejmowały PFS w ocenie niezależnych ekspertów oraz OS. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały ORR i DCR. Produkt leczniczy GIOTRIF znamiennie wydłużył PFS i ORR u pacjentów z potwierdzonymi mutacjami EGFR w porównaniu z gefitynibem. Parametry oceny skuteczności podsumowane są w Tabeli 9. Tabela 9: Parametry oceny skuteczności produktu leczniczego GIOTRIF wobec gefitynibu (badanie LUX-Lung 7) w oparciu o wyniki analizy głównej z sierpnia 2015 r.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	GIOTRIF(N = 160)	Gefitynib(N = 159)	Hazard względny (HR)/ Iloraz szans (OR) (95%CI)Wartość p2
Mediana PFS (miesiące), łączna	11,0	10,9	HR 0,73
populacja badania			(0,57-0,95)
			0,0165
Wskaźnik PFS po 18 miesiącach	27%	15%
Wskaźnik PFS po 24 miesiącach	18%	8%
Mediana OS (miesiące)1, łączna	27,9	24,5	HR 0,86
populacja badania			(0,66; 1,12)
			0,2580
Odsetek przeżyć po 18 miesiącach	71%	67%
Odsetek przeżyć po 24 miesiącach	61%	51%
Wskaźnik odpowiedzi obiektywnej (CR+PR)3	70%	56%	OR 1,87(1,12; 2,99)0,0083

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1 Wyniki OS oparte na głównej analizie OS z kwietnia 2016 r. przy wskaźniku zdarzeń,109 (68,1%) i 117 (73,6%) w grupie odpowiednio produktu leczniczego GIOTRIF i gefitynibu 2. Wartość p dla PFS/OS oparta na stratyfikowanym teście log-rank; wartość p dla wskaźnika odpowiedzi obiektywnej oparta na stratyfikowanej logistycznie regresji. 3. CR=odpowiedź całkowita; PR=odpowiedź częściowa Hazard względny PFS dla pacjentów z mutacją DEL 19 lub L858R wynosił odpowiednio 0,76 (95% CI [0,55; 1,06]; p = 0,1071) oraz 0,71 (95% CI [0,47; 1.06]; p = 0.0856) dla afatynibu wobec gefitynibu. Analiza skuteczności produktu leczniczego GIOTRIF u wcześniej nieleczonych EGFR TKI pacjentów z guzami z niezbyt częstymi mutacjami EGFR (LUX–Lung 2, 3 i 6) W trzech badaniach klinicznych dotyczących produktu leczniczego GIOTRIF z prospektywnym genotypowaniem guza (badania III fazy LUX–Lung 3 i 6 oraz jednoramienne badanie II fazy LUX-Lung 2) przeprowadzono analizę danych pochodzących od łącznie 75 pacjentów uprzednio nieleczonych TKI z zaawansowanym gruczolakorakiem płuc (w stadium IIIb–IV) z niezbyt częstymi mutacjami EGFR zdefiniowanymi jako wszystkie mutacje inne niż mutacja Del 19 i L858R.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjentów leczono produktem leczniczym GIOTRIF 40 mg (wszystkie trzy badania) lub 50 mg (LUX–Lung 2) podawanym doustnie raz na dobę. U pacjentów z guzami noszącymi mutacje polegające na substytucji G719X (N = 18), L861Q (N = 16) lub substytucji S768I (N = 8) potwierdzony ORR wynosił odpowiednio 72,2%, 56,3%, 75,0%, a mediana trwania odpowiedzi wynosiła odpowiednio 13,2 miesiąca, 12,9 miesiąca i 26,3 miesiąca. U pacjentów z guzami z insercjami w eonie 20 (N = 23) potwierdzony ORR wynosił 8,7%, a mediana trwania odpowiedzi wynosiła 7,1 miesiąca. U pacjentów z guzami z mutacją T790M de novo (N = 14) potwierdzony ORR wynosił 14,3%, a mediana trwania odpowiedzi wynosiła 8,3 miesiąca. Produkt leczniczy GIOTRIF u pacjentów z NDRP o histologii płaskonabłonkowej Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego GOTRIF jako leczenia drugiego rzutu u pacjentów z zaawansowanym NDRP o histologii płaskonabłonkowej oceniano w globalnym badaniu fazy III prowadzonym metodą otwartej próby z randomizacją, LUX-Lung 8.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci, którzy otrzymali co najmniej 4 cykle terapii pierwszego rzutu opartej na związkach platyny, zostali następnie zrandomizowani w stosunku 1:1 do leczenia produktem leczniczym GIOTRIF w dawce 40 mg na dobę lub erlotynibem w dawce 150 mg na dobę, aż do wystąpienia progresji. Randomizacja była stratyfikowana wobec pochodzenia etnicznego (wschodnioazjatyckie lub inne). Pierwszorzędowym punktem końcowym było PFS, a OS był głównym drugorzędowym punktem końcowym. Inne drugorzędowe punkty końcowe obejmowały ORR, odsetek kontroli choroby (DCR), zmianę rozmiarów guza i zależną od zdrowia jakość życia (HRQoL). Większość spośród 795 zrandomizowanych pacjentów stanowili mężczyźni (84%), pacjenci rasy białej (73%), palący obecnie lub w przeszłości (95%), z wyjściową oceną sprawności działania wg skali ECOG 1 (67%) lub 0 (33%). Leczenie drugiego rzutu produktem leczniczym GIOTRIF w istotny sposób poprawiło PFS i OS u pacjentów z płaskonabłonkowym NDRP w porównaniu do erlotynibu.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki skuteczności w momencie głównej analizy OS obejmującej wszystkich zrandomizowanych pacjentów podsumowano na Rycinie 2 i w Tabeli 10. Tabela 10. Wyniki skuteczności produktu leczniczego GIOTRIF w porównaniu z erlotynibem w badaniu LUX-Lung 8, w oparciu o główną analizę OS obejmującą wszystkich zrandomizowanych pacjentów

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	GIOTRIF(N = 398)	Erlotynib(n = 397)	Hazard względny/ Iloraz szans(95%CI)	Wartość p2
PFS
Miesiące (mediana)	2,63	1,94	HR 0,81	0,0103
			(0,69; 0,96)
OS
Miesiące (mediana)	7,92	6,77	HR 0,81	0,0077
			(0,69; 0,95)
Odsetek przeżyć po	36,4%	28,2%
12 miesiącach
Odsetek przeżyć po	22,0%	14,4%
18 miesiącach
Wskaźnik odpowiedzi	5,5%	2,8%	OR 2,06	0,0551
obiektywnej (CR+PR)1			(0,98; 4,32)
Czas trwania odpowiedzi Miesiące (mediana)	7,29	3,71

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1 CR=pełna odpowiedź; PR=częściowa odpowiedź 2 wartość p dla PFS/OS oparta na stratyfikowanym teście logarytmicznym rang; wartość p dla ORR oparta na regresji logistycznej Hazard względny dla całkowitego czasu przeżycia (OS) u pacjentów w wieku < 65 lat wynosił 0,68 (95% CI 0,55; 0,85), a u pacjentów w wieku 65 lat i starszych 0,95 (95% CI 0,76; 1,19). Rycina 2: Krzywa Kaplana-Meiera dla OS z podziałem na grupy leczenia w badaniu LUX-Lung 8.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Korzyści w zakresie PFS towarzyszyła poprawa objawów związanych z chorobą i wydłużenie czasu do pogorszenia stanu (patrz Tabela 11). Tabela 11: Efekty leczenia w odniesieniu do objawów dla produktu leczniczego GIOTRIF w porównaniu z erlotynibem w badaniu LUX-Lung 8 (EORTC QLQ-C30 & QLQ-LC13)

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Kaszel	Duszność	Ból
% pacjentów z poprawąa, c	43% wobec 35%;p = 0,0294	51% wobec 44%;p = 0,0605	40% wobec 39%;p = 0,7752
Wydłużenie czasu do pogorszenia(miesiące)b, c	4,5 wobec 3,7HR 0,89; p = 0,2562	2,6 wobec 1,9HR 0,79; p = 0,0078	2,5 wobec 2,4HR 0,99; p = 0,8690

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a wartość p dla porównania produktu leczniczego GIOTRIF wobec erlotynibu, wartości p oparte na regresji logistycznej b wartość p dla czasu do pogorszenia oparta na stratyfikowanym teście logarytmicznych rang c wartości p nie zostały skorygowane względem porównań wielokrotnych Nie określono skuteczności w leczeniu guzów bez mutacji EGFR. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań tego produktu leczniczego we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży we wskazaniu NDRP (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Przeprowadzono jednak prace rozwojowe z udziałem pacjentów pediatrycznych z innymi schorzeniami. W wieloośrodkowym badaniu fazy I/II prowadzonym metodą otwartej próby z eskalacją dawki oceniano bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego GIOTRIF u pacjentów pediatrycznych w wieku od 2 do mniej niż 18 lat z nawracającymi/opornymi guzami neuroektodermalnymi, mięsakiem prążkowanokomórkowym i (lub) innymi guzami litymi z potwierdzoną deregulacją szlaku ErbB niezależnie od histologii guza.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W części badania poświęconej ustalaniu dawki leczenie otrzymało łącznie 17 pacjentów. W przedłużeniu badania dotyczącym maksymalnej tolerowanej dawki (ang. maximum tolerated dose, MTD) 39 pacjentów wybranych na podstawie obecności biomarkerów deregulacji szlaku ErbB otrzymało produkt leczniczy GIOTRIF w dawce 18 mg/m²/dobę. W przedłużeniu badania nie obserwowano żadnych odpowiedzi obiektywnych u 38 pacjentów, w tym u 6 pacjentów z opornym glejakiem o wysokim stopniu złośliwości (ang. high grade glioma, HGG), 4 pacjentów z rozlanym glejakiem pnia mózgu (ang. diffuse intrinsic pontine glioma, DIPG), 8 pacjentów z wyściółczakiem i 20 pacjentów z guzami o innej histologii. U jednego pacjenta z guzem z komórek glejowych mózgu z fuzją genu CLIP2-EGFR wystąpiła potwierdzona częściowa odpowiedź (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Profil działań niepożądanych produktu leczniczego GIOTRIF u pacjentów pediatrycznych był spójny z profilem bezpieczeństwa stosowania obserwowanym u dorosłych.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po doustnym podaniu produktu leczniczego GIOTRIF, C max afatynibu obserwowano po upływie około 2 do 5 godzin. Wartości C max i AUC 0-∞ wzrosły nieco bardziej niż proporcjonalnie w zakresie dawek od 20 mg do 50 mg. Ekspozycja ogólnoustrojowa na afatynib przyjmowany z posiłkiem bogatym w tłuszcz maleje o 50% (C max ) i 39% (AUC 0-∞ ) w porównaniu z przyjęciem leku na czczo. Na podstawie populacyjnych danych farmakokinetycznych uzyskanych z badań klinicznych w różnych typach nowotworów, zaobserwowano średnie zmniejszenie AUC τ, ss o 26%, gdy posiłek był spożywany w ciągu 3 godzin przed lub 1 godzinę po zażyciu produktu leczniczego GIOTRIF. Z tego względu posiłki należy spożywać min. 3 godziny przed i 1 godzinę po zażyciu produktu leczniczego GIOTRIF (patrz punkty 4.2 i 4.5). Dystrybucja W warunkach in vitro wskaźnik wiązania afatynibu z białkami osocza ludzkiego wynosi około 95%.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Afatynib wiąże się z białkami zarówno niekowalencyjnie (w sposób tradycyjny), jak i kowalencyjnie. Metabolizm Reakcje metaboliczne katalizowane przez enzymy nie odgrywają istotnej roli dla afatynibu in vivo. Większość krążących metabolitów afatynibu stanowiły addukty kowalentnie połączone z białkami. Eliminacja U ludzi afatynib jest wydalany głównie z kałem. Po doustnym podaniu roztworu zawierającego 15 mg afatynibu, 85,4% dawki wykryto w kale, a 4,3% w moczu. Związek macierzysty stanowił 88% wykrytej dawki. Afatynib jest eliminowany z okresem półtrwania wynoszącym około 37 godzin. Tym samym stężenie w stanie stacjonarnym w trakcie wielokrotnego podania afatynibu w osoczu osiągnięto w ciągu 8 dni, co spowodowało 2,77-krotną kumulację w zakresie AUC 0-∞ oraz 2,11-krotną kumulację w zakresie C max . U pacjentów leczonych afatynibem dłużej niż 6 miesięcy okres półtrwania w fazie końcowej eliminacji oszacowano na poziomie 344 godzin.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Mniej niż 5% pojedynczej dawki afatynibu jest wydalane przez nerki. Porównano ekspozycję na afatynib u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek oraz u zdrowych ochotników po jednorazowej dawce 40 mg produktu leczniczego GIOTRIF. Ekspozycja u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (n = 8; eGFR 30–59 ml/min/1,73 m² wg wzoru MDRD) wyniosła 101% (C max ) i 122% (AUC 0-tz ) wartości obserwowanych u zdrowych osób. Ekspozycja u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (n = 8; eGFR 15–29 ml/min/1,73 m² wg wzoru MDRD) wyniosła 122% (C max ) i 150% (AUC 0-tz ) wartości obserwowanych u zdrowych osób. Biorąc pod uwagę dane z tego badania oraz wyniki farmakokinetycznej analizy populacyjnej danych uzyskanych z badań klinicznych obejmujących różne typy nowotworów uznano, że nie ma konieczności modyfikacji dawki początkowej u pacjentów z łagodnymi (eGFR 60–89 ml/min/1,73 m²), umiarkowanymi (eGFR 30-59 ml/min/1,73 m²) ani ciężkimi (eGFR 15-29 ml/min/1,73 m²) zaburzeniami czynność nerek, jednakże należy objąć obserwacją pacjentów z ciężkimi zaburzeniami (patrz akapit „Farmakokinetyczna analiza populacyjna w szczególnych grupach pacjentów” poniżej oraz punkt 4.2).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie badano stosowania produktu leczniczego GIOTRIF u pacjentów z wartością eGFR < 15 ml/min/1,73 m² ani u pacjentów dializowanych. Zaburzenia czynności wątroby Afatynib jest wydalany głównie z żółcią/kałem. Pacjenci z łagodnymi (A w skali Child-Pugh) lub umiarkowanymi (B w skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby wykazywali ekspozycję zbliżoną do obserwowanej u zdrowych ochotników po otrzymaniu pojedynczej dawki produktu leczniczego GIOTRIF wynoszącej 50 mg. Jest to zgodne z farmakokinetycznymi danymi populacyjnymi uzyskanymi w badaniach klinicznych w różnych typach nowotworów (patrz „Farmakokinetyczna analiza populacyjna w szczególnych grupach pacjentów” poniżej). Nie ma konieczności modyfikacji dawki początkowej u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2). Działanie farmakokinetyczne afatynibu nie zostało przebadane u pacjentów z ciężkimi (C w skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Farmakokinetyczna analiza populacyjna w szczególnych grupach pacjentów Przeprowadzono populacyjną analizę farmakokinetyczną z udziałem 927 pacjentów z nowotworami (764 z NDRP) otrzymujących produkt leczniczy GIOTRIF w monoterapii. Nie było konieczności dostosowania dawki początkowej dla żadnej z poniższych zmiennych. Wiek Nie zaobserwowano istotnego wpływu wieku (zakres: 28–87 lat) na farmakokinetykę afatynibu. Masa ciała Ekspozycja na lek zawarty w osoczu (AUC τ,ss ) zwiększyła się o 26% u pacjenta o masie ciała 42 kg (2,5 percentyl) i zmalała o 22% u pacjenta o masie ciała 95 kg (97,5 percentyl), w porównaniu do pacjenta o masie ciała 62 kg (mediana masy ciała pacjentów w całej populacji). Płeć Stężenie w osoczu u kobiet było o 15% większe (AUC τ,ss skorygowane o masę ciała) niż u mężczyzn. Rasa Rasa nie miała wpływu na farmakokinetykę afatynibu, na co wskazują wyniki analizy populacyjnej danych farmakokinetycznych, z uwzględnieniem pacjentów rasy azjatyckiej, białej i czarnej.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dane dotyczące rasy czarnej były ograniczone. Zaburzenia czynności nerek Ekspozycja na afatynib zwiększyła się umiarkowanie wraz ze zmniejszeniem klirensu kreatyniny (CrCL obliczonego na podstawie wzoru Cockcrofta Gaulta), tj. dla pacjenta z klirensem kreatyniny wynoszącym 60 ml/min lub 30 ml/min ekspozycja (AUC τ, ss ) na afatynib wzrosła odpowiednio o 13% i 42%, a zmniejszyła się o 6% i 20% u pacjentów z CrCL 90 ml/min lub 120 ml/min, w porównaniu do pacjentów z CrCL 79 ml/min (mediana CrCL w ogólnej populacji pacjentów poddanych analizie). Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, rozpoznawanymi na podstawie nieprawidłowych wyników badań czynnościowych wątroby, nie wykazano żadnej korelacji zaburzeń czynności wątroby z istotną zmianą ekspozycji na afatynib. Dostępne dane dotyczące umiarkowanych i ciężkich zaburzeń czynności wątroby były ograniczone.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Inne cechy charakterystyczne pacjentów/czynniki wewnętrzne Inne cechy charakterystyczne pacjentów/czynniki wewnętrzne, które miały znaczący wpływ na ekspozycję na afatynib to: wskaźnik sprawności w skali ECOG, aktywność dehydrogenazy mleczanowej, aktywność fosfatazy zasadowej oraz białko całkowite. Wpływ poszczególnych z tych zmiennych został uznany za nieistotny klinicznie. Palenie, picie alkoholu (ograniczone dane) lub obecność przerzutów w wątrobie nie miały znaczącego wpływu na farmakokinetykę afatynibu. Dzieci i młodzież Po podaniu 18 mg/m 2 afatynibu ekspozycja w stanie stacjonarnym (AUC i C max ) u pacjentów pediatrycznych w wieku od 2 do mniej niż 18 lat była porównywalna z ekspozycją obserwowaną u dorosłych po podaniu 40-50 mg afatynibu (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz również punkt 4.2).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Pozostałe informacje o interakcjach z innymi lekami Interakcje z układami transportującymi wchłaniane leki Dane in vitro wykazały, że interakcje leków z afatynibem związane z hamowaniem nośników OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2 oraz OCT3 są mało prawdopodobne. Interakcje z cytochromem P450 (CYP) Dowiedziono, że u ludzi reakcje metaboliczne katalizowane przez enzymy mają niewielki wpływ na metabolizm afatynibu. Około 2% dawki afatynibu było metabolizowane przez FMO3, a poziom N-demetylacji zależnej od CYP3A4 był zbyt niski, aby oznaczyć go ilościowo. Afatynib nie jest ani inhibitorem ani induktorem enzymów CYP. Dlatego też jest mało prawdopodobne, że ten produkt leczniczy wchodzi w interakcje z innymi lekami, które modulują lub są metabolizowane przez enzymy CYP. Wpływ hamowania aktywności UDP-glukuronozylotransferazy 1A1 (UGT1A1) na afatynib Dane in vitro wykazały, że interakcje leków z afatynibem związane z hamowaniem aktywności UGT1A1 są mało prawdopodobne.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Doustne podanie pojedynczych dawek myszom i szczurom wykazało niski potencjał toksyczności ostrej afatynibu. W badaniach po doustnym podaniu wielokrotnym przez 26 tygodni u szczurów i przez 52 tygodnie u świnek miniaturowych, główne działania niepożądane zaobserwowano na skórze (zmiany skórne, zanik nabłonka i zapalenie mieszków włosowych u szczurów), w przewodzie pokarmowym (biegunka, nadżerki w żołądku, atrofia nabłonkowa u szczurów i świnek miniaturowych) i nerkach (martwica brodawek u szczurów). W zależności od wyników, wymienione zmiany wystąpiły po ekspozycji poniżej, w zakresie lub powyżej poziomów istotnych klinicznie. Dodatkowo, u obu gatunków zaobserwowano mediowaną przez właściwości farmakodynamiczne atrofię nabłonka w różnych narządach. Szkodliwy wpływ na reprodukcję Ze względu na mechanizm działania, wszystkie produkty lecznicze, włączając produkt leczniczy GIOTRIF, ukierunkowane na EGFR są potencjalnie szkodliwe dla płodu.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badania nad rozwojem zarodka i płodu przeprowadzone dla afatynibu wykazały brak działania teratogennego. Poziom odpowiadającej temu całkowitej ekspozycji ogólnoustrojowej (AUC) był nieco wyższy (2,2-krotnie u szczurów) lub niższy (0,3-krotnie u królików), w porównaniu z poziomami u pacjentów. Znakowany izotopowo afatynib podawany doustnie szczurom w 11. dniu laktacji był wydzielany z mlekiem samic. Badania płodności przeprowadzone na szczurach płci męskiej i żeńskiej po podaniu nawet maksymalnych tolerowanych dawek nie wykazały znaczącego wpływu na płodność. Najwyższa całkowita ekspozycja ogólnoustrojowa (AUC 0-24 ) u szczurów płci męskiej i żeńskiej mieściła się w przedziale lub wykazywała wartości niższe od obserwowanych u pacjentów (odpowiednio 1,3-krotnie i 0,51-krotnie). Badania na szczurach po podaniu nawet maksymalnych tolerowanych dawek nie wykazały znaczącego wpływu na rozwój prenatalny i poporodowy.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Najwyższa całkowita ekspozycja ogólnoustrojowa (AUC 0-24 ) u szczurów płci żeńskiej wykazywała wartości niższe od obserwowanych u pacjentów (0,23 razy). Fototoksyczność W przeprowadzonym w warunkach in vitro teście 3T3 stwierdzono, że afatynib może mieć działanie fototoksyczne. Działanie rakotwórcze Nie przeprowadzono badań dotyczących działania rakotwórczego produktu leczniczego GIOTRIF.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki  Laktoza jednowodna  Celuloza mikrokrystaliczna (E460)  Krzemionka koloidalna bezwodna (E551)  Krospowidon (typu A)  Magnezu stearynian (E470b) Otoczka GIOTRIF 20 mg tabletki powlekane  Hypromeloza (E464)  Makrogol 400  Tytanu dwutlenek (E171)  Talk (E553b)  Polisorbat 80 (E433) GIOTRIF 30, 40 i 50 mg tabletki powlekane  Hypromeloza (E464)  Makrogol 400  Tytanu dwutlenek (E171)  Talk (E553b)  Polisorbat 80 (E433)  Indygokarmin, lak aluminiowy (E132) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią i światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Perforowany blister z folii PVC/PVDCpodzielny na dawki pojedyncze. Każdy blister jest zapakowany razem ze środkiem osuszającym w saszetkę z laminowanej folii aluminiowej i zawiera 7 × 1 tabletek powlekanych.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 20 mg

Dane farmaceutyczne

Wielkości opakowań: 7 × 1, 14 × 1 lub 28 × 1 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO GIOTRIF 20 mg tabletki powlekane GIOTRIF 30 mg tabletki powlekane GIOTRIF 40 mg tabletki powlekane GIOTRIF 50 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY GIOTRIF 20 mg tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 20 mg afatynibu (w postaci dimaleinianu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Jedna tabletka powlekana zawiera 118 mg laktozy (w postaci jednowodnej). GIOTRIF 30 mg tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 30 mg afatynibu (w postaci dimaleinianu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Jedna tabletka powlekana zawiera 176 mg laktozy (w postaci jednowodnej). GIOTRIF 40 mg tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 40 mg afatynibu (w postaci dimaleinianu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Jedna tabletka powlekana zawiera 235 mg laktozy (w postaci jednowodnej). GIOTRIF 50 mg tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 50 mg afatynibu (w postaci dimaleinianu).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Substancja pomocnicza o znanym działaniu Jedna tabletka powlekana zawiera 294 mg laktozy (w postaci jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). GIOTRIF 20 mg tabletki powlekane Biała do żółtawej, okrągła, obustronnie wypukła tabletka powlekana o ściętych brzegach, z wytłoczonym kodem „T20” po jednej stronie oraz logo Boehringer Ingelheim po drugiej stronie. GIOTRIF 30 mg tabletki powlekane Ciemnoniebieska, okrągła, obustronnie wypukła tabletka powlekana o ściętych brzegach, z wytłoczonym kodem „T30” po jednej stronie oraz logo Boehringer Ingelheim po drugiej stronie. GIOTRIF 40 mg tabletki powlekane Jasnoniebieska, okrągła, obustronnie wypukła tabletka powlekana o ściętych brzegach, z wytłoczonym kodem „T40” po jednej stronie oraz logo Boehringer Ingelheim po drugiej stronie.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

GIOTRIF 50 mg tabletki powlekane Ciemnoniebieska, owalna, obustronnie wypukła tabletka powlekana z wytłoczonym kodem „T50” po jednej stronie oraz logo Boehringer Ingelheim po drugiej stronie.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy GIOTRIF w monoterapii jest wskazany do stosowania w leczeniu  dorosłych pacjentów nieleczonych wcześniej lekami z grupy inhibitorów kinazy tyrozynowej receptora naskórkowego czynnika wzrostu (TKI EGFR) z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP) z aktywującą mutacją (mutacjami) EGFR;  dorosłych pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym NDRP o histologii płaskonabłonkowej z progresją podczas lub po zakończeniu chemioterapii opartej na związku platyny (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie z wykorzystaniem produktu leczniczego GIOTRIF powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarza posiadającego doświadczenie w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Status mutacji EGFR powinien być potwierdzony przed rozpoczęciem terapii produktem leczniczym GIOTRIF (patrz punkt 4.4). Dawkowanie Zalecana dawka to 40 mg raz na dobę. Ten produkt leczniczy powinien być przyjmowany na czczo. Nie należy spożywać posiłków co najmniej 3 godziny przed i 1 godzinę po przyjęciu tego produktu leczniczego (patrz punkty 4.5 i 5.2). Leczenie produktem leczniczym GIOTRIF powinno być kontynuowane do czasu wystąpienia progresji choroby lub braku tolerancji przez pacjenta (patrz Tabela 1 poniżej). Zwiększenie dawki Można rozważyć zwiększenie dawki do maksymalnie 50 mg/dobę u pacjentów, którzy tolerują dawkę początkową 40 mg/dobę (tzn.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Dawkowanie

brak biegunki, wysypki skórnej, zapalenia jamy ustnej i innych działań niepożądanych stopnia > 1 wg CTCAE) w ciągu pierwszego cyklu leczenia (21 dni w przypadku NDRP z mutacją EGFR i 28 dni w przypadku płaskonabłonkowego NDRP). Nie należy zwiększać dawki u pacjentów, u których wcześniej ją zmniejszono. Maksymalna dobowa dawka to 50 mg. Dostosowanie dawki do działań niepożądanych Skutecznym sposobem postępowania w przypadku wystąpienia objawowych działań niepożądanych (np. ciężkiej/uporczywej biegunki lub skórnych działań niepożądanych) może być czasowe przerwanie leczenia oraz zmniejszenie dawki lub zakończenie leczenia produktem leczniczym GIOTRIF, jak przedstawiono w Tabeli 1 (patrz punkty 4.4 i 4.8). Tabela 1: Informacje dotyczące modyfikacji dawki w przypadku wystąpienia działań niepożądanych

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Dawkowanie

Działania niepożądane wg CTCAEa	Zalecane dawkowanie
Działania niepożądane stopnia 1. lub 2.	Brak przerwy w leczeniub	Brak modyfikacjidawki
Działania niepożądane stopnia 2. (przedłużające sięc lub nietolerowane) lub stopnia ≥ 3.	Należy przerwać leczenie do czasu uzyskania stopnia 0/1b	Wznowienie terapiiw dawce zmniejszonej o 10 mgd

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Dawkowanie

a Wspólne kryteria terminologiczne dotyczące zdarzeń niepożądanych National Cancer Institute, (ang. NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events) b W razie wystąpienia biegunki należy natychmiast przyjąć przeciwbiegunkowe produkty lecznicze (np. loperamid), a w przypadku uporczywej biegunki kontynuować ich przyjmowanie aż do czasu jej ustąpienia. c Biegunka trwająca > 48 godzin i (lub) wysypka trwająca > 7 dni d Jeśli pacjent nie toleruje dawki 20 mg/dobę, należy rozważyć zakończenie leczenia produktem leczniczym GIOTRIF. W przypadku ostrych lub pogarszających się objawów ze strony układu oddechowego należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia choroby śródmiąższowej płuc (ChŚP). W takich przypadkach należy przerwać leczenie do czasu dokonania oceny lekarskiej. Jeżeli rozpoznana zostanie śródmiąższowa choroba płuc, należy zakończyć podawanie produktu leczniczego GIOTRIF i w razie konieczności rozpocząć odpowiednie leczenie (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Dawkowanie

Pominięcie dawki Jeśli pacjent pominie dawkę produktu leczniczego, powinien przyjąć ją jak najszybciej tego samego dnia. Jeżeli jednak następną dawkę należy przyjąć w ciągu 8 godzin, nie należy przyjmować pominiętej dawki. Zastosowanie inhibitorów glikoproteiny-P (P-gp) Jeśli konieczne jest przyjmowanie inhibitorów P-gp, to powinno się je podać naprzemiennie, tzn. dawkę inhibitora P-gp powinno się przyjąć z zachowaniem możliwie jak największego odstępu czasowego od podania dawki produktu leczniczego GIOTRIF. Najlepiej z zachowaniem odstępu 6 godzin (w przypadku inhibitorów P-gp podawanych dwa razy na dobę) lub 12 godzin (w przypadku inhibitorów P-gp podawanych raz na dobę) od podania produktu leczniczego GIOTRIF (patrz punkt 4.5). Szczególne grupy pacjentów Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Stwierdzono zwiększoną ekspozycję na afatynib u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynność nerek (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Dawkowanie

Nie ma konieczności modyfikacji dawki początkowej u pacjentów z łagodnymi (eGFR 60–89 ml/min/1,73 m²), umiarkowanymi (eGFR 30-59 ml/min/1,73 m²) ani ciężkimi (eGFR 15–29 ml/min/1,73 m²) zaburzeniami czynność nerek. Należy monitorować pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynność nerek (eGFR 15-29 ml/min/1,73 m²) i zmodyfikować odpowiednio dawkę produktu leczniczego GIOTRIF w razie jego nietolerancji. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego GIOTRIF u pacjentów z wartością eGFR < 15 ml/min/1,73 m² ani u pacjentów dializowanych. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Ekspozycja na afatynib nie zmienia się znacząco u pacjentów z łagodnymi (stopień A w skali Child-Pugh) lub umiarkowanymi (stopień B w skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Nie ma konieczności modyfikacji dawki początkowej u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Dawkowanie

