Lanadelumab

CHPL leku Takhzyro, roztwór do wstrzykiwań, 300 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO TAKHZYRO 300 mg roztwór do wstrzykiwań TAKHZYRO 300 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna jednostka (fiolka lub ampułko-strzykawka) zawiera 300 mg lanadelumabu* w 2 ml roztworu. *Lanadelumab jest wytwarzany w komórkach jajnika chomika chińskiego (ang. Chinese Hamster Ovary, CHO) za pomocą technologii rekombinacji DNA. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań. Roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce. Roztwór jest bezbarwny lub lekko żółty, przezroczysty lub lekko opalizujący. pH roztworu wynosi około 6,0, a osmolalność około 300 mOsm/kg.

CHPL leku Takhzyro, roztwór do wstrzykiwań, 300 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy TAKHZYRO jest wskazany do stosowania w ramach rutynowej profilaktyki nawracających napadów dziedzicznego obrzęku naczynioruchowego (ang. hereditary angioedema, HAE) u pacjentów w wieku 12 lat i starszych.

CHPL leku Takhzyro, roztwór do wstrzykiwań, 300 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie tym produktem leczniczym należy rozpoczynać pod nadzorem lekarza doświadczonego w opiece nad pacjentami z dziedzicznym obrzękiem naczynioruchowym (HAE). Dawkowanie Zalecana dawka początkowa to 300 mg lanadelumabu co 2 tygodnie. Zmniejszenie dawki do 300 mg lanadelumabu co 4 tygodnie można rozważyć u pacjentów, u których nastąpiło trwałe ustąpienie napadów w trakcie leczenia, w szczególności u tych z małą masą ciała. Produkt leczniczy TAKHZYRO nie jest przeznaczony do stosowania w leczeniu ostrych napadów HAE (patrz punkt 4.4). Pominięcie dawki W przypadku pominięcia dawki produktu leczniczego TAKHZYRO należy poinstruować pacjenta, aby przyjął dawkę najszybciej jak to jest możliwe, przy czym odstęp między kolejnymi dawkami musi wynosić co najmniej 10 dni. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie przewiduje się, aby wiek wpływał na ekspozycję na lanadelumab.

CHPL leku Takhzyro, roztwór do wstrzykiwań, 300 mg

Dawkowanie

Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów w wieku powyżej 65 lat (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono badań z udziałem pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Nie przewiduje się, aby zaburzenia czynności wątroby wpływały na ekspozycję na lanadelumab. Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono badań z udziałem pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Nie przewiduje się, aby zaburzenia czynności nerek wpływały na ekspozycję na lanadelumab lub profil bezpieczeństwa. Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego TAKHZYRO u dzieci w wieku poniżej 12 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt leczniczy TAKHZYRO jest przeznaczony wyłącznie do podawania podskórnego (sc.).

CHPL leku Takhzyro, roztwór do wstrzykiwań, 300 mg

Dawkowanie

Każda jednostka (fiolka lub ampułko-strzykawka) produktu leczniczego TAKHZYRO jest przeznaczona wyłącznie do jednorazowego użycia (patrz punkt 6.6). Wstrzyknięcie należy ograniczyć do zalecanych miejsc wstrzyknięcia: brzucha, ud i górnych zewnętrznych części ramion (patrz punkt 5.2). Zalecane jest zmienianie miejsc wstrzyknięcia. Produkt leczniczy TAKHZYRO może być podawany samodzielnie przez pacjenta lub przez opiekuna wyłącznie po przeszkoleniu przez pracownika służby zdrowia w zakresie techniki wykonywania wstrzyknięć podskórnych.

CHPL leku Takhzyro, roztwór do wstrzykiwań, 300 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Takhzyro, roztwór do wstrzykiwań, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Reakcje nadwrażliwości Obserwowano reakcje nadwrażliwości. W przypadku wystąpienia ciężkiej reakcji nadwrażliwości należy natychmiast przerwać podawanie produktu leczniczego TAKHZYRO i rozpocząć odpowiednie leczenie. Ogólne Produkt leczniczy TAKHZYRO nie jest przeznaczony do leczenia ostrych napadów HAE. W przypadku wystąpienia przełomowego napadu HAE należy rozpocząć zindywidualizowane leczenie za pomocą zatwierdzonego leku doraźnego. Brak danych klinicznych dotyczących stosowania lanadelumabu u pacjentów z prawidłową aktywnością C1-INH, u których występują napady HAE. Wpływ na wyniki badań krzepnięcia krwi Lanadelumab może wydłużać czas kaolinowo-kefalinowy (ang. activated partial thromboplastin time, APTT) ze względu na interakcję lanadelumabu z testem APTT.

CHPL leku Takhzyro, roztwór do wstrzykiwań, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Odczynniki stosowane w teście laboratoryjnym APTT inicjują wewnętrzną koagulację poprzez aktywację kalikreiny osoczowej w układzie kontaktowym. Hamowanie kalikreiny osoczowej przez lanadelumab może wydłużyć APTT w tym teście. Żadna ze zwiększonych wartości APTT u pacjentów leczonych produktem leczniczym TAKHZYRO nie była związana z wystąpieniem działań niepożądanych w postaci nieprawidłowych krwawień. Nie występowały różnice pomiędzy grupami leczenia pod względem międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (ang. international normalised ratio, INR). Zawartość sodu Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na fiolkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Takhzyro, roztwór do wstrzykiwań, 300 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono dedykowanych badań dotyczących interakcji z innymi lekami. Na podstawie charakterystyki lanadelumabu nie przewiduje się interakcji farmakokinetycznych z podawanymi jednocześnie produktami leczniczymi. Zgodnie z oczekiwaniami, jednoczesne stosowanie leku doraźnego, inhibitora esterazy C1, powoduje addytywny wpływ na odpowiedź lanadelumab-cHMWK na podstawie mechanizmu działania (ang. mechanism of action, MOA) lanadelumabu i inhibitora esterazy C1 (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Takhzyro, roztwór do wstrzykiwań, 300 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania lanadelumabu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję lub rozwój potomstwa (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania lanadelumabu w okresie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy lanadelumab przenika do mleka ludzkiego. Wiadomo, że ludzkie IgG są wydzielane do mleka ludzkiego w ciągu pierwszych kilku dni po porodzie, a niedługo potem ich stężenie maleje do niskich wartości; w związku z tym nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią w tym krótkim okresie. Po tym okresie lanadelumab może być stosowany w okresie karmienia piersią w razie takiej potrzeby klinicznej. Płodność Nie oceniano wpływu lanadelumabu na płodność u ludzi. Lanadelumab nie miał wpływu na płodność samców ani samic małp Cynomolgus (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Takhzyro, roztwór do wstrzykiwań, 300 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn TAKHZYRO wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Takhzyro, roztwór do wstrzykiwań, 300 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej (52,4%) obserwowanymi działaniami niepożądanymi związanymi z produktem leczniczym TAKHZYRO były reakcje w miejscu wstrzyknięcia, w tym ból w miejscu wstrzyknięcia, rumień w miejscu wstrzyknięcia i zasinienie w miejscu wstrzyknięcia. Spośród tych reakcji w miejscu wstrzyknięcia 97% miało nasilenie łagodne, 90% ustąpiło w ciągu 1 dnia od wystąpienia, a mediana czasu trwania wynosiła 6 minut. Zaobserwowano reakcję nadwrażliwości (łagodny i umiarkowany świąd, dyskomfort i mrowienie języka) (1,2%), patrz punkt 4.4. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W Tabeli 1. podsumowano działania niepożądane obserwowane w badaniu HELP z udziałem 84 uczestników z HAE, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę produktu leczniczego TAKHZYRO. Częstość występowania działań niepożądanych wymienionych w Tabeli 1.

CHPL leku Takhzyro, roztwór do wstrzykiwań, 300 mg

Działania niepożądane

zdefiniowano, stosując następującą konwencję: Bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000). Tabela 1.: Działania niepożądane zgłaszane podczas stosowania lanadelumabu

CHPL leku Takhzyro, roztwór do wstrzykiwań, 300 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Działanie niepożądane produktu leczniczego	Częstość występowania
Zaburzenia układu immunologicznego	Nadwrażliwość*	Często
Zaburzenia układu nerwowego	Zawroty głowy	Często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Wysypka grudkowo-plamista	Często
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe itkanki łącznej	Ból mięśni	Często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscupodania	Reakcje w miejscuwstrzyknięcia**	Bardzo często
Badania diagnostyczne	Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej	Często
Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej	Często

CHPL leku Takhzyro, roztwór do wstrzykiwań, 300 mg

Działania niepożądane

*Nadwrażliwość obejmuje: świąd, dyskomfort i mrowienie języka. **Reakcje w miejscu wstrzyknięcia obejmują: ból, rumień, zasinienie, dyskomfort, krwiak, krwotok, świąd, obrzęk, stwardnienie, parestezję, reakcję, uczucie ciepła, obrzęk i wysypkę. Dane dotyczące bezpieczeństwa dostępne w rozszerzeniu badania HELP są zgodne z danymi dotyczącymi bezpieczeństwa pochodzącymi z badania HELP (opisanymi w Tabeli 1.). Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego TAKHZYRO oceniano w podgrupie 23 uczestników w wieku od 12 do <18 lat. Wyniki uzyskane w analizie tej podgrupy były zgodne z ogólnymi wynikami badania dotyczącymi wszystkich uczestników. Immunogenność Leczenie lanadelumabem było związane z rozwojem przeciwciał przeciw lekowi (ang. anti-drug antibodies, ADA) w toku leczenia u 11,9% (10/84) uczestników. Wszystkie miana przeciwciał były małe.

CHPL leku Takhzyro, roztwór do wstrzykiwań, 300 mg

Działania niepożądane

Odpowiedź polegająca na pojawieniu się przeciwciał przeciw lekowi (ADA) była przemijająca u 20% (2/10) uczestników, u których pojawiły się ADA. U 2,4% (2/84) uczestników leczonych lanadelumabem uzyskano dodatni wynik badania na obecność przeciwciał neutralizujących. Pojawienie się ADA, w tym przeciwciał neutralizujących przeciw TAKHZYRO, nie wydawało się wpływać niekorzystnie na profil farmakokinetyczny (PK) i farmakodynamiczny (PD) ani na odpowiedź kliniczną. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Takhzyro, roztwór do wstrzykiwań, 300 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie zgłaszano przypadków przedawkowania. Brak informacji umożliwiających identyfikację potencjalnych objawów przedmiotowych i podmiotowych przedawkowania. W razie wystąpienia objawów zaleca się leczenie objawowe. Brak dostępnego antidotum.

CHPL leku Takhzyro, roztwór do wstrzykiwań, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki hematologiczne, leki stosowane w dziedzicznym obrzęku naczynioruchowym, kod ATC: B06AC05. Mechanizm działania Lanadelumab to całkowicie ludzkie przeciwciało monoklonalne (IgG1/łańcuch lekki κ). Lanadelumab hamuje czynną aktywność proteolityczną kalikreiny osoczowej. Zwiększona aktywność kalikreiny osoczowej prowadzi do napadów obrzęku naczynioruchowego u pacjentów z HAE poprzez proteolizę kininogenu o dużej masie cząsteczkowej (ang. high-molecular-weight-kininogen, HMWK), wskutek czego powstaje rozszczepiony HMWK (ang. cleaved HMWK, cHMWK) i bradykinina. Lanadelumab zapewnia stałą kontrolę aktywności kalikreiny osoczowej, a tym samym ogranicza wytwarzanie bradykininy u pacjentów z HAE. Działanie farmakodynamiczne Zależne od stężenia hamowanie kalikreiny osoczowej, mierzone na podstawie zmniejszenia stężenia cHMWK, wykazano po podawaniu podskórnym produktu leczniczego TAKHZYRO w dawce 150 mg co 4 tygodnie, 300 mg co 4 tygodnie lub 300 mg co 2 tygodnie u osób z HAE.

CHPL leku Takhzyro, roztwór do wstrzykiwań, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zależność PK-PD pomiędzy produktem leczniczym TAKHZYRO i cHMWK opisano za pomocą pośredniego modelu farmakologicznego reakcji typu narażenie-odpowiedź. Szybkość tworzenia cHMWK była maksymalnie zmniejszona o 53,7% przy IC 50 5705 ng/ml. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Badanie HELP Badanie HELP było badaniem wieloośrodkowym, randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną przyjmującą placebo w grupach równoległych z udziałem 125 uczestników (115 dorosłych i 10 z grupy młodzieży) z objawowym HAE typu I lub II. Uczestnicy zostali losowo przydzieleni do 1 z 4 równoległych grup leczenia ze stratyfikacją na podstawie początkowej częstości występowania napadów, w stosunku 3:2:2:2 (placebo, lanadelumab 150 mg co 4 tygodnie, lanadelumab 300 mg co 4 tygodnie lub lanadelumab 300 mg co 2 tygodnie we wstrzyknięciach podskórnych) i uczestniczyli w 26-tygodniowym okresie leczenia.

CHPL leku Takhzyro, roztwór do wstrzykiwań, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana (zakres) wieku badanej populacji wynosiła 42 (12 do 73) lata przy udziale 88 kobiet (70%). Obrzęk naczynioruchowy krtani w wywiadzie zgłoszono u 65% (81/125) pacjentów, a u 56% (70/125) stosowano wcześniejszą profilaktykę długoterminową (ang. long-term prophylaxis, LTP). Podczas okresu wprowadzającego do badania średnia częstość występowania napadów wynosiła 3,7 napadów/miesiąc, przy czym u 52% (65/125) uczestników występowały ≥3 napady/miesiąc. We wszystkich grupach leczonych produktem leczniczym TAKHZYRO uzyskano statystycznie istotne zmniejszenie średniej częstości występowania napadów HAE w porównaniu z placebo we wszystkich pierwszorzędowych i drugorzędowych punktach końcowych w populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem (ang. Intent-to-Treat, ITT) (Tabela 2.). Tabela 2. Wyniki dotyczące pierwszorzędowych i drugorzędowych parametrów oceny skuteczności – populacja ITT

CHPL leku Takhzyro, roztwór do wstrzykiwań, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dane statystyczne dla punktu końcowegoa	Placebo (N=41)	Lanadelumab
150 mg co4 tygodnie (N=28)	300 mg co4 tygodnie (N=29)	300 mg co2 tygodnie (N=27)
Pierwszorzędowy punkt końcowy – liczba napadów HAE od dnia 0. do dnia 182.
Średnia najmniejszych kwadratów (LS)(95% CI) miesięcznej częstości występowania napadówb	1,97 (1,64;2,36)	0,48 (0,31;0,73)	0,53 (0,36;0,77)	0,26 (0,14;0,46)
% zmniejszenia względem placebo(95% CI)c		76 (61; 85)	73 (59; 82)	87 (76; 93)
Skorygowane wartości pd		<0,001	<0,001	<0,001
Drugorzędowy punkt końcowy – liczba napadów HAE wymagających pilnego leczenia od dnia 0. do dnia 182.
Średnia najmniejszych kwadratów (LS)(95% CI) miesięcznej częstości występowania napadówb	1,64 (1,34;2,00)	0,31 (0,18;0,53)	0,42 (0,28;0,65)	0,21 (0,11;0,40)
% zmniejszenia względem placebo(95% CI)c		81 (66; 89)	74 (59; 84)	87 (75; 93)
Skorygowane wartości pd		<0,001	<0,001	<0,001
Drugorzędowy punkt końcowy – liczba napadów HAE o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego od dnia 0. do dnia 182.
Średnia najmniejszych kwadratów (LS)(95% CI) miesięcznej częstości występowania napadówb	1,22 (0,97;1,52)	0,36 (0,22;0,58)	0,32 (0,20;0,53)	0,20 (0,11;0,39)
% zmniejszenia względem placebo(95% CI)c		70 (50; 83)	73 (54; 84)	83 (67; 92)

CHPL leku Takhzyro, roztwór do wstrzykiwań, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dane statystyczne dla punktu końcowegoa	Placebo (N=41)	Lanadelumab
150 mg co4 tygodnie (N=28)	300 mg co4 tygodnie (N=29)	300 mg co2 tygodnie (N=27)
Skorygowane wartości pd		<0,001	<0,001	<0,001

CHPL leku Takhzyro, roztwór do wstrzykiwań, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Uwaga: CI=przedział ufności (ang. confidence interval); LS=najmniejsze kwadraty (ang. least squares). a Wyniki uzyskano na podstawie modelu regresji Poissona, uwzględniającego nadmierną dyspersję ze stałymi efektami dla grupy leczenia (zmienna kategoryczna) i znormalizowaną początkową częstość występowania napadów (zmienna ciągła) oraz logarytm czasu (w dniach), w jakim każdy uczestnik był obserwowany podczas okresu leczenia, jako zmienną offset w modelu. b Częstość występowania napadów HAE w okresie leczenia na podstawie modelu (liczba napadów/4 tygodnie). c % zmniejszenia względem placebo odpowiada 100% * (1-stosunek częstości występowania). Stosunek częstości występowania to stosunek liczby napadów HAE w okresie leczenia na podstawie modelu. d Skorygowane wartości p dla testów wielokrotnych.

