Kangrelor -przedawkowanie substancji

CHPL leku Kengrexal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Kengrexal 50 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań / do infuzji. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka zawiera kangrelor tetrasodowy w ilości odpowiadającej 50 mg kangreloru. Po rekonstytucji 1 ml koncentratu zawiera 10 mg kangreloru. Po rozcieńczeniu 1 ml roztworu zawiera 200 µg kangreloru. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda fiolka zawiera 52,2 mg sorbitolu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań / do infuzji. Liofilizowany proszek o barwie białej lub prawie białej.

CHPL leku Kengrexal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Kengrexal, stosowany w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym (ASA), jest wskazany w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia zdarzeń zakrzepowo-zatorowych u dorosłych pacjentów z chorobą niedokrwienną serca, przechodzących przezskórną interwencję wieńcową (ang. PCI – percutaneous coronary intervention), którym przed zabiegiem PCI nie podano doustnego inhibitora P2Y12 i u których stosowanie doustnych inhibitorów P2Y12 nie jest możliwe lub nie jest zalecane.

CHPL leku Kengrexal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Kengrexal powinien podawać lekarz doświadczony w leczeniu ostrych incydentów wieńcowych lub w angioplastyce wieńcowej. Produkt jest przeznaczony do stosowania pod specjalistycznym nadzorem w stanach ostrych i w warunkach szpitalnych. Dawkowanie Zalecana dawka leku Kengrexal dla pacjentów przechodzących przezskórną interwencję wieńcową (PCI) to dożylny bolus 30 µg/kg mc., po którym niezwłocznie następuje wlew dożylny 4 µg/kg mc./min. Bolus i wlew należy rozpocząć przed zabiegiem, i kontynuować przez przynajmniej dwie godziny lub przez cały czas trwania zabiegu, zależnie od tego który z tych okresów jest dłuższy. Jeśli lekarz uzna to za konieczne, wlew można kontynuować przez całkowity okres czterech godzin, patrz punkt 5.1. W razie długotrwałego leczenia pacjent powinien przejść na leczenie inhibitorem P2Y12 do podania doustnego.

CHPL leku Kengrexal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg

Dawkowanie

Aby przejść na leczenie doustne, należy natychmiast po zakończeniu wlewu kangreloru zastosować dawkę nasycającą doustnego inhibitora P2Y12 (klopidogrelu, tikagreloru lub prasugrelu). Alternatywnie w okresie do 30 minut przed zakończeniem wlewu można zastosować dawkę nasycającą tikagreloru lub prasugrelu, ale nie klopidogrelu, patrz punkt 4.5. Stosowanie z innymi lekami przeciwzakrzepowymi U pacjentów przechodzących zabieg PCI, należy zastosować standardowe zgodne z procedurą leczenie uzupełniające (patrz punkt 5.1). Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma potrzeby dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku (≥75 lat). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Nie ma potrzeby dostosowania dawki u pacjentów z łagodną, umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek (patrz punkty 4.4 i 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Nie ma potrzeby dostosowania dawki (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Kengrexal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności kangreloru u dzieci i młodzieży w wieku do 18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punkcie 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Kengrexal jest przeznaczony do podania dożylnego wyłącznie po rekonstytucji i rozcieńczeniu. Kengrexal należy podawać za pomocą linii dożylnej. Całą dawkę w bolusie należy podać szybko (<1 min), z worka z rozcieńczonym roztworem, we wstrzyknięciu dożylnym podanym ręcznie lub za pomocą pompy infuzyjnej. Całą dawkę w bolusie należy podać przed rozpoczęciem zabiegu PCI. Wlew należy rozpocząć natychmiast po podaniu dawki w bolusie. Instrukcja dotycząca rekonstytucji i rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Kengrexal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Czynne krwawienie lub zwiększone ryzyko krwawienia z powodu zaburzeń hemostazy i (lub) nieodwracalnych zaburzeń krzepnięcia lub z powodu niedawnego poważnego zabiegu chirurgicznego/urazu, lub niekontrolowanego ciężkiego nadciśnienia tętniczego.  Przebyty udar mózgu lub przemijający atak niedokrwienny mózgu (ang. TIA - transient ischaemic attack).  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Kengrexal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ryzyko krwawienia Stosowanie produktu Kengrexal może zwiększać ryzyko krwawienia. W kluczowych badaniach klinicznych u pacjentów przechodzących zabieg PCI, krwawienie umiarkowane i łagodne wg klasyfikacji GUSTO było częstsze u pacjentów leczonych kangrelorem niż u pacjentów leczonych klopidogrelem – patrz punkt 4.8. Choć w większości przypadków krwawienie związane z użyciem kangreloru obejmuje miejsce wkłucia tętniczego, do krwotoku może dojść w każdym miejscu. Gdyby doszło do niewyjaśnionego spadku ciśnienia krwi lub hematokrytu, należy poważnie rozważyć możliwość krwawienia i wstrzymać podawanie kangreloru. Kangrelor należy stosować ostrożnie u pacjentów ze stanami chorobowymi wiążącymi się ze zwiększonym ryzykiem krwawienia. Kangrelor należy stosować ostrożnie u pacjentów stosujących leki, które mogą zwiększać ryzyko krwawienia. Okres półtrwania kangreloru wynosi od trzech do sześciu minut.

CHPL leku Kengrexal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Czynność płytek krwi powraca w ciągu 60 minut od zatrzymania wlewu. Krwotok wewnątrzczaszkowy Leczenie produktem Kengrexal może zwiększyć ryzyko krwotoku śródczaszkowego. W kluczowych badaniach obejmujących pacjentów przechodzących zabieg PCI stwierdzono więcej przypadków krwawienia śródczaszkowego w ciągu 30 dni w grupie przyjmującej kangrelor (0,07%) niż w grupie przyjmującej klopidogrel (0,02%), przy czym w grupie przyjmującej kangrelor 4 z krwawień miały skutek śmiertelny, a w grupie przyjmującej klopidogrel 1 z krwawień miało skutek śmiertelny. Kangrelor jest przeciwwskazany u pacjentów po przebytym udarze mózgu lub przemijającym ataku niedokrwiennym mózgu (patrz punkty 4.3 i 4.8). Tamponada serca Leczenie produktem Kengrexal może zwiększyć ryzyko tamponady serca. W kluczowych badaniach obejmujących pacjentów przechodzących zabieg PCI stwierdzono więcej przypadków tamponady serca w okresie 30 dni w grupie przyjmującej kangrelor (0,12%) niż w grupie przyjmującej klopidogrel (0,02%) (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Kengrexal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Wpływ na czynność nerek W kluczowych badaniach obejmujących pacjentów przechodzących zabieg PCI zgłoszono przypadki ostrej niewydolności nerek (0,1%), niewydolności nerek (0,1%) oraz podwyższonego stężenia kreatyniny w surowicy krwi (0,2%) po podaniu kangreloru w badaniach klinicznych (patrz punkt 4.8). U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15-30 ml/min) zgłoszono większą częstość pogorszenia czynności nerek w grupie przyjmującej kangrelor (3,2%) niż w grupie przyjmującej klopidogrel (1,4%). Ponadto zgłoszono większą częstość umiarkowanego krwawienia (wg klasyfikacji GUSTO) w grupie przyjmującej kangrelor (6,7%) niż w grupie przyjmującej klopidogrel (1,4%). U tych pacjentów kangrelor należy stosować ostrożnie. Nadwrażliwość Podczas leczenia produktem Kengrexal mogą pojawić się reakcje nadwrażliwości. Stwierdzono większą częstość poważnych przypadków nadwrażliwości w grupie przyjmującej kangrelor (0,05%) niż w grupie kontrolnej (0,007%).

CHPL leku Kengrexal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Należały do nich przypadki reakcji anafilaktycznej/wstrząsu anafilaktycznego i obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.8). Ryzyko duszności Leczenie produktem Kengrexal może zwiększyć ryzyko duszności. W kluczowych badaniach obejmujących pacjentów przechodzących zabieg PCI stwierdzono więcej przypadków duszności (w tym duszności wysiłkowej) u pacjentów przyjmujących kangrelor (1,3%) niż klopidogrel (0,4%). Większość epizodów duszności była łagodna lub umiarkowana, a mediana czasu trwania napadu duszności u pacjentów przyjmujących kangrelor wynosiła dwie godziny (patrz punkt 4.8). Nietolerancja fruktozy Produkt leczniczy zawiera 52,2 mg sorbitolu w każdej fiolce. Pacjenci z dziedziczną nietolerancją fruktozy nie mogą przyjmować tego produktu leczniczego, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Sód Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na fiolkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Kengrexal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Doustne inhibitory P2Y12 (klopidogrel, prasugrel, tikagrelor) Jeśli klopidogrel zostanie podany podczas wlewu kangreloru, nie dochodzi oczekiwanego hamowania agregacji płytek przez klopidogrel. Podanie 600 mg klopidogrelu natychmiast to zakończeniu wlewu kangreloru prowadzi do pełnego oczekiwanego skutku farmakodynamicznego. W III fazie badań klinicznych, gdy 600 mg klopidogrelu podawano natychmiast po zakończeniu wlewu kangreloru, nie zaobserwowano istotnego klinicznie zakłócenia inhibicji P2Y12. Przeprowadzono badanie interakcji farmakodynamicznych między kangrelorem a prasugrelem, które wykazało, że kangrelor i prasugrel można stosować jednocześnie.

CHPL leku Kengrexal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg

Interakcje

Pacjenci mogą przejść z leczenia kangrelorem na prasugrel, jeśli prasugrel zostanie podany natychmiast po zakończeniu wlewu kangreloru lub w okresie do jednej godziny przed jego zakończeniem, a optymalnie na 30 minut przed zakończeniem wlewu kangreloru, aby ograniczyć powrót reaktywności płytek. Przeprowadzono również badanie interakcji farmakodynamicznych między kangrelorem a tikagrelorem. Nie zaobserwowano wpływu na kangrelor. Pacjenci mogą przejść z leczenia kangrelorem na tikagrelor bez zakłócenia działania przeciwpłytkowego. Działanie farmakodynamiczne Kangrelor hamuje aktywację i agregację płytek krwi, co potwierdza agregometria (świetlna i impedancyjna), przyłóżkowe testy laboratoryjne takie jak Verify Now P2Y12, VASP-P i cytometria przepływowa. Po podaniu dawki 30 µg/kg w bolusie, a następnie dawki 4 µg/kg/min we wlewie dożylnym (dawka stosowana w przypadku PCI), w ciągu dwóch minut obserwuje się hamowanie płytek. Farmakokinetyczne/farmakodynamiczne (ang.

CHPL leku Kengrexal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg

Interakcje

PK/PD – Pharmacokinetic/Pharmacodynamic) działanie kangreloru utrzymuje się na stałym poziomie przez cały czas trwania wlewu. Niezależnie od dawki, po zakończeniu infuzji stężenie kangreloru we krwi gwałtownie się zmniejsza, a czynność płytek wraca do normy w czasie do jednej godziny. Kwas acetylosalicylowy, heparyna, nitrogliceryna W badaniu interakcji z aspiryną, heparyną lub nitrogliceryną nie zaobserwowano farmakokinetycznej ani farmakodynamicznej interakcji z kangrelorem. Biwalirudyna, heparyna drobnocząsteczkowa, fondaparynuks i inhibitory GP IIb/IIIa W badaniach klinicznych kangrelor był podawany w skojarzeniu z biwalirudyną, heparyną drobnocząsteczkową, fondaparynuksem i inhibitorami GP IIb/IIIa (abciksimab, eptyfibatyd, tirofiban) bez widocznego wpływu na farmakokinetykę lub farmakodynamikę kangreloru.

CHPL leku Kengrexal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg

Interakcje

Cytochrom P450 (CYP) Metabolizm kangreloru nie jest zależny od cytochromu P450, a izoenzymy cytochromu P450 nie ulegają inhibicji przez terapeutyczne stężenia kangreloru lub jego głównych metabolitów. Białko oporności raka piersi (ang. BCRP – Breast cancer resistance protein) In vitro zaobserwowano inhibicję BCRP przez metabolit ARC-69712XX w klinicznie istotnych stężeniach. Nie zbadano potencjalnych konsekwencji tego faktu in vivo , ale zaleca się ostrożność w razie stosowania kangreloru w skojarzeniu z substratem BCRP.

CHPL leku Kengrexal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania produktu Kengrexal u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Produkt Kengrexal nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy Kengrexal przenika do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/niemowląt Płodność Badania na zwierzętach nie wykazały wpływu produktu Kengrexal na płodność samic. Zaobserwowano odwracalny wpływ produktu Kengrexal na płodność samców szczurów (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Kengrexal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Kengrexal nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Kengrexal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Do najczęstszych działań niepożądanych kangreloru należą łagodne i umiarkowane krwawienie oraz duszność. Do ciężkich działań niepożądanych zawiązanych ze stosowaniem kangreloru u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca należały ciężkie/zagrażające życiu krwawienie i nadwrażliwość. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane zidentyfikowane na podstawie danych łącznych z wszystkich badań CHAMPION przedstawiono w tabeli 1. Działania niepożądane zostały pogrupowane zgodnie z częstotliwością oraz klasyfikacją organów i narządów. Częstości występowania zdefiniowano zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000). Tabela 1: Działania niepożądane kangreloru w ciągu 48 godzin na podstawie łącznych danych z badań CHAMPION

CHPL leku Kengrexal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Często	Niezbyt często	Rzadko	Bardzo rzadko
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze				Zakażeniekrwiaka
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)				Krwawienie z nowotworów skóry
Zaburzenia krwi iukładu chłonnego			Niedokrwistość, małopłytkowość

CHPL leku Kengrexal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Często	Niezbyt często	Rzadko	Bardzo rzadko
Zaburzenia układuimmunologicznego			Reakcja anafilaktyczna (wstrząs anafilaktyczny), nadwrażliwość
Zaburzenia układunerwowego			Krwotokśródczaszkowy d*
Zaburzenia oka			Krwotok z oka
Zaburzenia ucha ibłędnika				Krwotok z ucha
Zaburzenia serca		Tamponada serca (krwotok do worka osierdziowego)
Zaburzenia naczyniowe	Krwiak <5 cm, krwotok	Niestabilnośćhemodynamiczna,	Krwotok z rany,tętniak rzekomy
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Duszność (duszność wysiłkowa)	Krwawienie z nosa, krwioplucie,	Krwotok płucny,
Zaburzenia żołądka i jelit		Krwotok w przestrzeni pozaotrzewnowej,* krwiak w jamie otrzewnej, krwawienie z przewodu pokarmowego a
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Krwiak podskórny (wybroczyny, skaza krwotoczna)	Wysypka, świąd,pokrzywka f	Obrzęknaczynioruchowy
Zaburzenia nerek i dróg moczowych		Krwawienie z dróg moczowych,eostra niewydolność nerek (niewydolność nerek)
Zaburzenia układurozrodczego i piersi			Krwawienie wobrębie miednicy	Menorrhagia, krwawienie z prącia
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Wysięk w miejscu wkłucia do naczynia	Krwiak w miejscu wkłucia do naczynia b
Badania diagnostyczne	Spadek stężenia hematokrytu, spadek stężenia hemoglobiny**	Podwyższone stężenie kreatyniny we krwi	Obniżone stężenie płytek krwi, obniżone stężenie czerwonych krwinek, obniżony wskaźnik INR c

CHPL leku Kengrexal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Często	Niezbyt często	Rzadko	Bardzo rzadko
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach	Krwiak ≥5 cm		Stłuczenie	Krwiak okularowy, krwiak podskórny

CHPL leku Kengrexal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg

Działania niepożądane

Liczne powiązane działania niepożądane zostały w tabeli pogrupowane. Należą do nich terminy medyczne opisane poniżej: a. Krwotok z górnego odcinka przewodu pokarmowego, krwawienie z jamy ustnej, krwawienie z dziąseł, krwawienie z przełyku, krwotok z owrzodzenia dwunastnicy, krwawe wymioty, krwotok z dolnego odcinka przewodu pokarmowego, krwotok z odbytnicy, krwawienie z żylaków odbytu, krew w stolcu. b. Krwawienie w miejscu zastosowania, krwotok lub krwiak w miejscu założenia cewnika, krwotok lub krwiak w miejscu infuzji. c. Nieprawidłowy czas krzepnięcia, wydłużony czas protrombinowy. d. Krwotok śródmózgowy, incydent mózgowo-naczyniowy. e. Krwiomocz, obecność krwi w moczu, krwawienie z cewki moczowej. f. Rumień, wysypka rumieniowa, wysypka ze świądem. * w tym zdarzenia ze skutkiem śmiertelnym. ** Przetaczanie krwi było niezbyt częste 101/12 565 (0,8%).

CHPL leku Kengrexal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych reakcji niepożądanych W badaniach klinicznych CHAMPION (PHOENIX, PLATFORM i PCI) wykorzystano klasyfikację krwawień GUSTO. Analizę krwawień niezwiązanych z pomostowaniem aortalno-wieńcowym (ang. coronary artery bypass grafting, CABG) przedstawiono w Tabeli 2. U pacjentów przechodzących zabieg PCI, stosowanie kangreloru wiązało się z większą częstością krwawienia umiarkowanego wg klasyfikacji GUSTO niż stosowanie klopidogrelu. Dokładniejsza analiza krwawień umiarkowanych wg klasyfikacji GUSTO wykazała, że w dużej części przypadków tym krwawieniem łagodnym był krwiak podskórny, sączenie lub krwiak <5 cm. Częstość transfuzji oraz krwawienia ciężkiego/zagrażającego życiu wg klasyfikacji GUSTO były podobne. W całkowitej populacji objętej oceną bezpieczeństwa stosowania leku w badaniu CHAMPION, częstotliwość krwawienia ze skutkiem śmiertelnym w ciągu 30 dni od podania leku była niska i porównywalna u pacjentów przyjmujących kangrelor i klopidogrel (8 [0,1%] vs. 9 [0,1%]).

CHPL leku Kengrexal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg

Działania niepożądane

Ryzyko względne krwawienia podczas stosowania kangreloru nie było zależne od podstawowych czynników demograficznych. Tabela 2: Krwawienie niezwiązane z operacją CABG

CHPL leku Kengrexal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg

Działania niepożądane

Krwawienie wg klasyfikacji GUSTO, n (%)
CHAMPION łącznie	Kangrelor (N=12 565)	Klopidogrel (N=12 542)
Krwawienie wg klasyfikacji GUSTO	2 196 (17,5)	1 696 (13,5)
Ciężkie/zagrażające życiu	28 (0,2)	23 (0,2)
Umiarkowane	76 (0,6)	56 (0,4)
Łagodne a	2 109 (16,8)	1 627 (13,0)
Łagodne bez krwiaka podskórnego, sączenia lub krwiaka <5 cm	707 (5,6)	515 (4,1)
Pacjenci z transfuzją	90 (0,7)	70 (0,6)
CHAMPION PHOENIX	Kangrelor (N=5 529)	Klopidogrel (N=5 527)
Krwawienie wg klasyfikacji GUSTO	178 (3,2)	107 (1,9)
Ciężkie/zagrażające życiu	9 (0,2)	6 (0,1)
Umiarkowane	22 (0,4)	13 (0,2)
Łagodne b	150 (2,7)	88 (1,6)
Łagodne bez krwiaka podskórnego, sączenia lub krwiaka <5 cm	98 (1,8)	51 (0,9)
Pacjenci z transfuzją	25 (0,5)	16 (0,3)

CHPL leku Kengrexal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg

Działania niepożądane

CABG (ang. Coronary Artery Bypass Graft Surgery): operacja pomostowania aortalno-wieńcowego; GUSTO: Global Use of Strategies to Open Coronary Arteries [Globalne stosowanie strategii udrażniania okluzji tętnic wieńcowych]. a W analizie łącznych danych z badania CHAMPION, krwawienie łagodne wg klasyfikacji GUSTO zdefiniowano jako każde inne krwawienie niewymagające przetoczenia krwi ani niepowodujące niestabilności krążeniowej. b W badaniu CHAMPION PHOENIX, krwawienie łagodne wg klasyfikacji GUSTO zdefiniowano jako każde inne krwawienie wymagające interwencji, ale niewymagające przetoczenia krwi ani niepowodujące niestabilności krążeniowej. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Kengrexal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Kengrexal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych zdrowi ochotnicy otrzymywali dawkę nawet dwukrotnie przekraczającą proponowaną dawkę dobową. W badaniach klinicznych maksymalna dawka leku podana w wyniku przypadkowego przedawkowania była 10-krotnie (bolus) lub 3,5-krotnie wyższa od dawki zwykle podawanej we wlewie. Najczęściej obserwowanym zdarzeniem niepożądanym było krwawienie. Krwawienie to najbardziej prawdopodobny farmakologiczny skutek przedawkowania. W przypadku krwawienia należy zastosować odpowiednie kroki wspomagające. Może do nich należeć przerwanie podawania produktu leczniczego, aby umożliwić powrót czynności płytek. Nie ma antidotum na produkt Kengrexal, ale biologiczny okres półtrwania produktu wynosi od trzech do sześciu minut. Czynność płytek krwi powraca w ciągu 60 minut od przerwania wlewu.

CHPL leku Kengrexal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki hamujące agregację płytek z wyłączeniem heparyny, kod ATC: B01AC25. Mechanizm działania Kengrexal zawiera kangrelor, bezpośredniego antagonistę receptora płytkowego P2Y12, który blokuje wywoływaną przez adezynodifosforan (ADP) aktywację i agregację płytek in vitro i ex vivo . Kangrelor wybiórczo i odwracalnie wiąże receptor P2Y12, co zapobiega dalszemu przekazywaniu sygnału i aktywacji płytek. Działanie farmakodynamiczne Kangrelor hamuje aktywację i agregację płytek krwi, co potwierdza agregometria (świetlna i impedancyjna), przyłóżkowe testy laboratoryjne takie jak Verify Now P2Y12, VASP-P i cytometria przepływowa. Po podaniu kangreloru inhibicja P2Y12 następuje gwałtownie. Po podaniu dawki 30 µg/kg w bolusie, a następnie dawki 4 µg/kg/min we wlewie dożylnym, hamowanie płytek obserwuje się w ciągu dwóch minut.

CHPL leku Kengrexal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Farmakokinetyczne/farmakodynamiczne (PK/PD) działanie kangreloru utrzymuje się na stałym poziomie przez cały czas trwania wlewu. Niezależnie od dawki, po zakończeniu wlewu stężenie we krwi gwałtownie spada, a czynność płytek wraca do normy w czasie do jednej godziny. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Najważniejsze dowody skuteczności klinicznej kangreloru pochodzą z randomizowanego, przeprowadzonego z podwójnie ślepą próbą, badania CHAMPION PHOENIX, porównującego kangrelor (n=5 472) z klopidogrelem (n=5 470), które w obu grupach były stosowane w skojarzeniu z aspiryną i innymi standardowymi lekami, m.in. heparyną niefrakcjonowaną (78%), biwalirudyną (23%), HDCz (14%) lub fondaparynuksem (2,7%). Mediana czasu trwania wlewu kangreloru wynosiła 129 minut. Inhibitory GPIIb/IIIa były dozwolone jedynie w razie konieczności leczenia ratunkowego i zostały zastosowane u 2,9% pacjentów.

CHPL leku Kengrexal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badaniem objęto chorych z miażdżycą tętnic wieńcowych, zakwalifikowanych do PCI z powodu stabilnej dławicy piersiowej (58%), ostrego zespołu wieńcowego bez uniesienia odcinka ST (NSTE-ACS) (26%) lub zawału serca z uniesieniem odcinka ST (STEMI) (16%). Dane oparte o całkowitą populację objętą badaniem CHAMPION (ponad 25 000 pacjentów przechodzących PCI) stanowią dodatkowe potwierdzenie bezpieczeństwa klinicznego. W badaniu CHAMPION PHOENIX kangrelor w porównaniu do klopidogrelu w ciągu 48 godzin znacznie obniżał (względne zmniejszenie ryzyka 22%; bezwzględne zmniejszenie ryzyka 1,2%) pierwszorzędowy złożony punkt końcowy, którym była śmiertelność ze wszystkich przyczyn, wystąpienie zawału serca, konieczności rewaskularyzacji z powodu niedokrwienia lub zakrzepicy w stencie (Tabela 3). Tabela 3: Zdarzenia zakrzepowo-zatorowe w ciągu 48 godzin w badaniu CHAMPION PHOENIX (populacja mITT)

CHPL leku Kengrexal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

		Kangrelor vs. Klopidogrel
n (%)	Kangrelor N=5 470	Klopidogrel N=5 469	OR (95% CI)	P-wartość
Pierwszorzędowy punkt końcowyZgon/MI/IDR/ST a	257 (4,7)	322 (5,9)	0,78 (0,66, 0,93)	0,005
Główny drugorzędowy punktkońcowy
Zakrzepica w stencie	46 (0,8)	74 (1,4)	0,62 (0,43, 0,90)	0,010
Zgon	18 (0,3)	18 (0,3)	1,00 (0,52, 1,92)	>0,999
MI	207 (3,8)	255 (4,7)	0,80 (0,67, 0,97)	0,022
IDR	28 (0,5)	38 (0,7)	0,74 (0,45, 1,20)	0,217

CHPL leku Kengrexal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Pierwszorzędowy punkt końcowy w oparciu o test regresji logistycznej po wzięciu pod uwagę dawki nasycającej i stanu pacjenta. P-wartość dla drugorzędowych punktów końcowych w oparciu o test chi- kwadrat. OR (ang. odds ratio) = iloraz szans; CI (ang. confidence interval) = przedział ufności; IDR (ang. ischaemia-driven revascularisation) = konieczność ponownej rewaskularyzacji z powodu objawów ponownego niedokrwienia; MI (ang. myocardial infarction) = zawał mięśnia sercowego; mITT (ang. modified intent-to-treat) = zmodyfikowana analiza wyników w grupach wyodrębnionych zgodnie z zaplanowanym leczeniem (ang. modified intent-to-treat); ST (ang. stent thrombosis) = zakrzepica w stencie. Znaczne zmniejszenie wartości zgon/MI/IDR/ST oraz ST zaobserwowane w grupie przyjmującej kangrelor w ciągu 48 godzin utrzymało się w obserwacji 30-dniowej (Tabela 4). Tabela 4: Zdarzenia zakrzepowo-zatorowe w ciągu 30 dni w badaniu CHAMPION PHOENIX (populacja mITT)

CHPL leku Kengrexal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

		Kangrelor vs Klopidogrel
n (%)	Kangrelor N=5 462	Klopidogrel N=5 457	OR (95% CI)	P-wartość a
Pierwszorzędowy punkt końcowyZgon/MI/IDR/ST	326 (6,0)	380 (7,0)	0,85 (0,73, 0,99)	0,035
Główny drugorzędowy punktkońcowy
Zakrzepica w stencie	71 (1,3)	104 (1,9)	0,68 (0,50, 0,92)	0,012
Zgon	60 (1,1)	55 (1,0)	1,09 (0,76, 1,58)	0,643
MI	225 (4,1)	272 (5,0)	0,82 (0,68, 0,98)	0,030
IDR	56 (1,0)	66 (1,2)	0,85 (0,59, 1,21)	0,360

CHPL leku Kengrexal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a P-wartość w oparciu o test chi-kwadrat. OR = iloraz szans; CI = przedział ufności; IDR = konieczność ponownej rewaskularyzacji z powodu objawów ponownego niedokrwienia; MI = zawał mięśnia sercowego; mITT = zmodyfikowana analiza wyników w grupach wyodrębnionych zgodnie z zaplanowanym leczeniem (ang. modified intent-to- treat); ST = zakrzepica w stencie. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Kengrexal w jednej lub kilku podgrupach dzieci i młodzieży w zapobieganiu niespecyficznej zatorowości i zakrzepicy podczas leczenia zakrzepicy u dzieci i młodzieży przechodzących diagnostyczne i (lub) terapeutyczne zabiegi przezskórnej interwencji wieńcowej. Stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2. W prospektywnym, otwartym, prowadzonym w jednej grupie, wieloośrodkowym badaniu I fazy oceniano kangrelor na 2 poziomach dawkowania wynoszących 0,5 i 0,25 mikrograma/kg/min u 15 noworodków w wieku ≤28 dni z wrodzoną wadą serca wymagającą leczenia paliatywnego za pomocą zespolenia systemowo-płucnego, zespolenia między prawą komorą serca a tętnicą płucną lub stentu przewodu tętniczego (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Kengrexal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dokonano oceny hamowania agregacji płytek z zastosowaniem agregometrii opartej na pomiarze transmisji światła widzialnego (ang. light transmission aggregometry , LTA) w odpowiedzi na stymulację przy użyciu 20 i 5 µM ADP. W poniższej tabeli podsumowano odsetek hamowania maksymalnej agregacji 45 minut po rozpoczęciu infuzji kangreloru oraz liczbę pacjentów, u których osiągnięto >90% maksymalnego hamowania agregacji płytek.

