Kwas alendronowy – dawkowanie leku

CHPL leku Ostenil 70, tabletki, 70 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO OSTENIL 70, 70 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 tabletka zawiera 70 mg kwasu alendronowego (Acidum alendronicum) w postaci alendronianu sodu trójwodnego 91,35 mg. Substancje pomocnicze: laktoza jednowodna 149,15 mg. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletki

CHPL leku Ostenil 70, tabletki, 70 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Wskazaniem do stosowania alendronianu jest leczenie osteoporozy u kobiet po menopauzie, w celu zmniejszenia ryzyka złamań kręgów i szyjki kości udowej oraz leczenie mężczyzn chorych na osteoporozę, w celu zmniejszenia ryzyka złamań w obrębie kręgów i szyjki kości udowej.

CHPL leku Ostenil 70, tabletki, 70 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania W osteoporozie u kobiet po menopauzie zalecaną dawką jest 70 mg (1 tabletka) raz na tydzień. Należy wybrać jeden dzień w tygodniu i zawsze stosować lek w tym samym dniu tygodnia. W celu zapewnienia odpowiedniego wchłaniania alendronianu Ostenil 70 należy stosować doustnie, pół godziny przed pierwszym posiłkiem, napojem lub przyjęciem innych leków, popijając pełną szklanką przegotowanej wody. Inne napoje (także woda mineralna), żywność i leki mogą zmniejszać wchłanianie produktu (patrz punkt 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji). Aby ułatwić przejście tabletki do żołądka i zmniejszyć możliwość wystąpienia miejscowych podrażnień w przełyku oraz innych działań niepożądanych należy: Nie ustalono optymalnego czasu trwania leczenia bisfosfonianami.

CHPL leku Ostenil 70, tabletki, 70 mg

Dawkowanie

Należy okresowo oceniać konieczność dalszego leczenia u każdego pacjenta indywidualnie w oparciu o korzyści i potencjalne ryzyko związane ze stosowaniem Ostenilu 70, zwłaszcza po upływie co najmniej 5 lat terapii. Ostenil 70 należy przyjąć rano, po wstaniu z łóżka i popić pełną szklanką przegotowanej wody (nie mniej niż 200 ml). Nie wolno tabletki, rozgryzać, żuć lub dopuścić do jej rozpuszczenia w ustach ze względu na ryzyko wystąpienia owrzodzeń błony śluzowej jamy ustnej i gardła. Pacjenci nie powinni się kłaść przez co najmniej 30 minut po zastosowaniu produktu leczniczego Ostenil 70. Po połknięciu tabletki pacjent nie powinien kłaść się aż do przyjęcia pierwszego posiłku, który powinien spożyć nie wcześniej niż 30 minut po połknięciu tabletki. Produktu leczniczego Ostenil 70 nie należy stosować przed położeniem się do snu lub przed rannym wstaniem z łóżka.

CHPL leku Ostenil 70, tabletki, 70 mg

Dawkowanie

W przypadku nasilenia się trudności lub bólu podczas połykania, bólu w klatce piersiowej, wystąpienia zgagi lub nasilenia się jej objawów należy przerwać stosowanie leku Ostenil i natychmiast skontaktować się z lekarzem. Pacjenci powinni otrzymywać uzupełniające preparaty wapnia oraz witaminy D jeśli ich zawartość w diecie jest niewystarczająca. Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) W badaniach klinicznych nie stwierdzono różnic dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania alendronianu związanych z wiekiem. Nie ma więc konieczności zmiany dawkowania alendronianu u pacjentów w podeszłym wieku. Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawkowania u pacjentów, u których wskaźnik przesączania kłębuszkowego (ang. GFR) jest większy niż 35 ml/min.

CHPL leku Ostenil 70, tabletki, 70 mg

Dawkowanie

Ze względu na brak danych klinicznych, nie zaleca się stosowania alendronianu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, u których wskaźnik GFR jest mniejszy niż 35 ml/min. Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawkowania. Należy poinformować pacjentów, że w przypadku pominięcia dawki leku należy przyjąć ją następnego dnia rano. Nie należy stosować dawki podwójnej produktu tego samego dnia w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Należy powrócić do schematu dawkowania produktu leczniczego Ostenil 70 i przyjąć tylko jedną dawkę leku. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania u osób z osteoporozą wywołaną stosowaniem glikokortykosteroidów. Stosowanie u dzieci: Alendronian sodu nie jest zalecany do stosowania u dzieci poniżej 18 lat ze względu na niewystarczające dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności stosowania w leczeniu osteoporozy u dzieci (patrz także punkt 5.1).

CHPL leku Ostenil 70, tabletki, 70 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania nadwrażliwość na alendronian lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wchodzącą w skład produktu leczniczego zmiany w obrębie przełyku oraz inne czynniki które powodują opóźnienie jego opróżniania takie jak: zwężenia, owrzodzenia, skurcz wpustu żołądka niemożność utrzymania pozycji stojącej lub siedzącej przez co najmniej 30 minut hipokalcemia patrz punkt 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

CHPL leku Ostenil 70, tabletki, 70 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Alendronian może powodować miejscowe podrażnienie błony śluzowej górnego odcinka przewodu pokarmowego. Ze względu na ryzyko zaostrzenia choroby podstawowej, należy zachować ostrożność podając alendronian pacjentom z czynnymi chorobami górnego odcinka przewodu pokarmowego, takimi jak trudności w połykaniu, choroba przełyku, zapalenie błony śluzowej żołądka i (lub) dwunastnicy lub choroba wrzodowa żołądka i (lub) dwunastnicy a także pacjentom, którzy niedawno (w ciągu ostatniego roku) przebyli ciężkie choroby przewodu pokarmowego takie jak choroba wrzodowa żołądka, czynne krwawienie z przewodu pokarmowego lub przeszli zabieg chirurgiczny w obrębie górnego odcinka przewodu pokarmowego, z wyjątkiem plastyki odźwiernika (patrz punkt 4.3. Przeciwwskazania).

CHPL leku Ostenil 70, tabletki, 70 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów, u których stwierdzono przełyk Barretta lekarz powinien rozważyć korzyści i możliwe ryzyko z zastosowania alendronianiu na podstawie indywidualnej oceny pacjenta. U osób przyjmujących alendronian opisywano objawy niepożądane w obrębie przełyku, takie jak: zapalenie, owrzodzenia i nadżerki, rzadko prowadzące do zwężenia przełyku. Niektóre z działań niepożądanych miały ciężki przebieg i powodowały konieczność hospitalizacji pacjentów. Lekarz powinien zwracać szczególną uwagę na jakiekolwiek objawy przedmiotowe i podmiotowe możliwych zmian w przełyku. Pacjentów należy poinformować o konieczności przerwania leczenia alendronianem i zgłoszenia się do lekarza, w przypadku wystąpienia objawów podrażnienia przełyku takich jak dysfagia, ból podczas połykania lub ból zamostkowy, wystąpienie lub nasilenia się zgagi.

CHPL leku Ostenil 70, tabletki, 70 mg

Specjalne środki ostrozności

Ryzyko ciężkich działań niepożądanych w obrębie przełyku wydaje się większe u pacjentów, którzy nie stosują alendronianu zgodnie z zaleceniami i (lub) przyjmują go nadal mimo występowania objawów wskazujących na podrażnienie przełyku. Pacjent powinien otrzymać wszystkie zalecenia dotyczące stosowania produktu leczniczego, tak by je zrozumiał (patrz punkt 4.2 Dawkowanie i sposób podania). Należy poinformować pacjenta, że nieprzestrzeganie zaleceń może zwiększać ryzyko występowania zaburzeń w obrębie przełyku. Podczas przeprowadzonych badań klinicznych nie stwierdzono zwiększonego ryzyka występowania choroby wrzodowej żołądka i (lub) dwunastnicy, jednakże po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu odnotowano rzadkie przypadki choroby wrzodowej żołądka i (lub) dwunastnicy, niektóre o ciężkim przebiegu z powikłaniami. Nie można wykluczyć związku przyczynowego ze stosowaniem produktu.

CHPL leku Ostenil 70, tabletki, 70 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z zaawansowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 35 ml/min) nie zaleca się podawania produktu leczniczego (patrz punkt 4.2 Dawkowanie i sposób podania). Należy uwzględnić także inne, poza niedoborem estrogenów i procesem starzenia się, przyczyny osteoporozy (patrz punkt 4.2 Dawkowanie i sposób podania). Przed rozpoczęciem leczenia alendronianem należy wyrównać hipokalcemię (patrz punkt 4.3). Należy również skutecznie leczyć inne zaburzenia gospodarki mineralnej (takie jak niedobór witaminy D i niedoczynność przytarczyc) przed rozpoczęciem stosowania alendronianu. U pacjentów z tymi zaburzeniami podczas leczenia alendronianem, należy monitorować stężenie wapnia w surowicy oraz objawy hipokalcemii. Ze względu na pozytywny wpływ alendronianu na zwiększenie mineralizacji kości, może wystąpić zmniejszenie stężenia wapnia i fosforanów w surowicy, szczególnie u pacjentów przyjmujących glikokortykosteroidy, u których wchłanianie wapnia może być zmniejszone.

CHPL leku Ostenil 70, tabletki, 70 mg

Specjalne środki ostrozności

Zmiany te są zazwyczaj niewielkie i bezobjawowe. Jednakże rzadko opisywano objawową hipokalcemię, niekiedy o ciężkim przebiegu, występującą często u pacjentów z czynnikami predysponującymi (np. z niedoczynnością przytarczyc, niedoborem witaminy D oraz zaburzeniami wchłaniania wapnia). Dlatego szczególnie ważne jest zapewnienie odpowiedniej podaży wapnia i witaminy D pacjentom stosującym glikokortykosteroidy. Donoszono o przypadkach martwicy kości żuchwy, związanych zazwyczaj z ekstrakcją zęba i (lub) miejscowym zakażeniem (w tym zapaleniem kości i szpiku) u pacjentów z rozpoznaniem raka, którzy poddawani byli intensywnemu leczeniu, w tym dożylnie podawanymi bisfosfonianami. Wielu z tych pacjentów otrzymywało także chemioterapię i kortykosteroidy. O przypadkach martwicy kości żuchwy donoszono również w przypadku pacjentów z osteoporozą leczonych doustnymi bisfosfonianami.

CHPL leku Ostenil 70, tabletki, 70 mg

Specjalne środki ostrozności

Oceniając ryzyko rozwoju martwicy kości szczęki u poszczególnych pacjentów, należy wziąć pod uwagę następujące czynniki ryzyka: siłę działania leku z grupy bisfosfonianów (największa w przypadku kwasu zoledronowego), drogę podania (patrz wyżej) oraz dawkę skumulowan? chorobę nowotworową, chemioterapię, radioterapię, przyjmowanie kortykosteroidów, palenie tytoniu choroby jamy ustnej i zębów w wywiadzie, niski poziom higieny jamy ustnej, choroby przyzębia, inwazyjne zabiegi stomatologiczne oraz źle dopasowane protezy dentystyczne Przed rozpoczęciem leczenia bisfosfonianami należy rozważyć przeprowadzenie badania stomatologicznego z zastosowaniem odpowiedniego leczenia zapobiegawczego u pacjentów ze współistniejącymi czynnikami ryzyka (np. rak, chemioterapia, radioterapia, terapia kortykosteroidami, nieodpowiednia higiena jamy ustnej, palenie tytoniu).

CHPL leku Ostenil 70, tabletki, 70 mg

Specjalne środki ostrozności

Tacy pacjenci powinni w trakcie leczenia produktem leczniczym Ostenil 70 unikać, o ile to możliwe, inwazyjnych zabiegów stomatologicznych. U pacjentów, u których rozwinęła się martwica kości żuchwy podczas leczenia bisfosfonianami, zabieg stomatologiczny może pogorszyć objawy. Pacjenci wymagający leczenia stomatologicznego – nie są dostępne dane wskazujące na to, aby przerwanie leczenia bisfosfonianami zmniejszało ryzyko martwicy kości żuchwy. W trakcie leczenia bisfosfonianami wszystkich pacjentów należy zachęcać do utrzymywania właściwej higieny jamy ustnej, zgłaszania się na rutynowe przeglądy do dentysty oraz informowania o wszelkich objawach dotyczących jamy ustnej, takich jak ruchomy ząb, ból czy obrzęk. Obserwowano bóle kości, stawów i (lub) mięśni u pacjentów przyjmujących bisfosfoniany. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu objawy te rzadko były ciężkie i (lub) powodujące niesprawność pacjenta (patrz punkt 4.8 Działania niepożądane).

CHPL leku Ostenil 70, tabletki, 70 mg

Specjalne środki ostrozności

Pierwsze objawy mogą wystąpić w pierwszym dniu leczenia i (lub) po wielu miesiącach od rozpoczęcia leczenia. U większości pacjentów objawy przemijały po przerwaniu leczenia. Nawrót objawów wystąpił po ponownym przyjęciu tego samego produktu leczniczego lub po zastosowaniu innego bisfosfonianu. Kliniczna ocena lekarza prowadzącego powinna stanowić podstawę ustalenia sposobu leczenia konkretnego pacjenta w oparciu o ocenę stosunku korzyści do ryzyka. Produktu leczniczego nie należy podawać dzieciom ze względu na brak danych dotyczących stosowania alendronianu sodu u dzieci. Nietypowe złamania kości udowej Zgłaszano przypadki nietypowych złamań podkrętarzowych i trzonu kości udowej u osób stosujących bisfosfoniany, głównie u pacjentów długotrwale leczonych z powodu osteoporozy. Te poprzeczne lub krótkie skośne złamania mogą pojawić się w dowolnym miejscu wzdłuż całej kości udowej - od miejsca zlokalizowanego tuż pod krętarzem mniejszym aż do okolicy nadkłykciowej.

CHPL leku Ostenil 70, tabletki, 70 mg

Specjalne środki ostrozności

Do tego typu złamań dochodzi po minimalnym urazie lub bez urazu, a niektórzy pacjenci odczuwają ból uda lub ból w pachwinie. W badaniach obrazowych często na kilka tygodni lub miesięcy przed całkowitym złamaniem kości udowej widoczne są cechy złamań z przeciążenia. Złamania często występują obustronnie, dlatego u leczonych bisfosfonianami pacjentów, u których stwierdzono złamanie trzonu kości udowej, należy zbadać kość udową w drugiej kończynie. Zgłaszano również słabe gojenie się tych złamań. Na podstawie indywidualnej oceny stosunku korzyści do ryzyka u pacjentów, u których podejrzewa się nietypowe złamanie kości udowej, należy rozważyć odstawienie bisfosfonianów do czasu przeprowadzenia oceny. Należy zalecić pacjentom, żeby zgłaszali pojawienie się jakiegokolwiek bólu w obrębie uda, biodra lub pachwiny występującego w trakcie leczenia bisfosfonianami, a każdy pacjent zgłaszający się z takimi objawami powinien być zbadany pod względem obecności niecałkowitego złamania kości udowej.

CHPL leku Ostenil 70, tabletki, 70 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci powinni być poinstruowani, że jeżeli zapomną zażyć dawki Ostenil, powinni zażyć jedną tabletkę rano, po przypomnieniu sobie tego faktu. Nie powinni stosować dwóch tabletek tego samego dnia, ale powrócić do stosowania jednej tabletki jeden raz w tygodniu, jak ustalono wcześniej. Po wprowadzeniu leku do obrotu odnotowano rzadkie przypadki ciężkich reakcji skórnych, w tym zespół Stevensa-Johnsona i toksyczna martwica naskórka.

CHPL leku Ostenil 70, tabletki, 70 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Prawdopodobne jest, że jednocześnie z alendronianem przyjmowane pokarmy i napoje (zwłaszcza zawierające kofeinę i woda mineralna), leki zobojętniające sok żołądkowy oraz suplementy wapnia zmniejszają wchłanianie i skuteczność alendronianu. Z tego względu, po zażyciu alendronianu pacjent powinien dopiero po co najmniej 30 minutach przyjąć inny lek podawany doustnie (patrz punkty 4.2 Dawkowanie i sposób podawania i 5.2 Właściwości farmakokinetyczne). Alendronian wykazuje duże powinowactwo do wapnia i innych dwu- i trójwartościowych kationów – wiązanie z nimi powoduje zmniejszenie wchłaniania i skuteczności leku. Jednoczesne zastosowanie alendronianu z kwasem acetylosalicylowym i innymi salicylanami (w tym również mesalazyną i benorylatem) zwiększa prawdopodobieństwo uszkodzenia górnego odcinka przewodu pokarmowego, zwłaszcza wystąpienia owrzodzenia żołądka.

CHPL leku Ostenil 70, tabletki, 70 mg

Interakcje

Równoczesne stosowanie hormonalnej terapii zastępczej (leki zawierające estrogen lub będące połączeniem estrogenu z pochodnymi progesteronu) i alendronianu zostało ocenione w dwóch badaniach klinicznych, trwających 1 rok oraz 2 lata, przeprowadzonych w grupie kobiet z osteoporozą, po okresie menopauzy. Zaobserwowano znaczne zwiększenie masy kostnej i jednocześnie zmniejszenie obrotu metabolicznego w kościach w porównaniu z monoterapią obu sposobów leczenia. Stwierdzono także, że bezpieczeństwo i tolerancja jednoczesnego stosowania tych terapii są porównywalne z monoterapią (patrz punkt 4.8 Dawkowanie i sposób podawania i 5.2 Właściwości farmakokinetyczne). Na podstawie oceny wpływu alendronianu sodu na wiązanie z białkami, wydzielanie nerkowe i metabolizm innych leków (patrz punkt 5.2 Właściwości farmakokinetyczne) nie są spodziewane inne interakcje o znaczeniu klinicznym. Nie należy spodziewać się klinicznie znaczących interakcji z innymi lekami.

CHPL leku Ostenil 70, tabletki, 70 mg

Interakcje

Podczas badań klinicznych kilka pacjentek otrzymywało estrogen jednocześnie z alendronianem. Nie stwierdzono żadnych działań niepożądanych związanych z leczeniem skojarzonym. Ponieważ stosowanie NLPZ związane jest z podrażnieniem błony śluzowej przewodu pokarmowego, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania z alendronianem. Nie przeprowadzono swoistych badań dotyczących interakcji, ale w badaniach klinicznych w których podawano alendronian jednocześnie z wieloma często przepisywanymi lekami, nie obserwowano niekorzystnych klinicznie interakcji.

CHPL leku Ostenil 70, tabletki, 70 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na ciążę i laktację Ciąża Alendronianu nie należy stosować w ciąży. Brak wystarczających danych klinicznych dotyczących stosowania alendronianu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wskazują na bezpośrednie działanie szkodliwe na przebieg ciąży, rozwój zarodka i płodu lub rozwój po urodzeniu. Alendronian podawany ciężarnym samicom szczura spowodował utrudnienia podczas porodu związane z hipokalcemią (patrz punkt 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie). Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy alendronian jest wydzielany z mlekiem kobiet karmiących. Alendronianu nie należy stosować u kobiet karmiących piersią.

CHPL leku Ostenil 70, tabletki, 70 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność, prowadzenia pojazdów mechanicznych lub obsługę urządzeń mechanicznych w ruchu. Jednakże niektóre działania niepożądane wywołane przez Ostenil 70 mogą wpływać na zdolność pacjenta do prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. Indywidualna reakcja pacjenta na Ostenil 70 może być różna (patrz punkt 4.8 Działania niepożądane).

CHPL leku Ostenil 70, tabletki, 70 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane W badaniu trwającym jeden rok, z udziałem kobiet w okresie pomenopauzalnym, z osteoporozą stwierdzono podobny całkowity profil bezpieczeństwa dla tabletek alendronianu stosowanych raz w tygodniu (n=519) i alendronianu stosowanego w dawce 10 mg raz na dobę (n=370). W dwóch, trwających 3 lata, identycznie zaplanowanych badaniach prowadzonych z udziałem kobiet po menopauzie (alendronian 10 mg: n=196; placebo: n=397), ogólny profil bezpieczeństwa stosowania alendronianu w dawce 10 mg na dobę i placebo był podobny. Poniżej wymienione działania niepożądane zostały zgłoszone przez badaczy jako możliwe, prawdopodobne lub na pewno związane z przyjmowaniem produktu leczniczego i wystąpiły u ≥ 1% pacjentów którejkolwiek grupy badanej w badaniu trwającym 1 rok lub u ≥ 1% pacjentów leczonych alendronianem w dawce 10 mg/dobę oraz z częstością występowania większą niż u pacjentów otrzymujących placebo w trzyletnich badaniach.

CHPL leku Ostenil 70, tabletki, 70 mg

Działania niepożądane

Badania trwające 1 rok Badania trwające trzy lata Alendronian raz na tydzień (n=519) % Alendronian 10 mg/dobę (n=370) % Alendronian 10 mg/dobę (n=196) % Placebo (n=397) % Zaburzenia żołądka i jelit: Bóle brzucha Dyspepsja (niestrawność) Zarzucanie kwaśnej treści do przełyku Nudności Wzdęcia brzucha Zaparcia Biegunki Dysfagia Oddawanie gazów Zapalenie błony śluzowej żołądka Choroba wrzodowa żołądka Owrzodzenie przełyku Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe: Bóle mięśniowo-szkieletowe (Kości, mięśni lub stawów) Kurcze mięśni Zaburzenia układu nerwowego: Ból głowy Następujące działania niepożądane odnotowano w badaniach klinicznych i (lub) w badaniach po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Częstości występowania określono jako występujące: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000).

CHPL leku Ostenil 70, tabletki, 70 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia układu immunologicznego: Rzadko: reakcje nadwrażliwości, w tym pokrzywka i obrzęk naczynioruchowy Zaburzenia układu nerwowego: Często: ból głowy, zawroty głowy Niezbyt często: zaburzenia smaku Zaburzenia oka: Niezbyt często: zapalenie struktur oka (zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie twardówki lub zapalenie nadtwardówki) Zaburzenia ucha i błędnika: Często: zawroty głowy Bardzo rzadko: martwica kości przewodu słuchowego zewnętrznego (działanie niepożądane związane ze stosowaniem leków z grupy bisfosfonianów). Zaburzenia żołądka i jelit: Często: ból brzucha, niestrawność, zaparcia, biegunka, wzdęcia z oddawaniem gazów, owrzodzenie przełyku, zaburzenia połykania, wzdęcia, zarzucanie treści żołądkowej do przełyku Niezbyt często: nudności, wymioty, zapalenie błony śluzowej żołądka, zapalenie przełyku, nadżerki przełyku, smoliste stolce Rzadko: zwężenie przełyku, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej i gardła, perforacje, wrzody i krwawienia z górnego odcinka przewodu pokarmowego Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Często: łysienie, świąd Niezbyt często: wysypka, rumień Rzadko: wysypka z nadwrażliwością na światło, ciężkie reakcje skórne, w tym zespół Stevensa-Johnsona i toksyczno-rozpływna martwica naskórka Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: Bardzo często: bóle mięśniowo-szkieletowe (kości, mięśni lub stawów), czasami o ciężkim nasileniu Często: obrzęk stawów Rzadko: martwica kości szczęki; złamania przeciążeniowe bliższego odcinka trzonu kości udowej Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: Rzadko: objawowa hipokalcemia, często związana z czynnikami predysponującymi.

CHPL leku Ostenil 70, tabletki, 70 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Często: osłabienie, obrzęki obwodowe Niezbyt często: przemijające objawy jak w reakcji ostrej fazy (bóle mięśniowe, złe samopoczucie i rzadko gorączka) są zazwyczaj związane z początkiem leczenia Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do podmiotu odpowiedzialnego.

CHPL leku Ostenil 70, tabletki, 70 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Po doustnym zażyciu zbyt dużej dawki alendronianu może wystąpić hipokalcemia, hipofosfatemia i objawy niepożądane dotyczące górnego odcinka przewodu pokarmowego, takie jak niestrawność, zgaga, zapalenie przełyku, zapalenie błony śluzowej żołądka lub choroba wrzodowa żołądka. Brak szczegółowych danych dotyczących przypadków przedawkowania alendronianu. W celu związania wolnego alendronianu należy podać mleko lub leki zobojętniające. Ze względu na ryzyko podrażnienia przełyku nie należy wywoływać wymiotów, a pacjent powinien pozostawać w pozycji pionowej.

CHPL leku Ostenil 70, tabletki, 70 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki mające wpływ na strukturę i mineralizację kości, bisfosfoniany. Kod ATC: M 05 BA 04. Bisfosfoniany są syntetycznymi analogami pirofosforanów wiążącymi się ze znajdującym się w kościach hydroksyapatytem. Alendronian jest aminobisfosfonianem działającym jako silny, swoisty inhibitor resorpcji tkanki kostnej powodowanej przez osteoklasty. Alendronian, jak wykazały badania na zwierzętach, preferencyjnie umiejscawia się w ogniskach resorpcji tkanki kostnej, zwłaszcza pod osteoklastami i hamuje osteoklastyczną resorpcję kości z jednoczesnym brakiem bezpośredniego wpływu na proces ich tworzenia. Prowadzi to do stopniowego przyrostu masy kostnej. Podczas kontaktu z alendronianem następuje tworzenie normalnej tkanki kostnej z wbudowaniem leku w macierz kości, w której jest on farmakologicznie nieaktywny.

CHPL leku Ostenil 70, tabletki, 70 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu wieloośrodkowym trwającym rok, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby u kobiet z osteoporozą po menopauzie, wykazano równoważność terapeutyczną alendronianu sodu podawanego raz w tygodniu w dawce 70 mg (n=519) i alendronianu sodu podawanego raz na dobę w dawce 10 mg (n=370). W pierwotnej analizie uczestników badania, po roku leczenia, średnie zwiększenie BMD (gęstości mineralnej kości) kręgosłupa lędźwiowego wyniosło 5,1% (4,8%-5,4%; przedział ufności 95% CI) w grupie stosującej alendronian w dawce 70 mg raz na tydzień (n=440) i 5,4% (5,0% - 5,85; przedział ufności 95% CI) w grupie stosującej alendronian w dawce 10 mg raz na dobę (n=330). Także zwiększenie BMD w innych lokalizacjach było podobne w obu leczonych grupach. Osteoporoza u kobiet po menopauzie Osteoporoza jest definiowana jako choroba, w której gęstość mineralna kości (BMD) mierzona w kręgach lub w szyjce kości udowej zmniejsza się o 2,5 SD w odniesieniu do wartości średniej przyjętej dla populacji osób młodych lub, gdy wystąpiły uprzednio złamania z powodu łamliwości kości, niezależnej od BMD.

CHPL leku Ostenil 70, tabletki, 70 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Osteoporoza przebiega z występowaniem małej masy kostnej i w następstwie tego zwiększeniem zagrożenia złamaniami, szczególnie kręgosłupa, kości udowej i nadgarstka. Występuje zarówno u mężczyzn, jak i u kobiet, ale najczęściej jest stwierdzana wśród kobiet po menopauzie, kiedy to dochodzi do zwiększenia szybkości metabolizmu w kościach. Szybkość resorpcji kości przewyższa ich tworzenie, co prowadzi do zmniejszenia masy kostnej. Populacja pediatryczna Alendronian sodu był badany na małej grupie pacjentów z wrodzoną łamliwością kości (osteogenesis imperfecta) w wieku poniżej 18 lat. Badania są niewystarczające aby można było stosować produkt leczniczy u dzieci z wrodzoną łamliwością kości.

CHPL leku Ostenil 70, tabletki, 70 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie W stosunku do porównawczej dawki dożylnej średnia dostępność biologiczna alendronianu w dawkowania od 5 mg do 70 mg po podaniu doustnym u kobiet po nocnej przerwie w posiłkach na 2 godziny przed standardowym śniadaniem wynosiło 0,64%. Dostępność biologiczna była bliska zeru w przypadku gdy alendronian podawano jednocześnie ze standardowym śniadaniem. Jednoczesne podawanie z kawą lub sokiem pomarańczowym zmniejszało dostępność biologiczną o około 60%. Dystrybucja Badania na szczurach, które otrzymywały dożylnie 1 mg/kg m.c. alendronianu wykazały wczesne przenikanie alendronianu do tkanek miękkich, a następnie szybką redystrybucję i rozmieszczenie w tkance kostnej bądź wydalanie z moczem. Średnia objętość dystrybucji alendronianu w stanie stacjonarnym, z wyłączeniem kości, wynosi u ludzi co najmniej 28 litrów. Stężenie leku w osoczu po podaniu doustnym dawek terapeutycznych jest zbyt małe (poniżej 5 ng/ml) aby można było je wykazać.

CHPL leku Ostenil 70, tabletki, 70 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Lek wiąże się z białkami osocza w około 78%. Metabolizm Nie ma dowodów na to, że alendronian jest metabolizowany u ludzi i zwierząt. Wydalanie Po podaniu dożylnym pojedynczej dawki znakowanego węglem 14C alendronianu w ciągu 72 godzin wydalone zostało w moczu około 50% dawki radioaktywnej, natomiast w kale stwierdzono małą lub brak aktywności promieniotwórczej. Po podaniu dożylnym pojedynczej dawki (10 mg), klirens nerkowy alendronianu wynosił 71 ml/min, a klirens ogólnoustrojowy nie przekroczył 200 ml/min. W ciągu 6 godzin po podaniu dożylnym stężenie w osoczu zmniejszyło się o ponad 95%. Okres półtrwania leku w surowicy jest krótki i wynosi u ludzi około 1 godzinę. Okres półtrwania alendronianu u ludzi w tkance kostnej przekracza 10 lat, co odzwierciedla uwalnianie alendronianu z kości.

CHPL leku Ostenil 70, tabletki, 70 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Alendronian sodu w badaniach na szczurach nie był wydalany przez układy transportowe kwasów i zasad w nerkach, dlatego przypuszcza się, że lek nie ma wpływu na wydalanie innych leków przez odpowiednie układy transportowe w organizmie człowieka. Farmakokinetyka leku w różnych grupach chorych Badania przedkliniczne wykazały, że substancja czynna, która nie została nagromadzona w kościach, jest szybko usuwana w moczu. W badaniach na zwierzętach, którym długotrwale podawano dożylnie produkt leczniczy do łącznej dawki 35 mg/kg m.c. nie stwierdzono nasycenia wychwytu leku przez tkankę kostną. Wprawdzie nie ma odpowiednich danych klinicznych, jednak można przypuszczać, że podobnie jak u zwierząt, usuwanie alendronianu za pomocą nerek może być zmniejszone u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Z tego powodu u osób z zaburzeniami czynności nerek można spodziewać się nieco większego nagromadzenia alendronianu w kośćcu (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Ostenil 70, tabletki, 70 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W czasie dwuletnich badań u szczurów, zaobserwowano zwiększenie ilości komórek parafolikularnych tarczycy po podawaniu dawek od 1 do 3,75 mg/kg (ekwiwalent 1-3 krotnej maksymalnej dawki zalecanej u ludzi). Nie stwierdzono działania genotoksycznego w badaniach in vitro. W badaniach przeprowadzonych na szczurach (samice i samce), którym podawano doustnie alendronian w dawkach, aż do 5 mg/kg/dobę (ekwiwalent czterokrotnej maksymalnej dawki zalecanej u ludzi) nie stwierdzono wpływu na płodność. W przypadku podawania dawek większych niż 10 mg/kg/dobę ciężarnym samicom (szczury), u płodów statystycznie znamiennie zwiększyła się liczba miejsc niekompletnego kostnienia odcinków kręgosłupa (szyjnego, piersiowego lędźwiowego), czaszki i mostka. Nie zaobserwowano podobnego działania u królików.

CHPL leku Ostenil 70, tabletki, 70 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Stężenie całkowitego zjonizowanego wapnia ulegało zmniejszeniu u ciężarnych szczurów po podawaniu dawek 15 mg/kg/dobę, co kończyło się opóźnieniem i zaburzeniami porodu. Przedłużanie porodu u samic z hipokalcemią zdarzało się u szczurów po dawkach tak małych jak 0,5 mg/kg/dobę podawanych od okresu parzenia się do końca ciąży. Późna śmiertelność ciążowa zdarzała się u samic szczurów otrzymujących od 15 mg/kg/dobę przez różny okres czasu. Po zaprzestaniu leczenia ilość przypadków śmiertelnych zmniejszyła się, ale nie została zniesiona. Suplementacja wapnia, nie powstrzymała śmierci samic i noworodków powodowanej opóźnianiem się porodu, dożylna suplementacja wapnia powstrzymywała śmierć samic (matek), ale nie płodów.

CHPL leku Ostenil 70, tabletki, 70 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Celuloza mikrokrystaliczna Laktoza jednowodna Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Lek Ostenil 70 jest pakowany w blistry PVC/Aluminium w tekturowym pudełku: 4 tabletki (1 blister po 4 szt.); 6 tabletek (1 blister po 6 szt.). Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania produktu leczniczego do stosowania Bez szczególnych wymagań.

CHPL leku Ostolek, tabletki powlekane, 70 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Ostolek, 70 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna tabletka powlekana zawiera 70 mg kwasu alendronowego (Acidum alendronicum) w postaci trójwodnego alendronianu sodu 91,35 mg. Produkt leczniczy Ostolek zawiera 60 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletki powlekane Tabletki powlekane są podłużne, koloru błękitnego, bez plam i uszkodzeń.

CHPL leku Ostolek, tabletki powlekane, 70 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie osteoporozy u kobiet po menopauzie. Alendronian zmniejsza ryzyko złamań kręgów i szyjki kości udowej. Osteoporoza u mężczyzn z grupy zwiększonego ryzyka wystąpienia złamań. Wykazano zmniejszenie liczby przypadków złamań kręgów, nie wykazano zmniejszenia przypadków złamań innych niż złamania kręgów.

CHPL leku Ostolek, tabletki powlekane, 70 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Osteoporoza kobiet po menopauzie Zalecana dawka to jedna tabletka 70 mg raz na tydzień. Osteoporoza u mężczyzn Zalecana dawka to jedna tabletka 70 mg raz na tydzień. Nie ustalono optymalnego czasu trwania leczenia bisfosfonianami. Należy okresowo oceniać konieczność dalszego leczenia u każdego pacjenta indywidualnie w oparciu o korzyści i potencjalne ryzyko związane ze stosowaniem produktu Ostolek, zwłaszcza po upływie co najmniej 5 lat terapii. Pacjenci w podeszłym wieku W czasie badań klinicznych w profilach skuteczności lub bezpieczeństwa stosowania alendronianu nie wystąpiły różnice wynikające z wieku. Z tego powodu nie ma konieczności dostosowywania dawki w przypadku pacjentów w podeszłym wieku. Pacjenci z niewydolnością nerek Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów ze współczynnikiem przesączania kłębuszkowego (ang. glomerular filtration rate - GFR) wyższym niż 35 ml/min.

CHPL leku Ostolek, tabletki powlekane, 70 mg

Dawkowanie

Ze względu na brak danych stosowanie alendronianu nie jest zalecane u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek i GFR mniejszym niż 35 ml/min. Dzieci i młodzież Nie należy stosować alendronianu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat z powodu niewystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności leczenia w schorzeniach związanych z osteoporozą u dzieci i młodzieży (patrz także punkt 5.1). Sposób podawania Podanie doustne. W celu zapewnienia odpowiedniego wchłaniania alendronianu: Produkt leczniczy Ostolek należy stosować co najmniej na 30 minut przed pierwszym posiłkiem, napojem lub przyjęciem innych leków, popijając tylko przegotowaną wodą. Inne napoje (także woda mineralna), pokarmy i niektóre leki mogą zmniejszać wchłanianie alendronianu (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Ostolek, tabletki powlekane, 70 mg

Dawkowanie

Instrukcja dotycząca stosowania produktu leczniczego: Ostolek, tabletki powlekane 70 mg pacjent powinien przyjmować rano, bezpośrednio po wstaniu z łóżka popijając pełną szklanką przegotowanej wody (nie mniej niż 200 ml). Ostolek, tabletki powlekane 70 mg należy połykać w całości. Tabletek nie wolno żuć, ssać i nie wolno dopuścić do ich rozpuszczenia w jamie ustnej z powodu ryzyka owrzodzenia błony śluzowej jamy ustnej i gardła. Pacjent nie może kłaść się aż do spożycia pierwszego posiłku w ciągu dnia, który należy zjeść nie wcześniej niż 30 minut po przyjęciu leku. Pacjent nie może kłać się w ciągu 30 minut od przyjęcia produktu leczniczego Ostolek, tabletki powlekane 70 mg. Produktu leczniczego Ostolek, tabletki powlekane 70 mg nie należy przyjmować wieczorem przed położeniem się spać lub rano przed wstaniem z łóżka. Pacjenci powinni przyjmować dodatkowo preparaty wapnia i witaminy D w przypadku ich niewystarczającej podaży w diecie (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Ostolek, tabletki powlekane, 70 mg

Dawkowanie

Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania alendronianu u osób z osteoporozą wywołaną stosowaniem glikokortykosteroidów.

CHPL leku Ostolek, tabletki powlekane, 70 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Nieprawidłowości budowy przełyku oraz inne czynniki, które opóźniają opróżnianie przełyku, takie jak zwężenie lub skurcz dolnej części przełyku. Brak możliwości zachowania pozycji pionowej (stojącej lub siedzącej) przez co najmniej 30 minut. Hipokalcemia.

CHPL leku Ostolek, tabletki powlekane, 70 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Działania niepożądane ze strony górnego odcinka przewodu pokarmowego Alendronian może wywoływać miejscowe podrażnienia błony śluzowej górnego odcinka układu pokarmowego. Ze względu na prawdopodobieństwo zaostrzenia choroby zasadniczej należy zachować ostrożność podczas stosowania alendronianu u osób z czynnymi zaburzeniami górnego odcinka przewodu pokarmowego, takimi jak trudności w połykaniu, choroby przełyku, zapalenie błony śluzowej żołądka i (lub) dwunastnicy, owrzodzenia lub u osób, u których w ciągu ostatniego roku wystąpiły ciężkie choroby układu pokarmowego, takie jak choroba wrzodowa żołądka i (lub) dwunastnicy, czynne krwawienie z przewodu pokarmowego bądź zabiegi chirurgiczne w obrębie górnego odcinka przewodu pokarmowego inne niż plastyka odźwiernika ponieważ mogą nasilić się działania niepożądane (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Ostolek, tabletki powlekane, 70 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z rozpoznanym przełykiem Barretta, lekarz przepisujący receptę powinien rozważyć korzyści i potencjalne ryzyko stosowania alendronianu u każdego pacjenta z osobna. U osób przyjmujących alendronian opisywano objawy niepożądane w obrębie przełyku, takie jak: zapalenie, owrzodzenia i nadżerki, rzadko zwężenie przełyku. Niektóre z działań niepożądanych miały ciężki przebieg i powodowały konieczność hospitalizacji pacjentów. Dlatego też lekarz powinien starannie obserwować pacjenta ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych dotyczących przełyku. Należy poinformować chorego, że w przypadku pojawienia się objawów podrażnienia przełyku, takich jak trudności lub ból podczas połykania, ból zamostkowy oraz wystąpienie bądź nasilenie się zgagi należy zwrócić się do lekarza, który zdecyduje o odstawieniu alendronianu.

CHPL leku Ostolek, tabletki powlekane, 70 mg

Specjalne środki ostrozności

Ryzyko ciężkich działań niepożądanych w obrębie przełyku wydaje się większe u pacjentów, którzy nie stosują alendronianu zgodnie z zaleceniami i (lub) przyjmują go nadal mimo występowania objawów wskazujących na podrażnienie przełyku. Pacjent powinien otrzymać wszystkie zalecenia dotyczące stosowania produktu leczniczego, tak by je zrozumiał (patrz punkt 4.2). Należy poinformować pacjenta, że nieprzestrzeganie zaleceń może zwiększać ryzyko występowania zburzeń w obrębie przełyku. Podczas przeprowadzonych badań klinicznych nie stwierdzono zwiększonego ryzyka występowania choroby wrzodowej żołądka i (lub) dwunastnicy, jednakże po wprowadzeniu alendronianu do obrotu odnotowano nieliczne przypadki choroby wrzodowej żołądka i (lub) dwunastnicy, niektóre o ciężkim przebiegu z powikłaniami. Nie można więc wykluczyć związku przyczynowego ze stosowaniem leku.

CHPL leku Ostolek, tabletki powlekane, 70 mg

Specjalne środki ostrozności

Martwica kości szczęki Martwicę kości szczęki zwykle związaną z ekstrakcją zęba i (lub) zakażeniem miejscowym (w tym z zapaleniem kości i szpiku) odnotowano u pacjentów z rozpoznaniem raka, otrzymujących schemat leczenia złożony głównie z bisfosfonianów podawanych dożylnie. Wielu z tych pacjentów otrzymywało chemioterapię i kortykosteroidy. Martwicę kości szczęki odnotowano również u pacjentów z osteoporozą przyjmujących doustnie bisfosfoniany. Oceniając ryzyko rozwoju martwicy kości szczęki u poszczególnych pacjentów, należy uwzględnić następujące czynniki: siła działania bisfosfonianu (najsilniejszy jest kwas zoledronowy), droga podania (patrz wyżej) oraz dawka łączna choroba nowotworowa, chemioterapia, radioterapia, stosowanie kortykosteroidów, stosowanie inhibitorów angiogenezy, palenie tytoniu przebyte choroby zębów w wywiadzie, nieprawidłowa higiena jamy ustnej, choroby przyzębia, inwazyjne procedury dentystyczne oraz źle dopasowane protezy zębowe.

CHPL leku Ostolek, tabletki powlekane, 70 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów, u których występują jednocześnie czynniki ryzyka, takie jak niski poziom higieny jamy ustnej, przed leczeniem bisfosfonianami należy rozważyć badania stomatologiczne wraz z odpowiednią profilaktyką stomatologiczną. Jeśli to możliwe, pacjenci podczas leczenia powinni unikać inwazyjnych zabiegów stomatologicznych. U pacjentów, u których wystąpiła martwica kości szczęki podczas leczenia bisfosfonianami, zabieg stomatologiczny może przyczynić się do pogorszenia stanu. Brak dostępnych danych wskazujących, że przerwanie stosowania bisfosfonianów zmniejsza ryzyko martwicy kości szczęki, u pacjentów poddawanych zabiegom stomatologicznym. Ocena kliniczna lekarza powinna opierać się na planie leczenia oszacowanego na podstawie stosunku ryzyka do korzyści dla każdego pacjenta. Wszystkich pacjentów należy zachęcać, by podczas leczenia bisfosfonianami utrzymywali prawidłową higienę jamy ustnej, regularnie uczęszczali na kontrole stomatologiczne i zgłaszali wszelkie objawy dotyczące jamy ustnej, takie jak ruszający się ząb, ból lub obrzęk.

CHPL leku Ostolek, tabletki powlekane, 70 mg

Specjalne środki ostrozności

Bóle kości i stawów Obserwowano bóle kości, stawów i (lub) mięśni u pacjentów przyjmujących bisfosfoniany. Po wprowadzeniu alendroninanu do obrotu wynika, że objawy te rzadko były ciężkie i (lub) powodujące niesprawność pacjenta (patrz punkt 4.8). Pierwsze objawy mogą wystąpić w pierwszym dniu leczenia i (lub) po wielu miesiącach od rozpoczęcia leczenia. U większości pacjentów objawy przemijały po przerwaniu leczenia. Nawrót objawów wystąpił po ponownym przyjęciu tego samego produktu leczniczego lub po zastosowaniu innego bisfosfonianu. Nietypowe złamania kości udowej Zgłaszano przypadki nietypowych złamań podkrętarzowych i trzonu kości udowej u osób stosujących bisfosfoniany, głównie u pacjentów długotrwale leczonych z powodu osteoporozy. Te poprzeczne lub krótkie skośne złamania mogą pojawić się w dowolnym miejscu wzdłuż całej kości udowej - od miejsca zlokalizowanego tuż pod krętarzem mniejszym aż do okolicy nadkłykciowej.

CHPL leku Ostolek, tabletki powlekane, 70 mg

Specjalne środki ostrozności

Do tego typu złamań dochodzi po minimalnym urazie lub bez urazu, a niektórzy pacjenci odczuwają ból uda lub ból w pachwinie, któremu często towarzyszą cechy złamania przeciążeniowego w badaniach obrazowych pojawiające się na kilka tygodni lub miesięcy przed wystąpieniem złamania kości udowej. Złamania często występują obustronnie, dlatego u leczonych bisfosfonianami pacjentów, u których stwierdzono złamanie trzonu kości udowej, należy zbadać kość udową w drugiej kończynie. Zgłaszano również słabe gojenie się tych złamań. Na podstawie indywidualnej oceny stosunku korzyści do ryzyka u pacjentów, u których podejrzewa się nietypowe złamanie kości udowej, należy rozważyć odstawienie bisfosfonianów do czasu przeprowadzenia oceny. Należy zalecić pacjentom, żeby zgłaszali pojawienie się jakiegokolwiek bólu w obrębie uda, biodra lub pachwiny występującego w trakcie leczenia bisfosfonianami, a każdy pacjent zgłaszający się z takimi objawami powinien być zbadany pod względem obecności niecałkowitego złamania kości udowej.

CHPL leku Ostolek, tabletki powlekane, 70 mg

Specjalne środki ostrozności

Reakcje skórne Po wprowadzeniu alendronianu do obrotu zgłaszano rzadko ciężkie reakcje skórne w tym zespół Stevensa-Johnsona oraz toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka. Pominięcie dawki Należy wyjaśnić pacjentom, że w przypadku pominięcia dawki produktu leczniczego Ostolek przyjmowanego raz na tydzień, należy przyjąć tabletkę rano następnego dnia po tym, jak przypomną sobie o konieczności przyjęcia produktu leczniczego. Nie należy przyjmować dwóch tabletek w tym samym dniu, lecz nadal przyjmować jedną tabletkę raz na tydzień zgodnie z ustalonym wcześniej schematem dawkowania. Zaburzenia czynności nerek Nie zaleca się stosowania alendronianu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, u których klirens kreatyniny wynosi mniej niż 35 ml/min (patrz punkt 4.2). 6. Metabolizm kości i składników mineralnych Poza niedoborem estrogenów i wiekiem należy rozważyć także inne przyczyny osteoporozy.

CHPL leku Ostolek, tabletki powlekane, 70 mg

Specjalne środki ostrozności

Przed rozpoczęciem leczenia alendronianem należy wyrównać hipokalcemię (patrz punkt 4.3). Należy również skutecznie wyleczyć inne zaburzenia gospodarki mineralnej (takie jak niedobór witaminy D i niedoczynność przytarczyc). U takich pacjentów podczas leczenia alendronianem należy monitorować stężenie wapnia w surowicy oraz objawy hipokalcemii. Ze względu na pozytywny wpływ alendronianu na zwiększenie mineralizacji kości, może wystąpić niewielkie, bezobjawowe zmniejszenie stężenia wapnia i fosforanów w surowicy, zwłaszcza u pacjentów przyjmujących glikokortykoidy, u których wchłanianie wapnia może być zmniejszone. Zgłaszano jednak rzadkie przypadki objawowej hipokalcemii, a u pacjentów z grupy ryzyka (np. z niedoczynnością przytarczyc, niedoborem witaminy D i zespołem złego wchłaniania wapnia) mogą one mieć niekiedy ciężki przebieg. Szczególnie istotne jest zapewnienie odpowiedniego spożycia wapnia i witaminy D u pacjentów leczonych glikokortykosteroidami.

CHPL leku Ostolek, tabletki powlekane, 70 mg

Specjalne środki ostrozności

W czasie leczenia tym lekiem osteoporozy u kobiet po menopauzie zaleca się wykonywanie pomiarów gęstości kości co 1-2 lata w celu oceny skuteczności leczenia (klinicyści zalecają mierzenie gęstości mineralnej kości biodrowej, udowej, kręgosłupa; wartości pomiaru gęstości kości powinny zwiększać się w trakcie leczenia) oraz oznaczanie stężenia wapnia w surowicy krwi co 6-12 miesięcy (wartość ta powinna zwiększać się w trakcie leczenia). Podczas stosowania bisfosfonianów notowano martwicę kości przewodu słuchowego zewnętrznego, głównie związaną z długotrwałym leczeniem. Możliwe czynniki ryzyka martwicy kości przewodu słuchowego zewnętrznego obejmują stosowanie steroidów i chemioterapii i (lub) czynniki ryzyka miejscowe, takie jak zakażenie lub uraz. Możliwość wystąpienia martwicy kości przewodu słuchowego zewnętrznego należy rozważyć u pacjentów przyjmujących bisfosfoniany, u których występują objawy związane z uchem, w tym przewlekłe zakażenia ucha. 7.

CHPL leku Ostolek, tabletki powlekane, 70 mg

Specjalne środki ostrozności

Substancje pomocnicze Ostolek, tabletki powlekane 70 mg zawiera laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

CHPL leku Ostolek, tabletki powlekane, 70 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Produkty spożywcze i napoje (w tym woda mineralna), produkty lecznicze zawierające wapń, zobojętniające oraz inne preparaty doustne, podawane jednocześnie z alendronianem, mogą zaburzać jego wchłanianie. Z tego względu, po zażyciu alendronianu pacjent powinien dopiero po co najmniej 30 minutach przyjąć inny lek podawany doustnie (patrz punkt 4.2 i 5.2). Nie są spodziewane inne interakcje o znaczeniu klinicznym. W badaniach klinicznych wielu pacjentów jednocześnie z alendronianem otrzymywało estrogen (dopochwowo, przezskórnie lub doustnie). Nie stwierdzono działań niepożądanych, które można przypisać jednoczesnemu stosowaniu obu leków. Ponieważ stosowanie NLPZ wiąże się z podrażnieniem błony śluzowej przewodu pokarmowego, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania z alendronianem. Podczas badań klinicznych alendronian podawano pacjentom jednocześnie z innymi często stosowanymi lekami.

CHPL leku Ostolek, tabletki powlekane, 70 mg

Interakcje

Nie stwierdzono objawów klinicznych potwierdzających występowanie interakcji, chociaż nie przeprowadzono specyficznych badań.

CHPL leku Ostolek, tabletki powlekane, 70 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie ma wystarczających danych dotyczących przyjmowania alendronianu przez kobiety w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Podawanie alendronianu ciężarnym szczurom było przyczyną utrudnienia porodu związanego z hipokalcemią (patrz punkt 5.3). Produktu leczniczego Ostolek nie należy stosować u kobiet w ciąży. Karmienie piersi? Nie wiadomo czy alendronian/metabolity przenikają do mleka kobiet karmiących piersią. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków/dzieci. Wobec powyższego alendronianu nie należy stosować u kobiet karmiących piersią. Płodność Bisfosfoniany wbudowywane są do macierzy kostnej, z której stopniowo uwalniają się przez lata. Ilość bisfosfonianów wbudowanych w tkankę kostną osoby dorosłej, a zatem ilość, jaka może zostać uwolniona z powrotem do krwiobiegu, ściśle wiąże się z wielkością dawki oraz czasem stosowania produktu (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Ostolek, tabletki powlekane, 70 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Brak jest danych dotyczących zagrożenia dla płodu ludzkiego. Teoretycznie istnieje jednak ryzyko uszkodzenia płodu, zwłaszcza układu kostnego, jeśli kobieta zajdzie w ciążę po zakończeniu kuracji bisfosfonianami. Nie badano wpływu takich zmiennych, jak czas od odstawienia bisfosfonianów do zapłodnienia, zastosowanie konkretnych bisfosfonianów czy droga podania (dożylnie lub doustnie), na ryzyko dla płodu.

CHPL leku Ostolek, tabletki powlekane, 70 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Ostolek nie ma bezpośredniego wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, jednak pewne działania niepożądane zgłaszane dla alendronianu, mogą u niektórych pacjentów wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Indywidualne reakcje na produkt leczniczy Ostolek mogą być różne (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Ostolek, tabletki powlekane, 70 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa. W badaniu trwającym jeden rok, przeprowadzonym u kobiet po menopauzie i z osteoporozą, stwierdzono podobny rodzaj i częstość występowania działań niepożądanych podczas stosowania alendronianu w postaci tabletek 70 mg do stosowania raz w tygodniu (n = 519) i alendronianu 10 mg do stosowania raz na dobę (n = 370). W dwóch niemal identycznych trzyletnich badaniach przeprowadzonych u kobiet po menopauzie (alendronian 10 mg: n = 196; placebo: n = 397) ogólne profile bezpieczeństwa alendronianu 10 mg raz na dobę i placebo były zbliżone. W tabeli poniżej przedstawiono działania niepożądane, które w badaniu trwającym jeden rok obserwowano u ≥ 1 % pacjentów z obu grup leczonych alendronianem (70 mg raz na tydzień; 10 mg raz na dobę). Ponadto w tabeli przedstawiono działania niepożądane występujące z częstotliwością większą niż w grupie placebo, obserwowane w badaniach trwających trzy lata.

CHPL leku Ostolek, tabletki powlekane, 70 mg

Działania niepożądane

Działania te obserwowano u ≥ 1 % pacjentów, przyjmujących alendronian w dawce 10 mg raz na dobę. Wymienione działania niepożądane zostały uznane przez badaczy za przypuszczalnie, prawdopodobnie lub na pewno związane z przyjmowaniem produktu leczniczego.

CHPL leku Ostolek, tabletki powlekane, 70 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy Przedawkowanie może spowodować hipokalcemię, hipofosfatemię i zaburzenia górnego odcinka przewodu pokarmowego, takie jak: niestrawność, zgaga, zapalenie przełyku, zapalenie błony śluzowej żołądka lub owrzodzenia. Leczenie Brak specyficznych danych dotyczących leczenia przedawkowania alendronianu. W celu związania kwasu alendronowego należy podać mleko lub produkty zobojętniające sok żołądkowy. Ze względu na ryzyko podrażnienia przełyku nie należy wywoływać wymiotów, a pacjent powinien pozostawać w pozycji pionowej.

CHPL leku Ostolek, tabletki powlekane, 70 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w leczeniu chorób kości, bisfosfoniany. Kod ATC: M05BA04 Mechanizm działania Substancja czynna leku Ostolek, tabletki powlekane 70 mg, trójwodny alendronian sodu, jest bisfosfonianem, który hamuje osteoklastyczną resorpcję kości, nie wpływając bezpośrednio na proces ich tworzenia. Badania przedkliniczne wskazują na precyzyjne wiązanie alendronianu w miejscach aktywnej resorpcji tkanki kostnej. Aktywność osteoklastów zostaje zahamowana, podczas gdy ich migracja i przyłączanie do kości pozostają bez zmian. Podczas leczenia alendronianem dochodzi do tworzenia prawidłowej tkanki kostnej. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Leczenie osteoporozy u kobiet po menopauzie Osteoporoza jest definiowana jako choroba, w której gęstość mineralna kości (BMD) kręgów lub szyjki kości udowej zmniejsza się o 2,5 SD w odniesieniu do wartości średniej przyjętej dla populacji osób młodych lub, gdy wystąpiły uprzednio złamania z powodu łamliwości kości, niezależnej od BMD.

CHPL leku Ostolek, tabletki powlekane, 70 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Równoważność terapeutyczną alendronianu w dawce 70 mg (n = 519) do stosowania raz w tygodniu oraz alendronianu w dawce 10 mg do stosowania raz na dobę (n = 370) u kobiet po menopauzie z osteoporozą wykazano w wieloośrodkowym badaniu trwającym jeden rok. Średnie zwiększenie BMD kręgosłupa lędźwiowego w porównaniu z wartościami początkowymi po roku obserwacji wynosiło 5,1% (4,8% - 5,4%; przedział ufności 95%) w grupie przyjmującej alendronian w dawce 70 mg raz w tygodniu oraz 5,4% (5,0% - 5,8%; przedział ufności 95%) w grupie przyjmującej alendonian w dawce 10 mg na dobę. Średnie zwiększenie wartości BMD w szyjce kości udowej wynosiło 2,3% i 2,9% oraz 2,9% i 3,1% w całym stawie biodrowym, odpowiednio wśród pacjentów przyjmujących dawkę 70 mg raz na tydzień i 10 mg raz na dobę. W obu grupach badanych stwierdzono zwiększenie BMD również w innych strukturach kośćca w podobnym stopniu.

CHPL leku Ostolek, tabletki powlekane, 70 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność alendronianu w zapobieganiu złamań u kobiet w okresie pomenopauzalnym wykazano w 2 badaniach wstępnych o identycznych protokołach, w których wzięły udział 994 kobiety oraz w badaniu Fracture Intervention Trial (FIT: n = 6459). W badaniach wstępnych, w których podawano alendronianu w dawce 10 mg na dobę lub placebo, zwiększenie BMD w stosunku do przyjmowanego placebo wyniosło 8,8%, 5,9% i 7,8% odpowiednio w kręgach, szyjce kości udowej i krętarzu. Całkowita BMD również zwiększyła się statystycznie znacząco. Liczba pacjentów u których wystąpiło jedno lub więcej złamań kręgów była o 48 % mniejsza w grupie pacjentów przyjmujących alendronian (3,2%) niż w grupie pacjentów otrzymujących placebo (6,2%). Podczas 2-letniego przedłużenia tych badań zaobserwowano kontynuację zwiększania BMD w kręgach i krętarzu, podczas gdy BDM całkowita i w kości szyjki udowej pozostała na tym samym poziomie.

CHPL leku Ostolek, tabletki powlekane, 70 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badania FIT składało się z dwóch badań kontrolowanych placebo, w których alendronian podawano codziennie (5 mg na dobę przez dwa lata oraz 10 mg na dobę przez kolejny rok lub dwa lata). FIT 1: Badanie trzyletnie na 2027 pacjentach, którzy mieli przynajmniej jedno wyjściowe złamanie kręgu (kompresyjne). W tym badaniu alendronian zmniejszał wystąpienie ≥1 nowego złamania kręgu o 47 % (alendronian 7,9% a placebo 15,0%). Ponadto, potwierdzone zostało znaczące statystycznie zmniejszenie podatności na złamania szyjki kości udowej (1,1% wobec 2,2%, zmniejszenie o 51%). FIT 2: badanie czteroletnie na 4432 pacjentach, którzy mieli niską masę kości, nie doznali jednak złamania kręgu na początku badania. W tym badaniu, w analizowanej podgrupie kobiet chorych na osteoporozę (37 % całej populacji, zgodnej z definicją osteoporozy podaną powyżej) odnotowano znaczną różnicę w podatności na złamania szyjki kości udowej (alendronian 1,0% wobec placebo 2,2%, zmniejszenie o 56%) i podatności ≥ 1 na złamania kręgu (2,9% wobec 5,8%, zmniejszenie o 50%).

CHPL leku Ostolek, tabletki powlekane, 70 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki badań laboratoryjnych W badaniach klinicznych obserwowano bezobjawowe, przemijające i łagodne zmniejszenie stężenia wapnia i fosforanów w surowicy, odpowiednio u około 18% i 10% pacjentów przyjmujących alendronian w dawce 10 mg na dobę w porównaniu z około 12% i 3 % pacjentów przyjmujących placebo. Nie mniej jednak, przypadki zmniejszenia stężenia wapnia w surowicy do ˂8,0 mg/dl (2,0 mmol/l) i stężenia fosforanów do ≤ 2,0 mg/dl (0,65 mmol/l) występowały równie często w obu grupach. Dzieci i młodzież Badania dotyczące stosowania alendronianu przeprowadzono z udziałem niewielkiej liczby pacjentów w wieku poniżej 18 lat z wrodzoną łamliwością kości. Wyniki tych badań są niewystarczające, aby uzasadnić stosowanie alendronianu u dzieci i młodzieży.

CHPL leku Ostolek, tabletki powlekane, 70 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie W porównaniu z dożylną dawką referencyjną, średnia dostępność biologiczna alendronianu w dawkach od 5 do 70 mg po podaniu doustnym u kobiet po nocnej przerwie w posiłkach, na dwie godziny przed standardowym śniadaniem wynosiła 0,64 %. Dostępność biologiczna zmniejszyła się do 0,46 % i 0,39 %, gdy alendronian podawano na godzinę lub pół godziny przed standardowym śniadaniem. W badaniach nad osteoporozą alendronian działał skutecznie, gdy podawano go przynajmniej 30 minut przed pierwszym przyjmowanym w czasie dnia posiłkiem lub płynem. Dostępność biologiczna była bliska zeru, w przypadku gdy alendronian podawano jednocześnie ze standardowym śniadaniem lub do dwóch godzin po śniadaniu. Podawanie alendronianu jednocześnie z kawą lub sokiem pomarańczowym zmniejszało dostępność biologiczną mniej więcej o 60 %.

CHPL leku Ostolek, tabletki powlekane, 70 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U osób zdrowych, prednizon podawany doustnie (20 mg trzy razy na dobę przez pięć dni) nie spowodował klinicznie znaczącej zmiany w biologicznej dostępności alendronianu po podaniu doustnym (średnie zwiększenie wahało się od 20 % do 44 %). Dystrybucja Badania na szczurach wykazały, że alendronian po podaniu dożylnym w dawce 1 mg/kg mc. początkowo lokalizuje się w tkankach miękkich, a następnie szybko jest ponownie dystrybuowany do kości lub wydalany z moczem. Średnia objętość dystrybucji, w stanie równowagi, z wyłączeniem kości, wynosi u ludzi przynajmniej 28 litrów. Stężenia substancji czynnej w osoczu po podaniu doustnym dawek leczniczych są zbyt niskie, aby można je było wykryć za pomocą metod analitycznych (<5 ng/ml). Wiązanie leku z białkami osocza u ludzi wynosi około 78%. Metabolizm Brak danych dotyczących metabolizmu alendronianu u zwierząt lub u ludzi.

CHPL leku Ostolek, tabletki powlekane, 70 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja Po dożylnym podaniu pojedynczej dawki alendronianu znakowanego izotopem węgla 14C w ciągu 72 godzin wydalane jest w moczu około 50% dawki izotopu, natomiast w kale stwierdzona jest mała aktywność promieniotwórcza lub całkowity jej brak. Po podaniu dożylnie pojedynczej dawki 10 mg, klirens nerkowy alendronianu wynosił 71 ml/min, a wydalanie ustrojowe jest nie większe niż 200 ml/min. Po dożylnym podaniu stężenie w osoczu spadało o ponad 95% w ciągu 6 godzin. Okres półtrwania wynosi przypuszczalnie ponad dziesięć lat, co odzwierciedla uwalnianie alendronianu z kości. U szczurów alendronian nie jest wydalany przez zasadowy lub kwaśny transport nerkowy i z tego powodu uważa się, że nie ma on wpływu na wydalanie innych substancji czynnych z ludzkiego organizmu za pośrednictwem tych systemów. Zaburzenia czynności nerek Badania przedkliniczne wykazały, że substancja czynna, która nie została nagromadzona w kościach, jest szybko wydalana w moczu.

CHPL leku Ostolek, tabletki powlekane, 70 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniach na zwierzętach, którym długotrwale podawano dożylnie alendronian do łącznej dawki 35 mg/kg mc. nie stwierdzono nasycenia wychwytu przez tkankę kostną. Mimo, że nie ma na ten temat informacji klinicznych, zachodzi prawdopodobieństwo, że podobnie jak u zwierząt, wydalanie alendronianu przez nerki będzie mniejsze w przypadku pacjentów z niewydolnością nerek. Dlatego też można spodziewać się większej kumulacji alendronianu w kościach u pacjentów z niewydolnością nerek (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Ostolek, tabletki powlekane, 70 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniają szczególnego żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. Badania na samicach szczurów wykazały, że leczenie alendronianem podczas ciąży wiązało się z trudnościami podczas porodu, które związane były z hipokalcemią. Zaobserwowano zwiększoną częstość występowania niepełnego kostnienia u płodów szczurów, którym podawano duże dawki alendronianu. Nie jest znane znaczenie tego zjawiska u ludzi.

CHPL leku Ostolek, tabletki powlekane, 70 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Celuloza mikrokrystaliczna Laktoza jednowodna Magnezu stearynian Krospowidon Sodu wodorowęglan Otoczka: Talk Alkohol poliwinylowy hydrolizowany Makrogol 3000 Tytanu dwutlenek Lak indygotyny Lak żółcieni chinolinowej 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności Blistry z folii PVC/PVDC/Aluminium – 3 lata Blistry z folii OPA/Aluminium/PVC/Aluminium – 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. Lek należy przechowywać w miejscu niedostępnym i niewidocznym dla dzieci. Nie stosować po upływie terminu ważności. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Tabletki powlekane pakowane są w blistry z folii PVC/PVDC/Aluminium lub OPA/Aluminium/PVC/Aluminium, które umieszcza się w tekturowym pudełku. Opakowanie jednostkowe zawiera 4 tabletki powlekane lub 12 tabletek powlekanych.

CHPL leku Ostolek, tabletki powlekane, 70 mg

Dane farmaceutyczne

Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Brak szczególnych wymagań.

CHPL leku Ostemax 70 comfort, tabletki, 70 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Ostemax 70 comfort, 70 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka zawiera 70 mg kwasu alendronowego (Acidum alendronicum) w postaci 91,36 mg alendronianu sodu trójwodnego. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: laktoza jednowodna. Każda tabletka zawiera 128,64 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka Tabletki barwy białej, obustronnie wypukłe, o kształcie podłużnym.

CHPL leku Ostemax 70 comfort, tabletki, 70 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie osteoporozy u kobiet po menopauzie, w celu zmniejszenia ryzyka złamań, w tym złamań kompresyjnych trzonów kręgów i szyjki kości udowej. Leczenie osteoporozy u mężczyzn w celu zapobiegania złamaniom kręgów i szyjki kości udowej.

CHPL leku Ostemax 70 comfort, tabletki, 70 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dorośli: Doustnie: 1 tabletka 70 mg raz w tygodniu. Nie ustalono optymalnego czasu trwania leczenia bisfosfonianami. Należy okresowo oceniać konieczność dalszego leczenia indywidualnie u każdego pacjenta w oparciu o korzyści i potencjalne ryzyko związane ze stosowaniem produktu Ostemax 70 comfort, zwłaszcza po upływie co najmniej 5 lat terapii. W celu zapewnienia odpowiedniego wchłaniania alendronianu: Produkt należy przyjmować przynajmniej na pół godziny przed pierwszym posiłkiem, napojem, a także przyjęciem innych leków, popijając szklanką przegotowanej wody. Inne napoje (również woda mineralna), żywność i leki zmniejszają wchłanianie produktu (patrz punkt 4.5). W celu ułatwienia przemieszczenia się tabletki do żołądka i zmniejszenia ryzyka wywołania miejscowych podrażnień w przełyku oraz działań niepożądanych należy przestrzegać następujących zaleceń (patrz punkt 4.4): Ostemax 70 comfort należy przyjmować rano, bezpośrednio po wstaniu z łóżka, popijając pełną szklanką przegotowanej wody (nie mniej niż 200 ml); tabletki należy połykać tylko w całości, pacjent nie powinien tabletki żuć lub dopuścić do jej rozpuszczenia w jamie ustnej, ze względu na możliwość wystąpienia owrzodzenia błony śluzowej jamy ustnej i gardła; po połknięciu tabletki, pacjent nie powinien się kłaść przez co najmniej pół godziny, do czasu pierwszego posiłku, którego nie powinien spożyć wcześniej niż 30 minut po połknięciu tabletki; produktu leczniczego nie należy stosować wieczorem lub przed porannym wstaniem z łóżka.

CHPL leku Ostemax 70 comfort, tabletki, 70 mg

Dawkowanie

Podczas leczenia należy spożywać odpowiednią ilość wapnia, a w razie niewystarczającej jego podaży w diecie, przyjmować dodatkowo preparaty wapnia i witaminy D (patrz punkt 4.4). Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku W czasie badań klinicznych w profilach skuteczności lub bezpieczeństwa stosowania alendronianu nie wystąpiły różnice wynikające z wieku. Z tego powodu nie ma konieczności dostosowywania dawki w przypadku pacjentów w podeszłym wieku. Stosowanie u pacjentów z niewydolnością nerek Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów ze współczynnikiem przesączania kłębuszkowego (ang. GFR) wyższym niż 35 ml/min. Alendronianu nie zaleca się pacjentom ze zmniejszoną czynnością nerek, jeżeli GFR jest niższy niż 35 ml/min, z powodu braku danych. Stosowanie u dzieci i młodzieży Nie zaleca się stosowania alendronianu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat ze względu na niewystarczające dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności leczenia osteoporozy u dzieci i młodzieży (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Ostemax 70 comfort, tabletki, 70 mg

Dawkowanie

Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania alendronianu u osób z osteoporozą wywołaną stosowaniem glikokortykosteroidów.

CHPL leku Ostemax 70 comfort, tabletki, 70 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Nieprawidłowości budowy przełyku oraz choroby przełyku powodujące opóźnienie jego opróżniania, takie jak zwężenie lub achalazja. Niemożność utrzymania pozycji stojącej lub siedzącej, przez co najmniej 30 minut. Hipokalcemia. Patrz również punkt 4.4.

CHPL leku Ostemax 70 comfort, tabletki, 70 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Alendronian może powodować miejscowe podrażnienie błony śluzowej przełyku. Dlatego produkt powinien być ostrożnie stosowany u pacjentów z czynnymi chorobami górnego odcinka przewodu pokarmowego, jak dysfagia, choroby przełyku, zapalenie błony śluzowej żołądka i (lub) dwunastnicy, owrzodzenie przewodu pokarmowego lub u osób, u których wystąpiły w ostatnim roku ciężkie choroby przewodu pokarmowego takie jak choroba wrzodowa żołądka i (lub) dwunastnicy, czynne krwawienie z przewodu pokarmowego, zabieg chirurgiczny dotyczący górnego odcinka przewodu pokarmowego z wyłączeniem plastyki odźwiernika (patrz punkt 4.3). U pacjentów z rozpoznanym przełykiem Barretta, lekarz przepisujący ten produkt powinien rozważyć korzyści i potencjalne ryzyko stosowania alendronianu indywidualnie u każdego pacjenta.

CHPL leku Ostemax 70 comfort, tabletki, 70 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentom leczonym alendronianem należy zwrócić uwagę na wszelkie objawy, które mogą wskazywać na objawy niepożądane w obrębie przełyku, takie jak zapalenie, owrzodzenie lub nadżerki, czasami zwężenie przełyku. Niekiedy mogą mieć one ciężki przebieg i wymagać hospitalizacji. Pacjenci powinni przerwać leczenie produktem leczniczym i zwrócić się do lekarza w przypadku pojawienia się trudności lub bólu podczas przełykania, bólów zamostkowych oraz wystąpienia i nasilenia zgagi. Ryzyko ciężkich działań niepożądanych w obrębie przełyku wydaje się większe u pacjentów, którzy nie stosują alendronianu zgodnie z zaleceniami i (lub) przyjmują go nadal mimo występowania objawów wskazujących na podrażnienie przełyku. Należy przekazać pacjentowi wszystkie zalecenia dotyczące stosowania produktu leczniczego, tak aby je zrozumiał (patrz punkt 4.2). Należy poinformować pacjenta, że nieprzestrzeganie zaleceń może zwiększać ryzyko występowania zaburzeń w obrębie przełyku.

CHPL leku Ostemax 70 comfort, tabletki, 70 mg

Specjalne środki ostrozności

Podczas przeprowadzonych badań klinicznych nie stwierdzono zwiększonego ryzyka występowania choroby wrzodowej żołądka i (lub) dwunastnicy, jednakże po wprowadzeniu alendronianu do obrotu odnotowano nieliczne przypadki choroby wrzodowej żołądka i (lub) dwunastnicy, niektóre o ciężkim przebiegu z powikłaniami. U pacjentów z nowotworem otrzymujących głównie dożylnie bisfosfoniany odnotowano występowanie martwicy kości szczęki zwykle związanej z ekstrakcją zęba i (lub) miejscową infekcją (włącznie z zapaleniem szpiku). Wielu z tych pacjentów otrzymywało również chemioterapię i kortykosteroidy. Martwica kości szczęki występowała także u pacjentów z osteoporozą otrzymujących doustnie bisfosfoniany. Oceniając ryzyko rozwoju martwicy kości szczęki u poszczególnych pacjentów, należy wziąć pod uwagę następujące czynniki ryzyka: siłę działania leku z grupy bisfosfonianów (największa w przypadku kwasu zoledronowego), drogę podania (patrz wyżej) oraz dawkę skumulowan?

CHPL leku Ostemax 70 comfort, tabletki, 70 mg

Specjalne środki ostrozności

chorobę nowotworową, chemioterapię, radioterapię, przyjmowanie kortykosteroidów, palenie tytoniu choroby jamy ustnej i zębów w wywiadzie, niski poziom higieny jamy ustnej, choroby przyzębia, inwazyjne zabiegi stomatologiczne oraz źle dopasowane protezy dentystyczne. Przed leczeniem doustnymi bisfosfonianami, u pacjentów ze złym stanem uzębienia należy rozważyć badanie stomatologiczne z odpowiednimi zabiegami zapobiegawczymi. Jeśli jest to możliwe tacy pacjenci podczas leczenia powinni unikać inwazyjnych zabiegów dentystycznych. U pacjentów, u których wystąpi martwica kości szczękowych po stosowaniu bisfosfonianów, dentystyczny zabieg operacyjny może pogorszyć istniejący stan. Brak jest dostępnych danych wskazujących czy zaprzestanie przyjmowania bisfosfonianów zmniejszy ryzyko wystąpienia martwicy kości szczękowych u pacjentów, którzy wymagają zabiegu dentystycznego.

CHPL leku Ostemax 70 comfort, tabletki, 70 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy ustalić plan leczenia dla każdego pacjenta z osobna na podstawie indywidualnej oceny stosunku korzyści do ryzyka. W trakcie leczenia bisfosfonianami wszystkich pacjentów należy zachęcać do utrzymywania właściwej higieny jamy ustnej, zgłaszania się na rutynowe przeglądy do dentysty oraz informowania o wszelkich objawach dotyczących jamy ustnej, takich jak ruchomy ząb, ból czy obrzęk. Podczas stosowania bisfosfonianów notowano martwicę kości przewodu słuchowego zewnętrznego, głównie związaną z długotrwałym leczeniem. Możliwe czynniki ryzyka martwicy kości przewodu słuchowego zewnętrznego obejmują stosowanie steroidów i chemioterapii i (lub) czynniki ryzyka miejscowe, takie jak zakażenie lub uraz. Możliwość wystąpienia martwicy kości przewodu słuchowego zewnętrznego należy rozważyć u pacjentów przyjmujących bisfosfoniany, u których występują objawy związane z uchem, w tym przewlekłe zakażenia ucha.

CHPL leku Ostemax 70 comfort, tabletki, 70 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów przyjmujących bisfosfoniany odnotowano bóle kości, stawów i (lub) mięśni. Po wprowadzeniu bisfosfonianów do obrotu rzadko objawy te były ciężkie i (lub) powodowały niezdolność do poruszania (patrz punkt 4.8). Czas wystąpienia tych objawów był różny – od jednego dnia do kilku miesięcy po rozpoczęciu leczenia. U wielu pacjentów objawy te ustępowały po zaprzestaniu leczenia. Może jednak nastąpić nawrót objawów kiedy leczenie alendronianem lub innymi bisfosfonianami zostanie wznowione. Zgłaszano przypadki nietypowych złamań podkrętarzowych i trzonu kości udowej u osób stosujących bisfosfoniany, głównie u pacjentów długotrwale leczonych z powodu osteoporozy. Te poprzeczne lub krótkie skośne złamania mogą pojawić się w dowolnym miejscu wzdłuż całej kości udowej - od miejsca zlokalizowanego tuż pod krętarzem mniejszym aż do okolicy nadkłykciowej. Do tego typu złamań dochodzi po minimalnym urazie lub bez urazu, a niektórzy pacjenci odczuwają ból uda lub ból w pachwinie.

CHPL leku Ostemax 70 comfort, tabletki, 70 mg

Specjalne środki ostrozności

W badaniach obrazowych często na kilka tygodni lub miesięcy przed całkowitym złamaniem kości udowej widoczne są cechy złamań z przeciążenia. Złamania często występują obustronnie, dlatego u leczonych bisfosfonianami pacjentów, u których stwierdzono złamanie trzonu kości udowej, należy zbadać kość udową w drugiej kończynie. Zgłaszano również słabe gojenie się tych złamań. Na podstawie indywidualnej oceny stosunku korzyści do ryzyka u pacjentów, u których podejrzewa się nietypowe złamanie kości udowej, należy rozważyć odstawienie bisfosfonianów do czasu przeprowadzenia oceny. Należy zalecić pacjentom, żeby zgłaszali pojawienie się jakiegokolwiek bólu w obrębie uda, biodra lub pachwiny występującego w trakcie leczenia bisfosfonianami, a każdy pacjent zgłaszający się z takimi objawami powinien być zbadany pod względem obecności niecałkowitego złamania kości udowej.

CHPL leku Ostemax 70 comfort, tabletki, 70 mg

Specjalne środki ostrozności

W okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano wystąpienie zespołu Stevensa-Johnsona oraz toksycznego martwiczego oddzielania naskórka. Należy wyjaśnić pacjentom, że w przypadku pominięcia dawki alendronianu przyjmowanego raz na tydzień, należy przyjąć tabletkę rano następnego dnia po tym, jak przypomną sobie o konieczności przyjęcia tabletki. Nie należy przyjmować dwóch tabletek w tym samym dniu, lecz nadal przyjmować jedną tabletkę raz na tydzień w ustalonym wcześniej schematem dawkowania. Nie zaleca się stosowania produktu u pacjentów z niewydolnością nerek, jeśli współczynnik filtracji kłębuszkowej jest mniejszy niż 35 ml/min (patrz punkt 4.2). Należy uwzględnić również inne przyczyny osteoporozy poza niedoborem estrogenów i wiekiem. Przed rozpoczęciem leczenia należy całkowicie wyrównać zaburzenia gospodarki wapniowej (patrz punkt 4.3). Należy wyleczyć również inne zaburzenia gospodarki mineralnej (takie jak niedobór witaminy D i niedoczynność przytarczyc).

CHPL leku Ostemax 70 comfort, tabletki, 70 mg

Specjalne środki ostrozności

Podczas leczenia alendronianem pacjentów z tymi zaburzeniami, należy monitorować stężenie wapnia w surowicy oraz objawy hipokalcemii. Podczas leczenia alendronianem może wystąpić niewielkie bezobjawowe zmniejszenie stężenia wapnia i fosforanów w osoczu, zwłaszcza u pacjentów przyjmujących glikokortykosteroidy, u których wchłanianie wapnia może być zmniejszone. Donoszono jednak o występowaniu hipokalcemii objawowej, niekiedy o ciężkim przebiegu, najczęściej u pacjentów predysponowanych (np. z niedoczynnością przytarczyc, niedoborem witaminy D, zespołem złego wchłaniania wapnia). Podczas leczenia alendronianem (szczególnie ważne u pacjentów przyjmujących glikokortykosteroidy) konieczne jest zapewnienie odpowiedniej ilości wapnia i witaminy D. Substancje pomocnicze Ostemax 70 comfort zawiera laktozę jednowodną.

CHPL leku Ostemax 70 comfort, tabletki, 70 mg

Specjalne środki ostrozności

Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Produkt zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Ostemax 70 comfort, tabletki, 70 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Istnieje prawdopodobieństwo, że jednoczesne przyjęcie preparatów wapnia (lub wody mineralnej), leków zobojętniających sok żołądkowy oraz niektórych innych leków stosowanych doustnie może zaburzać wchłanianie alendronianu. Dlatego po podaniu produktu należy odczekać co najmniej pół godziny zanim zostanie podany doustnie kolejny lek (patrz punkty 4.2 i 5.2). Nie są spodziewane inne interakcje o znaczeniu klinicznym. W badaniach klinicznych wielu pacjentów jednocześnie z alendronianem otrzymywało estrogen (podawany doustnie, dopochwowo lub w postaci plastrów). Nie stwierdzono działań niepożądanych, które można przypisać jednoczesnemu stosowaniu obu produktów leczniczych. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania alendronianu z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi ze względu na ich drażniący wpływ na błonę śluzową przewodu pokarmowego.

CHPL leku Ostemax 70 comfort, tabletki, 70 mg

Interakcje

Podczas badań klinicznych alendronian podawano pacjentom jednocześnie z innymi często stosowanymi lekami. Nie stwierdzono objawów klinicznych potwierdzających występowanie interakcji, chociaż nie przeprowadzono specyficznych badań.

CHPL leku Ostemax 70 comfort, tabletki, 70 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Produktu nie należy stosować u kobiet w ciąży. Brak jest wystarczających danych dotyczących stosowania alendronianu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wskazują na bezpośredni szkodliwy wpływ alendronianu na przebieg ciąży, rozwój zarodka, płodu lub rozwój pourodzeniowy. Podawanie alendronianu ciężarnym szczurom było przyczyną utrudnienia porodu związanego z hipokalcemią (patrz punkt 5.3). Karmienie piersi? Ze względu na brak odpowiednio kontrolowanych badań u kobiet karmiących piersią, produktu nie należy stosować u kobiet karmiących piersią.

CHPL leku Ostemax 70 comfort, tabletki, 70 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Brak danych wskazujących na wpływ produktu leczniczego na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże pewne działania niepożądane, jakie obserwowano po przyjęciu alendronianu, mogą u niektórych pacjentów zaburzać zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. Indywidualne reakcje na produkt leczniczy mogą być różne (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Ostemax 70 comfort, tabletki, 70 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane W badaniu trwającym jeden rok, z udziałem kobiet po menopauzie, z osteoporozą, stwierdzono podobny rodzaj i częstość występowania działań niepożądanych podczas stosowania alendronianu raz w tygodniu w dawce 70 mg (n = 519) oraz podczas stosowania w dawce 10 mg raz na dobę (n = 370). W dwóch badaniach trwających trzy lata, niemal identycznie zaplanowanych, w których uczestniczyły kobiety po menopauzie (alendronian n = 196, placebo n = 397), ogólne wyniki dotyczące bezpieczeństwa stosowania alendronianu w dawce 10 mg na dobę i placebo były podobne. Działania niepożądane zgłoszone przez przeprowadzających badania jako możliwe, prawdopodobnie lub zdecydowanie związane z substancją czynną zostały zaprezentowane poniżej, jeśli wystąpiły u ≥1% pacjentów w którejkolwiek z grup poddanych terapii w okresie rocznego badania lub u ≥1% pacjentów, którzy byli leczeni alendronianem 10 mg raz na dobę i z częstością większą niż pacjenci leczeni placebo w ciągu trzyletniej próby: badanie trwające jeden rok badania trwające trzy lata alendronian w dawce 70 mg raz na tydzień (n = 519) alendronian w dawce 10 mg na dobę (n = 370) alendronian w dawce 10 mg na dobę (n= 196) placebo (n = 397) Zaburzenia żołądka i jelit: ból brzucha 3,7 3,0 6,6 4,8 dyspepsja 2,7 2,2 3,6 3,5 zarzucanie treści pokarmowej do przełyku 1,9 2,4 2,0 4,3 nudności 1,9 2,4 3,6 4,0 wzdęcia 1,0 1,4 1,0 0,8 zaparcie 0,8 1,6 3,1 1,8 biegunka 0,6 0,5 3,1 1,8 dysfagia 0,4 0,5 1,0 0,0 oddawanie gazów 0,4 1,6 2,6 0,5 zapalenie błony śluzowej żołądka 0,2 1,1 0,5 1,3 choroba wrzodowa żołądka 0,0 1,1 0,0 0,0 owrzodzenie przełyku 0,0 0,0 1,5 0,0 Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: ból mięśniowo-kostny (kości, mięśni lub stawów) 2,9 3,2 4,1 2,5 kurcze mięśni 0,2 1,1 0,0 1,0 Zaburzenia układu nerwowego: ból głowy 10,4 0,4 0,3 2,6 1,5 Podczas badań klinicznych oraz po wprowadzeniu alendronianu do obrotu odnotowano następujące działania niepożądane: Bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000) Zaburzenia układu immunologicznego: Rzadko: reakcje nadwrażliwości, w tym pokrzywka i obrzęk naczynioruchowy Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: Rzadko: objawowa hipokalcemia, często związana z czynnikami predysponującymi.

CHPL leku Ostemax 70 comfort, tabletki, 70 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia układu nerwowego: Często: ból głowy, zawroty głowy Niezbyt często: zaburzenia smaku Zaburzenia oka: Niezbyt często: zapalenie struktur oka (zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie twardówki lub zapalenie nadtwardówki) Zaburzenia ucha i błędnika: Często: zawroty głowy Zaburzenia żołądka i jelit: Często: ból brzucha, niestrawność, zaparcia, biegunka, wzdęcia z oddawaniem gazów, owrzodzenie przełyku, zaburzenia połykania, wzdęcia, zarzucanie treści żołądkowej do przełyku Niezbyt często: nudności, wymioty, zapalenie błony śluzowej żołądka, zapalenie przełyku, nadżerki przełyku, smoliste stolce Rzadko: zwężenie przełyku, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej i gardła, perforacje, wrzody i krwawienia z górnego odcinka przewodu pokarmowego Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Często: łysienie, świąd Niezbyt często: wysypka, rumień Rzadko: wysypka z nadwrażliwością na światło, ciężkie reakcje skórne, w tym zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: Bardzo często: bóle mięśniowo-szkieletowe (kości, mięśni lub stawów), czasami o ciężkim nasileniu Często: obrzęk stawów Rzadko: martwica kości szczęki; nietypowe złamania podkrętarzowe i trzonu kości udowej (działanie niepożądane leków należących do klasy bisfosfonianów) Bardzo rzadko: martwica kości przewodu słuchowego zewnętrznego (działanie niepożądane związane ze stosowaniem leków z grupy bisfosfonianów).

CHPL leku Ostemax 70 comfort, tabletki, 70 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Często: osłabienie, obrzęki obwodowe Niezbyt często: przemijające objawy jak w reakcji ostrej fazy (bóle mięśniowe, złe samopoczucie i rzadko gorączka) są zazwyczaj związane z początkiem leczenia §Patrz punkt 4.4 †Częstość obserwowana w badaniach klinicznych była zbliżona w grupie placebo i w grupie przyjmującej alendronian. *Patrz punkty 4.2 i 4.4 ‡To działanie niepożądane stwierdzono na podstawie obserwacji w okresie po wprowadzeniu alendronianu do obrotu. Rzadkie występowanie działania oszacowano w oparciu o wyniki stosownych badań klinicznych. ┴ Zidentyfikowano po wprowadzeniu alendronianu do obrotu.

CHPL leku Ostemax 70 comfort, tabletki, 70 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Przedawkowanie może spowodować hipokalcemię, hipofosfatemię i objawy dotyczące górnego odcinka przewodu pokarmowego, takie jak: niestrawność, zgaga, zapalenie przełyku, zapalenie błony śluzowej żołądka lub owrzodzenia. Brak informacji dotyczących specyficznego leczenia przedawkowania alendronianu. Należy podać mleko lub leki zobojętniające sok żołądkowy, w celu związania kwasu alendronowego. Ze względu na niebezpieczeństwo podrażnienia przełyku nie wolno wywoływać wymiotów, a pacjent powinien pozostawać w pozycji siedzącej lub stojącej.

CHPL leku Ostemax 70 comfort, tabletki, 70 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki wpływające na budowę i mineralizację kości, bisfosfoniany. Kod ATC: M05BA04 Alendronian jest bisfosfonianem (syntetycznym analogiem pirofosforanów), wiążącym się z hydroksyapatytami kości. Alendronian preferencyjnie umiejscawia się w ogniskach resorpcji tkanki kostnej, zwłaszcza pod osteoklastami i hamuje osteoklastyczną resorpcję kości. Nie wywiera bezpośredniego działania na proces tworzenia kości. Ze względu na to, że tworzenie i resorpcja kości są ze sobą sprzężone, proces tworzenia jest również zredukowany, jednak w mniejszym stopniu niż resorpcja. Prowadzi to do stopniowego przyrostu masy kostnej. Podczas kontaktu z alendronianem następuje tworzenie prawidłowej tkanki kostnej z wbudowywaniem leku w macierz kości, w której jest farmakologicznie nieaktywny.

CHPL leku Ostemax 70 comfort, tabletki, 70 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie osteoporozy Osteoporoza jest definiowana jako choroba, w której gęstość mineralna kości (BMD) mierzona w kręgach lub w szyjce kości udowej zmniejsza się o 2,5 SD w odniesieniu do wartości średniej przyjętej dla populacji osób młodych lub gdy wystąpiły uprzednio złamania z powodu łamliwości kości niezależnej od BMD. Równoważność terapeutyczna alendronianu w postaci tabletek do stosowania jeden raz w tygodniu (n = 519) i alendronianu w dawce 10 mg na dobę (n = 370) została udowodniona w rocznym wieloośrodkowym badaniu u kobiet po menopauzie i z osteoporozą. Średnie zwiększenie wartości BMD w odcinku lędźwiowym kręgosłupa po upływie jednego roku wynosiło w stosunku do wartości wyjściowej 5,1% (4,8%, 5,4%; przedział ufności 95%) w grupie otrzymującej 70 mg jeden raz na tydzień i 5,4% (5,0%, 5,8%; przedział ufności 95%) w grupie otrzymującej 10 mg na dobę.

CHPL leku Ostemax 70 comfort, tabletki, 70 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średnie zwiększenie wartości BMD w grupie otrzymującej dawkę 70 mg jeden raz na tydzień i w grupie otrzymującej dawkę 10 mg na dobę wynosiło 2,3% i 2,9% dla szyjki kości udowej oraz 2,9% i 3,1% dla całego biodra. W obydwu grupach terapeutycznych zwiększenie gęstości kości w innych częściach kośćca było również zbliżone. Wpływ alendronianu na BMD i częstość występowania złamań u kobiet po menopauzie oceniano w dwóch wstępnych badaniach skuteczności o identycznym schemacie (n = 994) oraz w badaniu FIT (ang. Fracture Intervention Trial, n = 6459). We wstępnych badaniach skuteczności zwiększenie wartości BMD po zastosowaniu alendronianu w dobowej dawce 10 mg w porównaniu z placebo po upływie trzech lat wynosiło 8,8%, 5,9% i 7,8% odpowiednio w kręgosłupie, szyjce kości udowej i krętarzu. Wartość BMD dla całego kośćca również zwiększyła się w sposób istotny.

CHPL leku Ostemax 70 comfort, tabletki, 70 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Spośród pacjentek leczonych alendronianem odsetek kobiet, u których wystąpiło jedno lub więcej złamań trzonów kręgowych, zmniejszył się o 48% (3,2% w grupie leczonej alendronianem i 6,2% w grupie placebo). W dwuletnich badaniach stanowiących przedłużenie tych badań wskaźnik BMD dla kręgosłupa i krętarza ulegał dalszemu zwiększeniu. Ponadto wartość BMD dla szyjki kości udowej i całego kośćca utrzymywała się na tym samym poziomie. Badanie FIT obejmowało dwa badania kontrolowane placebo, w których alendronian był podawany codziennie (w dawce 5 mg na dobę przez dwa lata i 10 mg na dobę przez kolejny rok lub dwa lata). FIT 1: trzyletnie badanie z udziałem 2027 pacjentek z co najmniej jednym przebytym złamaniem (kompresyjnym) trzonów kręgowych przed rozpoczęciem badania. W tym badaniu alendronian podawany codziennie zmniejszał częstość występowania jednego lub więcej nowych złamań kręgów o 47% (7,9% w grupie leczonej alendronianem w porównaniu z 15% w grupie otrzymującej placebo).

CHPL leku Ostemax 70 comfort, tabletki, 70 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ponadto potwierdzono statystycznie istotne zmniejszenie częstości występowania złamań szyjki kości udowej (1,1% w porównaniu z 2,2%; zmniejszenie o 51%). FIT 2: czteroletnie badanie z udziałem 4432 pacjentek z niską masą kostną, ale bez przebytych złamań w chwili rozpoczęcia badania. W tym badaniu analiza podgrup kobiet z osteoporozą (37% całkowitej populacji, która spełniała warunki definicji osteoporozy podane powyżej) wykazała znaczącą różnicę dotyczącą częstości występowania złamań okolicy stawu biodrowego (1% w grupie leczonej alendronianem w porównaniu z 2,2% w grupie placebo; zmniejszenie o 56%) i częstości występowania jednego lub więcej nowych złamań trzonów kręgowych (2,9% w porównaniu z 5,8%; zmniejszenie o 50%). Dzieci i młodzież Badania dotyczące stosowania alendronianu przeprowadzono u niewielkiej liczby pacjentów w wieku poniżej 18 lat z wrodzoną łamliwością kości. Wyniki są niewystarczające, aby stosować alendronian u dzieci i młodzieży z wrodzoną łamliwością kości.

CHPL leku Ostemax 70 comfort, tabletki, 70 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie W stosunku do dawki dożylnej, średnia biodostępność alendronianu podawanego doustnie wynosiła u kobiet 0,64% dla dawek od 5 mg do 70 mg, podawanych po nocnej przerwie w posiłkach i na 2 godziny przed śniadaniem. Biodostępność uległa zmniejszeniu (o około 40%), jeśli alendronian był podawany na pół godziny lub godzinę przed śniadaniem. W badaniach klinicznych alendronian był skuteczny po podaniu przynajmniej pół godziny wcześniej przed pierwszym posiłkiem lub płynem przyjętym w danym dniu. Biodostępność jest bliska zeru w przypadku przyjmowania alendronianu podczas śniadania lub w czasie do 2 godzin po śniadaniu. Jednoczesne podawanie alendronianu z kawą lub sokiem pomarańczowym, zmniejszało jego biodostępność o około 60%. Dystrybucja Średnia objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym, z wyłączeniem kości, wynosi u ludzi co najmniej 28 litrów. Badania na szczurach, którym podawano dawkę 1 mg/kg mc.

CHPL leku Ostemax 70 comfort, tabletki, 70 mg

Właściwości farmakokinetyczne

wykazały, że alendronian rozmieszcza się przejściowo w tkankach miękkich, a stąd szybko ulega redystrybucji do kości lub jest wydalany w moczu. Stężenia alendronianu w osoczu po podaniu doustnych dawek terapeutycznych są za małe, aby można było je oznaczyć (poniżej 5 ng/ml). Wiązanie z białkami Alendronian wiąże się z białkami osocza w około 78%. Metabolizm Brak danych wskazujących na metabolizm alendronianu u zwierząt i ludzi. Eliminacja Po podaniu pojedynczej dożylnej dawki alendronianu znakowanego izotopem węgla 14C, w ciągu 72 godzin zostało wydalone w moczu około 50% dawki radioaktywnej, natomiast z kałem stwierdzono małą aktywność lub brak aktywności promieniotwórczej. Po podaniu pojedynczej dawki dożylnej 10 mg, klirens nerkowy alendronianu wynosił 71 ml/min, a klirens ogólnoustrojowy był większy niż 200 ml/min. W ciągu 6 godzin po podaniu dożylnym stężenie w osoczu zmniejszyło się o ponad 95%.

CHPL leku Ostemax 70 comfort, tabletki, 70 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Okres półtrwania leku u ludzi wynosi prawdopodobnie około 10 lat, co wiąże się z uwalnianiem alendronianu z tkanki kostnej. Farmakokinetyka alendronianu u różnych grup pacjentów Badania przedkliniczne wykazały, że substancja czynna, która nie została nagromadzona w kościach, jest szybko usuwana w moczu. W badaniach na zwierzętach, którym długotrwale podawano dożylnie alendronian do łącznej dawki 35 mg/kg mc. nie stwierdzono nasycenia wychwytu leku przez tkankę kostną. Wprawdzie nie ma odpowiednich danych klinicznych, jednak można przypuszczać, że podobnie jak u zwierząt, usuwanie alendronianu przez nerki może być zmniejszone u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Z tego powodu u osób z zaburzeniami czynności nerek można spodziewać się nieco większego nagromadzenia alendronianu w kościach (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Ostemax 70 comfort, tabletki, 70 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność W badaniach toksyczności na zwierzętach głównymi organami docelowymi były nerki i przewód pokarmowy. W badaniach histologicznych działanie uszkadzające nerki obserwowano już po doustnych dawkach 2 mg/kg mc./dobę (10-krotna zalecana dawka) jako małe, gęsto rozrzucone ogniska zapalne, bez wpływu na czynność nerek. Działanie toksyczne na przewód pokarmowy (obserwowane tylko u gryzoni), występowało po dawkach powyżej 2,5 mg/kg mc./dobę i związane było z bezpośrednim wpływem na błonę śluzową. Działanie rakotwórcze W badaniach na myszach, którym alendronian podawano doustnie w dawkach 1,3 i 10 mg/kg mc./dobę (samce) i w dawkach 1,2 i 5 mg/kg mc./dobę (samice) przez 92 tygodnie obserwowano zwiększenie występowania gruczolaków gruczołu Harderiana (gruczoły pozaoczodołowe nie występujące u ludzi).

CHPL leku Ostemax 70 comfort, tabletki, 70 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dawki odpowiadają 0,12 do 1,2 krotnej maksymalnej dawce 40 mg stosowanej u ludzi (choroba Pageta) w przeliczeniu na powierzchnię ciała, mg/m2. Zależność u ludzi nie jest wyjaśniona. W badaniach na szczurach, którym podawano dawki 1 i 3,75 mg/kg mc. przez 2 lata obserwowano wzrost występowania gruczolaków komórek okołopęcherzykowych (tarczycy). Dawki te odpowiadają 0,26 i 1 krotnej maksymalnej dawce 40 mg stosowanej u ludzi w przeliczeniu na powierzchnię ciała, mg/m2. Działanie mutagenne Alendronian nie wykazywał działania mutagennego w następujących testach in vitro: mikrobiologicznym z aktywacją lub bez aktywacji metabolicznej, na komórkach ssaków i wymywania zasad w hepatocytach szczurzych oraz in vivo w teście aberracji chromosomowej u myszy. W teście aberracji chromosomowej na komórkach jajników chomików chińskich, otrzymano niejednoznaczne wyniki.

CHPL leku Ostemax 70 comfort, tabletki, 70 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Wpływ na płodność W badaniach na szczurach obojga płci, którym podawano alendronian w dawkach do 5 mg/kg mc./dobę (1,3 krotna maksymalna (40 mg) dobowa dawka stosowana u ludzi w przeliczeniu na powierzchnię ciała, mg/m2) nie obserwowano wpływu na rozród.

CHPL leku Ostemax 70 comfort, tabletki, 70 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian Krzemionka koloidalna bezwodna. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6. Okres ważności 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 4 tabletki w blistrze z folii Aluminium/PVC w tekturowym pudełku. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań.

CHPL leku Alendran 70, tabletki, 70 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Alendran 70, 70 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka zawiera 70 mg kwasu alendronowego (co odpowiada 76,188 mg sodu alendronianu bezwodnego). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka. Białe do prawie białych okrągłe tabletki z literą „A” na jednej stronie i cyfrą „4” na drugiej stronie.

CHPL leku Alendran 70, tabletki, 70 mg

Wskazania do stosowania

4.1. Wskazania do stosowania Alendran 70 jest stosowany w leczeniu osteoporozy u kobiet po menopauzie. Zmniejsza on ryzyko złamań kręgów i szyjki kości udowej.

CHPL leku Alendran 70, tabletki, 70 mg

Dawkowanie

4.2. Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana dawka to jedna tabletka 70 mg raz w tygodniu. Należy poinstruować pacjentki, aby w razie pominięcia dawki, przyjęły jedną tabletkę następnego dnia rano, jak tylko sobie o tym przypomną. Nie powinny stosować dwóch tabletek tego samego dnia, ale powrócić do przyjmowania jednej tabletki w tygodniu, tego dnia, który został pierwotnie wybrany. Nie ustalono optymalnego czasu trwania leczenia bisfosfonianami osteoporozy. Należy okresowo oceniać konieczność dalszego leczenia u każdego pacjenta indywidualnie, w oparciu o korzyści i potencjalne ryzyko związane ze stosowaniem produktu leczniczego Alendran 70, zwłaszcza po upływie co najmniej 5 lat terapii. Pacjenci w podeszłym wieku Badania kliniczne nie wykazały zależnych od wieku różnic w skuteczności i bezpieczeństwie stosowania kwasu alendronowego. Dlatego też u pacjentów w podeszłym wieku nie jest wymagane dostosowanie dawki.

CHPL leku Alendran 70, tabletki, 70 mg

Dawkowanie

Zaburzenie czynności nerek U osób z klirensem kreatyniny większym niż 35 ml/min nie jest wymagane dostosowanie dawki. Z powodu braku doświadczenia, kwas alendronowy nie jest wskazany u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek, u których klirens kreatyniny jest mniejszy niż 35 ml/min. Dzieci i młodzież Skuteczność i bezpieczeństwo Alendranu 70 u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat nie zostało ustalone. Ten produkt leczniczy nie powinien być stosowany u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dostępne dane dotyczące populacji pediatrycznej są opisane w punkcie 5.1. Sposób podawania Podanie doustne. W celu osiągnięcia prawidłowego wchłaniania kwasu alendronowego: Alendran 70 należy przyjmować co najmniej 30 minut przed pierwszym posiłkiem, napojem lub innymi produktami leczniczymi w ciągu dnia, popijając tylko wodą. Inne napoje (w tym woda mineralna), pokarmy i niektóre produkty lecznicze mogą zmniejszać wchłanianie kwasu alendronowego (patrz punkt 4.5.).

CHPL leku Alendran 70, tabletki, 70 mg

Dawkowanie

W celu ułatwienia przedostania się do żołądka i tym samym zmniejszenia ryzyka wystąpienia potencjalnego podrażnienia przełyku/działań niepożądanych (patrz punkt 4.4.): Alendran 70 należy połykać rano, bezpośrednio po wstaniu z łóżka i popijać pełną szklanką wody (nie mniej niż 200 ml). Należy połykać tabletki Alendran 70 tylko w całości. Nie należy rozgniatać, żuć tabletki ani dopuścić do jej rozpuszczenia w ustach ze względu na możliwość wystąpienia owrzodzenia błony śluzowej jamy ustnej lub gardła. Nie należy się kłaść przez przynajmniej 30 minut po zastosowaniu Alendranu 70 oraz dopiero po przyjęciu pierwszego posiłku w ciągu dnia. Nie należy stosować Alendranu 70 przed snem ani przed porannym wstaniem z łóżka. Pacjenci powinni dodatkowo przyjmować suplementy zawierające wapń i witaminę D, jeżeli ich podaż w diecie jest niewystarczająca (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Alendran 70, tabletki, 70 mg

Dawkowanie

Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania kwasu alendronowego w dawce 70 mg w leczeniu osteoporozy związanej ze stosowaniem glikokortykoidów.

CHPL leku Alendran 70, tabletki, 70 mg

Przeciwwskazania

4.3. Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję aktywną lub którykolwiek składnik produktu leczniczego, patrz punkt 6.1. Nieprawidłowości przełyku i inne czynniki powodujące opóźnienie w jego opróżnianiu, takie jak: zwężenie lub utrzymujący się skurcz zwieracza przełyku. Niemożność utrzymania pozycji stojącej lub siedzącej przez przynajmniej 30 minut. Hipokalcemia.

CHPL leku Alendran 70, tabletki, 70 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Działania niepożądane dotyczące górnego odcinka przewodu pokarmowego. Kwas alendronowy może powodować miejscowe podrażnienia błony śluzowej górnego odcinka przewodu pokarmowego. Ponieważ istnieje możliwość zaostrzenia się wcześniej występujących chorób, należy zachować ostrożność stosując kwas alendronowy u pacjentów z czynnymi zaburzeniami żołądka i jelit, takimi jak trudności w połykaniu (dysfagia), choroby przełyku, zapalenie błony śluzowej żołądka, zapalenie błony śluzowej dwunastnicy, owrzodzenie przewodu pokarmowego, lub z niedawno występującymi w wywiadzie (w ciągu ostatniego roku) ciężkimi zaburzeniami żołądka i jelit, takimi jak choroba wrzodowa żołądka i (lub) dwunastnicy lub czynne krwawienie z przewodu pokarmowego, zabieg chirurgiczny górnego odcinka przewodu pokarmowego inna niż pyloroplastyka (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Alendran 70, tabletki, 70 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów ze stwierdzonym przełykiem Barretta, lekarz powinien rozważyć korzyści i potencjalne ryzyko wynikające ze stosowania kwasu alendronowego na podstawie indywidualnej oceny. U pacjentów otrzymujących kwas alendronowy obserwowano działania niepożądane dotyczące przełyku (czasem ciężkie i wymagające hospitalizacji) takie jak: zapalenie, owrzodzenie lub nadżerki przełyku, w rzadkich przypadkach z następującym zwężeniem przełyku. Dlatego też lekarze powinni zwracać uwagę na występowanie jakichkolwiek objawów sugerujących wystąpienie działań niepożądanych w przełyku. Pacjentów należy poinformować, że przy wystąpieniu objawów podrażnienia przełyku takich jak utrudnione połykanie, ból podczas przełykania lub ból zamostkowy, pojawienie się zgagi lub nasilenie już istniejącej, należy zaprzestać stosowania kwasu alendronowego i zgłosić się do lekarza (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Alendran 70, tabletki, 70 mg

Specjalne środki ostrozności

Ryzyko wystąpienia ciężkich działań niepożądanych dotyczących przełyku wydaje się być większe u pacjentów, którzy stosują kwas alendronowy nieprawidłowo i (lub) u tych, którzy kontynuują stosowanie kwasu alendronowego po pojawieniu się objawów wskazujących na podrażnienie przełyku. Niezmiernie ważne jest, aby pacjent dokładnie zapoznał się ze wskazówkami dotyczącymi dawkowania oraz je zrozumiał (patrz punkt 4.2). Pacjentów należy poinformować, że niestosowanie tych zaleceń może zwiększyć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych ze strony przełyku. Podczas gdy nie zaobserwowano zwiększonego ryzyka w trakcie przeprowadzania badań klinicznych, notowano (po wprowadzeniu produktu do obrotu) rzadkie wystąpienie choroby wrzodowej żołądka i (lub) dwunastnicy, niektóre ciężkie i z powikłaniami (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Alendran 70, tabletki, 70 mg

Specjalne środki ostrozności

Martwica kości szczęki lub żuchwy Martwicę kości szczęki lub żuchwy, na ogół związaną z ekstrakcją zęba i (lub) miejscowym stanem zapalnym (w tym zapalenie szpiku kostnego), odnotowano u pacjentów u których zdiagnozowano raka, otrzymujących głównie dożylnie bisfosfoniany. Wielu z tych pacjentów otrzymywało również chemioterapię oraz kortykosteroidy. Martwicę kości szczęki lub żuchwy odnotowano również u pacjentów z osteoporozą otrzymujących doustnie bisfosfoniany. Oceniając ryzyko martwicy kości szczęki lub żuchwy należy uwzględnić następujące czynniki ryzyka: siła działania bisfosfonianów (najwyższa dla kwasu zoledronowego), droga podania (patrz powyżej) i dawka skumulowania rak, chemioterapia, radioterapia, kortykosteroidy, inhibitory angiogenezy, palenie tytoniu choroby zębów w wywiadzie, nieprawidłowa higiena jamy ustnej, choroba przyzębia, inwazyjne zabiegi stomatologiczne oraz słabo dopasowane protezy dentystyczne.

CHPL leku Alendran 70, tabletki, 70 mg

Specjalne środki ostrozności

Przed rozpoczęciem leczenia doustnymi bisfosfonianami u pacjentów ze słabym stanem higieny jamy ustnej należy rozważyć kontrolę stomatologiczną i właściwą profilaktykę chorób jamy ustnej. Jeśli jest to możliwe, w trakcie leczenia pacjenci powinni unikać inwazyjnych zabiegów stomatologicznych. U pacjentów, u których w trakcie leczenia bisfosfonianami wystąpi martwica kości szczęki lub żuchwy zabieg stomatologiczny może zaostrzyć stan. U pacjentów, u których wymagane są zabiegi stomatologiczne, nie ma dostępnych danych sugerujących, czy przerwanie leczenia bisfosfonianami zmniejsza ryzyko wystąpienia martwicy kości szczęki lub żuchwy. Ocena kliniczna lekarza powinna być podstawą ustalenia schematu leczenia dla każdego pacjenta, na podstawie indywidualnej oceny korzyści do ryzyka. W trakcie leczenia bisfosfonianami wszystkich pacjentów należy zachęcać do utrzymywania odpowiedniej higieny jamy ustnej, poddawania się regularnym kontrolom stomatologicznym oraz do informowania o wszelkich objawach występujących w obrębie jamy ustnej, takich jak rozchwianie zębów, ból lub obrzęki.

CHPL leku Alendran 70, tabletki, 70 mg

Specjalne środki ostrozności

Martwica kości przewodu słuchowego zewnętrznego Podczas stosowania bisfosfonianów notowano martwicę kości przewodu słuchowego zewnętrznego, głównie związaną z długotrwałym leczeniem. Możliwe czynniki ryzyka martwicy kości przewodu słuchowego zewnętrznego obejmują stosowanie steroidów i chemioterapii i (lub) czynniki ryzyka miejscowe, takie jak zakażenie lub uraz. Możliwość wystąpienia martwicy kości przewodu słuchowego zewnętrznego należy rozważyć u pacjentów przyjmujących bisfosfoniany, u których występują objawy związane z uchem, takie jak ból lub wydzielina z ucha, lub przewlekłe zakażenia ucha. Bóle mięśniowo-szkieletowe U pacjentów przyjmujących bisfosfoniany obserwowano ból kości, stawów i (lub) mięśni. Po wprowadzeniu produktu do obrotu objawy te w rzadkich przypadkach były ciężkie i (lub) obezwładniające (patrz punkt 4.8). Czas do wystąpienia objawów wynosił od jednego dnia do kilku miesięcy po rozpoczęciu leczenia.

CHPL leku Alendran 70, tabletki, 70 mg

Specjalne środki ostrozności

U większości pacjentów objawy ustąpiły po odstawieniu leczenia. U części tych pacjentów objawy powróciły przy ponownym narażeniu na ten sam lek lub inny bisfosfonian. Atypowe złamania kości udowej W trakcie leczenia bisfosfonianami obserwowano przypadki atypowych złamań podkrętarzowych i trzonu kości udowej, głównie u pacjentów otrzymujących długotrwałe leczenie w kierunku osteoporozy. Te poprzeczne lub krótkie skośne złamania mogą pojawić się w dowolnym miejscu wzdłuż całej kości udowej od miejsca zlokalizowanego tuż pod krętarzem mniejszym aż do okolicy nadkłykciowej. Do tego typu złamań dochodzi po minimalnym urazie lub bez urazu, ale niektórzy pacjenci odczuwają ból uda lub ból w pachwinie, przy czym w badaniach obrazowych często na kilka tygodni lub miesięcy przed całkowitym złamaniem kości udowej widoczne są cechy złamań z przeciążenia.

CHPL leku Alendran 70, tabletki, 70 mg

Specjalne środki ostrozności

Złamania często występują obustronnie, dlatego u leczonych bisfosfonianami pacjentów, u których stwierdzono złamanie trzonu kości udowej, należy zbadać kość udową w drugiej kończynie. Zgłaszano również słabe gojenie się tych złamań. Na podstawie indywidualnej oceny stosunku korzyści do ryzyka u pacjentów, u których podejrzewa się atypowe złamanie kości udowej, należy rozważyć odstawienie bisfosfonianów do czasu przeprowadzenia oceny. Podczas leczenia bisfosfonianami pacjentom należy zalecić, aby zgłaszali wszystkie przypadki wystąpienia bólu w obrębie biodra, uda lub pachwiny i wszystkich pacjentów, u których takie objawy wystąpią, należy zbadać w kierunku wystąpienia niecałkowitego złamania kości udowej. Niewydolność nerek Nie zaleca się stosowania kwasu alendronowego u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek, u których klirens kreatyniny wynosi poniżej 35 ml/min (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Alendran 70, tabletki, 70 mg

Specjalne środki ostrozności

Metabolizm kości i składników mineralnych Należy wziąć pod uwagę inne przyczyny wystąpienia osteoporozy niż niedobór estrogenu i proces starzenia. Przed rozpoczęciem leczenia kwasem alendronowym należy wyrównać hipokalcemię (patrz punkt 4.3). Inne schorzenia mające wpływ na przemianę mineralną kości (w tym niedobór witaminy D i niedoczynność przytarczyc) również należy skutecznie leczyć przed rozpoczęciem podawania tego produktu leczniczego. U pacjentów, u których występują te schorzenia, w trakcie leczenia kwasem alendronowym należy kontrolować stężenie wapnia w surowicy i pacjentów należy obserwować po kątem wystąpienia objawów hipokalcemii. Z uwagi na korzystny wpływ kwasu alendronowego na zwiększenie gęstości mineralnej kości, u pacjentów przyjmujących glikokortykoidy, u których wchłanianie wapnia może być zmniejszone, może wystąpić zmniejszenie stężenia wapnia i fosforanu w surowicy krwi. Objawy te zazwyczaj mają łagodne nasilenie i występują bezobjawowo.

