Karbidopa – profil bezpieczeństwa

CHPL leku Nakom, tabletki, 250 mg + 25 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Nakom, 250 mg + 25 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka zawiera 250 mg lewodopy (Levodopum) i 25 mg karbidopy (Carbidopum) w postaci karbidopy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka Niebieskie, nakrapiane, owalne, obustronnie wypukłe tabletki z nacięciem po jednej stronie.

CHPL leku Nakom, tabletki, 250 mg + 25 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Choroba i (lub) zespół Parkinsona. Nakom łagodzi wiele objawów choroby i zespołu Parkinsona, szczególnie takich jak sztywność i spowolnienie ruchowe, a także drżenie, utrudnione połykani e, ślinotok i brak stabilności postawy. Jeśli reakcja organizmu na leczenie produktami leczniczymi zawierającymi wyłącznie lewodopę jest niewystarczająca, a objawy przedmiotowe i podmiotowe choroby Parkinsona nie są w takim samym stopniu kontrolowane w ciągu dnia, zamiana na produkt złożony zawierający lewodopę z karbidopą zazwyczaj jest skuteczna w zmniejszaniu fluktuacji ruchowych. Przez zmniejszenie pewnych działań niepożądanych wywołanych przez samą lewodopę, produkty złożone zawierające lewodopę z karbidopą łagodzą objawy choroby Parkinsona u większości pacjentów z tym schorzeniem. Nakom jest wskazany również u pacjentów z chorobą Parkinsona, którzy przyjmują preparaty witaminowe zawierające chlorowodorek pirydoksyny (witamina B6).

CHPL leku Nakom, tabletki, 250 mg + 25 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkę dobową produktu Nakom należy ustalać ostrożnie. Każdego pacjent a należy ściśle monitorować w okresie dostosowywania dawki. Stosunek substancji czynnych (lewodopa/karbidopa) w tabletkach Nakom wynosi 10:1. Zalecenia ogólne Dawkowanie należy dostosować do indywidualnych potrzeb pacjenta, dotyczy to zarówno wielkości dawki, jak i częstości podawania. Badania wykazały, że obwodowa dopa-dekarboksylaza ulega wysyceniu przez karbidopę podawaną w dawce około 70 mg do 100 mg na dobę. Pacjenci, którzy otrzymują mniejszą dawkę karbidopy, są bardziej narażeni na wystąpienie nudności i wymiotów. Podczas stosowania produktu Nakom można jednocześnie podawać standardowe leki przeciw parkinsonizmowi (z wyjątkiem samej lewodopy), chociaż może być konieczne dostosowanie ich dawek. Zwykle stosowana dawka początkowa Leczenie najkorzystniej jest rozpocząć od ½ tabletki Nakom, podawanej jeden lub dwa razy na dobę.

CHPL leku Nakom, tabletki, 250 mg + 25 mg

Dawkowanie

Schemat ten może nie zapewnić optymalnej dawki karbidopy na dobę. Dawkę tę można zwiększać codziennie lub co drugi dzień o ½ tabletki, zależnie od potrzeb, aż do uzyskania oczekiwanych rezultatów. Reakcję na produkt leczniczy obserwowano po upływie jednej doby, a niekiedy już po podaniu jednej dawki. W pełni skuteczne dawkowanie uzyskuje się w ciągu siedmiu dni leczenia, w porównaniu z tygodniami lub nawet miesiącami w przypadku stosowania samej lewodopy w monoterapii. Dawkowanie u pacjentów stosujących dotychczas samą lewodopę W trakcie dostosowywania dawki pacjent powinien być dokładnie monitorowany, ponieważ zarówno działanie terapeutyczne, jak i działania niepożądane występują szybciej po podaniu produktów złożonych niż po samej lewodopie. Dotyczy to zwłaszcza ruchów mimowolnych, które będą bardziej nasilone, a których wystąpienie może wymagać zmniejszenia dawki. U niektórych pacjentów wczesnym objawem zbyt dużej dawki jest kurcz powiek.

CHPL leku Nakom, tabletki, 250 mg + 25 mg

Dawkowanie

Aktualnie stosowany produkt leczniczy zawierający lewodopę należy odstawić co najmniej na 12 godzin przed przyjęciem pierwszej dawki produktu Nakom (24 godziny w przypadku stosowania lewodopy w postaci o przedłużonym uwalnianiu). Dawka produktu Nakom powinna wynosić około 20% dotychczas stosowanej dawki dobowej lewodopy. U pacjenta przyjmującego do tej pory mniej niż 1500 mg lewodopy na dobę leczenie należy rozpocząć od produktu Nakom mite (100 mg+ 25 mg). Początkową dawką produktu Nakom mite jest jedna tabletka trzy lub cztery razy na dobę, w zależności od indywidualnej potrzeby pacjenta. Dla większości pacjentów stosujących do tej pory więcej niż 1500 mg lewodopy na dobę, lekiem zalecanym podczas zamiany lewodopy na produkt złożony zawierający lewodopę z karbidopą jest Nakom (250 mg lewodopy i 25 mg karbidopy). Zalecana początkowa dawka dobowa to jedna tabletka preparatu Nakom (250 mg+25 mg) trzy lub cztery razy na dobę.

CHPL leku Nakom, tabletki, 250 mg + 25 mg

Dawkowanie

Leczenie podtrzymujące Dawkowanie należy dobrać indywidualnie i dostosować do reakcji klinicznej. W celu optymalnego hamowania obwodowej dekarboksylacji lewodopy należy stosować co najmniej od 70 mg do 100 mg karbidopy na dobę. Jeśli u pacjentów leczonych do tej pory produktem Nakom mite konieczne jest zastosowanie większej dawki lewodopy, Nakom mite (100 mg+25 mg) należy zastąpić produktem Nakom (250 mg+25 mg). W razie konieczności dawka produktu Nakom może być zwiększana o pół tabletki codziennie lub co drugi dzień, aż do osiągnięcia maksymalnej dawki 8 tabletek na dobę. Doświadczenia w stosowaniu dobowych dawek karbidopy większych niż 200 mg na dobę są ograniczone. Zalecana dawka maksymalna 8 tabletek preparatu Nakom na dobę (2 g lewodopy i 200 mg karbidopy), co u pacjenta o masie ciała 70 kg stanowi 30 mg/kg mc. lewodopy i około 3 mg/kg mc. karbidopy. Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania u pacjentów w wieku poniżej 18 lat.

CHPL leku Nakom, tabletki, 250 mg + 25 mg

Dawkowanie

Osoby w podeszłym wieku Uzyskano bogate doświadczenie dotyczące stosowania lewodopy z karbidopą u osób w podeszłym wieku. Podane wyżej zalecenia wynikają z danych klinicznych zebranych na podstawie tych doświadczeń. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby Modyfikacja dawki nie jest konieczna.

CHPL leku Nakom, tabletki, 250 mg + 25 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Jednoczesne stosowanie produktu Nakom z nieselektywnymi inhibitorami monoaminooksydazy (MAO) i selektywnymi inhibitorami MAO typu A jest przeciwwskazane. Podawanie tych inhibitorów MAO należy przerwać co najmniej na 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia produktem Nakom. Nakom może być stosowany jednocześnie z podawanymi w zalecanych dawkach selektywnymi inhibitorami MAO typu B, np. z chlorowodorkiem selegiliny (patrz punkt 4.5). Produktu Nakom nie należy stosować, jeżeli istnieją przeciwwskazania do stosowania sympatykomimetyków. Nakom jest przeciwwskazany u pacjentów z: nadwrażliwością na lewodopę, karbidopę lub jakąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 jaskrą z wąskim kątem przesączania ciężką niewydolnością serca ciężkimi zaburzeniami rytmu serca ostrzą fazą udaru mózgu Ze względu na to, że lewodopa może uaktywnić rozwój czerniaka złośliwego, nie powinno się podawać jej pacjentom z podejrzanymi, niezdiagnozowanymi zmianami skórnymi lub z czerniakiem złośliwym w wywiadzie.

CHPL leku Nakom, tabletki, 250 mg + 25 mg

Przeciwwskazania

Nie stosować u pacjentów z ciężkimi psychozami.

CHPL leku Nakom, tabletki, 250 mg + 25 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nakom nie jest zalecany do leczenia polekowych objawów pozapiramidowych oraz pląsawicy Huntingtona. Nakom można podawać pacjentom leczonym wcześniej produktami leczniczymi zawierającymi wyłącznie lewodopę. W takim przypadku lewodopę należy odstawić co najmniej na 12 godzin przed rozpoczęciem leczenia preparatami złożonymi zawierającymi lewodopę i karbidopę. Dawka produktu Nakom powinna wynosić około 20% dotychczas przyjmowanego preparatu lewodopy (patrz punkt 4.2). U pacjentów leczonych uprzednio samą lewodopą mogą wystąpić objawy dyskinezy, ponieważ zastosowanie karbidopy powoduje zwiększenie ilości lewodopy docierającej do mózgu i, w następstwie, zwiększenie syntezy dopaminy. W takiej sytuacji może być konieczne zmniejszenie dawki produktu Nakom. Podobnie jak lewodopa, produkty złożone mogą powodować pojawienie się ruchów mimowolnych i zaburzeń psychicznych.

CHPL leku Nakom, tabletki, 250 mg + 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Reakcje te związane są ze zwiększeniem ilości dopaminy w mózgu na skutek podawania lewodopy. Stosowanie produktu Nakom może powodować nawrót tych zaburzeń. Może być konieczne zmniejszenie jego dawki. Każdy pacjent powinien być uważnie obserwowany w celu wykrycia ewentualnego wystąpienia depresji ze skłonnościami samobójczymi. Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z psychozą istniejącą obecnie lub w przeszłości, jak również przyjmujących jednocześnie leki psychotropowe (patrz punkt 4.5). Nakom należy ostrożnie podawać pacjentom z ciężkimi chorobami układu sercowo-naczyniowego lub oddechowego, z astmą oskrzelową, chorobami nerek, wątroby lub układu wewnątrzwydzielniczego, chorobą wrzodową w wywiadzie (możliwość krwawień z górnego odcinka przewodu pokarmowego) lub drgawkami w wywiadzie.

CHPL leku Nakom, tabletki, 250 mg + 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Tak jak w przypadku lewodopy, należy zachować ostrożność podczas stosowania lewodopy/karbidopy pacjentom po przebytym zawale mięśnia sercowego, u których utrzymują się zaburzenia rytmu serca pochodzenia przedsionkowego, węzłowego lub komorowego. U takich pacjentów należy monitorować czynność serca, szczególnie podczas początkowego dostosowywania dawki. Pacjenci z przewlekłą jaskrą z szerokim kątem mogą być leczeni lewodopą/karbidopą pod warunkiem, że ciśnienie wewnątrzgałkowe jest dobrze kontrolowane, a pacjent w trakcie leczenia jest stale monitorowany w celu wykrycia ewentualnych zaburzeń. Po nagłym odstawieniu produktów leczniczych stosowanych w leczeniu parkinsonizmu może wystąpić zespół objawów, podobnych jak w przypadku złośliwego zespołu neuroleptycznego, w tym: sztywność mięśni, podwyższona temperatura ciała, zaburzenia psychiczne oraz zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej w surowicy.

CHPL leku Nakom, tabletki, 250 mg + 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Konieczna jest staranna obserwacja pacjentów, u których nagle zmniejszono dawki lub odstawiono produkt leczniczy zawierający lewodopę i karbidopę, szczególnie jeśli pacjent przyjmuje jednocześnie leki przeciwpsychotyczne. Zaburzenia kontroli impulsów. Pacjentów należy regularnie kontrolować, czy nie rozwijają się u nich zaburzenia kontroli impulsów. Pacjentów i ich opiekunów należy poinformować o możliwości wystąpienia u pacjentów leczonych agonistami dopaminy i (lub) innymi dopaminergicznymi produktami leczniczymi zawierającymi lewodopę (w tym Nakom) behawioralnych objawów zaburzeń kontroli impulsów, w tym patologicznej skłonności do hazardu, zwiększenia libido, nadmiernej aktywności seksualnej, kompulsywnego wydawania pieniędzy lub robienia zakupów, napadowego lub kompulsywnego objadania się. W takich przypadkach zaleca się zweryfikowanie stosowanego leczenia. Leczenie lewodopą wiąże się z sennością i napadami nagłego zasypiania.

CHPL leku Nakom, tabletki, 250 mg + 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Istnieją rzadkie doniesienia o nagłym zasypianiu podczas codziennych aktywności, w pewnych przypadkach nieświadomie i bez objawów zwiastunowych. Podczas leczenia lewodopą z karbidopą należy poinformować pacjentów o możliwości wystąpienia takich objawów i zalecić zachowanie szczególnej ostrożności podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. Pacjenci, którzy odczuwają senność i (lub) u których występują epizody nagłego zasypiania, muszą wystrzegać się prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. Ponadto można rozważyć zmniejszenie dawki lub zaprzestanie leczenia. Tak jak w przypadku leczenia lewodopą, podczas długotrwałej terapii produktem Nakom zaleca się dokonywanie okresowej oceny czynności wątroby, układu krwiotwórczego, sercowo-naczyniowego i nerek. U pacjentów, u których istnieje konieczność przeprowadzenia znieczulenia ogólnego, Nakom można podawać tak długo, jak długo pacjent może przyjmować doustnie płyny i leki.

CHPL leku Nakom, tabletki, 250 mg + 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli leczenie musi być czasowo przerwane, zwykłą dzienną dawkę leku można podać wkrótce po tym, jak pacjent będzie mógł przyjmować leki doustnie. Zespół dysregulacji dopaminowej (ang. dopamine dysregulation syndrome, DDS) jest uzależnieniem prowadzącym do nadmiernego stosowania produktu, obserwowanym u niektórych pacjentów leczonych karbidopą z lewodopą. Przed rozpoczęciem leczenia należy ostrzec pacjenta i jego opiekunów o ryzyku DDS (patrz także punkt 4.8). Czerniak Badania epidemiologiczne wykazały, że u pacjentów z chorobą Parkinsona ryzyko rozwoju czerniaka jest od 2 do około 6 razy większe niż w populacji ogólnej. Nie wyjaśniono, czy ryzyko to wynika z samej choroby Parkinsona, czy z działania leków stosowanych w jej leczeniu. Z tego względu pacjentom otrzymującym Nakom oraz ich opiekunom należy doradzić systematyczne kontrolowanie skóry, czy nie wystąpiły na niej zmiany wskazujące na rozwój czerniaka.

CHPL leku Nakom, tabletki, 250 mg + 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Najlepszym rozwiązaniem byłoby okresowe kontrolowanie skóry przez osobę wykwalifikowaną (np. dermatologa). Stosowanie u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat Ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania, nie zaleca się podawania lewodopy z karbidopą pacjentom w wieku poniżej 18 lat. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w tabletce, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny” od sodu.

CHPL leku Nakom, tabletki, 250 mg + 25 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne formy interakcji Należy zachować szczególną ostrożność, jeśli podczas leczenia produktem Nakom stosowane są jednocześnie niżej wymienione leki. Leki przeciwnadciśnieniowe U pacjentów przyjmujących niektóre leki przeciwnadciśnieniowe dodanie produktu Nakom może spowodować objawowe niedociśnienie ortostatyczne. Dlatego na początku leczenia produktem Nakom może być konieczne dostosowanie dawki leku przeciwnadciśnieniowego. Leki przeciwdepresyjne Inhibitory monoaminooksydazy - należy zapoznać się z informacjami w punkcie „Przeciwwskazania”. Istnieją nieliczne doniesienia o wystąpieniu działań niepożądanych, takich jak nadciśnienie tętnicze i dyskinezy, u pacjentów stosujących jednocześnie Nakom i trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne.

CHPL leku Nakom, tabletki, 250 mg + 25 mg

Interakcje

Leki przeciwcholinergiczne Leki przeciwcholinergiczne mogą działać synergistycznie w stosunku do lewodopy, zmniejszając drżenie, ale jednoczesne stosowanie tych leków może nasilać nieprawidłowe ruchy mimowolne. Leki przeciwcholinergiczne mogą zmniejszać skuteczność lewodopy przez opóźnianie jej wchłaniania. Konieczne może być dostosowanie dawki produktów leczniczych zawierających lewodopę z karbidopą. Inne leki Antagoniści receptorów dopaminowych D2 (np. pochodne fenotiazyny, butyrofenonu i rysperydonu) oraz izoniazyd mogą zmniejszać działanie terapeutyczne lewodopy, a fenytoina i papaweryna mogą znieść jej korzystne działanie. Należy uważnie obserwować, czy u pacjentów przyjmujących wymienione leki razem z produktem leczniczym zawierającym lewodopę z karbidopą nie zmniejszyła się odpowiedź na leczenie.

CHPL leku Nakom, tabletki, 250 mg + 25 mg

Interakcje

Jednoczesne podawanie selegiliny i lewodopy z karbidopą może powodować ciężką hipotonię ortostatyczną, która nie występuje podczas stosowania samej lewodopy z karbidopą (patrz punkt 4.3). U niektórych pacjentów stosujących dietę bogatobiałkową wchłanianie lewodopy może być zaburzone ze względu na konkurencyjne działanie pewnych aminokwasów. Nakom można stosować u pacjentów z chorobą i zespołem Parkinsona, przyjmujących preparaty witaminowe zawierające chlorowodorek pirydoksyny (witamina B6). Nie badano wpływu stosowanych jednocześnie leków zobojętniających kwas solny na biodostępność lewodopy. Inhibitory COMT (metylotransferazy katecholowej): tolkapon, entakapon, stosowane jednocześnie z produktem leczniczym zawierającym lewodopę z karbidopą mogą zwiększać jego biodostępność. Konieczne może być dostosowanie jego dawki. Amantadyna działa synergicznie w stosunku do lewodopy i może nasilać jej działania niepożądane. Może być konieczne dostosowanie dawki produktu Nakom.

CHPL leku Nakom, tabletki, 250 mg + 25 mg

Interakcje

Metoklopramid przyspiesza opróżnianie żołądka i może zwiększać biodostępność produktów złożonych zawierających lewodopę z karbidopą. Symatykomimetyki mogą nasilać działania niepożądane lewodopy na układ krążenia. Badania wykazały, że jednoczesne stosowanie siarczanu lub glukonianiu żelaza i lewodopy z karbidopą może zmniejszać biodostępność karbidopy i (lub) lewodopy. Nie zaleca się stosowania lewodopy z karbidopą razem z lekami zmniejszającymi stężenie dopaminy (np. tetrabenazyną) lub z innymi lekami zmniejszającymi rezerwy monoamin. Wpływ na badania laboratoryjne Lewodopa i karbidopa mogą wpływać na wyniki niektórych badań laboratoryjnych. Podczas leczenia produktem Nakom mite stężenie azotu mocznikowego, kreatyniny oraz kwasu moczowego jest mniejsze niż podczas stosowania samej lewodopy. We krwi obserwowano przemijające zwiększenie stężenia mocznika, bilirubiny, zwiększenie aktywności LDH, fosfatazy zasadowej oraz aminotransferaz AspAT i AlAT.

CHPL leku Nakom, tabletki, 250 mg + 25 mg

Interakcje

Notowano również zmniejszenie wartości hematokrytu i stężenia hemoglobiny, zwiększenie stężenia glukozy w surowicy i liczby białych krwinek, obecność bakterii i krwi w moczu. Podczas leczenia produktem Nakom mite i samą lewodopą obserwowano dodatni wynik testu Coombsa. Produkty lecznicze zawierające lewodopę z karbidopą mogą powodować fałszywie dodatnie wyniki w teście paskowym na obecność ciał ketonowych w moczu, nawet jeśli próbka moczu zostanie zagotowana. Fałszywie ujemny wynik może powstać podczas stosowaniu oksydazy glukozowej do oznaczeń glukozurii.

CHPL leku Nakom, tabletki, 250 mg + 25 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Wprawdzie nieznany jest wpływ produktu Nakom na ciążę u ludzi, ale w doświadczeniach na zwierzętach zarówno lewodopa, jak i jej połączenie z karbidopą wywoływały zaburzenia budowy szkieletu i narządów wewnętrznych u królików. Dlatego stosowanie produktu Nakom u kobiet w wieku rozrodczym wymaga rozważenia potencjalnych korzyści dla zdrowia matki wobec ryzyka związanego z przyjmowaniem leku dla dziecka. Nie zaleca się stosowania preparatu Nakom u kobiet w ciąży. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy karbidopa przenika do mleka ludzkiego. W badaniu z udziałem jednej kobiety z chorobą Parkinsona, która karmiła piersią, stwierdzono przenikanie lewodopy do mleka. Ze względu na to, że wiele leków przenika do mleka ludzkiego i ze względu na ryzyko ciężkich działań niepożądanych u niemowląt, decyzję o karmieniu piersią podczas stosowania lewodopy/karbidopy należy podjąć po uwzględnieniu znaczenia leczenia dla matki.

CHPL leku Nakom, tabletki, 250 mg + 25 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety podczas leczenia lewodopą z karbidopą nie powinny karmić piersią.

CHPL leku Nakom, tabletki, 250 mg + 25 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Odpowiedź na leczenie u poszczególnych pacjentów może być różna. Istnieją doniesienia o występowaniu podczas stosowania lewodopy z karbidopą pewnych działań niepożądanych zaburzających zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentom, u których podczas leczenia produktem Nakom występuje senność i (lub) napady nagłego zasypiania, nie wolno prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn, gdyż może to wiązać się z ryzykiem ciężkiego uszkodzenia ciała lub zgonu podczas wykonywania wszelkich czynności wymagających pełnej koncentracji.

CHPL leku Nakom, tabletki, 250 mg + 25 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Działania niepożądane, jakie często występują u pacjentów przyjmujących lewodopę z karbidopą związane są z ośrodkowym działaniem neurofarmakologicznym dopaminy. Zmniejszenie dawek leku może zmniejszyć nasilenie tych reakcji. Do najczęściej występujących działań niepożądanych należą dyskinezy, w tym przypominające pląsawicę, dystonie i inne ruchy mimowolne oraz nudności. Drgania mięśni i kurcz powiek mogą sygnalizować konieczność zmniejszenia dawki leku. W badaniach klinicznych i badaniach po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu obserwowano również inne działania niepożądane, do których należą: Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: Bardzo często (≥1/10): zakażenia układu moczowego Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Rzadko (≥1/10 000 do <1/1000): uaktywnienie czerniaka złośliwego.

CHPL leku Nakom, tabletki, 250 mg + 25 mg

Działania niepożądane

Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych): czerniak złośliwy (patrz punkt 4.3) Zaburzenia krwi i układu chłonnego Rzadko (≥1/10 000 do <1/1000): leukopenia, niedokrwistość hemolityczna i niehemolityczna, trombocytopenia. Bardzo rzadko (>1/10 000): agranulocytoza. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często (≥1/100 do <1/10): jadłowstręt. Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100): zmniejszenie lub zwiększenie masy ciała. Zaburzenia psychiczne Często (≥1/100 do <1/10): omamy, splątanie, senność, ospałość, koszmary senne, uczucie zmęczenia, bezsenność, depresja (bardzo rzadko z próbami samobójczymi), euforia, otępienie, zaburzenia psychotyczne (w tym wyobrażenia i urojenia paranoidalne), urojenia, zwiększona motywacja. Rzadko (≥1/10 000 do <1/1000): pobudzenie, lęk, zaburzenia myślenia, dezorientacja, bóle głowy, zwiększone libido, odrętwienie.

CHPL leku Nakom, tabletki, 250 mg + 25 mg

Działania niepożądane

Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych): zespół dysregulacji dopaminowej. U pacjentów leczonych agonistami dopaminy i (lub) innymi dopaminergicznymi produktami leczniczymi zawierającymi lewodopę (w tym Nakom) może wystąpić patologiczna skłonność do hazardu, zwiększone libido, nadmierna aktywność seksualna, kompulsywne wydawanie pieniędzy lub robienie zakupów, napadowe lub kompulsywne objadanie się (patrz punkt 4.4). Zaburzenia układu nerwowego Często (≥1/100 do <1/10): dyskinezy, pląsawica, dystonia, zaburzenia pozapiramidowe i ruchu, efekt włączenia- wyłączenia („on-off”). Po kilku miesiącach lub latach od rozpoczęcia leczenia obserwowano spowolnienie ruchowe, (,,efekt on-off”) związane prawdopodobnie z postępem choroby. Konieczne być może dostosowanie dawki i ustalenie odstępów czasu pomiędzy kolejnymi dawkami. Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100): ataksja, nasilone drżenie rąk.

CHPL leku Nakom, tabletki, 250 mg + 25 mg

Działania niepożądane

Rzadko (≥1/10 000 do <1/1000): złośliwy zespół neuroleptyczny (patrz punkt 4.4), parestezje, omdlenie, ataksja, szczękościsk, drgawki (których związek ze stosowaniem lewodopy z karbidopą nie został ustalony). Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych): zawroty głowy, odczucie drętwienia. W trakcie przyjmowania lewodopy występuje senność oraz bardzo rzadko znaczne nasilenie senności w ciągu dnia i napady nagłego zasypiania. Zaburzenia oka Rzadko (≥1/10 000 do <1/1000): niewyraźne widzenie, kurcz powiek, uaktywnienie utajonego zespołu Hornera, podwójne widzenie, rozszerzenie źrenic, napad przymusowego patrzenia z rotacją gałek. Kurcz powiek może być wczesnym objawem przedawkowania. Zaburzenia serca Często (≥1/100 do <1/10): kołatanie serca, nieregularna czynność serca. Zaburzenia naczyniowe Często (≥1/100 do <1/10): niedociśnienie ortostatyczne, skłonność do zasłabnięć, omdlenia.

CHPL leku Nakom, tabletki, 250 mg + 25 mg

Działania niepożądane

Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100): nadciśnienie tętnicze. Rzadko (≥1/10 000 do <1/1000): zapalenie żył. Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych): uderzenia gorąca. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100): chrypka, bóle w klatce piersiowej. Rzadko (≥1/10 000 do <1/1000): duszność, zaburzenia oddychania. Zaburzenia żołądka i jelit Często (≥1/100 do <1/10): nudności, wymioty, suchość błony śluzowej jamy ustnej, gorzki posmak w jamie ustnej. Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100): zaparcie, biegunka, ślinotok, dysfagia, wzdęcia. Rzadko (≥1/10 000 do <1/1000): niestrawność, ból w jamie brzusznej, ciemne zabarwienie śliny, bruksizm, czkawka, krwawienie z przewodu pokarmowego, pieczenie języka, owrzodzenie dwunastnicy. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100): obrzęki.

CHPL leku Nakom, tabletki, 250 mg + 25 mg

Działania niepożądane

Rzadko (≥1/10 000 do <1/1000): obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka, świąd, zaczerwienie twarzy, łysienie, wysypka, nadmierna potliwość, ciemne zabarwienie potu, plamica Schönleina-Henocha. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100): skurcz mięśni, drżenie mięśni. Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100): ciemna barwa moczu. Rzadko (≥1/10 000 do <1/1000): zatrzymanie moczu, nietrzymanie moczu. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Rzadko (≥1/10 000 do <1/1000): bolesny wzwód prącia, przewlekła erekcja. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Rzadko (≥1/10 000 do <1/1000): astenia, złe samopoczucie, uczucie zmęczenia, osłabienie, nawroty choroby. Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych): zaburzenia chodu. Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych): upadek.

CHPL leku Nakom, tabletki, 250 mg + 25 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Zespół dysregulacji dopaminowej (ang. dopamine dysregulation syndrome, DDS) jest uzależnieniem obserwowanym u niektórych pacjentów leczonych karbidopą z lewodopą. Pacjenci, u których występuje powyższe zaburzenie, wykazują zaburzenie kompulsywne związane z przyjmowaniem większych dawek leku niż zalecane do opanowania objawów motorycznych, co może w niektórych przypadkach powodować ciężkie dyskinezy (patrz także punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych; Al.

CHPL leku Nakom, tabletki, 250 mg + 25 mg

Działania niepożądane

Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 /faks: + 48 22 49 21 309/ strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Nakom, tabletki, 250 mg + 25 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W przypadku ostrego przedawkowania lewodopy z karbidopą postępowanie jest w zasadzie takie samo, jak w przypadku ostrego przedawkowania lewodopy z tym, że pirydoksyna nie odwraca efektów działania obu tych leków. Czynność serca pacjenta należy kontrolować za pomocą elektrokardiografu i starannie obserwować w celu wykrycia ewentualnych zaburzeń rytmu serca. W razie potrzeby należy zastosować odpowiednie leczenie antyarytmiczne. Należy brać pod uwagę, że pacjent może jednocześnie z preparatem Nakom przyjmować także inne leki. Aktualnie nie opisano doświadczeń związanych z usuwaniem leku za pomocą dializy, stąd znaczenie dializy w leczeniu przedawkowania nie jest znane.

CHPL leku Nakom, tabletki, 250 mg + 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: lewodopa: leki dopaminergiczne; karbidopa: inhibitor dekarboksylazy dopy. Kod ATC: N04 BA 02 Lewodopa, prekursor dopaminy (podlega dekarboksylacji do dopaminy w mózgu), stosowana jest w leczeniu choroby Parkinsona. Karbidopa, która nie przenika przez barierę krew-mózg, jest inhibitorem dekarboksylazy aminokwasów aromatycznych w krążeniu obwodowym. Zapobiega metabolizmowi lewodopy do dopaminy w krążeniu obwodowym, zwiększając ilość lewodopy docierającej bezpośrednio do mózgu. Wiadomo, że chlorowodorek pirydoksyny (witamina B6) przyspiesza obwodowy metabolizm lewodopy do dopaminy, zaś karbidopa hamuje takie działanie. Dzięki dodatkowi karbidopy możliwe jest stosowanie mniejszych dawek lewodopy, a tym samym zmniejsza się ilość i nasilenie działań niepożądanych. Nakom jest pomocny w łagodzeniu wielu objawów choroby Parkinsona, szczególnie sztywności mięśni i spowolnienia ruchowego.

CHPL leku Nakom, tabletki, 250 mg + 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Często jest pomocny w leczeniu drżenia, dysfagii, zwiększonej potliwości i zaburzeń w utrzymaniu pozycji stojącej, związanych z chorobą i zespołem Parkinsona. Jeżeli odpowiedź na leczenie samą lewodopą jest niewystarczająca, a objawy choroby Parkinsona nie są wystarczająco kontrolowane równomiernie w ciągu dnia, zastąpienie dotychczas stosowanej lewodopy preparatem Nakom poprawia odpowiedź terapeutyczną na lek.

CHPL leku Nakom, tabletki, 250 mg + 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po podaniu doustnym lewodopa przy nieobecnym inhibitorze dekarboksylazy jest gwałtownie, ale w różnym stopniu wchłaniana w przewodzie pokarmowym. Jej okres półtrwania w osoczu wynosi około 50 minut. Jednoczesne podanie karbidopy i lewodopy wydłuża okres półtrwania lewodopy do około 1,5 godziny. Metabolizm lewodopy polega głównie na przemianie poprzez dekarboksylację do dopaminy, której część przekształcana jest w noradrenalinę. Około 30% lewodopy jest przekształcane w 3-O-metyldopę, której okres półtrwania wynosi od 9 do 22 godzin. Około 80% lewodopy jest wydalana w moczu w ciągu 24 godzin, głównie w postaci kwasu homowanilinowego i dwuhydroksyfenylowego. Mniej niż 1% wydalane jest w postaci niezmienionej. Z krążenia przenika przez barierę krew-mózg do mózgu. Po wniknięciu do mózgu i dotarciu do neuronów prążkowia ulega dekarboksylacji do dopaminy, magazynowanej i wydzielanej przez neurony presynaptyczne.

CHPL leku Nakom, tabletki, 250 mg + 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ponieważ lewodopa jest bardzo szybko metabolizowana w przewodzie pokarmowym i w wątrobie, bardzo niewielka ilość niezmienionego leku ma możliwość dotarcia do mózgu. Obwodowa dekarboksylacja lewodopy zmniejsza skuteczność leczniczą lewodopy i odpowiada za większość działań niepożądanych. Z tego powodu lewodopa stosowana jest często w połączeniu z inhibitorami dekarboksylazy obwodowej, takimi jak karbidopa, dzięki czemu można podawać mniejsze dawki lewodopy w celu osiągnięcia takiego samego działania terapeutycznego. Karbidopa hamuje obwodową dekarboksylację lewodopy do dopaminy, ale nie przekracza bariery krew-mózg, skuteczne stężenie dopaminy w mózgu osiągane jest podczas stosowania mniejszych dawek lewodopy, dzięki czemu zmniejsza się nasilenie działań niepożądanych, szczególnie nudności, wymiotów oraz zaburzeń rytmu serca.

CHPL leku Nakom, tabletki, 250 mg + 25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie leku Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i rakotwórczości, nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka. W badaniach toksycznego wpływu leku na reprodukcję zaburzenia układu szkieletowego i narządów wewnętrznych występowały u królików zarówno po stosowaniu lewodopy w monoterapii, jak i preparatów złożonych z karbidopą.

CHPL leku Nakom, tabletki, 250 mg + 25 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Skrobia kukurydziana Skrobia żelatynizowana Magnezu stearynian Indygotyna (E 132) Celuloza mikrokrystaliczna 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. Chronić przed światłem i wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z folii Aluminium/PVC w tekturowym pudełku, zawierające 100 tabletek. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Bez specjalnych wymagań.

CHPL leku Nakom Mite, tabletki, 100 mg + 25 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Nakom mite, 100 mg + 25 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka zawiera 100 mg lewodopy (Levodopum) i 25 mg karbidopy (Carbidopum) w postaci karbidopy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka Żółte, owalne, obustronnie wypukłe tabletki z nacięciem po jednej stronie.

CHPL leku Nakom Mite, tabletki, 100 mg + 25 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Choroba i (lub) zespół Parkinsona. Nakom mite łagodzi wiele objawów choroby i zespołu Parkinsona, szczególnie takich jak sztywność i spowolnienie ruchowe, a także drżenie, utrudnione połykani e, ślinotok i brak stabilności postawy. Jeśli reakcja organizmu na leczenie produktami leczniczymi zawierającymi wyłącznie lewodopę jest niewystarczająca, a objawy przedmiotowe i podmiotowe choroby Parkinsona nie są w takim samym stopniu kontrolowane w ciągu dnia, zamiana na produkt złożony zawierający lewodopę z karbidopą zazwyczaj jest skuteczna w zmniejszaniu fluktuacji ruchowych. Przez zmniejszenie pewnych działań niepożądanych wywołanych przez samą lewodopę, produkty złożone zawierające lewodopę z karbidopą łagodzą objawy choroby Parkinsona u większości pacjentów z tym schorzeniem. Nakom mite jest wskazany również u pacjentów z chorobą Parkinsona, którzy przyjmują preparaty witaminowe zawierające chlorowodorek pirydoksyny (witamina B6).

CHPL leku Nakom Mite, tabletki, 100 mg + 25 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkę dobową produktu Nakom mite należy ustalać ostrożnie. Każdego pacjenta należy ściśle monitorować w okresie dostosowywania dawki. Stosunek substancji czynnych (lewodopa/karbidopa) w tabletkach Nakom mite wynosi 4:1. Zalecenia ogólne Dawkowanie należy dostosować do indywidualnych potrzeb pacjenta, dotyczy to zarówno wielkości dawki, jak i częstości podawania. Badania wykazały, że obwodowa dopa-dekarboksylaza ulega wysyceniu przez karbidopę podawaną w dawce około 70 mg do 100 mg na dobę. Pacjenci, którzy otrzymują mniejszą dawkę karbidopy, są bardziej narażeni na wystąpienie nudności i wymiotów. Podczas stosowania produktu Nakom mite można jednocześnie podawać standardowe leki przeciwparkinsonizmowi (z wyjątkiem samej lewodopy), chociaż może być konieczne dostosowanie ich dawek. Zwykle stosowana dawka początkowa Leczenie najkorzystniej jest rozpocząć od jednej tabletki Nakom mite, podawanej trzy razy na dobę.

CHPL leku Nakom Mite, tabletki, 100 mg + 25 mg

Dawkowanie

Schemat ten zapewnia podanie 75 mg karbidopy na dobę. Dawkę tę można zwiększać codziennie lub co drugi dzień o jedną tabletkę, zależnie od potrzeb, aż do 8 tabletek produktu Nakom mite na dobę. Reakcję na produkt leczniczy obserwowano po upływie jednej doby, a niekiedy już po podaniu jednej dawki. W pełni skuteczne dawkowanie uzyskuje się w ciągu siedmiu dni leczenia, w porównaniu z tygodniami lub nawet miesiącami w przypadku stosowania samej lewodopy w monoterapii. Dawkowanie u pacjentów stosujących dotychczas samą lewodopę W trakcie dostosowywania dawki pacjent powinien być dokładnie monitorowany, ponieważ zarówno działanie terapeutyczne, jak i działania niepożądane występują szybciej po podaniu produktów złożonych niż po samej lewodopie. Dotyczy to zwłaszcza ruchów mimowolnych, które będą bardziej nasilone, a których wystąpienie może wymagać zmniejszenia dawki. U niektórych pacjentów wczesnym objawem zbyt dużej dawki jest kurcz powiek.

CHPL leku Nakom Mite, tabletki, 100 mg + 25 mg

Dawkowanie

Aktualnie stosowany produkt leczniczy zawierający lewodopę należy odstawić co najmniej na 12 godzin przed przyjęciem pierwszej dawki produktu Nakom mite (24 godziny w przypadku stosowania lewodopy w postaci o przedłużonym uwalnianiu). Dawka produktu Nakom mite powinna wynosić około 20% dotychczas stosowanej dawki dobowej lewodopy. U pacjenta przyjmującego do tej pory mniej niż 1500 mg lewodopy na dobę początkową dawką produktu Nakom mite (100 mg+25 mg) jest jedna tabletka trzy lub cztery razy na dobę, w zależności od indywidualnej potrzeby pacjenta. Dla większości pacjentów stosujących więcej niż 1500 mg lewodopy na dobę, lekiem zalecanym podczas zamiany produktów leczniczych zawierających wyłącznie lewodopę na produkty złożone zawierające lewodopę z karbidopą jest Nakom (tabletka zawiera 250 mg lewodopy i 25 mg karbidopy w postaci karbidopy jednowodnej). Zalecana początkowa dawka dobowa to jedna tabletka produktu Nakom (250 mg+25 mg) trzy lub cztery razy na dobę.

CHPL leku Nakom Mite, tabletki, 100 mg + 25 mg

Dawkowanie

Leczenie podtrzymujące Dawkowanie należy dobrać indywidualnie i dostosować do reakcji klinicznej. W celu optymalnego hamowania obwodowej dekarboksylacji lewodopy należy stosować co najmniej od 70 mg do 100 mg karbidopy na dobę. Jeśli u pacjentów leczonych do tej pory produktem Nakom mite konieczne jest zastosowanie większej dawki lewodopy, Nakom mite (100 mg+25 mg) należy zastąpić produktem Nakom (250 mg+25 mg). W razie konieczności dawka produktu Nakom może być zwiększana o pół tabletki codziennie lub co drugi dzień, aż do osiągnięcia maksymalnej dawki 8 tabletek na dobę. Doświadczenia w stosowaniu dobowych dawek karbidopy większych niż 200 mg na dobę są ograniczone. Zalecana dawka maksymalna 8 tabletek produktu Nakom na dobę (2 g lewodopy i 200 mg karbidopy), co u pacjenta o masie ciała 70 kg stanowi około 30 mg/kg mc. lewodopy i 3 mg/kg mc. karbidopy. Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania u pacjentów w wieku poniżej 18 lat.

CHPL leku Nakom Mite, tabletki, 100 mg + 25 mg

Dawkowanie

Osoby w podeszłym wieku Uzyskano bogate doświadczenie dotyczące stosowania połączenia lewodopy z karbidopą u osób w podeszłym wieku. Podane wyżej zalecenia wynikają z danych klinicznych zebranych na podstawie tych doświadczeń. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby Modyfikacja dawki nie jest konieczna.

CHPL leku Nakom Mite, tabletki, 100 mg + 25 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Jednoczesne stosowanie produktu Nakom mite z nieselektywnymi inhibitorami monoaminooksydazy (MAO) i selektywnymi inhibitorami MAO typu A jest przeciwwskazane. Podawanie tych inhibitorów MAO należy przerwać co najmniej na 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia produktem Nakom mite. Nakom mite może być stosowany jednocześnie z podawanymi w zalecanych dawkach, selektywnymi inhibitorami MAO typu B, np. z chlorowodorkiem selegiliny (patrz punkt 4.5). Produktu Nakom mite nie należy stosować, jeżeli istnieją przeciwwskazania do stosowania sympatykomimetyków. Nakom mite jest przeciwwskazany u pacjentów z: nadwrażliwością na lewodopę, karbidopę lub jakąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 jaskrą z wąskim kątem przesączania ciężką niewydolnością serca ciężkimi zaburzeniami rytmu serca ostrzą fazą udaru mózgu Ze względu na to, że lewodopa może uaktywnić rozwój czerniaka złośliwego, nie powinno się podawać jej pacjentom z podejrzanymi, niezdiagnozowanymi zmianami skórnymi lub z czerniakiem złośliwym w wywiadzie.

CHPL leku Nakom Mite, tabletki, 100 mg + 25 mg

Przeciwwskazania

Nie stosować u pacjentów z ciężkimi psychozami.

CHPL leku Nakom Mite, tabletki, 100 mg + 25 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nakom mite nie jest zalecany do leczenia polekowych objawów pozapiramidowych oraz pląsawicy Huntingtona. Nakom mite można podawać pacjentom leczonym wcześniej produktami leczniczymi zawierającymi wyłącznie lewodopę. W takim przypadku lewodopę należy odstawić co najmniej na 12 godzin przed rozpoczęciem leczenia preparatami złożonymi zawierającymi lewodopę z karbidopą. Dawka produktu Nakom mite powinna wynosić około 20% dotychczas przyjmowanego preparatu lewodopy (patrz punkt 4.2). U pacjentów leczonych uprzednio samą lewodopą mogą wystąpić objawy dyskinezy, ponieważ zastosowanie karbidopy powoduje zwiększenie ilości lewodopy docierającej do mózgu i w następstwie – zwiększenie syntezy dopaminy. W takiej sytuacji może być konieczne zmniejszenie dawki produktu Nakom mite. Podobnie jak lewodopa, produkty złożone mogą powodować pojawienie się ruchów mimowolnych i zaburzeń psychicznych.

CHPL leku Nakom Mite, tabletki, 100 mg + 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Reakcje te związane są ze zwiększeniem ilości dopaminy w mózgu na skutek podawania lewodopy. Stosowanie produktu Nakom mite może powodować nawrót tych zaburzeń. Może być konieczne zmniejszenie jego dawki. Każdy pacjent powinien być uważnie obserwowany w celu wykrycia ewentualnego wystąpienia depresji ze skłonnościami samobójczymi. Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z psychozą istniejącą obecnie lub w przeszłości, jak również przyjmujących jednocześnie leki psychotropowe (patrz punkt 4.5). Nakom mite należy ostrożnie podawać pacjentom z ciężkimi chorobami układu sercowo-naczyniowego lub oddechowego, z astmą oskrzelową, chorobami nerek, wątroby lub układu wewnątrzwydzielniczego, chorobą wrzodową w wywiadzie (możliwość krwawień z górnego odcinka przewodu pokarmowego) lub drgawkami w wywiadzie.

CHPL leku Nakom Mite, tabletki, 100 mg + 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Tak jak w przypadku lewodopy, należy zachować ostrożność podczas stosowania lewodopy/karbidopy pacjentom po przebytym zawale mięśnia sercowego, u których utrzymują się zaburzenia rytmu serca pochodzenia przedsionkowego, węzłowego lub komorowego. U takich pacjentów należy monitorować czynność serca, szczególnie podczas początkowego dostosowywania dawki. Pacjenci z przewlekłą jaskrą z szerokim kątem mogą być leczeni lewodopą/karbidopą pod warunkiem, że ciśnienie wewnątrzgałkowe jest dobrze kontrolowane, a pacjent w trakcie leczenia jest stale monitorowany w celu wykrycia ewentualnych zaburzeń. Po nagłym odstawieniu produktów leczniczych stosowanych w leczeniu parkinsonizmu może wystąpić zespół objawów, podobnych jak w przypadku złośliwego zespołu neuroleptycznego, w tym: sztywność mięśni, podwyższona temperatura ciała, zaburzenia psychiczne oraz zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej w surowicy.

CHPL leku Nakom Mite, tabletki, 100 mg + 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Konieczna jest staranna obserwacja pacjentów, u których nagle zmniejszono dawki lub odstawiono produkt leczniczy zawierający lewodopę i karbidopę, szczególnie jeśli pacjent przyjmuje jednocześnie leki przeciwpsychotyczne. Zaburzenia kontroli impulsów. Pacjentów należy regularnie kontrolować, czy nie rozwijają się u nich zaburzenia kontroli impulsów. Pacjentów i ich opiekunów należy poinformować o możliwości wystąpienia u pacjentów leczonych agonistami dopaminy i (lub) innymi dopaminergicznymi produktami leczniczymi zawierającymi lewodopę (w tym Nakom mite) behawioralnych objawów zaburzeń kontroli impulsów, w tym patologicznej skłonności do hazardu, zwiększenia libido, nadmiernej aktywności seksualnej, kompulsywnego wydawania pieniędzy lub robienia zakupów, napadowego lub kompulsywnego objadania się. W takich przypadkach zaleca się zweryfikowanie stosowanego leczenia. Leczenie lewodopą wiąże się z sennością i napadami nagłego zasypiania.

CHPL leku Nakom Mite, tabletki, 100 mg + 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Istnieją rzadkie doniesienia o nagłym zasypianiu podczas codziennych aktywności, w pewnych przypadkach nieświadomie i bez objawów zwiastunowych. Podczas leczenia lewodopą z karbidopą należy poinformować pacjentów o możliwości wystąpienia takich objawów i zalecić zachowanie szczególnej ostrożności podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. Pacjenci, którzy odczuwają senność i (lub) u których występują epizody nagłego zasypiania, muszą wystrzegać się prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. Ponadto można rozważyć zmniejszenie dawki lub zaprzestanie leczenia. Tak jak w przypadku leczenia lewodopą, podczas długotrwałej terapii produktem Nakom mite zaleca się dokonywanie okresowej oceny czynności wątroby, układu krwiotwórczego, sercowo-naczyniowego i nerek. U pacjentów, u których istnieje konieczność przeprowadzenia znieczulenia ogólnego, Nakom mite można podawać tak długo, jak długo pacjent może przyjmować doustnie płyny i leki.

CHPL leku Nakom Mite, tabletki, 100 mg + 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli leczenie musi być czasowo przerwane, zwykłą dzienną dawkę leku można podać wkrótce po tym, jak pacjent będzie mógł przyjmować leki doustnie. Zespół dysregulacji dopaminowej (ang. dopamine dysregulation syndrome, DDS) jest uzależnieniem prowadzącym do nadmiernego stosowania produktu, obserwowanym u niektórych pacjentów leczonych karbidopą z lewodopą. Przed rozpoczęciem leczenia należy ostrzec pacjenta i jego opiekunów o ryzyku DDS (patrz także punkt 4.8). Czerniak Badania epidemiologiczne wykazały, że u pacjentów z chorobą Parkinsona ryzyko rozwoju czerniaka jest od 2 do około 6 razy większe niż w populacji ogólnej. Nie wyjaśniono, czy ryzyko to wynika z samej choroby Parkinsona, czy z działania leków stosowanych w jej leczeniu. Z tego względu pacjentom otrzymującym Nakom mite oraz ich opiekunom należy doradzić systematyczne kontrolowanie skóry, czy nie wystąpiły na niej zmiany wskazujące na rozwój czerniaka.

CHPL leku Nakom Mite, tabletki, 100 mg + 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Najlepszym rozwiązaniem byłoby okresowe kontrolowanie skóry przez osobę wykwalifikowaną (np. dermatologa). Stosowanie u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania, nie zaleca się podawania lewodopy z karbidopą pacjentom w wieku poniżej 18 lat. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w tabletce, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny” od sodu.

CHPL leku Nakom Mite, tabletki, 100 mg + 25 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne formy interakcji Należy zachować szczególną ostrożność, jeśli podczas leczenia produktem Nakom mite stosowane są jednocześnie niżej wymienione leki. Leki przeciwnadciśnieniowe U pacjentów przyjmujących niektóre leki przeciwnadciśnieniowe dodanie produktu Nakom mite może spowodować objawowe niedociśnienie ortostatyczne. Dlatego na początku leczenia produktem Nakom mite może być konieczne dostosowanie dawki leku przeciwnadciśnieniowego. Leki przeciwdepresyjne Inhibitory monoaminooksydazy - należy zapoznać się z informacjami w punkcie „Przeciwwskazania”. Istnieją nieliczne doniesienia o wystąpieniu działań niepożądanych, takich jak nadciśnienie tętnicze i dyskinezy, u pacjentów stosujących jednocześnie Nakom mite i trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne.

CHPL leku Nakom Mite, tabletki, 100 mg + 25 mg

Interakcje

Leki przeciwcholinergiczne Leki przeciwcholinergiczne mogą działać synergistycznie w stosunku do lewodopy, zmniejszając drżenie, ale jednoczesne stosowanie tych leków może nasilać nieprawidłowe ruchy mimowolne. Leki przeciwcholinergiczne mogą zmniejszać skuteczność lewodopy przez opóźnianie jej wchłaniania. Konieczne może być dostosowanie dawki produktów leczniczych zawierających lewodopę z karbidopą. Inne leki Antagoniści receptorów dopaminowych D2 (np. pochodne fenotiazyny, butyrofenonu i rysperydonu) oraz izoniazyd mogą zmniejszać działanie terapeutyczne lewodopy, a fenytoina i papaweryna mogą znieść jej korzystne działanie. Należy uważnie obserwować, czy u pacjentów przyjmujących wymienione leki razem z produktem leczniczym zawierającym lewodopę z karbidopą nie zmniejszyła się odpowiedź na leczenie.

CHPL leku Nakom Mite, tabletki, 100 mg + 25 mg

Interakcje

Jednoczesne podawanie selegiliny i lewodopy z karbidopą może powodować ciężką hipotonię ortostatyczną, która nie występuje podczas stosowania samej lewodopy z karbidopą (patrz punkt 4.3). U niektórych pacjentów stosujących dietę bogatobiałkową wchłanianie lewodopy może być zaburzone ze względu na konkurencyjne działanie pewnych aminokwasów. Nakom mite można stosować u pacjentów z chorobą i zespołem Parkinsona, przyjmujących preparaty witaminowe zawierające chlorowodorek pirydoksyny (witamina B6). Nie badano wpływu stosowanych jednocześnie leków zobojętniających kwas solny na biodostępność lewodopy. Inhibitory COMT (metylotransferazy katecholowej): tolkapon, entakapon, stosowane jednocześnie z produktem leczniczym zawierającym lewodopę z karbidopą mogą zwiększać jego biodostępność. Konieczne może być dostosowanie jego dawki. Amantadyna działa synergicznie w stosunku do lewodopy i może nasilać jej działania niepożądane. Może być konieczne dostosowanie dawki produktu Nakom mite.

CHPL leku Nakom Mite, tabletki, 100 mg + 25 mg

Interakcje

Metoklopramid przyspiesza opróżnianie żołądka i może zwiększać biodostępność produktów złożonych zawierających lewodopę z karbidopą. Sympatykomimetyki mogą nasilać działania niepożądane lewodopy na układ krążenia. Badania wykazały, że jednoczesne stosowanie siarczanu lub glukonianu żelaza i lewodopy z karbidopą może zmniejszać biodostępność karbidopy i (lub) lewodopy. Nie zaleca się stosowania lewodopy z karbidopą razem z lekami zmniejszającymi stężenie dopaminy (np. tetrabenazyną) lub z innymi lekami zmniejszającymi rezerwy monoamin. Wpływ na badania laboratoryjne Lewodopa i karbidopa mogą wpływać na wyniki niektórych badań laboratoryjnych. Podczas leczenia produktem Nakom mite stężenie azotu mocznikowego, kreatyniny oraz kwasu moczowego jest mniejsze niż podczas stosowania samej lewodopy. We krwi obserwowano przemijające zwiększenie stężenia mocznika, bilirubiny, zwiększenie aktywności LDH, fosfatazy zasadowej oraz aminotransferaz AspAT i AlAT.

CHPL leku Nakom Mite, tabletki, 100 mg + 25 mg

Interakcje

Notowano również zmniejszenie wartości hematokrytu i stężenia hemoglobiny, zwiększenie stężenia glukozy w surowicy i liczby białych krwinek, obecność bakterii i krwi w moczu. Podczas leczenia produktem Nakom mite i samą lewodopą obserwowano dodatni wynik testu Coombsa. Produkty lecznicze zawierające lewodopę z karbidopą mogą powodować fałszywie dodatnie wyniki w teście paskowym na obecność ciał ketonowych w moczu, nawet jeśli próbka moczu zostanie zagotowana. Fałszywie ujemny wynik może powstać podczas stosowania oksydazy glukozowej do oznaczeń glukozurii.

CHPL leku Nakom Mite, tabletki, 100 mg + 25 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Wprawdzie nieznany jest wpływ produktu Nakom mite na ciążę u ludzi, ale w doświadczeniach na zwierzętach zarówno lewodopa, jak i jej połączenie z karbidopą wywoływały zaburzenia budowy szkieletu i narządów wewnętrznych u królików. Dlatego stosowanie produktu Nakom mite u kobiet w wieku rozrodczym wymaga rozważenia potencjalnych korzyści dla zdrowia matki wobec ryzyka związanego z przyjmowaniem leku dla dziecka. Nie zaleca się stosowania preparatu Nakom mite u kobiet w ciąży. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy karbidopa przenika do mleka ludzkiego. W badaniu z udziałem jednej kobiety z chorobą Parkinsona, która karmiła piersią, stwierdzono przenikanie lewodopy do mleka. Ze względu na to, że wiele leków przenika do mleka ludzkiego i ze względu na ryzyko ciężkich działań niepożądanych u niemowląt, decyzję o karmieniu piersią podczas stosowania lewodopy z karbidopą należy podjąć po uwzględnieniu znaczenia leczenia dla matki.

CHPL leku Nakom Mite, tabletki, 100 mg + 25 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety podczas leczenia lewodopą z karbidopą nie powinny karmić piersią.

CHPL leku Nakom Mite, tabletki, 100 mg + 25 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Odpowiedź na leczenie u poszczególnych pacjentów może być różna. Istnieją doniesienia o występowaniu podczas stosowania lewodopy z karbidopą pewnych działań niepożądanych zaburzających zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentom, u których podczas leczenia produktem Nakom mite występuje senność i (lub) napady nagłego zasypiania, nie wolno prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn, gdyż może wiązać się to z ryzykiem ciężkiego uszkodzenia ciała lub zgonu podczas wykonywania wszelkich czynności wymagających pełnej koncentracji.

CHPL leku Nakom Mite, tabletki, 100 mg + 25 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Działania niepożądane, jakie często występują u pacjentów przyjmujących lewodopę z karbidopą związane są z ośrodkowym działaniem neurofarmakologicznym dopaminy. Zmniejszenie dawek leku może zmniejszyć nasilenie tych reakcji. Do najczęściej występujących działań niepożądanych należą dyskinezy, w tym przypominające pląsawicę, dystonie i inne ruchy mimowolne oraz nudności. Drgania mięśni i kurcz powiek mogą sygnalizować konieczność zmniejszenia dawki leku. W badaniach klinicznych i badaniach po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu obserwowano również inne działania niepożądane, do których należą: Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: Bardzo często (≥1/10): zakażenia układu moczowego Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy): Rzadko (≥1/10 000 do <1/1000): uaktywnienie czerniaka złośliwego.

CHPL leku Nakom Mite, tabletki, 100 mg + 25 mg

Działania niepożądane

Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych): czerniak złośliwy (patrz punkt 4.3) Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Rzadko (≥1/10 000 do <1/1000): leukopenia, niedokrwistość hemolityczna i niehemolityczna, trombocytopenia. Bardzo rzadko (>1/10 000): agranulocytoza. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: Często (≥1/100 do <1/10): jadłowstręt. Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100): zmniejszenie lub zwiększenie masy ciała. Zaburzenia psychiczne: Często (≥1/100 do <1/10): omamy, splątanie, senność, ospałość, koszmary senne, uczucie zmęczenia, bezsenność, depresja (bardzo rzadko z próbami samobójczymi), euforia, otępienie, zaburzenia psychotyczne (w tym wyobrażenia i urojenia paranoidalne), urojenia, zwiększona motywacja. Rzadko (≥1/10 000 do <1/1000): pobudzenie, lęk, zaburzenia myślenia, dezorientacja, bóle głowy, zwiększone libido, odrętwienie.

CHPL leku Nakom Mite, tabletki, 100 mg + 25 mg

Działania niepożądane

Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych): zespół dysregulacji dopaminowej. U pacjentów leczonych agonistami dopaminy i (lub) innymi dopaminergicznymi produktami leczniczymi zawierającymi lewodopę (w tym Nakom mite) może wystąpić patologiczna skłonność do hazardu, zwiększone libido, nadmierna aktywność seksualna, kompulsywne wydawanie pieniędzy lub robienie zakupów, napadowe lub kompulsywne objadanie się (patrz punkt 4.4). Zaburzenia układu nerwowego: Często (≥1/100 do <1/10): dyskinezy, pląsawica, dystonia, zaburzenia pozapiramidowe i ruchu, efekt włączenia- wyłączenia („on-off”). Po kilku miesiącach lub latach od rozpoczęcia leczenia obserwowano spowolnienie ruchowe, (,,efekt on-off”) związane prawdopodobnie z postępem choroby. Konieczne być może dostosowanie dawki i ustalenie odstępów czasu pomiędzy kolejnymi dawkami. Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100): ataksja, nasilone drżenie rąk.

CHPL leku Nakom Mite, tabletki, 100 mg + 25 mg

Działania niepożądane

Rzadko (≥1/10 000 do <1/1000): złośliwy zespół neuroleptyczny (patrz punkt 4.4), parestezje, omdlenie, ataksja, szczękościsk, drgawki (których związek ze stosowaniem lewodopy z karbidopą nie został ustalony). Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych): zawroty głowy, odczucie drętwienia. W trakcie przyjmowania lewodopy występuje senność oraz bardzo rzadko znaczne nasilenie senności w ciągu dnia i napady nagłego zasypiania. Zaburzenia oka: Rzadko (≥1/10 000 do <1/1000): niewyraźne widzenie, kurcz powiek, uaktywnienie utajonego zespołu Hornera, podwójne widzenie, rozszerzenie źrenic, napad przymusowego patrzenia z rotacją gałek. Kurcz powiek może być wczesnym objawem przedawkowania. Zaburzenia serca: Często (≥1/100 do <1/10): kołatanie serca, nieregularna czynność serca. Zaburzenia naczyniowe: Często (≥1/100 do <1/10): niedociśnienie ortostatyczne, skłonność do zasłabnięć, omdlenia.

CHPL leku Nakom Mite, tabletki, 100 mg + 25 mg

Działania niepożądane

Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100): nadciśnienie tętnicze. Rzadko (≥1/10 000 do <1/1000): zapalenie żył. Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych): uderzenia gorąca. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100): chrypka, bóle w klatce piersiowej. Rzadko (≥1/10 000 do <1/1000): duszność, zaburzenia oddychania. Zaburzenia żołądka i jelit: Często (≥1/100 do <1/10): nudności, wymioty, suchość błony śluzowej jamy ustnej, gorzki posmak w jamie ustnej. Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100): zaparcie, biegunka, ślinotok, dysfagia, wzdęcia. Rzadko (≥1/10 000 do <1/1000): niestrawność, ból w jamie brzusznej, ciemne zabarwienie śliny, bruksizm, czkawka, krwawienie z przewodu pokarmowego, pieczenie języka, owrzodzenie dwunastnicy. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100): obrzęki.

CHPL leku Nakom Mite, tabletki, 100 mg + 25 mg

Działania niepożądane

Rzadko (≥1/10 000 do <1/1000): obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka, świąd, zaczerwienienie twarzy, łysienie, wysypka, nadmierna potliwość, ciemne zabarwienie potu, plamica Schönleina-Henocha. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100): skurcz mięśni, drżenie mięśni. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100): ciemna barwa moczu. Rzadko (≥1/10 000 do <1/1000): zatrzymanie moczu, nietrzymanie moczu. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: Rzadko (≥1/10 000 do <1/1000): bolesny wzwód prącia, przewlekła erekcja. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Rzadko (≥1/10 000 do <1/1000): astenia, złe samopoczucie, uczucie zmęczenia, osłabienie, nawroty choroby. Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych): zaburzenia chodu. Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach: Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych): upadek.

CHPL leku Nakom Mite, tabletki, 100 mg + 25 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Zespół dysregulacji dopaminowej (ang. dopamine dysregulation syndrome, DDS) jest uzależnieniem obserwowanym u niektórych pacjentów leczonych karbidopą z lewodopą. Pacjenci, u których występuje powyższe zaburzenie, wykazują zaburzenie kompulsywne związane z przyjmowaniem większych dawek leku niż zalecane do opanowania objawów motorycznych, co może w niektórych przypadkach powodować ciężkie dyskinezy (patrz także punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al.

CHPL leku Nakom Mite, tabletki, 100 mg + 25 mg

Działania niepożądane

Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 /faks: + 48 22 49 21 309/ strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Nakom Mite, tabletki, 100 mg + 25 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W przypadku ostrego przedawkowania lewodopy z karbidopą postępowanie jest w zasadzie takie samo, jak w przypadku ostrego przedawkowania lewodopy z tym, że pirydoksyna nie odwraca efektów działania obu tych leków. Czynność serca pacjenta należy kontrolować za pomocą elektrokardiografu i starannie obserwować w celu wykrycia ewentualnych zaburzeń rytmu serca. W razie potrzeby należy zastosować odpowiednie leczenie antyarytmiczne. Należy brać pod uwagę, że pacjent może jednocześnie z preparatem Nakom mite przyjmować także inne leki. Aktualnie nie opisano doświadczeń związanych z usuwaniem leku za pomocą dializy, stąd znaczenie dializy w leczeniu przedawkowania nie jest znane.

CHPL leku Nakom Mite, tabletki, 100 mg + 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: lewodopa: leki dopaminergiczne; karbidopa: inhibitor dekarboksylazy dopy. Kod ATC: N04 BA 02 Lewodopa, prekursor dopaminy (podlega dekarboksylacji do dopaminy w mózgu), stosowana jest w leczeniu choroby Parkinsona. Karbidopa, która nie przenika przez barierę krew-mózg, jest inhibitorem dekarboksylazy aminokwasów aromatycznych w krążeniu obwodowym. Zapobiega metabolizmowi lewodopy do dopaminy w krążeniu obwodowym, zwiększając ilość lewodopy docierającej bezpośrednio do mózgu. Wiadomo, że chlorowodorek pirydoksyny (witamina B6) przyspiesza obwodowy metabolizm lewodopy do dopaminy, zaś karbidopa hamuje takie działanie. Dzięki dodatkowi karbidopy możliwe jest stosowanie mniejszych dawek lewodopy, a tym samym zmniejsza się ilość i nasilenie działań niepożądanych. Nakom mite jest pomocny w łagodzeniu wielu objawów choroby Parkinsona, szczególnie sztywności mięśni i spowolnienia ruchowego.

CHPL leku Nakom Mite, tabletki, 100 mg + 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Często jest pomocny w leczeniu drżenia, dysfagii, zwiększonej potliwości i zaburzeń w utrzymaniu pozycji stojącej, związanych z chorobą i zespołem Parkinsona. Jeżeli odpowiedź na leczenie samą lewodopą jest niewystarczająca, a objawy choroby Parkinsona nie są wystarczająco kontrolowane równomiernie w ciągu dnia, zastąpienie dotychczas stosowanej lewodopy preparatem Nakom mite poprawia odpowiedź terapeutyczną na lek.

CHPL leku Nakom Mite, tabletki, 100 mg + 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po podaniu doustnym lewodopa przy nieobecnym inhibitorze dekarboksylazy jest gwałtownie, ale w różnym stopniu wchłaniana w przewodzie pokarmowym. Jej okres półtrwania w osoczu wynosi około 50 minut. Jednoczesne podanie karbidopy i lewodopy wydłuża okres półtrwania lewodopy do około 1,5 godziny. Metabolizm lewodopy polega głównie na przemianie poprzez dekarboksylację do dopaminy, której część przekształcana jest w noradrenalinę. Około 30% lewodopy jest przekształcane w 3-O-metyldopę, której okres półtrwania wynosi od 9 do 22 godzin. Około 80% lewodopy jest wydalana w moczu w ciągu 24 godzin, głównie w postaci kwasu homowanilinowego i dwuhydroksyfenylowego. Mniej niż 1% wydalane jest w postaci niezmienionej. Z krążenia przenika przez barierę krew-mózg do mózgu. Po wniknięciu do mózgu i dotarciu do neuronów prążkowia ulega dekarboksylacji do dopaminy, magazynowanej i wydzielanej przez neurony presynaptyczne.

CHPL leku Nakom Mite, tabletki, 100 mg + 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ponieważ lewodopa jest bardzo szybko metabolizowana w przewodzie pokarmowym i w wątrobie, bardzo niewielka ilość niezmienionego leku ma możliwość dotarcia do mózgu. Obwodowa dekarboksylacja lewodopy zmniejsza skuteczność leczniczą lewodopy i odpowiada za większość działań niepożądanych. Z tego powodu lewodopa stosowana jest często w połączeniu z inhibitorami dekarboksylazy obwodowej, takimi jak karbidopa, dzięki czemu można podawać mniejsze dawki lewodopy w celu osiągnięcia takiego samego działania terapeutycznego. Karbidopa hamuje obwodową dekarboksylację lewodopy do dopaminy, ale nie przekracza bariery krew-mózg, skuteczne stężenie dopaminy w mózgu osiągane jest podczas stosowania mniejszych dawek lewodopy, dzięki czemu zmniejsza się nasilenie działań niepożądanych, szczególnie nudności, wymiotów oraz zaburzeń rytmu serca.

CHPL leku Nakom Mite, tabletki, 100 mg + 25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie leku Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i rakotwórczości nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka. W badaniach toksycznego wpływu leku na reprodukcję zaburzenia układu szkieletowego i narządów wewnętrznych występowały u królików zarówno po stosowaniu lewodopy w monoterapii, jak i preparatów złożonych z karbidopą.

CHPL leku Nakom Mite, tabletki, 100 mg + 25 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Skrobia kukurydziana Skrobia żelatynizowana Magnezu stearynian Żółcień chinolinowa (E 104) Celuloza mikrokrystaliczna 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. Chronić przed światłem i wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z folii Aluminium/PVC w tekturowym pudełku, zawierające 100 tabletek. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Bez specjalnych wymagań.

CHPL leku o rpl_id: 100061122

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO SINEMET CR 200/50, 200 mg + 50 mg, tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 tabletka o zmodyfikowanym uwalnianiu zawiera 200 mg lewodopy i 50 mg karbidopy (Levodopum i Carbidopum). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu. Marmurkowe o barwie fioletowej, owalne tabletki, gładkie z jednej strony i z wytłoczonym numerem „521” z drugiej strony.

CHPL leku o rpl_id: 100061122

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Choroba Parkinsona. Sinemet CR 200/50 stosuje się w leczeniu idiopatycznej choroby Parkinsona, szczególnie w celu zmniejszenia zespołu przełączania u pacjentów leczonych uprzednio produktem zawierającym lewodopę i inhibitor dekarboksylazy lub tylko lewodopę, zwłaszcza jeśli występowały u nich zaburzenia motoryczne. Istnieją ograniczone dane dotyczące zastosowania produktu Sinemet CR 200/50 u pacjentów, którzy wcześniej nie byli leczeni lewodopą.

CHPL leku o rpl_id: 100061122

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Każda tabletka produktu Sinemet CR 200/50 zawiera lewodopę i karbidopę w proporcji 4:1 (200 mg lewodopy i 50 mg karbidopy). Dawka dobowa produktu Sinemet CR 200/50 musi być starannie ustalana, indywidualnie dla każdego pacjenta. W okresie dostosowywania dawki należy chorego starannie obserwować, zwracając szczególną uwagę na pojawienie się lub nasilenie objawów takich, jak nudności lub ruchy mimowolne, w tym dyskinezy, ruchy pląsawicze i dystonie. Tabletki Sinemet CR 200/50 należy zażywać tylko w całości. Nie wolno ich rozgryzać ani rozkruszać, aby zapewnić prawidłowe uwalnianie substancji czynnych. Standardowe leki przeciw parkinsonizmowi, z wyjątkiem samej lewodopy, można stosować w skojarzeniu z produktem Sinemet CR 200/50, uwzględniając, w razie potrzeby, zmiany w dawkowaniu.

CHPL leku o rpl_id: 100061122

Dawkowanie

Sinemet CR 200/50 może być stosowany u pacjentów, którzy otrzymują produkty pirydoksyny (witaminę B6), gdyż karbidopa hamuje neutralizację działania lewodopy pod wpływem pirydoksyny (patrz punkt 4.5). Dawkowanie początkowe Pacjenci leczeni obecnie lekami zawierającymi połączenie lewodopy i inhibitora dekarboksylazy. Początkowo Sinemet CR 200/50 należy podawać w takiej dawce, aby dostarczona ilość lewodopy w ciągu doby nie zwiększyła się więcej niż o 10% w stosunku do ilości poprzednio podawanej (więcej niż 900 mg na dobę). Produkt Sinemet CR 200/50 należy podawać co 4-8 godzin w czasie czuwania. Jeżeli poszczególne dawki podzielone podawane w ciągu doby nie są równe, należy mniejsze dawki podawać wieczorem. Następnie należy stopniowo dostosowywać dawkę w zależności od odpowiedzi klinicznej w sposób opisany w punkcie “Indywidualne dobieranie dawki”. W niektórych przypadkach może być konieczne zwiększenie dawki lewodopy o 30% na dobę.

CHPL leku o rpl_id: 100061122

Dawkowanie

Wskazówki dotyczące zastępowania produktem Sinemet CR 200/50 leczenia tabletkami zawierającymi lewodopę i inhibitor dekarboksylazy Dawka dobowa lewodopy [mg]: 300-400, Dawka dobowa lewodopy [mg]: 400, Sposób podawania: 1 tabletka 2 razy na dobę Dawka dobowa lewodopy [mg]: 500-600, Dawka dobowa lewodopy [mg]: 600, Sposób podawania: 1 tabletka 3 razy na dobę Dawka dobowa lewodopy [mg]: 700-800, Dawka dobowa lewodopy [mg]: 800, Sposób podawania: 4 tabletki w co najmniej 3 dawkach podzielonych Dawka dobowa lewodopy [mg]: 900-1000, Dawka dobowa lewodopy [mg]: 1000, Sposób podawania: 5 tabletek w co najmniej 3 dawkach podzielonych Pacjenci leczeni dotychczas wyłącznie lewodopą. Należy odstawić lewodopę co najmniej 8 godzin przed rozpoczęciem stosowania produktu Sinemet CR 200/50. U pacjentów z lekkim lub umiarkowanym nasileniem choroby zaleca się początkowo 1 tabletkę produktu Sinemet CR 200/50 dwa lub trzy razy na dobę. Pacjenci nie leczeni dotychczas lewodopą.

CHPL leku o rpl_id: 100061122

Dawkowanie

U pacjentów w początkowym stadium choroby, którzy nie byli dotychczas leczeni lewodopą, terapię należy rozpocząć od dawki 100 mg + 25 mg. Zalecane jest stosowanie takiej dawki 2 razy na dobę. U pacjentów, u których konieczna jest większa dawka lewodopy, dawkowanie dobowe można zwiększyć do 2 tabletek produktu Sinemet CR 200/50 podawanych 2 razy na dobę. Jeśli lekarz uzna za wskazane, leczenie można rozpocząć od dawki 200 mg + 50 mg. Zaleca się początkowo 1 tabletkę produktu Sinemet CR 200/50 podawaną 2 do 3 razy na dobę. Nie należy przekraczać dawki początkowej 600 mg lewodopy na dobę, należy ją podzielić na części podawane w odstępach nie mniejszych niż 6 godzin. Indywidualne dobieranie dawki Po początkowym zastosowaniu produktu Sinemet CR 200/50 można zwiększyć lub zmniejszyć dawkę dobową i przerwy między poszczególnymi dawkami, w zależności od wyniku leczenia.

CHPL leku o rpl_id: 100061122

Dawkowanie

U większości chorych dobre wyniki można osiągnąć stosując od 2 do 8 tabletek produktu Sinemet CR 200/50 na dobę w dawkach podzielonych, podawanych co 4-12 godzin w czasie czuwania. Stosowano także większe dawki (do 12 tabletek) i krótsze przerwy w podawaniu (poniżej 4 godzin), lecz nie są one z reguły zalecane. Jeżeli dawki produktu Sinemet CR 200/50 podawane są z przerwami krótszymi niż 4 godziny lub dawki podzielone nie są równe, zaleca się zastosowanie mniejszej dawki wieczorem. U niektórych pacjentów działanie porannej dawki produktu może rozpocząć się o godzinę później niż po podaniu produktu Sinemet tabletki. Dawkowanie produktu należy zmieniać nie częściej niż co 3 dni. Leczenie podtrzymujące Ponieważ choroba Parkinsona jest chorobą postępującą, zalecana jest co pewien czas ocena kliniczna skuteczności leczenia. Może być konieczne zmodyfikowanie sposobu dawkowania produktu Sinemet CR 200/50.

CHPL leku o rpl_id: 100061122

Dawkowanie

Jednoczesne stosowanie z innymi lekami przeciw parkinsonizmowi Sinemet CR 200/50 można stosować jednocześnie z lekami antycholinergicznymi, agonistami dopaminy oraz amantadyną. Jeśli zastosuje się dodatkowy produkt, może być konieczna zmiana dawki produktu Sinemet CR 200/50. Odstawianie produktu Jeśli konieczne jest zmniejszenie dawki lub odstawienie produktu Sinemet CR 200/50, należy starannie obserwować chorych, zwłaszcza jeżeli przyjmują leki przeciwpsychotyczne (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Sinemet CR 200/50 u dzieci. Stosowanie go u pacjentów w wieku poniżej 18 lat nie jest wskazane.

CHPL leku o rpl_id: 100061122

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Produktu Sinemet CR 200/50 nie należy stosować, jeżeli istnieją przeciwwskazania do stosowania amin sympatykomimetycznych. Jednoczesne stosowanie nieselektywnych inhibitorów monoaminooksydazy (MAO) z produktem Sinemet CR 200/50 jest przeciwwskazane. Podawanie inhibitorów MAO należy przerwać co najmniej dwa tygodnie przed rozpoczęciem leczenia produktem Sinemet CR 200/50. Sinemet CR 200/50 można stosować w skojarzeniu z selektywnym inhibitorem MAO typu B (np. chlorowodorek selegiliny), w dawce zalecanej przez producenta (patrz punkt 4.5). Sinemet CR 200/50 jest przeciwwskazany u pacjentów z nadwrażliwością na którykolwiek składnik produktu lub u pacjentów z jaskrą z wąskim kątem. Produktu Sinemet CR 200/50 nie należy stosować u osób z podejrzanymi, niezdiagnozowanymi zmianami skórnymi lub czerniakiem w wywiadzie, ponieważ lewodopa może pobudzać rozwój czerniaka złośliwego. Nie stosować u pacjentów z ciężkimi psychozami.

CHPL leku o rpl_id: 100061122

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Sinemet CR 200/50 można podawać pacjentom przyjmującym dotychczas lewodopę w monoterapii, należy jednak odstawić lewodopę co najmniej 8 godzin przed rozpoczęciem stosowania produktu Sinemet CR 200/50. W przypadku gdy stosowano poprzednio lewodopę w postaci o przedłużonym działaniu, należy zachować przerwę co najmniej 12 godzin. Ponieważ karbidopa umożliwia przeniknięcie do mózgu większej ilości lewodopy i w konsekwencji powstanie większej ilości dopaminy, u pacjentów leczonych poprzednio wyłącznie lewodopą mogą wystąpić dyskinezy. Należy wówczas zmniejszyć dawkę produktu Sinemet CR 200/50. Sinemet CR 200/50 nie jest zalecany do leczenia polekowych zaburzeń układu pozapiramidowego ani pląsawicy Huntingtona. Ze względu na inne właściwości farmakokinetyczne produktu Sinemet CR 200/50 w porównaniu z konwencjonalnym produktem zawierającym lewodopę i karbidopę (np.

CHPL leku o rpl_id: 100061122

Specjalne środki ostrozności

Sinemet tabletki), wpływ na dyskinezy występujące w godzinach rannych może być wolniejszy, niż podczas stosowania produktu Sinemet tabletki. Częstość występowania dyskinez u pacjentów z bardziej nasilonymi zaburzeniami motoryki jest nieco większa podczas leczenia produktem Sinemet CR 200/50 niż w przypadku stosowania konwencjonalnego produktu Sinemet tabletki (odpowiednio 16,5% i 12,2%). Sinemet CR 200/50 należy stosować ostrożnie u pacjentów z ciężkimi chorobami układu krążenia lub płuc, astmą oskrzelową, chorobami nerek, wątroby lub układu wydzielania wewnętrznego, a także u pacjentów z chorobą wrzodową lub drgawkami w wywiadzie. Należy zachować ostrożność w przypadku podawania produktu Sinemet CR 200/50 pacjentom po przebytym zawale serca, u których występują zaburzenia rytmu pochodzenia przedsionkowego, zatokowego lub komorowego. U tych chorych należy szczególnie starannie monitorować czynność serca w początkowym okresie dostosowywania dawki.

CHPL leku o rpl_id: 100061122

Specjalne środki ostrozności

Podczas stosowania lewodopy obserwowano senność oraz epizody nagłego zaśnięcia. W bardzo rzadkich przypadkach opisywano nagłe zaśnięcie w czasie wykonywania zwykłych czynności życia codziennego, w niektórych przypadkach bez objawów ostrzegawczych. Należy poinformować pacjenta o możliwych działaniach niepożądanych tego typu i zalecić zachowanie ostrożności w przypadku prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn w okresie leczenia lewodopą. Pacjenci, u których występowała senność i (lub) nagłe zaśnięcie, powinni zaniechać prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ponadto można rozważyć zmniejszenie dawki lub zakończenie terapii. Podobnie jak lewodopa, Sinemet CR 200/50 może wywoływać ruchy mimowolne oraz zaburzenia psychiczne. Jeżeli u pacjentów leczonych lewodopą lub lewodopą oraz inhibitorem dekarboksylazy występują obecnie lub występowały w przeszłości nasilone ruchy mimowolne lub zaburzenia psychiczne, należy zachować szczególną ostrożność w okresie wprowadzania produktu Sinemet CR 200/50.

CHPL leku o rpl_id: 100061122

Specjalne środki ostrozności

Uważa się, że powodem występowania tych zaburzeń jest zwiększenie stężenia dopaminy w mózgu, które następuje po podaniu lewodopy. Zastosowanie produktu Sinemet CR 200/50 może wywołać nawrót ruchów mimowolnych. Należy wówczas zmniejszyć dawkę produktu Sinemet CR 200/50. Należy zwrócić szczególną uwagę, czy u pacjentów nie pojawia się depresja z myślami samobójczymi. W związku z tym konieczne jest zachowanie ostrożności podczas leczenia pacjentów z psychozami występującymi obecnie lub w wywiadzie. Po nagłym odstawieniu produktów stosowanych w leczeniu parkinsonizmu może wystąpić zespół objawów, podobnych jak w przypadku złośliwego zespołu neuroleptycznego, w tym: sztywność mięśni, podwyższona temperatura ciała, zaburzenia psychiczne oraz zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej w surowicy.

CHPL leku o rpl_id: 100061122

Specjalne środki ostrozności

Konieczna jest staranna obserwacja pacjentów, u których nagle zmniejszono dawki lub odstawiono produkt zawierający lewodopę i karbidopę, szczególnie jeśli pacjent przyjmuje jednocześnie produkty przeciwpsychotyczne. Możliwe jest, z zachowaniem ostrożności, leczenie produktem Sinemet CR 200/50 pacjentów z jaskrą z szerokim kątem, pod warunkiem, że ciśnienie wewnątrzgałkowe jest dobrze kontrolowane, a jego zmiany uważnie monitorowane w czasie leczenia. W czasie leczenia należy okresowo badać czynność wątroby, układu krwiotwórczego, układu krążenia i nerek. W przypadku konieczności wykonania znieczulenia ogólnego Sinemet CR 200/50 można podawać tak długo, jak długo pacjent może przyjmować leki doustne. Jeżeli nastąpi okresowe przerwanie leczenia, można powrócić do zwykłego dawkowania produktu, gdy tylko chory będzie mógł przyjmować leki doustne.

CHPL leku o rpl_id: 100061122

Specjalne środki ostrozności

5 Czerniak: w badaniach epidemiologicznych wykazano, że ryzyko rozwoju czerniaka jest większe (od 2 do około 6 razy) u pacjentów z chorobą Parkinsona niż w populacji ogólnej. Nie jest jasne, czy obserwowane zwiększenie ryzyka było związane z chorobą Parkinsona, czy z obecnością innych czynników, takich jak przyjmowanie leków stosowanych w chorobie Parkinsona. Ze względu na wyżej wymienione powody zaleca się pacjentom i lekarzom częste i regularne wykonywanie badań w celu wykrycia czerniaka podczas stosowania leku Sinemet CR 200/50 w jakichkolwiek wskazaniach. Najlepiej, gdyby okresowe badania skóry były wykonywane przez odpowiednio wykwalifikowanych specjalistów (np. dermatologów). Zespół dysregulacji dopaminowej (ang. dopamine dysregulation syndrome, DDS) jest uzależnieniem prowadzącym do nadmiernego stosowania produktu, obserwowanym u niektórych pacjentów leczonych karbidopą z lewodopą.

CHPL leku o rpl_id: 100061122

Specjalne środki ostrozności

Przed rozpoczęciem leczenia należy ostrzec pacjenta i jego opiekunów o ryzyku DDS (patrz także punkt 4.8). Należy regularnie monitorować pacjentów pod kątem rozwoju zaburzeń kontroli impulsów. Należy poinformować pacjentów i ich opiekunów, że u osób leczonych agonistami dopaminy i (lub) innymi produktami dopaminergicznymi zawierającymi lewodopę, w tym produktem Sinemet CR 200/50 mogą wystąpić behawioralne objawy zaburzeń kontroli impulsów, w tym: uzależnienie od hazardu, zwiększone libido, hiperseksualność, kompulsywne wydawanie pieniędzy lub kupowanie oraz kompulsywne lub napadowe objadanie się. W takich przypadkach zaleca się przeanalizowanie stosowanego leczenia.

CHPL leku o rpl_id: 100061122

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania produktu Sinemet CR 200/50 z następującymi lekami: Leki obniżające ciśnienie tętnicze Podczas jednoczesnego stosowania produktów zawierających lewodopę i inhibitor dekarboksylazy oraz leków obniżających ciśnienie tętnicze występowały ortostatyczne spadki ciśnienia tętniczego. Dlatego podczas rozpoczynania leczenia produktem Sinemet CR 200/50 może być konieczne dostosowanie dawek leków obniżających ciśnienie tętnicze. Leki przeciwdepresyjne W rzadkich przypadkach podczas jednoczesnego stosowania trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych oraz produktu zawierającego lewodopę i karbidopę wystąpiły nadciśnienie tętnicze i dyskinezy (pacjenci przyjmujący inhibitory MAO, patrz punkt 4.3). Leki antycholinergiczne Leki antycholinergiczne mogą wpływać na wchłanianie produktu Sinemet CR 200/50 i w ten sposób na jego skuteczność leczniczą.

CHPL leku o rpl_id: 100061122

Interakcje

Żelazo Badania wykazały zmniejszenie biodostępności karbidopy i (lub) lewodopy, jeżeli są one przyjmowane wraz z siarczanem lub glukonianem żelaza. Inne leki Antagoniści receptora dopaminowego D2 (np. pochodne fenotiazyny, pochodne butyrofenonu i rysperydon) oraz izoniazyd mogą zmniejszać działania terapeutyczne lewodopy. Fenytoina i papaweryna znoszą korzystne działanie lewodopy w przebiegu choroby Parkinsona. Należy ściśle obserwować pacjentów przyjmujących wspomniane leki jednocześnie z produktem Sinemet CR 200/50 pod kątem braku działania terapeutycznego. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Sinemet CR z lekami obniżającymi stężenie dopaminy (np. rezerpina i tetrabenazyna) ani innymi lekami obniżającymi ilość monoamin. Jednoczesne stosowanie selegiliny i produktów zawierających lewodopę i karbidopę może powodować ciężkie niedociśnienie ortostatyczne, które nie występuje podczas stosowania produktów lewodopy i karbidopy w monoterapii (patrz punkt 4.3).

CHPL leku o rpl_id: 100061122

Interakcje

Lewodopa jest antagonistą niektórych aminokwasów i jej wchłanianie w przewodzie pokarmowym może u niektórych osób zmniejszać się podczas stosowania diety bogatobiałkowej. Karbidopa zapobiega zniesieniu działania lewodopy przez pirydoksynę. Sinemet CR 200/50 można podawać chorym, którzy przyjmują pirydoksynę (witaminę B6), aby uzupełnić jej niedobór w organizmie (patrz punkt 4.2). Dotychczas nie jest znany wpływ podawanych jednocześnie środków zobojętniających sok żołądkowy na biodostępność lewodopy zawartej w produkcie Sinemet CR 200/50.

CHPL leku o rpl_id: 100061122

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak dostatecznych danych, aby ocenić, czy substancje zawarte w produkcie Sinemet CR 200/50 mogą być bezpiecznie zastosowane w ciąży (patrz punkt 5.3). Nie zaleca się podawać produktu Sinemet CR 200/50 kobietom w ciąży. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy karbidopa jest wydzielana z mlekiem matki. Wydzielanie lewodopy do mleka kobiecego odnotowano w badaniu przeprowadzonym u jednej karmiącej matki z chorobą Parkinsona. Nie należy stosować produktu Sinemet CR 200/50 podczas karmienia piersią.

CHPL leku o rpl_id: 100061122

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Reakcja na produkt może być różna u poszczególnych pacjentów. Niektóre działania niepożądane obserwowane podczas stosowania produktu Sinemet CR 200/50 mogą mieć wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. Pacjenci leczeni lewodopą, u których występuje senność i (lub) nagłe zaśnięcie, muszą być poinformowani o tym, że powinni zaniechać prowadzenia pojazdów oraz wykonywania czynności, które wymagają koncentracji. Upośledzenie koncentracji mogłoby narazić te osoby i innych na ryzyko poważnego urazu lub śmierci (np. w związku z obsługiwaniem maszyn). Należy zaniechać czynności związanych z ryzykiem do czasu, kiedy ustąpią całkowicie wspomniane objawy senności i (lub) nagłego zaśnięcia (patrz punkt 4.4).

CHPL leku o rpl_id: 100061122

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane W kontrolowanych badaniach klinicznych z udziałem chorych z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami motoryki wykazano, że Sinemet CR 200/50 nie wywołuje działań niepożądanych, które wynikałyby jedynie ze stosowania postaci leku o kontrolowanym uwalnianiu. Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi były dyskinezy (ruchy mimowolne). Występują one częściej podczas stosowania produktu Sinemet CR 200/50 niż podczas stosowania produktu Sinemet tabletki. Inne działania niepożądane również występujące często (tzn. powyżej 2%) to: nudności, omamy, splątanie, zawroty głowy, ruchy pląsawicze i suchość w ustach. Rzadziej (1-2%) występowały: zaburzenia snu, dystonie, senność, bezsenność, depresja, astenia, wymioty i anoreksja. Do innych działań niepożądanych, które obserwowano w badaniach klinicznych lub po wprowadzeniu produktu do obrotu, należą: Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: zmniejszenie masy ciała.

CHPL leku o rpl_id: 100061122

Działania niepożądane

Zaburzenia psychiczne: pobudzenie, lęk, dezorientacja, zaburzenia psychotyczne, w tym wyobrażenia i urojenia paranoidalne. Podczas stosowania lewodopy obserwowano senność, a w bardzo rzadkich przypadkach znaczne nasilenie senności w ciągu dnia z epizodami nagłego zaśnięcia, zespół dysregulacji dopaminowej. Opis wybranych działań niepożądanych: Zespół dysregulacji dopaminowej (ang. dopamine dysregulation syndrome, DDS) jest uzależnieniem obserwowanym u niektórych pacjentów leczonych karbidopą z lewodopą. Pacjenci, u których występuje powyższe zaburzenie wykazują zaburzenie kompulsywne związane z przyjmowaniem większych dawek leku niż zalecane do opanowania objawów motorycznych, co może w niektórych przypadkach powodować ciężkie dyskinezy (patrz także punkt 4.4). Zaburzenia kontroli impulsów: U pacjentów leczonych agonistami dopaminy i (lub) innymi produktami dopaminergicznymi zawierającymi lewodopę, w tym produkt Sinemet CR 200/50, może wystąpić uzależnienie od hazardu (rzadko), zwiększone libido, hiperseksualność, kompulsyjne wydawanie pieniędzy lub kupowanie oraz kompulsywne lub napadowe objadanie się (patrz punkt 4.4).

CHPL leku o rpl_id: 100061122

Działania niepożądane

Zaburzenia układu nerwowego: złośliwy zespół neuroleptyczny (patrz punkt 4.4), zmniejszenie sprawności umysłowej, parestezje, uczucie zmęczenia, ból głowy, zaburzenia pozapiramidowe i zaburzenia ruchowe, upadek, zaburzenia chodzenia, kurcze mięśni, zjawisko on-off. Zaburzenia serca: kołatanie serca. Zaburzenia naczyniowe: hipotonia ortostatyczna. Zaburzenia żołądka i jelit: zaparcie, biegunka, niestrawność, ból brzucha, ciemny kolor śliny. Zaburzenia układu immunologicznego: obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka, świąd. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: ból w klatce piersiowej, omdlenie. Zaburzenia oka: niewyraźne widzenie. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: duszność. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: zaczerwienienie, łysienie, wysypka, ciemny pot. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: ciemny mocz.

CHPL leku o rpl_id: 100061122

Działania niepożądane

Inne działania niepożądane zgłaszane w przypadku stosowania lewodopy lub lewodopy w skojarzeniu z karbidopą, które mogą wystąpić podczas przyjmowania produktu Sinemet CR 200/50: Zaburzenia krwi i układu chłonnego: leukopenia, niedokrwistość hemolityczna i niehemolityczna, małopłytkowość, agranulocytoza. Zaburzenia psychiczne: depresja ze skłonnościami samobójczymi, euforia, otępienie. Zaburzenia układu nerwowego: ataksja, drętwienie, nasilenie drżenia rąk, skurcze mięśniowe, skurcz powiek, szczękościsk, ujawnienie się utajonego zespołu Hornera. Zaburzenia oka: podwójne widzenie, rozszerzenie źrenic, napadowe przymusowe patrzenie w górę. Zaburzenia serca: zaburzenia rytmu serca. Zaburzenia naczyniowe: nadciśnienie tętnicze, zapalenie żył. Zaburzenia żołądka i jelit: gorzki smak, ślinotok, dysfagia, bruksizm, czkawka, krwawienie z przewodu pokarmowego, wzdęcia, uczucie palenia języka, rozwój wrzodu dwunastnicy. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: nasilone wydzielanie potu.

CHPL leku o rpl_id: 100061122

Działania niepożądane

Zaburzenia nerek i dróg moczowych: zatrzymanie moczu, nietrzymanie moczu. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: priapizm. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: zwiększenie masy ciała, obrzęk, osłabienie, omdlenie, chrypka, ogólne złe samopoczucie, uderzenia gorąca, uczucie pobudzenia, niezwykły przebieg ruchów oddechowych, czerniak złośliwy (patrz punkt 4.3), czerwienica Henocha i Schönleina. Stwierdzono występowanie drgawek; nie wykazano jednak ich związku ze stosowaniem lewodopy ani produktu zawierającego lewodopę i karbidopę. Badania diagnostyczne: Podczas leczenia produktami zawierającymi lewodopę i karbidopę stwierdzono zmiany, które mogą wystąpić także podczas leczenia produktem Sinemet CR 200/50, w wynikach następujących badań laboratoryjnych: testy czynności wątroby, dotyczące fosfatazy zasadowej, aminotransferazy asparaginianowej (AspAT), aminotransferazy alaninowej (AlAT), dehydrogenazy mleczanowej (LDH), bilirubiny, azotu mocznikowego we krwi, kreatyniny, kwasu moczowego i dodatni test Coombsa.

CHPL leku o rpl_id: 100061122

Działania niepożądane

Stosując produkty zawierające karbidopę i lewodopę można uzyskać w teście na ketonurię fałszywie dodatni wynik (stwierdzający obecność związków ketonowych w moczu). Wynik ten nie ulegnie zmianie po zagotowaniu próbki moczu. Fałszywie ujemny wynik można uzyskać podczas wykrywania cukromoczu przy użyciu metody oksydazy glukozowej. Podczas stosowania produktu Sinemet tabletki stwierdzano zmniejszenie stężenia hemoglobiny i hematokrytu, zwiększenie stężenia glukozy w surowicy i liczby białych krwinek, bakterie i krew w moczu. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych: Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al.

CHPL leku o rpl_id: 100061122

Działania niepożądane

Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49-21-301, fax: + 48 22 49-21-309, e-mail: ndl@urpl.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku o rpl_id: 100061122

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W przypadku ostrego przedawkowania produktu Sinemet CR 200/50 obowiązują te same zasady postępowania, co w razie ostrego przedawkowania lewodopy. Różnica polega na tym, że pirydoksyna nie usuwa skutecznie działania produktu Sinemet CR 200/50. Niezbędne jest monitorowanie elektrokardiograficzne i wnikliwa obserwacja pacjenta w celu wczesnego wykrycia ewentualnych zaburzeń rytmu serca. W razie potrzeby podaje się produkty przeciwarytmiczne. Należy pamiętać, że oprócz produktu Sinemet CR 200/50, pacjent mógł przyjąć także inne leki. Dotychczas nie ma doświadczeń dotyczących zastosowania dializy i nie można ocenić jej przydatności w leczeniu zatrucia produktem Sinemet CR 200/50.

CHPL leku o rpl_id: 100061122

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Produkt Sinemet CR 200/50 zawiera lewodopę, prekursor dopaminy oraz karbidopę, inhibitor dekarboksylazy aromatycznych aminokwasów i jest stosowany w leczeniu choroby Parkinsona. Równomierne uwalnianie substancji czynnych jest możliwe dzięki specjalnemu przygotowaniu tabletki z użyciem polimerów. Sinemet CR 200/50 jest szczególnie zalecany w celu zmniejszenia zespołu przełączania u pacjentów, u których podczas stosowania konwencjonalnych postaci leków, zawierających lewodopę i inhibitor dekarboksylazy, występowały dyskinezy i zaburzenia motoryki. Podczas leczenia choroby Parkinsona produktami zawierającymi lewodopę, u pacjentów mogą wystąpić zaburzenia motoryki pod koniec okresu działania leku, dyskinezy w okresie maksymalnego stężenia leku we krwi oraz akinezy. Nasilona postać zaburzeń motoryki (tzw. zespół przełączania) polega na nieprzewidywalnych nagłych zmianach od stanu prawidłowej czynności ruchowej do bezruchu.

CHPL leku o rpl_id: 100061122

Właściwości farmakodynamiczne

Chociaż przyczyny tych zaburzeń nie są dokładnie znane, wiadomo, że przebiegają one znacznie łagodniej, gdy stężenie lewodopy w osoczu utrzymuje się na stałym poziomie. Lewodopa, po dekarboksylacji do dopaminy w mózgu, znosi objawy choroby Parkinsona. Karbidopa nie przenika przez barierę krew-mózg, blokuje jedynie dekarboksylację lewodopy poza mózgiem. Dzięki temu większa ilość lewodopy może do niego dotrzeć i ulec przekształceniu w dopaminę. Dodatek karbidopy umożliwia podawanie lewodopy w mniejszych dawkach i rzadziej. Zmniejszenie dawki lewodopy zmniejsza ryzyko występowania objawów niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego i układu krążenia, zwłaszcza tych, które są następstwem działania dopaminy powstającej poza ośrodkowym układem nerwowym. Substancje czynne produktu Sinemet CR 200/50 uwalniają się z tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu przez 4-6 godzin.

CHPL leku o rpl_id: 100061122

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetykę lewodopy po podaniu produktu Sinemet CR 200/50 zbadano z udziałem młodych i starszych zdrowych ochotników. Czas od przyjęcia produktu do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu wynosił średnio około 2 godzin, a po podaniu produktu Sinemet tabletki - 0,75 godziny. Maksymalne stężenie lewodopy w osoczu podczas stosowania produktu Sinemet CR 200/50 było o około 60% mniejsze od odpowiedniej wartości dla produktu Sinemet tabletki. Wchłanianie lewodopy in vivo po podaniu produktu Sinemet CR 200/50 następowało równomiernie w ciągu 4-6 godzin. W badaniach u zdrowych ochotników, podobnie jak w badaniach z udziałem osób chorych, wahania stężenia lewodopy w osoczu były mniejsze niż w przypadku produktu Sinemet tabletki. Dostępność biologiczna lewodopy po podaniu produktu Sinemet CR 200/50 wynosi około 70% biodostępności po podaniu produktu Sinemet tabletki i dlatego dawka dobowa lewodopy w postaci produktu o zmodyfikowanym uwalnianiu jest zwykle większa niż produktu w tradycyjnej postaci.

CHPL leku o rpl_id: 100061122

Właściwości farmakokinetyczne

W przypadku produktu Sinemet CR 200/50 nie stwierdzono przyspieszonego ani nierównomiernego uwalniania substancji czynnych. Nie wiadomo, czy na wchłanianie produktu Sinemet CR 200/50 ma wpływ dieta bogatobiałkowa. Dostępność biologiczna substancji czynnych zawartych w produkcie Sinemet CR 200/50 może zmienić się podczas jednoczesnego przyjmowania produktów wpływających na motorykę przewodu pokarmowego.

CHPL leku o rpl_id: 100061122

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Lek wykazywał szkodliwe działanie w badaniach na zwierzętach doświadczalnych (wady rozwojowe trzewi i szkieletu u królików). Szkodliwy wpływ na płód, patrz punkt 4.6.

CHPL leku o rpl_id: 100061122

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Hydroksypropyloceluloza magnezu stearynian hypromeloza indygotyna (E132) czerwień Allura AC (E129) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 30C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka HDPE, w tekturowym pudełku zawierająca 100 tabletek. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Brak specjalnych wymagań.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Stalevo 50 mg/12,5 mg/200 mg tabletki powlekane Stalevo 75 mg/18,75 mg/200 mg tabletki powlekane Stalevo 100 mg/25 mg/200 mg tabletki powlekane Stalevo 125 mg/31,25 mg/200 mg tabletki powlekane Stalevo 150 mg/37,5 mg/200 mg tabletki powlekane Stalevo 175 mg/43,75 mg/200 mg tabletki powlekane Stalevo 200 mg/50 mg/200 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 50 mg/12,5 mg/200 mg Każda tabletka zawiera 50 mg lewodopy, 12,5 mg karbidopy i 200 mg entakaponu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 1,2 mg sacharozy. 75 mg/18,75 mg/200 mg Każda tabletka zawiera 75 mg lewodopy, 18,75 mg karbidopy i 200 mg entakaponu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 1,4 mg sacharozy. 100 mg/25 mg/200 mg Każda tabletka zawiera 100 mg lewodopy, 25 mg karbidopy i 200 mg entakaponu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 1,6 mg sacharozy.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

125 mg/31,25 mg/200 mg Każda tabletka zawiera 125 mg lewodopy, 31,25 mg karbidopy i 200 mg entakaponu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 1,6 mg sacharozy. 150 mg/37,5 mg/200 mg Każda tabletka zawiera 150 mg lewodopy, 37,5 mg karbidopy i 200 mg entakaponu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 1,9 mg sacharozy i 2,6 mg sodu jako składnik substancji pomocniczej. 175 mg/43,75 mg/200 mg Każda tabletka zawiera 175 mg lewodopy, 43,75 mg karbidopy i 200 mg entakaponu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 1,89 mg sacharozy. 200 mg/50 mg/200 mg Każda tabletka zawiera 200 mg lewodopy, 50 mg karbidopy i 200 mg entakaponu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 2,3 mg sacharozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka).

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

50 mg/12,5 mg/200 mg Brązowawe lub szaroczerwone, okrągłe, wypukłe tabletki powlekane, bez rowka dzielącego, oznaczone „LCE 50” po jednej stronie. 75 mg/18,75 mg/200 mg Jasne brązowawoczerwone, owalne tabletki powlekane, oznaczone „LCE 75” po jednej stronie. 100 mg/25 mg/200 mg Brązowawe lub szaroczerwone, owalne tabletki powlekane, bez rowka dzielącego, oznaczone „LCE 100” po jednej stronie. 125 mg/31,25 mg/200 mg Jasne brązowawoczerwone, owalne tabletki powlekane, oznaczone „LCE 125” po jednej stronie. 150 mg/37,5 mg/200 mg Brązowawe lub szaroczerwone, podłużne eliptyczne tabletki powlekane, bez rowka dzielącego, oznaczone „LCE 150” po jednej stronie. 175 mg/43,75 mg/200 mg Jasne brązowawoczerwone, owalne tabletki powlekane, bez rowka dzielącego, oznaczone „LCE 175” po jednej stronie. 200 mg/50 mg/200 mg Ciemne brązowawoczerwone, owalne tabletki powlekane, bez rowka dzielącego, oznaczone „LCE 200” po jednej stronie.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt Stalevo wskazany jest w leczeniu dorosłych pacjentów z chorobą Parkinsona, u których występują fluktuacje motoryczne końca dawki, których nie można ustabilizować leczeniem lewodopą/inhibitorem dekarboksylazy dopa (DDC).

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Optymalna dawka dobowa musi być określona poprzez staranne dostosowanie dawki lewodopy dla każdego pacjenta. Dobowa dawka powinna być dostosowana przy użyciu jednej z siedmiu dostępnych mocy tabletek (50 mg/12,5 mg/200 mg, 75 mg/18,75 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg, 150 mg/37,5 mg/200 mg, 175 mg/43,75 mg/200 mg lub 200 mg/50 mg/200 mg lewodopy/karbidopy/entakaponu). Pacjentów należy pouczyć, aby przyjmowali tylko jedną tabletkę produktu Stalevo na jedną podawaną dawkę. Istnieje większe prawdopodobieństwo wystąpienia nudności i wymiotów u pacjentów otrzymujących karbidopę w dawce mniejszej niż 70-100 mg na dobę. Doświadczenie w stosowaniu karbidopy w całkowitej dawce dobowej większej niż 200 mg jest ograniczone, natomiast maksymalna zalecana dobowa dawka entakaponu wynosi 2 000 mg i dlatego maksymalna dawka produktu Stalevo o mocach 50 mg/12,5 mg/200 mg, 75 mg/18,75 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg i 150 mg/37,5 mg/200 mg wynosi 10 tabletek na dobę.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg

Dawkowanie

Dziesięć tabletek produktu Stalevo 150 mg/37,5 mg/200 mg odpowiada 375 mg karbidopy na dobę. Zgodnie z tą dawką dobową karbidopy, maksymalna zalecana dawka dobowa produktu Stalevo 175 mg/43,75 mg/200 mg wynosi 8 tabletek na dobę, a produktu Stalevo 200 mg/50 mg/200 mg – 7 tabletek na dobę. Zwykle produkt stosowany jest u pacjentów, którzy aktualnie leczeni są odpowiednimi dawkami lewodopy z inhibitorem DDC o standardowym uwalnianiu i entakaponem. Jak zmienić leczenie u pacjentów przyjmujących produkty lewodopy/inhibitora DDC (karbidopa lub benserazyd) i tabletki entakaponu na produkt Stalevo a. Pacjenci, którzy aktualnie są leczeni entakaponem i lewodopą/karbidopą o standardowym uwalnianiu w dawkach identycznych ze znajdującymi się w tabletkach Stalevo, mogą być przestawieni bezpośrednio na odpowiednie tabletki Stalevo.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg

Dawkowanie

Na przykład, pacjent przyjmujący jedną tabletkę 50 mg/12,5 mg lewodopy/karbidopy z jedną tabletką entakaponu 200 mg cztery razy na dobę, może przyjąć tabletkę 50 mg/12,5 mg/200 mg produktu Stalevo cztery razy na dobę, zamiast zwykłych dawek lewodopy/karbidopy i entakaponu. b. Podczas rozpoczynania terapii produktem Stalevo w przypadku pacjentów aktualnie leczonych entakaponem i lewodopą/karbidopą w dawkach nierównych dawkom w tabletkach Stalevo (50 mg/12,5 mg/200 mg lub 75 mg/18,75 mg/200 mg lub100 mg/25 mg/200 mg lub 125 mg/31,25 mg/200 mg lub 150 mg/37,5 mg/200 mg lub 175 mg/43,75 mg/200 mg lub 200 mg/50 mg/200 mg), dawkowanie produktu Stalevo powinno być uważnie dostosowane w celu uzyskania optymalnej reakcji klinicznej. W momencie rozpoczęcia terapii dawkę produktu Stalevo powinno się odpowiednio dostosować tak, aby możliwie najdokładniej odpowiadała aktualnie stosowanej całkowitej dobowej dawce lewodopy. c.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg

Dawkowanie

Rozpoczynając terapię produktem Stalevo w przypadku pacjentów aktualnie leczonych entakaponem i lewodopą z benzerazydem o standardowym uwalnianiu, podawanie lewodopy z benzerazydem powinno zostać przerwane poprzedniego dnia wieczorem, a podawanie produktu Stalevo należy rozpocząć następnego dnia rano. Początkowa dawka produktu Stalevo powinna zapewnić tę samą lub nieznacznie większą (o 5-10%) ilość lewodopy. Jak zmienić leczenie u pacjentów aktualnie nieleczonych entakaponem na produkt Stalevo Rozpoczęcie leczenia produktem Stalevo można brać pod uwagę w dawkach odpowiadających aktualnemu leczeniu u niektórych pacjentów z chorobą Parkinsona i fluktuacjami motorycznymi końca dawki, którzy nie są ustabilizowani za pomocą aktualnie stosowanego leczenia lewodopą/inhibitorem DDC o standardowym uwalnianiu.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg

Dawkowanie

Nie zaleca się jednak bezpośredniego przestawiania z lewodopy/ inhibitora DDC na produkt Stalevo pacjentów, u których występują dyskinezy, lub u których dobowa dawka lewodopy wynosi powyżej 800 mg. U takich pacjentów zalecane jest wprowadzenie leczenia entakaponem jako oddzielnym lekiem (tabletki entakaponu) i ewentualne dostosowanie dawki lewodopy przed przestawieniem na produkt Stalevo. Entakapon zwiększa działanie lewodopy. Może w związku z tym zaistnieć konieczność, szczególnie u pacjentów z dyskinezami, zmniejszenia dawki lewodopy o 10-30% w pierwszych dniach lub tygodniach od rozpoczęcia leczenia produktem Stalevo. Dobowa dawka lewodopy może być zmniejszona poprzez wydłużenie odstępów i (lub) poprzez zmniejszenie ilości lewodopy w dawce zgodnie ze stanem klinicznym pacjenta. Dostosowanie dawki podczas leczenia Jeżeli wymagana jest większa dawka lewodopy, powinno się rozważyć zwiększenie częstotliwości dawek i (lub) zastosowanie produktu Stalevo o alternatywnej mocy, w zakresie zalecanych dawek.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg

Dawkowanie

Jeżeli wymagana jest mniejsza dawka lewodopy, całkowitą dawkę dobową produktu Stalevo powinno się zredukować poprzez zmniejszenie częstotliwości podawania - zwiększenie odstępu czasu pomiędzy dawkami lub poprzez zmniejszenie mocy produktu Stalevo. Jeżeli równocześnie z tabletkami Stalevo stosowane są inne produkty lecznicze zawierające lewodopę, należy przestrzegać zaleceń odnośnie maksymalnych dawek. Przerwanie terapii produktem Stalevo: Jeżeli leczenie produktem Stalevo (lewodopa/karbidopa/entakapon) zostaje przerwane, a pacjent jest przestawiony na leczenie lewodopą z inhibitorem DDC bez entakaponu, konieczne jest dostosowanie dawkowania innych leków przeciw parkinsonizmowi, szczególnie lewodopy, aby uzyskać odpowiedni poziom kontroli objawów parkinsonizmu. Dzieci i młodzież: Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Stalevo u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg

Dawkowanie

Osoby w podeszłym wieku: Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Stalevo u osób w podeszłym wieku. Zaburzenie czynności wątroby: Zaleca się zachowanie ostrożności podczas podawania produktu Stalevo pacjentom z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności wątroby. Konieczne może być zmniejszenie dawki (patrz punkt 5.2). W przypadku ciężkiego zaburzenia czynności wątroby patrz punkt 4.3. Zaburzenie czynności nerek: Zaburzenie czynności nerek nie wpływa na farmakokinetykę entakaponu. Brak jest doniesień dotyczących badań nad farmakokinetyką lewodopy i karbidopy u pacjentów z niewydolnością nerek, dlatego należy zachować ostrożność podczas podawania produktu Stalevo pacjentom z ciężką niewydolnością nerek, w tym pacjentom dializowanym (patrz punkt 5.2). Sposób podawania Tabletki należy stosować doustnie z posiłkiem lub bez posiłku (patrz punkt 5.2). Jedna tabletka zawiera jedną dawkę terapeutyczną i może być stosowana wyłącznie w całości.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania - Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. - Ciężka niewydolność wątroby. - Jaskra z wąskim kątem przesączania. - Guz chromochłonny. - Równoczesne stosowanie produktu Stalevo z nieselektywnymi inhibitorami monoaminooksydazy MAO-A i MAO-B (np. fenelzyna, tranylcypromina). - Równoczesne stosowanie selektywnego inhibitora MAO-A i selektywnego inhibitora MAO-B (patrz punkt 4.5). - Złośliwy zespół neuroleptyczny (ang. Neuroleptic Malignant Syndrome - NMS) i (lub) nieurazowa rabdomioliza w wywiadzie.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania - Produkt Stalevo nie jest zalecany w leczeniu polekowych reakcji pozapiramidowych. - Produkt Stalevo powinien być ostrożnie podawany pacjentom z chorobą niedokrwienną serca, ciężką chorobą sercowo-naczyniową lub płuc, astmą oskrzelową, chorobą nerek lub chorobą gruczołów dokrewnych, chorobą wrzodową w wywiadzie, bądź drgawkami w wywiadzie. - U pacjentów z wywiadem świadczącym o zawale mięśnia sercowego, u których utrzymuje się arytmia węzła przedsionkowego lub arytmia komorowa; czynność serca powinno się monitorować szczególnie dokładnie podczas początkowego dostosowywania dawki. - Wszystkich pacjentów leczonych produktem Stalevo należy dokładnie obserwować pod kątem zaburzeń psychicznych, depresji z tendencjami samobójczymi i innych poważnych zachowań antyspołecznych. Pacjenci z psychozą w wywiadzie lub z psychozą aktualnie występującą powinni być leczeni ostrożnie.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg

Specjalne środki ostrozności

- Równoczesne podawanie leków przeciwpsychotycznych o właściwościach blokowania receptorów dopaminowych, szczególnie antagonistów receptora D 2 , należy stosować ostrożnie, a pacjenci powinni być dokładnie obserwowani pod względem utraty działania przeciw parkinsonizmowi lub nasilenia objawów parkinsonizmu. - Pacjentów z przewlekłą jaskrą z szerokim kątem przesączania można leczyć produktem Stalevo z zachowaniem ostrożności pod warunkiem, że ciśnienie wewnątrzgałkowe jest dobrze kontrolowane a występujące zmiany ciśnienia wewnątrzgałkowego u pacjenta są dokładnie monitorowane. - Produkt Stalevo może indukować niedociśnienie ortostatyczne, dlatego należy zachować ostrożność w przypadku podawania go pacjentom przyjmującym inne leki mogące powodować niedociśnienie ortostatyczne. - Entakapon podawany w skojarzeniu z lewodopą może wywoływać uczucie senności i epizody nagłego snu u pacjentów chorych na chorobę Parkinsona.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy w związku z tym zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługi urządzeń mechanicznych (patrz punkt 4.7). - W badaniach klinicznych niepożądane działania dopaminergiczne np. dyskinezy, występowały częściej u pacjentów leczonych entakaponem i agonistami dopaminy (takimi jak bromokryptyna), selegiliną lub amantadyną w porównaniu do pacjentów przyjmujących placebo z powyższą kombinacją leków. Może zaistnieć konieczność dostosowania dawki innych leków przeciw parkinsonizmowi, gdy leczenie produktem Stalevo zostaje wprowadzone u pacjenta aktualnie nieleczonego entakaponem. - Rzadko obserwowano rabdomiolizę wtórną do ciężkich dyskinez lub złośliwego zespołu neuroleptycznego (NMS) u pacjentów z chorobą Parkinsona. Dlatego nagłe zmniejszenie dawki lub zaprzestanie podawania lewodopy należy ściśle obserwować, szczególnie u pacjentów przyjmujących neuroleptyki.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Zespół NMS, łącznie z rozpadem mięśni poprzecznie prążkowanych i hipertermią, charakteryzuje się objawami motorycznymi (jak sztywność, drgawki kloniczne mięśni, drżenie), zmianami stanu psychicznego (jak pobudzenie, splątanie, śpiączka), hipertermią, zaburzeniami czynności układu autonomicznego (tachykardia, labilne ciśnienie krwi) oraz zwiększoną aktywnością fosfokinazy kreatynowej w surowicy. W poszczególnych przypadkach mogą występować tylko niektóre z powyższych objawów i (lub) wyników. Wczesna diagnoza jest ważna dla odpowiedniego leczenia NMS. Zaobserwowano występowanie zespołu przypominającego złośliwy zespół neuroleptyczny, łącznie ze sztywnością mięśni, podwyższoną temperaturą ciała, zmianami psychicznymi i zwiększoną aktywnością fosfokinazy kreatynowej w surowicy po nagłym odstawieniu środków przeciw chorobie Parkinsona.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg

Specjalne środki ostrozności

W kontrolowanych badaniach klinicznych, w których podawanie entakaponu nagle przerwano, nie zgłaszano występowania NMS ani rozpadu mięśni poprzecznie prążkowanych. Od czasu wprowadzenia entakaponu na rynek, zgłaszano pojedyncze przypadki wystąpienia NMS, szczególnie po nagłym zmniejszeniu dawki lub przerwaniu podawania entakaponu i innych dopaminergicznych produktów leczniczych podawanych równocześnie. Jeżeli konieczne okaże się zastąpienie produktu Stalevo przez lewodopę i inhibitor DDC bez entakaponu lub leczenia innymi produktami dopaminergicznymi, powinno się przeprowadzić je powoli i w razie potrzeby zwiększyć dawkę lewodopy. - Jeżeli konieczne jest zastosowanie ogólnego znieczulenia, terapię produktem Stalevo można kontynuować tak długo, jak długo pacjentowi wolno będzie przyjmować płyny i produkty lecznicze doustnie.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeżeli terapię trzeba na jakiś czas przerwać, podawanie produktu Stalevo można wznowić jak tylko dozwolone będzie doustne przyjmowanie produktów leczniczych, w takiej samej dawce dobowej jak poprzednio. - Podczas przedłużonej terapii produktem Stalevo zaleca się okresową kontrolę czynności wątroby, układu krwiotwórczego, układu sercowo-naczyniowego oraz nerek. - Zaleca się kontrolę masy ciała, aby zapobiec jej nadmiernemu zmniejszeniu, u pacjentów, u których występuje biegunka. Przedłużająca się lub uporczywa biegunka występująca podczas leczenia entakaponem może być oznaką zapalenia jelita grubego. W razie przedłużającej się lub uporczywej biegunki należy przerwać stosowanie leku oraz rozważyć odpowiednie leczenie i badania. - Pacjentów należy systematycznie obserwować czy występuje u nich rozwój zaburzeń kontroli impulsów.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów oraz ich opiekunów należy poinformować o tym, że podczas leczenia przy użyciu agonistów dopaminy i (lub) innych leków dopaminergicznych zawierających lewodopę, włącznie ze Stalevo, mogą wystąpić objawy behawioralne zaburzeń kontroli impulsów, w tym patologiczną skłonność do gier hazardowych, wzrost popędu płciowego (libido), zwiększenie aktywności seksualnej, kompulsywne wydawanie pieniędzy lub kupowanie, napadowe objadanie się oraz jedzenie kompulsywne. W razie wystąpienia powyższych objawów zaleca się dokonanie oceny prowadzonego leczenia. - Zespół dysregulacji dopaminowej (ang. dopamine dysregulation syndrome, DDS) jest uzależnieniem prowadzącym do nadmiernego stosowania produktu, obserwowanym u niektórych pacjentów leczonych karbidopą z lewodopą. Przed rozpoczęciem leczenia należy ostrzec pacjenta i jego opiekunów o ryzyku DDS (patrz także punkt 4.8).

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg

Specjalne środki ostrozności

- U pacjentów z postępującą anoreksją, astenią i zmniejszeniem masy ciała w relatywnie krótkim czasie, powinno być rozważone przeprowadzenie ogólnej oceny lekarskiej, w tym ocena czynności wątroby. - Lewodopa/karbidopa może powodować fałszywie dodatni wynik badań z użyciem wskaźnika na obecność ketonów w moczu. Reakcji tej nie zmienia gotowanie próbki moczu. Stosowanie metod oksydazy glukozy może dać fałszywie ujemne wyniki na cukromocz. - Lek Stalevo zawiera sacharozę. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy, nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego. - Lek Stalevo 150 mg/37,5 mg/200 mg zawiera 2,6 mg sodu na tabletkę. Maksymalna zalecana dawka dobowa (10 tabletek) zawiera 26 mg sodu, co odpowiada 1,3% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg

Specjalne środki ostrozności

- Lek Stalevo 50 mg/12,5 mg/200 mg, 75 mg/18,75 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg, 175 mg/43,75 mg/200 mg i 200 mg/50 mg/200 mg zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na maksymalną zalecaną dawkę dobową, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Inne leki przeciwko chorobie Parkinsona: Do dnia dzisiejszego nie zaobserwowano interakcji, które wykluczałyby równoczesne stosowanie standardowych leków używanych w chorobie Parkinsona z terapią produktem Stalevo. Entakapon w dużych dawkach może mieć wpływ na wchłanianie karbidopy. Nie zaobserwowano jednak interakcji z karbidopą przy zalecanym schemacie leczenia (200 mg entakaponu do 10 razy na dobę). Interakcje pomiędzy entakaponem i selegiliną obserwowano w badaniach po podaniu wielokrotnym u pacjentów z chorobą Parkinsona leczonych lewodopą z inhibitorem DDC i nie stwierdzono interakcji. Dobowa dawka selegiliny stosowanej w skojarzeniu z produktem Stalevo nie powinna być większa niż 10 mg. Należy zachować ostrożność, gdy podczas terapii lewodopą równocześnie podawane są następujące substancje czynne: Leki przeciwnadciśnieniowe : Objawowe niedociśnienie ortostatyczne może wystąpić wtedy, kiedy lewodopa zostanie dodana w leczeniu pacjentów otrzymujących leki przeciwnadciśnieniowe.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg

Interakcje

Konieczne może być dostosowanie dawki leków przeciwnadciśnieniowych. Leki przeciwdepresyjne: W rzadkich wypadkach, podczas równoczesnego stosowania trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych i lewodopy/karbidopy, zgłaszano reakcje takie jak nadciśnienie i dyskinezy. Interakcje pomiędzy entakaponem i imipraminą oraz pomiędzy entakaponem i moklobemidem były badane u zdrowych ochotników w badaniach po podaniu pojedynczej dawki. Nie zaobserwowano interakcji farmakodynamicznych. Istotną liczbę pacjentów chorych na chorobę Parkinsona leczono kombinacją lewodopy, karbidopy i entakaponu z kilkoma aktywnymi substancjami, w tym inhibitorami MAO-A, trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi, inhibitorami wychwytu zwrotnego noradrenaliny takimi jak dezypramina, maprotylina i wenlafaksyna oraz produktami leczniczymi metabolizowanymi przez COMT (takimi jak leki zawierające grupę katecholową, paroksetyna). Nie zaobserwowano interakcji farmakodynamicznych.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg

Interakcje

Należy jednak zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tych produktów leczniczych z produktem Stalevo (patrz punkty 4.3 i 4.4). Inne substancje czynne: Antagoniści receptorów dopaminy (np. niektóre leki przeciwpsychotyczne i przeciwwymiotne), fenytoina i papaweryna mogą zmniejszać działanie terapeutyczne lewodopy. Należy uważnie obserwować, czy u pacjentów przyjmujących te produkty w skojarzeniu z produktem Stalevo nie występuje utrata reakcji terapeutycznej. Ze względu na powinowactwo entakaponu do cytochromu P450 2C9 in vitro (patrz 5.2), produkt Stalevo może zakłócać działanie aktywnych substancji, takich jak S-warfaryna, których metabolizm zależny jest od tego izoenzymu. W badaniu interakcji przeprowadzonym u zdrowych ochotników entakapon nie powodował zmiany stężenia S-warfaryny w osoczu, natomiast wartość AUC dla R-warfaryny zwiększyła się średnio o 18% [CI 90 11-26%]. Wartości INR były zwiększone średnio o 13% [CI 90 6-19%].

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg

Interakcje

Tak więc u pacjentów otrzymujących warfarynę, u których rozpoczyna się stosowanie produktu Stalevo, zalecana jest kontrola INR. Inne formy interakcji: Ponieważ lewodopa konkuruje z niektórymi aminokwasami, u niektórych pacjentów na diecie bogatobiałkowej może być zaburzone wchłanianie produktu Stalevo. Lewodopa i entakapon mogą tworzyć chelaty z żelazem w przewodzie pokarmowym. Produkt Stalevo i produkty żelaza należy w związku z tym przyjmować w odstępie co najmniej 2-3 godzin (patrz punkt 4.8). Dane in vitro: Entakapon łączy się z ludzkimi albuminami w miejscu wiązania II, które wiąże również szereg innych leków, w tym diazepam i ibuprofen. Jak wynika z badań in vitro, nie oczekuje się istotnego przemieszczenia w przypadku stężeń terapeutycznych tych produktów leczniczych. Jak dotychczas nic nie wskazuje na możliwość wystąpienia tego typu interakcji.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania połączenia lewodopy/karbidopy/entakaponu u kobiet w ciąży. Badania przeprowadzone na zwierzętach wykazały toksyczność reprodukcyjną poszczególnych składników (patrz 5.3). Potencjalne ryzyko dla ludzi nie jest znane. Produkt Stalevo nie powinien być stosowany podczas ciąży, chyba że korzyści dla matki przeważają nad możliwym ryzykiem dla płodu. Karmienie piersią Lewodopa jest wydzielana z mlekiem kobiecym. Udowodniono, że leczenie lewodopą hamuje laktację. Karbidopa i entakapon były wydzielane z mlekiem u zwierząt, ale nie wiadomo, czy są wydzielane z mlekiem kobiecym. Bezpieczeństwo stosowania lewodopy, karbidopy i entakaponu u niemowląt nie jest znane. Kobiety nie powinny karmić piersią podczas leczenia produktem Stalevo. Płodność W badaniach przedklinicznych z entakaponem, karbidopą lub samą lewodopą nie zaobserwowano żadnych działań niepożądanych dotyczących płodności.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Nie przeprowadzono badań płodności na zwierzętach z zastosowaniem połączenia entakaponu, lewodopy i karbidopy.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Stalevo może wywierać znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Lewodopa, karbidopa i entakapon podawane razem mogą powodować zawroty głowy i objawy hipotonii ortostatycznej. W związku z tym należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń mechanicznych. Pacjenci leczeni produktem Stalevo, u których występują epizody senności i (lub) napady nagłej senności, muszą być poinformowani o powstrzymaniu się od prowadzenia pojazdów lub wykonywania czynności, podczas których upośledzenie czujności mogłoby stanowić zagrożenie dla nich samych lub dla innych osób (np. podczas obsługi maszyn) i prowadzić do poważnych obrażeń ciała lub śmierci, dopóki epizody takie nie ustąpią (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane a. Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstszymi działaniami niepożądanymi u pacjentów stosujących Stalevo są: dyskinezy, zgłaszane przez około 19% pacjentów; objawy żołądkowo jelitowe, takie jak nudności i biegunka, występujące odpowiednio u około 15% i 12% pacjentów; ból mięśni, bóle mięśniowo-szkieletowe i bóle tkanki łącznej występujące u około 12% pacjentów; nieszkodliwe zabarwienie moczu na kolor czerwonobrązowy (chromaturia) u około 10% pacjentów. Badania kliniczne wykazały poważne przypadki krwawienia z przewodu pokarmowego (niezbyt często) i obrzęk naczynioruchowy (rzadko) podczas stosowania Stalevo lub entakaponu w skojarzeniu z lewodopą/inhibitorem DDC. Poważne zapalenie wątroby głównie z cechami cholestazy, rabdomioliza i złośliwy zespół neuroleptyczny mogą wystąpić po zastosowaniu Stalevo, chociaż nie stwierdzono takich przypadków w badaniach klinicznych. b.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg

Działania niepożądane

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Następujące działania niepożądane, wymienione w tabeli 1, zebrano ze zbiorczych danych z jedenastu podwójnie zaślepionych prób klinicznych przeprowadzonych na 3 230 pacjentach (1 810 leczonych Stalevo lub entakaponem w skojarzeniu z lewodopą/inhibitorem DDC i 1 420 otrzymujących placebo w skojarzeniu z lewodopą/inhibitorem DDC lub kabergoliną w skojarzeniu z lewodopą/inhibitorem DDC), jak i z danych uzyskanych po wprowadzeniu do obrotu - od momentu wprowadzenia produktu na rynek do stosowania kombinacji entakaponu z lewodopą/inhibitorem DDC. Działania niepożądane uszeregowano według częstości występowania, zaczynając od najczęstszych, przy zastosowaniu następującej konwencji: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych, ponieważ nie można uzyskać przekonującego oszacowania na podstawie badań klinicznych lub epidemiologicznych).

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg

Działania niepożądane

Tabela 1. Działania niepożądane Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często: Niedokrwistość Niezbyt często: Małopłytkowość Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często: Zmniejszenie masy ciała*, zmniejszenie apetytu* Zaburzenia psychiczne Często: Depresja, omamy, splątanie*, nietypowe sny*, lęk, bezsenność Niezbyt często: Psychoza, pobudzenie* Nieznana: Zachowania samobójcze, zespół dysregulacji dopaminowej Zaburzenia układu nerwowego Bardzo częste: Dyskinezy* Często: Nasilenie parkinsonizmu (np. bradykinezja)*, drżenie, fluktuacja typu on/off, dystonia, upośledzenie umysłowe (np. upośledzenie pamięci, otępienie), senność, zawroty głowy*, bóle głowy Nieznana: Złośliwy zespół neuroleptyczny Zaburzenia oka Często: Niewyraźne widzenie Zaburzenia serca Często: Przypadki choroby niedokrwiennej serca inne niż zawał mięśnia sercowego (np.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg

Działania niepożądane

dławica piersiowa)**, nieregularny rytm pracy serca Niezbyt często: Zawał mięśnia sercowego** Zaburzenia naczyniowe Często: Niedociśnienie ortostatyczne, nadciśnienie Niezbyt często: Krwawienie z przewodu pokarmowego Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często: Duszności Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: Biegunka*, nudności* Często: Zaparcia*, wymioty*, niestrawność, bóle brzucha i uczucie dyskomfortu*, suchość w jamie ustnej* Niezbyt często: Zapalenie okrężnicy*, zaburzenia połykania Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często: Nieprawidłowe wyniki prób wątrobowych* Nieznana: Zapalenie wątroby głównie z cechami cholestazy (patrz punkt 4.4)* Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: Wysypka*, nadmierne pocenie się Niezbyt często: Odbarwienia inne niż moczu (np.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg

Działania niepożądane

skóry, paznokci, włosów, potu)* Rzadko: Obrzęk naczynioruchowy Nieznana: Pokrzywka* Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często: Bóle mięśni, bóle mięśniowo-szkieletowe, bóle tkanki łącznej* Często: Skurcze mięśni, bóle stawów Nieznana: Rabdomioliza* Zaburzenia nerek i dróg moczowych Bardzo często: Chromaturia* Często: Zakażenie dróg moczowych Niezbyt często: Zatrzymanie moczu Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: Ból w klatce piersiowej, obrzęki obwodowe, upadki, zaburzenia chodu, osłabienie, zmęczenie Niezbyt często: Złe samopoczucie *Działania niepożądane, które są związane głównie ze stosowaniem entakaponu lub występują częściej (z różnicą częstości przynajmniej 1% w wynikach badań klinicznych) podczas stosowania entakaponu niż samej lewodopy/inhibitora DDC. Patrz punkt c.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg

Działania niepożądane

**Częstości występowania zawału mięśnia sercowego i innych chorób niedokrwiennych serca (odpowiednio 0,43% i 1,54%) pochodzą z analizy 13 podwójnie zaślepionych badań z udziałem 2 082 pacjentów z fluktuacjami ruchowymi końca dawki otrzymujących entakapon. c. Opis wybranych działań niepożądanych Działania niepożądane, które są związane głównie ze stosowaniem entakaponu lub występują częściej podczas stosowania entakaponu niż samej lewodopy/inhibitora DDC zostały oznaczone gwiazdką w Tabeli 1, punkt 4.8b. Niektóre z tych działań niepożądanych są związane ze zwiększeniem aktywności układu dopaminergicznego (np. dyskinezy, nudności i wymioty) i występują najczęściej na początku leczenia. Zmniejszenie dawki lewodopy zmniejsza nasilenie i częstość tych reakcji dopaminergicznych. Wiadomo, że kilka działań niepożądanych jest bezpośrednio związanych z substancją czynną, entakaponem, w tym biegunki i zabarwienie moczu na kolor czerwonobrązowy.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg

Działania niepożądane

Entakapon może w niektórych przypadkach powodować również zabarwienie np. skóry, paznokci, włosów i potu. Inne działania niepożądane oznaczone gwiazdką w Tabeli 1, punkt 4.8b, oznaczono na podstawie ich częstszego występowania (z różnicą częstości przynajmniej 1%) w wynikach badań klinicznych podczas stosowania entakaponu niż samej lewodopy/inhibitora DDC lub na podstawie pojedynczych zgłoszeń działań niepożądanych otrzymanych po wprowadzeniu entakaponu na rynek. Drgawki występują rzadko po podaniu lewodopy/karbidopy; nie ustalono ponadto ich związku przyczynowego z leczeniem lewodopą/karbidopą. Zaburzenia kontroli impulsów: patologiczna skłonność do gier hazardowych, wzrost popędu płciowego (libido), zwiększenie aktywności seksualnej, kompulsywne wydawanie pieniędzy lub kupowanie, napadowe objadanie się oraz jedzenie kompulsywne, mogą wystąpić u pacjentów leczonych przy użyciu agonistów dopaminy i (lub) innych leków dopaminergicznych zawierających lewodopę, włącznie ze Stalevo (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg

Działania niepożądane

Zespół dysregulacji dopaminowej (ang. dopamine dysregulation syndrome, DDS) jest uzależnieniem obserwowanym u niektórych pacjentów leczonych karbidopą z lewodopą. Pacjenci, u których występuje powyższe zaburzenie wykazują zaburzenie kompulsywne związane z przyjmowaniem większych niż zalecane do opanowania objawów motorycznych dawek leku dopaminergicznego, co może w niektórych przypadkach wywoływać ciężkie dyskinezy (patrz także punkt 4.4). Stosowanie entakaponu w skojarzeniu z lewodopą było związane z pojedynczymi przypadkami nadmiernej senności w ciągu dnia i epizodami nagłego zaśnięcia. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Badania prowadzone po wprowadzeniu leku do obrotu obejmują pojedyncze przypadki przedawkowania, gdzie największe zgłoszone dawki dobowe lewodopy i entakaponu wynosiły odpowiednio co najmniej 10 000 mg i 40 000 mg. Ostre objawy przedmiotowe i podmiotowe w tych przypadkach obejmowały pobudzenie, stan splątania, śpiączkę, rzadkoskurcz, częstoskurcz komorowy, oddech Cheyne-Stokesa, odbarwienie skóry, języka i spojówki oraz niebiesko-zielone zabarwienie moczu. Postępowanie w wypadku ostrego przedawkowania podczas leczenia produktem Stalevo jest podobne jak w przypadku ostrego przedawkowania lewodopy. Pirydoksyna nie jest jednak skuteczna w odwracaniu działania produktu Stalevo. Zalecana jest hospitalizacja i ogólne leczenie podtrzymujące z natychmiastowym płukaniem żołądka i następnie powtarzanym podawaniem dawek węgla aktywowanego.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg

Przedawkowanie

Może to przyspieszyć wydalanie entakaponu, w szczególności przez zmniejszenie jego wchłaniania lub ponownego wchłaniania z przewodu pokarmowego. Układ oddechowy, układ krążenia i czynność nerek powinny być dokładnie monitorowane. Należy zastosować odpowiednie leczenie podtrzymujące. Należy rozpocząć monitorowanie EKG. Pacjent powinien być dokładnie monitorowany pod względem ewentualnego powstania arytmii. Jeżeli jest to konieczne, należy zastosować odpowiednią terapię przeciwarytmiczną. Należy wziąć pod uwagę możliwość przyjęcia przez pacjenta innych leków oprócz produktu Stalevo. Przydatność dializy w leczeniu przedawkowania nie jest znana.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1. Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwko chorobie Parkinsona, dopa i jej pochodne, kod ATC: N04BA03 Zgodnie z obecnym stanem wiedzy objawy choroby Parkinsona spowodowane są przez utratę dopaminy w ciele prążkowanym. Dopamina nie przenika przez barierę krew-mózg. Lewodopa, prekursor dopaminy, przenika przez barierę krew-mózg i łagodzi objawy choroby. Ponieważ lewodopa jest w dużej części metabolizowana na obwodzie, jedynie mała jej część z podanej dawki dociera do ośrodkowego układu nerwowego, jeżeli lewodopę podaje się bez inhibitorów enzymów metabolicznych. Karbidopa i benzerazyd są obwodowymi inhibitorami DDC, redukującymi obwodowy metabolizm lewodopy do dopaminy, dzięki czemu więcej lewodopy może przedostać się do mózgu. Gdy dekarboksylacja lewodopy zostaje zmniejszona przez podawanie łącznie z inhibitorem DDC, zastosowana może być mniejsza dawka lewodopy. Zmniejszeniu ulega też częstość występowania działań niepożądanych, takich jak nudności.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Podczas hamowania aktywności dekarboksylazy przez inhibitor DDC, metylotransferaza-O- katecholowa (COMT) staje się głównym obwodowym szlakiem metabolicznym katalizującym przemianę lewodopy do 3-O-metyldopy (3-OMD), potencjalnie szkodliwego metabolitu lewodopy. Entakapon jest odwracalnym, specyficznym i działającym głównie obwodowo inhibitorem COMT, przeznaczonym do jednoczesnego podawania z lewodopą. Entakapon opóźnia klirens lewodopy w krwiobiegu, co powoduje zwiększenie powierzchni pod krzywą (AUC) w farmakokinetycznym profilu lewodopy. W konsekwencji reakcja kliniczna na każdą dawkę lewodopy jest zwiększona i wydłużona. Dane dotyczące efektu leczniczego produktu Stalevo oparte są na dwóch podwójnie zaślepionych badaniach fazy III, w których 376 pacjentów z chorobą Parkinsona i z fluktuacjami ruchowymi końca dawki, otrzymywało entakapon lub placebo z każdą dawką lewodopy/inhibitora DDC.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Codziennie czas aktywności „ON” z entakaponem lub bez entakaponu był notowany w dzienniczkach domowych pacjentów. W pierwszym badaniu entakapon zwiększył średni dzienny czas „ON” o 1 godzinę i 20 min (CI 95% 45 min, 1 h 56 min) w porównaniu z danymi przed badaniem. Odpowiadało to zwiększeniu dziennego czasu „ON” o 8,3%. Dzienny czas „OFF” był zmniejszony odpowiednio o 24% w grupie z entakaponem i o 0% w grupie placebo. W drugim badaniu średnia proporcja dziennego czasu „ON” zwiększyła się o 4,5% (CI 95% 0,93%, 7,97%) w porównaniu z danymi przed badaniem. To znaczy, że dzienny czas „ON” średnio zwiększył się o 35 min. Odpowiednio, dzienny czas „OFF” zmniejszył się o 18% w grupie z entakaponem i o 5% w grupie placebo. Ponieważ działanie tabletek Stalevo jest równoważne działaniu tabletek entakaponu 200 mg, podawanych równocześnie z dostępnymi w sprzedaży produktami lewodopy z karbidopą o standardowym uwalnianiu w odpowiadających dawkach, wyniki te mogą być również stosowane do opisania działania produktu Stalevo.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Ogólna charakterystyka substancji czynnych Wchłanianie/dystrybucja: Istnieją istotne różnice między- i wewnątrzosobnicze dotyczące wchłaniania lewodopy, karbidopy i entakaponu. Zarówno lewodopa, jak i entakapon są szybko wchłaniane i wydalane. Karbidopa jest wchłaniana i wydalana nieznacznie wolniej niż lewodopa. W przypadku oddzielnego podawania, bez dwóch pozostałych substancji czynnych, biodostępność lewodopy wynosi 15-33%, karbidopy 40-70% a entakaponu 35% po doustnym podaniu dawki 200 mg. Posiłki bogate w dużą ilość obojętnych aminokwasów mogą opóźniać i zmniejszać wchłanianie lewodopy. Pożywienie nie ma istotnego wpływu na wchłanianie entakaponu. Objętość dystrybucji, zarówno lewodopy (Vd 0,36-1,6 l/kg), jak i entakaponu (Vd ss 0,27 l/kg) jest umiarkowanie niewielka, natomiast brak jest danych dotyczących karbidopy.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Lewodopa wiąże się z białkami osocza jedynie w małym stopniu około 10-30% a karbidopa jest wiązana w około 36%, podczas gdy entakapon jest znacznie wiązany przez białka osocza (około 98%) – głównie przez albuminy surowicy. W stężeniach leczniczych entakapon nie wypiera innych silnie wiązanych substancji czynnych (np. warfaryny, kwasu salicylowego, fenylbutazonu ani diazepamu), ani nie jest wypierany w znacznym stopniu przez żadną z tych substancji w stężeniach terapeutycznych lub większych. Metabolizm i wydalanie: Lewodopa jest intensywnie metabolizowana do różnych metabolitów: najważniejszymi szlakami metabolicznymi są dekarboksylacja przez dekarboksylazę dopa (DDC) i O-metylacja przez metylotransferazę-O-katecholową (COMT). Karbidopa jest metabolizowana do dwóch głównych metabolitów, wydalanych w moczu w postaci glukuronidów i niesprzężonych związków. Karbidopa w postaci niezmienionej stanowi 30% całkowitej dawki wydalanej w moczu.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Entakapon jest prawie całkowicie metabolizowany przed wydaleniem w moczu (10 do 20%) i z żółcią/kałem (80 do 90%). Główny szlak metaboliczny to glukuronidacja entakaponu i jego aktywnego metabolitu, cis-izomeru, który stanowi około 5% całkowitej ilości zawartej w osoczu. Całkowity klirens lewodopy mieści się w zakresie 0,55-1,38 l/kg/h a entakaponu w zakresie 0,70 l/kg/h. Okres półtrwania w fazie eliminacji (t 1/2 ) wynosi 0,6-1,3 godziny dla lewodopy, 2-3 godziny dla karbidopy i 0,4-0,7 godziny dla entakaponu, gdy podawane są oddzielnie. Ze względu na krótkie okresy półtrwania w fazie eliminacji, nie występuje rzeczywista kumulacja lewodopy ani entakaponu podczas powtarzalnego podawania. Dane pochodzące z badań prowadzonych in vitro na produktach mikrosomów ludzkiej wątroby wskazują, że entakapon hamuje działanie cytochromu P450 2C9 (IC50 ~ 4 µM).

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Entakapon wykazywał małe hamowanie lub brak hamowania działania innych izoenzymów P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A i CYP2C19); patrz punkt 4.5. Charakterystyka pacjentów Osoby w podeszłym wieku : Podczas podawania lewodopy bez karbidopy i entakaponu, wchłanianie lewodopy jest większe a wydalanie wolniejsze niż u młodych osób. Jednakże po połączeniu lewodopy z karbidopą, wchłanianie lewodopy jest podobne u osób w podeszłym wieku i młodych, ale wartość AUC jest nadal 1,5 raza większa u osób w podeszłym wieku ze względu na zmniejszoną aktywność DDC i mniejszy klirens, co spowodowane jest wiekiem. Nie występują istotne różnice w AUC karbidopy ani entakaponu pomiędzy osobami młodszymi (45–64 lat) i osobami w podeszłym wieku (65–75 lat). Płeć: Biodostępność lewodopy jest istotnie większa u kobiet niż u mężczyzn.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniach farmakokinetycznych produktu Stalevo biodostępność lewodopy u kobiet jest większa niż u mężczyzn, głównie ze względu na różnicę w masie ciała, ale nie istnieje różnica między płciami odnośnie karbidopy i entakaponu. Zaburzenie czynności wątroby: Metabolizm entakaponu jest zwolniony u pacjentów z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności wątroby (klasa Child-Pugh’a A i B), co prowadzi do zwiększonego stężenia entakaponu w osoczu zarówno w fazie wchłaniania, jak i w fazie eliminacji (patrz 4.2 i 4.3). Nie zgłaszano szczególnych badań dotyczących farmakokinetyki karbidopy i lewodopy u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby, jednak zaleca się zachowanie ostrożności podczas podawania produktu Stalevo pacjentom z łagodną do umiarkowanej niewydolnością wątroby. Zaburzenie czynności nerek: Zaburzenie czynności nerek nie ma wpływu na farmakokinetykę entakaponu.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie zgłaszano żadnych specjalnych badań dotyczących farmakokinetyki lewodopy i karbidopy u pacjentów z niewydolnością nerek. Jednakże w przypadku pacjentów poddawanych dializom można brać pod uwagę dłuższą przerwę w dawkowaniu produktu Stalevo (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane przedkliniczne dotyczące lewodopy, karbidopy i entakaponu, badanych zarówno osobno, jak i łącznie, uwzględniające wyniki konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego, nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym prowadzonych z entakaponem obserwowano wystąpienie niedokrwistości najprawdopodobniej w wyniku właściwości chelatowego wiązania żelaza przez entakapon. Odnośnie toksycznego wpływu na reprodukcję, odnotowano zmniejszoną masę płodów i nieznacznie opóźniony rozwój kości w badaniach na królikach poddanych układowym poziomom narażenia w zakresie terapeutycznym. Zarówno lewodopa, jak i kombinacja karbidopy i lewodopy powodowały wady rozwojowe trzewne i szkieletowe u królików.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Kroskarmeloza sodu Magnezu stearynian Skrobia kukurydziana Mannitol (E421) Powidon K 30 (E1201) Otoczka dla mocy 50/12,5/200 mg, 100/25/200 mg i 150/37,5/200 mg: Glicerol (85%) (E422) Hypromeloza Magnezu stearynian Polisorbat 80 Żelaza tlenek, czerwony (E172) Sacharoza Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek, żółty (E172) Otoczka dla mocy 75/18,75/200 mg, 125/31,25/200 mg, 175/43,75/200 mg i 200/50/200 mg : Glicerol (85%) (E422) Hypromeloza Magnezu stearynian Polisorbat 80 Żelaza tlenek, czerwony (E172) Sacharoza Tytanu dwutlenek (E171) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka HDPE z zamknięciem z PP zabezpieczającym przed dostępem dzieci.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg

Dane farmaceutyczne

Wielkości opakowań dla mocy 50/12,5/200 mg, 100/25/200 mg i 150/37,5/200 mg: 10, 30, 100, 130, 175 i 250 tabletek. Wielkości opakowań dla mocy 75/18,75/200 mg, 125/31,25/200 mg, 175/43,75/200 mg i 200/50/200 mg: 10, 30, 100, 130 i 175 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Stalevo 50 mg/12,5 mg/200 mg tabletki powlekane Stalevo 75 mg/18,75 mg/200 mg tabletki powlekane Stalevo 100 mg/25 mg/200 mg tabletki powlekane Stalevo 125 mg/31,25 mg/200 mg tabletki powlekane Stalevo 150 mg/37,5 mg/200 mg tabletki powlekane Stalevo 175 mg/43,75 mg/200 mg tabletki powlekane Stalevo 200 mg/50 mg/200 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 50 mg/12,5 mg/200 mg Każda tabletka zawiera 50 mg lewodopy, 12,5 mg karbidopy i 200 mg entakaponu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 1,2 mg sacharozy. 75 mg/18,75 mg/200 mg Każda tabletka zawiera 75 mg lewodopy, 18,75 mg karbidopy i 200 mg entakaponu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 1,4 mg sacharozy. 100 mg/25 mg/200 mg Każda tabletka zawiera 100 mg lewodopy, 25 mg karbidopy i 200 mg entakaponu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 1,6 mg sacharozy.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

125 mg/31,25 mg/200 mg Każda tabletka zawiera 125 mg lewodopy, 31,25 mg karbidopy i 200 mg entakaponu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 1,6 mg sacharozy. 150 mg/37,5 mg/200 mg Każda tabletka zawiera 150 mg lewodopy, 37,5 mg karbidopy i 200 mg entakaponu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 1,9 mg sacharozy i 2,6 mg sodu jako składnik substancji pomocniczej. 175 mg/43,75 mg/200 mg Każda tabletka zawiera 175 mg lewodopy, 43,75 mg karbidopy i 200 mg entakaponu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 1,89 mg sacharozy. 200 mg/50 mg/200 mg Każda tabletka zawiera 200 mg lewodopy, 50 mg karbidopy i 200 mg entakaponu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 2,3 mg sacharozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka).

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

50 mg/12,5 mg/200 mg Brązowawe lub szaroczerwone, okrągłe, wypukłe tabletki powlekane, bez rowka dzielącego, oznaczone „LCE 50” po jednej stronie. 75 mg/18,75 mg/200 mg Jasne brązowawoczerwone, owalne tabletki powlekane, oznaczone „LCE 75” po jednej stronie. 100 mg/25 mg/200 mg Brązowawe lub szaroczerwone, owalne tabletki powlekane, bez rowka dzielącego, oznaczone „LCE 100” po jednej stronie. 125 mg/31,25 mg/200 mg Jasne brązowawoczerwone, owalne tabletki powlekane, oznaczone „LCE 125” po jednej stronie. 150 mg/37,5 mg/200 mg Brązowawe lub szaroczerwone, podłużne eliptyczne tabletki powlekane, bez rowka dzielącego, oznaczone „LCE 150” po jednej stronie. 175 mg/43,75 mg/200 mg Jasne brązowawoczerwone, owalne tabletki powlekane, bez rowka dzielącego, oznaczone „LCE 175” po jednej stronie. 200 mg/50 mg/200 mg Ciemne brązowawoczerwone, owalne tabletki powlekane, bez rowka dzielącego, oznaczone „LCE 200” po jednej stronie.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt Stalevo wskazany jest w leczeniu dorosłych pacjentów z chorobą Parkinsona, u których występują fluktuacje motoryczne końca dawki, których nie można ustabilizować leczeniem lewodopą/inhibitorem dekarboksylazy dopa (DDC).

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Optymalna dawka dobowa musi być określona poprzez staranne dostosowanie dawki lewodopy dla każdego pacjenta. Dobowa dawka powinna być dostosowana przy użyciu jednej z siedmiu dostępnych mocy tabletek (50 mg/12,5 mg/200 mg, 75 mg/18,75 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg, 150 mg/37,5 mg/200 mg, 175 mg/43,75 mg/200 mg lub 200 mg/50 mg/200 mg lewodopy/karbidopy/entakaponu). Pacjentów należy pouczyć, aby przyjmowali tylko jedną tabletkę produktu Stalevo na jedną podawaną dawkę. Istnieje większe prawdopodobieństwo wystąpienia nudności i wymiotów u pacjentów otrzymujących karbidopę w dawce mniejszej niż 70-100 mg na dobę. Doświadczenie w stosowaniu karbidopy w całkowitej dawce dobowej większej niż 200 mg jest ograniczone, natomiast maksymalna zalecana dobowa dawka entakaponu wynosi 2 000 mg i dlatego maksymalna dawka produktu Stalevo o mocach 50 mg/12,5 mg/200 mg, 75 mg/18,75 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg i 150 mg/37,5 mg/200 mg wynosi 10 tabletek na dobę.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg

Dawkowanie

Dziesięć tabletek produktu Stalevo 150 mg/37,5 mg/200 mg odpowiada 375 mg karbidopy na dobę. Zgodnie z tą dawką dobową karbidopy, maksymalna zalecana dawka dobowa produktu Stalevo 175 mg/43,75 mg/200 mg wynosi 8 tabletek na dobę, a produktu Stalevo 200 mg/50 mg/200 mg – 7 tabletek na dobę. Zwykle produkt stosowany jest u pacjentów, którzy aktualnie leczeni są odpowiednimi dawkami lewodopy z inhibitorem DDC o standardowym uwalnianiu i entakaponem. Jak zmienić leczenie u pacjentów przyjmujących produkty lewodopy/inhibitora DDC (karbidopa lub benserazyd) i tabletki entakaponu na produkt Stalevo a. Pacjenci, którzy aktualnie są leczeni entakaponem i lewodopą/karbidopą o standardowym uwalnianiu w dawkach identycznych ze znajdującymi się w tabletkach Stalevo, mogą być przestawieni bezpośrednio na odpowiednie tabletki Stalevo.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg

Dawkowanie

Na przykład, pacjent przyjmujący jedną tabletkę 50 mg/12,5 mg lewodopy/karbidopy z jedną tabletką entakaponu 200 mg cztery razy na dobę, może przyjąć tabletkę 50 mg/12,5 mg/200 mg produktu Stalevo cztery razy na dobę, zamiast zwykłych dawek lewodopy/karbidopy i entakaponu. b. Podczas rozpoczynania terapii produktem Stalevo w przypadku pacjentów aktualnie leczonych entakaponem i lewodopą/karbidopą w dawkach nierównych dawkom w tabletkach Stalevo (50 mg/12,5 mg/200 mg lub 75 mg/18,75 mg/200 mg lub100 mg/25 mg/200 mg lub 125 mg/31,25 mg/200 mg lub 150 mg/37,5 mg/200 mg lub 175 mg/43,75 mg/200 mg lub 200 mg/50 mg/200 mg), dawkowanie produktu Stalevo powinno być uważnie dostosowane w celu uzyskania optymalnej reakcji klinicznej. W momencie rozpoczęcia terapii dawkę produktu Stalevo powinno się odpowiednio dostosować tak, aby możliwie najdokładniej odpowiadała aktualnie stosowanej całkowitej dobowej dawce lewodopy. c.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg

Dawkowanie

Rozpoczynając terapię produktem Stalevo w przypadku pacjentów aktualnie leczonych entakaponem i lewodopą z benzerazydem o standardowym uwalnianiu, podawanie lewodopy z benzerazydem powinno zostać przerwane poprzedniego dnia wieczorem, a podawanie produktu Stalevo należy rozpocząć następnego dnia rano. Początkowa dawka produktu Stalevo powinna zapewnić tę samą lub nieznacznie większą (o 5-10%) ilość lewodopy. Jak zmienić leczenie u pacjentów aktualnie nieleczonych entakaponem na produkt Stalevo Rozpoczęcie leczenia produktem Stalevo można brać pod uwagę w dawkach odpowiadających aktualnemu leczeniu u niektórych pacjentów z chorobą Parkinsona i fluktuacjami motorycznymi końca dawki, którzy nie są ustabilizowani za pomocą aktualnie stosowanego leczenia lewodopą/inhibitorem DDC o standardowym uwalnianiu.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg

Dawkowanie

Nie zaleca się jednak bezpośredniego przestawiania z lewodopy/ inhibitora DDC na produkt Stalevo pacjentów, u których występują dyskinezy, lub u których dobowa dawka lewodopy wynosi powyżej 800 mg. U takich pacjentów zalecane jest wprowadzenie leczenia entakaponem jako oddzielnym lekiem (tabletki entakaponu) i ewentualne dostosowanie dawki lewodopy przed przestawieniem na produkt Stalevo. Entakapon zwiększa działanie lewodopy. Może w związku z tym zaistnieć konieczność, szczególnie u pacjentów z dyskinezami, zmniejszenia dawki lewodopy o 10-30% w pierwszych dniach lub tygodniach od rozpoczęcia leczenia produktem Stalevo. Dobowa dawka lewodopy może być zmniejszona poprzez wydłużenie odstępów i (lub) poprzez zmniejszenie ilości lewodopy w dawce zgodnie ze stanem klinicznym pacjenta. Dostosowanie dawki podczas leczenia Jeżeli wymagana jest większa dawka lewodopy, powinno się rozważyć zwiększenie częstotliwości dawek i (lub) zastosowanie produktu Stalevo o alternatywnej mocy, w zakresie zalecanych dawek.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg

Dawkowanie

Jeżeli wymagana jest mniejsza dawka lewodopy, całkowitą dawkę dobową produktu Stalevo powinno się zredukować poprzez zmniejszenie częstotliwości podawania - zwiększenie odstępu czasu pomiędzy dawkami lub poprzez zmniejszenie mocy produktu Stalevo. Jeżeli równocześnie z tabletkami Stalevo stosowane są inne produkty lecznicze zawierające lewodopę, należy przestrzegać zaleceń odnośnie maksymalnych dawek. Przerwanie terapii produktem Stalevo: Jeżeli leczenie produktem Stalevo (lewodopa/karbidopa/entakapon) zostaje przerwane, a pacjent jest przestawiony na leczenie lewodopą z inhibitorem DDC bez entakaponu, konieczne jest dostosowanie dawkowania innych leków przeciw parkinsonizmowi, szczególnie lewodopy, aby uzyskać odpowiedni poziom kontroli objawów parkinsonizmu. Dzieci i młodzież: Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Stalevo u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg

Dawkowanie

Osoby w podeszłym wieku: Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Stalevo u osób w podeszłym wieku. Zaburzenie czynności wątroby: Zaleca się zachowanie ostrożności podczas podawania produktu Stalevo pacjentom z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności wątroby. Konieczne może być zmniejszenie dawki (patrz punkt 5.2). W przypadku ciężkiego zaburzenia czynności wątroby patrz punkt 4.3. Zaburzenie czynności nerek: Zaburzenie czynności nerek nie wpływa na farmakokinetykę entakaponu. Brak jest doniesień dotyczących badań nad farmakokinetyką lewodopy i karbidopy u pacjentów z niewydolnością nerek, dlatego należy zachować ostrożność podczas podawania produktu Stalevo pacjentom z ciężką niewydolnością nerek, w tym pacjentom dializowanym (patrz punkt 5.2). Sposób podawania Tabletki należy stosować doustnie z posiłkiem lub bez posiłku (patrz punkt 5.2). Jedna tabletka zawiera jedną dawkę terapeutyczną i może być stosowana wyłącznie w całości.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania - Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. - Ciężka niewydolność wątroby. - Jaskra z wąskim kątem przesączania. - Guz chromochłonny. - Równoczesne stosowanie produktu Stalevo z nieselektywnymi inhibitorami monoaminooksydazy MAO-A i MAO-B (np. fenelzyna, tranylcypromina). - Równoczesne stosowanie selektywnego inhibitora MAO-A i selektywnego inhibitora MAO-B (patrz punkt 4.5). - Złośliwy zespół neuroleptyczny (ang. Neuroleptic Malignant Syndrome - NMS) i (lub) nieurazowa rabdomioliza w wywiadzie.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania - Produkt Stalevo nie jest zalecany w leczeniu polekowych reakcji pozapiramidowych. - Produkt Stalevo powinien być ostrożnie podawany pacjentom z chorobą niedokrwienną serca, ciężką chorobą sercowo-naczyniową lub płuc, astmą oskrzelową, chorobą nerek lub chorobą gruczołów dokrewnych, chorobą wrzodową w wywiadzie, bądź drgawkami w wywiadzie. - U pacjentów z wywiadem świadczącym o zawale mięśnia sercowego, u których utrzymuje się arytmia węzła przedsionkowego lub arytmia komorowa; czynność serca powinno się monitorować szczególnie dokładnie podczas początkowego dostosowywania dawki. - Wszystkich pacjentów leczonych produktem Stalevo należy dokładnie obserwować pod kątem zaburzeń psychicznych, depresji z tendencjami samobójczymi i innych poważnych zachowań antyspołecznych. Pacjenci z psychozą w wywiadzie lub z psychozą aktualnie występującą powinni być leczeni ostrożnie.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg

Specjalne środki ostrozności

- Równoczesne podawanie leków przeciwpsychotycznych o właściwościach blokowania receptorów dopaminowych, szczególnie antagonistów receptora D 2 , należy stosować ostrożnie, a pacjenci powinni być dokładnie obserwowani pod względem utraty działania przeciw parkinsonizmowi lub nasilenia objawów parkinsonizmu. - Pacjentów z przewlekłą jaskrą z szerokim kątem przesączania można leczyć produktem Stalevo z zachowaniem ostrożności pod warunkiem, że ciśnienie wewnątrzgałkowe jest dobrze kontrolowane a występujące zmiany ciśnienia wewnątrzgałkowego u pacjenta są dokładnie monitorowane. - Produkt Stalevo może indukować niedociśnienie ortostatyczne, dlatego należy zachować ostrożność w przypadku podawania go pacjentom przyjmującym inne leki mogące powodować niedociśnienie ortostatyczne. - Entakapon podawany w skojarzeniu z lewodopą może wywoływać uczucie senności i epizody nagłego snu u pacjentów chorych na chorobę Parkinsona.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy w związku z tym zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługi urządzeń mechanicznych (patrz punkt 4.7). - W badaniach klinicznych niepożądane działania dopaminergiczne np. dyskinezy, występowały częściej u pacjentów leczonych entakaponem i agonistami dopaminy (takimi jak bromokryptyna), selegiliną lub amantadyną w porównaniu do pacjentów przyjmujących placebo z powyższą kombinacją leków. Może zaistnieć konieczność dostosowania dawki innych leków przeciw parkinsonizmowi, gdy leczenie produktem Stalevo zostaje wprowadzone u pacjenta aktualnie nieleczonego entakaponem. - Rzadko obserwowano rabdomiolizę wtórną do ciężkich dyskinez lub złośliwego zespołu neuroleptycznego (NMS) u pacjentów z chorobą Parkinsona. Dlatego nagłe zmniejszenie dawki lub zaprzestanie podawania lewodopy należy ściśle obserwować, szczególnie u pacjentów przyjmujących neuroleptyki.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Zespół NMS, łącznie z rozpadem mięśni poprzecznie prążkowanych i hipertermią, charakteryzuje się objawami motorycznymi (jak sztywność, drgawki kloniczne mięśni, drżenie), zmianami stanu psychicznego (jak pobudzenie, splątanie, śpiączka), hipertermią, zaburzeniami czynności układu autonomicznego (tachykardia, labilne ciśnienie krwi) oraz zwiększoną aktywnością fosfokinazy kreatynowej w surowicy. W poszczególnych przypadkach mogą występować tylko niektóre z powyższych objawów i (lub) wyników. Wczesna diagnoza jest ważna dla odpowiedniego leczenia NMS. Zaobserwowano występowanie zespołu przypominającego złośliwy zespół neuroleptyczny, łącznie ze sztywnością mięśni, podwyższoną temperaturą ciała, zmianami psychicznymi i zwiększoną aktywnością fosfokinazy kreatynowej w surowicy po nagłym odstawieniu środków przeciw chorobie Parkinsona.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg

Specjalne środki ostrozności

W kontrolowanych badaniach klinicznych, w których podawanie entakaponu nagle przerwano, nie zgłaszano występowania NMS ani rozpadu mięśni poprzecznie prążkowanych. Od czasu wprowadzenia entakaponu na rynek, zgłaszano pojedyncze przypadki wystąpienia NMS, szczególnie po nagłym zmniejszeniu dawki lub przerwaniu podawania entakaponu i innych dopaminergicznych produktów leczniczych podawanych równocześnie. Jeżeli konieczne okaże się zastąpienie produktu Stalevo przez lewodopę i inhibitor DDC bez entakaponu lub leczenia innymi produktami dopaminergicznymi, powinno się przeprowadzić je powoli i w razie potrzeby zwiększyć dawkę lewodopy. - Jeżeli konieczne jest zastosowanie ogólnego znieczulenia, terapię produktem Stalevo można kontynuować tak długo, jak długo pacjentowi wolno będzie przyjmować płyny i produkty lecznicze doustnie.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeżeli terapię trzeba na jakiś czas przerwać, podawanie produktu Stalevo można wznowić jak tylko dozwolone będzie doustne przyjmowanie produktów leczniczych, w takiej samej dawce dobowej jak poprzednio. - Podczas przedłużonej terapii produktem Stalevo zaleca się okresową kontrolę czynności wątroby, układu krwiotwórczego, układu sercowo-naczyniowego oraz nerek. - Zaleca się kontrolę masy ciała, aby zapobiec jej nadmiernemu zmniejszeniu, u pacjentów, u których występuje biegunka. Przedłużająca się lub uporczywa biegunka występująca podczas leczenia entakaponem może być oznaką zapalenia jelita grubego. W razie przedłużającej się lub uporczywej biegunki należy przerwać stosowanie leku oraz rozważyć odpowiednie leczenie i badania. - Pacjentów należy systematycznie obserwować czy występuje u nich rozwój zaburzeń kontroli impulsów.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów oraz ich opiekunów należy poinformować o tym, że podczas leczenia przy użyciu agonistów dopaminy i (lub) innych leków dopaminergicznych zawierających lewodopę, włącznie ze Stalevo, mogą wystąpić objawy behawioralne zaburzeń kontroli impulsów, w tym patologiczną skłonność do gier hazardowych, wzrost popędu płciowego (libido), zwiększenie aktywności seksualnej, kompulsywne wydawanie pieniędzy lub kupowanie, napadowe objadanie się oraz jedzenie kompulsywne. W razie wystąpienia powyższych objawów zaleca się dokonanie oceny prowadzonego leczenia. - Zespół dysregulacji dopaminowej (ang. dopamine dysregulation syndrome, DDS) jest uzależnieniem prowadzącym do nadmiernego stosowania produktu, obserwowanym u niektórych pacjentów leczonych karbidopą z lewodopą. Przed rozpoczęciem leczenia należy ostrzec pacjenta i jego opiekunów o ryzyku DDS (patrz także punkt 4.8).