CHPL leku Kengrexal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Kangrelor 0,5 µg/kg/min N=8	Kangrelor 0,25 µg/kg/min N=7
Metoda LTA	przy użyciu20 µM ADP	przy użyciu5 µM ADP	przy użyciu20 µM ADP	przy użyciu5 µM ADP
N	6	5	7	5
Odsetek hamowania maksymalnej agregacji 45 minut po rozpoczęciu infuzji,średnia (SD) mediana (min; max)	89,0 (11,42)91,2 (69,0;100,0)	93,7 (6,45)92,9 (84,8;100,0)	76,3 (16,89)69,6 (53,2;98,3)	88,2 (13,49)96,0 (68,1;100,0)
Pacjenci, u których osiągnięto >90% maksymalnego hamowania agregacji płytek,n (%)	3 (50)	4 (80)	2 (28,6)	3 (60)

CHPL leku Kengrexal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Biodostępność kangreloru jest całkowita i natychmiastowa. Dystrybucja kangreloru jest szybka, a stężenie osiąga C max w ciągu 2 minut od podania dawki w bolusie z następującym po niej wlewem. Średnie stężenie kangreloru w stanie stacjonarnym podczas ciągłego wlewu dożylnego 4 µg/kg/min wynosi 488 ng/ml. Dystrybucja Objętość dystrybucji kangreloru wynosi 3,9 l. Kangrelor wiąże się z białkami osocza w 97-98%. Metabolizm W osoczu kangrelor ulega gwałtownej deaktywacji w procesie defosforylacji, tworząc swój główny metabolit, nukleozyd. Metabolizm kangreloru jest niezależny od czynności narządów wewnętrznych i nie zaburza działania innych leków metabolizowanych przez enzymy wątrobowe. Eliminacja Okres półtrwania produktu Kengrexal wynosi od trzech do sześciu minut, niezależnie od dawki. Po dożylnym podaniu zdrowym ochotnikom płci męskiej kangreloru znakowanego 3 H we wlewie dożylnym 2 µg/kg/min, odzyskano 93% całkowitej radioaktywności.

CHPL leku Kengrexal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

58% odzyskanego materiału wychwycono w moczu, a pozostałe 35% w kale, najprawdopodobniej po wydzieleniu z żółcią. Wstępne wydzielanie było gwałtowne, gdyż 50% dawki radioaktywności odzyskano w ciągu pierwszych 24 godzin, a 75% w ciągu 48 godzin. Średni klirens wynosił około 43,2 l/kg. Liniowość lub nieliniowość Na podstawie badań farmakokinetycznych właściwości kangreloru stwierdzono, że farmakokinetyka kangreloru u pacjentów i zdrowych ochotników jest liniowa. Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne Szczególne grupy pacjentów Farmakokinetyka kangreloru nie ulega zmianie w zależności od płci, wieku lub czynności nerek lub wątroby pacjenta. Nie ma potrzeby dostosowania dawki w tych grupach pacjentów. Dzieci i młodzież Przeprowadzono badania kangreloru w postaci infuzji u noworodków (w wieku od urodzenia do 28 dni) na poziomach dawkowania 0,5 i 0,25 mikrograma/kg/min.

CHPL leku Kengrexal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Maksymalne stężenia wynosiły odpowiednio 19 ng/ml i 60 ng/ml i były obserwowane około 45 minut po rozpoczęciu infuzji. U noworodków kangrelor jest szybko metabolizowany do głównego metabolitu AR-C69712XX. Bardzo niskie lub niewykrywalne stężenia kangreloru i stosunkowo wysokie stężenia głównego metabolitu stwierdzono 5-10 minut po infuzji.

CHPL leku Kengrexal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, mutagenności i potencjału klastogennego, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie przeprowadzono badań dotyczących rakotwórczości. Główne działania niepożądane kangreloru u szczurów i psów objawiały się w górnych drogach moczowych i polegały na uszkodzeniu kanalików nerkowych, miedniczek nerkowych i moczowodów. Zmiany anatomiczne korelowały z podwyższonym stężeniem kreatyniny i mocznika w osoczu oraz podwyższone stężenie albuminy i krwinek w moczu. W badaniu na szczurach stwierdzono, że uszkodzenie dróg moczowych było odwracalne po przerwaniu podawania dawek. Toksyczny wpływ na reprodukcję Kangrelor powodował zależne od dawki opóźnienie rozwoju płodu charakteryzujące się większą częstością przypadków niepełnej ossyfikacji i nieskostniałych kości śródstopia w kończynach tylnych szczurów.

CHPL leku Kengrexal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach na królikach podawanie kangreloru wiązało się z większą częstością poronień i śmierci wewnątrzmacicznej, a w większych dawkach także z opóźnieniem rozwoju płodu, które mogło być wtórnym skutkiem toksycznego działania na matkę. W badaniach wpływu na reprodukcję u szczurów i królików kangrelor nie powodował wad rozwojowych. Zaburzenie płodności W badaniu wpływu na płodność u samców szczura, podczas których kangrelor podawano w dawkach odpowiadających ludzkim dawkom 1,8 raza większym od dawki zalecanej przy PCI, zaobserwowano wpływ na płodność, zdolność zapłodnienia samic(y) oraz morfologię i ruchliwość plemników. Te skutki nie były zauważalne przy niższych dawkach oraz były odwracalne po zaprzestaniu podawania dawek. W tym badaniu nasienie przebadano po 8 tygodniach ciągłego podawania dawek. Płodność samic nie ulegała zmianom niezależnie od dawki.

CHPL leku Kengrexal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Mannitol Sorbitol Sodu wodorotlenek (w celu zapewnienia odpowiedniego pH) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 3 lata. Proszek należy rekonstytuować bezpośrednio przed rozcieńczeniem i wykorzystaniem. Nie przechowywać w lodówce. Z mikrobiologicznego punktu widzenia roztwór należy wykorzystać natychmiast, chyba że sposób rekonstytucji/rozcieńczenia wyklucza ryzyko zanieczyszczenia mikrobiologicznego. Jeśli produkt nie zostanie wykorzystany natychmiast, za czas i warunki przechowywania przed wykorzystaniem odpowiada użytkownik. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

CHPL leku Kengrexal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Proszek w szklanych fiolkach (typ I) o objętości 10 ml, z butylowym gumowym korkiem pokrytym warstwą Flurotec, zabezpieczonym karbowanym aluminiowym kapslem. Kengrexal jest dostępny w opakowaniach zawierających 10 fiolek. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Sposób przygotowania Podczas przygotowywania leku Kengrexal należy postępować zgodnie z zasadami aseptyki. Zawartość fiolki należy rekonstytuować, po czym natychmiast rozcieńczyć i wykorzystać. Rekonstytuować zawartość każdej fiolki (50 mg/fiolkę), dodając 5 ml sterylnej wody do wstrzykiwań. Delikatnie obracać fiolkę aż do całkowitego rozpuszczenia zawartości. Unikać gwałtownego mieszania. Poczekać aż piana osiądzie. Upewnić się, że zawartość fiolki jest całkowicie rozpuszczona, a rekonstytuowany płyn to przezroczysty roztwór koloru od bezbarwnego do jasnożółtego. Nie stosować bez rozcieńczenia.

CHPL leku Kengrexal, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 50 mg

Dane farmaceutyczne

Przed podaniem należy pobrać 5 ml rekonstytuowanego roztworu z każdej fiolki i trzeba rozcieńczyć w 250 ml roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań lub roztworu glukozy (5%) do wstrzykiwań. Starannie wymieszać zawartość worka. Produkt leczniczy po rekonstytucji należy obejrzeć, aby sprawdzić, czy nie zawiera stałych cząstek. Kengrexal stosuje się w dawkach ustalonych w oparciu o masę ciała pacjenta. Dawka wstępna jest podawana w bolusie, po którym następuje wlew dożylny. Bolus i wlew dożylny należy podawać z roztworu do infuzji. Po rozcieńczeniu w ten sposób uzyskuje się roztwór o stężeniu 200 µg/ml, który powinien wystarczyć na przynajmniej dwie godziny podawania zgodnego z zapotrzebowaniem. Jeśli pacjent waży 100 kg lub więcej, konieczne będzie użycie przynajmniej dwóch worków. Usuwanie Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO INTEGRILIN 0,75 mg/ml, roztwór do infuzji. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy ml roztworu do infuzji zawiera 0,75 mg eptyfibatydu. Jedna fiolka zawierająca 100 ml roztworu do infuzji zawiera 75 mg eptyfibatydu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Zawiera 161 mg sodu w 100 ml fiolce Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do infuzji. Przezroczysty, bezbarwny roztwór.

CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt INTEGRILIN jest przeznaczony do stosowania z kwasem acetylosalicylowym i niefrakcjonowaną heparyną. INTEGRILIN wskazany jest w zapobieganiu wystąpienia wczesnego zawału mięśnia sercowego u dorosłych z niestabilną dławicą piersiową lub zawałem mięśnia sercowego bez załamka Q, z ostatnim epizodem bólu w klatce piersiowej, występującym w ciągu 24 godzin i zmianami w obrazie elektrokardiograficznym (EKG) i (lub) zwiększeniem aktywności enzymów wskaźnikowych zawału mięśnia sercowego. Leczenie produktem INTEGRILIN jest prawdopodobnie najbardziej korzystne u pacjentów, z dużym ryzykiem wystąpienia zawału mięśnia sercowego w ciągu 3-4 dni po wystąpieniu ostrych objawów dławicy piersiowej, w tym np. u pacjentów, którzy prawdopodobnie zostaną poddani wczesnej przezskórnej angioplastyce wieńcowej (ang. Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty - PTCA) (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt przeznaczony jest wyłącznie do stosowania w warunkach szpitalnych. Produkt powinien być podawany przez lekarzy specjalistów, posiadających doświadczenie w postępowaniu w ostrych stanach wieńcowych. INTEGRILIN roztwór do infuzji musi być stosowany w skojarzeniu z produktem INTEGRILIN roztwór do wstrzykiwań. Zaleca się jednoczesne stosowanie heparyny, o ile nie jest to przeciwwskazane z przyczyn takich jak wystąpienie w przeszłości trombocytopenii związanej ze stosowaniem heparyny (patrz „Podawanie heparyny”, punkt 4.4). INTEGRILIN przeznaczony jest również do stosowania jednocześnie z kwasem acetylosalicylowym, który jest standardowym składnikiem leczenia pacjentów z ostrymi zespołami wieńcowymi, o ile stosowanie kwasu acetylosalicylowego nie jest przeciwwskazane. Dawkowanie Dorośli (≥ 18 lat) z objawami niestabilnej dławicy piersiowej (ang. unstable angina - UA) lub zawałem serca bez załamka Q (ang.

CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml

Dawkowanie

non-Q-wave myocardial infarction - NQMI) Zalecaną dawką jest dożylny bolus 180 mikrogramów/kg mc., który należy podać jak najszybciej po ustaleniu rozpoznania, a następnie ciągła infuzja 2 mikrogramów/kg mc./min trwająca do 72 godzin, do czasu rozpoczęcia zabiegu pomostowania aortalno-wieńcowego (CABG) lub do czasu wypisania ze szpitala (zależnie od tego co nastąpi pierwsze). Jeśli podczas podawania eptyfibatydu wykonywana jest przezskórna interwencja wieńcowa (PCI), infuzję należy kontynuować przez 20-24 godziny po zakończeniu PCI; całkowity czas leczenia wynosi wówczas maksymalnie 96 godzin. Zabieg chirurgiczny w trybie pilnym lub przyspieszonym Jeśli podczas leczenia eptyfibatydem, pacjent wymaga natychmiastowego lub pilnego wykonania zabiegu kardiochirurgicznego, należy natychmiast przerwać infuzję. Jeśli pacjent wymaga zabiegu chirurgicznego w trybie przyspieszonym, należy przerwać infuzję eptyfibatydu w odpowiednim czasie, pozwalającym na powrót prawidłowej czynności płytek krwi.

CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml

Dawkowanie

Zaburzenia czynności wątroby Doświadczenie w leczeniu pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby jest bardzo ograniczone. Należy ostrożnie podawać pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby, u których mogą występować zaburzenia krzepnięcia (patrz punkt 4.3, czas protrombinowy). Produkt jest przeciwwskazany u pacjentów z kliniczne istotnymi zaburzeniami czynności wątroby. Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≥ 30 - < 50 ml/min) należy podać dożylny bolus 180 mikrogramów/kg mc., a następnie ciągłą infuzję w dawce 1,0 mikrogram/kg mc./min przez zalecany czas leczenia. Rekomendacja ta oparta jest na danych farmakokinetycznych i farmakodynamicznych. Dostępne dane kliniczne nie potwierdzają jednak, że ta modyfikacja dawkowania skutkuje długotrwałymi korzyściami (patrz punkt 5.1). Stosowanie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml

Dawkowanie

Stosowanie u dzieci i młodzieży Produkt nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności.

CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Produktu INTEGRILIN nie wolno stosować w następujących przypadkach:  nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1  objawy krwawienia z przewodu pokarmowego, obfite krwawienie z układu moczowo- płciowego lub występowanie innych, czynnych nieprawidłowych krwawień w ciągu 30 dni poprzedzających leczenie  udar przebyty w ciągu ostatnich 30 dni lub udar krwotoczny w wywiadzie  choroby wewnątrzczaszkowe w wywiadzie (nowotwory, wady rozwojowe tętniczo-żylne, tętniak)  przebyty w ciągu ostatnich 6 tygodni duży zabieg chirurgiczny lub ciężki uraz  skaza krwotoczna w wywiadzie  trombocytopenia (< 100 000 komórek/mm3)  czas protrombinowy 1,2-krotnie większy od wartości prawidłowych lub międzynarodowy współczynnik znormalizowany (International Normalized Ratio – INR)  2,0  ciężkie nadciśnienie tętnicze (ciśnienie skurczowe > 200 mm Hg lub ciśnienie rozkurczowe > 110 mm Hg pomimo leczenia przeciwnadciśnieniowego)  ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) lub uzależnienie od dializy nerkowej  zaburzenia czynności wątroby znaczące klinicznie  jednoczesne stosowanie lub planowane podanie parenteralne innego inhibitora receptorów glikoproteinowych (GP) IIb/IIIa.

CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Krwawienie INTEGRILIN jest lekiem przeciwzakrzepowym działającym przez hamowanie agregacji płytek krwi. Z tego powodu podczas leczenia pacjenta należy uważnie obserwować, czy nie występują oznaki krwawienia (patrz punkt 4.8). U kobiet, pacjentów w podeszłym wieku, pacjentów z małą masą ciała oraz u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≥ 30 -  50 ml/min) może występować zwiększone ryzyko krwawienia. Należy ściśle kontrolować tych pacjentów czy nie występuje u nich krwawienie. W badaniu Early ACS wykazano, że zwiększone ryzyko wystąpienia krwawienia można również stwierdzić u pacjentów, u których zastosowano wczesne podanie preparatu INTEGRILIN (np. po postawieniu rozpoznania) w porównaniu z pacjentami, którzy otrzymali lek bezpośrednio przed zabiegiem przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI).

CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

W odróżnieniu do sposobu dawkowania zarejestrowanego w krajach Unii Europejskiej, wszyscy pacjenci w tym badaniu otrzymywali podwójny bolus leku przed rozpoczęciem wlewu dożylnego (patrz punkt 5.1). Krwawienie występuje najczęściej w miejscu dostępu do tętnicy u pacjentów poddawanych przezskórnej plastyce tętnic. Trzeba uważnie kontrolować wszystkie potencjalne miejsca wystąpienia krwawienia (miejsca wprowadzenia cewnika, miejsca wkłucia do żyły lub tętnicy, nacięcia oraz przewód pokarmowy i układ moczowo-płciowy). Trzeba także uważnie kontrolować inne potencjalne miejsca krwawienia, takie jak ośrodkowy i obwodowy układ nerwowy oraz przestrzeń pozaotrzewnowa. Ze względu na hamowanie przez produkt INTEGRILIN agregacji płytek krwi, należy zachować ostrożność, stosując jednocześnie inne leki wpływające na hemostazę, w tym tyklopidynę, klopidogrel, leki trombolityczne, doustne leki przeciwzakrzepowe, roztwory dekstranu, adenozynę, sulfinpirazon, prostacyklinę, niesteroidowe leki przeciwzapalne lub dypirydamol (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Brak doświadczenia ze stosowaniem produktu INTEGRILIN i drobnocząsteczkowych heparyn. Doświadczenia dotyczące stosowania produktu INTEGRILIN u pacjentów, u których wskazane jest leczenie trombolityczne (np. pełnościenny zawał mięśnia sercowego z nowym patologicznym załamkiem Q lub z uniesieniem odcinka ST, bądź blokiem lewej odnogi pęczka Hisa w zapisie EKG) są ograniczone. Z tego względu nie zaleca się stosowania produktu INTEGRILIN w tych przypadkach (patrz punkt 4.5). Infuzję produktu INTEGRILIN należy natychmiast przerwać, jeśli zaistnieją okoliczności wymagające zastosowania leczenia trombolitycznego lub, gdy pacjenta należy poddać pilnemu zabiegowi pomostowania aortalno-wieńcowego (CABG) bądź kontrapulsacji wewnątrzaortalnej. W przypadku wystąpienia intensywnego krwawienia, którego nie można opanować za pomocą ucisku, należy natychmiast przerwać infuzję produktu INTEGRILIN oraz podawanej równocześnie niefrakcjonowanej heparyny.

CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Zabiegi dotyczące tętnic Podczas leczenia eptyfibatydem występuje istotne zwiększenie częstości krwawień, szczególnie w miejscu wprowadzenia koszulki cewnika do tętnicy udowej. Należy zachować ostrożność, aby nakłuć jedynie przednią ścianę tętnicy udowej. Koszulki można usunąć, gdy wskaźniki krzepnięcia krwi wrócą do wartości prawidłowych (np. aktywowany czas krzepnięcia (ACT) wynosi mniej niż 180 sekund, zwykle 2-6 godzin po przerwaniu podawania heparyny). Po usunięciu koszulki należy ściśle kontrolować hemostazę. Trombocytopenia i immunogenność związana z inhibitorami GP IIb/IIIa INTEGRILIN hamuje agregację płytek krwi, nie mając prawdopodobnie wpływu na żywotność płytek krwi. W badaniach klinicznych trombocytopenia występowała rzadko z podobną częstością u pacjentów otrzymujących eptyfibatyd lub placebo. Po wprowadzeniu leku do obrotu, po podaniu eptyfibatydu obserwowano trombocytopenię w tym ostrą, głęboką trombocytopenię (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Mechanizm, w jakim immunologicznie i (lub) nieimmunologicznie, eptyfibatyd może wywołać trombocytopenię nie jest w pełni poznany. Leczenie eptyfibatydem, wiązało się jednak z obecnością przeciwciał przeciwko receptorom GP IIb/IIIa związanym z eptyfibatydem, co może sugerować mechanizm immunologiczny. Małopłytkowość występującą po pierwszym podaniu inhibitora GP IIb / IIIa, można wytłumaczyć naturalnym występowaniem przeciwciał u niektórych zdrowych osób. Ponieważ zarówno kolejne ekspozycje połączonego ligandu GP IIb/IIIa z dowolnym czynnikiem mimetycznym (jak abcyksymab lub eptyfibatyd) jak i pierwsza ekspozycja na inhibitor GP IIb/IIIa może być związana z immunologicznie indukowaną małopłytkowością, konieczny jest monitoring, tj. liczba płytek krwi powinna być oznaczona przed leczeniem, w ciągu 6 godzin po podaniu, i co najmniej raz na dobę podczas leczenia oraz natychmiast w przypadku objawów klinicznych wskazujących na tendencję do niespodziewanych krwawień.

CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

W przypadku potwierdzenia zmniejszenia liczby płytek krwi do wartości < 100 000/mm 3 lub wystąpienia ostrej, głębokiej trombocytopenii należy rozważyć przerwanie podawania wszystkich leków mających znany lub podejrzewany efekt trombocytopeniczny, włączając w to eptyfibatyd, heparynę i klopidogrel. Decyzję o podaniu koncentratu płytek krwi należy podjąć, biorąc pod uwagę stan kliniczny danego pacjenta. Brak danych dotyczących stosowania produktu INTEGRILIN u pacjentów, u których wystąpiła immunologicznie indukowana trombocytopenia związana ze stosowaniem innych podawanych parenteralnie inhibitorów GP IIb/IIIa. Z tego względu nie zaleca się podawania eptyfibatydu u pacjentów u których wcześniej wystąpiła immunologicznie indukowana trombocytopenia związana ze stosowaniem inhibitorów GP IIb/IIIa, włączając w to eptyfibatyd. Podawanie heparyny Zaleca się podawanie heparyny, o ile nie jest to przeciwwskazane (np. związana ze stosowaniem heparyny trombocytopenia w wywiadzie).

CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Niestabilna dławica piersiowa (UA) / Zawał mięśnia sercowego bez załamka Q (NQMI): U pacjentów z masą ciała ≥ 70 kg zalecane jest podanie w bolusie 5000 jednostek, a następnie stosowanie infuzji dożylnej 1000 jednostek/h. W przypadku pacjentów z masą ciała < 70 kg zalecane jest podanie w bolusie 60 jednostek/kg mc., a następnie stosowanie infuzji 12 jednostek/kg mc./h. Należy monitorować aktywowany czas tromboplastyny częściowej (APTT), w celu utrzymania jego wartości w granicach 50-70 sekund. Wartości powyżej 70 sekund mogą wiązać się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia krwawienia. Jeśli ma być wykonana przezskórna interwencja wieńcowa (PCI) u pacjentów z rozpoznaną niestabilną dławicą piersiową/zawałem mięśnia sercowego bez załamka Q (UA/NQMI): należy monitorować aktywowany czas krzepnięcia (ACT), którego wartości należy utrzymywać w granicach 300-350 sekund. Należy przerwać podawanie heparyny, jeśli wartość ACT jest większa niż 300 sekund.

CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Nie wolno podawać heparyny do czasu zmniejszenia wartości ACT poniżej 300 sekund. Monitorowanie wyników badań laboratoryjnych Przed wykonaniem infuzji produktu INTEGRILIN zaleca się wykonanie następujących badań laboratoryjnych w celu wykrycia zaburzeń krzepnięcia: oznaczenie czasu protrombinowego (PT), aktywowanego czasu tromboplastyny częściowej (APTT), stężenia kreatyniny w surowicy, liczby płytek krwi, wartości hematokrytu oraz stężenia hemoglobiny. Stężenie hemoglobiny, wartość hematokrytu i liczbę płytek krwi należy także kontrolować w ciągu 6 godzin od rozpoczęcia leczenia, a następnie co najmniej jeden raz w ciągu doby w czasie dalszego leczenia (lub częściej, jeśli wystąpi zmniejszenie tych wartości). Jeśli liczba płytek zmniejsza się poniżej 100 000/mm 3 , konieczne jest dalsze oznaczanie liczby płytek krwi w celu wykluczenia rzekomej trombocytopenii. Należy zaprzestać podawania niefrakcjonowanej heparyny. U pacjentów poddawanych PCI należy oznaczyć także ACT.

CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Sód Ten produkt leczniczy zawiera 161 mg sodu w 100 ml fiolce, równoważnik 8,1% zalecanego przez WHO maksymalnego dziennego spożycia wynoszącego 2 g sodu dla dorosłego człowieka.

CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Warfaryna i dypirydamol Produkt INTEGRILIN nie zwiększał ryzyka wystąpienia dużych i małych krwawień podczas równoczesnego stosowania z warfaryną i dypirydamolem. U pacjentów leczonych produktem INTEGRILIN, u których czas protrombinowy (PT) > 14,5 sekund i przyjmujących jednocześnie warfarynę, nie zwiększało się ryzyko krwawienia. INTEGRILIN i leki trombolityczne Dane dotyczące stosowania produktu INTEGRILIN u pacjentów leczonych lekami trombolitycznymi są ograniczone. Brak jest przekonywujących dowodów, że eptyfibatyd zwiększa ryzyko wystąpienia dużych i małych krwawień związanych ze stosowaniem tkankowego aktywatora plazminogenu, zarówno w badaniach dotyczących PCI jak i ostrego zawału mięśnia sercowego. W badaniach dotyczących ostrego zawału mięśnia sercowego, eptyfibatyd zwiększał ryzyko krwawienia, gdy był podawany jednocześnie ze streptokinazą.

CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml

Interakcje

W badaniu dotyczącym ostrego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST skojarzone stosowanie zmniejszonej dawki tenekteplazy z eptyfibatydem w porównaniu do stosowania placebo z eptyfibatydem znamiennie zwiększało ryzyko wystąpienia dużych i małych krwawień. W badaniu ostrego zawału mięśnia sercowego, do którego włączono 181 pacjentów, eptyfibatyd (bolus w dawce do 180 mikrogramów/kg mc., a następnie infuzja w dawce do 2 mikrogramów/kg mc./min maksymalnie przez 72 godziny) podawany był równocześnie ze streptokinazą (1,5 miliona jednostek w ciągu ponad 60 minut). Największe badane szybkości infuzji (1,3 mikrograma/kg mc./min i 2,0 mikrogramy/kg mc./min) eptyfibatydu związane były ze zwiększeniem ilości przypadków krwawień i przetoczeń, w porównaniu do częstości obserwowanej po zastosowaniu samej streptokinazy.

CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania eptyfibatydu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach dotyczące wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka/płodu, przebieg porodu lub rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3) są niewystarczające. Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Produktu INTEGRILIN nie należy stosować w okresie ciąży jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Karmienie piersią Brak danych dotyczących przenikania eptyfibatydu do mleka kobiecego. Zaleca się przerwanie karmienia piersią w okresie stosowania produktu.

CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie ma związku, ponieważ INTEGRILIN przeznaczony jest do stosowania wyłącznie u pacjentów hospitalizowanych.

CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Większość niepożądanych reakcji, obserwowanych u pacjentów leczonych eptyfibatydem, związana była z krwawieniem lub incydentami sercowo-naczyniowymi, które są częstsze w tej populacji pacjentów. Badania kliniczne Dane wykorzystane do określenia częstości działań niepożądanych pochodzą z dwóch badań klinicznych III fazy (PURSUIT i ESPRIT). Poniżej przedstawiono krótki opis tych badań. Badanie PURSUIT było randomizowanym badaniem, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, w którym porównywano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu Integrilin z placebo w zakresie zmniejszenia śmiertelności i częstości zawałów (lub ponownych zawałów) mięśnia sercowego u pacjentów z niestabilną dławicą piersiową lub zawałem mięśnia sercowego bez załamka Q. Badanie ESPRIT było wieloośrodkowym, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniem z grupami równoległymi, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, w którym oceniano skuteczność i bezpieczeństwo leczenia eptyfibatydem pacjentów poddawanych zabiegom PCI z wszczepieniem stentu do naczyń wieńcowych, bez wskazań o charakterze naglącym.

CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml

Działania niepożądane

W badaniu PURSUIT incydenty krwawienia i zdarzenia nie związane z krwawieniem oceniano w czasie 30 dni od chwili wypisania pacjenta ze szpitala. W badaniu ESPRIT incydenty krwawienia oceniano w pierwszych 48 godzinach, zaś incydenty nie związane z krwawieniem w czasie 30 dni. Jakkolwiek w obu badaniach częstość dużych i mniejszych krwawień oceniano na podstawie klasyfikacji krwawienia według skali TIMI (ang. Thrombolysis In Myocardial Infarction), to w badaniu PURSUIT powikłania krwotoczne oceniano w czasie 30 dni, zaś w badaniu ESPRIT ocena powikłań krwotocznych była ograniczona do 48 godzin lub do chwili wypisania pacjenta ze szpitala (jeśli nastąpiło wcześniej). Działania niepożądane przedstawiono z podziałem na układy narządów i częstość występowania. Częstość występowania określono w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000).

CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml

Działania niepożądane

Podano bezwzględną częstość zgłaszania, bez uwzględnienia częstości w grupie placebo. W przypadku, gdy dla poszczególnych działań niepożądanych dostępne były dane z obydwu badań PURSUIT i ESPRIT, to podczas klasyfikacji do kategorii częstości występowania brano pod uwagę większą częstość zgłaszania. Należy pamiętać, że dla wszystkich zdarzeń niepożądanych związek przyczynowy nie został ustalony.

CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml

Działania niepożądane

Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Bardzo często	krwawienie (duże lub małe krwawienie, w tym: krwawienie z dostępu do tętnicy udowej, krwawienie związane z zabiegiem pomostowania aortalno-wieńcowego, krwawienie z przewodu pokarmowego, krwawienie z układu moczowo-płciowego, krwawienie do przestrzeni zaotrzewnowej, krwawienie wewnątrzczaszkowe, wymioty krwawe, krwiomocz, krwawienie z jamy ustnej i gardła, zmniejszeniestężenia hemoglobiny/ wartości hematokrytu i inne)
Niezbyt często	małopłytkowość
Zaburzenia układu nerwowego
Niezbyt często	niedokrwienie mózgu
Zaburzenia serca
Często	zatrzymanie akcji serca, migotanie komór, częstoskurcz komorowy, zastoinowaniewydolność serca, blok przedsionkowo-komorowy, migotanie przedsionków
Zaburzenia naczyń
Często	Wstrząs, niedociśnienie tętnicze, zapalenie żył

CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml

Działania niepożądane

W badaniu PURSUIT, często obserwowanymi zdarzeniami niepożądanymi były następujące zdarzenia związane z chorobą zasadniczą: zatrzymanie akcji serca, zastoinowa niewydolność serca, migotanie przedsionków, niedociśnienie tętnicze i wstrząs. Podawanie eptyfibatydu związane jest ze zwiększeniem częstości małych i dużych krwawień, zgodnie z klasyfikacją przyjętą w badaniu TIMI. W badaniu PURSUIT, obejmującym blisko 11 000 pacjentów, po podaniu zalecanej dawki, krwawienie było najczęstszym powikłaniem, występującym w czasie leczenia eptyfibatydem. Najczęściej powikłania związane z krwawieniem dotyczyły inwazyjnych procedur kardiologicznych (krwawienie związane z zabiegiem pomostowania aortalno-wieńcowego lub krwawienie z dostępu do tętnicy udowej). Małe krwawienie zostało zdefiniowane w badaniu PURSUIT jako samoistny makroskopowy krwiomocz, samoistne krwawe wymioty, stwierdzona utrata krwi ze zmniejszeniem stężenia hemoglobiny o ponad 3 g/dl lub ponad 4 g/dl w przypadku braku widocznych miejsc krwawienia.

CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml

Działania niepożądane

Małe krwawienie było bardzo częstym (> 1/10) powikłaniem podczas stosowania produktu Integrilin w tym badaniu (13,1 % w grupie otrzymującej Integrilin w stosunku do 7,6 % w grupie placebo). Epizody krwawienia były częstsze u pacjentów otrzymujących równocześnie heparynę, podczas wykonywania PCI, gdy wartość ACT była większa niż 350 sekund (patrz punkt 4.4, stosowanie heparyny). Duże krwawienie definiowane było w badaniu PURSUIT jako krwotok wewnątrzczaszkowy lub zmniejszenie stężenia hemoglobiny o więcej niż 5 g/dl. Duże krwawienie występowało także bardzo często (> 1/10) i było obserwowane częściej u pacjentów otrzymujących Integrilin niż placebo, tj. odpowiednio 10,8 % w stosunku do 9,3 %, jednakże u przeważającej większości pacjentów, którzy w ciągu 30 dni przed włączeniem do badania nie byli poddani zabiegowi pomostowania aortalno-wieńcowego krwawienie występowało niezbyt często.

CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml

Działania niepożądane

U pacjentów poddanych zabiegowi pomostowania aortalno-wieńcowego częstość krwawienia nie była zwiększona w grupie leczonej produktem Integrilin w porównaniu do grupy placebo. W podgrupie pacjentów poddawanych PCI, duże krwawienie obserwowano często, u 9,7 % pacjentów otrzymujących Integrilin w stosunku do 4,6 % otrzymujących placebo. Częstość ciężkich lub zagrażających życiu epizodów krwawienia wyniosła 1,9 %w grupie otrzymującej Integrilin w porównaniu do 1,1 % w grupie placebo. Leczenie produktem Integrilin związane było z niewielkim zwiększeniem częstości przetoczeń krwi (11,8 % w porównaniu do 9,3 % w grupie placebo). Zmiany parametrów laboratoryjnych, podczas leczenia eptyfibatydem wynikały z jego działania farmakologicznego tj. hamowania agregacji płytek krwi. W związku z tym, zmiany parametrów laboratoryjnych, związanych z krwawieniem (np. czas krwawienia) były częste i spodziewane.

CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml

Działania niepożądane

Między pacjentami leczonymi eptyfibatydem i otrzymującymi placebo nie stwierdzono widocznych różnic w wartościach parametrów charakteryzujących czynność wątroby (aktywność AspAT, aktywność AlAT, stężenie bilirubiny, aktywność fosfatazy zasadowej) lub czynność nerek (stężenie kreatyniny w surowicy, azotu pozabiałkowego we krwi). Doniesienia po wprowadzeniu do obrotu

CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml

Działania niepożądane

Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Bardzo rzadko	krwawienia prowadzące do zgonu (w większości dotyczące zaburzeń ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego: krwotoki domózgowei wewnątrzczaszkowe); krwotok płucny, ostra głęboka trombocytopenia, krwiak
Zaburzenia układu immunologicznego
Bardzo rzadko	reakcje anafilaktyczne
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo rzadko	wysypka, stany w miejscu podania, takie jak pokrzywka

CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Dane dotyczące przedawkowania eptyfibatydu u ludzi są bardzo ograniczone. Nie stwierdzono objawów ciężkich reakcji niepożądanych, związanych z przypadkowym podaniem dużych dawek w postaci bolusa, szybkiej infuzji określonej jako przedawkowanie, bądź podaniem zbyt dużej dawki całkowitej. W badaniu PURSUIT uczestniczyło 9 pacjentów, którzy otrzymali bolus i(lub) infuzję w dawkach ponad dwa razy większych od zalecanej dawki lub zostali zakwalifikowani przez prowadzącego badanie jako osoby, u których nastąpiło przedawkowanie. U żadnego z tych pacjentów nie wystąpiło masywne krwawienie, jednakże u jednego pacjenta, który został poddany zabiegowi CABG, stwierdzono umiarkowane krwawienie. Charakterystyczne jest, że u żadnego pacjenta nie wystąpiło krwawienie wewnątrzczaszkowe. Potencjalnie, przedawkowanie eptyfibatydu może wywoływać krwawienia. Ze względu na krótki okres półtrwania i duży klirens, działanie eptyfibatydu może być szybko przerwane przez zaprzestanie infuzji.

CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml

Przedawkowanie

Zatem, chociaż eptyfibatyd można usunąć za pomocą hemodializy, konieczność wykonania hemodializy jest mało prawdopodobna.

CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwzakrzepowe (leki hamujące agregację płytek krwi z wyjątkiem heparyny), kod ATC: B01AC16 Mechanizm działania Eptyfibatyd, syntetyczny, cykliczny heptapeptyd zawierający 6 aminokwasów, w tym jeden amid cysteiny i jedną resztę merkaptopropionylową (deamino-cysteinylową) jest inhibitorem agregacji płytek, należącym do klasy RGD (arginina-glicyna-asparaginian)-mimetyków. Eptyfibatyd odwracalnie hamuje agregację płytek krwi, zapobiegając łączeniu się fibrynogenu, czynnika von Willebranda i innych cząsteczek adhezyjnych do receptorów glikoproteinowych (GP)IIb/IIIa. Rezultat działania farmakodynamicznego Eptyfibatyd hamuje agregację płytek krwi w sposób zależny od dawki i stężenia, co wykazano w badaniu ex vivo, w którym do indukowania agregacji płytek krwi zastosowano dwufosforan adenozyny (ADP) oraz innych agonistów indukujących agregację płytek krwi.

CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Działania eptyfibatydu obserwuje się natychmiast po dożylnym podaniu dawki 180 mikrogramów/kg mc. w postaci bolusa. Jeśli następnie poda się dawkę 2,0 mikrogramy/kg mc./min w infuzji ciągłej to, przy fizjologicznych stężeniach wapnia, u ponad 80 % pacjentów uzyska się zahamowanie o ponad 80% agregacji płytek krwi ex vivo, indukowanej ADP. Zahamowanie czynności płytek krwi było łatwo odwracalne. Czynność płytek krwi powraca do wartości początkowych (> 50 % agregacji płytek) w ciągu 4 godzin po przerwaniu ciągłej infuzji 2,0 mikrogramów/kg mc./min. Pomiary agregacji płytek krwi ex vivo, indukowanej ADP, przy fizjologicznych stężeniach wapnia (lek przeciwzakrzepowy - chlorometyloketon D-fenyloalanylo-L- prolilo-L-argininy) u pacjentów z niestabilną dławicą piersiową i zawałem serca bez załamka Q, wykazały zależne od stężenia zahamowanie agregacji o wartości IC 50 (stężenie powodujące 50 % zahamowanie) wynoszącej około 550 ng/ml i wartości IC 80 (stężenie powodujące 80 % zahamowanie) wynoszącej około 1100 ng/ml.

CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Dane dotyczące zahamowania czynności płytek krwi u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek są ograniczone. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny = 30 - 50 ml/min) 100% zahamowanie występowało 24 godziny po podaniu 2 mikrogramów/kg/min. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) po podaniu 1 mikrograma/kg/minutę 80% zahamowanie występowało po 24 godzinach u ponad 80% pacjentów. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Badanie PURSUIT Badanie PURSUIT było badaniem zasadniczym w niestabilnej dławicy piersiowej (UA)/zawale serca bez załamka Q (NQMI). Było to badanie z podwójnie ślepą próbą, randomizowane, kontrolowane placebo, wykonane w 726 ośrodkach w 27 krajach, z udziałem 10 948 pacjentów z UA lub NQMI.

CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci byli włączani do badania tylko wtedy, jeśli w ciągu ostatnich 24 godzin wystąpiło u nich niedokrwienie mięśnia sercowego w spoczynku (≥ 10 minut) oraz wystąpiły:  albo zmiany odcinka ST: obniżenie odcinka ST > 0,5 mm przez mniej niż 30 minut lub utrwalone uniesienie odcinka ST > 0,5 mm, nie wymagające leczenia reperfuzyjnego lub leków trombolitycznych, odwrócenie załamka T (> 1 mm),  albo zwiększenie aktywności CK-MB. Pacjentów wybrano losowo do grupy placebo, bolus eptyfibatydu 180 mikrogramów/kg mc., a następnie infuzja 2,0 mikrogramów/kg mc./min (180/2,0) lub bolus eptyfibatydu 180 mikrogramów/kg mc., a następnie infuzja 1,3 mikrograma/kg mc./min (180/1,3). Infuzję kontynuowano do czasu wypisania ze szpitala, do czasu wykonania zabiegu pomostowania aortalno-wieńcowego (CABG) lub do 72 godzin, zależnie od tego, co nastąpiło pierwsze.

CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Jeśli wykonano PCI, infuzję eptyfibatydu kontynuowano przez 24 godziny po zakończeniu zabiegu, dopuszczalny czas trwania infuzji wynosił wówczas 96 godzin. Badanie w grupie 180/1,3 zostało zakończone, po wykonanej zgodnie z protokołem okresowej analizie, gdy w obu ramionach badania otrzymujących produkt stwierdzono podobną częstość występowania krwawień. Postępowanie z pacjentami było zależne od przyjętych standardów w ośrodku badawczym: częstość wykonywania angiografii, PCI i CABG różniła się w związku z tym znacznie, w zależności od ośrodka oraz kraju. Spośród pacjentów biorących udział w badaniu PURSUIT, u 13 % podczas infuzji eptyfibatydu, przeprowadzono PCI, z których, u 50 % wszczepiono stenty do naczyń wieńcowych; 87 % leczono farmakologicznie (bez PCI podczas infuzji eptyfibatydu). Zdecydowana większość pacjentów otrzymywała kwas acetylosalicylowy (75-325 mg raz na dobę). Niefrakcjonowaną heparynę podawano w zależności od decyzji lekarza dożylnie lub podskórnie.

CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Najczęściej stosowano dożylny bolus w dawce 5000 jednostek, a następnie ciągłą infuzję 1000 jednostek/h. Zalecano osiągnięcie docelowych wartości APTT 50-70 sekund. Ogółem, w ciągu 72 godzin po randomizacji, u 1250 pacjentów wykonano PCI, podając również niefrakcjonowaną heparynę dożylnie, w celu utrzymania aktywowanego czasu krzepnięcia (ACT) w granicach 300-350 sekund. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania było wystąpienie zgonu z jakiejkolwiek przyczyny lub nowego zawału mięśnia sercowego (MI) (ocenionego po „zaślepieniu” przez Komitet Zdarzeń Klinicznych – Clinical Events Committee, CEC) w ciągu 30 dni od randomizacji. Zawał serca (MI) mógł być określony jako bezobjawowy, ze zwiększeniem aktywności enzymów CK-MB lub nowym załamkiem Q. W porównaniu z placebo, eptyfibatyd podawany w schemacie 180/2,0 istotnie zmniejszał częstość występowania pierwszorzędowych punktów końcowych (tabela 1); stwierdzono uniknięcie około 15 epizodów na 1000 leczonych pacjentów.

CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 1.Częstość zgonów/MI oceniona przez CEC (zgodnie z randomizowaną populacją)
Czas	Placebo	Eptyfibatyd	Wartość p
30 dni	743/4697(15,8 %)	667/4680(14,3 %)	0,034a
a: Test chi2 Pearsona dla różnicy między placebo a eptyfibatydem.

CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki dotyczące pierwszorzędowych punktów końcowych były głównie związane z występowaniem zawału mięśnia sercowego. Zmniejszenie częstości zdarzeń związanych z punktem końcowym u pacjentów otrzymujących eptyfibatyd, pojawiało się we wczesnym okresie leczenia (w ciągu pierwszych 72-96 godzin) i utrzymywało się przez 6 miesięcy, bez istotnego wpływu na śmiertelność. Stosowanie eptyfibatydu jest prawdopodobnie najbardziej korzystne u pacjentów z dużym ryzykiem wystąpienia zawału mięśnia sercowego, w ciągu pierwszych 3-4 dni od wystąpienia objawów niestabilnej dławicy piersiowej. Zgodnie z danymi epidemiologicznymi większa częstość występowania zdarzeń sercowych była związana z pewnymi wskaźnikami jak np.: - wiek - przyspieszona akcja serca lub podwyższone ciśnienie tętnicze - utrzymujący się lub nawracający ból związany z niedokrwieniem serca - znaczne zmiany w zapisie EKG (w szczególności nieprawidłowości dotyczące odcinka ST) - zwiększona aktywność enzymów i wskaźników zawału mięśnia sercowego (np.

CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

CK-MB, troponiny) - niewydolność krążenia Badanie PURSUIT było przeprowadzane w czasie, kiedy standardy postępowania w przypadku ostrych zespołów wieńcowych, w zakresie stosowania antagonistow receptorów płytkowych dla ADP (P2Y12) oraz rutynowego wszczepiania stentów do naczyń wieńcowych, były inne niż obecnie. Badanie ESPRIT ESPRIT (zwiększone blokowanie receptora płytki krwi IIb/IIIa po zastosowaniu eptyfibatydu) było badaniem z podwójnie ślepą próbą, randomizowanym, kontrolowanym placebo (n= 2064) z udziałem pacjentów poddawanych planowym zabiegom PCI z wszczepieniem stentu do naczyń wieńcowych. Wszyscy pacjenci otrzymywali standardowe leczenie i byli wybierani losowo albo do grupy placebo albo do grupy otrzymującej eptyfibatyd (2 bolusy o dawce 180 mikrogramów/kg mc. z ciągłą infuzją aż do wypisania ze szpitala lub maksymalnie przez 18-24 godziny). Pierwszy bolus i infuzję rozpoczynano jednocześnie, tuż przed zabiegiem PCI, a drugi bolus podawany był po 10 minutach od pierwszego.

CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Prędkość infuzji wynosiła 2,0 mikrogramy/kg mc./min dla pacjentów ze stężeniem kreatyniny w surowicy ≤ 175 mikromoli/l lub 1,0 mikrogram/kg mc./min, gdy stężenie kreatyniny było > 175 do 350 mikromoli/l. W ramieniu badania z zastosowaniem eptyfibatydu, prawie wszyscy pacjenci otrzymywali aspirynę (99,7 %) a 98,1 % pacjentów otrzymywało tienopirydynę, (klopidogrel w 95,4 % i tyklopidynę w 2,7 %). W dniu wykonania zabiegu PCI, przed cewnikowaniem, 53,2 % pacjentów otrzymywało tienopirydynę (klopidogrel 52,7 %, tyklopidynę 0,5 %) - w większości jako dawki nasycające (300 mg lub więcej). W ramieniu badania z zastosowaniem placebo było podobnie (aspirina 99,7 %, klopidogrel 95,9 %, tyklopidyna 2,6 %). W badaniu ESPRIT, podczas zabiegu PCI stosowano uproszczone dawkowanie heparyny, które ustalono jako początkowy bolus w dawce 60 jednostek/kg mc., z docelowym osiągnięciem aktywowanego czasu krzepnięcia (ATC) w granicach 200-300 sekund.

CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania było wystąpienie zgonu (D), zawału mięśnia sercowego (MI), potrzeba wykonania pilnego zabiegu kolejnej rewaskularyzacji (UTVR) i konieczność pilnego leczenia trombolitycznego w połączeniu z leczeniem inhibitorem glikoproteiny IIb/IIIa, w ciągu 48 godzin od randomizacji. Zawał serca określono na podstawie oznaczenia aktywności enzymów CK-MB, według przyjętych kryteriów laboratoryjnych. Dla potwierdzenia rozpoznania, w ciągu 24 godzin po zabiegu PCI, co najmniej dwie wartości CK-MB musiały być trzykrotnie powyżej górnej granicy normy; tak, więc zatwierdzenie przez Komitet Zdarzeń Klinicznych (CEC) nie było wymagane. Zawał serca można było zgłosić także po zaakceptowaniu raportu badacza przez CEC. Analiza pierwszorzędowego punktu oceny końcowej, [ocena czterech czynników: zgon, zawał mięśnia sercowego, potrzeba wykonania pilnej kolejnej rewaskularyzacji (UTVR) i konieczność ratunkowego zastosowania leczenia trombolitycznego (TBO) w ciągu 48 godzin] wykazała zmniejszenie ww.

CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

parametrów o 37 % wartości względnych i o 3,9 % wartości całkowitych w grupie eptyfibatydu (6,6 % zdarzeń w stosunku do 10,5 %, p = 0,0015). Uzyskane wyniki pierwszorzędowego punktu końcowego, po zabiegu PCI, przypisywane były głównie wczesnej redukcji zwiększonej aktywności enzymów wskaźnikowych zawału mięśnia sercowego (80 pacjentów z 92, u których wystąpił zawał serca w grupie placebo w stosunku do 47 pacjentów z 56, u których wystąpił zawał serca w grupie eptyfibatydu). Kliniczny związek z oceną aktywności enzymów wskaźnikowych zawału serca jest nadal kontrowersyjny. Podobne wyniki otrzymywano również dla dwóch drugorzędowych końcowych punktów, ocenianych po 30 dniach: połączenia trzech czynników - zgonu, zawału mięśnia sercowego i potrzeby wykonania pilnej kolejnej rewaskularyzacji oraz najbardziej do połączenia zgonu i zawału serca. Zmniejszenie częstości występowania punktów końcowych u pacjentów otrzymujących eptyfibatyd nastąpiło we wczesnej fazie leczenia.

CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Nie doszło jednak do zwiększenia korzyści po roku obserwacji. Wydłużenie czasu krwawienia Stosowanie eptyfibatydu w postaci bolusa dożylnego i infuzji powoduje nawet 5-krotne wydłużenie czasu krwawienia. Wydłużenie to jest łatwo odwracalne po zaprzestaniu infuzji i czas krwawienia wraca do wartości początkowych po około 6 (2-8) godzinach. Eptyfibatyd podawany w monoterapii nie wywiera wymiernego wpływu na czas protrombinowy (PT) i aktywowany czas tromboplastyny częściowej (APTT). Badanie EARLY-ACS Badanie EARLY-ACS (Early Glycoprotein IIb/IIIa Inhibition in Non-ST-segment Elevation Acute Coronary Syndrome) dotyczyło porównania wczesnego podania eptifibatydu vs placebo (z odroczonym, warunkowym (ang. delayed provisional) podaniem eptifibatydu w pracowni hemodynamiki) stosowanego w skojarzeniu z leczeniem przeciwzakrzepowym (kwas acetylosalicylowy, heparyna niefrakcjonowana, biwalirudyna, fondaparynuks lub heparyna drobnocząsteczkowa) u pacjentów wysokiego ryzyka z rozpoznaniem OZW bez uniesienia odcinka ST.

CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie dotyczyło pacjentów kwalifikowanych do inwazyjnej strategii dalszego leczenia w czasie od 12 do 96 godzin po podaniu leku badanego. Możliwe metody postępowania obejmowały leczenie farmakologiczne, pomostowanie aortalno-wieńcowe (CABG) lub przezskórną interwencję wieńcową (PCI). W odróżnieniu do sposobu dawkowania zarejestrowanego w krajach Unii Europejskiej, w badaniu stosowano podwójny bolus leku (w odstępie 10 minut) przed rozpoczęciem wlewu dożylnego. Zastosowane rutynowo, wczesne podanie eptifibatydu w grupie optymalnie leczonych pacjentów wysokiego ryzyka z OZW bez uniesienia odcinka ST, kwalifikowanych do strategii inwazyjnej, nie przyniosło statystycznie istotnego zmniejszenia złożonego punktu końcowego badania (zgon, zawał serca, nawrót niedokrwienia z koniecznością pilnej interwencji, wystąpienie powikłań zakrzepowych podczas PCI – ang.

CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

thrombotic bailout) w czasie 96 godzin w porównaniu z postępowaniem, polegającym na odroczonym, warunkowym podaniu eptifibatydu (odpowiednio 9,3% vs 10% w obu grupach; iloraz szans OR = 0,92; 95% CI=0,802-1,055; p=0,234). Ciężkie/zagrażające życiu krwawienia wg definicji GUSTO występowały niezbyt często i z porównywalną częstością w obu grupach (0,8%). Umiarkowanie nasilone lub ciężkie/zagrażające życiu krwawienia wg definicji GUSTO występowały znamiennie częściej w grupie, w której stosowano rutynowe, wczesne podanie eptifibatydu (7,4% vs 5,0% w grupie, w której stosowano odroczone, warunkowe podanie leku; p <0,001). Podobne różnice stwierdzono w odniesieniu do dużych krwawień definiowanych wg TIMI (118 [2,5%] w grupie, w której stosowano rutynowe, wczesne podanie eptifibatydu vs 83 [1,8%] w grupie, w której stosowano odroczone, warunkowe podanie leku; p=0,016).

CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Nie stwierdzono statystycznie istotnej korzyści z rutynowego, wczesnego stosowania eptifibatydu w podgrupach pacjentów leczonych farmakologicznie oraz u pacjentów leczonych zachowawczo w okresie poprzedzającym leczenie zabiegowe (PCI lub CABG). W przeprowadzonej post hoc analizie badania EARLY ACS, stosunek korzyści do ryzyka stosowania zmniejszonej dawki u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek jest nierozstrzygnięty. Częstość występowania pierwszorzędowych punktów końcowych wynosiła 11,9% u pacjentów, którzy otrzymywali zmniejszoną dawkę (1 mikrogram/kg/min) vs 11,2% u pacjentów, którzy otrzymywali standardową dawkę (2 mikrogramy/kg/min) w przypadku wczesnego, stosowanego rutynowo podawania eptifibatydu (p=0,81). W przypadku odroczonego, warunkowego podawania eptifibatydu, częstości występowania wynosiły 10% vs 11,5% u pacjentów, którzy otrzymywali odpowiednio zredukowaną i standardową dawkę (p=0,61).

CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Duże krwawienia definiowane wg TIMI występowały u 2,7% pacjentów, którzy otrzymali zmniejszoną dawkę (1 mikrogram/kg/min) vs 4,2% pacjentów, którzy otrzymywali standardową dawkę (2 mikrogramy/kg/min) w przypadku wczesnego, stosowanego rutynowo podawania eptifibatydu (p=0,36). W przypadku odroczonego, warunkowego podawania eptifibatydu, częstości występowania dużych krwawień wg TIMI wynosiły 1,4 % vs 2% u pacjentów, którzy otrzymywali odpowiednio zredukowaną i standardową dawkę (p=0,54). Nie odnotowano istotnych różnic występowania ciężkich krwawień wg GUSTO.

CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetyka eptyfibatydu jest liniowa i zależna od dawki, po podaniu w postaci bolusa, dawek w zakresie 90 do 250 mikrogramów/kg mc. i przy prędkości infuzji 0,5 do 3,0 mikrogramów/kg mc./min. Podczas infuzji z prędkością 2,0 mikrogramów/kg mc./min średnie stężenie eptyfibatydu w osoczu w stanie równowagi wahało się od 1,5 do 2,2 mikrograma/ml u pacjentów z chorobą wieńcową. Stężenia te są osiągane szybko, jeśli infuzja jest poprzedzona przez bolus 180 mikrogramów/kg mc. Stopień wiązania eptyfibatydu z białkami osocza u ludzi wynosi około 25 %. W tej samej populacji okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 2,5 godziny, klirens osoczowy 55 do 80 ml/kg mc./h, a objętość dystrybucji około 185 do 260 ml/kg mc. U osób zdrowych wydalanie nerkowe stanowi w przybliżeniu 50 % całkowitego klirensu ustrojowego. Około 50 % wydalane jest w postaci nie zmienionej.

CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

U pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 50 ml/min), klirens eptyfibatydu jest zmniejszony o około 50% i stężenie leku w osoczu w stanie stacjonarnym jest w przybliżeniu podwojone. Nie wykonano badań dotyczących interakcji farmakokinetycznych. Jednakże, w populacyjnych badaniach farmakokinetycznych, nie stwierdzono występowania interakcji farmakokinetycznych między eptyfibatydem a następującymi, stosowanymi jednocześnie lekami: amlodypiną, atenololem, atropiną, kaptoprylem, cefazoliną, diazepamem, digoksyną, diltiazemem, difenhydraminą, enalaprylem, fentanylem, furosemidem, heparyną, lidokainą, lizynoprylem, metoprololem, midazolamem, morfiną, azotanami, nifedypiną i warfaryną.

CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania toksyczności eptyfibatydu objęły podanie jednorazowe i wielokrotne u szczurów, królików i małp, badania wpływu na reprodukcję u szczurów i królików, oraz badania genotoksyczności in vitro i in vivo, działania drażniącego, nadwrażliwości i immunogenności. Nie odnotowano, nieoczekiwanego działania toksycznego dla środka z tym profilem farmakologicznym, a stwierdzone zmiany były przewidywalne na podstawie doświadczenia klinicznego, z krwawieniami jako głównym działaniem niepożądanym. Nie stwierdzono działania genotoksycznego eptyfibatydu. Badania teratogenności wykonano podając ciągłą dożylną infuzję eptyfibatydu ciężarnym samicom szczura w całkowitych dawkach dobowych nie przekraczających 72 mg/kg mc./dobę (dawka około 4 razy przekraczająca zalecaną maksymalną dawkę dobową u człowieka, w przeliczeniu na powierzchnię ciała) i ciężarnym samicom królika w całkowitych dawkach dobowych nieprzekraczających 36 mg/kg mc./dobę (dawka około 4 razy przekraczająca zalecaną maksymalną dawkę dobową u człowieka w przeliczeniu na powierzchnię ciała).

CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach nie stwierdzono dowodów zaburzenia płodności lub szkodliwego wpływu na płód spowodowanego przez eptyfibatyd. Brak jest badań wpływu eptyfibatydu na reprodukcję u gatunków zwierząt, u których profil działania farmakologicznego jest podobny do występującego u człowieka. Z tego względu badania te nie są właściwe do oceny toksycznego wpływu eptyfibatydu na funkcje rozrodcze (patrz punkt 4.6). Nie badano potencjalnego działania rakotwórczego eptyfibatydu w badaniach długoterminowych.

CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Jednowodny kwas cytrynowy Wodorotlenek sodu Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne INTEGRILIN wykazuje niezgodność z furosemidem. Ze względu na brak badań, dotyczących niezgodności farmaceutycznych, produktu INTEGRILIN nie wolno mieszać z innymi lekami, z wyjątkiem wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2˚C – 8˚C). Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka szklana, 100 ml, ze szkła typu I, zamykana korkiem z gumy bromobutylowej i zabezpieczona aluminiowym, zagiętym na brzegach kapslem. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Testy na zgodność fizyczną i chemiczną wskazują, że produkt INTEGRILIN może być podawany przez to samo wkłucie dożylne z siarczanem atropiny, dobutaminą, heparyną, lidokainą, meperydyną, metoprololem, midazolamem, morfiną, nitrogliceryną, tkankowym aktywatorem plazminogenu lub werapamilem.