CHPL leku Alendran 70, tabletki, 70 mg

Specjalne środki ostrozności

Istnieją jednak rzadkie przypadki występowania objawowej hipokalcemii, które sporadycznie miały ciężkie nasilenie i często występowały u pacjentów ze schorzeniami predysponującymi do ich wystąpienia (np. niedoczynność przytarczyc, niedobór witaminy D i zaburzone wchłanianie wapnia). Zapewnienie odpowiedniej podaży wapnia i witaminy D jest szczególnie ważne u pacjentów otrzymujących glikokortykoidy. Alendran 70 zawiera sód. Produkt leczniczy zawiera 25,2 mg sodu na tabletkę, co odpowiada 1,26% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.

CHPL leku Alendran 70, tabletki, 70 mg

Interakcje

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Podczas jednoczesnego stosowania, istnieje prawdopodobieństwo, że pokarm i napoje (w tym woda mineralna), suplementy wapnia, leki zobojętniające soki żołądkowe i niektóre doustne produkty lecznicze będą zmniejszać wchłanianie kwasu alendronowego. Dlatego też pacjenci powinni odczekać przynajmniej 30 minut po zastosowaniu kwasu alendronowego zanim zastosują jakikolwiek inny doustny produkt leczniczy (patrz punkt 4.2. oraz 5.2.). Nie przewiduje się żadnych innych interakcji o znaczeniu klinicznym z produktami leczniczymi. Pewna liczba pacjentów otrzymywała estrogeny w badaniach klinicznych (dopochwowo, przezskórnie albo doustnie) podczas przyjmowania kwasu alendronowego. Nie stwierdzono działań niepożądanych związanych z jednoczesnym stosowaniem obu produktów leczniczych.

CHPL leku Alendran 70, tabletki, 70 mg

Interakcje

Ponieważ stosowanie leków z grupy NLPZ wiąże się z podrażnieniem błony śluzowej przewodu pokarmowego, należy zachować ostrożność w trakcie jednoczesnego stosowania alendronianu. Pomimo, że szczegółowe badania interakcji nie zostały przeprowadzone, w badaniach klinicznych kwas alendronowy stosowany razem z wieloma produktami leczniczymi powszechnie przepisywanymi, bez dowodów niekorzystnych interakcji klinicznych.

CHPL leku Alendran 70, tabletki, 70 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie ma danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania alendronianu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Podawanie alendronianu ciężarnym szczurom było przyczyną utrudnienia porodu związanego z hipokalcemią (patrz punkt 5.3). Kwasu alendronowego nie należy stosować w czasie ciąży. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy kwas alendronowy lub jego metabolity przenikają do mleka kobiet karmiących piersią. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków/dzieci. Alendranu 70 nie należy stosować u kobiet karmiących piersią. Płodność Bisfosfoniany wbudowywane są do macierzy kostnej, z której stopniowo uwalniają się przez lata. Ilość bisfosfonianów wbudowanych w tkankę kostną osoby dorosłej, a zatem ilość, jaka może zostać uwolniona z powrotem do krwioobiegu, ściśle wiąże się z wielkością dawki oraz czasem stosowania leku (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Alendran 70, tabletki, 70 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Nie ma jest danych dotyczących zagrożenia dla płodu ludzkiego. Teoretycznie istnieje jednak ryzyko uszkodzenia płodu, zwłaszcza układu kostnego, jeśli kobieta zajdzie w ciążę po zakończeniu kuracji bisfosfonianami. Nie badano wpływu takich zmiennych, jak czas od odstawienia bisfosfonianów do zapłodnienia, zastosowanie konkretnych bisfosfonianów czy droga podania (dożylnie lub doustnie) na ryzyko dla płodu.

CHPL leku Alendran 70, tabletki, 70 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Kwas alendronowy nie ma lub ma pomijalny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania maszyn. Niektóre działania niepożądane (np. niewyraźnie widzenie, zawroty głowy, silny ból mięśni, kości lub stawów [patrz punkt 4.8]) mogą mieć wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

CHPL leku Alendran 70, tabletki, 70 mg

Działania niepożądane

4.8. Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa. W rocznym badaniu z udziałem kobiet po menopauzie z osteoporozą ogólne profile bezpieczeństwa produktu leczniczego kwasu alendronowego podawanego w dawce 70 mg raz na tydzień (n=519) i kwasu alendronowego podawanego w dawce 10 mg/dobę (n=370) były zbliżone. W dwóch trzyletnich badaniach o prawie identycznym schemacie, przeprowadzonych u kobiet po menopauzie (kwas alendronowy 10 mg: n=196, placebo: n=397), ogólne profile bezpieczeństwa kwasu alendronowego w dawce 10 mg/dobę i placebo były zbliżone. Działania niepożądane obserwowane przez badaczy, określone jako możliwe, prawdopodobne lub jednoznacznie związane z lekiem zostały przedstawione poniżej, jeżeli występowały z częstością 71% w każdej grupie leczonych pacjentek w badaniu rocznym, lub z częstością 71% u pacjentek leczonych kwasem alendronowym w dawce 10 mg/dobę i z częstością większą niż u pacjentek otrzymujących placebo w badaniach trzyletnich: Badanie roczne Badania trzyletnie kwas alendronowy 70 mg raz na tydzień (n = 519) kwas alendronowy 10 mg/dobę (n = 370) kwas alendronowy 10 mg/dobę (n = 196) placebo (n = 397) Zaburzenia żołądka i jelit ból brzucha 3,7 3,0 6,6 4,8 niestrawność 2,7 2,2 3,6 3,5 zarzucanie treści żołądkowej do przełyku 1,9 2,4 2,0 4,3 nudności 1,9 2,4 3,6 4,0 wzdęcia 1,0 1,4 1,0 0,8 zaparcia 0,8 1,6 3,1 1,8 biegunka 0,6 0,5 3,1 1,8 trudności w połykaniu 0,4 0,5 1,0 0,0 oddawanie gazów 0,4 1,6 2,6 0,5 zapalenie błony śluzowej żołądka 0,2 1,1 0,5 1,3 owrzodzenie żołądka 0,0 1,1 0,0 0,0 owrzodzenie przełyku 0,0 0,0 1,5 0,0 Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej ból mięśniowo-kostny (kości, mięśnie lub stawów) 2,9 3,2 4,1 2,5 kurcze mięśni 0,2 1,1 0,0 1,0 Zaburzenia układu nerwowego ból głowy 0,4 0,3 2,6 1,5 Tabelaryczne zestawienie ryzyka działań niepożądanych Podczas badań klinicznych i (lub) po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu obserwowano następujące działania niepożądane: Z częstością występowania zdefiniowaną jako: bardzo często ( 1/10), często ( 1/100 do < 1/10), niezbyt często ( 1/1000 do < 1/100), rzadko ( 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000, w tym pojedyncze przypadki) Klasyfikacja układów i narządów Częstość występowania Działania niepożądane Zaburzenia układu immunologicznego Rzadko reakcje nadwrażliwości, w tym pokrzywka i obrzęk naczyniowy Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Rzadko objawowa hipokalcemia, często występująca z czynnikami predysponującymi Zaburzenia układu nerwowego Często ból głowy, zawroty głowy Niezbyt często zaburzenie smaku Zaburzenia oka Niezbyt często zapalenie oka (zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie twardówki lub zapalenie nadtwardówki) Zaburzenia ucha i błędnika Często zawroty głowy Bardzo rzadko martwica kości przewodu słuchowego zewnętrznego (działanie niepożądane związane ze stosowaniem leków z grupy bisfosfonianów) Zaburzenia żołądka i jelit Często ból brzucha, niestrawność, zaparcie, biegunka, oddawanie gazów, owrzodzenie przełyku*, trudności w połykaniu*, wzdęcia, zarzucanie treści pokarmowej do przełyku Niezbyt często nudności, wymioty, zapalenie błony śluzowej żołądka, zapalenie przełyku*, nadżerki przełyku*, smoliste stolce+ Rzadko zwężenie przełyku*, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej i gardła*, perforacja, choroba wrzodowa i krwawienie z górnego odcinka przewodu pokarmowego (ang.

CHPL leku Alendran 70, tabletki, 70 mg

Działania niepożądane

PUBs: perforation, ulcers, bleeding) Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często łysienie, świąd Niezbyt często wysypka, rumień Rzadko wysypka z reakcją nadwrażliwości na światło, ciężkie reakcje skórne, w tym zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często ból mięśniowo-szkieletowy (kości, mięśni lub stawów) czasem o dużym nasileniu Często obrzęki stawów Rzadko martwica kości szczęki, atypowe złamania podkrętarzowe i trzonu kości udowej (reakcje niepożądane charakterystyczne dla bisfosfonianów) Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często osłabienie, obrzęk obwodowy Rzadko przemijające objawy, takie jak w reakcji ostrej fazy (bóle mięśni, złe samopoczucie i rzadko gorączka), zazwyczaj występujące po rozpoczęciu leczenia.

CHPL leku Alendran 70, tabletki, 70 mg

Działania niepożądane

§ Patrz punkt 4.4 + W badaniach klinicznych częstość zbliżona w grupie stosującej lek i placebo * Patrz punkty 4.2 i 4.4 ‡ To działanie niepożądane opisywano po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Częstość oszacowana na podstawie badań klinicznych.

CHPL leku Alendran 70, tabletki, 70 mg

Przedawkowanie

4.9. Przedawkowanie Objawy Doustne przedawkowanie może spowodować hipokalcemię, hipofosfatemię i zaburzenia w obrębie górnego odcinka przewodu pokarmowego takie jak niestrawność, zgaga, zapalenie przełyku, zapalenie błony śluzowej żołądka lub choroba wrzodowa żołądka. Postępowanie Brak danych dotyczących specyficznego leczenia przedawkowania kwasu alendronowego. W celu związania kwasu alendronowego należy podawać mleko lub leki zobojętniające sok żołądkowy. Ze względu na ryzyko podrażnienia przełyku nie należy wywoływać wymiotów, a pacjent powinien pozostawać w pozycji pionowej.

CHPL leku Alendran 70, tabletki, 70 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Bisfosfoniany stosowane w leczeniu chorób kości. Kod ATC: M05B A04 Mechanizm działania Substancja czynna Alendranu 70 - kwas alendronowy jest bisfosfonianem, który hamuje osteoklastyczną resorpcję kości bez bezpośredniego wpływu na proces tworzenia kości. Badania niekliniczne wykazały, że kwas alendronowy wiąże się preferencyjnie w miejscach aktywnej resorpcji. Hamuje aktywność osteoklastów, ale nie wpływa na wytwarzanie lub wiązanie osteoklastów. Kość wytworzona w trakcie leczenia kwasem alendronowym jest prawidłowej jakości. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Leczenie kobiet z osteoporozą będących po menopauzie. Osteoporozę definiuje się jako wskaźnik gęstości mineralnej kości (BMD, ang. bone mineral density) kręgosłupa lub szyjki kości udowej mniejszy o 2,5 odchylenia standardowego od średniej dla zdrowej populacji młodych ludzi lub jako przebyte wcześniej złamania po niewielkim urazie, niezależnie od BMD.

CHPL leku Alendran 70, tabletki, 70 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Równoważność terapeutyczna kwasu alendronowego podawanego raz na tydzień w dawce 70 mg (n=519) i kwasu alendronowego podawanego w dawce 10 mg na dobę (n=370) została wykazana w jednorocznym badaniu wieloośrodkowym z udziałem kobiet z osteoporozą po menopauzie. Średnie zwiększenie od wartości początkowej BMD w odcinku lędźwiowym kręgosłupa po upływie roku wynosiło 5,1% (95% CI: 4,8, 5,4%) w grupie otrzymującej 70 mg raz na tydzień i 5,4% (95% CI: 5,0, 5,8%) w grupie otrzymującej 10 mg na dobę. Średnie zwiększenie się BMD wynosił odpowiednio 2,3% i 2,9% w szyjce kości udowej i 2,9% i 3,1% w całej kości udowej w grupie otrzymującej 70 mg raz na tydzień i w grupie otrzymującej 10 mg na dobę. Obie grupy leczonych były również podobne pod względem zwiększenia wartości BMD w innych miejscach kośćca.

CHPL leku Alendran 70, tabletki, 70 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wpływ kwasu alendronowego na masę kostną i częstość występowania złamań u kobiet po menopauzie oceniano w dwóch wstępnych badaniach skuteczności o identycznym schemacie (n=994) oraz w badaniu FIT (ang. Fracture Intervention Trial, n=6 459). We wstępnych badaniach dotyczących skuteczności średnie zwiększenie gęstości mineralnej kości (BMD) po zastosowaniu kwasu alendronowego w dawce 10 mg/dobę w porównaniu z placebo po upływie trzech lat wynosiło 8,8%, 5,9% i 7,8% odpowiednio w kręgosłupie, szyjce kości udowej i krętarzu. Wartość BMD dla całego kośćca również istotnie się zwiększyła. Spośród pacjentek leczonych kwasem alendronowym odsetek kobiet, u których wystąpiło jedno złamanie lub więcej złamań trzonów kręgów zmniejszył się o 48% (3,2% w grupie leczonej kwasem alendronowym i 6,2% w grupie placebo).

CHPL leku Alendran 70, tabletki, 70 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W dwóch badaniach stanowiących kontynuację tych badań wskaźnik BMD dla kręgosłupa i krętarza ulegał dalszemu zwiększeniu, a wartość BMD dla szyjki kości udowej i całego kośćca była utrzymana. Badanie FIT składało się z dwóch badań kontrolowanych placebo z codziennym zastosowaniem kwasu alendronowego (5 mg na dobę przez dwa lata i 10 mg na dobę przez dwa lub trzy kolejne lata): FIT 1: trzyletnie badanie obejmujące 2 027 pacjentek z przebytym co najmniej jednym złamaniem kręgosłupa (kompresyjnym) w momencie włączenia do badania. W tym badaniu kwas alendronowy podawany codziennie zmniejszał częstość występowania ≥ 1 nowych złamań kręgów o 47% (7,9% w grupie leczonej kwasem alendronowym w porównaniu z 15,0% w grupie otrzymującej placebo). Ponadto, stwierdzono statystycznie znaczące zmniejszenie się występowania złamań szyjki kości udowej (1,1% w porównaniu do 2,2%, zmniejszenie się o 51%).

CHPL leku Alendran 70, tabletki, 70 mg

Właściwości farmakodynamiczne

FIT 2: Czteroletnie badanie obejmujące 4 432 pacjentek z małą masą kostną, ale bez przebytych złamań kręgosłupa w chwili włączenia do badania. W tym badaniu, analiza podgrupy kobiet z osteoporozą (37% całkowitej populacji, która spełniała warunki definicji osteoporozy podane powyżej) wykazała statystycznie znaczącą różnicę dotyczącą częstości występowania złamań szyjki kości udowej (1,0% w grupie leczonej kwasem alendronowym w porównaniu do 2,2% w grupie otrzymującej placebo, zmniejszenie się 56%) i występowania ≥ 1 złamań kręgów (2,9% w porównaniu do 5,8%, zmniejszenie się o 50%). Wyniki badań laboratoryjnych W badaniach klinicznych obserwowano bezobjawowe, łagodne i przemijające zmniejszenie stężenia wapnia i fosforanów w surowicy, odpowiednio u około 18 i 10% pacjentów przyjmujących alendronian w dawce 10 mg/dobę w porównaniu z około 12 i 3% pacjentów przyjmujących placebo.

CHPL leku Alendran 70, tabletki, 70 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Jednak przypadki zmniejszenia stężenia wapnia w surowicy do < 8,0 mg/dl (< 2,0 mmol/l) i stężenia fosforanów w surowicy do ≤ 2,0 mg/dl (≤ 0,65 mmol/l) występowały podobnie często w obu grupach. Dzieci i młodzież Przeprowadzono badania z zastosowaniem alendronianu sodu u niewielkiej liczby pacjentów w wieku poniżej 18 lat z wrodzoną łamliwością kości. Wyniki nie są wystarczające, aby uzasadnić stosowanie alendronianu sodu u pacjentów pediatrycznych z wrodzoną łamliwością kości.

CHPL leku Alendran 70, tabletki, 70 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2. Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie W porównaniu do referencyjnej dawki dożylnej, średnia dostępność biologiczna kwasu alendronowego u kobiet po podaniu doustnym wynosiła 0,64% w zakresie dawek od 5 do 70 mg, podawanych po całonocnej przerwie w posiłkach i na dwie godziny przed standardowym śniadaniem. Dostępność biologiczna uległa zmniejszeniu w podobnym stopniu o 0,46% i 0,39%, gdy kwas alendronowy był podawany na godzinę lub pół godziny przed standardowym śniadaniem. W badaniach dotyczących osteoporozy kwas alendronowy był skuteczny, jeśli podawano go przynajmniej 30 minut przed pierwszym posiłkiem lub napojem przyjmowanym w ciągu dnia. Dostępność biologiczna była bliska zeru, gdy kwas alendronowy był podawany ze standardowym śniadaniem, lub do dwóch godzin po standardowym śniadaniu. Jednoczesne podawanie kwasu alendronowego z kawą lub sokiem pomarańczowym zmniejszało dostępność biologiczną o około 60%.

CHPL leku Alendran 70, tabletki, 70 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U zdrowych ochotników prednizon w postaci doustnej (20 mg trzy razy na dobę przez pięć dni) nie spowodował znaczącej klinicznie zmiany w dostępności biologicznej kwasu alendronowego (średnie zwiększenie wynoszące od 20% do 44%). Dystrybucja Badania na szczurach wykazały, że kwas alendronowy po podaniu dożylnym w dawce 1 mg/kg mc. początkowo przenika do tkanek miękkich, a następnie ulega ponownej szybkiej dystrybucji do kości lub jest wydalany w moczu. Średnia objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym, z wyłączeniem kości, wynosi u ludzi co najmniej 28 litrów. Stężenia leku w osoczu po doustnym podaniu dawek terapeutycznych są zbyt małe, by można je było wykazać (<5 ng/ml). Wiązanie z białkami osocza u ludzi wynosi około 78%. Biotransformacja Brak danych dotyczących metabolizmu kwasu alendronowego u zwierząt lub u ludzi.

CHPL leku Alendran 70, tabletki, 70 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wydalanie Po dożylnym podaniu pojedynczej dawki kwasu alendronowego znakowanego izotopem [14C], w ciągu 72 godzin około 50% radioaktywności zostało wydalone w moczu i niewiele lub wcale radioaktywności zostało odzyskane w kale. Po dożylnym podaniu pojedynczej dawki 10 mg kwasu alendronowego klirens nerkowy kwasu alendronowego wynosił 71 ml/min, a klirens ogólnoustrojowy nie przekraczał 200 ml/min. Stężenie w osoczu zmniejszyło się o ponad 95% w ciągu 6 sześciu godzin po podaniu dożylnym. Okres półtrwania szacuje się u ludzi na ponad 10 lat, co odzwierciedla uwalnianie kwasu alendronowego z kośćca. U szczurów kwas alendronowy nie jest wydalany przez transportowe układy kwasów ani zasad w nerkach, dlatego też przypuszcza się, że nie ma wpływu na wydalanie innych produktów leczniczych przez te układy w organizmie człowieka. Zaburzenia czynności nerek Badania niekliniczne wykazały, że lek, który nie został nagromadzony w kościach jest szybko wydalany w moczu.

CHPL leku Alendran 70, tabletki, 70 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniach na zwierzętach nie stwierdzono wysycenia wychwytu leku przez tkankę kostną po długotrwałym podawaniu dożylnych dawek do 35 mg/kg. Wprawdzie nie ma odpowiednich danych klinicznych, istnieje prawdopodobieństwo, że podobnie jak u zwierząt, usuwanie kwasu alendronowego przez nerki może być zmniejszone u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek. Dlatego też w grupie pacjentów z zaburzeniem czynności nerek można się spodziewać nieco większego nagromadzenia kwasu alendronowego w kościach (patrz punkt 4.2.).

CHPL leku Alendran 70, tabletki, 70 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potenjalnego działania rakotwórczego nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Badania przeprowadzone na szczurach wykazały, że leczenie kwasem alendronowym w czasie ciąży było związane z trudnościami podczas porodu u matek szczurów wywołanymi przez hipokalcemię. W badaniach, szczury otrzymujące duże dawki wykazały zwiększoną częstotliwość występowania częściowego kostnienia płodowego. Znaczenie tego zjawiska dla ludzi nie jest znane.

CHPL leku Alendran 70, tabletki, 70 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1. Wykaz substancji pomocniczych Mannitol (E 421) Kroskarmeloza sodowa typu A Magnezu stearynian Talk Krzemionka koloidalna bezwodna 6.2. Niezgodności farmaceutyczne DE/H/6238/001/IB/029 zatwierdzona 16.01.2020 12 Nie dotyczy. 6.3. Okres ważności 3 lata 6.4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Bez specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania. 6.5. Rodzaj i zawartość opakowania Tabletki w blistrach PA/Al/PVC/Al. Blistry w tekturowym pudełku zawierającym 2, 4, 8, 12, 24 lub 40 tabletek. Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6. Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Alendrogen, tabletki, 70 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Alendrogen, 70 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna tabletka zawiera 70 mg kwasu alendronowego w postaci sodu alendronianu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: każda tabletka zawiera 150,94 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz: punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletki. Białe, obustronnie wypukłe tabletki z nadrukiem "AD70" po jednej stronie i "G" po drugiej stronie.

CHPL leku Alendrogen, tabletki, 70 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie osteoporozy u kobiet po menopauzie. Alendronian zmniejsza ryzyko złamań kręgów oraz szyjki kości udowej.

CHPL leku Alendrogen, tabletki, 70 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana dawka to jedna tabletka 70 mg raz na tydzień. Nie ustalono optymalnego czasu trwania leczenia bisfosfonianami. Należy okresowo ocenić konieczność dalszego leczenia, u każdego pacjenta indywidualnie w oparciu o korzyści i potencjalne ryzyko związane ze stosowaniem produktu Alendrogen, zwłaszcza po upływie co najmniej 5 lat terapii. Populacje szczególne Osoby w podeszłym wieku W badaniach klinicznych nie wykazano różnic związanych z wiekiem i dlatego też nie ma konieczności zmniejszenia dawki u osób w podeszłym wieku. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Zmiana dawkowania nie jest konieczna u pacjentów, u których klirens kreatyniny jest większy niż 35 ml/min. Alendronian nie jest zalecany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, u których klirens kreatyniny jest mniejszy niż 35 ml/min ze względu na brak odpowiednich badań klinicznych.

CHPL leku Alendrogen, tabletki, 70 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności sodu alendronianu (substancja czynna) u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Nie należy stosować tego produktu leczniczego u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Obecnie dostępne dane dotyczące stosowania kwasu alendronowego u dzieci i młodzieży opisano w punkcie 5.1. Sposób podawania Podanie doustne W celu zapewnienia odpowiedniego wchłaniania alendronianu: Alendrogen należy przyjmować na czczo popijając szklanką przegotowanej wody co najmniej 30 minut przed jedzeniem, piciem lub przyjęciem innych leków. Inne napoje (w tym woda mineralna), pokarm oraz inne produkty lecznicze mogą zmniejszać wchłanianie alendronianu (patrz punkt 4.5). W celu łatwiejszego przemieszczenia się produktu leczniczego do żołądka i tym samym w celu zmniejszenia ryzyka miejscowego podrażnienia przełyku lub działań niepożądanych (patrz punkt 4.4), należy zastosować następujące środki: Produkt leczniczy Alendrogen należy połykać na stojąco, po wstaniu z łóżka i popić pełną szklanką przegotowanej wody (co najmniej 200 ml).

CHPL leku Alendrogen, tabletki, 70 mg

Dawkowanie

Produkt leczniczy Alendrogen należy połykać w całości. Nie należy żuć ani rozpuszczać tabletek w jamie ustnej, z powodu ryzyka wystąpienia owrzodzeń błony śluzowej jamy ustnej lub gardła. Pacjenci nie mogą kłaść się aż do spożycia pierwszego posiłku w ciągu dnia, który można spożyć w co najmniej pół godziny po połknięciu tabletki. Pacjenci nie mogą kłaść się przez 30 minut po przyjęciu produktu leczniczego Alendrogen. Produktu leczniczego Alendrogen nie należy przyjmować przed położeniem się spać oraz przed wstaniem z łóżka. W przypadku nieodpowiedniej diety pacjenci powinni przyjmować preparaty wapnia i witaminy D (patrz punkt 4.4). Nie prowadzono badań kwasu alendronowego w dawce 70 mg raz na tydzień w leczeniu osteoporozy wywołanej przez glikokortykosteroidy.

CHPL leku Alendrogen, tabletki, 70 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nieprawidłowości przełyku oraz inne czynniki opóźniające proces opróżniania przełyku np. zwężenie lub achalazja. Niezdolność zachowania pozycji stojącej lub siedzącej przez co najmniej 30 minut. Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Hipokalcemia. Patrz również punkt 4.4

CHPL leku Alendrogen, tabletki, 70 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego Alendronian może powodować miejscowe podrażnienie błony śluzowej górnego odcinka przewodu pokarmowego. Ze względu na możliwość nasilenia objawów podrażnienia błony śluzowej górnego odcinka przewodu pokarmowego, należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego u osób z czynnymi zaburzeniami dotyczącymi górnego odcinka przewodu pokarmowego takimi, jak: trudności w połykaniu, choroby przełyku, zapalenie błony śluzowej żołądka lub dwunastnicy, owrzodzenia lub u osób, u których ostatnio (w ciągu ostatniego roku) wystąpiły ciężkie choroby układu pokarmowego takie, jak wrzód trawienny, czynne krwawienie z przewodu pokarmowego, zabieg chirurgiczny w obrębie górnego odcinka przewodu pokarmowego inny niż plastyka odźwiernika (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Alendrogen, tabletki, 70 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z rozpoznanym przełykiem Barretta, lekarz przepisujący receptę powinien rozważyć korzyści i potencjalne ryzyko stosowania alendronianu u każdego pacjenta z osobna. Opisano działania niepożądane u pacjentów leczonych alendronianem takie jak zapalenie przełyku, owrzodzenia i nadżerki przełyku, w rzadkich przypadkach prowadzące do zwężenia przełyku. Dlatego też, lekarz musi zwracać uwagę na wszelkie objawy podmiotowe i przedmiotowe, które mogą świadczyć o wystąpieniu działań niepożądanych w obrębie przełyku. Pacjentów należy pouczyć o konieczności przerwania leczenia alendronianem i skonsultowania się ze swoim lekarzem w przypadku pojawienia się objawów podrażnienia przełyku takich jak utrudnienie połykania, ból podczas połykania, ból zamostkowy, pojawienie się lub nasilenie zgagi (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Alendrogen, tabletki, 70 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy przypuszczać, że ryzyko ciężkich działań niepożądanych dotyczących przełyku wydaje się większe u pacjentów przyjmujących alendronian niezgodnie z zaleceniami i (lub) kontynuujących przyjmowanie produktu leczniczego pomimo wystąpienia objawów wskazujących na podrażnienie przełyku. Bardzo ważne jest, aby pacjent otrzymał i całkowicie zrozumiał informacje dotyczące dawkowania (patrz punkt 4.2). Pacjentów należy poinformować, że ryzyko wystąpienia zaburzeń przełyku zwiększa się, gdy nie będą przestrzegać podanych zaleceń. W licznych badaniach klinicznych nie stwierdzano zwiększonego ryzyka, jednak opisano rzadkie przypadki (po wprowadzeniu produktu leczniczego na rynek) choroby wrzodowej żołądka i (lub) dwunastnicy, czasami ciężko przebiegających z powikłaniami (patrz punkt 4.8). Martwica kości żuchwy U pacjentów z rozpoznaniem raka, otrzymujących leczenie wg.

CHPL leku Alendrogen, tabletki, 70 mg

Specjalne środki ostrozności

schematów obejmujących bisfosfoniany, podawane głównie drogą dożylną, opisywano martwicę kości żuchwy, związaną na ogół z ekstrakcją zęba i (lub) miejscowym zakażeniem (w tym zapaleniem kości i szpiku kostnego). Wielu z tych pacjentów otrzymywało także chemioterapię i kortykosteroidy. Martwicę kości żuchwy opisywano także u pacjentów z osteoporozą leczonych doustnymi bisfosfonianami. Oceniając ryzyko rozwoju martwicy kości szczęki u poszczególnych pacjentów, należy wziąć pod uwagę następujące czynniki ryzyka: siłę działania leku z grupy bisfosfonianów (największa w przypadku kwasu zoledronowego), drogę podania (patrz wyżej) oraz dawkę skumulowaną; chorobę nowotworową, chemioterapię, radioterapię, przyjmowanie kortykosteroidów, inhibitorów angiogenezy, palenie tytoniu; choroby jamy ustnej i zębów w wywiadzie, niski poziom higieny jamy ustnej, choroby przyzębia, inwazyjne zabiegi stomatologiczne oraz źle dopasowane protezy dentystyczne.

CHPL leku Alendrogen, tabletki, 70 mg

Specjalne środki ostrozności

Przed leczeniem doustnymi bisfosfonianami, u pacjentów ze złym stanem uzębienia należy rozważyć badanie stomatologiczne z odpowiednimi zabiegami zapobiegawczymi. Podczas leczenia pacjenci powinni w miarę możliwości unikać inwazyjnych zabiegów stomatologicznych. U chorych, u których w okresie leczenia bisfosfonianami wystąpiła martwica kości żuchwy zabiegi dentystyczne mogą pogorszyć stan zdrowia. U chorych wymagających zabiegów dentystycznych brak jest danych wskazujących, czy przerwanie leczenia bisfosfonianami zmniejsza ryzyko nekrozy kości żuchwy. Plan terapii każdego chorego powinien zależeć od indywidualnej oceny lekarza opartej na ocenie stosunku korzyści do ryzyka. W trakcie leczenia bisfosfonianami wszystkich pacjentów należy zachęcać do utrzymywania właściwej higieny jamy ustnej, zgłaszania się na rutynowe przeglądy do dentysty oraz informowania o wszelkich objawach dotyczących jamy ustnej, takich jak ruchomy ząb, ból czy obrzęk.

CHPL leku Alendrogen, tabletki, 70 mg

Specjalne środki ostrozności

Martwica kości przewodu słuchowego zewnętrznego Podczas stosowania bisfosfonianów notowano martwicę kości przewodu słuchowego zewnętrznego, głównie związaną z długotrwałym leczeniem. Możliwe czynniki ryzyka martwicy kości przewodu słuchowego zewnętrznego obejmują stosowanie steroidów i chemioterapii i (lub) czynniki ryzyka miejscowe, takie jak zakażenie lub uraz. Możliwość wystąpienia martwicy kości przewodu słuchowego zewnętrznego należy rozważyć u pacjentów przyjmujących bisfosfoniany, u których występują objawy związane z uchem, takie jak ból lub wysięk lub przewlekłe zakażenia ucha. Bóle kości i stawów Bóle kości, stawów i (lub) mięśni obserwowano u pacjentów przyjmujących bisfosfoniany. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu objawy te rzadko były ciężkie i (lub) powodujące niesprawność pacjenta (patrz punkt 4.8). Pierwsze objawy mogą pojawić się w pierwszym dniu leczenia i (lub) po wielu miesiącach od rozpoczęcia leczenia.

CHPL leku Alendrogen, tabletki, 70 mg

Specjalne środki ostrozności

U większości pacjentów objawy ustąpiły po przerwaniu leczenia. Nawrót objawów wystąpił po ponownym przyjęciu tego samego produktu leczniczego lub po zastosowaniu innego bisfosfonianu. Nietypowe złamania kości udowej Zgłaszano przypadki nietypowych złamań podkrętarzowych i trzonu kości udowej u osób stosujących bisfosfoniany, głównie u pacjentów długotrwale leczonych z powodu osteoporozy. Te poprzeczne lub krótkie skośne złamania mogą pojawić się w dowolnym miejscu wzdłuż całej kości udowej - od miejsca zlokalizowanego tuż pod krętarzem mniejszym aż do okolicy nadkłykciowej. Do tego typu złamań dochodzi po minimalnym urazie lub bez urazu, a niektórzy pacjenci odczuwają ból uda lub ból w pachwinie. W badaniach obrazowych często na kilka tygodni lub miesięcy przed całkowitym złamaniem kości udowej widoczne są cechy złamań z przeciążenia.

CHPL leku Alendrogen, tabletki, 70 mg

Specjalne środki ostrozności

Złamania często występują obustronnie, dlatego u leczonych bisfosfonianami pacjentów, u których stwierdzono złamanie trzonu kości udowej, należy zbadać kość udową w drugiej kończynie. Zgłaszano również słabe gojenie się tych złamań. Na podstawie indywidualnej oceny stosunku korzyści do ryzyka u pacjentów, u których podejrzewa się nietypowe złamanie kości udowej, należy rozważyć odstawienie bisfosfonianów do czasu przeprowadzenia oceny. Należy zalecić pacjentom, żeby zgłaszali pojawienie się jakiegokolwiek bólu w obrębie uda, biodra lub pachwiny występującego w trakcie leczenia bisfosfonianami, a każdy pacjent zgłaszający się z takimi objawami powinien być zbadany pod względem obecności niecałkowitego złamania kości udowej. Reakcje skórne Po wprowadzeniu leku do obrotu odnotowano rzadkie przypadki ciężkich reakcji skórnych, w tym zespół Stevensa-Johnsona i martwicy toksyczno-rozpływnej naskórka.

CHPL leku Alendrogen, tabletki, 70 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Stosowane jednocześnie pokarmy i napoje (w tym woda mineralna), suplementy wapnia, leki zobojętniające sok żołądkowy oraz niektóre leki doustne mogą zaburzać wchłanianie alendronianu. Dlatego pacjenci muszą odczekać co najmniej pół godziny po przyjęciu alendronianu zanim zastosują inne leki doustne (patrz punkt 4.2 oraz punkt 5.2). Nie oczekuje się żadnych innych klinicznie istotnych interakcji z innymi produktami leczniczymi. Kilka pacjentek otrzymywało podczas badań klinicznych estrogeny (dopochwowo, przezskórnie lub doustnie) jednocześnie z alendronianem. Nie obserwowano żadnych działań niepożądanych spowodowanych leczeniem skojarzonym. Ponieważ, stosowanie NLPZ wiąże się z podrażnieniem błony śluzowej przewodu pokarmowego, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania z alendronianem.

CHPL leku Alendrogen, tabletki, 70 mg

Interakcje

Chociaż nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji, alendronian był w badaniach klinicznych stosowany jednocześnie z wieloma często stosowanymi produktami leczniczymi, z którymi nie stwierdzono występowania klinicznych interakcji. 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Alendronianu nie należy stosować podczas ciąży. Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania alendronianu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Alendronian podany ciężarnym samicom szczura powodował związane z hipokalcemią zaburzenia porodu (patrz punkt 5.3). Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy alendronian/metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków/dzieci. Alendronianu nie należy stosować podczas karmienia piersią. Płodność Bisfosfoniany wbudowywane są do macierzy kostnej, z której stopniowo uwalniają się przez lata.

CHPL leku Alendrogen, tabletki, 70 mg

Interakcje

Ilość bisfosfonianów wbudowanych w tkankę kostną osoby dorosłej, a zatem ilość, jaka może zostać uwolniona z powrotem do krwioobiegu, ściśle wiąże się z wielkością dawki oraz czasem stosowania leku (patrz punkt 5.2). Brak jest danych dotyczących zagrożenia dla płodu ludzkiego. Teoretycznie istnieje jednak ryzyko uszkodzenia płodu, zwłaszcza układu kostnego, jeśli kobieta zajdzie w ciążę po zakończeniu kuracji bisfosfonianami. Nie badano wpływu takich zmiennych, jak czas od odstawienia bisfosfonianów do zapłodnienia, zastosowanie konkretnych bisfosfonianów czy droga podania (dożylnie lub doustnie), na ryzyko dla płodu. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Alendronian nie ma bezpośredniego wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Alendrogen, tabletki, 70 mg

Interakcje

U pacjentów mogą występować pewne działania niepożądane (na przykład niewyraźne widzenie, zawroty głowy oraz silne bóle kości, mięśni lub stawów (patrz punkt 4.8)), które mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W rocznym badaniu przeprowadzonym u kobiet z osteoporozą po menopauzie ogólny profil bezpieczeństwa dla alendronianu sodu w dawce 70 mg do stosowania raz na tydzień (n=519) był równoważny profilowi bezpieczeństwa alendronianu 10 mg na dobę (n=370). W dwóch badaniach trzyletnich o identycznym modelu wśród kobiet po menopauzie (alendronian 10 mg; n=196, placebo: N=397), ogólny profil bezpieczeństwa dla alendronianu 10 mg na dobę i placebo był taki sam. Działania niepożądane opisane przez badaczy jako możliwe, prawdopodobne lub na pewno związane ze stosowaniem produktu leczniczego zostały przedstawione w poniższej tabeli, jeśli częstość ich występowania wynosiła ≥1% w jednej z grup leczonych w badaniu rocznym oraz jeśli częstość ich występowania w jednym z badań trzyletnich wynosiła ≥1% u pacjentów leczonych alendronianem w dawce 10 mg raz na dobę i większa niż w grupie otrzymującej placebo.

CHPL leku Alendrogen, tabletki, 70 mg

Interakcje

4.9 Przedawkowanie Objawy Przedawkowanie może spowodować hipokalcemię, hipofosfatemię oraz objawy dotyczące górnego odcinka przewodu pokarmowego, takie jak zaburzenia żołądkowe, zgaga, zapalenie przełyku, zapalenie błony śluzowej żołądka lub choroba wrzodowa żołądka i (lub) dwunastnicy. Postępowanie Nie ma specyficznych informacji dotyczących leczenia przedawkowania alendronianu. Należy podawać mleko lub leki zobojętniające sok żołądkowy w celu związania alendronianu. Z powodu ryzyka podrażnienia błony śluzowej przełyku nie należy wywoływać wymiotów, a pacjent powinien pozostawać w pozycji pionowej.

CHPL leku Alendrogen, tabletki, 70 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Alendronianu nie należy stosować podczas ciąży. Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania alendronianu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Alendronian podany ciężarnym samicom szczura powodował związane z hipokalcemią zaburzenia porodu (patrz punkt 5.3). Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy alendronian/metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków/dzieci. Alendronianu nie należy stosować podczas karmienia piersią. Płodność Bisfosfoniany wbudowywane są do macierzy kostnej, z której stopniowo uwalniają się przez lata. Ilość bisfosfonianów wbudowanych w tkankę kostną osoby dorosłej, a zatem ilość, jaka może zostać uwolniona z powrotem do krwioobiegu, ściśle wiąże się z wielkością dawki oraz czasem stosowania leku (patrz punkt 5.2). Brak jest danych dotyczących zagrożenia dla płodu ludzkiego.

CHPL leku Alendrogen, tabletki, 70 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Teoretycznie istnieje jednak ryzyko uszkodzenia płodu, zwłaszcza układu kostnego, jeśli kobieta zajdzie w ciążę po zakończeniu kuracji bisfosfonianami. Nie badano wpływu takich zmiennych, jak czas od odstawienia bisfosfonianów do zapłodnienia, zastosowanie konkretnych bisfosfonianów czy droga podania (dożylnie lub doustnie), na ryzyko dla płodu.

CHPL leku Alendrogen, tabletki, 70 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Alendronian nie ma bezpośredniego wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. U pacjentów mogą występować pewne działania niepożądane (na przykład niewyraźne widzenie, zawroty głowy oraz silne bóle kości, mięśni lub stawów (patrz punkt 4.8)), które mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W rocznym badaniu przeprowadzonym u kobiet z osteoporozą po menopauzie ogólny profil bezpieczeństwa dla alendronianu sodu w dawce 70 mg do stosowania raz na tydzień (n=519) był równoważny profilowi bezpieczeństwa alendronianu 10 mg na dobę (n=370). W dwóch badaniach trzyletnich o identycznym modelu wśród kobiet po menopauzie (alendronian 10 mg; n=196, placebo: N=397), ogólny profil bezpieczeństwa dla alendronianu 10 mg na dobę i placebo był taki sam.

CHPL leku Alendrogen, tabletki, 70 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Działania niepożądane opisane przez badaczy jako możliwe, prawdopodobne lub na pewno związane ze stosowaniem produktu leczniczego zostały przedstawione w poniższej tabeli, jeśli częstość ich występowania wynosiła ≥1% w jednej z grup leczonych w badaniu rocznym oraz jeśli częstość ich występowania w jednym z badań trzyletnich wynosiła ≥1% u pacjentów leczonych alendronianem w dawce 10 mg raz na dobę i większa niż w grupie otrzymującej placebo. 4.9 Przedawkowanie Objawy Przedawkowanie może spowodować hipokalcemię, hipofosfatemię oraz objawy dotyczące górnego odcinka przewodu pokarmowego, takie jak zaburzenia żołądkowe, zgaga, zapalenie przełyku, zapalenie błony śluzowej żołądka lub choroba wrzodowa żołądka i (lub) dwunastnicy. Postępowanie Nie ma specyficznych informacji dotyczących leczenia przedawkowania alendronianu. Należy podawać mleko lub leki zobojętniające sok żołądkowy w celu związania alendronianu.

CHPL leku Alendrogen, tabletki, 70 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Z powodu ryzyka podrażnienia błony śluzowej przełyku nie należy wywoływać wymiotów, a pacjent powinien pozostawać w pozycji pionowej.

CHPL leku Alendrogen, tabletki, 70 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W rocznym badaniu przeprowadzonym u kobiet z osteoporozą po menopauzie ogólny profil bezpieczeństwa dla alendronianu sodu w dawce 70 mg do stosowania raz na tydzień (n=519) był równoważny profilowi bezpieczeństwa alendronianu 10 mg na dobę (n=370). W dwóch badaniach trzyletnich o identycznym modelu wśród kobiet po menopauzie (alendronian 10 mg; n=196, placebo: N=397), ogólny profil bezpieczeństwa dla alendronianu 10 mg na dobę i placebo był taki sam. Działania niepożądane opisane przez badaczy jako możliwe, prawdopodobne lub na pewno związane ze stosowaniem produktu leczniczego zostały przedstawione w poniższej tabeli, jeśli częstość ich występowania wynosiła ≥1% w jednej z grup leczonych w badaniu rocznym oraz jeśli częstość ich występowania w jednym z badań trzyletnich wynosiła ≥1% u pacjentów leczonych alendronianem w dawce 10 mg raz na dobę i większa niż w grupie otrzymującej placebo.

CHPL leku Alendrogen, tabletki, 70 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy Przedawkowanie może spowodować hipokalcemię, hipofosfatemię oraz objawy dotyczące górnego odcinka przewodu pokarmowego, takie jak zaburzenia żołądkowe, zgaga, zapalenie przełyku, zapalenie błony śluzowej żołądka lub choroba wrzodowa żołądka i (lub) dwunastnicy. Postępowanie Nie ma specyficznych informacji dotyczących leczenia przedawkowania alendronianu. Należy podawać mleko lub leki zobojętniające sok żołądkowy w celu związania alendronianu. Z powodu ryzyka podrażnienia błony śluzowej przełyku nie należy wywoływać wymiotów, a pacjent powinien pozostawać w pozycji pionowej.

CHPL leku Alendrogen, tabletki, 70 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Bisfosfoniany stosowane w leczeniu chorób kości. Kod ATC: M 05 BA 04. Mechanizm działania Substancja czynna produktu leczniczego Alendrogen, alendronian sodu trójwodny, jest bisfosfonianem, który hamuje osteoklastyczną resorpcję kości, bez bezpośredniego wpływu na proces tworzenia kości. Badania przedkliniczne wykazały, że alendronian znajduje się głównie w miejscach aktywnej resorpcji kości. Zahamowana jest aktywność osteoklastów, ale ich tworzenie i wiązanie pozostają niezmienione. Tkanka kostna wytwarzana podczas leczenia alendronianem ma prawidłową budowę. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Leczenie osteoporozy po menopauzie: Osteoporoza jest określana na podstawie BMD (gęstość mineralna kości) kręgosłupa lub szyjki kości udowej jako 2,5 (SD) odchylenia standardowego dla zdrowej populacji ludzi młodych lub przebytego złamania kości z powodu jej kruchości niezależnie od BMD.

CHPL leku Alendrogen, tabletki, 70 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Równoważność lecznicza alendronianu w dawce 70 mg raz na tydzień (n=519) i alendronianu w dawce 10 mg na dobę (n=370) została wykazana w rocznym wieloośrodkowym badaniu kobiet po menopauzie z osteoporozą. Średnie zwiększenie BMD kręgosłupa w stosunku do wartości początkowej wynosi po upływie roku 5,1% (95% CI: 4,8; 5,4%) w grupie 70 mg oraz 5,4% (95% CI: 5,0; 5,8%) w grupie 10 mg. Średnie zwiększenie BMD w grupach leczonych dawką 70 mg raz w tygodniu i 10 mg raz na dobę wynosiło odpowiednio 2,3% i 2,9% w szyjce kości udowej oraz 2,9% i 3,1% w całej kości biodrowej. Obie leczone grupy miały także zbliżone zwiększenie BMD w innych strukturach kośćca. Wpływ alendronianu na BMD i częstość występowania złamań u kobiet po menopauzie był badany w dwóch wstępnych badaniach skuteczności, o jednakowym schemacie (n=994) oraz w badaniu “Fracture Intervention Trial” (FIT: n=6459).

CHPL leku Alendrogen, tabletki, 70 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Po trzech latach leczenia alendronianem w dawce 10 mg na dobę we wstępnych badaniach skuteczności, średnie zwiększenie gęstości mineralnej kości (ang: BMD) wynosiło 8,8%; 5,9% i 7,8% odpowiednio dla kręgów, szyjki kości udowej oraz krętarza w porównaniu z placebo. Dla całego kośćca wartość BMD była również znacznie zwiększona. Wśród pacjentów leczonych alendronianem, o 48% zmniejszyło się występowanie jednego lub większej liczby złamań kręgów (alendronian 3,2% wobec placebo 6,2%) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo. Podczas dwuletnich badań stanowiących rozszerzenie tych badań obserwowano ciągłe zwiększenie BMD kręgosłupa i krętarza; BMD szyjki kości udowej i BMD całego kośćca były utrzymane. Badanie FIT składało się z dwóch badań kontrolowanych placebo z alendronianem FIT 1: Trzyletnie badanie z udziałem 2027 pacjentek z przebytym co najmniej jednym złamaniem (kompresyjnym) kręgów przed rozpoczęciem badania.

CHPL leku Alendrogen, tabletki, 70 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W tym badaniu alendronian podawany raz na dobę zmniejszał częstość występowania ≥1 nowych złamań kręgów o 47% (alendronian 7,9% w porównaniu z placebo 15,0%). Ponadto wykazano statystycznie istotne zmniejszenie częstości występowania złamań szyjki kości udowej (1,1% w stosunku do 2,2%, zmniejszenie o 51%). FIT 2: Czteroletnie badanie z udziałem 4432 pacjentek z małą masą kostną, lecz bez złamań kręgów przed rozpoczęciem badania. Analiza podgrupy kobiet z osteoporozą (37% całkowitej populacji, spełniającej kryteria definicji podanej powyżej) wykazała znaczącą różnicę częstości występowania złamań szyjki kości udowej (alendronian 1,0% w porównaniu z placebo 2,2%, zmniejszenie o 56%) oraz częstości występowania ≥1 złamań kręgów (2,9% w stosunku do 5,8%, zmniejszenie o 50%). Wyniki badań laboratoryjnych W badaniach klinicznych zaobserwowano bezobjawowe, o niewielkim nasileniu oraz przemijające zmniejszenie stężenia wapnia i fosforanów w surowicy, odpowiednio o około 18% i 10% u pacjentek przyjmujących alendronian w porównaniu z około 12% i 3% osób przyjmujących placebo.

CHPL leku Alendrogen, tabletki, 70 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Jednak przypadki zmniejszenia stężenia wapnia w surowicy do < 8,0 mg/dl (2,0 mmol/l) i stężenia fosforanów do ≤ 2,0 mg/dl (0,65 mmol/l) występowały równie często w obu grupach. Dzieci i młodzież Alendronian sodu był badany u niewielkiej ilości pacjentów poniżej 18 roku życia z wrodzoną łamliwością kości. Wyniki były niewystarczające do określenia skuteczności leczenia alendronianem sodu u tych pacjentów.

CHPL leku Alendrogen, tabletki, 70 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie W porównaniu z referencyjną dawką dożylną, dostępność biologiczna alendronianu podanego doustnie wynosiła 0,64% u kobiet w zakresie dawek od 5 do 70 mg podawanych po nocnej przerwie w posiłkach i na dwie godziny przed spożyciem standardowego śniadania. Dostępność biologiczna zmniejszała się do około 0,46% i 0,39% gdy alendronian był podawany godzinę lub pół godziny przed standardowym śniadaniem. W badaniach dotyczących osteoporozy alendronian był skuteczny po podawaniu co najmniej 30 minut przed spożyciem pierwszego posiłku lub pierwszego napoju w ciągu dnia. Dostępność biologiczna była nieznaczna niezależnie od tego czy alendronian był przyjmowany jednocześnie czy do dwóch godzin po standardowym śniadaniu. Kawa i sok pomarańczowy zmniejszają dostępność biologiczną o około 60%.

CHPL leku Alendrogen, tabletki, 70 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U zdrowych ochotników prednizon przyjmowany doustnie (20 mg trzy razy na dobę przez pięć dni) nie zmieniał znacząco dostępności biologicznej alendronianu (średni wzrost o 20-44%). Dystrybucja Badania u szczurów wykazały, że alendronian ulega przemijającemu rozmieszczeniu w tkankach miękkich po podaniu w dawce 1 mg/kg, jednak ulega szybkiej redystrybucji do kośćca oraz wydaleniu w moczu. Średnia objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym, z wyłączeniem kości, wynosi u ludzi co najmniej 28 litrów. Stężenia produktu leczniczego w osoczu po podaniu doustnym dawek leczniczych znajdują się poniżej granicy wykrywalności (<5 ng/ml). Stopień wiązania z białkami osocza u ludzi wynosi około 78%. Metabolizm Brak danych dotyczących metabolizmu alendronianu u ludzi lub u zwierząt. Wydalanie Po podaniu dożylnym pojedynczej dawki alendronianu znakowanego izotopem węgla [14C], około 50% izotopu uległo wydaleniu w moczu w ciągu 72 godzin.

CHPL leku Alendrogen, tabletki, 70 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W kale nie ma radioaktywności promieniotwórczej lub jest ona bardzo mała. Klirens nerkowy wynosił 71 ml/minutę po podaniu pojedynczej dawki 10 mg dożylnie, zaś klirens ogólnoustrojowy nie był większy niż 200 ml/min. Stężenie w osoczu zmniejszyło się o ponad 95% w ciągu 6 godzin od dożylnego podania. Na podstawie powolnego uwalniania alendronianu z kośćca szacuje się, że okres półtrwania wynosi u ludzi >10 lat. U szczurów alendronian nie jest wydalany za pośrednictwem układu przenośników kwasów i zasad w nerkach i dlatego nie należy oczekiwać zaburzeń w wydalaniu innych leków przy udziale tych układów przenośnikowych u ludzi. Zaburzenia czynności nerek Badania przedkliniczne wykazują, że produkt leczniczy, nie związany w kościach ulega szybkiemu wydaleniu w moczu. Po długotrwałym dożylnym podawaniu skumulowanym dawek do 35 mg/kg u zwierząt nie wykazano wysycenia wychwytu produktu leczniczego przez tkankę kostną.

CHPL leku Alendrogen, tabletki, 70 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Podobnie jak u zwierząt jest prawdopodobne, że wydalanie alendronianu u ludzi przez nerki będzie zmniejszone u pacjentów z niewydolnością nerek. Jednak brak danych klinicznych na ten temat. Dlatego też występuje zwiększona kumulacja alendronianu w tkance kostnej u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Alendrogen, tabletki, 70 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na reprodukcję i rozwój potomstwa nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. Badania u szczurów wykazały, że podawanie alendronianu w okresie ciąży może podczas porodu powodować dystocję, co jest związane z hipokalcemią. Badania wykazały, że u szczurów otrzymujących duże dawki produktu leczniczego stwierdza się zwiększoną częstość nieprawidłowego tworzenia kości u płodu. Znaczenie kliniczne u ludzi tej obserwacji nie jest znane.

CHPL leku Alendrogen, tabletki, 70 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna Powidon Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zleceń dotyczących przechowywania. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Przezroczyste lub zielone, nieprzezroczyste blistry z folii PVC/Aluminium zawierające 4, 8 lub 12 tabletek. Polipropylenowy pojemnik z polietylenowym zamknięciem i opcjonalnie z polietylenowym wypełnieniem pustej przestrzeni zawierający 4, 8, 12 lub 100 (opakowanie dozujące) tabletek. Nie wszystkie opakowania znajdują się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

CHPL leku Sedron 70 mg tabletki powlekane, tabletki powlekane, 70 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Sedron, 70 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 70 mg kwasu alendronowego (Acidum alendronicum), co odpowiada 91,35 mg sodu alendronianu trójwodnego. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Biała, okrągła, obustronnie wypukła tabletka powlekana z wytłoczonym symbolem „M14” po jednej stronie.

CHPL leku Sedron 70 mg tabletki powlekane, tabletki powlekane, 70 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Sedron jest wskazany do stosowania u dorosłych kobiet w leczeniu osteoporozy po menopauzie. Alendronian zmniejsza ryzyko złamań kręgów i szyjki kości udowej.

CHPL leku Sedron 70 mg tabletki powlekane, tabletki powlekane, 70 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecane dawkowanie to jedna tabletka powlekana o mocy 70 mg, przyjmowana raz na tydzień. Pacjentów należy pouczyć, że w przypadku pominięcia dawki produktu leczniczego Sedron, powinni przyjąć jedną tabletkę następnego dnia rano, gdy sobie o tym przypomną. Nie należy przyjmować dwóch tabletek tego samego dnia, natomiast należy powrócić do przyjmowania jednej tabletki raz w tygodniu, zgodnie z wcześniejszym schematem, w wybranym przez siebie dniu. Nie ustalono optymalnego czasu trwania leczenia bisfosfonianami. Należy okresowo oceniać konieczność dalszego leczenia u każdego pacjenta indywidualnie w oparciu o korzyści i potencjalne ryzyko związane ze stosowaniem produktu leczniczego Sedron, 70 mg, tabletki powlekane, szczególnie po upływie co najmniej 5 lat terapii. Pacjenci w podeszłym wieku W badaniach klinicznych nie zaobserwowano związanych z wiekiem różnic w skuteczności lub profilu bezpieczeństwa alendronianu.

CHPL leku Sedron 70 mg tabletki powlekane, tabletki powlekane, 70 mg

Dawkowanie

Dlatego też nie jest konieczna modyfikacja dawki u pacjentów w podeszłym wieku. Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczna modyfikacja dawki u pacjentów, u których klirens kreatyniny jest większy niż 35 ml/min. Z uwagi na brak danych, nie zaleca się stosowania alendronianu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, u których wartość klirensu kreatyniny wynosi poniżej 35 ml/min. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności alendronianu u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Tego produktu leczniczego nie należy stosować u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Obecnie dostępne dane dotyczące stosowania kwasu alendronowego u dzieci i młodzieży opisano w punkcie 5.1. Sposób podawania Podanie doustne. W celu zapewnienia prawidłowego wchłaniania alendronianu: Produkt leczniczy Sedron należy przyjmować, popijając tylko czystą wodą, co najmniej 30 minut przed pierwszym posiłkiem, napojem lub przyjęciem innego produktu leczniczego w danym dniu.

CHPL leku Sedron 70 mg tabletki powlekane, tabletki powlekane, 70 mg

Dawkowanie

Inne napoje (w tym woda mineralna), jedzenie i niektóre produkty lecznicze najprawdopodobniej zmniejszają wchłanianie alendronianu (patrz punkt 4.5). W celu ułatwienia przemieszczenia się tabletki do żołądka i zmniejszenia ryzyka miejscowych podrażnień i podrażnienia przełyku oraz związanych z tym działań niepożądanych należy postępować w następujący sposób (patrz punkt 4.4): Produkt leczniczy Sedron należy przyjmować rano, bezpośrednio po wstaniu z łóżka, popijając pełną szklanką wody (co najmniej 200 ml). Pacjent powinien połknąć tabletkę produktu leczniczego Sedron w całości. Pacjent nie powinien rozgryzać i żuć tabletki ani dopuścić do jej rozpuszczenia się w jamie ustnej ze względu na możliwość wystąpienia owrzodzenia jamy ustnej i gardła. Pacjent po zastosowaniu produktu leczniczego Sedron nie powinien się kłaść przez co najmniej 30 minut i do chwili spożycia pierwszego posiłku w danym dniu.

CHPL leku Sedron 70 mg tabletki powlekane, tabletki powlekane, 70 mg

Dawkowanie

Produktu leczniczego Sedron nie należy stosować przed snem ani przed porannym wstaniem z łóżka. Pacjenci powinni przyjmować suplementy wapnia i witaminy D, jeśli podaż tych składników w stosowanej diecie jest niedostateczna (patrz punkt 4.4). Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania alendronianu w leczeniu osteoporozy posteroidowej.

CHPL leku Sedron 70 mg tabletki powlekane, tabletki powlekane, 70 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Nieprawidłowa budowa przełyku i inne czynniki powodujące opóźnienie jego opróżniania, takie jak zwężenie lub achalazja. Niemożność utrzymania pozycji stojącej lub siedzącej przez co najmniej 30 minut. Hipokalcemia.

CHPL leku Sedron 70 mg tabletki powlekane, tabletki powlekane, 70 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Działania niepożądane ze strony górnego odcinka przewodu pokarmowego Alendronian może powodować miejscowe podrażnienie błony śluzowej górnego odcinka przewodu pokarmowego. Ze względu na ryzyko nasilenia się objawów choroby podstawowej należy zachować ostrożność podczas stosowania alendronianu u pacjentów z czynnymi zaburzeniami dotyczącymi górnego odcinka przewodu pokarmowego, takimi jak dysfagia, zaburzenia przełyku, zapalenie błony śluzowej żołądka lub dwunastnicy i owrzodzenia, lub po niedawno przebytej (w ciągu poprzedniego roku) ciężkiej chorobie przewodu pokarmowego, takiej jak choroba wrzodowa żołądka lub czynne krwawienie z przewodu pokarmowego, bądź też zabieg chirurgiczny w obrębie górnego odcinka przewodu pokarmowego inny niż plastyka odźwiernika (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Sedron 70 mg tabletki powlekane, tabletki powlekane, 70 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z rozpoznanym przełykiem Barretta, lekarz przepisujący receptę powinien rozważyć korzyści i potencjalne ryzyko stosowania alendronianu u każdego pacjenta z osobna. U pacjentów otrzymujących alendronian opisywano działania niepożądane dotyczące przełyku (czasem o ciężkim przebiegu i wymagające hospitalizacji), takie jak zapalenie, owrzodzenia i nadżerki przełyku, po których w rzadkich przypadkach następowało zwężenie przełyku. Z tego względu lekarze powinni być wyczuleni na występowanie wszelkich objawów przedmiotowych i podmiotowych wskazujących na możliwe działanie produktu leczniczego na przełyk. Pacjentów należy poinformować o konieczności zaprzestania przyjmowania alendronianu i zwrócenia się o pomoc lekarską w przypadku wystąpienia objawów podrażnienia przełyku, takich jak dysfagia, ból podczas połykania lub ból zamostkowy, a także wystąpienie lub nasilenie się zgagi (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Sedron 70 mg tabletki powlekane, tabletki powlekane, 70 mg

Specjalne środki ostrozności

Prawdopodobnie ryzyko wystąpienia ciężkich działań niepożądanych dotyczących przełyku jest większe u pacjentów, którzy nie stosują alendronianu zgodnie z zaleceniami i (lub) nadal przyjmują produkt leczniczy mimo wystąpienia objawów wskazujących na podrażnienie przełyku. Bardzo ważne jest przekazanie pacjentom pełnych wszelkich zaleceń dotyczących dawkowania oraz ich zrozumienie przez chorych (patrz punkt 4.2). Pacjentów należy poinformować, że nieprzestrzeganie tych instrukcji może zwiększyć ryzyko wystąpienia zaburzeń w obrębie przełyku. Jakkolwiek w obszernych badaniach klinicznych nie zaobserwowano zwiększonego ryzyka, odnotowano (po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu) rzadko występujące przypadki choroby wrzodowej żołądka i dwunastnicy, niektóre o ciężkim przebiegu z powikłaniami (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Sedron 70 mg tabletki powlekane, tabletki powlekane, 70 mg

Specjalne środki ostrozności

Martwica kości szczęki Martwicę kości szczęki związaną z ekstrakcją zęba i (lub) zakażeniami miejscowymi (w tym zapaleniem szpiku) odnotowano u pacjentów z rozpoznaniem raka, którzy otrzymywali schemat leczenia złożony głównie z bisfosfonianów podawanych dożylnie. Wielu spośród tych pacjentów przyjmowało również chemoterapię i kortykosteroidy. Martwica kości szczęki była również zgłaszana u pacjentów z osteoporozą stosujących bisfosfoniany doustnie. Należy rozważyć poniższe czynniki ryzyka podczas szacowania ryzyka wystąpienia martwicy szczęki u pacjenta: siła działania bisfosfonianu (największa dla kwasu zolendronowego), droga podania (patrz wyżej) i stosowanie dawek wielokrotnych; rak, chemioterapia, radioterapia, stosowanie kortykosteroidów, inhibitorów angiogenezy, palenie papierosów; występowanie chorób stomatologicznych w przeszłości, niski poziom higieny jamy ustnej, choroby przyzębia, inwazyjne zabiegi stomatologiczne oraz źle dopasowane protezy dentystyczne.

CHPL leku Sedron 70 mg tabletki powlekane, tabletki powlekane, 70 mg

Specjalne środki ostrozności

Przed rozpoczęciem leczenia bisfosfonianami podawanymi doustnie u pacjentów z niskim stanem higieny jamy ustnej, należy rozważyć przeprowadzenie badania stomatologicznego z podjęciem odpowiednich środków z zakresu stomatologii zapobiegawczej. Podczas leczenia ta grupa pacjentów powinna unikać, na ile to możliwe, inwazyjnych zabiegów stomatologicznych. U pacjentów, u których rozwinie się martwica kości szczęki podczas leczenia bisfosfonianami, chirurgiczny zabieg stomatologiczny może spowodować pogorszenie stanu. Nie ma dostępnych danych, dotyczących pacjentów wymagających zabiegów stomatologicznych wskazujących, czy przerwanie leczenia bisfosfonianami ogranicza ryzyko wystąpienia martwicy kości szczęki. Lekarz prowadzący powinien dokonać oceny klinicznej, aby określić plan postępowania z każdym pacjentem w oparciu o indywidualną ocenę stosunku korzyści do ryzyka.

CHPL leku Sedron 70 mg tabletki powlekane, tabletki powlekane, 70 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów podczas leczenia bisfosfonianami należy zachęcać do utrzymywania dobrego stanu higieny jamy ustnej, wykonywania rutynowych przeglądów dentystycznych i zgłaszania wszelkich objawów ze strony jamy ustnej, takich jak ruchomość zębów, ból lub opuchnięcie. Martwica kości przewodu słuchowego zewnętrznego Podczas stosowania bisfosfonianów notowano martwicę kości przewodu słuchowego zewnętrznego, głównie związaną z długotrwałym leczeniem. Możliwe czynniki ryzyka martwicy kości przewodu słuchowego zewnętrznego obejmują stosowanie steroidów i chemioterapii i (lub) czynniki ryzyka miejscowe, takie jak zakażenie lub uraz. Możliwość wystąpienia martwicy kości przewodu słuchowego zewnętrznego należy rozważyć u pacjentów przyjmujących bisfosfoniany, u których występują objawy związane z uchem, takie jak ból lub wydzielina, lub przewlekłe zakażenia ucha. Bóle mięśniowo-szkieletowe U pacjentów przyjmujących bisfosfoniany zgłaszano bóle kości, stawów i (lub) mięśni.

CHPL leku Sedron 70 mg tabletki powlekane, tabletki powlekane, 70 mg

Specjalne środki ostrozności

Na podstawie danych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu można stwierdzić, że te objawy rzadko były ciężkie i (lub) powodowały niesprawność pacjenta (patrz punkt 4.8). Pierwsze objawy mogą wystąpić w pierwszym dniu leczenia lub po wielu miesiącach od rozpoczęcia terapii. U większości pacjentów objawy przemijały po przerwaniu leczenia. W podgrupie pacjentów następował nawrót objawów po ponownym podaniu tego samego produktu leczniczego lub po zastosowaniu innego bisfosfonianu. Nietypowe złamania kości udowej Zgłaszano przypadki nietypowych złamań podkrętarzowych i trzonu kości udowej u osób stosujących bisfosfoniany, głównie u pacjentów długotrwale leczonych z powodu osteoporozy. Te poprzeczne lub krótkie skośne złamania mogą pojawić się w dowolnym miejscu wzdłuż całej kości udowej - od miejsca zlokalizowanego tuż pod krętarzem mniejszym aż do okolicy nadkłykciowej.

CHPL leku Sedron 70 mg tabletki powlekane, tabletki powlekane, 70 mg

Specjalne środki ostrozności

Do tego typu złamań dochodzi po minimalnym urazie lub bez urazu, a niektórzy pacjenci odczuwają ból uda lub ból w pachwinie. W badaniach obrazowych często na kilka tygodni lub miesięcy przed całkowitym złamaniem kości udowej widoczne są cechy złamań z przeciążenia. Złamania często występują obustronnie, dlatego u leczonych bisfosfonianami pacjentów, u których stwierdzono złamanie trzonu kości udowej, należy zbadać kość udową w drugiej kończynie. Zgłaszano również słabe gojenie się tych złamań. Na podstawie indywidualnej oceny stosunku korzyści do ryzyka u pacjentów, u których podejrzewa się nietypowe złamanie kości udowej, należy rozważyć odstawienie bisfosfonianów do czasu przeprowadzenia oceny. Należy zalecić pacjentom, żeby zgłaszali pojawienie się jakiegokolwiek bólu w obrębie uda, biodra lub pachwiny występującego w trakcie leczenia bisfosfonianami, a każdy pacjent zgłaszający się z takimi objawami powinien być zbadany pod względem obecności niecałkowitego złamania kości udowej.

CHPL leku Sedron 70 mg tabletki powlekane, tabletki powlekane, 70 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia czynności nerek Alendronian nie jest zalecany u pacjentów, u których klirens kreatyniny jest mniejszy niż 35 ml/min (patrz punkt 4.2). Metabolizm kostny i mineralny Należy rozważyć przyczyny osteoporozy inne niż niedobór estrogenu i starzenie się. Przed rozpoczęciem leczenia alendronianem należy wyrównać hipokalcemię (patrz punkt 4.3). Należy również skutecznie wyleczyć inne zaburzenia gospodarki mineralnej (takie jak niedobór witaminy D i niedoczynność przytarczyc) przed rozpoczęciem stosowania tego produktu leczniczego. U pacjentów, u których występują te schorzenia, należy kontrolować stężenie wapnia w surowicy i objawy hipokalcemii podczas leczenia produktem leczniczym Sedron. W związku z działaniem alendronianu polegającym na zwiększeniu mineralizacji kości może wystąpić zmniejszenie stężenia wapnia i fosforanów w surowicy, szczególnie u pacjentów stosujących glikokortykosteroidy, u których może być zmniejszone wchłanianie wapnia.

CHPL leku Sedron 70 mg tabletki powlekane, tabletki powlekane, 70 mg

Specjalne środki ostrozności

Zwykle zmiany te są niewielkie i przebiegają bezobjawowo. Niemniej jednak zgłaszano rzadko występowanie objawowej hipokalcemii, która sporadycznie miała ciężki przebieg i często występowała u pacjentów z grupy ryzyka (np. z niedoczynnością przytarczyc, niedoborem witaminy D i nieprawidłowym wchłanianiem wapnia). Zapewnienie odpowiedniej podaży wapnia i witaminy D jest szczególnie ważne u pacjentów przyjmujących glikokortykosteroidy. Substancje pomocnicze Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Sedron 70 mg tabletki powlekane, tabletki powlekane, 70 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Podczas jednoczesnego przyjmowania posiłków i napojów (w tym wody mineralnej), suplementów wapnia, leków zobojętniających i niektórych doustnych produktów leczniczych istnieje prawdopodobieństwo zaburzenia wchłaniania alendronianu. Z tego względu pacjenci, powinni dopiero po przynajmniej 30 minutach po zastosowaniu alendronianu, przyjąć inny produkt leczniczy podawany doustnie (patrz punkty 4.2 i 5.2). Nie są spodziewane inne interakcje o znaczeniu klinicznym. W badaniach klinicznych wiele pacjentek podczas stosowania alendronianu otrzymywało estrogen (dopochwowo, przezskórnie lub doustnie). Nie odnotowano działań niepożądanych spowodowanych jednoczesnym stosowaniem tych produktów. Ponieważ stosowanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych jest związane z podrażnieniem układu pokarmowego, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania z alendronianem.

CHPL leku Sedron 70 mg tabletki powlekane, tabletki powlekane, 70 mg

Interakcje

Chociaż nie wykonano specyficznych badań dotyczących interakcji, w badaniach klinicznych, w których alendronian stosowano jednocześnie z wieloma powszechnie przepisywanymi preparatami, nie stwierdzono żadnych dowodów wskazujących na występowanie niepożądanych interakcji o znaczeniu klinicznym.

CHPL leku Sedron 70 mg tabletki powlekane, tabletki powlekane, 70 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania alendronianu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Alendronian podawany samicom szczurów w czasie ciąży był przyczyną utrudnienia porodu związanego z hipokalcemią (patrz punkt 5.3). Produktu leczniczego Sedron nie należy stosować u kobiet w ciąży. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy alendronian i (lub) metabolity przenikają do mleka kobiet karmiących piersią. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków i (lub) niemowląt. Produktu leczniczego Sedron nie należy stosować podczas karmienia piersią. Płodność Bisfosfoniany wbudowywane są do macierzy kostnej, z której stopniowo uwalniają się przez lata. Ilość bisfosfonianów wbudowanych w tkankę kostną osoby dorosłej, a zatem ilość, jaka może zostać uwolniona z powrotem do krwiobiegu, ściśle wiąże się z wielkością dawki oraz czasem stosowania leku (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Sedron 70 mg tabletki powlekane, tabletki powlekane, 70 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Brak jest danych dotyczących zagrożenia dla płodu ludzkiego. Teoretycznie istnieje jednak ryzyko uszkodzenia płodu, szczególnie układu kostnego, jeśli kobieta zajdzie w ciążę po zakończeniu kuracji bisfosfonianami. Nie badano wpływu takich zmiennych, jak czas od odstąpienia bisfosfonianów do zapłodnienia, zastosowanie konkretnych bisfosfonianów czy droga podania (dożylnie lub doustnie) na ryzyko dla płodu.

CHPL leku Sedron 70 mg tabletki powlekane, tabletki powlekane, 70 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Sedron nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. U pacjentów mogą wystąpić niektóre działania niepożądane (np. niewyraźne widzenie, zawroty głowy i silny ból kości, mięśni lub stawów (patrz punkt 4.8)), które mogą mieć wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Sedron 70 mg tabletki powlekane, tabletki powlekane, 70 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W jednorocznym badaniu klinicznym przeprowadzonym u kobiet po menopauzie, z osteoporozą ogólne profile bezpieczeństwa alendronianu 70 mg na tydzień (n=519) i alendronianu 10 mg na dobę (n=370) były podobne. W dwóch trzyletnich badaniach klinicznych, przeprowadzonych z zastosowaniem praktycznie identycznego schematu, wśród kobiet po menopauzie (alendronian 10 mg: n=196, placebo: n=397) ogólne profile bezpieczeństwa alendronianu 10 mg na dobę i placebo były podobne. Działania niepożądane zgłaszane przez badaczy jako potencjalnie, prawdopodobnie lub zdecydowanie związane ze stosowanym produktem leczniczym są przedstawione poniżej, jeśli wystąpiły u ≥1% w dowolnej z grup terapeutycznych w badaniu jednorocznym lub u ≥1% pacjentów leczonych alendronianem 10 mg na dobę i z większą częstością niż u pacjentów przyjmujących placebo w badaniach trzyletnich: Badanie jednoroczne alendronian raz na tydzień 70 mg (n = 519)% alendronian 10 mg na dobę (n = 370)% alendronian 10 mg na dobę (n = 196)% placebo (n = 397)% Zaburzenia żołądka i jelit ból brzucha 3,7 3,0 6,6 4,8 niestrawność 2,7 2,2 3,6 3,5 zarzucanie treści żołądkowej do przełyku 1,9 2,4 2,0 4,3 nudności 1,9 2,4 3,6 4,0 wzdęcie brzucha 1,0 1,4 1,0 0,8 zaparcie 0,8 1,6 3,1 1,8 biegunka 0,6 0,5 3,1 1,8 dysfagia 0,4 0,5 1,0 0,0 wzdęcie z oddawaniem gazów 0,4 1,6 2,6 0,5 zapalenie błony śluzowej żołądka 0,2 1,1 0,5 1,3 choroba wrzodowa żołądka 0,0 1,1 0,0 0,0 owrzodzenie przełyku 0,0 0,0 1,5 0,0 Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej ból mięśniowo-szkieletowy (kości, mięśni lub stawów) 2,9 3,2 4,1 2,5 kurcze mięśni 0,2 1,1 0,0 1,0 Zaburzenia układu nerwowego ból głowy 0,4 0,3 2,6 1,5 Wykaz działań niepożądanych Podczas badań klinicznych i (lub) po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano następujące działania niepożądane: Częstość została przedstawiona jako: Bardzo często (≥1/10), Często (≥1/100 do <1/10), Niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), Rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), Bardzo rzadko (<1/10 000, w tym pojedyncze przypadki).

CHPL leku Sedron 70 mg tabletki powlekane, tabletki powlekane, 70 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia układu immunologicznego: Rzadko: reakcje nadwrażliwości, w tym pokrzywka i obrzęk naczynioruchowy Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: Rzadko: objawowa hipokalcemia, często związana z czynnikami predysponującymi Zaburzenia układu nerwowego: Często: ból głowy, zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego Niezbyt często: zaburzenia smaku Zaburzenia oka: Niezbyt często: zapalenie oka (zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie twardówki, zapalenie nadtwardówki) Zaburzenia ucha i błędnika: Często: zawroty głowy pochodzenia błędnikowego Bardzo rzadko: martwica kości przewodu słuchowego zewnętrznego (działanie niepożądane klasy bisfosfonianów) Zaburzenia żołądka i jelit: Często: ból brzucha, niestrawność, zaparcia, biegunka, wzdęcie z oddawaniem gazów, owrzodzenie przełyku*, dysfagia*, wzdęcia brzucha, zarzucanie treści żołądkowej do przełyku Niezbyt często: nudności, wymioty, zapalenie błony śluzowej żołądka, zapalenie przełyku*, nadżerki przełyku*, smoliste stolce Rzadko: zwężenie przełyku*, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej i gardła*, perforacje, choroba wrzodowa, krwawienia z górnego odcinka przewodu pokarmowego Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Często: łysienie, świąd Niezbyt często: wysypka, rumień Rzadko: wysypka z nadwrażliwością na światło, ciężkie reakcje skórne, w tym zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: Bardzo często: bóle mięśniowo-szkieletowe (kości, mięśni lub stawów), w niektórych przypadkach ciężkie Często: obrzęk stawów Rzadko: martwica kości szczęki, nietypowe złamania podkrętarzowe i trzonu kości udowej (działanie niepożądane klasy bisfosfonianów) Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Często: astenia, obrzęk obwodowy Niezbyt często: przejściowe objawy, takie jak w reakcji ostrej fazy odpowiedzi (bóle mięśniowe, złe samopoczucie i rzadko gorączka), zwykle związane z rozpoczęciem leczenia § Patrz punkt 4.4.

CHPL leku Sedron 70 mg tabletki powlekane, tabletki powlekane, 70 mg

Działania niepożądane

Częstość występowania w badaniach klinicznych była podobna w grupie stosującej produkt leczniczy i placebo. *Patrz punkty 4.2 i 4.4. ‡ Działanie niepożądane zidentyfikowano po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Częstość występowania „rzadko” oszacowano na podstawie odpowiednich badań klinicznych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al.

CHPL leku Sedron 70 mg tabletki powlekane, tabletki powlekane, 70 mg

Działania niepożądane

Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49-21-301 Faks: +48 22 49-21-309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Sedron 70 mg tabletki powlekane, tabletki powlekane, 70 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy Przedawkowanie produktu leczniczego podczas podawania doustnego może prowadzić do hipokalcemii, hipofosfatemii i działań niepożądanych dotyczących górnego odcinka przewodu pokarmowego, takich jak niestrawność, zgaga, zapalenie przełyku, zapalenie błony śluzowej żołądka lub owrzodzenia. Leczenie Nie ma konkretnych danych dotyczących leczenia skutków przedawkowania alendronianu. W razie przedawkowania alendronianu należy podawać mleko lub leki zobojętniające sok żołądkowy w celu związania alendronianu. Nie należy wywoływać wymiotów ze względu na ryzyko podrażnienia przełyku; pacjent powinien pozostać w pozycji całkowicie pionowej (stojącej lub siedzącej).

CHPL leku Sedron 70 mg tabletki powlekane, tabletki powlekane, 70 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: bisfosfoniany, stosowane w leczeniu chorób kości, kod ATC: M05BA04 Mechanizm działania Substancja czynna produktu leczniczego Sedron, sodu alendronian trójwodny, jest bisfosfonianem, który hamuje osteoklastyczną resorpcję kości, nie wpływając bezpośrednio na proces ich tworzenia. Badania przedkliniczne wskazują na preferencyjne wiązanie alendronianu w miejscach czynnej resorpcji tkanki kostnej. Aktywność osteoklastów zostaje zahamowana, podczas gdy ich migracja i przyłączenie się do kości pozostają bez zmian. Jakość tkanki kostnej tworzonej podczas leczenia alendronianem nie odbiega od normy. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Leczenie osteoporozy po menopauzie Osteoporozę definiuje się na podstawie gęstości mineralnej kości (ang.

CHPL leku Sedron 70 mg tabletki powlekane, tabletki powlekane, 70 mg

Właściwości farmakodynamiczne

BMD) udowej lub kręgosłupa do 2,5 odchylenia standardowego poniżej wartości średniej dla zdrowej populacji ludzi młodych, lub przebytego wcześniej złamania po niewielkim urazie, niezależnie od gęstości mineralnej kości. Równoważność terapeutyczną alendronianu podawanego raz na tydzień w dawce 70 mg (n=519) oraz alendronianu podawanego w dawce 10 mg raz na dobę (n=370) wykazano w badaniu wieloośrodkowym, trwającym jeden rok, u kobiet po menopauzie z osteoporozą. Średnie zwiększenie BMD kręgosłupa lędźwiowego, w porównaniu z wartościami początkowymi po roku obserwacji, wynosiło 5,1% (4,8% – 5,4%; przedział ufności 95%) w grupie przyjmującej produkt w dawce 70 mg raz w tygodniu oraz 5,4% (5,0% – 5,8%; przedział ufności 95%) w grupie przyjmującej produkt leczniczy w dawce 10 mg na dobę. Średnie zwiększenie wartości BMD w szyjce kości udowej wyniosło 2,3% i 2,9% oraz 2,9% i 3,1% w całym bliższym odcinku trzonowym kości udowej, odpowiednio wśród chorych otrzymujących dawkę 70 mg raz na tydzień i dawkę 10 mg raz na dobę.

CHPL leku Sedron 70 mg tabletki powlekane, tabletki powlekane, 70 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W obu grupach badanych stwierdzono podobne zwiększenie BMD również w innych strukturach kośćca. Wpływ alendronianu na BMD oraz na zapobieganie złamaniom u kobiet w okresie po menopauzie badano w dwóch jednakowych wstępnych analizach skuteczności (n = 994), oraz w badaniu „Fracture Intervention Trial” (FIT: n = 6 459). We wstępnych badaniach skuteczności zwiększenie BMD w przypadku podawania alendronianu w dawce 10 mg na dobę w odniesieniu do placebo po trzech latach wynosiło 8,8%, 5,9% i 7,8% odpowiednio w kręgosłupie, szyjce kości udowej oraz krętarzu. Także BMD całego kośćca zwiększyło się w znaczący sposób. Wśród pacjentów leczonych alendronianem liczba pacjentów, którzy doznali jednego lub więcej złamań kręgów zmniejszyła się o 48% (alendronian 3,2%, placebo 6,2%). W ciągu dwóch lat, o które przedłużone zostały badania, poziom BMD w kręgosłupie i krętarzu stale wzrastał. Ponadto BMD w szyjce kości udowej i ogólnie w całym organizmie utrzymywał się na stałym poziomie.

CHPL leku Sedron 70 mg tabletki powlekane, tabletki powlekane, 70 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badania FIT obejmowały dwa badania z grupą kontrolną placebo, w których alendronian podawano codziennie (5 mg na dobę przez dwa lata oraz 10 mg na dobę przez kolejny rok lub dwa lata): FIT 1: Badanie trzyletnie na 2 027 pacjentach, którzy przed rozpoczęciem badania mieli przynajmniej jedno złamanie kręgu (kompresyjne). W tym badaniu alendronian zmniejszał wystąpienie 1 nowego złamania kręgu o 47% (alendronian 7,9%, placebo 15,0%). Ponadto, potwierdzone zostało znaczące statystycznie zmniejszenie podatności na złamania szyjki kości udowej (1,1% wobec 2,2%, zmniejszenie o 51%). FIT 2: Badanie czteroletnie na 4 432 pacjentach, którzy mieli małą masę kości, nie doznali jednak złamania kręgu na początku badania. W tym badaniu, w analizowanej podgrupie kobiet chorych na osteoporozę (37% całej populacji, zgodnej z definicją osteoporozy, podaną powyżej) odnotowano znaczną różnicę w podatności na złamania szyjki kości udowej (alendronian 1,0% wobec placebo 2,2%, zmniejszenie o 56%) i podatności na wystąpienie jednego lub więcej nowych złamań kręgów (2,9% wobec 5,8%, zmniejszenie o 50%).

CHPL leku Sedron 70 mg tabletki powlekane, tabletki powlekane, 70 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki badań laboratoryjnych W badaniach klinicznych zaobserwowano bezobjawowe, o niewielkim nasileniu oraz przemijające zmniejszenie stężenia wapnia i fosforanów w surowicy, odpowiednio o około 18% i 10% u pacjentek przyjmujących alendronian w porównaniu z około 12 % i 3 % u osób przyjmujących placebo. Jednak przypadki zmniejszenia stężenia wapnia w surowicy do < 8,0 mg/dl (2,0 mmol/l) i stężenia fosforanów do ≤ 2,0 mg/dl (0,65 mmol/l) występowały równie często w obu grupach. Dzieci i młodzież Alendronian sodu badano na małej liczbie chorych na wrodzoną łamliwość kości w wieku poniżej 18 lat. Wyniki są niedostateczne dla zatwierdzenia stosowania alendronianu sodu u dzieci chorych na wrodzoną łamliwość kości.

CHPL leku Sedron 70 mg tabletki powlekane, tabletki powlekane, 70 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie W stosunku do dawki dożylnej, średnia dostępność biologiczna alendronianu w dawkach od 5 mg do 70 mg po podaniu doustnym u kobiet po nocnej przerwie w posiłkach, na 2 godziny przed standardowym śniadaniem, wynosiła 0,64%. Dostępność biologiczna zmniejszała się podobnie do szacunkowego poziomu 0,46% i 0,39%, gdy alendronian był podany na godzinę lub pół godziny przed standardowym śniadaniem. W badaniach dotyczących osteoporozy alendronian działał skutecznie, gdy podawano go przynajmniej 30 minut przed pierwszym posiłkiem lub płynem danego dnia. Biodostępność była śladowa niezależnie od tego czy alendronian podawano razem ze śniadaniem lub do dwóch godzin po standardowym śniadaniu. Stosowanie alendronianu jednocześnie z kawą lub sokiem pomarańczowym zmniejszało jego dostępność biologiczną o około 60%.

CHPL leku Sedron 70 mg tabletki powlekane, tabletki powlekane, 70 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U osób zdrowych prednizon przyjmowany doustnie (20 mg trzy razy na dobę przez 5 dni) nie powodował klinicznie istotnej zmiany dostępności biologicznej po podaniu doustnym (średnie zwiększenie wahało się od 20% do 44%). Dystrybucja Badania na szczurach wykazały, że po podaniu dożylnym w dawce 1 mg/kg mc. alendronian przejściowo rozmieszcza się w tkankach miękkich, ale następnie jest szybko redystrybuowany do kości lub wydalany z moczem. Średnia objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym, wyłączając kości, wynosi dla człowieka przynajmniej 28 litrów. Stężenia substancji czynnej w osoczu po podaniu doustnym dawek leczniczych są zbyt małe, aby można je było wykryć standardowymi metodami analitycznymi (<5 ng/ml). U ludzi produkt leczniczy wiąże się z białkami osocza w około 78%. Metabolizm Brak jest danych wskazujących na metabolizm alendronianu u zwierząt lub ludzi.

CHPL leku Sedron 70 mg tabletki powlekane, tabletki powlekane, 70 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja Po dożylnym podaniu pojedynczej dawki alendronianu znakowanego izotopem węgla [14C] około 50% dawki jest wydalane z moczem w ciągu 72 godzin, natomiast w kale wykryto małą ilość lub nie wykryto w ogóle substancji czynnej. Po dożylnym podaniu pojedynczej dawki 10 mg, klirens nerkowy alendronianu wynosił 71 ml/min, a wydalanie ogólnoustrojowe nie przekraczało 200 ml/min. Stężenia produktu leczniczego w osoczu zmniejszały się o ponad 95% w ciągu sześciu godzin od podania dożylnego. Okres półtrwania w fazie eliminacji u ludzi szacuje się na ponad 10 lat, co odzwierciedla uwalnianie alendronianu z kości. Alendronian nie jest wydalany przez układy transportowe kwasów ani zasad w nerkach u szczurów, dlatego nie przewiduje się, że produkt leczniczy ma wpływ na wydalanie innych produktów leczniczych za pomocą powyższych układów u ludzi.

CHPL leku Sedron 70 mg tabletki powlekane, tabletki powlekane, 70 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności nerek Badania przedkliniczne wskazują, że produkt leczniczy nie odkłada się w tkance kostnej i jest szybko wydalany z moczem. W badaniach na zwierzętach, którym długotrwale podawano dożylnie łączną dawkę do 35 mg/kg mc., nie stwierdzono nasycenia wychwytu produktu leczniczego przez tkankę kostną. Chociaż nie są dostępne odpowiednie dane kliniczne, można przypuszczać, że – podobnie jak u zwierząt – wydalanie alendronianu za pomocą nerek może być zmniejszone u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Z tego względu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek można się spodziewać nieco większego nagromadzenia alendronianu w kościach (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Sedron 70 mg tabletki powlekane, tabletki powlekane, 70 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka. Badania przeprowadzone na szczurach wykazały, że leczenie alendronianem podczas ciąży było przyczyną utrudnienia porodów, co wiązało się z hipokalcemią. W badaniach na szczurach, którym podawano duże dawki produktu leczniczego, stwierdzono zwiększoną częstość występowania niepełnego kostnienia u płodów. Nie jest znane znaczenie tych obserwacji dla ludzi.

CHPL leku Sedron 70 mg tabletki powlekane, tabletki powlekane, 70 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Celuloza mikrokrystaliczna (E 460) Krzemionka koloidalna bezwodna (E 551) Kroskarmeloza sodowa (E 468) Magnezu stearynian (E 572) Otoczka tabletki: Opadry QX White 321A180025: Kopolimer szczepiony makrogolu i alkoholu poli(winylowego) Talk (E 553b) Tytanu dwutlenek (E 171) Glicerolu monokaprylokaprynian Alkohol poliwinylowy (częściowo zhydrolizowany) (E 1203) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 4 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25ºC. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 2 tabletki powlekane pakowane w blistrze OPA/Aluminium/PCV/Aluminium i tekturowym pudełku. 4 tabletki powlekane pakowane w blistrze OPA/Aluminium/PCV/Aluminium i tekturowym pudełku. 12 (3x4) tabletki powlekane pakowane w blistrach OPA/Aluminium/PCV/Aluminium i tekturowym pudełku.

CHPL leku Sedron 70 mg tabletki powlekane, tabletki powlekane, 70 mg

Dane farmaceutyczne

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Bez specjalnych wymagań.

CHPL leku Alendronic Acid Genoptim, tabletki, 70 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Alendronic Acid Genoptim, 70 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka zawiera 70 mg kwasu alendronowego w postaci 91,37 mg sodu alendronianu trójwodnego (Acidum alendronicum). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka. Białe, owalne, płaskie tabletki o wymiarach 14 x 8 mm, oznaczone symbolem "70" na jednej stronie.

CHPL leku Alendronic Acid Genoptim, tabletki, 70 mg

Wskazania do stosowania

4.1. Wskazania do stosowania Leczenie osteoporozy po menopauzie. Kwas alendronowy zmniejsza ryzyko złamań kręgów oraz szyjki kości udowej.

CHPL leku Alendronic Acid Genoptim, tabletki, 70 mg

Dawkowanie

4.2. Dawkowanie i sposób podawania Zalecane dawkowanie to jedna tabletka 70 mg raz na tydzień. Nie ustalono optymalnego czasu leczenia osteoporozy bisfosfonianami. Należy okresowo dokonywać ponownej oceny zasadności kontynuacji leczenia w oparciu o korzyści i potencjalne zagrożenia związane ze stosowaniem produktu Alendronic Acid Genoptim, w szczególności po 5 lub więcej latach leczenia. W celu zapewnienia prawidłowego wchłaniania alendronianu: Produkt Alendronic Acid Genoptim należy przyjąć co najmniej 30 minut przed spożyciem pierwszego posiłku, napoju lub innego leku w danym dniu, popijając tylko zwykłą wodą. Inne napoje (w tym woda mineralna), pokarm oraz niektóre leki prawdopodobnie zmniejszają wchłanianie alendronianu (patrz punkt 4.5). W celu ułatwienia przedostania się tabletki do żołądka i w ten sposób zmniejszenia ryzyka podrażnień miejscowych oraz przełyku lub niekorzystnych odczuć (patrz punkt 4.4): Produkt Alendronic Acid Genoptim należy połknąć tylko po wstaniu rano z łóżka, popijając pełną szklanką wody (nie mniej niż 200 ml lub 7 uncji objętościowych).

CHPL leku Alendronic Acid Genoptim, tabletki, 70 mg

Dawkowanie

Pacjenci powinni połykać tabletkę produktu Alendronic Acid Genoptim jedynie w całości. Pacjenci nie powinni rozkruszać, rozgryzać tabletki ani pozwolić jej rozpuścić się w ustach, ponieważ może to wywołać owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej lub gardła. Pacjenci nie powinni kłaść się do czasu spożycia pierwszego posiłku w danym dniu, co powinno mieć miejsce co najmniej 30 minut po zażyciu produktu Alendronic Acid Genoptim. Pacjenci nie powinni kłaść się przez co najmniej 30 minut od zażycia produktu Alendronic Acid Genoptim. Kwasu alendronowego nie należy zażywać przed snem ani przed całkowitym wstaniem z łóżka rano. Pacjenci powinni otrzymywać suplementację wapnia oraz witaminy D, jeżeli ich podaż w diecie jest niewystarczająca (patrz punkt 4.4). Stosowanie u osób w podeszłym wieku: W badaniach klinicznych nie obserwowano zależnych od wieku różnic w skuteczności lub bezpieczeństwie stosowania alendronianu. Dlatego u osób w podeszłym wieku nie ma konieczności zmiany dawkowania.

CHPL leku Alendronic Acid Genoptim, tabletki, 70 mg

Dawkowanie

Stosowanie w niewydolności nerek: Nie ma konieczności zmiany dawkowania u pacjentów ze współczynnikiem przesączania kłębuszkowego (ang. GFR) większym niż 35 ml/min. Nie zaleca się stosowania alendronianu przez pacjentów z niewydolnością nerek, gdy GFR mniejszy jest niż 35 ml/min, z uwagi na brak doświadczenia. Dzieci i młodzież: Stosowanie sodu alendronianu nie jest zalecane u dzieci w wieku poniżej 18 lat z powodu niewystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności leczenia w schorzeniach związanych z osteoporozą u dzieci i młodzieży (patrz także punkt 5.1). Nie oceniano produktu Alendronic Acid Genoptim 70 mg w leczeniu osteoporozy wywołanej stosowaniem glikokortykosteroidów.

CHPL leku Alendronic Acid Genoptim, tabletki, 70 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nieprawidłowości budowy przełyku i inne czynniki opóźniające opróżnianie się przełyku, takie jak zwężenie lub achalazja. Niezdolność do stania lub siedzenia prosto przez co najmniej 30 minut. Nadwrażliwość na kwas alendronowy lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Hipokalcemia. Patrz także punkt 4.4.

CHPL leku Alendronic Acid Genoptim, tabletki, 70 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Alendronian może wywołać miejscowe podrażnienie błony śluzowej górnego odcinka przewodu pokarmowego. Ponieważ istnieje ryzyko pogorszenia przebiegu choroby podstawowej, należy zachować ostrożność podając alendronian pacjentom z aktualnymi problemami dotyczącymi górnego odcinka przewodu pokarmowego takimi jak dysfagia, choroba przełyku, zapalenie błony śluzowej żołądka, zapalenie dwunastnicy, owrzodzenia, lub po niedawno (w ciągu ostatniego roku) przebytej poważnej chorobie przewodu pokarmowego, takiej jak choroba wrzodowa żołądka i (lub) dwunastnicy lub czynne krwawienie z przewodu pokarmowego, lub zabieg chirurgiczny w obrębie górnego odcinka przewodu pokarmowego z wyjątkiem plastyki odźwiernika (patrz punkt 4.3). U pacjentów z rozpoznanym przełykiem Barretta, lekarze przepisujący receptę powinni rozważyć korzyści i potencjalne ryzyko stosowania alendronianu u indywidualnego pacjenta.

CHPL leku Alendronic Acid Genoptim, tabletki, 70 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów otrzymujących alendronian opisywano działania niepożądane dotyczące przełyku (niekiedy ciężkie i wymagające hospitalizacji), takie jak zapalenie przełyku, owrzodzenie przełyku oraz nadżerki przełyku, po których rzadko dochodzi do zwężenia przełyku. Z tego powodu lekarz powinien czujnie obserwować pacjenta pod względem objawów podmiotowych lub przedmiotowych wskazujących na możliwe wystąpienie działań niepożądanych dotyczących przełyku, a pacjentów należy poinformować, aby przerwali leczenie alendronianem i skonsultowali się z lekarzem w razie wystąpienia objawów podrażnienia przełyku, takich jak trudności podczas przełykania, ból podczas przełykania lub ból zamostkowy, pierwsze objawy lub nasilające się objawy zgagi. Ryzyko ciężkich niepożądanych objawów dotyczących przełyku wydaje się większe u pacjentów, którzy przyjmują alendronian w nieprawidłowy sposób i (lub), którzy kontynuują leczenie alendronianem po wystąpieniu objawów sugerujących podrażnienie przełyku.

CHPL leku Alendronic Acid Genoptim, tabletki, 70 mg

Specjalne środki ostrozności

Jest bardzo ważne, aby pacjent otrzymał pełne informacje dotyczące dawkowania i je zrozumiał: (patrz punkt 4.2). Pacjentów należy poinformować, że nieprzestrzeganie tych instrukcji może zwiększyć ryzyko wystąpienia problemów dotyczących przełyku. Pomimo, że w licznych badaniach klinicznych nie obserwowano zwiększonego ryzyka, istnieją rzadkie doniesienia (porejestracyjne) dotyczące owrzodzeń żołądka i dwunastnicy, niekiedy o ciężkim przebiegu i z powikłaniami. Martwicę kości szczęki zwykle związane z ekstrakcją zęba i (lub) miejscowym zakażeniem (w tym zapaleniem kości i szpiku) odnotowano u pacjentów z rozpoznaniem raka, otrzymujących schemat leczenia złożony głównie z bisfosfonianów podawanych dożylnie. Wielu tych pacjentów otrzymywało również chemioterapię i kortykosteroidy. Martwicę kości szczęki odnotowano również u pacjentów z osteoporozą przyjmujących doustnie bisfosfoniany.

CHPL leku Alendronic Acid Genoptim, tabletki, 70 mg

Specjalne środki ostrozności

Oceniając ryzyko rozwoju martwicy kości szczęki u poszczególnych pacjentów, należy uwzględnić następujące czynniki ryzyka: siłę działania leku z grupy bisfosfonianów (największa w przypadku kwasu zoledronowego), drogę podania (patrz wyżej) oraz dawkę skumulowaną; rak, chemioterapię, radioterapię, przyjmowanie kortykosteroidów, palenie tytoniu; choroby jamy ustnej i zębów w wywiadzie, nieprawidłową higienę jamy ustnej, choroby przyzębia, inwazyjne zabiegi stomatologiczne oraz źle dopasowane protezy dentystyczne. Przed leczeniem doustnymi bisfosfonianami, u pacjentów ze złym stanem uzębienia należy rozważyć badanie stomatologiczne z odpowiednimi zabiegami zapobiegawczymi. W okresie leczenia pacjenci ci powinni, o ile to możliwe, unikać inwazyjnych zabiegów stomatologicznych. W przypadku pacjentów, u których w okresie leczenia bisfosfonianami wystąpiła martwica kości szczęki, stomatologia chirurgiczna może zaostrzyć ten stan.

CHPL leku Alendronic Acid Genoptim, tabletki, 70 mg

Specjalne środki ostrozności

Brak danych wykazujących czy zaprzestanie leczenia bisfosfonianami zmniejsza ryzyko martwicy kości szczęki u pacjentów wymagających zabiegów stomatologicznych. Ocena kliniczna lekarza prowadzącego powinna określić plan postępowania z każdym pacjentem w oparciu o indywidualną ocenę stosunku korzyści do ryzyka. W trakcie leczenia bisfosfonianami wszystkich pacjentów należy zachęcać do utrzymywania właściwej higieny jamy ustnej, zgłaszania się na rutynowe przeglądy do dentysty oraz informowania o wszelkich objawach dotyczących jamy ustnej, takich jak ruchomy ząb, ból czy obrzęk. Obserwowano bóle kości, stawów i (lub) mięśni u pacjentów przyjmujących bisfosfoniany. Po wprowadzeniu produktu do obrotu objawy te rzadko były ciężkie i (lub) powodujące niesprawność pacjenta (patrz punkt 4.8). Pierwsze objawy mogą wystąpić w pierwszym dniu leczenia i (lub) po wielu miesiącach od rozpoczęcia leczenia. U większości pacjentów objawy przemijały po przerwaniu leczenia.

CHPL leku Alendronic Acid Genoptim, tabletki, 70 mg

Specjalne środki ostrozności

Nawrót objawów wystąpił u niektórych pacjentów po ponownym przyjęciu tego samego produktu lub po zastosowaniu innego bisfosfonianu. Zgłaszano, w szczególności u pacjentów otrzymujących leczenie długookresowe osteoporozy, występowanie atypowych złamań podkrętarzowych i trzonu kości udowej w związku z leczeniem bisfosfonianami. Takie poprzeczne lub krótkie ukośne załamania mogą wystąpić w każdym miejscu wzdłuż kości udowej od tuż poniżej pomniejszonego krętarza do tuż powyżej powierzchni nadkłykciowej. Złamania te występowały po niewielkim urazie lub bez urazu, a niektórzy pacjenci odczuwali ból uda lub ból w pachwinie, któremu często towarzyszyły objawy złamania z przeciążenia w badaniach obrazowych na tygodnie do miesięcy przed ujawnieniem się pełnego złamania kości udowej. Złamania często występowały obustronnie, dlatego należy zbadać stan kości przeciwstronnej u leczonych bisfosfonianami pacjentów, którzy doznali złamania trzonu kości udowej.

CHPL leku Alendronic Acid Genoptim, tabletki, 70 mg

Specjalne środki ostrozności

Zgłaszano również przypadki słabego gojenia się tych złamań. Zaleca się odstawienie bisfosfonianów u pacjentów ze złamaniami z przeciążenia do czasu przeprowadzenia oceny stanu pacjenta, w oparciu o indywidualną ocenę stosunku korzyści z leczenia do ryzyka. W trakcie leczenia bisfosfonianami należy pouczyć pacjentów, aby zgłaszali jakikolwiek przypadek bólu uda, biodra lub pachwiny oraz pacjenci z takimi objawami powinni być zbadani pod kątem niepełnego złamania kości udowej. Po dopuszczeniu do obrotu rzadko donoszono o występowaniu ostrych reakcji skórnych, w tym zespołu Stevens-Johnsona oraz toksycznej nekrolizy naskórka. Pacjentów należy pouczyć, że jeżeli zapomną przyjąć dawkę produktu Alendronic Acid Genoptim przyjmowanego raz na tydzień, powinni przyjąć jedną tabletkę rano, w dniu, w którym sobie o tym przypomną. Nie powinni przyjmować dwóch tabletek tego samego dnia, ale ponownie przyjąć jedną tabletkę raz w tygodniu, w wybranym dniu zgodnie z wcześniejszym schematem.

CHPL leku Alendronic Acid Genoptim, tabletki, 70 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie zaleca się stosowania alendronianu przez pacjentów z niewydolnością nerek, gdy GFR mniejszy jest niż 35 ml/min, (patrz punkt 4.2). Należy rozważyć inne przyczyny osteoporozy niż niedobór estrogenów i starzenie się. Przed rozpoczęciem leczenia alendronianem należy wyrównać hipokalcemię (patrz punkt 4.3). Należy również skutecznie leczyć inne zaburzenia wpływające na gospodarkę mineralną (takie jak niedobór witaminy D i niedoczynność przytarczyc). U pacjentów z takim zaburzeniami, w trakcie leczenia produktem Alendronic Acid Genoptim należy monitorować stężenie wapnia i objawy hipokalcemii. Z uwagi na pozytywne działanie alendronianu polegające na zwiększaniu mineralizacji kości, może wystąpić zmniejszenie stężenia wapnia oraz fosforanów w surowicy, szczególnie u pacjentów przyjmujących glikokortykosteroidy, u których wchłanianie wapnia może być zmniejszone. Zaburzenia te mają zwykle małe nasilenie i przebiegają bezobjawowo.

CHPL leku Alendronic Acid Genoptim, tabletki, 70 mg

Specjalne środki ostrozności

Opisywano jednak również objawową hipokalcemię, niekiedy o ciężkim przebiegu, często u pacjentów z zaburzeniami predysponującymi do jej wystąpienia (np. niedoczynność przytarczyc, niedobór witaminy D oraz zaburzenie wchłaniania wapnia). Zapewnienie odpowiedniej podaży wapnia oraz witaminy D jest bardzo ważne, zwłaszcza u pacjentów otrzymujących glikokortykosteroidy. Podczas stosowania bisfosfonianów notowano martwicę kości przewodu słuchowego zewnętrznego, głównie związaną z długotrwałym leczeniem. Możliwe czynniki ryzyka martwicy kości przewodu słuchowego zewnętrznego obejmują stosowanie steroidów i chemioterapii i (lub) czynniki ryzyka miejscowe, takie jak zakażenie lub uraz. Możliwość wystąpienia martwicy kości przewodu słuchowego zewnętrznego należy rozważyć u pacjentów przyjmujących bisfosfoniany, u których występują objawy związane z uchem, w tym przewlekłe zakażenia ucha. Alendronic Acid Genoptim zawiera sód.

CHPL leku Alendronic Acid Genoptim, tabletki, 70 mg

Specjalne środki ostrozności

Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Alendronic Acid Genoptim, tabletki, 70 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Pokarm i napoje (w tym woda mineralna), suplementy wapnia, leki zobojętniające sok żołądkowy oraz niektóre doustne produkty lecznicze stosowane w tym samym czasie prawdopodobnie zaburzą wchłanianie alendronianu. Z tego powodu pacjent musi odczekać co najmniej 30 minut po zażyciu alendronianu, a przed zażyciem jakiegokolwiek innego doustnego leku (patrz punkt 4.2 oraz 5.2). Nie są spodziewane inne interakcji z lekami o znaczeniu klinicznym. Pewna liczba pacjentów w badaniach klinicznych otrzymywała estrogeny (dopochwowo, transdermalnie lub doustnie) w trakcie leczenia alendronianem. Nie stwierdzono działań niepożądanych związanych z ich jednoczesnym stosowaniem. Należy zachować ostrożność w trakcie jednoczesnego stosowania alendronianu i NLPZ, ponieważ stosowanie NLPZ związane jest z podrażnieniem przewodu pokarmowego.

CHPL leku Alendronic Acid Genoptim, tabletki, 70 mg

Interakcje

Mimo, że nie przeprowadzono specyficznych badań oceniających interakcje, w badaniach klinicznych stosowano alendronian z wieloma często zalecanymi lekami i nie obserwowano niekorzystnych klinicznie interakcji.

CHPL leku Alendronic Acid Genoptim, tabletki, 70 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Alendronianu nie należy stosować w czasie ciąży. Brak jest wystarczających danych dotyczących stosowania alendronianu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazują bezpośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka/płodu lub rozwój pourodzeniowy. Alendronian podawany w czasie ciąży u szczurów wywoływał dystocję związaną z hipokalcemią (patrz punkt 5.3). Karmienie piersi? Nie wiadomo czy alendronian przenika do mleka ludzkiego. Alendronianu nie należy stosować u kobiet karmiących piersią.

CHPL leku Alendronic Acid Genoptim, tabletki, 70 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże niektóre działania niepożądane, które były zgłaszane w związku ze stosowaniem produktu Alendronic Acid Genoptim mogą u niektórych pacjentów wywierać negatywny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. (patrz punkt 4.8). Indywidualne odpowiedzi na produkt Alendronic Acid Genoptim mogą być różne (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Alendronic Acid Genoptim, tabletki, 70 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane W trwającym jeden rok badaniu obejmującym kobiety po menopauzie z osteoporozą, ogólne profile bezpieczeństwa kwasu alendronowego podawanego raz na tydzień w dawce 70 mg (n=519) oraz alendronianu w dawce 10 mg/dobę (n=370) były podobne. W dwóch trzyletnich badaniach o praktycznie identycznym protokole obejmujących kobiety po menopauzie (alendronian w dawce 10 mg: n=196, placebo: n=397) ogólne profile bezpieczeństwa alendronianu w dawce 10 mg/dobę oraz placebo były podobne. Działania niepożądane opisane przez badaczy jako możliwie, prawdopodobnie lub zdecydowanie związane z lekiem zamieszczono poniżej jeżeli wystąpiły u ≥ 1% w dowolnej leczonej grupie w badaniu trwającym jeden rok lub u ≥ 1% pacjentów leczonych alendronianem w dawce 10 mg/dobę, jeżeli ich częstość była większa niż w grupie otrzymującej placebo w badaniach trwających trzy lata: Badanie trwające 1 rok Produkt Fosamax raz na tydzień w dawce 70 mg (n = 519) Alendronian 10 mg/dobę (n = 370) Badania trwające 3 lata Alendronian 10 mg/dobę (n = 196) Placebo (n = 397) Zaburzenia żołądka i jelit ból brzucha niestrawność regurgitacja kwaśną treści?

CHPL leku Alendronic Acid Genoptim, tabletki, 70 mg

Działania niepożądane

nudności wzdęcie brzucha zaparcie biegunka dysfagia oddawanie gazów zapalenie błony śluzowej żołądka owrzodzenie żołądka owrzodzenie przełyku Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe ból mięśniowo-szkieletowy (kości, mięśni lub stawów) skurcze mięśni Zaburzenia układu nerwowego ból głowy Następujące działania niepożądane zgłaszano również w trakcie badań klinicznych i (lub) po dopuszczeniu do obrotu zgodnie z następującymi częstościami: Bardzo często (³1/10) Często (³1/100 <1/10) Niezbyt często (³1/1 000 <1/100) Rzadko (³1/10 000 <1/1 000) Bardzo rzadko (<1/10 000, w tym pojedyncze przypadki) Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Zaburzenia układu immunologicznego Rzadko: reakcje nadwrażliwości w tym pokrzywka i obrzęk naczynioruchowy Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Rzadko: objawowa hipokalcemia, zwykle w związku z zaburzeniami predysponującymi do jej wystąpienia Zaburzenia układu nerwowego Często: ból głowy, zawroty głowy Niezbyt często: zaburzenia smaku Zaburzenia oka Niezbyt często: zaburzenia oka (zapalenie naczyniówki, zapalenie twardówki, zapalenie blaszki nadtwardówkowej) Zaburzenia ucha i błędnika Często: zawroty głowy Zaburzenia żołądka Często: ból brzucha, dyspepsja, zaparcia, biegunki, wzdęcia z oddawaniem gazów, owrzodzenie przełyku, dysfagia, wzdęcie brzucha, regurgitacja kwaśną treści?

CHPL leku Alendronic Acid Genoptim, tabletki, 70 mg

Działania niepożądane

Niezbyt często: nudności, wymioty, zapalenie błony śluzowej żołądka, zapalenie przełyku, nadżerki przełyku, smoliste stolce Rzadko: zwężenie przełyku, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej i gardła, owrzodzenia lub krwawienie z górnego odcinka przewodu pokarmowego Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: łysienie, świąd Niezbyt często: wysypka, rumień Rzadko: wysypka z nadwrażliwością na światło, ostre reakcje skórne, w tym zespół Stevensa-Johnsona oraz toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (zespół Lyella) Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często: bóle mięśniowo-szkieletowe (kostne, mięśniowe lub stawowe) czasem o ostrym przebiegu Często: obrzęk stawów Rzadko: martwica kości szczęki, złamania z przeciążenia części bliższej trzonu kości udowej (działanie niepożądane związane ze stosowaniem leków z grupy bisfosfonianów) Bardzo rzadko: martwica kości przewodu słuchowego zewnętrznego (działanie niepożądane związane ze stosowaniem leków z grupy bisfosfonianów) Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: osłabienie, obrzęk obwodowy Niezbyt często: przemijające objawy tak jak w reakcji ostrej fazy (ból mięśni, złe samopoczucie oraz rzadko gorączka), zwykle w początkowej fazie leczenia Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

CHPL leku Alendronic Acid Genoptim, tabletki, 70 mg

Działania niepożądane

Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: +48 22 49 21 301, faks: +48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl.

CHPL leku Alendronic Acid Genoptim, tabletki, 70 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Hipokalcemia, hipofosfatemia oraz działania niepożądane dotyczące górnego odcinka przewodu pokarmowego, takie jak podrażnienie żołądka, zgaga, zapalenie przełyku, zapalenie błony śluzowej żołądka lub owrzodzenie mogą być skutkiem przedawkowania postaci doustnej. Brak swoistych informacji dotyczących leczenia przedawkowania alendronianu. W celu związania alendronianu należy podać mleko lub leki zobojętniające sok żołądkowy. Z uwagi na ryzyko podrażnienia przełyku nie należy wywoływać wymiotów, a pacjent powinien pozostawać w pozycji pionowej.

CHPL leku Alendronic Acid Genoptim, tabletki, 70 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Bisfosfoniany stosowane w leczeniu chorób kości. Kod ATC: M05B A04 Czynny składnik produktu leczniczego Alendronic Acid Genoptim, alendronian sodu trójwodny, jest bisfosfonianem, który hamuje resorpcję kości przez osteoklasty, nie wywołując bezpośredniego wpływu na tworzenie się kości. Badania przedkliniczne wykazały, że alendronian preferencyjnie wiąże się z miejscami aktywnej resorpcji. Aktywność osteoklastów ulega zahamowaniu, bez wpływu na rekrutację lub przyleganie osteoklastów. Jakość kości wytworzonej w trakcie leczenia alendronianem jest prawidłowa. Leczenie osteoporozy pomenopauzalnej Osteoporozę definiuje się jako chorobę, w której gęstość mineralna kości (ang. BMD) kręgów lub szyjki kości udowej 2,5 SD poniżej średniej wielkości w normalnej młodej populacji lub jako występowanie złamań wywołanych nadmierną łamliwością kości niezależnie od BMD.

CHPL leku Alendronic Acid Genoptim, tabletki, 70 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W trwającym jeden rok wieloośrodkowym badaniu obejmującym kobiety po menopauzie z osteoporozą wykazano równoważność terapeutyczną leku kwasu alendronowego podawanego raz na tydzień w dawce 70 mg (n=519) oraz alendronianu w dawce 10 mg na dobę (n=370). Średnie zwiększenie się BMD kręgosłupa lędźwiowego po roku w porównaniu do wartości początkowej wynosiło 5,1% (95% CI: 4,8, 5,4%) w grupie otrzymującej 70 mg raz na tydzień oraz 5,4% (95% CI: 5,0, 5,8%) w grupie otrzymującej 10 mg na dobę. Średnie zwiększenie BMD wynosiło 2,3% oraz 2,9% dla szyjki kości udowej oraz 2,9% oraz 3,1% dla całej kości udowej odpowiednio w grupie otrzymującej 70 mg raz na tydzień oraz 10 mg raz na dobę. Również w innych miejscach szkieletu BMD zwiększyło się w podobnym zakresie w obu grupach terapeutycznych. Wpływ alendronianu na masę kostną oraz częstość złamań u kobiet po menopauzie oceniano w dwóch początkowych badaniach skuteczności o podobnym projekcie (n=994) jak również w badaniu dotyczącym interwencji w złamaniach (Fracture Intervention Trial - FIT: n=6 459).