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg

Specjalne środki ostrozności

- U pacjentów z postępującą anoreksją, astenią i zmniejszeniem masy ciała w relatywnie krótkim czasie, powinno być rozważone przeprowadzenie ogólnej oceny lekarskiej, w tym ocena czynności wątroby. - Lewodopa/karbidopa może powodować fałszywie dodatni wynik badań z użyciem wskaźnika na obecność ketonów w moczu. Reakcji tej nie zmienia gotowanie próbki moczu. Stosowanie metod oksydazy glukozy może dać fałszywie ujemne wyniki na cukromocz. - Lek Stalevo zawiera sacharozę. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy, nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego. - Lek Stalevo 150 mg/37,5 mg/200 mg zawiera 2,6 mg sodu na tabletkę. Maksymalna zalecana dawka dobowa (10 tabletek) zawiera 26 mg sodu, co odpowiada 1,3% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg

Specjalne środki ostrozności

- Lek Stalevo 50 mg/12,5 mg/200 mg, 75 mg/18,75 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg, 175 mg/43,75 mg/200 mg i 200 mg/50 mg/200 mg zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na maksymalną zalecaną dawkę dobową, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Inne leki przeciwko chorobie Parkinsona: Do dnia dzisiejszego nie zaobserwowano interakcji, które wykluczałyby równoczesne stosowanie standardowych leków używanych w chorobie Parkinsona z terapią produktem Stalevo. Entakapon w dużych dawkach może mieć wpływ na wchłanianie karbidopy. Nie zaobserwowano jednak interakcji z karbidopą przy zalecanym schemacie leczenia (200 mg entakaponu do 10 razy na dobę). Interakcje pomiędzy entakaponem i selegiliną obserwowano w badaniach po podaniu wielokrotnym u pacjentów z chorobą Parkinsona leczonych lewodopą z inhibitorem DDC i nie stwierdzono interakcji. Dobowa dawka selegiliny stosowanej w skojarzeniu z produktem Stalevo nie powinna być większa niż 10 mg. Należy zachować ostrożność, gdy podczas terapii lewodopą równocześnie podawane są następujące substancje czynne: Leki przeciwnadciśnieniowe : Objawowe niedociśnienie ortostatyczne może wystąpić wtedy, kiedy lewodopa zostanie dodana w leczeniu pacjentów otrzymujących leki przeciwnadciśnieniowe.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg

Interakcje

Konieczne może być dostosowanie dawki leków przeciwnadciśnieniowych. Leki przeciwdepresyjne: W rzadkich wypadkach, podczas równoczesnego stosowania trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych i lewodopy/karbidopy, zgłaszano reakcje takie jak nadciśnienie i dyskinezy. Interakcje pomiędzy entakaponem i imipraminą oraz pomiędzy entakaponem i moklobemidem były badane u zdrowych ochotników w badaniach po podaniu pojedynczej dawki. Nie zaobserwowano interakcji farmakodynamicznych. Istotną liczbę pacjentów chorych na chorobę Parkinsona leczono kombinacją lewodopy, karbidopy i entakaponu z kilkoma aktywnymi substancjami, w tym inhibitorami MAO-A, trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi, inhibitorami wychwytu zwrotnego noradrenaliny takimi jak dezypramina, maprotylina i wenlafaksyna oraz produktami leczniczymi metabolizowanymi przez COMT (takimi jak leki zawierające grupę katecholową, paroksetyna). Nie zaobserwowano interakcji farmakodynamicznych.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg

Interakcje

Należy jednak zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tych produktów leczniczych z produktem Stalevo (patrz punkty 4.3 i 4.4). Inne substancje czynne: Antagoniści receptorów dopaminy (np. niektóre leki przeciwpsychotyczne i przeciwwymiotne), fenytoina i papaweryna mogą zmniejszać działanie terapeutyczne lewodopy. Należy uważnie obserwować, czy u pacjentów przyjmujących te produkty w skojarzeniu z produktem Stalevo nie występuje utrata reakcji terapeutycznej. Ze względu na powinowactwo entakaponu do cytochromu P450 2C9 in vitro (patrz 5.2), produkt Stalevo może zakłócać działanie aktywnych substancji, takich jak S-warfaryna, których metabolizm zależny jest od tego izoenzymu. W badaniu interakcji przeprowadzonym u zdrowych ochotników entakapon nie powodował zmiany stężenia S-warfaryny w osoczu, natomiast wartość AUC dla R-warfaryny zwiększyła się średnio o 18% [CI 90 11-26%]. Wartości INR były zwiększone średnio o 13% [CI 90 6-19%].

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg

Interakcje

Tak więc u pacjentów otrzymujących warfarynę, u których rozpoczyna się stosowanie produktu Stalevo, zalecana jest kontrola INR. Inne formy interakcji: Ponieważ lewodopa konkuruje z niektórymi aminokwasami, u niektórych pacjentów na diecie bogatobiałkowej może być zaburzone wchłanianie produktu Stalevo. Lewodopa i entakapon mogą tworzyć chelaty z żelazem w przewodzie pokarmowym. Produkt Stalevo i produkty żelaza należy w związku z tym przyjmować w odstępie co najmniej 2-3 godzin (patrz punkt 4.8). Dane in vitro: Entakapon łączy się z ludzkimi albuminami w miejscu wiązania II, które wiąże również szereg innych leków, w tym diazepam i ibuprofen. Jak wynika z badań in vitro, nie oczekuje się istotnego przemieszczenia w przypadku stężeń terapeutycznych tych produktów leczniczych. Jak dotychczas nic nie wskazuje na możliwość wystąpienia tego typu interakcji.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania połączenia lewodopy/karbidopy/entakaponu u kobiet w ciąży. Badania przeprowadzone na zwierzętach wykazały toksyczność reprodukcyjną poszczególnych składników (patrz 5.3). Potencjalne ryzyko dla ludzi nie jest znane. Produkt Stalevo nie powinien być stosowany podczas ciąży, chyba że korzyści dla matki przeważają nad możliwym ryzykiem dla płodu. Karmienie piersią Lewodopa jest wydzielana z mlekiem kobiecym. Udowodniono, że leczenie lewodopą hamuje laktację. Karbidopa i entakapon były wydzielane z mlekiem u zwierząt, ale nie wiadomo, czy są wydzielane z mlekiem kobiecym. Bezpieczeństwo stosowania lewodopy, karbidopy i entakaponu u niemowląt nie jest znane. Kobiety nie powinny karmić piersią podczas leczenia produktem Stalevo. Płodność W badaniach przedklinicznych z entakaponem, karbidopą lub samą lewodopą nie zaobserwowano żadnych działań niepożądanych dotyczących płodności.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Nie przeprowadzono badań płodności na zwierzętach z zastosowaniem połączenia entakaponu, lewodopy i karbidopy.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Stalevo może wywierać znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Lewodopa, karbidopa i entakapon podawane razem mogą powodować zawroty głowy i objawy hipotonii ortostatycznej. W związku z tym należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń mechanicznych. Pacjenci leczeni produktem Stalevo, u których występują epizody senności i (lub) napady nagłej senności, muszą być poinformowani o powstrzymaniu się od prowadzenia pojazdów lub wykonywania czynności, podczas których upośledzenie czujności mogłoby stanowić zagrożenie dla nich samych lub dla innych osób (np. podczas obsługi maszyn) i prowadzić do poważnych obrażeń ciała lub śmierci, dopóki epizody takie nie ustąpią (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane a. Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstszymi działaniami niepożądanymi u pacjentów stosujących Stalevo są: dyskinezy, zgłaszane przez około 19% pacjentów; objawy żołądkowo jelitowe, takie jak nudności i biegunka, występujące odpowiednio u około 15% i 12% pacjentów; ból mięśni, bóle mięśniowo-szkieletowe i bóle tkanki łącznej występujące u około 12% pacjentów; nieszkodliwe zabarwienie moczu na kolor czerwonobrązowy (chromaturia) u około 10% pacjentów. Badania kliniczne wykazały poważne przypadki krwawienia z przewodu pokarmowego (niezbyt często) i obrzęk naczynioruchowy (rzadko) podczas stosowania Stalevo lub entakaponu w skojarzeniu z lewodopą/inhibitorem DDC. Poważne zapalenie wątroby głównie z cechami cholestazy, rabdomioliza i złośliwy zespół neuroleptyczny mogą wystąpić po zastosowaniu Stalevo, chociaż nie stwierdzono takich przypadków w badaniach klinicznych. b.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg

Działania niepożądane

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Następujące działania niepożądane, wymienione w tabeli 1, zebrano ze zbiorczych danych z jedenastu podwójnie zaślepionych prób klinicznych przeprowadzonych na 3 230 pacjentach (1 810 leczonych Stalevo lub entakaponem w skojarzeniu z lewodopą/inhibitorem DDC i 1 420 otrzymujących placebo w skojarzeniu z lewodopą/inhibitorem DDC lub kabergoliną w skojarzeniu z lewodopą/inhibitorem DDC), jak i z danych uzyskanych po wprowadzeniu do obrotu - od momentu wprowadzenia produktu na rynek do stosowania kombinacji entakaponu z lewodopą/inhibitorem DDC. Działania niepożądane uszeregowano według częstości występowania, zaczynając od najczęstszych, przy zastosowaniu następującej konwencji: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych, ponieważ nie można uzyskać przekonującego oszacowania na podstawie badań klinicznych lub epidemiologicznych).

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg

Działania niepożądane

Tabela 1. Działania niepożądane Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często: Niedokrwistość Niezbyt często: Małopłytkowość Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często: Zmniejszenie masy ciała*, zmniejszenie apetytu* Zaburzenia psychiczne Często: Depresja, omamy, splątanie*, nietypowe sny*, lęk, bezsenność Niezbyt często: Psychoza, pobudzenie* Nieznana: Zachowania samobójcze, zespół dysregulacji dopaminowej Zaburzenia układu nerwowego Bardzo częste: Dyskinezy* Często: Nasilenie parkinsonizmu (np. bradykinezja)*, drżenie, fluktuacja typu on/off, dystonia, upośledzenie umysłowe (np. upośledzenie pamięci, otępienie), senność, zawroty głowy*, bóle głowy Nieznana: Złośliwy zespół neuroleptyczny Zaburzenia oka Często: Niewyraźne widzenie Zaburzenia serca Często: Przypadki choroby niedokrwiennej serca inne niż zawał mięśnia sercowego (np.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg

Działania niepożądane

dławica piersiowa)**, nieregularny rytm pracy serca Niezbyt często: Zawał mięśnia sercowego** Zaburzenia naczyniowe Często: Niedociśnienie ortostatyczne, nadciśnienie Niezbyt często: Krwawienie z przewodu pokarmowego Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często: Duszności Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: Biegunka*, nudności* Często: Zaparcia*, wymioty*, niestrawność, bóle brzucha i uczucie dyskomfortu*, suchość w jamie ustnej* Niezbyt często: Zapalenie okrężnicy*, zaburzenia połykania Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często: Nieprawidłowe wyniki prób wątrobowych* Nieznana: Zapalenie wątroby głównie z cechami cholestazy (patrz punkt 4.4)* Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: Wysypka*, nadmierne pocenie się Niezbyt często: Odbarwienia inne niż moczu (np.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg

Działania niepożądane

skóry, paznokci, włosów, potu)* Rzadko: Obrzęk naczynioruchowy Nieznana: Pokrzywka* Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często: Bóle mięśni, bóle mięśniowo-szkieletowe, bóle tkanki łącznej* Często: Skurcze mięśni, bóle stawów Nieznana: Rabdomioliza* Zaburzenia nerek i dróg moczowych Bardzo często: Chromaturia* Często: Zakażenie dróg moczowych Niezbyt często: Zatrzymanie moczu Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: Ból w klatce piersiowej, obrzęki obwodowe, upadki, zaburzenia chodu, osłabienie, zmęczenie Niezbyt często: Złe samopoczucie *Działania niepożądane, które są związane głównie ze stosowaniem entakaponu lub występują częściej (z różnicą częstości przynajmniej 1% w wynikach badań klinicznych) podczas stosowania entakaponu niż samej lewodopy/inhibitora DDC. Patrz punkt c.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg

Działania niepożądane

**Częstości występowania zawału mięśnia sercowego i innych chorób niedokrwiennych serca (odpowiednio 0,43% i 1,54%) pochodzą z analizy 13 podwójnie zaślepionych badań z udziałem 2 082 pacjentów z fluktuacjami ruchowymi końca dawki otrzymujących entakapon. c. Opis wybranych działań niepożądanych Działania niepożądane, które są związane głównie ze stosowaniem entakaponu lub występują częściej podczas stosowania entakaponu niż samej lewodopy/inhibitora DDC zostały oznaczone gwiazdką w Tabeli 1, punkt 4.8b. Niektóre z tych działań niepożądanych są związane ze zwiększeniem aktywności układu dopaminergicznego (np. dyskinezy, nudności i wymioty) i występują najczęściej na początku leczenia. Zmniejszenie dawki lewodopy zmniejsza nasilenie i częstość tych reakcji dopaminergicznych. Wiadomo, że kilka działań niepożądanych jest bezpośrednio związanych z substancją czynną, entakaponem, w tym biegunki i zabarwienie moczu na kolor czerwonobrązowy.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg

Działania niepożądane

Entakapon może w niektórych przypadkach powodować również zabarwienie np. skóry, paznokci, włosów i potu. Inne działania niepożądane oznaczone gwiazdką w Tabeli 1, punkt 4.8b, oznaczono na podstawie ich częstszego występowania (z różnicą częstości przynajmniej 1%) w wynikach badań klinicznych podczas stosowania entakaponu niż samej lewodopy/inhibitora DDC lub na podstawie pojedynczych zgłoszeń działań niepożądanych otrzymanych po wprowadzeniu entakaponu na rynek. Drgawki występują rzadko po podaniu lewodopy/karbidopy; nie ustalono ponadto ich związku przyczynowego z leczeniem lewodopą/karbidopą. Zaburzenia kontroli impulsów: patologiczna skłonność do gier hazardowych, wzrost popędu płciowego (libido), zwiększenie aktywności seksualnej, kompulsywne wydawanie pieniędzy lub kupowanie, napadowe objadanie się oraz jedzenie kompulsywne, mogą wystąpić u pacjentów leczonych przy użyciu agonistów dopaminy i (lub) innych leków dopaminergicznych zawierających lewodopę, włącznie ze Stalevo (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg

Działania niepożądane

Zespół dysregulacji dopaminowej (ang. dopamine dysregulation syndrome, DDS) jest uzależnieniem obserwowanym u niektórych pacjentów leczonych karbidopą z lewodopą. Pacjenci, u których występuje powyższe zaburzenie wykazują zaburzenie kompulsywne związane z przyjmowaniem większych niż zalecane do opanowania objawów motorycznych dawek leku dopaminergicznego, co może w niektórych przypadkach wywoływać ciężkie dyskinezy (patrz także punkt 4.4). Stosowanie entakaponu w skojarzeniu z lewodopą było związane z pojedynczymi przypadkami nadmiernej senności w ciągu dnia i epizodami nagłego zaśnięcia. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Badania prowadzone po wprowadzeniu leku do obrotu obejmują pojedyncze przypadki przedawkowania, gdzie największe zgłoszone dawki dobowe lewodopy i entakaponu wynosiły odpowiednio co najmniej 10 000 mg i 40 000 mg. Ostre objawy przedmiotowe i podmiotowe w tych przypadkach obejmowały pobudzenie, stan splątania, śpiączkę, rzadkoskurcz, częstoskurcz komorowy, oddech Cheyne-Stokesa, odbarwienie skóry, języka i spojówki oraz niebiesko-zielone zabarwienie moczu. Postępowanie w wypadku ostrego przedawkowania podczas leczenia produktem Stalevo jest podobne jak w przypadku ostrego przedawkowania lewodopy. Pirydoksyna nie jest jednak skuteczna w odwracaniu działania produktu Stalevo. Zalecana jest hospitalizacja i ogólne leczenie podtrzymujące z natychmiastowym płukaniem żołądka i następnie powtarzanym podawaniem dawek węgla aktywowanego.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg

Przedawkowanie

Może to przyspieszyć wydalanie entakaponu, w szczególności przez zmniejszenie jego wchłaniania lub ponownego wchłaniania z przewodu pokarmowego. Układ oddechowy, układ krążenia i czynność nerek powinny być dokładnie monitorowane. Należy zastosować odpowiednie leczenie podtrzymujące. Należy rozpocząć monitorowanie EKG. Pacjent powinien być dokładnie monitorowany pod względem ewentualnego powstania arytmii. Jeżeli jest to konieczne, należy zastosować odpowiednią terapię przeciwarytmiczną. Należy wziąć pod uwagę możliwość przyjęcia przez pacjenta innych leków oprócz produktu Stalevo. Przydatność dializy w leczeniu przedawkowania nie jest znana.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1. Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwko chorobie Parkinsona, dopa i jej pochodne, kod ATC: N04BA03 Zgodnie z obecnym stanem wiedzy objawy choroby Parkinsona spowodowane są przez utratę dopaminy w ciele prążkowanym. Dopamina nie przenika przez barierę krew-mózg. Lewodopa, prekursor dopaminy, przenika przez barierę krew-mózg i łagodzi objawy choroby. Ponieważ lewodopa jest w dużej części metabolizowana na obwodzie, jedynie mała jej część z podanej dawki dociera do ośrodkowego układu nerwowego, jeżeli lewodopę podaje się bez inhibitorów enzymów metabolicznych. Karbidopa i benzerazyd są obwodowymi inhibitorami DDC, redukującymi obwodowy metabolizm lewodopy do dopaminy, dzięki czemu więcej lewodopy może przedostać się do mózgu. Gdy dekarboksylacja lewodopy zostaje zmniejszona przez podawanie łącznie z inhibitorem DDC, zastosowana może być mniejsza dawka lewodopy. Zmniejszeniu ulega też częstość występowania działań niepożądanych, takich jak nudności.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Podczas hamowania aktywności dekarboksylazy przez inhibitor DDC, metylotransferaza-O- katecholowa (COMT) staje się głównym obwodowym szlakiem metabolicznym katalizującym przemianę lewodopy do 3-O-metyldopy (3-OMD), potencjalnie szkodliwego metabolitu lewodopy. Entakapon jest odwracalnym, specyficznym i działającym głównie obwodowo inhibitorem COMT, przeznaczonym do jednoczesnego podawania z lewodopą. Entakapon opóźnia klirens lewodopy w krwiobiegu, co powoduje zwiększenie powierzchni pod krzywą (AUC) w farmakokinetycznym profilu lewodopy. W konsekwencji reakcja kliniczna na każdą dawkę lewodopy jest zwiększona i wydłużona. Dane dotyczące efektu leczniczego produktu Stalevo oparte są na dwóch podwójnie zaślepionych badaniach fazy III, w których 376 pacjentów z chorobą Parkinsona i z fluktuacjami ruchowymi końca dawki, otrzymywało entakapon lub placebo z każdą dawką lewodopy/inhibitora DDC.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Codziennie czas aktywności „ON” z entakaponem lub bez entakaponu był notowany w dzienniczkach domowych pacjentów. W pierwszym badaniu entakapon zwiększył średni dzienny czas „ON” o 1 godzinę i 20 min (CI 95% 45 min, 1 h 56 min) w porównaniu z danymi przed badaniem. Odpowiadało to zwiększeniu dziennego czasu „ON” o 8,3%. Dzienny czas „OFF” był zmniejszony odpowiednio o 24% w grupie z entakaponem i o 0% w grupie placebo. W drugim badaniu średnia proporcja dziennego czasu „ON” zwiększyła się o 4,5% (CI 95% 0,93%, 7,97%) w porównaniu z danymi przed badaniem. To znaczy, że dzienny czas „ON” średnio zwiększył się o 35 min. Odpowiednio, dzienny czas „OFF” zmniejszył się o 18% w grupie z entakaponem i o 5% w grupie placebo. Ponieważ działanie tabletek Stalevo jest równoważne działaniu tabletek entakaponu 200 mg, podawanych równocześnie z dostępnymi w sprzedaży produktami lewodopy z karbidopą o standardowym uwalnianiu w odpowiadających dawkach, wyniki te mogą być również stosowane do opisania działania produktu Stalevo.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Ogólna charakterystyka substancji czynnych Wchłanianie/dystrybucja: Istnieją istotne różnice między- i wewnątrzosobnicze dotyczące wchłaniania lewodopy, karbidopy i entakaponu. Zarówno lewodopa, jak i entakapon są szybko wchłaniane i wydalane. Karbidopa jest wchłaniana i wydalana nieznacznie wolniej niż lewodopa. W przypadku oddzielnego podawania, bez dwóch pozostałych substancji czynnych, biodostępność lewodopy wynosi 15-33%, karbidopy 40-70% a entakaponu 35% po doustnym podaniu dawki 200 mg. Posiłki bogate w dużą ilość obojętnych aminokwasów mogą opóźniać i zmniejszać wchłanianie lewodopy. Pożywienie nie ma istotnego wpływu na wchłanianie entakaponu. Objętość dystrybucji, zarówno lewodopy (Vd 0,36-1,6 l/kg), jak i entakaponu (Vd ss 0,27 l/kg) jest umiarkowanie niewielka, natomiast brak jest danych dotyczących karbidopy.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Lewodopa wiąże się z białkami osocza jedynie w małym stopniu około 10-30% a karbidopa jest wiązana w około 36%, podczas gdy entakapon jest znacznie wiązany przez białka osocza (około 98%) – głównie przez albuminy surowicy. W stężeniach leczniczych entakapon nie wypiera innych silnie wiązanych substancji czynnych (np. warfaryny, kwasu salicylowego, fenylbutazonu ani diazepamu), ani nie jest wypierany w znacznym stopniu przez żadną z tych substancji w stężeniach terapeutycznych lub większych. Metabolizm i wydalanie: Lewodopa jest intensywnie metabolizowana do różnych metabolitów: najważniejszymi szlakami metabolicznymi są dekarboksylacja przez dekarboksylazę dopa (DDC) i O-metylacja przez metylotransferazę-O-katecholową (COMT). Karbidopa jest metabolizowana do dwóch głównych metabolitów, wydalanych w moczu w postaci glukuronidów i niesprzężonych związków. Karbidopa w postaci niezmienionej stanowi 30% całkowitej dawki wydalanej w moczu.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Entakapon jest prawie całkowicie metabolizowany przed wydaleniem w moczu (10 do 20%) i z żółcią/kałem (80 do 90%). Główny szlak metaboliczny to glukuronidacja entakaponu i jego aktywnego metabolitu, cis-izomeru, który stanowi około 5% całkowitej ilości zawartej w osoczu. Całkowity klirens lewodopy mieści się w zakresie 0,55-1,38 l/kg/h a entakaponu w zakresie 0,70 l/kg/h. Okres półtrwania w fazie eliminacji (t 1/2 ) wynosi 0,6-1,3 godziny dla lewodopy, 2-3 godziny dla karbidopy i 0,4-0,7 godziny dla entakaponu, gdy podawane są oddzielnie. Ze względu na krótkie okresy półtrwania w fazie eliminacji, nie występuje rzeczywista kumulacja lewodopy ani entakaponu podczas powtarzalnego podawania. Dane pochodzące z badań prowadzonych in vitro na produktach mikrosomów ludzkiej wątroby wskazują, że entakapon hamuje działanie cytochromu P450 2C9 (IC50 ~ 4 µM).

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Entakapon wykazywał małe hamowanie lub brak hamowania działania innych izoenzymów P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A i CYP2C19); patrz punkt 4.5. Charakterystyka pacjentów Osoby w podeszłym wieku : Podczas podawania lewodopy bez karbidopy i entakaponu, wchłanianie lewodopy jest większe a wydalanie wolniejsze niż u młodych osób. Jednakże po połączeniu lewodopy z karbidopą, wchłanianie lewodopy jest podobne u osób w podeszłym wieku i młodych, ale wartość AUC jest nadal 1,5 raza większa u osób w podeszłym wieku ze względu na zmniejszoną aktywność DDC i mniejszy klirens, co spowodowane jest wiekiem. Nie występują istotne różnice w AUC karbidopy ani entakaponu pomiędzy osobami młodszymi (45–64 lat) i osobami w podeszłym wieku (65–75 lat). Płeć: Biodostępność lewodopy jest istotnie większa u kobiet niż u mężczyzn.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniach farmakokinetycznych produktu Stalevo biodostępność lewodopy u kobiet jest większa niż u mężczyzn, głównie ze względu na różnicę w masie ciała, ale nie istnieje różnica między płciami odnośnie karbidopy i entakaponu. Zaburzenie czynności wątroby: Metabolizm entakaponu jest zwolniony u pacjentów z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności wątroby (klasa Child-Pugh’a A i B), co prowadzi do zwiększonego stężenia entakaponu w osoczu zarówno w fazie wchłaniania, jak i w fazie eliminacji (patrz 4.2 i 4.3). Nie zgłaszano szczególnych badań dotyczących farmakokinetyki karbidopy i lewodopy u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby, jednak zaleca się zachowanie ostrożności podczas podawania produktu Stalevo pacjentom z łagodną do umiarkowanej niewydolnością wątroby. Zaburzenie czynności nerek: Zaburzenie czynności nerek nie ma wpływu na farmakokinetykę entakaponu.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie zgłaszano żadnych specjalnych badań dotyczących farmakokinetyki lewodopy i karbidopy u pacjentów z niewydolnością nerek. Jednakże w przypadku pacjentów poddawanych dializom można brać pod uwagę dłuższą przerwę w dawkowaniu produktu Stalevo (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane przedkliniczne dotyczące lewodopy, karbidopy i entakaponu, badanych zarówno osobno, jak i łącznie, uwzględniające wyniki konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego, nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym prowadzonych z entakaponem obserwowano wystąpienie niedokrwistości najprawdopodobniej w wyniku właściwości chelatowego wiązania żelaza przez entakapon. Odnośnie toksycznego wpływu na reprodukcję, odnotowano zmniejszoną masę płodów i nieznacznie opóźniony rozwój kości w badaniach na królikach poddanych układowym poziomom narażenia w zakresie terapeutycznym. Zarówno lewodopa, jak i kombinacja karbidopy i lewodopy powodowały wady rozwojowe trzewne i szkieletowe u królików.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Kroskarmeloza sodu Magnezu stearynian Skrobia kukurydziana Mannitol (E421) Powidon K 30 (E1201) Otoczka dla mocy 50/12,5/200 mg, 100/25/200 mg i 150/37,5/200 mg: Glicerol (85%) (E422) Hypromeloza Magnezu stearynian Polisorbat 80 Żelaza tlenek, czerwony (E172) Sacharoza Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek, żółty (E172) Otoczka dla mocy 75/18,75/200 mg, 125/31,25/200 mg, 175/43,75/200 mg i 200/50/200 mg : Glicerol (85%) (E422) Hypromeloza Magnezu stearynian Polisorbat 80 Żelaza tlenek, czerwony (E172) Sacharoza Tytanu dwutlenek (E171) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka HDPE z zamknięciem z PP zabezpieczającym przed dostępem dzieci.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg

Dane farmaceutyczne

Wielkości opakowań dla mocy 50/12,5/200 mg, 100/25/200 mg i 150/37,5/200 mg: 10, 30, 100, 130, 175 i 250 tabletek. Wielkości opakowań dla mocy 75/18,75/200 mg, 125/31,25/200 mg, 175/43,75/200 mg i 200/50/200 mg: 10, 30, 100, 130 i 175 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 150 mg + 37,5 mg + 200 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Stalevo 50 mg/12,5 mg/200 mg tabletki powlekane Stalevo 75 mg/18,75 mg/200 mg tabletki powlekane Stalevo 100 mg/25 mg/200 mg tabletki powlekane Stalevo 125 mg/31,25 mg/200 mg tabletki powlekane Stalevo 150 mg/37,5 mg/200 mg tabletki powlekane Stalevo 175 mg/43,75 mg/200 mg tabletki powlekane Stalevo 200 mg/50 mg/200 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 50 mg/12,5 mg/200 mg Każda tabletka zawiera 50 mg lewodopy, 12,5 mg karbidopy i 200 mg entakaponu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 1,2 mg sacharozy. 75 mg/18,75 mg/200 mg Każda tabletka zawiera 75 mg lewodopy, 18,75 mg karbidopy i 200 mg entakaponu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 1,4 mg sacharozy. 100 mg/25 mg/200 mg Każda tabletka zawiera 100 mg lewodopy, 25 mg karbidopy i 200 mg entakaponu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 1,6 mg sacharozy.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 150 mg + 37,5 mg + 200 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

125 mg/31,25 mg/200 mg Każda tabletka zawiera 125 mg lewodopy, 31,25 mg karbidopy i 200 mg entakaponu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 1,6 mg sacharozy. 150 mg/37,5 mg/200 mg Każda tabletka zawiera 150 mg lewodopy, 37,5 mg karbidopy i 200 mg entakaponu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 1,9 mg sacharozy i 2,6 mg sodu jako składnik substancji pomocniczej. 175 mg/43,75 mg/200 mg Każda tabletka zawiera 175 mg lewodopy, 43,75 mg karbidopy i 200 mg entakaponu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 1,89 mg sacharozy. 200 mg/50 mg/200 mg Każda tabletka zawiera 200 mg lewodopy, 50 mg karbidopy i 200 mg entakaponu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 2,3 mg sacharozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka).

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 150 mg + 37,5 mg + 200 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

50 mg/12,5 mg/200 mg Brązowawe lub szaroczerwone, okrągłe, wypukłe tabletki powlekane, bez rowka dzielącego, oznaczone „LCE 50” po jednej stronie. 75 mg/18,75 mg/200 mg Jasne brązowawoczerwone, owalne tabletki powlekane, oznaczone „LCE 75” po jednej stronie. 100 mg/25 mg/200 mg Brązowawe lub szaroczerwone, owalne tabletki powlekane, bez rowka dzielącego, oznaczone „LCE 100” po jednej stronie. 125 mg/31,25 mg/200 mg Jasne brązowawoczerwone, owalne tabletki powlekane, oznaczone „LCE 125” po jednej stronie. 150 mg/37,5 mg/200 mg Brązowawe lub szaroczerwone, podłużne eliptyczne tabletki powlekane, bez rowka dzielącego, oznaczone „LCE 150” po jednej stronie. 175 mg/43,75 mg/200 mg Jasne brązowawoczerwone, owalne tabletki powlekane, bez rowka dzielącego, oznaczone „LCE 175” po jednej stronie. 200 mg/50 mg/200 mg Ciemne brązowawoczerwone, owalne tabletki powlekane, bez rowka dzielącego, oznaczone „LCE 200” po jednej stronie.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 150 mg + 37,5 mg + 200 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt Stalevo wskazany jest w leczeniu dorosłych pacjentów z chorobą Parkinsona, u których występują fluktuacje motoryczne końca dawki, których nie można ustabilizować leczeniem lewodopą/inhibitorem dekarboksylazy dopa (DDC).

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 150 mg + 37,5 mg + 200 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Optymalna dawka dobowa musi być określona poprzez staranne dostosowanie dawki lewodopy dla każdego pacjenta. Dobowa dawka powinna być dostosowana przy użyciu jednej z siedmiu dostępnych mocy tabletek (50 mg/12,5 mg/200 mg, 75 mg/18,75 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg, 150 mg/37,5 mg/200 mg, 175 mg/43,75 mg/200 mg lub 200 mg/50 mg/200 mg lewodopy/karbidopy/entakaponu). Pacjentów należy pouczyć, aby przyjmowali tylko jedną tabletkę produktu Stalevo na jedną podawaną dawkę. Istnieje większe prawdopodobieństwo wystąpienia nudności i wymiotów u pacjentów otrzymujących karbidopę w dawce mniejszej niż 70-100 mg na dobę. Doświadczenie w stosowaniu karbidopy w całkowitej dawce dobowej większej niż 200 mg jest ograniczone, natomiast maksymalna zalecana dobowa dawka entakaponu wynosi 2 000 mg i dlatego maksymalna dawka produktu Stalevo o mocach 50 mg/12,5 mg/200 mg, 75 mg/18,75 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg i 150 mg/37,5 mg/200 mg wynosi 10 tabletek na dobę.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 150 mg + 37,5 mg + 200 mg

Dawkowanie

Dziesięć tabletek produktu Stalevo 150 mg/37,5 mg/200 mg odpowiada 375 mg karbidopy na dobę. Zgodnie z tą dawką dobową karbidopy, maksymalna zalecana dawka dobowa produktu Stalevo 175 mg/43,75 mg/200 mg wynosi 8 tabletek na dobę, a produktu Stalevo 200 mg/50 mg/200 mg – 7 tabletek na dobę. Zwykle produkt stosowany jest u pacjentów, którzy aktualnie leczeni są odpowiednimi dawkami lewodopy z inhibitorem DDC o standardowym uwalnianiu i entakaponem. Jak zmienić leczenie u pacjentów przyjmujących produkty lewodopy/inhibitora DDC (karbidopa lub benserazyd) i tabletki entakaponu na produkt Stalevo a. Pacjenci, którzy aktualnie są leczeni entakaponem i lewodopą/karbidopą o standardowym uwalnianiu w dawkach identycznych ze znajdującymi się w tabletkach Stalevo, mogą być przestawieni bezpośrednio na odpowiednie tabletki Stalevo.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 150 mg + 37,5 mg + 200 mg

Dawkowanie

Na przykład, pacjent przyjmujący jedną tabletkę 50 mg/12,5 mg lewodopy/karbidopy z jedną tabletką entakaponu 200 mg cztery razy na dobę, może przyjąć tabletkę 50 mg/12,5 mg/200 mg produktu Stalevo cztery razy na dobę, zamiast zwykłych dawek lewodopy/karbidopy i entakaponu. b. Podczas rozpoczynania terapii produktem Stalevo w przypadku pacjentów aktualnie leczonych entakaponem i lewodopą/karbidopą w dawkach nierównych dawkom w tabletkach Stalevo (50 mg/12,5 mg/200 mg lub 75 mg/18,75 mg/200 mg lub100 mg/25 mg/200 mg lub 125 mg/31,25 mg/200 mg lub 150 mg/37,5 mg/200 mg lub 175 mg/43,75 mg/200 mg lub 200 mg/50 mg/200 mg), dawkowanie produktu Stalevo powinno być uważnie dostosowane w celu uzyskania optymalnej reakcji klinicznej. W momencie rozpoczęcia terapii dawkę produktu Stalevo powinno się odpowiednio dostosować tak, aby możliwie najdokładniej odpowiadała aktualnie stosowanej całkowitej dobowej dawce lewodopy. c.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 150 mg + 37,5 mg + 200 mg

Dawkowanie

Rozpoczynając terapię produktem Stalevo w przypadku pacjentów aktualnie leczonych entakaponem i lewodopą z benzerazydem o standardowym uwalnianiu, podawanie lewodopy z benzerazydem powinno zostać przerwane poprzedniego dnia wieczorem, a podawanie produktu Stalevo należy rozpocząć następnego dnia rano. Początkowa dawka produktu Stalevo powinna zapewnić tę samą lub nieznacznie większą (o 5-10%) ilość lewodopy. Jak zmienić leczenie u pacjentów aktualnie nieleczonych entakaponem na produkt Stalevo Rozpoczęcie leczenia produktem Stalevo można brać pod uwagę w dawkach odpowiadających aktualnemu leczeniu u niektórych pacjentów z chorobą Parkinsona i fluktuacjami motorycznymi końca dawki, którzy nie są ustabilizowani za pomocą aktualnie stosowanego leczenia lewodopą/inhibitorem DDC o standardowym uwalnianiu.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 150 mg + 37,5 mg + 200 mg

Dawkowanie

Nie zaleca się jednak bezpośredniego przestawiania z lewodopy/ inhibitora DDC na produkt Stalevo pacjentów, u których występują dyskinezy, lub u których dobowa dawka lewodopy wynosi powyżej 800 mg. U takich pacjentów zalecane jest wprowadzenie leczenia entakaponem jako oddzielnym lekiem (tabletki entakaponu) i ewentualne dostosowanie dawki lewodopy przed przestawieniem na produkt Stalevo. Entakapon zwiększa działanie lewodopy. Może w związku z tym zaistnieć konieczność, szczególnie u pacjentów z dyskinezami, zmniejszenia dawki lewodopy o 10-30% w pierwszych dniach lub tygodniach od rozpoczęcia leczenia produktem Stalevo. Dobowa dawka lewodopy może być zmniejszona poprzez wydłużenie odstępów i (lub) poprzez zmniejszenie ilości lewodopy w dawce zgodnie ze stanem klinicznym pacjenta. Dostosowanie dawki podczas leczenia Jeżeli wymagana jest większa dawka lewodopy, powinno się rozważyć zwiększenie częstotliwości dawek i (lub) zastosowanie produktu Stalevo o alternatywnej mocy, w zakresie zalecanych dawek.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 150 mg + 37,5 mg + 200 mg

Dawkowanie

Jeżeli wymagana jest mniejsza dawka lewodopy, całkowitą dawkę dobową produktu Stalevo powinno się zredukować poprzez zmniejszenie częstotliwości podawania - zwiększenie odstępu czasu pomiędzy dawkami lub poprzez zmniejszenie mocy produktu Stalevo. Jeżeli równocześnie z tabletkami Stalevo stosowane są inne produkty lecznicze zawierające lewodopę, należy przestrzegać zaleceń odnośnie maksymalnych dawek. Przerwanie terapii produktem Stalevo: Jeżeli leczenie produktem Stalevo (lewodopa/karbidopa/entakapon) zostaje przerwane, a pacjent jest przestawiony na leczenie lewodopą z inhibitorem DDC bez entakaponu, konieczne jest dostosowanie dawkowania innych leków przeciw parkinsonizmowi, szczególnie lewodopy, aby uzyskać odpowiedni poziom kontroli objawów parkinsonizmu. Dzieci i młodzież: Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Stalevo u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 150 mg + 37,5 mg + 200 mg

Dawkowanie

Osoby w podeszłym wieku: Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Stalevo u osób w podeszłym wieku. Zaburzenie czynności wątroby: Zaleca się zachowanie ostrożności podczas podawania produktu Stalevo pacjentom z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności wątroby. Konieczne może być zmniejszenie dawki (patrz punkt 5.2). W przypadku ciężkiego zaburzenia czynności wątroby patrz punkt 4.3. Zaburzenie czynności nerek: Zaburzenie czynności nerek nie wpływa na farmakokinetykę entakaponu. Brak jest doniesień dotyczących badań nad farmakokinetyką lewodopy i karbidopy u pacjentów z niewydolnością nerek, dlatego należy zachować ostrożność podczas podawania produktu Stalevo pacjentom z ciężką niewydolnością nerek, w tym pacjentom dializowanym (patrz punkt 5.2). Sposób podawania Tabletki należy stosować doustnie z posiłkiem lub bez posiłku (patrz punkt 5.2). Jedna tabletka zawiera jedną dawkę terapeutyczną i może być stosowana wyłącznie w całości.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 150 mg + 37,5 mg + 200 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania - Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. - Ciężka niewydolność wątroby. - Jaskra z wąskim kątem przesączania. - Guz chromochłonny. - Równoczesne stosowanie produktu Stalevo z nieselektywnymi inhibitorami monoaminooksydazy MAO-A i MAO-B (np. fenelzyna, tranylcypromina). - Równoczesne stosowanie selektywnego inhibitora MAO-A i selektywnego inhibitora MAO-B (patrz punkt 4.5). - Złośliwy zespół neuroleptyczny (ang. Neuroleptic Malignant Syndrome - NMS) i (lub) nieurazowa rabdomioliza w wywiadzie.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 150 mg + 37,5 mg + 200 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania - Produkt Stalevo nie jest zalecany w leczeniu polekowych reakcji pozapiramidowych. - Produkt Stalevo powinien być ostrożnie podawany pacjentom z chorobą niedokrwienną serca, ciężką chorobą sercowo-naczyniową lub płuc, astmą oskrzelową, chorobą nerek lub chorobą gruczołów dokrewnych, chorobą wrzodową w wywiadzie, bądź drgawkami w wywiadzie. - U pacjentów z wywiadem świadczącym o zawale mięśnia sercowego, u których utrzymuje się arytmia węzła przedsionkowego lub arytmia komorowa; czynność serca powinno się monitorować szczególnie dokładnie podczas początkowego dostosowywania dawki. - Wszystkich pacjentów leczonych produktem Stalevo należy dokładnie obserwować pod kątem zaburzeń psychicznych, depresji z tendencjami samobójczymi i innych poważnych zachowań antyspołecznych. Pacjenci z psychozą w wywiadzie lub z psychozą aktualnie występującą powinni być leczeni ostrożnie.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 150 mg + 37,5 mg + 200 mg

Specjalne środki ostrozności

- Równoczesne podawanie leków przeciwpsychotycznych o właściwościach blokowania receptorów dopaminowych, szczególnie antagonistów receptora D 2 , należy stosować ostrożnie, a pacjenci powinni być dokładnie obserwowani pod względem utraty działania przeciw parkinsonizmowi lub nasilenia objawów parkinsonizmu. - Pacjentów z przewlekłą jaskrą z szerokim kątem przesączania można leczyć produktem Stalevo z zachowaniem ostrożności pod warunkiem, że ciśnienie wewnątrzgałkowe jest dobrze kontrolowane a występujące zmiany ciśnienia wewnątrzgałkowego u pacjenta są dokładnie monitorowane. - Produkt Stalevo może indukować niedociśnienie ortostatyczne, dlatego należy zachować ostrożność w przypadku podawania go pacjentom przyjmującym inne leki mogące powodować niedociśnienie ortostatyczne. - Entakapon podawany w skojarzeniu z lewodopą może wywoływać uczucie senności i epizody nagłego snu u pacjentów chorych na chorobę Parkinsona.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 150 mg + 37,5 mg + 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy w związku z tym zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługi urządzeń mechanicznych (patrz punkt 4.7). - W badaniach klinicznych niepożądane działania dopaminergiczne np. dyskinezy, występowały częściej u pacjentów leczonych entakaponem i agonistami dopaminy (takimi jak bromokryptyna), selegiliną lub amantadyną w porównaniu do pacjentów przyjmujących placebo z powyższą kombinacją leków. Może zaistnieć konieczność dostosowania dawki innych leków przeciw parkinsonizmowi, gdy leczenie produktem Stalevo zostaje wprowadzone u pacjenta aktualnie nieleczonego entakaponem. - Rzadko obserwowano rabdomiolizę wtórną do ciężkich dyskinez lub złośliwego zespołu neuroleptycznego (NMS) u pacjentów z chorobą Parkinsona. Dlatego nagłe zmniejszenie dawki lub zaprzestanie podawania lewodopy należy ściśle obserwować, szczególnie u pacjentów przyjmujących neuroleptyki.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 150 mg + 37,5 mg + 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Zespół NMS, łącznie z rozpadem mięśni poprzecznie prążkowanych i hipertermią, charakteryzuje się objawami motorycznymi (jak sztywność, drgawki kloniczne mięśni, drżenie), zmianami stanu psychicznego (jak pobudzenie, splątanie, śpiączka), hipertermią, zaburzeniami czynności układu autonomicznego (tachykardia, labilne ciśnienie krwi) oraz zwiększoną aktywnością fosfokinazy kreatynowej w surowicy. W poszczególnych przypadkach mogą występować tylko niektóre z powyższych objawów i (lub) wyników. Wczesna diagnoza jest ważna dla odpowiedniego leczenia NMS. Zaobserwowano występowanie zespołu przypominającego złośliwy zespół neuroleptyczny, łącznie ze sztywnością mięśni, podwyższoną temperaturą ciała, zmianami psychicznymi i zwiększoną aktywnością fosfokinazy kreatynowej w surowicy po nagłym odstawieniu środków przeciw chorobie Parkinsona.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 150 mg + 37,5 mg + 200 mg

Specjalne środki ostrozności

W kontrolowanych badaniach klinicznych, w których podawanie entakaponu nagle przerwano, nie zgłaszano występowania NMS ani rozpadu mięśni poprzecznie prążkowanych. Od czasu wprowadzenia entakaponu na rynek, zgłaszano pojedyncze przypadki wystąpienia NMS, szczególnie po nagłym zmniejszeniu dawki lub przerwaniu podawania entakaponu i innych dopaminergicznych produktów leczniczych podawanych równocześnie. Jeżeli konieczne okaże się zastąpienie produktu Stalevo przez lewodopę i inhibitor DDC bez entakaponu lub leczenia innymi produktami dopaminergicznymi, powinno się przeprowadzić je powoli i w razie potrzeby zwiększyć dawkę lewodopy. - Jeżeli konieczne jest zastosowanie ogólnego znieczulenia, terapię produktem Stalevo można kontynuować tak długo, jak długo pacjentowi wolno będzie przyjmować płyny i produkty lecznicze doustnie.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 150 mg + 37,5 mg + 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeżeli terapię trzeba na jakiś czas przerwać, podawanie produktu Stalevo można wznowić jak tylko dozwolone będzie doustne przyjmowanie produktów leczniczych, w takiej samej dawce dobowej jak poprzednio. - Podczas przedłużonej terapii produktem Stalevo zaleca się okresową kontrolę czynności wątroby, układu krwiotwórczego, układu sercowo-naczyniowego oraz nerek. - Zaleca się kontrolę masy ciała, aby zapobiec jej nadmiernemu zmniejszeniu, u pacjentów, u których występuje biegunka. Przedłużająca się lub uporczywa biegunka występująca podczas leczenia entakaponem może być oznaką zapalenia jelita grubego. W razie przedłużającej się lub uporczywej biegunki należy przerwać stosowanie leku oraz rozważyć odpowiednie leczenie i badania. - Pacjentów należy systematycznie obserwować czy występuje u nich rozwój zaburzeń kontroli impulsów.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 150 mg + 37,5 mg + 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów oraz ich opiekunów należy poinformować o tym, że podczas leczenia przy użyciu agonistów dopaminy i (lub) innych leków dopaminergicznych zawierających lewodopę, włącznie ze Stalevo, mogą wystąpić objawy behawioralne zaburzeń kontroli impulsów, w tym patologiczną skłonność do gier hazardowych, wzrost popędu płciowego (libido), zwiększenie aktywności seksualnej, kompulsywne wydawanie pieniędzy lub kupowanie, napadowe objadanie się oraz jedzenie kompulsywne. W razie wystąpienia powyższych objawów zaleca się dokonanie oceny prowadzonego leczenia. - Zespół dysregulacji dopaminowej (ang. dopamine dysregulation syndrome, DDS) jest uzależnieniem prowadzącym do nadmiernego stosowania produktu, obserwowanym u niektórych pacjentów leczonych karbidopą z lewodopą. Przed rozpoczęciem leczenia należy ostrzec pacjenta i jego opiekunów o ryzyku DDS (patrz także punkt 4.8).

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 150 mg + 37,5 mg + 200 mg

Specjalne środki ostrozności

- U pacjentów z postępującą anoreksją, astenią i zmniejszeniem masy ciała w relatywnie krótkim czasie, powinno być rozważone przeprowadzenie ogólnej oceny lekarskiej, w tym ocena czynności wątroby. - Lewodopa/karbidopa może powodować fałszywie dodatni wynik badań z użyciem wskaźnika na obecność ketonów w moczu. Reakcji tej nie zmienia gotowanie próbki moczu. Stosowanie metod oksydazy glukozy może dać fałszywie ujemne wyniki na cukromocz. - Lek Stalevo zawiera sacharozę. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy, nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego. - Lek Stalevo 150 mg/37,5 mg/200 mg zawiera 2,6 mg sodu na tabletkę. Maksymalna zalecana dawka dobowa (10 tabletek) zawiera 26 mg sodu, co odpowiada 1,3% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 150 mg + 37,5 mg + 200 mg

Specjalne środki ostrozności

- Lek Stalevo 50 mg/12,5 mg/200 mg, 75 mg/18,75 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg, 175 mg/43,75 mg/200 mg i 200 mg/50 mg/200 mg zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na maksymalną zalecaną dawkę dobową, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 150 mg + 37,5 mg + 200 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Inne leki przeciwko chorobie Parkinsona: Do dnia dzisiejszego nie zaobserwowano interakcji, które wykluczałyby równoczesne stosowanie standardowych leków używanych w chorobie Parkinsona z terapią produktem Stalevo. Entakapon w dużych dawkach może mieć wpływ na wchłanianie karbidopy. Nie zaobserwowano jednak interakcji z karbidopą przy zalecanym schemacie leczenia (200 mg entakaponu do 10 razy na dobę). Interakcje pomiędzy entakaponem i selegiliną obserwowano w badaniach po podaniu wielokrotnym u pacjentów z chorobą Parkinsona leczonych lewodopą z inhibitorem DDC i nie stwierdzono interakcji. Dobowa dawka selegiliny stosowanej w skojarzeniu z produktem Stalevo nie powinna być większa niż 10 mg. Należy zachować ostrożność, gdy podczas terapii lewodopą równocześnie podawane są następujące substancje czynne: Leki przeciwnadciśnieniowe : Objawowe niedociśnienie ortostatyczne może wystąpić wtedy, kiedy lewodopa zostanie dodana w leczeniu pacjentów otrzymujących leki przeciwnadciśnieniowe.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 150 mg + 37,5 mg + 200 mg

Interakcje

Konieczne może być dostosowanie dawki leków przeciwnadciśnieniowych. Leki przeciwdepresyjne: W rzadkich wypadkach, podczas równoczesnego stosowania trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych i lewodopy/karbidopy, zgłaszano reakcje takie jak nadciśnienie i dyskinezy. Interakcje pomiędzy entakaponem i imipraminą oraz pomiędzy entakaponem i moklobemidem były badane u zdrowych ochotników w badaniach po podaniu pojedynczej dawki. Nie zaobserwowano interakcji farmakodynamicznych. Istotną liczbę pacjentów chorych na chorobę Parkinsona leczono kombinacją lewodopy, karbidopy i entakaponu z kilkoma aktywnymi substancjami, w tym inhibitorami MAO-A, trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi, inhibitorami wychwytu zwrotnego noradrenaliny takimi jak dezypramina, maprotylina i wenlafaksyna oraz produktami leczniczymi metabolizowanymi przez COMT (takimi jak leki zawierające grupę katecholową, paroksetyna). Nie zaobserwowano interakcji farmakodynamicznych.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 150 mg + 37,5 mg + 200 mg

Interakcje

Należy jednak zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tych produktów leczniczych z produktem Stalevo (patrz punkty 4.3 i 4.4). Inne substancje czynne: Antagoniści receptorów dopaminy (np. niektóre leki przeciwpsychotyczne i przeciwwymiotne), fenytoina i papaweryna mogą zmniejszać działanie terapeutyczne lewodopy. Należy uważnie obserwować, czy u pacjentów przyjmujących te produkty w skojarzeniu z produktem Stalevo nie występuje utrata reakcji terapeutycznej. Ze względu na powinowactwo entakaponu do cytochromu P450 2C9 in vitro (patrz 5.2), produkt Stalevo może zakłócać działanie aktywnych substancji, takich jak S-warfaryna, których metabolizm zależny jest od tego izoenzymu. W badaniu interakcji przeprowadzonym u zdrowych ochotników entakapon nie powodował zmiany stężenia S-warfaryny w osoczu, natomiast wartość AUC dla R-warfaryny zwiększyła się średnio o 18% [CI 90 11-26%]. Wartości INR były zwiększone średnio o 13% [CI 90 6-19%].

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 150 mg + 37,5 mg + 200 mg

Interakcje

Tak więc u pacjentów otrzymujących warfarynę, u których rozpoczyna się stosowanie produktu Stalevo, zalecana jest kontrola INR. Inne formy interakcji: Ponieważ lewodopa konkuruje z niektórymi aminokwasami, u niektórych pacjentów na diecie bogatobiałkowej może być zaburzone wchłanianie produktu Stalevo. Lewodopa i entakapon mogą tworzyć chelaty z żelazem w przewodzie pokarmowym. Produkt Stalevo i produkty żelaza należy w związku z tym przyjmować w odstępie co najmniej 2-3 godzin (patrz punkt 4.8). Dane in vitro: Entakapon łączy się z ludzkimi albuminami w miejscu wiązania II, które wiąże również szereg innych leków, w tym diazepam i ibuprofen. Jak wynika z badań in vitro, nie oczekuje się istotnego przemieszczenia w przypadku stężeń terapeutycznych tych produktów leczniczych. Jak dotychczas nic nie wskazuje na możliwość wystąpienia tego typu interakcji.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 150 mg + 37,5 mg + 200 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania połączenia lewodopy/karbidopy/entakaponu u kobiet w ciąży. Badania przeprowadzone na zwierzętach wykazały toksyczność reprodukcyjną poszczególnych składników (patrz 5.3). Potencjalne ryzyko dla ludzi nie jest znane. Produkt Stalevo nie powinien być stosowany podczas ciąży, chyba że korzyści dla matki przeważają nad możliwym ryzykiem dla płodu. Karmienie piersią Lewodopa jest wydzielana z mlekiem kobiecym. Udowodniono, że leczenie lewodopą hamuje laktację. Karbidopa i entakapon były wydzielane z mlekiem u zwierząt, ale nie wiadomo, czy są wydzielane z mlekiem kobiecym. Bezpieczeństwo stosowania lewodopy, karbidopy i entakaponu u niemowląt nie jest znane. Kobiety nie powinny karmić piersią podczas leczenia produktem Stalevo. Płodność W badaniach przedklinicznych z entakaponem, karbidopą lub samą lewodopą nie zaobserwowano żadnych działań niepożądanych dotyczących płodności.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 150 mg + 37,5 mg + 200 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Nie przeprowadzono badań płodności na zwierzętach z zastosowaniem połączenia entakaponu, lewodopy i karbidopy.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 150 mg + 37,5 mg + 200 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Stalevo może wywierać znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Lewodopa, karbidopa i entakapon podawane razem mogą powodować zawroty głowy i objawy hipotonii ortostatycznej. W związku z tym należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń mechanicznych. Pacjenci leczeni produktem Stalevo, u których występują epizody senności i (lub) napady nagłej senności, muszą być poinformowani o powstrzymaniu się od prowadzenia pojazdów lub wykonywania czynności, podczas których upośledzenie czujności mogłoby stanowić zagrożenie dla nich samych lub dla innych osób (np. podczas obsługi maszyn) i prowadzić do poważnych obrażeń ciała lub śmierci, dopóki epizody takie nie ustąpią (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 150 mg + 37,5 mg + 200 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane a. Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstszymi działaniami niepożądanymi u pacjentów stosujących Stalevo są: dyskinezy, zgłaszane przez około 19% pacjentów; objawy żołądkowo jelitowe, takie jak nudności i biegunka, występujące odpowiednio u około 15% i 12% pacjentów; ból mięśni, bóle mięśniowo-szkieletowe i bóle tkanki łącznej występujące u około 12% pacjentów; nieszkodliwe zabarwienie moczu na kolor czerwonobrązowy (chromaturia) u około 10% pacjentów. Badania kliniczne wykazały poważne przypadki krwawienia z przewodu pokarmowego (niezbyt często) i obrzęk naczynioruchowy (rzadko) podczas stosowania Stalevo lub entakaponu w skojarzeniu z lewodopą/inhibitorem DDC. Poważne zapalenie wątroby głównie z cechami cholestazy, rabdomioliza i złośliwy zespół neuroleptyczny mogą wystąpić po zastosowaniu Stalevo, chociaż nie stwierdzono takich przypadków w badaniach klinicznych. b.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 150 mg + 37,5 mg + 200 mg

Działania niepożądane

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Następujące działania niepożądane, wymienione w tabeli 1, zebrano ze zbiorczych danych z jedenastu podwójnie zaślepionych prób klinicznych przeprowadzonych na 3 230 pacjentach (1 810 leczonych Stalevo lub entakaponem w skojarzeniu z lewodopą/inhibitorem DDC i 1 420 otrzymujących placebo w skojarzeniu z lewodopą/inhibitorem DDC lub kabergoliną w skojarzeniu z lewodopą/inhibitorem DDC), jak i z danych uzyskanych po wprowadzeniu do obrotu - od momentu wprowadzenia produktu na rynek do stosowania kombinacji entakaponu z lewodopą/inhibitorem DDC. Działania niepożądane uszeregowano według częstości występowania, zaczynając od najczęstszych, przy zastosowaniu następującej konwencji: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych, ponieważ nie można uzyskać przekonującego oszacowania na podstawie badań klinicznych lub epidemiologicznych).

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 150 mg + 37,5 mg + 200 mg

Działania niepożądane

Tabela 1. Działania niepożądane Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często: Niedokrwistość Niezbyt często: Małopłytkowość Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często: Zmniejszenie masy ciała*, zmniejszenie apetytu* Zaburzenia psychiczne Często: Depresja, omamy, splątanie*, nietypowe sny*, lęk, bezsenność Niezbyt często: Psychoza, pobudzenie* Nieznana: Zachowania samobójcze, zespół dysregulacji dopaminowej Zaburzenia układu nerwowego Bardzo częste: Dyskinezy* Często: Nasilenie parkinsonizmu (np. bradykinezja)*, drżenie, fluktuacja typu on/off, dystonia, upośledzenie umysłowe (np. upośledzenie pamięci, otępienie), senność, zawroty głowy*, bóle głowy Nieznana: Złośliwy zespół neuroleptyczny Zaburzenia oka Często: Niewyraźne widzenie Zaburzenia serca Często: Przypadki choroby niedokrwiennej serca inne niż zawał mięśnia sercowego (np.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 150 mg + 37,5 mg + 200 mg

Działania niepożądane

dławica piersiowa)**, nieregularny rytm pracy serca Niezbyt często: Zawał mięśnia sercowego** Zaburzenia naczyniowe Często: Niedociśnienie ortostatyczne, nadciśnienie Niezbyt często: Krwawienie z przewodu pokarmowego Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często: Duszności Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: Biegunka*, nudności* Często: Zaparcia*, wymioty*, niestrawność, bóle brzucha i uczucie dyskomfortu*, suchość w jamie ustnej* Niezbyt często: Zapalenie okrężnicy*, zaburzenia połykania Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często: Nieprawidłowe wyniki prób wątrobowych* Nieznana: Zapalenie wątroby głównie z cechami cholestazy (patrz punkt 4.4)* Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: Wysypka*, nadmierne pocenie się Niezbyt często: Odbarwienia inne niż moczu (np.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 150 mg + 37,5 mg + 200 mg

Działania niepożądane

skóry, paznokci, włosów, potu)* Rzadko: Obrzęk naczynioruchowy Nieznana: Pokrzywka* Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często: Bóle mięśni, bóle mięśniowo-szkieletowe, bóle tkanki łącznej* Często: Skurcze mięśni, bóle stawów Nieznana: Rabdomioliza* Zaburzenia nerek i dróg moczowych Bardzo często: Chromaturia* Często: Zakażenie dróg moczowych Niezbyt często: Zatrzymanie moczu Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: Ból w klatce piersiowej, obrzęki obwodowe, upadki, zaburzenia chodu, osłabienie, zmęczenie Niezbyt często: Złe samopoczucie *Działania niepożądane, które są związane głównie ze stosowaniem entakaponu lub występują częściej (z różnicą częstości przynajmniej 1% w wynikach badań klinicznych) podczas stosowania entakaponu niż samej lewodopy/inhibitora DDC. Patrz punkt c.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 150 mg + 37,5 mg + 200 mg

Działania niepożądane

**Częstości występowania zawału mięśnia sercowego i innych chorób niedokrwiennych serca (odpowiednio 0,43% i 1,54%) pochodzą z analizy 13 podwójnie zaślepionych badań z udziałem 2 082 pacjentów z fluktuacjami ruchowymi końca dawki otrzymujących entakapon. c. Opis wybranych działań niepożądanych Działania niepożądane, które są związane głównie ze stosowaniem entakaponu lub występują częściej podczas stosowania entakaponu niż samej lewodopy/inhibitora DDC zostały oznaczone gwiazdką w Tabeli 1, punkt 4.8b. Niektóre z tych działań niepożądanych są związane ze zwiększeniem aktywności układu dopaminergicznego (np. dyskinezy, nudności i wymioty) i występują najczęściej na początku leczenia. Zmniejszenie dawki lewodopy zmniejsza nasilenie i częstość tych reakcji dopaminergicznych. Wiadomo, że kilka działań niepożądanych jest bezpośrednio związanych z substancją czynną, entakaponem, w tym biegunki i zabarwienie moczu na kolor czerwonobrązowy.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 150 mg + 37,5 mg + 200 mg

Działania niepożądane

Entakapon może w niektórych przypadkach powodować również zabarwienie np. skóry, paznokci, włosów i potu. Inne działania niepożądane oznaczone gwiazdką w Tabeli 1, punkt 4.8b, oznaczono na podstawie ich częstszego występowania (z różnicą częstości przynajmniej 1%) w wynikach badań klinicznych podczas stosowania entakaponu niż samej lewodopy/inhibitora DDC lub na podstawie pojedynczych zgłoszeń działań niepożądanych otrzymanych po wprowadzeniu entakaponu na rynek. Drgawki występują rzadko po podaniu lewodopy/karbidopy; nie ustalono ponadto ich związku przyczynowego z leczeniem lewodopą/karbidopą. Zaburzenia kontroli impulsów: patologiczna skłonność do gier hazardowych, wzrost popędu płciowego (libido), zwiększenie aktywności seksualnej, kompulsywne wydawanie pieniędzy lub kupowanie, napadowe objadanie się oraz jedzenie kompulsywne, mogą wystąpić u pacjentów leczonych przy użyciu agonistów dopaminy i (lub) innych leków dopaminergicznych zawierających lewodopę, włącznie ze Stalevo (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 150 mg + 37,5 mg + 200 mg

Działania niepożądane

Zespół dysregulacji dopaminowej (ang. dopamine dysregulation syndrome, DDS) jest uzależnieniem obserwowanym u niektórych pacjentów leczonych karbidopą z lewodopą. Pacjenci, u których występuje powyższe zaburzenie wykazują zaburzenie kompulsywne związane z przyjmowaniem większych niż zalecane do opanowania objawów motorycznych dawek leku dopaminergicznego, co może w niektórych przypadkach wywoływać ciężkie dyskinezy (patrz także punkt 4.4). Stosowanie entakaponu w skojarzeniu z lewodopą było związane z pojedynczymi przypadkami nadmiernej senności w ciągu dnia i epizodami nagłego zaśnięcia. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 150 mg + 37,5 mg + 200 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 150 mg + 37,5 mg + 200 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Badania prowadzone po wprowadzeniu leku do obrotu obejmują pojedyncze przypadki przedawkowania, gdzie największe zgłoszone dawki dobowe lewodopy i entakaponu wynosiły odpowiednio co najmniej 10 000 mg i 40 000 mg. Ostre objawy przedmiotowe i podmiotowe w tych przypadkach obejmowały pobudzenie, stan splątania, śpiączkę, rzadkoskurcz, częstoskurcz komorowy, oddech Cheyne-Stokesa, odbarwienie skóry, języka i spojówki oraz niebiesko-zielone zabarwienie moczu. Postępowanie w wypadku ostrego przedawkowania podczas leczenia produktem Stalevo jest podobne jak w przypadku ostrego przedawkowania lewodopy. Pirydoksyna nie jest jednak skuteczna w odwracaniu działania produktu Stalevo. Zalecana jest hospitalizacja i ogólne leczenie podtrzymujące z natychmiastowym płukaniem żołądka i następnie powtarzanym podawaniem dawek węgla aktywowanego.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 150 mg + 37,5 mg + 200 mg

Przedawkowanie

Może to przyspieszyć wydalanie entakaponu, w szczególności przez zmniejszenie jego wchłaniania lub ponownego wchłaniania z przewodu pokarmowego. Układ oddechowy, układ krążenia i czynność nerek powinny być dokładnie monitorowane. Należy zastosować odpowiednie leczenie podtrzymujące. Należy rozpocząć monitorowanie EKG. Pacjent powinien być dokładnie monitorowany pod względem ewentualnego powstania arytmii. Jeżeli jest to konieczne, należy zastosować odpowiednią terapię przeciwarytmiczną. Należy wziąć pod uwagę możliwość przyjęcia przez pacjenta innych leków oprócz produktu Stalevo. Przydatność dializy w leczeniu przedawkowania nie jest znana.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 150 mg + 37,5 mg + 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1. Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwko chorobie Parkinsona, dopa i jej pochodne, kod ATC: N04BA03 Zgodnie z obecnym stanem wiedzy objawy choroby Parkinsona spowodowane są przez utratę dopaminy w ciele prążkowanym. Dopamina nie przenika przez barierę krew-mózg. Lewodopa, prekursor dopaminy, przenika przez barierę krew-mózg i łagodzi objawy choroby. Ponieważ lewodopa jest w dużej części metabolizowana na obwodzie, jedynie mała jej część z podanej dawki dociera do ośrodkowego układu nerwowego, jeżeli lewodopę podaje się bez inhibitorów enzymów metabolicznych. Karbidopa i benzerazyd są obwodowymi inhibitorami DDC, redukującymi obwodowy metabolizm lewodopy do dopaminy, dzięki czemu więcej lewodopy może przedostać się do mózgu. Gdy dekarboksylacja lewodopy zostaje zmniejszona przez podawanie łącznie z inhibitorem DDC, zastosowana może być mniejsza dawka lewodopy. Zmniejszeniu ulega też częstość występowania działań niepożądanych, takich jak nudności.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 150 mg + 37,5 mg + 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Podczas hamowania aktywności dekarboksylazy przez inhibitor DDC, metylotransferaza-O- katecholowa (COMT) staje się głównym obwodowym szlakiem metabolicznym katalizującym przemianę lewodopy do 3-O-metyldopy (3-OMD), potencjalnie szkodliwego metabolitu lewodopy. Entakapon jest odwracalnym, specyficznym i działającym głównie obwodowo inhibitorem COMT, przeznaczonym do jednoczesnego podawania z lewodopą. Entakapon opóźnia klirens lewodopy w krwiobiegu, co powoduje zwiększenie powierzchni pod krzywą (AUC) w farmakokinetycznym profilu lewodopy. W konsekwencji reakcja kliniczna na każdą dawkę lewodopy jest zwiększona i wydłużona. Dane dotyczące efektu leczniczego produktu Stalevo oparte są na dwóch podwójnie zaślepionych badaniach fazy III, w których 376 pacjentów z chorobą Parkinsona i z fluktuacjami ruchowymi końca dawki, otrzymywało entakapon lub placebo z każdą dawką lewodopy/inhibitora DDC.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 150 mg + 37,5 mg + 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Codziennie czas aktywności „ON” z entakaponem lub bez entakaponu był notowany w dzienniczkach domowych pacjentów. W pierwszym badaniu entakapon zwiększył średni dzienny czas „ON” o 1 godzinę i 20 min (CI 95% 45 min, 1 h 56 min) w porównaniu z danymi przed badaniem. Odpowiadało to zwiększeniu dziennego czasu „ON” o 8,3%. Dzienny czas „OFF” był zmniejszony odpowiednio o 24% w grupie z entakaponem i o 0% w grupie placebo. W drugim badaniu średnia proporcja dziennego czasu „ON” zwiększyła się o 4,5% (CI 95% 0,93%, 7,97%) w porównaniu z danymi przed badaniem. To znaczy, że dzienny czas „ON” średnio zwiększył się o 35 min. Odpowiednio, dzienny czas „OFF” zmniejszył się o 18% w grupie z entakaponem i o 5% w grupie placebo. Ponieważ działanie tabletek Stalevo jest równoważne działaniu tabletek entakaponu 200 mg, podawanych równocześnie z dostępnymi w sprzedaży produktami lewodopy z karbidopą o standardowym uwalnianiu w odpowiadających dawkach, wyniki te mogą być również stosowane do opisania działania produktu Stalevo.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 150 mg + 37,5 mg + 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Ogólna charakterystyka substancji czynnych Wchłanianie/dystrybucja: Istnieją istotne różnice między- i wewnątrzosobnicze dotyczące wchłaniania lewodopy, karbidopy i entakaponu. Zarówno lewodopa, jak i entakapon są szybko wchłaniane i wydalane. Karbidopa jest wchłaniana i wydalana nieznacznie wolniej niż lewodopa. W przypadku oddzielnego podawania, bez dwóch pozostałych substancji czynnych, biodostępność lewodopy wynosi 15-33%, karbidopy 40-70% a entakaponu 35% po doustnym podaniu dawki 200 mg. Posiłki bogate w dużą ilość obojętnych aminokwasów mogą opóźniać i zmniejszać wchłanianie lewodopy. Pożywienie nie ma istotnego wpływu na wchłanianie entakaponu. Objętość dystrybucji, zarówno lewodopy (Vd 0,36-1,6 l/kg), jak i entakaponu (Vd ss 0,27 l/kg) jest umiarkowanie niewielka, natomiast brak jest danych dotyczących karbidopy.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 150 mg + 37,5 mg + 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Lewodopa wiąże się z białkami osocza jedynie w małym stopniu około 10-30% a karbidopa jest wiązana w około 36%, podczas gdy entakapon jest znacznie wiązany przez białka osocza (około 98%) – głównie przez albuminy surowicy. W stężeniach leczniczych entakapon nie wypiera innych silnie wiązanych substancji czynnych (np. warfaryny, kwasu salicylowego, fenylbutazonu ani diazepamu), ani nie jest wypierany w znacznym stopniu przez żadną z tych substancji w stężeniach terapeutycznych lub większych. Metabolizm i wydalanie: Lewodopa jest intensywnie metabolizowana do różnych metabolitów: najważniejszymi szlakami metabolicznymi są dekarboksylacja przez dekarboksylazę dopa (DDC) i O-metylacja przez metylotransferazę-O-katecholową (COMT). Karbidopa jest metabolizowana do dwóch głównych metabolitów, wydalanych w moczu w postaci glukuronidów i niesprzężonych związków. Karbidopa w postaci niezmienionej stanowi 30% całkowitej dawki wydalanej w moczu.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 150 mg + 37,5 mg + 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Entakapon jest prawie całkowicie metabolizowany przed wydaleniem w moczu (10 do 20%) i z żółcią/kałem (80 do 90%). Główny szlak metaboliczny to glukuronidacja entakaponu i jego aktywnego metabolitu, cis-izomeru, który stanowi około 5% całkowitej ilości zawartej w osoczu. Całkowity klirens lewodopy mieści się w zakresie 0,55-1,38 l/kg/h a entakaponu w zakresie 0,70 l/kg/h. Okres półtrwania w fazie eliminacji (t 1/2 ) wynosi 0,6-1,3 godziny dla lewodopy, 2-3 godziny dla karbidopy i 0,4-0,7 godziny dla entakaponu, gdy podawane są oddzielnie. Ze względu na krótkie okresy półtrwania w fazie eliminacji, nie występuje rzeczywista kumulacja lewodopy ani entakaponu podczas powtarzalnego podawania. Dane pochodzące z badań prowadzonych in vitro na produktach mikrosomów ludzkiej wątroby wskazują, że entakapon hamuje działanie cytochromu P450 2C9 (IC50 ~ 4 µM).

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 150 mg + 37,5 mg + 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Entakapon wykazywał małe hamowanie lub brak hamowania działania innych izoenzymów P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A i CYP2C19); patrz punkt 4.5. Charakterystyka pacjentów Osoby w podeszłym wieku : Podczas podawania lewodopy bez karbidopy i entakaponu, wchłanianie lewodopy jest większe a wydalanie wolniejsze niż u młodych osób. Jednakże po połączeniu lewodopy z karbidopą, wchłanianie lewodopy jest podobne u osób w podeszłym wieku i młodych, ale wartość AUC jest nadal 1,5 raza większa u osób w podeszłym wieku ze względu na zmniejszoną aktywność DDC i mniejszy klirens, co spowodowane jest wiekiem. Nie występują istotne różnice w AUC karbidopy ani entakaponu pomiędzy osobami młodszymi (45–64 lat) i osobami w podeszłym wieku (65–75 lat). Płeć: Biodostępność lewodopy jest istotnie większa u kobiet niż u mężczyzn.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 150 mg + 37,5 mg + 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniach farmakokinetycznych produktu Stalevo biodostępność lewodopy u kobiet jest większa niż u mężczyzn, głównie ze względu na różnicę w masie ciała, ale nie istnieje różnica między płciami odnośnie karbidopy i entakaponu. Zaburzenie czynności wątroby: Metabolizm entakaponu jest zwolniony u pacjentów z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności wątroby (klasa Child-Pugh’a A i B), co prowadzi do zwiększonego stężenia entakaponu w osoczu zarówno w fazie wchłaniania, jak i w fazie eliminacji (patrz 4.2 i 4.3). Nie zgłaszano szczególnych badań dotyczących farmakokinetyki karbidopy i lewodopy u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby, jednak zaleca się zachowanie ostrożności podczas podawania produktu Stalevo pacjentom z łagodną do umiarkowanej niewydolnością wątroby. Zaburzenie czynności nerek: Zaburzenie czynności nerek nie ma wpływu na farmakokinetykę entakaponu.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 150 mg + 37,5 mg + 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie zgłaszano żadnych specjalnych badań dotyczących farmakokinetyki lewodopy i karbidopy u pacjentów z niewydolnością nerek. Jednakże w przypadku pacjentów poddawanych dializom można brać pod uwagę dłuższą przerwę w dawkowaniu produktu Stalevo (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 150 mg + 37,5 mg + 200 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane przedkliniczne dotyczące lewodopy, karbidopy i entakaponu, badanych zarówno osobno, jak i łącznie, uwzględniające wyniki konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego, nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym prowadzonych z entakaponem obserwowano wystąpienie niedokrwistości najprawdopodobniej w wyniku właściwości chelatowego wiązania żelaza przez entakapon. Odnośnie toksycznego wpływu na reprodukcję, odnotowano zmniejszoną masę płodów i nieznacznie opóźniony rozwój kości w badaniach na królikach poddanych układowym poziomom narażenia w zakresie terapeutycznym. Zarówno lewodopa, jak i kombinacja karbidopy i lewodopy powodowały wady rozwojowe trzewne i szkieletowe u królików.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 150 mg + 37,5 mg + 200 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Kroskarmeloza sodu Magnezu stearynian Skrobia kukurydziana Mannitol (E421) Powidon K 30 (E1201) Otoczka dla mocy 50/12,5/200 mg, 100/25/200 mg i 150/37,5/200 mg: Glicerol (85%) (E422) Hypromeloza Magnezu stearynian Polisorbat 80 Żelaza tlenek, czerwony (E172) Sacharoza Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek, żółty (E172) Otoczka dla mocy 75/18,75/200 mg, 125/31,25/200 mg, 175/43,75/200 mg i 200/50/200 mg : Glicerol (85%) (E422) Hypromeloza Magnezu stearynian Polisorbat 80 Żelaza tlenek, czerwony (E172) Sacharoza Tytanu dwutlenek (E171) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka HDPE z zamknięciem z PP zabezpieczającym przed dostępem dzieci.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 150 mg + 37,5 mg + 200 mg

Dane farmaceutyczne

Wielkości opakowań dla mocy 50/12,5/200 mg, 100/25/200 mg i 150/37,5/200 mg: 10, 30, 100, 130, 175 i 250 tabletek. Wielkości opakowań dla mocy 75/18,75/200 mg, 125/31,25/200 mg, 175/43,75/200 mg i 200/50/200 mg: 10, 30, 100, 130 i 175 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Duodopa, Żel dojelitowy, 20 mg/ml + 5 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Duodopa, 20 mg/ml + 5 mg/ml, żel dojelitowy 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 ml zawiera 20 mg lewodopy oraz 5 mg karbidopy (w postaci jednowodnej). 100 ml zawiera 2000 mg lewodopy oraz 500 mg karbidopy (w postaci jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Żel dojelitowy. Żel barwy od prawie białej do żółtawej.

CHPL leku Duodopa, Żel dojelitowy, 20 mg/ml + 5 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie zaawansowanej choroby Parkinsona odpowiadającej na lewodopę u pacjentów, u których występują ciężkie fluktuacje ruchowe oraz hiperkinezy i (lub) dyskinezy, w przypadku gdy dostępne połączenia leków stosowanych w chorobie Parkinsona nie przynoszą zadowalających wyników.

CHPL leku Duodopa, Żel dojelitowy, 20 mg/ml + 5 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Duodopa jest żelem do podawania dojelitowego w sposób ciągły. Podczas długotrwałego stosowania żel należy podawać za pomocą przenośnej pompy bezpośrednio do dwunastnicy lub górnej części jelita czczego przez założony na stałe zgłębnik wprowadzony przez przezskórną endoskopową gastrostomię z umieszczonym w powłokach brzusznych zgłębnikiem zewnętrznym i wewnętrznym zgłębnikiem dojelitowym. Jeśli z jakiegoś powodu nie jest możliwe wytworzenie przezskórnej endoskopowej gastrostomii, można rozważyć wytworzenie gastrojejunostomii pod kontrolą radiologiczną. Wytworzenie dostępu w powłokach brzusznych oraz dostosowanie dawki leku należy przeprowadzić we współpracy z ośrodkiem neurologicznym. Przed umieszczeniem na stałe zgłębnika dojelitowego (ang. percutaneous endoscopic gastrostomy with jejunal tube – PEG-J) z zastosowaniem przezskórnej endoskopowej gastrostomii należy rozważyć założenie tymczasowego zgłębnika nosowo-dwunastniczego lub nosowo-dojelitowego (do jelita czczego) w celu ustalenia, czy pacjent zadowalająco reaguje na tę metodę leczenia.

CHPL leku Duodopa, Żel dojelitowy, 20 mg/ml + 5 mg/ml

Dawkowanie

W przypadkach, gdy lekarz uzna, że taka ocena nie jest konieczna, można zrezygnować z testu polegającego na założeniu zgłębnika nosowo-jelitowego i rozpocząć leczenie bezpośrednio od umieszczenia zgłębnika PEG-J. Dawka powinna być dostosowana indywidualnie, aby osiągnąć u danego pacjenta optymalną odpowiedź kliniczną, co oznacza maksymalizację okresu dobrej sprawności ruchowej (faza „włączenia” - ON podczas dnia dzięki minimalizacji liczby i czasu trwania epizodów „wyłączenia” - OFF (bradykinezja)) oraz minimalizacji czasu trwania stanów ON z uniemożliwiającymi prawidłowe funkcjonowanie dyskinezami. Patrz zalecenia w podpunkcie Dawkowanie. Początkowo produkt Duodopa powinien być podawany w monoterapii. W razie konieczności można podawać równocześnie inne produkty lecznicze stosowane w chorobie Parkinsona. Do podawania produktu Duodopa należy stosować wyłącznie pompę CADD-legacy 1400 (znak CE). Instrukcja obsługi przenośnej pompy jest dołączona do urządzenia.

CHPL leku Duodopa, Żel dojelitowy, 20 mg/ml + 5 mg/ml

Dawkowanie

Leczenie produktem Duodopa przy użyciu założonego na stałe zgłębnika można przerwać w dowolnym momencie, przez usunięcie zgłębnika i umożliwienie wygojenia rany. Leczenie należy następnie kontynuować podając doustne produkty lecznicze zawierające lewodopę z karbidopą. Dawkowanie Całkowita dawka dobowa produktu Duodopa składa się z trzech indywidualnie dostosowanych dawek podawanych przez okres około 16 godzin: porannej (bolus), ciągłej dawki podtrzymującej, oraz dawek dodatkowych (bolus). Leczenie jest zwykle podawane w okresie aktywności pacjenta. Produkt Duodopa można podawać do 24 godzin, jeśli jest to uzasadnione względami medycznymi. Kasetki z produktem leczniczym są przeznaczone wyłącznie do jednorazowego użytku i nie należy ich używać dłużej niż 24 godziny, nawet jeśli w kasetce pozostanie pewna ilość produktu. Nie używać powtórnie otwartej kasetki. Pod koniec terminu ważności żel może przybrać żółtawą barwę.

CHPL leku Duodopa, Żel dojelitowy, 20 mg/ml + 5 mg/ml

Dawkowanie

Nie ma to wpływu na stężenie produktu leczniczego ani przebieg leczenia. Dawka poranna Dawka poranna (bolus) jest podawana za pomocą pompy w celu szybkiego osiągnięcia poziomu dawki terapeutycznej (w ciągu 10 do 30 minut). Dawkę należy obliczyć na podstawie poprzednio przyjmowanej przez pacjenta dawki porannej lewodopy + objętości koniecznej do wypełnienia zgłębnika. Zazwyczaj, całkowita dawka poranna wynosi 5-10 ml, co odpowiada 100-200 mg lewodopy. Całkowita dawka poranna nie powinna przekroczyć 15 ml (300 mg lewodopy). Ciągła dawka podtrzymująca Dawkę podtrzymującą można zwiększać stopniowo o 2 mg/godzinę (0,1 ml/godzinę). Dawkę należy wyliczyć na podstawie wcześniej przyjmowanej przez pacjenta dobowej dawki lewodopy. W przypadku odstawienia leczenia uzupełniającego należy dostosować dawkę produktu Duodopa. Ciągła dawka podtrzymująca jest dostosowywana indywidualnie.

CHPL leku Duodopa, Żel dojelitowy, 20 mg/ml + 5 mg/ml

Dawkowanie

Powinna mieścić się w zakresie 1-10 ml/godzinę (20-200 mg lewodopy/godzinę) i zazwyczaj wynosi 2-6 ml/godzinę (40-120 mg lewodopy/godzinę). Maksymalna zalecana dawka dobowa wynosi 200 ml (patrz punkt 4.4). W wyjątkowych przypadkach konieczne może być podawanie większej dawki. Przykład: Dobowa dawka lewodopy w produkcie Duodopa: 1640 mg/dobę Dawka poranna (bolus): 140 mg = 7 ml (wyłączając objętość konieczną do wypełnienia zgłębnika dojelitowego) Ciągła dawka podtrzymująca: 1500 mg/dobę 1500 mg/dobę: 20 mg/ml = 75 ml produktu Duodopa na dobę Dawka całkowita jest obliczana dla okresu 16 godzin: 75 ml/16 godzin = 4,7 ml/godzinę. Dodatkowe dawki (bolus) Podawane w razie konieczności, w przypadku występowania u pacjenta zespołów hipokinetycznych w ciągu dnia. Dodatkową dawkę należy dostosować indywidualnie, zazwyczaj wynosi ona 0,5-2,0 ml. W rzadkich przypadkach konieczne może być podanie większej dawki.

CHPL leku Duodopa, Żel dojelitowy, 20 mg/ml + 5 mg/ml

Dawkowanie

Jeśli liczba dodatkowych dawek (bolus) przekroczy 5 na dobę, należy zwiększyć dawkę podtrzymującą. Po wstępnym ustaleniu dawki, dawkę poranną (bolus), dawkę podtrzymującą oraz dawki dodatkowe (bolus) należy precyzyjnie dostosowywać przez kilka tygodni. Monitorowanie leczenia Nagłe pogorszenie odpowiedzi na leczenie, z nawracającymi fluktuacjami ruchowymi, powinno być podstawą podejrzenia, że dystalna część zgłębnika przemieściła się z dwunastnicy lub jelita czczego do żołądka. Położenie zgłębnika należy określić przy pomocy badania rentgenowskiego i koniec zgłębnika umieścić ponownie w dwunastnicy lub jelicie czczym. Specjalne populacje Dzieci i młodzież U dzieci i młodzieży nie jest właściwe zastosowanie produktu Duodopa we wskazaniu leczenie zaawansowanej choroby Parkinsona, odpowiadającej na lewodopę, z ciężkimi fluktuacjami ruchowymi oraz hiperkinezami i (lub) dyskinezami.

CHPL leku Duodopa, Żel dojelitowy, 20 mg/ml + 5 mg/ml

Dawkowanie

Osoby w podeszłym wieku Istnieje znaczne doświadczenie w stosowaniu lewodopy z karbidopą u osób w podeszłym wieku. U wszystkich pacjentów, w tym osób w podeszłym wieku, dawki należy dostosować indywidualnie przez miareczkowanie. Zaburzenie czynności nerek lub wątroby Nie badano właściwości farmakokinetycznych karbidopy i lewodopy u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek. Dawkowanie produktu Duodopa dostosowuje się indywidualnie przez ustalanie dawki, aż do osiągnięcia optymalnego działania (co odpowiada osobniczej optymalizacji poziomów ekspozycji osoczowej na lewodopę i karbidopę). Potencjalny wpływ zaburzenia czynności wątroby lub nerek na ekspozycję na lewodopę i karbidopę jest zatem pośrednio uwzględniany podczas ustalania dawki. Należy zachować ostrożność dobierając dawki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i wątroby (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Duodopa, Żel dojelitowy, 20 mg/ml + 5 mg/ml

Dawkowanie

Przerwanie leczenia Pacjentów należy dokładnie obserwować w przypadku nagłego zmniejszenia dawki lub gdy staje się konieczne przerwanie leczenia produktem Duodopa, zwłaszcza jeśli pacjent przyjmuje leki przeciwpsychotyczne, patrz punkt 4.4. W przypadku podejrzenia lub rozpoznania otępienia z obniżonym progiem dla wystąpienia splątania, pompa pacjenta powinna być obsługiwana wyłącznie przez personel pielęgniarski lub opiekuna. Kasetkę należy podłączyć do przenośnej pompy bezpośrednio przed użyciem, a całość podłączyć do zgłębnika nosowo-dwunastniczego lub zgłębnika dodwunastniczego lub do jelita czczego do podawania leku, zgodnie z załączonymi instrukcjami.

CHPL leku Duodopa, Żel dojelitowy, 20 mg/ml + 5 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Produkt Duodopa jest przeciwwskazany u pacjentów z: nadwrażliwością na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1, jaskrą z wąskim kątem przesączania, ciężką niewydolnością serca, ciężkimi zaburzeniami rytmu serca, ostrym udarem, przeciwwskazane jest stosowanie z produktem Duodopa nieselektywnych inhibitorów MAO i selektywnych inhibitorów MAO typu A. Należy przerwać podawanie tych inhibitorów co najmniej na 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia produktem Duodopa. Produkt Duodopa można podawać równocześnie z zalecaną przez wytwórcę dawką inhibitora MAO o wybiórczym działaniu na MAO typu B (np. selegiliny chlorowodorek), patrz punkt 4.5. chorobami, w przypadku których podawanie leków adrenomimetycznych jest przeciwwskazane, np. guz chromochłonny, nadczynność tarczycy oraz zespół Cushinga.

CHPL leku Duodopa, Żel dojelitowy, 20 mg/ml + 5 mg/ml

Przeciwwskazania

Lewodopa może aktywować czerniaka złośliwego i dlatego nie należy stosować produktu Duodopa u pacjentów z podejrzanymi, nierozpoznanymi zmianami skórnymi lub z czerniakiem w wywiadzie.

CHPL leku Duodopa, Żel dojelitowy, 20 mg/ml + 5 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Szereg ostrzeżeń i środków ostrożności dotyczy lewodopy, a więc również produktu Duodopa. Produkt Duodopa nie jest zalecany w leczeniu polekowych reakcji pozapiramidowych. Należy zachować ostrożność podając produkt Duodopa pacjentom z ciężką chorobą sercowo-naczyniową lub płuc, astmą oskrzelową, chorobą nerek, wątroby lub endokrynną, lub z chorobą wrzodową albo drgawkami w wywiadzie. U pacjentów z zawałem mięśnia sercowego w wywiadzie, u których utrzymują się zaburzenia rytmu serca, pochodzące z węzła przedsionkowo-komorowego lub komorowe, podczas początkowego dostosowania dawki należy szczególnie dokładnie monitorować czynność serca. Wszystkich pacjentów leczonych produktem Duodopa należy dokładnie monitorować pod kątem rozwoju zaburzeń psychicznych, depresji z tendencjami samobójczymi i innych poważnych zaburzeń psychicznych.

CHPL leku Duodopa, Żel dojelitowy, 20 mg/ml + 5 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z psychozami występującymi w przeszłości lub obecnie. Należy zachować ostrożność przy równoczesnym podawaniu leków przeciwpsychotycznych o właściwościach blokowania receptorów dopaminowych, szczególnie antagonistów receptora D2, a pacjenci powinni być dokładnie obserwowani pod kątem utraty skuteczności działania przeciwparkinsonowskiego lub nasilenia objawów parkinsonizmu, patrz punkt 4.5. Pacjentów z przewlekłą jaskrą z szerokim kątem przesączania można leczyć produktem Duodopa z zachowaniem ostrożności, pod warunkiem, że ciśnienie wewnątrzgałkowe jest dobrze kontrolowane, a pacjent jest dokładnie monitorowany w kierunku zmian ciśnienia wewnątrzgałkowego. Produkt Duodopa może wywoływać niedociśnienie ortostatyczne. Dlatego należy zachować ostrożność jeśli produkt Duodopa jest podawany pacjentom przyjmującym inne produkty lecznicze mogące powodować niedociśnienie ortostatyczne, patrz punkt 4.5.

CHPL leku Duodopa, Żel dojelitowy, 20 mg/ml + 5 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z chorobą Parkinsona stosowanie lewodopy wiązano z sennością i epizodami nagłego zasypiania. Dlatego należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn, patrz punkt 4.7. Po nagłym odstawieniu leków przeciwparkinsonowskich obserwowano objawy przypominające złośliwy zespół neuroleptyczny (ang. Neuroleptic Malignant Syndrome, NMS), w tym sztywność mięśni, podwyższoną temperaturę ciała oraz zmiany stanu psychicznego (np. pobudzenie, splątanie, śpiączka), a także zwiększoną aktywność fosfokinazy kreatynowej w surowicy. U pacjentów z chorobą Parkinsona rzadko obserwowano rabdomiolizę, wtórną do złośliwego zespołu neuroleptycznego lub ciężkich dyskinez. Dlatego po nagłym zmniejszeniu dawki lub przerwaniu podawania lewodopy z karbidopą należy dokładnie obserwować pacjentów, a szczególnie pacjentów przyjmujących leki przeciwpsychotyczne. Nie zgłaszano występowania NMS ani rabdomiolizy w związku z podawaniem produktu Duodopa.

CHPL leku Duodopa, Żel dojelitowy, 20 mg/ml + 5 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Należy regularnie monitorować pacjentów pod kątem rozwoju zaburzeń kontroli impulsów. Należy poinformować pacjentów i ich opiekunów, że u osób leczonych agonistami dopaminy i (lub) innymi produktami dopaminergicznymi zawierającymi lewodopę, w tym produktem Duodopa mogą wystąpić behawioralne objawy zaburzeń kontroli impulsów, a w tym: uzależnienie od hazardu, zwiększone libido i hiperseksualność, kompulsywne wydawanie pieniędzy lub kupowanie oraz kompulsywne lub napadowe objadanie się. W takich przypadkach zaleca się przeanalizowanie stosowanego leczenia. Badania epidemiologiczne wykazały, że u pacjentów z chorobą Parkinsona, w porównaniu do populacji ogólnej, występuje zwiększone ryzyko rozwoju czerniaka. Nie wyjaśniono, czy zaobserwowane zwiększone ryzyko było spowodowane chorobą Parkinsona czy innymi czynnikami, takimi jak leki stosowane w chorobie Parkinsona.

CHPL leku Duodopa, Żel dojelitowy, 20 mg/ml + 5 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Dlatego podczas stosowania produktu Duodopa, w każdym ze wskazań, zaleca się pacjentom i personelowi medycznemu regularną kontrolę w celu wykluczenia czerniaka. Najbardziej właściwe jest prowadzenie przez specjalistów (np. dermatologów) okresowych badań skóry. Jeśli konieczne jest zastosowanie znieczulenia ogólnego, leczenie produktem Duodopa można kontynuować tak długo, dopóki pacjentowi wolno przyjmować doustnie płyny i leki. Jeśli terapię trzeba czasowo przerwać, podawanie produktu Duodopa w tej samej dawce co poprzednio można wznowić, gdy tylko dozwolone będzie doustne przyjmowanie płynów. W celu uniknięcia dyskinez wywołanych przez lewodopę może być konieczne zmniejszenie dawki produktu Duodopa. Podczas długookresowej terapii produktem Duodopa zaleca się okresową kontrolę czynności wątroby, układu krwiotwórczego, układu sercowo-naczyniowego oraz nerek. Produkt Duodopa zawiera hydrazynę, produkt rozpadu karbidopy, która może być genotoksyczna i potencjalnie kancerogenna.

CHPL leku Duodopa, Żel dojelitowy, 20 mg/ml + 5 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Zalecana średnia dawka dobowa produktu Duodopa wynosi 100 ml i zawiera 2 g lewodopy oraz 0,5 g karbidopy. Maksymalna zalecana dawka dobowa wynosi 200 ml. Ekspozycja na hydrazynę wynosi średnio do 4 mg/dobę, a maksymalnie 8 mg/dobę. Znaczenie kliniczne takiej ekspozycji na hydrazynę nie jest znane. Przeprowadzone w przeszłości zabiegi chirurgiczne w górnej części jamy brzusznej mogą powodować trudności w wytworzeniu gastrostomii lub jejunostomii. Do powikłań odnotowanych podczas badań klinicznych i obserwowanych w trakcie badań postmarketingowych zalicza się ropień, bezoar, czasowe zatrzymanie perystaltyki jelit, nadżerkę lub wrzód w miejscu założenia zgłębnika, krwotok jelitowy, niedokrwienie jelita, niedrożność mechaniczną jelit, perforację jelita, wgłobienie jelita, zapalenie trzustki, zapalenie otrzewnej, zapalenie płuc (włączając zachłystowe zapalenie płuc), odmę otrzewnową, zakażenia ran pooperacyjnych oraz posocznicę.

CHPL leku Duodopa, Żel dojelitowy, 20 mg/ml + 5 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

W badaniach postmarketingowych opisywano również wgłobienie jelita. Bezoary to zbite skupiska niestrawnego materiału (np. nieulegających trawieniu włókien warzywnych lub owocowych) zatrzymane w przewodzie pokarmowym. Większość bezoarów zalega w żołądku, ale bezoary mogą się też znajdować w innych odcinkach przewodu pokarmowego. Bezoar wokół zakończenia zgłębnika wprowadzonego do jelita czczego może stanowić punkt początkowy niedrożności jelita lub powstania wgłobienia. Objawem wymienionych powyżej powikłań mogą być bóle brzucha. Niektóre zdarzenia mogą mieć poważne konsekwencje, takie jak zabieg chirurgiczny i (lub) zgon. Należy poinformować pacjentów, aby zgłaszali lekarzowi prowadzącemu wystąpienie któregokolwiek objawu związanego z powyższymi zdarzeniami. Obniżona zdolność do obsługiwania wyrobu medycznego (pompa, podłączenia zgłębnika) może prowadzić do powikłań. W przypadku takich pacjentów, choremu powinien pomagać opiekun (np.

CHPL leku Duodopa, Żel dojelitowy, 20 mg/ml + 5 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

pielęgniarka, asystent pielęgniarki lub bliski krewny). Nagłe lub stopniowe nasilanie się spowolnienia ruchowego może wskazywać na niedrożność wyrobów medycznych i wymaga sprawdzenia w celu ustalenia przyczyny. Zespół dysregulacji dopaminowej (ang. Dopamine Dysregulation Syndrome, DDS) jest uzależnieniem prowadzącym do nadmiernego stosowania produktu, obserwowanym u niektórych pacjentów leczonych karbidopą z lewodopą. Przed rozpoczęciem leczenia należy ostrzec pacjenta i jego opiekunów o ryzyku DDS (patrz także punkt 4.8). U pacjentów leczonych żelem dojelitowym zawierającym lewodopę z karbidopą notowano polineuropatię. Przed rozpoczęciem leczenia należy określić, czy u pacjenta w przeszłości występowały objawy polineuropatii oraz znane czynniki ryzyka, a następnie regularnie obserwować.

CHPL leku Duodopa, Żel dojelitowy, 20 mg/ml + 5 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z produktem Duodopa. Wymienione poniżej interakcje odnotowano podczas stosowania odtwórczego produktu zawierającego lewodopę z karbidopą. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania produktu Duodopa z następującymi produktami leczniczymi. Leki przeciwnadciśnieniowe Objawowe niedociśnienie ortostatyczne występowało, gdy lewodopa oraz inhibitor dekarboksylazy zostały dodatkowo zastosowane w leczeniu pacjentów otrzymujących już leki przeciwnadciśnieniowe. Konieczne może być dostosowanie dawki leku przeciwnadciśnieniowego. Leki przeciwdepresyjne Rzadko informowano o działaniach niepożądanych, w tym nadciśnieniu tętniczym i dyskinezach spowodowanych jednoczesnym podawaniem trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych i produktów zawierających karbidopę z lewodopą.

CHPL leku Duodopa, Żel dojelitowy, 20 mg/ml + 5 mg/ml

Interakcje

Leki przeciwcholinergiczne Leki przeciwcholinergiczne mogą działać synergistycznie z lewodopą, zmniejszając drżenie. Ich jednoczesne stosowanie może jednak nasilać nieprawidłowe ruchy mimowolne. Leki przeciwcholinergiczne mogą osłabiać działanie lewodopy przez spowalnianie jej wchłaniania. Konieczne może być dostosowanie dawki produktu Duodopa. Inhibitory COMT (tolkapon, entakapon) Jednoczesne stosowanie inhibitorów COMT (katecholo-O-metylotransferazy) oraz produktu Duodopa może zwiększać biodostępność lewodopy. Konieczne może być dostosowanie dawki produktu Duodopa. Inne produkty lecznicze Antagoniści receptorów dopaminy (niektóre leki przeciwpsychotyczne, np. pochodne fenotiazyny, butyrofenonu, rysperydon oraz leki przeciwwymiotne, np. metoklopramid), pochodne benzodiazepiny, izoniazyd, fenytoina i papaweryna mogą osłabiać działanie terapeutyczne lewodopy.

CHPL leku Duodopa, Żel dojelitowy, 20 mg/ml + 5 mg/ml

Interakcje

Pacjenci przyjmujący powyższe produkty lecznicze jednocześnie z produktem Duodopa powinni być dokładnie obserwowani w kierunku utraty odpowiedzi terapeutycznej. Produkt Duodopa można przyjmować jednocześnie z zalecanymi dawkami selektywnych inhibitorów MAO typu B (np. selegiliny chlorowodorek). Może być konieczne zmniejszenie dawki lewodopy, jeśli dodany jest selektywny inhibitor MAO typu B. Jednoczesne stosowanie selegiliny oraz lewodopy z karbidopą było związane z występowaniem ciężkiego niedociśnienia ortostatycznego. Amantadyna działa synergistycznie z lewodopą i może nasilać działania niepożądane związane z przyjmowaniem lewodopy. Może być konieczne dostosowanie dawki produktu Duodopa. Sympatykomimetyki mogą nasilać działania niepożądane ze strony układu sercowo-naczyniowego związane z przyjmowaniem lewodopy. Lewodopa tworzy chelat z żelazem w przewodzie pokarmowym, co prowadzi do zmniejszenia wchłaniania lewodopy.

CHPL leku Duodopa, Żel dojelitowy, 20 mg/ml + 5 mg/ml

Interakcje

Ponieważ lewodopa konkuruje z niektórymi aminokwasami, wchłanianie lewodopy może być zaburzone u pacjentów stosujących dietę bogatobiałkową. Nie badano wpływu przyjmowania środków zobojętniających sok żołądkowy i produktu Duodopa na biodostępność lewodopy.

CHPL leku Duodopa, Żel dojelitowy, 20 mg/ml + 5 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania lewodopy z karbidopą u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Produkt Duodopa nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym nie stosujących skutecznej metody antykoncepcji, chyba że korzyści dla matki przeważają nad możliwym ryzykiem dla płodu. Karmienie piersi? Lewodopa, a być może także metabolity lewodopy przenikają do mleka kobiecego. Istnieją dowody, że w czasie leczenia lewodopą laktacja ulega hamowaniu. Nie wiadomo czy karbidopa lub jej metabolity przenikają do mleka kobiecego. Badania na zwierzętach wykazały przenikanie karbidopy do mleka. Brak wystarczających danych dotyczących działania lewodopy z karbidopą lub ich metabolitów u noworodków i niemowląt. Podczas leczenia produktem Duodopa należy przerwać karmienie piersią.

CHPL leku Duodopa, Żel dojelitowy, 20 mg/ml + 5 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność W badaniach przedklinicznych nie wykazano oddziaływania na płodność ani wyłącznie dla karbidopy, ani wyłącznie dla lewodopy. Nie badano wpływu połączenia lewodopy z karbidopą na płodność u zwierząt.

CHPL leku Duodopa, Żel dojelitowy, 20 mg/ml + 5 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Duodopa może wywierać znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Lewodopa i karbidopa mogą powodować zawroty głowy i niedociśnienie ortostatyczne. Dlatego należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów oraz obsługiwania maszyn. Pacjentów leczonych produktem Duodopa, u których występuje senność i (lub) epizody nagłego zasypiania, należy poinformować o konieczności unikania prowadzenia pojazdów lub wykonywania czynności, podczas których osłabienie czujności mogłoby stanowić zagrożenie dla nich samych lub dla innych osób, z ryzykiem poważnych obrażeń ciała lub śmierci (np. podczas obsługiwania maszyn), dopóki takie nawracające epizody i senność nie ustąpią, patrz także punkt 4.4.

CHPL leku Duodopa, Żel dojelitowy, 20 mg/ml + 5 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Do działań niepożądanych związanych ze stosowaniem leku, które występują często w związku z użyciem produktu Duodopa zalicza się nudności i dyskinezy. Do działań niepożądanych związanych ze stosowaniem wyrobu medycznego i z zabiegiem jego wprowadzania, które występują często w związku z użyciem produktu Duodopa zalicza się bóle brzucha, powikłania po założeniu zgłębnika, nadmierne ziarninowanie, rumień w miejscu nacięcia, zakażenie rany pooperacyjnej, obecność wydzieliny po zabiegu, ból podczas zabiegu oraz odczyn w miejscu zabiegu. Większość z tych działań niepożądanych odnotowano we wczesnym okresie badań klinicznych. W następstwie zabiegu wytworzenia przezskórnej endoskopowej gastrostomii wystąpiły one w ciągu pierwszych 28 dni. Działania niepożądane odnotowane w związku ze stosowaniem produktu Duodopa Bezpieczeństwo produktu Duodopa porównywano ze standardową doustną postacią lewodopy z karbidopą (100 mg + 25 mg) u łącznie 71 pacjentów z zaawansowaną chorobą Parkinsona, którzy uczestniczyli w trwającym 12 tygodni randomizowanym badaniu klinicznym, z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby i podwójnego maskowania, z aktywną grupą kontrolną.

CHPL leku Duodopa, Żel dojelitowy, 20 mg/ml + 5 mg/ml

Działania niepożądane

Dodatkowe informacje dotyczące bezpieczeństwa stosowania uzyskano w trwającym 12 miesięcy badaniu otwartym, u 354 pacjentów z zaawansowaną chorobą Parkinsona oraz w otwartych badaniach kontynuacyjnych. Analizą objęto pacjentów, którzy otrzymywali produkt Duodopa we wszystkich badaniach, bez względu na rodzaj badania (metoda podwójnie ślepej próby lub badanie otwarte), co pozwoliło na sumaryczne przedstawienie działań niepożądanych związanych ze stosowaniem leku. Inną analizą objęto pacjentów, którzy otrzymywali produkt Duodopa lub placebo w postaci żelu przez zgłębnik PEG-J co pozwoliło na sumaryczne przedstawienie działań niepożądanych związanych z zabiegiem i wyrobem medycznym we wszystkich badaniach, bez względu na rodzaj badania (metoda podwójnie ślepej próby lub badanie otwarte). Działania niepożądane związane z lekiem, zabiegiem lub wyrobem medycznym przedstawione zgodnie z częstością występowania działań niepożądanych podczas leczenia bez uwzględnienia przypisywanej im przyczynowości oraz działania niepożądane stwierdzone po dopuszczeniu produktu Duodopa do obrotu przedstawiono w Tabeli 1.

CHPL leku Duodopa, Żel dojelitowy, 20 mg/ml + 5 mg/ml

Działania niepożądane

Tabela 1. Dane dotyczące działań niepożądanych pochodzą z badań klinicznych i z doświadczeń postmarketingowych. Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Bardzo często (>1/10) Często (≥1/100 do <1/10) Niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100) Rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) Częstość nieznana (po wprowadzeniu leku do obrotu) Działania niepożądane związane ze stosowaniem leku: Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: Zakażenia układu moczowego Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Niedokrwistość, Leukopenia, trombocytopenia Zaburzenia układu immunologicznego: Reakcja anafilaktyczna Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: Zmniejszenie masy ciała, Zwiększenie masy ciała, zwiększenie stężenia aminokwasów, zwiększenie stężenia homocysteiny we krwi, zmniejszenie łaknienia, niedobór witaminy B6, niedobór witaminy B12 Zaburzenia psychiczne: Niepokój, depresja, bezsenność, Nienormalne sny, pobudzenie, stan splątania, omamy, impulsywne zachowanie, zaburzenie psychotyczne, napady snu, zaburzenie snu, Samobójstwo dokonane, otępienie, dezorientacja, nastrój euforyczny, strach, zwiększone libido, koszmary senne, próba samobójcza, Nieprawidłowe myślenie Zespół dysregulacji dopaminowej Zaburzenia układu nerwowego: Dyskinezy, choroba Parkinsona, Zawroty głowy, dystonia, bóle głowy, hipestezja, zjawisko ON-OFF, parestezje, Ataksja, drgawki, zaburzenia chodu, polineuropatia, senność, omdlenie, drżenie Zaburzenia oka: Jaskra z zamkniętym kątem przesączania, Kurcz powiek, podwójne widzenie, niedokrwienna neuropatia nerwu wzrokowego, niewyraźne widzenie Zaburzenia serca: Nieregularna częstość pracy serca, Kołatanie serca Zaburzenia naczyniowe: Niedociśnienie ortostatyczne, Nadciśnienie tętnicze, niedociśnienie tętnicze, Zapalenie żył Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: Duszność, ból części ustnej gardła, Bóle w klatce piersiowej, dysfonia, Nieprawidłowe oddychanie Zaburzenia żołądka i jelit: Nudności, zaparcia, Powiększenie obwodu brzucha, biegunka, suchość w jamie ustnej, zaburzenie smaku, niestrawność, utrudnione połykanie, wzdęcie z oddawaniem gazów, wymioty, Nadmierne wydzielanie śliny, Bruksizm, przebarwienie śliny, bolesność języka, czkawka Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Kontaktowe zapalenie skóry, nadmierna potliwość, obrzęk obwodowy, świąd, wysypka, Łysienie, rumień, pokrzywka, Przebarwienie potu, czerniak złośliwy Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: Skurcze mięśni, ból szyi Zaburzenia nerek i dróg moczowych: Nietrzymanie moczu, zatrzymanie moczu, Niewłaściwe zabarwienie moczu, Priapizm Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Zmęczenie, ból, astenia, Złe samopoczucie Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach: Upadki Działania niepożądane związane z wyrobami medycznymi i z zabiegami Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Bardzo często (>1/10) Często (≥1/100 do <1/10) Niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100) Rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) Częstość nieznana (po wprowadzeniu leku do obrotu) Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: Zakażenie rany pooperacyjnej Zapalenie tkanki łącznej w miejscu nacięcia zakażenie po zabiegu Ropień pooperacyjny Posocznica Zaburzenia żołądka i jelit: Bóle brzucha Uczucie dyskomfortu w jamie brzusznej Bóle w górnej części jamy brzusznej Zapalenie otrzewnej Odma otrzewnowa Bezoar Niedokrwienne zapalenie okrężnicy Niedokrwienie przewodu pokarmowego Niedrożność przewodu pokarmowego Wgłobienie jelita Zapalenie trzustki Krwotok z jelita cienkiego Wrzód jelita cienkiego Perforacja jelita grubego Perforacja żołądka Perforacja przewodu pokarmowego Niedokrwienie jelita cienkiego Perforacja jelita cienkiego Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: Zapalenie płuc / Zachłystowe zapalenie płuc Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Nadmierne ziarninowanie Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Powikłania założenia zgłębnika Przemieszczenie zgłębnika Zamknięcie światła zgłębnika Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach: Rumień w miejscu nacięcia Wydzielina po zabiegu Ból związany z zabiegiem Odczyn w miejscu zabiegu Powikłania związane ze stomią żołądkowo-jelitow?

CHPL leku Duodopa, Żel dojelitowy, 20 mg/ml + 5 mg/ml

Działania niepożądane

Ból w miejscu nacięcia Pooperacyjne czasowe zatrzymanie perystaltyki jelit Powikłania po zabiegu Uczucie dyskomfortu po zabiegu Krwotok po zabiegu a Działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych. Podane częstości odzwierciedlają częstości występowania działań niepożądanych i nie uwzględniają przyczynowości podanej przez badacza. b Działania niepożądane związane ze stosowaniem produktu Duodopa, dla których nie było możliwe oszacowanie częstości występowania. Częstość ustalono na podstawie historycznych danych dla doustnej postaci lewodopy z karbidopą. c Zaburzenia kontroli impulsów. U pacjentów leczonych agonistami dopaminy i (lub) innymi produktami dopaminergicznymi zawierającymi lewodopę, w tym produktem Duodopa, może wystąpić uzależnienie od hazardu, zwiększone libido, hiperseksualność, kompulsywne wydawanie pieniędzy lub kupowanie oraz kompulsywne lub napadowe objadanie się. d Zespół dysregulacji dopaminowej (ang.

CHPL leku Duodopa, Żel dojelitowy, 20 mg/ml + 5 mg/ml

Działania niepożądane

dopamine dysregulation syndrome, DDS) jest uzależnieniem obserwowanym u niektórych pacjentów leczonych karbidopą z lewodopą. Pacjenci, u których występuje powyższe zaburzenie wykazują zaburzenie kompulsywne związane z przyjmowaniem większych dawek leku niż zalecane do opanowania objawów motorycznych, co może w niektórych przypadkach powodować ciężkie dyskinezy. e Powikłanie związane z założeniem wyrobu medycznego to często notowana reakcja niepożądana zarówno na zgłębnik nosowo-jelitowy, jak i na zgłębnik PEG-J. Ta reakcja niepożądana występowała wraz z jedną lub więcej następującymi reakcjami niepożądanymi na zgłębnik NJ: ból w części ustnej gardła, zwiększenie obwodu brzucha, bóle brzucha, uczucie dyskomfortu w jamie brzusznej, ból, podrażnienie gardła, uszkodzenie przewodu pokarmowego, krwotok z przełyku, niepokój, trudności w połykaniu i wymioty.

CHPL leku Duodopa, Żel dojelitowy, 20 mg/ml + 5 mg/ml

Działania niepożądane

W przypadku stosowania zgłębnika PEG-J taka reakcja niepożądana była odnotowana wraz z jedną lub więcej następującymi reakcjami niepożądanymi: bóle brzucha, uczucie dyskomfortu w jamie brzusznej, zwiększenie obwodu brzucha, wzdęcie z oddawaniem gazów lub odma otrzewnowa. Do innych reakcji niepożądanych o nieciężkim przebiegu, które notowano wraz z powikłaniem związanym z założeniem wyrobu medycznego zaliczano uczucie dyskomfortu w jamie brzusznej, ból w górnej części brzucha, wrzód dwunastnicy, krwotok z wrzodu dwunastnicy, nadżerkowe zapalenie błony śluzowej dwunastnicy, nadżerkowe zapalenie błony śluzowej żołądka, krwotok z przewodu pokarmowego, zapalenie otrzewnej, odma otrzewnowa, wrzód jelita cienkiego. Wsteczne przemieszczenie się zgłębnika dojelitowego do żołądka lub niedrożność wyrobu medycznego prowadzi do ponownego wystąpienia fluktuacji ruchowych.

CHPL leku Duodopa, Żel dojelitowy, 20 mg/ml + 5 mg/ml

Działania niepożądane

Następujące dodatkowe działania niepożądane (wg klasyfikacji układów i narządów MedDRA) obserwowano w związku ze stosowaniem doustnych postaci lewodopy z karbidopą i mogą one wystąpić w związku ze stosowaniem produktu Duodopa. Tabela 2. Działania niepożądane obserwowane w związku ze stosowaniem doustnych postaci lewodopy z karbidopą. Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) Bardzo rzadko (<1/10 000) Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Niedokrwistość hemolityczna Agranulocytoza Zaburzenia układu nerwowego: Szczękościsk Złośliwy zespół neuroleptyczny Zaburzenia oka: Zespół Hornera Zwężenie źrenic Napady przymusowego patrzenia w górę z rotacją gałek ocznych Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Obrzęk naczynioruchowy Plamica Schönleina-Henocha Badania laboratoryjne.

CHPL leku Duodopa, Żel dojelitowy, 20 mg/ml + 5 mg/ml

Działania niepożądane

Zgłaszano następujące nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych podczas leczenia lewodopą z karbidopą, które należy brać pod uwagę podczas leczenia pacjentów produktem Duodopa: podwyższone stężenie azotu mocznikowego we krwi, zwiększona aktywność fosfatazy alkalicznej, zwiększenie aktywności AspAT, AlAT, LDH, zwiększone stężenie bilirubiny, glukozy we krwi, kreatyniny, kwasu moczowego, dodatni odczyn Coombsa oraz zmniejszenie stężenia hemoglobiny i wartości hematokrytu. Notowano obecność leukocytów, bakterii oraz krwi w moczu. Lewodopa z karbidopą, a zatem również produkt Duodopa, mogą powodować fałszywie dodatni wynik, gdy stosowany jest test paskowy do wykrywania ciał ketonowych w moczu; reakcja ta nie ulega zmianie pod wpływem gotowania próbki moczu. Zastosowanie testu na obecność glukozy w moczu z oksydazą glukozową może dać fałszywie ujemne wyniki. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

CHPL leku Duodopa, Żel dojelitowy, 20 mg/ml + 5 mg/ml

Działania niepożądane

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C PL-02 222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Duodopa, Żel dojelitowy, 20 mg/ml + 5 mg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Najbardziej znaczącym objawem klinicznym przedawkowania lewodopy z karbidopą jest dystonia i dyskineza. Kurcz powiek może być wczesnym objawem przedmiotowym przedawkowania. Postępowanie w przypadku ostrego przedawkowania podczas leczenia produktem Duodopa jest ogólnie takie samo jak w przypadku ostrego przedawkowania lewodopy. Pirydoksyna nie jest jednak skuteczna w odwracaniu działania produktu Duodopa. Należy zastosować monitorowanie EKG i dokładnie obserwować pacjenta w kierunku wystąpienia zaburzeń rytmu serca, a w razie konieczności zastosować odpowiednią terapię przeciwarytmiczną. Należy uwzględnić możliwość przyjęcia przez pacjenta innych leków oprócz produktu Duodopa. Brak jest doświadczeń ze stosowaniem dializy, zatem przydatność dializy w leczeniu przedawkowania nie jest znana.

CHPL leku Duodopa, Żel dojelitowy, 20 mg/ml + 5 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w chorobie Parkinsona; lewodopa i inhibitor dekarboksylazy, kod ATC: N04BA02. Mechanizm działania Produkt Duodopa jest lekiem złożonym, będącym połączeniem lewodopy z karbidopą (w stosunku 4:1) w postaci żelu, przeznaczonego do ciągłego wlewu dojelitowego w zaawansowanej chorobie Parkinsona z ciężkimi fluktuacjami ruchowymi oraz hiperkinezami i (lub) dyskinezami. Lewodopa jest metabolicznym prekursorem dopaminy, który po zachodzącej w mózgu dekarboksylacji do dopaminy, łagodzi objawy choroby Parkinsona. Karbidopa, która nie przenika przez barierę krew-mózg, hamuje pozamózgową dekarboksylację lewodopy, co oznacza, że większa ilość lewodopy może być transportowana do mózgu i ulegać przekształceniu w dopaminę. Bez jednoczesnego podania karbidopy konieczne byłoby podanie dużo większych dawek lewodopy w celu osiągnięcia pożądanego działania.

CHPL leku Duodopa, Żel dojelitowy, 20 mg/ml + 5 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Dojelitowy wlew indywidualnie dostosowanych dawek produktu Duodopa, utrzymuje stężenie lewodopy w osoczu na stałym poziomie, w granicach indywidualnego okna terapeutycznego. Działanie farmakodynamiczne Dojelitowe podawanie produktu Duodopa zmniejsza fluktuacje ruchowe i skraca czas trwania fazy OFF u pacjentów z zaawansowaną chorobą Parkinsona, którzy przez wiele lat otrzymywali lewodopę z inhibitorem dekarboksylazy w postaci tabletek. Fluktuacje ruchowe oraz hiperkinezy i (lub) dyskinezy ulegają redukcji w wyniku mniejszej zmienności stężeń w osoczu niż w przypadku stosowania karbidopy z lewodopą w postaci doustnej, co pozwala na leczenie w wąskim oknie terapeutycznym. Efekt terapeutyczny na fluktuacje ruchowe oraz hiperkinezy i (lub) dyskinezy jest często osiągany podczas pierwszego dnia leczenia. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność produktu Duodopa potwierdzono w dwóch badaniach fazy III o identycznym schemacie.

CHPL leku Duodopa, Żel dojelitowy, 20 mg/ml + 5 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Były to trwające 12 tygodni randomizowane, wieloośrodkowe badania z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby i podwójnego maskowania, z równoległą aktywną grupą kontrolną, oceniające skuteczność, bezpieczeństwo i tolerowanie produktu Duodopa w porównaniu do lewodopy z karbidopą w postaci tabletek 100 mg + 25 mg. Badania przeprowadzono u pacjentów z zaawansowaną chorobą Parkinsona, odpowiadających na lewodopę, u których utrzymywały się fluktuacje ruchowe mimo optymalnego leczenia doustnymi postaciami lewodopy z karbidopą oraz innymi dostępnymi lekami przeciwparkinsonowskimi. Wzięło w nich udział łącznie 71 pacjentów. Wyniki tych dwóch badań połączono i przeprowadzono ich analizę. W zakresie pierwszorzędowego punktu końcowego skuteczności - zmiany w znormalizowanym czasie trwania fazy OFF (od wartości wyjściowych do punktu końcowego), w oparciu o dane z „Dzienniczka choroby Parkinsona” wykorzystujące ostatnie dostępne informacje (ang.

CHPL leku Duodopa, Żel dojelitowy, 20 mg/ml + 5 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

last observation carried forward), wykazano metodą najmniejszych kwadratów (ang. least square, LS) statystycznie istotną średnią różnicę na korzyść grupy otrzymującej produkt Duodopa (Tabela 3). Wyniki uzyskane dla pierwszorzędowego punktu końcowego potwierdzono za pomocą analizy stosującej model mieszany pomiarów powtarzanych (ang. Mixed Model Repeated Measures, MMRM), użyty do zbadania zmiany od wartości wyjściowych do każdej z kolejnych wizyt po włączeniu do badania. W 4. tygodniu analiza czasu trwania fazy OFF wykazała statystycznie istotnie większą poprawę w grupie otrzymującej produkt Duodopa w porównaniu do grupy otrzymującej doustnie lewodopę z karbidopą. Wykazano, że poprawa ta była istotna statystycznie także w 8., 10. i 12. tygodniu. Powyższa zmiana w czasie trwania fazy OFF wiązała się z wyznaczoną metodą LS istotną statystycznie średnią różnicą w porównaniu do wartości wyjściowych w zakresie znormalizowanego średniego dobowego czasu trwania fazy ON bez dolegliwych dyskinez pomiędzy grupą otrzymującą produkt Duodopa, a aktywną grupą kontrolną.

CHPL leku Duodopa, Żel dojelitowy, 20 mg/ml + 5 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Dane uzyskano z „Dzienniczków choroby Parkinsona”. Wyjściowe dane zebrano trzy dni przed randomizacją i po 28 dniach standaryzacji terapii doustnej. Tabela 3. Zmiana w czasie trwania fazy OFF i w czasie trwania fazy ON bez dolegliwych dyskinez od wartości wyjściowych do punktu końcowego. Leczona grupa N Średnia wartość wyjściowa (SD) (godziny) Punkt końcowy (SD) (godziny) Średnia (SE) zmiana wyznaczona metodą LS (godziny) Średnia (SE) różnica wyznaczona metodą LS (godziny) Wartość P Kryterium pierwszorzędowe Czas trwania fazy OFF Aktywna kontrola: 31 6,90 (2,06) 4,95 (2,04) -2,14 (0,66) Duodopa: 35 6,32 (1,72) 3,05 (2,52) -4,04 (0,65) -1,91 (0,57) 0,0015 Kryterium drugorzędowe Czas trwania fazy ON bez dolegliwych dyskinez Aktywna kontrola: 31 8,04 (2,09) 9,92 (2,62) 2,24 (0,76) Duodopa: 35 8,70 (2,01) 11,95 (2,67) 4,11 (0,75) 1,86 (0,65) 0,0059 SD = odchylenie standardowe; SE = błąd standardowy Aktywna kontrola, lewodopa z karbidopą w postaci tabletek doustnych 100 mg + 25 mg Analizy innych drugorzędowych punktów końcowych skuteczności, wykorzystujące hierarchiczną organizację procedury testowania, wykazały statystycznie istotne wyniki dla produktu Duodopa w porównaniu do lewodopy z karbidopą w postaci doustnej w następujących ocenach: „Sumaryczny wskaźnik kwestionariusza choroby Parkinsona” (ang.

CHPL leku Duodopa, Żel dojelitowy, 20 mg/ml + 5 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Parkinson’s Disease Questionnaire (PDQ-39) Summary Index – ocena jakości życia w chorobie Parkinsona), „Ogólna ocena stanu klinicznego” (ang. Clinical Global Impression, CGI-I) oraz „Ujednolicona skala choroby Parkinsona” (ang. Unified Parkinson’s Disease Rating Scale, UPDRS), część II (ang. Activities of Daily Living, ADL - czynności życia codziennego). Sumaryczny wskaźnik PDQ-39 w 12. tygodniu zmniejszył się o 10,9 punktów w stosunku do wartości wyjściowej. Inne drugorzędowe punkty końcowe, ocena w skali UPDRS, część III, sumaryczny wskaźnik EQ-5D (kwestionariusz oceny jakości życia) i całkowita ocena ZBI (obciążenie opiekuna na podstawie wywiadu wg Zarita), nie spełniały kryterium istotności statystycznej na podstawie hierarchicznej organizacji procedury testowania. Wieloośrodkowe badanie fazy III, otwarte, z pojedynczym ramieniem, przeprowadzono u 354 pacjentów w celu oceny długookresowego bezpieczeństwa i tolerowania produktu Duodopa przez 12 miesięcy.

CHPL leku Duodopa, Żel dojelitowy, 20 mg/ml + 5 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Populację docelową stanowili pacjenci z zaawansowaną chorobą Parkinsona i fluktuacjami ruchowymi pomimo optymalnej terapii dostępnymi lekami przeciw chorobie Parkinsona. Średni dobowy znormalizowany czas trwania fazy OFF uległ zmianie o -4,44 godziny od wartości wyjściowej do punktu końcowego (wyjściowo 6,77 godzin i 2,32 godziny w punkcie końcowym) z odpowiadającym mu wydłużeniem o 4,8 godziny czasu trwania fazy ON: bez dyskinez. Przeprowadzono trwające 12 tygodni, randomizowane, wieloośrodkowe badanie fazy III z zastosowaniem metody otwartej próby obejmujące 61 pacjentów, mające na celu ocenę wpływu produktu Duodopa na dyskinezy w porównaniu z optymalną terapią (ang. optimized medical treatment, OMT). Populacja docelowa obejmowała reagujących na lewodopę pacjentów z zaawansowaną chorobą Parkinsona i fluktuacjami ruchowymi niewystarczająco kontrolowanymi OMT, z wyjściową łączną oceną w ujednoliconej skali oceny dyskinez UDysRS (ang. Unified Dyskinesia Rating Scale) wynoszącą ≥ 30.

CHPL leku Duodopa, Żel dojelitowy, 20 mg/ml + 5 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Dla zmiany łącznej oceny w skali UDysRS od wartości wyjściowej do 12. tygodnia (pierwszorzędowy punkt końcowy skuteczności) wykazano statystycznie istotną średnią różnicę za pomocą metody najmniejszych kwadratów (LS) (-15,05; p < 0,0001) na korzyść grupy leczonej produktem Duodopa w porównaniu z grupą OMT. Analiza drugorzędowych kryteriów oceny skuteczności z zastosowaniem stałej sekwencji testowania wykazała istotne statystycznie wyniki na korzyść produktu Duodopa w porównaniu z OMT w zakresie minimalizacji czasu ON bez dolegliwych dyskinez, ocenianego wg dzienniczka choroby Parkinsona, sumarycznego wskaźnika wg kwestionariusza choroby Parkinsona (ang. Parkinson’s Disease Questionnaire-8, PDQ 8), oceny w skali ogólnego wrażenia zmiany stanu klinicznego (CGI C), oceny w części II skali UPDRS oraz czasu trwania stanów „OFF” ocenianego wg dzienniczka choroby Parkinsona. Różnica w zakresie oceny w części III UPDRS nie osiągnęła istotności statystycznej.

CHPL leku Duodopa, Żel dojelitowy, 20 mg/ml + 5 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa produktu Duodopa u pacjentów w wieku poniżej 18 lat. Nie zaleca się jego stosowania u pacjentów w wieku poniżej 18 lat.

CHPL leku Duodopa, Żel dojelitowy, 20 mg/ml + 5 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Produkt Duodopa jest podawany przez zgłębnik wprowadzony bezpośrednio do dwunastnicy lub jelita czczego. Lewodopa jest szybko i skutecznie wchłaniana z jelita przez wysokowydajny system transportowania aminokwasów. Informowano, że bezwzględna biodostępność lewodopy z tabletek doustnych o natychmiastowym uwalnianiu zawierających lewodopę z karbidopą wynosi 84-99%. Analiza porównawcza (ang. cross-study) populacyjnych badań farmakokinetycznych wskazuje, że biodostępność lewodopy z produktu Duodopa jest porównywalna do biodostępności z tabletek doustnych zawierających lewodopę z karbidopą (100 mg + 25 mg). W badaniu fazy I, przy podawaniu produktu Duodopa do jelita czczego szybko osiągano stężenia terapeutyczne lewodopy w osoczu i stałe stężenia lewodopy utrzymywały się przez cały okres wlewu. Po zakończeniu wlewu, stężenia lewodopy szybko się zmniejszały (Rycina 1). Wewnątrzosobnicza zmienność stężeń lewodopy w osoczu począwszy od 2.

CHPL leku Duodopa, Żel dojelitowy, 20 mg/ml + 5 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

godziny do 16. godziny po rozpoczęciu wlewu była niska (13%). Rycina 1. Stężenia w osoczu (średnia ± odchylenie standardowe) vs profil czasowy lewodopy przy podawaniu wlewu produktu Duodopa przez 16 godzin. Czas (godziny) Stężenie lewodopy w osoczu (μg/ml) W badaniu fazy III produktu Duodopa, z wykorzystaniem metody podwójnie ślepej próby i z aktywną grupą kontrolną, wewnątrzosobnicza zmienność stężeń lewodopy w osoczu była o wiele niższa u pacjentów leczonych produktem Duodopa (21%) niż u pacjentów doustnie leczonych lewodopą z karbidopą w postaci tabletek 100 + 25 mg (67%) (zaślepienie uzyskano przez zamknięcie tabletki w kapsułce). Dystrybucja Lewodopa jest podawana równocześnie z karbidopą, inhibitorem dekarboksylazy zwiększającym biodostępność i zmniejszającym klirens lewodopy. Klirens i objętość dystrybucji lewodopy podawanej łącznie z inhibitorem dekarboksylazy wynoszą odpowiednio 0,3 l/godzinę/kg masy ciała oraz 0,9-1,6 l/kg.

CHPL leku Duodopa, Żel dojelitowy, 20 mg/ml + 5 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Stosunek podziału dystrybucji lewodopy między erytrocytami, a osoczem wynosi około 1. Stopień wiązania lewodopy z białkami w osoczu jest niewielki (około 10% do 30%). Lewodopa jest transportowana do mózgu przy użyciu mechanizmu transportu wielkocząsteczkowych aminokwasów obojętnych. Karbidopa wiąże się z białkami osocza w około 36%. Karbidopa nie przechodzi przez barierę krew-mózg. Metabolizm i eliminacja Jeśli lewodopa podawana jest z karbidopą, okres półtrwania lewodopy w fazie eliminacji wynosi około 1,5 godziny. Lewodopa jest całkowicie metabolizowana, a metabolity są wydalane głównie w moczu. Znane są cztery szlaki metaboliczne lewodopy. Główną drogą eliminacji jest metabolizm z udziałem enzymów – dekarboksylazy aromatycznej aminokwasów (AAAD) i katecholo-O-metylotransferazy (COMT). Inne szlaki metaboliczne to transaminacja i oksydacja. Dekarboksylacja lewodopy do dopaminy przez AAAD jest głównym szlakiem enzymatycznym, gdy nie podaje się w skojarzeniu inhibitora enzymu.

CHPL leku Duodopa, Żel dojelitowy, 20 mg/ml + 5 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Gdy lewodopę podaje się w skojarzeniu z karbidopą, dekarboksylaza jest hamowana, a najważniejszym szlakiem metabolicznym staje się O-metylacja przez katecholo-O-metylotransferazę (COMT). W wyniku O-metylacji lewodopy przez COMT tworzy się 3-O-metylodopa. Karbidopa jest metabolizowana do dwóch głównych metabolitów (kwasu α-metylo-3-metoksy-4-hydroksyfenylopropionowego i kwasu α-metylo-3,4-dihydroksyfenylopropionowego). Te dwa metabolity są wydalane głównie w moczu w postaci niezmienionej lub jako koniugaty glukuronidowe. Karbidopa w postaci niezmienionej stanowi 30% całkowitej ilości wydalanej z moczem. Okres półtrwania karbidopy w fazie eliminacji wynosi około 2 godziny. Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne Mniejsze wahania w stężeniu lewodopy w osoczu wpływają na zmniejszenie wahań reakcji na leczenie.

CHPL leku Duodopa, Żel dojelitowy, 20 mg/ml + 5 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

W przypadku zaawansowanej choroby Parkinsona niezbędne dawki lewodopy znacznie się różnią i ważne jest, aby dawka była indywidualnie dostosowywana na podstawie odpowiedzi klinicznej. Podawanie produktu Duodopa nie było związane z rozwojem tolerancji na lek z upływem czasu.

CHPL leku Duodopa, Żel dojelitowy, 20 mg/ml + 5 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. W badaniach toksycznego wpływu na rozmnażanie, zarówno lewodopa, jak i połączenie karbidopy z lewodopą, powodowały u królików malformacje trzewi i kośćca. Hydrazyna jest produktem rozpadu karbidopy. W badaniach na zwierzętach, hydrazyna wykazała znaczną toksyczność układową, zwłaszcza przy ekspozycji wziewnej. Wyniki tych badań wykazały, że hydrazyna jest hepatotoksyczna, ma działanie toksyczne na centralny układ nerwowy (nieopisywane jednak po podaniu doustnym), jest genotoksyczna, jak również kancerogenna (patrz także punkt 4.4).

CHPL leku Duodopa, Żel dojelitowy, 20 mg/ml + 5 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Karmeloza sodowa Woda oczyszczona 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności Przed pierwszym otwarciem: 15 tygodni. Po pierwszym otwarciu: użyć natychmiast. Po wyjęciu z lodówki, produkt może być stosowany przez okres do 24 godzin. Wyrzucić każdą niewykorzystaną ilość. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać i przewozić w stanie schłodzonym (2°C - 8°C). Kasetkę przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po pierwszym otwarciu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 100 ml w woreczku z PCV, umieszczonym w kasetce wykonanej z twardego plastiku dla celów ochronnych. 7 kasetek w tekturowym pudełku. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Kasetki przeznaczone są do jednorazowego użytku. Nie używać ponownie wcześniej otwartej kasetki.

CHPL leku Duodopa, Żel dojelitowy, 20 mg/ml + 5 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Puste lub używane kasetki należy zwrócić do apteki w celu zniszczenia.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 200 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Stalevo 50 mg/12,5 mg/200 mg tabletki powlekane Stalevo 75 mg/18,75 mg/200 mg tabletki powlekane Stalevo 100 mg/25 mg/200 mg tabletki powlekane Stalevo 125 mg/31,25 mg/200 mg tabletki powlekane Stalevo 150 mg/37,5 mg/200 mg tabletki powlekane Stalevo 175 mg/43,75 mg/200 mg tabletki powlekane Stalevo 200 mg/50 mg/200 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 50 mg/12,5 mg/200 mg Każda tabletka zawiera 50 mg lewodopy, 12,5 mg karbidopy i 200 mg entakaponu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 1,2 mg sacharozy. 75 mg/18,75 mg/200 mg Każda tabletka zawiera 75 mg lewodopy, 18,75 mg karbidopy i 200 mg entakaponu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 1,4 mg sacharozy. 100 mg/25 mg/200 mg Każda tabletka zawiera 100 mg lewodopy, 25 mg karbidopy i 200 mg entakaponu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 1,6 mg sacharozy.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 200 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

125 mg/31,25 mg/200 mg Każda tabletka zawiera 125 mg lewodopy, 31,25 mg karbidopy i 200 mg entakaponu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 1,6 mg sacharozy. 150 mg/37,5 mg/200 mg Każda tabletka zawiera 150 mg lewodopy, 37,5 mg karbidopy i 200 mg entakaponu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 1,9 mg sacharozy i 2,6 mg sodu jako składnik substancji pomocniczej. 175 mg/43,75 mg/200 mg Każda tabletka zawiera 175 mg lewodopy, 43,75 mg karbidopy i 200 mg entakaponu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 1,89 mg sacharozy. 200 mg/50 mg/200 mg Każda tabletka zawiera 200 mg lewodopy, 50 mg karbidopy i 200 mg entakaponu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 2,3 mg sacharozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka).

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 200 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

50 mg/12,5 mg/200 mg Brązowawe lub szaroczerwone, okrągłe, wypukłe tabletki powlekane, bez rowka dzielącego, oznaczone „LCE 50” po jednej stronie. 75 mg/18,75 mg/200 mg Jasne brązowawoczerwone, owalne tabletki powlekane, oznaczone „LCE 75” po jednej stronie. 100 mg/25 mg/200 mg Brązowawe lub szaroczerwone, owalne tabletki powlekane, bez rowka dzielącego, oznaczone „LCE 100” po jednej stronie. 125 mg/31,25 mg/200 mg Jasne brązowawoczerwone, owalne tabletki powlekane, oznaczone „LCE 125” po jednej stronie. 150 mg/37,5 mg/200 mg Brązowawe lub szaroczerwone, podłużne eliptyczne tabletki powlekane, bez rowka dzielącego, oznaczone „LCE 150” po jednej stronie. 175 mg/43,75 mg/200 mg Jasne brązowawoczerwone, owalne tabletki powlekane, bez rowka dzielącego, oznaczone „LCE 175” po jednej stronie. 200 mg/50 mg/200 mg Ciemne brązowawoczerwone, owalne tabletki powlekane, bez rowka dzielącego, oznaczone „LCE 200” po jednej stronie.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 200 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt Stalevo wskazany jest w leczeniu dorosłych pacjentów z chorobą Parkinsona, u których występują fluktuacje motoryczne końca dawki, których nie można ustabilizować leczeniem lewodopą/inhibitorem dekarboksylazy dopa (DDC).

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 200 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Optymalna dawka dobowa musi być określona poprzez staranne dostosowanie dawki lewodopy dla każdego pacjenta. Dobowa dawka powinna być dostosowana przy użyciu jednej z siedmiu dostępnych mocy tabletek (50 mg/12,5 mg/200 mg, 75 mg/18,75 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg, 150 mg/37,5 mg/200 mg, 175 mg/43,75 mg/200 mg lub 200 mg/50 mg/200 mg lewodopy/karbidopy/entakaponu). Pacjentów należy pouczyć, aby przyjmowali tylko jedną tabletkę produktu Stalevo na jedną podawaną dawkę. Istnieje większe prawdopodobieństwo wystąpienia nudności i wymiotów u pacjentów otrzymujących karbidopę w dawce mniejszej niż 70-100 mg na dobę. Doświadczenie w stosowaniu karbidopy w całkowitej dawce dobowej większej niż 200 mg jest ograniczone, natomiast maksymalna zalecana dobowa dawka entakaponu wynosi 2 000 mg i dlatego maksymalna dawka produktu Stalevo o mocach 50 mg/12,5 mg/200 mg, 75 mg/18,75 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg i 150 mg/37,5 mg/200 mg wynosi 10 tabletek na dobę.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 200 mg

Dawkowanie

Dziesięć tabletek produktu Stalevo 150 mg/37,5 mg/200 mg odpowiada 375 mg karbidopy na dobę. Zgodnie z tą dawką dobową karbidopy, maksymalna zalecana dawka dobowa produktu Stalevo 175 mg/43,75 mg/200 mg wynosi 8 tabletek na dobę, a produktu Stalevo 200 mg/50 mg/200 mg – 7 tabletek na dobę. Zwykle produkt stosowany jest u pacjentów, którzy aktualnie leczeni są odpowiednimi dawkami lewodopy z inhibitorem DDC o standardowym uwalnianiu i entakaponem. Jak zmienić leczenie u pacjentów przyjmujących produkty lewodopy/inhibitora DDC (karbidopa lub benserazyd) i tabletki entakaponu na produkt Stalevo a. Pacjenci, którzy aktualnie są leczeni entakaponem i lewodopą/karbidopą o standardowym uwalnianiu w dawkach identycznych ze znajdującymi się w tabletkach Stalevo, mogą być przestawieni bezpośrednio na odpowiednie tabletki Stalevo.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 200 mg

Dawkowanie

Na przykład, pacjent przyjmujący jedną tabletkę 50 mg/12,5 mg lewodopy/karbidopy z jedną tabletką entakaponu 200 mg cztery razy na dobę, może przyjąć tabletkę 50 mg/12,5 mg/200 mg produktu Stalevo cztery razy na dobę, zamiast zwykłych dawek lewodopy/karbidopy i entakaponu. b. Podczas rozpoczynania terapii produktem Stalevo w przypadku pacjentów aktualnie leczonych entakaponem i lewodopą/karbidopą w dawkach nierównych dawkom w tabletkach Stalevo (50 mg/12,5 mg/200 mg lub 75 mg/18,75 mg/200 mg lub100 mg/25 mg/200 mg lub 125 mg/31,25 mg/200 mg lub 150 mg/37,5 mg/200 mg lub 175 mg/43,75 mg/200 mg lub 200 mg/50 mg/200 mg), dawkowanie produktu Stalevo powinno być uważnie dostosowane w celu uzyskania optymalnej reakcji klinicznej. W momencie rozpoczęcia terapii dawkę produktu Stalevo powinno się odpowiednio dostosować tak, aby możliwie najdokładniej odpowiadała aktualnie stosowanej całkowitej dobowej dawce lewodopy. c.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 200 mg

Dawkowanie

Rozpoczynając terapię produktem Stalevo w przypadku pacjentów aktualnie leczonych entakaponem i lewodopą z benzerazydem o standardowym uwalnianiu, podawanie lewodopy z benzerazydem powinno zostać przerwane poprzedniego dnia wieczorem, a podawanie produktu Stalevo należy rozpocząć następnego dnia rano. Początkowa dawka produktu Stalevo powinna zapewnić tę samą lub nieznacznie większą (o 5-10%) ilość lewodopy. Jak zmienić leczenie u pacjentów aktualnie nieleczonych entakaponem na produkt Stalevo Rozpoczęcie leczenia produktem Stalevo można brać pod uwagę w dawkach odpowiadających aktualnemu leczeniu u niektórych pacjentów z chorobą Parkinsona i fluktuacjami motorycznymi końca dawki, którzy nie są ustabilizowani za pomocą aktualnie stosowanego leczenia lewodopą/inhibitorem DDC o standardowym uwalnianiu.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 200 mg

Dawkowanie

Nie zaleca się jednak bezpośredniego przestawiania z lewodopy/ inhibitora DDC na produkt Stalevo pacjentów, u których występują dyskinezy, lub u których dobowa dawka lewodopy wynosi powyżej 800 mg. U takich pacjentów zalecane jest wprowadzenie leczenia entakaponem jako oddzielnym lekiem (tabletki entakaponu) i ewentualne dostosowanie dawki lewodopy przed przestawieniem na produkt Stalevo. Entakapon zwiększa działanie lewodopy. Może w związku z tym zaistnieć konieczność, szczególnie u pacjentów z dyskinezami, zmniejszenia dawki lewodopy o 10-30% w pierwszych dniach lub tygodniach od rozpoczęcia leczenia produktem Stalevo. Dobowa dawka lewodopy może być zmniejszona poprzez wydłużenie odstępów i (lub) poprzez zmniejszenie ilości lewodopy w dawce zgodnie ze stanem klinicznym pacjenta. Dostosowanie dawki podczas leczenia Jeżeli wymagana jest większa dawka lewodopy, powinno się rozważyć zwiększenie częstotliwości dawek i (lub) zastosowanie produktu Stalevo o alternatywnej mocy, w zakresie zalecanych dawek.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 200 mg

Dawkowanie

Jeżeli wymagana jest mniejsza dawka lewodopy, całkowitą dawkę dobową produktu Stalevo powinno się zredukować poprzez zmniejszenie częstotliwości podawania - zwiększenie odstępu czasu pomiędzy dawkami lub poprzez zmniejszenie mocy produktu Stalevo. Jeżeli równocześnie z tabletkami Stalevo stosowane są inne produkty lecznicze zawierające lewodopę, należy przestrzegać zaleceń odnośnie maksymalnych dawek. Przerwanie terapii produktem Stalevo: Jeżeli leczenie produktem Stalevo (lewodopa/karbidopa/entakapon) zostaje przerwane, a pacjent jest przestawiony na leczenie lewodopą z inhibitorem DDC bez entakaponu, konieczne jest dostosowanie dawkowania innych leków przeciw parkinsonizmowi, szczególnie lewodopy, aby uzyskać odpowiedni poziom kontroli objawów parkinsonizmu. Dzieci i młodzież: Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Stalevo u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 200 mg

Dawkowanie

Osoby w podeszłym wieku: Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Stalevo u osób w podeszłym wieku. Zaburzenie czynności wątroby: Zaleca się zachowanie ostrożności podczas podawania produktu Stalevo pacjentom z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności wątroby. Konieczne może być zmniejszenie dawki (patrz punkt 5.2). W przypadku ciężkiego zaburzenia czynności wątroby patrz punkt 4.3. Zaburzenie czynności nerek: Zaburzenie czynności nerek nie wpływa na farmakokinetykę entakaponu. Brak jest doniesień dotyczących badań nad farmakokinetyką lewodopy i karbidopy u pacjentów z niewydolnością nerek, dlatego należy zachować ostrożność podczas podawania produktu Stalevo pacjentom z ciężką niewydolnością nerek, w tym pacjentom dializowanym (patrz punkt 5.2). Sposób podawania Tabletki należy stosować doustnie z posiłkiem lub bez posiłku (patrz punkt 5.2). Jedna tabletka zawiera jedną dawkę terapeutyczną i może być stosowana wyłącznie w całości.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 200 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania - Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. - Ciężka niewydolność wątroby. - Jaskra z wąskim kątem przesączania. - Guz chromochłonny. - Równoczesne stosowanie produktu Stalevo z nieselektywnymi inhibitorami monoaminooksydazy MAO-A i MAO-B (np. fenelzyna, tranylcypromina). - Równoczesne stosowanie selektywnego inhibitora MAO-A i selektywnego inhibitora MAO-B (patrz punkt 4.5). - Złośliwy zespół neuroleptyczny (ang. Neuroleptic Malignant Syndrome - NMS) i (lub) nieurazowa rabdomioliza w wywiadzie.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 200 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania - Produkt Stalevo nie jest zalecany w leczeniu polekowych reakcji pozapiramidowych. - Produkt Stalevo powinien być ostrożnie podawany pacjentom z chorobą niedokrwienną serca, ciężką chorobą sercowo-naczyniową lub płuc, astmą oskrzelową, chorobą nerek lub chorobą gruczołów dokrewnych, chorobą wrzodową w wywiadzie, bądź drgawkami w wywiadzie. - U pacjentów z wywiadem świadczącym o zawale mięśnia sercowego, u których utrzymuje się arytmia węzła przedsionkowego lub arytmia komorowa; czynność serca powinno się monitorować szczególnie dokładnie podczas początkowego dostosowywania dawki. - Wszystkich pacjentów leczonych produktem Stalevo należy dokładnie obserwować pod kątem zaburzeń psychicznych, depresji z tendencjami samobójczymi i innych poważnych zachowań antyspołecznych. Pacjenci z psychozą w wywiadzie lub z psychozą aktualnie występującą powinni być leczeni ostrożnie.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 200 mg

Specjalne środki ostrozności

- Równoczesne podawanie leków przeciwpsychotycznych o właściwościach blokowania receptorów dopaminowych, szczególnie antagonistów receptora D 2 , należy stosować ostrożnie, a pacjenci powinni być dokładnie obserwowani pod względem utraty działania przeciw parkinsonizmowi lub nasilenia objawów parkinsonizmu. - Pacjentów z przewlekłą jaskrą z szerokim kątem przesączania można leczyć produktem Stalevo z zachowaniem ostrożności pod warunkiem, że ciśnienie wewnątrzgałkowe jest dobrze kontrolowane a występujące zmiany ciśnienia wewnątrzgałkowego u pacjenta są dokładnie monitorowane. - Produkt Stalevo może indukować niedociśnienie ortostatyczne, dlatego należy zachować ostrożność w przypadku podawania go pacjentom przyjmującym inne leki mogące powodować niedociśnienie ortostatyczne. - Entakapon podawany w skojarzeniu z lewodopą może wywoływać uczucie senności i epizody nagłego snu u pacjentów chorych na chorobę Parkinsona.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy w związku z tym zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługi urządzeń mechanicznych (patrz punkt 4.7). - W badaniach klinicznych niepożądane działania dopaminergiczne np. dyskinezy, występowały częściej u pacjentów leczonych entakaponem i agonistami dopaminy (takimi jak bromokryptyna), selegiliną lub amantadyną w porównaniu do pacjentów przyjmujących placebo z powyższą kombinacją leków. Może zaistnieć konieczność dostosowania dawki innych leków przeciw parkinsonizmowi, gdy leczenie produktem Stalevo zostaje wprowadzone u pacjenta aktualnie nieleczonego entakaponem. - Rzadko obserwowano rabdomiolizę wtórną do ciężkich dyskinez lub złośliwego zespołu neuroleptycznego (NMS) u pacjentów z chorobą Parkinsona. Dlatego nagłe zmniejszenie dawki lub zaprzestanie podawania lewodopy należy ściśle obserwować, szczególnie u pacjentów przyjmujących neuroleptyki.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Zespół NMS, łącznie z rozpadem mięśni poprzecznie prążkowanych i hipertermią, charakteryzuje się objawami motorycznymi (jak sztywność, drgawki kloniczne mięśni, drżenie), zmianami stanu psychicznego (jak pobudzenie, splątanie, śpiączka), hipertermią, zaburzeniami czynności układu autonomicznego (tachykardia, labilne ciśnienie krwi) oraz zwiększoną aktywnością fosfokinazy kreatynowej w surowicy. W poszczególnych przypadkach mogą występować tylko niektóre z powyższych objawów i (lub) wyników. Wczesna diagnoza jest ważna dla odpowiedniego leczenia NMS. Zaobserwowano występowanie zespołu przypominającego złośliwy zespół neuroleptyczny, łącznie ze sztywnością mięśni, podwyższoną temperaturą ciała, zmianami psychicznymi i zwiększoną aktywnością fosfokinazy kreatynowej w surowicy po nagłym odstawieniu środków przeciw chorobie Parkinsona.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 200 mg

Specjalne środki ostrozności

W kontrolowanych badaniach klinicznych, w których podawanie entakaponu nagle przerwano, nie zgłaszano występowania NMS ani rozpadu mięśni poprzecznie prążkowanych. Od czasu wprowadzenia entakaponu na rynek, zgłaszano pojedyncze przypadki wystąpienia NMS, szczególnie po nagłym zmniejszeniu dawki lub przerwaniu podawania entakaponu i innych dopaminergicznych produktów leczniczych podawanych równocześnie. Jeżeli konieczne okaże się zastąpienie produktu Stalevo przez lewodopę i inhibitor DDC bez entakaponu lub leczenia innymi produktami dopaminergicznymi, powinno się przeprowadzić je powoli i w razie potrzeby zwiększyć dawkę lewodopy. - Jeżeli konieczne jest zastosowanie ogólnego znieczulenia, terapię produktem Stalevo można kontynuować tak długo, jak długo pacjentowi wolno będzie przyjmować płyny i produkty lecznicze doustnie.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeżeli terapię trzeba na jakiś czas przerwać, podawanie produktu Stalevo można wznowić jak tylko dozwolone będzie doustne przyjmowanie produktów leczniczych, w takiej samej dawce dobowej jak poprzednio. - Podczas przedłużonej terapii produktem Stalevo zaleca się okresową kontrolę czynności wątroby, układu krwiotwórczego, układu sercowo-naczyniowego oraz nerek. - Zaleca się kontrolę masy ciała, aby zapobiec jej nadmiernemu zmniejszeniu, u pacjentów, u których występuje biegunka. Przedłużająca się lub uporczywa biegunka występująca podczas leczenia entakaponem może być oznaką zapalenia jelita grubego. W razie przedłużającej się lub uporczywej biegunki należy przerwać stosowanie leku oraz rozważyć odpowiednie leczenie i badania. - Pacjentów należy systematycznie obserwować czy występuje u nich rozwój zaburzeń kontroli impulsów.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów oraz ich opiekunów należy poinformować o tym, że podczas leczenia przy użyciu agonistów dopaminy i (lub) innych leków dopaminergicznych zawierających lewodopę, włącznie ze Stalevo, mogą wystąpić objawy behawioralne zaburzeń kontroli impulsów, w tym patologiczną skłonność do gier hazardowych, wzrost popędu płciowego (libido), zwiększenie aktywności seksualnej, kompulsywne wydawanie pieniędzy lub kupowanie, napadowe objadanie się oraz jedzenie kompulsywne. W razie wystąpienia powyższych objawów zaleca się dokonanie oceny prowadzonego leczenia. - Zespół dysregulacji dopaminowej (ang. dopamine dysregulation syndrome, DDS) jest uzależnieniem prowadzącym do nadmiernego stosowania produktu, obserwowanym u niektórych pacjentów leczonych karbidopą z lewodopą. Przed rozpoczęciem leczenia należy ostrzec pacjenta i jego opiekunów o ryzyku DDS (patrz także punkt 4.8).

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 200 mg

Specjalne środki ostrozności

- U pacjentów z postępującą anoreksją, astenią i zmniejszeniem masy ciała w relatywnie krótkim czasie, powinno być rozważone przeprowadzenie ogólnej oceny lekarskiej, w tym ocena czynności wątroby. - Lewodopa/karbidopa może powodować fałszywie dodatni wynik badań z użyciem wskaźnika na obecność ketonów w moczu. Reakcji tej nie zmienia gotowanie próbki moczu. Stosowanie metod oksydazy glukozy może dać fałszywie ujemne wyniki na cukromocz. - Lek Stalevo zawiera sacharozę. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy, nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego. - Lek Stalevo 150 mg/37,5 mg/200 mg zawiera 2,6 mg sodu na tabletkę. Maksymalna zalecana dawka dobowa (10 tabletek) zawiera 26 mg sodu, co odpowiada 1,3% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 200 mg

Specjalne środki ostrozności

- Lek Stalevo 50 mg/12,5 mg/200 mg, 75 mg/18,75 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg, 175 mg/43,75 mg/200 mg i 200 mg/50 mg/200 mg zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na maksymalną zalecaną dawkę dobową, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 200 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Inne leki przeciwko chorobie Parkinsona: Do dnia dzisiejszego nie zaobserwowano interakcji, które wykluczałyby równoczesne stosowanie standardowych leków używanych w chorobie Parkinsona z terapią produktem Stalevo. Entakapon w dużych dawkach może mieć wpływ na wchłanianie karbidopy. Nie zaobserwowano jednak interakcji z karbidopą przy zalecanym schemacie leczenia (200 mg entakaponu do 10 razy na dobę). Interakcje pomiędzy entakaponem i selegiliną obserwowano w badaniach po podaniu wielokrotnym u pacjentów z chorobą Parkinsona leczonych lewodopą z inhibitorem DDC i nie stwierdzono interakcji. Dobowa dawka selegiliny stosowanej w skojarzeniu z produktem Stalevo nie powinna być większa niż 10 mg. Należy zachować ostrożność, gdy podczas terapii lewodopą równocześnie podawane są następujące substancje czynne: Leki przeciwnadciśnieniowe : Objawowe niedociśnienie ortostatyczne może wystąpić wtedy, kiedy lewodopa zostanie dodana w leczeniu pacjentów otrzymujących leki przeciwnadciśnieniowe.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 200 mg

Interakcje

Konieczne może być dostosowanie dawki leków przeciwnadciśnieniowych. Leki przeciwdepresyjne: W rzadkich wypadkach, podczas równoczesnego stosowania trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych i lewodopy/karbidopy, zgłaszano reakcje takie jak nadciśnienie i dyskinezy. Interakcje pomiędzy entakaponem i imipraminą oraz pomiędzy entakaponem i moklobemidem były badane u zdrowych ochotników w badaniach po podaniu pojedynczej dawki. Nie zaobserwowano interakcji farmakodynamicznych. Istotną liczbę pacjentów chorych na chorobę Parkinsona leczono kombinacją lewodopy, karbidopy i entakaponu z kilkoma aktywnymi substancjami, w tym inhibitorami MAO-A, trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi, inhibitorami wychwytu zwrotnego noradrenaliny takimi jak dezypramina, maprotylina i wenlafaksyna oraz produktami leczniczymi metabolizowanymi przez COMT (takimi jak leki zawierające grupę katecholową, paroksetyna). Nie zaobserwowano interakcji farmakodynamicznych.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 200 mg

Interakcje

Należy jednak zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tych produktów leczniczych z produktem Stalevo (patrz punkty 4.3 i 4.4). Inne substancje czynne: Antagoniści receptorów dopaminy (np. niektóre leki przeciwpsychotyczne i przeciwwymiotne), fenytoina i papaweryna mogą zmniejszać działanie terapeutyczne lewodopy. Należy uważnie obserwować, czy u pacjentów przyjmujących te produkty w skojarzeniu z produktem Stalevo nie występuje utrata reakcji terapeutycznej. Ze względu na powinowactwo entakaponu do cytochromu P450 2C9 in vitro (patrz 5.2), produkt Stalevo może zakłócać działanie aktywnych substancji, takich jak S-warfaryna, których metabolizm zależny jest od tego izoenzymu. W badaniu interakcji przeprowadzonym u zdrowych ochotników entakapon nie powodował zmiany stężenia S-warfaryny w osoczu, natomiast wartość AUC dla R-warfaryny zwiększyła się średnio o 18% [CI 90 11-26%]. Wartości INR były zwiększone średnio o 13% [CI 90 6-19%].

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 200 mg

Interakcje

Tak więc u pacjentów otrzymujących warfarynę, u których rozpoczyna się stosowanie produktu Stalevo, zalecana jest kontrola INR. Inne formy interakcji: Ponieważ lewodopa konkuruje z niektórymi aminokwasami, u niektórych pacjentów na diecie bogatobiałkowej może być zaburzone wchłanianie produktu Stalevo. Lewodopa i entakapon mogą tworzyć chelaty z żelazem w przewodzie pokarmowym. Produkt Stalevo i produkty żelaza należy w związku z tym przyjmować w odstępie co najmniej 2-3 godzin (patrz punkt 4.8). Dane in vitro: Entakapon łączy się z ludzkimi albuminami w miejscu wiązania II, które wiąże również szereg innych leków, w tym diazepam i ibuprofen. Jak wynika z badań in vitro, nie oczekuje się istotnego przemieszczenia w przypadku stężeń terapeutycznych tych produktów leczniczych. Jak dotychczas nic nie wskazuje na możliwość wystąpienia tego typu interakcji.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 200 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania połączenia lewodopy/karbidopy/entakaponu u kobiet w ciąży. Badania przeprowadzone na zwierzętach wykazały toksyczność reprodukcyjną poszczególnych składników (patrz 5.3). Potencjalne ryzyko dla ludzi nie jest znane. Produkt Stalevo nie powinien być stosowany podczas ciąży, chyba że korzyści dla matki przeważają nad możliwym ryzykiem dla płodu. Karmienie piersią Lewodopa jest wydzielana z mlekiem kobiecym. Udowodniono, że leczenie lewodopą hamuje laktację. Karbidopa i entakapon były wydzielane z mlekiem u zwierząt, ale nie wiadomo, czy są wydzielane z mlekiem kobiecym. Bezpieczeństwo stosowania lewodopy, karbidopy i entakaponu u niemowląt nie jest znane. Kobiety nie powinny karmić piersią podczas leczenia produktem Stalevo. Płodność W badaniach przedklinicznych z entakaponem, karbidopą lub samą lewodopą nie zaobserwowano żadnych działań niepożądanych dotyczących płodności.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 200 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Nie przeprowadzono badań płodności na zwierzętach z zastosowaniem połączenia entakaponu, lewodopy i karbidopy.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 200 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Stalevo może wywierać znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Lewodopa, karbidopa i entakapon podawane razem mogą powodować zawroty głowy i objawy hipotonii ortostatycznej. W związku z tym należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń mechanicznych. Pacjenci leczeni produktem Stalevo, u których występują epizody senności i (lub) napady nagłej senności, muszą być poinformowani o powstrzymaniu się od prowadzenia pojazdów lub wykonywania czynności, podczas których upośledzenie czujności mogłoby stanowić zagrożenie dla nich samych lub dla innych osób (np. podczas obsługi maszyn) i prowadzić do poważnych obrażeń ciała lub śmierci, dopóki epizody takie nie ustąpią (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 200 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane a. Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstszymi działaniami niepożądanymi u pacjentów stosujących Stalevo są: dyskinezy, zgłaszane przez około 19% pacjentów; objawy żołądkowo jelitowe, takie jak nudności i biegunka, występujące odpowiednio u około 15% i 12% pacjentów; ból mięśni, bóle mięśniowo-szkieletowe i bóle tkanki łącznej występujące u około 12% pacjentów; nieszkodliwe zabarwienie moczu na kolor czerwonobrązowy (chromaturia) u około 10% pacjentów. Badania kliniczne wykazały poważne przypadki krwawienia z przewodu pokarmowego (niezbyt często) i obrzęk naczynioruchowy (rzadko) podczas stosowania Stalevo lub entakaponu w skojarzeniu z lewodopą/inhibitorem DDC. Poważne zapalenie wątroby głównie z cechami cholestazy, rabdomioliza i złośliwy zespół neuroleptyczny mogą wystąpić po zastosowaniu Stalevo, chociaż nie stwierdzono takich przypadków w badaniach klinicznych. b.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 200 mg

Działania niepożądane

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Następujące działania niepożądane, wymienione w tabeli 1, zebrano ze zbiorczych danych z jedenastu podwójnie zaślepionych prób klinicznych przeprowadzonych na 3 230 pacjentach (1 810 leczonych Stalevo lub entakaponem w skojarzeniu z lewodopą/inhibitorem DDC i 1 420 otrzymujących placebo w skojarzeniu z lewodopą/inhibitorem DDC lub kabergoliną w skojarzeniu z lewodopą/inhibitorem DDC), jak i z danych uzyskanych po wprowadzeniu do obrotu - od momentu wprowadzenia produktu na rynek do stosowania kombinacji entakaponu z lewodopą/inhibitorem DDC. Działania niepożądane uszeregowano według częstości występowania, zaczynając od najczęstszych, przy zastosowaniu następującej konwencji: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych, ponieważ nie można uzyskać przekonującego oszacowania na podstawie badań klinicznych lub epidemiologicznych).