Nie badano tego produktu leczniczego u pacjentów z ciężkimi (stopień C w skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego GIOTRIF w tej populacji (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Stosowanie produktu leczniczego GIOTRIF u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniu NDRP. Leczenie dzieci lub młodzieży produktem leczniczym GIOTRIF (patrz punkty 5.1 i 5.2) nie jest poparte badaniem klinicznym przeprowadzonym z udziałem pacjentów pediatrycznych z innymi schorzeniami. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego. Z tego względu nie zaleca się stosowania tego produktu leczniczego u dzieci i młodzieży. Sposób podawania Ten produkt leczniczy jest przeznaczony do podawania doustnego. Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą. Jeśli połknięcie całej tabletki nie jest możliwe, można ją rozpuścić w 100 ml niegazowanej wody. Nie należy stosować żadnych innych płynów.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Dawkowanie

Tabletkę należy umieścić w wodzie bez jej uprzedniego rozkruszania, od czasu do czasu mieszając przez maksymalnie 15 minut, do momentu aż rozpadnie się na bardzo małe cząstki. Zawiesinę należy wypić natychmiast. Szklankę należy przepłukać około 100 ml wody, którą także należy wypić. Zawiesinę można także podać przez zgłębnik żołądkowy.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na afatynib lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ocena statusu mutacji EGFR Oceniając status mutacji EGFR u pacjenta ważne jest, aby wybrać poprawnie zwalidowaną i wiarygodną metodologię, co pozwoli uniknąć fałszywie ujemnych lub fałszywie dodatnich wyników. Biegunka W trakcie leczenia produktem leczniczym GIOTRIF zgłaszano przypadki biegunki, w tym ciężkiej biegunki (patrz punkt 4.8). Biegunka może powodować odwodnienie, któremu mogą towarzyszyć zaburzenia czynności nerek, które w rzadkich przypadkach prowadziły do zgonu. Biegunka występowała zazwyczaj w pierwszych 2 tygodniach leczenia. Biegunka 3. stopnia występowała zazwyczaj w pierwszych 6 tygodniach leczenia. Aktywne leczenie biegunki, w tym odpowiednie nawodnienie połączone z przyjmowaniem przeciwbiegunkowych produktów leczniczych, szczególnie w pierwszych 6 tygodniach leczenia odgrywa istotną rolę i powinno być rozpoczęte po wystąpieniu pierwszych objawów biegunki.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy zastosować przeciwbiegunkowe produkty lecznicze (np. loperamid), a w razie konieczności w największej zalecanej zatwierdzonej dawce. Przeciwbiegunkowe produkty lecznicze powinny być łatwo dostępne dla pacjentów, aby można je było zastosować po wystąpieniu pierwszych objawów biegunki i kontynuować leczenie przez 12 godzin od ustąpienia biegunki. Pacjenci, u których wystąpiła ciężka biegunka mogą wymagać przerwy w leczeniu i zmniejszenia dawki lub całkowitego przerwania leczenia produktem leczniczym GIOTRIF (patrz punkt 4.2). Pacjenci odwodnieni mogą wymagać dożylnego podania elektrolitów i płynów. Skórne działania niepożądane Odnotowano przypadki wysypki/trądziku u pacjentów leczonych tym produktem leczniczym (patrz punkt 4.8). Wysypka ma zazwyczaj postać łagodnej lub umiarkowanej wysypki rumieniowatej i trądzikopodobnej, która może występować lub nasilać się w miejscach narażonych na działanie słońca.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentom, którzy narażeni są na działanie słońca, zaleca się stosowanie odzieży ochronnej i preparatów ochronnych z filtrem przeciwsłonecznym. Wczesne leczenie reakcji skórnych (emolientami, antybiotykami) może ułatwić długotrwałe stosowanie produktu leczniczego GIOTRIF. U pacjentów z ciężkimi reakcjami skórnymi może także być konieczne tymczasowe przerwanie terapii, zmniejszenie dawki (patrz punkt 4.2), dodatkowe leczenie oraz skierowanie do lekarza specjalisty w zakresie leczenia objawów dermatologicznych. Odnotowano przypadki pęcherzowych, pęcherzykowych i złuszczających chorób skóry, w tym rzadkie przypadki sugerujące zespół Stevensa-Johnsona i toksycznej nekrolizy naskórka. Należy przerwać lub całkowicie zaprzestać leczenia tym produktem leczniczym, jeśli u pacjenta wystąpią ciężkie zmiany pęcherzowe, pęcherzykowe lub złuszczające (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

Płeć żeńska, mniejsza masa ciała oraz współistniejące zaburzenia czynności nerek Większą ekspozycję na afatynib zaobserwowano u kobiet, pacjentów z mniejszą masą ciała oraz ze współistniejącymi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Może to powodować większe ryzyko działań niepożądanych, a w szczególności biegunki, wysypki/trądziku i zapalenia jamy ustnej. U pacjentów z tymi czynnikami ryzyka zaleca się ściślejszą obserwację. Choroba śródmiąższowa płuc (ChŚP) Istnieją doniesienia o przypadkach choroby śródmiąższowej płuc lub działań niepożądanych o zbliżonym obrazie chorobowym (takich jak nacieki w płucach, zapalenie płuc, zespół ostrej niewydolności oddechowej, alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych), w tym przypadkach śmiertelnych, u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy GIOTRIF w leczeniu NDRP.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

Występowanie działań niepożądanych o obrazie chorobowym zbliżonym do choroby śródmiąższowej płuc odnotowano u 0,7% z pacjentów leczonych produktem leczniczym GIOTRIF we wszystkich badaniach klinicznych (w tym 0,5% pacjentów z działaniami niepożądanymi o obrazie chorobowym zbliżonym do choroby śródmiąższowej płuc stopnia ≥ 3 wg CTCAE). W badaniach nie uczestniczyli pacjenci z chorobą śródmiąższową płuc w wywiadzie. Aby wykluczyć chorobę śródmiąższową płuc, należy przeprowadzić skrupulatną ocenę wszystkich pacjentów z objawami płucnymi (duszność, kaszel, gorączka) charakteryzującymi się ostrym początkiem i (lub) niewyjaśnionym nasileniem. Należy przerwać leczenie tym produktem leczniczym do czasu zakończenia oceny tych objawów. Jeżeli rozpoznana zostanie choroba śródmiąższowa płuc, należy całkowicie zaprzestać leczenia produktem leczniczym GIOTRIF i w razie konieczności rozpocząć odpowiednie leczenie (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

Ciężkie zaburzenia czynności wątroby Przypadki niewydolności wątroby, niekiedy zakończone zgonem, podczas leczenia tym produktem leczniczym odnotowano u mniej niż 1% pacjentów. Do czynników ryzyka u tych pacjentów należały występująca wcześniej choroba wątroby i (lub) choroby współistniejące związane z progresją podstawowej choroby nowotworowej. Zaleca się przeprowadzanie okresowych badań czynności wątroby u pacjentów z występującą wcześniej chorobą wątroby. W głównych badaniach klinicznych zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) i asparaginianowej (AspAT) w stopniu 3 obserwowano u 2,4% (LUX-Lung 3) i 1,6% (LUX-Lung 8) pacjentów z prawidłowymi wyjściowymi wynikami badań czynności wątroby, przyjmujących dawkę 40 mg na dobę. W badaniu LUX-Lung 3 aktywność AspAT/AlAT w stopniu 3 u pacjentów z nieprawidłowymi wyjściowymi wynikami badań czynności wątroby była około 3,5 razy wyższa.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

W badaniu LUX-Lung 8 nie było przypadków zwiększenia aktywności AspAT/AlAT stopnia 3 u pacjentów z nieprawidłowymi wyjściowymi wynikami badań czynności wątroby (patrz punkt 4.8). Przerwanie leczenia może być konieczne u pacjentów z pogarszającą się czynnością wątroby (patrz punkt 4.2). U pacjentów, u których podczas przyjmowania produktu leczniczego GIOTRIF wystąpią ciężkie zaburzenia czynności wątroby, należy na stałe zaprzestać leczenia. Perforacje przewodu pokarmowego Podczas leczenia produktem leczniczym GIOTRIF perforację przewodu pokarmowego, w tym przypadki zakończone zgonem, zgłaszano u 0,2% pacjentów we wszystkich randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych. W większości przypadków perforacja przewodu pokarmowego była związana z innymi, znanymi czynnikami ryzyka, w tym z jednocześnie stosowanymi lekami, takimi jak kortykosteroidy, leki z grupy NLPZ lub leki antyangiogenne, ze współistniejącą chorobą wrzodową przewodu pokarmowego w wywiadzie, współistniejącą chorobą uchyłkową jelit, wiekiem lub przerzutami w jelitach w miejscach perforacji.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów, u których podczas przyjmowania produktu leczniczego GIOTRIF wystąpiła perforacja przewodu pokarmowego, należy na stałe zaprzestać leczenia. Zapalenie rogówki W przypadku wystąpienia takich objawów jak ostre lub pogarszające się zapalenia oka, łzawienie, nadwrażliwość na światło, nieostre widzenie, ból oka i (lub) zaczerwienienie oka należy niezwłocznie zgłosić się do okulisty. W przypadku potwierdzenia rozpoznania wrzodziejącego zapalenia rogówki należy tymczasowo przerwać lub zakończyć leczenie produktem leczniczym GI{OTRIF. W przypadku zdiagnozowania zapalenia rogówki należy dokładnie rozważyć korzyści i zagrożenia wynikające z kontynuacji leczenia. Należy zachować ostrożność podczas stosowania tego produktu leczniczego u pacjentów z zapaleniem rogówki, wrzodziejącym zapaleniem rogówki lub ciężką postacią zespołu suchego oka w wywiadzie. Stosowanie soczewek kontaktowych jest także czynnikiem ryzyka wystąpienia zapalenia rogówki i owrzodzenia (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

Czynność lewej komory serca Stwierdzono związek między zaburzeniami czynności lewej komory serca a hamowaniem HER2. Dostępne dane pochodzące z badań klinicznych nie wskazują na niekorzystne działanie tego produktu leczniczego na kurczliwość mięśnia sercowego. Jednakże nie prowadzono badań z tym produktem leczniczym u pacjentów z nieprawidłową frakcją wyrzutową lewej komory (ang. left ventricular ejection fraction, LVEF) ani z poważnymi chorobami serca w wywiadzie. U pacjentów, u których występują sercowe czynniki ryzyka oraz tych, u których występują choroby, które mogą wpłynąć na LVEF, należy rozważyć obserwację czynności serca, w tym ocenę LVEF przed i podczas leczenia. U pacjentów, u których podczas leczenia wystąpią istotne objawy sercowe, należy rozważyć obserwację czynności serca, w tym ocenę LVEF. U pacjentów z frakcją wyrzutową poniżej dolnej granicy normy należy rozważyć konsultację kardiologiczną oraz tymczasowe przerwanie lub zakończenie leczenia.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

Interakcje z glikoproteiną-P (P-gp) Jednoczesne stosowanie z silnymi induktorami P-gp może zmniejszać ekspozycję na afatynib (patrz punkt 4.5). Laktoza Produkt leczniczy zawiera laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje z układami transportującymi leki Wpływ inhibitorów glikoproteiny-P (P-gp) i białka oporności raka piersi (BCRP) na afatynib Badania in vitro wykazały, że afatynib jest substratem P-gp i BCRP. Po podaniu silnego inhibitora P-gp i BCRP rytonawiru (200 mg dwa razy na dobę przez 3 dni) na 1 godzinę przed pojedynczą dawką 20 mg produktu leczniczego GIOTRIF, ekspozycja na afatynib wzrosła o 48% (pole pod krzywą (AUC 0-∞ )) oraz 39% (maksymalne stężenie w osoczu (C max )). Z drugiej strony, kiedy rytonawir podano jednocześnie lub 6 godzin po podaniu 40 mg produktu leczniczego GIOTRIF, biodostępność względna afatynibu wynosiła odpowiednio 119% (AUC 0-∞ ) i 104% (C max ) oraz 111% (AUC 0-∞ ) i 105% (C max ). Z tego względu silne inhibitory P-gp (w tym m.in.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Interakcje

rytonawir, cyklosporyna A, ketokonazol, itrakonazol, erytromycyna, werapamil, chinidyna, takrolimus, nelfinawir, sakwinawir, amiodaron) zaleca się podawać naprzemiennie, najlepiej z zachowaniem 6 lub 12 godzin odstępu od podania produktu leczniczego GIOTRIF (patrz punkt 4.2). Wpływ induktorów P-gp na afatynib Wcześniejsze stosowanie silnego induktora P-gp ryfampicyny (600 mg raz na dobę przez 7 dni) zmniejszyło stężenie afatynibu w osoczu o 34% (AUC 0-∞ ) i 22% (C max ) po podaniu pojedynczej dawki produktu leczniczego GIOTRIF wynoszącej 40 mg. Silne induktory P-gp (w tym m.in. ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina, fenobarbital lub ziele dziurawca (Hypericum perforatum) ) mogą zmniejszać ekspozycję na afatynib (patrz punkt 4.4). Wpływ afatynibu na substraty P-gp Na podstawie wyników badań in vitro dowiedziono, że afatynib jest umiarkowanym inhibitorem P-gp.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Interakcje

Jednakże w oparciu o dane kliniczne uważa się, że jest mało prawdopodobne, że leczenie produktem leczniczym GIOTRIF powoduje zmiany w stężeniu innych substratów P-gp w osoczu. Interakcje z BCRP Badania in vitro wykazały, że afatynib jest substratem oraz inhibitorem transportera BCRP. Afatynib może zwiększać biodostępność substratów BCRP podawanych doustnie (w tym m.in. rozuwastatyny i sulfasalazyny). Wpływ żywności na afatynib Jednoczesne podanie posiłku z dużą zawartością tłuszczu i produktu leczniczego GIOTRIF powodowało istotne zmniejszenie ekspozycji na afatynib o około 50% dla C max oraz 39% dla AUC 0-∞ . Ten produkt leczniczy powinien być podawany na czczo (patrz punkty 4.2i 5.2).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Ze względów bezpieczeństwa kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić, by unikały zajścia w ciążę podczas stosowania produktu leczniczego GIOTRIF. Podczas leczenia i przez co najmniej 1 miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki należy stosować odpowiednie metody antykoncepcji. Ciąża Biorąc pod uwagę mechanizm działania, wszystkie produkty lecznicze, których działanie ukierunkowane jest na EGFR, są potencjalnie szkodliwe dla płodu. Badania na zwierzętach, które otrzymywały afatynib, nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Badania na zwierzętach nie wykazały objawów teratogenności, także w dawkach śmiertelnych dla matki. Niepożądane zmiany występowały jedynie po dawkach toksycznych. Jednakże ekspozycja układowa uzyskana u zwierząt znajdowała się w przedziale zbliżonym lub poniżej poziomów zaobserwowanych u pacjentów (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania tego produktu leczniczego u kobiet w okresie ciąży. Ryzyko dla ludzi jest nieznane. Jeśli produkt leczniczy GIOTRIF jest stosowany w okresie ciąży lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas lub po otrzymywaniu produktu leczniczego GIOTRIF, należy ją poinformować o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. Karmienie piersią Dostępne dane farmakokinetyczne pochodzące z badań przeprowadzonych na zwierzętach potwierdziły wydzielanie afatynibu z mlekiem (patrz punkt 5.3). W związku z tym prawdopodobne jest, że afatynib przenika do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Należy odradzać karmienie piersią matkom otrzymującym ten produkt leczniczy. Płodność Nie przeprowadzono badań u ludzi dotyczących wpływu afatynibu na płodność.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Dostępne niekliniczne dane toksykologiczne wykazały wpływ większych dawek produktu leczniczego na narządy rozrodcze, dlatego nie można wykluczyć negatywnego wpływu tego produktu leczniczego na płodność u człowieka.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy GIOTRIF wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas leczenia u niektórych pacjentów zgłaszano działania niepożądane dotyczące oczu (zapalenie spojówek, suchość oka, zapalenie rogówki) (patrz punkt 4.8), co może wpłynąć na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Rodzaje działań niepożądanych są ogólnie związane z mechanizmem działania afatynibu, tj. hamowaniem EGFR. Podsumowanie wszystkich działań niepożądanych zamieszczono w Tabeli 2. Do najczęstszych działań niepożądanych należały biegunka i skórne działania niepożądane (patrz punkt 4.4) oraz zapalenie jamy ustnej i zanokcica (patrz również Tabela 3, 4 i 5). Generalnie zmniejszenie dawki (patrz punkt 4.2) wiązało się ze zmniejszeniem częstości występowania częstych działań niepożądanych. Wśród pacjentów, którzy otrzymywali produkt leczniczy GIOTRIF w dawce 40 mg raz na dobę, u 57% pacjentów w badaniu LUX-Lung 3 i u 25% pacjentów w badaniu LUX-Lung 8 konieczne było zmniejszenie dawki z powodu wystąpienia działań niepożądanych.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Działania niepożądane

Odsetek pacjentów, u których zaprzestano terapii ze względu na działania niepożądane biegunkę oraz wysypkę/trądzik, wynosił odpowiednio 1,3% i 0% w badaniu LUX-Lung 3 oraz 3,8% i 2,0% w badaniu LUX-Lung 8. Działania niepożądane o obrazie chorobowym zbliżonym do choroby śródmiąższowej płuc zgłoszono u 0,7% pacjentów leczonych afatynibem. Odnotowano występowanie pęcherzowych, pęcherzykowych i złuszczających chorób skóry, w tym rzadkich przypadków sugerujących zespół Stevensa-Johnsona i toksyczną nekrolizę naskórka, chociaż w tych przypadkach stwierdzono inne możliwe przyczyny (patrz punkt 4.4). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Tabela 2 podsumowuje częstość występowania działań niepożądanych we wszystkich badaniach u pacjentów z NDRP oraz działań niepożądanych zaobserwowanych w okresie po dopuszczeniu do obrotu, w których podawano dobową dawkę produktu leczniczego GIOTRIF w monoterapii wynoszącą 40 mg lub 50 mg.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane uszeregowano według częstości występowania w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 2: Podsumowanie działań niepożądanych według częstości występowania

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Działania niepożądane

Układ	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze	Zanokcica1	Zapalenie pęcherzamoczowego
Zaburzenia metabolizmui odżywiania	Zmniejszenie apetytu	Odwodnienie Hipokaliemia
Zaburzenia układunerwowego		Zaburzeniaodczuwania smaku
Zaburzenia oka		Zapalenie spojówek Suchość oka	Zapalenie rogówki
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Krwawienie z nosa	Katar	Choroba śródmiąższowa płuc
Zaburzenia żołądka	Biegunka		Zapalenie
i jelit	Zapalenie jamy	Niestrawność	trzustki
	ustnej2	Zapalenie czerwieni	Perforacja
	Nudności	wargowej	przewodu
	Wymioty		pokarmowego
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych		Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej
	Zwiększenie aktywności aminotransferazyasparaginianowej
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej	Wysypka3 Wysypka	Erytrodyzestezja		Zespół Stevensa- Johnsona7 Toksyczna nekrolizanaskórka7
	trądzikopodobna4	dłoniowo-podeszwowa
	Świąd5	Zaburzenia paznokci8
	Sucha skóra6
Zaburzeniamięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej		Skurcze mięśni
Zaburzenia nerek i dróg moczowych		Zaburzenia czynnościnerek/ Niewydolność nerek
Zaburzenia ogólne i stany w miejscupodania		Gorączka
Badania diagnostyczne		Zmniejszenie masyciała

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Działania niepożądane

1 Obejmuje zanokcicę, zakażenie paznokci, zakażenie łożyska paznokcia 2. Obejmuje zapalenie jamy ustnej, aftowe zapalenie jamy ustnej, zapalenie błony śluzowej, owrzodzenie jamy ustnej, nadżerki błony śluzowej jamy ustnej, nadżerki błony śluzowej, owrzodzenia błony śluzowej 3. Obejmuje grupę terminów preferowanych związanych z wysypką 4. Obejmuje trądzik, trądzik krostkowy, wysypkę trądzikopodobną 5. Obejmuje świąd, świąd uogólniony 6. Obejmuje suchą skórę, spierzchniętą skórę 7. W oparciu o doświadczenie z okresu po dopuszczeniu do obrotu 8. Obejmuje zaburzenia paznokci, oddzielanie się płytki paznokciowej od łożyska (onycholiza), toksyczne oddziaływanie na paznokcie, łamliwość paznokci, wrastanie paznokci, wgłębienia w płytce paznokciowej, złuszczanie płytki paznokciowej, przebarwienia paznokci, dystrofię paznokci, pofałdowanie paznokci i szponowatość paznokci.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych W Tabelach 3 i 4 przedstawiono bardzo częste działania niepożądane u pacjentów leczonych produktem leczniczym GIOTRIF, występujące u co najmniej 10% pacjentów w badaniach LUX-Lung 3 oraz LUX-Lung 7, wg NCI-CTC (ang. National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria). Tabela 3: Bardzo częste działania niepożądane w badaniu LUX-Lung 3

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Działania niepożądane

	GIOTRIF(40 mg raz na dobę)N = 229	Pemetreksed/ CisplatynaN = 111
Stopień wg NCI-CTC	Dowolny stopnień	3	4	Dowolny stopnień	3	4
Preferowany termin wgMedDRA	%	%	%	%	%	%
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Zanokcica1	57,6	11,4	0	0	0	0
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Zmniejszony apetyt	20,5	3,1	0	53,2	2,7	0
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Krwawienie z nosa	13,1	0	0	0,9	0,9	0
Zaburzenia żołądka i jelit
Biegunka	95,2	14,4	0	15,3	0	0
Zapalenie jamy ustnej2	69,9	8,3	0,4	13,5	0,9	0
Zapalenie czerwieni	12,2	0	0	0,9	0	0
wargowej
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Wysypka3	70,3	14	0	6,3	0	0
Wysypka trądzikopodobna4	34,9	2,6	0	0	0	0
Sucha skóra5	29,7	0,4	0	1,8	0	0
Świąd6	19,2	0,4	0	0,9	0	0
Badania diagnostyczne
Zmniejszenie masy ciała	10,5	0	0	9,0	0	0

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Działania niepożądane

1 Obejmuje zanokcicę, zakażenie paznokci, zakażenie łożyska paznokcia 2. Obejmuje zapalenie jamy ustnej, aftowe zapalenie jamy ustnej, zapalenie błony śluzowej, owrzodzenie jamy ustnej, nadżerki błony śluzowej jamy ustnej, nadżerki błony śluzowej, owrzodzenia błony śluzowej 3. Obejmuje grupę terminów preferowanych związanych z wysypką 4. Obejmuje trądzik, trądzik krostkowy, wysypkę trądzikopodobną 5. Obejmuje suchą skórę, spierzchniętą skórę 6. Obejmuje świąd, świąd uogólniony Tabela 4: Bardzo częste działania niepożądane w badaniu LUX-Lung 7

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Działania niepożądane

	GIOTRIF(40 mg/dobę)N = 160	GefitynibN = 159
Stopień wg NCI-CTC	Dowolny stopnień	3	4	Dowolny stopnień	3	4.
Preferowany termin wgMedDRA	%	%	%	%	%	%
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze
Zanokcica1	57,5	1,9	0	17,0	0,6	0
Zapalenie pęcherzamoczowego2	11,3	1,3	0	7,5	1,3	0,6
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Zmniejszony apetyt	27,5	1,3	0	24,5	1,9	0
Hipokaliemia3	10,6	2,5	1,3	5,7	1,3	0
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Wysięk płynu z nosa4	19,4	0	0	7,5	0	0
Krwawienie z nosa	18,1	0	0	8,8	0	0
Zaburzenia żołądka i jelit
Biegunka	90,6	13,8	0,6	64,2	3,1	0
Zapalenie jamy ustnej5	64,4	4,4	0	27,0	0	0
Nudności	25,6	1,3	0	27,7	1,3	0
Wymioty	19,4	0,6	0	13,8	2,5	0
Niestrawność	10,0	0	0	8,2	0	0
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Zwiększenie aktywnościaminotransferazy alaninowej	11,3	0	0	27,7	8,8	0,6
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Wysypka6	80,0	7,5	0	67,9	3,1	0
Suchość skóry	32,5	0	0	39,6	0	0
Świąd7	25,6	0	0	25,2	0	0
Trądzikopodobne zapalenieskóry8	23,8	1,9	0	32,1	0,6	0
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Gorączka	13,8	0	0	6,3	0	0
Badania diagnostyczne
Zmniejszenie masy ciała	10,0	0,6	0	5,7	0,6	0

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Działania niepożądane

1 Obejmuje zanokcicę, zakażenie paznokcia, zakażenie łożyska paznokcia 2. Obejmuje zapalenie pęcherza, zakażenie dróg moczowych 3. Obejmuje hipokaliemię, zmniejszone stężenie potasu we krwi 4. Obejmuje wysięk płynu z nosa, stan zapalny nosa 5. Obejmuje zapalenie jamy ustnej, aftowe zapalenie jamy ustnej, zapalenie błony śluzowej, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej, nadżerki błony śluzowej 6. Obejmuje grupę preferowanych terminów obejmujących wysypkę 7. Obejmuje świąd, świąd uogólniony 8. Obejmuje trądzikopodobne zapalenie skóry, trądzik Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby U pacjentów otrzymujących produkt leczniczy GIOTRIF w dawce 40 mg obserwowano nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby (w tym zwiększoną aktywność AlAT i AspAT). Miały one przeważnie charakterystykę przemijającą i nie prowadziły do zaprzestania leczenia. Zwiększenie aktywności AlAT 2.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Działania niepożądane

stopnia (> 2,5 do 5,0-krotnie przewyższające górną granicę normy [GGN]) wystąpiło u < 8% pacjentów leczonych tym produktem leczniczym. Zwiększenie aktywności AlAT 3. stopnia (> 5,0 do 20,0-krotnie przewyższające GGN) wystąpiło u < 4% pacjentów leczonych produktem leczniczym GIOTRIF (patrz punkt 4.4). Opis wybranych działań niepożądanych Bardzo częste działania niepożądane u pacjentów leczonych produktem leczniczym GIOTRIF, występujące u co najmniej 10% pacjentów w badaniu LUX-Lung 8 podsumowano z podziałem na stopnie wg klasyfikacji NCI-CTC (ang. National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria) w Tabeli 5. Tabela 5: Bardzo częste działania niepożądane w badaniu LUX-Lung 8*

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Działania niepożądane

	GIOTRIF(40 mg/dobę)N = 392	ErlotynibN = 395
Stopień NCI-CTC	Dowolnystopień	3	4	Dowolnystopień	3	4
Preferowany termin wg MedDRA	%	%	%	%	%	%
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Zanokcica1	11,0	0,5	0	5,1	0,3	0
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Zmniejszony apetyt	24,7	3,1	0	26,1	2,0	0
Zaburzenia żołądka i jelit
Biegunka	74,7	9,9	0,8	41,3	3,0	0,3
Zapalenie jamy ustnej2	30,1	4,1	0	10,6	0,5	0
Nudności	20,7	1,5	0	16,2	1,0	0,3
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Wysypka3	60,7	5,4	0	56,7	8,1	0
Wysypka trądzikopodobna4	14,0	1,3	0	18,0	2,5	0

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Działania niepożądane

* Raporty od pacjentów o częstości występowania wszystkich działań niepożądanych niezależnie od przyczyny 1. Obejmuje zanokcicę, zakażenie paznokci, zakażenie łożyska paznokci 2. Obejmuje zapalenie jamy ustnej, aftowe zapalenie jamy ustnej, zapalenie błon śluzowych, owrzodzenie jamy ustnej, nadżerki błony śluzowej jamy ustnej, nadżerki błony śluzowej, owrzodzenie błon śluzowych 3. Obejmuje grupę preferowanych terminów opisujących wysypkę 4. Obejmuje trądzik, trądzik krostkowy, trądzikopodobne zapalenie skóry. Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby U pacjentów otrzymujących produkt leczniczy GIOTRIF w dawce 40 mg obserwowano nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby (w tym zwiększoną aktywność AlAT i AspAT). Miały one przeważnie charakterystykę przemijającą i nie prowadziły do zaprzestania leczenia. Zwiększenie aktywności AlAT 2. stopnia wystąpiło u 1% pacjentów, a 3. stopnia – u 0,8% pacjentów leczonych produktem leczniczym GIOTRIF (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy Największe dawki afatynibu przebadane na ograniczonej liczbie pacjentów w badaniach klinicznych I fazy wynosiły 160 mg raz na dobę przez 3 dni oraz 100 mg raz na dobę przez 2 tygodnie. Działania niepożądane zaobserwowane w trakcie stosowania tych dawek były głównie dermatologiczne (wysypka/trądzik) oraz żołądkowo-jelitowe (głównie biegunka). Przedawkowanie u 2 zdrowych nastolatków obejmujące zażycie 360 mg afatynibu (spożycie kilku rodzajów leków) związane było z takimi zdarzeniami niepożądanymi, jak nudności, wymioty, osłabienie, zawroty głowy, bóle głowy, bóle brzucha i zwiększenie aktywności amylazy (< 1,5-krotność górnej granicy normy). U obu pacjentów te zdarzenia niepożądane ustąpiły. Leczenie Obecnie nie ma swoistego antidotum na ten produkt leczniczy. W przypadkach podejrzewania przedawkowania należy przerwać przyjmowanie produktu leczniczego GIOTRIF oraz rozpocząć odpowiednie leczenie podtrzymujące.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Przedawkowanie

Jeśli wskazane jest usunięcie niewchłoniętego afatynibu, można to uzyskać przez wywołanie wymiotów lub płukanie żołądka.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinaz białkowych, kod ATC: L01EB03 Mechanizm działania Afatynib jest silnym i selektywnym, nieodwracalnym inhibitorem receptorów z rodziny ErbB. Afatynib wiąże się kowalencyjnie i nieodwracalnie blokuje przesyłanie sygnałów ze wszystkich homo- i heterodimerów utworzonych przez receptory EGFR (ErbB1), HER2 (ErbB2), ErbB3 i ErbB4 z rodziny ErbB. Działanie farmakodynamiczne Nieprawidłowe przesyłanie sygnałów z receptorów z rodziny ErbB wywołany przez mutacje i (lub) amplifikację receptora i (lub) nadekspresję ligandu przyczynia się do występowania złośliwego fenotypu. Mutacja EGFR określa odrębny podtyp molekularny raka płuca. W modelach nieklinicznych z deregulacją szlaku ErbB afatynib podawany w monoterapii efektywnie blokuje przesyłanie sygnałów z receptora ErbB, co prowadzi do zahamowania wzrostu nowotworu lub jego regresji.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