CHPL leku Integrilin, roztwór do infuzji, 0,75 mg/ml

Dane farmaceutyczne

INTEGRILIN wykazuje zgodność z 0,9 % roztworem chlorku sodu do infuzji i roztworem 5 % glukozy w Normosolu R, z lub bez chlorku potasu. Należy zapoznać się ze szczegółowymi informacjami na temat składu produktu Normosol R, zawartymi w Charakterystyce Produktu Leczniczego. Przed podaniem należy sprawdzić zawartość fiolki. Nie należy stosować produktu w przypadku stwierdzenia jakichkolwiek cząstek stałych lub odbarwienia. Zabezpieczanie produktu INTEGRILIN przed światłem podczas podawania nie jest konieczne. Nie zużyty po otwarciu fiolki produkt leczniczy należy wyrzucić.

CHPL leku Integrilin, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO INTEGRILIN 2 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 2 mg eptyfibatydu. Jedna fiolka zawierająca 10 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 20 mg eptyfibatydu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Zawiera 13,8 mg sodu w 10 ml fiolce Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań Przezroczysty, bezbarwny roztwór

CHPL leku Integrilin, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt INTEGRILIN jest przeznaczony do stosowania z kwasem acetylosalicylowym i niefrakcjonowaną heparyną. INTEGRILIN wskazany jest w zapobieganiu wystąpienia wczesnego zawału mięśnia sercowego u dorosłych z niestabilną dławicą piersiową lub zawałem mięśnia sercowego bez załamka Q, z ostatnim epizodem bólu w klatce piersiowej, występującym w ciągu 24 godzin i zmianami w obrazie elektrokardiograficznym (EKG) i (lub) zwiększeniem aktywności enzymów wskaźnikowych zawału mięśnia sercowego. Leczenie produktem INTEGRILIN jest prawdopodobnie najbardziej korzystne u pacjentów, z dużym ryzykiem wystąpienia zawału mięśnia sercowego w ciągu 3-4 dni po wystąpieniu ostrych objawów dławicy piersiowej, w tym np. u pacjentów, którzy prawdopodobnie zostaną poddani wczesnej przezskórnej angioplastyce wieńcowej (ang. Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty - PTCA) (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Integrilin, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt przeznaczony jest wyłącznie do stosowania w warunkach szpitalnych. Produkt powinien być podawany przez lekarzy specjalistów, posiadających doświadczenie w postępowaniu w ostrych stanach wieńcowych. INTEGRILIN roztwór do wstrzykiwań musi być stosowany w skojarzeniu z produktem INTEGRILIN roztwór do infuzji. Zaleca się jednoczesne stosowanie heparyny, o ile nie jest to przeciwwskazane z przyczyn takich jak wystąpienie w przeszłości trombocytopenii związanej ze stosowaniem heparyny (patrz „Podawanie heparyny”, punkt 4.4). INTEGRILIN przeznaczony jest również do stosowania jednocześnie z kwasem acetylosalicylowym, który jest standardowym składnikiem leczenia pacjentów z ostrymi zespołami wieńcowymi, o ile stosowanie kwasu acetylosalicylowego nie jest przeciwwskazane. Dawkowanie Dorośli (≥ 18 lat) z objawami niestabilnej dławicy piersiowej (ang. unstable angina - UA) lub zawałem serca bez załamka Q (ang.

CHPL leku Integrilin, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Dawkowanie

non-Q-wave myocardial infarction - NQMI) Zalecaną dawką jest dożylny bolus 180 mikrogramów/kg mc., który należy podać jak najszybciej po ustaleniu rozpoznania, a następnie ciągła infuzja 2 mikrogramów/kg mc./min trwająca do 72 godzin, do czasu rozpoczęcia zabiegu pomostowania aortalno-wieńcowego (CABG) lub do czasu wypisania ze szpitala (zależnie od tego co nastąpi pierwsze). Jeśli podczas podawania eptyfibatydu wykonywana jest przezskórna interwencja wieńcowa (PCI), infuzję należy kontynuować przez 20-24 godziny po zakończeniu PCI; całkowity czas leczenia wynosi wówczas maksymalnie 96 godzin. Zabieg chirurgiczny w trybie pilnym lub przyspieszonym Jeśli podczas leczenia eptyfibatydem, pacjent wymaga natychmiastowego lub pilnego wykonania zabiegu kardiochirurgicznego, należy natychmiast przerwać infuzję. Jeśli pacjent wymaga zabiegu chirurgicznego w trybie przyspieszonym, należy przerwać infuzję eptyfibatydu w odpowiednim czasie, pozwalającym na powrót prawidłowej czynności płytek krwi.

CHPL leku Integrilin, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Dawkowanie

Zaburzenia czynności wątroby Doświadczenie w leczeniu pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby jest bardzo ograniczone. Należy ostrożnie podawać pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby, u których mogą występować zaburzenia krzepnięcia (patrz punkt 4.3, czas protrombinowy). Produkt jest przeciwwskazany u pacjentów z kliniczne istotnymi zaburzeniami czynności wątroby. Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≥ 30 - < 50 ml/min) należy podać dożylny bolus 180 mikrogramów/kg mc., a następnie ciągłą infuzję w dawce 1,0 mikrogram/kg mc./min przez zalecany czas leczenia. Rekomendacja ta oparta jest na danych farmakokinetycznych i farmakodynamicznych. Dostępne dane kliniczne nie potwierdzają jednak, że ta modyfikacja dawkowania skutkuje długotrwałymi korzyściami (patrz punkt 5.1). Stosowanie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Integrilin, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Dawkowanie

Stosowanie u dzieci i młodzieży Produkt nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności.

CHPL leku Integrilin, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Produktu INTEGRILIN nie wolno stosować w następujących przypadkach:  nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1  objawy krwawienia z przewodu pokarmowego, obfite krwawienie z układu moczowo- płciowego lub występowanie innych, czynnych nieprawidłowych krwawień w ciągu 30 dni poprzedzających leczenie  udar przebyty w ciągu ostatnich 30 dni lub udar krwotoczny w wywiadzie  choroby wewnątrzczaszkowe w wywiadzie (nowotwory, wady rozwojowe tętniczo-żylne, tętniak)  przebyty w ciągu ostatnich 6 tygodni duży zabieg chirurgiczny lub ciężki uraz  skaza krwotoczna w wywiadzie  trombocytopenia (< 100 000 komórek/mm3)  czas protrombinowy 1,2-krotnie większy od wartości prawidłowych lub międzynarodowy współczynnik znormalizowany (International Normalized Ratio – INR)  2,0  ciężkie nadciśnienie tętnicze (ciśnienie skurczowe > 200 mm Hg lub ciśnienie rozkurczowe > 110 mm Hg pomimo leczenia przeciwnadciśnieniowego)  ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) lub uzależnienie od dializy nerkowej  zaburzenia czynności wątroby znaczące klinicznie  jednoczesne stosowanie lub planowane podanie parenteralne innego inhibitora receptorów glikoproteinowych (GP) IIb/IIIa.

CHPL leku Integrilin, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Krwawienie INTEGRILIN jest lekiem przeciwzakrzepowym działającym przez hamowanie agregacji płytek krwi. Z tego powodu podczas leczenia pacjenta należy uważnie obserwować, czy nie występują oznaki krwawienia (patrz punkt 4.8). U kobiet, pacjentów w podeszłym wieku, pacjentów z małą masą ciała oraz u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny > 30 -  50 ml/min) może występować zwiększone ryzyko krwawienia. Należy ściśle kontrolować tych pacjentów czy nie występuje u nich krwawienie. W badaniu Early ACS wykazano, że zwiększone ryzyko wystąpienia krwawienia można również stwierdzić u pacjentów, u których zastosowano wczesne podanie preparatu INTEGRILIN (np. po postawieniu rozpoznania) w porównaniu z pacjentami, którzy otrzymali lek bezpośrednio przed zabiegiem przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI).

CHPL leku Integrilin, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

W odróżnieniu do sposobu dawkowania zarejestrowanego w krajach Unii Europejskiej, wszyscy pacjenci w tym badaniu otrzymywali podwójny bolus leku przed rozpoczęciem wlewu dożylnego (patrz punkt 5.1). Krwawienie występuje najczęściej w miejscu dostępu do tętnicy u pacjentów poddawanych przezskórnej plastyce tętnic. Trzeba uważnie kontrolować wszystkie potencjalne miejsca wystąpienia krwawienia (miejsca wprowadzenia cewnika, miejsca wkłucia do żyły lub tętnicy, nacięcia oraz przewód pokarmowy i układ moczowo-płciowy). Trzeba także uważnie kontrolować inne potencjalne miejsca krwawienia, takie jak ośrodkowy i obwodowy układ nerwowy oraz przestrzeń pozaotrzewnowa. Ze względu na hamowanie przez produkt INTEGRILIN agregacji płytek krwi, należy zachować ostrożność, stosując jednocześnie inne leki wpływające na hemostazę, w tym tyklopidynę, klopidogrel, leki trombolityczne, doustne leki przeciwzakrzepowe, roztwory dekstranu, adenozynę, sulfinpirazon, prostacyklinę, niesteroidowe leki przeciwzapalne lub dypirydamol (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Integrilin, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Brak doświadczenia ze stosowaniem produktu INTEGRILIN i drobnocząsteczkowych heparyn. Doświadczenia dotyczące stosowania produktu INTEGRILIN u pacjentów, u których wskazane jest leczenie trombolityczne (np. pełnościenny zawał mięśnia sercowego z nowym patologicznym załamkiem Q lub z uniesieniem odcinka ST, bądź blokiem lewej odnogi pęczka Hisa w zapisie EKG) są ograniczone. Z tego względu nie zaleca się stosowania produktu INTEGRILIN w tych przypadkach (patrz punkt 4.5). Infuzję produktu INTEGRILIN należy natychmiast przerwać, jeśli zaistnieją okoliczności wymagające zastosowania leczenia trombolitycznego lub, gdy pacjenta należy poddać pilnemu zabiegowi pomostowania aortalno-wieńcowego (CABG) bądź kontrapulsacji wewnątrzaortalnej. W przypadku wystąpienia intensywnego krwawienia, którego nie można opanować za pomocą ucisku, należy natychmiast przerwać infuzję produktu INTEGRILIN oraz podawanej równocześnie niefrakcjonowanej heparyny.

CHPL leku Integrilin, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Zabiegi dotyczące tętnic Podczas leczenia eptyfibatydem występuje istotne zwiększenie częstości krwawień, szczególnie w miejscu wprowadzenia koszulki cewnika do tętnicy udowej. Należy zachować ostrożność, aby nakłuć jedynie przednią ścianę tętnicy udowej. Koszulki można usunąć, gdy wskaźniki krzepnięcia krwi wrócą do wartości prawidłowych (np. aktywowany czas krzepnięcia (ACT) wynosi mniej niż 180 sekund, zwykle 2-6 godzin po przerwaniu podawania heparyny). Po usunięciu koszulki należy ściśle kontrolować hemostazę. Trombocytopenia i immunogenność związana z inhibitorami GP IIb/IIIa INTEGRILIN hamuje agregację płytek krwi, nie mając prawdopodobnie wpływu na żywotność płytek krwi. W badaniach klinicznych trombocytopenia występowała rzadko z podobną częstością u pacjentów otrzymujących eptyfibatyd lub placebo. Po wprowadzeniu leku do obrotu, po podaniu eptyfibatydu obserwowano trombocytopenię w tym ostrą, głęboką trombocytopenię (patrz punkt 4.8)..

CHPL leku Integrilin, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Mechanizm, w jakim immunologicznie i (lub) nieimmunologicznie, eptyfibatyd może wywołać trombocytopenię nie jest w pełni poznany. Leczenie eptyfibatydem, wiązało się jednak z obecnością przeciwciał przeciwko receptorom GP IIb/IIIa związanym z eptyfibatydem, co może sugerować mechanizm immunologiczny. Małopłytkowość występującą po pierwszym podaniu inhibitora GP IIb / IIIa, można wytłumaczyć naturalnym występowaniem przeciwciał u niektórych zdrowych osób. Ponieważ zarówno kolejne ekspozycje połączonego ligandu GP IIb/IIIa z dowolnym czynnikiem mimetycznym (jak abciksymab lub eptyfibatyd) jak i pierwsza ekspozycja na inhibitor GP IIb/IIIa może być związana z immunologicznie indukowaną małopłytkowością, konieczny jest monitoring, tj. liczba płytek krwi powinna być oznaczona przed leczeniem, w ciągu 6 godzin po podaniu, i co najmniej raz na dobę podczas leczenia oraz natychmiast w przypadku objawów klinicznych wskazujących na tendencję do niespodziewanych krwawień.

CHPL leku Integrilin, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

W przypadku potwierdzenia zmniejszenia liczby płytek krwi do wartości < 100 000/mm 3 lub wystąpienia ostrej, głębokiej trombocytopenii należy rozważyć przerwanie podawania wszystkich leków mających znany lub podejrzewany efekt trombocytopeniczny, włączając w to eptyfibatyd, heparynę i klopidogrel. Decyzję o podaniu koncentratu płytek krwi należy podjąć, biorąc pod uwagę stan kliniczny danego pacjenta. Brak danych dotyczących stosowania produktu INTEGRILIN u pacjentów, u których wystąpiła immunologicznie indukowana trombocytopenia związana ze stosowaniem innych podawanych parenteralnie inhibitorów GP IIb/IIIa. Z tego względu nie zaleca się podawania eptyfibatydu u pacjentów u których wcześniej wystąpiła immunologicznie indukowana trombocytopenia związana ze stosowaniem inhibitorów GP IIb/IIIa, włączając w to eptyfibatyd. Podawanie heparyny Zaleca się podawanie heparyny, o ile nie jest to przeciwwskazane (np. związana ze stosowaniem heparyny trombocytopenia w wywiadzie).

CHPL leku Integrilin, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Niestabilna dławica piersiowa (UA) / Zawał mięśnia sercowego bez załamka Q (NQMI): U pacjentów z masą ciała ≥ 70 kg zalecane jest podanie w bolusie 5000 jednostek, a następnie stosowanie infuzji dożylnej 1000 jednostek/h. W przypadku pacjentów z masą ciała < 70 kg zalecane jest podanie w bolusie 60 jednostek/kg mc., a następnie stosowanie infuzji 12 jednostek/kg mc./h. Należy monitorować aktywowany czas tromboplastyny częściowej (APTT), w celu utrzymania jego wartości w granicach 50-70 sekund. Wartości powyżej 70 sekund mogą wiązać się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia krwawienia. Jeśli ma być wykonana przezskórna interwencja wieńcowa (PCI) u pacjentów z rozpoznaną niestabilną dławicą piersiową/zawałem mięśnia sercowego bez załamka Q (UA/NQMI): należy monitorować aktywowany czas krzepnięcia (ACT), którego wartości należy utrzymywać w granicach 300-350 sekund. Należy przerwać podawanie heparyny, jeśli wartość ACT jest większa niż 300 sekund.

CHPL leku Integrilin, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Nie wolno podawać heparyny do czasu zmniejszenia wartości ACT poniżej 300 sekund. Monitorowanie wyników badań laboratoryjnych Przed wykonaniem infuzji produktu INTEGRILIN zaleca się wykonanie następujących badań laboratoryjnych w celu wykrycia zaburzeń krzepnięcia: oznaczenie czasu protrombinowego (PT), aktywowanego czasu tromboplastyny częściowej (APTT), stężenia kreatyniny w surowicy, liczby płytek krwi, wartości hematokrytu oraz stężenia hemoglobiny. Stężenie hemoglobiny, wartość hematokrytu i liczbę płytek krwi należy także kontrolować w ciągu 6 godzin od rozpoczęcia leczenia, a następnie co najmniej jeden raz w ciągu doby w czasie dalszego leczenia (lub częściej, jeśli wystąpi zmniejszenie tych wartości). Jeśli liczba płytek zmniejsza się poniżej 100 000/mm 3 , konieczne jest dalsze oznaczanie liczby płytek krwi w celu wykluczenia rzekomej trombocytopenii. Należy zaprzestać podawania niefrakcjonowanej heparyny. U pacjentów poddawanych PCI należy oznaczyć także ACT.

CHPL leku Integrilin, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Sód Ten produkt leczniczy zawiera 13,8 mg sodu w 10 ml fiolce, równoważnik 0,69% zalecanego przez WHO maksymalnego dziennego spożycia wynoszącego 2 g sodu dla dorosłego człowieka.

CHPL leku Integrilin, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Warfaryna i dypirydamol Produkt INTEGRILIN nie zwiększał ryzyka wystąpienia dużych i małych krwawień podczas równoczesnego stosowania z warfaryną i dypirydamolem. U pacjentów leczonych produktem INTEGRILIN, u których czas protrombinowy (PT) > 14,5 sekund i przyjmujących jednocześnie warfarynę, nie zwiększało się ryzyko krwawienia. INTEGRILIN i leki trombolityczne Dane dotyczące stosowania produktu INTEGRILIN u pacjentów leczonych lekami trombolitycznymi są ograniczone. Brak jest przekonywujących dowodów, że eptyfibatyd zwiększa ryzyko wystąpienia dużych i małych krwawień związanych ze stosowaniem tkankowego aktywatora plazminogenu, zarówno w badaniach dotyczących PCI jak i ostrego zawału mięśnia sercowego. W badaniach dotyczących ostrego zawału mięśnia sercowego, eptyfibatyd zwiększał ryzyko krwawienia, gdy był podawany jednocześnie ze streptokinazą.

CHPL leku Integrilin, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Interakcje

W badaniu dotyczącym ostrego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST skojarzone stosowanie zmniejszonej dawki tenekteplazy z eptyfibatydem w porównaniu do stosowania placebo z eptyfibatydem znamiennie zwiększało ryzyko wystąpienia dużych i małych krwawień. W badaniu ostrego zawału mięśnia sercowego, do którego włączono 181 pacjentów, eptyfibatyd (bolus w dawce do 180 mikrogramów/kg mc., a następnie infuzja w dawce do 2 mikrogramów/kg mc./min maksymalnie przez 72 godziny) podawany był równocześnie ze streptokinazą (1,5 miliona jednostek w ciągu ponad 60 minut). Największe badane szybkości infuzji (1,3 mikrograma/kg mc./min i 2,0 mikrogramy/kg mc./min) eptyfibatydu związane były ze zwiększeniem ilości przypadków krwawień i przetoczeń, w porównaniu do częstości obserwowanej po zastosowaniu samej streptokinazy.

CHPL leku Integrilin, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak jest wystarczających danych dotyczących stosowania eptyfibatydu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach dotyczące wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka/płodu, przebieg porodu lub rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3) są niewystarczające. Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Produktu INTEGRILIN nie należy stosować w okresie ciąży jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Laktacja Brak jest danych dotyczących przenikania eptyfibatydu do mleka kobiecego. Zaleca się przerwanie karmienia piersią w okresie stosowania produktu.

CHPL leku Integrilin, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu Nie ma związku, ponieważ INTEGRILIN przeznaczony jest do stosowania wyłącznie u pacjentów hospitalizowanych.

CHPL leku Integrilin, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Większość niepożądanych reakcji, obserwowanych u pacjentów leczonych eptyfibatydem, związana była z krwawieniem lub incydentami sercowo-naczyniowymi, które są częstsze w tej populacji pacjentów. Badania kliniczne Dane wykorzystane do określenia częstości działań niepożądanych pochodzą z dwóch badań klinicznych III fazy (PURSUIT i ESPRIT). Poniżej przedstawiono krótki opis tych badań. Badanie PURSUIT było randomizowanym badaniem, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, w którym porównywano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu Integrilin z placebo w zakresie zmniejszenia śmiertelności i częstości zawałów (lub ponownych zawałów) mięśnia sercowego u pacjentów z niestabilną dławicą piersiową lub zawałem mięśnia sercowego bez załamka Q. Badanie ESPRIT było wieloośrodkowym, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniem z grupami równoległymi, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, w którym oceniano skuteczność i bezpieczeństwo leczenia eptyfibatydem pacjentów poddawanych zabiegom PCI z wszczepieniem stentu do naczyń wieńcowych, bez wskazań o charakterze naglącym.

CHPL leku Integrilin, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Działania niepożądane

W badaniu PURSUIT incydenty krwawienia i zdarzenia nie związane z krwawieniem oceniano w czasie 30 dni od chwili wypisania pacjenta ze szpitala. W badaniu ESPRIT incydenty krwawienia oceniano w pierwszych 48 godzinach, zaś incydenty nie związane z krwawieniem w czasie 30 dni. Jakkolwiek w obu badaniach częstość dużych i mniejszych krwawień oceniano na podstawie klasyfikacji krwawienia według skali TIMI (ang. Thrombolysis In Myocardial Infarction), to w badaniu PURSUIT powikłania krwotoczne oceniano w czasie 30 dni, zaś w badaniu ESPRIT ocena powikłań krwotocznych była ograniczona do 48 godzin lub do chwili wypisania pacjenta ze szpitala (jeśli nastąpiło wcześniej). Działania niepożądane przedstawiono z podziałem na układy narządów i częstość występowania. Częstość występowania określono w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000).

CHPL leku Integrilin, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Działania niepożądane

Podano bezwzględną częstość zgłaszania, bez uwzględnienia częstości w grupie placebo. W przypadku, gdy dla poszczególnych działań niepożądanych dostępne były dane z obydwu badań PURSUIT i ESPRIT, to podczas klasyfikacji do kategorii częstości występowania brano pod uwagę większą częstość zgłaszania. Należy pamiętać, że dla wszystkich zdarzeń niepożądanych związek przyczynowy nie został ustalony.

CHPL leku Integrilin, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Działania niepożądane

Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Bardzo często	krwawienie (duże lub małe krwawienie, w tym: krwawienie z dostępu do tętnicy udowej, krwawienie związane z zabiegiem pomostowania aortalno-wieńcowego, krwawienie z przewodu pokarmowego, krwawienie z układu moczowo-płciowego, krwawienie do przestrzeni zaotrzewnowej, krwawienie wewnątrzczaszkowe, wymioty krwawe, krwiomocz, krwawienie z jamy ustnej i gardła, zmniejszeniestężenia hemoglobiny/ wartości hematokrytu i inne)
Niezbyt często	małopłytkowość
Zaburzenia układu nerwowego
Niezbyt często	niedokrwienie mózgu
Zaburzenia serca
Często	zatrzymanie akcji serca, migotanie komór, częstoskurcz komorowy, zastoinowaniewydolność serca, blok przedsionkowo-komorowy, migotanie przedsionków
Zaburzenia naczyń
Często	Wstrząs, niedociśnienie tętnicze, zapalenie żył

CHPL leku Integrilin, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Działania niepożądane

W badaniu PURSUIT, często obserwowanymi zdarzeniami niepożądanymi były następujące zdarzenia związane z chorobą zasadniczą: zatrzymanie akcji serca, zastoinowa niewydolność serca, migotanie przedsionków, niedociśnienie tętnicze i wstrząs. Podawanie eptyfibatydu związane jest ze zwiększeniem częstości małych i dużych krwawień, zgodnie z klasyfikacją przyjętą w badaniu TIMI. W badaniu PURSUIT, obejmującym blisko 11 000 pacjentów, po podaniu zalecanej dawki, krwawienie było najczęstszym powikłaniem, występującym w czasie leczenia eptyfibatydem. Najczęściej powikłania związane z krwawieniem dotyczyły inwazyjnych procedur kardiologicznych (krwawienie związane z zabiegiem pomostowania aortalno-wieńcowego lub krwawienie z dostępu do tętnicy udowej). Małe krwawienie zostało zdefiniowane w badaniu PURSUIT jako samoistny makroskopowy krwiomocz, samoistne krwawe wymioty, stwierdzona utrata krwi ze zmniejszeniem stężenia hemoglobiny o ponad 3 g/dl lub ponad 4 g/dl w przypadku braku widocznych miejsc krwawienia.

CHPL leku Integrilin, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Działania niepożądane

Małe krwawienie było bardzo częstym (> 1/10) powikłaniem podczas stosowania produktu Integrilin w tym badaniu (13,1 % w grupie otrzymującej Integrilin w stosunku do 7,6 % w grupie placebo). Epizody krwawienia były częstsze u pacjentów otrzymujących równocześnie heparynę, podczas wykonywania PCI, gdy wartość ACT była większa niż 350 sekund (patrz punkt 4.4, stosowanie heparyny). Duże krwawienie definiowane było w badaniu PURSUIT jako krwotok wewnątrzczaszkowy lub zmniejszenie stężenia hemoglobiny o więcej niż 5 g/dl. Duże krwawienie występowało także bardzo często (> 1/10) i było obserwowane częściej u pacjentów otrzymujących Integrilin niż placebo, tj. odpowiednio 10,8 % w stosunku do 9,3 %, jednakże u przeważającej większości pacjentów, którzy w ciągu 30 dni przed włączeniem do badania nie byli poddani zabiegowi pomostowania aortalno-wieńcowego krwawienie występowało niezbyt często.

CHPL leku Integrilin, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Działania niepożądane

U pacjentów poddanych zabiegowi pomostowania aortalno-wieńcowego częstość krwawienia nie była zwiększona w grupie leczonej produktem Integrilin w porównaniu do grupy placebo. W podgrupie pacjentów poddawanych PCI, duże krwawienie obserwowano często, u 9,7 % pacjentów otrzymujących Integrilin w stosunku do 4,6 % otrzymujących placebo. Częstość ciężkich lub zagrażających życiu epizodów krwawienia wyniosła 1,9 %w grupie otrzymującej Integrilin w porównaniu do 1,1 % w grupie placebo. Leczenie produktem Integrilin związane było z niewielkim zwiększeniem częstości przetoczeń krwi (11,8 % w porównaniu do 9,3 % w grupie placebo). Zmiany parametrów laboratoryjnych, podczas leczenia eptyfibatydem wynikały z jego działania farmakologicznego tj. hamowania agregacji płytek krwi. W związku z tym, zmiany parametrów laboratoryjnych, związanych z krwawieniem (np. czas krwawienia) były częste i spodziewane.

CHPL leku Integrilin, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Działania niepożądane

Między pacjentami leczonymi eptyfibatydem i otrzymującymi placebo nie stwierdzono widocznych różnic w wartościach parametrów charakteryzujących czynność wątroby (aktywność AspAT, aktywność AlAT, stężenie bilirubiny, aktywność fosfatazy zasadowej) lub czynność nerek (stężenie kreatyniny w surowicy, azotu pozabiałkowego we krwi). Doniesienia po wprowadzeniu do obrotu

CHPL leku Integrilin, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Działania niepożądane

Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Bardzo rzadko	krwawienia prowadzące do zgonu (w większości dotyczące zaburzeń ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego: krwotoki domózgowei wewnątrzczaszkowe); krwotok płucny, ostra głęboka trombocytopenia, krwiak
Zaburzenia układu immunologicznego
Bardzo rzadko	reakcje anafilaktyczne
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo rzadko	wysypka, stany w miejscu podania, takie jak pokrzywka

CHPL leku Integrilin, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Integrilin, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Dane dotyczące przedawkowania eptyfibatydu u ludzi są bardzo ograniczone. Nie stwierdzono objawów ciężkich reakcji niepożądanych, związanych z przypadkowym podaniem dużych dawek w postaci bolusa, szybkiej infuzji określonej jako przedawkowanie, bądź podaniem zbyt dużej dawki całkowitej. W badaniu PURSUIT uczestniczyło 9 pacjentów, którzy otrzymali bolus i(lub) infuzję w dawkach ponad dwa razy większych od zalecanej dawki lub zostali zakwalifikowani przez prowadzącego badanie jako osoby, u których nastąpiło przedawkowanie. U żadnego z tych pacjentów nie wystąpiło masywne krwawienie, jednakże u jednego pacjenta, który został poddany zabiegowi CABG, stwierdzono umiarkowane krwawienie. Charakterystyczne jest, że u żadnego pacjenta nie wystąpiło krwawienie wewnątrzczaszkowe. Potencjalnie, przedawkowanie eptyfibatydu może wywoływać krwawienia. Ze względu na krótki okres półtrwania i duży klirens, działanie eptyfibatydu może być szybko przerwane przez zaprzestanie infuzji.

CHPL leku Integrilin, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Przedawkowanie

Zatem, chociaż eptyfibatyd można usunąć za pomocą hemodializy, konieczność wykonania hemodializy jest mało prawdopodobna.