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 200 mg

Działania niepożądane

Tabela 1. Działania niepożądane Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często: Niedokrwistość Niezbyt często: Małopłytkowość Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często: Zmniejszenie masy ciała*, zmniejszenie apetytu* Zaburzenia psychiczne Często: Depresja, omamy, splątanie*, nietypowe sny*, lęk, bezsenność Niezbyt często: Psychoza, pobudzenie* Nieznana: Zachowania samobójcze, zespół dysregulacji dopaminowej Zaburzenia układu nerwowego Bardzo częste: Dyskinezy* Często: Nasilenie parkinsonizmu (np. bradykinezja)*, drżenie, fluktuacja typu on/off, dystonia, upośledzenie umysłowe (np. upośledzenie pamięci, otępienie), senność, zawroty głowy*, bóle głowy Nieznana: Złośliwy zespół neuroleptyczny Zaburzenia oka Często: Niewyraźne widzenie Zaburzenia serca Często: Przypadki choroby niedokrwiennej serca inne niż zawał mięśnia sercowego (np.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 200 mg

Działania niepożądane

dławica piersiowa)**, nieregularny rytm pracy serca Niezbyt często: Zawał mięśnia sercowego** Zaburzenia naczyniowe Często: Niedociśnienie ortostatyczne, nadciśnienie Niezbyt często: Krwawienie z przewodu pokarmowego Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często: Duszności Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: Biegunka*, nudności* Często: Zaparcia*, wymioty*, niestrawność, bóle brzucha i uczucie dyskomfortu*, suchość w jamie ustnej* Niezbyt często: Zapalenie okrężnicy*, zaburzenia połykania Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często: Nieprawidłowe wyniki prób wątrobowych* Nieznana: Zapalenie wątroby głównie z cechami cholestazy (patrz punkt 4.4)* Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: Wysypka*, nadmierne pocenie się Niezbyt często: Odbarwienia inne niż moczu (np.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 200 mg

Działania niepożądane

skóry, paznokci, włosów, potu)* Rzadko: Obrzęk naczynioruchowy Nieznana: Pokrzywka* Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często: Bóle mięśni, bóle mięśniowo-szkieletowe, bóle tkanki łącznej* Często: Skurcze mięśni, bóle stawów Nieznana: Rabdomioliza* Zaburzenia nerek i dróg moczowych Bardzo często: Chromaturia* Często: Zakażenie dróg moczowych Niezbyt często: Zatrzymanie moczu Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: Ból w klatce piersiowej, obrzęki obwodowe, upadki, zaburzenia chodu, osłabienie, zmęczenie Niezbyt często: Złe samopoczucie *Działania niepożądane, które są związane głównie ze stosowaniem entakaponu lub występują częściej (z różnicą częstości przynajmniej 1% w wynikach badań klinicznych) podczas stosowania entakaponu niż samej lewodopy/inhibitora DDC. Patrz punkt c.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 200 mg

Działania niepożądane

**Częstości występowania zawału mięśnia sercowego i innych chorób niedokrwiennych serca (odpowiednio 0,43% i 1,54%) pochodzą z analizy 13 podwójnie zaślepionych badań z udziałem 2 082 pacjentów z fluktuacjami ruchowymi końca dawki otrzymujących entakapon. c. Opis wybranych działań niepożądanych Działania niepożądane, które są związane głównie ze stosowaniem entakaponu lub występują częściej podczas stosowania entakaponu niż samej lewodopy/inhibitora DDC zostały oznaczone gwiazdką w Tabeli 1, punkt 4.8b. Niektóre z tych działań niepożądanych są związane ze zwiększeniem aktywności układu dopaminergicznego (np. dyskinezy, nudności i wymioty) i występują najczęściej na początku leczenia. Zmniejszenie dawki lewodopy zmniejsza nasilenie i częstość tych reakcji dopaminergicznych. Wiadomo, że kilka działań niepożądanych jest bezpośrednio związanych z substancją czynną, entakaponem, w tym biegunki i zabarwienie moczu na kolor czerwonobrązowy.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 200 mg

Działania niepożądane

Entakapon może w niektórych przypadkach powodować również zabarwienie np. skóry, paznokci, włosów i potu. Inne działania niepożądane oznaczone gwiazdką w Tabeli 1, punkt 4.8b, oznaczono na podstawie ich częstszego występowania (z różnicą częstości przynajmniej 1%) w wynikach badań klinicznych podczas stosowania entakaponu niż samej lewodopy/inhibitora DDC lub na podstawie pojedynczych zgłoszeń działań niepożądanych otrzymanych po wprowadzeniu entakaponu na rynek. Drgawki występują rzadko po podaniu lewodopy/karbidopy; nie ustalono ponadto ich związku przyczynowego z leczeniem lewodopą/karbidopą. Zaburzenia kontroli impulsów: patologiczna skłonność do gier hazardowych, wzrost popędu płciowego (libido), zwiększenie aktywności seksualnej, kompulsywne wydawanie pieniędzy lub kupowanie, napadowe objadanie się oraz jedzenie kompulsywne, mogą wystąpić u pacjentów leczonych przy użyciu agonistów dopaminy i (lub) innych leków dopaminergicznych zawierających lewodopę, włącznie ze Stalevo (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 200 mg

Działania niepożądane

Zespół dysregulacji dopaminowej (ang. dopamine dysregulation syndrome, DDS) jest uzależnieniem obserwowanym u niektórych pacjentów leczonych karbidopą z lewodopą. Pacjenci, u których występuje powyższe zaburzenie wykazują zaburzenie kompulsywne związane z przyjmowaniem większych niż zalecane do opanowania objawów motorycznych dawek leku dopaminergicznego, co może w niektórych przypadkach wywoływać ciężkie dyskinezy (patrz także punkt 4.4). Stosowanie entakaponu w skojarzeniu z lewodopą było związane z pojedynczymi przypadkami nadmiernej senności w ciągu dnia i epizodami nagłego zaśnięcia. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 200 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 200 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Badania prowadzone po wprowadzeniu leku do obrotu obejmują pojedyncze przypadki przedawkowania, gdzie największe zgłoszone dawki dobowe lewodopy i entakaponu wynosiły odpowiednio co najmniej 10 000 mg i 40 000 mg. Ostre objawy przedmiotowe i podmiotowe w tych przypadkach obejmowały pobudzenie, stan splątania, śpiączkę, rzadkoskurcz, częstoskurcz komorowy, oddech Cheyne-Stokesa, odbarwienie skóry, języka i spojówki oraz niebiesko-zielone zabarwienie moczu. Postępowanie w wypadku ostrego przedawkowania podczas leczenia produktem Stalevo jest podobne jak w przypadku ostrego przedawkowania lewodopy. Pirydoksyna nie jest jednak skuteczna w odwracaniu działania produktu Stalevo. Zalecana jest hospitalizacja i ogólne leczenie podtrzymujące z natychmiastowym płukaniem żołądka i następnie powtarzanym podawaniem dawek węgla aktywowanego.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 200 mg

Przedawkowanie

Może to przyspieszyć wydalanie entakaponu, w szczególności przez zmniejszenie jego wchłaniania lub ponownego wchłaniania z przewodu pokarmowego. Układ oddechowy, układ krążenia i czynność nerek powinny być dokładnie monitorowane. Należy zastosować odpowiednie leczenie podtrzymujące. Należy rozpocząć monitorowanie EKG. Pacjent powinien być dokładnie monitorowany pod względem ewentualnego powstania arytmii. Jeżeli jest to konieczne, należy zastosować odpowiednią terapię przeciwarytmiczną. Należy wziąć pod uwagę możliwość przyjęcia przez pacjenta innych leków oprócz produktu Stalevo. Przydatność dializy w leczeniu przedawkowania nie jest znana.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1. Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwko chorobie Parkinsona, dopa i jej pochodne, kod ATC: N04BA03 Zgodnie z obecnym stanem wiedzy objawy choroby Parkinsona spowodowane są przez utratę dopaminy w ciele prążkowanym. Dopamina nie przenika przez barierę krew-mózg. Lewodopa, prekursor dopaminy, przenika przez barierę krew-mózg i łagodzi objawy choroby. Ponieważ lewodopa jest w dużej części metabolizowana na obwodzie, jedynie mała jej część z podanej dawki dociera do ośrodkowego układu nerwowego, jeżeli lewodopę podaje się bez inhibitorów enzymów metabolicznych. Karbidopa i benzerazyd są obwodowymi inhibitorami DDC, redukującymi obwodowy metabolizm lewodopy do dopaminy, dzięki czemu więcej lewodopy może przedostać się do mózgu. Gdy dekarboksylacja lewodopy zostaje zmniejszona przez podawanie łącznie z inhibitorem DDC, zastosowana może być mniejsza dawka lewodopy. Zmniejszeniu ulega też częstość występowania działań niepożądanych, takich jak nudności.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Podczas hamowania aktywności dekarboksylazy przez inhibitor DDC, metylotransferaza-O- katecholowa (COMT) staje się głównym obwodowym szlakiem metabolicznym katalizującym przemianę lewodopy do 3-O-metyldopy (3-OMD), potencjalnie szkodliwego metabolitu lewodopy. Entakapon jest odwracalnym, specyficznym i działającym głównie obwodowo inhibitorem COMT, przeznaczonym do jednoczesnego podawania z lewodopą. Entakapon opóźnia klirens lewodopy w krwiobiegu, co powoduje zwiększenie powierzchni pod krzywą (AUC) w farmakokinetycznym profilu lewodopy. W konsekwencji reakcja kliniczna na każdą dawkę lewodopy jest zwiększona i wydłużona. Dane dotyczące efektu leczniczego produktu Stalevo oparte są na dwóch podwójnie zaślepionych badaniach fazy III, w których 376 pacjentów z chorobą Parkinsona i z fluktuacjami ruchowymi końca dawki, otrzymywało entakapon lub placebo z każdą dawką lewodopy/inhibitora DDC.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Codziennie czas aktywności „ON” z entakaponem lub bez entakaponu był notowany w dzienniczkach domowych pacjentów. W pierwszym badaniu entakapon zwiększył średni dzienny czas „ON” o 1 godzinę i 20 min (CI 95% 45 min, 1 h 56 min) w porównaniu z danymi przed badaniem. Odpowiadało to zwiększeniu dziennego czasu „ON” o 8,3%. Dzienny czas „OFF” był zmniejszony odpowiednio o 24% w grupie z entakaponem i o 0% w grupie placebo. W drugim badaniu średnia proporcja dziennego czasu „ON” zwiększyła się o 4,5% (CI 95% 0,93%, 7,97%) w porównaniu z danymi przed badaniem. To znaczy, że dzienny czas „ON” średnio zwiększył się o 35 min. Odpowiednio, dzienny czas „OFF” zmniejszył się o 18% w grupie z entakaponem i o 5% w grupie placebo. Ponieważ działanie tabletek Stalevo jest równoważne działaniu tabletek entakaponu 200 mg, podawanych równocześnie z dostępnymi w sprzedaży produktami lewodopy z karbidopą o standardowym uwalnianiu w odpowiadających dawkach, wyniki te mogą być również stosowane do opisania działania produktu Stalevo.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Ogólna charakterystyka substancji czynnych Wchłanianie/dystrybucja: Istnieją istotne różnice między- i wewnątrzosobnicze dotyczące wchłaniania lewodopy, karbidopy i entakaponu. Zarówno lewodopa, jak i entakapon są szybko wchłaniane i wydalane. Karbidopa jest wchłaniana i wydalana nieznacznie wolniej niż lewodopa. W przypadku oddzielnego podawania, bez dwóch pozostałych substancji czynnych, biodostępność lewodopy wynosi 15-33%, karbidopy 40-70% a entakaponu 35% po doustnym podaniu dawki 200 mg. Posiłki bogate w dużą ilość obojętnych aminokwasów mogą opóźniać i zmniejszać wchłanianie lewodopy. Pożywienie nie ma istotnego wpływu na wchłanianie entakaponu. Objętość dystrybucji, zarówno lewodopy (Vd 0,36-1,6 l/kg), jak i entakaponu (Vd ss 0,27 l/kg) jest umiarkowanie niewielka, natomiast brak jest danych dotyczących karbidopy.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Lewodopa wiąże się z białkami osocza jedynie w małym stopniu około 10-30% a karbidopa jest wiązana w około 36%, podczas gdy entakapon jest znacznie wiązany przez białka osocza (około 98%) – głównie przez albuminy surowicy. W stężeniach leczniczych entakapon nie wypiera innych silnie wiązanych substancji czynnych (np. warfaryny, kwasu salicylowego, fenylbutazonu ani diazepamu), ani nie jest wypierany w znacznym stopniu przez żadną z tych substancji w stężeniach terapeutycznych lub większych. Metabolizm i wydalanie: Lewodopa jest intensywnie metabolizowana do różnych metabolitów: najważniejszymi szlakami metabolicznymi są dekarboksylacja przez dekarboksylazę dopa (DDC) i O-metylacja przez metylotransferazę-O-katecholową (COMT). Karbidopa jest metabolizowana do dwóch głównych metabolitów, wydalanych w moczu w postaci glukuronidów i niesprzężonych związków. Karbidopa w postaci niezmienionej stanowi 30% całkowitej dawki wydalanej w moczu.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Entakapon jest prawie całkowicie metabolizowany przed wydaleniem w moczu (10 do 20%) i z żółcią/kałem (80 do 90%). Główny szlak metaboliczny to glukuronidacja entakaponu i jego aktywnego metabolitu, cis-izomeru, który stanowi około 5% całkowitej ilości zawartej w osoczu. Całkowity klirens lewodopy mieści się w zakresie 0,55-1,38 l/kg/h a entakaponu w zakresie 0,70 l/kg/h. Okres półtrwania w fazie eliminacji (t 1/2 ) wynosi 0,6-1,3 godziny dla lewodopy, 2-3 godziny dla karbidopy i 0,4-0,7 godziny dla entakaponu, gdy podawane są oddzielnie. Ze względu na krótkie okresy półtrwania w fazie eliminacji, nie występuje rzeczywista kumulacja lewodopy ani entakaponu podczas powtarzalnego podawania. Dane pochodzące z badań prowadzonych in vitro na produktach mikrosomów ludzkiej wątroby wskazują, że entakapon hamuje działanie cytochromu P450 2C9 (IC50 ~ 4 µM).

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Entakapon wykazywał małe hamowanie lub brak hamowania działania innych izoenzymów P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A i CYP2C19); patrz punkt 4.5. Charakterystyka pacjentów Osoby w podeszłym wieku : Podczas podawania lewodopy bez karbidopy i entakaponu, wchłanianie lewodopy jest większe a wydalanie wolniejsze niż u młodych osób. Jednakże po połączeniu lewodopy z karbidopą, wchłanianie lewodopy jest podobne u osób w podeszłym wieku i młodych, ale wartość AUC jest nadal 1,5 raza większa u osób w podeszłym wieku ze względu na zmniejszoną aktywność DDC i mniejszy klirens, co spowodowane jest wiekiem. Nie występują istotne różnice w AUC karbidopy ani entakaponu pomiędzy osobami młodszymi (45–64 lat) i osobami w podeszłym wieku (65–75 lat). Płeć: Biodostępność lewodopy jest istotnie większa u kobiet niż u mężczyzn.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniach farmakokinetycznych produktu Stalevo biodostępność lewodopy u kobiet jest większa niż u mężczyzn, głównie ze względu na różnicę w masie ciała, ale nie istnieje różnica między płciami odnośnie karbidopy i entakaponu. Zaburzenie czynności wątroby: Metabolizm entakaponu jest zwolniony u pacjentów z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności wątroby (klasa Child-Pugh’a A i B), co prowadzi do zwiększonego stężenia entakaponu w osoczu zarówno w fazie wchłaniania, jak i w fazie eliminacji (patrz 4.2 i 4.3). Nie zgłaszano szczególnych badań dotyczących farmakokinetyki karbidopy i lewodopy u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby, jednak zaleca się zachowanie ostrożności podczas podawania produktu Stalevo pacjentom z łagodną do umiarkowanej niewydolnością wątroby. Zaburzenie czynności nerek: Zaburzenie czynności nerek nie ma wpływu na farmakokinetykę entakaponu.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie zgłaszano żadnych specjalnych badań dotyczących farmakokinetyki lewodopy i karbidopy u pacjentów z niewydolnością nerek. Jednakże w przypadku pacjentów poddawanych dializom można brać pod uwagę dłuższą przerwę w dawkowaniu produktu Stalevo (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 200 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane przedkliniczne dotyczące lewodopy, karbidopy i entakaponu, badanych zarówno osobno, jak i łącznie, uwzględniające wyniki konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego, nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym prowadzonych z entakaponem obserwowano wystąpienie niedokrwistości najprawdopodobniej w wyniku właściwości chelatowego wiązania żelaza przez entakapon. Odnośnie toksycznego wpływu na reprodukcję, odnotowano zmniejszoną masę płodów i nieznacznie opóźniony rozwój kości w badaniach na królikach poddanych układowym poziomom narażenia w zakresie terapeutycznym. Zarówno lewodopa, jak i kombinacja karbidopy i lewodopy powodowały wady rozwojowe trzewne i szkieletowe u królików.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 200 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Kroskarmeloza sodu Magnezu stearynian Skrobia kukurydziana Mannitol (E421) Powidon K 30 (E1201) Otoczka dla mocy 50/12,5/200 mg, 100/25/200 mg i 150/37,5/200 mg: Glicerol (85%) (E422) Hypromeloza Magnezu stearynian Polisorbat 80 Żelaza tlenek, czerwony (E172) Sacharoza Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek, żółty (E172) Otoczka dla mocy 75/18,75/200 mg, 125/31,25/200 mg, 175/43,75/200 mg i 200/50/200 mg : Glicerol (85%) (E422) Hypromeloza Magnezu stearynian Polisorbat 80 Żelaza tlenek, czerwony (E172) Sacharoza Tytanu dwutlenek (E171) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka HDPE z zamknięciem z PP zabezpieczającym przed dostępem dzieci.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 200 mg

Dane farmaceutyczne

Wielkości opakowań dla mocy 50/12,5/200 mg, 100/25/200 mg i 150/37,5/200 mg: 10, 30, 100, 130, 175 i 250 tabletek. Wielkości opakowań dla mocy 75/18,75/200 mg, 125/31,25/200 mg, 175/43,75/200 mg i 200/50/200 mg: 10, 30, 100, 130 i 175 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku o rpl_id: 100199004

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Dopamar, 200 mg + 50 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 200 mg lewodopy (Levodopum) i 50 mg karbidopy (Carbidopum) w postaci karbidopy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka o przedłużonym uwalnianiu Pomarańczowo-brązowe, okrągłe tabletki.

CHPL leku o rpl_id: 100199004

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Idiopatyczna choroba Parkinsona, szczególnie w celu skrócenia okresu wyłączenia („off”) u pacjentów leczonych uprzednio produktem złożonym o natychmiastowym uwalnianiu, zawierającym lewodopę z inhibitorem dopa-dekarboksylazy lub samą lewodopą i u których występowały zaburzenia ruchowe. Ograniczone jest doświadczenie dotyczące stosowania produktu złożonego zawierającego lewodopę z karbidopą w postaci o przedłużonym uwalnianiu, u pacjentów, którzy nie byli wcześniej leczeni lewodopą.

CHPL leku o rpl_id: 100199004

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Należy dokładnie określić dawkę dobową produktu. W trakcie dostosowywania dawki należy uważnie obserwować pacjentów, zwłaszcza czy nie występują u nich lub nie nasilają się nudności i nieprawidłowe ruchy mimowolne, takie jak dyskinezy, ruchy pląsawicze i dystonia. Kurcz powiek może być wczesnym objawem przedawkowania. Dawka początkowa Zalecaną dawką początkową produktu Dopamar jest jedna tabletka dwa razy na dobę. Dawka początkowa lewodopy nie powinna przekraczać 600 mg na dobę, a kolejne dawki należy podawać z zachowaniem co najmniej 6-godzinnych odstępów. Dawkę należy dostosowywać w odstępach co najmniej 2 do 4 dni. W zależności od nasilenia choroby, uzyskanie optymalnego działania terapeutycznego może wymagać sześciu miesięcy leczenia.

CHPL leku o rpl_id: 100199004

Dawkowanie

Wskazówki dotyczące zastąpienia produktu złożonego Zamianę na produkt złożony zawierający lewodopę z karbidopą w postaci o przedłużonym uwalnianiu należy rozpocząć od dawki, która zapewni najwyżej około 10% więcej lewodopy na dobę, jeśli wskazane jest stosowanie dawki ponad 900 mg na dobę. Lewodopę i inhibitor dopa-dekarboksylazy należy odstawić co najmniej 12 godzin przed podaniem produktu złożonego zawierającego lewodopę z karbidopą w postaci o przedłużonym uwalnianiu. Odstęp między dawkami należy wydłużyć o 30% do 50%, w zakresie od 4 do 12 godzin. Jeśli dawki podzielone nie są równe, zaleca się podawanie najmniejszej dawki pod koniec dnia. Dawkę należy dostosować w zależności od odpowiedzi klinicznej, jak opisano niżej w podpunkcie „Dostosowanie dawki”. Może być konieczne zastosowanie dawek, które zapewniają maksymalnie 30% więcej lewodopy na dobę.

CHPL leku o rpl_id: 100199004

Dawkowanie

Poniższa tabela przedstawia wskazówki dotyczące zastąpienia produktu złożonego Lewodopa + karbidopa: Dawka dobowa lewodopy (mg) - Dawka dobowa lewodopy (mg) - Schemat dawkowania 300 - 400 - 400 - 1 tabletka dwa razy na dobę 500 – 600 - 600 - 1 tabletka 3 razy na dobę 700 – 800 - 800 - 4 tabletki* 900 – 1000 - 1000 - 5 tabletek* 1100 – 1200 - 1200 - 6 tabletek* 1300 – 1400 - 1400 - 7 tabletek* 1500 – 1600 - 1600 - 8 tabletek* * w 3 lub więcej dawkach podzielonych Pacjenci leczeni dotychczas wyłącznie lewodop? Lewodopę należy odstawić co najmniej 12 godzin przed rozpoczęciem stosowania produktu złożonego zawierającego lewodopę z karbidopą o przedłużonym uwalnianiu. U pacjentów z lekką do umiarkowanie ciężkiej postacią choroby zalecaną dawką początkową jest 200 mg lewodopy + 50 mg karbidopy dwa razy na dobę.

CHPL leku o rpl_id: 100199004

Dawkowanie

Dostosowanie dawki Po ustaleniu leczenia wielkość dawki i częstość podawania produktu leczniczego można zwiększać lub zmniejszać w zależności od odpowiedzi terapeutycznej. Większość pacjentów może być odpowiednio leczona dawką od 400 mg lewodopy + 100 mg karbidopy do 1600 mg lewodopy + 400 mg karbidopy, podawaną w dawkach podzielonych w odstępach od 4 do 12 godzin w okresie czuwania. Stosowano wprawdzie większe dawki (do 2400 mg lewodopy + 600 mg karbidopy) i krótsze odstępy między dawkami (mniej niż cztery godziny), ale zasadniczo nie jest to zalecane. Jeśli dawki produktu złożonego zawierającego lewodopę z karbidopą o przedłużonym uwalnianiu podawane są w odstępach krótszych niż 4 godziny lub jeśli dawki podzielone nie są równe, zaleca się podawanie najmniejszej dawki pod koniec dnia.

CHPL leku o rpl_id: 100199004

Dawkowanie

U niektórych pacjentów działanie pierwszej dawki porannej może być opóźnione nawet o godzinę w porównaniu ze standardową odpowiedzią na pierwszą poranną dawkę lewodopy i karbidopy w postaci o natychmiastowym uwalnianiu. Zmianę dawkowania należy przeprowadzać nie częściej niż co trzy dni. Dawka podtrzymująca Ponieważ choroba Parkinsona ma charakter postępujący, zalecane są okresowe kontrolne badania kliniczne stanu pacjenta. Może być konieczne dostosowanie dawkowania produktu złożonego zawierającego lewodopę z karbidopą o przedłużonym uwalnianiu. Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania u pacjentów w wieku poniżej 18 lat. Stosowanie u osób w podeszłym wieku Istnieje duże doświadczenie dotyczące stosowania lewodopy w skojarzeniu z karbidopą u pacjentów w podeszłym wieku. Powyższe zalecenia są odzwierciedleniem danych klinicznych opartych na tym doświadczeniu. Stosowanie w zaburzeniach czynności nerek i (lub) wątroby Dostosowanie dawki nie jest konieczne.

CHPL leku o rpl_id: 100199004

Dawkowanie

Sposób stosowania Podczas leczenia produktem Dopamar można kontynuować podawanie większości innych leków stosowanych w chorobie Parkinsona (z wyjątkiem lewodopy). Może być jednak konieczne dostosowanie dawek tych leków. Jeśli to możliwe, należy unikać nagłego przerwania leczenia lewodopą. Dopamar można stosować u pacjentów, którzy otrzymują produkty lecznicze z pirydoksyną (witaminą B6), gdyż karbidopa hamuje neutralizację działania lewodopy pod wpływem pirydoksyny. Uwaga Właściwości farmakokinetyczne tabletek o przedłużonym uwalnianiu mogą się zmienić, jeśli tabletki zostaną przełamane lub rozgryzione. Z tego względu tabletki trzeba połykać w całości. Dołączenie innych leków stosowanych w chorobie Parkinsona Leki przeciwcholinergiczne, agoniści dopaminy i amantadyna mogą być stosowane jednocześnie z produktem złożonym zawierającym lewodopę z karbidopą o przedłużonym uwalnianiu.

CHPL leku o rpl_id: 100199004

Dawkowanie

Jeśli leki te zostaną dołączone w trakcie stosowania produktu złożonego zawierającego lewodopę z karbidopą o przedłużonym uwalnianiu, może zbyć konieczne dostosowanie jego dawki. Przerwanie leczenia W razie nagłego zmniejszenia dawki lub konieczności przerwania stosowania produktu złożonego zawierającego lewodopę z karbidopą o przedłużonym uwalnianiu, pacjenta należy uważnie obserwować, zwłaszcza jeśli otrzymuje on jednocześnie leki przeciwpsychotyczne (patrz punkt 4.4). Jeśli to możliwe, należy unikać nagłego przerwania leczenia lewodopą. Jeśli konieczne jest zastosowanie znieczulenia, podawanie produktu złożonego zawierającego lewodopę z karbidopą o przedłużonym uwalnianiu można kontynuować tak długo, jak długo pacjent może przyjmować leki doustne. W przypadku tymczasowej przerwy w stosowaniu, produkt leczniczy można podać w zwykłej dawce, gdy tylko pacjent będzie w stanie przyjmować leki doustne.

CHPL leku o rpl_id: 100199004

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Stosowanie nieselektywnych inhibitorów monoaminooksydazy (MAO) i selektywnych inhibitorów MAO typu A w skojarzeniu z produktem Dopamar jest przeciwwskazane. Podawanie opisanego typu inhibitorów MAO należy przerwać co najmniej dwa tygodnie przed rozpoczęciem leczenia produktem Dopamar. Produkt ten może być stosowany jednocześnie z selektywnym inhibitorem MAO typu B (np. chlorowodorkiem selegiliny) w zalecanej dawce (patrz punkt 4.5). Stosowanie produktu Dopamar jest przeciwwskazane w przypadku: nadwrażliwości na lewodopę, karbidopę lub na którąkolwiek substancję pomocniczą; jaskry z wąskim kątem przesączania; ciężkiej niewydolności serca; ciężkich zaburzeń rytmu serca; ciężkiego udaru mózgu. Lewodopa może uaktywnić rozwój czerniaka złośliwego, dlatego produktu Dopamar nie wolno stosować u pacjentów z podejrzanymi, niezdiagnozowanymi zmianami skórnych lub z czerniakiem w wywiadzie.

CHPL leku o rpl_id: 100199004

Przeciwwskazania

Nie należy podawać produktu Dopamar, jeśli istnieją przeciwwskazania do stosowania sympatykomimetyków.

CHPL leku o rpl_id: 100199004

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania U pacjentów leczonych samą lewodopą lek należy odstawić co najmniej 12 godzin przed rozpoczęciem stosowania produktu złożonego zawierającego lewodopę z karbidopą o przedłużonym uwalnianiu. Ze względu na profil farmakokinetyczny produktu złożonego zawierającego lewodopę z karbidopą o przedłużonym uwalnianiu, początek działania u pacjentów z dyskinezą występującą wcześnie rano może być wolniejszy niż po zastosowaniu złożonego preparatu zawierającego lewodopę i karbidopę o natychmiastowym uwalnianiu. Częstość dyskinez u pacjentów w zaawansowanym stadium zaburzeń ruchowych jest większa podczas leczenia produktem złożonym zawierającym lewodopę z karbidopą o przedłużonym uwalnianiu niż w przypadku tabletek o natychmiastowym uwalnianiu (odpowiednio 16,5% i 12,2%).

CHPL leku o rpl_id: 100199004

Specjalne środki ostrozności

Dyskinezy mogą występować u pacjentów uprzednio leczonych samą lewodopą, gdyż dzięki zastosowaniu karbidopy większa ilość lewodopy dociera do mózgu i w konsekwencji powstaje większa ilość dopaminy. Występowanie dyskinez może powodować konieczność zmniejszenia dawki (patrz punkt 4.8). Produkt złożony zawierający lewodopę z karbidopą o przedłużonym uwalnianiu, podobnie jak sama lewodopa, może wywoływać ruchy mimowolne i zaburzenia psychiczne. Pacjenci z nasilonymi ruchami mimowolnymi oraz epizodami psychotycznymi występującymi w przeszłości podczas leczenia samą lewodopą lub lewodopą w skojarzeniu z karbidopą powinni być uważnie obserwowani po zastąpieniu tych leków produktem złożonym zawierającym lewodopę z karbidopą o przedłużonym uwalnianiu. Przypuszcza się, że opisane reakcje są wynikiem zwiększenia ilości dopaminy w mózgu po podaniu lewodopy, a zastosowanie produktu złożonego zawierającego lewodopę z karbidopą o przedłużonym uwalnianiu może spowodować ich nawrót.

CHPL leku o rpl_id: 100199004

Specjalne środki ostrozności

Może być konieczne zmniejszenie dawki. Wszyscy pacjenci należy uważnie obserwować, czy nie wystąpi u nich rozwój depresji ze skłonnościami samobójczymi. Pacjenci z psychozą występującą w przeszłości lub obecnie powinni być leczeni z zachowaniem ostrożności. Produkt złożony zawierający lewodopę z karbidopą o przedłużonym uwalnianiu należy odstawić w przypadku zaostrzenia istniejącego stanu psychotycznego. Ze stosowaniem lewodopy wiąże się występowanie senności i epizodów nagłego zasypiania. Bardzo rzadko opisywano przypadki nagłego zasypiania podczas codziennych zajęć, niekiedy nieświadome i bez objawów ostrzegawczych. Pacjentów należy poinformować o możliwości wystąpienia takich objawów podczas leczenia lewodopą oraz zalecić ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. Pacjenci, u których wystąpiła senność i (lub) epizod nagłego zasypiania muszą powstrzymać się od prowadzenia pojazdów i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu.

CHPL leku o rpl_id: 100199004

Specjalne środki ostrozności

Ponadto można rozważyć zmniejszenie dawki lub zakończenie leczenia. Produkt złożony zawierający lewodopę z karbidopą o przedłużonym uwalnianiu należy stosować ostrożnie u pacjentów z ciężkimi chorobami układu krążenia lub płuc, astmą oskrzelową, chorobami nerek, wątroby lub układu wewnątrzwydzielniczego, a także u pacjentów z chorobą wrzodową, krwawymi wymiotami lub drgawkami w wywiadzie. Lewodopę z karbidopą należy stosować ostrożnie u pacjentów z zawałem mięśnia sercowego w wywiadzie, u których utrzymują się zaburzenia rytmu pochodzenia przedsionkowego, zatokowego lub komorowego. U tych pacjentów należy szczególnie starannie monitorować czynność serca w początkowym okresie leczenia i podczas dostosowywania dawki.

CHPL leku o rpl_id: 100199004

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania produktu złożonego zawierającego lewodopę z karbidopą o przedłużonym uwalnianiu z następującymi lekami: Leki przeciwnadciśnieniowe Po rozpoczęciu stosowania lewodopy z karbidopą u pacjentów leczonych niektórymi lekami przeciwnadciśnieniowymi występowały objawy hipotonii ortostatycznej. Dlatego podczas rozpoczynania leczenia lewodopą z karbidopą może być konieczne dostosowanie dawki leku przeciwnadciśnieniowego. Leki przeciwdepresyjne Istnieją nieliczne doniesienia o występowaniu działań niepożądanych, w tym nadciśnienia tętniczego i dyskinez, spowodowanych jednoczesnym stosowaniem trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych i produktów zawierających lewodopę z karbidopą (patrz punkt 4.3 – pacjenci przyjmujący inhibitory MAO).

CHPL leku o rpl_id: 100199004

Interakcje

Leki przeciwcholinergiczne Leki przeciwcholinergiczne mogą działać synergistycznie z lewodopą, zmniejszając drżenie, ale skojarzone stosowanie tych leków może nasilać nieprawidłowe ruchy mimowolne. Leki przeciwcholinergiczne mogą zmniejszać działanie lewodopy przez opóźnianie jej wchłaniania. Może być konieczne dostosowanie dawki produktu złożonego zawierającego lewodopę z karbidopą. Inhibitory metylotransferazy katecholowej (COMT) – tolkapon, entakapon Jednoczesne stosowanie inhibitorów COMT i produktu złożonego zawierającego lewodopę z karbidopą o przedłużonym uwalnianiu może zwiększać biodostępność lewodopy. Może być konieczne dostosowanie dawki produktu złożonego. Sympatykomimetyki Sympatykomimetyki mogą nasilać niepożądane działanie lewodopy na układ krążenia. Leki zobojętniające Nie badano wpływu leków zobojętniających podawanych z produktem złożonym zawierającym lewodopę z karbidopą na biodostępność lewodopy.

CHPL leku o rpl_id: 100199004

Interakcje

Żelazo Badania wykazały zmniejszenie biodostępności karbidopy i (lub) lewodopy, jeśli przyjmowane są jednocześnie z siarczanem żelaza lub glukonianem żelaza. Dzieci i młodzież Badania interakcji przeprowadzono tylko u dorosłych. Inne leki Antagoniści receptora dopaminowego D2 (na przykład pochodne fenotiazyny, butyrofenonu, rysperydon), benzodiazepiny i izoniazyd mogą zmniejszać działanie lecznicze lewodopy. Korzystne działanie lewodopy w chorobie Parkinsona może być zmniejszone przez fenytoinę i papawerynę. U pacjentów przyjmujących takie leki w skojarzeniu z produktem złożonym zawierającym lewodopę z karbidopą o przedłużonym uwalnianiu należy uważnie obserwować ewentualne osłabienie odpowiedzi terapeutycznej. Nie zaleca się stosowania produktu złożonego zawierającego lewodopę z karbidopą razem z produktami leczniczymi zmniejszającymi ilość dopaminy (tj. tetrabenazyna) lub z innymi produktami zmniejszającymi zasoby monoamin.

CHPL leku o rpl_id: 100199004

Interakcje

Amantadyna działa synergistycznie z lewodopą i może nasilać jej działania niepożądane. Może być konieczne dostosowanie dawki produktu złożonego zawierającego lewodopę z karbidopą. Metoklopramid usprawnia opróżnianie żołądka i może zwiększać biodostępność produktu złożonego zawierającego lewodopę z karbidopą. Jednoczesne stosowanie selegiliny i lewodopy z karbidopą może powodować ciężką hipotonię ortostatyczną, której nie można przypisać samemu złożonemu produktowi zawierającemu lewodopę z karbidopą (patrz punkt 4.3). Wchłanianie lewodopy może być zaburzone u niektórych pacjentów stosujących dietę wysokobiałkową, gdyż lewodopa konkuruje z niektórymi aminokwasami. 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania lewodopy z karbidopą u kobiet w ciąży. Wyniki badań na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla zarodka lub płodu u ludzi nie jest znane.

CHPL leku o rpl_id: 100199004

Interakcje

Produktu złożonego zawierającego lewodopę z karbidopą o przedłużonym uwalnianiu nie należy stosować w okresie ciąży. Każda kobieta w wieku rozrodczym, która otrzymuje produkt złożony zawierający lewodopę z karbidopą o przedłużonym uwalnianiu, musi stosować skuteczną antykoncepcję. Karmienie piersi? Znaczące ilości lewodopy i karbidopy przenikają do mleka kobiecego. Lewodopa hamuje uwalnianie prolaktyny, a zatem i laktację. Podczas leczenia produktem Dopamar pacjentki nie powinny karmić piersią. Płodność W badaniach nieklinicznych z zastosowaniem osobno karbidopy i lewodopy nie obserwowano niepożądanego działania na płodność. Nie przeprowadzono badań na zwierzętach z zastosowaniem połączenia lewodopy z karbidopą. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Brak danych dotyczących wpływu tego produktu leczniczego na zdolność prowadzenia pojazdów.

CHPL leku o rpl_id: 100199004

Interakcje

Niektóre działania niepożądane, takie jak senność i zawroty głowy, mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. Pacjenci leczeni lewodopą, u których występuje senność lub epizody nagłego zasypiania, muszą zostać poinformowani o konieczności powstrzymania się od prowadzenia pojazdów lub podejmowania czynności, podczas których osłabienie czujności może powodować ryzyko ciężkiego uszkodzenia ciała lub śmierci (np. podczas obsługiwania maszyn) do czasu ustąpienia nawracających epizodów nagłego zasypiania i senności (patrz także punkt 4.4). 4.8 Działania niepożądane Reakcje niepożądane występujące często u pacjentów otrzymujących lewodopę z karbidopą są wynikiem ośrodkowego działania neurofarmakologicznego dopaminy. Reakcje te można zazwyczaj osłabić zmniejszając dawkę produktu leczniczego. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi są dyskinezy, w tym ruchy pląsawicze, dystoniczne i inne ruchy mimowolne oraz nudności.

CHPL leku o rpl_id: 100199004

Interakcje

Skurcz mięśni i kurcz powiek można uznać za wczesne objawy skłaniające do rozważenia zmniejszenia dawki. Podczas kontrolowanych badań klinicznych u pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami ruchowymi produkt złożony zawierający lewodopę z karbidopą o przedłużonym uwalnianiu nie powodował żadnych działań niepożądanych ściśle związanych z postacią leku o zmodyfikowanym uwalnianiu. Zaburzenia krwi i układu chłonnego Rzadko (≥1/10 000 do <1/1000): leukopenia, niedokrwistość hemolityczna i niehemolityczna, trombocytopenia Bardzo rzadko (<1/10 000): agranulocytoza Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często (≥1/100 do <1/10): jadłowstręt Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100): zmniejszenie lub zwiększenie masy ciała Zaburzenia psychiczne Często (≥1/100 do <1/10): omamy, splątanie, zawroty głowy, koszmary senne, senność, uczucie zmęczenia, bezsenność, depresja (bardzo rzadko z próbami samobójczymi), euforia, otępienie, epizody psychotyczne, uczucie pobudzenia Rzadko (≥1/10 000 do <1/1000): pobudzenie psychoruchowe, uczucie strachu, osłabienie zdolności myślenia, dezorientacja, ból głowy, zwiększenie popędu płciowego, odrętwienie, drgawki Częstość nieznana: Zaburzenia kontroli bodźców: u pacjentów leczonych agonistami dopaminy i (lub) innymi dopaminergicznymi produktami leczniczymi zawierającymi lewodopę, w tym produktem złożonym lewodopy z karbidopą o przedłużonym uwalnianiu, może wystąpić patologiczna skłonność do hazardu, zwiększony popęd płciowy i nadmierna aktywność seksualna, kompulsywne wydawanie pieniędzy lub robienie zakupów, nadmierne i kompulsywne objadanie się (patrz punkt 4.4).

CHPL leku o rpl_id: 100199004

Interakcje

Zaburzenia psychiczne: otępienie Zespół dysregulacji dopaminowej (DDS) Jest uzależnieniem obserwowanym u niektórych pacjentów leczonych karbidopą z lewodopą. Pacjenci, u których występuje powyższe zaburzenie, wykazują zaburzenie kompulsywne związane z przyjmowaniem większych dawek leku niż zalecane do opanowania objawów motorycznych, co może w niektórych przypadkach powodować ciężkie dyskinezy (patrz także punkt 4.4). Zaburzenia układu nerwowego Często (≥1/100 do <1/10): dyskinezy (częstsze występowanie dyskinez obserwowano w przypadku produktu złożonego zawierającego lewodopę z karbidopą o przedłużonym uwalnianiu niż o natychmiastowym uwalnianiu), pląsawica, dystonia, zaburzenia pozapiramidowe i inne zaburzenia ruchowe, efekt włączenia-wyłączenia („on-off”) Bradykinezja (epizody „on-off”) mogą występować po upływie kilku miesięcy lub kilku lat od rozpoczęcia leczenia lewodopą i prawdopodobnie wiążą się z postępem choroby.

CHPL leku o rpl_id: 100199004

Interakcje

Może być konieczne dostosowanie schematu dawkowania i przerw między dawkami. Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100): ataksja, nasilone drżenie rąk Rzadko (≥1/10 000 do <1/1000): złośliwy zespół neuroleptyczny (patrz punkt 4.4), parestezje, upadki, zaburzenia chodu, szczękościsk. Stosowanie produktu złożonego lewodopy z karbidopą wiąże się z występowaniem senności. W bardzo rzadkich przypadkach opisywano nadmierną senność w ciągu dnia oraz epizody nagłego zasypiania. Zaburzenia oka Rzadko (≥1/10 000 do <1/1000): zamglone widzenie, kurcz powiek, uaktywnienie utajonego zespołu Hornera, podwójne widzenie, rozszerzenie źrenic, napadowe przymusowe patrzenie z rotacją gałek Kurcz powiek może być wczesnym objawem przedawkowania. Zaburzenia serca Często (≥1/100 do <1/10): kołatanie serca, nieregularna czynność serca Zaburzenia naczyniowe Często (≥1/100 do <1/10): hipotonia ortostatyczna, skłonność do zasłabnięć, omdlenia Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100): nadciśnienie tętnicze Rzadko (≥1/10 000 do <1/1000): zapalenie żył Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100): chrypka, ból w klatce piersiowej Rzadko (≥1/10 000 do <1/1000): duszność, zaburzenia oddychania Zaburzenia żołądka i jelit Często (≥1/100 do <1/10): nudności, wymioty, suchość błony śluzowej jamy ustnej, gorzki smak w ustach Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100): zaparcie, biegunka, ślinotok, zaburzenia połykania, wzdęcia Rzadko (≥1/10 000 do <1/1000): niestrawność, ból żołądka i jelit, ciemne zabarwienie śliny, bruksizm, czkawka, krwawienie z przewodu pokarmowego, pieczenie języka, owrzodzenie dwunastnicy Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100): obrzęk Rzadko (≥1/10 000 do <1/1000): obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka, świąd, zaczerwienienie twarzy, wypadanie włosów, wykwity skórne, zwiększone pocenie się, ciemne zabarwienie potu, plamica Schönleina-Henocha Częstość nieznana: czerniak złośliwy (patrz punkt 4.3) Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100): skurcze mięśni Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100): ciemne zabarwienie moczu Rzadko (≥1/10 000 do <1/1000): zatrzymanie moczu, nietrzymanie moczu, priapizm Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100): osłabienie, złe samopoczucie, pogorszenie stanu choroby Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

CHPL leku o rpl_id: 100199004

Interakcje

Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, e-mail: ndl@urpl.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również do podmiotu odpowiedzialnego. 4.9 Przedawkowanie Leczenie ostrego przedawkowania produktu złożonego zawierającego lewodopę z karbidopą o przedłużonym uwalnianiu jest zasadniczo takie samo, jak ostrego przedawkowania lewodopy. Jednak pirydoksyna nie jest skuteczna w odwracaniu działania produktu złożonego z lewodopą i karbidopą o przedłużonym uwalnianiu.

CHPL leku o rpl_id: 100199004

Interakcje

Należy kontrolować zapis EKG i uważnie obserwować pacjenta w celu wykrycia rozwoju zaburzeń rytmu serca, a w razie konieczności należy zastosować odpowiednie leczenie przeciwarytmiczne. Należy brać pod uwagę możliwość zażycia przez pacjenta innych leków jednocześnie z produktem złożonym zawierającym lewodopę z karbidopą o przedłużonym uwalnianiu. Dotychczas nie opisywano doświadczeń z zastosowaniem dializy, dlatego jej skuteczność w leczeniu przedawkowania nie jest znana.

CHPL leku o rpl_id: 100199004

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania lewodopy z karbidopą u kobiet w ciąży. Wyniki badań na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla zarodka lub płodu u ludzi nie jest znane. Produktu złożonego zawierającego lewodopę z karbidopą o przedłużonym uwalnianiu nie należy stosować w okresie ciąży. Każda kobieta w wieku rozrodczym, która otrzymuje produkt złożony zawierający lewodopę z karbidopą o przedłużonym uwalnianiu, musi stosować skuteczną antykoncepcję. Karmienie piersi? Znaczące ilości lewodopy i karbidopy przenikają do mleka kobiecego. Lewodopa hamuje uwalnianie prolaktyny, a zatem i laktację. Podczas leczenia produktem Dopamar pacjentki nie powinny karmić piersią. Płodność W badaniach nieklinicznych z zastosowaniem osobno karbidopy i lewodopy nie obserwowano niepożądanego działania na płodność.

CHPL leku o rpl_id: 100199004

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Nie przeprowadzono badań na zwierzętach z zastosowaniem połączenia lewodopy z karbidopą.

CHPL leku o rpl_id: 100199004

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Brak danych dotyczących wpływu tego produktu leczniczego na zdolność prowadzenia pojazdów. Niektóre działania niepożądane, takie jak senność i zawroty głowy, mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. Pacjenci leczeni lewodopą, u których występuje senność lub epizody nagłego zasypiania, muszą zostać poinformowani o konieczności powstrzymania się od prowadzenia pojazdów lub podejmowania czynności, podczas których osłabienie czujności może powodować ryzyko ciężkiego uszkodzenia ciała lub śmierci (np. podczas obsługiwania maszyn) do czasu ustąpienia nawracających epizodów nagłego zasypiania i senności (patrz także punkt 4.4).

CHPL leku o rpl_id: 100199004

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Reakcje niepożądane występujące często u pacjentów otrzymujących lewodopę z karbidopą są wynikiem ośrodkowego działania neurofarmakologicznego dopaminy. Reakcje te można zazwyczaj osłabić zmniejszając dawkę produktu leczniczego. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi są dyskinezy, w tym ruchy pląsawicze, dystoniczne i inne ruchy mimowolne oraz nudności. Skurcz mięśni i kurcz powiek można uznać za wczesne objawy skłaniające do rozważenia zmniejszenia dawki. Podczas kontrolowanych badań klinicznych u pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami ruchowymi produkt złożony zawierający lewodopę z karbidopą o przedłużonym uwalnianiu nie powodował żadnych działań niepożądanych ściśle związanych z postacią leku o zmodyfikowanym uwalnianiu. Zaburzenia krwi i układu chłonnego Rzadko (≥1/10 000 do <1/1000): leukopenia, niedokrwistość hemolityczna i niehemolityczna, trombocytopenia Bardzo rzadko (<1/10 000): agranulocytoza Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często (≥1/100 do <1/10): jadłowstręt Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100): zmniejszenie lub zwiększenie masy ciała Zaburzenia psychiczne Często (≥1/100 do <1/10): omamy, splątanie, zawroty głowy, koszmary senne, senność, uczucie zmęczenia, bezsenność, depresja (bardzo rzadko z próbami samobójczymi), euforia, otępienie, epizody psychotyczne, uczucie pobudzenia Rzadko (≥1/10 000 do <1/1000): pobudzenie psychoruchowe, uczucie strachu, osłabienie zdolności myślenia, dezorientacja, ból głowy, zwiększenie popędu płciowego, odrętwienie, drgawki Częstość nieznana: Zaburzenia kontroli bodźców: u pacjentów leczonych agonistami dopaminy i (lub) innymi dopaminergicznymi produktami leczniczymi zawierającymi lewodopę, w tym produktem złożonym lewodopy z karbidopą o przedłużonym uwalnianiu, może wystąpić patologiczna skłonność do hazardu, zwiększony popęd płciowy i nadmierna aktywność seksualna, kompulsywne wydawanie pieniędzy lub robienie zakupów, nadmierne i kompulsywne objadanie się (patrz punkt 4.4).

CHPL leku o rpl_id: 100199004

Działania niepożądane

Zaburzenia psychiczne: otępienie Zespół dysregulacji dopaminowej (DDS) Jest uzależnieniem obserwowanym u niektórych pacjentów leczonych karbidopą z lewodopą. Pacjenci, u których występuje powyższe zaburzenie, wykazują zaburzenie kompulsywne związane z przyjmowaniem większych dawek leku niż zalecane do opanowania objawów motorycznych, co może w niektórych przypadkach powodować ciężkie dyskinezy (patrz także punkt 4.4). Zaburzenia układu nerwowego Często (≥1/100 do <1/10): dyskinezy (częstsze występowanie dyskinez obserwowano w przypadku produktu złożonego zawierającego lewodopę z karbidopą o przedłużonym uwalnianiu niż o natychmiastowym uwalnianiu), pląsawica, dystonia, zaburzenia pozapiramidowe i inne zaburzenia ruchowe, efekt włączenia-wyłączenia („on-off”) Bradykinezja (epizody „on-off”) mogą występować po upływie kilku miesięcy lub kilku lat od rozpoczęcia leczenia lewodopą i prawdopodobnie wiążą się z postępem choroby.

CHPL leku o rpl_id: 100199004

Działania niepożądane

Może być konieczne dostosowanie schematu dawkowania i przerw między dawkami. Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100): ataksja, nasilone drżenie rąk Rzadko (≥1/10 000 do <1/1000): złośliwy zespół neuroleptyczny (patrz punkt 4.4), parestezje, upadki, zaburzenia chodu, szczękościsk. Stosowanie produktu złożonego lewodopy z karbidopą wiąże się z występowaniem senności. W bardzo rzadkich przypadkach opisywano nadmierną senność w ciągu dnia oraz epizody nagłego zasypiania. Zaburzenia oka Rzadko (≥1/10 000 do <1/1000): zamglone widzenie, kurcz powiek, uaktywnienie utajonego zespołu Hornera, podwójne widzenie, rozszerzenie źrenic, napadowe przymusowe patrzenie z rotacją gałek Kurcz powiek może być wczesnym objawem przedawkowania. Zaburzenia serca Często (≥1/100 do <1/10): kołatanie serca, nieregularna czynność serca Zaburzenia naczyniowe Często (≥1/100 do <1/10): hipotonia ortostatyczna, skłonność do zasłabnięć, omdlenia Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100): nadciśnienie tętnicze Rzadko (≥1/10 000 do <1/1000): zapalenie żył Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100): chrypka, ból w klatce piersiowej Rzadko (≥1/10 000 do <1/1000): duszność, zaburzenia oddychania Zaburzenia żołądka i jelit Często (≥1/100 do <1/10): nudności, wymioty, suchość błony śluzowej jamy ustnej, gorzki smak w ustach Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100): zaparcie, biegunka, ślinotok, zaburzenia połykania, wzdęcia Rzadko (≥1/10 000 do <1/1000): niestrawność, ból żołądka i jelit, ciemne zabarwienie śliny, bruksizm, czkawka, krwawienie z przewodu pokarmowego, pieczenie języka, owrzodzenie dwunastnicy Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100): obrzęk Rzadko (≥1/10 000 do <1/1000): obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka, świąd, zaczerwienienie twarzy, wypadanie włosów, wykwity skórne, zwiększone pocenie się, ciemne zabarwienie potu, plamica Schönleina-Henocha Częstość nieznana: czerniak złośliwy (patrz punkt 4.3) Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100): skurcze mięśni Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100): ciemne zabarwienie moczu Rzadko (≥1/10 000 do <1/1000): zatrzymanie moczu, nietrzymanie moczu, priapizm Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100): osłabienie, złe samopoczucie, pogorszenie stanu choroby Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

CHPL leku o rpl_id: 100199004

Działania niepożądane

Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, e-mail: ndl@urpl.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również do podmiotu odpowiedzialnego.

CHPL leku o rpl_id: 100199004

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Leczenie ostrego przedawkowania produktu złożonego zawierającego lewodopę z karbidopą o przedłużonym uwalnianiu jest zasadniczo takie samo, jak ostrego przedawkowania lewodopy. Jednak pirydoksyna nie jest skuteczna w odwracaniu działania produktu złożonego z lewodopą i karbidopą o przedłużonym uwalnianiu. Należy kontrolować zapis EKG i uważnie obserwować pacjenta w celu wykrycia rozwoju zaburzeń rytmu serca, a w razie konieczności należy zastosować odpowiednie leczenie przeciwarytmiczne. Należy brać pod uwagę możliwość zażycia przez pacjenta innych leków jednocześnie z produktem złożonym zawierającym lewodopę z karbidopą o przedłużonym uwalnianiu. Dotychczas nie opisywano doświadczeń z zastosowaniem dializy, dlatego jej skuteczność w leczeniu przedawkowania nie jest znana.

CHPL leku o rpl_id: 100199004

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: lewodopa: leki dopaminergiczne; karbidopa: inhibitor dopa-dekarboksylazy. Kod ATC: N04B A02 Mechanizm działania Produkt złożony zawierający lewodopę z karbidopą jest połączeniem karbidopy (inhibitora dekarboksylazy aminokwasów aromatycznych) oraz lewodopy (metabolicznego prekursora dopaminy) w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu z zastosowaniem polimeru w składzie i przeznaczony jest do stosowania w chorobie Parkinsona. Produkt złożony zawierający lewodopę z karbidopą o przedłużonym uwalnianiu jest szczególnie przydatny w skracaniu okresu „off” u pacjentów z dyskinezami i zaburzeniami ruchowymi, leczonych wcześniej produktem złożonym zawierającym lewodopę z inhibitorem dekarboksylazy w postaci o natychmiastowym uwalnianiu.

CHPL leku o rpl_id: 100199004

Właściwości farmakodynamiczne

Działania farmakodynamiczne U pacjentów z chorobą Parkinsona, wcześniej leczonych produktami zawierającymi lewodopę, mogą występować zaburzenia ruchowe charakteryzujące się zanikaniem skuteczności leku, dyskinezami podczas stosowania maksymalnej dawki i akinezą. Zaawansowana postać zaburzeń ruchowych (zjawisko włączania/wyłączania – „on/off”) charakteryzuje się nieprzewidywalnymi wahaniami od pełnej sprawności ruchowej do bezruchu. Chociaż przyczyny zaburzeń ruchowych nie zostały w pełni wyjaśnione, wykazano, że można je zmniejszyć przez zastosowanie schematów leczenia, które zapewniają stałe stężenie lewodopy w osoczu. Lewodopa łagodzi objawy choroby Parkinsona dzięki temu, że ulega dekarboksylacji do dopaminy w tkance mózgowej. Karbidopa, która nie przenika przez barierę krew-mózg, hamuje tylko pozamózgową dekarboksylację lewodopy, dzięki czemu większa ilość lewodopy może być przetransportowana do mózgu i przekształcona w dopaminę.

CHPL leku o rpl_id: 100199004

Właściwości farmakodynamiczne

Z tego względu zwykle nie jest konieczne podawanie dużych dawek lewodopy w krótkich odstępach czasu. Zmniejszenie dawki pozwala na całkowite lub częściowe uniknięcie działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego i układu krążenia, szczególnie tych, które są spowodowane działaniem dopaminy wytworzonej poza tkanką mózgową. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Podczas badań klinicznych u pacjentów z zaburzeniami ruchowymi okres wyłączenia („off”) był krótszy po zastosowaniu lewodopy z karbidopą w postaci o przedłużonym uwalnianiu niż po podaniu leku w postaci o natychmiastowym uwalnianiu. Skrócenie czasu „off” jest raczej niewielkie (około 10%), a częstość występowania dyskinez była nieznacznie większa po zastosowaniu lewodopy z karbidopą w postaci o przedłużonym uwalnianiu w porównaniu z postacią o natychmiastowym uwalnianiu.

CHPL leku o rpl_id: 100199004

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów bez zaburzeń ruchowych produkt lewodopy z karbidopą w postaci o przedłużonym uwalnianiu zapewniał w warunkach kontrolowanych takie same korzyści terapeutyczne przy mniejszej częstości dawkowania, jak produkt w postaci o natychmiastowym uwalnianiu. Na ogół nie występowała poprawa w zakresie innych objawów choroby Parkinsona.

CHPL leku o rpl_id: 100199004

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Farmakokinetykę lewodopy po podaniu produktu złożonego zawierającego 200 mg lewodopy z 50 mg karbidopy w postaci o przedłużonym uwalnianiu w porównaniu z tabletkami o tej samej mocy w postaci o natychmiastowym uwalnianiu badano u młodych, zdrowych ochotników. Maksymalne stężenie lewodopy w osoczu stwierdzono po upływie około 2 godzin po podaniu produktu złożonego o przedłużonym uwalnianiu zawierającego 200 mg lewodopy z 50 mg karbidopy w porównaniu z 0,75 godziny po podaniu tabletki o natychmiastowym uwalnianiu. Średnie maksymalne stężenie lewodopy w osoczu było mniejsze o 60% po podaniu produktu 200 mg+50 mg w postaci o przedłużonym uwalnianiu niż po zastosowaniu tabletek o natychmiastowym uwalnianiu. Wchłanianie lewodopy po podaniu produktu 200 mg+50 mg w postaci o przedłużonym uwalnianiu trwało nieprzerwanie przez 4 do 6 godzin.

CHPL leku o rpl_id: 100199004

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniach tych stężenia lewodopy w osoczu wahały się w węższym zakresie niż po podaniu produktu lewodopy z karbidopą o natychmiastowym uwalnianiu. Biodostępność lewodopy z produktu złożonego 200 mg+50 mg w postaci o przedłużonym uwalnianiu stanowi około 70% biodostępności z tabletek o natychmiastowym uwalnianiu, dlatego dawka dobowa lewodopy w postaci o przedłużonym uwalnianiu powinna z zasady być większa niż w przypadku produktu o natychmiastowym uwalnianiu. Średnie maksymalne stężenie lewodopy w osoczu po podaniu pojedynczej dawki produktu lewodopy z karbidopą 100 mg+25 mg w postaci o przedłużonym uwalnianiu stanowiło około 70% wartości tego parametru po podaniu produktu w tej samej postaci o mocy 200 mg+50 mg. Średni czas uzyskania maksymalnych stężeń lewodopy w osoczu był nieco krótszy w przypadku produktu o mocy 100 mg+25 mg w postaci o przedłużonym uwalnianiu w porównaniu z produktem o mocy 200 mg+50 mg w tej samej postaci.

CHPL leku o rpl_id: 100199004

Właściwości farmakokinetyczne

Dystrybucja Lewodopa jest intensywnie transportowana do większości tkanek, ale nie do ośrodkowego układu nerwowego, ze względu na rozległy metabolizm obwodowy. Lewodopa nie wiąże się z białkami osocza. Lewodopa przenika przez barierę krew-mózg z wykorzystaniem aktywnego, choć osiągającego stan wysycenia układu transportującego dla dużych cząsteczek aminokwasów obojętnych. Karbidopa nie przenika przez barierę krew-mózg. Zarówno lewodopa, jak i karbidopa przenikają przez łożysko i do mleka kobiecego. Metabolizm i wydalanie W obecności karbidopy lewodopa jest metabolizowana głównie do aminokwasów oraz, w mniejszym stopniu, do pochodnych katecholaminowych. Wszystkie metabolity wydalane są przez nerki. Po podaniu doustnym około 50% dawki stwierdza się w moczu.

CHPL leku o rpl_id: 100199004

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania na zwierzętach dotyczące farmakologicznego bezpieczeństwa stosowania i toksyczności po podaniu wielokrotnym, mutagenności i działania rakotwórczego nie wykazują szczególnego zagrożenia dla ludzi. W badaniach toksycznego wpływu na reprodukcję zarówno lewodopa, jak i połączenie karbidopy z lewodopą powodowały wady rozwojowe narządów wewnętrznych i układu szkieletowego u królików.

CHPL leku o rpl_id: 100199004

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Hypromeloza Krzemionka koloidalna bezwodna Kwas fumarowy Sodu stearylofumaran Makrogol 6000 Żółcień chinolinowa (E104) Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172) Tytanu dwutlenek (E171) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 4 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z folii Aluminium/Aluminium w tekturowym pudełku. Wielkość opakowań: 30, 50, 60, 100 i 200 tabletek o przedłużonym uwalnianiu. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Bez specjalnych wymagań. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku o rpl_id: 100199062

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Dopamar mite, 100 mg + 25 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 100 mg lewodopy (Levodopum) i 25 mg karbidopy (Carbidopum) w postaci karbidopy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka o przedłużonym uwalnianiu Pomarańczowo-brązowe, okrągłe, tabletki.

CHPL leku o rpl_id: 100199062

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Idiopatyczna choroba Parkinsona, szczególnie w celu skrócenia okresu wyłączenia („off”) u pacjentów leczonych uprzednio produktem złożonym o natychmiastowym uwalnianiu zawierającym lewodopę z inhibitorem dopa-dekarboksylazy lub samą lewodopą i u których występowały zaburzenia ruchowe. Ograniczone jest doświadczenie dotyczące stosowania produktu złożonego zawierającego lewodopę z karbidopą w postaci o przedłużonym uwalnianiu, u pacjentów, którzy nie byli wcześniej leczeni lewodopą.

CHPL leku o rpl_id: 100199062

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Należy dokładnie określić dawkę dobową produktu. W trakcie dostosowywania dawki należy uważnie obserwować pacjentów, zwłaszcza czy nie występują u nich lub nie nasilają się nudności i nieprawidłowe ruchy mimowolne, takie jak dyskinezy, ruchy pląsawicze i dystonia. Kurcz powiek może być wczesnym objawem przedawkowania. Dawka początkowa Pacjenci, którzy nie byli wcześniej leczeni lewodopą Dopamar mite (100 mg + 25 mg) jest przeznaczony do stosowania u pacjentów, którzy nigdy wcześniej nie byli leczeni lewodopą lub w celu łatwiejszego zwiększania dawki u pacjentów otrzymujących produkt Dopamar (200 mg + 50 mg). Zalecaną dawką początkową jest jedna tabletka 100 mg + 25 mg dwa razy na dobę. U pacjentów, którzy potrzebują większej dawki lewodopy, dawka dobowa trzech lub czterech tabletek produktu Dopamar mite jest na ogół dobrze tolerowana.

CHPL leku o rpl_id: 100199062

Dawkowanie

Dawka początkowa lewodopy nie powinna przekraczać 600 mg na dobę, a kolejne dawki należy podawać z zachowaniem co najmniej 6-godzinnych odstępów. W okresie dostosowawczym dawkę należy zmieniać w odstępach co najmniej 2 do 4 dni. Wskazówki dotyczące zastąpienia produktu złożonego Zamianę na produkt złożony zawierający lewodopę z karbidopą w postaci o przedłużonym uwalnianiu należy rozpocząć od dawki, która zapewni najwyżej około 10% więcej lewodopy na dobę, jeśli wskazane jest stosowanie dawki ponad 900 mg na dobę. Lewodopę i inhibitor dopa-dekarboksylazy należy odstawić co najmniej 12 godzin przed podaniem produktu złożonego zawierającego lewodopę z karbidopą w postaci o przedłużonym uwalnianiu. Odstęp między dawkami należy wydłużyć o 30% do 50%, w zakresie od 4 do 12 godzin. Jeśli dawki podzielone nie są równe, zaleca się podawanie najmniejszej dawki pod koniec dnia. Dawkę należy dostosować w zależności od odpowiedzi klinicznej, jak opisano niżej w podpunkcie „Dostosowanie dawki”.

CHPL leku o rpl_id: 100199062

Dawkowanie

Może być konieczne zastosowanie dawek, które zapewniają maksymalnie 30% więcej lewodopy na dobę. Tabela wskazówek dotyczących zastąpienia Lewodopa + karbidopa: Dawka dobowa lewodopy (mg): Dawka dobowa Dopamar mite (100 mg + 25 mg): Schemat dawkowania 100 - 200: 200: 1 tabletka dwa razy na dobę 300 - 400: 400: 4 tabletki w co najmniej trzech dawkach podzielonych Pacjenci leczeni dotychczas wyłącznie lewodop? Lewodopę należy odstawić co najmniej 12 godzin przed rozpoczęciem stosowania produktu złożonego zawierającego lewodopę z karbidopą o przedłużonym uwalnianiu. U pacjentów z lekką do umiarkowanie ciężkiej postacią choroby zalecaną dawką początkową jest 200 mg lewodopy + 50 mg karbidopy dwa razy na dobę. Dostosowanie dawki Po ustaleniu leczenia wielkość dawki i częstość podawania produktu leczniczego można zwiększać lub zmniejszać w zależności od odpowiedzi terapeutycznej.

CHPL leku o rpl_id: 100199062

Dawkowanie

Większość pacjentów może być odpowiednio leczona dawką od 400 mg lewodopy + 100 mg karbidopy do 1600 mg lewodopy + 400 mg karbidopy, podawaną w dawkach podzielonych w odstępach od 4 do 12 godzin w okresie czuwania. Stosowano wprawdzie większe dawki (do 2400 mg lewodopy + 600 mg karbidopy) i krótsze odstępy między dawkami (mniej niż cztery godziny), ale zasadniczo nie jest to zalecane. Jeśli dawki produktu złożonego zawierającego lewodopę z karbidopą o przedłużonym uwalnianiu podawane są w odstępach krótszych niż 4 godziny lub jeśli dawki podzielone nie są równe, zaleca się podawanie najmniejszej dawki pod koniec dnia. U niektórych pacjentów działanie pierwszej dawki porannej może być opóźnione nawet o godzinę w porównaniu ze standardową odpowiedzią na pierwszą poranną dawkę lewodopy i karbidopy w postaci o natychmiastowym uwalnianiu. Zmianę dawkowania należy przeprowadzać nie częściej niż co trzy dni.

CHPL leku o rpl_id: 100199062

Dawkowanie

Dawka podtrzymująca Ponieważ choroba Parkinsona ma charakter postępujący, zalecane są okresowe kontrolne badania kliniczne stanu pacjenta. Może być konieczne dostosowanie dawkowania produktu złożonego zawierającego lewodopę z karbidopą o przedłużonym uwalnianiu. Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania u pacjentów w wieku poniżej 18 lat. Stosowanie u osób w podeszłym wieku Istnieje duże doświadczenie dotyczące stosowania lewodopy w skojarzeniu z karbidopą u pacjentów w podeszłym wieku. Powyższe zalecenia są odzwierciedleniem danych klinicznych opartych na tym doświadczeniu. Stosowanie w zaburzeniach czynności nerek i (lub) wątroby Dostosowanie dawki nie jest konieczne. Sposób stosowania Podczas leczenia produktem Dopamar mite można kontynuować podawanie większości innych leków stosowanych w chorobie Parkinsona (z wyjątkiem lewodopy). Może być jednak konieczne dostosowanie dawek tych leków.

CHPL leku o rpl_id: 100199062

Dawkowanie

Jeśli to możliwe, należy unikać nagłego przerwania leczenia lewodopą. Dopamar mite można stosować u pacjentów, którzy otrzymują produkty lecznicze z pirydoksyną (witaminą B6), gdyż karbidopa hamuje neutralizację działania lewodopy pod wpływem pirydoksyny. Uwaga Właściwości farmakokinetyczne tabletek o przedłużonym uwalnianiu mogą się zmienić, jeśli tabletki zostaną przełamane lub rozgryzione. Z tego względu tabletki trzeba połykać w całości. Dołączenie innych leków stosowanych w chorobie Parkinsona Leki przeciwcholinergiczne, agoniści dopaminy i amantadyna mogą być stosowane jednocześnie z produktem złożonym zawierającym lewodopę z karbidopą o przedłużonym uwalnianiu. Jeśli leki te zostaną dołączone w trakcie stosowania produktu złożonego zawierającego lewodopę z karbidopą o przedłużonym uwalnianiu, może zbyć konieczne dostosowanie jego dawki.

CHPL leku o rpl_id: 100199062

Dawkowanie

Przerwanie leczenia W razie nagłego zmniejszenia dawki lub konieczności przerwania stosowania produktu złożonego zawierającego lewodopę z karbidopą o przedłużonym uwalnianiu, pacjenta należy uważnie obserwować, zwłaszcza jeśli otrzymuje on jednocześnie leki przeciwpsychotyczne (patrz punkt 4.4). Jeśli to możliwe, należy unikać nagłego przerwania leczenia lewodopą. Jeśli konieczne jest zastosowanie znieczulenia, podawanie produktu złożonego zawierającego lewodopę z karbidopą o przedłużonym uwalnianiu można kontynuować tak długo, jak długo pacjent może przyjmować leki doustne. W przypadku tymczasowej przerwy w stosowaniu, lek można podać w zwykłej dawce, gdy tylko pacjent będzie w stanie przyjmować leki doustne.

CHPL leku o rpl_id: 100199062

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Stosowanie nieselektywnych inhibitorów monoaminooksydazy (MAO) i selektywnych inhibitorów MAO typu A w skojarzeniu z produktem Dopamar mite jest przeciwwskazane. Podawanie opisanego typu inhibitorów MAO należy przerwać co najmniej dwa tygodnie przed rozpoczęciem leczenia produktem Dopamar mite. Produkt ten może być stosowany jednocześnie z selektywnym inhibitorem MAO typu B (np. chlorowodorkiem selegiliny) w zalecanej dawce (patrz punkt 4.5). Stosowanie produktu Dopamar mite jest przeciwwskazane w przypadku: nadwrażliwości na lewodopę, karbidopę lub na którąkolwiek substancję pomocniczą; jaskry z wąskim kątem przesączania; ciężkiej niewydolności serca; ciężkich zaburzeń rytmu serca; ciężkiego udaru mózgu. Lewodopa może uaktywnić rozwój czerniaka złośliwego, dlatego produktu Dopamar mite nie wolno stosować u pacjentów z podejrzanymi, niezdiagnozowanymi zmianami skórnymi lub z czerniakiem w wywiadzie.

CHPL leku o rpl_id: 100199062

Przeciwwskazania

Nie należy podawać produktu Dopamar mite, jeśli istnieją przeciwwskazania do stosowania sympatykomimetyków.

CHPL leku o rpl_id: 100199062

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania U pacjentów leczonych samą lewodopą lek należy odstawić co najmniej 12 godzin przed rozpoczęciem stosowania produktu złożonego lewodopy z karbidopą o przedłużonym uwalnianiu. Ze względu na profil farmakokinetyczny produktu złożonego zawierającego lewodopę z karbidopą o przedłużonym uwalnianiu, początek działania u pacjentów z dyskinezą występującą wcześnie rano może być wolniejszy niż po zastosowaniu złożonego preparatu lewodopy i karbidopy o natychmiastowym uwalnianiu. Częstość dyskinez u pacjentów w zaawansowanym stadium zaburzeń ruchowych jest większa podczas leczenia produktem złożonym zawierającym lewodopę z karbidopą o przedłużonym uwalnianiu niż w przypadku tabletek o natychmiastowym uwalnianiu (odpowiednio 16,5% i 12,2%).

CHPL leku o rpl_id: 100199062

Specjalne środki ostrozności

Dyskinezy mogą występować u pacjentów uprzednio leczonych samą lewodopą, gdyż dzięki zastosowaniu karbidopy większa ilość lewodopy dociera do mózgu i w konsekwencji powstaje większa ilość dopaminy. Występowanie dyskinez może powodować konieczność zmniejszenia dawki (patrz punkt 4.8). Produkt złożony zawierający lewodopę z karbidopą o przedłużonym uwalnianiu, podobnie jak sama lewodopa, może wywoływać ruchy mimowolne i zaburzenia psychiczne. Pacjenci z nasilonymi ruchami mimowolnymi oraz epizodami psychotycznymi występującymi w przeszłości podczas leczenia samą lewodopą lub lewodopą w skojarzeniu z karbidopą powinni być uważnie obserwowani po zastąpieniu tych leków produktem złożonym zawierającym lewodopę z karbidopą o przedłużonym uwalnianiu. Przypuszcza się, że opisane reakcje są wynikiem zwiększenia ilości dopaminy w mózgu po podaniu lewodopy, a zastosowanie produktu złożonego zawierającego lewodopę z karbidopą o przedłużonym uwalnianiu może spowodować ich nawrót.

CHPL leku o rpl_id: 100199062

Specjalne środki ostrozności

Może być konieczne zmniejszenie dawki. Wszyscy pacjenci należy uważnie obserwować, czy nie wystąpi u nich rozwój depresji ze skłonnościami samobójczymi. Pacjenci z psychozą występującą w przeszłości lub obecnie powinni być leczeni z zachowaniem ostrożności. Produkt złożony zawierający lewodopę z karbidopą o przedłużonym uwalnianiu należy odstawić w przypadku zaostrzenia istniejącego stanu psychotycznego. Ze stosowaniem lewodopy wiąże się występowanie senności i epizodów nagłego zasypiania. Bardzo rzadko opisywano przypadki nagłego zasypiania podczas codziennych zajęć, niekiedy nieświadome i bez objawów ostrzegawczych. Pacjentów należy poinformować o możliwości wystąpienia takich objawów podczas leczenia lewodopą oraz zalecić ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. Pacjenci, u których wystąpiła senność i (lub) epizod nagłego zasypiania muszą powstrzymać się od prowadzenia pojazdów i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu.

CHPL leku o rpl_id: 100199062

Specjalne środki ostrozności

Ponadto można rozważyć zmniejszenie dawki lub zakończenie leczenia. Produkt złożony zawierający lewodopę z karbidopą o przedłużonym uwalnianiu należy stosować ostrożnie u pacjentów z ciężkimi chorobami układu krążenia lub płuc, astmą oskrzelową, chorobami nerek, wątroby lub układu wewnątrzwydzielniczego, a także u pacjentów z chorobą wrzodową, krwawymi wymiotami lub drgawkami w wywiadzie. Lewodopę z karbidopą należy stosować ostrożnie u pacjentów z zawałem mięśnia sercowego w wywiadzie, u których utrzymują się zaburzenia rytmu pochodzenia przedsionkowego, zatokowego lub komorowego. U tych pacjentów należy szczególnie starannie monitorować czynność serca w początkowym okresie leczenia i podczas dostosowywania dawki. Produkt złożony zawierający lewodopę z karbidopą o przedłużonym uwalnianiu można stosować ostrożnie u pacjentów z przewlekłą jaskrą z szerokim kątem przesączania pod warunkiem odpowiedniej kontroli ciśnienia śródgałkowego.

CHPL leku o rpl_id: 100199062

Specjalne środki ostrozności

Ponadto w trakcie leczenia należy uważnie kontrolować zmiany ciśnienia w gałce ocznej. Po nagłym odstawieniu leków stosowanych w chorobie Parkinsona opisywano zespół objawów przypominających złośliwy zespół neuroleptyczny, w tym sztywność mięśni, zwiększoną ciepłotę ciała, zaburzenia świadomości i zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej. Z tego względu należy uważnie obserwować pacjentów w przypadku nagłego zmniejszenia dawki lub odstawienia złożonych produktów zawierających lewodopę z karbidopą, zwłaszcza gdy jednocześnie stosowane są leki przeciwpsychotyczne. Nie zaleca się stosowania lewodopy z karbidopą w leczeniu polekowych objawów ze strony układu pozapiramidowego lub w pląsawicy Huntingtona. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania leków psychoaktywnych i lewodopy z karbidopą (patrz punkt 4.5). Tak jak w przypadku lewodopy, podczas długotrwałego leczenia zalecana jest okresowa ocena czynności wątroby, układu krwiotwórczego, układu krążenia i nerek.

CHPL leku o rpl_id: 100199062

Specjalne środki ostrozności

Jeśli konieczne jest znieczulenie ogólne, podawanie lewodopy z karbidopą można kontynuować tak długo, jak długo pacjent może przyjmować leki doustne. W przypadku tymczasowego przerwania leczenia, produkt leczniczy można podać w zwykłej dawce, gdy tylko pacjent będzie w stanie przyjmować leki doustne. Czerniak Badania epidemiologiczne wykazały, że u pacjentów z chorobą Parkinsona ryzyko rozwoju czerniaka jest około 2-6-krotnie większe niż w populacji ogólnej. Nie wyjaśniono, czy ryzyko to wynika z samej choroby Parkinsona, czy wywołane jest innymi czynnikami, takimi jak działanie leków stosowanych w jej leczeniu. Dlatego pacjentom i ich opiekunom należy doradzić regularne kontrolowanie, czy podczas stosowania lewodopy z karbidopą w jakimkolwiek wskazaniu nie wystąpiły na skórze pacjenta zmiany wskazujące na rozwój czerniaka. Zaburzenia kontroli impulsów Pacjentów należy regularnie kontrolować, czy nie rozwijają się u nich zaburzenia kontroli bodźców.

CHPL leku o rpl_id: 100199062

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów i ich opiekunów należy poinformować o możliwości wystąpienia u pacjentów leczonych agonistami dopaminy i (lub) innymi dopaminergicznymi produktami leczniczymi zawierającymi lewodopę, w tym produktem złożonym zawierającym lewodopę z karbidopą o przedłużonym uwalnianiu, behawioralnych objawów zaburzeń kontroli bodźców, w tym patologicznej skłonności do hazardu, zwiększenia libido, nadmiernej aktywności seksualnej, kompulsywnego wydawania pieniędzy lub robienia zakupów, napadowego lub kompulsywnego objadania się. W takich przypadkach zaleca się zweryfikowanie stosowanego leczenia. Zespół dysregulacji dopaminowej (DDS) Zespół dysregulacji dopaminowej (ang. dopamine dysregulation syndrome, DDS) jest uzależnieniem prowadzącym do nadmiernego stosowania produktu, obserwowanym u niektórych pacjentów leczonych karbidopą z lewodopą. Przed rozpoczęciem leczenia należy ostrzec pacjenta i jego opiekunów o ryzyku DDS (patrz także punkt 4.8).

CHPL leku o rpl_id: 100199062

Specjalne środki ostrozności

Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu złożonego lewodopy z karbidopą o przedłużonym uwalnianiu u niemowląt i dzieci. Nie zaleca się jego stosowania u pacjentów w wieku poniżej 18 lat. Badania laboratoryjne Produkty lecznicze zwierające lewodopę z karbidopą powodowały odchylenia od prawidłowych wyników różnych badań laboratoryjnych, co może również dotyczyć produktu złożonego lewodopy z karbidopą o przedłużonym uwalnianiu. Zmiany te, to m.in. zmiany wyników badań czynności wątroby, takie jak zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej, AspAT, AlAT, dehydrogenazy mleczanowej, zwiększenie stężenia bilirubiny, azotu mocznikowego we krwi, kreatyniny, kwasu moczowego oraz dodatni test Coombsa. W związku ze stosowaniem produktu złożonego zawierającego lewodopę z karbidopą o przedłużonym uwalnianiu opisywano zmniejszenie stężenia hemoglobiny i wartości hematokrytu, zwiększenie stężenia glukozy i liczby leukocytów we krwi oraz obecność bakterii i krwi w moczu.

CHPL leku o rpl_id: 100199062

Specjalne środki ostrozności

Produkty lecznicze zawierające karbidopę z lewodopą mogą powodować fałszywie dodatnie wyniki w teście paskowym wykrywającym ciała ketonowe w moczu. Reakcja ta nie zmienia się po gotowaniu próbki moczu. Możliwe są również fałszywie ujemne wyniki badania glukozurii przy zastosowaniu enzymatycznej metody z oksydazą glukozy. Dopamar mite zawiera sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w tabletce o przedłużonym uwalnianiu, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku o rpl_id: 100199062

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania produktu złożonego zawierającego lewodopę z karbidopą o przedłużonym uwalnianiu z następującymi lekami: Leki przeciwnadciśnieniowe Po rozpoczęciu stosowania lewodopy z karbidopą u pacjentów leczonych niektórymi lekami przeciwnadciśnieniowymi występowały objawy hipotonii ortostatycznej. Dlatego podczas rozpoczynania leczenia lewodopą z karbidopą może być konieczne dostosowanie dawki leku przeciwnadciśnieniowego. Leki przeciwdepresyjne Istnieją nieliczne doniesienia o występowaniu działań niepożądanych, w tym nadciśnienia tętniczego i dyskinez, spowodowanych jednoczesnym stosowaniem trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych i produktów zawierających lewodopę z karbidopą (patrz punkt 4.3 – pacjenci przyjmujący inhibitory MAO).

CHPL leku o rpl_id: 100199062

Interakcje

Leki przeciwcholinergiczne Leki przeciwcholinergiczne mogą działać synergistycznie z lewodopą, zmniejszając drżenie, ale skojarzone stosowanie tych leków może nasilać nieprawidłowe ruchy mimowolne. Leki przeciwcholinergiczne mogą zmniejszać działanie lewodopy przez opóźnianie jej wchłaniania. Może być konieczne dostosowanie dawki produktu złożonego lewodopy z karbidopą. Inhibitory metylotransferazy katecholowej (COMT) – tolkapon, entakapon Jednoczesne stosowanie inhibitorów COMT i produktu złożonego zawierającego lewodopę z karbidopą o przedłużonym uwalnianiu może zwiększać biodostępność lewodopy. Może być konieczne dostosowanie dawki produktu złożonego zawierającego lewodopę z karbidopą. Sympatykomimetyki Sympatykomimetyki mogą nasilać niepożądane działanie lewodopy na układ krążenia. Leki zobojętniające Nie badano wpływu leków zobojętniających podawanych z produktem złożonym zawierającym lewodopę z karbidopą na biodostępność lewodopy.

CHPL leku o rpl_id: 100199062

Interakcje

Żelazo Badania wykazały zmniejszenie biodostępności karbidopy i (lub) lewodopy, jeśli przyjmowane są jednocześnie z siarczanem żelaza lub glukonianem żelaza. Dzieci i młodzież Badania interakcji przeprowadzono tylko u dorosłych. Inne leki Antagoniści receptora dopaminowego D2 (na przykład pochodne fenotiazyny, butyrofenonu, rysperydon), benzodiazepiny i izoniazyd mogą zmniejszać działanie lecznicze lewodopy. Korzystne działanie lewodopy w chorobie Parkinsona może być zmniejszone przez fenytoinę i papawerynę. U pacjentów przyjmujących takie leki w skojarzeniu z produktem złożonym zawierającym lewodopę z karbidopą o przedłużonym uwalnianiu należy uważnie obserwować ewentualne osłabienie odpowiedzi terapeutycznej. Nie zaleca się stosowania produktu złożonego zawierającego lewodopę z karbidopą razem z produktami leczniczymi zmniejszającymi ilość dopaminy (tj. tetrabenazyna) lub z innymi produktami zmniejszającymi zasoby monoamin.

CHPL leku o rpl_id: 100199062

Interakcje

Amantadyna działa synergistycznie z lewodopą i może nasilać jej działania niepożądane. Może być konieczne dostosowanie dawki produktu złożonego zawierającego lewodopę z karbidopą. Metoklopramid usprawnia opróżnianie żołądka i może zwiększać biodostępność produktu złożonego zawierającego lewodopę z karbidopą. Jednoczesne stosowanie selegiliny i lewodopy z karbidopą może powodować ciężką hipotonię ortostatyczną, której nie można przypisać samemu złożonemu produktowi zawierającemu lewodopę z karbidopą (patrz punkt 4.3). Wchłanianie lewodopy może być zaburzone u niektórych pacjentów stosujących dietę wysokobiałkową, gdyż lewodopa konkuruje z niektórymi aminokwasami. Badania laboratoryjne Patrz punkt 4.4.

CHPL leku o rpl_id: 100199062

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania lewodopy z karbidopą u kobiet w ciąży. Wyniki badań na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla zarodka lub płodu u ludzi nie jest znane. Produktu złożonego zawierającego lewodopę z karbidopą o przedłużonym uwalnianiu nie należy stosować w okresie ciąży. Każda kobieta w wieku rozrodczym, która otrzymuje produkt złożony zawierający lewodopę z karbidopą o przedłużonym uwalnianiu, musi stosować skuteczną antykoncepcję. Karmienie piersi? Znaczące ilości lewodopy i karbidopy przenikają do mleka kobiecego. Lewodopa hamuje uwalnianie prolaktyny, a zatem i laktację. Podczas leczenia produktem Dopamar mite pacjentki nie powinny karmić piersią. Płodność W badaniach nieklinicznych z zastosowaniem osobno karbidopy i lewodopy nie obserwowano niepożądanego działania na płodność.

CHPL leku o rpl_id: 100199062

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Nie przeprowadzono badań na zwierzętach z zastosowaniem połączenia lewodopy z karbidopą.

CHPL leku o rpl_id: 100199062

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Brak danych dotyczących wpływu tego produktu leczniczego na zdolność prowadzenia pojazdów. Niektóre działania niepożądane, takie jak senność i zawroty głowy, mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. Pacjenci leczeni lewodopą, u których występuje senność lub epizody nagłego zasypiania, muszą zostać poinformowani o konieczności powstrzymania się od prowadzenia pojazdów lub podejmowania czynności, podczas których osłabienie czujności może powodować ryzyko ciężkiego uszkodzenia ciała lub śmierci (np. podczas obsługiwania maszyn) do czasu ustąpienia nawracających epizodów nagłego zasypiania i senności (patrz także punkt 4.4).

CHPL leku o rpl_id: 100199062

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Reakcje niepożądane występujące często u pacjentów otrzymujących lewodopę z karbidopą są wynikiem ośrodkowego działania neurofarmakologicznego dopaminy. Reakcje te można zazwyczaj osłabić zmniejszając dawkę produktu leczniczego. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi są dyskinezy, w tym ruchy pląsawicze, dystoniczne i inne ruchy mimowolne oraz nudności. Skurcz mięśni i kurcz powiek można uznać za wczesne objawy skłaniające do rozważenia zmniejszenia dawki. Podczas kontrolowanych badań klinicznych u pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami ruchowymi produkt złożony zawierający lewodopę z karbidopą o przedłużonym uwalnianiu nie powodował żadnych działań niepożądanych ściśle związanych z postacią leku o zmodyfikowanym uwalnianiu. Zaburzenia krwi i układu chłonnego Rzadko (≥1/10 000 do <1/1000): leukopenia, niedokrwistość hemolityczna i niehemolityczna, trombocytopenia Bardzo rzadko (<1/10 000): agranulocytoza Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często (≥1/100 do <1/10): jadłowstręt Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100): zmniejszenie lub zwiększenie masy ciała Zaburzenia psychiczne Często (≥1/100 do <1/10): omamy, splątanie, zawroty głowy, koszmary senne, senność, uczucie zmęczenia, bezsenność, depresja (bardzo rzadko z próbami samobójczymi), euforia, otępienie, epizody psychotyczne, uczucie pobudzenia Rzadko (≥1/10 000 do <1/1000): pobudzenie psychoruchowe, uczucie strachu, osłabienie zdolności myślenia, dezorientacja, ból głowy, zwiększenie popędu płciowego, odrętwienie, drgawki Częstość nieznana: Zaburzenia kontroli bodźców: u pacjentów leczonych agonistami dopaminy i (lub) innymi dopaminergicznymi produktami leczniczymi zawierającymi lewodopę, w tym produktem złożonym lewodopy z karbidopą o przedłużonym uwalnianiu, może wystąpić patologiczna skłonność do hazardu, zwiększony popęd płciowy i nadmierna aktywność seksualna, kompulsywne wydawanie pieniędzy lub robienie zakupów, nadmierne i kompulsywne objadanie się (patrz punkt 4.4).

CHPL leku o rpl_id: 100199062

Działania niepożądane

Zaburzenia psychiczne: otępienie Zespół dysregulacji dopaminowej (DDS) Jest uzależnieniem obserwowanym u niektórych pacjentów leczonych karbidopą z lewodopą. Pacjenci, u których występuje powyższe zaburzenie wykazują zaburzenie kompulsywne związane z przyjmowaniem większych dawek leku niż zalecane do opanowania objawów motorycznych, co może w niektórych przypadkach powodować ciężkie dyskinezy (patrz także punkt 4.4). Zaburzenia układu nerwowego Często (≥1/100 do <1/10): dyskinezy (częstsze występowanie dyskinez obserwowano w przypadku produktu złożonego zawierającego lewodopę z karbidopą o przedłużonym uwalnianiu niż o natychmiastowym uwalnianiu), pląsawica, dystonia, zaburzenia pozapiramidowe i inne zaburzenia ruchowe, efekt włączenia-wyłączenia („on-off”) Bradykinezja (epizody „on-off”) mogą występować po upływie kilku miesięcy lub kilku lat od rozpoczęcia leczenia lewodopą i prawdopodobnie wiążą się z postępem choroby.

CHPL leku o rpl_id: 100199062

Działania niepożądane

Może być konieczne dostosowanie schematu dawkowania i przerw między dawkami. Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100): ataksja, nasilone drżenie rąk Rzadko (≥1/10 000 do <1/1000): złośliwy zespół neuroleptyczny (patrz punkt 4.4), parestezje, upadki, zaburzenia chodu, szczękościsk. Stosowanie produktu złożonego lewodopy z karbidopą wiąże się z występowaniem senności. W bardzo rzadkich przypadkach opisywano nadmierną senność w ciągu dnia oraz epizody nagłego zasypiania. Zaburzenia oka Rzadko (≥1/10 000 do <1/1000): zamglone widzenie, kurcz powiek, uaktywnienie utajonego zespołu Hornera, podwójne widzenie, rozszerzenie źrenic, napadowe przymusowe patrzenie z rotacją gałek Kurcz powiek może być wczesnym objawem przedawkowania. Zaburzenia serca Często (≥1/100 do <1/10): kołatanie serca, nieregularna czynność serca Zaburzenia naczyniowe Często (≥1/100 do <1/10): hipotonia ortostatyczna, skłonność do zasłabnięć, omdlenia Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100): nadciśnienie tętnicze Rzadko (≥1/10 000 do <1/1000): zapalenie żył Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100): chrypka, ból w klatce piersiowej Rzadko (≥1/10 000 do <1/1000): duszność, zaburzenia oddychania Zaburzenia żołądka i jelit Często (≥1/100 do <1/10): nudności, wymioty, suchość błony śluzowej jamy ustnej, gorzki smak w ustach Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100): zaparcie, biegunka, ślinotok, zaburzenia połykania, wzdęcia Rzadko (≥1/10 000 do <1/1000): niestrawność, ból żołądka i jelit, ciemne zabarwienie śliny, bruksizm, czkawka, krwawienie z przewodu pokarmowego, pieczenie języka, owrzodzenie dwunastnicy Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100): obrzęk Rzadko (≥1/10 000 do <1/1000): obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka, świąd, zaczerwienienie twarzy, wypadanie włosów, wykwity skórne, zwiększone pocenie się, ciemne zabarwienie potu, plamica Schönleina-Henocha Częstość nieznana: czerniak złośliwy (patrz punkt 4.3) Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100): skurcze mięśni Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100): ciemne zabarwienie moczu Rzadko (≥1/10 000 do <1/1000): zatrzymanie moczu, nietrzymanie moczu, priapizm Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100): osłabienie, złe samopoczucie, pogorszenie stanu choroby Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

CHPL leku o rpl_id: 100199062

Działania niepożądane

Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, e-mail: ndl@urpl.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również do podmiotu odpowiedzialnego.

CHPL leku o rpl_id: 100199062

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Leczenie ostrego przedawkowania produktu złożonego zawierającego lewodopę z karbidopą o przedłużonym uwalnianiu jest zasadniczo takie samo, jak ostrego przedawkowania lewodopy. Jednak pirydoksyna nie jest skuteczna w odwracaniu działania produktu złożonego z lewodopę i karbidopą o przedłużonym uwalnianiu. Należy kontrolować zapis EKG i uważnie obserwować pacjenta w celu wykrycia rozwoju zaburzeń rytmu serca, a w razie konieczności należy zastosować odpowiednie leczenie przeciwarytmiczne. Należy brać pod uwagę możliwość zażycia przez pacjenta innych leków jednocześnie z produktem złożonym zawierającym lewodopę z karbidopą o przedłużonym uwalnianiu. Dotychczas nie opisywano doświadczeń z zastosowaniem dializy, dlatego jej skuteczność w leczeniu przedawkowania nie jest znana.

CHPL leku o rpl_id: 100199062

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: lewodopa: leki dopaminergiczne; karbidopa: inhibitor dopa-dekarboksylazy. Kod ATC: N04B A02 Mechanizm działania Produkt złożony zawierający lewodopę z karbidopą jest połączeniem karbidopy (inhibitora dekarboksylazy aminokwasów aromatycznych) oraz lewodopy (metabolicznego prekursora dopaminy) w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu z zastosowaniem polimeru w składzie i przeznaczony jest do stosowania w chorobie Parkinsona. Produkt złożony zawierający lewodopę z karbidopą o przedłużonym uwalnianiu jest szczególnie przydatny w skracaniu okresu „off” u pacjentów z dyskinezami i zaburzeniami ruchowymi, leczonych wcześniej produktem złożonym zawierającym lewodopę z inhibitorem dekarboksylazy w postaci o natychmiastowym uwalnianiu.

CHPL leku o rpl_id: 100199062

Właściwości farmakodynamiczne

Działania farmakodynamiczne U pacjentów z chorobą Parkinsona, wcześniej leczonych produktami zawierającymi lewodopę, mogą występować zaburzenia ruchowe charakteryzujące się zanikaniem skuteczności leku, dyskinezami podczas stosowania maksymalnej dawki i akinezą. Zaawansowana postać zaburzeń ruchowych (zjawisko włączania/wyłączania – „on/off”) charakteryzuje się nieprzewidywalnymi wahaniami od pełnej sprawności ruchowej do bezruchu. Chociaż przyczyny zaburzeń ruchowych nie zostały w pełni wyjaśnione, wykazano, że można je zmniejszyć przez zastosowanie schematów leczenia, które zapewniają stałe stężenie lewodopy w osoczu. Lewodopa łagodzi objawy choroby Parkinsona dzięki temu, że ulega dekarboksylacji do dopaminy w tkance mózgowej. Karbidopa, która nie przenika przez barierę krew-mózg, hamuje tylko pozamózgową dekarboksylację lewodopy, dzięki czemu większa ilość lewodopy może być przetransportowana do mózgu i przekształcona w dopaminę.

CHPL leku o rpl_id: 100199062

Właściwości farmakodynamiczne

Z tego względu zwykle nie jest konieczne podawanie dużych dawek lewodopy w krótkich odstępach czasu. Zmniejszenie dawki pozwala na całkowite lub częściowe uniknięcie działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego i układu krążenia, szczególnie tych, które są spowodowane działaniem dopaminy wytworzonej poza tkanką mózgową. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Podczas badań klinicznych u pacjentów z zaburzeniami ruchowymi okres wyłączenia („off”) był krótszy po zastosowaniu lewodopy z karbidopą w postaci o przedłużonym uwalnianiu niż po podaniu leku w postaci o natychmiastowym uwalnianiu. Skrócenie czasu „off” jest raczej niewielkie (około 10%), a częstość występowania dyskinez była nieznacznie większa po zastosowaniu lewodopy z karbidopą w postaci o przedłużonym uwalnianiu w porównaniu z postacią o natychmiastowym uwalnianiu.

CHPL leku o rpl_id: 100199062

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów bez zaburzeń ruchowych produkt lewodopy z karbidopą w postaci o przedłużonym uwalnianiu zapewniał w warunkach kontrolowanych takie same korzyści terapeutyczne przy mniejszej częstości dawkowania, jak produkt w postaci o natychmiastowym uwalnianiu. Na ogół nie występowała poprawa w zakresie innych objawów choroby Parkinsona.

CHPL leku o rpl_id: 100199062

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Farmakokinetykę lewodopy po podaniu produktu złożonego zawierającego 200 mg lewodopy z 50 mg karbidopy w postaci o przedłużonym uwalnianiu w porównaniu z tabletkami o tej samej mocy w postaci o natychmiastowym uwalnianiu badano u młodych, zdrowych ochotników. Maksymalne stężenie lewodopy w osoczu stwierdzono po upływie około 2 godzin po podaniu produktu złożonego o przedłużonym uwalnianiu zawierającego 200 mg lewodopy z 50 mg karbidopy w porównaniu z 0,75 godziny po podaniu tabletki o natychmiastowym uwalnianiu. Średnie maksymalne stężenie lewodopy w osoczu było mniejsze o 60% po podaniu produktu 200 mg+50 mg w postaci o przedłużonym uwalnianiu niż po zastosowaniu tabletek o natychmiastowym uwalnianiu. Wchłanianie lewodopy po podaniu produktu 200 mg+50 mg w postaci o przedłużonym uwalnianiu trwało nieprzerwanie przez 4 do 6 godzin.

CHPL leku o rpl_id: 100199062

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniach tych stężenia lewodopy w osoczu wahały się w węższym zakresie niż po podaniu produktu lewodopy z karbidopą o natychmiastowym uwalnianiu. Biodostępność lewodopy z produktu złożonego 200 mg+50 mg w postaci o przedłużonym uwalnianiu stanowi około 70% biodostępności z tabletek o natychmiastowym uwalnianiu, dlatego dawka dobowa lewodopy w postaci o przedłużonym uwalnianiu powinna z zasady być większa niż w przypadku produktu o natychmiastowym uwalnianiu. Średnie maksymalne stężenie lewodopy w osoczu po podaniu pojedynczej dawki produktu lewodopy z karbidopą 100 mg+25 mg w postaci o przedłużonym uwalnianiu stanowiło około 70% wartości tego parametru po podaniu produktu w tej samej postaci o mocy 200 mg+50 mg. Średni czas uzyskania maksymalnych stężeń lewodopy w osoczu był nieco krótszy w przypadku produktu o mocy 100 mg+25 mg w postaci o przedłużonym uwalnianiu w porównaniu z produktem o mocy 200 mg+50 mg w tej samej postaci.

CHPL leku o rpl_id: 100199062

Właściwości farmakokinetyczne

Dystrybucja Lewodopa jest intensywnie transportowana do większości tkanek, ale nie do ośrodkowego układu nerwowego, ze względu na rozległy metabolizm obwodowy. Lewodopa nie wiąże się z białkami osocza. Lewodopa przenika przez barierę krew-mózg z wykorzystaniem aktywnego, choć osiągającego stan wysycenia układu transportującego dla dużych cząsteczek aminokwasów obojętnych. Karbidopa nie przenika przez barierę krew-mózg. Zarówno lewodopa, jak i karbidopa przenikają przez łożysko i do mleka kobiecego. Metabolizm i wydalanie W obecności karbidopy lewodopa jest metabolizowana głównie do aminokwasów oraz, w mniejszym stopniu, do pochodnych katecholaminowych. Wszystkie metabolity wydalane są przez nerki. Po podaniu doustnym około 50% dawki stwierdza się w moczu.

CHPL leku o rpl_id: 100199062

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania na zwierzętach dotyczące farmakologicznego bezpieczeństwa stosowania i toksyczności po podaniu wielokrotnym, mutagenności i działania rakotwórczego nie wykazują szczególnego zagrożenia dla ludzi. W badaniach toksycznego wpływu na reprodukcję zarówno lewodopa, jak i połączenie karbidopy z lewodopą powodowały wady rozwojowe narządów wewnętrznych i układu szkieletowego u królików.

CHPL leku o rpl_id: 100199062

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Hypromeloza Krzemionka koloidalna bezwodna Kwas fumarowy Sodu stearylofumaran Makrogol 6000 Żółcień chinolinowa (E104) Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172) Tytanu dwutlenek (E171) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 4 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z folii Aluminium/Aluminium w tekturowym pudełku Wielkość opakowań: 30, 50, 60, 100 i 200 tabletek o przedłużonym uwalnianiu. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Bez specjalnych wymagań. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Stalevo 50 mg/12,5 mg/200 mg tabletki powlekane Stalevo 75 mg/18,75 mg/200 mg tabletki powlekane Stalevo 100 mg/25 mg/200 mg tabletki powlekane Stalevo 125 mg/31,25 mg/200 mg tabletki powlekane Stalevo 150 mg/37,5 mg/200 mg tabletki powlekane Stalevo 175 mg/43,75 mg/200 mg tabletki powlekane Stalevo 200 mg/50 mg/200 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 50 mg/12,5 mg/200 mg Każda tabletka zawiera 50 mg lewodopy, 12,5 mg karbidopy i 200 mg entakaponu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 1,2 mg sacharozy. 75 mg/18,75 mg/200 mg Każda tabletka zawiera 75 mg lewodopy, 18,75 mg karbidopy i 200 mg entakaponu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 1,4 mg sacharozy. 100 mg/25 mg/200 mg Każda tabletka zawiera 100 mg lewodopy, 25 mg karbidopy i 200 mg entakaponu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 1,6 mg sacharozy.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

125 mg/31,25 mg/200 mg Każda tabletka zawiera 125 mg lewodopy, 31,25 mg karbidopy i 200 mg entakaponu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 1,6 mg sacharozy. 150 mg/37,5 mg/200 mg Każda tabletka zawiera 150 mg lewodopy, 37,5 mg karbidopy i 200 mg entakaponu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 1,9 mg sacharozy i 2,6 mg sodu jako składnik substancji pomocniczej. 175 mg/43,75 mg/200 mg Każda tabletka zawiera 175 mg lewodopy, 43,75 mg karbidopy i 200 mg entakaponu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 1,89 mg sacharozy. 200 mg/50 mg/200 mg Każda tabletka zawiera 200 mg lewodopy, 50 mg karbidopy i 200 mg entakaponu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 2,3 mg sacharozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka).

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

50 mg/12,5 mg/200 mg Brązowawe lub szaroczerwone, okrągłe, wypukłe tabletki powlekane, bez rowka dzielącego, oznaczone „LCE 50” po jednej stronie. 75 mg/18,75 mg/200 mg Jasne brązowawoczerwone, owalne tabletki powlekane, oznaczone „LCE 75” po jednej stronie. 100 mg/25 mg/200 mg Brązowawe lub szaroczerwone, owalne tabletki powlekane, bez rowka dzielącego, oznaczone „LCE 100” po jednej stronie. 125 mg/31,25 mg/200 mg Jasne brązowawoczerwone, owalne tabletki powlekane, oznaczone „LCE 125” po jednej stronie. 150 mg/37,5 mg/200 mg Brązowawe lub szaroczerwone, podłużne eliptyczne tabletki powlekane, bez rowka dzielącego, oznaczone „LCE 150” po jednej stronie. 175 mg/43,75 mg/200 mg Jasne brązowawoczerwone, owalne tabletki powlekane, bez rowka dzielącego, oznaczone „LCE 175” po jednej stronie. 200 mg/50 mg/200 mg Ciemne brązowawoczerwone, owalne tabletki powlekane, bez rowka dzielącego, oznaczone „LCE 200” po jednej stronie.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt Stalevo wskazany jest w leczeniu dorosłych pacjentów z chorobą Parkinsona, u których występują fluktuacje motoryczne końca dawki, których nie można ustabilizować leczeniem lewodopą/inhibitorem dekarboksylazy dopa (DDC).

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Optymalna dawka dobowa musi być określona poprzez staranne dostosowanie dawki lewodopy dla każdego pacjenta. Dobowa dawka powinna być dostosowana przy użyciu jednej z siedmiu dostępnych mocy tabletek (50 mg/12,5 mg/200 mg, 75 mg/18,75 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg, 150 mg/37,5 mg/200 mg, 175 mg/43,75 mg/200 mg lub 200 mg/50 mg/200 mg lewodopy/karbidopy/entakaponu). Pacjentów należy pouczyć, aby przyjmowali tylko jedną tabletkę produktu Stalevo na jedną podawaną dawkę. Istnieje większe prawdopodobieństwo wystąpienia nudności i wymiotów u pacjentów otrzymujących karbidopę w dawce mniejszej niż 70-100 mg na dobę. Doświadczenie w stosowaniu karbidopy w całkowitej dawce dobowej większej niż 200 mg jest ograniczone, natomiast maksymalna zalecana dobowa dawka entakaponu wynosi 2 000 mg i dlatego maksymalna dawka produktu Stalevo o mocach 50 mg/12,5 mg/200 mg, 75 mg/18,75 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg i 150 mg/37,5 mg/200 mg wynosi 10 tabletek na dobę.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg

Dawkowanie

Dziesięć tabletek produktu Stalevo 150 mg/37,5 mg/200 mg odpowiada 375 mg karbidopy na dobę. Zgodnie z tą dawką dobową karbidopy, maksymalna zalecana dawka dobowa produktu Stalevo 175 mg/43,75 mg/200 mg wynosi 8 tabletek na dobę, a produktu Stalevo 200 mg/50 mg/200 mg – 7 tabletek na dobę. Zwykle produkt stosowany jest u pacjentów, którzy aktualnie leczeni są odpowiednimi dawkami lewodopy z inhibitorem DDC o standardowym uwalnianiu i entakaponem. Jak zmienić leczenie u pacjentów przyjmujących produkty lewodopy/inhibitora DDC (karbidopa lub benserazyd) i tabletki entakaponu na produkt Stalevo a. Pacjenci, którzy aktualnie są leczeni entakaponem i lewodopą/karbidopą o standardowym uwalnianiu w dawkach identycznych ze znajdującymi się w tabletkach Stalevo, mogą być przestawieni bezpośrednio na odpowiednie tabletki Stalevo.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg

Dawkowanie

Na przykład, pacjent przyjmujący jedną tabletkę 50 mg/12,5 mg lewodopy/karbidopy z jedną tabletką entakaponu 200 mg cztery razy na dobę, może przyjąć tabletkę 50 mg/12,5 mg/200 mg produktu Stalevo cztery razy na dobę, zamiast zwykłych dawek lewodopy/karbidopy i entakaponu. b. Podczas rozpoczynania terapii produktem Stalevo w przypadku pacjentów aktualnie leczonych entakaponem i lewodopą/karbidopą w dawkach nierównych dawkom w tabletkach Stalevo (50 mg/12,5 mg/200 mg lub 75 mg/18,75 mg/200 mg lub100 mg/25 mg/200 mg lub 125 mg/31,25 mg/200 mg lub 150 mg/37,5 mg/200 mg lub 175 mg/43,75 mg/200 mg lub 200 mg/50 mg/200 mg), dawkowanie produktu Stalevo powinno być uważnie dostosowane w celu uzyskania optymalnej reakcji klinicznej. W momencie rozpoczęcia terapii dawkę produktu Stalevo powinno się odpowiednio dostosować tak, aby możliwie najdokładniej odpowiadała aktualnie stosowanej całkowitej dobowej dawce lewodopy. c.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg

Dawkowanie

Rozpoczynając terapię produktem Stalevo w przypadku pacjentów aktualnie leczonych entakaponem i lewodopą z benzerazydem o standardowym uwalnianiu, podawanie lewodopy z benzerazydem powinno zostać przerwane poprzedniego dnia wieczorem, a podawanie produktu Stalevo należy rozpocząć następnego dnia rano. Początkowa dawka produktu Stalevo powinna zapewnić tę samą lub nieznacznie większą (o 5-10%) ilość lewodopy. Jak zmienić leczenie u pacjentów aktualnie nieleczonych entakaponem na produkt Stalevo Rozpoczęcie leczenia produktem Stalevo można brać pod uwagę w dawkach odpowiadających aktualnemu leczeniu u niektórych pacjentów z chorobą Parkinsona i fluktuacjami motorycznymi końca dawki, którzy nie są ustabilizowani za pomocą aktualnie stosowanego leczenia lewodopą/inhibitorem DDC o standardowym uwalnianiu.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg

Dawkowanie

Nie zaleca się jednak bezpośredniego przestawiania z lewodopy/ inhibitora DDC na produkt Stalevo pacjentów, u których występują dyskinezy, lub u których dobowa dawka lewodopy wynosi powyżej 800 mg. U takich pacjentów zalecane jest wprowadzenie leczenia entakaponem jako oddzielnym lekiem (tabletki entakaponu) i ewentualne dostosowanie dawki lewodopy przed przestawieniem na produkt Stalevo. Entakapon zwiększa działanie lewodopy. Może w związku z tym zaistnieć konieczność, szczególnie u pacjentów z dyskinezami, zmniejszenia dawki lewodopy o 10-30% w pierwszych dniach lub tygodniach od rozpoczęcia leczenia produktem Stalevo. Dobowa dawka lewodopy może być zmniejszona poprzez wydłużenie odstępów i (lub) poprzez zmniejszenie ilości lewodopy w dawce zgodnie ze stanem klinicznym pacjenta. Dostosowanie dawki podczas leczenia Jeżeli wymagana jest większa dawka lewodopy, powinno się rozważyć zwiększenie częstotliwości dawek i (lub) zastosowanie produktu Stalevo o alternatywnej mocy, w zakresie zalecanych dawek.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg

Dawkowanie

Jeżeli wymagana jest mniejsza dawka lewodopy, całkowitą dawkę dobową produktu Stalevo powinno się zredukować poprzez zmniejszenie częstotliwości podawania - zwiększenie odstępu czasu pomiędzy dawkami lub poprzez zmniejszenie mocy produktu Stalevo. Jeżeli równocześnie z tabletkami Stalevo stosowane są inne produkty lecznicze zawierające lewodopę, należy przestrzegać zaleceń odnośnie maksymalnych dawek. Przerwanie terapii produktem Stalevo: Jeżeli leczenie produktem Stalevo (lewodopa/karbidopa/entakapon) zostaje przerwane, a pacjent jest przestawiony na leczenie lewodopą z inhibitorem DDC bez entakaponu, konieczne jest dostosowanie dawkowania innych leków przeciw parkinsonizmowi, szczególnie lewodopy, aby uzyskać odpowiedni poziom kontroli objawów parkinsonizmu. Dzieci i młodzież: Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Stalevo u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg

Dawkowanie

Osoby w podeszłym wieku: Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Stalevo u osób w podeszłym wieku. Zaburzenie czynności wątroby: Zaleca się zachowanie ostrożności podczas podawania produktu Stalevo pacjentom z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności wątroby. Konieczne może być zmniejszenie dawki (patrz punkt 5.2). W przypadku ciężkiego zaburzenia czynności wątroby patrz punkt 4.3. Zaburzenie czynności nerek: Zaburzenie czynności nerek nie wpływa na farmakokinetykę entakaponu. Brak jest doniesień dotyczących badań nad farmakokinetyką lewodopy i karbidopy u pacjentów z niewydolnością nerek, dlatego należy zachować ostrożność podczas podawania produktu Stalevo pacjentom z ciężką niewydolnością nerek, w tym pacjentom dializowanym (patrz punkt 5.2). Sposób podawania Tabletki należy stosować doustnie z posiłkiem lub bez posiłku (patrz punkt 5.2). Jedna tabletka zawiera jedną dawkę terapeutyczną i może być stosowana wyłącznie w całości.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania - Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. - Ciężka niewydolność wątroby. - Jaskra z wąskim kątem przesączania. - Guz chromochłonny. - Równoczesne stosowanie produktu Stalevo z nieselektywnymi inhibitorami monoaminooksydazy MAO-A i MAO-B (np. fenelzyna, tranylcypromina). - Równoczesne stosowanie selektywnego inhibitora MAO-A i selektywnego inhibitora MAO-B (patrz punkt 4.5). - Złośliwy zespół neuroleptyczny (ang. Neuroleptic Malignant Syndrome - NMS) i (lub) nieurazowa rabdomioliza w wywiadzie.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania - Produkt Stalevo nie jest zalecany w leczeniu polekowych reakcji pozapiramidowych. - Produkt Stalevo powinien być ostrożnie podawany pacjentom z chorobą niedokrwienną serca, ciężką chorobą sercowo-naczyniową lub płuc, astmą oskrzelową, chorobą nerek lub chorobą gruczołów dokrewnych, chorobą wrzodową w wywiadzie, bądź drgawkami w wywiadzie. - U pacjentów z wywiadem świadczącym o zawale mięśnia sercowego, u których utrzymuje się arytmia węzła przedsionkowego lub arytmia komorowa; czynność serca powinno się monitorować szczególnie dokładnie podczas początkowego dostosowywania dawki. - Wszystkich pacjentów leczonych produktem Stalevo należy dokładnie obserwować pod kątem zaburzeń psychicznych, depresji z tendencjami samobójczymi i innych poważnych zachowań antyspołecznych. Pacjenci z psychozą w wywiadzie lub z psychozą aktualnie występującą powinni być leczeni ostrożnie.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg

Specjalne środki ostrozności

- Równoczesne podawanie leków przeciwpsychotycznych o właściwościach blokowania receptorów dopaminowych, szczególnie antagonistów receptora D 2 , należy stosować ostrożnie, a pacjenci powinni być dokładnie obserwowani pod względem utraty działania przeciw parkinsonizmowi lub nasilenia objawów parkinsonizmu. - Pacjentów z przewlekłą jaskrą z szerokim kątem przesączania można leczyć produktem Stalevo z zachowaniem ostrożności pod warunkiem, że ciśnienie wewnątrzgałkowe jest dobrze kontrolowane a występujące zmiany ciśnienia wewnątrzgałkowego u pacjenta są dokładnie monitorowane. - Produkt Stalevo może indukować niedociśnienie ortostatyczne, dlatego należy zachować ostrożność w przypadku podawania go pacjentom przyjmującym inne leki mogące powodować niedociśnienie ortostatyczne. - Entakapon podawany w skojarzeniu z lewodopą może wywoływać uczucie senności i epizody nagłego snu u pacjentów chorych na chorobę Parkinsona.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy w związku z tym zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługi urządzeń mechanicznych (patrz punkt 4.7). - W badaniach klinicznych niepożądane działania dopaminergiczne np. dyskinezy, występowały częściej u pacjentów leczonych entakaponem i agonistami dopaminy (takimi jak bromokryptyna), selegiliną lub amantadyną w porównaniu do pacjentów przyjmujących placebo z powyższą kombinacją leków. Może zaistnieć konieczność dostosowania dawki innych leków przeciw parkinsonizmowi, gdy leczenie produktem Stalevo zostaje wprowadzone u pacjenta aktualnie nieleczonego entakaponem. - Rzadko obserwowano rabdomiolizę wtórną do ciężkich dyskinez lub złośliwego zespołu neuroleptycznego (NMS) u pacjentów z chorobą Parkinsona. Dlatego nagłe zmniejszenie dawki lub zaprzestanie podawania lewodopy należy ściśle obserwować, szczególnie u pacjentów przyjmujących neuroleptyki.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Zespół NMS, łącznie z rozpadem mięśni poprzecznie prążkowanych i hipertermią, charakteryzuje się objawami motorycznymi (jak sztywność, drgawki kloniczne mięśni, drżenie), zmianami stanu psychicznego (jak pobudzenie, splątanie, śpiączka), hipertermią, zaburzeniami czynności układu autonomicznego (tachykardia, labilne ciśnienie krwi) oraz zwiększoną aktywnością fosfokinazy kreatynowej w surowicy. W poszczególnych przypadkach mogą występować tylko niektóre z powyższych objawów i (lub) wyników. Wczesna diagnoza jest ważna dla odpowiedniego leczenia NMS. Zaobserwowano występowanie zespołu przypominającego złośliwy zespół neuroleptyczny, łącznie ze sztywnością mięśni, podwyższoną temperaturą ciała, zmianami psychicznymi i zwiększoną aktywnością fosfokinazy kreatynowej w surowicy po nagłym odstawieniu środków przeciw chorobie Parkinsona.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg

Specjalne środki ostrozności

W kontrolowanych badaniach klinicznych, w których podawanie entakaponu nagle przerwano, nie zgłaszano występowania NMS ani rozpadu mięśni poprzecznie prążkowanych. Od czasu wprowadzenia entakaponu na rynek, zgłaszano pojedyncze przypadki wystąpienia NMS, szczególnie po nagłym zmniejszeniu dawki lub przerwaniu podawania entakaponu i innych dopaminergicznych produktów leczniczych podawanych równocześnie. Jeżeli konieczne okaże się zastąpienie produktu Stalevo przez lewodopę i inhibitor DDC bez entakaponu lub leczenia innymi produktami dopaminergicznymi, powinno się przeprowadzić je powoli i w razie potrzeby zwiększyć dawkę lewodopy. - Jeżeli konieczne jest zastosowanie ogólnego znieczulenia, terapię produktem Stalevo można kontynuować tak długo, jak długo pacjentowi wolno będzie przyjmować płyny i produkty lecznicze doustnie.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeżeli terapię trzeba na jakiś czas przerwać, podawanie produktu Stalevo można wznowić jak tylko dozwolone będzie doustne przyjmowanie produktów leczniczych, w takiej samej dawce dobowej jak poprzednio. - Podczas przedłużonej terapii produktem Stalevo zaleca się okresową kontrolę czynności wątroby, układu krwiotwórczego, układu sercowo-naczyniowego oraz nerek. - Zaleca się kontrolę masy ciała, aby zapobiec jej nadmiernemu zmniejszeniu, u pacjentów, u których występuje biegunka. Przedłużająca się lub uporczywa biegunka występująca podczas leczenia entakaponem może być oznaką zapalenia jelita grubego. W razie przedłużającej się lub uporczywej biegunki należy przerwać stosowanie leku oraz rozważyć odpowiednie leczenie i badania. - Pacjentów należy systematycznie obserwować czy występuje u nich rozwój zaburzeń kontroli impulsów.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów oraz ich opiekunów należy poinformować o tym, że podczas leczenia przy użyciu agonistów dopaminy i (lub) innych leków dopaminergicznych zawierających lewodopę, włącznie ze Stalevo, mogą wystąpić objawy behawioralne zaburzeń kontroli impulsów, w tym patologiczną skłonność do gier hazardowych, wzrost popędu płciowego (libido), zwiększenie aktywności seksualnej, kompulsywne wydawanie pieniędzy lub kupowanie, napadowe objadanie się oraz jedzenie kompulsywne. W razie wystąpienia powyższych objawów zaleca się dokonanie oceny prowadzonego leczenia. - Zespół dysregulacji dopaminowej (ang. dopamine dysregulation syndrome, DDS) jest uzależnieniem prowadzącym do nadmiernego stosowania produktu, obserwowanym u niektórych pacjentów leczonych karbidopą z lewodopą. Przed rozpoczęciem leczenia należy ostrzec pacjenta i jego opiekunów o ryzyku DDS (patrz także punkt 4.8).

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg

Specjalne środki ostrozności

- U pacjentów z postępującą anoreksją, astenią i zmniejszeniem masy ciała w relatywnie krótkim czasie, powinno być rozważone przeprowadzenie ogólnej oceny lekarskiej, w tym ocena czynności wątroby. - Lewodopa/karbidopa może powodować fałszywie dodatni wynik badań z użyciem wskaźnika na obecność ketonów w moczu. Reakcji tej nie zmienia gotowanie próbki moczu. Stosowanie metod oksydazy glukozy może dać fałszywie ujemne wyniki na cukromocz. - Lek Stalevo zawiera sacharozę. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy, nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego. - Lek Stalevo 150 mg/37,5 mg/200 mg zawiera 2,6 mg sodu na tabletkę. Maksymalna zalecana dawka dobowa (10 tabletek) zawiera 26 mg sodu, co odpowiada 1,3% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg

Specjalne środki ostrozności

- Lek Stalevo 50 mg/12,5 mg/200 mg, 75 mg/18,75 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg, 175 mg/43,75 mg/200 mg i 200 mg/50 mg/200 mg zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na maksymalną zalecaną dawkę dobową, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Inne leki przeciwko chorobie Parkinsona: Do dnia dzisiejszego nie zaobserwowano interakcji, które wykluczałyby równoczesne stosowanie standardowych leków używanych w chorobie Parkinsona z terapią produktem Stalevo. Entakapon w dużych dawkach może mieć wpływ na wchłanianie karbidopy. Nie zaobserwowano jednak interakcji z karbidopą przy zalecanym schemacie leczenia (200 mg entakaponu do 10 razy na dobę). Interakcje pomiędzy entakaponem i selegiliną obserwowano w badaniach po podaniu wielokrotnym u pacjentów z chorobą Parkinsona leczonych lewodopą z inhibitorem DDC i nie stwierdzono interakcji. Dobowa dawka selegiliny stosowanej w skojarzeniu z produktem Stalevo nie powinna być większa niż 10 mg. Należy zachować ostrożność, gdy podczas terapii lewodopą równocześnie podawane są następujące substancje czynne: Leki przeciwnadciśnieniowe : Objawowe niedociśnienie ortostatyczne może wystąpić wtedy, kiedy lewodopa zostanie dodana w leczeniu pacjentów otrzymujących leki przeciwnadciśnieniowe.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg

Interakcje

Konieczne może być dostosowanie dawki leków przeciwnadciśnieniowych. Leki przeciwdepresyjne: W rzadkich wypadkach, podczas równoczesnego stosowania trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych i lewodopy/karbidopy, zgłaszano reakcje takie jak nadciśnienie i dyskinezy. Interakcje pomiędzy entakaponem i imipraminą oraz pomiędzy entakaponem i moklobemidem były badane u zdrowych ochotników w badaniach po podaniu pojedynczej dawki. Nie zaobserwowano interakcji farmakodynamicznych. Istotną liczbę pacjentów chorych na chorobę Parkinsona leczono kombinacją lewodopy, karbidopy i entakaponu z kilkoma aktywnymi substancjami, w tym inhibitorami MAO-A, trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi, inhibitorami wychwytu zwrotnego noradrenaliny takimi jak dezypramina, maprotylina i wenlafaksyna oraz produktami leczniczymi metabolizowanymi przez COMT (takimi jak leki zawierające grupę katecholową, paroksetyna). Nie zaobserwowano interakcji farmakodynamicznych.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg

Interakcje

Należy jednak zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tych produktów leczniczych z produktem Stalevo (patrz punkty 4.3 i 4.4). Inne substancje czynne: Antagoniści receptorów dopaminy (np. niektóre leki przeciwpsychotyczne i przeciwwymiotne), fenytoina i papaweryna mogą zmniejszać działanie terapeutyczne lewodopy. Należy uważnie obserwować, czy u pacjentów przyjmujących te produkty w skojarzeniu z produktem Stalevo nie występuje utrata reakcji terapeutycznej. Ze względu na powinowactwo entakaponu do cytochromu P450 2C9 in vitro (patrz 5.2), produkt Stalevo może zakłócać działanie aktywnych substancji, takich jak S-warfaryna, których metabolizm zależny jest od tego izoenzymu. W badaniu interakcji przeprowadzonym u zdrowych ochotników entakapon nie powodował zmiany stężenia S-warfaryny w osoczu, natomiast wartość AUC dla R-warfaryny zwiększyła się średnio o 18% [CI 90 11-26%]. Wartości INR były zwiększone średnio o 13% [CI 90 6-19%].

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg

Interakcje

Tak więc u pacjentów otrzymujących warfarynę, u których rozpoczyna się stosowanie produktu Stalevo, zalecana jest kontrola INR. Inne formy interakcji: Ponieważ lewodopa konkuruje z niektórymi aminokwasami, u niektórych pacjentów na diecie bogatobiałkowej może być zaburzone wchłanianie produktu Stalevo. Lewodopa i entakapon mogą tworzyć chelaty z żelazem w przewodzie pokarmowym. Produkt Stalevo i produkty żelaza należy w związku z tym przyjmować w odstępie co najmniej 2-3 godzin (patrz punkt 4.8). Dane in vitro: Entakapon łączy się z ludzkimi albuminami w miejscu wiązania II, które wiąże również szereg innych leków, w tym diazepam i ibuprofen. Jak wynika z badań in vitro, nie oczekuje się istotnego przemieszczenia w przypadku stężeń terapeutycznych tych produktów leczniczych. Jak dotychczas nic nie wskazuje na możliwość wystąpienia tego typu interakcji.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania połączenia lewodopy/karbidopy/entakaponu u kobiet w ciąży. Badania przeprowadzone na zwierzętach wykazały toksyczność reprodukcyjną poszczególnych składników (patrz 5.3). Potencjalne ryzyko dla ludzi nie jest znane. Produkt Stalevo nie powinien być stosowany podczas ciąży, chyba że korzyści dla matki przeważają nad możliwym ryzykiem dla płodu. Karmienie piersią Lewodopa jest wydzielana z mlekiem kobiecym. Udowodniono, że leczenie lewodopą hamuje laktację. Karbidopa i entakapon były wydzielane z mlekiem u zwierząt, ale nie wiadomo, czy są wydzielane z mlekiem kobiecym. Bezpieczeństwo stosowania lewodopy, karbidopy i entakaponu u niemowląt nie jest znane. Kobiety nie powinny karmić piersią podczas leczenia produktem Stalevo. Płodność W badaniach przedklinicznych z entakaponem, karbidopą lub samą lewodopą nie zaobserwowano żadnych działań niepożądanych dotyczących płodności.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Nie przeprowadzono badań płodności na zwierzętach z zastosowaniem połączenia entakaponu, lewodopy i karbidopy.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Stalevo może wywierać znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Lewodopa, karbidopa i entakapon podawane razem mogą powodować zawroty głowy i objawy hipotonii ortostatycznej. W związku z tym należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń mechanicznych. Pacjenci leczeni produktem Stalevo, u których występują epizody senności i (lub) napady nagłej senności, muszą być poinformowani o powstrzymaniu się od prowadzenia pojazdów lub wykonywania czynności, podczas których upośledzenie czujności mogłoby stanowić zagrożenie dla nich samych lub dla innych osób (np. podczas obsługi maszyn) i prowadzić do poważnych obrażeń ciała lub śmierci, dopóki epizody takie nie ustąpią (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane a. Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstszymi działaniami niepożądanymi u pacjentów stosujących Stalevo są: dyskinezy, zgłaszane przez około 19% pacjentów; objawy żołądkowo jelitowe, takie jak nudności i biegunka, występujące odpowiednio u około 15% i 12% pacjentów; ból mięśni, bóle mięśniowo-szkieletowe i bóle tkanki łącznej występujące u około 12% pacjentów; nieszkodliwe zabarwienie moczu na kolor czerwonobrązowy (chromaturia) u około 10% pacjentów. Badania kliniczne wykazały poważne przypadki krwawienia z przewodu pokarmowego (niezbyt często) i obrzęk naczynioruchowy (rzadko) podczas stosowania Stalevo lub entakaponu w skojarzeniu z lewodopą/inhibitorem DDC. Poważne zapalenie wątroby głównie z cechami cholestazy, rabdomioliza i złośliwy zespół neuroleptyczny mogą wystąpić po zastosowaniu Stalevo, chociaż nie stwierdzono takich przypadków w badaniach klinicznych. b.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg

Działania niepożądane

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Następujące działania niepożądane, wymienione w tabeli 1, zebrano ze zbiorczych danych z jedenastu podwójnie zaślepionych prób klinicznych przeprowadzonych na 3 230 pacjentach (1 810 leczonych Stalevo lub entakaponem w skojarzeniu z lewodopą/inhibitorem DDC i 1 420 otrzymujących placebo w skojarzeniu z lewodopą/inhibitorem DDC lub kabergoliną w skojarzeniu z lewodopą/inhibitorem DDC), jak i z danych uzyskanych po wprowadzeniu do obrotu - od momentu wprowadzenia produktu na rynek do stosowania kombinacji entakaponu z lewodopą/inhibitorem DDC. Działania niepożądane uszeregowano według częstości występowania, zaczynając od najczęstszych, przy zastosowaniu następującej konwencji: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych, ponieważ nie można uzyskać przekonującego oszacowania na podstawie badań klinicznych lub epidemiologicznych).

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg

Działania niepożądane

Tabela 1. Działania niepożądane Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często: Niedokrwistość Niezbyt często: Małopłytkowość Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często: Zmniejszenie masy ciała*, zmniejszenie apetytu* Zaburzenia psychiczne Często: Depresja, omamy, splątanie*, nietypowe sny*, lęk, bezsenność Niezbyt często: Psychoza, pobudzenie* Nieznana: Zachowania samobójcze, zespół dysregulacji dopaminowej Zaburzenia układu nerwowego Bardzo częste: Dyskinezy* Często: Nasilenie parkinsonizmu (np. bradykinezja)*, drżenie, fluktuacja typu on/off, dystonia, upośledzenie umysłowe (np. upośledzenie pamięci, otępienie), senność, zawroty głowy*, bóle głowy Nieznana: Złośliwy zespół neuroleptyczny Zaburzenia oka Często: Niewyraźne widzenie Zaburzenia serca Często: Przypadki choroby niedokrwiennej serca inne niż zawał mięśnia sercowego (np.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg

Działania niepożądane

dławica piersiowa)**, nieregularny rytm pracy serca Niezbyt często: Zawał mięśnia sercowego** Zaburzenia naczyniowe Często: Niedociśnienie ortostatyczne, nadciśnienie Niezbyt często: Krwawienie z przewodu pokarmowego Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często: Duszności Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: Biegunka*, nudności* Często: Zaparcia*, wymioty*, niestrawność, bóle brzucha i uczucie dyskomfortu*, suchość w jamie ustnej* Niezbyt często: Zapalenie okrężnicy*, zaburzenia połykania Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często: Nieprawidłowe wyniki prób wątrobowych* Nieznana: Zapalenie wątroby głównie z cechami cholestazy (patrz punkt 4.4)* Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: Wysypka*, nadmierne pocenie się Niezbyt często: Odbarwienia inne niż moczu (np.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg

Działania niepożądane

skóry, paznokci, włosów, potu)* Rzadko: Obrzęk naczynioruchowy Nieznana: Pokrzywka* Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często: Bóle mięśni, bóle mięśniowo-szkieletowe, bóle tkanki łącznej* Często: Skurcze mięśni, bóle stawów Nieznana: Rabdomioliza* Zaburzenia nerek i dróg moczowych Bardzo często: Chromaturia* Często: Zakażenie dróg moczowych Niezbyt często: Zatrzymanie moczu Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: Ból w klatce piersiowej, obrzęki obwodowe, upadki, zaburzenia chodu, osłabienie, zmęczenie Niezbyt często: Złe samopoczucie *Działania niepożądane, które są związane głównie ze stosowaniem entakaponu lub występują częściej (z różnicą częstości przynajmniej 1% w wynikach badań klinicznych) podczas stosowania entakaponu niż samej lewodopy/inhibitora DDC. Patrz punkt c.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg

Działania niepożądane

**Częstości występowania zawału mięśnia sercowego i innych chorób niedokrwiennych serca (odpowiednio 0,43% i 1,54%) pochodzą z analizy 13 podwójnie zaślepionych badań z udziałem 2 082 pacjentów z fluktuacjami ruchowymi końca dawki otrzymujących entakapon. c. Opis wybranych działań niepożądanych Działania niepożądane, które są związane głównie ze stosowaniem entakaponu lub występują częściej podczas stosowania entakaponu niż samej lewodopy/inhibitora DDC zostały oznaczone gwiazdką w Tabeli 1, punkt 4.8b. Niektóre z tych działań niepożądanych są związane ze zwiększeniem aktywności układu dopaminergicznego (np. dyskinezy, nudności i wymioty) i występują najczęściej na początku leczenia. Zmniejszenie dawki lewodopy zmniejsza nasilenie i częstość tych reakcji dopaminergicznych. Wiadomo, że kilka działań niepożądanych jest bezpośrednio związanych z substancją czynną, entakaponem, w tym biegunki i zabarwienie moczu na kolor czerwonobrązowy.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg

Działania niepożądane

Entakapon może w niektórych przypadkach powodować również zabarwienie np. skóry, paznokci, włosów i potu. Inne działania niepożądane oznaczone gwiazdką w Tabeli 1, punkt 4.8b, oznaczono na podstawie ich częstszego występowania (z różnicą częstości przynajmniej 1%) w wynikach badań klinicznych podczas stosowania entakaponu niż samej lewodopy/inhibitora DDC lub na podstawie pojedynczych zgłoszeń działań niepożądanych otrzymanych po wprowadzeniu entakaponu na rynek. Drgawki występują rzadko po podaniu lewodopy/karbidopy; nie ustalono ponadto ich związku przyczynowego z leczeniem lewodopą/karbidopą. Zaburzenia kontroli impulsów: patologiczna skłonność do gier hazardowych, wzrost popędu płciowego (libido), zwiększenie aktywności seksualnej, kompulsywne wydawanie pieniędzy lub kupowanie, napadowe objadanie się oraz jedzenie kompulsywne, mogą wystąpić u pacjentów leczonych przy użyciu agonistów dopaminy i (lub) innych leków dopaminergicznych zawierających lewodopę, włącznie ze Stalevo (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg

Działania niepożądane

Zespół dysregulacji dopaminowej (ang. dopamine dysregulation syndrome, DDS) jest uzależnieniem obserwowanym u niektórych pacjentów leczonych karbidopą z lewodopą. Pacjenci, u których występuje powyższe zaburzenie wykazują zaburzenie kompulsywne związane z przyjmowaniem większych niż zalecane do opanowania objawów motorycznych dawek leku dopaminergicznego, co może w niektórych przypadkach wywoływać ciężkie dyskinezy (patrz także punkt 4.4). Stosowanie entakaponu w skojarzeniu z lewodopą było związane z pojedynczymi przypadkami nadmiernej senności w ciągu dnia i epizodami nagłego zaśnięcia. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Badania prowadzone po wprowadzeniu leku do obrotu obejmują pojedyncze przypadki przedawkowania, gdzie największe zgłoszone dawki dobowe lewodopy i entakaponu wynosiły odpowiednio co najmniej 10 000 mg i 40 000 mg. Ostre objawy przedmiotowe i podmiotowe w tych przypadkach obejmowały pobudzenie, stan splątania, śpiączkę, rzadkoskurcz, częstoskurcz komorowy, oddech Cheyne-Stokesa, odbarwienie skóry, języka i spojówki oraz niebiesko-zielone zabarwienie moczu. Postępowanie w wypadku ostrego przedawkowania podczas leczenia produktem Stalevo jest podobne jak w przypadku ostrego przedawkowania lewodopy. Pirydoksyna nie jest jednak skuteczna w odwracaniu działania produktu Stalevo. Zalecana jest hospitalizacja i ogólne leczenie podtrzymujące z natychmiastowym płukaniem żołądka i następnie powtarzanym podawaniem dawek węgla aktywowanego.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg

Przedawkowanie

Może to przyspieszyć wydalanie entakaponu, w szczególności przez zmniejszenie jego wchłaniania lub ponownego wchłaniania z przewodu pokarmowego. Układ oddechowy, układ krążenia i czynność nerek powinny być dokładnie monitorowane. Należy zastosować odpowiednie leczenie podtrzymujące. Należy rozpocząć monitorowanie EKG. Pacjent powinien być dokładnie monitorowany pod względem ewentualnego powstania arytmii. Jeżeli jest to konieczne, należy zastosować odpowiednią terapię przeciwarytmiczną. Należy wziąć pod uwagę możliwość przyjęcia przez pacjenta innych leków oprócz produktu Stalevo. Przydatność dializy w leczeniu przedawkowania nie jest znana.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1. Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwko chorobie Parkinsona, dopa i jej pochodne, kod ATC: N04BA03 Zgodnie z obecnym stanem wiedzy objawy choroby Parkinsona spowodowane są przez utratę dopaminy w ciele prążkowanym. Dopamina nie przenika przez barierę krew-mózg. Lewodopa, prekursor dopaminy, przenika przez barierę krew-mózg i łagodzi objawy choroby. Ponieważ lewodopa jest w dużej części metabolizowana na obwodzie, jedynie mała jej część z podanej dawki dociera do ośrodkowego układu nerwowego, jeżeli lewodopę podaje się bez inhibitorów enzymów metabolicznych. Karbidopa i benzerazyd są obwodowymi inhibitorami DDC, redukującymi obwodowy metabolizm lewodopy do dopaminy, dzięki czemu więcej lewodopy może przedostać się do mózgu. Gdy dekarboksylacja lewodopy zostaje zmniejszona przez podawanie łącznie z inhibitorem DDC, zastosowana może być mniejsza dawka lewodopy. Zmniejszeniu ulega też częstość występowania działań niepożądanych, takich jak nudności.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Podczas hamowania aktywności dekarboksylazy przez inhibitor DDC, metylotransferaza-O- katecholowa (COMT) staje się głównym obwodowym szlakiem metabolicznym katalizującym przemianę lewodopy do 3-O-metyldopy (3-OMD), potencjalnie szkodliwego metabolitu lewodopy. Entakapon jest odwracalnym, specyficznym i działającym głównie obwodowo inhibitorem COMT, przeznaczonym do jednoczesnego podawania z lewodopą. Entakapon opóźnia klirens lewodopy w krwiobiegu, co powoduje zwiększenie powierzchni pod krzywą (AUC) w farmakokinetycznym profilu lewodopy. W konsekwencji reakcja kliniczna na każdą dawkę lewodopy jest zwiększona i wydłużona. Dane dotyczące efektu leczniczego produktu Stalevo oparte są na dwóch podwójnie zaślepionych badaniach fazy III, w których 376 pacjentów z chorobą Parkinsona i z fluktuacjami ruchowymi końca dawki, otrzymywało entakapon lub placebo z każdą dawką lewodopy/inhibitora DDC.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Codziennie czas aktywności „ON” z entakaponem lub bez entakaponu był notowany w dzienniczkach domowych pacjentów. W pierwszym badaniu entakapon zwiększył średni dzienny czas „ON” o 1 godzinę i 20 min (CI 95% 45 min, 1 h 56 min) w porównaniu z danymi przed badaniem. Odpowiadało to zwiększeniu dziennego czasu „ON” o 8,3%. Dzienny czas „OFF” był zmniejszony odpowiednio o 24% w grupie z entakaponem i o 0% w grupie placebo. W drugim badaniu średnia proporcja dziennego czasu „ON” zwiększyła się o 4,5% (CI 95% 0,93%, 7,97%) w porównaniu z danymi przed badaniem. To znaczy, że dzienny czas „ON” średnio zwiększył się o 35 min. Odpowiednio, dzienny czas „OFF” zmniejszył się o 18% w grupie z entakaponem i o 5% w grupie placebo. Ponieważ działanie tabletek Stalevo jest równoważne działaniu tabletek entakaponu 200 mg, podawanych równocześnie z dostępnymi w sprzedaży produktami lewodopy z karbidopą o standardowym uwalnianiu w odpowiadających dawkach, wyniki te mogą być również stosowane do opisania działania produktu Stalevo.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Ogólna charakterystyka substancji czynnych Wchłanianie/dystrybucja: Istnieją istotne różnice między- i wewnątrzosobnicze dotyczące wchłaniania lewodopy, karbidopy i entakaponu. Zarówno lewodopa, jak i entakapon są szybko wchłaniane i wydalane. Karbidopa jest wchłaniana i wydalana nieznacznie wolniej niż lewodopa. W przypadku oddzielnego podawania, bez dwóch pozostałych substancji czynnych, biodostępność lewodopy wynosi 15-33%, karbidopy 40-70% a entakaponu 35% po doustnym podaniu dawki 200 mg. Posiłki bogate w dużą ilość obojętnych aminokwasów mogą opóźniać i zmniejszać wchłanianie lewodopy. Pożywienie nie ma istotnego wpływu na wchłanianie entakaponu. Objętość dystrybucji, zarówno lewodopy (Vd 0,36-1,6 l/kg), jak i entakaponu (Vd ss 0,27 l/kg) jest umiarkowanie niewielka, natomiast brak jest danych dotyczących karbidopy.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Lewodopa wiąże się z białkami osocza jedynie w małym stopniu około 10-30% a karbidopa jest wiązana w około 36%, podczas gdy entakapon jest znacznie wiązany przez białka osocza (około 98%) – głównie przez albuminy surowicy. W stężeniach leczniczych entakapon nie wypiera innych silnie wiązanych substancji czynnych (np. warfaryny, kwasu salicylowego, fenylbutazonu ani diazepamu), ani nie jest wypierany w znacznym stopniu przez żadną z tych substancji w stężeniach terapeutycznych lub większych. Metabolizm i wydalanie: Lewodopa jest intensywnie metabolizowana do różnych metabolitów: najważniejszymi szlakami metabolicznymi są dekarboksylacja przez dekarboksylazę dopa (DDC) i O-metylacja przez metylotransferazę-O-katecholową (COMT). Karbidopa jest metabolizowana do dwóch głównych metabolitów, wydalanych w moczu w postaci glukuronidów i niesprzężonych związków. Karbidopa w postaci niezmienionej stanowi 30% całkowitej dawki wydalanej w moczu.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Entakapon jest prawie całkowicie metabolizowany przed wydaleniem w moczu (10 do 20%) i z żółcią/kałem (80 do 90%). Główny szlak metaboliczny to glukuronidacja entakaponu i jego aktywnego metabolitu, cis-izomeru, który stanowi około 5% całkowitej ilości zawartej w osoczu. Całkowity klirens lewodopy mieści się w zakresie 0,55-1,38 l/kg/h a entakaponu w zakresie 0,70 l/kg/h. Okres półtrwania w fazie eliminacji (t 1/2 ) wynosi 0,6-1,3 godziny dla lewodopy, 2-3 godziny dla karbidopy i 0,4-0,7 godziny dla entakaponu, gdy podawane są oddzielnie. Ze względu na krótkie okresy półtrwania w fazie eliminacji, nie występuje rzeczywista kumulacja lewodopy ani entakaponu podczas powtarzalnego podawania. Dane pochodzące z badań prowadzonych in vitro na produktach mikrosomów ludzkiej wątroby wskazują, że entakapon hamuje działanie cytochromu P450 2C9 (IC50 ~ 4 µM).

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Entakapon wykazywał małe hamowanie lub brak hamowania działania innych izoenzymów P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A i CYP2C19); patrz punkt 4.5. Charakterystyka pacjentów Osoby w podeszłym wieku : Podczas podawania lewodopy bez karbidopy i entakaponu, wchłanianie lewodopy jest większe a wydalanie wolniejsze niż u młodych osób. Jednakże po połączeniu lewodopy z karbidopą, wchłanianie lewodopy jest podobne u osób w podeszłym wieku i młodych, ale wartość AUC jest nadal 1,5 raza większa u osób w podeszłym wieku ze względu na zmniejszoną aktywność DDC i mniejszy klirens, co spowodowane jest wiekiem. Nie występują istotne różnice w AUC karbidopy ani entakaponu pomiędzy osobami młodszymi (45–64 lat) i osobami w podeszłym wieku (65–75 lat). Płeć: Biodostępność lewodopy jest istotnie większa u kobiet niż u mężczyzn.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniach farmakokinetycznych produktu Stalevo biodostępność lewodopy u kobiet jest większa niż u mężczyzn, głównie ze względu na różnicę w masie ciała, ale nie istnieje różnica między płciami odnośnie karbidopy i entakaponu. Zaburzenie czynności wątroby: Metabolizm entakaponu jest zwolniony u pacjentów z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności wątroby (klasa Child-Pugh’a A i B), co prowadzi do zwiększonego stężenia entakaponu w osoczu zarówno w fazie wchłaniania, jak i w fazie eliminacji (patrz 4.2 i 4.3). Nie zgłaszano szczególnych badań dotyczących farmakokinetyki karbidopy i lewodopy u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby, jednak zaleca się zachowanie ostrożności podczas podawania produktu Stalevo pacjentom z łagodną do umiarkowanej niewydolnością wątroby. Zaburzenie czynności nerek: Zaburzenie czynności nerek nie ma wpływu na farmakokinetykę entakaponu.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie zgłaszano żadnych specjalnych badań dotyczących farmakokinetyki lewodopy i karbidopy u pacjentów z niewydolnością nerek. Jednakże w przypadku pacjentów poddawanych dializom można brać pod uwagę dłuższą przerwę w dawkowaniu produktu Stalevo (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane przedkliniczne dotyczące lewodopy, karbidopy i entakaponu, badanych zarówno osobno, jak i łącznie, uwzględniające wyniki konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego, nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym prowadzonych z entakaponem obserwowano wystąpienie niedokrwistości najprawdopodobniej w wyniku właściwości chelatowego wiązania żelaza przez entakapon. Odnośnie toksycznego wpływu na reprodukcję, odnotowano zmniejszoną masę płodów i nieznacznie opóźniony rozwój kości w badaniach na królikach poddanych układowym poziomom narażenia w zakresie terapeutycznym. Zarówno lewodopa, jak i kombinacja karbidopy i lewodopy powodowały wady rozwojowe trzewne i szkieletowe u królików.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Kroskarmeloza sodu Magnezu stearynian Skrobia kukurydziana Mannitol (E421) Powidon K 30 (E1201) Otoczka dla mocy 50/12,5/200 mg, 100/25/200 mg i 150/37,5/200 mg: Glicerol (85%) (E422) Hypromeloza Magnezu stearynian Polisorbat 80 Żelaza tlenek, czerwony (E172) Sacharoza Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek, żółty (E172) Otoczka dla mocy 75/18,75/200 mg, 125/31,25/200 mg, 175/43,75/200 mg i 200/50/200 mg : Glicerol (85%) (E422) Hypromeloza Magnezu stearynian Polisorbat 80 Żelaza tlenek, czerwony (E172) Sacharoza Tytanu dwutlenek (E171) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka HDPE z zamknięciem z PP zabezpieczającym przed dostępem dzieci.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg

Dane farmaceutyczne

Wielkości opakowań dla mocy 50/12,5/200 mg, 100/25/200 mg i 150/37,5/200 mg: 10, 30, 100, 130, 175 i 250 tabletek. Wielkości opakowań dla mocy 75/18,75/200 mg, 125/31,25/200 mg, 175/43,75/200 mg i 200/50/200 mg: 10, 30, 100, 130 i 175 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 125 mg + 31,25 mg + 200 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Stalevo 50 mg/12,5 mg/200 mg tabletki powlekane Stalevo 75 mg/18,75 mg/200 mg tabletki powlekane Stalevo 100 mg/25 mg/200 mg tabletki powlekane Stalevo 125 mg/31,25 mg/200 mg tabletki powlekane Stalevo 150 mg/37,5 mg/200 mg tabletki powlekane Stalevo 175 mg/43,75 mg/200 mg tabletki powlekane Stalevo 200 mg/50 mg/200 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 50 mg/12,5 mg/200 mg Każda tabletka zawiera 50 mg lewodopy, 12,5 mg karbidopy i 200 mg entakaponu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 1,2 mg sacharozy. 75 mg/18,75 mg/200 mg Każda tabletka zawiera 75 mg lewodopy, 18,75 mg karbidopy i 200 mg entakaponu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 1,4 mg sacharozy. 100 mg/25 mg/200 mg Każda tabletka zawiera 100 mg lewodopy, 25 mg karbidopy i 200 mg entakaponu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 1,6 mg sacharozy.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 125 mg + 31,25 mg + 200 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

125 mg/31,25 mg/200 mg Każda tabletka zawiera 125 mg lewodopy, 31,25 mg karbidopy i 200 mg entakaponu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 1,6 mg sacharozy. 150 mg/37,5 mg/200 mg Każda tabletka zawiera 150 mg lewodopy, 37,5 mg karbidopy i 200 mg entakaponu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 1,9 mg sacharozy i 2,6 mg sodu jako składnik substancji pomocniczej. 175 mg/43,75 mg/200 mg Każda tabletka zawiera 175 mg lewodopy, 43,75 mg karbidopy i 200 mg entakaponu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 1,89 mg sacharozy. 200 mg/50 mg/200 mg Każda tabletka zawiera 200 mg lewodopy, 50 mg karbidopy i 200 mg entakaponu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 2,3 mg sacharozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka).

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 125 mg + 31,25 mg + 200 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

50 mg/12,5 mg/200 mg Brązowawe lub szaroczerwone, okrągłe, wypukłe tabletki powlekane, bez rowka dzielącego, oznaczone „LCE 50” po jednej stronie. 75 mg/18,75 mg/200 mg Jasne brązowawoczerwone, owalne tabletki powlekane, oznaczone „LCE 75” po jednej stronie. 100 mg/25 mg/200 mg Brązowawe lub szaroczerwone, owalne tabletki powlekane, bez rowka dzielącego, oznaczone „LCE 100” po jednej stronie. 125 mg/31,25 mg/200 mg Jasne brązowawoczerwone, owalne tabletki powlekane, oznaczone „LCE 125” po jednej stronie. 150 mg/37,5 mg/200 mg Brązowawe lub szaroczerwone, podłużne eliptyczne tabletki powlekane, bez rowka dzielącego, oznaczone „LCE 150” po jednej stronie. 175 mg/43,75 mg/200 mg Jasne brązowawoczerwone, owalne tabletki powlekane, bez rowka dzielącego, oznaczone „LCE 175” po jednej stronie. 200 mg/50 mg/200 mg Ciemne brązowawoczerwone, owalne tabletki powlekane, bez rowka dzielącego, oznaczone „LCE 200” po jednej stronie.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 125 mg + 31,25 mg + 200 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt Stalevo wskazany jest w leczeniu dorosłych pacjentów z chorobą Parkinsona, u których występują fluktuacje motoryczne końca dawki, których nie można ustabilizować leczeniem lewodopą/inhibitorem dekarboksylazy dopa (DDC).

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 125 mg + 31,25 mg + 200 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Optymalna dawka dobowa musi być określona poprzez staranne dostosowanie dawki lewodopy dla każdego pacjenta. Dobowa dawka powinna być dostosowana przy użyciu jednej z siedmiu dostępnych mocy tabletek (50 mg/12,5 mg/200 mg, 75 mg/18,75 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg, 150 mg/37,5 mg/200 mg, 175 mg/43,75 mg/200 mg lub 200 mg/50 mg/200 mg lewodopy/karbidopy/entakaponu). Pacjentów należy pouczyć, aby przyjmowali tylko jedną tabletkę produktu Stalevo na jedną podawaną dawkę. Istnieje większe prawdopodobieństwo wystąpienia nudności i wymiotów u pacjentów otrzymujących karbidopę w dawce mniejszej niż 70-100 mg na dobę. Doświadczenie w stosowaniu karbidopy w całkowitej dawce dobowej większej niż 200 mg jest ograniczone, natomiast maksymalna zalecana dobowa dawka entakaponu wynosi 2 000 mg i dlatego maksymalna dawka produktu Stalevo o mocach 50 mg/12,5 mg/200 mg, 75 mg/18,75 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg i 150 mg/37,5 mg/200 mg wynosi 10 tabletek na dobę.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 125 mg + 31,25 mg + 200 mg

Dawkowanie

Dziesięć tabletek produktu Stalevo 150 mg/37,5 mg/200 mg odpowiada 375 mg karbidopy na dobę. Zgodnie z tą dawką dobową karbidopy, maksymalna zalecana dawka dobowa produktu Stalevo 175 mg/43,75 mg/200 mg wynosi 8 tabletek na dobę, a produktu Stalevo 200 mg/50 mg/200 mg – 7 tabletek na dobę. Zwykle produkt stosowany jest u pacjentów, którzy aktualnie leczeni są odpowiednimi dawkami lewodopy z inhibitorem DDC o standardowym uwalnianiu i entakaponem. Jak zmienić leczenie u pacjentów przyjmujących produkty lewodopy/inhibitora DDC (karbidopa lub benserazyd) i tabletki entakaponu na produkt Stalevo a. Pacjenci, którzy aktualnie są leczeni entakaponem i lewodopą/karbidopą o standardowym uwalnianiu w dawkach identycznych ze znajdującymi się w tabletkach Stalevo, mogą być przestawieni bezpośrednio na odpowiednie tabletki Stalevo.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 125 mg + 31,25 mg + 200 mg

Dawkowanie

Na przykład, pacjent przyjmujący jedną tabletkę 50 mg/12,5 mg lewodopy/karbidopy z jedną tabletką entakaponu 200 mg cztery razy na dobę, może przyjąć tabletkę 50 mg/12,5 mg/200 mg produktu Stalevo cztery razy na dobę, zamiast zwykłych dawek lewodopy/karbidopy i entakaponu. b. Podczas rozpoczynania terapii produktem Stalevo w przypadku pacjentów aktualnie leczonych entakaponem i lewodopą/karbidopą w dawkach nierównych dawkom w tabletkach Stalevo (50 mg/12,5 mg/200 mg lub 75 mg/18,75 mg/200 mg lub100 mg/25 mg/200 mg lub 125 mg/31,25 mg/200 mg lub 150 mg/37,5 mg/200 mg lub 175 mg/43,75 mg/200 mg lub 200 mg/50 mg/200 mg), dawkowanie produktu Stalevo powinno być uważnie dostosowane w celu uzyskania optymalnej reakcji klinicznej. W momencie rozpoczęcia terapii dawkę produktu Stalevo powinno się odpowiednio dostosować tak, aby możliwie najdokładniej odpowiadała aktualnie stosowanej całkowitej dobowej dawce lewodopy. c.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 125 mg + 31,25 mg + 200 mg

Dawkowanie

Rozpoczynając terapię produktem Stalevo w przypadku pacjentów aktualnie leczonych entakaponem i lewodopą z benzerazydem o standardowym uwalnianiu, podawanie lewodopy z benzerazydem powinno zostać przerwane poprzedniego dnia wieczorem, a podawanie produktu Stalevo należy rozpocząć następnego dnia rano. Początkowa dawka produktu Stalevo powinna zapewnić tę samą lub nieznacznie większą (o 5-10%) ilość lewodopy. Jak zmienić leczenie u pacjentów aktualnie nieleczonych entakaponem na produkt Stalevo Rozpoczęcie leczenia produktem Stalevo można brać pod uwagę w dawkach odpowiadających aktualnemu leczeniu u niektórych pacjentów z chorobą Parkinsona i fluktuacjami motorycznymi końca dawki, którzy nie są ustabilizowani za pomocą aktualnie stosowanego leczenia lewodopą/inhibitorem DDC o standardowym uwalnianiu.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 125 mg + 31,25 mg + 200 mg

Dawkowanie

Nie zaleca się jednak bezpośredniego przestawiania z lewodopy/ inhibitora DDC na produkt Stalevo pacjentów, u których występują dyskinezy, lub u których dobowa dawka lewodopy wynosi powyżej 800 mg. U takich pacjentów zalecane jest wprowadzenie leczenia entakaponem jako oddzielnym lekiem (tabletki entakaponu) i ewentualne dostosowanie dawki lewodopy przed przestawieniem na produkt Stalevo. Entakapon zwiększa działanie lewodopy. Może w związku z tym zaistnieć konieczność, szczególnie u pacjentów z dyskinezami, zmniejszenia dawki lewodopy o 10-30% w pierwszych dniach lub tygodniach od rozpoczęcia leczenia produktem Stalevo. Dobowa dawka lewodopy może być zmniejszona poprzez wydłużenie odstępów i (lub) poprzez zmniejszenie ilości lewodopy w dawce zgodnie ze stanem klinicznym pacjenta. Dostosowanie dawki podczas leczenia Jeżeli wymagana jest większa dawka lewodopy, powinno się rozważyć zwiększenie częstotliwości dawek i (lub) zastosowanie produktu Stalevo o alternatywnej mocy, w zakresie zalecanych dawek.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 125 mg + 31,25 mg + 200 mg

Dawkowanie

Jeżeli wymagana jest mniejsza dawka lewodopy, całkowitą dawkę dobową produktu Stalevo powinno się zredukować poprzez zmniejszenie częstotliwości podawania - zwiększenie odstępu czasu pomiędzy dawkami lub poprzez zmniejszenie mocy produktu Stalevo. Jeżeli równocześnie z tabletkami Stalevo stosowane są inne produkty lecznicze zawierające lewodopę, należy przestrzegać zaleceń odnośnie maksymalnych dawek. Przerwanie terapii produktem Stalevo: Jeżeli leczenie produktem Stalevo (lewodopa/karbidopa/entakapon) zostaje przerwane, a pacjent jest przestawiony na leczenie lewodopą z inhibitorem DDC bez entakaponu, konieczne jest dostosowanie dawkowania innych leków przeciw parkinsonizmowi, szczególnie lewodopy, aby uzyskać odpowiedni poziom kontroli objawów parkinsonizmu. Dzieci i młodzież: Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Stalevo u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 125 mg + 31,25 mg + 200 mg

Dawkowanie

Osoby w podeszłym wieku: Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Stalevo u osób w podeszłym wieku. Zaburzenie czynności wątroby: Zaleca się zachowanie ostrożności podczas podawania produktu Stalevo pacjentom z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności wątroby. Konieczne może być zmniejszenie dawki (patrz punkt 5.2). W przypadku ciężkiego zaburzenia czynności wątroby patrz punkt 4.3. Zaburzenie czynności nerek: Zaburzenie czynności nerek nie wpływa na farmakokinetykę entakaponu. Brak jest doniesień dotyczących badań nad farmakokinetyką lewodopy i karbidopy u pacjentów z niewydolnością nerek, dlatego należy zachować ostrożność podczas podawania produktu Stalevo pacjentom z ciężką niewydolnością nerek, w tym pacjentom dializowanym (patrz punkt 5.2). Sposób podawania Tabletki należy stosować doustnie z posiłkiem lub bez posiłku (patrz punkt 5.2). Jedna tabletka zawiera jedną dawkę terapeutyczną i może być stosowana wyłącznie w całości.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 125 mg + 31,25 mg + 200 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania - Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. - Ciężka niewydolność wątroby. - Jaskra z wąskim kątem przesączania. - Guz chromochłonny. - Równoczesne stosowanie produktu Stalevo z nieselektywnymi inhibitorami monoaminooksydazy MAO-A i MAO-B (np. fenelzyna, tranylcypromina). - Równoczesne stosowanie selektywnego inhibitora MAO-A i selektywnego inhibitora MAO-B (patrz punkt 4.5). - Złośliwy zespół neuroleptyczny (ang. Neuroleptic Malignant Syndrome - NMS) i (lub) nieurazowa rabdomioliza w wywiadzie.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 125 mg + 31,25 mg + 200 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania - Produkt Stalevo nie jest zalecany w leczeniu polekowych reakcji pozapiramidowych. - Produkt Stalevo powinien być ostrożnie podawany pacjentom z chorobą niedokrwienną serca, ciężką chorobą sercowo-naczyniową lub płuc, astmą oskrzelową, chorobą nerek lub chorobą gruczołów dokrewnych, chorobą wrzodową w wywiadzie, bądź drgawkami w wywiadzie. - U pacjentów z wywiadem świadczącym o zawale mięśnia sercowego, u których utrzymuje się arytmia węzła przedsionkowego lub arytmia komorowa; czynność serca powinno się monitorować szczególnie dokładnie podczas początkowego dostosowywania dawki. - Wszystkich pacjentów leczonych produktem Stalevo należy dokładnie obserwować pod kątem zaburzeń psychicznych, depresji z tendencjami samobójczymi i innych poważnych zachowań antyspołecznych. Pacjenci z psychozą w wywiadzie lub z psychozą aktualnie występującą powinni być leczeni ostrożnie.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 125 mg + 31,25 mg + 200 mg

Specjalne środki ostrozności

- Równoczesne podawanie leków przeciwpsychotycznych o właściwościach blokowania receptorów dopaminowych, szczególnie antagonistów receptora D 2 , należy stosować ostrożnie, a pacjenci powinni być dokładnie obserwowani pod względem utraty działania przeciw parkinsonizmowi lub nasilenia objawów parkinsonizmu. - Pacjentów z przewlekłą jaskrą z szerokim kątem przesączania można leczyć produktem Stalevo z zachowaniem ostrożności pod warunkiem, że ciśnienie wewnątrzgałkowe jest dobrze kontrolowane a występujące zmiany ciśnienia wewnątrzgałkowego u pacjenta są dokładnie monitorowane. - Produkt Stalevo może indukować niedociśnienie ortostatyczne, dlatego należy zachować ostrożność w przypadku podawania go pacjentom przyjmującym inne leki mogące powodować niedociśnienie ortostatyczne. - Entakapon podawany w skojarzeniu z lewodopą może wywoływać uczucie senności i epizody nagłego snu u pacjentów chorych na chorobę Parkinsona.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 125 mg + 31,25 mg + 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy w związku z tym zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługi urządzeń mechanicznych (patrz punkt 4.7). - W badaniach klinicznych niepożądane działania dopaminergiczne np. dyskinezy, występowały częściej u pacjentów leczonych entakaponem i agonistami dopaminy (takimi jak bromokryptyna), selegiliną lub amantadyną w porównaniu do pacjentów przyjmujących placebo z powyższą kombinacją leków. Może zaistnieć konieczność dostosowania dawki innych leków przeciw parkinsonizmowi, gdy leczenie produktem Stalevo zostaje wprowadzone u pacjenta aktualnie nieleczonego entakaponem. - Rzadko obserwowano rabdomiolizę wtórną do ciężkich dyskinez lub złośliwego zespołu neuroleptycznego (NMS) u pacjentów z chorobą Parkinsona. Dlatego nagłe zmniejszenie dawki lub zaprzestanie podawania lewodopy należy ściśle obserwować, szczególnie u pacjentów przyjmujących neuroleptyki.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 125 mg + 31,25 mg + 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Zespół NMS, łącznie z rozpadem mięśni poprzecznie prążkowanych i hipertermią, charakteryzuje się objawami motorycznymi (jak sztywność, drgawki kloniczne mięśni, drżenie), zmianami stanu psychicznego (jak pobudzenie, splątanie, śpiączka), hipertermią, zaburzeniami czynności układu autonomicznego (tachykardia, labilne ciśnienie krwi) oraz zwiększoną aktywnością fosfokinazy kreatynowej w surowicy. W poszczególnych przypadkach mogą występować tylko niektóre z powyższych objawów i (lub) wyników. Wczesna diagnoza jest ważna dla odpowiedniego leczenia NMS. Zaobserwowano występowanie zespołu przypominającego złośliwy zespół neuroleptyczny, łącznie ze sztywnością mięśni, podwyższoną temperaturą ciała, zmianami psychicznymi i zwiększoną aktywnością fosfokinazy kreatynowej w surowicy po nagłym odstawieniu środków przeciw chorobie Parkinsona.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 125 mg + 31,25 mg + 200 mg

Specjalne środki ostrozności

W kontrolowanych badaniach klinicznych, w których podawanie entakaponu nagle przerwano, nie zgłaszano występowania NMS ani rozpadu mięśni poprzecznie prążkowanych. Od czasu wprowadzenia entakaponu na rynek, zgłaszano pojedyncze przypadki wystąpienia NMS, szczególnie po nagłym zmniejszeniu dawki lub przerwaniu podawania entakaponu i innych dopaminergicznych produktów leczniczych podawanych równocześnie. Jeżeli konieczne okaże się zastąpienie produktu Stalevo przez lewodopę i inhibitor DDC bez entakaponu lub leczenia innymi produktami dopaminergicznymi, powinno się przeprowadzić je powoli i w razie potrzeby zwiększyć dawkę lewodopy. - Jeżeli konieczne jest zastosowanie ogólnego znieczulenia, terapię produktem Stalevo można kontynuować tak długo, jak długo pacjentowi wolno będzie przyjmować płyny i produkty lecznicze doustnie.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 125 mg + 31,25 mg + 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeżeli terapię trzeba na jakiś czas przerwać, podawanie produktu Stalevo można wznowić jak tylko dozwolone będzie doustne przyjmowanie produktów leczniczych, w takiej samej dawce dobowej jak poprzednio. - Podczas przedłużonej terapii produktem Stalevo zaleca się okresową kontrolę czynności wątroby, układu krwiotwórczego, układu sercowo-naczyniowego oraz nerek. - Zaleca się kontrolę masy ciała, aby zapobiec jej nadmiernemu zmniejszeniu, u pacjentów, u których występuje biegunka. Przedłużająca się lub uporczywa biegunka występująca podczas leczenia entakaponem może być oznaką zapalenia jelita grubego. W razie przedłużającej się lub uporczywej biegunki należy przerwać stosowanie leku oraz rozważyć odpowiednie leczenie i badania. - Pacjentów należy systematycznie obserwować czy występuje u nich rozwój zaburzeń kontroli impulsów.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 125 mg + 31,25 mg + 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów oraz ich opiekunów należy poinformować o tym, że podczas leczenia przy użyciu agonistów dopaminy i (lub) innych leków dopaminergicznych zawierających lewodopę, włącznie ze Stalevo, mogą wystąpić objawy behawioralne zaburzeń kontroli impulsów, w tym patologiczną skłonność do gier hazardowych, wzrost popędu płciowego (libido), zwiększenie aktywności seksualnej, kompulsywne wydawanie pieniędzy lub kupowanie, napadowe objadanie się oraz jedzenie kompulsywne. W razie wystąpienia powyższych objawów zaleca się dokonanie oceny prowadzonego leczenia. - Zespół dysregulacji dopaminowej (ang. dopamine dysregulation syndrome, DDS) jest uzależnieniem prowadzącym do nadmiernego stosowania produktu, obserwowanym u niektórych pacjentów leczonych karbidopą z lewodopą. Przed rozpoczęciem leczenia należy ostrzec pacjenta i jego opiekunów o ryzyku DDS (patrz także punkt 4.8).