CHPL leku Alendronic Acid Genoptim, tabletki, 70 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W początkowych badaniach skuteczności, średnia mineralna gęstość kości (BMD) zwiększyła się po 3 latach w grupie otrzymującej alendronian w dawce 10 mg/dobę w porównaniu z placebo o 8,8%, 5,9% oraz 7,8% odpowiednio w kręgach, szyjce kości udowej i krętarzu. Również BMD całego ciała zwiększyła się znamiennie. Obserwowano 48% zmniejszenie (alendronian 3,2% vs. placebo 6,2%) odsetka pacjentów leczonych alendronianem, u których doszło do co najmniej jednego złamania kręgu, w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. W trwającym 2 lata przedłużeniu tych badań BMD kręgów i krętarza nadal się zwiększała, natomiast BMD całkowita i szyjki kości udowej pozostała na tym samym poziomie. Badanie FIT obejmowało 2 badania z grupą kontrolną otrzymującą placebo, w których podawano alendronian raz na dobę (5 mg na dobę przez 2 lata oraz 10 mg na dobę przez dodatkowo jeden rok lub dwa lata): FIT 1: Trzyletnie badanie obejmujące 2 027 z wyjściowo co najmniej jednym złamaniem (kompresyjnym) kręgu.

CHPL leku Alendronic Acid Genoptim, tabletki, 70 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu tym codziennie podawany alendronian zmniejszył częstość ≥ 1 nowego złamania kręgu o 47% (alendronian 7,9% vs. placebo 15,0%). Dodatkowo obserwowano statystycznie istotne zmniejszenie częstości występowania złamań szyjki kości udowej (1,1% vs. 2,2%, zmniejszenie o 51%). FIT 2: Czteroletnie badanie obejmujące 4 432 pacjentów z małą masą kostną, jednak wyjściowo bez złamań kręgów. W badaniu tym obserwowano znamienną różnicę w analizie podgrupy kobiet z osteoporozą (37% populacji światowej, która odpowiada powyższej definicji osteoporozy) w zakresie częstości występowania złamań biodra (alendronian 1,0% vs. placebo 2,2%, zmniejszenie o 56%) oraz w zakresie częstości występowania 1 złamania kręgu (2,9% vs. 5,8%, zmniejszenie o 50%). Wyniki badań laboratoryjnych W badaniach klinicznych obserwowano bezobjawowe, łagodne i przemijające zmniejszenie stężenia wapnia oraz fosforanów w surowicy u odpowiednio około 18 oraz 10% pacjentów stosujących alendronian w dawce 10 mg/dobę w porównaniu z około 12 oraz 3% w grupie otrzymującej placebo.

CHPL leku Alendronic Acid Genoptim, tabletki, 70 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Jednak częstość zmniejszenia stężenia w surowicy wapnia do < 8,0 mg/dl (2,0 mmol/l) oraz fosforanów do ≤2,0 mg/dl (0,65 mmol/l) były podobne w obu leczonych grupach. Dzieci i młodzież: Badania dotyczące stosowania sodu alendronianiu przeprowadzono u niewielkiej liczby pacjentów w wieku poniżej 18 lat z wrodzoną łamliwością kości. Wyniki są niewystarczające, aby podtrzymać jego stosowanie u dzieci i młodzieży z wrodzoną łamliwością.

CHPL leku Alendronic Acid Genoptim, tabletki, 70 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie W porównaniu do wzorcowej dawki dożylnej, średnia dostępność biologiczna po doustnym podaniu alendronianu u kobiet wynosiła 0,64% dla dawek od 5 do 70 mg podawanych po nocnej przerwie w posiłkach i dwie godziny przed standaryzowanym śniadaniem. Dostępność biologiczna zmniejszyła się do szacunkowej wartości 0,46% oraz 0,39%, gdy alendronian podano godzinę lub pół godziny przed standaryzowanym śniadaniem. W badaniach dotyczących osteoporozy, alendronian wykazywał skuteczność gdy podawano go co najmniej 30 minut przed pierwszym posiłkiem lub napojem w danym dniu. Dostępność biologiczna była natomiast znikoma, gdy alendronian podawano razem ze standaryzowanym śniadaniem lub do 2 godzin po nim. Jednoczesne podawanie alendronianu z kawą lub sokiem pomarańczowym zmniejszyło dostępność biologiczną o około 60%.

CHPL leku Alendronic Acid Genoptim, tabletki, 70 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U zdrowych osób, doustny prednizon (20 mg trzy razy na dobę przez pięć dni) nie wywoływał klinicznie istotnej zmiany dostępności biologicznej po podaniu doustnym alendronianu (średnie zwiększenie od 20% do 44%). Dystrybucja Badania u szczurów pokazują przemijającą dystrybucję alendronianu do tkanek miękkich po podaniu dożylnym w dawce 1 mg/kg, jednak następnie ulega on szybkiej redystrybucji do kości lub jest wydalany z moczem. Średnia objętość dystrybucji w stanie równowagi, z wyłączeniem kości, wynosi u człowieka co najmniej 28 litrów. Stężenia substancji czynnej w osoczu po doustnym podaniu terapeutycznych dawek są zbyt małe, aby można je wykryć analitycznie (<5 ng/ml). Wiązanie z białkami w osoczu człowieka wynosi około 78%. Biotransformacja Nie ma dowodów, że alendronian metabolizowany jest u zwierząt lub u człowieka.

CHPL leku Alendronic Acid Genoptim, tabletki, 70 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wydalanie Po dożylnym podaniu jednej dawki alendronianu [14C], około 50% radioizotopu wydalane było z moczem w ciągu 72 godzin, natomiast w kale obserwowano niewiele radioizotopu lub nie obserwowano go wcale. Po dożylnym podaniu dawki 10 mg, klirens nerkowy alendronianu wynosił 71 ml/min, a klirens całego ciała nie przekraczał 200 ml/min. Stężenie w osoczu zmniejszyło się o ponad 95% w ciągu sześciu godzin po podaniu dożylnym. Okres półtrwania w fazie eliminacji u człowieka szacuje się na ponad dziesięć lat, co odzwierciedla uwalnianie alendronianu ze szkieletu. Alendronian nie jest wydalany za pośrednictwem układu transportu substancji kwaśnych lub zasadowych w nerce szczura, dlatego nie przewiduje się, aby wpływał na eliminację innych produktów leczniczych tą drogą u człowieka. Charakterystyka u pacjentów Badania przedkliniczne pokazują, że lek, który nie odłoży się w kości, ulega szybkiej eliminacji z moczem.

CHPL leku Alendronic Acid Genoptim, tabletki, 70 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie obserwowano wysycenia mechanizmów jego wychwytu w kościach po przewlekłym stosowaniu leku u zwierząt w kumulacyjnej dawce do 35 mg/kg dożylnie. Pomimo braku klinicznych informacji prawdopodobne jest, że podobnie jak u zwierząt wydalanie alendronianu przez nerki ulegnie zmniejszeniu u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek. Z tego powodu u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek można spodziewać się nieco większej kumulacji alendronianu w kościach (patrz 4.2 "Dawkowanie i sposób podawania").

CHPL leku Alendronic Acid Genoptim, tabletki, 70 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka. Badania u szczurów pokazują, że leczenie alendronianem w czasie ciąży związane było z dystocją u samic w trakcie porodu w następstwie hipokalcemii. W podaniach, po podaniu dużych dawek u szczurów wykazano niepełne kostnienie kości u płodów. Nie wiadomo, czy można to odnieść do człowieka.

CHPL leku Alendronic Acid Genoptim, tabletki, 70 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Celuloza mikrokrystaliczna Krospowidon (Typ A) Magnezu stearynian 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister Al/Al. Opakowania zawierające 2, 4, 8, 12 i 40 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Brak szczególnych wymagań.

CHPL leku Alendronat Bluefish, tabletki, 70 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Alendronat Bluefish, 70 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka zawiera 70 mg kwasu alendronowego (Acidum alendronicum), odpowiadające 91,37 mg sodu alendronianu trójwodnego. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka. Płaskie, owalne tabletki barwy białej, o rozmiarach 14 x 8 mm, z oznakowaniem „70” po jednej stronie.

CHPL leku Alendronat Bluefish, tabletki, 70 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie osteoporozy po menopauzie. Alendronat Bluefish zmniejsza ryzyko złamań kręgów i szyjki kości udowej.

CHPL leku Alendronat Bluefish, tabletki, 70 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana dawka wynosi tabletkę 70 mg raz na tydzień. Nie ustalono optymalnego czasu trwania leczenia bisfosfonianami. Należy okresowo oceniać konieczność dalszego leczenia u każdego pacjenta indywidualnie w oparciu o korzyści i potencjalne ryzyko związane ze stosowaniem produktu Alendronat Bluefish, zwłaszcza po upływie co najmniej 5 lat terapii. Zapewnienie właściwego wchłaniania alendronianu: Produkt leczniczy Alendronat Bluefish należy przyjmować co najmniej 30 minut przed pierwszym posiłkiem, napojem lub innym lekiem spożytym danego dnia i popić zwykłą wodą. Inne płyny (w tym woda mineralna), pokarm i niektóre produkty lecznicze mogą zmniejszać wchłanianie alendronianu (patrz punkt 4.5). Ułatwienie przemieszczania się produktu do żołądka i zmniejszenie potencjalnych dolegliwości miejscowych oraz podrażnienia przełyku lub działań niepożądanych (patrz punkt 4.4): Produkt leczniczy Alendronat Bluefish należy stosować bezpośrednio po wstaniu z łóżka i popijając pełną szklanką wody (nie mniej niż 200 ml lub 7 uncji płynu).

CHPL leku Alendronat Bluefish, tabletki, 70 mg

Dawkowanie

Alendronat Bluefish należy połykać w całości; pacjent nie powinien rozgryzać ani żuć tabletki ani dopuścić do jej rozpuszczenia w jamie ustnej ze względu na ryzyko wystąpienia owrzodzenia błony śluzowej jamy ustnej lub gardła. Pacjenci nie powinni kłaść się do czasu przyjęcia pierwszego posiłku danego dnia, który należy spożyć co najmniej po 30 minutach od zażycia tabletki. Pacjenci nie powinni kłaść się przez co najmniej 30 minut od przyjęcia produktu leczniczego Alendronat Bluefish. Nie należy przyjmować produktu leczniczego Alendronat Bluefish przed snem lub rano przed wstaniem z łóżka. Pacjenci powinny otrzymywać uzupełniające produkty zawierające wapń i witaminę D w przypadku stosowania nieodpowiedniej diety (patrz punkt 4.4). Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku: W badaniach klinicznych nie stwierdzono związanych z wiekiem różnic w skuteczności i bezpieczeństwa stosowania alendronianu. W związku z tym nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku.

CHPL leku Alendronat Bluefish, tabletki, 70 mg

Dawkowanie

Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek: Nie ma konieczności dostosowania dawkowania u pacjentów, u których wskaźnik przesączania kłębuszkowego (ang. GFR) jest większy niż 35 ml/min. Ze względu na brak danych, nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Alendronat Bluefish u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, u których wartość GFR jest mniejsza niż 35 ml/min. Dzieci i młodzież: Nie zaleca się stosowania alendronianu sodu u dzieci w wieku poniżej 18 lat, ze względu na niewystarczające dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu w leczeniu chorób związanych z osteoporozą u dzieci (patrz także punkt 5.1). Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania produktu leczniczego Alendronat Bluefish w leczeniu osteoporozy wywołanej stosowaniem glikokortykosteroidów. Sposób podawania: Podanie doustne.

CHPL leku Alendronat Bluefish, tabletki, 70 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Zaburzenia w obrębie przełyku lub inne czynniki opóźniające opróżnianie przełyku, takie jak zwężenie przełyku lub achalazja. Niemożność utrzymania pozycji stojącej lub wyprostowanej pozycji siedzącej przez co najmniej 30 minut. Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą, wymienioną w punkcie 6. Hipokalcemia. Patrz także punkt 4.4.

CHPL leku Alendronat Bluefish, tabletki, 70 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Alendronian może powodować miejscowe podrażnienie błony śluzowej górnego odcinka przewodu pokarmowego. Ponieważ istnieje możliwość pogorszenia się wcześniej istniejących chorób należy zachować ostrożność podczas stosowania alendronianu u pacjentów z czynnymi zaburzeniami górnego odcinka przewodu pokarmowego, takimi jak dysfagia, choroba przełyku, zapalenie błony śluzowej żołądka, zapalenie błony śluzowej dwunastnicy, owrzodzenia lub niedawno przebyte (w ciągu ostatniego roku) ciężkie choroby żołądkowo-jelitowe, takie jak choroba wrzodowa żołądka, czynne krwawienie z przewodu pokarmowego oraz zabiegi chirurgiczne górnego odcinka przewodu pokarmowego inne niż plastyka odźwiernika (patrz punkt 4.3). U pacjentów z rozpoznanym przełykiem Barretta, lekarz przepisujący receptę powinien rozważyć korzyści i potencjalne ryzyko stosowania alendronianu u każdego pacjenta z osobna.

CHPL leku Alendronat Bluefish, tabletki, 70 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów otrzymujących alendronian opisywano działania niepożądane dotyczące przełyku (czasami ciężkie i wymagające hospitalizacji), takie jak zapalenie przełyku, owrzodzenia i nadżerki przełyku, rzadko z następującym zwężeniem przełyku. W związku z powyższym lekarz powinien zwrócić uwagę na występowanie jakichkolwiek objawów przedmiotowych i podmiotowych wskazujących na możliwe zmiany w obrębie przełyku oraz poinformować pacjentów o konieczności przerwania leczenia alendronianem oraz zgłoszenia się do lekarza w przypadku wystąpienia objawów podrażnienia przełyku, takich jak dysfagia, ból podczas połykania lub ból zamostkowy, pojawienie się lub nasilenie zgagi. Ryzyko wystąpienia ciężkich działań niepożądanych dotyczących przełyku wydaje się być większe w przypadku pacjentów, którzy nie przestrzegają zasad prawidłowego przyjmowania alendronianu i (lub) kontynuują stosowanie alendronianu po pojawieniu się objawów sugerujących podrażnienie błony śluzowej przełyku.

CHPL leku Alendronat Bluefish, tabletki, 70 mg

Specjalne środki ostrozności

Ważne jest, aby pacjent dokładnie zapoznał się ze wskazówkami dotyczące dawkowania oraz je zrozumiał (patrz punkt 4.2). Pacjentów należy poinformować, że niestosowanie się do zaleceń może zwiększyć ryzyko działań niepożądanych dotyczących przełyku. Chociaż w szeroko prowadzonych badaniach klinicznych nie obserwowano zwiększonego ryzyka, rzadko odnotowano (po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu) występowanie owrzodzenia żołądka i dwunastnicy, czasami ciężkie i przebiegające z powikłaniami. Nie można wykluczyć związku przyczynowo-skutkowego z podawaniem produktu leczniczego. Martwicę kości szczęki, na ogół związaną z ekstrakcją zęba i (lub) miejscowym stanem zapalnym (w tym zapalenie szpiku kostnego) odnotowano u pacjentów, u których zdiagnozowano raka, otrzymujących głównie dożylnie bisfosfoniany. Wielu z tych pacjentów otrzymywało również chemioterapię oraz kortykosteroidy. Martwicę kości szczęki odnotowano również u pacjentów z osteoporozą otrzymujących doustnie bisfosfoniany.

CHPL leku Alendronat Bluefish, tabletki, 70 mg

Specjalne środki ostrozności

Oceniając ryzyko rozwoju martwicy kości szczęki u poszczególnych pacjentów, należy wziąć pod uwagę następujące czynniki ryzyka: siłę działania leku z grupy bisfosfonianów (największa dla kwasu zoledronowego), drogę podania (patrz wyżej) oraz dawkę skumulowan? chorobę nowotworową, chemioterapię, radioterapię, przyjmowanie kortykosteroidów, palenie tytoniu choroby jamy ustnej i zębów w wywiadzie, niski poziom higieny jamy ustnej, choroby przyzębia, inwazyjne zabiegi stomatologiczne oraz źle dopasowane protezy dentystyczne. Przed rozpoczęciem leczenia doustnymi bisfosfonianami u pacjentów ze złym stanem uzębienia należy rozważyć wykonanie przeglądu stomatologicznego z odpowiednią profilaktyką stomatologiczną. Jeśli jest to możliwe, w trakcie leczenia, pacjenci powinni unikać inwazyjnych zabiegów stomatologicznych. U pacjentów, u których w trakcie leczenia bisfosfonianami wystąpi martwica kości szczęki zabieg stomatologiczny może zaostrzyć stan.

CHPL leku Alendronat Bluefish, tabletki, 70 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów, u których wymagane są zabiegi stomatologiczne nie ma dostępnych danych sugerujących, czy przerwanie leczenia bisfosfonianami zmniejsza ryzyko wystąpienia martwicy kości szczęki. Ocena kliniczna lekarza powinna być podstawą ustalenia schematu leczenia dla każdego pacjenta, na podstawie indywidualnej oceny korzyści do ryzyka. W trakcie leczenia bisfosfonianami wszystkich pacjentów należy zachęcać do utrzymywania właściwej higieny jamy ustnej, wykonywania rutynowych przeglądów dentystycznych oraz informowania o wszelkich objawach ze strony jamy ustnej, takich jak ruchomość zębów, ból czy obrzęk. U pacjentów przyjmujących bisfosfoniany odnotowano przypadki bólu kości, stawów i (lub) mięśni. W badaniach przeprowadzonych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, objawy te rzadko były zwiększone i (lub) powodujące niezdolność (patrz punkt 4.8). Czas do wystąpienia objawów różnił się od jednego dnia do wielu miesięcy od rozpoczęcia leczenia.

CHPL leku Alendronat Bluefish, tabletki, 70 mg

Specjalne środki ostrozności

U większości pacjentów objawy przeminęły po zakończeniu leczenia. W podgrupie wystąpił nawrót objawów po ponownej ekspozycji na ten sam produkt lub na inny produkt z grupy bisfosfonianów. Nietypowe złamania kości udowej. Zgłaszano przypadki nietypowych złamań podkrętarzowych i trzonu kości udowej u osób stosujących bisfosfoniany, głównie u pacjentów długotrwale leczonych z powodu osteoporozy. Te poprzeczne lub krótkie skośne złamania mogą pojawić się w dowolnym miejscu wzdłuż całej kości udowej - od miejsca zlokalizowanego tuż pod krętarzem mniejszym aż do okolicy nadkłykciowej. Do tego typu złamań dochodzi po minimalnym urazie lub bez urazu, a niektórzy pacjenci odczuwają ból uda lub ból w pachwinie. W badaniach obrazowych często na kilka tygodni lub miesięcy przed całkowitym złamaniem kości udowej widoczne są cechy złamań z przeciążenia.

CHPL leku Alendronat Bluefish, tabletki, 70 mg

Specjalne środki ostrozności

Złamania często występują obustronnie, dlatego u leczonych bisfosfonianami pacjentów, u których stwierdzono złamanie trzonu kości udowej, należy zbadać kość udową w drugiej kończynie. Zgłaszano również słabe gojenie się tych złamań. Na podstawie indywidualnej oceny stosunku korzyści do ryzyka u pacjentów, u których podejrzewa się nietypowe złamanie kości udowej, należy rozważyć odstawienie bisfosfonianów do czasu przeprowadzenia oceny. Należy zalecić pacjentom, żeby zgłaszali pojawienie się jakiegokolwiek bólu w obrębie uda, biodra lub pachwiny występującego w trakcie leczenia bisfosfonianami, a każdy pacjent zgłaszający się z takimi objawami powinien być zbadany pod względem obecności niecałkowitego złamania kości udowej. Po wprowadzeniu produktu do obrotu, rzadko zgłaszano występowanie ciężkich reakcji skórnych, w tym zespołu Stevens-Johnsona oraz toksycznej martwicy naskórka.

CHPL leku Alendronat Bluefish, tabletki, 70 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy poinformować pacjenta, że w przypadku pominięcia dawki, należy przyjąć jedną tabletkę produktu Alendronat Bluefish następnego dnia rano. Nie należy przyjmować dwóch tabletek tego samego dnia, ale należy powrócić do schematu przyjmowania jednej tabletki raz w tygodniu, tak jak w oryginalnym schemacie dawkowania w wybranych przez nich dniu. Nie zaleca się stosowania alendronianu u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek, jeśli wartość GFR jest mniejsza niż 35 ml/min (patrz punkt 4.2). Należy rozważyć inne możliwe przyczyny osteoporozy niż niedobór estrogenów i wiek. Podczas stosowania bisfosfonianów notowano martwicę kości przewodu słuchowego zewnętrznego, głównie związaną z długotrwałym leczeniem. Możliwe czynniki ryzyka martwicy kości przewodu słuchowego zewnętrznego obejmują stosowanie steroidów i chemioterapii i (lub) czynniki ryzyka miejscowe, takie jak zakażenie lub uraz.

CHPL leku Alendronat Bluefish, tabletki, 70 mg

Specjalne środki ostrozności

Możliwość wystąpienia martwicy kości przewodu słuchowego zewnętrznego należy rozważyć u pacjentów przyjmujących bisfosfoniany, u których występują objawy związane z uchem, w tym przewlekłe zakażenia ucha. Przed rozpoczęciem leczenia alendronianem należy wyrównać hipokalcemię (patrz punkt 4.3). Należy zastosować również właściwe leczenie w przypadku innych metabolicznych zaburzeń gospodarki mineralnej (takich jak niedobór witaminy D i niedoczynność przytarczyc). U pacjentów z tymi zaburzeniami podczas leczenia produktem Alendronat Bluefish należy monitorować stężenie wapnia w surowicy krwi oraz objawy hipokalcemii. Ze względu na korzystny wpływ alendronianu na zwiększenie substancji mineralnych w kościach, może wystąpić zmniejszenie stężenia wapnia i fosforanów w surowicy krwi, zwłaszcza u pacjentów przyjmujących glikokortykoidy, u których wchłanianie wapnia może być zmniejszone. Zazwyczaj występuje w niewielkim stopniu i bezobjawowo.

CHPL leku Alendronat Bluefish, tabletki, 70 mg

Specjalne środki ostrozności

Odnotowano jednak przypadki wystąpienia objawowej hipokalcemii, która w pojedynczych przypadkach była ciężka i często występowała u pacjentów z czynnikami predysponującymi (np. niedoczynność przytarczyc, niedobór witaminy D i zaburzenia wchłaniania wapnia). W związku z powyższym, u pacjentów otrzymujących glikokortykosteroidy szczególnie istotne jest zapewnienie właściwej podaży wapnia i witaminy D. Alendronat Bluefish zawiera sód. Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Alendronat Bluefish, tabletki, 70 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Podczas jednoczesnego stosowania, istnieje prawdopodobieństwo, że pokarm i napoje (w tym woda mineralna), suplementy wapnia, leki zobojętniające sok żołądkowy i niektóre doustne produkty lecznicze mogą wpływać na wchłanianie alendronianu. Dlatego też pacjenci powinny odczekać przynajmniej 30 minut od przyjęcia produktu Alendronat Bluefish zanim zastosują jakikolwiek inny doustny lek (patrz punkt 4.2 i punkt 5.2). Nie przewiduje się żadnych innych interakcji o znaczeniu klinicznym z lekami. Pewna liczba pacjentek włączonych do badań klinicznych otrzymywała estrogeny (dopochwowo, przezskórnie lub doustnie) podczas przyjmowania alendronianu. Nie stwierdzono działań niepożądanych w związku z jednoczesnym stosowaniem tych leków.

CHPL leku Alendronat Bluefish, tabletki, 70 mg

Interakcje

Ponieważ stosowanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) jest związane z podrażnieniem układu pokarmowego, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania z alendronianem. Pomimo, iż nie przeprowadzono specyficznych badań dotyczących interakcji, w badaniach klinicznych alendronian był stosowany jednocześnie z wieloma powszechnie stosowanymi lekami nie zanotowano niekorzystnych interakcji klinicznych.

CHPL leku Alendronat Bluefish, tabletki, 70 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Alendronianu nie należy stosować u kobiet w ciąży. Brak wystarczających danych dotyczących stosowania alendronianu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wskazują na bezpośredni szkodliwy wpływ produktu leczniczego na przebieg ciąży, rozwój zarodka, płodu lub rozwój po urodzeniu. Podawanie alendronianu ciężarnym szczurom było przyczyną utrudnienia porodu związanego z hipokalcemią (patrz punkt 5.3). Laktacja Nie wiadomo, czy alendronian przenika do mleka kobiet karmiących piersią. Nie należy stosować alendronianu u kobiet karmiących piersią.

CHPL leku Alendronat Bluefish, tabletki, 70 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże niektóre działania niepożądane zgłaszane podczas stosowania produktu leczniczego Alendronat Bluefish mogą mieć wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn u niektórych pacjentów. Indywidualna odpowiedź pacjentów na leczenie produktem leczniczym Alendronat Bluefish może się różnić (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Alendronat Bluefish, tabletki, 70 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane W rocznym badaniu z udziałem kobiet po menopauzie z osteoporozą ogólne profile bezpieczeństwa alendronianu podawanego w dawce 70 mg raz na tydzień (n=519) i alendronianu podawanego w dawce 10 mg/dobę (n=370) były zbliżone. W dwóch trzyletnich badaniach o prawie identycznym schemacie przeprowadzonym u kobiet po menopauzie kobiety (alendronian 10 mg: n=196, placebo: n=397) ogólne profile bezpieczeństwa alendronianu 10 mg/dobę i placebo były zbliżone. Działania niepożądane, obserwowane przez badaczy, określone jako możliwe, prawdopodobne lub jednoznacznie związane z produktem leczniczym zostały przedstawione poniżej, o ile występowały z częstością 1% w każdej grupie leczonych pacjentek w badaniu rocznym lub z częstością 1% u pacjentek leczonych alendronianem w dawce 10 mg/dobę i z częstością większą niż u pacjentek otrzymujących placebo w badaniach trzyletnich.

CHPL leku Alendronat Bluefish, tabletki, 70 mg

Działania niepożądane

Badanie roczne Badania trzyletnie Alendronian 70 mg raz na tydzień (n = 519) Alendronian 10 mg/dobę (n = 370) Alendronian 10 mg/dobę (n = 196) Placebo (n = 397) Zaburzenia żołądka i jelit ból brzucha 3,7 3,0 6,6 4,8 iestrawność 2,7 2,2 3,6 3,5 zarzucanie treści żołądkowej do przełyku 1,9 2,4 2,0 4,3 nudności 1,9 2,4 3,6 4,0 wzdęcia 1,0 1,4 1,0 0,8 zaparcia z oddawaniem gazów 0,8 1,6 3,1 1,8 biegunka 0,6 0,5 3,1 1,8 trudności w połykaniu 0,4 0,5 1,0 0,0 wzdęcia 0,4 1,6 2,6 0,5 zapalenie błony śluzowej żołądka 0,2 1,1 0,5 1,3 owrzodzenie żołądka 0,0 1,1 0,0 0,0 owrzodzenie przełyku 0,0 0,0 1,5 0,0 Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe ból mięśniowo-szkieletowy (kości, mięśni lub stawów) 2,9 3,2 4,1 2,5 kurcze mięśni 0,2 1,1 0,0 1,0 Zaburzenia układu nerwowego ból głowy 0,4 0,3 2,6 1,5 Podczas badań klinicznych i (lub) po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu obserwowano również następujące objawy niepożądane: Bardzo często (≥1/10) Często (≥ 1/100 to < 1/10) Niezbyt często (≥ 1/1 000 to < 1/100) Rzadko (≥ 1/10 000 to < 1/1 000) Bardzo rzadko (< 1/10 000) Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

CHPL leku Alendronat Bluefish, tabletki, 70 mg

Działania niepożądane

Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al. Jerozolimskie 181 C, 02-222 Warszawa Tel.: +48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Alendronat Bluefish, tabletki, 70 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Doustne przedawkowanie może spowodować hipokalcemię, hipofosfatemię i zaburzenia w obrębie górnego odcinka przewodu pokarmowego takie jak niestrawność, zgaga, zapalenie przełyku, zapalenie błony śluzowej żołądka lub choroba wrzodowa żołądka. Brak danych dotyczących specyficznego leczenia przedawkowania alendronianu. W celu związania alendronianu należy podawać mleko lub leki zobojętniające sok żołądkowy. Ze względu na ryzyko podrażnienia przełyku nie należy wywoływać wymiotów, a pacjent powinien pozostawać w pozycji pionowej.

CHPL leku Alendronat Bluefish, tabletki, 70 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Bisfosfoniany, leki wywierające wpływ na strukturę i mineralizację kości. Kod ATC: M05B A04 Substancja czynna produktu leczniczego Alendronat Bluefish - trójwodny sodu alendronian, jest bisfosfonianem, który hamuje osteoklastyczną resorpcję kości bez bezpośredniego wpływu na proces tworzenia kości. Badania niekliniczne wykazały, że alendronian wiąże się preferencyjnie w miejscach aktywnej resorpcji. Hamuje aktywność osteoklastów, ale nie wpływa na wytwarzanie lub wiązanie osteoklastów. Kość wytworzona w trakcie leczenia alendronianem jest prawidłowej jakości. Leczenie osteoporozy po menopauzie. Osteoporozę definiuje się jako wskaźnik gęstości mineralnej kości (ang. BMD Bone Mineral Density) kręgosłupa lub szyjki kości udowej mniejszy o 2,5 odchylenia standardowego od średniej dla zdrowej populacji młodych ludzi lub jako przebyte wcześniej złamania po niewielkim urazie, niezależnie od BMD.

CHPL leku Alendronat Bluefish, tabletki, 70 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Równoważność terapeutyczna alendronianu podawanego raz na tydzień w dawce 70 mg (n=519) i alendronianu podawanego w dawce 10 mg na dobę (n=370) została wykazana w jednorocznym badaniu wieloośrodkowym z udziałem kobiet z osteoporozą po menopauzie. Średnie zwiększenie od wartości początkowej BMD w odcinku lędźwiowym kręgosłupa po upływie roku wynosiło 5,1% (95% CI: 4,8,5,4%) w grupie otrzymującej 70 mg raz na tydzień i 5,4% (95% CI: 5,0, 5,8%) w grupie otrzymującej 10 mg na dobę. Średnie zwiększenie się BMD wynosił odpowiednio 2,3% i 2,9% w szyjce kości udowej i 2,9% i 3,1% w całym stawie biodrowym w grupie otrzymującej 70 mg raz na tydzień i w grupie otrzymującej 10 mg na dobę. Obie grupy leczonych były również podobne pod względem zwiększenia wartości BMD w innych miejscach kośćca. Wpływ alendronianu na masę kostną i częstość występowania złamań u kobiet po menopauzie oceniano w dwóch wstępnych badaniach skuteczności o identycznym schemacie (n=994) oraz w badaniu FIT (ang.

CHPL leku Alendronat Bluefish, tabletki, 70 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Fracture Intewention Trial, n=6 459). We wstępnych badaniach dotyczących skuteczności średnie zwiększenie gęstości mineralnej kości (BMD) po zastosowaniu alendronianu w dawce 10 mg/dobę w porównaniu z placebo po upływie trzech lat wynosiło 8,8%, 5,9% i 7,8% odpowiednio w kręgach, szyjce kości udowej i krętarzu. Wartość BMD dla całego kośćca również istotnie się zwiększyła. Spośród pacjentek leczonych alendronianem odsetek kobiet, u których wystąpiło jedno złamanie lub więcej złamań trzonów kręgów zmniejszył się o 48% (3,2% w grupie leczonej alendronianem i 6,2% w grupie placebo). W dwóch badaniach stanowiących kontynuację tych badań wskaźnik BMD dla kręgosłupa i krętarza ulegał dalszemu zwiększeniu, a wartość BMD dla szyjki kości udowej i całego kośćca była utrzymana. Badanie FIT składało się z dwóch badań kontrolowanych placebo z codziennym zastosowaniem alendronianu (5 mg na dobę przez dwa lata i 10 mg na dobę przez dwa lub trzy kolejne lata): FIT 1: trzyletnie badanie obejmujące 2 027 pacjentek z przebytym co najmniej jednym złamaniem kręgów (kompresyjnym) w momencie włączenia do badania.

CHPL leku Alendronat Bluefish, tabletki, 70 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W tym badaniu alendronian podawany codziennie zmniejszał częstość występowania ≥ 1 nowych złamań kręgów o 47% (7,9% w grupie leczonej alendronianem w porównaniu z 15,0% w grupie otrzymującej placebo). Ponadto, stwierdzono statystycznie znaczące zmniejszenie się występowania złamań szyjki kości udowej (1,1% w porównaniu do 2,2%, zmniejszenie się o 51%). FIT 2: czteroletnie badanie obejmujące 4 432 pacjentek z małą masą kostną, ale bez przebytych złamań kręgosłupa w chwili włączenia do badania. W tym badaniu, analiza podgrupy kobiet z osteoporozą (37% całkowitej populacji, która spełniała warunki definicji osteoporozy podane powyżej) wykazała statystycznie znaczącą różnicę dotyczącą częstości występowania złamań szyjki kości udowej (1,0% w grupie leczonej alendronianem w porównaniu do 2,2% w grupie otrzymującej placebo, zmniejszenie się 56%) i występowania > l złamań kręgów (2,9% w porównaniu do 5,8%, zmniejszenie się o 50%). Wyniki badań laboratoryjnych.

CHPL leku Alendronat Bluefish, tabletki, 70 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniach klinicznych, bezobjawowe, nieznaczne i przemijające zmniejszenie stężenia wapnia i fosforanów w surowicy zaobserwowano odpowiednio u około 18 i 10% pacjentów przyjmujących alendronian 10 mg/dobę wobec odpowiednio 12 i 3% u tych, którzy przyjmowali placebo. Jednakże, występowanie spadku stężenia wapnia w surowicy do <2,0 mmol/l i stężenia fosforanów do 0,65 mmol/l było porównywalne w obu grupach. Dzieci i młodzież: Przeprowadzono badania kliniczne dotyczące stosowania alendronianu u niewielkiej liczby pacjentów z samoistną łamliwością kości (łac. osteogenesis imperfecta) w wieku poniżej 18 lat. Wyniki badań nie są wystarczające, aby potwierdzić jego stosowanie u dzieci i młodzieży z samoistną łamliwością kości.

CHPL leku Alendronat Bluefish, tabletki, 70 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2. Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie. W porównaniu do referencyjnej dawki dożylnej, średnia dostępność biologiczna alendronianu u kobiet po podaniu doustnym wynosiła 0,64% w zakresie dawek od 5 do 70 mg, podawanych po całonocnej przerwie w posiłkach i na dwie godziny przed standardowym śniadaniem. Dostępność biologiczna uległa zmniejszeniu w podobnym stopniu o 0,46% i 0,39%, gdy alendronian był podawany na godzinę lub pół godziny przed standardowym śniadaniem. W badaniach dotyczących osteoporozy alendronian był skuteczny, jeśli podawano go przynajmniej 30 minut przed pierwszym posiłkiem lub napojem przyjmowanym w ciągu dnia. Dostępność biologiczna była bliska zeru, gdy alendronian był podawany ze standardowym śniadaniem, lub do dwóch godzin po standardowym śniadaniu. Jednoczesne podawanie alendronianu z kawą lub sokiem pomarańczowym zmniejszało dostępność biologiczną o około 60%.

CHPL leku Alendronat Bluefish, tabletki, 70 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U zdrowych ochotników prednizon w postaci doustnej (20 mg trzy razy na dobę przez pięć dni) nie spowodował znaczącej klinicznie zmiany w dostępności biologicznej alendronianu (średnie zwiększenie wynoszące od 20% do 44%). Dystrybucja. Badania na szczurach wykazały, że alendronian po podaniu dożylnym w dawce 1 mg/kg mc. początkowo przenika do tkanek miękkich, a następnie ulega ponownej szybkiej dystrybucji do kości lub jest wydalany w moczu. Średnia objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym, z wyłączeniem kości, wynosi u ludzi co najmniej 28 litrów. Stężenia leku w osoczu po doustnym podaniu dawek terapeutycznych są zbyt małe, by można je było wykazać (<5 ng/ml). Wiązanie z białkami osocza u ludzi wynosi około 78%. Biotransformacja. Brak danych dotyczących metabolizmu alendronianu u zwierząt lub u ludzi. Wydalanie.

CHPL leku Alendronat Bluefish, tabletki, 70 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po dożylnym podaniu pojedynczej dawki alendronianu znakowanego izotopem [14C], w ciągu 72 godzin około 50% radioaktywności zostało wydalone w moczu i niewiele lub wcale radioaktywności zostało odzyskane w kale. Po dożylnym podaniu pojedynczej dawki 10 mg alendronianu klirens nerkowy alendronianu wynosił 71 ml/min, a klirens ogólnoustrojowy nie przekraczał 200 ml/min. Stężenie w osoczu zmniejszyło się o ponad 95% w ciągu 6 sześciu godzin po podaniu dożylnym. Okres półtrwania szacuje się u ludzi na ponad 10 lat, co odzwierciedla uwalnianie alendronianu z kośćca. U szczurów alendronian nie jest wydalany przez transportowe układy kwasów ani zasad w nerkach, dlatego też przypuszcza się, że nie ma wpływu na wydalanie innych produktów leczniczych przez te układy w organizmie człowieka. Szczególne grupy pacjentów. Badania niekliniczne wykazały, że produkt leczniczy, który nie został nagromadzony w kościach jest szybko wydalany w moczu.

CHPL leku Alendronat Bluefish, tabletki, 70 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniach na zwierzętach nie stwierdzono wysycenia wychwytu leku przez tkankę kostną po długotrwałym podawaniu dożylnych dawek do 35 mg/kg. Wprawdzie nie ma odpowiednich danych klinicznych, istnieje prawdopodobieństwo, że podobnie jak u zwierząt, usuwanie alendronianu przez nerki może być zmniejszone u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek. Dlatego też w grupie pacjentów z zaburzeniem czynności nerek można się spodziewać nieco większego nagromadzenia alendronianu w kościach (patrz punkt 4,2.).

CHPL leku Alendronat Bluefish, tabletki, 70 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Badania przeprowadzone na szczurach wykazały, że leczenie alendronianem w czasie ciąży było związane z trudnościami podczas porodu u matek szczurów wywołanymi przez hipokalcemię. W badaniach, szczury otrzymujące duże dawki wykazały zwiększoną częstotliwość występowania częściowego kostnienia płodowego. Znaczenie tego zjawiska dla ludzi nie jest znane.

CHPL leku Alendronat Bluefish, tabletki, 70 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Celuloza mikrokrystaliczna Krospowidon Magnezu stearynian 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister Aluminium/Aluminium Wielkość opakowań: 2, 4, 8, 12, 40 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Bez specjalnych wymagań.

CHPL leku Adrovance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO ADROVANCE 70 mg + 2800 j.m. tabletki ADROVANCE 70 mg + 5600 j.m. tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY ADROVANCE 70 mg + 2800 j.m. tabletki Każda tabletka zawiera 70 mg kwasu alendronowego (w postaci sodu alendronianu trójwodnego) i 70 mikrogramów (2800 j.m.) cholekalcyferolu (witamina D 3 ). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 62 mg laktozy (w postaci laktozy bezwodnej) i 8 mg sacharozy. ADROVANCE 70 mg + 5600 j.m. tabletki Każda tabletka zawiera 70 mg kwasu alendronowego (w postaci sodu alendronianu trójwodnego) i 140 mikrogramów (5600 j.m.) cholekalcyferolu (witamina D 3 ). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 63 mg laktozy (w postaci laktozy bezwodnej) i 16 mg sacharozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka ADROVANCE 70 mg + 2800 j.m.

CHPL leku Adrovance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

tabletki Białe lub prawie białe tabletki o zmodyfikowanym kształcie kapsułki, z oznakowaniem w postaci rysunku kości po jednej stronie i numerem „710” po drugiej. ADROVANCE 70 mg + 5600 j.m. tabletki Białe lub prawie białe tabletki o zmodyfikowanym kształcie prostokąta, z oznakowaniem w postaci rysunku kości po jednej stronie i numerem „270” po drugiej.

CHPL leku Adrovance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy ADROVANCE wskazany jest w leczeniu osteoporozy po menopauzie u kobiet z ryzykiem niedoboru witaminy D. Zmniejsza on ryzyko złamań kręgów i szyjki kości udowej.

CHPL leku Adrovance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana dawka to jedna tabletka produktu leczniczego raz w tygodniu. Należy wyjaśnić pacjentkom, że jeśli pominą dawkę produktu leczniczego ADROVANCE, powinny przyjąć jedną tabletkę rano następnego dnia po przypomnieniu sobie. Nie należy przyjmować dwóch tabletek w tym samym dniu, lecz nadal przyjmować jedną tabletkę raz w tygodniu w ustalonym wcześniej wybranym dniu. Z uwagi na charakter procesu chorobowego w osteoporozie, ADROVANCE jest przeznaczony do długotrwałego leczenia. Nie ustalono optymalnego czasu trwania leczenia osteoporozy bisfosfonianami. Należy okresowo oceniać konieczność dalszego leczenia indywidualnie u każdej pacjentki, w oparciu o korzyści i potencjalne ryzyko związane ze stosowaniem produktu leczniczego ADROVANCE, zwłaszcza po upływie co najmniej 5 lat terapii. Pacjentki powinny przyjmować dodatkowo preparaty wapnia w przypadku niewystarczającej podaży wapnia w diecie (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Adrovance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Dawkowanie

Dodatkowe uzupełnianie witaminy D należy rozważyć indywidualnie, biorąc pod uwagę dostarczanie witaminy D z przyjmowanymi witaminami oraz suplementami diety. ADROVANCE 70 mg + 2800 j.m. tabletki Nie zbadano, czy 2800 j.m. witaminy D 3 podawanej tygodniowo w produkcie leczniczym ADROVANCE jest równorzędne do dobowej dawki 400 j.m. witaminy D. ADROVANCE 70 mg + 5600 j.m. tabletki Nie zbadano, czy 5600 j.m. witaminy D 3 podawanej tygodniowo w produkcie leczniczym ADROVANCE jest równorzędne do dobowej dawki 800 j.m. witaminy D. Pacjentki w podeszłym wieku W badaniach klinicznych nie stwierdzono zależnej od wieku różnicy skuteczności lub bezpieczeństwa stosowania alendronianu. Z tego względu nie jest konieczna zmiana dawki u osób w podeszłym wieku. Zaburzenia czynności nerek Z powodu braku doświadczenia nie zaleca się stosowania produktu leczniczego ADROVANCE u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, gdy klirens kreatyniny wynosi poniżej 35 ml/min.

CHPL leku Adrovance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Dawkowanie

Nie jest konieczna zmiana dawki u pacjentów z klirensem kreatyniny większym niż 35 ml/min. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego ADROVANCE u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Nie należy stosować tego produktu leczniczego u dzieci w wieku poniżej 18 lat, ponieważ brak jest dostępnych danych dla kwasu alendronowego w skojarzeniu z cholekalcyferolem. Obecnie dostępne dane dotyczące stosowania kwasu alendronowego u dzieci i młodzieży opisano w punkcie 5.1. Sposób podawania Podanie doustne. W celu zapewnienia odpowiedniego wchłaniania alendronianu: ADROVANCE należy przyjmować, popijając tylko wodą (nie wodą mineralną) co najmniej na 30 minut przed pierwszym tego dnia posiłkiem, napojem lub przyjęciem innego leku (w tym leków zobojętniających, preparatów wapnia oraz witamin). Inne napoje (także woda mineralna), pokarmy i niektóre leki mogą zmniejszać wchłanianie alendronianu (patrz punkty 4.5 i 4.8).

CHPL leku Adrovance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Dawkowanie

W celu zminimalizowania ryzyka podrażnień przełyku i związanych z tym działań niepożądanych (patrz punkt 4.4) należy dostosować się do następujących zaleceń:  ADROVANCE należy przyjmować rano, po wstaniu z łóżka i popijać pełną szklanką wody (nie mniej niż 200 ml).  ADROVANCE należy połykać w całości; nie należy rozgniatać czy też rozgryzać tabletki, ani dopuścić do jej rozpuszczenia w ustach, ze względu na ryzyko wystąpienia owrzodzeń błony śluzowej jamy ustnej lub gardła.  Pacjentka nie powinna kłaść się przez co najmniej 30 minut po przyjęciu produktu leczniczego ADROVANCE i aż do przyjęcia pierwszego posiłku tego dnia.  Produktu leczniczego ADROVANCE nie należy stosować przed snem ani przed rannym wstaniem z łóżka.

CHPL leku Adrovance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancje czynne lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Nieprawidłowości budowy przełyku oraz inne czynniki powodujące opóźnienie jego opróżniania, np. zwężenie lub achalazja.  Niemożność utrzymania pozycji pionowej (stojącej lub siedzącej) przez co najmniej 30 minut.  Hipokalcemia.

CHPL leku Adrovance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Alendronian Działania niepożądane ze strony górnego odcinka przewodu pokarmowego Alendronian może powodować miejscowe podrażnienie błony śluzowej górnego odcinka przewodu pokarmowego. Ze względu na możliwość nasilenia objawów podrażnienia błony śluzowej górnego odcinka przewodu pokarmowego, należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego u osób z czynnymi zaburzeniami dotyczącymi górnego odcinka przewodu pokarmowego, takimi jak: trudności w połykaniu, choroby przełyku, zapalenie błony śluzowej żołądka lub dwunastnicy, owrzodzenia lub u osób, u których ostatnio (w ciągu ostatniego roku) wystąpiły ciężkie choroby układu pokarmowego, takie jak wrzód trawienny, czynne krwawienie z przewodu pokarmowego, zabieg chirurgiczny w obrębie górnego odcinka przewodu pokarmowego inny niż plastyka odźwiernika (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Adrovance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z rozpoznanym przełykiem Barretta lekarz przepisujący receptę powinien rozważyć korzyści i potencjalne ryzyko stosowania alendronianu u każdego pacjenta z osobna. U osób przyjmujących alendronian opisywano objawy niepożądane dotyczące przełyku (czasami ciężkie i wymagające hospitalizacji), takie jak zapalenie przełyku, owrzodzenia i nadżerki przełyku, a w rzadkich przypadkach zwężenie przełyku. Dlatego też, lekarz powinien starannie obserwować, czy nie występują u chorego objawy wskazujące na działanie produktu leczniczego na przełyk. Należy poinformować pacjentkę, że w przypadku trudności lub bólu w czasie połykania, bólów zamostkowych lub wystąpienia lub nasilania się zgagi należy odstawić alendronian i zwrócić się do lekarza (patrz punkt 4.8). Ryzyko ciężkich działań niepożądanych dotyczących przełyku wydaje się większe u pacjentek, które nie stosują alendronianu zgodnie z zaleceniami i (lub) przyjmują go nadal mimo występowania objawów wskazujących na podrażnienie przełyku.

CHPL leku Adrovance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Specjalne środki ostrozności

Jest więc bardzo ważne, aby pacjentka otrzymała wszystkie zalecenia dotyczące stosowania produktu leczniczego i zrozumiała je (patrz punkt 4.2). Należy ją poinformować, że niestosowanie się do zaleceń może zwiększać ryzyko występowania zaburzeń w obrębie przełyku. Podczas szeroko zakrojonych badań klinicznych z alendronianem nie stwierdzono zwiększonego ryzyka owrzodzenia żołądka lub dwunastnicy, ale (po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu) odnotowano nieliczne doniesienia o występowaniu owrzodzenia żołądka lub dwunastnicy, niekiedy o ciężkim przebiegu z powikłaniami (patrz punkt 4.8). Martwica kości szczęki U pacjentów chorych na raka, u których zastosowano schematy leczenia obejmujące głównie dożylnie podawane bisfosfoniany, obserwowano martwicę kości szczęki, zasadniczo związaną z ekstrakcją zęba i (lub) miejscowym zakażeniem (w tym z zapaleniem szpiku). Wielu z tych pacjentów otrzymywało również chemioterapię i kortykosteroidy.

CHPL leku Adrovance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Specjalne środki ostrozności

Martwicę kości szczęki obserwowano także u pacjentów z osteoporozą, otrzymujących doustne bisfosfoniany. Oceniając ryzyko rozwoju martwicy kości szczęki u poszczególnych pacjentów, należy wziąć pod uwagę następujące czynniki ryzyka:  siłę działania leku z grupy bisfosfonianów (największa w przypadku kwasu zoledronowego), drogę podania (patrz wyżej) oraz dawkę skumulowaną  chorobę nowotworową, chemioterapię, radioterapię, przyjmowanie kortykosteroidów, przyjmowanie inhibitorów angiogenezy, palenie tytoniu  choroby jamy ustnej i zębów w wywiadzie, niski poziom higieny jamy ustnej, choroby przyzębia, inwazyjne zabiegi stomatologiczne oraz źle dopasowane protezy dentystyczne Przed leczeniem doustnymi bisfosfonianami, u pacjentów ze złym stanem uzębienia należy rozważyć badanie stomatologiczne z odpowiednimi zabiegami zapobiegawczymi. W okresie leczenia pacjenci ci powinni, o ile to możliwe, unikać inwazyjnych zabiegów stomatologicznych.

CHPL leku Adrovance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Specjalne środki ostrozności

W przypadku pacjentów, u których w okresie leczenia bisfosfonianami wystąpiła martwica kości szczęki, stomatologia chirurgiczna może zaostrzyć ten stan. Brak danych wykazujących czy zaprzestanie leczenia bisfosfonianami zmniejsza ryzyko martwicy kości szczęki u pacjentów wymagających zabiegów stomatologicznych. Ocena kliniczna lekarza prowadzącego powinna określić plan postępowania z każdym pacjentem w oparciu o indywidualną ocenę stosunku korzyści do ryzyka. W trakcie leczenia bisfosfonianami wszystkich pacjentów należy zachęcać do utrzymywania właściwej higieny jamy ustnej, zgłaszania się na rutynowe przeglądy do dentysty oraz informowania o wszelkich objawach dotyczących jamy ustnej, takich jak ruchomy ząb, ból czy obrzęk. Martwica kości przewodu słuchowego zewnętrznego Podczas stosowania bisfosfonianów notowano martwicę kości przewodu słuchowego zewnętrznego, głównie związaną z długotrwałym leczeniem.

CHPL leku Adrovance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Specjalne środki ostrozności

Możliwe czynniki ryzyka martwicy kości przewodu słuchowego zewnętrznego obejmują stosowanie steroidów i chemioterapii i (lub) czynniki ryzyka miejscowe, takie jak zakażenie lub uraz. Możliwość wystąpienia martwicy kości przewodu słuchowego zewnętrznego należy rozważyć u pacjentów przyjmujących bisfosfoniany, u których występują objawy związane z uchem, takie jak ból lub wysięk, lub przewlekłe zakażenia ucha. Bóle mięśniowo-szkieletowe Bóle kości, stawów i (lub) mięśni obserwowano u pacjentów przyjmujących bisfosfoniany. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu objawy te rzadko były ciężkie i (lub) powodujące niesprawność pacjenta (patrz punkt 4.8). Pierwsze objawy mogą pojawić się w pierwszym dniu leczenia i (lub) po wielu miesiącach od rozpoczęcia leczenia. U większości pacjentów objawy ustąpiły po przerwaniu leczenia. Nawrót objawów wystąpił po ponownym przyjęciu tego samego produktu leczniczego lub po zastosowaniu innego bisfosfonianu.

CHPL leku Adrovance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Specjalne środki ostrozności

Nietypowe złamania kości udowej Zgłaszano przypadki nietypowych złamań podkrętarzowych i trzonu kości udowej u osób stosujących bisfosfoniany, głównie u pacjentek długotrwale leczonych z powodu osteoporozy. Te poprzeczne lub krótkie, skośne złamania mogą pojawić się w dowolnym miejscu wzdłuż całej kości udowej - od miejsca zlokalizowanego tuż pod krętarzem mniejszym aż do okolicy nadkłykciowej. Do tego typu złamań dochodzi po minimalnym urazie lub bez urazu, a niektóre pacjentki odczuwają ból uda lub ból w pachwinie. W badaniach obrazowych często na kilka tygodni lub miesięcy przed całkowitym złamaniem kości udowej widoczne są cechy złamań z przeciążenia. Złamania często występują obustronnie, dlatego u leczonych bisfosfonianami pacjentek, u których stwierdzono złamanie trzonu kości udowej, należy zbadać kość udową w drugiej kończynie. Zgłaszano również słabe gojenie się tych złamań.

CHPL leku Adrovance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Specjalne środki ostrozności

Na podstawie indywidualnej oceny stosunku korzyści do ryzyka u pacjentek, u których podejrzewa się nietypowe złamanie kości udowej, należy rozważyć odstawienie bisfosfonianów do czasu przeprowadzenia oceny. Należy zalecić pacjentkom, żeby zgłaszały pojawienie się jakiegokolwiek bólu w obrębie uda, biodra lub pachwiny występującego w trakcie leczenia bisfosfonianami, a każda pacjentka zgłaszająca się z takimi objawami powinna być zbadana pod względem obecności niecałkowitego złamania kości udowej. Nietypowe złamania innych kości U pacjentów otrzymujących długotrwałe leczenie zgłaszano także nietypowe złamania innych kości, takich jak kość łokciowa i piszczelowa. Podobnie jak w przypadku nietypowych złamań kości udowej, złamania te występują po minimalnym urazie lub bez urazu, a niektórzy pacjenci odczuwają ból prodromalny przed wystąpieniem całkowitego złamania.

CHPL leku Adrovance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Specjalne środki ostrozności

W przypadku złamania kości łokciowej może to być związane z powtarzającymi się obciążeniami związanymi z długotrwałym używaniem pomocy do chodzenia. Zaburzenia czynności nerek Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego ADROVANCE u pacjentów z uszkodzeniem nerek, u których klirens kreatyniny wynosi mniej niż 35 ml/min. (patrz punkt 4.2). Metabolizm kości i składników mineralnych Poza niedoborem estrogenów i wiekiem należy rozważyć inne przyczyny osteoporozy. Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym ADROVANCE należy wyrównać hipokalcemię (patrz punkt 4.3). Należy również skutecznie wyleczyć inne zaburzenia gospodarki mineralnej (takie jak niedobór witaminy D oraz niedoczynność przytarczyc), przed rozpoczęciem leczenia tym produktem leczniczym. Zawartość witaminy D w produkcie leczniczym ADROVANCE jest niewystarczająca do uzupełnienia niedoborów witaminy D.

CHPL leku Adrovance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów, u których występuje niedobór witaminy D, należy kontrolować stężenie wapnia i objawy hipokalcemii podczas leczenia produktem leczniczym ADROVANCE. W związku z działaniem alendronianu zwiększającym mineralizację kości może dojść do niewielkiego, bezobjawowego zmniejszenia stężenia wapnia i fosforanów w surowicy, zwłaszcza u pacjentów przyjmujących glikokortykoidy, u których wchłanianie wapnia może być zmniejszone. Istnieją doniesienia, że rzadko mogą wystąpić objawy hipokalcemii, a u pacjentów z grupy ryzyka (np. z niedoczynnością przytarczyc, niedoborem witaminy D, zespołem złego wchłaniania wapnia) mogą być częste i mieć sporadycznie ciężki przebieg (patrz punkt 4.8). Cholekalcyferol Witamina D 3 może nasilać hiperkalcemię i (lub) zwiększać wydalanie wapnia z moczem, gdy podawana jest pacjentom, u których rozpoznano chorobę z niewyrównanym zwiększonym wytwarzaniem kalcytriolu (np. leukemia, chłoniak, sarkoidoza).

CHPL leku Adrovance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Specjalne środki ostrozności

U tych pacjentów należy monitorować stężenie wapnia w surowicy i w moczu. Wchłanianie witaminy D może być niewystarczające u pacjentów z zaburzeniami wchłaniania. Substancje pomocnicze Ten produkt leczniczy zawiera laktozę i sacharozę. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy, nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy, zespołem złego wchłaniania glukozy - galaktozy lub niedoborem sacharazy - izomaltazy, nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Adrovance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Alendronian Jedzenie, napoje (w tym woda mineralna), preparaty wapnia, leki zobojętniające i inne leki doustne podawane w tym samym czasie będą wpływały na wchłanianie alendronianu. Z tego powodu po zażyciu alendronianu pacjentka powinna odczekać co najmniej 30 minut zanim przyjmie inny lek podawany doustnie (patrz punkty 4.2 i 5.2). Ponieważ stosowanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) wiąże się z podrażnieniem błony śluzowej przewodu pokarmowego, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania z alendronianem. Cholekalcyferol Olestra, oleje mineralne, orlistat i leki wiążące kwasy żółciowe (np. kolestyramina, kolestypol) mogą zaburzać wchłanianie witaminy D. Leki przeciwdrgawkowe, cymetydyna, tiazydy mogą nasilać rozkład witaminy D. Dodatkowe uzupełnianie witaminy D należy rozważyć indywidualnie.

CHPL leku Adrovance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Produkt leczniczy ADROVANCE jest przeznaczony do stosowania jedynie u kobiet w okresie po menopauzie i z tego względu nie należy stosować u kobiet w ciąży i w okresie karmienia piersią. Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania alendronianu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Podawanie alendronianu ciężarnym szczurom było przyczyną utrudnienia porodu związanego z hipokalcemią (patrz punkt 5.3). Badania na zwierzętach wykazały hiperkalcemię i toksyczny wpływ na rozrodczość po podaniu dużych dawek witaminy D (patrz punkt 5.3). Produktu leczniczego ADROVANCE nie należy stosować w okresie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy alendronian/metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Cholekalcyferol i niektóre jego aktywne metabolity przenikają do mleka kobiet karmiących piersią.

CHPL leku Adrovance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Produktu leczniczego ADROVANCE nie należy stosować podczas karmienia piersią. Płodność Bisfosfoniany wbudowywane są do macierzy kostnej, z której stopniowo uwalniają się przez lata. Ilość bisfosfonianów wbudowanych w tkankę kostną osoby dorosłej, a zatem ilość, jaka może zostać uwolniona z powrotem do krwiobiegu, ściśle wiąże się z wielkością dawki oraz czasem stosowania leku (patrz punkt 5.2). Brak jest danych dotyczących zagrożenia dla płodu ludzkiego. Teoretycznie istnieje jednak ryzyko uszkodzenia płodu, zwłaszcza układu kostnego, jeśli kobieta zajdzie w ciążę po zakończeniu kuracji bisfosfonianami. Nie badano wpływu takich zmiennych, jak czas od odstawienia bisfosfonianów do zapłodnienia, zastosowanie konkretnych bisfosfonianów czy droga podania (dożylnie lub doustnie) na ryzyko dla płodu.

CHPL leku Adrovance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy ADROVANCE nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. U pacjentów, mogą występować pewne działania niepożądane (na przykład niewyraźne widzenie, zawroty głowy oraz silne bóle kości, mięśni lub stawów (patrz punkt 4.8)), które mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Adrovance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszane są działania niepożądane ze strony górnego odcinka przewodu pokarmowego w tym ból brzucha, niestrawność, owrzodzenie przełyku, zaburzenie połykania, wzdęcia i zarzucanie treści żołądkowej do przełyku (> 1%) . Wykaz działań niepożądanych w ujęciu tabelarycznym Podczas badań klinicznych i (lub) po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu odnotowano następujące działania niepożądane: Nie zidentyfikowano dodatkowych działań niepożądanych skojarzenia alendronianu i cholekalcyferolu. Częstości występowania określono jako występujące: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Adrovance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość występowania	Działania niepożądane
Zaburzenia układu immunologicznego	Rzadko	reakcje nadwrażliwości, w tym pokrzywka i obrzęk naczynioruchowy
Zaburzenia metabolizmui odżywiania	Rzadko	objawowa hipokalcemia, często związana z czynnikami predysponującymi§
Zaburzenia układu nerwowego	Często	ból głowy, zawroty głowy†
Niezbyt często	zaburzenia smaku†
Zaburzenia oka	Niezbyt często	zapalenie struktur oka (zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie twardówki lubzapalenie nadtwardówki)
Zaburzenia ucha i błędnika	Często	zawroty głowy†
Bardzo rzadko	martwica kości przewodu słuchowego zewnętrznego (działanie niepożądane związane ze stosowaniem leków z grupybisfosfonianów)
Zaburzenia żołądka i jelit	Często	ból brzucha, niestrawność, zaparcia, biegunka, wzdęcia z oddawaniem gazów, owrzodzenie przełyku*, zaburzenia połykania*, wzdęcia, zarzucanie treściżołądkowej do przełyku
Niezbyt często	nudności, wymioty, zapalenie błony śluzowej żołądka, zapalenie przełyku*,nadżerki przełyku*, smoliste stolce†
Rzadko	zwężenie przełyku*, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej i gardła*, perforacje,wrzody i krwawienia z górnego odcinka przewodu pokarmowego§
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej	Często	łysienie†, świąd†
Niezbyt często	wysypka, rumień
Rzadko	wysypka z nadwrażliwością na światło, ciężkie reakcje skórne, w tym zespół Stevensa–Johnsona i toksyczne martwiczeoddzielanie się naskórka‡

CHPL leku Adrovance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość występowania	Działania niepożądane
Zaburzenia mięśniowo– szkieletowe i tkanki łącznej	Bardzo często	bóle mięśniowo-szkieletowe (kości, mięśni lub stawów), czasami o ciężkim nasileniu†§
Często	obrzęk stawów†
Rzadko	martwica kości szczęki‡§, nietypowe złamania podkrętarzowe i trzonu kości udowej (działanie niepożądane lekównależących do klasy bisfosfonianów)
Nieznana	nietypowe złamania innych kości
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Często	osłabienie†, obrzęki obwodowe†
Niezbyt często	przemijające objawy jak w reakcji ostrej fazy (bóle mięśniowe, złe samopoczuciei rzadko gorączka) są zazwyczaj związane z początkiem leczenia†
§Patrz punkt 4.4†Częstość obserwowana w badaniach klinicznych była zbliżona w grupie placebo i w grupie przyjmującej produkt leczniczy.*Patrz punkty 4.2 i 4.4‡To działanie niepożądane stwierdzono na podstawie obserwacji w okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Rzadkie występowanie działania oszacowano w oparciu o wyniki stosownych badań klinicznych.

CHPL leku Adrovance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Nietypowe złamania podkrętarzowe i trzonu kości udowej Chociaż patofizjologia jest niepewna, spójne dowody z badań epidemiologicznych sugerują zwiększone ryzyko nietypowych złamań podkrętarzowych i trzonu kości udowej w przypadku długotrwałego leczenia bisfosfonianami w osteoporozie pomenopauzalnej, szczególnie powyżej trzech do pięciu lat stosowania. Całkowite ryzyko nietypowych złamań podkrętarzowych i trzonu kości udowej (działanie niepożądane z grupy bisfosfonianów) pozostaje rzadkie. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Adrovance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Alendronian Objawy Przedawkowanie może spowodować hipokalcemię, hipofosfatemię i działania niepożądane dotyczące górnego odcinka przewodu pokarmowego, takie jak: niestrawność, zgaga, zapalenie przełyku, zapalenie błony śluzowej żołądka lub owrzodzenia. Postępowanie Nie ma specyficznych informacji dotyczących leczenia przedawkowania alendronianu. W przypadku przedawkowania produktu leczniczego ADROVANCE, w celu związania alendronianu należy podawać mleko lub leki zobojętniające. Ze względu na ryzyko podrażnienia przełyku nie należy wywoływać wymiotów, a pacjent powinien pozostać w pozycji pionowej. Cholekalcyferol Nie udokumentowano toksyczności witaminy D stosowanej podczas długotrwałej terapii w dawce mniejszej niż 10 000 j.m. na dobę u zdrowych osób dorosłych. Przeprowadzono badania kliniczne, w których podawano witaminę D 3 w dawce 4000 j.m. na dobę zdrowym osobom dorosłym przez okres do 5 miesięcy.

CHPL leku Adrovance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Przedawkowanie

Zwiększone wydalanie wapnia w moczu i hiperkalcemia nie były związane z podawaniem witaminy D 3 .

CHPL leku Adrovance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w leczeniu chorób kości, bisfosfoniany, połączenia; kod ATC: M05BB03 Mechanizm działania Alendronian Alendronian sodu jest bisfosfonianem, który hamuje osteoklastyczną resorpcję kości, nie wpływając bezpośrednio na proces ich tworzenia. Badania przedkliniczne wskazują na preferencyjne wiązanie alendronianu w miejscach czynnej resorpcji tkanki kostnej. Aktywność osteoklastów zostaje zahamowana, podczas gdy ich migracja i przyłączanie do kości pozostają bez zmian. W czasie leczenia alendronianem dochodzi do tworzenia prawidłowej tkanki kostnej. Cholekalcyferol (witamina D 3 ) Witamina D 3 wytwarzana jest w skórze człowieka w wyniku przemiany 7-dehydrocholesterolu pod wpływem działania światła ultrafioletowego. W przypadku braku dostatecznej ekspozycji na światło słoneczne witamina D 3 stanowi niezbędny składnik diety. Witamina D 3 jest hydroksylowana w wątrobie do 25-hydroksycholekalcyferolu i tam magazynowana.

CHPL leku Adrovance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

W nerkach ulega przemianie do czynnej metabolicznie postaci 1,25-dihydroksycholekalcyferolu (kalcytriolu). Głównym działaniem 1,25-dihydroksycholekalcyferolu jest zwiększenie wchłaniania w jelitach, zarówno jonów wapniowych i fosforanowych, jak również regulacja stężenia wapnia w osoczu krwi, wydzielanie nerkowe wapnia i fosforanów, budowanie i resorpcja kości. Witamina D 3 jest potrzebna do prawidłowego budowania kości. Niedobór witaminy D występuje, kiedy jest niedostateczna ekspozycja na światło słoneczne i niewłaściwe odżywianie. Niedobory te związane są z ujemnym bilansem wapnia, utratą masy kostnej i zwiększonym ryzykiem złamań kości. W poważnych przypadkach niedobór witaminy D powoduje nadczynność przytarczyc, niedobór fosforanów we krwi, osłabienie mięśni bliższych (proksymalnych) i rozmiękanie kości, dalsze zwiększenie ryzyka złamań u osób z osteoporozą. Uzupełnianie witaminy D zmniejsza takie ryzyko i jego konsekwencje.

CHPL leku Adrovance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

Osteoporoza jest definiowana jako choroba, w której gęstość mineralna kości (BMD) mierzona w kręgosłupie lub w kości udowej zmniejsza się o wartość 2,5 odchylenia standardowego (SD) w odniesieniu do wartości średniej przyjętej dla populacji osób młodych lub, gdy wystąpiły uprzednio złamania z powodu łamliwości kości, niezależnej od BMD. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania ADROVANCE - badania Wpływ mniejszej dawki produktu leczniczego ADROVANCE (alendronian 70 mg/witamina D 3 2800 j.m.) na stężenie witaminy D wykazano w trwającym 15 tygodni, międzynarodowym badaniu z udziałem 682 kobiet z osteoporozą, po menopauzie (początkowe stężenie 25-hydroksykalcyferolu w surowicy krwi: średnie, 56 nmol/l [22,3 ng/ml]; zakres, 22,5-225 nmol/l [9-90 ng/ml). Pacjentki otrzymywały mniejszą dawkę produktu leczniczego ADROVANCE (70 mg/2800 j.m.) (n=350) lub FOSAMAX (alendronian) 70 mg (n=332) raz na tydzień; zabroniono dodatkowego uzupełniania witaminy D.

CHPL leku Adrovance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

Po 15 tygodniach leczenia, średnie stężenia 25-hydroksykalcyferolu w surowicy były znacznie wyższe (26%) w grupie otrzymującej ADROVANCE (70 mg/2800 j.m.) (56 nmol/l [23 ng/ml]), w porównaniu do grupy otrzymującej tylko alendronian (46 nmol/l [18,2 ng/ml]). Odsetek pacjentek z niedoborem witaminy D (stężenie 25-hydroksykalcyferolu w surowicy krwi < 37,5 nmol/l [< 15 ng/ml]) otrzymujących ADROVANCE (70 mg/2800 j.m.) znacznie zmalał o 62,5% w porównaniu do pacjentek stosujących tylko alendronian (odpowiednio 12% vs. 32%), w ciągu 15. tygodnia. Odsetek pacjentek z niedoborem witaminy D (stężenie 25-hydroksykalcyferolu w surowicy krwi < 22,5 nmol/l [< 9 ng/ml]) otrzymujących ADROVANCE (70 mg/2800 j.m.) znacznie zmalał o 92% w porównaniu do pacjentek stosujących tylko alendronian (odpowiednio 1% vs. 13%).

CHPL leku Adrovance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu tym, w grupie pacjentek przyjmujących ADROVANCE (70 mg/2800 j.m.) (n=75) średnie stężenie 25-hydroksykalcyferolu u pacjentek z niedoborem witaminy D zwiększyło się w porównaniu do wartości początkowych (25-hydroksykalcyferol, 22,5 do 37,5 nmol/l [9 do < 15 ng/ml]) z 30 nmol/l (12,1 ng/ml) do 40 nmol/l (15,9 ng/ml) w 15. tygodniu a zmniejszyło się od 30 nmol/l (12,0 ng/ml) na początku badania do 26 nmol/l (10,4 ng/ml) w 15. tygodniu w grupie pacjentek przyjmujących tylko alendronian (n=70). W obydwu grupach nie było różnic pomiędzy średnim stężeniem wapnia, fosforanów lub ilością wapnia oznaczaną w 24-godzinnej zbiórce moczu. Wpływ mniejszej dawki produktu leczniczego ADROVANCE (alendronian 70 mg/witamina D 3 2800 j.m.) i dodatkowej dawki 2800 j.m. witaminy D 3 , co stanowi całkowitą dawkę 5600 j.m.

CHPL leku Adrovance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

raz na tydzień (ilość witaminy D 3 w większej dawce produktu leczniczego ADROVANCE) wykazano w trwającym 24 tygodnie, przedłużonym badaniu z udziałem 619 kobiet z osteoporozą, po menopauzie. Pacjentki w grupie witaminy D 3 2800 otrzymywały ADROVANCE (70 mg/2800 j.m.) (n=299) a pacjentki w grupie witaminy D 3 5600 otrzymywały ADROVANCE (70 mg/2800 j.m.) i dodatkową dawkę 2800 j.m. witaminy D 3 (n=309) raz na tydzień, zabroniono dodatkowego uzupełniania witaminy D. Po 24 tygodniach leczenia, średnie stężenia 25-hydroksykalcyferolu w surowicy były znacznie wyższe w grupie witaminy D 3 5600 (69 nmol/l [27,6 ng/ml]), w porównaniu do grupy witaminy D 3 2800 (64 nmol/l [25,5 ng/ml]). Odsetek pacjentek z niedoborem witaminy D wynosił 5,4% w grupie witaminy D 3 2800 vs. 3,2% w grupie witaminy D 3 5600 w ciągu 24 tygodni. Odsetek pacjentek z niedoborem witaminy D wynosił 0,3% w grupie witaminy D 3 2800 w porównaniu do wartości zero w grupie witaminy D 3 5600.

CHPL leku Adrovance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

W leczonych grupach nie było różnic pomiędzy średnim stężeniem wapnia, fosforanów lub ilością wapnia oznaczaną w 24-godzinnej zbiórce moczu. Odsetek pacjentek z nadmiernym wydalaniem wapnia z moczem nie różnił się w leczonych grupach pod koniec 24-tygodniowego okresu. Alendronian - badania Równoważność terapeutyczną alendronianu raz na tydzień 70 mg (n=519) oraz alendronianu w dawce 10 mg raz na dobę (n=370) wykazano w badaniu wieloośrodkowym trwającym jeden rok u kobiet po menopauzie z osteoporozą. Średnie zwiększenie BMD kręgosłupa w odcinku lędźwiowym w porównaniu z wartościami początkowymi po roku obserwacji wynosiło 5,1% (4,8% – 5,4%; przedział ufności 95%) w grupie przyjmującej produkt leczniczy w dawce 70 mg raz w tygodniu oraz 5,4% (5,0% – 5,8%; przedział ufności 95%) w grupie przyjmującej 10 mg na dobę.

CHPL leku Adrovance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

Średnie zwiększenie wartości BMD w szyjce kości udowej wyniosło 2,3% i 2,9% oraz 2,9% i 3,1% w całym stawie biodrowym odpowiednio wśród chorych otrzymujących dawkę 70 mg raz na tydzień i 10 mg raz na dobę. W obu grupach badanych stwierdzono podobne zwiększenie BMD również w innych strukturach kośćca. Działanie alendronianu na masę kostną i występowanie złamań u kobiet po menopauzie wykazano w dwóch badaniach wstępnych o identycznych protokołach, w których wzięły udział 994 kobiety oraz w badaniu FIT (ang. Fracture Intervention Trial; n=6459). W badaniach wstępnych oceniających skuteczność, w których podawano alendronian w dawce 10 mg na dobę lub placebo zwiększenie BMD w stosunku do przyjmowanego placebo wyniosło 8,8%, 5,9% i 7,8% odpowiednio w kręgosłupie, szyjce kości udowej i krętarzu. Całkowita wartość BMD również zwiększyła się statystycznie znacząco.

CHPL leku Adrovance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

Liczba pacjentek, u których wystąpiło jedno lub więcej złamań kręgów była o 48% mniejsza w grupie pacjentek przyjmujących alendronian (3,2%) niż w grupie pacjentek otrzymujących placebo (6,2%). Podczas 2-letniego przedłużenia tych badań zaobserwowano kontynuację zwiększania wartości BMD w kręgosłupie i krętarzu, podczas gdy BMD całkowita i w kości szyjki udowej pozostała na tym samym poziomie. Badanie FIT składało się z 2 badań kontrolowanych placebo z zastosowaniem alendronianu podawanego raz na dobę (5 mg na dobę przez 2 lata i 10 mg na dobę przez rok lub 2 lata dodatkowo):  FIT 1: badanie trwające 3 lata z udziałem 2027 pacjentek, które miały przynajmniej jedno złamanie kompresyjne kręgów. W badaniu tym alendronian przyjmowany raz na dobę zmniejszył występowanie jednego lub więcej nowych złamań kręgów o 47% (alendronian 7,9% vs. placebo 15%). Ponadto stwierdzono statystycznie znamienne zmniejszenie występowania złamań kości udowej (1,1% vs. 2,2%; redukcja 51%).

CHPL leku Adrovance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

 FIT 2: badanie trwające 4 lata z udziałem 4432 pacjentek z małą masą kostną, ale bez przebytych złamań kręgów. W badaniu tym analiza wyników w grupie kobiet z osteoporozą (37% kobiet w badanej populacji spełniło kryteria osteoporozy) wykazała statystycznie znamienne zmniejszenie występowania złamań w obrębie kości udowej (alendronian 1% vs. placebo 2,2%; redukcja 56%) oraz zmniejszenie występowania jednego lub więcej nowych złamań kręgów (odpowiednio 2,9% vs. 5,8%; redukcja 50%). Wyniki badań laboratoryjnych W badaniach klinicznych zaobserwowano bezobjawowe, o niewielkim nasileniu oraz przemijające zmniejszenie stężenia wapnia i fosforanów w surowicy, odpowiednio o około 18% i 10% u pacjentek przyjmujących alendronian w porównaniu z około 12% i 3% osób przyjmujących placebo. Jednak przypadki zmniejszenia stężenia wapnia w surowicy do < 8,0 mg/dl (2,0 mmol/l) i stężenia fosforanów do ≤ 2,0 mg/dl (0,65 mmol/l) występowały równie często w obu grupach.

CHPL leku Adrovance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Badania dotyczące stosowania alendronianu sodu przeprowadzono u niewielkiej liczby pacjentów w wieku poniżej 18 lat z wrodzoną łamliwością kości. Wyniki są niewystarczające, aby stosować alendronian sodu u dzieci i młodzieży z wrodzoną łamliwością kości.

CHPL leku Adrovance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Alendronian Wchłanianie W stosunku do porównawczej dawki dożylnej średnia dostępność biologiczna alendronianu w dawkach od 5 mg do 70 mg po podaniu doustnym u kobiet po nocnej przerwie w posiłkach, na dwie godziny przed standardowym śniadaniem wynosiła 0,64%. Dostępność biologiczna ulegała zmniejszeniu do 0,46% i 0,39%, jeśli podawano alendronian na godzinę lub pół godziny przed standardowym śniadaniem. W badaniach dotyczących leczenia osteoporozy alendronian był skuteczny, jeśli podawano go co najmniej 30 minut przed pierwszym posiłkiem lub napojem. Alendronian zawarty w produkcie leczniczym ADROVANCE (70 mg/2800 j.m.) w postaci tabletki złożonej oraz w produkcie leczniczym ADROVANCE (70 mg/5600 j.m.) w postaci tabletki złożonej jest biorównoważny do alendronianu w tabletce 70 mg. Dostępność biologiczna była bliska zeru, jeśli alendronian podawano jednocześnie ze standardowym śniadaniem lub do dwóch godzin po nim.

CHPL leku Adrovance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

Podawanie alendronianu jednocześnie z kawą lub sokiem pomarańczowym zmniejszało jego dostępność biologiczną mniej więcej o 60%. U osób zdrowych prednizon przyjmowany doustnie (20 mg trzy razy na dobę przez 5 dni) nie spowodował klinicznie znaczącej zmiany w dostępności biologicznej alendronianu po podaniu doustnym (średnie zwiększenie wahało się od 20% do 44%). Dystrybucja Badania na szczurach wykazały, że alendronian po podaniu dożylnym w dawce 1 mg/kg mc. początkowo przenika do tkanek miękkich, a następnie jest szybko redystrybuowany do kości lub wydalany w moczu. Średnia objętość dystrybucji w stanie równowagi, z wyjątkiem kości, wynosi u ludzi co najmniej 28 litrów. Stężenia alendronianu w osoczu po podaniu doustnym dawek terapeutycznych są za małe, aby wykryć je za pomocą metod analitycznych (< 5 ng/ml). U ludzi produkt leczniczy wiąże się z białkami osocza w około 78%. Metabolizm Brak dowodów na to, że alendronian sodu jest metabolizowany u zwierząt lub u ludzi.

CHPL leku Adrovance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja Po dożylnym podaniu pojedynczej dawki alendronianu znakowanego izotopem węgla [ 14 C] w ciągu 72 godzin wydalane jest w moczu około 50% dawki izotopu, natomiast w kale wykrywana jest mała aktywność promieniotwórcza lub całkowity jej brak. Po podaniu pojedynczej dawki dożylnej 10 mg klirens nerkowy alendronianu wynosił 71 ml/min, a wydalanie ustrojowe jest nie większe niż 200 ml/min. W ciągu 6 godzin po podaniu dożylnym stężenie w osoczu zmniejszyło się o ponad 95%. Okres półtrwania u ludzi wynosi przypuszczalnie ponad 10 lat, co odzwierciedla uwalnianie alendronianu z kości. Alendronian w badaniach na szczurach nie był wydalany przez układy transportowe kwasów ani zasad w nerkach. Na tej podstawie przypuszcza się, że produkt leczniczy nie ma wpływu na wydalanie innych leków przez powyższe układy transportowe w organizmie człowieka.

CHPL leku Adrovance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

Cholekalcyferol Wchłanianie U zdrowych dorosłych ochotników (kobiety i mężczyźni) po podaniu produktu leczniczego ADROVANCE 70 mg/2800 j.m., po nocnej przerwie i na dwie godziny przed posiłkiem, średnia powierzchnia pod krzywą surowica-stężenie-czas (AUC 0-120 h ) witaminy D 3 (nie uwzględniono endogennych stężeń witaminy D 3 ) wynosiła 296,4 ng  h/ml. Maksymalne średnie stężenie w surowicy krwi (C max ) witaminy D 3 wynosiło 5,9 ng/ml, a mediana maksymalnego stężenia (T max ) 12 godzin. Dostępność biologiczna 2800 j.m. witaminy D 3 w produkcie leczniczym ADROVANCE jest podobna do dostępności biologicznej 2800 j.m. witaminy D 3 podawanej oddzielnie. U zdrowych dorosłych ochotników (kobiety i mężczyźni) po podaniu produktu leczniczego ADROVANCE 70 mg/5600 j.m., po nocnej przerwie i na dwie godziny przed posiłkiem, średnia powierzchnia pod krzywą surowica-stężenie-czas (AUC 0-80 h ) witaminy D 3 (nie uwzględniono endogennych stężeń witaminy D 3 ) wynosiła 490,2 ng  h/ml.

CHPL leku Adrovance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

Maksymalne średnie stężenie w surowicy krwi (C max ) witaminy D 3 wynosiło 12,2 ng/ml, a mediana maksymalnego stężenia (T max ) 10,6 godzin. Dostępność biologiczna 5600 j.m. witaminy D 3 w produkcie leczniczym ADROVANCE jest podobna do dostępności biologicznej 5600 j.m. witaminy D 3 podawanej oddzielnie. Dystrybucja Po wchłonięciu witamina D 3 przenika do krwi jako część chylomikronów. Witamina D 3 jest szybko przenoszona głównie do wątroby, gdzie jest hydroksylowana do 25-hydroksycholekalcyferolu, głównej czynnej formy metabolicznej. Mniejsze ilości przenoszone są do tkanki tłuszczowej i mięśni, gdzie są przechowywane jako witamina D 3 uwalniana później do układu krążenia. W układzie krążenia witamina D 3 związana jest z białkiem wiążącym witaminę D. Metabolizm Witamina D 3 jest szybko metabolizowana w wątrobie w reakcji hydroksylacji do 25-hydroksycholekalcyferolu i następnie w nerkach do 1,25-dihydroksycholekalcyferolu, który jest biologicznie czynnym metabolitem witaminy D.

CHPL leku Adrovance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

Dalsza hydroksylacja występuje przed wydalaniem. Niewielki procent witaminy D 3 przed eliminacją ulega glukuronidacji. Eliminacja Po podaniu ochotnikom radioaktywnej witaminy D 3 stwierdzono, że średnia aktywność promieniotwórcza w moczu po 48 godzinach wynosiła 2,4%, a średnia aktywność promieniotwórcza w kale po 4 dniach wynosiła 4,9%. W obu przypadkach aktywność promieniotwórcza dotyczyła niemal wyłącznie macierzystych metabolitów. Średni okres półtrwania witaminy D 3 w surowicy po podaniu doustnym produktu leczniczego ADROVANCE (70 mg/2800 j.m.) wynosi w przybliżeniu 24 godziny. Zaburzenia czynności nerek Badania przedkliniczne wykazały, że alendronian, który nie jest odkładany w kościach jest szybko wydalany w moczu. W badaniach na zwierzętach, którym długotrwale podawano dożylnie łączną dawkę 35 mg/kg mc. nie stwierdzono nasycenia wychwytu alendronianu przez tkankę kostną.

CHPL leku Adrovance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

Wprawdzie nie ma odpowiednich danych klinicznych, jednak można przypuszczać, że podobnie jak u zwierząt, usuwanie alendronianu przez nerki może być zmniejszone u chorych z zaburzeniami czynności nerek. Z tego powodu u osób z zaburzeniami czynności nerek można spodziewać się nieco większego nagromadzenia alendronianu w kościach (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Adrovance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nie przeprowadzano badań nieklinicznych połączenia alendronianu i cholekalcyferolu. Alendronian Dane niekliniczne uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka. Badania na szczurach wykazały, że leczenie alendronianem podczas ciąży było przyczyną utrudnienia porodów, co wiązało się z występowaniem hipokalcemii. Zaobserwowano zwiększoną częstość występowania niepełnego kostnienia u płodów szczurów, którym podawano duże dawki alendronianu. Nie jest znane znaczenie tego zjawiska u ludzi. Cholekalcyferol W dawkach znacznie przewyższających zakres dawek leczniczych stosowanych u ludzi obserwowano szkodliwy wpływ na rozrodczość u zwierząt.

CHPL leku Adrovance, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Celuloza mikrokrystaliczna (E460) Laktoza bezwodna Triglicerydy o średniej długości łańcucha Żelatyna Kroskarmeloza sodowa Sacharoza Krzemionka koloidalna Magnezu stearynian (E572) Butylohydroksytoluen (E321) Skrobia modyfikowana (kukurydziana) Sodu glinu krzemian (E554) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 18 miesięcy. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym blistrze w celu ochrony przed wilgocią i światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania ADROVANCE 70 mg + 2800 j.m. tabletki Blistry z folii aluminium/aluminium w tekturowych pudełkach zawierających 2, 4, 6 lub 12 tabletek. ADROVANCE 70 mg + 5600 j.m. tabletki Blistry z folii aluminium/aluminium w tekturowych pudełkach zawierających 2, 4 lub 12 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań.

CHPL leku Adrovance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO ADROVANCE 70 mg + 2800 j.m. tabletki ADROVANCE 70 mg + 5600 j.m. tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY ADROVANCE 70 mg + 2800 j.m. tabletki Każda tabletka zawiera 70 mg kwasu alendronowego (w postaci sodu alendronianu trójwodnego) i 70 mikrogramów (2800 j.m.) cholekalcyferolu (witamina D 3 ). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 62 mg laktozy (w postaci laktozy bezwodnej) i 8 mg sacharozy. ADROVANCE 70 mg + 5600 j.m. tabletki Każda tabletka zawiera 70 mg kwasu alendronowego (w postaci sodu alendronianu trójwodnego) i 140 mikrogramów (5600 j.m.) cholekalcyferolu (witamina D 3 ). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 63 mg laktozy (w postaci laktozy bezwodnej) i 16 mg sacharozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka ADROVANCE 70 mg + 2800 j.m.

CHPL leku Adrovance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

tabletki Białe lub prawie białe tabletki o zmodyfikowanym kształcie kapsułki, z oznakowaniem w postaci rysunku kości po jednej stronie i numerem „710” po drugiej. ADROVANCE 70 mg + 5600 j.m. tabletki Białe lub prawie białe tabletki o zmodyfikowanym kształcie prostokąta, z oznakowaniem w postaci rysunku kości po jednej stronie i numerem „270” po drugiej.

CHPL leku Adrovance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy ADROVANCE wskazany jest w leczeniu osteoporozy po menopauzie u kobiet z ryzykiem niedoboru witaminy D. Zmniejsza on ryzyko złamań kręgów i szyjki kości udowej.

CHPL leku Adrovance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana dawka to jedna tabletka produktu leczniczego raz w tygodniu. Należy wyjaśnić pacjentkom, że jeśli pominą dawkę produktu leczniczego ADROVANCE, powinny przyjąć jedną tabletkę rano następnego dnia po przypomnieniu sobie. Nie należy przyjmować dwóch tabletek w tym samym dniu, lecz nadal przyjmować jedną tabletkę raz w tygodniu w ustalonym wcześniej wybranym dniu. Z uwagi na charakter procesu chorobowego w osteoporozie, ADROVANCE jest przeznaczony do długotrwałego leczenia. Nie ustalono optymalnego czasu trwania leczenia osteoporozy bisfosfonianami. Należy okresowo oceniać konieczność dalszego leczenia indywidualnie u każdej pacjentki, w oparciu o korzyści i potencjalne ryzyko związane ze stosowaniem produktu leczniczego ADROVANCE, zwłaszcza po upływie co najmniej 5 lat terapii. Pacjentki powinny przyjmować dodatkowo preparaty wapnia w przypadku niewystarczającej podaży wapnia w diecie (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Adrovance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Dawkowanie

Dodatkowe uzupełnianie witaminy D należy rozważyć indywidualnie, biorąc pod uwagę dostarczanie witaminy D z przyjmowanymi witaminami oraz suplementami diety. ADROVANCE 70 mg + 2800 j.m. tabletki Nie zbadano, czy 2800 j.m. witaminy D 3 podawanej tygodniowo w produkcie leczniczym ADROVANCE jest równorzędne do dobowej dawki 400 j.m. witaminy D. ADROVANCE 70 mg + 5600 j.m. tabletki Nie zbadano, czy 5600 j.m. witaminy D 3 podawanej tygodniowo w produkcie leczniczym ADROVANCE jest równorzędne do dobowej dawki 800 j.m. witaminy D. Pacjentki w podeszłym wieku W badaniach klinicznych nie stwierdzono zależnej od wieku różnicy skuteczności lub bezpieczeństwa stosowania alendronianu. Z tego względu nie jest konieczna zmiana dawki u osób w podeszłym wieku. Zaburzenia czynności nerek Z powodu braku doświadczenia nie zaleca się stosowania produktu leczniczego ADROVANCE u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, gdy klirens kreatyniny wynosi poniżej 35 ml/min.

CHPL leku Adrovance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Dawkowanie

Nie jest konieczna zmiana dawki u pacjentów z klirensem kreatyniny większym niż 35 ml/min. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego ADROVANCE u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Nie należy stosować tego produktu leczniczego u dzieci w wieku poniżej 18 lat, ponieważ brak jest dostępnych danych dla kwasu alendronowego w skojarzeniu z cholekalcyferolem. Obecnie dostępne dane dotyczące stosowania kwasu alendronowego u dzieci i młodzieży opisano w punkcie 5.1. Sposób podawania Podanie doustne. W celu zapewnienia odpowiedniego wchłaniania alendronianu: ADROVANCE należy przyjmować, popijając tylko wodą (nie wodą mineralną) co najmniej na 30 minut przed pierwszym tego dnia posiłkiem, napojem lub przyjęciem innego leku (w tym leków zobojętniających, preparatów wapnia oraz witamin). Inne napoje (także woda mineralna), pokarmy i niektóre leki mogą zmniejszać wchłanianie alendronianu (patrz punkty 4.5 i 4.8).

CHPL leku Adrovance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Dawkowanie

W celu zminimalizowania ryzyka podrażnień przełyku i związanych z tym działań niepożądanych (patrz punkt 4.4) należy dostosować się do następujących zaleceń:  ADROVANCE należy przyjmować rano, po wstaniu z łóżka i popijać pełną szklanką wody (nie mniej niż 200 ml).  ADROVANCE należy połykać w całości; nie należy rozgniatać czy też rozgryzać tabletki, ani dopuścić do jej rozpuszczenia w ustach, ze względu na ryzyko wystąpienia owrzodzeń błony śluzowej jamy ustnej lub gardła.  Pacjentka nie powinna kłaść się przez co najmniej 30 minut po przyjęciu produktu leczniczego ADROVANCE i aż do przyjęcia pierwszego posiłku tego dnia.  Produktu leczniczego ADROVANCE nie należy stosować przed snem ani przed rannym wstaniem z łóżka.

CHPL leku Adrovance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancje czynne lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Nieprawidłowości budowy przełyku oraz inne czynniki powodujące opóźnienie jego opróżniania, np. zwężenie lub achalazja.  Niemożność utrzymania pozycji pionowej (stojącej lub siedzącej) przez co najmniej 30 minut.  Hipokalcemia.

CHPL leku Adrovance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Alendronian Działania niepożądane ze strony górnego odcinka przewodu pokarmowego Alendronian może powodować miejscowe podrażnienie błony śluzowej górnego odcinka przewodu pokarmowego. Ze względu na możliwość nasilenia objawów podrażnienia błony śluzowej górnego odcinka przewodu pokarmowego, należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego u osób z czynnymi zaburzeniami dotyczącymi górnego odcinka przewodu pokarmowego, takimi jak: trudności w połykaniu, choroby przełyku, zapalenie błony śluzowej żołądka lub dwunastnicy, owrzodzenia lub u osób, u których ostatnio (w ciągu ostatniego roku) wystąpiły ciężkie choroby układu pokarmowego, takie jak wrzód trawienny, czynne krwawienie z przewodu pokarmowego, zabieg chirurgiczny w obrębie górnego odcinka przewodu pokarmowego inny niż plastyka odźwiernika (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Adrovance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z rozpoznanym przełykiem Barretta lekarz przepisujący receptę powinien rozważyć korzyści i potencjalne ryzyko stosowania alendronianu u każdego pacjenta z osobna. U osób przyjmujących alendronian opisywano objawy niepożądane dotyczące przełyku (czasami ciężkie i wymagające hospitalizacji), takie jak zapalenie przełyku, owrzodzenia i nadżerki przełyku, a w rzadkich przypadkach zwężenie przełyku. Dlatego też, lekarz powinien starannie obserwować, czy nie występują u chorego objawy wskazujące na działanie produktu leczniczego na przełyk. Należy poinformować pacjentkę, że w przypadku trudności lub bólu w czasie połykania, bólów zamostkowych lub wystąpienia lub nasilania się zgagi należy odstawić alendronian i zwrócić się do lekarza (patrz punkt 4.8). Ryzyko ciężkich działań niepożądanych dotyczących przełyku wydaje się większe u pacjentek, które nie stosują alendronianu zgodnie z zaleceniami i (lub) przyjmują go nadal mimo występowania objawów wskazujących na podrażnienie przełyku.

CHPL leku Adrovance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Specjalne środki ostrozności

Jest więc bardzo ważne, aby pacjentka otrzymała wszystkie zalecenia dotyczące stosowania produktu leczniczego i zrozumiała je (patrz punkt 4.2). Należy ją poinformować, że niestosowanie się do zaleceń może zwiększać ryzyko występowania zaburzeń w obrębie przełyku. Podczas szeroko zakrojonych badań klinicznych z alendronianem nie stwierdzono zwiększonego ryzyka owrzodzenia żołądka lub dwunastnicy, ale (po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu) odnotowano nieliczne doniesienia o występowaniu owrzodzenia żołądka lub dwunastnicy, niekiedy o ciężkim przebiegu z powikłaniami (patrz punkt 4.8). Martwica kości szczęki U pacjentów chorych na raka, u których zastosowano schematy leczenia obejmujące głównie dożylnie podawane bisfosfoniany, obserwowano martwicę kości szczęki, zasadniczo związaną z ekstrakcją zęba i (lub) miejscowym zakażeniem (w tym z zapaleniem szpiku). Wielu z tych pacjentów otrzymywało również chemioterapię i kortykosteroidy.

CHPL leku Adrovance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Specjalne środki ostrozności

Martwicę kości szczęki obserwowano także u pacjentów z osteoporozą, otrzymujących doustne bisfosfoniany. Oceniając ryzyko rozwoju martwicy kości szczęki u poszczególnych pacjentów, należy wziąć pod uwagę następujące czynniki ryzyka:  siłę działania leku z grupy bisfosfonianów (największa w przypadku kwasu zoledronowego), drogę podania (patrz wyżej) oraz dawkę skumulowaną  chorobę nowotworową, chemioterapię, radioterapię, przyjmowanie kortykosteroidów, przyjmowanie inhibitorów angiogenezy, palenie tytoniu  choroby jamy ustnej i zębów w wywiadzie, niski poziom higieny jamy ustnej, choroby przyzębia, inwazyjne zabiegi stomatologiczne oraz źle dopasowane protezy dentystyczne Przed leczeniem doustnymi bisfosfonianami, u pacjentów ze złym stanem uzębienia należy rozważyć badanie stomatologiczne z odpowiednimi zabiegami zapobiegawczymi. W okresie leczenia pacjenci ci powinni, o ile to możliwe, unikać inwazyjnych zabiegów stomatologicznych.

CHPL leku Adrovance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Specjalne środki ostrozności

W przypadku pacjentów, u których w okresie leczenia bisfosfonianami wystąpiła martwica kości szczęki, stomatologia chirurgiczna może zaostrzyć ten stan. Brak danych wykazujących czy zaprzestanie leczenia bisfosfonianami zmniejsza ryzyko martwicy kości szczęki u pacjentów wymagających zabiegów stomatologicznych. Ocena kliniczna lekarza prowadzącego powinna określić plan postępowania z każdym pacjentem w oparciu o indywidualną ocenę stosunku korzyści do ryzyka. W trakcie leczenia bisfosfonianami wszystkich pacjentów należy zachęcać do utrzymywania właściwej higieny jamy ustnej, zgłaszania się na rutynowe przeglądy do dentysty oraz informowania o wszelkich objawach dotyczących jamy ustnej, takich jak ruchomy ząb, ból czy obrzęk. Martwica kości przewodu słuchowego zewnętrznego Podczas stosowania bisfosfonianów notowano martwicę kości przewodu słuchowego zewnętrznego, głównie związaną z długotrwałym leczeniem.

CHPL leku Adrovance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Specjalne środki ostrozności

Możliwe czynniki ryzyka martwicy kości przewodu słuchowego zewnętrznego obejmują stosowanie steroidów i chemioterapii i (lub) czynniki ryzyka miejscowe, takie jak zakażenie lub uraz. Możliwość wystąpienia martwicy kości przewodu słuchowego zewnętrznego należy rozważyć u pacjentów przyjmujących bisfosfoniany, u których występują objawy związane z uchem, takie jak ból lub wysięk, lub przewlekłe zakażenia ucha. Bóle mięśniowo-szkieletowe Bóle kości, stawów i (lub) mięśni obserwowano u pacjentów przyjmujących bisfosfoniany. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu objawy te rzadko były ciężkie i (lub) powodujące niesprawność pacjenta (patrz punkt 4.8). Pierwsze objawy mogą pojawić się w pierwszym dniu leczenia i (lub) po wielu miesiącach od rozpoczęcia leczenia. U większości pacjentów objawy ustąpiły po przerwaniu leczenia. Nawrót objawów wystąpił po ponownym przyjęciu tego samego produktu leczniczego lub po zastosowaniu innego bisfosfonianu.

CHPL leku Adrovance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Specjalne środki ostrozności

Nietypowe złamania kości udowej Zgłaszano przypadki nietypowych złamań podkrętarzowych i trzonu kości udowej u osób stosujących bisfosfoniany, głównie u pacjentek długotrwale leczonych z powodu osteoporozy. Te poprzeczne lub krótkie, skośne złamania mogą pojawić się w dowolnym miejscu wzdłuż całej kości udowej - od miejsca zlokalizowanego tuż pod krętarzem mniejszym aż do okolicy nadkłykciowej. Do tego typu złamań dochodzi po minimalnym urazie lub bez urazu, a niektóre pacjentki odczuwają ból uda lub ból w pachwinie. W badaniach obrazowych często na kilka tygodni lub miesięcy przed całkowitym złamaniem kości udowej widoczne są cechy złamań z przeciążenia. Złamania często występują obustronnie, dlatego u leczonych bisfosfonianami pacjentek, u których stwierdzono złamanie trzonu kości udowej, należy zbadać kość udową w drugiej kończynie. Zgłaszano również słabe gojenie się tych złamań.

CHPL leku Adrovance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Specjalne środki ostrozności

Na podstawie indywidualnej oceny stosunku korzyści do ryzyka u pacjentek, u których podejrzewa się nietypowe złamanie kości udowej, należy rozważyć odstawienie bisfosfonianów do czasu przeprowadzenia oceny. Należy zalecić pacjentkom, żeby zgłaszały pojawienie się jakiegokolwiek bólu w obrębie uda, biodra lub pachwiny występującego w trakcie leczenia bisfosfonianami, a każda pacjentka zgłaszająca się z takimi objawami powinna być zbadana pod względem obecności niecałkowitego złamania kości udowej. Nietypowe złamania innych kości U pacjentów otrzymujących długotrwałe leczenie zgłaszano także nietypowe złamania innych kości, takich jak kość łokciowa i piszczelowa. Podobnie jak w przypadku nietypowych złamań kości udowej, złamania te występują po minimalnym urazie lub bez urazu, a niektórzy pacjenci odczuwają ból prodromalny przed wystąpieniem całkowitego złamania.

CHPL leku Adrovance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Specjalne środki ostrozności

W przypadku złamania kości łokciowej może to być związane z powtarzającymi się obciążeniami związanymi z długotrwałym używaniem pomocy do chodzenia. Zaburzenia czynności nerek Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego ADROVANCE u pacjentów z uszkodzeniem nerek, u których klirens kreatyniny wynosi mniej niż 35 ml/min. (patrz punkt 4.2). Metabolizm kości i składników mineralnych Poza niedoborem estrogenów i wiekiem należy rozważyć inne przyczyny osteoporozy. Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym ADROVANCE należy wyrównać hipokalcemię (patrz punkt 4.3). Należy również skutecznie wyleczyć inne zaburzenia gospodarki mineralnej (takie jak niedobór witaminy D oraz niedoczynność przytarczyc), przed rozpoczęciem leczenia tym produktem leczniczym. Zawartość witaminy D w produkcie leczniczym ADROVANCE jest niewystarczająca do uzupełnienia niedoborów witaminy D.

CHPL leku Adrovance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów, u których występuje niedobór witaminy D, należy kontrolować stężenie wapnia i objawy hipokalcemii podczas leczenia produktem leczniczym ADROVANCE. W związku z działaniem alendronianu zwiększającym mineralizację kości może dojść do niewielkiego, bezobjawowego zmniejszenia stężenia wapnia i fosforanów w surowicy, zwłaszcza u pacjentów przyjmujących glikokortykoidy, u których wchłanianie wapnia może być zmniejszone. Istnieją doniesienia, że rzadko mogą wystąpić objawy hipokalcemii, a u pacjentów z grupy ryzyka (np. z niedoczynnością przytarczyc, niedoborem witaminy D, zespołem złego wchłaniania wapnia) mogą być częste i mieć sporadycznie ciężki przebieg (patrz punkt 4.8). Cholekalcyferol Witamina D 3 może nasilać hiperkalcemię i (lub) zwiększać wydalanie wapnia z moczem, gdy podawana jest pacjentom, u których rozpoznano chorobę z niewyrównanym zwiększonym wytwarzaniem kalcytriolu (np. leukemia, chłoniak, sarkoidoza).

CHPL leku Adrovance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Specjalne środki ostrozności

U tych pacjentów należy monitorować stężenie wapnia w surowicy i w moczu. Wchłanianie witaminy D może być niewystarczające u pacjentów z zaburzeniami wchłaniania. Substancje pomocnicze Ten produkt leczniczy zawiera laktozę i sacharozę. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy, nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy, zespołem złego wchłaniania glukozy - galaktozy lub niedoborem sacharazy - izomaltazy, nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Adrovance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Alendronian Jedzenie, napoje (w tym woda mineralna), preparaty wapnia, leki zobojętniające i inne leki doustne podawane w tym samym czasie będą wpływały na wchłanianie alendronianu. Z tego powodu po zażyciu alendronianu pacjentka powinna odczekać co najmniej 30 minut zanim przyjmie inny lek podawany doustnie (patrz punkty 4.2 i 5.2). Ponieważ stosowanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) wiąże się z podrażnieniem błony śluzowej przewodu pokarmowego, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania z alendronianem. Cholekalcyferol Olestra, oleje mineralne, orlistat i leki wiążące kwasy żółciowe (np. kolestyramina, kolestypol) mogą zaburzać wchłanianie witaminy D. Leki przeciwdrgawkowe, cymetydyna, tiazydy mogą nasilać rozkład witaminy D. Dodatkowe uzupełnianie witaminy D należy rozważyć indywidualnie.

CHPL leku Adrovance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Produkt leczniczy ADROVANCE jest przeznaczony do stosowania jedynie u kobiet w okresie po menopauzie i z tego względu nie należy stosować u kobiet w ciąży i w okresie karmienia piersią. Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania alendronianu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Podawanie alendronianu ciężarnym szczurom było przyczyną utrudnienia porodu związanego z hipokalcemią (patrz punkt 5.3). Badania na zwierzętach wykazały hiperkalcemię i toksyczny wpływ na rozrodczość po podaniu dużych dawek witaminy D (patrz punkt 5.3). Produktu leczniczego ADROVANCE nie należy stosować w okresie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy alendronian/metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Cholekalcyferol i niektóre jego aktywne metabolity przenikają do mleka kobiet karmiących piersią.

CHPL leku Adrovance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Produktu leczniczego ADROVANCE nie należy stosować podczas karmienia piersią. Płodność Bisfosfoniany wbudowywane są do macierzy kostnej, z której stopniowo uwalniają się przez lata. Ilość bisfosfonianów wbudowanych w tkankę kostną osoby dorosłej, a zatem ilość, jaka może zostać uwolniona z powrotem do krwiobiegu, ściśle wiąże się z wielkością dawki oraz czasem stosowania leku (patrz punkt 5.2). Brak jest danych dotyczących zagrożenia dla płodu ludzkiego. Teoretycznie istnieje jednak ryzyko uszkodzenia płodu, zwłaszcza układu kostnego, jeśli kobieta zajdzie w ciążę po zakończeniu kuracji bisfosfonianami. Nie badano wpływu takich zmiennych, jak czas od odstawienia bisfosfonianów do zapłodnienia, zastosowanie konkretnych bisfosfonianów czy droga podania (dożylnie lub doustnie) na ryzyko dla płodu.

CHPL leku Adrovance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy ADROVANCE nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. U pacjentów, mogą występować pewne działania niepożądane (na przykład niewyraźne widzenie, zawroty głowy oraz silne bóle kości, mięśni lub stawów (patrz punkt 4.8)), które mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Adrovance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszane są działania niepożądane ze strony górnego odcinka przewodu pokarmowego w tym ból brzucha, niestrawność, owrzodzenie przełyku, zaburzenie połykania, wzdęcia i zarzucanie treści żołądkowej do przełyku (> 1%) . Wykaz działań niepożądanych w ujęciu tabelarycznym Podczas badań klinicznych i (lub) po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu odnotowano następujące działania niepożądane: Nie zidentyfikowano dodatkowych działań niepożądanych skojarzenia alendronianu i cholekalcyferolu. Częstości występowania określono jako występujące: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Adrovance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość występowania	Działania niepożądane
Zaburzenia układu immunologicznego	Rzadko	reakcje nadwrażliwości, w tym pokrzywka i obrzęk naczynioruchowy
Zaburzenia metabolizmui odżywiania	Rzadko	objawowa hipokalcemia, często związana z czynnikami predysponującymi§
Zaburzenia układu nerwowego	Często	ból głowy, zawroty głowy†
Niezbyt często	zaburzenia smaku†
Zaburzenia oka	Niezbyt często	zapalenie struktur oka (zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie twardówki lubzapalenie nadtwardówki)
Zaburzenia ucha i błędnika	Często	zawroty głowy†
Bardzo rzadko	martwica kości przewodu słuchowego zewnętrznego (działanie niepożądane związane ze stosowaniem leków z grupybisfosfonianów)
Zaburzenia żołądka i jelit	Często	ból brzucha, niestrawność, zaparcia, biegunka, wzdęcia z oddawaniem gazów, owrzodzenie przełyku*, zaburzenia połykania*, wzdęcia, zarzucanie treściżołądkowej do przełyku
Niezbyt często	nudności, wymioty, zapalenie błony śluzowej żołądka, zapalenie przełyku*,nadżerki przełyku*, smoliste stolce†
Rzadko	zwężenie przełyku*, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej i gardła*, perforacje,wrzody i krwawienia z górnego odcinka przewodu pokarmowego§
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej	Często	łysienie†, świąd†
Niezbyt często	wysypka, rumień
Rzadko	wysypka z nadwrażliwością na światło, ciężkie reakcje skórne, w tym zespół Stevensa–Johnsona i toksyczne martwiczeoddzielanie się naskórka‡

CHPL leku Adrovance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość występowania	Działania niepożądane
Zaburzenia mięśniowo– szkieletowe i tkanki łącznej	Bardzo często	bóle mięśniowo-szkieletowe (kości, mięśni lub stawów), czasami o ciężkim nasileniu†§
Często	obrzęk stawów†
Rzadko	martwica kości szczęki‡§, nietypowe złamania podkrętarzowe i trzonu kości udowej (działanie niepożądane lekównależących do klasy bisfosfonianów)
Nieznana	nietypowe złamania innych kości
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Często	osłabienie†, obrzęki obwodowe†
Niezbyt często	przemijające objawy jak w reakcji ostrej fazy (bóle mięśniowe, złe samopoczuciei rzadko gorączka) są zazwyczaj związane z początkiem leczenia†
§Patrz punkt 4.4†Częstość obserwowana w badaniach klinicznych była zbliżona w grupie placebo i w grupie przyjmującej produkt leczniczy.*Patrz punkty 4.2 i 4.4‡To działanie niepożądane stwierdzono na podstawie obserwacji w okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Rzadkie występowanie działania oszacowano w oparciu o wyniki stosownych badań klinicznych.

CHPL leku Adrovance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Nietypowe złamania podkrętarzowe i trzonu kości udowej Chociaż patofizjologia jest niepewna, spójne dowody z badań epidemiologicznych sugerują zwiększone ryzyko nietypowych złamań podkrętarzowych i trzonu kości udowej w przypadku długotrwałego leczenia bisfosfonianami w osteoporozie pomenopauzalnej, szczególnie powyżej trzech do pięciu lat stosowania. Całkowite ryzyko nietypowych złamań podkrętarzowych i trzonu kości udowej (działanie niepożądane z grupy bisfosfonianów) pozostaje rzadkie. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Adrovance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Alendronian Objawy Przedawkowanie może spowodować hipokalcemię, hipofosfatemię i działania niepożądane dotyczące górnego odcinka przewodu pokarmowego, takie jak: niestrawność, zgaga, zapalenie przełyku, zapalenie błony śluzowej żołądka lub owrzodzenia. Postępowanie Nie ma specyficznych informacji dotyczących leczenia przedawkowania alendronianu. W przypadku przedawkowania produktu leczniczego ADROVANCE, w celu związania alendronianu należy podawać mleko lub leki zobojętniające. Ze względu na ryzyko podrażnienia przełyku nie należy wywoływać wymiotów, a pacjent powinien pozostać w pozycji pionowej. Cholekalcyferol Nie udokumentowano toksyczności witaminy D stosowanej podczas długotrwałej terapii w dawce mniejszej niż 10 000 j.m. na dobę u zdrowych osób dorosłych. Przeprowadzono badania kliniczne, w których podawano witaminę D 3 w dawce 4000 j.m. na dobę zdrowym osobom dorosłym przez okres do 5 miesięcy.

CHPL leku Adrovance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Przedawkowanie

Zwiększone wydalanie wapnia w moczu i hiperkalcemia nie były związane z podawaniem witaminy D 3 .

CHPL leku Adrovance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w leczeniu chorób kości, bisfosfoniany, połączenia; kod ATC: M05BB03 Mechanizm działania Alendronian Alendronian sodu jest bisfosfonianem, który hamuje osteoklastyczną resorpcję kości, nie wpływając bezpośrednio na proces ich tworzenia. Badania przedkliniczne wskazują na preferencyjne wiązanie alendronianu w miejscach czynnej resorpcji tkanki kostnej. Aktywność osteoklastów zostaje zahamowana, podczas gdy ich migracja i przyłączanie do kości pozostają bez zmian. W czasie leczenia alendronianem dochodzi do tworzenia prawidłowej tkanki kostnej. Cholekalcyferol (witamina D 3 ) Witamina D 3 wytwarzana jest w skórze człowieka w wyniku przemiany 7-dehydrocholesterolu pod wpływem działania światła ultrafioletowego. W przypadku braku dostatecznej ekspozycji na światło słoneczne witamina D 3 stanowi niezbędny składnik diety. Witamina D 3 jest hydroksylowana w wątrobie do 25-hydroksycholekalcyferolu i tam magazynowana.

CHPL leku Adrovance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

W nerkach ulega przemianie do czynnej metabolicznie postaci 1,25-dihydroksycholekalcyferolu (kalcytriolu). Głównym działaniem 1,25-dihydroksycholekalcyferolu jest zwiększenie wchłaniania w jelitach, zarówno jonów wapniowych i fosforanowych, jak również regulacja stężenia wapnia w osoczu krwi, wydzielanie nerkowe wapnia i fosforanów, budowanie i resorpcja kości. Witamina D 3 jest potrzebna do prawidłowego budowania kości. Niedobór witaminy D występuje, kiedy jest niedostateczna ekspozycja na światło słoneczne i niewłaściwe odżywianie. Niedobory te związane są z ujemnym bilansem wapnia, utratą masy kostnej i zwiększonym ryzykiem złamań kości. W poważnych przypadkach niedobór witaminy D powoduje nadczynność przytarczyc, niedobór fosforanów we krwi, osłabienie mięśni bliższych (proksymalnych) i rozmiękanie kości, dalsze zwiększenie ryzyka złamań u osób z osteoporozą. Uzupełnianie witaminy D zmniejsza takie ryzyko i jego konsekwencje.

CHPL leku Adrovance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

Osteoporoza jest definiowana jako choroba, w której gęstość mineralna kości (BMD) mierzona w kręgosłupie lub w kości udowej zmniejsza się o wartość 2,5 odchylenia standardowego (SD) w odniesieniu do wartości średniej przyjętej dla populacji osób młodych lub, gdy wystąpiły uprzednio złamania z powodu łamliwości kości, niezależnej od BMD. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania ADROVANCE - badania Wpływ mniejszej dawki produktu leczniczego ADROVANCE (alendronian 70 mg/witamina D 3 2800 j.m.) na stężenie witaminy D wykazano w trwającym 15 tygodni, międzynarodowym badaniu z udziałem 682 kobiet z osteoporozą, po menopauzie (początkowe stężenie 25-hydroksykalcyferolu w surowicy krwi: średnie, 56 nmol/l [22,3 ng/ml]; zakres, 22,5-225 nmol/l [9-90 ng/ml). Pacjentki otrzymywały mniejszą dawkę produktu leczniczego ADROVANCE (70 mg/2800 j.m.) (n=350) lub FOSAMAX (alendronian) 70 mg (n=332) raz na tydzień; zabroniono dodatkowego uzupełniania witaminy D.