CHPL leku Integrilin, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwzakrzepowe (leki hamujące agregację płytek krwi z wyjątkiem heparyny), kod ATC: B01AC16 Mechanizm działania Eptyfibatyd, syntetyczny, cykliczny heptapeptyd zawierający 6 aminokwasów, w tym jeden amid cysteiny i jedną resztę merkaptopropionylową (deamino-cysteinylową) jest inhibitorem agregacji płytek, należącym do klasy RGD (arginina-glicyna-asparaginian)-mimetyków. Eptyfibatyd odwracalnie hamuje agregację płytek krwi, zapobiegając łączeniu się fibrynogenu, czynnika von Willebranda i innych cząsteczek adhezyjnych do receptorów glikoproteinowych (GP)IIb/IIIa. Rezultat działania farmakodynamicznego Eptyfibatyd hamuje agregację płytek krwi w sposób zależny od dawki i stężenia, co wykazano w badaniu ex vivo, w którym do indukowania agregacji płytek krwi zastosowano dwufosforan adenozyny (ADP) oraz innych agonistów indukujących agregację płytek krwi.

CHPL leku Integrilin, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Działania eptyfibatydu obserwuje się natychmiast po dożylnym podaniu dawki 180 mikrogramów/kg mc. w postaci bolusa. Jeśli następnie poda się dawkę 2,0 mikrogramy/kg mc./min w infuzji ciągłej to, przy fizjologicznych stężeniach wapnia, u ponad 80 % pacjentów uzyska się zahamowanie o ponad 80% agregacji płytek krwi ex vivo, indukowanej ADP. Zahamowanie czynności płytek krwi było łatwo odwracalne. Czynność płytek krwi powraca do wartości początkowych (> 50 % agregacji płytek) w ciągu 4 godzin po przerwaniu ciągłej infuzji 2,0 mikrogramów/kg mc./min. Pomiary agregacji płytek krwi ex vivo, indukowanej ADP, przy fizjologicznych stężeniach wapnia (lek przeciwzakrzepowy - chlorometyloketon D-fenyloalanylo-L- prolilo-L-argininy) u pacjentów z niestabilną dławicą piersiową i zawałem serca bez załamka Q, wykazały zależne od stężenia zahamowanie agregacji o wartości IC 50 (stężenie powodujące 50 % zahamowanie) wynoszącej około 550 ng/ml i wartości IC 80 (stężenie powodujące 80 % zahamowanie) wynoszącej około 1100 ng/ml.

CHPL leku Integrilin, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Dane dotyczące zahamowania czynności płytek krwi u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek są ograniczone. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny = 30 - 50 ml/min) 100% zahamowanie występowało 24 godziny po podaniu 2 mikrogramów/kg/min. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) po podaniu 1 mikrograma/kg/minutę 80% zahamowanie występowało po 24 godzinach u ponad 80% pacjentów. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Badanie PURSUIT Badanie PURSUIT było badaniem zasadniczym w niestabilnej dławicy piersiowej (UA)/zawale serca bez załamka Q (NQMI). Było to badanie z podwójnie ślepą próbą, randomizowane, kontrolowane placebo, wykonane w 726 ośrodkach w 27 krajach, z udziałem 10 948 pacjentów z UA lub NQMI.

CHPL leku Integrilin, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci byli włączani do badania tylko wtedy, jeśli w ciągu ostatnich 24 godzin wystąpiło u nich niedokrwienie mięśnia sercowego w spoczynku (≥ 10 minut) oraz wystąpiły:  albo zmiany odcinka ST: obniżenie odcinka ST > 0,5 mm przez mniej niż 30 minut lub utrwalone uniesienie odcinka ST > 0,5 mm, nie wymagające leczenia reperfuzyjnego lub leków trombolitycznych, odwrócenie załamka T (> 1 mm),  albo zwiększenie aktywności CK-MB. Pacjentów wybrano losowo do grupy placebo, bolus eptyfibatydu 180 mikrogramów/kg mc., a następnie infuzja 2,0 mikrogramów/kg mc./min (180/2,0) lub bolus eptyfibatydu 180 mikrogramów/kg mc., a następnie infuzja 1,3 mikrograma/kg mc./min (180/1,3). Infuzję kontynuowano do czasu wypisania ze szpitala, do czasu wykonania zabiegu pomostowania aortalno-wieńcowego (CABG) lub do 72 godzin, zależnie od tego, co nastąpiło pierwsze.

CHPL leku Integrilin, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Jeśli wykonano PCI, infuzję eptyfibatydu kontynuowano przez 24 godziny po zakończeniu zabiegu, dopuszczalny czas trwania infuzji wynosił wówczas 96 godzin. Badanie w grupie 180/1,3 zostało zakończone, po wykonanej zgodnie z protokołem okresowej analizie, gdy w obu ramionach badania otrzymujących produkt stwierdzono podobną częstość występowania krwawień. Postępowanie z pacjentami było zależne od przyjętych standardów w ośrodku badawczym: częstość wykonywania angiografii, PCI i CABG różniła się w związku z tym znacznie, w zależności od ośrodka oraz kraju. Spośród pacjentów biorących udział w badaniu PURSUIT, u 13 % podczas infuzji eptyfibatydu, przeprowadzono PCI, z których, u 50 % wszczepiono stenty do naczyń wieńcowych; 87 % leczono farmakologicznie (bez PCI podczas infuzjieptyfibatydu). Zdecydowana większość pacjentów otrzymywała kwas acetylosalicylowy (75-325 mg raz na dobę). Niefrakcjonowaną heparynę podawano w zależności od decyzji lekarza dożylnie lub podskórnie.

CHPL leku Integrilin, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Najczęściej stosowano dożylny bolus w dawce 5000 jednostek, a następnie ciągłą infuzję 1000 jednostek/h. Zalecano osiągnięcie docelowych wartości APTT 50-70 sekund. Ogółem, w ciągu 72 godzin po randomizacji, u 1250 pacjentów wykonano PCI, podając również niefrakcjonowaną heparynę dożylnie, w celu utrzymania aktywowanego czasu krzepnięcia (ACT) w granicach 300-350 sekund. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania było wystąpienie zgonu z jakiejkolwiek przyczyny lub nowego zawału mięśnia sercowego (MI) (ocenionego po „zaślepieniu” przez Komitet Zdarzeń Klinicznych – Clinical Events Committee, CEC) w ciągu 30 dni od randomizacji. Zawał serca (MI) mógł być określony jako bezobjawowy, ze zwiększeniem aktywności enzymów CK-MB lub nowym załamkiem Q. W porównaniu z placebo, eptyfibatyd podawany w schemacie 180/2,0 istotnie zmniejszał częstość występowania pierwszorzędowych punktów końcowych (tabela 1); stwierdzono uniknięcie około 15 epizodów na 1000 leczonych pacjentów.

CHPL leku Integrilin, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 1.Częstość zgonów/MI oceniona przez CEC (zgodnie z randomizowaną populacją)
Czas	Placebo	Eptyfibatyd	Wartość p
30 dni	743/4697(15,8 %)	667/4680(14,3 %)	0,034a
a: Test chi2 Pearsona dla różnicy między placebo a eptyfibatydem.

CHPL leku Integrilin, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki dotyczące pierwszorzędowych punktów końcowych były głównie związane z występowaniem zawału mięśnia sercowego. Zmniejszenie częstości zdarzeń związanych z punktem końcowym u pacjentów otrzymujących eptyfibatyd , pojawiało się we wczesnym okresie leczenia (w ciągu pierwszych 72-96 godzin) i utrzymywało się przez 6 miesięcy, bez istotnego wpływu na śmiertelność. Stosowanie eptyfibatydu jest prawdopodobnie najbardziej korzystne u pacjentów z dużym ryzykiem wystąpienia zawału mięśnia sercowego, w ciągu pierwszych 3-4 dni od wystąpienia objawów niestabilnej dławicy piersiowej. Zgodnie z danymi epidemiologicznymi większa częstość występowania zdarzeń sercowych była związana z pewnymi wskaźnikami jak np.: - wiek - przyspieszona akcja serca lub podwyższone ciśnienie tętnicze - utrzymujący się lub nawracający ból związany z niedokrwieniem serca - znaczne zmiany w zapisie EKG (w szczególności nieprawidłowości dotyczące odcinka ST) - zwiększona aktywność enzymów i wskaźników zawału mięśnia sercowego (np.

CHPL leku Integrilin, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

CK-MB, troponiny) - niewydolność krążenia Badanie PURSUIT było przeprowadzane w czasie, kiedy standardy postępowania w przypadku ostrych zespołów wieńcowych, w zakresie stosowania antagonistow receptorów płytkowych dla ADP (P2Y12) oraz rutynowego wszczepiania stentów do naczyń wieńcowych, były inne niż obecnie. Badanie ESPRIT ESPRIT (zwiększone blokowanie receptora płytki krwi IIb/IIIa po zastosowaniu eptyfibatydu ) było badaniem z podwójnie ślepą próbą, randomizowanym, kontrolowanym placebo (n= 2064) z udziałem pacjentów poddawanych planowym zabiegom PCI z wszczepieniem stentu do naczyń wieńcowych. Wszyscy pacjenci otrzymywali standardowe leczenie i byli wybierani losowo albo do grupy placebo albo do grupy otrzymującej eptyfibatyd (2 bolusy o dawce 180 mikrogramów/kg mc. z ciągłą infuzją aż do wypisania ze szpitala lub maksymalnie przez 18-24 godziny). Pierwszy bolus i infuzję rozpoczynano jednocześnie, tuż przed zabiegiem PCI, a drugi bolus podawany był po 10 minutach od pierwszego.

CHPL leku Integrilin, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Prędkość infuzji wynosiła 2,0 mikrogramy/kg mc./min dla pacjentów ze stężeniem kreatyniny w surowicy ≤ 175 mikromoli/l lub 1,0 mikrogram/kg mc./min, gdy stężenie kreatyniny było > 175 do 350 mikromoli/l. W ramieniu badania z zastosowaniem eptyfibatydu, prawie wszyscy pacjenci otrzymywali aspirynę (99,7 %) a 98,1 % pacjentów otrzymywało tienopirydynę, (klopidogrel w 95,4 % i tyklopidynę w 2,7 %). W dniu wykonania zabiegu PCI, przed cewnikowaniem, 53,2 % pacjentów otrzymywało tienopirydynę (klopidogrel 52,7 %, tyklopidynę 0,5 %) - w większości jako dawki nasycające (300 mg lub więcej). W ramieniu badania z zastosowaniem placebo było podobnie (aspirina 99,7 %, klopidogrel 95,9 %, tyklopidyna 2,6 %). W badaniu ESPRIT, podczas zabiegu PCI stosowano uproszczone dawkowanie heparyny, które ustalono jako początkowy bolus w dawce 60 jednostek/kg mc., z docelowym osiągnięciem aktywowanego czasu krzepnięcia (ATC) w granicach 200-300 sekund.

CHPL leku Integrilin, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania było wystąpienie zgonu (D), zawału mięśnia sercowego (MI), potrzeba wykonania pilnego zabiegu kolejnej rewaskularyzacji (UTVR) i konieczność pilnego leczenia trombolitycznego w połączeniu z leczeniem inhibitorem glikoproteiny IIb/IIIa, w ciągu 48 godzin od randomizacji. Zawał serca określono na podstawie oznaczenia aktywności enzymów CK-MB, według przyjętych kryteriów laboratoryjnych. Dla potwierdzenia rozpoznania, w ciągu 24 godzin po zabiegu PCI, co najmniej dwie wartości CK-MB musiały być trzykrotnie powyżej górnej granicy normy; tak, więc zatwierdzenie przez Komitet Zdarzeń Klinicznych (CEC) nie było wymagane. Zawał serca można było zgłosić także po zaakceptowaniu raportu badacza przez CEC. Analiza pierwszorzędowego punktu oceny końcowej, [ocena czterech czynników: zgon, zawał mięśnia sercowego, potrzeba wykonania pilnej kolejnej rewaskularyzacji (UTVR) i konieczność ratunkowego zastosowania leczenia trombolitycznego (TBO) w ciągu 48 godzin] wykazała zmniejszenie ww.

CHPL leku Integrilin, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

parametrów o 37 % wartości względnych i o 3,9 % wartości całkowitych w grupie eptyfibatydu (6,6 % zdarzeń w stosunku do 10,5 %, p = 0,0015). Uzyskane wyniki pierwszorzędowego punktu końcowego, po zabiegu PCI, przypisywane były głównie wczesnej redukcji zwiększonej aktywności enzymów wskaźnikowych zawału mięśnia sercowego (80 pacjentów z 92, u których wystąpił zawał serca w grupie placebo w stosunku do 47 pacjentów z 56, u których wystąpił zawał serca w grupie eptyfibatydu). Kliniczny związek z oceną aktywności enzymów wskaźnikowych zawału serca jest nadal kontrowersyjny. Podobne wyniki otrzymywano również dla dwóch drugorzędowych końcowych punktów, ocenianych po 30 dniach: połączenia trzech czynników - zgonu, zawału mięśnia sercowego i potrzeby wykonania pilnej kolejnej rewaskularyzacji oraz najbardziej do połączenia zgonu i zawału serca. Zmniejszenie częstości występowania punktów końcowych u pacjentów otrzymujących eptyfibatyd nastąpiło we wczesnej fazie leczenia.

CHPL leku Integrilin, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Nie doszło jednak do zwiększenia korzyści po roku obserwacji. Wydłużenie czasu krwawienia Stosowanie eptyfibatydu w postaci bolusa dożylnego i infuzji powoduje nawet 5-krotne wydłużenie czasu krwawienia. Wydłużenie to jest łatwo odwracalne po zaprzestaniu infuzji i czas krwawienia wraca do wartości początkowych po około 6 (2-8) godzinach. Eptyfibatyd podawany w monoterapii nie wywiera wymiernego wpływu na czas protrombinowy (PT) i aktywowany czas tromboplastyny częściowej (APTT). Badanie EARLY-ACS Badanie EARLY-ACS (Early Glycoprotein IIb/IIIa Inhibition in Non-ST-segment Elevation Acute Coronary Syndrome) dotyczyło porównania wczesnego podania eptifibatydu vs placebo (z odroczonym, warunkowym (ang. delayed provisional) podaniem eptifibatydu w pracowni hemodynamiki) stosowanego w skojarzeniu z leczeniem przeciwzakrzepowym (kwas acetylosalicylowy, heparyna niefrakcjonowana, biwalirudyna, fondaparynuks lub heparyna drobnocząsteczkowa) u pacjentów wysokiego ryzyka z rozpoznaniem OZW bez uniesienia odcinka ST.

CHPL leku Integrilin, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie dotyczyło pacjentów kwalifikowanych do inwazyjnej strategii dalszego leczenia w czasie od 12 do 96 godzin po podaniu leku badanego. Możliwe metody postępowania obejmowały leczenie farmakologiczne, pomostowanie aortalno-wieńcowe (CABG) lub przezskórną interwencję wieńcową (PCI). W odróżnieniu do sposobu dawkowania zarejestrowanego w krajach Unii Europejskiej, w badaniu stosowano podwójny bolus leku (w odstępie 10 minut) przed rozpoczęciem wlewu dożylnego. Zastosowane rutynowo, wczesne podanie eptifibatydu w grupie optymalnie leczonych pacjentów wysokiego ryzyka z OZW bez uniesienia odcinka ST, kwalifikowanych do strategii inwazyjnej, nie przyniosło statystycznie istotnego zmniejszenia złożonego punktu końcowego badania (zgon, zawał serca, nawrót niedokrwienia z koniecznością pilnej interwencji, wystąpienie powikłań zakrzepowych podczas PCI – ang.

CHPL leku Integrilin, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

thrombotic bailout) w czasie 96 godzin w porównaniu z postępowaniem polegającym na odroczonym, warunkowym podaniu eptifibatydu (odpowiednio 9,3% vs 10% w obu grupach; iloraz szans OR = 0,92; 95% CI=0,802-1,055; p=0,234). Ciężkie/zagrażające życiu krwawienia wg definicji GUSTO występowały niezbyt często i z porównywalną częstością w obu grupach (0,8%). Umiarkowanie nasilone lub ciężkie/zagrażające życiu krwawienia wg definicji GUSTO występowały znamiennie częściej w grupie, w której stosowano rutynowe, wczesne podanie eptifibatydu (7,4% vs 5,0% w grupie, w której stosowano odroczone, warunkowe podanie leku; p <0,001). Podobne różnice stwierdzono w odniesieniu do dużych krwawień definiowanych wg TIMI (118 [2,5%] w grupie, w której stosowano rutynowe, wczesne podanie eptifibatydu vs 83 [1,8%] w grupie, w której stosowano odroczone, warunkowe podanie leku; p=0,016).

CHPL leku Integrilin, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Nie stwierdzono statystycznie istotnej korzyści z rutynowego, wczesnego stosowania eptifibatydu w podgrupach pacjentów leczonych farmakologicznie oraz u pacjentów leczonych zachowawczo w okresie poprzedzającym leczenie zabiegowe (PCI lub CABG). W przeprowadzonej post hoc analizie badania EARLY ACS, stosunek korzyści do ryzyka stosowania zmniejszonej dawki u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek jest nierozstrzygnięty. Częstość występowania pierwszorzędowych punktów końcowych wynosiła 11,9% u pacjentów, którzy otrzymywali zmniejszoną dawkę (1 mikrogram/kg/min) vs 11,2% u pacjentów, którzy otrzymywali standardową dawkę (2 mikrogramy/kg/min) w przypadku wczesnego, stosowanego rutynowo podawania eptifibatydu (p=0,81). W przypadku odroczonego, warunkowego podawania eptifibatydu, częstości występowania wynosiły 10% vs 11,5% u pacjentów, którzy otrzymywali odpowiednio zredukowaną i standardową dawkę (p=0,61).

CHPL leku Integrilin, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Duże krwawienia definiowane wg TIMI występowały u 2,7% pacjentów, którzy otrzymali zmniejszoną dawkę (1 mikrogram/kg/min) vs 4,2% pacjentów, którzy otrzymywali standardową dawkę (2 mikrogramy/kg/min) w przypadku wczesnego, stosowanego rutynowo podawania eptifibatydu (p=0,36). W przypadku odroczonego, warunkowego podawania eptifibatydu, częstości występowania dużych krwawień wg TIMI wynosiły 1,4 % vs 2% u pacjentów, którzy otrzymywali odpowiednio zredukowaną i standardową dawkę (p=0,54). Nie odnotowano istotnych różnic występowania ciężkich krwawień wg GUSTO.

CHPL leku Integrilin, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetyka eptyfibatydu jest liniowa i zależna od dawki, po podaniu w postaci bolusa, dawek w zakresie 90 do 250 mikrogramów/kg mc. i przy prędkości infuzji 0,5 do 3,0 mikrogramów/kg mc./min. Podczas infuzji z prędkością 2,0 mikrogramów/kg mc./min średnie stężenie eptyfibatydu w osoczu w stanie równowagi wahało się od 1,5 do 2,2 mikrograma/ml u pacjentów z chorobą wieńcową. Stężenia te są osiągane szybko, jeśli infuzja jest poprzedzona przez bolus 180 mikrogramów/kg mc. Stopień wiązania eptyfibatydu z białkami osocza u ludzi wynosi około 25 %. W tej samej populacji okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 2,5 godziny, klirens osoczowy 55 do 80 ml/kg mc./h, a objętość dystrybucji około 185 do 260 ml/kg mc. U osób zdrowych wydalanie nerkowe stanowi w przybliżeniu 50 % całkowitego klirensu ustrojowego. Około 50 % wydalane jest w postaci nie zmienionej.

CHPL leku Integrilin, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

U pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 50 ml/min), klirens eptyfibatydu jest zmniejszony o około 50% i stężenie leku w osoczu w stanie stacjonarnym jest w przybliżeniu podwojone. Nie wykonano badań dotyczących interakcji farmakokinetycznych. Jednakże, w populacyjnych badaniach farmakokinetycznych, nie stwierdzono występowania interakcji farmakokinetycznych między eptyfibatydem a następującymi, stosowanymi jednocześnie lekami: amlodypiną, atenololem, atropiną, kaptoprylem, cefazoliną, diazepamem, digoksyną, diltiazemem, difenhydraminą, enalaprylem, fentanylem, furosemidem, heparyną, lidokainą, lizynoprylem, metoprololem, midazolamem, morfiną, azotanami, nifedypiną i warfaryną.

CHPL leku Integrilin, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania toksyczności eptyfibatydu objęły podanie jednorazowe i wielokrotne u szczurów, królików i małp, badania wpływu na reprodukcję u szczurów i królików, oraz badania genotoksyczności in vitro i in vivo, działania drażniącego, nadwrażliwości i immunogenności. Nie odnotowano, nieoczekiwanego działania toksycznego dla środka z tym profilem farmakologicznym, a stwierdzone zmiany były przewidywalne na podstawie doświadczenia klinicznego, z krwawieniami jako głównym działaniem niepożądanym. Nie stwierdzono działania genotoksycznego eptyfibatydu. Badania teratogenności wykonano podając ciągłą dożylną infuzję eptyfibatydu ciężarnym samicom szczura w całkowitych dawkach dobowych nie przekraczających 72 mg/kg mc./dobę (dawka około 4 razy przekraczająca zalecaną maksymalną dawkę dobową u człowieka, w przeliczeniu na powierzchnię ciała) i ciężarnym samicom królika w całkowitych dawkach dobowych nieprzekraczających 36 mg/kg mc./dobę (dawka około 4 razy przekraczająca zalecaną maksymalną dawkę dobową u człowieka w przeliczeniu na powierzchnię ciała).

CHPL leku Integrilin, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach nie stwierdzono dowodów zaburzenia płodności lub szkodliwego wpływu na płód spowodowanego przez eptyfibatyd. Brak jest badań wpływu eptyfibatydu na reprodukcję u gatunków zwierząt, u których profil działania farmakologicznego jest podobny do występującego u człowieka. Z tego względu badania te nie są właściwe do oceny toksycznego wpływu eptyfibatydu na funkcje rozrodcze (patrz punkt 4.6). Nie badano potencjalnego działania rakotwórczego eptyfibatydu w badaniach długoterminowych.

CHPL leku Integrilin, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Jednowodny kwas cytrynowy Wodorotlenek sodu Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne INTEGRILIN wykazuje niezgodność z furosemidem. Ze względu na brak badań, dotyczących niezgodności farmaceutycznych, produktu INTEGRILIN nie wolno mieszać z innymi lekami, z wyjątkiem wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2˚C – 8˚C). Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka szklana, 10 ml, ze szkła typu I, zamykana korkiem z gumy bromobutylowej i zabezpieczona aluminiowym, zagiętym na brzegach kapslem. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Testy na zgodność fizyczną i chemiczną wskazują, że produkt INTEGRILIN może być podawany przez to samo wkłucie dożylne z siarczanem atropiny, dobutaminą, heparyną, lidokainą, meperydyną, metoprololem, midazolamem, morfiną, nitrogliceryną, tkankowym aktywatorem plazminogenu lub werapamilem.

CHPL leku Integrilin, roztwór do wstrzykiwań, 2 mg/ml

Dane farmaceutyczne

INTEGRILIN wykazuje zgodność z 0,9 % roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań i roztworem 5 % glukozy w Normosolu R, z lub bez chlorku potasu. Należy zapoznać się ze szczegółowymi informacjami na temat składu produktu Normosol R, zawartymi w Charakterystyce Produktu Leczniczego. Przed podaniem należy sprawdzić zawartość fiolki. Nie należy stosować produktu w przypadku stwierdzenia jakichkolwiek cząstek stałych lub odbarwienia. Zabezpieczanie produktu INTEGRILIN przed światłem podczas podawania nie jest konieczne. Nie zużyty po otwarciu fiolki produkt leczniczy należy wyrzucić.

CHPL leku Brilique, tabletki powlekane, 90 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Brilique, 90 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 90 mg tikagreloru. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Okrągłe, obustronnie wypukłe, żółte tabletki z oznakowaniem „90” nad „T” po jednej stronie oraz gładkie po drugiej stronie.

CHPL leku Brilique, tabletki powlekane, 90 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Brilique, w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym (ASA), jest wskazany w celu zapobiegania zdarzeniom sercowo-naczyniowym u dorosłych pacjentów: - z ostrym zespołem wieńcowym (OZW) lub - z zawałem mięśnia sercowego (zawał serca) w wywiadzie i wysokim ryzykiem zdarzeń sercowo-naczyniowych (patrz punkty 4.2 i 5.1).

CHPL leku Brilique, tabletki powlekane, 90 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Pacjenci przyjmujący produkt leczniczy Brilique powinni codziennie przyjmować również małą dawkę podtrzymującą kwasu acetylosalicylowego (ASA) 75-150 mg, jeśli nie jest to indywidualnie przeciwwskazane. Ostre zespoły wieńcowe Stosowanie produktu leczniczego Brilique należy rozpocząć od pojedynczej dawki nasycającej 180 mg (2 tabletki o mocy 90 mg) i kontynuować leczenie dawką 90 mg dwa razy na dobę. U pacjentów z OZW czas trwania leczenia produktem Brilique 90 mg dwa razy na dobę, powinien wynosić 12 miesięcy, chyba, że istnieją wskazania kliniczne do przerwania leczenia (patrz punkt 5.1). Odstawienie ASA można rozważyć po 3 miesiącach u pacjentów z OZW, u których wykonano zabieg przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI) i u których występuje zwiększone ryzyko krwawienia. W takim przypadku podawanie tikagreloru jako jedynego leku przeciwpłytkowego należy kontynuować przez 9 miesięcy (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Brilique, tabletki powlekane, 90 mg

Dawkowanie

Zawał mięśnia sercowego w wywiadzie Zalecaną dawką produktu Brilique jest 60 mg dwa razy na dobę, jeśli potrzebne jest przedłużone leczenie pacjentów z przebytym, co najmniej rok temu, zawałem serca w wywiadzie i z wysokim ryzykiem zdarzeń sercowo-naczyniowych (patrz punkt 5.1). Leczenie można zacząć bez przerywania, jako kontynuację początkowego rocznego leczenia produktem leczniczym Brilique 90 mg lub innym lekiem hamującym receptory difosforanu adenozyny (ADP) u pacjentów z OZW i wysokim ryzykiem zdarzeń sercowo-naczyniowych. Leczenie można również rozpocząć do 2 lat po zawale serca lub w ciągu roku od zaprzestania leczenia poprzednim inhibitorem receptora ADP. Dane kliniczne dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania tikagreloru ponad 3 lata długotrwałego leczenia są ograniczone.

CHPL leku Brilique, tabletki powlekane, 90 mg

Dawkowanie

Jeżeli potrzebna jest zmiana leku, pierwszą dawkę produktu Brilique należy podać 24 godziny po ostatniej dawce innego leku przeciwpłytkowego Pominięcie dawki Należy także unikać błędów w dawkowaniu. W przypadku pominięcia dawki produktu Brilique pacjent powinien zastosować tylko jedną tabletkę (następną dawkę) zgodnie z przyjętym schematem dawkowania. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku U osób w podeszłym wieku nie jest wymagane dostosowanie dawki (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Dostosowanie dawki nie jest konieczne u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie prowadzono badań dotyczących stosowania tikagreloru u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i z tego powodu jego stosowanie u tych pacjentów jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Dostępne są jedynie ograniczone informacje na temat stosowania produktu u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku Brilique, tabletki powlekane, 90 mg

Dawkowanie

Dostosowanie dawki nie jest konieczne, jednak tikagrelor należy stosować ostrożnie (patrz punkty 4.4 i 5.2). U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby dostosowanie dawki nie jest konieczne (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania tikagreloru u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Stosowanie tikagreloru u dzieci nie jest właściwe we wskazaniu niedokrwistość sierpowatokrwinkowa (patrz punkty 5.1 i 5.2). Sposób podawania Podanie doustne. Produkt Brilique może być stosowany podczas posiłku lub niezależnie od posiłku. W przypadku pacjentów, którzy mają trudność z połknięciem tabletki/tabletek w całości, tabletki można rozgnieść na drobny proszek, zmieszać z połową szklanki wody i natychmiast wypić. Szklankę należy następnie przepłukać wodą (kolejne pół szklanki wody) i ponownie wypić zawartość. Zmieszaną z wodą rozgniecioną tabletkę (lub tabletki) można również podać przez zgłębnik nosowo żołądkowy (CH8 lub większy).

CHPL leku Brilique, tabletki powlekane, 90 mg

Dawkowanie

Ważne jest, aby przepłukać zgłębnik nosowo-żołądkowy wodą po podaniu mieszaniny.