NDRP z częstymi mutacjami aktywującymi EGFR ((Del 19, L858R) oraz kilkoma mniej częstymi mutacjami EGFR w egzonie 18 (G719X) i egzonie 21 (L861Q) są szczególnie wrażliwe na leczenie afatynibem zarówno w warunkach nieklinicznych, jak i klinicznych. Wobec guzów NDRP z insercjami w egzonie 20 obserwowano ograniczoną aktywność kliniczną i niekliniczną. Pojawienie się wtórnej mutacji T790M stanowi główny mechanizm oporności na afatynib, a zawartość genów z allelami zawierającymi T790M jest skorelowana ze stopniem oporności w warunkach in vitro. Mutacja T790M wykrywana jest w około 50% guzów u pacjentów po wystąpieniu progresji choroby podczas leczenia afatynibem, w przypadku których jako kolejny rzut leczenia można rozważać leki z grupy TKI EGFR ukierunkowane na T790M. W badaniach nieklinicznych sugerowano inne potencjalne mechanizmy oporności na afatynib, a w warunkach klinicznych zaobserwowano amplifikację genu MET.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Produkt leczniczy GIOTRIF u pacjentów z NDRP z mutacją EGFR Badanie LUX–Lung 3 Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego GIOTRIF w terapii pierwszego rzutu u pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub z przerzutowym NDRP (stadium IIIB lub IV) z mutacją EGFR oceniono w globalnym, wieloośrodkowym badaniu klinicznym prowadzonym metodą otwartej próby z randomizacją. U pacjentów przeprowadzono badanie przesiewowe w celu wykrycia 29 różnych mutacji EGFR, wykorzystując do tego celu metodę opartą na reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) (TheraScreen ® : EGFR29 Mutation Kit, Qiagen Manchester Ltd). Pacjentów w sposób losowy (2:1) przydzielono do grupy przyjmującej produkt leczniczy GIOTRIF w dawce 40 mg raz na dobę lub do grupy, której podano maksymalnie 6 cykli pemetreksedu/cisplatyny.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wśród zrandomizowanych pacjentów 65% stanowiły kobiety, mediana wieku wynosiła 61 lat, wyjściowy stan sprawności w skali ECOG wynosił 0 (39%) lub 1 (61%), 26% stanowiły osoby rasy kaukaskiej, a 72% osoby rasy azjatyckiej. Osiemdziesiąt dziewięć (89)% pacjentów miało często występującą mutację EGFR (Del 19 lub L858R). Pierwszorzędowym punktem końcowym było przeżycie wolne od progresji choroby (ang. progression free survival, PFS) oceniane w sposób niezależny, drugorzędowe punkty końcowe obejmowały całkowity czas przeżycia oraz odsetek obiektywnych odpowiedzi. Do dnia przeprowadzenia analizy (14 listopada 2013 r.) u 176 pacjentów (76,5%) z grupy otrzymującej afatynib i 70 pacjentów (60,9%) z grupy otrzymującej chemioterapię wystąpiło zdarzenie uwzględniane w analizie PFS, tzn. progresja choroby określona w centralnym niezależnym przeglądzie lub zgon. Wyniki dotyczące skuteczności podane są na Rycinie 1 oraz w Tabelach 6 i 7.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie LUX–Lung 6 Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego GIOTRIF u pacjentów z Azji z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym gruczolakorakiem płuca w stadium IIIB lub IV z mutacją EGFR oceniono w wieloośrodkowym badaniu klinicznym prowadzonym metodą otwartej próby z randomizacją. Podobnie jak w badaniu LUX-Lung 3, pacjenci z uprzednio nieleczonym NDRP przeszli badanie przesiewowe w celu wykrycia mutacji EGFR z użyciem testu TheraScreen ® : EGFR29 Mutation Kit (Qiagen Manchester Ltd). Wśród zrandomizowanych pacjentów 65% stanowiły kobiety, mediana wieku wynosiła 58 lat, a wszyscy pacjenci byli pochodzenia azjatyckiego. Pacjenci z często występującymi mutacjami EGFR stanowili 89% populacji badania. Pierwszorzędowym punktem końcowym był PFS oceniany w centralnym niezależnym przeglądzie; drugorzędowe punkty końcowe obejmowały OS i ORR.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W obu badaniach wykazano znamienną poprawę PFS u pacjentów z obecnością mutacji EGFR leczonych produktem leczniczym GIOTRIF w porównaniu z chemioterapią. Wyniki dotyczące skuteczności podsumowane są na Rycinie 1 (LUX-Lung 3) oraz w Tabelach 6 i 7 (LUX-Lung 3 i 6). W Tabeli 7 przedstawione są efekty leczenia w podgrupach pacjentów z dwiema częstymi mutacjami EGFR – Del 19 i L858R. Rycina 1: Krzywa Kaplana-Meiera dla PFS wg oceny niezależnej i w poszczególnych grupach terapeutycznych w badaniu LUX–Lung 3 (całkowita populacja)

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 6: Wyniki dotyczące skuteczności produktu leczniczego GIOTRIF wobec połączenia pemetreksed/cisplatyna (LUX-Lung 3) gemcytabina/cisplatyna (LUX-Lung 6) (niezależna ocena)

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Badanie LUX–Lung 3	Badanie LUX–Lung 6
	GIOTRIF(n = 230)	Pemetreksed/ Cisplatyna(n = 115)	GIOTRIF(n = 242)	Gemcytabina/ Cisplatyna(n = 122)
Czas przeżycia wolny od progresji choroby (PFS)Miesiące (mediana)	11,2	6,9	11,0	5,6
Współczynnik ryzyka (HR)(95% CI)	0,58(0,43-0,78)	0,28(0,20-0,39)
Wartość p1	0,0002	< 0,0001
Odsetek PFS po roku	48,1%	22,0%	46,7%	2,1%
Odsetek obiektywnychodpowiedzi (CR+PR)2	56,5%	22,6%	67,8%	23,0%
Iloraz szans (OR)(95% CI)	4,80(2,89-8,08)	7,57(4,52-12,68)
Wartość p1	< 0,0001	< 0,0001
Całkowity czas przeżycia (OS)Miesiące (mediana)	28,2	28,2	23,1	23,5
Współczynnik ryzyka (HR)(95% CI)	0,88(0,66-1,17)	0,93(0,72-1,22)
Wartość p1	0,3850	0,6137

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1 Wartość p dla PFS/OS w oparciu o test logarytmicznych rang ze stratyfikacją; wartość p dla wskaźnika odpowiedzi obiektywnej w oparciu o regresję logistyczną. 2. CR = odpowiedź całkowita; PR = odpowiedź częściowa Tabela 7: Wyniki dotyczące skuteczności (PFS i OS) produktu leczniczego GIOTRIF wobec połączenia pemetreksed/cisplatyna (LUX-Lung 3) lub gemcytabina/cisplatyna (LUX-Lung 6) w zdefiniowanych w protokole podgrupach pacjentów z mutacją EGFR Del 19 lub L858R (niezależna ocena)

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Badanie LUX–Lung 3	Badanie LUX–Lung 6
Del 19	GIOTRIF(n = 112)	Pemetreksed/ Cisplatyna(n = 57)	GIOTRIF(n = 124)	Gemcytabina/ Cisplatyna(n = 62)
Czas przeżycia wolny odprogresji choroby Miesiące (mediana)	13,8	5,6	13,1	5,6
Współczynnik ryzyka (HR)(95% CI)	0,26(0,17-0,42)	0,20(0,13-0,33)
Wartość p1	< 0,0001	< 0,0001
Całkowity czas przeżycia (OS)Miesiące (mediana)	33,3	21,1	31,4	18,4
Współczynnik ryzyka (HR)(95% CI)	0,54(0,36-0,79)	0,64(0,44-0,94)
Wartość p1	0,0015	0,0229
L858R	GIOTRIF(n = 91)	Pemetreksed/ Cisplatyna(n = 47)	GIOTRIF(n = 92)	Gemcytabina/ Cisplatyna(n = 46)
Czas przeżycia wolny od progresji chorobyMiesiące (mediana)	10,8	8,1	9,6	5,6
Współczynnik ryzyka (HR)(95% CI)	0,75(0,48-1,19)	0,31(0,19-0,52)
Wartość p1	0,2191	< 0,0001
Całkowity czas przeżycia (OS)Miesiące (mediana)	27,6	40,3	19,6	24,3
Współczynnik ryzyka (HR)(95% CI)	1,30(0,80-2,11)	1,22(0,81-1,83)
Wartość p1	0,2919	0,3432

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1 Wartość p dla PFS/OS w oparciu o test logarytmicznych rang ze stratyfikacją W zdefiniowanej w protokole podgrupie chorych z częstymi mutacjami (Del 19 i L858R łącznie) mediana PFS w grupie produktu leczniczego GIOTRIF i chemioterapii wynosiła odpowiednio 13,6 miesiąca wobec 6,9 miesiąca (HR 0,48; 95% CI: 0,35–0,66; p < 0,0001; n = 307) w badaniu LUX-Lung 3, oraz odpowiednio 11,0 miesięcy wobec 5,6 miesiąca (HR 0,24; 95% CI: 0,17-0,35; p < 0,0001; n = 324) w badaniu LUX-Lung 6. Korzyści w zakresie PFS owarzyszyła poprawa w zakresie objawów związanych z chorobą i wydłużenie czasu do ich nasilenia (patrz Tabela 8). Średnie wyniki w czasie dla ogólnej jakości życia, ogólnego stanu zdrowia i stanu fizycznego, pełnionych ról społecznych oraz funkcji poznawczych i funkcjonowania emocjonalnego były znacznie lepsze w przypadku produktu leczniczego GIOTRIF.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 8: Efekty leczenia w zależności od objawów - produkt leczniczy GIOTRIF w porównaniu z chemioterapią w badaniach LUX-Lung 3 i LUX-Lung 6 (EORTC QLQ-C30 oraz QLQ-LC13)

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Badanie LUX–Lung 3
	Kaszel	Duszność	Ból
% pacjentów z poprawą a	67% wobec 60%;p = 0,2133	65% wobec 50%;p = 0,0078	60% wobec 48%;p = 0,0427
Wydłużenie mediany czasu do pogorszenia(miesiące) a,b	27,0 wobec 8,0HR 0,60; p = 0,0062	10,4 wobec 2,9HR 0,68; p = 0,0129	4,2 wobec 3,1HR 0,83; p = 0,1882
	Badanie LUX–Lung 6
	Kaszel	Duszność	Ból
% pacjentów z poprawą a	76% wobec 55%;p = 0,0003	71% wobec 48%;p < 0,0001	65% wobec 47%;p = 0,0017
Wydłużenie mediany czasu do pogorszenia(miesiące) a,b	31,1 wobec 10,3HR 0,46; p = 0,0001	7,7 wobec 1,7HR 0,53; p < 0001	6,9 wobec 3,4HR 0,70; p = 0,0220

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Wartości przedstawione dla produktu leczniczego GIOTRIF w porównaniu z chemioterapią; wartość p w oparciu o regresję logistyczną b Wartość p dla czasu do pogorszenia w oparciu o test logarytmicznych rang ze stratyfikacją Badanie LUX-Lung 2 Badanie LUX-Lung 2 było jednoramiennym badaniem II fazy, przeprowadzonym z udziałem 129 pacjentów chorych na gruczolakoraka płuc w stadium IIIB lub IV z mutacją EGFR, uprzednio nieleczonych EGFR TKI. Pacjenci zostali zakwalifikowani do terapii pierwszego rzutu (n = 61) lub drugiego rzutu (n = 68) (tj. po niepowodzeniu 1 schematu wcześniejszej chemioterapii). U 61 pacjentów leczonych w pierwszym rzucie, potwierdzone ORR i DCR według oceny niezależnej wynosiły odpowiednio 65,6% i 86,9%. Mediana PFS według oceny niezależnej wynosiła 12,0 miesięcy. Skuteczność była równie wysoka w grupie pacjentów, którzy wcześniej otrzymali chemioterapię (n = 68; ORR 57,4%; mediana PFS według oceny niezależnej wyniosła 8,0 miesięcy).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zaktualizowana mediana OS dla leczenia pierwszego i drugiego rzutu wynosiła odpowiednio 31,7 miesiąca i 23,6 miesiąca. LUX-Lung 7 Badanie LUX-Lung 7 to globalne badanie fazy IIb, prowadzone metodą otwartej próby z randomizacją, oceniające skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego GIOTRIF u pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym rakiem gruczołowym płuc (stadium IIIB lub IV) z mutacją EGFR jako leczenia pierwszego rzutu. W ramach badania przesiewowego pacjenci przeszli test w kierunku mutacji aktywujących EGFR (Del 19 i (lub) L858R) z zastosowaniem testu TheraScreen ® EGFR RGQ PCR Kit Qiagen Manchester Ltd. Pacjenci (n = 319) zostali zrandomizowani (w stosunku 1:1) do otrzymywania produktu leczniczego GIOTRIF w dawce 40 mg doustnie raz na dobę (n = 160) lub gefitynibu w dawce 250 mg doustnie raz na dobę (n = 159). Randomizacja była stratyfikowana pod względem statusu mutacji EGFR (Del 19; L858R) i obecności przerzutów do mózgu (tak; nie).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wśród zrandomizowanych pacjentów kobiety stanowiły 62%, mediana wieku wynosiła 63 lata, 16% pacjentów miało przerzuty do mózgu, wyjściowy stan sprawności w skali ECOG wynosił 0 (31%) lub 1 (69%), 57% pacjentów było pochodzenia azjatyckiego, a 43% - nieazjatyckiego. Pobrane od pacjentów próbki guza z mutacją EGFR zostały sklasyfikowane jako delecja eksonu 19 (58%) lub substytucja eksonu 21 L858R (42%). Równoważne pierwszorzędowe punkty końcowe obejmowały PFS w ocenie niezależnych ekspertów oraz OS. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały ORR i DCR. Produkt leczniczy GIOTRIF znamiennie wydłużył PFS i ORR u pacjentów z potwierdzonymi mutacjami EGFR w porównaniu z gefitynibem. Parametry oceny skuteczności podsumowane są w Tabeli 9. Tabela 9: Parametry oceny skuteczności produktu leczniczego GIOTRIF wobec gefitynibu (badanie LUX-Lung 7) w oparciu o wyniki analizy głównej z sierpnia 2015 r.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	GIOTRIF(N = 160)	Gefitynib(N = 159)	Hazard względny (HR)/ Iloraz szans (OR) (95%CI)Wartość p2
Mediana PFS (miesiące), łączna	11,0	10,9	HR 0,73
populacja badania			(0,57-0,95)
			0,0165
Wskaźnik PFS po 18 miesiącach	27%	15%
Wskaźnik PFS po 24 miesiącach	18%	8%
Mediana OS (miesiące)1, łączna	27,9	24,5	HR 0,86
populacja badania			(0,66; 1,12)
			0,2580
Odsetek przeżyć po 18 miesiącach	71%	67%
Odsetek przeżyć po 24 miesiącach	61%	51%
Wskaźnik odpowiedzi obiektywnej (CR+PR)3	70%	56%	OR 1,87(1,12; 2,99)0,0083

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1 Wyniki OS oparte na głównej analizie OS z kwietnia 2016 r. przy wskaźniku zdarzeń,109 (68,1%) i 117 (73,6%) w grupie odpowiednio produktu leczniczego GIOTRIF i gefitynibu 2. Wartość p dla PFS/OS oparta na stratyfikowanym teście log-rank; wartość p dla wskaźnika odpowiedzi obiektywnej oparta na stratyfikowanej logistycznie regresji. 3. CR=odpowiedź całkowita; PR=odpowiedź częściowa Hazard względny PFS dla pacjentów z mutacją DEL 19 lub L858R wynosił odpowiednio 0,76 (95% CI [0,55; 1,06]; p = 0,1071) oraz 0,71 (95% CI [0,47; 1.06]; p = 0.0856) dla afatynibu wobec gefitynibu. Analiza skuteczności produktu leczniczego GIOTRIF u wcześniej nieleczonych EGFR TKI pacjentów z guzami z niezbyt częstymi mutacjami EGFR (LUX–Lung 2, 3 i 6) W trzech badaniach klinicznych dotyczących produktu leczniczego GIOTRIF z prospektywnym genotypowaniem guza (badania III fazy LUX–Lung 3 i 6 oraz jednoramienne badanie II fazy LUX-Lung 2) przeprowadzono analizę danych pochodzących od łącznie 75 pacjentów uprzednio nieleczonych TKI z zaawansowanym gruczolakorakiem płuc (w stadium IIIb–IV) z niezbyt częstymi mutacjami EGFR zdefiniowanymi jako wszystkie mutacje inne niż mutacja Del 19 i L858R.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjentów leczono produktem leczniczym GIOTRIF 40 mg (wszystkie trzy badania) lub 50 mg (LUX–Lung 2) podawanym doustnie raz na dobę. U pacjentów z guzami noszącymi mutacje polegające na substytucji G719X (N = 18), L861Q (N = 16) lub substytucji S768I (N = 8) potwierdzony ORR wynosił odpowiednio 72,2%, 56,3%, 75,0%, a mediana trwania odpowiedzi wynosiła odpowiednio 13,2 miesiąca, 12,9 miesiąca i 26,3 miesiąca. U pacjentów z guzami z insercjami w eonie 20 (N = 23) potwierdzony ORR wynosił 8,7%, a mediana trwania odpowiedzi wynosiła 7,1 miesiąca. U pacjentów z guzami z mutacją T790M de novo (N = 14) potwierdzony ORR wynosił 14,3%, a mediana trwania odpowiedzi wynosiła 8,3 miesiąca. Produkt leczniczy GIOTRIF u pacjentów z NDRP o histologii płaskonabłonkowej Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego GOTRIF jako leczenia drugiego rzutu u pacjentów z zaawansowanym NDRP o histologii płaskonabłonkowej oceniano w globalnym badaniu fazy III prowadzonym metodą otwartej próby z randomizacją, LUX-Lung 8.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci, którzy otrzymali co najmniej 4 cykle terapii pierwszego rzutu opartej na związkach platyny, zostali następnie zrandomizowani w stosunku 1:1 do leczenia produktem leczniczym GIOTRIF w dawce 40 mg na dobę lub erlotynibem w dawce 150 mg na dobę, aż do wystąpienia progresji. Randomizacja była stratyfikowana wobec pochodzenia etnicznego (wschodnioazjatyckie lub inne). Pierwszorzędowym punktem końcowym było PFS, a OS był głównym drugorzędowym punktem końcowym. Inne drugorzędowe punkty końcowe obejmowały ORR, odsetek kontroli choroby (DCR), zmianę rozmiarów guza i zależną od zdrowia jakość życia (HRQoL). Większość spośród 795 zrandomizowanych pacjentów stanowili mężczyźni (84%), pacjenci rasy białej (73%), palący obecnie lub w przeszłości (95%), z wyjściową oceną sprawności działania wg skali ECOG 1 (67%) lub 0 (33%). Leczenie drugiego rzutu produktem leczniczym GIOTRIF w istotny sposób poprawiło PFS i OS u pacjentów z płaskonabłonkowym NDRP w porównaniu do erlotynibu.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki skuteczności w momencie głównej analizy OS obejmującej wszystkich zrandomizowanych pacjentów podsumowano na Rycinie 2 i w Tabeli 10. Tabela 10. Wyniki skuteczności produktu leczniczego GIOTRIF w porównaniu z erlotynibem w badaniu LUX-Lung 8, w oparciu o główną analizę OS obejmującą wszystkich zrandomizowanych pacjentów

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	GIOTRIF(N = 398)	Erlotynib(n = 397)	Hazard względny/ Iloraz szans(95%CI)	Wartość p2
PFS
Miesiące (mediana)	2,63	1,94	HR 0,81	0,0103
			(0,69; 0,96)
OS
Miesiące (mediana)	7,92	6,77	HR 0,81	0,0077
			(0,69; 0,95)
Odsetek przeżyć po	36,4%	28,2%
12 miesiącach
Odsetek przeżyć po	22,0%	14,4%
18 miesiącach
Wskaźnik odpowiedzi	5,5%	2,8%	OR 2,06	0,0551
obiektywnej (CR+PR)1			(0,98; 4,32)
Czas trwania odpowiedzi Miesiące (mediana)	7,29	3,71

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1 CR=pełna odpowiedź; PR=częściowa odpowiedź 2 wartość p dla PFS/OS oparta na stratyfikowanym teście logarytmicznym rang; wartość p dla ORR oparta na regresji logistycznej Hazard względny dla całkowitego czasu przeżycia (OS) u pacjentów w wieku < 65 lat wynosił 0,68 (95% CI 0,55; 0,85), a u pacjentów w wieku 65 lat i starszych 0,95 (95% CI 0,76; 1,19). Rycina 2: Krzywa Kaplana-Meiera dla OS z podziałem na grupy leczenia w badaniu LUX-Lung 8.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Korzyści w zakresie PFS towarzyszyła poprawa objawów związanych z chorobą i wydłużenie czasu do pogorszenia stanu (patrz Tabela 11). Tabela 11: Efekty leczenia w odniesieniu do objawów dla produktu leczniczego GIOTRIF w porównaniu z erlotynibem w badaniu LUX-Lung 8 (EORTC QLQ-C30 & QLQ-LC13)

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Kaszel	Duszność	Ból
% pacjentów z poprawąa, c	43% wobec 35%;p = 0,0294	51% wobec 44%;p = 0,0605	40% wobec 39%;p = 0,7752
Wydłużenie czasu do pogorszenia(miesiące)b, c	4,5 wobec 3,7HR 0,89; p = 0,2562	2,6 wobec 1,9HR 0,79; p = 0,0078	2,5 wobec 2,4HR 0,99; p = 0,8690

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a wartość p dla porównania produktu leczniczego GIOTRIF wobec erlotynibu, wartości p oparte na regresji logistycznej b wartość p dla czasu do pogorszenia oparta na stratyfikowanym teście logarytmicznych rang c wartości p nie zostały skorygowane względem porównań wielokrotnych Nie określono skuteczności w leczeniu guzów bez mutacji EGFR. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań tego produktu leczniczego we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży we wskazaniu NDRP (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Przeprowadzono jednak prace rozwojowe z udziałem pacjentów pediatrycznych z innymi schorzeniami. W wieloośrodkowym badaniu fazy I/II prowadzonym metodą otwartej próby z eskalacją dawki oceniano bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego GIOTRIF u pacjentów pediatrycznych w wieku od 2 do mniej niż 18 lat z nawracającymi/opornymi guzami neuroektodermalnymi, mięsakiem prążkowanokomórkowym i (lub) innymi guzami litymi z potwierdzoną deregulacją szlaku ErbB niezależnie od histologii guza.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W części badania poświęconej ustalaniu dawki leczenie otrzymało łącznie 17 pacjentów. W przedłużeniu badania dotyczącym maksymalnej tolerowanej dawki (ang. maximum tolerated dose, MTD) 39 pacjentów wybranych na podstawie obecności biomarkerów deregulacji szlaku ErbB otrzymało produkt leczniczy GIOTRIF w dawce 18 mg/m²/dobę. W przedłużeniu badania nie obserwowano żadnych odpowiedzi obiektywnych u 38 pacjentów, w tym u 6 pacjentów z opornym glejakiem o wysokim stopniu złośliwości (ang. high grade glioma, HGG), 4 pacjentów z rozlanym glejakiem pnia mózgu (ang. diffuse intrinsic pontine glioma, DIPG), 8 pacjentów z wyściółczakiem i 20 pacjentów z guzami o innej histologii. U jednego pacjenta z guzem z komórek glejowych mózgu z fuzją genu CLIP2-EGFR wystąpiła potwierdzona częściowa odpowiedź (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Profil działań niepożądanych produktu leczniczego GIOTRIF u pacjentów pediatrycznych był spójny z profilem bezpieczeństwa stosowania obserwowanym u dorosłych.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po doustnym podaniu produktu leczniczego GIOTRIF, C max afatynibu obserwowano po upływie około 2 do 5 godzin. Wartości C max i AUC 0-∞ wzrosły nieco bardziej niż proporcjonalnie w zakresie dawek od 20 mg do 50 mg. Ekspozycja ogólnoustrojowa na afatynib przyjmowany z posiłkiem bogatym w tłuszcz maleje o 50% (C max ) i 39% (AUC 0-∞ ) w porównaniu z przyjęciem leku na czczo. Na podstawie populacyjnych danych farmakokinetycznych uzyskanych z badań klinicznych w różnych typach nowotworów, zaobserwowano średnie zmniejszenie AUC τ, ss o 26%, gdy posiłek był spożywany w ciągu 3 godzin przed lub 1 godzinę po zażyciu produktu leczniczego GIOTRIF. Z tego względu posiłki należy spożywać min. 3 godziny przed i 1 godzinę po zażyciu produktu leczniczego GIOTRIF (patrz punkty 4.2 i 4.5). Dystrybucja W warunkach in vitro wskaźnik wiązania afatynibu z białkami osocza ludzkiego wynosi około 95%.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Afatynib wiąże się z białkami zarówno niekowalencyjnie (w sposób tradycyjny), jak i kowalencyjnie. Metabolizm Reakcje metaboliczne katalizowane przez enzymy nie odgrywają istotnej roli dla afatynibu in vivo. Większość krążących metabolitów afatynibu stanowiły addukty kowalentnie połączone z białkami. Eliminacja U ludzi afatynib jest wydalany głównie z kałem. Po doustnym podaniu roztworu zawierającego 15 mg afatynibu, 85,4% dawki wykryto w kale, a 4,3% w moczu. Związek macierzysty stanowił 88% wykrytej dawki. Afatynib jest eliminowany z okresem półtrwania wynoszącym około 37 godzin. Tym samym stężenie w stanie stacjonarnym w trakcie wielokrotnego podania afatynibu w osoczu osiągnięto w ciągu 8 dni, co spowodowało 2,77-krotną kumulację w zakresie AUC 0-∞ oraz 2,11-krotną kumulację w zakresie C max . U pacjentów leczonych afatynibem dłużej niż 6 miesięcy okres półtrwania w fazie końcowej eliminacji oszacowano na poziomie 344 godzin.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Mniej niż 5% pojedynczej dawki afatynibu jest wydalane przez nerki. Porównano ekspozycję na afatynib u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek oraz u zdrowych ochotników po jednorazowej dawce 40 mg produktu leczniczego GIOTRIF. Ekspozycja u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (n = 8; eGFR 30–59 ml/min/1,73 m² wg wzoru MDRD) wyniosła 101% (C max ) i 122% (AUC 0-tz ) wartości obserwowanych u zdrowych osób. Ekspozycja u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (n = 8; eGFR 15–29 ml/min/1,73 m² wg wzoru MDRD) wyniosła 122% (C max ) i 150% (AUC 0-tz ) wartości obserwowanych u zdrowych osób. Biorąc pod uwagę dane z tego badania oraz wyniki farmakokinetycznej analizy populacyjnej danych uzyskanych z badań klinicznych obejmujących różne typy nowotworów uznano, że nie ma konieczności modyfikacji dawki początkowej u pacjentów z łagodnymi (eGFR 60–89 ml/min/1,73 m²), umiarkowanymi (eGFR 30-59 ml/min/1,73 m²) ani ciężkimi (eGFR 15-29 ml/min/1,73 m²) zaburzeniami czynność nerek, jednakże należy objąć obserwacją pacjentów z ciężkimi zaburzeniami (patrz akapit „Farmakokinetyczna analiza populacyjna w szczególnych grupach pacjentów” poniżej oraz punkt 4.2).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie badano stosowania produktu leczniczego GIOTRIF u pacjentów z wartością eGFR < 15 ml/min/1,73 m² ani u pacjentów dializowanych. Zaburzenia czynności wątroby Afatynib jest wydalany głównie z żółcią/kałem. Pacjenci z łagodnymi (A w skali Child-Pugh) lub umiarkowanymi (B w skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby wykazywali ekspozycję zbliżoną do obserwowanej u zdrowych ochotników po otrzymaniu pojedynczej dawki produktu leczniczego GIOTRIF wynoszącej 50 mg. Jest to zgodne z farmakokinetycznymi danymi populacyjnymi uzyskanymi w badaniach klinicznych w różnych typach nowotworów (patrz „Farmakokinetyczna analiza populacyjna w szczególnych grupach pacjentów” poniżej). Nie ma konieczności modyfikacji dawki początkowej u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2). Działanie farmakokinetyczne afatynibu nie zostało przebadane u pacjentów z ciężkimi (C w skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Farmakokinetyczna analiza populacyjna w szczególnych grupach pacjentów Przeprowadzono populacyjną analizę farmakokinetyczną z udziałem 927 pacjentów z nowotworami (764 z NDRP) otrzymujących produkt leczniczy GIOTRIF w monoterapii. Nie było konieczności dostosowania dawki początkowej dla żadnej z poniższych zmiennych. Wiek Nie zaobserwowano istotnego wpływu wieku (zakres: 28–87 lat) na farmakokinetykę afatynibu. Masa ciała Ekspozycja na lek zawarty w osoczu (AUC τ,ss ) zwiększyła się o 26% u pacjenta o masie ciała 42 kg (2,5 percentyl) i zmalała o 22% u pacjenta o masie ciała 95 kg (97,5 percentyl), w porównaniu do pacjenta o masie ciała 62 kg (mediana masy ciała pacjentów w całej populacji). Płeć Stężenie w osoczu u kobiet było o 15% większe (AUC τ,ss skorygowane o masę ciała) niż u mężczyzn. Rasa Rasa nie miała wpływu na farmakokinetykę afatynibu, na co wskazują wyniki analizy populacyjnej danych farmakokinetycznych, z uwzględnieniem pacjentów rasy azjatyckiej, białej i czarnej.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dane dotyczące rasy czarnej były ograniczone. Zaburzenia czynności nerek Ekspozycja na afatynib zwiększyła się umiarkowanie wraz ze zmniejszeniem klirensu kreatyniny (CrCL obliczonego na podstawie wzoru Cockcrofta Gaulta), tj. dla pacjenta z klirensem kreatyniny wynoszącym 60 ml/min lub 30 ml/min ekspozycja (AUC τ, ss ) na afatynib wzrosła odpowiednio o 13% i 42%, a zmniejszyła się o 6% i 20% u pacjentów z CrCL 90 ml/min lub 120 ml/min, w porównaniu do pacjentów z CrCL 79 ml/min (mediana CrCL w ogólnej populacji pacjentów poddanych analizie). Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, rozpoznawanymi na podstawie nieprawidłowych wyników badań czynnościowych wątroby, nie wykazano żadnej korelacji zaburzeń czynności wątroby z istotną zmianą ekspozycji na afatynib. Dostępne dane dotyczące umiarkowanych i ciężkich zaburzeń czynności wątroby były ograniczone.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Inne cechy charakterystyczne pacjentów/czynniki wewnętrzne Inne cechy charakterystyczne pacjentów/czynniki wewnętrzne, które miały znaczący wpływ na ekspozycję na afatynib to: wskaźnik sprawności w skali ECOG, aktywność dehydrogenazy mleczanowej, aktywność fosfatazy zasadowej oraz białko całkowite. Wpływ poszczególnych z tych zmiennych został uznany za nieistotny klinicznie. Palenie, picie alkoholu (ograniczone dane) lub obecność przerzutów w wątrobie nie miały znaczącego wpływu na farmakokinetykę afatynibu. Dzieci i młodzież Po podaniu 18 mg/m 2 afatynibu ekspozycja w stanie stacjonarnym (AUC i C max ) u pacjentów pediatrycznych w wieku od 2 do mniej niż 18 lat była porównywalna z ekspozycją obserwowaną u dorosłych po podaniu 40-50 mg afatynibu (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz również punkt 4.2).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Pozostałe informacje o interakcjach z innymi lekami Interakcje z układami transportującymi wchłaniane leki Dane in vitro wykazały, że interakcje leków z afatynibem związane z hamowaniem nośników OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2 oraz OCT3 są mało prawdopodobne. Interakcje z cytochromem P450 (CYP) Dowiedziono, że u ludzi reakcje metaboliczne katalizowane przez enzymy mają niewielki wpływ na metabolizm afatynibu. Około 2% dawki afatynibu było metabolizowane przez FMO3, a poziom N-demetylacji zależnej od CYP3A4 był zbyt niski, aby oznaczyć go ilościowo. Afatynib nie jest ani inhibitorem ani induktorem enzymów CYP. Dlatego też jest mało prawdopodobne, że ten produkt leczniczy wchodzi w interakcje z innymi lekami, które modulują lub są metabolizowane przez enzymy CYP. Wpływ hamowania aktywności UDP-glukuronozylotransferazy 1A1 (UGT1A1) na afatynib Dane in vitro wykazały, że interakcje leków z afatynibem związane z hamowaniem aktywności UGT1A1 są mało prawdopodobne.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Doustne podanie pojedynczych dawek myszom i szczurom wykazało niski potencjał toksyczności ostrej afatynibu. W badaniach po doustnym podaniu wielokrotnym przez 26 tygodni u szczurów i przez 52 tygodnie u świnek miniaturowych, główne działania niepożądane zaobserwowano na skórze (zmiany skórne, zanik nabłonka i zapalenie mieszków włosowych u szczurów), w przewodzie pokarmowym (biegunka, nadżerki w żołądku, atrofia nabłonkowa u szczurów i świnek miniaturowych) i nerkach (martwica brodawek u szczurów). W zależności od wyników, wymienione zmiany wystąpiły po ekspozycji poniżej, w zakresie lub powyżej poziomów istotnych klinicznie. Dodatkowo, u obu gatunków zaobserwowano mediowaną przez właściwości farmakodynamiczne atrofię nabłonka w różnych narządach. Szkodliwy wpływ na reprodukcję Ze względu na mechanizm działania, wszystkie produkty lecznicze, włączając produkt leczniczy GIOTRIF, ukierunkowane na EGFR są potencjalnie szkodliwe dla płodu.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badania nad rozwojem zarodka i płodu przeprowadzone dla afatynibu wykazały brak działania teratogennego. Poziom odpowiadającej temu całkowitej ekspozycji ogólnoustrojowej (AUC) był nieco wyższy (2,2-krotnie u szczurów) lub niższy (0,3-krotnie u królików), w porównaniu z poziomami u pacjentów. Znakowany izotopowo afatynib podawany doustnie szczurom w 11. dniu laktacji był wydzielany z mlekiem samic. Badania płodności przeprowadzone na szczurach płci męskiej i żeńskiej po podaniu nawet maksymalnych tolerowanych dawek nie wykazały znaczącego wpływu na płodność. Najwyższa całkowita ekspozycja ogólnoustrojowa (AUC 0-24 ) u szczurów płci męskiej i żeńskiej mieściła się w przedziale lub wykazywała wartości niższe od obserwowanych u pacjentów (odpowiednio 1,3-krotnie i 0,51-krotnie). Badania na szczurach po podaniu nawet maksymalnych tolerowanych dawek nie wykazały znaczącego wpływu na rozwój prenatalny i poporodowy.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Najwyższa całkowita ekspozycja ogólnoustrojowa (AUC 0-24 ) u szczurów płci żeńskiej wykazywała wartości niższe od obserwowanych u pacjentów (0,23 razy). Fototoksyczność W przeprowadzonym w warunkach in vitro teście 3T3 stwierdzono, że afatynib może mieć działanie fototoksyczne. Działanie rakotwórcze Nie przeprowadzono badań dotyczących działania rakotwórczego produktu leczniczego GIOTRIF.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki  Laktoza jednowodna  Celuloza mikrokrystaliczna (E460)  Krzemionka koloidalna bezwodna (E551)  Krospowidon (typu A)  Magnezu stearynian (E470b) Otoczka GIOTRIF 20 mg tabletki powlekane  Hypromeloza (E464)  Makrogol 400  Tytanu dwutlenek (E171)  Talk (E553b)  Polisorbat 80 (E433) GIOTRIF 30, 40 i 50 mg tabletki powlekane  Hypromeloza (E464)  Makrogol 400  Tytanu dwutlenek (E171)  Talk (E553b)  Polisorbat 80 (E433)  Indygokarmin, lak aluminiowy (E132) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią i światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Perforowany blister z folii PVC/PVDCpodzielny na dawki pojedyncze. Każdy blister jest zapakowany razem ze środkiem osuszającym w saszetkę z laminowanej folii aluminiowej i zawiera 7 × 1 tabletek powlekanych.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 30 mg