CHPL leku Adrovance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

Po 15 tygodniach leczenia, średnie stężenia 25-hydroksykalcyferolu w surowicy były znacznie wyższe (26%) w grupie otrzymującej ADROVANCE (70 mg/2800 j.m.) (56 nmol/l [23 ng/ml]), w porównaniu do grupy otrzymującej tylko alendronian (46 nmol/l [18,2 ng/ml]). Odsetek pacjentek z niedoborem witaminy D (stężenie 25-hydroksykalcyferolu w surowicy krwi < 37,5 nmol/l [< 15 ng/ml]) otrzymujących ADROVANCE (70 mg/2800 j.m.) znacznie zmalał o 62,5% w porównaniu do pacjentek stosujących tylko alendronian (odpowiednio 12% vs. 32%), w ciągu 15. tygodnia. Odsetek pacjentek z niedoborem witaminy D (stężenie 25-hydroksykalcyferolu w surowicy krwi < 22,5 nmol/l [< 9 ng/ml]) otrzymujących ADROVANCE (70 mg/2800 j.m.) znacznie zmalał o 92% w porównaniu do pacjentek stosujących tylko alendronian (odpowiednio 1% vs. 13%).

CHPL leku Adrovance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu tym, w grupie pacjentek przyjmujących ADROVANCE (70 mg/2800 j.m.) (n=75) średnie stężenie 25-hydroksykalcyferolu u pacjentek z niedoborem witaminy D zwiększyło się w porównaniu do wartości początkowych (25-hydroksykalcyferol, 22,5 do 37,5 nmol/l [9 do < 15 ng/ml]) z 30 nmol/l (12,1 ng/ml) do 40 nmol/l (15,9 ng/ml) w 15. tygodniu a zmniejszyło się od 30 nmol/l (12,0 ng/ml) na początku badania do 26 nmol/l (10,4 ng/ml) w 15. tygodniu w grupie pacjentek przyjmujących tylko alendronian (n=70). W obydwu grupach nie było różnic pomiędzy średnim stężeniem wapnia, fosforanów lub ilością wapnia oznaczaną w 24-godzinnej zbiórce moczu. Wpływ mniejszej dawki produktu leczniczego ADROVANCE (alendronian 70 mg/witamina D 3 2800 j.m.) i dodatkowej dawki 2800 j.m. witaminy D 3 , co stanowi całkowitą dawkę 5600 j.m.

CHPL leku Adrovance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

raz na tydzień (ilość witaminy D 3 w większej dawce produktu leczniczego ADROVANCE) wykazano w trwającym 24 tygodnie, przedłużonym badaniu z udziałem 619 kobiet z osteoporozą, po menopauzie. Pacjentki w grupie witaminy D 3 2800 otrzymywały ADROVANCE (70 mg/2800 j.m.) (n=299) a pacjentki w grupie witaminy D 3 5600 otrzymywały ADROVANCE (70 mg/2800 j.m.) i dodatkową dawkę 2800 j.m. witaminy D 3 (n=309) raz na tydzień, zabroniono dodatkowego uzupełniania witaminy D. Po 24 tygodniach leczenia, średnie stężenia 25-hydroksykalcyferolu w surowicy były znacznie wyższe w grupie witaminy D 3 5600 (69 nmol/l [27,6 ng/ml]), w porównaniu do grupy witaminy D 3 2800 (64 nmol/l [25,5 ng/ml]). Odsetek pacjentek z niedoborem witaminy D wynosił 5,4% w grupie witaminy D 3 2800 vs. 3,2% w grupie witaminy D 3 5600 w ciągu 24 tygodni. Odsetek pacjentek z niedoborem witaminy D wynosił 0,3% w grupie witaminy D 3 2800 w porównaniu do wartości zero w grupie witaminy D 3 5600.

CHPL leku Adrovance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

W leczonych grupach nie było różnic pomiędzy średnim stężeniem wapnia, fosforanów lub ilością wapnia oznaczaną w 24-godzinnej zbiórce moczu. Odsetek pacjentek z nadmiernym wydalaniem wapnia z moczem nie różnił się w leczonych grupach pod koniec 24-tygodniowego okresu. Alendronian - badania Równoważność terapeutyczną alendronianu raz na tydzień 70 mg (n=519) oraz alendronianu w dawce 10 mg raz na dobę (n=370) wykazano w badaniu wieloośrodkowym trwającym jeden rok u kobiet po menopauzie z osteoporozą. Średnie zwiększenie BMD kręgosłupa w odcinku lędźwiowym w porównaniu z wartościami początkowymi po roku obserwacji wynosiło 5,1% (4,8% – 5,4%; przedział ufności 95%) w grupie przyjmującej produkt leczniczy w dawce 70 mg raz w tygodniu oraz 5,4% (5,0% – 5,8%; przedział ufności 95%) w grupie przyjmującej 10 mg na dobę.

CHPL leku Adrovance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

Średnie zwiększenie wartości BMD w szyjce kości udowej wyniosło 2,3% i 2,9% oraz 2,9% i 3,1% w całym stawie biodrowym odpowiednio wśród chorych otrzymujących dawkę 70 mg raz na tydzień i 10 mg raz na dobę. W obu grupach badanych stwierdzono podobne zwiększenie BMD również w innych strukturach kośćca. Działanie alendronianu na masę kostną i występowanie złamań u kobiet po menopauzie wykazano w dwóch badaniach wstępnych o identycznych protokołach, w których wzięły udział 994 kobiety oraz w badaniu FIT (ang. Fracture Intervention Trial; n=6459). W badaniach wstępnych oceniających skuteczność, w których podawano alendronian w dawce 10 mg na dobę lub placebo zwiększenie BMD w stosunku do przyjmowanego placebo wyniosło 8,8%, 5,9% i 7,8% odpowiednio w kręgosłupie, szyjce kości udowej i krętarzu. Całkowita wartość BMD również zwiększyła się statystycznie znacząco.

CHPL leku Adrovance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

Liczba pacjentek, u których wystąpiło jedno lub więcej złamań kręgów była o 48% mniejsza w grupie pacjentek przyjmujących alendronian (3,2%) niż w grupie pacjentek otrzymujących placebo (6,2%). Podczas 2-letniego przedłużenia tych badań zaobserwowano kontynuację zwiększania wartości BMD w kręgosłupie i krętarzu, podczas gdy BMD całkowita i w kości szyjki udowej pozostała na tym samym poziomie. Badanie FIT składało się z 2 badań kontrolowanych placebo z zastosowaniem alendronianu podawanego raz na dobę (5 mg na dobę przez 2 lata i 10 mg na dobę przez rok lub 2 lata dodatkowo):  FIT 1: badanie trwające 3 lata z udziałem 2027 pacjentek, które miały przynajmniej jedno złamanie kompresyjne kręgów. W badaniu tym alendronian przyjmowany raz na dobę zmniejszył występowanie jednego lub więcej nowych złamań kręgów o 47% (alendronian 7,9% vs. placebo 15%). Ponadto stwierdzono statystycznie znamienne zmniejszenie występowania złamań kości udowej (1,1% vs. 2,2%; redukcja 51%).

CHPL leku Adrovance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

 FIT 2: badanie trwające 4 lata z udziałem 4432 pacjentek z małą masą kostną, ale bez przebytych złamań kręgów. W badaniu tym analiza wyników w grupie kobiet z osteoporozą (37% kobiet w badanej populacji spełniło kryteria osteoporozy) wykazała statystycznie znamienne zmniejszenie występowania złamań w obrębie kości udowej (alendronian 1% vs. placebo 2,2%; redukcja 56%) oraz zmniejszenie występowania jednego lub więcej nowych złamań kręgów (odpowiednio 2,9% vs. 5,8%; redukcja 50%). Wyniki badań laboratoryjnych W badaniach klinicznych zaobserwowano bezobjawowe, o niewielkim nasileniu oraz przemijające zmniejszenie stężenia wapnia i fosforanów w surowicy, odpowiednio o około 18% i 10% u pacjentek przyjmujących alendronian w porównaniu z około 12% i 3% osób przyjmujących placebo. Jednak przypadki zmniejszenia stężenia wapnia w surowicy do < 8,0 mg/dl (2,0 mmol/l) i stężenia fosforanów do ≤ 2,0 mg/dl (0,65 mmol/l) występowały równie często w obu grupach.

CHPL leku Adrovance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Badania dotyczące stosowania alendronianu sodu przeprowadzono u niewielkiej liczby pacjentów w wieku poniżej 18 lat z wrodzoną łamliwością kości. Wyniki są niewystarczające, aby stosować alendronian sodu u dzieci i młodzieży z wrodzoną łamliwością kości.

CHPL leku Adrovance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Alendronian Wchłanianie W stosunku do porównawczej dawki dożylnej średnia dostępność biologiczna alendronianu w dawkach od 5 mg do 70 mg po podaniu doustnym u kobiet po nocnej przerwie w posiłkach, na dwie godziny przed standardowym śniadaniem wynosiła 0,64%. Dostępność biologiczna ulegała zmniejszeniu do 0,46% i 0,39%, jeśli podawano alendronian na godzinę lub pół godziny przed standardowym śniadaniem. W badaniach dotyczących leczenia osteoporozy alendronian był skuteczny, jeśli podawano go co najmniej 30 minut przed pierwszym posiłkiem lub napojem. Alendronian zawarty w produkcie leczniczym ADROVANCE (70 mg/2800 j.m.) w postaci tabletki złożonej oraz w produkcie leczniczym ADROVANCE (70 mg/5600 j.m.) w postaci tabletki złożonej jest biorównoważny do alendronianu w tabletce 70 mg. Dostępność biologiczna była bliska zeru, jeśli alendronian podawano jednocześnie ze standardowym śniadaniem lub do dwóch godzin po nim.

CHPL leku Adrovance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

Podawanie alendronianu jednocześnie z kawą lub sokiem pomarańczowym zmniejszało jego dostępność biologiczną mniej więcej o 60%. U osób zdrowych prednizon przyjmowany doustnie (20 mg trzy razy na dobę przez 5 dni) nie spowodował klinicznie znaczącej zmiany w dostępności biologicznej alendronianu po podaniu doustnym (średnie zwiększenie wahało się od 20% do 44%). Dystrybucja Badania na szczurach wykazały, że alendronian po podaniu dożylnym w dawce 1 mg/kg mc. początkowo przenika do tkanek miękkich, a następnie jest szybko redystrybuowany do kości lub wydalany w moczu. Średnia objętość dystrybucji w stanie równowagi, z wyjątkiem kości, wynosi u ludzi co najmniej 28 litrów. Stężenia alendronianu w osoczu po podaniu doustnym dawek terapeutycznych są za małe, aby wykryć je za pomocą metod analitycznych (< 5 ng/ml). U ludzi produkt leczniczy wiąże się z białkami osocza w około 78%. Metabolizm Brak dowodów na to, że alendronian sodu jest metabolizowany u zwierząt lub u ludzi.

CHPL leku Adrovance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja Po dożylnym podaniu pojedynczej dawki alendronianu znakowanego izotopem węgla [ 14 C] w ciągu 72 godzin wydalane jest w moczu około 50% dawki izotopu, natomiast w kale wykrywana jest mała aktywność promieniotwórcza lub całkowity jej brak. Po podaniu pojedynczej dawki dożylnej 10 mg klirens nerkowy alendronianu wynosił 71 ml/min, a wydalanie ustrojowe jest nie większe niż 200 ml/min. W ciągu 6 godzin po podaniu dożylnym stężenie w osoczu zmniejszyło się o ponad 95%. Okres półtrwania u ludzi wynosi przypuszczalnie ponad 10 lat, co odzwierciedla uwalnianie alendronianu z kości. Alendronian w badaniach na szczurach nie był wydalany przez układy transportowe kwasów ani zasad w nerkach. Na tej podstawie przypuszcza się, że produkt leczniczy nie ma wpływu na wydalanie innych leków przez powyższe układy transportowe w organizmie człowieka.

CHPL leku Adrovance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

Cholekalcyferol Wchłanianie U zdrowych dorosłych ochotników (kobiety i mężczyźni) po podaniu produktu leczniczego ADROVANCE 70 mg/2800 j.m., po nocnej przerwie i na dwie godziny przed posiłkiem, średnia powierzchnia pod krzywą surowica-stężenie-czas (AUC 0-120 h ) witaminy D 3 (nie uwzględniono endogennych stężeń witaminy D 3 ) wynosiła 296,4 ng  h/ml. Maksymalne średnie stężenie w surowicy krwi (C max ) witaminy D 3 wynosiło 5,9 ng/ml, a mediana maksymalnego stężenia (T max ) 12 godzin. Dostępność biologiczna 2800 j.m. witaminy D 3 w produkcie leczniczym ADROVANCE jest podobna do dostępności biologicznej 2800 j.m. witaminy D 3 podawanej oddzielnie. U zdrowych dorosłych ochotników (kobiety i mężczyźni) po podaniu produktu leczniczego ADROVANCE 70 mg/5600 j.m., po nocnej przerwie i na dwie godziny przed posiłkiem, średnia powierzchnia pod krzywą surowica-stężenie-czas (AUC 0-80 h ) witaminy D 3 (nie uwzględniono endogennych stężeń witaminy D 3 ) wynosiła 490,2 ng  h/ml.

CHPL leku Adrovance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

Maksymalne średnie stężenie w surowicy krwi (C max ) witaminy D 3 wynosiło 12,2 ng/ml, a mediana maksymalnego stężenia (T max ) 10,6 godzin. Dostępność biologiczna 5600 j.m. witaminy D 3 w produkcie leczniczym ADROVANCE jest podobna do dostępności biologicznej 5600 j.m. witaminy D 3 podawanej oddzielnie. Dystrybucja Po wchłonięciu witamina D 3 przenika do krwi jako część chylomikronów. Witamina D 3 jest szybko przenoszona głównie do wątroby, gdzie jest hydroksylowana do 25-hydroksycholekalcyferolu, głównej czynnej formy metabolicznej. Mniejsze ilości przenoszone są do tkanki tłuszczowej i mięśni, gdzie są przechowywane jako witamina D 3 uwalniana później do układu krążenia. W układzie krążenia witamina D 3 związana jest z białkiem wiążącym witaminę D. Metabolizm Witamina D 3 jest szybko metabolizowana w wątrobie w reakcji hydroksylacji do 25-hydroksycholekalcyferolu i następnie w nerkach do 1,25-dihydroksycholekalcyferolu, który jest biologicznie czynnym metabolitem witaminy D.

CHPL leku Adrovance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

Dalsza hydroksylacja występuje przed wydalaniem. Niewielki procent witaminy D 3 przed eliminacją ulega glukuronidacji. Eliminacja Po podaniu ochotnikom radioaktywnej witaminy D 3 stwierdzono, że średnia aktywność promieniotwórcza w moczu po 48 godzinach wynosiła 2,4%, a średnia aktywność promieniotwórcza w kale po 4 dniach wynosiła 4,9%. W obu przypadkach aktywność promieniotwórcza dotyczyła niemal wyłącznie macierzystych metabolitów. Średni okres półtrwania witaminy D 3 w surowicy po podaniu doustnym produktu leczniczego ADROVANCE (70 mg/2800 j.m.) wynosi w przybliżeniu 24 godziny. Zaburzenia czynności nerek Badania przedkliniczne wykazały, że alendronian, który nie jest odkładany w kościach jest szybko wydalany w moczu. W badaniach na zwierzętach, którym długotrwale podawano dożylnie łączną dawkę 35 mg/kg mc. nie stwierdzono nasycenia wychwytu alendronianu przez tkankę kostną.

CHPL leku Adrovance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

Wprawdzie nie ma odpowiednich danych klinicznych, jednak można przypuszczać, że podobnie jak u zwierząt, usuwanie alendronianu przez nerki może być zmniejszone u chorych z zaburzeniami czynności nerek. Z tego powodu u osób z zaburzeniami czynności nerek można spodziewać się nieco większego nagromadzenia alendronianu w kościach (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Adrovance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nie przeprowadzano badań nieklinicznych połączenia alendronianu i cholekalcyferolu. Alendronian Dane niekliniczne uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka. Badania na szczurach wykazały, że leczenie alendronianem podczas ciąży było przyczyną utrudnienia porodów, co wiązało się z występowaniem hipokalcemii. Zaobserwowano zwiększoną częstość występowania niepełnego kostnienia u płodów szczurów, którym podawano duże dawki alendronianu. Nie jest znane znaczenie tego zjawiska u ludzi. Cholekalcyferol W dawkach znacznie przewyższających zakres dawek leczniczych stosowanych u ludzi obserwowano szkodliwy wpływ na rozrodczość u zwierząt.

CHPL leku Adrovance, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Celuloza mikrokrystaliczna (E460) Laktoza bezwodna Triglicerydy o średniej długości łańcucha Żelatyna Kroskarmeloza sodowa Sacharoza Krzemionka koloidalna Magnezu stearynian (E572) Butylohydroksytoluen (E321) Skrobia modyfikowana (kukurydziana) Sodu glinu krzemian (E554) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 18 miesięcy. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym blistrze w celu ochrony przed wilgocią i światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania ADROVANCE 70 mg + 2800 j.m. tabletki Blistry z folii aluminium/aluminium w tekturowych pudełkach zawierających 2, 4, 6 lub 12 tabletek. ADROVANCE 70 mg + 5600 j.m. tabletki Blistry z folii aluminium/aluminium w tekturowych pudełkach zawierających 2, 4 lub 12 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań.

CHPL leku Vantavo, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO VANTAVO 70 mg + 2800 j.m. tabletki VANTAVO 70 mg + 5600 j.m. tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY VANTAVO 70 mg + 2800 j.m. tabletki Każda tabletka zawiera 70 mg kwasu alendronowego (w postaci sodu alendronianu trójwodnego) i 70 mikrogramów (2800 j.m.) cholekalcyferolu (witamina D 3 ). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 62 mg laktozy (w postaci laktozy bezwodnej) i 8 mg sacharozy. VANTAVO 70 mg + 5600 j.m. tabletki Każda tabletka zawiera 70 mg kwasu alendronowego (w postaci sodu alendronianu trójwodnego) i 140 mikrogramów (5600 j.m.) cholekalcyferolu (witamina D 3 ). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 63 mg laktozy (w postaci laktozy bezwodnej) i 16 mg sacharozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka VANTAVO 70 mg + 2800 j.m.

CHPL leku Vantavo, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

tabletki Białe lub prawie białe tabletki o zmodyfikowanym kształcie kapsułki, z oznakowaniem w postaci rysunku kości po jednej stronie i numerem „710” po drugiej. VANTAVO 70 mg + 5600 j.m. tabletki Białe lub prawie białe tabletki o zmodyfikowanym kształcie prostokąta, z oznakowaniem w postaci rysunku kości po jednej stronie i numerem „270” po drugiej.

CHPL leku Vantavo, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy VANTAVO wskazany jest w leczeniu osteoporozy po menopauzie u kobiet z ryzykiem niedoboru witaminy D. Zmniejsza on ryzyko złamań kręgów i szyjki kości udowej.

CHPL leku Vantavo, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana dawka to jedna tabletka produktu leczniczego raz w tygodniu. Należy wyjaśnić pacjentkom, że jeśli pominą dawkę produktu leczniczego VANTAVO, powinny przyjąć jedną tabletkę rano następnego dnia po przypomnieniu sobie. Nie należy przyjmować dwóch tabletek w tym samym dniu, lecz nadal przyjmować jedną tabletkę raz w tygodniu w ustalonym wcześniej wybranym dniu. Z uwagi na charakter procesu chorobowego w osteoporozie, VANTAVO jest przeznaczony do długotrwałego leczenia. Nie ustalono optymalnego czasu trwania leczenia osteoporozy bisfosfonianami. Należy okresowo oceniać konieczność dalszego leczenia indywidualnie u każdej pacjentki, w oparciu o korzyści i potencjalne ryzyko związane ze stosowaniem produktu leczniczego VANTAVO, zwłaszcza po upływie co najmniej 5 lat terapii. Pacjentki powinny przyjmować dodatkowo preparaty wapnia w przypadku niewystarczającej podaży wapnia w diecie (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Vantavo, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Dawkowanie

Dodatkowe uzupełnianie witaminy D należy rozważyć indywidualnie, biorąc pod uwagę dostarczanie witaminy D z przyjmowanymi witaminami oraz suplementami diety. VANTAVO 70 mg + 2800 j.m. tabletki Nie zbadano, czy 2800 j.m. witaminy D 3 podawanej tygodniowo w produkcie leczniczym VANTAVO jest równorzędne do dobowej dawki 400 j.m. witaminy D. VANTAVO 70 mg + 5600 j.m. tabletki Nie zbadano, czy 5600 j.m. witaminy D 3 podawanej tygodniowo w produkcie leczniczym VANTAVO jest równorzędne do dobowej dawki 800 j.m. witaminy D. Pacjentki w podeszłym wieku W badaniach klinicznych nie stwierdzono zależnej od wieku różnicy skuteczności lub bezpieczeństwa stosowania alendronianu. Z tego względu nie jest konieczna zmiana dawki u osób w podeszłym wieku. Zaburzenia czynności nerek Z powodu braku doświadczenia nie zaleca się stosowania produktu leczniczego VANTAVO u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, gdy klirens kreatyniny wynosi poniżej 35 ml/min.

CHPL leku Vantavo, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Dawkowanie

Nie jest konieczna zmiana dawki u pacjentów z klirensem kreatyniny większym niż 35 ml/min. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego VANTAVO u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Nie należy stosować tego produktu leczniczego u dzieci w wieku poniżej 18 lat, ponieważ brak jest dostępnych danych dla kwasu alendronowego w skojarzeniu z cholekalcyferolem. Obecnie dostępne dane dotyczące stosowania kwasu alendronowego u dzieci i młodzieży opisano w punkcie 5.1. Sposób podawania Podanie doustne. W celu zapewnienia odpowiedniego wchłaniania alendronianu: VANTAVO należy przyjmować, popijając tylko wodą (nie wodą mineralną) co najmniej na 30 minut przed pierwszym tego dnia posiłkiem, napojem lub przyjęciem innego leku (w tym leków zobojętniających, preparatów wapnia oraz witamin). Inne napoje (także woda mineralna), pokarmy i niektóre leki mogą zmniejszać wchłanianie alendronianu (patrz punkty 4.5 i 4.8).

CHPL leku Vantavo, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Dawkowanie

W celu zminimalizowania ryzyka podrażnień przełyku i związanych z tym działań niepożądanych (patrz punkt 4.4) należy dostosować się do następujących zaleceń:  VANTAVO należy przyjmować rano, po wstaniu z łóżka i popijać pełną szklanką wody (nie mniej niż 200 ml).  VANTAVO należy połykać w całości; nie należy rozgniatać czy też rozgryzać tabletki, ani dopuścić do jej rozpuszczenia w ustach, ze względu na ryzyko wystąpienia owrzodzeń błony śluzowej jamy ustnej lub gardła.  Pacjentka nie powinna kłaść się przez co najmniej 30 minut po przyjęciu produktu leczniczego VANTAVO i aż do przyjęcia pierwszego posiłku tego dnia.  Produktu leczniczego VANTAVO nie należy stosować przed snem ani przed rannym wstaniem z łóżka.

CHPL leku Vantavo, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancje czynne lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Nieprawidłowości budowy przełyku oraz inne czynniki powodujące opóźnienie jego opróżniania, np. zwężenie lub achalazja.  Niemożność utrzymania pozycji pionowej (stojącej lub siedzącej) przez co najmniej 30 minut.  Hipokalcemia.

CHPL leku Vantavo, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Alendronian Działania niepożądane ze strony górnego odcinka przewodu pokarmowego Alendronian może powodować miejscowe podrażnienie błony śluzowej górnego odcinka przewodu pokarmowego. Ze względu na możliwość nasilenia objawów podrażnienia błony śluzowej górnego odcinka przewodu pokarmowego, należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego u osób z czynnymi zaburzeniami dotyczącymi górnego odcinka przewodu pokarmowego, takimi jak: trudności w połykaniu, choroby przełyku, zapalenie błony śluzowej żołądka lub dwunastnicy, owrzodzenia lub u osób, u których ostatnio (w ciągu ostatniego roku) wystąpiły ciężkie choroby układu pokarmowego, takie jak wrzód trawienny, czynne krwawienie z przewodu pokarmowego, zabieg chirurgiczny w obrębie górnego odcinka przewodu pokarmowego inny niż plastyka odźwiernika (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Vantavo, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z rozpoznanym przełykiem Barretta lekarz przepisujący receptę powinien rozważyć korzyści i potencjalne ryzyko stosowania alendronianu u każdego pacjenta z osobna. U osób przyjmujących alendronian opisywano objawy niepożądane dotyczące przełyku (czasami ciężkie i wymagające hospitalizacji), takie jak zapalenie przełyku, owrzodzenia i nadżerki przełyku, a w rzadkich przypadkach zwężenie przełyku. Dlatego też, lekarz powinien starannie obserwować, czy nie występują u chorego objawy wskazujące na działanie produktu leczniczego na przełyk. Należy poinformować pacjentkę, że w przypadku trudności lub bólu w czasie połykania, bólów zamostkowych lub wystąpienia lub nasilania się zgagi należy odstawić alendronian i zwrócić się do lekarza (patrz punkt 4.8). Ryzyko ciężkich działań niepożądanych dotyczących przełyku wydaje się większe u pacjentek, które nie stosują alendronianu zgodnie z zaleceniami i (lub) przyjmują go nadal mimo występowania objawów wskazujących na podrażnienie przełyku.

CHPL leku Vantavo, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Specjalne środki ostrozności

Jest więc bardzo ważne, aby pacjentka otrzymała wszystkie zalecenia dotyczące stosowania produktu leczniczego i zrozumiała je (patrz punkt 4.2). Należy ją poinformować, że niestosowanie się do zaleceń może zwiększać ryzyko występowania zaburzeń w obrębie przełyku. Podczas szeroko zakrojonych badań klinicznych z alendronianem nie stwierdzono zwiększonego ryzyka owrzodzenia żołądka lub dwunastnicy, ale (po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu) odnotowano nieliczne doniesienia o występowaniu owrzodzenia żołądka lub dwunastnicy, niekiedy o ciężkim przebiegu z powikłaniami (patrz punkt 4.8). Martwica kości szczęki U pacjentów chorych na raka, u których zastosowano schematy leczenia obejmujące głównie dożylnie podawane bisfosfoniany, obserwowano martwicę kości szczęki, zasadniczo związaną z ekstrakcją zęba i (lub) miejscowym zakażeniem (w tym z zapaleniem szpiku). Wielu z tych pacjentów otrzymywało również chemioterapię i kortykosteroidy.

CHPL leku Vantavo, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Specjalne środki ostrozności

Martwicę kości szczęki obserwowano także u pacjentów z osteoporozą, otrzymujących doustne bisfosfoniany. Oceniając ryzyko rozwoju martwicy kości szczęki u poszczególnych pacjentów, należy wziąć pod uwagę następujące czynniki ryzyka:  siłę działania leku z grupy bisfosfonianów (największa w przypadku kwasu zoledronowego), drogę podania (patrz wyżej) oraz dawkę skumulowaną  chorobę nowotworową, chemioterapię, radioterapię, przyjmowanie kortykosteroidów, przyjmowanie inhibitorów angiogenezy, palenie tytoniu  choroby jamy ustnej i zębów w wywiadzie, niski poziom higieny jamy ustnej, choroby przyzębia, inwazyjne zabiegi stomatologiczne oraz źle dopasowane protezy dentystyczne Przed leczeniem doustnymi bisfosfonianami, u pacjentów ze złym stanem uzębienia należy rozważyć badanie stomatologiczne z odpowiednimi zabiegami zapobiegawczymi. W okresie leczenia pacjenci ci powinni, o ile to możliwe, unikać inwazyjnych zabiegów stomatologicznych.

CHPL leku Vantavo, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Specjalne środki ostrozności

W przypadku pacjentów, u których w okresie leczenia bisfosfonianami wystąpiła martwica kości szczęki, stomatologia chirurgiczna może zaostrzyć ten stan. Brak danych wykazujących czy zaprzestanie leczenia bisfosfonianami zmniejsza ryzyko martwicy kości szczęki u pacjentów wymagających zabiegów stomatologicznych. Ocena kliniczna lekarza prowadzącego powinna określić plan postępowania z każdym pacjentem w oparciu o indywidualną ocenę stosunku korzyści do ryzyka. W trakcie leczenia bisfosfonianami wszystkich pacjentów należy zachęcać do utrzymywania właściwej higieny jamy ustnej, zgłaszania się na rutynowe przeglądy do dentysty oraz informowania o wszelkich objawach dotyczących jamy ustnej, takich jak ruchomy ząb, ból czy obrzęk. Martwica kości przewodu słuchowego zewnętrznego Podczas stosowania bisfosfonianów notowano martwicę kości przewodu słuchowego zewnętrznego, głównie związaną z długotrwałym leczeniem.

CHPL leku Vantavo, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Specjalne środki ostrozności

Możliwe czynniki ryzyka martwicy kości przewodu słuchowego zewnętrznego obejmują stosowanie steroidów i chemioterapii i (lub) czynniki ryzyka miejscowe, takie jak zakażenie lub uraz. Możliwość wystąpienia martwicy kości przewodu słuchowego zewnętrznego należy rozważyć u pacjentów przyjmujących bisfosfoniany, u których występują objawy związane z uchem, takie jak ból lub wysięk, lub przewlekłe zakażenia ucha. Bóle mięśniowo-szkieletowe Bóle kości, stawów i (lub) mięśni obserwowano u pacjentów przyjmujących bisfosfoniany. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu objawy te rzadko były ciężkie i (lub) powodujące niesprawność pacjenta (patrz punkt 4.8). Pierwsze objawy mogą pojawić się w pierwszym dniu leczenia i (lub) po wielu miesiącach od rozpoczęcia leczenia. U większości pacjentów objawy ustąpiły po przerwaniu leczenia. Nawrót objawów wystąpił po ponownym przyjęciu tego samego produktu leczniczego lub po zastosowaniu innego bisfosfonianu.

CHPL leku Vantavo, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Specjalne środki ostrozności

Nietypowe złamania kości udowej Zgłaszano przypadki nietypowych złamań podkrętarzowych i trzonu kości udowej u osób stosujących bisfosfoniany, głównie u pacjentek długotrwale leczonych z powodu osteoporozy. Te poprzeczne lub krótkie, skośne złamania mogą pojawić się w dowolnym miejscu wzdłuż całej kości udowej - od miejsca zlokalizowanego tuż pod krętarzem mniejszym aż do okolicy nadkłykciowej. Do tego typu złamań dochodzi po minimalnym urazie lub bez urazu, a niektóre pacjentki odczuwają ból uda lub ból w pachwinie. W badaniach obrazowych często na kilka tygodni lub miesięcy przed całkowitym złamaniem kości udowej widoczne są cechy złamań z przeciążenia. Złamania często występują obustronnie, dlatego u leczonych bisfosfonianami pacjentek, u których stwierdzono złamanie trzonu kości udowej, należy zbadać kość udową w drugiej kończynie. Zgłaszano również słabe gojenie się tych złamań.

CHPL leku Vantavo, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Specjalne środki ostrozności

Na podstawie indywidualnej oceny stosunku korzyści do ryzyka u pacjentek, u których podejrzewa się nietypowe złamanie kości udowej, należy rozważyć odstawienie bisfosfonianów do czasu przeprowadzenia oceny. Należy zalecić pacjentkom, żeby zgłaszały pojawienie się jakiegokolwiek bólu w obrębie uda, biodra lub pachwiny występującego w trakcie leczenia bisfosfonianami, a każda pacjentka zgłaszająca się z takimi objawami powinna być zbadana pod względem obecności niecałkowitego złamania kości udowej. Nietypowe złamania innych kości U pacjentów otrzymujących długotrwałe leczenie zgłaszano także nietypowe złamania innych kości, takich jak kość łokciowa i piszczelowa. Podobnie jak w przypadku nietypowych złamań kości udowej, złamania te występują po minimalnym urazie lub bez urazu, a niektórzy pacjenci odczuwają ból prodromalny przed wystąpieniem całkowitego złamania.

CHPL leku Vantavo, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Specjalne środki ostrozności

W przypadku złamania kości łokciowej może to być związane z powtarzającymi się obciążeniami związanymi z długotrwałym używaniem pomocy do chodzenia. Zaburzenia czynności nerek Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego VANTAVO u pacjentów z uszkodzeniem nerek, u których klirens kreatyniny wynosi mniej niż 35 ml/min. (patrz punkt 4.2). Metabolizm kości i składników mineralnych Poza niedoborem estrogenów i wiekiem należy rozważyć inne przyczyny osteoporozy. Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym VANTAVO należy wyrównać hipokalcemię (patrz punkt 4.3). Należy również skutecznie wyleczyć inne zaburzenia gospodarki mineralnej (takie jak niedobór witaminy D oraz niedoczynność przytarczyc), przed rozpoczęciem leczenia tym produktem leczniczym. Zawartość witaminy D w produkcie leczniczym VANTAVO jest niewystarczająca do uzupełnienia niedoborów witaminy D.

CHPL leku Vantavo, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów, u których występuje niedobór witaminy D, należy kontrolować stężenie wapnia i objawy hipokalcemii podczas leczenia produktem leczniczym VANTAVO. W związku z działaniem alendronianu zwiększającym mineralizację kości może dojść do niewielkiego, bezobjawowego zmniejszenia stężenia wapnia i fosforanów w surowicy, zwłaszcza u pacjentów przyjmujących glikokortykoidy, u których wchłanianie wapnia może być zmniejszone. Istnieją doniesienia, że rzadko mogą wystąpić objawy hipokalcemii, a u pacjentów z grupy ryzyka (np. z niedoczynnością przytarczyc, niedoborem witaminy D, zespołem złego wchłaniania wapnia) mogą być częste i mieć sporadycznie ciężki przebieg (patrz punkt 4.8). Cholekalcyferol Witamina D 3 może nasilać hiperkalcemię i (lub) zwiększać wydalanie wapnia z moczem, gdy podawana jest pacjentom, u których rozpoznano chorobę z niewyrównanym zwiększonym wytwarzaniem kalcytriolu (np. leukemia, chłoniak, sarkoidoza).

CHPL leku Vantavo, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Specjalne środki ostrozności

U tych pacjentów należy monitorować stężenie wapnia w surowicy i w moczu. Wchłanianie witaminy D może być niewystarczające u pacjentów z zaburzeniami wchłaniania. Substancje pomocnicze Ten produkt leczniczy zawiera laktozę i sacharozę. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy, nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy, nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Vantavo, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Alendronian Jedzenie, napoje (w tym woda mineralna), preparaty wapnia, leki zobojętniające i inne leki doustne podawane w tym samym czasie będą wpływały na wchłanianie alendronianu. Z tego powodu po zażyciu alendronianu pacjentka powinna odczekać co najmniej 30 minut zanim przyjmie inny lek podawany doustnie (patrz punkty 4.2 i 5.2). Ponieważ stosowanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) wiąże się z podrażnieniem błony śluzowej przewodu pokarmowego, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania z alendronianem. Cholekalcyferol Olestra, oleje mineralne, orlistat i leki wiążące kwasy żółciowe (np. kolestyramina, kolestypol) mogą zaburzać wchłanianie witaminy D. Leki przeciwdrgawkowe, cymetydyna, tiazydy mogą nasilać rozkład witaminy D. Dodatkowe uzupełnianie witaminy D należy rozważyć indywidualnie.

CHPL leku Vantavo, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Produkt leczniczy VANTAVO jest przeznaczony do stosowania jedynie u kobiet w okresie po menopauzie i z tego względu nie należy stosować u kobiet w ciąży i w okresie karmienia piersią. Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania alendronianu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Podawanie alendronianu ciężarnym szczurom było przyczyną utrudnienia porodu związanego z hipokalcemią (patrz punkt 5.3). Badania na zwierzętach wykazały hiperkalcemię i toksyczny wpływ na rozrodczość po podaniu dużych dawek witaminy D (patrz punkt 5.3). Produktu leczniczego VANTAVO nie należy stosować w okresie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy alendronian/metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Cholekalcyferol i niektóre jego aktywne metabolity przenikają do mleka kobiet karmiących piersią.

CHPL leku Vantavo, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Produktu leczniczego VANTAVO nie należy stosować podczas karmienia piersią. Płodność Bisfosfoniany wbudowywane są do macierzy kostnej, z której stopniowo uwalniają się przez lata. Ilość bisfosfonianów wbudowanych w tkankę kostną osoby dorosłej, a zatem ilość, jaka może zostać uwolniona z powrotem do krwiobiegu, ściśle wiąże się z wielkością dawki oraz czasem stosowania leku (patrz punkt 5.2). Brak jest danych dotyczących zagrożenia dla płodu ludzkiego. Teoretycznie istnieje jednak ryzyko uszkodzenia płodu, zwłaszcza układu kostnego, jeśli kobieta zajdzie w ciążę po zakończeniu kuracji bisfosfonianami. Nie badano wpływu takich zmiennych, jak czas od odstawienia bisfosfonianów do zapłodnienia, zastosowanie konkretnych bisfosfonianów czy droga podania (dożylnie lub doustnie) na ryzyko dla płodu.

CHPL leku Vantavo, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy VANTAVO nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. U pacjentów, mogą występować pewne działania niepożądane (na przykład niewyraźne widzenie, zawroty głowy oraz silne bóle kości, mięśni lub stawów (patrz punkt 4.8)), które mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Vantavo, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszane są działania niepożądane ze strony górnego odcinka przewodu pokarmowego w tym ból brzucha, niestrawność, owrzodzenie przełyku, zaburzenie połykania, wzdęcia i zarzucanie treści żołądkowej do przełyku (> 1%) . Wykaz działań niepożądanych w ujęciu tabelarycznym Podczas badań klinicznych i (lub) po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu odnotowano następujące działania niepożądane: Nie zidentyfikowano dodatkowych działań niepożądanych skojarzenia alendronianu i cholekalcyferolu. Częstości występowania określono jako występujące: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Vantavo, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość występowania	Działania niepożądane
Zaburzenia układu immunologicznego	Rzadko	reakcje nadwrażliwości, w tym pokrzywka i obrzęk naczynioruchowy
Zaburzenia metabolizmui odżywiania	Rzadko	objawowa hipokalcemia, często związana z czynnikami predysponującymi§
Zaburzenia układu nerwowego	Często	ból głowy, zawroty głowy†
Niezbyt często	zaburzenia smaku†
Zaburzenia oka	Niezbyt często	zapalenie struktur oka (zapalenie błonynaczyniowej oka, zapalenie twardówki lub zapalenie nadtwardówki)
Zaburzenia ucha i błędnika	Często	zawroty głowy†
Bardzo rzadko	martwica kości przewodu słuchowego zewnętrznego (działanie niepożądane związane ze stosowaniem leków z grupybisfosfonianów)
Zaburzenia żołądka i jelit	Często	ból brzucha, niestrawność, zaparcia, biegunka, wzdęcia z oddawaniem gazów, owrzodzenie przełyku*, zaburzeniapołykania*, wzdęcia, zarzucanie treści żołądkowej do przełyku
Niezbyt często	nudności, wymioty, zapalenie błonyśluzowej żołądka, zapalenie przełyku*, nadżerki przełyku*, smoliste stolce†
Rzadko	zwężenie przełyku*, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej i gardła*, perforacje, wrzody i krwawienia z górnego odcinkaprzewodu pokarmowego§
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej	Często	łysienie†, świąd†
Niezbyt często	wysypka, rumień
Rzadko	wysypka z nadwrażliwością na światło, ciężkie reakcje skórne, w tym zespół Stevensa–Johnsona i toksyczne martwiczeoddzielanie się naskórka‡

CHPL leku Vantavo, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość występowania	Działania niepożądane
Zaburzeniamięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	Bardzo często	bóle mięśniowo-szkieletowe (kości, mięśni lub stawów), czasami o ciężkim nasileniu†§
Często	obrzęk stawów†
Rzadko	martwica kości szczęki‡§, nietypowe złamania podkrętarzowe i trzonu kości udowej (działanie niepożądane lekównależących do klasy bisfosfonianów)
Nieznana	nietypowe złamania innych kości
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Często	osłabienie†, obrzęki obwodowe†
Niezbyt często	przemijające objawy jak w reakcji ostrej fazy (bóle mięśniowe, złe samopoczuciei rzadko gorączka) są zazwyczaj związane z początkiem leczenia†
§Patrz punkt 4.4†Częstość obserwowana w badaniach klinicznych była zbliżona w grupie placebo i w grupie przyjmującej produkt leczniczy.*Patrz punkty 4.2 i 4.4‡To działanie niepożądane stwierdzono na podstawie obserwacji w okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Rzadkie występowanie działania oszacowano w oparciu o wyniki stosownych badań klinicznych.

CHPL leku Vantavo, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Nietypowe złamania podkrętarzowe i trzonu kości udowej Chociaż patofizjologia jest niepewna, spójne dowody z badań epidemiologicznych sugerują zwiększone ryzyko nietypowych złamań podkrętarzowych i trzonu kości udowej w przypadku długotrwałego leczenia bisfosfonianami w osteoporozie pomenopauzalnej, szczególnie powyżej trzech do pięciu lat stosowania. Całkowite ryzyko nietypowych złamań podkrętarzowych i trzonu kości udowej (działanie niepożądane z grupy bisfosfonianów) pozostaje rzadkie. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Vantavo, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Alendronian Objawy Przedawkowanie może spowodować hipokalcemię, hipofosfatemię i działania niepożądane dotyczące górnego odcinka przewodu pokarmowego, takie jak: niestrawność, zgaga, zapalenie przełyku, zapalenie błony śluzowej żołądka lub owrzodzenia. Postępowanie Nie ma specyficznych informacji dotyczących leczenia przedawkowania alendronianu. W przypadku przedawkowania produktu leczniczego VANTAVO, w celu związania alendronianu należy podawać mleko lub leki zobojętniające. Ze względu na ryzyko podrażnienia przełyku nie należy wywoływać wymiotów, a pacjent powinien pozostać w pozycji pionowej. Cholekalcyferol Nie udokumentowano toksyczności witaminy D stosowanej podczas długotrwałej terapii w dawce mniejszej niż 10 000 j.m. na dobę u zdrowych osób dorosłych. Przeprowadzono badania kliniczne, w których podawano witaminę D 3 w dawce 4000 j.m. na dobę zdrowym osobom dorosłym przez okres do 5 miesięcy.

CHPL leku Vantavo, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Przedawkowanie

Zwiększone wydalanie wapnia w moczu i hiperkalcemia nie były związane z podawaniem witaminy D 3 .

CHPL leku Vantavo, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w leczeniu chorób kości, bisfosfoniany, połączenia; kod ATC: M05BB03 Mechanizm działania Alendronian Alendronian sodu jest bisfosfonianem, który hamuje osteoklastyczną resorpcję kości, nie wpływając bezpośrednio na proces ich tworzenia. Badania przedkliniczne wskazują na preferencyjne wiązanie alendronianu w miejscach czynnej resorpcji tkanki kostnej. Aktywność osteoklastów zostaje zahamowana, podczas gdy ich migracja i przyłączanie do kości pozostają bez zmian. W czasie leczenia alendronianem dochodzi do tworzenia prawidłowej tkanki kostnej. Cholekalcyferol (witamina D 3 ) Witamina D 3 wytwarzana jest w skórze człowieka w wyniku przemiany 7-dehydrocholesterolu pod wpływem działania światła ultrafioletowego. W przypadku braku dostatecznej ekspozycji na światło słoneczne witamina D 3 stanowi niezbędny składnik diety. Witamina D 3 jest hydroksylowana w wątrobie do 25-hydroksycholekalcyferolu i tam magazynowana.

CHPL leku Vantavo, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

W nerkach ulega przemianie do czynnej metabolicznie postaci 1,25-dihydroksycholekalcyferolu (kalcytriolu). Głównym działaniem 1,25-dihydroksycholekalcyferolu jest zwiększenie wchłaniania w jelitach, zarówno jonów wapniowych i fosforanowych, jak również regulacja stężenia wapnia w osoczu krwi, wydzielanie nerkowe wapnia i fosforanów, budowanie i resorpcja kości. Witamina D 3 jest potrzebna do prawidłowego budowania kości. Niedobór witaminy D występuje, kiedy jest niedostateczna ekspozycja na światło słoneczne i niewłaściwe odżywianie. Niedobory te związane są z ujemnym bilansem wapnia, utratą masy kostnej i zwiększonym ryzykiem złamań kości. W poważnych przypadkach niedobór witaminy D powoduje nadczynność przytarczyc, niedobór fosforanów we krwi, osłabienie mięśni bliższych (proksymalnych) i rozmiękanie kości, dalsze zwiększenie ryzyka złamań u osób z osteoporozą. Uzupełnianie witaminy D zmniejsza takie ryzyko i jego konsekwencje.

CHPL leku Vantavo, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

Osteoporoza jest definiowana jako choroba, w której gęstość mineralna kości (BMD) mierzona w kręgosłupie lub w kości udowej zmniejsza się o wartość 2,5 odchylenia standardowego (SD) w odniesieniu do wartości średniej przyjętej dla populacji osób młodych lub, gdy wystąpiły uprzednio złamania z powodu łamliwości kości, niezależnej od BMD. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania VANTAVO - badania Wpływ mniejszej dawki produktu leczniczego VANTAVO (alendronian 70 mg/witamina D 3 2800 j.m.) na stężenie witaminy D wykazano w trwającym 15 tygodni, międzynarodowym badaniu z udziałem 682 kobiet z osteoporozą, po menopauzie (początkowe stężenie 25-hydroksykalcyferolu w surowicy krwi: średnie, 56 nmol/l [22,3 ng/ml]; zakres, 22,5-225 nmol/l [9-90 ng/ml). Pacjentki otrzymywały mniejszą dawkę produktu leczniczego VANTAVO (70 mg/2800 j.m.) (n=350) lub FOSAMAX (alendronian) 70 mg (n=332) raz na tydzień; zabroniono dodatkowego uzupełniania witaminy D.

CHPL leku Vantavo, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

Po 15 tygodniach leczenia, średnie stężenia 25-hydroksykalcyferolu w surowicy były znacznie wyższe (26%) w grupie otrzymującej VANTAVO (70 mg/2800 j.m.) (56 nmol/l [23 ng/ml]), w porównaniu do grupy otrzymującej tylko alendronian (46 nmol/l [18,2 ng/ml]). Odsetek pacjentek z niedoborem witaminy D (stężenie 25-hydroksykalcyferolu w surowicy krwi < 37,5 nmol/l [< 15 ng/ml]) otrzymujących VANTAVO (70 mg/2800 j.m.) znacznie zmalał o 62,5% w porównaniu do pacjentek stosujących tylko alendronian (odpowiednio 12% vs . 32%), w ciągu 15. tygodnia. Odsetek pacjentek z niedoborem witaminy D (stężenie 25-hydroksykalcyferolu w surowicy krwi < 22,5 nmol/l [< 9 ng/ml]) otrzymujących VANTAVO (70 mg/2800 j.m.) znacznie zmalał o 92% w porównaniu do pacjentek stosujących tylko alendronian (odpowiednio 1% vs. 13%).

CHPL leku Vantavo, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu tym, w grupie pacjentek przyjmujących VANTAVO (70 mg/2800 j.m.) (n=75) średnie stężenie 25-hydroksykalcyferolu u pacjentek z niedoborem witaminy D zwiększyło się w porównaniu do wartości początkowych (25-hydroksykalcyferol, 22,5 do 37,5 nmol/l [9 do < 15 ng/ml]) z 30 nmol/l (12,1 ng/ml) do 40 nmol/l (15,9 ng/ml) w 15. tygodniu a zmniejszyło się od 30 nmol/l (12,0 ng/ml) na początku badania do 26 nmol/l (10,4 ng/ml) w 15. tygodniu w grupie pacjentek przyjmujących tylko alendronian (n=70). W obydwu grupach nie było różnic pomiędzy średnim stężeniem wapnia, fosforanów lub ilością wapnia oznaczaną w 24-godzinnej zbiórce moczu. Wpływ mniejszej dawki produktu leczniczego VANTAVO (alendronian 70 mg/witamina D 3 2800 j.m.) i dodatkowej dawki 2800 j.m. witaminy D 3 , co stanowi całkowitą dawkę 5600 j.m.

CHPL leku Vantavo, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

raz na tydzień (ilość witaminy D 3 w większej dawce produktu leczniczego VANTAVO) wykazano w trwającym 24 tygodnie, przedłużonym badaniu z udziałem 619 kobiet z osteoporozą, po menopauzie. Pacjentki w grupie witaminy D 3 2800 otrzymywały VANTAVO (70 mg/2800 j.m.) (n=299) a pacjentki w grupie witaminy D 3 5600 otrzymywały VANTAVO (70 mg/2800 j.m.) i dodatkową dawkę 2800 j.m. witaminy D 3 (n=309) raz na tydzień, zabroniono dodatkowego uzupełniania witaminy D. Po 24 tygodniach leczenia, średnie stężenia 25-hydroksykalcyferolu w surowicy były znacznie wyższe w grupie witaminy D 3 5600 (69 nmol/l [27,6 ng/ml]), w porównaniu do grupy witaminy D 3 2800 (64 nmol/l [25,5 ng/ml]). Odsetek pacjentek z niedoborem witaminy D wynosił 5,4% w grupie witaminy D 3 2800 vs. 3,2% w grupie witaminy D 3 5600 w ciągu 24 tygodni. Odsetek pacjentek z niedoborem witaminy D wynosił 0,3% w grupie witaminy D 3 2800 w porównaniu do wartości zero w grupie witaminy D 3 5600.

CHPL leku Vantavo, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

W leczonych grupach nie było różnic pomiędzy średnim stężeniem wapnia, fosforanów lub ilością wapnia oznaczaną w 24-godzinnej zbiórce moczu. Odsetek pacjentek z nadmiernym wydalaniem wapnia z moczem nie różnił się w leczonych grupach pod koniec 24-tygodniowego okresu. Alendronian - badania Równoważność terapeutyczną alendronianu raz na tydzień 70 mg (n=519) oraz alendronianu w dawce 10 mg raz na dobę (n=370) wykazano w badaniu wieloośrodkowym trwającym jeden rok u kobiet po menopauzie z osteoporozą. Średnie zwiększenie BMD kręgosłupa w odcinku lędźwiowym w porównaniu z wartościami początkowymi po roku obserwacji wynosiło 5,1% (4,8% – 5,4%; przedział ufności 95%) w grupie przyjmującej produkt leczniczy w dawce 70 mg raz w tygodniu oraz 5,4% (5,0% – 5,8%; przedział ufności 95%) w grupie przyjmującej 10 mg na dobę.

CHPL leku Vantavo, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

Średnie zwiększenie wartości BMD w szyjce kości udowej wyniosło 2,3% i 2,9% oraz 2,9% i 3,1% w całym stawie biodrowym odpowiednio wśród chorych otrzymujących dawkę 70 mg raz na tydzień i 10 mg raz na dobę. W obu grupach badanych stwierdzono podobne zwiększenie BMD również w innych strukturach kośćca. Działanie alendronianu na masę kostną i występowanie złamań u kobiet po menopauzie wykazano w dwóch badaniach wstępnych o identycznych protokołach, w których wzięły udział 994 kobiety oraz w badaniu FIT (ang. Fracture Intervention Trial; n=6459). W badaniach wstępnych oceniających skuteczność, w których podawano alendronian w dawce 10 mg na dobę lub placebo zwiększenie BMD w stosunku do przyjmowanego placebo wyniosło 8,8%, 5,9% i 7,8% odpowiednio w kręgosłupie, szyjce kości udowej i krętarzu. Całkowita wartość BMD również zwiększyła się statystycznie znacząco.

CHPL leku Vantavo, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

Liczba pacjentek, u których wystąpiło jedno lub więcej złamań kręgów była o 48% mniejsza w grupie pacjentek przyjmujących alendronian (3,2%) niż w grupie pacjentek otrzymujących placebo (6,2%). Podczas 2-letniego przedłużenia tych badań zaobserwowano kontynuację zwiększania wartości BMD w kręgosłupie i krętarzu, podczas gdy BMD całkowita i w kości szyjki udowej pozostała na tym samym poziomie. Badanie FIT składało się z 2 badań kontrolowanych placebo z zastosowaniem alendronianu podawanego raz na dobę (5 mg na dobę przez 2 lata i 10 mg na dobę przez rok lub 2 lata dodatkowo):  FIT 1: badanie trwające 3 lata z udziałem 2027 pacjentek, które miały przynajmniej jedno złamanie kompresyjne kręgów. W badaniu tym alendronian przyjmowany raz na dobę zmniejszył występowanie jednego lub więcej nowych złamań kręgów o 47% (alendronian 7,9% vs . placebo 15%). Ponadto stwierdzono statystycznie znamienne zmniejszenie występowania złamań kości udowej (1,1% vs . 2,2%; redukcja 51%).

CHPL leku Vantavo, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

 FIT 2: badanie trwające 4 lata z udziałem 4432 pacjentek z małą masą kostną, ale bez przebytych złamań kręgów. W badaniu tym analiza wyników w grupie kobiet z osteoporozą (37% kobiet w badanej populacji spełniło kryteria osteoporozy) wykazała statystycznie znamienne zmniejszenie występowania złamań w obrębie kości udowej (alendronian 1% vs . placebo 2,2%; redukcja 56%) oraz zmniejszenie występowania jednego lub więcej nowych złamań kręgów (odpowiednio 2,9% vs . 5,8%; redukcja 50%). Wyniki badań laboratoryjnych W badaniach klinicznych zaobserwowano bezobjawowe, o niewielkim nasileniu oraz przemijające zmniejszenie stężenia wapnia i fosforanów w surowicy, odpowiednio o około 18% i 10% u pacjentek przyjmujących alendronian w porównaniu z około 12% i 3% osób przyjmujących placebo. Jednak przypadki zmniejszenia stężenia wapnia w surowicy do < 8,0 mg/dl (2,0 mmol/l) i stężenia fosforanów do ≤ 2,0 mg/dl (0,65 mmol/l) występowały równie często w obu grupach.

CHPL leku Vantavo, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Badania dotyczące stosowania alendronianu sodu przeprowadzono u niewielkiej liczby pacjentów w wieku poniżej 18 lat z wrodzoną łamliwością kości. Wyniki są niewystarczające, aby stosować alendronian sodu u dzieci i młodzieży z wrodzoną łamliwością kości.

CHPL leku Vantavo, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Alendronian Wchłanianie W stosunku do porównawczej dawki dożylnej średnia dostępność biologiczna alendronianu w dawkach od 5 mg do 70 mg po podaniu doustnym u kobiet po nocnej przerwie w posiłkach, na dwie godziny przed standardowym śniadaniem wynosiła 0,64%. Dostępność biologiczna ulegała zmniejszeniu do 0,46% i 0,39%, jeśli podawano alendronian na godzinę lub pół godziny przed standardowym śniadaniem. W badaniach dotyczących leczenia osteoporozy alendronian był skuteczny, jeśli podawano go co najmniej 30 minut przed pierwszym posiłkiem lub napojem. Alendronian zawarty w produkcie leczniczym VANTAVO (70 mg/2800 j.m.) w postaci tabletki złożonej oraz w produkcie leczniczym VANTAVO (70 mg/5600 j.m.) w postaci tabletki złożonej jest biorównoważny do alendronianu w tabletce 70 mg. Dostępność biologiczna była bliska zeru, jeśli alendronian podawano jednocześnie ze standardowym śniadaniem lub do dwóch godzin po nim.

CHPL leku Vantavo, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

Podawanie alendronianu jednocześnie z kawą lub sokiem pomarańczowym zmniejszało jego dostępność biologiczną mniej więcej o 60%. U osób zdrowych prednizon przyjmowany doustnie (20 mg trzy razy na dobę przez 5 dni) nie spowodował klinicznie znaczącej zmiany w dostępności biologicznej alendronianu po podaniu doustnym (średnie zwiększenie wahało się od 20% do 44%). Dystrybucja Badania na szczurach wykazały, że alendronian po podaniu dożylnym w dawce 1 mg/kg mc. początkowo przenika do tkanek miękkich, a następnie jest szybko redystrybuowany do kości lub wydalany w moczu. Średnia objętość dystrybucji w stanie równowagi, z wyjątkiem kości, wynosi u ludzi co najmniej 28 litrów. Stężenia alendronianu w osoczu po podaniu doustnym dawek terapeutycznych są za małe, aby wykryć je za pomocą metod analitycznych (< 5 ng/ml). U ludzi produkt leczniczy wiąże się z białkami osocza w około 78%. Metabolizm Brak dowodów na to, że alendronian sodu jest metabolizowany u zwierząt lub u ludzi.

CHPL leku Vantavo, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja Po dożylnym podaniu pojedynczej dawki alendronianu znakowanego izotopem węgla [ 14 C] w ciągu 72 godzin wydalane jest w moczu około 50% dawki izotopu, natomiast w kale wykrywana jest mała aktywność promieniotwórcza lub całkowity jej brak. Po podaniu pojedynczej dawki dożylnej 10 mg klirens nerkowy alendronianu wynosił 71 ml/min, a wydalanie ustrojowe jest nie większe niż 200 ml/min. W ciągu 6 godzin po podaniu dożylnym stężenie w osoczu zmniejszyło się o ponad 95%. Okres półtrwania u ludzi wynosi przypuszczalnie ponad 10 lat, co odzwierciedla uwalnianie alendronianu z kości. Alendronian w badaniach na szczurach nie był wydalany przez układy transportowe kwasów ani zasad w nerkach. Na tej podstawie przypuszcza się, że produkt leczniczy nie ma wpływu na wydalanie innych leków przez powyższe układy transportowe w organizmie człowieka.

CHPL leku Vantavo, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

Cholekalcyferol Wchłanianie U zdrowych dorosłych ochotników (kobiety i mężczyźni) po podaniu produktu leczniczego VANTAVO (70 mg/2800 j.m.), po nocnej przerwie i na dwie godziny przed posiłkiem, średnia powierzchnia pod krzywą surowica-stężenie-czas (AUC 0-120 h ) witaminy D 3 (nie uwzględniono endogennych stężeń witaminy D 3 ) wynosiła 296,4 ng  h/ml. Maksymalne średnie stężenie w surowicy krwi (C max ) witaminy D 3 wynosiło 5,9 ng/ml, a mediana maksymalnego stężenia (T max ) 12 godzin. Dostępność biologiczna 2800 j.m. witaminy D 3 w produkcie leczniczym VANTAVO jest podobna do dostępności biologicznej 2800 j.m. witaminy D 3 podawanej oddzielnie. U zdrowych dorosłych ochotników (kobiety i mężczyźni) po podaniu produktu leczniczego VANTAVO 70 mg/5600 j.m., po nocnej przerwie i na dwie godziny przed posiłkiem, średnia powierzchnia pod krzywą surowica-stężenie-czas (AUC 0-80 h ) witaminy D 3 (nie uwzględniono endogennych stężeń witaminy D 3 ) wynosiła 490,2 ng  h/ml.

CHPL leku Vantavo, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

Maksymalne średnie stężenie w surowicy krwi (C max ) witaminy D 3 wynosiło 12,2 ng/ml, a mediana maksymalnego stężenia (T max ) 10,6 godzin. Dostępność biologiczna 5600 j.m. witaminy D 3 w produkcie leczniczym VANTAVO jest podobna do dostępności biologicznej 5600 j.m. witaminy D 3 podawanej oddzielnie. Dystrybucja Po wchłonięciu witamina D 3 przenika do krwi jako część chylomikronów. Witamina D 3 jest szybko przenoszona głównie do wątroby, gdzie jest hydroksylowana do 25-hydroksycholekalcyferolu, głównej czynnej formy metabolicznej. Mniejsze ilości przenoszone są do tkanki tłuszczowej i mięśni, gdzie są przechowywane jako witamina D 3 uwalniana później do układu krążenia. W układzie krążenia witamina D 3 związana jest z białkiem wiążącym witaminę D. Metabolizm Witamina D 3 jest szybko metabolizowana w wątrobie w reakcji hydroksylacji do 25-hydroksycholekalcyferolu i następnie w nerkach do 1,25-dihydroksycholekalcyferolu, który jest biologicznie czynnym metabolitem witaminy D.

CHPL leku Vantavo, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

Dalsza hydroksylacja występuje przed wydalaniem. Niewielki procent witaminy D 3 przed eliminacją ulega glukuronidacji. Eliminacja Po podaniu ochotnikom radioaktywnej witaminy D 3 stwierdzono, że średnia aktywność promieniotwórcza w moczu po 48 godzinach wynosiła 2,4%, a średnia aktywność promieniotwórcza w kale po 4 dniach wynosiła 4,9%. W obu przypadkach aktywność promieniotwórcza dotyczyła niemal wyłącznie macierzystych metabolitów. Średni okres półtrwania witaminy D 3 w surowicy po podaniu doustnym produktu leczniczego VANTAVO (70 mg/2800 j.m.) wynosi w przybliżeniu 24 godziny. Zaburzenia czynności nerek Badania przedkliniczne wykazały, że alendronian, który nie jest odkładany w kościach jest szybko wydalany z moczem. W badaniach na zwierzętach, którym długotrwale podawano dożylnie łączną dawkę 35 mg/kg mc. nie stwierdzono nasycenia wychwytu alendronianu przez tkankę kostną.

CHPL leku Vantavo, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

Wprawdzie nie ma odpowiednich danych klinicznych, jednak można przypuszczać, że podobnie jak u zwierząt, usuwanie alendronianu przez nerki może być zmniejszone u chorych z zaburzeniami czynności nerek. Z tego powodu u osób z zaburzeniami czynności nerek można spodziewać się nieco większego nagromadzenia alendronianu w kościach (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Vantavo, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nie przeprowadzano badań nieklinicznych połączenia alendronianu i cholekalcyferolu. Alendronian Dane niekliniczne uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka. Badania na szczurach wykazały, że leczenie alendronianem podczas ciąży było przyczyną utrudnienia porodów, co wiązało się z występowaniem hipokalcemii. Zaobserwowano zwiększoną częstość występowania niepełnego kostnienia u płodów szczurów, którym podawano duże dawki alendronianu. Nie jest znane znaczenie tego zjawiska u ludzi. Cholekalcyferol W dawkach znacznie przewyższających zakres dawek leczniczych stosowanych u ludzi obserwowano szkodliwy wpływ na rozrodczość u zwierząt.

CHPL leku Vantavo, tabletki, 70 mg + 2800 j.m.

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Celuloza mikrokrystaliczna (E460) Laktoza bezwodna Triglicerydy o średniej długości łańcucha Żelatyna Kroskarmeloza sodowa Sacharoza Krzemionka koloidalna Magnezu stearynian (E572) Butylohydroksytoluen (E321) Skrobia modyfikowana (kukurydziana) Sodu glinu krzemian (E554) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 18 miesięcy. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym blistrze w celu ochrony przed wilgocią i światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania VANTAVO 70 mg + 2800 j.m. tabletki Blistry z folii aluminium/aluminium, w tekturowych pudełkach zawierających 2, 4, 6 lub 12 tabletek. VANTAVO 70 mg + 5600 j.m. tabletki Blistry z folii aluminium/aluminium, w tekturowych pudełkach zawierających 2, 4 lub 12 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań.

CHPL leku Vantavo, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO VANTAVO 70 mg + 2800 j.m. tabletki VANTAVO 70 mg + 5600 j.m. tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY VANTAVO 70 mg + 2800 j.m. tabletki Każda tabletka zawiera 70 mg kwasu alendronowego (w postaci sodu alendronianu trójwodnego) i 70 mikrogramów (2800 j.m.) cholekalcyferolu (witamina D 3 ). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 62 mg laktozy (w postaci laktozy bezwodnej) i 8 mg sacharozy. VANTAVO 70 mg + 5600 j.m. tabletki Każda tabletka zawiera 70 mg kwasu alendronowego (w postaci sodu alendronianu trójwodnego) i 140 mikrogramów (5600 j.m.) cholekalcyferolu (witamina D 3 ). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 63 mg laktozy (w postaci laktozy bezwodnej) i 16 mg sacharozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka VANTAVO 70 mg + 2800 j.m.

CHPL leku Vantavo, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

tabletki Białe lub prawie białe tabletki o zmodyfikowanym kształcie kapsułki, z oznakowaniem w postaci rysunku kości po jednej stronie i numerem „710” po drugiej. VANTAVO 70 mg + 5600 j.m. tabletki Białe lub prawie białe tabletki o zmodyfikowanym kształcie prostokąta, z oznakowaniem w postaci rysunku kości po jednej stronie i numerem „270” po drugiej.

CHPL leku Vantavo, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy VANTAVO wskazany jest w leczeniu osteoporozy po menopauzie u kobiet z ryzykiem niedoboru witaminy D. Zmniejsza on ryzyko złamań kręgów i szyjki kości udowej.

CHPL leku Vantavo, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana dawka to jedna tabletka produktu leczniczego raz w tygodniu. Należy wyjaśnić pacjentkom, że jeśli pominą dawkę produktu leczniczego VANTAVO, powinny przyjąć jedną tabletkę rano następnego dnia po przypomnieniu sobie. Nie należy przyjmować dwóch tabletek w tym samym dniu, lecz nadal przyjmować jedną tabletkę raz w tygodniu w ustalonym wcześniej wybranym dniu. Z uwagi na charakter procesu chorobowego w osteoporozie, VANTAVO jest przeznaczony do długotrwałego leczenia. Nie ustalono optymalnego czasu trwania leczenia osteoporozy bisfosfonianami. Należy okresowo oceniać konieczność dalszego leczenia indywidualnie u każdej pacjentki, w oparciu o korzyści i potencjalne ryzyko związane ze stosowaniem produktu leczniczego VANTAVO, zwłaszcza po upływie co najmniej 5 lat terapii. Pacjentki powinny przyjmować dodatkowo preparaty wapnia w przypadku niewystarczającej podaży wapnia w diecie (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Vantavo, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Dawkowanie

Dodatkowe uzupełnianie witaminy D należy rozważyć indywidualnie, biorąc pod uwagę dostarczanie witaminy D z przyjmowanymi witaminami oraz suplementami diety. VANTAVO 70 mg + 2800 j.m. tabletki Nie zbadano, czy 2800 j.m. witaminy D 3 podawanej tygodniowo w produkcie leczniczym VANTAVO jest równorzędne do dobowej dawki 400 j.m. witaminy D. VANTAVO 70 mg + 5600 j.m. tabletki Nie zbadano, czy 5600 j.m. witaminy D 3 podawanej tygodniowo w produkcie leczniczym VANTAVO jest równorzędne do dobowej dawki 800 j.m. witaminy D. Pacjentki w podeszłym wieku W badaniach klinicznych nie stwierdzono zależnej od wieku różnicy skuteczności lub bezpieczeństwa stosowania alendronianu. Z tego względu nie jest konieczna zmiana dawki u osób w podeszłym wieku. Zaburzenia czynności nerek Z powodu braku doświadczenia nie zaleca się stosowania produktu leczniczego VANTAVO u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, gdy klirens kreatyniny wynosi poniżej 35 ml/min.

CHPL leku Vantavo, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Dawkowanie

Nie jest konieczna zmiana dawki u pacjentów z klirensem kreatyniny większym niż 35 ml/min. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego VANTAVO u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Nie należy stosować tego produktu leczniczego u dzieci w wieku poniżej 18 lat, ponieważ brak jest dostępnych danych dla kwasu alendronowego w skojarzeniu z cholekalcyferolem. Obecnie dostępne dane dotyczące stosowania kwasu alendronowego u dzieci i młodzieży opisano w punkcie 5.1. Sposób podawania Podanie doustne. W celu zapewnienia odpowiedniego wchłaniania alendronianu: VANTAVO należy przyjmować, popijając tylko wodą (nie wodą mineralną) co najmniej na 30 minut przed pierwszym tego dnia posiłkiem, napojem lub przyjęciem innego leku (w tym leków zobojętniających, preparatów wapnia oraz witamin). Inne napoje (także woda mineralna), pokarmy i niektóre leki mogą zmniejszać wchłanianie alendronianu (patrz punkty 4.5 i 4.8).

CHPL leku Vantavo, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Dawkowanie

W celu zminimalizowania ryzyka podrażnień przełyku i związanych z tym działań niepożądanych (patrz punkt 4.4) należy dostosować się do następujących zaleceń:  VANTAVO należy przyjmować rano, po wstaniu z łóżka i popijać pełną szklanką wody (nie mniej niż 200 ml).  VANTAVO należy połykać w całości; nie należy rozgniatać czy też rozgryzać tabletki, ani dopuścić do jej rozpuszczenia w ustach, ze względu na ryzyko wystąpienia owrzodzeń błony śluzowej jamy ustnej lub gardła.  Pacjentka nie powinna kłaść się przez co najmniej 30 minut po przyjęciu produktu leczniczego VANTAVO i aż do przyjęcia pierwszego posiłku tego dnia.  Produktu leczniczego VANTAVO nie należy stosować przed snem ani przed rannym wstaniem z łóżka.

CHPL leku Vantavo, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancje czynne lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Nieprawidłowości budowy przełyku oraz inne czynniki powodujące opóźnienie jego opróżniania, np. zwężenie lub achalazja.  Niemożność utrzymania pozycji pionowej (stojącej lub siedzącej) przez co najmniej 30 minut.  Hipokalcemia.

CHPL leku Vantavo, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Alendronian Działania niepożądane ze strony górnego odcinka przewodu pokarmowego Alendronian może powodować miejscowe podrażnienie błony śluzowej górnego odcinka przewodu pokarmowego. Ze względu na możliwość nasilenia objawów podrażnienia błony śluzowej górnego odcinka przewodu pokarmowego, należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego u osób z czynnymi zaburzeniami dotyczącymi górnego odcinka przewodu pokarmowego, takimi jak: trudności w połykaniu, choroby przełyku, zapalenie błony śluzowej żołądka lub dwunastnicy, owrzodzenia lub u osób, u których ostatnio (w ciągu ostatniego roku) wystąpiły ciężkie choroby układu pokarmowego, takie jak wrzód trawienny, czynne krwawienie z przewodu pokarmowego, zabieg chirurgiczny w obrębie górnego odcinka przewodu pokarmowego inny niż plastyka odźwiernika (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Vantavo, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z rozpoznanym przełykiem Barretta lekarz przepisujący receptę powinien rozważyć korzyści i potencjalne ryzyko stosowania alendronianu u każdego pacjenta z osobna. U osób przyjmujących alendronian opisywano objawy niepożądane dotyczące przełyku (czasami ciężkie i wymagające hospitalizacji), takie jak zapalenie przełyku, owrzodzenia i nadżerki przełyku, a w rzadkich przypadkach zwężenie przełyku. Dlatego też, lekarz powinien starannie obserwować, czy nie występują u chorego objawy wskazujące na działanie produktu leczniczego na przełyk. Należy poinformować pacjentkę, że w przypadku trudności lub bólu w czasie połykania, bólów zamostkowych lub wystąpienia lub nasilania się zgagi należy odstawić alendronian i zwrócić się do lekarza (patrz punkt 4.8). Ryzyko ciężkich działań niepożądanych dotyczących przełyku wydaje się większe u pacjentek, które nie stosują alendronianu zgodnie z zaleceniami i (lub) przyjmują go nadal mimo występowania objawów wskazujących na podrażnienie przełyku.

CHPL leku Vantavo, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Specjalne środki ostrozności

Jest więc bardzo ważne, aby pacjentka otrzymała wszystkie zalecenia dotyczące stosowania produktu leczniczego i zrozumiała je (patrz punkt 4.2). Należy ją poinformować, że niestosowanie się do zaleceń może zwiększać ryzyko występowania zaburzeń w obrębie przełyku. Podczas szeroko zakrojonych badań klinicznych z alendronianem nie stwierdzono zwiększonego ryzyka owrzodzenia żołądka lub dwunastnicy, ale (po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu) odnotowano nieliczne doniesienia o występowaniu owrzodzenia żołądka lub dwunastnicy, niekiedy o ciężkim przebiegu z powikłaniami (patrz punkt 4.8). Martwica kości szczęki U pacjentów chorych na raka, u których zastosowano schematy leczenia obejmujące głównie dożylnie podawane bisfosfoniany, obserwowano martwicę kości szczęki, zasadniczo związaną z ekstrakcją zęba i (lub) miejscowym zakażeniem (w tym z zapaleniem szpiku). Wielu z tych pacjentów otrzymywało również chemioterapię i kortykosteroidy.

CHPL leku Vantavo, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Specjalne środki ostrozności

Martwicę kości szczęki obserwowano także u pacjentów z osteoporozą, otrzymujących doustne bisfosfoniany. Oceniając ryzyko rozwoju martwicy kości szczęki u poszczególnych pacjentów, należy wziąć pod uwagę następujące czynniki ryzyka:  siłę działania leku z grupy bisfosfonianów (największa w przypadku kwasu zoledronowego), drogę podania (patrz wyżej) oraz dawkę skumulowaną  chorobę nowotworową, chemioterapię, radioterapię, przyjmowanie kortykosteroidów, przyjmowanie inhibitorów angiogenezy, palenie tytoniu  choroby jamy ustnej i zębów w wywiadzie, niski poziom higieny jamy ustnej, choroby przyzębia, inwazyjne zabiegi stomatologiczne oraz źle dopasowane protezy dentystyczne Przed leczeniem doustnymi bisfosfonianami, u pacjentów ze złym stanem uzębienia należy rozważyć badanie stomatologiczne z odpowiednimi zabiegami zapobiegawczymi. W okresie leczenia pacjenci ci powinni, o ile to możliwe, unikać inwazyjnych zabiegów stomatologicznych.

CHPL leku Vantavo, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Specjalne środki ostrozności

W przypadku pacjentów, u których w okresie leczenia bisfosfonianami wystąpiła martwica kości szczęki, stomatologia chirurgiczna może zaostrzyć ten stan. Brak danych wykazujących czy zaprzestanie leczenia bisfosfonianami zmniejsza ryzyko martwicy kości szczęki u pacjentów wymagających zabiegów stomatologicznych. Ocena kliniczna lekarza prowadzącego powinna określić plan postępowania z każdym pacjentem w oparciu o indywidualną ocenę stosunku korzyści do ryzyka. W trakcie leczenia bisfosfonianami wszystkich pacjentów należy zachęcać do utrzymywania właściwej higieny jamy ustnej, zgłaszania się na rutynowe przeglądy do dentysty oraz informowania o wszelkich objawach dotyczących jamy ustnej, takich jak ruchomy ząb, ból czy obrzęk. Martwica kości przewodu słuchowego zewnętrznego Podczas stosowania bisfosfonianów notowano martwicę kości przewodu słuchowego zewnętrznego, głównie związaną z długotrwałym leczeniem.

CHPL leku Vantavo, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Specjalne środki ostrozności

Możliwe czynniki ryzyka martwicy kości przewodu słuchowego zewnętrznego obejmują stosowanie steroidów i chemioterapii i (lub) czynniki ryzyka miejscowe, takie jak zakażenie lub uraz. Możliwość wystąpienia martwicy kości przewodu słuchowego zewnętrznego należy rozważyć u pacjentów przyjmujących bisfosfoniany, u których występują objawy związane z uchem, takie jak ból lub wysięk, lub przewlekłe zakażenia ucha. Bóle mięśniowo-szkieletowe Bóle kości, stawów i (lub) mięśni obserwowano u pacjentów przyjmujących bisfosfoniany. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu objawy te rzadko były ciężkie i (lub) powodujące niesprawność pacjenta (patrz punkt 4.8). Pierwsze objawy mogą pojawić się w pierwszym dniu leczenia i (lub) po wielu miesiącach od rozpoczęcia leczenia. U większości pacjentów objawy ustąpiły po przerwaniu leczenia. Nawrót objawów wystąpił po ponownym przyjęciu tego samego produktu leczniczego lub po zastosowaniu innego bisfosfonianu.

CHPL leku Vantavo, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Specjalne środki ostrozności

Nietypowe złamania kości udowej Zgłaszano przypadki nietypowych złamań podkrętarzowych i trzonu kości udowej u osób stosujących bisfosfoniany, głównie u pacjentek długotrwale leczonych z powodu osteoporozy. Te poprzeczne lub krótkie, skośne złamania mogą pojawić się w dowolnym miejscu wzdłuż całej kości udowej - od miejsca zlokalizowanego tuż pod krętarzem mniejszym aż do okolicy nadkłykciowej. Do tego typu złamań dochodzi po minimalnym urazie lub bez urazu, a niektóre pacjentki odczuwają ból uda lub ból w pachwinie. W badaniach obrazowych często na kilka tygodni lub miesięcy przed całkowitym złamaniem kości udowej widoczne są cechy złamań z przeciążenia. Złamania często występują obustronnie, dlatego u leczonych bisfosfonianami pacjentek, u których stwierdzono złamanie trzonu kości udowej, należy zbadać kość udową w drugiej kończynie. Zgłaszano również słabe gojenie się tych złamań.

CHPL leku Vantavo, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Specjalne środki ostrozności

Na podstawie indywidualnej oceny stosunku korzyści do ryzyka u pacjentek, u których podejrzewa się nietypowe złamanie kości udowej, należy rozważyć odstawienie bisfosfonianów do czasu przeprowadzenia oceny. Należy zalecić pacjentkom, żeby zgłaszały pojawienie się jakiegokolwiek bólu w obrębie uda, biodra lub pachwiny występującego w trakcie leczenia bisfosfonianami, a każda pacjentka zgłaszająca się z takimi objawami powinna być zbadana pod względem obecności niecałkowitego złamania kości udowej. Nietypowe złamania innych kości U pacjentów otrzymujących długotrwałe leczenie zgłaszano także nietypowe złamania innych kości, takich jak kość łokciowa i piszczelowa. Podobnie jak w przypadku nietypowych złamań kości udowej, złamania te występują po minimalnym urazie lub bez urazu, a niektórzy pacjenci odczuwają ból prodromalny przed wystąpieniem całkowitego złamania.

CHPL leku Vantavo, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Specjalne środki ostrozności

W przypadku złamania kości łokciowej może to być związane z powtarzającymi się obciążeniami związanymi z długotrwałym używaniem pomocy do chodzenia. Zaburzenia czynności nerek Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego VANTAVO u pacjentów z uszkodzeniem nerek, u których klirens kreatyniny wynosi mniej niż 35 ml/min. (patrz punkt 4.2). Metabolizm kości i składników mineralnych Poza niedoborem estrogenów i wiekiem należy rozważyć inne przyczyny osteoporozy. Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym VANTAVO należy wyrównać hipokalcemię (patrz punkt 4.3). Należy również skutecznie wyleczyć inne zaburzenia gospodarki mineralnej (takie jak niedobór witaminy D oraz niedoczynność przytarczyc), przed rozpoczęciem leczenia tym produktem leczniczym. Zawartość witaminy D w produkcie leczniczym VANTAVO jest niewystarczająca do uzupełnienia niedoborów witaminy D.

CHPL leku Vantavo, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów, u których występuje niedobór witaminy D, należy kontrolować stężenie wapnia i objawy hipokalcemii podczas leczenia produktem leczniczym VANTAVO. W związku z działaniem alendronianu zwiększającym mineralizację kości może dojść do niewielkiego, bezobjawowego zmniejszenia stężenia wapnia i fosforanów w surowicy, zwłaszcza u pacjentów przyjmujących glikokortykoidy, u których wchłanianie wapnia może być zmniejszone. Istnieją doniesienia, że rzadko mogą wystąpić objawy hipokalcemii, a u pacjentów z grupy ryzyka (np. z niedoczynnością przytarczyc, niedoborem witaminy D, zespołem złego wchłaniania wapnia) mogą być częste i mieć sporadycznie ciężki przebieg (patrz punkt 4.8). Cholekalcyferol Witamina D 3 może nasilać hiperkalcemię i (lub) zwiększać wydalanie wapnia z moczem, gdy podawana jest pacjentom, u których rozpoznano chorobę z niewyrównanym zwiększonym wytwarzaniem kalcytriolu (np. leukemia, chłoniak, sarkoidoza).

CHPL leku Vantavo, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Specjalne środki ostrozności

U tych pacjentów należy monitorować stężenie wapnia w surowicy i w moczu. Wchłanianie witaminy D może być niewystarczające u pacjentów z zaburzeniami wchłaniania. Substancje pomocnicze Ten produkt leczniczy zawiera laktozę i sacharozę. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy, nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy, nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Vantavo, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Alendronian Jedzenie, napoje (w tym woda mineralna), preparaty wapnia, leki zobojętniające i inne leki doustne podawane w tym samym czasie będą wpływały na wchłanianie alendronianu. Z tego powodu po zażyciu alendronianu pacjentka powinna odczekać co najmniej 30 minut zanim przyjmie inny lek podawany doustnie (patrz punkty 4.2 i 5.2). Ponieważ stosowanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) wiąże się z podrażnieniem błony śluzowej przewodu pokarmowego, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania z alendronianem. Cholekalcyferol Olestra, oleje mineralne, orlistat i leki wiążące kwasy żółciowe (np. kolestyramina, kolestypol) mogą zaburzać wchłanianie witaminy D. Leki przeciwdrgawkowe, cymetydyna, tiazydy mogą nasilać rozkład witaminy D. Dodatkowe uzupełnianie witaminy D należy rozważyć indywidualnie.

CHPL leku Vantavo, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Produkt leczniczy VANTAVO jest przeznaczony do stosowania jedynie u kobiet w okresie po menopauzie i z tego względu nie należy stosować u kobiet w ciąży i w okresie karmienia piersią. Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania alendronianu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Podawanie alendronianu ciężarnym szczurom było przyczyną utrudnienia porodu związanego z hipokalcemią (patrz punkt 5.3). Badania na zwierzętach wykazały hiperkalcemię i toksyczny wpływ na rozrodczość po podaniu dużych dawek witaminy D (patrz punkt 5.3). Produktu leczniczego VANTAVO nie należy stosować w okresie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy alendronian/metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Cholekalcyferol i niektóre jego aktywne metabolity przenikają do mleka kobiet karmiących piersią.

CHPL leku Vantavo, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Produktu leczniczego VANTAVO nie należy stosować podczas karmienia piersią. Płodność Bisfosfoniany wbudowywane są do macierzy kostnej, z której stopniowo uwalniają się przez lata. Ilość bisfosfonianów wbudowanych w tkankę kostną osoby dorosłej, a zatem ilość, jaka może zostać uwolniona z powrotem do krwiobiegu, ściśle wiąże się z wielkością dawki oraz czasem stosowania leku (patrz punkt 5.2). Brak jest danych dotyczących zagrożenia dla płodu ludzkiego. Teoretycznie istnieje jednak ryzyko uszkodzenia płodu, zwłaszcza układu kostnego, jeśli kobieta zajdzie w ciążę po zakończeniu kuracji bisfosfonianami. Nie badano wpływu takich zmiennych, jak czas od odstawienia bisfosfonianów do zapłodnienia, zastosowanie konkretnych bisfosfonianów czy droga podania (dożylnie lub doustnie) na ryzyko dla płodu.

CHPL leku Vantavo, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy VANTAVO nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. U pacjentów, mogą występować pewne działania niepożądane (na przykład niewyraźne widzenie, zawroty głowy oraz silne bóle kości, mięśni lub stawów (patrz punkt 4.8)), które mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Vantavo, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszane są działania niepożądane ze strony górnego odcinka przewodu pokarmowego w tym ból brzucha, niestrawność, owrzodzenie przełyku, zaburzenie połykania, wzdęcia i zarzucanie treści żołądkowej do przełyku (> 1%) . Wykaz działań niepożądanych w ujęciu tabelarycznym Podczas badań klinicznych i (lub) po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu odnotowano następujące działania niepożądane: Nie zidentyfikowano dodatkowych działań niepożądanych skojarzenia alendronianu i cholekalcyferolu. Częstości występowania określono jako występujące: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Vantavo, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość występowania	Działania niepożądane
Zaburzenia układu immunologicznego	Rzadko	reakcje nadwrażliwości, w tym pokrzywka i obrzęk naczynioruchowy
Zaburzenia metabolizmui odżywiania	Rzadko	objawowa hipokalcemia, często związana z czynnikami predysponującymi§
Zaburzenia układu nerwowego	Często	ból głowy, zawroty głowy†
Niezbyt często	zaburzenia smaku†
Zaburzenia oka	Niezbyt często	zapalenie struktur oka (zapalenie błonynaczyniowej oka, zapalenie twardówki lub zapalenie nadtwardówki)
Zaburzenia ucha i błędnika	Często	zawroty głowy†
Bardzo rzadko	martwica kości przewodu słuchowego zewnętrznego (działanie niepożądane związane ze stosowaniem leków z grupybisfosfonianów)
Zaburzenia żołądka i jelit	Często	ból brzucha, niestrawność, zaparcia, biegunka, wzdęcia z oddawaniem gazów, owrzodzenie przełyku*, zaburzeniapołykania*, wzdęcia, zarzucanie treści żołądkowej do przełyku
Niezbyt często	nudności, wymioty, zapalenie błonyśluzowej żołądka, zapalenie przełyku*, nadżerki przełyku*, smoliste stolce†
Rzadko	zwężenie przełyku*, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej i gardła*, perforacje, wrzody i krwawienia z górnego odcinkaprzewodu pokarmowego§
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej	Często	łysienie†, świąd†
Niezbyt często	wysypka, rumień
Rzadko	wysypka z nadwrażliwością na światło, ciężkie reakcje skórne, w tym zespół Stevensa–Johnsona i toksyczne martwiczeoddzielanie się naskórka‡

CHPL leku Vantavo, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość występowania	Działania niepożądane
Zaburzeniamięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	Bardzo często	bóle mięśniowo-szkieletowe (kości, mięśni lub stawów), czasami o ciężkim nasileniu†§
Często	obrzęk stawów†
Rzadko	martwica kości szczęki‡§, nietypowe złamania podkrętarzowe i trzonu kości udowej (działanie niepożądane lekównależących do klasy bisfosfonianów)
Nieznana	nietypowe złamania innych kości
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Często	osłabienie†, obrzęki obwodowe†
Niezbyt często	przemijające objawy jak w reakcji ostrej fazy (bóle mięśniowe, złe samopoczuciei rzadko gorączka) są zazwyczaj związane z początkiem leczenia†
§Patrz punkt 4.4†Częstość obserwowana w badaniach klinicznych była zbliżona w grupie placebo i w grupie przyjmującej produkt leczniczy.*Patrz punkty 4.2 i 4.4‡To działanie niepożądane stwierdzono na podstawie obserwacji w okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Rzadkie występowanie działania oszacowano w oparciu o wyniki stosownych badań klinicznych.

CHPL leku Vantavo, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Nietypowe złamania podkrętarzowe i trzonu kości udowej Chociaż patofizjologia jest niepewna, spójne dowody z badań epidemiologicznych sugerują zwiększone ryzyko nietypowych złamań podkrętarzowych i trzonu kości udowej w przypadku długotrwałego leczenia bisfosfonianami w osteoporozie pomenopauzalnej, szczególnie powyżej trzech do pięciu lat stosowania. Całkowite ryzyko nietypowych złamań podkrętarzowych i trzonu kości udowej (działanie niepożądane z grupy bisfosfonianów) pozostaje rzadkie. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Vantavo, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Alendronian Objawy Przedawkowanie może spowodować hipokalcemię, hipofosfatemię i działania niepożądane dotyczące górnego odcinka przewodu pokarmowego, takie jak: niestrawność, zgaga, zapalenie przełyku, zapalenie błony śluzowej żołądka lub owrzodzenia. Postępowanie Nie ma specyficznych informacji dotyczących leczenia przedawkowania alendronianu. W przypadku przedawkowania produktu leczniczego VANTAVO, w celu związania alendronianu należy podawać mleko lub leki zobojętniające. Ze względu na ryzyko podrażnienia przełyku nie należy wywoływać wymiotów, a pacjent powinien pozostać w pozycji pionowej. Cholekalcyferol Nie udokumentowano toksyczności witaminy D stosowanej podczas długotrwałej terapii w dawce mniejszej niż 10 000 j.m. na dobę u zdrowych osób dorosłych. Przeprowadzono badania kliniczne, w których podawano witaminę D 3 w dawce 4000 j.m. na dobę zdrowym osobom dorosłym przez okres do 5 miesięcy.

CHPL leku Vantavo, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Przedawkowanie

Zwiększone wydalanie wapnia w moczu i hiperkalcemia nie były związane z podawaniem witaminy D 3 .

CHPL leku Vantavo, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w leczeniu chorób kości, bisfosfoniany, połączenia; kod ATC: M05BB03 Mechanizm działania Alendronian Alendronian sodu jest bisfosfonianem, który hamuje osteoklastyczną resorpcję kości, nie wpływając bezpośrednio na proces ich tworzenia. Badania przedkliniczne wskazują na preferencyjne wiązanie alendronianu w miejscach czynnej resorpcji tkanki kostnej. Aktywność osteoklastów zostaje zahamowana, podczas gdy ich migracja i przyłączanie do kości pozostają bez zmian. W czasie leczenia alendronianem dochodzi do tworzenia prawidłowej tkanki kostnej. Cholekalcyferol (witamina D 3 ) Witamina D 3 wytwarzana jest w skórze człowieka w wyniku przemiany 7-dehydrocholesterolu pod wpływem działania światła ultrafioletowego. W przypadku braku dostatecznej ekspozycji na światło słoneczne witamina D 3 stanowi niezbędny składnik diety. Witamina D 3 jest hydroksylowana w wątrobie do 25-hydroksycholekalcyferolu i tam magazynowana.

CHPL leku Vantavo, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

W nerkach ulega przemianie do czynnej metabolicznie postaci 1,25-dihydroksycholekalcyferolu (kalcytriolu). Głównym działaniem 1,25-dihydroksycholekalcyferolu jest zwiększenie wchłaniania w jelitach, zarówno jonów wapniowych i fosforanowych, jak również regulacja stężenia wapnia w osoczu krwi, wydzielanie nerkowe wapnia i fosforanów, budowanie i resorpcja kości. Witamina D 3 jest potrzebna do prawidłowego budowania kości. Niedobór witaminy D występuje, kiedy jest niedostateczna ekspozycja na światło słoneczne i niewłaściwe odżywianie. Niedobory te związane są z ujemnym bilansem wapnia, utratą masy kostnej i zwiększonym ryzykiem złamań kości. W poważnych przypadkach niedobór witaminy D powoduje nadczynność przytarczyc, niedobór fosforanów we krwi, osłabienie mięśni bliższych (proksymalnych) i rozmiękanie kości, dalsze zwiększenie ryzyka złamań u osób z osteoporozą. Uzupełnianie witaminy D zmniejsza takie ryzyko i jego konsekwencje.

CHPL leku Vantavo, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

Osteoporoza jest definiowana jako choroba, w której gęstość mineralna kości (BMD) mierzona w kręgosłupie lub w kości udowej zmniejsza się o wartość 2,5 odchylenia standardowego (SD) w odniesieniu do wartości średniej przyjętej dla populacji osób młodych lub, gdy wystąpiły uprzednio złamania z powodu łamliwości kości, niezależnej od BMD. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania VANTAVO - badania Wpływ mniejszej dawki produktu leczniczego VANTAVO (alendronian 70 mg/witamina D 3 2800 j.m.) na stężenie witaminy D wykazano w trwającym 15 tygodni, międzynarodowym badaniu z udziałem 682 kobiet z osteoporozą, po menopauzie (początkowe stężenie 25-hydroksykalcyferolu w surowicy krwi: średnie, 56 nmol/l [22,3 ng/ml]; zakres, 22,5-225 nmol/l [9-90 ng/ml). Pacjentki otrzymywały mniejszą dawkę produktu leczniczego VANTAVO (70 mg/2800 j.m.) (n=350) lub FOSAMAX (alendronian) 70 mg (n=332) raz na tydzień; zabroniono dodatkowego uzupełniania witaminy D.

CHPL leku Vantavo, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

Po 15 tygodniach leczenia, średnie stężenia 25-hydroksykalcyferolu w surowicy były znacznie wyższe (26%) w grupie otrzymującej VANTAVO (70 mg/2800 j.m.) (56 nmol/l [23 ng/ml]), w porównaniu do grupy otrzymującej tylko alendronian (46 nmol/l [18,2 ng/ml]). Odsetek pacjentek z niedoborem witaminy D (stężenie 25-hydroksykalcyferolu w surowicy krwi < 37,5 nmol/l [< 15 ng/ml]) otrzymujących VANTAVO (70 mg/2800 j.m.) znacznie zmalał o 62,5% w porównaniu do pacjentek stosujących tylko alendronian (odpowiednio 12% vs . 32%), w ciągu 15. tygodnia. Odsetek pacjentek z niedoborem witaminy D (stężenie 25-hydroksykalcyferolu w surowicy krwi < 22,5 nmol/l [< 9 ng/ml]) otrzymujących VANTAVO (70 mg/2800 j.m.) znacznie zmalał o 92% w porównaniu do pacjentek stosujących tylko alendronian (odpowiednio 1% vs. 13%).

CHPL leku Vantavo, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu tym, w grupie pacjentek przyjmujących VANTAVO (70 mg/2800 j.m.) (n=75) średnie stężenie 25-hydroksykalcyferolu u pacjentek z niedoborem witaminy D zwiększyło się w porównaniu do wartości początkowych (25-hydroksykalcyferol, 22,5 do 37,5 nmol/l [9 do < 15 ng/ml]) z 30 nmol/l (12,1 ng/ml) do 40 nmol/l (15,9 ng/ml) w 15. tygodniu a zmniejszyło się od 30 nmol/l (12,0 ng/ml) na początku badania do 26 nmol/l (10,4 ng/ml) w 15. tygodniu w grupie pacjentek przyjmujących tylko alendronian (n=70). W obydwu grupach nie było różnic pomiędzy średnim stężeniem wapnia, fosforanów lub ilością wapnia oznaczaną w 24-godzinnej zbiórce moczu. Wpływ mniejszej dawki produktu leczniczego VANTAVO (alendronian 70 mg/witamina D 3 2800 j.m.) i dodatkowej dawki 2800 j.m. witaminy D 3 , co stanowi całkowitą dawkę 5600 j.m.

CHPL leku Vantavo, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

raz na tydzień (ilość witaminy D 3 w większej dawce produktu leczniczego VANTAVO) wykazano w trwającym 24 tygodnie, przedłużonym badaniu z udziałem 619 kobiet z osteoporozą, po menopauzie. Pacjentki w grupie witaminy D 3 2800 otrzymywały VANTAVO (70 mg/2800 j.m.) (n=299) a pacjentki w grupie witaminy D 3 5600 otrzymywały VANTAVO (70 mg/2800 j.m.) i dodatkową dawkę 2800 j.m. witaminy D 3 (n=309) raz na tydzień, zabroniono dodatkowego uzupełniania witaminy D. Po 24 tygodniach leczenia, średnie stężenia 25-hydroksykalcyferolu w surowicy były znacznie wyższe w grupie witaminy D 3 5600 (69 nmol/l [27,6 ng/ml]), w porównaniu do grupy witaminy D 3 2800 (64 nmol/l [25,5 ng/ml]). Odsetek pacjentek z niedoborem witaminy D wynosił 5,4% w grupie witaminy D 3 2800 vs. 3,2% w grupie witaminy D 3 5600 w ciągu 24 tygodni. Odsetek pacjentek z niedoborem witaminy D wynosił 0,3% w grupie witaminy D 3 2800 w porównaniu do wartości zero w grupie witaminy D 3 5600.

CHPL leku Vantavo, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

W leczonych grupach nie było różnic pomiędzy średnim stężeniem wapnia, fosforanów lub ilością wapnia oznaczaną w 24-godzinnej zbiórce moczu. Odsetek pacjentek z nadmiernym wydalaniem wapnia z moczem nie różnił się w leczonych grupach pod koniec 24-tygodniowego okresu. Alendronian - badania Równoważność terapeutyczną alendronianu raz na tydzień 70 mg (n=519) oraz alendronianu w dawce 10 mg raz na dobę (n=370) wykazano w badaniu wieloośrodkowym trwającym jeden rok u kobiet po menopauzie z osteoporozą. Średnie zwiększenie BMD kręgosłupa w odcinku lędźwiowym w porównaniu z wartościami początkowymi po roku obserwacji wynosiło 5,1% (4,8% – 5,4%; przedział ufności 95%) w grupie przyjmującej produkt leczniczy w dawce 70 mg raz w tygodniu oraz 5,4% (5,0% – 5,8%; przedział ufności 95%) w grupie przyjmującej 10 mg na dobę.

CHPL leku Vantavo, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

Średnie zwiększenie wartości BMD w szyjce kości udowej wyniosło 2,3% i 2,9% oraz 2,9% i 3,1% w całym stawie biodrowym odpowiednio wśród chorych otrzymujących dawkę 70 mg raz na tydzień i 10 mg raz na dobę. W obu grupach badanych stwierdzono podobne zwiększenie BMD również w innych strukturach kośćca. Działanie alendronianu na masę kostną i występowanie złamań u kobiet po menopauzie wykazano w dwóch badaniach wstępnych o identycznych protokołach, w których wzięły udział 994 kobiety oraz w badaniu FIT (ang. Fracture Intervention Trial; n=6459). W badaniach wstępnych oceniających skuteczność, w których podawano alendronian w dawce 10 mg na dobę lub placebo zwiększenie BMD w stosunku do przyjmowanego placebo wyniosło 8,8%, 5,9% i 7,8% odpowiednio w kręgosłupie, szyjce kości udowej i krętarzu. Całkowita wartość BMD również zwiększyła się statystycznie znacząco.

CHPL leku Vantavo, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

Liczba pacjentek, u których wystąpiło jedno lub więcej złamań kręgów była o 48% mniejsza w grupie pacjentek przyjmujących alendronian (3,2%) niż w grupie pacjentek otrzymujących placebo (6,2%). Podczas 2-letniego przedłużenia tych badań zaobserwowano kontynuację zwiększania wartości BMD w kręgosłupie i krętarzu, podczas gdy BMD całkowita i w kości szyjki udowej pozostała na tym samym poziomie. Badanie FIT składało się z 2 badań kontrolowanych placebo z zastosowaniem alendronianu podawanego raz na dobę (5 mg na dobę przez 2 lata i 10 mg na dobę przez rok lub 2 lata dodatkowo):  FIT 1: badanie trwające 3 lata z udziałem 2027 pacjentek, które miały przynajmniej jedno złamanie kompresyjne kręgów. W badaniu tym alendronian przyjmowany raz na dobę zmniejszył występowanie jednego lub więcej nowych złamań kręgów o 47% (alendronian 7,9% vs . placebo 15%). Ponadto stwierdzono statystycznie znamienne zmniejszenie występowania złamań kości udowej (1,1% vs . 2,2%; redukcja 51%).

CHPL leku Vantavo, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

 FIT 2: badanie trwające 4 lata z udziałem 4432 pacjentek z małą masą kostną, ale bez przebytych złamań kręgów. W badaniu tym analiza wyników w grupie kobiet z osteoporozą (37% kobiet w badanej populacji spełniło kryteria osteoporozy) wykazała statystycznie znamienne zmniejszenie występowania złamań w obrębie kości udowej (alendronian 1% vs . placebo 2,2%; redukcja 56%) oraz zmniejszenie występowania jednego lub więcej nowych złamań kręgów (odpowiednio 2,9% vs . 5,8%; redukcja 50%). Wyniki badań laboratoryjnych W badaniach klinicznych zaobserwowano bezobjawowe, o niewielkim nasileniu oraz przemijające zmniejszenie stężenia wapnia i fosforanów w surowicy, odpowiednio o około 18% i 10% u pacjentek przyjmujących alendronian w porównaniu z około 12% i 3% osób przyjmujących placebo. Jednak przypadki zmniejszenia stężenia wapnia w surowicy do < 8,0 mg/dl (2,0 mmol/l) i stężenia fosforanów do ≤ 2,0 mg/dl (0,65 mmol/l) występowały równie często w obu grupach.

CHPL leku Vantavo, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Badania dotyczące stosowania alendronianu sodu przeprowadzono u niewielkiej liczby pacjentów w wieku poniżej 18 lat z wrodzoną łamliwością kości. Wyniki są niewystarczające, aby stosować alendronian sodu u dzieci i młodzieży z wrodzoną łamliwością kości.

CHPL leku Vantavo, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Alendronian Wchłanianie W stosunku do porównawczej dawki dożylnej średnia dostępność biologiczna alendronianu w dawkach od 5 mg do 70 mg po podaniu doustnym u kobiet po nocnej przerwie w posiłkach, na dwie godziny przed standardowym śniadaniem wynosiła 0,64%. Dostępność biologiczna ulegała zmniejszeniu do 0,46% i 0,39%, jeśli podawano alendronian na godzinę lub pół godziny przed standardowym śniadaniem. W badaniach dotyczących leczenia osteoporozy alendronian był skuteczny, jeśli podawano go co najmniej 30 minut przed pierwszym posiłkiem lub napojem. Alendronian zawarty w produkcie leczniczym VANTAVO (70 mg/2800 j.m.) w postaci tabletki złożonej oraz w produkcie leczniczym VANTAVO (70 mg/5600 j.m.) w postaci tabletki złożonej jest biorównoważny do alendronianu w tabletce 70 mg. Dostępność biologiczna była bliska zeru, jeśli alendronian podawano jednocześnie ze standardowym śniadaniem lub do dwóch godzin po nim.

CHPL leku Vantavo, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

Podawanie alendronianu jednocześnie z kawą lub sokiem pomarańczowym zmniejszało jego dostępność biologiczną mniej więcej o 60%. U osób zdrowych prednizon przyjmowany doustnie (20 mg trzy razy na dobę przez 5 dni) nie spowodował klinicznie znaczącej zmiany w dostępności biologicznej alendronianu po podaniu doustnym (średnie zwiększenie wahało się od 20% do 44%). Dystrybucja Badania na szczurach wykazały, że alendronian po podaniu dożylnym w dawce 1 mg/kg mc. początkowo przenika do tkanek miękkich, a następnie jest szybko redystrybuowany do kości lub wydalany w moczu. Średnia objętość dystrybucji w stanie równowagi, z wyjątkiem kości, wynosi u ludzi co najmniej 28 litrów. Stężenia alendronianu w osoczu po podaniu doustnym dawek terapeutycznych są za małe, aby wykryć je za pomocą metod analitycznych (< 5 ng/ml). U ludzi produkt leczniczy wiąże się z białkami osocza w około 78%. Metabolizm Brak dowodów na to, że alendronian sodu jest metabolizowany u zwierząt lub u ludzi.

CHPL leku Vantavo, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja Po dożylnym podaniu pojedynczej dawki alendronianu znakowanego izotopem węgla [ 14 C] w ciągu 72 godzin wydalane jest w moczu około 50% dawki izotopu, natomiast w kale wykrywana jest mała aktywność promieniotwórcza lub całkowity jej brak. Po podaniu pojedynczej dawki dożylnej 10 mg klirens nerkowy alendronianu wynosił 71 ml/min, a wydalanie ustrojowe jest nie większe niż 200 ml/min. W ciągu 6 godzin po podaniu dożylnym stężenie w osoczu zmniejszyło się o ponad 95%. Okres półtrwania u ludzi wynosi przypuszczalnie ponad 10 lat, co odzwierciedla uwalnianie alendronianu z kości. Alendronian w badaniach na szczurach nie był wydalany przez układy transportowe kwasów ani zasad w nerkach. Na tej podstawie przypuszcza się, że produkt leczniczy nie ma wpływu na wydalanie innych leków przez powyższe układy transportowe w organizmie człowieka.

CHPL leku Vantavo, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

Cholekalcyferol Wchłanianie U zdrowych dorosłych ochotników (kobiety i mężczyźni) po podaniu produktu leczniczego VANTAVO (70 mg/2800 j.m.), po nocnej przerwie i na dwie godziny przed posiłkiem, średnia powierzchnia pod krzywą surowica-stężenie-czas (AUC 0-120 h ) witaminy D 3 (nie uwzględniono endogennych stężeń witaminy D 3 ) wynosiła 296,4 ng  h/ml. Maksymalne średnie stężenie w surowicy krwi (C max ) witaminy D 3 wynosiło 5,9 ng/ml, a mediana maksymalnego stężenia (T max ) 12 godzin. Dostępność biologiczna 2800 j.m. witaminy D 3 w produkcie leczniczym VANTAVO jest podobna do dostępności biologicznej 2800 j.m. witaminy D 3 podawanej oddzielnie. U zdrowych dorosłych ochotników (kobiety i mężczyźni) po podaniu produktu leczniczego VANTAVO 70 mg/5600 j.m., po nocnej przerwie i na dwie godziny przed posiłkiem, średnia powierzchnia pod krzywą surowica-stężenie-czas (AUC 0-80 h ) witaminy D 3 (nie uwzględniono endogennych stężeń witaminy D 3 ) wynosiła 490,2 ng  h/ml.

CHPL leku Vantavo, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

Maksymalne średnie stężenie w surowicy krwi (C max ) witaminy D 3 wynosiło 12,2 ng/ml, a mediana maksymalnego stężenia (T max ) 10,6 godzin. Dostępność biologiczna 5600 j.m. witaminy D 3 w produkcie leczniczym VANTAVO jest podobna do dostępności biologicznej 5600 j.m. witaminy D 3 podawanej oddzielnie. Dystrybucja Po wchłonięciu witamina D 3 przenika do krwi jako część chylomikronów. Witamina D 3 jest szybko przenoszona głównie do wątroby, gdzie jest hydroksylowana do 25-hydroksycholekalcyferolu, głównej czynnej formy metabolicznej. Mniejsze ilości przenoszone są do tkanki tłuszczowej i mięśni, gdzie są przechowywane jako witamina D 3 uwalniana później do układu krążenia. W układzie krążenia witamina D 3 związana jest z białkiem wiążącym witaminę D. Metabolizm Witamina D 3 jest szybko metabolizowana w wątrobie w reakcji hydroksylacji do 25-hydroksycholekalcyferolu i następnie w nerkach do 1,25-dihydroksycholekalcyferolu, który jest biologicznie czynnym metabolitem witaminy D.

CHPL leku Vantavo, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

Dalsza hydroksylacja występuje przed wydalaniem. Niewielki procent witaminy D 3 przed eliminacją ulega glukuronidacji. Eliminacja Po podaniu ochotnikom radioaktywnej witaminy D 3 stwierdzono, że średnia aktywność promieniotwórcza w moczu po 48 godzinach wynosiła 2,4%, a średnia aktywność promieniotwórcza w kale po 4 dniach wynosiła 4,9%. W obu przypadkach aktywność promieniotwórcza dotyczyła niemal wyłącznie macierzystych metabolitów. Średni okres półtrwania witaminy D 3 w surowicy po podaniu doustnym produktu leczniczego VANTAVO (70 mg/2800 j.m.) wynosi w przybliżeniu 24 godziny. Zaburzenia czynności nerek Badania przedkliniczne wykazały, że alendronian, który nie jest odkładany w kościach jest szybko wydalany z moczem. W badaniach na zwierzętach, którym długotrwale podawano dożylnie łączną dawkę 35 mg/kg mc. nie stwierdzono nasycenia wychwytu alendronianu przez tkankę kostną.

CHPL leku Vantavo, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Właściwości farmakokinetyczne

Wprawdzie nie ma odpowiednich danych klinicznych, jednak można przypuszczać, że podobnie jak u zwierząt, usuwanie alendronianu przez nerki może być zmniejszone u chorych z zaburzeniami czynności nerek. Z tego powodu u osób z zaburzeniami czynności nerek można spodziewać się nieco większego nagromadzenia alendronianu w kościach (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Vantavo, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nie przeprowadzano badań nieklinicznych połączenia alendronianu i cholekalcyferolu. Alendronian Dane niekliniczne uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka. Badania na szczurach wykazały, że leczenie alendronianem podczas ciąży było przyczyną utrudnienia porodów, co wiązało się z występowaniem hipokalcemii. Zaobserwowano zwiększoną częstość występowania niepełnego kostnienia u płodów szczurów, którym podawano duże dawki alendronianu. Nie jest znane znaczenie tego zjawiska u ludzi. Cholekalcyferol W dawkach znacznie przewyższających zakres dawek leczniczych stosowanych u ludzi obserwowano szkodliwy wpływ na rozrodczość u zwierząt.

CHPL leku Vantavo, tabletki, 70 mg + 5600 j.m.

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Celuloza mikrokrystaliczna (E460) Laktoza bezwodna Triglicerydy o średniej długości łańcucha Żelatyna Kroskarmeloza sodowa Sacharoza Krzemionka koloidalna Magnezu stearynian (E572) Butylohydroksytoluen (E321) Skrobia modyfikowana (kukurydziana) Sodu glinu krzemian (E554) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 18 miesięcy. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym blistrze w celu ochrony przed wilgocią i światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania VANTAVO 70 mg + 2800 j.m. tabletki Blistry z folii aluminium/aluminium, w tekturowych pudełkach zawierających 2, 4, 6 lub 12 tabletek. VANTAVO 70 mg + 5600 j.m. tabletki Blistry z folii aluminium/aluminium, w tekturowych pudełkach zawierających 2, 4 lub 12 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań.

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Bondronat 2 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 fiolka z 2 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 2 mg kwasu ibandronowego (w postaci jednowodnej soli sodowej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji. Klarowny, bezbarwny roztwór

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Bondronat jest wskazany u dorosłych w: - zapobieganiu zdarzeniom kostnym (złamania patologiczne, powikłania kostne wymagające napromieniania lub leczenia chirurgicznego) u chorych na raka piersi z przerzutami do kości - leczeniu hiperkalcemii spowodowanej chorobą nowotworową z przerzutami lub bez

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Pacjenci leczeni produktem leczniczym Bondronat powinni otrzymać ulotkę dla pacjenta oraz kartę przypominającą. Produkt Bondronat powinien być stosowany wyłącznie przez lekarzy posiadających doświadczenie w leczeniu raka. Dawkowanie Zapobieganie zdarzeniom kostnym u chorych na raka piersi z przerzutami do kości Zalecaną dawką w zapobieganiu zdarzeniom kostnym u chorych na raka piersi z przerzutami do kości jest 6 mg podawane dożylnie co 3-4 tygodnie. Dawka powinna zostać podana we wlewie w czasie nie krótszym niż 15 minut. Infuzja wykonana w krótszym czasie (tzn. 15 min) powinna być stosowana u pacjentów z prawidłową czynnością nerek lub umiarkowaną niewydolnością nerek. Nie ma danych opisujących krótkotrwałą infuzję u pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 50 ml/min. Lekarz przepisujący lek powinien sprawdzić informacje dotyczące dawki i sposobu podania w tej grupie pacjentów w punkcie Pacjenci z niewydolnością nerek (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg

Dawkowanie

Leczenie hiperkalcemii spowodowanej chorobą nowotworową Przed rozpoczęciem leczenia produktem Bondronat pacjent powinien zostać odpowiednio nawodniony roztworem chlorku sodowego o stężeniu 9 mg/ml (0,9%). Należy wziąć pod uwagę zarówno stopień nasilenia hiperkalcemii, jak i rodzaj nowotworu. U pacjentów z osteolitycznymi przerzutami do kości konieczne jest zazwyczaj stosowanie mniejszych dawek niż u chorych z humoralną postacią hiperkalcemii. U większości pacjentów z nasiloną hiperkalcemią (stężenie wapnia w surowicy skorygowane o stężenie albumin* ≥ 3 mmol/l lub ≥ 12 mg/dl) wystarczającą dawką pojedynczą jest dawka 4 mg. U pacjentów z umiarkowaną hiperkalcemią (skorygowane o stężenie albumin stężenie wapnia w surowicy < 3 mmol/l lub < 12 mg/dl) dawka skuteczna wynosi 2 mg. Największą stosowaną w badaniach klinicznych dawką było 6 mg, lecz zastosowanie takiej dawki nie zwiększa skuteczności leczenia.

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg

Dawkowanie

*Należy zauważyć, że stężenie wapnia w surowicy skorygowane o stężenie albumin obliczane jest w następujący sposób:

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg

Dawkowanie

Stężenie wapnia w surowicyskorygowane o stężenie albumin (mmol/l)	=	Stężenie wapnia w surowicy (mmol/l) – [0,02 x stężenie albumin (g/l)] + 0,8
Lub
Stężenie wapnia w surowicy skorygowane o stężenie albumin (mg/dl)	=	Stężenie wapnia w surowicy (mg/dl) + 0,8 x [4 – stężenie albumin (g/dl)]
Aby stężenie wapnia w surowicy skorygowane o stężenie albumin wyrażone w mmol/l przeliczyć na mg/dl, należy wartość w mmol/l pomnożyć przez 4.