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 125 mg + 31,25 mg + 200 mg

Specjalne środki ostrozności

- U pacjentów z postępującą anoreksją, astenią i zmniejszeniem masy ciała w relatywnie krótkim czasie, powinno być rozważone przeprowadzenie ogólnej oceny lekarskiej, w tym ocena czynności wątroby. - Lewodopa/karbidopa może powodować fałszywie dodatni wynik badań z użyciem wskaźnika na obecność ketonów w moczu. Reakcji tej nie zmienia gotowanie próbki moczu. Stosowanie metod oksydazy glukozy może dać fałszywie ujemne wyniki na cukromocz. - Lek Stalevo zawiera sacharozę. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy, nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego. - Lek Stalevo 150 mg/37,5 mg/200 mg zawiera 2,6 mg sodu na tabletkę. Maksymalna zalecana dawka dobowa (10 tabletek) zawiera 26 mg sodu, co odpowiada 1,3% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 125 mg + 31,25 mg + 200 mg

Specjalne środki ostrozności

- Lek Stalevo 50 mg/12,5 mg/200 mg, 75 mg/18,75 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg, 175 mg/43,75 mg/200 mg i 200 mg/50 mg/200 mg zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na maksymalną zalecaną dawkę dobową, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 125 mg + 31,25 mg + 200 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Inne leki przeciwko chorobie Parkinsona: Do dnia dzisiejszego nie zaobserwowano interakcji, które wykluczałyby równoczesne stosowanie standardowych leków używanych w chorobie Parkinsona z terapią produktem Stalevo. Entakapon w dużych dawkach może mieć wpływ na wchłanianie karbidopy. Nie zaobserwowano jednak interakcji z karbidopą przy zalecanym schemacie leczenia (200 mg entakaponu do 10 razy na dobę). Interakcje pomiędzy entakaponem i selegiliną obserwowano w badaniach po podaniu wielokrotnym u pacjentów z chorobą Parkinsona leczonych lewodopą z inhibitorem DDC i nie stwierdzono interakcji. Dobowa dawka selegiliny stosowanej w skojarzeniu z produktem Stalevo nie powinna być większa niż 10 mg. Należy zachować ostrożność, gdy podczas terapii lewodopą równocześnie podawane są następujące substancje czynne: Leki przeciwnadciśnieniowe : Objawowe niedociśnienie ortostatyczne może wystąpić wtedy, kiedy lewodopa zostanie dodana w leczeniu pacjentów otrzymujących leki przeciwnadciśnieniowe.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 125 mg + 31,25 mg + 200 mg

Interakcje

Konieczne może być dostosowanie dawki leków przeciwnadciśnieniowych. Leki przeciwdepresyjne: W rzadkich wypadkach, podczas równoczesnego stosowania trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych i lewodopy/karbidopy, zgłaszano reakcje takie jak nadciśnienie i dyskinezy. Interakcje pomiędzy entakaponem i imipraminą oraz pomiędzy entakaponem i moklobemidem były badane u zdrowych ochotników w badaniach po podaniu pojedynczej dawki. Nie zaobserwowano interakcji farmakodynamicznych. Istotną liczbę pacjentów chorych na chorobę Parkinsona leczono kombinacją lewodopy, karbidopy i entakaponu z kilkoma aktywnymi substancjami, w tym inhibitorami MAO-A, trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi, inhibitorami wychwytu zwrotnego noradrenaliny takimi jak dezypramina, maprotylina i wenlafaksyna oraz produktami leczniczymi metabolizowanymi przez COMT (takimi jak leki zawierające grupę katecholową, paroksetyna). Nie zaobserwowano interakcji farmakodynamicznych.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 125 mg + 31,25 mg + 200 mg

Interakcje

Należy jednak zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tych produktów leczniczych z produktem Stalevo (patrz punkty 4.3 i 4.4). Inne substancje czynne: Antagoniści receptorów dopaminy (np. niektóre leki przeciwpsychotyczne i przeciwwymiotne), fenytoina i papaweryna mogą zmniejszać działanie terapeutyczne lewodopy. Należy uważnie obserwować, czy u pacjentów przyjmujących te produkty w skojarzeniu z produktem Stalevo nie występuje utrata reakcji terapeutycznej. Ze względu na powinowactwo entakaponu do cytochromu P450 2C9 in vitro (patrz 5.2), produkt Stalevo może zakłócać działanie aktywnych substancji, takich jak S-warfaryna, których metabolizm zależny jest od tego izoenzymu. W badaniu interakcji przeprowadzonym u zdrowych ochotników entakapon nie powodował zmiany stężenia S-warfaryny w osoczu, natomiast wartość AUC dla R-warfaryny zwiększyła się średnio o 18% [CI 90 11-26%]. Wartości INR były zwiększone średnio o 13% [CI 90 6-19%].

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 125 mg + 31,25 mg + 200 mg

Interakcje

Tak więc u pacjentów otrzymujących warfarynę, u których rozpoczyna się stosowanie produktu Stalevo, zalecana jest kontrola INR. Inne formy interakcji: Ponieważ lewodopa konkuruje z niektórymi aminokwasami, u niektórych pacjentów na diecie bogatobiałkowej może być zaburzone wchłanianie produktu Stalevo. Lewodopa i entakapon mogą tworzyć chelaty z żelazem w przewodzie pokarmowym. Produkt Stalevo i produkty żelaza należy w związku z tym przyjmować w odstępie co najmniej 2-3 godzin (patrz punkt 4.8). Dane in vitro: Entakapon łączy się z ludzkimi albuminami w miejscu wiązania II, które wiąże również szereg innych leków, w tym diazepam i ibuprofen. Jak wynika z badań in vitro, nie oczekuje się istotnego przemieszczenia w przypadku stężeń terapeutycznych tych produktów leczniczych. Jak dotychczas nic nie wskazuje na możliwość wystąpienia tego typu interakcji.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 125 mg + 31,25 mg + 200 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania połączenia lewodopy/karbidopy/entakaponu u kobiet w ciąży. Badania przeprowadzone na zwierzętach wykazały toksyczność reprodukcyjną poszczególnych składników (patrz 5.3). Potencjalne ryzyko dla ludzi nie jest znane. Produkt Stalevo nie powinien być stosowany podczas ciąży, chyba że korzyści dla matki przeważają nad możliwym ryzykiem dla płodu. Karmienie piersią Lewodopa jest wydzielana z mlekiem kobiecym. Udowodniono, że leczenie lewodopą hamuje laktację. Karbidopa i entakapon były wydzielane z mlekiem u zwierząt, ale nie wiadomo, czy są wydzielane z mlekiem kobiecym. Bezpieczeństwo stosowania lewodopy, karbidopy i entakaponu u niemowląt nie jest znane. Kobiety nie powinny karmić piersią podczas leczenia produktem Stalevo. Płodność W badaniach przedklinicznych z entakaponem, karbidopą lub samą lewodopą nie zaobserwowano żadnych działań niepożądanych dotyczących płodności.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 125 mg + 31,25 mg + 200 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Nie przeprowadzono badań płodności na zwierzętach z zastosowaniem połączenia entakaponu, lewodopy i karbidopy.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 125 mg + 31,25 mg + 200 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Stalevo może wywierać znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Lewodopa, karbidopa i entakapon podawane razem mogą powodować zawroty głowy i objawy hipotonii ortostatycznej. W związku z tym należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń mechanicznych. Pacjenci leczeni produktem Stalevo, u których występują epizody senności i (lub) napady nagłej senności, muszą być poinformowani o powstrzymaniu się od prowadzenia pojazdów lub wykonywania czynności, podczas których upośledzenie czujności mogłoby stanowić zagrożenie dla nich samych lub dla innych osób (np. podczas obsługi maszyn) i prowadzić do poważnych obrażeń ciała lub śmierci, dopóki epizody takie nie ustąpią (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 125 mg + 31,25 mg + 200 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane a. Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstszymi działaniami niepożądanymi u pacjentów stosujących Stalevo są: dyskinezy, zgłaszane przez około 19% pacjentów; objawy żołądkowo jelitowe, takie jak nudności i biegunka, występujące odpowiednio u około 15% i 12% pacjentów; ból mięśni, bóle mięśniowo-szkieletowe i bóle tkanki łącznej występujące u około 12% pacjentów; nieszkodliwe zabarwienie moczu na kolor czerwonobrązowy (chromaturia) u około 10% pacjentów. Badania kliniczne wykazały poważne przypadki krwawienia z przewodu pokarmowego (niezbyt często) i obrzęk naczynioruchowy (rzadko) podczas stosowania Stalevo lub entakaponu w skojarzeniu z lewodopą/inhibitorem DDC. Poważne zapalenie wątroby głównie z cechami cholestazy, rabdomioliza i złośliwy zespół neuroleptyczny mogą wystąpić po zastosowaniu Stalevo, chociaż nie stwierdzono takich przypadków w badaniach klinicznych. b.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 125 mg + 31,25 mg + 200 mg

Działania niepożądane

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Następujące działania niepożądane, wymienione w tabeli 1, zebrano ze zbiorczych danych z jedenastu podwójnie zaślepionych prób klinicznych przeprowadzonych na 3 230 pacjentach (1 810 leczonych Stalevo lub entakaponem w skojarzeniu z lewodopą/inhibitorem DDC i 1 420 otrzymujących placebo w skojarzeniu z lewodopą/inhibitorem DDC lub kabergoliną w skojarzeniu z lewodopą/inhibitorem DDC), jak i z danych uzyskanych po wprowadzeniu do obrotu - od momentu wprowadzenia produktu na rynek do stosowania kombinacji entakaponu z lewodopą/inhibitorem DDC. Działania niepożądane uszeregowano według częstości występowania, zaczynając od najczęstszych, przy zastosowaniu następującej konwencji: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych, ponieważ nie można uzyskać przekonującego oszacowania na podstawie badań klinicznych lub epidemiologicznych).

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 125 mg + 31,25 mg + 200 mg

Działania niepożądane

Tabela 1. Działania niepożądane Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często: Niedokrwistość Niezbyt często: Małopłytkowość Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często: Zmniejszenie masy ciała*, zmniejszenie apetytu* Zaburzenia psychiczne Często: Depresja, omamy, splątanie*, nietypowe sny*, lęk, bezsenność Niezbyt często: Psychoza, pobudzenie* Nieznana: Zachowania samobójcze, zespół dysregulacji dopaminowej Zaburzenia układu nerwowego Bardzo częste: Dyskinezy* Często: Nasilenie parkinsonizmu (np. bradykinezja)*, drżenie, fluktuacja typu on/off, dystonia, upośledzenie umysłowe (np. upośledzenie pamięci, otępienie), senność, zawroty głowy*, bóle głowy Nieznana: Złośliwy zespół neuroleptyczny Zaburzenia oka Często: Niewyraźne widzenie Zaburzenia serca Często: Przypadki choroby niedokrwiennej serca inne niż zawał mięśnia sercowego (np.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 125 mg + 31,25 mg + 200 mg

Działania niepożądane

dławica piersiowa)**, nieregularny rytm pracy serca Niezbyt często: Zawał mięśnia sercowego** Zaburzenia naczyniowe Często: Niedociśnienie ortostatyczne, nadciśnienie Niezbyt często: Krwawienie z przewodu pokarmowego Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często: Duszności Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: Biegunka*, nudności* Często: Zaparcia*, wymioty*, niestrawność, bóle brzucha i uczucie dyskomfortu*, suchość w jamie ustnej* Niezbyt często: Zapalenie okrężnicy*, zaburzenia połykania Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często: Nieprawidłowe wyniki prób wątrobowych* Nieznana: Zapalenie wątroby głównie z cechami cholestazy (patrz punkt 4.4)* Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: Wysypka*, nadmierne pocenie się Niezbyt często: Odbarwienia inne niż moczu (np.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 125 mg + 31,25 mg + 200 mg

Działania niepożądane

skóry, paznokci, włosów, potu)* Rzadko: Obrzęk naczynioruchowy Nieznana: Pokrzywka* Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często: Bóle mięśni, bóle mięśniowo-szkieletowe, bóle tkanki łącznej* Często: Skurcze mięśni, bóle stawów Nieznana: Rabdomioliza* Zaburzenia nerek i dróg moczowych Bardzo często: Chromaturia* Często: Zakażenie dróg moczowych Niezbyt często: Zatrzymanie moczu Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: Ból w klatce piersiowej, obrzęki obwodowe, upadki, zaburzenia chodu, osłabienie, zmęczenie Niezbyt często: Złe samopoczucie *Działania niepożądane, które są związane głównie ze stosowaniem entakaponu lub występują częściej (z różnicą częstości przynajmniej 1% w wynikach badań klinicznych) podczas stosowania entakaponu niż samej lewodopy/inhibitora DDC. Patrz punkt c.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 125 mg + 31,25 mg + 200 mg

Działania niepożądane

**Częstości występowania zawału mięśnia sercowego i innych chorób niedokrwiennych serca (odpowiednio 0,43% i 1,54%) pochodzą z analizy 13 podwójnie zaślepionych badań z udziałem 2 082 pacjentów z fluktuacjami ruchowymi końca dawki otrzymujących entakapon. c. Opis wybranych działań niepożądanych Działania niepożądane, które są związane głównie ze stosowaniem entakaponu lub występują częściej podczas stosowania entakaponu niż samej lewodopy/inhibitora DDC zostały oznaczone gwiazdką w Tabeli 1, punkt 4.8b. Niektóre z tych działań niepożądanych są związane ze zwiększeniem aktywności układu dopaminergicznego (np. dyskinezy, nudności i wymioty) i występują najczęściej na początku leczenia. Zmniejszenie dawki lewodopy zmniejsza nasilenie i częstość tych reakcji dopaminergicznych. Wiadomo, że kilka działań niepożądanych jest bezpośrednio związanych z substancją czynną, entakaponem, w tym biegunki i zabarwienie moczu na kolor czerwonobrązowy.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 125 mg + 31,25 mg + 200 mg

Działania niepożądane

Entakapon może w niektórych przypadkach powodować również zabarwienie np. skóry, paznokci, włosów i potu. Inne działania niepożądane oznaczone gwiazdką w Tabeli 1, punkt 4.8b, oznaczono na podstawie ich częstszego występowania (z różnicą częstości przynajmniej 1%) w wynikach badań klinicznych podczas stosowania entakaponu niż samej lewodopy/inhibitora DDC lub na podstawie pojedynczych zgłoszeń działań niepożądanych otrzymanych po wprowadzeniu entakaponu na rynek. Drgawki występują rzadko po podaniu lewodopy/karbidopy; nie ustalono ponadto ich związku przyczynowego z leczeniem lewodopą/karbidopą. Zaburzenia kontroli impulsów: patologiczna skłonność do gier hazardowych, wzrost popędu płciowego (libido), zwiększenie aktywności seksualnej, kompulsywne wydawanie pieniędzy lub kupowanie, napadowe objadanie się oraz jedzenie kompulsywne, mogą wystąpić u pacjentów leczonych przy użyciu agonistów dopaminy i (lub) innych leków dopaminergicznych zawierających lewodopę, włącznie ze Stalevo (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 125 mg + 31,25 mg + 200 mg

Działania niepożądane

Zespół dysregulacji dopaminowej (ang. dopamine dysregulation syndrome, DDS) jest uzależnieniem obserwowanym u niektórych pacjentów leczonych karbidopą z lewodopą. Pacjenci, u których występuje powyższe zaburzenie wykazują zaburzenie kompulsywne związane z przyjmowaniem większych niż zalecane do opanowania objawów motorycznych dawek leku dopaminergicznego, co może w niektórych przypadkach wywoływać ciężkie dyskinezy (patrz także punkt 4.4). Stosowanie entakaponu w skojarzeniu z lewodopą było związane z pojedynczymi przypadkami nadmiernej senności w ciągu dnia i epizodami nagłego zaśnięcia. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 125 mg + 31,25 mg + 200 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 125 mg + 31,25 mg + 200 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Badania prowadzone po wprowadzeniu leku do obrotu obejmują pojedyncze przypadki przedawkowania, gdzie największe zgłoszone dawki dobowe lewodopy i entakaponu wynosiły odpowiednio co najmniej 10 000 mg i 40 000 mg. Ostre objawy przedmiotowe i podmiotowe w tych przypadkach obejmowały pobudzenie, stan splątania, śpiączkę, rzadkoskurcz, częstoskurcz komorowy, oddech Cheyne-Stokesa, odbarwienie skóry, języka i spojówki oraz niebiesko-zielone zabarwienie moczu. Postępowanie w wypadku ostrego przedawkowania podczas leczenia produktem Stalevo jest podobne jak w przypadku ostrego przedawkowania lewodopy. Pirydoksyna nie jest jednak skuteczna w odwracaniu działania produktu Stalevo. Zalecana jest hospitalizacja i ogólne leczenie podtrzymujące z natychmiastowym płukaniem żołądka i następnie powtarzanym podawaniem dawek węgla aktywowanego.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 125 mg + 31,25 mg + 200 mg

Przedawkowanie

Może to przyspieszyć wydalanie entakaponu, w szczególności przez zmniejszenie jego wchłaniania lub ponownego wchłaniania z przewodu pokarmowego. Układ oddechowy, układ krążenia i czynność nerek powinny być dokładnie monitorowane. Należy zastosować odpowiednie leczenie podtrzymujące. Należy rozpocząć monitorowanie EKG. Pacjent powinien być dokładnie monitorowany pod względem ewentualnego powstania arytmii. Jeżeli jest to konieczne, należy zastosować odpowiednią terapię przeciwarytmiczną. Należy wziąć pod uwagę możliwość przyjęcia przez pacjenta innych leków oprócz produktu Stalevo. Przydatność dializy w leczeniu przedawkowania nie jest znana.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 125 mg + 31,25 mg + 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1. Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwko chorobie Parkinsona, dopa i jej pochodne, kod ATC: N04BA03 Zgodnie z obecnym stanem wiedzy objawy choroby Parkinsona spowodowane są przez utratę dopaminy w ciele prążkowanym. Dopamina nie przenika przez barierę krew-mózg. Lewodopa, prekursor dopaminy, przenika przez barierę krew-mózg i łagodzi objawy choroby. Ponieważ lewodopa jest w dużej części metabolizowana na obwodzie, jedynie mała jej część z podanej dawki dociera do ośrodkowego układu nerwowego, jeżeli lewodopę podaje się bez inhibitorów enzymów metabolicznych. Karbidopa i benzerazyd są obwodowymi inhibitorami DDC, redukującymi obwodowy metabolizm lewodopy do dopaminy, dzięki czemu więcej lewodopy może przedostać się do mózgu. Gdy dekarboksylacja lewodopy zostaje zmniejszona przez podawanie łącznie z inhibitorem DDC, zastosowana może być mniejsza dawka lewodopy. Zmniejszeniu ulega też częstość występowania działań niepożądanych, takich jak nudności.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 125 mg + 31,25 mg + 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Podczas hamowania aktywności dekarboksylazy przez inhibitor DDC, metylotransferaza-O- katecholowa (COMT) staje się głównym obwodowym szlakiem metabolicznym katalizującym przemianę lewodopy do 3-O-metyldopy (3-OMD), potencjalnie szkodliwego metabolitu lewodopy. Entakapon jest odwracalnym, specyficznym i działającym głównie obwodowo inhibitorem COMT, przeznaczonym do jednoczesnego podawania z lewodopą. Entakapon opóźnia klirens lewodopy w krwiobiegu, co powoduje zwiększenie powierzchni pod krzywą (AUC) w farmakokinetycznym profilu lewodopy. W konsekwencji reakcja kliniczna na każdą dawkę lewodopy jest zwiększona i wydłużona. Dane dotyczące efektu leczniczego produktu Stalevo oparte są na dwóch podwójnie zaślepionych badaniach fazy III, w których 376 pacjentów z chorobą Parkinsona i z fluktuacjami ruchowymi końca dawki, otrzymywało entakapon lub placebo z każdą dawką lewodopy/inhibitora DDC.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 125 mg + 31,25 mg + 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Codziennie czas aktywności „ON” z entakaponem lub bez entakaponu był notowany w dzienniczkach domowych pacjentów. W pierwszym badaniu entakapon zwiększył średni dzienny czas „ON” o 1 godzinę i 20 min (CI 95% 45 min, 1 h 56 min) w porównaniu z danymi przed badaniem. Odpowiadało to zwiększeniu dziennego czasu „ON” o 8,3%. Dzienny czas „OFF” był zmniejszony odpowiednio o 24% w grupie z entakaponem i o 0% w grupie placebo. W drugim badaniu średnia proporcja dziennego czasu „ON” zwiększyła się o 4,5% (CI 95% 0,93%, 7,97%) w porównaniu z danymi przed badaniem. To znaczy, że dzienny czas „ON” średnio zwiększył się o 35 min. Odpowiednio, dzienny czas „OFF” zmniejszył się o 18% w grupie z entakaponem i o 5% w grupie placebo. Ponieważ działanie tabletek Stalevo jest równoważne działaniu tabletek entakaponu 200 mg, podawanych równocześnie z dostępnymi w sprzedaży produktami lewodopy z karbidopą o standardowym uwalnianiu w odpowiadających dawkach, wyniki te mogą być również stosowane do opisania działania produktu Stalevo.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 125 mg + 31,25 mg + 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Ogólna charakterystyka substancji czynnych Wchłanianie/dystrybucja: Istnieją istotne różnice między- i wewnątrzosobnicze dotyczące wchłaniania lewodopy, karbidopy i entakaponu. Zarówno lewodopa, jak i entakapon są szybko wchłaniane i wydalane. Karbidopa jest wchłaniana i wydalana nieznacznie wolniej niż lewodopa. W przypadku oddzielnego podawania, bez dwóch pozostałych substancji czynnych, biodostępność lewodopy wynosi 15-33%, karbidopy 40-70% a entakaponu 35% po doustnym podaniu dawki 200 mg. Posiłki bogate w dużą ilość obojętnych aminokwasów mogą opóźniać i zmniejszać wchłanianie lewodopy. Pożywienie nie ma istotnego wpływu na wchłanianie entakaponu. Objętość dystrybucji, zarówno lewodopy (Vd 0,36-1,6 l/kg), jak i entakaponu (Vd ss 0,27 l/kg) jest umiarkowanie niewielka, natomiast brak jest danych dotyczących karbidopy.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 125 mg + 31,25 mg + 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Lewodopa wiąże się z białkami osocza jedynie w małym stopniu około 10-30% a karbidopa jest wiązana w około 36%, podczas gdy entakapon jest znacznie wiązany przez białka osocza (około 98%) – głównie przez albuminy surowicy. W stężeniach leczniczych entakapon nie wypiera innych silnie wiązanych substancji czynnych (np. warfaryny, kwasu salicylowego, fenylbutazonu ani diazepamu), ani nie jest wypierany w znacznym stopniu przez żadną z tych substancji w stężeniach terapeutycznych lub większych. Metabolizm i wydalanie: Lewodopa jest intensywnie metabolizowana do różnych metabolitów: najważniejszymi szlakami metabolicznymi są dekarboksylacja przez dekarboksylazę dopa (DDC) i O-metylacja przez metylotransferazę-O-katecholową (COMT). Karbidopa jest metabolizowana do dwóch głównych metabolitów, wydalanych w moczu w postaci glukuronidów i niesprzężonych związków. Karbidopa w postaci niezmienionej stanowi 30% całkowitej dawki wydalanej w moczu.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 125 mg + 31,25 mg + 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Entakapon jest prawie całkowicie metabolizowany przed wydaleniem w moczu (10 do 20%) i z żółcią/kałem (80 do 90%). Główny szlak metaboliczny to glukuronidacja entakaponu i jego aktywnego metabolitu, cis-izomeru, który stanowi około 5% całkowitej ilości zawartej w osoczu. Całkowity klirens lewodopy mieści się w zakresie 0,55-1,38 l/kg/h a entakaponu w zakresie 0,70 l/kg/h. Okres półtrwania w fazie eliminacji (t 1/2 ) wynosi 0,6-1,3 godziny dla lewodopy, 2-3 godziny dla karbidopy i 0,4-0,7 godziny dla entakaponu, gdy podawane są oddzielnie. Ze względu na krótkie okresy półtrwania w fazie eliminacji, nie występuje rzeczywista kumulacja lewodopy ani entakaponu podczas powtarzalnego podawania. Dane pochodzące z badań prowadzonych in vitro na produktach mikrosomów ludzkiej wątroby wskazują, że entakapon hamuje działanie cytochromu P450 2C9 (IC50 ~ 4 µM).

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 125 mg + 31,25 mg + 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Entakapon wykazywał małe hamowanie lub brak hamowania działania innych izoenzymów P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A i CYP2C19); patrz punkt 4.5. Charakterystyka pacjentów Osoby w podeszłym wieku : Podczas podawania lewodopy bez karbidopy i entakaponu, wchłanianie lewodopy jest większe a wydalanie wolniejsze niż u młodych osób. Jednakże po połączeniu lewodopy z karbidopą, wchłanianie lewodopy jest podobne u osób w podeszłym wieku i młodych, ale wartość AUC jest nadal 1,5 raza większa u osób w podeszłym wieku ze względu na zmniejszoną aktywność DDC i mniejszy klirens, co spowodowane jest wiekiem. Nie występują istotne różnice w AUC karbidopy ani entakaponu pomiędzy osobami młodszymi (45–64 lat) i osobami w podeszłym wieku (65–75 lat). Płeć: Biodostępność lewodopy jest istotnie większa u kobiet niż u mężczyzn.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 125 mg + 31,25 mg + 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniach farmakokinetycznych produktu Stalevo biodostępność lewodopy u kobiet jest większa niż u mężczyzn, głównie ze względu na różnicę w masie ciała, ale nie istnieje różnica między płciami odnośnie karbidopy i entakaponu. Zaburzenie czynności wątroby: Metabolizm entakaponu jest zwolniony u pacjentów z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności wątroby (klasa Child-Pugh’a A i B), co prowadzi do zwiększonego stężenia entakaponu w osoczu zarówno w fazie wchłaniania, jak i w fazie eliminacji (patrz 4.2 i 4.3). Nie zgłaszano szczególnych badań dotyczących farmakokinetyki karbidopy i lewodopy u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby, jednak zaleca się zachowanie ostrożności podczas podawania produktu Stalevo pacjentom z łagodną do umiarkowanej niewydolnością wątroby. Zaburzenie czynności nerek: Zaburzenie czynności nerek nie ma wpływu na farmakokinetykę entakaponu.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 125 mg + 31,25 mg + 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie zgłaszano żadnych specjalnych badań dotyczących farmakokinetyki lewodopy i karbidopy u pacjentów z niewydolnością nerek. Jednakże w przypadku pacjentów poddawanych dializom można brać pod uwagę dłuższą przerwę w dawkowaniu produktu Stalevo (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 125 mg + 31,25 mg + 200 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane przedkliniczne dotyczące lewodopy, karbidopy i entakaponu, badanych zarówno osobno, jak i łącznie, uwzględniające wyniki konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego, nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym prowadzonych z entakaponem obserwowano wystąpienie niedokrwistości najprawdopodobniej w wyniku właściwości chelatowego wiązania żelaza przez entakapon. Odnośnie toksycznego wpływu na reprodukcję, odnotowano zmniejszoną masę płodów i nieznacznie opóźniony rozwój kości w badaniach na królikach poddanych układowym poziomom narażenia w zakresie terapeutycznym. Zarówno lewodopa, jak i kombinacja karbidopy i lewodopy powodowały wady rozwojowe trzewne i szkieletowe u królików.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 125 mg + 31,25 mg + 200 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Kroskarmeloza sodu Magnezu stearynian Skrobia kukurydziana Mannitol (E421) Powidon K 30 (E1201) Otoczka dla mocy 50/12,5/200 mg, 100/25/200 mg i 150/37,5/200 mg: Glicerol (85%) (E422) Hypromeloza Magnezu stearynian Polisorbat 80 Żelaza tlenek, czerwony (E172) Sacharoza Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek, żółty (E172) Otoczka dla mocy 75/18,75/200 mg, 125/31,25/200 mg, 175/43,75/200 mg i 200/50/200 mg : Glicerol (85%) (E422) Hypromeloza Magnezu stearynian Polisorbat 80 Żelaza tlenek, czerwony (E172) Sacharoza Tytanu dwutlenek (E171) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka HDPE z zamknięciem z PP zabezpieczającym przed dostępem dzieci.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 125 mg + 31,25 mg + 200 mg

Dane farmaceutyczne

Wielkości opakowań dla mocy 50/12,5/200 mg, 100/25/200 mg i 150/37,5/200 mg: 10, 30, 100, 130, 175 i 250 tabletek. Wielkości opakowań dla mocy 75/18,75/200 mg, 125/31,25/200 mg, 175/43,75/200 mg i 200/50/200 mg: 10, 30, 100, 130 i 175 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion 50 mg/12,5 mg/200 mg tabletki powlekane Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion 75 mg/18,75 mg/200 mg tabletki powlekane Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion 100 mg/25 mg/200 mg tabletki powlekane Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion 125 mg/31,25 mg/200 mg tabletki powlekane Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion 150 mg/37,5 mg/200 mg tabletki powlekane Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion 175 mg/43,75 mg/200 mg tabletki powlekane Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion 200 mg/50 mg/200 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 50 mg/12,5 mg/200 mg Każda tabletka zawiera 50 mg lewodopy, 12,5 mg karbidopy i 200 mg entakaponu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 1,2 mg sacharozy. 75 mg/18,75 mg/200 mg Każda tabletka zawiera 75 mg lewodopy, 18,75 mg karbidopy i 200 mg entakaponu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 1,4 mg sacharozy.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

100 mg/25 mg/200 mg Każda tabletka zawiera 100 mg lewodopy, 25 mg karbidopy i 200 mg entakaponu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 1,6 mg sacharozy. 125 mg/31,25 mg/200 mg Każda tabletka zawiera 125 mg lewodopy, 31,25 mg karbidopy i 200 mg entakaponu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 1,6 mg sacharozy. 150 mg/37,5 mg/200 mg Każda tabletka zawiera 150 mg lewodopy, 37,5 mg karbidopy i 200 mg entakaponu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 1,9 mg sacharozy i 2,6 mg sodu jako składnik substancji pomocniczej. 175 mg/43,75 mg/200 mg Każda tabletka zawiera 175 mg lewodopy, 43,75 mg karbidopy i 200 mg entakaponu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 1,89 mg sacharozy. 200 mg/50 mg/200 mg Każda tabletka zawiera 200 mg lewodopy, 50 mg karbidopy i 200 mg entakaponu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 2,3 mg sacharozy.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). 50 mg/12,5 mg/200 mg Brązowawe lub szaro-czerwone, okrągłe, wypukłe tabletki powlekane, bez rowka dzielącego, oznaczone „LCE 50” po jednej stronie. 75 mg/18,75 mg/200 mg Jasne brązowawo-czerwone, owalne tabletki powlekane, oznaczone „LCE 75” po jednej stronie. 100 mg/25 mg/200 mg Brązowawe lub szaro-czerwone, owalne tabletki powlekane, bez rowka dzielącego, oznaczone „LCE 100” po jednej stronie. 125 mg/31,25 mg/200 mg Jasne brązowawo-czerwone, owalne tabletki powlekane, oznaczone „LCE 125” po jednej stronie. 150 mg/37,5 mg/200 mg Brązowawe lub szaro-czerwone, podłużne eliptyczne tabletki powlekane, bez rowka dzielącego, oznaczone „LCE 150” po jednej stronie. 175 mg/43,75 mg/200 mg Jasne brązowawo-czerwone, owalne tabletki powlekane, bez rowka dzielącego, oznaczone „LCE 175” po jednej stronie.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

200 mg/50 mg/200 mg Ciemne brązowawo-czerwone, owalne tabletki powlekane, bez rowka dzielącego, oznaczone „LCE 200” po jednej stronie.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion wskazany jest w leczeniu dorosłych pacjentów z chorobą Parkinsona, u których występują fluktuacje motoryczne końca dawki, których nie można ustabilizować leczeniem lewodopą/inhibitorem dekarboksylazy dopa (DDC).

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Optymalna dawka dobowa musi być określona poprzez staranne dostosowanie dawki lewodopy dla każdego pacjenta. Dobowa dawka powinna być dostosowana przy użyciu jednej z siedmiu dostępnych mocy tabletek (50 mg/12,5 mg/200 mg, 75 mg/18,75 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg, 150 mg/37,5 mg/200 mg, 175 mg/43,75 mg/200 mg lub 200 mg/50 mg/200 mg lewodopy/karbidopy/entakaponu). Pacjentów należy pouczyć, aby przyjmowali tylko jedną tabletkę produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion na jedną podawaną dawkę. Istnieje większe prawdopodobieństwo wystąpienia nudności i wymiotów u pacjentów otrzymujących karbidopę w dawce mniejszej niż 70-100 mg na dobę. Doświadczenie w stosowaniu karbidopy w całkowitej dawce dobowej większej niż 200 mg jest ograniczone, natomiast maksymalna zalecana dobowa dawka entakaponu wynosi 2 000 mg i dlatego maksymalna dawka produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion o mocach 50 mg/12,5 mg/200 mg, 75 mg/18,75 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg i 150 mg/37,5 mg/200 mg wynosi 10 tabletek na dobę.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg

Dawkowanie

Dziesięć tabletek produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion 150 mg/37,5 mg/200 mg odpowiada 375 mg karbidopy na dobę. Zgodnie z tą dawką dobową karbidopy, maksymalna zalecana dawka dobowa produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion 175 mg/43,75 mg/200 mg wynosi 8 tabletek na dobę, a produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion 200 mg/50 mg/200 mg 7 tabletek na dobę. Zwykle produkt stosowany jest u pacjentów, którzy aktualnie leczeni są odpowiednimi dawkami lewodopy z inhibitorem DDC o standardowym uwalnianiu i entakaponem. Jak zmienić leczenie u pacjentów przyjmujących produkty lewodopy/inhibitora DDC (karbidopa lub benserazyd) i tabletki entakaponu na produkt Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion a. Pacjenci, którzy aktualnie są leczeni entakaponem i lewodopą/karbidopą o standardowym uwalnianiu w dawkach identycznych ze znajdującymi się w tabletkach Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, mogą być przestawieni bezpośrednio na odpowiednie tabletki Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg

Dawkowanie

Na przykład, pacjent przyjmujący jedną tabletkę 50 mg/12,5 mg lewodopy/karbidopy z jedną tabletką entakaponu 200 mg cztery razy na dobę, może przyjąć tabletkę 50 mg/12,5 mg/200 mg produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion cztery razy na dobę, zamiast zwykłych dawek lewodopy/karbidopy i entakaponu. b. Podczas rozpoczynania terapii produktem Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion w przypadku pacjentów aktualnie leczonych entakaponem i lewodopą/karbidopą w dawkach nierównych dawkom w tabletkach Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion (50 mg/12,5 mg/200 mg lub 75 mg/18,75 mg/200 mg lub100 mg/25 mg/200 mg lub 125 mg/31,25 mg/200 mg lub 150 mg/37,5 mg/200 mg lub 175 mg/43,75 mg/200 mg lub 200 mg/50 mg/200 mg), dawkowanie produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion powinno być uważnie dostosowane w celu uzyskania optymalnej reakcji klinicznej.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg

Dawkowanie

W momencie rozpoczęcia terapii dawkę produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion powinno się odpowiednio dostosować tak, aby możliwie najdokładniej odpowiadała aktualnie stosowanej całkowitej dobowej dawce lewodopy. c. Rozpoczynając terapię produktem Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion w przypadku pacjentów aktualnie leczonych entakaponem i lewodopą z benzerazydem o standardowym uwalnianiu, podawanie lewodopy z benzerazydem powinno zostać przerwane poprzedniego dnia wieczorem, a podawanie produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion należy rozpocząć następnego dnia rano. Początkowa dawka produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion powinna zapewnić tę samą lub nieznacznie większą (o 5-10%) ilość lewodopy. Jak zmienić leczenie u pacjentów aktualnie nieleczonych entakaponem na produkt Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion Rozpoczęcie leczenia produktem Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion można brać pod uwagę w dawkach odpowiadających aktualnemu leczeniu u niektórych pacjentów z chorobą Parkinsona i fluktuacjami motorycznymi końca dawki, którzy nie są ustabilizowani za pomocą aktualnie stosowanego leczenia lewodopą/inhibitorem DDC o standardowym uwalnianiu.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg

Dawkowanie

Nie zaleca się jednak bezpośredniego przestawiania z lewodopy/ inhibitora DDC na produkt Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion pacjentów, u których występują dyskinezy, lub u których dobowa dawka lewodopy wynosi powyżej 800 mg. U takich pacjentów zalecane jest wprowadzenie leczenia entakaponem jako oddzielnym lekiem (tabletki entakaponu) i ewentualne dostosowanie dawki lewodopy przed przestawieniem na produkt Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion. Entakapon zwiększa działanie lewodopy. Może w związku z tym zaistnieć konieczność, szczególnie u pacjentów z dyskinezami, zmniejszenia dawki lewodopy o 10-30% w pierwszych dniach lub tygodniach od rozpoczęcia leczenia produktem Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion. Dobowa dawka lewodopy może być zmniejszona poprzez wydłużenie odstępów i (lub) poprzez zmniejszenie ilości lewodopy w dawce zgodnie ze stanem klinicznym pacjenta.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg

Dawkowanie

Dostosowanie dawki podczas leczenia Jeżeli wymagana jest większa dawka lewodopy, powinno się rozważyć zwiększenie częstotliwości dawek i (lub) zastosowanie produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion o alternatywnej mocy, w zakresie zalecanych dawek. Jeżeli wymagana jest mniejsza dawka lewodopy, całkowitą dawkę dobową produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion powinno się zredukować poprzez zmniejszenie częstotliwości podawania - zwiększenie odstępu czasu pomiędzy dawkami lub poprzez zmniejszenie mocy produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion. Jeżeli równocześnie z tabletkami Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion stosowane są inne produkty lecznicze zawierające lewodopę, należy przestrzegać zaleceń odnośnie maksymalnych dawek. Przerwanie terapii produktem Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion: Jeżeli leczenie produktem Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion (lewodopa/karbidopa/entakapon) zostaje przerwane, a pacjent jest przestawiony na leczenie lewodopą z inhibitorem DDC bez entakaponu, konieczne jest dostosowanie dawkowania innych leków przeciw parkinsonizmowi, szczególnie lewodopy, aby uzyskać odpowiedni poziom kontroli objawów parkinsonizmu.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież: Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych. Osoby w podeszłym wieku: Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion u osób w podeszłym wieku. Zaburzenie czynności wątroby: Zaleca się zachowanie ostrożności podczas podawania produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion pacjentom z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności wątroby. Konieczne może być zmniejszenie dawki (patrz punkt 5.2). W przypadku ciężkiego zaburzenia czynności wątroby patrz punkt 4.3. Zaburzenie czynności nerek: Zaburzenie czynności nerek nie wpływa na farmakokinetykę entakaponu. Brak jest doniesień dotyczących badań nad farmakokinetyką lewodopy i karbidopy u pacjentów z niewydolnością nerek, dlatego należy zachować ostrożność podczas podawania produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion pacjentom z ciężką niewydolnością nerek, w tym pacjentom dializowanym (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg

Dawkowanie

Sposób podawania Tabletki należy stosować doustnie z posiłkiem lub bez posiłku (patrz punkt 5.2). Jedna tabletka zawiera jedną dawkę terapeutyczną i może być stosowana wyłącznie w całości.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania - Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. - Ciężka niewydolność wątroby. - Jaskra z wąskim kątem przesączania. - Guz chromochłonny. - Równoczesne stosowanie produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion z nieselektywnymi inhibitorami monoaminooksydazy MAO-A i MAO-B (np. fenelzyna, tranylcypromina). - Równoczesne stosowanie selektywnego inhibitora MAO-A i selektywnego inhibitora MAO-B (patrz punkt 4.5). - Złośliwy zespół neuroleptyczny (ang. Neuroleptic Malignant Syndrome - NMS) i (lub) nieurazowa rabdomioliza w wywiadzie.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania - Produkt Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion nie jest zalecany w leczeniu polekowych reakcji pozapiramidowych. - Produkt Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion powinien być ostrożnie podawany pacjentom z chorobą niedokrwienną serca, ciężką chorobą sercowo-naczyniową lub płuc, astmą oskrzelową, chorobą nerek lub chorobą gruczołów dokrewnych, chorobą wrzodową w wywiadzie, bądź drgawkami w wywiadzie. - U pacjentów z wywiadem świadczącym o zawale mięśnia sercowego, u których utrzymuje się arytmia węzła przedsionkowego lub arytmia komorowa; czynność serca powinno się monitorować szczególnie dokładnie podczas początkowego dostosowywania dawki. - Wszystkich pacjentów leczonych produktem Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion należy dokładnie obserwować pod kątem zaburzeń psychicznych, depresji z tendencjami samobójczymi i innych poważnych zachowań antyspołecznych.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci z psychozą w wywiadzie lub z psychozą aktualnie występującą powinni być leczeni ostrożnie. - Równoczesne podawanie leków przeciwpsychotycznych o właściwościach blokowania receptorów dopaminowych, szczególnie antagonistów receptora D 2 , należy stosować ostrożnie, a pacjenci powinni być dokładnie obserwowani pod względem utraty działania przeciw parkinsonizmowi lub nasilenia objawów parkinsonizmu. - Pacjentów z przewlekłą jaskrą z szerokim kątem przesączania można leczyć produktem Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion z zachowaniem ostrożności pod warunkiem, że ciśnienie wewnątrzgałkowe jest dobrze kontrolowane a występujące zmiany ciśnienia wewnątrzgałkowego u pacjenta są dokładnie monitorowane. - Produkt Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion może indukować niedociśnienie ortostatyczne, dlatego należy zachować ostrożność w przypadku podawania go pacjentom przyjmującym inne leki mogące powodować niedociśnienie ortostatyczne.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg

Specjalne środki ostrozności

- Entakapon podawany w skojarzeniu z lewodopą może wywoływać uczucie senności i epizody nagłego snu u pacjentów chorych na chorobę Parkinsona. Należy w związku z tym zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługi urządzeń mechanicznych (patrz punkt 4.7). - W badaniach klinicznych niepożądane działania dopaminergiczne np. dyskinezy, występowały częściej u pacjentów leczonych entakaponem i agonistami dopaminy (takimi jak bromokryptyna), selegiliną lub amantadyną w porównaniu do pacjentów przyjmujących placebo z powyższą kombinacją leków. Może zaistnieć konieczność dostosowania dawki innych leków przeciw parkinsonizmowi, gdy leczenie produktem Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion zostaje wprowadzone u pacjenta aktualnie nieleczonego entakaponem. - Rzadko obserwowano rabdomiolizę wtórną do ciężkich dyskinez lub złośliwego zespołu neuroleptycznego (NMS) u pacjentów z chorobą Parkinsona.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Dlatego nagłe zmniejszenie dawki lub zaprzestanie podawania lewodopy należy ściśle obserwować, szczególnie u pacjentów przyjmujących neuroleptyki. Zespół NMS, łącznie z rozpadem mięśni poprzecznie prążkowanych i hipertermią, charakteryzuje się objawami motorycznymi (jak sztywność, drgawki kloniczne mięśni, drżenie), zmianami stanu psychicznego (jak pobudzenie, splątanie, śpiączka), hipertermią, zaburzeniami czynności układu autonomicznego (tachykardia, labilne ciśnienie krwi) oraz zwiększoną aktywnością fosfokinazy kreatynowej w surowicy. W poszczególnych przypadkach mogą występować tylko niektóre z powyższych objawów i (lub) wyników. Wczesna diagnoza jest ważna dla odpowiedniego leczenia NMS. Zaobserwowano występowanie zespołu przypominającego złośliwy zespół neuroleptyczny, łącznie ze sztywnością mięśni, podwyższoną temperaturą ciała, zmianami psychicznymi i zwiększoną aktywnością fosfokinazy kreatynowej w surowicy po nagłym odstawieniu środków przeciw chorobie Parkinsona.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg

Specjalne środki ostrozności

W kontrolowanych badaniach klinicznych, w których podawanie entakaponu nagle przerwano, nie zgłaszano występowania NMS ani rozpadu mięśni poprzecznie prążkowanych. Od czasu wprowadzenia entakaponu na rynek, zgłaszano pojedyncze przypadki wystąpienia NMS, szczególnie po nagłym zmniejszeniu dawki lub przerwaniu podawania entakaponu i innych dopaminergicznych produktów leczniczych podawanych równocześnie. Jeżeli konieczne okaże się zastąpienie produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion przez lewodopę i inhibitor DDC bez entakaponu lub leczenia innymi produktami dopaminergicznymi, powinno się przeprowadzić je powoli i w razie potrzeby zwiększyć dawkę lewodopy. - Jeżeli konieczne jest zastosowanie ogólnego znieczulenia, terapię produktem Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion można kontynuować tak długo, jak długo pacjentowi wolno będzie przyjmować płyny i produkty lecznicze doustnie.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeżeli terapię trzeba na jakiś czas przerwać, podawanie produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion można wznowić jak tylko dozwolone będzie doustne przyjmowanie produktów leczniczych, w takiej samej dawce dobowej jak poprzednio. - Podczas przedłużonej terapii produktem Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion zaleca się okresową kontrolę czynności wątroby, układu krwiotwórczego, układu sercowo-naczyniowego oraz nerek. - Zaleca się kontrolę masy ciała, aby zapobiec jej nadmiernemu zmniejszeniu, u pacjentów, u których występuje biegunka. Przedłużająca się lub uporczywa biegunka występująca podczas leczenia entakaponem może być oznaką zapalenia jelita grubego. W razie przedłużającej się lub uporczywej biegunki należy przerwać stosowanie leku oraz rozważyć odpowiednie leczenie i badania. - Pacjentów należy systematycznie obserwować czy występuje u nich rozwój zaburzeń kontroli impulsów.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów oraz ich opiekunów należy poinformować o tym, że podczas leczenia przy użyciu agonistów dopaminy i (lub) innych leków dopaminergicznych zawierających lewodopę, włącznie z Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, mogą wystąpić objawy behawioralne zaburzeń kontroli impulsów, w tym patologiczną skłonność do gier hazardowych, wzrost popędu płciowego (libido), zwiększenie aktywności seksualnej, kompulsywne wydawanie pieniędzy lub kupowanie, napadowe objadanie się oraz jedzenie kompulsywne. W razie wystąpienia powyższych objawów zaleca się dokonanie oceny prowadzonego leczenia. - Zespół dysregulacji dopaminowej (ang. dopamine dysregulation syndrome, DDS) jest uzależnieniem prowadzącym do nadmiernego stosowania produktu, obserwowanym u niektórych pacjentów leczonych karbidopą z lewodopą. Przed rozpoczęciem leczenia należy ostrzec pacjenta i jego opiekunów o ryzyku DDS (patrz także punkt 4.8).

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg

Specjalne środki ostrozności

- U pacjentów z postępującą anoreksją, astenią i zmniejszeniem masy ciała w relatywnie krótkim czasie, powinno być rozważone przeprowadzenie ogólnej oceny lekarskiej, w tym ocena czynności wątroby. - Lewodopa/karbidopa może powodować fałszywie dodatni wynik badań z użyciem wskaźnika na obecność ketonów w moczu. Reakcji tej nie zmienia gotowanie próbki moczu. Stosowanie metod oksydazy glukozy może dać fałszywie ujemne wyniki na cukromocz. - Lek Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion zawiera sacharozę. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy, nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego. - Lek Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion 150 mg/37,5 mg/200 mg zawiera 2,6 mg sodu na tabletkę. Maksymalna zalecana dawka dobowa (10 tabletek) zawiera 26 mg sodu, co odpowiada 1,3% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg

Specjalne środki ostrozności

- Lek Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion 50 mg/12,5 mg/200 mg, 75 mg/18,75 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg, 175 mg/43,75 mg/200 mg i 200 mg/50 mg/200 mg zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na maksymalną zalecaną dawkę dobową, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Inne leki przeciwko chorobie Parkinsona: Do dnia dzisiejszego nie zaobserwowano interakcji, które wykluczałyby równoczesne stosowanie standardowych leków używanych w chorobie Parkinsona z terapią produktem Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion. Entakapon w dużych dawkach może mieć wpływ na wchłanianie karbidopy. Nie zaobserwowano jednak interakcji z karbidopą przy zalecanym schemacie leczenia (200 mg entakaponu do 10 razy na dobę). Interakcje pomiędzy entakaponem i selegiliną obserwowano w badaniach po podaniu wielokrotnym u pacjentów z chorobą Parkinsona leczonych lewodopą z inhibitorem DDC i nie stwierdzono interakcji. Dobowa dawka selegiliny stosowanej w skojarzeniu z produktem Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion nie powinna być większa niż 10 mg.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg

Interakcje

Należy zachować ostrożność, gdy podczas terapii lewodopą równocześnie podawane są następujące substancje czynne: Leki przeciwnadciśnieniowe : Objawowe niedociśnienie ortostatyczne może wystąpić wtedy, kiedy lewodopa zostanie dodana w leczeniu pacjentów otrzymujących leki przeciwnadciśnieniowe. Konieczne może być dostosowanie dawki leków przeciwnadciśnieniowych. Leki przeciwdepresyjne: W rzadkich wypadkach, podczas równoczesnego stosowania trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych i lewodopy/karbidopy, zgłaszano reakcje takie jak nadciśnienie i dyskinezy. Interakcje pomiędzy entakaponem i imipraminą oraz pomiędzy entakaponem i moklobemidem były badane u zdrowych ochotników w badaniach po podaniu pojedynczej dawki. Nie zaobserwowano interakcji farmakodynamicznych. Istotną liczbę pacjentów chorych na chorobę Parkinsona leczono kombinacją lewodopy, karbidopy i entakaponu z kilkoma aktywnymi substancjami, w tym inhibitorami MAO-A, trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi, inhibitorami wychwytu zwrotnego noradrenaliny takimi jak dezypramina, maprotylina i wenlafaksyna oraz produktami leczniczymi metabolizowanymi przez COMT (takimi jak leki zawierające grupę katecholową, paroksetyna).

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg

Interakcje

Nie zaobserwowano interakcji farmakodynamicznych. Należy jednak zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tych produktów leczniczych z produktem Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion (patrz punkty 4.3 i 4.4). Inne substancje czynne: Antagoniści receptorów dopaminy (np. niektóre leki przeciwpsychotyczne i przeciwwymiotne), fenytoina i papaweryna mogą zmniejszać działanie terapeutyczne lewodopy. Należy uważnie obserwować, czy u pacjentów przyjmujących te produkty w skojarzeniu z produktem Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion nie występuje utrata reakcji terapeutycznej. Ze względu na powinowactwo entakaponu do cytochromu P450 2C9 in vitro (patrz 5.2), produkt Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion może zakłócać działanie aktywnych substancji, takich jak S-warfaryna, których metabolizm zależny jest od tego izoenzymu.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg

Interakcje

W badaniu interakcji przeprowadzonym u zdrowych ochotników entakapon nie powodował zmiany stężenia S-warfaryny w osoczu, natomiast wartość AUC dla R-warfaryny zwiększyła się średnio o 18% [CI 90 11-26%]. Wartości INR były zwiększone średnio o 13% [CI 90 6-19%]. Tak więc u pacjentów otrzymujących warfarynę, u których rozpoczyna się stosowanie produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, zalecana jest kontrola INR. Inne formy interakcji: Ponieważ lewodopa konkuruje z niektórymi aminokwasami, u niektórych pacjentów na diecie bogatobiałkowej może być zaburzone wchłanianie produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion. Lewodopa i entakapon mogą tworzyć chelaty z żelazem w przewodzie pokarmowym. Produkt Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion i produkty żelaza należy w związku z tym przyjmować w odstępie co najmniej 2–3 godzin (patrz punkt 4.3). Dane in vitro: Entakapon łączy się z ludzkimi albuminami w miejscu wiązania II, które wiąże również szereg innych leków, w tym diazepam i ibuprofen.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg

Interakcje

Jak wynika z badań in vitro, nie oczekuje się istotnego przemieszczenia w przypadku stężeń terapeutycznych tych produktów leczniczych. Jak dotychczas nic nie wskazuje na możliwość wystąpienia tego typu interakcji.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania połączenia lewodopy/karbidopy/entakaponu u kobiet w ciąży. Badania przeprowadzone na zwierzętach wykazały toksyczność reprodukcyjną poszczególnych składników (patrz 5.3). Potencjalne ryzyko dla ludzi nie jest znane. Produkt Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion nie powinien być stosowany podczas ciąży, chyba że korzyści dla matki przeważają nad możliwym ryzykiem dla płodu. Karmienie piersią Lewodopa jest wydzielana z mlekiem kobiecym. Udowodniono, że leczenie lewodopą hamuje laktację. Karbidopa i entakapon były wydzielane z mlekiem u zwierząt, ale nie wiadomo, czy są wydzielane z mlekiem kobiecym. Bezpieczeństwo stosowania lewodopy, karbidopy i entakaponu u niemowląt nie jest znane. Kobiety nie powinny karmić piersią podczas leczenia produktem Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność W badaniach przedklinicznych z entakaponem, karbidopą lub samą lewodopą nie zaobserwowano żadnych działań niepożądanych dotyczących płodności. Nie przeprowadzono badań płodności na zwierzętach z zastosowaniem połączenia entakaponu, lewodopy i karbidopy.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion może wywierać znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Lewodopa, karbidopa i entakapon podawane razem mogą powodować zawroty głowy i objawy hipotonii ortostatycznej. W związku z tym należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń mechanicznych. Pacjenci leczeni produktem Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, u których występują epizody senności i (lub) napady nagłej senności, muszą być poinformowani o powstrzymaniu się od prowadzenia pojazdów lub wykonywania czynności, podczas których upośledzenie czujności mogłoby stanowić zagrożenie dla nich samych lub dla innych osób (np. podczas obsługi maszyn) i prowadzić do poważnych obrażeń ciała lub śmierci, dopóki epizody takie nie ustąpią (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane a. Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstszymi działaniami niepożądanymi u pacjentów stosujących Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion są: dyskinezy, zgłaszane przez około 19% pacjentów; objawy żołądkowo jelitowe, takie jak nudności i biegunka, występujące odpowiednio u około 15% i 12% pacjentów; ból mięśni, bóle mięśniowo-szkieletowe i bóle tkanki łącznej występujące u około 12% pacjentów; nieszkodliwe zabarwienie moczu na kolor czerwonobrązowy (chromaturia) u około 10% pacjentów. Badania kliniczne wykazały poważne przypadki krwawienia z przewodu pokarmowego (niezbyt często) i obrzęk naczynioruchowy (rzadko) podczas stosowania Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion lub entakaponu w skojarzeniu z lewodopą/inhibitorem DDC. Poważne zapalenie wątroby głównie z cechami cholestazy, rabdomioliza i złośliwy zespół neuroleptyczny mogą wystąpić po zastosowaniu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, chociaż nie stwierdzono takich przypadków w badaniach klinicznych. b.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg

Działania niepożądane

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Następujące działania niepożądane, wymienione w tabeli 1, zebrano ze zbiorczych danych z jedenastu podwójnie zaślepionych prób klinicznych przeprowadzonych na 3 230 pacjentach (1 810 leczonych Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion lub entakaponem w skojarzeniu z lewodopą/inhibitorem DDC i 1 420 otrzymujących placebo w skojarzeniu z lewodopą/inhibitorem DDC lub kabergoliną w skojarzeniu z lewodopą/inhibitorem DDC), jak i z danych uzyskanych po wprowadzeniu do obrotu - od momentu wprowadzenia produktu na rynek do stosowania kombinacji entakaponu z lewodopą/inhibitorem DDC. Działania niepożądane uszeregowano według częstości występowania, zaczynając od najczęstszych, przy zastosowaniu następującej konwencji: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych, ponieważ nie można uzyskać przekonującego oszacowania na podstawie badań klinicznych lub epidemiologicznych).

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg

Działania niepożądane

Tabela 1. Działania niepożądane Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często: Niedokrwistość Niezbyt często: Małopłytkowość Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często: Zmniejszenie masy ciała*, zmniejszenie apetytu* Zaburzenia psychiczne Często: Depresja, omamy, splątanie*, nietypowe sny*, lęk, bezsenność Niezbyt często: Psychoza, pobudzenie* Nieznana: Zachowania samobójcze, zespół dysregulacji dopaminowej Zaburzenia układu nerwowego Bardzo częste: Dyskinezy* Często: Nasilenie parkinsonizmu (np. bradykinezja)*, drżenie, fluktuacja typu on/off, dystonia, upośledzenie umysłowe (np. upośledzenie pamięci, otępienie), senność, zawroty głowy*, bóle głowy Nieznana: Złośliwy zespół neuroleptyczny Zaburzenia oka Często: Niewyraźne widzenie Zaburzenia serca Często: Przypadki choroby niedokrwiennej serca inne niż zawał mięśnia sercowego (np.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg

Działania niepożądane

dławica piersiowa)**, nieregularny rytm pracy serca Niezbyt często: Zawał mięśnia sercowego** Zaburzenia naczyniowe Często: Niedociśnienie ortostatyczne, nadciśnienie Niezbyt często: Krwawienie z przewodu pokarmowego Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często: Duszności Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: Biegunka*, nudności* Często: Zaparcia*, wymioty*, niestrawność, bóle brzucha i uczucie dyskomfortu*, suchość w jamie ustnej* Niezbyt często: Zapalenie okrężnicy*, zaburzenia połykania Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często: Nieprawidłowe wyniki prób wątrobowych* Nieznana: Zapalenie wątroby głównie z cechami cholestazy (patrz punkt 4.4)* Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: Wysypka*, nadmierne pocenie się Niezbyt często: Odbarwienia inne niż moczu (np.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg

Działania niepożądane

skóry, paznokci, włosów, potu)* Rzadko: Obrzęk naczynioruchowy Nieznana: Pokrzywka* Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często: Bóle mięśni, bóle mięśniowo-szkieletowe, bóle tkanki łącznej* Często: Skurcze mięśni, bóle stawów Nieznana: Rabdomioliza* Zaburzenia nerek i dróg moczowych Bardzo często: Chromaturia* Często: Zakażenie dróg moczowych Niezbyt często: Zatrzymanie moczu Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: Ból w klatce piersiowej, obrzęki obwodowe, upadki, zaburzenia chodu, osłabienie, zmęczenie Niezbyt często: Złe samopoczucie *Działania niepożądane, które są związane głównie ze stosowaniem entakaponu lub występują częściej (z różnicą częstości przynajmniej 1% w wynikach badań klinicznych) podczas stosowania entakaponu niż samej lewodopy/inhibitora DDC. Patrz punkt c.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg

Działania niepożądane

**Częstości występowania zawału mięśnia sercowego i innych chorób niedokrwiennych serca (odpowiednio 0,43% i 1,54%) pochodzą z analizy 13 podwójnie zaślepionych badań z udziałem 2 082 pacjentów z fluktuacjami ruchowymi końca dawki otrzymujących entakapon. c. Opis wybranych działań niepożądanych Działania niepożądane, które są związane głównie ze stosowaniem entakaponu lub występują częściej podczas stosowania entakaponu niż samej lewodopy/inhibitora DDC zostały oznaczone gwiazdką w Tabeli 1, punkt 4.8b. Niektóre z tych działań niepożądanych są związane ze zwiększeniem aktywności układu dopaminergicznego (np. dyskinezy, nudności i wymioty) i występują najczęściej na początku leczenia. Zmniejszenie dawki lewodopy zmniejsza nasilenie i częstość tych reakcji dopaminergicznych. Wiadomo, że kilka działań niepożądanych jest bezpośrednio związanych z substancją czynną, entakaponem, w tym biegunki i zabarwienie moczu na kolor czerwonobrązowy.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg

Działania niepożądane

Entakapon może w niektórych przypadkach powodować również zabarwienie np. skóry, paznokci, włosów i potu. Inne działania niepożądane oznaczone gwiazdką w Tabeli 1, punkt 4.8b, oznaczono na podstawie ich częstszego występowania (z różnicą częstości przynajmniej 1%) w wynikach badań klinicznych podczas stosowania entakaponu niż samej lewodopy/inhibitora DDC lub na podstawie pojedynczych zgłoszeń działań niepożądanych otrzymanych po wprowadzeniu entakaponu na rynek. Drgawki występują rzadko po podaniu lewodopy/karbidopy; nie ustalono ponadto ich związku przyczynowego z leczeniem lewodopą/karbidopą. Zaburzenia kontroli impulsów: patologiczna skłonność do gier hazardowych, wzrost popędu płciowego (libido), zwiększenie aktywności seksualnej, kompulsywne wydawanie pieniędzy lub kupowanie, napadowe objadanie się oraz jedzenie kompulsywne, mogą wystąpić u pacjentów leczonych przy użyciu agonistów dopaminy i (lub) innych leków dopaminergicznych zawierających lewodopę, włącznie z Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg

Działania niepożądane

Zespół dysregulacji dopaminowej (ang. dopamine dysregulation syndrome, DDS) jest uzależnieniem obserwowanym u niektórych pacjentów leczonych karbidopą z lewodopą. Pacjenci, u których występuje powyższe zaburzenie wykazują zaburzenie kompulsywne związane z przyjmowaniem większych niż zalecane do opanowania objawów motorycznych dawek leku dopaminergicznego, co może w niektórych przypadkach wywoływać ciężkie dyskinezy (patrz także punkt 4.4). Stosowanie entakaponu w skojarzeniu z lewodopą było związane z pojedynczymi przypadkami nadmiernej senności w ciągu dnia i epizodami nagłego zaśnięcia. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Badania prowadzone po wprowadzeniu leku do obrotu obejmują pojedyncze przypadki przedawkowania, gdzie największe zgłoszone dawki dobowe lewodopy i entakaponu wynosiły odpowiednio co najmniej 10 000 mg i 40 000 mg. Ostre objawy przedmiotowe i podmiotowe w tych przypadkach obejmowały pobudzenie, stan splątania, śpiączkę, rzadkoskurcz, częstoskurcz komorowy, oddech Cheyne-Stokesa, odbarwienie skóry, języka i spojówki oraz niebiesko-zielone zabarwienie moczu. Postępowanie w wypadku ostrego przedawkowania podczas leczenia produktem Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion jest podobne jak w przypadku ostrego przedawkowania lewodopy. Pirydoksyna nie jest jednak skuteczna w odwracaniu działania produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion. Zalecana jest hospitalizacja i ogólne leczenie podtrzymujące z natychmiastowym płukaniem żołądka i następnie powtarzanym podawaniem dawek węgla aktywowanego.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg

Przedawkowanie

Może to przyspieszyć wydalanie entakaponu, w szczególności przez zmniejszenie jego wchłaniania lub ponownego wchłaniania z przewodu pokarmowego. Układ oddechowy, układ krążenia i czynność nerek powinny być dokładnie monitorowane. Należy zastosować odpowiednie leczenie podtrzymujące. Należy rozpocząć monitorowanie EKG. Pacjent powinien być dokładnie monitorowany pod względem ewentualnego powstania arytmii. Jeżeli jest to konieczne, należy zastosować odpowiednią terapię przeciwarytmiczną. Należy wziąć pod uwagę możliwość przyjęcia przez pacjenta innych leków oprócz produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion. Przydatność dializy w leczeniu przedawkowania nie jest znana.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1. Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwko chorobie Parkinsona, dopa i jej pochodne, kod ATC: N04BA03 Zgodnie z obecnym stanem wiedzy objawy choroby Parkinsona spowodowane są przez utratę dopaminy w ciele prążkowanym. Dopamina nie przenika przez barierę krew-mózg. Lewodopa, prekursor dopaminy, przenika przez barierę krew-mózg i łagodzi objawy choroby. Ponieważ lewodopa jest w dużej części metabolizowana na obwodzie, jedynie mała jej część z podanej dawki dociera do ośrodkowego układu nerwowego, jeżeli lewodopę podaje się bez inhibitorów enzymów metabolicznych. Karbidopa i benzerazyd są obwodowymi inhibitorami DDC, redukującymi obwodowy metabolizm lewodopy do dopaminy, dzięki czemu więcej lewodopy może przedostać się do mózgu. Gdy dekarboksylacja lewodopy zostaje zmniejszona przez podawanie łącznie z inhibitorem DDC, zastosowana może być mniejsza dawka lewodopy. Zmniejszeniu ulega też częstość występowania działań niepożądanych, takich jak nudności.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Podczas hamowania aktywności dekarboksylazy przez inhibitor DDC, metylotransferaza-O- katecholowa (COMT) staje się głównym obwodowym szlakiem metabolicznym katalizującym przemianę lewodopy do 3-O-metyldopy (3-OMD), potencjalnie szkodliwego metabolitu lewodopy. Entakapon jest odwracalnym, specyficznym i działającym głównie obwodowo inhibitorem COMT, przeznaczonym do jednoczesnego podawania z lewodopą. Entakapon opóźnia klirens lewodopy w krwiobiegu, co powoduje zwiększenie powierzchni pod krzywą (AUC) w farmakokinetycznym profilu lewodopy. W konsekwencji reakcja kliniczna na każdą dawkę lewodopy jest zwiększona i wydłużona. Dane dotyczące efektu leczniczego produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion oparte są na dwóch podwójnie zaślepionych badaniach fazy III, w których 376 pacjentów z chorobą Parkinsona i z fluktuacjami ruchowymi końca dawki, otrzymywało entakapon lub placebo z każdą dawką lewodopy/inhibitora DDC.Codziennie czas aktywności „ON” z entakaponem lub bez entakaponu był notowany w dzienniczkach domowych pacjentów.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W pierwszym badaniu entakapon zwiększył średni dzienny czas „ON” o 1 godzinę i 20 min (CI 95% 45 min, 1 h 56 min) w porównaniu z danymi przed badaniem. Odpowiadało to zwiększeniu dziennego czasu „ON” o 8,3%. Dzienny czas „OFF” był zmniejszony odpowiednio o 24% w grupie z entakaponem i o 0% w grupie placebo. W drugim badaniu średnia proporcja dziennego czasu „ON” zwiększyła się o 4,5% (CI 95% 0,93%, 7,97%) w porównaniu z danymi przed badaniem. To znaczy, że dzienny czas „ON” średnio zwiększył się o 35 min. Odpowiednio, dzienny czas „OFF” zmniejszył się o 18% w grupie z entakaponem i o 5% w grupie placebo. Ponieważ działanie tabletek Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion jest równoważne działaniu tabletek entakaponu 200 mg, podawanych równocześnie z dostępnymi w sprzedaży produktami lewodopy z karbidopą o standardowym uwalnianiu w odpowiadających dawkach, wyniki te mogą być również stosowane do opisania działania produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Ogólna charakterystyka substancji czynnych Wchłanianie/dystrybucja: Istnieją istotne różnice między- i wewnątrzosobnicze dotyczące wchłaniania lewodopy, karbidopy i entakaponu. Zarówno lewodopa, jak i entakapon są szybko wchłaniane i wydalane. Karbidopa jest wchłaniana i wydalana nieznacznie wolniej niż lewodopa. W przypadku oddzielnego podawania, bez dwóch pozostałych substancji czynnych, biodostępność lewodopy wynosi 15-33%, karbidopy 40-70% a entakaponu 35% po doustnym podaniu dawki 200 mg. Posiłki bogate w dużą ilość obojętnych aminokwasów mogą opóźniać i zmniejszać wchłanianie lewodopy. Pożywienie nie ma istotnego wpływu na wchłanianie entakaponu. Objętość dystrybucji, zarówno lewodopy (Vd 0,36-1,6 l/kg), jak i entakaponu (Vd ss 0,27 l/kg) jest umiarkowanie niewielka, natomiast brak jest danych dotyczących karbidopy.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Lewodopa wiąże się z białkami osocza jedynie w małym stopniu około 10-30% a karbidopa jest wiązana w około 36%, podczas gdy entakapon jest znacznie wiązany przez białka osocza (około 98%) – głównie przez albuminy surowicy. W stężeniach leczniczych entakapon nie wypiera innych silnie wiązanych substancji czynnych (np. warfaryny, kwasu salicylowego, fenylbutazonu ani diazepamu), ani nie jest wypierany w znacznym stopniu przez żadną z tych substancji w stężeniach terapeutycznych lub większych. Metabolizm i wydalanie: Lewodopa jest intensywnie metabolizowana do różnych metabolitów: najważniejszymi szlakami metabolicznymi są dekarboksylacja przez dekarboksylazę dopa (DDC) i O-metylacja przez metylotransferazę-O-katecholową (COMT). Karbidopa jest metabolizowana do dwóch głównych metabolitów, wydalanych w moczu w postaci glukuronidów i niesprzężonych związków. Karbidopa w postaci niezmienionej stanowi 30% całkowitej dawki wydalanej w moczu.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Entakapon jest prawie całkowicie metabolizowany przed wydaleniem w moczu (10 do 20%) i z żółcią/kałem (80 do 90%). Główny szlak metaboliczny to glukuronidacja entakaponu i jego aktywnego metabolitu, cis-izomeru, który stanowi około 5% całkowitej ilości zawartej w osoczu. Całkowity klirens lewodopy mieści się w zakresie 0,55-1,38 l/kg/h a entakaponu w zakresie 0,70 l/kg/h. Okres półtrwania w fazie eliminacji (t 1/2 ) wynosi 0,6-1,3 godziny dla lewodopy, 2-3 godziny dla karbidopy i 0,4-0,7 godziny dla entakaponu, gdy podawane są oddzielnie. Ze względu na krótkie okresy półtrwania w fazie eliminacji, nie występuje rzeczywista kumulacja lewodopy ani entakaponu podczas powtarzalnego podawania. Dane pochodzące z badań prowadzonych in vitro na produktach mikrosomów ludzkiej wątroby wskazują, że entakapon hamuje działanie cytochromu P450 2C9 (IC50 ~ 4 µM).

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Entakapon wykazywał małe hamowanie lub brak hamowania działania innych izoenzymów P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A i CYP2C19); patrz punkt 4.5. Charakterystyka pacjentów Osoby w podeszłym wieku : Podczas podawania lewodopy bez karbidopy i entakaponu, wchłanianie lewodopy jest większe a wydalanie wolniejsze niż u młodych osób. Jednakże po połączeniu lewodopy z karbidopą, wchłanianie lewodopy jest podobne u osób w podeszłym wieku i młodych, ale wartość AUC jest nadal 1,5 raza większa u osób w podeszłym wieku ze względu na zmniejszoną aktywność DDC i mniejszy klirens, co spowodowane jest wiekiem. Nie występują istotne różnice w AUC karbidopy ani entakaponu pomiędzy osobami młodszymi (45–64 lat) i osobami w podeszłym wieku (65–75 lat). Płeć: Biodostępność lewodopy jest istotnie większa u kobiet niż u mężczyzn.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniach farmakokinetycznych produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion biodostępność lewodopy u kobiet jest większa niż u mężczyzn, głównie ze względu na różnicę w masie ciała, ale nie istnieje różnica między płciami odnośnie karbidopy i entakaponu. Zaburzenie czynności wątroby: Metabolizm entakaponu jest zwolniony u pacjentów z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności wątroby (klasa Child-Pugh’a A i B), co prowadzi do zwiększonego stężenia entakaponu w osoczu zarówno w fazie wchłaniania, jak i w fazie eliminacji (patrz 4.2 i 4.3). Nie zgłaszano szczególnych badań dotyczących farmakokinetyki karbidopy i lewodopy u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby, jednak zaleca się zachowanie ostrożności podczas podawania produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion pacjentom z łagodną do umiarkowanej niewydolnością wątroby. Zaburzenie czynności nerek: Zaburzenie czynności nerek nie ma wpływu na farmakokinetykę entakaponu.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie zgłaszano żadnych specjalnych badań dotyczących farmakokinetyki lewodopy i karbidopy u pacjentów z niewydolnością nerek. Jednakże w przypadku pacjentów poddawanych dializom można brać pod uwagę dłuższą przerwę w dawkowaniu produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane przedkliniczne dotyczące lewodopy, karbidopy i entakaponu, badanych zarówno osobno, jak i łącznie, uwzględniające wyniki konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego, nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym prowadzonych z entakaponem obserwowano wystąpienie niedokrwistości najprawdopodobniej w wyniku właściwości chelatowego wiązania żelaza przez entakapon. Odnośnie toksycznego wpływu na reprodukcję, odnotowano zmniejszoną masę płodów i nieznacznie opóźniony rozwój kości w badaniach na królikach poddanych układowym poziomom narażenia w zakresie terapeutycznym. Zarówno lewodopa, jak i kombinacja karbidopy i lewodopy powodowały wady rozwojowe trzewne i szkieletowe u królików.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Kroskarmeloza sodu Magnezu stearynian Skrobia kukurydziana Mannitol (E421) Powidon K 30 (E1201) Otoczka dla mocy 50/12,5/200 mg, 100/25/200 mg i 150/37,5/200 mg: Glicerol (85%) (E422) Hypromeloza Magnezu stearynian Polisorbat 80 Żelaza tlenek, czerwony (E172) Sacharoza Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek, żółty (E172) Otoczka dla mocy 75/18,75/200 mg, 125/31,25/200 mg, 175/43,75/200 mg i 200/50/200 mg : Glicerol (85%) (E422) Hypromeloza Magnezu stearynian Polisorbat 80 Żelaza tlenek, czerwony (E172) Sacharoza Tytanu dwutlenek (E171) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka HDPE z zamknięciem z PP zabezpieczającym przed dostępem dzieci.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg

Dane farmaceutyczne

Wielkości opakowań dla mocy 50/12,5/200 mg, 100/25/200 mg i 150/37,5/200 mg: 10, 30, 100, 130, 175 i 250 tabletek. Wielkości opakowań dla mocy 75/18,75/200 mg, 125/31,25/200 mg, 175/43,75/200 mg i 200/50/200 mg: 10, 30, 100, 130 i 175 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 175 mg + 43,75 mg + 200 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Stalevo 50 mg/12,5 mg/200 mg tabletki powlekane Stalevo 75 mg/18,75 mg/200 mg tabletki powlekane Stalevo 100 mg/25 mg/200 mg tabletki powlekane Stalevo 125 mg/31,25 mg/200 mg tabletki powlekane Stalevo 150 mg/37,5 mg/200 mg tabletki powlekane Stalevo 175 mg/43,75 mg/200 mg tabletki powlekane Stalevo 200 mg/50 mg/200 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 50 mg/12,5 mg/200 mg Każda tabletka zawiera 50 mg lewodopy, 12,5 mg karbidopy i 200 mg entakaponu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 1,2 mg sacharozy. 75 mg/18,75 mg/200 mg Każda tabletka zawiera 75 mg lewodopy, 18,75 mg karbidopy i 200 mg entakaponu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 1,4 mg sacharozy. 100 mg/25 mg/200 mg Każda tabletka zawiera 100 mg lewodopy, 25 mg karbidopy i 200 mg entakaponu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 1,6 mg sacharozy.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 175 mg + 43,75 mg + 200 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

125 mg/31,25 mg/200 mg Każda tabletka zawiera 125 mg lewodopy, 31,25 mg karbidopy i 200 mg entakaponu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 1,6 mg sacharozy. 150 mg/37,5 mg/200 mg Każda tabletka zawiera 150 mg lewodopy, 37,5 mg karbidopy i 200 mg entakaponu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 1,9 mg sacharozy i 2,6 mg sodu jako składnik substancji pomocniczej. 175 mg/43,75 mg/200 mg Każda tabletka zawiera 175 mg lewodopy, 43,75 mg karbidopy i 200 mg entakaponu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 1,89 mg sacharozy. 200 mg/50 mg/200 mg Każda tabletka zawiera 200 mg lewodopy, 50 mg karbidopy i 200 mg entakaponu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 2,3 mg sacharozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka).

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 175 mg + 43,75 mg + 200 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

50 mg/12,5 mg/200 mg Brązowawe lub szaroczerwone, okrągłe, wypukłe tabletki powlekane, bez rowka dzielącego, oznaczone „LCE 50” po jednej stronie. 75 mg/18,75 mg/200 mg Jasne brązowawoczerwone, owalne tabletki powlekane, oznaczone „LCE 75” po jednej stronie. 100 mg/25 mg/200 mg Brązowawe lub szaroczerwone, owalne tabletki powlekane, bez rowka dzielącego, oznaczone „LCE 100” po jednej stronie. 125 mg/31,25 mg/200 mg Jasne brązowawoczerwone, owalne tabletki powlekane, oznaczone „LCE 125” po jednej stronie. 150 mg/37,5 mg/200 mg Brązowawe lub szaroczerwone, podłużne eliptyczne tabletki powlekane, bez rowka dzielącego, oznaczone „LCE 150” po jednej stronie. 175 mg/43,75 mg/200 mg Jasne brązowawoczerwone, owalne tabletki powlekane, bez rowka dzielącego, oznaczone „LCE 175” po jednej stronie. 200 mg/50 mg/200 mg Ciemne brązowawoczerwone, owalne tabletki powlekane, bez rowka dzielącego, oznaczone „LCE 200” po jednej stronie.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 175 mg + 43,75 mg + 200 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt Stalevo wskazany jest w leczeniu dorosłych pacjentów z chorobą Parkinsona, u których występują fluktuacje motoryczne końca dawki, których nie można ustabilizować leczeniem lewodopą/inhibitorem dekarboksylazy dopa (DDC).

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 175 mg + 43,75 mg + 200 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Optymalna dawka dobowa musi być określona poprzez staranne dostosowanie dawki lewodopy dla każdego pacjenta. Dobowa dawka powinna być dostosowana przy użyciu jednej z siedmiu dostępnych mocy tabletek (50 mg/12,5 mg/200 mg, 75 mg/18,75 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg, 150 mg/37,5 mg/200 mg, 175 mg/43,75 mg/200 mg lub 200 mg/50 mg/200 mg lewodopy/karbidopy/entakaponu). Pacjentów należy pouczyć, aby przyjmowali tylko jedną tabletkę produktu Stalevo na jedną podawaną dawkę. Istnieje większe prawdopodobieństwo wystąpienia nudności i wymiotów u pacjentów otrzymujących karbidopę w dawce mniejszej niż 70-100 mg na dobę. Doświadczenie w stosowaniu karbidopy w całkowitej dawce dobowej większej niż 200 mg jest ograniczone, natomiast maksymalna zalecana dobowa dawka entakaponu wynosi 2 000 mg i dlatego maksymalna dawka produktu Stalevo o mocach 50 mg/12,5 mg/200 mg, 75 mg/18,75 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg i 150 mg/37,5 mg/200 mg wynosi 10 tabletek na dobę.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 175 mg + 43,75 mg + 200 mg

Dawkowanie

Dziesięć tabletek produktu Stalevo 150 mg/37,5 mg/200 mg odpowiada 375 mg karbidopy na dobę. Zgodnie z tą dawką dobową karbidopy, maksymalna zalecana dawka dobowa produktu Stalevo 175 mg/43,75 mg/200 mg wynosi 8 tabletek na dobę, a produktu Stalevo 200 mg/50 mg/200 mg – 7 tabletek na dobę. Zwykle produkt stosowany jest u pacjentów, którzy aktualnie leczeni są odpowiednimi dawkami lewodopy z inhibitorem DDC o standardowym uwalnianiu i entakaponem. Jak zmienić leczenie u pacjentów przyjmujących produkty lewodopy/inhibitora DDC (karbidopa lub benserazyd) i tabletki entakaponu na produkt Stalevo a. Pacjenci, którzy aktualnie są leczeni entakaponem i lewodopą/karbidopą o standardowym uwalnianiu w dawkach identycznych ze znajdującymi się w tabletkach Stalevo, mogą być przestawieni bezpośrednio na odpowiednie tabletki Stalevo.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 175 mg + 43,75 mg + 200 mg

Dawkowanie

Na przykład, pacjent przyjmujący jedną tabletkę 50 mg/12,5 mg lewodopy/karbidopy z jedną tabletką entakaponu 200 mg cztery razy na dobę, może przyjąć tabletkę 50 mg/12,5 mg/200 mg produktu Stalevo cztery razy na dobę, zamiast zwykłych dawek lewodopy/karbidopy i entakaponu. b. Podczas rozpoczynania terapii produktem Stalevo w przypadku pacjentów aktualnie leczonych entakaponem i lewodopą/karbidopą w dawkach nierównych dawkom w tabletkach Stalevo (50 mg/12,5 mg/200 mg lub 75 mg/18,75 mg/200 mg lub100 mg/25 mg/200 mg lub 125 mg/31,25 mg/200 mg lub 150 mg/37,5 mg/200 mg lub 175 mg/43,75 mg/200 mg lub 200 mg/50 mg/200 mg), dawkowanie produktu Stalevo powinno być uważnie dostosowane w celu uzyskania optymalnej reakcji klinicznej. W momencie rozpoczęcia terapii dawkę produktu Stalevo powinno się odpowiednio dostosować tak, aby możliwie najdokładniej odpowiadała aktualnie stosowanej całkowitej dobowej dawce lewodopy. c.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 175 mg + 43,75 mg + 200 mg

Dawkowanie

Rozpoczynając terapię produktem Stalevo w przypadku pacjentów aktualnie leczonych entakaponem i lewodopą z benzerazydem o standardowym uwalnianiu, podawanie lewodopy z benzerazydem powinno zostać przerwane poprzedniego dnia wieczorem, a podawanie produktu Stalevo należy rozpocząć następnego dnia rano. Początkowa dawka produktu Stalevo powinna zapewnić tę samą lub nieznacznie większą (o 5-10%) ilość lewodopy. Jak zmienić leczenie u pacjentów aktualnie nieleczonych entakaponem na produkt Stalevo Rozpoczęcie leczenia produktem Stalevo można brać pod uwagę w dawkach odpowiadających aktualnemu leczeniu u niektórych pacjentów z chorobą Parkinsona i fluktuacjami motorycznymi końca dawki, którzy nie są ustabilizowani za pomocą aktualnie stosowanego leczenia lewodopą/inhibitorem DDC o standardowym uwalnianiu.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 175 mg + 43,75 mg + 200 mg

Dawkowanie

Nie zaleca się jednak bezpośredniego przestawiania z lewodopy/ inhibitora DDC na produkt Stalevo pacjentów, u których występują dyskinezy, lub u których dobowa dawka lewodopy wynosi powyżej 800 mg. U takich pacjentów zalecane jest wprowadzenie leczenia entakaponem jako oddzielnym lekiem (tabletki entakaponu) i ewentualne dostosowanie dawki lewodopy przed przestawieniem na produkt Stalevo. Entakapon zwiększa działanie lewodopy. Może w związku z tym zaistnieć konieczność, szczególnie u pacjentów z dyskinezami, zmniejszenia dawki lewodopy o 10-30% w pierwszych dniach lub tygodniach od rozpoczęcia leczenia produktem Stalevo. Dobowa dawka lewodopy może być zmniejszona poprzez wydłużenie odstępów i (lub) poprzez zmniejszenie ilości lewodopy w dawce zgodnie ze stanem klinicznym pacjenta. Dostosowanie dawki podczas leczenia Jeżeli wymagana jest większa dawka lewodopy, powinno się rozważyć zwiększenie częstotliwości dawek i (lub) zastosowanie produktu Stalevo o alternatywnej mocy, w zakresie zalecanych dawek.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 175 mg + 43,75 mg + 200 mg

Dawkowanie

Jeżeli wymagana jest mniejsza dawka lewodopy, całkowitą dawkę dobową produktu Stalevo powinno się zredukować poprzez zmniejszenie częstotliwości podawania - zwiększenie odstępu czasu pomiędzy dawkami lub poprzez zmniejszenie mocy produktu Stalevo. Jeżeli równocześnie z tabletkami Stalevo stosowane są inne produkty lecznicze zawierające lewodopę, należy przestrzegać zaleceń odnośnie maksymalnych dawek. Przerwanie terapii produktem Stalevo: Jeżeli leczenie produktem Stalevo (lewodopa/karbidopa/entakapon) zostaje przerwane, a pacjent jest przestawiony na leczenie lewodopą z inhibitorem DDC bez entakaponu, konieczne jest dostosowanie dawkowania innych leków przeciw parkinsonizmowi, szczególnie lewodopy, aby uzyskać odpowiedni poziom kontroli objawów parkinsonizmu. Dzieci i młodzież: Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Stalevo u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 175 mg + 43,75 mg + 200 mg

Dawkowanie

Osoby w podeszłym wieku: Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Stalevo u osób w podeszłym wieku. Zaburzenie czynności wątroby: Zaleca się zachowanie ostrożności podczas podawania produktu Stalevo pacjentom z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności wątroby. Konieczne może być zmniejszenie dawki (patrz punkt 5.2). W przypadku ciężkiego zaburzenia czynności wątroby patrz punkt 4.3. Zaburzenie czynności nerek: Zaburzenie czynności nerek nie wpływa na farmakokinetykę entakaponu. Brak jest doniesień dotyczących badań nad farmakokinetyką lewodopy i karbidopy u pacjentów z niewydolnością nerek, dlatego należy zachować ostrożność podczas podawania produktu Stalevo pacjentom z ciężką niewydolnością nerek, w tym pacjentom dializowanym (patrz punkt 5.2). Sposób podawania Tabletki należy stosować doustnie z posiłkiem lub bez posiłku (patrz punkt 5.2). Jedna tabletka zawiera jedną dawkę terapeutyczną i może być stosowana wyłącznie w całości.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 175 mg + 43,75 mg + 200 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania - Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. - Ciężka niewydolność wątroby. - Jaskra z wąskim kątem przesączania. - Guz chromochłonny. - Równoczesne stosowanie produktu Stalevo z nieselektywnymi inhibitorami monoaminooksydazy MAO-A i MAO-B (np. fenelzyna, tranylcypromina). - Równoczesne stosowanie selektywnego inhibitora MAO-A i selektywnego inhibitora MAO-B (patrz punkt 4.5). - Złośliwy zespół neuroleptyczny (ang. Neuroleptic Malignant Syndrome - NMS) i (lub) nieurazowa rabdomioliza w wywiadzie.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 175 mg + 43,75 mg + 200 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania - Produkt Stalevo nie jest zalecany w leczeniu polekowych reakcji pozapiramidowych. - Produkt Stalevo powinien być ostrożnie podawany pacjentom z chorobą niedokrwienną serca, ciężką chorobą sercowo-naczyniową lub płuc, astmą oskrzelową, chorobą nerek lub chorobą gruczołów dokrewnych, chorobą wrzodową w wywiadzie, bądź drgawkami w wywiadzie. - U pacjentów z wywiadem świadczącym o zawale mięśnia sercowego, u których utrzymuje się arytmia węzła przedsionkowego lub arytmia komorowa; czynność serca powinno się monitorować szczególnie dokładnie podczas początkowego dostosowywania dawki. - Wszystkich pacjentów leczonych produktem Stalevo należy dokładnie obserwować pod kątem zaburzeń psychicznych, depresji z tendencjami samobójczymi i innych poważnych zachowań antyspołecznych. Pacjenci z psychozą w wywiadzie lub z psychozą aktualnie występującą powinni być leczeni ostrożnie.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 175 mg + 43,75 mg + 200 mg

Specjalne środki ostrozności

- Równoczesne podawanie leków przeciwpsychotycznych o właściwościach blokowania receptorów dopaminowych, szczególnie antagonistów receptora D 2 , należy stosować ostrożnie, a pacjenci powinni być dokładnie obserwowani pod względem utraty działania przeciw parkinsonizmowi lub nasilenia objawów parkinsonizmu. - Pacjentów z przewlekłą jaskrą z szerokim kątem przesączania można leczyć produktem Stalevo z zachowaniem ostrożności pod warunkiem, że ciśnienie wewnątrzgałkowe jest dobrze kontrolowane a występujące zmiany ciśnienia wewnątrzgałkowego u pacjenta są dokładnie monitorowane. - Produkt Stalevo może indukować niedociśnienie ortostatyczne, dlatego należy zachować ostrożność w przypadku podawania go pacjentom przyjmującym inne leki mogące powodować niedociśnienie ortostatyczne. - Entakapon podawany w skojarzeniu z lewodopą może wywoływać uczucie senności i epizody nagłego snu u pacjentów chorych na chorobę Parkinsona.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 175 mg + 43,75 mg + 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy w związku z tym zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługi urządzeń mechanicznych (patrz punkt 4.7). - W badaniach klinicznych niepożądane działania dopaminergiczne np. dyskinezy, występowały częściej u pacjentów leczonych entakaponem i agonistami dopaminy (takimi jak bromokryptyna), selegiliną lub amantadyną w porównaniu do pacjentów przyjmujących placebo z powyższą kombinacją leków. Może zaistnieć konieczność dostosowania dawki innych leków przeciw parkinsonizmowi, gdy leczenie produktem Stalevo zostaje wprowadzone u pacjenta aktualnie nieleczonego entakaponem. - Rzadko obserwowano rabdomiolizę wtórną do ciężkich dyskinez lub złośliwego zespołu neuroleptycznego (NMS) u pacjentów z chorobą Parkinsona. Dlatego nagłe zmniejszenie dawki lub zaprzestanie podawania lewodopy należy ściśle obserwować, szczególnie u pacjentów przyjmujących neuroleptyki.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 175 mg + 43,75 mg + 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Zespół NMS, łącznie z rozpadem mięśni poprzecznie prążkowanych i hipertermią, charakteryzuje się objawami motorycznymi (jak sztywność, drgawki kloniczne mięśni, drżenie), zmianami stanu psychicznego (jak pobudzenie, splątanie, śpiączka), hipertermią, zaburzeniami czynności układu autonomicznego (tachykardia, labilne ciśnienie krwi) oraz zwiększoną aktywnością fosfokinazy kreatynowej w surowicy. W poszczególnych przypadkach mogą występować tylko niektóre z powyższych objawów i (lub) wyników. Wczesna diagnoza jest ważna dla odpowiedniego leczenia NMS. Zaobserwowano występowanie zespołu przypominającego złośliwy zespół neuroleptyczny, łącznie ze sztywnością mięśni, podwyższoną temperaturą ciała, zmianami psychicznymi i zwiększoną aktywnością fosfokinazy kreatynowej w surowicy po nagłym odstawieniu środków przeciw chorobie Parkinsona.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 175 mg + 43,75 mg + 200 mg

Specjalne środki ostrozności

W kontrolowanych badaniach klinicznych, w których podawanie entakaponu nagle przerwano, nie zgłaszano występowania NMS ani rozpadu mięśni poprzecznie prążkowanych. Od czasu wprowadzenia entakaponu na rynek, zgłaszano pojedyncze przypadki wystąpienia NMS, szczególnie po nagłym zmniejszeniu dawki lub przerwaniu podawania entakaponu i innych dopaminergicznych produktów leczniczych podawanych równocześnie. Jeżeli konieczne okaże się zastąpienie produktu Stalevo przez lewodopę i inhibitor DDC bez entakaponu lub leczenia innymi produktami dopaminergicznymi, powinno się przeprowadzić je powoli i w razie potrzeby zwiększyć dawkę lewodopy. - Jeżeli konieczne jest zastosowanie ogólnego znieczulenia, terapię produktem Stalevo można kontynuować tak długo, jak długo pacjentowi wolno będzie przyjmować płyny i produkty lecznicze doustnie.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 175 mg + 43,75 mg + 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeżeli terapię trzeba na jakiś czas przerwać, podawanie produktu Stalevo można wznowić jak tylko dozwolone będzie doustne przyjmowanie produktów leczniczych, w takiej samej dawce dobowej jak poprzednio. - Podczas przedłużonej terapii produktem Stalevo zaleca się okresową kontrolę czynności wątroby, układu krwiotwórczego, układu sercowo-naczyniowego oraz nerek. - Zaleca się kontrolę masy ciała, aby zapobiec jej nadmiernemu zmniejszeniu, u pacjentów, u których występuje biegunka. Przedłużająca się lub uporczywa biegunka występująca podczas leczenia entakaponem może być oznaką zapalenia jelita grubego. W razie przedłużającej się lub uporczywej biegunki należy przerwać stosowanie leku oraz rozważyć odpowiednie leczenie i badania. - Pacjentów należy systematycznie obserwować czy występuje u nich rozwój zaburzeń kontroli impulsów.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 175 mg + 43,75 mg + 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów oraz ich opiekunów należy poinformować o tym, że podczas leczenia przy użyciu agonistów dopaminy i (lub) innych leków dopaminergicznych zawierających lewodopę, włącznie ze Stalevo, mogą wystąpić objawy behawioralne zaburzeń kontroli impulsów, w tym patologiczną skłonność do gier hazardowych, wzrost popędu płciowego (libido), zwiększenie aktywności seksualnej, kompulsywne wydawanie pieniędzy lub kupowanie, napadowe objadanie się oraz jedzenie kompulsywne. W razie wystąpienia powyższych objawów zaleca się dokonanie oceny prowadzonego leczenia. - Zespół dysregulacji dopaminowej (ang. dopamine dysregulation syndrome, DDS) jest uzależnieniem prowadzącym do nadmiernego stosowania produktu, obserwowanym u niektórych pacjentów leczonych karbidopą z lewodopą. Przed rozpoczęciem leczenia należy ostrzec pacjenta i jego opiekunów o ryzyku DDS (patrz także punkt 4.8).

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 175 mg + 43,75 mg + 200 mg

Specjalne środki ostrozności

- U pacjentów z postępującą anoreksją, astenią i zmniejszeniem masy ciała w relatywnie krótkim czasie, powinno być rozważone przeprowadzenie ogólnej oceny lekarskiej, w tym ocena czynności wątroby. - Lewodopa/karbidopa może powodować fałszywie dodatni wynik badań z użyciem wskaźnika na obecność ketonów w moczu. Reakcji tej nie zmienia gotowanie próbki moczu. Stosowanie metod oksydazy glukozy może dać fałszywie ujemne wyniki na cukromocz. - Lek Stalevo zawiera sacharozę. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy, nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego. - Lek Stalevo 150 mg/37,5 mg/200 mg zawiera 2,6 mg sodu na tabletkę. Maksymalna zalecana dawka dobowa (10 tabletek) zawiera 26 mg sodu, co odpowiada 1,3% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 175 mg + 43,75 mg + 200 mg

Specjalne środki ostrozności

- Lek Stalevo 50 mg/12,5 mg/200 mg, 75 mg/18,75 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg, 175 mg/43,75 mg/200 mg i 200 mg/50 mg/200 mg zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na maksymalną zalecaną dawkę dobową, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 175 mg + 43,75 mg + 200 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Inne leki przeciwko chorobie Parkinsona: Do dnia dzisiejszego nie zaobserwowano interakcji, które wykluczałyby równoczesne stosowanie standardowych leków używanych w chorobie Parkinsona z terapią produktem Stalevo. Entakapon w dużych dawkach może mieć wpływ na wchłanianie karbidopy. Nie zaobserwowano jednak interakcji z karbidopą przy zalecanym schemacie leczenia (200 mg entakaponu do 10 razy na dobę). Interakcje pomiędzy entakaponem i selegiliną obserwowano w badaniach po podaniu wielokrotnym u pacjentów z chorobą Parkinsona leczonych lewodopą z inhibitorem DDC i nie stwierdzono interakcji. Dobowa dawka selegiliny stosowanej w skojarzeniu z produktem Stalevo nie powinna być większa niż 10 mg. Należy zachować ostrożność, gdy podczas terapii lewodopą równocześnie podawane są następujące substancje czynne: Leki przeciwnadciśnieniowe : Objawowe niedociśnienie ortostatyczne może wystąpić wtedy, kiedy lewodopa zostanie dodana w leczeniu pacjentów otrzymujących leki przeciwnadciśnieniowe.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 175 mg + 43,75 mg + 200 mg

Interakcje

Konieczne może być dostosowanie dawki leków przeciwnadciśnieniowych. Leki przeciwdepresyjne: W rzadkich wypadkach, podczas równoczesnego stosowania trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych i lewodopy/karbidopy, zgłaszano reakcje takie jak nadciśnienie i dyskinezy. Interakcje pomiędzy entakaponem i imipraminą oraz pomiędzy entakaponem i moklobemidem były badane u zdrowych ochotników w badaniach po podaniu pojedynczej dawki. Nie zaobserwowano interakcji farmakodynamicznych. Istotną liczbę pacjentów chorych na chorobę Parkinsona leczono kombinacją lewodopy, karbidopy i entakaponu z kilkoma aktywnymi substancjami, w tym inhibitorami MAO-A, trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi, inhibitorami wychwytu zwrotnego noradrenaliny takimi jak dezypramina, maprotylina i wenlafaksyna oraz produktami leczniczymi metabolizowanymi przez COMT (takimi jak leki zawierające grupę katecholową, paroksetyna). Nie zaobserwowano interakcji farmakodynamicznych.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 175 mg + 43,75 mg + 200 mg

Interakcje

Należy jednak zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tych produktów leczniczych z produktem Stalevo (patrz punkty 4.3 i 4.4). Inne substancje czynne: Antagoniści receptorów dopaminy (np. niektóre leki przeciwpsychotyczne i przeciwwymiotne), fenytoina i papaweryna mogą zmniejszać działanie terapeutyczne lewodopy. Należy uważnie obserwować, czy u pacjentów przyjmujących te produkty w skojarzeniu z produktem Stalevo nie występuje utrata reakcji terapeutycznej. Ze względu na powinowactwo entakaponu do cytochromu P450 2C9 in vitro (patrz 5.2), produkt Stalevo może zakłócać działanie aktywnych substancji, takich jak S-warfaryna, których metabolizm zależny jest od tego izoenzymu. W badaniu interakcji przeprowadzonym u zdrowych ochotników entakapon nie powodował zmiany stężenia S-warfaryny w osoczu, natomiast wartość AUC dla R-warfaryny zwiększyła się średnio o 18% [CI 90 11-26%]. Wartości INR były zwiększone średnio o 13% [CI 90 6-19%].

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 175 mg + 43,75 mg + 200 mg

Interakcje

Tak więc u pacjentów otrzymujących warfarynę, u których rozpoczyna się stosowanie produktu Stalevo, zalecana jest kontrola INR. Inne formy interakcji: Ponieważ lewodopa konkuruje z niektórymi aminokwasami, u niektórych pacjentów na diecie bogatobiałkowej może być zaburzone wchłanianie produktu Stalevo. Lewodopa i entakapon mogą tworzyć chelaty z żelazem w przewodzie pokarmowym. Produkt Stalevo i produkty żelaza należy w związku z tym przyjmować w odstępie co najmniej 2-3 godzin (patrz punkt 4.8). Dane in vitro: Entakapon łączy się z ludzkimi albuminami w miejscu wiązania II, które wiąże również szereg innych leków, w tym diazepam i ibuprofen. Jak wynika z badań in vitro, nie oczekuje się istotnego przemieszczenia w przypadku stężeń terapeutycznych tych produktów leczniczych. Jak dotychczas nic nie wskazuje na możliwość wystąpienia tego typu interakcji.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 175 mg + 43,75 mg + 200 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania połączenia lewodopy/karbidopy/entakaponu u kobiet w ciąży. Badania przeprowadzone na zwierzętach wykazały toksyczność reprodukcyjną poszczególnych składników (patrz 5.3). Potencjalne ryzyko dla ludzi nie jest znane. Produkt Stalevo nie powinien być stosowany podczas ciąży, chyba że korzyści dla matki przeważają nad możliwym ryzykiem dla płodu. Karmienie piersią Lewodopa jest wydzielana z mlekiem kobiecym. Udowodniono, że leczenie lewodopą hamuje laktację. Karbidopa i entakapon były wydzielane z mlekiem u zwierząt, ale nie wiadomo, czy są wydzielane z mlekiem kobiecym. Bezpieczeństwo stosowania lewodopy, karbidopy i entakaponu u niemowląt nie jest znane. Kobiety nie powinny karmić piersią podczas leczenia produktem Stalevo. Płodność W badaniach przedklinicznych z entakaponem, karbidopą lub samą lewodopą nie zaobserwowano żadnych działań niepożądanych dotyczących płodności.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 175 mg + 43,75 mg + 200 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Nie przeprowadzono badań płodności na zwierzętach z zastosowaniem połączenia entakaponu, lewodopy i karbidopy.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 175 mg + 43,75 mg + 200 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Stalevo może wywierać znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Lewodopa, karbidopa i entakapon podawane razem mogą powodować zawroty głowy i objawy hipotonii ortostatycznej. W związku z tym należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń mechanicznych. Pacjenci leczeni produktem Stalevo, u których występują epizody senności i (lub) napady nagłej senności, muszą być poinformowani o powstrzymaniu się od prowadzenia pojazdów lub wykonywania czynności, podczas których upośledzenie czujności mogłoby stanowić zagrożenie dla nich samych lub dla innych osób (np. podczas obsługi maszyn) i prowadzić do poważnych obrażeń ciała lub śmierci, dopóki epizody takie nie ustąpią (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 175 mg + 43,75 mg + 200 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane a. Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstszymi działaniami niepożądanymi u pacjentów stosujących Stalevo są: dyskinezy, zgłaszane przez około 19% pacjentów; objawy żołądkowo jelitowe, takie jak nudności i biegunka, występujące odpowiednio u około 15% i 12% pacjentów; ból mięśni, bóle mięśniowo-szkieletowe i bóle tkanki łącznej występujące u około 12% pacjentów; nieszkodliwe zabarwienie moczu na kolor czerwonobrązowy (chromaturia) u około 10% pacjentów. Badania kliniczne wykazały poważne przypadki krwawienia z przewodu pokarmowego (niezbyt często) i obrzęk naczynioruchowy (rzadko) podczas stosowania Stalevo lub entakaponu w skojarzeniu z lewodopą/inhibitorem DDC. Poważne zapalenie wątroby głównie z cechami cholestazy, rabdomioliza i złośliwy zespół neuroleptyczny mogą wystąpić po zastosowaniu Stalevo, chociaż nie stwierdzono takich przypadków w badaniach klinicznych. b.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 175 mg + 43,75 mg + 200 mg

Działania niepożądane

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Następujące działania niepożądane, wymienione w tabeli 1, zebrano ze zbiorczych danych z jedenastu podwójnie zaślepionych prób klinicznych przeprowadzonych na 3 230 pacjentach (1 810 leczonych Stalevo lub entakaponem w skojarzeniu z lewodopą/inhibitorem DDC i 1 420 otrzymujących placebo w skojarzeniu z lewodopą/inhibitorem DDC lub kabergoliną w skojarzeniu z lewodopą/inhibitorem DDC), jak i z danych uzyskanych po wprowadzeniu do obrotu - od momentu wprowadzenia produktu na rynek do stosowania kombinacji entakaponu z lewodopą/inhibitorem DDC. Działania niepożądane uszeregowano według częstości występowania, zaczynając od najczęstszych, przy zastosowaniu następującej konwencji: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych, ponieważ nie można uzyskać przekonującego oszacowania na podstawie badań klinicznych lub epidemiologicznych).

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 175 mg + 43,75 mg + 200 mg

Działania niepożądane

Tabela 1. Działania niepożądane Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często: Niedokrwistość Niezbyt często: Małopłytkowość Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często: Zmniejszenie masy ciała*, zmniejszenie apetytu* Zaburzenia psychiczne Często: Depresja, omamy, splątanie*, nietypowe sny*, lęk, bezsenność Niezbyt często: Psychoza, pobudzenie* Nieznana: Zachowania samobójcze, zespół dysregulacji dopaminowej Zaburzenia układu nerwowego Bardzo częste: Dyskinezy* Często: Nasilenie parkinsonizmu (np. bradykinezja)*, drżenie, fluktuacja typu on/off, dystonia, upośledzenie umysłowe (np. upośledzenie pamięci, otępienie), senność, zawroty głowy*, bóle głowy Nieznana: Złośliwy zespół neuroleptyczny Zaburzenia oka Często: Niewyraźne widzenie Zaburzenia serca Często: Przypadki choroby niedokrwiennej serca inne niż zawał mięśnia sercowego (np.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 175 mg + 43,75 mg + 200 mg

Działania niepożądane

dławica piersiowa)**, nieregularny rytm pracy serca Niezbyt często: Zawał mięśnia sercowego** Zaburzenia naczyniowe Często: Niedociśnienie ortostatyczne, nadciśnienie Niezbyt często: Krwawienie z przewodu pokarmowego Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często: Duszności Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: Biegunka*, nudności* Często: Zaparcia*, wymioty*, niestrawność, bóle brzucha i uczucie dyskomfortu*, suchość w jamie ustnej* Niezbyt często: Zapalenie okrężnicy*, zaburzenia połykania Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często: Nieprawidłowe wyniki prób wątrobowych* Nieznana: Zapalenie wątroby głównie z cechami cholestazy (patrz punkt 4.4)* Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: Wysypka*, nadmierne pocenie się Niezbyt często: Odbarwienia inne niż moczu (np.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 175 mg + 43,75 mg + 200 mg

Działania niepożądane

skóry, paznokci, włosów, potu)* Rzadko: Obrzęk naczynioruchowy Nieznana: Pokrzywka* Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często: Bóle mięśni, bóle mięśniowo-szkieletowe, bóle tkanki łącznej* Często: Skurcze mięśni, bóle stawów Nieznana: Rabdomioliza* Zaburzenia nerek i dróg moczowych Bardzo często: Chromaturia* Często: Zakażenie dróg moczowych Niezbyt często: Zatrzymanie moczu Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: Ból w klatce piersiowej, obrzęki obwodowe, upadki, zaburzenia chodu, osłabienie, zmęczenie Niezbyt często: Złe samopoczucie *Działania niepożądane, które są związane głównie ze stosowaniem entakaponu lub występują częściej (z różnicą częstości przynajmniej 1% w wynikach badań klinicznych) podczas stosowania entakaponu niż samej lewodopy/inhibitora DDC. Patrz punkt c.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 175 mg + 43,75 mg + 200 mg

Działania niepożądane

**Częstości występowania zawału mięśnia sercowego i innych chorób niedokrwiennych serca (odpowiednio 0,43% i 1,54%) pochodzą z analizy 13 podwójnie zaślepionych badań z udziałem 2 082 pacjentów z fluktuacjami ruchowymi końca dawki otrzymujących entakapon. c. Opis wybranych działań niepożądanych Działania niepożądane, które są związane głównie ze stosowaniem entakaponu lub występują częściej podczas stosowania entakaponu niż samej lewodopy/inhibitora DDC zostały oznaczone gwiazdką w Tabeli 1, punkt 4.8b. Niektóre z tych działań niepożądanych są związane ze zwiększeniem aktywności układu dopaminergicznego (np. dyskinezy, nudności i wymioty) i występują najczęściej na początku leczenia. Zmniejszenie dawki lewodopy zmniejsza nasilenie i częstość tych reakcji dopaminergicznych. Wiadomo, że kilka działań niepożądanych jest bezpośrednio związanych z substancją czynną, entakaponem, w tym biegunki i zabarwienie moczu na kolor czerwonobrązowy.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 175 mg + 43,75 mg + 200 mg

Działania niepożądane

Entakapon może w niektórych przypadkach powodować również zabarwienie np. skóry, paznokci, włosów i potu. Inne działania niepożądane oznaczone gwiazdką w Tabeli 1, punkt 4.8b, oznaczono na podstawie ich częstszego występowania (z różnicą częstości przynajmniej 1%) w wynikach badań klinicznych podczas stosowania entakaponu niż samej lewodopy/inhibitora DDC lub na podstawie pojedynczych zgłoszeń działań niepożądanych otrzymanych po wprowadzeniu entakaponu na rynek. Drgawki występują rzadko po podaniu lewodopy/karbidopy; nie ustalono ponadto ich związku przyczynowego z leczeniem lewodopą/karbidopą. Zaburzenia kontroli impulsów: patologiczna skłonność do gier hazardowych, wzrost popędu płciowego (libido), zwiększenie aktywności seksualnej, kompulsywne wydawanie pieniędzy lub kupowanie, napadowe objadanie się oraz jedzenie kompulsywne, mogą wystąpić u pacjentów leczonych przy użyciu agonistów dopaminy i (lub) innych leków dopaminergicznych zawierających lewodopę, włącznie ze Stalevo (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 175 mg + 43,75 mg + 200 mg

Działania niepożądane

Zespół dysregulacji dopaminowej (ang. dopamine dysregulation syndrome, DDS) jest uzależnieniem obserwowanym u niektórych pacjentów leczonych karbidopą z lewodopą. Pacjenci, u których występuje powyższe zaburzenie wykazują zaburzenie kompulsywne związane z przyjmowaniem większych niż zalecane do opanowania objawów motorycznych dawek leku dopaminergicznego, co może w niektórych przypadkach wywoływać ciężkie dyskinezy (patrz także punkt 4.4). Stosowanie entakaponu w skojarzeniu z lewodopą było związane z pojedynczymi przypadkami nadmiernej senności w ciągu dnia i epizodami nagłego zaśnięcia. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 175 mg + 43,75 mg + 200 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 175 mg + 43,75 mg + 200 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Badania prowadzone po wprowadzeniu leku do obrotu obejmują pojedyncze przypadki przedawkowania, gdzie największe zgłoszone dawki dobowe lewodopy i entakaponu wynosiły odpowiednio co najmniej 10 000 mg i 40 000 mg. Ostre objawy przedmiotowe i podmiotowe w tych przypadkach obejmowały pobudzenie, stan splątania, śpiączkę, rzadkoskurcz, częstoskurcz komorowy, oddech Cheyne-Stokesa, odbarwienie skóry, języka i spojówki oraz niebiesko-zielone zabarwienie moczu. Postępowanie w wypadku ostrego przedawkowania podczas leczenia produktem Stalevo jest podobne jak w przypadku ostrego przedawkowania lewodopy. Pirydoksyna nie jest jednak skuteczna w odwracaniu działania produktu Stalevo. Zalecana jest hospitalizacja i ogólne leczenie podtrzymujące z natychmiastowym płukaniem żołądka i następnie powtarzanym podawaniem dawek węgla aktywowanego.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 175 mg + 43,75 mg + 200 mg

Przedawkowanie

Może to przyspieszyć wydalanie entakaponu, w szczególności przez zmniejszenie jego wchłaniania lub ponownego wchłaniania z przewodu pokarmowego. Układ oddechowy, układ krążenia i czynność nerek powinny być dokładnie monitorowane. Należy zastosować odpowiednie leczenie podtrzymujące. Należy rozpocząć monitorowanie EKG. Pacjent powinien być dokładnie monitorowany pod względem ewentualnego powstania arytmii. Jeżeli jest to konieczne, należy zastosować odpowiednią terapię przeciwarytmiczną. Należy wziąć pod uwagę możliwość przyjęcia przez pacjenta innych leków oprócz produktu Stalevo. Przydatność dializy w leczeniu przedawkowania nie jest znana.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 175 mg + 43,75 mg + 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1. Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwko chorobie Parkinsona, dopa i jej pochodne, kod ATC: N04BA03 Zgodnie z obecnym stanem wiedzy objawy choroby Parkinsona spowodowane są przez utratę dopaminy w ciele prążkowanym. Dopamina nie przenika przez barierę krew-mózg. Lewodopa, prekursor dopaminy, przenika przez barierę krew-mózg i łagodzi objawy choroby. Ponieważ lewodopa jest w dużej części metabolizowana na obwodzie, jedynie mała jej część z podanej dawki dociera do ośrodkowego układu nerwowego, jeżeli lewodopę podaje się bez inhibitorów enzymów metabolicznych. Karbidopa i benzerazyd są obwodowymi inhibitorami DDC, redukującymi obwodowy metabolizm lewodopy do dopaminy, dzięki czemu więcej lewodopy może przedostać się do mózgu. Gdy dekarboksylacja lewodopy zostaje zmniejszona przez podawanie łącznie z inhibitorem DDC, zastosowana może być mniejsza dawka lewodopy. Zmniejszeniu ulega też częstość występowania działań niepożądanych, takich jak nudności.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 175 mg + 43,75 mg + 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Podczas hamowania aktywności dekarboksylazy przez inhibitor DDC, metylotransferaza-O- katecholowa (COMT) staje się głównym obwodowym szlakiem metabolicznym katalizującym przemianę lewodopy do 3-O-metyldopy (3-OMD), potencjalnie szkodliwego metabolitu lewodopy. Entakapon jest odwracalnym, specyficznym i działającym głównie obwodowo inhibitorem COMT, przeznaczonym do jednoczesnego podawania z lewodopą. Entakapon opóźnia klirens lewodopy w krwiobiegu, co powoduje zwiększenie powierzchni pod krzywą (AUC) w farmakokinetycznym profilu lewodopy. W konsekwencji reakcja kliniczna na każdą dawkę lewodopy jest zwiększona i wydłużona. Dane dotyczące efektu leczniczego produktu Stalevo oparte są na dwóch podwójnie zaślepionych badaniach fazy III, w których 376 pacjentów z chorobą Parkinsona i z fluktuacjami ruchowymi końca dawki, otrzymywało entakapon lub placebo z każdą dawką lewodopy/inhibitora DDC.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 175 mg + 43,75 mg + 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Codziennie czas aktywności „ON” z entakaponem lub bez entakaponu był notowany w dzienniczkach domowych pacjentów. W pierwszym badaniu entakapon zwiększył średni dzienny czas „ON” o 1 godzinę i 20 min (CI 95% 45 min, 1 h 56 min) w porównaniu z danymi przed badaniem. Odpowiadało to zwiększeniu dziennego czasu „ON” o 8,3%. Dzienny czas „OFF” był zmniejszony odpowiednio o 24% w grupie z entakaponem i o 0% w grupie placebo. W drugim badaniu średnia proporcja dziennego czasu „ON” zwiększyła się o 4,5% (CI 95% 0,93%, 7,97%) w porównaniu z danymi przed badaniem. To znaczy, że dzienny czas „ON” średnio zwiększył się o 35 min. Odpowiednio, dzienny czas „OFF” zmniejszył się o 18% w grupie z entakaponem i o 5% w grupie placebo. Ponieważ działanie tabletek Stalevo jest równoważne działaniu tabletek entakaponu 200 mg, podawanych równocześnie z dostępnymi w sprzedaży produktami lewodopy z karbidopą o standardowym uwalnianiu w odpowiadających dawkach, wyniki te mogą być również stosowane do opisania działania produktu Stalevo.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 175 mg + 43,75 mg + 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Ogólna charakterystyka substancji czynnych Wchłanianie/dystrybucja: Istnieją istotne różnice między- i wewnątrzosobnicze dotyczące wchłaniania lewodopy, karbidopy i entakaponu. Zarówno lewodopa, jak i entakapon są szybko wchłaniane i wydalane. Karbidopa jest wchłaniana i wydalana nieznacznie wolniej niż lewodopa. W przypadku oddzielnego podawania, bez dwóch pozostałych substancji czynnych, biodostępność lewodopy wynosi 15-33%, karbidopy 40-70% a entakaponu 35% po doustnym podaniu dawki 200 mg. Posiłki bogate w dużą ilość obojętnych aminokwasów mogą opóźniać i zmniejszać wchłanianie lewodopy. Pożywienie nie ma istotnego wpływu na wchłanianie entakaponu. Objętość dystrybucji, zarówno lewodopy (Vd 0,36-1,6 l/kg), jak i entakaponu (Vd ss 0,27 l/kg) jest umiarkowanie niewielka, natomiast brak jest danych dotyczących karbidopy.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 175 mg + 43,75 mg + 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Lewodopa wiąże się z białkami osocza jedynie w małym stopniu około 10-30% a karbidopa jest wiązana w około 36%, podczas gdy entakapon jest znacznie wiązany przez białka osocza (około 98%) – głównie przez albuminy surowicy. W stężeniach leczniczych entakapon nie wypiera innych silnie wiązanych substancji czynnych (np. warfaryny, kwasu salicylowego, fenylbutazonu ani diazepamu), ani nie jest wypierany w znacznym stopniu przez żadną z tych substancji w stężeniach terapeutycznych lub większych. Metabolizm i wydalanie: Lewodopa jest intensywnie metabolizowana do różnych metabolitów: najważniejszymi szlakami metabolicznymi są dekarboksylacja przez dekarboksylazę dopa (DDC) i O-metylacja przez metylotransferazę-O-katecholową (COMT). Karbidopa jest metabolizowana do dwóch głównych metabolitów, wydalanych w moczu w postaci glukuronidów i niesprzężonych związków. Karbidopa w postaci niezmienionej stanowi 30% całkowitej dawki wydalanej w moczu.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 175 mg + 43,75 mg + 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Entakapon jest prawie całkowicie metabolizowany przed wydaleniem w moczu (10 do 20%) i z żółcią/kałem (80 do 90%). Główny szlak metaboliczny to glukuronidacja entakaponu i jego aktywnego metabolitu, cis-izomeru, który stanowi około 5% całkowitej ilości zawartej w osoczu. Całkowity klirens lewodopy mieści się w zakresie 0,55-1,38 l/kg/h a entakaponu w zakresie 0,70 l/kg/h. Okres półtrwania w fazie eliminacji (t 1/2 ) wynosi 0,6-1,3 godziny dla lewodopy, 2-3 godziny dla karbidopy i 0,4-0,7 godziny dla entakaponu, gdy podawane są oddzielnie. Ze względu na krótkie okresy półtrwania w fazie eliminacji, nie występuje rzeczywista kumulacja lewodopy ani entakaponu podczas powtarzalnego podawania. Dane pochodzące z badań prowadzonych in vitro na produktach mikrosomów ludzkiej wątroby wskazują, że entakapon hamuje działanie cytochromu P450 2C9 (IC50 ~ 4 µM).

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 175 mg + 43,75 mg + 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Entakapon wykazywał małe hamowanie lub brak hamowania działania innych izoenzymów P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A i CYP2C19); patrz punkt 4.5. Charakterystyka pacjentów Osoby w podeszłym wieku : Podczas podawania lewodopy bez karbidopy i entakaponu, wchłanianie lewodopy jest większe a wydalanie wolniejsze niż u młodych osób. Jednakże po połączeniu lewodopy z karbidopą, wchłanianie lewodopy jest podobne u osób w podeszłym wieku i młodych, ale wartość AUC jest nadal 1,5 raza większa u osób w podeszłym wieku ze względu na zmniejszoną aktywność DDC i mniejszy klirens, co spowodowane jest wiekiem. Nie występują istotne różnice w AUC karbidopy ani entakaponu pomiędzy osobami młodszymi (45–64 lat) i osobami w podeszłym wieku (65–75 lat). Płeć: Biodostępność lewodopy jest istotnie większa u kobiet niż u mężczyzn.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 175 mg + 43,75 mg + 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniach farmakokinetycznych produktu Stalevo biodostępność lewodopy u kobiet jest większa niż u mężczyzn, głównie ze względu na różnicę w masie ciała, ale nie istnieje różnica między płciami odnośnie karbidopy i entakaponu. Zaburzenie czynności wątroby: Metabolizm entakaponu jest zwolniony u pacjentów z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności wątroby (klasa Child-Pugh’a A i B), co prowadzi do zwiększonego stężenia entakaponu w osoczu zarówno w fazie wchłaniania, jak i w fazie eliminacji (patrz 4.2 i 4.3). Nie zgłaszano szczególnych badań dotyczących farmakokinetyki karbidopy i lewodopy u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby, jednak zaleca się zachowanie ostrożności podczas podawania produktu Stalevo pacjentom z łagodną do umiarkowanej niewydolnością wątroby. Zaburzenie czynności nerek: Zaburzenie czynności nerek nie ma wpływu na farmakokinetykę entakaponu.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 175 mg + 43,75 mg + 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie zgłaszano żadnych specjalnych badań dotyczących farmakokinetyki lewodopy i karbidopy u pacjentów z niewydolnością nerek. Jednakże w przypadku pacjentów poddawanych dializom można brać pod uwagę dłuższą przerwę w dawkowaniu produktu Stalevo (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 175 mg + 43,75 mg + 200 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane przedkliniczne dotyczące lewodopy, karbidopy i entakaponu, badanych zarówno osobno, jak i łącznie, uwzględniające wyniki konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego, nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym prowadzonych z entakaponem obserwowano wystąpienie niedokrwistości najprawdopodobniej w wyniku właściwości chelatowego wiązania żelaza przez entakapon. Odnośnie toksycznego wpływu na reprodukcję, odnotowano zmniejszoną masę płodów i nieznacznie opóźniony rozwój kości w badaniach na królikach poddanych układowym poziomom narażenia w zakresie terapeutycznym. Zarówno lewodopa, jak i kombinacja karbidopy i lewodopy powodowały wady rozwojowe trzewne i szkieletowe u królików.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 175 mg + 43,75 mg + 200 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Kroskarmeloza sodu Magnezu stearynian Skrobia kukurydziana Mannitol (E421) Powidon K 30 (E1201) Otoczka dla mocy 50/12,5/200 mg, 100/25/200 mg i 150/37,5/200 mg: Glicerol (85%) (E422) Hypromeloza Magnezu stearynian Polisorbat 80 Żelaza tlenek, czerwony (E172) Sacharoza Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek, żółty (E172) Otoczka dla mocy 75/18,75/200 mg, 125/31,25/200 mg, 175/43,75/200 mg i 200/50/200 mg : Glicerol (85%) (E422) Hypromeloza Magnezu stearynian Polisorbat 80 Żelaza tlenek, czerwony (E172) Sacharoza Tytanu dwutlenek (E171) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka HDPE z zamknięciem z PP zabezpieczającym przed dostępem dzieci.

CHPL leku Stalevo, tabletki powlekane, 175 mg + 43,75 mg + 200 mg

Dane farmaceutyczne

Wielkości opakowań dla mocy 50/12,5/200 mg, 100/25/200 mg i 150/37,5/200 mg: 10, 30, 100, 130, 175 i 250 tabletek. Wielkości opakowań dla mocy 75/18,75/200 mg, 125/31,25/200 mg, 175/43,75/200 mg i 200/50/200 mg: 10, 30, 100, 130 i 175 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion 50 mg/12,5 mg/200 mg tabletki powlekane Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion 75 mg/18,75 mg/200 mg tabletki powlekane Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion 100 mg/25 mg/200 mg tabletki powlekane Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion 125 mg/31,25 mg/200 mg tabletki powlekane Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion 150 mg/37,5 mg/200 mg tabletki powlekane Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion 175 mg/43,75 mg/200 mg tabletki powlekane Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion 200 mg/50 mg/200 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 50 mg/12,5 mg/200 mg Każda tabletka zawiera 50 mg lewodopy, 12,5 mg karbidopy i 200 mg entakaponu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 1,2 mg sacharozy. 75 mg/18,75 mg/200 mg Każda tabletka zawiera 75 mg lewodopy, 18,75 mg karbidopy i 200 mg entakaponu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 1,4 mg sacharozy.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

100 mg/25 mg/200 mg Każda tabletka zawiera 100 mg lewodopy, 25 mg karbidopy i 200 mg entakaponu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 1,6 mg sacharozy. 125 mg/31,25 mg/200 mg Każda tabletka zawiera 125 mg lewodopy, 31,25 mg karbidopy i 200 mg entakaponu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 1,6 mg sacharozy. 150 mg/37,5 mg/200 mg Każda tabletka zawiera 150 mg lewodopy, 37,5 mg karbidopy i 200 mg entakaponu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 1,9 mg sacharozy i 2,6 mg sodu jako składnik substancji pomocniczej. 175 mg/43,75 mg/200 mg Każda tabletka zawiera 175 mg lewodopy, 43,75 mg karbidopy i 200 mg entakaponu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 1,89 mg sacharozy. 200 mg/50 mg/200 mg Każda tabletka zawiera 200 mg lewodopy, 50 mg karbidopy i 200 mg entakaponu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 2,3 mg sacharozy.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). 50 mg/12,5 mg/200 mg Brązowawe lub szaro-czerwone, okrągłe, wypukłe tabletki powlekane, bez rowka dzielącego, oznaczone „LCE 50” po jednej stronie. 75 mg/18,75 mg/200 mg Jasne brązowawo-czerwone, owalne tabletki powlekane, oznaczone „LCE 75” po jednej stronie. 100 mg/25 mg/200 mg Brązowawe lub szaro-czerwone, owalne tabletki powlekane, bez rowka dzielącego, oznaczone „LCE 100” po jednej stronie. 125 mg/31,25 mg/200 mg Jasne brązowawo-czerwone, owalne tabletki powlekane, oznaczone „LCE 125” po jednej stronie. 150 mg/37,5 mg/200 mg Brązowawe lub szaro-czerwone, podłużne eliptyczne tabletki powlekane, bez rowka dzielącego, oznaczone „LCE 150” po jednej stronie. 175 mg/43,75 mg/200 mg Jasne brązowawo-czerwone, owalne tabletki powlekane, bez rowka dzielącego, oznaczone „LCE 175” po jednej stronie.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

200 mg/50 mg/200 mg Ciemne brązowawo-czerwone, owalne tabletki powlekane, bez rowka dzielącego, oznaczone „LCE 200” po jednej stronie.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion wskazany jest w leczeniu dorosłych pacjentów z chorobą Parkinsona, u których występują fluktuacje motoryczne końca dawki, których nie można ustabilizować leczeniem lewodopą/inhibitorem dekarboksylazy dopa (DDC).

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Optymalna dawka dobowa musi być określona poprzez staranne dostosowanie dawki lewodopy dla każdego pacjenta. Dobowa dawka powinna być dostosowana przy użyciu jednej z siedmiu dostępnych mocy tabletek (50 mg/12,5 mg/200 mg, 75 mg/18,75 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg, 150 mg/37,5 mg/200 mg, 175 mg/43,75 mg/200 mg lub 200 mg/50 mg/200 mg lewodopy/karbidopy/entakaponu). Pacjentów należy pouczyć, aby przyjmowali tylko jedną tabletkę produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion na jedną podawaną dawkę. Istnieje większe prawdopodobieństwo wystąpienia nudności i wymiotów u pacjentów otrzymujących karbidopę w dawce mniejszej niż 70-100 mg na dobę. Doświadczenie w stosowaniu karbidopy w całkowitej dawce dobowej większej niż 200 mg jest ograniczone, natomiast maksymalna zalecana dobowa dawka entakaponu wynosi 2 000 mg i dlatego maksymalna dawka produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion o mocach 50 mg/12,5 mg/200 mg, 75 mg/18,75 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg i 150 mg/37,5 mg/200 mg wynosi 10 tabletek na dobę.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg

Dawkowanie

Dziesięć tabletek produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion 150 mg/37,5 mg/200 mg odpowiada 375 mg karbidopy na dobę. Zgodnie z tą dawką dobową karbidopy, maksymalna zalecana dawka dobowa produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion 175 mg/43,75 mg/200 mg wynosi 8 tabletek na dobę, a produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion 200 mg/50 mg/200 mg 7 tabletek na dobę. Zwykle produkt stosowany jest u pacjentów, którzy aktualnie leczeni są odpowiednimi dawkami lewodopy z inhibitorem DDC o standardowym uwalnianiu i entakaponem. Jak zmienić leczenie u pacjentów przyjmujących produkty lewodopy/inhibitora DDC (karbidopa lub benserazyd) i tabletki entakaponu na produkt Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion a. Pacjenci, którzy aktualnie są leczeni entakaponem i lewodopą/karbidopą o standardowym uwalnianiu w dawkach identycznych ze znajdującymi się w tabletkach Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, mogą być przestawieni bezpośrednio na odpowiednie tabletki Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg

Dawkowanie

Na przykład, pacjent przyjmujący jedną tabletkę 50 mg/12,5 mg lewodopy/karbidopy z jedną tabletką entakaponu 200 mg cztery razy na dobę, może przyjąć tabletkę 50 mg/12,5 mg/200 mg produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion cztery razy na dobę, zamiast zwykłych dawek lewodopy/karbidopy i entakaponu. b. Podczas rozpoczynania terapii produktem Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion w przypadku pacjentów aktualnie leczonych entakaponem i lewodopą/karbidopą w dawkach nierównych dawkom w tabletkach Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion (50 mg/12,5 mg/200 mg lub 75 mg/18,75 mg/200 mg lub100 mg/25 mg/200 mg lub 125 mg/31,25 mg/200 mg lub 150 mg/37,5 mg/200 mg lub 175 mg/43,75 mg/200 mg lub 200 mg/50 mg/200 mg), dawkowanie produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion powinno być uważnie dostosowane w celu uzyskania optymalnej reakcji klinicznej.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg

Dawkowanie

W momencie rozpoczęcia terapii dawkę produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion powinno się odpowiednio dostosować tak, aby możliwie najdokładniej odpowiadała aktualnie stosowanej całkowitej dobowej dawce lewodopy. c. Rozpoczynając terapię produktem Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion w przypadku pacjentów aktualnie leczonych entakaponem i lewodopą z benzerazydem o standardowym uwalnianiu, podawanie lewodopy z benzerazydem powinno zostać przerwane poprzedniego dnia wieczorem, a podawanie produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion należy rozpocząć następnego dnia rano. Początkowa dawka produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion powinna zapewnić tę samą lub nieznacznie większą (o 5-10%) ilość lewodopy. Jak zmienić leczenie u pacjentów aktualnie nieleczonych entakaponem na produkt Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion Rozpoczęcie leczenia produktem Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion można brać pod uwagę w dawkach odpowiadających aktualnemu leczeniu u niektórych pacjentów z chorobą Parkinsona i fluktuacjami motorycznymi końca dawki, którzy nie są ustabilizowani za pomocą aktualnie stosowanego leczenia lewodopą/inhibitorem DDC o standardowym uwalnianiu.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg

Dawkowanie

Nie zaleca się jednak bezpośredniego przestawiania z lewodopy/ inhibitora DDC na produkt Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion pacjentów, u których występują dyskinezy, lub u których dobowa dawka lewodopy wynosi powyżej 800 mg. U takich pacjentów zalecane jest wprowadzenie leczenia entakaponem jako oddzielnym lekiem (tabletki entakaponu) i ewentualne dostosowanie dawki lewodopy przed przestawieniem na produkt Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion. Entakapon zwiększa działanie lewodopy. Może w związku z tym zaistnieć konieczność, szczególnie u pacjentów z dyskinezami, zmniejszenia dawki lewodopy o 10-30% w pierwszych dniach lub tygodniach od rozpoczęcia leczenia produktem Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion. Dobowa dawka lewodopy może być zmniejszona poprzez wydłużenie odstępów i (lub) poprzez zmniejszenie ilości lewodopy w dawce zgodnie ze stanem klinicznym pacjenta.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg

Dawkowanie

Dostosowanie dawki podczas leczenia Jeżeli wymagana jest większa dawka lewodopy, powinno się rozważyć zwiększenie częstotliwości dawek i (lub) zastosowanie produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion o alternatywnej mocy, w zakresie zalecanych dawek. Jeżeli wymagana jest mniejsza dawka lewodopy, całkowitą dawkę dobową produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion powinno się zredukować poprzez zmniejszenie częstotliwości podawania - zwiększenie odstępu czasu pomiędzy dawkami lub poprzez zmniejszenie mocy produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion. Jeżeli równocześnie z tabletkami Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion stosowane są inne produkty lecznicze zawierające lewodopę, należy przestrzegać zaleceń odnośnie maksymalnych dawek. Przerwanie terapii produktem Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion: Jeżeli leczenie produktem Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion (lewodopa/karbidopa/entakapon) zostaje przerwane, a pacjent jest przestawiony na leczenie lewodopą z inhibitorem DDC bez entakaponu, konieczne jest dostosowanie dawkowania innych leków przeciw parkinsonizmowi, szczególnie lewodopy, aby uzyskać odpowiedni poziom kontroli objawów parkinsonizmu.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież: Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych. Osoby w podeszłym wieku: Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion u osób w podeszłym wieku. Zaburzenie czynności wątroby: Zaleca się zachowanie ostrożności podczas podawania produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion pacjentom z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności wątroby. Konieczne może być zmniejszenie dawki (patrz punkt 5.2). W przypadku ciężkiego zaburzenia czynności wątroby patrz punkt 4.3. Zaburzenie czynności nerek: Zaburzenie czynności nerek nie wpływa na farmakokinetykę entakaponu. Brak jest doniesień dotyczących badań nad farmakokinetyką lewodopy i karbidopy u pacjentów z niewydolnością nerek, dlatego należy zachować ostrożność podczas podawania produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion pacjentom z ciężką niewydolnością nerek, w tym pacjentom dializowanym (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg

Dawkowanie

Sposób podawania Tabletki należy stosować doustnie z posiłkiem lub bez posiłku (patrz punkt 5.2). Jedna tabletka zawiera jedną dawkę terapeutyczną i może być stosowana wyłącznie w całości.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania - Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. - Ciężka niewydolność wątroby. - Jaskra z wąskim kątem przesączania. - Guz chromochłonny. - Równoczesne stosowanie produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion z nieselektywnymi inhibitorami monoaminooksydazy MAO-A i MAO-B (np. fenelzyna, tranylcypromina). - Równoczesne stosowanie selektywnego inhibitora MAO-A i selektywnego inhibitora MAO-B (patrz punkt 4.5). - Złośliwy zespół neuroleptyczny (ang. Neuroleptic Malignant Syndrome - NMS) i (lub) nieurazowa rabdomioliza w wywiadzie.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania - Produkt Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion nie jest zalecany w leczeniu polekowych reakcji pozapiramidowych. - Produkt Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion powinien być ostrożnie podawany pacjentom z chorobą niedokrwienną serca, ciężką chorobą sercowo-naczyniową lub płuc, astmą oskrzelową, chorobą nerek lub chorobą gruczołów dokrewnych, chorobą wrzodową w wywiadzie, bądź drgawkami w wywiadzie. - U pacjentów z wywiadem świadczącym o zawale mięśnia sercowego, u których utrzymuje się arytmia węzła przedsionkowego lub arytmia komorowa; czynność serca powinno się monitorować szczególnie dokładnie podczas początkowego dostosowywania dawki. - Wszystkich pacjentów leczonych produktem Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion należy dokładnie obserwować pod kątem zaburzeń psychicznych, depresji z tendencjami samobójczymi i innych poważnych zachowań antyspołecznych.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci z psychozą w wywiadzie lub z psychozą aktualnie występującą powinni być leczeni ostrożnie. - Równoczesne podawanie leków przeciwpsychotycznych o właściwościach blokowania receptorów dopaminowych, szczególnie antagonistów receptora D 2 , należy stosować ostrożnie, a pacjenci powinni być dokładnie obserwowani pod względem utraty działania przeciw parkinsonizmowi lub nasilenia objawów parkinsonizmu. - Pacjentów z przewlekłą jaskrą z szerokim kątem przesączania można leczyć produktem Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion z zachowaniem ostrożności pod warunkiem, że ciśnienie wewnątrzgałkowe jest dobrze kontrolowane a występujące zmiany ciśnienia wewnątrzgałkowego u pacjenta są dokładnie monitorowane. - Produkt Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion może indukować niedociśnienie ortostatyczne, dlatego należy zachować ostrożność w przypadku podawania go pacjentom przyjmującym inne leki mogące powodować niedociśnienie ortostatyczne.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg

Specjalne środki ostrozności

- Entakapon podawany w skojarzeniu z lewodopą może wywoływać uczucie senności i epizody nagłego snu u pacjentów chorych na chorobę Parkinsona. Należy w związku z tym zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługi urządzeń mechanicznych (patrz punkt 4.7). - W badaniach klinicznych niepożądane działania dopaminergiczne np. dyskinezy, występowały częściej u pacjentów leczonych entakaponem i agonistami dopaminy (takimi jak bromokryptyna), selegiliną lub amantadyną w porównaniu do pacjentów przyjmujących placebo z powyższą kombinacją leków. Może zaistnieć konieczność dostosowania dawki innych leków przeciw parkinsonizmowi, gdy leczenie produktem Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion zostaje wprowadzone u pacjenta aktualnie nieleczonego entakaponem. - Rzadko obserwowano rabdomiolizę wtórną do ciężkich dyskinez lub złośliwego zespołu neuroleptycznego (NMS) u pacjentów z chorobą Parkinsona.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Dlatego nagłe zmniejszenie dawki lub zaprzestanie podawania lewodopy należy ściśle obserwować, szczególnie u pacjentów przyjmujących neuroleptyki. Zespół NMS, łącznie z rozpadem mięśni poprzecznie prążkowanych i hipertermią, charakteryzuje się objawami motorycznymi (jak sztywność, drgawki kloniczne mięśni, drżenie), zmianami stanu psychicznego (jak pobudzenie, splątanie, śpiączka), hipertermią, zaburzeniami czynności układu autonomicznego (tachykardia, labilne ciśnienie krwi) oraz zwiększoną aktywnością fosfokinazy kreatynowej w surowicy. W poszczególnych przypadkach mogą występować tylko niektóre z powyższych objawów i (lub) wyników. Wczesna diagnoza jest ważna dla odpowiedniego leczenia NMS. Zaobserwowano występowanie zespołu przypominającego złośliwy zespół neuroleptyczny, łącznie ze sztywnością mięśni, podwyższoną temperaturą ciała, zmianami psychicznymi i zwiększoną aktywnością fosfokinazy kreatynowej w surowicy po nagłym odstawieniu środków przeciw chorobie Parkinsona.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg

Specjalne środki ostrozności

W kontrolowanych badaniach klinicznych, w których podawanie entakaponu nagle przerwano, nie zgłaszano występowania NMS ani rozpadu mięśni poprzecznie prążkowanych. Od czasu wprowadzenia entakaponu na rynek, zgłaszano pojedyncze przypadki wystąpienia NMS, szczególnie po nagłym zmniejszeniu dawki lub przerwaniu podawania entakaponu i innych dopaminergicznych produktów leczniczych podawanych równocześnie. Jeżeli konieczne okaże się zastąpienie produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion przez lewodopę i inhibitor DDC bez entakaponu lub leczenia innymi produktami dopaminergicznymi, powinno się przeprowadzić je powoli i w razie potrzeby zwiększyć dawkę lewodopy. - Jeżeli konieczne jest zastosowanie ogólnego znieczulenia, terapię produktem Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion można kontynuować tak długo, jak długo pacjentowi wolno będzie przyjmować płyny i produkty lecznicze doustnie.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeżeli terapię trzeba na jakiś czas przerwać, podawanie produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion można wznowić jak tylko dozwolone będzie doustne przyjmowanie produktów leczniczych, w takiej samej dawce dobowej jak poprzednio. - Podczas przedłużonej terapii produktem Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion zaleca się okresową kontrolę czynności wątroby, układu krwiotwórczego, układu sercowo-naczyniowego oraz nerek. - Zaleca się kontrolę masy ciała, aby zapobiec jej nadmiernemu zmniejszeniu, u pacjentów, u których występuje biegunka. Przedłużająca się lub uporczywa biegunka występująca podczas leczenia entakaponem może być oznaką zapalenia jelita grubego. W razie przedłużającej się lub uporczywej biegunki należy przerwać stosowanie leku oraz rozważyć odpowiednie leczenie i badania. - Pacjentów należy systematycznie obserwować czy występuje u nich rozwój zaburzeń kontroli impulsów.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów oraz ich opiekunów należy poinformować o tym, że podczas leczenia przy użyciu agonistów dopaminy i (lub) innych leków dopaminergicznych zawierających lewodopę, włącznie z Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, mogą wystąpić objawy behawioralne zaburzeń kontroli impulsów, w tym patologiczną skłonność do gier hazardowych, wzrost popędu płciowego (libido), zwiększenie aktywności seksualnej, kompulsywne wydawanie pieniędzy lub kupowanie, napadowe objadanie się oraz jedzenie kompulsywne. W razie wystąpienia powyższych objawów zaleca się dokonanie oceny prowadzonego leczenia. - Zespół dysregulacji dopaminowej (ang. dopamine dysregulation syndrome, DDS) jest uzależnieniem prowadzącym do nadmiernego stosowania produktu, obserwowanym u niektórych pacjentów leczonych karbidopą z lewodopą. Przed rozpoczęciem leczenia należy ostrzec pacjenta i jego opiekunów o ryzyku DDS (patrz także punkt 4.8).

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg

Specjalne środki ostrozności

- U pacjentów z postępującą anoreksją, astenią i zmniejszeniem masy ciała w relatywnie krótkim czasie, powinno być rozważone przeprowadzenie ogólnej oceny lekarskiej, w tym ocena czynności wątroby. - Lewodopa/karbidopa może powodować fałszywie dodatni wynik badań z użyciem wskaźnika na obecność ketonów w moczu. Reakcji tej nie zmienia gotowanie próbki moczu. Stosowanie metod oksydazy glukozy może dać fałszywie ujemne wyniki na cukromocz. - Lek Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion zawiera sacharozę. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy, nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego. - Lek Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion 150 mg/37,5 mg/200 mg zawiera 2,6 mg sodu na tabletkę. Maksymalna zalecana dawka dobowa (10 tabletek) zawiera 26 mg sodu, co odpowiada 1,3% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg

Specjalne środki ostrozności

- Lek Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion 50 mg/12,5 mg/200 mg, 75 mg/18,75 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg, 175 mg/43,75 mg/200 mg i 200 mg/50 mg/200 mg zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na maksymalną zalecaną dawkę dobową, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Inne leki przeciwko chorobie Parkinsona: Do dnia dzisiejszego nie zaobserwowano interakcji, które wykluczałyby równoczesne stosowanie standardowych leków używanych w chorobie Parkinsona z terapią produktem Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion. Entakapon w dużych dawkach może mieć wpływ na wchłanianie karbidopy. Nie zaobserwowano jednak interakcji z karbidopą przy zalecanym schemacie leczenia (200 mg entakaponu do 10 razy na dobę). Interakcje pomiędzy entakaponem i selegiliną obserwowano w badaniach po podaniu wielokrotnym u pacjentów z chorobą Parkinsona leczonych lewodopą z inhibitorem DDC i nie stwierdzono interakcji. Dobowa dawka selegiliny stosowanej w skojarzeniu z produktem Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion nie powinna być większa niż 10 mg.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg

Interakcje

Należy zachować ostrożność, gdy podczas terapii lewodopą równocześnie podawane są następujące substancje czynne: Leki przeciwnadciśnieniowe : Objawowe niedociśnienie ortostatyczne może wystąpić wtedy, kiedy lewodopa zostanie dodana w leczeniu pacjentów otrzymujących leki przeciwnadciśnieniowe. Konieczne może być dostosowanie dawki leków przeciwnadciśnieniowych. Leki przeciwdepresyjne: W rzadkich wypadkach, podczas równoczesnego stosowania trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych i lewodopy/karbidopy, zgłaszano reakcje takie jak nadciśnienie i dyskinezy. Interakcje pomiędzy entakaponem i imipraminą oraz pomiędzy entakaponem i moklobemidem były badane u zdrowych ochotników w badaniach po podaniu pojedynczej dawki. Nie zaobserwowano interakcji farmakodynamicznych. Istotną liczbę pacjentów chorych na chorobę Parkinsona leczono kombinacją lewodopy, karbidopy i entakaponu z kilkoma aktywnymi substancjami, w tym inhibitorami MAO-A, trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi, inhibitorami wychwytu zwrotnego noradrenaliny takimi jak dezypramina, maprotylina i wenlafaksyna oraz produktami leczniczymi metabolizowanymi przez COMT (takimi jak leki zawierające grupę katecholową, paroksetyna).

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg

Interakcje

Nie zaobserwowano interakcji farmakodynamicznych. Należy jednak zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tych produktów leczniczych z produktem Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion (patrz punkty 4.3 i 4.4). Inne substancje czynne: Antagoniści receptorów dopaminy (np. niektóre leki przeciwpsychotyczne i przeciwwymiotne), fenytoina i papaweryna mogą zmniejszać działanie terapeutyczne lewodopy. Należy uważnie obserwować, czy u pacjentów przyjmujących te produkty w skojarzeniu z produktem Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion nie występuje utrata reakcji terapeutycznej. Ze względu na powinowactwo entakaponu do cytochromu P450 2C9 in vitro (patrz 5.2), produkt Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion może zakłócać działanie aktywnych substancji, takich jak S-warfaryna, których metabolizm zależny jest od tego izoenzymu.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg

Interakcje

W badaniu interakcji przeprowadzonym u zdrowych ochotników entakapon nie powodował zmiany stężenia S-warfaryny w osoczu, natomiast wartość AUC dla R-warfaryny zwiększyła się średnio o 18% [CI 90 11-26%]. Wartości INR były zwiększone średnio o 13% [CI 90 6-19%]. Tak więc u pacjentów otrzymujących warfarynę, u których rozpoczyna się stosowanie produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, zalecana jest kontrola INR. Inne formy interakcji: Ponieważ lewodopa konkuruje z niektórymi aminokwasami, u niektórych pacjentów na diecie bogatobiałkowej może być zaburzone wchłanianie produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion. Lewodopa i entakapon mogą tworzyć chelaty z żelazem w przewodzie pokarmowym. Produkt Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion i produkty żelaza należy w związku z tym przyjmować w odstępie co najmniej 2–3 godzin (patrz punkt 4.3). Dane in vitro: Entakapon łączy się z ludzkimi albuminami w miejscu wiązania II, które wiąże również szereg innych leków, w tym diazepam i ibuprofen.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg

Interakcje

Jak wynika z badań in vitro, nie oczekuje się istotnego przemieszczenia w przypadku stężeń terapeutycznych tych produktów leczniczych. Jak dotychczas nic nie wskazuje na możliwość wystąpienia tego typu interakcji.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania połączenia lewodopy/karbidopy/entakaponu u kobiet w ciąży. Badania przeprowadzone na zwierzętach wykazały toksyczność reprodukcyjną poszczególnych składników (patrz 5.3). Potencjalne ryzyko dla ludzi nie jest znane. Produkt Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion nie powinien być stosowany podczas ciąży, chyba że korzyści dla matki przeważają nad możliwym ryzykiem dla płodu. Karmienie piersią Lewodopa jest wydzielana z mlekiem kobiecym. Udowodniono, że leczenie lewodopą hamuje laktację. Karbidopa i entakapon były wydzielane z mlekiem u zwierząt, ale nie wiadomo, czy są wydzielane z mlekiem kobiecym. Bezpieczeństwo stosowania lewodopy, karbidopy i entakaponu u niemowląt nie jest znane. Kobiety nie powinny karmić piersią podczas leczenia produktem Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność W badaniach przedklinicznych z entakaponem, karbidopą lub samą lewodopą nie zaobserwowano żadnych działań niepożądanych dotyczących płodności. Nie przeprowadzono badań płodności na zwierzętach z zastosowaniem połączenia entakaponu, lewodopy i karbidopy.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion może wywierać znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Lewodopa, karbidopa i entakapon podawane razem mogą powodować zawroty głowy i objawy hipotonii ortostatycznej. W związku z tym należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń mechanicznych. Pacjenci leczeni produktem Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, u których występują epizody senności i (lub) napady nagłej senności, muszą być poinformowani o powstrzymaniu się od prowadzenia pojazdów lub wykonywania czynności, podczas których upośledzenie czujności mogłoby stanowić zagrożenie dla nich samych lub dla innych osób (np. podczas obsługi maszyn) i prowadzić do poważnych obrażeń ciała lub śmierci, dopóki epizody takie nie ustąpią (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane a. Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstszymi działaniami niepożądanymi u pacjentów stosujących Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion są: dyskinezy, zgłaszane przez około 19% pacjentów; objawy żołądkowo jelitowe, takie jak nudności i biegunka, występujące odpowiednio u około 15% i 12% pacjentów; ból mięśni, bóle mięśniowo-szkieletowe i bóle tkanki łącznej występujące u około 12% pacjentów; nieszkodliwe zabarwienie moczu na kolor czerwonobrązowy (chromaturia) u około 10% pacjentów. Badania kliniczne wykazały poważne przypadki krwawienia z przewodu pokarmowego (niezbyt często) i obrzęk naczynioruchowy (rzadko) podczas stosowania Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion lub entakaponu w skojarzeniu z lewodopą/inhibitorem DDC. Poważne zapalenie wątroby głównie z cechami cholestazy, rabdomioliza i złośliwy zespół neuroleptyczny mogą wystąpić po zastosowaniu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, chociaż nie stwierdzono takich przypadków w badaniach klinicznych. b.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg

Działania niepożądane

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Następujące działania niepożądane, wymienione w tabeli 1, zebrano ze zbiorczych danych z jedenastu podwójnie zaślepionych prób klinicznych przeprowadzonych na 3 230 pacjentach (1 810 leczonych Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion lub entakaponem w skojarzeniu z lewodopą/inhibitorem DDC i 1 420 otrzymujących placebo w skojarzeniu z lewodopą/inhibitorem DDC lub kabergoliną w skojarzeniu z lewodopą/inhibitorem DDC), jak i z danych uzyskanych po wprowadzeniu do obrotu - od momentu wprowadzenia produktu na rynek do stosowania kombinacji entakaponu z lewodopą/inhibitorem DDC. Działania niepożądane uszeregowano według częstości występowania, zaczynając od najczęstszych, przy zastosowaniu następującej konwencji: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych, ponieważ nie można uzyskać przekonującego oszacowania na podstawie badań klinicznych lub epidemiologicznych).