Dane farmaceutyczne

Wielkości opakowań: 7 × 1, 14 × 1 lub 28 × 1 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO GIOTRIF 20 mg tabletki powlekane GIOTRIF 30 mg tabletki powlekane GIOTRIF 40 mg tabletki powlekane GIOTRIF 50 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY GIOTRIF 20 mg tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 20 mg afatynibu (w postaci dimaleinianu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Jedna tabletka powlekana zawiera 118 mg laktozy (w postaci jednowodnej). GIOTRIF 30 mg tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 30 mg afatynibu (w postaci dimaleinianu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Jedna tabletka powlekana zawiera 176 mg laktozy (w postaci jednowodnej). GIOTRIF 40 mg tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 40 mg afatynibu (w postaci dimaleinianu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Jedna tabletka powlekana zawiera 235 mg laktozy (w postaci jednowodnej). GIOTRIF 50 mg tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 50 mg afatynibu (w postaci dimaleinianu).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Substancja pomocnicza o znanym działaniu Jedna tabletka powlekana zawiera 294 mg laktozy (w postaci jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). GIOTRIF 20 mg tabletki powlekane Biała do żółtawej, okrągła, obustronnie wypukła tabletka powlekana o ściętych brzegach, z wytłoczonym kodem „T20” po jednej stronie oraz logo Boehringer Ingelheim po drugiej stronie. GIOTRIF 30 mg tabletki powlekane Ciemnoniebieska, okrągła, obustronnie wypukła tabletka powlekana o ściętych brzegach, z wytłoczonym kodem „T30” po jednej stronie oraz logo Boehringer Ingelheim po drugiej stronie. GIOTRIF 40 mg tabletki powlekane Jasnoniebieska, okrągła, obustronnie wypukła tabletka powlekana o ściętych brzegach, z wytłoczonym kodem „T40” po jednej stronie oraz logo Boehringer Ingelheim po drugiej stronie.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

GIOTRIF 50 mg tabletki powlekane Ciemnoniebieska, owalna, obustronnie wypukła tabletka powlekana z wytłoczonym kodem „T50” po jednej stronie oraz logo Boehringer Ingelheim po drugiej stronie.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy GIOTRIF w monoterapii jest wskazany do stosowania w leczeniu  dorosłych pacjentów nieleczonych wcześniej lekami z grupy inhibitorów kinazy tyrozynowej receptora naskórkowego czynnika wzrostu (TKI EGFR) z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP) z aktywującą mutacją (mutacjami) EGFR;  dorosłych pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym NDRP o histologii płaskonabłonkowej z progresją podczas lub po zakończeniu chemioterapii opartej na związku platyny (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie z wykorzystaniem produktu leczniczego GIOTRIF powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarza posiadającego doświadczenie w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Status mutacji EGFR powinien być potwierdzony przed rozpoczęciem terapii produktem leczniczym GIOTRIF (patrz punkt 4.4). Dawkowanie Zalecana dawka to 40 mg raz na dobę. Ten produkt leczniczy powinien być przyjmowany na czczo. Nie należy spożywać posiłków co najmniej 3 godziny przed i 1 godzinę po przyjęciu tego produktu leczniczego (patrz punkty 4.5 i 5.2). Leczenie produktem leczniczym GIOTRIF powinno być kontynuowane do czasu wystąpienia progresji choroby lub braku tolerancji przez pacjenta (patrz Tabela 1 poniżej). Zwiększenie dawki Można rozważyć zwiększenie dawki do maksymalnie 50 mg/dobę u pacjentów, którzy tolerują dawkę początkową 40 mg/dobę (tzn.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Dawkowanie

brak biegunki, wysypki skórnej, zapalenia jamy ustnej i innych działań niepożądanych stopnia > 1 wg CTCAE) w ciągu pierwszego cyklu leczenia (21 dni w przypadku NDRP z mutacją EGFR i 28 dni w przypadku płaskonabłonkowego NDRP). Nie należy zwiększać dawki u pacjentów, u których wcześniej ją zmniejszono. Maksymalna dobowa dawka to 50 mg. Dostosowanie dawki do działań niepożądanych Skutecznym sposobem postępowania w przypadku wystąpienia objawowych działań niepożądanych (np. ciężkiej/uporczywej biegunki lub skórnych działań niepożądanych) może być czasowe przerwanie leczenia oraz zmniejszenie dawki lub zakończenie leczenia produktem leczniczym GIOTRIF, jak przedstawiono w Tabeli 1 (patrz punkty 4.4 i 4.8). Tabela 1: Informacje dotyczące modyfikacji dawki w przypadku wystąpienia działań niepożądanych

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Dawkowanie

Działania niepożądane wg CTCAEa	Zalecane dawkowanie
Działania niepożądane stopnia 1. lub 2.	Brak przerwy w leczeniub	Brak modyfikacjidawki
Działania niepożądane stopnia 2. (przedłużające sięc lub nietolerowane) lub stopnia ≥ 3.	Należy przerwać leczenie do czasu uzyskania stopnia 0/1b	Wznowienie terapiiw dawce zmniejszonej o 10 mgd

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Dawkowanie

a Wspólne kryteria terminologiczne dotyczące zdarzeń niepożądanych National Cancer Institute, (ang. NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events) b W razie wystąpienia biegunki należy natychmiast przyjąć przeciwbiegunkowe produkty lecznicze (np. loperamid), a w przypadku uporczywej biegunki kontynuować ich przyjmowanie aż do czasu jej ustąpienia. c Biegunka trwająca > 48 godzin i (lub) wysypka trwająca > 7 dni d Jeśli pacjent nie toleruje dawki 20 mg/dobę, należy rozważyć zakończenie leczenia produktem leczniczym GIOTRIF. W przypadku ostrych lub pogarszających się objawów ze strony układu oddechowego należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia choroby śródmiąższowej płuc (ChŚP). W takich przypadkach należy przerwać leczenie do czasu dokonania oceny lekarskiej. Jeżeli rozpoznana zostanie śródmiąższowa choroba płuc, należy zakończyć podawanie produktu leczniczego GIOTRIF i w razie konieczności rozpocząć odpowiednie leczenie (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Dawkowanie

Pominięcie dawki Jeśli pacjent pominie dawkę produktu leczniczego, powinien przyjąć ją jak najszybciej tego samego dnia. Jeżeli jednak następną dawkę należy przyjąć w ciągu 8 godzin, nie należy przyjmować pominiętej dawki. Zastosowanie inhibitorów glikoproteiny-P (P-gp) Jeśli konieczne jest przyjmowanie inhibitorów P-gp, to powinno się je podać naprzemiennie, tzn. dawkę inhibitora P-gp powinno się przyjąć z zachowaniem możliwie jak największego odstępu czasowego od podania dawki produktu leczniczego GIOTRIF. Najlepiej z zachowaniem odstępu 6 godzin (w przypadku inhibitorów P-gp podawanych dwa razy na dobę) lub 12 godzin (w przypadku inhibitorów P-gp podawanych raz na dobę) od podania produktu leczniczego GIOTRIF (patrz punkt 4.5). Szczególne grupy pacjentów Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Stwierdzono zwiększoną ekspozycję na afatynib u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynność nerek (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Dawkowanie

Nie ma konieczności modyfikacji dawki początkowej u pacjentów z łagodnymi (eGFR 60–89 ml/min/1,73 m²), umiarkowanymi (eGFR 30-59 ml/min/1,73 m²) ani ciężkimi (eGFR 15–29 ml/min/1,73 m²) zaburzeniami czynność nerek. Należy monitorować pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynność nerek (eGFR 15-29 ml/min/1,73 m²) i zmodyfikować odpowiednio dawkę produktu leczniczego GIOTRIF w razie jego nietolerancji. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego GIOTRIF u pacjentów z wartością eGFR < 15 ml/min/1,73 m² ani u pacjentów dializowanych. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Ekspozycja na afatynib nie zmienia się znacząco u pacjentów z łagodnymi (stopień A w skali Child-Pugh) lub umiarkowanymi (stopień B w skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Nie ma konieczności modyfikacji dawki początkowej u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Dawkowanie

Nie badano tego produktu leczniczego u pacjentów z ciężkimi (stopień C w skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego GIOTRIF w tej populacji (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Stosowanie produktu leczniczego GIOTRIF u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniu NDRP. Leczenie dzieci lub młodzieży produktem leczniczym GIOTRIF (patrz punkty 5.1 i 5.2) nie jest poparte badaniem klinicznym przeprowadzonym z udziałem pacjentów pediatrycznych z innymi schorzeniami. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego. Z tego względu nie zaleca się stosowania tego produktu leczniczego u dzieci i młodzieży. Sposób podawania Ten produkt leczniczy jest przeznaczony do podawania doustnego. Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą. Jeśli połknięcie całej tabletki nie jest możliwe, można ją rozpuścić w 100 ml niegazowanej wody. Nie należy stosować żadnych innych płynów.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Dawkowanie

Tabletkę należy umieścić w wodzie bez jej uprzedniego rozkruszania, od czasu do czasu mieszając przez maksymalnie 15 minut, do momentu aż rozpadnie się na bardzo małe cząstki. Zawiesinę należy wypić natychmiast. Szklankę należy przepłukać około 100 ml wody, którą także należy wypić. Zawiesinę można także podać przez zgłębnik żołądkowy.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na afatynib lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ocena statusu mutacji EGFR Oceniając status mutacji EGFR u pacjenta ważne jest, aby wybrać poprawnie zwalidowaną i wiarygodną metodologię, co pozwoli uniknąć fałszywie ujemnych lub fałszywie dodatnich wyników. Biegunka W trakcie leczenia produktem leczniczym GIOTRIF zgłaszano przypadki biegunki, w tym ciężkiej biegunki (patrz punkt 4.8). Biegunka może powodować odwodnienie, któremu mogą towarzyszyć zaburzenia czynności nerek, które w rzadkich przypadkach prowadziły do zgonu. Biegunka występowała zazwyczaj w pierwszych 2 tygodniach leczenia. Biegunka 3. stopnia występowała zazwyczaj w pierwszych 6 tygodniach leczenia. Aktywne leczenie biegunki, w tym odpowiednie nawodnienie połączone z przyjmowaniem przeciwbiegunkowych produktów leczniczych, szczególnie w pierwszych 6 tygodniach leczenia odgrywa istotną rolę i powinno być rozpoczęte po wystąpieniu pierwszych objawów biegunki.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy zastosować przeciwbiegunkowe produkty lecznicze (np. loperamid), a w razie konieczności w największej zalecanej zatwierdzonej dawce. Przeciwbiegunkowe produkty lecznicze powinny być łatwo dostępne dla pacjentów, aby można je było zastosować po wystąpieniu pierwszych objawów biegunki i kontynuować leczenie przez 12 godzin od ustąpienia biegunki. Pacjenci, u których wystąpiła ciężka biegunka mogą wymagać przerwy w leczeniu i zmniejszenia dawki lub całkowitego przerwania leczenia produktem leczniczym GIOTRIF (patrz punkt 4.2). Pacjenci odwodnieni mogą wymagać dożylnego podania elektrolitów i płynów. Skórne działania niepożądane Odnotowano przypadki wysypki/trądziku u pacjentów leczonych tym produktem leczniczym (patrz punkt 4.8). Wysypka ma zazwyczaj postać łagodnej lub umiarkowanej wysypki rumieniowatej i trądzikopodobnej, która może występować lub nasilać się w miejscach narażonych na działanie słońca.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentom, którzy narażeni są na działanie słońca, zaleca się stosowanie odzieży ochronnej i preparatów ochronnych z filtrem przeciwsłonecznym. Wczesne leczenie reakcji skórnych (emolientami, antybiotykami) może ułatwić długotrwałe stosowanie produktu leczniczego GIOTRIF. U pacjentów z ciężkimi reakcjami skórnymi może także być konieczne tymczasowe przerwanie terapii, zmniejszenie dawki (patrz punkt 4.2), dodatkowe leczenie oraz skierowanie do lekarza specjalisty w zakresie leczenia objawów dermatologicznych. Odnotowano przypadki pęcherzowych, pęcherzykowych i złuszczających chorób skóry, w tym rzadkie przypadki sugerujące zespół Stevensa-Johnsona i toksycznej nekrolizy naskórka. Należy przerwać lub całkowicie zaprzestać leczenia tym produktem leczniczym, jeśli u pacjenta wystąpią ciężkie zmiany pęcherzowe, pęcherzykowe lub złuszczające (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Specjalne środki ostrozności

Płeć żeńska, mniejsza masa ciała oraz współistniejące zaburzenia czynności nerek Większą ekspozycję na afatynib zaobserwowano u kobiet, pacjentów z mniejszą masą ciała oraz ze współistniejącymi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Może to powodować większe ryzyko działań niepożądanych, a w szczególności biegunki, wysypki/trądziku i zapalenia jamy ustnej. U pacjentów z tymi czynnikami ryzyka zaleca się ściślejszą obserwację. Choroba śródmiąższowa płuc (ChŚP) Istnieją doniesienia o przypadkach choroby śródmiąższowej płuc lub działań niepożądanych o zbliżonym obrazie chorobowym (takich jak nacieki w płucach, zapalenie płuc, zespół ostrej niewydolności oddechowej, alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych), w tym przypadkach śmiertelnych, u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy GIOTRIF w leczeniu NDRP.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Specjalne środki ostrozności

Występowanie działań niepożądanych o obrazie chorobowym zbliżonym do choroby śródmiąższowej płuc odnotowano u 0,7% z pacjentów leczonych produktem leczniczym GIOTRIF we wszystkich badaniach klinicznych (w tym 0,5% pacjentów z działaniami niepożądanymi o obrazie chorobowym zbliżonym do choroby śródmiąższowej płuc stopnia ≥ 3 wg CTCAE). W badaniach nie uczestniczyli pacjenci z chorobą śródmiąższową płuc w wywiadzie. Aby wykluczyć chorobę śródmiąższową płuc, należy przeprowadzić skrupulatną ocenę wszystkich pacjentów z objawami płucnymi (duszność, kaszel, gorączka) charakteryzującymi się ostrym początkiem i (lub) niewyjaśnionym nasileniem. Należy przerwać leczenie tym produktem leczniczym do czasu zakończenia oceny tych objawów. Jeżeli rozpoznana zostanie choroba śródmiąższowa płuc, należy całkowicie zaprzestać leczenia produktem leczniczym GIOTRIF i w razie konieczności rozpocząć odpowiednie leczenie (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Specjalne środki ostrozności

Ciężkie zaburzenia czynności wątroby Przypadki niewydolności wątroby, niekiedy zakończone zgonem, podczas leczenia tym produktem leczniczym odnotowano u mniej niż 1% pacjentów. Do czynników ryzyka u tych pacjentów należały występująca wcześniej choroba wątroby i (lub) choroby współistniejące związane z progresją podstawowej choroby nowotworowej. Zaleca się przeprowadzanie okresowych badań czynności wątroby u pacjentów z występującą wcześniej chorobą wątroby. W głównych badaniach klinicznych zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) i asparaginianowej (AspAT) w stopniu 3 obserwowano u 2,4% (LUX-Lung 3) i 1,6% (LUX-Lung 8) pacjentów z prawidłowymi wyjściowymi wynikami badań czynności wątroby, przyjmujących dawkę 40 mg na dobę. W badaniu LUX-Lung 3 aktywność AspAT/AlAT w stopniu 3 u pacjentów z nieprawidłowymi wyjściowymi wynikami badań czynności wątroby była około 3,5 razy wyższa.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Specjalne środki ostrozności

W badaniu LUX-Lung 8 nie było przypadków zwiększenia aktywności AspAT/AlAT stopnia 3 u pacjentów z nieprawidłowymi wyjściowymi wynikami badań czynności wątroby (patrz punkt 4.8). Przerwanie leczenia może być konieczne u pacjentów z pogarszającą się czynnością wątroby (patrz punkt 4.2). U pacjentów, u których podczas przyjmowania produktu leczniczego GIOTRIF wystąpią ciężkie zaburzenia czynności wątroby, należy na stałe zaprzestać leczenia. Perforacje przewodu pokarmowego Podczas leczenia produktem leczniczym GIOTRIF perforację przewodu pokarmowego, w tym przypadki zakończone zgonem, zgłaszano u 0,2% pacjentów we wszystkich randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych. W większości przypadków perforacja przewodu pokarmowego była związana z innymi, znanymi czynnikami ryzyka, w tym z jednocześnie stosowanymi lekami, takimi jak kortykosteroidy, leki z grupy NLPZ lub leki antyangiogenne, ze współistniejącą chorobą wrzodową przewodu pokarmowego w wywiadzie, współistniejącą chorobą uchyłkową jelit, wiekiem lub przerzutami w jelitach w miejscach perforacji.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów, u których podczas przyjmowania produktu leczniczego GIOTRIF wystąpiła perforacja przewodu pokarmowego, należy na stałe zaprzestać leczenia. Zapalenie rogówki W przypadku wystąpienia takich objawów jak ostre lub pogarszające się zapalenia oka, łzawienie, nadwrażliwość na światło, nieostre widzenie, ból oka i (lub) zaczerwienienie oka należy niezwłocznie zgłosić się do okulisty. W przypadku potwierdzenia rozpoznania wrzodziejącego zapalenia rogówki należy tymczasowo przerwać lub zakończyć leczenie produktem leczniczym GI{OTRIF. W przypadku zdiagnozowania zapalenia rogówki należy dokładnie rozważyć korzyści i zagrożenia wynikające z kontynuacji leczenia. Należy zachować ostrożność podczas stosowania tego produktu leczniczego u pacjentów z zapaleniem rogówki, wrzodziejącym zapaleniem rogówki lub ciężką postacią zespołu suchego oka w wywiadzie. Stosowanie soczewek kontaktowych jest także czynnikiem ryzyka wystąpienia zapalenia rogówki i owrzodzenia (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Specjalne środki ostrozności

Czynność lewej komory serca Stwierdzono związek między zaburzeniami czynności lewej komory serca a hamowaniem HER2. Dostępne dane pochodzące z badań klinicznych nie wskazują na niekorzystne działanie tego produktu leczniczego na kurczliwość mięśnia sercowego. Jednakże nie prowadzono badań z tym produktem leczniczym u pacjentów z nieprawidłową frakcją wyrzutową lewej komory (ang. left ventricular ejection fraction, LVEF) ani z poważnymi chorobami serca w wywiadzie. U pacjentów, u których występują sercowe czynniki ryzyka oraz tych, u których występują choroby, które mogą wpłynąć na LVEF, należy rozważyć obserwację czynności serca, w tym ocenę LVEF przed i podczas leczenia. U pacjentów, u których podczas leczenia wystąpią istotne objawy sercowe, należy rozważyć obserwację czynności serca, w tym ocenę LVEF. U pacjentów z frakcją wyrzutową poniżej dolnej granicy normy należy rozważyć konsultację kardiologiczną oraz tymczasowe przerwanie lub zakończenie leczenia.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Specjalne środki ostrozności

Interakcje z glikoproteiną-P (P-gp) Jednoczesne stosowanie z silnymi induktorami P-gp może zmniejszać ekspozycję na afatynib (patrz punkt 4.5). Laktoza Produkt leczniczy zawiera laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje z układami transportującymi leki Wpływ inhibitorów glikoproteiny-P (P-gp) i białka oporności raka piersi (BCRP) na afatynib Badania in vitro wykazały, że afatynib jest substratem P-gp i BCRP. Po podaniu silnego inhibitora P-gp i BCRP rytonawiru (200 mg dwa razy na dobę przez 3 dni) na 1 godzinę przed pojedynczą dawką 20 mg produktu leczniczego GIOTRIF, ekspozycja na afatynib wzrosła o 48% (pole pod krzywą (AUC 0-∞ )) oraz 39% (maksymalne stężenie w osoczu (C max )). Z drugiej strony, kiedy rytonawir podano jednocześnie lub 6 godzin po podaniu 40 mg produktu leczniczego GIOTRIF, biodostępność względna afatynibu wynosiła odpowiednio 119% (AUC 0-∞ ) i 104% (C max ) oraz 111% (AUC 0-∞ ) i 105% (C max ). Z tego względu silne inhibitory P-gp (w tym m.in.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Interakcje

rytonawir, cyklosporyna A, ketokonazol, itrakonazol, erytromycyna, werapamil, chinidyna, takrolimus, nelfinawir, sakwinawir, amiodaron) zaleca się podawać naprzemiennie, najlepiej z zachowaniem 6 lub 12 godzin odstępu od podania produktu leczniczego GIOTRIF (patrz punkt 4.2). Wpływ induktorów P-gp na afatynib Wcześniejsze stosowanie silnego induktora P-gp ryfampicyny (600 mg raz na dobę przez 7 dni) zmniejszyło stężenie afatynibu w osoczu o 34% (AUC 0-∞ ) i 22% (C max ) po podaniu pojedynczej dawki produktu leczniczego GIOTRIF wynoszącej 40 mg. Silne induktory P-gp (w tym m.in. ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina, fenobarbital lub ziele dziurawca (Hypericum perforatum) ) mogą zmniejszać ekspozycję na afatynib (patrz punkt 4.4). Wpływ afatynibu na substraty P-gp Na podstawie wyników badań in vitro dowiedziono, że afatynib jest umiarkowanym inhibitorem P-gp.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Interakcje

Jednakże w oparciu o dane kliniczne uważa się, że jest mało prawdopodobne, że leczenie produktem leczniczym GIOTRIF powoduje zmiany w stężeniu innych substratów P-gp w osoczu. Interakcje z BCRP Badania in vitro wykazały, że afatynib jest substratem oraz inhibitorem transportera BCRP. Afatynib może zwiększać biodostępność substratów BCRP podawanych doustnie (w tym m.in. rozuwastatyny i sulfasalazyny). Wpływ żywności na afatynib Jednoczesne podanie posiłku z dużą zawartością tłuszczu i produktu leczniczego GIOTRIF powodowało istotne zmniejszenie ekspozycji na afatynib o około 50% dla C max oraz 39% dla AUC 0-∞ . Ten produkt leczniczy powinien być podawany na czczo (patrz punkty 4.2i 5.2).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Ze względów bezpieczeństwa kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić, by unikały zajścia w ciążę podczas stosowania produktu leczniczego GIOTRIF. Podczas leczenia i przez co najmniej 1 miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki należy stosować odpowiednie metody antykoncepcji. Ciąża Biorąc pod uwagę mechanizm działania, wszystkie produkty lecznicze, których działanie ukierunkowane jest na EGFR, są potencjalnie szkodliwe dla płodu. Badania na zwierzętach, które otrzymywały afatynib, nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Badania na zwierzętach nie wykazały objawów teratogenności, także w dawkach śmiertelnych dla matki. Niepożądane zmiany występowały jedynie po dawkach toksycznych. Jednakże ekspozycja układowa uzyskana u zwierząt znajdowała się w przedziale zbliżonym lub poniżej poziomów zaobserwowanych u pacjentów (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania tego produktu leczniczego u kobiet w okresie ciąży. Ryzyko dla ludzi jest nieznane. Jeśli produkt leczniczy GIOTRIF jest stosowany w okresie ciąży lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas lub po otrzymywaniu produktu leczniczego GIOTRIF, należy ją poinformować o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. Karmienie piersią Dostępne dane farmakokinetyczne pochodzące z badań przeprowadzonych na zwierzętach potwierdziły wydzielanie afatynibu z mlekiem (patrz punkt 5.3). W związku z tym prawdopodobne jest, że afatynib przenika do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Należy odradzać karmienie piersią matkom otrzymującym ten produkt leczniczy. Płodność Nie przeprowadzono badań u ludzi dotyczących wpływu afatynibu na płodność.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Dostępne niekliniczne dane toksykologiczne wykazały wpływ większych dawek produktu leczniczego na narządy rozrodcze, dlatego nie można wykluczyć negatywnego wpływu tego produktu leczniczego na płodność u człowieka.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy GIOTRIF wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas leczenia u niektórych pacjentów zgłaszano działania niepożądane dotyczące oczu (zapalenie spojówek, suchość oka, zapalenie rogówki) (patrz punkt 4.8), co może wpłynąć na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Rodzaje działań niepożądanych są ogólnie związane z mechanizmem działania afatynibu, tj. hamowaniem EGFR. Podsumowanie wszystkich działań niepożądanych zamieszczono w Tabeli 2. Do najczęstszych działań niepożądanych należały biegunka i skórne działania niepożądane (patrz punkt 4.4) oraz zapalenie jamy ustnej i zanokcica (patrz również Tabela 3, 4 i 5). Generalnie zmniejszenie dawki (patrz punkt 4.2) wiązało się ze zmniejszeniem częstości występowania częstych działań niepożądanych. Wśród pacjentów, którzy otrzymywali produkt leczniczy GIOTRIF w dawce 40 mg raz na dobę, u 57% pacjentów w badaniu LUX-Lung 3 i u 25% pacjentów w badaniu LUX-Lung 8 konieczne było zmniejszenie dawki z powodu wystąpienia działań niepożądanych.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Działania niepożądane

Odsetek pacjentów, u których zaprzestano terapii ze względu na działania niepożądane biegunkę oraz wysypkę/trądzik, wynosił odpowiednio 1,3% i 0% w badaniu LUX-Lung 3 oraz 3,8% i 2,0% w badaniu LUX-Lung 8. Działania niepożądane o obrazie chorobowym zbliżonym do choroby śródmiąższowej płuc zgłoszono u 0,7% pacjentów leczonych afatynibem. Odnotowano występowanie pęcherzowych, pęcherzykowych i złuszczających chorób skóry, w tym rzadkich przypadków sugerujących zespół Stevensa-Johnsona i toksyczną nekrolizę naskórka, chociaż w tych przypadkach stwierdzono inne możliwe przyczyny (patrz punkt 4.4). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Tabela 2 podsumowuje częstość występowania działań niepożądanych we wszystkich badaniach u pacjentów z NDRP oraz działań niepożądanych zaobserwowanych w okresie po dopuszczeniu do obrotu, w których podawano dobową dawkę produktu leczniczego GIOTRIF w monoterapii wynoszącą 40 mg lub 50 mg.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane uszeregowano według częstości występowania w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 2: Podsumowanie działań niepożądanych według częstości występowania