CHPL leku Takhzyro, roztwór do wstrzykiwań, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średnie zmniejszenie częstości występowania napadów HAE było konsekwentnie większe w grupach leczonych produktem leczniczym TAKHZYRO w porównaniu z placebo niezależnie od początkowego stosowania LTP w wywiadzie, napadów krtaniowych lub częstości występowania napadów w okresie wprowadzającym. Odsetek pacjentów bez napadów przedstawiono w Tabeli 3. Tabela 3. Odsetek pacjentów bez napadów w okresie leczenia

CHPL leku Takhzyro, roztwór do wstrzykiwań, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Kryteria	Placebo	Lanadelumab
150 mg co4 tygodnie	300 mg co4 tygodnie	300 mg co2 tygodnie
Okres leczenia (dzień 0. do dnia 182., 26 tygodni)
n	41	28	29	27
Brak napadów	2%	39%	31%	44%

CHPL leku Takhzyro, roztwór do wstrzykiwań, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek pacjentów, u których nie występowały napady w okresie ostatnich 16 tygodni badania (od dnia 70. do dnia 182.), wynosił 77% w grupie przyjmującej dawkę 300 mg co dwa tygodnie w porównaniu do 3% pacjentów w grupie przyjmującej placebo. 100% uczestników przyjmujących dawkę 300 mg co 2 tygodnie lub co 4 tygodnie i 89% uczestników przyjmujących dawkę 150 mg co 4 tygodnie osiągnęło zmniejszenie o co najmniej 50% częstości występowania napadów HAE w porównaniu z okresem wprowadzającym do badania. Jakość życia związana ze stanem zdrowia We wszystkich grupach leczonych produktem leczniczym TAKHZYRO zaobserwowano poprawę w wynikach kwestionariusza jakości życia u pacjentów z obrzękiem naczynioruchowym (ang. Angioedema Quality of Life Questionnaire, AE-QoL), zarówno w łącznym wyniku, jak i w wynikach dla poszczególnych aspektów (funkcjonowanie, zmęczenie/nastrój, strach/wstyd oraz odżywianie) w porównaniu z grupą placebo; największą poprawę zaobserwowano w punktacji dla funkcjonowania, jak przedstawiono w Tabeli 4.

CHPL leku Takhzyro, roztwór do wstrzykiwań, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zmniejszenie punktacji o 6 uznaje się za klinicznie istotną poprawę. Odsetek pacjentów, którzy osiągnęli istotną klinicznie poprawę w ogólnym wyniku w kwestionariuszu AE-QoL, wyniósł 65% (iloraz szans wobec placebo, [95% CI] = 3,2 [1,1; 9,2]), 63% (2,9 [1,1; 8,1]) i 81% (7,2 [2,2; 23,4]), odpowiednio w grupie leczonej produktem leczniczym TAKHZYRO w dawce 150 mg raz na 4 tygodnie, 300 mg raz na 4 tygodnie i 300 mg raz na 2 tygodnie w porównaniu z 37% pacjentów w grupie placebo. Tabela 4. Zmiana wyniku w kwestionariuszu AE-QoL a – placebo vs. TAKHZYRO w tygodniu 26. w badaniu HELP

CHPL leku Takhzyro, roztwór do wstrzykiwań, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zmiana średniej najmniejszych kwadratów (SD) w stosunku do wartości początkowej w tygodniu 26.	Placebo	TAKHZYROłącznie
Łączny wynik w kwestionariuszu AE-QoL	-4,7 (18,8)	-19,5 (18,6)
Wynik dla funkcjonowania	-5,4 (22,7)	-29,3 (22,9)
Wynik dla zmęczenie/nastroju	-1,8 (23,3)	-13,0 (23,1)
Wynik dla strachu/wstydu	-9,0 (24,0)	-18,8 (23,7)
Wynik dla odżywiania	0,5 (22,5)	-17,0 (22,3)

CHPL leku Takhzyro, roztwór do wstrzykiwań, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Uwaga: AE-QoL = Jakość życia u pacjentów z obrzękiem naczynioruchowym (ang. Angioedema Quality of Life); LS=najmniejsze kwadraty (ang. least squares); SD=odchylenie standardowe (ang. standard deviation). a Niższa punktacja wskazuje na mniejsze pogorszenie (lub lepszą jakość życia związaną ze stanem zdrowia). Rozszerzenie badania HELP Długoterminowe bezpieczeństwo stosowania i skuteczność, farmakokinetykę (PK) i wpływ na jakość życia zależną od stanu zdrowia (ang. health-related quality of life, HRQoL) produktu leczniczego TAKHZYRO w profilaktyce napadów HAE oceniano w rozszerzeniu badania HELP prowadzonym metodą otwartej próby, bez grupy kontrolnej. W tym badaniu łącznie 212 uczestników dorosłych i z grupy młodzieży (≥ 12 lat) z objawowym HAE typu I lub II otrzymało co najmniej jedną dawkę lanadelumabu 300 mg co 2 tygodnie, w tym 109 uczestników, którzy przeszli do badania po zakończeniu udziału w badaniu HELP.

CHPL leku Takhzyro, roztwór do wstrzykiwań, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Uczestnicy przeniesieni z badania HELP, niezależnie od grupy randomizacji w badaniu HELP, otrzymywali pojedynczą dawkę lanadelumabu 300 mg na początku badania i nie otrzymywali dodatkowego leczenia aż do wystąpienia napadu HAE. Po pierwszym napadzie HAE wszyscy uczestnicy otrzymali leczenie metodą otwartej próby lanadelumabem w dawce 300 mg co 2 tygodnie. Do badania włączono również 103 nowych uczestników lub uczestników nieprzeniesionych z badania HELP (w tym 19 uczestników z badania fazy 1b), u których wcześniejsza, początkowa częstość występowania napadów wynosiła ≥1 napad na 12 tygodni. Uczestnicy nieprzeniesieni z badania HELP otrzymywali lanadelumab w dawce 300 mg co 2 tygodnie na początku badania. Uczestnicy mogli rozpocząć samodzielne podawanie leku po otrzymaniu pierwszych 2 dawek od pracownika służby zdrowia w ośrodku klinicznym i ukończeniu odpowiedniego szkolenia.

CHPL leku Takhzyro, roztwór do wstrzykiwań, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Większość uczestników (173/212; 81,6%), którzy byli leczeni w tym badaniu, ukończyło co najmniej 30-miesięczny okres leczenia (zarówno uczestnicy przeniesieni z badania HELP jak i nieprzeniesieni). Średni czas (SD) udziału w rozszerzeniu badania HELP wynosił 29,6 (8,20) miesiąca. Większość uczestników samodzielnie podawała lanadelumab (60,6% z 8018 wstrzyknięć). W trakcie rozszerzenia badania HELP obserwowano trwałe zmniejszenie częstości występowania napadów w porównaniu z wartością początkową, przy czym podobną odpowiedź na TAKHZYRO obserwowano zarówno w grupie przeniesionej z badania HELP (92,4%), jak i w grupie nieprzeniesionej (82,0%), a ogólny wskaźnik zmniejszenia częstości występowania napadów wynosił 87,4%. Chociaż stopień zmniejszenia częstości występowania napadów w badaniu HELP ograniczał możliwość dalszego zmniejszania częstości występowania napadów w rozszerzeniu badania HELP, średnia częstość występowania napadów u pacjentów przeniesionych z badania HELP w końcowej analizie uległa dalszemu zmniejszeniu i wynosiła od 0,08 do 0,26 napadów miesięcznie.

CHPL leku Takhzyro, roztwór do wstrzykiwań, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ponadto średni (SD) odsetek dni wolnych od napadu wynosił 97,7 (6,0)%, a średni (SD) czas trwania okresu wolnego od napadu wynosił 415,0 (346,1) dni. Odsetek pacjentów z maksymalnym okresem wolnym od napadu wynoszącym 6 miesięcy lub więcej lub 12 miesięcy lub więcej wynosił odpowiednio 81,8% i 68,9%. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego TAKHZYRO w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w zapobieganiu napadom dziedzicznego obrzęku naczynioruchowego.

CHPL leku Takhzyro, roztwór do wstrzykiwań, 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne U pacjentów z HAE badano farmakokinetykę lanadelumabu po podaniu dawki pojedynczej i wielokrotnej. Farmakokinetyka lanadelumabu wykazała liniową odpowiedź dawka-ekspozycja przy zastosowaniu dawek do 400 mg oraz powtarzalną ekspozycję po podawaniu podskórnym w okresie do 12 miesięcy. Bezwzględna biodostępność lanadelumabu po podaniu podskórnym nie została określona. W badaniu HELP u pacjentów leczonych dawką 300 mg co 2 tygodnie określono średnią (SD) pola pod krzywą w odstępach dawkowania w stanie stacjonarnym (AUC tau,ss ), maksymalne stężenie w stanie stacjonarnym (C max,ss ) i minimalne stężenie w stanie stacjonarnym (C min,ss ) wynoszące odpowiednio 408 μg*dobę/ml (138), 34,4 μg/ml (11,2) i 25,4 μg/ml (9,18). Przewidywany czas osiągnięcia stężenia w stanie stacjonarnym wynosił około 70 dni. Wchłanianie Po podaniu podskórnym czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia wynosi około 5 dni.

CHPL leku Takhzyro, roztwór do wstrzykiwań, 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Miejsce wstrzyknięcia podskórnego (udo, ramię lub brzuch) i samodzielne podawanie nie wpływało na wchłanianie lanadelumabu. Dystrybucja Średnia (SD) objętość dystrybucji lanadelumabu u pacjentów z HAE wynosi 14,5 litra (4,53). Lanadelumab jest leczniczym przeciwciałem monoklonalnym i nie przewiduje się, że będzie wiązał się z białkami osocza. Eliminacja Średni (SD) całkowity klirens lanadelumabu z organizmu wynosi 0,0297 l/h (0,0124), a okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi około 14 dni. Szczególne grupy pacjentów Nie przeprowadzono specjalnych badań w celu oceny farmakokinetyki lanadelumabu w szczególnych grupach pacjentów, w tym wyodrębnionych na podstawie płci, wieku, u kobiet w ciąży lub osób z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. W populacyjnej analizie farmakokinetyki, po wprowadzeniu korekty ze względu na masę ciała, nie stwierdzono wpływu płci ani wieku (12 do 75 lat) na klirens lub objętość dystrybucji lanadelumabu.

CHPL leku Takhzyro, roztwór do wstrzykiwań, 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Mimo że masę ciała określono jako ważną zmienną towarzyszącą opisującą zmienność klirensu, schemat dawkowania 300 mg raz na 2 tygodnie zapewniał wystarczającą ekspozycję dla wskazania (patrz punkt 5.1). Zaburzenia czynności nerek i wątroby Ze względu na to, że przeciwciała monoklonalne IgG są wydalane głównie przez katabolizm wewnątrzkomórkowy, nie przewiduje się, że zaburzenia czynności nerek lub wątroby będą miały wpływ na klirens lanadelumabu. Odpowiednio, w populacyjnej analizie farmakokinetyki zaburzenia czynności nerek (oszacowany GFR: 60 do 89 ml/min/1,73 m 2 [łagodne, N=98] i 30 do 59 ml/min/1,73 m 2 [umiarkowane, N=9]) nie miały wpływu na klirens ani objętość dystrybucji lanadelumabu.

CHPL leku Takhzyro, roztwór do wstrzykiwań, 300 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach z wielokrotnym podawaniem dawki oceniających cotygodniowe podawanie leku we wstrzyknięciach podskórnych u szczurów (do 28 dni) i małp Cynomolgus (do 6 miesięcy) lanadelumab był dobrze tolerowany w dawkach do 50 mg/kg mc. (największa badana dawka) i nie zidentyfikowano żadnej toksyczności narządowej. Ekspozycja u małp Cynomolgus po 6 miesiącach podawania leku była w przybliżeniu 23-krotnie większa niż obserwowana przy stosowaniu dawki 300 mg co 2 tygodnie w oparciu o wartości AUC. Nie przewiduje się, aby lanadelumab oddziaływał bezpośrednio na DNA lub inny materiał chromosomalny, ponieważ składa się on w całości z aminokwasów występujących w przyrodzie i nie zawiera nieorganicznych ani syntetycznych łączników lub innych niebiałkowych części; dlatego też nie przeprowadzono oceny genotoksyczności.

CHPL leku Takhzyro, roztwór do wstrzykiwań, 300 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie oceniano rakotwórczości na zwierzętach, ponieważ w oparciu o podejście oparte na ciężarze dowodu uważa się, że lanadelumab powoduje małe ryzyko rakotwórczości. Wpływ lanadelumabu na płodność oceniano u dojrzałych płciowo małp Cynomolgus. W 13-tygodniowym badaniu podawanie lanadelumabu podskórnie raz na tydzień w dawkach 10 lub 50 mg/kg mc. (największa badana dawka) nie miało wpływu na płodność samców ani samic. Ekspozycja u dojrzałych płciowo małp Cynomolgus w badaniu płodności była w przybliżeniu 20- i 22-krotnie większa niż obserwowana podczas stosowania dawki 300 mg co 2 tygodnie, odpowiednio na podstawie wartości C max i AUC. W badaniu ePPND dotyczącym ciężarnych małp Cynomolgus, którym podawano raz na tydzień dawki 10 lub 50 mg/kg mc. (największa badana dawka), nie stwierdzono związanego z lanadelumabem wpływu na ciążę i poród, rozwój zarodka i płodu, przeżycie, wzrost i (lub) pourodzeniowy rozwój potomstwa.

CHPL leku Takhzyro, roztwór do wstrzykiwań, 300 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Ekspozycja w badaniu ePPND była w przybliżeniu 32-krotnie większa niż obserwowana podczas stosowania dawki 300 mg co 2 tygodnie, na podstawie wartości AUC.

CHPL leku Takhzyro, roztwór do wstrzykiwań, 300 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Disodu fosforan dwuwodny Kwas cytrynowy jednowodny Histydyna Sodu chlorek Polisorbat 80 Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności TAKHZYRO 300 mg roztwór do wstrzykiwań w fiolce 2 lata Produkt leczniczy TAKHZYRO należy podać w ciągu 2 godzin od przygotowania strzykawki do wstrzykiwań. Jeżeli produkt nie zostanie podany niezwłocznie po przygotowaniu, strzykawkę można przechowywać w lodówce (2  C do 8  C), zapewniając ochronę przed światłem, i podać w ciągu 8 godzin. Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną po przygotowaniu do wstrzyknięcia przez 2 godziny w temperaturze 25 °C i 8 godzin w temperaturze od 2 °C do 8 °C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć natychmiast, chyba że metoda przygotowania wyklucza ryzyko skażenia mikrobiologicznego.

CHPL leku Takhzyro, roztwór do wstrzykiwań, 300 mg

Dane farmaceutyczne

Jeżeli produkt nie zostanie natychmiast zużyty, odpowiedzialność za okres i warunki przechowywania po przygotowaniu do wstrzyknięcia ponosi użytkownik. TAKHZYRO 300 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2  C do 8  C). Nie zamrażać. Przechowywać roztwór (fiolkę lub ampułko-strzykawkę) w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Roztwór (fiolkę lub ampułko-strzykawkę) można przechowywać w temperaturze poniżej 25 °C, jednorazowo przez okres 14 dni, lecz nie dłużej niż do upływu terminu ważności. Produktu leczniczego TAKHZYRO nie należy ponownie umieszczać w lodówce po przechowywaniu go w temperaturze pokojowej. Po wyjęciu z lodówki jednej ampułko-strzykawki z opakowania zbiorczego, pozostałe ampułko-strzykawki należy umieścić z powrotem w lodówce do użycia w przyszłości w razie potrzeby. Warunki przechowywania po pierwszym otwarciu produktu leczniczego w fiolce, patrz punkt 6.3.

CHPL leku Takhzyro, roztwór do wstrzykiwań, 300 mg

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania TAKHZYRO 300 mg roztwór do wstrzykiwań w fiolce 2 ml roztworu w fiolce (szkło typu I) z powlekanym korkiem z gumy butylowej i aluminiowym uszczelnieniem z fioletowym wieczkiem typu flip-off. Produkt leczniczy TAKHZYRO jest dostępny w pojedynczym opakowaniu zawierającym jedną fiolkę o pojemności 2 ml oraz w opakowaniach zbiorczych składających się z 2 lub 6 tekturowych pudełek, z których każde zawiera 1 fiolkę. Każde opakowanie zawiera ponadto:  Pustą strzykawkę 3 ml;  Igłę do pobierania o rozmiarze 18G;  Igłę do wstrzykiwań o rozmiarze 27G x 13 mm. TAKHZYRO 300 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 2 ml roztworu w ampułko-strzykawce z korkiem z gumy bromobutylowej, wstępnie zamocowaną igłą o rozmiarze 27G x 13 mm i sztywną nasadką igły. Produkt leczniczy TAKHZYRO jest dostępny w opakowaniach jednostkowych zawierających 1 lub 2 ampułko-strzykawki oraz w opakowaniach zbiorczych zawierających 6 (3 opakowania po 2 sztuki) ampułko-strzykawek.

CHPL leku Takhzyro, roztwór do wstrzykiwań, 300 mg

Dane farmaceutyczne

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Lanadelumab jest dostarczany w fiolkach i ampułko-strzykawkach do jednorazowego użycia. Przed użyciem należy obejrzeć i ocenić wygląd roztworu TAKHZYRO. Roztwór powinien być przezroczysty lub lekko żółty. Nie należy stosować roztworów o zmienionej barwie lub zawierających cząstki stałe. Unikać energicznego wstrząsania. Instrukcja podawania TAKHZYRO 300 mg roztwór do wstrzykiwań w fiolce Należy pobrać przepisaną dawkę produktu leczniczego TAKHZYRO z fiolki do strzykawki, używając igły o rozmiarze 18G, z zastosowaniem techniki aseptycznej. Igłę na strzykawce należy zmienić na igłę o rozmiarze 27G lub inną igłę odpowiednią do wstrzyknięcia podskórnego. Wstrzyknąć produkt leczniczy TAKHZYRO w brzuch, udo lub górną część ramienia (patrz punkt 4.2). Fiolkę i jej niewykorzystaną zawartość należy wyrzucić.