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg

Działania niepożądane

Tabela 1. Działania niepożądane Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często: Niedokrwistość Niezbyt często: Małopłytkowość Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często: Zmniejszenie masy ciała*, zmniejszenie apetytu* Zaburzenia psychiczne Często: Depresja, omamy, splątanie*, nietypowe sny*, lęk, bezsenność Niezbyt często: Psychoza, pobudzenie* Nieznana: Zachowania samobójcze, zespół dysregulacji dopaminowej Zaburzenia układu nerwowego Bardzo częste: Dyskinezy* Często: Nasilenie parkinsonizmu (np. bradykinezja)*, drżenie, fluktuacja typu on/off, dystonia, upośledzenie umysłowe (np. upośledzenie pamięci, otępienie), senność, zawroty głowy*, bóle głowy Nieznana: Złośliwy zespół neuroleptyczny Zaburzenia oka Często: Niewyraźne widzenie Zaburzenia serca Często: Przypadki choroby niedokrwiennej serca inne niż zawał mięśnia sercowego (np.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg

Działania niepożądane

dławica piersiowa)**, nieregularny rytm pracy serca Niezbyt często: Zawał mięśnia sercowego** Zaburzenia naczyniowe Często: Niedociśnienie ortostatyczne, nadciśnienie Niezbyt często: Krwawienie z przewodu pokarmowego Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często: Duszności Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: Biegunka*, nudności* Często: Zaparcia*, wymioty*, niestrawność, bóle brzucha i uczucie dyskomfortu*, suchość w jamie ustnej* Niezbyt często: Zapalenie okrężnicy*, zaburzenia połykania Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często: Nieprawidłowe wyniki prób wątrobowych* Nieznana: Zapalenie wątroby głównie z cechami cholestazy (patrz punkt 4.4)* Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: Wysypka*, nadmierne pocenie się Niezbyt często: Odbarwienia inne niż moczu (np.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg

Działania niepożądane

skóry, paznokci, włosów, potu)* Rzadko: Obrzęk naczynioruchowy Nieznana: Pokrzywka* Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często: Bóle mięśni, bóle mięśniowo-szkieletowe, bóle tkanki łącznej* Często: Skurcze mięśni, bóle stawów Nieznana: Rabdomioliza* Zaburzenia nerek i dróg moczowych Bardzo często: Chromaturia* Często: Zakażenie dróg moczowych Niezbyt często: Zatrzymanie moczu Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: Ból w klatce piersiowej, obrzęki obwodowe, upadki, zaburzenia chodu, osłabienie, zmęczenie Niezbyt często: Złe samopoczucie *Działania niepożądane, które są związane głównie ze stosowaniem entakaponu lub występują częściej (z różnicą częstości przynajmniej 1% w wynikach badań klinicznych) podczas stosowania entakaponu niż samej lewodopy/inhibitora DDC. Patrz punkt c.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg

Działania niepożądane

**Częstości występowania zawału mięśnia sercowego i innych chorób niedokrwiennych serca (odpowiednio 0,43% i 1,54%) pochodzą z analizy 13 podwójnie zaślepionych badań z udziałem 2 082 pacjentów z fluktuacjami ruchowymi końca dawki otrzymujących entakapon. c. Opis wybranych działań niepożądanych Działania niepożądane, które są związane głównie ze stosowaniem entakaponu lub występują częściej podczas stosowania entakaponu niż samej lewodopy/inhibitora DDC zostały oznaczone gwiazdką w Tabeli 1, punkt 4.8b. Niektóre z tych działań niepożądanych są związane ze zwiększeniem aktywności układu dopaminergicznego (np. dyskinezy, nudności i wymioty) i występują najczęściej na początku leczenia. Zmniejszenie dawki lewodopy zmniejsza nasilenie i częstość tych reakcji dopaminergicznych. Wiadomo, że kilka działań niepożądanych jest bezpośrednio związanych z substancją czynną, entakaponem, w tym biegunki i zabarwienie moczu na kolor czerwonobrązowy.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg

Działania niepożądane

Entakapon może w niektórych przypadkach powodować również zabarwienie np. skóry, paznokci, włosów i potu. Inne działania niepożądane oznaczone gwiazdką w Tabeli 1, punkt 4.8b, oznaczono na podstawie ich częstszego występowania (z różnicą częstości przynajmniej 1%) w wynikach badań klinicznych podczas stosowania entakaponu niż samej lewodopy/inhibitora DDC lub na podstawie pojedynczych zgłoszeń działań niepożądanych otrzymanych po wprowadzeniu entakaponu na rynek. Drgawki występują rzadko po podaniu lewodopy/karbidopy; nie ustalono ponadto ich związku przyczynowego z leczeniem lewodopą/karbidopą. Zaburzenia kontroli impulsów: patologiczna skłonność do gier hazardowych, wzrost popędu płciowego (libido), zwiększenie aktywności seksualnej, kompulsywne wydawanie pieniędzy lub kupowanie, napadowe objadanie się oraz jedzenie kompulsywne, mogą wystąpić u pacjentów leczonych przy użyciu agonistów dopaminy i (lub) innych leków dopaminergicznych zawierających lewodopę, włącznie z Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg

Działania niepożądane

Zespół dysregulacji dopaminowej (ang. dopamine dysregulation syndrome, DDS) jest uzależnieniem obserwowanym u niektórych pacjentów leczonych karbidopą z lewodopą. Pacjenci, u których występuje powyższe zaburzenie wykazują zaburzenie kompulsywne związane z przyjmowaniem większych niż zalecane do opanowania objawów motorycznych dawek leku dopaminergicznego, co może w niektórych przypadkach wywoływać ciężkie dyskinezy (patrz także punkt 4.4). Stosowanie entakaponu w skojarzeniu z lewodopą było związane z pojedynczymi przypadkami nadmiernej senności w ciągu dnia i epizodami nagłego zaśnięcia. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Badania prowadzone po wprowadzeniu leku do obrotu obejmują pojedyncze przypadki przedawkowania, gdzie największe zgłoszone dawki dobowe lewodopy i entakaponu wynosiły odpowiednio co najmniej 10 000 mg i 40 000 mg. Ostre objawy przedmiotowe i podmiotowe w tych przypadkach obejmowały pobudzenie, stan splątania, śpiączkę, rzadkoskurcz, częstoskurcz komorowy, oddech Cheyne-Stokesa, odbarwienie skóry, języka i spojówki oraz niebiesko-zielone zabarwienie moczu. Postępowanie w wypadku ostrego przedawkowania podczas leczenia produktem Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion jest podobne jak w przypadku ostrego przedawkowania lewodopy. Pirydoksyna nie jest jednak skuteczna w odwracaniu działania produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion. Zalecana jest hospitalizacja i ogólne leczenie podtrzymujące z natychmiastowym płukaniem żołądka i następnie powtarzanym podawaniem dawek węgla aktywowanego.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg

Przedawkowanie

Może to przyspieszyć wydalanie entakaponu, w szczególności przez zmniejszenie jego wchłaniania lub ponownego wchłaniania z przewodu pokarmowego. Układ oddechowy, układ krążenia i czynność nerek powinny być dokładnie monitorowane. Należy zastosować odpowiednie leczenie podtrzymujące. Należy rozpocząć monitorowanie EKG. Pacjent powinien być dokładnie monitorowany pod względem ewentualnego powstania arytmii. Jeżeli jest to konieczne, należy zastosować odpowiednią terapię przeciwarytmiczną. Należy wziąć pod uwagę możliwość przyjęcia przez pacjenta innych leków oprócz produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion. Przydatność dializy w leczeniu przedawkowania nie jest znana.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1. Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwko chorobie Parkinsona, dopa i jej pochodne, kod ATC: N04BA03 Zgodnie z obecnym stanem wiedzy objawy choroby Parkinsona spowodowane są przez utratę dopaminy w ciele prążkowanym. Dopamina nie przenika przez barierę krew-mózg. Lewodopa, prekursor dopaminy, przenika przez barierę krew-mózg i łagodzi objawy choroby. Ponieważ lewodopa jest w dużej części metabolizowana na obwodzie, jedynie mała jej część z podanej dawki dociera do ośrodkowego układu nerwowego, jeżeli lewodopę podaje się bez inhibitorów enzymów metabolicznych. Karbidopa i benzerazyd są obwodowymi inhibitorami DDC, redukującymi obwodowy metabolizm lewodopy do dopaminy, dzięki czemu więcej lewodopy może przedostać się do mózgu. Gdy dekarboksylacja lewodopy zostaje zmniejszona przez podawanie łącznie z inhibitorem DDC, zastosowana może być mniejsza dawka lewodopy. Zmniejszeniu ulega też częstość występowania działań niepożądanych, takich jak nudności.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Podczas hamowania aktywności dekarboksylazy przez inhibitor DDC, metylotransferaza-O- katecholowa (COMT) staje się głównym obwodowym szlakiem metabolicznym katalizującym przemianę lewodopy do 3-O-metyldopy (3-OMD), potencjalnie szkodliwego metabolitu lewodopy. Entakapon jest odwracalnym, specyficznym i działającym głównie obwodowo inhibitorem COMT, przeznaczonym do jednoczesnego podawania z lewodopą. Entakapon opóźnia klirens lewodopy w krwiobiegu, co powoduje zwiększenie powierzchni pod krzywą (AUC) w farmakokinetycznym profilu lewodopy. W konsekwencji reakcja kliniczna na każdą dawkę lewodopy jest zwiększona i wydłużona. Dane dotyczące efektu leczniczego produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion oparte są na dwóch podwójnie zaślepionych badaniach fazy III, w których 376 pacjentów z chorobą Parkinsona i z fluktuacjami ruchowymi końca dawki, otrzymywało entakapon lub placebo z każdą dawką lewodopy/inhibitora DDC.Codziennie czas aktywności „ON” z entakaponem lub bez entakaponu był notowany w dzienniczkach domowych pacjentów.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W pierwszym badaniu entakapon zwiększył średni dzienny czas „ON” o 1 godzinę i 20 min (CI 95% 45 min, 1 h 56 min) w porównaniu z danymi przed badaniem. Odpowiadało to zwiększeniu dziennego czasu „ON” o 8,3%. Dzienny czas „OFF” był zmniejszony odpowiednio o 24% w grupie z entakaponem i o 0% w grupie placebo. W drugim badaniu średnia proporcja dziennego czasu „ON” zwiększyła się o 4,5% (CI 95% 0,93%, 7,97%) w porównaniu z danymi przed badaniem. To znaczy, że dzienny czas „ON” średnio zwiększył się o 35 min. Odpowiednio, dzienny czas „OFF” zmniejszył się o 18% w grupie z entakaponem i o 5% w grupie placebo. Ponieważ działanie tabletek Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion jest równoważne działaniu tabletek entakaponu 200 mg, podawanych równocześnie z dostępnymi w sprzedaży produktami lewodopy z karbidopą o standardowym uwalnianiu w odpowiadających dawkach, wyniki te mogą być również stosowane do opisania działania produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Ogólna charakterystyka substancji czynnych Wchłanianie/dystrybucja: Istnieją istotne różnice między- i wewnątrzosobnicze dotyczące wchłaniania lewodopy, karbidopy i entakaponu. Zarówno lewodopa, jak i entakapon są szybko wchłaniane i wydalane. Karbidopa jest wchłaniana i wydalana nieznacznie wolniej niż lewodopa. W przypadku oddzielnego podawania, bez dwóch pozostałych substancji czynnych, biodostępność lewodopy wynosi 15-33%, karbidopy 40-70% a entakaponu 35% po doustnym podaniu dawki 200 mg. Posiłki bogate w dużą ilość obojętnych aminokwasów mogą opóźniać i zmniejszać wchłanianie lewodopy. Pożywienie nie ma istotnego wpływu na wchłanianie entakaponu. Objętość dystrybucji, zarówno lewodopy (Vd 0,36-1,6 l/kg), jak i entakaponu (Vd ss 0,27 l/kg) jest umiarkowanie niewielka, natomiast brak jest danych dotyczących karbidopy.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Lewodopa wiąże się z białkami osocza jedynie w małym stopniu około 10-30% a karbidopa jest wiązana w około 36%, podczas gdy entakapon jest znacznie wiązany przez białka osocza (około 98%) – głównie przez albuminy surowicy. W stężeniach leczniczych entakapon nie wypiera innych silnie wiązanych substancji czynnych (np. warfaryny, kwasu salicylowego, fenylbutazonu ani diazepamu), ani nie jest wypierany w znacznym stopniu przez żadną z tych substancji w stężeniach terapeutycznych lub większych. Metabolizm i wydalanie: Lewodopa jest intensywnie metabolizowana do różnych metabolitów: najważniejszymi szlakami metabolicznymi są dekarboksylacja przez dekarboksylazę dopa (DDC) i O-metylacja przez metylotransferazę-O-katecholową (COMT). Karbidopa jest metabolizowana do dwóch głównych metabolitów, wydalanych w moczu w postaci glukuronidów i niesprzężonych związków. Karbidopa w postaci niezmienionej stanowi 30% całkowitej dawki wydalanej w moczu.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Entakapon jest prawie całkowicie metabolizowany przed wydaleniem w moczu (10 do 20%) i z żółcią/kałem (80 do 90%). Główny szlak metaboliczny to glukuronidacja entakaponu i jego aktywnego metabolitu, cis-izomeru, który stanowi około 5% całkowitej ilości zawartej w osoczu. Całkowity klirens lewodopy mieści się w zakresie 0,55-1,38 l/kg/h a entakaponu w zakresie 0,70 l/kg/h. Okres półtrwania w fazie eliminacji (t 1/2 ) wynosi 0,6-1,3 godziny dla lewodopy, 2-3 godziny dla karbidopy i 0,4-0,7 godziny dla entakaponu, gdy podawane są oddzielnie. Ze względu na krótkie okresy półtrwania w fazie eliminacji, nie występuje rzeczywista kumulacja lewodopy ani entakaponu podczas powtarzalnego podawania. Dane pochodzące z badań prowadzonych in vitro na produktach mikrosomów ludzkiej wątroby wskazują, że entakapon hamuje działanie cytochromu P450 2C9 (IC50 ~ 4 µM).

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Entakapon wykazywał małe hamowanie lub brak hamowania działania innych izoenzymów P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A i CYP2C19); patrz punkt 4.5. Charakterystyka pacjentów Osoby w podeszłym wieku : Podczas podawania lewodopy bez karbidopy i entakaponu, wchłanianie lewodopy jest większe a wydalanie wolniejsze niż u młodych osób. Jednakże po połączeniu lewodopy z karbidopą, wchłanianie lewodopy jest podobne u osób w podeszłym wieku i młodych, ale wartość AUC jest nadal 1,5 raza większa u osób w podeszłym wieku ze względu na zmniejszoną aktywność DDC i mniejszy klirens, co spowodowane jest wiekiem. Nie występują istotne różnice w AUC karbidopy ani entakaponu pomiędzy osobami młodszymi (45–64 lat) i osobami w podeszłym wieku (65–75 lat). Płeć: Biodostępność lewodopy jest istotnie większa u kobiet niż u mężczyzn.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniach farmakokinetycznych produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion biodostępność lewodopy u kobiet jest większa niż u mężczyzn, głównie ze względu na różnicę w masie ciała, ale nie istnieje różnica między płciami odnośnie karbidopy i entakaponu. Zaburzenie czynności wątroby: Metabolizm entakaponu jest zwolniony u pacjentów z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności wątroby (klasa Child-Pugh’a A i B), co prowadzi do zwiększonego stężenia entakaponu w osoczu zarówno w fazie wchłaniania, jak i w fazie eliminacji (patrz 4.2 i 4.3). Nie zgłaszano szczególnych badań dotyczących farmakokinetyki karbidopy i lewodopy u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby, jednak zaleca się zachowanie ostrożności podczas podawania produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion pacjentom z łagodną do umiarkowanej niewydolnością wątroby. Zaburzenie czynności nerek: Zaburzenie czynności nerek nie ma wpływu na farmakokinetykę entakaponu.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie zgłaszano żadnych specjalnych badań dotyczących farmakokinetyki lewodopy i karbidopy u pacjentów z niewydolnością nerek. Jednakże w przypadku pacjentów poddawanych dializom można brać pod uwagę dłuższą przerwę w dawkowaniu produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane przedkliniczne dotyczące lewodopy, karbidopy i entakaponu, badanych zarówno osobno, jak i łącznie, uwzględniające wyniki konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego, nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym prowadzonych z entakaponem obserwowano wystąpienie niedokrwistości najprawdopodobniej w wyniku właściwości chelatowego wiązania żelaza przez entakapon. Odnośnie toksycznego wpływu na reprodukcję, odnotowano zmniejszoną masę płodów i nieznacznie opóźniony rozwój kości w badaniach na królikach poddanych układowym poziomom narażenia w zakresie terapeutycznym. Zarówno lewodopa, jak i kombinacja karbidopy i lewodopy powodowały wady rozwojowe trzewne i szkieletowe u królików.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Kroskarmeloza sodu Magnezu stearynian Skrobia kukurydziana Mannitol (E421) Powidon K 30 (E1201) Otoczka dla mocy 50/12,5/200 mg, 100/25/200 mg i 150/37,5/200 mg: Glicerol (85%) (E422) Hypromeloza Magnezu stearynian Polisorbat 80 Żelaza tlenek, czerwony (E172) Sacharoza Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek, żółty (E172) Otoczka dla mocy 75/18,75/200 mg, 125/31,25/200 mg, 175/43,75/200 mg i 200/50/200 mg : Glicerol (85%) (E422) Hypromeloza Magnezu stearynian Polisorbat 80 Żelaza tlenek, czerwony (E172) Sacharoza Tytanu dwutlenek (E171) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka HDPE z zamknięciem z PP zabezpieczającym przed dostępem dzieci.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg

Dane farmaceutyczne

Wielkości opakowań dla mocy 50/12,5/200 mg, 100/25/200 mg i 150/37,5/200 mg: 10, 30, 100, 130, 175 i 250 tabletek. Wielkości opakowań dla mocy 75/18,75/200 mg, 125/31,25/200 mg, 175/43,75/200 mg i 200/50/200 mg: 10, 30, 100, 130 i 175 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion 50 mg/12,5 mg/200 mg tabletki powlekane Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion 75 mg/18,75 mg/200 mg tabletki powlekane Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion 100 mg/25 mg/200 mg tabletki powlekane Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion 125 mg/31,25 mg/200 mg tabletki powlekane Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion 150 mg/37,5 mg/200 mg tabletki powlekane Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion 175 mg/43,75 mg/200 mg tabletki powlekane Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion 200 mg/50 mg/200 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 50 mg/12,5 mg/200 mg Każda tabletka zawiera 50 mg lewodopy, 12,5 mg karbidopy i 200 mg entakaponu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 1,2 mg sacharozy. 75 mg/18,75 mg/200 mg Każda tabletka zawiera 75 mg lewodopy, 18,75 mg karbidopy i 200 mg entakaponu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 1,4 mg sacharozy.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

100 mg/25 mg/200 mg Każda tabletka zawiera 100 mg lewodopy, 25 mg karbidopy i 200 mg entakaponu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 1,6 mg sacharozy. 125 mg/31,25 mg/200 mg Każda tabletka zawiera 125 mg lewodopy, 31,25 mg karbidopy i 200 mg entakaponu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 1,6 mg sacharozy. 150 mg/37,5 mg/200 mg Każda tabletka zawiera 150 mg lewodopy, 37,5 mg karbidopy i 200 mg entakaponu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 1,9 mg sacharozy i 2,6 mg sodu jako składnik substancji pomocniczej. 175 mg/43,75 mg/200 mg Każda tabletka zawiera 175 mg lewodopy, 43,75 mg karbidopy i 200 mg entakaponu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 1,89 mg sacharozy. 200 mg/50 mg/200 mg Każda tabletka zawiera 200 mg lewodopy, 50 mg karbidopy i 200 mg entakaponu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 2,3 mg sacharozy.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). 50 mg/12,5 mg/200 mg Brązowawe lub szaro-czerwone, okrągłe, wypukłe tabletki powlekane, bez rowka dzielącego, oznaczone „LCE 50” po jednej stronie. 75 mg/18,75 mg/200 mg Jasne brązowawo-czerwone, owalne tabletki powlekane, oznaczone „LCE 75” po jednej stronie. 100 mg/25 mg/200 mg Brązowawe lub szaro-czerwone, owalne tabletki powlekane, bez rowka dzielącego, oznaczone „LCE 100” po jednej stronie. 125 mg/31,25 mg/200 mg Jasne brązowawo-czerwone, owalne tabletki powlekane, oznaczone „LCE 125” po jednej stronie. 150 mg/37,5 mg/200 mg Brązowawe lub szaro-czerwone, podłużne eliptyczne tabletki powlekane, bez rowka dzielącego, oznaczone „LCE 150” po jednej stronie. 175 mg/43,75 mg/200 mg Jasne brązowawo-czerwone, owalne tabletki powlekane, bez rowka dzielącego, oznaczone „LCE 175” po jednej stronie.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

200 mg/50 mg/200 mg Ciemne brązowawo-czerwone, owalne tabletki powlekane, bez rowka dzielącego, oznaczone „LCE 200” po jednej stronie.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion wskazany jest w leczeniu dorosłych pacjentów z chorobą Parkinsona, u których występują fluktuacje motoryczne końca dawki, których nie można ustabilizować leczeniem lewodopą/inhibitorem dekarboksylazy dopa (DDC).

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Optymalna dawka dobowa musi być określona poprzez staranne dostosowanie dawki lewodopy dla każdego pacjenta. Dobowa dawka powinna być dostosowana przy użyciu jednej z siedmiu dostępnych mocy tabletek (50 mg/12,5 mg/200 mg, 75 mg/18,75 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg, 150 mg/37,5 mg/200 mg, 175 mg/43,75 mg/200 mg lub 200 mg/50 mg/200 mg lewodopy/karbidopy/entakaponu). Pacjentów należy pouczyć, aby przyjmowali tylko jedną tabletkę produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion na jedną podawaną dawkę. Istnieje większe prawdopodobieństwo wystąpienia nudności i wymiotów u pacjentów otrzymujących karbidopę w dawce mniejszej niż 70-100 mg na dobę. Doświadczenie w stosowaniu karbidopy w całkowitej dawce dobowej większej niż 200 mg jest ograniczone, natomiast maksymalna zalecana dobowa dawka entakaponu wynosi 2 000 mg i dlatego maksymalna dawka produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion o mocach 50 mg/12,5 mg/200 mg, 75 mg/18,75 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg i 150 mg/37,5 mg/200 mg wynosi 10 tabletek na dobę.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg

Dawkowanie

Dziesięć tabletek produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion 150 mg/37,5 mg/200 mg odpowiada 375 mg karbidopy na dobę. Zgodnie z tą dawką dobową karbidopy, maksymalna zalecana dawka dobowa produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion 175 mg/43,75 mg/200 mg wynosi 8 tabletek na dobę, a produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion 200 mg/50 mg/200 mg 7 tabletek na dobę. Zwykle produkt stosowany jest u pacjentów, którzy aktualnie leczeni są odpowiednimi dawkami lewodopy z inhibitorem DDC o standardowym uwalnianiu i entakaponem. Jak zmienić leczenie u pacjentów przyjmujących produkty lewodopy/inhibitora DDC (karbidopa lub benserazyd) i tabletki entakaponu na produkt Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion a. Pacjenci, którzy aktualnie są leczeni entakaponem i lewodopą/karbidopą o standardowym uwalnianiu w dawkach identycznych ze znajdującymi się w tabletkach Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, mogą być przestawieni bezpośrednio na odpowiednie tabletki Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg

Dawkowanie

Na przykład, pacjent przyjmujący jedną tabletkę 50 mg/12,5 mg lewodopy/karbidopy z jedną tabletką entakaponu 200 mg cztery razy na dobę, może przyjąć tabletkę 50 mg/12,5 mg/200 mg produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion cztery razy na dobę, zamiast zwykłych dawek lewodopy/karbidopy i entakaponu. b. Podczas rozpoczynania terapii produktem Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion w przypadku pacjentów aktualnie leczonych entakaponem i lewodopą/karbidopą w dawkach nierównych dawkom w tabletkach Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion (50 mg/12,5 mg/200 mg lub 75 mg/18,75 mg/200 mg lub100 mg/25 mg/200 mg lub 125 mg/31,25 mg/200 mg lub 150 mg/37,5 mg/200 mg lub 175 mg/43,75 mg/200 mg lub 200 mg/50 mg/200 mg), dawkowanie produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion powinno być uważnie dostosowane w celu uzyskania optymalnej reakcji klinicznej.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg

Dawkowanie

W momencie rozpoczęcia terapii dawkę produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion powinno się odpowiednio dostosować tak, aby możliwie najdokładniej odpowiadała aktualnie stosowanej całkowitej dobowej dawce lewodopy. c. Rozpoczynając terapię produktem Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion w przypadku pacjentów aktualnie leczonych entakaponem i lewodopą z benzerazydem o standardowym uwalnianiu, podawanie lewodopy z benzerazydem powinno zostać przerwane poprzedniego dnia wieczorem, a podawanie produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion należy rozpocząć następnego dnia rano. Początkowa dawka produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion powinna zapewnić tę samą lub nieznacznie większą (o 5-10%) ilość lewodopy. Jak zmienić leczenie u pacjentów aktualnie nieleczonych entakaponem na produkt Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion Rozpoczęcie leczenia produktem Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion można brać pod uwagę w dawkach odpowiadających aktualnemu leczeniu u niektórych pacjentów z chorobą Parkinsona i fluktuacjami motorycznymi końca dawki, którzy nie są ustabilizowani za pomocą aktualnie stosowanego leczenia lewodopą/inhibitorem DDC o standardowym uwalnianiu.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg

Dawkowanie

Nie zaleca się jednak bezpośredniego przestawiania z lewodopy/ inhibitora DDC na produkt Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion pacjentów, u których występują dyskinezy, lub u których dobowa dawka lewodopy wynosi powyżej 800 mg. U takich pacjentów zalecane jest wprowadzenie leczenia entakaponem jako oddzielnym lekiem (tabletki entakaponu) i ewentualne dostosowanie dawki lewodopy przed przestawieniem na produkt Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion. Entakapon zwiększa działanie lewodopy. Może w związku z tym zaistnieć konieczność, szczególnie u pacjentów z dyskinezami, zmniejszenia dawki lewodopy o 10-30% w pierwszych dniach lub tygodniach od rozpoczęcia leczenia produktem Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion. Dobowa dawka lewodopy może być zmniejszona poprzez wydłużenie odstępów i (lub) poprzez zmniejszenie ilości lewodopy w dawce zgodnie ze stanem klinicznym pacjenta.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg

Dawkowanie

Dostosowanie dawki podczas leczenia Jeżeli wymagana jest większa dawka lewodopy, powinno się rozważyć zwiększenie częstotliwości dawek i (lub) zastosowanie produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion o alternatywnej mocy, w zakresie zalecanych dawek. Jeżeli wymagana jest mniejsza dawka lewodopy, całkowitą dawkę dobową produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion powinno się zredukować poprzez zmniejszenie częstotliwości podawania - zwiększenie odstępu czasu pomiędzy dawkami lub poprzez zmniejszenie mocy produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion. Jeżeli równocześnie z tabletkami Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion stosowane są inne produkty lecznicze zawierające lewodopę, należy przestrzegać zaleceń odnośnie maksymalnych dawek. Przerwanie terapii produktem Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion: Jeżeli leczenie produktem Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion (lewodopa/karbidopa/entakapon) zostaje przerwane, a pacjent jest przestawiony na leczenie lewodopą z inhibitorem DDC bez entakaponu, konieczne jest dostosowanie dawkowania innych leków przeciw parkinsonizmowi, szczególnie lewodopy, aby uzyskać odpowiedni poziom kontroli objawów parkinsonizmu.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież: Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych. Osoby w podeszłym wieku: Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion u osób w podeszłym wieku. Zaburzenie czynności wątroby: Zaleca się zachowanie ostrożności podczas podawania produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion pacjentom z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności wątroby. Konieczne może być zmniejszenie dawki (patrz punkt 5.2). W przypadku ciężkiego zaburzenia czynności wątroby patrz punkt 4.3. Zaburzenie czynności nerek: Zaburzenie czynności nerek nie wpływa na farmakokinetykę entakaponu. Brak jest doniesień dotyczących badań nad farmakokinetyką lewodopy i karbidopy u pacjentów z niewydolnością nerek, dlatego należy zachować ostrożność podczas podawania produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion pacjentom z ciężką niewydolnością nerek, w tym pacjentom dializowanym (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg

Dawkowanie

Sposób podawania Tabletki należy stosować doustnie z posiłkiem lub bez posiłku (patrz punkt 5.2). Jedna tabletka zawiera jedną dawkę terapeutyczną i może być stosowana wyłącznie w całości.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania - Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. - Ciężka niewydolność wątroby. - Jaskra z wąskim kątem przesączania. - Guz chromochłonny. - Równoczesne stosowanie produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion z nieselektywnymi inhibitorami monoaminooksydazy MAO-A i MAO-B (np. fenelzyna, tranylcypromina). - Równoczesne stosowanie selektywnego inhibitora MAO-A i selektywnego inhibitora MAO-B (patrz punkt 4.5). - Złośliwy zespół neuroleptyczny (ang. Neuroleptic Malignant Syndrome - NMS) i (lub) nieurazowa rabdomioliza w wywiadzie.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania - Produkt Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion nie jest zalecany w leczeniu polekowych reakcji pozapiramidowych. - Produkt Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion powinien być ostrożnie podawany pacjentom z chorobą niedokrwienną serca, ciężką chorobą sercowo-naczyniową lub płuc, astmą oskrzelową, chorobą nerek lub chorobą gruczołów dokrewnych, chorobą wrzodową w wywiadzie, bądź drgawkami w wywiadzie. - U pacjentów z wywiadem świadczącym o zawale mięśnia sercowego, u których utrzymuje się arytmia węzła przedsionkowego lub arytmia komorowa; czynność serca powinno się monitorować szczególnie dokładnie podczas początkowego dostosowywania dawki. - Wszystkich pacjentów leczonych produktem Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion należy dokładnie obserwować pod kątem zaburzeń psychicznych, depresji z tendencjami samobójczymi i innych poważnych zachowań antyspołecznych.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci z psychozą w wywiadzie lub z psychozą aktualnie występującą powinni być leczeni ostrożnie. - Równoczesne podawanie leków przeciwpsychotycznych o właściwościach blokowania receptorów dopaminowych, szczególnie antagonistów receptora D 2 , należy stosować ostrożnie, a pacjenci powinni być dokładnie obserwowani pod względem utraty działania przeciw parkinsonizmowi lub nasilenia objawów parkinsonizmu. - Pacjentów z przewlekłą jaskrą z szerokim kątem przesączania można leczyć produktem Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion z zachowaniem ostrożności pod warunkiem, że ciśnienie wewnątrzgałkowe jest dobrze kontrolowane a występujące zmiany ciśnienia wewnątrzgałkowego u pacjenta są dokładnie monitorowane. - Produkt Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion może indukować niedociśnienie ortostatyczne, dlatego należy zachować ostrożność w przypadku podawania go pacjentom przyjmującym inne leki mogące powodować niedociśnienie ortostatyczne.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg

Specjalne środki ostrozności

- Entakapon podawany w skojarzeniu z lewodopą może wywoływać uczucie senności i epizody nagłego snu u pacjentów chorych na chorobę Parkinsona. Należy w związku z tym zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługi urządzeń mechanicznych (patrz punkt 4.7). - W badaniach klinicznych niepożądane działania dopaminergiczne np. dyskinezy, występowały częściej u pacjentów leczonych entakaponem i agonistami dopaminy (takimi jak bromokryptyna), selegiliną lub amantadyną w porównaniu do pacjentów przyjmujących placebo z powyższą kombinacją leków. Może zaistnieć konieczność dostosowania dawki innych leków przeciw parkinsonizmowi, gdy leczenie produktem Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion zostaje wprowadzone u pacjenta aktualnie nieleczonego entakaponem. - Rzadko obserwowano rabdomiolizę wtórną do ciężkich dyskinez lub złośliwego zespołu neuroleptycznego (NMS) u pacjentów z chorobą Parkinsona.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Dlatego nagłe zmniejszenie dawki lub zaprzestanie podawania lewodopy należy ściśle obserwować, szczególnie u pacjentów przyjmujących neuroleptyki. Zespół NMS, łącznie z rozpadem mięśni poprzecznie prążkowanych i hipertermią, charakteryzuje się objawami motorycznymi (jak sztywność, drgawki kloniczne mięśni, drżenie), zmianami stanu psychicznego (jak pobudzenie, splątanie, śpiączka), hipertermią, zaburzeniami czynności układu autonomicznego (tachykardia, labilne ciśnienie krwi) oraz zwiększoną aktywnością fosfokinazy kreatynowej w surowicy. W poszczególnych przypadkach mogą występować tylko niektóre z powyższych objawów i (lub) wyników. Wczesna diagnoza jest ważna dla odpowiedniego leczenia NMS. Zaobserwowano występowanie zespołu przypominającego złośliwy zespół neuroleptyczny, łącznie ze sztywnością mięśni, podwyższoną temperaturą ciała, zmianami psychicznymi i zwiększoną aktywnością fosfokinazy kreatynowej w surowicy po nagłym odstawieniu środków przeciw chorobie Parkinsona.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg

Specjalne środki ostrozności

W kontrolowanych badaniach klinicznych, w których podawanie entakaponu nagle przerwano, nie zgłaszano występowania NMS ani rozpadu mięśni poprzecznie prążkowanych. Od czasu wprowadzenia entakaponu na rynek, zgłaszano pojedyncze przypadki wystąpienia NMS, szczególnie po nagłym zmniejszeniu dawki lub przerwaniu podawania entakaponu i innych dopaminergicznych produktów leczniczych podawanych równocześnie. Jeżeli konieczne okaże się zastąpienie produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion przez lewodopę i inhibitor DDC bez entakaponu lub leczenia innymi produktami dopaminergicznymi, powinno się przeprowadzić je powoli i w razie potrzeby zwiększyć dawkę lewodopy. - Jeżeli konieczne jest zastosowanie ogólnego znieczulenia, terapię produktem Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion można kontynuować tak długo, jak długo pacjentowi wolno będzie przyjmować płyny i produkty lecznicze doustnie.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeżeli terapię trzeba na jakiś czas przerwać, podawanie produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion można wznowić jak tylko dozwolone będzie doustne przyjmowanie produktów leczniczych, w takiej samej dawce dobowej jak poprzednio. - Podczas przedłużonej terapii produktem Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion zaleca się okresową kontrolę czynności wątroby, układu krwiotwórczego, układu sercowo-naczyniowego oraz nerek. - Zaleca się kontrolę masy ciała, aby zapobiec jej nadmiernemu zmniejszeniu, u pacjentów, u których występuje biegunka. Przedłużająca się lub uporczywa biegunka występująca podczas leczenia entakaponem może być oznaką zapalenia jelita grubego. W razie przedłużającej się lub uporczywej biegunki należy przerwać stosowanie leku oraz rozważyć odpowiednie leczenie i badania. - Pacjentów należy systematycznie obserwować czy występuje u nich rozwój zaburzeń kontroli impulsów.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów oraz ich opiekunów należy poinformować o tym, że podczas leczenia przy użyciu agonistów dopaminy i (lub) innych leków dopaminergicznych zawierających lewodopę, włącznie z Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, mogą wystąpić objawy behawioralne zaburzeń kontroli impulsów, w tym patologiczną skłonność do gier hazardowych, wzrost popędu płciowego (libido), zwiększenie aktywności seksualnej, kompulsywne wydawanie pieniędzy lub kupowanie, napadowe objadanie się oraz jedzenie kompulsywne. W razie wystąpienia powyższych objawów zaleca się dokonanie oceny prowadzonego leczenia. - Zespół dysregulacji dopaminowej (ang. dopamine dysregulation syndrome, DDS) jest uzależnieniem prowadzącym do nadmiernego stosowania produktu, obserwowanym u niektórych pacjentów leczonych karbidopą z lewodopą. Przed rozpoczęciem leczenia należy ostrzec pacjenta i jego opiekunów o ryzyku DDS (patrz także punkt 4.8).

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg

Specjalne środki ostrozności

- U pacjentów z postępującą anoreksją, astenią i zmniejszeniem masy ciała w relatywnie krótkim czasie, powinno być rozważone przeprowadzenie ogólnej oceny lekarskiej, w tym ocena czynności wątroby. - Lewodopa/karbidopa może powodować fałszywie dodatni wynik badań z użyciem wskaźnika na obecność ketonów w moczu. Reakcji tej nie zmienia gotowanie próbki moczu. Stosowanie metod oksydazy glukozy może dać fałszywie ujemne wyniki na cukromocz. - Lek Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion zawiera sacharozę. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy, nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego. - Lek Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion 150 mg/37,5 mg/200 mg zawiera 2,6 mg sodu na tabletkę. Maksymalna zalecana dawka dobowa (10 tabletek) zawiera 26 mg sodu, co odpowiada 1,3% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg

Specjalne środki ostrozności

- Lek Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion 50 mg/12,5 mg/200 mg, 75 mg/18,75 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg, 175 mg/43,75 mg/200 mg i 200 mg/50 mg/200 mg zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na maksymalną zalecaną dawkę dobową, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Inne leki przeciwko chorobie Parkinsona: Do dnia dzisiejszego nie zaobserwowano interakcji, które wykluczałyby równoczesne stosowanie standardowych leków używanych w chorobie Parkinsona z terapią produktem Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion. Entakapon w dużych dawkach może mieć wpływ na wchłanianie karbidopy. Nie zaobserwowano jednak interakcji z karbidopą przy zalecanym schemacie leczenia (200 mg entakaponu do 10 razy na dobę). Interakcje pomiędzy entakaponem i selegiliną obserwowano w badaniach po podaniu wielokrotnym u pacjentów z chorobą Parkinsona leczonych lewodopą z inhibitorem DDC i nie stwierdzono interakcji. Dobowa dawka selegiliny stosowanej w skojarzeniu z produktem Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion nie powinna być większa niż 10 mg.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg

Interakcje

Należy zachować ostrożność, gdy podczas terapii lewodopą równocześnie podawane są następujące substancje czynne: Leki przeciwnadciśnieniowe : Objawowe niedociśnienie ortostatyczne może wystąpić wtedy, kiedy lewodopa zostanie dodana w leczeniu pacjentów otrzymujących leki przeciwnadciśnieniowe. Konieczne może być dostosowanie dawki leków przeciwnadciśnieniowych. Leki przeciwdepresyjne: W rzadkich wypadkach, podczas równoczesnego stosowania trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych i lewodopy/karbidopy, zgłaszano reakcje takie jak nadciśnienie i dyskinezy. Interakcje pomiędzy entakaponem i imipraminą oraz pomiędzy entakaponem i moklobemidem były badane u zdrowych ochotników w badaniach po podaniu pojedynczej dawki. Nie zaobserwowano interakcji farmakodynamicznych. Istotną liczbę pacjentów chorych na chorobę Parkinsona leczono kombinacją lewodopy, karbidopy i entakaponu z kilkoma aktywnymi substancjami, w tym inhibitorami MAO-A, trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi, inhibitorami wychwytu zwrotnego noradrenaliny takimi jak dezypramina, maprotylina i wenlafaksyna oraz produktami leczniczymi metabolizowanymi przez COMT (takimi jak leki zawierające grupę katecholową, paroksetyna).

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg

Interakcje

Nie zaobserwowano interakcji farmakodynamicznych. Należy jednak zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tych produktów leczniczych z produktem Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion (patrz punkty 4.3 i 4.4). Inne substancje czynne: Antagoniści receptorów dopaminy (np. niektóre leki przeciwpsychotyczne i przeciwwymiotne), fenytoina i papaweryna mogą zmniejszać działanie terapeutyczne lewodopy. Należy uważnie obserwować, czy u pacjentów przyjmujących te produkty w skojarzeniu z produktem Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion nie występuje utrata reakcji terapeutycznej. Ze względu na powinowactwo entakaponu do cytochromu P450 2C9 in vitro (patrz 5.2), produkt Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion może zakłócać działanie aktywnych substancji, takich jak S-warfaryna, których metabolizm zależny jest od tego izoenzymu.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg

Interakcje

W badaniu interakcji przeprowadzonym u zdrowych ochotników entakapon nie powodował zmiany stężenia S-warfaryny w osoczu, natomiast wartość AUC dla R-warfaryny zwiększyła się średnio o 18% [CI 90 11-26%]. Wartości INR były zwiększone średnio o 13% [CI 90 6-19%]. Tak więc u pacjentów otrzymujących warfarynę, u których rozpoczyna się stosowanie produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, zalecana jest kontrola INR. Inne formy interakcji: Ponieważ lewodopa konkuruje z niektórymi aminokwasami, u niektórych pacjentów na diecie bogatobiałkowej może być zaburzone wchłanianie produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion. Lewodopa i entakapon mogą tworzyć chelaty z żelazem w przewodzie pokarmowym. Produkt Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion i produkty żelaza należy w związku z tym przyjmować w odstępie co najmniej 2–3 godzin (patrz punkt 4.3). Dane in vitro: Entakapon łączy się z ludzkimi albuminami w miejscu wiązania II, które wiąże również szereg innych leków, w tym diazepam i ibuprofen.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg

Interakcje

Jak wynika z badań in vitro, nie oczekuje się istotnego przemieszczenia w przypadku stężeń terapeutycznych tych produktów leczniczych. Jak dotychczas nic nie wskazuje na możliwość wystąpienia tego typu interakcji.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania połączenia lewodopy/karbidopy/entakaponu u kobiet w ciąży. Badania przeprowadzone na zwierzętach wykazały toksyczność reprodukcyjną poszczególnych składników (patrz 5.3). Potencjalne ryzyko dla ludzi nie jest znane. Produkt Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion nie powinien być stosowany podczas ciąży, chyba że korzyści dla matki przeważają nad możliwym ryzykiem dla płodu. Karmienie piersią Lewodopa jest wydzielana z mlekiem kobiecym. Udowodniono, że leczenie lewodopą hamuje laktację. Karbidopa i entakapon były wydzielane z mlekiem u zwierząt, ale nie wiadomo, czy są wydzielane z mlekiem kobiecym. Bezpieczeństwo stosowania lewodopy, karbidopy i entakaponu u niemowląt nie jest znane. Kobiety nie powinny karmić piersią podczas leczenia produktem Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność W badaniach przedklinicznych z entakaponem, karbidopą lub samą lewodopą nie zaobserwowano żadnych działań niepożądanych dotyczących płodności. Nie przeprowadzono badań płodności na zwierzętach z zastosowaniem połączenia entakaponu, lewodopy i karbidopy.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion może wywierać znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Lewodopa, karbidopa i entakapon podawane razem mogą powodować zawroty głowy i objawy hipotonii ortostatycznej. W związku z tym należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń mechanicznych. Pacjenci leczeni produktem Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, u których występują epizody senności i (lub) napady nagłej senności, muszą być poinformowani o powstrzymaniu się od prowadzenia pojazdów lub wykonywania czynności, podczas których upośledzenie czujności mogłoby stanowić zagrożenie dla nich samych lub dla innych osób (np. podczas obsługi maszyn) i prowadzić do poważnych obrażeń ciała lub śmierci, dopóki epizody takie nie ustąpią (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane a. Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstszymi działaniami niepożądanymi u pacjentów stosujących Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion są: dyskinezy, zgłaszane przez około 19% pacjentów; objawy żołądkowo jelitowe, takie jak nudności i biegunka, występujące odpowiednio u około 15% i 12% pacjentów; ból mięśni, bóle mięśniowo-szkieletowe i bóle tkanki łącznej występujące u około 12% pacjentów; nieszkodliwe zabarwienie moczu na kolor czerwonobrązowy (chromaturia) u około 10% pacjentów. Badania kliniczne wykazały poważne przypadki krwawienia z przewodu pokarmowego (niezbyt często) i obrzęk naczynioruchowy (rzadko) podczas stosowania Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion lub entakaponu w skojarzeniu z lewodopą/inhibitorem DDC. Poważne zapalenie wątroby głównie z cechami cholestazy, rabdomioliza i złośliwy zespół neuroleptyczny mogą wystąpić po zastosowaniu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, chociaż nie stwierdzono takich przypadków w badaniach klinicznych. b.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg

Działania niepożądane

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Następujące działania niepożądane, wymienione w tabeli 1, zebrano ze zbiorczych danych z jedenastu podwójnie zaślepionych prób klinicznych przeprowadzonych na 3 230 pacjentach (1 810 leczonych Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion lub entakaponem w skojarzeniu z lewodopą/inhibitorem DDC i 1 420 otrzymujących placebo w skojarzeniu z lewodopą/inhibitorem DDC lub kabergoliną w skojarzeniu z lewodopą/inhibitorem DDC), jak i z danych uzyskanych po wprowadzeniu do obrotu - od momentu wprowadzenia produktu na rynek do stosowania kombinacji entakaponu z lewodopą/inhibitorem DDC. Działania niepożądane uszeregowano według częstości występowania, zaczynając od najczęstszych, przy zastosowaniu następującej konwencji: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych, ponieważ nie można uzyskać przekonującego oszacowania na podstawie badań klinicznych lub epidemiologicznych).

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg

Działania niepożądane

Tabela 1. Działania niepożądane Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często: Niedokrwistość Niezbyt często: Małopłytkowość Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często: Zmniejszenie masy ciała*, zmniejszenie apetytu* Zaburzenia psychiczne Często: Depresja, omamy, splątanie*, nietypowe sny*, lęk, bezsenność Niezbyt często: Psychoza, pobudzenie* Nieznana: Zachowania samobójcze, zespół dysregulacji dopaminowej Zaburzenia układu nerwowego Bardzo częste: Dyskinezy* Często: Nasilenie parkinsonizmu (np. bradykinezja)*, drżenie, fluktuacja typu on/off, dystonia, upośledzenie umysłowe (np. upośledzenie pamięci, otępienie), senność, zawroty głowy*, bóle głowy Nieznana: Złośliwy zespół neuroleptyczny Zaburzenia oka Często: Niewyraźne widzenie Zaburzenia serca Często: Przypadki choroby niedokrwiennej serca inne niż zawał mięśnia sercowego (np.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg

Działania niepożądane

dławica piersiowa)**, nieregularny rytm pracy serca Niezbyt często: Zawał mięśnia sercowego** Zaburzenia naczyniowe Często: Niedociśnienie ortostatyczne, nadciśnienie Niezbyt często: Krwawienie z przewodu pokarmowego Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często: Duszności Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: Biegunka*, nudności* Często: Zaparcia*, wymioty*, niestrawność, bóle brzucha i uczucie dyskomfortu*, suchość w jamie ustnej* Niezbyt często: Zapalenie okrężnicy*, zaburzenia połykania Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często: Nieprawidłowe wyniki prób wątrobowych* Nieznana: Zapalenie wątroby głównie z cechami cholestazy (patrz punkt 4.4)* Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: Wysypka*, nadmierne pocenie się Niezbyt często: Odbarwienia inne niż moczu (np.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg

Działania niepożądane

skóry, paznokci, włosów, potu)* Rzadko: Obrzęk naczynioruchowy Nieznana: Pokrzywka* Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często: Bóle mięśni, bóle mięśniowo-szkieletowe, bóle tkanki łącznej* Często: Skurcze mięśni, bóle stawów Nieznana: Rabdomioliza* Zaburzenia nerek i dróg moczowych Bardzo często: Chromaturia* Często: Zakażenie dróg moczowych Niezbyt często: Zatrzymanie moczu Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: Ból w klatce piersiowej, obrzęki obwodowe, upadki, zaburzenia chodu, osłabienie, zmęczenie Niezbyt często: Złe samopoczucie *Działania niepożądane, które są związane głównie ze stosowaniem entakaponu lub występują częściej (z różnicą częstości przynajmniej 1% w wynikach badań klinicznych) podczas stosowania entakaponu niż samej lewodopy/inhibitora DDC. Patrz punkt c.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg

Działania niepożądane

**Częstości występowania zawału mięśnia sercowego i innych chorób niedokrwiennych serca (odpowiednio 0,43% i 1,54%) pochodzą z analizy 13 podwójnie zaślepionych badań z udziałem 2 082 pacjentów z fluktuacjami ruchowymi końca dawki otrzymujących entakapon. c. Opis wybranych działań niepożądanych Działania niepożądane, które są związane głównie ze stosowaniem entakaponu lub występują częściej podczas stosowania entakaponu niż samej lewodopy/inhibitora DDC zostały oznaczone gwiazdką w Tabeli 1, punkt 4.8b. Niektóre z tych działań niepożądanych są związane ze zwiększeniem aktywności układu dopaminergicznego (np. dyskinezy, nudności i wymioty) i występują najczęściej na początku leczenia. Zmniejszenie dawki lewodopy zmniejsza nasilenie i częstość tych reakcji dopaminergicznych. Wiadomo, że kilka działań niepożądanych jest bezpośrednio związanych z substancją czynną, entakaponem, w tym biegunki i zabarwienie moczu na kolor czerwonobrązowy.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg

Działania niepożądane

Entakapon może w niektórych przypadkach powodować również zabarwienie np. skóry, paznokci, włosów i potu. Inne działania niepożądane oznaczone gwiazdką w Tabeli 1, punkt 4.8b, oznaczono na podstawie ich częstszego występowania (z różnicą częstości przynajmniej 1%) w wynikach badań klinicznych podczas stosowania entakaponu niż samej lewodopy/inhibitora DDC lub na podstawie pojedynczych zgłoszeń działań niepożądanych otrzymanych po wprowadzeniu entakaponu na rynek. Drgawki występują rzadko po podaniu lewodopy/karbidopy; nie ustalono ponadto ich związku przyczynowego z leczeniem lewodopą/karbidopą. Zaburzenia kontroli impulsów: patologiczna skłonność do gier hazardowych, wzrost popędu płciowego (libido), zwiększenie aktywności seksualnej, kompulsywne wydawanie pieniędzy lub kupowanie, napadowe objadanie się oraz jedzenie kompulsywne, mogą wystąpić u pacjentów leczonych przy użyciu agonistów dopaminy i (lub) innych leków dopaminergicznych zawierających lewodopę, włącznie z Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg

Działania niepożądane

Zespół dysregulacji dopaminowej (ang. dopamine dysregulation syndrome, DDS) jest uzależnieniem obserwowanym u niektórych pacjentów leczonych karbidopą z lewodopą. Pacjenci, u których występuje powyższe zaburzenie wykazują zaburzenie kompulsywne związane z przyjmowaniem większych niż zalecane do opanowania objawów motorycznych dawek leku dopaminergicznego, co może w niektórych przypadkach wywoływać ciężkie dyskinezy (patrz także punkt 4.4). Stosowanie entakaponu w skojarzeniu z lewodopą było związane z pojedynczymi przypadkami nadmiernej senności w ciągu dnia i epizodami nagłego zaśnięcia. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Badania prowadzone po wprowadzeniu leku do obrotu obejmują pojedyncze przypadki przedawkowania, gdzie największe zgłoszone dawki dobowe lewodopy i entakaponu wynosiły odpowiednio co najmniej 10 000 mg i 40 000 mg. Ostre objawy przedmiotowe i podmiotowe w tych przypadkach obejmowały pobudzenie, stan splątania, śpiączkę, rzadkoskurcz, częstoskurcz komorowy, oddech Cheyne-Stokesa, odbarwienie skóry, języka i spojówki oraz niebiesko-zielone zabarwienie moczu. Postępowanie w wypadku ostrego przedawkowania podczas leczenia produktem Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion jest podobne jak w przypadku ostrego przedawkowania lewodopy. Pirydoksyna nie jest jednak skuteczna w odwracaniu działania produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion. Zalecana jest hospitalizacja i ogólne leczenie podtrzymujące z natychmiastowym płukaniem żołądka i następnie powtarzanym podawaniem dawek węgla aktywowanego.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg

Przedawkowanie

Może to przyspieszyć wydalanie entakaponu, w szczególności przez zmniejszenie jego wchłaniania lub ponownego wchłaniania z przewodu pokarmowego. Układ oddechowy, układ krążenia i czynność nerek powinny być dokładnie monitorowane. Należy zastosować odpowiednie leczenie podtrzymujące. Należy rozpocząć monitorowanie EKG. Pacjent powinien być dokładnie monitorowany pod względem ewentualnego powstania arytmii. Jeżeli jest to konieczne, należy zastosować odpowiednią terapię przeciwarytmiczną. Należy wziąć pod uwagę możliwość przyjęcia przez pacjenta innych leków oprócz produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion. Przydatność dializy w leczeniu przedawkowania nie jest znana.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1. Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwko chorobie Parkinsona, dopa i jej pochodne, kod ATC: N04BA03 Zgodnie z obecnym stanem wiedzy objawy choroby Parkinsona spowodowane są przez utratę dopaminy w ciele prążkowanym. Dopamina nie przenika przez barierę krew-mózg. Lewodopa, prekursor dopaminy, przenika przez barierę krew-mózg i łagodzi objawy choroby. Ponieważ lewodopa jest w dużej części metabolizowana na obwodzie, jedynie mała jej część z podanej dawki dociera do ośrodkowego układu nerwowego, jeżeli lewodopę podaje się bez inhibitorów enzymów metabolicznych. Karbidopa i benzerazyd są obwodowymi inhibitorami DDC, redukującymi obwodowy metabolizm lewodopy do dopaminy, dzięki czemu więcej lewodopy może przedostać się do mózgu. Gdy dekarboksylacja lewodopy zostaje zmniejszona przez podawanie łącznie z inhibitorem DDC, zastosowana może być mniejsza dawka lewodopy. Zmniejszeniu ulega też częstość występowania działań niepożądanych, takich jak nudności.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Podczas hamowania aktywności dekarboksylazy przez inhibitor DDC, metylotransferaza-O- katecholowa (COMT) staje się głównym obwodowym szlakiem metabolicznym katalizującym przemianę lewodopy do 3-O-metyldopy (3-OMD), potencjalnie szkodliwego metabolitu lewodopy. Entakapon jest odwracalnym, specyficznym i działającym głównie obwodowo inhibitorem COMT, przeznaczonym do jednoczesnego podawania z lewodopą. Entakapon opóźnia klirens lewodopy w krwiobiegu, co powoduje zwiększenie powierzchni pod krzywą (AUC) w farmakokinetycznym profilu lewodopy. W konsekwencji reakcja kliniczna na każdą dawkę lewodopy jest zwiększona i wydłużona. Dane dotyczące efektu leczniczego produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion oparte są na dwóch podwójnie zaślepionych badaniach fazy III, w których 376 pacjentów z chorobą Parkinsona i z fluktuacjami ruchowymi końca dawki, otrzymywało entakapon lub placebo z każdą dawką lewodopy/inhibitora DDC.Codziennie czas aktywności „ON” z entakaponem lub bez entakaponu był notowany w dzienniczkach domowych pacjentów.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W pierwszym badaniu entakapon zwiększył średni dzienny czas „ON” o 1 godzinę i 20 min (CI 95% 45 min, 1 h 56 min) w porównaniu z danymi przed badaniem. Odpowiadało to zwiększeniu dziennego czasu „ON” o 8,3%. Dzienny czas „OFF” był zmniejszony odpowiednio o 24% w grupie z entakaponem i o 0% w grupie placebo. W drugim badaniu średnia proporcja dziennego czasu „ON” zwiększyła się o 4,5% (CI 95% 0,93%, 7,97%) w porównaniu z danymi przed badaniem. To znaczy, że dzienny czas „ON” średnio zwiększył się o 35 min. Odpowiednio, dzienny czas „OFF” zmniejszył się o 18% w grupie z entakaponem i o 5% w grupie placebo. Ponieważ działanie tabletek Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion jest równoważne działaniu tabletek entakaponu 200 mg, podawanych równocześnie z dostępnymi w sprzedaży produktami lewodopy z karbidopą o standardowym uwalnianiu w odpowiadających dawkach, wyniki te mogą być również stosowane do opisania działania produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Ogólna charakterystyka substancji czynnych Wchłanianie/dystrybucja: Istnieją istotne różnice między- i wewnątrzosobnicze dotyczące wchłaniania lewodopy, karbidopy i entakaponu. Zarówno lewodopa, jak i entakapon są szybko wchłaniane i wydalane. Karbidopa jest wchłaniana i wydalana nieznacznie wolniej niż lewodopa. W przypadku oddzielnego podawania, bez dwóch pozostałych substancji czynnych, biodostępność lewodopy wynosi 15-33%, karbidopy 40-70% a entakaponu 35% po doustnym podaniu dawki 200 mg. Posiłki bogate w dużą ilość obojętnych aminokwasów mogą opóźniać i zmniejszać wchłanianie lewodopy. Pożywienie nie ma istotnego wpływu na wchłanianie entakaponu. Objętość dystrybucji, zarówno lewodopy (Vd 0,36-1,6 l/kg), jak i entakaponu (Vd ss 0,27 l/kg) jest umiarkowanie niewielka, natomiast brak jest danych dotyczących karbidopy.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Lewodopa wiąże się z białkami osocza jedynie w małym stopniu około 10-30% a karbidopa jest wiązana w około 36%, podczas gdy entakapon jest znacznie wiązany przez białka osocza (około 98%) – głównie przez albuminy surowicy. W stężeniach leczniczych entakapon nie wypiera innych silnie wiązanych substancji czynnych (np. warfaryny, kwasu salicylowego, fenylbutazonu ani diazepamu), ani nie jest wypierany w znacznym stopniu przez żadną z tych substancji w stężeniach terapeutycznych lub większych. Metabolizm i wydalanie: Lewodopa jest intensywnie metabolizowana do różnych metabolitów: najważniejszymi szlakami metabolicznymi są dekarboksylacja przez dekarboksylazę dopa (DDC) i O-metylacja przez metylotransferazę-O-katecholową (COMT). Karbidopa jest metabolizowana do dwóch głównych metabolitów, wydalanych w moczu w postaci glukuronidów i niesprzężonych związków. Karbidopa w postaci niezmienionej stanowi 30% całkowitej dawki wydalanej w moczu.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Entakapon jest prawie całkowicie metabolizowany przed wydaleniem w moczu (10 do 20%) i z żółcią/kałem (80 do 90%). Główny szlak metaboliczny to glukuronidacja entakaponu i jego aktywnego metabolitu, cis-izomeru, który stanowi około 5% całkowitej ilości zawartej w osoczu. Całkowity klirens lewodopy mieści się w zakresie 0,55-1,38 l/kg/h a entakaponu w zakresie 0,70 l/kg/h. Okres półtrwania w fazie eliminacji (t 1/2 ) wynosi 0,6-1,3 godziny dla lewodopy, 2-3 godziny dla karbidopy i 0,4-0,7 godziny dla entakaponu, gdy podawane są oddzielnie. Ze względu na krótkie okresy półtrwania w fazie eliminacji, nie występuje rzeczywista kumulacja lewodopy ani entakaponu podczas powtarzalnego podawania. Dane pochodzące z badań prowadzonych in vitro na produktach mikrosomów ludzkiej wątroby wskazują, że entakapon hamuje działanie cytochromu P450 2C9 (IC50 ~ 4 µM).

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Entakapon wykazywał małe hamowanie lub brak hamowania działania innych izoenzymów P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A i CYP2C19); patrz punkt 4.5. Charakterystyka pacjentów Osoby w podeszłym wieku : Podczas podawania lewodopy bez karbidopy i entakaponu, wchłanianie lewodopy jest większe a wydalanie wolniejsze niż u młodych osób. Jednakże po połączeniu lewodopy z karbidopą, wchłanianie lewodopy jest podobne u osób w podeszłym wieku i młodych, ale wartość AUC jest nadal 1,5 raza większa u osób w podeszłym wieku ze względu na zmniejszoną aktywność DDC i mniejszy klirens, co spowodowane jest wiekiem. Nie występują istotne różnice w AUC karbidopy ani entakaponu pomiędzy osobami młodszymi (45–64 lat) i osobami w podeszłym wieku (65–75 lat). Płeć: Biodostępność lewodopy jest istotnie większa u kobiet niż u mężczyzn.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniach farmakokinetycznych produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion biodostępność lewodopy u kobiet jest większa niż u mężczyzn, głównie ze względu na różnicę w masie ciała, ale nie istnieje różnica między płciami odnośnie karbidopy i entakaponu. Zaburzenie czynności wątroby: Metabolizm entakaponu jest zwolniony u pacjentów z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności wątroby (klasa Child-Pugh’a A i B), co prowadzi do zwiększonego stężenia entakaponu w osoczu zarówno w fazie wchłaniania, jak i w fazie eliminacji (patrz 4.2 i 4.3). Nie zgłaszano szczególnych badań dotyczących farmakokinetyki karbidopy i lewodopy u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby, jednak zaleca się zachowanie ostrożności podczas podawania produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion pacjentom z łagodną do umiarkowanej niewydolnością wątroby. Zaburzenie czynności nerek: Zaburzenie czynności nerek nie ma wpływu na farmakokinetykę entakaponu.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie zgłaszano żadnych specjalnych badań dotyczących farmakokinetyki lewodopy i karbidopy u pacjentów z niewydolnością nerek. Jednakże w przypadku pacjentów poddawanych dializom można brać pod uwagę dłuższą przerwę w dawkowaniu produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane przedkliniczne dotyczące lewodopy, karbidopy i entakaponu, badanych zarówno osobno, jak i łącznie, uwzględniające wyniki konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego, nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym prowadzonych z entakaponem obserwowano wystąpienie niedokrwistości najprawdopodobniej w wyniku właściwości chelatowego wiązania żelaza przez entakapon. Odnośnie toksycznego wpływu na reprodukcję, odnotowano zmniejszoną masę płodów i nieznacznie opóźniony rozwój kości w badaniach na królikach poddanych układowym poziomom narażenia w zakresie terapeutycznym. Zarówno lewodopa, jak i kombinacja karbidopy i lewodopy powodowały wady rozwojowe trzewne i szkieletowe u królików.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Kroskarmeloza sodu Magnezu stearynian Skrobia kukurydziana Mannitol (E421) Powidon K 30 (E1201) Otoczka dla mocy 50/12,5/200 mg, 100/25/200 mg i 150/37,5/200 mg: Glicerol (85%) (E422) Hypromeloza Magnezu stearynian Polisorbat 80 Żelaza tlenek, czerwony (E172) Sacharoza Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek, żółty (E172) Otoczka dla mocy 75/18,75/200 mg, 125/31,25/200 mg, 175/43,75/200 mg i 200/50/200 mg : Glicerol (85%) (E422) Hypromeloza Magnezu stearynian Polisorbat 80 Żelaza tlenek, czerwony (E172) Sacharoza Tytanu dwutlenek (E171) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka HDPE z zamknięciem z PP zabezpieczającym przed dostępem dzieci.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg

Dane farmaceutyczne

Wielkości opakowań dla mocy 50/12,5/200 mg, 100/25/200 mg i 150/37,5/200 mg: 10, 30, 100, 130, 175 i 250 tabletek. Wielkości opakowań dla mocy 75/18,75/200 mg, 125/31,25/200 mg, 175/43,75/200 mg i 200/50/200 mg: 10, 30, 100, 130 i 175 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 125 mg + 31,25 mg + 200 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion 50 mg/12,5 mg/200 mg tabletki powlekane Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion 75 mg/18,75 mg/200 mg tabletki powlekane Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion 100 mg/25 mg/200 mg tabletki powlekane Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion 125 mg/31,25 mg/200 mg tabletki powlekane Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion 150 mg/37,5 mg/200 mg tabletki powlekane Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion 175 mg/43,75 mg/200 mg tabletki powlekane Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion 200 mg/50 mg/200 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 50 mg/12,5 mg/200 mg Każda tabletka zawiera 50 mg lewodopy, 12,5 mg karbidopy i 200 mg entakaponu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 1,2 mg sacharozy. 75 mg/18,75 mg/200 mg Każda tabletka zawiera 75 mg lewodopy, 18,75 mg karbidopy i 200 mg entakaponu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 1,4 mg sacharozy.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 125 mg + 31,25 mg + 200 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

100 mg/25 mg/200 mg Każda tabletka zawiera 100 mg lewodopy, 25 mg karbidopy i 200 mg entakaponu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 1,6 mg sacharozy. 125 mg/31,25 mg/200 mg Każda tabletka zawiera 125 mg lewodopy, 31,25 mg karbidopy i 200 mg entakaponu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 1,6 mg sacharozy. 150 mg/37,5 mg/200 mg Każda tabletka zawiera 150 mg lewodopy, 37,5 mg karbidopy i 200 mg entakaponu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 1,9 mg sacharozy i 2,6 mg sodu jako składnik substancji pomocniczej. 175 mg/43,75 mg/200 mg Każda tabletka zawiera 175 mg lewodopy, 43,75 mg karbidopy i 200 mg entakaponu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 1,89 mg sacharozy. 200 mg/50 mg/200 mg Każda tabletka zawiera 200 mg lewodopy, 50 mg karbidopy i 200 mg entakaponu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 2,3 mg sacharozy.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 125 mg + 31,25 mg + 200 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). 50 mg/12,5 mg/200 mg Brązowawe lub szaro-czerwone, okrągłe, wypukłe tabletki powlekane, bez rowka dzielącego, oznaczone „LCE 50” po jednej stronie. 75 mg/18,75 mg/200 mg Jasne brązowawo-czerwone, owalne tabletki powlekane, oznaczone „LCE 75” po jednej stronie. 100 mg/25 mg/200 mg Brązowawe lub szaro-czerwone, owalne tabletki powlekane, bez rowka dzielącego, oznaczone „LCE 100” po jednej stronie. 125 mg/31,25 mg/200 mg Jasne brązowawo-czerwone, owalne tabletki powlekane, oznaczone „LCE 125” po jednej stronie. 150 mg/37,5 mg/200 mg Brązowawe lub szaro-czerwone, podłużne eliptyczne tabletki powlekane, bez rowka dzielącego, oznaczone „LCE 150” po jednej stronie. 175 mg/43,75 mg/200 mg Jasne brązowawo-czerwone, owalne tabletki powlekane, bez rowka dzielącego, oznaczone „LCE 175” po jednej stronie.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 125 mg + 31,25 mg + 200 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

200 mg/50 mg/200 mg Ciemne brązowawo-czerwone, owalne tabletki powlekane, bez rowka dzielącego, oznaczone „LCE 200” po jednej stronie.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 125 mg + 31,25 mg + 200 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion wskazany jest w leczeniu dorosłych pacjentów z chorobą Parkinsona, u których występują fluktuacje motoryczne końca dawki, których nie można ustabilizować leczeniem lewodopą/inhibitorem dekarboksylazy dopa (DDC).

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 125 mg + 31,25 mg + 200 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Optymalna dawka dobowa musi być określona poprzez staranne dostosowanie dawki lewodopy dla każdego pacjenta. Dobowa dawka powinna być dostosowana przy użyciu jednej z siedmiu dostępnych mocy tabletek (50 mg/12,5 mg/200 mg, 75 mg/18,75 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg, 150 mg/37,5 mg/200 mg, 175 mg/43,75 mg/200 mg lub 200 mg/50 mg/200 mg lewodopy/karbidopy/entakaponu). Pacjentów należy pouczyć, aby przyjmowali tylko jedną tabletkę produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion na jedną podawaną dawkę. Istnieje większe prawdopodobieństwo wystąpienia nudności i wymiotów u pacjentów otrzymujących karbidopę w dawce mniejszej niż 70-100 mg na dobę. Doświadczenie w stosowaniu karbidopy w całkowitej dawce dobowej większej niż 200 mg jest ograniczone, natomiast maksymalna zalecana dobowa dawka entakaponu wynosi 2 000 mg i dlatego maksymalna dawka produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion o mocach 50 mg/12,5 mg/200 mg, 75 mg/18,75 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg i 150 mg/37,5 mg/200 mg wynosi 10 tabletek na dobę.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 125 mg + 31,25 mg + 200 mg

Dawkowanie

Dziesięć tabletek produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion 150 mg/37,5 mg/200 mg odpowiada 375 mg karbidopy na dobę. Zgodnie z tą dawką dobową karbidopy, maksymalna zalecana dawka dobowa produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion 175 mg/43,75 mg/200 mg wynosi 8 tabletek na dobę, a produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion 200 mg/50 mg/200 mg 7 tabletek na dobę. Zwykle produkt stosowany jest u pacjentów, którzy aktualnie leczeni są odpowiednimi dawkami lewodopy z inhibitorem DDC o standardowym uwalnianiu i entakaponem. Jak zmienić leczenie u pacjentów przyjmujących produkty lewodopy/inhibitora DDC (karbidopa lub benserazyd) i tabletki entakaponu na produkt Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion a. Pacjenci, którzy aktualnie są leczeni entakaponem i lewodopą/karbidopą o standardowym uwalnianiu w dawkach identycznych ze znajdującymi się w tabletkach Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, mogą być przestawieni bezpośrednio na odpowiednie tabletki Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 125 mg + 31,25 mg + 200 mg

Dawkowanie

Na przykład, pacjent przyjmujący jedną tabletkę 50 mg/12,5 mg lewodopy/karbidopy z jedną tabletką entakaponu 200 mg cztery razy na dobę, może przyjąć tabletkę 50 mg/12,5 mg/200 mg produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion cztery razy na dobę, zamiast zwykłych dawek lewodopy/karbidopy i entakaponu. b. Podczas rozpoczynania terapii produktem Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion w przypadku pacjentów aktualnie leczonych entakaponem i lewodopą/karbidopą w dawkach nierównych dawkom w tabletkach Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion (50 mg/12,5 mg/200 mg lub 75 mg/18,75 mg/200 mg lub100 mg/25 mg/200 mg lub 125 mg/31,25 mg/200 mg lub 150 mg/37,5 mg/200 mg lub 175 mg/43,75 mg/200 mg lub 200 mg/50 mg/200 mg), dawkowanie produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion powinno być uważnie dostosowane w celu uzyskania optymalnej reakcji klinicznej.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 125 mg + 31,25 mg + 200 mg

Dawkowanie

W momencie rozpoczęcia terapii dawkę produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion powinno się odpowiednio dostosować tak, aby możliwie najdokładniej odpowiadała aktualnie stosowanej całkowitej dobowej dawce lewodopy. c. Rozpoczynając terapię produktem Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion w przypadku pacjentów aktualnie leczonych entakaponem i lewodopą z benzerazydem o standardowym uwalnianiu, podawanie lewodopy z benzerazydem powinno zostać przerwane poprzedniego dnia wieczorem, a podawanie produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion należy rozpocząć następnego dnia rano. Początkowa dawka produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion powinna zapewnić tę samą lub nieznacznie większą (o 5-10%) ilość lewodopy. Jak zmienić leczenie u pacjentów aktualnie nieleczonych entakaponem na produkt Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion Rozpoczęcie leczenia produktem Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion można brać pod uwagę w dawkach odpowiadających aktualnemu leczeniu u niektórych pacjentów z chorobą Parkinsona i fluktuacjami motorycznymi końca dawki, którzy nie są ustabilizowani za pomocą aktualnie stosowanego leczenia lewodopą/inhibitorem DDC o standardowym uwalnianiu.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 125 mg + 31,25 mg + 200 mg

Dawkowanie

Nie zaleca się jednak bezpośredniego przestawiania z lewodopy/ inhibitora DDC na produkt Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion pacjentów, u których występują dyskinezy, lub u których dobowa dawka lewodopy wynosi powyżej 800 mg. U takich pacjentów zalecane jest wprowadzenie leczenia entakaponem jako oddzielnym lekiem (tabletki entakaponu) i ewentualne dostosowanie dawki lewodopy przed przestawieniem na produkt Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion. Entakapon zwiększa działanie lewodopy. Może w związku z tym zaistnieć konieczność, szczególnie u pacjentów z dyskinezami, zmniejszenia dawki lewodopy o 10-30% w pierwszych dniach lub tygodniach od rozpoczęcia leczenia produktem Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion. Dobowa dawka lewodopy może być zmniejszona poprzez wydłużenie odstępów i (lub) poprzez zmniejszenie ilości lewodopy w dawce zgodnie ze stanem klinicznym pacjenta.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 125 mg + 31,25 mg + 200 mg

Dawkowanie

Dostosowanie dawki podczas leczenia Jeżeli wymagana jest większa dawka lewodopy, powinno się rozważyć zwiększenie częstotliwości dawek i (lub) zastosowanie produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion o alternatywnej mocy, w zakresie zalecanych dawek. Jeżeli wymagana jest mniejsza dawka lewodopy, całkowitą dawkę dobową produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion powinno się zredukować poprzez zmniejszenie częstotliwości podawania - zwiększenie odstępu czasu pomiędzy dawkami lub poprzez zmniejszenie mocy produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion. Jeżeli równocześnie z tabletkami Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion stosowane są inne produkty lecznicze zawierające lewodopę, należy przestrzegać zaleceń odnośnie maksymalnych dawek. Przerwanie terapii produktem Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion: Jeżeli leczenie produktem Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion (lewodopa/karbidopa/entakapon) zostaje przerwane, a pacjent jest przestawiony na leczenie lewodopą z inhibitorem DDC bez entakaponu, konieczne jest dostosowanie dawkowania innych leków przeciw parkinsonizmowi, szczególnie lewodopy, aby uzyskać odpowiedni poziom kontroli objawów parkinsonizmu.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 125 mg + 31,25 mg + 200 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież: Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych. Osoby w podeszłym wieku: Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion u osób w podeszłym wieku. Zaburzenie czynności wątroby: Zaleca się zachowanie ostrożności podczas podawania produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion pacjentom z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności wątroby. Konieczne może być zmniejszenie dawki (patrz punkt 5.2). W przypadku ciężkiego zaburzenia czynności wątroby patrz punkt 4.3. Zaburzenie czynności nerek: Zaburzenie czynności nerek nie wpływa na farmakokinetykę entakaponu. Brak jest doniesień dotyczących badań nad farmakokinetyką lewodopy i karbidopy u pacjentów z niewydolnością nerek, dlatego należy zachować ostrożność podczas podawania produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion pacjentom z ciężką niewydolnością nerek, w tym pacjentom dializowanym (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 125 mg + 31,25 mg + 200 mg

Dawkowanie

Sposób podawania Tabletki należy stosować doustnie z posiłkiem lub bez posiłku (patrz punkt 5.2). Jedna tabletka zawiera jedną dawkę terapeutyczną i może być stosowana wyłącznie w całości.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 125 mg + 31,25 mg + 200 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania - Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. - Ciężka niewydolność wątroby. - Jaskra z wąskim kątem przesączania. - Guz chromochłonny. - Równoczesne stosowanie produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion z nieselektywnymi inhibitorami monoaminooksydazy MAO-A i MAO-B (np. fenelzyna, tranylcypromina). - Równoczesne stosowanie selektywnego inhibitora MAO-A i selektywnego inhibitora MAO-B (patrz punkt 4.5). - Złośliwy zespół neuroleptyczny (ang. Neuroleptic Malignant Syndrome - NMS) i (lub) nieurazowa rabdomioliza w wywiadzie.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 125 mg + 31,25 mg + 200 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania - Produkt Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion nie jest zalecany w leczeniu polekowych reakcji pozapiramidowych. - Produkt Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion powinien być ostrożnie podawany pacjentom z chorobą niedokrwienną serca, ciężką chorobą sercowo-naczyniową lub płuc, astmą oskrzelową, chorobą nerek lub chorobą gruczołów dokrewnych, chorobą wrzodową w wywiadzie, bądź drgawkami w wywiadzie. - U pacjentów z wywiadem świadczącym o zawale mięśnia sercowego, u których utrzymuje się arytmia węzła przedsionkowego lub arytmia komorowa; czynność serca powinno się monitorować szczególnie dokładnie podczas początkowego dostosowywania dawki. - Wszystkich pacjentów leczonych produktem Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion należy dokładnie obserwować pod kątem zaburzeń psychicznych, depresji z tendencjami samobójczymi i innych poważnych zachowań antyspołecznych.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 125 mg + 31,25 mg + 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci z psychozą w wywiadzie lub z psychozą aktualnie występującą powinni być leczeni ostrożnie. - Równoczesne podawanie leków przeciwpsychotycznych o właściwościach blokowania receptorów dopaminowych, szczególnie antagonistów receptora D 2 , należy stosować ostrożnie, a pacjenci powinni być dokładnie obserwowani pod względem utraty działania przeciw parkinsonizmowi lub nasilenia objawów parkinsonizmu. - Pacjentów z przewlekłą jaskrą z szerokim kątem przesączania można leczyć produktem Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion z zachowaniem ostrożności pod warunkiem, że ciśnienie wewnątrzgałkowe jest dobrze kontrolowane a występujące zmiany ciśnienia wewnątrzgałkowego u pacjenta są dokładnie monitorowane. - Produkt Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion może indukować niedociśnienie ortostatyczne, dlatego należy zachować ostrożność w przypadku podawania go pacjentom przyjmującym inne leki mogące powodować niedociśnienie ortostatyczne.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 125 mg + 31,25 mg + 200 mg

Specjalne środki ostrozności

- Entakapon podawany w skojarzeniu z lewodopą może wywoływać uczucie senności i epizody nagłego snu u pacjentów chorych na chorobę Parkinsona. Należy w związku z tym zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługi urządzeń mechanicznych (patrz punkt 4.7). - W badaniach klinicznych niepożądane działania dopaminergiczne np. dyskinezy, występowały częściej u pacjentów leczonych entakaponem i agonistami dopaminy (takimi jak bromokryptyna), selegiliną lub amantadyną w porównaniu do pacjentów przyjmujących placebo z powyższą kombinacją leków. Może zaistnieć konieczność dostosowania dawki innych leków przeciw parkinsonizmowi, gdy leczenie produktem Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion zostaje wprowadzone u pacjenta aktualnie nieleczonego entakaponem. - Rzadko obserwowano rabdomiolizę wtórną do ciężkich dyskinez lub złośliwego zespołu neuroleptycznego (NMS) u pacjentów z chorobą Parkinsona.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 125 mg + 31,25 mg + 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Dlatego nagłe zmniejszenie dawki lub zaprzestanie podawania lewodopy należy ściśle obserwować, szczególnie u pacjentów przyjmujących neuroleptyki. Zespół NMS, łącznie z rozpadem mięśni poprzecznie prążkowanych i hipertermią, charakteryzuje się objawami motorycznymi (jak sztywność, drgawki kloniczne mięśni, drżenie), zmianami stanu psychicznego (jak pobudzenie, splątanie, śpiączka), hipertermią, zaburzeniami czynności układu autonomicznego (tachykardia, labilne ciśnienie krwi) oraz zwiększoną aktywnością fosfokinazy kreatynowej w surowicy. W poszczególnych przypadkach mogą występować tylko niektóre z powyższych objawów i (lub) wyników. Wczesna diagnoza jest ważna dla odpowiedniego leczenia NMS. Zaobserwowano występowanie zespołu przypominającego złośliwy zespół neuroleptyczny, łącznie ze sztywnością mięśni, podwyższoną temperaturą ciała, zmianami psychicznymi i zwiększoną aktywnością fosfokinazy kreatynowej w surowicy po nagłym odstawieniu środków przeciw chorobie Parkinsona.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 125 mg + 31,25 mg + 200 mg

Specjalne środki ostrozności

W kontrolowanych badaniach klinicznych, w których podawanie entakaponu nagle przerwano, nie zgłaszano występowania NMS ani rozpadu mięśni poprzecznie prążkowanych. Od czasu wprowadzenia entakaponu na rynek, zgłaszano pojedyncze przypadki wystąpienia NMS, szczególnie po nagłym zmniejszeniu dawki lub przerwaniu podawania entakaponu i innych dopaminergicznych produktów leczniczych podawanych równocześnie. Jeżeli konieczne okaże się zastąpienie produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion przez lewodopę i inhibitor DDC bez entakaponu lub leczenia innymi produktami dopaminergicznymi, powinno się przeprowadzić je powoli i w razie potrzeby zwiększyć dawkę lewodopy. - Jeżeli konieczne jest zastosowanie ogólnego znieczulenia, terapię produktem Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion można kontynuować tak długo, jak długo pacjentowi wolno będzie przyjmować płyny i produkty lecznicze doustnie.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 125 mg + 31,25 mg + 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeżeli terapię trzeba na jakiś czas przerwać, podawanie produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion można wznowić jak tylko dozwolone będzie doustne przyjmowanie produktów leczniczych, w takiej samej dawce dobowej jak poprzednio. - Podczas przedłużonej terapii produktem Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion zaleca się okresową kontrolę czynności wątroby, układu krwiotwórczego, układu sercowo-naczyniowego oraz nerek. - Zaleca się kontrolę masy ciała, aby zapobiec jej nadmiernemu zmniejszeniu, u pacjentów, u których występuje biegunka. Przedłużająca się lub uporczywa biegunka występująca podczas leczenia entakaponem może być oznaką zapalenia jelita grubego. W razie przedłużającej się lub uporczywej biegunki należy przerwać stosowanie leku oraz rozważyć odpowiednie leczenie i badania. - Pacjentów należy systematycznie obserwować czy występuje u nich rozwój zaburzeń kontroli impulsów.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 125 mg + 31,25 mg + 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów oraz ich opiekunów należy poinformować o tym, że podczas leczenia przy użyciu agonistów dopaminy i (lub) innych leków dopaminergicznych zawierających lewodopę, włącznie z Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, mogą wystąpić objawy behawioralne zaburzeń kontroli impulsów, w tym patologiczną skłonność do gier hazardowych, wzrost popędu płciowego (libido), zwiększenie aktywności seksualnej, kompulsywne wydawanie pieniędzy lub kupowanie, napadowe objadanie się oraz jedzenie kompulsywne. W razie wystąpienia powyższych objawów zaleca się dokonanie oceny prowadzonego leczenia. - Zespół dysregulacji dopaminowej (ang. dopamine dysregulation syndrome, DDS) jest uzależnieniem prowadzącym do nadmiernego stosowania produktu, obserwowanym u niektórych pacjentów leczonych karbidopą z lewodopą. Przed rozpoczęciem leczenia należy ostrzec pacjenta i jego opiekunów o ryzyku DDS (patrz także punkt 4.8).

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 125 mg + 31,25 mg + 200 mg

Specjalne środki ostrozności

- U pacjentów z postępującą anoreksją, astenią i zmniejszeniem masy ciała w relatywnie krótkim czasie, powinno być rozważone przeprowadzenie ogólnej oceny lekarskiej, w tym ocena czynności wątroby. - Lewodopa/karbidopa może powodować fałszywie dodatni wynik badań z użyciem wskaźnika na obecność ketonów w moczu. Reakcji tej nie zmienia gotowanie próbki moczu. Stosowanie metod oksydazy glukozy może dać fałszywie ujemne wyniki na cukromocz. - Lek Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion zawiera sacharozę. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy, nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego. - Lek Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion 150 mg/37,5 mg/200 mg zawiera 2,6 mg sodu na tabletkę. Maksymalna zalecana dawka dobowa (10 tabletek) zawiera 26 mg sodu, co odpowiada 1,3% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 125 mg + 31,25 mg + 200 mg

Specjalne środki ostrozności

- Lek Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion 50 mg/12,5 mg/200 mg, 75 mg/18,75 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg, 175 mg/43,75 mg/200 mg i 200 mg/50 mg/200 mg zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na maksymalną zalecaną dawkę dobową, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 125 mg + 31,25 mg + 200 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Inne leki przeciwko chorobie Parkinsona: Do dnia dzisiejszego nie zaobserwowano interakcji, które wykluczałyby równoczesne stosowanie standardowych leków używanych w chorobie Parkinsona z terapią produktem Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion. Entakapon w dużych dawkach może mieć wpływ na wchłanianie karbidopy. Nie zaobserwowano jednak interakcji z karbidopą przy zalecanym schemacie leczenia (200 mg entakaponu do 10 razy na dobę). Interakcje pomiędzy entakaponem i selegiliną obserwowano w badaniach po podaniu wielokrotnym u pacjentów z chorobą Parkinsona leczonych lewodopą z inhibitorem DDC i nie stwierdzono interakcji. Dobowa dawka selegiliny stosowanej w skojarzeniu z produktem Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion nie powinna być większa niż 10 mg.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 125 mg + 31,25 mg + 200 mg

Interakcje

Należy zachować ostrożność, gdy podczas terapii lewodopą równocześnie podawane są następujące substancje czynne: Leki przeciwnadciśnieniowe : Objawowe niedociśnienie ortostatyczne może wystąpić wtedy, kiedy lewodopa zostanie dodana w leczeniu pacjentów otrzymujących leki przeciwnadciśnieniowe. Konieczne może być dostosowanie dawki leków przeciwnadciśnieniowych. Leki przeciwdepresyjne: W rzadkich wypadkach, podczas równoczesnego stosowania trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych i lewodopy/karbidopy, zgłaszano reakcje takie jak nadciśnienie i dyskinezy. Interakcje pomiędzy entakaponem i imipraminą oraz pomiędzy entakaponem i moklobemidem były badane u zdrowych ochotników w badaniach po podaniu pojedynczej dawki. Nie zaobserwowano interakcji farmakodynamicznych. Istotną liczbę pacjentów chorych na chorobę Parkinsona leczono kombinacją lewodopy, karbidopy i entakaponu z kilkoma aktywnymi substancjami, w tym inhibitorami MAO-A, trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi, inhibitorami wychwytu zwrotnego noradrenaliny takimi jak dezypramina, maprotylina i wenlafaksyna oraz produktami leczniczymi metabolizowanymi przez COMT (takimi jak leki zawierające grupę katecholową, paroksetyna).

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 125 mg + 31,25 mg + 200 mg

Interakcje

Nie zaobserwowano interakcji farmakodynamicznych. Należy jednak zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tych produktów leczniczych z produktem Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion (patrz punkty 4.3 i 4.4). Inne substancje czynne: Antagoniści receptorów dopaminy (np. niektóre leki przeciwpsychotyczne i przeciwwymiotne), fenytoina i papaweryna mogą zmniejszać działanie terapeutyczne lewodopy. Należy uważnie obserwować, czy u pacjentów przyjmujących te produkty w skojarzeniu z produktem Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion nie występuje utrata reakcji terapeutycznej. Ze względu na powinowactwo entakaponu do cytochromu P450 2C9 in vitro (patrz 5.2), produkt Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion może zakłócać działanie aktywnych substancji, takich jak S-warfaryna, których metabolizm zależny jest od tego izoenzymu.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 125 mg + 31,25 mg + 200 mg

Interakcje

W badaniu interakcji przeprowadzonym u zdrowych ochotników entakapon nie powodował zmiany stężenia S-warfaryny w osoczu, natomiast wartość AUC dla R-warfaryny zwiększyła się średnio o 18% [CI 90 11-26%]. Wartości INR były zwiększone średnio o 13% [CI 90 6-19%]. Tak więc u pacjentów otrzymujących warfarynę, u których rozpoczyna się stosowanie produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, zalecana jest kontrola INR. Inne formy interakcji: Ponieważ lewodopa konkuruje z niektórymi aminokwasami, u niektórych pacjentów na diecie bogatobiałkowej może być zaburzone wchłanianie produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion. Lewodopa i entakapon mogą tworzyć chelaty z żelazem w przewodzie pokarmowym. Produkt Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion i produkty żelaza należy w związku z tym przyjmować w odstępie co najmniej 2–3 godzin (patrz punkt 4.3). Dane in vitro: Entakapon łączy się z ludzkimi albuminami w miejscu wiązania II, które wiąże również szereg innych leków, w tym diazepam i ibuprofen.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 125 mg + 31,25 mg + 200 mg

Interakcje

Jak wynika z badań in vitro, nie oczekuje się istotnego przemieszczenia w przypadku stężeń terapeutycznych tych produktów leczniczych. Jak dotychczas nic nie wskazuje na możliwość wystąpienia tego typu interakcji.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 125 mg + 31,25 mg + 200 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania połączenia lewodopy/karbidopy/entakaponu u kobiet w ciąży. Badania przeprowadzone na zwierzętach wykazały toksyczność reprodukcyjną poszczególnych składników (patrz 5.3). Potencjalne ryzyko dla ludzi nie jest znane. Produkt Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion nie powinien być stosowany podczas ciąży, chyba że korzyści dla matki przeważają nad możliwym ryzykiem dla płodu. Karmienie piersią Lewodopa jest wydzielana z mlekiem kobiecym. Udowodniono, że leczenie lewodopą hamuje laktację. Karbidopa i entakapon były wydzielane z mlekiem u zwierząt, ale nie wiadomo, czy są wydzielane z mlekiem kobiecym. Bezpieczeństwo stosowania lewodopy, karbidopy i entakaponu u niemowląt nie jest znane. Kobiety nie powinny karmić piersią podczas leczenia produktem Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 125 mg + 31,25 mg + 200 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność W badaniach przedklinicznych z entakaponem, karbidopą lub samą lewodopą nie zaobserwowano żadnych działań niepożądanych dotyczących płodności. Nie przeprowadzono badań płodności na zwierzętach z zastosowaniem połączenia entakaponu, lewodopy i karbidopy.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 125 mg + 31,25 mg + 200 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion może wywierać znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Lewodopa, karbidopa i entakapon podawane razem mogą powodować zawroty głowy i objawy hipotonii ortostatycznej. W związku z tym należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń mechanicznych. Pacjenci leczeni produktem Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, u których występują epizody senności i (lub) napady nagłej senności, muszą być poinformowani o powstrzymaniu się od prowadzenia pojazdów lub wykonywania czynności, podczas których upośledzenie czujności mogłoby stanowić zagrożenie dla nich samych lub dla innych osób (np. podczas obsługi maszyn) i prowadzić do poważnych obrażeń ciała lub śmierci, dopóki epizody takie nie ustąpią (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 125 mg + 31,25 mg + 200 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane a. Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstszymi działaniami niepożądanymi u pacjentów stosujących Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion są: dyskinezy, zgłaszane przez około 19% pacjentów; objawy żołądkowo jelitowe, takie jak nudności i biegunka, występujące odpowiednio u około 15% i 12% pacjentów; ból mięśni, bóle mięśniowo-szkieletowe i bóle tkanki łącznej występujące u około 12% pacjentów; nieszkodliwe zabarwienie moczu na kolor czerwonobrązowy (chromaturia) u około 10% pacjentów. Badania kliniczne wykazały poważne przypadki krwawienia z przewodu pokarmowego (niezbyt często) i obrzęk naczynioruchowy (rzadko) podczas stosowania Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion lub entakaponu w skojarzeniu z lewodopą/inhibitorem DDC. Poważne zapalenie wątroby głównie z cechami cholestazy, rabdomioliza i złośliwy zespół neuroleptyczny mogą wystąpić po zastosowaniu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, chociaż nie stwierdzono takich przypadków w badaniach klinicznych. b.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 125 mg + 31,25 mg + 200 mg

Działania niepożądane

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Następujące działania niepożądane, wymienione w tabeli 1, zebrano ze zbiorczych danych z jedenastu podwójnie zaślepionych prób klinicznych przeprowadzonych na 3 230 pacjentach (1 810 leczonych Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion lub entakaponem w skojarzeniu z lewodopą/inhibitorem DDC i 1 420 otrzymujących placebo w skojarzeniu z lewodopą/inhibitorem DDC lub kabergoliną w skojarzeniu z lewodopą/inhibitorem DDC), jak i z danych uzyskanych po wprowadzeniu do obrotu - od momentu wprowadzenia produktu na rynek do stosowania kombinacji entakaponu z lewodopą/inhibitorem DDC. Działania niepożądane uszeregowano według częstości występowania, zaczynając od najczęstszych, przy zastosowaniu następującej konwencji: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych, ponieważ nie można uzyskać przekonującego oszacowania na podstawie badań klinicznych lub epidemiologicznych).

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 125 mg + 31,25 mg + 200 mg

Działania niepożądane

Tabela 1. Działania niepożądane Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często: Niedokrwistość Niezbyt często: Małopłytkowość Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często: Zmniejszenie masy ciała*, zmniejszenie apetytu* Zaburzenia psychiczne Często: Depresja, omamy, splątanie*, nietypowe sny*, lęk, bezsenność Niezbyt często: Psychoza, pobudzenie* Nieznana: Zachowania samobójcze, zespół dysregulacji dopaminowej Zaburzenia układu nerwowego Bardzo częste: Dyskinezy* Często: Nasilenie parkinsonizmu (np. bradykinezja)*, drżenie, fluktuacja typu on/off, dystonia, upośledzenie umysłowe (np. upośledzenie pamięci, otępienie), senność, zawroty głowy*, bóle głowy Nieznana: Złośliwy zespół neuroleptyczny Zaburzenia oka Często: Niewyraźne widzenie Zaburzenia serca Często: Przypadki choroby niedokrwiennej serca inne niż zawał mięśnia sercowego (np.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 125 mg + 31,25 mg + 200 mg

Działania niepożądane

dławica piersiowa)**, nieregularny rytm pracy serca Niezbyt często: Zawał mięśnia sercowego** Zaburzenia naczyniowe Często: Niedociśnienie ortostatyczne, nadciśnienie Niezbyt często: Krwawienie z przewodu pokarmowego Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często: Duszności Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: Biegunka*, nudności* Często: Zaparcia*, wymioty*, niestrawność, bóle brzucha i uczucie dyskomfortu*, suchość w jamie ustnej* Niezbyt często: Zapalenie okrężnicy*, zaburzenia połykania Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często: Nieprawidłowe wyniki prób wątrobowych* Nieznana: Zapalenie wątroby głównie z cechami cholestazy (patrz punkt 4.4)* Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: Wysypka*, nadmierne pocenie się Niezbyt często: Odbarwienia inne niż moczu (np.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 125 mg + 31,25 mg + 200 mg

Działania niepożądane

skóry, paznokci, włosów, potu)* Rzadko: Obrzęk naczynioruchowy Nieznana: Pokrzywka* Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często: Bóle mięśni, bóle mięśniowo-szkieletowe, bóle tkanki łącznej* Często: Skurcze mięśni, bóle stawów Nieznana: Rabdomioliza* Zaburzenia nerek i dróg moczowych Bardzo często: Chromaturia* Często: Zakażenie dróg moczowych Niezbyt często: Zatrzymanie moczu Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: Ból w klatce piersiowej, obrzęki obwodowe, upadki, zaburzenia chodu, osłabienie, zmęczenie Niezbyt często: Złe samopoczucie *Działania niepożądane, które są związane głównie ze stosowaniem entakaponu lub występują częściej (z różnicą częstości przynajmniej 1% w wynikach badań klinicznych) podczas stosowania entakaponu niż samej lewodopy/inhibitora DDC. Patrz punkt c.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 125 mg + 31,25 mg + 200 mg

Działania niepożądane

**Częstości występowania zawału mięśnia sercowego i innych chorób niedokrwiennych serca (odpowiednio 0,43% i 1,54%) pochodzą z analizy 13 podwójnie zaślepionych badań z udziałem 2 082 pacjentów z fluktuacjami ruchowymi końca dawki otrzymujących entakapon. c. Opis wybranych działań niepożądanych Działania niepożądane, które są związane głównie ze stosowaniem entakaponu lub występują częściej podczas stosowania entakaponu niż samej lewodopy/inhibitora DDC zostały oznaczone gwiazdką w Tabeli 1, punkt 4.8b. Niektóre z tych działań niepożądanych są związane ze zwiększeniem aktywności układu dopaminergicznego (np. dyskinezy, nudności i wymioty) i występują najczęściej na początku leczenia. Zmniejszenie dawki lewodopy zmniejsza nasilenie i częstość tych reakcji dopaminergicznych. Wiadomo, że kilka działań niepożądanych jest bezpośrednio związanych z substancją czynną, entakaponem, w tym biegunki i zabarwienie moczu na kolor czerwonobrązowy.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 125 mg + 31,25 mg + 200 mg

Działania niepożądane

Entakapon może w niektórych przypadkach powodować również zabarwienie np. skóry, paznokci, włosów i potu. Inne działania niepożądane oznaczone gwiazdką w Tabeli 1, punkt 4.8b, oznaczono na podstawie ich częstszego występowania (z różnicą częstości przynajmniej 1%) w wynikach badań klinicznych podczas stosowania entakaponu niż samej lewodopy/inhibitora DDC lub na podstawie pojedynczych zgłoszeń działań niepożądanych otrzymanych po wprowadzeniu entakaponu na rynek. Drgawki występują rzadko po podaniu lewodopy/karbidopy; nie ustalono ponadto ich związku przyczynowego z leczeniem lewodopą/karbidopą. Zaburzenia kontroli impulsów: patologiczna skłonność do gier hazardowych, wzrost popędu płciowego (libido), zwiększenie aktywności seksualnej, kompulsywne wydawanie pieniędzy lub kupowanie, napadowe objadanie się oraz jedzenie kompulsywne, mogą wystąpić u pacjentów leczonych przy użyciu agonistów dopaminy i (lub) innych leków dopaminergicznych zawierających lewodopę, włącznie z Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 125 mg + 31,25 mg + 200 mg

Działania niepożądane

Zespół dysregulacji dopaminowej (ang. dopamine dysregulation syndrome, DDS) jest uzależnieniem obserwowanym u niektórych pacjentów leczonych karbidopą z lewodopą. Pacjenci, u których występuje powyższe zaburzenie wykazują zaburzenie kompulsywne związane z przyjmowaniem większych niż zalecane do opanowania objawów motorycznych dawek leku dopaminergicznego, co może w niektórych przypadkach wywoływać ciężkie dyskinezy (patrz także punkt 4.4). Stosowanie entakaponu w skojarzeniu z lewodopą było związane z pojedynczymi przypadkami nadmiernej senności w ciągu dnia i epizodami nagłego zaśnięcia. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 125 mg + 31,25 mg + 200 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 125 mg + 31,25 mg + 200 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Badania prowadzone po wprowadzeniu leku do obrotu obejmują pojedyncze przypadki przedawkowania, gdzie największe zgłoszone dawki dobowe lewodopy i entakaponu wynosiły odpowiednio co najmniej 10 000 mg i 40 000 mg. Ostre objawy przedmiotowe i podmiotowe w tych przypadkach obejmowały pobudzenie, stan splątania, śpiączkę, rzadkoskurcz, częstoskurcz komorowy, oddech Cheyne-Stokesa, odbarwienie skóry, języka i spojówki oraz niebiesko-zielone zabarwienie moczu. Postępowanie w wypadku ostrego przedawkowania podczas leczenia produktem Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion jest podobne jak w przypadku ostrego przedawkowania lewodopy. Pirydoksyna nie jest jednak skuteczna w odwracaniu działania produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion. Zalecana jest hospitalizacja i ogólne leczenie podtrzymujące z natychmiastowym płukaniem żołądka i następnie powtarzanym podawaniem dawek węgla aktywowanego.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 125 mg + 31,25 mg + 200 mg

Przedawkowanie

Może to przyspieszyć wydalanie entakaponu, w szczególności przez zmniejszenie jego wchłaniania lub ponownego wchłaniania z przewodu pokarmowego. Układ oddechowy, układ krążenia i czynność nerek powinny być dokładnie monitorowane. Należy zastosować odpowiednie leczenie podtrzymujące. Należy rozpocząć monitorowanie EKG. Pacjent powinien być dokładnie monitorowany pod względem ewentualnego powstania arytmii. Jeżeli jest to konieczne, należy zastosować odpowiednią terapię przeciwarytmiczną. Należy wziąć pod uwagę możliwość przyjęcia przez pacjenta innych leków oprócz produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion. Przydatność dializy w leczeniu przedawkowania nie jest znana.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 125 mg + 31,25 mg + 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1. Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwko chorobie Parkinsona, dopa i jej pochodne, kod ATC: N04BA03 Zgodnie z obecnym stanem wiedzy objawy choroby Parkinsona spowodowane są przez utratę dopaminy w ciele prążkowanym. Dopamina nie przenika przez barierę krew-mózg. Lewodopa, prekursor dopaminy, przenika przez barierę krew-mózg i łagodzi objawy choroby. Ponieważ lewodopa jest w dużej części metabolizowana na obwodzie, jedynie mała jej część z podanej dawki dociera do ośrodkowego układu nerwowego, jeżeli lewodopę podaje się bez inhibitorów enzymów metabolicznych. Karbidopa i benzerazyd są obwodowymi inhibitorami DDC, redukującymi obwodowy metabolizm lewodopy do dopaminy, dzięki czemu więcej lewodopy może przedostać się do mózgu. Gdy dekarboksylacja lewodopy zostaje zmniejszona przez podawanie łącznie z inhibitorem DDC, zastosowana może być mniejsza dawka lewodopy. Zmniejszeniu ulega też częstość występowania działań niepożądanych, takich jak nudności.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 125 mg + 31,25 mg + 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Podczas hamowania aktywności dekarboksylazy przez inhibitor DDC, metylotransferaza-O- katecholowa (COMT) staje się głównym obwodowym szlakiem metabolicznym katalizującym przemianę lewodopy do 3-O-metyldopy (3-OMD), potencjalnie szkodliwego metabolitu lewodopy. Entakapon jest odwracalnym, specyficznym i działającym głównie obwodowo inhibitorem COMT, przeznaczonym do jednoczesnego podawania z lewodopą. Entakapon opóźnia klirens lewodopy w krwiobiegu, co powoduje zwiększenie powierzchni pod krzywą (AUC) w farmakokinetycznym profilu lewodopy. W konsekwencji reakcja kliniczna na każdą dawkę lewodopy jest zwiększona i wydłużona. Dane dotyczące efektu leczniczego produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion oparte są na dwóch podwójnie zaślepionych badaniach fazy III, w których 376 pacjentów z chorobą Parkinsona i z fluktuacjami ruchowymi końca dawki, otrzymywało entakapon lub placebo z każdą dawką lewodopy/inhibitora DDC.Codziennie czas aktywności „ON” z entakaponem lub bez entakaponu był notowany w dzienniczkach domowych pacjentów.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 125 mg + 31,25 mg + 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W pierwszym badaniu entakapon zwiększył średni dzienny czas „ON” o 1 godzinę i 20 min (CI 95% 45 min, 1 h 56 min) w porównaniu z danymi przed badaniem. Odpowiadało to zwiększeniu dziennego czasu „ON” o 8,3%. Dzienny czas „OFF” był zmniejszony odpowiednio o 24% w grupie z entakaponem i o 0% w grupie placebo. W drugim badaniu średnia proporcja dziennego czasu „ON” zwiększyła się o 4,5% (CI 95% 0,93%, 7,97%) w porównaniu z danymi przed badaniem. To znaczy, że dzienny czas „ON” średnio zwiększył się o 35 min. Odpowiednio, dzienny czas „OFF” zmniejszył się o 18% w grupie z entakaponem i o 5% w grupie placebo. Ponieważ działanie tabletek Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion jest równoważne działaniu tabletek entakaponu 200 mg, podawanych równocześnie z dostępnymi w sprzedaży produktami lewodopy z karbidopą o standardowym uwalnianiu w odpowiadających dawkach, wyniki te mogą być również stosowane do opisania działania produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 125 mg + 31,25 mg + 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Ogólna charakterystyka substancji czynnych Wchłanianie/dystrybucja: Istnieją istotne różnice między- i wewnątrzosobnicze dotyczące wchłaniania lewodopy, karbidopy i entakaponu. Zarówno lewodopa, jak i entakapon są szybko wchłaniane i wydalane. Karbidopa jest wchłaniana i wydalana nieznacznie wolniej niż lewodopa. W przypadku oddzielnego podawania, bez dwóch pozostałych substancji czynnych, biodostępność lewodopy wynosi 15-33%, karbidopy 40-70% a entakaponu 35% po doustnym podaniu dawki 200 mg. Posiłki bogate w dużą ilość obojętnych aminokwasów mogą opóźniać i zmniejszać wchłanianie lewodopy. Pożywienie nie ma istotnego wpływu na wchłanianie entakaponu. Objętość dystrybucji, zarówno lewodopy (Vd 0,36-1,6 l/kg), jak i entakaponu (Vd ss 0,27 l/kg) jest umiarkowanie niewielka, natomiast brak jest danych dotyczących karbidopy.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 125 mg + 31,25 mg + 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Lewodopa wiąże się z białkami osocza jedynie w małym stopniu około 10-30% a karbidopa jest wiązana w około 36%, podczas gdy entakapon jest znacznie wiązany przez białka osocza (około 98%) – głównie przez albuminy surowicy. W stężeniach leczniczych entakapon nie wypiera innych silnie wiązanych substancji czynnych (np. warfaryny, kwasu salicylowego, fenylbutazonu ani diazepamu), ani nie jest wypierany w znacznym stopniu przez żadną z tych substancji w stężeniach terapeutycznych lub większych. Metabolizm i wydalanie: Lewodopa jest intensywnie metabolizowana do różnych metabolitów: najważniejszymi szlakami metabolicznymi są dekarboksylacja przez dekarboksylazę dopa (DDC) i O-metylacja przez metylotransferazę-O-katecholową (COMT). Karbidopa jest metabolizowana do dwóch głównych metabolitów, wydalanych w moczu w postaci glukuronidów i niesprzężonych związków. Karbidopa w postaci niezmienionej stanowi 30% całkowitej dawki wydalanej w moczu.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 125 mg + 31,25 mg + 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Entakapon jest prawie całkowicie metabolizowany przed wydaleniem w moczu (10 do 20%) i z żółcią/kałem (80 do 90%). Główny szlak metaboliczny to glukuronidacja entakaponu i jego aktywnego metabolitu, cis-izomeru, który stanowi około 5% całkowitej ilości zawartej w osoczu. Całkowity klirens lewodopy mieści się w zakresie 0,55-1,38 l/kg/h a entakaponu w zakresie 0,70 l/kg/h. Okres półtrwania w fazie eliminacji (t 1/2 ) wynosi 0,6-1,3 godziny dla lewodopy, 2-3 godziny dla karbidopy i 0,4-0,7 godziny dla entakaponu, gdy podawane są oddzielnie. Ze względu na krótkie okresy półtrwania w fazie eliminacji, nie występuje rzeczywista kumulacja lewodopy ani entakaponu podczas powtarzalnego podawania. Dane pochodzące z badań prowadzonych in vitro na produktach mikrosomów ludzkiej wątroby wskazują, że entakapon hamuje działanie cytochromu P450 2C9 (IC50 ~ 4 µM).

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 125 mg + 31,25 mg + 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Entakapon wykazywał małe hamowanie lub brak hamowania działania innych izoenzymów P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A i CYP2C19); patrz punkt 4.5. Charakterystyka pacjentów Osoby w podeszłym wieku : Podczas podawania lewodopy bez karbidopy i entakaponu, wchłanianie lewodopy jest większe a wydalanie wolniejsze niż u młodych osób. Jednakże po połączeniu lewodopy z karbidopą, wchłanianie lewodopy jest podobne u osób w podeszłym wieku i młodych, ale wartość AUC jest nadal 1,5 raza większa u osób w podeszłym wieku ze względu na zmniejszoną aktywność DDC i mniejszy klirens, co spowodowane jest wiekiem. Nie występują istotne różnice w AUC karbidopy ani entakaponu pomiędzy osobami młodszymi (45–64 lat) i osobami w podeszłym wieku (65–75 lat). Płeć: Biodostępność lewodopy jest istotnie większa u kobiet niż u mężczyzn.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 125 mg + 31,25 mg + 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniach farmakokinetycznych produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion biodostępność lewodopy u kobiet jest większa niż u mężczyzn, głównie ze względu na różnicę w masie ciała, ale nie istnieje różnica między płciami odnośnie karbidopy i entakaponu. Zaburzenie czynności wątroby: Metabolizm entakaponu jest zwolniony u pacjentów z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności wątroby (klasa Child-Pugh’a A i B), co prowadzi do zwiększonego stężenia entakaponu w osoczu zarówno w fazie wchłaniania, jak i w fazie eliminacji (patrz 4.2 i 4.3). Nie zgłaszano szczególnych badań dotyczących farmakokinetyki karbidopy i lewodopy u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby, jednak zaleca się zachowanie ostrożności podczas podawania produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion pacjentom z łagodną do umiarkowanej niewydolnością wątroby. Zaburzenie czynności nerek: Zaburzenie czynności nerek nie ma wpływu na farmakokinetykę entakaponu.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 125 mg + 31,25 mg + 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie zgłaszano żadnych specjalnych badań dotyczących farmakokinetyki lewodopy i karbidopy u pacjentów z niewydolnością nerek. Jednakże w przypadku pacjentów poddawanych dializom można brać pod uwagę dłuższą przerwę w dawkowaniu produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 125 mg + 31,25 mg + 200 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane przedkliniczne dotyczące lewodopy, karbidopy i entakaponu, badanych zarówno osobno, jak i łącznie, uwzględniające wyniki konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego, nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym prowadzonych z entakaponem obserwowano wystąpienie niedokrwistości najprawdopodobniej w wyniku właściwości chelatowego wiązania żelaza przez entakapon. Odnośnie toksycznego wpływu na reprodukcję, odnotowano zmniejszoną masę płodów i nieznacznie opóźniony rozwój kości w badaniach na królikach poddanych układowym poziomom narażenia w zakresie terapeutycznym. Zarówno lewodopa, jak i kombinacja karbidopy i lewodopy powodowały wady rozwojowe trzewne i szkieletowe u królików.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 125 mg + 31,25 mg + 200 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Kroskarmeloza sodu Magnezu stearynian Skrobia kukurydziana Mannitol (E421) Powidon K 30 (E1201) Otoczka dla mocy 50/12,5/200 mg, 100/25/200 mg i 150/37,5/200 mg: Glicerol (85%) (E422) Hypromeloza Magnezu stearynian Polisorbat 80 Żelaza tlenek, czerwony (E172) Sacharoza Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek, żółty (E172) Otoczka dla mocy 75/18,75/200 mg, 125/31,25/200 mg, 175/43,75/200 mg i 200/50/200 mg : Glicerol (85%) (E422) Hypromeloza Magnezu stearynian Polisorbat 80 Żelaza tlenek, czerwony (E172) Sacharoza Tytanu dwutlenek (E171) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka HDPE z zamknięciem z PP zabezpieczającym przed dostępem dzieci.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 125 mg + 31,25 mg + 200 mg

Dane farmaceutyczne

Wielkości opakowań dla mocy 50/12,5/200 mg, 100/25/200 mg i 150/37,5/200 mg: 10, 30, 100, 130, 175 i 250 tabletek. Wielkości opakowań dla mocy 75/18,75/200 mg, 125/31,25/200 mg, 175/43,75/200 mg i 200/50/200 mg: 10, 30, 100, 130 i 175 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 150 mg + 37,5 mg + 200 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion 50 mg/12,5 mg/200 mg tabletki powlekane Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion 75 mg/18,75 mg/200 mg tabletki powlekane Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion 100 mg/25 mg/200 mg tabletki powlekane Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion 125 mg/31,25 mg/200 mg tabletki powlekane Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion 150 mg/37,5 mg/200 mg tabletki powlekane Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion 175 mg/43,75 mg/200 mg tabletki powlekane Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion 200 mg/50 mg/200 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 50 mg/12,5 mg/200 mg Każda tabletka zawiera 50 mg lewodopy, 12,5 mg karbidopy i 200 mg entakaponu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 1,2 mg sacharozy. 75 mg/18,75 mg/200 mg Każda tabletka zawiera 75 mg lewodopy, 18,75 mg karbidopy i 200 mg entakaponu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 1,4 mg sacharozy.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 150 mg + 37,5 mg + 200 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

100 mg/25 mg/200 mg Każda tabletka zawiera 100 mg lewodopy, 25 mg karbidopy i 200 mg entakaponu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 1,6 mg sacharozy. 125 mg/31,25 mg/200 mg Każda tabletka zawiera 125 mg lewodopy, 31,25 mg karbidopy i 200 mg entakaponu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 1,6 mg sacharozy. 150 mg/37,5 mg/200 mg Każda tabletka zawiera 150 mg lewodopy, 37,5 mg karbidopy i 200 mg entakaponu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 1,9 mg sacharozy i 2,6 mg sodu jako składnik substancji pomocniczej. 175 mg/43,75 mg/200 mg Każda tabletka zawiera 175 mg lewodopy, 43,75 mg karbidopy i 200 mg entakaponu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 1,89 mg sacharozy. 200 mg/50 mg/200 mg Każda tabletka zawiera 200 mg lewodopy, 50 mg karbidopy i 200 mg entakaponu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 2,3 mg sacharozy.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 150 mg + 37,5 mg + 200 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). 50 mg/12,5 mg/200 mg Brązowawe lub szaro-czerwone, okrągłe, wypukłe tabletki powlekane, bez rowka dzielącego, oznaczone „LCE 50” po jednej stronie. 75 mg/18,75 mg/200 mg Jasne brązowawo-czerwone, owalne tabletki powlekane, oznaczone „LCE 75” po jednej stronie. 100 mg/25 mg/200 mg Brązowawe lub szaro-czerwone, owalne tabletki powlekane, bez rowka dzielącego, oznaczone „LCE 100” po jednej stronie. 125 mg/31,25 mg/200 mg Jasne brązowawo-czerwone, owalne tabletki powlekane, oznaczone „LCE 125” po jednej stronie. 150 mg/37,5 mg/200 mg Brązowawe lub szaro-czerwone, podłużne eliptyczne tabletki powlekane, bez rowka dzielącego, oznaczone „LCE 150” po jednej stronie. 175 mg/43,75 mg/200 mg Jasne brązowawo-czerwone, owalne tabletki powlekane, bez rowka dzielącego, oznaczone „LCE 175” po jednej stronie.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 150 mg + 37,5 mg + 200 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

200 mg/50 mg/200 mg Ciemne brązowawo-czerwone, owalne tabletki powlekane, bez rowka dzielącego, oznaczone „LCE 200” po jednej stronie.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 150 mg + 37,5 mg + 200 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion wskazany jest w leczeniu dorosłych pacjentów z chorobą Parkinsona, u których występują fluktuacje motoryczne końca dawki, których nie można ustabilizować leczeniem lewodopą/inhibitorem dekarboksylazy dopa (DDC).

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 150 mg + 37,5 mg + 200 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Optymalna dawka dobowa musi być określona poprzez staranne dostosowanie dawki lewodopy dla każdego pacjenta. Dobowa dawka powinna być dostosowana przy użyciu jednej z siedmiu dostępnych mocy tabletek (50 mg/12,5 mg/200 mg, 75 mg/18,75 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg, 150 mg/37,5 mg/200 mg, 175 mg/43,75 mg/200 mg lub 200 mg/50 mg/200 mg lewodopy/karbidopy/entakaponu). Pacjentów należy pouczyć, aby przyjmowali tylko jedną tabletkę produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion na jedną podawaną dawkę. Istnieje większe prawdopodobieństwo wystąpienia nudności i wymiotów u pacjentów otrzymujących karbidopę w dawce mniejszej niż 70-100 mg na dobę. Doświadczenie w stosowaniu karbidopy w całkowitej dawce dobowej większej niż 200 mg jest ograniczone, natomiast maksymalna zalecana dobowa dawka entakaponu wynosi 2 000 mg i dlatego maksymalna dawka produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion o mocach 50 mg/12,5 mg/200 mg, 75 mg/18,75 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg i 150 mg/37,5 mg/200 mg wynosi 10 tabletek na dobę.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 150 mg + 37,5 mg + 200 mg

Dawkowanie

Dziesięć tabletek produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion 150 mg/37,5 mg/200 mg odpowiada 375 mg karbidopy na dobę. Zgodnie z tą dawką dobową karbidopy, maksymalna zalecana dawka dobowa produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion 175 mg/43,75 mg/200 mg wynosi 8 tabletek na dobę, a produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion 200 mg/50 mg/200 mg 7 tabletek na dobę. Zwykle produkt stosowany jest u pacjentów, którzy aktualnie leczeni są odpowiednimi dawkami lewodopy z inhibitorem DDC o standardowym uwalnianiu i entakaponem. Jak zmienić leczenie u pacjentów przyjmujących produkty lewodopy/inhibitora DDC (karbidopa lub benserazyd) i tabletki entakaponu na produkt Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion a. Pacjenci, którzy aktualnie są leczeni entakaponem i lewodopą/karbidopą o standardowym uwalnianiu w dawkach identycznych ze znajdującymi się w tabletkach Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, mogą być przestawieni bezpośrednio na odpowiednie tabletki Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 150 mg + 37,5 mg + 200 mg

Dawkowanie

Na przykład, pacjent przyjmujący jedną tabletkę 50 mg/12,5 mg lewodopy/karbidopy z jedną tabletką entakaponu 200 mg cztery razy na dobę, może przyjąć tabletkę 50 mg/12,5 mg/200 mg produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion cztery razy na dobę, zamiast zwykłych dawek lewodopy/karbidopy i entakaponu. b. Podczas rozpoczynania terapii produktem Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion w przypadku pacjentów aktualnie leczonych entakaponem i lewodopą/karbidopą w dawkach nierównych dawkom w tabletkach Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion (50 mg/12,5 mg/200 mg lub 75 mg/18,75 mg/200 mg lub100 mg/25 mg/200 mg lub 125 mg/31,25 mg/200 mg lub 150 mg/37,5 mg/200 mg lub 175 mg/43,75 mg/200 mg lub 200 mg/50 mg/200 mg), dawkowanie produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion powinno być uważnie dostosowane w celu uzyskania optymalnej reakcji klinicznej.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 150 mg + 37,5 mg + 200 mg

Dawkowanie

W momencie rozpoczęcia terapii dawkę produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion powinno się odpowiednio dostosować tak, aby możliwie najdokładniej odpowiadała aktualnie stosowanej całkowitej dobowej dawce lewodopy. c. Rozpoczynając terapię produktem Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion w przypadku pacjentów aktualnie leczonych entakaponem i lewodopą z benzerazydem o standardowym uwalnianiu, podawanie lewodopy z benzerazydem powinno zostać przerwane poprzedniego dnia wieczorem, a podawanie produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion należy rozpocząć następnego dnia rano. Początkowa dawka produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion powinna zapewnić tę samą lub nieznacznie większą (o 5-10%) ilość lewodopy. Jak zmienić leczenie u pacjentów aktualnie nieleczonych entakaponem na produkt Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion Rozpoczęcie leczenia produktem Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion można brać pod uwagę w dawkach odpowiadających aktualnemu leczeniu u niektórych pacjentów z chorobą Parkinsona i fluktuacjami motorycznymi końca dawki, którzy nie są ustabilizowani za pomocą aktualnie stosowanego leczenia lewodopą/inhibitorem DDC o standardowym uwalnianiu.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 150 mg + 37,5 mg + 200 mg

Dawkowanie

Nie zaleca się jednak bezpośredniego przestawiania z lewodopy/ inhibitora DDC na produkt Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion pacjentów, u których występują dyskinezy, lub u których dobowa dawka lewodopy wynosi powyżej 800 mg. U takich pacjentów zalecane jest wprowadzenie leczenia entakaponem jako oddzielnym lekiem (tabletki entakaponu) i ewentualne dostosowanie dawki lewodopy przed przestawieniem na produkt Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion. Entakapon zwiększa działanie lewodopy. Może w związku z tym zaistnieć konieczność, szczególnie u pacjentów z dyskinezami, zmniejszenia dawki lewodopy o 10-30% w pierwszych dniach lub tygodniach od rozpoczęcia leczenia produktem Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion. Dobowa dawka lewodopy może być zmniejszona poprzez wydłużenie odstępów i (lub) poprzez zmniejszenie ilości lewodopy w dawce zgodnie ze stanem klinicznym pacjenta.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 150 mg + 37,5 mg + 200 mg

Dawkowanie

Dostosowanie dawki podczas leczenia Jeżeli wymagana jest większa dawka lewodopy, powinno się rozważyć zwiększenie częstotliwości dawek i (lub) zastosowanie produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion o alternatywnej mocy, w zakresie zalecanych dawek. Jeżeli wymagana jest mniejsza dawka lewodopy, całkowitą dawkę dobową produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion powinno się zredukować poprzez zmniejszenie częstotliwości podawania - zwiększenie odstępu czasu pomiędzy dawkami lub poprzez zmniejszenie mocy produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion. Jeżeli równocześnie z tabletkami Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion stosowane są inne produkty lecznicze zawierające lewodopę, należy przestrzegać zaleceń odnośnie maksymalnych dawek. Przerwanie terapii produktem Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion: Jeżeli leczenie produktem Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion (lewodopa/karbidopa/entakapon) zostaje przerwane, a pacjent jest przestawiony na leczenie lewodopą z inhibitorem DDC bez entakaponu, konieczne jest dostosowanie dawkowania innych leków przeciw parkinsonizmowi, szczególnie lewodopy, aby uzyskać odpowiedni poziom kontroli objawów parkinsonizmu.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 150 mg + 37,5 mg + 200 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież: Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych. Osoby w podeszłym wieku: Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion u osób w podeszłym wieku. Zaburzenie czynności wątroby: Zaleca się zachowanie ostrożności podczas podawania produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion pacjentom z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności wątroby. Konieczne może być zmniejszenie dawki (patrz punkt 5.2). W przypadku ciężkiego zaburzenia czynności wątroby patrz punkt 4.3. Zaburzenie czynności nerek: Zaburzenie czynności nerek nie wpływa na farmakokinetykę entakaponu. Brak jest doniesień dotyczących badań nad farmakokinetyką lewodopy i karbidopy u pacjentów z niewydolnością nerek, dlatego należy zachować ostrożność podczas podawania produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion pacjentom z ciężką niewydolnością nerek, w tym pacjentom dializowanym (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 150 mg + 37,5 mg + 200 mg

Dawkowanie

Sposób podawania Tabletki należy stosować doustnie z posiłkiem lub bez posiłku (patrz punkt 5.2). Jedna tabletka zawiera jedną dawkę terapeutyczną i może być stosowana wyłącznie w całości.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 150 mg + 37,5 mg + 200 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania - Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. - Ciężka niewydolność wątroby. - Jaskra z wąskim kątem przesączania. - Guz chromochłonny. - Równoczesne stosowanie produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion z nieselektywnymi inhibitorami monoaminooksydazy MAO-A i MAO-B (np. fenelzyna, tranylcypromina). - Równoczesne stosowanie selektywnego inhibitora MAO-A i selektywnego inhibitora MAO-B (patrz punkt 4.5). - Złośliwy zespół neuroleptyczny (ang. Neuroleptic Malignant Syndrome - NMS) i (lub) nieurazowa rabdomioliza w wywiadzie.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 150 mg + 37,5 mg + 200 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania - Produkt Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion nie jest zalecany w leczeniu polekowych reakcji pozapiramidowych. - Produkt Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion powinien być ostrożnie podawany pacjentom z chorobą niedokrwienną serca, ciężką chorobą sercowo-naczyniową lub płuc, astmą oskrzelową, chorobą nerek lub chorobą gruczołów dokrewnych, chorobą wrzodową w wywiadzie, bądź drgawkami w wywiadzie. - U pacjentów z wywiadem świadczącym o zawale mięśnia sercowego, u których utrzymuje się arytmia węzła przedsionkowego lub arytmia komorowa; czynność serca powinno się monitorować szczególnie dokładnie podczas początkowego dostosowywania dawki. - Wszystkich pacjentów leczonych produktem Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion należy dokładnie obserwować pod kątem zaburzeń psychicznych, depresji z tendencjami samobójczymi i innych poważnych zachowań antyspołecznych.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 150 mg + 37,5 mg + 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci z psychozą w wywiadzie lub z psychozą aktualnie występującą powinni być leczeni ostrożnie. - Równoczesne podawanie leków przeciwpsychotycznych o właściwościach blokowania receptorów dopaminowych, szczególnie antagonistów receptora D 2 , należy stosować ostrożnie, a pacjenci powinni być dokładnie obserwowani pod względem utraty działania przeciw parkinsonizmowi lub nasilenia objawów parkinsonizmu. - Pacjentów z przewlekłą jaskrą z szerokim kątem przesączania można leczyć produktem Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion z zachowaniem ostrożności pod warunkiem, że ciśnienie wewnątrzgałkowe jest dobrze kontrolowane a występujące zmiany ciśnienia wewnątrzgałkowego u pacjenta są dokładnie monitorowane. - Produkt Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion może indukować niedociśnienie ortostatyczne, dlatego należy zachować ostrożność w przypadku podawania go pacjentom przyjmującym inne leki mogące powodować niedociśnienie ortostatyczne.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 150 mg + 37,5 mg + 200 mg

Specjalne środki ostrozności

- Entakapon podawany w skojarzeniu z lewodopą może wywoływać uczucie senności i epizody nagłego snu u pacjentów chorych na chorobę Parkinsona. Należy w związku z tym zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługi urządzeń mechanicznych (patrz punkt 4.7). - W badaniach klinicznych niepożądane działania dopaminergiczne np. dyskinezy, występowały częściej u pacjentów leczonych entakaponem i agonistami dopaminy (takimi jak bromokryptyna), selegiliną lub amantadyną w porównaniu do pacjentów przyjmujących placebo z powyższą kombinacją leków. Może zaistnieć konieczność dostosowania dawki innych leków przeciw parkinsonizmowi, gdy leczenie produktem Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion zostaje wprowadzone u pacjenta aktualnie nieleczonego entakaponem. - Rzadko obserwowano rabdomiolizę wtórną do ciężkich dyskinez lub złośliwego zespołu neuroleptycznego (NMS) u pacjentów z chorobą Parkinsona.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 150 mg + 37,5 mg + 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Dlatego nagłe zmniejszenie dawki lub zaprzestanie podawania lewodopy należy ściśle obserwować, szczególnie u pacjentów przyjmujących neuroleptyki. Zespół NMS, łącznie z rozpadem mięśni poprzecznie prążkowanych i hipertermią, charakteryzuje się objawami motorycznymi (jak sztywność, drgawki kloniczne mięśni, drżenie), zmianami stanu psychicznego (jak pobudzenie, splątanie, śpiączka), hipertermią, zaburzeniami czynności układu autonomicznego (tachykardia, labilne ciśnienie krwi) oraz zwiększoną aktywnością fosfokinazy kreatynowej w surowicy. W poszczególnych przypadkach mogą występować tylko niektóre z powyższych objawów i (lub) wyników. Wczesna diagnoza jest ważna dla odpowiedniego leczenia NMS. Zaobserwowano występowanie zespołu przypominającego złośliwy zespół neuroleptyczny, łącznie ze sztywnością mięśni, podwyższoną temperaturą ciała, zmianami psychicznymi i zwiększoną aktywnością fosfokinazy kreatynowej w surowicy po nagłym odstawieniu środków przeciw chorobie Parkinsona.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 150 mg + 37,5 mg + 200 mg

Specjalne środki ostrozności

W kontrolowanych badaniach klinicznych, w których podawanie entakaponu nagle przerwano, nie zgłaszano występowania NMS ani rozpadu mięśni poprzecznie prążkowanych. Od czasu wprowadzenia entakaponu na rynek, zgłaszano pojedyncze przypadki wystąpienia NMS, szczególnie po nagłym zmniejszeniu dawki lub przerwaniu podawania entakaponu i innych dopaminergicznych produktów leczniczych podawanych równocześnie. Jeżeli konieczne okaże się zastąpienie produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion przez lewodopę i inhibitor DDC bez entakaponu lub leczenia innymi produktami dopaminergicznymi, powinno się przeprowadzić je powoli i w razie potrzeby zwiększyć dawkę lewodopy. - Jeżeli konieczne jest zastosowanie ogólnego znieczulenia, terapię produktem Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion można kontynuować tak długo, jak długo pacjentowi wolno będzie przyjmować płyny i produkty lecznicze doustnie.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 150 mg + 37,5 mg + 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeżeli terapię trzeba na jakiś czas przerwać, podawanie produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion można wznowić jak tylko dozwolone będzie doustne przyjmowanie produktów leczniczych, w takiej samej dawce dobowej jak poprzednio. - Podczas przedłużonej terapii produktem Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion zaleca się okresową kontrolę czynności wątroby, układu krwiotwórczego, układu sercowo-naczyniowego oraz nerek. - Zaleca się kontrolę masy ciała, aby zapobiec jej nadmiernemu zmniejszeniu, u pacjentów, u których występuje biegunka. Przedłużająca się lub uporczywa biegunka występująca podczas leczenia entakaponem może być oznaką zapalenia jelita grubego. W razie przedłużającej się lub uporczywej biegunki należy przerwać stosowanie leku oraz rozważyć odpowiednie leczenie i badania. - Pacjentów należy systematycznie obserwować czy występuje u nich rozwój zaburzeń kontroli impulsów.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 150 mg + 37,5 mg + 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów oraz ich opiekunów należy poinformować o tym, że podczas leczenia przy użyciu agonistów dopaminy i (lub) innych leków dopaminergicznych zawierających lewodopę, włącznie z Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, mogą wystąpić objawy behawioralne zaburzeń kontroli impulsów, w tym patologiczną skłonność do gier hazardowych, wzrost popędu płciowego (libido), zwiększenie aktywności seksualnej, kompulsywne wydawanie pieniędzy lub kupowanie, napadowe objadanie się oraz jedzenie kompulsywne. W razie wystąpienia powyższych objawów zaleca się dokonanie oceny prowadzonego leczenia. - Zespół dysregulacji dopaminowej (ang. dopamine dysregulation syndrome, DDS) jest uzależnieniem prowadzącym do nadmiernego stosowania produktu, obserwowanym u niektórych pacjentów leczonych karbidopą z lewodopą. Przed rozpoczęciem leczenia należy ostrzec pacjenta i jego opiekunów o ryzyku DDS (patrz także punkt 4.8).

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 150 mg + 37,5 mg + 200 mg

Specjalne środki ostrozności

- U pacjentów z postępującą anoreksją, astenią i zmniejszeniem masy ciała w relatywnie krótkim czasie, powinno być rozważone przeprowadzenie ogólnej oceny lekarskiej, w tym ocena czynności wątroby. - Lewodopa/karbidopa może powodować fałszywie dodatni wynik badań z użyciem wskaźnika na obecność ketonów w moczu. Reakcji tej nie zmienia gotowanie próbki moczu. Stosowanie metod oksydazy glukozy może dać fałszywie ujemne wyniki na cukromocz. - Lek Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion zawiera sacharozę. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy, nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego. - Lek Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion 150 mg/37,5 mg/200 mg zawiera 2,6 mg sodu na tabletkę. Maksymalna zalecana dawka dobowa (10 tabletek) zawiera 26 mg sodu, co odpowiada 1,3% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 150 mg + 37,5 mg + 200 mg

Specjalne środki ostrozności

- Lek Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion 50 mg/12,5 mg/200 mg, 75 mg/18,75 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg, 175 mg/43,75 mg/200 mg i 200 mg/50 mg/200 mg zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na maksymalną zalecaną dawkę dobową, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 150 mg + 37,5 mg + 200 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Inne leki przeciwko chorobie Parkinsona: Do dnia dzisiejszego nie zaobserwowano interakcji, które wykluczałyby równoczesne stosowanie standardowych leków używanych w chorobie Parkinsona z terapią produktem Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion. Entakapon w dużych dawkach może mieć wpływ na wchłanianie karbidopy. Nie zaobserwowano jednak interakcji z karbidopą przy zalecanym schemacie leczenia (200 mg entakaponu do 10 razy na dobę). Interakcje pomiędzy entakaponem i selegiliną obserwowano w badaniach po podaniu wielokrotnym u pacjentów z chorobą Parkinsona leczonych lewodopą z inhibitorem DDC i nie stwierdzono interakcji. Dobowa dawka selegiliny stosowanej w skojarzeniu z produktem Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion nie powinna być większa niż 10 mg.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 150 mg + 37,5 mg + 200 mg

Interakcje

Należy zachować ostrożność, gdy podczas terapii lewodopą równocześnie podawane są następujące substancje czynne: Leki przeciwnadciśnieniowe : Objawowe niedociśnienie ortostatyczne może wystąpić wtedy, kiedy lewodopa zostanie dodana w leczeniu pacjentów otrzymujących leki przeciwnadciśnieniowe. Konieczne może być dostosowanie dawki leków przeciwnadciśnieniowych. Leki przeciwdepresyjne: W rzadkich wypadkach, podczas równoczesnego stosowania trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych i lewodopy/karbidopy, zgłaszano reakcje takie jak nadciśnienie i dyskinezy. Interakcje pomiędzy entakaponem i imipraminą oraz pomiędzy entakaponem i moklobemidem były badane u zdrowych ochotników w badaniach po podaniu pojedynczej dawki. Nie zaobserwowano interakcji farmakodynamicznych. Istotną liczbę pacjentów chorych na chorobę Parkinsona leczono kombinacją lewodopy, karbidopy i entakaponu z kilkoma aktywnymi substancjami, w tym inhibitorami MAO-A, trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi, inhibitorami wychwytu zwrotnego noradrenaliny takimi jak dezypramina, maprotylina i wenlafaksyna oraz produktami leczniczymi metabolizowanymi przez COMT (takimi jak leki zawierające grupę katecholową, paroksetyna).

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 150 mg + 37,5 mg + 200 mg

Interakcje

Nie zaobserwowano interakcji farmakodynamicznych. Należy jednak zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tych produktów leczniczych z produktem Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion (patrz punkty 4.3 i 4.4). Inne substancje czynne: Antagoniści receptorów dopaminy (np. niektóre leki przeciwpsychotyczne i przeciwwymiotne), fenytoina i papaweryna mogą zmniejszać działanie terapeutyczne lewodopy. Należy uważnie obserwować, czy u pacjentów przyjmujących te produkty w skojarzeniu z produktem Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion nie występuje utrata reakcji terapeutycznej. Ze względu na powinowactwo entakaponu do cytochromu P450 2C9 in vitro (patrz 5.2), produkt Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion może zakłócać działanie aktywnych substancji, takich jak S-warfaryna, których metabolizm zależny jest od tego izoenzymu.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 150 mg + 37,5 mg + 200 mg

Interakcje

W badaniu interakcji przeprowadzonym u zdrowych ochotników entakapon nie powodował zmiany stężenia S-warfaryny w osoczu, natomiast wartość AUC dla R-warfaryny zwiększyła się średnio o 18% [CI 90 11-26%]. Wartości INR były zwiększone średnio o 13% [CI 90 6-19%]. Tak więc u pacjentów otrzymujących warfarynę, u których rozpoczyna się stosowanie produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, zalecana jest kontrola INR. Inne formy interakcji: Ponieważ lewodopa konkuruje z niektórymi aminokwasami, u niektórych pacjentów na diecie bogatobiałkowej może być zaburzone wchłanianie produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion. Lewodopa i entakapon mogą tworzyć chelaty z żelazem w przewodzie pokarmowym. Produkt Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion i produkty żelaza należy w związku z tym przyjmować w odstępie co najmniej 2–3 godzin (patrz punkt 4.3). Dane in vitro: Entakapon łączy się z ludzkimi albuminami w miejscu wiązania II, które wiąże również szereg innych leków, w tym diazepam i ibuprofen.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 150 mg + 37,5 mg + 200 mg

Interakcje

Jak wynika z badań in vitro, nie oczekuje się istotnego przemieszczenia w przypadku stężeń terapeutycznych tych produktów leczniczych. Jak dotychczas nic nie wskazuje na możliwość wystąpienia tego typu interakcji.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 150 mg + 37,5 mg + 200 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania połączenia lewodopy/karbidopy/entakaponu u kobiet w ciąży. Badania przeprowadzone na zwierzętach wykazały toksyczność reprodukcyjną poszczególnych składników (patrz 5.3). Potencjalne ryzyko dla ludzi nie jest znane. Produkt Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion nie powinien być stosowany podczas ciąży, chyba że korzyści dla matki przeważają nad możliwym ryzykiem dla płodu. Karmienie piersią Lewodopa jest wydzielana z mlekiem kobiecym. Udowodniono, że leczenie lewodopą hamuje laktację. Karbidopa i entakapon były wydzielane z mlekiem u zwierząt, ale nie wiadomo, czy są wydzielane z mlekiem kobiecym. Bezpieczeństwo stosowania lewodopy, karbidopy i entakaponu u niemowląt nie jest znane. Kobiety nie powinny karmić piersią podczas leczenia produktem Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 150 mg + 37,5 mg + 200 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność W badaniach przedklinicznych z entakaponem, karbidopą lub samą lewodopą nie zaobserwowano żadnych działań niepożądanych dotyczących płodności. Nie przeprowadzono badań płodności na zwierzętach z zastosowaniem połączenia entakaponu, lewodopy i karbidopy.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 150 mg + 37,5 mg + 200 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion może wywierać znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Lewodopa, karbidopa i entakapon podawane razem mogą powodować zawroty głowy i objawy hipotonii ortostatycznej. W związku z tym należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń mechanicznych. Pacjenci leczeni produktem Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, u których występują epizody senności i (lub) napady nagłej senności, muszą być poinformowani o powstrzymaniu się od prowadzenia pojazdów lub wykonywania czynności, podczas których upośledzenie czujności mogłoby stanowić zagrożenie dla nich samych lub dla innych osób (np. podczas obsługi maszyn) i prowadzić do poważnych obrażeń ciała lub śmierci, dopóki epizody takie nie ustąpią (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 150 mg + 37,5 mg + 200 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane a. Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstszymi działaniami niepożądanymi u pacjentów stosujących Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion są: dyskinezy, zgłaszane przez około 19% pacjentów; objawy żołądkowo jelitowe, takie jak nudności i biegunka, występujące odpowiednio u około 15% i 12% pacjentów; ból mięśni, bóle mięśniowo-szkieletowe i bóle tkanki łącznej występujące u około 12% pacjentów; nieszkodliwe zabarwienie moczu na kolor czerwonobrązowy (chromaturia) u około 10% pacjentów. Badania kliniczne wykazały poważne przypadki krwawienia z przewodu pokarmowego (niezbyt często) i obrzęk naczynioruchowy (rzadko) podczas stosowania Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion lub entakaponu w skojarzeniu z lewodopą/inhibitorem DDC. Poważne zapalenie wątroby głównie z cechami cholestazy, rabdomioliza i złośliwy zespół neuroleptyczny mogą wystąpić po zastosowaniu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, chociaż nie stwierdzono takich przypadków w badaniach klinicznych. b.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 150 mg + 37,5 mg + 200 mg

Działania niepożądane

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Następujące działania niepożądane, wymienione w tabeli 1, zebrano ze zbiorczych danych z jedenastu podwójnie zaślepionych prób klinicznych przeprowadzonych na 3 230 pacjentach (1 810 leczonych Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion lub entakaponem w skojarzeniu z lewodopą/inhibitorem DDC i 1 420 otrzymujących placebo w skojarzeniu z lewodopą/inhibitorem DDC lub kabergoliną w skojarzeniu z lewodopą/inhibitorem DDC), jak i z danych uzyskanych po wprowadzeniu do obrotu - od momentu wprowadzenia produktu na rynek do stosowania kombinacji entakaponu z lewodopą/inhibitorem DDC. Działania niepożądane uszeregowano według częstości występowania, zaczynając od najczęstszych, przy zastosowaniu następującej konwencji: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych, ponieważ nie można uzyskać przekonującego oszacowania na podstawie badań klinicznych lub epidemiologicznych).

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 150 mg + 37,5 mg + 200 mg

Działania niepożądane

Tabela 1. Działania niepożądane Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często: Niedokrwistość Niezbyt często: Małopłytkowość Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często: Zmniejszenie masy ciała*, zmniejszenie apetytu* Zaburzenia psychiczne Często: Depresja, omamy, splątanie*, nietypowe sny*, lęk, bezsenność Niezbyt często: Psychoza, pobudzenie* Nieznana: Zachowania samobójcze, zespół dysregulacji dopaminowej Zaburzenia układu nerwowego Bardzo częste: Dyskinezy* Często: Nasilenie parkinsonizmu (np. bradykinezja)*, drżenie, fluktuacja typu on/off, dystonia, upośledzenie umysłowe (np. upośledzenie pamięci, otępienie), senność, zawroty głowy*, bóle głowy Nieznana: Złośliwy zespół neuroleptyczny Zaburzenia oka Często: Niewyraźne widzenie Zaburzenia serca Często: Przypadki choroby niedokrwiennej serca inne niż zawał mięśnia sercowego (np.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 150 mg + 37,5 mg + 200 mg

Działania niepożądane

dławica piersiowa)**, nieregularny rytm pracy serca Niezbyt często: Zawał mięśnia sercowego** Zaburzenia naczyniowe Często: Niedociśnienie ortostatyczne, nadciśnienie Niezbyt często: Krwawienie z przewodu pokarmowego Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często: Duszności Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: Biegunka*, nudności* Często: Zaparcia*, wymioty*, niestrawność, bóle brzucha i uczucie dyskomfortu*, suchość w jamie ustnej* Niezbyt często: Zapalenie okrężnicy*, zaburzenia połykania Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często: Nieprawidłowe wyniki prób wątrobowych* Nieznana: Zapalenie wątroby głównie z cechami cholestazy (patrz punkt 4.4)* Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: Wysypka*, nadmierne pocenie się Niezbyt często: Odbarwienia inne niż moczu (np.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 150 mg + 37,5 mg + 200 mg

Działania niepożądane

skóry, paznokci, włosów, potu)* Rzadko: Obrzęk naczynioruchowy Nieznana: Pokrzywka* Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często: Bóle mięśni, bóle mięśniowo-szkieletowe, bóle tkanki łącznej* Często: Skurcze mięśni, bóle stawów Nieznana: Rabdomioliza* Zaburzenia nerek i dróg moczowych Bardzo często: Chromaturia* Często: Zakażenie dróg moczowych Niezbyt często: Zatrzymanie moczu Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: Ból w klatce piersiowej, obrzęki obwodowe, upadki, zaburzenia chodu, osłabienie, zmęczenie Niezbyt często: Złe samopoczucie *Działania niepożądane, które są związane głównie ze stosowaniem entakaponu lub występują częściej (z różnicą częstości przynajmniej 1% w wynikach badań klinicznych) podczas stosowania entakaponu niż samej lewodopy/inhibitora DDC. Patrz punkt c.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 150 mg + 37,5 mg + 200 mg

Działania niepożądane

**Częstości występowania zawału mięśnia sercowego i innych chorób niedokrwiennych serca (odpowiednio 0,43% i 1,54%) pochodzą z analizy 13 podwójnie zaślepionych badań z udziałem 2 082 pacjentów z fluktuacjami ruchowymi końca dawki otrzymujących entakapon. c. Opis wybranych działań niepożądanych Działania niepożądane, które są związane głównie ze stosowaniem entakaponu lub występują częściej podczas stosowania entakaponu niż samej lewodopy/inhibitora DDC zostały oznaczone gwiazdką w Tabeli 1, punkt 4.8b. Niektóre z tych działań niepożądanych są związane ze zwiększeniem aktywności układu dopaminergicznego (np. dyskinezy, nudności i wymioty) i występują najczęściej na początku leczenia. Zmniejszenie dawki lewodopy zmniejsza nasilenie i częstość tych reakcji dopaminergicznych. Wiadomo, że kilka działań niepożądanych jest bezpośrednio związanych z substancją czynną, entakaponem, w tym biegunki i zabarwienie moczu na kolor czerwonobrązowy.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 150 mg + 37,5 mg + 200 mg

Działania niepożądane

Entakapon może w niektórych przypadkach powodować również zabarwienie np. skóry, paznokci, włosów i potu. Inne działania niepożądane oznaczone gwiazdką w Tabeli 1, punkt 4.8b, oznaczono na podstawie ich częstszego występowania (z różnicą częstości przynajmniej 1%) w wynikach badań klinicznych podczas stosowania entakaponu niż samej lewodopy/inhibitora DDC lub na podstawie pojedynczych zgłoszeń działań niepożądanych otrzymanych po wprowadzeniu entakaponu na rynek. Drgawki występują rzadko po podaniu lewodopy/karbidopy; nie ustalono ponadto ich związku przyczynowego z leczeniem lewodopą/karbidopą. Zaburzenia kontroli impulsów: patologiczna skłonność do gier hazardowych, wzrost popędu płciowego (libido), zwiększenie aktywności seksualnej, kompulsywne wydawanie pieniędzy lub kupowanie, napadowe objadanie się oraz jedzenie kompulsywne, mogą wystąpić u pacjentów leczonych przy użyciu agonistów dopaminy i (lub) innych leków dopaminergicznych zawierających lewodopę, włącznie z Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 150 mg + 37,5 mg + 200 mg

Działania niepożądane

Zespół dysregulacji dopaminowej (ang. dopamine dysregulation syndrome, DDS) jest uzależnieniem obserwowanym u niektórych pacjentów leczonych karbidopą z lewodopą. Pacjenci, u których występuje powyższe zaburzenie wykazują zaburzenie kompulsywne związane z przyjmowaniem większych niż zalecane do opanowania objawów motorycznych dawek leku dopaminergicznego, co może w niektórych przypadkach wywoływać ciężkie dyskinezy (patrz także punkt 4.4). Stosowanie entakaponu w skojarzeniu z lewodopą było związane z pojedynczymi przypadkami nadmiernej senności w ciągu dnia i epizodami nagłego zaśnięcia. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 150 mg + 37,5 mg + 200 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 150 mg + 37,5 mg + 200 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Badania prowadzone po wprowadzeniu leku do obrotu obejmują pojedyncze przypadki przedawkowania, gdzie największe zgłoszone dawki dobowe lewodopy i entakaponu wynosiły odpowiednio co najmniej 10 000 mg i 40 000 mg. Ostre objawy przedmiotowe i podmiotowe w tych przypadkach obejmowały pobudzenie, stan splątania, śpiączkę, rzadkoskurcz, częstoskurcz komorowy, oddech Cheyne-Stokesa, odbarwienie skóry, języka i spojówki oraz niebiesko-zielone zabarwienie moczu. Postępowanie w wypadku ostrego przedawkowania podczas leczenia produktem Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion jest podobne jak w przypadku ostrego przedawkowania lewodopy. Pirydoksyna nie jest jednak skuteczna w odwracaniu działania produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion. Zalecana jest hospitalizacja i ogólne leczenie podtrzymujące z natychmiastowym płukaniem żołądka i następnie powtarzanym podawaniem dawek węgla aktywowanego.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 150 mg + 37,5 mg + 200 mg

Przedawkowanie

Może to przyspieszyć wydalanie entakaponu, w szczególności przez zmniejszenie jego wchłaniania lub ponownego wchłaniania z przewodu pokarmowego. Układ oddechowy, układ krążenia i czynność nerek powinny być dokładnie monitorowane. Należy zastosować odpowiednie leczenie podtrzymujące. Należy rozpocząć monitorowanie EKG. Pacjent powinien być dokładnie monitorowany pod względem ewentualnego powstania arytmii. Jeżeli jest to konieczne, należy zastosować odpowiednią terapię przeciwarytmiczną. Należy wziąć pod uwagę możliwość przyjęcia przez pacjenta innych leków oprócz produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion. Przydatność dializy w leczeniu przedawkowania nie jest znana.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 150 mg + 37,5 mg + 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1. Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwko chorobie Parkinsona, dopa i jej pochodne, kod ATC: N04BA03 Zgodnie z obecnym stanem wiedzy objawy choroby Parkinsona spowodowane są przez utratę dopaminy w ciele prążkowanym. Dopamina nie przenika przez barierę krew-mózg. Lewodopa, prekursor dopaminy, przenika przez barierę krew-mózg i łagodzi objawy choroby. Ponieważ lewodopa jest w dużej części metabolizowana na obwodzie, jedynie mała jej część z podanej dawki dociera do ośrodkowego układu nerwowego, jeżeli lewodopę podaje się bez inhibitorów enzymów metabolicznych. Karbidopa i benzerazyd są obwodowymi inhibitorami DDC, redukującymi obwodowy metabolizm lewodopy do dopaminy, dzięki czemu więcej lewodopy może przedostać się do mózgu. Gdy dekarboksylacja lewodopy zostaje zmniejszona przez podawanie łącznie z inhibitorem DDC, zastosowana może być mniejsza dawka lewodopy. Zmniejszeniu ulega też częstość występowania działań niepożądanych, takich jak nudności.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 150 mg + 37,5 mg + 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Podczas hamowania aktywności dekarboksylazy przez inhibitor DDC, metylotransferaza-O- katecholowa (COMT) staje się głównym obwodowym szlakiem metabolicznym katalizującym przemianę lewodopy do 3-O-metyldopy (3-OMD), potencjalnie szkodliwego metabolitu lewodopy. Entakapon jest odwracalnym, specyficznym i działającym głównie obwodowo inhibitorem COMT, przeznaczonym do jednoczesnego podawania z lewodopą. Entakapon opóźnia klirens lewodopy w krwiobiegu, co powoduje zwiększenie powierzchni pod krzywą (AUC) w farmakokinetycznym profilu lewodopy. W konsekwencji reakcja kliniczna na każdą dawkę lewodopy jest zwiększona i wydłużona. Dane dotyczące efektu leczniczego produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion oparte są na dwóch podwójnie zaślepionych badaniach fazy III, w których 376 pacjentów z chorobą Parkinsona i z fluktuacjami ruchowymi końca dawki, otrzymywało entakapon lub placebo z każdą dawką lewodopy/inhibitora DDC.Codziennie czas aktywności „ON” z entakaponem lub bez entakaponu był notowany w dzienniczkach domowych pacjentów.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 150 mg + 37,5 mg + 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W pierwszym badaniu entakapon zwiększył średni dzienny czas „ON” o 1 godzinę i 20 min (CI 95% 45 min, 1 h 56 min) w porównaniu z danymi przed badaniem. Odpowiadało to zwiększeniu dziennego czasu „ON” o 8,3%. Dzienny czas „OFF” był zmniejszony odpowiednio o 24% w grupie z entakaponem i o 0% w grupie placebo. W drugim badaniu średnia proporcja dziennego czasu „ON” zwiększyła się o 4,5% (CI 95% 0,93%, 7,97%) w porównaniu z danymi przed badaniem. To znaczy, że dzienny czas „ON” średnio zwiększył się o 35 min. Odpowiednio, dzienny czas „OFF” zmniejszył się o 18% w grupie z entakaponem i o 5% w grupie placebo. Ponieważ działanie tabletek Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion jest równoważne działaniu tabletek entakaponu 200 mg, podawanych równocześnie z dostępnymi w sprzedaży produktami lewodopy z karbidopą o standardowym uwalnianiu w odpowiadających dawkach, wyniki te mogą być również stosowane do opisania działania produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 150 mg + 37,5 mg + 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Ogólna charakterystyka substancji czynnych Wchłanianie/dystrybucja: Istnieją istotne różnice między- i wewnątrzosobnicze dotyczące wchłaniania lewodopy, karbidopy i entakaponu. Zarówno lewodopa, jak i entakapon są szybko wchłaniane i wydalane. Karbidopa jest wchłaniana i wydalana nieznacznie wolniej niż lewodopa. W przypadku oddzielnego podawania, bez dwóch pozostałych substancji czynnych, biodostępność lewodopy wynosi 15-33%, karbidopy 40-70% a entakaponu 35% po doustnym podaniu dawki 200 mg. Posiłki bogate w dużą ilość obojętnych aminokwasów mogą opóźniać i zmniejszać wchłanianie lewodopy. Pożywienie nie ma istotnego wpływu na wchłanianie entakaponu. Objętość dystrybucji, zarówno lewodopy (Vd 0,36-1,6 l/kg), jak i entakaponu (Vd ss 0,27 l/kg) jest umiarkowanie niewielka, natomiast brak jest danych dotyczących karbidopy.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 150 mg + 37,5 mg + 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Lewodopa wiąże się z białkami osocza jedynie w małym stopniu około 10-30% a karbidopa jest wiązana w około 36%, podczas gdy entakapon jest znacznie wiązany przez białka osocza (około 98%) – głównie przez albuminy surowicy. W stężeniach leczniczych entakapon nie wypiera innych silnie wiązanych substancji czynnych (np. warfaryny, kwasu salicylowego, fenylbutazonu ani diazepamu), ani nie jest wypierany w znacznym stopniu przez żadną z tych substancji w stężeniach terapeutycznych lub większych. Metabolizm i wydalanie: Lewodopa jest intensywnie metabolizowana do różnych metabolitów: najważniejszymi szlakami metabolicznymi są dekarboksylacja przez dekarboksylazę dopa (DDC) i O-metylacja przez metylotransferazę-O-katecholową (COMT). Karbidopa jest metabolizowana do dwóch głównych metabolitów, wydalanych w moczu w postaci glukuronidów i niesprzężonych związków. Karbidopa w postaci niezmienionej stanowi 30% całkowitej dawki wydalanej w moczu.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 150 mg + 37,5 mg + 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Entakapon jest prawie całkowicie metabolizowany przed wydaleniem w moczu (10 do 20%) i z żółcią/kałem (80 do 90%). Główny szlak metaboliczny to glukuronidacja entakaponu i jego aktywnego metabolitu, cis-izomeru, który stanowi około 5% całkowitej ilości zawartej w osoczu. Całkowity klirens lewodopy mieści się w zakresie 0,55-1,38 l/kg/h a entakaponu w zakresie 0,70 l/kg/h. Okres półtrwania w fazie eliminacji (t 1/2 ) wynosi 0,6-1,3 godziny dla lewodopy, 2-3 godziny dla karbidopy i 0,4-0,7 godziny dla entakaponu, gdy podawane są oddzielnie. Ze względu na krótkie okresy półtrwania w fazie eliminacji, nie występuje rzeczywista kumulacja lewodopy ani entakaponu podczas powtarzalnego podawania. Dane pochodzące z badań prowadzonych in vitro na produktach mikrosomów ludzkiej wątroby wskazują, że entakapon hamuje działanie cytochromu P450 2C9 (IC50 ~ 4 µM).

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 150 mg + 37,5 mg + 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Entakapon wykazywał małe hamowanie lub brak hamowania działania innych izoenzymów P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A i CYP2C19); patrz punkt 4.5. Charakterystyka pacjentów Osoby w podeszłym wieku : Podczas podawania lewodopy bez karbidopy i entakaponu, wchłanianie lewodopy jest większe a wydalanie wolniejsze niż u młodych osób. Jednakże po połączeniu lewodopy z karbidopą, wchłanianie lewodopy jest podobne u osób w podeszłym wieku i młodych, ale wartość AUC jest nadal 1,5 raza większa u osób w podeszłym wieku ze względu na zmniejszoną aktywność DDC i mniejszy klirens, co spowodowane jest wiekiem. Nie występują istotne różnice w AUC karbidopy ani entakaponu pomiędzy osobami młodszymi (45–64 lat) i osobami w podeszłym wieku (65–75 lat). Płeć: Biodostępność lewodopy jest istotnie większa u kobiet niż u mężczyzn.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 150 mg + 37,5 mg + 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniach farmakokinetycznych produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion biodostępność lewodopy u kobiet jest większa niż u mężczyzn, głównie ze względu na różnicę w masie ciała, ale nie istnieje różnica między płciami odnośnie karbidopy i entakaponu. Zaburzenie czynności wątroby: Metabolizm entakaponu jest zwolniony u pacjentów z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności wątroby (klasa Child-Pugh’a A i B), co prowadzi do zwiększonego stężenia entakaponu w osoczu zarówno w fazie wchłaniania, jak i w fazie eliminacji (patrz 4.2 i 4.3). Nie zgłaszano szczególnych badań dotyczących farmakokinetyki karbidopy i lewodopy u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby, jednak zaleca się zachowanie ostrożności podczas podawania produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion pacjentom z łagodną do umiarkowanej niewydolnością wątroby. Zaburzenie czynności nerek: Zaburzenie czynności nerek nie ma wpływu na farmakokinetykę entakaponu.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 150 mg + 37,5 mg + 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie zgłaszano żadnych specjalnych badań dotyczących farmakokinetyki lewodopy i karbidopy u pacjentów z niewydolnością nerek. Jednakże w przypadku pacjentów poddawanych dializom można brać pod uwagę dłuższą przerwę w dawkowaniu produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 150 mg + 37,5 mg + 200 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane przedkliniczne dotyczące lewodopy, karbidopy i entakaponu, badanych zarówno osobno, jak i łącznie, uwzględniające wyniki konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego, nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym prowadzonych z entakaponem obserwowano wystąpienie niedokrwistości najprawdopodobniej w wyniku właściwości chelatowego wiązania żelaza przez entakapon. Odnośnie toksycznego wpływu na reprodukcję, odnotowano zmniejszoną masę płodów i nieznacznie opóźniony rozwój kości w badaniach na królikach poddanych układowym poziomom narażenia w zakresie terapeutycznym. Zarówno lewodopa, jak i kombinacja karbidopy i lewodopy powodowały wady rozwojowe trzewne i szkieletowe u królików.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 150 mg + 37,5 mg + 200 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Kroskarmeloza sodu Magnezu stearynian Skrobia kukurydziana Mannitol (E421) Powidon K 30 (E1201) Otoczka dla mocy 50/12,5/200 mg, 100/25/200 mg i 150/37,5/200 mg: Glicerol (85%) (E422) Hypromeloza Magnezu stearynian Polisorbat 80 Żelaza tlenek, czerwony (E172) Sacharoza Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek, żółty (E172) Otoczka dla mocy 75/18,75/200 mg, 125/31,25/200 mg, 175/43,75/200 mg i 200/50/200 mg : Glicerol (85%) (E422) Hypromeloza Magnezu stearynian Polisorbat 80 Żelaza tlenek, czerwony (E172) Sacharoza Tytanu dwutlenek (E171) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka HDPE z zamknięciem z PP zabezpieczającym przed dostępem dzieci.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 150 mg + 37,5 mg + 200 mg

Dane farmaceutyczne

Wielkości opakowań dla mocy 50/12,5/200 mg, 100/25/200 mg i 150/37,5/200 mg: 10, 30, 100, 130, 175 i 250 tabletek. Wielkości opakowań dla mocy 75/18,75/200 mg, 125/31,25/200 mg, 175/43,75/200 mg i 200/50/200 mg: 10, 30, 100, 130 i 175 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 200 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion 50 mg/12,5 mg/200 mg tabletki powlekane Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion 75 mg/18,75 mg/200 mg tabletki powlekane Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion 100 mg/25 mg/200 mg tabletki powlekane Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion 125 mg/31,25 mg/200 mg tabletki powlekane Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion 150 mg/37,5 mg/200 mg tabletki powlekane Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion 175 mg/43,75 mg/200 mg tabletki powlekane Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion 200 mg/50 mg/200 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 50 mg/12,5 mg/200 mg Każda tabletka zawiera 50 mg lewodopy, 12,5 mg karbidopy i 200 mg entakaponu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 1,2 mg sacharozy. 75 mg/18,75 mg/200 mg Każda tabletka zawiera 75 mg lewodopy, 18,75 mg karbidopy i 200 mg entakaponu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 1,4 mg sacharozy.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 200 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

100 mg/25 mg/200 mg Każda tabletka zawiera 100 mg lewodopy, 25 mg karbidopy i 200 mg entakaponu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 1,6 mg sacharozy. 125 mg/31,25 mg/200 mg Każda tabletka zawiera 125 mg lewodopy, 31,25 mg karbidopy i 200 mg entakaponu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 1,6 mg sacharozy. 150 mg/37,5 mg/200 mg Każda tabletka zawiera 150 mg lewodopy, 37,5 mg karbidopy i 200 mg entakaponu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 1,9 mg sacharozy i 2,6 mg sodu jako składnik substancji pomocniczej. 175 mg/43,75 mg/200 mg Każda tabletka zawiera 175 mg lewodopy, 43,75 mg karbidopy i 200 mg entakaponu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 1,89 mg sacharozy. 200 mg/50 mg/200 mg Każda tabletka zawiera 200 mg lewodopy, 50 mg karbidopy i 200 mg entakaponu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 2,3 mg sacharozy.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 200 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). 50 mg/12,5 mg/200 mg Brązowawe lub szaro-czerwone, okrągłe, wypukłe tabletki powlekane, bez rowka dzielącego, oznaczone „LCE 50” po jednej stronie. 75 mg/18,75 mg/200 mg Jasne brązowawo-czerwone, owalne tabletki powlekane, oznaczone „LCE 75” po jednej stronie. 100 mg/25 mg/200 mg Brązowawe lub szaro-czerwone, owalne tabletki powlekane, bez rowka dzielącego, oznaczone „LCE 100” po jednej stronie. 125 mg/31,25 mg/200 mg Jasne brązowawo-czerwone, owalne tabletki powlekane, oznaczone „LCE 125” po jednej stronie. 150 mg/37,5 mg/200 mg Brązowawe lub szaro-czerwone, podłużne eliptyczne tabletki powlekane, bez rowka dzielącego, oznaczone „LCE 150” po jednej stronie. 175 mg/43,75 mg/200 mg Jasne brązowawo-czerwone, owalne tabletki powlekane, bez rowka dzielącego, oznaczone „LCE 175” po jednej stronie.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 200 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

200 mg/50 mg/200 mg Ciemne brązowawo-czerwone, owalne tabletki powlekane, bez rowka dzielącego, oznaczone „LCE 200” po jednej stronie.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 200 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion wskazany jest w leczeniu dorosłych pacjentów z chorobą Parkinsona, u których występują fluktuacje motoryczne końca dawki, których nie można ustabilizować leczeniem lewodopą/inhibitorem dekarboksylazy dopa (DDC).