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Działania niepożądane

Układ	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze	Zanokcica1	Zapalenie pęcherzamoczowego
Zaburzenia metabolizmui odżywiania	Zmniejszenie apetytu	Odwodnienie Hipokaliemia
Zaburzenia układunerwowego		Zaburzeniaodczuwania smaku
Zaburzenia oka		Zapalenie spojówek Suchość oka	Zapalenie rogówki
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Krwawienie z nosa	Katar	Choroba śródmiąższowa płuc
Zaburzenia żołądka	Biegunka		Zapalenie
i jelit	Zapalenie jamy	Niestrawność	trzustki
	ustnej2	Zapalenie czerwieni	Perforacja
	Nudności	wargowej	przewodu
	Wymioty		pokarmowego
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych		Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej
	Zwiększenie aktywności aminotransferazyasparaginianowej
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej	Wysypka3 Wysypka	Erytrodyzestezja		Zespół Stevensa- Johnsona7 Toksyczna nekrolizanaskórka7
	trądzikopodobna4	dłoniowo-podeszwowa
	Świąd5	Zaburzenia paznokci8
	Sucha skóra6
Zaburzeniamięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej		Skurcze mięśni
Zaburzenia nerek i dróg moczowych		Zaburzenia czynnościnerek/ Niewydolność nerek
Zaburzenia ogólne i stany w miejscupodania		Gorączka
Badania diagnostyczne		Zmniejszenie masyciała

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Działania niepożądane

1 Obejmuje zanokcicę, zakażenie paznokci, zakażenie łożyska paznokcia 2. Obejmuje zapalenie jamy ustnej, aftowe zapalenie jamy ustnej, zapalenie błony śluzowej, owrzodzenie jamy ustnej, nadżerki błony śluzowej jamy ustnej, nadżerki błony śluzowej, owrzodzenia błony śluzowej 3. Obejmuje grupę terminów preferowanych związanych z wysypką 4. Obejmuje trądzik, trądzik krostkowy, wysypkę trądzikopodobną 5. Obejmuje świąd, świąd uogólniony 6. Obejmuje suchą skórę, spierzchniętą skórę 7. W oparciu o doświadczenie z okresu po dopuszczeniu do obrotu 8. Obejmuje zaburzenia paznokci, oddzielanie się płytki paznokciowej od łożyska (onycholiza), toksyczne oddziaływanie na paznokcie, łamliwość paznokci, wrastanie paznokci, wgłębienia w płytce paznokciowej, złuszczanie płytki paznokciowej, przebarwienia paznokci, dystrofię paznokci, pofałdowanie paznokci i szponowatość paznokci.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych W Tabelach 3 i 4 przedstawiono bardzo częste działania niepożądane u pacjentów leczonych produktem leczniczym GIOTRIF, występujące u co najmniej 10% pacjentów w badaniach LUX-Lung 3 oraz LUX-Lung 7, wg NCI-CTC (ang. National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria). Tabela 3: Bardzo częste działania niepożądane w badaniu LUX-Lung 3

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Działania niepożądane

	GIOTRIF(40 mg raz na dobę)N = 229	Pemetreksed/ CisplatynaN = 111
Stopień wg NCI-CTC	Dowolny stopnień	3	4	Dowolny stopnień	3	4
Preferowany termin wgMedDRA	%	%	%	%	%	%
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Zanokcica1	57,6	11,4	0	0	0	0
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Zmniejszony apetyt	20,5	3,1	0	53,2	2,7	0
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Krwawienie z nosa	13,1	0	0	0,9	0,9	0
Zaburzenia żołądka i jelit
Biegunka	95,2	14,4	0	15,3	0	0
Zapalenie jamy ustnej2	69,9	8,3	0,4	13,5	0,9	0
Zapalenie czerwieni	12,2	0	0	0,9	0	0
wargowej
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Wysypka3	70,3	14	0	6,3	0	0
Wysypka trądzikopodobna4	34,9	2,6	0	0	0	0
Sucha skóra5	29,7	0,4	0	1,8	0	0
Świąd6	19,2	0,4	0	0,9	0	0
Badania diagnostyczne
Zmniejszenie masy ciała	10,5	0	0	9,0	0	0

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Działania niepożądane

1 Obejmuje zanokcicę, zakażenie paznokci, zakażenie łożyska paznokcia 2. Obejmuje zapalenie jamy ustnej, aftowe zapalenie jamy ustnej, zapalenie błony śluzowej, owrzodzenie jamy ustnej, nadżerki błony śluzowej jamy ustnej, nadżerki błony śluzowej, owrzodzenia błony śluzowej 3. Obejmuje grupę terminów preferowanych związanych z wysypką 4. Obejmuje trądzik, trądzik krostkowy, wysypkę trądzikopodobną 5. Obejmuje suchą skórę, spierzchniętą skórę 6. Obejmuje świąd, świąd uogólniony Tabela 4: Bardzo częste działania niepożądane w badaniu LUX-Lung 7

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Działania niepożądane

	GIOTRIF(40 mg/dobę)N = 160	GefitynibN = 159
Stopień wg NCI-CTC	Dowolny stopnień	3	4	Dowolny stopnień	3	4.
Preferowany termin wgMedDRA	%	%	%	%	%	%
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze
Zanokcica1	57,5	1,9	0	17,0	0,6	0
Zapalenie pęcherzamoczowego2	11,3	1,3	0	7,5	1,3	0,6
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Zmniejszony apetyt	27,5	1,3	0	24,5	1,9	0
Hipokaliemia3	10,6	2,5	1,3	5,7	1,3	0
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Wysięk płynu z nosa4	19,4	0	0	7,5	0	0
Krwawienie z nosa	18,1	0	0	8,8	0	0
Zaburzenia żołądka i jelit
Biegunka	90,6	13,8	0,6	64,2	3,1	0
Zapalenie jamy ustnej5	64,4	4,4	0	27,0	0	0
Nudności	25,6	1,3	0	27,7	1,3	0
Wymioty	19,4	0,6	0	13,8	2,5	0
Niestrawność	10,0	0	0	8,2	0	0
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Zwiększenie aktywnościaminotransferazy alaninowej	11,3	0	0	27,7	8,8	0,6
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Wysypka6	80,0	7,5	0	67,9	3,1	0
Suchość skóry	32,5	0	0	39,6	0	0
Świąd7	25,6	0	0	25,2	0	0
Trądzikopodobne zapalenieskóry8	23,8	1,9	0	32,1	0,6	0
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Gorączka	13,8	0	0	6,3	0	0
Badania diagnostyczne
Zmniejszenie masy ciała	10,0	0,6	0	5,7	0,6	0

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Działania niepożądane

1 Obejmuje zanokcicę, zakażenie paznokcia, zakażenie łożyska paznokcia 2. Obejmuje zapalenie pęcherza, zakażenie dróg moczowych 3. Obejmuje hipokaliemię, zmniejszone stężenie potasu we krwi 4. Obejmuje wysięk płynu z nosa, stan zapalny nosa 5. Obejmuje zapalenie jamy ustnej, aftowe zapalenie jamy ustnej, zapalenie błony śluzowej, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej, nadżerki błony śluzowej 6. Obejmuje grupę preferowanych terminów obejmujących wysypkę 7. Obejmuje świąd, świąd uogólniony 8. Obejmuje trądzikopodobne zapalenie skóry, trądzik Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby U pacjentów otrzymujących produkt leczniczy GIOTRIF w dawce 40 mg obserwowano nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby (w tym zwiększoną aktywność AlAT i AspAT). Miały one przeważnie charakterystykę przemijającą i nie prowadziły do zaprzestania leczenia. Zwiększenie aktywności AlAT 2.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Działania niepożądane

stopnia (> 2,5 do 5,0-krotnie przewyższające górną granicę normy [GGN]) wystąpiło u < 8% pacjentów leczonych tym produktem leczniczym. Zwiększenie aktywności AlAT 3. stopnia (> 5,0 do 20,0-krotnie przewyższające GGN) wystąpiło u < 4% pacjentów leczonych produktem leczniczym GIOTRIF (patrz punkt 4.4). Opis wybranych działań niepożądanych Bardzo częste działania niepożądane u pacjentów leczonych produktem leczniczym GIOTRIF, występujące u co najmniej 10% pacjentów w badaniu LUX-Lung 8 podsumowano z podziałem na stopnie wg klasyfikacji NCI-CTC (ang. National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria) w Tabeli 5. Tabela 5: Bardzo częste działania niepożądane w badaniu LUX-Lung 8*

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Działania niepożądane

	GIOTRIF(40 mg/dobę)N = 392	ErlotynibN = 395
Stopień NCI-CTC	Dowolnystopień	3	4	Dowolnystopień	3	4
Preferowany termin wg MedDRA	%	%	%	%	%	%
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Zanokcica1	11,0	0,5	0	5,1	0,3	0
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Zmniejszony apetyt	24,7	3,1	0	26,1	2,0	0
Zaburzenia żołądka i jelit
Biegunka	74,7	9,9	0,8	41,3	3,0	0,3
Zapalenie jamy ustnej2	30,1	4,1	0	10,6	0,5	0
Nudności	20,7	1,5	0	16,2	1,0	0,3
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Wysypka3	60,7	5,4	0	56,7	8,1	0
Wysypka trądzikopodobna4	14,0	1,3	0	18,0	2,5	0

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Działania niepożądane

* Raporty od pacjentów o częstości występowania wszystkich działań niepożądanych niezależnie od przyczyny 1. Obejmuje zanokcicę, zakażenie paznokci, zakażenie łożyska paznokci 2. Obejmuje zapalenie jamy ustnej, aftowe zapalenie jamy ustnej, zapalenie błon śluzowych, owrzodzenie jamy ustnej, nadżerki błony śluzowej jamy ustnej, nadżerki błony śluzowej, owrzodzenie błon śluzowych 3. Obejmuje grupę preferowanych terminów opisujących wysypkę 4. Obejmuje trądzik, trądzik krostkowy, trądzikopodobne zapalenie skóry. Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby U pacjentów otrzymujących produkt leczniczy GIOTRIF w dawce 40 mg obserwowano nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby (w tym zwiększoną aktywność AlAT i AspAT). Miały one przeważnie charakterystykę przemijającą i nie prowadziły do zaprzestania leczenia. Zwiększenie aktywności AlAT 2. stopnia wystąpiło u 1% pacjentów, a 3. stopnia – u 0,8% pacjentów leczonych produktem leczniczym GIOTRIF (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy Największe dawki afatynibu przebadane na ograniczonej liczbie pacjentów w badaniach klinicznych I fazy wynosiły 160 mg raz na dobę przez 3 dni oraz 100 mg raz na dobę przez 2 tygodnie. Działania niepożądane zaobserwowane w trakcie stosowania tych dawek były głównie dermatologiczne (wysypka/trądzik) oraz żołądkowo-jelitowe (głównie biegunka). Przedawkowanie u 2 zdrowych nastolatków obejmujące zażycie 360 mg afatynibu (spożycie kilku rodzajów leków) związane było z takimi zdarzeniami niepożądanymi, jak nudności, wymioty, osłabienie, zawroty głowy, bóle głowy, bóle brzucha i zwiększenie aktywności amylazy (< 1,5-krotność górnej granicy normy). U obu pacjentów te zdarzenia niepożądane ustąpiły. Leczenie Obecnie nie ma swoistego antidotum na ten produkt leczniczy. W przypadkach podejrzewania przedawkowania należy przerwać przyjmowanie produktu leczniczego GIOTRIF oraz rozpocząć odpowiednie leczenie podtrzymujące.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Przedawkowanie

Jeśli wskazane jest usunięcie niewchłoniętego afatynibu, można to uzyskać przez wywołanie wymiotów lub płukanie żołądka.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinaz białkowych, kod ATC: L01EB03 Mechanizm działania Afatynib jest silnym i selektywnym, nieodwracalnym inhibitorem receptorów z rodziny ErbB. Afatynib wiąże się kowalencyjnie i nieodwracalnie blokuje przesyłanie sygnałów ze wszystkich homo- i heterodimerów utworzonych przez receptory EGFR (ErbB1), HER2 (ErbB2), ErbB3 i ErbB4 z rodziny ErbB. Działanie farmakodynamiczne Nieprawidłowe przesyłanie sygnałów z receptorów z rodziny ErbB wywołany przez mutacje i (lub) amplifikację receptora i (lub) nadekspresję ligandu przyczynia się do występowania złośliwego fenotypu. Mutacja EGFR określa odrębny podtyp molekularny raka płuca. W modelach nieklinicznych z deregulacją szlaku ErbB afatynib podawany w monoterapii efektywnie blokuje przesyłanie sygnałów z receptora ErbB, co prowadzi do zahamowania wzrostu nowotworu lub jego regresji.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

NDRP z częstymi mutacjami aktywującymi EGFR ((Del 19, L858R) oraz kilkoma mniej częstymi mutacjami EGFR w egzonie 18 (G719X) i egzonie 21 (L861Q) są szczególnie wrażliwe na leczenie afatynibem zarówno w warunkach nieklinicznych, jak i klinicznych. Wobec guzów NDRP z insercjami w egzonie 20 obserwowano ograniczoną aktywność kliniczną i niekliniczną. Pojawienie się wtórnej mutacji T790M stanowi główny mechanizm oporności na afatynib, a zawartość genów z allelami zawierającymi T790M jest skorelowana ze stopniem oporności w warunkach in vitro. Mutacja T790M wykrywana jest w około 50% guzów u pacjentów po wystąpieniu progresji choroby podczas leczenia afatynibem, w przypadku których jako kolejny rzut leczenia można rozważać leki z grupy TKI EGFR ukierunkowane na T790M. W badaniach nieklinicznych sugerowano inne potencjalne mechanizmy oporności na afatynib, a w warunkach klinicznych zaobserwowano amplifikację genu MET.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Produkt leczniczy GIOTRIF u pacjentów z NDRP z mutacją EGFR Badanie LUX–Lung 3 Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego GIOTRIF w terapii pierwszego rzutu u pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub z przerzutowym NDRP (stadium IIIB lub IV) z mutacją EGFR oceniono w globalnym, wieloośrodkowym badaniu klinicznym prowadzonym metodą otwartej próby z randomizacją. U pacjentów przeprowadzono badanie przesiewowe w celu wykrycia 29 różnych mutacji EGFR, wykorzystując do tego celu metodę opartą na reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) (TheraScreen ® : EGFR29 Mutation Kit, Qiagen Manchester Ltd). Pacjentów w sposób losowy (2:1) przydzielono do grupy przyjmującej produkt leczniczy GIOTRIF w dawce 40 mg raz na dobę lub do grupy, której podano maksymalnie 6 cykli pemetreksedu/cisplatyny.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wśród zrandomizowanych pacjentów 65% stanowiły kobiety, mediana wieku wynosiła 61 lat, wyjściowy stan sprawności w skali ECOG wynosił 0 (39%) lub 1 (61%), 26% stanowiły osoby rasy kaukaskiej, a 72% osoby rasy azjatyckiej. Osiemdziesiąt dziewięć (89)% pacjentów miało często występującą mutację EGFR (Del 19 lub L858R). Pierwszorzędowym punktem końcowym było przeżycie wolne od progresji choroby (ang. progression free survival, PFS) oceniane w sposób niezależny, drugorzędowe punkty końcowe obejmowały całkowity czas przeżycia oraz odsetek obiektywnych odpowiedzi. Do dnia przeprowadzenia analizy (14 listopada 2013 r.) u 176 pacjentów (76,5%) z grupy otrzymującej afatynib i 70 pacjentów (60,9%) z grupy otrzymującej chemioterapię wystąpiło zdarzenie uwzględniane w analizie PFS, tzn. progresja choroby określona w centralnym niezależnym przeglądzie lub zgon. Wyniki dotyczące skuteczności podane są na Rycinie 1 oraz w Tabelach 6 i 7.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie LUX–Lung 6 Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego GIOTRIF u pacjentów z Azji z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym gruczolakorakiem płuca w stadium IIIB lub IV z mutacją EGFR oceniono w wieloośrodkowym badaniu klinicznym prowadzonym metodą otwartej próby z randomizacją. Podobnie jak w badaniu LUX-Lung 3, pacjenci z uprzednio nieleczonym NDRP przeszli badanie przesiewowe w celu wykrycia mutacji EGFR z użyciem testu TheraScreen ® : EGFR29 Mutation Kit (Qiagen Manchester Ltd). Wśród zrandomizowanych pacjentów 65% stanowiły kobiety, mediana wieku wynosiła 58 lat, a wszyscy pacjenci byli pochodzenia azjatyckiego. Pacjenci z często występującymi mutacjami EGFR stanowili 89% populacji badania. Pierwszorzędowym punktem końcowym był PFS oceniany w centralnym niezależnym przeglądzie; drugorzędowe punkty końcowe obejmowały OS i ORR.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W obu badaniach wykazano znamienną poprawę PFS u pacjentów z obecnością mutacji EGFR leczonych produktem leczniczym GIOTRIF w porównaniu z chemioterapią. Wyniki dotyczące skuteczności podsumowane są na Rycinie 1 (LUX-Lung 3) oraz w Tabelach 6 i 7 (LUX-Lung 3 i 6). W Tabeli 7 przedstawione są efekty leczenia w podgrupach pacjentów z dwiema częstymi mutacjami EGFR – Del 19 i L858R. Rycina 1: Krzywa Kaplana-Meiera dla PFS wg oceny niezależnej i w poszczególnych grupach terapeutycznych w badaniu LUX–Lung 3 (całkowita populacja)

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 6: Wyniki dotyczące skuteczności produktu leczniczego GIOTRIF wobec połączenia pemetreksed/cisplatyna (LUX-Lung 3) gemcytabina/cisplatyna (LUX-Lung 6) (niezależna ocena)

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Badanie LUX–Lung 3	Badanie LUX–Lung 6
	GIOTRIF(n = 230)	Pemetreksed/ Cisplatyna(n = 115)	GIOTRIF(n = 242)	Gemcytabina/ Cisplatyna(n = 122)
Czas przeżycia wolny od progresji choroby (PFS)Miesiące (mediana)	11,2	6,9	11,0	5,6
Współczynnik ryzyka (HR)(95% CI)	0,58(0,43-0,78)	0,28(0,20-0,39)
Wartość p1	0,0002	< 0,0001
Odsetek PFS po roku	48,1%	22,0%	46,7%	2,1%
Odsetek obiektywnychodpowiedzi (CR+PR)2	56,5%	22,6%	67,8%	23,0%
Iloraz szans (OR)(95% CI)	4,80(2,89-8,08)	7,57(4,52-12,68)
Wartość p1	< 0,0001	< 0,0001
Całkowity czas przeżycia (OS)Miesiące (mediana)	28,2	28,2	23,1	23,5
Współczynnik ryzyka (HR)(95% CI)	0,88(0,66-1,17)	0,93(0,72-1,22)
Wartość p1	0,3850	0,6137

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1 Wartość p dla PFS/OS w oparciu o test logarytmicznych rang ze stratyfikacją; wartość p dla wskaźnika odpowiedzi obiektywnej w oparciu o regresję logistyczną. 2. CR = odpowiedź całkowita; PR = odpowiedź częściowa Tabela 7: Wyniki dotyczące skuteczności (PFS i OS) produktu leczniczego GIOTRIF wobec połączenia pemetreksed/cisplatyna (LUX-Lung 3) lub gemcytabina/cisplatyna (LUX-Lung 6) w zdefiniowanych w protokole podgrupach pacjentów z mutacją EGFR Del 19 lub L858R (niezależna ocena)

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Badanie LUX–Lung 3	Badanie LUX–Lung 6
Del 19	GIOTRIF(n = 112)	Pemetreksed/ Cisplatyna(n = 57)	GIOTRIF(n = 124)	Gemcytabina/ Cisplatyna(n = 62)
Czas przeżycia wolny odprogresji choroby Miesiące (mediana)	13,8	5,6	13,1	5,6
Współczynnik ryzyka (HR)(95% CI)	0,26(0,17-0,42)	0,20(0,13-0,33)
Wartość p1	< 0,0001	< 0,0001
Całkowity czas przeżycia (OS)Miesiące (mediana)	33,3	21,1	31,4	18,4
Współczynnik ryzyka (HR)(95% CI)	0,54(0,36-0,79)	0,64(0,44-0,94)
Wartość p1	0,0015	0,0229
L858R	GIOTRIF(n = 91)	Pemetreksed/ Cisplatyna(n = 47)	GIOTRIF(n = 92)	Gemcytabina/ Cisplatyna(n = 46)
Czas przeżycia wolny od progresji chorobyMiesiące (mediana)	10,8	8,1	9,6	5,6
Współczynnik ryzyka (HR)(95% CI)	0,75(0,48-1,19)	0,31(0,19-0,52)
Wartość p1	0,2191	< 0,0001
Całkowity czas przeżycia (OS)Miesiące (mediana)	27,6	40,3	19,6	24,3
Współczynnik ryzyka (HR)(95% CI)	1,30(0,80-2,11)	1,22(0,81-1,83)
Wartość p1	0,2919	0,3432

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1 Wartość p dla PFS/OS w oparciu o test logarytmicznych rang ze stratyfikacją W zdefiniowanej w protokole podgrupie chorych z częstymi mutacjami (Del 19 i L858R łącznie) mediana PFS w grupie produktu leczniczego GIOTRIF i chemioterapii wynosiła odpowiednio 13,6 miesiąca wobec 6,9 miesiąca (HR 0,48; 95% CI: 0,35–0,66; p < 0,0001; n = 307) w badaniu LUX-Lung 3, oraz odpowiednio 11,0 miesięcy wobec 5,6 miesiąca (HR 0,24; 95% CI: 0,17-0,35; p < 0,0001; n = 324) w badaniu LUX-Lung 6. Korzyści w zakresie PFS owarzyszyła poprawa w zakresie objawów związanych z chorobą i wydłużenie czasu do ich nasilenia (patrz Tabela 8). Średnie wyniki w czasie dla ogólnej jakości życia, ogólnego stanu zdrowia i stanu fizycznego, pełnionych ról społecznych oraz funkcji poznawczych i funkcjonowania emocjonalnego były znacznie lepsze w przypadku produktu leczniczego GIOTRIF.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 8: Efekty leczenia w zależności od objawów - produkt leczniczy GIOTRIF w porównaniu z chemioterapią w badaniach LUX-Lung 3 i LUX-Lung 6 (EORTC QLQ-C30 oraz QLQ-LC13)

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Badanie LUX–Lung 3
	Kaszel	Duszność	Ból
% pacjentów z poprawą a	67% wobec 60%;p = 0,2133	65% wobec 50%;p = 0,0078	60% wobec 48%;p = 0,0427
Wydłużenie mediany czasu do pogorszenia(miesiące) a,b	27,0 wobec 8,0HR 0,60; p = 0,0062	10,4 wobec 2,9HR 0,68; p = 0,0129	4,2 wobec 3,1HR 0,83; p = 0,1882
	Badanie LUX–Lung 6
	Kaszel	Duszność	Ból
% pacjentów z poprawą a	76% wobec 55%;p = 0,0003	71% wobec 48%;p < 0,0001	65% wobec 47%;p = 0,0017
Wydłużenie mediany czasu do pogorszenia(miesiące) a,b	31,1 wobec 10,3HR 0,46; p = 0,0001	7,7 wobec 1,7HR 0,53; p < 0001	6,9 wobec 3,4HR 0,70; p = 0,0220

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Wartości przedstawione dla produktu leczniczego GIOTRIF w porównaniu z chemioterapią; wartość p w oparciu o regresję logistyczną b Wartość p dla czasu do pogorszenia w oparciu o test logarytmicznych rang ze stratyfikacją Badanie LUX-Lung 2 Badanie LUX-Lung 2 było jednoramiennym badaniem II fazy, przeprowadzonym z udziałem 129 pacjentów chorych na gruczolakoraka płuc w stadium IIIB lub IV z mutacją EGFR, uprzednio nieleczonych EGFR TKI. Pacjenci zostali zakwalifikowani do terapii pierwszego rzutu (n = 61) lub drugiego rzutu (n = 68) (tj. po niepowodzeniu 1 schematu wcześniejszej chemioterapii). U 61 pacjentów leczonych w pierwszym rzucie, potwierdzone ORR i DCR według oceny niezależnej wynosiły odpowiednio 65,6% i 86,9%. Mediana PFS według oceny niezależnej wynosiła 12,0 miesięcy. Skuteczność była równie wysoka w grupie pacjentów, którzy wcześniej otrzymali chemioterapię (n = 68; ORR 57,4%; mediana PFS według oceny niezależnej wyniosła 8,0 miesięcy).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zaktualizowana mediana OS dla leczenia pierwszego i drugiego rzutu wynosiła odpowiednio 31,7 miesiąca i 23,6 miesiąca. LUX-Lung 7 Badanie LUX-Lung 7 to globalne badanie fazy IIb, prowadzone metodą otwartej próby z randomizacją, oceniające skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego GIOTRIF u pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym rakiem gruczołowym płuc (stadium IIIB lub IV) z mutacją EGFR jako leczenia pierwszego rzutu. W ramach badania przesiewowego pacjenci przeszli test w kierunku mutacji aktywujących EGFR (Del 19 i (lub) L858R) z zastosowaniem testu TheraScreen ® EGFR RGQ PCR Kit Qiagen Manchester Ltd. Pacjenci (n = 319) zostali zrandomizowani (w stosunku 1:1) do otrzymywania produktu leczniczego GIOTRIF w dawce 40 mg doustnie raz na dobę (n = 160) lub gefitynibu w dawce 250 mg doustnie raz na dobę (n = 159). Randomizacja była stratyfikowana pod względem statusu mutacji EGFR (Del 19; L858R) i obecności przerzutów do mózgu (tak; nie).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wśród zrandomizowanych pacjentów kobiety stanowiły 62%, mediana wieku wynosiła 63 lata, 16% pacjentów miało przerzuty do mózgu, wyjściowy stan sprawności w skali ECOG wynosił 0 (31%) lub 1 (69%), 57% pacjentów było pochodzenia azjatyckiego, a 43% - nieazjatyckiego. Pobrane od pacjentów próbki guza z mutacją EGFR zostały sklasyfikowane jako delecja eksonu 19 (58%) lub substytucja eksonu 21 L858R (42%). Równoważne pierwszorzędowe punkty końcowe obejmowały PFS w ocenie niezależnych ekspertów oraz OS. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały ORR i DCR. Produkt leczniczy GIOTRIF znamiennie wydłużył PFS i ORR u pacjentów z potwierdzonymi mutacjami EGFR w porównaniu z gefitynibem. Parametry oceny skuteczności podsumowane są w Tabeli 9. Tabela 9: Parametry oceny skuteczności produktu leczniczego GIOTRIF wobec gefitynibu (badanie LUX-Lung 7) w oparciu o wyniki analizy głównej z sierpnia 2015 r.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	GIOTRIF(N = 160)	Gefitynib(N = 159)	Hazard względny (HR)/ Iloraz szans (OR) (95%CI)Wartość p2
Mediana PFS (miesiące), łączna	11,0	10,9	HR 0,73
populacja badania			(0,57-0,95)
			0,0165
Wskaźnik PFS po 18 miesiącach	27%	15%
Wskaźnik PFS po 24 miesiącach	18%	8%
Mediana OS (miesiące)1, łączna	27,9	24,5	HR 0,86
populacja badania			(0,66; 1,12)
			0,2580
Odsetek przeżyć po 18 miesiącach	71%	67%
Odsetek przeżyć po 24 miesiącach	61%	51%
Wskaźnik odpowiedzi obiektywnej (CR+PR)3	70%	56%	OR 1,87(1,12; 2,99)0,0083

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1 Wyniki OS oparte na głównej analizie OS z kwietnia 2016 r. przy wskaźniku zdarzeń,109 (68,1%) i 117 (73,6%) w grupie odpowiednio produktu leczniczego GIOTRIF i gefitynibu 2. Wartość p dla PFS/OS oparta na stratyfikowanym teście log-rank; wartość p dla wskaźnika odpowiedzi obiektywnej oparta na stratyfikowanej logistycznie regresji. 3. CR=odpowiedź całkowita; PR=odpowiedź częściowa Hazard względny PFS dla pacjentów z mutacją DEL 19 lub L858R wynosił odpowiednio 0,76 (95% CI [0,55; 1,06]; p = 0,1071) oraz 0,71 (95% CI [0,47; 1.06]; p = 0.0856) dla afatynibu wobec gefitynibu. Analiza skuteczności produktu leczniczego GIOTRIF u wcześniej nieleczonych EGFR TKI pacjentów z guzami z niezbyt częstymi mutacjami EGFR (LUX–Lung 2, 3 i 6) W trzech badaniach klinicznych dotyczących produktu leczniczego GIOTRIF z prospektywnym genotypowaniem guza (badania III fazy LUX–Lung 3 i 6 oraz jednoramienne badanie II fazy LUX-Lung 2) przeprowadzono analizę danych pochodzących od łącznie 75 pacjentów uprzednio nieleczonych TKI z zaawansowanym gruczolakorakiem płuc (w stadium IIIb–IV) z niezbyt częstymi mutacjami EGFR zdefiniowanymi jako wszystkie mutacje inne niż mutacja Del 19 i L858R.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjentów leczono produktem leczniczym GIOTRIF 40 mg (wszystkie trzy badania) lub 50 mg (LUX–Lung 2) podawanym doustnie raz na dobę. U pacjentów z guzami noszącymi mutacje polegające na substytucji G719X (N = 18), L861Q (N = 16) lub substytucji S768I (N = 8) potwierdzony ORR wynosił odpowiednio 72,2%, 56,3%, 75,0%, a mediana trwania odpowiedzi wynosiła odpowiednio 13,2 miesiąca, 12,9 miesiąca i 26,3 miesiąca. U pacjentów z guzami z insercjami w eonie 20 (N = 23) potwierdzony ORR wynosił 8,7%, a mediana trwania odpowiedzi wynosiła 7,1 miesiąca. U pacjentów z guzami z mutacją T790M de novo (N = 14) potwierdzony ORR wynosił 14,3%, a mediana trwania odpowiedzi wynosiła 8,3 miesiąca. Produkt leczniczy GIOTRIF u pacjentów z NDRP o histologii płaskonabłonkowej Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego GOTRIF jako leczenia drugiego rzutu u pacjentów z zaawansowanym NDRP o histologii płaskonabłonkowej oceniano w globalnym badaniu fazy III prowadzonym metodą otwartej próby z randomizacją, LUX-Lung 8.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci, którzy otrzymali co najmniej 4 cykle terapii pierwszego rzutu opartej na związkach platyny, zostali następnie zrandomizowani w stosunku 1:1 do leczenia produktem leczniczym GIOTRIF w dawce 40 mg na dobę lub erlotynibem w dawce 150 mg na dobę, aż do wystąpienia progresji. Randomizacja była stratyfikowana wobec pochodzenia etnicznego (wschodnioazjatyckie lub inne). Pierwszorzędowym punktem końcowym było PFS, a OS był głównym drugorzędowym punktem końcowym. Inne drugorzędowe punkty końcowe obejmowały ORR, odsetek kontroli choroby (DCR), zmianę rozmiarów guza i zależną od zdrowia jakość życia (HRQoL). Większość spośród 795 zrandomizowanych pacjentów stanowili mężczyźni (84%), pacjenci rasy białej (73%), palący obecnie lub w przeszłości (95%), z wyjściową oceną sprawności działania wg skali ECOG 1 (67%) lub 0 (33%). Leczenie drugiego rzutu produktem leczniczym GIOTRIF w istotny sposób poprawiło PFS i OS u pacjentów z płaskonabłonkowym NDRP w porównaniu do erlotynibu.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki skuteczności w momencie głównej analizy OS obejmującej wszystkich zrandomizowanych pacjentów podsumowano na Rycinie 2 i w Tabeli 10. Tabela 10. Wyniki skuteczności produktu leczniczego GIOTRIF w porównaniu z erlotynibem w badaniu LUX-Lung 8, w oparciu o główną analizę OS obejmującą wszystkich zrandomizowanych pacjentów