CHPL leku Takhzyro, roztwór do wstrzykiwań, 300 mg

Dane farmaceutyczne

TAKHZYRO 300 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Po wyjęciu ampułko-strzykawki z lodówki należy przed wstrzyknięciem odczekać 15–30 minut, aby pozwolić roztworowi osiągnąć temperaturę pokojową. Wstrzyknąć produkt leczniczy TAKHZYRO podskórnie w brzuch, udo lub górną część ramienia (patrz punkt 4.2). Każda ampułko-strzykawka jest przeznaczona wyłącznie do jednorazowego użycia. Po wykonaniu wstrzyknięcia należy wyrzucić ampułko-strzykawkę. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Wszystkie igły i strzykawki należy wyrzucić do pojemnika na ostre odpady medyczne.

CHPL leku Orladeyo, kapsułki twarde, 150 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Orladeyo 150 mg kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka twarda zawiera 150 mg berotralstatu (w postaci dichlorowodorku). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda (kapsułka) Kapsułka (o wymiarach 19,4 mm × 6,9 mm) z białym, nieprzezroczystym korpusem z nadrukiem „150” i jasnoniebieskim, nieprzezroczystym wieczkiem z nadrukiem „BCX”.

CHPL leku Orladeyo, kapsułki twarde, 150 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Orladeyo jest wskazany do stosowania w rutynowym zapobieganiu nawracającym napadom wrodzonego obrzęku naczynioruchowego (ang. hereditary angioedema, HAE) u osób dorosłych i młodzieży w wieku od 12 lat.

CHPL leku Orladeyo, kapsułki twarde, 150 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana dawka u osób dorosłych i młodzieży w wieku od 12 lat o masie ciała ≥40 kg to 150 mg berotralstatu raz na dobę. Pominięcie dawki W przypadku pominięcia dawki berotralstatu pacjent powinien przyjąć pominiętą dawkę tak szybko, jak to możliwe, nie przekraczając stosowania jednej dawki na dobę. Produkt leczniczy Orladeyo nie jest przeznaczony do leczenia ostrych napadów HAE (patrz punkt 4.4). Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w wieku powyżej 65 lat nie jest wymagane dostosowanie dawki (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek nie jest wymagane dostosowanie dawki. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek wskazane jest unikanie stosowania berotralstatu. Jeśli zastosowanie leczenia jest konieczne, należy rozważyć odpowiednie monitorowanie pacjenta (np. EKG; patrz punkt 4.4).

CHPL leku Orladeyo, kapsułki twarde, 150 mg

Dawkowanie

Dane kliniczne na temat stosowania berotralstatu u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ang. end stage renal disease, ESRD), którzy wymagają hemodializy, nie są dostępne. W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania berotralstatu u pacjentów z ESRD (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest wymagane dostosowanie dawki. Należy unikać stosowania berotralstatu u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasy B lub C w skali Childa-Pugha) (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności berotralstatu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 12 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt leczniczy Orladeyo jest przeznaczony do stosowania doustnego. Kapsułkę można przyjąć z jedzeniem o dowolnej porze dnia (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Orladeyo, kapsułki twarde, 150 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Orladeyo, kapsułki twarde, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ogólne Produkt leczniczy Orladeyo nie jest przeznaczony do leczenia ostrych napadów HAE. W takich przypadkach należy zastosować leczenie indywidualne zatwierdzonym doraźnym produktem leczniczym. Dane na temat stosowania berotralstatu u pacjentów z HAE i prawidłową aktywnością inhibitora esterazy C1 (C1-INH) nie są dostępne. Dane na temat stosowania berotralstatu u pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg nie są dostępne. Należy unikać stosowania berotralstatu u tych pacjentów. Wydłużenie odstępu QT Zwiększenie wydłużenia odstępu QT może być obserwowane przy wyższych stężeniach berotralstatu (patrz punkt 5.1). U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby może wystąpić zwiększone stężenie berotralstatu w surowicy, które wiąże się z ryzykiem wydłużenia odstępu QT. Należy unikać stosowania berotralstatu u tych pacjentów.

CHPL leku Orladeyo, kapsułki twarde, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek mogą być narażeni na ryzyko wystąpienia wydłużenia odstępu QT. Zaleca się unikanie stosowania berotralstatu u tych pacjentów. Jeśli zastosowanie leczenia jest konieczne, należy rozważyć odpowiednie monitorowanie pacjenta (np. EKG). Dane na temat stosowania berotralstatu u pacjentów z niezależnymi czynnikami ryzyka wydłużenia odstępu QT, takimi jak zaburzenia gospodarki elektrolitowej, występujące już wydłużenie odstępu QT (nabyte lub rodzinne), podeszły wiek (patrz punkt 4.2) lub jednoczesne stosowanie produktów leczniczych powodujących wydłużenie odstępu QT, nie są dostępne. Zaleca się unikanie stosowania berotralstatu u tych pacjentów. Jeśli zastosowanie leczenia jest konieczne, należy rozważyć odpowiednie monitorowanie pacjenta (np. EKG).

CHPL leku Orladeyo, kapsułki twarde, 150 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Berotralstat jest substratem glikoproteiny P (P-gp) oraz białka oporności raka piersi (ang. breast cancer resistance protein, BCRP). Wpływ innych produktów leczniczych na berotralstat Inhibitory P-gp i BCRP Cyklosporyna, która jest inhibitorem P-gp i BCRP, powoduje obniżenie maksymalnego stężenia (C max ) pojedynczej dawki berotralstatu 150 mg o 7% i zwiększenie wartości AUC o 27%. Nie jest zalecane dostosowanie dawki berotralstatu w przypadku jednoczesnego stosowania z inhibitorami P-gp i BCRP. Induktory P-gp i BCRP Berotralstat jest substratem P-gp i BCRP. Induktory P-gp i BCRP (np. ryfampicyna, ziele dziurawca) mogą zmniejszać stężenie berotralstatu w osoczu, prowadząc do zmniejszenia jego skuteczność. Nie zaleca się stosowania induktorów P-gp i berotralstatu.

CHPL leku Orladeyo, kapsułki twarde, 150 mg

Interakcje

Wpływ berotralstatu na inne produkty lecznicze Substraty CYP3A4 Berotralstat jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 powodującym zwiększenie wartości C max i AUC podawanego doustnie midazolamu odpowiednio o 45% i 124% oraz wartości C max i AUC amlodypiny odpowiednio o 45% i 77%. Jednoczesne podawanie może zwiększać stężenie innych leków, które są substratami CYP3A4. Należy zapoznać się z ChPL jednocześnie stosowanych leków, które są głównie metabolizowane przez CYP3A4, a zwłaszcza leków o wąskim indeksie terapeutycznym (np. cyklosporyna, fentanyl). Może być wymagane dostosowanie dawki tych leków (patrz punkt 5.2). Substraty CYP2D6 Berotralstat jest umiarkowanym inhibitorem CYP2D6 powodującym zwiększenie wartości C max i AUC dekstrometorfanu odpowiednio o 196% i 177% oraz wartości C max i AUC dezypraminy odpowiednio o 64% i 87%. Jednoczesne podawanie może zwiększać ekspozycję na inne leki, które są substratami CYP2D6.

CHPL leku Orladeyo, kapsułki twarde, 150 mg

Interakcje

Należy zapoznać się z ChPL jednocześnie stosowanych leków, które są głównie metabolizowane przez CYP2D6, a zwłaszcza leków o wąskim indeksie terapeutycznym (np. tiorydazyna, pimozyd) lub w przypadku których zalecane jest monitorowanie leczenia (np. trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne). Może być wymagane dostosowanie dawki tych leków (patrz punkt 5.2). Substraty CYP2C9 Berotralstat jest słabym inhibitorem CYP2C9 powodującym zwiększenie wartości C max i AUC tolbutamidu odpowiednio o 19% i 73%. W przypadku jednoczesnego stosowania leków, które są głównie metabolizowane przez CYP2C9 (np. tolbutamid), nie jest zalecane dostosowanie dawki (patrz punkt 5.2). Wpływ berotralstatu na przekształcenie dezogestrelu w etonogestrel (aktywny metabolit) z udziałem CYP2C9 był nieistotny. W przypadku jednoczesnego stosowania dezogestrelu nie jest zalecane dostosowanie dawki.

CHPL leku Orladeyo, kapsułki twarde, 150 mg

Interakcje

Substraty CYP2C19 Berotralstat nie jest inhibitorem CYP2C19, ponieważ wartości C max i AUC omeprazolu wzrastały jedynie odpowiednio o 21% i 24%. W przypadku jednoczesnego stosowania leków, które są głównie metabolizowane przez CYP2C19 (np. omeprazol), nie jest zalecane dostosowanie dawki (patrz punkt 5.2). Substraty P-gp Berotralstat jest słabym inhibitorem P-gp powodującym zwiększenie wartości C max i AUC substratu P-gp, digoksyny, odpowiednio o 58% i 48%. Należy zapoznać się z ChPL jednocześnie stosowanych leków, które są substratami P-gp, a zwłaszcza leków o wąskim indeksie terapeutycznym (np. digoksyna) lub w przypadku których zalecane jest monitorowanie leczenia (np. dabigatran). Może być wymagane dostosowanie dawki tych leków (patrz punkt 5.2). Doustne leki antykoncepcyjne Berotralstat, jako umiarkowany inhibitor CYP3A4, może zwiększać stężenie doustnych leków antykoncepcyjnych metabolizowanych przez CYP3A4.

CHPL leku Orladeyo, kapsułki twarde, 150 mg

Interakcje

Jednoczesne podawanie berotralstatu z dezogestrelem zwiększało AUC etonogestrelu (aktywnego metabolitu) o 58%, nie miało to wpływu na C max . Wpływ berotralstatu na przekształcenie dezogestrelu w etonogestrel z udziałem CYP2C9 był nieistotny. W przypadku jednoczesnego stosowania dezogestrelu nie jest zalecane dostosowanie dawki.

CHPL leku Orladeyo, kapsułki twarde, 150 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia berotralstatem i co najmniej przez miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki. Berotralstat nie jest zalecany u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania berotralstatu u kobiet ciąży. Badania na zwierzętach dotyczące szkodliwego wpływu na reprodukcję są niewystarczające (patrz punkt 5.3). Berotralstat nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży. Karmienie piersią Na podstawie dostępnych danych farmakodynamicznych/toksykologicznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie berotralstatu do mleka (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci karmionych piersią.

CHPL leku Orladeyo, kapsułki twarde, 150 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać podawanie produktu Orladeyo, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność W badaniach na zwierzętach nie obserwowano wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Orladeyo, kapsułki twarde, 150 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Orladeyo nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Orladeyo, kapsułki twarde, 150 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Najczęściej występujące działania niepożądane to: ból brzucha (we wszystkich obszarach) (zgłaszany przez 21% pacjentów), biegunka (zgłaszana przez 15% pacjentów) i ból głowy (zgłaszany przez 13% pacjentów). Zdarzenia dotyczące przewodu pokarmowego były zgłaszane przede wszystkim w ciągu pierwszych 1-3 miesięcy stosowania produktu leczniczego Orladeyo (mediana dnia wystąpienia działania wynosiła 66 dni w przypadku bólu brzucha oraz 45 dni w przypadku biegunki) i ustępowały bez podania innych produktów leczniczych, równocześnie kontynuując leczenie produktem leczniczym Orladeyo. Prawie wszystkie przypadki (99%) bólu brzucha miały charakter łagodny lub umiarkowany, a mediana czasu trwania wynosiła 3,5 dnia (95% CI: 2-8 dni). Prawie wszystkie przypadki (98%) biegunki miały charakter łagodny lub umiarkowany, a mediana czasu trwania wynosiła 3,2 dnia (95% CI: 2-8 dni).

CHPL leku Orladeyo, kapsułki twarde, 150 mg

Działania niepożądane

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Orladeyo oceniano w długoterminowych badaniach klinicznych z udziałem 381 pacjentów z HAE (zarówno w badaniach bez grupy kontrolnej, prowadzonych metodą otwartej próby, jak i w badaniach z grupą kontrolną, prowadzonych metodą ślepej próby). Poniżej wymieniono działania niepożądane zgłoszone podczas badań klinicznych i w okresie nadzoru po wprowadzeniu do obrotu zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA oraz według częstości występowania. Częstość występowania zdefiniowano następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o danej częstości występowania działania niepożądane wymieniono według nasilenia w porządku malejącym. Tabela 1.

CHPL leku Orladeyo, kapsułki twarde, 150 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych i w okresie nadzoru po wprowadzeniu do obrotu

CHPL leku Orladeyo, kapsułki twarde, 150 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów	Częstość	Działania niepożądane
Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo często	Ból głowya
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	Ból brzuchab, biegunkac
Często	Wymioty, refluks żołądkowo-przełykowy, wzdęcia
	Nieznana	Nudności
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Często	Wysypka
Badania diagnostyczned	Często	Wzrost aktywności AlAT, wzrost aktywności AspAT

CHPL leku Orladeyo, kapsułki twarde, 150 mg

Działania niepożądane

a W tym działania takie jak ból głowy, zatokowy ból głowy. b W tym działania takie jak ból brzucha, dyskomfort w obrębie brzucha, ból w górnej części brzucha, ból w dolnej części brzucha, dyskomfort w nadbrzuszu, tkliwość brzucha. c W tym działania takie jak biegunka, luźne stolce, częste oddawanie stolca. d U niektórych pacjentów, głównie u tych, którzy w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Orladeyo przerwali leczenie androgenami, obserwowano podwyższone wyniki badań czynnościowych wątroby, które zwykle poprawiały się podczas kontynuacji leczenia berotralstatem lub po przerwaniu leczenia—. Należy unikać nagłego odstawiania androgenów bezpośrednio przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Orladeyo. Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Orladeyo oceniano w badaniach klinicznych w podgrupie 28 nastoletnich pacjentów w wieku od 12 do <18 lat o masie ciała co najmniej 40 kg.

CHPL leku Orladeyo, kapsułki twarde, 150 mg

Działania niepożądane

Profil bezpieczeństwa był zbliżony do tego obserwowanego u osób dorosłych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Orladeyo, kapsułki twarde, 150 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych nie odnotowano przypadków przedawkowania. Informacje dotyczące identyfikacji potencjalnych objawów przedmiotowych i podmiotowych przedawkowania nie są dostępne. W przypadku wystąpienia objawów należy stosować leczenie objawowe. Nie jest dostępna odtrutka.

CHPL leku Orladeyo, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki hematologiczne, leki stosowane w przypadku wrodzonego obrzęku naczynioruchowego, kod ATC: B06AC06 Mechanizm działania Berotralstat jest inhibitorem kalikreiny osoczowej. Kalikreina osoczowa to proteaza serynowa, która rozszczepia kininogen o wysokiej masie cząsteczkowej (ang. high-molecular-weight-kininogen, HMWK) i uwalnia bradykininę będącą silnym wazodylatatorem, który zwiększa przepuszczalność naczyniową. U pacjentów z HAE wynikającym z niedoboru lub nieprawidłowego działania C1-INH upośledzona jest prawidłowa regulacja aktywności kalikreiny osoczowej, co powoduje niekontrolowany wzrost aktywności tego enzymu w osoczu i uwalnianie bradykininy, co z kolei prowadzi do napadów HAE z obrzękiem (obrzękiem naczynioruchowym).

CHPL leku Orladeyo, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Elektrofizjologia serca Przy wartości C max w stanie stacjonarnym berotralstatu stosowanego w zalecanej dawce 150 mg raz na dobę średni skorygowany odstęp QT zwiększał się o 3,4 ms (górna granica 90% CI wynosząca 6,8 ms), co jest wartością niższą od wartości progowej (10 ms), która powinna wzbudzać obawy. W przypadku supraterapeutycznej dawki 450 mg raz na dobę ekspozycja w stanie stacjonarnym była czterokrotnie większa w porównaniu z zalecaną dawką 150 mg, a skorygowany odstęp QT zwiększał się średnio o 21,9 ms. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność berotralstatu określano w ramach wieloośrodkowego, randomizowanego, prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby w układzie grup równoległych z grupą kontrolną otrzymującą placebo badania NCT 03485911. Badanie NCT 03485911 W badaniu uczestniczyło 120 pacjentów (114 dorosłych i 6 dzieci w wieku od 12 lat) z HAE typu I albo II, u których w ciągu pierwszych 8 tygodni okresu wstępnego wystąpiły co najmniej dwa potwierdzone przez badacza napady i którzy przyjęli co najmniej jedną dawkę badanego leczenia.

CHPL leku Orladeyo, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dziewięciu pacjentów było w wieku ≥65 lat. Pacjentów randomizowano w stosunku 1:1:1 do jednej z trzech równoległych grup leczenia (berotralstat 110 mg, berotralstat 150 mg albo placebo, podawane doustnie raz na dobę z jedzeniem) ze stratyfikacją na podstawie wyjściowej częstości napadów oraz uczestniczyli w 24-tygodniowym okresie leczenia. Łącznie 81 pacjentów otrzymało w ramach 24-tygodniowego okresu leczenia co najmniej jedną dawkę berotralstatu. Ogółem 66% pacjentów stanowiły kobiety, 93% pacjentów było rasy kaukaskiej, a średni wiek wyniósł 41,6 roku. 74% pacjentów zgłaszało występowanie napadów obrzęku naczynioruchowego z zajęciem krtani, a 75% pacjentów długotrwale stosowało leczenie profilaktyczne. Mediana częstości napadów w prospektywnym okresie wstępnym (wyjściowa częstość napadów) wynosiła 2,9 napadu miesięcznie. U 70% włączonych pacjentów wyjściowa częstość napadów wynosiła ≥2 napadów na miesiąc.