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 200 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Optymalna dawka dobowa musi być określona poprzez staranne dostosowanie dawki lewodopy dla każdego pacjenta. Dobowa dawka powinna być dostosowana przy użyciu jednej z siedmiu dostępnych mocy tabletek (50 mg/12,5 mg/200 mg, 75 mg/18,75 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg, 150 mg/37,5 mg/200 mg, 175 mg/43,75 mg/200 mg lub 200 mg/50 mg/200 mg lewodopy/karbidopy/entakaponu). Pacjentów należy pouczyć, aby przyjmowali tylko jedną tabletkę produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion na jedną podawaną dawkę. Istnieje większe prawdopodobieństwo wystąpienia nudności i wymiotów u pacjentów otrzymujących karbidopę w dawce mniejszej niż 70-100 mg na dobę. Doświadczenie w stosowaniu karbidopy w całkowitej dawce dobowej większej niż 200 mg jest ograniczone, natomiast maksymalna zalecana dobowa dawka entakaponu wynosi 2 000 mg i dlatego maksymalna dawka produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion o mocach 50 mg/12,5 mg/200 mg, 75 mg/18,75 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg i 150 mg/37,5 mg/200 mg wynosi 10 tabletek na dobę.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 200 mg

Dawkowanie

Dziesięć tabletek produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion 150 mg/37,5 mg/200 mg odpowiada 375 mg karbidopy na dobę. Zgodnie z tą dawką dobową karbidopy, maksymalna zalecana dawka dobowa produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion 175 mg/43,75 mg/200 mg wynosi 8 tabletek na dobę, a produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion 200 mg/50 mg/200 mg 7 tabletek na dobę. Zwykle produkt stosowany jest u pacjentów, którzy aktualnie leczeni są odpowiednimi dawkami lewodopy z inhibitorem DDC o standardowym uwalnianiu i entakaponem. Jak zmienić leczenie u pacjentów przyjmujących produkty lewodopy/inhibitora DDC (karbidopa lub benserazyd) i tabletki entakaponu na produkt Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion a. Pacjenci, którzy aktualnie są leczeni entakaponem i lewodopą/karbidopą o standardowym uwalnianiu w dawkach identycznych ze znajdującymi się w tabletkach Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, mogą być przestawieni bezpośrednio na odpowiednie tabletki Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 200 mg

Dawkowanie

Na przykład, pacjent przyjmujący jedną tabletkę 50 mg/12,5 mg lewodopy/karbidopy z jedną tabletką entakaponu 200 mg cztery razy na dobę, może przyjąć tabletkę 50 mg/12,5 mg/200 mg produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion cztery razy na dobę, zamiast zwykłych dawek lewodopy/karbidopy i entakaponu. b. Podczas rozpoczynania terapii produktem Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion w przypadku pacjentów aktualnie leczonych entakaponem i lewodopą/karbidopą w dawkach nierównych dawkom w tabletkach Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion (50 mg/12,5 mg/200 mg lub 75 mg/18,75 mg/200 mg lub100 mg/25 mg/200 mg lub 125 mg/31,25 mg/200 mg lub 150 mg/37,5 mg/200 mg lub 175 mg/43,75 mg/200 mg lub 200 mg/50 mg/200 mg), dawkowanie produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion powinno być uważnie dostosowane w celu uzyskania optymalnej reakcji klinicznej.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 200 mg

Dawkowanie

W momencie rozpoczęcia terapii dawkę produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion powinno się odpowiednio dostosować tak, aby możliwie najdokładniej odpowiadała aktualnie stosowanej całkowitej dobowej dawce lewodopy. c. Rozpoczynając terapię produktem Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion w przypadku pacjentów aktualnie leczonych entakaponem i lewodopą z benzerazydem o standardowym uwalnianiu, podawanie lewodopy z benzerazydem powinno zostać przerwane poprzedniego dnia wieczorem, a podawanie produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion należy rozpocząć następnego dnia rano. Początkowa dawka produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion powinna zapewnić tę samą lub nieznacznie większą (o 5-10%) ilość lewodopy. Jak zmienić leczenie u pacjentów aktualnie nieleczonych entakaponem na produkt Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion Rozpoczęcie leczenia produktem Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion można brać pod uwagę w dawkach odpowiadających aktualnemu leczeniu u niektórych pacjentów z chorobą Parkinsona i fluktuacjami motorycznymi końca dawki, którzy nie są ustabilizowani za pomocą aktualnie stosowanego leczenia lewodopą/inhibitorem DDC o standardowym uwalnianiu.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 200 mg

Dawkowanie

Nie zaleca się jednak bezpośredniego przestawiania z lewodopy/ inhibitora DDC na produkt Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion pacjentów, u których występują dyskinezy, lub u których dobowa dawka lewodopy wynosi powyżej 800 mg. U takich pacjentów zalecane jest wprowadzenie leczenia entakaponem jako oddzielnym lekiem (tabletki entakaponu) i ewentualne dostosowanie dawki lewodopy przed przestawieniem na produkt Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion. Entakapon zwiększa działanie lewodopy. Może w związku z tym zaistnieć konieczność, szczególnie u pacjentów z dyskinezami, zmniejszenia dawki lewodopy o 10-30% w pierwszych dniach lub tygodniach od rozpoczęcia leczenia produktem Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion. Dobowa dawka lewodopy może być zmniejszona poprzez wydłużenie odstępów i (lub) poprzez zmniejszenie ilości lewodopy w dawce zgodnie ze stanem klinicznym pacjenta.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 200 mg

Dawkowanie

Dostosowanie dawki podczas leczenia Jeżeli wymagana jest większa dawka lewodopy, powinno się rozważyć zwiększenie częstotliwości dawek i (lub) zastosowanie produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion o alternatywnej mocy, w zakresie zalecanych dawek. Jeżeli wymagana jest mniejsza dawka lewodopy, całkowitą dawkę dobową produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion powinno się zredukować poprzez zmniejszenie częstotliwości podawania - zwiększenie odstępu czasu pomiędzy dawkami lub poprzez zmniejszenie mocy produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion. Jeżeli równocześnie z tabletkami Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion stosowane są inne produkty lecznicze zawierające lewodopę, należy przestrzegać zaleceń odnośnie maksymalnych dawek. Przerwanie terapii produktem Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion: Jeżeli leczenie produktem Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion (lewodopa/karbidopa/entakapon) zostaje przerwane, a pacjent jest przestawiony na leczenie lewodopą z inhibitorem DDC bez entakaponu, konieczne jest dostosowanie dawkowania innych leków przeciw parkinsonizmowi, szczególnie lewodopy, aby uzyskać odpowiedni poziom kontroli objawów parkinsonizmu.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 200 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież: Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych. Osoby w podeszłym wieku: Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion u osób w podeszłym wieku. Zaburzenie czynności wątroby: Zaleca się zachowanie ostrożności podczas podawania produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion pacjentom z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności wątroby. Konieczne może być zmniejszenie dawki (patrz punkt 5.2). W przypadku ciężkiego zaburzenia czynności wątroby patrz punkt 4.3. Zaburzenie czynności nerek: Zaburzenie czynności nerek nie wpływa na farmakokinetykę entakaponu. Brak jest doniesień dotyczących badań nad farmakokinetyką lewodopy i karbidopy u pacjentów z niewydolnością nerek, dlatego należy zachować ostrożność podczas podawania produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion pacjentom z ciężką niewydolnością nerek, w tym pacjentom dializowanym (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 200 mg

Dawkowanie

Sposób podawania Tabletki należy stosować doustnie z posiłkiem lub bez posiłku (patrz punkt 5.2). Jedna tabletka zawiera jedną dawkę terapeutyczną i może być stosowana wyłącznie w całości.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 200 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania - Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. - Ciężka niewydolność wątroby. - Jaskra z wąskim kątem przesączania. - Guz chromochłonny. - Równoczesne stosowanie produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion z nieselektywnymi inhibitorami monoaminooksydazy MAO-A i MAO-B (np. fenelzyna, tranylcypromina). - Równoczesne stosowanie selektywnego inhibitora MAO-A i selektywnego inhibitora MAO-B (patrz punkt 4.5). - Złośliwy zespół neuroleptyczny (ang. Neuroleptic Malignant Syndrome - NMS) i (lub) nieurazowa rabdomioliza w wywiadzie.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 200 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania - Produkt Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion nie jest zalecany w leczeniu polekowych reakcji pozapiramidowych. - Produkt Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion powinien być ostrożnie podawany pacjentom z chorobą niedokrwienną serca, ciężką chorobą sercowo-naczyniową lub płuc, astmą oskrzelową, chorobą nerek lub chorobą gruczołów dokrewnych, chorobą wrzodową w wywiadzie, bądź drgawkami w wywiadzie. - U pacjentów z wywiadem świadczącym o zawale mięśnia sercowego, u których utrzymuje się arytmia węzła przedsionkowego lub arytmia komorowa; czynność serca powinno się monitorować szczególnie dokładnie podczas początkowego dostosowywania dawki. - Wszystkich pacjentów leczonych produktem Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion należy dokładnie obserwować pod kątem zaburzeń psychicznych, depresji z tendencjami samobójczymi i innych poważnych zachowań antyspołecznych.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci z psychozą w wywiadzie lub z psychozą aktualnie występującą powinni być leczeni ostrożnie. - Równoczesne podawanie leków przeciwpsychotycznych o właściwościach blokowania receptorów dopaminowych, szczególnie antagonistów receptora D 2 , należy stosować ostrożnie, a pacjenci powinni być dokładnie obserwowani pod względem utraty działania przeciw parkinsonizmowi lub nasilenia objawów parkinsonizmu. - Pacjentów z przewlekłą jaskrą z szerokim kątem przesączania można leczyć produktem Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion z zachowaniem ostrożności pod warunkiem, że ciśnienie wewnątrzgałkowe jest dobrze kontrolowane a występujące zmiany ciśnienia wewnątrzgałkowego u pacjenta są dokładnie monitorowane. - Produkt Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion może indukować niedociśnienie ortostatyczne, dlatego należy zachować ostrożność w przypadku podawania go pacjentom przyjmującym inne leki mogące powodować niedociśnienie ortostatyczne.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 200 mg

Specjalne środki ostrozności

- Entakapon podawany w skojarzeniu z lewodopą może wywoływać uczucie senności i epizody nagłego snu u pacjentów chorych na chorobę Parkinsona. Należy w związku z tym zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługi urządzeń mechanicznych (patrz punkt 4.7). - W badaniach klinicznych niepożądane działania dopaminergiczne np. dyskinezy, występowały częściej u pacjentów leczonych entakaponem i agonistami dopaminy (takimi jak bromokryptyna), selegiliną lub amantadyną w porównaniu do pacjentów przyjmujących placebo z powyższą kombinacją leków. Może zaistnieć konieczność dostosowania dawki innych leków przeciw parkinsonizmowi, gdy leczenie produktem Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion zostaje wprowadzone u pacjenta aktualnie nieleczonego entakaponem. - Rzadko obserwowano rabdomiolizę wtórną do ciężkich dyskinez lub złośliwego zespołu neuroleptycznego (NMS) u pacjentów z chorobą Parkinsona.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Dlatego nagłe zmniejszenie dawki lub zaprzestanie podawania lewodopy należy ściśle obserwować, szczególnie u pacjentów przyjmujących neuroleptyki. Zespół NMS, łącznie z rozpadem mięśni poprzecznie prążkowanych i hipertermią, charakteryzuje się objawami motorycznymi (jak sztywność, drgawki kloniczne mięśni, drżenie), zmianami stanu psychicznego (jak pobudzenie, splątanie, śpiączka), hipertermią, zaburzeniami czynności układu autonomicznego (tachykardia, labilne ciśnienie krwi) oraz zwiększoną aktywnością fosfokinazy kreatynowej w surowicy. W poszczególnych przypadkach mogą występować tylko niektóre z powyższych objawów i (lub) wyników. Wczesna diagnoza jest ważna dla odpowiedniego leczenia NMS. Zaobserwowano występowanie zespołu przypominającego złośliwy zespół neuroleptyczny, łącznie ze sztywnością mięśni, podwyższoną temperaturą ciała, zmianami psychicznymi i zwiększoną aktywnością fosfokinazy kreatynowej w surowicy po nagłym odstawieniu środków przeciw chorobie Parkinsona.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 200 mg

Specjalne środki ostrozności

W kontrolowanych badaniach klinicznych, w których podawanie entakaponu nagle przerwano, nie zgłaszano występowania NMS ani rozpadu mięśni poprzecznie prążkowanych. Od czasu wprowadzenia entakaponu na rynek, zgłaszano pojedyncze przypadki wystąpienia NMS, szczególnie po nagłym zmniejszeniu dawki lub przerwaniu podawania entakaponu i innych dopaminergicznych produktów leczniczych podawanych równocześnie. Jeżeli konieczne okaże się zastąpienie produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion przez lewodopę i inhibitor DDC bez entakaponu lub leczenia innymi produktami dopaminergicznymi, powinno się przeprowadzić je powoli i w razie potrzeby zwiększyć dawkę lewodopy. - Jeżeli konieczne jest zastosowanie ogólnego znieczulenia, terapię produktem Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion można kontynuować tak długo, jak długo pacjentowi wolno będzie przyjmować płyny i produkty lecznicze doustnie.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeżeli terapię trzeba na jakiś czas przerwać, podawanie produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion można wznowić jak tylko dozwolone będzie doustne przyjmowanie produktów leczniczych, w takiej samej dawce dobowej jak poprzednio. - Podczas przedłużonej terapii produktem Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion zaleca się okresową kontrolę czynności wątroby, układu krwiotwórczego, układu sercowo-naczyniowego oraz nerek. - Zaleca się kontrolę masy ciała, aby zapobiec jej nadmiernemu zmniejszeniu, u pacjentów, u których występuje biegunka. Przedłużająca się lub uporczywa biegunka występująca podczas leczenia entakaponem może być oznaką zapalenia jelita grubego. W razie przedłużającej się lub uporczywej biegunki należy przerwać stosowanie leku oraz rozważyć odpowiednie leczenie i badania. - Pacjentów należy systematycznie obserwować czy występuje u nich rozwój zaburzeń kontroli impulsów.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów oraz ich opiekunów należy poinformować o tym, że podczas leczenia przy użyciu agonistów dopaminy i (lub) innych leków dopaminergicznych zawierających lewodopę, włącznie z Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, mogą wystąpić objawy behawioralne zaburzeń kontroli impulsów, w tym patologiczną skłonność do gier hazardowych, wzrost popędu płciowego (libido), zwiększenie aktywności seksualnej, kompulsywne wydawanie pieniędzy lub kupowanie, napadowe objadanie się oraz jedzenie kompulsywne. W razie wystąpienia powyższych objawów zaleca się dokonanie oceny prowadzonego leczenia. - Zespół dysregulacji dopaminowej (ang. dopamine dysregulation syndrome, DDS) jest uzależnieniem prowadzącym do nadmiernego stosowania produktu, obserwowanym u niektórych pacjentów leczonych karbidopą z lewodopą. Przed rozpoczęciem leczenia należy ostrzec pacjenta i jego opiekunów o ryzyku DDS (patrz także punkt 4.8).

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 200 mg

Specjalne środki ostrozności

- U pacjentów z postępującą anoreksją, astenią i zmniejszeniem masy ciała w relatywnie krótkim czasie, powinno być rozważone przeprowadzenie ogólnej oceny lekarskiej, w tym ocena czynności wątroby. - Lewodopa/karbidopa może powodować fałszywie dodatni wynik badań z użyciem wskaźnika na obecność ketonów w moczu. Reakcji tej nie zmienia gotowanie próbki moczu. Stosowanie metod oksydazy glukozy może dać fałszywie ujemne wyniki na cukromocz. - Lek Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion zawiera sacharozę. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy, nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego. - Lek Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion 150 mg/37,5 mg/200 mg zawiera 2,6 mg sodu na tabletkę. Maksymalna zalecana dawka dobowa (10 tabletek) zawiera 26 mg sodu, co odpowiada 1,3% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 200 mg

Specjalne środki ostrozności

- Lek Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion 50 mg/12,5 mg/200 mg, 75 mg/18,75 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg, 175 mg/43,75 mg/200 mg i 200 mg/50 mg/200 mg zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na maksymalną zalecaną dawkę dobową, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 200 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Inne leki przeciwko chorobie Parkinsona: Do dnia dzisiejszego nie zaobserwowano interakcji, które wykluczałyby równoczesne stosowanie standardowych leków używanych w chorobie Parkinsona z terapią produktem Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion. Entakapon w dużych dawkach może mieć wpływ na wchłanianie karbidopy. Nie zaobserwowano jednak interakcji z karbidopą przy zalecanym schemacie leczenia (200 mg entakaponu do 10 razy na dobę). Interakcje pomiędzy entakaponem i selegiliną obserwowano w badaniach po podaniu wielokrotnym u pacjentów z chorobą Parkinsona leczonych lewodopą z inhibitorem DDC i nie stwierdzono interakcji. Dobowa dawka selegiliny stosowanej w skojarzeniu z produktem Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion nie powinna być większa niż 10 mg.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 200 mg

Interakcje

Należy zachować ostrożność, gdy podczas terapii lewodopą równocześnie podawane są następujące substancje czynne: Leki przeciwnadciśnieniowe : Objawowe niedociśnienie ortostatyczne może wystąpić wtedy, kiedy lewodopa zostanie dodana w leczeniu pacjentów otrzymujących leki przeciwnadciśnieniowe. Konieczne może być dostosowanie dawki leków przeciwnadciśnieniowych. Leki przeciwdepresyjne: W rzadkich wypadkach, podczas równoczesnego stosowania trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych i lewodopy/karbidopy, zgłaszano reakcje takie jak nadciśnienie i dyskinezy. Interakcje pomiędzy entakaponem i imipraminą oraz pomiędzy entakaponem i moklobemidem były badane u zdrowych ochotników w badaniach po podaniu pojedynczej dawki. Nie zaobserwowano interakcji farmakodynamicznych. Istotną liczbę pacjentów chorych na chorobę Parkinsona leczono kombinacją lewodopy, karbidopy i entakaponu z kilkoma aktywnymi substancjami, w tym inhibitorami MAO-A, trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi, inhibitorami wychwytu zwrotnego noradrenaliny takimi jak dezypramina, maprotylina i wenlafaksyna oraz produktami leczniczymi metabolizowanymi przez COMT (takimi jak leki zawierające grupę katecholową, paroksetyna).

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 200 mg

Interakcje

Nie zaobserwowano interakcji farmakodynamicznych. Należy jednak zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tych produktów leczniczych z produktem Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion (patrz punkty 4.3 i 4.4). Inne substancje czynne: Antagoniści receptorów dopaminy (np. niektóre leki przeciwpsychotyczne i przeciwwymiotne), fenytoina i papaweryna mogą zmniejszać działanie terapeutyczne lewodopy. Należy uważnie obserwować, czy u pacjentów przyjmujących te produkty w skojarzeniu z produktem Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion nie występuje utrata reakcji terapeutycznej. Ze względu na powinowactwo entakaponu do cytochromu P450 2C9 in vitro (patrz 5.2), produkt Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion może zakłócać działanie aktywnych substancji, takich jak S-warfaryna, których metabolizm zależny jest od tego izoenzymu.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 200 mg

Interakcje

W badaniu interakcji przeprowadzonym u zdrowych ochotników entakapon nie powodował zmiany stężenia S-warfaryny w osoczu, natomiast wartość AUC dla R-warfaryny zwiększyła się średnio o 18% [CI 90 11-26%]. Wartości INR były zwiększone średnio o 13% [CI 90 6-19%]. Tak więc u pacjentów otrzymujących warfarynę, u których rozpoczyna się stosowanie produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, zalecana jest kontrola INR. Inne formy interakcji: Ponieważ lewodopa konkuruje z niektórymi aminokwasami, u niektórych pacjentów na diecie bogatobiałkowej może być zaburzone wchłanianie produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion. Lewodopa i entakapon mogą tworzyć chelaty z żelazem w przewodzie pokarmowym. Produkt Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion i produkty żelaza należy w związku z tym przyjmować w odstępie co najmniej 2–3 godzin (patrz punkt 4.3). Dane in vitro: Entakapon łączy się z ludzkimi albuminami w miejscu wiązania II, które wiąże również szereg innych leków, w tym diazepam i ibuprofen.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 200 mg

Interakcje

Jak wynika z badań in vitro, nie oczekuje się istotnego przemieszczenia w przypadku stężeń terapeutycznych tych produktów leczniczych. Jak dotychczas nic nie wskazuje na możliwość wystąpienia tego typu interakcji.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 200 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania połączenia lewodopy/karbidopy/entakaponu u kobiet w ciąży. Badania przeprowadzone na zwierzętach wykazały toksyczność reprodukcyjną poszczególnych składników (patrz 5.3). Potencjalne ryzyko dla ludzi nie jest znane. Produkt Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion nie powinien być stosowany podczas ciąży, chyba że korzyści dla matki przeważają nad możliwym ryzykiem dla płodu. Karmienie piersią Lewodopa jest wydzielana z mlekiem kobiecym. Udowodniono, że leczenie lewodopą hamuje laktację. Karbidopa i entakapon były wydzielane z mlekiem u zwierząt, ale nie wiadomo, czy są wydzielane z mlekiem kobiecym. Bezpieczeństwo stosowania lewodopy, karbidopy i entakaponu u niemowląt nie jest znane. Kobiety nie powinny karmić piersią podczas leczenia produktem Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 200 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność W badaniach przedklinicznych z entakaponem, karbidopą lub samą lewodopą nie zaobserwowano żadnych działań niepożądanych dotyczących płodności. Nie przeprowadzono badań płodności na zwierzętach z zastosowaniem połączenia entakaponu, lewodopy i karbidopy.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 200 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion może wywierać znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Lewodopa, karbidopa i entakapon podawane razem mogą powodować zawroty głowy i objawy hipotonii ortostatycznej. W związku z tym należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń mechanicznych. Pacjenci leczeni produktem Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, u których występują epizody senności i (lub) napady nagłej senności, muszą być poinformowani o powstrzymaniu się od prowadzenia pojazdów lub wykonywania czynności, podczas których upośledzenie czujności mogłoby stanowić zagrożenie dla nich samych lub dla innych osób (np. podczas obsługi maszyn) i prowadzić do poważnych obrażeń ciała lub śmierci, dopóki epizody takie nie ustąpią (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 200 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane a. Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstszymi działaniami niepożądanymi u pacjentów stosujących Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion są: dyskinezy, zgłaszane przez około 19% pacjentów; objawy żołądkowo jelitowe, takie jak nudności i biegunka, występujące odpowiednio u około 15% i 12% pacjentów; ból mięśni, bóle mięśniowo-szkieletowe i bóle tkanki łącznej występujące u około 12% pacjentów; nieszkodliwe zabarwienie moczu na kolor czerwonobrązowy (chromaturia) u około 10% pacjentów. Badania kliniczne wykazały poważne przypadki krwawienia z przewodu pokarmowego (niezbyt często) i obrzęk naczynioruchowy (rzadko) podczas stosowania Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion lub entakaponu w skojarzeniu z lewodopą/inhibitorem DDC. Poważne zapalenie wątroby głównie z cechami cholestazy, rabdomioliza i złośliwy zespół neuroleptyczny mogą wystąpić po zastosowaniu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, chociaż nie stwierdzono takich przypadków w badaniach klinicznych. b.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 200 mg

Działania niepożądane

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Następujące działania niepożądane, wymienione w tabeli 1, zebrano ze zbiorczych danych z jedenastu podwójnie zaślepionych prób klinicznych przeprowadzonych na 3 230 pacjentach (1 810 leczonych Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion lub entakaponem w skojarzeniu z lewodopą/inhibitorem DDC i 1 420 otrzymujących placebo w skojarzeniu z lewodopą/inhibitorem DDC lub kabergoliną w skojarzeniu z lewodopą/inhibitorem DDC), jak i z danych uzyskanych po wprowadzeniu do obrotu - od momentu wprowadzenia produktu na rynek do stosowania kombinacji entakaponu z lewodopą/inhibitorem DDC. Działania niepożądane uszeregowano według częstości występowania, zaczynając od najczęstszych, przy zastosowaniu następującej konwencji: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych, ponieważ nie można uzyskać przekonującego oszacowania na podstawie badań klinicznych lub epidemiologicznych).

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 200 mg

Działania niepożądane

Tabela 1. Działania niepożądane Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często: Niedokrwistość Niezbyt często: Małopłytkowość Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często: Zmniejszenie masy ciała*, zmniejszenie apetytu* Zaburzenia psychiczne Często: Depresja, omamy, splątanie*, nietypowe sny*, lęk, bezsenność Niezbyt często: Psychoza, pobudzenie* Nieznana: Zachowania samobójcze, zespół dysregulacji dopaminowej Zaburzenia układu nerwowego Bardzo częste: Dyskinezy* Często: Nasilenie parkinsonizmu (np. bradykinezja)*, drżenie, fluktuacja typu on/off, dystonia, upośledzenie umysłowe (np. upośledzenie pamięci, otępienie), senność, zawroty głowy*, bóle głowy Nieznana: Złośliwy zespół neuroleptyczny Zaburzenia oka Często: Niewyraźne widzenie Zaburzenia serca Często: Przypadki choroby niedokrwiennej serca inne niż zawał mięśnia sercowego (np.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 200 mg

Działania niepożądane

dławica piersiowa)**, nieregularny rytm pracy serca Niezbyt często: Zawał mięśnia sercowego** Zaburzenia naczyniowe Często: Niedociśnienie ortostatyczne, nadciśnienie Niezbyt często: Krwawienie z przewodu pokarmowego Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często: Duszności Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: Biegunka*, nudności* Często: Zaparcia*, wymioty*, niestrawność, bóle brzucha i uczucie dyskomfortu*, suchość w jamie ustnej* Niezbyt często: Zapalenie okrężnicy*, zaburzenia połykania Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często: Nieprawidłowe wyniki prób wątrobowych* Nieznana: Zapalenie wątroby głównie z cechami cholestazy (patrz punkt 4.4)* Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: Wysypka*, nadmierne pocenie się Niezbyt często: Odbarwienia inne niż moczu (np.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 200 mg

Działania niepożądane

skóry, paznokci, włosów, potu)* Rzadko: Obrzęk naczynioruchowy Nieznana: Pokrzywka* Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często: Bóle mięśni, bóle mięśniowo-szkieletowe, bóle tkanki łącznej* Często: Skurcze mięśni, bóle stawów Nieznana: Rabdomioliza* Zaburzenia nerek i dróg moczowych Bardzo często: Chromaturia* Często: Zakażenie dróg moczowych Niezbyt często: Zatrzymanie moczu Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: Ból w klatce piersiowej, obrzęki obwodowe, upadki, zaburzenia chodu, osłabienie, zmęczenie Niezbyt często: Złe samopoczucie *Działania niepożądane, które są związane głównie ze stosowaniem entakaponu lub występują częściej (z różnicą częstości przynajmniej 1% w wynikach badań klinicznych) podczas stosowania entakaponu niż samej lewodopy/inhibitora DDC. Patrz punkt c.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 200 mg

Działania niepożądane

**Częstości występowania zawału mięśnia sercowego i innych chorób niedokrwiennych serca (odpowiednio 0,43% i 1,54%) pochodzą z analizy 13 podwójnie zaślepionych badań z udziałem 2 082 pacjentów z fluktuacjami ruchowymi końca dawki otrzymujących entakapon. c. Opis wybranych działań niepożądanych Działania niepożądane, które są związane głównie ze stosowaniem entakaponu lub występują częściej podczas stosowania entakaponu niż samej lewodopy/inhibitora DDC zostały oznaczone gwiazdką w Tabeli 1, punkt 4.8b. Niektóre z tych działań niepożądanych są związane ze zwiększeniem aktywności układu dopaminergicznego (np. dyskinezy, nudności i wymioty) i występują najczęściej na początku leczenia. Zmniejszenie dawki lewodopy zmniejsza nasilenie i częstość tych reakcji dopaminergicznych. Wiadomo, że kilka działań niepożądanych jest bezpośrednio związanych z substancją czynną, entakaponem, w tym biegunki i zabarwienie moczu na kolor czerwonobrązowy.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 200 mg

Działania niepożądane

Entakapon może w niektórych przypadkach powodować również zabarwienie np. skóry, paznokci, włosów i potu. Inne działania niepożądane oznaczone gwiazdką w Tabeli 1, punkt 4.8b, oznaczono na podstawie ich częstszego występowania (z różnicą częstości przynajmniej 1%) w wynikach badań klinicznych podczas stosowania entakaponu niż samej lewodopy/inhibitora DDC lub na podstawie pojedynczych zgłoszeń działań niepożądanych otrzymanych po wprowadzeniu entakaponu na rynek. Drgawki występują rzadko po podaniu lewodopy/karbidopy; nie ustalono ponadto ich związku przyczynowego z leczeniem lewodopą/karbidopą. Zaburzenia kontroli impulsów: patologiczna skłonność do gier hazardowych, wzrost popędu płciowego (libido), zwiększenie aktywności seksualnej, kompulsywne wydawanie pieniędzy lub kupowanie, napadowe objadanie się oraz jedzenie kompulsywne, mogą wystąpić u pacjentów leczonych przy użyciu agonistów dopaminy i (lub) innych leków dopaminergicznych zawierających lewodopę, włącznie z Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 200 mg

Działania niepożądane

Zespół dysregulacji dopaminowej (ang. dopamine dysregulation syndrome, DDS) jest uzależnieniem obserwowanym u niektórych pacjentów leczonych karbidopą z lewodopą. Pacjenci, u których występuje powyższe zaburzenie wykazują zaburzenie kompulsywne związane z przyjmowaniem większych niż zalecane do opanowania objawów motorycznych dawek leku dopaminergicznego, co może w niektórych przypadkach wywoływać ciężkie dyskinezy (patrz także punkt 4.4). Stosowanie entakaponu w skojarzeniu z lewodopą było związane z pojedynczymi przypadkami nadmiernej senności w ciągu dnia i epizodami nagłego zaśnięcia. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 200 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 200 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Badania prowadzone po wprowadzeniu leku do obrotu obejmują pojedyncze przypadki przedawkowania, gdzie największe zgłoszone dawki dobowe lewodopy i entakaponu wynosiły odpowiednio co najmniej 10 000 mg i 40 000 mg. Ostre objawy przedmiotowe i podmiotowe w tych przypadkach obejmowały pobudzenie, stan splątania, śpiączkę, rzadkoskurcz, częstoskurcz komorowy, oddech Cheyne-Stokesa, odbarwienie skóry, języka i spojówki oraz niebiesko-zielone zabarwienie moczu. Postępowanie w wypadku ostrego przedawkowania podczas leczenia produktem Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion jest podobne jak w przypadku ostrego przedawkowania lewodopy. Pirydoksyna nie jest jednak skuteczna w odwracaniu działania produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion. Zalecana jest hospitalizacja i ogólne leczenie podtrzymujące z natychmiastowym płukaniem żołądka i następnie powtarzanym podawaniem dawek węgla aktywowanego.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 200 mg

Przedawkowanie

Może to przyspieszyć wydalanie entakaponu, w szczególności przez zmniejszenie jego wchłaniania lub ponownego wchłaniania z przewodu pokarmowego. Układ oddechowy, układ krążenia i czynność nerek powinny być dokładnie monitorowane. Należy zastosować odpowiednie leczenie podtrzymujące. Należy rozpocząć monitorowanie EKG. Pacjent powinien być dokładnie monitorowany pod względem ewentualnego powstania arytmii. Jeżeli jest to konieczne, należy zastosować odpowiednią terapię przeciwarytmiczną. Należy wziąć pod uwagę możliwość przyjęcia przez pacjenta innych leków oprócz produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion. Przydatność dializy w leczeniu przedawkowania nie jest znana.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1. Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwko chorobie Parkinsona, dopa i jej pochodne, kod ATC: N04BA03 Zgodnie z obecnym stanem wiedzy objawy choroby Parkinsona spowodowane są przez utratę dopaminy w ciele prążkowanym. Dopamina nie przenika przez barierę krew-mózg. Lewodopa, prekursor dopaminy, przenika przez barierę krew-mózg i łagodzi objawy choroby. Ponieważ lewodopa jest w dużej części metabolizowana na obwodzie, jedynie mała jej część z podanej dawki dociera do ośrodkowego układu nerwowego, jeżeli lewodopę podaje się bez inhibitorów enzymów metabolicznych. Karbidopa i benzerazyd są obwodowymi inhibitorami DDC, redukującymi obwodowy metabolizm lewodopy do dopaminy, dzięki czemu więcej lewodopy może przedostać się do mózgu. Gdy dekarboksylacja lewodopy zostaje zmniejszona przez podawanie łącznie z inhibitorem DDC, zastosowana może być mniejsza dawka lewodopy. Zmniejszeniu ulega też częstość występowania działań niepożądanych, takich jak nudności.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Podczas hamowania aktywności dekarboksylazy przez inhibitor DDC, metylotransferaza-O- katecholowa (COMT) staje się głównym obwodowym szlakiem metabolicznym katalizującym przemianę lewodopy do 3-O-metyldopy (3-OMD), potencjalnie szkodliwego metabolitu lewodopy. Entakapon jest odwracalnym, specyficznym i działającym głównie obwodowo inhibitorem COMT, przeznaczonym do jednoczesnego podawania z lewodopą. Entakapon opóźnia klirens lewodopy w krwiobiegu, co powoduje zwiększenie powierzchni pod krzywą (AUC) w farmakokinetycznym profilu lewodopy. W konsekwencji reakcja kliniczna na każdą dawkę lewodopy jest zwiększona i wydłużona. Dane dotyczące efektu leczniczego produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion oparte są na dwóch podwójnie zaślepionych badaniach fazy III, w których 376 pacjentów z chorobą Parkinsona i z fluktuacjami ruchowymi końca dawki, otrzymywało entakapon lub placebo z każdą dawką lewodopy/inhibitora DDC.Codziennie czas aktywności „ON” z entakaponem lub bez entakaponu był notowany w dzienniczkach domowych pacjentów.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W pierwszym badaniu entakapon zwiększył średni dzienny czas „ON” o 1 godzinę i 20 min (CI 95% 45 min, 1 h 56 min) w porównaniu z danymi przed badaniem. Odpowiadało to zwiększeniu dziennego czasu „ON” o 8,3%. Dzienny czas „OFF” był zmniejszony odpowiednio o 24% w grupie z entakaponem i o 0% w grupie placebo. W drugim badaniu średnia proporcja dziennego czasu „ON” zwiększyła się o 4,5% (CI 95% 0,93%, 7,97%) w porównaniu z danymi przed badaniem. To znaczy, że dzienny czas „ON” średnio zwiększył się o 35 min. Odpowiednio, dzienny czas „OFF” zmniejszył się o 18% w grupie z entakaponem i o 5% w grupie placebo. Ponieważ działanie tabletek Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion jest równoważne działaniu tabletek entakaponu 200 mg, podawanych równocześnie z dostępnymi w sprzedaży produktami lewodopy z karbidopą o standardowym uwalnianiu w odpowiadających dawkach, wyniki te mogą być również stosowane do opisania działania produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Ogólna charakterystyka substancji czynnych Wchłanianie/dystrybucja: Istnieją istotne różnice między- i wewnątrzosobnicze dotyczące wchłaniania lewodopy, karbidopy i entakaponu. Zarówno lewodopa, jak i entakapon są szybko wchłaniane i wydalane. Karbidopa jest wchłaniana i wydalana nieznacznie wolniej niż lewodopa. W przypadku oddzielnego podawania, bez dwóch pozostałych substancji czynnych, biodostępność lewodopy wynosi 15-33%, karbidopy 40-70% a entakaponu 35% po doustnym podaniu dawki 200 mg. Posiłki bogate w dużą ilość obojętnych aminokwasów mogą opóźniać i zmniejszać wchłanianie lewodopy. Pożywienie nie ma istotnego wpływu na wchłanianie entakaponu. Objętość dystrybucji, zarówno lewodopy (Vd 0,36-1,6 l/kg), jak i entakaponu (Vd ss 0,27 l/kg) jest umiarkowanie niewielka, natomiast brak jest danych dotyczących karbidopy.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Lewodopa wiąże się z białkami osocza jedynie w małym stopniu około 10-30% a karbidopa jest wiązana w około 36%, podczas gdy entakapon jest znacznie wiązany przez białka osocza (około 98%) – głównie przez albuminy surowicy. W stężeniach leczniczych entakapon nie wypiera innych silnie wiązanych substancji czynnych (np. warfaryny, kwasu salicylowego, fenylbutazonu ani diazepamu), ani nie jest wypierany w znacznym stopniu przez żadną z tych substancji w stężeniach terapeutycznych lub większych. Metabolizm i wydalanie: Lewodopa jest intensywnie metabolizowana do różnych metabolitów: najważniejszymi szlakami metabolicznymi są dekarboksylacja przez dekarboksylazę dopa (DDC) i O-metylacja przez metylotransferazę-O-katecholową (COMT). Karbidopa jest metabolizowana do dwóch głównych metabolitów, wydalanych w moczu w postaci glukuronidów i niesprzężonych związków. Karbidopa w postaci niezmienionej stanowi 30% całkowitej dawki wydalanej w moczu.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Entakapon jest prawie całkowicie metabolizowany przed wydaleniem w moczu (10 do 20%) i z żółcią/kałem (80 do 90%). Główny szlak metaboliczny to glukuronidacja entakaponu i jego aktywnego metabolitu, cis-izomeru, który stanowi około 5% całkowitej ilości zawartej w osoczu. Całkowity klirens lewodopy mieści się w zakresie 0,55-1,38 l/kg/h a entakaponu w zakresie 0,70 l/kg/h. Okres półtrwania w fazie eliminacji (t 1/2 ) wynosi 0,6-1,3 godziny dla lewodopy, 2-3 godziny dla karbidopy i 0,4-0,7 godziny dla entakaponu, gdy podawane są oddzielnie. Ze względu na krótkie okresy półtrwania w fazie eliminacji, nie występuje rzeczywista kumulacja lewodopy ani entakaponu podczas powtarzalnego podawania. Dane pochodzące z badań prowadzonych in vitro na produktach mikrosomów ludzkiej wątroby wskazują, że entakapon hamuje działanie cytochromu P450 2C9 (IC50 ~ 4 µM).

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Entakapon wykazywał małe hamowanie lub brak hamowania działania innych izoenzymów P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A i CYP2C19); patrz punkt 4.5. Charakterystyka pacjentów Osoby w podeszłym wieku : Podczas podawania lewodopy bez karbidopy i entakaponu, wchłanianie lewodopy jest większe a wydalanie wolniejsze niż u młodych osób. Jednakże po połączeniu lewodopy z karbidopą, wchłanianie lewodopy jest podobne u osób w podeszłym wieku i młodych, ale wartość AUC jest nadal 1,5 raza większa u osób w podeszłym wieku ze względu na zmniejszoną aktywność DDC i mniejszy klirens, co spowodowane jest wiekiem. Nie występują istotne różnice w AUC karbidopy ani entakaponu pomiędzy osobami młodszymi (45–64 lat) i osobami w podeszłym wieku (65–75 lat). Płeć: Biodostępność lewodopy jest istotnie większa u kobiet niż u mężczyzn.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniach farmakokinetycznych produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion biodostępność lewodopy u kobiet jest większa niż u mężczyzn, głównie ze względu na różnicę w masie ciała, ale nie istnieje różnica między płciami odnośnie karbidopy i entakaponu. Zaburzenie czynności wątroby: Metabolizm entakaponu jest zwolniony u pacjentów z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności wątroby (klasa Child-Pugh’a A i B), co prowadzi do zwiększonego stężenia entakaponu w osoczu zarówno w fazie wchłaniania, jak i w fazie eliminacji (patrz 4.2 i 4.3). Nie zgłaszano szczególnych badań dotyczących farmakokinetyki karbidopy i lewodopy u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby, jednak zaleca się zachowanie ostrożności podczas podawania produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion pacjentom z łagodną do umiarkowanej niewydolnością wątroby. Zaburzenie czynności nerek: Zaburzenie czynności nerek nie ma wpływu na farmakokinetykę entakaponu.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie zgłaszano żadnych specjalnych badań dotyczących farmakokinetyki lewodopy i karbidopy u pacjentów z niewydolnością nerek. Jednakże w przypadku pacjentów poddawanych dializom można brać pod uwagę dłuższą przerwę w dawkowaniu produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 200 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane przedkliniczne dotyczące lewodopy, karbidopy i entakaponu, badanych zarówno osobno, jak i łącznie, uwzględniające wyniki konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego, nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym prowadzonych z entakaponem obserwowano wystąpienie niedokrwistości najprawdopodobniej w wyniku właściwości chelatowego wiązania żelaza przez entakapon. Odnośnie toksycznego wpływu na reprodukcję, odnotowano zmniejszoną masę płodów i nieznacznie opóźniony rozwój kości w badaniach na królikach poddanych układowym poziomom narażenia w zakresie terapeutycznym. Zarówno lewodopa, jak i kombinacja karbidopy i lewodopy powodowały wady rozwojowe trzewne i szkieletowe u królików.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 200 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Kroskarmeloza sodu Magnezu stearynian Skrobia kukurydziana Mannitol (E421) Powidon K 30 (E1201) Otoczka dla mocy 50/12,5/200 mg, 100/25/200 mg i 150/37,5/200 mg: Glicerol (85%) (E422) Hypromeloza Magnezu stearynian Polisorbat 80 Żelaza tlenek, czerwony (E172) Sacharoza Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek, żółty (E172) Otoczka dla mocy 75/18,75/200 mg, 125/31,25/200 mg, 175/43,75/200 mg i 200/50/200 mg : Glicerol (85%) (E422) Hypromeloza Magnezu stearynian Polisorbat 80 Żelaza tlenek, czerwony (E172) Sacharoza Tytanu dwutlenek (E171) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka HDPE z zamknięciem z PP zabezpieczającym przed dostępem dzieci.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 200 mg + 50 mg + 200 mg

Dane farmaceutyczne

Wielkości opakowań dla mocy 50/12,5/200 mg, 100/25/200 mg i 150/37,5/200 mg: 10, 30, 100, 130, 175 i 250 tabletek. Wielkości opakowań dla mocy 75/18,75/200 mg, 125/31,25/200 mg, 175/43,75/200 mg i 200/50/200 mg: 10, 30, 100, 130 i 175 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 175 mg + 43,75 mg + 200 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion 50 mg/12,5 mg/200 mg tabletki powlekane Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion 75 mg/18,75 mg/200 mg tabletki powlekane Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion 100 mg/25 mg/200 mg tabletki powlekane Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion 125 mg/31,25 mg/200 mg tabletki powlekane Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion 150 mg/37,5 mg/200 mg tabletki powlekane Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion 175 mg/43,75 mg/200 mg tabletki powlekane Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion 200 mg/50 mg/200 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 50 mg/12,5 mg/200 mg Każda tabletka zawiera 50 mg lewodopy, 12,5 mg karbidopy i 200 mg entakaponu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 1,2 mg sacharozy. 75 mg/18,75 mg/200 mg Każda tabletka zawiera 75 mg lewodopy, 18,75 mg karbidopy i 200 mg entakaponu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 1,4 mg sacharozy.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 175 mg + 43,75 mg + 200 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

100 mg/25 mg/200 mg Każda tabletka zawiera 100 mg lewodopy, 25 mg karbidopy i 200 mg entakaponu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 1,6 mg sacharozy. 125 mg/31,25 mg/200 mg Każda tabletka zawiera 125 mg lewodopy, 31,25 mg karbidopy i 200 mg entakaponu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 1,6 mg sacharozy. 150 mg/37,5 mg/200 mg Każda tabletka zawiera 150 mg lewodopy, 37,5 mg karbidopy i 200 mg entakaponu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 1,9 mg sacharozy i 2,6 mg sodu jako składnik substancji pomocniczej. 175 mg/43,75 mg/200 mg Każda tabletka zawiera 175 mg lewodopy, 43,75 mg karbidopy i 200 mg entakaponu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 1,89 mg sacharozy. 200 mg/50 mg/200 mg Każda tabletka zawiera 200 mg lewodopy, 50 mg karbidopy i 200 mg entakaponu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 2,3 mg sacharozy.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 175 mg + 43,75 mg + 200 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). 50 mg/12,5 mg/200 mg Brązowawe lub szaro-czerwone, okrągłe, wypukłe tabletki powlekane, bez rowka dzielącego, oznaczone „LCE 50” po jednej stronie. 75 mg/18,75 mg/200 mg Jasne brązowawo-czerwone, owalne tabletki powlekane, oznaczone „LCE 75” po jednej stronie. 100 mg/25 mg/200 mg Brązowawe lub szaro-czerwone, owalne tabletki powlekane, bez rowka dzielącego, oznaczone „LCE 100” po jednej stronie. 125 mg/31,25 mg/200 mg Jasne brązowawo-czerwone, owalne tabletki powlekane, oznaczone „LCE 125” po jednej stronie. 150 mg/37,5 mg/200 mg Brązowawe lub szaro-czerwone, podłużne eliptyczne tabletki powlekane, bez rowka dzielącego, oznaczone „LCE 150” po jednej stronie. 175 mg/43,75 mg/200 mg Jasne brązowawo-czerwone, owalne tabletki powlekane, bez rowka dzielącego, oznaczone „LCE 175” po jednej stronie.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 175 mg + 43,75 mg + 200 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

200 mg/50 mg/200 mg Ciemne brązowawo-czerwone, owalne tabletki powlekane, bez rowka dzielącego, oznaczone „LCE 200” po jednej stronie.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 175 mg + 43,75 mg + 200 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion wskazany jest w leczeniu dorosłych pacjentów z chorobą Parkinsona, u których występują fluktuacje motoryczne końca dawki, których nie można ustabilizować leczeniem lewodopą/inhibitorem dekarboksylazy dopa (DDC).

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 175 mg + 43,75 mg + 200 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Optymalna dawka dobowa musi być określona poprzez staranne dostosowanie dawki lewodopy dla każdego pacjenta. Dobowa dawka powinna być dostosowana przy użyciu jednej z siedmiu dostępnych mocy tabletek (50 mg/12,5 mg/200 mg, 75 mg/18,75 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg, 150 mg/37,5 mg/200 mg, 175 mg/43,75 mg/200 mg lub 200 mg/50 mg/200 mg lewodopy/karbidopy/entakaponu). Pacjentów należy pouczyć, aby przyjmowali tylko jedną tabletkę produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion na jedną podawaną dawkę. Istnieje większe prawdopodobieństwo wystąpienia nudności i wymiotów u pacjentów otrzymujących karbidopę w dawce mniejszej niż 70-100 mg na dobę. Doświadczenie w stosowaniu karbidopy w całkowitej dawce dobowej większej niż 200 mg jest ograniczone, natomiast maksymalna zalecana dobowa dawka entakaponu wynosi 2 000 mg i dlatego maksymalna dawka produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion o mocach 50 mg/12,5 mg/200 mg, 75 mg/18,75 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg i 150 mg/37,5 mg/200 mg wynosi 10 tabletek na dobę.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 175 mg + 43,75 mg + 200 mg

Dawkowanie

Dziesięć tabletek produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion 150 mg/37,5 mg/200 mg odpowiada 375 mg karbidopy na dobę. Zgodnie z tą dawką dobową karbidopy, maksymalna zalecana dawka dobowa produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion 175 mg/43,75 mg/200 mg wynosi 8 tabletek na dobę, a produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion 200 mg/50 mg/200 mg 7 tabletek na dobę. Zwykle produkt stosowany jest u pacjentów, którzy aktualnie leczeni są odpowiednimi dawkami lewodopy z inhibitorem DDC o standardowym uwalnianiu i entakaponem. Jak zmienić leczenie u pacjentów przyjmujących produkty lewodopy/inhibitora DDC (karbidopa lub benserazyd) i tabletki entakaponu na produkt Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion a. Pacjenci, którzy aktualnie są leczeni entakaponem i lewodopą/karbidopą o standardowym uwalnianiu w dawkach identycznych ze znajdującymi się w tabletkach Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, mogą być przestawieni bezpośrednio na odpowiednie tabletki Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 175 mg + 43,75 mg + 200 mg

Dawkowanie

Na przykład, pacjent przyjmujący jedną tabletkę 50 mg/12,5 mg lewodopy/karbidopy z jedną tabletką entakaponu 200 mg cztery razy na dobę, może przyjąć tabletkę 50 mg/12,5 mg/200 mg produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion cztery razy na dobę, zamiast zwykłych dawek lewodopy/karbidopy i entakaponu. b. Podczas rozpoczynania terapii produktem Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion w przypadku pacjentów aktualnie leczonych entakaponem i lewodopą/karbidopą w dawkach nierównych dawkom w tabletkach Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion (50 mg/12,5 mg/200 mg lub 75 mg/18,75 mg/200 mg lub100 mg/25 mg/200 mg lub 125 mg/31,25 mg/200 mg lub 150 mg/37,5 mg/200 mg lub 175 mg/43,75 mg/200 mg lub 200 mg/50 mg/200 mg), dawkowanie produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion powinno być uważnie dostosowane w celu uzyskania optymalnej reakcji klinicznej.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 175 mg + 43,75 mg + 200 mg

Dawkowanie

W momencie rozpoczęcia terapii dawkę produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion powinno się odpowiednio dostosować tak, aby możliwie najdokładniej odpowiadała aktualnie stosowanej całkowitej dobowej dawce lewodopy. c. Rozpoczynając terapię produktem Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion w przypadku pacjentów aktualnie leczonych entakaponem i lewodopą z benzerazydem o standardowym uwalnianiu, podawanie lewodopy z benzerazydem powinno zostać przerwane poprzedniego dnia wieczorem, a podawanie produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion należy rozpocząć następnego dnia rano. Początkowa dawka produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion powinna zapewnić tę samą lub nieznacznie większą (o 5-10%) ilość lewodopy. Jak zmienić leczenie u pacjentów aktualnie nieleczonych entakaponem na produkt Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion Rozpoczęcie leczenia produktem Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion można brać pod uwagę w dawkach odpowiadających aktualnemu leczeniu u niektórych pacjentów z chorobą Parkinsona i fluktuacjami motorycznymi końca dawki, którzy nie są ustabilizowani za pomocą aktualnie stosowanego leczenia lewodopą/inhibitorem DDC o standardowym uwalnianiu.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 175 mg + 43,75 mg + 200 mg

Dawkowanie

Nie zaleca się jednak bezpośredniego przestawiania z lewodopy/ inhibitora DDC na produkt Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion pacjentów, u których występują dyskinezy, lub u których dobowa dawka lewodopy wynosi powyżej 800 mg. U takich pacjentów zalecane jest wprowadzenie leczenia entakaponem jako oddzielnym lekiem (tabletki entakaponu) i ewentualne dostosowanie dawki lewodopy przed przestawieniem na produkt Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion. Entakapon zwiększa działanie lewodopy. Może w związku z tym zaistnieć konieczność, szczególnie u pacjentów z dyskinezami, zmniejszenia dawki lewodopy o 10-30% w pierwszych dniach lub tygodniach od rozpoczęcia leczenia produktem Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion. Dobowa dawka lewodopy może być zmniejszona poprzez wydłużenie odstępów i (lub) poprzez zmniejszenie ilości lewodopy w dawce zgodnie ze stanem klinicznym pacjenta.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 175 mg + 43,75 mg + 200 mg

Dawkowanie

Dostosowanie dawki podczas leczenia Jeżeli wymagana jest większa dawka lewodopy, powinno się rozważyć zwiększenie częstotliwości dawek i (lub) zastosowanie produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion o alternatywnej mocy, w zakresie zalecanych dawek. Jeżeli wymagana jest mniejsza dawka lewodopy, całkowitą dawkę dobową produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion powinno się zredukować poprzez zmniejszenie częstotliwości podawania - zwiększenie odstępu czasu pomiędzy dawkami lub poprzez zmniejszenie mocy produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion. Jeżeli równocześnie z tabletkami Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion stosowane są inne produkty lecznicze zawierające lewodopę, należy przestrzegać zaleceń odnośnie maksymalnych dawek. Przerwanie terapii produktem Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion: Jeżeli leczenie produktem Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion (lewodopa/karbidopa/entakapon) zostaje przerwane, a pacjent jest przestawiony na leczenie lewodopą z inhibitorem DDC bez entakaponu, konieczne jest dostosowanie dawkowania innych leków przeciw parkinsonizmowi, szczególnie lewodopy, aby uzyskać odpowiedni poziom kontroli objawów parkinsonizmu.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 175 mg + 43,75 mg + 200 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież: Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych. Osoby w podeszłym wieku: Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion u osób w podeszłym wieku. Zaburzenie czynności wątroby: Zaleca się zachowanie ostrożności podczas podawania produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion pacjentom z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności wątroby. Konieczne może być zmniejszenie dawki (patrz punkt 5.2). W przypadku ciężkiego zaburzenia czynności wątroby patrz punkt 4.3. Zaburzenie czynności nerek: Zaburzenie czynności nerek nie wpływa na farmakokinetykę entakaponu. Brak jest doniesień dotyczących badań nad farmakokinetyką lewodopy i karbidopy u pacjentów z niewydolnością nerek, dlatego należy zachować ostrożność podczas podawania produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion pacjentom z ciężką niewydolnością nerek, w tym pacjentom dializowanym (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 175 mg + 43,75 mg + 200 mg

Dawkowanie

Sposób podawania Tabletki należy stosować doustnie z posiłkiem lub bez posiłku (patrz punkt 5.2). Jedna tabletka zawiera jedną dawkę terapeutyczną i może być stosowana wyłącznie w całości.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 175 mg + 43,75 mg + 200 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania - Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. - Ciężka niewydolność wątroby. - Jaskra z wąskim kątem przesączania. - Guz chromochłonny. - Równoczesne stosowanie produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion z nieselektywnymi inhibitorami monoaminooksydazy MAO-A i MAO-B (np. fenelzyna, tranylcypromina). - Równoczesne stosowanie selektywnego inhibitora MAO-A i selektywnego inhibitora MAO-B (patrz punkt 4.5). - Złośliwy zespół neuroleptyczny (ang. Neuroleptic Malignant Syndrome - NMS) i (lub) nieurazowa rabdomioliza w wywiadzie.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 175 mg + 43,75 mg + 200 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania - Produkt Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion nie jest zalecany w leczeniu polekowych reakcji pozapiramidowych. - Produkt Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion powinien być ostrożnie podawany pacjentom z chorobą niedokrwienną serca, ciężką chorobą sercowo-naczyniową lub płuc, astmą oskrzelową, chorobą nerek lub chorobą gruczołów dokrewnych, chorobą wrzodową w wywiadzie, bądź drgawkami w wywiadzie. - U pacjentów z wywiadem świadczącym o zawale mięśnia sercowego, u których utrzymuje się arytmia węzła przedsionkowego lub arytmia komorowa; czynność serca powinno się monitorować szczególnie dokładnie podczas początkowego dostosowywania dawki. - Wszystkich pacjentów leczonych produktem Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion należy dokładnie obserwować pod kątem zaburzeń psychicznych, depresji z tendencjami samobójczymi i innych poważnych zachowań antyspołecznych.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 175 mg + 43,75 mg + 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci z psychozą w wywiadzie lub z psychozą aktualnie występującą powinni być leczeni ostrożnie. - Równoczesne podawanie leków przeciwpsychotycznych o właściwościach blokowania receptorów dopaminowych, szczególnie antagonistów receptora D 2 , należy stosować ostrożnie, a pacjenci powinni być dokładnie obserwowani pod względem utraty działania przeciw parkinsonizmowi lub nasilenia objawów parkinsonizmu. - Pacjentów z przewlekłą jaskrą z szerokim kątem przesączania można leczyć produktem Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion z zachowaniem ostrożności pod warunkiem, że ciśnienie wewnątrzgałkowe jest dobrze kontrolowane a występujące zmiany ciśnienia wewnątrzgałkowego u pacjenta są dokładnie monitorowane. - Produkt Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion może indukować niedociśnienie ortostatyczne, dlatego należy zachować ostrożność w przypadku podawania go pacjentom przyjmującym inne leki mogące powodować niedociśnienie ortostatyczne.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 175 mg + 43,75 mg + 200 mg

Specjalne środki ostrozności

- Entakapon podawany w skojarzeniu z lewodopą może wywoływać uczucie senności i epizody nagłego snu u pacjentów chorych na chorobę Parkinsona. Należy w związku z tym zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługi urządzeń mechanicznych (patrz punkt 4.7). - W badaniach klinicznych niepożądane działania dopaminergiczne np. dyskinezy, występowały częściej u pacjentów leczonych entakaponem i agonistami dopaminy (takimi jak bromokryptyna), selegiliną lub amantadyną w porównaniu do pacjentów przyjmujących placebo z powyższą kombinacją leków. Może zaistnieć konieczność dostosowania dawki innych leków przeciw parkinsonizmowi, gdy leczenie produktem Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion zostaje wprowadzone u pacjenta aktualnie nieleczonego entakaponem. - Rzadko obserwowano rabdomiolizę wtórną do ciężkich dyskinez lub złośliwego zespołu neuroleptycznego (NMS) u pacjentów z chorobą Parkinsona.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 175 mg + 43,75 mg + 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Dlatego nagłe zmniejszenie dawki lub zaprzestanie podawania lewodopy należy ściśle obserwować, szczególnie u pacjentów przyjmujących neuroleptyki. Zespół NMS, łącznie z rozpadem mięśni poprzecznie prążkowanych i hipertermią, charakteryzuje się objawami motorycznymi (jak sztywność, drgawki kloniczne mięśni, drżenie), zmianami stanu psychicznego (jak pobudzenie, splątanie, śpiączka), hipertermią, zaburzeniami czynności układu autonomicznego (tachykardia, labilne ciśnienie krwi) oraz zwiększoną aktywnością fosfokinazy kreatynowej w surowicy. W poszczególnych przypadkach mogą występować tylko niektóre z powyższych objawów i (lub) wyników. Wczesna diagnoza jest ważna dla odpowiedniego leczenia NMS. Zaobserwowano występowanie zespołu przypominającego złośliwy zespół neuroleptyczny, łącznie ze sztywnością mięśni, podwyższoną temperaturą ciała, zmianami psychicznymi i zwiększoną aktywnością fosfokinazy kreatynowej w surowicy po nagłym odstawieniu środków przeciw chorobie Parkinsona.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 175 mg + 43,75 mg + 200 mg

Specjalne środki ostrozności

W kontrolowanych badaniach klinicznych, w których podawanie entakaponu nagle przerwano, nie zgłaszano występowania NMS ani rozpadu mięśni poprzecznie prążkowanych. Od czasu wprowadzenia entakaponu na rynek, zgłaszano pojedyncze przypadki wystąpienia NMS, szczególnie po nagłym zmniejszeniu dawki lub przerwaniu podawania entakaponu i innych dopaminergicznych produktów leczniczych podawanych równocześnie. Jeżeli konieczne okaże się zastąpienie produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion przez lewodopę i inhibitor DDC bez entakaponu lub leczenia innymi produktami dopaminergicznymi, powinno się przeprowadzić je powoli i w razie potrzeby zwiększyć dawkę lewodopy. - Jeżeli konieczne jest zastosowanie ogólnego znieczulenia, terapię produktem Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion można kontynuować tak długo, jak długo pacjentowi wolno będzie przyjmować płyny i produkty lecznicze doustnie.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 175 mg + 43,75 mg + 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeżeli terapię trzeba na jakiś czas przerwać, podawanie produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion można wznowić jak tylko dozwolone będzie doustne przyjmowanie produktów leczniczych, w takiej samej dawce dobowej jak poprzednio. - Podczas przedłużonej terapii produktem Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion zaleca się okresową kontrolę czynności wątroby, układu krwiotwórczego, układu sercowo-naczyniowego oraz nerek. - Zaleca się kontrolę masy ciała, aby zapobiec jej nadmiernemu zmniejszeniu, u pacjentów, u których występuje biegunka. Przedłużająca się lub uporczywa biegunka występująca podczas leczenia entakaponem może być oznaką zapalenia jelita grubego. W razie przedłużającej się lub uporczywej biegunki należy przerwać stosowanie leku oraz rozważyć odpowiednie leczenie i badania. - Pacjentów należy systematycznie obserwować czy występuje u nich rozwój zaburzeń kontroli impulsów.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 175 mg + 43,75 mg + 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów oraz ich opiekunów należy poinformować o tym, że podczas leczenia przy użyciu agonistów dopaminy i (lub) innych leków dopaminergicznych zawierających lewodopę, włącznie z Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, mogą wystąpić objawy behawioralne zaburzeń kontroli impulsów, w tym patologiczną skłonność do gier hazardowych, wzrost popędu płciowego (libido), zwiększenie aktywności seksualnej, kompulsywne wydawanie pieniędzy lub kupowanie, napadowe objadanie się oraz jedzenie kompulsywne. W razie wystąpienia powyższych objawów zaleca się dokonanie oceny prowadzonego leczenia. - Zespół dysregulacji dopaminowej (ang. dopamine dysregulation syndrome, DDS) jest uzależnieniem prowadzącym do nadmiernego stosowania produktu, obserwowanym u niektórych pacjentów leczonych karbidopą z lewodopą. Przed rozpoczęciem leczenia należy ostrzec pacjenta i jego opiekunów o ryzyku DDS (patrz także punkt 4.8).

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 175 mg + 43,75 mg + 200 mg

Specjalne środki ostrozności

- U pacjentów z postępującą anoreksją, astenią i zmniejszeniem masy ciała w relatywnie krótkim czasie, powinno być rozważone przeprowadzenie ogólnej oceny lekarskiej, w tym ocena czynności wątroby. - Lewodopa/karbidopa może powodować fałszywie dodatni wynik badań z użyciem wskaźnika na obecność ketonów w moczu. Reakcji tej nie zmienia gotowanie próbki moczu. Stosowanie metod oksydazy glukozy może dać fałszywie ujemne wyniki na cukromocz. - Lek Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion zawiera sacharozę. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy, nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego. - Lek Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion 150 mg/37,5 mg/200 mg zawiera 2,6 mg sodu na tabletkę. Maksymalna zalecana dawka dobowa (10 tabletek) zawiera 26 mg sodu, co odpowiada 1,3% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 175 mg + 43,75 mg + 200 mg

Specjalne środki ostrozności

- Lek Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion 50 mg/12,5 mg/200 mg, 75 mg/18,75 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg, 175 mg/43,75 mg/200 mg i 200 mg/50 mg/200 mg zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na maksymalną zalecaną dawkę dobową, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 175 mg + 43,75 mg + 200 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Inne leki przeciwko chorobie Parkinsona: Do dnia dzisiejszego nie zaobserwowano interakcji, które wykluczałyby równoczesne stosowanie standardowych leków używanych w chorobie Parkinsona z terapią produktem Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion. Entakapon w dużych dawkach może mieć wpływ na wchłanianie karbidopy. Nie zaobserwowano jednak interakcji z karbidopą przy zalecanym schemacie leczenia (200 mg entakaponu do 10 razy na dobę). Interakcje pomiędzy entakaponem i selegiliną obserwowano w badaniach po podaniu wielokrotnym u pacjentów z chorobą Parkinsona leczonych lewodopą z inhibitorem DDC i nie stwierdzono interakcji. Dobowa dawka selegiliny stosowanej w skojarzeniu z produktem Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion nie powinna być większa niż 10 mg.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 175 mg + 43,75 mg + 200 mg

Interakcje

Należy zachować ostrożność, gdy podczas terapii lewodopą równocześnie podawane są następujące substancje czynne: Leki przeciwnadciśnieniowe : Objawowe niedociśnienie ortostatyczne może wystąpić wtedy, kiedy lewodopa zostanie dodana w leczeniu pacjentów otrzymujących leki przeciwnadciśnieniowe. Konieczne może być dostosowanie dawki leków przeciwnadciśnieniowych. Leki przeciwdepresyjne: W rzadkich wypadkach, podczas równoczesnego stosowania trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych i lewodopy/karbidopy, zgłaszano reakcje takie jak nadciśnienie i dyskinezy. Interakcje pomiędzy entakaponem i imipraminą oraz pomiędzy entakaponem i moklobemidem były badane u zdrowych ochotników w badaniach po podaniu pojedynczej dawki. Nie zaobserwowano interakcji farmakodynamicznych. Istotną liczbę pacjentów chorych na chorobę Parkinsona leczono kombinacją lewodopy, karbidopy i entakaponu z kilkoma aktywnymi substancjami, w tym inhibitorami MAO-A, trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi, inhibitorami wychwytu zwrotnego noradrenaliny takimi jak dezypramina, maprotylina i wenlafaksyna oraz produktami leczniczymi metabolizowanymi przez COMT (takimi jak leki zawierające grupę katecholową, paroksetyna).

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 175 mg + 43,75 mg + 200 mg

Interakcje

Nie zaobserwowano interakcji farmakodynamicznych. Należy jednak zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tych produktów leczniczych z produktem Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion (patrz punkty 4.3 i 4.4). Inne substancje czynne: Antagoniści receptorów dopaminy (np. niektóre leki przeciwpsychotyczne i przeciwwymiotne), fenytoina i papaweryna mogą zmniejszać działanie terapeutyczne lewodopy. Należy uważnie obserwować, czy u pacjentów przyjmujących te produkty w skojarzeniu z produktem Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion nie występuje utrata reakcji terapeutycznej. Ze względu na powinowactwo entakaponu do cytochromu P450 2C9 in vitro (patrz 5.2), produkt Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion może zakłócać działanie aktywnych substancji, takich jak S-warfaryna, których metabolizm zależny jest od tego izoenzymu.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 175 mg + 43,75 mg + 200 mg

Interakcje

W badaniu interakcji przeprowadzonym u zdrowych ochotników entakapon nie powodował zmiany stężenia S-warfaryny w osoczu, natomiast wartość AUC dla R-warfaryny zwiększyła się średnio o 18% [CI 90 11-26%]. Wartości INR były zwiększone średnio o 13% [CI 90 6-19%]. Tak więc u pacjentów otrzymujących warfarynę, u których rozpoczyna się stosowanie produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, zalecana jest kontrola INR. Inne formy interakcji: Ponieważ lewodopa konkuruje z niektórymi aminokwasami, u niektórych pacjentów na diecie bogatobiałkowej może być zaburzone wchłanianie produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion. Lewodopa i entakapon mogą tworzyć chelaty z żelazem w przewodzie pokarmowym. Produkt Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion i produkty żelaza należy w związku z tym przyjmować w odstępie co najmniej 2–3 godzin (patrz punkt 4.3). Dane in vitro: Entakapon łączy się z ludzkimi albuminami w miejscu wiązania II, które wiąże również szereg innych leków, w tym diazepam i ibuprofen.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 175 mg + 43,75 mg + 200 mg

Interakcje

Jak wynika z badań in vitro, nie oczekuje się istotnego przemieszczenia w przypadku stężeń terapeutycznych tych produktów leczniczych. Jak dotychczas nic nie wskazuje na możliwość wystąpienia tego typu interakcji.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 175 mg + 43,75 mg + 200 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania połączenia lewodopy/karbidopy/entakaponu u kobiet w ciąży. Badania przeprowadzone na zwierzętach wykazały toksyczność reprodukcyjną poszczególnych składników (patrz 5.3). Potencjalne ryzyko dla ludzi nie jest znane. Produkt Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion nie powinien być stosowany podczas ciąży, chyba że korzyści dla matki przeważają nad możliwym ryzykiem dla płodu. Karmienie piersią Lewodopa jest wydzielana z mlekiem kobiecym. Udowodniono, że leczenie lewodopą hamuje laktację. Karbidopa i entakapon były wydzielane z mlekiem u zwierząt, ale nie wiadomo, czy są wydzielane z mlekiem kobiecym. Bezpieczeństwo stosowania lewodopy, karbidopy i entakaponu u niemowląt nie jest znane. Kobiety nie powinny karmić piersią podczas leczenia produktem Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 175 mg + 43,75 mg + 200 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność W badaniach przedklinicznych z entakaponem, karbidopą lub samą lewodopą nie zaobserwowano żadnych działań niepożądanych dotyczących płodności. Nie przeprowadzono badań płodności na zwierzętach z zastosowaniem połączenia entakaponu, lewodopy i karbidopy.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 175 mg + 43,75 mg + 200 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion może wywierać znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Lewodopa, karbidopa i entakapon podawane razem mogą powodować zawroty głowy i objawy hipotonii ortostatycznej. W związku z tym należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń mechanicznych. Pacjenci leczeni produktem Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, u których występują epizody senności i (lub) napady nagłej senności, muszą być poinformowani o powstrzymaniu się od prowadzenia pojazdów lub wykonywania czynności, podczas których upośledzenie czujności mogłoby stanowić zagrożenie dla nich samych lub dla innych osób (np. podczas obsługi maszyn) i prowadzić do poważnych obrażeń ciała lub śmierci, dopóki epizody takie nie ustąpią (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 175 mg + 43,75 mg + 200 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane a. Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstszymi działaniami niepożądanymi u pacjentów stosujących Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion są: dyskinezy, zgłaszane przez około 19% pacjentów; objawy żołądkowo jelitowe, takie jak nudności i biegunka, występujące odpowiednio u około 15% i 12% pacjentów; ból mięśni, bóle mięśniowo-szkieletowe i bóle tkanki łącznej występujące u około 12% pacjentów; nieszkodliwe zabarwienie moczu na kolor czerwonobrązowy (chromaturia) u około 10% pacjentów. Badania kliniczne wykazały poważne przypadki krwawienia z przewodu pokarmowego (niezbyt często) i obrzęk naczynioruchowy (rzadko) podczas stosowania Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion lub entakaponu w skojarzeniu z lewodopą/inhibitorem DDC. Poważne zapalenie wątroby głównie z cechami cholestazy, rabdomioliza i złośliwy zespół neuroleptyczny mogą wystąpić po zastosowaniu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, chociaż nie stwierdzono takich przypadków w badaniach klinicznych. b.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 175 mg + 43,75 mg + 200 mg

Działania niepożądane

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Następujące działania niepożądane, wymienione w tabeli 1, zebrano ze zbiorczych danych z jedenastu podwójnie zaślepionych prób klinicznych przeprowadzonych na 3 230 pacjentach (1 810 leczonych Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion lub entakaponem w skojarzeniu z lewodopą/inhibitorem DDC i 1 420 otrzymujących placebo w skojarzeniu z lewodopą/inhibitorem DDC lub kabergoliną w skojarzeniu z lewodopą/inhibitorem DDC), jak i z danych uzyskanych po wprowadzeniu do obrotu - od momentu wprowadzenia produktu na rynek do stosowania kombinacji entakaponu z lewodopą/inhibitorem DDC. Działania niepożądane uszeregowano według częstości występowania, zaczynając od najczęstszych, przy zastosowaniu następującej konwencji: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych, ponieważ nie można uzyskać przekonującego oszacowania na podstawie badań klinicznych lub epidemiologicznych).

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 175 mg + 43,75 mg + 200 mg

Działania niepożądane

Tabela 1. Działania niepożądane Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często: Niedokrwistość Niezbyt często: Małopłytkowość Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często: Zmniejszenie masy ciała*, zmniejszenie apetytu* Zaburzenia psychiczne Często: Depresja, omamy, splątanie*, nietypowe sny*, lęk, bezsenność Niezbyt często: Psychoza, pobudzenie* Nieznana: Zachowania samobójcze, zespół dysregulacji dopaminowej Zaburzenia układu nerwowego Bardzo częste: Dyskinezy* Często: Nasilenie parkinsonizmu (np. bradykinezja)*, drżenie, fluktuacja typu on/off, dystonia, upośledzenie umysłowe (np. upośledzenie pamięci, otępienie), senność, zawroty głowy*, bóle głowy Nieznana: Złośliwy zespół neuroleptyczny Zaburzenia oka Często: Niewyraźne widzenie Zaburzenia serca Często: Przypadki choroby niedokrwiennej serca inne niż zawał mięśnia sercowego (np.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 175 mg + 43,75 mg + 200 mg

Działania niepożądane

dławica piersiowa)**, nieregularny rytm pracy serca Niezbyt często: Zawał mięśnia sercowego** Zaburzenia naczyniowe Często: Niedociśnienie ortostatyczne, nadciśnienie Niezbyt często: Krwawienie z przewodu pokarmowego Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często: Duszności Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: Biegunka*, nudności* Często: Zaparcia*, wymioty*, niestrawność, bóle brzucha i uczucie dyskomfortu*, suchość w jamie ustnej* Niezbyt często: Zapalenie okrężnicy*, zaburzenia połykania Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często: Nieprawidłowe wyniki prób wątrobowych* Nieznana: Zapalenie wątroby głównie z cechami cholestazy (patrz punkt 4.4)* Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: Wysypka*, nadmierne pocenie się Niezbyt często: Odbarwienia inne niż moczu (np.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 175 mg + 43,75 mg + 200 mg

Działania niepożądane

skóry, paznokci, włosów, potu)* Rzadko: Obrzęk naczynioruchowy Nieznana: Pokrzywka* Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często: Bóle mięśni, bóle mięśniowo-szkieletowe, bóle tkanki łącznej* Często: Skurcze mięśni, bóle stawów Nieznana: Rabdomioliza* Zaburzenia nerek i dróg moczowych Bardzo często: Chromaturia* Często: Zakażenie dróg moczowych Niezbyt często: Zatrzymanie moczu Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: Ból w klatce piersiowej, obrzęki obwodowe, upadki, zaburzenia chodu, osłabienie, zmęczenie Niezbyt często: Złe samopoczucie *Działania niepożądane, które są związane głównie ze stosowaniem entakaponu lub występują częściej (z różnicą częstości przynajmniej 1% w wynikach badań klinicznych) podczas stosowania entakaponu niż samej lewodopy/inhibitora DDC. Patrz punkt c.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 175 mg + 43,75 mg + 200 mg

Działania niepożądane

**Częstości występowania zawału mięśnia sercowego i innych chorób niedokrwiennych serca (odpowiednio 0,43% i 1,54%) pochodzą z analizy 13 podwójnie zaślepionych badań z udziałem 2 082 pacjentów z fluktuacjami ruchowymi końca dawki otrzymujących entakapon. c. Opis wybranych działań niepożądanych Działania niepożądane, które są związane głównie ze stosowaniem entakaponu lub występują częściej podczas stosowania entakaponu niż samej lewodopy/inhibitora DDC zostały oznaczone gwiazdką w Tabeli 1, punkt 4.8b. Niektóre z tych działań niepożądanych są związane ze zwiększeniem aktywności układu dopaminergicznego (np. dyskinezy, nudności i wymioty) i występują najczęściej na początku leczenia. Zmniejszenie dawki lewodopy zmniejsza nasilenie i częstość tych reakcji dopaminergicznych. Wiadomo, że kilka działań niepożądanych jest bezpośrednio związanych z substancją czynną, entakaponem, w tym biegunki i zabarwienie moczu na kolor czerwonobrązowy.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 175 mg + 43,75 mg + 200 mg

Działania niepożądane

Entakapon może w niektórych przypadkach powodować również zabarwienie np. skóry, paznokci, włosów i potu. Inne działania niepożądane oznaczone gwiazdką w Tabeli 1, punkt 4.8b, oznaczono na podstawie ich częstszego występowania (z różnicą częstości przynajmniej 1%) w wynikach badań klinicznych podczas stosowania entakaponu niż samej lewodopy/inhibitora DDC lub na podstawie pojedynczych zgłoszeń działań niepożądanych otrzymanych po wprowadzeniu entakaponu na rynek. Drgawki występują rzadko po podaniu lewodopy/karbidopy; nie ustalono ponadto ich związku przyczynowego z leczeniem lewodopą/karbidopą. Zaburzenia kontroli impulsów: patologiczna skłonność do gier hazardowych, wzrost popędu płciowego (libido), zwiększenie aktywności seksualnej, kompulsywne wydawanie pieniędzy lub kupowanie, napadowe objadanie się oraz jedzenie kompulsywne, mogą wystąpić u pacjentów leczonych przy użyciu agonistów dopaminy i (lub) innych leków dopaminergicznych zawierających lewodopę, włącznie z Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 175 mg + 43,75 mg + 200 mg

Działania niepożądane

Zespół dysregulacji dopaminowej (ang. dopamine dysregulation syndrome, DDS) jest uzależnieniem obserwowanym u niektórych pacjentów leczonych karbidopą z lewodopą. Pacjenci, u których występuje powyższe zaburzenie wykazują zaburzenie kompulsywne związane z przyjmowaniem większych niż zalecane do opanowania objawów motorycznych dawek leku dopaminergicznego, co może w niektórych przypadkach wywoływać ciężkie dyskinezy (patrz także punkt 4.4). Stosowanie entakaponu w skojarzeniu z lewodopą było związane z pojedynczymi przypadkami nadmiernej senności w ciągu dnia i epizodami nagłego zaśnięcia. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 175 mg + 43,75 mg + 200 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 175 mg + 43,75 mg + 200 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Badania prowadzone po wprowadzeniu leku do obrotu obejmują pojedyncze przypadki przedawkowania, gdzie największe zgłoszone dawki dobowe lewodopy i entakaponu wynosiły odpowiednio co najmniej 10 000 mg i 40 000 mg. Ostre objawy przedmiotowe i podmiotowe w tych przypadkach obejmowały pobudzenie, stan splątania, śpiączkę, rzadkoskurcz, częstoskurcz komorowy, oddech Cheyne-Stokesa, odbarwienie skóry, języka i spojówki oraz niebiesko-zielone zabarwienie moczu. Postępowanie w wypadku ostrego przedawkowania podczas leczenia produktem Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion jest podobne jak w przypadku ostrego przedawkowania lewodopy. Pirydoksyna nie jest jednak skuteczna w odwracaniu działania produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion. Zalecana jest hospitalizacja i ogólne leczenie podtrzymujące z natychmiastowym płukaniem żołądka i następnie powtarzanym podawaniem dawek węgla aktywowanego.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 175 mg + 43,75 mg + 200 mg

Przedawkowanie

Może to przyspieszyć wydalanie entakaponu, w szczególności przez zmniejszenie jego wchłaniania lub ponownego wchłaniania z przewodu pokarmowego. Układ oddechowy, układ krążenia i czynność nerek powinny być dokładnie monitorowane. Należy zastosować odpowiednie leczenie podtrzymujące. Należy rozpocząć monitorowanie EKG. Pacjent powinien być dokładnie monitorowany pod względem ewentualnego powstania arytmii. Jeżeli jest to konieczne, należy zastosować odpowiednią terapię przeciwarytmiczną. Należy wziąć pod uwagę możliwość przyjęcia przez pacjenta innych leków oprócz produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion. Przydatność dializy w leczeniu przedawkowania nie jest znana.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 175 mg + 43,75 mg + 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1. Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwko chorobie Parkinsona, dopa i jej pochodne, kod ATC: N04BA03 Zgodnie z obecnym stanem wiedzy objawy choroby Parkinsona spowodowane są przez utratę dopaminy w ciele prążkowanym. Dopamina nie przenika przez barierę krew-mózg. Lewodopa, prekursor dopaminy, przenika przez barierę krew-mózg i łagodzi objawy choroby. Ponieważ lewodopa jest w dużej części metabolizowana na obwodzie, jedynie mała jej część z podanej dawki dociera do ośrodkowego układu nerwowego, jeżeli lewodopę podaje się bez inhibitorów enzymów metabolicznych. Karbidopa i benzerazyd są obwodowymi inhibitorami DDC, redukującymi obwodowy metabolizm lewodopy do dopaminy, dzięki czemu więcej lewodopy może przedostać się do mózgu. Gdy dekarboksylacja lewodopy zostaje zmniejszona przez podawanie łącznie z inhibitorem DDC, zastosowana może być mniejsza dawka lewodopy. Zmniejszeniu ulega też częstość występowania działań niepożądanych, takich jak nudności.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 175 mg + 43,75 mg + 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Podczas hamowania aktywności dekarboksylazy przez inhibitor DDC, metylotransferaza-O- katecholowa (COMT) staje się głównym obwodowym szlakiem metabolicznym katalizującym przemianę lewodopy do 3-O-metyldopy (3-OMD), potencjalnie szkodliwego metabolitu lewodopy. Entakapon jest odwracalnym, specyficznym i działającym głównie obwodowo inhibitorem COMT, przeznaczonym do jednoczesnego podawania z lewodopą. Entakapon opóźnia klirens lewodopy w krwiobiegu, co powoduje zwiększenie powierzchni pod krzywą (AUC) w farmakokinetycznym profilu lewodopy. W konsekwencji reakcja kliniczna na każdą dawkę lewodopy jest zwiększona i wydłużona. Dane dotyczące efektu leczniczego produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion oparte są na dwóch podwójnie zaślepionych badaniach fazy III, w których 376 pacjentów z chorobą Parkinsona i z fluktuacjami ruchowymi końca dawki, otrzymywało entakapon lub placebo z każdą dawką lewodopy/inhibitora DDC.Codziennie czas aktywności „ON” z entakaponem lub bez entakaponu był notowany w dzienniczkach domowych pacjentów.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 175 mg + 43,75 mg + 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W pierwszym badaniu entakapon zwiększył średni dzienny czas „ON” o 1 godzinę i 20 min (CI 95% 45 min, 1 h 56 min) w porównaniu z danymi przed badaniem. Odpowiadało to zwiększeniu dziennego czasu „ON” o 8,3%. Dzienny czas „OFF” był zmniejszony odpowiednio o 24% w grupie z entakaponem i o 0% w grupie placebo. W drugim badaniu średnia proporcja dziennego czasu „ON” zwiększyła się o 4,5% (CI 95% 0,93%, 7,97%) w porównaniu z danymi przed badaniem. To znaczy, że dzienny czas „ON” średnio zwiększył się o 35 min. Odpowiednio, dzienny czas „OFF” zmniejszył się o 18% w grupie z entakaponem i o 5% w grupie placebo. Ponieważ działanie tabletek Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion jest równoważne działaniu tabletek entakaponu 200 mg, podawanych równocześnie z dostępnymi w sprzedaży produktami lewodopy z karbidopą o standardowym uwalnianiu w odpowiadających dawkach, wyniki te mogą być również stosowane do opisania działania produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 175 mg + 43,75 mg + 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Ogólna charakterystyka substancji czynnych Wchłanianie/dystrybucja: Istnieją istotne różnice między- i wewnątrzosobnicze dotyczące wchłaniania lewodopy, karbidopy i entakaponu. Zarówno lewodopa, jak i entakapon są szybko wchłaniane i wydalane. Karbidopa jest wchłaniana i wydalana nieznacznie wolniej niż lewodopa. W przypadku oddzielnego podawania, bez dwóch pozostałych substancji czynnych, biodostępność lewodopy wynosi 15-33%, karbidopy 40-70% a entakaponu 35% po doustnym podaniu dawki 200 mg. Posiłki bogate w dużą ilość obojętnych aminokwasów mogą opóźniać i zmniejszać wchłanianie lewodopy. Pożywienie nie ma istotnego wpływu na wchłanianie entakaponu. Objętość dystrybucji, zarówno lewodopy (Vd 0,36-1,6 l/kg), jak i entakaponu (Vd ss 0,27 l/kg) jest umiarkowanie niewielka, natomiast brak jest danych dotyczących karbidopy.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 175 mg + 43,75 mg + 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Lewodopa wiąże się z białkami osocza jedynie w małym stopniu około 10-30% a karbidopa jest wiązana w około 36%, podczas gdy entakapon jest znacznie wiązany przez białka osocza (około 98%) – głównie przez albuminy surowicy. W stężeniach leczniczych entakapon nie wypiera innych silnie wiązanych substancji czynnych (np. warfaryny, kwasu salicylowego, fenylbutazonu ani diazepamu), ani nie jest wypierany w znacznym stopniu przez żadną z tych substancji w stężeniach terapeutycznych lub większych. Metabolizm i wydalanie: Lewodopa jest intensywnie metabolizowana do różnych metabolitów: najważniejszymi szlakami metabolicznymi są dekarboksylacja przez dekarboksylazę dopa (DDC) i O-metylacja przez metylotransferazę-O-katecholową (COMT). Karbidopa jest metabolizowana do dwóch głównych metabolitów, wydalanych w moczu w postaci glukuronidów i niesprzężonych związków. Karbidopa w postaci niezmienionej stanowi 30% całkowitej dawki wydalanej w moczu.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 175 mg + 43,75 mg + 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Entakapon jest prawie całkowicie metabolizowany przed wydaleniem w moczu (10 do 20%) i z żółcią/kałem (80 do 90%). Główny szlak metaboliczny to glukuronidacja entakaponu i jego aktywnego metabolitu, cis-izomeru, który stanowi około 5% całkowitej ilości zawartej w osoczu. Całkowity klirens lewodopy mieści się w zakresie 0,55-1,38 l/kg/h a entakaponu w zakresie 0,70 l/kg/h. Okres półtrwania w fazie eliminacji (t 1/2 ) wynosi 0,6-1,3 godziny dla lewodopy, 2-3 godziny dla karbidopy i 0,4-0,7 godziny dla entakaponu, gdy podawane są oddzielnie. Ze względu na krótkie okresy półtrwania w fazie eliminacji, nie występuje rzeczywista kumulacja lewodopy ani entakaponu podczas powtarzalnego podawania. Dane pochodzące z badań prowadzonych in vitro na produktach mikrosomów ludzkiej wątroby wskazują, że entakapon hamuje działanie cytochromu P450 2C9 (IC50 ~ 4 µM).

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 175 mg + 43,75 mg + 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Entakapon wykazywał małe hamowanie lub brak hamowania działania innych izoenzymów P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A i CYP2C19); patrz punkt 4.5. Charakterystyka pacjentów Osoby w podeszłym wieku : Podczas podawania lewodopy bez karbidopy i entakaponu, wchłanianie lewodopy jest większe a wydalanie wolniejsze niż u młodych osób. Jednakże po połączeniu lewodopy z karbidopą, wchłanianie lewodopy jest podobne u osób w podeszłym wieku i młodych, ale wartość AUC jest nadal 1,5 raza większa u osób w podeszłym wieku ze względu na zmniejszoną aktywność DDC i mniejszy klirens, co spowodowane jest wiekiem. Nie występują istotne różnice w AUC karbidopy ani entakaponu pomiędzy osobami młodszymi (45–64 lat) i osobami w podeszłym wieku (65–75 lat). Płeć: Biodostępność lewodopy jest istotnie większa u kobiet niż u mężczyzn.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 175 mg + 43,75 mg + 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniach farmakokinetycznych produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion biodostępność lewodopy u kobiet jest większa niż u mężczyzn, głównie ze względu na różnicę w masie ciała, ale nie istnieje różnica między płciami odnośnie karbidopy i entakaponu. Zaburzenie czynności wątroby: Metabolizm entakaponu jest zwolniony u pacjentów z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności wątroby (klasa Child-Pugh’a A i B), co prowadzi do zwiększonego stężenia entakaponu w osoczu zarówno w fazie wchłaniania, jak i w fazie eliminacji (patrz 4.2 i 4.3). Nie zgłaszano szczególnych badań dotyczących farmakokinetyki karbidopy i lewodopy u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby, jednak zaleca się zachowanie ostrożności podczas podawania produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion pacjentom z łagodną do umiarkowanej niewydolnością wątroby. Zaburzenie czynności nerek: Zaburzenie czynności nerek nie ma wpływu na farmakokinetykę entakaponu.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 175 mg + 43,75 mg + 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie zgłaszano żadnych specjalnych badań dotyczących farmakokinetyki lewodopy i karbidopy u pacjentów z niewydolnością nerek. Jednakże w przypadku pacjentów poddawanych dializom można brać pod uwagę dłuższą przerwę w dawkowaniu produktu Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 175 mg + 43,75 mg + 200 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane przedkliniczne dotyczące lewodopy, karbidopy i entakaponu, badanych zarówno osobno, jak i łącznie, uwzględniające wyniki konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego, nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym prowadzonych z entakaponem obserwowano wystąpienie niedokrwistości najprawdopodobniej w wyniku właściwości chelatowego wiązania żelaza przez entakapon. Odnośnie toksycznego wpływu na reprodukcję, odnotowano zmniejszoną masę płodów i nieznacznie opóźniony rozwój kości w badaniach na królikach poddanych układowym poziomom narażenia w zakresie terapeutycznym. Zarówno lewodopa, jak i kombinacja karbidopy i lewodopy powodowały wady rozwojowe trzewne i szkieletowe u królików.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 175 mg + 43,75 mg + 200 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Kroskarmeloza sodu Magnezu stearynian Skrobia kukurydziana Mannitol (E421) Powidon K 30 (E1201) Otoczka dla mocy 50/12,5/200 mg, 100/25/200 mg i 150/37,5/200 mg: Glicerol (85%) (E422) Hypromeloza Magnezu stearynian Polisorbat 80 Żelaza tlenek, czerwony (E172) Sacharoza Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek, żółty (E172) Otoczka dla mocy 75/18,75/200 mg, 125/31,25/200 mg, 175/43,75/200 mg i 200/50/200 mg : Glicerol (85%) (E422) Hypromeloza Magnezu stearynian Polisorbat 80 Żelaza tlenek, czerwony (E172) Sacharoza Tytanu dwutlenek (E171) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka HDPE z zamknięciem z PP zabezpieczającym przed dostępem dzieci.

CHPL leku Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, tabletki powlekane, 175 mg + 43,75 mg + 200 mg

Dane farmaceutyczne

Wielkości opakowań dla mocy 50/12,5/200 mg, 100/25/200 mg i 150/37,5/200 mg: 10, 30, 100, 130, 175 i 250 tabletek. Wielkości opakowań dla mocy 75/18,75/200 mg, 125/31,25/200 mg, 175/43,75/200 mg i 200/50/200 mg: 10, 30, 100, 130 i 175 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Corbilta, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Corbilta 50 mg/12,5 mg/200 mg tabletki powlekane Corbilta 75 mg/18,75 mg/200 mg tabletki powlekane Corbilta 100 mg/25 mg/200 mg tabletki powlekane Corbilta 125 mg/31,25 mg/200 mg tabletki powlekane Corbilta 150 mg/37,5 mg/200 mg tabletki powlekane Corbilta 175 mg/43,75 mg/200 mg tabletki powlekane Corbilta 200 mg/50 mg/200 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 50 mg/12,5 mg/200 mg Każda tabletka zawiera 50 mg lewodopy, 12,5 mg karbidopy i 200 mg entakaponu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 1,2 mg sacharozy. 75 mg/18,75 mg/200 mg Każda tabletka zawiera 75 mg lewodopy, 18,75 mg karbidopy i 200 mg entakaponu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 1,4 mg sacharozy. 100 mg/25 mg/200 mg Każda tabletka zawiera 100 mg lewodopy, 25 mg karbidopy i 200 mg entakaponu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 1,6 mg sacharozy.

CHPL leku Corbilta, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

125 mg/31,25 mg/200 mg Każda tabletka zawiera 125 mg lewodopy, 31,25 mg karbidopy i 200 mg entakaponu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 1,6 mg sacharozy. 150 mg/37,5 mg/200 mg Każda tabletka zawiera 150 mg lewodopy, 37,5 mg karbidopy i 200 mg entakaponu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 1,9 mg sacharozy i 2,6 mg sodu jako składnik substancji pomocniczej. 175 mg/43,75 mg/200 mg Każda tabletka zawiera 175 mg lewodopy, 43,75 mg karbidopy i 200 mg entakaponu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 1,89 mg sacharozy. 200 mg/50 mg/200 mg Każda tabletka zawiera 200 mg lewodopy, 50 mg karbidopy i 200 mg entakaponu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 2,3 mg sacharozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka).

CHPL leku Corbilta, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

50 mg/12,5 mg/200 mg Brązowawe lub szaro-czerwone, okrągłe, wypukłe tabletki powlekane, bez rowka dzielącego, oznaczone „LCE 50” po jednej stronie. 75 mg/18,75 mg/200 mg Jasne brązowawo-czerwone, owalne tabletki powlekane, oznaczone „LCE 75” po jednej stronie. 100 mg/25 mg/200 mg Brązowawe lub szaro-czerwone, owalne tabletki powlekane, bez rowka dzielącego, oznaczone „LCE 100” po jednej stronie. 125 mg/31,25 mg/200 mg Jasne brązowawo-czerwone, owalne tabletki powlekane, oznaczone „LCE 125” po jednej stronie. 150 mg/37,5 mg/200 mg Brązowawe lub szaro-czerwone, podłużne eliptyczne tabletki powlekane, bez rowka dzielącego, oznaczone „LCE 150” po jednej stronie. 175 mg/43,75 mg/200 mg Jasne brązowawo-czerwone, owalne tabletki powlekane, bez rowka dzielącego, oznaczone „LCE 175” po jednej stronie. 200 mg/50 mg/200 mg Ciemne brązowawo-czerwone, owalne tabletki powlekane, bez rowka dzielącego, oznaczone „LCE 200” po jednej stronie.

CHPL leku Corbilta, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt Corbilta wskazany jest w leczeniu dorosłych pacjentów z chorobą Parkinsona, u których występują fluktuacje motoryczne końca dawki, których nie można ustabilizować leczeniem lewodopą/inhibitorem dekarboksylazy dopa (DDC).

CHPL leku Corbilta, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Optymalna dawka dobowa musi być określona poprzez staranne dostosowanie dawki lewodopy dla każdego pacjenta. Dobowa dawka powinna być dostosowana przy użyciu jednej z siedmiu dostępnych mocy tabletek (50 mg/12,5 mg/200 mg, 75 mg/18,75 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg, 150 mg/37,5 mg/200 mg, 175 mg/43,75 mg/200 mg lub 200 mg/50 mg/200 mg lewodopy/karbidopy/entakaponu). Pacjentów należy pouczyć, aby przyjmowali tylko jedną tabletkę produktu Corbilta na jedną podawaną dawkę. Istnieje większe prawdopodobieństwo wystąpienia nudności i wymiotów u pacjentów otrzymujących karbidopę w dawce mniejszej niż 70-100 mg na dobę. Doświadczenie w stosowaniu karbidopy w całkowitej dawce dobowej większej niż 200 mg jest ograniczone, natomiast maksymalna zalecana dobowa dawka entakaponu wynosi 2 000 mg i dlatego maksymalna dawka produktu Corbilta o mocach 50 mg/12,5 mg/200 mg, 75 mg/18,75 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg i 150 mg/37,5 mg/200 mg wynosi 10 tabletek na dobę.

CHPL leku Corbilta, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg

Dawkowanie

Dziesięć tabletek produktu Corbilta 150 mg/37,5 mg/200 mg odpowiada 375 mg karbidopy na dobę. Zgodnie z tą dawką dobową karbidopy, maksymalna zalecana dawka dobowa produktu Corbilta 175 mg/43,75 mg/200 mg wynosi 8 tabletek na dobę, a produktu Corbilta 200 mg/50 mg/200 mg – 7 tabletek na dobę. Zwykle produkt stosowany jest u pacjentów, którzy aktualnie leczeni są odpowiednimi dawkami lewodopy z inhibitorem DDC o standardowym uwalnianiu i entakaponem. Jak zmienić leczenie u pacjentów przyjmujących produkty lewodopy/inhibitora DDC (karbidopa lub benserazyd) i tabletki entakaponu na produkt Corbilta a. Pacjenci, którzy aktualnie są leczeni entakaponem i lewodopą/karbidopą o standardowym uwalnianiu w dawkach identycznych ze znajdującymi się w tabletkach Corbilta, mogą być przestawieni bezpośrednio na odpowiednie tabletki Corbilta.

CHPL leku Corbilta, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg

Dawkowanie

Na przykład, pacjent przyjmujący jedną tabletkę 50 mg/12,5 mg lewodopy/karbidopy z jedną tabletką entakaponu 200 mg cztery razy na dobę, może przyjąć tabletkę 50 mg/12,5 mg/200 mg produktu Corbilta cztery razy na dobę, zamiast zwykłych dawek lewodopy/karbidopy i entakaponu. b. Podczas rozpoczynania terapii produktem Corbilta w przypadku pacjentów aktualnie leczonych entakaponem i lewodopą/karbidopą w dawkach nierównych dawkom w tabletkach Corbilta (50 mg/12,5 mg/200 mg lub 75 mg/18,75 mg/200 mg lub 100 mg/25 mg/200 mg lub 125 mg/31,25 mg/200 mg lub 150 mg/37,5 mg/200 mg lub 175 mg/43,75 mg/200 mg lub 200 mg/50 mg/200 mg), dawkowanie produktu Corbilta powinno być uważnie dostosowane w celu uzyskania optymalnej reakcji klinicznej. W momencie rozpoczęcia terapii dawkę produktu Corbilta powinno się odpowiednio dostosować tak, aby możliwie najdokładniej odpowiadała aktualnie stosowanej całkowitej dobowej dawce lewodopy. c.

CHPL leku Corbilta, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg

Dawkowanie

Rozpoczynając terapię produktem Corbilta w przypadku pacjentów aktualnie leczonych entakaponem i lewodopą z benzerazydem o standardowym uwalnianiu, podawanie lewodopy z benzerazydem powinno zostać przerwane poprzedniego dnia wieczorem, a podawanie produktu Corbilta należy rozpocząć następnego dnia rano. Początkowa dawka produktu Corbilta powinna zapewnić tę samą lub nieznacznie większą (o 5-10%) ilość lewodopy. Jak zmienić leczenie u pacjentów aktualnie nieleczonych entakaponem na produkt Corbilta Rozpoczęcie leczenia produktem Corbilta można brać pod uwagę w dawkach odpowiadających aktualnemu leczeniu u niektórych pacjentów z chorobą Parkinsona i fluktuacjami motorycznymi końca dawki, którzy nie są ustabilizowani za pomocą aktualnie stosowanego leczenia lewodopą/inhibitorem DDC o standardowym uwalnianiu.

CHPL leku Corbilta, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg

Dawkowanie

Nie zaleca się jednak bezpośredniego przestawiania z lewodopy/ inhibitora DDC na produkt Corbilta pacjentów, u których występują dyskinezy, lub u których dobowa dawka lewodopy wynosi powyżej 800 mg. U takich pacjentów zalecane jest wprowadzenie leczenia entakaponem jako oddzielnym lekiem (tabletki entakaponu) i ewentualne dostosowanie dawki lewodopy przed przestawieniem na produkt Corbilta. Entakapon zwiększa działanie lewodopy. Może w związku z tym zaistnieć konieczność, szczególnie u pacjentów z dyskinezami, zmniejszenia dawki lewodopy o 10-30% w pierwszych dniach lub tygodniach od rozpoczęcia leczenia produktem Corbilta. Dobowa dawka lewodopy może być zmniejszona poprzez wydłużenie odstępów i (lub) poprzez zmniejszenie ilości lewodopy w dawce zgodnie ze stanem klinicznym pacjenta. Dostosowanie dawki podczas leczenia Jeżeli wymagana jest większa dawka lewodopy, powinno się rozważyć zwiększenie częstotliwości dawek i (lub) zastosowanie produktu Corbilta o alternatywnej mocy, w zakresie zalecanych dawek.

CHPL leku Corbilta, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg

Dawkowanie

Jeżeli wymagana jest mniejsza dawka lewodopy, całkowitą dawkę dobową produktu Corbilta powinno się zredukować poprzez zmniejszenie częstotliwości podawania - zwiększenie odstępu czasu pomiędzy dawkami lub poprzez zmniejszenie mocy produktu Corbilta. Jeżeli równocześnie z tabletkami Corbilta stosowane są inne produkty lecznicze zawierające lewodopę, należy przestrzegać zaleceń odnośnie maksymalnych dawek. Przerwanie terapii produktem Corbilta: Jeżeli leczenie produktem Corbilta (lewodopa/karbidopa/entakapon) zostaje przerwane, a pacjent jest przestawiony na leczenie lewodopą z inhibitorem DDC bez entakaponu, konieczne jest dostosowanie dawkowania innych leków przeciw parkinsonizmowi, szczególnie lewodopy, aby uzyskać odpowiedni poziom kontroli objawów parkinsonizmu. Dzieci i młodzież: Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Corbilta u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych.

CHPL leku Corbilta, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg

Dawkowanie

Osoby w podeszłym wieku: Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Corbilta u osób w podeszłym wieku. Zaburzenie czynności wątroby: Zaleca się zachowanie ostrożności podczas podawania produktu Corbilta pacjentom z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności wątroby. Konieczne może być zmniejszenie dawki (patrz punkt 5.2). W przypadku ciężkiego zaburzenia czynności wątroby patrz punkt 4.3. Zaburzenie czynności nerek: Zaburzenie czynności nerek nie wpływa na farmakokinetykę entakaponu. Brak jest doniesień dotyczących badań nad farmakokinetyką lewodopy i karbidopy u pacjentów z niewydolnością nerek, dlatego należy zachować ostrożność podczas podawania produktu Corbilta pacjentom z ciężką niewydolnością nerek, w tym pacjentom dializowanym (patrz punkt 5.2). Sposób podawania Tabletki należy stosować doustnie z posiłkiem lub bez posiłku (patrz punkt 5.2). Jedna tabletka zawiera jedną dawkę terapeutyczną i może być stosowana wyłącznie w całości.

CHPL leku Corbilta, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania - Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. - Ciężka niewydolność wątroby. - Jaskra z wąskim kątem przesączania. - Guz chromochłonny. - Równoczesne stosowanie produktu Corbilta z nieselektywnymi inhibitorami monoaminooksydazy MAO-A i MAO-B (np. fenelzyna, tranylcypromina). - Równoczesne stosowanie selektywnego inhibitora MAO-A i selektywnego inhibitora MAO-B (patrz punkt 4.5). - Złośliwy zespół neuroleptyczny (ang. Neuroleptic Malignant Syndrome - NMS) i (lub) nieurazowa rabdomioliza w wywiadzie.

CHPL leku Corbilta, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania - Produkt Corbilta nie jest zalecany w leczeniu polekowych reakcji pozapiramidowych. - Produkt Corbilta powinien być ostrożnie podawany pacjentom z chorobą niedokrwienną serca, ciężką chorobą sercowo-naczyniową lub płuc, astmą oskrzelową, chorobą nerek lub chorobą gruczołów dokrewnych, chorobą wrzodową w wywiadzie, bądź drgawkami w wywiadzie. - U pacjentów z wywiadem świadczącym o zawale mięśnia sercowego, u których utrzymuje się arytmia węzła przedsionkowego lub arytmia komorowa; czynność serca powinno się monitorować szczególnie dokładnie podczas początkowego dostosowywania dawki. - Wszystkich pacjentów leczonych produktem Corbilta należy dokładnie obserwować pod kątem zaburzeń psychicznych, depresji z tendencjami samobójczymi i innych poważnych zachowań antyspołecznych. Pacjenci z psychozą w wywiadzie lub z psychozą aktualnie występującą powinni być leczeni ostrożnie.

CHPL leku Corbilta, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg

Specjalne środki ostrozności

- Równoczesne podawanie leków przeciwpsychotycznych o właściwościach blokowania receptorów dopaminowych, szczególnie antagonistów receptora D 2 , należy stosować ostrożnie, a pacjenci powinni być dokładnie obserwowani pod względem utraty działania przeciw parkinsonizmowi lub nasilenia objawów parkinsonizmu. - Pacjentów z przewlekłą jaskrą z szerokim kątem przesączania można leczyć produktem Corbilta z zachowaniem ostrożności pod warunkiem, że ciśnienie wewnątrzgałkowe jest dobrze kontrolowane a występujące zmiany ciśnienia wewnątrzgałkowego u pacjenta są dokładnie monitorowane. - Produkt Corbilta może indukować niedociśnienie ortostatyczne, dlatego należy zachować ostrożność w przypadku podawania go pacjentom przyjmującym inne leki mogące powodować niedociśnienie ortostatyczne. - Entakapon podawany w skojarzeniu z lewodopą może wywoływać uczucie senności i epizody nagłego snu u pacjentów chorych na chorobę Parkinsona.

CHPL leku Corbilta, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy w związku z tym zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługi urządzeń mechanicznych (patrz punkt 4.7). - W badaniach klinicznych niepożądane działania dopaminergiczne np. dyskinezy, występowały częściej u pacjentów leczonych entakaponem i agonistami dopaminy (takimi jak bromokryptyna), selegiliną lub amantadyną w porównaniu do pacjentów przyjmujących placebo z powyższą kombinacją leków. Może zaistnieć konieczność dostosowania dawki innych leków przeciw parkinsonizmowi, gdy leczenie produktem Corbilta zostaje wprowadzone u pacjenta aktualnie nieleczonego entakaponem. - Rzadko obserwowano rabdomiolizę wtórną do ciężkich dyskinez lub złośliwego zespołu neuroleptycznego (NMS) u pacjentów z chorobą Parkinsona. Dlatego nagłe zmniejszenie dawki lub zaprzestanie podawania lewodopy należy ściśle obserwować, szczególnie u pacjentów przyjmujących neuroleptyki.

CHPL leku Corbilta, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Zespół NMS, łącznie z rozpadem mięśni poprzecznie prążkowanych i hipertermią, charakteryzuje się objawami motorycznymi (jak sztywność, drgawki kloniczne mięśni, drżenie), zmianami stanu psychicznego (jak pobudzenie, splątanie, śpiączka), hipertermią, zaburzeniami czynności układu autonomicznego (tachykardia, labilne ciśnienie krwi) oraz zwiększoną aktywnością fosfokinazy kreatynowej w surowicy. W poszczególnych przypadkach mogą występować tylko niektóre z powyższych objawów i (lub) wyników. Wczesna diagnoza jest ważna dla odpowiedniego leczenia NMS. Zaobserwowano występowanie zespołu przypominającego złośliwy zespół neuroleptyczny, łącznie ze sztywnością mięśni, podwyższoną temperaturą ciała, zmianami psychicznymi i zwiększoną aktywnością fosfokinazy kreatynowej w surowicy po nagłym odstawieniu środków przeciw chorobie Parkinsona.

CHPL leku Corbilta, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg

Specjalne środki ostrozności

W kontrolowanych badaniach klinicznych, w których podawanie entakaponu nagle przerwano, nie zgłaszano występowania NMS ani rozpadu mięśni poprzecznie prążkowanych. Od czasu wprowadzenia entakaponu na rynek, zgłaszano pojedyncze przypadki wystąpienia NMS, szczególnie po nagłym zmniejszeniu dawki lub przerwaniu podawania entakaponu i innych dopaminergicznych produktów leczniczych podawanych równocześnie. Jeżeli konieczne okaże się zastąpienie produktu Corbilta przez lewodopę i inhibitor DDC bez entakaponu lub leczenia innymi produktami dopaminergicznymi, powinno się przeprowadzić je powoli i w razie potrzeby zwiększyć dawkę lewodopy. - Jeżeli konieczne jest zastosowanie ogólnego znieczulenia, terapię produktem Corbilta można kontynuować tak długo, jak długo pacjentowi wolno będzie przyjmować płyny i produkty lecznicze doustnie.

CHPL leku Corbilta, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeżeli terapię trzeba na jakiś czas przerwać, podawanie produktu Corbilta można wznowić jak tylko dozwolone będzie doustne przyjmowanie produktów leczniczych, w takiej samej dawce dobowej jak poprzednio. - Podczas przedłużonej terapii produktem Corbilta zaleca się okresową kontrolę czynności wątroby, układu krwiotwórczego, układu sercowo-naczyniowego oraz nerek. - Zaleca się kontrolę masy ciała, aby zapobiec jej nadmiernemu zmniejszeniu, u pacjentów, u których występuje biegunka. Przedłużająca się lub uporczywa biegunka występująca podczas leczenia entakaponem może być oznaką zapalenia jelita grubego. W razie przedłużającej się lub uporczywej biegunki należy przerwać stosowanie leku oraz rozważyć odpowiednie leczenie i badania. - Pacjentów należy systematycznie obserwować czy występuje u nich rozwój zaburzeń kontroli impulsów.

CHPL leku Corbilta, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów oraz ich opiekunów należy poinformować o tym, że podczas leczenia przy użyciu agonistów dopaminy i (lub) innych leków dopaminergicznych zawierających lewodopę, włącznie ze Corbilta, mogą wystąpić objawy behawioralne zaburzeń kontroli impulsów, w tym patologiczną skłonność do gier hazardowych, wzrost popędu płciowego (libido), zwiększenie aktywności seksualnej, kompulsywne wydawanie pieniędzy lub kupowanie, napadowe objadanie się oraz jedzenie kompulsywne. W razie wystąpienia powyższych objawów zaleca się dokonanie oceny prowadzonego leczenia. - Zespół dysregulacji dopaminowej (ang. dopamine dysregulation syndrome, DDS) jest uzależnieniem prowadzącym do nadmiernego stosowania produktu, obserwowanym u niektórych pacjentów leczonych karbidopą z lewodopą. Przed rozpoczęciem leczenia należy ostrzec pacjenta i jego opiekunów o ryzyku DDS (patrz także punkt 4.8).

CHPL leku Corbilta, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg

Specjalne środki ostrozności

- U pacjentów z postępującą anoreksją, astenią i zmniejszeniem masy ciała w relatywnie krótkim czasie, powinno być rozważone przeprowadzenie ogólnej oceny lekarskiej, w tym ocena czynności wątroby. - Lewodopa/karbidopa może powodować fałszywie dodatni wynik badań z użyciem wskaźnika na obecność ketonów w moczu. Reakcji tej nie zmienia gotowanie próbki moczu. Stosowanie metod oksydazy glukozy może dać fałszywie ujemne wyniki na cukromocz. - Lek Corbilta zawiera sacharozę. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy, nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego. - Lek Corbilta 150 mg/37,5 mg/200 mg zawiera 2,6 mg sodu na tabletkę. Maksymalna zalecana dawka dobowa (10 tabletek) zawiera 26 mg sodu, co odpowiada 1,3% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.

CHPL leku Corbilta, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg

Specjalne środki ostrozności

- Lek Corbilta 50 mg/12,5 mg/200 mg, 75 mg/18,75 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg, 175 mg/43,75 mg/200 mg i 200 mg/50 mg/200 mg zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na maksymalną zalecaną dawkę dobową, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Corbilta, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Inne leki przeciwko chorobie Parkinsona: Do dnia dzisiejszego nie zaobserwowano interakcji, które wykluczałyby równoczesne stosowanie standardowych leków używanych w chorobie Parkinsona z terapią produktem Corbilta. Entakapon w dużych dawkach może mieć wpływ na wchłanianie karbidopy. Nie zaobserwowano jednak interakcji z karbidopą przy zalecanym schemacie leczenia (200 mg entakaponu do 10 razy na dobę). Interakcje pomiędzy entakaponem i selegiliną obserwowano w badaniach po podaniu wielokrotnym u pacjentów z chorobą Parkinsona leczonych lewodopą z inhibitorem DDC i nie stwierdzono interakcji. Dobowa dawka selegiliny stosowanej w skojarzeniu z produktem Corbilta nie powinna być większa niż 10 mg. Należy zachować ostrożność, gdy podczas terapii lewodopą równocześnie podawane są następujące substancje czynne: Leki przeciwnadciśnieniowe : Objawowe niedociśnienie ortostatyczne może wystąpić wtedy, kiedy lewodopa zostanie dodana w leczeniu pacjentów otrzymujących leki przeciwnadciśnieniowe.

CHPL leku Corbilta, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg

Interakcje

Konieczne może być dostosowanie dawki leków przeciwnadciśnieniowych. Leki przeciwdepresyjne: W rzadkich wypadkach, podczas równoczesnego stosowania trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych i lewodopy/karbidopy, zgłaszano reakcje takie jak nadciśnienie i dyskinezy. Interakcje pomiędzy entakaponem i imipraminą oraz pomiędzy entakaponem i moklobemidem były badane u zdrowych ochotników w badaniach po podaniu pojedynczej dawki. Nie zaobserwowano interakcji farmakodynamicznych. Istotną liczbę pacjentów chorych na chorobę Parkinsona leczono kombinacją lewodopy, karbidopy i entakaponu z kilkoma aktywnymi substancjami, w tym inhibitorami MAO-A, trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi, inhibitorami wychwytu zwrotnego noradrenaliny takimi jak dezypramina, maprotylina i wenlafaksyna oraz produktami leczniczymi metabolizowanymi przez COMT (takimi jak leki zawierające grupę katecholową, paroksetyna). Nie zaobserwowano interakcji farmakodynamicznych.

CHPL leku Corbilta, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg

Interakcje

Należy jednak zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tych produktów leczniczych z produktem Corbilta (patrz punkty 4.3 i 4.4). Inne substancje czynne: Antagoniści receptorów dopaminy (np. niektóre leki przeciwpsychotyczne i przeciwwymiotne), fenytoina i papaweryna mogą zmniejszać działanie terapeutyczne lewodopy. Należy uważnie obserwować, czy u pacjentów przyjmujących te produkty w skojarzeniu z produktem Corbilta nie występuje utrata reakcji terapeutycznej. Ze względu na powinowactwo entakaponu do cytochromu P450 2C9 in vitro (patrz 5.2), produkt Corbilta może zakłócać działanie aktywnych substancji, takich jak S-warfaryna, których metabolizm zależny jest od tego izoenzymu. W badaniu interakcji przeprowadzonym u zdrowych ochotników entakapon nie powodował zmiany stężenia S-warfaryny w osoczu, natomiast wartość AUC dla R-warfaryny zwiększyła się średnio o 18% [CI 90 11-26%]. Wartości INR były zwiększone średnio o 13% [CI 90 6-19%].

CHPL leku Corbilta, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg

Interakcje

Tak więc u pacjentów otrzymujących warfarynę, u których rozpoczyna się stosowanie produktu Corbilta, zalecana jest kontrola INR. Inne formy interakcji: Ponieważ lewodopa konkuruje z niektórymi aminokwasami, u niektórych pacjentów na diecie bogatobiałkowej może być zaburzone wchłanianie produktu Corbilta. Lewodopa i entakapon mogą tworzyć chelaty z żelazem w przewodzie pokarmowym. Produkt Corbilta i produkty żelaza należy w związku z tym przyjmować w odstępie co najmniej 2 – 3 godzin (patrz punkt 4.3). Dane in vitro: Entakapon łączy się z ludzkimi albuminami w miejscu wiązania II, które wiąże również szereg innych leków, w tym diazepam i ibuprofen. Jak wynika z badań in vitro, nie oczekuje się istotnego przemieszczenia w przypadku stężeń terapeutycznych tych produktów leczniczych. Jak dotychczas nic nie wskazuje na możliwość wystąpienia tego typu interakcji.

CHPL leku Corbilta, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania połączenia lewodopy/karbidopy/entakaponu u kobiet w ciąży. Badania przeprowadzone na zwierzętach wykazały toksyczność reprodukcyjną poszczególnych składników (patrz 5.3). Potencjalne ryzyko dla ludzi nie jest znane. Produkt Corbilta nie powinien być stosowany podczas ciąży, chyba że korzyści dla matki przeważają nad możliwym ryzykiem dla płodu. Karmienie piersią Lewodopa jest wydzielana z mlekiem kobiecym. Udowodniono, że leczenie lewodopą hamuje laktację. Karbidopa i entakapon były wydzielane z mlekiem u zwierząt, ale nie wiadomo, czy są wydzielane z mlekiem kobiecym. Bezpieczeństwo stosowania lewodopy, karbidopy i entakaponu u niemowląt nie jest znane. Kobiety nie powinny karmić piersią podczas leczenia produktem Corbilta. Płodność W badaniach przedklinicznych z entakaponem, karbidopą lub samą lewodopą nie zaobserwowano żadnych działań niepożądanych dotyczących płodności.

CHPL leku Corbilta, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Nie przeprowadzono badań płodności na zwierzętach z zastosowaniem połączenia entakaponu, lewodopy i karbidopy.

CHPL leku Corbilta, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Corbilta może wywierać znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Lewodopa, karbidopa i entakapon podawane razem mogą powodować zawroty głowy i objawy hipotonii ortostatycznej. W związku z tym należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń mechanicznych. Pacjenci leczeni produktem Corbilta, u których występują epizody senności i (lub) napady nagłej senności, muszą być poinformowani o powstrzymaniu się od prowadzenia pojazdów lub wykonywania czynności, podczas których upośledzenie czujności mogłoby stanowić zagrożenie dla nich samych lub dla innych osób (np. podczas obsługi maszyn) i prowadzić do poważnych obrażeń ciała lub śmierci, dopóki epizody takie nie ustąpią (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Corbilta, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane a. Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstszymi działaniami niepożądanymi u pacjentów stosujących Corbilta są: dyskinezy, zgłaszane przez około 19% pacjentów; objawy żołądkowo jelitowe, takie jak nudności i biegunka, występujące odpowiednio u około 15% i 12% pacjentów; ból mięśni, bóle mięśniowo-szkieletowe i bóle tkanki łącznej występujące u około 12% pacjentów; nieszkodliwe zabarwienie moczu na kolor czerwonobrązowy (chromaturia) u około 10% pacjentów. Badania kliniczne wykazały poważne przypadki krwawienia z przewodu pokarmowego (niezbyt często) i obrzęk naczynioruchowy (rzadko) podczas stosowania Corbilta lub entakaponu w skojarzeniu z lewodopą/inhibitorem DDC. Poważne zapalenie wątroby głównie z cechami cholestazy, rabdomioliza i złośliwy zespół neuroleptyczny mogą wystąpić po zastosowaniu Corbilta, chociaż nie stwierdzono takich przypadków w badaniach klinicznych. b.

CHPL leku Corbilta, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg

Działania niepożądane

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Następujące działania niepożądane, wymienione w tabeli 1, zebrano ze zbiorczych danych z jedenastu podwójnie zaślepionych prób klinicznych przeprowadzonych na 3 230 pacjentach (1 810 leczonych Corbilta lub entakaponem w skojarzeniu z lewodopą/inhibitorem DDC i 1 420 otrzymujących placebo w skojarzeniu z lewodopą/inhibitorem DDC lub kabergoliną w skojarzeniu z lewodopą/inhibitorem DDC), jak i z danych uzyskanych po wprowadzeniu do obrotu - od momentu wprowadzenia produktu na rynek do stosowania kombinacji entakaponu z lewodopą/inhibitorem DDC. Działania niepożądane uszeregowano według częstości występowania, zaczynając od najczęstszych, przy zastosowaniu następującej konwencji: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych, ponieważ nie można uzyskać przekonującego oszacowania na podstawie badań klinicznych lub epidemiologicznych).

CHPL leku Corbilta, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg

Działania niepożądane

Tabela 1. Działania niepożądane Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często: Niedokrwistość Niezbyt często: Małopłytkowość Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często: Zmniejszenie masy ciała*, zmniejszenie apetytu* Zaburzenia psychiczne Często: Depresja, omamy, splątanie*, nietypowe sny*, lęk, bezsenność Niezbyt często: Psychoza, pobudzenie* Nieznana: Zachowania samobójcze, zespół dysregulacji dopaminowej Zaburzenia układu nerwowego Bardzo częste: Dyskinezy* Często: Nasilenie parkinsonizmu (np. bradykinezja)*, drżenie, fluktuacja typu on/off, dystonia, upośledzenie umysłowe (np. upośledzenie pamięci, otępienie), senność, zawroty głowy*, bóle głowy Nieznana: Złośliwy zespół neuroleptyczny Zaburzenia oka Często: Niewyraźne widzenie Zaburzenia serca Często: Przypadki choroby niedokrwiennej serca inne niż zawał mięśnia sercowego (np.

CHPL leku Corbilta, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg

Działania niepożądane

dławica piersiowa)**, nieregularny rytm pracy serca Niezbyt często: Zawał mięśnia sercowego** Zaburzenia naczyniowe Często: Niedociśnienie ortostatyczne, nadciśnienie Niezbyt często: Krwawienie z przewodu pokarmowego Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często: Duszności Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: Biegunka*, nudności* Często: Zaparcia*, wymioty*, niestrawność, bóle brzucha i uczucie dyskomfortu*, suchość w jamie ustnej* Niezbyt często: Zapalenie okrężnicy*, zaburzenia połykania Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często: Nieprawidłowe wyniki prób wątrobowych* Nieznana: Zapalenie wątroby głównie z cechami cholestazy (patrz punkt 4.4)* Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: Wysypka*, nadmierne pocenie się Niezbyt często: Odbarwienia inne niż moczu (np.

CHPL leku Corbilta, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg

Działania niepożądane

skóry, paznokci, włosów, potu)* Rzadko: Obrzęk naczynioruchowy Nieznana: Pokrzywka* Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często: Bóle mięśni, bóle mięśniowo-szkieletowe, bóle tkanki łącznej* Często: Skurcze mięśni, bóle stawów Nieznana: Rabdomioliza* Zaburzenia nerek i dróg moczowych Bardzo często: Chromaturia* Często: Zakażenie dróg moczowych Niezbyt często: Zatrzymanie moczu Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: Ból w klatce piersiowej, obrzęki obwodowe, upadki, zaburzenia chodu, osłabienie, zmęczenie Niezbyt często: Złe samopoczucie *Działania niepożądane, które są związane głównie ze stosowaniem entakaponu lub występują częściej (z różnicą częstości przynajmniej 1% w wynikach badań klinicznych) podczas stosowania entakaponu niż samej lewodopy/inhibitora DDC. Patrz punkt c.

CHPL leku Corbilta, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg

Działania niepożądane

**Częstości występowania zawału mięśnia sercowego i innych chorób niedokrwiennych serca (odpowiednio 0,43% i 1,54%) pochodzą z analizy 13 podwójnie zaślepionych badań z udziałem 2 082 pacjentów z fluktuacjami ruchowymi końca dawki otrzymujących entakapon. c. Opis wybranych działań niepożądanych Działania niepożądane, które są związane głównie ze stosowaniem entakaponu lub występują częściej podczas stosowania entakaponu niż samej lewodopy/inhibitora DDC zostały oznaczone gwiazdką w Tabeli 1, punkt 4.8b. Niektóre z tych działań niepożądanych są związane ze zwiększeniem aktywności układu dopaminergicznego (np. dyskinezy, nudności i wymioty) i występują najczęściej na początku leczenia. Zmniejszenie dawki lewodopy zmniejsza nasilenie i częstość tych reakcji dopaminergicznych. Wiadomo, że kilka działań niepożądanych jest bezpośrednio związanych z substancją czynną, entakaponem, w tym biegunki i zabarwienie moczu na kolor czerwonobrązowy.

CHPL leku Corbilta, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg

Działania niepożądane

Entakapon może w niektórych przypadkach powodować również zabarwienie np. skóry, paznokci, włosów i potu. Inne działania niepożądane oznaczone gwiazdką w Tabeli 1, punkt 4.8b, oznaczono na podstawie ich częstszego występowania (z różnicą częstości przynajmniej 1%) w wynikach badań klinicznych podczas stosowania entakaponu niż samej lewodopy/inhibitora DDC lub na podstawie pojedynczych zgłoszeń działań niepożądanych otrzymanych po wprowadzeniu entakaponu na rynek. Drgawki występują rzadko po podaniu lewodopy/karbidopy; nie ustalono ponadto ich związku przyczynowego z leczeniem lewodopą/karbidopą. Zaburzenia kontroli impulsów: patologiczna skłonność do gier hazardowych, wzrost popędu płciowego (libido), zwiększenie aktywności seksualnej, kompulsywne wydawanie pieniędzy lub kupowanie, napadowe objadanie się oraz jedzenie kompulsywne, mogą wystąpić u pacjentów leczonych przy użyciu agonistów dopaminy i (lub) innych leków dopaminergicznych zawierających lewodopę, włącznie ze Corbilta (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Corbilta, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg

Działania niepożądane

Zespół dysregulacji dopaminowej (ang. dopamine dysregulation syndrome, DDS) jest uzależnieniem obserwowanym u niektórych pacjentów leczonych karbidopą z lewodopą. Pacjenci, u których występuje powyższe zaburzenie wykazują zaburzenie kompulsywne związane z przyjmowaniem większych niż zalecane do opanowania objawów motorycznych dawek leku dopaminergicznego, co może w niektórych przypadkach wywoływać ciężkie dyskinezy (patrz także punkt 4.4). Stosowanie entakaponu w skojarzeniu z lewodopą było związane z pojedynczymi przypadkami nadmiernej senności w ciągu dnia i epizodami nagłego zaśnięcia. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Corbilta, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Corbilta, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Badania prowadzone po wprowadzeniu leku do obrotu obejmują pojedyncze przypadki przedawkowania, gdzie największe zgłoszone dawki dobowe lewodopy i entakaponu wynosiły odpowiednio co najmniej 10 000 mg i 40 000 mg. Ostre objawy przedmiotowe i podmiotowe w tych przypadkach obejmowały pobudzenie, stan splątania, śpiączkę, rzadkoskurcz, częstoskurcz komorowy, oddech Cheyne-Stokesa, odbarwienie skóry, języka i spojówki oraz niebiesko-zielone zabarwienie moczu. Postępowanie w wypadku ostrego przedawkowania podczas leczenia produktem Corbilta jest podobne jak w przypadku ostrego przedawkowania lewodopy. Pirydoksyna nie jest jednak skuteczna w odwracaniu działania produktu Corbilta. Zalecana jest hospitalizacja i ogólne leczenie podtrzymujące z natychmiastowym płukaniem żołądka i następnie powtarzanym podawaniem dawek węgla aktywowanego.

CHPL leku Corbilta, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg

Przedawkowanie

Może to przyspieszyć wydalanie entakaponu, w szczególności przez zmniejszenie jego wchłaniania lub ponownego wchłaniania z przewodu pokarmowego. Układ oddechowy, układ krążenia i czynność nerek powinny być dokładnie monitorowane. Należy zastosować odpowiednie leczenie podtrzymujące. Należy rozpocząć monitorowanie EKG. Pacjent powinien być dokładnie monitorowany pod względem ewentualnego powstania arytmii. Jeżeli jest to konieczne, należy zastosować odpowiednią terapię przeciwarytmiczną. Należy wziąć pod uwagę możliwość przyjęcia przez pacjenta innych leków oprócz produktu Corbilta. Przydatność dializy w leczeniu przedawkowania nie jest znana.

CHPL leku Corbilta, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1. Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwko chorobie Parkinsona, dopa i jej pochodne, kod ATC: N04BA03 Zgodnie z obecnym stanem wiedzy objawy choroby Parkinsona spowodowane są przez utratę dopaminy w ciele prążkowanym. Dopamina nie przenika przez barierę krew-mózg. Lewodopa, prekursor dopaminy, przenika przez barierę krew-mózg i łagodzi objawy choroby. Ponieważ lewodopa jest w dużej części metabolizowana na obwodzie, jedynie mała jej część z podanej dawki dociera do ośrodkowego układu nerwowego, jeżeli lewodopę podaje się bez inhibitorów enzymów metabolicznych. Karbidopa i benzerazyd są obwodowymi inhibitorami DDC, redukującymi obwodowy metabolizm lewodopy do dopaminy, dzięki czemu więcej lewodopy może przedostać się do mózgu. Gdy dekarboksylacja lewodopy zostaje zmniejszona przez podawanie łącznie z inhibitorem DDC, zastosowana może być mniejsza dawka lewodopy. Zmniejszeniu ulega też częstość występowania działań niepożądanych, takich jak nudności.

CHPL leku Corbilta, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Podczas hamowania aktywności dekarboksylazy przez inhibitor DDC, metylotransferaza-O- katecholowa (COMT) staje się głównym obwodowym szlakiem metabolicznym katalizującym przemianę lewodopy do 3-O-metyldopy (3-OMD), potencjalnie szkodliwego metabolitu lewodopy. Entakapon jest odwracalnym, specyficznym i działającym głównie obwodowo inhibitorem COMT, przeznaczonym do jednoczesnego podawania z lewodopą. Entakapon opóźnia klirens lewodopy w krwiobiegu, co powoduje zwiększenie powierzchni pod krzywą (AUC) w farmakokinetycznym profilu lewodopy. W konsekwencji reakcja kliniczna na każdą dawkę lewodopy jest zwiększona i wydłużona. Dane dotyczące efektu leczniczego produktu Corbilta oparte są na dwóch podwójnie zaślepionych badaniach fazy III, w których 376 pacjentów z chorobą Parkinsona i z fluktuacjami ruchowymi końca dawki, otrzymywało entakapon lub placebo z każdą dawką lewodopy/inhibitora DDC.

CHPL leku Corbilta, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Codziennie czas aktywności „ON” z entakaponem lub bez entakaponu był notowany w dzienniczkach domowych pacjentów. W pierwszym badaniu entakapon zwiększył średni dzienny czas „ON” o 1 godzinę i 20 min (CI 95% 45 min, 1 h 56 min) w porównaniu z danymi przed badaniem. Odpowiadało to zwiększeniu dziennego czasu „ON” o 8,3%. Dzienny czas „OFF” był zmniejszony odpowiednio o 24% w grupie z entakaponem i o 0% w grupie placebo. W drugim badaniu średnia proporcja dziennego czasu „ON” zwiększyła się o 4,5% (CI 95% 0,93%, 7,97%) w porównaniu z danymi przed badaniem. To znaczy, że dzienny czas „ON” średnio zwiększył się o 35 min. Odpowiednio, dzienny czas „OFF” zmniejszył się o 18% w grupie z entakaponem i o 5% w grupie placebo. Ponieważ działanie tabletek Corbilta jest równoważne działaniu tabletek entakaponu 200 mg, podawanych równocześnie z dostępnymi w sprzedaży produktami lewodopy z karbidopą o standardowym uwalnianiu w odpowiadających dawkach, wyniki te mogą być również stosowane do opisania działania produktu Corbilta.

CHPL leku Corbilta, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Ogólna charakterystyka substancji czynnych Wchłanianie/dystrybucja: Istnieją istotne różnice między- i wewnątrzosobnicze dotyczące wchłaniania lewodopy, karbidopy i entakaponu. Zarówno lewodopa, jak i entakapon są szybko wchłaniane i wydalane. Karbidopa jest wchłaniana i wydalana nieznacznie wolniej niż lewodopa. W przypadku oddzielnego podawania, bez dwóch pozostałych substancji czynnych, biodostępność lewodopy wynosi 15-33%, karbidopy 40-70% a entakaponu 35% po doustnym podaniu dawki 200 mg. Posiłki bogate w dużą ilość obojętnych aminokwasów mogą opóźniać i zmniejszać wchłanianie lewodopy. Pożywienie nie ma istotnego wpływu na wchłanianie entakaponu. Objętość dystrybucji, zarówno lewodopy (Vd 0,36-1,6 l/kg), jak i entakaponu (Vd ss 0,27 l/kg) jest umiarkowanie niewielka, natomiast brak jest danych dotyczących karbidopy.

CHPL leku Corbilta, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Lewodopa wiąże się z białkami osocza jedynie w małym stopniu około 10-30% a karbidopa jest wiązana w około 36%, podczas gdy entakapon jest znacznie wiązany przez białka osocza (około 98%) – głównie przez albuminy surowicy. W stężeniach leczniczych entakapon nie wypiera innych silnie wiązanych substancji czynnych (np. warfaryny, kwasu salicylowego, fenylbutazonu ani diazepamu), ani nie jest wypierany w znacznym stopniu przez żadną z tych substancji w stężeniach terapeutycznych lub większych. Metabolizm i wydalanie: Lewodopa jest intensywnie metabolizowana do różnych metabolitów: najważniejszymi szlakami metabolicznymi są dekarboksylacja przez dekarboksylazę dopa (DDC) i O-metylacja przez metylotransferazę-O-katecholową (COMT). Karbidopa jest metabolizowana do dwóch głównych metabolitów, wydalanych w moczu w postaci glukuronidów i niesprzężonych związków. Karbidopa w postaci niezmienionej stanowi 30% całkowitej dawki wydalanej w moczu.

CHPL leku Corbilta, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Entakapon jest prawie całkowicie metabolizowany przed wydaleniem w moczu (10 do 20%) i z żółcią/kałem (80 do 90%). Główny szlak metaboliczny to glukuronidacja entakaponu i jego aktywnego metabolitu, cis-izomeru, który stanowi około 5% całkowitej ilości zawartej w osoczu. Całkowity klirens lewodopy mieści się w zakresie 0,55-1,38 l/kg/h a entakaponu w zakresie 0,70 l/kg/h. Okres półtrwania w fazie eliminacji (t 1/2 ) wynosi 0,6-1,3 godziny dla lewodopy, 2-3 godziny dla karbidopy i 0,4-0,7 godziny dla entakaponu, gdy podawane są oddzielnie. Ze względu na krótkie okresy półtrwania w fazie eliminacji, nie występuje rzeczywista kumulacja lewodopy ani entakaponu podczas powtarzalnego podawania. Dane pochodzące z badań prowadzonych in vitro na produktach mikrosomów ludzkiej wątroby wskazują, że entakapon hamuje działanie cytochromu P450 2C9 (IC50 ~ 4 µM).

CHPL leku Corbilta, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Entakapon wykazywał małe hamowanie lub brak hamowania działania innych izoenzymów P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A i CYP2C19); patrz punkt 4.5. Charakterystyka pacjentów Osoby w podeszłym wieku : Podczas podawania lewodopy bez karbidopy i entakaponu, wchłanianie lewodopy jest większe a wydalanie wolniejsze niż u młodych osób. Jednakże po połączeniu lewodopy z karbidopą, wchłanianie lewodopy jest podobne u osób w podeszłym wieku i młodych, ale wartość AUC jest nadal 1,5 raza większa u osób w podeszłym wieku ze względu na zmniejszoną aktywność DDC i mniejszy klirens, co spowodowane jest wiekiem. Nie występują istotne różnice w AUC karbidopy ani entakaponu pomiędzy osobami młodszymi (45–64 lat) i osobami w podeszłym wieku (65–75 lat). Płeć: Biodostępność lewodopy jest istotnie większa u kobiet niż u mężczyzn.

CHPL leku Corbilta, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniach farmakokinetycznych produktu Corbilta biodostępność lewodopy u kobiet jest większa niż u mężczyzn, głównie ze względu na różnicę w masie ciała, ale nie istnieje różnica między płciami odnośnie karbidopy i entakaponu. Zaburzenie czynności wątroby: Metabolizm entakaponu jest zwolniony u pacjentów z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności wątroby (klasa Child-Pugh’a A i B), co prowadzi do zwiększonego stężenia entakaponu w osoczu zarówno w fazie wchłaniania, jak i w fazie eliminacji (patrz 4.2 i 4.3). Nie zgłaszano szczególnych badań dotyczących farmakokinetyki karbidopy i lewodopy u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby, jednak zaleca się zachowanie ostrożności podczas podawania produktu Corbilta pacjentom z łagodną do umiarkowanej niewydolnością wątroby. Zaburzenie czynności nerek: Zaburzenie czynności nerek nie ma wpływu na farmakokinetykę entakaponu.

CHPL leku Corbilta, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie zgłaszano żadnych specjalnych badań dotyczących farmakokinetyki lewodopy i karbidopy u pacjentów z niewydolnością nerek. Jednakże w przypadku pacjentów poddawanych dializom można brać pod uwagę dłuższą przerwę w dawkowaniu produktu Corbilta (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Corbilta, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane przedkliniczne dotyczące lewodopy, karbidopy i entakaponu, badanych zarówno osobno, jak i łącznie, uwzględniające wyniki konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i rakotwórczości, nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym prowadzonych z entakaponem obserwowano wystąpienie niedokrwistości najprawdopodobniej w wyniku właściwości chelatowego wiązania żelaza przez entakapon. Odnośnie toksycznego wpływu na reprodukcję, odnotowano zmniejszoną masę płodów i nieznacznie opóźniony rozwój kości w badaniach na królikach poddanych układowym poziomom narażenia w zakresie terapeutycznym. Zarówno lewodopa, jak i kombinacja karbidopy i lewodopy powodowały wady rozwojowe trzewne i szkieletowe u królików.

CHPL leku Corbilta, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Kroskarmeloza sodu Magnezu stearynian Skrobia kukurydziana Mannitol (E421) Powidon K 30 (E1201) Otoczka dla mocy 50/12,5/200 mg, 100/25/200 mg i 150/37,5/200 mg: Glicerol (85%) (E422) Hypromeloza Magnezu stearynian Polisorbat 80 Żelaza tlenek, czerwony (E172) Sacharoza Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek, żółty (E172) Otoczka dla mocy 75/18,75/200 mg, 125/31,25/200 mg, 175/43,75/200 mg i 200/50/200 mg : Glicerol (85%) (E422) Hypromeloza Magnezu stearynian Polisorbat 80 Żelaza tlenek, czerwony (E172) Sacharoza Tytanu dwutlenek (E171) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka HDPE z zamknięciem z PP zabezpieczającym przed dostępem dzieci.

CHPL leku Corbilta, tabletki powlekane, 50 mg + 12,5 mg + 200 mg

Dane farmaceutyczne

Wielkości opakowań dla mocy 50/12,5/200 mg, 100/25/200 mg i 150/37,5/200 mg: 10, 30, 100, 130, 175 i 250 tabletek. Wielkości opakowań dla mocy 75/18,75/200 mg, 125/31,25/200 mg, 175/43,75/200 mg i 200/50/200 mg: 10, 30, 100, 130 i 175 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Corbilta, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Corbilta 50 mg/12,5 mg/200 mg tabletki powlekane Corbilta 75 mg/18,75 mg/200 mg tabletki powlekane Corbilta 100 mg/25 mg/200 mg tabletki powlekane Corbilta 125 mg/31,25 mg/200 mg tabletki powlekane Corbilta 150 mg/37,5 mg/200 mg tabletki powlekane Corbilta 175 mg/43,75 mg/200 mg tabletki powlekane Corbilta 200 mg/50 mg/200 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 50 mg/12,5 mg/200 mg Każda tabletka zawiera 50 mg lewodopy, 12,5 mg karbidopy i 200 mg entakaponu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 1,2 mg sacharozy. 75 mg/18,75 mg/200 mg Każda tabletka zawiera 75 mg lewodopy, 18,75 mg karbidopy i 200 mg entakaponu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 1,4 mg sacharozy. 100 mg/25 mg/200 mg Każda tabletka zawiera 100 mg lewodopy, 25 mg karbidopy i 200 mg entakaponu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 1,6 mg sacharozy.

CHPL leku Corbilta, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

125 mg/31,25 mg/200 mg Każda tabletka zawiera 125 mg lewodopy, 31,25 mg karbidopy i 200 mg entakaponu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 1,6 mg sacharozy. 150 mg/37,5 mg/200 mg Każda tabletka zawiera 150 mg lewodopy, 37,5 mg karbidopy i 200 mg entakaponu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 1,9 mg sacharozy i 2,6 mg sodu jako składnik substancji pomocniczej. 175 mg/43,75 mg/200 mg Każda tabletka zawiera 175 mg lewodopy, 43,75 mg karbidopy i 200 mg entakaponu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 1,89 mg sacharozy. 200 mg/50 mg/200 mg Każda tabletka zawiera 200 mg lewodopy, 50 mg karbidopy i 200 mg entakaponu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 2,3 mg sacharozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka).

CHPL leku Corbilta, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

50 mg/12,5 mg/200 mg Brązowawe lub szaro-czerwone, okrągłe, wypukłe tabletki powlekane, bez rowka dzielącego, oznaczone „LCE 50” po jednej stronie. 75 mg/18,75 mg/200 mg Jasne brązowawo-czerwone, owalne tabletki powlekane, oznaczone „LCE 75” po jednej stronie. 100 mg/25 mg/200 mg Brązowawe lub szaro-czerwone, owalne tabletki powlekane, bez rowka dzielącego, oznaczone „LCE 100” po jednej stronie. 125 mg/31,25 mg/200 mg Jasne brązowawo-czerwone, owalne tabletki powlekane, oznaczone „LCE 125” po jednej stronie. 150 mg/37,5 mg/200 mg Brązowawe lub szaro-czerwone, podłużne eliptyczne tabletki powlekane, bez rowka dzielącego, oznaczone „LCE 150” po jednej stronie. 175 mg/43,75 mg/200 mg Jasne brązowawo-czerwone, owalne tabletki powlekane, bez rowka dzielącego, oznaczone „LCE 175” po jednej stronie. 200 mg/50 mg/200 mg Ciemne brązowawo-czerwone, owalne tabletki powlekane, bez rowka dzielącego, oznaczone „LCE 200” po jednej stronie.

CHPL leku Corbilta, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt Corbilta wskazany jest w leczeniu dorosłych pacjentów z chorobą Parkinsona, u których występują fluktuacje motoryczne końca dawki, których nie można ustabilizować leczeniem lewodopą/inhibitorem dekarboksylazy dopa (DDC).

CHPL leku Corbilta, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Optymalna dawka dobowa musi być określona poprzez staranne dostosowanie dawki lewodopy dla każdego pacjenta. Dobowa dawka powinna być dostosowana przy użyciu jednej z siedmiu dostępnych mocy tabletek (50 mg/12,5 mg/200 mg, 75 mg/18,75 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg, 150 mg/37,5 mg/200 mg, 175 mg/43,75 mg/200 mg lub 200 mg/50 mg/200 mg lewodopy/karbidopy/entakaponu). Pacjentów należy pouczyć, aby przyjmowali tylko jedną tabletkę produktu Corbilta na jedną podawaną dawkę. Istnieje większe prawdopodobieństwo wystąpienia nudności i wymiotów u pacjentów otrzymujących karbidopę w dawce mniejszej niż 70-100 mg na dobę. Doświadczenie w stosowaniu karbidopy w całkowitej dawce dobowej większej niż 200 mg jest ograniczone, natomiast maksymalna zalecana dobowa dawka entakaponu wynosi 2 000 mg i dlatego maksymalna dawka produktu Corbilta o mocach 50 mg/12,5 mg/200 mg, 75 mg/18,75 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg i 150 mg/37,5 mg/200 mg wynosi 10 tabletek na dobę.

CHPL leku Corbilta, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg

Dawkowanie

Dziesięć tabletek produktu Corbilta 150 mg/37,5 mg/200 mg odpowiada 375 mg karbidopy na dobę. Zgodnie z tą dawką dobową karbidopy, maksymalna zalecana dawka dobowa produktu Corbilta 175 mg/43,75 mg/200 mg wynosi 8 tabletek na dobę, a produktu Corbilta 200 mg/50 mg/200 mg – 7 tabletek na dobę. Zwykle produkt stosowany jest u pacjentów, którzy aktualnie leczeni są odpowiednimi dawkami lewodopy z inhibitorem DDC o standardowym uwalnianiu i entakaponem. Jak zmienić leczenie u pacjentów przyjmujących produkty lewodopy/inhibitora DDC (karbidopa lub benserazyd) i tabletki entakaponu na produkt Corbilta a. Pacjenci, którzy aktualnie są leczeni entakaponem i lewodopą/karbidopą o standardowym uwalnianiu w dawkach identycznych ze znajdującymi się w tabletkach Corbilta, mogą być przestawieni bezpośrednio na odpowiednie tabletki Corbilta.

CHPL leku Corbilta, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg

Dawkowanie

Na przykład, pacjent przyjmujący jedną tabletkę 50 mg/12,5 mg lewodopy/karbidopy z jedną tabletką entakaponu 200 mg cztery razy na dobę, może przyjąć tabletkę 50 mg/12,5 mg/200 mg produktu Corbilta cztery razy na dobę, zamiast zwykłych dawek lewodopy/karbidopy i entakaponu. b. Podczas rozpoczynania terapii produktem Corbilta w przypadku pacjentów aktualnie leczonych entakaponem i lewodopą/karbidopą w dawkach nierównych dawkom w tabletkach Corbilta (50 mg/12,5 mg/200 mg lub 75 mg/18,75 mg/200 mg lub 100 mg/25 mg/200 mg lub 125 mg/31,25 mg/200 mg lub 150 mg/37,5 mg/200 mg lub 175 mg/43,75 mg/200 mg lub 200 mg/50 mg/200 mg), dawkowanie produktu Corbilta powinno być uważnie dostosowane w celu uzyskania optymalnej reakcji klinicznej. W momencie rozpoczęcia terapii dawkę produktu Corbilta powinno się odpowiednio dostosować tak, aby możliwie najdokładniej odpowiadała aktualnie stosowanej całkowitej dobowej dawce lewodopy. c.

CHPL leku Corbilta, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg

Dawkowanie

Rozpoczynając terapię produktem Corbilta w przypadku pacjentów aktualnie leczonych entakaponem i lewodopą z benzerazydem o standardowym uwalnianiu, podawanie lewodopy z benzerazydem powinno zostać przerwane poprzedniego dnia wieczorem, a podawanie produktu Corbilta należy rozpocząć następnego dnia rano. Początkowa dawka produktu Corbilta powinna zapewnić tę samą lub nieznacznie większą (o 5-10%) ilość lewodopy. Jak zmienić leczenie u pacjentów aktualnie nieleczonych entakaponem na produkt Corbilta Rozpoczęcie leczenia produktem Corbilta można brać pod uwagę w dawkach odpowiadających aktualnemu leczeniu u niektórych pacjentów z chorobą Parkinsona i fluktuacjami motorycznymi końca dawki, którzy nie są ustabilizowani za pomocą aktualnie stosowanego leczenia lewodopą/inhibitorem DDC o standardowym uwalnianiu.

CHPL leku Corbilta, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg

Dawkowanie

Nie zaleca się jednak bezpośredniego przestawiania z lewodopy/ inhibitora DDC na produkt Corbilta pacjentów, u których występują dyskinezy, lub u których dobowa dawka lewodopy wynosi powyżej 800 mg. U takich pacjentów zalecane jest wprowadzenie leczenia entakaponem jako oddzielnym lekiem (tabletki entakaponu) i ewentualne dostosowanie dawki lewodopy przed przestawieniem na produkt Corbilta. Entakapon zwiększa działanie lewodopy. Może w związku z tym zaistnieć konieczność, szczególnie u pacjentów z dyskinezami, zmniejszenia dawki lewodopy o 10-30% w pierwszych dniach lub tygodniach od rozpoczęcia leczenia produktem Corbilta. Dobowa dawka lewodopy może być zmniejszona poprzez wydłużenie odstępów i (lub) poprzez zmniejszenie ilości lewodopy w dawce zgodnie ze stanem klinicznym pacjenta. Dostosowanie dawki podczas leczenia Jeżeli wymagana jest większa dawka lewodopy, powinno się rozważyć zwiększenie częstotliwości dawek i (lub) zastosowanie produktu Corbilta o alternatywnej mocy, w zakresie zalecanych dawek.

CHPL leku Corbilta, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg

Dawkowanie

Jeżeli wymagana jest mniejsza dawka lewodopy, całkowitą dawkę dobową produktu Corbilta powinno się zredukować poprzez zmniejszenie częstotliwości podawania - zwiększenie odstępu czasu pomiędzy dawkami lub poprzez zmniejszenie mocy produktu Corbilta. Jeżeli równocześnie z tabletkami Corbilta stosowane są inne produkty lecznicze zawierające lewodopę, należy przestrzegać zaleceń odnośnie maksymalnych dawek. Przerwanie terapii produktem Corbilta: Jeżeli leczenie produktem Corbilta (lewodopa/karbidopa/entakapon) zostaje przerwane, a pacjent jest przestawiony na leczenie lewodopą z inhibitorem DDC bez entakaponu, konieczne jest dostosowanie dawkowania innych leków przeciw parkinsonizmowi, szczególnie lewodopy, aby uzyskać odpowiedni poziom kontroli objawów parkinsonizmu. Dzieci i młodzież: Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Corbilta u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych.

CHPL leku Corbilta, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg

Dawkowanie

Osoby w podeszłym wieku: Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Corbilta u osób w podeszłym wieku. Zaburzenie czynności wątroby: Zaleca się zachowanie ostrożności podczas podawania produktu Corbilta pacjentom z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności wątroby. Konieczne może być zmniejszenie dawki (patrz punkt 5.2). W przypadku ciężkiego zaburzenia czynności wątroby patrz punkt 4.3. Zaburzenie czynności nerek: Zaburzenie czynności nerek nie wpływa na farmakokinetykę entakaponu. Brak jest doniesień dotyczących badań nad farmakokinetyką lewodopy i karbidopy u pacjentów z niewydolnością nerek, dlatego należy zachować ostrożność podczas podawania produktu Corbilta pacjentom z ciężką niewydolnością nerek, w tym pacjentom dializowanym (patrz punkt 5.2). Sposób podawania Tabletki należy stosować doustnie z posiłkiem lub bez posiłku (patrz punkt 5.2). Jedna tabletka zawiera jedną dawkę terapeutyczną i może być stosowana wyłącznie w całości.

CHPL leku Corbilta, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania - Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. - Ciężka niewydolność wątroby. - Jaskra z wąskim kątem przesączania. - Guz chromochłonny. - Równoczesne stosowanie produktu Corbilta z nieselektywnymi inhibitorami monoaminooksydazy MAO-A i MAO-B (np. fenelzyna, tranylcypromina). - Równoczesne stosowanie selektywnego inhibitora MAO-A i selektywnego inhibitora MAO-B (patrz punkt 4.5). - Złośliwy zespół neuroleptyczny (ang. Neuroleptic Malignant Syndrome - NMS) i (lub) nieurazowa rabdomioliza w wywiadzie.

CHPL leku Corbilta, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania - Produkt Corbilta nie jest zalecany w leczeniu polekowych reakcji pozapiramidowych. - Produkt Corbilta powinien być ostrożnie podawany pacjentom z chorobą niedokrwienną serca, ciężką chorobą sercowo-naczyniową lub płuc, astmą oskrzelową, chorobą nerek lub chorobą gruczołów dokrewnych, chorobą wrzodową w wywiadzie, bądź drgawkami w wywiadzie. - U pacjentów z wywiadem świadczącym o zawale mięśnia sercowego, u których utrzymuje się arytmia węzła przedsionkowego lub arytmia komorowa; czynność serca powinno się monitorować szczególnie dokładnie podczas początkowego dostosowywania dawki. - Wszystkich pacjentów leczonych produktem Corbilta należy dokładnie obserwować pod kątem zaburzeń psychicznych, depresji z tendencjami samobójczymi i innych poważnych zachowań antyspołecznych. Pacjenci z psychozą w wywiadzie lub z psychozą aktualnie występującą powinni być leczeni ostrożnie.

CHPL leku Corbilta, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg

Specjalne środki ostrozności

- Równoczesne podawanie leków przeciwpsychotycznych o właściwościach blokowania receptorów dopaminowych, szczególnie antagonistów receptora D 2 , należy stosować ostrożnie, a pacjenci powinni być dokładnie obserwowani pod względem utraty działania przeciw parkinsonizmowi lub nasilenia objawów parkinsonizmu. - Pacjentów z przewlekłą jaskrą z szerokim kątem przesączania można leczyć produktem Corbilta z zachowaniem ostrożności pod warunkiem, że ciśnienie wewnątrzgałkowe jest dobrze kontrolowane a występujące zmiany ciśnienia wewnątrzgałkowego u pacjenta są dokładnie monitorowane. - Produkt Corbilta może indukować niedociśnienie ortostatyczne, dlatego należy zachować ostrożność w przypadku podawania go pacjentom przyjmującym inne leki mogące powodować niedociśnienie ortostatyczne. - Entakapon podawany w skojarzeniu z lewodopą może wywoływać uczucie senności i epizody nagłego snu u pacjentów chorych na chorobę Parkinsona.

CHPL leku Corbilta, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy w związku z tym zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługi urządzeń mechanicznych (patrz punkt 4.7). - W badaniach klinicznych niepożądane działania dopaminergiczne np. dyskinezy, występowały częściej u pacjentów leczonych entakaponem i agonistami dopaminy (takimi jak bromokryptyna), selegiliną lub amantadyną w porównaniu do pacjentów przyjmujących placebo z powyższą kombinacją leków. Może zaistnieć konieczność dostosowania dawki innych leków przeciw parkinsonizmowi, gdy leczenie produktem Corbilta zostaje wprowadzone u pacjenta aktualnie nieleczonego entakaponem. - Rzadko obserwowano rabdomiolizę wtórną do ciężkich dyskinez lub złośliwego zespołu neuroleptycznego (NMS) u pacjentów z chorobą Parkinsona. Dlatego nagłe zmniejszenie dawki lub zaprzestanie podawania lewodopy należy ściśle obserwować, szczególnie u pacjentów przyjmujących neuroleptyki.

CHPL leku Corbilta, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Zespół NMS, łącznie z rozpadem mięśni poprzecznie prążkowanych i hipertermią, charakteryzuje się objawami motorycznymi (jak sztywność, drgawki kloniczne mięśni, drżenie), zmianami stanu psychicznego (jak pobudzenie, splątanie, śpiączka), hipertermią, zaburzeniami czynności układu autonomicznego (tachykardia, labilne ciśnienie krwi) oraz zwiększoną aktywnością fosfokinazy kreatynowej w surowicy. W poszczególnych przypadkach mogą występować tylko niektóre z powyższych objawów i (lub) wyników. Wczesna diagnoza jest ważna dla odpowiedniego leczenia NMS. Zaobserwowano występowanie zespołu przypominającego złośliwy zespół neuroleptyczny, łącznie ze sztywnością mięśni, podwyższoną temperaturą ciała, zmianami psychicznymi i zwiększoną aktywnością fosfokinazy kreatynowej w surowicy po nagłym odstawieniu środków przeciw chorobie Parkinsona.

CHPL leku Corbilta, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg

Specjalne środki ostrozności

W kontrolowanych badaniach klinicznych, w których podawanie entakaponu nagle przerwano, nie zgłaszano występowania NMS ani rozpadu mięśni poprzecznie prążkowanych. Od czasu wprowadzenia entakaponu na rynek, zgłaszano pojedyncze przypadki wystąpienia NMS, szczególnie po nagłym zmniejszeniu dawki lub przerwaniu podawania entakaponu i innych dopaminergicznych produktów leczniczych podawanych równocześnie. Jeżeli konieczne okaże się zastąpienie produktu Corbilta przez lewodopę i inhibitor DDC bez entakaponu lub leczenia innymi produktami dopaminergicznymi, powinno się przeprowadzić je powoli i w razie potrzeby zwiększyć dawkę lewodopy. - Jeżeli konieczne jest zastosowanie ogólnego znieczulenia, terapię produktem Corbilta można kontynuować tak długo, jak długo pacjentowi wolno będzie przyjmować płyny i produkty lecznicze doustnie.

CHPL leku Corbilta, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeżeli terapię trzeba na jakiś czas przerwać, podawanie produktu Corbilta można wznowić jak tylko dozwolone będzie doustne przyjmowanie produktów leczniczych, w takiej samej dawce dobowej jak poprzednio. - Podczas przedłużonej terapii produktem Corbilta zaleca się okresową kontrolę czynności wątroby, układu krwiotwórczego, układu sercowo-naczyniowego oraz nerek. - Zaleca się kontrolę masy ciała, aby zapobiec jej nadmiernemu zmniejszeniu, u pacjentów, u których występuje biegunka. Przedłużająca się lub uporczywa biegunka występująca podczas leczenia entakaponem może być oznaką zapalenia jelita grubego. W razie przedłużającej się lub uporczywej biegunki należy przerwać stosowanie leku oraz rozważyć odpowiednie leczenie i badania. - Pacjentów należy systematycznie obserwować czy występuje u nich rozwój zaburzeń kontroli impulsów.

CHPL leku Corbilta, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów oraz ich opiekunów należy poinformować o tym, że podczas leczenia przy użyciu agonistów dopaminy i (lub) innych leków dopaminergicznych zawierających lewodopę, włącznie ze Corbilta, mogą wystąpić objawy behawioralne zaburzeń kontroli impulsów, w tym patologiczną skłonność do gier hazardowych, wzrost popędu płciowego (libido), zwiększenie aktywności seksualnej, kompulsywne wydawanie pieniędzy lub kupowanie, napadowe objadanie się oraz jedzenie kompulsywne. W razie wystąpienia powyższych objawów zaleca się dokonanie oceny prowadzonego leczenia. - Zespół dysregulacji dopaminowej (ang. dopamine dysregulation syndrome, DDS) jest uzależnieniem prowadzącym do nadmiernego stosowania produktu, obserwowanym u niektórych pacjentów leczonych karbidopą z lewodopą. Przed rozpoczęciem leczenia należy ostrzec pacjenta i jego opiekunów o ryzyku DDS (patrz także punkt 4.8).

CHPL leku Corbilta, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg

Specjalne środki ostrozności

- U pacjentów z postępującą anoreksją, astenią i zmniejszeniem masy ciała w relatywnie krótkim czasie, powinno być rozważone przeprowadzenie ogólnej oceny lekarskiej, w tym ocena czynności wątroby. - Lewodopa/karbidopa może powodować fałszywie dodatni wynik badań z użyciem wskaźnika na obecność ketonów w moczu. Reakcji tej nie zmienia gotowanie próbki moczu. Stosowanie metod oksydazy glukozy może dać fałszywie ujemne wyniki na cukromocz. - Lek Corbilta zawiera sacharozę. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy, nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego. - Lek Corbilta 150 mg/37,5 mg/200 mg zawiera 2,6 mg sodu na tabletkę. Maksymalna zalecana dawka dobowa (10 tabletek) zawiera 26 mg sodu, co odpowiada 1,3% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.

CHPL leku Corbilta, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg

Specjalne środki ostrozności

- Lek Corbilta 50 mg/12,5 mg/200 mg, 75 mg/18,75 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg, 175 mg/43,75 mg/200 mg i 200 mg/50 mg/200 mg zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na maksymalną zalecaną dawkę dobową, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Corbilta, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Inne leki przeciwko chorobie Parkinsona: Do dnia dzisiejszego nie zaobserwowano interakcji, które wykluczałyby równoczesne stosowanie standardowych leków używanych w chorobie Parkinsona z terapią produktem Corbilta. Entakapon w dużych dawkach może mieć wpływ na wchłanianie karbidopy. Nie zaobserwowano jednak interakcji z karbidopą przy zalecanym schemacie leczenia (200 mg entakaponu do 10 razy na dobę). Interakcje pomiędzy entakaponem i selegiliną obserwowano w badaniach po podaniu wielokrotnym u pacjentów z chorobą Parkinsona leczonych lewodopą z inhibitorem DDC i nie stwierdzono interakcji. Dobowa dawka selegiliny stosowanej w skojarzeniu z produktem Corbilta nie powinna być większa niż 10 mg. Należy zachować ostrożność, gdy podczas terapii lewodopą równocześnie podawane są następujące substancje czynne: Leki przeciwnadciśnieniowe : Objawowe niedociśnienie ortostatyczne może wystąpić wtedy, kiedy lewodopa zostanie dodana w leczeniu pacjentów otrzymujących leki przeciwnadciśnieniowe.

CHPL leku Corbilta, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg

Interakcje

Konieczne może być dostosowanie dawki leków przeciwnadciśnieniowych. Leki przeciwdepresyjne: W rzadkich wypadkach, podczas równoczesnego stosowania trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych i lewodopy/karbidopy, zgłaszano reakcje takie jak nadciśnienie i dyskinezy. Interakcje pomiędzy entakaponem i imipraminą oraz pomiędzy entakaponem i moklobemidem były badane u zdrowych ochotników w badaniach po podaniu pojedynczej dawki. Nie zaobserwowano interakcji farmakodynamicznych. Istotną liczbę pacjentów chorych na chorobę Parkinsona leczono kombinacją lewodopy, karbidopy i entakaponu z kilkoma aktywnymi substancjami, w tym inhibitorami MAO-A, trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi, inhibitorami wychwytu zwrotnego noradrenaliny takimi jak dezypramina, maprotylina i wenlafaksyna oraz produktami leczniczymi metabolizowanymi przez COMT (takimi jak leki zawierające grupę katecholową, paroksetyna). Nie zaobserwowano interakcji farmakodynamicznych.

CHPL leku Corbilta, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg

Interakcje

Należy jednak zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tych produktów leczniczych z produktem Corbilta (patrz punkty 4.3 i 4.4). Inne substancje czynne: Antagoniści receptorów dopaminy (np. niektóre leki przeciwpsychotyczne i przeciwwymiotne), fenytoina i papaweryna mogą zmniejszać działanie terapeutyczne lewodopy. Należy uważnie obserwować, czy u pacjentów przyjmujących te produkty w skojarzeniu z produktem Corbilta nie występuje utrata reakcji terapeutycznej. Ze względu na powinowactwo entakaponu do cytochromu P450 2C9 in vitro (patrz 5.2), produkt Corbilta może zakłócać działanie aktywnych substancji, takich jak S-warfaryna, których metabolizm zależny jest od tego izoenzymu. W badaniu interakcji przeprowadzonym u zdrowych ochotników entakapon nie powodował zmiany stężenia S-warfaryny w osoczu, natomiast wartość AUC dla R-warfaryny zwiększyła się średnio o 18% [CI 90 11-26%]. Wartości INR były zwiększone średnio o 13% [CI 90 6-19%].

CHPL leku Corbilta, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg

Interakcje

Tak więc u pacjentów otrzymujących warfarynę, u których rozpoczyna się stosowanie produktu Corbilta, zalecana jest kontrola INR. Inne formy interakcji: Ponieważ lewodopa konkuruje z niektórymi aminokwasami, u niektórych pacjentów na diecie bogatobiałkowej może być zaburzone wchłanianie produktu Corbilta. Lewodopa i entakapon mogą tworzyć chelaty z żelazem w przewodzie pokarmowym. Produkt Corbilta i produkty żelaza należy w związku z tym przyjmować w odstępie co najmniej 2 – 3 godzin (patrz punkt 4.3). Dane in vitro: Entakapon łączy się z ludzkimi albuminami w miejscu wiązania II, które wiąże również szereg innych leków, w tym diazepam i ibuprofen. Jak wynika z badań in vitro, nie oczekuje się istotnego przemieszczenia w przypadku stężeń terapeutycznych tych produktów leczniczych. Jak dotychczas nic nie wskazuje na możliwość wystąpienia tego typu interakcji.

CHPL leku Corbilta, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania połączenia lewodopy/karbidopy/entakaponu u kobiet w ciąży. Badania przeprowadzone na zwierzętach wykazały toksyczność reprodukcyjną poszczególnych składników (patrz 5.3). Potencjalne ryzyko dla ludzi nie jest znane. Produkt Corbilta nie powinien być stosowany podczas ciąży, chyba że korzyści dla matki przeważają nad możliwym ryzykiem dla płodu. Karmienie piersią Lewodopa jest wydzielana z mlekiem kobiecym. Udowodniono, że leczenie lewodopą hamuje laktację. Karbidopa i entakapon były wydzielane z mlekiem u zwierząt, ale nie wiadomo, czy są wydzielane z mlekiem kobiecym. Bezpieczeństwo stosowania lewodopy, karbidopy i entakaponu u niemowląt nie jest znane. Kobiety nie powinny karmić piersią podczas leczenia produktem Corbilta. Płodność W badaniach przedklinicznych z entakaponem, karbidopą lub samą lewodopą nie zaobserwowano żadnych działań niepożądanych dotyczących płodności.

CHPL leku Corbilta, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Nie przeprowadzono badań płodności na zwierzętach z zastosowaniem połączenia entakaponu, lewodopy i karbidopy.