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	GIOTRIF(N = 398)	Erlotynib(n = 397)	Hazard względny/ Iloraz szans(95%CI)	Wartość p2
PFS
Miesiące (mediana)	2,63	1,94	HR 0,81	0,0103
			(0,69; 0,96)
OS
Miesiące (mediana)	7,92	6,77	HR 0,81	0,0077
			(0,69; 0,95)
Odsetek przeżyć po	36,4%	28,2%
12 miesiącach
Odsetek przeżyć po	22,0%	14,4%
18 miesiącach
Wskaźnik odpowiedzi	5,5%	2,8%	OR 2,06	0,0551
obiektywnej (CR+PR)1			(0,98; 4,32)
Czas trwania odpowiedzi Miesiące (mediana)	7,29	3,71

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1 CR=pełna odpowiedź; PR=częściowa odpowiedź 2 wartość p dla PFS/OS oparta na stratyfikowanym teście logarytmicznym rang; wartość p dla ORR oparta na regresji logistycznej Hazard względny dla całkowitego czasu przeżycia (OS) u pacjentów w wieku < 65 lat wynosił 0,68 (95% CI 0,55; 0,85), a u pacjentów w wieku 65 lat i starszych 0,95 (95% CI 0,76; 1,19). Rycina 2: Krzywa Kaplana-Meiera dla OS z podziałem na grupy leczenia w badaniu LUX-Lung 8.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Korzyści w zakresie PFS towarzyszyła poprawa objawów związanych z chorobą i wydłużenie czasu do pogorszenia stanu (patrz Tabela 11). Tabela 11: Efekty leczenia w odniesieniu do objawów dla produktu leczniczego GIOTRIF w porównaniu z erlotynibem w badaniu LUX-Lung 8 (EORTC QLQ-C30 & QLQ-LC13)

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Kaszel	Duszność	Ból
% pacjentów z poprawąa, c	43% wobec 35%;p = 0,0294	51% wobec 44%;p = 0,0605	40% wobec 39%;p = 0,7752
Wydłużenie czasu do pogorszenia(miesiące)b, c	4,5 wobec 3,7HR 0,89; p = 0,2562	2,6 wobec 1,9HR 0,79; p = 0,0078	2,5 wobec 2,4HR 0,99; p = 0,8690

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a wartość p dla porównania produktu leczniczego GIOTRIF wobec erlotynibu, wartości p oparte na regresji logistycznej b wartość p dla czasu do pogorszenia oparta na stratyfikowanym teście logarytmicznych rang c wartości p nie zostały skorygowane względem porównań wielokrotnych Nie określono skuteczności w leczeniu guzów bez mutacji EGFR. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań tego produktu leczniczego we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży we wskazaniu NDRP (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Przeprowadzono jednak prace rozwojowe z udziałem pacjentów pediatrycznych z innymi schorzeniami. W wieloośrodkowym badaniu fazy I/II prowadzonym metodą otwartej próby z eskalacją dawki oceniano bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego GIOTRIF u pacjentów pediatrycznych w wieku od 2 do mniej niż 18 lat z nawracającymi/opornymi guzami neuroektodermalnymi, mięsakiem prążkowanokomórkowym i (lub) innymi guzami litymi z potwierdzoną deregulacją szlaku ErbB niezależnie od histologii guza.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W części badania poświęconej ustalaniu dawki leczenie otrzymało łącznie 17 pacjentów. W przedłużeniu badania dotyczącym maksymalnej tolerowanej dawki (ang. maximum tolerated dose, MTD) 39 pacjentów wybranych na podstawie obecności biomarkerów deregulacji szlaku ErbB otrzymało produkt leczniczy GIOTRIF w dawce 18 mg/m²/dobę. W przedłużeniu badania nie obserwowano żadnych odpowiedzi obiektywnych u 38 pacjentów, w tym u 6 pacjentów z opornym glejakiem o wysokim stopniu złośliwości (ang. high grade glioma, HGG), 4 pacjentów z rozlanym glejakiem pnia mózgu (ang. diffuse intrinsic pontine glioma, DIPG), 8 pacjentów z wyściółczakiem i 20 pacjentów z guzami o innej histologii. U jednego pacjenta z guzem z komórek glejowych mózgu z fuzją genu CLIP2-EGFR wystąpiła potwierdzona częściowa odpowiedź (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Profil działań niepożądanych produktu leczniczego GIOTRIF u pacjentów pediatrycznych był spójny z profilem bezpieczeństwa stosowania obserwowanym u dorosłych.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po doustnym podaniu produktu leczniczego GIOTRIF, C max afatynibu obserwowano po upływie około 2 do 5 godzin. Wartości C max i AUC 0-∞ wzrosły nieco bardziej niż proporcjonalnie w zakresie dawek od 20 mg do 50 mg. Ekspozycja ogólnoustrojowa na afatynib przyjmowany z posiłkiem bogatym w tłuszcz maleje o 50% (C max ) i 39% (AUC 0-∞ ) w porównaniu z przyjęciem leku na czczo. Na podstawie populacyjnych danych farmakokinetycznych uzyskanych z badań klinicznych w różnych typach nowotworów, zaobserwowano średnie zmniejszenie AUC τ, ss o 26%, gdy posiłek był spożywany w ciągu 3 godzin przed lub 1 godzinę po zażyciu produktu leczniczego GIOTRIF. Z tego względu posiłki należy spożywać min. 3 godziny przed i 1 godzinę po zażyciu produktu leczniczego GIOTRIF (patrz punkty 4.2 i 4.5). Dystrybucja W warunkach in vitro wskaźnik wiązania afatynibu z białkami osocza ludzkiego wynosi około 95%.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Afatynib wiąże się z białkami zarówno niekowalencyjnie (w sposób tradycyjny), jak i kowalencyjnie. Metabolizm Reakcje metaboliczne katalizowane przez enzymy nie odgrywają istotnej roli dla afatynibu in vivo. Większość krążących metabolitów afatynibu stanowiły addukty kowalentnie połączone z białkami. Eliminacja U ludzi afatynib jest wydalany głównie z kałem. Po doustnym podaniu roztworu zawierającego 15 mg afatynibu, 85,4% dawki wykryto w kale, a 4,3% w moczu. Związek macierzysty stanowił 88% wykrytej dawki. Afatynib jest eliminowany z okresem półtrwania wynoszącym około 37 godzin. Tym samym stężenie w stanie stacjonarnym w trakcie wielokrotnego podania afatynibu w osoczu osiągnięto w ciągu 8 dni, co spowodowało 2,77-krotną kumulację w zakresie AUC 0-∞ oraz 2,11-krotną kumulację w zakresie C max . U pacjentów leczonych afatynibem dłużej niż 6 miesięcy okres półtrwania w fazie końcowej eliminacji oszacowano na poziomie 344 godzin.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Mniej niż 5% pojedynczej dawki afatynibu jest wydalane przez nerki. Porównano ekspozycję na afatynib u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek oraz u zdrowych ochotników po jednorazowej dawce 40 mg produktu leczniczego GIOTRIF. Ekspozycja u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (n = 8; eGFR 30–59 ml/min/1,73 m² wg wzoru MDRD) wyniosła 101% (C max ) i 122% (AUC 0-tz ) wartości obserwowanych u zdrowych osób. Ekspozycja u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (n = 8; eGFR 15–29 ml/min/1,73 m² wg wzoru MDRD) wyniosła 122% (C max ) i 150% (AUC 0-tz ) wartości obserwowanych u zdrowych osób. Biorąc pod uwagę dane z tego badania oraz wyniki farmakokinetycznej analizy populacyjnej danych uzyskanych z badań klinicznych obejmujących różne typy nowotworów uznano, że nie ma konieczności modyfikacji dawki początkowej u pacjentów z łagodnymi (eGFR 60–89 ml/min/1,73 m²), umiarkowanymi (eGFR 30-59 ml/min/1,73 m²) ani ciężkimi (eGFR 15-29 ml/min/1,73 m²) zaburzeniami czynność nerek, jednakże należy objąć obserwacją pacjentów z ciężkimi zaburzeniami (patrz akapit „Farmakokinetyczna analiza populacyjna w szczególnych grupach pacjentów” poniżej oraz punkt 4.2).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie badano stosowania produktu leczniczego GIOTRIF u pacjentów z wartością eGFR < 15 ml/min/1,73 m² ani u pacjentów dializowanych. Zaburzenia czynności wątroby Afatynib jest wydalany głównie z żółcią/kałem. Pacjenci z łagodnymi (A w skali Child-Pugh) lub umiarkowanymi (B w skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby wykazywali ekspozycję zbliżoną do obserwowanej u zdrowych ochotników po otrzymaniu pojedynczej dawki produktu leczniczego GIOTRIF wynoszącej 50 mg. Jest to zgodne z farmakokinetycznymi danymi populacyjnymi uzyskanymi w badaniach klinicznych w różnych typach nowotworów (patrz „Farmakokinetyczna analiza populacyjna w szczególnych grupach pacjentów” poniżej). Nie ma konieczności modyfikacji dawki początkowej u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2). Działanie farmakokinetyczne afatynibu nie zostało przebadane u pacjentów z ciężkimi (C w skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Farmakokinetyczna analiza populacyjna w szczególnych grupach pacjentów Przeprowadzono populacyjną analizę farmakokinetyczną z udziałem 927 pacjentów z nowotworami (764 z NDRP) otrzymujących produkt leczniczy GIOTRIF w monoterapii. Nie było konieczności dostosowania dawki początkowej dla żadnej z poniższych zmiennych. Wiek Nie zaobserwowano istotnego wpływu wieku (zakres: 28–87 lat) na farmakokinetykę afatynibu. Masa ciała Ekspozycja na lek zawarty w osoczu (AUC τ,ss ) zwiększyła się o 26% u pacjenta o masie ciała 42 kg (2,5 percentyl) i zmalała o 22% u pacjenta o masie ciała 95 kg (97,5 percentyl), w porównaniu do pacjenta o masie ciała 62 kg (mediana masy ciała pacjentów w całej populacji). Płeć Stężenie w osoczu u kobiet było o 15% większe (AUC τ,ss skorygowane o masę ciała) niż u mężczyzn. Rasa Rasa nie miała wpływu na farmakokinetykę afatynibu, na co wskazują wyniki analizy populacyjnej danych farmakokinetycznych, z uwzględnieniem pacjentów rasy azjatyckiej, białej i czarnej.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dane dotyczące rasy czarnej były ograniczone. Zaburzenia czynności nerek Ekspozycja na afatynib zwiększyła się umiarkowanie wraz ze zmniejszeniem klirensu kreatyniny (CrCL obliczonego na podstawie wzoru Cockcrofta Gaulta), tj. dla pacjenta z klirensem kreatyniny wynoszącym 60 ml/min lub 30 ml/min ekspozycja (AUC τ, ss ) na afatynib wzrosła odpowiednio o 13% i 42%, a zmniejszyła się o 6% i 20% u pacjentów z CrCL 90 ml/min lub 120 ml/min, w porównaniu do pacjentów z CrCL 79 ml/min (mediana CrCL w ogólnej populacji pacjentów poddanych analizie). Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, rozpoznawanymi na podstawie nieprawidłowych wyników badań czynnościowych wątroby, nie wykazano żadnej korelacji zaburzeń czynności wątroby z istotną zmianą ekspozycji na afatynib. Dostępne dane dotyczące umiarkowanych i ciężkich zaburzeń czynności wątroby były ograniczone.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Inne cechy charakterystyczne pacjentów/czynniki wewnętrzne Inne cechy charakterystyczne pacjentów/czynniki wewnętrzne, które miały znaczący wpływ na ekspozycję na afatynib to: wskaźnik sprawności w skali ECOG, aktywność dehydrogenazy mleczanowej, aktywność fosfatazy zasadowej oraz białko całkowite. Wpływ poszczególnych z tych zmiennych został uznany za nieistotny klinicznie. Palenie, picie alkoholu (ograniczone dane) lub obecność przerzutów w wątrobie nie miały znaczącego wpływu na farmakokinetykę afatynibu. Dzieci i młodzież Po podaniu 18 mg/m 2 afatynibu ekspozycja w stanie stacjonarnym (AUC i C max ) u pacjentów pediatrycznych w wieku od 2 do mniej niż 18 lat była porównywalna z ekspozycją obserwowaną u dorosłych po podaniu 40-50 mg afatynibu (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz również punkt 4.2).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Pozostałe informacje o interakcjach z innymi lekami Interakcje z układami transportującymi wchłaniane leki Dane in vitro wykazały, że interakcje leków z afatynibem związane z hamowaniem nośników OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2 oraz OCT3 są mało prawdopodobne. Interakcje z cytochromem P450 (CYP) Dowiedziono, że u ludzi reakcje metaboliczne katalizowane przez enzymy mają niewielki wpływ na metabolizm afatynibu. Około 2% dawki afatynibu było metabolizowane przez FMO3, a poziom N-demetylacji zależnej od CYP3A4 był zbyt niski, aby oznaczyć go ilościowo. Afatynib nie jest ani inhibitorem ani induktorem enzymów CYP. Dlatego też jest mało prawdopodobne, że ten produkt leczniczy wchodzi w interakcje z innymi lekami, które modulują lub są metabolizowane przez enzymy CYP. Wpływ hamowania aktywności UDP-glukuronozylotransferazy 1A1 (UGT1A1) na afatynib Dane in vitro wykazały, że interakcje leków z afatynibem związane z hamowaniem aktywności UGT1A1 są mało prawdopodobne.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Doustne podanie pojedynczych dawek myszom i szczurom wykazało niski potencjał toksyczności ostrej afatynibu. W badaniach po doustnym podaniu wielokrotnym przez 26 tygodni u szczurów i przez 52 tygodnie u świnek miniaturowych, główne działania niepożądane zaobserwowano na skórze (zmiany skórne, zanik nabłonka i zapalenie mieszków włosowych u szczurów), w przewodzie pokarmowym (biegunka, nadżerki w żołądku, atrofia nabłonkowa u szczurów i świnek miniaturowych) i nerkach (martwica brodawek u szczurów). W zależności od wyników, wymienione zmiany wystąpiły po ekspozycji poniżej, w zakresie lub powyżej poziomów istotnych klinicznie. Dodatkowo, u obu gatunków zaobserwowano mediowaną przez właściwości farmakodynamiczne atrofię nabłonka w różnych narządach. Szkodliwy wpływ na reprodukcję Ze względu na mechanizm działania, wszystkie produkty lecznicze, włączając produkt leczniczy GIOTRIF, ukierunkowane na EGFR są potencjalnie szkodliwe dla płodu.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badania nad rozwojem zarodka i płodu przeprowadzone dla afatynibu wykazały brak działania teratogennego. Poziom odpowiadającej temu całkowitej ekspozycji ogólnoustrojowej (AUC) był nieco wyższy (2,2-krotnie u szczurów) lub niższy (0,3-krotnie u królików), w porównaniu z poziomami u pacjentów. Znakowany izotopowo afatynib podawany doustnie szczurom w 11. dniu laktacji był wydzielany z mlekiem samic. Badania płodności przeprowadzone na szczurach płci męskiej i żeńskiej po podaniu nawet maksymalnych tolerowanych dawek nie wykazały znaczącego wpływu na płodność. Najwyższa całkowita ekspozycja ogólnoustrojowa (AUC 0-24 ) u szczurów płci męskiej i żeńskiej mieściła się w przedziale lub wykazywała wartości niższe od obserwowanych u pacjentów (odpowiednio 1,3-krotnie i 0,51-krotnie). Badania na szczurach po podaniu nawet maksymalnych tolerowanych dawek nie wykazały znaczącego wpływu na rozwój prenatalny i poporodowy.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Najwyższa całkowita ekspozycja ogólnoustrojowa (AUC 0-24 ) u szczurów płci żeńskiej wykazywała wartości niższe od obserwowanych u pacjentów (0,23 razy). Fototoksyczność W przeprowadzonym w warunkach in vitro teście 3T3 stwierdzono, że afatynib może mieć działanie fototoksyczne. Działanie rakotwórcze Nie przeprowadzono badań dotyczących działania rakotwórczego produktu leczniczego GIOTRIF.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki  Laktoza jednowodna  Celuloza mikrokrystaliczna (E460)  Krzemionka koloidalna bezwodna (E551)  Krospowidon (typu A)  Magnezu stearynian (E470b) Otoczka GIOTRIF 20 mg tabletki powlekane  Hypromeloza (E464)  Makrogol 400  Tytanu dwutlenek (E171)  Talk (E553b)  Polisorbat 80 (E433) GIOTRIF 30, 40 i 50 mg tabletki powlekane  Hypromeloza (E464)  Makrogol 400  Tytanu dwutlenek (E171)  Talk (E553b)  Polisorbat 80 (E433)  Indygokarmin, lak aluminiowy (E132) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią i światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Perforowany blister z folii PVC/PVDCpodzielny na dawki pojedyncze. Każdy blister jest zapakowany razem ze środkiem osuszającym w saszetkę z laminowanej folii aluminiowej i zawiera 7 × 1 tabletek powlekanych.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 40 mg

Dane farmaceutyczne

Wielkości opakowań: 7 × 1, 14 × 1 lub 28 × 1 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO GIOTRIF 20 mg tabletki powlekane GIOTRIF 30 mg tabletki powlekane GIOTRIF 40 mg tabletki powlekane GIOTRIF 50 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY GIOTRIF 20 mg tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 20 mg afatynibu (w postaci dimaleinianu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Jedna tabletka powlekana zawiera 118 mg laktozy (w postaci jednowodnej). GIOTRIF 30 mg tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 30 mg afatynibu (w postaci dimaleinianu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Jedna tabletka powlekana zawiera 176 mg laktozy (w postaci jednowodnej). GIOTRIF 40 mg tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 40 mg afatynibu (w postaci dimaleinianu). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Jedna tabletka powlekana zawiera 235 mg laktozy (w postaci jednowodnej). GIOTRIF 50 mg tabletki powlekane Jedna tabletka powlekana zawiera 50 mg afatynibu (w postaci dimaleinianu).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Substancja pomocnicza o znanym działaniu Jedna tabletka powlekana zawiera 294 mg laktozy (w postaci jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). GIOTRIF 20 mg tabletki powlekane Biała do żółtawej, okrągła, obustronnie wypukła tabletka powlekana o ściętych brzegach, z wytłoczonym kodem „T20” po jednej stronie oraz logo Boehringer Ingelheim po drugiej stronie. GIOTRIF 30 mg tabletki powlekane Ciemnoniebieska, okrągła, obustronnie wypukła tabletka powlekana o ściętych brzegach, z wytłoczonym kodem „T30” po jednej stronie oraz logo Boehringer Ingelheim po drugiej stronie. GIOTRIF 40 mg tabletki powlekane Jasnoniebieska, okrągła, obustronnie wypukła tabletka powlekana o ściętych brzegach, z wytłoczonym kodem „T40” po jednej stronie oraz logo Boehringer Ingelheim po drugiej stronie.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

GIOTRIF 50 mg tabletki powlekane Ciemnoniebieska, owalna, obustronnie wypukła tabletka powlekana z wytłoczonym kodem „T50” po jednej stronie oraz logo Boehringer Ingelheim po drugiej stronie.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy GIOTRIF w monoterapii jest wskazany do stosowania w leczeniu  dorosłych pacjentów nieleczonych wcześniej lekami z grupy inhibitorów kinazy tyrozynowej receptora naskórkowego czynnika wzrostu (TKI EGFR) z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP) z aktywującą mutacją (mutacjami) EGFR;  dorosłych pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym NDRP o histologii płaskonabłonkowej z progresją podczas lub po zakończeniu chemioterapii opartej na związku platyny (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie z wykorzystaniem produktu leczniczego GIOTRIF powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarza posiadającego doświadczenie w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Status mutacji EGFR powinien być potwierdzony przed rozpoczęciem terapii produktem leczniczym GIOTRIF (patrz punkt 4.4). Dawkowanie Zalecana dawka to 40 mg raz na dobę. Ten produkt leczniczy powinien być przyjmowany na czczo. Nie należy spożywać posiłków co najmniej 3 godziny przed i 1 godzinę po przyjęciu tego produktu leczniczego (patrz punkty 4.5 i 5.2). Leczenie produktem leczniczym GIOTRIF powinno być kontynuowane do czasu wystąpienia progresji choroby lub braku tolerancji przez pacjenta (patrz Tabela 1 poniżej). Zwiększenie dawki Można rozważyć zwiększenie dawki do maksymalnie 50 mg/dobę u pacjentów, którzy tolerują dawkę początkową 40 mg/dobę (tzn.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

brak biegunki, wysypki skórnej, zapalenia jamy ustnej i innych działań niepożądanych stopnia > 1 wg CTCAE) w ciągu pierwszego cyklu leczenia (21 dni w przypadku NDRP z mutacją EGFR i 28 dni w przypadku płaskonabłonkowego NDRP). Nie należy zwiększać dawki u pacjentów, u których wcześniej ją zmniejszono. Maksymalna dobowa dawka to 50 mg. Dostosowanie dawki do działań niepożądanych Skutecznym sposobem postępowania w przypadku wystąpienia objawowych działań niepożądanych (np. ciężkiej/uporczywej biegunki lub skórnych działań niepożądanych) może być czasowe przerwanie leczenia oraz zmniejszenie dawki lub zakończenie leczenia produktem leczniczym GIOTRIF, jak przedstawiono w Tabeli 1 (patrz punkty 4.4 i 4.8). Tabela 1: Informacje dotyczące modyfikacji dawki w przypadku wystąpienia działań niepożądanych

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

Działania niepożądane wg CTCAEa	Zalecane dawkowanie
Działania niepożądane stopnia 1. lub 2.	Brak przerwy w leczeniub	Brak modyfikacjidawki
Działania niepożądane stopnia 2. (przedłużające sięc lub nietolerowane) lub stopnia ≥ 3.	Należy przerwać leczenie do czasu uzyskania stopnia 0/1b	Wznowienie terapiiw dawce zmniejszonej o 10 mgd

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

a Wspólne kryteria terminologiczne dotyczące zdarzeń niepożądanych National Cancer Institute, (ang. NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events) b W razie wystąpienia biegunki należy natychmiast przyjąć przeciwbiegunkowe produkty lecznicze (np. loperamid), a w przypadku uporczywej biegunki kontynuować ich przyjmowanie aż do czasu jej ustąpienia. c Biegunka trwająca > 48 godzin i (lub) wysypka trwająca > 7 dni d Jeśli pacjent nie toleruje dawki 20 mg/dobę, należy rozważyć zakończenie leczenia produktem leczniczym GIOTRIF. W przypadku ostrych lub pogarszających się objawów ze strony układu oddechowego należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia choroby śródmiąższowej płuc (ChŚP). W takich przypadkach należy przerwać leczenie do czasu dokonania oceny lekarskiej. Jeżeli rozpoznana zostanie śródmiąższowa choroba płuc, należy zakończyć podawanie produktu leczniczego GIOTRIF i w razie konieczności rozpocząć odpowiednie leczenie (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

Pominięcie dawki Jeśli pacjent pominie dawkę produktu leczniczego, powinien przyjąć ją jak najszybciej tego samego dnia. Jeżeli jednak następną dawkę należy przyjąć w ciągu 8 godzin, nie należy przyjmować pominiętej dawki. Zastosowanie inhibitorów glikoproteiny-P (P-gp) Jeśli konieczne jest przyjmowanie inhibitorów P-gp, to powinno się je podać naprzemiennie, tzn. dawkę inhibitora P-gp powinno się przyjąć z zachowaniem możliwie jak największego odstępu czasowego od podania dawki produktu leczniczego GIOTRIF. Najlepiej z zachowaniem odstępu 6 godzin (w przypadku inhibitorów P-gp podawanych dwa razy na dobę) lub 12 godzin (w przypadku inhibitorów P-gp podawanych raz na dobę) od podania produktu leczniczego GIOTRIF (patrz punkt 4.5). Szczególne grupy pacjentów Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Stwierdzono zwiększoną ekspozycję na afatynib u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynność nerek (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

Nie ma konieczności modyfikacji dawki początkowej u pacjentów z łagodnymi (eGFR 60–89 ml/min/1,73 m²), umiarkowanymi (eGFR 30-59 ml/min/1,73 m²) ani ciężkimi (eGFR 15–29 ml/min/1,73 m²) zaburzeniami czynność nerek. Należy monitorować pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynność nerek (eGFR 15-29 ml/min/1,73 m²) i zmodyfikować odpowiednio dawkę produktu leczniczego GIOTRIF w razie jego nietolerancji. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego GIOTRIF u pacjentów z wartością eGFR < 15 ml/min/1,73 m² ani u pacjentów dializowanych. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Ekspozycja na afatynib nie zmienia się znacząco u pacjentów z łagodnymi (stopień A w skali Child-Pugh) lub umiarkowanymi (stopień B w skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Nie ma konieczności modyfikacji dawki początkowej u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

Nie badano tego produktu leczniczego u pacjentów z ciężkimi (stopień C w skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego GIOTRIF w tej populacji (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Stosowanie produktu leczniczego GIOTRIF u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniu NDRP. Leczenie dzieci lub młodzieży produktem leczniczym GIOTRIF (patrz punkty 5.1 i 5.2) nie jest poparte badaniem klinicznym przeprowadzonym z udziałem pacjentów pediatrycznych z innymi schorzeniami. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego. Z tego względu nie zaleca się stosowania tego produktu leczniczego u dzieci i młodzieży. Sposób podawania Ten produkt leczniczy jest przeznaczony do podawania doustnego. Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą. Jeśli połknięcie całej tabletki nie jest możliwe, można ją rozpuścić w 100 ml niegazowanej wody. Nie należy stosować żadnych innych płynów.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

Tabletkę należy umieścić w wodzie bez jej uprzedniego rozkruszania, od czasu do czasu mieszając przez maksymalnie 15 minut, do momentu aż rozpadnie się na bardzo małe cząstki. Zawiesinę należy wypić natychmiast. Szklankę należy przepłukać około 100 ml wody, którą także należy wypić. Zawiesinę można także podać przez zgłębnik żołądkowy.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na afatynib lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ocena statusu mutacji EGFR Oceniając status mutacji EGFR u pacjenta ważne jest, aby wybrać poprawnie zwalidowaną i wiarygodną metodologię, co pozwoli uniknąć fałszywie ujemnych lub fałszywie dodatnich wyników. Biegunka W trakcie leczenia produktem leczniczym GIOTRIF zgłaszano przypadki biegunki, w tym ciężkiej biegunki (patrz punkt 4.8). Biegunka może powodować odwodnienie, któremu mogą towarzyszyć zaburzenia czynności nerek, które w rzadkich przypadkach prowadziły do zgonu. Biegunka występowała zazwyczaj w pierwszych 2 tygodniach leczenia. Biegunka 3. stopnia występowała zazwyczaj w pierwszych 6 tygodniach leczenia. Aktywne leczenie biegunki, w tym odpowiednie nawodnienie połączone z przyjmowaniem przeciwbiegunkowych produktów leczniczych, szczególnie w pierwszych 6 tygodniach leczenia odgrywa istotną rolę i powinno być rozpoczęte po wystąpieniu pierwszych objawów biegunki.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy zastosować przeciwbiegunkowe produkty lecznicze (np. loperamid), a w razie konieczności w największej zalecanej zatwierdzonej dawce. Przeciwbiegunkowe produkty lecznicze powinny być łatwo dostępne dla pacjentów, aby można je było zastosować po wystąpieniu pierwszych objawów biegunki i kontynuować leczenie przez 12 godzin od ustąpienia biegunki. Pacjenci, u których wystąpiła ciężka biegunka mogą wymagać przerwy w leczeniu i zmniejszenia dawki lub całkowitego przerwania leczenia produktem leczniczym GIOTRIF (patrz punkt 4.2). Pacjenci odwodnieni mogą wymagać dożylnego podania elektrolitów i płynów. Skórne działania niepożądane Odnotowano przypadki wysypki/trądziku u pacjentów leczonych tym produktem leczniczym (patrz punkt 4.8). Wysypka ma zazwyczaj postać łagodnej lub umiarkowanej wysypki rumieniowatej i trądzikopodobnej, która może występować lub nasilać się w miejscach narażonych na działanie słońca.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentom, którzy narażeni są na działanie słońca, zaleca się stosowanie odzieży ochronnej i preparatów ochronnych z filtrem przeciwsłonecznym. Wczesne leczenie reakcji skórnych (emolientami, antybiotykami) może ułatwić długotrwałe stosowanie produktu leczniczego GIOTRIF. U pacjentów z ciężkimi reakcjami skórnymi może także być konieczne tymczasowe przerwanie terapii, zmniejszenie dawki (patrz punkt 4.2), dodatkowe leczenie oraz skierowanie do lekarza specjalisty w zakresie leczenia objawów dermatologicznych. Odnotowano przypadki pęcherzowych, pęcherzykowych i złuszczających chorób skóry, w tym rzadkie przypadki sugerujące zespół Stevensa-Johnsona i toksycznej nekrolizy naskórka. Należy przerwać lub całkowicie zaprzestać leczenia tym produktem leczniczym, jeśli u pacjenta wystąpią ciężkie zmiany pęcherzowe, pęcherzykowe lub złuszczające (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Płeć żeńska, mniejsza masa ciała oraz współistniejące zaburzenia czynności nerek Większą ekspozycję na afatynib zaobserwowano u kobiet, pacjentów z mniejszą masą ciała oraz ze współistniejącymi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Może to powodować większe ryzyko działań niepożądanych, a w szczególności biegunki, wysypki/trądziku i zapalenia jamy ustnej. U pacjentów z tymi czynnikami ryzyka zaleca się ściślejszą obserwację. Choroba śródmiąższowa płuc (ChŚP) Istnieją doniesienia o przypadkach choroby śródmiąższowej płuc lub działań niepożądanych o zbliżonym obrazie chorobowym (takich jak nacieki w płucach, zapalenie płuc, zespół ostrej niewydolności oddechowej, alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych), w tym przypadkach śmiertelnych, u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy GIOTRIF w leczeniu NDRP.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Występowanie działań niepożądanych o obrazie chorobowym zbliżonym do choroby śródmiąższowej płuc odnotowano u 0,7% z pacjentów leczonych produktem leczniczym GIOTRIF we wszystkich badaniach klinicznych (w tym 0,5% pacjentów z działaniami niepożądanymi o obrazie chorobowym zbliżonym do choroby śródmiąższowej płuc stopnia ≥ 3 wg CTCAE). W badaniach nie uczestniczyli pacjenci z chorobą śródmiąższową płuc w wywiadzie. Aby wykluczyć chorobę śródmiąższową płuc, należy przeprowadzić skrupulatną ocenę wszystkich pacjentów z objawami płucnymi (duszność, kaszel, gorączka) charakteryzującymi się ostrym początkiem i (lub) niewyjaśnionym nasileniem. Należy przerwać leczenie tym produktem leczniczym do czasu zakończenia oceny tych objawów. Jeżeli rozpoznana zostanie choroba śródmiąższowa płuc, należy całkowicie zaprzestać leczenia produktem leczniczym GIOTRIF i w razie konieczności rozpocząć odpowiednie leczenie (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Ciężkie zaburzenia czynności wątroby Przypadki niewydolności wątroby, niekiedy zakończone zgonem, podczas leczenia tym produktem leczniczym odnotowano u mniej niż 1% pacjentów. Do czynników ryzyka u tych pacjentów należały występująca wcześniej choroba wątroby i (lub) choroby współistniejące związane z progresją podstawowej choroby nowotworowej. Zaleca się przeprowadzanie okresowych badań czynności wątroby u pacjentów z występującą wcześniej chorobą wątroby. W głównych badaniach klinicznych zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) i asparaginianowej (AspAT) w stopniu 3 obserwowano u 2,4% (LUX-Lung 3) i 1,6% (LUX-Lung 8) pacjentów z prawidłowymi wyjściowymi wynikami badań czynności wątroby, przyjmujących dawkę 40 mg na dobę. W badaniu LUX-Lung 3 aktywność AspAT/AlAT w stopniu 3 u pacjentów z nieprawidłowymi wyjściowymi wynikami badań czynności wątroby była około 3,5 razy wyższa.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