CHPL leku Orladeyo, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Przed przystąpieniem do badania pacjenci przerywali stosowanie innych produktów leczniczych stosowanych w profilaktyce HAE. Wszyscy pacjenci mogli jednak doraźnie stosować produkty lecznicze w przypadku przełomowych napadów HAE. U pacjentów leczonych berotralstatem w 51,4% przypadków przełomowych napadów zastosowano leczenie C1-INH (patrz punkt 4.4). Jednoczesne zastosowanie C1-INH i berotralstatu nie skutkowało żadnymi możliwymi do zidentyfikowania działaniami niepożądanymi. Podczas 24-tygodniowego okresu produkt leczniczy Orladeyo 150 mg powodował statystycznie istotny i klinicznie znaczący spadek częstości występowania napadów HAE w porównaniu z placebo w populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem (ang. Intent-to-Treat, ITT), analizowanej w ramach pierwszorzędowego punktu końcowego, jak przedstawiono w tabeli 2.

CHPL leku Orladeyo, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Procentowy spadek częstości występowania napadów HAE był większy w przypadku produktu leczniczego Orladeyo 150 mg niż w przypadku placebo, niezależnie od częstości występowania napadów w okresie wstępnym. Tabela 2. Spadek częstości występowania napadów HAE w populacji ITT otrzymującej berotralstat 150 mg

CHPL leku Orladeyo, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wynik	Berotralstat 150 mg(n=40)	Placebo(n=40a)
Częstość w 28-dniowym okresie	Procentowy spadek w porównaniu z placebo(95% CI)	Wartość p	Częstość w 28-dniowym okresie
Częstość napadów HAE	1,31	44,2% (23,0;59,5)	<0,001	2,35

CHPL leku Orladeyo, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Jeden pacjent w analizowanej populacji ITT został zrandomizowany do grupy placebo, ale nie był leczony. Zmniejszenie częstości występowania napadów utrzymywało się w 24-tygodniowym okresie, jak pokazano na ryc. 1. Rycina 1. Częstość napadów HAE na miesiąc w 24-tygodniowym okresie leczenia berotralstatem berotralstat 150 mg placebo

CHPL leku Orladeyo, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Orladeyo, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średnia (+/- SEM) częstość potwierdzonych przez badacza napadów (napadów na miesiąc) 150 mg (n=40) albo placebo (n=40)

CHPL leku Orladeyo, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punktwyjściowy	1	2	3	4	5	6
					Miesiąc
berotralstat 150 mg	N =	40	37	37	37	37	37	37

CHPL leku Orladeyo, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Placebo

N =

39

39

38

37

36

34

34

CHPL leku Orladeyo, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

SEM: błąd standardowy średniej U 58% pacjentów otrzymujących berotralstat 150 mg wystąpił spadek o ≥50% częstości napadów HAE w porównaniu z wartościami wyjściowymi, podczas gdy u pacjentów otrzymujących placebo taki spadek zaobserwowano u 25% pacjentów. Produkt leczniczy Orladeyo 150 mg zmniejszał częstość napadów HAE wymagających standardowego leczenia ostrych napadów o 49,2% (95% CI: 25,5%; 65,4%) w porównaniu z placebo (częstość w 28-dniowym okresie: 1,04 vs 2,05). Jakość życia związana ze stanem zdrowia U pacjentów otrzymujących berotralstat 150 mg następowała poprawa w zakresie wyniku całkowitego w kwestionariuszu oceny jakości życia u pacjentów z obrzękiem naczynioruchowym (AE-QoL) i wyników dotyczących poszczególnych domen (funkcjonowanie, zmęczenie/nastrój, lęk/wstyd i odżywianie) w porównaniu z grupą otrzymującą placebo, jak przedstawiono w tabeli 3. Spadek wyniku o 6 punktów jest uznawany za znaczącą klinicznie poprawę.

CHPL leku Orladeyo, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Największą poprawę obserwowano w przypadku wyniku dotyczącego funkcjonowania. Tabela 3. Zmiana wyniku AE-QoL* – berotralstat w porównaniu z placebo w 24. tygodniu

CHPL leku Orladeyo, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Średnia najmniejszych kwadratów (LS) zmiany (SE) w 24. tygodniuw porównaniu z punktem wyjściowym	Średnia LS różnicy w porównaniu z placebo (95% CI)
Berotralstat 150 mg	Placebo
Wynik całkowity AE-QoL	-14,6 (2,6)	-9,7 (2,6)	-4,90(-12,23; 2,43)
Wynik dotyczący funkcjonowania	-19,5 (3,4)	-10,4 (3,4)	-9,10(-18,58; 0,38)
Wynik dotyczący zmęczenia/nastroju	-11,3 (3,2)	-9,2 (3,3)	-2,16(-11,35; 7,03)
Wynik dotyczący lęku/wstydu	-15,4 (3,2)	-10,5 (3,3)	-4,96(-14,05; 4,13)
Wynik dotyczący odżywiania	-8,8 (3,0)	-6,1 (3,1)	-2,68(-11,27; 5,92)

CHPL leku Orladeyo, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

AE-QoL = kwestionariusz oceny jakości życia u pacjentów z obrzękiem naczynioruchowym, CI = przedział ufności, LS = metoda najmniejszych kwadratów, SE = błąd standardowy. * Niższe wyniki oznaczają poprawę jakości życia (zmniejszenie upośledzenia). Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego Orladeyo oceniano u 28 nastoletnich pacjentów w wieku od 12 do <18 lat w obu badaniach. Profil bezpieczeństwa stosowania i częstość występowania napadów w trakcie badania były zbliżone do tych obserwowanych u osób dorosłych. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności berotralstatu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 12 lat. Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Orladeyo w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu wrodzonego obrzęku naczynioruchowego w zakresie zapobiegania napadom u pacjentów z wrodzonym obrzękiem naczynioruchowym (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Orladeyo, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym 150 mg berotralstatu raz na dobę wartość C max oraz pole powierzchni pod krzywą dla odstępu między dawkami (AUC tau ) wynoszą odpowiednio 158 ng/ml (zakres: 110 do 234 ng/ml) i 2 770 ng*h/ml (zakres: 1 880 do 3 790 ng*h/ml). Farmakokinetyka berotralstatu u pacjentów z HAE jest zbliżona do farmakokinetyki u osób zdrowych. Ekspozycja na berotralstat (C max i AUC) zwiększa się bardziej niż proporcjonalnie do dawki, a stan stacjonarny jest osiągany między 6. a 12. dniem. Wpływ pokarmu Nie zauważono różnic w wartościach C max i AUC berotralstatu w przypadku podawania go z tłustym posiłkiem . Jednak mediana t max była wydłużona o 3 godziny, tj. wzrastała od 2 godzin (na czczo) do 5 godzin (po posiłku; zakres: 1 do 8 godzin). Berotralstat należy przyjmować z jedzeniem w celu ograniczenia zdarzeń niepożądanych dotyczących przewodu pokarmowego. Dystrybucja Wiązanie z białkami osocza wynosi około 99%.

CHPL leku Orladeyo, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu pojedynczej dawki 300 mg radioznakowanego berotralstatu stosunek stężenia we krwi do stężenia w osoczu wynosił około 0,92. W stanie stacjonarnym średnia geometryczna (%CV) Vd/F wynosiła 3 123 l (40%) dla berotralstatu 150 mg raz na dobę. Metabolizm Berotralstat jest metabolizowany przez CYP2D6 i CYP3A4 z niewielką przemianą materii w warunkach in vitro . Po doustnym podaniu pojedynczej dawki 300 mg radioznakowanego berotralstatu, berotralstat stanowił 34% całkowitej radioaktywności osocza z 8 metabolitami, z których każdy stanowił 1,8 do 7,8% całkowitej radioaktywności. Budowa 5 z 8 metabolitów jest znana. Nie wiadomo, czy metabolity są farmakologicznie czynne. Berotralstat 150 mg raz na dobę jest umiarkowanym inhibitorem CYP2D6 i CYP3A4 oraz słabym inhibitorem CYP2C9. Berotralstat nie jest inhibitorem CYP2C19. Berotralstat w dawce dwukrotnie większej od zalecanej jest słabym inhibitorem P-gp i nie jest inhibitorem BCRP.

CHPL leku Orladeyo, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja Po podaniu pojedynczej dawki 150 mg mediana okresu półtrwania berotralstatu wynosiła około 93 godzin (zakres: 39 do 152 godziny). Po doustnym podaniu pojedynczej dawki 300 mg radioznakowanego berotralstatu około 9% było wydalane z moczem (3,4% w postaci niezmienionej; zakres: 1,8 do 4,7%), a 79% z kałem. Dodatkowe analizy wykazały, że około 50% frakcji odzyskanej z kału stanowił niezmieniony berotralstat. Szczególne grupy pacjentów Populacyjne analizy farmakokinetyki wykazały, że wiek, płeć ani rasa nie miały znaczącego wpływu na farmakokinetykę berotralstatu. Masę ciała zidentyfikowano jako zmienną towarzyszącą opisującą zmienność klirensu i objętości dystrybucji, ze wzrostem ekspozycji (AUC i C max ) u pacjentów o mniejszej masie ciała. Różnicy tej nie uznaje się jednak za istotną klinicznie i w żadnej z grup demograficznych nie zaleca się dostosowywania dawki.

CHPL leku Orladeyo, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dzieci i młodzież Na podstawie populacyjnych analiz farmakokinetyki, uwzględniających dzieci i młodzież w wieku od 12 do <18 lat o masie ciała co najmniej 40 kg, ekspozycja w stanie stacjonarnym po doustnym podaniu 150 mg berotralstatu raz na dobę była nieznacznie większa (o 29%) w porównaniu z ekspozycją u osób dorosłych, a szacowana średnia geometryczna (CV%) AUC tau wynosiła 2 515 (38,6) ng*h/ml. Różnicy tej nie uznano jednak za istotną klinicznie i w grupie dzieci i młodzieży od 12 do <18 lat o masie ciała co najmniej 40 kg nie zaleca się dostosowywania dawki. Zaburzenia czynności nerek Badano farmakokinetykę pojedynczej, podawanej doustnie dawki 200 mg berotralstatu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR poniżej 30 ml/min). W porównaniu z równoległą kohortą pacjentów z prawidłową czynnością nerek (eGFR powyżej 90 ml/min) wartość C max była większa o 39%, ale nie obserwowano różnic w wartości AUC.

CHPL leku Orladeyo, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek nie jest wymagane dostosowanie dawki produktu leczniczego. Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek mogą być narażeni na ryzyko wystąpienia wydłużenia odstępu QT. Zaleca się unikanie stosowania berotralstatu u tych pacjentów. Nie badano farmakokinetyki berotralstatu u pacjentów z niewydolnością nerek, którzy wymagają hemodializy. Biorąc pod uwagę duży stopień wiązania berotralstatu z białkami osocza, jest mało prawdopodobne, aby był on usuwany na drodze hemodializy. Zaburzenia czynności wątroby Badano farmakokinetykę pojedynczej doustnie dawki 150 mg berotralstatu u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasy A, B lub C w skali Childa-Pugha). W porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby farmakokinetyka berotralstatu nie ulegała zmianie.

CHPL leku Orladeyo, kapsułki twarde, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby wartość C max wzrastała o 77%, a wartość AUC 0–∞ o 78%. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby wartość C max wzrastała o 27%, a wartość AUC 0–∞ zmniejszała się o 6%. Szacowany wzrost średniej wartości QTcF u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby wynosił maksymalnie 8,8 ms (dwustronna 90% UB 13,1 ms). Należy unikać stosowania berotralstatu u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasy B lub C w skali Childa-Pugha). Pacjenci w podeszłym wieku Nie badano stosowania berotralstatu u pacjentów w wieku powyżej 75 lat, nie oczekuje się jednak, aby wiek miał wpływ na ekspozycję na berotralstat.

CHPL leku Orladeyo, kapsułki twarde, 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W nieklinicznych badaniach toksyczności przewlekłej po podaniu wielokrotnym obserwowano występowanie fosfolipidozy (występowanie spienionych, zwakuolizowanych makrofagów) w wątrobie szczurów (pod mikroskopem elektronowym) i podejrzewano jej występowanie w wątrobie, jelicie cienkim, płucach, śledzionie i tkance limfatycznej szczurów oraz małp przy znaczącej klinicznie ekspozycji. Znaczenie kliniczne tej obserwacji jest nieznane. W 2-letnim (całożyciowym) badaniu na szczurach obserwowano degenerację/nekrozę miocytów mięśni szkieletowych. Ekspozycja u szczurów, stosując dawkę, dla której nie obserwowano działania niepożądanego (ang. no observed adverse effect level, NOAEL), w przypadku tej obserwacji była 4,5-krotnie większa niż ekspozycja osiągana (w oparciu o wartość AUC) przy stosowanej klinicznie dawce 150 mg berotralstatu.

CHPL leku Orladeyo, kapsułki twarde, 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących genotoksyczności, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie obserwowano wzrostu liczby guzów w 6-miesięcznym badaniu na transgenicznych myszach Th rasH2. Ekspozycja w tym badaniu działania rakotwórczego u myszy była 10-krotnie większa niż ekspozycja osiągana (w oparciu o wartość AUC) przy stosowanej klinicznie dawce 150 mg berotralstatu. W 2-letnim (całożyciowym) badaniu stwierdzono występowanie rzadkich mięsaków podścieliskowych i niezróżnicowanych mięsaków skóry u szczurów, którym podawano berotralstat przy ekspozycji 4,5-krotnie większej niż ekspozycja osiągana (w oparciu o wartość AUC) przy stosowanej klinicznie dawce 150 mg berotralstatu. Obserwacje te są nierozstrzygające, a częstość występowania zmian była nieznacznie większa niż w grupach kontrolnych. Znaczenie kliniczne tej obserwacji jest nieznane. U szczurów i królików berotralstat przenikał przez barierę krew-łożysko.

CHPL leku Orladeyo, kapsułki twarde, 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Przeprowadzono badanie rozwoju zarodkowo-płodowego u ciężarnych samic szczura, którym podawano berotralstat przy ekspozycji 9,7-krotnie większej niż ekspozycja osiągana (w oparciu o wartość AUC) przy stosowanej klinicznie dawce 150 mg berotralstatu. W badaniu nie stwierdzono szkodliwego działania na rozwijający się płód. Nie przeprowadzono drugiego badania rozwoju zarodkowo-płodowego u właściwych gatunków innych niż gryzonie. Berotralstat wykrywano w osoczu osesków szczurzych w 14. dniu karmienia w ilości odpowiadającej w przybliżeniu 5% stężenia w osoczu matki. Berotralstat nie miał wpływu na zachowania reprodukcyjne ani na płodność samców i samic szczura, stosując 2,9-krotnie większe dawki (na podstawie wartości mg/m 2 ) od stosowanej klinicznie dawki 150 mg berotralstatu.

CHPL leku Orladeyo, kapsułki twarde, 150 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Wypełnienie kapsułki Krospowidon (typ A) Magnezu stearynian Krzemionka koloidalna bezwodna Skrobia, wstępnie żelowana Osłonka kapsułki Żelatyna Tytanu dwutlenek (E 171) Indygokarmin (E 132) Żelaza tlenek, czarny (E 172) Żelaza tlenek, czerwony (E 172) Tusz drukarski Żelaza tlenek, czarny (E 172) Potasu wodorotlenek Szelak Glikol propylenowy (E 1520) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 4 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry PCTFE/PVC-Aluminium w pudełku tekturowym, 7 kapsułek w każdym blistrze Wielkość opakowania: 28 lub 98 kapsułek twardych 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Firazyr, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Firazyr 30 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda ampułko-strzykawka o pojemności 3 ml zawiera octan ikatybantu w ilości odpowiadającej 30 mg ikatybantu. Każdy ml roztworu zawiera 10 mg ikatybantu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań. Roztwór jest przezroczystym i bezbarwnym płynem.

CHPL leku Firazyr, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Firazyr jest wskazany w leczeniu objawowym ostrych napadów dziedzicznego obrzęku naczynioruchowego (ang. hereditary angioedema ; HAE) u osób dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku 2 lat i starszych z niedoborem inhibitora esterazy C1.

CHPL leku Firazyr, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Firazyr jest przeznaczony do stosowania pod kontrolą pracownika służby zdrowia. Dawkowanie Dorośli Zalecana dawka dla dorosłych to jedno wstrzyknięcie podskórne produktu Firazyr 30 mg. W większości przypadków jedno wstrzyknięcie produktu Firazyr jest wystarczające do leczenia napadu. W przypadku niewystarczającego ustąpienia lub nawrotu objawów po 6 godzinach można wykonać drugie wstrzyknięcie produktu Firazyr. Jeżeli drugie wstrzyknięcie nie spowoduje wystarczającego ustąpienia objawów lub w przypadku zaobserwowania nawrotu objawów, po dalszych 6 godzinach można wykonać trzecie wstrzyknięcie produktu Firazyr. Nie należy wykonywać więcej niż 3 wstrzyknięcia produktu Firazyr w okresie 24 godzin. W badaniach klinicznych nie podawano więcej niż 8 wstrzyknięć produktu Firazyr na miesiąc. Dzieci i młodzież Zalecaną dawkę produktu Firazyr na podstawie masy ciała dla dzieci i młodzieży (w wieku od 2 do 17 lat) podano w tabeli 1, poniżej.