CHPL leku Corbilta, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Corbilta może wywierać znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Lewodopa, karbidopa i entakapon podawane razem mogą powodować zawroty głowy i objawy hipotonii ortostatycznej. W związku z tym należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń mechanicznych. Pacjenci leczeni produktem Corbilta, u których występują epizody senności i (lub) napady nagłej senności, muszą być poinformowani o powstrzymaniu się od prowadzenia pojazdów lub wykonywania czynności, podczas których upośledzenie czujności mogłoby stanowić zagrożenie dla nich samych lub dla innych osób (np. podczas obsługi maszyn) i prowadzić do poważnych obrażeń ciała lub śmierci, dopóki epizody takie nie ustąpią (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Corbilta, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane a. Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstszymi działaniami niepożądanymi u pacjentów stosujących Corbilta są: dyskinezy, zgłaszane przez około 19% pacjentów; objawy żołądkowo jelitowe, takie jak nudności i biegunka, występujące odpowiednio u około 15% i 12% pacjentów; ból mięśni, bóle mięśniowo-szkieletowe i bóle tkanki łącznej występujące u około 12% pacjentów; nieszkodliwe zabarwienie moczu na kolor czerwonobrązowy (chromaturia) u około 10% pacjentów. Badania kliniczne wykazały poważne przypadki krwawienia z przewodu pokarmowego (niezbyt często) i obrzęk naczynioruchowy (rzadko) podczas stosowania Corbilta lub entakaponu w skojarzeniu z lewodopą/inhibitorem DDC. Poważne zapalenie wątroby głównie z cechami cholestazy, rabdomioliza i złośliwy zespół neuroleptyczny mogą wystąpić po zastosowaniu Corbilta, chociaż nie stwierdzono takich przypadków w badaniach klinicznych. b.

CHPL leku Corbilta, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg

Działania niepożądane

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Następujące działania niepożądane, wymienione w tabeli 1, zebrano ze zbiorczych danych z jedenastu podwójnie zaślepionych prób klinicznych przeprowadzonych na 3 230 pacjentach (1 810 leczonych Corbilta lub entakaponem w skojarzeniu z lewodopą/inhibitorem DDC i 1 420 otrzymujących placebo w skojarzeniu z lewodopą/inhibitorem DDC lub kabergoliną w skojarzeniu z lewodopą/inhibitorem DDC), jak i z danych uzyskanych po wprowadzeniu do obrotu - od momentu wprowadzenia produktu na rynek do stosowania kombinacji entakaponu z lewodopą/inhibitorem DDC. Działania niepożądane uszeregowano według częstości występowania, zaczynając od najczęstszych, przy zastosowaniu następującej konwencji: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych, ponieważ nie można uzyskać przekonującego oszacowania na podstawie badań klinicznych lub epidemiologicznych).

CHPL leku Corbilta, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg

Działania niepożądane

Tabela 1. Działania niepożądane Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często: Niedokrwistość Niezbyt często: Małopłytkowość Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często: Zmniejszenie masy ciała*, zmniejszenie apetytu* Zaburzenia psychiczne Często: Depresja, omamy, splątanie*, nietypowe sny*, lęk, bezsenność Niezbyt często: Psychoza, pobudzenie* Nieznana: Zachowania samobójcze, zespół dysregulacji dopaminowej Zaburzenia układu nerwowego Bardzo częste: Dyskinezy* Często: Nasilenie parkinsonizmu (np. bradykinezja)*, drżenie, fluktuacja typu on/off, dystonia, upośledzenie umysłowe (np. upośledzenie pamięci, otępienie), senność, zawroty głowy*, bóle głowy Nieznana: Złośliwy zespół neuroleptyczny Zaburzenia oka Często: Niewyraźne widzenie Zaburzenia serca Często: Przypadki choroby niedokrwiennej serca inne niż zawał mięśnia sercowego (np.

CHPL leku Corbilta, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg

Działania niepożądane

dławica piersiowa)**, nieregularny rytm pracy serca Niezbyt często: Zawał mięśnia sercowego** Zaburzenia naczyniowe Często: Niedociśnienie ortostatyczne, nadciśnienie Niezbyt często: Krwawienie z przewodu pokarmowego Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często: Duszności Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: Biegunka*, nudności* Często: Zaparcia*, wymioty*, niestrawność, bóle brzucha i uczucie dyskomfortu*, suchość w jamie ustnej* Niezbyt często: Zapalenie okrężnicy*, zaburzenia połykania Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często: Nieprawidłowe wyniki prób wątrobowych* Nieznana: Zapalenie wątroby głównie z cechami cholestazy (patrz punkt 4.4)* Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: Wysypka*, nadmierne pocenie się Niezbyt często: Odbarwienia inne niż moczu (np.

CHPL leku Corbilta, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg

Działania niepożądane

skóry, paznokci, włosów, potu)* Rzadko: Obrzęk naczynioruchowy Nieznana: Pokrzywka* Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często: Bóle mięśni, bóle mięśniowo-szkieletowe, bóle tkanki łącznej* Często: Skurcze mięśni, bóle stawów Nieznana: Rabdomioliza* Zaburzenia nerek i dróg moczowych Bardzo często: Chromaturia* Często: Zakażenie dróg moczowych Niezbyt często: Zatrzymanie moczu Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: Ból w klatce piersiowej, obrzęki obwodowe, upadki, zaburzenia chodu, osłabienie, zmęczenie Niezbyt często: Złe samopoczucie *Działania niepożądane, które są związane głównie ze stosowaniem entakaponu lub występują częściej (z różnicą częstości przynajmniej 1% w wynikach badań klinicznych) podczas stosowania entakaponu niż samej lewodopy/inhibitora DDC. Patrz punkt c.

CHPL leku Corbilta, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg

Działania niepożądane

**Częstości występowania zawału mięśnia sercowego i innych chorób niedokrwiennych serca (odpowiednio 0,43% i 1,54%) pochodzą z analizy 13 podwójnie zaślepionych badań z udziałem 2 082 pacjentów z fluktuacjami ruchowymi końca dawki otrzymujących entakapon. c. Opis wybranych działań niepożądanych Działania niepożądane, które są związane głównie ze stosowaniem entakaponu lub występują częściej podczas stosowania entakaponu niż samej lewodopy/inhibitora DDC zostały oznaczone gwiazdką w Tabeli 1, punkt 4.8b. Niektóre z tych działań niepożądanych są związane ze zwiększeniem aktywności układu dopaminergicznego (np. dyskinezy, nudności i wymioty) i występują najczęściej na początku leczenia. Zmniejszenie dawki lewodopy zmniejsza nasilenie i częstość tych reakcji dopaminergicznych. Wiadomo, że kilka działań niepożądanych jest bezpośrednio związanych z substancją czynną, entakaponem, w tym biegunki i zabarwienie moczu na kolor czerwonobrązowy.

CHPL leku Corbilta, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg

Działania niepożądane

Entakapon może w niektórych przypadkach powodować również zabarwienie np. skóry, paznokci, włosów i potu. Inne działania niepożądane oznaczone gwiazdką w Tabeli 1, punkt 4.8b, oznaczono na podstawie ich częstszego występowania (z różnicą częstości przynajmniej 1%) w wynikach badań klinicznych podczas stosowania entakaponu niż samej lewodopy/inhibitora DDC lub na podstawie pojedynczych zgłoszeń działań niepożądanych otrzymanych po wprowadzeniu entakaponu na rynek. Drgawki występują rzadko po podaniu lewodopy/karbidopy; nie ustalono ponadto ich związku przyczynowego z leczeniem lewodopą/karbidopą. Zaburzenia kontroli impulsów: patologiczna skłonność do gier hazardowych, wzrost popędu płciowego (libido), zwiększenie aktywności seksualnej, kompulsywne wydawanie pieniędzy lub kupowanie, napadowe objadanie się oraz jedzenie kompulsywne, mogą wystąpić u pacjentów leczonych przy użyciu agonistów dopaminy i (lub) innych leków dopaminergicznych zawierających lewodopę, włącznie ze Corbilta (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Corbilta, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg

Działania niepożądane

Zespół dysregulacji dopaminowej (ang. dopamine dysregulation syndrome, DDS) jest uzależnieniem obserwowanym u niektórych pacjentów leczonych karbidopą z lewodopą. Pacjenci, u których występuje powyższe zaburzenie wykazują zaburzenie kompulsywne związane z przyjmowaniem większych niż zalecane do opanowania objawów motorycznych dawek leku dopaminergicznego, co może w niektórych przypadkach wywoływać ciężkie dyskinezy (patrz także punkt 4.4). Stosowanie entakaponu w skojarzeniu z lewodopą było związane z pojedynczymi przypadkami nadmiernej senności w ciągu dnia i epizodami nagłego zaśnięcia. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Corbilta, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Corbilta, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Badania prowadzone po wprowadzeniu leku do obrotu obejmują pojedyncze przypadki przedawkowania, gdzie największe zgłoszone dawki dobowe lewodopy i entakaponu wynosiły odpowiednio co najmniej 10 000 mg i 40 000 mg. Ostre objawy przedmiotowe i podmiotowe w tych przypadkach obejmowały pobudzenie, stan splątania, śpiączkę, rzadkoskurcz, częstoskurcz komorowy, oddech Cheyne-Stokesa, odbarwienie skóry, języka i spojówki oraz niebiesko-zielone zabarwienie moczu. Postępowanie w wypadku ostrego przedawkowania podczas leczenia produktem Corbilta jest podobne jak w przypadku ostrego przedawkowania lewodopy. Pirydoksyna nie jest jednak skuteczna w odwracaniu działania produktu Corbilta. Zalecana jest hospitalizacja i ogólne leczenie podtrzymujące z natychmiastowym płukaniem żołądka i następnie powtarzanym podawaniem dawek węgla aktywowanego.

CHPL leku Corbilta, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg

Przedawkowanie

Może to przyspieszyć wydalanie entakaponu, w szczególności przez zmniejszenie jego wchłaniania lub ponownego wchłaniania z przewodu pokarmowego. Układ oddechowy, układ krążenia i czynność nerek powinny być dokładnie monitorowane. Należy zastosować odpowiednie leczenie podtrzymujące. Należy rozpocząć monitorowanie EKG. Pacjent powinien być dokładnie monitorowany pod względem ewentualnego powstania arytmii. Jeżeli jest to konieczne, należy zastosować odpowiednią terapię przeciwarytmiczną. Należy wziąć pod uwagę możliwość przyjęcia przez pacjenta innych leków oprócz produktu Corbilta. Przydatność dializy w leczeniu przedawkowania nie jest znana.

CHPL leku Corbilta, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1. Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwko chorobie Parkinsona, dopa i jej pochodne, kod ATC: N04BA03 Zgodnie z obecnym stanem wiedzy objawy choroby Parkinsona spowodowane są przez utratę dopaminy w ciele prążkowanym. Dopamina nie przenika przez barierę krew-mózg. Lewodopa, prekursor dopaminy, przenika przez barierę krew-mózg i łagodzi objawy choroby. Ponieważ lewodopa jest w dużej części metabolizowana na obwodzie, jedynie mała jej część z podanej dawki dociera do ośrodkowego układu nerwowego, jeżeli lewodopę podaje się bez inhibitorów enzymów metabolicznych. Karbidopa i benzerazyd są obwodowymi inhibitorami DDC, redukującymi obwodowy metabolizm lewodopy do dopaminy, dzięki czemu więcej lewodopy może przedostać się do mózgu. Gdy dekarboksylacja lewodopy zostaje zmniejszona przez podawanie łącznie z inhibitorem DDC, zastosowana może być mniejsza dawka lewodopy. Zmniejszeniu ulega też częstość występowania działań niepożądanych, takich jak nudności.

CHPL leku Corbilta, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Podczas hamowania aktywności dekarboksylazy przez inhibitor DDC, metylotransferaza-O- katecholowa (COMT) staje się głównym obwodowym szlakiem metabolicznym katalizującym przemianę lewodopy do 3-O-metyldopy (3-OMD), potencjalnie szkodliwego metabolitu lewodopy. Entakapon jest odwracalnym, specyficznym i działającym głównie obwodowo inhibitorem COMT, przeznaczonym do jednoczesnego podawania z lewodopą. Entakapon opóźnia klirens lewodopy w krwiobiegu, co powoduje zwiększenie powierzchni pod krzywą (AUC) w farmakokinetycznym profilu lewodopy. W konsekwencji reakcja kliniczna na każdą dawkę lewodopy jest zwiększona i wydłużona. Dane dotyczące efektu leczniczego produktu Corbilta oparte są na dwóch podwójnie zaślepionych badaniach fazy III, w których 376 pacjentów z chorobą Parkinsona i z fluktuacjami ruchowymi końca dawki, otrzymywało entakapon lub placebo z każdą dawką lewodopy/inhibitora DDC.

CHPL leku Corbilta, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Codziennie czas aktywności „ON” z entakaponem lub bez entakaponu był notowany w dzienniczkach domowych pacjentów. W pierwszym badaniu entakapon zwiększył średni dzienny czas „ON” o 1 godzinę i 20 min (CI 95% 45 min, 1 h 56 min) w porównaniu z danymi przed badaniem. Odpowiadało to zwiększeniu dziennego czasu „ON” o 8,3%. Dzienny czas „OFF” był zmniejszony odpowiednio o 24% w grupie z entakaponem i o 0% w grupie placebo. W drugim badaniu średnia proporcja dziennego czasu „ON” zwiększyła się o 4,5% (CI 95% 0,93%, 7,97%) w porównaniu z danymi przed badaniem. To znaczy, że dzienny czas „ON” średnio zwiększył się o 35 min. Odpowiednio, dzienny czas „OFF” zmniejszył się o 18% w grupie z entakaponem i o 5% w grupie placebo. Ponieważ działanie tabletek Corbilta jest równoważne działaniu tabletek entakaponu 200 mg, podawanych równocześnie z dostępnymi w sprzedaży produktami lewodopy z karbidopą o standardowym uwalnianiu w odpowiadających dawkach, wyniki te mogą być również stosowane do opisania działania produktu Corbilta.

CHPL leku Corbilta, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Ogólna charakterystyka substancji czynnych Wchłanianie/dystrybucja: Istnieją istotne różnice między- i wewnątrzosobnicze dotyczące wchłaniania lewodopy, karbidopy i entakaponu. Zarówno lewodopa, jak i entakapon są szybko wchłaniane i wydalane. Karbidopa jest wchłaniana i wydalana nieznacznie wolniej niż lewodopa. W przypadku oddzielnego podawania, bez dwóch pozostałych substancji czynnych, biodostępność lewodopy wynosi 15-33%, karbidopy 40-70% a entakaponu 35% po doustnym podaniu dawki 200 mg. Posiłki bogate w dużą ilość obojętnych aminokwasów mogą opóźniać i zmniejszać wchłanianie lewodopy. Pożywienie nie ma istotnego wpływu na wchłanianie entakaponu. Objętość dystrybucji, zarówno lewodopy (Vd 0,36-1,6 l/kg), jak i entakaponu (Vd ss 0,27 l/kg) jest umiarkowanie niewielka, natomiast brak jest danych dotyczących karbidopy.

CHPL leku Corbilta, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Lewodopa wiąże się z białkami osocza jedynie w małym stopniu około 10-30% a karbidopa jest wiązana w około 36%, podczas gdy entakapon jest znacznie wiązany przez białka osocza (około 98%) – głównie przez albuminy surowicy. W stężeniach leczniczych entakapon nie wypiera innych silnie wiązanych substancji czynnych (np. warfaryny, kwasu salicylowego, fenylbutazonu ani diazepamu), ani nie jest wypierany w znacznym stopniu przez żadną z tych substancji w stężeniach terapeutycznych lub większych. Metabolizm i wydalanie: Lewodopa jest intensywnie metabolizowana do różnych metabolitów: najważniejszymi szlakami metabolicznymi są dekarboksylacja przez dekarboksylazę dopa (DDC) i O-metylacja przez metylotransferazę-O-katecholową (COMT). Karbidopa jest metabolizowana do dwóch głównych metabolitów, wydalanych w moczu w postaci glukuronidów i niesprzężonych związków. Karbidopa w postaci niezmienionej stanowi 30% całkowitej dawki wydalanej w moczu.

CHPL leku Corbilta, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Entakapon jest prawie całkowicie metabolizowany przed wydaleniem w moczu (10 do 20%) i z żółcią/kałem (80 do 90%). Główny szlak metaboliczny to glukuronidacja entakaponu i jego aktywnego metabolitu, cis-izomeru, który stanowi około 5% całkowitej ilości zawartej w osoczu. Całkowity klirens lewodopy mieści się w zakresie 0,55-1,38 l/kg/h a entakaponu w zakresie 0,70 l/kg/h. Okres półtrwania w fazie eliminacji (t 1/2 ) wynosi 0,6-1,3 godziny dla lewodopy, 2-3 godziny dla karbidopy i 0,4-0,7 godziny dla entakaponu, gdy podawane są oddzielnie. Ze względu na krótkie okresy półtrwania w fazie eliminacji, nie występuje rzeczywista kumulacja lewodopy ani entakaponu podczas powtarzalnego podawania. Dane pochodzące z badań prowadzonych in vitro na produktach mikrosomów ludzkiej wątroby wskazują, że entakapon hamuje działanie cytochromu P450 2C9 (IC50 ~ 4 µM).

CHPL leku Corbilta, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Entakapon wykazywał małe hamowanie lub brak hamowania działania innych izoenzymów P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A i CYP2C19); patrz punkt 4.5. Charakterystyka pacjentów Osoby w podeszłym wieku : Podczas podawania lewodopy bez karbidopy i entakaponu, wchłanianie lewodopy jest większe a wydalanie wolniejsze niż u młodych osób. Jednakże po połączeniu lewodopy z karbidopą, wchłanianie lewodopy jest podobne u osób w podeszłym wieku i młodych, ale wartość AUC jest nadal 1,5 raza większa u osób w podeszłym wieku ze względu na zmniejszoną aktywność DDC i mniejszy klirens, co spowodowane jest wiekiem. Nie występują istotne różnice w AUC karbidopy ani entakaponu pomiędzy osobami młodszymi (45–64 lat) i osobami w podeszłym wieku (65–75 lat). Płeć: Biodostępność lewodopy jest istotnie większa u kobiet niż u mężczyzn.

CHPL leku Corbilta, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniach farmakokinetycznych produktu Corbilta biodostępność lewodopy u kobiet jest większa niż u mężczyzn, głównie ze względu na różnicę w masie ciała, ale nie istnieje różnica między płciami odnośnie karbidopy i entakaponu. Zaburzenie czynności wątroby: Metabolizm entakaponu jest zwolniony u pacjentów z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności wątroby (klasa Child-Pugh’a A i B), co prowadzi do zwiększonego stężenia entakaponu w osoczu zarówno w fazie wchłaniania, jak i w fazie eliminacji (patrz 4.2 i 4.3). Nie zgłaszano szczególnych badań dotyczących farmakokinetyki karbidopy i lewodopy u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby, jednak zaleca się zachowanie ostrożności podczas podawania produktu Corbilta pacjentom z łagodną do umiarkowanej niewydolnością wątroby. Zaburzenie czynności nerek: Zaburzenie czynności nerek nie ma wpływu na farmakokinetykę entakaponu.

CHPL leku Corbilta, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie zgłaszano żadnych specjalnych badań dotyczących farmakokinetyki lewodopy i karbidopy u pacjentów z niewydolnością nerek. Jednakże w przypadku pacjentów poddawanych dializom można brać pod uwagę dłuższą przerwę w dawkowaniu produktu Corbilta (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Corbilta, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane przedkliniczne dotyczące lewodopy, karbidopy i entakaponu, badanych zarówno osobno, jak i łącznie, uwzględniające wyniki konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i rakotwórczości, nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym prowadzonych z entakaponem obserwowano wystąpienie niedokrwistości najprawdopodobniej w wyniku właściwości chelatowego wiązania żelaza przez entakapon. Odnośnie toksycznego wpływu na reprodukcję, odnotowano zmniejszoną masę płodów i nieznacznie opóźniony rozwój kości w badaniach na królikach poddanych układowym poziomom narażenia w zakresie terapeutycznym. Zarówno lewodopa, jak i kombinacja karbidopy i lewodopy powodowały wady rozwojowe trzewne i szkieletowe u królików.

CHPL leku Corbilta, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Kroskarmeloza sodu Magnezu stearynian Skrobia kukurydziana Mannitol (E421) Powidon K 30 (E1201) Otoczka dla mocy 50/12,5/200 mg, 100/25/200 mg i 150/37,5/200 mg: Glicerol (85%) (E422) Hypromeloza Magnezu stearynian Polisorbat 80 Żelaza tlenek, czerwony (E172) Sacharoza Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek, żółty (E172) Otoczka dla mocy 75/18,75/200 mg, 125/31,25/200 mg, 175/43,75/200 mg i 200/50/200 mg : Glicerol (85%) (E422) Hypromeloza Magnezu stearynian Polisorbat 80 Żelaza tlenek, czerwony (E172) Sacharoza Tytanu dwutlenek (E171) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka HDPE z zamknięciem z PP zabezpieczającym przed dostępem dzieci.

CHPL leku Corbilta, tabletki powlekane, 75 mg + 18,75 mg + 200 mg

Dane farmaceutyczne

Wielkości opakowań dla mocy 50/12,5/200 mg, 100/25/200 mg i 150/37,5/200 mg: 10, 30, 100, 130, 175 i 250 tabletek. Wielkości opakowań dla mocy 75/18,75/200 mg, 125/31,25/200 mg, 175/43,75/200 mg i 200/50/200 mg: 10, 30, 100, 130 i 175 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Corbilta, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Corbilta 50 mg/12,5 mg/200 mg tabletki powlekane Corbilta 75 mg/18,75 mg/200 mg tabletki powlekane Corbilta 100 mg/25 mg/200 mg tabletki powlekane Corbilta 125 mg/31,25 mg/200 mg tabletki powlekane Corbilta 150 mg/37,5 mg/200 mg tabletki powlekane Corbilta 175 mg/43,75 mg/200 mg tabletki powlekane Corbilta 200 mg/50 mg/200 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 50 mg/12,5 mg/200 mg Każda tabletka zawiera 50 mg lewodopy, 12,5 mg karbidopy i 200 mg entakaponu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 1,2 mg sacharozy. 75 mg/18,75 mg/200 mg Każda tabletka zawiera 75 mg lewodopy, 18,75 mg karbidopy i 200 mg entakaponu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 1,4 mg sacharozy. 100 mg/25 mg/200 mg Każda tabletka zawiera 100 mg lewodopy, 25 mg karbidopy i 200 mg entakaponu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 1,6 mg sacharozy.

CHPL leku Corbilta, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

125 mg/31,25 mg/200 mg Każda tabletka zawiera 125 mg lewodopy, 31,25 mg karbidopy i 200 mg entakaponu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 1,6 mg sacharozy. 150 mg/37,5 mg/200 mg Każda tabletka zawiera 150 mg lewodopy, 37,5 mg karbidopy i 200 mg entakaponu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 1,9 mg sacharozy i 2,6 mg sodu jako składnik substancji pomocniczej. 175 mg/43,75 mg/200 mg Każda tabletka zawiera 175 mg lewodopy, 43,75 mg karbidopy i 200 mg entakaponu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 1,89 mg sacharozy. 200 mg/50 mg/200 mg Każda tabletka zawiera 200 mg lewodopy, 50 mg karbidopy i 200 mg entakaponu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 2,3 mg sacharozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka).

CHPL leku Corbilta, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

50 mg/12,5 mg/200 mg Brązowawe lub szaro-czerwone, okrągłe, wypukłe tabletki powlekane, bez rowka dzielącego, oznaczone „LCE 50” po jednej stronie. 75 mg/18,75 mg/200 mg Jasne brązowawo-czerwone, owalne tabletki powlekane, oznaczone „LCE 75” po jednej stronie. 100 mg/25 mg/200 mg Brązowawe lub szaro-czerwone, owalne tabletki powlekane, bez rowka dzielącego, oznaczone „LCE 100” po jednej stronie. 125 mg/31,25 mg/200 mg Jasne brązowawo-czerwone, owalne tabletki powlekane, oznaczone „LCE 125” po jednej stronie. 150 mg/37,5 mg/200 mg Brązowawe lub szaro-czerwone, podłużne eliptyczne tabletki powlekane, bez rowka dzielącego, oznaczone „LCE 150” po jednej stronie. 175 mg/43,75 mg/200 mg Jasne brązowawo-czerwone, owalne tabletki powlekane, bez rowka dzielącego, oznaczone „LCE 175” po jednej stronie. 200 mg/50 mg/200 mg Ciemne brązowawo-czerwone, owalne tabletki powlekane, bez rowka dzielącego, oznaczone „LCE 200” po jednej stronie.

CHPL leku Corbilta, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt Corbilta wskazany jest w leczeniu dorosłych pacjentów z chorobą Parkinsona, u których występują fluktuacje motoryczne końca dawki, których nie można ustabilizować leczeniem lewodopą/inhibitorem dekarboksylazy dopa (DDC).

CHPL leku Corbilta, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Optymalna dawka dobowa musi być określona poprzez staranne dostosowanie dawki lewodopy dla każdego pacjenta. Dobowa dawka powinna być dostosowana przy użyciu jednej z siedmiu dostępnych mocy tabletek (50 mg/12,5 mg/200 mg, 75 mg/18,75 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg, 150 mg/37,5 mg/200 mg, 175 mg/43,75 mg/200 mg lub 200 mg/50 mg/200 mg lewodopy/karbidopy/entakaponu). Pacjentów należy pouczyć, aby przyjmowali tylko jedną tabletkę produktu Corbilta na jedną podawaną dawkę. Istnieje większe prawdopodobieństwo wystąpienia nudności i wymiotów u pacjentów otrzymujących karbidopę w dawce mniejszej niż 70-100 mg na dobę. Doświadczenie w stosowaniu karbidopy w całkowitej dawce dobowej większej niż 200 mg jest ograniczone, natomiast maksymalna zalecana dobowa dawka entakaponu wynosi 2 000 mg i dlatego maksymalna dawka produktu Corbilta o mocach 50 mg/12,5 mg/200 mg, 75 mg/18,75 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg i 150 mg/37,5 mg/200 mg wynosi 10 tabletek na dobę.

CHPL leku Corbilta, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg

Dawkowanie

Dziesięć tabletek produktu Corbilta 150 mg/37,5 mg/200 mg odpowiada 375 mg karbidopy na dobę. Zgodnie z tą dawką dobową karbidopy, maksymalna zalecana dawka dobowa produktu Corbilta 175 mg/43,75 mg/200 mg wynosi 8 tabletek na dobę, a produktu Corbilta 200 mg/50 mg/200 mg – 7 tabletek na dobę. Zwykle produkt stosowany jest u pacjentów, którzy aktualnie leczeni są odpowiednimi dawkami lewodopy z inhibitorem DDC o standardowym uwalnianiu i entakaponem. Jak zmienić leczenie u pacjentów przyjmujących produkty lewodopy/inhibitora DDC (karbidopa lub benserazyd) i tabletki entakaponu na produkt Corbilta a. Pacjenci, którzy aktualnie są leczeni entakaponem i lewodopą/karbidopą o standardowym uwalnianiu w dawkach identycznych ze znajdującymi się w tabletkach Corbilta, mogą być przestawieni bezpośrednio na odpowiednie tabletki Corbilta.

CHPL leku Corbilta, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg

Dawkowanie

Na przykład, pacjent przyjmujący jedną tabletkę 50 mg/12,5 mg lewodopy/karbidopy z jedną tabletką entakaponu 200 mg cztery razy na dobę, może przyjąć tabletkę 50 mg/12,5 mg/200 mg produktu Corbilta cztery razy na dobę, zamiast zwykłych dawek lewodopy/karbidopy i entakaponu. b. Podczas rozpoczynania terapii produktem Corbilta w przypadku pacjentów aktualnie leczonych entakaponem i lewodopą/karbidopą w dawkach nierównych dawkom w tabletkach Corbilta (50 mg/12,5 mg/200 mg lub 75 mg/18,75 mg/200 mg lub 100 mg/25 mg/200 mg lub 125 mg/31,25 mg/200 mg lub 150 mg/37,5 mg/200 mg lub 175 mg/43,75 mg/200 mg lub 200 mg/50 mg/200 mg), dawkowanie produktu Corbilta powinno być uważnie dostosowane w celu uzyskania optymalnej reakcji klinicznej. W momencie rozpoczęcia terapii dawkę produktu Corbilta powinno się odpowiednio dostosować tak, aby możliwie najdokładniej odpowiadała aktualnie stosowanej całkowitej dobowej dawce lewodopy. c.

CHPL leku Corbilta, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg

Dawkowanie

Rozpoczynając terapię produktem Corbilta w przypadku pacjentów aktualnie leczonych entakaponem i lewodopą z benzerazydem o standardowym uwalnianiu, podawanie lewodopy z benzerazydem powinno zostać przerwane poprzedniego dnia wieczorem, a podawanie produktu Corbilta należy rozpocząć następnego dnia rano. Początkowa dawka produktu Corbilta powinna zapewnić tę samą lub nieznacznie większą (o 5-10%) ilość lewodopy. Jak zmienić leczenie u pacjentów aktualnie nieleczonych entakaponem na produkt Corbilta Rozpoczęcie leczenia produktem Corbilta można brać pod uwagę w dawkach odpowiadających aktualnemu leczeniu u niektórych pacjentów z chorobą Parkinsona i fluktuacjami motorycznymi końca dawki, którzy nie są ustabilizowani za pomocą aktualnie stosowanego leczenia lewodopą/inhibitorem DDC o standardowym uwalnianiu.

CHPL leku Corbilta, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg

Dawkowanie

Nie zaleca się jednak bezpośredniego przestawiania z lewodopy/ inhibitora DDC na produkt Corbilta pacjentów, u których występują dyskinezy, lub u których dobowa dawka lewodopy wynosi powyżej 800 mg. U takich pacjentów zalecane jest wprowadzenie leczenia entakaponem jako oddzielnym lekiem (tabletki entakaponu) i ewentualne dostosowanie dawki lewodopy przed przestawieniem na produkt Corbilta. Entakapon zwiększa działanie lewodopy. Może w związku z tym zaistnieć konieczność, szczególnie u pacjentów z dyskinezami, zmniejszenia dawki lewodopy o 10-30% w pierwszych dniach lub tygodniach od rozpoczęcia leczenia produktem Corbilta. Dobowa dawka lewodopy może być zmniejszona poprzez wydłużenie odstępów i (lub) poprzez zmniejszenie ilości lewodopy w dawce zgodnie ze stanem klinicznym pacjenta. Dostosowanie dawki podczas leczenia Jeżeli wymagana jest większa dawka lewodopy, powinno się rozważyć zwiększenie częstotliwości dawek i (lub) zastosowanie produktu Corbilta o alternatywnej mocy, w zakresie zalecanych dawek.

CHPL leku Corbilta, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg

Dawkowanie

Jeżeli wymagana jest mniejsza dawka lewodopy, całkowitą dawkę dobową produktu Corbilta powinno się zredukować poprzez zmniejszenie częstotliwości podawania - zwiększenie odstępu czasu pomiędzy dawkami lub poprzez zmniejszenie mocy produktu Corbilta. Jeżeli równocześnie z tabletkami Corbilta stosowane są inne produkty lecznicze zawierające lewodopę, należy przestrzegać zaleceń odnośnie maksymalnych dawek. Przerwanie terapii produktem Corbilta: Jeżeli leczenie produktem Corbilta (lewodopa/karbidopa/entakapon) zostaje przerwane, a pacjent jest przestawiony na leczenie lewodopą z inhibitorem DDC bez entakaponu, konieczne jest dostosowanie dawkowania innych leków przeciw parkinsonizmowi, szczególnie lewodopy, aby uzyskać odpowiedni poziom kontroli objawów parkinsonizmu. Dzieci i młodzież: Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Corbilta u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych.

CHPL leku Corbilta, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg

Dawkowanie

Osoby w podeszłym wieku: Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Corbilta u osób w podeszłym wieku. Zaburzenie czynności wątroby: Zaleca się zachowanie ostrożności podczas podawania produktu Corbilta pacjentom z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności wątroby. Konieczne może być zmniejszenie dawki (patrz punkt 5.2). W przypadku ciężkiego zaburzenia czynności wątroby patrz punkt 4.3. Zaburzenie czynności nerek: Zaburzenie czynności nerek nie wpływa na farmakokinetykę entakaponu. Brak jest doniesień dotyczących badań nad farmakokinetyką lewodopy i karbidopy u pacjentów z niewydolnością nerek, dlatego należy zachować ostrożność podczas podawania produktu Corbilta pacjentom z ciężką niewydolnością nerek, w tym pacjentom dializowanym (patrz punkt 5.2). Sposób podawania Tabletki należy stosować doustnie z posiłkiem lub bez posiłku (patrz punkt 5.2). Jedna tabletka zawiera jedną dawkę terapeutyczną i może być stosowana wyłącznie w całości.

CHPL leku Corbilta, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania - Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. - Ciężka niewydolność wątroby. - Jaskra z wąskim kątem przesączania. - Guz chromochłonny. - Równoczesne stosowanie produktu Corbilta z nieselektywnymi inhibitorami monoaminooksydazy MAO-A i MAO-B (np. fenelzyna, tranylcypromina). - Równoczesne stosowanie selektywnego inhibitora MAO-A i selektywnego inhibitora MAO-B (patrz punkt 4.5). - Złośliwy zespół neuroleptyczny (ang. Neuroleptic Malignant Syndrome - NMS) i (lub) nieurazowa rabdomioliza w wywiadzie.

CHPL leku Corbilta, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania - Produkt Corbilta nie jest zalecany w leczeniu polekowych reakcji pozapiramidowych. - Produkt Corbilta powinien być ostrożnie podawany pacjentom z chorobą niedokrwienną serca, ciężką chorobą sercowo-naczyniową lub płuc, astmą oskrzelową, chorobą nerek lub chorobą gruczołów dokrewnych, chorobą wrzodową w wywiadzie, bądź drgawkami w wywiadzie. - U pacjentów z wywiadem świadczącym o zawale mięśnia sercowego, u których utrzymuje się arytmia węzła przedsionkowego lub arytmia komorowa; czynność serca powinno się monitorować szczególnie dokładnie podczas początkowego dostosowywania dawki. - Wszystkich pacjentów leczonych produktem Corbilta należy dokładnie obserwować pod kątem zaburzeń psychicznych, depresji z tendencjami samobójczymi i innych poważnych zachowań antyspołecznych. Pacjenci z psychozą w wywiadzie lub z psychozą aktualnie występującą powinni być leczeni ostrożnie.

CHPL leku Corbilta, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg

Specjalne środki ostrozności

- Równoczesne podawanie leków przeciwpsychotycznych o właściwościach blokowania receptorów dopaminowych, szczególnie antagonistów receptora D 2 , należy stosować ostrożnie, a pacjenci powinni być dokładnie obserwowani pod względem utraty działania przeciw parkinsonizmowi lub nasilenia objawów parkinsonizmu. - Pacjentów z przewlekłą jaskrą z szerokim kątem przesączania można leczyć produktem Corbilta z zachowaniem ostrożności pod warunkiem, że ciśnienie wewnątrzgałkowe jest dobrze kontrolowane a występujące zmiany ciśnienia wewnątrzgałkowego u pacjenta są dokładnie monitorowane. - Produkt Corbilta może indukować niedociśnienie ortostatyczne, dlatego należy zachować ostrożność w przypadku podawania go pacjentom przyjmującym inne leki mogące powodować niedociśnienie ortostatyczne. - Entakapon podawany w skojarzeniu z lewodopą może wywoływać uczucie senności i epizody nagłego snu u pacjentów chorych na chorobę Parkinsona.

CHPL leku Corbilta, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy w związku z tym zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługi urządzeń mechanicznych (patrz punkt 4.7). - W badaniach klinicznych niepożądane działania dopaminergiczne np. dyskinezy, występowały częściej u pacjentów leczonych entakaponem i agonistami dopaminy (takimi jak bromokryptyna), selegiliną lub amantadyną w porównaniu do pacjentów przyjmujących placebo z powyższą kombinacją leków. Może zaistnieć konieczność dostosowania dawki innych leków przeciw parkinsonizmowi, gdy leczenie produktem Corbilta zostaje wprowadzone u pacjenta aktualnie nieleczonego entakaponem. - Rzadko obserwowano rabdomiolizę wtórną do ciężkich dyskinez lub złośliwego zespołu neuroleptycznego (NMS) u pacjentów z chorobą Parkinsona. Dlatego nagłe zmniejszenie dawki lub zaprzestanie podawania lewodopy należy ściśle obserwować, szczególnie u pacjentów przyjmujących neuroleptyki.

CHPL leku Corbilta, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Zespół NMS, łącznie z rozpadem mięśni poprzecznie prążkowanych i hipertermią, charakteryzuje się objawami motorycznymi (jak sztywność, drgawki kloniczne mięśni, drżenie), zmianami stanu psychicznego (jak pobudzenie, splątanie, śpiączka), hipertermią, zaburzeniami czynności układu autonomicznego (tachykardia, labilne ciśnienie krwi) oraz zwiększoną aktywnością fosfokinazy kreatynowej w surowicy. W poszczególnych przypadkach mogą występować tylko niektóre z powyższych objawów i (lub) wyników. Wczesna diagnoza jest ważna dla odpowiedniego leczenia NMS. Zaobserwowano występowanie zespołu przypominającego złośliwy zespół neuroleptyczny, łącznie ze sztywnością mięśni, podwyższoną temperaturą ciała, zmianami psychicznymi i zwiększoną aktywnością fosfokinazy kreatynowej w surowicy po nagłym odstawieniu środków przeciw chorobie Parkinsona.

CHPL leku Corbilta, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg

Specjalne środki ostrozności

W kontrolowanych badaniach klinicznych, w których podawanie entakaponu nagle przerwano, nie zgłaszano występowania NMS ani rozpadu mięśni poprzecznie prążkowanych. Od czasu wprowadzenia entakaponu na rynek, zgłaszano pojedyncze przypadki wystąpienia NMS, szczególnie po nagłym zmniejszeniu dawki lub przerwaniu podawania entakaponu i innych dopaminergicznych produktów leczniczych podawanych równocześnie. Jeżeli konieczne okaże się zastąpienie produktu Corbilta przez lewodopę i inhibitor DDC bez entakaponu lub leczenia innymi produktami dopaminergicznymi, powinno się przeprowadzić je powoli i w razie potrzeby zwiększyć dawkę lewodopy. - Jeżeli konieczne jest zastosowanie ogólnego znieczulenia, terapię produktem Corbilta można kontynuować tak długo, jak długo pacjentowi wolno będzie przyjmować płyny i produkty lecznicze doustnie.

CHPL leku Corbilta, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeżeli terapię trzeba na jakiś czas przerwać, podawanie produktu Corbilta można wznowić jak tylko dozwolone będzie doustne przyjmowanie produktów leczniczych, w takiej samej dawce dobowej jak poprzednio. - Podczas przedłużonej terapii produktem Corbilta zaleca się okresową kontrolę czynności wątroby, układu krwiotwórczego, układu sercowo-naczyniowego oraz nerek. - Zaleca się kontrolę masy ciała, aby zapobiec jej nadmiernemu zmniejszeniu, u pacjentów, u których występuje biegunka. Przedłużająca się lub uporczywa biegunka występująca podczas leczenia entakaponem może być oznaką zapalenia jelita grubego. W razie przedłużającej się lub uporczywej biegunki należy przerwać stosowanie leku oraz rozważyć odpowiednie leczenie i badania. - Pacjentów należy systematycznie obserwować czy występuje u nich rozwój zaburzeń kontroli impulsów.

CHPL leku Corbilta, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów oraz ich opiekunów należy poinformować o tym, że podczas leczenia przy użyciu agonistów dopaminy i (lub) innych leków dopaminergicznych zawierających lewodopę, włącznie ze Corbilta, mogą wystąpić objawy behawioralne zaburzeń kontroli impulsów, w tym patologiczną skłonność do gier hazardowych, wzrost popędu płciowego (libido), zwiększenie aktywności seksualnej, kompulsywne wydawanie pieniędzy lub kupowanie, napadowe objadanie się oraz jedzenie kompulsywne. W razie wystąpienia powyższych objawów zaleca się dokonanie oceny prowadzonego leczenia. - Zespół dysregulacji dopaminowej (ang. dopamine dysregulation syndrome, DDS) jest uzależnieniem prowadzącym do nadmiernego stosowania produktu, obserwowanym u niektórych pacjentów leczonych karbidopą z lewodopą. Przed rozpoczęciem leczenia należy ostrzec pacjenta i jego opiekunów o ryzyku DDS (patrz także punkt 4.8).

CHPL leku Corbilta, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg

Specjalne środki ostrozności

- U pacjentów z postępującą anoreksją, astenią i zmniejszeniem masy ciała w relatywnie krótkim czasie, powinno być rozważone przeprowadzenie ogólnej oceny lekarskiej, w tym ocena czynności wątroby. - Lewodopa/karbidopa może powodować fałszywie dodatni wynik badań z użyciem wskaźnika na obecność ketonów w moczu. Reakcji tej nie zmienia gotowanie próbki moczu. Stosowanie metod oksydazy glukozy może dać fałszywie ujemne wyniki na cukromocz. - Lek Corbilta zawiera sacharozę. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy, nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego. - Lek Corbilta 150 mg/37,5 mg/200 mg zawiera 2,6 mg sodu na tabletkę. Maksymalna zalecana dawka dobowa (10 tabletek) zawiera 26 mg sodu, co odpowiada 1,3% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.

CHPL leku Corbilta, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg

Specjalne środki ostrozności

- Lek Corbilta 50 mg/12,5 mg/200 mg, 75 mg/18,75 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg, 175 mg/43,75 mg/200 mg i 200 mg/50 mg/200 mg zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na maksymalną zalecaną dawkę dobową, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Corbilta, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Inne leki przeciwko chorobie Parkinsona: Do dnia dzisiejszego nie zaobserwowano interakcji, które wykluczałyby równoczesne stosowanie standardowych leków używanych w chorobie Parkinsona z terapią produktem Corbilta. Entakapon w dużych dawkach może mieć wpływ na wchłanianie karbidopy. Nie zaobserwowano jednak interakcji z karbidopą przy zalecanym schemacie leczenia (200 mg entakaponu do 10 razy na dobę). Interakcje pomiędzy entakaponem i selegiliną obserwowano w badaniach po podaniu wielokrotnym u pacjentów z chorobą Parkinsona leczonych lewodopą z inhibitorem DDC i nie stwierdzono interakcji. Dobowa dawka selegiliny stosowanej w skojarzeniu z produktem Corbilta nie powinna być większa niż 10 mg. Należy zachować ostrożność, gdy podczas terapii lewodopą równocześnie podawane są następujące substancje czynne: Leki przeciwnadciśnieniowe : Objawowe niedociśnienie ortostatyczne może wystąpić wtedy, kiedy lewodopa zostanie dodana w leczeniu pacjentów otrzymujących leki przeciwnadciśnieniowe.

CHPL leku Corbilta, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg

Interakcje

Konieczne może być dostosowanie dawki leków przeciwnadciśnieniowych. Leki przeciwdepresyjne: W rzadkich wypadkach, podczas równoczesnego stosowania trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych i lewodopy/karbidopy, zgłaszano reakcje takie jak nadciśnienie i dyskinezy. Interakcje pomiędzy entakaponem i imipraminą oraz pomiędzy entakaponem i moklobemidem były badane u zdrowych ochotników w badaniach po podaniu pojedynczej dawki. Nie zaobserwowano interakcji farmakodynamicznych. Istotną liczbę pacjentów chorych na chorobę Parkinsona leczono kombinacją lewodopy, karbidopy i entakaponu z kilkoma aktywnymi substancjami, w tym inhibitorami MAO-A, trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi, inhibitorami wychwytu zwrotnego noradrenaliny takimi jak dezypramina, maprotylina i wenlafaksyna oraz produktami leczniczymi metabolizowanymi przez COMT (takimi jak leki zawierające grupę katecholową, paroksetyna). Nie zaobserwowano interakcji farmakodynamicznych.

CHPL leku Corbilta, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg

Interakcje

Należy jednak zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tych produktów leczniczych z produktem Corbilta (patrz punkty 4.3 i 4.4). Inne substancje czynne: Antagoniści receptorów dopaminy (np. niektóre leki przeciwpsychotyczne i przeciwwymiotne), fenytoina i papaweryna mogą zmniejszać działanie terapeutyczne lewodopy. Należy uważnie obserwować, czy u pacjentów przyjmujących te produkty w skojarzeniu z produktem Corbilta nie występuje utrata reakcji terapeutycznej. Ze względu na powinowactwo entakaponu do cytochromu P450 2C9 in vitro (patrz 5.2), produkt Corbilta może zakłócać działanie aktywnych substancji, takich jak S-warfaryna, których metabolizm zależny jest od tego izoenzymu. W badaniu interakcji przeprowadzonym u zdrowych ochotników entakapon nie powodował zmiany stężenia S-warfaryny w osoczu, natomiast wartość AUC dla R-warfaryny zwiększyła się średnio o 18% [CI 90 11-26%]. Wartości INR były zwiększone średnio o 13% [CI 90 6-19%].

CHPL leku Corbilta, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg

Interakcje

Tak więc u pacjentów otrzymujących warfarynę, u których rozpoczyna się stosowanie produktu Corbilta, zalecana jest kontrola INR. Inne formy interakcji: Ponieważ lewodopa konkuruje z niektórymi aminokwasami, u niektórych pacjentów na diecie bogatobiałkowej może być zaburzone wchłanianie produktu Corbilta. Lewodopa i entakapon mogą tworzyć chelaty z żelazem w przewodzie pokarmowym. Produkt Corbilta i produkty żelaza należy w związku z tym przyjmować w odstępie co najmniej 2 – 3 godzin (patrz punkt 4.3). Dane in vitro: Entakapon łączy się z ludzkimi albuminami w miejscu wiązania II, które wiąże również szereg innych leków, w tym diazepam i ibuprofen. Jak wynika z badań in vitro, nie oczekuje się istotnego przemieszczenia w przypadku stężeń terapeutycznych tych produktów leczniczych. Jak dotychczas nic nie wskazuje na możliwość wystąpienia tego typu interakcji.

CHPL leku Corbilta, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania połączenia lewodopy/karbidopy/entakaponu u kobiet w ciąży. Badania przeprowadzone na zwierzętach wykazały toksyczność reprodukcyjną poszczególnych składników (patrz 5.3). Potencjalne ryzyko dla ludzi nie jest znane. Produkt Corbilta nie powinien być stosowany podczas ciąży, chyba że korzyści dla matki przeważają nad możliwym ryzykiem dla płodu. Karmienie piersią Lewodopa jest wydzielana z mlekiem kobiecym. Udowodniono, że leczenie lewodopą hamuje laktację. Karbidopa i entakapon były wydzielane z mlekiem u zwierząt, ale nie wiadomo, czy są wydzielane z mlekiem kobiecym. Bezpieczeństwo stosowania lewodopy, karbidopy i entakaponu u niemowląt nie jest znane. Kobiety nie powinny karmić piersią podczas leczenia produktem Corbilta. Płodność W badaniach przedklinicznych z entakaponem, karbidopą lub samą lewodopą nie zaobserwowano żadnych działań niepożądanych dotyczących płodności.

CHPL leku Corbilta, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Nie przeprowadzono badań płodności na zwierzętach z zastosowaniem połączenia entakaponu, lewodopy i karbidopy.

CHPL leku Corbilta, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Corbilta może wywierać znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Lewodopa, karbidopa i entakapon podawane razem mogą powodować zawroty głowy i objawy hipotonii ortostatycznej. W związku z tym należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń mechanicznych. Pacjenci leczeni produktem Corbilta, u których występują epizody senności i (lub) napady nagłej senności, muszą być poinformowani o powstrzymaniu się od prowadzenia pojazdów lub wykonywania czynności, podczas których upośledzenie czujności mogłoby stanowić zagrożenie dla nich samych lub dla innych osób (np. podczas obsługi maszyn) i prowadzić do poważnych obrażeń ciała lub śmierci, dopóki epizody takie nie ustąpią (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Corbilta, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane a. Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstszymi działaniami niepożądanymi u pacjentów stosujących Corbilta są: dyskinezy, zgłaszane przez około 19% pacjentów; objawy żołądkowo jelitowe, takie jak nudności i biegunka, występujące odpowiednio u około 15% i 12% pacjentów; ból mięśni, bóle mięśniowo-szkieletowe i bóle tkanki łącznej występujące u około 12% pacjentów; nieszkodliwe zabarwienie moczu na kolor czerwonobrązowy (chromaturia) u około 10% pacjentów. Badania kliniczne wykazały poważne przypadki krwawienia z przewodu pokarmowego (niezbyt często) i obrzęk naczynioruchowy (rzadko) podczas stosowania Corbilta lub entakaponu w skojarzeniu z lewodopą/inhibitorem DDC. Poważne zapalenie wątroby głównie z cechami cholestazy, rabdomioliza i złośliwy zespół neuroleptyczny mogą wystąpić po zastosowaniu Corbilta, chociaż nie stwierdzono takich przypadków w badaniach klinicznych. b.

CHPL leku Corbilta, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg

Działania niepożądane

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Następujące działania niepożądane, wymienione w tabeli 1, zebrano ze zbiorczych danych z jedenastu podwójnie zaślepionych prób klinicznych przeprowadzonych na 3 230 pacjentach (1 810 leczonych Corbilta lub entakaponem w skojarzeniu z lewodopą/inhibitorem DDC i 1 420 otrzymujących placebo w skojarzeniu z lewodopą/inhibitorem DDC lub kabergoliną w skojarzeniu z lewodopą/inhibitorem DDC), jak i z danych uzyskanych po wprowadzeniu do obrotu - od momentu wprowadzenia produktu na rynek do stosowania kombinacji entakaponu z lewodopą/inhibitorem DDC. Działania niepożądane uszeregowano według częstości występowania, zaczynając od najczęstszych, przy zastosowaniu następującej konwencji: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych, ponieważ nie można uzyskać przekonującego oszacowania na podstawie badań klinicznych lub epidemiologicznych).

CHPL leku Corbilta, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg

Działania niepożądane

Tabela 1. Działania niepożądane Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często: Niedokrwistość Niezbyt często: Małopłytkowość Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często: Zmniejszenie masy ciała*, zmniejszenie apetytu* Zaburzenia psychiczne Często: Depresja, omamy, splątanie*, nietypowe sny*, lęk, bezsenność Niezbyt często: Psychoza, pobudzenie* Nieznana: Zachowania samobójcze, zespół dysregulacji dopaminowej Zaburzenia układu nerwowego Bardzo częste: Dyskinezy* Często: Nasilenie parkinsonizmu (np. bradykinezja)*, drżenie, fluktuacja typu on/off, dystonia, upośledzenie umysłowe (np. upośledzenie pamięci, otępienie), senność, zawroty głowy*, bóle głowy Nieznana: Złośliwy zespół neuroleptyczny Zaburzenia oka Często: Niewyraźne widzenie Zaburzenia serca Często: Przypadki choroby niedokrwiennej serca inne niż zawał mięśnia sercowego (np.

CHPL leku Corbilta, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg

Działania niepożądane

dławica piersiowa)**, nieregularny rytm pracy serca Niezbyt często: Zawał mięśnia sercowego** Zaburzenia naczyniowe Często: Niedociśnienie ortostatyczne, nadciśnienie Niezbyt często: Krwawienie z przewodu pokarmowego Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Często: Duszności Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: Biegunka*, nudności* Często: Zaparcia*, wymioty*, niestrawność, bóle brzucha i uczucie dyskomfortu*, suchość w jamie ustnej* Niezbyt często: Zapalenie okrężnicy*, zaburzenia połykania Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często: Nieprawidłowe wyniki prób wątrobowych* Nieznana: Zapalenie wątroby głównie z cechami cholestazy (patrz punkt 4.4)* Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: Wysypka*, nadmierne pocenie się Niezbyt często: Odbarwienia inne niż moczu (np.

CHPL leku Corbilta, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg

Działania niepożądane

skóry, paznokci, włosów, potu)* Rzadko: Obrzęk naczynioruchowy Nieznana: Pokrzywka* Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często: Bóle mięśni, bóle mięśniowo-szkieletowe, bóle tkanki łącznej* Często: Skurcze mięśni, bóle stawów Nieznana: Rabdomioliza* Zaburzenia nerek i dróg moczowych Bardzo często: Chromaturia* Często: Zakażenie dróg moczowych Niezbyt często: Zatrzymanie moczu Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: Ból w klatce piersiowej, obrzęki obwodowe, upadki, zaburzenia chodu, osłabienie, zmęczenie Niezbyt często: Złe samopoczucie *Działania niepożądane, które są związane głównie ze stosowaniem entakaponu lub występują częściej (z różnicą częstości przynajmniej 1% w wynikach badań klinicznych) podczas stosowania entakaponu niż samej lewodopy/inhibitora DDC. Patrz punkt c.

CHPL leku Corbilta, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg

Działania niepożądane

**Częstości występowania zawału mięśnia sercowego i innych chorób niedokrwiennych serca (odpowiednio 0,43% i 1,54%) pochodzą z analizy 13 podwójnie zaślepionych badań z udziałem 2 082 pacjentów z fluktuacjami ruchowymi końca dawki otrzymujących entakapon. c. Opis wybranych działań niepożądanych Działania niepożądane, które są związane głównie ze stosowaniem entakaponu lub występują częściej podczas stosowania entakaponu niż samej lewodopy/inhibitora DDC zostały oznaczone gwiazdką w Tabeli 1, punkt 4.8b. Niektóre z tych działań niepożądanych są związane ze zwiększeniem aktywności układu dopaminergicznego (np. dyskinezy, nudności i wymioty) i występują najczęściej na początku leczenia. Zmniejszenie dawki lewodopy zmniejsza nasilenie i częstość tych reakcji dopaminergicznych. Wiadomo, że kilka działań niepożądanych jest bezpośrednio związanych z substancją czynną, entakaponem, w tym biegunki i zabarwienie moczu na kolor czerwonobrązowy.

CHPL leku Corbilta, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg

Działania niepożądane

Entakapon może w niektórych przypadkach powodować również zabarwienie np. skóry, paznokci, włosów i potu. Inne działania niepożądane oznaczone gwiazdką w Tabeli 1, punkt 4.8b, oznaczono na podstawie ich częstszego występowania (z różnicą częstości przynajmniej 1%) w wynikach badań klinicznych podczas stosowania entakaponu niż samej lewodopy/inhibitora DDC lub na podstawie pojedynczych zgłoszeń działań niepożądanych otrzymanych po wprowadzeniu entakaponu na rynek. Drgawki występują rzadko po podaniu lewodopy/karbidopy; nie ustalono ponadto ich związku przyczynowego z leczeniem lewodopą/karbidopą. Zaburzenia kontroli impulsów: patologiczna skłonność do gier hazardowych, wzrost popędu płciowego (libido), zwiększenie aktywności seksualnej, kompulsywne wydawanie pieniędzy lub kupowanie, napadowe objadanie się oraz jedzenie kompulsywne, mogą wystąpić u pacjentów leczonych przy użyciu agonistów dopaminy i (lub) innych leków dopaminergicznych zawierających lewodopę, włącznie ze Corbilta (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Corbilta, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg

Działania niepożądane

Zespół dysregulacji dopaminowej (ang. dopamine dysregulation syndrome, DDS) jest uzależnieniem obserwowanym u niektórych pacjentów leczonych karbidopą z lewodopą. Pacjenci, u których występuje powyższe zaburzenie wykazują zaburzenie kompulsywne związane z przyjmowaniem większych niż zalecane do opanowania objawów motorycznych dawek leku dopaminergicznego, co może w niektórych przypadkach wywoływać ciężkie dyskinezy (patrz także punkt 4.4). Stosowanie entakaponu w skojarzeniu z lewodopą było związane z pojedynczymi przypadkami nadmiernej senności w ciągu dnia i epizodami nagłego zaśnięcia. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Corbilta, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Corbilta, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Badania prowadzone po wprowadzeniu leku do obrotu obejmują pojedyncze przypadki przedawkowania, gdzie największe zgłoszone dawki dobowe lewodopy i entakaponu wynosiły odpowiednio co najmniej 10 000 mg i 40 000 mg. Ostre objawy przedmiotowe i podmiotowe w tych przypadkach obejmowały pobudzenie, stan splątania, śpiączkę, rzadkoskurcz, częstoskurcz komorowy, oddech Cheyne-Stokesa, odbarwienie skóry, języka i spojówki oraz niebiesko-zielone zabarwienie moczu. Postępowanie w wypadku ostrego przedawkowania podczas leczenia produktem Corbilta jest podobne jak w przypadku ostrego przedawkowania lewodopy. Pirydoksyna nie jest jednak skuteczna w odwracaniu działania produktu Corbilta. Zalecana jest hospitalizacja i ogólne leczenie podtrzymujące z natychmiastowym płukaniem żołądka i następnie powtarzanym podawaniem dawek węgla aktywowanego.

CHPL leku Corbilta, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg

Przedawkowanie

Może to przyspieszyć wydalanie entakaponu, w szczególności przez zmniejszenie jego wchłaniania lub ponownego wchłaniania z przewodu pokarmowego. Układ oddechowy, układ krążenia i czynność nerek powinny być dokładnie monitorowane. Należy zastosować odpowiednie leczenie podtrzymujące. Należy rozpocząć monitorowanie EKG. Pacjent powinien być dokładnie monitorowany pod względem ewentualnego powstania arytmii. Jeżeli jest to konieczne, należy zastosować odpowiednią terapię przeciwarytmiczną. Należy wziąć pod uwagę możliwość przyjęcia przez pacjenta innych leków oprócz produktu Corbilta. Przydatność dializy w leczeniu przedawkowania nie jest znana.

CHPL leku Corbilta, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1. Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwko chorobie Parkinsona, dopa i jej pochodne, kod ATC: N04BA03 Zgodnie z obecnym stanem wiedzy objawy choroby Parkinsona spowodowane są przez utratę dopaminy w ciele prążkowanym. Dopamina nie przenika przez barierę krew-mózg. Lewodopa, prekursor dopaminy, przenika przez barierę krew-mózg i łagodzi objawy choroby. Ponieważ lewodopa jest w dużej części metabolizowana na obwodzie, jedynie mała jej część z podanej dawki dociera do ośrodkowego układu nerwowego, jeżeli lewodopę podaje się bez inhibitorów enzymów metabolicznych. Karbidopa i benzerazyd są obwodowymi inhibitorami DDC, redukującymi obwodowy metabolizm lewodopy do dopaminy, dzięki czemu więcej lewodopy może przedostać się do mózgu. Gdy dekarboksylacja lewodopy zostaje zmniejszona przez podawanie łącznie z inhibitorem DDC, zastosowana może być mniejsza dawka lewodopy. Zmniejszeniu ulega też częstość występowania działań niepożądanych, takich jak nudności.

CHPL leku Corbilta, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Podczas hamowania aktywności dekarboksylazy przez inhibitor DDC, metylotransferaza-O- katecholowa (COMT) staje się głównym obwodowym szlakiem metabolicznym katalizującym przemianę lewodopy do 3-O-metyldopy (3-OMD), potencjalnie szkodliwego metabolitu lewodopy. Entakapon jest odwracalnym, specyficznym i działającym głównie obwodowo inhibitorem COMT, przeznaczonym do jednoczesnego podawania z lewodopą. Entakapon opóźnia klirens lewodopy w krwiobiegu, co powoduje zwiększenie powierzchni pod krzywą (AUC) w farmakokinetycznym profilu lewodopy. W konsekwencji reakcja kliniczna na każdą dawkę lewodopy jest zwiększona i wydłużona. Dane dotyczące efektu leczniczego produktu Corbilta oparte są na dwóch podwójnie zaślepionych badaniach fazy III, w których 376 pacjentów z chorobą Parkinsona i z fluktuacjami ruchowymi końca dawki, otrzymywało entakapon lub placebo z każdą dawką lewodopy/inhibitora DDC.

CHPL leku Corbilta, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Codziennie czas aktywności „ON” z entakaponem lub bez entakaponu był notowany w dzienniczkach domowych pacjentów. W pierwszym badaniu entakapon zwiększył średni dzienny czas „ON” o 1 godzinę i 20 min (CI 95% 45 min, 1 h 56 min) w porównaniu z danymi przed badaniem. Odpowiadało to zwiększeniu dziennego czasu „ON” o 8,3%. Dzienny czas „OFF” był zmniejszony odpowiednio o 24% w grupie z entakaponem i o 0% w grupie placebo. W drugim badaniu średnia proporcja dziennego czasu „ON” zwiększyła się o 4,5% (CI 95% 0,93%, 7,97%) w porównaniu z danymi przed badaniem. To znaczy, że dzienny czas „ON” średnio zwiększył się o 35 min. Odpowiednio, dzienny czas „OFF” zmniejszył się o 18% w grupie z entakaponem i o 5% w grupie placebo. Ponieważ działanie tabletek Corbilta jest równoważne działaniu tabletek entakaponu 200 mg, podawanych równocześnie z dostępnymi w sprzedaży produktami lewodopy z karbidopą o standardowym uwalnianiu w odpowiadających dawkach, wyniki te mogą być również stosowane do opisania działania produktu Corbilta.

CHPL leku Corbilta, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Ogólna charakterystyka substancji czynnych Wchłanianie/dystrybucja: Istnieją istotne różnice między- i wewnątrzosobnicze dotyczące wchłaniania lewodopy, karbidopy i entakaponu. Zarówno lewodopa, jak i entakapon są szybko wchłaniane i wydalane. Karbidopa jest wchłaniana i wydalana nieznacznie wolniej niż lewodopa. W przypadku oddzielnego podawania, bez dwóch pozostałych substancji czynnych, biodostępność lewodopy wynosi 15-33%, karbidopy 40-70% a entakaponu 35% po doustnym podaniu dawki 200 mg. Posiłki bogate w dużą ilość obojętnych aminokwasów mogą opóźniać i zmniejszać wchłanianie lewodopy. Pożywienie nie ma istotnego wpływu na wchłanianie entakaponu. Objętość dystrybucji, zarówno lewodopy (Vd 0,36-1,6 l/kg), jak i entakaponu (Vd ss 0,27 l/kg) jest umiarkowanie niewielka, natomiast brak jest danych dotyczących karbidopy.

CHPL leku Corbilta, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Lewodopa wiąże się z białkami osocza jedynie w małym stopniu około 10-30% a karbidopa jest wiązana w około 36%, podczas gdy entakapon jest znacznie wiązany przez białka osocza (około 98%) – głównie przez albuminy surowicy. W stężeniach leczniczych entakapon nie wypiera innych silnie wiązanych substancji czynnych (np. warfaryny, kwasu salicylowego, fenylbutazonu ani diazepamu), ani nie jest wypierany w znacznym stopniu przez żadną z tych substancji w stężeniach terapeutycznych lub większych. Metabolizm i wydalanie: Lewodopa jest intensywnie metabolizowana do różnych metabolitów: najważniejszymi szlakami metabolicznymi są dekarboksylacja przez dekarboksylazę dopa (DDC) i O-metylacja przez metylotransferazę-O-katecholową (COMT). Karbidopa jest metabolizowana do dwóch głównych metabolitów, wydalanych w moczu w postaci glukuronidów i niesprzężonych związków. Karbidopa w postaci niezmienionej stanowi 30% całkowitej dawki wydalanej w moczu.

CHPL leku Corbilta, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Entakapon jest prawie całkowicie metabolizowany przed wydaleniem w moczu (10 do 20%) i z żółcią/kałem (80 do 90%). Główny szlak metaboliczny to glukuronidacja entakaponu i jego aktywnego metabolitu, cis-izomeru, który stanowi około 5% całkowitej ilości zawartej w osoczu. Całkowity klirens lewodopy mieści się w zakresie 0,55-1,38 l/kg/h a entakaponu w zakresie 0,70 l/kg/h. Okres półtrwania w fazie eliminacji (t 1/2 ) wynosi 0,6-1,3 godziny dla lewodopy, 2-3 godziny dla karbidopy i 0,4-0,7 godziny dla entakaponu, gdy podawane są oddzielnie. Ze względu na krótkie okresy półtrwania w fazie eliminacji, nie występuje rzeczywista kumulacja lewodopy ani entakaponu podczas powtarzalnego podawania. Dane pochodzące z badań prowadzonych in vitro na produktach mikrosomów ludzkiej wątroby wskazują, że entakapon hamuje działanie cytochromu P450 2C9 (IC50 ~ 4 µM).

CHPL leku Corbilta, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Entakapon wykazywał małe hamowanie lub brak hamowania działania innych izoenzymów P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A i CYP2C19); patrz punkt 4.5. Charakterystyka pacjentów Osoby w podeszłym wieku : Podczas podawania lewodopy bez karbidopy i entakaponu, wchłanianie lewodopy jest większe a wydalanie wolniejsze niż u młodych osób. Jednakże po połączeniu lewodopy z karbidopą, wchłanianie lewodopy jest podobne u osób w podeszłym wieku i młodych, ale wartość AUC jest nadal 1,5 raza większa u osób w podeszłym wieku ze względu na zmniejszoną aktywność DDC i mniejszy klirens, co spowodowane jest wiekiem. Nie występują istotne różnice w AUC karbidopy ani entakaponu pomiędzy osobami młodszymi (45–64 lat) i osobami w podeszłym wieku (65–75 lat). Płeć: Biodostępność lewodopy jest istotnie większa u kobiet niż u mężczyzn.

CHPL leku Corbilta, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniach farmakokinetycznych produktu Corbilta biodostępność lewodopy u kobiet jest większa niż u mężczyzn, głównie ze względu na różnicę w masie ciała, ale nie istnieje różnica między płciami odnośnie karbidopy i entakaponu. Zaburzenie czynności wątroby: Metabolizm entakaponu jest zwolniony u pacjentów z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności wątroby (klasa Child-Pugh’a A i B), co prowadzi do zwiększonego stężenia entakaponu w osoczu zarówno w fazie wchłaniania, jak i w fazie eliminacji (patrz 4.2 i 4.3). Nie zgłaszano szczególnych badań dotyczących farmakokinetyki karbidopy i lewodopy u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby, jednak zaleca się zachowanie ostrożności podczas podawania produktu Corbilta pacjentom z łagodną do umiarkowanej niewydolnością wątroby. Zaburzenie czynności nerek: Zaburzenie czynności nerek nie ma wpływu na farmakokinetykę entakaponu.

CHPL leku Corbilta, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie zgłaszano żadnych specjalnych badań dotyczących farmakokinetyki lewodopy i karbidopy u pacjentów z niewydolnością nerek. Jednakże w przypadku pacjentów poddawanych dializom można brać pod uwagę dłuższą przerwę w dawkowaniu produktu Corbilta (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Corbilta, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane przedkliniczne dotyczące lewodopy, karbidopy i entakaponu, badanych zarówno osobno, jak i łącznie, uwzględniające wyniki konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i rakotwórczości, nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym prowadzonych z entakaponem obserwowano wystąpienie niedokrwistości najprawdopodobniej w wyniku właściwości chelatowego wiązania żelaza przez entakapon. Odnośnie toksycznego wpływu na reprodukcję, odnotowano zmniejszoną masę płodów i nieznacznie opóźniony rozwój kości w badaniach na królikach poddanych układowym poziomom narażenia w zakresie terapeutycznym. Zarówno lewodopa, jak i kombinacja karbidopy i lewodopy powodowały wady rozwojowe trzewne i szkieletowe u królików.

CHPL leku Corbilta, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Kroskarmeloza sodu Magnezu stearynian Skrobia kukurydziana Mannitol (E421) Powidon K 30 (E1201) Otoczka dla mocy 50/12,5/200 mg, 100/25/200 mg i 150/37,5/200 mg: Glicerol (85%) (E422) Hypromeloza Magnezu stearynian Polisorbat 80 Żelaza tlenek, czerwony (E172) Sacharoza Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek, żółty (E172) Otoczka dla mocy 75/18,75/200 mg, 125/31,25/200 mg, 175/43,75/200 mg i 200/50/200 mg : Glicerol (85%) (E422) Hypromeloza Magnezu stearynian Polisorbat 80 Żelaza tlenek, czerwony (E172) Sacharoza Tytanu dwutlenek (E171) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka HDPE z zamknięciem z PP zabezpieczającym przed dostępem dzieci.

CHPL leku Corbilta, tabletki powlekane, 100 mg + 25 mg + 200 mg

Dane farmaceutyczne

Wielkości opakowań dla mocy 50/12,5/200 mg, 100/25/200 mg i 150/37,5/200 mg: 10, 30, 100, 130, 175 i 250 tabletek. Wielkości opakowań dla mocy 75/18,75/200 mg, 125/31,25/200 mg, 175/43,75/200 mg i 200/50/200 mg: 10, 30, 100, 130 i 175 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Lecigon, Żel do podania dojelitowego, (20 mg + 5 mg + 20 mg)/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Lecigon, 20 mg/mL+ 5 mg/mL + 20 mg/mL, żel do podania dojelitowego 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 mL zawiera 20 mg lewodopy, 5 mg karbidopy (co odpowiada 4,6 mg karbidopy bezwodnej) i 20 mg entakaponu. 47 mL (1 wkład) zawiera 940 mg lewodopy, 235 mg karbidopy jednowodnej i 940 mg entakaponu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 1 mL żelu zawiera 3,5 mg sodu (1 wkład zawiera 166 mg sodu). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Żel do podania dojelitowego. pH: 4,5-5,5 Żółty lub żółtawo-czerwony, nieprzezroczysty, lepki żel.

CHPL leku Lecigon, Żel do podania dojelitowego, (20 mg + 5 mg + 20 mg)/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie zaawansowanej postaci choroby Parkinsona odpowiadającej na lewodopę z ciężkimi fluktuacjami ruchowymi i hiperkinezą lub dyskinezą, gdy dostępne, doustne połączenia leków stosowanych w leczeniu choroby Parkinsona nie przyniosły zadowalających rezultatów.

CHPL leku Lecigon, Żel do podania dojelitowego, (20 mg + 5 mg + 20 mg)/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Podanie dojelitowe (patrz punkt 6.6). Dawkę należy dostosować tak, aby osiągnąć optymalną odpowiedź kliniczną u danego pacjenta, co obejmuje maksymalizację funkcjonalnego czasu włączenia w ciągu dnia poprzez zminimalizowanie liczby i czasu trwania epizodów zastygnięcia (bradykineza) i zminimalizowanie czasu włączenia z dyskinezą powodującą niepełnosprawność. Łączna dawka produktu leczniczego Lecigon na dobę składa się z trzech indywidualnie dostosowanych dawek: porannej dawki w bolusie, ciągłej dawki podtrzymującej i dodatkowych dawek w bolusie. Leczenie zwykle ogranicza się do okresu czuwania pacjenta. Jeśli jest to uzasadnione ze względów medycznych, produkt leczniczy Lecigon można podawać do 24 godzin na dobę. Maksymalna zalecana dawka dobowa to 100 mL (co odpowiada 2000 mg lewodopy, 500 mg karbidopy jednowodnej i 2000 mg entakaponu — patrz także punkt 4.4).

CHPL leku Lecigon, Żel do podania dojelitowego, (20 mg + 5 mg + 20 mg)/ml

Dawkowanie

Podczas stosowania dawki podtrzymującej profil stężenia lewodopy w osoczu w funkcji czasu kształtuje się nieco inaczej, ze stopniowym zwiększaniem stężenia lewodopy w osoczu w ciągu dnia w porównaniu do obserwowanego wcześniej w przypadku żelu do podania dojelitowego zawierającego samą lewodopę i karbidopę. Przykład profilu stężenia w osoczu w funkcji czasu w przypadku stosowania produktu leczniczego Lecigon można znaleźć w punkcie 5.2. Jeśli istnieją indywidualne potrzeby, pompę można wstępnie zaprogramować tak, aby podawała do trzech dawek podtrzymujących w ciągu dnia lub okresu 24 godzin. W przypadku dyskinezy w drugiej części dnia właściwe może być zmniejszenie dawki o 10-20% w środku dnia. Wszystkie dawki podtrzymujące należy dostosowywać aż do osiągnięcia pożądanego efektu klinicznego. Dawka poranna Poranną dawkę podaje się za pomocą pompy w celu szybkiego osiągnięcia terapeutycznego poziomu dawki (w ciągu 30 minut). Dawkę modyfikuje się co 0,1 mL (2 mg).

CHPL leku Lecigon, Żel do podania dojelitowego, (20 mg + 5 mg + 20 mg)/ml

Dawkowanie

Łączna dawka poranna wynosi zwykle 5-10 mL, co odpowiada 100-200 mg lewodopy. Łączna dawka poranna nie powinna przekraczać 15 mL (300 mg lewodopy). Ciągła dawka podtrzymująca Ciągłą dawkę podtrzymującą podaje się za pomocą pompy w celu utrzymania terapeutycznego poziomu dawki. Dawkę podtrzymującą modyfikuje się co 2 mg/godzinę (0,1 mL/godzinę). Dawka podtrzymująca wynosi zwykle 0,7-5,0 mL/godzinę (15-100 mg lewodopy/godzinę). Maksymalna zalecana dawka dobowa to 100 mL (2000 mg lewodopy). Dodatkowe dawki podawane w bolusie W razie potrzeby dodatkowe dawki podaje się, jeśli u pacjenta wystąpi hipokineza. Dawka dodatkowa jest zwykle mniejsza niż 3 mL, ale dostosowuje się ją indywidualnie. Należy rozważyć zwiększenie ciągłej dawki podtrzymującej, jeśli zapotrzebowanie na dawki dodatkowe przekracza 5 dawek na dobę.

CHPL leku Lecigon, Żel do podania dojelitowego, (20 mg + 5 mg + 20 mg)/ml

Dawkowanie

Dostosowanie dawki podczas zmiany z stosowania lewodopy i karbidopy na produkt leczniczy Lecigon Produkt leczniczy Lecigon zawiera entakapon, który wzmacnia działanie lewodopy. Dlatego może zajść konieczność zmniejszenia łącznej dawki dobowej produktu leczniczego Lecigon średnio o 20-35% w porównaniu z poprzednią dawką lewodopy i karbidopy bez inhibitorów katecholo-O-metylotransferazy (ang. Catechol-O-Methyl Transferase, COMT). Ponieważ wpływ entakaponu na lewodopę zależy od dawki, oczekuje się większego zmniejszenia dawki u pacjentów otrzymujących duże dawki. Początkowe ustawienie dawki jest oparte na dobowej dawce lewodopy przyjmowanej przez pacjenta. Wielkość dawki porannej powinna być taka sama, jak poprzednia poranna dawka lewodopy, aby jak najszybciej osiągnąć terapeutyczne stężenie w osoczu, plus objętość wymagana do napełnienia zgłębnika.

CHPL leku Lecigon, Żel do podania dojelitowego, (20 mg + 5 mg + 20 mg)/ml

Dawkowanie

Ciągłą dawkę podtrzymującą należy wyliczyć na podstawie dobowej dawki lewodopy przyjmowanej przez pacjenta (z wyłączeniem dawki porannej) i początkowo zmniejszyć do 65% poprzedniej dobowej dawki lewodopy. Dawki są następnie stopniowo zwiększane w zależności od objawów klinicznych, aż do uzyskania pożądanego efektu. Przykład ustawienia dawki początkowej przed jej dostosowaniem: Poprzednia łączna dobowa dawka lewodopy: 1360 mg Poprzednia poranna dawka lewodopy: 100 mg Poprzednia dobowa dawka lewodopy (z wyłączeniem dawki porannej): 1260 mg/dobę Dawka poranna: 100 mg Co odpowiada objętości: 100 mg + 20 mg/mL = 5 mL Łączna dawka poranna: 5 mL + 3 mL (objętość do napełnienia zgłębnika) = 8 mL Ciągła dawka podtrzymująca: 1260 mg/dobę Ciągła dawka podtrzymująca zredukowana do 65%: 1260 mg/dobę x 0,65 = 819 mg/dobę Dawka na godzinę (obliczona na podstawie 16 godzin podawania dziennie): 819 mg/16 godzin = 51 mg/godzinę Co odpowiada godzinowemu natężeniu przepływu: 51 mg/godzinę/20 mg/mL = 2,5-2,6 mL/godzinę Dostosowanie dawki podczas zmiany z lewodopy i benserazydu na produkt leczniczy Lecigon Entakapon zwiększa biodostępność lewodopy ze standardowych produktów lewodopy i benserazydu nieco bardziej (5-10%) niż w przypadku standardowych produktów lewodopy i karbidopy.

CHPL leku Lecigon, Żel do podania dojelitowego, (20 mg + 5 mg + 20 mg)/ml

Dawkowanie

Nie badano zmiany z lewodopy i benserazydu na produkt leczniczy Lecigon. Dostosowanie dawki podczas zmiany z lewodopy, karbidopy i entakaponu na produkt leczniczy Lecigon Początkowe ustawienie dawki jest oparte na dobowej dawce lewodopy przyjmowanej przez pacjenta. Początkowa wielkość dawki porannej powinna być taka sama, jak poprzednia poranna dawka lewodopy plus objętość wymagana do napełnienia zgłębnika. Ciągłą dawkę podtrzymującą przelicza się 1:1 i oblicza na podstawie dobowej dawki lewodopy przyjmowanej przez pacjenta (z wyłączeniem dawki porannej). Dawki są następnie stopniowo zwiększane w zależności od objawów klinicznych, aż do uzyskania pożądanego efektu. Nie badano zmiany z leczenia skojarzonego lewodopą, inhibitorem DDC i tolkaponem na produkt leczniczy Lecigon. Zmiana z leczenia skojarzonego lewodopą/karbidopą i agonistą dopaminy na produkt leczniczy Lecigon Podczas zmiany z leczenia agonistą dopaminy na monoterapię produktem leczniczym Lecigon, należy wziąć pod uwagę ryzyko wystąpienia objawów odstawienia agonisty dopaminy i unikać nagłego odstawienia agonisty dopaminy.

CHPL leku Lecigon, Żel do podania dojelitowego, (20 mg + 5 mg + 20 mg)/ml

Dawkowanie

Monitorowanie leczenia Po początkowym zwiększeniu dawki dawka poranna i dawka podtrzymująca są modyfikowane w ciągu kilku tygodni. Produkt leczniczy Lecigon jest początkowo podawany w monoterapii. W razie potrzeby można jednocześnie stosować inne produkty lecznicze stosowane w leczeniu choroby Parkinsona (jednoczesne leczenie choroby Parkinsona, patrz także punkty 4.3 i 4.5). W przypadku przerwania lub zmiany leczenia innymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu choroby Parkinsona może zajść konieczność modyfikacji dawki produktu leczniczego Lecigon. Nagłe pogorszenie odpowiedzi na leczenie z nawracającymi fluktuacjami ruchowymi powinno wzbudzić podejrzenie, że zgłębnik wprowadzony do dwunastnicy lub jelita czczego uległ przemieszczeniu do żołądka. Lokalizację zgłębnika należy określić w badaniu RTG. Jeśli pozycja jest nieprawidłowa, koniec zgłębnika należy przenieść do dwunastnicy lub górnego odcinka jelita czczego.

CHPL leku Lecigon, Żel do podania dojelitowego, (20 mg + 5 mg + 20 mg)/ml

Dawkowanie

Leczenie związane z otępieniem W przypadku podejrzenia lub rozpoznania otępienia ze zmniejszonym progiem dezorientacji pompa powinna być obsługiwana wyłącznie przez personel medyczny lub opiekuna. Nadużywanie produktu leczniczego Jeśli zachodzi podejrzenie o nadużywanie produktu leczniczego, pompa używana do podawania produktu leczniczego Lecigon (Crono LECIG) jest wyposażona w funkcję blokady. Ta funkcja uniemożliwia pacjentowi zmianę ustawień pompy. Szczególne grupy pacjentów Dzieci i młodzież Nie ma odpowiedniego zastosowania produktu leczniczego Lecigon u dzieci i młodzieży we wskazaniu zaawansowana choroba Parkinsona z ciężkimi fluktuacjami ruchowymi oraz hiperkinezą lub dyskinezą. Osoby w podeszłym wieku Stosowanie lewodopy, karbidopy i entakaponu u pacjentów w podeszłym wieku oparte jest na rozległych doświadczeniach. Dawki dla wszystkich pacjentów, w tym dla osób w podeszłym wieku, są dostosowywane indywidualnie poprzez ich zwiększenie.

CHPL leku Lecigon, Żel do podania dojelitowego, (20 mg + 5 mg + 20 mg)/ml

Dawkowanie

Zaburzenia czynności wątroby Dawkowanie produktu leczniczego Lecigon jest dostosowywane indywidualnie poprzez zwiększenie do dawki zapewniającej optymalny efekt (co odpowiada indywidualnie zoptymalizowanej ekspozycji w osoczu na lewodopę, karbidopę i entakapon). W związku z tym, wpływ zaburzeń czynności wątroby na ekspozycję na lewodopę, karbidopę i entakapon jest brany pod uwagę przy ustalaniu dawki. Eliminacja entakaponu jest zmniejszona u pacjentów z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności wątroby. Dlatego zaleca się zachowanie ostrożności podczas zwiększania dawki u pacjentów z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Nie należy stosować produktu leczniczego Lecigon u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Zaburzenia czynności nerek Dawkowanie produktu leczniczego Lecigon jest dostosowywane indywidualnie poprzez zwiększenie do dawki zapewniającej optymalny efekt (co odpowiada indywidualnie zoptymalizowanej ekspozycji w osoczu na lewodopę, karbidopę i entakapon).

CHPL leku Lecigon, Żel do podania dojelitowego, (20 mg + 5 mg + 20 mg)/ml

Dawkowanie

W związku z tym, przy ustalaniu dawki bierze się pod uwagę wpływ zaburzeń czynności nerek na ekspozycję na lewodopę, karbidopę i entakapon. Zaburzenia czynności nerek nie mają wpływu na farmakokinetykę entakaponu. Brak specjalnych badań farmakokinetycznych dotyczących lewodopy i karbidopy u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Dlatego zaleca się zachowanie ostrożności podczas zwiększania dawki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, w tym u pacjentów poddawanych dializie (patrz punkt 5.2). Przerwanie leczenia Leczenie produktem leczniczym Lecigon można przerwać w dowolnym momencie, usuwając zgłębnik i pozostawiając ranę do zagojenia. Pacjentów należy uważnie obserwować w przypadku konieczności nagłego zmniejszenia dawki lub konieczności przerwania leczenia produktem leczniczym Lecigon, zwłaszcza jeśli pacjent przyjmuje leki przeciwpsychotyczne (patrz punkt 4.4). W przypadku przerwania leczenia pacjent powinien otrzymać leczenie alternatywne. 5.

CHPL leku Lecigon, Żel do podania dojelitowego, (20 mg + 5 mg + 20 mg)/ml

Dawkowanie

SPOSÓB PODAWANIA Produkt leczniczy Lecigon to żel do ciągłego podawania dojelitowego (do dwunastnicy lub górnego odcinka jelita czczego). Do podawania produktu leczniczego Lecigon można stosować wyłącznie pompę Crono LECIG (CE 0476). Do przenośnej pompy dołączona jest instrukcja obsługi. Przed wykonaniem przezskórnej gastrostomii endoskopowej z założeniem na stałe zgłębnika do jelita czczego (PEG-J) należy rozważyć założenie tymczasowego zgłębnika nosowo-dwunastniczego lub nosowo-jelitowego w celu ustalenia, czy pacjent reaguje korzystnie na tę metodę leczenia. W przypadkach, gdy lekarz uzna, że ocena ta nie jest konieczna, można odstąpić od fazy próby z użyciem zgłębnika nosowo-jelitowego i rozpocząć leczenie bezpośrednio, zakładając zgłębnik PEG-J. W przypadku długotrwałego podawania, żel należy podawać za pomocą przenośnej pompy bezpośrednio do dwunastnicy lub górnego odcinka jelita czczego przez zgłębnik założony na stałe podczas przezskórnej gastrostomii endoskopowej.

CHPL leku Lecigon, Żel do podania dojelitowego, (20 mg + 5 mg + 20 mg)/ml

Dawkowanie

Zgłębnik ten składa się z zewnętrznego zgłębnika przezbrzusznego oraz zgłębnika wewnętrznego. Alternatywnie, można rozważyć radiologiczną gastrojejunostomię, jeśli z jakiejkolwiek przyczyny przeprowadzenie przezskórnej gastrostomii endoskopowej nie jest odpowiednie. Zabieg chirurgiczny i modyfikację dawki należy przeprowadzić we współpracy z kliniką neurologii. 6. WYMIANA WKŁADU Aby użyć nowego wkładu, należy umieścić go w przenośnej pompie, a system podłączyć do zgłębnika w celu podania, zgodnie z instrukcją. Wkład jest przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użytku i nie powinien być używany dłużej niż 24 godziny. Pompę dozującą z zainstalowanym wkładem można nosić na ciele do 16 godzin. Podczas leczenia w ciągu nocy pompy nie należy nosić na ciele, ale można ją np. ustawić na stoliku nocnym. Po otwarciu wkładu można używać do następnego dnia, tj. do 24 godzin od pierwszego otwarcia.

CHPL leku Lecigon, Żel do podania dojelitowego, (20 mg + 5 mg + 20 mg)/ml

Dawkowanie

Wkład jest usuwany z pompy po 24 godzinach użytkowania lub po wyczerpaniu, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej. Pod koniec terminu ważności żel może stać się lekko żółty lub czerwonawy. Nie wpływa to na stężenie leku ani na efekty leczenia.

CHPL leku Lecigon, Żel do podania dojelitowego, (20 mg + 5 mg + 20 mg)/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Jaskra z wąskim kątem przesączania. Ciężka niewydolność serca. Ciężkie zaburzenia rytmu serca. Ostry udar mózgu. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby. Podawanie nieselektywnych inhibitorów MAO i selektywnych inhibitorów MAO typu A jest przeciwwskazane podczas stosowania produktu leczniczego Lecigon. Te inhibitory należy odstawić co najmniej dwa tygodnie przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Lecigon. Produkt leczniczy Lecigon można podawać jednocześnie z zalecaną dawką inhibitora MAO o selektywnym działaniu względem MAO typu B (np. chlorowodorek selegiliny) (patrz punkt 4.5). Stany, w których przeciwwskazane jest stosowanie leków adrenergicznych, np. guz chromochłonny, nadczynność tarczycy i zespół Cushinga. Przebyty złośliwy zespół neuroleptyczny (ang.

CHPL leku Lecigon, Żel do podania dojelitowego, (20 mg + 5 mg + 20 mg)/ml

Przeciwwskazania

Neuroleptic Malignant Syndrome, NMS) i (lub) bezurazowy rozpad mięśni poprzecznie prążkowanych (rabdomioliza). Podejrzane, niezdiagnozowane zmiany skórne lub czerniak w wywiadzie (lewodopa może aktywować czerniaka złośliwego).

CHPL leku Lecigon, Żel do podania dojelitowego, (20 mg + 5 mg + 20 mg)/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Produkt leczniczy Lecigon nie jest zalecany do stosowania w leczeniu polekowych reakcji pozapiramidowych. Produkt leczniczy Lecigon należy podawać z zachowaniem ostrożności u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca, ciężką chorobą układu sercowo-naczyniowego lub płuc, astmą oskrzelową, chorobami nerek, wątroby lub zaburzeniami hormonalnymi lub chorobą wrzodową żołądka lub drgawkami w wywiadzie. U pacjentów po przebytym zawale mięśnia sercowego, u których występują resztkowe zaburzenia rytmu wywodzące się z węzłów przedsionkowych lub komorowych, należy szczególnie uważnie monitorować czynność serca w okresie początkowej modyfikacji dawki. Wszyscy pacjenci leczeni produktem leczniczym Lecigon powinni być uważnie obserwowani pod kątem wystąpienia zmian psychicznych, depresji ze skłonnościami samobójczymi i innych poważnych zmian psychicznych.

CHPL leku Lecigon, Żel do podania dojelitowego, (20 mg + 5 mg + 20 mg)/ml

Specjalne środki ostrozności

Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z psychozą w przeszłości lub obecnie. Jednoczesne podawanie leków przeciwpsychotycznych o właściwościach blokujących receptory dopaminy, zwłaszcza antagonistów receptora D2, należy prowadzić z zachowaniem ostrożności, a pacjenta należy uważnie obserwować pod kątem utraty działania przeciwko chorobie Parkinsona lub nasilenia objawów parkinsonizmu (patrz punkt 4.5). Pacjenci z przewlekłą jaskrą z szerokim kątem przesączania mogą być leczeni produktem leczniczym Lecigon z zachowaniem ostrożności, pod warunkiem, że ciśnienie wewnątrzgałkowe jest dobrze kontrolowane, a występujące zmiany ciśnienia wewnątrzgałkowego u pacjenta są dokładnie monitorowane. Produkt leczniczy Lecigon może wywoływać niedociśnienie ortostatyczne. Dlatego produkt leczniczy Lecigon należy podawać ostrożnie pacjentom przyjmującym inne produkty lecznicze, które mogą powodować niedociśnienie ortostatyczne (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Lecigon, Żel do podania dojelitowego, (20 mg + 5 mg + 20 mg)/ml

Specjalne środki ostrozności

Substancje czynne produktu leczniczego Lecigon były powiązane z przypadkami senności i epizodami nagłego zasypiania u pacjentów z chorobą Parkinsona. Dlatego należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkty 4.7 i 4.8). Po nagłym odstawieniu leków przeciw chorobie Parkinsona zgłaszano zespół objawów przypominający złośliwy zespół neuroleptyczny (ang. Neuroleptic Malignant Syndrome, NMS), w tym sztywność mięśni, podwyższoną temperaturę ciała, zmiany psychiczne (np. pobudzenie, dezorientacja, śpiączka) i zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej w surowicy. U pacjentów z chorobą Parkinsona rzadko obserwowano rabdomiolizę wtórną do NMS lub ciężkich dyskinez. Od momentu wprowadzenia entakaponu do obrotu odnotowano pojedyncze przypadki NMS, zwłaszcza po nagłym zmniejszeniu dawki lub odstawieniu entakaponu i innych jednocześnie stosowanych produktów leczniczych o działaniu dopaminergicznym.

CHPL leku Lecigon, Żel do podania dojelitowego, (20 mg + 5 mg + 20 mg)/ml

Specjalne środki ostrozności

W przypadku zmniejszenia dawki produktu leczniczego Lecigon lub nagłego przerwania leczenia należy uważnie obserwować pacjentów, zwłaszcza jeśli pacjent otrzymuje również leki przeciwpsychotyczne/neuroleptyki. Pacjentów należy systematycznie obserwować, czy występuje u nich rozwój zaburzeń kontroli impulsów. Pacjentów i opiekunów należy poinformować, że u pacjentów leczonych agonistami dopaminy i (lub) innymi lekami dopaminergicznymi zawierającymi lewodopę, w tym produktem leczniczym Lecigon, mogą wystąpić behawioralne objawy zaburzeń kontroli impulsów, w tym patologiczna skłonność do hazardu, zwiększone libido, hiperseksualność, kompulsywne wydawanie pieniędzy lub kupowanie, napadowe objadanie się i kompulsywne jedzenie. W przypadku wystąpienia takich objawów zaleca się dokonanie oceny prowadzonego leczenia. W badaniach epidemiologicznych wykazano, że pacjenci z chorobą Parkinsona są narażeni na podwyższone ryzyko rozwoju czerniaka niż populacja ogólna.

CHPL leku Lecigon, Żel do podania dojelitowego, (20 mg + 5 mg + 20 mg)/ml

Specjalne środki ostrozności

Nie jest jasne czy obserwowane podwyższone ryzyko było spowodowane chorobą Parkinsona, czy innymi czynnikami, takimi jak leki stosowane w leczeniu choroby Parkinsona. Dlatego zaleca się pacjentom i ich opiekunom regularną obserwację zmian czerniakowych podczas stosowania produktu leczniczego Lecigon. Najlepiej gdyby okresowe badania skóry wykonywane były przez odpowiednio wykwalifikowaną osobę (np. dermatologa). Jeżeli konieczne jest zastosowanie znieczulenia ogólnego, leczenie produktem leczniczym Lecigon można kontynuować dopóki pacjentowi wolno będzie przyjmować płyny i produkty lecznicze drogą doustną. W przypadku konieczności tymczasowego przerwania leczenia stosowanie produktu leczniczego Lecigon w takiej samej dawce jak poprzednio można wznowić, gdy tylko dozwolone będzie doustne przyjmowanie płynów. Może zajść konieczność zmniejszenia dawki produktu leczniczego Lecigon, aby uniknąć dyskinez wywołanych przez lewodopę.

CHPL leku Lecigon, Żel do podania dojelitowego, (20 mg + 5 mg + 20 mg)/ml

Specjalne środki ostrozności

Podczas długotrwałego leczenia produktem leczniczym Lecigon zaleca się okresową kontrolę czynności wątroby, układu krwiotwórczego, układu sercowo-naczyniowego i nerek. Produkt leczniczy Lecigon zawiera hydrazynę, produkt rozkładu karbidopy, który może być genotoksyczny i prawdopodobnie rakotwórczy. Średnia zalecana dawka dobowa produktu leczniczego Lecigon to 46 mL (co odpowiada 1,6 mg hydrazyny/dobę), a maksymalna zalecana dawka dobowa produktu leczniczego Lecigon to 100 mL (co odpowiada maksymalnie 3,5 mg hydrazyny/dobę). Kliniczne znaczenie tej ekspozycji na hydrazynę nie jest znane. Przebyta operacja w okolicy nadbrzusza może prowadzić do trudności w wykonaniu gastrostomii lub jejunostomii. Zgłaszane powikłania w przypadku lewodopy i (lub) karbidopy w badaniach klinicznych i obserwowane po wprowadzeniu leku do obrotu obejmują ropień, bezoar, niedrożność jelit, nadżerkę lub wrzód w miejscu wszczepienia implantu, krwotok jelitowy, niedokrwienie jelit, perforację jelit, wgłobienie, zapalenie trzustki, zapalenie otrzewnej, zapalenie płuc (w tym zachłystowe zapalenie płuc), odmę otrzewnową, pooperacyjne zakażenie rany i posocznicę.

CHPL leku Lecigon, Żel do podania dojelitowego, (20 mg + 5 mg + 20 mg)/ml

Specjalne środki ostrozności

Bezoary to zalegające w przewodzie pokarmowym złogi niestrawnego materiału (np. niestrawne włókna warzywne lub owocowe). Bezoar wokół końca zgłębnika wprowadzonego do jelita czczego może służyć jako punkt wyjścia do rozwoju niedrożności lub wgłobienia jelita. Większość bezoarów występuje w żołądku, ale można je również spotkać w innych częściach przewodu pokarmowego. Objawem wyżej wymienionych powikłań może być ból brzucha. Niektóre z tych zdarzeń mogą skutkować poważnymi następstwami, takimi jak zabieg chirurgiczny lub zgon. Pacjentom należy zalecić, aby poinformowali lekarza, jeśli wystąpią u nich jakiekolwiek objawy związane z powyższymi zdarzeniami. Zmniejszona zdolność obsługi systemu (pompy, zgłębników) może prowadzić do wystąpienia powikłań. W takich przypadkach opiekun (np. pielęgniarka, pomoc pielęgniarska lub bliski krewny) powinien pomagać pacjentowi.

CHPL leku Lecigon, Żel do podania dojelitowego, (20 mg + 5 mg + 20 mg)/ml

Specjalne środki ostrozności

Nagłe lub stopniowe nasilenie bradykinezy może wskazywać na niedrożność systemu zgłębnika z dowolnego powodu i wymaga zbadania. Utrata masy ciała jest związana z substancjami czynnymi produktu leczniczego Lecigon, dlatego opiekunowie powinni być świadomi możliwości utraty wagi. Zaleca się monitorowanie masy ciała, aby uniknąć znacznej utraty wagi. Dotyczy to w szczególności pacjentów z biegunką. U pacjentów z biegunką zaleca się kontrolowanie masy ciała w celu uniknięcia potencjalnego nadmiernego zmniejszenia masy ciała. Przedłużająca się lub uporczywa biegunka, która pojawia się podczas stosowania entakaponu, może być objawem zapalenia jelita grubego. W przypadku przedłużającej się lub uporczywej biegunki należy przerwać stosowanie produktu leczniczego i rozważyć zastosowanie odpowiedniego leczenia oraz wykonania badań. W razie potrzeby zastąpienie produktu leczniczego Lecigon lewodopą oraz inhibitorem DDC bez entakaponu lub innym lekiem dopaminergicznym należy wykonywać powoli.

CHPL leku Lecigon, Żel do podania dojelitowego, (20 mg + 5 mg + 20 mg)/ml

Specjalne środki ostrozności

Może być konieczne zwiększenie dawki lewodopy. W przypadku pacjentów, u których występuje postępujący jadłowstręt, osłabienie i utrata masy ciała w stosunkowo krótkim czasie, należy rozważyć ogólne badanie lekarskie, w tym ocenę czynności wątroby. Lewodopa i karbidopa mogą dawać fałszywie dodatnie wyniki, gdy do badania ciał ketonowych w moczu używany jest test paskowy, a przegotowanie próbki moczu nie wpływa na tę reakcję. Stosowanie metod z użyciem oksydazy glukozowej może dawać fałszywie ujemne wyniki wskazujące na glikozurię. Zespół dysregulacji dopaminergicznej (ang. Dopamine Dysregulation Syndrome, DDS) to uzależnienie powodujące stosowanie nadmiernych ilości produktu przez niektórych pacjentów leczonych lewodopą i karbidopą. Przed rozpoczęciem leczenia należy ostrzec pacjentów i opiekunów o potencjalnym ryzyku wystąpienia DDS (patrz także punkt 4.8).

CHPL leku Lecigon, Żel do podania dojelitowego, (20 mg + 5 mg + 20 mg)/ml

Specjalne środki ostrozności

Jeśli podejrzewa się nadużywanie produktu leczniczego, pompa używana do podawania produktu leczniczego Lecigon (Crono LECIG) jest wyposażona w funkcję blokady. U pacjentów leczonych żelem dojelitowym Duodopa (zawierającym lewodopę z karbidopą) notowano polineuropatię. Przed rozpoczęciem leczenia produktem Lecigon należy określić, czy u pacjenta w przeszłości występowały objawy polineuropatii oraz znane czynniki ryzyka, a następnie wykonywać badania okresowe. Produkt leczniczy Lecigon zawiera sód. Ten produkt leczniczy zawiera 3,5 mg sodu na 1 mL. Każdy wkład zawiera 166 mg sodu co odpowiada 8,3% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.

CHPL leku Lecigon, Żel do podania dojelitowego, (20 mg + 5 mg + 20 mg)/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań interakcji z produktem leczniczym Lecigon. Następujące interakcje są znane w przypadku skojarzeń lewodopy i karbidopy oraz entakaponu, lewodopy i karbidopy. Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego podawania produktu leczniczego Lecigon z następującymi produktami leczniczymi: Leki przeciwnadciśnieniowe Objawowe niedociśnienie ortostatyczne występowało po dodaniu skojarzeń lewodopy oraz inhibitora dekarboksylazy w leczenia pacjentów otrzymujących już leki przeciwnadciśnieniowe. Może zajść konieczność modyfikacji dawki leku przeciwnadciśnieniowego. Leki przeciwdepresyjne Podawanie nieselektywnych inhibitorów MAO i selektywnych inhibitorów MAO typu A jest przeciwwskazane podczas stosowania produktu leczniczego Lecigon. Leczenie tymi inhibitorami należy przerwać co najmniej dwa tygodnie przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Lecigon (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Lecigon, Żel do podania dojelitowego, (20 mg + 5 mg + 20 mg)/ml

Interakcje

Rzadko zgłaszano działania niepożądane, w tym nadciśnienie i dyskinezę, wynikające z jednoczesnego podawania trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych i produktów karbidopy i lewodopy. Znaczna liczba pacjentów z chorobą Parkinsona była leczona skojarzeniem lewodopy, karbidopy, entakaponu i trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych i nie zaobserwowano żadnych interakcji farmakodynamicznych. Należy jednak zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania leków przeciwdepresyjnych z produktem leczniczym Lecigon. Leki przeciwcholinergiczne Leki przeciwcholinergiczne mogą działać synergistycznie z lewodopą, zmniejszając drżenie. Jednak stosowanie w skojarzeniu może zaostrzyć nieprawidłowe mimowolne ruchy. Leki przeciwcholinergiczne mogą osłabiać działanie lewodopy poprzez opóźnianie jej wchłaniania. Może zajść konieczność modyfikacji dawki produktu leczniczego Lecigon.

CHPL leku Lecigon, Żel do podania dojelitowego, (20 mg + 5 mg + 20 mg)/ml

Interakcje

Inne leki przeciwko chorobie Parkinsona Produkt leczniczy Lecigon może być stosowany jednocześnie z zalecaną dawką inhibitora MAO o selektywnym działaniu względem MAO typu B, np. chlorowodorkiem selegiliny. Jednoczesne stosowanie selegiliny i lewodopy oraz karbidopy było związane z ciężkim niedociśnieniem ortostatycznym. Dlatego w przypadku dodania selektywnego inhibitora MAO-B może zajść konieczność zmniejszenia dawki produktu leczniczego Lecigon. Amantadyna i agoniści dopaminy, np. pirybedyl, działają synergistycznie z lewodopą i mogą nasilać działania niepożądane związane z lewodopą. Może zajść konieczność modyfikacji dawki produktu leczniczego Lecigon. Inne produkty lecznicze Antagoniści receptora dopaminy (niektóre leki przeciwpsychotyczne, np. pochodne fenotiazyny, butyrofenonu i risperidon oraz leki przeciwwymiotne, np. metoklopramid), benzodiazepiny, izoniazyd, fenytoina i papaweryna mogą osłabiać terapeutyczne działanie lewodopy.

CHPL leku Lecigon, Żel do podania dojelitowego, (20 mg + 5 mg + 20 mg)/ml

Interakcje

Należy uważnie obserwować, czy u pacjentów przyjmujących te produkty w skojarzeniu z produktem leczniczym Lecigon nie występuje utrata odpowiedzi terapeutycznej. Sympatykomimetyki mogą nasilać sercowo-naczyniowe działania niepożądane związane z lewodopą. Lewodopa tworzy chelat z żelazem w przewodzie pokarmowym, co prowadzi do zmniejszenia wchłaniania lewodopy. Dlatego produkt leczniczy Lecigon i doustne produkty żelaza należy przyjmować w odstępie co najmniej 2–3 godzin. Produkt żelaza można przyjmować np. przed snem, jeśli pacjent nie korzysta z pompy w nocy. Ze względu na powinowactwo entakaponu do P450 2C9 w warunkach in vitro (patrz punkt 5.2), produkt leczniczy Lecigon może wpływać na produkty lecznicze, których metabolizm zależy od tego izoenzymu, np. S-warfaryny. Jednak, w badaniu interakcji przeprowadzonym z udziałem zdrowych ochotników entakapon nie zmieniał stężeń S-warfaryny w osoczu, podczas gdy pole powierzchni pod krzywą (ang.

CHPL leku Lecigon, Żel do podania dojelitowego, (20 mg + 5 mg + 20 mg)/ml

Interakcje

Area Under the Curve, AUC) dla R-warfaryny wzrosło średnio o 18% (90% przedział ufności: 11-26%). Wartości INR wzrosły średnio o 13% (90% przedział ufności: 6-19 %). Z tego względu, u pacjentów otrzymujących warfarynę zaleca się kontrolę INR na początku leczenia produktem leczniczym Lecigon. Nie badano wpływu podawania leków zobojętniających kwas żołądkowy i produktu leczniczego Lecigon na biodostępność lewodopy.

CHPL leku Lecigon, Żel do podania dojelitowego, (20 mg + 5 mg + 20 mg)/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak lub ograniczona liczba danych dotyczących stosowania lewodopy, karbidopy i entakaponu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko dla ludzi nie jest znane. Produkt Lecigon nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. Karmienie piersi? Lewodopa i prawdopodobnie metabolity lewodopy przenikają do mleka ludzkiego. Udowodniono, że leczenie lewodopą hamuje laktację. Nie wiadomo, czy karbidopa i entakapon lub ich metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Badania na zwierzętach wykazały przenikanie karbidopy i entakaponu do mleka matki, ale nie wiadomo, czy przenikają do mleka ludzkiego. Brak wystarczających danych dotyczących wpływu lewodopy, karbidopy i entakaponu lub ich metabolitów na noworodki i niemowlęta.

CHPL leku Lecigon, Żel do podania dojelitowego, (20 mg + 5 mg + 20 mg)/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Dlatego podczas leczenia produktem leczniczym Lecigon należy unikać karmienia piersią. Płodność W badaniach przedklinicznych z użyciem karbidopy, lewodopy lub entakaponu jako pojedynczych substancji nie obserwowano żadnego niekorzystnego wpływu na płodność. Nie przeprowadzono badań dotyczących płodności u zwierząt z zastosowaniem skojarzenia lewodopy, karbidopy i entakaponu.

CHPL leku Lecigon, Żel do podania dojelitowego, (20 mg + 5 mg + 20 mg)/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Lecigon wywiera znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Lewodopa, karbidopa i entakapon mogą powodować niedociśnienie ortostatyczne i zawroty głowy. Dlatego należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentom leczonym produktem leczniczym Lecigon, u których występuje senność i (lub) epizody nagłego snu, należy zalecić powstrzymanie się od prowadzenia pojazdów lub wykonywania czynności, które mogą narazić ich lub inne osoby na ryzyko poważnych obrażeń lub zgonu (np. obsługiwania maszyn) do momentu ustąpienia takich nawracających epizodów i senności (patrz także punkty 4.4 i 4.8).

CHPL leku Lecigon, Żel do podania dojelitowego, (20 mg + 5 mg + 20 mg)/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Oczekiwany profil bezpieczeństwa produktu leczniczego Lecigon ustalono w oparciu o dostępne dane pochodzące z badań klinicznych i doświadczeń w okresie po wprowadzeniu do obrotu lewodopy i karbidopy w żelu do podania dojelitowego oraz lewodopy, karbidopy i entakaponu w postaci doustnej. Do działań niepożądanych związanych z lekiem, które występują często podczas stosowania lewodopy i karbidopy w postaci żelu do podania dojelitowego i które mogą w związku z tym występować podczas stosowania produktu leczniczego Lecigon, należą nudności i dyskineza. Działania niepożądane związane z urządzeniem i zabiegiem, które występują często w przypadku stosowania lewodopy i karbidopy w postaci żelu do podania dojelitowego i które mogą w związku z tym występować podczas stosowania produktu leczniczego Lecigon, obejmują bóle brzucha, powikłania związane z wprowadzeniem zgłębnika, nadmierne tworzenie ziarniny, rumień w miejscu nacięcia, pooperacyjne zakażenie rany, wydzielina po zabiegu, ból związany z zabiegiem oraz reakcję w miejscu nacięcia.

CHPL leku Lecigon, Żel do podania dojelitowego, (20 mg + 5 mg + 20 mg)/ml

Działania niepożądane

Większość z tych działań niepożądanych zgłaszano na wczesnym etapie badań, po zabiegu przezskórnej gastrostomii endoskopowej, i występowały one w ciągu pierwszych 28 dni. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi podczas stosowania lewodopy, karbidopy i entakaponu w postaci doustnej są dyskinezy (dotyczące około 19% pacjentów); objawy ze strony przewodu pokarmowego, w tym nudności i biegunka (występujące u, odpowiednio, około 15% i 12% pacjentów); zaburzenia mięśni i tkanki łącznej (występujące u około 12% pacjentów); i nieszkodliwe zabarwienie moczu na kolor czerwonobrązowy (chromaturia) (występujące u około 10% pacjentów). W badaniach klinicznych z zastosowaniem doustnych produktów lewodopy, karbidopy i entakaponu lub entakaponu w skojarzeniu z lewodopą i inhibitorem DDC stwierdzono ciężkie działania niepożądane w postaci krwawienia z przewodu pokarmowego (niezbyt często) i obrzęku naczynioruchowego (rzadko).

CHPL leku Lecigon, Żel do podania dojelitowego, (20 mg + 5 mg + 20 mg)/ml

Działania niepożądane

Ciężkie zapalenie wątroby, głównie z elementami cholestazy, rabdomioliza i złośliwy zespół neuroleptyczny mogą wystąpić po doustnym podaniu lewodopy, karbidopy i entakaponu, chociaż w badaniach klinicznych nie stwierdzono żadnego przypadku. Przeprowadzono badanie farmakokinetyczne dotyczące produktu leczniczego Lecigon, w którym udział wzięło 11 pacjentów z zaawansowaną postacią choroby Parkinsona. Działaniami niepożądanymi uważanymi za związane ze stosowaniem produktu leczniczego Lecigon były: ból głowy, nudności i zawroty głowy. W tym dwudniowym badaniu nie zgłoszono żadnych poważnych działań niepożądanych. Uważa się, że żadne działania niepożądane nie były związane z pompą podczas podawania produktu leczniczego Lecigon. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W Tabeli 1 poniżej podsumowano działania niepożądane związane z produktem leczniczym, wyrobem i zabiegiem, obserwowane w badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu do obrotu lewodopy, karbidopy w postaci żelu do podania dojelitowego oraz lewodopy, karbidopy i entakaponu w postaci doustnej, zestawiając je według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania.

CHPL leku Lecigon, Żel do podania dojelitowego, (20 mg + 5 mg + 20 mg)/ml

Działania niepożądane

W przypadku lewodopy, karbidopy i entakaponu w postaci doustnej działania niepożądane wymienione w Tabeli 1 zebrano na podstawie badań klinicznych prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby i danych zebranych po wprowadzeniu entakaponu do obrotu w leczeniu skojarzonym z lewodopą i inhibitorem DDC. Tabela 1. Działania niepożądane w badaniach klinicznych i w okresie po wprowadzeniu do obrotu lewodopy i karbidopy w postaci żelu do podania dojelitowego i (lub) lewodopy, karbidopy i entakaponu w postaci doustnej. Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100 do <1/10) Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100) Rzadko (≥1/10 000 do <1/1000) Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Działania niepożądane związane z lekiem Zaburzenia krwi i układu chłonnego: niedokrwistość, leukopenia, małopłytkowość; agranulocytoza Zaburzenia układu immunologicznego: reakcja anafilaktyczna Zaburzenia metabolizmu i odżywania: zmniejszenie masy ciała, zwiększone stężenie aminokwasów (zwiększone stężenie kwasu metylomalonowego), zwiększone stężenie homocysteiny we krwi, zmniejszenie łaknienia, zwiększenie masy ciała, niedobór witaminy B6, niedobór witaminy B12 Zaburzenia psychiczne: niepokój, depresja, bezsenność, koszmary senne, pobudzenie, dezorientacja, omamy, zaburzenia kontroli impulsów, zaburzenia psychotyczne, napady snu, zaburzenia snu, samobójstwo, dezorientacja, euforia, strach, zwiększone libido (patrz punkt 4.4), próba samobójcza/zachowania samobójcze, nietypowe myśli, zespół dysregulacji dopaminergicznej Zaburzenia układu nerwowego: dyskineza, choroba Parkinsona/zaostrzenie parkinsonizmu (np.

CHPL leku Lecigon, Żel do podania dojelitowego, (20 mg + 5 mg + 20 mg)/ml

Działania niepożądane

bradykineza), zawroty głowy, dystonia, ból głowy, hipoestezja, zjawisko on-off, parestezje, polineuropatia, senność, omdlenie, drżenie, hiperkineza, ataksja, drgawki, złośliwy zespół neuroleptyczny, zaburzenia pamięci, demencja Zaburzenia oka: niewyraźne widzenie, jaskra z zamkniętym kątem przesączania, kurcz powiek, podwójne widzenie, niedokrwienna neuropatia nerwu wzrokowego Zaburzenia serca: nieregularne tętno, choroba niedokrwienna serca inna niż zawał mięśnia sercowego (np. dusznica bolesna), kołatanie serca, zawał mięśnia sercowego Zaburzenia naczyniowe: niedociśnienie ortostatyczne, nadciśnienie tętnicze, niedociśnienie tętnicze, zapalenie żył Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: duszność, ból części ustnej, gardła, zachłystowe zapalenie płuc, dysfonia, nieprawidłowy wzorzec oddychania Zaburzenia żołądka i jelit: nudności, zaparcia, biegunka, powiększenie obwodu brzucha, ból brzucha, dyskomfort w jamie brzusznej, suchość błony śluzowej jamy ustnej, zaburzenia smaku, niestrawność, dysfagia, wzdęcia, wymioty, zapalenie jelita grubego, krwotok z przewodu pokarmowego, nadmierne ślinienie się, bruksizm, ból języka, czkawka, zmiana zabarwienia śliny Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: nieprawidłowe wyniki testów wątrobowych, zapalenie wątroby głównie z elementami cholestazy Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: kontaktowe zapalenie skóry, nadmierna potliwość, świąd, wysypka, łysienie, rumień, pokrzywka, zmiany zabarwienia skóry, włosów, paznokci i potu, czerniak złośliwy (patrz punkt 4.3), obrzęk naczynioruchowy Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: bóle mięśni i tkanek oraz bóle mięśniowo-szkieletowe, bóle stawów, skurcze mięśni, ból szyi, rabdomioliza Zaburzenia nerek i dróg moczowych: chromaturia, nietrzymanie moczu, zatrzymanie moczu, zakażenie dróg moczowych Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: priapizm Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: astenia, ból w klatce piersiowej, zmęczenie, zaburzenia chodu, ból, obrzęk obwodowy, złe samopoczucie Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach: upadki Działania niepożądane związane z urządzeniem dozującym i zabiegiem: zakażenia i zarażenia pasożytnicze, pooperacyjne zakażenie rany, zapalenie tkanki łącznej w miejscu nacięcia, zakażenie pozabiegowe, ropień pooperacyjny, posocznica Zaburzenia żołądka i jelit: ból brzucha, dyskomfort w jamie brzusznej, ból w nadbrzuszu, zapalenie otrzewnej, odma otrzewnowa, bezoar, niedokrwienne zapalenie jelita grubego, niedokrwienie przewodu pokarmowego, niedrożność przewodu pokarmowego, zapalenie trzustki, krwotok z jelita cienkiego, wrzód jelita cienkiego, perforacja jelita grubego, wgłobienie, perforacja żołądka, perforacja przewodu pokarmowego, niedokrwienie jelita cienkiego, perforacja jelita cienkiego Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: nadmierne tworzenie ziarniny Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: powikłania związane z wprowadzeniem urządzenia, przemieszczenie urządzenia, niedrożność urządzenia Opis wybranych działań niepożądanych Wprowadzenie entakaponu do istniejącego leczenia lewodopą, inhibitorem DDC może spowodować początkowe zwiększenie aktywności dopaminergicznej (np.

CHPL leku Lecigon, Żel do podania dojelitowego, (20 mg + 5 mg + 20 mg)/ml

Działania niepożądane

dyskineza, nudności i wymioty). Zmniejszenie dawki lewodopy zmniejsza nasilenie i częstość występowania tych reakcji dopaminergicznych. Zaburzenia kontroli impulsów: U pacjentów leczonych agonistami dopaminy i (lub) innymi lekami dopaminergicznymi zawierającymi lewodopę, w tym produktem leczniczym Lecigon, może wystąpić kompulsywna skłonność do hazardu, zwiększone libido, hiperseksualność, kompulsywne wydawanie pieniędzy lub kupowanie, napadowe objadanie się i kompulsywne jedzenie (patrz punkt 4.4). Senność i nagłe napady snu: Entakapon w skojarzeniu z lewodopą był związany z sennością i nagłymi napadami snu u pacjentów z chorobą Parkinsona. Dlatego należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkty 4.4 i 4.7). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych: Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

CHPL leku Lecigon, Żel do podania dojelitowego, (20 mg + 5 mg + 20 mg)/ml

Działania niepożądane

Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departament Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C PL-02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Lecigon, Żel do podania dojelitowego, (20 mg + 5 mg + 20 mg)/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Najbardziej widocznymi klinicznymi objawami przedawkowania lewodopy i karbidopy są dystonia i dyskineza. Kurcz powiek może być wczesnym objawem przedawkowania. Pirydoksyna nie przeciwdziała wpływowi produktu leczniczego Lecigon. Należy zastosować monitorowanie elektrokardiograficzne i uważnie obserwować pacjenta pod kątem rozwoju zaburzeń rytmu serca. W razie potrzeby należy zastosować odpowiednie leczenie przeciwarytmiczne. Należy wziąć pod uwagę możliwość przyjęcia przez pacjenta innych produktów leczniczych razem z produktem leczniczym Lecigon. Przydatność dializy w leczeniu przedawkowania nie jest znana. Dane obejmują pojedyncze przypadki przedawkowania, w których największe zgłaszane dawki dobowe lewodopy i entakaponu w postaci doustnej wynosiły, odpowiednio, co najmniej 10 000 mg i 40 000 mg.

CHPL leku Lecigon, Żel do podania dojelitowego, (20 mg + 5 mg + 20 mg)/ml

Przedawkowanie

Ostre przedmiotowe i podmiotowe objawy w tych przypadkach obejmowały pobudzenie, splątanie, śpiączkę, bradykardię, częstoskurcz komorowy, oddech Cheyne'a -Stokesa, zmianę zabarwienia skóry, języka i spojówek oraz zmianę zabarwienie moczu.

CHPL leku Lecigon, Żel do podania dojelitowego, (20 mg + 5 mg + 20 mg)/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwko chorobie Parkinsona, dopa i jej pochodne, kod ATC: N04BA03 Mechanizm działania Produkt leczniczy Lecigon to skojarzenie lewodopy, karbidopy jednowodnej i entakaponu (w stosunku 4:1:4) w postaci żelu do ciągłej infuzji dojelitowej w zaawansowanej postaci choroby Parkinsona z silnymi fluktuacjami ruchowymi i hiperkinezą lub dyskinezą. Zgodnie z aktualnym stanem wiedzy objawy choroby Parkinsona są związane z brakiem dopaminy w ciele prążkowanym. Dopamina nie przenika przez barierę krew-mózg. Lewodopa, metaboliczny prekursor dopaminy, przenika przez barierę krew-mózg i łagodzi objawy choroby. Ponieważ lewodopa jest w znacznym stopniu metabolizowana obwodowo w tkankach, tylko niewielka część podanej dawki dociera do ośrodkowego układu nerwowego, kiedy lewodopa jest podawana bez inhibitorów enzymów metabolicznych.

CHPL leku Lecigon, Żel do podania dojelitowego, (20 mg + 5 mg + 20 mg)/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Karbidopa jest obwodowym inhibitorem DDC, który ogranicza obwodowy metabolizm lewodopy do dopaminy, zwiększając tym samym dostępność lewodopy w mózgu. Kiedy dekarboksylacja lewodopy jest zmniejszona przez jednoczesne podawanie inhibitora DDC, można zastosować niższą dawkę lewodopy i zmniejszyć częstość występowania działań niepożądanych, takich jak nudności. Kiedy dekarboksylaza jest hamowana przez inhibitor DDC, COMT staje się dominującym obwodowym szlakiem metabolicznym. Entakapon jest odwracalnym, swoistym i działającym głównie obwodowo inhibitorem COMT, przeznaczonym do jednoczesnego podawania z lewodopą. Entakapon zmniejsza klirens lewodopy z krwi, powodując zwiększenie AUC w profilu farmakokinetycznym lewodopy. W następstwie odpowiedź kliniczna na lewodopę jest przedłużona. Infuzja dojelitowa pojedynczo testowanych dawek produktu leczniczego Lecigon utrzymuje stężenie lewodopy w osoczu na stałym poziomie w ramach indywidualnego okna terapeutycznego.

CHPL leku Lecigon, Żel do podania dojelitowego, (20 mg + 5 mg + 20 mg)/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Produkt leczniczy Lecigon jest podawany przez wprowadzony zgłębnik bezpośrednio do dwunastnicy lub górnego odcinka jelita czczego. Istnieją duże różnice między- i wewnątrzosobnicze dotyczące wchłaniania lewodopy, karbidopy i entakaponu. Zarówno lewodopa, jak i entakapon są szybko wchłaniane i wydalane. Karbidopa jest wchłaniana i wydalana nieznacznie wolniej niż lewodopa. Posiłki bogate w dużą ilość obojętnych aminokwasów mogą opóźniać i zmniejszać wchłanianie lewodopy. Pożywienie nie ma istotnego wpływu na wchłanianie entakaponu. W otwartym, randomizowanym badaniu klinicznym (n=11) w układzie naprzemiennym z zastosowaniem produktu leczniczego Duodopa jako leku porównawczego, dojelitowe podanie produktu leczniczego Lecigon szybko doprowadziło do uzyskania terapeutycznego stężenia lewodopy w osoczu.

CHPL leku Lecigon, Żel do podania dojelitowego, (20 mg + 5 mg + 20 mg)/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Porównywalne poziomy lewodopy utrzymywały się podczas infuzji zarówno w przypadku produktu leczniczego Lecigon, jak i Duodopa, jednak w ciągu dnia obserwowano stopniowe zwiększanie stężenia lewodopy w osoczu w przypadku produktu leczniczego Lecigon w porównaniu z produktem leczniczym Duodopa. Produkt leczniczy Lecigon miał statystycznie istotnie wyższą biodostępność lewodopy w porównaniu z produktem leczniczym Duodopa obliczoną podczas infuzji, AUC014h/dawkę (stosunek: 1,38; 95% przedział ufności [CI]: 1,26–1,51). Po zakończeniu infuzji poziom lewodopy szybko malał. Zmienność stężeń lewodopy w osoczu u poszczególnych osób była niewielka (13,8%) w ciągu 3 do 14 godzin od rozpoczęcia infuzji produktu leczniczego Lecigon. Przykład oczekiwanego profilu stężenia w osoczu w funkcji czasu w przypadku stałej dawki podtrzymującej przedstawiono na Rysunku 1. W razie potrzeby można zastosować wiele dawek podtrzymujących w ciągu doby, okresu 24 godzin (opisanych w punkcie 4.2 Dawkowanie).

CHPL leku Lecigon, Żel do podania dojelitowego, (20 mg + 5 mg + 20 mg)/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Rysunek 1: Przykład profilu stężenia lewodopy w osoczu w funkcji czasu dla łącznej dawki dobowej 800 mg lewodopy, przy dawce porannej (176 mg) i ciągłej dawce podtrzymującej (45 mg/godzinę) w ciągu dnia. (Symulacja z populacyjnego modelu farmakokinetyki, ang. pharmacokinetics, PK). Dystrybucja Objętość dystrybucji zarówno lewodopy (0,36–1,6 l/kg mc.), jak i entakaponu (0,27 l/kg mc.) w stanie stacjonarnym jest stosunkowo mała, natomiast dane dotyczące karbidopy nie są dostępne. Lewodopa w niewielkim stopniu (około 10–30%) wiąże się z białkami osocza, a karbidopa w około 36%, natomiast entakapon w dużym stopniu (około 98%) — głównie z albuminami surowicy. W stężeniach terapeutycznych entakapon nie wpływa na inne substancje czynne silnie wiążące się z białkami (np. warfaryna, kwas salicylowy, fenylobutazon lub diazepam), ani też nie wpływa znacząco na działanie żadnej z tych substancji czynnych w stężeniach terapeutycznych lub wyższych.

CHPL leku Lecigon, Żel do podania dojelitowego, (20 mg + 5 mg + 20 mg)/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolizm i eliminacja Lewodopa jest w znacznym stopniu metabolizowana do różnych metabolitów: główne szlaki metaboliczne to dekarboksylacja z dopadekarboksylazą (DDC) i O-metylacja z COMT. Karbidopa jest metabolizowana do dwóch głównych metabolitów, które są wydalane przede wszystkim z moczem w postaci glukuronidów lub związków niesprzężonych. Karbidopa w postaci niezmienionej stanowi 30% całkowitej dawki wydalanej w moczu. Entakapon jest metabolizowany prawie całkowicie, a metabolity są wydalane z moczem (10–20%) oraz żółcią i kałem (80–90%). Główny szlak metaboliczny to glukuronidacja entakaponu i jego aktywnego metabolitu, cis-izomeru. Cis-izomer stanowi około 5% całkowitej ilości w osoczu. Całkowity klirens mieści się w zakresie 0,55–1,38 l/kg mc./godzinę w przypadku lewodopy i około 0,70 l/kg mc./godzinę w przypadku entakaponu.

CHPL leku Lecigon, Żel do podania dojelitowego, (20 mg + 5 mg + 20 mg)/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Okres półtrwania w fazie eliminacji (t1/2) wynosi 0,6–1,3 godziny dla lewodopy, 2–3 godziny dla karbidopy i 0,4–0,7 godziny dla entakaponu, gdy podawane są oddzielnie. Średni szacowany okres półtrwania lewodopy podczas leczenia produktem leczniczym Lecigon wynosi 2,0 godziny. Dane z badań w warunkach in vitro z użyciem preparatów mikrosomów ludzkiej wątroby wskazują, że entakapon hamuje cytochrom P450 2C9 (IC50 ok. 4 µM). Entakapon miał niewielki lub hamujący wpływ na działanie innych typów izoenzymów P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A i CYP2C19) lub też nie miał takiego wpływu. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku: Kiedy lewodopa jest podawana bez karbidopy i entakaponu, wchłanianie lewodopy jest większe, a eliminacja wolniejsza u osób w podeszłym wieku niż u osób młodszych.

CHPL leku Lecigon, Żel do podania dojelitowego, (20 mg + 5 mg + 20 mg)/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Jednak po podaniu lewodopy w skojarzeniu z karbidopą, wchłanianie lewodopy jest podobne u osób w podeszłym wieku i młodszych, jednak AUC jest nadal 1,5-razy większe u osób w podeszłym wieku ze względu na związane z wiekiem zmniejszenie aktywności i klirensu DDC. Nie ma istotnych różnic w wartości AUC dla karbidopy lub entakaponu między osobami młodszymi (45–64 lat) i starszymi (65–75 lat). Płeć: Biodostępność lewodopy jest znacznie większa u kobiet niż u mężczyzn, nawet w obecności entakaponu. Ta różnica wynika głównie z różnicy w masie ciała. Nie ma różnicy pomiędzy płciami pod względem biodostępności karbidopy lub entakaponu. Zaburzenia czynności wątroby: Metabolizm entakaponu jest spowolniony u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A i B w skali Childa-Pugha), co prowadzi do zwiększenia stężenia entakaponu w osoczu zarówno w fazie wchłaniania, jak i w fazie eliminacji (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.4).

CHPL leku Lecigon, Żel do podania dojelitowego, (20 mg + 5 mg + 20 mg)/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Nie ma specjalnych badań farmakokinetycznych dotyczących lewodopy i karbidopy u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Niemniej jednak zaleca się zachowanie ostrożności podczas stosowania produktu leczniczego Lecigon u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby. Produktu leczniczego Lecigon nie należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3). Zaburzenia czynności nerek: Zaburzenia czynności nerek nie mają wpływu na farmakokinetykę entakaponu. Brak specjalnych badań farmakokinetycznych dotyczących lewodopy i karbidopy u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Dlatego zaleca się zachowanie ostrożności podczas zwiększania dawki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, w tym u pacjentów poddawanych dializie (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Lecigon, Żel do podania dojelitowego, (20 mg + 5 mg + 20 mg)/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Tradycyjne badania lewodopy, karbidopy i entakaponu, w których substancje te były badane pojedynczo lub w skojarzeniu, pod kątem badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, ogólnej toksyczności, genotoksyczności i rakotwórczości, nie wykazały żadnego szczególnego ryzyka dla ludzi. W badaniach ogólnej toksyczności po podaniu wielokrotnych dawek entakaponu, sądzono, że niedokrwistość jest prawdopodobnie spowodowana zdolnością entakaponu do tworzenia chelatu z żelazem. W związku z toksycznym wpływem entakaponu na reprodukcję, u królików obserwowano zmniejszenie masy ciała płodu i nieznaczne opóźnienie rozwoju układu kostnego po narażeniu układowym w terapeutycznym zakresie dawk i. Zarówno lewodopa, jak i skojarzenia karbidopy i lewodopy powodowały u królików trzewne i szkieletowe wady rozwojowe. Hydrazyna jest produktem rozkładu karbidopy.

CHPL leku Lecigon, Żel do podania dojelitowego, (20 mg + 5 mg + 20 mg)/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach na zwierzętach hydrazyna charakteryzowała się znaczną toksycznością ogólnoustrojową, szczególnie w przypadku narażenia drogą wziewną. W badaniach tych wykazano, że hydrazyna jest hepatotoksyczna, działa toksycznie na OUN (chociaż nie opisywano tego po leczeniu doustnym) oraz jest genotoksyczna i rakotwórcza (patrz także punkt 4.4).

CHPL leku Lecigon, Żel do podania dojelitowego, (20 mg + 5 mg + 20 mg)/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Karmeloza sodowa Kwas solny rozcieńczony Sodu wodorotlenek Woda oczyszczona 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 26 tygodni. Otwarty wkład: Zużyć natychmiast. Produkt może być używany do 24 godzin po wyjęciu z lodówki. Pompę dozującą z zainstalowanym wkładem można nosić na ciele do 16 godzin. Podczas leczenia w ciągu nocy pompy nie należy nosić na ciele, ale można ją np. ustawić na stoliku nocnym. Niewykorzystane resztki produktu leczniczego należy wyrzucić. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C–8°C). Nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Instrukcje dotyczące przechowywania po pierwszym otwarciu produktu leczniczego, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 47 mL żelu we wkładzie z polipropylenu (PP). Szerszy koniec plastikowego wkładu zamknięty korkiem z gumy poliizoprenowej, pełniącym funkcję tłoka.

CHPL leku Lecigon, Żel do podania dojelitowego, (20 mg + 5 mg + 20 mg)/ml

Dane farmaceutyczne

Wąski wylot wkładu zamknięty nasadką koloru fioletowego typu ENFit z PP. Pudełko tekturowe zawierające 7 wkładów. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowywania produktu leczniczego do stosowania Wkłady są przeznaczone wyłącznie do jednorazowego użytku. Otwartego wkładu nie wolno używać ponownie. Wszelkie niewykorzystane pozostałości produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Produodopa, roztwór do infuzji, (240 mg + 12 mg)/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Produodopa, 240 mg/ml + 12 mg/ml, roztwór do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 ml zawiera 240 mg foslewodopy i 12 mg foskarbidopy. 10 ml zawiera 2400 mg foslewodopy i 120 mg foskarbidopy. Foslewodopa i foskarbidopa są prolekami równoważnymi około 170 mg lewodopy i 9 mg karbidopy na 1 ml. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Produodopa zawiera około 1,84 mmol (42,4 mg) sodu na ml. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do infuzji (infuzja). Produkt leczniczy Produodopa jest przezroczystym do lekko opalizującego roztworem w szklanej fiolce. Roztwór nie powinien zawierać cząstek stałych. Produkt leczniczy Produodopa może być bezbarwny, żółty lub brązowy i może mieć fioletowy lub czerwony odcień. Różnice w zabarwieniu są spodziewane i nie mają wpływu na jakość produktu. Roztwór może przybrać ciemniejsze zabarwienie po przekłuciu korka fiolki lub gdy jest w strzykawce.

CHPL leku Produodopa, roztwór do infuzji, (240 mg + 12 mg)/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

pH wynosi około 7,4. Osmolalność wynosi około 2200 do 2500 mOsmol/kg, ale może wynosić do 2700 mOsmol/kg.

CHPL leku Produodopa, roztwór do infuzji, (240 mg + 12 mg)/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie zaawansowanej choroby Parkinsona odpowiadającej na lewodopę u pacjentów, u których występują ciężkie fluktuacje ruchowe oraz hiperkinezy i (lub) dyskinezy, w przypadku gdy dostępne połączenia leków stosowanych w chorobie Parkinsona nie przynoszą zadowalających wyników.

CHPL leku Produodopa, roztwór do infuzji, (240 mg + 12 mg)/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Produkt leczniczy Produodopa jest podawany w postaci ciągłego wlewu podskórnego, przez 24 godziny na dobę. Zalecana początkowa szybkość infuzji produktu leczniczego Produodopa jest określana poprzez przeliczenie dobowej dawki przyjmowanej lewodopy na dawkę równoważną lewodopy (ang. levodopa equivalents, LE), a następnie zwiększenie jej w celu uwzględnienia 24-godzinnego podawania produktu (patrz Rozpoczęcie leczenia). Dawkę można dostosować w celu uzyskania odpowiedzi klinicznej, która maksymalizuje okres dobrej sprawności ruchowej (faza „włączenia” – ON) oraz minimalizuje liczbę i czas trwania epizodów „wyłączenia” – OFF oraz epizodów ON z uciążliwymi dyskinezami. Maksymalna zalecana dawka dobowa foslewodopy wynosi 6000 mg (lub 25 ml produktu leczniczego Produodopa na dobę, co odpowiada około 4260 mg lewodopy na dobę). Produodopa zastępuje leki zawierające lewodopę i inhibitory katecholo-O-metylotransferazy (ang.

CHPL leku Produodopa, roztwór do infuzji, (240 mg + 12 mg)/ml

Dawkowanie

catechol-O-methyl transferase, COMT). W razie potrzeby można stosować jednocześnie inne klasy produktów leczniczych stosowanych w leczeniu choroby Parkinsona. Rozpoczęcie leczenia Pacjenci zakwalifikowani do leczenia produktem leczniczym Produodopa powinni być w stanie zrozumieć działanie systemu podawania i stosować go samodzielnie lub z pomocą opiekuna. Pacjenci powinni zostać przeszkoleni w zakresie prawidłowego stosowania produktu leczniczego Produodopa i systemu podawania (patrz Sposób podawania) przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Produodopa oraz, w razie potrzeby, w późniejszym okresie. Rozpoczęcie leczenia produktem leczniczym Produodopa wymaga wykonania trzech czynności. Krok 1: Obliczenie dawki LE na podstawie leków zawierających lewodopę stosowanych w okresie aktywności pacjenta. Krok 2: Określenie godzinowej szybkości infuzji produktu leczniczego Produodopa. Krok 3: Określenie objętości dawki nasycającej.

CHPL leku Produodopa, roztwór do infuzji, (240 mg + 12 mg)/ml

Dawkowanie

Krok 1: Obliczenie dawki LE na podstawie leków zawierających lewodopę stosowanych w okresie aktywności pacjenta. Ilość lewodopy ze wszystkich postaci zawierających lewodopę stosowanych w okresie aktywności pacjenta w ciągu dnia (zwykle 16 godzin/dobę) należy przeliczyć na LE, stosując odpowiedni mnożnik dawki z Tabeli 1, a następnie zsumować. W tych obliczeniach należy uwzględnić tylko lewodopę i inhibitory COMT. W obliczeniach nie należy uwzględniać lewodopy podawanej w ramach terapii ratunkowej ani żadnych innych leków lub terapii przeciwparkinsonowskich, w tym leków przyjmowanych poza okresem aktywności (np. w nocy). Jeśli w ciągu 24 godzin przyjmowane są jakiekolwiek inhibitory COMT, niezależnie od dawki inhibitora COMT, do sumy LE należy zastosować współczynnik korygujący, jak przedstawiono w Tabeli 1. Tabela 1.

CHPL leku Produodopa, roztwór do infuzji, (240 mg + 12 mg)/ml

Dawkowanie

Obliczanie dawek równoważnych lewodopy (LE) Postać lewodopy: Produkty o natychmiastowym uwalnianiu, w tym zawiesina dojelitowa; Mnożnik dawki: 1 Postać lewodopy: Produkty o stopniowym uwalnianiu, o kontrolowanym uwalnianiu lub o przedłużonym uwalnianiu; Mnożnik dawki: 0,75 Jeśli stosowany jest jakikolwiek inhibitor COMT, należy pomnożyć sumę obliczonych dawek LE z powyższego punktu przez 1,33. Krok 2: Określenie godzinowej szybkości infuzji produktu leczniczego Produodopa. Sugerowaną początkową szybkość infuzji produktu leczniczego Produodopa na podstawie dawki LE obliczonej w kroku 1 przedstawiono w Tabeli 2. Godzinowa szybkość infuzji produktu leczniczego Produodopa w Tabeli 2 jest oparta na dawce LE przyjmowanej przez pacjenta podczas typowego 16-godzinnego okresu aktywności (LE16). Jeśli w kroku 1 dawka LE była określona na podstawie okresu aktywności dłuższym lub krótszym niż 16 godzin, dawka LE powinna zostać dostosowana do okresu 16-godzinnego.

CHPL leku Produodopa, roztwór do infuzji, (240 mg + 12 mg)/ml

Dawkowanie

Aby dostosować dawkę do okresu 16-godzinnego, należy dawkę LE obliczoną w kroku 1 podzielić przez liczbę godzin, w których pacjent zazwyczaj nie śpi, a następnie pomnożyć przez 16. Następnie należy odnieść się do Tabeli 2, w której podano sugerowane początkowe szybkości infuzji produktu leczniczego Produodopa. Można również obliczyć początkową godzinową szybkość infuzji zgodnie ze wzorem podanym w Tabeli 2, gdzie X to liczba godzin czuwania pacjenta na dobę. Tabela 2. Sugerowana początkowa godzinowa szybkość infuzji produktu leczniczego Produodopa LE16 (dawki LE wszystkich doustnych leków zawierających LD, przyjmowanych w ciągu 16-godzinnego okresu aktywności (mg)) < 400; Sugerowana początkowa godzinowa szybkość infuzji produktu leczniczego Produodopa (ml/godz): 0,15 400–499; Sugerowana początkowa godzinowa szybkość infuzji produktu leczniczego Produodopa (ml/godz): 0,15–0,17 500–599; Sugerowana początkowa godzinowa szybkość infuzji produktu leczniczego Produodopa (ml/godz): 0,17–0,20 600–699; Sugerowana początkowa godzinowa szybkość infuzji produktu leczniczego Produodopa (ml/godz): 0,20–0,24 700–799; Sugerowana początkowa godzinowa szybkość infuzji produktu leczniczego Produodopa (ml/godz): 0,24–0,27 800–899; Sugerowana początkowa godzinowa szybkość infuzji produktu leczniczego Produodopa (ml/godz): 0,27–0,30 900–999; Sugerowana początkowa godzinowa szybkość infuzji produktu leczniczego Produodopa (ml/godz): 0,30–0,34 1000–1099; Sugerowana początkowa godzinowa szybkość infuzji produktu leczniczego Produodopa (ml/godz): 0,34–0,37 1100–1199; Sugerowana początkowa godzinowa szybkość infuzji produktu leczniczego Produodopa (ml/godz): 0,37–0,40 1200–1299; Sugerowana początkowa godzinowa szybkość infuzji produktu leczniczego Produodopa (ml/godz): 0,40–0,44 1300–1399; Sugerowana początkowa godzinowa szybkość infuzji produktu leczniczego Produodopa (ml/godz): 0,44–0,47 1400–1499; Sugerowana początkowa godzinowa szybkość infuzji produktu leczniczego Produodopa (ml/godz): 0,47–0,51 1500–1599; Sugerowana początkowa godzinowa szybkość infuzji produktu leczniczego Produodopa (ml/godz): 0,51–0,54 1600–1699; Sugerowana początkowa godzinowa szybkość infuzji produktu leczniczego Produodopa (ml/godz): 0,54–0,57 1700–1799; Sugerowana początkowa godzinowa szybkość infuzji produktu leczniczego Produodopa (ml/godz): 0,57–0,61 1800–1899; Sugerowana początkowa godzinowa szybkość infuzji produktu leczniczego Produodopa (ml/godz): 0,61–0,64 1900–1999; Sugerowana początkowa godzinowa szybkość infuzji produktu leczniczego Produodopa (ml/godz): 0,64–0,68 2000–2099; Sugerowana początkowa godzinowa szybkość infuzji produktu leczniczego Produodopa (ml/godz): 0,68–0,71 2100–2199; Sugerowana początkowa godzinowa szybkość infuzji produktu leczniczego Produodopa (ml/godz): 0,71–0,74 2200–2299; Sugerowana początkowa godzinowa szybkość infuzji produktu leczniczego Produodopa (ml/godz): 0,74–0,78 2300–2399; Sugerowana początkowa godzinowa szybkość infuzji produktu leczniczego Produodopa (ml/godz): 0,78–0,81 2400–2499; Sugerowana początkowa godzinowa szybkość infuzji produktu leczniczego Produodopa (ml/godz): 0,81–0,84 2500–2599; Sugerowana początkowa godzinowa szybkość infuzji produktu leczniczego Produodopa (ml/godz): 0,84–0,88 2600–2699; Sugerowana początkowa godzinowa szybkość infuzji produktu leczniczego Produodopa (ml/godz): 0,88–0,91 2700–2799; Sugerowana początkowa godzinowa szybkość infuzji produktu leczniczego Produodopa (ml/godz): 0,91–0,94 2800–2899; Sugerowana początkowa godzinowa szybkość infuzji produktu leczniczego Produodopa (ml/godz): 0,94–0,98 2900–2999; Sugerowana początkowa godzinowa szybkość infuzji produktu leczniczego Produodopa (ml/godz): 0,98–1,01 3000–3099; Sugerowana początkowa godzinowa szybkość infuzji produktu leczniczego Produodopa (ml/godz): 1,01–1,04 > 3100; Sugerowana początkowa godzinowa szybkość infuzji produktu leczniczego Produodopa (ml/godz): 1,04 Godzinową szybkość infuzji można obliczyć według następującego wzoru, gdzie X oznacza liczbę godzin aktywności pacjenta użytą do określenia dawki LE (np.

CHPL leku Produodopa, roztwór do infuzji, (240 mg + 12 mg)/ml

Dawkowanie

X = 16 w powyższej tabeli). Godzinowa szybkość infuzji (ml/godz) = [(LE ∙ 0,92 ∙ 1,41) ∕ 240] ∕ X Założenia wykorzystane do wygenerowania „Sugerowanej początkowej godzinowej szybkości infuzji produktu leczniczego Produodopa”: Całkowita dobowa dawka LE w ciągu 16 godzin jest zwiększona o 50%, aby uwzględnić dawkowanie 24-godzinne. Foslewodopa do podania podskórnego jest o 8% bardziej biodostępna niż lewodopa podawana dojelitowo. Stosunek masy cząsteczkowej foslewodopy i lewodopy wynosi 1,41:1. Jeden mililitr produktu leczniczego Produodopa zawiera 240 mg foslewodopy i 12 mg foskarbidopy. Większość pacjentów z chorobą Parkinsona jest leczona doustnymi lekami przeciwparkinsonowskimi w okresie aktywności (okres leczenia zazwyczaj 16 godzin/dobę); po obliczeniu ilości foslewodopy potrzebnej w ciągu 16-godzinnego okresu, wynik dzieli się przez 240 mg, aby określić liczbę mililitrów potrzebnych w ciągu 16-godzinnego okresu, a następnie dzieli przez 16 godzin w celu ustalenia godzinowej szybkości infuzji.

CHPL leku Produodopa, roztwór do infuzji, (240 mg + 12 mg)/ml

Dawkowanie

Krok 3: Określenie objętości dawki nasycającej. Dawkę nasycającą można podać bezpośrednio przed rozpoczęciem godzinowej infuzji w celu szybkiego osiągnięcia kontroli objawów w przypadku rozpoczynania leczenia produktem leczniczym Produodopa w stanie OFF (lub jeśli pompa była wyłączona przez ponad 3 godziny). Dawki nasycające można podawać za pomocą pompy lub doustnych tabletek karbidopy i lewodopy o natychmiastowym uwalnianiu. Tabela 3. Określenie objętości produktu leczniczego Produodopa zalecanej do podania dawki nasycającej Zalecana objętość dawki nasycającej (ml), którą należy zaprogramować w pompie: 0,6; Przybliżona odpowiadająca ilość lewodopy (mg): 100 Zalecana objętość dawki nasycającej (ml), którą należy zaprogramować w pompie: 0,9–1,2; Przybliżona odpowiadająca ilość lewodopy (mg): 150–200 Zalecana objętość dawki nasycającej (ml), którą należy zaprogramować w pompie: 1,5–1,8; Przybliżona odpowiadająca ilość lewodopy (mg): 250–300 Zalecana objętość dawki nasycającej (ml), którą należy zaprogramować w pompie: 2,0; Przybliżona odpowiadająca ilość lewodopy (mg): 350 0,1 ml produktu leczniczego Produodopa zawiera 24 mg foslewodopy (co odpowiada około 17 mg lewodopy).

CHPL leku Produodopa, roztwór do infuzji, (240 mg + 12 mg)/ml

Dawkowanie

Pompa może podawać dawkę nasycającą w zakresie od 0,1 ml do maksymalnie 3,0 ml, w odstępach co 0,1 ml. 4.3 Optymalizacja i konserwacja Personel medyczny może dostosować początkową godzinową szybkość infuzji w celu uzyskania optymalnej odpowiedzi klinicznej u danego pacjenta. Godzinowa szybkość infuzji powinna być stosowana w sposób ciągły w czasie 24-godzinnej infuzji. W razie potrzeby personel medyczny może zaprogramować i umożliwić 2 różne szybkości godzinowej infuzji (niska/wysoka). Wszystkie szybkości infuzji mogą być dostosowywane w odstępach co 0,01 ml/godzinę (co odpowiada około 1,7 mg lewodopy/godzinę) i nie powinny przekraczać 1,04 ml/godzinę (lub około 4260 mg lewodopy na dobę [6000 mg foslewodopy na dobę]). W pompie zastosowano funkcję bezpiecznego dostępu do konfiguracji dawki, aby uniemożliwić pacjentom wprowadzanie zmian w zaprogramowanych wartościach przepływu lub w funkcji dawki dodatkowej.

CHPL leku Produodopa, roztwór do infuzji, (240 mg + 12 mg)/ml

Dawkowanie

Produkt leczniczy Produodopa może być przyjmowany samodzielnie lub, w razie konieczności, jednocześnie z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w chorobie Parkinsona, w zależności od oceny lekarza. Podczas infuzji produktu leczniczego Produodopa można rozważyć zmniejszenie dawki innych jednocześnie stosowanych leków stosowanych w chorobie Parkinsona, a następnie dostosowanie dawki produktu leczniczego Produodopa. Nie badano jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Produodopa z innymi lekami zawierającymi lewodopę lub z produktami leczniczymi, które w istotny sposób regulują synaptyczne stężenie dopaminy (takie jak inhibitory COMT). Inna prędkość przepływu Pompa umożliwia również zaprogramowanie dwóch innych szybkości infuzji dla pacjenta (niska/wysoka). Inne szybkości infuzji muszą być włączone i wstępnie zaprogramowane przez personel medyczny i mogą być wybierane przez pacjentów w celu uwzględnienia zmian w zapotrzebowaniu funkcjonalnym, np.

CHPL leku Produodopa, roztwór do infuzji, (240 mg + 12 mg)/ml

Dawkowanie

obniżenia dawki w nocy lub zwiększenia dawki w przypadku długotrwałej intensywnej aktywności (szczegółowe informacje znajdują się w instrukcji obsługi pompy). Dawki dodatkowe Jeśli lekarz wyrazi na to zgodę, pacjent może samodzielnie podać sobie dodatkową dawkę w celu opanowania ostrych objawów OFF występujących podczas ciągłej infuzji. Objętość dawki dodatkowej można wybrać spośród 5 opcji (patrz Tabela 4). Funkcja dawki dodatkowej jest ograniczona do maksymalnie 1 dawki dodatkowej na godzinę. Jeśli pacjent zużyje 5 lub więcej dodatkowych dawek w ciągu 24-godzinnego/dobowego okresu leczenia, należy rozważyć zmianę podstawowej szybkości infuzji. Możliwość włączenia tej funkcji, jak również minimalny czas wymagany między dawkami dodatkowymi, jest określana przez lekarza i nie może być modyfikowana przez pacjenta (szczegółowe informacje na temat programowania funkcji dodatkowej dawki znajdują się w instrukcji obsługi pompy). Tabela 4.

CHPL leku Produodopa, roztwór do infuzji, (240 mg + 12 mg)/ml

Dawkowanie

Opcja dawki dodatkowej produktu leczniczego Produodopa Objętość produktu leczniczego Produodopa (ml): 0,10; Dawka równoważna lewodopy (mg): 17 Objętość produktu leczniczego Produodopa (ml): 0,15; Dawka równoważna lewodopy (mg): 25,5 Objętość produktu leczniczego Produodopa (ml): 0,20; Dawka równoważna lewodopy (mg): 34 Objętość produktu leczniczego Produodopa (ml): 0,25; Dawka równoważna lewodopy (mg): 42,5 Objętość produktu leczniczego Produodopa (ml): 0,30; Dawka równoważna lewodopy (mg): 51 5. Sposób podawania Produkt leczniczy Produodopa jest podawany podskórnie, najlepiej w brzuch, omijając obszar o promieniu 5 cm od pępka. Podczas przygotowywania i podawania tego produktu należy stosować technikę aseptyczną. Zestaw infuzyjny (kaniula) może pozostać na miejscu nawet przez 3 dni, jeśli lek jest podawany w sposób ciągły. Należy zmieniać miejsce infuzji i używać nowego zestawu infuzyjnego przynajmniej co 3 dni.

CHPL leku Produodopa, roztwór do infuzji, (240 mg + 12 mg)/ml

Dawkowanie

Zaleca się, aby nowe miejsca infuzji były oddalone o co najmniej 2,5 cm od miejsc używanych w ciągu ostatnich 12 dni. Produktu leczniczego Produodopa nie należy podawać w miejsca, które są tkliwe, zasinione, zaczerwienione lub twarde w dotyku. Do podawania produktu leczniczego Produodopa należy stosować wyłącznie pompę Vyafuser (szczegółowe informacje znajdują się w instrukcji obsługi pompy) z użyciem sterylnych, jednorazowych elementów infuzyjnych (strzykawka, zestaw infuzyjny i adapter fiolki) zakwalifikowanych do użytku. Pacjenci powinni zostać przeszkoleni w zakresie prawidłowego stosowania produktu leczniczego Produodopa oraz systemu podawania (pompa, fiolka z roztworem, adapter fiolki, strzykawka, zestaw infuzyjny, akcesoria do przenoszenia, akumulator i ładowarka) przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Produodopa oraz, w razie potrzeby, po jego zakończeniu.

CHPL leku Produodopa, roztwór do infuzji, (240 mg + 12 mg)/ml

Dawkowanie

W badaniu krzyżowym farmakokinetyki podawanie produktu leczniczego Produodopa w ramię i udo powodowało prawie taką samą ekspozycję na lek jak w przypadku brzucha (patrz punkt 5.2 Wchłanianie). Nie oceniano długoterminowego bezpieczeństwa i skuteczności podawania leku w ramię i udo. Lek należy przechowywać i używać w sposób opisany w punkcie 6.4, Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania. Fiolki z lekiem są przeznaczone wyłącznie do jednorazowego użytku. Po przeniesieniu zawartości fiolki do strzykawki, zawartość strzykawki należy podać w ciągu 24 godzin. Zużyte fiolki i strzykawki z lekiem należy usuwać zgodnie z lokalnymi przepisami. Strzykawki należy wyrzucić, nawet jeśli pozostały w nich resztki produktu, zgodnie z zaleceniami personelu medycznego (patrz punkt 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania).

CHPL leku Produodopa, roztwór do infuzji, (240 mg + 12 mg)/ml

Dawkowanie

Przerwanie leczenia Zasadniczo należy unikać nagłego przerwania stosowania produktu leczniczego Produodopa lub szybkiego zmniejszania jego dawki, bez zastosowania alternatywnego leczenia dopaminergicznego (patrz punkt 4.4). Podawanie produktu leczniczego Produodopa można przerwać bez podejmowania dalszych działań na krótki okres, np. gdy pacjent bierze prysznic. W przypadku przerw dłuższych niż jedna godzina należy użyć nowego zestawu infuzyjnego (zgłębnika i kaniuli) i zmienić miejsce infuzji. Jeśli infuzja została przerwana na dłużej niż 3 godziny, pacjent może również samodzielnie podać sobie dawkę nasycającą, jeśli zezwoli na to lekarz, w celu szybkiego przywrócenia kontroli objawów. Jeśli leczenie produktem leczniczym Produodopa zostanie przerwane na dłuższy czas (> 24 godzin) lub zostanie trwale przerwane, lekarz powinien określić odpowiednie alternatywne leczenie dopaminergiczne (np. doustna lewodopa/karbidopa).

CHPL leku Produodopa, roztwór do infuzji, (240 mg + 12 mg)/ml

Dawkowanie

Leczenie produktem leczniczym Produodopa może być wznowione w dowolnym czasie, zgodnie z instrukcjami dotyczącymi rozpoczęcia leczenia tym produktem (patrz punkt 4.2 Rozpoczęcie leczenia). Szczególne populacje Farmakokinetyka produktu leczniczego Produodopa nie była oceniana w żadnej szczególnej populacji. Produkt leczniczy Produodopa jest przeznaczony do stosowania u pacjentów z chorobą Parkinsona, którzy przyjmują już stałą dawkę lewodopy doustnie. Różnice w ekspozycji nie są uważane za klinicznie istotne, ponieważ dawka produktu leczniczego Produodopa jest optymalizowana po rozpoczęciu leczenia. W związku z tym nie oczekuje się, że efekty zmiennych towarzyszących będą miały wpływ na skuteczność kliniczną lub bezpieczeństwo. Więcej informacji na temat farmakokinetyki lewodopy i karbidopy w szczególnych populacjach, patrz punkt 5.2.

CHPL leku Produodopa, roztwór do infuzji, (240 mg + 12 mg)/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Produkt leczniczy Produodopa jest przeciwwskazany u pacjentów z: nadwrażliwością na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 jaskrą z wąskim kątem przesączania ciężką niewydolnością serca ostrzą fazą udaru ciężkimi zaburzeniami rytmu serca przeciwwskazane jest stosowanie z produktem leczniczym Produodopa nieselektywnych inhibitorów MAO i selektywnych inhibitorów MAO typu A. Należy przerwać podawanie tych inhibitorów co najmniej na 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Produodopa. Produkt leczniczy Produodopa można podawać równocześnie z zalecaną przez wytwórcę dawką inhibitora MAO o wybiórczym działaniu na MAO typu B (np. selegiliny chlorowodorek) (patrz punkt 4.5). chorobami, w których podawanie leków adrenomimetycznych jest przeciwwskazane, np. guz chromochłonny, nadczynność tarczycy oraz zespół Cushinga.

CHPL leku Produodopa, roztwór do infuzji, (240 mg + 12 mg)/ml

Przeciwwskazania

Lewodopa może aktywować czerniaka złośliwego i dlatego nie należy stosować produktu leczniczego Produodopa u pacjentów z podejrzanymi, nierozpoznanymi zmianami skórnymi lub z czerniakiem w wywiadzie.

CHPL leku Produodopa, roztwór do infuzji, (240 mg + 12 mg)/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące produktu leczniczego Produodopa Kilka poniższych ostrzeżeń i środków ostrożności dotyczy wszystkich produktów zawierających lewodopę, a zatem dotyczy również produktu leczniczego Produodopa. Produkt leczniczy Produodopa nie jest zalecany w leczeniu polekowych reakcji pozapiramidowych. Należy zachować ostrożność, podając produkt leczniczy Produodopa pacjentom z ciężką chorobą sercowo-naczyniową lub płuc, astmą oskrzelową, chorobą nerek, wątroby lub endokrynną, lub z chorobą wrzodową albo drgawkami w wywiadzie. U pacjentów z zawałem mięśnia sercowego w wywiadzie, u których utrzymują się zaburzenia rytmu serca, pochodzące z węzła przedsionkowo-komorowego lub komorowe, podczas początkowego dostosowania dawki należy szczególnie dokładnie monitorować czynność serca.

CHPL leku Produodopa, roztwór do infuzji, (240 mg + 12 mg)/ml

Specjalne środki ostrozności

Wszystkich pacjentów leczonych produktem leczniczym Produodopa należy dokładnie monitorować pod kątem rozwoju zaburzeń psychicznych, depresji z tendencjami samobójczymi i innych poważnych zaburzeń psychicznych. Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z psychozami występującymi w przeszłości lub obecnie. Większa częstość omamów może wystąpić u pacjentów leczonych agonistami dopaminy i (lub) innymi lekami dopaminergicznymi zawierającymi lewodopę w tym produkt leczniczy Produodopa. W takich przypadkach zaleca się przeanalizowanie stosowanego leczenia. Należy zachować ostrożność przy równoczesnym podawaniu leków przeciwpsychotycznych o właściwościach blokowania receptorów dopaminowych, szczególnie antagonistów receptora D2, a pacjenci powinni być dokładnie obserwowani pod kątem utraty skuteczności działania przeciwparkinsonowskiego lub nasilenia objawów parkinsonizmu (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Produodopa, roztwór do infuzji, (240 mg + 12 mg)/ml

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów z przewlekłą jaskrą z szerokim kątem przesączania można leczyć produktem leczniczym Produodopa z zachowaniem ostrożności, pod warunkiem, że ciśnienie wewnątrzgałkowe jest dobrze kontrolowane, a pacjent jest dokładnie monitorowany w kierunku zmian ciśnienia wewnątrzgałkowego. Produkt leczniczy Produodopa może wywoływać niedociśnienie ortostatyczne. Dlatego należy zachować ostrożność, jeśli produkt leczniczy Produodopa jest podawany pacjentom przyjmującym inne produkty lecznicze mogące powodować niedociśnienie ortostatyczne (patrz punkt 4.5). U pacjentów z chorobą Parkinsona stosowanie lewodopy wiązano z sennością i epizodami nagłego zasypiania. Dlatego należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.7). Po nagłym odstawieniu leków przeciwparkinsonowskich obserwowano objawy przypominające złośliwy zespół neuroleptyczny (ang.

CHPL leku Produodopa, roztwór do infuzji, (240 mg + 12 mg)/ml

Specjalne środki ostrozności

Neuroleptic Malignant Syndrome, NMS), w tym sztywność mięśni, podwyższoną temperaturę ciała oraz zmiany stanu psychicznego (np. pobudzenie, splątanie, śpiączka), a także zwiększoną aktywność fosfokinazy kreatynowej w surowicy. U pacjentów z chorobą Parkinsona rzadko obserwowano rabdomiolizę, wtórną do złośliwego zespołu neuroleptycznego, lub ciężkich dyskinez. Dlatego po nagłym zmniejszeniu dawki lub przerwaniu podawania lewodopy z karbidopą należy dokładnie obserwować pacjentów, a szczególnie pacjentów przyjmujących leki przeciwpsychotyczne. Nie zgłaszano występowania NMS ani rabdomiolizy w związku z podawaniem produktu leczniczego Produodopa. Należy regularnie monitorować pacjentów pod kątem rozwoju zaburzeń kontroli impulsów. Należy poinformować pacjentów i ich opiekunów, że u osób leczonych agonistami dopaminy i (lub) innymi produktami dopaminergicznymi zawierającymi lewodopę, w tym produktem leczniczym Produodopa, mogą wystąpić behawioralne objawy zaburzeń kontroli impulsów, a w tym: uzależnienie od hazardu, zwiększone libido i hiperseksualność, kompulsywne wydawanie pieniędzy lub kupowanie oraz kompulsywne lub napadowe objadanie się.

CHPL leku Produodopa, roztwór do infuzji, (240 mg + 12 mg)/ml

Specjalne środki ostrozności

W takich przypadkach zaleca się przeanalizowanie stosowanego leczenia. Badania epidemiologiczne wykazały, że u pacjentów z chorobą Parkinsona, w porównaniu do populacji ogólnej, występuje zwiększone ryzyko rozwoju czerniaka. Nie wyjaśniono, czy zaobserwowane zwiększone ryzyko było spowodowane chorobą Parkinsona czy innymi czynnikami, takimi jak leki stosowane w chorobie Parkinsona. Dlatego podczas stosowania produktu leczniczego Produodopa, w każdym ze wskazań, zaleca się pacjentom i personelowi medycznemu regularną kontrolę w celu wykluczenia czerniaka. Najbardziej właściwe jest prowadzenie przez specjalistów (np. dermatologów) okresowych badań skóry. Zespół dysregulacji dopaminowej (ang. Dopamine Dysregulation Syndrome, DDS) jest uzależnieniem prowadzącym do nadmiernego stosowania produktu, obserwowanym u niektórych pacjentów leczonych karbidopą z lewodopą. Przed rozpoczęciem leczenia należy ostrzec pacjenta i jego opiekunów o możliwym ryzyku DDS.