CHPL leku Brilique, tabletki powlekane, 90 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 (patrz punkt 4.8).  Czynne krwawienie patologiczne.  Krwotok śródczaszkowy w wywiadzie (patrz punkt 4.8).  Ciężkie zaburzenie czynności wątroby (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2).  Jednoczesne stosowanie tikagreloru i silnych inhibitorów enzymu CYP3A4 (np. ketokonazol, klarytromycyna, nefazodon, rytonawir i atazanawir), ponieważ może prowadzić do istotnego zwiększenia narażenia na tikagrelor (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Brilique, tabletki powlekane, 90 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ryzyko krwawień U pacjentów, u których stwierdzono zwiększone ryzyko wystąpienia krwawień, należy rozważyć stosunek zagrożeń do korzyści związanych z zapobieganiem zdarzeniom sercowo-naczyniowym (patrz punkty 4.8 i 5.1). W przypadku istnienia wskazań klinicznych do stosowania tikagreloru należy stosować go ostrożnie u następujących grup pacjentów:  Pacjenci ze skłonnością do krwawień (np. ze względu na niedawne urazy, zabiegi chirurgiczne, zaburzenia krzepnięcia, czynne lub niedawne krwawienia z przewodu pokarmowego) lub u których występuje zwiększone ryzyko urazu. Stosowanie tikagreloru jest przeciwwskazane u pacjentów z czynnym, patologicznym krwawieniem, u pacjentów z krwotokiem śródczaszkowym w wywiadzie oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3).  Pacjenci stosujący jednocześnie leki, które mogą zwiększać ryzyko krwawień (np.

CHPL leku Brilique, tabletki powlekane, 90 mg

Specjalne środki ostrozności

niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), doustne leki przeciwzakrzepowe i (lub) leki fibrynolityczne) zastosowane w ciągu 24 godzin przed zażyciem dawki tikagreloru. W dwóch randomizowanych badaniach z grupą kontrolną (TICO i TWILIGHT) z udziałem pacjentów z OZW, u których wykonano zabieg PCI z użyciem stentu uwalniającego lek wykazano, że odstawienie ASA po 3 miesiącach dwulekowej terapii przeciwpłytkowej tikagrelorem i ASA, a następnie kontynuowanie leczenia tikagrelorem jako jedynym lekiem przeciwpłytkowym odpowiednio przez 9 i 12 miesięcy zmniejszyło ryzyko krwawienia i nie spowodowało zwiększenia obserwowanego ryzyka poważnych niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE) w porównaniu z kontynuacją dwulekowej terapii przeciwpłytkowej. Decyzję o odstawieniu ASA po 3 miesiącach i kontynuacji podawania tikagreloru jako jedynego leku przeciwpłytkowego przez 9 miesięcy u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia należy podjąć na podstawie oceny klinicznej biorąc pod uwagę ryzyko krwawienia względem ryzyka zdarzeń zakrzepowych (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Brilique, tabletki powlekane, 90 mg

Specjalne środki ostrozności

Transfuzja płytek nie powodowała odwrócenia działania przeciwpłytkowego tikagreloru u zdrowych ochotników i jest mało prawdopodobne, aby była korzystne klinicznie u pacjentów z krwawieniami. Ponieważ zastosowanie desmopresyny wraz z tikagrelorem nie skraca standardowego czasu krwawienia, wątpliwe jest, aby desmopresyna była skuteczna w leczeniu klinicznych incydentów krwawienia (patrz punkt 4.5). Leczenie przeciwfibrynolityczne (kwas aminokapronowy lub kwas traneksamowy) i (lub) leczenie rekombinowanym czynnikiem VIIa mogą zwiększać hemostazę. Tikagrelor może być ponownie zastosowany, jeśli przyczyna krwawienia została zidentyfikowana i opanowana. Zabiegi chirurgiczne Należy poinstruować pacjentów, aby przed planowanymi zabiegami chirurgicznymi i zastosowaniem jakichkolwiek nowych leków informowali lekarzy i lekarzy stomatologów o stosowaniu tikagreloru.

CHPL leku Brilique, tabletki powlekane, 90 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów biorących udział w badaniu PLATO, którzy byli poddawani pomostowaniu aortalno- wieńcowemu (CABG), w grupie leczonej tikagrelorem wystąpiło więcej krwawień niż w grupie leczonej klopidogrelem, jeśli stosowanie leku przerwano na jeden dzień przed zabiegiem, ale jeśli stosowanie leku przerwano na dwa lub więcej dni przed zabiegiem, liczba ciężkich krwawień była podobna w obu grupach (patrz punkt 4.8). Jeśli pacjent ma być poddany planowemu zabiegowi chirurgicznemu i działanie przeciwpłytkowe nie jest pożądane, tikagrelor należy odstawić na 5 dni przed zabiegiem (patrz punkt 5.1). Pacjenci po przebytym niedokrwiennym udarze mózgu Pacjenci z OZW po przebytym niedokrwiennym udarze mózgu mogą być leczeni tikagrelorem przez maksymalnie 12 miesięcy (badanie PLATO). Do badania PEGASUS nie włączano pacjentów z zawałem serca w wywiadzie i z przebytym niedokrwiennym udarem mózgu. Dlatego, z uwagi na brak danych, nie zaleca się leczenia tych pacjentów powyżej roku.

CHPL leku Brilique, tabletki powlekane, 90 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia czynności wątroby Stosowanie tikagreloru u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.2 i 4.3). Istnieją jedynie ograniczone doświadczenia ze stosowaniem tikagreloru u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby, w związku z tym zaleca się zachowanie ostrożności u tych chorych (patrz punkty 4.2 i 5.2). Pacjenci z ryzykiem wystąpienia incydentów bradykardii Monitorowanie parametrów EKG w badaniu Holtera wykazało zwiększoną częstość występowania w większości bezobjawowych pauz komorowych podczas leczenia tikagrelorem w porównaniu z klopidogrelem. Pacjenci ze zwiększonym ryzykiem incydentów bradykardii (np. pacjenci bez rozrusznika z zespołem chorego węzła zatokowego, z blokiem przedsionkowo-komorowym II lub III stopnia, lub u których występują omdlenia związane z bradykardią) zostali wykluczeni z głównych badań oceniających bezpieczeństwo i skuteczność stosowania tikagreloru.

CHPL leku Brilique, tabletki powlekane, 90 mg

Specjalne środki ostrozności

Dlatego też, ze względu na ograniczone doświadczenie kliniczne, tikagrelor powinien być stosowany w tej grupie pacjentów z zachowaniem ostrożności (patrz punkt 5.1). Dodatkowo należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tikagreloru z produktami leczniczymi wywołującymi bradykardię. Jednak nie było dowodów na klinicznie znaczące działania niepożądane obserwowane w badaniu PLATO po jednoczesnym podaniu z jednym lub więcej produktami leczniczymi wywołującymi bradykardię (tj. 96% beta-adrenolityki, 33% antagoniści wapnia diltiazem i werapamil oraz 4% digoksyna) (patrz punkt 4.5). W badaniu PLATO, w podgrupie poddanej badaniu Holtera, u pacjentów stosujących tikagrelor, częściej niż u pacjentów przyjmujących klopidogrel, obserwowano pauzy komorowe > 3 sekundy w ostrej fazie ostrego zespołu wieńcowego (OZW).

CHPL leku Brilique, tabletki powlekane, 90 mg

Specjalne środki ostrozności

Zwiększenie liczby wykrytych dzięki badaniu Holtera pauz komorowych podczas leczenia tikagrelorem było wyraźniejsze u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca niż w populacji ogólnej w ostrej fazie OZW, ale nie w obserwacji jednomiesięcznej stosowania tikagreloru, ani nie w porównaniu z klopidogrelem. Nie stwierdzono żadnych niepożądanych konsekwencji klinicznych towarzyszących tej dysproporcji (w tym omdleń lub wszczepień rozrusznika serca) w tej grupie pacjentów (patrz punkt 5.1). Po wprowadzeniu produktu do obrotu u pacjentów przyjmujących tikagrelor zgłaszano przypadki bradyarytmii i bloków AV (patrz punkt 4.8), głównie u pacjentów z OZW, gdzie niedokrwienie serca i stosowane jednocześnie leki obniżające częstość rytmu serca lub wpływające na przewodzenie w sercu są potencjalnymi czynnikami zakłócającymi. Kliniczny stan pacjenta oraz przyjmowane leki powinny być ocenione, jako potencjalne przyczyny przed dostosowaniem leczenia.

CHPL leku Brilique, tabletki powlekane, 90 mg

Specjalne środki ostrozności

Duszność Pacjenci leczeni tikagrelorem zgłaszali występowanie duszności. Duszność jest zwykle łagodna do umiarkowanej i często ustępuje bez konieczności odstawienia leku. U pacjentów z astmą/przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP) może dojść do zwiększenia bezwzględnego ryzyka duszności podczas stosowania tikagreloru. Tikagrelor powinien być stosowany ostrożnie u pacjentów z astmą i (lub) POChP w wywiadzie. Mechanizm występowania duszności nie został wyjaśniony. Jeśli pacjent zgłosi nowe incydenty duszności, wydłuży się czas ich trwania lub pogorszą się objawy duszności podczas leczenia tikagrelorem, należy przeprowadzić pełną diagnostykę i jeśli pacjent źle znosi ten stan, należy przerwać leczenie tikagrelorem. Dokładniejsze informacje podano w punkcie 4.8. Ośrodkowy bezdech senny Po wprowadzeniu produktudo obrotu u pacjentów przyjmujących tikagrelor zgłaszano występowanie ośrodkowego bezdechu sennego, w tym oddychanie Cheyne’a-Stokesa.

CHPL leku Brilique, tabletki powlekane, 90 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli podejrzewa się wystąpienie ośrodkowego bezdechu sennego, należy rozważyć dalszą ocenę kliniczną. Zwiększenie stężenia kreatyniny Podczas leczenia tikagrelorem może wzrosnąć stężenie kreatyniny. Mechanizm tego zjawiska nie został ustalony. Należy wykonywać badania kontrolne czynności nerek zgodnie ze stosowaną praktyką kliniczną. U pacjentów z OZW zaleca się kontrolę czynności nerek również po miesiącu od rozpoczęcia leczenia tikagrelorem, ze zwróceniem szczególnej uwagi na pacjentów w wieku ≥75 lat, pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek i tych, którzy stosują leki z grupy antagonistów receptora angiotensyny (ARB). Zwiększenie stężenia kwasu moczowego W trakcie leczenia tikagrelorem może się rozwinąć hiperurykemia (patrz punkt 4.8). Należy zachować ostrożność w przypadku pacjentów z hiperurykemią lub dnawym zapaleniem stawów w wywiadzie. Jako środek ostrożności odradza się stosowanie tikagreloru u pacjentów z nefropatią moczanową.

CHPL leku Brilique, tabletki powlekane, 90 mg

Specjalne środki ostrozności

Zakrzepowa plamica małopłytkowa (TTP) W trakcie leczenia tikagrelorem bardzo rzadko zgłaszano zakrzepową plamicę małopłytkową (TTP). Charakteryzuje się ona małopłytkowością i mikroangiopatyczną niedokrwistością hemolityczną związaną z objawami neurologicznymi, zaburzeniami czynności nerek lub gorączką. TTP jest potencjalnie śmiertelnym schorzeniem wymagającym szybkiego leczenia, w tym plazmaferezy. Zakłócenia testów czynnościowych płytek krwi wykonywanych w celu zdiagnozowania małopłytkowości zależnej od heparyny (ang. heparin induced thrombocytopenia, HIT) W czynnościowym teście aktywacji płytek indukowanej heparyną (ang. heparin induced platelet activation , HIPA) stosowanym do diagnozowania HIT, przeciwciała przeciwko kompleksowi czynnik płytkowy 4/heparyna w surowicy pacjenta aktywują płytki krwi zdrowych dawców w obecności heparyny. U pacjentów przyjmujacych tikagrelor zgłaszano fałszywie ujemne wyniki testów czynnościowych płytek krwi (w tym m.in.

CHPL leku Brilique, tabletki powlekane, 90 mg

Specjalne środki ostrozności

testu HIPA) mających na celu zdiagnozowanie HIT. Jest to związane z hamowaniem receptora P2Y 12 na zdrowych płytkach dawcy przez tikagrelor obecny w surowicy / osoczu pacjenta. Informacje na temat równoczesnego leczenia tikagrelorem są wymagane do interpretacji wyników testów czynnościowych płytek krwi stosowanych do diagnozy HIT. U pacjentów, u których rozwinęła się małopłytkowość zależna od heparyny, należy ocenić stosunek korzyści do ryzyka dalszego leczenia tikagrelorem, biorąc pod uwagę zarówno prozakrzepowy stan HIT, jak i zwiększone ryzyko wystąpienia krwawienia podczas jednoczesnego leczenia antykoagulantem i tikagrelorem. Inne Na podstawie zaobserwowanej w badaniu PLATO zależności pomiędzy dawką podtrzymującą kwasu acetylosalicylowego a względną skutecznością tikagreloru w porównaniu do klopidogrelu, nie zaleca się jednoczesnego stosowania tikagreloru i kwasu acetylosalicylowego w dużych dawkach podtrzymujących (>300 mg), (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Brilique, tabletki powlekane, 90 mg

Specjalne środki ostrozności

Przedwczesne przerwanie leczenia Przedwczesne przerwanie jakiegokolwiek leczenia przeciwpłytkowego, również produktem Brilique, może skutkować zwiększonym ryzykiem zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału serca lub udaru spowodowanego chorobą podstawową. Dlatego należy unikać przedwczesnego przerywania leczenia. Sód Produkt leczniczy Brilique zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na jedną dawkę, tzn., że jest zasadniczo „wolny od sodu”.

CHPL leku Brilique, tabletki powlekane, 90 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Tikagrelor jest przede wszystkim substratem izoenzymu CYP3A4, a także jego łagodnym inhibitorem. Tikagrelor jest również substratem glikoproteiny P (P-gp) i słabym inhibitorem P-gp i może zwiększać narażenie na substraty P-gp. Wpływ produktów leczniczych i innych produktów na działanie tikagreloru Inhibitory CYP3A4  Silne inhibitory CYP3A4 – jednoczesne stosowanie ketokonazolu z tikagrelorem spowodowało 2,4-krotne zwiększenie C max i 7,3-krotne AUC tikagreloru. C max i AUC czynnego metabolitu było zmniejszone odpowiednio o 89% i 56%. Przewiduje się, że inne silne inhibitory CYP3A4 (klarytromycyna, nefazodon, rytonawir, atazanawir) wywołują podobne działanie i dlatego jednoczesne podawanie silnych inhibitorów CYP3A4 z tikagrelorem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Brilique, tabletki powlekane, 90 mg

Interakcje

 Umiarkowane inhibitory CYP3A4 – jednoczesne zastosowanie diltiazemu i tikagreloru spowodowało zwiększenie C max tikagreloru o 69%, a AUC 2,7-krotnie oraz zmniejszenie C max czynnego metabolitu o 38%, bez wpływu na jego AUC. Tikagrelor nie wpłynął na stężenie diltiazemu w osoczu. Inne umiarkowane inhibitory CYP3A4 (np. amprenawir, aprepitant, erytromycyna i flukonazol) mogą wykazywać podobne działanie i również mogą być stosowane jednocześnie z tikagrelorem.  Obserwowano 2-krotne zwiększenie ekspozycji na tikagrelor po codziennym spożywaniu dużych ilości soku grejpfrutowego (3 x 200 ml). Nie należy spodziewać się, by ta wartość zwiększenia ekspozycji na tikagrelor była klinicznie istotna u większości pacjentów. Induktory CYP3A Jednoczesne zastosowanie ryfampicyny i tikagreloru zmniejszyło C max i AUC tikagreloru odpowiednio o 73% i 86%. C max czynnego metabolitu nie uległo zmianie, a jego AUC zmniejszyło się o 46%. Przewiduje się, że inne induktory CYP3A (np.

CHPL leku Brilique, tabletki powlekane, 90 mg

Interakcje

fenytoina, karbamazepina i fenobarbital) również zmniejszają narażenie na tikagrelor. Jednoczesne stosowanie tikagreloru i silnych induktorów CYP3A może zmniejszyć stężenie i skuteczność tikagreloru, dlatego jednoczesne stosowanie ich z tikagrelorem nie jest zalecane. Cyklosporyna (inhibitor P-gp i CYP3A) Jednoczesne stosowanie cyklosporyny (600 mg) i tikagreloru podwyższyło 2,3-krotnie C max tikagreloru, a AUC – 2,8-krotnie. W obecności cyklosporyny AUC czynnego metabolitu tikagreloru wzrosło o 32% a C max zmalało o 15%. Brak danych dotyczących jednoczesnego stosowania tikagreloru i innych substancji czynnych będących silnymi inhibitorami glikoproteiny P (P-gp) i umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 (np. werapamil, chinidyna), które mogą zwiększać narażenie na tikagrelor. Jeśli nie można uniknąć leczenia skojarzonego, ich jednoczesne stosowanie wymaga zachowania ostrożności.

CHPL leku Brilique, tabletki powlekane, 90 mg

Interakcje

Inne Badania dotyczące farmakologii klinicznej interakcji wykazały, że jednoczesne stosowanie tikagreloru z heparyną, enoksaparyną i ASA lub desmopresyną nie wpływało na farmakokinetykę tikagreloru lub jego czynnego metabolitu, lub indukowaną przez ADP agregację płytek w porównaniu ze stosowaniem samego tikagreloru. Jeśli jest to klinicznie wskazane, produkty lecznicze zmieniające hemostazę powinny być stosowane ostrożnie w skojarzeniu z tikagrelorem. U pacjentów z ACS leczonych morfiną obserwowano opóźnienie i zmniejszenie ekspozycji na doustne inhibitory P2Y 12 , w tym tikagrelor i jego aktywny metabolit (zmniejszenie ekspozycji na tikagrelor o 35%). Ta interakcja może mieć związek z obniżoną motoryką żołądkowo-jelitową i dotyczy także innych opioidów. Kliniczne znaczenie tego jest nieznane, ale dane wskazują na możliwość zmniejszenia skuteczności tikagreloru u pacjentów otrzymujących jednocześnie tikagrelor i morfinę.

CHPL leku Brilique, tabletki powlekane, 90 mg

Interakcje

U pacjentów z ACS, u których nie można wstrzymać podawania morfiny a szybkie zahamowanie P2Y 12 jest uważane za krytycznie istotne, można rozważyć stosowanie pozajelitowego inhibitora P2Y 12 . Wpływ tikagreloru na działanie innych leków Produkty lecznicze metabolizowane przez CYP3A4  Symwastatyna – jednoczesne stosowanie tikagreloru z symwastatyną powodowało zwiększenie C max symwastatyny o 81% i AUC o 56% oraz zwiększenie C max kwasu symwastatyny o 64% i jego AUC o 52% z pojedynczymi przypadkami zwiększenia 2- lub 3-krotnego. Jednoczesne stosowanie tikagrelolu i symwastatyny w dawce większej niż 40 mg na dobę mogłoby spowodować wystąpienie działań niepożądanych symwastatyny i dlatego należy je uwzględnić w ocenie potencjalnych korzyści tego skojarzenia. Nie stwierdzono wpływu symwastatyny na stężenie tikagreloru w osoczu. Tikagrelor może mieć podobny wpływ na stosowanie lowastatyny.

CHPL leku Brilique, tabletki powlekane, 90 mg

Interakcje

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania tikagreloru z symwastatyną lub lowastatyną w dawkach większych niż 40 mg.  Atorwastatyna – jednoczesne stosowanie atorwastatyny i tikagreloru powoduje zwiększenie C max i AUC kwasu atorwastatyny odpowiednio o 23% i 36%. Podobne zwiększenie AUC i C max obserwowano dla wszystkich metabolitów kwasu atorwastatyny. Uważa się, że nie jest to istotne klinicznie.  Nie można wykluczyć podobnego wpływu na inne statyny metabolizowane przez CYP3A4. W badaniu PLATO pacjenci przyjmowali jednak różne statyny i u 93% spośród wszystkich pacjentów biorących udział w tym badaniu nie było zastrzeżeń co do bezpieczeństwa wynikającego ze stosowania statyn. Tikagrelor jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A4. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania tikagreloru i substratów CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (tj. cyzapryd i alkaloidy sporyszu), ponieważ tikagrelor może powodować zwiększenie narażenie na te produkty lecznicze.

CHPL leku Brilique, tabletki powlekane, 90 mg

Interakcje

Substraty P-gp (w tym digoksyna, cyklosporyna) Jednoczesne stosowanie tikagreloru zwiększa C max i AUC digoksyny odpowiednio o 75% i 28%. Średnie stężenia digoksyny w fazie eliminacji zwiększyły się o około 30% po jednoczesnym zastosowaniu z tikagrelorem, z pojedynczymi przypadkami maksymalnie 2-krotnego zwiększenia. Obecność digoksyny nie wpływa na C max i AUC tikagreloru i jego czynnego metabolitu. Dlatego zaleca się odpowiednią kontrolę kliniczną i (lub) monitorowanie parametrów laboratoryjnych podczas jednoczesnego stosowania produktów leczniczych o wąskim indeksie terapeutycznym, zależnych od P-gp, takich jak digoksyna i tikagrelor. Tikagrelor nie wpływał na stężenie cyklosporyny we krwi. Nie badano wpływu tikagreloru na inne substraty P-gp. Produkty lecznicze metabolizowane przez CYP2C9 Jednoczesne stosowanie tikagreloru i tolbutamidu nie spowodowało zmiany stężenia w osoczu żadnego z tych produktów leczniczych, co sugeruje, że tikagrelor nie jest inhibitorem CYP2C9 i jest mało prawdopodobne, aby zaburzał metabolizm produktów, takich jak warfaryna czy tolbutamid związany z izoenzymem CYP2C9.

CHPL leku Brilique, tabletki powlekane, 90 mg

Interakcje

Rosuwastatyna Tikagrelor może wpływać na nerkowe wydalanie rosuwastatyny, zwiększając ryzyko akumulacji rosuwastatyny. Chociaż właściwy mechanizm nie jest znany, w niektórych przypadkach, równoczesne stosowanie tikagreloru i rosuwastatyny prowadziło do pogorszenia czynności nerek, wzrostu aktywności CPK (kinaza fosfokreatynowa) i rabdomiolizy. Doustne leki antykoncepcyjne Jednoczesne stosowanie tikagreloru i lewonorgestrelu oraz etynyloestradiolu spowodowało około 20% zwiększenie narażenia na etynyloestradiol, ale nie wpływało na farmakokinetykę lewonorgestrelu. Nie przewiduje się klinicznie znaczącego wpływu na skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych, w przypadku jednoczesnego stosowania lewonorgestrelu i etynyloestradiolu z tikagrelorem. Produkty lecznicze wywołujące bradykardię W związku z obserwowanymi, zwykle bezobjawowymi, pauzami komorowymi i bradykardią należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tikagreloru z produktami leczniczymi wywołującymi bradykardię (patrz punkt 4.4.).

CHPL leku Brilique, tabletki powlekane, 90 mg

Interakcje

W badaniu PLATO nie zaobserwowano jednak dowodów na występowanie znaczących klinicznie działań niepożądanych po jednoczesnym zastosowaniu z jednym lub więcej produktami leczniczymi wywołującymi bradykardię (tj. 96% beta-adrenolityki, 33% antagoniści wapnia diltiazem i werapamil oraz 4% digoksyna). Jednoczesne stosowanie z innymi produktami leczniczymi W badaniach klinicznych tikagrelor był stosowany jednocześnie z ASA, inhibitorami pompy protonowej, statynami, beta-adrenolitykami, inhibitorami konwertazy angiotensyny (ACE) i antagonistami receptora angiotensyny, stosowanymi przez długi czas ze względu na konieczność leczenia schorzeń współistniejących jak również z heparyną, heparyną drobnocząsteczkową i dożylnymi inhibitorami GpIIb/IIIa przez krótki czas (patrz punkt 5.1). Nie zaobserwowano żadnych istotnych klinicznie interakcji podczas stosowania tych produktów leczniczych.

CHPL leku Brilique, tabletki powlekane, 90 mg

Interakcje

Jednoczesne stosowanie tikagreloru i heparyny, enoksaparyny lub desmopresyny nie wpływało na czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT), aktywowany czas krzepnięcia (ACT) ani na oznaczanie aktywności czynnika Xa. Jednak ze względu na potencjalne interakcje farmakodynamiczne, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tikagreloru z lekami zmieniającymi hemostazę. W związku z obserwowanymi, podczas stosowania selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRIs) (tj. paroksetyny, sertraliny i cytalopramu), nieprawidłowymi krwawieniami skórnymi należy zachować ostrożność w przypadku stosowania SSRIs razem z tikagrelorem, ponieważ może to zwiększyć ryzyko krwawienia.

CHPL leku Brilique, tabletki powlekane, 90 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować odpowiednie środki antykoncepcyjne, aby zapobiec zajściu w ciążę podczas leczenia tikagrelorem. Ciąża Nie ma lub jest ograniczona ilość danych dotyczących stosowania tikagreloru w czasie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na rozrodczość (patrz punkt 5.3). Nie zaleca się stosowania tikagreloru w czasie ciąży. Karmienie piersią Dostępne dane farmakodynamiczno-toksykologiczne z badań na zwierzętach wykazały, że tikagrelor i jego czynne metabolity przenikają do mleka (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków/niemowląt. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy zakończyć/przerwać terapię tikagrelorem, biorąc pod uwagę korzyści karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści terapii dla kobiety. Płodność U zwierząt tikagrelor nie wpływa na płodność samców ani samic (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Brilique, tabletki powlekane, 90 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Tikagrelor nie ma lub ma nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Zgłaszano występowanie zawrotów głowy i splątania u pacjentów leczonych tikagrelorem. W związku z tym pacjenci, u których wystąpią te objawy, powinni zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

CHPL leku Brilique, tabletki powlekane, 90 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Profil bezpieczeństwa tikagreloru był oceniany w ramach wyników dwóch dużych badań fazy 3 (PLATO i PEGASUS), obejmujących ponad 39 000 pacjentów (patrz punkt 5.1). W badaniu PLATO u pacjentów otrzymujących tikagrelor stwierdzono większą częstość przerwania leczenia z powodu zdarzeń niepożądanych niż w grupie otrzymującej klopidogrel (7,4% wobec 5,4%). W badaniu PEGASUS u pacjentów otrzymujących tikagrelor stwierdzono większą częstość przerwania leczenia z powodu zdarzeń niepożądanych w porównaniu z pacjentami leczonymi ASA w monoterapii (16,1% w grupie leczonej tikagrelorem w dawce 60 mg w skojarzeniu z ASA wobec 8,5% w grupie otrzymującej ASA w monoterapii). Najczęstszymi zgłaszanymi działaniami niepożądanymi u pacjentów leczonych tikagrelorem były krwawienie i duszność (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Brilique, tabletki powlekane, 90 mg

Działania niepożądane

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Poniższe działania niepożądane rozpoznano w wyniku badań lub zgłoszono po wprowadzeniu tikagreloru do obrotu (tabela 1). Działania niepożądane wymienione zgodnie z klasyfikacją układów i narządów (ang. System Organ Class , SOC) MedDRA. W obrębie każdej grupy SOC działania niepożądane uporządkowano według częstości występowania. Częstość określono następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<10 000), nieznana (nie może być oszacowana na podstawie dostępnych danych). Tabela 1 – Działania niepożądane przedstawione według częstości występowania oraz klasyfikacji układów i narządów (SOC)

CHPL leku Brilique, tabletki powlekane, 90 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacjaukładów i narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Częstość nieznana
Łagodne, złośliwe i nieokreślone nowotwory (w tymtorbiele i polipy)			Krwawienia z guzaa
Zaburzenia krwii układu chłonnego	Zaburzenia krwi, krwawieniab			Zakrzepowa plamica małopłytkowac
Zaburzenia układu immunologicznego			Nadwrażliwość, w tym obrzęk naczynioruchowyc
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Hiperurykemiad	Dna moczanowa/Dnawe zapalenie stawów
Zaburzenia psychiczne			Splątanie
Zaburzenia układu nerwowego		Zawroty głowy, omdlenia, bóle głowy	Krwotok śródczaszkowym
Zaburzenia oka			Krwotok do okae
Zaburzenia ucha i błędnika		Zawroty głowypochodzenia błędnikowego	Krwotok do ucha
Zaburzenia serca				Bradyarytmia, blok AVc
Zaburzenia naczyń		Niedociśnienie

CHPL leku Brilique, tabletki powlekane, 90 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacjaukładów i narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Częstość nieznana
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia	Duszność	Krwawienia z układu oddechowegof
Zaburzenia żołądka i jelit		Krwotok z przewodu pokarmowegog, biegunka, nudności, niestrawność,zaparcia	Krwotok zaotrzewnowy
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej		Krwawienia podskórne lub do skóry właściwejh, wysypka, świąd
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkankiłącznej			Krwawienia do mięśnii
Zaburzenia nerek i dróg moczowych		Krwawienie z układu moczowegoj
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi			Krwawienia z układu rozrodczegok
Badania diagnostyczne		Zwiększone stężenie kreatyninywe krwid
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach		Krwotok po zabiegu, krwawienia pourazowel

CHPL leku Brilique, tabletki powlekane, 90 mg

Działania niepożądane

a np. krwawienie z nowotworu pęcherza moczowego, wrzodu żołądka, nowotworu okrężnicy b np. zwiększona skłonność do powstawania siniaków, krwiak samoistny, skaza krwotoczna c Zaobserwowane po wprowadzeniu leku do obrotu d Dane dotyczące częstości pochodzą z obserwacji laboratoryjnych (zwiększenie stężenia kwasu moczowego do >górna granica normy w stosunku do stanu wyjściowego poniżej lub zakresie normy. Zwiększenie stężenia kreatyniny o >50% w stosunku do stanu wyjściowego.) i nie stanowią ogólnej częstości ze zgłoszeń wszystkich zdarzeń niepożądanych. e np. krwawienie do spojówki, siatkówki, gałki ocznej f np. krwotok z nosa, krwioplucie g np. krwawienie z dziąseł, krwotok z odbytu, krwotok z wrzodu żołądka h np. siniaki, krwotok do skóry, wybroczyny krwawe i np. krwawienie do stawu, krwotok mięśniowy j np. krwiomocz, krwotoczne zapalenie pęcherza k np. krwotok z pochwy, hematospermia, krwotok pomenopauzalny l np. stłuczenie, krwiak urazowy, krwotok urazowy m tj.