CHPL leku Firazyr, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Dawkowanie

Tabela 1: Schemat dawkowania dla dzieci i młodzieży

CHPL leku Firazyr, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Dawkowanie

Masa ciała	Dawka (objętość roztworu)
12 kg do 25 kg	10 mg (1,0 ml)
26 kg do 40 kg	15 mg (1,5 ml)
41 kg do 50 kg	20 mg (2,0 ml)
51 kg do 65 kg	25 mg (2,5 ml)
>65 kg	30 mg (3,0 ml)

CHPL leku Firazyr, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Dawkowanie

W badaniu klinicznym podawano nie więcej niż jedno wstrzyknięcie produktu Firazyr na jeden atak HAE. Brak zaleceń dotyczących schematu podawania produktu leczniczego u dzieci w wieku poniżej 2 lat lub dzieci o masie ciała ≤12 kg, ponieważ nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności w tej grupie pacjentów. Pacjenci w podeszłym wieku Informacje na temat stosowania produktu leczniczego u pacjentów w wieku powyżej 65 lat są ograniczone. U pacjentów w podeszłym wieku wykazano wzrost ekspozycji systemowej na ikatybant. Znaczenie tej obserwacji dla bezpieczeństwa produktu leczniczego Firazyr jest nieznane (patrz punkt 5.2). Niewydolność wątroby Nie jest konieczne korygowanie dawek u pacjentów z niewydolnością wątroby. Niewydolność nerek Nie jest konieczne korygowanie dawek u pacjentów z niewydolnością nerek. Sposób podawania Firazyr jest przeznaczony do podawania podskórnego, najlepiej w okolicy brzucha.

CHPL leku Firazyr, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Dawkowanie

Firazyr roztwór do wstrzykiwań należy wstrzykiwać powoli ze względu na podawaną objętość. Każda ampułko-strzykawka z produktem Firazyr jest przeznaczona wyłącznie do jednorazowego użycia. Więcej informacji dotyczących podawania produktu znajduje się w ulotce dla pacjenta. Podanie przez opiekuna/ samodzielne podanie Decyzję o rozpoczęciu podawania przez opiekuna lub samodzielnego podawania produktu Firazyr powinien podejmować wyłącznie lekarz mający doświadczenie w rozpoznawaniu i leczeniu dziedzicznego obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.4). Dorośli Firazyr może być podawany samodzielnie lub przez opiekuna wyłącznie po przeszkoleniu w technice wykonywania wstrzyknięć podskórnych, przeprowadzonym przez pracownika służby zdrowia. Dzieci i młodzież w wieku od 2 do 17 lat Firazyr może być podawany przez opiekuna wyłącznie po przeszkoleniu w technice wykonywania wstrzyknięć podskórnych, przeprowadzonym przez pracownika służby zdrowia.

CHPL leku Firazyr, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w pkt. 6.1.

CHPL leku Firazyr, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ataki w obrębie krtani Pacjenci z atakami w obrębie krtani, po wstrzyknięciu powinni być leczeni w odpowiedniej placówce służby zdrowia dopóki lekarz prowadzący nie uzna, że wypisanie pacjenta do domu jest bezpieczne. Choroba niedokrwienna serca W warunkach niedokrwienia może teoretycznie wystąpić pogorszenie czynności serca i spadek przepływu wieńcowego na skutek antagonistycznego działania produktu leczniczego na receptor bradykininy typu 2. Dlatego należy zachować ostrożność przy podawaniu produktu Firazyr pacjentom z ostrą chorobą niedokrwienną serca lub niestabilną dusznicą bolesną (patrz punkt 5.3). Udar Choć istnieją dowody na korzystny wpływ blokady receptora B2 bezpośrednio po udarze, to jednak istnieje teoretyczna możliwość, że ikatybant może osłabiać korzystne w późnej fazie neuroprotekcyjnej działania bradykininy.

CHPL leku Firazyr, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

W związku z tym należy zachować ostrożność przy podawaniu ikatybantu pacjentom w okresie kilku tygodni po udarze. Podanie przez opiekuna / samodzielne podanie U pacjentów, którzy nigdy wcześniej nie otrzymywali produktu Firazyr, pierwsze podanie należy wykonać w placówce medycznej lub pod kontrolą lekarza. W przypadku niedostatecznego złagodzenia lub nawrotu objawów po samodzielnym podaniu lub podaniu przez opiekuna zaleca się, aby pacjent zgłosił się lub opiekun zgłosił pacjenta do lekarza. Osobom dorosłym kolejne dawki, które mogą konieczne przy tym samym ataku należy podawać w placówce służby zdrowia (patrz punkt 4.2). Brak danych dotyczących podawania kolejnych dawek w przypadku, gdy atak nie ustąpił po pierwszej dawce u młodzieży lub dzieci. Pacjenci, u których wystąpił atak w obrębie krtani, powinni zawsze zgłaszać się do lekarza i należy ich obserwować w placówce medycznej także po wstrzyknięciu produktu w domu.

CHPL leku Firazyr, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Zawartość sodu Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 miligramy) sodu na ampułko-strzykawkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”. Dzieci i młodzież Istnieją ograniczone dane dotyczące leczenia więcej niż jednego ataku HAE produktem Firazyr u dzieci i młodzieży.

CHPL leku Firazyr, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przewiduje się interakcji farmakokinetycznych pomiędzy lekami, dotyczących cytochromu CYP450 (patrz punkt 5.2). Nie badano równoczesnego podawania produktu Firazyr i inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE). Inhibitory ACE są przeciwwskazane u pacjentów z HAE ze względu na możliwość zwiększania poziomu bradykininy. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

CHPL leku Firazyr, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie są dostępne żadne dane kliniczne na temat stosowania ikatybantu podczas ciąży. Badania na zwierzętach wykazały wpływ na implantację w macicy i poród (patrz punkt 5.3), lecz potencjalne zagrożenia dla ludzi są nieznane. Firazyr można stosować podczas ciąży tylko wówczas, gdy potencjalne korzyści uzasadniają potencjalne zagrożenia dla płodu (np. w leczeniu potencjalnie zagrażających życiu napadów w obrębie krtani). Karmienie piersią Ikatybant przenika do mleka szczurów podczas laktacji w stężeniach podobnych do stężeń występujących we krwi matki. Nie wykryto działań w rozwoju pourodzeniowym młodych. Nie wiadomo, czy ikatybant przenika do mleka ludzkiego, lecz zaleca się, aby kobiety karmiące piersią, które zamierzają przyjąć produkt Firazyr, powstrzymały się od karmienia piersią przez 12 godzin po przyjęciu produktu leczniczego.

CHPL leku Firazyr, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność Zarówno u szczurów jak i u psów wielokrotne zastosowanie ikatybantu skutkowało wpływem na narządy płciowe. Ikatybant nie wykazuje wpływu na płodność samców myszy i szczurów (patrz punkt 5.3). W badaniu z udziałem 39 zdrowych mężczyzn i kobiet otrzymujących 30 mg co 6 godzin, 3 dawki co 3 dni, łącznie 9 dawek, zarówno u kobiet jak i u mężczyzn nie obserwowano klinicznie istotnych zmian w porównaniu do pomiaru początkowego w zakresie podstawowych stężeń hormonów układu rozrodczego i ich stężeń po stymulacji przez hormon uwalniający gonadotropinę. Nie obserwowano istotnego działania ikatybantu na stężenie progesteronu w fazie lutealnej i na funkcję lutealną oraz na długość cyklu miesiączkowego u kobiet oraz nie obserwowano istotnego działania ikatybantu na liczbę, ruchliwość i morfologię plemników u mężczyzn. Jest mało prawdopodobne, aby schemat dawkowania zastosowany w tym badaniu był utrzymany w warunkach klinicznych.

CHPL leku Firazyr, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Firazyr wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Po zastosowaniu produktu Firazyr obserwowano zmęczenie, letarg, senność i zawroty głowy. Objawy te mogą wystąpić w wyniku napadu HAE. Pacjentom należy zalecić, aby nie prowadzili pojazdów i nie obsługiwali maszyn, jeżeli odczuwają zmęczenie lub zawroty głowy.

CHPL leku Firazyr, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W badaniach klinicznych prowadzonych w celu rejestracji produktu 999 napadów HAE leczono produktem Firazyr w dawce 30 mg podawanym podskórnie przez pracownika służby zdrowia. Pracownik służby zdrowia podawał podskórnie Firazyr 129 zdrowym ochotnikom i 236 pacjentom z HAE. Niemal u wszystkich pacjentów, którzy byli leczeni ikatybantem podawanym podskórnie w badaniach klinicznych, wystąpiły reakcje w miejscu wstrzyknięcia (obejmujące podrażnienie skóry, obrzęk, ból, świąd, rumień, uczucie pieczenia). Reakcje te były zazwyczaj łagodne lub umiarkowane, przemijające i ustępowały bez dodatkowych interwencji. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Częstość występowania działań niepożądanych wymienionych w tabeli 1 zdefiniowano następująco: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000).

CHPL leku Firazyr, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Działania niepożądane

Wszystkie działania niepożądane odnotowane po wprowadzeniu produktu do obrotu zapisane są kursywą. Tabela 2: Działania niepożądane zgłaszane po zastosowaniu ikatybantu

CHPL leku Firazyr, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów (kategoria częstości występowania)	Zalecany termin
Zaburzenia układu nerwowego
(Często, ≥1/100 do <1/10)	Zawroty głowy Bóle głowy
Zaburzenia żołądka i jelit
(Często, ≥1/100 do <1/10)	Nudności
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
(Często, ≥1/100 do <1/10)(Częstość nieznana)	Wysypka Rumień ŚwiądPokrzywka
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
(Bardzo często, ≥1/10)	Odczyny w miejscu wstrzyknięcia*
(Często, ≥1/100 do <1/10)	Gorączka
Badania diagnostyczne
(Często, ≥1/100 do <1/10)	Zwiększenie stężenia transaminaz
* Zasinienie w miejscu wstrzyknięcia, krwiak w miejscu wstrzyknięcia, pieczenie w miejscu wstrzyknięcia, rumień w miejscu wstrzyknięcia, niedoczulica w miejscu wstrzyknięcia, podrażnienie w miejscu wstrzyknięcia, drętwienie w miejscu wstrzyknięcia, obrzęk w miejscu wstrzyknięcia, ból w miejscu wstrzyknięcia, uczucie ucisku w miejscu wstrzyknięcia, świąd w miejscu wstrzyknięcia, opuchlizna w miejscu wstrzyknięcia, pokrzywka w miejscu wstrzyknięcia oraz uczucie ciepła w miejscu wstrzyknięcia.

CHPL leku Firazyr, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Działania niepożądane

Dzieci i młodzież Łącznie 32 pacjentów z tej populacji (8 dzieci w wieku od 2 do 11 lat i 24 pacjentów dorastających w wieku od 12 do 17 lat) z HAE włączono do leczenia ikatybantem w badaniach klinicznych. Trzydziestu jeden pacjentów otrzymało pojedynczą dawkę ikatybantu, a jeden z pacjentów (pacjent dorastający) otrzymał ikatybant na dwa ataki (łącznie dwie dawki). Firazyr podano we wstrzyknięciu podskórnym w dawce 0,4 mg na kg masy ciała i nie więcej niż 30 mg w dawce. U większości pacjentów tej populacji leczonych ikatybantem podawanym podskórnie wystąpiły reakcje w miejscu podania, takie jak: rumień, obrzęk, pieczenie, ból i świąd skóry. Reakcje te były łagodne lub umiarkowanie ciężkie oraz odpowiadały reakcjom obserwowanym u dorosłych. U dwóch pacjentów z tej populacji wystąpiły ciężkie reakcje w miejscu podania, które całkowicie ustąpiły w ciągu 6 godzin. Reakcje te to rumień, obrzęk, pieczenie i uczucie ciepła.

CHPL leku Firazyr, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Działania niepożądane

Podczas badań klinicznych nie obserwowano istotnych klinicznie zmian w hormonach płciowych. Opis wybranych działań niepożądanych Immunogenność W rzadkich wypadkach obserwowano przejściową obecność przeciwciał przeciwko ikatybantowi w kontrolowanych badaniach fazy III przy wielokrotnym podawaniu produktu leczniczego u dorosłych. U wszystkich pacjentów utrzymywała się skuteczność leczenia. U jednego pacjenta leczonego produktem Firazyr stwierdzono obecność przeciwciał przeciwko ikatybantowi przed rozpoczęciem leczenia i po jego zakończeniu. Pacjenta poddawano obserwacji przez 5 miesięcy, a w kolejnych próbkach nie wykazano obecności przeciwciał przeciw ikatybantowi. Nie zgłaszano przypadków nadwrażliwości i reakcji anafilaktycznych podczas leczenia produktem Firazyr. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

CHPL leku Firazyr, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Działania niepożądane

Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Firazyr, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie ma dostępnych informacji klinicznych na temat przedawkowania. Podana dożylnie dawka 3,2 mg/kg (około 8-krotnie przekraczająca dawkę terapeutyczną) powodowała przemijający rumień, świąd, uderzenia gorąca lub hipotonię u zdrowych osób. Interwencja terapeutyczna nie była konieczna.

CHPL leku Firazyr, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: pozostałe środki hematologiczne; leki stosowane w dziedzicznym obrzęku naczynioruchowym; kod ATC: B06AC02. Mechanizm działania HAE (choroba autosomalna dominująca) jest wywołany przez brak lub zaburzenia czynności inhibitora esterazy C1. Napadom HAE towarzyszy wzrost uwalniania bradykininy, która jest kluczowym mediatorem w rozwoju objawów klinicznych. HAE przejawia się w postaci przemijających napadów obrzęku podskórnego i (lub) podśluzówkowego, obejmującego górne drogi oddechowe, skórę i przewód pokarmowy. Napad zwykle trwa 2 do 5 dni. Ikatybant jest selektywnym, kompetycyjnym antagonistą receptora bradykininy typu 2 (B2). Jest to syntetyczny dekapeptyd o strukturze podobnej do bradykininy, lecz zawierający 5 aminokwasów niebiałkogennych. W przebiegu HAE bradykinina występująca w zwiększonym stężeniu jest kluczowym mediatorem w rozwoju objawów klinicznych.

CHPL leku Firazyr, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Działanie farmakodynamiczne U zdrowych, młodych osób ikatybant podawany w dawkach 0,8 mg/kg przez 4 godziny, 1,5 mg/kg/dobę lub 0,15 mg/kg/dobę przez 3 dni zapobiegał indukowanej bradykininą hipotonii, rozszerzeniu naczyń i odruchowej tachykardii. Wykazano, że ikatybant jest kompetycyjnym antagonistą w warunkach, gdy dawkę bradykininy w teście prowokacji zwiększono 4-krotnie. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosow ania Dane na temat skuteczności uzyskano we wstępnym, otwartym badaniu fazy II oraz w trzech kontrolowanych, badaniach fazy III. Badania kliniczne FAST-1 i FAST-2 były randomizowanymi kontrolowanymi badaniami fazy III, z zastosowaniem podwójnie ślepej próby przy użyciu identycznego schematu badania, z wyjątkiem porównawczego produktu leczniczego (w jednym z badań stosowano kwas traneksamowy podawany doustnie, jako porównawczy produkt leczniczy i w jednym z badań grupa kontrolna otrzymywała placebo).

CHPL leku Firazyr, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Łącznie 130 pacjentów zrandomizowano do grup otrzymujących dawkę 30 mg ikatybantu (63 pacjentów) lub porównawczy produkt leczniczy (kwas traneksamowy – 38 pacjentów albo placebo – 29 pacjentów). Kolejne epizody HAE leczono w badaniu dodatkowym prowadzonym metodą otwartą. Pacjenci z objawami obrzęku naczynioruchowego krtani otrzymywali ikatybant w sposób niezaślepiony. W badaniach fazy III pierwszorzędowym kryterium oceny skuteczności był czas do zmniejszenia nasilenia objawów ocenianego na wizualnej skali analogowej (VAS). Wyniki dotyczące skuteczności tych badań przedstawiono w tabeli 3. Badanie FAST-3 było randomizowanym kontrolowanym badaniem, prowadzonym w grupach równoległych z udziałem 98 dorosłych pacjentów z medianą wieku wynoszącą 36 lat. Pacjentów zrandomizowano do grup otrzymujących 30 mg ikatybantu lub placebo, podawanych we wstrzyknięciu podskórnym.

CHPL leku Firazyr, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W podgrupie pacjentów w tym badaniu wystąpiły ostre napady HAE podczas przyjmowania androgenów, leków przeciwfibrynolitycznych lub inhibitorów C1. Pierwszorzędowym kryterium oceny był czas do zmniejszenia nasilenia objawów oceniany przy użyciu 3-stopniowej złożonej wizualnej skali analogowej (VAS-3), składającej się z oceny obrzęku skóry, bólu skóry i bólu brzucha. Wyniki dotyczące skuteczności badania FAST-3 przedstawiono w tabeli 4. W tych badaniach u pacjentów otrzymujących ikatybant odnotowano krótszą medianę czasu do zmniejszenia nasilenia objawów (odpowiednio 2,0, 2,5 i 2,0 godziny) w porównaniu z kwasem traneksamowym (12,0 godzin) i placebo (4,6 i 19,8 godziny). Efekt leczenia ikatybantem potwierdzono w drugorzędowych kryteriach oceny skuteczności. W zintegrowanej analizie powyższych kontrolowanych badań fazy III czas do zmniejszenia nasilenia objawów i czas do zmniejszenia nasilenia głównego objawu był podobny niezależnie od grupy wiekowej, płci, rasy, masy ciała lub stosowania androgenów czy leków przeciwfibrynolitycznych przez pacjentów.