CHPL leku Produodopa, roztwór do infuzji, (240 mg + 12 mg)/ml

Specjalne środki ostrozności

W celu uniknięcia dyskinez wywołanych przez lewodopę może być konieczne zmniejszenie dawki produktu leczniczego Produodopa. Podczas długookresowej terapii produktem leczniczym Produodopa zaleca się okresową kontrolę czynności wątroby, układu krwiotwórczego, układu sercowo-naczyniowego oraz nerek. Produkt leczniczy Produodopa zawiera hydrazynę, produkt rozpadu foskarbidopy, która może być genotoksyczna i potencjalnie kancerogenna. Mediana dawki dobowej produktu leczniczego Produodopa wynosi około 2541 mg/dobę foslewodopy i 127 mg/dobę foskarbidopy. Maksymalna zalecana dawka dobowa wynosi 6000 mg foslewodopy i 300 mg foskarbidopy. Obejmuje to hydrazynę przy medianie ekspozycji do 0,2 mg/dobę i maksymalnej dawce 0,5 mg/dobę. Znaczenie kliniczne takiej ekspozycji na hydrazynę nie jest znane. Obniżona zdolność do obsługiwania systemu podawania leku może prowadzić do powikłań. W przypadku takich pacjentów, choremu powinien pomagać opiekun (np. pielęgniarka lub bliski krewny).

CHPL leku Produodopa, roztwór do infuzji, (240 mg + 12 mg)/ml

Specjalne środki ostrozności

Nagłe lub stopniowe nasilenie bradykinezji może wskazywać na niedrożność urządzenia i wymaga sprawdzenia w celu ustalenia przyczyny. U pacjentów leczonych produktami zawierającym lewodopę z karbidopą notowano polineuropatię. Przed rozpoczęciem leczenia należy określić, czy u pacjenta w przeszłości występowały objawy polineuropatii oraz znane czynniki ryzyka, a następnie regularnie obserwować. U pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Produodopa zgłaszano zdarzenia w miejscu infuzji (patrz punkt 4.8). W celu zmniejszenia ryzyka zaleca się przestrzeganie zasad aseptyki podczas stosowania tego leku oraz częste zmienianie miejsca infuzji. W badaniach klinicznych u niewielu pacjentów, u których wystąpiły reakcje w miejscu infuzji, wystąpiły również zakażenia w miejscu infuzji. Dlatego zaleca się uważne monitorowanie ciężkich reakcji w miejscu infuzji i zakażeń w miejscu infuzji.

CHPL leku Produodopa, roztwór do infuzji, (240 mg + 12 mg)/ml

Specjalne środki ostrozności

Produodopa zawiera sód Produkt leczniczy Produodopa zawiera 42,4 mg (około 1,84 mmol) sodu na ml, co odpowiada 2,1% zalecanej przez WHO maksymalnej dobowej dawki sodu. Maksymalna dawka dobowa tego leku zawiera 54% zalecanej przez WHO maksymalnej dobowej dawki sodu. Produodopa zawiera dużą ilość sodu. Należy to wziąć pod uwagę zwłaszcza u pacjentów stosujących dietę o niskiej zawartości soli.

CHPL leku Produodopa, roztwór do infuzji, (240 mg + 12 mg)/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z produktem leczniczym Produodopa. Wymienione poniżej interakcje odnotowano podczas stosowania odtwórczego produktu zawierającego lewodopę z karbidopą. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Produodopa z następującymi produktami leczniczymi. Leki przeciwnadciśnieniowe Objawowe niedociśnienie ortostatyczne występowało, gdy lewodopa oraz inhibitor dekarboksylazy zostały dodatkowo zastosowane w leczeniu pacjentów otrzymujących już leki przeciwnadciśnieniowe. Konieczne może być dostosowanie dawki leku przeciwnadciśnieniowego. Leki przeciwdepresyjne Rzadko informowano o działaniach niepożądanych, w tym nadciśnieniu tętniczym i dyskinezach spowodowanych jednoczesnym podawaniem trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych (np. amoksapiny i trimipraminy) i produktów zawierających karbidopę z lewodopą. Inhibitory COMT (np.

CHPL leku Produodopa, roztwór do infuzji, (240 mg + 12 mg)/ml

Interakcje

tolkapon, entakapon, opikapon) Jednoczesne stosowanie inhibitorów COMT (katecholo-O-metylotransferazy) oraz produktu leczniczego Produodopa może zwiększać biodostępność lewodopy. Konieczne może być dostosowanie dawki produktu leczniczego Produodopa. Inne produkty lecznicze Antagoniści receptorów dopaminy (niektóre leki przeciwpsychotyczne, np. pochodne fenotiazyny, butyrofenonu, rysperydon oraz leki przeciwwymiotne, np. metoklopramid), pochodne benzodiazepiny, izoniazyd, fenytoina i papaweryna mogą osłabiać działanie terapeutyczne lewodopy. Pacjenci przyjmujący powyższe produkty lecznicze jednocześnie z produktem leczniczym Produodopa powinni być dokładnie obserwowani w kierunku utraty odpowiedzi terapeutycznej. Inhibitory MAO są przeciwwskazane u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Produodopa, z wyjątkiem selektywnych inhibitorów MAO typu B (np. selegiliny chlorowodorek). Może być konieczne zmniejszenie dawki lewodopy, jeśli dodany jest selektywny inhibitor MAO typu B.

CHPL leku Produodopa, roztwór do infuzji, (240 mg + 12 mg)/ml

Interakcje

Jednoczesne stosowanie selegiliny oraz lewodopy z karbidopą było związane z występowaniem ciężkiego niedociśnienia ortostatycznego. Amantadyna działa synergistycznie z lewodopą i może nasilać działania niepożądane związane z przyjmowaniem lewodopy. Może być konieczne dostosowanie dawki produktu leczniczego Produodopa. Sympatykomimetyki (np. leki adrenergiczne, nie tylko salbutamol, fenylefryna, izoproterenol, dobutamina) mogą nasilać działania niepożądane ze strony układu sercowo-naczyniowego związane z przyjmowaniem lewodopy. Foskarbidopa została zidentyfikowana jako potencjalny czynnik indukujący CYP1A2 in vitro. Należy zachować ostrożność podczas przepisywania produktu leczniczego Produodopa w skojarzeniu z wrażliwymi substratami CYP1A2 (np. fluwoksamina, klozapina, kofeina, teofilina, duloksetyna i melatonina). Nie przeprowadzono badań klinicznych interakcji z innymi lekami, aby ocenić znaczenie kliniczne tego odkrycia.

CHPL leku Produodopa, roztwór do infuzji, (240 mg + 12 mg)/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania produktu leczniczego Produodopa u kobiet w ciąży. Badania lewodopy z karbidopą na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Produkt leczniczy Produodopa nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym nie stosujących skutecznej metody antykoncepcji, chyba że korzyści dla matki przeważają nad możliwym ryzykiem dla płodu. Karmienie piersi? Lewodopa, a być może także metabolity lewodopy przenikają do mleka ludzkiego. Istnieją dowody, że w czasie leczenia lewodopą laktacja ulega hamowaniu. Nie wiadomo, czy karbidopa lub jej metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Badania na zwierzętach wykazały przenikanie karbidopy do mleka. Brak wystarczających danych dotyczących działania produktu leczniczy Produodopa lub jego metabolitów u noworodków i niemowląt. Podczas leczenia produktem leczniczym Produodopa należy przerwać karmienie piersią.

CHPL leku Produodopa, roztwór do infuzji, (240 mg + 12 mg)/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność W badaniach wpływu na reprodukcję nie wykazano oddziaływania na płodność szczurów otrzymujących lewodopę/karbidopę.

CHPL leku Produodopa, roztwór do infuzji, (240 mg + 12 mg)/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Produodopa może wywierać znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Lewodopa i karbidopa mogą powodować zawroty głowy i niedociśnienie ortostatyczne. Dlatego należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów oraz obsługiwania maszyn. Pacjentów leczonych produktem leczniczym Produodopa, u których występuje senność i (lub) epizody nagłego zasypiania, należy poinformować o konieczności unikania prowadzenia pojazdów lub wykonywania czynności, podczas których osłabienie czujności mogłoby stanowić zagrożenie dla nich samych lub dla innych osób, z ryzykiem ciężkich obrażeń lub śmierci (np. podczas obsługiwania maszyn), dopóki takie nawracające epizody i senność nie ustąpią (patrz także punkt 4.4).

CHPL leku Produodopa, roztwór do infuzji, (240 mg + 12 mg)/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (≥ 10%) zgłaszanymi we wszystkich badaniach fazy III przez pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Produodopa były zdarzenia w miejscu infuzji (rumień w miejscu infuzji, zapalenie tkanki łącznej w miejscu infuzji, guzek w miejscu infuzji, ból w miejscu infuzji, obrzęk w miejscu infuzji, reakcja w miejscu infuzji i zakażenie w miejscu infuzji), omamy, upadek i niepokój. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane zgłaszane we wszystkich badaniach fazy III u pacjentów narażonych na produkt leczniczy Produodopa (379 pacjentów z całkowitą ekspozycją wynoszącą 414,3 pacjentolat, 230 pacjentów z całkowitą ekspozycją wynoszącą ≥ 6 miesięcy, 204 pacjentów z całkowitą ekspozycją wynoszącą ≥ 12 miesięcy) lub dane z badań produktu Duodopa żel dojelitowy w oparciu o częstość występowania w trakcie leczenia, niezależnie od przypisanej przyczynowości, przedstawiono w Tabeli 5 zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA.

CHPL leku Produodopa, roztwór do infuzji, (240 mg + 12 mg)/ml

Działania niepożądane

Częstość występowania jest oparta na następującej konwencji: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000) lub bardzo rzadko (< 1/10 000). Tabela 5. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Klasyfikacja układów i narządów Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zaburzenia krwi i układu chłonnego Zaburzenia układu immunologicznego Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zaburzenia psychiczne Częstość występowania Bardzo często Częstoᵃ Często Niezbyt często Nieznana Często Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Działania niepożądane Zapalenie tkanki łącznej w miejscu infuzji Zakażenie w miejscu infuzji Zakażenie układu moczowegoᵇ Ropień w miejscu infuzji Niedokrwistośćᵇ Leukopeniaᵇ Trombocytopeniaᵇ Reakcja anafilaktycznaᵇ,ᵉ Zmniejszenie apetytu Niepokój Depresja Omamyᶜ Nietypowe snyᵇ Pobudzenieᵇ Stan splątania Złudzenia Zaburzenie kontroli impulsów Bezsenność Paranoja Zaburzenie psychotyczne Napady snuᵇ Zaburzenie snuᵇ Myśli samobójcze Samobójstwo dokonaneᵇ Otępienieᵇ Dezorientacjaᵇ Zespół dysregulacji dopaminowej Nastrój euforycznyᵇ Strachᵇ Zwiększone libidoᵇ Koszmary senneᵇ Próba samobójczaᵇ Nietypowe myśliᵇ

CHPL leku Produodopa, roztwór do infuzji, (240 mg + 12 mg)/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W przypadku przedawkowania produktu leczniczego Produodopa należy natychmiast przerwać infuzję. Postępowanie w przypadku ostrego przedawkowania podczas leczenia produktem leczniczym Produodopa jest ogólnie takie samo jak w przypadku ostrego przedawkowania lewodopy. Pirydoksyna nie jest jednak skuteczna w odwracaniu działania produktu leczniczego Produodopa. Należy zastosować monitorowanie EKG i dokładnie obserwować pacjenta w kierunku wystąpienia zaburzeń rytmu serca, a w razie konieczności zastosować odpowiednią terapię przeciwarytmiczną. Pacjentów należy również monitorować pod kątem niedociśnienia tętniczego. Należy uwzględnić możliwość przyjęcia przez pacjenta innych leków oprócz produktu leczniczego Produodopa.

CHPL leku Produodopa, roztwór do infuzji, (240 mg + 12 mg)/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w chorobie Parkinsona; foslewodopa i inhibitor dekarboksylazy, kod ATC: N04BA07 Mechanizm działania Produodopa (foslewodopa/foskarbidopa) 240 mg/12 mg na ml roztwór do infuzji jest prolekiem składającym się z monofosforanu lewodopy i monofosforanu karbidopy (w stosunku 20:1) w roztworze do podawania w ciągłej infuzji podskórnej przez 24 godziny na dobę u pacjentów z zaawansowaną chorobą Parkinsona, którzy nie są odpowiednio kontrolowani za pomocą aktualnego leczenia. Foslewodopa i foskarbidopa są przekształcane w warunkach in vivo do lewodopy i karbidopy. Lewodopa łagodzi objawy choroby Parkinsona po dekarboksylacji do dopaminy w mózgu. Karbidopa, która nie przekracza bariery krew-mózg, hamuje pozamózgową dekarboksylację lewodopy do dopaminy, co oznacza, że większa ilość lewodopy jest dostępna do transportu do mózgu i przekształcenia w dopaminę.

CHPL leku Produodopa, roztwór do infuzji, (240 mg + 12 mg)/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Działanie farmakodynamiczne Wykazano, że produkt leczniczy Produodopa podawany podskórnie i produkt leczniczy Duodopa podawany dojelitowo mają porównywalne wartości Cmax, AUC i stopień fluktuacji, co przemawia za porównywalnym profilem skuteczności. Uzyskując takie samo stężenie lewodopy jak przy stosowaniu produktu Duodopa, produkt leczniczy Produodopa zmniejsza fluktuacje ruchowe i wydłuża czas trwania fazy ON u pacjentów z zaawansowaną chorobą Parkinsona reagujących na lewodopę. Fluktuacje ruchowe oraz hiperkinezy lub dyskinezy ulegają redukcji, ponieważ stężenie lewodopy w osoczu jest utrzymywane na stałym poziomie w ramach indywidualnego okna terapeutycznego. Efekt terapeutyczny na objawy ruchowe (stan ON) jest osiągany podczas pierwszego dnia leczenia. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Badania dotyczące produktu Duodopa w postaci żelu dojelitowego Skuteczność produktu Duodopa żel dojelitowy potwierdzono w dwóch badaniach fazy III o identycznym schemacie, trwających 12 tygodni, randomizowanych, wieloośrodkowych badaniach z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby i podwójnego maskowania, z równoległą grupą z aktywną kontrolą, oceniających skuteczność, bezpieczeństwo i tolerowanie produktu Duodopa żel dojelitowy w porównaniu do lewodopy z karbidopą w postaci tabletek 100 mg + 25 mg.

CHPL leku Produodopa, roztwór do infuzji, (240 mg + 12 mg)/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Badania przeprowadzono u pacjentów z zaawansowaną chorobą Parkinsona, odpowiadających na lewodopę, u których utrzymywały się fluktuacje ruchowe mimo optymalnego leczenia doustnymi postaciami lewodopy z karbidopą oraz innymi dostępnymi lekami przeciwparkinsonowskimi. Wzięło w nich udział łącznie 71 pacjentów. Wyniki tych dwóch badań połączono i przeprowadzono ich pojedynczą analizę. 15. W zakresie pierwszorzędowego punktu końcowego skuteczności zmiany w znormalizowanym czasie trwania fazy OFF (od wartości wyjściowych do punktu końcowego), w oparciu o dane z „Dzienniczka choroby Parkinsona” z wykorzystaniem przenoszenia ostatniej dostępnej obserwacji (ang. last observation carried forward), wykazano metodą najmniejszych kwadratów (ang. least square, LS) statystycznie istotną średnią różnicę na korzyść grupy otrzymującej produkt Duodopa (Tabela 6). Wyniki uzyskane dla pierwszorzędowego punktu końcowego potwierdzono za pomocą analizy stosującej model mieszany pomiarów powtarzanych (ang.

CHPL leku Produodopa, roztwór do infuzji, (240 mg + 12 mg)/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Mixed Model Repeated Measures, MMRM), użyty do zbadania zmiany od wartości wyjściowych do każdej z kolejnych wizyt po włączeniu do badania. W 4. tygodniu analiza czasu trwania fazy OFF wykazała statystycznie istotnie większą poprawę w grupie otrzymującej produkt Duodopa w porównaniu do grupy z aktywną kontrolą. Wykazano, że poprawa ta była istotna statystycznie także w 8., 10. i 12. tygodniu. Powyższa zmiana w czasie trwania fazy OFF wiązała się z wyznaczoną metodą LS istotną statystycznie średnią różnicą w porównaniu do wartości wyjściowych w zakresie znormalizowanego średniego dobowego czasu trwania fazy ON bez dolegliwych dyskinez pomiędzy grupą otrzymującą produkt Duodopa żel dojelitowy, a aktywną grupą kontrolną na podstawie danych uzyskanych z „Dzienniczków choroby Parkinsona”. Wyjściowe dane zebrano trzy dni przed randomizacją i po 28 dniach standaryzacji terapii doustnej. Tabela 6.

CHPL leku Produodopa, roztwór do infuzji, (240 mg + 12 mg)/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Zmiana w czasie trwania fazy OFF i w czasie trwania fazy ON bez uciążliwych dyskinez od wartości wyjściowych do punktu końcowego Leczona grupa Średnia wartość N wyjściowa (SD) (godziny) Punkt końcowy (SD) (godziny) Średnia zmiana wyznaczona metodą LS (SE) (godziny) Średnia różnica wyznaczona metodą LS (SE) (godziny) Wartość p Kryterium pierwszorzędowe: Czas trwania fazy OFF Aktywna kontrolaᵃ 31 6,90 (2,06) 4,95 (2,04) Duodopa żel dojelitowy 35 6,32 (1,72) 3,05 (2,52) -2,14 (0,66) -4,04 (0,65) -1,91 (0,57) 0,0015 Kluczowe kryterium drugorzędowe: Czas trwania fazy ON bez uciążliwych dyskinez Aktywna kontrola 31 8,04 (2,09) 9,92 (2,62) Duodopa żel dojelitowy 35 8,70 (2,01) 11,95 (2,67) 2,24 (0,76) 4,11 (0,75) 1,86 (0,65) 0,0059 SD = odchylenie standardowe; SE = błąd standardowy ᵃ.Aktywna kontrola, lewodopa z karbidopą w postaci tabletek doustnych 100 mg + 25 mg [tabletki Sinemet umieszczone w kapsułkach (ang.

CHPL leku Produodopa, roztwór do infuzji, (240 mg + 12 mg)/ml

Właściwości farmakodynamiczne

over-encapsulated)] Analizy innych drugorzędowych punktów końcowych skuteczności, wykorzystujące hierarchiczną organizację procedury testowania, wykazały statystycznie istotne wyniki dla produktu Duodopa żel dojelitowy w porównaniu do lewodopy z karbidopą w postaci doustnej w następujących ocenach: „Sumaryczny wskaźnik kwestionariusza choroby Parkinsona” (ang. Parkinson’s Disease Questionnaire (PDQ-39) Summary Index – ocena jakości życia w chorobie Parkinsona), „Ogólna ocena stanu klinicznego” (ang. Clinical Global Impression-Improvement, CGI-I) oraz „Ujednolicona skala choroby Parkinsona” (ang. Unified Parkinson’s Disease Rating Scale, UPDRS) część II (ang. Activities of Daily Living, ADL – czynności życia codziennego). Sumaryczny wskaźnik PDQ-39 w 12. tygodniu zmniejszył się o 10,9 punktów w stosunku do wartości wyjściowej. Inne drugorzędowe punkty końcowe, ocena w skali UPDRS część III, sumaryczny wskaźnik EQ-5D (kwestionariusz oceny jakości życia, ang.

CHPL leku Produodopa, roztwór do infuzji, (240 mg + 12 mg)/ml

Właściwości farmakodynamiczne

EuroQol 5-dimension Questionnaire, EQ-5D) i całkowita ocena ZBI (ang. Zarit Burden Interview – obciążenie opiekuna na podstawie wywiadu wg Zarita), nie spełniały kryterium istotności statystycznej na podstawie hierarchicznej organizacji procedury testowania. 16. Wieloośrodkowe badanie fazy III Wieloośrodkowe badanie fazy III, otwarte, z pojedynczym ramieniem, przeprowadzono u 354 pacjentów w celu oceny długookresowego bezpieczeństwa i tolerowania produktu Duodopa przez 12 miesięcy. Badaną populację stanowili pacjenci z zaawansowaną chorobą Parkinsona i fluktuacjami ruchowymi pomimo optymalnej terapii dostępnymi lekami przeciw chorobie Parkinsona. Średni dobowy znormalizowany czas trwania fazy OFF uległ zmianie o -4,44 godziny od wartości wyjściowej do punktu końcowego (6,77 godzin w punkcie wyjściowym i 2,32 godziny w punkcie końcowym) z odpowiadającym mu wydłużeniem o 4,8 godziny czasu trwania fazy ON: bez uciążliwych dyskinez.

CHPL leku Produodopa, roztwór do infuzji, (240 mg + 12 mg)/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Przeprowadzono trwające 12 tygodni, randomizowane, wieloośrodkowe badanie fazy III z zastosowaniem metody otwartej próby obejmujące 61 pacjentów, mające na celu ocenę wpływu produktu Duodopa żel dojelitowy na dyskinezy w porównaniu z optymalną terapią (ang. optimized medical treatment, OMT). Badana populacja obejmowała reagujących na lewodopę pacjentów z zaawansowaną chorobą Parkinsona i fluktuacjami ruchowymi niewystarczająco kontrolowanymi OMT, z wyjściową łączną oceną w ujednoliconej skali oceny dyskinez UDysRS (ang. Unified Dyskinesia Rating Scale, UDysRS) wynoszącą ≥ 30. Dla zmiany łącznej oceny w skali UDysRS od wartości wyjściowej do 12. tygodnia (pierwszorzędowy punkt końcowy skuteczności) wykazano metodą najmniejszych kwadratów (LS) istotną statystycznie średnią różnicę (-15,05; p < 0,0001) na korzyść grupy leczonej produktem Duodopa w porównaniu z grupą OMT.

CHPL leku Produodopa, roztwór do infuzji, (240 mg + 12 mg)/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Analiza drugorzędowych kryteriów oceny skuteczności z zastosowaniem stałej sekwencji testowania wykazała istotne statystycznie wyniki na korzyść produktu Duodopa w porównaniu z OMT w zakresie czasu trwania stanów ON bez uciążliwych dyskinez, ocenianego wg Dzienniczka choroby Parkinsona, sumarycznego wskaźnika wg kwestionariusza choroby Parkinsona (ang. Parkinson’s Disease Questionnaire-8, PDQ-8), oceny w skali ogólnego wrażenia zmiany stanu klinicznego (ang. Clinical Global Impression Change, CGI-C), oceny w części II skali UPDRS oraz czasu trwania stanów OFF ocenianego wg Dzienniczka choroby Parkinsona. Różnica w zakresie oceny w części III UPDRS nie osiągnęła istotności statystycznej. Badania dotyczące produktu leczniczego Produodopa Produodopa jest prolekiem składającym się z monofosforanu lewodopy i monofosforanu karbidopy (w stosunku 20:1) w postaci roztworu przeznaczonego do podawania w ciągłej infuzji podskórnej przez 24 godziny na dobę.

CHPL leku Produodopa, roztwór do infuzji, (240 mg + 12 mg)/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wykazano, że produkt leczniczy Produodopa podawany podskórnie i produkt Duodopa podawany dojelitowo mają porównywalne wartości Cmax i parametry AUC, co przemawia za porównywalnym profilem skuteczności. W badaniu wykazano stabilną ekspozycję na lewodopę z wartościami fluktuacji wynoszącymi 0,262 i 0,404, odpowiednio dla produktów leczniczych Produodopa i Duodopa. Po podaniu produktu leczniczego Produodopa zdrowym ochotnikom stan stacjonarny lewodopy osiągany jest szybko, zwykle w ciągu 2 godzin i utrzymuje się przez cały okres infuzji. Na Rycinie 1 poniżej przedstawiono ekspozycję na lewodopę po 24-godzinnym podawaniu produktu leczniczego Produodopa. 17. Rycina 1. Średnia ekspozycja na lewodopę po 24-godzinnej infuzji produktu leczniczego Produodopa Produodopa CzCasza(gsodz.) (godz.) Wyniki dodatkowego badania porównawczego farmakokinetyki wykazały, że ekspozycja na lewodopę była porównywalna pomiędzy produktami leczniczymi Produodopa i Duodopa, gdy oba produkty były podawane w ciągu 24 godzin.

CHPL leku Produodopa, roztwór do infuzji, (240 mg + 12 mg)/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Przeprowadzono trwające 12 tygodni wieloośrodkowe badanie fazy III, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby, podwójnie pozorowane, randomizowane, z grupą kontrolną otrzymującą aktywne leczenie w celu oceny działania produktu leczniczego Produodopa u pacjentów z zaawansowaną chorobą Parkinsona. Łącznie randomizowano 145 pacjentów w stosunku 1:1; 141 pacjentów otrzymywało ciągłe podskórne wlewy produktu leczniczego Produodopa przez 24 godziny na dobę wraz z doustnymi kapsułkami placebo (N=74) lub ciągłe podskórne wlewy roztworu placebo przez 24 godziny na dobę wraz z doustnymi tabletkami zawierającymi karbidopę-lewodopę o natychmiastowym uwalnianiu (ang. Immediate release, IR) zamkniętymi w kapsułkach (N=67). Badaną populację stanowili pacjenci z chorobą Parkinsona reagujący na lewodopę, u których fluktuacje ruchowe były niewystarczająco kontrolowane za pomocą dotychczasowego leczenia i u których faza OFF trwała co najmniej 2,5 godziny na dobę, co oceniono na podstawie Dzienniczka choroby Parkinsona.

CHPL leku Produodopa, roztwór do infuzji, (240 mg + 12 mg)/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Stosowanie produktu leczniczego Produodopa doprowadziło do statystycznie istotnej poprawy czasu ON bez uciążliwych dyskinez i czasu OFF w stosunku do wartości wyjściowej do 12. tygodnia w porównaniu z grupą otrzymującą doustną karbidopę-lewodopę o natychmiastowym uwalnianiu (Tabela 7). Inne drugorzędowe punkty końcowe, motoryczne doświadczenia codziennego życia, poranna akinezja, sen i wskaźniki jakości życia nie osiągnęły istotności statystycznej w oparciu o hierarchiczną procedurę testowania. Tabela 7. Zmiana od wartości wyjściowych do punktu końcowego w odniesieniu do kryterium pierwszorzędowego i kluczowych kryteriów drugorzędowych Leczona grupa Średnia N wartość wyjściowa (SD) Zmiana od wartości wyjściowej do punktu końcowego (SD) Średnia zmiana wyznaczona metodą LS Średnia różnica wyznaczona metodą LS Wartość P (95% przedział ufności) Kryterium pierwszorzędowe Czas ON bez uciążliwych dyskinez (godziny)ᵃ Doustna karbidopa-lewodopa IRᵇ 67 9,49 (2,62) 0,85 (3,46) 0,97 Produodopa 73 9,20 (2,42) 3,36 (3,62) 2,72 1,75 0,0083 (0,46, 3,05) Czas OFF (godziny)ᵃ Doustna karbidopa-lewodopa IRᵇ 67 5,91 (1,88) -0,93 (3,31) -0,96 Produodopa 73 6,34 (2,27) -3,41 (3,76) -2,75 -1,79 0,0054 (-3,03, -0,54) SD = odchylenie standardowe ᵃ Na podstawie Dzienniczka choroby Parkinsona.

CHPL leku Produodopa, roztwór do infuzji, (240 mg + 12 mg)/ml

Właściwości farmakodynamiczne

ᵇ Doustne tabletki karbidopy-lewodopy o natychmiastowym uwalnianiu. Badanie ukończyło łącznie 110 pacjentów. W okresie leczenia metodą podwójnie ślepej próby przedwcześnie przerwało leczenie 7,5% (N=5) pacjentów w grupie otrzymującej doustnie karbidopę-lewodopę o natychmiastowym uwalnianiu i 35,1% (N=26) w grupie przyjmującej produkt leczniczy Produodopa. Najczęstszą przyczyną przerwania leczenia w grupie przyjmującej produkt leczniczy Produodopa były zdarzenia niepożądane 18,9% (N=14). Jeden z 74 pacjentów w grupie przyjmującej produkt leczniczy Produodopa został wykluczony z badania, ponieważ badany nie posiadał ważnych danych wyjściowych dla modelu skuteczności (N=73 w tabeli 7). Przeprowadzono również analizę wrażliwości J2R (ang. jump-to-reference) w celu oceny wyników analizy przy bardziej zachowawczym założeniu. Wyniki analizy wrażliwości J2R były zgodne z wynikami analizy podstawowej.

CHPL leku Produodopa, roztwór do infuzji, (240 mg + 12 mg)/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie fazy III, otwarte, z pojedynczym ramieniem, przeprowadzono u 244 pacjentów w celu oceny bezpieczeństwa i tolerowania 24-godzinnej ekspozycji na ciągłą podskórną infuzję produktu leczniczego Produodopa przez 52 tygodnie. Badana populacja obejmowała reagujących na lewodopę pacjentów z chorobą Parkinsona, u których objawy ruchowe były niewystarczająco kontrolowane za pomocą dotychczasowego leczenia i u których faza OFF trwała co najmniej 2,5 godziny na dobę, co oceniano na podstawie Dzienniczków choroby Parkinsona. Badanie ukończyło łącznie 137 pacjentów. Najczęstszymi przyczynami przerwania leczenia były zdarzenia niepożądane (26%) i wycofanie zgody (16%). Zdarzenia niepożądane zgłaszane u ≥ 10% pacjentów obejmowały zdarzenia w miejscu infuzji, omamy, upadek, niepokój i zawroty głowy.

CHPL leku Produodopa, roztwór do infuzji, (240 mg + 12 mg)/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Najczęstszymi zdarzeniami niepożądanymi związanymi z produktem leczniczym Produodopa były zdarzenia w miejscu infuzji, które nie były ciężkie, miały łagodne lub umiarkowane nasilenie i ustępowały samoistnie. Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Produodopa z tego badania przedstawiono w punkcie 4.8 (patrz punkt 4.8 Działania niepożądane). 19. Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa produktu leczniczego Produodopa u pacjentów w wieku poniżej 18 lat. Nie zaleca się jego stosowania u pacjentów w wieku poniżej 18 lat.

CHPL leku Produodopa, roztwór do infuzji, (240 mg + 12 mg)/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Produkt leczniczy Produodopa jest podawany bezpośrednio do przestrzeni podskórnej i jest szybko wchłaniany oraz przekształcany w lewodopę i karbidopę. W badaniu fazy I u zdrowych ochotników, lewodopa i karbidopa były wykrywalne w osoczu w ciągu 30 minut w pierwszym punkcie gromadzenia danych farmakokinetycznych. U większości uczestników stan stacjonarny był osiągany w ciągu 2 godzin, gdy produkt leczniczy Produodopa był podawany w dawce nasycającej, a następnie w postaci ciągłego wlewu. W celu określenia wchłaniania produktu leczniczego Produodopa w różnych miejscach podskórnych, zdrowym ochotnikom podawano produkt leczniczy Produodopa w brzuch, ramię i udo, stosując schemat trójstronny krzyżowy. Analiza farmakokinetyczna przeprowadzona w tym badaniu wykazała, że ekspozycja na lewodopę i karbidopę w tych 3 miejscach jest niemal identyczna, co wskazuje, że wchłanianie produktu leczniczego Produodopa jest podobne w różnych miejscach podskórnych.

CHPL leku Produodopa, roztwór do infuzji, (240 mg + 12 mg)/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Produkt leczniczy Produodopa omija jelita, więc pokarm nie zmienia wchłaniania ani ekspozycji lewodopy i karbidopy. Dystrybucja Objętość dystrybucji lewodopy jest umiarkowanie mała. Stosunek podziału dystrybucji lewodopy między erytrocytami a osoczem wynosi około 1. Stopień wiązania lewodopy z białkami w osoczu jest niewielki (< 10%). Lewodopa jest transportowana do mózgu przy użyciu mechanizmu transportu wielkocząsteczkowych aminokwasów obojętnych. Karbidopa wiąże się z białkami osocza w około 36%. Karbidopa nie przechodzi przez barierę krew-mózg. Zarówno foslewodopa, jak i foskarbidopa w niewielkim stopniu wiążą się z białkami w osoczu (24%–26%). Metabolizm i eliminacja Proleki foslewodopa i foskarbidopa są szybko przekształcane przez fosfatazy alkaliczne w lewodopę i karbidopę. Główną drogą eliminacji jest metabolizm z udziałem enzymów – dekarboksylazy aromatycznej aminokwasów (AAAD) i katecholo-O-metylotransferazy (COMT).

CHPL leku Produodopa, roztwór do infuzji, (240 mg + 12 mg)/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Inne szlaki metaboliczne to transaminacja i oksydacja. Dekarboksylacja lewodopy do dopaminy przez AAAD jest głównym szlakiem enzymatycznym, gdy nie podaje się w skojarzeniu inhibitora enzymu. W wyniku O-metylacji lewodopy przez COMT tworzy się 3-O-metylodopa. Gdy lewodopę podaje się w skojarzeniu z karbidopą, okres półtrwania lewodopy w fazie eliminacji wynosi około 1,5 godziny. Karbidopa jest metabolizowana do dwóch głównych metabolitów (kwasu α-metylo-3-metoksy-4-hydroksyfenylopropionowego i kwasu α-metylo-3,4-dihydroksyfenylopropionowego). Te dwa metabolity są wydalane głównie w moczu w postaci niezmienionej lub jako koniugaty glukuronidowe. Karbidopa w postaci niezmienionej stanowi 30% całkowitej ilości wydalanej z moczem. Okres półtrwania karbidopy w fazie eliminacji wynosi około 2 godziny.

CHPL leku Produodopa, roztwór do infuzji, (240 mg + 12 mg)/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. W badaniach toksycznego wpływu na rozmnażanie, zarówno lewodopa, jak i połączenie lewodopy z karbidopą, powodowały u królików malformacje trzewi i kośćca. Hydrazyna jest produktem rozpadu foskarbidopy. W badaniach na zwierzętach, hydrazyna wykazała znaczną toksyczność układową, zwłaszcza przy ekspozycji wziewnej. Wyniki tych badań wykazały, że hydrazyna jest hepatotoksyczna, ma działanie toksyczne na ośrodkowy układ nerwowy (nieopisywane jednak po podaniu doustnym), jest genotoksyczna, jak również karcynogenna (patrz także punkt 4.4).

CHPL leku Produodopa, roztwór do infuzji, (240 mg + 12 mg)/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sodu wodorotlenek 10N (do ustalenia pH), Kwas solny stężony (do ustalenia pH), Woda do wstrzykiwań. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności Przed pierwszym otwarciem: 20 miesięcy. Po pierwszym otwarciu: użyć natychmiast. Od przeniesienia produktu z fiolki do strzykawki: 24 godziny. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać i przewozić w stanie schłodzonym (2°C – 8°C). Nie zamrażać. Przechowywać fiolki w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed pęknięciem. Produkt może być przechowywany w temperaturze pokojowej maksymalnie do 30°C jednorazowo przez okres do 28 dni. Po przechowywaniu fiolki w temperaturze pokojowej nie należy jej ponownie umieszczać w lodówce.

CHPL leku Produodopa, roztwór do infuzji, (240 mg + 12 mg)/ml

Dane farmaceutyczne

Należy zapisać datę pierwszego wyjęcia produktu leczniczego Produodopa z lodówki w wyznaczonym miejscu na opakowaniu zewnętrznym. Warunki przechowywania produktu leczniczego po pierwszym otwarciu, patrz punkt 6.3. Przed infuzją lek powinien mieć temperaturę pokojową. W przypadku przechowywania w lodówce przed użyciem fiolkę należy wyjąć z lodówki i pozostawić na 30 minut w temperaturze pokojowej, w miejscu nienarażonym na bezpośrednie działanie światła słonecznego. Jeśli lek był schłodzony, nie należy go ogrzewać (w fiolce lub strzykawce) w sposób inny niż pozostawienie w temperaturze pokojowej. Na przykład nie wolno go podgrzewać w kuchence mikrofalowej ani w gorącej wodzie. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Całkowita ilość 10 ml w fiolce z bezbarwnego, przezroczystego szkła typu I, zamykanej szarym korkiem z gumy bromobutylowej, aluminiowym wieczkiem i turkusowym plastikowym kapslem typu flip-off. Opakowanie zewnętrzne (tekturowe pudełko) zawiera 7 fiolek.

CHPL leku Produodopa, roztwór do infuzji, (240 mg + 12 mg)/ml

Dane farmaceutyczne

Sterylne, jednorazowe elementy do infuzji (strzykawka, zestaw infuzyjny i adapter fiolki), które zostały zakwalifikowane do użytku, są dostarczane oddzielnie. Pompa Vyafuser jest dostarczana oddzielnie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Fiolki są przeznaczone wyłącznie do jednorazowego użytku. Całą zawartość fiolki należy przenieść do strzykawki w celu podania produktu. Nie należy rozcieńczać roztworu ani napełniać strzykawki żadnym innym roztworem. Wyrzucić fiolkę po przeniesieniu produktu leczniczego do strzykawki. Nie używać ponownie wcześniej otwartej fiolki. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Wyrzucić fiolkę, jeśli nie zostanie użyta w ciągu 28-dniowego przechowywania w temperaturze pokojowej. Wyrzucić strzykawkę i niezużyty produkt znajdujący się w strzykawce po 24 godzinach od podania produktu leczniczego.

CHPL leku Produodopa, roztwór do infuzji, (240 mg + 12 mg)/ml

Dane farmaceutyczne

Nie należy stosować produktu z tej samej fiolki lub tej samej strzykawki dłużej niż 24 godziny. Podsumowanie instrukcji użycia leku znajduje się w ulotce dołączonej do opakowania.

CHPL leku Madopar 125 mg, kapsułki, 100 mg + 25 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Madopar 62,5 mg, 50 mg + 12,5 mg, kapsułki Madopar 125 mg, 100 mg + 25 mg, kapsułki Madopar, 200 mg + 50 mg, kapsułki Madopar HBS, 100 mg + 25 mg, kapsułki Madopar 250 mg, 200 mg + 50 mg, tabletki Madopar 62,5 mg, 50 mg + 12,5 mg, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej Madopar 125 mg, 100 mg + 25 mg, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Substancje czynne: każda tabletka, tabletka do sporządzania zawiesiny doustnej lub kapsułka produktu leczniczego Madopar zawiera lewodopę i benzerazyd (w postaci chlorowodorku) w stosunku 4:1 (Levodopum + Benserazidum) . Madopar 62,5 mg, 50 mg + 12,5 mg, kapsułki; kapsułki zawierają 50 mg lewodopy i 12,5 mg benzerazydu (w postaci chlorowodorku). Madopar 125 mg, 100 mg + 25 mg, kapsułki; kapsułki zawierają 100 mg lewodopy i 25 mg benzerazydu (w postaci chlorowodorku).

CHPL leku Madopar 125 mg, kapsułki, 100 mg + 25 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Madopar, 200 mg + 50 mg, kapsułki; kapsułki zawierają 200 mg lewodopy i 50 mg benzerazydu (w postaci chlorowodorku). Madopar HBS, 100 mg + 25 mg, kapsułki; (HBS - Hydrodynamically Balanced System - System Hydrodynamicznie Zrównoważony), kapsułki o przedłużonym uwalnianiu zawierają 100 mg lewodopy i 25 mg benzerazydu (w postaci chlorowodorku). Madopar 250 mg, 200 mg + 50 mg, tabletki; tabletki zawierają 200 mg lewodopy i 50 mg benzerazydu (w postaci chlorowodorku). Madopar 62,5 mg, 50 mg + 12,5 mg, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej; tabletki zawierają 50 mg lewodopy i 12,5 mg benzerazydu (w postaci chlorowodorku). Madopar 125 mg, 100 mg + 25 mg, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej; tabletki zawierają 100 mg lewodopy i 25 mg benzerazydu (w postaci chlorowodorku). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Produkt leczniczy Madopar 250 mg w postaci tabletek zawiera sód w ilości mniejszej niż 1 mmol (23 mg) na dawkę.

CHPL leku Madopar 125 mg, kapsułki, 100 mg + 25 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Produkt leczniczy Madopar HBS zawiera olej sojowy (składnik oleju roślinnego uwodornionego). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Produkt leczniczy Madopar jest dostępny w następujących postaciach i dawkach: Madopar 62,5 mg, 50 mg + 12,5 mg, kapsułki; kapsułki w kolorze niebiesko-jasnoszarym. Madopar 125 mg, 100 mg + 25 mg, kapsułki; kapsułki w kolorze niebiesko-różowym. Madopar, 200 mg + 50 mg, kapsułki; kapsułki w kolorze niebiesko-brązowym. Madopar HBS, 100 mg + 25 mg, kapsułki; kapsułki w kolorze zielono-jasnoniebieskim. Madopar 250 mg, 200 mg + 50 mg, tabletki; tabletki (z nacięciem krzyżowym) w kolorze różowym. Madopar 62,5 mg, 50 mg + 12,5 mg, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej; podzielne tabletki, w kolorze białym, z szarym lub kremowym odcieniem. Madopar 125 mg, 100 mg + 25 mg, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej; podzielne tabletki, w kolorze białym, z szarym lub kremowym odcieniem.

CHPL leku Madopar 125 mg, kapsułki, 100 mg + 25 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Madopar jest wskazany w leczeniu choroby Parkinsona. Produkt leczniczy Madopar w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej jest szczególnie wskazany u chorych z dysfagią (zaburzeniami połykania) lub w sytuacjach, gdy pożądane jest szybsze rozpoczęcie działania leku, na przykład u chorych cierpiących z powodu wczesnoporannej lub popołudniowej akinezji, lub u których występują objawy opóźnienia działania leku („delayed-on”) lub skrócenie działania leku („wearing-off”) . Produkt leczniczy Madopar HBS jest wskazany u pacjentów z różnymi wahaniami działania leku (np. „dyskinezą szczytu dawki” i „pogorszeniem końca dawki”, jak na przykład nocny bezruch). Zespół niespokojnych nóg (RLS): Produkt leczniczy Madopar 125 mg, 100 mg + 25 mg, kapsułki; Madopar, 200 mg + 50 mg, kapsułki oraz Madopar HBS, 100 mg + 25 mg, kapsułki jest także wskazany w leczeniu objawowym zespołu niespokojnych nóg ( Restless Legs Syndrome – RLS), w tym:  idiopatycznego RLS,  RLS związanego z niewydolnością nerek wymagającą dializy.

CHPL leku Madopar 125 mg, kapsułki, 100 mg + 25 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Sposób podawania Przyjmując produkt leczniczy Madopar w postaci kapsułek lub Madopar HBS, pacjenci muszą zawsze pamiętać o tym, że kapsułki należy połykać w całości, bez rozgryzania. Produkt leczniczy Madopar w postaci tabletek może być rozkruszony w celu ułatwienia połknięcia. Tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej powinny być zalane niewielką ilością wody (ok. 25-50 ml). Tabletka rozpada się szybko i całkowicie w ciągu kilku minut, tworząc białą zawiesinę. Ponieważ na dnie szybko gromadzi się osad, zaleca się zamieszać zawiesinę tuż przed wypiciem. Przygotowaną zawiesinę należy zużyć w ciągu pół godziny po jej sporządzeniu. Choroba Parkinsona W miarę możliwości produkt leczniczy Madopar w postaciach o natychmiastowym uwalnianiu (kapsułki i tabletki o standardowym uwalnianiu oraz tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej) należy przyjmować na 30 minut przed posiłkiem lub jedną godzinę po posiłku, co pozwoli uniknąć kompetycyjnego wpływu białek z pokarmu na wychwyt lewodopy (patrz punkt 4.5) i ułatwić szybszy początek działania leku.

CHPL leku Madopar 125 mg, kapsułki, 100 mg + 25 mg

Dawkowanie

Niepożądanych objawów ze strony przewodu pokarmowego, jakie występują głównie w początkowej fazie leczenia, można zazwyczaj uniknąć, przyjmując produkt leczniczy Madopar z niewielkim posiłkiem ubogim w białko lub popijając go napojem, bądź stopniowo zwiększając jego dawkę. Produkt leczniczy Madopar HBS można przyjmować niezależnie od posiłku (patrz punkt 5.2 Właściwości farmakokinetyczne). Standardowe dawkowanie Leczenie produktem leczniczym Madopar powinno być rozpoczynane stopniowo. Dawkę należy dobierać zawsze indywidualnie i ustalać tak, by osiągnąć optymalny efekt. Dlatego też poniższe zalecenia powinny być traktowane jako wskazówki. Leczenie początkowe We wczesnym stadium choroby Parkinsona zaleca się rozpocząć leczenie, stosując jedną kapsułkę produktu leczniczego Madopar 62,5 mg (50 mg lewodopy + 12,5 mg benzerazydu) trzy do czterech razy na dobę. Jeśli pacjent dobrze toleruje leczenie początkowe, dawka leku powinna być powoli zwiększana, w zależności od odpowiedzi klinicznej.

CHPL leku Madopar 125 mg, kapsułki, 100 mg + 25 mg

Dawkowanie

Optymalny efekt leczniczy osiąga się zazwyczaj przy dawce dobowej produktu leczniczego Madopar odpowiadającej 300-800 mg lewodopy + 75-200 mg benzerazydu, podawanej w co najmniej 3 dawkach podzielonych, stosowanych przez okres od 4 do 6 tygodni. Jeśli zaistnieje konieczność zastosowania większych dawek dobowych leku, należy zachować miesięczny odstęp pomiędzy kolejnymi zmianami dawek. Leczenie podtrzymujące Średnia dawka podtrzymująca odpowiada 1 kapsułce produktu leczniczego Madopar 125 mg, podawanej od 3 do 6 razy na dobę. Liczba dawek podzielonych (nie mniej niż trzy) i ich rozkład w ciągu doby powinny być ustalone tak, aby osiągnąć optymalny efekt. Produkty lecznicze Madopar HBS i Madopar w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej mogą być podane zamiast postaci produktu leczniczego Madopar o standardowym uwalnianiu (kapsułek i tabletek), aby osiągnąć optymalny efekt terapeutyczny.

CHPL leku Madopar 125 mg, kapsułki, 100 mg + 25 mg

Dawkowanie

Zespół niespokojnych nóg Maksymalna dawka dobowa produktu leczniczego Madopar nie powinna być większa niż 500 mg. Idiopatyczny zespół niespokojnych nóg Produkt leczniczy Madopar przyjmuje się doustnie na godzinę przed pójściem spać. Aby uniknąć działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego, lek może być przyjmowany z niewielkim posiłkiem ubogim w białko. RLS z trudnościami z zasypianiem W przypadku pacjentów z RLS, którzy uskarżają się na trudności z zasypianiem, należy stosować postać produktu leczniczego Madopar o standardowym uwalnianiu. Zalecana dawka produktu leczniczego Madopar wynosi 62,5 mg - 125 mg. Jeżeli objawy nie ustępują, zaleca się zwiększenie dawki produktu leczniczego Madopar do 250 mg. RLS z trudnościami z zasypianiem i z zaburzeniami snu w ciągu nocy W przypadku pacjentów z RLS, u których występują zarówno trudności z zasypianiem, jak i zaburzenia snu w ciągu nocy, należy stosować 1 kapsułkę produktu leczniczego Madopar HBS wraz z jedną kapsułką produktu leczniczego Madopar 125 mg o standardowym uwalnianiu na godzinę przed pójściem spać.

CHPL leku Madopar 125 mg, kapsułki, 100 mg + 25 mg

Dawkowanie

Jeżeli nie doprowadzi to do wystarczającego złagodzenia dolegliwości w drugiej części nocy, można zwiększyć dawkę do 2 kapsułek produktu leczniczego Madopar HBS. RLS z trudnościami z zasypianiem i z zaburzeniami snu w ciągu nocy oraz z dodatkowymi zaburzeniami w ciągu dnia U takich pacjentów zaleca się podawanie dodatkowej dawki 125 mg produktu leczniczego Madopar o standardowym uwalnianiu, przy czym należy zwrócić uwagę na to, aby całkowita dawka podawana w okresie 24 godzin nie była większa niż 500 mg produktu leczniczego Madopar. Zespół niespokojnych nóg związany z niewydolnością nerek wymagającą dializoterapii U pacjentów z RLS, którzy są poddawani dializom, należy stosować dawkę 125 mg produktu leczniczego Madopar o standardowym uwalnianiu lub w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej, podawaną na 30 minut przed dializą.

CHPL leku Madopar 125 mg, kapsułki, 100 mg + 25 mg

Dawkowanie

Specjalne wskazówki dotyczące dawkowania Zaburzenia czynności nerek Uważa się, że nie ma konieczności zmniejszania dawki u pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek (patrz punkt 4.3 i 4.4). Zaburzenia czynności wątroby Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Madopar u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3 i 4.4). Choroba Parkinsona: U wszystkich pacjentów należy starannie ustalić dawkę (patrz punkt 4.1). Pacjenci leczeni innymi lekami przeciw parkinsonizmowi mogą otrzymywać produkt leczniczy Madopar. W miarę jak stan chorego leczonego produktem leczniczym Madopar ulega poprawie, można zredukować dawki tych leków lub stopniowo je odstawić. Produkt leczniczy Madopar w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej jest szczególnie wskazany u chorych z dysfagią (zaburzeniami połykania) lub w sytuacjach, gdy pożądane jest szybsze rozpoczęcie działania leku, na przykład u chorych cierpiących z powodu wczesnoporannej lub popołudniowej akinezji, lub u których występuje zjawisko opóźnienia działania leku („delayed-on”) lub skrócenie działania leku („wearing-off”) .

CHPL leku Madopar 125 mg, kapsułki, 100 mg + 25 mg

Dawkowanie

Pacjenci, którzy odczuwają duże różnice w działaniu leku w ciągu dnia (zjawisko „on-off” ) powinni otrzymywać odpowiednio mniejsze dawki częściej w ciągu dnia albo też zaleca się zastąpienie postaci leku o standardowym uwalnianiu produktem leczniczym Madopar HBS. Zmiana postaci produktu leczniczego o standardowym uwalnianiu na produkt leczniczy Madopar HBS powinna się odbywać z dnia na dzień, począwszy od pierwszej dawki porannej. Należy utrzymać tę samą dawkę dobową i ten sam rozkład porcji leku jak w przypadku postaci o standardowym uwalnianiu. Po 2–3 dniach dawkę należy stopniowo zwiększyć o około 50%. Należy poinformować pacjentów o możliwości przejściowego pogorszenia się ich stanu. Właściwości farmakokinetyczne produktu leczniczego Madopar HBS powodują, że początek jego działania pojawia się później niż podczas stosowania produktów o standardowym uwalnianiu.

CHPL leku Madopar 125 mg, kapsułki, 100 mg + 25 mg

Dawkowanie

Kliniczny efekt można osiągnąć szybciej, podając Madopar HBS razem z postacią o standardowym uwalnianiu lub z tabletkami do sporządzania zawiesiny doustnej produktu leczniczego Madopar. Ten sposób może się okazać szczególnie użyteczny w przypadku podania pierwszej dawki porannej, która zazwyczaj powinna być większa niż kolejne dawki przyjmowane w ciągu dnia. Sposób dawkowania produktu leczniczego Madopar HBS ustala się indywidualnie, powoli i z zachowaniem szczególnej ostrożności, w odstępach co najmniej 2–3 dniowych pomiędzy każdą zmianą dawki leku. U chorych z nocnym bezruchem pozytywne efekty uzyskuje się przez stopniowe zwiększenie ostatniej dawki wieczornej produktu leczniczego Madopar HBS do 250 mg, podawanego bezpośrednio przed snem. Nadmierną odpowiedź (dyskinezy) po podaniu produktu leczniczego Madopar HBS korzystniej jest zredukować przez wydłużenie odstępu czasu pomiędzy poszczególnymi dawkami leku niż przez zmniejszenie pojedynczych dawek.

CHPL leku Madopar 125 mg, kapsułki, 100 mg + 25 mg

Dawkowanie

W przypadku braku zadowalającej odpowiedzi klinicznej po zastosowaniu produktu leczniczego Madopar HBS zaleca się powrót do poprzedniego leczenia produktem leczniczym Madopar o standardowym uwalnianiu lub produktem leczniczym Madopar w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej. Zespół niespokojnych nóg (ang. RLS): W celu uniknięcia nasilenia objawów (tj. wczesnego występowania objawów RLS w ciągu dnia, wzrostu nasilenia objawów oraz zajęcia innych części ciała), nie należy przekraczać maksymalnej zalecanej dawki dobowej produktu leczniczego Madopar. W razie wystąpienia nasilonych objawów ważne jest, aby nie przekraczać maksymalnej dawki dobowej. Jeżeli wystąpi nasilenie lub efekt z odbicia, należy rozważyć leczenie uzupełniające ze zredukowaniem dawki lewodopy lub stopniowe odstawienie lewodopy i zastąpienie jej innym lekiem.

CHPL leku Madopar 125 mg, kapsułki, 100 mg + 25 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Madopar jest przeciwwskazany:  u pacjentów z nadwrażliwością na lewodopę, benzerazyd lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1;  u pacjentów leczonych nieselektywnymi inhibitorami monoaminooksydazy (MAO) z powodu ryzyka przełomu nadciśnieniowego (patrz punkt 4.4). Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Madopar z selektywnymi inhibitorami MAO-B, jak np. selegilina lub rasagilina, lub selektywnymi inhibitorami MAO-A, jak moklobemid, nie jest przeciwwskazane. Jednak łączne podawanie selektywnego inhibitora MAO-A i selektywnego inhibitora MAO-B odpowiada nieselektywnemu hamowaniu MAO i dlatego nie należy stosować tego połączenia równocześnie z produktem leczniczym Madopar (patrz punkt 4.5);  u pacjentów z niewyrównanymi zaburzeniami: endokrynologicznymi (guz chromochłonny nadnercza, nadczynność tarczycy, zespół Cushinga), czynności nerek (z wyjątkiem pacjentów poddawanych dializie z RLS) lub czynności wątroby, zaburzeniami serca (np.

CHPL leku Madopar 125 mg, kapsułki, 100 mg + 25 mg

Przeciwwskazania

ciężkie arytmie serca i niewydolność serca), zaburzeniami psychicznymi z objawami psychotycznymi oraz z jaskrą z zamkniętym kątem przesączania;  u pacjentów w wieku poniżej 25 lat (musi być zakończony rozwój układu kostnego);  u kobiet w ciąży lub kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznych metod antykoncepcji (patrz punkt 4.6). W przypadku zajścia w ciążę kobiety leczonej produktem leczniczym Madopar, lek ten należy odstawić zgodnie z zaleceniami lekarza. Produkt leczniczy Madopar HBS jest dodatkowo przeciwwskazany u pacjentów ze stwierdzoną nadwrażliwością na orzeszki ziemne lub soję (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Madopar 125 mg, kapsułki, 100 mg + 25 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania U osób predysponowanych mogą wystąpić reakcje nadwrażliwości. W okresie leczenia produktem leczniczym Madopar u pacjentów z jaskrą z otwartym kątem przesączania należy regularnie mierzyć ciśnienie śródgałkowe, gdyż lewodopa teoretycznie może je podwyższać. Należy zachować ostrożność podczas podawania produktu leczniczego Madopar pacjentom z wcześniej istniejącymi zaburzeniami tętnic wieńcowych, zaburzeniami rytmu serca lub niewydolnością serca (patrz punkt 4.3). W tej grupie pacjentów należy uważnie monitorować czynność serca szczególnie w czasie rozpoczęcia leczenia, a następnie regularnie przez czas trwania terapii. Szczególnie podczas rozpoczęcia leczenia oraz podczas zwiększania dawki zaleca się ścisłe monitorowanie pacjentów z czynnikami ryzyka niedociśnienia ortostatycznego (np.

CHPL leku Madopar 125 mg, kapsułki, 100 mg + 25 mg

Specjalne środki ostrozności

pacjenci w podeszłym wieku, przyjmujący jednocześnie leki przeciwnadciśnieniowe i inne leki mogące wywołać niedociśnienie ortostatyczne) lub z niedociśnieniem w wywiadzie. Zgłaszano, że produkt leczniczy Madopar może powodować zmniejszenie ilości krwinek (np. anemię hemolityczną, trombocytopenię i leukopenię). W kilku przypadkach zgłaszano agranulocytozę i pancytopenię, w których związek z przyjmowaniem produktu leczniczego Madopar nie mógł być ani ustalony, ani wykluczony. Dlatego też, podczas leczenia, należy okresowo kontrolować morfologię krwi. Depresja może być elementem obrazu klinicznego pacjentów z chorobą Parkinsona oraz zespołem niespokojnych nóg i może się również zdarzyć u pacjentów leczonych produktem leczniczym Madopar. Wszystkich pacjentów należy dokładnie monitorować czy nie występują u nich zmiany psychologiczne oraz depresja z myślami samobójczymi lub bez nich. Nadużywanie produktu leczniczego Madopar może wywołać zespół dysregulacji dopaminowej.

CHPL leku Madopar 125 mg, kapsułki, 100 mg + 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Niewielka grupa pacjentów z chorobą Parkinsona może odczuwać zaburzenia poznawania i zachowania, które mogą być bezpośrednio związane z przyjmowaniem większej niż zalecana dawki leku (dawka znacznie wykraczająca ponad dawkę leku wymaganą do leczenia upośledzenia ruchowego). Nie wolno nagle odstawiać produktu leczniczego Madopar. Nagłe odstawienie produktu leczniczego może prowadzić do wystąpienia potencjalnie zagrażającego życiu stanu przypominającego złośliwy zespół neuroleptyczny (wysoka gorączka, sztywność mięśni, możliwe zmiany psychiczne, zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatyninowej, dodatkowe objawy w ciężkich przypadkach mogą obejmować mioglobinurię, rabdomiolizę – oraz ostrą niewydolność nerek), który może zagrażać życiu. W przypadku wystąpienia takich objawów pacjent powinien znaleźć się pod obserwacją lekarza, w razie potrzeby w szpitalu, i szybko otrzymać odpowiednie leczenie objawowe.

CHPL leku Madopar 125 mg, kapsułki, 100 mg + 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Leczenie to może – po dokonaniu szczegółowej oceny – obejmować również wznowienie leczenia produktem leczniczym Madopar. Pacjentów należy uważnie obserwować pod kątem ewentualnych działań niepożądanych związanych z zaburzeniami psychicznymi. Podczas stosowania lewodopy może wystąpić senność i w rzadkich przypadkach nagłe napady snu. Bardzo rzadko donoszono o przypadkach napadów snu mogących pojawiać się również podczas wykonywania codziennych czynności, w niektórych przypadkach bez wcześniejszych sygnałów ostrzegawczych lub poprzedzającej senności, jak również bez świadomości wystąpienia napadu snu. Pacjentów należy poinformować o takim ryzyku oraz zalecić zachowanie ostrożności w przypadku prowadzenia pojazdów mechanicznych lub obsługi maszyn w trakcie leczenia lewodopą. Pacjenci, u których wystąpiła już przedtem senność i (lub) napady snu nie mogą prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.

CHPL leku Madopar 125 mg, kapsułki, 100 mg + 25 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku wystąpienia senności lub napadów snu należy rozważyć zmniejszenie dawki lub zakończenie leczenia (patrz punkt 4.7). Zaburzenia kontroli impulsów Należy regularnie monitorować pacjentów pod kątem rozwoju zaburzeń kontroli impulsów. Należy poinformować pacjentów i ich opiekunów, że u osób leczonych agonistami dopaminy i (lub) innymi dopaminergicznymi produktami leczniczymi zawierającymi lewodopę, w tym produktem leczniczym Madopar, mogą wystąpić behawioralne objawy zaburzeń kontroli impulsów, w tym: uzależnienie od gier hazardowych, zwiększone libido, hiperseksualność, kompulsywne wydawanie pieniędzy lub kupowanie oraz kompulsywne lub napadowe objadanie się. W takich przypadkach zaleca się przeanalizowanie stosowanego leczenia. Czerniak Badania epidemiologiczne wykazały, że u pacjentów z chorobą Parkinsona jest większe ryzyko czerniaka w porównaniu do ogólnej populacji (około 2-6 razy wyższe).

CHPL leku Madopar 125 mg, kapsułki, 100 mg + 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie jest jasne, czy obserwowane zwiększone ryzyko wynika z choroby Parkinsona, czy z innych czynników, takich jak stosowanie lewodopy w leczeniu choroby Parkinsona. Dlatego też pacjenci i ich opiekunowie powinni być poinformowani o konieczności regularnego badania czy nie występuje czerniak podczas stosowania produktu leczniczego Madopar w jakimkolwiek wskazaniu. Wskazane jest okresowe badanie skóry przez odpowiedniego specjalistę (np. dermatologa). Ostrzeżenia związane z interakcjami Jeśli pacjent wymaga znieczulenia ogólnego, należy kontynuować podawanie produktu leczniczego Madopar przez jak najdłuższy czas do operacji, z wyjątkiem znieczulenia przy użyciu halotanu. W znieczuleniu ogólnym z użyciem halotanu, należy odstawić produkt leczniczy Madopar na 12-48 godzin przed zabiegiem ze względu na możliwość wystąpienia wahań ciśnienia krwi i (lub) zaburzeń rytmu serca. Po zabiegu leczenie można wznowić; dawka powinna być zwiększana stopniowo, do dawki stosowanej przed operacją.

CHPL leku Madopar 125 mg, kapsułki, 100 mg + 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeżeli produkt leczniczy Madopar ma być zastosowany u pacjentów zażywających nieselektywny, nieodwracalny inhibitor MAO, zakończenie stosowania inhibitora MAO powinno nastąpić co najmniej 2 tygodnie przed podaniem pierwszej dawki produktu leczniczego Madopar. W przeciwnym razie prawdopodobne jest wystąpienie niepożądanych reakcji, takich jak przełom nadciśnieniowy (patrz punkt 4.3). Jednoczesne podawanie leków przeciwpsychotycznych z lekami o właściwościach blokujących receptor dla dopaminy, szczególnie antagonistami receptora D2, może znosić działanie produktu leczniczego Madopar stosowanego w leczeniu objawów choroby Parkinsona. Lewodopa może zmniejszać działanie leków przeciwpsychotycznych. Należy zachować ostrożność w czasie jednoczesnego podawania tych leków i uważnie obserwować pacjenta, czy nie zmniejsza się działanie leków przeciw parkinsonizmowi i nie nasilają się objawy choroby Parkinsona.

CHPL leku Madopar 125 mg, kapsułki, 100 mg + 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie należy podawać produktu leczniczego Madopar razem z lekami sympatykomimetycznymi (jak np. epinefryna, norepirefryna, izoproterenol lub amfetamina, które pobudzają współczulny układ nerwowy), ponieważ lewodopa może nasilać ich działanie. Jeżeli jednoczesne podawanie produktu leczniczego Madopar i leków sympatykomimetycznych jest konieczne, wymagana jest ścisła i dokładna obserwacja oraz monitorowanie czynności układu krążenia i ewentualne zmniejszenie dawki leków sympatykomimetycznych. W przypadku jednoczesnego stosowania leczenia uzupełniającego inhibitorem COMT (katecholo-O- metylotransferaza) może być konieczne zmniejszenie dawek produktu leczniczego Madopar. Należy zwrócić uwagę, aby na początku leczenia produktem leczniczym Madopar nie odstawiać nagle leków antycholinergicznych, ponieważ działanie lewodopy występuje dopiero po pewnym czasie.

CHPL leku Madopar 125 mg, kapsułki, 100 mg + 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Madopar z lekami antycholinergicznymi, amantadyną, selegiliną, bromokryptyną i agonistami dopaminy, jest dopuszczalne, chociaż zarówno działanie lecznicze, jak i działania niepożądane mogą ulec nasileniu. Czasami może być konieczne zmniejszenie dawek produktu leczniczego Madopar lub innych produktów leczniczych. Wskazówki dotyczące kontroli parametrów laboratoryjnych podczas leczenia W trakcie leczenia zaleca się okresowe kontrolowanie czynności wątroby, nerek i układu krążenia oraz badanie morfologii krwi (patrz punkt 4.8). U pacjentów z cukrzycą należy często badać stężenie glukozy we krwi i odpowiednio dostosowywać dawki leków przeciwcukrzycowych. Uzależnienie i nadużywanie Zespół dysregulacji dopaminowej (ang. Dopamine Dysregulation Syndrome - DDS): u niewielkiej liczby pacjentów występują zaburzenia poznawania i zachowania, które mogą być bezpośrednio związane z przyjmowaniem większej niż zalecana dawki leku i dawki wyraźnie wykraczającej ponad dawkę leku wymaganą do leczenia niesprawności ruchowej).

CHPL leku Madopar 125 mg, kapsułki, 100 mg + 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Substancje pomocnicze o znanym działaniu Produkt leczniczy Madopar 250 mg w postaci tabletek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”. Produkt leczniczy Madopar HBS zawiera olej sojowy (składnik oleju roślinnego uwodornionego). Nie stosować produktu leczniczego Madopar HBS w razie stwierdzonej nadwrażliwości na orzeszki ziemne lub soję.

CHPL leku Madopar 125 mg, kapsułki, 100 mg + 25 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakokinetyczne W przypadku równoczesnego stosowania produktu leczniczego Madopar z działającym antycholinergicznie triheksyfenidylem zmniejsza się szybkość, ale nie stopień absorpcji lewodopy. Jednoczesne podawanie triheksyfenidylu i produktu leczniczego Madopar HBS nie ma jednak wpływu na farmakokinetykę lewodopy. Jednoczesne podawanie z produktem leczniczym Madopar HBS środków zobojętniających sok żołądkowy zmniejsza wchłanianie lewodopy o 32%. Siarczan żelaza zmniejsza wartość maksymalnego stężenia w osoczu i wartość AUC lewodopy o 30-50%. Zmiany farmakokinetyki obserwowane w przypadku jednoczesnego stosowania siarczanu żelaza wydają się u niektórych, lecz nie u wszystkich pacjentów, istotne klinicznie. Metoklopramid zwiększa szybkość wchłaniania lewodopy. Domperidon może zwiększać biodostępność lewodopy w wyniku zwiększonego wchłaniania lewodopy w jelicie.

CHPL leku Madopar 125 mg, kapsułki, 100 mg + 25 mg

Interakcje

Interakcje farmakodynamiczne Leki neuroleptyczne, opioidy i preparaty przeciwnadciśnieniowe zawierające rezerpinę hamują działanie produktu leczniczego Madopar. Jednoczesne podawanie leków przeciwpsychotycznych z lekami o właściwościach blokujących receptor dla dopaminy, szczególnie antagonistami receptora D2, może znosić działanie produktu leczniczego Madopar stosowanego w leczeniu objawów choroby Parkinsona. Lewodopa może zmniejszać działanie leków przeciwpsychotycznych. Należy zachować ostrożność w czasie jednoczesnego podawania tych leków i uważnie obserwować pacjenta, czy nie zmniejsza się działanie leków przeciw parkinsonizmowi i nie nasilają się objawy choroby Parkinsona. Objawowe niedociśnienie ortostatyczne może pojawić się podczas jednoczesnego stosowania lewodopy i inhibitora dekarboksylazy u pacjentów przyjmujących uprzednio leki przeciwnadciśnieniowe. Produkt leczniczy Madopar powinien być włączany ostrożnie u pacjentów przyjmujących leki przeciwnadciśnieniowe.

CHPL leku Madopar 125 mg, kapsułki, 100 mg + 25 mg

Interakcje

Jeżeli zajdzie taka potrzeba, należy kontrolować ciśnienie krwi w celu umożliwienia dostosowania dawek leków. Nie należy podawać produktu leczniczego Madopar razem z lekami sympatykomimetycznymi (jak np. epinefryna, norepirefryna, izoproterenol lub amfetamina, które pobudzają współczulny układ nerwowy), ponieważ lewodopa może nasilać ich działanie. Jeżeli jednoczesne podawanie produktu leczniczego Madopar i leków sympatykomimetycznych jest konieczne, wymagana jest ścisła i dokładna obserwacja oraz monitorowanie czynności układu krążenia i ewentualne zmniejszenie dawki leków sympatykomimetycznych. Jeżeli produkt leczniczy Madopar ma być zastosowany u pacjentów zażywających nieselektywny, nieodwracalny inhibitor MAO, zakończenie stosowania inhibitora MAO powinno nastąpić co najmniej 2 tygodnie przed podaniem pierwszej dawki produktu leczniczego Madopar. W przeciwnym razie prawdopodobne jest wystąpienie niepożądanych reakcji, takich jak przełom nadciśnieniowy (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Madopar 125 mg, kapsułki, 100 mg + 25 mg

Interakcje

Dopuszcza się jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Madopar z selektywnymi inhibitorami MAO-B, jak np. selegilina i rasagilina lub selektywnymi inhibitorami MAO-A, jak moklobemid, należy jednak przy tym szczególnie starannie ustalać dawkę lewodopy, indywidualnie u każdego pacjenta, biorąc pod uwagę zarówno skuteczność jak i tolerancję. Jednoczesne podawanie selektywnego inhibitora MAO-A i selektywnego inhibitora MAO-B odpowiada nieselektywnemu hamowaniu MAO i dlatego nie należy ich stosować równocześnie z produktem leczniczym Madopar (patrz punkt 4.3). Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Madopar z lekami antycholinergicznymi, amantadyną, selegiliną, bromokryptyną i agonistami dopaminy, jest dopuszczalne, chociaż zarówno działanie lecznicze, jak i działania niepożądane mogą ulec nasileniu. Czasami może być konieczne zmniejszenie dawek produktu leczniczego Madopar lub innych produktów leczniczych.

CHPL leku Madopar 125 mg, kapsułki, 100 mg + 25 mg

Interakcje

W przypadku jednoczesnego stosowania leczenia uzupełniającego inhibitorem COMT (katecholo-O-metylotransferaza) może być konieczne zmniejszenie dawek produktu leczniczego Madopar. Należy zwrócić uwagę, aby na początku leczenia produktem leczniczym Madopar nie odstawiać nagle leków antycholinergicznych, ponieważ działanie lewodopy występuje dopiero po pewnym czasie. Lewodopa może mieć wpływ na wyniki badań laboratoryjnych dotyczących katecholamin, kreatyniny, kwasu moczowego oraz glukozurii. W badaniu ogólnym moczu może pojawić się fałszywie dodatni wynik obecności związków ketonowych. U pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Madopar mogą występować fałszywie dodatnie wyniki odczynu Coombsa. Jednoczesne spożywanie posiłków bogatych w białko może osłabiać działanie leku w postaciach o natychmiastowym uwalnianiu. Nie są dostępne dane dotyczące wpływu pokarmu na skuteczność produktu leczniczego Madopar w innych postaciach farmaceutycznych.

CHPL leku Madopar 125 mg, kapsułki, 100 mg + 25 mg

Interakcje

Lewodopa należy do grupy dużych obojętnych aminokwasów (ang. large neutral amino acids , LNAA) i konkuruje z kwasami LNAA pochodzącymi z białek obecnych w diecie o transport przez błonę śluzową żołądka i przez barierę krew-mózg. Znieczulenie ogólne za pomocą halotanu: Podawanie produktu leczniczego Madopar należy przerwać 12-48 godzin przed zabiegiem chirurgicznym wymagającym znieczulenia ogólnego przy użyciu halotanu w związku z możliwością wystąpienia wahań ciśnienia krwi i (lub) zaburzeń rytmu serca (patrz punkt 4.4). W przypadku znieczulenia ogólnego innymi lekami - patrz punkt 4.4.

CHPL leku Madopar 125 mg, kapsułki, 100 mg + 25 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Produkt leczniczy Madopar jest przeciwwskazany u kobiet w ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznych metod antykoncepcji (patrz punkt 4.3 i 5.3). Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się wykonanie testu ciążowego, aby wykluczyć ciążę. Jeśli kobieta stosująca Madopar zajdzie w ciążę, lek należy odstawić (po konsultacji z lekarzem prowadzącym). Poród Nie ustalono, czy stosowanie produktu leczniczego Madopar podczas porodu jest bezpieczne. Karmienie piersią Nie ustalono, czy stosowanie produktu leczniczego Madopar w okresie karmienia piersią jest bezpieczne. Nie wykazano, czy benzerazyd przenika do mleka matki. Dlatego też matki wymagające leczenia produktem leczniczym Madopar nie powinny karmić piersią, gdyż nie można wykluczyć wystąpienia wad rozwojowych układu kostnego dziecka. Płodność Nie przeprowadzono badań wpływu na płodność.

CHPL leku Madopar 125 mg, kapsułki, 100 mg + 25 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Madopar może wywierać duży wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjenci, którzy podczas leczenia produktem leczniczym Madopar doświadczają napadów snu lub senności muszą zostać poinformowani o konieczności zrezygnowania z prowadzenia pojazdów lub wykonywania innych czynności (np. obsługiwania maszyn), podczas których upośledzona koncentracja może stwarzać zagrożenie poważnym urazem lub śmiercią dla nich samych lub dla innych osób. Pacjenci powinni być poinformowani o powyższych zaburzeniach i zrezygnować z takich czynności do czasu ustąpienia nawracających napadów snu i senności (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Madopar 125 mg, kapsułki, 100 mg + 25 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Kategorie częstości: Bardzo często (  1/10); Często (  1/100 do <1/10); Niezbyt często (  1/1 000 do <1/100); Rzadko (  1/10 000 do <1/1 000); Bardzo rzadko (<1/10 000); Nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Badania kliniczne Zespół niespokojnych nóg W odniesieniu do programu rozwoju klinicznego produktu leczniczego Madopar, dane z dwóch badań klinicznych kontrolowanych za pomocą placebo, prowadzonych w układzie naprzemiennym z udziałem łącznie 85 pacjentów z RLS przedstawiono w tabeli poniżej. Zdarzenia niepożądane (Tabela 1) wymieniono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA. Przedstawione są wszystkie zdarzenia, które wystąpiły częściej niż jednokrotnie w grupie otrzymującej badany produkt leczniczy. Tabela 1: Zestawienie zdarzeń niepożądanych występujących u pacjentów leczonych lewodopą/benzerazydem z powodu RLS w badaniach M43052 i M43060

CHPL leku Madopar 125 mg, kapsułki, 100 mg + 25 mg

Działania niepożądane

Zdarzenia niepożądane	Lewodopa/ BenzerazydN=85	Kategoria częstości
	N	%
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Zakażenie z gorączką	4	4,7	często
Nieżyt nosa	3	3,5	często
Zapalenie oskrzeli	2	2,3	często
Zaburzenia układu nerwowego
Ból głowy	5	5,8	często
Nasilenie RLS	2	2,3	często
Zawroty głowy	3	3,5	często
Badania diagnostyczne
Zmiany w EKG*	2	2,3	często
Wzrost ciśnienia tętniczego krwi	2	2,3	często
Zaburzenia żołądka i jelit
Suchość w jamie ustnej	3	3,5	często
Biegunka	2	2,3	często
Nudności	2	2,3	często

CHPL leku Madopar 125 mg, kapsułki, 100 mg + 25 mg

Działania niepożądane

*arytmia Informacje zebrane po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu Po dopuszczeniu do obrotu zgłaszano następujące działania niepożądane produktu leczniczego Madopar (częstość nieznana oznacza, że nie może być określona na podstawie dostępnych danych), w oparciu o zgłoszenia spontaniczne i opisy przypadków w literaturze . Tabela 2: Działania niepożądane występujące po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu

CHPL leku Madopar 125 mg, kapsułki, 100 mg + 25 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia krwi i układu chłonnego
częstość nieznana	niedokrwistość hemolityczna
leukopenia
małopłytkowość
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
częstość nieznana	zmniejszony apetyt
Zaburzenia psychiczne
częstość nieznana	zespół dysregulacji dopaminowej
stan splątania
depresja
pobudzenie *
lęk*
bezsenność*
halucynacje*
urojenia*
dezorientacja*

CHPL leku Madopar 125 mg, kapsułki, 100 mg + 25 mg

Działania niepożądane

	patologiczna skłonność do hazardu
zwiększone libido
hiperseksualność
kompulsywne wydawanie pieniędzy lub kupowanie
napadowe objadanie się
zespół zaburzeń odżywiania
Zaburzenia układu nerwowego
częstość nieznana	brak smaku
zaburzenia smaku
dyskinezja (ruchy pląsawicze i atetotyczne)
fluktuacje odpowiedzi terapeutycznej
zamrożenie
pogorszenie końca dawki
zespół przełączenia „on-off”
zespół niespokojnych nóg
senność
nagły napad snu
Zaburzenia serca
częstość nieznana	arytmia
Zaburzenia naczyniowe
częstość nieznana	niedociśnienie ortostatyczne
Zaburzenia żołądka i jelit
częstość nieznana	nudności
wymioty
biegunka
zmiana zabarwienia śliny
zmiana zabarwienia języka
zmiana zabarwienia zębów
zmiana zabarwienia błony śluzowej jamy ustnej
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
częstość nieznana	zwiększenie aktywności transaminaz
zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej
zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
częstość nieznana	świąd
wysypka
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
częstość nieznana	zwiększenie stężenia mocznika we krwi
chromaturia

CHPL leku Madopar 125 mg, kapsułki, 100 mg + 25 mg

Działania niepożądane

*Te zdarzenia mogą pojawiać się szczególnie u pacjentów podeszłym wieku i u pacjentów z takimi zaburzeniami w wywiadzie. Zaburzenia kontroli impulsów U pacjentów leczonych agonistami dopaminy i (lub) innymi dopaminergicznymi produktami leczniczymi zawierającymi lewodopę, w tym produktem leczniczym Madopar, może wystąpić zespół dysregulacji dopaminergicznej; uzależnienie od gier hazardowych, zwiększone libido, hiperseksualność, kompulsywne wydawanie pieniędzy lub kupowanie oraz kompulsywne lub napadowe objadanie się (patrz punkt 4.4). Zaburzenia krwi i układu chłonnego : Zgłaszano rzadko przypadki niedokrwistości hemolitycznej, przemijającej leukopenii i małopłytkowości. Dlatego w przypadku długotrwałego leczenia produktami leczniczymi zawierającymi lewodopę, pacjenci powinni być poddawaniu regularnej ocenie morfologii krwi, czynności nerek i wątroby. Zaburzenia układu nerwowego : W późniejszym okresie leczenia mogą występować dyskinezy (na przykład ruchy pląsawicze i atetotyczne).

CHPL leku Madopar 125 mg, kapsułki, 100 mg + 25 mg

Działania niepożądane

Można ją zazwyczaj eliminować lub ograniczyć poprzez zmniejszanie dawki leku. W przypadku dłuższego okresu leczenia mogą także występować wahania odpowiedzi na leczenie. Obejmują one objawy zamrożenia , dystonie końca dawki i zespół przełączenia „ on-off ”. Powyższe zaburzenia można zazwyczaj wyeliminować lub ograniczyć poprzez odpowiednie dobranie dawki leku lub przez podawanie mniejszych pojedynczych dawek w krótszych odstępach czasu. Można następnie podjąć próbę zwiększenia dawki w celu uzyskania silniejszego efektu terapeutycznego. Przyjmowanie produktu leczniczego Madopar jest związane z występowaniem senności. W bardzo rzadkich przypadkach było ono związane z występowaniem epizodów nadmiernej senności w ciągu dnia oraz epizodów nagłego zasypiania. W zespole niespokojnych nóg może wystąpić zjawisko nasilenia objawów (przesunięcie objawów w czasie z występujących wieczorem/w nocy na objawy pojawiające się wczesnym popołudniem i wieczorem, przed przyjęciem kolejnej nocnej dawki).

CHPL leku Madopar 125 mg, kapsułki, 100 mg + 25 mg

Działania niepożądane

Takie przesunięcie czasowe jest najczęściej występującym działaniem niepożądanym związanym z długotrwałym leczeniem dopaminergicznym. Zaburzenia naczyniowe: Niedociśnienie ortostatyczne można na ogół zmniejszyć przez zredukowanie dawki produktu leczniczego Madopar. Zaburzenia żołądka i jelit : Działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego występują głównie we wczesnym okresie leczenia i można je w znacznym stopniu ograniczyć poprzez przyjmowanie produktu leczniczego Madopar z niewielkim posiłkiem ubogim w białko, popijanie leku płynem bądź powolne zwiększanie jego dawki. Badania diagnostyczne : Może wystąpić zmiana zabarwienia moczu. Zwykle mocz przyjmuje odcień czerwony, a po odstaniu ciemnieje. Zmiana koloru lub zabarwienia może dotyczyć też innych płynów ustrojowych i tkanek, w tym śliny, języka, zębów i błony śluzowej jamy ustnej.

CHPL leku Madopar 125 mg, kapsułki, 100 mg + 25 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem „krajowego systemu zgłaszania” (szczegółowe informacje poniżej). Departament Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Madopar 125 mg, kapsułki, 100 mg + 25 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy przedmiotowe i podmiotowe Objawy przedmiotowe i podmiotowe przedawkowania są stosunkowo podobne do objawów, jakie mogą wystąpić podczas stosowania produktu leczniczego Madopar w dawkach terapeutycznych, choć mogą być bardziej nasilone. Przedawkowanie może być przyczyną sercowo-naczyniowych objawów niepożądanych (np. zaburzenia rytmu serca), zaburzeń psychicznych (np. splątanie i bezsenność), objawów żołądkowo-jelitowych (np. nudności i wymioty) i patologicznych ruchów mimowolnych (patrz punkt 4.8). Jeżeli pacjent przedawkował produkt leczniczy Madopar o przedłużonym uwalnianiu (tj. Madopar HBS), wystąpienie objawów podmiotowych i przedmiotowych może zostać opóźnione z uwagi na późniejsze wchłaniane substancji czynnych z żołądka. Leczenie Wskazane jest monitorowanie podstawowych czynności życiowych pacjenta oraz innych parametrów zgodnie ze stanem klinicznym. Pacjenci mogą wymagać leczenia objawowego zaburzeń sercowo- naczyniowych (np.

CHPL leku Madopar 125 mg, kapsułki, 100 mg + 25 mg

Przedawkowanie

podania leków antyarytmicznych) lub zaburzeń czynności ośrodkowego układu nerwowego (np. podania leków pobudzających układ oddechowy, leków neuroleptycznych). W przypadku postaci o przedłużonym uwalnianiu należy zapobiegać dalszemu wchłanianiu leku, stosując odpowiednie metody.

CHPL leku Madopar 125 mg, kapsułki, 100 mg + 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w chorobie Parkinsona, leki dopaminergiczne; kod ATC: N04 BA02 Produkt leczniczy Madopar jest połączeniem lewodopy i inhibitora dekarboksylazy, benzerazydu. Mechanizm działania Choroba Parkinsona Dopamina, która działa w mózgu jako neuroprzekaźnik, w zwojach podstawy mózgu pacjentów z chorobą Parkinsona występuje w niedostatecznej ilości. Lewodopa (nazwa międzynarodowa) lub L-DOPA (3,4-dihydroksy-L-fenyloalanina) jest bezpośrednim prekursorem w biosyntezie dopaminy. Lewodopa (prekursor dopaminy), ze względu na zdolność przenikania przez barierę krew-mózg, jest stosowana jako prolek w celu zwiększenia stężenia dopaminy, która nie ma zdolności przenikania przez tę barierę. Po wniknięciu do ośrodkowego układu nerwowego lewodopa jest metabolizowana do dopaminy przez dekarboksylazę aromatycznych L-aminokwasów.

CHPL leku Madopar 125 mg, kapsułki, 100 mg + 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Po podaniu lewodopa ulega jednak szybkiej dekarboksylacji do dopaminy zarówno w mózgu, jak i w tkankach pozamózgowych. Z tego powodu większa część lewodopy staje się niedostępna dla zwojów podstawy mózgu, a utworzona obwodowo dopamina powoduje często działania niepożądane. Dlatego blokowanie pozamózgowej dekarboksylacji lewodopy jest bardzo korzystne. Można to osiągnąć przez równoczesne podawanie lewodopy i benzerazydu, inhibitora dekarboksylazy o działaniu obwodowym. Produkt leczniczy Madopar jest lekiem złożonym zawierającym obydwie substancje w stosunku 4:1 – który sprawdził się w badaniach klinicznych i w zastosowaniu terapeutycznym – i jest równie skuteczny jak większe dawki lewodopy podanej w postaci leku prostego. Idiopatyczny zespół niespokojnych nóg Dokładny mechanizm działania jest nieznany, lecz dostępnych jest coraz więcej dowodów na to, że głównie układ dopaminergiczny bierze udział w patogenezie zespołu niespokojnych nóg.

CHPL leku Madopar 125 mg, kapsułki, 100 mg + 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Postacie o standardowym uwalnianiu Lewodopa jest głównie wchłaniana w górnym odcinku jelita cienkiego, przy czym jej wchłanianie jest równomierne. Po zażyciu postaci produktu leczniczego Madopar o standardowym uwalnianiu maksymalne stężenie lewodopy w osoczu uzyskuje się w ciągu około jednej godziny od przyjęcia. Wszystkie postacie farmaceutyczne produktu leczniczego Madopar o natychmiastowym uwalnianiu są biorównoważne. Maksymalne stężenie lewodopy w osoczu i wielkość wchłaniania (AUC) zwiększa się proporcjonalnie do dawki (50-200 mg lewodopy). Jednoczesne spożywanie pokarmu zmniejsza szybkość i stopień wchłaniania lewodopy w przypadku postaci produktu leczniczego Madopar o standardowym uwalnianiu. Maksymalne stężenie lewodopy w osoczu jest o 30% mniejsze i występuje później, gdy produkt leczniczy Madopar w postaci tabletek lub kapsułek zostanie przyjęty po standardowym posiłku. Stopień wchłaniania lewodopy zmniejsza się o 15%.

CHPL leku Madopar 125 mg, kapsułki, 100 mg + 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej Farmakokinetyka tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej u osób zdrowych i u pacjentów z chorobą Parkinsona jest bardzo podobna do farmakokinetyki postaci produktu leczniczego Madopar o standardowym uwalnianiu, jednak ze skłonnością do wcześniejszego osiągania maksymalnych stężeń. Indywidualne wahania parametrów wchłaniania są dla produktu leczniczego Madopar tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej mniejsze, gdy jest on przyjmowany w postaci zawiesiny. Postać o przedłużonym uwalnianiu Produkt leczniczy Madopar HBS ma inne właściwości farmakokinetyczne niż kapsułki i tabletki o standardowym uwalnianiu oraz tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej. Substancje czynne są powoli uwalniane w żołądku. Maksymalne stężenia lewodopy w osoczu uzyskuje się po około 3 godzinach od przyjęcia leku i są one mniejsze o 20-30% niż w przypadku postaci o standardowym uwalnianiu.

CHPL leku Madopar 125 mg, kapsułki, 100 mg + 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Czas, w którym stężenie leku w surowicy jest wyższe lub równe połowie wartości maksymalnego stężenia („ half-value duration ”), określony na podstawie krzywej stężeń jest dłuższy niż w przypadku postaci leku o standardowym uwalnianiu, co świadczy o wyraźnych właściwościach kontrolowanego uwalniania. Spożywany pokarm nie ma wpływu na dostępność biologiczną kapsułek Madopar HBS, wynoszącą około 50-70% dostępności biologicznej zwykłych kapsułek i tabletek. Jeżeli produkt leczniczy Madopar HBS przyjmowany jest po posiłkach, pokarm również nie wpływa na maksymalne stężenie lewodopy w osoczu, które jednak występuje później (5 godzin po posiłku). Dystrybucja Lewodopa przenika przez błonę śluzową żołądka i barierę krew-mózg w mechanizmie nasycającego transportu. Nie wiąże się ona z białkami osocza, a jej objętość dystrybucji wynosi 57 litrów. Wartość AUC w płynie mózgowo-rdzeniowym stanowi 12% wartości AUC w osoczu.

CHPL leku Madopar 125 mg, kapsułki, 100 mg + 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W przeciwieństwie do lewodopy benzerazyd w dawkach terapeutycznych nie przenika przez barierę krew-mózg. Gromadzi się on przede wszystkim w nerkach, płucach, jelicie cienkim i wątrobie. Metabolizm Istnieją dwa główne szlaki metabolizmu lewodopy: dekarboksylacja i O-metylacja. Ponadto istnieją dwa szlaki poboczne: transaminacja i utlenianie. Dekarboksylacja lewodopy do dopaminy odbywa się za pośrednictwem dekarboksylazy aminokwasów aromatycznych, która poza wątrobą jest obecna w dużej ilości w jelitach, nerkach i sercu (patrz punkt Specjalne wskazówki dotyczące dawkowania). Głównymi produktami rozpadu na tej drodze są kwas homowanilinowy i kwas dihydroksyfenylooctowy. Katecholo-O-metylotransferaza (COMT) metyluje lewodopę do 3-O-metylodopy. Ten główny metabolit w osoczu, którego okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 15 godzin, kumuluje się u pacjentów otrzymujących dawki terapeutyczne produktu leczniczego Madopar.

CHPL leku Madopar 125 mg, kapsułki, 100 mg + 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Jednoczesne podawanie lewodopy i benzerazydu zmniejsza dekarboksylację obwodową lewodopy. Objawia się to zwiększonym stężeniem lewodopy i 3-O-metylodopy w osoczu oraz mniejszym stężeniem katecholamin (dopamina, noradrenalina) i kwasów fenylokarboksylowych (kwas homowanilinowy, kwas dihydroksyfenylooctowy) w osoczu. Benzerazyd jest hydroksylowany w błonie śluzowej jelit i w wątrobie do trihydroksybenzylohydrazyny. Metabolit ten jest silnym inhibitorem dekarboksylazy aminokwasów aromatycznych. Eliminacja Podczas obwodowego hamowania dekarboksylacji lewodopy okres półtrwania w fazie eliminacji lewodopy wynosi około 1,5 godziny. U pacjentów z chorobą Parkinsona w podeszłym wieku (65–78 lat) okres półtrwania w fazie eliminacji jest nieco dłuższy (o około 25%), patrz punkt 5.2 Farmakokinetyka u szczególnych grup pacjentów. Klirens lewodopy z osocza wynosi około 430 ml/min. Benzerazyd jest również niemal całkowicie wydalany w postaci metabolitów.

CHPL leku Madopar 125 mg, kapsułki, 100 mg + 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Metabolity są wydalane przede wszystkim z moczem (64%) i w mniejszej części z kałem (24%). Farmakokinetyka u szczególnych grup pacjentów Nie są dostępne informacje na temat farmakokinetyki lewodopy u pacjentów z mocznicą i z niewydolnością wątroby. Wpływ wieku na farmakokinetykę lewodopy U pacjentów z chorobą Parkinsona w podeszłym wieku (65–78 lat) zarówno okres półtrwania w fazie eliminacji, jak i wartość AUC lewodopy są o około 25% większe niż u pacjentów młodszych (w wieku 34–64 lat). Statystycznie istotny wpływ wieku nie ma znaczenia klinicznego i ma niewielkie znaczenie przy doborze schematu dawkowania, niezależnie od wskazań. Madopar jest przeciwwskazany u pacjentów w wieku poniżej 25 lat (patrz punkt 4.3). Niewydolność nerek Nie są dostępne informacje na temat farmakokinetyki lewodopy u pacjentów z niewydolnością nerek. Zarówno lewodopa, jak i benzerazyd są w znacznym stopniu metabolizowane i mniej niż 10% lewodopy jest wydalane w postaci niezmienionej przez nerki.

CHPL leku Madopar 125 mg, kapsułki, 100 mg + 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dlatego uważa się, że nie jest konieczne zmniejszenie dawek w przypadku łagodnej lub umiarkowanej niewydolności nerek (patrz punkt 4.2). Produkt leczniczy Madopar jest dobrze tolerowany przez pacjentów z mocznicą poddawanych hemodializie. Niewydolność wątroby Nie są dostępne informacje na temat farmakokinetyki lewodopy u pacjentów z niewydolnością wątroby. 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Rakotwórczość Nie prowadzono badań pozwalających ocenić potencjalne działanie rakotwórcze produktu leczniczego Madopar. Toksyczny wpływ na płodność Nie przeprowadzono badań płodności u zwierząt, które pozowoliłyby ocenić wpływ produktu leczniczego Madopar na płodność. Mutagenność Nie zaobserwowano mutagenności produktu leczniczego Madopar, ani jego składników (lewodopy i benzerazydu) w teście Amesa. Nie ma żadnych dodatkowych danych na ten temat.

CHPL leku Madopar 125 mg, kapsułki, 100 mg + 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Toksyczność reprodukcyjna Badania teratogenności nie wykazały działań teratogennych ani wpływu leku na rozwój szkieletu u myszy (400 mg/kg mc.), szczurów (600 mg/kg mc.; 250 mg/kg mc.) ani królików (120 mg/kg mc.; 150 mg/kg mc.). Po dawkach toksycznych dla samic obserwowano zwiększenie częstości zgonów wewnątrzmacicznych (u królików) i (lub) zmniejszenie masy płodów (u szczurów). Inne Ogólne badania toksykologiczne u szczurów wykazały możliwość powodowania zaburzeń rozwoju układu kostnego. Nie są dostępne żadne inne istotne dane z badań na zwierzętach.

CHPL leku Madopar 125 mg, kapsułki, 100 mg + 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne). Standardowe dawkowanie Leczenie produktem leczniczym Madopar powinno być rozpoczynane stopniowo. Dawkę należy dobierać zawsze indywidualnie i ustalać tak, by osiągnąć optymalny efekt. Dlatego też poniższe zalecenia powinny być traktowane jako wskazówki. Leczenie początkowe We wczesnym stadium choroby Parkinsona zaleca się rozpocząć leczenie, stosując jedną kapsułkę produktu leczniczego Madopar 62,5 mg (50 mg lewodopy + 12,5 mg benzerazydu) trzy do czterech razy na dobę. Jeśli pacjent dobrze toleruje leczenie początkowe, dawka leku powinna być powoli zwiększana, w zależności od odpowiedzi klinicznej. Optymalny efekt leczniczy osiąga się zazwyczaj przy dawce dobowej produktu leczniczego Madopar odpowiadającej 300-800 mg lewodopy + 75-200 mg benzerazydu, podawanej w co najmniej 3 dawkach podzielonych, stosowanych przez okres od 4 do 6 tygodni.

CHPL leku Madopar 125 mg, kapsułki, 100 mg + 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Jeśli zaistnieje konieczność zastosowania większych dawek dobowych leku, należy zachować miesięczny odstęp pomiędzy kolejnymi zmianami dawek. Leczenie podtrzymujące Średnia dawka podtrzymująca odpowiada 1 kapsułce produktu leczniczego Madopar 125 mg, podawanej od 3 do 6 razy na dobę. Liczba dawek podzielonych (nie mniej niż trzy) i ich rozkład w ciągu doby powinny być ustalone tak, aby osiągnąć optymalny efekt. Produkty lecznicze Madopar HBS i Madopar w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej mogą być podane zamiast postaci produktu leczniczego Madopar o standardowym uwalnianiu (kapsułek i tabletek), aby osiągnąć optymalny efekt terapeutyczny. Zespół niespokojnych nóg Maksymalna dawka dobowa produktu leczniczego Madopar nie powinna być większa niż 500 mg. Idiopatyczny zespół niespokojnych nóg Produkt leczniczy Madopar przyjmuje się doustnie na godzinę przed pójściem spać.

CHPL leku Madopar 125 mg, kapsułki, 100 mg + 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Aby uniknąć działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego, lek może być przyjmowany z niewielkim posiłkiem ubogim w białko. RLS z trudnościami z zasypianiem W przypadku pacjentów z RLS, którzy uskarżają się na trudności z zasypianiem, należy stosować postać produktu leczniczego Madopar o standardowym uwalnianiu. Zalecana dawka produktu leczniczego Madopar wynosi 62,5 mg - 125 mg. Jeżeli objawy nie ustępują, zaleca się zwiększenie dawki produktu leczniczego Madopar do 250 mg. RLS z trudnościami z zasypianiem i z zaburzeniami snu w ciągu nocy W przypadku pacjentów z RLS, u których występują zarówno trudności z zasypianiem, jak i zaburzenia snu w ciągu nocy, należy stosować 1 kapsułkę produktu leczniczego Madopar HBS wraz z jedną kapsułką produktu leczniczego Madopar 125 mg o standardowym uwalnianiu na godzinę przed pójściem spać.

CHPL leku Madopar 125 mg, kapsułki, 100 mg + 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Jeżeli nie doprowadzi to do wystarczającego złagodzenia dolegliwości w drugiej części nocy, można zwiększyć dawkę do 2 kapsułek produktu leczniczego Madopar HBS. RLS z trudnościami z zasypianiem i z zaburzeniami snu w ciągu nocy oraz z dodatkowymi zaburzeniami w ciągu dnia U takich pacjentów zaleca się podawanie dodatkowej dawki 125 mg produktu leczniczego Madopar o standardowym uwalnianiu, przy czym należy zwrócić uwagę na to, aby całkowita dawka podawana w okresie 24 godzin nie była większa niż 500 mg produktu leczniczego Madopar. Zespół niespokojnych nóg związany z niewydolnością nerek wymagającą dializoterapii U pacjentów z RLS, którzy są poddawani dializom, należy stosować dawkę 125 mg produktu leczniczego Madopar o standardowym uwalnianiu lub w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej, podawaną na 30 minut przed dializą.

CHPL leku Madopar 125 mg, kapsułki, 100 mg + 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Specjalne wskazówki dotyczące dawkowania Zaburzenia czynności nerek Uważa się, że nie ma konieczności zmniejszania dawki u pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek (patrz punkt 4.3 i 4.4). Zaburzenia czynności wątroby Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Madopar u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3 i 4.4). Choroba Parkinsona: U wszystkich pacjentów należy starannie ustalić dawkę (patrz punkt 4.1). Pacjenci leczeni innymi lekami przeciw parkinsonizmowi mogą otrzymywać produkt leczniczy Madopar. W miarę jak stan chorego leczonego produktem leczniczym Madopar ulega poprawie, można zredukować dawki tych leków lub stopniowo je odstawić. Produkt leczniczy Madopar w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej jest szczególnie wskazany u chorych z dysfagią (zaburzeniami połykania) lub w sytuacjach, gdy pożądane jest szybsze rozpoczęcie działania leku, na przykład u chorych cierpiących z powodu wczesnoporannej lub popołudniowej akinezji, lub u których występuje zjawisko opóźnienia działania leku („delayed-on”) lub skrócenie działania leku („wearing-off”) .

CHPL leku Madopar 125 mg, kapsułki, 100 mg + 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Pacjenci, którzy odczuwają duże różnice w działaniu leku w ciągu dnia (zjawisko „on-off” ) powinni otrzymywać odpowiednio mniejsze dawki częściej w ciągu dnia albo też zaleca się zastąpienie postaci leku o standardowym uwalnianiu produktem leczniczym Madopar HBS. Zmiana postaci produktu leczniczego o standardowym uwalnianiu na produkt leczniczy Madopar HBS powinna się odbywać z dnia na dzień, począwszy od pierwszej dawki porannej. Należy utrzymać tę samą dawkę dobową i ten sam rozkład porcji leku jak w przypadku postaci o standardowym uwalnianiu. Po 2–3 dniach dawkę należy stopniowo zwiększyć o około 50%. Należy poinformować pacjentów o możliwości przejściowego pogorszenia się ich stanu. Właściwości farmakokinetyczne produktu leczniczego Madopar HBS powodują, że początek jego działania pojawia się później niż podczas stosowania produktów o standardowym uwalnianiu.

CHPL leku Madopar 125 mg, kapsułki, 100 mg + 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Kliniczny efekt można osiągnąć szybciej, podając Madopar HBS razem z postacią o standardowym uwalnianiu lub z tabletkami do sporządzania zawiesiny doustnej produktu leczniczego Madopar. Ten sposób może się okazać szczególnie użyteczny w przypadku podania pierwszej dawki porannej, która zazwyczaj powinna być większa niż kolejne dawki przyjmowane w ciągu dnia. Sposób dawkowania produktu leczniczego Madopar HBS ustala się indywidualnie, powoli i z zachowaniem szczególnej ostrożności, w odstępach co najmniej 2–3 dniowych pomiędzy każdą zmianą dawki leku. U chorych z nocnym bezruchem pozytywne efekty uzyskuje się przez stopniowe zwiększenie ostatniej dawki wieczornej produktu leczniczego Madopar HBS do 250 mg, podawanego bezpośrednio przed snem. Nadmierną odpowiedź (dyskinezy) po podaniu produktu leczniczego Madopar HBS korzystniej jest zredukować przez wydłużenie odstępu czasu pomiędzy poszczególnymi dawkami leku niż przez zmniejszenie pojedynczych dawek.

CHPL leku Madopar 125 mg, kapsułki, 100 mg + 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W przypadku braku zadowalającej odpowiedzi klinicznej po zastosowaniu produktu leczniczego Madopar HBS zaleca się powrót do poprzedniego leczenia produktem leczniczym Madopar o standardowym uwalnianiu lub produktem leczniczym Madopar w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej. Zespół niespokojnych nóg (ang. RLS): W celu uniknięcia nasilenia objawów (tj. wczesnego występowania objawów RLS w ciągu dnia, wzrostu nasilenia objawów oraz zajęcia innych części ciała), nie należy przekraczać maksymalnej zalecanej dawki dobowej produktu leczniczego Madopar. W razie wystąpienia nasilonych objawów ważne jest, aby nie przekraczać maksymalnej dawki dobowej. Jeżeli wystąpi nasilenie lub efekt z odbicia, należy rozważyć leczenie uzupełniające ze zredukowaniem dawki lewodopy lub stopniowe odstawienie lewodopy i zastąpienie jej innym lekiem.

CHPL leku Madopar 125 mg, kapsułki, 100 mg + 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

4.3 Przeciwwskazania Madopar jest przeciwwskazany:  u pacjentów z nadwrażliwością na lewodopę, benzerazyd lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1;  u pacjentów leczonych nieselektywnymi inhibitorami monoaminooksydazy (MAO) z powodu ryzyka przełomu nadciśnieniowego (patrz punkt 4.4). Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Madopar z selektywnymi inhibitorami MAO-B, jak np. selegilina lub rasagilina, lub selektywnymi inhibitorami MAO-A, jak moklobemid, nie jest przeciwwskazane. Jednak łączne podawanie selektywnego inhibitora MAO-A i selektywnego inhibitora MAO-B odpowiada nieselektywnemu hamowaniu MAO i dlatego nie należy stosować tego połączenia równocześnie z produktem leczniczym Madopar (patrz punkt 4.5);  u pacjentów z niewyrównanymi zaburzeniami: endokrynologicznymi (guz chromochłonny nadnercza, nadczynność tarczycy, zespół Cushinga), czynności nerek (z wyjątkiem pacjentów poddawanych dializie z RLS) lub czynności wątroby, zaburzeniami serca (np.

CHPL leku Madopar 125 mg, kapsułki, 100 mg + 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

ciężkie arytmie serca i niewydolność serca), zaburzeniami psychicznymi z objawami psychotycznymi oraz z jaskrą z zamkniętym kątem przesączania;  u pacjentów w wieku poniżej 25 lat (musi być zakończony rozwój układu kostnego);  u kobiet w ciąży lub kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznych metod antykoncepcji (patrz punkt 4.6). W przypadku zajścia w ciążę kobiety leczonej produktem leczniczym Madopar, lek ten należy odstawić zgodnie z zaleceniami lekarza. Produkt leczniczy Madopar HBS jest dodatkowo przeciwwskazany u pacjentów ze stwierdzoną nadwrażliwością na orzeszki ziemne lub soję (patrz punkt 4.4). 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania U osób predysponowanych mogą wystąpić reakcje nadwrażliwości. W okresie leczenia produktem leczniczym Madopar u pacjentów z jaskrą z otwartym kątem przesączania należy regularnie mierzyć ciśnienie śródgałkowe, gdyż lewodopa teoretycznie może je podwyższać.

CHPL leku Madopar 125 mg, kapsułki, 100 mg + 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Należy zachować ostrożność podczas podawania produktu leczniczego Madopar pacjentom z wcześniej istniejącymi zaburzeniami tętnic wieńcowych, zaburzeniami rytmu serca lub niewydolnością serca (patrz punkt 4.3). W tej grupie pacjentów należy uważnie monitorować czynność serca szczególnie w czasie rozpoczęcia leczenia, a następnie regularnie przez czas trwania terapii. Szczególnie podczas rozpoczęcia leczenia oraz podczas zwiększania dawki zaleca się ścisłe monitorowanie pacjentów z czynnikami ryzyka niedociśnienia ortostatycznego (np. pacjenci w podeszłym wieku, przyjmujący jednocześnie leki przeciwnadciśnieniowe i inne leki mogące wywołać niedociśnienie ortostatyczne) lub z niedociśnieniem w wywiadzie. Zgłaszano, że produkt leczniczy Madopar może powodować zmniejszenie ilości krwinek (np. anemię hemolityczną, trombocytopenię i leukopenię).

CHPL leku Madopar 125 mg, kapsułki, 100 mg + 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W kilku przypadkach zgłaszano agranulocytozę i pancytopenię, w których związek z przyjmowaniem produktu leczniczego Madopar nie mógł być ani ustalony, ani wykluczony. Dlatego też, podczas leczenia, należy okresowo kontrolować morfologię krwi. Depresja może być elementem obrazu klinicznego pacjentów z chorobą Parkinsona oraz zespołem niespokojnych nóg i może się również zdarzyć u pacjentów leczonych produktem leczniczym Madopar. Wszystkich pacjentów należy dokładnie monitorować czy nie występują u nich zmiany psychologiczne oraz depresja z myślami samobójczymi lub bez nich. Nadużywanie produktu leczniczego Madopar może wywołać zespół dysregulacji dopaminowej. Niewielka grupa pacjentów z chorobą Parkinsona może odczuwać zaburzenia poznawania i zachowania, które mogą być bezpośrednio związane z przyjmowaniem większej niż zalecana dawki leku (dawka znacznie wykraczająca ponad dawkę leku wymaganą do leczenia upośledzenia ruchowego). Nie wolno nagle odstawiać produktu leczniczego Madopar.

CHPL leku Madopar 125 mg, kapsułki, 100 mg + 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nagłe odstawienie produktu leczniczego może prowadzić do wystąpienia potencjalnie zagrażającego życiu stanu przypominającego złośliwy zespół neuroleptyczny (wysoka gorączka, sztywność mięśni, możliwe zmiany psychiczne, zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatyninowej, dodatkowe objawy w ciężkich przypadkach mogą obejmować mioglobinurię, rabdomiolizę – oraz ostrą niewydolność nerek), który może zagrażać życiu. W przypadku wystąpienia takich objawów pacjent powinien znaleźć się pod obserwacją lekarza, w razie potrzeby w szpitalu, i szybko otrzymać odpowiednie leczenie objawowe. Leczenie to może – po dokonaniu szczegółowej oceny – obejmować również wznowienie leczenia produktem leczniczym Madopar. Pacjentów należy uważnie obserwować pod kątem ewentualnych działań niepożądanych związanych z zaburzeniami psychicznymi. Podczas stosowania lewodopy może wystąpić senność i w rzadkich przypadkach nagłe napady snu.

CHPL leku Madopar 125 mg, kapsułki, 100 mg + 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Bardzo rzadko donoszono o przypadkach napadów snu mogących pojawiać się również podczas wykonywania codziennych czynności, w niektórych przypadkach bez wcześniejszych sygnałów ostrzegawczych lub poprzedzającej senności, jak również bez świadomości wystąpienia napadu snu. Pacjentów należy poinformować o takim ryzyku oraz zalecić zachowanie ostrożności w przypadku prowadzenia pojazdów mechanicznych lub obsługi maszyn w trakcie leczenia lewodopą. Pacjenci, u których wystąpiła już przedtem senność i (lub) napady snu nie mogą prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn. W przypadku wystąpienia senności lub napadów snu należy rozważyć zmniejszenie dawki lub zakończenie leczenia (patrz punkt 4.7). Zaburzenia kontroli impulsów Należy regularnie monitorować pacjentów pod kątem rozwoju zaburzeń kontroli impulsów.

CHPL leku Madopar 125 mg, kapsułki, 100 mg + 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Należy poinformować pacjentów i ich opiekunów, że u osób leczonych agonistami dopaminy i (lub) innymi dopaminergicznymi produktami leczniczymi zawierającymi lewodopę, w tym produktem leczniczym Madopar, mogą wystąpić behawioralne objawy zaburzeń kontroli impulsów, w tym: uzależnienie od gier hazardowych, zwiększone libido, hiperseksualność, kompulsywne wydawanie pieniędzy lub kupowanie oraz kompulsywne lub napadowe objadanie się. W takich przypadkach zaleca się przeanalizowanie stosowanego leczenia. Czerniak Badania epidemiologiczne wykazały, że u pacjentów z chorobą Parkinsona jest większe ryzyko czerniaka w porównaniu do ogólnej populacji (około 2-6 razy wyższe). Nie jest jasne, czy obserwowane zwiększone ryzyko wynika z choroby Parkinsona, czy z innych czynników, takich jak stosowanie lewodopy w leczeniu choroby Parkinsona.

CHPL leku Madopar 125 mg, kapsułki, 100 mg + 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dlatego też pacjenci i ich opiekunowie powinni być poinformowani o konieczności regularnego badania czy nie występuje czerniak podczas stosowania produktu leczniczego Madopar w jakimkolwiek wskazaniu. Wskazane jest okresowe badanie skóry przez odpowiedniego specjalistę (np. dermatologa). Ostrzeżenia związane z interakcjami Jeśli pacjent wymaga znieczulenia ogólnego, należy kontynuować podawanie produktu leczniczego Madopar przez jak najdłuższy czas do operacji, z wyjątkiem znieczulenia przy użyciu halotanu. W znieczuleniu ogólnym z użyciem halotanu, należy odstawić produkt leczniczy Madopar na 12-48 godzin przed zabiegiem ze względu na możliwość wystąpienia wahań ciśnienia krwi i (lub) zaburzeń rytmu serca. Po zabiegu leczenie można wznowić; dawka powinna być zwiększana stopniowo, do dawki stosowanej przed operacją.

CHPL leku Madopar 125 mg, kapsułki, 100 mg + 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Jeżeli produkt leczniczy Madopar ma być zastosowany u pacjentów zażywających nieselektywny, nieodwracalny inhibitor MAO, zakończenie stosowania inhibitora MAO powinno nastąpić co najmniej 2 tygodnie przed podaniem pierwszej dawki produktu leczniczego Madopar. W przeciwnym razie prawdopodobne jest wystąpienie niepożądanych reakcji, takich jak przełom nadciśnieniowy (patrz punkt 4.3). Jednoczesne podawanie leków przeciwpsychotycznych z lekami o właściwościach blokujących receptor dla dopaminy, szczególnie antagonistami receptora D2, może znosić działanie produktu leczniczego Madopar stosowanego w leczeniu objawów choroby Parkinsona. Lewodopa może zmniejszać działanie leków przeciwpsychotycznych. Należy zachować ostrożność w czasie jednoczesnego podawania tych leków i uważnie obserwować pacjenta, czy nie zmniejsza się działanie leków przeciw parkinsonizmowi i nie nasilają się objawy choroby Parkinsona.

CHPL leku Madopar 125 mg, kapsułki, 100 mg + 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie należy podawać produktu leczniczego Madopar razem z lekami sympatykomimetycznymi (jak np. epinefryna, norepirefryna, izoproterenol lub amfetamina, które pobudzają współczulny układ nerwowy), ponieważ lewodopa może nasilać ich działanie. Jeżeli jednoczesne podawanie produktu leczniczego Madopar i leków sympatykomimetycznych jest konieczne, wymagana jest ścisła i dokładna obserwacja oraz monitorowanie czynności układu krążenia i ewentualne zmniejszenie dawki leków sympatykomimetycznych. W przypadku jednoczesnego stosowania leczenia uzupełniającego inhibitorem COMT (katecholo-O- metylotransferaza) może być konieczne zmniejszenie dawek produktu leczniczego Madopar. Należy zwrócić uwagę, aby na początku leczenia produktem leczniczym Madopar nie odstawiać nagle leków antycholinergicznych, ponieważ działanie lewodopy występuje dopiero po pewnym czasie.

CHPL leku Madopar 125 mg, kapsułki, 100 mg + 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Madopar z lekami antycholinergicznymi, amantadyną, selegiliną, bromokryptyną i agonistami dopaminy, jest dopuszczalne, chociaż zarówno działanie lecznicze, jak i działania niepożądane mogą ulec nasileniu. Czasami może być konieczne zmniejszenie dawek produktu leczniczego Madopar lub innych produktów leczniczych. Wskazówki dotyczące kontroli parametrów laboratoryjnych podczas leczenia W trakcie leczenia zaleca się okresowe kontrolowanie czynności wątroby, nerek i układu krążenia oraz badanie morfologii krwi (patrz punkt 4.8). U pacjentów z cukrzycą należy często badać stężenie glukozy we krwi i odpowiednio dostosowywać dawki leków przeciwcukrzycowych. Uzależnienie i nadużywanie Zespół dysregulacji dopaminowej (ang. Dopamine Dysregulation Syndrome - DDS): u niewielkiej liczby pacjentów występują zaburzenia poznawania i zachowania, które mogą być bezpośrednio związane z przyjmowaniem większej niż zalecana dawki leku i dawki wyraźnie wykraczającej ponad dawkę leku wymaganą do leczenia niesprawności ruchowej).

CHPL leku Madopar 125 mg, kapsułki, 100 mg + 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Substancje pomocnicze o znanym działaniu Produkt leczniczy Madopar 250 mg w postaci tabletek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”. Produkt leczniczy Madopar HBS zawiera olej sojowy (składnik oleju roślinnego uwodornionego). Nie stosować produktu leczniczego Madopar HBS w razie stwierdzonej nadwrażliwości na orzeszki ziemne lub soję. 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakokinetyczne W przypadku równoczesnego stosowania produktu leczniczego Madopar z działającym antycholinergicznie triheksyfenidylem zmniejsza się szybkość, ale nie stopień absorpcji lewodopy. Jednoczesne podawanie triheksyfenidylu i produktu leczniczego Madopar HBS nie ma jednak wpływu na farmakokinetykę lewodopy. Jednoczesne podawanie z produktem leczniczym Madopar HBS środków zobojętniających sok żołądkowy zmniejsza wchłanianie lewodopy o 32%.

CHPL leku Madopar 125 mg, kapsułki, 100 mg + 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Siarczan żelaza zmniejsza wartość maksymalnego stężenia w osoczu i wartość AUC lewodopy o 30-50%. Zmiany farmakokinetyki obserwowane w przypadku jednoczesnego stosowania siarczanu żelaza wydają się u niektórych, lecz nie u wszystkich pacjentów, istotne klinicznie. Metoklopramid zwiększa szybkość wchłaniania lewodopy. Domperidon może zwiększać biodostępność lewodopy w wyniku zwiększonego wchłaniania lewodopy w jelicie. Interakcje farmakodynamiczne Leki neuroleptyczne, opioidy i preparaty przeciwnadciśnieniowe zawierające rezerpinę hamują działanie produktu leczniczego Madopar. Jednoczesne podawanie leków przeciwpsychotycznych z lekami o właściwościach blokujących receptor dla dopaminy, szczególnie antagonistami receptora D2, może znosić działanie produktu leczniczego Madopar stosowanego w leczeniu objawów choroby Parkinsona. Lewodopa może zmniejszać działanie leków przeciwpsychotycznych.

CHPL leku Madopar 125 mg, kapsułki, 100 mg + 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Należy zachować ostrożność w czasie jednoczesnego podawania tych leków i uważnie obserwować pacjenta, czy nie zmniejsza się działanie leków przeciw parkinsonizmowi i nie nasilają się objawy choroby Parkinsona. Objawowe niedociśnienie ortostatyczne może pojawić się podczas jednoczesnego stosowania lewodopy i inhibitora dekarboksylazy u pacjentów przyjmujących uprzednio leki przeciwnadciśnieniowe. Produkt leczniczy Madopar powinien być włączany ostrożnie u pacjentów przyjmujących leki przeciwnadciśnieniowe. Jeżeli zajdzie taka potrzeba, należy kontrolować ciśnienie krwi w celu umożliwienia dostosowania dawek leków. Nie należy podawać produktu leczniczego Madopar razem z lekami sympatykomimetycznymi (jak np. epinefryna, norepirefryna, izoproterenol lub amfetamina, które pobudzają współczulny układ nerwowy), ponieważ lewodopa może nasilać ich działanie.

CHPL leku Madopar 125 mg, kapsułki, 100 mg + 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Jeżeli jednoczesne podawanie produktu leczniczego Madopar i leków sympatykomimetycznych jest konieczne, wymagana jest ścisła i dokładna obserwacja oraz monitorowanie czynności układu krążenia i ewentualne zmniejszenie dawki leków sympatykomimetycznych. Jeżeli produkt leczniczy Madopar ma być zastosowany u pacjentów zażywających nieselektywny, nieodwracalny inhibitor MAO, zakończenie stosowania inhibitora MAO powinno nastąpić co najmniej 2 tygodnie przed podaniem pierwszej dawki produktu leczniczego Madopar. W przeciwnym razie prawdopodobne jest wystąpienie niepożądanych reakcji, takich jak przełom nadciśnieniowy (patrz punkt 4.3). Dopuszcza się jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Madopar z selektywnymi inhibitorami MAO-B, jak np. selegilina i rasagilina lub selektywnymi inhibitorami MAO-A, jak moklobemid, należy jednak przy tym szczególnie starannie ustalać dawkę lewodopy, indywidualnie u każdego pacjenta, biorąc pod uwagę zarówno skuteczność jak i tolerancję.

CHPL leku Madopar 125 mg, kapsułki, 100 mg + 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Jednoczesne podawanie selektywnego inhibitora MAO-A i selektywnego inhibitora MAO-B odpowiada nieselektywnemu hamowaniu MAO i dlatego nie należy ich stosować równocześnie z produktem leczniczym Madopar (patrz punkt 4.3). Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Madopar z lekami antycholinergicznymi, amantadyną, selegiliną, bromokryptyną i agonistami dopaminy, jest dopuszczalne, chociaż zarówno działanie lecznicze, jak i działania niepożądane mogą ulec nasileniu. Czasami może być konieczne zmniejszenie dawek produktu leczniczego Madopar lub innych produktów leczniczych. W przypadku jednoczesnego stosowania leczenia uzupełniającego inhibitorem COMT (katecholo-O-metylotransferaza) może być konieczne zmniejszenie dawek produktu leczniczego Madopar. Należy zwrócić uwagę, aby na początku leczenia produktem leczniczym Madopar nie odstawiać nagle leków antycholinergicznych, ponieważ działanie lewodopy występuje dopiero po pewnym czasie.

CHPL leku Madopar 125 mg, kapsułki, 100 mg + 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Lewodopa może mieć wpływ na wyniki badań laboratoryjnych dotyczących katecholamin, kreatyniny, kwasu moczowego oraz glukozurii. W badaniu ogólnym moczu może pojawić się fałszywie dodatni wynik obecności związków ketonowych. U pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Madopar mogą występować fałszywie dodatnie wyniki odczynu Coombsa. Jednoczesne spożywanie posiłków bogatych w białko może osłabiać działanie leku w postaciach o natychmiastowym uwalnianiu. Nie są dostępne dane dotyczące wpływu pokarmu na skuteczność produktu leczniczego Madopar w innych postaciach farmaceutycznych. Lewodopa należy do grupy dużych obojętnych aminokwasów (ang. large neutral amino acids , LNAA) i konkuruje z kwasami LNAA pochodzącymi z białek obecnych w diecie o transport przez błonę śluzową żołądka i przez barierę krew-mózg.

CHPL leku Madopar 125 mg, kapsułki, 100 mg + 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Znieczulenie ogólne za pomocą halotanu: Podawanie produktu leczniczego Madopar należy przerwać 12-48 godzin przed zabiegiem chirurgicznym wymagającym znieczulenia ogólnego przy użyciu halotanu w związku z możliwością wystąpienia wahań ciśnienia krwi i (lub) zaburzeń rytmu serca (patrz punkt 4.4). W przypadku znieczulenia ogólnego innymi lekami - patrz punkt 4.4. 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Produkt leczniczy Madopar jest przeciwwskazany u kobiet w ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznych metod antykoncepcji (patrz punkt 4.3 i 5.3). Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się wykonanie testu ciążowego, aby wykluczyć ciążę. Jeśli kobieta stosująca Madopar zajdzie w ciążę, lek należy odstawić (po konsultacji z lekarzem prowadzącym). Poród Nie ustalono, czy stosowanie produktu leczniczego Madopar podczas porodu jest bezpieczne. Karmienie piersią Nie ustalono, czy stosowanie produktu leczniczego Madopar w okresie karmienia piersią jest bezpieczne.

CHPL leku Madopar 125 mg, kapsułki, 100 mg + 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie wykazano, czy benzerazyd przenika do mleka matki. Dlatego też matki wymagające leczenia produktem leczniczym Madopar nie powinny karmić piersią, gdyż nie można wykluczyć wystąpienia wad rozwojowych układu kostnego dziecka. Płodność Nie przeprowadzono badań wpływu na płodność. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Madopar może wywierać duży wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjenci, którzy podczas leczenia produktem leczniczym Madopar doświadczają napadów snu lub senności muszą zostać poinformowani o konieczności zrezygnowania z prowadzenia pojazdów lub wykonywania innych czynności (np. obsługiwania maszyn), podczas których upośledzona koncentracja może stwarzać zagrożenie poważnym urazem lub śmiercią dla nich samych lub dla innych osób. Pacjenci powinni być poinformowani o powyższych zaburzeniach i zrezygnować z takich czynności do czasu ustąpienia nawracających napadów snu i senności (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Madopar 125 mg, kapsułki, 100 mg + 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

4.8 Działania niepożądane Kategorie częstości: Bardzo często (  1/10); Często (  1/100 do <1/10); Niezbyt często (  1/1 000 do <1/100); Rzadko (  1/10 000 do <1/1 000); Bardzo rzadko (<1/10 000); Nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Badania kliniczne Zespół niespokojnych nóg W odniesieniu do programu rozwoju klinicznego produktu leczniczego Madopar, dane z dwóch badań klinicznych kontrolowanych za pomocą placebo, prowadzonych w układzie naprzemiennym z udziałem łącznie 85 pacjentów z RLS przedstawiono w tabeli poniżej. Zdarzenia niepożądane (Tabela 1) wymieniono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA. Przedstawione są wszystkie zdarzenia, które wystąpiły częściej niż jednokrotnie w grupie otrzymującej badany produkt leczniczy. Tabela 1: Zestawienie zdarzeń niepożądanych występujących u pacjentów leczonych lewodopą/benzerazydem z powodu RLS w badaniach M43052 i M43060

CHPL leku Madopar 125 mg, kapsułki, 100 mg + 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zdarzenia niepożądane	Lewodopa/ BenzerazydN=85	Kategoria częstości
	N	%
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Zakażenie z gorączką	4	4,7	często
Nieżyt nosa	3	3,5	często
Zapalenie oskrzeli	2	2,3	często
Zaburzenia układu nerwowego
Ból głowy	5	5,8	często
Nasilenie RLS	2	2,3	często
Zawroty głowy	3	3,5	często
Badania diagnostyczne
Zmiany w EKG*	2	2,3	często
Wzrost ciśnienia tętniczego krwi	2	2,3	często
Zaburzenia żołądka i jelit
Suchość w jamie ustnej	3	3,5	często
Biegunka	2	2,3	często
Nudności	2	2,3	często

CHPL leku Madopar 125 mg, kapsułki, 100 mg + 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

*arytmia Informacje zebrane po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu Po dopuszczeniu do obrotu zgłaszano następujące działania niepożądane produktu leczniczego Madopar (częstość nieznana oznacza, że nie może być określona na podstawie dostępnych danych), w oparciu o zgłoszenia spontaniczne i opisy przypadków w literaturze . Tabela 2: Działania niepożądane występujące po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu

CHPL leku Madopar 125 mg, kapsułki, 100 mg + 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia krwi i układu chłonnego
częstość nieznana	niedokrwistość hemolityczna
leukopenia
małopłytkowość
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
częstość nieznana	zmniejszony apetyt
Zaburzenia psychiczne
częstość nieznana	zespół dysregulacji dopaminowej
stan splątania
depresja
pobudzenie *
lęk*
bezsenność*
halucynacje*
urojenia*
dezorientacja*

CHPL leku Madopar 125 mg, kapsułki, 100 mg + 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

	patologiczna skłonność do hazardu
zwiększone libido
hiperseksualność
kompulsywne wydawanie pieniędzy lub kupowanie
napadowe objadanie się
zespół zaburzeń odżywiania
Zaburzenia układu nerwowego
częstość nieznana	brak smaku
zaburzenia smaku
dyskinezja (ruchy pląsawicze i atetotyczne)
fluktuacje odpowiedzi terapeutycznej
zamrożenie
pogorszenie końca dawki
zespół przełączenia „on-off”
zespół niespokojnych nóg
senność
nagły napad snu
Zaburzenia serca
częstość nieznana	arytmia
Zaburzenia naczyniowe
częstość nieznana	niedociśnienie ortostatyczne
Zaburzenia żołądka i jelit
częstość nieznana	nudności
wymioty
biegunka
zmiana zabarwienia śliny
zmiana zabarwienia języka
zmiana zabarwienia zębów
zmiana zabarwienia błony śluzowej jamy ustnej
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
częstość nieznana	zwiększenie aktywności transaminaz
zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej
zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
częstość nieznana	świąd
wysypka
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
częstość nieznana	zwiększenie stężenia mocznika we krwi
chromaturia

CHPL leku Madopar 125 mg, kapsułki, 100 mg + 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

*Te zdarzenia mogą pojawiać się szczególnie u pacjentów podeszłym wieku i u pacjentów z takimi zaburzeniami w wywiadzie. Zaburzenia kontroli impulsów U pacjentów leczonych agonistami dopaminy i (lub) innymi dopaminergicznymi produktami leczniczymi zawierającymi lewodopę, w tym produktem leczniczym Madopar, może wystąpić zespół dysregulacji dopaminergicznej; uzależnienie od gier hazardowych, zwiększone libido, hiperseksualność, kompulsywne wydawanie pieniędzy lub kupowanie oraz kompulsywne lub napadowe objadanie się (patrz punkt 4.4). Zaburzenia krwi i układu chłonnego : Zgłaszano rzadko przypadki niedokrwistości hemolitycznej, przemijającej leukopenii i małopłytkowości. Dlatego w przypadku długotrwałego leczenia produktami leczniczymi zawierającymi lewodopę, pacjenci powinni być poddawaniu regularnej ocenie morfologii krwi, czynności nerek i wątroby. Zaburzenia układu nerwowego : W późniejszym okresie leczenia mogą występować dyskinezy (na przykład ruchy pląsawicze i atetotyczne).

CHPL leku Madopar 125 mg, kapsułki, 100 mg + 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Można ją zazwyczaj eliminować lub ograniczyć poprzez zmniejszanie dawki leku. W przypadku dłuższego okresu leczenia mogą także występować wahania odpowiedzi na leczenie. Obejmują one objawy zamrożenia , dystonie końca dawki i zespół przełączenia „ on-off ”. Powyższe zaburzenia można zazwyczaj wyeliminować lub ograniczyć poprzez odpowiednie dobranie dawki leku lub przez podawanie mniejszych pojedynczych dawek w krótszych odstępach czasu. Można następnie podjąć próbę zwiększenia dawki w celu uzyskania silniejszego efektu terapeutycznego. Przyjmowanie produktu leczniczego Madopar jest związane z występowaniem senności. W bardzo rzadkich przypadkach było ono związane z występowaniem epizodów nadmiernej senności w ciągu dnia oraz epizodów nagłego zasypiania. W zespole niespokojnych nóg może wystąpić zjawisko nasilenia objawów (przesunięcie objawów w czasie z występujących wieczorem/w nocy na objawy pojawiające się wczesnym popołudniem i wieczorem, przed przyjęciem kolejnej nocnej dawki).

CHPL leku Madopar 125 mg, kapsułki, 100 mg + 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Takie przesunięcie czasowe jest najczęściej występującym działaniem niepożądanym związanym z długotrwałym leczeniem dopaminergicznym. Zaburzenia naczyniowe: Niedociśnienie ortostatyczne można na ogół zmniejszyć przez zredukowanie dawki produktu leczniczego Madopar. Zaburzenia żołądka i jelit : Działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego występują głównie we wczesnym okresie leczenia i można je w znacznym stopniu ograniczyć poprzez przyjmowanie produktu leczniczego Madopar z niewielkim posiłkiem ubogim w białko, popijanie leku płynem bądź powolne zwiększanie jego dawki. Badania diagnostyczne : Może wystąpić zmiana zabarwienia moczu. Zwykle mocz przyjmuje odcień czerwony, a po odstaniu ciemnieje. Zmiana koloru lub zabarwienia może dotyczyć też innych płynów ustrojowych i tkanek, w tym śliny, języka, zębów i błony śluzowej jamy ustnej.

CHPL leku Madopar 125 mg, kapsułki, 100 mg + 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem „krajowego systemu zgłaszania” (szczegółowe informacje poniżej). Departament Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Madopar 125 mg, kapsułki, 100 mg + 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

4.9 Przedawkowanie Objawy przedmiotowe i podmiotowe Objawy przedmiotowe i podmiotowe przedawkowania są stosunkowo podobne do objawów, jakie mogą wystąpić podczas stosowania produktu leczniczego Madopar w dawkach terapeutycznych, choć mogą być bardziej nasilone. Przedawkowanie może być przyczyną sercowo-naczyniowych objawów niepożądanych (np. zaburzenia rytmu serca), zaburzeń psychicznych (np. splątanie i bezsenność), objawów żołądkowo-jelitowych (np. nudności i wymioty) i patologicznych ruchów mimowolnych (patrz punkt 4.8). Jeżeli pacjent przedawkował produkt leczniczy Madopar o przedłużonym uwalnianiu (tj. Madopar HBS), wystąpienie objawów podmiotowych i przedmiotowych może zostać opóźnione z uwagi na późniejsze wchłaniane substancji czynnych z żołądka. Leczenie Wskazane jest monitorowanie podstawowych czynności życiowych pacjenta oraz innych parametrów zgodnie ze stanem klinicznym. Pacjenci mogą wymagać leczenia objawowego zaburzeń sercowo- naczyniowych (np.

CHPL leku Madopar 125 mg, kapsułki, 100 mg + 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

podania leków antyarytmicznych) lub zaburzeń czynności ośrodkowego układu nerwowego (np. podania leków pobudzających układ oddechowy, leków neuroleptycznych). W przypadku postaci o przedłużonym uwalnianiu należy zapobiegać dalszemu wchłanianiu leku, stosując odpowiednie metody. 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w chorobie Parkinsona, leki dopaminergiczne; kod ATC: N04 BA02 Produkt leczniczy Madopar jest połączeniem lewodopy i inhibitora dekarboksylazy, benzerazydu. Mechanizm działania Choroba Parkinsona Dopamina, która działa w mózgu jako neuroprzekaźnik, w zwojach podstawy mózgu pacjentów z chorobą Parkinsona występuje w niedostatecznej ilości. Lewodopa (nazwa międzynarodowa) lub L-DOPA (3,4-dihydroksy-L-fenyloalanina) jest bezpośrednim prekursorem w biosyntezie dopaminy.

CHPL leku Madopar 125 mg, kapsułki, 100 mg + 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Lewodopa (prekursor dopaminy), ze względu na zdolność przenikania przez barierę krew-mózg, jest stosowana jako prolek w celu zwiększenia stężenia dopaminy, która nie ma zdolności przenikania przez tę barierę. Po wniknięciu do ośrodkowego układu nerwowego lewodopa jest metabolizowana do dopaminy przez dekarboksylazę aromatycznych L-aminokwasów. Po podaniu lewodopa ulega jednak szybkiej dekarboksylacji do dopaminy zarówno w mózgu, jak i w tkankach pozamózgowych. Z tego powodu większa część lewodopy staje się niedostępna dla zwojów podstawy mózgu, a utworzona obwodowo dopamina powoduje często działania niepożądane. Dlatego blokowanie pozamózgowej dekarboksylacji lewodopy jest bardzo korzystne. Można to osiągnąć przez równoczesne podawanie lewodopy i benzerazydu, inhibitora dekarboksylazy o działaniu obwodowym.

CHPL leku Madopar 125 mg, kapsułki, 100 mg + 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Produkt leczniczy Madopar jest lekiem złożonym zawierającym obydwie substancje w stosunku 4:1 – który sprawdził się w badaniach klinicznych i w zastosowaniu terapeutycznym – i jest równie skuteczny jak większe dawki lewodopy podanej w postaci leku prostego. Idiopatyczny zespół niespokojnych nóg Dokładny mechanizm działania jest nieznany, lecz dostępnych jest coraz więcej dowodów na to, że głównie układ dopaminergiczny bierze udział w patogenezie zespołu niespokojnych nóg. 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Postacie o standardowym uwalnianiu Lewodopa jest głównie wchłaniana w górnym odcinku jelita cienkiego, przy czym jej wchłanianie jest równomierne. Po zażyciu postaci produktu leczniczego Madopar o standardowym uwalnianiu maksymalne stężenie lewodopy w osoczu uzyskuje się w ciągu około jednej godziny od przyjęcia. Wszystkie postacie farmaceutyczne produktu leczniczego Madopar o natychmiastowym uwalnianiu są biorównoważne.

CHPL leku Madopar 125 mg, kapsułki, 100 mg + 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Maksymalne stężenie lewodopy w osoczu i wielkość wchłaniania (AUC) zwiększa się proporcjonalnie do dawki (50-200 mg lewodopy). Jednoczesne spożywanie pokarmu zmniejsza szybkość i stopień wchłaniania lewodopy w przypadku postaci produktu leczniczego Madopar o standardowym uwalnianiu. Maksymalne stężenie lewodopy w osoczu jest o 30% mniejsze i występuje później, gdy produkt leczniczy Madopar w postaci tabletek lub kapsułek zostanie przyjęty po standardowym posiłku. Stopień wchłaniania lewodopy zmniejsza się o 15%. Tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej Farmakokinetyka tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej u osób zdrowych i u pacjentów z chorobą Parkinsona jest bardzo podobna do farmakokinetyki postaci produktu leczniczego Madopar o standardowym uwalnianiu, jednak ze skłonnością do wcześniejszego osiągania maksymalnych stężeń.

CHPL leku Madopar 125 mg, kapsułki, 100 mg + 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Indywidualne wahania parametrów wchłaniania są dla produktu leczniczego Madopar tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej mniejsze, gdy jest on przyjmowany w postaci zawiesiny. Postać o przedłużonym uwalnianiu Produkt leczniczy Madopar HBS ma inne właściwości farmakokinetyczne niż kapsułki i tabletki o standardowym uwalnianiu oraz tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej. Substancje czynne są powoli uwalniane w żołądku. Maksymalne stężenia lewodopy w osoczu uzyskuje się po około 3 godzinach od przyjęcia leku i są one mniejsze o 20-30% niż w przypadku postaci o standardowym uwalnianiu. Czas, w którym stężenie leku w surowicy jest wyższe lub równe połowie wartości maksymalnego stężenia („ half-value duration ”), określony na podstawie krzywej stężeń jest dłuższy niż w przypadku postaci leku o standardowym uwalnianiu, co świadczy o wyraźnych właściwościach kontrolowanego uwalniania.

CHPL leku Madopar 125 mg, kapsułki, 100 mg + 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Spożywany pokarm nie ma wpływu na dostępność biologiczną kapsułek Madopar HBS, wynoszącą około 50-70% dostępności biologicznej zwykłych kapsułek i tabletek. Jeżeli produkt leczniczy Madopar HBS przyjmowany jest po posiłkach, pokarm również nie wpływa na maksymalne stężenie lewodopy w osoczu, które jednak występuje później (5 godzin po posiłku). Dystrybucja Lewodopa przenika przez błonę śluzową żołądka i barierę krew-mózg w mechanizmie nasycającego transportu. Nie wiąże się ona z białkami osocza, a jej objętość dystrybucji wynosi 57 litrów. Wartość AUC w płynie mózgowo-rdzeniowym stanowi 12% wartości AUC w osoczu. W przeciwieństwie do lewodopy benzerazyd w dawkach terapeutycznych nie przenika przez barierę krew-mózg. Gromadzi się on przede wszystkim w nerkach, płucach, jelicie cienkim i wątrobie. Metabolizm Istnieją dwa główne szlaki metabolizmu lewodopy: dekarboksylacja i O-metylacja. Ponadto istnieją dwa szlaki poboczne: transaminacja i utlenianie.

CHPL leku Madopar 125 mg, kapsułki, 100 mg + 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dekarboksylacja lewodopy do dopaminy odbywa się za pośrednictwem dekarboksylazy aminokwasów aromatycznych, która poza wątrobą jest obecna w dużej ilości w jelitach, nerkach i sercu (patrz punkt Specjalne wskazówki dotyczące dawkowania). Głównymi produktami rozpadu na tej drodze są kwas homowanilinowy i kwas dihydroksyfenylooctowy. Katecholo-O-metylotransferaza (COMT) metyluje lewodopę do 3-O-metylodopy. Ten główny metabolit w osoczu, którego okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 15 godzin, kumuluje się u pacjentów otrzymujących dawki terapeutyczne produktu leczniczego Madopar. Jednoczesne podawanie lewodopy i benzerazydu zmniejsza dekarboksylację obwodową lewodopy. Objawia się to zwiększonym stężeniem lewodopy i 3-O-metylodopy w osoczu oraz mniejszym stężeniem katecholamin (dopamina, noradrenalina) i kwasów fenylokarboksylowych (kwas homowanilinowy, kwas dihydroksyfenylooctowy) w osoczu.

CHPL leku Madopar 125 mg, kapsułki, 100 mg + 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Benzerazyd jest hydroksylowany w błonie śluzowej jelit i w wątrobie do trihydroksybenzylohydrazyny. Metabolit ten jest silnym inhibitorem dekarboksylazy aminokwasów aromatycznych. Eliminacja Podczas obwodowego hamowania dekarboksylacji lewodopy okres półtrwania w fazie eliminacji lewodopy wynosi około 1,5 godziny. U pacjentów z chorobą Parkinsona w podeszłym wieku (65–78 lat) okres półtrwania w fazie eliminacji jest nieco dłuższy (o około 25%), patrz punkt 5.2 Farmakokinetyka u szczególnych grup pacjentów. Klirens lewodopy z osocza wynosi około 430 ml/min. Benzerazyd jest również niemal całkowicie wydalany w postaci metabolitów. Metabolity są wydalane przede wszystkim z moczem (64%) i w mniejszej części z kałem (24%). Farmakokinetyka u szczególnych grup pacjentów Nie są dostępne informacje na temat farmakokinetyki lewodopy u pacjentów z mocznicą i z niewydolnością wątroby.

CHPL leku Madopar 125 mg, kapsułki, 100 mg + 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wpływ wieku na farmakokinetykę lewodopy U pacjentów z chorobą Parkinsona w podeszłym wieku (65–78 lat) zarówno okres półtrwania w fazie eliminacji, jak i wartość AUC lewodopy są o około 25% większe niż u pacjentów młodszych (w wieku 34–64 lat). Statystycznie istotny wpływ wieku nie ma znaczenia klinicznego i ma niewielkie znaczenie przy doborze schematu dawkowania, niezależnie od wskazań. Madopar jest przeciwwskazany u pacjentów w wieku poniżej 25 lat (patrz punkt 4.3). Niewydolność nerek Nie są dostępne informacje na temat farmakokinetyki lewodopy u pacjentów z niewydolnością nerek. Zarówno lewodopa, jak i benzerazyd są w znacznym stopniu metabolizowane i mniej niż 10% lewodopy jest wydalane w postaci niezmienionej przez nerki. Dlatego uważa się, że nie jest konieczne zmniejszenie dawek w przypadku łagodnej lub umiarkowanej niewydolności nerek (patrz punkt 4.2). Produkt leczniczy Madopar jest dobrze tolerowany przez pacjentów z mocznicą poddawanych hemodializie.

CHPL leku Madopar 125 mg, kapsułki, 100 mg + 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Niewydolność wątroby Nie są dostępne informacje na temat farmakokinetyki lewodopy u pacjentów z niewydolnością wątroby.

CHPL leku Madopar 125 mg, kapsułki, 100 mg + 25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Rakotwórczość Nie prowadzono badań pozwalających ocenić potencjalne działanie rakotwórcze produktu leczniczego Madopar. Toksyczny wpływ na płodność Nie przeprowadzono badań płodności u zwierząt, które pozowoliłyby ocenić wpływ produktu leczniczego Madopar na płodność. Mutagenność Nie zaobserwowano mutagenności produktu leczniczego Madopar, ani jego składników (lewodopy i benzerazydu) w teście Amesa. Nie ma żadnych dodatkowych danych na ten temat. Toksyczność reprodukcyjna Badania teratogenności nie wykazały działań teratogennych ani wpływu leku na rozwój szkieletu u myszy (400 mg/kg mc.), szczurów (600 mg/kg mc.; 250 mg/kg mc.) ani królików (120 mg/kg mc.; 150 mg/kg mc.). Po dawkach toksycznych dla samic obserwowano zwiększenie częstości zgonów wewnątrzmacicznych (u królików) i (lub) zmniejszenie masy płodów (u szczurów). Inne Ogólne badania toksykologiczne u szczurów wykazały możliwość powodowania zaburzeń rozwoju układu kostnego.

CHPL leku Madopar 125 mg, kapsułki, 100 mg + 25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie są dostępne żadne inne istotne dane z badań na zwierzętach.

CHPL leku Madopar 125 mg, kapsułki, 100 mg + 25 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Madopar 62,5 mg, 50 mg + 12,5 mg, kapsułki substancje pomocnicze: mannitol, celuloza mikrokrystaliczna, talk, powidon K90, magnezu stearynian skład kapsułki żelatynowej: żelatyna, tytanu dwutlenek (E171), żelaza tlenek czarny (E172), indygotyna (E132) Madopar 125 mg, 100 mg + 25 mg, kapsułki substancje pomocnicze: celuloza mikrokrystaliczna, talk, powidon K90, magnezu stearynian skład kapsułki żelatynowej: żelatyna, tytanu dwutlenek (E171), żelaza tlenek czerwony (E172), indygotyna (E132) Madopar, 200 mg + 50 mg, kapsułki substancje pomocnicze: celuloza mikrokrystaliczna, talk, powidon K90, magnezu stearynian skład kapsułki żelatynowej: żelatyna, tytanu dwutlenek (E171), żelaza tlenek żółty (E172), żelaza tlenek czerwony (E172), indygotyna (E132) Madopar HBS, 100 mg + 25 mg, kapsułki substancje pomocnicze: hypromeloza, olej roślinny uwodorniony, wapnia wodorofosforan, mannitol, powidon, talk, magnezu stearynian skład kapsułki żelatynowej: żelatyna, żelaza tlenek żółty (E172), tytanu dwutlenek (E171), indygotyna (E132) Madopar 250 mg, 200 mg + 50 mg, tabletki substancje pomocnicze: mannitol, wapnia wodorofosforan bezwodny, celuloza mikrokrystaliczna, skrobia kukurydziana preżelowana, krospowidon, etyloceluloza, żelaza tlenek czerwony (E172), krzemionka koloidalna bezwodna, sodu dokuzynian, magnezu stearynian Madopar 62,5 mg, 50 mg + 12,5 mg, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej substancje pomocnicze: kwas cytrynowy bezwodny, skrobia kukurydziana żelowana, celuloza mikrokrystaliczna, magnezu stearynian Madopar 125 mg, 100 mg + 25 mg, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej substancje pomocnicze: kwas cytrynowy bezwodny, skrobia kukurydziana żelowana, celuloza mikrokrystaliczna, magnezu stearynian 6.2.

CHPL leku Madopar 125 mg, kapsułki, 100 mg + 25 mg

Dane farmaceutyczne

Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy 6.3 Okres ważności Madopar 62,5 mg, 50 mg + 12,5 mg, kapsułki - 3 lata Madopar 125 mg, 100 mg + 25 mg, kapsułki - 3 lata Madopar, 200 mg + 50 mg, kapsułki - 3 lata Madopar HBS, 100 mg + 25 mg, kapsułki - 3 lata Madopar 250 mg, 200 mg + 50 mg, tabletki - 4 lata Madopar 62,5 mg, 50 mg + 12,5 mg, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej - 3 lata Madopar 125 mg, 100 mg + 25 mg, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej - 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Produkt leczniczy Madopar HBS należy przechowywać w temperaturze do 30°C. Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą w celu ochrony przed wilgocią. Produkt leczniczy Madopar 62,5 mg, 50 mg + 12,5 mg, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej oraz produkt leczniczy Madopar 125 mg, 100 mg + 25 mg, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej należy przechowywać w temperaturze poniżej 30°C. Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą w celu ochrony przed wilgocią.

CHPL leku Madopar 125 mg, kapsułki, 100 mg + 25 mg

Dane farmaceutyczne

Produkt leczniczy Madopar 250 mg, 200 mg + 50 mg tabletki przechowywać w temperaturze poniżej 25°C. Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą w celu ochrony przed wilgocią. Produkt leczniczy Madopar 62,5 mg, 50 mg + 12,5 mg, kapsułki; Madopar 125 mg, 100 mg + 25 mg, kapsułki; Madopar, 200 mg + 50 mg, kapsułki: Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą w celu ochrony przed wilgocią. Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na opakowaniu. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Madopar 62,5 mg, 50 mg + 12,5 mg, kapsułki 1 butelka po 100 kapsułek; butelka ze szkła oranżowego z zakrętką ze środkiem suszącym, w tekturowym pudełku. Madopar 125 mg, 100 mg + 25 mg, kapsułki 1 butelka po 100 kapsułek; butelka ze szkła oranżowego z zakrętką ze środkiem suszącym, w tekturowym pudełku. Madopar, 200 mg + 50 mg, kapsułki 1 butelka po 100 kapsułek; butelka ze szkła oranżowego z zakrętką ze środkiem suszącym, w tekturowym pudełku.

CHPL leku Madopar 125 mg, kapsułki, 100 mg + 25 mg

Dane farmaceutyczne

Madopar HBS, 100 mg + 25 mg, kapsułki 1 butelka po 100 kapsułek; butelka ze szkła oranżowego z zakrętką ze środkiem suszącym, w tekturowym pudełku lub 1 butelka po 30 kapsułek; butelka ze szkła oranżowego z nakrętką ze środkiem suszącym w tekturowym pudełku. Madopar 250 mg, 200 mg + 50 mg, tabletki 1 butelka po 100 tabletek; butelka ze szkła oranżowego z zakrętką ze środkiem suszącym, w tekturowym pudełku. Madopar 62,5 mg, 50 mg + 12,5 mg, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej 1 butelka po 100 tabletek; butelka ze szkła oranżowego z zakrętką ze środkiem suszącym, w tekturowym pudełku. Madopar 125 mg, 100 mg + 25 mg, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej 1 butelka po 100 tabletek; butelka ze szkła oranżowego z zakrętką ze środkiem suszącym, w tekturowym pudełku. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Brak specjalnych wymagań. Należy zminimalizować uwalnianie środków farmaceutycznych do środowiska.

CHPL leku Madopar 125 mg, kapsułki, 100 mg + 25 mg

Dane farmaceutyczne

Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji i należy unikać wyrzucania ich do domowych pojemników na odpadki. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Madopar 62,5 mg, kapsułki, 50 mg + 12,5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Madopar 62,5 mg, 50 mg + 12,5 mg, kapsułki Madopar 125 mg, 100 mg + 25 mg, kapsułki Madopar, 200 mg + 50 mg, kapsułki Madopar HBS, 100 mg + 25 mg, kapsułki Madopar 250 mg, 200 mg + 50 mg, tabletki Madopar 62,5 mg, 50 mg + 12,5 mg, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej Madopar 125 mg, 100 mg + 25 mg, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Substancje czynne: każda tabletka, tabletka do sporządzania zawiesiny doustnej lub kapsułka produktu leczniczego Madopar zawiera lewodopę i benzerazyd (w postaci chlorowodorku) w stosunku 4:1 (Levodopum + Benserazidum) . Madopar 62,5 mg, 50 mg + 12,5 mg, kapsułki; kapsułki zawierają 50 mg lewodopy i 12,5 mg benzerazydu (w postaci chlorowodorku). Madopar 125 mg, 100 mg + 25 mg, kapsułki; kapsułki zawierają 100 mg lewodopy i 25 mg benzerazydu (w postaci chlorowodorku).

CHPL leku Madopar 62,5 mg, kapsułki, 50 mg + 12,5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Madopar, 200 mg + 50 mg, kapsułki; kapsułki zawierają 200 mg lewodopy i 50 mg benzerazydu (w postaci chlorowodorku). Madopar HBS, 100 mg + 25 mg, kapsułki; (HBS - Hydrodynamically Balanced System - System Hydrodynamicznie Zrównoważony), kapsułki o przedłużonym uwalnianiu zawierają 100 mg lewodopy i 25 mg benzerazydu (w postaci chlorowodorku). Madopar 250 mg, 200 mg + 50 mg, tabletki; tabletki zawierają 200 mg lewodopy i 50 mg benzerazydu (w postaci chlorowodorku). Madopar 62,5 mg, 50 mg + 12,5 mg, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej; tabletki zawierają 50 mg lewodopy i 12,5 mg benzerazydu (w postaci chlorowodorku). Madopar 125 mg, 100 mg + 25 mg, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej; tabletki zawierają 100 mg lewodopy i 25 mg benzerazydu (w postaci chlorowodorku). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Produkt leczniczy Madopar 250 mg w postaci tabletek zawiera sód w ilości mniejszej niż 1 mmol (23 mg) na dawkę.

CHPL leku Madopar 62,5 mg, kapsułki, 50 mg + 12,5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Produkt leczniczy Madopar HBS zawiera olej sojowy (składnik oleju roślinnego uwodornionego). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Produkt leczniczy Madopar jest dostępny w następujących postaciach i dawkach: Madopar 62,5 mg, 50 mg + 12,5 mg, kapsułki; kapsułki w kolorze niebiesko-jasnoszarym. Madopar 125 mg, 100 mg + 25 mg, kapsułki; kapsułki w kolorze niebiesko-różowym. Madopar, 200 mg + 50 mg, kapsułki; kapsułki w kolorze niebiesko-brązowym. Madopar HBS, 100 mg + 25 mg, kapsułki; kapsułki w kolorze zielono-jasnoniebieskim. Madopar 250 mg, 200 mg + 50 mg, tabletki; tabletki (z nacięciem krzyżowym) w kolorze różowym. Madopar 62,5 mg, 50 mg + 12,5 mg, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej; podzielne tabletki, w kolorze białym, z szarym lub kremowym odcieniem. Madopar 125 mg, 100 mg + 25 mg, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej; podzielne tabletki, w kolorze białym, z szarym lub kremowym odcieniem.

CHPL leku Madopar 62,5 mg, kapsułki, 50 mg + 12,5 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Madopar jest wskazany w leczeniu choroby Parkinsona. Produkt leczniczy Madopar w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej jest szczególnie wskazany u chorych z dysfagią (zaburzeniami połykania) lub w sytuacjach, gdy pożądane jest szybsze rozpoczęcie działania leku, na przykład u chorych cierpiących z powodu wczesnoporannej lub popołudniowej akinezji, lub u których występują objawy opóźnienia działania leku („delayed-on”) lub skrócenie działania leku („wearing-off”) . Produkt leczniczy Madopar HBS jest wskazany u pacjentów z różnymi wahaniami działania leku (np. „dyskinezą szczytu dawki” i „pogorszeniem końca dawki”, jak na przykład nocny bezruch). Zespół niespokojnych nóg (RLS): Produkt leczniczy Madopar 125 mg, 100 mg + 25 mg, kapsułki; Madopar, 200 mg + 50 mg, kapsułki oraz Madopar HBS, 100 mg + 25 mg, kapsułki jest także wskazany w leczeniu objawowym zespołu niespokojnych nóg ( Restless Legs Syndrome – RLS), w tym:  idiopatycznego RLS,  RLS związanego z niewydolnością nerek wymagającą dializy.

CHPL leku Madopar 62,5 mg, kapsułki, 50 mg + 12,5 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Sposób podawania Przyjmując produkt leczniczy Madopar w postaci kapsułek lub Madopar HBS, pacjenci muszą zawsze pamiętać o tym, że kapsułki należy połykać w całości, bez rozgryzania. Produkt leczniczy Madopar w postaci tabletek może być rozkruszony w celu ułatwienia połknięcia. Tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej powinny być zalane niewielką ilością wody (ok. 25-50 ml). Tabletka rozpada się szybko i całkowicie w ciągu kilku minut, tworząc białą zawiesinę. Ponieważ na dnie szybko gromadzi się osad, zaleca się zamieszać zawiesinę tuż przed wypiciem. Przygotowaną zawiesinę należy zużyć w ciągu pół godziny po jej sporządzeniu. Choroba Parkinsona W miarę możliwości produkt leczniczy Madopar w postaciach o natychmiastowym uwalnianiu (kapsułki i tabletki o standardowym uwalnianiu oraz tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej) należy przyjmować na 30 minut przed posiłkiem lub jedną godzinę po posiłku, co pozwoli uniknąć kompetycyjnego wpływu białek z pokarmu na wychwyt lewodopy (patrz punkt 4.5) i ułatwić szybszy początek działania leku.

CHPL leku Madopar 62,5 mg, kapsułki, 50 mg + 12,5 mg

Dawkowanie

Niepożądanych objawów ze strony przewodu pokarmowego, jakie występują głównie w początkowej fazie leczenia, można zazwyczaj uniknąć, przyjmując produkt leczniczy Madopar z niewielkim posiłkiem ubogim w białko lub popijając go napojem, bądź stopniowo zwiększając jego dawkę. Produkt leczniczy Madopar HBS można przyjmować niezależnie od posiłku (patrz punkt 5.2 Właściwości farmakokinetyczne). Standardowe dawkowanie Leczenie produktem leczniczym Madopar powinno być rozpoczynane stopniowo. Dawkę należy dobierać zawsze indywidualnie i ustalać tak, by osiągnąć optymalny efekt. Dlatego też poniższe zalecenia powinny być traktowane jako wskazówki. Leczenie początkowe We wczesnym stadium choroby Parkinsona zaleca się rozpocząć leczenie, stosując jedną kapsułkę produktu leczniczego Madopar 62,5 mg (50 mg lewodopy + 12,5 mg benzerazydu) trzy do czterech razy na dobę. Jeśli pacjent dobrze toleruje leczenie początkowe, dawka leku powinna być powoli zwiększana, w zależności od odpowiedzi klinicznej.

CHPL leku Madopar 62,5 mg, kapsułki, 50 mg + 12,5 mg

Dawkowanie

Optymalny efekt leczniczy osiąga się zazwyczaj przy dawce dobowej produktu leczniczego Madopar odpowiadającej 300-800 mg lewodopy + 75-200 mg benzerazydu, podawanej w co najmniej 3 dawkach podzielonych, stosowanych przez okres od 4 do 6 tygodni. Jeśli zaistnieje konieczność zastosowania większych dawek dobowych leku, należy zachować miesięczny odstęp pomiędzy kolejnymi zmianami dawek. Leczenie podtrzymujące Średnia dawka podtrzymująca odpowiada 1 kapsułce produktu leczniczego Madopar 125 mg, podawanej od 3 do 6 razy na dobę. Liczba dawek podzielonych (nie mniej niż trzy) i ich rozkład w ciągu doby powinny być ustalone tak, aby osiągnąć optymalny efekt. Produkty lecznicze Madopar HBS i Madopar w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej mogą być podane zamiast postaci produktu leczniczego Madopar o standardowym uwalnianiu (kapsułek i tabletek), aby osiągnąć optymalny efekt terapeutyczny.

CHPL leku Madopar 62,5 mg, kapsułki, 50 mg + 12,5 mg

Dawkowanie

Zespół niespokojnych nóg Maksymalna dawka dobowa produktu leczniczego Madopar nie powinna być większa niż 500 mg. Idiopatyczny zespół niespokojnych nóg Produkt leczniczy Madopar przyjmuje się doustnie na godzinę przed pójściem spać. Aby uniknąć działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego, lek może być przyjmowany z niewielkim posiłkiem ubogim w białko. RLS z trudnościami z zasypianiem W przypadku pacjentów z RLS, którzy uskarżają się na trudności z zasypianiem, należy stosować postać produktu leczniczego Madopar o standardowym uwalnianiu. Zalecana dawka produktu leczniczego Madopar wynosi 62,5 mg - 125 mg. Jeżeli objawy nie ustępują, zaleca się zwiększenie dawki produktu leczniczego Madopar do 250 mg. RLS z trudnościami z zasypianiem i z zaburzeniami snu w ciągu nocy W przypadku pacjentów z RLS, u których występują zarówno trudności z zasypianiem, jak i zaburzenia snu w ciągu nocy, należy stosować 1 kapsułkę produktu leczniczego Madopar HBS wraz z jedną kapsułką produktu leczniczego Madopar 125 mg o standardowym uwalnianiu na godzinę przed pójściem spać.

CHPL leku Madopar 62,5 mg, kapsułki, 50 mg + 12,5 mg

Dawkowanie

Jeżeli nie doprowadzi to do wystarczającego złagodzenia dolegliwości w drugiej części nocy, można zwiększyć dawkę do 2 kapsułek produktu leczniczego Madopar HBS. RLS z trudnościami z zasypianiem i z zaburzeniami snu w ciągu nocy oraz z dodatkowymi zaburzeniami w ciągu dnia U takich pacjentów zaleca się podawanie dodatkowej dawki 125 mg produktu leczniczego Madopar o standardowym uwalnianiu, przy czym należy zwrócić uwagę na to, aby całkowita dawka podawana w okresie 24 godzin nie była większa niż 500 mg produktu leczniczego Madopar. Zespół niespokojnych nóg związany z niewydolnością nerek wymagającą dializoterapii U pacjentów z RLS, którzy są poddawani dializom, należy stosować dawkę 125 mg produktu leczniczego Madopar o standardowym uwalnianiu lub w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej, podawaną na 30 minut przed dializą.

CHPL leku Madopar 62,5 mg, kapsułki, 50 mg + 12,5 mg

Dawkowanie

Specjalne wskazówki dotyczące dawkowania Zaburzenia czynności nerek Uważa się, że nie ma konieczności zmniejszania dawki u pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek (patrz punkt 4.3 i 4.4). Zaburzenia czynności wątroby Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Madopar u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3 i 4.4). Choroba Parkinsona: U wszystkich pacjentów należy starannie ustalić dawkę (patrz punkt 4.1). Pacjenci leczeni innymi lekami przeciw parkinsonizmowi mogą otrzymywać produkt leczniczy Madopar. W miarę jak stan chorego leczonego produktem leczniczym Madopar ulega poprawie, można zredukować dawki tych leków lub stopniowo je odstawić. Produkt leczniczy Madopar w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej jest szczególnie wskazany u chorych z dysfagią (zaburzeniami połykania) lub w sytuacjach, gdy pożądane jest szybsze rozpoczęcie działania leku, na przykład u chorych cierpiących z powodu wczesnoporannej lub popołudniowej akinezji, lub u których występuje zjawisko opóźnienia działania leku („delayed-on”) lub skrócenie działania leku („wearing-off”) .

CHPL leku Madopar 62,5 mg, kapsułki, 50 mg + 12,5 mg

Dawkowanie

Pacjenci, którzy odczuwają duże różnice w działaniu leku w ciągu dnia (zjawisko „on-off” ) powinni otrzymywać odpowiednio mniejsze dawki częściej w ciągu dnia albo też zaleca się zastąpienie postaci leku o standardowym uwalnianiu produktem leczniczym Madopar HBS. Zmiana postaci produktu leczniczego o standardowym uwalnianiu na produkt leczniczy Madopar HBS powinna się odbywać z dnia na dzień, począwszy od pierwszej dawki porannej. Należy utrzymać tę samą dawkę dobową i ten sam rozkład porcji leku jak w przypadku postaci o standardowym uwalnianiu. Po 2–3 dniach dawkę należy stopniowo zwiększyć o około 50%. Należy poinformować pacjentów o możliwości przejściowego pogorszenia się ich stanu. Właściwości farmakokinetyczne produktu leczniczego Madopar HBS powodują, że początek jego działania pojawia się później niż podczas stosowania produktów o standardowym uwalnianiu.

CHPL leku Madopar 62,5 mg, kapsułki, 50 mg + 12,5 mg

Dawkowanie