W badaniu LUX-Lung 8 nie było przypadków zwiększenia aktywności AspAT/AlAT stopnia 3 u pacjentów z nieprawidłowymi wyjściowymi wynikami badań czynności wątroby (patrz punkt 4.8). Przerwanie leczenia może być konieczne u pacjentów z pogarszającą się czynnością wątroby (patrz punkt 4.2). U pacjentów, u których podczas przyjmowania produktu leczniczego GIOTRIF wystąpią ciężkie zaburzenia czynności wątroby, należy na stałe zaprzestać leczenia. Perforacje przewodu pokarmowego Podczas leczenia produktem leczniczym GIOTRIF perforację przewodu pokarmowego, w tym przypadki zakończone zgonem, zgłaszano u 0,2% pacjentów we wszystkich randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych. W większości przypadków perforacja przewodu pokarmowego była związana z innymi, znanymi czynnikami ryzyka, w tym z jednocześnie stosowanymi lekami, takimi jak kortykosteroidy, leki z grupy NLPZ lub leki antyangiogenne, ze współistniejącą chorobą wrzodową przewodu pokarmowego w wywiadzie, współistniejącą chorobą uchyłkową jelit, wiekiem lub przerzutami w jelitach w miejscach perforacji.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów, u których podczas przyjmowania produktu leczniczego GIOTRIF wystąpiła perforacja przewodu pokarmowego, należy na stałe zaprzestać leczenia. Zapalenie rogówki W przypadku wystąpienia takich objawów jak ostre lub pogarszające się zapalenia oka, łzawienie, nadwrażliwość na światło, nieostre widzenie, ból oka i (lub) zaczerwienienie oka należy niezwłocznie zgłosić się do okulisty. W przypadku potwierdzenia rozpoznania wrzodziejącego zapalenia rogówki należy tymczasowo przerwać lub zakończyć leczenie produktem leczniczym GI{OTRIF. W przypadku zdiagnozowania zapalenia rogówki należy dokładnie rozważyć korzyści i zagrożenia wynikające z kontynuacji leczenia. Należy zachować ostrożność podczas stosowania tego produktu leczniczego u pacjentów z zapaleniem rogówki, wrzodziejącym zapaleniem rogówki lub ciężką postacią zespołu suchego oka w wywiadzie. Stosowanie soczewek kontaktowych jest także czynnikiem ryzyka wystąpienia zapalenia rogówki i owrzodzenia (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Czynność lewej komory serca Stwierdzono związek między zaburzeniami czynności lewej komory serca a hamowaniem HER2. Dostępne dane pochodzące z badań klinicznych nie wskazują na niekorzystne działanie tego produktu leczniczego na kurczliwość mięśnia sercowego. Jednakże nie prowadzono badań z tym produktem leczniczym u pacjentów z nieprawidłową frakcją wyrzutową lewej komory (ang. left ventricular ejection fraction, LVEF) ani z poważnymi chorobami serca w wywiadzie. U pacjentów, u których występują sercowe czynniki ryzyka oraz tych, u których występują choroby, które mogą wpłynąć na LVEF, należy rozważyć obserwację czynności serca, w tym ocenę LVEF przed i podczas leczenia. U pacjentów, u których podczas leczenia wystąpią istotne objawy sercowe, należy rozważyć obserwację czynności serca, w tym ocenę LVEF. U pacjentów z frakcją wyrzutową poniżej dolnej granicy normy należy rozważyć konsultację kardiologiczną oraz tymczasowe przerwanie lub zakończenie leczenia.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Interakcje z glikoproteiną-P (P-gp) Jednoczesne stosowanie z silnymi induktorami P-gp może zmniejszać ekspozycję na afatynib (patrz punkt 4.5). Laktoza Produkt leczniczy zawiera laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje z układami transportującymi leki Wpływ inhibitorów glikoproteiny-P (P-gp) i białka oporności raka piersi (BCRP) na afatynib Badania in vitro wykazały, że afatynib jest substratem P-gp i BCRP. Po podaniu silnego inhibitora P-gp i BCRP rytonawiru (200 mg dwa razy na dobę przez 3 dni) na 1 godzinę przed pojedynczą dawką 20 mg produktu leczniczego GIOTRIF, ekspozycja na afatynib wzrosła o 48% (pole pod krzywą (AUC 0-∞ )) oraz 39% (maksymalne stężenie w osoczu (C max )). Z drugiej strony, kiedy rytonawir podano jednocześnie lub 6 godzin po podaniu 40 mg produktu leczniczego GIOTRIF, biodostępność względna afatynibu wynosiła odpowiednio 119% (AUC 0-∞ ) i 104% (C max ) oraz 111% (AUC 0-∞ ) i 105% (C max ). Z tego względu silne inhibitory P-gp (w tym m.in.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Interakcje

rytonawir, cyklosporyna A, ketokonazol, itrakonazol, erytromycyna, werapamil, chinidyna, takrolimus, nelfinawir, sakwinawir, amiodaron) zaleca się podawać naprzemiennie, najlepiej z zachowaniem 6 lub 12 godzin odstępu od podania produktu leczniczego GIOTRIF (patrz punkt 4.2). Wpływ induktorów P-gp na afatynib Wcześniejsze stosowanie silnego induktora P-gp ryfampicyny (600 mg raz na dobę przez 7 dni) zmniejszyło stężenie afatynibu w osoczu o 34% (AUC 0-∞ ) i 22% (C max ) po podaniu pojedynczej dawki produktu leczniczego GIOTRIF wynoszącej 40 mg. Silne induktory P-gp (w tym m.in. ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina, fenobarbital lub ziele dziurawca (Hypericum perforatum) ) mogą zmniejszać ekspozycję na afatynib (patrz punkt 4.4). Wpływ afatynibu na substraty P-gp Na podstawie wyników badań in vitro dowiedziono, że afatynib jest umiarkowanym inhibitorem P-gp.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Interakcje

Jednakże w oparciu o dane kliniczne uważa się, że jest mało prawdopodobne, że leczenie produktem leczniczym GIOTRIF powoduje zmiany w stężeniu innych substratów P-gp w osoczu. Interakcje z BCRP Badania in vitro wykazały, że afatynib jest substratem oraz inhibitorem transportera BCRP. Afatynib może zwiększać biodostępność substratów BCRP podawanych doustnie (w tym m.in. rozuwastatyny i sulfasalazyny). Wpływ żywności na afatynib Jednoczesne podanie posiłku z dużą zawartością tłuszczu i produktu leczniczego GIOTRIF powodowało istotne zmniejszenie ekspozycji na afatynib o około 50% dla C max oraz 39% dla AUC 0-∞ . Ten produkt leczniczy powinien być podawany na czczo (patrz punkty 4.2i 5.2).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Ze względów bezpieczeństwa kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić, by unikały zajścia w ciążę podczas stosowania produktu leczniczego GIOTRIF. Podczas leczenia i przez co najmniej 1 miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki należy stosować odpowiednie metody antykoncepcji. Ciąża Biorąc pod uwagę mechanizm działania, wszystkie produkty lecznicze, których działanie ukierunkowane jest na EGFR, są potencjalnie szkodliwe dla płodu. Badania na zwierzętach, które otrzymywały afatynib, nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Badania na zwierzętach nie wykazały objawów teratogenności, także w dawkach śmiertelnych dla matki. Niepożądane zmiany występowały jedynie po dawkach toksycznych. Jednakże ekspozycja układowa uzyskana u zwierząt znajdowała się w przedziale zbliżonym lub poniżej poziomów zaobserwowanych u pacjentów (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania tego produktu leczniczego u kobiet w okresie ciąży. Ryzyko dla ludzi jest nieznane. Jeśli produkt leczniczy GIOTRIF jest stosowany w okresie ciąży lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas lub po otrzymywaniu produktu leczniczego GIOTRIF, należy ją poinformować o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. Karmienie piersią Dostępne dane farmakokinetyczne pochodzące z badań przeprowadzonych na zwierzętach potwierdziły wydzielanie afatynibu z mlekiem (patrz punkt 5.3). W związku z tym prawdopodobne jest, że afatynib przenika do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Należy odradzać karmienie piersią matkom otrzymującym ten produkt leczniczy. Płodność Nie przeprowadzono badań u ludzi dotyczących wpływu afatynibu na płodność.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Dostępne niekliniczne dane toksykologiczne wykazały wpływ większych dawek produktu leczniczego na narządy rozrodcze, dlatego nie można wykluczyć negatywnego wpływu tego produktu leczniczego na płodność u człowieka.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy GIOTRIF wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas leczenia u niektórych pacjentów zgłaszano działania niepożądane dotyczące oczu (zapalenie spojówek, suchość oka, zapalenie rogówki) (patrz punkt 4.8), co może wpłynąć na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Rodzaje działań niepożądanych są ogólnie związane z mechanizmem działania afatynibu, tj. hamowaniem EGFR. Podsumowanie wszystkich działań niepożądanych zamieszczono w Tabeli 2. Do najczęstszych działań niepożądanych należały biegunka i skórne działania niepożądane (patrz punkt 4.4) oraz zapalenie jamy ustnej i zanokcica (patrz również Tabela 3, 4 i 5). Generalnie zmniejszenie dawki (patrz punkt 4.2) wiązało się ze zmniejszeniem częstości występowania częstych działań niepożądanych. Wśród pacjentów, którzy otrzymywali produkt leczniczy GIOTRIF w dawce 40 mg raz na dobę, u 57% pacjentów w badaniu LUX-Lung 3 i u 25% pacjentów w badaniu LUX-Lung 8 konieczne było zmniejszenie dawki z powodu wystąpienia działań niepożądanych.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

Odsetek pacjentów, u których zaprzestano terapii ze względu na działania niepożądane biegunkę oraz wysypkę/trądzik, wynosił odpowiednio 1,3% i 0% w badaniu LUX-Lung 3 oraz 3,8% i 2,0% w badaniu LUX-Lung 8. Działania niepożądane o obrazie chorobowym zbliżonym do choroby śródmiąższowej płuc zgłoszono u 0,7% pacjentów leczonych afatynibem. Odnotowano występowanie pęcherzowych, pęcherzykowych i złuszczających chorób skóry, w tym rzadkich przypadków sugerujących zespół Stevensa-Johnsona i toksyczną nekrolizę naskórka, chociaż w tych przypadkach stwierdzono inne możliwe przyczyny (patrz punkt 4.4). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Tabela 2 podsumowuje częstość występowania działań niepożądanych we wszystkich badaniach u pacjentów z NDRP oraz działań niepożądanych zaobserwowanych w okresie po dopuszczeniu do obrotu, w których podawano dobową dawkę produktu leczniczego GIOTRIF w monoterapii wynoszącą 40 mg lub 50 mg.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane uszeregowano według częstości występowania w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 2: Podsumowanie działań niepożądanych według częstości występowania

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

Układ	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze	Zanokcica1	Zapalenie pęcherzamoczowego
Zaburzenia metabolizmui odżywiania	Zmniejszenie apetytu	Odwodnienie Hipokaliemia
Zaburzenia układunerwowego		Zaburzeniaodczuwania smaku
Zaburzenia oka		Zapalenie spojówek Suchość oka	Zapalenie rogówki
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Krwawienie z nosa	Katar	Choroba śródmiąższowa płuc
Zaburzenia żołądka	Biegunka		Zapalenie
i jelit	Zapalenie jamy	Niestrawność	trzustki
	ustnej2	Zapalenie czerwieni	Perforacja
	Nudności	wargowej	przewodu
	Wymioty		pokarmowego
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych		Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej
	Zwiększenie aktywności aminotransferazyasparaginianowej
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej	Wysypka3 Wysypka	Erytrodyzestezja		Zespół Stevensa- Johnsona7 Toksyczna nekrolizanaskórka7
	trądzikopodobna4	dłoniowo-podeszwowa
	Świąd5	Zaburzenia paznokci8
	Sucha skóra6
Zaburzeniamięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej		Skurcze mięśni
Zaburzenia nerek i dróg moczowych		Zaburzenia czynnościnerek/ Niewydolność nerek
Zaburzenia ogólne i stany w miejscupodania		Gorączka
Badania diagnostyczne		Zmniejszenie masyciała

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

1 Obejmuje zanokcicę, zakażenie paznokci, zakażenie łożyska paznokcia 2. Obejmuje zapalenie jamy ustnej, aftowe zapalenie jamy ustnej, zapalenie błony śluzowej, owrzodzenie jamy ustnej, nadżerki błony śluzowej jamy ustnej, nadżerki błony śluzowej, owrzodzenia błony śluzowej 3. Obejmuje grupę terminów preferowanych związanych z wysypką 4. Obejmuje trądzik, trądzik krostkowy, wysypkę trądzikopodobną 5. Obejmuje świąd, świąd uogólniony 6. Obejmuje suchą skórę, spierzchniętą skórę 7. W oparciu o doświadczenie z okresu po dopuszczeniu do obrotu 8. Obejmuje zaburzenia paznokci, oddzielanie się płytki paznokciowej od łożyska (onycholiza), toksyczne oddziaływanie na paznokcie, łamliwość paznokci, wrastanie paznokci, wgłębienia w płytce paznokciowej, złuszczanie płytki paznokciowej, przebarwienia paznokci, dystrofię paznokci, pofałdowanie paznokci i szponowatość paznokci.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych W Tabelach 3 i 4 przedstawiono bardzo częste działania niepożądane u pacjentów leczonych produktem leczniczym GIOTRIF, występujące u co najmniej 10% pacjentów w badaniach LUX-Lung 3 oraz LUX-Lung 7, wg NCI-CTC (ang. National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria). Tabela 3: Bardzo częste działania niepożądane w badaniu LUX-Lung 3

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

	GIOTRIF(40 mg raz na dobę)N = 229	Pemetreksed/ CisplatynaN = 111
Stopień wg NCI-CTC	Dowolny stopnień	3	4	Dowolny stopnień	3	4
Preferowany termin wgMedDRA	%	%	%	%	%	%
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Zanokcica1	57,6	11,4	0	0	0	0
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Zmniejszony apetyt	20,5	3,1	0	53,2	2,7	0
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Krwawienie z nosa	13,1	0	0	0,9	0,9	0
Zaburzenia żołądka i jelit
Biegunka	95,2	14,4	0	15,3	0	0
Zapalenie jamy ustnej2	69,9	8,3	0,4	13,5	0,9	0
Zapalenie czerwieni	12,2	0	0	0,9	0	0
wargowej
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Wysypka3	70,3	14	0	6,3	0	0
Wysypka trądzikopodobna4	34,9	2,6	0	0	0	0
Sucha skóra5	29,7	0,4	0	1,8	0	0
Świąd6	19,2	0,4	0	0,9	0	0
Badania diagnostyczne
Zmniejszenie masy ciała	10,5	0	0	9,0	0	0

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

1 Obejmuje zanokcicę, zakażenie paznokci, zakażenie łożyska paznokcia 2. Obejmuje zapalenie jamy ustnej, aftowe zapalenie jamy ustnej, zapalenie błony śluzowej, owrzodzenie jamy ustnej, nadżerki błony śluzowej jamy ustnej, nadżerki błony śluzowej, owrzodzenia błony śluzowej 3. Obejmuje grupę terminów preferowanych związanych z wysypką 4. Obejmuje trądzik, trądzik krostkowy, wysypkę trądzikopodobną 5. Obejmuje suchą skórę, spierzchniętą skórę 6. Obejmuje świąd, świąd uogólniony Tabela 4: Bardzo częste działania niepożądane w badaniu LUX-Lung 7

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

	GIOTRIF(40 mg/dobę)N = 160	GefitynibN = 159
Stopień wg NCI-CTC	Dowolny stopnień	3	4	Dowolny stopnień	3	4.
Preferowany termin wgMedDRA	%	%	%	%	%	%
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze
Zanokcica1	57,5	1,9	0	17,0	0,6	0
Zapalenie pęcherzamoczowego2	11,3	1,3	0	7,5	1,3	0,6
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Zmniejszony apetyt	27,5	1,3	0	24,5	1,9	0
Hipokaliemia3	10,6	2,5	1,3	5,7	1,3	0
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Wysięk płynu z nosa4	19,4	0	0	7,5	0	0
Krwawienie z nosa	18,1	0	0	8,8	0	0
Zaburzenia żołądka i jelit
Biegunka	90,6	13,8	0,6	64,2	3,1	0
Zapalenie jamy ustnej5	64,4	4,4	0	27,0	0	0
Nudności	25,6	1,3	0	27,7	1,3	0
Wymioty	19,4	0,6	0	13,8	2,5	0
Niestrawność	10,0	0	0	8,2	0	0
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Zwiększenie aktywnościaminotransferazy alaninowej	11,3	0	0	27,7	8,8	0,6
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Wysypka6	80,0	7,5	0	67,9	3,1	0
Suchość skóry	32,5	0	0	39,6	0	0
Świąd7	25,6	0	0	25,2	0	0
Trądzikopodobne zapalenieskóry8	23,8	1,9	0	32,1	0,6	0
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Gorączka	13,8	0	0	6,3	0	0
Badania diagnostyczne
Zmniejszenie masy ciała	10,0	0,6	0	5,7	0,6	0

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

1 Obejmuje zanokcicę, zakażenie paznokcia, zakażenie łożyska paznokcia 2. Obejmuje zapalenie pęcherza, zakażenie dróg moczowych 3. Obejmuje hipokaliemię, zmniejszone stężenie potasu we krwi 4. Obejmuje wysięk płynu z nosa, stan zapalny nosa 5. Obejmuje zapalenie jamy ustnej, aftowe zapalenie jamy ustnej, zapalenie błony śluzowej, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej, nadżerki błony śluzowej 6. Obejmuje grupę preferowanych terminów obejmujących wysypkę 7. Obejmuje świąd, świąd uogólniony 8. Obejmuje trądzikopodobne zapalenie skóry, trądzik Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby U pacjentów otrzymujących produkt leczniczy GIOTRIF w dawce 40 mg obserwowano nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby (w tym zwiększoną aktywność AlAT i AspAT). Miały one przeważnie charakterystykę przemijającą i nie prowadziły do zaprzestania leczenia. Zwiększenie aktywności AlAT 2.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

stopnia (> 2,5 do 5,0-krotnie przewyższające górną granicę normy [GGN]) wystąpiło u < 8% pacjentów leczonych tym produktem leczniczym. Zwiększenie aktywności AlAT 3. stopnia (> 5,0 do 20,0-krotnie przewyższające GGN) wystąpiło u < 4% pacjentów leczonych produktem leczniczym GIOTRIF (patrz punkt 4.4). Opis wybranych działań niepożądanych Bardzo częste działania niepożądane u pacjentów leczonych produktem leczniczym GIOTRIF, występujące u co najmniej 10% pacjentów w badaniu LUX-Lung 8 podsumowano z podziałem na stopnie wg klasyfikacji NCI-CTC (ang. National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria) w Tabeli 5. Tabela 5: Bardzo częste działania niepożądane w badaniu LUX-Lung 8*

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

	GIOTRIF(40 mg/dobę)N = 392	ErlotynibN = 395
Stopień NCI-CTC	Dowolnystopień	3	4	Dowolnystopień	3	4
Preferowany termin wg MedDRA	%	%	%	%	%	%
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Zanokcica1	11,0	0,5	0	5,1	0,3	0
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Zmniejszony apetyt	24,7	3,1	0	26,1	2,0	0
Zaburzenia żołądka i jelit
Biegunka	74,7	9,9	0,8	41,3	3,0	0,3
Zapalenie jamy ustnej2	30,1	4,1	0	10,6	0,5	0
Nudności	20,7	1,5	0	16,2	1,0	0,3
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Wysypka3	60,7	5,4	0	56,7	8,1	0
Wysypka trądzikopodobna4	14,0	1,3	0	18,0	2,5	0

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

* Raporty od pacjentów o częstości występowania wszystkich działań niepożądanych niezależnie od przyczyny 1. Obejmuje zanokcicę, zakażenie paznokci, zakażenie łożyska paznokci 2. Obejmuje zapalenie jamy ustnej, aftowe zapalenie jamy ustnej, zapalenie błon śluzowych, owrzodzenie jamy ustnej, nadżerki błony śluzowej jamy ustnej, nadżerki błony śluzowej, owrzodzenie błon śluzowych 3. Obejmuje grupę preferowanych terminów opisujących wysypkę 4. Obejmuje trądzik, trądzik krostkowy, trądzikopodobne zapalenie skóry. Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby U pacjentów otrzymujących produkt leczniczy GIOTRIF w dawce 40 mg obserwowano nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby (w tym zwiększoną aktywność AlAT i AspAT). Miały one przeważnie charakterystykę przemijającą i nie prowadziły do zaprzestania leczenia. Zwiększenie aktywności AlAT 2. stopnia wystąpiło u 1% pacjentów, a 3. stopnia – u 0,8% pacjentów leczonych produktem leczniczym GIOTRIF (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy Największe dawki afatynibu przebadane na ograniczonej liczbie pacjentów w badaniach klinicznych I fazy wynosiły 160 mg raz na dobę przez 3 dni oraz 100 mg raz na dobę przez 2 tygodnie. Działania niepożądane zaobserwowane w trakcie stosowania tych dawek były głównie dermatologiczne (wysypka/trądzik) oraz żołądkowo-jelitowe (głównie biegunka). Przedawkowanie u 2 zdrowych nastolatków obejmujące zażycie 360 mg afatynibu (spożycie kilku rodzajów leków) związane było z takimi zdarzeniami niepożądanymi, jak nudności, wymioty, osłabienie, zawroty głowy, bóle głowy, bóle brzucha i zwiększenie aktywności amylazy (< 1,5-krotność górnej granicy normy). U obu pacjentów te zdarzenia niepożądane ustąpiły. Leczenie Obecnie nie ma swoistego antidotum na ten produkt leczniczy. W przypadkach podejrzewania przedawkowania należy przerwać przyjmowanie produktu leczniczego GIOTRIF oraz rozpocząć odpowiednie leczenie podtrzymujące.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Przedawkowanie

Jeśli wskazane jest usunięcie niewchłoniętego afatynibu, można to uzyskać przez wywołanie wymiotów lub płukanie żołądka.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinaz białkowych, kod ATC: L01EB03 Mechanizm działania Afatynib jest silnym i selektywnym, nieodwracalnym inhibitorem receptorów z rodziny ErbB. Afatynib wiąże się kowalencyjnie i nieodwracalnie blokuje przesyłanie sygnałów ze wszystkich homo- i heterodimerów utworzonych przez receptory EGFR (ErbB1), HER2 (ErbB2), ErbB3 i ErbB4 z rodziny ErbB. Działanie farmakodynamiczne Nieprawidłowe przesyłanie sygnałów z receptorów z rodziny ErbB wywołany przez mutacje i (lub) amplifikację receptora i (lub) nadekspresję ligandu przyczynia się do występowania złośliwego fenotypu. Mutacja EGFR określa odrębny podtyp molekularny raka płuca. W modelach nieklinicznych z deregulacją szlaku ErbB afatynib podawany w monoterapii efektywnie blokuje przesyłanie sygnałów z receptora ErbB, co prowadzi do zahamowania wzrostu nowotworu lub jego regresji.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

NDRP z częstymi mutacjami aktywującymi EGFR ((Del 19, L858R) oraz kilkoma mniej częstymi mutacjami EGFR w egzonie 18 (G719X) i egzonie 21 (L861Q) są szczególnie wrażliwe na leczenie afatynibem zarówno w warunkach nieklinicznych, jak i klinicznych. Wobec guzów NDRP z insercjami w egzonie 20 obserwowano ograniczoną aktywność kliniczną i niekliniczną. Pojawienie się wtórnej mutacji T790M stanowi główny mechanizm oporności na afatynib, a zawartość genów z allelami zawierającymi T790M jest skorelowana ze stopniem oporności w warunkach in vitro. Mutacja T790M wykrywana jest w około 50% guzów u pacjentów po wystąpieniu progresji choroby podczas leczenia afatynibem, w przypadku których jako kolejny rzut leczenia można rozważać leki z grupy TKI EGFR ukierunkowane na T790M. W badaniach nieklinicznych sugerowano inne potencjalne mechanizmy oporności na afatynib, a w warunkach klinicznych zaobserwowano amplifikację genu MET.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Produkt leczniczy GIOTRIF u pacjentów z NDRP z mutacją EGFR Badanie LUX–Lung 3 Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego GIOTRIF w terapii pierwszego rzutu u pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub z przerzutowym NDRP (stadium IIIB lub IV) z mutacją EGFR oceniono w globalnym, wieloośrodkowym badaniu klinicznym prowadzonym metodą otwartej próby z randomizacją. U pacjentów przeprowadzono badanie przesiewowe w celu wykrycia 29 różnych mutacji EGFR, wykorzystując do tego celu metodę opartą na reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) (TheraScreen ® : EGFR29 Mutation Kit, Qiagen Manchester Ltd). Pacjentów w sposób losowy (2:1) przydzielono do grupy przyjmującej produkt leczniczy GIOTRIF w dawce 40 mg raz na dobę lub do grupy, której podano maksymalnie 6 cykli pemetreksedu/cisplatyny.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wśród zrandomizowanych pacjentów 65% stanowiły kobiety, mediana wieku wynosiła 61 lat, wyjściowy stan sprawności w skali ECOG wynosił 0 (39%) lub 1 (61%), 26% stanowiły osoby rasy kaukaskiej, a 72% osoby rasy azjatyckiej. Osiemdziesiąt dziewięć (89)% pacjentów miało często występującą mutację EGFR (Del 19 lub L858R). Pierwszorzędowym punktem końcowym było przeżycie wolne od progresji choroby (ang. progression free survival, PFS) oceniane w sposób niezależny, drugorzędowe punkty końcowe obejmowały całkowity czas przeżycia oraz odsetek obiektywnych odpowiedzi. Do dnia przeprowadzenia analizy (14 listopada 2013 r.) u 176 pacjentów (76,5%) z grupy otrzymującej afatynib i 70 pacjentów (60,9%) z grupy otrzymującej chemioterapię wystąpiło zdarzenie uwzględniane w analizie PFS, tzn. progresja choroby określona w centralnym niezależnym przeglądzie lub zgon. Wyniki dotyczące skuteczności podane są na Rycinie 1 oraz w Tabelach 6 i 7.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie LUX–Lung 6 Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego GIOTRIF u pacjentów z Azji z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym gruczolakorakiem płuca w stadium IIIB lub IV z mutacją EGFR oceniono w wieloośrodkowym badaniu klinicznym prowadzonym metodą otwartej próby z randomizacją. Podobnie jak w badaniu LUX-Lung 3, pacjenci z uprzednio nieleczonym NDRP przeszli badanie przesiewowe w celu wykrycia mutacji EGFR z użyciem testu TheraScreen ® : EGFR29 Mutation Kit (Qiagen Manchester Ltd). Wśród zrandomizowanych pacjentów 65% stanowiły kobiety, mediana wieku wynosiła 58 lat, a wszyscy pacjenci byli pochodzenia azjatyckiego. Pacjenci z często występującymi mutacjami EGFR stanowili 89% populacji badania. Pierwszorzędowym punktem końcowym był PFS oceniany w centralnym niezależnym przeglądzie; drugorzędowe punkty końcowe obejmowały OS i ORR.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W obu badaniach wykazano znamienną poprawę PFS u pacjentów z obecnością mutacji EGFR leczonych produktem leczniczym GIOTRIF w porównaniu z chemioterapią. Wyniki dotyczące skuteczności podsumowane są na Rycinie 1 (LUX-Lung 3) oraz w Tabelach 6 i 7 (LUX-Lung 3 i 6). W Tabeli 7 przedstawione są efekty leczenia w podgrupach pacjentów z dwiema częstymi mutacjami EGFR – Del 19 i L858R. Rycina 1: Krzywa Kaplana-Meiera dla PFS wg oceny niezależnej i w poszczególnych grupach terapeutycznych w badaniu LUX–Lung 3 (całkowita populacja)

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 6: Wyniki dotyczące skuteczności produktu leczniczego GIOTRIF wobec połączenia pemetreksed/cisplatyna (LUX-Lung 3) gemcytabina/cisplatyna (LUX-Lung 6) (niezależna ocena)