CHPL leku Firazyr, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Odpowiedź na leczenie utrzymywała się na stałym poziomie również w przypadku powtarzających się napadów w kontrolowanych badaniach fazy III. Łącznie 237 pacjentów leczono 1 386 dawkami ikatybantu 30 mg z powodu 1 278 napadów ostrego HAE. W pierwszych 15 napadach leczonych produktem Firazyr (1 114 dawek dla 1 030 napadów) średni czas do zmniejszenia nasilenia objawów był podobny we wszystkich napadach (od 2,0 do 2,5 godziny). W 92,4% takich napadów podawano jedną dawkę produktu Firazyr. Tabela 3. Wyniki dotyczące skuteczności badań FAST-1 i FAST-2

CHPL leku Firazyr, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Kontrolowane badanie kliniczne produktu FIRAZYR w porównaniu z kwasemtraneksamowym/placebo: wyniki dotyczące skuteczności
FAST-2	FAST-1
	ikatybant	kwas traneksamowy		ikatybant	placebo
Liczba pacjentów w populacji ITT	36	38	Liczba pacjentów w populacji ITT	27	29
Poziom wyjściowy –skala VAS (mm)	63,7	61,5	Poziom wyjściowy –skala VAS (mm)	69,3	67,7
Zmiana z poziomuwyjściowego w ciągu4 godzin	-41,6	-14,6	Zmiana z poziomuwyjściowego w ciągu 4 godzin	-44,8	23,5
Różnica międzymetodami leczenia(95% CI, wartość p)	-27,8 (-39,4; -16,2) p < 0,001	Różnica międzymetodami leczenia(95% CI, wartość p)	-23,3 (-37,1; -9,4) p = 0,002
Zmiana z poziomuwyjściowego w ciągu12 godzin	-54,0	-30,3	Zmiana z poziomuwyjściowego w ciągu 12 godzin	-54,2	-42,4
Różnica międzymetodami leczenia(95% CI, wartość p)	-24,1 (-33,6; -14,6) p < 0,001	Różnica międzymetodami leczenia(95% CI, wartość p)	-15,2 (-28,6; -1,7) p = 0,028
Mediana czasu do zmniejszenianasilenia objawów (godziny)		Mediana czasu do zmniejszenianasilenia objawów (godziny)
Wszystkie epizody (N = 74)	2,0	12,0	Wszystkie epizody (N = 56)	2,5	4,6
Częstość odpowiedzi(%, CI) po4 godzinach odrozpoczęcia leczenia			Częstość odpowiedzi(%, CI) po4 godzinach odrozpoczęcia leczenia
Wszystkie epizody (N = 74)	80,0(63,1; 91,6)	30,6(16,3; 48,1)	Wszystkie epizody (N = 56)	66,7(46,0; 83,5)	46,4(27,5; 66,1)
Mediana czasu do zmniejszenia nasilenia objawów: wszystkie objawy (godz.):Bóle brzucha Obrzęk skóry Bóle skóry	1,62,61,5	3,518,112,0	Mediana czasu do zmniejszenia nasilenia objawów: wszystkie objawy (godz.):Bóle brzucha Obrzęk skóry Bóle skóry	2,03,11,6	3,310,29,0
Mediana czasu do niemal całkowitego ustąpienia objawów(godziny)			Mediana czasu do niemal całkowitego ustąpienia objawów(godziny)
Wszystkie epizody (N = 74)	10,0	51,0	Wszystkie epizody (N = 56)	8,5	19,4

CHPL leku Firazyr, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Kontrolowane badanie kliniczne produktu FIRAZYR w porównaniu z kwasemtraneksamowym/placebo: wyniki dotyczące skuteczności
FAST-2	FAST-1
	ikatybant	kwas traneksamowy		ikatybant	placebo
Mediana czasu do ustąpienia objawów, według pacjenta(godziny)			Mediana czasu do ustąpienia objawów, według pacjenta(godziny)
Wszystkie epizody (N = 74)	0,8	7,9	Wszystkie epizody (N = 56)	0,8	16,9
Mediana czasu do ogólnej poprawy stanu pacjenta, według lekarza(godziny)			Mediana czasu do ogólnej poprawy stanu pacjenta, według lekarza(godziny)
Wszystkie epizody (N = 74)	1,5	6,9	Wszystkie epizody (N = 56)	1,0	5,7

CHPL leku Firazyr, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 4. Wyniki dotyczące skuteczności badania FAST-3

CHPL leku Firazyr, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki dotyczące skuteczności: FAST-3; faza kontrolowana – populacja ITT
Kryterium	Statystyka	Firazyr	Placebo	Wartość p
		(n = 43)	(n=45)
Pierwszorzędowe kryterium
Czas do zmniejszenia nasilenia objawów -- złożona VAS (godz.)	Mediana	2,0	19,8	< 0,001
Inne kryteria
Czas do zmniejszenia nasilenia pierwotnych objawów (godz.)	Mediana	1,5	18,5	< 0,001
Zmiana wyniku w złożonej skali VAS 2 godz. po podaniu produktu leczniczego	Średnia	-19,74	-7,49	< 0,001
Zmiana złożonego wskaźnikanasilenia objawów po 2 godzinach w ocenie pacjenta	Średnia	-0,53	-0,22	< 0,001
Zmiana złożonego wskaźnikanasilenia objawów po2 godzinach w ocenie badacza	Średnia	-0,44	-0,19	< 0,001
Czas do niemal całkowitego ustąpienia objawów (godz.)	Mediana	8,0	36,0	0,012
Czas do początkowej poprawy objawów w ocenie pacjenta (godz.)	Mediana	0,8	3,5	< 0,001

CHPL leku Firazyr, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki dotyczące skuteczności: FAST-3; faza kontrolowana – populacja ITT
Kryterium	Statystyka	Firazyr	Placebo	Wartość p
		(n = 43)	(n=45)
Czas do początkowej widocznej poprawy objawów w ocenie badacza (godz.)	Mediana	0,8	3,4	< 0,001

CHPL leku Firazyr, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Łącznie w powyższych kontrolowanych badaniach klinicznych fazy III leczono 66 pacjentów z napadami HAE dotyczącymi krtani. Wyniki były podobne jak u pacjentów z niekrtaniowymi napadami HAE pod względem czasu do zmniejszenia nasilenia objawów. Dzieci i młodzież Przeprowadzono otwarte, nierandomizowane badanie kliniczne z jedną grupą pacjentów (HGT-FIR-086), do którego włączono 32 pacjentów. Wszyscy pacjenci otrzymali co najmniej jedną dawkę ikatybantu (0,4 mg/ kg masy ciała do maksymalnie 30 mg w dawce) i większość z nich była monitorowana przez co najmniej 6 miesięcy. Jedenastu pacjentów było w fazie prepubertalnej a 21 pacjentów było w fazie pubertalnej lub postpubertalnej. Skuteczność produktu leczniczego obserwowano w grupie 22 pacjentów leczonych ikatybantem (11 pacjentów w fazie prepubertalnej i 11 w fazie pubertalnej lub postpubertalnej) podczas ataku HAE. Pierwszorzędowym kryterium skuteczności był czas do zmniejszenia nasilenia objawów (ang.

CHPL leku Firazyr, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

time to onset of symptom relief, TOSR) mierzony przy użyciu złożonego wskaźnika nasilenia objawów w ocenie badacza. Czas zmniejszenia nasilenia objawów określano jako czas (w godzinach) w jakim nastąpiła poprawa objawów o 20%. Ogółem mediana czasu do zmniejszenia nasilenia objawów wynosiła 1 godzinę (przedział ufności 95%, 1,0–1,1 godzin). W pierwszej godzinie po leczeniu nasilenie objawów zmniejszyło się u około 50% pacjentów a w drugiej godzinie po leczeniu u około 90% pacjentów. Ogółem mediana czasu do minimalnych objawów (najwcześniejszy czas po leczeniu, w którym objawy były łagodne lub nieobecne) wynosiła 1,1 godziny (przedział ufności 95%, 1,0–2,0 godzin).

CHPL leku Firazyr, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetyka ikatybantu została określona w badaniach z zastosowaniem produktu leczniczego podawanego zdrowym ochotnikom i pacjentom zarówno dożylnie, jak i podskórnie. Profil farmakokinetyczny ikatybantu u pacjentów z HAE jest podobny jak u zdrowych ochotników. Wchłanianie Po podaniu podskórnym bezwzględna biodostępność ikatybantu wynosi 97%. Czas do wystąpienia maksymalnego stężenia wynosi około 30 minut. Dystrybucja Objętość dystrybucji ikatybantu (Vss) wynosi około 20-25 l. Substancja wiąże się z białkami osocza w 44%. Metabolizm Ikatybant jest intensywnie metabolizowany przez enzymy proteolityczne do nieaktywnych metabolitów, które są wydalane głównie z moczem. Badania in vitro potwierdziły, że ikatybant nie jest rozkładany w oksydacyjnych szlakach metabolicznych i nie jest inhibitorem głównych izoenzymów cytochromu P450 (CYP) (CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4) oraz nie indukuje CYP 1A2 ani 3A4.

CHPL leku Firazyr, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja Ikatybant jest eliminowany głównie przez metabolizm, przy czym mniej niż 10% dawki jest wydalane z moczem w postaci niezmienionego produktu leczniczego. Klirens wynosi około 15-20 l/h i jest niezależny od dawki. Okres półtrwania w fazie eliminacji końcowej w osoczu wynosi około 1-2 godzin. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Dane sugerują występowanie związanego z wiekiem spadku klirensu prowadzącego do około 50-60% większej ekspozycji w grupie pacjentów w podeszłym wieku (75-80 lat) w porównaniu z pacjentami w wieku 40 lat. Płeć Dane sugerują, że nie ma różnicy w klirensie między kobietami a mężczyznami po uwzględnieniu różnic w masie ciała. Niewydolność wątroby i nerek Ograniczone dane sugerują, że ekspozycja na ikatybant nie jest uzależniona od niewydolności wątroby lub nerek. Rasa Istnieją ograniczone dane dotyczące skuteczności produktu leczniczego dla danej rasy.

CHPL leku Firazyr, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Dostępne dane dotyczące ekspozycji nie wykazują różnic pomiędzy rasą inną niż biała (n=40) i białą (n=132). Dzieci i młodzież Właściwości farmakokinetyczne ikatybantu określono u dzieci i młodzieży z HAE w badaniu HGT- FIR-086 (patrz punkt 5.1). Po pojedynczym podaniu podskórnym (0,4 mg/kg do maksymalnie 30 mg) czas potrzebny do osiągnięcia maksymalnego stężenia produktu leczniczego wynosi około 30 minut a pozorny okres półtrwania około 2 godzin. Nie obserwowano różnic w ekspozycji na ikatybant między pacjentami z HAE, u których wystąpił atak a pacjentami z HAE, u których atak nie wystąpił. Populacyjne modelowanie farmakokinetyczne przy użyciu danych dotyczących dorosłych oraz dzieci i młodzieży wykazało, że klirens ikatybantu związany jest z masą ciała. U dzieci i młodzieży z HAE odnotowano mniejsze wartości dla klirensu przy mniejszej masie ciała.

CHPL leku Firazyr, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Na podstawie modelowania w zakresie grupy wagowej przewidywana ekspozycja na ikatybant u dzieci i młodzieży z HAE (patrz punkt 4.2) jest niższa niż ekspozycja obserwowana w badaniach z udziałem dorosłych pacjentów z HAE.

CHPL leku Firazyr, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Przeprowadzono badania z podaniem wielokrotnych dawek trwające do 6 miesięcy u szczurów i do 9 miesięcy u psów. Zarówno u szczurów jak i u psów występowało zależne od dawki zmniejszenie stężeń krążących hormonów płciowych a wielokrotne podawanie ikatybantu powodowało odwracalne opóźnienie dojrzewania. W trwającym 9 miesięcy badaniu na psach maksymalna ekspozycja dobowa (AUC) przy poziomie bez widocznych działań niepożądanych (ang. NOAEL) wynosiła 2,3 raza więcej niż AUC u dorosłych ludzi po podaniu dawki podskórnej 30 mg. Wartość NOAEL nie była mierzalna w badaniu na szczurach, jednak wszystkie wyniki z tego badania wykazywały albo całkowicie, albo częściowo odwracalne działania u szczurów otrzymujących produkt leczniczy. W przypadku wszystkich dawek badanych u szczurów obserwowano przerost nadnerczy. Po przerwaniu podawania ikatybantu obserwowano cofnięcie przerostu nadnerczy. Kliniczne znaczenie działania na nadnercza nie jest znane.

CHPL leku Firazyr, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Ikatybant nie ma wpływu na płodność samców myszy (największa dawka 80,8 mg/kg/dobę) ani szczurów (największa dawka 10 mg/kg/dobę). W 2-letnim badaniu mającym na celu ocenę działań rakotwórczych ikatybantu u szczurów dzienne dawki dające poziom ekspozycji około dwukrotnie wyższy niż uzyskiwany po dawce terapeutycznej u ludzi nie miały wpływu na częstość występowania ani morfologię guzów. Wyniki nie wskazują na rakotwórcze działanie ikatybantu. Ikatybant nie wykazywał genotoksyczności w standardowym zestawie testów in vitro oraz in vivo . Ikatybant nie wykazywał działania teratogennego po podaniu we wstrzyknięciu podskórnym we wczesnej fazie rozwoju zarodkowego lub płodowego u szczurów (największa dawka 25 mg/kg/dobę) i u królików (największa dawka 10 mg/kg/dobę). Ikatybant jest silnym antagonistą bradykininy, w związku z czym leczenie z zastosowaniem dużych dawek tego produktu leczniczego może mieć wpływ na proces implantacji w macicy oraz późniejszą stabilność macicy we wczesnej fazie ciąży.

CHPL leku Firazyr, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Te działania dotyczące macicy przejawiają się także w późnej fazie ciąży, gdzie ikatybant wykazuje działanie tokolityczne, powodując opóźnienie porodu u szczurów, zwiększenie częstości zaburzeń u płodów oraz zgony okołoporodowe po zastosowaniu dużych dawek (10 mg/kg/dobę). W kluczowym badaniu toksyczności na młodych osobnikach szczurów przed osiągnięciem dojrzałości płciowej, którym podawano 3 mg/kg masy ciała na dobę przez 7 tygodni, obserwowano atrofię jąder i najądrzy; obserwowane wyniki badania mikroskopowego były częściowo odwracalne Podobne działania ikatybantu na tkankę narządów płciowych obserwowano u dojrzałych płciowo szczurów i psów. Obserwowane działania na tkankę były zgodne ze zgłoszonym działaniem na gonadotropiny i okazały się odwracalne podczas następującego okresu wolnego od podawania.

CHPL leku Firazyr, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Ikatybant nie powoduje żadnych zmian przewodzenia sercowego w warunkach in vitro (kanał hERG) ani in vivo u zdrowych psów oraz w różnych modelach psich (stymulacja komór, wysiłek fizyczny i podwiązanie naczyń wieńcowych), przy czym nie zaobserwowano żadnych zmian hemodynamicznych. W kilku modelach nieklinicznych wykazano, że ikatybant nasila indukowane niedokrwienie serca, choć nie wykazano w sposób spójny szkodliwego działania w przebiegu ostrego niedokrwienia.

CHPL leku Firazyr, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu chlorek Kwas octowy lodowaty (do ustalenia pH) Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Nie zamrażać. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 3 ml roztworu w ampułko-strzykawce (szkło typu I) o pojemności 3 ml z tłoczkiem (bromobutyl powlekany polimerem fluorowęglowym). Do opakowania dołączona jest igła podskórna (25G; 16 mm). Opakowanie zawierające jedną ampułko-strzykawkę z jedną igłą lub opakowanie zbiorcze zawierające trzy ampułko-strzykawki z trzema igłami. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Roztwór powinien być przezroczysty i bezbarwny oraz nie powinien zawierać widocznych cząstek.

CHPL leku Firazyr, roztwór do wstrzykiwań, 10 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Stosowanie u dzieci i młodzieży Zalecaną do podania dawkę otrzymuje się na podstawie masy ciała (patrz punkt 4.2). Jeśli wymagana dawka nie przekracza 30 mg (3 ml), należy użyć niżej podanego sprzętu do uzyskania i podania odpowiedniej dawki:  adapter (bliskie i (lub) dalsze złącze/połączenie żeńskie luer lock),  strzykawka 3 ml z podziałką (zalecana). Ampułko-strzykawka z ikatybantem i wszystkie inne części są przeznaczone wyłącznie do jednorazowego użycia. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Wszystkie igły i strzykawki należy umieścić w specjalnym pojemniku na ostre odpady medyczne.

CHPL leku Icatibant Accord, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 30 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Icatibant Accord 30 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda ampułko-strzykawka o pojemności 3 ml zawiera octan ikatybantu w ilości odpowiadającej 30 mg ikatybantu. Każdy ml roztworu zawiera 10 mg ikatybantu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań. Roztwór jest przezroczystym i bezbarwnym płynem, praktycznie bez ciał obcych. pH: 5,0‒6,0 Osmolalność: 280 do 340 mOsmol/kg

CHPL leku Icatibant Accord, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 30 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Icatibant Accord jest wskazany w leczeniu objawowym ostrych napadów dziedzicznego obrzęku naczynioruchowego (ang. hereditary angioedema ; HAE) u osób dorosłych, młodzieży i dzieciw wieku 2 lat i starszych z niedoborem inhibitora esterazy C1.

CHPL leku Icatibant Accord, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 30 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Icatibant Accord jest przeznaczony do stosowania pod kontrolą pracownika służby zdrowia. Dawkowanie Dorośli Zalecana dawka dla dorosłych to jedno wstrzyknięcie podskórne produktu Icatibant Accord 30 mg. W większości przypadków jedno wstrzyknięcie produktu Icatibant Accord jest wystarczające do leczenia napadu. W przypadku niewystarczającego ustąpienia lub nawrotu objawów po 6 godzinach można wykonać drugie wstrzyknięcie produktu Icatibant Accord. Jeżeli drugie wstrzyknięcie nie spowoduje wystarczającego ustąpienia objawów lub w przypadku zaobserwowania nawrotu objawów, po dalszych 6 godzinach można wykonać trzecie wstrzyknięcie produktu Icatibant Accord. Nie należy wykonywaćwięcej niż 3 wstrzyknięcia produktu Icatibant Accord w okresie 24 godzin. W badaniach klinicznych nie podawano więcej niż 8 wstrzyknięć produktu Icatibant Accord na miesiąc.