CHPL leku Brilique, tabletki powlekane, 90 mg

Działania niepożądane

spontaniczny, związany z zabiegiem lub urazowy krwotok śródczaszkowy Opis wybranych działań niepożądanych Krwawienia Wyniki badania PLATO dotyczące krwawień Ogólny wynik dotyczący częstości krwawień w badaniu PLATO przedstawiono w tabeli 2. Tabela 2 – Analiza wszystkich zdarzeń krwotocznych, wartości oszacowane metodą Kaplana-Meiera po 12 miesiącach (PLATO)

CHPL leku Brilique, tabletki powlekane, 90 mg

Działania niepożądane

	Tikagrelor 90 mgdwa razyna dobę N=9235	KlopidogrelN=9186	Wartośćp*
Poważne krwawienia ogółem, PLATO	11,6	11,2	0,4336
Poważne prowadzące do zgonu/zagrażające życiu,PLATO	5,8	5,8	0,6988
Poważne, niezwiązane z CABG, PLATO	4,5	3,8	0,0264
Poważne, niezwiązane z zabiegami, PLATO	3,1	2,3	0,0058
Poważne + niewielkie ogółem, PLATO	16,1	14,6	0,0084
Poważne + niewielkie, niezwiązane z zabiegami, PLATO	5,9	4,3	0,0001
Poważne, definicja TIMI	7,9	7,7	0,5669
Poważne + niewielkie, definicja TIMI	11,4	10,9	0,3272

CHPL leku Brilique, tabletki powlekane, 90 mg

Działania niepożądane

Definicje kategorii krwawień: Poważne krwawienie prowadzące do zgonu/zagrażające życiu: krwawienie jawne klinicznie, ze zmniejszeniem o >50 g/l stężenia hemoglobiny lub z przetoczeniem ≥4 jednostek masy erytrocytarnej; lub prowadzące do zgonu; lub śródczaszkowe; lub do worka osierdziowego z tamponadą serca; lub ze wstrząsem hipowolemicznym lub ciężkim niedociśnieniem wymagającym podania leków wazopresyjnych lub wykonania zabiegu chirurgicznego. Poważne inne: jawne klinicznie, ze zmniejszeniem stężenia hemoglobiny o 30 – 50 g/l lub z przetoczeniem 2 – 3 jednostek masy erytrocytarnej; lub prowadzące do znacznej niepełnosprawności. Niewielkie krwawienie: wymaga interwencji medycznej w celu jego zatrzymania lub wyleczenia. Poważne krwawienie zdefiniowane wg TIMI: jawne klinicznie, ze zmniejszeniem stężenia hemoglobiny o >50 g/l lub z krwotokiem śródczaszkowym. Niewielkie krwawienie zdefiniowane wg TIMI: jawne klinicznie, ze zmniejszeniem stężenia hemoglobiny o 30 – 50 g/l.

CHPL leku Brilique, tabletki powlekane, 90 mg

Działania niepożądane

*Wartość p obliczono z użyciem modelu proporcjonalnych hazardów Coxa z grupą badaną, jako jedyną zmienną wyjaśniającą. Tikagrelor i klopidogrel nie różniły się pod względem częstości występowania poważnych prowadzących do zgonu/zagrażających życiu krwawień wg PLATO, poważnych krwawień ogółem wg PLATO, poważnych krwawień wg TIMI czy niewielkich krwawień wg TIMI (tabela 2). Jednak więcej poważnych i niewielkich krwawień ogółem wg kryteriów badania PLATO występowało w grupie tikagreloru w porównaniu z klopidogrelem. U jedynie niewielkiej liczby pacjentów uczestniczących w badaniu PLATO wystąpiły krwawienia prowadzące do zgonu: 20 (0,2%) w grupie otrzymującej tikagrelor i 23 (0,3%) w grupie otrzymującej klopidogrel (patrz punkt 4.4). Wiek, płeć, masa ciała, rasa, region geograficzny, schorzenia współistniejące, równocześnie stosowane leczenie i historia choroby, w tym przebyty udar mózgu lub przemijający atak niedokrwienny, nie stanowiły czynników predykcyjnych poważnych krwawień ogółem lub poważnych krwawień niezwiązanych z zabiegami wg kryteriów badania PLATO.

CHPL leku Brilique, tabletki powlekane, 90 mg

Działania niepożądane

W związku z tym nie zidentyfikowano żadnej grupy, w której istniałoby zwiększone ryzyko jakiejś podgrupy krwawień. Krwawienie związane z CABG: W badaniu PLATO u 42% z 1584 pacjentów (12% kohorty), u których wykonano zabieg CABG, wystąpiło poważne prowadzące do zgonu/zagrażające życiu krwawienie wg kryteriów badania PLATO, przy czym nie stwierdzono różnicy pomiędzy leczonymi grupami. Zakończone zgonem krwawienie po CABG wystąpiło u 6 pacjentów w każdej grupie badanej (patrz punkt 4.4). Krwawienia niezwiązane z CABG i krwawienia niezwiązane z zabiegami: Tikagrelor i klopidogrel nie różniły się pod względem poważnych, niezwiązanych z CABG, prowadzących do zgonu/zagrażających życiu krwawień wg definicji krwawień PLATO, jednak poważne krwawienia ogółem wg PLATO, poważne krwawienia wg TIMI oraz poważne + niewielkie krwawienia wg TIMI występowały częściej w grupie otrzymującej tikagrelor.

CHPL leku Brilique, tabletki powlekane, 90 mg

Działania niepożądane

Analogicznie, gdy wyeliminowano wszystkie krwawienia związane z zabiegami, okazało się, że więcej krwawień występowało w grupie otrzymującej tikagrelor niż klopidogrel (tabela 2). Do przerwania leczenia z powodu krwawień niezwiązanych z zabiegami dochodziło częściej w grupie tikagreloru (2,9%) niż w grupie klopidogrelu (1,2%; p<0,001). Krwawienia śródczaszkowe: W badaniu PLATO stwierdzono większą liczbę krwawień śródczaszkowych niezwiązanych z zabiegami w przypadku tikagreloru (n=27 krwawień u 26 pacjentów, 0,3%) niż w przypadku klopidogrelu (n=14 krwawień, 0,2%), w tym 11 krwawień w przypadku tikagreloru i 1 w przypadku klopidogrelu prowadziło do zgonu. Nie stwierdzono różnicy pod względem ogólnej liczby krwawień prowadzących do zgonu. Wyniki badania PEGASUS dotyczące krwawień Ogólny wynik dotyczący zdarzeń krwotocznych w badaniu PEGASUS przedstawiono w tabeli 3. Tabela 3 – Analiza wszystkich zdarzeń krwotocznych, wartości oszacowane metodą Kaplana-Meiera po 36 miesiącach (PEGASUS)

CHPL leku Brilique, tabletki powlekane, 90 mg

Działania niepożądane

	Tikagrelor 60 mg dwa razy na dobę + ASAN=6958	ASA wmonoterapii N=6996
Punkty końcowe oceny bezpieczeństwa	KM%	Współczynnik ryzyka(95% CI)	KM%	Wartość p
Kategorie krwawień zdefiniowane wg TIMI
Poważne krwawienie wg TIMI	2,3	2,32(1,68, 3,21)	1,1	<0,0001
Prowadzące do zgonu	0,3	1,00(0,44, 2,27)	0,3	1,0000
Krwawienie śródczaszkowe (ICH)	0,6	1,33(0,77, 2,31)	0,5	0,3130
Inne poważne krwawienie wg TIMI	1,6	3,61(2,31, 5,65)	0,5	<0,0001
Poważne lub niewielkie krwawienie wg TIMI	3,4	2,54(1,93, 3,35)	1,4	<0,0001
Poważne lub niewielkie krwawieniewymagające pomocy medycznej wg TIMI	16,6	2,64(2,35, 2,97)	7,0	<0,0001
Kategorie krwawień zdefiniowane w badaniu PLATO
Poważne krwawienie w badaniu PLATO	3,5	2,57(1,95, 3,37)	1,4	<0,0001
Prowadzące do zgonu/zagrażające życiu	2,4	2,38(1,73, 3,26)	1,1	<0,0001
Inne poważne krwawienie w badaniuPLATO	1,1	3,37(1,95, 5,83)	0,3	<0,0001
Poważne lub niewielkie krwawienie w badaniu PLATO	15,2	2,71(2,40, 3,08)	6,2	<0,0001

CHPL leku Brilique, tabletki powlekane, 90 mg

Działania niepożądane

Definicje kategorii krwawień: Poważne krwawienie wg TIMI: śmiertelne krwawienie, LUB dowolne krwawienie śródczaszkowe, LUB jawne klinicznie oznaki krwawienia związanego ze zmniejszeniem stężenia hemoglobiny (Hgb) o ≥50 g/l, lub jeśli brak jest danych na temat stężenia Hgb, zmniejszenie hematokrytu (Hct) o 15%. Krwawienie prowadzące do zgonu: incydent krwotoczny, który bezpośrednio doprowadził do zgonu w ciągu 7 dni. ICH: krwawienie śródczaszkowe. Inne poważne krwawienie wg TIMI: poważne krwawienie wg TIMI nieprowadzące do zgonu i niebędące ICH. Niewielkie krwawienie wg TIMI: jawne klinicznie, ze zmniejszeniem stężenia hemoglobiny o 30 – 50 g/l. Krwawienie wymagające pomocy medycznej wg TIMI: krwawienie wymagające interwencji, LUB prowadzące do hospitalizacji, LUB wymagające oceny. Poważne prowadzące do zgonu/zagrażające życiu wg badania PLATO: krwawienie prowadzące do zgonu, LUB krwawienie śródczaszkowe, LUB krwawienie do worka osierdziowego z tamponadą serca, LUB ze wstrząsem hipowolemicznym lub z ciężkim niedociśnieniem wymagającym podania leków wazopresyjnych/inotropowych lub wykonania zabiegu chirurgicznego LUB jawne klinicznie ze zmniejszeniem stężenia hemoglobiny o >50 g/l lub przetoczeniem ≥4 jednostek masy erytrocytarnej.

CHPL leku Brilique, tabletki powlekane, 90 mg

Działania niepożądane

Inne poważne krwawienie wg badania PLATO: prowadzące do istotnej niepełnosprawności, LUB jawne klinicznie, ze zmniejszeniem stężenia hemoglobiny o 30 – 50 g/l, LUB z przetoczeniem 2 – 3 jednostek masy erytrocytarnej. Niewielkie krwawienie wg badania PLATO: wymaga interwencji medycznej w celu jego zatrzymania lub wyleczenia. W badaniu PEGASUS częstość występowania poważnych krwawień wg TIMI podczas stosowania tikagreloru w dawce 60 mg dwa razy na dobę była większa niż podczas stosowania ASA w monoterapii. Nie stwierdzono zwiększenia ryzyka krwawień w przypadku krwawień prowadzących do zgonu i jego jedynie niewielkie zwiększenie obserwowano w przypadku krwotoków śródczaszkowych, w porównaniu ze stosowaniem ASA w monoterapii. W badaniu obserwowano nieliczne krwawienia prowadzące do zgonu, 11 (0,3%) podczas stosowania tikagreloru w dawce 60 mg i 12 (0,3%) podczas stosowania ASA w monoterapii. Obserwowane zwiększenie ryzyka poważnych krwawień wg.

CHPL leku Brilique, tabletki powlekane, 90 mg

Działania niepożądane

TIMI podczas stosowania tikagreloru w dawce 60 mg wynikało przede wszystkim z większej częstości innych poważnych krwawień wg TIMI, związanych ze zdarzeniami niepożądanymi ze strony przewodu pokarmowego. Stwierdzono zwiększenie częstości krwawień, podobne do zwiększenia poważnych krwawień wg. TIMI, w przypadku kategorii poważnych lub niewielkich krwawień wg TIMI i poważnych krwawień w badaniu PLATO i poważnych lub niewielkich krwawień w badaniu PLATO (patrz tabela 5). Do przerwania leczenia z powodu krwawień dochodziło częściej podczas stosowania tikagreloru w dawce 60 mg niż podczas stosowania ASA w monoterapii (6,2% oraz 1,5%). Większość z tych krwawień miała mniejsze nasilenie (klasyfikowano je jako krwawienia wymagające pomocy medycznej wg TIMI), np. krwotoki z nos, siniaki i krwiaki. Profil krwawień związanych ze stosowaniem tikagreloru w dawce 60 mg był spójny w szeregu wyodrębnionych wcześniej podgrup (np.

CHPL leku Brilique, tabletki powlekane, 90 mg

Działania niepożądane

wg wieku, płci, masy ciała, rasy, regionu geograficznego, stanów współistniejących, równocześnie stosowanego leczenia i historii choroby) w przypadku poważnych krwawień wg TIMI, poważnych lub niewielkich krwawień wg TIMI i poważnych krwawień wg PLATO. Krwawienia śródczaszkowe: Samoistne krwawienia śródczaszkowe (ICH) obserwowano z podobną częstością u pacjentów otrzymujących tikagrelor w dawce 60 mg i ASA w monoterapii (n=13, 0,2% w obu badanych grupach). W przypadku ICH urazowych i związanych z zabiegami zaobserwowano niewielkie zwiększenie ich częstości występowania u pacjentów leczonych tikagrelorem w dawce 60 mg (n=15, 0,2%) w porównaniu z ASA w monoterapii (n=10; 0,1%). Wystąpiło 6 przypadków krwawienia śródczaszkowego prowadzącego do zgonu podczas leczenia tikagrelorem w dawce 60 mg i 5 przypadków krwawienia śródczaszkowego prowadzącego do zgonu podczas stosowania ASA w monoterapii.

CHPL leku Brilique, tabletki powlekane, 90 mg

Działania niepożądane

Częstość występowania krwawień śródczaszkowych była niewielka w obu leczonych grupach, biorąc pod uwagę znaczne obciążenie badanej populacji chorobami współistniejącymi i czynnikami ryzyka chorób sercowo-naczyniowych. Duszność Pacjenci leczeni tikagrelorem zgłaszają duszność, uczucie braku tchu. W badaniu PLATO zdarzenia niepożądane zgłaszane jako duszność (duszność, duszność spoczynkowa, duszność powysiłkowa, duszność napadowa nocna lub nocna duszność), gdy zestawione łącznie, zgłaszało 13,8% pacjentów leczonych tikagrelorem i 7,8% pacjentów leczonych klopidogrelem. U 2,2% pacjentów leczonych tikagrelorem i u 0,6% leczonych klopidogrelem prowadzący badanie PLATO uznali duszność za przyczynowo związaną z leczeniem i było kilka przypadków ciężkiej duszności (0,14% tikagrelor; 0,02% klopidogrel), (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Brilique, tabletki powlekane, 90 mg

Działania niepożądane

Większość zdarzeń niepożądanych zgłaszanych jako duszność miała nasilenie łagodne do umiarkowanego i większość była zgłaszana jako pojedynczy epizod wcześnie na początku leczenia. W porównaniu z kopidogrelem, pacjenci z astmą/POChP leczeni tikagrelorem mogą mieć zwiększone ryzyko pojawienia się nie-ciężkiej duszności (3,29 % tikagrelor vs 0,53% klopidogrel) i ciężkiej duszności (0,38% tikagrelor vs 0,00% klopidogrel). W wartościach bezwzględnych, to ryzyko jest wyższe niż dla całej populacji badania PLATO. Należy zachować ostrożność stosując tikagrelor u pacjentów z astmą i (lub) POChP w wywiadzie (patrz punkt 4.4). Około 30% epizodów duszności ustępowało w ciągu 7 dni. W badaniu PLATO brali udział pacjenci z zastoinową niewydolnością serca, POChP albo astmą w wywiadzie; ci pacjenci, i pacjenci w podeszłym wieku, częściej zgłaszali duszność. 0,9% pacjentów w grupie leczonej tikagrelorem zrezygnowało z leczenia z powodu duszności w porównaniu do 0,1% w grupie leczonej klopidogrelem.

CHPL leku Brilique, tabletki powlekane, 90 mg

Działania niepożądane

Zwiększona częstość epizodów duszności w trakcie stosowania tikagreloru nie jest związana z nową lub pogarszającą się chorobą serca lub płuc (patrz punkt 4.4). Tikagrelor nie wpływa na testy czynnościowe płuc. W badaniu PEGASUS duszność odnotowano u 14,2% pacjentów otrzymujących tikagrelor w dawce 60 mg dwa razy na dobę i u 5,5% pacjentów otrzymujących ASA w monoterapii. Podobnie jak w badaniu PLATO, większość przypadków zgłoszonej duszności miała nasilenie lekkie do umiarkowanego (patrz punkt 4.4). Pacjenci, którzy zgłaszali duszność, byli na ogół starsi i częściej mieli duszność, POChP lub astmę w wywiadzie. Badania diagnostyczne Zwiększenie stężenia kwasu moczowego: w badaniu PLATO zwiększenie stężenia kwasu moczowego w surowicy powyżej górnej granicy normy wystąpiło u 22% pacjentów otrzymujących tikagrelor w porównaniu do 13% pacjentów stosujących klopidogrel.

CHPL leku Brilique, tabletki powlekane, 90 mg

Działania niepożądane

Odpowiednie liczby w badaniu PEGASUS wynosiły 9,1%, 8,8% i 5,5% odpowiednio dla tikagreloru w dawce 90 mg, tikagreloru w dawce 60 mg i placebo. Średnie stężenie kwasu moczowego w surowicy wzrosło o około 15% u osób stosujących tikagrelor w porównaniu do wzrostu o około 7,5% wśród leczonych klopidogrelem. Po zakończeniu leczenia zaobserwowano zmniejszenie stężenia kwasu moczowego do około 7% u chorych leczonych tikagrelorem, ale nie stwierdzono zmniejszenia w przypadku klopidogrelu. W badaniu PEGASUS stwierdzono odwracalne zwiększenie średniego stężenia kwasu moczowego w surowicy o 6,3% i 5,6% w przypadku odpowiednio tikagreloru w dawce 90 mg i 60 mg, wobec zmniejszenia go o 1,5% w grupie placebo. W badaniu PLATO częstość występowania dnawego zapalenia stawów wynosiła 0,2% w grupie tikagreloru wobec 0,1% w grupie klopidogrelu.

CHPL leku Brilique, tabletki powlekane, 90 mg

Działania niepożądane

Odpowiednie częstości występowania dny/dnawego zapalenia stawów w badaniu PEGASUS wynosiły 1,6%, 1,5% i 1,1% odpowiednio w przypadku tikagreloru w dawce 90 mg, tikagreloru w dawce 60 mg i placebo. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Brilique, tabletki powlekane, 90 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Tikagrelor jest dobrze tolerowany po zastosowaniu pojedynczej dawki do 900 mg. W badaniu, w którym stosowano pojedynczą, zwiększającą się dawkę, toksyczność w obrębie żołądka i jelit była zależna od dawki. Do innych, klinicznie znaczących działań niepożądanych, które mogą wystąpić po przedawkowaniu, zaliczają się duszność i pauzy komorowe (patrz punkt 4.8). W przypadku przedawkowania mogą wystąpić powyższe potencjalne działania niepożądane i należy rozważyć monitorowanie elektrokardiogramu (EKG). Obecnie nie jest znane antidotum, które niweluje działanie tikagreloru, a tikagrelor nie jest usuwany podczas dializy (patrz punkt 5.2). Leczenie przedawkowania należy prowadzić zgodne z miejscową standardową praktyką medyczną. Spodziewanym efektem przedawkowania tikagreloru jest ryzyko przedłużającego się czasu trwania krwawienia, związanego z zahamowaniem płytek krwi.

CHPL leku Brilique, tabletki powlekane, 90 mg

Przedawkowanie

Jest mało prawdopodobne, aby transfuzja płytek krwi była korzystna klinicznie u pacjentów z krwawieniami (patrz punkt 4.4). Jeśli wystąpi krwawienie, należy podjąć inne odpowiednie leczenie wspomagające.

CHPL leku Brilique, tabletki powlekane, 90 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki hamujące agregację płytek z wyłączeniem heparyny, kod ATC: B01AC24 Mechanizm działania Brilique zawiera tikagrelor, należący do chemicznej grupy cyklopentylotriazolopirymidyn (CPTP). Tikagrelor jest doustnym, bezpośrednio działającym, selektywnym i wiążącym się odwracalnie antagonistą receptora P2Y 12 , który zapobiega ADP-zależnej aktywacji i agregacji płytek związanej z receptorem P2Y 12 . Tikagrelor nie zapobiega wiązaniu ADP, ale po przyłączeniu się do receptora P2Y 12 zapobiega stymulowanemu przez ADP przekazywaniu sygnału. Ponieważ płytki krwi uczestniczą w inicjowaniu i (lub) progresji zakrzepowych powikłań miażdżycy, wykazano, że hamowanie czynności płytek krwi zmniejsza ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych, takich jak zgon, zawał serca czy udar mózgu. Tikagrelor zwiększa także lokalne stężenia endogennej adenozyny na skutek hamowania równowagowego transportera nukleozydów-1 (ENT-1, ang.

CHPL leku Brilique, tabletki powlekane, 90 mg

Właściwości farmakodynamiczne

equilibrative nucleoside transporter 1). Wykazano, że tikagrelor nasila następujące, zależne od adenozyny, działania u zdrowych ochotników oraz pacjentów z OZW: rozszerzenie naczyń krwionośnych (mierzone jako wzrost przepływu wieńcowego u zdrowych ochotników oraz u pacjentów z OZW; ból głowy), hamowanie czynności płytek krwi (w pełnej krwi ludzkiej w warunkach in vitro ) oraz duszność. Jednak związek pomiędzy obserwowanym zwiększeniem ilości adenozyny a skutkami klinicznymi (np. zachorowalność-śmiertelność) nie został wyraźnie określony. Działanie farmakodynamiczne Początek działania U pacjentów ze stabilną chorobą wieńcową stosujących kwas acetylosalicylowy tikagrelor wykazuje szybki początek działania farmakologicznego, czego przejawem jest średnie zahamowanie agregacji płytek (IPA) równe około 41% po 30 minutach od zastosowania tikagreloru w dawce nasycającej 180 mg z maksymalnym wpływem IPA równym 89% po upływie 2 do 4 godzin od zastosowania leku, utrzymującym się od 2 do 8 godzin.

CHPL leku Brilique, tabletki powlekane, 90 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U 90% pacjentów największy stopień zahamowania płytek, przewyższający 70%, obserwowany jest po 2 godzinach od zastosowania leku. Koniec działania Jeśli jest planowane wykonanie zabiegu CABG, ryzyko krwawienia związane ze stosowaniem tikagreloru jest większe w porównaniu z klopidogrelem po zaprzestaniu stosowania na krócej niż 96 godzin przed zabiegiem. Dane dotyczące zmiany terapii Zmiana leczenia z klopidogrelu w dawce 75 mg na tikagrelor w dawce 90 mg dwa razy na dobę skutkuje zwiększeniem IPA o 26,4% w liczbach bezwzględnych, a zmiana z tikagreloru na klopidogrel powoduje zmniejszenie IPA o 24,5% w liczbach bezwzględnych. Pacjenci mogą być przestawiani z klopidogrelu na tikagrelor bez zaburzenia działania przeciwpłytkowego (patrz punkt 4.2). Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania w badaniach klinicznych Dane kliniczne potwierdzające skuteczność i bezpieczeństwo stosowania tikagreloru pochodzą z dwóch badań fazy 3:  z badania PLATO [ PLAT elet Inhibition and Patient O utcomes ], w którym tikagrelor porównywano z klopidogrelem, przy czym oba te leki podawano w skojarzeniu z ASA (kwas acetylosalicylowy) i z innymi standardowymi sposobami leczenia;  z badania PEGASUS TIMI-54 [ P r E vention with Tica G relor of Second A ry Thrombotic Events in High-Ri S k Ac U te Coronary S yndrome Patients ], w którym tikagrelor w skojarzeniu z ASA porównywano z ASA w monoterapii.

CHPL leku Brilique, tabletki powlekane, 90 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie PLATO (ostre zespoły wieńcowe) Badanie PLATO objęło 18 624 pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym, którzy zgłaszali się w ciągu 24 godzin od wystąpienia objawów niestabilnej dusznicy (UA), zawału mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST (NSTEMI) lub zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (STEMI) i którzy byli wstępnie leczeni farmakologicznie, lub mieli wykonaną przezskórną interwencję wieńcową (PCI), lub mieli wykonane CABG. Skuteczność kliniczna W połączeniu z dobową dawką ASA tikagrelor w dawce 90 mg dwa razy na dobę był lepszy niż klopidogrel w dawce 75 mg na dobę w zapobieganiu wystąpieniu złożonego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego lub udar), przy czym różnica wynikała głównie z liczby zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych i zawałów mięśnia sercowego.

CHPL leku Brilique, tabletki powlekane, 90 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci otrzymywali klopidogrel w dawce początkowej 300 mg (u pacjentów poddawanych przezskórnej interwencji wieńcowej możliwa była dawka wynosząca 600 mg) lub tikagrelor w dawce 180 mg. Taki wynik uzyskano wcześnie (bezwzględna redukcja ryzyka [ARR] 0,6% i względna redukcja ryzyka [RRR] 12% w 30. dniu), a skuteczność leczenia utrzymywała się nadal przez cały okres 12 miesięcy, osiągając ARR 1,9% w ciągu roku i RRR 16%. Te wyniki wskazują, że odpowiedni czas leczenia pacjentów tikagrelolem 90 mg dwa razy na dobę wynosi 12 miesięcy (patrz punkt 4.2). Leczenie 54 pacjentów z OZW tikagrelolem zamiast klopidogrelem zapobiega 1 incydentowi sercowo-naczyniowemu; leczenie 91 pacjentów zapobiega 1 zgonowi z przyczyn sercowo- naczyniowych (patrz wykres 1 i tabela 4). Lepsze wyniki leczenia tikagrelorem w porównaniu z klopidogrelem są w sposób spójny widoczne w wielu podgrupach pacjentów, włączając masę ciała, płeć, cukrzycę w wywiadzie, przemijające napady niedokrwienne lub udar niezwiązany z krwotokiem lub rewaskularyzację; jednoczesne leczenie z zastosowaniem heparyny, inhibitorów GpIIb/IIIa i inhibitorów pompy protonowej (patrz punkt 4.5); ostateczne rozpoznanie kliniczne (STEMI, NSTEMI czy UA) i planowany w czasie randomizacji sposób leczenia (leczenie inwazyjne lub zachowawcze).