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Badanie LUX–Lung 3	Badanie LUX–Lung 6
	GIOTRIF(n = 230)	Pemetreksed/ Cisplatyna(n = 115)	GIOTRIF(n = 242)	Gemcytabina/ Cisplatyna(n = 122)
Czas przeżycia wolny od progresji choroby (PFS)Miesiące (mediana)	11,2	6,9	11,0	5,6
Współczynnik ryzyka (HR)(95% CI)	0,58(0,43-0,78)	0,28(0,20-0,39)
Wartość p1	0,0002	< 0,0001
Odsetek PFS po roku	48,1%	22,0%	46,7%	2,1%
Odsetek obiektywnychodpowiedzi (CR+PR)2	56,5%	22,6%	67,8%	23,0%
Iloraz szans (OR)(95% CI)	4,80(2,89-8,08)	7,57(4,52-12,68)
Wartość p1	< 0,0001	< 0,0001
Całkowity czas przeżycia (OS)Miesiące (mediana)	28,2	28,2	23,1	23,5
Współczynnik ryzyka (HR)(95% CI)	0,88(0,66-1,17)	0,93(0,72-1,22)
Wartość p1	0,3850	0,6137

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1 Wartość p dla PFS/OS w oparciu o test logarytmicznych rang ze stratyfikacją; wartość p dla wskaźnika odpowiedzi obiektywnej w oparciu o regresję logistyczną. 2. CR = odpowiedź całkowita; PR = odpowiedź częściowa Tabela 7: Wyniki dotyczące skuteczności (PFS i OS) produktu leczniczego GIOTRIF wobec połączenia pemetreksed/cisplatyna (LUX-Lung 3) lub gemcytabina/cisplatyna (LUX-Lung 6) w zdefiniowanych w protokole podgrupach pacjentów z mutacją EGFR Del 19 lub L858R (niezależna ocena)

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Badanie LUX–Lung 3	Badanie LUX–Lung 6
Del 19	GIOTRIF(n = 112)	Pemetreksed/ Cisplatyna(n = 57)	GIOTRIF(n = 124)	Gemcytabina/ Cisplatyna(n = 62)
Czas przeżycia wolny odprogresji choroby Miesiące (mediana)	13,8	5,6	13,1	5,6
Współczynnik ryzyka (HR)(95% CI)	0,26(0,17-0,42)	0,20(0,13-0,33)
Wartość p1	< 0,0001	< 0,0001
Całkowity czas przeżycia (OS)Miesiące (mediana)	33,3	21,1	31,4	18,4
Współczynnik ryzyka (HR)(95% CI)	0,54(0,36-0,79)	0,64(0,44-0,94)
Wartość p1	0,0015	0,0229
L858R	GIOTRIF(n = 91)	Pemetreksed/ Cisplatyna(n = 47)	GIOTRIF(n = 92)	Gemcytabina/ Cisplatyna(n = 46)
Czas przeżycia wolny od progresji chorobyMiesiące (mediana)	10,8	8,1	9,6	5,6
Współczynnik ryzyka (HR)(95% CI)	0,75(0,48-1,19)	0,31(0,19-0,52)
Wartość p1	0,2191	< 0,0001
Całkowity czas przeżycia (OS)Miesiące (mediana)	27,6	40,3	19,6	24,3
Współczynnik ryzyka (HR)(95% CI)	1,30(0,80-2,11)	1,22(0,81-1,83)
Wartość p1	0,2919	0,3432

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1 Wartość p dla PFS/OS w oparciu o test logarytmicznych rang ze stratyfikacją W zdefiniowanej w protokole podgrupie chorych z częstymi mutacjami (Del 19 i L858R łącznie) mediana PFS w grupie produktu leczniczego GIOTRIF i chemioterapii wynosiła odpowiednio 13,6 miesiąca wobec 6,9 miesiąca (HR 0,48; 95% CI: 0,35–0,66; p < 0,0001; n = 307) w badaniu LUX-Lung 3, oraz odpowiednio 11,0 miesięcy wobec 5,6 miesiąca (HR 0,24; 95% CI: 0,17-0,35; p < 0,0001; n = 324) w badaniu LUX-Lung 6. Korzyści w zakresie PFS owarzyszyła poprawa w zakresie objawów związanych z chorobą i wydłużenie czasu do ich nasilenia (patrz Tabela 8). Średnie wyniki w czasie dla ogólnej jakości życia, ogólnego stanu zdrowia i stanu fizycznego, pełnionych ról społecznych oraz funkcji poznawczych i funkcjonowania emocjonalnego były znacznie lepsze w przypadku produktu leczniczego GIOTRIF.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 8: Efekty leczenia w zależności od objawów - produkt leczniczy GIOTRIF w porównaniu z chemioterapią w badaniach LUX-Lung 3 i LUX-Lung 6 (EORTC QLQ-C30 oraz QLQ-LC13)

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Badanie LUX–Lung 3
	Kaszel	Duszność	Ból
% pacjentów z poprawą a	67% wobec 60%;p = 0,2133	65% wobec 50%;p = 0,0078	60% wobec 48%;p = 0,0427
Wydłużenie mediany czasu do pogorszenia(miesiące) a,b	27,0 wobec 8,0HR 0,60; p = 0,0062	10,4 wobec 2,9HR 0,68; p = 0,0129	4,2 wobec 3,1HR 0,83; p = 0,1882
	Badanie LUX–Lung 6
	Kaszel	Duszność	Ból
% pacjentów z poprawą a	76% wobec 55%;p = 0,0003	71% wobec 48%;p < 0,0001	65% wobec 47%;p = 0,0017
Wydłużenie mediany czasu do pogorszenia(miesiące) a,b	31,1 wobec 10,3HR 0,46; p = 0,0001	7,7 wobec 1,7HR 0,53; p < 0001	6,9 wobec 3,4HR 0,70; p = 0,0220

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Wartości przedstawione dla produktu leczniczego GIOTRIF w porównaniu z chemioterapią; wartość p w oparciu o regresję logistyczną b Wartość p dla czasu do pogorszenia w oparciu o test logarytmicznych rang ze stratyfikacją Badanie LUX-Lung 2 Badanie LUX-Lung 2 było jednoramiennym badaniem II fazy, przeprowadzonym z udziałem 129 pacjentów chorych na gruczolakoraka płuc w stadium IIIB lub IV z mutacją EGFR, uprzednio nieleczonych EGFR TKI. Pacjenci zostali zakwalifikowani do terapii pierwszego rzutu (n = 61) lub drugiego rzutu (n = 68) (tj. po niepowodzeniu 1 schematu wcześniejszej chemioterapii). U 61 pacjentów leczonych w pierwszym rzucie, potwierdzone ORR i DCR według oceny niezależnej wynosiły odpowiednio 65,6% i 86,9%. Mediana PFS według oceny niezależnej wynosiła 12,0 miesięcy. Skuteczność była równie wysoka w grupie pacjentów, którzy wcześniej otrzymali chemioterapię (n = 68; ORR 57,4%; mediana PFS według oceny niezależnej wyniosła 8,0 miesięcy).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zaktualizowana mediana OS dla leczenia pierwszego i drugiego rzutu wynosiła odpowiednio 31,7 miesiąca i 23,6 miesiąca. LUX-Lung 7 Badanie LUX-Lung 7 to globalne badanie fazy IIb, prowadzone metodą otwartej próby z randomizacją, oceniające skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego GIOTRIF u pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym rakiem gruczołowym płuc (stadium IIIB lub IV) z mutacją EGFR jako leczenia pierwszego rzutu. W ramach badania przesiewowego pacjenci przeszli test w kierunku mutacji aktywujących EGFR (Del 19 i (lub) L858R) z zastosowaniem testu TheraScreen ® EGFR RGQ PCR Kit Qiagen Manchester Ltd. Pacjenci (n = 319) zostali zrandomizowani (w stosunku 1:1) do otrzymywania produktu leczniczego GIOTRIF w dawce 40 mg doustnie raz na dobę (n = 160) lub gefitynibu w dawce 250 mg doustnie raz na dobę (n = 159). Randomizacja była stratyfikowana pod względem statusu mutacji EGFR (Del 19; L858R) i obecności przerzutów do mózgu (tak; nie).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wśród zrandomizowanych pacjentów kobiety stanowiły 62%, mediana wieku wynosiła 63 lata, 16% pacjentów miało przerzuty do mózgu, wyjściowy stan sprawności w skali ECOG wynosił 0 (31%) lub 1 (69%), 57% pacjentów było pochodzenia azjatyckiego, a 43% - nieazjatyckiego. Pobrane od pacjentów próbki guza z mutacją EGFR zostały sklasyfikowane jako delecja eksonu 19 (58%) lub substytucja eksonu 21 L858R (42%). Równoważne pierwszorzędowe punkty końcowe obejmowały PFS w ocenie niezależnych ekspertów oraz OS. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały ORR i DCR. Produkt leczniczy GIOTRIF znamiennie wydłużył PFS i ORR u pacjentów z potwierdzonymi mutacjami EGFR w porównaniu z gefitynibem. Parametry oceny skuteczności podsumowane są w Tabeli 9. Tabela 9: Parametry oceny skuteczności produktu leczniczego GIOTRIF wobec gefitynibu (badanie LUX-Lung 7) w oparciu o wyniki analizy głównej z sierpnia 2015 r.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	GIOTRIF(N = 160)	Gefitynib(N = 159)	Hazard względny (HR)/ Iloraz szans (OR) (95%CI)Wartość p2
Mediana PFS (miesiące), łączna	11,0	10,9	HR 0,73
populacja badania			(0,57-0,95)
			0,0165
Wskaźnik PFS po 18 miesiącach	27%	15%
Wskaźnik PFS po 24 miesiącach	18%	8%
Mediana OS (miesiące)1, łączna	27,9	24,5	HR 0,86
populacja badania			(0,66; 1,12)
			0,2580
Odsetek przeżyć po 18 miesiącach	71%	67%
Odsetek przeżyć po 24 miesiącach	61%	51%
Wskaźnik odpowiedzi obiektywnej (CR+PR)3	70%	56%	OR 1,87(1,12; 2,99)0,0083

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1 Wyniki OS oparte na głównej analizie OS z kwietnia 2016 r. przy wskaźniku zdarzeń,109 (68,1%) i 117 (73,6%) w grupie odpowiednio produktu leczniczego GIOTRIF i gefitynibu 2. Wartość p dla PFS/OS oparta na stratyfikowanym teście log-rank; wartość p dla wskaźnika odpowiedzi obiektywnej oparta na stratyfikowanej logistycznie regresji. 3. CR=odpowiedź całkowita; PR=odpowiedź częściowa Hazard względny PFS dla pacjentów z mutacją DEL 19 lub L858R wynosił odpowiednio 0,76 (95% CI [0,55; 1,06]; p = 0,1071) oraz 0,71 (95% CI [0,47; 1.06]; p = 0.0856) dla afatynibu wobec gefitynibu. Analiza skuteczności produktu leczniczego GIOTRIF u wcześniej nieleczonych EGFR TKI pacjentów z guzami z niezbyt częstymi mutacjami EGFR (LUX–Lung 2, 3 i 6) W trzech badaniach klinicznych dotyczących produktu leczniczego GIOTRIF z prospektywnym genotypowaniem guza (badania III fazy LUX–Lung 3 i 6 oraz jednoramienne badanie II fazy LUX-Lung 2) przeprowadzono analizę danych pochodzących od łącznie 75 pacjentów uprzednio nieleczonych TKI z zaawansowanym gruczolakorakiem płuc (w stadium IIIb–IV) z niezbyt częstymi mutacjami EGFR zdefiniowanymi jako wszystkie mutacje inne niż mutacja Del 19 i L858R.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjentów leczono produktem leczniczym GIOTRIF 40 mg (wszystkie trzy badania) lub 50 mg (LUX–Lung 2) podawanym doustnie raz na dobę. U pacjentów z guzami noszącymi mutacje polegające na substytucji G719X (N = 18), L861Q (N = 16) lub substytucji S768I (N = 8) potwierdzony ORR wynosił odpowiednio 72,2%, 56,3%, 75,0%, a mediana trwania odpowiedzi wynosiła odpowiednio 13,2 miesiąca, 12,9 miesiąca i 26,3 miesiąca. U pacjentów z guzami z insercjami w eonie 20 (N = 23) potwierdzony ORR wynosił 8,7%, a mediana trwania odpowiedzi wynosiła 7,1 miesiąca. U pacjentów z guzami z mutacją T790M de novo (N = 14) potwierdzony ORR wynosił 14,3%, a mediana trwania odpowiedzi wynosiła 8,3 miesiąca. Produkt leczniczy GIOTRIF u pacjentów z NDRP o histologii płaskonabłonkowej Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego GOTRIF jako leczenia drugiego rzutu u pacjentów z zaawansowanym NDRP o histologii płaskonabłonkowej oceniano w globalnym badaniu fazy III prowadzonym metodą otwartej próby z randomizacją, LUX-Lung 8.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci, którzy otrzymali co najmniej 4 cykle terapii pierwszego rzutu opartej na związkach platyny, zostali następnie zrandomizowani w stosunku 1:1 do leczenia produktem leczniczym GIOTRIF w dawce 40 mg na dobę lub erlotynibem w dawce 150 mg na dobę, aż do wystąpienia progresji. Randomizacja była stratyfikowana wobec pochodzenia etnicznego (wschodnioazjatyckie lub inne). Pierwszorzędowym punktem końcowym było PFS, a OS był głównym drugorzędowym punktem końcowym. Inne drugorzędowe punkty końcowe obejmowały ORR, odsetek kontroli choroby (DCR), zmianę rozmiarów guza i zależną od zdrowia jakość życia (HRQoL). Większość spośród 795 zrandomizowanych pacjentów stanowili mężczyźni (84%), pacjenci rasy białej (73%), palący obecnie lub w przeszłości (95%), z wyjściową oceną sprawności działania wg skali ECOG 1 (67%) lub 0 (33%). Leczenie drugiego rzutu produktem leczniczym GIOTRIF w istotny sposób poprawiło PFS i OS u pacjentów z płaskonabłonkowym NDRP w porównaniu do erlotynibu.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki skuteczności w momencie głównej analizy OS obejmującej wszystkich zrandomizowanych pacjentów podsumowano na Rycinie 2 i w Tabeli 10. Tabela 10. Wyniki skuteczności produktu leczniczego GIOTRIF w porównaniu z erlotynibem w badaniu LUX-Lung 8, w oparciu o główną analizę OS obejmującą wszystkich zrandomizowanych pacjentów

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	GIOTRIF(N = 398)	Erlotynib(n = 397)	Hazard względny/ Iloraz szans(95%CI)	Wartość p2
PFS
Miesiące (mediana)	2,63	1,94	HR 0,81	0,0103
			(0,69; 0,96)
OS
Miesiące (mediana)	7,92	6,77	HR 0,81	0,0077
			(0,69; 0,95)
Odsetek przeżyć po	36,4%	28,2%
12 miesiącach
Odsetek przeżyć po	22,0%	14,4%
18 miesiącach
Wskaźnik odpowiedzi	5,5%	2,8%	OR 2,06	0,0551
obiektywnej (CR+PR)1			(0,98; 4,32)
Czas trwania odpowiedzi Miesiące (mediana)	7,29	3,71

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1 CR=pełna odpowiedź; PR=częściowa odpowiedź 2 wartość p dla PFS/OS oparta na stratyfikowanym teście logarytmicznym rang; wartość p dla ORR oparta na regresji logistycznej Hazard względny dla całkowitego czasu przeżycia (OS) u pacjentów w wieku < 65 lat wynosił 0,68 (95% CI 0,55; 0,85), a u pacjentów w wieku 65 lat i starszych 0,95 (95% CI 0,76; 1,19). Rycina 2: Krzywa Kaplana-Meiera dla OS z podziałem na grupy leczenia w badaniu LUX-Lung 8.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Korzyści w zakresie PFS towarzyszyła poprawa objawów związanych z chorobą i wydłużenie czasu do pogorszenia stanu (patrz Tabela 11). Tabela 11: Efekty leczenia w odniesieniu do objawów dla produktu leczniczego GIOTRIF w porównaniu z erlotynibem w badaniu LUX-Lung 8 (EORTC QLQ-C30 & QLQ-LC13)

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Kaszel	Duszność	Ból
% pacjentów z poprawąa, c	43% wobec 35%;p = 0,0294	51% wobec 44%;p = 0,0605	40% wobec 39%;p = 0,7752
Wydłużenie czasu do pogorszenia(miesiące)b, c	4,5 wobec 3,7HR 0,89; p = 0,2562	2,6 wobec 1,9HR 0,79; p = 0,0078	2,5 wobec 2,4HR 0,99; p = 0,8690

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a wartość p dla porównania produktu leczniczego GIOTRIF wobec erlotynibu, wartości p oparte na regresji logistycznej b wartość p dla czasu do pogorszenia oparta na stratyfikowanym teście logarytmicznych rang c wartości p nie zostały skorygowane względem porównań wielokrotnych Nie określono skuteczności w leczeniu guzów bez mutacji EGFR. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań tego produktu leczniczego we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży we wskazaniu NDRP (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Przeprowadzono jednak prace rozwojowe z udziałem pacjentów pediatrycznych z innymi schorzeniami. W wieloośrodkowym badaniu fazy I/II prowadzonym metodą otwartej próby z eskalacją dawki oceniano bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego GIOTRIF u pacjentów pediatrycznych w wieku od 2 do mniej niż 18 lat z nawracającymi/opornymi guzami neuroektodermalnymi, mięsakiem prążkowanokomórkowym i (lub) innymi guzami litymi z potwierdzoną deregulacją szlaku ErbB niezależnie od histologii guza.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W części badania poświęconej ustalaniu dawki leczenie otrzymało łącznie 17 pacjentów. W przedłużeniu badania dotyczącym maksymalnej tolerowanej dawki (ang. maximum tolerated dose, MTD) 39 pacjentów wybranych na podstawie obecności biomarkerów deregulacji szlaku ErbB otrzymało produkt leczniczy GIOTRIF w dawce 18 mg/m²/dobę. W przedłużeniu badania nie obserwowano żadnych odpowiedzi obiektywnych u 38 pacjentów, w tym u 6 pacjentów z opornym glejakiem o wysokim stopniu złośliwości (ang. high grade glioma, HGG), 4 pacjentów z rozlanym glejakiem pnia mózgu (ang. diffuse intrinsic pontine glioma, DIPG), 8 pacjentów z wyściółczakiem i 20 pacjentów z guzami o innej histologii. U jednego pacjenta z guzem z komórek glejowych mózgu z fuzją genu CLIP2-EGFR wystąpiła potwierdzona częściowa odpowiedź (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Profil działań niepożądanych produktu leczniczego GIOTRIF u pacjentów pediatrycznych był spójny z profilem bezpieczeństwa stosowania obserwowanym u dorosłych.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po doustnym podaniu produktu leczniczego GIOTRIF, C max afatynibu obserwowano po upływie około 2 do 5 godzin. Wartości C max i AUC 0-∞ wzrosły nieco bardziej niż proporcjonalnie w zakresie dawek od 20 mg do 50 mg. Ekspozycja ogólnoustrojowa na afatynib przyjmowany z posiłkiem bogatym w tłuszcz maleje o 50% (C max ) i 39% (AUC 0-∞ ) w porównaniu z przyjęciem leku na czczo. Na podstawie populacyjnych danych farmakokinetycznych uzyskanych z badań klinicznych w różnych typach nowotworów, zaobserwowano średnie zmniejszenie AUC τ, ss o 26%, gdy posiłek był spożywany w ciągu 3 godzin przed lub 1 godzinę po zażyciu produktu leczniczego GIOTRIF. Z tego względu posiłki należy spożywać min. 3 godziny przed i 1 godzinę po zażyciu produktu leczniczego GIOTRIF (patrz punkty 4.2 i 4.5). Dystrybucja W warunkach in vitro wskaźnik wiązania afatynibu z białkami osocza ludzkiego wynosi około 95%.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Afatynib wiąże się z białkami zarówno niekowalencyjnie (w sposób tradycyjny), jak i kowalencyjnie. Metabolizm Reakcje metaboliczne katalizowane przez enzymy nie odgrywają istotnej roli dla afatynibu in vivo. Większość krążących metabolitów afatynibu stanowiły addukty kowalentnie połączone z białkami. Eliminacja U ludzi afatynib jest wydalany głównie z kałem. Po doustnym podaniu roztworu zawierającego 15 mg afatynibu, 85,4% dawki wykryto w kale, a 4,3% w moczu. Związek macierzysty stanowił 88% wykrytej dawki. Afatynib jest eliminowany z okresem półtrwania wynoszącym około 37 godzin. Tym samym stężenie w stanie stacjonarnym w trakcie wielokrotnego podania afatynibu w osoczu osiągnięto w ciągu 8 dni, co spowodowało 2,77-krotną kumulację w zakresie AUC 0-∞ oraz 2,11-krotną kumulację w zakresie C max . U pacjentów leczonych afatynibem dłużej niż 6 miesięcy okres półtrwania w fazie końcowej eliminacji oszacowano na poziomie 344 godzin.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Mniej niż 5% pojedynczej dawki afatynibu jest wydalane przez nerki. Porównano ekspozycję na afatynib u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek oraz u zdrowych ochotników po jednorazowej dawce 40 mg produktu leczniczego GIOTRIF. Ekspozycja u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (n = 8; eGFR 30–59 ml/min/1,73 m² wg wzoru MDRD) wyniosła 101% (C max ) i 122% (AUC 0-tz ) wartości obserwowanych u zdrowych osób. Ekspozycja u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (n = 8; eGFR 15–29 ml/min/1,73 m² wg wzoru MDRD) wyniosła 122% (C max ) i 150% (AUC 0-tz ) wartości obserwowanych u zdrowych osób. Biorąc pod uwagę dane z tego badania oraz wyniki farmakokinetycznej analizy populacyjnej danych uzyskanych z badań klinicznych obejmujących różne typy nowotworów uznano, że nie ma konieczności modyfikacji dawki początkowej u pacjentów z łagodnymi (eGFR 60–89 ml/min/1,73 m²), umiarkowanymi (eGFR 30-59 ml/min/1,73 m²) ani ciężkimi (eGFR 15-29 ml/min/1,73 m²) zaburzeniami czynność nerek, jednakże należy objąć obserwacją pacjentów z ciężkimi zaburzeniami (patrz akapit „Farmakokinetyczna analiza populacyjna w szczególnych grupach pacjentów” poniżej oraz punkt 4.2).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie badano stosowania produktu leczniczego GIOTRIF u pacjentów z wartością eGFR < 15 ml/min/1,73 m² ani u pacjentów dializowanych. Zaburzenia czynności wątroby Afatynib jest wydalany głównie z żółcią/kałem. Pacjenci z łagodnymi (A w skali Child-Pugh) lub umiarkowanymi (B w skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby wykazywali ekspozycję zbliżoną do obserwowanej u zdrowych ochotników po otrzymaniu pojedynczej dawki produktu leczniczego GIOTRIF wynoszącej 50 mg. Jest to zgodne z farmakokinetycznymi danymi populacyjnymi uzyskanymi w badaniach klinicznych w różnych typach nowotworów (patrz „Farmakokinetyczna analiza populacyjna w szczególnych grupach pacjentów” poniżej). Nie ma konieczności modyfikacji dawki początkowej u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2). Działanie farmakokinetyczne afatynibu nie zostało przebadane u pacjentów z ciężkimi (C w skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Farmakokinetyczna analiza populacyjna w szczególnych grupach pacjentów Przeprowadzono populacyjną analizę farmakokinetyczną z udziałem 927 pacjentów z nowotworami (764 z NDRP) otrzymujących produkt leczniczy GIOTRIF w monoterapii. Nie było konieczności dostosowania dawki początkowej dla żadnej z poniższych zmiennych. Wiek Nie zaobserwowano istotnego wpływu wieku (zakres: 28–87 lat) na farmakokinetykę afatynibu. Masa ciała Ekspozycja na lek zawarty w osoczu (AUC τ,ss ) zwiększyła się o 26% u pacjenta o masie ciała 42 kg (2,5 percentyl) i zmalała o 22% u pacjenta o masie ciała 95 kg (97,5 percentyl), w porównaniu do pacjenta o masie ciała 62 kg (mediana masy ciała pacjentów w całej populacji). Płeć Stężenie w osoczu u kobiet było o 15% większe (AUC τ,ss skorygowane o masę ciała) niż u mężczyzn. Rasa Rasa nie miała wpływu na farmakokinetykę afatynibu, na co wskazują wyniki analizy populacyjnej danych farmakokinetycznych, z uwzględnieniem pacjentów rasy azjatyckiej, białej i czarnej.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dane dotyczące rasy czarnej były ograniczone. Zaburzenia czynności nerek Ekspozycja na afatynib zwiększyła się umiarkowanie wraz ze zmniejszeniem klirensu kreatyniny (CrCL obliczonego na podstawie wzoru Cockcrofta Gaulta), tj. dla pacjenta z klirensem kreatyniny wynoszącym 60 ml/min lub 30 ml/min ekspozycja (AUC τ, ss ) na afatynib wzrosła odpowiednio o 13% i 42%, a zmniejszyła się o 6% i 20% u pacjentów z CrCL 90 ml/min lub 120 ml/min, w porównaniu do pacjentów z CrCL 79 ml/min (mediana CrCL w ogólnej populacji pacjentów poddanych analizie). Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, rozpoznawanymi na podstawie nieprawidłowych wyników badań czynnościowych wątroby, nie wykazano żadnej korelacji zaburzeń czynności wątroby z istotną zmianą ekspozycji na afatynib. Dostępne dane dotyczące umiarkowanych i ciężkich zaburzeń czynności wątroby były ograniczone.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Inne cechy charakterystyczne pacjentów/czynniki wewnętrzne Inne cechy charakterystyczne pacjentów/czynniki wewnętrzne, które miały znaczący wpływ na ekspozycję na afatynib to: wskaźnik sprawności w skali ECOG, aktywność dehydrogenazy mleczanowej, aktywność fosfatazy zasadowej oraz białko całkowite. Wpływ poszczególnych z tych zmiennych został uznany za nieistotny klinicznie. Palenie, picie alkoholu (ograniczone dane) lub obecność przerzutów w wątrobie nie miały znaczącego wpływu na farmakokinetykę afatynibu. Dzieci i młodzież Po podaniu 18 mg/m 2 afatynibu ekspozycja w stanie stacjonarnym (AUC i C max ) u pacjentów pediatrycznych w wieku od 2 do mniej niż 18 lat była porównywalna z ekspozycją obserwowaną u dorosłych po podaniu 40-50 mg afatynibu (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz również punkt 4.2).

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Pozostałe informacje o interakcjach z innymi lekami Interakcje z układami transportującymi wchłaniane leki Dane in vitro wykazały, że interakcje leków z afatynibem związane z hamowaniem nośników OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2 oraz OCT3 są mało prawdopodobne. Interakcje z cytochromem P450 (CYP) Dowiedziono, że u ludzi reakcje metaboliczne katalizowane przez enzymy mają niewielki wpływ na metabolizm afatynibu. Około 2% dawki afatynibu było metabolizowane przez FMO3, a poziom N-demetylacji zależnej od CYP3A4 był zbyt niski, aby oznaczyć go ilościowo. Afatynib nie jest ani inhibitorem ani induktorem enzymów CYP. Dlatego też jest mało prawdopodobne, że ten produkt leczniczy wchodzi w interakcje z innymi lekami, które modulują lub są metabolizowane przez enzymy CYP. Wpływ hamowania aktywności UDP-glukuronozylotransferazy 1A1 (UGT1A1) na afatynib Dane in vitro wykazały, że interakcje leków z afatynibem związane z hamowaniem aktywności UGT1A1 są mało prawdopodobne.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Doustne podanie pojedynczych dawek myszom i szczurom wykazało niski potencjał toksyczności ostrej afatynibu. W badaniach po doustnym podaniu wielokrotnym przez 26 tygodni u szczurów i przez 52 tygodnie u świnek miniaturowych, główne działania niepożądane zaobserwowano na skórze (zmiany skórne, zanik nabłonka i zapalenie mieszków włosowych u szczurów), w przewodzie pokarmowym (biegunka, nadżerki w żołądku, atrofia nabłonkowa u szczurów i świnek miniaturowych) i nerkach (martwica brodawek u szczurów). W zależności od wyników, wymienione zmiany wystąpiły po ekspozycji poniżej, w zakresie lub powyżej poziomów istotnych klinicznie. Dodatkowo, u obu gatunków zaobserwowano mediowaną przez właściwości farmakodynamiczne atrofię nabłonka w różnych narządach. Szkodliwy wpływ na reprodukcję Ze względu na mechanizm działania, wszystkie produkty lecznicze, włączając produkt leczniczy GIOTRIF, ukierunkowane na EGFR są potencjalnie szkodliwe dla płodu.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badania nad rozwojem zarodka i płodu przeprowadzone dla afatynibu wykazały brak działania teratogennego. Poziom odpowiadającej temu całkowitej ekspozycji ogólnoustrojowej (AUC) był nieco wyższy (2,2-krotnie u szczurów) lub niższy (0,3-krotnie u królików), w porównaniu z poziomami u pacjentów. Znakowany izotopowo afatynib podawany doustnie szczurom w 11. dniu laktacji był wydzielany z mlekiem samic. Badania płodności przeprowadzone na szczurach płci męskiej i żeńskiej po podaniu nawet maksymalnych tolerowanych dawek nie wykazały znaczącego wpływu na płodność. Najwyższa całkowita ekspozycja ogólnoustrojowa (AUC 0-24 ) u szczurów płci męskiej i żeńskiej mieściła się w przedziale lub wykazywała wartości niższe od obserwowanych u pacjentów (odpowiednio 1,3-krotnie i 0,51-krotnie). Badania na szczurach po podaniu nawet maksymalnych tolerowanych dawek nie wykazały znaczącego wpływu na rozwój prenatalny i poporodowy.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Najwyższa całkowita ekspozycja ogólnoustrojowa (AUC 0-24 ) u szczurów płci żeńskiej wykazywała wartości niższe od obserwowanych u pacjentów (0,23 razy). Fototoksyczność W przeprowadzonym w warunkach in vitro teście 3T3 stwierdzono, że afatynib może mieć działanie fototoksyczne. Działanie rakotwórcze Nie przeprowadzono badań dotyczących działania rakotwórczego produktu leczniczego GIOTRIF.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki  Laktoza jednowodna  Celuloza mikrokrystaliczna (E460)  Krzemionka koloidalna bezwodna (E551)  Krospowidon (typu A)  Magnezu stearynian (E470b) Otoczka GIOTRIF 20 mg tabletki powlekane  Hypromeloza (E464)  Makrogol 400  Tytanu dwutlenek (E171)  Talk (E553b)  Polisorbat 80 (E433) GIOTRIF 30, 40 i 50 mg tabletki powlekane  Hypromeloza (E464)  Makrogol 400  Tytanu dwutlenek (E171)  Talk (E553b)  Polisorbat 80 (E433)  Indygokarmin, lak aluminiowy (E132) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią i światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Perforowany blister z folii PVC/PVDCpodzielny na dawki pojedyncze. Każdy blister jest zapakowany razem ze środkiem osuszającym w saszetkę z laminowanej folii aluminiowej i zawiera 7 × 1 tabletek powlekanych.

CHPL leku Giotrif, tabletki powlekane, 50 mg

Dane farmaceutyczne

Wielkości opakowań: 7 × 1, 14 × 1 lub 28 × 1 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.