CHPL leku Icatibant Accord, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 30 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Zalecaną dawkę produktu Icatibant Accord na podstawie masy ciała dla dzieci i młodzieży (w wieku od 2 do 17 lat) podano w tabeli 1, poniżej. Tabela 1: Schemat dawkowania dla dzieci i młodzieży

CHPL leku Icatibant Accord, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 30 mg

Dawkowanie

Masa ciała	Dawka (objętość roztworu)
12 kg do 25 kg	10 mg (1,0 ml)
26 kg do 40 kg	15 mg (1,5 ml)
41 kg do 50 kg	20 mg (2,0 ml)
51 kg do 65 kg	25 mg (2,5 ml)
>65 kg	30 mg (3,0 ml)

CHPL leku Icatibant Accord, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 30 mg

Dawkowanie

W badaniu klinicznym podawano nie więcej niż jedno wstrzyknięcie produktu Icatibant Accord na jeden atak HAE. Brak zaleceń dotyczących schematu dawkowania produktu leczniczego u dzieci w wieku poniżej 2 lat lub dzieci o masie ciała ≤12 kg, ponieważ nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności w tej grupie pacjentów. Pacjenci w podeszłym wieku Informacje na temat stosowania produktu leczniczego u pacjentów w wieku powyżej 65 lat są ograniczone. U pacjentów w podeszłym wieku wykazano wzrost ekspozycji systemowej na ikatybant. Znaczenie tej obserwacji dla bezpieczeństwa produktu leczniczego Icatibant Accord jest nieznane (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne korygowanie dawek u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne korygowanie dawek u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Sposób podawania Icatibant Accord jest przeznaczony do podawania podskórnego, najlepiej w okolicy brzucha.

CHPL leku Icatibant Accord, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 30 mg

Dawkowanie

Icatibant Accord roztwór do wstrzykiwań należy wstrzykiwać powoli ze względu na podawaną objętość. Każda ampułko-strzykawka z produktem Icatibant Accord jest przeznaczona wyłącznie do jednorazowego użycia. Więcej informacji dotyczących podawania produktu znajduje się w ulotce dla pacjenta. Podanie przez opiekuna lub samodzielne podanie Decyzję o rozpoczęciu podawania przez opiekuna lub samodzielnego podawania produktu Icatibant Accord powinien podejmować wyłącznie lekarz mający doświadczenie w rozpoznawaniu i leczeniu dziedzicznego obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.4). Dorośli Icatibant Accord może być podawany samodzielnie lub przez opiekuna wyłącznie po przeszkoleniu w technice wykonywania wstrzyknięć podskórnych, przeprowadzonym przez pracownika służby zdrowia. Dzieci i młodzież w wieku od 2 do 17 lat Icatibant Accord może być podawany przez opiekuna wyłącznie po przeszkoleniu w technice wykonywania wstrzyknięć podskórnych, przeprowadzonym przez pracownika służby zdrowia.

CHPL leku Icatibant Accord, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 30 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie. 6.1.

CHPL leku Icatibant Accord, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Napady w obrębie krtani Pacjenci z napadami w obrębie krtani, po wstrzyknięciu powinni być leczeni w odpowiedniej placówce służby zdrowia dopóki lekarz prowadzący nie uzna, że wypisanie pacjenta do domu jest bezpieczne. Choroba niedokrwienna serca W warunkach niedokrwienia może teoretycznie wystąpić pogorszenie czynności serca i spadek przepływu wieńcowego na skutek antagonistycznego działania produktu leczniczego na receptor bradykininy typu 2. Dlatego należy zachować ostrożność przy podawaniu produktu Icatibant Accord pacjentom z ostrą chorobą niedokrwienną serca lub niestabilną dusznicą bolesną (patrz punkt 5.3). Udar Choć istnieją dowody na korzystny wpływ blokady receptora B2 bezpośrednio po udarze, to jednak istnieje teoretyczna możliwość, że ikatybant może osłabiać korzystne w późnej fazie neuroprotekcyjnej działania bradykininy.

CHPL leku Icatibant Accord, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

W związku z tym należy zachować ostrożność podczas podawania ikatybantu pacjentom w okresie kilku tygodni po udarze. Podanie przez opiekuna lub samodzielne podanie U pacjentów, którzy nigdy wcześniej nie otrzymywali produktu Icatibant Accord, pierwsze podanie należy wykonać w placówce medycznej lub pod kontrolą lekarza. W przypadku niedostatecznego złagodzenia lub nawrotu objawów po samodzielnym podaniu lub podaniu przez opiekuna zaleca się, aby pacjent zgłosił się lub opiekun zgłosił pacjenta do lekarza. Osobom dorosłym kolejne dawki, które mogą konieczne przy tym samym napadzie należy podawać w placówce służby zdrowia (patrz punkt 4.2). Brak danych dotyczących podawania kolejnych dawek w przypadku, gdy napad nie ustąpił po pierwszej dawce u młodzieży lub dzieci. Pacjenci, u których wystąpił napad w obrębie krtani, powinni zawsze zgłaszać się do lekarza i należy ich obserwować w placówce medycznej także po wstrzyknięciu produktu w domu.

CHPL leku Icatibant Accord, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

Zawartość sodu Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 miligramy) sodu na ampułko-strzykawkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”. Dzieci i młodzież Istnieją ograniczone dane dotyczące leczenia więcej niż jednego napadu HAE, produktem Icatibant Accord u dzieci i młodzieży.

CHPL leku Icatibant Accord, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 30 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przewiduje się interakcji farmakokinetycznych pomiędzy lekami, dotyczących cytochromu CYP450 (patrz punkt 5.2). Nie badano równoczesnego podawania produktu Icatibant Accord i inhibitorów konwertazy angiotensyny(ACE). Inhibitory ACE są przeciwwskazane u pacjentów z HAE ze względu na możliwość zwiększania poziomu bradykininy. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

CHPL leku Icatibant Accord, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 30 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie są dostępne żadne dane kliniczne na temat stosowania ikatybantu podczas ciąży. Badania na zwierzętach wykazały wpływ na implantację w macicy i poród (patrz punkt 5.3), lecz potencjalne zagrożenia dla ludzi są nieznane. Icatibant Accord można stosować podczas ciąży tylko wówczas, gdy potencjalne korzyści uzasadniają potencjalne zagrożenia dla płodu (np. w leczeniu potencjalnie zagrażających życiu napadów w obrębie krtani). Karmienie piersią Ikatybant przenika do mleka szczurów podczas laktacji w stężeniach podobnych do stężeń występujących we krwi matki. Nie wykryto działań w rozwoju pourodzeniowym młodych. Nie wiadomo, czy ikatybant przenika do mleka kobiet karmiących piersią, lecz zaleca się, aby kobiety karmiące piersią, które zamierzają przyjąć produkt Icatibant Accord, powstrzymały się od karmienia piersią przez 12 godzin od przyjęcia produktu leczniczego.

CHPL leku Icatibant Accord, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 30 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność Zarówno u szczurów jak i u psów wielokrotne zastosowanie ikatybantu skutkowało wpływem na narządy płciowe. Ikatybant nie wykazuje wpływu na płodność samców myszy i szczurów (patrz punkt 5.3). W badaniu z udziałem 39 zdrowych mężczyzn i kobiet otrzymujących 30 mg co 6 godzin, 3 dawki co 3 dni, łącznie 9 dawek, zarówno u kobiet jak i u mężczyzn nie obserwowano klinicznie istotnych zmian w porównaniu do pomiaru początkowego w zakresie podstawowych stężeń hormonów układu rozrodczego i ich stężeń po stymulacji przez hormon uwalniający gonadotropinę. Nie obserwowano istotnego działania ikatybantu na stężenie progesteronu w fazie lutealnej i na funkcję lutealną oraz na długość cyklu miesiączkowego u kobiet oraz nie obserwowano istotnego działania ikatybantu na liczbę, ruchliwość i morfologię plemników u mężczyzn. Jest mało prawdopodobne, aby schemat dawkowania zastosowany w tym badaniu był utrzymany w warunkach klinicznych.

CHPL leku Icatibant Accord, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 30 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Icatibant Accord wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Po zastosowaniu produktu Icatibant Accord obserwowano zmęczenie, letarg, senność i zawroty głowy. Objawy te mogą wystąpić w wyniku napadu HAE. Pacjentom należy zalecić, aby nie prowadzili pojazdów i nie obsługiwali maszyn, jeżeli odczuwają zmęczenie lub zawroty głowy.

CHPL leku Icatibant Accord, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 30 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania W badaniach klinicznych prowadzonych w celu rejestracji produktu 999 napadów HAE leczono produktem Icatibant Accord w dawce 30 mg podawanym podskórnie przez pracownika służby zdrowia. Pracownik służby zdrowia podawał podskórnie Icatibant Accord 129 zdrowym ochotnikom i 236 pacjentom z HAE. Niemal u wszystkich pacjentów, którzy byli leczeni ikatybantem podawanym podskórnie w badaniach klinicznych, wystąpiły reakcje w miejscu wstrzyknięcia (obejmujące podrażnienie skóry, obrzęk, ból, świąd, rumień, uczucie pieczenia). Reakcje te były zazwyczaj łagodne lub umiarkowane, przemijającei ustępowały bez dodatkowych interwencji. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Częstość występowania działań niepożądanych wymienionych w tabeli 1 zdefiniowano następująco: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000).

CHPL leku Icatibant Accord, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 30 mg

Działania niepożądane

Wszystkie działania niepożądane odnotowane po wprowadzeniu produktu do obrotu zapisane są kursywą. Tabela 2: Działania niepożądane zgłaszane po zastosowaniu ikatybantu

CHPL leku Icatibant Accord, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 30 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów(kategoria częstości występowania)	Zalecany termin
Zaburzenia układu nerwowego (Często, ≥1/100 do <1/10)	Zawroty głowy Bóle głowy
Zaburzenia żołądka i jelit(Często, ≥1/100 do <1/10)	Nudności
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej(Często, ≥1/100 do <1/10)(Częstość nieznana)	Wysypka Rumień Świąd Pokrzywka
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania(Bardzo często, ≥1/10) (Często, ≥1/100 do <1/10)	Odczyny w miejscu wstrzyknięcia* Gorączka*
Badania diagnostyczne(Często, ≥1/100 do <1/10)	Zwiększenie aktywności aminotransferaz
* Zasinienie w miejscu wstrzyknięcia, krwiak w miejscu wstrzyknięcia, pieczenie w miejscu wstrzyknięcia, rumień w miejscu wstrzyknięcia, niedoczulica w miejscu wstrzyknięcia, podrażnienie w miejscu wstrzyknięcia, drętwienie w miejscu wstrzyknięcia, obrzęk w miejscu wstrzyknięcia, ból w miejscu wstrzyknięcia, uczucie ucisku w miejscu wstrzyknięcia, świąd w miejscu wstrzyknięcia, opuchliznaw miejscu wstrzyknięcia, pokrzywka w miejscu wstrzyknięcia oraz uczucie ciepła w miejscu wstrzyknięcia.

CHPL leku Icatibant Accord, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 30 mg

Działania niepożądane

Dzieci i młodzież Łącznie 32 pacjentów z tej populacji (8 dzieci w wieku od 2 do 11 lat i 24 pacjentów dorastających w wieku od 12 do 17 lat) z HAE włączono do leczenia ikatybantem w badaniach klinicznych. Trzydziestu jeden pacjentów otrzymało pojedynczą dawkę ikatybantu, a jeden z pacjentów (pacjent dorastający) otrzymał ikatybant na dwa napady (łącznie dwie dawki). Icatibant podano we wstrzyknięciu podskórnym w dawce 0,4 mg na kg masy ciała i nie więcej niż 30 mg w dawce. U większości pacjentów tej populacji leczonych ikatybantem podawanym podskórnie wystąpiły reakcje w miejscu podania, takie jak: rumień, obrzęk, pieczenie, ból i świąd skóry. Reakcje te były łagodne lub umiarkowanie ciężkie oraz odpowiadały reakcjom obserwowanym u dorosłych. U dwóch pacjentów z tej populacji wystąpiły ciężkie reakcje w miejscu podania, które całkowicie ustąpiły w ciągu 6 godzin. Reakcje te to rumień, obrzęk, pieczenie i uczucie ciepła.

CHPL leku Icatibant Accord, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 30 mg

Działania niepożądane

Podczas badań klinicznych nie obserwowano istotnych klinicznie zmian w hormonach płciowych. Opis wybranych działań niepożądanych Immunogenność W rzadkich wypadkach obserwowano przejściową obecność przeciwciał przeciwko ikatybantowi w kontrolowanych badaniach fazy III po wielokrotnym podawaniu produktu leczniczego u dorosłych. U wszystkich pacjentów utrzymywała się skuteczność leczenia. U jednego pacjenta leczonego produktem Icatibant stwierdzono obecność przeciwciał przeciwko ikatybantowi przed rozpoczęciem leczenia i po jego zakończeniu. Pacjenta poddawano obserwacji przez 5 miesięcy, a w kolejnych próbkach nie wykazano obecności przeciwciał przeciw ikatybantowi. Nie zgłaszano przypadków nadwrażliwości i reakcji anafilaktycznych podczas leczenia produktem Icatibant Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

CHPL leku Icatibant Accord, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 30 mg

Działania niepożądane

Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Icatibant Accord, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 30 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie ma dostępnych informacji klinicznych na temat przedawkowania. Podana dożylnie dawka 3,2 mg/kg (około 8-krotnie przekraczająca dawkę terapeutyczną) powodowała przemijający rumień, świąd, uderzenia gorąca lub hipotonię u zdrowych osób. Interwencja terapeutyczna nie była konieczna.

CHPL leku Icatibant Accord, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: pozostałe leki hematologiczne; leki stosowane w dziedzicznym obrzęku naczynioruchowym; kod ATC: B06AC02. Mechanizm działania HAE (choroba autosomalna dominująca) jest wywołany przez brak lub zaburzenia czynnościinhibitora esterazy C1. Napadom HAE towarzyszy wzrost uwalniania bradykininy, która jest kluczowym mediatorem w rozwoju objawów klinicznych. HAE przejawia się w postaci przemijających napadów obrzęku podskórnego i (lub) podśluzówkowego, obejmującego górne drogi oddechowe, skórę i przewód pokarmowy. Napad zwykle trwa 2 do 5 dni. Ikatybant jest selektywnym, kompetycyjnym antagonistą receptora bradykininy typu 2 (B2). Jest to syntetyczny dekapeptyd o strukturze podobnej do bradykininy, lecz zawierający 5 aminokwasów niebiałkogennych. W przebiegu HAE bradykinina występująca w zwiększonym stężeniu jest kluczowym mediatorem w rozwoju objawów klinicznych.

CHPL leku Icatibant Accord, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Działanie farmakodynamiczne U zdrowych, młodych osób ikatybant podawany w dawkach 0,8 mg/kg przez 4 godziny, 1,5 mg/kg/dobę lub 0,15 mg/kg/dobę przez 3 dni zapobiegał indukowanej bradykininą hipotonii, rozszerzeniu naczyń i odruchowej tachykardii. Wykazano, że ikatybant jest kompetycyjnym antagonistą w warunkach, gdy dawkę bradykininy w teście prowokacji zwiększono 4-krotnie. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosow ania Dane na temat skuteczności uzyskano we wstępnym, otwartym badaniu fazy II oraz w trzech kontrolowanych, badaniach fazy III. Badania kliniczne FAST-1 i FAST-2 były randomizowanymi kontrolowanymi badaniami fazy III, z zastosowaniem podwójnie ślepej próby przy użyciu identycznego schematu badania, z wyjątkiem porównawczego produktu leczniczego (w jednym z badań stosowano kwas traneksamowy podawany doustnie, jako porównawczy produkt leczniczy i w jednym z badań grupa kontrolna otrzymywała placebo).

CHPL leku Icatibant Accord, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Łącznie 130 pacjentów zrandomizowano do grup otrzymujących dawkę 30 mg ikatybantu (63 pacjentów) lub porównawczy produkt leczniczy (kwas traneksamowy – 38 pacjentów albo placebo – 29 pacjentów). Kolejne epizody HAE leczono w badaniu dodatkowym prowadzonym metodą otwartą. Pacjenci z objawami obrzęku naczynioruchowego krtani otrzymywali ikatybant w sposób niezaślepiony. W badaniach fazy III pierwszorzędowym kryterium oceny skuteczności był czas do zmniejszenia nasilenia objawów ocenianego na wizualnej skali analogowej (VAS). Wyniki dotyczące skuteczności tych badań przedstawiono w tabeli 3. Badanie FAST-3 było randomizowanym kontrolowanym badaniem, prowadzonym w grupach równoległych z udziałem 98 dorosłych pacjentów z medianą wieku wynoszącą 36 lat. Pacjentów zrandomizowano do grup otrzymujących 30 mg ikatybantu lub placebo, podawanych we wstrzyknięciu podskórnym.