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg

Dawkowanie

W większości przypadków podwyższone stężenie wapnia w surowicy może ulec obniżeniu do wartości prawidłowych w ciągu 7 dni. Mediana czasu do nawrotu hiperkalcemii (ponowne podwyższenie stężenia wapnia w surowicy skorygowanego o stężenie albumin do wartości powyżej 3 mmol/l) po podaniu dawek 2 mg i 4 mg wynosiła 18-19 dni. Po podaniu dawki 6 mg mediana czasu do nawrotu wynosiła 26 dni. U ograniczonej liczby chorych (50 pacjentów) podano drugi wlew produktu z powodu hiperkalcemii. Powtórne leczenie może być rozważane w przypadku nawracającej hiperkalcemii lub w razie niedostatecznej skuteczności dotychczasowego leczenia. Bondronat koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji powinien być podawany we wlewie dożylnym w ciągu 2 godzin. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci z niewydolnością wątroby Nie jest wymagane dostosowywanie dawek leku (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg

Dawkowanie

Pacjenci z niewydolnością nerek U pacjentów z łagodną niewydolnością nerek (CLcr ≥50 i <80 ml/min) nie jest konieczne korygowanie dawki. U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (CLcr ≥30 i <50 ml/min) lub ciężką niewydolnością nerek (CLcr <30 ml/min) leczenie skierowane na prewencję zdarzeń kostnych w przebiegu raka piersi z przerzutami do kości powinno być prowadzone zgodnie z zaleconym poniżej dawkowaniem (patrz punkt 5.2):

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg

Dawkowanie

Klirens kreatyniny (ml/min)	Dawkowanie	Objętość wlewu1 i czas2
50 ≤ CLcr < 80	6 mg (6 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji)	100 ml / 15 minut
30 ≤ CLcr < 50	4 mg (4 ml koncentratu do sporządzaniaroztworu do infuzji)	500 ml / 1 godzinę
< 30	2 mg (2 ml koncentratu do sporządzaniaroztworu do infuzji)	500 ml / 1 godzinę

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg

Dawkowanie

1 0,9% roztwór chlorku sodu lub 5% roztwór glukozy 2. Podawanie co 3 do 4 tygodni Nie badano stosowania 15-minutowego wlewu u pacjentów nowotworowych z CLCr < 50 ml/min. Pacjenci w podeszłym wieku (˃ 65 lat) Nie jest wymagana modyfikacja dawki (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Bondronat u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne (patrz punkt 5.1 i 5.2). Sposób podawania Do podawania dożylnego. Zawartość fiolki jest używana do:  zapobiegania zdarzeniom kostnym - dodać do 100 ml izotonicznego roztworu chlorku sodu lub 100 ml 5% roztworu dekstrozy i podaje w ciągu co najmniej 15 minut. Patrz także sekcję powyżej dla pacjentów z niewydolnością nerek  leczenia hiperkalcemii wywołanej przez nowotwór - dodaje się do 500 ml izotonicznego roztworu chlorku sodu lub 500 ml 5% roztworu dekstrozy i podaje w ciągu 2 godzin Do jednorazowego użycia.

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg

Dawkowanie

Należy używać wyłącznie przejrzystego roztworu, bez obecności cząstek. Produkt Bondronat w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji należy podawać we wlewie dożylnym. Należy zawsze upewnić się, że produkt Bondronat w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji nie jest podawany dotętniczo, jak również poza żyłę, ponieważ może to prowadzić do uszkodzenia tkanek.

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania - Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 - Hipokalcemia

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Pacjenci z zaburzeniami metabolizmu kostnego i mineralnego Należy podjąć skuteczne leczenie hipokalcemii oraz innych zaburzeń metabolizmu kostnego i mineralnego przed rozpoczęciem leczenia produktem Bondronat u pacjentów z przerzutami nowotworowymi do kości. U wszystkich pacjentów ważne jest przyjmowanie odpowiednich ilości wapnia i witaminy D. W przypadku niedoborów w diecie zaleca się stosowanie suplementacji wapnia i (lub) witaminy D. Reakcja anafilaktyczna/wstrząs Odnotowano przypadki reakcji anafilaktycznej/wstrząsu, w tym przypadki śmiertelne, w grupie pacjentów leczonych kwasem ibandronowym podawanym dożylnie. Odpowiednie wsparcie medyczne i urządzenia monitorujące czynności życiowe powinny być łatwo dostępne, gdy podawany jest produkt Bondronat w postaci iniekcji dożylnych.

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli pojawią się reakcje anafilaktyczne lub inne ciężkie reakcje nadwrażliwości /alergiczne należy niezwłocznie przerwać podawanie produktu Bondronat i rozpocząć odpowiednie leczenie. Martwica kości szczęki i (lub) żuchwy Po wprowadzeniu do obrotu, u pacjentów otrzymujących produkt Bondronat ze wskazań onkologicznych raportowano bardzo rzadkie przypadki martwicy kości szczęki i (lub) żuchwy (ang. osteonecrosis of the jaw, ONJ) (patrz punkt 4.8). Należy odroczyć rozpoczęcie leczenia lub rozpoczęcie nowego cyklu leczenia u pacjentów z niewyleczonymi, otwartymi zmianami tkanek miękkich w jamie ustnej. U pacjentów z czynnikiem ryzyka, przed rozpoczęciem leczenia produktem Bondronat zaleca się przeprowadzenie badania stomatologicznego i stomatologicznego leczenia zapobiegawczego oraz indywidualnej oceny korzyści i ryzyka.

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg

Specjalne środki ostrozności

Dokonując oceny ryzyka wystąpienia ONJ u pacjenta powinny zostać uwzględnione następujące czynniki ryzyka: - siła działania produktu leczniczego, który hamuje resorpcję kości (większe ryzyko występuje po zastosowaniu leków o dużej sile działania), droga podania (większe ryzyko w przypadku podania pozajelitowego) oraz skumulowana dawka leków stosowanych w terapii antyresorpcyjnej - rozpoznanie choroby nowotworowej, choroby współistniejące (np. niedokrwistość, zaburzenia krzepnięcia, zakażenie), palenie tytoniu - jednocześnie stosowane leki: kortykosteroidy, chemioterapia, inhibitory angiogenezy, radioterapia głowy i szyi - nieodpowiednia higiena jamy ustnej, choroba przyzębia, niewłaściwie dopasowane protezy dentystyczne, choroby zębów w przeszłości, inwazyjne zabiegi stomatologiczne, np. ekstrakcje zębów Należy zachęcać wszystkich pacjentów do należytego dbania o higienę jamy ustnej, rutynowych kontrolnych badań stomatologicznych i natychmiastowego zgłaszania wszelkich objawów w obrębie jamy ustnej, takich jak ruchomość zębów, ból lub obrzęk, lub niegojące się owrzodzenia lub obecność wydzieliny podczas leczenia produktem leczniczym Bondronat.

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg

Specjalne środki ostrozności

W czasie leczenia inwazyjne zabiegi stomatologiczne należy wykonywać jedynie po starannym rozważeniu wskazań i unikać ich przeprowadzania w terminie bliskim podania leku Bondronat. Plan postępowania z pacjentami, u których wystąpi martwica kości szczęki i (lub) żuchwy, powinien zostać ustalony w ścisłej współpracy pomiędzy lekarzem prowadzącym a stomatologiem lub chirurgiem szczękowym posiadającym doświadczenie w leczeniu ONJ. Należy rozważyć czasowe przerwanie stosowania produktu leczniczego Bondronat, aż do ustąpienia ONJ oraz zminimalizować czynniki ryzyka OJN, o ile jest to możliwe. Martwica kości przewodu słuchowego zewnętrznego Podczas stosowania bisfosfonianów notowano martwicę kości przewodu słuchowego zewnętrznego, głównie związaną z długotrwałym leczeniem. Możliwe czynniki ryzyka martwicy kości przewodu słuchowego zewnętrznego obejmują stosowanie steroidów i chemioterapii i (lub) czynniki ryzyka miejscowe, takie jak zakażenie lub uraz.

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg

Specjalne środki ostrozności

Możliwość wystąpienia martwicy kości przewodu słuchowego zewnętrznego należy rozważyć u pacjentów przyjmujących bisfosfoniany, u których występują objawy związane z uchem, w tym przewlekłe zakażenia ucha. Nietypowe złamania kości udowej Zgłaszano przypadki nietypowych złamań podkrętarzowych i trzonu kości udowej u osób stosujących bisfosfoniany, głównie u pacjentów długotrwale leczonych z powodu osteoporozy. Te poprzeczne lub krótkie skośne złamania mogą pojawić się w dowolnym miejscu wzdłuż całej kości udowej - od miejsca zlokalizowanego tuż pod krętarzem mniejszym aż do okolicy nadkłykciowej. Do tego typu złamań dochodzi po minimalnym urazie lub bez urazu, a niektórzy pacjenci odczuwają ból uda lub ból w pachwinie. W badaniach obrazowych często na kilka tygodni lub miesięcy przed całkowitym złamaniem kości udowej widoczne są cechy złamań z przeciążenia.

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg

Specjalne środki ostrozności

Złamania często występują obustronnie, dlatego u leczonych bisfosfonianami pacjentów, u których stwierdzono złamanie trzonu kości udowej, należy zbadać kość udową w drugiej kończynie. Zgłaszano również słabe gojenie się tych złamań. Na podstawie indywidualnej oceny stosunku korzyści do ryzyka u pacjentów, u których podejrzewa się nietypowe złamanie kości udowej, należy rozważyć odstawienie bisfosfonianów do czasu przeprowadzenia oceny. Należy zalecić pacjentom, żeby zgłaszali pojawienie się jakiegokolwiek bólu w obrębie uda, biodra lub pachwiny występującego w trakcie leczenia bisfosfonianami, a każdy pacjent zgłaszający się z takimi objawami powinien być zbadany pod względem obecności niecałkowitego złamania kości udowej (patrz punkt 4.8). Nietypowe złamania innych kości długich W przypadku pacjentów otrzymujących długotrwałe leczenie stwierdzano też nietypowe złamania innych kości długich, takich jak kość łokciowa i piszczelowa.

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg

Specjalne środki ostrozności

Podobnie jak w przypadku nietypowych złamań kości udowej, do złamań tych dochodzi po minimalnym urazie lub bez doznania urazu, a niektórzy pacjenci odczuwają ból prodromalny przed wystąpieniem pełnego złamania. W przypadku złamania kości łokciowej może to wynikać z powtarzającego się obciążenia związanego z długotrwałym stosowaniem sprzętu wspomagającego chodzenie (patrz punkt 4.8). Pacjenci z niewydolnością nerek W badaniach klinicznych nie wykazano pogorszenia czynności nerek po długotrwałym stosowaniu produktu Bondronat. Niemniej jednak, w zależności od indywidualnej oceny klinicznej pacjenta, u chorych leczonych produktem Bondronat zaleca się monitorowanie czynności nerek, stężenia wapnia, fosforanów i magnezu w surowicy krwi (patrz punkt 4.2). Pacjenci z niewydolnością wątroby Ze względu na brak danych klinicznych nie ustalono zaleceń dotyczących dawkowania leku u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci z niewydolnością serca Należy unikać nadmiernego nawadniania pacjentów, u których istnieje ryzyko wystąpienia niewydolności serca. Pacjenci ze znaną nadwrażliwością na inne bisfosfoniany Należy zachować ostrożność u pacjentów ze znaną nadwrażliwością na inne bisfosfoniany. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Produkt Bondronat jest zasadniczo wolny od sodu (ang. sodium free).

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje metaboliczne uważa się za mało prawdopodobne, ponieważ kwas ibandronowy nie wpływa hamująco na większość wątrobowych izoenzymów P-450 u ludzi; wykazano również, że nie indukuje wątrobowego układu cytochromu P-450 u szczurów (patrz punkt 5.2). Kwas ibandronowy jest wydalany wyłącznie przez nerki i nie ulega jakiejkolwiek biotransformacji. Zaleca się zachowanie ostrożności podczas równoczesnego stosowania bisfosfonianów i aminoglikozydów, jako że obie grupy substancji mogą powodować przedłużenie zmniejszenia stężenia wapnia w surowicy. Należy także zwrócić uwagę na możliwość równoczesnego występowania hipomagnezemii.

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania kwasu ibandronowego u kobiet w ciąży. W badaniach na szczurach wykazano toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko dla ludzi jest nieznane. Z tego względu produktu Bondronat nie należy stosować u kobiet w ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy kwas ibandronowy jest wydzielany z ludzkim mlekiem. W badaniach na szczurach w okresie laktacji wykazano obecność niskich stężeń kwasu ibandronowego w mleku po podaniu dożylnym. Nie należy stosować produktu Bondronat u kobiet karmiących piersią. Płodność Brak danych dotyczących wpływu kwasu ibandronowego na płodność u ludzi. W badaniach kwasu ibandronowego podawanego doustnie, dotyczących rozrodczości szczurów wykazano zmniejszenie płodności. Badania dotyczące płodności szczurów z kwasem ibandronowym podawanym dożylnie wykazały zmniejszenie płodności po stosowaniu dużych dawek produktu (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Na podstawie profilu farmakodynamicznego i farmakokinetycznych i zgłaszanych działań niepożądanych, należy się spodziewać, że produkt Bondronat nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najcięższymi zgłaszanymi działanimi niepożądanymi są: reakcja anafilaktyczna/wstrząs, nietypowe złamania kości udowej, martwica kości szczęki i (lub) żuchwy i zapalenie oka (patrz część „Opis wybranych reakcji niepożądanych” oraz punkt 4.4). Leczenie hiperkalcemii wywołanej przez nowotwór najczęściej jest związane ze wzrostem temperatury ciała. Rzadziej zgłaszany jest spadek stężenia wapnia w surowicy poniżej normy (hipokalcemia). W większości przypadków nie jest wymagane specyficzne leczenie i objawy ustępują po kilku godzinach/dniach. W zapobieganiu zdarzeniom kostnym u pacjentów chorych na raka piersi z przerzutami do kości, leczenie najczęściej jest związane z osłabieniem następującym po wzroście temperatury ciała i bólu głowy.

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg

Działania niepożądane

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Tabela 1 zawiera listę działań niepożądanych produktu z podstawowych badaniach III fazy (leczenie hiperkalcemii wywołanej nowotworem: 311 pacjentów leczonych produktem Bondronat 2 mg lub 4 mg; Zapobieganie zdarzeniom kostnym u pacjentów chorych na raka piersi z przerzutami do kości: 152 pacjentów leczonych produktem Bondronat 6 mg), oraz z doświadczeń po wprowadzeniu do obrotu. Działania niepożądane zostały wymienione poniżej z zastosowaniem klasyfikacji układów i narządów MedDRA i zróżnicowane pod kątem częstości. Częstość zdefiniowano następująco: bardzo często (>1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100) rzadko (≥1/10 000 do <1/1000) bardzo rzadko ( <1/10 000) nieznana (częstość, której nie można określić na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania reakcje niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg

Działania niepożądane

Tabela 1 Zdarzenia niepożądane zgłaszane dla dożylnego podania produktu Bondronat

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg

Działania niepożądane

Rodzaj układu lub narząd	Często	Niezbyt często	Rzadko	Bardzo rzadko	Częstość nieznana
Zakażenia i zakażenia pasożytnicze	Zakażenia	Zapalenie pęcherza, zapalenie pochwy, zakażeniadrożdżakowe jamy ustnej
Nowotworyłagodne i złośliwe i niespecyficzne		Łagodnynowotwór skóry
Zaburzenia krwi i układu chłonnego		Niedokrwistość, nieprawidłowyskład krwi
Zaburzenia układuimmunologicznego				Nadwrażliwość†, skurcz oskrzeli†, obrzęk naczynioruchowy†, reakcja anafilaktyczna/wstrząs†**	Zaostrzenie astmy†
Zaburzenia endokrynologiczne	Zaburzenia przytarczyc
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Hipokalcemia**	Hipofosfatemia
Zaburzenia psychiczne		Zaburzenie snu, lęk, chwiejnośćuczuciowa
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy, zawroty głowy, zaburzenia smaku	Zaburzenia naczyń mózgowych, uszkodzenie korzenia nerwowego, niepamięć, migrena, neuralgia, wzmożone napięcie mięśni, przeczulica, parestezja okołoustna, omamywęchowe.
Zaburzenia oka	Zaćma		Zapalenie oczu†**
Zaburzenia ucha i błędnika		Głuchota

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg

Działania niepożądane

Rodzaj układu lub narząd	Często	Niezbyt często	Rzadko	Bardzo rzadko	Częstość nieznana
Zaburzenia serca	Blok odnogi pęczka przedsionkowo- komorowego	Niedokrwienie mięśnia sercowego, zaburzenia sercowo- naczyniowe,kołatanie serca
Zaburzenia oddechowe, klatki piersiowej i śródpiersia	Zapalenie gardła	Obrzęk płuc, świst oddechowy
Zaburzenia żołądka i jelit	Biegunka, wymioty, dyspepsja, ból żołądkowo- jelitowy, zaburzenia ze strony zębów	Zapalenie żołądka i jelit, zapalenie żołądka, owrzodzenie jamy ustnej, dysfagia, zapalenieczerwieni warg
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych		Kamica żółciowa
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Zaburzenia skóry, wybroczyny	Wysypka, łysienie		Zespół Stevensa- Johnsona†, rumień wielopostaciowy†,pęcherzowe zapalenie skóry†
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe itkanki łącznej	Zapalenie kostno-stawowe, bóle mięśniowe, bóle stawów, zaburzenia stawów		Nietypowe złamania podkrętarzowe i trzonu kości udowej†	Martwica kości szczęki i (lub) żuchwy†** Martwica kości przewodu słuchowego zewnętrznego (działanie niepożądane związane ze stosowaniem leków z grupybisfosfonianów)†	Nietypowe złamania kości długich innych niż kość udowa
Zaburzenia nerek i dróg moczowych		Zatrzymanie moczu, torbiel nerkowa
Zaburzenia układurozrodczego i piersi		Ból w miednicy
Zdarzenia ogólne i stany w miejscu podania	Gorączka, objawy grypopodobne**, obrzęki obwodowe,osłabienie,	Obniżona temperatura ciała

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg

Działania niepożądane

Rodzaj układu lub narząd	Często	Niezbyt często	Rzadko	Bardzo rzadko	Częstość nieznana
	pragnienie
Badania	Zwiększona aktywność gamma- glutamylotrans- peptydazy, zwiększone stężeniekreatyniny	Zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi, zmniejszenie masy ciała
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach		Uraz, ból w miejscu podania

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg

Działania niepożądane

**Więcej informacji patrz poniżej † Zidentyfikowano po wprowadzeniu do obrotu. Opis wybranych reakcji niepożądanych Hipokalcemia Zmniejszonemu wydalaniu wapnia przez nerki często towarzyszy zmniejszenie stężenia fosforanów w surowicy, niewymagające postępowania leczniczego. Stężenie wapnia w surowicy może obniżyć się do wartości poniżej dolnej granicy zakresu wartości prawidłowych. Objawy grypopodobne Obserwowano objawy grypopodobne takie jak goraczka, dreszcze, bóle kości i (lub) bóle mięśni. W większości przypadków nie wymagały one swoistego leczenia i ustępowały po kilku godzinach/dniach. Martwica kości szczęki i (lub) żuchwy Raportowano przypadki martwicy kości szczęki i (lub) żuchwy, przede wszystkim u pacjentów z rozpoznaniem choroby nowotworowej, leczonych produktami hamującymi proces resorpcji kości, takimi jak kwas ibandronowy (patrz punkt 4.4.). Przypadki ONJ zgłaszano po wprowadzeniu na rynek kwasu ibandronowego.

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg

Działania niepożądane

Nietypowe złamania podkrętarzowe i trzonu kości udowej Pomimo że patofizjologia jest niepewna, dowody pochodzące z badań epidemiologicznych sugerują zwiększone ryzyko nietypowych złamań podkrętarzowych i złamań trzonu kości udowej podczas długotrwale stosowanej terapii bisfosfonianami w leczeniu osteoporozy pomenopauzalnej, zwłaszcza po upływie trzech do pięciu lat stosowania. Ryzyko bezwzględne nietypowych złamań podkrętarzowych i trzonu kości długiej (działanie niepożądane bisfosfonianów) pozostaje bardzo niskie. Zapalenie oka Zdarzenia takie jak zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie nadtwardówki i twardówki były raportowane po stosowaniu kwasu ibandronowego. W niektórych przypadkach zdarzenia te nie ustępują do czasu zakończenia leczenia. kwasem ibandronowym. Reakcja anafilaktyczna/wstrząs Odnotowano przypadki reakcji anafilaktycznej/wstrząsu, w tym przypadki śmiertelne w grupie pacjentów leczonych kwasem ibandronowym podawanym dożylnie.

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Jak dotąd brak doświadczeń związanych z ostrym zatruciem produktem Bondronat w postaci koncentratu do sporządzania roztworów do infuzji. Ponieważ w badaniach przedklinicznych z zastosowaniem dużych dawek wykazano, że nerki i wątroba są narządami szczególnie narażonymi na działanie toksyczne leku, należy monitorować czynność nerek i wątroby. Jeśli wystąpi istotna klinicznie hipokalcemia, należy ją skorygować podając dożylnie glukonian wapnia.

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Produkty lecznicze stosowane w leczeniu chor ó b kości, bisfosfoniany, kod ATC: M05BA06 Kwas ibandronowy należy do bisfosfonianów, grupy związków, które swoiście oddziałują na kość. Ich wybiórcze działanie na tkankę kostną wynika z dużego powinowactwa bisfosfonianów do składników mineralnych kości. Działanie bisfosfonianów polega na hamowaniu aktywności osteoklastów; chociaż dokładny mechanizm ich działania jest nadal niewyjaśniony. W warunkach in vivo kwas ibandronowy przeciwdziała niszczeniu kości wywołanemu doświadczalnie przez zahamowanie czynności gonad, retinoidy, guzy lub wyciągi z guza. Hamowanie endogennej resorpcji kości zostało także udokumentowane w badaniach kinetycznych, w których zastosowano 45 Ca oraz w badaniach nad uwalnianiem znakowanej radioaktywnie tetracykliny wbudowanej uprzednio do kośćca.

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W dawkach znacznie większych niż farmakologicznie skuteczne kwas ibandronowy nie miał wpływu na mineralizację kości. Resorpcja kości spowodowana chorobą nowotworową charakteryzuje się nasiloną resorpcją kości, która nie jest zrównoważona odpowiednim kościotworzeniem. Kwas ibandronowy selektywnie hamuje aktywność osteoklastów, zmniejszając resorpcję kości i tym samym zmniejszając powikłania kostne choroby nowotworowej. Badania kliniczne dotyczące leczenia hiperkalcemii spowodowanej chorobą nowotworową W badaniach klinicznych dotyczących hiperkalcemii towarzyszącej chorobie nowotworowej wykazano, że hamujące działanie kwasu ibandronowego na osteolizę spowodowaną chorobą nowotworową, a szczególnie na wywołaną przez nowotwór hiperkalcemię, charakteryzuje się zmniejszeniem stężenia wapnia w surowicy oraz wydalania wapnia w moczu.

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W zakresie zalecanych dawek terapeutycznych, w badaniach klinicznych dotyczących chorych, u których wyjściowe skorygowane o albuminy stężenie wapnia w surowicy wynosiło ≥ 3,0 mmol/l, po odpowiednim nawodnieniu, obserwowano następujące odsetki odpowiedzi z odnośnymi przedziałami ufności.

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dawka kwasu ibandronowego	% pacjentów z odpowiedzią	90% przedziału ufności
2 mg	54	44-63
4 mg	76	62-86
6 mg	78	64-88

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W tej grupie pacjentów po zastosowaniu powyższych dawek, mediana czasu do uzyskania normalizacji stężenia wapnia w surowicy wynosiła 4 do 7 dni. Mediana czasu do wystąpienia nawrotu (ponowne zwiększenie skorygowanego o albuminy stężenia wapnia w surowicy powyżej 3,0 mmol/l) wynosiła od 18 do 26 dni. Badania kliniczne dotyczące zapobiegania zdarzeniom kostnym u chorych na raka piersi z przerzutami do kości W badaniach klinicznych dotyczących chorych na raka piersi z przerzutami do kości wykazano, że istnieje zależny od dawki hamujący wpływ na osteolizę kości, wyrażony przez markery resorpcji kości, i zależny od dawki wpływ na występowanie zdarzeń kostnych. Zapobieganie zdarzeniom kostnym u chorych na raka piersi z przerzutami do kości, przez podawanie produktu Bondronat w dawce 6 mg dożylnie, oceniane było w jednym randomizowanym kontrolowanym placebo badaniu klinicznym III fazy, trwającym 96 tygodni.

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Chore na raka piersi z potwierdzonymi radiologiczne przerzutami do kości randomizowano do grupy otrzymującej placebo (158 chorych) lub do grupy otrzymującej produkt Bondronat w dawce 6 mg (154 chore). Wyniki tego badania przedstawiono poniżej. Pierwszorzędowe punkty końcowe dotyczące skuteczności Pierwszorzędowym punktem końcowym w tym badaniu był wskaźnik chorobowości kostnej w okresie czasu (ang. Skeletal Morbidity Period Rate - SMPR). Był to złożony punkt końcowy, na który składały się następujące zdarzenia związane z kośćcem (ang. Skeletal Related Events - SRE) -: - napromienianie kości w celu leczenia złamań/złamań zagrażających - leczenie chirurgiczne złamań kości - złamania kręgów - złamania innych niż kręgi kości W analizie SMPR uwzględniano czynnik czasu i brano pod uwagę, że jedno lub więcej zdarzeń występujących w pojedynczym 12 tygodniowym okresie czasu, mogło być związane ze sobą. Dlatego też, incydenty mnogie były liczone do celów tej analizy tylko raz.

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dane z tego badania wykazały znamienną korzyść ze stosowania produktu Bondronat w dawce 6 mg dożylnie, w porównaniu do placebo, w zmniejszaniu częstości występowania zdarzeń związanych z kośćcem (SRE) mierzonych jako wskaźnik chorobowości kostnej w okresie czasu (SMPR) z uwzględnieniem czynnika czasu (p=0,004). Liczba zdarzeń związanych z kośćcem (SRE) była także znamiennie zmniejszona w grupie otrzymującej produkt Bondronat w dawce 6 mg, i obserwowano 40% redukcję ryzyka wystąpienia zdarzeń związanych z kośćcem (SRE) w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (ryzyko względne 0,6; p = 0,003). Wyniki badania skuteczności leczenia przedstawiono w Tabeli 2. Tabela 2 Skuteczność (chorzy na raka piersi z przerzutami do kości)

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Wszystkie zdarzenia związane z kośćcem (SRE)
Placebo n=158	Bondronat 6 mg n=154	Wartość p
SMPR (na 1 pacjenta rocznie)	1,48	1,19	p=0,004
Liczba zdarzeń (na pacjenta)	3,64	2,65	p=0,025
Ryzyko względne SRE	-	0,60	p=0,003

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Drugorzędowe punkty końcowe dotyczące skuteczności Wykazano znamienną statystycznie poprawę w punktacji skali bólów kostnych w przypadku stosowania produktu Bondronat w dawce 6 mg dożylnie w porównaniu z placebo. Zmniejszenie bólu do mniejszego niż obserwowano przed leczeniem stwierdzano stale, przez cały okres badania i towarzyszyło mu znamienne zmniejszenie stosowania leków przeciwbólowych. Do pogorszenia jakości życia dochodziło znamiennie rzadziej w grupie otrzymującej Bondronat niż w grupie otrzymującej placebo. Tabelaryczne zestawienie wyników oceny drugorzędowych punktów końcowych skuteczności przedstawiono w Tabeli 3. Tabela 3 Drugorzędowe punkty końcowe dotyczące skuteczności (chorzy na raka piersi z przerzutami do kości)

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Placebo n=158	Bondronat 6 mg n=154	Wartość p
Bóle kostne*	0,21	-0,28	p< 0,001
Zużycie leków przeciwbólowych*	0,90	0,51	p=0,083
Jakość życia*	-45,4	-10,3	p=0,004

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

*Średnia zmiana między oceną przed leczeniem, a ostatnią oceną. U chorych leczonych produktem Bondronat obserwowano znaczące obniżenie stężenia markerów resorpcji kostnej w moczu (pirydynolina i deoksypirydynolina), które było znamienne statystycznie w porównaniu do chorych otrzymujących placebo. W badaniu obejmującym 130 pacjentek z rozsianym rakiem piersi, porównywano bezpieczeństwo stosowania produktu Bondronat podawanego we wlewie w ciągu 1 godziny z bezpieczeństwem jego stosowania po podaniu we wlewie w ciągu 15 minut. Nie stwierdzono różnic wartości wskaźników czynności nerek. Ogólna charakterystyka zdarzeń niepożądanych po podaniu kwasu ibandronowego w 15-minutowym wlewie była zgodna ze znaną charakterystyką bezpieczeństwa po stosowaniu dłuższych czasów wlewu. Nie stwierdzono także żadnych zagrożeń związanych ze stosowaniem 15- minutowego czasu wlewu. Nie badano 15-minutowego czasu wlewu u pacjentów z chorobą nowotworową i z klirensem kreatyniny < 50 ml/min.

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież (patrz punkty 4.2 i 5.2). Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Bondronat u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat nie zostały ustalone. Brak dostępnych danych.

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po podaniu w 2 godzinnych wlewach kwasu ibandronowego w dawkach 2 mg, 4 mg i 6 mg, parametry farmakokinetyczne są proporcjonalne do podanej dawki. Dystrybucja Po początkowej ekspozycji ogólnoustrojowej kwas ibandronowy jest szybko wiązany przez kości lub wydzielany do moczu. U ludzi pozorna końcowa objętość dystrybucji wynosi co najmniej 90 l, a ilość dawki docierającej do kości oszacowano na 40-50% dawki krążącej. Wiązanie z białkami w ludzkim osoczu wynosi około 87% przy stężeniach terapeutycznych i z tego względu interakcje z innymi produktami leczniczymi z powodu wzajemnego wypierania są mało prawdopodobne. Metabolizm Brak dowodów na to, że kwas ibandronowy jest metabolizowany u zwierząt lub ludzi. Eliminacja Zakres obserwowanych wyznaczonych okresów półtrwania jest szeroki i zależny od dawki oraz od czułości metody oznaczania, lecz wyznaczony końcowy okres półtrwania zawiera się na ogół w zakresie 10-60 godzin.

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Jednakże, stężenia w osoczu we wczesnym okresie po podaniu obniżają się szybko, osiągając 10% wartości szczytowej w ciągu 3 i 8 godzin, odpowiednio, po podaniu dożylnym lub doustnym. Nie obserwowano gromadzenia leku w organizmie, podczas podawania kwasu ibandronowego dożylnie, raz na 4 tygodnie przez 48 tygodni chorym z przerzutami nowotworowymi do kości. Całkowity klirens kwasu ibandronowego jest niski o średnich wartościach w zakresie 84-160 ml/min. Klirens nerkowy (około 60 ml/min u zdrowych kobiet po menopauzie) stanowi 50-60% klirensu całkowitego i jest związany z klirensem kreatyniny. Uważa się, że różnica pomiędzy klirensem całkowitym a klirensem nerkowym odzwierciedla wychwyt przez kości. Wydaje się, że droga wydalania nerkowego produktu nie obejmuje żadnego ze znanych kwasowych lub zasadowych układów transportowych, biorących udział w eliminacji innych substancji czynnych.

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ponadto kwas ibandronowy nie wpływa hamująco na większość wątrobowych izoenzymów P-450 u ludzi; wykazano również, że nie indukuje wątrobowego układu cytochromu P-450 u szczurów. Farmakokinetyka w specjalnych populacjach chorych Płeć Dostępność biologiczna oraz farmakokinetyka kwasu ibandronowego są podobne u mężczyzn i kobiet. Rasa Brak dowodów na istnienie istotnych klinicznie różnic w działaniu kwasu ibandronowego u rasy azjatyckiej i rasy kaukaskiej. Dostępne są jedynie nieliczne dane dotyczące chorych pochodzenia afrykańskiego. Pacjenci z niewydolnością nerek Całkowity wpływ kwasu ibandronowego na organizm u pacjentów z niewydolnością nerek różnego stopnia, zależy od wartości klirensu kreatyniny (CLcr). U osób z ciężką niewydolnością nerek (średni szacowany CLcr = 21,2 ml/min ) skorygowana względem dawki średnia wartość AUC 0-24h była zwiększona o 110% w porównaniu do zdrowych ochotników.

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W klinicznym badaniu farmakologicznym WP18551 po jednorazowej dożylnej dawce 6 mg (15-minutowy wlew), średnia wartość AUC 0-24 wzrosła o 14% i 86% odpowiednio u pacjentów z łagodną (średni szacunkowy CLcr=68,1 ml/min) i umiarkowaną (średni szacunkowy CLcr=41,2 ml/min) niewydolnością nerek w porównaniu do zdrowych ochotników (średni szacunkowy CLcr=120 ml/min). Nie zaobserwowano wzrostu średniej wartości C max u pacjentów z łagodną niewydolnością nerek, natomiast zaobserwowano jej zwiększenie o 12% u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek. U pacjentów z łagodną niewydolnością nerek (CLcr ≥50 i <80 ml/min) nie jest konieczna modyfikacja dawki. U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (CLcr ≥30 i <50 ml/min) lub ciężką niewydolnością nerek (CLcr <30 ml/min), leczonych w celu prewencji zdarzeń kostnych w przebiegu rozsianego raka piersi zalecane jest dostosowanie dawki (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Chorzy z niewydolnością wątroby (patrz punkt 4.2) Brak danych farmakokinetycznych dotyczących stosowania kwasu ibandronowego u chorych z niewydolnością wątroby. Wątroba nie odgrywa istotnej roli w klirensie kwasu ibandronowego, ponieważ nie jest on metabolizowany, lecz jest usuwany w wyniku wydzielania przez nerki i wychwytu do kości. Z tego względu nie jest konieczne dostosowywanie dawek u chorych z niewydolnością wątroby. Co więcej, jako że wiązanie kwasu ibandronowego z białkami wynosi 87% przy stężeniach terapeutycznych, jest mało prawdopodobne, aby hipoproteinemia w ciężkich chorobach wątroby prowadziła do znamiennego klinicznie zwiększenia stężenia wolnego leku w osoczu. Chorzy w podeszłym wieku (patrz punkt 4.2) W analizie wielowariantowej nie wykazano, aby wiek był niezależnym czynnikiem wpływającym na którykolwiek z badanych parametrów farmakokinetycznych.

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Jako że czynność nerek pogarsza się wraz z wiekiem, jest to jedyny czynnik, który powinien być brany pod uwagę (patrz punkt dotyczący niewydolności nerek). Dzieci i młodzież (patrz punkty 4.2 i 5.1) Brak danych dotyczących stosowania produktu Bondronat u chorych w wieku poniżej 18 lat.

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Działania w badaniach nieklinicznych obserwowano jedynie po dawkach większych niż maksymalne dawki stosowane u ludzi w stopniu wystarczającym, by uznać, że powinno mieć to niewielkie znaczenie w zastosowaniach klinicznych. Tak jak w przypadku innych bisfosfonianów, ustalono, że nerki są podstawowym narządem narażonym na ogólnoustrojowe toksyczne działanie leku. Mutagenność/potencjalne działanie rakotwórcze: Nie obserwowano oznak potencjalnego działania rakotwórczego. Badania genotoksyczności nie dostarczyły dowodów na wpływ kwasu ibandronowego na aktywność genetyczną. Toksyczny wpływ na reprodukcję: Nie obserwowano dowodów na bezpośrednią toksyczność u płodu lub efektów teratogennych kwasu ibandronowego u szczurów i królików, którym podawano lek dożylnie.

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach dotyczących reprodukcji szczurów z zastosowaniem podawanego doustnie kwasu ibandronowego w dawce 1 mg/kg/dobę i większej, stwierdzono wpływ na płodność w postaci zwiększonej liczby utrat zarodka przed zagnieżdżeniem w macicy. W badaniach dotyczących reprodukcji szczurów z zastosowaniem kwasu ibandronowego podawanego dożylnie stwierdzono zmniejszoną liczbę plemników przy stosowaniu dawki 0,3 i 1 mg/kg/dobę oraz zmniejszoną płodność po dawce 1 mg/kg/dobę u samców i 1,2 mg/kg/dobę u samic. Działania niepożądane kwasu ibandronowego w badaniach dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję u szczurów były zgodne z oczekiwanymi dla tej klasy produktów leczniczych (bisfosfonianów). Należały do nich zmniejszona liczba miejsc zagnieżdżenia, zaburzenia w przebiegu naturalnego porodu (dystocja), zwiększenie liczby zaburzeń rozwojowych narządów trzewnych (zespół miedniczkowo-moczowodowy) oraz nieprawidłowości dotyczące zębów u potomstwa F1 szczurów.

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu chlorek Kwas octowy (99%) Sodu octan Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne W celu uniknięcia potencjalnych niezgodności produkt Bondronat w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji należy rozcieńczać wyłącznie izotonicznym roztworem chlorku sodowego lub 5% roztworem glukozy. Nie należy mieszać produktu Bondronat z roztworami zawierającymi wapń. 6.3 Okres ważności 5 lat Po rekonstytucji: 24 godziny. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Ten produkt leczniczy nie wymaga żadnych specjalnych warunków przechowywania przed rekonstytucją. Po rekonstytucji: Przechowywać w temperaturze 2˚C – 8˚C (w lodówce). Z mikrobiologicznego punktu widzenia, produkt należy zużyć natychmiast. Jeśli nie zostanie użyty natychmiast, za ustalenie czasu i warunków przechowywania przed użyciem odpowiedzialna jest osoba podająca lek, i nie powinny być one dłuższe niż 24 godziny w temperaturze 2˚C – 8˚C, chyba że odtworzenie roztworu miało miejsce w aseptycznych kontrolowanych i walidowanych warunkach.

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2 mg

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Bondronat dostarczany jest w opakowaniach zawierających 1fiolkę (fiolka 2 ml ze szkła typu I z korkiem z gumy bromobutylowej). 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Należy zmninimalizować wprowadzanie produktów leczniczych do środowiska.

CHPL leku Bondronat, tabletki powlekane, 50 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Bondronat 50 mg tabletki powlekane. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 50 mg kwasu ibandronowego (w postaci jednowodnej soli jednosodowej). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Zawiera 88,1 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletki powlekane. Tabletki powlekane, koloru białego do białawego, o podłużnym kształcie, z wytłoczonym „L2” po jednej stronie i „IT” po drugiej stronie.

CHPL leku Bondronat, tabletki powlekane, 50 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Bondronat jest wskazany u dorosłych do zapobiegania zdarzeniom kostnym (złamania patologiczne, powikłania kostne wymagające napromieniania lub leczenia chirurgicznego) u chorych na raka piersi z przerzutami do kości.

CHPL leku Bondronat, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Terapia produktem Bondronat powinna być rozpoczynana wyłącznie przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu raka. Dawkowanie. Zalecaną dawką jest 1 tabletka powlekana 50 mg na dobę. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci z niewydolnością wątroby Nie jest wymagana modyfikacja dawkowania (patrz punkt 5.2). Pacjenci z niewydolnością nerek U pacjentów z łagodną niewydolnością nerek (CLcr ≥50 i <80 ml/min) nie jest wymagane dostosowanie dawki. U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (CLcr ≥30 i <50 ml/min) zalecane jest dostosowanie dawki do jednej powlekanej tabletki zawierającej 50 mg stosowanej co dwa dni. U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (CLcr <30 ml/min) rekomendowaną dawką jest jedna tabletka powlekana 50 mg podawana raz w tygodniu. Patrz: instrukcje dawkowania powyżej. Pacjenci w podeszłym wieku (> 65 lat) Nie ma konieczności modyfikacji dawki (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Bondronat, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Bondronat u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. (patrz punkt 5.1 i 5.2) Sposób podawania Do stosowania doustnego. Produkt Bondronat w postaci tabletek należy przyjmować po całonocnym okresie niejedzenia (co najmniej 6 godzin) i przed przyjęciem pierwszego posiłku lub napoju w ciągu dnia. Analogicznie, należy unikać przyjmowania lekarstw i preparatów uzupełniających niedobory (włącznie z wapniem) przed przyjęciem produktu Bondronat w tabletkach. Po przyjęciu tabletki należy powstrzymać się od jedzenia przez co najmniej 30 minut. W trakcie leczenia produktem Bondronat można zawsze pić wodę (patrz punkt 4.5). Nie należy używać wody o wysokiej zawartości wapnia. Jeśli istnieje obawa, że w wodzie z kranu jest wysoki poziom wapnia (tzw. twarda woda), zaleca się stosować wodę o niskiej zawartości soli mineralnych.

CHPL leku Bondronat, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

- Tabletki należy połykać w całości popijając pełną szklanką wody (180 do 240 ml), kiedy pacjent stoi lub siedzi w pozycji spionizowanej. - Po przyjęciu produktu Bondronat pacjenci nie powinni się kłaść przez 60 minut. - Pacjenci nie powinni żuć, ssać ani rozgniatać tabletek, ponieważ produkt może powodować owrzodzenia błony śluzowej jamy ustnej lub gardła. - Jedynym napojem, z którym można przyjmować produkt Bondronat jest woda.

CHPL leku Bondronat, tabletki powlekane, 50 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania - Nadwrażliwość na kwas ibandronowy lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 - Hipokalcemia - Nieprawidłowość w obrębie przełyku, prowadząca do opóźnienia jego opróżniania, taka jak zwężenie lub skurcz dolnej części przełyku - Niezdolność do utrzymania pozycji stojącej lub siedzącej przez co najmniej 60 minut

CHPL leku Bondronat, tabletki powlekane, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Pacjenci z zaburzeniami metabolizmu kostnego i mineralnego Przed rozpoczęciem leczenia produktem Bondronat należy podjąć skuteczne leczenie hipokalcemii oraz innych zaburzeń metabolizmu kostnego i mineralnego. U wszystkich pacjentów ważne jest przyjmowanie odpowiednich ilości wapnia i witaminy D. W przypadku niedoborów w diecie, zaleca się stosowanie suplementów wapnia i (lub) witaminy D. Podrażnienie przewodu pokarmowego Doustne podawanie bisfosfonianów może powodować lokalne podrażnienie błony śluzowej górnego odcinka przewodu pokarmowego. Z powodu możliwości działania drażniącego i potencjalnego pogorszenia choroby podstawowej, Bondronat powinien być stosowany z ostrożnością u pacjentów z czynną chorobą górnego odcinka przewodu pokarmowego (np. przełyk Barreta, dysfagia, inne choroby przełyku, zapalenie błony śluzowej żołądka, dwunastnicy lub owrzodzenie).

CHPL leku Bondronat, tabletki powlekane, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów otrzymujących doustnie leczenie bisfosfonianami zgłaszano działania niepożądane takie jak zapalenie błony śluzowej przełyku, owrzodzenie przełyku i nadżerki przełyku, w niektórych przypadkach ciężkie, wymagające hospitalizacji, rzadko z krwawieniem lub z następowym zwężeniem przełyku lub perforacją. Ryzyko wystąpienia ciężkich działań niepożądanych ze strony przełyku w stopniu ostrym było większe u pacjentów, którzy nie stosowali się do instrukcji przyjmowania leku i (lub) którzy kontynuowali przyjmowanie doustnych bisfosfonianów po pojawieniu się objawów wskazujących na podrażnienie przełyku. Pacjenci powinni przywiązywać szczególną uwagę do przestrzegania instrukcji przyjmowania leku (patrz punkt 4.2). Lekarze powinni zwracać szczególną uwagę na jakiekolwiek objawy świadczące o możliwości reakcji ze strony przełyku i poinstruować pacjentów, by przerwali stosowanie produktu Bondronat i zgłosili się w celu uzyskania pomocy medycznej, jeśli rozwinie się dysfagia, biegunka, ból zamostkowy lub wystąpi zgaga lub jej nasilenie.

CHPL leku Bondronat, tabletki powlekane, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Podczas gdy w klinicznych badaniach kontrolowanych nie obserwowano większego ryzyka, po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano wystąpienia owrzodzenia żołądka i przełyku po stosowaniu doustnych bisfosfonianów. Kwas acetylosalicylowy i niesteroidowe leki przeciwzapalne Ponieważ stosowanie kwasu acetylosalicylowego, niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) i bisfosfonianów związane jest z podrażnieniem przewodu pokarmowego, należy zachować ostrożność podczas równoczesnego ich stosowania. Martwica kości szczęki i (lub) żuchwy Po wprowadzeniu do obrotu, u pacjentów otrzymujących produkt Bondronat ze wskazań onkologicznych raportowano bardzo rzadkie przypadki martwicy kości szczęki i (lub) żuchwy (ang. osteonecrosis of the jaw, ONJ) (patrz punkt 4.8). Należy odroczyć rozpoczęcie leczenia lub rozpoczęcie nowego cyklu leczenia u pacjentów z niewyleczonymi, otwartymi zmianami tkanek miękkich w jamie ustnej.

CHPL leku Bondronat, tabletki powlekane, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z czynnikiem ryzyka, przed rozpoczęciem leczenia produktem Bondronat zaleca się przeprowadzenie badania stomatologicznego i stomatologicznego leczenia zapobiegawczego oraz indywidualnej oceny korzyści i ryzyka. Dokonując oceny ryzyka wystąpienia ONJ u pacjenta powinny zostać uwzględnione następujące czynniki ryzyka: - siła działania produktu leczniczego, który hamuje resorpcję kości (większe ryzyko występuje po zastosowaniu leków o dużej sile działania), droga podania (większe ryzyko w przypadku podania pozajelitowego) oraz skumulowana dawka leków stosowanych w terapii antyresorpcyjnej - rozpoznanie choroby nowotworowej, choroby współistniejące (np. niedokrwistość, zaburzenia krzepnięcia, zakażenie), palenie tytoniu - jednocześnie stosowane leki: kortykosteroidy, chemioterapia, inhibitory angiogenezy, radioterapia głowy i szyi - nieodpowiednia higiena jamy ustnej, choroba przyzębia, niewłaściwie dopasowane protezy dentystyczne, choroby zębów w przeszłości, inwazyjne zabiegi stomatologiczne, np.

CHPL leku Bondronat, tabletki powlekane, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

ekstrakcje zębów Należy zachęcać wszystkich pacjentów do należytego dbania o higienę jamy ustnej, rutynowych kontrolnych badań stomatologicznych i natychmiastowego zgłaszania wszelkich objawów w obrębie jamy ustnej, takich jak ruchomość zębów, ból lub obrzęk, lub niegojące się owrzodzenia lub obecność wydzieliny podczas leczenia produktem leczniczym Bondronat. W czasie leczenia inwazyjne zabiegi stomatologiczne należy wykonywać jedynie po starannym rozważeniu wskazań i unikać ich przeprowadzania w terminie bliskim podania leku Bondronat. Plan postępowania z pacjentami, u których wystąpi martwica kości szczęki i (lub) żuchwy, powinien zostać ustalony w ścisłej współpracy pomiędzy lekarzem prowadzącym a stomatologiem lub chirurgiem szczękowym posiadającym doświadczenie w leczeniu ONJ. Należy rozważyć czasowe przerwanie stosowania produktu leczniczego Bondronat, aż do ustąpienia ONJ oraz zminimalizować czynniki ryzyka OJN, o ile jest to możliwe.

CHPL leku Bondronat, tabletki powlekane, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Martwica kości przewodu słuchowego zewnętrznego Podczas stosowania bisfosfonianów notowano martwicę kości przewodu słuchowego zewnętrznego, głównie związaną z długotrwałym leczeniem. Możliwe czynniki ryzyka martwicy kości przewodu słuchowego zewnętrznego obejmują stosowanie steroidów i chemioterapii i (lub) czynniki ryzyka miejscowe, takie jak zakażenie lub uraz. Możliwość wystąpienia martwicy kości przewodu słuchowego zewnętrznego należy rozważyć u pacjentów przyjmujących bisfosfoniany, u których występują objawy związane z uchem, w tym przewlekłe zakażenia ucha. Nietypowe złamania kości udowej Zgłaszano przypadki nietypowych złamań podkrętarzowych i trzonu kości udowej u osób stosujących bisfosfoniany, głównie u pacjentów długotrwale leczonych z powodu osteoporozy. Te poprzeczne lub krótkie skośne złamania mogą pojawić się w dowolnym miejscu wzdłuż całej kości udowej - od miejsca zlokalizowanego tuż pod krętarzem mniejszym aż do okolicy nadkłykciowej.

CHPL leku Bondronat, tabletki powlekane, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Do tego typu złamań dochodzi po minimalnym urazie lub bez urazu, a niektórzy pacjenci odczuwają ból uda lub ból w pachwinie. W badaniach obrazowych często na kilka tygodni lub miesięcy przed całkowitym złamaniem kości udowej widoczne są cechy złamań z przeciążenia. Złamania często występują obustronnie, dlatego u leczonych bisfosfonianami pacjentów, u których stwierdzono złamanie trzonu kości udowej, należy zbadać kość udową w drugiej kończynie. Zgłaszano również słabe gojenie się tych złamań. Na podstawie indywidualnej oceny stosunku korzyści do ryzyka u pacjentów, u których podejrzewa się nietypowe złamanie kości udowej, należy rozważyć odstawienie bisfosfonianów do czasu przeprowadzenia oceny. Należy zalecić pacjentom, żeby zgłaszali pojawienie się jakiegokolwiek bólu w obrębie uda, biodra lub pachwiny występującego w trakcie leczenia bisfosfonianami, a każdy pacjent zgłaszający się z takimi objawami powinien być zbadany pod względem obecności niecałkowitego złamania kości udowej (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Bondronat, tabletki powlekane, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Nietypowe złamania innych kości długich W przypadku pacjentów otrzymujących długotrwałe leczenie stwierdzano też nietypowe złamania innych kości długich, takich jak kość łokciowa i piszczelowa. Podobnie jak w przypadku nietypowych złamań kości udowej, do złamań tych dochodzi po minimalnym urazie lub bez doznania urazu, a niektórzy pacjenci odczuwają ból prodromalny przed wystąpieniem pełnego złamania. W przypadku złamania kości łokciowej może to wynikać z powtarzającego się obciążenia związanego z długotrwałym stosowaniem sprzętu wspomagającego chodzenie (patrz punkt 4.8). Czynność nerek W badaniach klinicznych nie wykazano pogorszenia czynności nerek po długotrwałym stosowaniu produktu Bondronat. Niemniej jednak, w zależności od indywidualnej oceny klinicznej pacjenta, u chorych leczonych produktem Bondronat zaleca się monitorowanie czynności nerek, stężenia wapnia, fosforanów i magnezu w surowicy krwi.

CHPL leku Bondronat, tabletki powlekane, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Rzadkie schorzenia dziedziczne Produkt Bondronat w postaci tabletek zawiera laktozę i nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.. Pacjenci ze znaną nadwrażliwością na inne bisfosfoniany Należy zachować ostrożność u pacjentów ze znaną nadwrażliwością na inne bisfosfoniany.

CHPL leku Bondronat, tabletki powlekane, 50 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje produkt leczniczy - pokarm Jest prawdopodobne, że produkty zawierające wapń i inne kationy wielowartościowe (takie jak glin, magnez, żelazo), również mleko i pożywienie, będą współoddziaływać z wchłanianiem produktu Bondronat w postaci tabletek. Z tego względu, przyjmowanie takich produktów, włącznie z pożywieniem, musi zostać odroczone o co najmniej 30 minut po doustnym przyjęciu leku. Jeśli produkt Bondronat w postaci tabletek podawany był 2 godziny po standardowym posiłku, biodostępność była zmniejszona o około 75 %. Z tego względu zaleca się, aby tabletki były przyjmowane po całonocnym okresie niejedzenia (co najmniej 6 godzin), i należy powstrzymać się od przyjmowania posiłków jeszcze przez co najmniej 30 minut po przyjęciu dawki leku (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Bondronat, tabletki powlekane, 50 mg

Interakcje

Interakcje z innymi produktami leczniczymi Interakcje metaboliczne uważa się za mało prawdopodobne, ponieważ kwas ibandronowy nie wpływa hamująco na większość wątrobowych izoenzymów P-450 u ludzi; wykazano również, że nie indukuje wątrobowego układu cytochromu P-450 u szczurów (patrz punkt 5.2). Kwas ibandronowy jest wydalany wyłącznie przez nerki i nie ulega jakiejkolwiek biotransformacji. Antagoniści receptora H 2 lub inne produkty lecznicze, które zwiększają pH soku żołądkowego. U zdrowych ochotników płci męskiej oraz u kobiet po menopauzie podawanie dożylne ranitydyny powodowało zwiększenie biodostępności kwasu ibandronowego o około 20% (jest to w zakresie normalnej zmienności dostępności biologicznej kwasu ibandronowego), prawdopodobnie w wyniku zmniejszenia kwaśności soku żołądkowego. Jednakże, jeśli produkt Bondronat podawany jest z antagonistami H 2 lub z innymi produktami leczniczymi zwiększającymi pH w żołądku, nie jest wymagana modyfikacja dawkowania.

CHPL leku Bondronat, tabletki powlekane, 50 mg

Interakcje

Kwas acetylosalicylowy i niesteroidowe leki przeciwzapalne Ponieważ stosowanie kwasu acetylosalicylowego, niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) i bisfosfonianów związane jest z podrażnieniem przewodu pokarmowego, należy zachować ostrożność podczas równoczesnego ich stosowania (patrz punkt 4.4). Aminoglikozydy Zaleca się zachowanie ostrożności podczas równoczesnego stosowania bisfosfonianów i aminoglikozydów, jako że obie grupy substancji mogą powodować przedłużone obniżenie stężenia wapnia w surowicy. Należy także zwrócić uwagę na możliwość równoczesnego występowania hipomagnezemii.

CHPL leku Bondronat, tabletki powlekane, 50 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania kwasu ibandronowego u kobiet w ciąży. W badaniach na szczurach wykazano toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko dla ludzi jest nieznane. Z tego względu produktu Bondronat nie należy stosować u kobiet w ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy kwas ibandronowy jest wydzielany z ludzkim mlekiem. W badaniach na szczurach w okresie laktacji wykazano obecność niskich stężeń kwasu ibandronowego w mleku po podaniu dożylnym. Nie należy stosować produktu Bondronat u kobiet karmiących piersią. Płodność Brak danych dotyczących wpływu kwasu ibandronowego na płodność u ludzi. W badaniach kwasu ibandronowego podawanego doustnie, dotyczących rozrodczości szczurów wykazano zmniejszenie płodności. Badania dotyczące płodności szczurów z kwasem ibandronowym podawanym dożylnie wykazały zmniejszenie płodności po stosowaniu dużych dawek produktu (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Bondronat, tabletki powlekane, 50 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Na podstawie profilu farmakodynamicznego i farmakokinetycznych i zgłaszanych działań niepożądanych, należy się spodziewać, że produkt Bondronat nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Bondronat, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najcięższymi zgłaszanymi działanimi niepożądanymi są: reakcja anafilaktyczna/wstrząs, nietypowe złamania kości udowej, zapalenie oka, martwica kości szczęki i (lub) żuchwy (patrz część „Opis wybranych reakcji niepożądanych” oraz punkt 4.4). Leczenie było najczęściej związana ze spadkiem stężenia wapnia w surowicy do zakresu poniżej normalnego (hipokalcemia), po którym występowała niestrawność. Lista działań niepożądanych w formie tabelarycznej Tabela 1 zawiera listę działań niepożądanych produktu z 2 podstawowych badań III fazy (Zapobieganie zdarzeniom kostnym u pacjentów chorych na raka piersi z przerzutami do kości: 286 pacjentów leczonych produktem Bondronat 50 mg podawanym doustnie), oraz z doświadczeń po wprowadzeniu do obrotu. Działania niepożądane zostały wymienione poniżej z zastosowaniem klasyfikacji układów i narządów MedDRA i zróżnicowane pod kątem częstości.

CHPL leku Bondronat, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

Częstość zdefiniowano następująco: bardzo często (>1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100) rzadko (≥1/10 000 do <1/1000) bardzo rzadko ( <1/10 000) nieznana (częstość, której nie można określić na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 1 Reakcje niepożądane zgłaszane dla doustnego podania produktu Bondronat

CHPL leku Bondronat, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

Rodzaj układu lub narząd	Często	Niezbyt często	Rzadko	Bardzo rzadko	Częstość nieznana
Zaburzenia krwi i układu chłonnego		Niedokrwistość
Zaburzenia układuimmunologicznego				Nadwrażliwość†, skurcz oskrzeli†, obrzęk naczynioruchowy†, reakcjaanafilaktyczna/ wstrząs†**	Zaostrzenie astmy†
Zaburzenia metabolizmu iodżywiania	Hipokalcemia**
Zaburzenia układu nerwowego		Parestezja, zaburzenia smaku
Zaburzenia oka			Zapalenieoczu†**
Zaburzenia żołądka i jelit	Zapalenie przełyku, ból brzucha, niestrawność, nudności	Krwawienia, owrzodzenia dwunastnicy, zapalenie żołądka, zaburzenia połykania, suchość wustach
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej		Świąd		Zespół Stevensa- Johnsona†, rumień wielopostaciowy†,

CHPL leku Bondronat, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

Rodzaj układu lub narząd	Często	Niezbyt często	Rzadko	Bardzo rzadko	Częstość nieznana
				pęcherzowezapalenie skóry†
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe itkanki łącznej			Nietypowe złamania podkrętarzowe i trzonu kości udowej†	Martwica kości szczęki i (lub) żuchwy†** Martwica kości przewodu słuchowego zewnętrznego (działanie niepożądane związane ze stosowaniem leków z grupy bisfosfonianów)†	Nietypowe złamania kości długich innych niż kość udowa
Zaburzenia nerek i układumoczowego		Azotemia (mocznica)
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Astenia	Ból w klatce piersiowej, objawy grypopodobne, złe samopoczucie,ból
Badania		Podwyższone stężenie hormonów przytarczyc we krwi

CHPL leku Bondronat, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

**Więcej informacji patrz poniżej † Zidentyfikowano w po wprowadzeniu do obrotu. Opis wybranych działań niepożądanych Hipokalcemia Zmniejszonemu wydalaniu wapnia przez nerki często towarzyszy zmniejszenie stężenia fosforanów w surowicy, nie wymagające postępowania leczniczego. Stężenie wapnia w surowicy może obniżyć się do wartości poniżej dolnej granicy zakresu wartości prawidłowych. Martwica kości szczęki i (lub) żuchwy Raportowano przypadki martwicy kości szczęki i (lub) żuchwy, przede wszystkim u pacjentów z rozpoznaniem choroby nowotworowej, leczonych produktami hamującymi proces resorpcji kości, takimi jak kwas ibandronowy (patrz punkt 4.4.). Przypadki ONJ zgłaszano po wprowadzeniu na rynek kwasu ibandronowego. Nietypowe złamania podkrętarzowe i trzonu kości udowej Pomimo że patofizjologia jest niepewna, dowody pochodzące z badań epidemiologicznych sugerują zwiększone ryzyko nietypowych złamań podkrętarzowych i złamań trzonu kości udowej podczas długotrwale stosowanej terapii bisfosfonianami w leczeniu osteoporozy pomenopauzalnej, zwłaszcza po upływie trzech do pięciu lat stosowania.

CHPL leku Bondronat, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

Ryzyko bezwzględne nietypowych złamań podkrętarzowych i trzonu kości długiej (działanie niepożądane bisfosfonianów) pozostaje bardzo niskie. Zapalenie oka Zdarzenia takie jak zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie nadtwardówki i twardówki były raportowane po stosowaniu kwasu ibandronowego. W niektórych przypadkach zdarzenia te nie ustępują do czasu zakończenia leczenia kwasem ibandronowym. Reakcja anafilaktyczna/wstrząs Odnotowano przypadki reakcji anafilaktycznej/wstrząsu, w tym przypadki śmiertelne w grupie pacjentów leczonych kwasem ibandronowym podawanym dożylnie. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Bondronat, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Bondronat, tabletki powlekane, 50 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Brak specyficznych informacji dotyczących leczenia przedawkowania produktu Bondronat. Jednakże, przedawkowanie doustnej postaci leku może spowodować wystąpienie objawów z górnego odcinka przewodu pokarmowego, takich jak podrażnienie żołądka, zgaga, zapalenie przełyku, zapalenie lub owrzodzenie żołądka. Aby związać produkt Bondronat, należy podawać mleko i preparaty zobojętniające kwas. Mając na uwadze ryzyko podrażnienia przełyku, nie należy wywoływać wymiotów, a chory powinien pozostać w pozycji całkowicie spionizowanej.

CHPL leku Bondronat, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Produkty lecznicze stosowane w leczeniu chorób kości, bisfosfoniany, kod ATC: M05BA06 Kwas ibandronowy należy do bisfosfonianów, grupy związków, które swoiście oddziałują na kość. Ich wybiórcze działanie na tkankę kostną wynika z dużego powinowactwa bisfosfonianów do składników mineralnych kości. Działanie bisfosfonianów polega na hamowaniu aktywności osteoklastów; chociaż dokładny mechanizm ich działania jest nadal niewyjaśniony. W warunkach in vivo kwas ibandronowy przeciwdziała niszczeniu kości wywołanemu doświadczalnie przez zahamowanie czynności gonad, retinoidy, guzy lub wyciągi z guza. Hamowanie endogennej resorpcji kości zostało także udokumentowane w badaniach kinetycznych, w których zastosowano 45 Ca oraz w badaniach nad uwalnianiem znakowanej radioaktywnie tetracykliny wbudowanej uprzednio do kośćca.

CHPL leku Bondronat, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W dawkach znacznie większych niż farmakologicznie skuteczne kwas ibandronowy nie miał wpływu na mineralizację kości. Resorpcja kości spowodowana chorobą nowotworową charakteryzuje się nasiloną resorpcją kości, która nie jest zrównoważona odpowiednim kościotworzeniem. Kwas ibandronowy selektywnie hamuje aktywność osteoklastów, zmniejszając resorpcję kości i tym samym zmniejszając powikłania kostne choroby nowotworowej. W badaniach klinicznych dotyczących chorych na raka piersi z przerzutami do kości wykazano, że istnieje zależny od dawki hamujący wpływ na osteolizę kości, wyrażony przez markery resorpcji kości, i zależny od dawki wpływ na występowanie zdarzeń kostnych. Zapobieganie zdarzeniom kostnym u chorych na raka piersi z przerzutami do kości przez podawanie produktu Bondronat w postaci tabletek w dawce 50 mg, oceniane było w dwóch randomizowanych kontrolowanych placebo badaniach klinicznych III fazy, trwających 96 tygodni.

CHPL leku Bondronat, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Chore na raka piersi z potwierdzonymi radiologiczne przerzutami do kości randomizowano do grup otrzymujących placebo (277 chorych) lub do grup otrzymujących produkt Bondronat w dawce 50 mg (287 chore). Wyniki tych badań przedstawiono poniżej. Pierwszorzędowe punkty końcowe dotyczące skuteczności Pierwszorzędowym punktem końcowym w tych badaniach był wskaźnik chorobowości kostnej w okresie czasu (ang. Skeletal Morbidity Period Rate - SMPR). Był to złożony punkt końcowy, na który składały się następujące zdarzenia związane z kośćcem (ang. Skeletal Related Events - SRE): - napromienianie kości w celu leczenia złamań/złamań zagrażających - leczenie chirurgiczne złamań kości - złamania kręgów - złamania innych niż kręgi kości. W analizie SMPR uwzględniano czynnik czasu i brano pod uwagę, że jedno lub więcej zdarzeń występujących w pojedynczym 12 tygodniowym okresie czasu może być potencjalnie związanych.

CHPL leku Bondronat, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dlatego też, do celów tej analizy zdarzenia mnogie były liczone tylko raz w każdym 12 tygodniowym okresie czasu. Zbiorcze dane z tych badań wykazały znamienną korzyść ze stosowania produktu Bondronat w dawce 50 mg doustnie, w porównaniu do placebo, w zmniejszaniu częstości występowania zdarzeń związanych z kośćcem (SRE) mierzonych jako wskaźnik chorobowości kostnej w okresie czasu (SMPR) (p=0,041). Obserwowano 38% redukcję ryzyka wystąpienia zdarzeń związanych z kośćcem (SRE) w grupie pacjentów leczonych produktem Bondronat w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (ryzyko względne 0,62; p = 0,003). Wyniki badania dotyczące skuteczności leczenia przedstawiono w Tabeli 2. Tabela 2 Skuteczność (chorzy na raka piersi z przerzutami do kości)

CHPL leku Bondronat, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Wszystkie zdarzenia związane z kośćcem (SRE)
Placebo n=277	Bondronat 50 mg n=287	Wartość p
SMPR (na 1 pacjenta rocznie)	1,15	0,99	p=0,041
Ryzyko względne SRE	-	0,62	p=0,003

CHPL leku Bondronat, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Drugorzędowe punkty końcowe dotyczące skuteczności Wykazano znamienną statystycznie poprawę w punktacji skali bólów kostnych w przypadku stosowania produktu Bondronat w dawce 50 mg w porównaniu do placebo. Zmniejszenie bólu do mniejszego niż obserwowano przed leczeniem stwierdzano stale, przez cały okres badania, i towarzyszyło mu znamienne zmniejszenie stosowania leków przeciwbólowych w porównaniu do placebo. Do pogorszenia jakości życia i stanu sprawności ogólnej wg WHO dochodziło znamiennie rzadziej w grupie chorych otrzymujących produkt Bondronat niż w grupie otrzymującej placebo. Stężenia markera resorpcji kostnej CTx (telopeptyd C-końcowy uwolniony z cząsteczki kolagenu typu I) w moczu były znamiennie zmniejszone w grupie chorych otrzymujących produkt Bondronat w porównaniu do placebo. Zmniejszenie stężeń CTx w moczu było znamiennie skorelowane z pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności SMPR Kendal -tau-b (p < 0,001).

CHPL leku Bondronat, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabelaryczne zestawienie wyników oceny drugorzędowych punktów końcowych skuteczności przedstawiono w Tabeli 3. Tabela 3 Drugorzędowe punkty końcowe dotyczące skuteczności (chorzy na raka piersi z przerzutami do kości)

CHPL leku Bondronat, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Placebo n = 277	Bondronat 50 mgn = 287	Wartość p
Bóle kostne*	0,20	-0,10	p = 0,001
Zużycie leków przeciwbólowych*	0,85	0,60	p = 0,019
Jakość życia*	-26,8	-8,3	p = 0,032
Stopień sprawności ogólnej wg WHO*	0,54	0,33	p = 0,008
Stężenie CTx w moczu**	10,95	-77,32	p = 0,001

CHPL leku Bondronat, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

*Średnia zmiana między oceną przed leczeniem a ostatnią oceną. **Mediana zmiany między oceną przed leczeniem a ostatnią oceną Dzieci i młodzież (patrz punkty 4.2 i 5.2). Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Bondronat u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat nie zostały ustalone. Brak dostępnych danych.

CHPL leku Bondronat, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Absorpcja kwasu ibandronowego w górnym odcinku przewodu pokarmowego po podaniu doustnym jest szybka. Maksymalne obserwowane stężenia w osoczu osiągane były w ciągu 0,5 do 2 godzin (mediana 1 godzina) u pacjentów na czczo, a bezwzględna dostępność biologiczna wynosiła około 0,6%. Stopień absorpcji jest zmniejszony, jeśli lek przyjmuje się razem z pożywieniem lub napojami (innymi niż woda). Biodostępność jest zmniejszona o około 90%, jeśli kwas ibandronowy przyjmowany jest ze standardowym śniadaniem w porównaniu z biodostępnością obserwowaną u pacjentów na czczo. Jeśli lek przyjmuje się 30 minut przed posiłkiem, zmniejszenie dostępności biologicznej wynosi około 30%. Nie obserwuje się znaczącego zmniejszenia w biodostępności, jeśli kwas ibandronowy przyjmowany jest na 60 minut przed posiłkiem. Biodostępność jest zmniejszona o około 75%, jeśli produkt Bondronat w postaci tabletek podawany było 2 godziny po standardowym posiłku.

CHPL leku Bondronat, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dlatego też zaleca się, aby tabletki były przyjmowane po całonocnym okresie niejedzenia (minimum 6 godzin), i aby powstrzymywać się od przyjmowania posiłków przez co najmniej 30 minut po przyjęciu dawki leku (patrz punkt 4.2). Dystrybucja Po początkowej ekspozycji ogólnoustrojowej kwas ibandronowy jest szybko wiązany przez kości lub wydzielany do moczu. U ludzi pozorna końcowa objętość dystrybucji wynosi co najmniej 90 l, a ilość dawki docierającej do kości oszacowano na 40-50% dawki krążącej. Wiązanie z białkami w ludzkim osoczu wynosi około 87% przy stężeniach terapeutycznych, i z tego względu interakcje z innymi produktami leczniczymi spowodowane wypieraniem są mało prawdopodobne. Metabolizm Brak dowodów na to, że kwas ibandronowy jest metabolizowany u zwierząt lub ludzi. Eliminacja Wchłonięta frakcja kwasu ibandronowego jest usuwana z krążenia w wyniku absorpcji przez kości (szacowanej na 40-50%), a pozostała część jest eliminowana w postaci nie zmienionej przez nerki.

CHPL leku Bondronat, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Niewchłonięta frakcja kwasu ibandronowego jest eliminowana w postaci nie zmienionej z kałem. Zakres obserwowanych pozornych okresów półtrwania jest szeroki i zależny od dawki oraz od czułości metody oznaczania, lecz końcowy okres półtrwania zawiera się na ogół w zakresie 10-60 godzin. Jednakże, stężenia w osoczu we wczesnym okresie po podaniu obniżają się szybko, osiągając 10% wartości szczytowej w ciągu 3 i 8 godzin, odpowiednio, po podaniu dożylnym lub doustnym. Całkowity klirens kwasu ibandronowego jest niski, o średnich wartościach w zakresie 84-160 ml/min. Klirens nerkowy (około 60 ml/min u zdrowych kobiet po menopauzie) stanowi 50-60% klirensu całkowitego i jest związany z klirensem kreatyniny. Uważa się, że różnica pomiędzy klirensem całkowitym a klirensem nerkowym odzwierciedla wychwyt przez kości.

CHPL leku Bondronat, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wydaje się, że droga wydalania produktu przez nerki nie obejmuje żadnego ze znanych kwasowych lub zasadowych układów transportowych, biorących udział w eliminacji innych substancji czynnych. Ponadto kwas ibandronowy nie wpływa hamująco na większość wątrobowych izoenzymów P-450 u ludzi; wykazano również, że nie indukuje wątrobowego układu cytochromu P-450 u szczurów. Farmakokinetyka w specjalnych populacjach pacjentów Płeć Dostępność biologiczna oraz farmakokinetyka kwasu ibandronowego są podobne u mężczyzn i kobiet. Rasa Brak dowodów na istnienie istotnych klinicznie różnic w działaniu kwasu ibandronowego u rasy azjatyckiej i rasy kaukaskiej. Dostępne są jedynie nieliczne dane dotyczące pacjentów pochodzenia afrykańskiego. Pacjenci z niewydolnością nerek Ekspozycja na kwas ibandronowy u pacjentów z różnym stopniem niewydolności nerek jest związana z klirensem kreatyniny (CLcr).

CHPL leku Bondronat, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U osób z ciężką niewydolnością nerek (CLcr  30 ml/min) otrzymujących doustnie 10 mg kwasu ibandronowego na dobę przez 21 dni obserwowano stężenia leku w osoczu 2-3 razy wyższe niż u osób z prawidłową czynnością nerek (CLcr ≥80 ml/min). Całkowity klirens kwasu ibandronowego był zmniejszony do 44 ml/min u osób z ciężką niewydolnością nerek w porównaniu z 129 ml/min u osób z prawidłową funkcją nerek (CLcr ≥ 50 i < 80 ml/min). Modyfikacja dawki nie jest potrzebna u pacjentów z łagodną niewydolnością nerek. U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (CLcr ≥ 30 i < 50 ml/min) lub ciężką niewydolnością nerek (CLcr <30 ml/min) rekomendowana jest modyfikacja dawki (patrz punkt 4.2). Pacjenci z niewydolnością wątroby (patrz punkt 4.2) Brak danych farmakokinetycznych dotyczących stosowania kwasu ibandronowego u chorych z niewydolnością wątroby.

CHPL leku Bondronat, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wątroba nie odgrywa istotnej roli w klirensie kwasu ibandronowego, ponieważ nie jest on metabolizowany, lecz jest usuwany w wyniku wydzielania przez nerki i wychwyt do kości. Z tego względu nie jest konieczna modyfikacja dawkowania u chorych z niewydolnością wątroby. Co więcej, jako że wiązanie kwasu ibandronowego z białkami wynosi 87% przy stężeniach terapeutycznych, jest mało prawdopodobne, aby hipoproteinemia w ciężkich chorobach wątroby prowadziła do znamiennego klinicznie zwiększenia stężenia wolnego leku w osoczu. Pacjenci w podeszłym wieku (patrz punkt 4.2) W analizie wielowariantowej nie wykazano, aby wiek był niezależnym czynnikiem wpływającym na którykolwiek z badanych parametrów farmakokinetycznych. Jako że czynność nerek pogarsza się wraz z wiekiem, jest to jedyny czynnik, który powinien być brany pod uwagę (patrz punkt dotyczący niewydolności nerek).

CHPL leku Bondronat, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dzieci i młodzież (patrz punkty 4.2 i 5.1) Brak danych dotyczących stosowania produktu Bondronat u pacjentów w wieku poniżej 18 lat.

CHPL leku Bondronat, tabletki powlekane, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Działania w badaniach nieklinicznych obserwowano jedynie po dawkach większych niż maksymalne dawki stosowane u ludzi w stopniu wystarczającym, by uznać, że powinno mieć to niewielkie znaczenie w zastosowaniach klinicznych. Tak jak w przypadku innych bisfosfonianów, z wykazano, że nerki są podstawowym narządem narażonym na ogólnoustrojowe toksyczne działanie leku. Mutagenność/potencjalne działanie rakotwórcze: Nie obserwowano oznak potencjalnego działania rakotwórczego. Badania genotoksyczności nie dostarczyły dowodów na wpływ kwasu ibandronowego na aktywność genetyczną. Toksyczny wpływ na reprodukcję: Nie obserwowano dowodów na bezpośrednią toksyczność dla płodu lub efektów teratogennych kwasu ibandronowego u szczurów i królików, którym podawano lek dożylnie lub doustnie.

CHPL leku Bondronat, tabletki powlekane, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach dotyczących reprodukcji szczurów z zastosowaniem podawanego doustnie kwasu ibandronowego w dawce 1 mg/kg/dobę i większej, stwierdzono wpływ na płodność w postaci zwiększonej liczby utrat zarodka przed zagnieżdżeniem w macicy. W badaniach dotyczących reprodukcji szczurów z zastosowaniem kwasu ibandronowego podawanego dożylnie stwierdzono zmniejszoną liczbę plemników przy stosowaniu dawki 0,3 i 1 mg/kg/dobę oraz zmniejszoną płodność po dawce 1 mg/kg/dobę u samców i 1,2 mg/kg/dobę u samic. Działania niepożądane kwasu ibandronowego w badaniach dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję u szczurów były zgodne z oczekiwanymi dla tej klasy produktów leczniczych (bisfosfonianów). Należały do nich zmniejszona liczba miejsc zagnieżdżenia, zaburzenia w przebiegu naturalnego porodu (dystocja), zwiększenie liczby zaburzeń rozwojowych narządów trzewnych (zespół miedniczkowo-moczowodowy) oraz nieprawidłowości dotyczące zębów u potomstwa F1 u szczurów.

CHPL leku Bondronat, tabletki powlekane, 50 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Laktoza jednowodna Powidon Celuloza mikrokrystaliczna Krospowidon Kwas stearynowy Krzemionka koloidalnabezwodna Powłoka tabletki: Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E171) Talk Makrogol 6000 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 5 lat 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Bondronat w postaci tabletek powlekanych 50 mg dostarczany jest w blistrach (folia aluminiowa) zawierających 7 tabletek, które są w opakowaniach zawierających 28 lub 84 tabletki. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Bondronat, tabletki powlekane, 50 mg

Dane farmaceutyczne

Należy zmninimalizować wprowadzanie produktów leczniczych do środowiska.

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Bondronat 6 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 fiolka z 6 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 6 mg kwasu ibandronowego (w postaci jednowodnej soli sodowej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji. Klarowny, bezbarwny roztwór.

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Bondronat jest wskazany u dorosłych w: - zapobieganiu zdarzeniom kostnym (złamania patologiczne, powikłania kostne wymagające napromieniania lub leczenia chirurgicznego) u chorych na raka piersi z przerzutami do kości - leczeniu hiperkalcemii spowodowanej chorobą nowotworową z przerzutami lub bez

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Pacjenci leczeni produktem leczniczym Bondronat powinni otrzymać ulotkę dla pacjenta oraz kartę przypominającą. Produkt Bondronat powinien być stosowany wyłącznie przez lekarzy posiadających doświadczenie w leczeniu raka. Dawkowanie Zapobieganie zdarzeniom kostnym u chorych na raka piersi z przerzutami do kości Zalecaną dawką w zapobieganiu zdarzeniom kostnym u chorych na raka piersi z przerzutami do kości jest 6 mg podawane dożylnie co 3-4 tygodnie. Dawka powinna zostać podana we wlewie w czasie nie krótszym niż 15 minut. Infuzja wykonana w krótszym czasie (tzn. 15 min) powinna być stosowana u pacjentów z prawidłową czynnością nerek lub umiarkowaną niewydolnością nerek. Braknie ma jest danych opisujących krótkotrwałą infuzję u pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 50 ml/min. Lekarz przepisujący lek powinien sprawdzić informacje dotyczące dawki i sposobu podania w tej grupie pacjentów w punkcie Pacjenci z niewydolnością nerek (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg

Dawkowanie

Leczenie hiperkalcemii spowodowanej chorobą nowotworową Przed rozpoczęciem leczenia produktem Bondronat pacjent powinien zostać odpowiednio nawodniony 0,9% roztworem chlorku sodowego o stężeniu 9 mg/ml (0,9%). Należy wziąć pod uwagę zarówno stopień nasilenia hiperkalcemii, jak i rodzaj nowotworu. U pacjentów z osteolitycznymi przerzutami do kości konieczne jest zazwyczaj stosowanie mniejszych dawek niż u chorych z humoralną postacią hiperkalcemii. U większości pacjentów z nasiloną hiperkalcemią (stężenie wapnia w surowicy skorygowane o stężenie albumin* ≥ 3 mmol/l lub ≥ 12 mg/dl) wystarczającą dawką pojedynczą jest dawka 4 mg. U pacjentów z umiarkowaną hiperkalcemią (skorygowane o stężenie albumin stężenie wapnia w surowicy < 3 mmol/l lub < 12 mg/dl) dawka skuteczna wynosi 2 mg. Największą stosowaną w badaniach klinicznych dawką było 6 mg, lecz zastosowanie takiej dawki nie zwiększa skuteczności leczenia.

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg

Dawkowanie

*Należy zauważyć, że stężenie wapnia w surowicy skorygowane o stężenie albumin obliczane jest w następujący sposób:

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg

Dawkowanie

Stężenie wapnia w surowicy skorygowane o stężenie albumin(mmol/l)	=	Stężenie wapnia w surowicy (mmol/l) – [0,02 x stężenie albumin (g/l)] + 0,8
Lub
Stężenie wapnia w surowicy skorygowane o stężenie albumin (mg/dl)	=	Stężenie wapnia w surowicy (mg/dl) + 0,8 x [4 – stężenie albumin (g/dl)]
Aby stężenie wapnia w surowicy skorygowane o stężenie albumin wyrażone w mmol/l przeliczyć na mg/dl, należy wartość w mmol/l pomnożyć przez 4.

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg

Dawkowanie

W większości przypadków podwyższone stężenie wapnia w surowicy może ulec obniżeniu do wartości prawidłowych w ciągu 7 dni. Mediana czasu do nawrotu hiperkalcemii (ponowne podwyższenie stężenia wapnia w surowicy skorygowanego o stężenie albumin do wartości powyżej 3 mmol/l) po podaniu dawek 2 mg i 4 mg wynosiła 18-19 dni. Po podaniu dawki 6 mg mediana czasu do nawrotu wynosiła 26 dni. U ograniczonej liczby chorych (50 pacjentów) podano drugi wlew produktu z powodu hiperkalcemii. Powtórne leczenie może być rozważane w przypadku nawracającej hiperkalcemii lub w razie niedostatecznej skuteczności dotychczasowego leczenia. Bondronat koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji powinien być podawany we wlewie dożylnym w ciągu 2 godzin. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci z niewydolnością wątroby Nie jest wymagane dostosowywanie dawek leku (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg

Dawkowanie

Pacjenci z niewydolnością nerek U pacjentów z łagodną niewydolnością nerek (CLcr ≥50 i <80 ml/min) nie jest konieczne korygowanie dawki. U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (CLcr ≥30 i <50 ml/min) lub ciężką niewydolnością nerek (CLcr <30 ml/min) leczenie skierowane na prewencję zdarzeń kostnych w przebiegu raka piersi z przerzutami do kości powinno być prowadzone zgodnie z zaleconym poniżej dawkowaniem (patrz punkt 5.2):

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg

Dawkowanie

Klirens kreatyniny (ml/min)	Dawkowanie	Objętość wlewu1 i czas2
50 ≤ CLcr < 80	6 mg (6 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji)	100 ml / 15 minut
30 ≤ CLcr < 50	4 mg (4 ml koncentratu do sporządzaniaroztworu do infuzji)	500 ml / 1 godzinę
< 30	2 mg (2 ml koncentratu do sporządzaniaroztworu do infuzji)	500 ml / 1 godzinę

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg

Dawkowanie

1 0,9% roztwór chlorku sodu lub 5% roztwór glukozy 2. Podawanie co 3 do 4 tygodni Nie badano stosowania 15-minutowego wlewu u pacjentów nowotworowych z CLCr < 50 ml/min. Pacjenci w podeszłym wieku (˃ 65 lat) Nie jest wymagana modyfikacja dawki (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Bondronat u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne (patrz punkt 5.1 i 5.2). Sposób podawania Do podawania dożylnego. Zawartość fiolki jest używana do:  zapobiegania zdarzeniom kostnym – należy dodać do 100 ml izotonicznego roztworu chlorku sodu lub 100 ml 5% roztworu dekstrozy i podawać w ciągu co najmniej 15 minut. Patrz także sekcję powyżej dla pacjentów z niewydolnością nerek  leczenia hiperkalcemii wywołanej przez nowotwór – należy dodać do 500 ml izotonicznego roztworu chlorku sodu lub 500 ml 5% roztworu dekstrozy i podawać w ciągu 2 godzin Do jednorazowego użycia.

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg

Dawkowanie

Należy używać wyłącznie przejrzystego roztworu, bez obecności cząstek. Produkt Bondronat w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji należy podawać we wlewie dożylnym. Należy zawsze upewnić się, że produkt Bondronat w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji nie jest podawany dotętniczo, jak również poza żyłę, ponieważ może to prowadzić do uszkodzenia tkanek.

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania - Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 - Hipokalcemia

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Pacjenci z zaburzeniami metabolizmu kostnego i mineralnego Należy podjąć skuteczne leczenie hipokalcemii oraz innych zaburzeń metabolizmu kostnego i mineralnego przed rozpoczęciem leczenia produktem Bondronat u pacjentów z przerzutami nowotworowymi do kości. U wszystkich pacjentów ważne jest przyjmowanie odpowiednich ilości wapnia i witaminy D. W przypadku niedoborów w diecie zaleca się stosowanie suplementacji wapnia i(lub) witaminy D. Reakcja anafilaktyczna/wstrząs Odnotowano przypadki reakcji anafilaktycznej/wstrząsu, w tym przypadki śmiertelne w grupie pacjentów leczonych kwasem ibandronowym podawanym dożylnie. Odpowiednie wsparcie medyczne i urządzenia monitorujące czynności życiowe powinny być łatwo dostępne, gdy podawany jest produkt Bondronat w postaci iniekcji dożylnych.

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli pojawią się reakcje anafilaktyczne lub inne ciężkie reakcje nadwrażliwości /alergiczne należy niezwłocznie przerwać podawanie produktu Bondronat i rozpocząć odpowiednie leczenie. Martwica kości szczęki i (lub) żuchwy Po wprowadzeniu do obrotu, u pacjentów otrzymujących produkt Bondronat ze wskazań onkologicznych raportowano bardzo rzadkie przypadki martwicy kości szczęki i (lub) żuchwy (ang. osteonecrosis of the jaw, ONJ) (patrz punkt 4.8). Należy odroczyć rozpoczęcie leczenia lub rozpoczęcie nowego cyklu leczenia u pacjentów z niewyleczonymi, otwartymi zmianami tkanek miękkich w jamie ustnej. U pacjentów z czynnikiem ryzyka, przed rozpoczęciem leczenia produktem Bondronat zaleca się przeprowadzenie badania stomatologicznego i stomatologicznego leczenia zapobiegawczego oraz indywidualnej oceny korzyści i ryzyka.

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg

Specjalne środki ostrozności

Dokonując oceny ryzyka wystąpienia ONJ u pacjenta powinny zostać uwzględnione następujące czynniki ryzyka: - siła działania produktu leczniczego, który hamuje resorpcję kości (większe ryzyko występuje po zastosowaniu leków o dużej sile działania), droga podania (większe ryzyko w przypadku podania pozajelitowego) oraz skumulowana dawka leków stosowanych w terapii antyresorpcyjnej - rozpoznanie choroby nowotworowej, choroby współistniejące (np. niedokrwistość, zaburzenia krzepnięcia, zakażenie), palenie tytoniu - jednocześnie stosowane leki: kortykosteroidy, chemioterapia, inhibitory angiogenezy, radioterapia głowy i szyi - nieodpowiednia higiena jamy ustnej, choroba przyzębia, niewłaściwie dopasowane protezy dentystyczne, choroby zębów w przeszłości, inwazyjne zabiegi stomatologiczne, np. ekstrakcje zębów Należy zachęcać wszystkich pacjentów do należytego dbania o higienę jamy ustnej, rutynowych kontrolnych badań stomatologicznych i natychmiastowego zgłaszania wszelkich objawów w obrębie jamy ustnej, takich jak ruchomość zębów, ból lub obrzęk, lub niegojące się owrzodzenia lub obecność wydzieliny podczas leczenia produktem leczniczym Bondronat.

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg

Specjalne środki ostrozności

W czasie leczenia inwazyjne zabiegi stomatologiczne należy wykonywać jedynie po starannym rozważeniu wskazań i unikać ich przeprowadzania w terminie bliskim podania leku Bondronat. Plan postępowania z pacjentami, u których wystąpi martwica kości szczęki i (lub) żuchwy, powinien zostać ustalony w ścisłej współpracy pomiędzy lekarzem prowadzącym a stomatologiem lub chirurgiem szczękowym posiadającym doświadczenie w leczeniu ONJ. Należy rozważyć czasowe przerwanie stosowania produktu leczniczego Bondronat, aż do ustąpienia ONJ oraz zminimalizować czynniki ryzyka OJN, o ile jest to możliwe. Martwica kości przewodu słuchowego zewnętrznego Podczas stosowania bisfosfonianów notowano martwicę kości przewodu słuchowego zewnętrznego, głównie związaną z długotrwałym leczeniem. Możliwe czynniki ryzyka martwicy kości przewodu słuchowego zewnętrznego obejmują stosowanie steroidów i chemioterapii i (lub) czynniki ryzyka miejscowe, takie jak zakażenie lub uraz.

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg

Specjalne środki ostrozności

Możliwość wystąpienia martwicy kości przewodu słuchowego zewnętrznego należy rozważyć u pacjentów przyjmujących bisfosfoniany, u których występują objawy związane z uchem, w tym przewlekłe zakażenia ucha. . Nietypowe złamania kości udowej Zgłaszano przypadki nietypowych złamań podkrętarzowych i trzonu kości udowej u osób stosujących bisfosfoniany, głównie u pacjentów długotrwale leczonych z powodu osteoporozy. Te poprzeczne lub krótkie skośne złamania mogą pojawić się w dowolnym miejscu wzdłuż całej kości udowej - od miejsca zlokalizowanego tuż pod krętarzem mniejszym aż do okolicy nadkłykciowej. Do tego typu złamań dochodzi po minimalnym urazie lub bez urazu, a niektórzy pacjenci odczuwają ból uda lub ból w pachwinie. W badaniach obrazowych często na kilka tygodni lub miesięcy przed całkowitym złamaniem kości udowej widoczne są cechy złamań z przeciążenia.

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg

Specjalne środki ostrozności

Złamania często występują obustronnie, dlatego u leczonych bisfosfonianami pacjentów, u których stwierdzono złamanie trzonu kości udowej, należy zbadać kość udową w drugiej kończynie. Zgłaszano również słabe gojenie się tych złamań. Na podstawie indywidualnej oceny stosunku korzyści do ryzyka u pacjentów, u których podejrzewa się nietypowe złamanie kości udowej, należy rozważyć odstawienie bisfosfonianów do czasu przeprowadzenia oceny. Należy zalecić pacjentom, żeby zgłaszali pojawienie się jakiegokolwiek bólu w obrębie uda, biodra lub pachwiny występującego w trakcie leczenia bisfosfonianami, a każdy pacjent zgłaszający się z takimi objawami powinien być zbadany pod względem obecności niecałkowitego złamania kości udowej (punkt 4.8).. Nietypowe złamania innych kości długich W przypadku pacjentów otrzymujących długotrwałe leczenie stwierdzano też nietypowe złamania innych kości długich, takich jak kość łokciowa i piszczelowa.

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg

Specjalne środki ostrozności

Podobnie jak w przypadku nietypowych złamań kości udowej, do złamań tych dochodzi po minimalnym urazie lub bez doznania urazu, a niektórzy pacjenci odczuwają ból prodromalny przed wystąpieniem pełnego złamania. W przypadku złamania kości łokciowej może to wynikać z powtarzającego się obciążenia związanego z długotrwałym stosowaniem sprzętu wspomagającego chodzenie (patrz punkt 4.8). Pacjenci z niewydolnością nerek W badaniach klinicznych nie wykazano pogorszenia czynności nerek po długotrwałym stosowaniu produktu Bondronat. Niemniej jednak, w zależności od indywidualnej oceny klinicznej pacjenta, u chorych leczonych produktem Bondronat zaleca się monitorowanie czynności nerek, stężenia wapnia, fosforanów i magnezu w surowicy krwi (patrz punkt 4.2). Pacjenci z niewydolnością wątroby Ze względu na brak danych klinicznych nie ustalono zaleceń dotyczących dawkowania leku u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci z niewydolnością serca Należy unikać nadmiernego nawadniania pacjentów, u których istnieje ryzyko wystąpienia niewydolności serca. Pacjenci ze znaną nadwrażliwością na inne bisfosfoniany Należy zachować ostrożność u pacjentów ze znaną nadwrażliwością na inne bisfosfoniany. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Produkt Bondronat jest zasadniczo wolny od sodu (ang. sodium free).

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje metaboliczne uważa się za mało prawdopodobne, ponieważ kwas ibandronowy nie wpływa hamująco na większość wątrobowych izoenzymów P-450 u ludzi; wykazano również, że nie indukuje wątrobowego układu cytochromu P-450 u szczurów (patrz punkt 5.2). Kwas ibandronowy jest wydalany wyłącznie przez nerki i nie ulega jakiejkolwiek biotransformacji. Zaleca się zachowanie ostrożności podczas równoczesnego stosowania bisfosfonianów i aminoglikozydów, jako że obie grupy substancji mogą powodować przedłużenie zmniejszenia stężenia wapnia w surowicy. Należy także zwrócić uwagę na możliwość równoczesnego występowania hipomagnezemii.

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania kwasu ibandronowego u kobiet w ciąży. W badaniach na szczurach wykazano toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko dla ludzi jest nieznane. Z tego względu produktu Bondronat nie należy stosować u kobiet w ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy kwas ibandronowy jest wydzielany z ludzkim mlekiem. W badaniach na szczurach w okresie laktacji wykazano obecność niskich stężeń kwasu ibandronowego w mleku po podaniu dożylnym. Nie należy stosować produktu Bondronat u kobiet karmiących piersią. Płodność Brak danych dotyczących wpływu kwasu ibandronowego na płodność u ludzi. W badaniach kwasu ibandronowego podawanego doustnie, dotyczących rozrodczości szczurów wykazano zmniejszenie płodności. Badania dotyczące płodności szczurów z kwasem ibandronowym podawanym dożylnie wykazały zmniejszenie płodności po stosowaniu dużych dawek produktu (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Na podstawie profilu farmakodynamicznego i farmakokinetycznych i zgłaszanych działań niepożądanych, należy się spodziewać, że produkt Bondronat nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najcięższymi zgłaszanymi działanimi niepożądanymi są: reakcja anafilaktyczna/wstrząs, nietypowe złamania kości udowej, zapalenie oka, martwica kości szczęki i (lub) żuchwy (patrz część „Opis wybranych reakcji niepożądanych” oraz punkt 4.4). Leczenie hiperkalcemii wywołanej przez nowotwór najczęściej jest związane ze wzrostem temperatury ciała. Rzadziej zgłaszany jest spadek stężenia wapnia w surowicy poniżej normy (hipokalcemia). W większości przypadków nie jest wymagane specyficzne leczenie i objawy ustępują po kilku godzinach/dniach. W zapobieganiu zdarzeniom kostnym u pacjentów chorych na raka piersi z przerzutami do kości, leczenie najczęściej jest związane z osłabieniem następującym po wzroście temperatury ciała i bólu głowy.

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg

Działania niepożądane

Lista działań niepożądanych w formie tabelarycznej Tabela 1 zawiera listę działań niepożądanych produktu z podstawowych badaniach III fazy (leczenie hiperkalcemii wywołanej nowotworem: 311 pacjentów leczonych produktem Bondronat 2 mg lub 4 mg; Zapobieganie zdarzeniom kostnym u pacjentów chorych na raka piersi z przerzutami do kości: 152 pacjentów leczonych produktem Bondronat 6 mg), oraz z doświadczeń po wprowadzeniu do obrotu. Działania niepożądane zostały wymienione poniżej z zastosowaniem klasyfikacji układów i narządów MedDRA i zróżnicowane pod kątem częstości. Częstość zdefiniowano następująco: bardzo często (>1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100) rzadko (≥1/10 000 do <1/1000) bardzo rzadko ( <1/10 000) nieznana (częstość, której nie można określić na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania reakcje niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg

Działania niepożądane

Tabela 1 Działania niepożądane zgłaszane dla dożylnego podania produktu Bondronat

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg

Działania niepożądane

Rodzaj układu lub narząd	Często	Niezbyt często	Rzadko	Bardzo rzadko	Częstość nieznana
Zakażenia i zakażenia pasożytnicze	Zakażenia	Zapalenie pęcherza, zapalenie pochwy, zakażeniadrożdżakowe jamy ustnej
Nowotworyłagodne i złośliwe i niespecyficzne		Łagodnynowotwór skóry
Zaburzenia krwi i układu chłonnego		Niedokrwistość, nieprawidłowyskład krwi
Zaburzenia układuimmunologicznego				Nadwrażliwość†, skurcz oskrzeli†, obrzęk naczynioruchowy†, reakcja anafilaktyczna/wstrząs†**	Zaostrzenie astmy†
Zaburzenia endokrynologiczne	Zaburzenia przytarczyc
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Hipokalcemia**	Hipofosfatemia
Zaburzenia psychiczne		Zaburzenie snu, lęk, chwiejnośćuczuciowa
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy, zawroty głowy, zaburzenia smaku	Zaburzenia naczyń mózgowych, uszkodzenie korzenia nerwowego, niepamięć, migrena, neuralgia, wzmożone napięcie mięśni, przeczulica, parestezja okołoustna, omamywęchowe.
Zaburzenia oka	Zaćma		Zapalenie oczu†**
Zaburzenia ucha i błędnika		Głuchota

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg

Działania niepożądane

Rodzaj układu lub narząd	Często	Niezbyt często	Rzadko	Bardzo rzadko	Częstość nieznana
Zaburzenia serca	Blok odnogi pęczka przedsionkowo- komorowego	Niedokrwienie mięśnia sercowego, zaburzenia sercowo- naczyniowe,kołatanie serca
Zaburzenia oddechowe, klatki piersiowej i śródpiersia	Zapalenie gardła	Obrzęk płuc, świst oddechowy
Zaburzenia żołądka i jelit	Biegunka, wymioty, dyspepsja, ból żołądkowo- jelitowy, zaburzenia ze strony zębów	Zapalenie żołądka i jelit, zapalenie żołądka, owrzodzenie jamy ustnej, dysfagia, zapalenieczerwieni warg
Zaburzeniawątroby i dróg żółciowych		Kamica żółciowa
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Zaburzenia skóry, wybroczyny	Wysypka, łysienie		Zespół Stevensa- Johnsona†, rumień wielopostaciowy†,pęcherzowe zapalenie skóry†
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe itkanki łącznej	Zapalenie kostno-stawowe, bóle mięśniowe, bóle stawów, zaburzenia stawów		Nietypowe złamania podkrętarzowe i trzonu kości udowej†	Martwica kości szczęki i (lub) żuchwy†** Martwica kości przewodu słuchowego zewnętrznego (działanie niepożądane związane ze stosowaniem leków z grupy bisfosfonianów)†	Nietypowe złamania kości długich innych niż kość udowa
Zaburzenia nerek i dróg moczowych		Zatrzymanie moczu, torbielnerkowa
Zaburzenia układurozrodczego i piersi		Ból w miednicy
Zdarzenia ogólne i stany w miejscu podania	Gorączka, objawy grypopodobne**, obrzęki obwodowe,	Obniżona temperatura ciała

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg

Działania niepożądane

Rodzaj układu lub narząd	Często	Niezbyt często	Rzadko	Bardzo rzadko	Częstość nieznana
	osłabienie, pragnienie
Badania	Zwiększona aktywność gamma- glutamylotrans- peptydazy, zwiększonestężenie kreatyniny	Zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi, zmniejszenie masy ciała
Urazy, zatrucia i powikłania pozabiegach		Uraz, ból w miejscu podania

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg

Działania niepożądane

**Więcej informacji patrz poniżej † Zidentyfikowano w po wprowadzeniu do obrotu. Opis wybranych działań niepożądanych Hipokalcemia Zmniejszonemu wydalaniu wapnia przez nerki często towarzyszy zmniejszenie stężenia fosforanów w surowicy, niewymagające postępowania leczniczego. Stężenie wapnia w surowicy może obniżyć się do wartości poniżej dolnej granicy zakresu wartości prawidłowych. Objawy grypopodobne Obserwowano objawy grypopodobne takie jak goraczka, dreszcze, bóle kości i (lub) bóle mięśni. W większości przypadków nie wymagały one swoistego leczenia i ustępowały po kilku godzinach/dniach. Martwica kości szczęki i (lub) żuchwy Raportowano przypadki martwicy kości szczęki i (lub) żuchwy, przede wszystkim u pacjentów z rozpoznaniem choroby nowotworowej, leczonych produktami hamującymi proces resorpcji kości, takimi jak kwas ibandronowy (patrz punkt 4.4.). Przypadki ONJ zgłaszano po wprowadzeniu na rynek kwasu ibandronowego.

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg

Działania niepożądane

Nietypowe złamania podkrętarzowe i trzonu kości udowej Pomimo że patofizjologia jest niepewna, dowody pochodzące z badań epidemiologicznych sugerują zwiększone ryzyko nietypowych złamań podkrętarzowych i złamań trzonu kości udowej podczas długotrwale stosowanej terapii bisfosfonianami w leczeniu osteoporozy pomenopauzalnej, zwłaszcza po upływie trzech do pięciu lat stosowania. Ryzyko bezwzględne nietypowych złamań podkrętarzowych i trzonu kości długiej (działanie niepożądane bisfosfonianów) pozostaje bardzo niskie. Zapalenie oka Zdarzenia takie jak zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie nadtwardówki i twardówki były raportowane po stosowaniu kwasu ibandronowego. W niektórych przypadkach zdarzenia te nie ustępują do czasu zakończenia leczenia kwasem ibandronowym Reakcja anafilaktyczna/wstrząs Odnotowano przypadki reakcji anafilaktycznej/wstrząsu, w tym przypadki śmiertelne w grupie pacjentów leczonych kwasem ibandronowym podawanym dożylnie.

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Jak dotąd brak doświadczeń związanych z ostrym zatruciem produktem Bondronat w postaci koncentratu do sporządzania roztworów do infuzji. Ponieważ w badaniach przedklinicznych z zastosowaniem dużych dawek wykazano, że nerki i wątroba są narządami szczególnie narażonymi na działanie toksyczne leku, należy monitorować czynność nerek i wątroby. Jeśli wystąpi istotna klinicznie hipokalcemia, należy ją skorygować podając dożylnie glukonian wapnia.

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Produkty lecznicze stosowane w leczeniu chorób kości, b isfosfoniany, kod ATC: M05B A 06. Kwas ibandronowy należy do bisfosfonianów, grupy związków, które swoiście oddziałują na kość. Ich wybiórcze działanie na tkankę kostną wynika z dużego powinowactwa bisfosfonianów do składników mineralnych kości. Działanie bisfosfonianów polega na hamowaniu aktywności osteoklastów; chociaż dokładny mechanizm ich działania jest nadal niewyjaśniony. W warunkach in vivo kwas ibandronowy przeciwdziała niszczeniu kości wywołanemu doświadczalnie przez zahamowanie czynności gonad, retinoidy, guzy lub wyciągi z guza. Hamowanie endogennej resorpcji kości zostało także udokumentowane w badaniach kinetycznych, w których zastosowano 45 Ca oraz w badaniach nad uwalnianiem znakowanej radioaktywnie tetracykliny wbudowanej uprzednio do kośćca.

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W dawkach znacznie większych niż farmakologicznie skuteczne kwas ibandronowy nie miał wpływu na mineralizację kości. Resorpcja kości spowodowana chorobą nowotworową charakteryzuje się nasiloną resorpcją kości, która nie jest zrównoważona odpowiednim kościotworzeniem. Kwas ibandronowy selektywnie hamuje aktywność osteoklastów, zmniejszając resorpcję kości i tym samym zmniejszając powikłania kostne choroby nowotworowej. Badania kliniczne dotyczące leczenia hiperkalcemii spowodowanej chorobą nowotworową W badaniach klinicznych dotyczących hiperkalcemii towarzyszącej chorobie nowotworowej wykazano, że hamujące działanie kwasu ibandronowego na osteolizę spowodowaną chorobą nowotworową, a szczególnie na wywołaną przez nowotwór hiperkalcemię, charakteryzuje się zmniejszeniem stężenia wapnia w surowicy oraz wydalania wapnia w moczu.

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W zakresie zalecanych dawek terapeutycznych, w badaniach klinicznych dotyczących chorych, u których wyjściowe skorygowane o albuminy stężenie wapnia w surowicy wynosiło ≥ 3,0 mmol/l, po odpowiednim nawodnieniu, obserwowano następujące odsetki odpowiedzi z odnośnymi przedziałami ufności.

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dawka kwasu ibandronowego	% pacjentów z odpowiedzią	90% przedziału ufności
2 mg	54	44-63
4 mg	76	62-86
6 mg	78	64-88

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W tej grupie pacjentów po zastosowaniu powyższych dawek, mediana czasu do uzyskania normalizacji stężenia wapnia w surowicy wynosiła 4 do 7 dni. Mediana czasu do wystąpienia nawrotu (ponowne zwiększenie skorygowanego o albuminy stężenia wapnia w surowicy powyżej 3,0 mmol/l) wynosiła od 18 do 26 dni. Badania kliniczne dotyczące zapobiegania zdarzeniom kostnym u chorych na raka piersi z przerzutami do kości W badaniach klinicznych dotyczących chorych na raka piersi z przerzutami do kości wykazano, że istnieje zależny od dawki hamujący wpływ na osteolizę kości, wyrażony przez markery resorpcji kości, i zależny od dawki wpływ na występowanie zdarzeń kostnych. Zapobieganie zdarzeniom kostnym u chorych na raka piersi z przerzutami do kości, przez podawanie produktu Bondronat w dawce 6 mg dożylnie, oceniane było w jednym randomizowanym kontrolowanym placebo badaniu klinicznym III fazy, trwającym 96 tygodni.

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Chore na raka piersi z potwierdzonymi radiologiczne przerzutami do kości randomizowano do grupy otrzymującej placebo (158 chorych) lub do grupy otrzymującej produkt Bondronat w dawce 6 mg (154 chore). Wyniki tego badania przedstawiono poniżej. Pierwszorzędowe punkty końcowe dotyczące skuteczności Pierwszorzędowym punktem końcowym w tym badaniu był wskaźnik chorobowości kostnej w okresie czasu (ang. Skeletal Morbidity Period Rate - SMPR). Był to złożony punkt końcowy, na który składały się następujące zdarzenia związane z kośćcem (ang. Skeletal Related Events - SRE) -: - napromienianie kości w celu leczenia złamań/złamań zagrażających - leczenie chirurgiczne złamań kości - złamania kręgów - złamania innych niż kręgi kości W analizie SMPR uwzględniano czynnik czasu i brano pod uwagę, że jedno lub więcej zdarzeń występujących w pojedynczym 12 tygodniowym okresie czasu, mogło być związane ze sobą. Dlatego też, incydenty mnogie były liczone do celów tej analizy tylko raz.

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dane z tego badania wykazały znamienną korzyść ze stosowania produktu Bondronat w dawce 6 mg dożylnie, w porównaniu do placebo, w zmniejszaniu częstości występowania zdarzeń związanych z kośćcem (SRE) mierzonych jako wskaźnik chorobowości kostnej w okresie czasu (SMPR) z uwzględnieniem czynnika czasu (p=0,004). Liczba zdarzeń związanych z kośćcem (SRE) była także znamiennie zmniejszona w grupie otrzymującej produkt Bondronat w dawce 6 mg, i obserwowano 40% redukcję ryzyka wystąpienia zdarzeń związanych z kośćcem (SRE) w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (ryzyko względne 0,6; p = 0,003). Wyniki badania skuteczności leczenia przedstawiono w Tabeli 2. Tabela 2 Skuteczność (chorzy na raka piersi z przerzutami do kości)

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Wszystkie zdarzenia związane z kośćcem (SRE)
Placebo n=158	Bondronat 6 mg n=154	Wartość p
SMPR (na 1 pacjenta rocznie)	1,48	1,19	p=0,004
Liczba zdarzeń (na pacjenta)	3,64	2,65	p=0,025
Ryzyko względne SRE	-	0,60	p=0,003

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Drugorzędowe punkty końcowe dotyczące skuteczności Wykazano znamienną statystycznie poprawę w punktacji skali bólów kostnych w przypadku stosowania produktu Bondronat w dawce 6 mg dożylnie w porównaniu z placebo. Zmniejszenie bólu do mniejszego niż obserwowano przed leczeniem stwierdzano stale, przez cały okres badania i towarzyszyło mu znamienne zmniejszenie stosowania leków przeciwbólowych. Do pogorszenia jakości życia dochodziło znamiennie rzadziej w grupie otrzymującej Bondronat niż w grupie otrzymującej placebo. Tabelaryczne zestawienie wyników oceny drugorzędowych punktów końcowych skuteczności przedstawiono w Tabeli 3. Tabela 3 Drugorzędowe punkty końcowe dotyczące skuteczności (chorzy na raka piersi z przerzutami do kości)

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Placebo n=158	Bondronat 6 mg n=154	Wartość p
Bóle kostne*	0,21	-0,28	p< 0,001
Zużycie leków przeciwbólowych*	0,90	0,51	p=0,083
Jakość życia*	-45,4	-10,3	p=0,004

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg

Właściwości farmakodynamiczne

*Średnia zmiana między oceną przed leczeniem, a ostatnią oceną. U chorych leczonych produktem Bondronat obserwowano znaczące obniżenie stężenia markerów resorpcji kostnej w moczu (pirydynolina i deoksypirydynolina), które było znamienne statystycznie w porównaniu do chorych otrzymujących placebo. W badaniu obejmującym 130 pacjentek z rozsianym rakiem piersi, porównywano bezpieczeństwo stosowania produktu Bondronat podawanego we wlewie w ciągu 1 godziny z bezpieczeństwem jego stosowania po podaniu we wlewie w ciągu 15 minut. Nie stwierdzono różnic wartości wskaźników czynności nerek. Ogólna charakterystyka zdarzeń niepożądanych po podaniu kwasu ibandronowego w 15-minutowym wlewie była zgodna ze znaną charakterystyką bezpieczeństwa po stosowaniu dłuższych czasów wlewu. Nie stwierdzono także żadnych zagrożeń związanych ze stosowaniem 15- minutowego czasu wlewu. Nie badano 15-minutowego czasu wlewu u pacjentów z chorobą nowotworową i z klirensem kreatyniny < 50 ml/min.

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież (patrz punkty 4.2 i 5.2). Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Bondronat u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat nie zostały ustalone. Brak dostepnych danych.

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po podaniu w 2 godzinnych wlewach kwasu ibandronowego w dawkach 2 mg, 4 mg i 6 mg, parametry farmakokinetyczne są proporcjonalne do podanej dawki. Dystrybucja Po początkowej ekspozycji ogólnoustrojowej kwas ibandronowy jest szybko wiązany przez kości lub wydzielany do moczu. U ludzi pozorna końcowa objętość dystrybucji wynosi co najmniej 90 l, a ilość dawki docierającej do kości oszacowano na 40-50% dawki krążącej. Wiązanie z białkami w ludzkim osoczu wynosi około 87% przy stężeniach terapeutycznych i z tego względu interakcje z innymi produktami leczniczymi z powodu wzajemnego wypierania są mało prawdopodobne. Metabolizm Brak dowodów na to, że kwas ibandronowy jest metabolizowany u zwierząt lub ludzi. Eliminacja Zakres obserwowanych wyznaczonych okresów półtrwania jest szeroki i zależny od dawki oraz od czułości metody oznaczania, lecz wyznaczony końcowy okres półtrwania zawiera się na ogół w zakresie 10-60 godzin.

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Jednakże, stężenia w osoczu we wczesnym okresie po podaniu obniżają się szybko, osiągając 10% wartości szczytowej w ciągu 3 i 8 godzin, odpowiednio, po podaniu dożylnym lub doustnym. Nie obserwowano gromadzenia leku w organizmie, podczas podawania kwasu ibandronowego dożylnie, raz na 4 tygodnie przez 48 tygodni chorym z przerzutami nowotworowymi do kości. Całkowity klirens kwasu ibandronowego jest niski o średnich wartościach w zakresie 84-160 ml/min. Klirens nerkowy (około 60 ml/min u zdrowych kobiet po menopauzie) stanowi 50-60% klirensu całkowitego i jest związany z klirensem kreatyniny. Uważa się, że różnica pomiędzy klirensem całkowitym a klirensem nerkowym odzwierciedla wychwyt przez kości. Wydaje się, że droga wydalania nerkowego produktu nie obejmuje żadnego ze znanych kwasowych lub zasadowych układów transportowych, biorących udział w eliminacji innych substancji czynnych.

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ponadto kwas ibandronowy nie wpływa hamująco na większość wątrobowych izoenzymów P-450 u ludzi; wykazano również, że nie indukuje wątrobowego układu cytochromu P-450 u szczurów. Farmakokinetyka w specjalnych populacjach chorych Płeć Dostępność biologiczna oraz farmakokinetyka kwasu ibandronowego są podobne u mężczyzn i kobiet. Rasa Brak dowodów na istnienie istotnych klinicznie różnic w działaniu kwasu ibandronowego u rasy azjatyckiej i rasy kaukaskiej. Dostępne są jedynie nieliczne dane dotyczące chorych pochodzenia afrykańskiego. Pacjenci z niewydolnością nerek Całkowity wpływ kwasu ibandronowego na organizm u pacjentów z niewydolnością nerek różnego stopnia, zależy od wartości klirensu kreatyniny (CLcr). U osób z ciężką niewydolnością nerek (średni szacowany CLcr = 21,2 ml/min ) skorygowana względem dawki średna wartość AUC 0-24h była zwiększona o 110% w porównaniu do zdrowych ochotników.