CHPL leku Icatibant Accord, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W podgrupie pacjentów w tym badaniu wystąpiły ostre napady HAE podczas przyjmowania androgenów, leków przeciwfibrynolitycznych lub inhibitorów C1. Pierwszorzędowym kryterium oceny był czas do zmniejszenia nasilenia objawów oceniany przy użyciu 3-stopniowej złożonej wizualnej skali analogowej (VAS-3), składającej się z oceny obrzęku skóry, bólu skóry i bólu brzucha. Wyniki dotyczące skuteczności badania FAST-3 przedstawiono w tabeli 4. W tych badaniach u pacjentów otrzymujących ikatybant odnotowano krótszą medianę czasu do zmniejszenia nasilenia objawów (odpowiednio 2,0, 2,5 i 2,0 godziny) w porównaniu z kwasem traneksamowym (12,0 godzin) i placebo (4,6 i 19,8 godziny). Efekt leczenia ikatybantem potwierdzono w drugorzędowych kryteriach oceny skuteczności. W zintegrowanej analizie powyższych kontrolowanych badań fazy III czas do zmniejszenia nasilenia objawów i czas do zmniejszenia nasilenia głównego objawu był podobny niezależnie od grupy wiekowej, płci, rasy, masy ciała lub stosowania androgenów czy leków przeciwfibrynolitycznych przez pacjentów.

CHPL leku Icatibant Accord, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odpowiedź na leczenie utrzymywała się na stałym poziomie również w przypadku powtarzających się napadów w kontrolowanych badaniach fazy III. Łącznie 237 pacjentów leczono 1386 dawkami ikatybantu 30 mg z powodu 1278 napadów ostrego HAE. W pierwszych 15 napadach leczonych ikatybantem (1114 dawek dla 1030 napadów) średni czas do zmniejszenia nasilenia objawów był podobny we wszystkich napadach (od 2,0 do 2,5 godziny). W 92,4% takich napadów podawano jedną dawkę ikatybantu. Tabela 3. Wyniki dotyczące skuteczności badań FAST-1 i FAST-2

CHPL leku Icatibant Accord, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Kontrolowane badanie kliniczne ikatybantu w porównaniu z kwasem traneksamowym/placebo: wyniki dotyczące skuteczności
FAST-2	FAST-1
	ikatybant	kwas traneksamowy		ikatybant	placebo
Liczba pacjentów w populacji ITT	36	38	Liczba pacjentów w populacji ITT	27	29
Poziom wyjściowy – skala VAS (mm)	63,7	61,5	Poziom wyjściowy – skala VAS (mm)	69,3	67,7

CHPL leku Icatibant Accord, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Kontrolowane badanie kliniczne ikatybantu w porównaniu z kwasem traneksamowym/placebo: wyniki dotyczące skuteczności
FAST-2	FAST-1
	ikatybant	kwas traneksamowy		ikatybant	placebo
Zmiana z poziomu wyjściowego w ciągu 4 godzin	-41,6	-14,6	Zmiana z poziomu wyjściowego w ciągu 4 godzin	-44,8	-23,5
Różnica międzymetodami leczenia(95% CI, wartość p)	-27,8 (-39,4; -16,2) p < 0,001	Różnica międzymetodami leczenia(95% CI, wartość p)	-23,3 (-37,1; -9,4) p = 0,002
Zmiana z poziomuwyjściowego w ciągu 12 godzin	-54,0	-30,3	Zmiana z poziomuwyjściowego w ciągu 12 godzin	-54,2	-42,4
Różnica między metodami leczenia (95% CI, wartość p)	-24,1 (-33,6; -14,6) p < 0,001	Różnica między metodami leczenia (95% CI, wartość p)	-15,2 (-28,6; -1,7) p = 0,028
Mediana czasu do zmniejszenia nasilenia objawów (godziny)		Mediana czasu do zmniejszenia nasilenia objawów (godziny)
Wszystkie epizody (N = 74)	2,0	12,0	Wszystkie epizody (N = 56)	2,5	4,6
Częstość odpowiedzi(%, CI) po4 godzinach odrozpoczęcia leczenia			Częstość odpowiedzi(%, CI) po4 godzinach odrozpoczęcia leczenia
Wszystkie epizody (N = 74)	80,0(63,1; 91,6)	30,6(16,3; 48,1)	Wszystkie epizody (N = 56)	66,7(46,0; 83,5)	46,4(27,5; 66,1)
Mediana czasu do zmniejszenia nasilenia objawów: wszystkie objawy (h):Bóle brzucha Obrzęk skóry Bóle skóry	1,62,61,5	3,518,112,0	Mediana czasu do zmniejszenia nasilenia objawów: wszystkie objawy (h):Bóle brzucha Obrzęk skóry Bóle skóry	2,03,11,6	3,310,29,0
Mediana czasu do niemal całkowitego ustąpienia objawów (godziny)			Mediana czasu do niemal całkowitego ustąpienia objawów (godziny)
Wszystkie epizody (N = 74)	10,0	51,0	Wszystkie epizody (N = 56)	8,5	19,4
Mediana czasu do ustąpienia objawów,według pacjenta (godziny)			Mediana czasu do ustąpienia objawów,według pacjenta (godziny)
Wszystkie epizody (N = 74)	0,8	7,9	Wszystkie epizody (N = 56)	0,8	16,9
Mediana czasu do ogólnej poprawy stanu pacjenta, według lekarza (godziny)			Mediana czasu do ogólnej poprawy stanu pacjenta, według lekarza (godziny)

CHPL leku Icatibant Accord, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Kontrolowane badanie kliniczne ikatybantu w porównaniu z kwasem traneksamowym/placebo: wyniki dotyczące skuteczności
FAST-2	FAST-1
	ikatybant	kwas traneksamowy		ikatybant	placebo
Wszystkie epizody (N = 74)	1,5	6,9	Wszystkie epizody (N = 56)	1,0	5,7

CHPL leku Icatibant Accord, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 4. Wyniki dotyczące skuteczności badania FAST-3

CHPL leku Icatibant Accord, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki dotyczące skuteczności: FAST-3; faza kontrolowana – populacja ITT
Kryterium	Statystyka	ikatybant	Placebo	Wartość p
		(n = 43)	(n=45)
Pierwszorzędowe kryterium
Czas do zmniejszenia nasilenia objawów --złożonaVAS (h)	Mediana	2,0	19,8	< 0,001
Inne kryteria
Czas do zmniejszenia nasilenia pierwotnych objawów (h)	Mediana	1,5	18,5	< 0,001
Zmiana wyniku w złożonej skali VAS 2 h po podaniu produktu leczniczego	Średnia	-19,74	-7,49	< 0,001
Zmiana złożonego wskaźnikanasilenia objawów po 2 godzinach w ocenie pacjenta	Średnia	-0,53	-0,22	< 0,001
Zmiana złożonego wskaźnika nasilenia objawów po2 godzinach w ocenie badacza	Średnia	-0,44	-0,19	< 0,001
Czas do niemal całkowitego ustąpienia objawów (h)	Mediana	8,0	36,0	0,012
Czas do początkowej poprawy objawów w ocenie pacjenta (h)	Mediana	0,8	3,5	< 0,001
Czas do początkowej widocznej poprawy objawów w ocenie badacza (h)	Mediana	0,8	3,4	< 0,001

CHPL leku Icatibant Accord, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Łącznie w powyższych kontrolowanych badaniach klinicznych fazy III leczono 66 pacjentów z napadami HAE dotyczącymi krtani. Wyniki były podobne jak u pacjentów z niekrtaniowymi napadami HAE pod względem czasu do zmniejszenia nasilenia objawów. Dzieci i młodzież Przeprowadzono otwarte, nierandomizowane badanie kliniczne z jedną grupą pacjentów (HGT-FIR- 086), do którego włączono 32 pacjentów. Wszyscy pacjenci otrzymali co najmniej jedną dawkę ikatybantu (0,4 mg/ kg masy ciała do maksymalnie 30 mg w dawce) i większość z nich była monitorowana przez co najmniej 6 miesięcy. Jedenastu pacjentów było w fazie prepubertalnej a 21 pacjentów było w fazie pubertalnej lub postpubertalnej. Skuteczność produktu leczniczego obserwowano w grupie 22 pacjentów leczonych ikatybantem (11 pacjentów w fazie prepubertalnej i 11 w fazie pubertalnej lub postpubertalnej) podczas atakuHAE. Pierwszorzędowym kryterium skuteczności był czas do zmniejszenia nasilenia objawów (ang.

CHPL leku Icatibant Accord, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

time to onset of symptom relief, TOSR) mierzony przy użyciu złożonego wskaźnika nasilenia objawów w ocenie badacza. Czas zmniejszenia nasilenia objawów określano jako czas (w godzinach) w jakim nastąpiła poprawa objawów o 20%. Ogółem mediana czasu do zmniejszenia nasilenia objawów wynosiła 1 godzinę (przedział ufności 95%, 1,0–1,1 godziny). W pierwszej godzinie po leczeniu nasilenie objawów zmniejszyło się u około 50% pacjentów a w drugiej godzinie po leczeniu u około 90% pacjentów. Ogółem mediana czasu do minimalnych objawów (najwcześniejszy czas po leczeniu, w którym objawy były łagodne lub nieobecne) wynosiła 1,1 godziny (przedział ufności 95%, 1,0–2,0 godzin).

CHPL leku Icatibant Accord, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetyka ikatybantu została określona w badaniach z zastosowaniem produktu leczniczego podawanego zdrowym ochotnikom i pacjentom zarówno dożylnie, jak i podskórnie. Profil farmakokinetyczny ikatybantu u pacjentów z HAE jest podobny jak u zdrowych ochotników. Wchłanianie Po podaniu podskórnym bezwzględna biodostępność ikatybantu wynosi 97%. Czas do wystąpienia maksymalnego stężenia wynosi około 30 minut. Dystrybucja Objętość dystrybucji ikatybantu (Vss) wynosi około 20-25 l. Substancja wiąże się z białkami osocza w 44%. Metabolizm Ikatybant jest intensywnie metabolizowany przez enzymy proteolityczne do nieaktywnych metabolitów, które są wydalane głównie z moczem. Badania in vitro potwierdziły, że ikatybant nie jest rozkładany w oksydacyjnych szlakach metabolicznych i nie jest inhibitorem głównych izoenzymów cytochromu P450 (CYP) (CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4) oraz nie indukuje CYP 1A2 ani 3A4.

CHPL leku Icatibant Accord, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja Ikatybant jest eliminowany głównie przez metabolizm, przy czym mniej niż 10% dawki jest wydalane z moczem w postaci niezmienionego produktu leczniczego. Klirens wynosi około 15-20 l/h i jest niezależny od dawki. Okres półtrwania w fazie eliminacji końcowej w osoczu wynosi około 1-2 godzin. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Dane sugerują występowanie związanego z wiekiem spadku klirensu prowadzącego do około 50-60% większej ekspozycji w grupie pacjentów w podeszłym wieku (75-80 lat) w porównaniu z pacjentami w wieku 40 lat. Płeć Dane sugerują, że nie ma różnicy w klirensie między kobietami a mężczyznami po uwzględnieniu różnic w masie ciała. Zaburzenia czynności wątroby i nerek Ograniczone dane sugerują, że ekspozycja na ikatybant nie jest uzależniona od zaburzeń czynności wątroby lub nerek. Rasa Istnieją ograniczone dane dotyczące skuteczności produktu leczniczego dla danej rasy.

CHPL leku Icatibant Accord, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dostępne dane dotyczące ekspozycji nie wykazują różnic pomiędzy rasą inną niż biała (n=40) i białą (n=132). Dzieci i młodzież Właściwości farmakokinetyczne ikatybantu określono u dzieci i młodzieży z HAE w badaniu HGT- FIR-086 (patrz punkt 5.1). Po pojedynczym podaniu podskórnym (0,4 mg/kg do maksymalnie 30 mg) czas potrzebny do osiągnięcia maksymalnego stężenia produktu leczniczego wynosi około 30 minut a pozorny okres półtrwania około 2 godzin. Nie obserwowano różnic w ekspozycji na ikatybant między pacjentami z HAE, u których wystąpił atak a pacjentami z HAE, u których atak nie wystąpił. Populacyjne modelowanie farmakokinetyczne przy użyciu danych dotyczących dorosłych oraz dzieci i młodzieży wykazało, że klirens ikatybantu związany jest z masą ciała. U dzieci i młodzieży z HAE odnotowano mniejsze wartości dla klirensu przy mniejszej masie ciała.

CHPL leku Icatibant Accord, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Na podstawie modelowania w zakresie grupy wagowej przewidywana ekspozycja na ikatybant u dzieci i młodzieży z HAE (patrz punkt 4.2) jest niższa niż ekspozycja obserwowana w badaniach z udziałem dorosłych pacjentów z HAE.

CHPL leku Icatibant Accord, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 30 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Przeprowadzono badania z podaniem wielokrotnych dawek trwające do 6 miesięcy u szczurów i do 9 miesięcy u psów. Zarówno u szczurów jak i u psów występowało zależne od dawki zmniejszenie stężeń krążących hormonów płciowych a wielokrotne podawanie ikatybantu powodowało odwracalne opóźnienie dojrzewania. W trwającym 9 miesięcy badaniu na psach maksymalna ekspozycja dobowa (AUC) przy poziomie bez widocznych działań niepożądanych (ang. NOAEL) wynosiła 2,3 raza więcej niż AUC u dorosłych ludzi po podaniu dawki podskórnej 30 mg. Wartość NOAEL nie była mierzalna w badaniu na szczurach, jednak wszystkie wyniki z tego badania wykazywały albo całkowicie, albo częściowo odwracalne działania u szczurów otrzymujących produkt leczniczy. W przypadku wszystkich dawek badanych u szczurów obserwowano przerost nadnerczy. Po przerwaniu podawania ikatybantu obserwowano cofnięcie przerostu nadnerczy. Kliniczne znaczenie działania na nadnercza nie jest znane.

CHPL leku Icatibant Accord, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 30 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Ikatybant nie ma wpływu na płodność samców myszy (największa dawka 80,8 mg/kg/dobę) ani szczurów (największa dawka 10 mg/kg/dobę). W 2-letnim badaniu mającym na celu ocenę działań rakotwórczych ikatybantu u szczurów dobowe dawki dające poziom ekspozycji około dwukrotnie wyższy niż uzyskiwany po dawce terapeutycznej u ludzi nie miały wpływu na częstość występowania ani morfologię guzów. Wyniki nie wskazują na rakotwórcze działanie ikatybantu. Ikatybant nie wykazywał genotoksyczności w standardowym zestawie testów in vitro oraz in vivo . Ikatybant nie wykazywał działania teratogennego po podaniu we wstrzyknięciu podskórnym we wczesnej fazie rozwoju zarodkowego lub płodowego u szczurów (największa dawka 25 mg/kg/dobę) i u królików (największa dawka 10 mg/kg/dobę). Ikatybant jest silnym antagonistą bradykininy, w związku z czym leczenie z zastosowaniem dużych dawek tego produktu leczniczego może mieć wpływ na proces implantacji w macicy oraz późniejszą stabilność macicy we wczesnej fazie ciąży.

CHPL leku Icatibant Accord, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 30 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Te działania dotyczące macicy przejawiają się także w późnej fazie ciąży, gdzie ikatybant wykazuje działanie tokolityczne, powodując opóźnienie porodu u szczurów, zwiększenie częstości zaburzeń u płodów oraz zgony okołoporodowe po zastosowaniu dużych dawek (10 mg/kg/dobę). W trwającym 2 tygodnie badaniu dotyczącym zakresu dawek podawanych podskórnie u młodych szczurów określono 25 mg/kg/dobę, jako dawkę maksymalnie tolerowaną. W kluczowym badaniu toksyczności na młodych osobnikach szczurów przed osiągnięciem dojrzałości płciowej, którym podawano 3 mg/kg masy ciała na dobę przez 7 tygodni, obserwowano atrofię jąder i najądrzy; obserwowane wyniki badania mikroskopowego były częściowo odwracalne. Podobne działania ikatybantu na tkankę narządów płciowych obserwowano u dojrzałych płciowo szczurów i psów. Obserwowane działania na tkankę były zgodne ze zgłoszonym działaniem na gonadotropiny i okazały się odwracalne podczas następującego okresu wolnego od podawania.

CHPL leku Icatibant Accord, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 30 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Ikatybant nie powoduje żadnych zmian przewodzenia sercowego w warunkach in vitro (kanał hERG) ani in vivo u zdrowych psów oraz w różnych modelach psich (stymulacja komór, wysiłek fizyczny i podwiązanie naczyń wieńcowych), przy czym nie zaobserwowano żadnych zmian hemodynamicznych. W kilku modelach nieklinicznych wykazano, że ikatybant nasila indukowane niedokrwienie serca, choć nie wykazano w sposób spójny szkodliwego działania w przebiegu ostrego niedokrwienia.

CHPL leku Icatibant Accord, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 30 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu chlorek Kwas octowy lodowaty (do ustalenia pH) Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu. Nie zamrażać. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 3 ml roztworu w ampułko-strzykawce (szkło typu I) o pojemności 3 ml z tłoczkiem (bromobutyl powlekany polimerem fluorowęglowym). Do opakowania dołączona jest igła podskórna (25G; 16 mm). Opakowanie zawierające jedną ampułko-strzykawkę z jedną igłą lub trzy ampułko-strzykawki z trzema igłami. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Roztwór powinien być przezroczysty i bezbarwny oraz nie powinien zawierać widocznych cząstek.

CHPL leku Icatibant Accord, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 30 mg

Dane farmaceutyczne

Stosowanie u dzieci i młodzieży Zalecaną do podania dawkę otrzymuje się na podstawie masy ciała (patrz punkt 4.2). Jeśli wymagana dawka nie przekracza 30 mg (3 ml), należy użyć niżej podanego sprzętu do uzyskania i podania odpowiedniej dawki: • adapter (bliskie i (lub) dalsze złącze/połączenie żeńskie luer lock), • strzykawka 3 ml z podziałką (zalecana). Ampułko-strzykawka z ikatybantem i wszystkie inne części są przeznaczone wyłącznie do jednorazowego użycia. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Wszystkie igły i strzykawki należy umieścić w specjalnym pojemniku na ostre odpady medyczne.