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W klinicznym badaniu farmakologicznym WP18551 po jednorazowej dożylnej dawce 6 mg (15-minutowy wlew), średnia wartość AUC 0-24 wzrosła o 14% i 86% odpowiednio u pacjentów z łagodną (średni szacunkowy CLcr=68,1 ml/min) i umiarkowaną (średni szacunkowy CLcr=41,2 ml/min) niewydolnością nerek w porównaniu do zdrowych ochotników (średni szacunkowy CLcr=120 ml/min). Nie zaobserwowano wzrostu średniej wartości C max u pacjentów z łagodną niewydolnością nerek, natomiast zaobserwowano jej zwiększenie o 12% u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek. U pacjentów z łagodną niewydolnością nerek (CLcr ≥50 i <80 ml/min) nie jest konieczna modyfikacja dawki. U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (CLcr ≥30 i <50 ml/min) lub ciężką niewydolnością nerek (CLcr <30 ml/min) leczonych w celu prewencji zdarzeń kostnych w przebiegu rozsianego raka piersi zalecane jest dostosowanie dawki (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Pacjenci z niewydolnością wątroby (patrz punkt 4.2) Brak danych farmakokinetycznych dotyczących stosowania kwasu ibandronowego u chorych z niewydolnością wątroby. Wątroba nie odgrywa istotnej roli w klirensie kwasu ibandronowego, ponieważ nie jest on metabolizowany, lecz jest usuwany w wyniku wydzielania przez nerki i wychwytu do kości. Z tego względu nie jest konieczne dostosowywanie dawek u chorych z niewydolnością wątroby. Co więcej, jako że wiązanie kwasu ibandronowego z białkami wynosi 87% przy stężeniach terapeutycznych, jest mało prawdopodobne, aby hipoproteinemia w ciężkich chorobach wątroby prowadziła do znamiennego klinicznie zwiększenia stężenia wolnego leku w osoczu. Pacjenci w podeszłym wieku (patrz punkt 4.2) W analizie wielowariantowej nie wykazano, aby wiek był niezależnym czynnikiem wpływającym na którykolwiek z badanych parametrów farmakokinetycznych.

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Jako że czynność nerek pogarsza się wraz z wiekiem, jest to jedyny czynnik, który powinien być brany pod uwagę (patrz punkt dotyczący niewydolności nerek). Dzieci i młodzież (patrz punkty 4.2 i 5.1) Brak danych dotyczących stosowania produktu Bondronat u chorych w wieku poniżej 18 lat.

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Działania w badaniach nieklinicznych obserwowano jedynie po dawkach większych niż maksymalne dawki stosowane u ludzi w stopniu wystarczającym, by uznać, że powinno mieć to niewielkie znaczenie w zastosowaniach klinicznych. Tak jak w przypadku innych bisfosfonianów, ustalono, że nerki są podstawowym narządem narażonym na ogólnoustrojowe toksyczne działanie leku. Mutagenność/potencjalne działanie rakotwórcze: Nie obserwowano oznak potencjalnego działania rakotwórczego. Badania genotoksyczności nie dostarczyły dowodów na wpływ kwasu ibandronowego na aktywność genetyczną. Toksyczny wpływ na reprodukcję: Nie obserwowano dowodów na bezpośrednią toksyczność u płodu lub efektów teratogennych kwasu ibandronowego u szczurów i królików, którym podawano lek dożylnie W badaniach dotyczących reprodukcji szczurów z zastosowaniem podawanego doustnie kwasu ibandronowego w dawce 1 mg/kg/dobę i większej, stwierdzono wpływ na płodność w postaci zwiększonej liczby utrat zarodka przed zagnieżdżeniem w macicy.

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach dotyczących reprodukcji szczurów z zastosowaniem kwasu ibandronowego podawanego dożylnie stwierdzono zmniejszoną liczbę plemników przy stosowaniu dawki 0,3 i 1 mg/kg/dobę oraz zmniejszoną płodność po dawce 1 mg/kg/dobę u samców i 1,2 mg/kg/dobę u samic. Działania niepożądane kwasu ibandronowego w badaniach dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję u szczurów były zgodne z oczekiwanymi dla tej klasy produktów leczniczych (bisfosfonianów). Należały do nich zmniejszona liczba miejsc zagnieżdżenia, zaburzenia w przebiegu naturalnego porodu (dystocja), zwiększenie liczby zaburzeń rozwojowych narządów trzewnych (zespół miedniczkowo-moczowodowy) oraz nieprawidłowości dotyczące zębów u potomstwa F1 szczurów.

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu chlorek Kwas octowy (99%) Sodu octan Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne W celu uniknięcia potencjalnych niezgodności produkt Bondronat w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji należy rozcieńczać wyłącznie izotonicznym roztworem chlorku sodowego lub 5% roztworem glukozy. Nie należy mieszać produktu Bondronat z roztworami zawierającymi wapń. 6.3 Okres ważności 5 lat Po rekonstytucji: 24 godziny. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Ten produkt leczniczy nie wymaga żadnych specjalnych warunków przechowywania przed rekonstytucją. Po rekonstytucji: Przechowywać w temperaturze 2˚C – 8˚C (w lodówce). Z mikrobiologicznego punktu widzenia, produkt należy zużyć natychmiast. Jeśli nie zostanie użyty natychmiast, za ustalenie czasu i warunków przechowywania przed użyciem odpowiedzialna jest osoba podająca lek, i nie powinny być one dłuższe niż 24 godziny w temperaturze 2˚C – 8˚C, chyba, że odtworzenie roztworu miało miejsce w aseptycznych kontrolowanych i walidowanych warunkach 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Bondronat dostarczany jest w opakowaniach zawierających 1, 5 lub 10 fiolek (fiolka 6 ml ze szkła typu I z korkiem z gumy bromobutylowej).

CHPL leku Bondronat, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 6 mg

Dane farmaceutyczne

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Należy zmninimalizować wprowadzanie produktu leczniczego do środowiska.

CHPL leku Bonviva, tabletki powlekane, 150 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Bonviva 150 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 150 mg kwasu ibandronowego (w postaci jednowodnej soli jednosodowej). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Zawiera 154,6 mg laktozy bezwodnej (co odpowiada 162,75 mg laktozy jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Tabletki powlekane w kolorze białym do prawie białego o podłużnym kształcie, oznakowane na jednej stronie „BNVA”, na drugiej stronie „150”.

CHPL leku Bonviva, tabletki powlekane, 150 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie osteoporozy u kobiet po menopauzie, ze zwiększonym ryzykiem złamań (patrz punkt 5.1). Wykazano zmniejszenie ryzyka złamań kręgów; skuteczność w zapobieganiu złamaniom szyjki kości udowej nie została ustalona.

CHPL leku Bonviva, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana dawka to jedna tabletka powlekana 150 mg raz na miesiąc. Tabletka powinna być przyjmowana tego samego dnia każdego miesiąca. Produkt Bonviva należy przyjmować po całonocnym okresie niejedzenia (co najmniej 6 godzin od ostatniego posiłku), na jedną godzinę przed pierwszym posiłkiem lub napojem (innym niż woda) w danym dniu (patrz punkt 4.5) lub jakimkolwiek innym doustnym produktem leczniczym lub preparatem uzupełniającym (włączając preparaty wapnia). W przypadku pominięcia dawki, pacjenci powinni być poinstruowani, żeby przyjąć jedną tabletkę produktu leczniczego Bonviva 150 mg następnego dnia rano po dniu, w którym pacjent przypomni sobie o pominiętej dawce, jeśli do następnej zaplanowanej dawki zgodnie ze schematem zostało więcej niż 7 dni. Następnie pacjenci powinni wrócić do przyjmowania leku raz na miesiąc zgodnie z dotychczasowym schematem dawkowania.

CHPL leku Bonviva, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

Jeśli do następnej zaplanowanej dawki zostało mniej niż 7 dni, pacjenci powinni zaczekać do tej najbliższej dawki i kontynuować przyjmowanie jednej tabletki raz na miesiąc zgodnie z dotychczasowym schematem. Pacjenci nie powinni przyjmować dwóch tabletek w tym samym tygodniu. Pacjenci powinni otrzymywać suplementację wapnia i (lub) witaminę D, jeśli ich zawartość w diecie jest niewystarczająca (patrz punkt 4.4 i punkt 4.5). Nie ustalono optymalnego czasu trwania leczenia bisfosfonianami. Należy okresowo oceniać konieczność dalszego leczenia u każdego pacjenta indywidualnie w oparciu o korzyści i potencjalne ryzyko związane ze stosowaniem produktu Bonviva, zwłaszcza po upływie co najmniej 5 lat terapii. Szczególne grupy pacjentów Chorzy z niewydolnością nerek Ze względu na ograniczoną ilość danych klinicznych nie zaleca się stosowania produktu Bonviva u pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 30 ml/min (patrz punkt 4.4 i 5.2).

CHPL leku Bonviva, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

U chorych z łagodną i umiarkowaną niewydolnością nerek dostosowywanie dawki produktu nie jest konieczne, jeśli klirens kreatyniny jest równy lub większy niż 30 ml/min. Chorzy z niewydolnością wątroby Dostosowanie dawki leku nie jest wymagane (patrz punkt 5.2). Osoby w podeszłym wieku (> 65 lat) Dostosowanie dawki leku nie jest wymagane (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Stosowanie produktu leczniczego Bonviva u dzieci poniżej 18 lat nie jest właściwe i nie badano produktu Bonviva w tej populacji (patrz punkt 5.1 i punkt 5.2). Sposób podawania Podanie doustne. - Tabletki należy połykać w całości popijając szklanką wody (180 do 240 ml), w pozycji wyprostowanej (siedzącej lub stojącej). Nie należy używać wody o wysokiej zawartości wapnia. Jeśli istnieje obawa, że w wodzie z kranu występuje wysokie stężenie wapnia (tzw. twarda woda), zaleca się stosować wodę o niskiej zawartości soli mineralnych. - Po przyjęciu produktu Bonviva nie należy przyjmować pozycji leżącej przez 1 godzinę.

CHPL leku Bonviva, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

- Woda jest jedynym napojem, którym należy popić produkt Bonviva. - Pacjenci nie powinni żuć ani ssać tabletek, ze względu na potencjalne ryzyko owrzodzeń jamy ustnej i gardła.

CHPL leku Bonviva, tabletki powlekane, 150 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania - Nadwrażliwość na kwas ibandronowy lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. - Hipokalcemia - Nieprawidłowość w obrębie przełyku, prowadząca do opóźnienia jego opróżniania, taka jak zwężenie lub skurcz dolnej części przełyku - Niezdolność do utrzymania pozycji stojącej lub siedzącej przez co najmniej 60 minut

CHPL leku Bonviva, tabletki powlekane, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Hipokalcemia Przed rozpoczęciem leczenia produktem Bonviva należy koniecznie wyrównać istniejący niedobór wapnia. Inne zaburzenia metabolizmu kostnego i mineralnego również powinny być skutecznie leczone. U wszystkich pacjentów ważna jest odpowiednia podaż wapnia i witaminy D. Zaburzenia żołądkowo-jelitowe Doustne podawanie bisfosfonianów może powodować miejscowe podrażnienie błony śluzowej górnego odcinka przewodu pokarmowego. Z powodu możliwości działania drażniącego i potencjalnego pogorszenia choroby podstawowej, produkt leczniczy Bonviva powinien być stosowany z ostrożnością u pacjentów z czynną chorobą górnego odcinka przewodu pokarmowego (np. przełyk Barreta, dysfagia, inne choroby przełyku, zapalenie błony śluzowej żołądka, dwunastnicy lub owrzodzenie).

CHPL leku Bonviva, tabletki powlekane, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów otrzymujących doustne leczenie bisfosfonianami zgłaszano działania niepożądane takie jak zapalenie błony śluzowej przełyku, owrzodzenie przełyku i nadżerki przełyku, w niektórych przypadkach ciężkie, wymagające hospitalizacji, rzadko z krwawieniem lub z następowym zwężeniem przełyku lub perforacją. Ryzyko wystąpienia ciężkich działań niepożądanych dotyczących przełyku było większe u pacjentów, którzy nie stosowali się do instrukcji przyjmowania produktu i (lub) którzy kontynuowali przyjmowanie doustnych bisfosfonianów po pojawieniu się objawów wskazujących na podrażnienie przełyku. Pacjenci powinni przywiązywać szczególną uwagę do przestrzegania instrukcji przyjmowania produktu leczniczego (patrz punkt 4.2). Lekarze powinni zwracać szczególną uwagę na jakiekolwiek dolegliwości i objawy mogące dotyczyć przełyku i poinstruować pacjentów, by przerwali stosowanie produktu Bonviva i zgłosili się w celu uzyskania pomocy medycznej, jeśli rozwinie się dysfagia, biegunka, ból zamostkowy lub wystąpi zgaga czy też jej nasilenie.

CHPL leku Bonviva, tabletki powlekane, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Podczas gdy w klinicznych badaniach kontrolowanych nie obserwowano większego ryzyka, po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano wystąpienia owrzodzenia żołądka i przełyku po stosowaniu doustnych bisfosfonianów. Stosowanie zarówno niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ), jak i bisfosfonianów wiąże się z podrażnieniem przewodu pokarmowego, dlatego w przypadku jednoczesnego podawania tych leków należy zachować ostrożność. Martwica kości szczęki i (lub) żuchwy Po wprowadzeniu do obrotu, u pacjentów otrzymujących produkt Bonviva w leczeniu osteoporozy raportowano bardzo rzadkie przypadki martwicy kości szczęki i (lub) żuchwy (ang. osteonecrosis of the jaw, ONJ) (patrz punkt 4.8). Należy odroczyć rozpoczęcie leczenia lub rozpoczęcie nowego cyklu leczenia u pacjentów z niewyleczonymi, otwartymi zmianami tkanek miękkich w jamie ustnej.

CHPL leku Bonviva, tabletki powlekane, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z jednocześnie występującymi czynnikami ryzyka przed rozpoczęciem leczenia produktem Bonviva zaleca się przeprowadzenie badania stomatologicznego i stomatologicznego leczenia zapobiegawczego oraz indywidualnej oceny korzyści i ryzyka. Dokonując oceny ryzyka wystąpienia ONJ u pacjenta powinny zostać uwzględnione następujące czynniki ryzyka: - siła działania produktu leczniczego, który hamuje resorpcję kości (większe ryzyko występuje po zastosowaniu leków o dużej sile działania), droga podania (większe ryzyko w przypadku podania pozajelitowego) oraz skumulowana dawka leków stosowanych w terapii antyresorpcyjnej - rozpoznanie choroby nowotworowej, choroby współistniejące (np. niedokrwistość, zaburzenia krzepnięcia, zakażenie), palenie tytoniu - jednocześnie stosowane : kortykosteroidy, chemioterapia, inhibitory angiogenezy, radioterapia głowy i szyi - nieprawidłowa higiena jamy ustnej, choroba przyzębia, niewłaściwie dopasowane protezy dentystyczne, choroby zębów w wywiadzie, inwazyjne zabiegi stomatologiczne, np.

CHPL leku Bonviva, tabletki powlekane, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

ekstrakcje zębów. Należy zachęcać wszystkich pacjentów do należytego dbania o higienę jamy ustnej, rutynowych kontrolnych badań stomatologicznych i natychmiastowego zgłaszania wszelkich objawów w obrębie jamy ustnej, takich jak ruchomość zębów, ból lub obrzęk, lub niegojące się owrzodzenia lub obecność wydzieliny podczas leczenia produktem leczniczym Bonviva. W czasie leczenia inwazyjne zabiegi stomatologiczne należy wykonywać jedynie po starannym rozważeniu wskazań i unikać ich przeprowadzania w terminie bliskim podania produktu leczniczego Bonviva. Plan postępowania z pacjentami, u których wystąpi martwica kości szczęki i (lub) żuchwy, należy ustalić w ścisłej współpracy pomiędzy lekarzem prowadzącym a stomatologiem lub chirurgiem szczękowym posiadającym doświadczenie w leczeniu ONJ. Należy rozważyć czasowe przerwanie stosowania produktu leczniczego Bonviva, aż do ustąpienia ONJ oraz zminimalizować czynniki ryzyka ONJ, o ile jest to możliwe.

CHPL leku Bonviva, tabletki powlekane, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Martwica kości przewodu słuchowego zewnętrznego Podczas stosowania bisfosfonianów notowano martwicę kości przewodu słuchowego zewnętrznego, głównie związaną z długotrwałym leczeniem. Możliwe czynniki ryzyka martwicy kości przewodu słuchowego zewnętrznego obejmują stosowanie steroidów i chemioterapii i (lub) czynniki ryzyka miejscowe, takie jak zakażenie lub uraz. Możliwość wystąpienia martwicy kości przewodu słuchowego zewnętrznego należy rozważyć u pacjentów przyjmujących bisfosfoniany, u których występują objawy związane z uchem, w tym przewlekłe zakażenia ucha. Nietypowe złamania kości udowej Zgłaszano przypadki nietypowych złamań podkrętarzowych i trzonu kości udowej u osób stosujących bisfosfoniany, głównie u pacjentów długotrwale leczonych z powodu osteoporozy. Te poprzeczne lub krótkie skośne złamania mogą pojawić się w dowolnym miejscu wzdłuż całej kości udowej - od miejsca zlokalizowanego tuż pod krętarzem mniejszym aż do okolicy nadkłykciowej.

CHPL leku Bonviva, tabletki powlekane, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Do tego typu złamań dochodzi po minimalnym urazie lub bez urazu, a niektórzy pacjenci odczuwają ból uda lub ból w pachwinie. W badaniach obrazowych często na kilka tygodni lub miesięcy przed całkowitym złamaniem kości udowej widoczne są cechy złamań z przeciążenia. Złamania często występują obustronnie, dlatego u leczonych bisfosfonianami pacjentów, u których stwierdzono złamanie trzonu kości udowej, należy zbadać kość udową w drugiej kończynie. Zgłaszano również słabe gojenie się tych złamań. Na podstawie indywidualnej oceny stosunku korzyści do ryzyka u pacjentów, u których podejrzewa się nietypowe złamanie kości udowej, należy rozważyć odstawienie bisfosfonianów do czasu przeprowadzenia oceny. Należy zalecić pacjentom, żeby zgłaszali pojawienie się jakiegokolwiek bólu w obrębie uda, biodra lub pachwiny występującego w trakcie leczenia bisfosfonianami, a każdy pacjent zgłaszający się z takimi objawami powinien być zbadany pod względem obecności niecałkowitego złamania kości udowej.

CHPL leku Bonviva, tabletki powlekane, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenie czynności nerek Ze względu na ograniczoną ilość danych klinicznych nie zaleca się stosowania produktu Bonviva u chorych z klirensem kreatyniny poniżej 30 ml/min (patrz punkt 5.2). Nietolerancja galaktozy Ten produkt leczniczy zawiera laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

CHPL leku Bonviva, tabletki powlekane, 150 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje produkt leczniczy - pokarm Biodostępność kwasu ibandronowego po podaniu doustnym jest zmniejszona w obecności pożywienia. Z badań na zwierzętach wynika, że na wchłanianie leku mogą mieć wpływ zwłaszcza produkty zawierające wapń w tym mleko i inne wielowartościowe kationy (takie jak glin, magnez, żelazo). Z tego względu przed przyjęciem produktu Bonviva pacjenci powinni być na czczo (nie jeść co najmniej przez 6 godzin) i powstrzymać się od jedzenia przez 1 godzinę po przyjęciu produktu leczniczego (patrz punkt 4.2). Interakcje z innymi produktami leczniczymi Interakcje metaboliczne uważa się za mało prawdopodobne, ponieważ kwas ibandronowy nie wpływa hamująco na większość wątrobowych izoenzymów P-450 u ludzi; wykazano również, że nie indukuje wątrobowego układu cytochromu P-450 u szczurów (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Bonviva, tabletki powlekane, 150 mg

Interakcje

Kwas ibandronowy jest wydalany wyłącznie przez nerki i nie ulega jakiejkolwiek biotransformacji w organizmie. Preparaty uzupełniające wapń, leki zobojętniające sok żołądkowy i niektóre inne doustne produkty lecznicze zawierające wielowartościowe kationy Preparaty uzupełniające wapń, leki zobojętniające sok żołądkowy i niektóre inne doustne produkty lecznicze zawierające wielowartościowe kationy (takie jak glin, magnez, żelazo) mogą mieć wpływ na wchłanianie preparatu Bonviva. Z tego powodu w czasie co najmniej 6 godzin przed i 1 godziny po przyjęciu preparatu Bonviva nie powinno się przyjmować żadnych doustnych produktów leczniczych. Kwas acetylosalicylowy i NLPZ Ze względu na to, że zarówno kwas acetylosalicylowy, niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) jak i bisfosfoniany są związane z podrażnieniem przewodu pokarmowego, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania tych leków (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Bonviva, tabletki powlekane, 150 mg

Interakcje

Antagoniści receptora H2 lub inhibitory pompy protonowej W grupie ponad 1500 chorych włączonych do badania BM 16549 porównującego miesięczny i dobowy sposób dawkowania kwasu ibandronowego, 14 % i 18 % chorych przyjmowało leki z grupy antagonistów receptora H 2 lub inhibitory pompy protonowej, odpowiednio po roku i po dwóch latach. U tych chorych częstość zdarzeń niepożądanych związanych z górnym odcinkiem przewodu pokarmowego była podobna zarówno u chorych leczonych lekiem Bonviva 150 mg raz na miesiąc jak i u chorych leczonych kwasem ibandronowym 2.5 mg raz na dobę. W grupach zdrowych ochotników płci męskiej i kobiet po menopauzie stwierdzono, że dożylne podanie ranitydyny powodowało zwiększenie biodostępności kwasu ibandronowego o około 20 %, prawdopodobnie w wyniku zmniejszenia kwaśności soku żołądkowego.

CHPL leku Bonviva, tabletki powlekane, 150 mg

Interakcje

Ponieważ jednak działanie to mieści się w przyjętych granicach prawidłowej zmienności dostępności biologicznej kwasu ibandronowego, nie ma konieczności zmiany dawkowania produktu Bonviva stosowanego z antagonistami receptora H2 lub innymi substancjami czynnymi zwiększającymi pH w żołądku.

CHPL leku Bonviva, tabletki powlekane, 150 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Produkt Bonviva należy stosować wyłącznie u kobiet po menopauzie i nie wolno go stosować u kobiet w wieku rozrodczym. Nie ma odpowiednich danych, dotyczących stosowania kwasu ibandronowego u kobiet w ciąży. Badania przeprowadzone na szczurach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko u ludzi nie jest znane. Produktu Bonviva nie należy stosować w czasie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy kwas ibandronowy wydzielany jest z ludzkim mlekiem. Podczas badań na szczurach w okresie laktacji wykazano obecność małych stężeń kwasu ibandronowego w mleku po dożylnym podaniu produktu leczniczego. Produktu Bonviva nie należy stosować w okresie karmienia piersią. Płodność Brak danych dotyczących wpływu kwasu ibandronowego na płodność u ludzi. W badaniach kwasu ibandronowego podawanego doustnie, dotyczących rozrodczości szczurów wykazano zmniejszenie płodności.

CHPL leku Bonviva, tabletki powlekane, 150 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Badania dotyczące płodności szczurów z kwasem ibandronowym podawanym dożylnie wykazały zmniejszenie płodności po stosowaniu dużych dawek produktu (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Bonviva, tabletki powlekane, 150 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Na podstawie profilu farmakodynamicznego i farmakokinetycznych oraz zgłaszanych działań niepożądanych, należy się spodziewać, że produkt Bonviva nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Bonviva, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najcięższymi zgłaszanymi działaniami niepożądanymi są: reakcja/ wstrząs anafilaktyczny, atypowe złamania kości udowej, martwica kości szczęki i (lub) żuchwy, podrażnienie przewodu pokarmowego, zapalenie galki ocznej (patrz akapit „Opis wybranych działań niepożądanych” i punkt 4.4). Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi są bóle stawów i objawy grypopodobne. Objawy te są zazwyczaj związane z pierwszą dawką, zwykle trwają krótko, są łagodne lub umiarkowane i najczęściej ustępują w trakcie kontynuowania terapii bez konieczności stosowania środków leczniczych (akapit "Choroby grypopodobne"). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W tabeli 1 przedstawiony jest pełen wykaz znanych działań niepożądanych. Bezpieczeństwo doustnego stosowania kwasu ibandronowego w dawce 2,5 mg raz na dobę oceniano w grupie 1251 pacjentów leczonych w ramach 4 badań klinicznych, kontrolowanych placebo, z czego ogromną większość stanowili pacjenci biorący udział w podstawowym trzy letnim badaniu oceniającym ryzyko złamań (MF4411).

CHPL leku Bonviva, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

W dwuletnim badaniu przeprowadzonym u kobiet po menopauzie z osteoporozą (BM 16549) ogólny profil bezpieczeństwa produktu Bonviva 150 mg raz na miesiąc i kwasu ibandronowego 2,5 mg raz na dobę był podobny. Stosunek pacjentów, którzy doświadczyli działań niepożądanych wynosił 22,7% i 25,0% dla produktu Bonviva 150 mg raz na miesiąc odpowiednio po roku i po dwóch latach. Większość przypadków nie prowadziła do przerwania leczenia. Działania niepożądane zostały wymienione poniżej z zastosowaniem systemu klasyfikacji układów i narządów MedDRA i zróżnicowane pod kątem częstości. Częstość zdefiniowano następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100) rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) bardzo rzadko ( <1/10 000) nieznana (częstość, której nie można określić na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania, działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się stopniem ciężkości.

CHPL leku Bonviva, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

Tabela 1. Działania niepożądane występujące u kobiet po menopauzie otrzymujących produkt Bonviva 150 mg co miesiąc lub kwas ibandronowy 2,5 mg na dobę w badaniach fazy III BM16549 i MF4411 oraz po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu.

CHPL leku Bonviva, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

Rodzaj układu lub narząd	Często	Niezbyt często	Rzadko	Bardzo rzadko
Zaburzenia układuimmunologicznego		Zaostrzenieastmy oskrzelowej	Reakcjenadwrażliwości	Reakcjaanafilaktyczna / wstrząs*†
Zaburzeniametabolizmu i odżywiania		hipokalcemia†

CHPL leku Bonviva, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia układunerwowego	Ból głowy	Zawroty głowy
Zaburzenia oka			Zapalenie oka*†
Zaburzenia żołądkai jelit*	Zapalenie błonyśluzowej przełyku, zapalenie błony śluzowej żołądka, refluks żołądkowo- przełykowy, dyspepsja, biegunka, ból brzucha,nudności	Zapaleniebłony śluzowej przełyku w tym owrzodzenia i zwężenia oraz zaburzenia połykania, wymioty, wzdęcia z oddawaniem gazów	Zapalenie błonyśluzowej dwunastnicy
Zaburzenia skóry itkanki podskórnej	Wysypka		Obrzęknaczynioruchowy, obrzęk twarzy, pokrzywka	Zespół Stevensa- Johnsona†, rumieńwielopostaciowy†, pęcherzowe zapalenie skóry†
Zaburzeniamięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Ból stawów, bólmięśni, ból mięśniowo- szkieletowy, skurcze mięśni, sztywność mięśniowo- szkieletowa	Ból pleców	Nietypowezłamania podkrętarzowe i trzonu kości udowej†	Martwica kościszczęki i (lub) żuchwy * † Martwica kości przewodu słuchowego zewnętrznego (działanie niepożądane związane ze stosowaniem leków z grupy bisfosfonianów)†
Zdarzenia ogólne i stany w miejscupodania	Objawy grypopodobne *	Zmęczenie

CHPL leku Bonviva, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

*Więcej informacji patrz poniżej † Zidentyfikowano po wprowadzeniu produktu do obrotu. Opis wybranych działań niepożądanych Działania niepożądane dotyczące przewodu pokarmowego Pacjenci z chorobą żołądkowo-jelitową w wywiadzie z uwzględnieniem pacjentów z wrzodem trawiennym, u których nie było krwawienia lub hospitalizacji w ostatnim czasie i pacjenci z objawami niestrawności lub refluksu, leczeni farmakologicznie byli włączeni do badania w schemacie dawkowania raz na miesiąc. U tych pacjentów nie zaobserwowano różnicy w częstości występowania zdarzeń niepożądanych ze strony układu żołądkowo-jelitowego dla schematu dawkowania 150 mg raz na miesiąc i schematu dawkowania 2,5 mg raz na dobę. Objawy grypopodobne Do objawów grypopodobnych zaliczano zdarzenia niepożądane zgłaszane jako reakcje ostrej fazy lub objawy takie jak bóle mięśni, bóle stawów, gorączka, dreszcze, zmęczenie, nudności, utrata apetytu, lub bóle kości.

CHPL leku Bonviva, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

Martwica kości szczęki i (lub) żuchwy Raportowano przypadki martwicy kości szczęki i (lub) żuchwy, przede wszystkim u pacjentów z rozpoznaniem choroby nowotworowej, leczonych produktami hamującymi proces resorpcji kości, takimi jak kwas ibandronowy (patrz punkt 4.4.). Przypadki ONJ zgłaszano po wprowadzeniu na rynek kwasu ibandronowego. Zapalenie oka Zdarzenia takie jak zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie nadtwardówki i twardówki były raportowane po stosowaniu kwasu ibandronowego. W niektórych przypadkach zdarzenia te nie ustępują do czasu zakończenia leczenia kwasem ibandronowym. Reakcja anafilaktyczna/wstrząs Odnotowano przypadki reakcji anafilaktycznej/wstrząsu, w tym przypadki śmiertelne w grupie pacjentów leczonych kwasem ibandronowym podawanym dożylnie. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

CHPL leku Bonviva, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane poprzez krajowy system zgłaszania wymieniony w załączniku V .

CHPL leku Bonviva, tabletki powlekane, 150 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie ma dostępnych informacji na temat leczenia przedawkowania produktu Bonviva. Jednak, na podstawie wiedzy o związkach z tej grupy, możemy oczekiwać, że przedawkowanie doustnej postaci produktu leczniczego może spowodować działania niepożądane ze strony górnego odcinka przewodu pokarmowego (takie jak zaburzenia żołądkowe, dyspepsję, zapalenie przełyku, zapalenie albo owrzodzenie żołądka) lub hipokalcemię. W celu związania produktu Bonviva powinno się podać mleko lub preparaty zobojętniające sok żołądkowy, zaś wszelkie działania niepożądane należy leczyć objawowo. Ze względu na ryzyko podrażnienia przełyku nie należy prowokować wymiotów, a pacjent powinien utrzymywać całkowicie wyprostowaną pozycję ciała.

CHPL leku Bonviva, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Produkty lecznicze stosowane w leczeniu chorób kości, bisfosfoniany, kod ATC: M05BA06 Mechanizm działania Kwas ibandronowy jest silnie działającym bisfosfonianem, należącym do grupy bisfosfonianów zawierających azot; lek działa wybiórczo na tkankę kostną selektywnie hamując aktywność osteoklastów bez wywierania bezpośredniego wpływu na proces syntezy kostnej. Nie wpływa również na mobilizację osteoklastów. U kobiet po menopauzie kwas ibandronowy powoduje wzmocnienie struktury masy kostnej i zmniejszenie częstości złamań, dzięki zahamowaniu obrotu metabolicznego kości do poziomu sprzed menopauzy. Działanie farmakodynamiczne Działanie farmakodynamiczne kwasu ibandronowego polega na hamowaniu procesu resorpcji kości. W badaniach in vivo kwas ibandronowy zapobiega destrukcji kości wywoływanej doświadczalnie poprzez zahamowanie czynności gonad, retinoidy, nowotwory czy wyciągi z tkanek nowotworowych.

CHPL leku Bonviva, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U młodych szczurów (w okresie szybkiego wzrostu) hamowana jest również endogenna resorpcja kości, co powoduje zwiększenie prawidłowej masy kostnej w porównaniu do zwierząt, którym nie podawano produktu leczniczego. Doświadczenia na modelu zwierzęcym potwierdzają, że kwas ibandronowy jest silnie działającym inhibitorem aktywności osteoklastów. W badaniach przeprowadzonych na szczurach w okresie wzrostu nie stwierdzono żadnych cech zaburzenia mineralizacji, nawet po stosowaniu dawek 5000 razy większych, niż wymagane w leczeniu osteoporozy. Długotrwałe podawanie produktu leczniczego u szczurów, psów i małp zarówno codzienne, jak w sposób przerywany (z przedłużonym okresem bez przyjmowania produktu leczniczego) wiązało się z tworzeniem kości o prawidłowej jakości i utrzymanej, lub zwiększonej odporności mechanicznej nawet wówczas, gdy stosowano dawki toksyczne.

CHPL leku Bonviva, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U ludzi skuteczność kwasu ibandronowego przyjmowanego w schemacie dawkowania zarówno codziennie jak i w sposób przerywany z okresem bez przyjmowania produktu leczniczego trwającym 9-10 tygodni była potwierdzona w badaniu klinicznym (MF4411), w którym kwas ibandronowy wykazał skuteczność w zapobieganiu złamaniom. W doświadczeniach na modelu zwierzęcym kwas ibandronowy powodował zmiany biochemiczne, wskazujące na zależne od dawki hamowanie resorpcji kostnej, obejmujące zmniejszenie wydalania w moczu biochemicznych wskaźników degradacji kolagenu kostnego (takich jak deoksypirydynolina, N- końcowe usieciowane telopeptydy kolagenu typu I (NTX)). W badaniu biorównoważności I fazy, przeprowadzonym u 72 kobiet po menopauzie, które otrzymały doustnie w sumie cztery dawki produktu po 150 mg w odstępach 28 dniowych, obniżenie stężenia CTX w surowicy po przyjęciu pierwszej dawki obserwowano już po 24 godzinach od podania produktu leczniczego (średnie zmniejszenie 28 %), przy średnim maksymalnym zmniejszeniu stężenia (69 %) stwierdzanym 6 dni później.

CHPL leku Bonviva, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Po zażyciu trzeciej i czwartej dawki, średnie maksymalne zmniejszenie stężenia CTX po 6 dniach wynosiło 74 % i uległo zmniejszeniu do średniej wartości 56 % odnotowanej 28 dni po czwartej dawce. Po zaprzestaniu dalszego podawania produktu leczniczego następuje utrata zdolności zmniejszania stężenia markerów resorpcji kości. Skuteczność kliniczna Należy wziąć pod uwagę niezależne czynniki ryzyka, takie jak: mała wartość BMD, wiek, występowanie złamań w przeszłości, występowanie złamań w wywiadzie rodzinnym, wysoki obrót kostny i niski wskaźnik masy ciała, w celu identyfikacji kobiet, u których zwiększone jest ryzyko wystąpienia złamań związanych z osteoporozą. Bonviva 150 mg raz na miesiąc Gęstość mineralna kości (ang. Bone Mineral Density – BMD) W dwuletnim wieloośrodkowym badaniu metodą podwójnie ślepej próby (BM16549) u kobiet po menopauzie z rozpoznaną osteoporozą (wyjściowa wartość T-score poniżej -2.5 SD w badaniu BMD kręgosłupa lędźwiowego), Bonviva w dawce 150 mg przyjmowanej raz na miesiąc okazała się co najmniej równie skuteczna, jak kwas ibandronowy w dawce 2,5 mg raz na dobę pod względem przyrostu gęstości mineralnej kości (BMD).

CHPL leku Bonviva, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Potwierdziła to zarówno pierwotna analiza skuteczności przeprowadzona po roku, jak i ostateczna analiza punktu końcowego po dwóch latach (Tabela 2). Tabela 2: Średnia względna zmiana w stosunku do wartości wyjściowej BMD w zakresie kręgosłupa lędźwiowego, w całym bliższym odcinku trzonowym kości udowej (ang. total hip), szyjki kości udowej i krętarza po roku (pierwotna analiza) oraz po dwóch latach leczenia (grupa zgodna z protokołem badania ang. Per-protocol Population ) w badaniu BM 16549.

CHPL leku Bonviva, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Dane po roku z badania BM 16549	Dane po dwóch latachz badania BM 16549
Średnia względna zmiana w stosunku do wartości wyjściowej % [95 % CI]	kwasibandronowy2.5 mg raz na dobę (N=318)	Bonviva150 mg raz na miesiąc (N=320)	kwasibandronowy2.5 mg raz na dobę (N=294)	Bonviva150 mg raz na miesiąc (N=291)
BMD kręgosłupa lędźwiowego L2-L4	3,9 [3,4, 4,3]	4,9 [4,4, 5,3]	5,0 [4,4, 5,5]	6,6 [6,0, 7,1]
BMD w całym bliższym odcinku trzonowym kości udowej	2,0 [1,7, 2,3]	3,1 [2,8, 3,4]	2,5 [2,1, 2,9]	4,2 [3,8, 4,5]

CHPL leku Bonviva, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

BMD szyjki kości udowej	1,7 [1,3, 2,1]	2,2 [1,9, 2,6]	1,9 [1,4, 2,4]	3,1 [2,7, 3,6]
BMD krętarza	3,2 [2,8, 3,7]	4,6 [4,2, 5,1]	4,0 [3,5, 4,5]	6,2 [5,7, 6,7]

CHPL leku Bonviva, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Co więcej, w analizie prospektywnej po roku (p=0,002) oraz po dwóch latach (p<0,001) wykazano przewagę preparatu Bonviva w dawce 150 mg raz na miesiąc nad dawką 2,5 mg kwasu ibandronowego raz na dobę dotyczącą zwiększenia BMD kręgosłupa lędźwiowego. Po roku (pierwotna analiza) u 91,3 % pacjentów (p=0,005) otrzymujących 150 mg produktu leczniczego Bonviva raz na miesiąc stwierdzono wartość BMD kręgosłupa lędźwiowego wyższą lub równą wartości wyjściowej (pacjenci reagujący na terapię), w porównaniu z 84,0 % pacjentów otrzymujących kwas ibandronowy w dawce 2,5 mg raz na dobę. Po dwóch latach, 93,5 % (p=0,004) oraz 86,4 % spośród pacjentów otrzymujących produkt Bonviva 150 mg raz na miesiąc lub kwas ibandronowy 2,5 mg raz na dobę zareagowało na terapię. W odniesieniu do wartości BMD w całym bliższym odcinku trzonowym kości udowej (ang.

CHPL leku Bonviva, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

total hip), u 90 % (p<0,001) pacjentów otrzymujących produkt Bonviva w dawce 150 mg raz na miesiąc oraz u 76,7 % pacjentów otrzymujących kwas ibandronowy w dawce 2,5 mg raz na dobę stwierdzono wartość BMD w całym bliższym odcinku trzonowym kości udowej wyższą lub równą wartości wyjściowej po roku leczenia. Po dwóch latach, u 93,4 % (p<0,001) pacjentów otrzymujących produkt Bonviva w dawce 150 mg raz na miesiąc oraz u 78,4 % pacjentów otrzymujących kwas ibandronowy w dawce 2,5 mg raz na dobę uzyskano wartość BMD w całym bliższym odcinku trzonowym kości udowej wyższą lub równą wartości wyjściowej. Przy przyjęciu ostrzejszych kryteriów, uwzględniających BMD zarówno kręgosłupa lędźwiowego, jak i BMD w całym bliższym odcinku trzonowym kości udowej, 83,9 % (p<0,001) oraz 65,7 % pacjentów otrzymujących produkt Bonviva w dawce odpowiednio 150 mg raz na miesiąc lub kwas ibandronowy 2,5 mg raz na dobę zareagowało na terapię po roku leczenia.

CHPL leku Bonviva, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Po dwóch latach 87,1 % (p<0,001) oraz 70,5 % pacjentów spełniło ten warunek w grupach otrzymujących odpowiednio dawkę 150 mg raz na miesiąc oraz 2,5 mg raz na dobę. Biochemiczne markery obrotu kostnego. Klinicznie znaczące zmniejszenie stężenia CTX w surowicy obserwowano w każdym z zaplanowanych pomiarów w trakcie trwania badania, tzn. po 3, 6, 12 oraz 24 miesiącach. Po roku (pierwotna analiza) średnia względna zmiana w stosunku do wartości wyjściowej wynosiła –76 % dla dawki Bonviva 150 mg raz na miesiąc oraz – 67 % dla dawki kwasu ibandronowego 2,5 mg raz na dobę. Po dwóch latach średnia względna zmiana wynosiła –68 % oraz –62 %, odpowiednio w grupie otrzymującej dawkę 150 mg raz na miesiąc oraz 2,5 mg raz na dobę. Po roku, u 83,5 % pacjentów (p=0,006) otrzymujących lek Bonviva w dawce 150 mg raz na miesiąc oraz u 73,9 % pacjentów otrzymujących kwas ibandronowy 2,5 mg raz na dobę potwierdzono reakcję na leczenie (definiowaną jako zmniejszenie ≥ 50 % od wartości wyjściowej).

CHPL leku Bonviva, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Po dwóch latach 78,7 % (p=0,002) oraz 65,6 % pacjentów zareagowało na leczenie, w grupach otrzymujących odpowiednio dawkę 150 mg raz na miesiąc i 2,5 mg raz na dobę. W oparciu o wyniki badania BM16549 można przypuszczać, że Bonviva w dawce 150 mg raz na miesiąc będzie co najmniej tak samo skuteczna w prewencji występowania złamań, jak kwas ibandronowy w dawce 2,5 mg raz na dobę. Kwas ibandronowy 2,5 mg raz na dobę W trzyletnim, pilotażowym badaniu dotyczącym złamań, randomizowanym, z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo (MF4411), wykazano istotne statystycznie i klinicznie zmniejszenie częstości nowych, stwierdzanych radiometrycznie, morfometrycznie i klinicznie złamań kręgów (tabela 3). W badaniu tym oceniano kwas ibandronowy w doustnej dawce 2,5 mg raz na dobę i nowy schemat dawkowania 20 mg w sposób przerywany.

CHPL leku Bonviva, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Kwas ibandronowy był przyjmowany na 60 minut przed pierwszym posiłkiem lub napojem w danym dniu (przestrzegając przerwy między podaniem produktu leczniczego a posiłkiem). Do badania włączono kobiety w wieku od 55. do 80. roku życia, będące co najmniej 5 lat po menopauzie, u których BMD odcinka lędźwiowo-krzyżowego w co najmniej jednym kręgu lędźwiowym [L1-L4] była o 2 do 5 SD mniejsza od średniej przed menopauzą (ang. T-score ) i u których stwierdzano od jednego do czterech złamań kręgów. Wszystkie pacjentki otrzymywały 500 mg wapnia i 400 j.m. witaminy D na dobę. Skuteczność leczenia oceniono u 2928 chorych. Wykazano, że stosowanie kwasu ibandronowego w dawce 2,5 mg raz na dobę powoduje istotne statystycznie i klinicznie zmniejszenie częstości nowych złamań kręgów. W czasie trzech lat trwania badania leczenie zmniejszyło występowanie nowych złamań rozpoznawanych radiograficznie o 62 % (p=0,0001). Po dwóch latach obserwowano zmniejszenie ryzyka względnego o 61 % (p=0,0006).

CHPL leku Bonviva, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nie wykazano statystycznie istotnej różnicy po roku leczenia (p=0,056). Działanie zapobiegające złamaniom utrzymywało się w czasie trwania badania; nie stwierdzono żadnych oznak zmniejszania się tego działania z upływem czasu. Częstość występowania jawnych klinicznie złamań kręgów również zmniejszyła się istotnie o 49 % (p=0,011). Silny wpływ leczenia na występowanie złamań kręgów odzwierciedlało również istotne statystycznie zmniejszenie utraty wzrostu, w porównaniu z placebo (p<0,0001). Tabela 3: Wyniki trzyletniego badania dotyczącego złamań MF4411 (%, 95 % CI)

CHPL leku Bonviva, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Placebo(N=974)	kwas ibandronowy 2,5 mgraz na dobę (N=977)
Zmniejszenie ryzyka względnegoNowe złamania kręgów stwierdzane morfometrycznie		62 % (40,9; 75,1)
Występowanie nowych złamań kręgówstwierdzanych morfometrycznie	9,56 % (7,5; 11,7)	4,68 % (3,2; 6,2)
Zmniejszenie ryzyka względnegojawnych klinicznie złamań kręgów		49 %(14,03; 69,49)
Występowanie jawnych klinicznie złamań kręgów	5,33 %(3,73; 6,92)	2,75 %(1,61; 3,89)
BMD – średnia zmiana, wobec wartościpoczątkowych, w kręgosłupie lędźwiowym w 3. roku	1,26 % (0,8; 1,7)	6,54 % (6,1; 7,0)
BMD – średnia zmiana wobec wartościpoczątkowych w całym bliższym odcinku trzonowym kości udowej w 3. roku	-0,69 %(-1,0; -0,4)	3,36 %(3,0; 3,7)

CHPL leku Bonviva, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Działanie lecznicze kwasu ibandronowego oceniano także poddając analizie podgrupy chorych, u których początkowy wynik BMD (ang. BMD T-score ) wynosił mniej niż - 2,5. Zmniejszenie ryzyka złamań kręgów było zgodne ze zmniejszeniem ryzyka w całej populacji. Tabela 4: Wyniki trzyletniego badania dotyczącego złamań MF4411 (%, 95 % CI) u chorych z początkowym wynikiem BMD w odcinku lędźwiowym (ang. BMD T-score ) mniejszym niż - 2,5

CHPL leku Bonviva, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Placebo (N=587)	kwas ibandronowy 2,5 mgraz na dobę (N=575)
Zmniejszenie ryzyka względnegoNowe złamania kręgów stwierdzane morfometrycznie		59 % (34,5; 74,3)
Występowanie nowych złamań kręgów stwierdzanych morfometrycznie	12,54 % (9,53; 15,55)	5.36 % (3,31; 7,41)
Zmniejszenie ryzyka względnegojawnych klinicznie złamań kręgów		50 % (9,49; 71,91)

CHPL leku Bonviva, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Placebo(N=587)	kwas ibandronowy 2,5 mgraz na dobę (N=575)
Występowanie jawnych kliniczniezłamań kręgów	6,97 % (4,67; 9,27)	3,57 % (1,89; 5,24)
BMD – średnia zmiana wobec wartości początkowych w kręgosłupielędźwiowym w 3. roku	1,13 % (0,6; 1,7)	7,01 % (6,5; 7,6)
BMD – średnia zmiana wobec wartości początkowych w całym bliższym odcinku trzonowym kości udowej w 3.roku	-0,70 % (-1,1; -0,2)	3,59 % (3,1; 4,1)

CHPL leku Bonviva, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W ogólnej populacji pacjentek uczestniczących w badaniu MF4411 nie zaobserwowano redukcji złamań pozakręgowych, jednak kwas ibandronowy podawany w dawce codziennej wykazał skuteczność w subpopulacji wysokiego ryzyka (wartość BMD szyjki kości udowej T-score < −3,0), gdzie zaobserwowano redukcję ryzyka złamań pozakręgowych o 69 %. Stosowanie dawki 2,5 mg raz na dobę spowodowało stopniowe zwiększanie się BMD w kręgach i innych częściach układu kostnego. Po trzech latach leczenia wartość BMD w kręgosłupie lędźwiowym zwiększyła się o 5,3 % w porównaniu z grupą placebo i o 6,5 % w stosunku do wartości początkowych. W porównaniu z wartościami początkowymi BMD zwiększyła się o 2,8 % w szyjce kości udowej, o 3,4 % w całym bliższym odcinku trzonowym kości udowej i o 5,5 % w krętarzu. Badanie biochemicznych wskaźników obrotu metabolicznego kości (takich jak CTX w moczu czy osteokalcyna w surowicy) wykazało oczekiwane zmniejszanie do wartości sprzed menopauzy z osiągnięciem maksimum hamowania w okresie 3-6 miesięcy.

CHPL leku Bonviva, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wcześnie, bo już po miesiącu od rozpoczęcia stosowania kwasu ibandronowego w dawce 2,5 mg, stwierdzono znamienne klinicznie zmniejszenie aktywności biochemicznych wskaźników resorpcji kości o 50 %. Przerwanie leczenia powoduje powrót do patologicznych wartości sprzed leczenia, typowych dla zwiększonej resorpcji kostnej związanej z osteoporozą po menopauzie. Badania histologiczne preparatów biopsji kości po dwóch i po trzech latach leczenia kobiet po menopauzie wykazały prawidłową jakość kości i brak cech zaburzeń mineralizacji. Dzieci i młodzież (patrz punkty 4.2 i 5.2) . Produkt Bonviva nie był badany u dzieci i młodzieży, dlatego brak dostępnych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności w tej grupie pacjentów.

CHPL leku Bonviva, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne W wielu badaniach prowadzonych na zwierzętach i u ludzi wykazano, że podstawowe farmakologiczne działanie kwasu ibandronowego na kości nie jest bezpośrednio związane z rzeczywistym stężeniem leku w surowicy. Wchłanianie Wchłanianie kwasu ibandronowego w górnym odcinku przewodu pokarmowego po podaniu doustnym jest szybkie i stężenie leku w osoczu zwiększa się w sposób proporcjonalny do dawki, jeśli nie przekracza ona 50 mg podanych doustnie, powyżej tej dawki wzrost stężenia jest większy, niż proporcjonalny w stosunku do dawki. Największe stężenie leku w surowicy osiągnięto w czasie od 0,5 do 2 godzin (mediana – 1 godzina) po podaniu na czczo; całkowita biodostępność wynosiła około 0,6 %. Wchłanianie jest zmniejszone w przypadku, gdy lek podawany jest razem z posiłkami lub napojami (innymi, niż woda).

CHPL leku Bonviva, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Jeśli kwas ibandronowy przyjmowany jest podczas standardowego śniadania, to wówczas, w porównaniu z przyjęciem leku na czczo, biodostępność zmniejszona jest do około 90 %. W przypadku, gdy kwas ibandronowy przyjmowany jest na czczo, na 60 minut przed pierwszym posiłkiem w danym dniu, nie stwierdza się istotnego zmniejszenia biodostępności leku. Zarówno biodostępność, jak i przyrost BMD są mniejsze w przypadku przyjmowania posiłków lub napojów w czasie krótszym, niż 60 minut po przyjęciu kwasu ibandronowego. Dystrybucja Po pierwszym podaniu ogólnoustrojowym, kwas ibandronowy ulega szybkiemu wiązaniu przez kości lub jest wydalany do moczu. Pozorna, końcowa objętość dystrybucji leku u ludzi wynosi co najmniej 90 l i odsetek krążącej dawki leku, który dociera do tkanki kostnej szacowany jest na 40-50 %.

CHPL leku Bonviva, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Lek wiąże się z białkami osocza w 85 % - 87 % (ocena na podstawie badań in vitro przy stężeniach terapeutycznych) i z tego powodu ryzyko wzajemnych interakcji z innymi produktami leczniczymi, z powodu wypierania, jest małe. Metabolizm Brak dowodów, że kwas ibandronowy jest metabolizowany u zwierząt i ludzi. Eliminacja Wchłonięta frakcja kwasu ibandronowego jest usuwana z układu krążenia poprzez wbudowanie do tkanki kostnej (szacunkowo 40-50 % u kobiet po menopauzie), zaś pozostała część jest w stanie niezmienionym wydalana przez nerki. Kwas ibandronowy, który nie został wchłonięty, jest wydalany w stanie niezmienionym z kałem. Zakres obserwowanych pozornych wartości okresów półtrwania jest szeroki, pozorny końcowy okres półtrwania mieści się z reguły w przedziale od 10 do 72 godzin. Ze względu na to, że obliczane wartości są w dużej mierze funkcją czasu trwania badania, stosowanej dawki, a także czułości próbki, prawdopodobnie prawdziwy końcowy okres półtrwania jest znacznie dłuższy, podobnie jak w przypadku innych bisfosfonianów.

CHPL leku Bonviva, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wczesne wartości stężenia w osoczu szybko osiągają 10 % wartości szczytowych w przeciągu odpowiednio 3 oraz 8 godzin po podaniu dożylnym i doustnym. Całkowity klirens kwasu ibandronowego jest mały; średnie wartości mieszczą się w zakresie 84- 160 ml/min. Klirens nerkowy (około 60 ml/min u zdrowych kobiet po menopauzie) wynosi 50-60 % klirensu całkowitego i jest zależny od klirensu kreatyniny. Uważa się, że różnica pomiędzy pozornym klirensem całkowitym i nerkowym związana jest z wychwytem leku w układzie kostnym. Wydaje się, że sposób wydalania produktu nie obejmuje żadnego ze znanych kwasowych lub zasadowych systemów transportowych, biorących udział w eliminacji innych leków. Ponadto kwas ibandronowy nie wpływa hamująco na większość wątrobowych izoenzymów P-450 u ludzi; wykazano również, że nie indukuje wątrobowego układu cytochromu P-450 u szczurów.

CHPL leku Bonviva, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Farmakokinetyka w wybranych sytuacjach klinicznych Płeć Biodostępność i farmakokinetyka kwasu ibandronowego jest podobna u mężczyzn i kobiet. Rasa Nie ma dowodów jakiejkolwiek, klinicznie istotnej różnicy dotyczącej reakcji na kwas ibandronowy u ludności rasy azjatyckiej i kaukaskiej. Dane dotyczące pacjentów rasy czarnej są bardzo ograniczone. Chorzy z niewydolnością nerek Klirens nerkowy kwasu ibandronowego u chorych z niewydolnością nerek różnego stopnia jest związany w sposób liniowy z klirensem kreatyniny. U chorych z łagodną i umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny równy lub większy niż 30 ml/min) nie ma konieczności zmiany dawkowania, jak wykazano w badaniu BM16549, w którym u większości pacjentów stwierdzono niewydolność nerek o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego.

CHPL leku Bonviva, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U osób z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min), które otrzymywały doustnie 10 mg kwasu ibandronowego przez 21 dni, stężenie leku w surowicy było 2 – 3-krotnie większe, niż u osób z prawidłową czynnością nerek, zaś całkowity klirens kwasu ibandronowego wynosił 44 ml/min. Po dożylnym podaniu 0,5 mg kwasu ibandronowego klirens całkowity, nerkowy i pozanerkowy u chorych z ciężką niewydolnością nerek zmniejszał się odpowiednio o 67 %, 77 % i 50 %, jednak nie stwierdzono zmniejszenia tolerancji leku związanej ze zwiększeniem ekspozycji na lek. Ze względu na ograniczoną ilość danych klinicznych nie zaleca się stosowania preparatu Bonviva u chorych z ciężką niewydolnością nerek (patrz punkt 4.2 i 4.4). Farmakokinetyka kwasu ibandronowego nie była oceniana u osób w schyłkowym okresie chorób nerek, leczonych inaczej niż hemodializą. U tych chorych, farmakokinetyka kwasu ibandronowego pozostaje nieznana, lek nie powinien być więc stosowany.

CHPL leku Bonviva, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Chorzy z niewydolnością wątroby (patrz punkt 4.2) Nie ma danych dotyczących farmakokinetyki kwasu ibandronowego u chorych z niewydolnością wątroby. Wątroba nie odgrywa istotnej roli w eliminacji leku, który nie jest metabolizowany, ale jest wydalany przez nerki oraz ulega wychwytowi przez tkankę kostną. Z tego względu nie ma konieczności zmiany dawkowania kwasu ibandronowego u chorych z niewydolnością wątroby. Osoby w podeszłym wieku (patrz punkt 4.2) Podczas analiz wieloczynnikowych wiek nie był niezależnym czynnikiem w badaniach dotyczących jakichkolwiek parametrów farmakokinetycznych. Czynnik wieku należy brać po uwagę jedynie w kontekście postępującego z wiekiem pogarszania się czynności nerek (patrz punkt dotyczący niewydolności nerek). Dzieci i młodzież (patrz punkty 4.2 i 5.1) Brak danych, dotyczących stosowania produktu Bonviva w tych grupach wiekowych.

CHPL leku Bonviva, tabletki powlekane, 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Działanie toksyczne, jak np. cechy uszkodzenia nerek, obserwowano u psów jedynie po dawkach uważanych za większe niż maksymalne dawki podawane ludziom i powinno mieć to niewielkie znaczenie w praktyce klinicznej. Działanie mutagenne /rakotwórcze Nie stwierdzono żadnych oznak działania rakotwórczego. Badania genotoksyczności nie wykazały żadnych dowodów na aktywność genetyczną kwasu ibandronowego. Toksyczny wpływ na reprodukcję U szczurów i królików, którym podawano kwas ibandronowy doustnie, nie stwierdzono żadnych dowodów bezpośredniego działania toksycznego na płód czy działania teratogennego. Nie stwierdzono działań niepożądanych u potomstwa F 1 szczurów po stosowaniu dawek co najmniej 35- krotnie większych, niż u ludzi. W badaniach dotyczących reprodukcji szczurów z zastosowaniem podawanego doustnie kwasu ibandronowego w dawce 1 mg/kg/dobę i większej, stwierdzono wpływ na płodność w postaci zwiększonej liczby utrat zarodka przed zagnieżdżeniem w macicy.

CHPL leku Bonviva, tabletki powlekane, 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach dotyczących reprodukcji szczurów z zastosowaniem kwasu ibandronowego podawanego dożylnie stwierdzono zmniejszoną liczbę plemników przy stosowaniu dawki 0,3 i 1 mg/kg/dobę oraz zmniejszoną płodność po dawce 1 mg/kg/dobę u samców i 1,2 mg/kg/dobę u samic. Działania niepożądane kwasu ibandronowego w badaniach dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję były podobne, jak w całej klasie bisfosfonianów. Dotyczyły one zmniejszenia liczby miejsc zagnieżdżenia, utrudnienia naturalnego porodu (dystocja) i zwiększenia liczby odmienności trzewnych (zespół nerka-miednica-moczowód).

CHPL leku Bonviva, tabletki powlekane, 150 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Laktoza jednowodna Powidon Celuloza mikrokrystaliczna Krospowidon Kwas stearynowy Krzemionka koloidalna bezwodna Otoczka tabletki Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E 171) Talk Makrogol 6000 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 5 lat. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Bonviva - tabletki powlekane 150 mg dostarczane są w blistrach (PVC/PVDC zgrzewany z folią aluminiową) zawierających 1 lub 3 tabletki. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Należy zmninimalizować wprowadzanie produktów leczniczych do środowiska.

CHPL leku Bonviva, roztwór do wstrzykiwań, 3 mg/3 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Bonviva 3 mg roztwór do wstrzykiwań. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna ampułko-strzykawka zawiera w 3 ml roztworu 3 mg kwasu ibandronowego (w postaci jednowodnej soli sodowej). Stężenie kwasu ibandronowego w roztworze do wstrzykiwań wynosi 1 mg w 1 ml. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań. Przezroczysty, bezbarwny roztwór.

CHPL leku Bonviva, roztwór do wstrzykiwań, 3 mg/3 ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie osteoporozy u kobiet po menopauzie, ze zwiększonym ryzykiem złamań (patrz punkt 5.1). Wykazano zmniejszenie ryzyka złamań kręgów; skuteczność w zapobieganiu złamaniom szyjki kości udowej nie została ustalona.

CHPL leku Bonviva, roztwór do wstrzykiwań, 3 mg/3 ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Pacjenci leczeni produktem leczniczym Bonviva powinni otrzymać ulotkę dla pacjenta oraz kartę przypominającą. Dawkowanie Zalecana dawka kwasu ibandronowego wynosi 3 mg podawane we wstrzyknięciu dożylnym trwającym 15-30 sekund, co trzy miesiące. Pacjenci muszą otrzymywać uzupełniająco wapń i witaminę D (patrz punkt 4.4 i punkt 4.5). W razie pominięcia dawki następną iniekcję należy wykonać tak szybko, jak to jest możliwe. Kolejne wstrzyknięcia należy planować co 3 miesiące od daty ostatniej iniekcji. Nie ustalono optymalnego czasu trwania leczenia bisfosfonianami. Należy okresowo oceniać konieczność dalszego leczenia u każdego pacjenta indywidualnie w oparciu o korzyści i potencjalne ryzyko związane ze stosowaniem produktu Bonviva, zwłaszcza po upływie co najmniej 5 lat terapii.

CHPL leku Bonviva, roztwór do wstrzykiwań, 3 mg/3 ml

Dawkowanie

Szczególne grupy pacjentów Chorzy z niewydolnością nerek Ze względu na ograniczoną ilość odpowiednich danych klinicznych nie zaleca się stosowania produktu Bonviva do wstrzykiwań u pacjentów ze stężeniem kreatyniny w surowicy powyżej 200 μmol/l (2,3 mg/dl) lub z klirensem kreatyniny (oznaczonym lub oszacowanym) poniżej 30 ml/min (patrz punkt 4.4 i punkt 5.2). U chorych z łagodną i umiarkowaną niewydolnością nerek dostosowywanie dawki leku nie jest konieczne, jeśli stężenie kreatyniny w surowicy jest równe lub niższe od 200 μmol/l (2,3 mg/dl) lub klirens kreatyniny (oznaczony lub oszacowany) jest równy lub większy niż 30 ml/min. Chorzy z niewydolnością wątroby Dostosowanie dawki produktu leczniczego nie jest wymagane (patrz punkt 5.2). Osoby w podeszłym wieku (> 65 lat) Dostosowanie dawki nie jest wymagane (patrz punkt 5.2) Dzieci i młodzież Stosowanie produktu leczniczego Bonviva u dzieci poniżej 18 lat nie jest właściwe i nie badano produktu Bonviva w tej populacji (patrz punkt 5.1 i punkt 5.2).

CHPL leku Bonviva, roztwór do wstrzykiwań, 3 mg/3 ml

Dawkowanie

Sposób podawania Lek do podawania dożylnego przez 15-30 sekund, co trzy miesiące. Lek można podawać wyłącznie drogą dożylną (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Bonviva, roztwór do wstrzykiwań, 3 mg/3 ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania - Nadwrażliwość na kwas ibandronowy lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. - Hipokalcemia

CHPL leku Bonviva, roztwór do wstrzykiwań, 3 mg/3 ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nieprawidłowe podanie Należy starać się, aby nie podać produktu Bonviva do wstrzykiwań dotętniczo lub obok żyły, ponieważ może to doprowadzić do uszkodzenia tkanek. Hipokalcemia Bonviva, podobnie jak inne podawane dożylnie bisfosfoniany, może powodować przemijające zmniejszenie stężenia wapnia w surowicy. Przed rozpoczęciem leczenia produktem Bonviva do wstrzykiwań należy koniecznie wyrównać istniejący niedobór wapnia. Inne zaburzenia metabolizmu kostnego i mineralnego również powinny być skutecznie leczone przed rozpoczęciem leczenia produktem Bonviva do wstrzykiwań. Wszyscy chorzy muszą otrzymywać uzupełniające produkty wapnia i witaminy D w odpowiednich dawkach. Reakcja anafilaktyczna/wstrząs Odnotowano przypadki reakcji anafilaktycznej/wstrząsu, w tym przypadki śmiertelne w grupie pacjentów leczonych kwasem ibandronowym podawanym dożylnie.

CHPL leku Bonviva, roztwór do wstrzykiwań, 3 mg/3 ml

Specjalne środki ostrozności

Odpowiednie wsparcie medyczne i urządzenia monitorujące czynności życiowe powinny być łatwo dostępne, gdy podawany jest produkt Bonviva w postaci iniekcji dożylnych. Jeśli pojawią się reakcje anafilaktyczne lub inne ciężkie reakcje nadwrażliwości/alergiczne należy niezwłocznie przerwać podawanie produktu Bonviva i rozpocząć odpowiednie leczenie. Zaburzenie czynności nerek Pacjenci ze współwystępującymi schorzeniami lub stosujący inne leki, mogące wywierać niekorzystne działanie na nerki, w trakcie leczenia powinni być poddawani regularnym kontrolom, zgodnym z zasadami sztuki lekarskiej. Ze względu na ograniczoną ilość danych klinicznych nie zaleca się stosowania produktu Bonviva do wstrzykiwań u chorych ze stężeniem kreatyniny w surowicy powyżej 200 μmol/l (2,3 mg/dl) lub z klirensem kreatyniny poniżej 30 ml/min (patrz punkt 4.2 i punkt 5.2). Pacjenci z niewydolnością serca Należy unikać przewodnienia u pacjentów z ryzykiem wystąpienia niewydolności serca.

CHPL leku Bonviva, roztwór do wstrzykiwań, 3 mg/3 ml

Specjalne środki ostrozności

Martwica kości szczęki i (lub) żuchwy Po wprowadzeniu do obrotu, u pacjentów otrzymujących produkt Bonviva w leczeniu osteoporozy raportowano bardzo rzadkie przypadki martwicy kości szczęki i (lub) żuchwy (ang. osteonecrosis of the jaw, ONJ) (patrz punkt 4.8). Należy odroczyć rozpoczęcie leczenia lub rozpoczęcie nowego cyklu leczenia u pacjentów z niewyleczonymi, otwartymi zmianami tkanek miękkich w jamie ustnej. U pacjentów z jednocześnie występującymi czynnikami ryzyka przed rozpoczęciem leczenia produktem Bonviva zaleca się przeprowadzenie badania stomatologicznego i stomatologicznego leczenia zapobiegawczego oraz indywidualnej oceny korzyści i ryzyka. Dokonując oceny ryzyka wystąpienia ONJ u pacjenta powinny zostać uwzględnione następujące czynniki ryzyka: - siła działania produktu leczniczego, który hamuje resorpcję kości (większe ryzyko występuje po zastosowaniu leków o dużej sile działania), droga podania (większe ryzyko w przypadku podania pozajelitowego) oraz skumulowana dawka leków stosowanych w terapii antyresorpcyjnej - rozpoznanie choroby nowotworowej, choroby współistniejące (np.

CHPL leku Bonviva, roztwór do wstrzykiwań, 3 mg/3 ml

Specjalne środki ostrozności

niedokrwistość, zaburzenia krzepnięcia, zakażenie), palenie tytoniu - jednocześnie stosowane: kortykosteroidy, chemioterapia, inhibitory angiogenezy, radioterapia głowy i szyi - nieprawidłowa higiena jamy ustnej, choroba przyzębia, niewłaściwie dopasowane protezy dentystyczne, choroby zębów w wywiadzie, inwazyjne zabiegi stomatologiczne, np. ekstrakcje zębów Należy zachęcać wszystkich pacjentów do należytego dbania o higienę jamy ustnej, rutynowych kontrolnych badań stomatologicznych i natychmiastowego zgłaszania wszelkich objawów w obrębie jamy ustnej, takich jak ruchomość zębów, ból lub obrzęk, lub niegojące się owrzodzenia lub obecność wydzieliny podczas leczenia produktem leczniczym Bonviva. W czasie leczenia inwazyjne zabiegi stomatologiczne należy wykonywać jedynie po starannym rozważeniu wskazań i unikać ich przeprowadzania w terminie bliskim podania produktu leczniczego Bonviva.

CHPL leku Bonviva, roztwór do wstrzykiwań, 3 mg/3 ml

Specjalne środki ostrozności

Plan postępowania z pacjentami, u których wystąpi martwica kości szczęki i (lub) żuchwy, powinien zostać ustalony w ścisłej współpracy pomiędzy lekarzem prowadzącym a stomatologiem lub chirurgiem szczękowym posiadającym doświadczenie w leczeniu ONJ. Należy rozważyć czasowe przerwanie stosowania produktu leczniczego Bonviva, aż do ustąpienia ONJ oraz zminimalizować czynniki ryzyka ONJ, o ile jest to możliwe. Martwica kości przewodu słuchowego zewnętrznego Podczas stosowania bisfosfonianów notowano martwicę kości przewodu słuchowego zewnętrznego, głównie związaną z długotrwałym leczeniem. Możliwe czynniki ryzyka martwicy kości przewodu słuchowego zewnętrznego obejmują stosowanie steroidów i chemioterapii i (lub) czynniki ryzyka miejscowe, takie jak zakażenie lub uraz. Możliwość wystąpienia martwicy kości przewodu słuchowego zewnętrznego należy rozważyć u pacjentów przyjmujących bisfosfoniany, u których występują objawy związane z uchem, w tym przewlekłe zakażenia ucha.

CHPL leku Bonviva, roztwór do wstrzykiwań, 3 mg/3 ml

Specjalne środki ostrozności

Nietypowe złamania kości udowej Zgłaszano przypadki nietypowych złamań podkrętarzowych i trzonu kości udowej u osób stosujących bisfosfoniany, głównie u pacjentów długotrwale leczonych z powodu osteoporozy. Te poprzeczne lub krótkie skośne złamania mogą pojawić się w dowolnym miejscu wzdłuż całej kości udowej - od miejsca zlokalizowanego tuż pod krętarzem mniejszym aż do okolicy nadkłykciowej. Do tego typu złamań dochodzi po minimalnym urazie lub bez urazu, a niektórzy pacjenci odczuwają ból uda lub ból w pachwinie. W badaniach obrazowych często na kilka tygodni lub miesięcy przed całkowitym złamaniem kości udowej widoczne są cechy złamań z przeciążenia. Złamania często występują obustronnie, dlatego u leczonych bisfosfonianami pacjentów, u których stwierdzono złamanie trzonu kości udowej, należy zbadać kość udową w drugiej kończynie. Zgłaszano również słabe gojenie się tych złamań.

CHPL leku Bonviva, roztwór do wstrzykiwań, 3 mg/3 ml

Specjalne środki ostrozności

Na podstawie indywidualnej oceny stosunku korzyści do ryzyka u pacjentów, u których podejrzewa się nietypowe złamanie kości udowej, należy rozważyć odstawienie bisfosfonianów do czasu przeprowadzenia oceny. Należy zalecić pacjentom, żeby zgłaszali pojawienie się jakiegokolwiek bólu w obrębie uda, biodra lub pachwiny występującego w trakcie leczenia bisfosfonianami, a każdy pacjent zgłaszający się z takimi objawami powinien być zbadany pod względem obecności niecałkowitego złamania kości udowej. Produkt Bonviva jest zasadniczo wolny od sodu (ang. sodium free).

CHPL leku Bonviva, roztwór do wstrzykiwań, 3 mg/3 ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje metaboliczne uważa się za mało prawdopodobne, ponieważ kwas ibandronowy nie wpływa hamująco na większość wątrobowych izoenzymów P-450 u ludzi; wykazano również, że nie indukuje wątrobowego układu cytochromu P-450 u szczurów (patrz punkt 5.2). Kwas ibandronowy wydalany jest wyłącznie przez nerki i nie ulega jakiejkolwiek biotransformacji.

CHPL leku Bonviva, roztwór do wstrzykiwań, 3 mg/3 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Produkt Bonviva należy stosować wyłącznie u kobiet po menopauzie i nie wolno go stosować u kobiet w wieku rozrodczym. Nie ma odpowiednich danych, dotyczących stosowania kwasu ibandronowego u kobiet w ciąży. Badania przeprowadzone na szczurach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko u ludzi nie jest znane. Produktu Bonviva nie należy stosować w czasie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy kwas ibandronowy wydzielany jest z ludzkim mlekiem. Podczas badań na szczurach w okresie laktacji wykazano obecność małych stężeń kwasu ibandronowego w mleku po dożylnym podaniu produktu leczniczego. Produktu Bonviva nie należy stosować w okresie karmienia piersią. Płodność Brak danych dotyczących wpływu kwasu ibandronowego na płodność u ludzi. W badaniach kwasu ibandronowego podawanego doustnie, dotyczących rozrodczości szczurów wykazano zmniejszenie płodności.

CHPL leku Bonviva, roztwór do wstrzykiwań, 3 mg/3 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Badania dotyczące płodności szczurów z kwasem ibandronowym podawanym dożylnie wykazały zmniejszenie płodności po stosowaniu dużych dawek produktu (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Bonviva, roztwór do wstrzykiwań, 3 mg/3 ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Na podstawie profilu farmakodynamicznego i farmakokinetycznego oraz zgłaszanych działań niepożądanych, należy się spodziewać, że produkt Bonviva nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Bonviva, roztwór do wstrzykiwań, 3 mg/3 ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najcięższymi zgłaszanymi działaniami niepożądanymi są: reakcja/ wstrząs anafilaktyczny, atypowe złamania kości udowej, martwica kości szczęki i (lub) żuchwy, podrażnienie przewodu pokarmowego, zapalenie galki ocznej (patrz akapit „Opis wybranych działań niepożądanych” i punkt 4.4). Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi są bóle stawów i objawy grypopodobne. Objawy te są zazwyczaj związane z pierwszą dawką, zazwyczaj trwają krótko, są łagodne lub umiarkowane i zazwyczaj ustępują w trakcie kontynuowania leczenia bez konieczności zastosowania środków leczniczych (akapit "Choroby grypopodobne"). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W tabeli 1 przedstawiony jest pełen wykaz znanych działań niepożądanych.

CHPL leku Bonviva, roztwór do wstrzykiwań, 3 mg/3 ml

Działania niepożądane

Bezpieczeństwo doustnego stosowania kwasu ibandronowego w dawce 2,5 mg raz na dobę oceniano w grupie 1251 pacjentów leczonych w ramach 4 badań klinicznych, kontrolowanych placebo, z czego ogromną większość stanowili pacjenci biorący udział w podstawowym trzyletnim badaniu oceniającym ryzyko złamań (MF 4411). W dwuletnim podstawowym badaniu przeprowadzonym u kobiet po menopauzie z osteoporozą (BM16550) ogólny profil bezpieczeństwa produktu Bonviva 3 mg podawanego dożylnie raz na 3 miesiące i doustnego kwasu ibandronowego 2,5 mg raz na dobę był podobny. Stosunek pacjentów, którzy doświadczyli działań niepożądanych wynosił 26,0 % i 28,6 % dla produktu Bonviva 3 mg we wstrzyknięciach raz na 3 miesiące odpowiednio po roku i po dwóch latach. Większość przypadków nie prowadziła do przerwania leczenia. Działania niepożądane zostały wymienione poniżej z zastosowaniem systemu klasyfikacji układów i narządów MedDRA i zróżnicowane pod kątem częstości.

CHPL leku Bonviva, roztwór do wstrzykiwań, 3 mg/3 ml

Działania niepożądane

Częstość zdefiniowano następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100) rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) bardzo rzadko ( <1/10 000) nieznana (częstość, której nie można określić na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się stopniem ciężkości. Tabela 1. Działania niepożądane występujące u kobiet po menopauzie otrzymujących produkt Bonviva 150 mg co miesiąc lub kwas ibandronowy 2,5 mg na dobę w badaniach fazy III BM16549 i MF4411 oraz po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu.

CHPL leku Bonviva, roztwór do wstrzykiwań, 3 mg/3 ml

Działania niepożądane

Rodzaj układu lubnarząd	Często	Niezbyt często	Rzadko	Bardzo rzadko
Zaburzenia układuimmunologicznego		Zaostrzenieastmy oskrzelowej	Reakcjenadwrażliwości	Reakcja anafilaktyczna/wstrząs*†
Zaburzeniametabolizmu i odżywiania		hipokalcemia†
Zaburzenia układunerwowego	Ból głowy
Zaburzenia oka			Zapalenie oka*†
Zaburzenianaczyniowe		Zapalenieżył/zapalenie zakrzepowe żył
Zaburzenia żołądkai jelit	Zapalenie błonyśluzowej żołądka, dyspepsja, biegunka, ból brzucha, nudności,zaparcia
Zaburzenia skóry itkanki podskórnej	Wysypka		Obrzęknaczynioruchowy, obrzęk twarzy/ obrzmienie, pokrzywka	Zespół Stevensa-Johnsona†,rumień wieloposta ciowy†, pęcherzowe zapalenie skóry†
Zaburzeniamięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Ból stawów, bólmięśni, ból mięśniowo- szkieletowy, ból pleców	Ból kości	Nietypowe złamaniapodkrętarzowe i trzonu kości udowej†	Martwica kości szczęki i (lub) żuchwy * † Martwica kości przewodu słuchowego zewnętrznego (działanie niepożądane związane ze stosowaniem leków zgrupy bisfosfonianów)†
Zdarzenia ogólne istany w miejscu podania	Objawygrypopodobne*, zmęczenie	Reakcje wmiejscu iniekcji, osłabienie

CHPL leku Bonviva, roztwór do wstrzykiwań, 3 mg/3 ml

Działania niepożądane

* Więcej informacji patrz poniżej †Zidentyfikowano po wprowadzeniu produktu do obrotu. Opis wybranych działań niepożądanych Objawy grypopodobne Do objawów grypopodobnych zaliczano zdarzenia niepożądane zgłaszane, jako reakcje ostrej fazy lub objawy takie jak bóle mięśni, bóle stawów, gorączka, dreszcze, zmęczenie, nudności, utrata apetytu, lub bóle kości. Martwica kości szczęki i (lub) żuchwy Raportowano przypadki martwicy kości szczęki i (lub) żuchwy, przede wszystkim u pacjentów z rozpoznaniem choroby nowotworowej, leczonych produktami hamującymi proces resorpcji kości, takimi jak kwas ibandronowy (patrz punkt 4.4.). Przypadki ONJ zgłaszano po wprowadzeniu na rynek kwasu ibandronowego. Zapalenie oka Zdarzenia takie jak zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie nadtwardówki i twardówki były raportowane po stosowaniu kwasu ibandronowego. W niektórych przypadkach zdarzenia te nie ustępują do czasu zakończenia leczenia kwasem ibandronowym.

CHPL leku Bonviva, roztwór do wstrzykiwań, 3 mg/3 ml

Działania niepożądane

Reakcja anafilaktyczna/wstrząs Odnotowano przypadki reakcji anafilaktycznej/wstrząsu, w tym przypadki śmiertelne w grupie pacjentów leczonych kwasem ibandronowym podawanym dożylnie. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane poprzez krajowy system zgłaszania wymieniony w załączniku V .

CHPL leku Bonviva, roztwór do wstrzykiwań, 3 mg/3 ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie ma dostępnych informacji na temat leczenia przedawkowania produktu Bonviva. Na podstawie wiedzy o związkach z tej grupy możemy oczekiwać, że przedawkowanie dożylnej postaci produktu leczniczego może spowodować hipokalcemię, hipofosfatemię i hipomagnezemię. Istotne klinicznie obniżenie stężenia w surowicy wapnia, fosforanów i magnezu należy skorygować poprzez dożylne podanie odpowiednio glukonianu wapnia, potasu lub fosforanu sodu oraz siarczanu magnezu.

CHPL leku Bonviva, roztwór do wstrzykiwań, 3 mg/3 ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Produkty lecznicze stosowane w leczeniu chorób kości, bisfosfoniany, kod ATC: M05BA06 Mechanizm działania Kwas ibandronowy jest silnie działającym bisfosfonianem, należącym do grupy bisfosfonianów zawierających azot; lek działa wybiórczo na tkankę kostną selektywnie hamując aktywność osteoklastów bez wywierania bezpośredniego wpływu na proces syntezy kostnej. Nie wpływa również na mobilizację osteoklastów. U kobiet po menopauzie kwas ibandronowy powoduje wzmocnienie struktury masy kostnej i zmniejszenie częstości złamań, dzięki zahamowaniu obrotu metabolicznego kości do poziomu sprzed menopauzy. Efekty farmakodynamiczne Działanie farmakodynamiczne kwasu ibandronowego polega na hamowaniu procesu resorpcji kości. W badaniach in vivo kwas ibandronowy zapobiega destrukcji kości wywoływanej doświadczalnie poprzez zahamowanie czynności gonad, retinoidy, nowotwory czy wyciągi z tkanek nowotworowych.

CHPL leku Bonviva, roztwór do wstrzykiwań, 3 mg/3 ml

Właściwości farmakodynamiczne

U młodych szczurów (w okresie szybkiego wzrostu) hamowana jest również endogenna resorpcja kości, co powoduje zwiększenie prawidłowej masy kostnej w porównaniu do zwierząt, którym nie podawano produktu leczniczego. Doświadczenia na modelu zwierzęcym potwierdzają, że kwas ibandronowy jest silnie działającym inhibitorem aktywności osteoklastów. W badaniach przeprowadzonych na szczurach w okresie wzrostu nie stwierdzono żadnych cech zaburzenia mineralizacji, nawet po stosowaniu dawek 5000 razy większych, niż wymagane w leczeniu osteoporozy. Zarówno codzienne, jak i przerywane (z wydłużonymi okresami przerw pomiędzy kolejnymi podaniami) długotrwałe podawanie produktu leczniczego u szczurów, psów i małp wiązało się z tworzeniem kości o prawidłowej jakości i utrzymanej lub zwiększonej odporności mechanicznej nawet wówczas, gdy stosowano dawki toksyczne.

CHPL leku Bonviva, roztwór do wstrzykiwań, 3 mg/3 ml

Właściwości farmakodynamiczne

U ludzi potwierdzono skuteczność, zarówno codziennego, jak i przerywanego podawania kwasu ibandronowego z zachowaniem 9-10-tygodniowej przerwy bez leczenia, w badaniu klinicznym (MF 4411), w którym kwas ibandronowy wykazał skuteczność przeciwzłamaniową. W badaniach na modelach zwierzęcych kwas ibandronowy powodował zmiany biochemiczne, wskazujące na zależne od dawki hamowanie resorpcji kostnej, obejmujące zmniejszenie wydalania w moczu biochemicznych wskaźników degradacji kolagenu kostnego (takich jak deoksypirydynolina, N- końcowe usieciowane telopeptydy kolagenu typu I (NTX). Zarówno codzienne, jak i przerywane (z zachowaniem 9-10-tygodniowej przerwy bez leczenia raz na kwartał) dawki doustne, jak również dożylne dawki kwasu ibandronowego stosowane u kobiet po menopauzie prowadziły do uzyskania zmian biochemicznych wskazujących na zależne od dawki zahamowanie resorpcji kości.

CHPL leku Bonviva, roztwór do wstrzykiwań, 3 mg/3 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Dożylne podawanie produktu Bonviva prowadziło do obniżenia stężenia w surowicy telopeptydu C łańcucha alfa kolagenu typu I (CTX) w ciągu 3-7 dni od rozpoczęcia leczenia i prowadziło do zmniejszenia stężenia osteokalcyny w ciągu 3 miesięcy . Przerwanie leczenia powoduje powrót do patologicznych wartości sprzed leczenia, typowych dla zwiększonej resorpcji kostnej związanej z osteoporozą po menopauzie. W badaniach histologicznych bioptatów kostnych pobranych po dwóch i trzech latach leczenia kobiet po menopauzie dawkami doustnymi kwasu ibandronowego w wysokości 2,5 mg na dobę i dożylnymi dawkami produktu leczniczego do 1 mg co 3 miesiące stwierdzono prawidłową jakość kości i brak cech zaburzeń mineralizacji. Po dwóch latach stosowania produktu Bonviva w iniekcjach 3 mg również stwierdzono oczekiwane zmniejszenie obrotu kostnego, prawidłową jakość kości i brak cech zaburzeń mineralizacji.

CHPL leku Bonviva, roztwór do wstrzykiwań, 3 mg/3 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna Należy wziąć pod uwagę niezależne czynniki ryzyka, takie jak: mała wartość BMD, wiek, występowanie złamań w przeszłości, występowanie złamań w wywiadzie rodzinnym, wysoki obrót kostny i niski wskaźnik masy ciała, w celu identyfikacji kobiet, u których zwiększone jest ryzyko wystąpienia złamań związanych z osteoporozą. Bonviva w iniekcjach po 3 mg podawanych co 3 miesiące Gęstość mineralna kości (BMD) W dwuletnim, randomizowanym, podwójnie ślepym, wieloośrodkowym badaniu nad równoważnością leczenia ( ang. non-inferiority study) (BM16550) obejmującym kobiety po menopauzie (1386 kobiet w wieku 55-80 lat) z osteoporozą (z wyjściową wartością BMD kręgosłupa lędźwiowego T-score poniżej -2,5 SD) wykazano, że podawanie produktu Bonviva w dawce 3 mg w iniekcjach dożylnych co 3 miesiące jest co najmniej równie skuteczne, jak podawanie kwasu ibandronowego doustnie w dawce 2,5 mg na dobę.

CHPL leku Bonviva, roztwór do wstrzykiwań, 3 mg/3 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Udowodniono to zarówno w analizie podstawowej po jednym roku, jak i w analizie potwierdzającej wykonanej po upływie dwóch lat (Tabela 2). W analizie podstawowej danych z badania BM16550 wykonanej po jednym roku, jak i w analizie potwierdzającej wykonanej po upływie 2 lat wykazano, że dawka 3 mg podawana co 3 miesiące w iniekcjach jest co najmniej równoważna dawce doustnej 2,5 mg podawanej raz na dobę pod względem średniego wzrostu wskaźnika BMD kręgosłupa lędźwiowego, w całym bliższym odcinku trzonowym kości udowej (ang. total hip ), szyjki kości udowej i krętarza (Tabela 2). Tabela 2: Średnia względna zmiana wskaźnika BMD kręgosłupa lędźwiowego, całego pola szyjki kości udowej, szyjki kości udowej i krętarza po jednym roku (analiza podstawowa) i dwóch latach leczenia (populacja zgodna z protokołem) w badaniu BM 16550.

CHPL leku Bonviva, roztwór do wstrzykiwań, 3 mg/3 ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Dane z analizy po jednym roku w badaniu BM 16550	Dane z analizy po dwóch latachw badaniu BM 16550
Średnia względna zmiana względem wartości wyjściowej w % [95% CI]	kwas ibandronowy 2,5 mg na dobę(N=377)	Bonviva w iniekcji w dawce 3 mg co3 miesiące (N=365)	kwas ibandronowy 2,5 mg na dobę(N=334)	Bonviva w iniekcji w dawce 3 mg co3 miesiące (N=334)
Kręgosłup lędźwiowy L2- L4 BMD	3,8 [3,4; 4,2]	4,8 [4,5; 5,2]	4,8 [4,3; 5,4]	6,3 [5,7; 6,8]
BMD w całym bliższym odcinku trzonowym kości udowej	1,8 [1,5; 2,1]	2,4 [2,0; 2,7]	2,2 [1,8; 2,6]	3,1 [2,6; 3,6]
BMD szyjki kości udowej	1,6 [1,2; 2,0]	2,3 [1,9; 2,7]	2,2 [1,8; 2,7]	2,8 [2,3; 3,3]
BMD krętarza	3,0 [2,6; 3,4]	3,8 [3,2; 4,4]	3,5 [3,0; 4,0]	4,9 [4,1; 5,7]

CHPL leku Bonviva, roztwór do wstrzykiwań, 3 mg/3 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Co więcej, udowodniono przewagę produktu Bonviva podawanego w dawce 3 mg w iniekcjach co 3 miesiące nad kwasem ibandronowym stosowanym doustnie w dawce 2,5 mg raz na dobę pod względem wpływu na wzrost BMD kręgosłupa lędźwiowego w prospektywnie zaplanowanej analizie po jednym roku, p<0,001, i po dwóch latach, p<0,001. W odniesieniu do BMD kręgosłupa lędźwiowego, u 92,1 % pacjentek otrzymujących 3 mg produktu leczniczego w iniekcjach podawanych co 3 miesiące stwierdzono wzrost lub utrzymanie na niezmienionym poziomie wartości BMD po 1 roku leczenia (tj. kobiety te odpowiedziały na terapię) w porównaniu do 84,9 % pacjentek otrzymujących lek doustnie w dawce 2,5 mg raz na dobę (p=0,002). Po 2 latach terapii zwiększenie lub utrzymanie dotychczasowego wskaźnika BMD kręgosłupa lędźwiowego stwierdzono u 92,8 % pacjentek otrzymujących iniekcje 3 mg i 84,7 % pacjentek otrzymujących lek w dawce 2,5 mg doustnie (p=0,001).

CHPL leku Bonviva, roztwór do wstrzykiwań, 3 mg/3 ml

Właściwości farmakodynamiczne

W odniesieniu do BMD w całym bliższym odcinku trzonowym kości udowej, 82,3 % pacjentek otrzymujących 3 mg produktu leczniczego w iniekcjach podawanych co 3 miesiące odpowiedziało na leczenie po jednym roku w porównaniu do 75,1 % pacjentek otrzymujących produkt doustnie w dawce 2,5 mg raz na dobę (p=0,02). Po 2 latach terapii zwiększenie lub utrzymanie dotychczasowego wskaźnika BMD całego bliższego odcinka trzonowego kości udowej stwierdzono u 85,6 % pacjentek otrzymujących iniekcje 3 mg i 77,0 % pacjentek otrzymujących produkt w dawce 2,5 mg doustnie (p=0,004). Odsetek pacjentek, u których doszło do wzrostu lub utrzymania dotychczasowego wskaźnika BMD po jednym roku zarówno w przypadku kręgosłupa lędźwiowego, jak i całego pola kości udowej, wynosił 76,2 % w grupie otrzymującej iniekcje 3 mg podawane co 3 miesiące i 67,2 % w grupie otrzymującej lek w dawce 2,5 mg na doustnie (p=0,007).

CHPL leku Bonviva, roztwór do wstrzykiwań, 3 mg/3 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Po dwóch latach kryterium to spełniało 80,1 % oraz 68,8 % pacjentek odpowiednio w obu grupach (p=0,001). Biochemiczne markery obrotu kostnego We wszystkich punktach czasowych wykonywania pomiarów obserwowano klinicznie istotne obniżenie stężenia CTX w surowicy. Po 12 miesiącach mediana względnych zmian w stosunku do stanu wyjściowego wynosiła –58,6 % w przypadku schematu zakładającego dożylne wstrzykiwanie produktu leczniczego w dawce 3 mg co 3 miesiące oraz –62,6 % w przypadku schematu zakładającego doustne podawanie produktu leczniczego w dawce 2,5 mg na dobę. Co więcej, 64,8 % pacjentek otrzymujących lek w dawce 3 mg co 3 miesiące w iniekcjach uznano za odpowiadające na terapię (przy czym odpowiedź definiowano jako zmniejszenie o ≥50 % w stosunku do wartości wyjściowej) w porównaniu do 64,9 % pacjentek otrzymujących lek w dawce 2,5 mg na dobę doustnie.

CHPL leku Bonviva, roztwór do wstrzykiwań, 3 mg/3 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Obniżenie stężenia surowiczego CTX utrzymało się przez okres 2 lat, przy czym ponad połowę pacjentek uznano za odpowiadające na leczenie w obu grupach terapeutycznych. Na podstawie wyników badania BM 16550 uważa się, że produkt Bonviva w dożylnej dawce 3 mg podawanej co 3 miesiące co najmniej tak samo skutecznie zapobiega złamaniom, jak kwas ibandronowy podawany doustnie w schemacie dawkowania 2,5 mg na dobę. Kwas ibandronowy w tabletkach w dawce 2,5 mg na dobę W początkowym trzyletnim, randomizowanym, z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo badaniu dotyczącym złamań (MF 4411) wykazano istotne statystycznie i klinicznie zmniejszenie częstości nowych, stwierdzanych radiograficznie, morfometrycznie i klinicznie złamań kręgów (tabela 3). W badaniu tym oceniano kwas ibandronowy w doustnej dawce 2,5 mg raz na dobę i w przerywanej dawce 20 mg w ramach badanego schematu dawkowania.

CHPL leku Bonviva, roztwór do wstrzykiwań, 3 mg/3 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Kwas ibandronowy był przyjmowany na 60 minut przed pierwszym posiłkiem lub napojem w danym dniu (przestrzegając przerwy między podaniem produktu leczniczego a posiłkiem). Do badania włączono kobiety w wieku od 55. do 80. roku życia, będące co najmniej 5 lat po menopauzie, u których wskaźnik BMD odcinka lędźwiowego kręgosłupa w co najmniej jednym kręgu lędźwiowym [L1-L4] był od -2 do -5 SD poniżej średniej przed menopauzą (ang. T-score ) i u których stwierdzano od jednego do czterech złamań kręgów. Wszystkie pacjentki otrzymywały 500 mg wapnia i 400 j.m. witaminy D na dobę. Skuteczność leczenia oceniono u 2928 chorych. Wykazano, że stosowanie kwasu ibandronowego w dawce 2,5 mg na dobę powoduje istotne statystycznie i klinicznie zmniejszenie częstości nowych złamań kręgów. W czasie trzech lat trwania badania leczenie zmniejszyło występowanie nowych złamań rozpoznawanych radiograficznie o 62 % (p=0,0001). Po dwóch latach obserwowano zmniejszenie ryzyka względnego o 61 % (p=0,0006).

CHPL leku Bonviva, roztwór do wstrzykiwań, 3 mg/3 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Nie wykazano statystycznie istotnej różnicy po roku leczenia (p=0,056). Działanie zapobiegające złamaniom utrzymywało się w czasie trwania badania; nie stwierdzono żadnych oznak zmniejszania się tego działania z upływem czasu. Częstość występowania jawnych klinicznie złamań kręgów również zmniejszyła się istotnie o 49 % po 3 latach (p=0,011). Silny wpływ leczenia na występowanie złamań kręgów odzwierciedlało również istotne statystycznie zmniejszenie utraty wzrostu, w porównaniu z placebo (p<0,0001). Tabela 3: Wyniki trzyletniego badania dotyczącego złamań MF 4411 (%, 95 % CI)

CHPL leku Bonviva, roztwór do wstrzykiwań, 3 mg/3 ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Placebo(N=974)	kwas ibandronowy2,5 mg na dobę (N=977)
Zmniejszenie ryzyka względnegoNowe złamania kręgów stwierdzane morfometrycznie		62 % (40,9; 75,1)
Występowanie nowych złamań kręgówstwierdzanych morfometrycznie	9,56 % (7,5; 11,7)	4,68 % (3,2; 6,2)
Zmniejszenie ryzyka względnegojawnych klinicznie złamań kręgów		49 %(14,03; 69,49)
Występowanie jawnych klinicznie złamań kręgów	5,33 %(3,73; 6,92)	2,75 %(1,61; 3,89)
BMD – średnia zmiana, wobec wartościpoczątkowych, w kręgosłupie lędźwiowym w 3. roku	1,26 % (0,8; 1,7)	6,54 % (6,1; 7,0)
BMD – średnia zmiana wobec wartościpoczątkowych w całym bliższym odcinku trzonowym kości udowej w 3. roku	-0,69 %(-1,0; -0,4)	3,36 %(3,0; 3,7)

CHPL leku Bonviva, roztwór do wstrzykiwań, 3 mg/3 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Działanie lecznicze kwasu ibandronowego oceniano także poddając analizie podgrupy chorych, u których początkowy wynik BMD (ang. BMD T-score) wynosił mniej niż - 2,5 (tabela 4). Zmniejszenie ryzyka złamań kręgów było zgodne z ryzykiem obserwowanym w całej populacji. Tabela 4: Wyniki trzyletniego badania dotyczącego złamań MF 4411 (%, 95 % CI) u chorych z początkowym wynikiem BMD poniżej - 2,5 w odcinku lędźwiowym (ang. BMD T-score )

CHPL leku Bonviva, roztwór do wstrzykiwań, 3 mg/3 ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Placebo(N=587)	kwas ibandronowy2,5 mg na dobę (N=575)
Zmniejszenie ryzyka względnegoNowe złamania kręgów stwierdzane morfometrycznie		59 % (34,5; 74,3)
Występowanie nowych złamań kręgówstwierdzanych morfometrycznie	12,54 % (9,53; 15,55)	5.36 % (3,31; 7,41)
Zmniejszenie ryzyka względnegojawnych klinicznie złamań kręgów		50 % (9,49; 71,91)
Występowanie jawnych klinicznie złamań kręgów	6,97 % (4,67; 9,27)	3,57 % (1,89; 5,24)
BMD – średnia zmiana wobec wartościpoczątkowych w kręgosłupie lędźwiowym w 3. roku	1,13 % (0,6; 1,7)	7,01 % (6,5; 7,6)
BMD – średnia zmiana wobec wartości początkowych w całym bliższymodcinku trzonowym kości udowej w 3. roku	-0,70 % (-1,1; -0,2)	3,59 % (3,1; 4,1)

CHPL leku Bonviva, roztwór do wstrzykiwań, 3 mg/3 ml

Właściwości farmakodynamiczne

W ogólnej populacji pacjentek uczestniczących w badaniu MF4411 nie zaobserwowano redukcji złamań pozakręgowych, jednak kwas ibandronowy podawany w dawce codziennej wykazał skuteczność w subpopulacji wysokiego ryzyka (wartość BMD szyjki kości udowej T-score < −3,0), gdzie zaobserwowano redukcję ryzyka złamań pozakręgowych o 69 %. Stosowanie doustnej dawki 2,5 mg na dobę kwasu ibandronowego w tabletkach spowodowało stopniowe zwiększanie się BMD w kręgach i innych częściach układu kostnego. Po trzech latach leczenia wartość BMD w kręgosłupie lędźwiowym zwiększyła się o 5,3 % w porównaniu z grupą placebo i o 6,5 % w stosunku do wartości początkowych. W porównaniu z wartościami początkowymi BMD zwiększyła się o 2,8 % w szyjce kości udowej, o 3,4 % w całym bliższym odcinku trzonowym kości udowej i o 5,5 % w krętarzu.

CHPL leku Bonviva, roztwór do wstrzykiwań, 3 mg/3 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie biochemicznych wskaźników obrotu metabolicznego kości (takich jak CTX w moczu czy osteokalcyna w surowicy) wykazało oczekiwane zmniejszanie do wartości sprzed menopauzy z osiągnięciem maksimum hamowania w okresie 3-6 miesięcy stosowania kwasu ibandronowego w dawce 2,5 mg raz na dobę. Wcześnie, bo już po miesiącu od rozpoczęcia stosowania kwasu ibandronowego w dawce 2,5 mg, stwierdzono znamienne klinicznie zmniejszenie aktywności biochemicznych wskaźników resorpcji kości o 50 %. Dzieci i młodzież (patrz punkty 4.2 i 5.2) Produkt Bonviva nie był badany u dzieci i młodzieży, dlatego brak dostępnych danych dotyczących bezpieczeństwo stosowania i skuteczność w tej grupie pacjentów.

CHPL leku Bonviva, roztwór do wstrzykiwań, 3 mg/3 ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne W wielu badaniach prowadzonych na zwierzętach i u ludzi wykazano, że podstawowe farmakologiczne działanie kwasu ibandronowego na kości nie jest bezpośrednio związane z rzeczywistym stężeniem leku w osoczu. Stężenie kwasu ibandronowego w osoczu wzrasta w sposób proporcjonalny do dawki po dożylnym podaniu go w dawce od 0,5 mg do 6 mg. Wchłanianie Nie dotyczy. Dystrybucja Po pierwszym podaniu ogólnoustrojowym, kwas ibandronowy ulega szybkiemu wiązaniu przez kości lub jest wydalany z moczem. Pozorna, końcowa objętość dystrybucji leku u ludzi wynosi co najmniej 90 l i odsetek krążącej dawki leku, który dociera do tkanki kostnej szacowany jest na 40-50 %. Lek wiąże się z białkami osocza w 85-87 % (ocena na podstawie badań in vitro przy stężeniach terapeutycznych kwasu ibandronowego) i z tego powodu ryzyko wzajemnych interakcji z innymi produktami leczniczymi, z powodu wypierania, jest małe.

CHPL leku Bonviva, roztwór do wstrzykiwań, 3 mg/3 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolizm Brak dowodów, że kwas ibandronowy jest metabolizowany u zwierząt i ludzi. Eliminacja Kwas ibandronowy jest usuwany z układu krążenia poprzez wbudowanie do tkanki kostnej (szacunkowo 40 - 50 % u kobiet po menopauzie), zaś pozostała część jest w formie niezmienionej wydalana przez nerki. Zakres okresu półtrwania leku jest szeroki, a końcowy okres półtrwania mieści się w zakresie 10-72 godzin. Ponieważ obliczone wartości zależą w dużej mierze od czasu trwania badania, stosowanej dawki i wrażliwości metody oznaczeń, rzeczywisty końcowy okres półtrwania może być znacznie dłuższy, podobnie jak w przypadku innych bisfosfonianów. Początkowe stężenie leku w osoczu zmniejsza się szybko, osiągając 10 % wartości szczytowych w czasie do 3 godzin po podaniu dożylnym i do 8 godzin po podaniu doustnym. Całkowity klirens kwasu ibandronowego jest mały; średnie wartości mieszczą się w zakresie 84- 160 ml/min.

CHPL leku Bonviva, roztwór do wstrzykiwań, 3 mg/3 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Klirens nerkowy (około 60 ml/min u zdrowych kobiet po menopauzie) wynosi 50-60 % klirensu całkowitego i jest zależny od klirensu kreatyniny. Uważa się, że różnica pomiędzy pozornym klirensem całkowitym i nerkowym związana jest z wychwytem leku w układzie kostnym. Wydaje się, że sposób wydalania produktu nie obejmuje żadnego ze znanych kwasowych lub zasadowych systemów transportowych, biorących udział w eliminacji innych leków (patrz punkt 4.5). Ponadto kwas ibandronowy nie wpływa hamująco na większość wątrobowych izoenzymów P-450 u ludzi; wykazano również, że nie indukuje wątrobowego układu cytochromu P-450 u szczurów. Farmakokinetyka w wybranych sytuacjach klinicznych Płeć Farmakokinetyka kwasu ibandronowego jest podobna u mężczyzn i kobiet. Rasa Nie ma dowodów jakiejkolwiek, klinicznie istotnej różnicy dotyczącej reakcji na kwas ibandronowy u ludności rasy azjatyckiej i kaukaskiej. Dane dotyczące pacjentów rasy czarnej są ograniczone.

CHPL leku Bonviva, roztwór do wstrzykiwań, 3 mg/3 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Chorzy z niewydolnością nerek Klirens nerkowy kwasu ibandronowego u chorych z niewydolnością nerek różnego stopnia jest związany w sposób liniowy z klirensem kreatyniny (CLcr). U chorych z łagodną i umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny równy lub większy niż 30 ml/min) nie ma konieczności zmiany dawkowania. U osób z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min), które otrzymywały doustnie 10 mg kwasu ibandronowego przez 21 dni, stężenie leku w surowicy było 2–3-krotnie większe, niż u osób z prawidłową czynnością nerek, zaś całkowity klirens kwasu ibandronowego wynosił 44 ml/min. Po dożylnym podaniu 0,5 mg kwasu ibandronowego klirens całkowity, nerkowy i pozanerkowy u chorych z ciężką niewydolnością nerek zmniejszał się odpowiednio o 67 %, 77 % i 50 %, jednak nie stwierdzono zmniejszenia tolerancji leku związanej ze zwiększeniem ekspozycji na lek.

CHPL leku Bonviva, roztwór do wstrzykiwań, 3 mg/3 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Ze względu na ograniczoną ilość danych klinicznych nie zaleca się stosowania produktu Bonviva u chorych z ciężką niewydolnością nerek (patrz punkt 4.2 i 4.4). Farmakokinetyka kwasu ibandronowego u osób z bardzo ciężką niewydolnością nerek była oceniana jedynie w niewielkiej grupie chorych leczonych hemodializami. Dlatego nie jest znana farmakokinetyka kwasu ibandronowego u osób, które nie są poddawane hemodializom. Ze względu na dostępność ograniczonej ilości danych kwas ibandronowy nie powinien być stosowany u chorych z krańcową niewydolnością nerek. Chorzy z niewydolnością wątroby (patrz punkt 4.2) Nie ma danych dotyczących farmakokinetyki kwasu ibandronowego u chorych z niewydolnością wątroby. Wątroba nie odgrywa istotnej roli w eliminacji leku, który nie jest metabolizowany, ale jest wydalany przez nerki oraz ulega wychwytowi przez tkankę kostną. Z tego względu nie ma konieczności zmiany dawkowania kwasu ibandronowego u chorych z niewydolnością wątroby.

CHPL leku Bonviva, roztwór do wstrzykiwań, 3 mg/3 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Osoby w podeszłym wieku (patrz punkt 4.2) Podczas analiz wieloczynnikowych wiek nie był niezależnym czynnikiem w badaniach dotyczących jakichkolwiek parametrów farmakokinetycznych. Czynnik wieku należy brać po uwagę jedynie w kontekście postępującego z wiekiem pogarszania się czynności nerek (patrz punkt dotyczący niewydolności nerek). Dzieci i młodzież (patrz punkty 4.2 i 5.1) Brak danych, dotyczących stosowania produktu Bonviva w tych grupach wiekowych.

CHPL leku Bonviva, roztwór do wstrzykiwań, 3 mg/3 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Działanie toksyczne, jak np. cechy uszkodzenia nerek, obserwowano u psów jedynie po dawkach uważanych za większe niż maksymalne dawki podawane ludziom i powinno mieć to niewielkie znaczenie w praktyce klinicznej. Działanie mutagenne /rakotwórcze Nie stwierdzono żadnych oznak działania rakotwórczego. Badania genotoksyczności nie wykazały żadnych dowodów na aktywność genetyczną kwasu ibandronowego. Toksyczny wpływ na reprodukcję Nie wykonano badań dotyczących schematu podawania leku raz na trzy miesiące. W badaniach, w których lek podawano codziennie dożylnie, nie stwierdzono żadnych dowodów bezpośredniego działania toksycznego na płód czy działania teratogennego kwasu ibandronowego u szczurów i królików. Dochodziło do zmniejszenia przyrostów masy ciała w pokoleniu F 1 u szczurów.

CHPL leku Bonviva, roztwór do wstrzykiwań, 3 mg/3 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach dotyczących reprodukcji szczurów z zastosowaniem podawanego doustnie kwasu ibandronowego w dawce 1 mg/kg/dobę i większej, stwierdzono wpływ na płodność w postaci zwiększonej liczby utrat zarodka przed zagnieżdżeniem w macicy. W badaniach dotyczących reprodukcji szczurów z zastosowaniem kwasu ibandronowego podawanego dożylnie stwierdzono zmniejszoną liczbę plemników przy stosowaniu dawki 0,3 i 1 mg/kg/dobę oraz zmniejszoną płodność po dawce 1 mg/kg/dobę u samców i 1,2 mg/kg/dobę u samic. Inne działania niepożądane kwasu ibandronowego w badaniach dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję były podobne, jak w całej klasie bisfosfonianów. Dotyczyły one zmniejszenia liczby miejsc zagnieżdżenia, utrudnienia naturalnego porodu (dystocja) i zwiększenia liczby odmienności trzewnych (zespół nerka-miednica- moczowód).

CHPL leku Bonviva, roztwór do wstrzykiwań, 3 mg/3 ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu chlorek Kwas octowy lodowaty Sodu octan trójwodny Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Produktu Bonviva w postaci roztworu do wstrzykiwań nie należy mieszać z roztworami zawierającymi wapń ani z innymi produktami leczniczymi podawanymi dożylnie. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Produkt leczniczy nie wymaga szczególnych warunków przechowywania. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Ampułko-strzykawka (5 ml) zawierająca 3 ml roztworu do wstrzykiwań jest wykonana z bezbarwnego szkła typu I, a szary korek tłoka i kapturek ochronny na końcówkę są wykonane z kauczuku butylowego laminowanego fluorokauczukiem. Opakowanie zawiera 1 ampułko-strzykawkę i 1 igłę do wstrzykiwań lub 4 ampułkostrzykawki i 4 igły do wstrzykiwań. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Bonviva, roztwór do wstrzykiwań, 3 mg/3 ml

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Gdy produkt leczniczy podaje się przez założony wcześniej zestaw do wlewów dożylnych, podawanymi wcześniej płynami mogą być wyłącznie albo roztwór soli fizjologicznej, albo 50 mg/ml (5%) roztworu glukozy. Dotyczy to również roztworów stosowanych do przepłukiwania wenflonów i innych urządzeń. Wszelkie niewykorzystane pozostałości roztworu do wstrzykiwania, jak również zużytą strzykawkę i igłę do wstrzykiwań należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Należy zmninimalizować wprowadzanie produktów leczniczych do środowiska. Należy ściśle przestrzegać poniższych zaleceń dotyczących używania i usuwania strzykawek i innych ostrych materiałów medycznych:  Nigdy nie należy ponownie używać raz wykorzystanych igieł i strzykawek.  Wszelkie wykorzystane igły i strzykawki należy umieścić w pojemniku na ostre przyrządy (pojemniki odporne na przebicie).  Pojemniki te należy przechowywać poza zasięgiem dzieci.

CHPL leku Bonviva, roztwór do wstrzykiwań, 3 mg/3 ml

Dane farmaceutyczne

 Nie należy wyrzucać pojemników z wykorzystanymi wyrobami medycznymi do domowego pojemnika na odpady.  Zapełnione pojemniki należy usuwać zgodnie z lokalnymi wymaganiami lub zgodnie z zaleceniami służby zdrowia.

CHPL leku o rpl_id: 100252572

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Nucodran, 150 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 150 mg kwasu ibandronowego (Acidum ibandronicum) (w postaci sodu ibandronianu jednowodnego). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: każda tabletka powlekana zawiera 88,60 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Tabletki powlekane w kolorze białym, o podłużnym kształcie, oznakowane na jednej stronie „LC".

CHPL leku o rpl_id: 100252572

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie osteoporozy u kobiet po menopauzie, ze zwiększonym ryzykiem złamań (patrz punkt 5.1). Wykazano zmniejszenie ryzyka złamań kręgów; skuteczność w zapobieganiu złamaniom szyjki kości udowej nie została ustalona.

CHPL leku o rpl_id: 100252572

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana dawka to jedna tabletka powlekana 150 mg raz na miesiąc. Tabletka powinna być przyjmowana tego samego dnia każdego miesiąca. Produkt Nucodran należy przyjmować po całonocnym okresie niejedzenia (co najmniej 6 godzin od ostatniego posiłku), na jedną godzinę przed pierwszym posiłkiem lub napojem (innym niż woda) w danym dniu (patrz punkt 4.5) lub jakimkolwiek innym doustnym produktem leczniczym lub preparatem uzupełniającym (włączając preparaty wapnia). W przypadku pominięcia dawki, pacjenci powinni być poinstruowani, żeby przyjąć jedną tabletkę produktu Nucodran 150 mg następnego dnia rano po dniu, w którym pacjent przypomni sobie o pominiętej dawce, jeśli do następnej zaplanowanej dawki zgodnie ze schematem zostało więcej niż 7 dni. Następnie pacjenci powinni wrócić do przyjmowania leku raz na miesiąc zgodnie z dotychczasowym schematem dawkowania.

CHPL leku o rpl_id: 100252572

Dawkowanie

Jeśli do następnej zaplanowanej dawki zostało mniej niż 7 dni, pacjenci powinni zaczekać do tej najbliższej dawki i kontynuować przyjmowanie jednej tabletki raz na miesiąc zgodnie z dotychczasowym schematem. Pacjenci nie powinni przyjmować dwóch tabletek w tym samym tygodniu. Pacjenci powinni otrzymywać suplementację wapnia i (lub) witaminę D, jeśli ich zawartość w diecie jest niewystarczająca (patrz punkt 4.4 i punkt 4.5). Nie ustalono optymalnego czasu trwania leczenia bisfosfonianami. Należy okresowo oceniać konieczność dalszego leczenia u każdego pacjenta indywidualnie w oparciu o korzyści i potencjalne ryzyko związane ze stosowaniem produktu Nucodran, zwłaszcza po upływie co najmniej 5 lat terapii. Szczególne grupy pacjentów Chorzy z niewydolnością nerek Ze względu na ograniczoną ilość danych klinicznych nie zaleca się stosowania produktu Nucodran u pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 30 ml/min (patrz punkt 4.4 i 5.2).

CHPL leku o rpl_id: 100252572

Dawkowanie

U chorych z łagodną i umiarkowaną niewydolnością nerek dostosowywanie dawki produktu nie jest konieczne, jeśli klirens kreatyniny jest równy lub większy niż 30 ml/min. Chorzy z niewydolnością wątroby Dostosowanie dawki leku nie jest wymagane (patrz punkt 5.2). Osoby w podeszłym wieku (> 65 lat) Dostosowanie dawki leku nie jest wymagane (patrz punkt 5.2). Populacja dzieci i młodzieży Brak wskazań do stosowania u dzieci poniżej 18 lat i nie badano produktu leczniczego Nucodran w tej populacji (patrz punkt 5.1 i 5.2). Sposób podawania Tabletki należy połykać w całości popijając szklanką wody (180 do 240 ml), w pozycji wyprostowanej (siedzącej lub stojącej). Nie należy używać wody o wysokiej zawartości wapnia. Jeśli istnieje obawa, że w wodzie z kranu występuje wysokie stężenie wapnia (tzw. twarda woda), zaleca się stosować wodę o niskiej zawartości soli mineralnych. Po przyjęciu produktu Nucodran nie należy przyjmować pozycji leżącej przez 1 godzinę.

CHPL leku o rpl_id: 100252572

Dawkowanie

Woda jest jedynym napojem, którym należy popić produkt Nucodran. Pacjenci nie powinni żuć ani ssać tabletek, ze względu na potencjalne ryzyko owrzodzeń jamy ustnej i gardła.

CHPL leku o rpl_id: 100252572

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na kwas ibandronowy lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Hipokalcemia. Nieprawidłowość w obrębie przełyku, prowadząca do opóźnienia jego opróżniania, taka jak zwężenie lub skurcz dolnej części przełyku. Niezdolność do utrzymania pozycji stojącej lub siedzącej przez co najmniej 60 minut.

CHPL leku o rpl_id: 100252572

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Hipokalcemia Przed rozpoczęciem leczenia produktem Nucodran należy koniecznie wyrównać istniejący niedobór wapnia. Inne zaburzenia metabolizmu kostnego i mineralnego również powinny być skutecznie leczone. U wszystkich pacjentów ważna jest odpowiednia podaż wapnia i witaminy D. Zaburzenia żołądkowo-jelitowe Doustne podawanie bisfosfonianów może powodować miejscowe podrażnienie błony śluzowej górnego odcinka przewodu pokarmowego. Z powodu możliwości działania drażniącego i potencjalnego pogorszenia choroby podstawowej, produkt leczniczy Nucodran powinien być stosowany z ostrożnością u pacjentów z czynną chorobą górnego odcinka przewodu pokarmowego (np. przełyk Barreta, dysfagia, inne choroby przełyku, zapalenie błony śluzowej żołądka, dwunastnicy lub owrzodzenie).

CHPL leku o rpl_id: 100252572

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów otrzymujących doustne leczenie bisfosfonianami zgłaszano działania niepożądane, takie jak zapalenie błony śluzowej przełyku, owrzodzenie przełyku i nadżerki przełyku, w niektórych przypadkach ciężkie, wymagające hospitalizacji, rzadko z krwawieniem lub z następowym zwężeniem przełyku lub perforacją. Ryzyko wystąpienia ciężkich działań niepożądanych dotyczących przełyku było większe u pacjentów, którzy nie stosowali się do instrukcji przyjmowania produktu i (lub) którzy kontynuowali przyjmowanie doustnych bisfosfonianów po pojawieniu się objawów wskazujących na podrażnienie przełyku. Pacjenci powinni przywiązywać szczególną uwagę do przestrzegania instrukcji przyjmowania leku (patrz punkt 4.2). Lekarze powinni zwracać szczególną uwagę na jakiekolwiek dolegliwości i objawy mogące dotyczyć przełyku i poinstruować pacjentów, by przerwali stosowanie produktu Nucodran i zgłosili się w celu uzyskania pomocy medycznej, jeśli rozwinie się dysfagia, biegunka, ból zamostkowy lub wystąpi zgaga czy też jej nasilenie.

CHPL leku o rpl_id: 100252572

Specjalne środki ostrozności

Podczas gdy w klinicznych badaniach kontrolowanych nie obserwowano większego ryzyka, po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano wystąpienia owrzodzenia żołądka i przełyku po stosowaniu doustnych bisfosfonianów. Martwica kości szczęki i (lub) żuchwy Po wprowadzeniu do obrotu, u pacjentów otrzymujących kwas ibandronowy w leczeniu osteoporozy raportowano bardzo rzadkie przypadki martwicy kości szczęki i (lub) żuchwy (ang. osteonecrosis of the jaw, OJN) (parz punkt 4.8). Należy odroczyć rozpoczęcie leczenia lub rozpoczęcie nowego cyklu leczenia u pacjentów z niewyleczonymi, otwartymi zmianami tkanek miękkich w jamie ustnej. U pacjentów z jednocześnie występującymi czynnikami ryzyka przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Nucodran zaleca się przeprowadzenia badania stomatologicznego i stomatologicznego leczenia zapobiegawczego oraz indywidualnej oceny korzyści i ryzyka.

CHPL leku o rpl_id: 100252572

Specjalne środki ostrozności

Dokonując oceny ryzyka wystąpienia ONJ u pacjenta powinny zostać uwzględnione następujące czynniki ryzyka: siła działania produktu leczniczego, który hamuje resorbcję kości (większe ryzyko występuje po zastosowaniu leków o dużej sile działania), droga podania (większe ryzyko w przypadku podania pozajelitowego) oraz skumulowana dawka leków stosowanych w terapii antyresorbcyjnej; rozpoznanie choroby nowotworowej, choroby współistniejące (np. niedokrwistość, zaburzenia krzepnięcia, zakażenie), palenie tytoniu; jednocześnie stosowane: kortykosteroidy, chemioterapia, inhibitory angiogenezy, radioterapia głowy i szyi; nieprawidłowa higiena jamy ustnej, choroba przyzębia, niewłaściwie dopasowane protezy dentystyczne, choroby zębów w wywiadzie, inwazyjne zabiegi stomatologiczne, np. ekstrakcje zębów.

CHPL leku o rpl_id: 100252572

Specjalne środki ostrozności

Należy zachęcać wszystkich pacjentów do należnego dbania o higienę jamy ustnej, rutynowych kontrolnych badań stomatologicznych i natychmiastowego zgłaszania wszelkich objawów w obrębie jamy ustnej, takich jak ruchomość zębów, ból lub obrzęk, lub niegojące się owrzodzenia lub obecność wydzieliny podczas leczenia produktem leczniczym Nucodran. W czasie leczenia inwazyjne zabiegi stomatologiczne należy wykonywać jedynie po starannym rozważaniu wskazań i unikać ich przeprowadzania w terminie bliskim podania produktu leczniczego Nucodran. Plan postępowania z pacjentami, u których wystąpi martwica kości szczęki i (lub) żuchwy, należy ustalić w ścisłej współpracy pomiędzy lekarzem prowadzącym a stomatologiem lub chirurgiem szczękowym posiadającym doświadczenie w leczeniu ONJ. Należy rozważyć czasowe przerwanie stosowania produktu leczniczego Nucodran, aż do ustąpienia ONJ oraz zminimalizować czynniki ryzyka ONJ, o ile to możliwe.

CHPL leku o rpl_id: 100252572

Specjalne środki ostrozności

Martwica kości przewodu słuchowego zewnętrznego Podczas stosowania bisfosfonianów notowano martwicę kości przewodu słuchowego zewnętrznego, głównie związaną z długotrwałym leczeniem. Możliwe czynniki ryzyka martwicy kości przewodu słuchowego zewnętrznego obejmują stosowanie steroidów i chemioterapii i (lub) czynniki ryzyka miejscowe, takie jak zakażenie lub uraz. Możliwość wystąpienia martwicy kości przewodu słuchowego zewnętrznego należy rozważyć u pacjentów przyjmujących bisfosfoniany, u których występują objawy związane z uchem, w tym przewlekłe zakażenia ucha. Nietypowe złamania kości udowej Zgłaszano przypadki nietypowych złamań podkrętarzowych i trzonu kości udowej u osób stosujących bisfosfoniany, głównie u pacjentów długotrwale leczonych z powodu osteoporozy. Te poprzeczne lub krótkie skośne złamania mogą pojawić się w dowolnym miejscu wzdłuż całej kości udowej – od miejsca zlokalizowanego tuż pod krętarzem mniejszym aż do okolicy nadkłykciowej.

CHPL leku o rpl_id: 100252572

Specjalne środki ostrozności

Do tego typu złamań dochodzi po minimalnym urazie lub bez urazu, a niektórzy pacjenci odczuwają ból uda lub ból w pachwinie. W badaniach obrazowych często na kilka tygodni lub miesięcy przed całkowitym złamaniem kości udowej widoczne są cechy złamań z przeciążenia. Złamania często występują obustronnie, dlatego u leczonych bisfosfonianami pacjentów, u których stwierdzono złamanie trzonu kości udowej, należy zbadać kość udową w drugiej kończynie. Zgłaszano również słabe gojenie się tych złamań. Na podstawie indywidualnej oceny stosunku korzyści do ryzyka u pacjentów, u których podejrzewa się nietypowe złamanie kości udowej, należy rozważyć odstawienie bisfosfonianów do czasu przeprowadzenia oceny. Należy zalecić pacjentom, żeby zgłaszali pojawienie się jakiegokolwiek bólu w obrębie uda, biodra lub pachwiny występującego w trakcie leczenia bisfosfonianami, a każdy pacjent zgłaszający się z takimi objawami powinien być zbadany pod względem obecności niecałkowitego złamania kości udowej.

CHPL leku o rpl_id: 100252572

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenie czynności nerek Ze względu na ograniczoną ilość danych klinicznych nie zaleca się stosowania produktu Nucodran u chorych z klirensem kreatyniny poniżej 30 ml/min (patrz punkt 5.2). Laktoza Nucodran zawiera laktozę jednowodną. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Sód Lek zawiera mniej niż 1mmol (23 mg) sodu w tabletce, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku o rpl_id: 100252572

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje produkt leczniczy - pokarm Biodostępność kwasu ibandronowego po podaniu doustnym jest zmniejszona w obecności pożywienia. Z badań na zwierzętach wynika, że na wchłanianie leku mogą mieć wpływ zwłaszcza produkty zawierające wapń, w tym mleko i inne wielowartościowe kationy (takie jak glin, magnez, żelazo). Z tego względu przed przyjęciem produktu Nucodran pacjenci powinni być na czczo (nie jeść co najmniej przez 6 godzin) i powstrzymać się od jedzenia przez 1 godzinę po przyjęciu leku (patrz punkt 4.2). Interakcje z innymi produktami leczniczymi Interakcje metaboliczne uważa się za mało prawdopodobne, ponieważ kwas ibandronowy nie wpływa hamująco na większość wątrobowych izoenzymów P-450 u ludzi; wykazano również, że nie indukuje wątrobowego układu cytochromu P-450 u szczurów (patrz punkt 5.2).

CHPL leku o rpl_id: 100252572

Interakcje

Kwas ibandronowy jest wydalany wyłącznie przez nerki i nie ulega jakiejkolwiek biotransformacji w organizmie. Preparaty uzupełniające wapń, leki zobojętniające sok żołądkowy i niektóre inne doustne produkty lecznicze zawierające wielowartościowe kationy Preparaty uzupełniające wapń, leki zobojętniające sok żołądkowy i niektóre inne doustne produkty lecznicze zawierające wielowartościowe kationy (takie jak glin, magnez, żelazo) mogą mieć wpływ na wchłanianie produktu Nucodran. Z tego powodu w czasie co najmniej 6 godzin przed i 1 godziny po przyjęciu produktu Nucodran nie powinno się przyjmować żadnych doustnych produktów leczniczych. Kwas acetylosalicylowy i NLPZ Ze względu na to, że zarówno kwas acetylosalicylowy, niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) jak i bisfosfoniany są związane z podrażnieniem przewodu pokarmowego, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania tych leków (patrz punkt 4.4.).

CHPL leku o rpl_id: 100252572

Interakcje

Antagoniści receptora H2 lub inhibitory pompy protonowej W grupie ponad 1500 chorych włączonych do badania BM 16549 porównującego miesięczny i dobowy sposób dawkowania kwasu ibandronowego, 14% i 18% chorych przyjmowało leki z grupy antagonistów receptora H2 lub inhibitory pompy protonowej, odpowiednio po roku i po dwóch latach. U tych chorych częstość zdarzeń niepożądanych związanych z górnym odcinkiem przewodu pokarmowego była podobna zarówno u chorych leczonych kwasem ibandronowym 150 mg raz na miesiąc, jak i u chorych leczonych kwasem ibandronowym 2,5 mg raz na dobę. W grupach zdrowych ochotników płci męskiej i kobiet po menopauzie stwierdzono, że dożylne podanie ranitydyny powodowało zwiększenie biodostępności kwasu ibandronowego o około 20 %, prawdopodobnie w wyniku zmniejszenia kwaśności soku żołądkowego.

CHPL leku o rpl_id: 100252572

Interakcje

Ponieważ jednak działanie to mieści się w przyjętych granicach prawidłowej zmienności dostępności biologicznej kwasu ibandronowego, nie ma konieczności zmiany dawkowania produktu Nucodran stosowanego z antagonistami receptora H2 lub innymi substancjami czynnymi zwiększającymi pH w żołądku.

CHPL leku o rpl_id: 100252572

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Produkt Nucodran należy stosować wyłącznie u kobiet po menopauzie i nie wolno go stosować u kobiet w wieku rozrodczym. Nie ma odpowiednich danych, dotyczących stosowania kwasu ibandronowego u kobiet w ciąży. Badania przeprowadzone na szczurach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko u ludzi nie jest znane. Produktu leczniczego Nucodran nie należy stosować w czasie ciąży. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy kwas ibandronowy wydzielany jest z ludzkim mlekiem. Podczas badań na szczurach w okresie laktacji wykazano obecność małych stężeń kwasu ibandronowego w mleku po dożylnym podaniu produktu leczniczego. Produktu leczniczego Nucodran nie należy stosować w okresie karmienia piersią. Płodność Brak danych dotyczących wpływu kwasu ibandronowego na płodność u ludzi. W badaniach kwasu ibandronowego podawanego doustnie, dotyczących rozrodczości szczurów wykazano zmniejszenie płodności.

CHPL leku o rpl_id: 100252572

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Badania dotyczące płodności szczurów z kwasem ibandronowym, podawanym dożylnie, wykazały zmniejszenie płodności po stosowaniu dużych dawek produktu (patrz punkt 5.3).

CHPL leku o rpl_id: 100252572

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Na podstawie profilu farmakodynamicznego i farmakokinetycznych oraz zgłaszanych działań niepożądanych, należy się spodziewać, że produkt Nucodran nie ma lub ma nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku o rpl_id: 100252572

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najcięższymi zgłaszanymi działaniami niepożądanymi są: reakcja/wstrząs anafilaktyczny, atypowe złamania kości udowej, martwica kości szczęki i (lub) żuchwy, podrażnienie przewodu pokarmowego, zapalenie gałki ocznej (patrz „Opis wybranych działań niepożądanych” i punkt 4.4). Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi są bóle stawów i objawy grypopodobne. Objawy te są zazwyczaj związane z pierwszą dawką, zwykle trwają krótko, są łagodne lub umiarkowane i najczęściej ustępują w trakcie kontynuowania terapii bez konieczności zastosowania środków leczniczych (patrz „Choroby grypopodobne”). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W tabeli 1 przedstawiony jest pełen wykaz znanych działań niepożądanych. Bezpieczeństwo doustnego stosowania kwasu ibandronowego w dawce 2,5 mg raz na dobę oceniano w grupie 1251 pacjentów leczonych w ramach 4 badań klinicznych, kontrolowanych placebo, z czego ogromną większość stanowili pacjenci biorący udział w podstawowym trzyletnim badaniu oceniającym ryzyko złamań (MF 4411).

CHPL leku o rpl_id: 100252572

Działania niepożądane

W dwuletnim badaniu przeprowadzonym u kobiet po menopauzie z osteoporozą (BM 16549) ogólny profil bezpieczeństwa kwasu ibandronowego 150 mg raz na miesiąc i kwasu ibandronowego 2,5 mg raz na dobę był podobny. Stosunek pacjentów, którzy doświadczyli działań niepożądanych wynosił 22,7% i 25,0% dla kwasu ibandronowego 150 mg raz na miesiąc, odpowiednio po roku i po dwóch latach. Większość przypadków nie prowadziła do przerwania leczenia. Działania niepożądane zostały wymienione poniżej z zastosowaniem systemu klasyfikacji układów i narządów MedDRA i zróżnicowane pod kątem częstości. Częstość zdefiniowano następująco: bardzo często (>1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10000), nieznana (częstość, której nie można określić na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku o rpl_id: 100252572

Działania niepożądane

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania, działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się stopniem ciężkości. Tabela 1. Działania niepożądane występujące u kobiet po menopauzie otrzymujących kwas ibandronowy 150 mg co miesiąc lub kwas ibandronowy 2,5 mg na dobę w badaniach fazy III BM 16549 i MF 4411 oraz po wprowadzeniu kwasu ibandronowego do obrotu. Rodzaj układu lub narządu Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko Zaburzenia układu immunologicznego Zaostrzenie astmy oskrzelowej Reakcje nadwrażliwości Reakcja anafilaktyczna / wstrząs* Zaburzenia układu nerwowego Ból głowy Zawroty głowy Zaburzenia oka Zapalenie oka* Zaburzenia żołądka i jelit* Zapalenie błony śluzowej przełyku, zapalenie błony śluzowej żołądka, refluks żołądkowo-przełykowy, dyspepsja, biegunka, ból brzucha, nudności Zapalenie błony śluzowej przełyku w tym owrzodzenia i zwężenia oraz zaburzenia połykania, wymioty, wzdęcia z oddawaniem gazów Zapalenie błony śluzowej dwunastnicy Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Wysypka Obrzęk naczynioruchowy, obrzęk twarzy, pokrzywka Zespół Stevena-Johnsona†, rumień wielopostaciowy†, pęcherzowe zapalenie skóry† Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Ból stawów, ból mięśni, ból mięśniowo-szkieletowy, skurcze mięśni, sztywność mięśniowo-szkieletowa Ból pleców Nietypowe złamania podkrętarzowe i trzonu kości udowej† Martwica kości szczęki*, martwica kości przewodu słuchowego zewnętrznego (działanie niepożądane związane ze stosowaniem leków z grupy bisfosfonianów)† Zdarzenia ogólne i stany w miejscu podania Objawy grypopodobne* Zmęczenie *Więcej informacji patrz poniżej † Zidentyfikowano po wprowadzeniu kwasu ibandronowego do obrotu Opis wybranych działań niepożądanych Działania niepożądane dotyczące przewodu pokarmowego Pacjenci z chorobą żołądkowo-jelitową w wywiadzie z uwzględnieniem pacjentów z wrzodem trawiennym, u których nie było krwawienia lub hospitalizacji w ostatnim czasie i pacjenci z objawami niestrawności lub refluksu, leczeni farmakologicznie byli włączeni do badania w schemacie dawkowania raz na miesiąc.

CHPL leku o rpl_id: 100252572

Działania niepożądane

U tych pacjentów nie zaobserwowano różnicy w częstości występowania zdarzeń niepożądanych ze strony układu żołądkowo-jelitowego dla schematu dawkowania 150 mg raz na miesiąc i schematu dawkowania 2,5 mg raz na dobę. Objawy grypopodobne Do objawów grypopodobnych zaliczano zdarzenia niepożądane zgłaszane jako reakcje ostrej fazy lub objawy, takie jak bóle mięśni, bóle stawów, gorączka, dreszcze, zmęczenie, nudności, utrata apetytu, lub bóle kości. Martwica kości szczęki i (lub) żuchwy Raportowano przypadki martwicy kości szczęki i (lub) żuchwy, przede wszystkim u pacjentów z rozpoznaniem choroby nowotworowej, leczonych produktami hamującymi proces resorbcji kości, takimi jak kwas ibandronowy (patrz punkt 4.4). Przypadki ONJ zgłaszano po wprowadzeniu na rynek kwasu ibandronowego. Zapalenie oka Zdarzenia takie jak zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie nadtwardówki i twardówki były raportowane po stosowaniu kwasu ibandronowego.

CHPL leku o rpl_id: 100252572

Działania niepożądane

W niektórych przypadkach zdarzenia te nie ustępują do czasu zakończenia leczenia kwasem ibandronowym. Reakcja anafilaktyczna/wstrząs Odnotowano przypadki reakcji anafilaktycznej/wstrząsu, w tym przypadki śmiertelne w grupie pacjentów leczonych kwasem ibandronowym podawanym dożylnie. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al.

CHPL leku o rpl_id: 100252572

Działania niepożądane

Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: +48 22 49 21 301 faks: +48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku o rpl_id: 100252572

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie ma dostępnych informacji na temat leczenia przedawkowania produktu Nucodran. Jednak, na podstawie wiedzy o związkach z tej grupy, możemy oczekiwać, że przedawkowanie doustnej postaci leku może spowodować działania niepożądane ze strony górnego odcinka przewodu pokarmowego (takie jak zaburzenia żołądkowe, dyspepsję, zapalenie przełyku, zapalenie albo owrzodzenie żołądka) lub hipokalcemię. W celu związania produktu Nucodran powinno się podać mleko lub preparaty zobojętniające sok żołądkowy, zaś wszelkie działania niepożądane należy leczyć objawowo. Ze względu na ryzyko podrażnienia przełyku nie należy prowokować wymiotów, a pacjent powinien utrzymywać całkowicie wyprostowaną pozycję ciała.

CHPL leku o rpl_id: 100252572

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Produkty lecznicze stosowane w leczeniu chorób kości, bisfosfoniany, kod ATC: M05BA06 Mechanizm działania Kwas ibandronowy jest silnie działającym bisfosfonianem, należącym do grupy bisfosfonianów zawierających azot; lek działa wybiórczo na tkankę kostną, selektywnie hamując aktywność osteoklastów bez wywierania bezpośredniego wpływu na proces syntezy kostnej. Nie wpływa również na mobilizację osteoklastów. U kobiet po menopauzie, kwas ibandronowy powoduje wzmocnienie struktury masy kostnej i zmniejszenie częstości złamań, dzięki zahamowaniu obrotu metabolicznego kości do poziomu sprzed menopauzy. Działanie farmakodynamiczne Działanie farmakodynamiczne kwasu ibandronowego polega na hamowaniu procesu resorpcji kości. W badaniach in vivo kwas ibandronowy zapobiega destrukcji kości, wywoływanej doświadczalnie poprzez zahamowanie czynności gonad, retinoidy, nowotwory czy wyciągi z tkanek nowotworowych.

CHPL leku o rpl_id: 100252572

Właściwości farmakodynamiczne

U młodych szczurów (w okresie szybkiego wzrostu) hamowana jest również endogenna resorpcja kości, co powoduje zwiększenie prawidłowej masy kostnej w porównaniu do zwierząt, którym nie podawano produktu leczniczego. Doświadczenia na modelu zwierzęcym potwierdzają, że kwas ibandronowy jest silnie działającym inhibitorem aktywności osteoklastów. W badaniach przeprowadzonych na szczurach w okresie wzrostu nie stwierdzono żadnych cech zaburzenia mineralizacji, nawet po stosowaniu dawek 5000 razy większych, niż wymagane w leczeniu osteoporozy. Długotrwałe podawanie leku u szczurów, psów i małp, zarówno codzienne, jak w sposób przerywany (z przedłużonym okresem bez przyjmowania leku) wiązało się z tworzeniem kości o prawidłowej jakości i utrzymanej, lub zwiększonej odporności mechanicznej nawet wówczas, gdy stosowano dawki toksyczne.

CHPL leku o rpl_id: 100252572

Właściwości farmakodynamiczne

U ludzi skuteczność kwasu ibandronowego przyjmowanego w schemacie dawkowania zarówno codziennie jak i w sposób przerywany, z okresem bez przyjmowania leku trwającym 9-10 tygodni, była potwierdzona w badaniu klinicznym (MF 4411), w którym kwas ibandronowy wykazał skuteczność w zapobieganiu złamaniom. W doświadczeniach na modelu zwierzęcym kwas ibandronowy powodował zmiany biochemiczne, wskazujące na zależne od dawki hamowanie resorpcji kostnej, obejmujące zmniejszenie wydalania w moczu biochemicznych wskaźników degradacji kolagenu kostnego (takich jak deoksypirydynolina, N-końcowe usieciowane telopeptydy kolagenu typu I (NTX)). W badaniu biorównoważności I fazy, przeprowadzonym u 72 kobiet po menopauzie, które otrzymały doustnie w sumie cztery dawki kwasu ibandronowego po 150 mg w odstępach 28 dniowych, obniżenie stężenia CTX w surowicy po przyjęciu pierwszej dawki obserwowano już po 24 godzinach od podania leku (średnie zmniejszenie 28%), przy średnim maksymalnym zmniejszeniu stężenia (69%) stwierdzanym 6 dni później.

CHPL leku o rpl_id: 100252572

Właściwości farmakodynamiczne

Po zażyciu trzeciej i czwartej dawki, średnie maksymalne zmniejszenie stężenia CTX po 6 dniach wynosiło 74% i uległo zmniejszeniu do średniej wartości 56%, odnotowanej 28 dni po czwartej dawce. Po zaprzestaniu dalszego podawania leku następuje utrata zdolności zmniejszania stężenia markerów resorpcji kości. Skuteczność kliniczna Należy wziąć pod uwagę niezależne czynniki ryzyka, takie jak: mała wartość BMD, wiek, występowanie złamań w przeszłości, występowanie złamań w wywiadzie rodzinnym, wysoki obrót kostny i niski wskaźnik masy ciała, w celu identyfikacji kobiet, u których zwiększone jest ryzyko wystąpienia złamań związanych z osteoporozą. Kwas ibandronowy 150 mg raz na miesiąc Gęstość mineralna kości (ang. Bone Mineral Density – BMD) W dwuletnim wieloośrodkowym badaniu metodą podwójnie ślepej próby (BM 16549) u kobiet po menopauzie z rozpoznaną osteoporozą (wyjściowa wartość T-score poniżej -2,5 SD w badaniu BMD kręgosłupa lędźwiowego), kwas ibandronowy w dawce 150 mg, przyjmowanej raz na miesiąc, okazał się co najmniej równie skuteczny, jak kwas ibandronowy w dawce 2,5 mg raz na dobę pod względem przyrostu gęstości mineralnej kości (BMD).

CHPL leku o rpl_id: 100252572

Właściwości farmakodynamiczne

Potwierdziła to zarówno pierwotna analiza skuteczności przeprowadzona po roku, jak i ostateczna analiza punktu końcowego po dwóch latach (Tabela 2). Tabela 2: Średnia względna zmiana w stosunku do wartości wyjściowej BMD w zakresie kręgosłupa lędźwiowego, w całym bliższym odcinku trzonowym kości udowej (ang. total hip), szyjki kości udowej i krętarza po roku (pierwotna analiza) oraz po dwóch latach leczenia (grupa zgodna z protokołem badania ang. Per-protocol Population) w badaniu BM 16549. 2.5 mg raz na dobę (N=318) Kwas ibandronowy 150 mg raz na miesiąc (N=320) kwas ibandronowy 2.5 mg raz na dobę (N=294) Kwas ibandronowy 150 mg raz na miesiąc (N=291) BMD kręgosłupa lędźwiowego L2-L4 3,9 [3,4, 4,3] 4,9 [4,4, 5,3] 5,0 [4,4, 5,5] 6,6 [6,0, 7,1] BMD w całym bliższym odcinku trzonowym kości udowej 2,0 [1,7, 2,3] 3,1 [2,8, 3,4] 2,5 [2,1, 2,9] 4,2 [3,8, 4,5] BMD szyjki kości udowej 1,7 [1,3, 2,1] 2,2 [1,9, 2,6] 1,9 [1,4, 2,4] 3,1 [2,7, 3,6] BMD krętarza 3,2 [2,8, 3,7] 4,6 [4,2, 5,1] 4,0 [3,5, 4,5] 6,2 [5,7, 6,7] Co więcej, w analizie prospektywnej po roku (p=0,002) oraz po dwóch latach (p<0,001) wykazano przewagę kwasu ibandronowego w dawce 150 mg raz na miesiąc nad dawką 2,5 mg kwasu ibandronowego raz na dobę, dotyczącą zwiększenia BMD kręgosłupa lędźwiowego.

CHPL leku o rpl_id: 100252572

Właściwości farmakodynamiczne

Po roku (pierwotna analiza) u 91,3% pacjentów (p=0,005) otrzymujących 150 mg kwasu ibandronowego raz na miesiąc, stwierdzono wartość BMD kręgosłupa lędźwiowego wyższą lub równą wartości wyjściowej (pacjenci reagujący na terapię), w porównaniu z 84,0% pacjentów otrzymujących kwas ibandronowy w dawce 2,5 mg raz na dobę. Po dwóch latach, 93,5% (p=0,004) oraz 86,4% spośród pacjentów otrzymujących kwas ibandronowy 150 mg raz na miesiąc lub kwas ibandronowy 2,5 mg raz na dobę, zareagowało na terapię. W odniesieniu do wartości BMD w całym bliższym odcinku trzonowym kości udowej (ang. total hip), u 90% (p<0,001) pacjentów otrzymujących kwas ibandronowy w dawce 150 mg raz na miesiąc oraz u 76,7% pacjentów otrzymujących kwas ibandronowy w dawce 2,5 mg raz na dobę stwierdzono wartość BMD w całym bliższym odcinku trzonowym kości udowej wyższą lub równą wartości wyjściowej po roku leczenia.

CHPL leku o rpl_id: 100252572

Właściwości farmakodynamiczne

Po dwóch latach, u 93,4% (p<0,001) pacjentów otrzymujących kwas ibandronowy w dawce 150 mg raz na miesiąc oraz u 78,4 % pacjentów otrzymujących kwas ibandronowy w dawce 2,5 mg raz na dobę, uzyskano wartość BMD w całym bliższym odcinku trzonowym kości udowej wyższą lub równą wartości wyjściowej. Przy przyjęciu ostrzejszych kryteriów, uwzględniających BMD zarówno kręgosłupa lędźwiowego, jak i BMD w całym bliższym odcinku trzonowym kości udowej, 83,9% (p<0,001) oraz 65,7% pacjentów otrzymujących kwas ibandronowy w dawce odpowiednio 150 mg raz na miesiąc lub kwas ibandronowy 2,5 mg raz na dobę zareagowało na terapię po roku leczenia. Po dwóch latach 87,1% (p<0,001) oraz 70,5% pacjentów spełniło ten warunek w grupach otrzymujących odpowiednio dawkę 150 mg raz na miesiąc oraz 2,5 mg raz na dobę. Biochemiczne markery obrotu kostnego Klinicznie znaczące zmniejszenie stężenia CTX w surowicy obserwowano w każdym z zaplanowanych pomiarów w trakcie trwania badania, tzn.

CHPL leku o rpl_id: 100252572

Właściwości farmakodynamiczne

po 3, 6, 12 oraz 24 miesiącach. Po roku (pierwotna analiza) średnia względna zmiana w stosunku do wartości wyjściowej wynosiła –76% dla dawki 150 mg kwasu ibandronowego raz na miesiąc oraz – 67% dla dawki kwasu ibandronowego 2,5 mg raz na dobę. Po dwóch latach średnia względna zmiana wynosiła –68% oraz –62%, odpowiednio w grupie otrzymującej dawkę 150 mg raz na miesiąc oraz 2,5 mg raz na dobę. Po roku, u 83,5% pacjentów (p=0,006) otrzymujących kwas ibandronowy w dawce 150 mg raz na miesiąc oraz u 73,9% pacjentów otrzymujących kwas ibandronowy 2,5 mg raz na dobę potwierdzono reakcję na leczenie (definiowaną jako zmniejszenie ≥ 50 % od wartości wyjściowej). Po dwóch latach 78,7% (p=0,002) oraz 65,6% pacjentów zareagowało na leczenie, w grupach otrzymujących odpowiednio dawkę 150 mg raz na miesiąc i 2,5 mg raz na dobę.

CHPL leku o rpl_id: 100252572

Właściwości farmakodynamiczne

W oparciu o wyniki badania BM 16549 można przypuszczać, że kwas ibandronowy w dawce 150 mg raz na miesiąc będzie co najmniej tak samo skuteczny w prewencji występowania złamań, jak kwas ibandronowy w dawce 2,5 mg raz na dobę. Kwas ibandronowy 2,5 mg raz na dobę W trzyletnim, pilotażowym badaniu dotyczącym złamań, randomizowanym, z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo (MF 4411), wykazano istotne statystycznie i klinicznie zmniejszenie częstości nowych, stwierdzanych radiometrycznie, morfometrycznie i klinicznie złamań kręgów (tabela 3). W badaniu tym oceniano kwas ibandronowy w doustnej dawce 2,5 mg raz na dobę i nowy schemat dawkowania 20 mg w sposób przerywany. Kwas ibandronowy był przyjmowany na 60 minut przed pierwszym posiłkiem lub napojem w danym dniu (przestrzegając przerwy miedzy podaniem leku a posiłkiem). Do badania włączono kobiety w wieku od 55. do 80.

CHPL leku o rpl_id: 100252572

Właściwości farmakodynamiczne

roku życia, będące co najmniej 5 lat po menopauzie, u których BMD odcinka lędźwiowo-krzyżowego w co najmniej jednym kręgu lędźwiowym [L1-L4] była o 2 do 5 SD mniejsza od średniej przed menopauzą (ang. T-score) i u których stwierdzano od jednego do czterech złamań kręgów. Wszystkie pacjentki otrzymywały 500 mg wapnia i 400 j.m. witaminy D na dobę. Skuteczność leczenia oceniono u 2928 chorych. Wykazano, że stosowanie kwasu ibandronowego w dawce 2,5 mg raz na dobę powoduje istotne statystycznie i klinicznie zmniejszenie częstości nowych złamań kręgów. W czasie trzech lat trwania badania leczenie zmniejszyło występowanie nowych złamań rozpoznawanych radiograficznie o 62% (p=0,0001). Po dwóch latach obserwowano zmniejszenie ryzyka względnego o 61% (p=0,0006). Nie wykazano statystycznie istotnej różnicy po roku leczenia (p=0,056). Działanie zapobiegające złamaniom utrzymywało się w czasie trwania badania; nie stwierdzono żadnych oznak zmniejszania się tego działania z upływem czasu.

CHPL leku o rpl_id: 100252572

Właściwości farmakodynamiczne

Częstość występowania jawnych klinicznie złamań kręgów również zmniejszyła się istotnie o 49% (p=0,011). Silny wpływ leczenia na występowanie złamań kręgów odzwierciedlało również istotne statystycznie zmniejszenie utraty wzrostu, w porównaniu z placebo (p<0,0001). Tabela 3: Wyniki trzyletniego badania dotyczącego złamań MF 4411 (%, 95 % CI) Placebo (N=974) kwas ibandronowy 2,5 mg raz na dobę (N=977) Zmniejszenie ryzyka względnego Nowe złamania kręgów stwierdzane morfometrycznie 62 % (40,9; 75,1) Występowanie nowych złamań kręgów stwierdzanych morfometrycznie 9,56 % (7,5; 11,7) 4,68 % (3,2; 6,2) Zmniejszenie ryzyka względnego jawnych klinicznie złamań kręgów 49 % (14,03; 69,49) Występowanie jawnych klinicznie złamań kręgów 5,33 % (3,73; 6,92) 2,75 % (1,61; 3,89) BMD – średnia zmiana, wobec wartości początkowych, w kręgosłupie lędźwiowym w 3.

CHPL leku o rpl_id: 100252572

Właściwości farmakodynamiczne

roku 1,26 % (0,8; 1,7) 6,54 % (6,1; 7,0) BMD – średnia zmiana wobec wartości początkowych w całym bliższym odcinku trzonowym kości udowej w 3. roku -0,69 % (-1,0; -0,4) 3,36 % (3,0; 3,7) Działanie lecznicze kwasu ibandronowego oceniano także poddając analizie podgrupy chorych, u których początkowy wynik BMD (ang. BMD T-score) wynosił mniej niż - 2,5. Zmniejszenie ryzyka złamań kręgów było zgodne ze zmniejszeniem ryzyka w całej populacji. Tabela 4: Wyniki trzyletniego badania dotyczącego złamań MF 4411 (%, 95% CI) u chorych z początkowym wynikiem BMD w odcinku lędźwiowym (ang. BMD T-score) mniejszym niż - 2,5 Placebo (N=587) kwas ibandronowy 2,5 mg raz na dobę (N=575) Zmniejszenie ryzyka względnego Nowe złamania kręgów stwierdzane morfometrycznie 59 % (34,5; 74,3) Występowanie nowych złamań kręgów stwierdzanych morfometrycznie 12,54 % (9,53; 15,55) 5.36 % (3,31; 7,41) Zmniejszenie ryzyka względnego jawnych klinicznie złamań kręgów 50 % (9,49; 71,91) Występowanie jawnych klinicznie złamań kręgów 6,97 % (4,67; 9,27) 3,57 % (1,89; 5,24) BMD – średnia zmiana wobec wartości początkowych w kręgosłupie lędźwiowym w 3.

CHPL leku o rpl_id: 100252572

Właściwości farmakodynamiczne

roku 1,13 % (0,6; 1,7) 7,01 % (6,5; 7,6) BMD – średnia zmiana wobec wartości początkowych w całym bliższym odcinku trzonowym kości udowej w 3. roku -0,70 % (-1,1; -0,2) 3,59 % (3,1; 4,1) W ogólnej populacji pacjentek uczestniczących w badaniu MF 4411 nie zaobserwowano redukcji złamań pozakręgowych, jednak kwas ibandronowy podawany w dawce codziennej wykazał skuteczność w subpopulacji wysokiego ryzyka (wartość BMD szyjki kości udowej T-score < −3,0), gdzie zaobserwowano redukcję ryzyka złamań pozakręgowych o 69%. Stosowanie dawki 2,5 mg raz na dobę spowodowało stopniowe zwiększanie się BMD w kręgach i innych częściach układu kostnego. Po trzech latach leczenia wartość BMD w kręgosłupie lędźwiowym zwiększyła się o 5,3% w porównaniu z grupą placebo i o 6,5% w stosunku do wartości początkowych. W porównaniu z wartościami początkowymi BMD zwiększyła się o 2,8% w szyjce kości udowej, o 3,4% w całym bliższym odcinku trzonowym kości udowej i o 5,5% w krętarzu.

CHPL leku o rpl_id: 100252572

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie biochemicznych wskaźników obrotu metabolicznego kości (takich jak CTX w moczu czy osteokalcyna w surowicy) wykazało oczekiwane zmniejszanie do wartości sprzed menopauzy z osiągnięciem maksimum hamowania w okresie 3-6 miesięcy. Wcześnie, bo już po miesiącu od rozpoczęcia stosowania kwasu ibandronowego w dawce 2,5 mg, stwierdzono znamienne klinicznie zmniejszenie aktywności biochemicznych wskaźników resorpcji kości o 50 %. Przerwanie leczenia powoduje powrót do patologicznych wartości sprzed leczenia, typowych dla zwiększonej resorpcji kostnej związanej z osteoporozą po menopauzie. Badania histologiczne preparatów biopsji kości po dwóch i po trzech latach leczenia kobiet po menopauzie wykazały prawidłową jakość kości i brak cech zaburzeń mineralizacji. Populacja dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.2 i 5.2) Kwas ibandronowy nie był badany w populacji dzieci i młodzieży, dlatego brak dostępnych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności w tej grupie pacjentów.

CHPL leku o rpl_id: 100252572

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne W wielu badaniach prowadzonych na zwierzętach i u ludzi wykazano, że podstawowe farmakologiczne działanie kwasu ibandronowego na kości nie jest bezpośrednio związane z rzeczywistym stężeniem leku w surowicy. Wchłanianie Wchłanianie kwasu ibandronowego w górnym odcinku przewodu pokarmowego po podaniu doustnym jest szybkie i stężenie leku w osoczu zwiększa się w sposób proporcjonalny do dawki, jeśli nie przekracza ona 50 mg podanych doustnie, powyżej tej dawki wzrost stężenia jest większy, niż proporcjonalny w stosunku do dawki. Największe stężenie leku w surowicy osiągnięto w czasie od 0,5 do 2 godzin (mediana – 1 godzina) po podaniu na czczo; całkowita biodostępność wynosiła około 0,6%. Wchłanianie jest zmniejszone w przypadku, gdy lek podawany jest razem z posiłkami lub napojami (innymi niż woda).

CHPL leku o rpl_id: 100252572

Właściwości farmakokinetyczne

Jeśli kwas ibandronowy przyjmowany jest podczas standardowego śniadania, to wówczas, w porównaniu z przyjęciem leku na czczo, biodostępność zmniejszona jest do około 90%. W przypadku, gdy kwas ibandronowy przyjmowany jest na czczo, na 60 minut przed pierwszym posiłkiem w danym dniu, nie stwierdza się istotnego zmniejszenia biodostępności leku. Zarówno biodostępność, jak i przyrost BMD są mniejsze w przypadku przyjmowania posiłków lub napojów w czasie krótszym niż 60 minut po przyjęciu kwasu ibandronowego. Dystrybucja Po pierwszym podaniu ogólnoustrojowym, kwas ibandronowy ulega szybkiemu wiązaniu przez kości lub jest wydalany do moczu. Pozorna, końcowa objętość dystrybucji leku u ludzi wynosi co najmniej 90 l i odsetek krążącej dawki leku, który dociera do tkanki kostnej szacowany jest na 40-50%.

CHPL leku o rpl_id: 100252572

Właściwości farmakokinetyczne

Lek wiąże się z białkami osocza w 85-87% (ocena na podstawie badań in vitro przy stężeniach terapeutycznych) i z tego powodu ryzyko wzajemnych interakcji z innymi produktami leczniczymi, z powodu wypierania, jest małe. Metabolizm Brak dowodów, że kwas ibandronowy jest metabolizowany u zwierząt i ludzi. Eliminacja Wchłonięta frakcja kwasu ibandronowego jest usuwana z układu krążenia poprzez wbudowanie do tkanki kostnej (szacunkowo 40-50% u kobiet po menopauzie), zaś pozostała część jest w stanie niezmienionym wydalana przez nerki. Kwas ibandronowy, który nie został wchłonięty, jest wydalany w stanie niezmienionym z kałem. Zakres obserwowanych pozornych wartości okresów półtrwania jest szeroki, pozorny końcowy okres półtrwania mieści się z reguły w przedziale od 10 do 72 godzin. Ze względu na to, że obliczane wartości są w dużej mierze funkcją czasu trwania badania, stosowanej dawki, a także czułości próbki, prawdopodobnie prawdziwy końcowy okres półtrwania jest znacznie dłuższy, podobnie jak w przypadku innych bisfosfonianów.

CHPL leku o rpl_id: 100252572

Właściwości farmakokinetyczne

Wczesne wartości stężenia w osoczu szybko osiągają 10% wartości szczytowych w przeciągu odpowiednio 3 oraz 8 godzin po podaniu dożylnym i doustnym. Całkowity klirens kwasu ibandronowego jest mały; średnie wartości mieszczą się w zakresie 84-160 ml/min. Klirens nerkowy (około 60 ml/min u zdrowych kobiet po menopauzie) wynosi 50-60% klirensu całkowitego i jest zależny od klirensu kreatyniny. Uważa się, że różnica pomiędzy pozornym klirensem całkowitym i nerkowym związana jest z wychwytem leku w układzie kostnym. Wydaje się, że sposób wydalania produktu nie obejmuje żadnego ze znanych kwasowych lub zasadowych systemów transportowych, biorących udział w eliminacji innych leków. Ponadto kwas ibandronowy nie wpływa hamująco na większość wątrobowych izoenzymów P-450 u ludzi; wykazano również, że nie indukuje wątrobowego układu cytochromu P-450 u szczurów.

CHPL leku o rpl_id: 100252572

Właściwości farmakokinetyczne

Farmakokinetyka w wybranych sytuacjach klinicznych Płeć Biodostępność i farmakokinetyka kwasu ibandronowego jest podobna u mężczyzn i kobiet. Rasa Nie ma dowodów jakiejkolwiek, klinicznie istotnej różnicy dotyczącej reakcji na kwas ibandronowy u ludności rasy azjatyckiej i kaukaskiej. Dane dotyczące pacjentów rasy czarnej są bardzo ograniczone. Chorzy z niewydolnością nerek Klirens nerkowy kwasu ibandronowego u chorych z niewydolnością nerek różnego stopnia jest związany w sposób liniowy z klirensem kreatyniny. U chorych z łagodną i umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny równy lub większy niż 30 ml/min) nie ma konieczności zmiany dawkowania, jak wykazano w badaniu BM 16549, w którym u większości pacjentów stwierdzono niewydolność nerek o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego.

CHPL leku o rpl_id: 100252572

Właściwości farmakokinetyczne

U osób z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min), które otrzymywały doustnie 10 mg kwasu ibandronowego przez 21 dni, stężenie leku w surowicy było 2 – 3-krotnie większe, niż u osób z prawidłową czynnością nerek, zaś całkowity klirens kwasu ibandronowego wynosił 44 ml/min. Po dożylnym podaniu 0,5 mg kwasu ibandronowego klirens całkowity, nerkowy i pozanerkowy u chorych z ciężką niewydolnością nerek zmniejszał się odpowiednio o 67%, 77% i 50%, jednak nie stwierdzono zmniejszenia tolerancji leku związanej ze zwiększeniem ekspozycji na lek. Ze względu na ograniczoną ilość danych klinicznych nie zaleca się stosowania produktu Nucodran u chorych z ciężką niewydolnością nerek (patrz punkt 4.2 i 4.4). Farmakokinetyka kwasu ibandronowego nie była oceniana u osób w schyłkowym okresie chorób nerek, leczonych inaczej niż hemodializą. U tych chorych, farmakokinetyka kwasu ibandronowego pozostaje nieznana, lek nie powinien być więc stosowany.

CHPL leku o rpl_id: 100252572

Właściwości farmakokinetyczne

Chorzy z niewydolnością wątroby Nie ma danych dotyczących farmakokinetyki kwasu ibandronowego u chorych z niewydolnością wątroby. Wątroba nie odgrywa istotnej roli w eliminacji leku, który nie jest metabolizowany, ale jest wydalany przez nerki oraz ulega wychwytowi przez tkankę kostną. Z tego względu nie ma konieczności zmiany dawkowania kwasu ibandronowego u chorych z niewydolnością wątroby. Osoby w podeszłym wieku Podczas analiz wieloczynnikowych wiek nie był niezależnym czynnikiem w badaniach dotyczących jakichkolwiek parametrów farmakokinetycznych. Czynnik wieku należy brać po uwagę jedynie w kontekście postępującego z wiekiem pogarszania się czynności nerek (patrz punkt dotyczący niewydolności nerek). Dzieci i młodzież Brak danych, dotyczących stosowania kwasu ibandronowego w tych grupach wiekowych.

CHPL leku o rpl_id: 100252572

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Działanie toksyczne, jak np. cechy uszkodzenia nerek, obserwowano u psów jedynie po dawkach uważanych za większe niż maksymalne dawki podawane ludziom i powinno mieć to niewielkie znaczenie w praktyce klinicznej. Działanie mutagenne /rakotwórcze Nie stwierdzono żadnych oznak działania rakotwórczego. Badania genotoksyczności nie wykazały żadnych dowodów na aktywność genetyczną kwasu ibandronowego. Toksyczny wpływ na reprodukcję U szczurów i królików, którym podawano kwas ibandronowy doustnie, nie stwierdzono żadnych dowodów bezpośredniego działania toksycznego na płód czy działania teratogennego. Nie stwierdzono działań niepożądanych u potomstwa F1 szczurów po stosowaniu dawek co najmniej 35-krotnie większych, niż u ludzi. W badaniach dotyczących reprodukcji szczurów z zastosowaniem podawanego doustnie kwasu ibandronowego w dawce 1 mg/kg/dobę i większej, stwierdzono wpływ na płodność w postaci zwiększonej liczby utrat zarodka przed zagnieżdżeniem w macicy.

CHPL leku o rpl_id: 100252572

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach dotyczących reprodukcji szczurów z zastosowaniem kwasu ibandronowego podawanego dożylnie, stwierdzono zmniejszoną liczbę plemników przy stosowaniu dawki 0,3 i 1 mg/kg/dobę oraz zmniejszoną płodność po dawce 1 mg/kg/dobę u samców i 1,2 mg/kg/dobę u samic. Działania niepożądane kwasu ibandronowego w badaniach dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję były podobne, jak w całej klasie bisfosfonianów. Dotyczyły one zmniejszenia liczby miejsc zagnieżdżenia, utrudnienia naturalnego porodu (dystocja) i zwiększenia liczby odmienności trzewnych (zespół nerka-miednica-moczowód).

CHPL leku o rpl_id: 100252572

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian Krzemionka koloidalna bezwodna Otoczka tabletki Hydroksypropyloceluloza Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol 6000 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Nucodran, tabletki powlekane, 150 mg pakowane są w blistry Aluminium/Aluminium, zawierające 1 lub 3 tabletki, a następnie wraz z ulotką w tekturowe pudełko. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą być dostępne w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami.

CHPL leku o rpl_id: 100252572

Dane farmaceutyczne

Należy zminimalizować wprowadzanie produktów leczniczych do środowiska.

CHPL leku Osagrand, roztwór do wstrzykiwań, 3 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Osagrand, 3 mg, roztwór do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 ampułka zawiera 3 mg kwasu ibandronowego w 3 ml roztworu (w postaci 3,375 mg sodu ibandronianu jednowodnego). Stężenie kwasu ibandronowego w roztworze do wstrzykiwań wynosi 1 mg w 1 ml. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań. Bezbarwny roztwór pozbawiony cząstek stałych. Wartość pH roztworu wynosi 3,465 – 4,235 a osmolalność wynosi między 270 a 310 mosmol/kg.

CHPL leku Osagrand, roztwór do wstrzykiwań, 3 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie osteoporozy u kobiet po menopauzie, ze zwiększonym ryzykiem złamań (patrz punkt 5.1). Wykazano zmniejszenie ryzyka złamań kręgów; skuteczność w zapobieganiu złamaniom szyjki kości udowej nie została ustalona.

CHPL leku Osagrand, roztwór do wstrzykiwań, 3 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Pacjenci leczeni produktem leczniczym Osagrand powinni otrzymać ulotkę dla pacjenta oraz kartę przypominającą. Dawkowanie Zalecana dawka kwasu ibandronowego wynosi 3 mg, podawana we wstrzyknięciu dożylnym trwającym 15-30 sekund, co trzy miesiące. Pacjenci muszą otrzymywać uzupełniająco wapń i witaminę D (patrz punkty 4.4 i 4.5). W razie pominięcia dawki, następną iniekcję produktu leczniczego należy wykonać tak szybko, jak to jest możliwe. Kolejne wstrzyknięcia produktu leczniczego należy planować co 3 miesiące od daty ostatniej iniekcji. Nie ustalono optymalnego czasu trwania leczenia bisfosfonianami. Należy okresowo oceniać konieczność dalszego leczenia u każdego pacjenta indywidualnie w oparciu o korzyści i potencjalne ryzyko związane ze stosowaniem produktu leczniczego Osagrand, zwłaszcza po upływie co najmniej 5 lat terapii.

CHPL leku Osagrand, roztwór do wstrzykiwań, 3 mg

Dawkowanie

Szczególne grupy pacjentów Pacjenci z niewydolnością nerek Ze względu na ograniczoną ilość odpowiednich danych klinicznych nie zaleca się stosowania kwasu ibandronowego u pacjentów ze stężeniem kreatyniny w surowicy powyżej 200 μmol/l (2,3 mg/dl) lub z klirensem kreatyniny (oznaczonym lub oszacowanym) poniżej 30 ml/min (patrz punkt 4.4 i punkt 5.2). U pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek dostosowywanie dawki produktu leczniczego nie jest konieczne, jeśli stężenie kreatyniny w surowicy jest równe lub mniejsze niż 200 μmol/l (2,3 mg/dl) lub klirens kreatyniny (oznaczony lub oszacowany) jest równy lub większy niż 30 ml/min. Pacjenci z niewydolnością wątroby Dostosowanie dawki nie jest wymagane (patrz punkt 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku (> 65 lat) Dostosowanie dawki nie jest wymagane (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Osagrand, roztwór do wstrzykiwań, 3 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Brak wskazań do stosowania kwasu ibandronowego u dzieci w wieku poniżej 18 lat i dlatego nie badano kwasu ibandronowego w tej populacji (patrz punkty 5.1 i 5.2). Sposób podawania Produkt leczniczy do podawania dożylniego - we wstrzyknięciu dożylnym trwającym 15-30 sekund, co trzy miesiące. Produkt leczniczy należy podawać wyłącznie dożylnie (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Osagrand, roztwór do wstrzykiwań, 3 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Hipokalcemia.

CHPL leku Osagrand, roztwór do wstrzykiwań, 3 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nieprawidłowe podanie Należy zachować ostrożność, aby nie podać produktu leczniczego Osagrand do wstrzykiwań dotętniczo lub obok żyły, ponieważ może to doprowadzić do uszkodzenia tkanek. Hipokalcemia Kwas ibandronowy, podobnie jak inne podawane dożylnie bisfosfoniany, może powodować przemijające zmniejszenie stężenia wapnia w surowicy. Przed rozpoczęciem leczenia kwasem ibandronowym do wstrzykiwań należy koniecznie wyrównać istniejącą hipokalcemię. Inne zaburzenia metabolizmu kostnego i mineralnego również należy skutecznie leczyć przed rozpoczęciem leczenia kwasem ibandronowym do wstrzykiwań. Wszyscy pacjenci muszą otrzymywać suplementy wapnia i witaminy D w odpowiednich dawkach. Reakcja anafilaktyczna/wstrząs anafilaktyczny Odnotowano przypadki reakcji anafilaktycznej/wstrząsu anafilaktycznego, w tym przypadki śmiertelne w grupie pacjentów leczonych kwasem ibandronowym podawanym dożylnie.

CHPL leku Osagrand, roztwór do wstrzykiwań, 3 mg

Specjalne środki ostrozności

Odpowiednie wsparcie medyczne i urządzenia monitorujące czynności życiowe powinny być łatwo dostępne podczas dożylnego podawania kwasu ibandronowego do wstrzykiwań. Jeśli wystąpi reakcja anafilaktyczna lub inna ciężka reakcja nadwrażliwości/alergiczna należy niezwłocznie przerwać podawanie wstrzyknięcia i rozpocząć odpowiednie leczenie. Zaburzenia czynności nerek Pacjenci ze współistniejącymi chorobami lub stosujący inne produkty lecznicze, które mogą niekorzystnie działać na nerki, powinni być poddawani regularnym kontrolom w trakcie leczenia, zgodnie z zasadami sztuki lekarskiej. Ze względu na ograniczoną ilość danych klinicznych nie zaleca się stosowania kwasu ibandronowego u pacjentów ze stężeniem kreatyniny w surowicy powyżej 200 μmol/l (2,3 mg/dl) lub z klirensem kreatyniny poniżej 30 ml/min (patrz punkty 4.2 i 5.2). Zaburzenia czynności serca U pacjentów z ryzykiem wystąpienia niewydolności serca należy unikać przewodnienia.

CHPL leku Osagrand, roztwór do wstrzykiwań, 3 mg

Specjalne środki ostrozności

Martwica kości szczęki i żuchwy Po wprowadzeniu do obrotu, u pacjentów otrzymujących produkt Osagrand w leczeniu osteoporozy raportowano bardzo rzadkie przypadki martwicy kości szczęki i (lub) żuchwy (ang. osteonecrosis of the jaw, ONJ) (patrz punkt 4.8). Należy odroczyć rozpoczęcie leczenia lub rozpoczęcie nowego cyklu leczenia u pacjentów z niewyleczonymi, otwartymi zmianami tkanek miękkich w jamie ustnej. U pacjentów z jednocześnie występującymi czynnikami ryzyka przed rozpoczęciem leczenia produktem Osagrand zaleca się przeprowadzenie badania stomatologicznego i stomatologicznego leczenia zapobiegawczego oraz indywidualnej oceny korzyści i ryzyka. Dokonując oceny ryzyka wystąpienia ONJ u pacjenta powinny zostać uwzględnione następujące czynniki ryzyka: siła działania produktu leczniczego, który hamuje resorpcję kości (większe ryzyko występuje po zastosowaniu leków o dużej sile działania), droga podania (większe ryzyko w przypadku podania pozajelitowego) oraz skumulowana dawka leków stosowanych w terapii antyresorpcyjnej, rozpoznanie choroby nowotworowej, choroby współistniejące (np.

CHPL leku Osagrand, roztwór do wstrzykiwań, 3 mg

Specjalne środki ostrozności

niedokrwistość, zaburzenia krzepnięcia, zakażenie), palenie tytoniu, jednocześnie stosowane: kortykosteroidy, chemioterapia, inhibitory angiogenezy, radioterapia głowy i szyi, nieprawidłowa higiena jamy ustnej, choroba przyzębia, niewłaściwie dopasowane protezy dentystyczne, choroby zębów w wywiadzie, inwazyjne zabiegi stomatologiczne, np. ekstrakcje zębów. Należy zachęcać wszystkich pacjentów do należytego dbania o higienę jamy ustnej, rutynowych kontrolnych badań stomatologicznych i natychmiastowego zgłaszania wszelkich objawów w obrębie jamy ustnej, takich jak ruchomość zębów, ból lub obrzęk, lub niegojące się owrzodzenia lub obecność wydzieliny podczas leczenia produktem leczniczym Osagrand. W czasie leczenia inwazyjne zabiegi stomatologiczne należy wykonywać jedynie po starannym rozważeniu wskazań i unikać ich przeprowadzania w terminie bliskim podania produktu leczniczego Osagrand.

CHPL leku Osagrand, roztwór do wstrzykiwań, 3 mg

Specjalne środki ostrozności

Plan postępowania z pacjentami, u których wystąpi martwica kości szczęki i (lub) żuchwy, powinien zostać ustalony w ścisłej współpracy pomiędzy lekarzem prowadzącym a stomatologiem lub chirurgiem szczękowym posiadającym doświadczenie w leczeniu ONJ. Należy rozważyć czasowe przerwanie stosowania produktu leczniczego Osagrand, aż do ustąpienia ONJ oraz zminimalizować czynniki ryzyka ONJ, o ile jest to możliwe. Martwica kości przewodu słuchowego zewnętrznego Podczas stosowania bisfosfonianów odnotowano martwicę kości przewodu słuchowego zewnętrznego, głównie związaną z długotrwałym leczeniem. Możliwe czynniki ryzyka martwicy kości przewodu słuchowego zewnętrznego obejmują stosowanie steroidów i chemioterapii i (lub) miejscowe czynniki ryzyka, takie jak zakażenie lub uraz. Możliwość wystąpienia martwicy kości przewodu słuchowego zewnętrznego należy rozważyć u pacjentów przyjmujących bisfosfoniany, u których występują objawy związane z uchem, w tym przewlekłe zakażenia ucha.

CHPL leku Osagrand, roztwór do wstrzykiwań, 3 mg

Specjalne środki ostrozności

Nietypowe złamania kości udowej Zgłaszano przypadki nietypowych złamań podkrętarzowych i trzonu kości udowej u osób stosujących bisfosfoniany, głównie u pacjentów długotrwale leczonych z powodu osteoporozy. Te poprzeczne lub krótkie skośne złamania mogą pojawić się w dowolnym miejscu wzdłuż całej kości udowej - od miejsca zlokalizowanego tuż pod krętarzem mniejszym aż do okolicy nadkłykciowej. Do tego typu złamań dochodzi po minimalnym urazie lub bez urazu, a niektórzy pacjenci odczuwają ból uda lub ból w pachwinie. W badaniach obrazowych często na kilka tygodni lub miesięcy przed całkowitym złamaniem kości udowej widoczne są cechy złamań z przeciążenia. Złamania często występują obustronnie, dlatego u leczonych bisfosfonianami pacjentów, u których stwierdzono złamanie trzonu kości udowej, należy zbadać kość udową w drugiej kończynie. Zgłaszano również słabe gojenie się tych złamań.

CHPL leku Osagrand, roztwór do wstrzykiwań, 3 mg

Specjalne środki ostrozności

Na podstawie indywidualnej oceny stosunku korzyści do ryzyka u pacjentów, u których podejrzewa się nietypowe złamanie kości udowej, należy rozważyć odstawienie bisfosfonianów do czasu przeprowadzenia oceny. Należy zalecić pacjentom, żeby zgłaszali pojawienie się jakiegokolwiek bólu w obrębie uda, biodra lub pachwiny występującego w trakcie leczenia bisfosfonianami, a każdy pacjent zgłaszający się z takimi objawami powinien być zbadany pod względem obecności niecałkowitego złamania kości udowej (patrz punkt 4.8). Nietypowe złamania innych kości długich W przypadku pacjentów otrzymujących długotrwałe leczenie stwierdzano też nietypowe złamania innych kości długich, takich jak kość łokciowa i piszczelowa. Podobnie jak w przypadku nietypowych złamań kości udowej, do złamań tych dochodzi po minimalnym urazie lub bez doznania urazu, a niektórzy pacjenci odczuwają ból prodromalny przed wystąpieniem pełnego złamania.

CHPL leku Osagrand, roztwór do wstrzykiwań, 3 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku złamania kości łokciowej może to wynikać z powtarzającego się obciążenia związanego z długotrwałym stosowaniem sprzętu wspomagającego chodzenie (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Osagrand, roztwór do wstrzykiwań, 3 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje metaboliczne uważa się za mało prawdopodobne, ponieważ kwas ibandronowy nie wpływa hamująco na większość wątrobowych izoenzymów P-450 u ludzi; wykazano również, że nie indukuje wątrobowego układu cytochromu P-450 u szczurów (patrz punkt 5.2). Kwas ibandronowy wydalany jest wyłącznie przez nerki i nie ulega żadnej biotransformacji.

CHPL leku Osagrand, roztwór do wstrzykiwań, 3 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Osagrand przeznaczony jest dla kobiet w okresie postmenopauzalnym i nie może być przyjmowany przez kobiety w wieku rozrodczym. Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania kwasu ibandronowego u kobiet w okresie ciąży. Badania na szczurach wykazały szkodliwy wpływ na rozród (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko dla ludzi jest nieznane. Kwasu ibandronowego nie należy stosować w okresie ciąży. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy kwas ibandronowy przenika do mleka ludzkiego. Podczas badań na szczurach w okresie laktacji wykazano obecność małych stężeń kwasu ibandronowego w mleku po dożylnym podaniu produktu leczniczego. Kwasu ibandronowego nie należy stosować w okresie karmienia piersią. Płodność Brak danych dotyczących wpływu kwasu ibandronowego na płodność u ludzi. W badaniach kwasu ibandronowego podawanego doustnie, dotyczących rozrodczości szczurów wykazano zmniejszenie płodności.

CHPL leku Osagrand, roztwór do wstrzykiwań, 3 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Badania dotyczące płodności szczurów z kwasem ibandronowym podawanym dożylnie wykazały zmniejszenie płodności po stosowaniu dużych dawek produktu (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Osagrand, roztwór do wstrzykiwań, 3 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Na podstawie profilu farmakodynamicznego i farmakokinetycznego oraz zgłaszanych działań niepożądanych, przypuszcza się, że kwas ibandronowy nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Osagrand, roztwór do wstrzykiwań, 3 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa: Najpoważniejsze zgłoszone działania niepożądane to reakcja anafilaktyczna/wstrząs anafilaktyczny, nietypowe złamania kości udowej, martwica kości szczęki i żuchwy oraz zapalenie oka (patrz punkt 4.4 „Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”). Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były bóle stawów i objawy grypopodobne. Objawy te są zazwyczaj związane z pierwszą dawką, zazwyczaj trwają krótko, są o łagodnym lub umiarkowanym nasileniu i zazwyczaj ustępują w trakcie kontynuowania leczenia bez konieczności zastosowania środków leczniczych (patrz podpunkt „Choroba grypopodobna”). Zestawienie działań niepożądanych w formie tabelarycznej: W Tabeli 1 przedstawiono przegląd działań niepożądanych. Bezpieczeństwo doustnego stosowania kwasu ibandronowego w dawce 2,5 mg na dobę oceniano w grupie 1251 pacjentów leczonych w ramach czterech badań klinicznych kontrolowanych placebo, z czego znaczną część stanowili pacjenci biorący udział w pilotażowym trzyletnim badaniu dotyczącym złamań (MF 4411).

CHPL leku Osagrand, roztwór do wstrzykiwań, 3 mg

Działania niepożądane

W pilotażowym, dwuletnim badaniu przeprowadzonym u kobiet po menopauzie z osteoporozą (BM 16550) ogólny profil bezpieczeństwa kwasu ibandronowego podawanego we wstrzyknięciach dożylnych w dawce 3 mg co 3 miesiące i podawanego doustnie w dawce 2,5 mg na dobę był podobny. Ogólny odsetek pacjentów, u których wystąpiły działania niepożądane po zastosowaniu kwasu ibandronowego we wstrzyknięciach w dawce 3 mg co 3 miesiące, wynosił 26,0% po roku i 28,6% po dwóch latach. Większość przypadków działań niepożądanych nie doprowadziła do przerwania leczenia. Działania niepożądane zostały wymienione poniżej z zastosowaniem klasyfikacji układów i narządów MedDRA i zróżnicowane pod kątem częstości występowania. Częstość występowania zdefiniowano następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000) oraz częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Osagrand, roztwór do wstrzykiwań, 3 mg

Działania niepożądane

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania, działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. 6 Tabela 1. Działania niepożądane występujące u kobiet po menopauzie, które otrzymywały kwas ibandronowy we wstrzyknięciu w dawce 3 mg co trzy miesiące lub kwas ibandronowy w dawce 2,5 mg na dobę w badaniach III fazy BM16550 i MF4411 oraz po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Klasyfikacja układów i narządów Częstość Działania niepożądane Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często Zaostrzenie astmy Rzadko Reakcje nadwrażliwości Bardzo rzadko Reakcja anafilaktyczna/wstrząs anafilaktyczny* Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Niezbyt często Hipokalcemia* Zaburzenia układu nerwowego Często Ból głowy Zaburzenia oka Rzadko Zapalenie oka* Zaburzenia naczyń Niezbyt często Zapalenie żył i (lub) zakrzepowe zapalenie żył Zaburzenia żołądka i jelit Często Zapalenie błony śluzowej żołądka, dyspepsja, biegunka, ból brzucha, nudności, zaparcia Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często Wysypka Rzadko Obrzęk naczynioruchowy, obrzęk twarzy, pokrzywka Bardzo rzadko Zespół Stevensa-Johnsona*, rumień wielopostaciowy*, pęcherzowe zapalenie skóry* Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często Ból stawów, ból mięśni, ból mięśniowo-szkieletowy, ból pleców Niezbyt często Bóle kostne Rzadko Nietypowe złamania podkrętarzowe i trzonu kości udowej* Bardzo rzadko Martwica kości szczęki i żuchwy*, martwica kości przewodu słuchowego zewnętrznego (działanie niepożądane związane ze stosowaniem leków z grupy bisfosfonianów)* Częstość nieznana Nietypowe złamania kości długich innych niż kość udowa Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często Choroba grypopodobna*, zmęczenie Niezbyt często Reakcje w miejscu iniekcji, osłabienie *Więcej informacji patrz poniżej † Zidentyfikowano po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu 7 Opis wybranych działań niepożądanych Choroba grypopodobna Do choroby grypopodobnej zaliczano zdarzenia niepożądane zgłaszane jako reakcje ostrej fazy lub objawy, takie jak: ból mięśni, ból stawów, gorączka, dreszcze, zmęczenie, nudności, utrata apetytu i bóle kostne.

CHPL leku Osagrand, roztwór do wstrzykiwań, 3 mg

Działania niepożądane

Martwica kości szczęki i żuchwy Raportowano przypadki martwicy kości szczęki i (lub) żuchwy, przede wszystkim u pacjentów z rozpoznaniem choroby nowotworowej, leczonych produktami hamującymi proces resorpcji kości, takimi jak kwas ibandronowy (patrz punkt 4.4.). Przypadki ONJ zgłaszano po wprowadzeniu na rynek kwasu ibandronowego. Nietypowe złamania podkrętarzowe i trzonu kości udowej Pomimo że patofizjologia jest niepewna, dowody pochodzące z badań epidemiologicznych sugerują zwiększone ryzyko nietypowych złamań podkrętarzowych i złamań trzonu kości udowej podczas długotrwale stosowanej terapii bisfosfonianami w leczeniu osteoporozy pomenopauzalnej, zwłaszcza po upływie trzech do pięciu lat stosowania. Ryzyko bezwzględne nietypowych złamań podkrętarzowych i trzonu kości długiej (działanie niepożądane bisfosfonianów) pozostaje bardzo niskie.

CHPL leku Osagrand, roztwór do wstrzykiwań, 3 mg

Działania niepożądane

Zapalenie oka Zdarzenia takie jak zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie nadtwardówki i twardówki były raportowane po stosowaniu kwasu ibandronowego. W niektórych przypadkach zdarzenia te nie ustępują do czasu zakończenia leczenia kwasem ibandronowym. Reakcja anafilaktyczna/wstrząs anafilaktyczny Odnotowano przypadki reakcji anafilaktycznej/wstrząsu anafilaktycznego, w tym przypadki śmiertelne w grupie pacjentów leczonych kwasem ibandronowym podawanym dożylnie. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al.

CHPL leku Osagrand, roztwór do wstrzykiwań, 3 mg

Działania niepożądane

Jerozolimskie 181 C, 02 - 222 Warszawa. Tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego w Polsce.

CHPL leku Osagrand, roztwór do wstrzykiwań, 3 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Brak dostępnych informacji na temat specyficznego leczenia przedawkowania kwasu ibandronowego. Na podstawie wiedzy o związkach z tej grupy można oczekiwać, że dożylne przedawkowanie może spowodować hipokalcemię, hipofosfatemię i hipomagnezemię. Istotne klinicznie obniżenie stężenia wapnia, fosforu i magnezu w surowicy należy skorygować, podając dożylne odpowiednio: glukonian wapnia, fosforan potasu lub sodu i siarczan magnezu.

CHPL leku Osagrand, roztwór do wstrzykiwań, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Produkty lecznicze stosowane w chorobach układu kostnego, bisfosfoniany. kod ATC: M05BA06. Mechanizm działania Kwas ibandronowy jest silnie działającym bisfosfonianem, należącym do grupy bisfosfonianów zawierających azot; produkt leczniczy działa wybiórczo na tkankę kostną, selektywnie hamując aktywność osteoklastów bez wywierania bezpośredniego wpływu na proces syntezy kostnej. Nie wpływa również na mobilizację osteoklastów. U kobiet po menopauzie kwas ibandronowy powoduje stopniowy przyrost masy kostnej i zmniejszenie częstości złamań, dzięki zwolnieniu przyspieszonego obrotu metabolicznego kości do poziomu sprzed menopauzy. Działanie farmakodynamiczne Działanie farmakodynamiczne kwasu ibandronowego polega na hamowaniu procesu resorpcji kości. In vivo kwas ibandronowy zapobiega destrukcji kości wywoływanej doświadczalnie przez zahamowanie czynności gonad, retinoidy, nowotwory czy wyciągi z tkanek nowotworowych.

CHPL leku Osagrand, roztwór do wstrzykiwań, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U młodych szczurów (w okresie szybkiego wzrostu) hamowana jest również endogenna resorpcja kości, co prowadzi do zwiększenia prawidłowej masy kostnej w porównaniu do zwierząt, którym nie podawano produktu leczniczego. Doświadczenia na modelach zwierzęcych potwierdzają, że kwas ibandronowy jest silnie działającym inhibitorem aktywności osteoklastów. W badaniach przeprowadzonych na szczurach w okresie wzrostu nie znaleziono żadnych dowodów wskazujących na upośledzenie mineralizacji, nawet po zastosowaniu dawek 5000 razy większych niż wymagane w leczeniu osteoporozy. Zarówno codzienne, jak i okresowe (z wydłużonymi okresami przerw pomiędzy kolejnymi dawkami) długotrwałe podawanie produktu leczniczego szczurom, psom i małpom wiązało się z tworzeniem kości o prawidłowej jakości i utrzymanej lub zwiększonej odporności mechanicznej nawet wówczas, gdy stosowano dawki toksyczne.

CHPL leku Osagrand, roztwór do wstrzykiwań, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U ludzi, skuteczność kwasu ibandronowego podawanego w schemacie dawkowania zarówno codziennie, jak i w sposób przerywany z okresem bez przyjmowania produktu leczniczego trwającym 9-10-tygodni, została potwierdzona badaniu klinicznym (MF 4411), w którym kwas ibandronowy wykazał skuteczność w zapobieganiu złamaniom. W badaniach na modelach zwierzęcych kwas ibandronowy powodował zmiany biochemiczne, wskazujące na zależne od dawki hamowanie resorpcji kostnej, obejmujące zmniejszenie wydalania w moczu biochemicznych wskaźników degradacji kolagenu kostnego [takich jak deoksypirydynolina, N-końcowe usieciowane telopeptydy kolagenu typu I (NTX)]. Zarówno codzienne, jak i okresowe (z zachowaniem 9-10-tygodniowej przerwy bez podawania produktu raz na kwartał) dawki doustne, jak również dawki dożylne kwasu ibandronowego stosowane u kobiet po menopauzie prowadziły do zmian biochemicznych wskazujących na zależne od dawki zahamowanie resorpcji kości.

CHPL leku Osagrand, roztwór do wstrzykiwań, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dożylne podawanie kwasu ibandronowego powodowało obniżenie stężeń telopeptydu C łańcucha alfa kolagenu typu I (CTX) w surowicy w ciągu 3-7 dni od rozpoczęcia leczenia i prowadziło do zmniejszenia stężeń osteokalcyny w ciągu 3 miesięcy. Przerwanie leczenia powoduje powrót do patologicznych, obserwowanych przed leczeniem, wskaźników typowych dla zwiększonej resorpcji kostnej związanej z osteoporozą po menopauzie. Skuteczność kliniczna Należy uwzględnić niezależne czynniki ryzyka, takie jak: mała wartość BMD, wiek, występowanie złamań w przeszłości, występowanie złamań w wywiadzie rodzinnym, wysoki obrót kostny i niski wskaźnik masy ciała, w celu identyfikacji kobiet, u których ryzyko wystąpienia złamań związanych z osteoporozą jest zwiększone. Kwas ibandronowy w dawce 3 mg podawany w iniekcjach co 3 miesiące Gęstość mineralna kości (BMD, ang.

CHPL leku Osagrand, roztwór do wstrzykiwań, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Bone Mineral Density) W dwuletnim, randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby (BM 16550) dotyczącym równoważności leczenia (ang. non-inferiority study) z udziałem kobiet po menopauzie (1386 kobiet w wieku 55-80 lat) z osteoporozą [z początkową wartością BMD kręgosłupa lędźwiowego T-score poniżej -2,5 SD (odchylenie standardowe)] wykazano, że kwas ibandronowy w dawce 3 mg podawany w iniekcjach dożylnych co 3 miesiące jest co najmniej równie skuteczny, jak kwas ibandronowy podawany doustnie w dawce 2,5 mg na dobę. Potwierdziła to zarówno podstawowa analiza skuteczności przeprowadzona po roku, jak i ostateczna analiza punktu końcowego po dwóch latach (Tabela 2). Analiza pierwotna danych z badania BM 16550 po jednym roku i analiza potwierdzająca po 2 latach wykazały, że dawka 3 mg podawana w iniekcjach co 3 miesiące, jest co najmniej równie skuteczna jak dawka 2,5 mg na dobę podawana doustnie pod względem średniego zwiększenia wskaźnika BMD kręgosłupa lędźwiowego, całego stawu biodrowego, szyjki kości udowej i krętarza (Tabela 2).

CHPL leku Osagrand, roztwór do wstrzykiwań, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 2: Średnia względna zmiana wskaźnika BMD w stosunku do wartości wyjściowej dotycząca kręgosłupa lędźwiowego, całego stawu biodrowego, szyjki kości udowej i krętarza po jednym roku (pierwotna analiza) i dwóch latach leczenia (populacja zgodna z protokołem badania ang. Per-protocol Population) w badaniu BM 16550. Ponadto, w prospektywnie zaplanowanej analizie udowodniono przewagę kwasu ibandronowego podawanego w dawce 3 mg w iniekcjach co 3 miesiące nad kwasem ibandronowym stosowanym doustnie.

CHPL leku Osagrand, roztwór do wstrzykiwań, 3 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne W wielu badaniach prowadzonych na zwierzętach i u ludzi wykazano, że podstawowe farmakologiczne działanie kwasu ibandronowego na kości nie jest bezpośrednio związane z rzeczywistym stężeniem w osoczu. Stężenie kwasu ibandronowego w osoczu wzrasta w sposób proporcjonalny do dawki po dożylnym podaniu 0,5 mg do 6 mg. Wchłanianie Nie dotyczy. Dystrybucja Po pierwszym podaniu ogólnoustrojowym, kwas ibandronowy ulega szybkiemu wiązaniu przez kości lub jest wydalany z moczem. U ludzi, pozorna, końcowa objętość dystrybucji wynosi co najmniej 90 l i odsetek krążącej dawki, który dociera do tkanki kostnej szacowany jest na 40-50%. Wiązanie z białkami osocza wynosi 85-87% (ocena na podstawie badań in vitro dla stężeń terapeutycznych) i z tego powodu ryzyko wzajemnych interakcji z innymi produktami leczniczymi z powodu wypierania jest małe. Metabolizm Brak dowodów, że kwas ibandronowy jest metabolizowany u zwierząt i ludzi.

CHPL leku Osagrand, roztwór do wstrzykiwań, 3 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja Kwas ibandronowy jest usuwany z układu krążenia poprzez wbudowanie do tkanki kostnej (szacunkowo 40-50% u kobiet po menopauzie), zaś pozostała część jest wydalana przez nerki w niezmienionej formie. Zakres obserwowanych pozornych wartości okresów półtrwania jest szeroki, pozorny końcowy okres półtrwania mieści się w przedziale 10-72 godzin. Ponieważ obliczone wartości zależą w dużej mierze od czasu trwania badania, stosowanej dawki i czułości metody oznaczeń, rzeczywisty końcowy okres półtrwania może być znacznie dłuższy, podobnie jak w przypadku innych bisfosfonianów. Początkowe stężenia w osoczu szybko się zmniejszają, osiągając 10% wartości maksymalnej w ciągu odpowiednio 3 oraz 8 godzin po podaniu dożylnym i doustnym. Całkowity klirens kwasu ibandronowego jest mały; średnie wartości mieszczą się w zakresie 84-160 ml/min. Klirens nerkowy (około 60 ml/min u zdrowych kobiet po menopauzie) wynosi 50-60% klirensu całkowitego i jest zależny od klirensu kreatyniny.

CHPL leku Osagrand, roztwór do wstrzykiwań, 3 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Uważa się, że różnica pomiędzy pozornym klirensem całkowitym i nerkowym związana jest z wychwytem kwasu ibandronowego w układzie kostnym. Wydaje się, że sposób wydalania nie obejmuje żadnego ze znanych kwasowych lub zasadowych systemów transportowych, biorących udział w eliminacji innych substancji czynnych (patrz punkt 4.5). Ponadto kwas ibandronowy nie wpływa hamująco na większość wątrobowych izoenzymów P-450 u ludzi; wykazano również, że nie indukuje wątrobowego układu cytochromu P-450 u szczurów. Farmakokinetyka w wybranych sytuacjach klinicznych Płeć Farmakokinetyka kwasu ibandronowego jest podobna u mężczyzn i kobiet. Rasa Nie ma dowodów jakiejkolwiek, klinicznie istotnej różnicy dotyczącej reakcji na kwas ibandronowy u ludności rasy azjatyckiej i kaukaskiej. Dane dotyczące pacjentów rasy czarnej są ograniczone.

CHPL leku Osagrand, roztwór do wstrzykiwań, 3 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności nerek Klirens nerkowy kwasu ibandronowego u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek różnego stopnia jest związany w sposób liniowy z klirensem kreatyniny (CLcr). U pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CLcr≥30 ml/min) nie ma konieczności zmiany dawkowania. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CLcr<30 ml/min), którzy otrzymywali doustnie 10 mg kwasu ibandronowego przez 21 dni, jego stężenie w surowicy było 2–3-krotnie większe, niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek, zaś całkowity klirens kwasu ibandronowego wynosił 44 ml/min. Po dożylnym podaniu 0,5 mg kwasu ibandronowego klirens całkowity, nerkowy i pozanerkowy u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek zmniejszał się odpowiednio o 67%, 77% i 50%, jednak nie stwierdzono zmniejszenia tolerancji produktu związanej ze zwiększeniem ekspozycji na produkt leczniczy.

CHPL leku Osagrand, roztwór do wstrzykiwań, 3 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ze względu na ograniczoną ilość danych klinicznych nie zaleca się stosowania kwasu ibandronowego u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkty 4.2 i 4.4). Farmakokinetyka kwasu ibandronowego u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek była oceniana jedynie w niewielkiej grupie pacjentów leczonych hemodializą. Dlatego farmakokinetyka kwasu ibandronowego u pacjentów, którzy nie są poddawani hemodializie jest nieznana. Ze względu na ograniczoną dostępność danych, kwas ibandronowy nie powinien być stosowany u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek. Zaburzenia czynności wątroby Brak danych dotyczących farmakokinetyki kwasu ibandronowego u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Wątroba nie odgrywa istotnej roli w eliminacji kwasu ibandronowego, który nie jest metabolizowany, ale jest wydalany przez nerki oraz ulega wychwytowi przez tkankę kostną.

CHPL leku Osagrand, roztwór do wstrzykiwań, 3 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Z tego względu nie ma konieczności zmiany dawkowania kwasu ibandronowego u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci w podeszłym wieku W analizach wieloczynnikowych wiek nie okazał się niezależnym czynnikiem każdego z badanych parametrów farmakokinetycznych. Czynnik wieku należy brać po uwagę jedynie w kontekście postępującego z wiekiem pogarszania się czynności nerek (patrz punkt dotyczący zaburzeń czynności nerek). Dzieci i młodzież Brak danych, dotyczących stosowania kwasu ibandronowego w tych grupach wiekowych.

CHPL leku Osagrand, roztwór do wstrzykiwań, 3 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Działanie toksyczne, jak np. cechy uszkodzenia nerek, obserwowano u psów jedynie po dawkach uważanych za większe niż maksymalne dawki podawane ludziom i powinno mieć to niewielkie znaczenie w praktyce klinicznej. Działanie mutagenne i (lub) rakotwórcze Nie stwierdzono żadnych oznak działania rakotwórczego. Badania genotoksyczności nie wykazały żadnych dowodów na aktywność genetyczną kwasu ibandronowego. Toksyczny wpływ na reprodukcję Nie przeprowadzono badań dotyczących 3-miesięcznego schematu dawkowania. U szczurów i królików, którym codziennie podawano kwas ibandronowy dożylnie, nie stwierdzono żadnych dowodów bezpośredniego działania toksycznego na płód czy działania teratogennego. Dochodziło do zmniejszenia przyrostów masy ciała w pokoleniu F1 u szczurów.

CHPL leku Osagrand, roztwór do wstrzykiwań, 3 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach dotyczących reprodukcji szczurów z zastosowaniem podawanego doustnie kwasu ibandronowego w dawce 1 mg/kg/dobę i większej, stwierdzono wpływ na płodność w postaci zwiększonej liczby utrat zarodka przed zagnieżdżeniem w macicy. W badaniach dotyczących reprodukcji szczurów z zastosowaniem kwasu ibandronowego podawanego dożylnie stwierdzono zmniejszoną liczbę plemników przy stosowaniu dawki 0,3 i 1 mg/kg/dobę oraz zmniejszoną płodność po dawce 1 mg/kg/dobę u samców i 1,2 mg/kg/dobę u samic. Inne działania niepożądane kwasu ibandronowego w badaniach dotyczących toksycznego wpływu na rozród były takie, jak obserwowane w całej klasie bisfosfonianów. Dotyczyły one zmniejszenia liczby zagnieżdżeń zarodków, utrudnienia naturalnego porodu (dystocja) i zwiększenia liczby odmienności trzewnych (zespół miedniczkowo-moczowodowy).

CHPL leku Osagrand, roztwór do wstrzykiwań, 3 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu chlorek Kwas octowy lodowaty Sodu octan trójwodny Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Produktu leczniczego Osagrand w postaci roztworu do wstrzykiwań nie należy mieszać z roztworami zawierającymi wapń ani z innymi produktami leczniczymi podawanymi dożylnie. 6.3 Okres ważności 2 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Ampułka z bezbarwnego szkła (typ I) zawierająca 3 ml roztworu do wstrzykiwań w pudełku tekturowym. Wielkość opakowania: 1 lub 4 ampułki. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Gdy produkt podaje się przez założony wcześniej zestaw do wlewów dożylnych, podawanymi wcześniej płynami mogą być wyłącznie albo roztwór soli fizjologicznej albo 50 mg/ml (5%) roztworu glukozy.

CHPL leku Osagrand, roztwór do wstrzykiwań, 3 mg

Dane farmaceutyczne

Dotyczy to również roztworów stosowanych do przepłukiwania wenflonów i innych urządzeń. Wszelkie niewykorzystane resztki roztworu do wstrzykiwań, jak również zużytą ampułkę należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Należy zminimalizować wprowadzanie produktów leczniczych do środowiska.

CHPL leku Iasibon, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Iasibon 1 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 ampułka z 1 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 1 mg kwasu ibandronowego (w postaci jednowodnej soli sodowej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji. Klarowny, bezbarwny roztwór.

CHPL leku Iasibon, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Iasibon jest wskazany u dorosłych w:  zapobieganiu zdarzeniom kostnym (złamania patologiczne, powikłania kostne wymagające napromieniania lub leczenia chirurgicznego) u pacjentów z rakiem piersi z przerzutami do kości  leczeniu hiperkalcemii spowodowanej chorobą nowotworową z przerzutami lub bez

CHPL leku Iasibon, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy Iasibon powinien być stosowany wyłącznie przez lekarzy posiadających doświadczenie w leczeniu raka. Dawkowanie Zapobieganie zdarzeniom kostnym u pacjentów z rakiem piersi z przerzutami do kości Zalecaną dawką w zapobieganiu zdarzeniom kostnym u pacjentów z rakiem piersi z przerzutami do kości jest 6 mg podawane dożylnie co 3-4 tygodnie. Dawkę należy podać w infuzji w czasie nie krótszym niż 15 minut. Infuzja wykonana w krótszym czasie (tzn. 15 min) powinna być stosowana tylko u pacjentów z prawidłową czynnością nerek lub umiarkowaną niewydolnością nerek. Nie ma danych opisujących krótkotrwałą infuzję u pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 50 ml/min. Lekarz przepisujący produkt powinien sprawdzić informacje dotyczące dawki i sposobu podania w tej grupie pacjentów w punkcie Pacjenci z niewydolnością nerek (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Iasibon, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Dawkowanie

Leczenie hiperkalcemii spowodowanej chorobą nowotworową Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Iasibon pacjent powinien zostać odpowiednio nawodniony roztworem chlorku sodowego o stężeniu 9 mg/ml (0,9%). Należy wziąć pod uwagę zarówno stopień nasilenia hiperkalcemii, jak i rodzaj nowotworu. U pacjentów z osteolitycznymi przerzutami do kości konieczne jest zazwyczaj stosowanie mniejszych dawek niż u pacjentów z humoralną postacią hiperkalcemii. U większości pacjentów z nasiloną hiperkalcemią (stężenie wapnia w surowicy skorygowane o stężenie albumin* ≥ 3 mmol/l lub ≥ 12 mg/dl) wystarczającą dawką pojedynczą jest dawka 4 mg. U pacjentów z umiarkowaną hiperkalcemią (skorygowane o stężenie albumin stężenie wapnia w surowicy < 3 mmol/l lub < 12 mg/dl) dawka skuteczna wynosi 2 mg. Największą stosowaną w badaniach klinicznych dawką było 6 mg, lecz zastosowanie takiej dawki nie zwiększa skuteczności leczenia.

CHPL leku Iasibon, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Dawkowanie

*Należy zauważyć, że stężenie wapnia w surowicy skorygowane o stężenie albumin obliczane jest w następujący sposób: Stężenie wapnia w surowicy skorygowane o stężenie albumin (mmol/l) = Lub Stężenie wapnia w surowicy (mmol/l) – [0,02 x stężenie albumin (g/l)] + 0,8 Stężenie wapnia w surowicy skorygowane o stężenie albumin (mg/dl) = Stężenie wapnia w surowicy (mg/dl) + 0,8 x [4 – stężenie albumin (g/dl)] Aby stężenie wapnia w surowicy skorygowane o stężenie albumin wyrażone w mmol/l przeliczyć na mg/dl, należy wartość w mmol/l pomnożyć przez 4. W większości przypadków zwiększone stężenie wapnia w surowicy może ulec zmniejszeniu do wartości prawidłowych w ciągu 7 dni. Mediana czasu do nawrotu hiperkalcemii (ponowne zwiększenie stężenia wapnia w surowicy skorygowanego o stężenie albumin do wartości powyżej 3 mmol/l) po podaniu dawek 2 mg i 4 mg wynosiła 18-19 dni. Po podaniu dawki 6 mg mediana czasu do nawrotu wynosiła 26 dni.

CHPL leku Iasibon, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Dawkowanie

U ograniczonej liczby pacjentów (50 pacjentów) podano drugą infuzję produktu leczniczego z powodu hiperkalcemii. Powtórne leczenie może być rozważane w przypadku nawracającej hiperkalcemii lub w razie niedostatecznej skuteczności dotychczasowego leczenia. Iasibon koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji powinien być podawany we wlewie dożylnym w ciągu 2 godzin. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci z niewydolnością wątroby Nie jest wymagane dostosowanie dawek (patrz punkt 5.2). Pacjenci z niewydolnością nerek U pacjentów z łagodną niewydolnością nerek (CLcr ≥50 i <80 ml/min) nie jest konieczne korygowanie dawki. U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (CLcr ≥30 i <50 ml/min) lub ciężką niewydolnością nerek (CLcr <30 ml/min) leczenie skierowane na prewencję zdarzeń kostnych w przebiegu raka piersi z przerzutami do kości powinno być prowadzone zgodnie z zaleconym poniżej dawkowaniem (patrz punkt 5.2): Klirens kreatyniny (ml/min) Dawkowanie Objętość wlewu 1 i czas 2 50 ≤ CLcr < 80 6 mg (6 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji) 30 ≤ CLcr < 50 4 mg (4 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji) < 30 2 mg (2 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji) 1 0,9% roztwór chlorku sodu lub 5% roztwór glukozy 2.

CHPL leku Iasibon, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Dawkowanie

Podawanie co 3 do 4 tygodni 100 ml / 15 minut 500 ml / 1 godzinę 500 ml / 1 godzinę Nie badano stosowania 15-minutowej infuzji u pacjentów z rakiem z CLCr < 50 ml/min. Pacjenci w podeszłym wieku (˃ 65 lat) Nie jest wymagana modyfikacja dawki . (patrz punkt 5.2). Populacja dzieci i młodzieży Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego Iasibon u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat nie zostały ustalone. Brak dostępnych danych(patrz punkt 5.1 i 5.2). . Sposób podania Do podawania dożylnego. Zawartość fiolki jest używana do:  zapobiegania zdarzeniom kostnym - dodać do 100 ml izotonicznego roztworu chlorku sodu lub 100 ml 5% roztworu dekstrozy i podaje w ciągu co najmniej 15 minut. Patrz także sekcję powyżej dla pacjentów z niewydolnością nerek  leczenia hiperkalcemii wywołanej przez nowotwór - dodaje się do 500 ml izotonicznego roztworu chlorku sodu lub 500 ml 5% roztworu dekstrozy i podaje w ciągu 2 godzin Do jednorazowego użycia.

CHPL leku Iasibon, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Dawkowanie

Należy używać wyłącznie przejrzystego roztworu, bez obecności cząstek. Produkt Iasibon w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji należy podawać we wlewie dożylnym. Należy zawsze upewnić się, że produkt Iasibon w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji nie jest podawany dotętniczo, jak również poza żyłę, ponieważ może to prowadzić do uszkodzenia tkanek.

CHPL leku Iasibon, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania - Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 - Hipokalcemia

CHPL leku Iasibon, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Pacjenci z zaburzeniami metabolizmu kostnego i mineralnego Należy podjąć skuteczne leczenie hipokalcemii oraz innych zaburzeń metabolizmu kostnego i mineralnego przed rozpoczęciem leczenia produktem Iasibon u pacjentów z przerzutami nowotworowymi do kości. U wszystkich pacjentów ważne jest przyjmowanie odpowiednich ilości wapnia i witaminy D. W przypadku niedoborów w diecie zaleca się stosowanie suplementacji wapnia i (lub) witaminy D. Reakcja anafilaktyczna/wstrząs Odnotowano przypadki reakcji anafilaktycznej/wstrząsu, w tym przypadki śmiertelne, w grupie pacjentów leczonych kwasem ibandronowym podawanym dożylnie. Odpowiednie wsparcie medyczne i urządzenia monitorujące czynności życiowe powinny być łatwo dostępne, gdy podawany jest produkt Iasibon w postaci iniekcji dożylnych.

CHPL leku Iasibon, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Jeśli pojawią się reakcje anafilaktyczne lub inne ciężkie reakcje nadwrażliwości /alergiczne należy niezwłocznie przerwać podawanie produktu Iasibon i rozpocząć odpowiednie leczenie. Martwica kości szczęki lub żuchwy Po wprowadzeniu do obrotu, u pacjentów otrzymujących kwas ibandronowy ze wskazań onkologicznych raportowano bardzo rzadkie przypadki martwicy kości szczęki lub żuchwy (ang. osteonecrosis of the jaw - ONJ) (patrz punkt 4.8). Należy odroczyć rozpoczęcie leczenia lub rozpoczęcie nowego cyklu leczenia u pacjentów z niewyleczonymi, otwartymi zmianami tkanek miękkich w jamie ustnej. U pacjentów z czynnikiem ryzyka, przed rozpoczęciem leczenia kwasem ibandronowym zaleca się przeprowadzenie badania stomatologicznego i stomatologicznego leczenia zapobiegawczego oraz indywidualnej oceny korzyści i ryzyka.

CHPL leku Iasibon, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Dokonując oceny ryzyka wystąpienia ONJ u pacjenta powinny zostać uwzględnione następujące czynniki ryzyka: – siła działania produktu leczniczego, który hamuje resorpcję kości (większe ryzyko występuje po zastosowaniu leków o dużej sile działania), droga podania (większe ryzyko w przypadku podania pozajelitowego) oraz skumulowana dawka leków stosowanych w terapii antyresorpcyjnej – rozpoznanie choroby nowotworowej, choroby współistniejące (np. niedokrwistość, zaburzenia krzepnięcia, zakażenie), palenie tytoniu – jednocześnie stosowane leki: kortykosteroidy, chemioterapia, inhibitory angiogenezy, radioterapia głowy i szyi – nieodpowiednia higiena jamy ustnej, choroba przyzębia, niewłaściwie dopasowane protezy dentystyczne, choroby zębów w przeszłości, inwazyjne zabiegi stomatologiczne, np. ekstrakcje zębów Należy zachęcać wszystkich pacjentów do należytego dbania o higienę jamy ustnej, rutynowych kontrolnych badań stomatologicznych i natychmiastowego zgłaszania wszelkich objawów w obrębie jamy ustnej, takich jak ruchomość zębów, ból lub obrzęk, lub niegojące się owrzodzenia lub obecność wydzieliny podczas leczenia produktem leczniczym Iasibon.

CHPL leku Iasibon, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

W czasie leczenia inwazyjne zabiegi stomatologiczne należy wykonywać jedynie po starannym rozważeniu wskazań i unikać ich przeprowadzania w terminie bliskim podania produktu leczniczego Iasibon. Plan postępowania z pacjentami, u których wystąpi martwica kości szczęki i (lub) żuchwy, powinien zostać ustalony w ścisłej współpracy pomiędzy lekarzem prowadzącym a stomatologiem lub chirurgiem szczękowym posiadającym doświadczenie w leczeniu ONJ. Należy rozważyć czasowe przerwanie stosowania produktu leczniczego Iasibon, aż do ustąpienia ONJ oraz zminimalizować czynniki ryzyka OJN, o ile jest to możliwe. Martwica kości przewodu słuchowego zewnętrznego Podczas stosowania bisfosfonianów notowano martwicę kości przewodu słuchowego zewnętrznego, głównie związaną z długotrwałym leczeniem. Możliwe czynniki ryzyka martwicy kości przewodu słuchowego zewnętrznego obejmują stosowanie steroidów i chemioterapii i (lub) czynniki ryzyka miejscowe, takie jak zakażenie lub uraz.

CHPL leku Iasibon, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Możliwość wystąpienia martwicy kości przewodu słuchowego zewnętrznego należy rozważyć u pacjentów przyjmujących bisfosfoniany, u których występują objawy związane z uchem, w tym przewlekłe zakażenia ucha. Nietypowe złamania kości udowej Zgłaszano przypadki nietypowych złamań podkrętarzowych i trzonu kości udowej u osób stosujących bisfosfoniany, głównie u pacjentów długotrwale leczonych z powodu osteoporozy. Te poprzeczne lub krótkie skośne złamania mogą pojawić się w dowolnym miejscu wzdłuż całej kości udowej - od miejsca zlokalizowanego tuż pod krętarzem mniejszym aż do okolicy nadkłykciowej. Do tego typu złamań dochodzi po minimalnym urazie lub bez urazu, a niektórzy pacjenci odczuwają ból uda lub ból w pachwinie. W badaniach obrazowych często na kilka tygodni lub miesięcy przed całkowitym złamaniem kości udowej widoczne są cechy złamań z przeciążenia.

CHPL leku Iasibon, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Złamania często występują obustronnie, dlatego u leczonych bisfosfonianami pacjentów, u których stwierdzono złamanie trzonu kości udowej, należy zbadać kość udową w drugiej kończynie. Zgłaszano również słabe gojenie się tych złamań. Na podstawie indywidualnej oceny stosunku korzyści do ryzyka u pacjentów, u których podejrzewa się nietypowe złamanie kości udowej, należy rozważyć odstawienie bisfosfonianów do czasu przeprowadzenia oceny. Należy zalecić pacjentom, żeby zgłaszali pojawienie się jakiegokolwiek bólu w obrębie uda, biodra lub pachwiny występującego w trakcie leczenia bisfosfonianami, a każdy pacjent zgłaszający się z takimi objawami powinien być zbadany pod względem obecności niecałkowitego złamania kości udowej. Pacjenci z niewydolnością nerek W badaniach klinicznych nie wykazano pogorszenia czynności nerek po długotrwałym stosowaniu produktu Iasibon.

CHPL leku Iasibon, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Niemniej jednak, w zależności od indywidualnej oceny klinicznej pacjenta, u pacjentów leczonych produktem Iasibon zaleca się monitorowanie czynności nerek, stężenia wapnia, fosforanów i magnezu w surowicy krwi (patrz punkt 4.2) . Pacjenci z niewydolnością wątroby Ze względu na brak danych klinicznych nie ustalono zaleceń dotyczących dawkowania produktu u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkt 4.2) . Pacjenci z niewydolnością serca Należy unikać nadmiernego nawadniania pacjentów, u których istnieje ryzyko wystąpienia niewydolności serca. Pacjenci ze znaną nadwrażliwością na inne bisfosfoniany Należy zachować ostrożność u pacjentów ze znaną nadwrażliwością na inne bisfosfoniany. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Iasibon zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na ampułkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Iasibon, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje metaboliczne uważa się za mało prawdopodobne, ponieważ kwas ibandronowy nie wpływa hamująco na większość wątrobowych izoenzymów P-450 u ludzi; wykazano również, że nie indukuje wątrobowego układu cytochromu P-450 u szczurów (patrz punkt 5.2). Kwas ibandronowy jest wydalany wyłącznie przez nerki i nie ulega jakiejkolwiek biotransformacji. Zaleca się zachowanie ostrożności podczas równoczesnego stosowania bisfosfonianów i aminoglikozydów, jako że obie grupy substancji mogą powodować przedłużenie zmniejszenia stężenia wapnia w surowicy. Należy także zwrócić uwagę na możliwość równoczesnego występowania hipomagnezemii.

CHPL leku Iasibon, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację . Ciąża Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania kwasu ibandronowego u kobiet w ciąży. W badaniach na szczurach wykazano toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko dla ludzi jest nieznane. Z tego względu produktu Iasibon nie należy stosować u kobiet w ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy kwas ibandronowy jest wydzielany z ludzkim mlekiem. W badaniach na szczurach w okresie laktacji wykazano obecność małych stężeń kwasu ibandronowego w mleku po podaniu dożylnym. Nie należy stosować produktu Iasibon u kobiet karmiących piersią. Płodność Brak danych dotyczących wpływu kwasu ibandronowego na płodność u ludzi. W badaniach kwasu ibandronowego podawanego doustnie, dotyczących rozrodczości szczurów wykazano zmniejszenie płodności. Badania dotyczące płodności szczurów z kwasem ibandronowym podawanym dożylnie wykazały zmniejszenie płodności po stosowaniu dużych dawek produktu (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Iasibon, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Na podstawie profilu farmakodynamicznego i farmakokinetycznych i zgłaszanych działań niepożądanych, należy się spodziewać, że produkt Iasibon nie ma lub ma nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługę maszyn.

CHPL leku Iasibon, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najcięższymi zgłaszanymi działanimi niepożądanymi są: reakcja anafilaktyczna/wstrząs, nietypowe złamania kości udowej, martwica kości szczęki lub żuchwy i zapalenie oka (patrz część „Opis wybranych reakcji niepożądanych” oraz punkt 4.4). Leczenie hiperkalcemii wywołanej przez nowotwór najczęściej jest związane ze wzrostem temperatury ciała. Rzadziej zgłaszany jest spadek stężenia wapnia w surowicy poniżej normy (hipokalcemia). W większości przypadków nie jest wymagane specyficzne leczenie i objawy ustępowały po kilku godzinach/dniach. W zapobieganiu zdarzeniom kostnym u pacjentów chorych na raka piersi z przerzutami do kości, leczenie najczęściej jest związane z osłabieniem następującym po wzroście temperatury ciała i bólu głowy.

CHPL leku Iasibon, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Działania niepożądane

Lista działań niepożądanych w formie tabelarycznej Tabela 1 zawiera listę działań niepożądanych produktu z podstawowych badaniach III fazy (leczenie hiperkalcemii wywołanej nowotworem: 311 pacjentów leczonych produktem kwas ibandronowy 2 mg lub 4 mg; Zapobieganie zdarzeniom kostnym u pacjentów chorych na raka piersi z przerzutami do kości: 152 pacjentów leczonych produktem kwas ibandronowy 6 mg), oraz z doświadczeń po wprowadzeniu do obrotu. Działania niepożądane zostały wymienione poniżej z zastosowaniem klasyfikacji układów i narządów MedDRA i zróżnicowane pod kątem częstości. Częstość zdefiniowano następująco: bardzo często (>1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100) rzadko (≥1/10000 do <1/1000) bardzo rzadko ( <1/10000) nieznana (częstość, której nie można określić na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania reakcje niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku Iasibon, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Działania niepożądane

Tabela 1 Zdarzenia niepożądane zgłaszane dla dożylnego podania kwasu ibandronowego

CHPL leku Iasibon, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Działania niepożądane

Rodzaj układu lub narząd	Często	Niezbyt często	Rzadko	Bardzo rzadko	Częstośćnieznana
Zakażenia i zakażenia pasożytnicze	Zakażenia	Zapalenie pęcherza, zapalenie pochwy, zakażenia drożdżakowejamy ustnej
Nowotwory łagodne i złośliwe iniespecyficzne		Łagodny nowotwór skóry
Zaburzenia krwi i układu chłonnego		Niedokrwisto ść, nieprawidłowy skład krwi
Zaburzenia układu immunologiczne go				Nadwrażliwość†, skurcz oskrzeli†, obrzęk naczynioruchow y†,reakcja anafilaktyczna/wstrząs†**	Zaostrzenieastmy†
Zaburzeniaendokrynologiczne	Zaburzenia przytarczyc
Zaburzeniametabolizmu i odżywiania	Hipokalcemia**	Hipofosfatemia
Zaburzeniapsychiczne		Zaburzenie snu, lęk, chwiejnośćuczuciowa
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy, zawroty głowy, zaburzenia smaku	Zaburzenia naczyń mózgowych, uszkodzenie korzenia nerwowego, niepamięć, migrena, neuralgia, wzmożone napięcie mięśni, przeczulica, parestezja okołoustna, omamywęchowe.

CHPL leku Iasibon, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Działania niepożądane

Rodzaj układu lub narząd	Często	Niezbyt często	Rzadko	Bardzo rzadko	Częstośćnieznana
Zaburzenia oka	Zaćma		Zapalenie oczu†**
Zaburzenia ucha i błędnika		Głuchota
Zaburzenia serca	Blok odnogi pęczka przedsionkowo- komorowego	Niedokrwieni e mięśnia sercowego, zaburzenia sercowo- naczyniowe, kołatanieserca
Zaburzenia oddechowe, klatki piersioweji śródpiersia	Zapalenie gardła	Obrzęk płuc, świst oddechowy
Zaburzeniażołądka i jelit	Biegunka, wymioty, dyspepsja, ból żołądkowo- jelitowy, zaburzenia ze strony zębów	Zapalenie żołądka i jelit, zapalenie żołądka, owrzodzenie jamy ustnej, dysfagia, zapalenieczerwieni warg
Zaburzeniawątroby i dróg żółciowych		Kamicażółciowa
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Zaburzenia skóry, wybroczyny	Wysypka, łysienie		Zespół Stevensa- Johnsona†, rumieńwielopostaciowy†, pęcherzowe zapalenie skóry†
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Zapalenie kostno- stawowe, bóle mięśniowe, bóle stawów, zaburzenia stawów		Nietypowe złamania podkrętarzo we i trzonu kości udowej†	Martwica kości szczęki lub żuchwy†**, martwica kości przewodu słuchowego zewnętrznego (działanie niepożądane związane ze stosowaniem leków z grupy bisfosfonianów)†
Zaburzenianerek i dróg		Zatrzymanie moczu,

CHPL leku Iasibon, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Działania niepożądane

Rodzaj układu lub narząd	Często	Niezbyt często	Rzadko	Bardzo rzadko	Częstośćnieznana
moczowych		torbiel nerkowa
Zaburzenia układu rozrodczego ipiersi		Ból w miednicy
Zdarzenia ogólne i stany w miejscu podania	Gorączka, objawy grypopodobne**, obrzękiobwodowe, osłabienie,pragnienie	Obniżona temperatura ciała
Badania	Zwiększona aktywność gamma- glutamylotrans- peptydazy, zwiększone stężeniekreatyniny	Zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi, zmniejszenie masy ciała
Urazy, zatrucia ipowikłania po zabiegach		Uraz, ból w miejscupodania

CHPL leku Iasibon, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Działania niepożądane

**Więcej informacji patrz poniżej † Zidentyfikowano po wprowadzeniu do obrotu. Opis wybranych reakcji niepożądanych Hipokalcemia Zmniejszonemu wydalaniu wapnia przez nerki może towarzyszyć zmniejszenie stężenia fosforanów w surowicy, niewymagające postępowania leczniczego. Stężenie wapnia w surowicy może obniżyć się do wartości poniżej dolnej granicy zakresu wartości prawidłowych. Objawy grypopodobne Obserwowano objawy grypopodobne takie jak gorączka, dreszcze, bóle kości i (lub) bóle mięśni. W większości przypadków nie wymagały one swoistego leczenia i ustępowały po kilku godzinach/dniach. Martwica kości szczęki lub żuchwy Raportowano przypadki martwicy kości szczęki lub żuchwy, przede wszystkim u pacjentów z rozpoznaniem choroby nowotworowej, leczonych produktami hamującymi proces resorpcji kości, takimi jak kwas ibandronowy (patrz punkt 4.4.). Przypadki ONJ zgłaszano po wprowadzeniu na rynek kwasu ibandronowego.

CHPL leku Iasibon, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Działania niepożądane

Zapalenie oka Zdarzenia takie jak zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie nadtwardówki i twardówki były raportowane po stosowaniu kwasu ibandronowego. W niektórych przypadkach zdarzenia te nie ustępują do czasu zakończenia leczenia kwasem ibandronowym. Reakcja anafilaktyczna/wstrząs Odnotowano przypadki reakcji anafilaktycznej/wstrząsu, w tym przypadki śmiertelne w grupie pacjentów leczonych kwasem ibandronowym podawanym dożylnie. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Iasibon, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Jak dotąd brak doświadczeń związanych z ostrym zatruciem produktem leczniczym Iasibon w postaci koncentratu do sporządzania roztworów do infuzji. Ponieważ w badaniach nieklinicznych z zastosowaniem dużych dawek wykazano, że nerki i wątroba są narządami szczególnie narażonymi na działanie toksyczne produktu, należy monitorować czynność nerek i wątroby. Jeśli wystąpi istotna klinicznie hipokalcemia, należy ją skorygować podając dożylnie glukonian wapnia.

CHPL leku Iasibon, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Produkty lecznicze stosowane w leczeniu chorób kości, b isfosfoniany, kod ATC: M05BA06 Kwas ibandronowy należy do bisfosfonianów, grupy związków, które swoiście oddziałują na kość. Ich wybiórcze działanie na tkankę kostną wynika z dużego powinowactwa bisfosfonianów do składników mineralnych kości. Działanie bisfosfonianów polega na hamowaniu aktywności osteoklastów; chociaż dokładny mechanizm ich działania jest nadal niewyjaśniony. W warunkach in vivo kwas ibandronowy przeciwdziała niszczeniu kości wywołanemu doświadczalnie przez zahamowanie czynności gonad, retynoidy, guzy lub wyciągi z guza. Hamowanie endogennej resorpcji kości zostało także udokumentowane w badaniach kinetycznych, w których zastosowano 45. Ca oraz w badaniach nad uwalnianiem znakowanej radioaktywnie tetracykliny wbudowanej uprzednio do kośćca.

CHPL leku Iasibon, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W dawkach znacznie większych niż farmakologicznie skuteczne kwas ibandronowy nie miał wpływu na mineralizację kości. Resorpcja kości spowodowana chorobą nowotworową charakteryzuje się nasiloną resorpcją kości, która nie jest zrównoważona odpowiednim kościotworzeniem. Kwas ibandronowy selektywnie hamuje aktywność osteoklastów, zmniejszając resorpcję kości i tym samym zmniejszając powikłania kostne choroby nowotworowej. Badania kliniczne dotyczące leczenia hiperkalcemii spowodowanej chorobą nowotworową W badaniach klinicznych dotyczących hiperkalcemii towarzyszącej chorobie nowotworowej wykazano, że hamujące działanie kwasu ibandronowego na osteolizę spowodowaną chorobą nowotworową, a szczególnie na wywołaną przez nowotwór hiperkalcemię, charakteryzuje się zmniejszeniem stężenia wapnia w surowicy oraz wydalania wapnia w moczu.

CHPL leku Iasibon, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W zakresie zalecanych dawek terapeutycznych, w badaniach klinicznych dotyczących pacjentów, u których wyjściowe skorygowane o albuminy stężenie wapnia w surowicy wynosiło ≥ 3,0 mmol/l, po odpowiednim nawodnieniu, obserwowano następujące odsetki odpowiedzi z odnośnymi przedziałami ufności.

CHPL leku Iasibon, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Dawka kwasu ibandronowego

% pacjentów z odpowiedzią

90% przedziału ufności

CHPL leku Iasibon, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

2 mg	54	44-63
4 mg	76	62-86
6 mg	78	64-88

CHPL leku Iasibon, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W tej grupie pacjentów po zastosowaniu powyższych dawek, mediana czasu do uzyskania normalizacji stężenia wapnia w surowicy wynosiła 4 do 7 dni. Mediana czasu do wystąpienia nawrotu (ponowne zwiększenie skorygowanego o albuminy stężenia wapnia w surowicy powyżej 3,0 mmol/l) wynosiła od 18 do 26 dni. Badania kliniczne dotyczące zapobiegania zdarzeniom kostnym u pacjentów z rakiem piersi z przerzutami do kości W badaniach klinicznych dotyczących pacjentów z rakiem piersi z przerzutami do kości wykazano, że istnieje zależny od dawki hamujący wpływ na osteolizę kości, wyrażony przez markery resorpcji kości, i zależny od dawki wpływ na występowanie zdarzeń kostnych. Zapobieganie zdarzeniom kostnym u pacjentów z rakiem piersi z przerzutami do kości, przez podawanie kwasu ibandronowego w dawce 6 mg dożylnie, oceniane było w jednym randomizowanym kontrolowanym placebo badaniu klinicznym III fazy, trwającym 96 tygodni.

CHPL leku Iasibon, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci z rakiem piersi z potwierdzonymi radiologiczne przerzutami do kości randomizowano do grupy otrzymującej placebo (158 pacjentów) lub do grupy otrzymującej kwas ibandronowy w dawce 6 mg (154 pacjentów). Wyniki tego badania przedstawiono poniżej. Pierwszorzędowe punkty końcowe dotyczące skuteczności Pierwszorzędowym punktem końcowym w tym badaniu był wskaźnik chorobowości kostnej w okresie czasu (ang. SMPR - Skeletal Morbidity Period Rate ). Był to złożony punkt końcowy, na który składały się następujące zdarzenia związane z kośćcem (ang. SRE - Skeletal Related Events ):  napromienianie kości w celu leczenia złamań/złamań zagrażających  leczenie chirurgiczne złamań kości  złamania kręgów  złamania innych niż kręgi kości. W analizie SMPR uwzględniano czynnik czasu oraz, że jedno lub więcej zdarzeń występujących w pojedynczym 12 tygodniowym okresie czasu, mogło być związane ze sobą. Dlatego też, incydenty mnogie były liczone do celów tej analizy tylko raz.

CHPL leku Iasibon, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Dane z tego badania wykazały znamienną korzyść ze stosowania kwasu ibandronowego w dawce 6 mg dożylnie, w porównaniu do placebo, w zmniejszaniu częstości występowania zdarzeń związanych z kośćcem (SRE) mierzonych jako wskaźnik chorobowości kostnej w okresie czasu (SMPR) z uwzględnieniem czynnika czasu (p=0,004). Liczba zdarzeń związanych z kośćcem (SRE) była także znamiennie zmniejszona w grupie otrzymującej kwas ibandronowy w dawce 6 mg, i obserwowano 40% redukcję ryzyka wystąpienia zdarzeń związanych z kośćcem (SRE) w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (ryzyko względne 0,6; p = 0,003). Wyniki badania skuteczności leczenia przedstawiono w Tabeli 2. Tabela 2 Skuteczność (pacjenci z rakiem piersi z przerzutami do kości)

CHPL leku Iasibon, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Wszystkie zdarzenia związane z kośćcem (SRE)
Placebo n=158	Kwasibandronowy 6 mgn=154	Wartość p
SMPR (na 1 pacjenta rocznie)	1,48	1,19	p=0,004
Liczba zdarzeń (na pacjenta)	3,64	2,65	p=0,025
Ryzyko względne SRE	-	0,60	p=0,003

CHPL leku Iasibon, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Drugorzędowe punkty końcowe dotyczące skuteczności Wykazano znamienną statystycznie poprawę w punktacji skali bólów kostnych w przypadku stosowania kwasu ibandronowego w dawce 6 mg dożylnie w porównaniu z placebo. Zmniejszenie bólu do mniejszego niż obserwowano przed leczeniem stwierdzano stale, przez cały okres badania i towarzyszyło mu znamienne zmniejszenie stosowania leków przeciwbólowych. Do pogorszenia jakości życia dochodziło znamiennie rzadziej w grupie otrzymującej kwasu ibandronowego niż w grupie otrzymującej placebo. Tabelaryczne zestawienie wyników oceny drugorzędowych punktów końcowych skuteczności przedstawiono w Tabeli 3. Tabela 3 Drugorzędowe punkty końcowe dotyczące skuteczności (pacjenci z rakiem piersi z przerzutami do kości)

CHPL leku Iasibon, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Placebo n=158	Kwas ibandronowy 6 mg n=154	Wartość p
Bóle kostne*	0,21	-0,28	p<0,001
Zużycie leków przeciwbólowych*	0,90	0,51	p=0,083
Jakość życia*	-45,4	-10,3	p=0,004

CHPL leku Iasibon, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

*Średnia zmiana między oceną przed leczeniem, a ostatnią oceną. U pacjentów leczonych kwasem ibandronowym obserwowano znaczące obniżenie stężenia markerów resorpcji kostnej w moczu (pirydynolina i deoksypirydynolina), które było znamienne statystycznie w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo. W badaniu obejmującym 130 pacjentek z rozsianym rakiem piersi, porównywano bezpieczeństwo stosowania kwasu ibandronowego podawanego w infuzji w ciągu 1 godziny z bezpieczeństwem jego stosowania po podaniu w infuzji w ciągu 15 minut. Nie stwierdzono różnic wartości wskaźników czynności nerek. Ogólna charakterystyka zdarzeń niepożądanych po podaniu kwasu ibandronowego w 15-minutowej infuzji była zgodna ze znaną charakterystyką bezpieczeństwa po stosowaniu długich czasów infuzji. Nie stwierdzono także żadnych zagrożeń związanych ze stosowaniem 15-minutowej infuzji. Nie badano 15-minutowej infuzji u pacjentów z chorobą nowotworową i z klirensem kreatyniny < 50 ml/min.

CHPL leku Iasibon, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Populacja dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.2 i 5.2). Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Iasibon u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat nie zostały ustalone. Brak dostępnych danych.

CHPL leku Iasibon, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po podaniu w 2 godzinnych infuzjach kwasu ibandronowego w dawkach 2 mg, 4 mg i 6 mg, parametry farmakokinetyczne są proporcjonalne do podanej dawki. Dystrybucja Po początkowej ekspozycji ogólnoustrojowej kwas ibandronowy jest szybko wiązany przez kości lub wydzielany do moczu. U ludzi pozorna końcowa objętość dystrybucji wynosi co najmniej 90 l, a ilość dawki docierającej do kości oszacowano na 40-50% dawki krążącej. Wiązanie z białkami w ludzkim osoczu wynosi około 87% w stężeniach terapeutycznych i z tego względu interakcje z innymi produktami leczniczymi z powodu wzajemnego wypierania są mało prawdopodobne. Biotransformacja Brak dowodów na to, że kwas ibandronowy jest metabolizowany u zwierząt lub ludzi. Eliminacja Zakres obserwowanych wyznaczonych okresów półtrwania jest szeroki i zależny od dawki oraz od czułości metody oznaczania, lecz wyznaczony końcowy okres półtrwania zawiera się na ogół w zakresie 10-60 godzin.

CHPL leku Iasibon, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Jednakże, stężenia w osoczu we wczesnym okresie po podaniu obniżają się szybko, osiągając 10% wartości szczytowej w ciągu 3 i 8 godzin, odpowiednio, po podaniu dożylnym lub doustnym. Nie obserwowano gromadzenia leku w organizmie, podczas podawania kwasu ibandronowego dożylnie, raz na 4 tygodnie przez 48 tygodni pacjentom z przerzutami nowotworowymi do kości. Całkowity klirens kwasu ibandronowego jest niski o średnich wartościach w zakresie 84-160 ml/min. Klirens nerkowy (około 60 ml/min u zdrowych kobiet po menopauzie) stanowi 50-60% klirensu całkowitego i jest związany z klirensem kreatyniny. Uważa się, że różnica pomiędzy klirensem całkowitym a klirensem nerkowym odzwierciedla wychwyt przez kości. Wydaje się, że droga wydalania nerkowego produktu nie obejmuje żadnego ze znanych kwasowych lub zasadowych układów transportowych, biorących udział w eliminacji innych substancji czynnych.

CHPL leku Iasibon, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Ponadto kwas ibandronowy nie wpływa hamująco na większość wątrobowych izoenzymów P-450 u ludzi; wykazano również, że nie indukuje wątrobowego układu cytochromu P-450 u szczurów. Farmakokinetyka w specjalnych populacjach pacjentów Płeć Dostępność biologiczna oraz farmakokinetyka kwasu ibandronowego są podobne u mężczyzn i kobiet. Rasa Brak dowodów na istnienie istotnych klinicznie różnic w działaniu kwasu ibandronowego u rasy azjatyckiej i rasy kaukaskiej. Dostępne są jedynie nieliczne dane dotyczące pacjentów pochodzenia afrykańskiego. Pacjenci z niewydolnością nerek Całkowity wpływ kwasu ibandronowego na organizm u pacjentów z niewydolnością nerek różnego stopnia, zależy od wartości klirensu kreatyniny (CLcr). U osób z ciężką niewydolnością nerek (średni szacowany CLcr = 21,2 ml/min ) skorygowana względem dawki średnia wartość AUC 0-24h była zwiększona o 110% w porównaniu do zdrowych ochotników.

CHPL leku Iasibon, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

W klinicznym badaniu farmakologicznym WP18551 po jednorazowej dożylnej dawce 6 mg (15-minutowa infuzja), średnia wartość AUC 0-24 wzrosła o 14% i 86% odpowiednio u pacjentów z łagodną (średni szacunkowy CLcr=68,1 ml/min) i umiarkowaną (średni szacunkowy CLcr=41,2 ml/min) niewydolnością nerek w porównaniu do zdrowych ochotników (średni szacunkowy CLcr=120 ml/min). Nie zaobserwowano wzrostu średniej wartości C max u pacjentów z łagodną niewydolnością nerek, natomiast zaobserwowano jej zwiększenie o 12% u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek. U pacjentów z łagodną niewydolnością nerek (CLcr ≥50 i <80 ml/min) nie jest konieczna modyfikacja dawki. U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (CLcr ≥30 i <50 ml/min) lub ciężką niewydolnością nerek (CLcr <30 ml/min), leczonych w celu prewencji zdarzeń kostnych w przebiegu rozsianego raka piersi zalecane jest dostosowanie dawki (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Iasibon, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Pacjenci z niewydolnością wątroby ( patrz punkt 4.2) Brak danych farmakokinetycznych dotyczących stosowania kwasu ibandronowego u pacjentów z niewydolnością wątroby. Wątroba nie odgrywa istotnej roli w klirensie kwasu ibandronowego, ponieważ nie jest on metabolizowany, lecz jest usuwany w wyniku wydzielania przez nerki i wychwytu do kości. Z tego względu nie jest konieczne dostosowywanie dawek u pacjentów z niewydolnością wątroby. Co więcej, jako że wiązanie kwasu ibandronowego z białkami wynosi 87% w stężeniach terapeutycznych, jest mało prawdopodobne, aby hipoproteinemia w ciężkich chorobach wątroby prowadziła do znamiennego klinicznie zwiększenia stężenia wolnego leku w osoczu. Pacjenci w podeszłym wieku ( patrz punkt 4.2) W analizie wielowariantowej nie wykazano, aby wiek był niezależnym czynnikiem wpływającym na którykolwiek z badanych parametrów farmakokinetycznych.

CHPL leku Iasibon, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Jako że czynność nerek pogarsza się wraz z wiekiem, jest to jedyny czynnik, który powinien być brany pod uwagę (patrz punkt dotyczący niewydolności nerek). Populacja dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.2 i 5.1) Brak danych dotyczących stosowania produktu leczniczego Iasibon u pacjentów w wieku poniżej 18 lat.

CHPL leku Iasibon, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Działania w badaniach nieklinicznych obserwowano jedynie po dawkach większych niż maksymalne dawki stosowane u ludzi w stopniu wystarczającym, by uznać, że powinno mieć to niewielkie znaczenie w zastosowaniach klinicznych. Tak jak w przypadku innych bisfosfonianów, ustalono, że nerki są podstawowym narządem narażonym na ogólnoustrojowe toksyczne działanie produktu. Mutagenność lub potencjalne działanie rakotwórcze Nie obserwowano oznak potencjalnego działania rakotwórczego. Badania genotoksyczności nie dostarczyły dowodów na wpływ kwasu ibandronowego na aktywność genetyczną. Toksyczny wpływ na reprodukcję Nie obserwowano dowodów na bezpośrednią toksyczność u płodu lub efektów teratogennych kwasu ibandronowego u szczurów i królików, którym podawano lek dożylnie.

CHPL leku Iasibon, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach dotyczących reprodukcji szczurów z zastosowaniem podawanego doustnie kwasu ibandronowego w dawce 1 mg/kg/dobę i większej, stwierdzono wpływ na płodność w postaci zwiększonej liczby utrat zarodka przed zagnieżdżeniem w macicy. W badaniach dotyczących reprodukcji szczurów z zastosowaniem kwasu ibandronowego podawanego dożylnie stwierdzono zmniejszoną liczbę plemników przy stosowaniu dawki 0,3 i 1 mg/kg/dobę oraz zmniejszoną płodność po dawce 1 mg/kg/dobę u samców i 1,2 mg/kg/dobę u samic. Działania niepożądane kwasu ibandronowego w badaniach dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję u szczurów były zgodne z oczekiwanymi dla tej klasy produktów leczniczych (bisfosfonianów). Należały do nich zmniejszona liczba miejsc zagnieżdżenia, zaburzenia naturalnego porodu (dystocja), zwiększenie liczby zaburzeń rozwojowych narządów trzewnych (zespół miedniczkowo-moczowodowy) oraz nieprawidłowości dotyczące zębów u potomstwa F1 szczurów.

CHPL leku Iasibon, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu chlorek Kwas octowy lodowaty Sodu octan, trójwodny Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne W celu uniknięcia potencjalnych niezgodności produkt leczniczy Iasibon w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji należy rozcieńczać wyłącznie izotonicznym roztworem chlorku sodowego lub 5% roztworem glukozy. Nie należy mieszać produktu leczniczego Iasibon z roztworami zawierającymi wapń. 6.3 Okres ważności 5 lata Po rekonstytucji: 24 godziny. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Ten produkt leczniczy nie wymaga żadnych specjalnych warunków przechowywania przed rekonstytucjąPo rekonstytucji: Przechowywać w temperaturze 2°C-8°C (w lodówce). Z mikrobiologicznego punktu widzenia, produkt należy zużyć natychmiast.

CHPL leku Iasibon, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Jeśli nie zostanie użyty natychmiast, za ustalenie czasu i warunków przechowywania przed użyciem odpowiedzialna jest osoba podająca produkt i nie powinny być one dłuższe niż 24 godziny w temperaturze 2°C-8°C, chyba, że odtworzenie roztworu miało miejsce w aseptycznych kontrolowanych i walidowanych warunkach. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Iasibon 1 mg dostarczany jest w opakowaniach zawierających 1 ampułkę (ampułka 2 ml ze szkła typu I). 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami. Należy ograniczyć do minimum usuwanie środków farmaceutycznych do środowiska.

CHPL leku Zoledronic acid Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/5 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Zoledronic acid Fresenius Kabi, 4 mg/5 ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna fiolka z 5 ml koncentratu zawiera 4 mg kwasu zoledronowego (jednowodnego). Jeden mililitr koncentratu zawiera 0,8 mg kwasu zoledronowego (jednowodnego). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji (sterylny koncentrat) Klarowny i bezbarwny roztwór

CHPL leku Zoledronic acid Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/5 ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Zapobieganie powikłaniom kostnym (złamania patologiczne, złamania kompresyjne kręgów, napromienianie lub operacje kości, lub hiperkalcemia wywołana chorobą nowotworową) u dorosłych pacjentów z zaawansowanym procesem nowotworowym z zajęciem kości. Leczenie hiperkalcemii wywołanej chorobą nowotworową (ang. tumour-induced hypercalcaemia - TIH) u dorosłych pacjentów.

CHPL leku Zoledronic acid Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/5 ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Zoledronic acid Fresenius Kabi może być przepisywany i podawany pacjentom wyłącznie przez lekarzy mających doświadczenie w dożylnym podawaniu produktów leczniczych z grupy bisfosfonianów. Pacjenci, którym podano Zoledronic acid Fresenius Kabi powinni otrzymać ulotkę dla pacjenta oraz kartę przypominającą dla pacjenta. Dawkowanie Zapobieganie powikłaniom kostnym u pacjentów z zaawansowanym procesem nowotworowym z zajęciem kości: Dorośli i pacjenci w podeszłym wieku: Zalecana dawka w zapobieganiu powikłaniom kostnym u pacjentów z zaawansowanym procesem nowotworowym z zajęciem kości wynosi 4 mg kwasu zoledronowego co 3 do 4 tygodni. Pacjenci powinni także otrzymywać doustną suplementację preparatami wapnia w ilości 500 mg na dobę oraz witaminą D w ilości 400 j.m. na dobę.

CHPL leku Zoledronic acid Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/5 ml

Dawkowanie

Podejmując decyzję o leczeniu pacjentów z przerzutami do kości w celu zapobiegania powikłaniom kostnym należy uwzględnić, że początek działania produktu leczniczego występuje po 2-3 miesiącach. Leczenie TIH Dorośli i pacjenci w podeszłym wieku: Zalecana dawka w leczeniu hiperkalcemii (stężenie wapnia w surowicy z uwzględnieniem wapnia związanego z albuminami ≥12,0 mg/dl lub ≥3,0 mmol/l) to pojedyncza dawka 4 mg kwasu zoledronowego. Zaburzenia czynności nerek TIH Zastosowanie produktu leczniczego Zoledronic acid Fresenius Kabi u pacjentów z TIH oraz z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek można rozważyć wyłącznie po dokonaniu oceny ryzyka względem korzyści z leczenia. W badaniach klinicznych wyłączono z leczenia pacjentów, u których stężenie kreatyniny w surowicy przekraczało 400 μmol/l lub 4,5 mg/dl. Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania u pacjentów z TIH, u których stężenie kreatyniny w surowicy jest mniejsze niż 400 μmol/l lub 4,5 mg/dl (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Zoledronic acid Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/5 ml

Dawkowanie

Zapobieganie powikłaniom kostnym u pacjentów z zaawansowanym procesem nowotworowym z zajęciem kości: Rozpoczynając leczenie produktem leczniczym Zoledronic acid Fresenius Kabi u pacjentów ze szpiczakiem mnogim lub z przerzutami guzów litych do kości, należy oznaczyć stężenie kreatyniny w surowicy oraz klirens kreatyniny (CLcr). Klirens kreatyniny oblicza się na podstawie stężenia kreatyniny w surowicy przy pomocy wzoru Cockcroft-Gaulta. Zoledronic acid Fresenius Kabi nie jest wskazany do stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek przed rozpoczęciem leczenia, rozumianymi w tej populacji jako wartość CLcr <30 ml/min. W badaniach klinicznych z kwasem zoledronowym wyłączono z leczenia pacjentów, u których stężenie kreatyniny w surowicy przekraczało 265 μmol/l lub 3,0 mg/dl.

CHPL leku Zoledronic acid Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/5 ml

Dawkowanie

U pacjentów z przerzutami do kości i łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek przed rozpoczęciem leczenia, definiowanymi w tej populacji na podstawie wartości CLcr od 30 do 60 ml/min, zaleca się następujące dawkowanie produktu leczniczego Zoledronic acid Fresenius Kabi (patrz także punkt 4.4): Klirens kreatyniny przed leczeniem (ml/min) Zalecana dawka produktu leczniczego Zoledronic acid Fresenius Kabi >60 4,0 mg kwasu zoledronowego 50-60 3,5 mg* kwasu zoledronowego 40-49 3,3 mg* kwasu zoledronowego 30-39 3,0 mg* kwasu zoledronowego *Dawki obliczano przyjmując, że docelowe wartości AUC wynoszą 0,66 (mg·godz./l) (CLcr=75 ml/min). Uważa się, że podanie mniejszych dawek pacjentom z zaburzeniami czynności nerek pozwoli osiągnąć takie same wartości AUC, jak u pacjentów z klirensem kreatyniny 75 ml/min.

CHPL leku Zoledronic acid Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/5 ml

Dawkowanie

Po rozpoczęciu leczenia kwasem zoledronowym, przed podaniem każdej następnej dawki należy oznaczać stężenie kreatyniny w surowicy, a leczenie należy przerwać, jeśli czynność nerek ulegnie pogorszeniu. W badaniach klinicznych pogorszenie czynności nerek definiowano w następujący sposób: u pacjentów z prawidłowym stężeniem kreatyniny w surowicy przed rozpoczęciem leczenia (<1,4 mg/dl lub <124 μmol/l), wzrost o 0,5 mg/dl lub 44 μmol/l; u pacjentów z podwyższonym stężeniem kreatyniny w surowicy przed rozpoczęciem leczenia (>1,4 mg/dl lub >124 μmol/l), wzrost o 1,0 mg/dl lub 88 μmol/l. W badaniach klinicznych wznawiano podawanie kwasu zoledronowego tylko wtedy, gdy stężenie kreatyniny powróciło do zakresu wartości wyjściowej ± 10% (patrz punkt 4.4). Leczenie produktem leczniczym Zoledronic acid Fresenius Kabi należy wznowić podając taką samą dawkę, jaką podawano w chwili przerwania leczenia.

CHPL leku Zoledronic acid Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/5 ml

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania i skuteczności kwasu zoledronowego u dzieci w wieku od 1 roku do 17 lat. Aktualne dane opisano w punktach 5.1 i 5.2, ale nie można przedstawić zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Podanie dożylne. Zoledronic acid Fresenius Kabi, 4 mg/5 ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji rozcieńczony w 100 ml (patrz punkt 6.6) należy podawać w pojedynczej infuzji dożylnej trwającej co najmniej 20 minut. U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek zaleca się stosowanie zmniejszonych dawek produktu leczniczego Zoledronic acid Fresenius Kabi (patrz punkt „Dawkowanie” powyżej i punkt 4.4). Sposób przygotowania zmniejszonych dawek produktu leczniczego Zoledronic acid Fresenius Kabi Pobrać odpowiednią objętość potrzebnego koncentratu w następujący sposób: 4,4 ml dla dawki 3,5 mg; 4,1 ml dla dawki 3,3 mg; 3,8 ml dla dawki 3,0 mg.

CHPL leku Zoledronic acid Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/5 ml

Dawkowanie

Instrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. Pobraną ilość koncentratu należy następnie rozcieńczyć w 100 ml sterylnego 0,9% roztworu chlorku sodu lub 5% roztworu glukozy. Dawkę produktu leczniczego należy podać w jednorazowej infuzji dożylnej, trwającej nie krócej niż 20 minut. Produktu leczniczego Zoledronic acid Fresenius Kabi nie wolno mieszać z roztworami do infuzji zawierającymi wapń lub inne kationy dwuwartościowe, takimi jak roztwór Ringera z dodatkiem mleczanu i należy go podawać jako osobny roztwór dożylny, przez oddzielną linię infuzyjną. Należy utrzymywać odpowiedni stan nawodnienia pacjenta przed i po podaniu produktu leczniczego Zoledronic acid Fresenius Kabi.

CHPL leku Zoledronic acid Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/5 ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, na inne bisfosfoniany lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Zoledronic acid Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/5 ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ogólne Pacjentów należy zbadać przed podaniem produktu leczniczego Zoledronic acid Fresenius Kabi, aby upewnić się, że są odpowiednio nawodnieni. Należy unikać przewodnienia u pacjentów z ryzykiem wystąpienia niewydolności serca. Po rozpoczęciu leczenia produktem leczniczym Zoledronic acid Fresenius Kabi należy dokładnie monitorować badane standardowo w hiperkalcemii parametry metaboliczne, takie jak stężenie wapnia, fosforanów i magnezu w surowicy. W przypadku wystąpienia hipokalcemii, hipofosfatemii lub hipomagnezemii, może być konieczne wprowadzenie krótkotrwałej terapii uzupełniającej. Pacjenci z nieleczoną hiperkalcemią mają z reguły w pewnym stopniu zaburzoną czynność nerek. Dlatego u takich pacjentów należy rozważyć dokładne monitorowanie czynności nerek. Na rynku dostępne są inne produkty lecznicze zawierające kwas zoledronowy jako substancję czynną ze wskazaniem leczenia osteoporozy i choroby Pageta kości.

CHPL leku Zoledronic acid Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/5 ml

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci leczeni produktem leczniczym Zoledronic acid Fresenius Kabi nie powinni jednocześnie otrzymywać innych produktów leczniczych zawierających kwas zoledronowy lub innych bisfosfonianów, ponieważ łączne skutki działania tych produktów leczniczych nie są znane. Niewydolność nerek Stan pacjentów z TIH i objawami pogorszenia czynności nerek należy odpowiednio ocenić, decydując, czy oczekiwana korzyść wynikająca z podawania produktu leczniczego Zoledronic acid Fresenius Kabi przewyższa możliwe ryzyko. Podejmując decyzję o leczeniu pacjentów z przerzutami do kości w celu zapobiegania powikłaniom kostnym należy uwzględnić, że początek działania produktu leczniczego występuje po 2-3 miesiącach. Istnieją doniesienia o występowaniu zaburzeń czynności nerek po zastosowaniu kwasu zoledronowego zgodnie ze wskazaniami z punktów 4.1 i 4.2.

CHPL leku Zoledronic acid Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/5 ml

Specjalne środki ostrozności

Do czynników, które mogą zwiększać ryzyko pogorszenia czynności nerek należą: odwodnienie, zaburzenia czynności nerek przed rozpoczęciem leczenia, podawanie wielu cykli produktu leczniczego Zoledronic acid Fresenius Kabi i innych bisfosfonianów, zastosowanie innych produktów leczniczych o toksycznym działaniu na nerki. Rozwój uszkodzenia nerek jest potencjalnie związany z wysokim maksymalnym stężeniem w osoczu kwasu zoledronowego, przez co zwiększonym stężeniem wewnątrzkomórkowym i ryzykiem uszkodzenia komórek. Po podaniu kwasu zoledronowego w dawce 4 mg w czasie 20 minut ryzyko pogorszenia czynności nerek jest mniejsze, chociaż nadal istnieje. Donoszono o pogorszeniu czynności nerek prowadzącej do niewydolności nerek i konieczności przeprowadzenia dializ u pacjentów po dawce początkowej lub pojedynczej 4 mg kwasu zoledronowego.

CHPL leku Zoledronic acid Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/5 ml

Specjalne środki ostrozności

Także, chociaż rzadziej, u niektórych pacjentów długotrwale otrzymujących kwas zoledronowy w zalecanych dawkach w celu zapobiegania powikłaniom kostnym, może wystąpić zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy. Przed podaniem każdej kolejnej dawki produktu leczniczego Zoledronic acid Fresenius Kabi należy oznaczyć stężenie kreatyniny w surowicy. Rozpoczynając leczenie u pacjentów z przerzutami do kości oraz łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek zaleca się podanie mniejszych dawek produktu leczniczego Zoledronic acid Fresenius Kabi. U pacjentów z oznakami pogorszenia czynności nerek podczas leczenia, Zoledronic acid Fresenius Kabi należy odstawić. Leczenie powinno się wznowić jedynie wówczas, gdy stężenie kreatyniny w surowicy powróci do wartości wyjściowych z 10% odchyleniem. Leczenie produktem leczniczym Zoledronic acid Fresenius Kabi należy wznowić podając taką samą dawkę, jaką stosowano przed przerwaniem leczenia.

CHPL leku Zoledronic acid Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/5 ml

Specjalne środki ostrozności

Ze względu na potencjalny wpływ kwasu zoledronowego na czynność nerek, brak szczegółowych danych klinicznych dotyczących bezpieczeństwa jego stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (w badaniach klinicznych określonymi jako stężenie kreatyniny w surowicy ≥400 μmol/l lub ≥4,5 mg/dl u pacjentów z TIH i ≥265 μmol/l lub ≥3,0 mg/dl u pacjentów z nowotworami i przerzutami do kości) oraz tylko ograniczone dane farmakokinetyczne dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min), nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Zoledronic acid Fresenius Kabi u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Niewydolność wątroby Z uwagi na ograniczone dane kliniczne dotyczące pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby, nie można podać specjalnych zaleceń dla tej grupy pacjentów. Martwica Martwica kości szczęki Przypadki martwicy kości szczęki (ang.

CHPL leku Zoledronic acid Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/5 ml

Specjalne środki ostrozności

osteonecrosis of the jaw - ONJ) zgłaszano w badaniach klinicznych z częstością występowania niezbyt często oraz po wprowadzeniu do obrotu produktu leczniczego Zoledronic acid Fresenius Kabi. Należy opóźnić rozpoczęcie leczenia lub początek nowej terapii u pacjentów z niewygojonymi, otwartymi zmianami w obrębie tkanek miękkich jamy ustnej, za wyjątkiem sytuacji, które wymagają natychmiastowej pomocy lekarskiej. U pacjentów ze współistniejącymi czynnikami ryzyka, przed rozpoczęciem leczenia bisfosfonianami, zaleca się przeprowadzenie badania stomatologicznego i odpowiedniego zachowawczego leczenia stomatologicznego oraz indywidualnej oceny stosunku korzyści do ryzyka. Podczas oceny indywidualnego ryzyka rozwoju martwicy kości szczęki należy uwzględnić następujące czynniki ryzyka: siłę działania bisfosfonianów (większe ryzyko dotyczy produktów leczniczych o dużej sile działania), drogę podania (większe ryzyko dotyczy podawania pozajelitowego) oraz dawkę skumulowaną bisfosfonianu; chorobę nowotworową, choroby współistniejące (np.

CHPL leku Zoledronic acid Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/5 ml

Specjalne środki ostrozności

niedokrwistość, koagulopatia, zakażenie), palenie tytoniu; leczenie skojarzone: chemioterapia, inhibitory angiogenezy (patrz punkt 4.5), radioterapia głowy i szyi, leczenie kortykosteroidami; choroby zębów w wywiadzie, nieprawidłową higienę jamy ustnej, choroby przyzębia, inwazyjne zabiegi stomatologiczne (np. ekstrakcje zębów) i źle dobrane protezy zębowe. Należy zachęcać wszystkich pacjentów do należytego dbania o higienę jamy ustnej, przechodzenia rutynowych kontrolnych badań stomatologicznych i natychmiastowego zgłaszania wszelkich objawów w obrębie jamy ustnej np. ruchomość zębów, ból lub obrzęk, lub niegojące się owrzodzenia, lub obecność wydzieliny podczas leczenia produktem leczniczym Zoledronic acid Fresenius Kabi. W trakcie leczenia inwazyjne zabiegi stomatologiczne należy wykonywać jedynie po starannym rozważeniu i unikać ich przeprowadzania w terminie bliskim od podania produktu leczniczego.

CHPL leku Zoledronic acid Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/5 ml

Specjalne środki ostrozności

Jeśli podczas leczenia bisfosfonianami wystąpi martwica kości szczęki, przeprowadzenie zabiegów z zakresu chirurgii szczękowej może przyczynić się do nasilenia tego stanu. W przypadku pacjentów wymagających przeprowadzenia zabiegów stomatologicznych nie istnieją dane, które potwierdziłyby, że przerwanie leczenia bisfosfonianem zmniejsza ryzyko wystąpienia martwicy kości szczęki. Plan postępowania z pacjentami, u których wystąpi martwica kości szczęki powinien zostać ustalony w ścisłej współpracy pomiędzy lekarzem prowadzącym a stomatologiem lub chirurgiem szczękowym posiadającym doświadczenie w leczeniu ONJ. Należy rozważyć czasowe przerwanie leczenia kwasem zoledronowym, aż do ustąpienia tego stanu oraz, o ile jest to możliwe, zminimalizować czynniki ryzyka wystąpienia martwicy kości szczęki. Martwica kości innych miejsc anatomicznych Podczas stosowania bisfosfonianów notowano martwicę kości przewodu słuchowego zewnętrznego, głównie związaną z długotrwałym leczeniem.

CHPL leku Zoledronic acid Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/5 ml

Specjalne środki ostrozności

Możliwe czynniki ryzyka martwicy kości przewodu słuchowego zewnętrznego obejmują stosowanie steroidów i chemioterapii i(lub) miejscowe czynniki ryzyka takie jak zakażenie lub uraz. Możliwość wystąpienia martwicy kości przewodu słuchowego zewnętrznego należy rozważyć u pacjentów przyjmujących bisfosfoniany, u których występują objawy związane z uchem, w tym przewlekłe zakażenia ucha. Ponadto, odnotowano sporadyczne przypadki martwicy kości w innych miejscach, w tym w biodrze i kości udowej, zgłaszane głównie u dorosłych pacjentów z rakiem leczonych kwasem zoledronowym. Ból mięśniowo-kostny Doświadczenie po wprowadzeniu kwasu zoledronowego do obrotu wykazało występowanie ciężkiego i sporadycznie powodującego niesprawność bólu kości, stawów i(lub) mięśni u pacjentów leczonych kwasem zoledronowym zgodnie ze wskazaniami z punktów 4.1 i 4.2. Jednakże takie doniesienia nie były częste. Czas pojawienia się objawów może być różny od jednego dnia do kilku miesięcy po rozpoczęciu leczenia.

CHPL leku Zoledronic acid Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/5 ml

Specjalne środki ostrozności

U większości pacjentów objawy te łagodnieją po zakończeniu leczenia. Część pacjentów miała nawroty objawów po powtórnym rozpoczęciu leczenia kwasem zoledronowym lub innym bisfosfonianem. Nietypowe złamania kości udowej Zgłaszano przypadki nietypowych złamań podkrętarzowych i trzonu kości udowej u pacjentów stosujących bisfosfoniany, głównie u pacjentów długotrwale leczonych z powodu osteoporozy. Te poprzeczne lub krótkie, skośne złamania mogą pojawić się w dowolnym miejscu wzdłuż całej kości udowej - od miejsca zlokalizowanego tuż pod krętarzem mniejszym aż do okolicy nadkłykciowej. Do tego typu złamań dochodzi po minimalnym urazie lub bez urazu, a niektórzy pacjenci odczuwają ból uda lub ból w pachwinie. W badaniach obrazowych często na kilka tygodni lub miesięcy przed całkowitym złamaniem kości udowej widoczne są cechy złamań z przeciążenia.

CHPL leku Zoledronic acid Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/5 ml

Specjalne środki ostrozności

Złamania często występują obustronnie, dlatego u pacjentów leczonych bisfosfonianami, u których stwierdzono złamanie trzonu kości udowej, należy zbadać kość udową w drugiej kończynie. Zgłaszano również słabe gojenie się tych złamań. Na podstawie indywidualnej oceny stosunku korzyści do ryzyka u pacjentów, u których podejrzewa się nietypowe złamanie kości udowej, należy rozważyć odstawienie bisfosfonianów do czasu przeprowadzenia oceny. Należy zalecić pacjentom, żeby zgłaszali pojawienie się jakiegokolwiek bólu w obrębie uda, biodra lub pachwiny występującego w trakcie leczenia bisfosfonianami, a każdy pacjent zgłaszający się z takimi objawami powinien być zbadany pod względem obecności niecałkowitego złamania kości udowej. Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy, że produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”. Hipokalcemia Zgłaszano przypadki wystąpienia hipokalcemii u pacjentów leczonych kwasem zoledronowym.

CHPL leku Zoledronic acid Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/5 ml

Specjalne środki ostrozności

W przypadkach cieżkiej hipokalcemii zgłaszano wystąpienie wtórnych zaburzeń rytmu serca oraz neurologicznych działań niepożądanych (w tym drgawek, niedoczulicy i tężyczki). Zgłaszano przypadki wystąpienia ciężkiej hipokalcemii, które wymagały hospitalizacji. W niektórych przypadkach, hipokalcemia może stanowić zagrożenie dla życia (patrz punkt 4.8). Zaleca się zachowanie ostrożności podczas stosowania produktu leczniczego Zoledronic acid Fresenius Kabi z produktami leczniczymi, o których wiadomo, że powodują hipokalcemię, ponieważ mogą one mieć synergiczne działanie skutkujące wystąpieniem ciężkiej hipokalcemii (patrz punkt 4.5). Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Zoledronic acid Fresenius Kabi należy oznaczyć stężenie wapnia w surowicy i wyrównać istniejącą hipokalcemię. Pacjenci powinni otrzymywać odpowiednią suplementację wapniem i witaminą D.

CHPL leku Zoledronic acid Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/5 ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji W badaniach klinicznych, w których kwas zoledronowy był podawany zgodnie ze wskazaniami z punktów 4.1 i 4.2 jednocześnie z powszechnie stosowanymi lekami przeciwnowotworowymi, diuretykami, antybiotykami i lekami przeciwbólowymi, nie stwierdzono klinicznie istotnych interakcji. Kwas zoledronowy wiąże się w niewielkim stopniu z białkami osocza i nie hamuje aktywności enzymów ludzkiego cytochromu P450 in vitro (patrz punkt 5.2), ale nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących interakcji. Zaleca się zachowanie ostrożności w przypadku podawania bisfosfonianów z antybiotykami z grupy aminoglikozydów, kalcytoniną oraz pętlowymi lekami moczopędnymi, ponieważ łącznie mogą one wywoływać efekt addycyjny, w wyniku czego mniejsze stężenie wapnia w surowicy utrzymuje się przez dłuższy okres niż wymagany (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Zoledronic acid Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/5 ml

Interakcje

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Zoledronic acid Fresenius Kabi z innymi potencjalnie nefrotoksycznymi produktami leczniczymi. Podczas leczenia produktem leczniczym Zoledronic acid Fresenius Kabi należy również zwrócić uwagę na możliwość powstania hipomagnezemii. U pacjentów ze szpiczakiem mnogim ryzyko wystąpienia zaburzeń czynności nerek może zwiększać się wtedy, gdy Zoledronic acid Fresenius Kabi podaje się w skojarzeniu z talidomidem. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania kwasu zoledronowego z antyangiogennymi produktami leczniczymi, ponieważ u pacjentów leczonych jednocześnie tymi produktami leczniczymi, zaobserwowano wzrost częstości występowania martwicy kości szczęki.

CHPL leku Zoledronic acid Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/5 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania kwasu zoledronowego u kobiet w okresie ciąży. Badania wpływu kwasu zoledronowego na płodność zwierząt wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Produktu leczniczego Zoledronic acid Fresenius Kabi nie należy stosować w okresie ciąży. Kobietom w wieku rozrodczym należy doradzić unikanie zajścia w ciążę. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy kwas zoledronowy przenika do mleka ludzkiego. Zoledronic acid Fresenius Kabi jest przeciwwskazany do stosowania podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Płodność Kwas zoledronowy badano na szczurach pod kątem potencjalnego niepożądanego wpływu na płodność rodziców i pokolenia F1. Obserwowano nasilenie farmakologicznych działań kwasu zoledronowego, co przypisywano hamującemu wpływowi na metabolizm wapnia w kościach, powodującemu hipokalcemię okołoporodową, skutek grupy bisfosfonianów, dystocję i wcześniejsze zakończenie badania.

CHPL leku Zoledronic acid Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/5 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Wyniki te wykluczyły możliwość definitywnego określenia wpływu kwasu zoledronowego na płodność ludzi.

CHPL leku Zoledronic acid Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/5 ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Działania niepożądane, takie jak zawroty głowy i senność mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, dlatego stosując Zoledronic acid Fresenius Kabi należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Zoledronic acid Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/5 ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W ciągu trzech dni po podaniu kwasu zoledronowego, zgodnie ze wskazaniami z punktów 4.1 i 4.2, często zgłaszano występowanie reakcji ostrej fazy z takimi objawami jak ból kości, gorączka, uczucie zmęczenia, bóle stawów, bóle mięśni, dreszcze i zapalenie stawów z obrzękiem. Objawy te zazwyczaj ustępują w ciągu kilku dni (patrz opis wybranych działań niepożądanych). Do ważnych zidentyfikowanych działań niepożądanych kwasu zoledronowego stosowanego w zarejestrowanych wskazaniach należą: zaburzenia czynności nerek, martwica kości szczęki, reakcja ostrej fazy, hipokalcemia, migotanie przedsionków, anafilaksja, choroba śródmiąższowa płuc. Częstość występowania każdego z tych działań przedstawiono w Tabeli 1. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Następujące działania niepożądane, wymienione w Tabeli 1, zebrano w badaniach klinicznych oraz na podstawie zgłoszeń spontanicznych po stosowaniu kwasu zoledronowego w dawce 4 mg, głównie długookresowo.

CHPL leku Zoledronic acid Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/5 ml

Działania niepożądane

Tabela 1: Działania niepożądane sklasyfikowano zgodnie z częstością występowania, najczęściej występujące podano jako pierwsze. Zastosowano następującą skalę: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Zoledronic acid Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/5 ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Doświadczenie kliniczne z ostrym przedawkowaniem kwasu zoledronowego jest ograniczone. Zgłaszano niezamierzone podanie dawek wynoszących do 48 mg kwasu zoledronowego. Należy dokładnie kontrolować pacjentów, którzy otrzymali dawki większe niż zalecane (patrz punkt 4.2), ponieważ obserwowano zaburzenia czynności nerek (w tym niewydolność nerek) oraz nieprawidłowe stężenia elektrolitów w surowicy (w tym wapnia, fosforu i magnezu). W przypadku hipokalcemii należy podać glukonian wapnia w infuzji, zależnie od wskazań klinicznych.

CHPL leku Zoledronic acid Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w leczeniu chorób kości, bisfosfoniany, kod ATC: M05BA08. Kwas zoledronowy należy do klasy bisfosfonianów i działa głównie na tkankę kostną. Jest on inhibitorem resorpcji kości przez osteoklasty. Selektywne działanie bisfosfonianów na tkankę kostną wynika z ich dużego powinowactwa do zmineralizowanej kości, ale dokładny mechanizm prowadzący do zaburzenia aktywności osteoklastów pozostaje nadal niewyjaśniony. W długookresowych badaniach na zwierzętach wykazano, że kwas zoledronowy hamuje resorpcję kości nie wpływając negatywnie na tworzenie, mineralizację oraz właściwości mechaniczne tkanki kostnej. Poza silnym działaniem hamującym resorpcję kości, kwas zoledronowy ma także liczne właściwości przeciwnowotworowe, które mogą wpływać na jego ogólną skuteczność w leczeniu przerzutów nowotworowych do kości.

CHPL leku Zoledronic acid Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniach przedklinicznych wykazano następujące właściwości: in vivo: hamowanie resorpcji kości przez osteoklasty, co zmienia mikrośrodowisko szpiku kostnego powodując zmniejszenie podatności szpiku na wzrost komórek nowotworowych, działanie antyangiogenne i działanie przeciwbólowe; in vitro: hamowanie proliferacji osteoblastów, bezpośrednie działanie cytostatyczne i proapoptotyczne dotyczące komórek nowotworowych, synergizm działania cytostatycznego z innymi lekami przeciwnowotworowymi, działanie przeciwadhezyjne i(lub) przeciwinwazyjne. Wyniki badań klinicznych w zapobieganiu powikłaniom kostnym u pacjentów z zaawansowanym procesem nowotworowym z zajęciem kości. W pierwszym randomizowanym, kontrolowanym badaniu placebo, które prowadzono metodą podwójnie ślepej próby, porównywano kwas zoledronowy w dawce 4 mg z placebo w zapobieganiu powikłaniom kostnym (ang. skeletal related events - SREs) u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego.

CHPL leku Zoledronic acid Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Kwas zoledronowy w dawce 4 mg znacząco zmniejszał ilość pacjentów, u których wystąpił co najmniej jeden epizod SRE, zwiększał medianę czasu do wystąpienia pierwszego incydentu SRE o ponad 5 miesięcy i zmniejszał ilość powikłań kostnych w ciągu roku na jednego pacjenta (ang. skeletal morbidity rate - SMR). Analiza przypadków wielokrotnych wykazała 36% zmniejszenie ryzyka wystąpienia SRE u pacjentów otrzymujących kwas zoledronowy w dawce 4 mg w porównaniu z placebo. Pacjenci otrzymujący kwas zoledronowy w dawce 4 mg donosili o mniejszym wzroście nasilenia bólu w porównaniu z otrzymującymi placebo. Różnica osiągnęła istotność statystyczną w 3, 9, 21 i 24 miesiącu. U mniejszej liczby pacjentów otrzymujących kwas zoledronowy w dawce 4 mg wystąpiły patologiczne złamania. Wyniki leczenia były słabiej wyrażone u pacjentów z uszkodzeniami blastycznymi. Wyniki skuteczności przedstawiono w Tabeli 2.

CHPL leku Zoledronic acid Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/5 ml

Właściwości farmakodynamiczne

W drugim badaniu obejmującym guzy lite inne niż rak piersi lub gruczołu krokowego, kwas zoledronowy w dawce 4 mg istotnie zmniejszał liczbę pacjentów z SRE, zwiększał medianę czasu do wystąpienia pierwszego incydentu SRE o ponad 2 miesiące i zmniejszał SMR. Analiza przypadków wielokrotnych wykazała 30,7% zmniejszenie ryzyka wystąpienia SRE u pacjentów otrzymujących kwas zoledronowy w dawce 4 mg w porównaniu z placebo. Wyniki skuteczności przedstawiono w Tabeli 3. 4.1 i 4.2 (patrz punkt 4.8). U dzieci i młodzieży z ciężką wrodzoną łamliwością kości stosowanie kwasu zoledronowego wydaje się wiązać z wyraźniejszym ryzykiem wystąpienia reakcji ostrej fazy, hipokalcemii i niewyjaśnionej tachykardii w porównaniu z pamidronianem, ale ta różnica zmniejszała się po podaniu kolejnych infuzji. Europejska Agencja Leków uchyla obowiązek dołączania wyników badań referencyjnego produktu leczniczego zawierającego kwas zoledronowy we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu hiperkalcemii wywołanej chorobą nowotworową i zapobieganiu powikłaniom kostnym u pacjentów z zaawansowanym procesem nowotworowym z zajęciem kości (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Zoledronic acid Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne W grupie 64 pacjentów z przerzutami nowotworowymi do kości stosowano kwas zoledronowy w dawkach 2, 4, 8 i 16 mg w pojedynczej lub wielokrotnej 5-minutowej i 15-minutowej infuzji, uzyskując niezależnie od podanej dawki następujące dane farmakokinetyczne. Po rozpoczęciu infuzji kwasu zoledronowego jego stężenie w osoczu gwałtownie się zwiększa, osiągając stężenie maksymalne pod koniec infuzji. Następnie obserwuje się szybkie zmniejszenie stężenia produktu leczniczego do <10% wartości maksymalnej po 4 godzinach i <1% wartości maksymalnej po 24 godzinach. Następnie przez długi okres, do drugiej infuzji kwasu zoledronowego w 28. dniu, obserwowano bardzo małe stężenia, nieprzekraczające 0,1% wartości maksymalnej. Eliminacja kwasu zoledronowego z organizmu po podaniu dożylnym odbywa się trójfazowo: w formie szybkiego, dwufazowego usuwania produktu leczniczego z krążenia ogólnego z okresem półtrwania t1/2α wynoszącym 0,24 godziny i t1/2β 1,87 godziny, po którym następuje długa faza eliminacji z okresem półtrwania w końcowej fazie eliminacji t1/2γ wynoszącym 146 godzin.

CHPL leku Zoledronic acid Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Nie stwierdzono kumulacji kwasu zoledronowego w osoczu po wielokrotnym podaniu co 28 dni. Kwas zoledronowy nie jest metabolizowany i wydala się przez nerki w formie niezmienionej. W ciągu pierwszych 24 godzin, 39 ± 16% podanej dawki produktu leczniczego pojawia się w moczu, podczas gdy pozostała część wiąże się przede wszystkim z tkanką kostną. Z kości produkt leczniczy uwalnia się bardzo powoli do krążenia ogólnego i jest wydalany przez nerki. Całkowity klirens produktu leczniczego wynosi 5,04 ± 2,5 l/godz. i jest niezależny od dawki, płci, wieku, rasy i masy ciała. Przedłużenie czasu infuzji z 5 minut do 15 minut spowodowało zmniejszenie stężenia kwasu zoledronowego pod koniec infuzji o 30%, ale nie miało wpływu na powierzchnię pola pod krzywą w układzie stężenie w osoczu względem czasu. Czas infuzji nie mniej niż 20 minut zapewnia dopuszczalne maksymalne stężenia w osoczu, bez zwiększonego ryzyka uszkodzenia nerek.

CHPL leku Zoledronic acid Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Tak jak w przypadku innych bisfosfonianów, zmienność międzyosobnicza parametrów farmakokinetycznych kwasu zoledronowego była duża. Brak dostępnych danych farmakokinetycznych dotyczących kwasu zoledronowego w grupach pacjentów z hiperkalcemią lub z niewydolnością wątroby. Kwas zoledronowy nie hamuje aktywności enzymów ludzkiego cytochromu P450 in vitro i nie ulega biotransformacji. W badaniach na zwierzętach mniej niż 3% podanej dawki produktu leczniczego było wydalane z kałem, co wskazuje, że wątroba nie odgrywa istotnej roli w farmakokinetyce kwasu zoledronowego. Klirens nerkowy kwasu zoledronowego był skorelowany z klirensem kreatyniny. Klirens nerkowy stanowi 75 ± 33% klirensu kreatyniny, którego średnia wartość u 64 badanych pacjentów z rakiem wynosiła 84 ± 29 ml/min (w zakresie od 22 do 143 ml/min).

CHPL leku Zoledronic acid Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Analiza populacyjna wykazała, że u pacjentów z klirensem kreatyniny wynoszącym 20 ml/min (ciężkie zaburzenie czynności nerek) lub 50 ml/min (umiarkowane zaburzenie czynności nerek), przewidywany klirens kwasu zoledronowego powinien wynosić odpowiednio 37% i 72% klirensu u pacjenta z klirensem kreatyniny wynoszącym 84 ml/min. U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) dostępne są tylko ograniczone dane farmakokinetyczne. W badaniu in vitro kwas zoledronowy wykazywał słabe powinowactwo do elementów morfotycznych krwi ludzkiej, przy średnim stosunku stężeń krew/osocze wynoszącym 0,59 w zakresie stężeń od 30 ng/ml do 5000 ng/ml. Wiązanie z białkami osocza jest małe, a niezwiązana frakcja waha się od 60% przy stężeniu kwasu zoledronowego 2 ng/ml do 77% przy stężeniu 2000 ng/ml.

CHPL leku Zoledronic acid Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/5 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Szczególne grupy pacjentów Dzieci i młodzież Ograniczone dane farmakokinetyczne u dzieci z ciężką wrodzoną łamliwością kości wskazują, że farmakokinetyka kwasu zoledronowego u dzieci w wieku od 3 do 17 lat jest podobna, jak u pacjentów dorosłych po podaniu podobnej dawki w mg/kg mc. Wiek, masa ciała, płeć i klirens kreatyniny wydają się nie mieć wpływu na ogólnoustrojową ekspozycję na kwas zoledronowy.

CHPL leku Zoledronic acid Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/5 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność ostra Największa pojedyncza dawka produktu leczniczego podawana dożylnie, która nie powodowała śmierci, wynosiła 10 mg/kg mc. u myszy i 0,6 mg/kg mc. u szczurów. Toksyczność krótko- i długookresowa Kwas zoledronowy podawany podskórnie szczurom i dożylnie psom w dawkach do 0,02 mg/kg mc. na dobę przez 4 tygodnie był dobrze tolerowany. Podskórne podawanie kwasu zoledronowego szczurom w dawce 0,001 mg/kg mc./dobę oraz dożylne psom w dawce 0,005 mg/kg mc. co 2-3 dni, w okresie czasu do 52 tygodni było również dobrze tolerowane. Najczęściej obserwowanym działaniem po podaniu wielokrotnym było zwiększenie pierwotnej warstwy gąbczastej przynasad kości długich u zwierząt w okresie wzrostu, w niemal wszystkich badanych dawkach. Zjawisko to jest wynikiem farmakologicznego działania związku polegającego na zahamowaniu procesu resorpcji kości.

CHPL leku Zoledronic acid Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/5 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach długookresowych, z wielokrotnym podawaniem pozajelitowym u zwierząt, margines bezpieczeństwa w odniesieniu do wpływu na nerki był wąski. Jednakże skumulowane wyniki badania największych dawek nie powodujących działań niepożądanych (ang. No Adverse Event Level - NOAEL) po podaniu jednorazowym (1,6 mg/kg mc.) i po podaniu wielokrotnym, w czasie do jednego miesiąca (0,06-0,6 mg/kg mc. na dobę), nie wskazywały na działanie na nerki przy dawkach równych lub przekraczających największą proponowaną dawkę terapeutyczną u ludzi. W badaniach narażenia długotrwałego w dawkach z przedziału największej proponowanej dawki terapeutycznej u ludzi kwas zoledronowy działał toksycznie na inne narządy, w tym na przewód pokarmowy, wątrobę, śledzionę i płuca, oraz w miejscu dożylnego podania. Toksyczny wpływ na reprodukcję Kwas zoledronowy podawany podskórnie szczurom w dawkach ≥ 0,2 mg/kg mc. wykazywał działanie teratogenne.

CHPL leku Zoledronic acid Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/5 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Chociaż nie obserwowano działania teratogennego lub toksycznego na płód u królików, jednak stwierdzano toksyczne działanie u matek. U szczurów, po podaniu najniższej badanej dawki (0,01 mg/kg mc.) obserwowano dystocję. Mutagenność i rakotwórczość Przeprowadzone testy na mutagenność i rakotwórczość nie wykazały mutagennego ani rakotwórczego działania kwasu zoledronowego.

CHPL leku Zoledronic acid Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/5 ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Mannitol Sodu cytrynian dwuwodny Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne W celu uniknięcia potencjalnych niezgodności produkt leczniczy należy rozcieńczać 0,9% roztworem chlorku sodu lub 5% roztworem glukozy. Nie mieszać produktu leczniczego z roztworami do infuzji zawierającymi wapń lub inne kationy dwuwartościowe, takimi jak roztwór Ringera z dodatkiem mleczanu i należy podawać go jako osobny roztwór dożylny, przez oddzielną linię infuzyjną. 6.3 Okres ważności 3 lata Po rozcieńczeniu: Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność roztworu przez 24 godziny w temperaturze od 2°C do 8°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia rozcieńczony roztwór do infuzji należy zużyć natychmiast. Jeśli produkt leczniczy nie zostanie wykorzystany niezwłocznie, odpowiedzialność za czas i warunki jego przechowywania przed użyciem ponosi użytkownik. Czas ten nie może być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze od 2°C do 8°C.

CHPL leku Zoledronic acid Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/5 ml

Dane farmaceutyczne

Następnie, przed podaniem schłodzony roztwór powinien osiągnąć temperaturę pokojową. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Plastikowa fiolka z bezbarwnego polipropylenu (PP) zamykana korkiem z gumy bromobutylowej, z aluminiowym uszczelnieniem i plastikowym zamknięciem typu „flip-off”, w tekturowym pudełku. Opakowania zawierające 1, 4 lub 10 fiolek po 5 ml. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Przed podaniem 5,0 ml koncentratu stanowiącego zawartość jednej fiolki lub odpowiednią ilość koncentratu pobraną z fiolki należy rozcieńczyć w 100 ml roztworu niezawierającego jonów wapnia (0,9% roztwór chlorku sodu lub 5% roztwór glukozy).

CHPL leku Zoledronic acid Fresenius Kabi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg/5 ml

Dane farmaceutyczne

W badaniach nie stwierdzono niezgodności produktu leczniczego Zoledronic acid Fresenius Kabi z butelkami szklanymi, jak również kilkoma innymi rodzajami pojemników z polichlorku winylu, polietylenu i polipropylenu (wcześniej napełnionymi 0,9% roztworem chlorku sodu lub 5% roztworem glukozy). Dodatkowe informacje dotyczące postępowania z produktem leczniczym Zoledronic acid Fresenius Kabi, w tym wskazówki dotyczące przygotowania zmniejszonych dawek, podano w punkcie 4.2. Podczas przygotowywania infuzji należy przestrzegać zasad aseptyki. Produkt leczniczy przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użytku. Należy używać wyłącznie przezroczystych roztworów, bez widocznych cząstek stałych i zabarwienia. Zaleca się pracownikom służby zdrowia nie wrzucanie niewykorzystanych resztek produktu leczniczego Zoledronic acid Fresenius Kabi do kanalizacji. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Zometa 4 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 fiolka zawiera 4 mg kwasu zoledronowego, co odpowiada 4,264 mg kwasu zoledronowego jednowodnego. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji Biały lub prawie biały proszek i przezroczysty, bezbarwny rozpuszczalnik.

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania - Zapobieganie powikłaniom kostnym (złamania patologiczne, złamania kompresyjne kręgów, napromienianie lub operacje kości, lub hiperkalcemia wywołana chorobą nowotworową) u dorosłych pacjentów z zaawansowanym procesem nowotworowym z zajęciem kości. - Leczenie hiperkalcemii wywołanej chorobą nowotworową (ang . tumor-induced hypercalcaemia –TIH) u dorosłych pacjentów.

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy Zometa może być przepisywany i podawany pacjentom wyłącznie przez lekarzy mających doświadczenie w dożylnym podawaniu leków z grupy bisfosfonianów. Pacjenci, którym podano produkt leczniczy Zometa powinni otrzymać ulotkę dla pacjenta oraz kartę przypominającą dla pacjenta. Dawkowanie Zapobieganie powikłaniom kostnym u pacjentów z zaawansowanym procesem nowotworowym z zajęciem kości Dorośli i osoby w podeszłym wieku Zalecana dawka w zapobieganiu powikłaniom kostnym u pacjentów z zaawansowanym procesem nowotworowym z zajęciem kości wynosi 4 mg kwasu zoledronowego co 3 do 4 tygodni. Pacjenci powinni także otrzymywać doustną suplementację preparatami wapnia w ilości 500 mg/dobę oraz witaminą D w ilości 400 j.m./dobę. Podejmując decyzję o leczeniu pacjentów z przerzutami do kości w celu zapobiegania powikłaniom kostnym należy uwzględnić, że początek działania leku występuje po 2-3 miesiącach.

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Dawkowanie

Leczenie TIH Dorośli i osoby w podeszłym wieku Zalecana dawka w leczeniu hiperkalcemii (stężenie wapnia w surowicy z uwzględnieniem wapnia związanego z albuminami  12,0 mg/dl lub  3,0 mmol/l) to jednorazowa dawką 4 mg kwasu zoledronowego. Zaburzenie czynności nerek TIH: Zastosowanie produktu leczniczego Zometa u pacjentów z TIH oraz z ciężką niewydolnością nerek można rozważyć wyłącznie po dokonaniu oceny ryzyka względem korzyści z leczenia. W badaniach klinicznych wyłączono z leczenia pacjentów, u których stężenie kreatyniny w surowicy przekraczało 400  mol/l lub 4,5 mg/dl. Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania u pacjentów z TIH, u których stężenie kreatyniny w surowicy jest mniejsze niż 400  mol/l lub 4,5 mg/dl (patrz punkt 4.4). Zapobieganie powikłaniom kostnym u pacjentów z zaawansowanym procesem nowotworowym z zajęciem kości: Rozpoczynając terapię produktem leczniczym Zometa u pacjentów ze szpiczakiem mnogim lub z przerzutami guzów litych do kości, należy oznaczyć stężenie kreatyniny w surowicy oraz klirens kreatyniny (CLcr).

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Dawkowanie

Klirens kreatyniny oblicza się na podstawie stężenia kreatyniny w surowicy przy pomocy wzoru Cockcroft-Gaulta. Produkt leczniczy Zometa nie jest wskazany do stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek przed rozpoczęciem terapii, rozumianymi w tej populacji jako wartość CLcr < 30 ml/min. W badaniach klinicznych z produktem leczniczym Zometa wyłączono z leczenia pacjentów, u których stężenie kreatyniny w surowicy przekraczało 265  mol/l lub 3,0 mg/dl. U pacjentów z przerzutami do kości i łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek przed rozpoczęciem terapii, definiowanymi w tej populacji na podstawie wartości CLcr od 30 do 60 ml/min, zaleca się następujące dawkowanie produktu leczniczego Zometa (patrz także punkt 4.4): Klirens kreatyniny przed leczeniem (ml/min) Zalecana dawka produktu leczniczego Zometa* > 60 4,0 mg kwasu zoledronowego 50–60 3,5 mg* kwasu zoledronowego 40–49 3,3 mg* kwasu zoledronowego 30–39 3,0 mg* kwasu zoledronowego *Dawki obliczano przyjmując, że docelowe wartości AUC wynoszą 0,66 (mg•h/l) (CLcr=75 ml/min).

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Dawkowanie

Uważa się, że podanie mniejszych dawek pacjentom z zaburzeniami czynności nerek pozwoli osiągnąć takie same wartości AUC, jak u pacjentów z klirensem kreatyniny 75 ml/min. Po wprowadzeniu produktu leczniczego Zometa, przed podaniem każdej następnej dawki należy oznaczać stężenie kreatyniny w surowicy, a leczenie należy przerwać, jeśli czynność nerek ulegnie pogorszeniu. W badaniach klinicznych pogorszenie czynności nerek definiowano w następujący sposób: - Dla pacjentów z prawidłowym stężeniem kreatyniny w surowicy przed rozpoczęciem leczenia (< 1,4 mg/dl lub < 124 µmol/l), wzrost o 0,5 mg/dl lub 44 µmol/l; - Dla pacjentów z podwyższonym stężeniem kreatyniny w surowicy przed rozpoczęciem leczenia (> 1,4 mg/dl lub > 124 µmol/l), wzrost o 1,0 mg/dl lub 88 µmol/l. W badaniach klinicznych wznawiano podawanie produktu leczniczego Zometa tylko wtedy, gdy stężenie kreatyniny powróciło do zakresu wartości wyjściowej ± 10% (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Dawkowanie

Leczenie produktem leczniczym Zometa należy wznowić podając taką samą dawkę, jaką podawano w chwili przerwania terapii. Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności kwasu zoledronowego u dzieci w wieku od 1 roku do 17 lat. Aktualne dane przedstawiono w punkcie 5.1, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Podanie dożylne. Produkt leczniczy Zometa 4 mg proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, odtworzony i następnie rozcieńczony w 100 ml (patrz punkt 6.6) należy podawać w pojedynczej infuzji dożylnej, trwającej nie krócej niż 15 minut. U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek zaleca się stosowanie zmniejszonych dawek produktu leczniczego Zometa (patrz punkt „Dawkowanie” powyżej i punkt 4.4).

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Dawkowanie

Sposób przygotowania zmniejszonych dawek produktu leczniczego Zometa Pobrać odpowiednią objętość odtworzonego roztworu (4 mg/5 ml), zgodnie z ustalonym dawkowaniem: - 4,4 ml dla dawki 3,5 mg - 4,1 ml dla dawki 3,3 mg - 3,8 ml dla dawki 3,0 mg. Instrukcja dotycząca rekonstytucji i rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. Pobraną ilość odtworzonego roztworu należy rozcieńczyć w 100 ml jałowego roztworu 0,9% NaCl lub w 5% roztworze glukozy. Dawkę leku należy podać w jednorazowej infuzji dożylnej, trwającej nie krócej niż 15 minut. Nie należy mieszać odtworzonego roztworu produktu leczniczego Zometa z roztworami do infuzji zawierającymi wapń lub inne kationy dwuwartościowe, takimi jak roztwór Ringera z dodatkiem mleczanu, i należy go podawać jako pojedynczą dawkę dożylną przez oddzielną linię infuzyjną. Należy utrzymywać odpowiedni stan nawodnienia pacjentów przed i po podaniu produktu leczniczego Zometa.

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną, na inne bisfosfoniany lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1  Karmienie piersią (patrz punkt 4.6)

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ogólne Pacjentów należy zbadać przed podaniem produktu leczniczego Zometa, aby upewnić się, że są odpowiednio nawodnieni. Należy unikać przewodnienia u pacjentów z ryzykiem wystąpienia niewydolności krążenia. Po rozpoczęciu leczenia produktem leczniczym Zometa należy dokładnie monitorować badane standardowo w hiperkalcemii parametry metaboliczne, takie jak: stężenie wapnia, fosforanów i magnezu w surowicy. W przypadku wystąpienia hipokalcemii, hipofosfatemii lub hipomagnezemii, może być konieczne wprowadzenie krótkotrwałej terapii uzupełniającej. Pacjenci z nieleczoną hiperkalcemią mają z reguły w pewnym stopniu zaburzoną czynność nerek. Dlatego u takich pacjentów należy rozważyć dokładne monitorowanie czynności nerek. Produkt leczniczy Zometa zawiera tę samą substancję czynną co produkt leczniczy Aclasta (kwas zoledronowy).

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci leczeni produktem leczniczym Zometa nie powinni jednocześnie otrzymywać produktu leczniczego Aclasta lub innych bisfosfonianów, ponieważ łączne skutki działania tych leków nie są znane. Niewydolność nerek Stan pacjentów z TIH i objawami pogorszenia czynności nerek należy odpowiednio ocenić, decydując, czy oczekiwana korzyść wynikająca z podawania produktu leczniczego Zometa przewyższa możliwe ryzyko. Podejmując decyzję o leczeniu pacjentów z przerzutami do kości w celu zapobieżenia powikłaniom kostnym należy pamiętać, że początek efektu leczniczego występuje po 2 – 3 miesiącach. Istnieją doniesienia o pogorszeniu czynności nerek po zastosowaniu produktu leczniczego Zometa. Do czynników, które mogą zwiększać ryzyko pogorszenia czynności nerek należą: odwodnienie, zaburzenie czynności nerek przed rozpoczęciem leczenia, podawanie wielu cykli produktu leczniczego Zometa i innych bisfosfonianów oraz zastosowanie innych produktów leczniczych o toksycznym działaniu na nerki.

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Specjalne środki ostrozności

Pogorszenie czynności nerek jest rzadsze, chociaż możliwe po podaniu kwasu zoledronowego w dawce 4 mg w czasie 15 minut. Donoszono o pogorszeniu funkcji nerek do niewydolności nerek i konieczności przeprowadzenia dializ u pacjentów po dawce początkowej lub pojedynczej 4 mg kwasu zoledronowego. Także, chociaż rzadziej, u niektórych pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Zometa długotrwale w zalecanych dawkach, w celu zapobiegania powikłaniom kostnym, może wystąpić zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy. Przed podaniem każdej kolejnej dawki produktu leczniczego Zometa należy oznaczyć stężenie kreatyniny w surowicy. Rozpoczynając terapię u pacjentów z przerzutami do kości oraz łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek zaleca się podanie mniejszych dawek kwasu zoledronowego. U pacjentów z oznakami pogorszenia czynności nerek podczas leczenia, produkt leczniczy Zometa należy odstawić.

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Specjalne środki ostrozności

Terapię powinno się wznowić jedynie wówczas, gdy stężenie kreatyniny w surowicy powróci do wartości wyjściowych z 10% odchyleniem. Leczenie produktem leczniczym Zometa należy wznowić podając taką samą dawkę, jaką stosowano przed przerwaniem leczenia. Ze względu na potencjalny wpływ kwasu zoledronowego, na czynność nerek, brak szczegółowych danych klinicznych dotyczących bezpieczeństwa jego stosowania u pacjentów z istniejącą ciężką niewydolnością nerek (w badaniach klinicznych określoną, jako stężenie kreatyniny w surowicy  400 μmol/l lub  4,5 mg/dl dla pacjentów z TIH, i ≥ 265 µmol/l lub ≥ 3,0 mg/dl dla pacjentów z nowotworami i przerzutami do kości), oraz tylko ograniczone dane farmakokinetyczne dotyczące pacjentów z istniejącą ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min), nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Zometa u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek.

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Specjalne środki ostrozności

Niewydolność wątroby Z uwagi na ograniczone dane kliniczne w grupie pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby, nie można podać specjalnych zaleceń dla tej grupy pacjentów. Martwica Martwica kości szczęki Występowanie martwicy kości szczęki (ONJ, ang. osteonecrosis of the jaw ) u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Zometa zgłaszano niezbyt często w badaniach klinicznych. Dane z okresu po wprowadzeniu produktu do obrotu oraz z literatury fachowej wskazują na większą częstość występowania martwicy kości szczęki w zależności od rodzaju nowotworu złośliwego (zaawansowany rak piersi, szpiczak mnogi). W jednym z badań stwierdzono częstsze przypadki martwicy kości szczęki u pacjentów ze szpiczakiem w porównaniu z innym rodzajami nowotworów (patrz punkt 5.1). Należy opóźnić rozpoczęcie leczenia lub nowego kursu terapii u pacjentów z niewygojonymi, otwartymi zmianami w obrębie tkanek miękkich jamy ustnej, z wyjątkiem sytuacji, które wymagają natychmiastowej pomocy lekarskiej.

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów ze współistniejącymi czynnikami ryzyka, przed rozpoczęciem leczenia bifosfonianami zaleca się przeprowadzenie badania stomatologicznego i odpowiedniego zachowawczego leczenia stomatologicznego oraz indywidualnej oceny stosunku korzyści do ryzyka. Dokonując oceny indywidualnego ryzyka wystąpienia ONJ należy wziąć pod uwagę następujące czynniki: - siła działania bisfosfonianu (większe ryzyko występuje po podaniu leków o dużej sile działania), droga podania (większe ryzyko występuje w przypadku podania pozajelitowego) i dawka skumulowana bifosfonianu; - rozpoznanie raka, choroby współistniejące (np. niedokrwistość, koagulopatia, zakażenia), palenie tytoniu; - leczenie skojarzone: chemioterapia, inhibitory angiogenezy (patrz punkt 4.5), radioterapia głowy i szyi, leczenie kortykosteroidami; - choroby zębów w przeszłości, nieodpowiednia higiena jamy ustnej, choroba przyzębia, inwazyjne zabiegi stomatologiczne (np. ekstrakcję zębów) i źle dopasowane protezy zębowe.

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy zachęcać wszystkich pacjentów do należytego dbania o higienę jamy ustnej, przechodzenia rutynowych kontrolnych badań stomatologicznych i natychmiastowego zgłaszania wszelkich objawów w obrębie jamy ustnej, takich jak ruchomość zębów, ból lub obrzęk, lub brak gojenia się owrzodzenia albo obecność wydzieliny podczas leczenia produktem leczniczym Zometa. W trakcie leczenia, inwazyjne zabiegi stomatologiczne należy wykonywać jedynie po starannym rozważeniu i unikać ich przeprowadzania w terminie bliskim do podania leku. Jeśli podczas terapii bisfosfonianami wystąpi martwica kości szczęki, przeprowadzenie zabiegów z zakresu chirurgii szczękowej może przyczynić się do nasilenia tego stanu. W przypadku pacjentów wymagających przeprowadzenia zabiegów stomatologicznych nie istnieją dane, które potwierdziłyby, że przerwanie leczenia bisfosfonianem zmniejsza ryzyko wystąpienia martwicy kości szczęki.

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Specjalne środki ostrozności

Plan postępowania z pacjentami, u których wystąpi martwica kości szczęki powinien zostać ustalony w ścisłej współpracy pomiędzy lekarzem prowadzącym a stomatologiem lub chirurgiem szczękowym posiadającym doświadczenie w leczeniu martwicy kości szczęki. Należy rozważyć czasowe przerwanie leczenia kwasem zoledronowym, aż do ustąpienia tego stanu oraz zminimalizować czynniki ryzyka martwicy kości szczęki, o ile jest to możliwe. Martwica kości innych miejsc anatomicznych Podczas stosowania bisfosfonianów notowano martwicę kości przewodu słuchowego zewnętrznego, głównie związaną z długotrwałym leczeniem. Możliwe czynniki ryzyka martwicy kości przewodu słuchowego zewnętrznego obejmują stosowanie steroidów i chemioterapii i (lub) czynniki ryzyka miejscowe, takie jak zakażenie lub uraz. Możliwość wystąpienia martwicy kości przewodu słuchowego zewnętrznego należy rozważyć u pacjentów przyjmujących bisfosfoniany, u których występują objawy związane z uchem, w tym przewlekłe zakażenia ucha.

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Specjalne środki ostrozności

Ponadto, odnotowano sporadyczne przypadki martwicy kości w innych miejscach, w tym w biodrze i kości udowej, zgłaszane głównie u dorosłych pacjentów z rakiem leczonych produktem leczniczym Zometa. Ból mięśniowo-szkieletowy Doświadczenie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu wykazało ciężki i sporadycznie powodujący niesprawność ból kości, stawów i (lub) mięśni u pacjentów leczonych produktem leczniczym Zometa. Jednakże takie doniesienia nie były częste. Czas pojawienia się objawów może być różny od jednego dnia do kilku miesięcy po rozpoczęciu leczenia. U większości pacjentów objawy te łagodnieją po zakończeniu leczenia. Część pacjentów miała nawroty objawów po powtórnym rozpoczęciu leczenia produktem leczniczym Zometa lub innym bisfosfonianem. Nietypowe złamania kości udowej Zgłaszano przypadki nietypowych złamań podkrętarzowych i trzonu kości udowej u osób stosujących bisfosfoniany, głównie u pacjentów długotrwale leczonych z powodu osteoporozy.

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Specjalne środki ostrozności

Te poprzeczne lub krótkie, skośne złamania mogą pojawić się w dowolnym miejscu wzdłuż całej kości udowej - od miejsca zlokalizowanego tuż pod krętarzem mniejszym aż do okolicy nadkłykciowej. Do tego typu złamań dochodzi po minimalnym urazie lub bez urazu, a niektórzy pacjenci odczuwają ból uda lub ból w pachwinie. W badaniach obrazowych często na kilka tygodni lub miesięcy przed całkowitym złamaniem kości udowej widoczne są cechy złamań z przeciążenia. Złamania często występują obustronnie, dlatego u leczonych bisfosfonianami pacjentów, u których stwierdzono złamanie trzonu kości udowej, należy zbadać kość udową w drugiej kończynie. Zgłaszano również słabe gojenie się tych złamań. Na podstawie indywidualnej oceny stosunku korzyści do ryzyka u pacjentów, u których podejrzewa się nietypowe złamanie kości udowej, należy rozważyć odstawienie bisfosfonianów do czasu przeprowadzenia oceny.

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy zalecić pacjentom, żeby zgłaszali pojawienie się jakiegokolwiek bólu w obrębie uda, biodra lub pachwiny występującego w trakcie leczenia bisfosfonianami, a każdy pacjent zgłaszający się z takimi objawami powinien być zbadany pod względem obecności niecałkowitego złamania kości udowej. Hipokalcemia U pacjentów leczonych produktem leczniczym Zometa zgłaszano występowanie hipokalcemii. Wtórnie do przypadków ciężkiej hipokalcemii zgłaszano występowanie arytmii serca i neurologicznych zdarzeń niepożądanych (w tym drgawek, niedoczulicy i tężyczki). Zgłaszano przypadki ciężkiej hipokalcemii wymagające hospitalizacji. W niektórych przypadkach hipokalcemia może zagrażać życiu pacjenta (patrz punkt 4.8). Zaleca się ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Zometa z produktami leczniczymi, o których wiadomo, że powodują hipokalcemię, ponieważ mogą one mieć synergiczne działanie skutkujące ciężką hipokalcemią (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Specjalne środki ostrozności

Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Zometa należy oznaczyć stężenie wapnia w surowicy i skorygować istniejącą hipokalcemię. Pacjenci powinni otrzymywać odpowiednią suplementację wapniem i witaminą D. Zometa zawiera sód Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”. Jednakże, jeśli przed podaniem produktu leczniczego Zometa do rozcieńczenia użyty zostanie roztwór soli kuchennej (0,9% w/v roztwór chlorku sodu), wówczas otrzymana dawka sodu będzie wyższa.

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji W badaniach klinicznych, w których produkt leczniczy Zometa podawany był równocześnie z powszechnie stosowanymi lekami przeciwnowotworowymi, diuretykami, antybiotykami i lekami przeciwbólowymi, nie stwierdzono klinicznie istotnych interakcji. Kwas zoledronowy wiąże się w niewielkim stopniu z białkami osocza i nie hamuje aktywności enzymów ludzkiego cytochromu P450 in vitro (patrz punkt 5.2), ale nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących interakcji. Zaleca się zachowanie ostrożności w przypadku podawania bisfosfonianów z antybiotykami z grupy aminoglikozydów, kalcytoniną lub pętlowymi lekami moczopędnymi, ponieważ łącznie mogą one wywoływać efekt addycyjny, w wyniku czego mniejsze stężenie wapnia w surowicy utrzymuje się przez okres dłuższy niż wymagany (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Interakcje

Wskazana jest ostrożność w czasie równoczesnego stosowania produktu leczniczego Zometa z innymi potencjalnie nefrotoksycznymi produktami leczniczymi. Podczas leczenia produktem leczniczym Zometa należy również zwrócić uwagę na możliwość powstania hipomagnezemii. U pacjentów ze szpiczakiem mnogim ryzyko pogorszenia czynności nerek może zwiększać się wtedy, gdy produkt leczniczy Zometa podaje się w skojarzeniu z talidomidem. Zaleca się zachowanie ostrożności, gdy podaje się produkt leczniczy Zometa z lekami antyangiogennymi, ponieważ obserwowano zwiększenie częstości występowania martwicy kości szczęki u pacjentów leczonych jednocześnie tymi lekami.

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania kwasu zoledronowego u kobiet w ciąży. Badania nad wpływem kwasu zoledronowego na płodność zwierząt wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Produktu leczniczego Zometa nie stosować w okresie ciąży. Kobietom w wieku rozrodczym należy doradzić unikanie zajścia w ciążę. Karmienie piersią Nie wiadomo czy kwas zoledronowy jest wydzielany do mleka. Produkt leczniczy Zometa jest przeciwwskazany do stosowania u kobiet karmiących piersią (patrz punkt 4.3). Płodność Kwas zoledronowy badano na szczurach w poszukiwaniu możliwych działań niepożądanych na płodność rodziców i pokolenia F1. Obserwowano nasilenie farmakologicznych działań kwasu zoledronowego, co przypisywano hamującemu wpływowi na metabolizm wapnia w kościach, powodującemu hipokalcemię okołoporodową, skutek grupy bisfosfonianów, trudne porody i wcześniejsze zakończenie badania.

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Wyniki te wykluczyły możliwość definitywnego określenia wpływu kwasu zoledronowego na płodność ludzi.

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Działania niepożądane, takie jak zawroty głowy i senność mogą wywierać wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, dlatego stosując produkt leczniczy Zometa należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdu i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W ciągu trzech dni po podaniu produktu leczniczego Zometa często zgłaszano występowanie reakcji ostrej fazy, z takimi objawami jak ból kości, gorączka, uczucie zmęczenia, bóle stawów, bóle mięśni, dreszcze i zapalenie stawów z obrzękiem; objawy te zazwyczaj ustępują w ciągu kilku dni (patrz opis wybranych działań niepożądanych). Do ważnych zidentyfikowanych działań niepożądanych produktu leczniczego Zometa stosowanego w zarejestrowanych wskazaniach należą: zaburzenia czynności nerek, martwica kości szczęki, reakcja ostrej fazy, hipokalcemia, migotanie przedsionków, anafilaksja, choroba śródmiąższowa płuc. Częstość występowania każdego z tych działań przedstawiono w Tabeli 1. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Następujące działania niepożądane, wymienione w Tabeli 1, zebrano w badaniach klinicznych oraz na podstawie zgłoszeń spontanicznych, po stosowaniu kwasu zoledronowego w dawce 4 mg, głównie długookresowo.

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Działania niepożądane

Tabela 1 Działania niepożądane zostały sklasyfikowane zgodnie z częstością występowania, najczęściej występujące podano jako pierwsze. Zastosowano następującą skalę: bardzo często (  1/10), często (  1/100 do <1/10), niezbyt często (  1/1 000 do <1/100), rzadko (  1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia krwi i układu chłonnegoCzęsto: NiedokrwistośćNiezbyt często: Trombocytopenia, leukopeniaRzadko: Pancytopenia

Zaburzenia układu immunologicznegoNiezbyt często: Reakcja nadwrażliwościRzadko: Obrzęk naczynioruchowy

Zaburzenia psychiczneNiezbyt często: Niepokój, zaburzenia snuRzadko: Splątanie

Zaburzenia układu nerwowegoCzęsto: Ból głowyNiezbyt często: Zawroty głowy, parestezje, zaburzenia smaku, niedoczulica, przeczulica, drżenie, sennośćBardzo rzadko: Drgawki, niedoczulica i tężyczka (wtórne do hipokalcemii)

Zaburzenia okaCzęsto: Zapalenie spojówekNiezbyt często: Niewyraźne widzenie, zapalenie twardówki i zapalenie oczodołuRzadko: Zapalenie błony naczyniowej okaBardzo rzadko: Zapalenie nadtwardówki

Zaburzenia sercaNiezbyt często: Nadciśnienie, niedociśnienie, migotanie przedsionków, niedociśnienie objawiające się omdleniem lub zapaścią sercowąRzadko: Bradykardia, arytmia serca (wtórna do hipokalcemii)

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersiaNiezbyt często: Duszność, kaszel, skurcz oskrzeliRzadko: Choroba śródmiąższowa płuc

Zaburzenia żołądka i jelitCzęsto: Nudności, wymioty, zmniejszony apetytNiezbyt często: Biegunka, zaparcie, bóle brzucha, niestrawność, zapalenie jamy ustnej, suchość w jamie ustnej

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnejNiezbyt często: Świąd, wysypka (w tym wysypka rumieniowata i grudkowata), wzmożona potliwość

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznejCzęsto: Bóle kości, bóle mięśni, bóle stawów, uogólniony bólNiezbyt często: Skurcze mięśni, martwica kości szczękiBardzo rzadko: Martwica kości przewodu słuchowego zewnętrznego (działanie niepożądane związane ze stosowaniem leków z grupy bisfosfonianów) iinnych miejsc anatomicznych, w tym kości udowej i biodra

Zaburzenia nerek i dróg moczowychCzęsto: Zaburzenie czynności nerekNiezbyt często: Ostra niewydolność nerek, krwiomocz, białkomoczRzadko: Nabyty zespół FanconiegoNieznana: Cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podaniaCzęsto: Gorączka, objawy grypopodobne (w tym zmęczenie, dreszcze, złe samopoczucie i zaczerwienienie)Niezbyt często: Osłabienie, obrzęki obwodowe, reakcje w miejscu podania (w tym ból, podrażnienie, obrzmienie, stwardnienie), bóle w klatce piersiowej, zwiększenie masy ciała, reakcja anafilaktyczna/wstrząs anafilaktyczny, pokrzywkaRzadko: Zapalenie stawów i obrzęk stawów jako objaw reakcji ostrej fazy

Badania diagnostyczneBardzo często: HipofosfatemiaCzęsto: Zwiększenie stężenia kreatyniny i mocznika we krwi, hipokalcemiaNiezbyt często: Hipomagnezemia, hipokaliemiaRzadko: Hiperkaliemia, hipernatremia

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Zaburzenia czynności nerek Stosowanie produktu leczniczego Zometa było związane ze zgłoszeniami zaburzeń czynności nerek. W zbiorczej analizie danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, pochodzących z badań rejestracynych produktu leczniczego Zometa w zapobieganiu powikłaniom kostnym u pacjentów z zaawansowanym procesem nowotworowym z przerzutami do kości, częstość występowania zaburzeń czynności nerek (działań niepożądanych) podejrzewanych o związek z produktem leczniczym Zometa była następująca: szpiczak mnogi (3,2%), rak prostaty (3,1%), rak piersi (4,3%), płuc i inne nowotowry lite (3,2%). Do czynników mogących zwiększać ryzyko pogorszenia czynności nerek należy odwodnienie, współistniejące zaburzenia czynności nerek, wielokrotne cykle leczenia produktem leczniczym Zometa lub innymi bisfosfonianami, jak również jednoczesne stosowanie nefrotoksycznych produktów leczniczych lub krótszego czasu infuzji niż obecnie zalecany.

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Działania niepożądane

U pacjentów, którzy przyjęli początkową dawkę lub pojedynczą dawkę wynoszącą 4 mg kwasu zoledronowego, zgłaszano pogorszenie czynności nerek, progresję do niewydolności nerek lub do dializowania (patrz punkt 4.4). Martwica kości szczęki Zgłaszano przypadki martwicy kości (szczęki i żuchwy), przede wszystkim u pacjentów z rozpoznaniem raka, leczonych produktami leczniczymi hamującymi resorpcję kości, takimi jak produkt leczniczy Zometa (patrz punkt 4.4). Wielu z tych pacjentów otrzymywało także chemioterapię oraz kortykosteroidy i stwierdzono u nich oznaki miejscowego zakażenia, w tym zapalenia szpiku. Większość tych doniesień dotyczy pacjentów z rozpoznaniem raka, po ekstrakcji zębów lub innych zabiegach stomatologicznych. Migotanie przedsionków W jednym randomizowanym, podwójnie ślepym, kontrolowanym badaniu trwającym 3 lata oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania kwasu zoledronowego w dawce 5 mg podawanego raz na rok i porównywano go z placebo w leczeniu osteoporozy pomenopauzalnej (PMO).

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Działania niepożądane

Całkowita częstość występowania migotania przedsionków wyniosła 2,5% (96 spośród 3 862) i 1,9% (75 spośród 3 852) u pacjentów otrzymujących odpowiednio kwas zoledronowy i placebo. Częstość ciężkich działań niepożądanych w postaci migotania przedsionków wyniosła 1,3% (51 spośród 3 862) i 0,6% (22 spośród 3 852) u pacjentów otrzymujących odpowiednio kwas zoledronowy i placebo. Dysproporcji obserwowanej w tym badaniu nie stwierdzano w innych badaniach z kwasem zoledronowym, także w badaniach z produktem leczniczym Zometa (kwas zoledronowy) 4 mg podawane co 3-4 tygodnie pacjentom onkologicznym. Mechanizm odpowiedzialny za zwiększoną częstość występowania migotania przedsionków w tym jednym badaniu klinicznym nie jest znany. Reakcja ostrej fazy To działanie niepożądane polega na występowaniu zespołu objawów takich jak gorączka, bóle mięśni, ból głowy, bóle kończyn, nudności, wymioty, biegunka, bóle stawów i zapalenie stawów z obrzękiem.

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Działania niepożądane

Czas wystąpienia reakcji ostrej fazy wynosi ≤3 dni po podaniu infuzji produktu leczniczego Zometa, a reakcję tę określa się również terminem objawy „grypopodobne” lub objawy „po podaniu dawki”. Nietypowe złamania kości udowej W okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano następujące działania (rzadko): nietypowe złamania podkrętarzowe i trzonu kości udowej (działanie niepożądane leków należących do klasy bisfosfonianów). Działania niepożądane leku związane z hipokalcemią Hipokalcemia jest ważnym zidentyfikowanym ryzykiem związanym ze stosowaniem produktu leczniczego Zometa w zatwierdzonych wskazaniach. Przegląd przypadków zgłaszanych podczas badań klinicznych oraz po wprowadzeniu leku do obrotu dostarczył wystarczających dowodów na istnienie związku między leczeniem produktem leczniczym Zometa, zgłaszanymi zdarzeniami hipokalcemii a wtórnym rozwojem arytmii serca.

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Działania niepożądane

Ponadto, zebrano dowody na istnienie związku między hipokalcemią a wtórnymi zdarzeniami neurologicznymi zgłaszanymi w tych przypadkach, w tym drgawkami, niedoczulicą i tężyczką (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Doświadczenie kliniczne z ostrym przedawkowaniem produktu leczniczego Zometa jest ograniczone. Zgłaszano niezamierzone podanie dawek wynoszących do 48 mg kwasu zoledronowego. Należy dokładnie monitorować pacjentów, którzy otrzymali dawki większe niż zalecane (patrz punkt 4.2), ponieważ obserwowano zaburzenia czynności nerek (w tym niewydolność nerek) oraz nieprawidłowe stężenia elektrolitów w surowicy (w tym wapnia, fosforu i magnezu). W przypadku hipokalcemii należy podać glukonian wapnia w infuzji, zależnie od wskazań klinicznych.

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w leczeniu chorób kości, bisfosfoniany, kod ATC: M05BA08 Kwas zoledronowy należy do klasy bisfosfonianów i działa głównie na tkankę kostną. Jest on inhibitorem resorpcji kości przez osteoklasty. Selektywne działanie bisfosfonianów na tkankę kostną wynika z ich dużego powinowactwa do zmineralizowanej kości, ale dokładny mechanizm prowadzący do zaburzenia aktywności osteoklastów pozostaje nadal niewyjaśniony. W długookresowych badaniach na zwierzętach wykazano, że kwas zoledronowy hamuje resorpcję kości nie wpływając negatywnie na tworzenie, mineralizację oraz właściwości mechaniczne tkanki kostnej. Poza silnym działaniem hamującym resorpcję kości, kwas zoledronowy ma także liczne właściwości przeciwnowotworowe, które mogą wpływać na jego ogólną skuteczność w leczeniu przerzutów nowotworowych do kości.

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniach przedklinicznych wykazano następujące właściwości: - in vivo: hamowanie resorpcji kości przez osteoklasty, co zmienia mikrośrodowisko szpiku kostnego, powodując zmniejszenie podatności szpiku na wzrost komórek nowotworowych, działanie antyangiogenne i działanie przeciwbólowe; – in vitro: hamowanie proliferacji osteoblastów, bezpośrednie działanie cytostatyczne i proapoptotyczne dotyczące komórek nowotworowych, synergizm działania cytostatycznego z innymi lekami przeciwnowotworowymi, działanie przeciwadhezyjne i przeciwinwazyjne. Wyniki badań klinicznych w zapobieganiu powikłaniom kostnym u pacjentów z zaawansowanym procesem nowotworowym z zajęciem kości W pierwszym, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu, które prowadzono metodą podwójnie ślepej próby, porównywano kwas zoledronowy w dawce 4 mg z placebo w zapobieganiu powikłaniom kostnym (ang. skeletal related events–SRE) u pacjentów z rakiem prostaty.

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Kwas zoledronowy w dawce 4 mg znacząco zmniejszał ilość pacjentów, u których wystąpił co najmniej jeden epizod SRE, zwiększał medianę czasu do wystąpienia pierwszego incydentu SRE o ponad 5 miesięcy i zmniejszał ilość powikłań kostnych w ciągu roku na jednego pacjenta (ang. skeletal morbidity rate– SMR). Analiza przypadków wielokrotnych wykazała zmniejszenie o 36% ryzyka wystąpienia SRE u pacjentów otrzymujących kwas zoledronowy w dawce 4 mg w porównaniu z placebo. Pacjenci otrzymujący kwas zoledronowy w dawce 4 mg donosili o mniejszym wzroście bólu w porównaniu z otrzymującymi placebo. Różnica osiągnęła istotność statystyczną w 3, 9, 21 i 24 miesiącu. U mniejszej liczby pacjetów otrzymujących kwas zoledronowy w dawce 4 mg wystąpiły patologiczne złamania. Wyniki leczenia były słabiej wyrażone u pacjentów z uszkodzeniami blastycznymi. Wyniki skuteczności przedstawiono w Tabeli 2.

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W drugim badaniu obejmującym guzy lite inne niż rak sutka lub prostaty, kwas zoledronowy w dawce 4 mg istotnie zmniejszał liczbę pacjentów z SRE, zwiększał medianę czasu do wystąpienia pierwszego incydentu SRE o ponad 2 miesiące i zmniejszał SMR. Analiza przypadków wielokrotnych wykazała 30,7% zmniejszenie ryzyka wystąpienia SRE u pacjentów otrzymujących kwas zoledronowy w dawce 4 mg w porównaniu z placebo. Wyniki skuteczności przedstawiono w Tabeli 3. Tabela 2 Wyniki skuteczności (pacjenci z rakiem prostaty leczeni hormonalnie)

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Wszystkie SRE (+TIH)	Złamania*	Radioterapia kości
	kwas zoledronowy4 mg	Placebo	kwas zoledronowy4 mg	Placebo	kwas zoledronowy4 mg	Placebo
N	214	208	214	208	214	208
Procent pacjentów z SRE (%)	38	49	17	25	26	33
Wartość p	0,028	0,052	0,119
Mediana czasu do SRE (dni)	488	321	NR	NR	NR	640
Wartość p	0,009	0,020	0,055
SMR	0,77	1,47	0,20	0,45	0,42	0,89
Wartość p	0,005	0,023	0,060
Zmniejszenie ryzykawielokrotnego wystąpienia SRE** (%)	36	-	NA	NA	NA	NA
Wartość p	0,002	NA	NA

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* Obejmuje złamania kręgów i inne ** Obejmuje wszystkie powikłania kostne, ich całkowitą ilość jak również czas do wystąpienia każdego przypadku w czasie badania NR nie osiągnięto NA nie dotyczy Tabela 3 Wyniki skuteczności (guzy lite inne niż rak sutka lub prostaty)

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Wszystkie SRE (+TIH)	Złamania*	Radioterapia kości
	kwaszoledronowy 4 mg	Placebo	kwaszoledronowy 4 mg	Placebo	kwaszoledronowy 4 mg	Placebo
N	257	250	257	250	257	250
Procent pacjentów z SRE (%)	39	48	16	22	29	34
Wartość p	0,039	0,064	0,173
Mediana czasu do SRE (dni)	236	155	NR	NR	424	307
Wartość p	0,009	0,020	0,079
SMR	1,74	2,71	0,39	0,63	1,24	1,89
Wartość p	0,012	0,066	0,099
Zmniejszenie ryzyka wystąpienia licznych przypadków** (%)	30,7	-	NA	NA	NA	NA
Wartość p	0,003	NA	NA

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* Obejmuje złamania kręgów i inne ** Obejmuje wszystkie powikłania kostne, ich całkowitą ilość jak również czas do wystąpienia każdego przypadku w czasie badania NR nie osiągnięto NA nie dotyczy W trzecim randomizowanym badaniu fazy III, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, w którym porównywano kwas zoledronowy w dawce 4 mg z pamidronianem w dawce 90 mg co 3 do 4 tygodni u pacjentów ze szpiczakiem mnogim lub rakiem sutka, u których wystąpiło co najmniej jedno uszkodzenie kości. Wyniki wskazują, że kwas zoledronowy w dawce 4 mg wykazywał skuteczność porównywalną z pamidronianem (Pam) w dawce 90 mg w zapobieganiu SRE. Analiza przypadków wielokrotnych wykazała 16% zmniejszenie ryzyka wystąpienia SRE u pacjentów otrzymujących kwas zoledronowy w dawce 4 mg w porównaniu do pacjentów otrzymujących pamidronian. Wyniki skuteczności przedstawiono w Tabeli 4. Tabela 4 Wyniki skuteczności (pacjenci z rakiem sutka i szpiczakiem mnogim)

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Wszystkie SRE (+TIH)	Złamania*	Radioterapia kości
	kwaszoledronowy 4 mg	Pam 90 mg	kwaszoledronowy 4 mg	Pam 90 mg	kwaszoledronowy 4 mg	Pam 90 mg
N	561	555	561	555	561	555
Procent pacjentów z SRE (%)	48	52	37	39	19	24
Wartość p	0,198	0,653	0,037
Mediana czasu do SRE (dni)	376	356	NR	714	NR	NR
Wartość p	0,151	0,672	0,026
SMR	1,04	1,39	0,53	0,60	0,47	0,71
Wartość p	0,084	0,614	0,015
Zmniejszenie ryzyka wystąpienia licznychprzypadków** (%)	16	-	NA	NA	NA	NA
Wartość p	0,030	NA	NA

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* Obejmuje złamania kręgów i inne ** Obejmuje wszystkie powikłania kostne, ich całkowitą ilość jak również czas do wystąpienia każdego przypadku w czasie badania ** NR=nie osiągnięto NA nie dotyczy Kwas zoledronowy w dawce 4 mg był również badany w podwójnie ślepym, randomizowanym badaniu kontrolowanym placebo, z udziałem 228 pacjentek z udokumentowanymi przerzutami raka piersi do kości, w celu oceny wpływu kwasu zoledronowego w dawce 4 mg na wskaźnik częstości występowania powikłań kostnych, obliczanych jako całkowita liczba powikłań kostnych (z wyjątkiem hiperkalcemii oraz po uwzględnieniu wcześniejszych złamań) podzielona przez całkowity okres ryzyka. Pacjentki otrzymywały kwas zoledronowy w dawce 4 mg lub placebo co cztery tygodnie przez jeden rok. Dokonano równomiernego przydziału pacjentek do grupy kwasu zoledronowego lub do grupy placebo. Częstość występowania powikłań kostnych (liczba powikłań/ osobo-rok) wyniosła 0,628 dla kwasu zoledronowego i 1,096 dla placebo.

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek pacjentek z co najmniej jednym powikłaniem kostnym (z wyjątkiem hiperkalcemii) wyniósł 29,8% w grupie kwasu zoledronowego i 49,6% w grupie placebo (p=0,003). Mediana czasu do wystąpienia pierwszego powikłania kostnego nie została osiągnięta pod koniec badania w ramieniu kwasu zoledronowego i była istotnie wydłużona w porównaniu do placebo (p=0,007). W analizie wieloczynnikowej kwas zoledronowy w dawce 4 mg zmniejszał ryzyko powikłań kostnych o 41% w porównaniu do placebo (współczynnik ryzyka = 0,59, p=0,019). W grupie kwasu zoledronowego obserwowano statystycznie istotną poprawę nasilenia bólu (ocenianego przy użyciu skali pomiaru bólu Brief Pain Inventory , BPI) po 4 tygodniach oraz w każdym kolejnym punkcie czasowym badania, w porównaniu z placebo (Rycina 1). Wynik punktowy oceny bólu w grupie kwasu zoledronowego utrzymywał się poniżej wartości wyjściowych, a zmniejszeniu nasilenia bólu towarzyszyła tendencja obniżenia wyniku punktowego dotyczącego zużycia środków przeciwbólowych.

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 1 Średnie zmiany w wyniku punktowym w skali BPI względem wartości wyjściowych. Statystycznie istotne różnice zaznaczono (*p<0,05) dla porównania między grupami terapii (4 mg kwasu zoledronowego vs. placebo)

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Placebo ∆ Zometa 

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średnia zmiana w wyniku BPI względem wartości wyjściowych Czas badania (tygodnie) Badanie CZOL446EUS122/SWOG Głównym celem tego badania obserwacyjnego było oszacowanie skumulowanej częstości występowania martwicy kości szczęki po upływie 3 lat u pacjentów z rakiem i przerzutami do kości przyjmujących kwas zoledronowy. Terapię inhibitorem resorpcji kości, inne rodzaje terapii przeciwnowotworowej oraz opiekę stomatologiczną prowadzono zgodnie ze wskazaniami klinicznymi w celu zapewnienia jak najlepszej opieki zdrowotnej (opiekę akademickąa i środowiskową). Początkowe badanie stomatologiczne było zalecane, jednak nie było ono obowiązkowe. Wśród 3491 pacjentów kwalifikujących się do oceny potwierdzono 87 przypadków rozpoznania martwicy kości szczęki. Szacowany skumulowany odsetek potwierdzonych przypadków martwicy kości szczęki po upływie 3 lat wyniósł 2,8% (95% CI: 2,3–3,5%) łącznie. Odsetek po 1. roku wyniósł 0,8%, a po 2. roku – 2,0%.

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek potwierdzonych przypadków martwicy kości szczęki po 3 latach był najwyższy wśród pacjentów ze szpiczakiem (4,3%), a najniższy wśród pacjentek z rakiem piersi (2,4%). Liczba potwierdzonych przypadków choroby była w sposób statystycznie istotny większa wśród pacjentów ze szpiczakiem mnogim ( p =0,03) niż wśród pozostałych pacjentów z nowotworami złośliwymi łącznie. Wyniki badań klinicznych w leczeniu TIH Badania kliniczne kwasu zoledronowego w hiperkalcemii wywołanej chorobą nowotworową (TIH) wykazały, że wpływa on na zmniejszenie stężenia wapnia w surowicy i obniżenie wydalania wapnia przez nerki. W badaniach I fazy dotyczących doboru dawki u pacjentów z łagodną do umiarkowanej hiperkalcemią wywołaną chorobą nowotworową (TIH), stwierdzono, że dawki skuteczne mieściły się w przybliżeniu w zakresie 1,2 do 2,5 mg.

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W celu porównania skuteczności kwasu zoledronowego w dawce 4 mg z pamidronianem w dawce 90 mg, połączono, poddając zaplanowanej analizie wyniki dwóch, podstawowych, wieloośrodkowych badań u pacjentów z hiperkalcemią wywołaną chorobą nowotworową (TIH). Skorygowane względem albumin stężenie wapnia w surowicy powracało szybciej do wartości prawidłowych w 4. dniu leczenia kwasem zoledronowym w dawce 8 mg i w 7. dniu leczenia kwasem zoledronowym w dawkach 4 mg i 8 mg. Obserwowano następujący odsetek odpowiedzi: Tabela 5 Odsetek całkowitych odpowiedzi uzyskanych w poszczególnych dniach leczenia, w połączonych badaniach dotyczących TIH

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Dzień 4.	Dzień 7.	Dzień 10.
Kwas zoledronowy 4 mg (N=86)	45,3% (p=0,104)	82,6% (p=0,005)*	88,4% (p=0,002)*
Kwas zoledronowy 8 mg (N=90)	55,6% (p=0,021)*	83,3% (p=0,010)*	86,7% (p=0,015)*
Pamidronian 90 mg (N=99)	33,3%	63,6%	69,7%
*wartości p - porównanie z pamidronianem

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana czasu potrzebnego do uzyskania prawidłowego stężenia wapnia w surowicy (normokalcemii) wynosiła 4 dni. Mediana czasu do ponownego zwiększenia stężenia wapnia w surowicy z uwzględnieniem wapnia związanego z albuminami (≥ 2,9 mmol/l) wynosiła 30 – 40 dni w grupie pacjentów leczonych kwasem zoledronowym i 17 dni w grupie otrzymującej pamidronian w dawce 90 mg (wartości p: 0,001 dla dawki 4 mg i 0,007 dla dawki 8 mg kwasu zoledronowego). Nie było statystycznie istotnej różnicy między dwoma dawkami kwasu zoledronowego. W badaniach klinicznych, kwas zoledronowy w dawce 8 mg podano ponownie 69 pacjentom, u których doszło do ponownego zwiększenia stężenia wapnia lub którzy byli niewrażliwi na początkowe leczenie (kwas zoledronowy w dawce 4 mg, 8 mg lub pamidronian w dawce 90 mg). Wskaźnik odpowiedzi u tych pacjentów wynosił ok. 52%.

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyżej wymienieni pacjenci otrzymywali przy ponownym podaniu kwasu zoledronowego tylko dawkę 8 mg, dlatego brak jest danych pozwalających na dokonanie porównania z dawką 4 mg. W badaniach klinicznych wykonanych u pacjentów z hiperkalcemią wywołaną chorobą nowotworową (TIH) ogólny profil bezpieczeństwa (rodzaj i ciężkość działań niepożądanych) wśród wszystkich trzech leczonych grup (kwas zoledronowy w dawce 4 mg i 8 mg oraz pamidronian w dawce 90 mg) był podobny. Dzieci i młodzież Wyniki badania klinicznego w leczeniu ciężkiej wrodzonej łamliwości kości u dzieci w wieku od 1 do 17 lat Działanie kwasu zoledronowego po podaniu dożylnym w leczeniu dzieci (w wieku od 1 do 17 lat) z ciężką wrodzoną łamliwością kości (typu I, III i IV) porównano z działaniem pamidronianu po podaniu dożylnym w jednym międzynarodowym, wieloośrodkowym, randomizowanym, otwartym badaniu z udziałem odpowiednio 74 i 76 pacjentów w każdej z grup terapeutycznych.

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Okres leczenia w tym badaniu wynosił 12 miesięcy i był poprzedzony 4-9 tygodniowym okresem kwalifikacji, podczas którego dzieci przyjmowały witaminę D i wapń pierwiastkowy przez co najmniej 2 tygodnie. W badaniu klinicznym dzieciom w wieku od 1 do < 3 lat podawano 0,025 mg kwasu zoledronowego na kg mc. (maksymalnie do 0,35 mg na pojedynczą dawkę), co 3 miesiące. Pacjenci w wieku od 3 do 17 lat otrzymywali 0,05 mg kwasu zoledronowego na kg mc. (maksymalnie do 0,83 mg na pojedynczą dawkę), co 3 miesiące. Fazę rozszerzoną badania przeprowadzono w celu oceny długotrwałego bezpieczeństwa ogólnego i bezpieczeństwa dla nerek po podaniu kwasu zoledronowego raz w roku lub dwa razy w roku przez dalsze 12 miesięcy dzieciom, które ukończyły 12-miesięczne leczenie kwasem zoledronowym lub pamidronianem w badaniu głównym. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania była procentowa zmiana względem wartości wyjściowych w gęstości mineralnej kości kręgosłupa lędzwiowego (BMD) po 12 miesiącach leczenia.

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Szacunkowe wyniki badania nad BMD były podobne, ale badanie nie było wystarczająco dobrze zaprojektowane, aby wykazać przewagę skuteczności kwasu zoledronowego. W szczególności, nie było oczywistych dowodów na skuteczność w przypadku wystąpienia złamania lub bólu. Działania niepożądane obejmujące złamania kości długich kończyn dolnych zgłaszano u około 24% (kość udowa) i 14% (kość piszczelowa) pacjentów leczonych kwasem zoledronowym w stosunku do 12% i 5% pacjentów z ciężką wrodzoną łamliwością kości leczonych pamidronianem, bez względu na typ choroby i związek przyczynowy, ale liczba złamań była porównywalna u pacjentów leczonych kwasem zoledronowym i pamidronianem: 43% (32/74) w stosunku do 41% (31/76). Interpretację ryzyka wystąpienia złamania utrudnia fakt, że u pacjentów z ciężką wrodzoną łamliwością kości złamania występują często, stanowiąc część procesu chorobowego.

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rodzaj działań niepożądanych obserwowany u tej grupy pacjentów był podobny do działań niepożądanych obserwowanych wcześniej u dorosłych z zaawansowanym rakiem kości (patrz punkt 4.8). Działania niepożądane przedstawione w Tabeli 6 pogrupowano według częstości występowania. Zastosowano następującą skalę: bardzo często (  1/10), często (  1/100 do <1/10), niezbyt często (  1/1 000 do <1/100), rzadko (  1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 6 Działania niepożądane zaobserwowane u dzieci z ciężką wrodzoną łamliwością kości 1

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zaburzenia układu nerwowegoCzęsto:	Ból głowy
Zaburzenia sercaCzęsto:	Tachykardia
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersiaCzęsto: Nieżyt nosa i gardła
Zaburzenia żołądka i jelitBardzo często: Często:	Wymioty, nudności Ból brzucha
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznejCzęsto:	Bóle kości, bóle stawów, bóle mięśni
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podaniaBardzo często: Często:	Gorączka, zmęczenie Reakcje ostrej fazy, ból
Badania diagnostyczneBardzo często: Często:	Hipokalcemia Hipofosfatemia

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1 Działania niepożądane występujące z częstością < 5% oceniono pod względem medycznym i wykazano, że te przypadki są zgodne z ustalonym profilem bezpieczeństwa produktu leczniczego Zometa (patrz punkt 4.8). U dzieci z ciężką wrodzoną łamliowścią kości kwas zoledronowy wydaje się wiązać z wyraźniejszym ryzykiem wystąpienia reakcji ostrej fazy, hipokalcemii i niewyjaśnionej tachykardii, w porównaniu do pamidronianu, ale ta różnica zmniejszała się po podaniu kolejnych wlewów. Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań kwasu zoledronowego we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu hiperkalcemii wywołanej chorobą nowotworową i zapobieganiu powikłaniom kostnym u pacjentów z zaawansowanym procesem nowotworowym z zajęciem kości (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne W grupie 64 pacjentów z przerzutami nowotworowymi do kości, stosowano kwas zoledronowy w dawkach 2, 4, 8 i 16 mg w pojedynczej lub wielokrotnej 5-minutowej i 15-minutowej infuzji, uzyskując niezależnie od podanej dawki leku następujące dane farmakokinetyczne. Po rozpoczęciu infuzji kwasu zoledronowego, jego stężenie w osoczu gwałtownie zwiększa się, osiągając stężenie maksymalne pod koniec infuzji. Następnie obserwuje się szybkie zmniejszenie stężenia leku do < 10% wartości maksymalnej po 4 godzinach i < 1% wartości maksymalnej po 24 godzinach. Następnie przez długi okres, do drugiej infuzji kwasu zoledronowego w 28 dniu, obserwowano bardzo małe stężenia, nie przekraczające 0,1% wartości maksymalnej. Eliminacja kwasu zoledronowego z organizmu po podaniu dożylnym odbywa się trójfazowo: w formie szybkiego, dwufazowego usuwania leku z krążenia ogólnego z okresem półtrwania t 1/2α wynoszącym 0,24 godziny i t 1/2β 1,87 godziny, po którym następuje długa faza eliminacji z okresem półtrwania w końcowej fazie eliminacji t 1/2γ wynoszącym 146 godzin.

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie stwierdzono kumulacji leku kwasu zoledronowego w osoczu po wielokrotnym podaniu co 28 dni. Kwas zoledronowy nie jest metabolizowany i wydala się przez nerki w formie niezmienionej. W ciągu pierwszych 24 godzin, 39 ± 16% podanej dawki leku pojawia się w moczu, podczas gdy pozostała część wiąże się przede wszystkim z tkanką kostną. Z kości lek uwalnia się bardzo powoli do krążenia ogólnego i jest wydalany przez nerki. Całkowity klirens leku wynosi 5,04 ± 2,5 l/godz. i jest niezależny od dawki, płci, wieku, rasy i masy ciała. Przedłużenie czasu infuzji z 5 minut do 15 minut spowodowało zmniejszenie stężenia kwasu zoledronowego pod koniec infuzji o 30%, ale nie miało wpływu na powierzchnię pola pod krzywą w układzie stężenie w osoczu względem czas. Tak jak w przypadku innych bisfosfonianów, zmienność międzyosobnicza parametrów farmakokinetycznych kwasu zoledronowego była duża.

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Brak jest danych farmakokinetycznych dla kwasu zoledronowego w grupach pacjentów z hiperkalcemią lub z niewydolnością wątroby. Kwas zoledronowy nie hamuje aktywności enzymów ludzkiego cytochromu P450 in vitro i nie ulega biotransformacji. W badaniach na zwierzętach mniej niż 3% podanej dawki leku wydalało się z kałem, co wskazuje, że wątroba nie odgrywa istotnej roli w farmakokinetyce kwasu zoledronowego. Klirens nerkowy kwasu zoledronowego był skorelowany z klirensem kreatyniny. Klirens nerkowy stanowi 75  33% klirensu kreatyniny, którego średnia wartość u 64 badanych pacjentów z rakiem wynosiła 84  29 ml/min (w zakresie od 22 do 143 ml/min). Analiza populacyjna wykazała, że u pacjentów z klirensem kreatyniny wynoszącym 20 ml/min (ciężkie zaburzenie czynności nerek) lub 50 ml/min (umiarkowane zaburzenie czynności nerek), przewidywany klirens kwasu zoledronowego powinien wynosić odpowiednio 37% i 72% klirensu u pacjenta z klirensem kreatyniny wynoszącym 84 ml/min.

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) dostępne są tylko ograniczone dane farmakokinetyczne. W badaniu in vitro kwas zoledronowy wykazywał słabe powinowactwo do elementów morfotycznych krwi ludzkiej, przy średnim stosunku stężeń krew/ osocze wynoszącym 0,59 w zakresie stężeń od 30 ng/ml do 5000 ng/ml. Wiązanie z białkami osocza jest małe, a niezwiązana frakcja waha się od 60% przy stężeniu kwasu zoledronowego 2 ng/ml do 77% przy stężeniu 2000 ng/ml. Szczególne populacje pacjentów Dzieci i młodzież Ograniczone dane farmakokinetyczne u dzieci z ciężką wrodzoną łamliwością kości wskazują, że farmakokinetyka kwasu zoledronowego u dzieci w wieku od 3 do 17 lat jest podobna jak u pacjentów dorosłych po podaniu podobnej dawki w mg/kg mc. Wiek, masa ciała, płeć i klirens kreatyniny wydają się nie mieć wpływu na ogólnoustrojową ekspozycję na kwas zoledronowy.

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność po podaniu jednorazowym Największa pojedyncza dawka leku podawana dożylnie, która nie powodowała śmierci, wynosiła 10 mg/kg mc. u myszy i 0,6 mg/kg u szczurów. Toksyczność długo- i krótkookresowa po podaniu wielokrotnym Kwas zoledronowy podawany podskórnie szczurom i dożylnie psom w dawkach do 0,02 mg/kg mc. na dobę przez 4 tygodnie, był dobrze tolerowany. Podskórne podawanie kwasu zoledronowego szczurom w dawce 0,001 mg/kg mc. /dobę oraz dożylne psom w dawce 0,005 mg/kg mc. co 2 – 3 dni, w okresie czasu do 52 tygodni, było również dobrze tolerowane. Najczęściej obserwowanym działaniem po podaniu wielokrotnym było zwiększenie pierwotnej warstwy gąbczastej przynasad kości długich u zwierząt w okresie wzrostu, w niemal wszystkich badanych dawkach. Zjawisko to jest wynikiem farmakologicznego działania związku polegającego na zahamowaniu procesu resorpcji kości.

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach długookresowych, z wielokrotnym podawaniem pozajelitowym u zwierząt, margines bezpieczeństwa w odniesieniu do wpływu na nerki był wąski. Jednakże skumulowane wyniki badania największych dawek nie powodujących działań niepożądanych (ang. No adverse event level - NOAEL) po podaniu jednorazowym (1,6 mg/kg mc.) i po podaniu wielokrotnym, w czasie do jednego miesiąca (0,06–0,6 mg/kg mc./dobę), nie wskazywały na działanie na nerki przy dawkach równych lub przekraczających największą proponowaną dawkę terapeutyczną u ludzi. W badaniach narażenia długotrwałego w dawkach z przedziału największej proponowanej dawki terapeutycznej dla ludzi kwas zoledronowy działał toksycznie na inne narządy, w tym na przewód pokarmowy, wątrobę, śledzionę i płuca, oraz w miejscu dożylnego podania. Toksyczny wpływ na reprodukcję Kwas zoledronowy podawany podskórnie szczurom w dawkach ≥ 0,2 mg/kg, wykazywał działanie teratogenne.

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Chociaż nie obserwowano działania teratogennego lub toksycznego na płód u królików, jednak stwierdzano toksyczne działanie u matek. U szczurów, po podaniu najniższej badanej dawki (0,01 mg/kg mc.) obserwowano dystocję. Mutagenność i rakotwórczość Przeprowadzone testy na mutagenność i rakotwórczość nie wykazały mutagennego ani rakotwórczego działania kwasu zoledronowego.

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Proszek w fiolce: mannitol sodu cytrynian Rozpuszczalnik w ampułce: woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne W celu uniknięcia potencjalnych niezgodności, przygotowany roztwór produktu leczniczego Zometa należy rozcieńczyć 0,9% m/v roztworem chlorku sodu lub 5% m/v roztworem glukozy. Nie mieszać produktu leczniczego z roztworami do infuzji zawierającymi wapń lub inne kationy dwuwartościowe, takimi jak roztwór Ringera z dodatkiem mleczanu i należy go podawać jako osobny roztwór dożylny, przez oddzielną linię infuzyjną. 6.3 Okres ważności 3 lata. Po rekonstytucji i rozcieńczeniu: Z mikrobiologicznego punktu wiedzenia, odtworzony i rozcieńczony roztwór do infuzji należy natychmiast zużyć. Jeśli produkt leczniczy nie zostanie natychmiast zużyty, odpowiedzialność za czas i warunki jego przechowywania przed użyciem ponosi użytkownik, a roztwór jest trwały nie dłużej niż 24 godziny w temperaturze 2°C – 8°C.

CHPL leku Zometa, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do infuzji, 4 mg

Dane farmaceutyczne

Następnie, przed podaniem schłodzony roztwór powinien osiągnąć temperaturę pokojową. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka z proszkiem: 6 ml bezbarwna fiolka szklana ze szkła hydrolitycznego typu I (Ph.Eur.). Ampułka z rozpuszczalnikiem: 5 ml ampułka z bezbarwnego szkła. Opakowania jednostkowe zawierające 1 lub 4 fiolki i odpowiednio 1 lub 4 ampułki z wodą do wstrzykiwań. Opakowania zbiorcze zawierające 10 (10 opakowań 1+1) fiolek i ampułek z wodą do wstrzykiwań. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Proszek do sporządzania roztworu do infuzji należy rozpuścić w fiolce używając 5 ml wody do wstrzykiwań z ampułki załączonej do opakowania produktu leczniczego.