CHPL leku Brilique, tabletki powlekane, 90 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Z niewielką znamiennością efekt leczenia różnił się w zależności od regionu, przez co współczynnik ryzyka (HR) dla pierwszorzędowego punktu końcowego wskazuje na korzyści ze stosowania tikagreloru na całym świecie z wyjątkiem Ameryki Północnej, która reprezentuje około 10% ogółu badanej populacji, gdzie wynik HR jest korzystniejszy dla klopidogrelu (obecność interakcji p=0,045). Analizy czynnikowe wskazują na możliwość istnienia związku z dawką ASA, co oznacza, że obserwowano zmniejszenie skuteczności tikagreloru wraz ze zwiększeniem dawek ASA. Dawki ASA do przewlekłego stosowania z tikagrelorem powinny wynosić 75 – 150 mg (patrz punkty 4.2 i 4.4). Wykres 1 pokazuje szacunkowe ryzyko pierwszego wystąpienia któregokolwiek zdarzenia złożonego punktu końcowego do oceny skuteczności. Wykres 1 – Analiza pierwszorzędowego klinicznego złożonego punktu końcowego zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego i udaru mózgu (PLATO)

CHPL leku Brilique, tabletki powlekane, 90 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Brilique, tabletki powlekane, 90 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tikagrelor zmniejszał częstość występowania pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego w porównaniu z klopidogrelem, w obu grupach pacjentów UA/NSTEMI i STEMI (tabela 4). Z tego względu produkt Brilique w dawce 90 mg dwa razy na dobę łącznie z ASA w małej dawce można stosować u pacjentów z OZW (niestabilna dusznica bolesna, zawał mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka [NSTEMI] lub zawał mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST [STEMI]), w tym u pacjentów leczonych farmakologicznie oraz u pacjentów poddawanych zabiegowi przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI) lub pomostowania aortalno-wieńcowemu (CABG). Tabela 4 - Analiza pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych oceny skuteczności (PLATO)

CHPL leku Brilique, tabletki powlekane, 90 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Tikagrelor 90 mgdwa razy na dobę (%pacjentów, u których wystąpiło zdarzenie)N=9333	Klopidogrel 75 mgraz na dobę (%pacjentów, u których wystąpiło zdarzenie) N=9291	ARRa(%/rok)	RRRa (%) (95% CI)	Wartość p
Zgon z przyczyn CV (sercowo- naczyniowych), MI (zawał sercaz wyjątkiem	9,3	10,9	1,9	16 (8, 23)	0,0003

CHPL leku Brilique, tabletki powlekane, 90 mg

Właściwości farmakodynamiczne

niemego MI) lub udar
Plan leczenia inwazyjnego	8,5	10,0	1,7	16 (6, 25)	0,0025
Plan leczenia zachowawczego	11,3	13,2	2,3	15 (0,3, 27)	0,0444d
Zgon z przyczyn CV	3,8	4,8	1,1	21 (9, 31)	0,0013
MI (z wyjątkiem niemego MI)b	5,4	6,4	1,1	16 (5, 25)	0,0045
Udar	1,3	1,1	-0,2	-17 (-52, 9)	0,2249
Zgon z jakiejkolwiek przyczyny, MI (z wyjątkiem niemegoMI) lub udar	9,7	11,5	2,1	16 (8, 23)	0,0001
Zgon z przyczyn CV, ogółem MI, udar, SRI, RI, TIAlub inne ATE	13,8	15,7	2,1	12 (5, 19)	0,0006
Zgon z jakiejkolwiek przyczyny	4,3	5,4	1,4	22 (11, 31)	0,0003d
Skrzeplinazamykająca stent	1,2	1,7	0,6	32 (8, 49)	0,0123d

CHPL leku Brilique, tabletki powlekane, 90 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a ARR = bezwzględna redukcja ryzyka; RRR = względna redukcja ryzyka = (1-ryzyko względne) x 100%. Ujemna wartość RRR wskazuje na względny wzrost ryzyka. b Z wyłączeniem niemego MI. c SRI = poważne nawracające niedokrwienie; RI = nawracające niedokrwienie; TIA = przemijający napad niedokrwienny; ATE = tętniczy incydent zakrzepowy. Ogółem MI obejmuje zawał niemy, za datę incydentu przyjęto datę wykrycia. d Nominalna wartość istotności; wszystkie pozostałe wartości są formalnie istotne statystycznie zgodnie z predefiniowanym testowaniem hierarchicznym. Subanaliza genetyczna w badaniu PLATO Genotypowanie pod kątem CYP2C19 i ABCB1, wykonane w badaniu PLATO u 10 285 pacjentów, pozwoliło na określenie relacji między grupami genotypowymi a wynikami badania PLATO. Wyższość tikagreloru nad klopidogrelem w zmniejszaniu liczby ciężkich incydentów sercowo-naczyniowych nie była znamiennie zależna od genotypu CYP2C19 lub ABCB1.

CHPL leku Brilique, tabletki powlekane, 90 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Podobnie jak w całym badaniu PLATO, całkowita liczba ciężkich krwawień wg definicji PLATO nie różniła się w grupie tikagreloru i klopidogrelu, niezależnie od genotypu CYP2C19 lub ABCB1. Krwawienia ciężkie zgodnie z definicją PLATO, niezwiązane z CABG występowały częściej w grupie tikagrelolu w porównaniu z klopidogrelem u pacjentów z utratą jednego lub więcej funkcyjnych alleli CYP2C19, ale podobnie do grupy klopidogrelu u pacjentów bez utraty alleli funkcyjnych. Łączna ocena skuteczności i bezpieczeństwa stosowania Łączna ocena skuteczności i bezpieczeństwa stosowania (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał serca, udar lub ciężkie krwawienie wg definicji PLATO) wskazuje, że korzyści wynikające ze skuteczności tikagreloru, w porównaniu z klopidogrelem, nie są utracone z powodu liczby ciężkich krwawień (ARR 1,4%, RRR 8%, HR 0,92; p=0,0257) przez okres 12 miesięcy od wystąpienia OZW.

CHPL leku Brilique, tabletki powlekane, 90 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Bezpieczeństwo kliniczne Podgrupa z badaniem Holtera W celu zbadania występowania pauz komorowych i innych arytmii w trakcie badania PLATO badacze monitorowali metodą Holtera podgrupę blisko 3000 pacjentów, z których u około 2000 wykonano zapisy w ostrej fazie OZW i po upływie miesiąca. Podstawową obserwowaną zmienną było występowanie pauz komorowych ≥3 sekundy. Większą liczbę pauz komorowych obserwowano w grupie tikagreloru (6,0%) niż w grupie klopidogrelu (3,5%) w ostrej fazie OZW; i po upływie miesiąca – odpowiednio 2,2% i 1,6% (patrz punkt 4.4). Zwiększona częstość pauz komorowych w ostrej fazie OZW obserwowana była wyraźniej u pacjentów leczonych tikagrelorem z zastoinową niewydolnością serca w wywiadzie (9,2% wobec 5,4% pacjentów bez zastoinowej niewydolności serca w wywiadzie; w przypadku klopidogrelu, 4,0% pacjentów z zastoinową niewydolnością serca w wywiadzie i 3,6% pacjentów bez zastoinowej niewydolności serca).

CHPL leku Brilique, tabletki powlekane, 90 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ta dysproporcja nie wystąpiła po 1 miesiącu: 2% vs 2,1% w przypadku pacjentów stosujących tikagrelor, odpowiednio z lub bez zastoinowej niewydolności serca; i 3,8% wobec 1,4% w przypadku stosowania klopidogrelu. Nie stwierdzono niekorzystnych konsekwencji klinicznych towarzyszących tym nieprawidłowościom (włączając zastosowanie rozrusznika) w tej grupie pacjentów. Badanie PEGASUS (zawał mięśnia sercowego w wywiadzie) Badanie PEGASUS TIMI-54 było obejmującym 21 162 pacjentów, randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby w grupach równoległych, kontrolowanym placebo, międzynarodowym badaniem wieloośrodkowym o przebiegu zależnym od punktów końcowych, oceniającym zapobieganie zdarzeniom sercowo-naczyniowym dzięki stosowaniu tikagreloru w 2 dawkach (albo 90 mg dwa razy na dobę, albo 60 mg dwa razy na dobę) w skojarzeniu z ASA w małej dawce (75-150 mg) w porównaniu z ASA w monoterapii u pacjentów z zawałem serca w wywiadzie i z dodatkowymi czynnikami ryzyka wystąpienia takich zdarzeń.

CHPL leku Brilique, tabletki powlekane, 90 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjentów kwalifikowano do udziału w badaniu, gdy byli w wieku co najmniej 50 lat, przebyli w przeszłości zawał serca (w okresie od 1 do 3 lat przed randomizacją) i mieli co najmniej jeden z następujących czynników ryzyka zdarzeń zakrzepowych o podłożu miażdżycowym: wiek ≥65 lat, cukrzycę wymagającą leczenia farmakologicznego, drugi przebyty zawał serca, cechy wielonaczyniowej choroby wieńcowej lub przewlekłą nie krańcową niewydolność nerek. Pacjenci nie kwalifikowali się do udziału w badaniu, gdy planowano u nich stosowanie antagonisty receptora P2Y 12 , dipirydamolu, cylostazolu lub leczenia przeciwzakrzepowego w okresie badania; jeśli występowało u nich zaburzenie krwotoczne lub mieli udar niedokrwienny mózgu albo krwawienie śródczaszkowe, guz ośrodkowego układ nerwowego lub nieprawidłową budowę naczyń śródczaszkowych w wywiadzie; jeśli wystąpiło u nich krwawienie z przewodu pokarmowego w okresie ostatnich 6 miesięcy lub przebyli poważny zabieg chirurgiczny w okresie ostatnich 30 dni.

CHPL leku Brilique, tabletki powlekane, 90 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna Wykres 2 – Analiza pierwszorzędowego klinicznego złożonego punktu końcowego zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego i udaru mózgu (PEGASUS)

CHPL leku Brilique, tabletki powlekane, 90 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Brilique, tabletki powlekane, 90 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 5 - Analiza pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych oceny skuteczności (PEGASUS)

CHPL leku Brilique, tabletki powlekane, 90 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Tikagrelor 60 mg dwa razy na dobę + ASAN = 7045	ASA w monoterapii N = 7067	Wartość p
Cecha	Pacjenci, u których wystąpiło zdarzenie	KM %	HR (95% CI)	Pacjenci, u których wystąpiło zdarzenie	KM %
Pierwszorzędowy punkt końcowy
Złożony punkt końcowy zgonu z przyczyn CV/MI/udaru mózgu	487 (6,9%)	7,8%	0,84(0,74, 0,95)	578 (8,2%)	9,0%	0,0043 (s)
Zgon z przyczyn CV	174 (2,5%)	2,9%	0,83(0,68, 1,01)	210 (3,0%)	3,4%	0,0676
MI	285 (4,0%)	4,5%	0,84(0,72, 0,98)	338 (4,8%)	5,2%	0,0314
Udar mózgu	91 (1,3%)	1,5%	0,75(0,57, 0,98)	122 (1,7%)	1,9%	0,0337

CHPL leku Brilique, tabletki powlekane, 90 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Tikagrelor 60 mg dwa razy na dobę + ASAN = 7045	ASA w monoterapii N = 7067	Wartość p
Cecha	Pacjenci, u których wystąpiło zdarzenie	KM %	HR (95% CI)	Pacjenci, u których wystąpiło zdarzenie	KM %
Drugorzędowy punkt końcowy
Zgon z przyczyn CV	174 (2,5%)	2,9%	0,83(0,68, 1,01)	210 (3,0%)	3,4%	-
Zgon z jakiejkolwiek przyczyny	289 (4,1%)	4,7%	0,89(0,76, 1,04)	326 (4,6%)	5,2%	-

CHPL leku Brilique, tabletki powlekane, 90 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Współczynnik ryzyka i wartości p obliczono oddzielnie w odniesieniu do tikagreloru w porównaniu z ASA w monoterapii z użyciem modelu proporcjonalnych hazardów Coxa z grupą badaną, jako jedyną zmienną wyjaśniającą. Procent obliczony metodą KM po 36 miesiącach. Uwaga: liczbą pierwszych zdarzeń w przypadku komponentów zgon z przyczyn CV, MI i udar mózgu jest rzeczywistą liczbą pierwszych zdarzeń stanowiących każdy z komponentów i nie sumują się one do liczby zdarzeń stanowiących złożony punkt końcowy. (s) wskazuje na istotność statystyczną CI = przedział ufności; CV = sercowo-naczyniowe; HR = współczynnik ryzyka; KM = Kaplan-Meier; MI = zawał serca; N = liczba pacjentów. Oba schematy leczenia tikagrelorem w skojarzeniu z ASA (z zastosowaniem dawek tikagreloru 60 mg dwa razy na dobę i 90 mg dwa razy na dobę) wykazywały przewagę nad ASA w monoterapii pod względem zapobiegania zdarzeniom sercowo-naczyniowym (złożony punkt końcowy: zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał serca i udar mózgu), z niezmiennym skutkiem leczenia w całym okresie badania, co dało wskaźniki 16% RRR i 1,27% ARR w grupie tikagreloru w dawce 60 mg oraz 15% RRR i 1,19% ARR w grupie tikagreloru w dawce 90 mg.

CHPL leku Brilique, tabletki powlekane, 90 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Chociaż profile skuteczności dawek 90 mg i 60 mg były podobne, istnieją dane świadczące o tym, że mniejsza dawka wykazuje korzystniejszy profil tolerancji i bezpieczeństwa w stosunku do ryzyka krwawień i duszności. W związku z tym, tylko produkt leczniczy Brilique w dawce 60 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z ASA jest zalecany w zapobieganiu zdarzeniom sercowo-naczyniowym (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał serca i udar mózgu) u pacjentów z zawałem serca w wywiadzie i z wysokim ryzykiem zdarzeń zakrzepowych o podłożu miażdżycowym. W porównaniu z ASA w monoterapii stosowanie tikagreloru w dawce 60 mg dwa razy na dobę prowadziło do istotnego statystycznie zmniejszenia częstości występowania pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego w postaci zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału serca i udaru mózgu.

CHPL leku Brilique, tabletki powlekane, 90 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Każdy z komponentów przyczynił się do zmniejszenia częstości występowania złożonego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych 17% RRR, zawał serca 16% RRR i udar mózgu 25% RRR). Współczynnik RRR złożonego punktu końcowego w okresie od 1. do 360. dnia (17% RRR) i począwszy od 361. dnia (16% RRR) był podobny. Dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa użycia tikagreloru powyżej 3 lat przedłużonego leczenia są ograniczone. Nie ma danych wskazujących na korzyści stosowania (brak redukcji pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego dotyczącego śmierci sercowo-naczyniowej, zawału serca i udaru przy wzroście poważnych krwawień) tikagreloru 60 mg dwa razy na dobę u pacjentów klinicznie stabilnych powyżej 2 lat od zawału serca lub kiedy więcej niż rok upłynął od zaprzestania przyjmowania poprzedniego ADP inhibitora (patrz punkt 4.2) Bezpieczeństwo kliniczne Częstość przerywania leczenia tikagrelorem 60 mg z powodu krwawień i duszności była wyższa u pacjentów powyżej 75 roku życia (42%) niż u pacjentów młodszych (od 23 do 31% ) z różnicą w stosunku do placebo większą niż 10% (42% vs 29%) u pacjentów >75 roku życia.

CHPL leku Brilique, tabletki powlekane, 90 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież W randomizowanym badaniu III fazy prowadzonym w grupach równoległych metodą podwójnie ślepej próby (HESTIA 3) 193 dzieci i młodzieży (w wieku od 2 do mniej niż 18 lat) z niedokrwistością sierpowatokrwinkową zostało losowo przydzielonych do grupy otrzymującej placebo lub tikagrelor w dawkach od 15 mg do 45 mg dwa razy na dobę, w zależności od masy ciała. Tikagrelor powodował zahamowanie płytek krwi o medianie wynoszącej 35% przed podaniem dawki i 56% po 2 godzinach od podania dawki w stanie stacjonarnym. W porównaniu z placebo nie stwierdzono korzyści z leczenia tikagrelorem w odniesieniu do częstości występowania przełomów naczyniowo-okluzyjnych. Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu Brilique we wszystkich podgrupach populacji pediatrycznej w ostrym zespole wieńcowym (OZW) oraz z zawałem mięśnia sercowego (zawałem serca) w wywiadzie (informacje na temat stosowania produktu u dzieci i młodzieży przedstawiono w punkcie 4.2).

CHPL leku Brilique, tabletki powlekane, 90 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Tikagrelor wykazuje liniową farmakokinetykę, a ekspozycja na tikagrelor i jego czynny metabolit (AR-C124910XX) jest w przybliżeniu zależna od dawki, w przedziale do 1260 mg. Wchłanianie Wchłanianie tikagreloru jest szybkie, mediana czasu t max wynosi około 1,5 godziny. Tworzenie się głównego krążącego metabolitu AR-C124910XX (również czynnego) z tikagreloru jest szybkie, mediana t max wynosi około 2,5 godziny. Po podaniu pojedynczej dawki doustnej 90 mg tikagreloru na czczo zdrowym ochotnikom C max wynosi 529 ng/ml, a AUC - 3451 ng*h/ml. Dla metabolitu powiązane z substancją wyjściową współczynniki wynoszą 0,28 dla C max i 0,42 dla AUC. Farmakokinetyka tikagreloru i AR-C124910XX u chorych z zawałem serca w wywiadzie była zasadniczo podobna do obserwowanej w populacji pacjentów z OZW.

CHPL leku Brilique, tabletki powlekane, 90 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Według analizy farmakokinetyki populacyjnej w badaniu PEGASUS mediana tikagreloru C max wynosiła 391 ng/ml i AUC wynosiło 3801 ng*h/ml w stanie stacjonarnym po podaniu tikagreloru w dawce 60 mg. W przypadku tikagreloru w dawce 90 mg C max wynosiło 627 ng/ml i AUC wynosiło 6255 ng*h/ml w stanie stacjonarnym. Średnią bezwzględną biodostępność tikagreloru oszacowano na 36%. Spożycie wysokotłuszczowego posiłku skutkuje zwiększeniem AUC tikagreloru o 21% i zmniejszeniem C max czynnego metabolitu o 22%, ale nie spowodowało zmian C max tikagreloru i AUC czynnego metabolitu. Uważa się, że te niewielkie zmiany mają minimalne znaczenie kliniczne, dlatego też tikagrelor może być zażywany w trakcie posiłków lub niezależnie od nich. Zarówno tikagrelor, jak i czynny metabolit są substratami glikoproteiny P (P-gp).

CHPL leku Brilique, tabletki powlekane, 90 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Tikagrelor w postaci rozgniecionych tabletek wymieszanych z wodą, podanych doustnie lub przez zgłębnik nosowo-żołądkowy ma biodostępność porównywalną do tabletki podawanej w całości w zakresie AUC i C max dla tikagreloru i aktywnego metabolitu. Ekspozycja początkowa (0,5 i 1 godzina po podaniu) tikagreloru zastosowanego w postaci rozgniecionej tabletki wymieszanej z wodą była większa niż zastosowanego w postaci całej (niepokruszonej) tabletki, z zasadniczo identycznym profilem stężeń w późniejszym czasie (od 2 do 48 godzin). Dystrybucja Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi 87,5 l. Tikagrelor i czynny metabolit w znacznym stopniu wiążą się z białkami osocza ludzkiego (>99,0%). Biotransformacja CYP3A4 jest głównym enzymem odpowiedzialnym za metabolizm tikagreloru i tworzenie czynnego metabolitu a ich interakcje z innymi substratami izoenzymu CYP3A obejmują zarówno aktywację jak i hamowanie.

CHPL leku Brilique, tabletki powlekane, 90 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Główny metabolit tikagreloru, AR-C124910XX, jest także czynny, co określono w badaniach in vitro , w których wiąże się on z receptorem płytkowym ADP P2Y 12 . Ogólnoustrojowe narażenie na czynny metabolit stanowi około 30 – 40% narażenia na tikagrelor. Eliminacja Podstawowa droga eliminacji tikagreloru to metabolizm wątrobowy. Po podawaniu znakowanego radioaktywnie tikagreloru, średni wychwyt zwrotny radioaktywności wynosił około 84% (57,8% w kale i 26,5% w moczu). Odzyskany tikagrelor i czynny metabolit w moczu w obydwu przypadkach stanowiły mniej niż 1% zastosowanej dawki. Główną drogą eliminacji czynnego metabolitu jest najprawdopodobniej wydzielanie z żółcią. Średni okres półtrwania wynosił około 7 godzin dla tikagreloru i 8,5 godziny dla czynnego metabolitu. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku W trakcie analiz farmakokinetycznych w populacjach, u osób w podeszłym wieku (≥75 lat) z OZW obserwowano większe narażenie na tikagrelor (o około 25% dla C max i AUC) i na czynny metabolit w porównaniu do młodszych pacjentów.

CHPL leku Brilique, tabletki powlekane, 90 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Uważa się, że różnice te nie są istotne klinicznie (patrz punkt 4.2). Dzieci i młodzież Dostępne są ograniczone dane dotyczące dzieci i młodzieży z niedokrwistością sierpowatokrwinkową (patrz punkt 4.2 i 5.1). W badaniu HESTIA 3 pacjentom w wieku od 2 do mniej niż 18 lat, ważącym od ≥ 12 do ≤ 24 kg, od >24 do ≤ 48 kg i > 48 kg podawano tikagrelor w postaci 15 mg tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej przeznaczonych dla dzieci, w dawkach wynoszących odpowiednio 15, 30 i 45 mg dwa razy na dobę. Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że średnie AUC wahało się od 1095 ng*h/ml do 1458 ng*h/ml, a średnie C max wynosiło od 143 ng/ml do 206 ng/ml w stanie stacjonarnym. Płeć U kobiet obserwowano większe narażenie na tikagrelor i na czynny metabolit niż u mężczyzn. Uważa się, że różnice te nie są istotne klinicznie.

CHPL leku Brilique, tabletki powlekane, 90 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) narażenie na tikagrelor było o około 20% mniejsze zaś narażenie na czynny metabolit było około 17% większe niż w przypadku pacjentów z prawidłową funkcją nerek. U pacjentów z krańcową chorobą nerek poddawanych hemodializie, wartości AUC i C max tikagreloru w dawce 90 mg podawanego w dniu bez dializy były o 38% i 51% większe niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Podobne zwiększenie ekspozycji obserwowano, gdy tikagrelor był podawany bezpośrednio przed dializą (odpowiednio o 49% i 61%) co wykazuje, że tikagrelor nie ulega dializie. Ekspozycja na aktywny metabolit wzrosła w mniejszym stopniu (AUC o 13-14%, a C max o 17-36%). Działanie tikagreloru polegające na zahamowaniu agregacji płytek krwi było niezależne od dializy u pacjentów z krańcową chorobą nerek i podobne, jak u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Brilique, tabletki powlekane, 90 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności wątroby C max i AUC tikagreloru było odpowiednio 12% i 23% większe u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu do odpowiadających im zdrowych osobników, jednak działanie tikagreloru hamujące agregację płytek było podobne w obu grupach. Nie ma konieczności korygowania dawek u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie prowadzono badań dotyczących stosowania tikagreloru u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby i nie są dostępne informacje na temat jego farmakokinetyki u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z wyjściowym umiarkowanym lub ciężkim zwiększeniem wyników jednej lub dwóch prób wątrobowych stężenie tikagreloru w osoczu było średnio podobne lub nieco większe do mierzonego u pacjentów bez wyjściowego zwiększenia tych parametrów. Nie jest konieczna korekta dawkowania u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.4).

CHPL leku Brilique, tabletki powlekane, 90 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Różnice rasowe U pacjentów pochodzenia azjatyckiego obserwuje się o 39% większą średnią biodostępność w porównaniu z pacjentami rasy kaukaskiej. U pacjentów, którzy określają swoją rasę jako czarną, biodostępność tikagreloru jest o 18% mniejsza niż u pacjentów rasy kaukaskiej. W badaniach farmakologii klinicznej wśród Japończyków obserwowano większe o mniej więcej 40% (a o 20% po dostosowaniu do masy ciała) narażenie na tikagrelor (C max i AUC), w porównaniu do osób rasy kaukaskiej. Narażenie u pacjentów określających swoją rasę jako latynoską było podobne do pacjentów rasy kaukaskiej.

CHPL leku Brilique, tabletki powlekane, 90 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane przedkliniczne pochodzące z konwencjonalnych badań farmakologicznych tikagreloru i jego głównego metabolitu, które dotyczyły bezpieczeństwa farmakoterapii, badań toksyczności po podaniu pojedynczym i wielokrotnym oraz potencjalnej genotoksyczności nie wykazały niedopuszczalnego ryzyka wystąpienia działań niepożądanych u ludzi. Przy odpowiadającym warunkom klinicznym narażeniu u kilku gatunków zwierząt zaobserwowano podrażnienie przewodu pokarmowego (patrz punkt 4.8). U samic szczurów, którym podawano tikagrelor w dużych dawkach, zaobserwowano zwiększenie liczby przypadków guzów macicy (gruczolakoraki) i zwiększenie liczby przypadków gruczolaków wątroby. Mechanizm powstawania guzów macicy u szczurów polega prawdopodobnie na zaburzeniu równowagi hormonalnej, która może prowadzić do powstania guzów u szczurów. Mechanizm powstawania gruczolaków wątroby to prawdopodobnie specyficzne dla gryzoni zwiększenie aktywności enzymatycznej w wątrobie.

CHPL leku Brilique, tabletki powlekane, 90 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dlatego uważa się za mało prawdopodobne, aby te przypadki rakotwórczości miały znaczenie dla ludzi. U szczurów obserwowano niewielkie nieprawidłowości rozwojowe przy podawaniu ciężarnym samicom dawek toksycznych (margines bezpieczeństwa 5,1). U płodów królików obserwowano niewielkie opóźnienie dojrzewania wątroby i rozwoju układu szkieletowego, gdy ciężarnym samicom podawano duże dawki bez oznak toksyczności u ciężarnych samic (margines bezpieczeństwa 4,5). Badania na szczurach i królikach wykazały toksyczne działanie na rozmnażanie, z niewielkim zmniejszeniem przyrostu masy ciała ciężarnych samic oraz zmniejszoną przeżywalnością noworodków i mniejszą wagą urodzeniową oraz opóźnionym wzrostem. Tikagrelor powodował u samic szczurów nieregularne cykle (w większości wydłużone), ale nie wpływał na całkowitą płodność u samców i samic szczurów.

CHPL leku Brilique, tabletki powlekane, 90 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badania farmakokinetyczne przeprowadzone ze znakowanym radioaktywnie tikagrelorem wykazały, że zarówno sama substancja czynna jak i jej metabolity przenikają do mleka szczurów (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Brilique, tabletki powlekane, 90 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Mannitol (E 421) Wapnia wodorofosforan dwuwodny Magnezu stearynian (E 470b) Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A) Hydroksypropyloceluloza (E 463) Otoczka tabletki Talk Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek żółty (E 172) Makrogol 400 Hypromeloza (E 464) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Bez specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania  Przezroczyste blistry z folii PVC-PVDC/Al (symbole: słońce/księżyc), w tekturowych pudełkach zawierających 60 tabletek (6 x 10 tabletek) lub 180 tabletek (18 x 10 tabletek).  Przezroczyste blistry kalendarzowe z folii PVC-PVDC/Al, zawierające dni tygodnia (symbole: słońce/księżyc), w tekturowych pudełkach zawierających 14 tabletek (1 x 14 tabletek), 56 tabletek (4 x 14 tabletek) lub 168 tabletek (12 x 14 tabletek).

CHPL leku Brilique, tabletki powlekane, 90 mg

Dane farmaceutyczne

 Przezroczyste blistry perforowane podzielone na dawki pojedyncze z folii PVC-PVDC/Al zawierające 10 tabletek, w tekturowym pudełku zawierającym 100x1 tabletek (10 blistrów). Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Brilique, tabletki powlekane, 60 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Brilique, 60 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 60 mg tikagreloru. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Okrągłe, obustronnie wypukłe, różowe tabletki z oznakowaniem „60” nad „T” po jednej stronie oraz gładkie po drugiej stronie.

CHPL leku Brilique, tabletki powlekane, 60 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Brilique, w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym (ASA), jest wskazany w celu zapobiegania zdarzeniom sercowo-naczyniowym u dorosłych pacjentów: - z ostrym zespołem wieńcowym (OZW) lub - z zawałem mięśnia sercowego (zawał serca) w wywiadzie i wysokim ryzykiem zdarzeń sercowo-naczyniowych (patrz punkty 4.2 i 5.1).

CHPL leku Brilique, tabletki powlekane, 60 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Pacjenci przyjmujący produkt leczniczy Brilique powinni codziennie przyjmować również małą dawkę podtrzymującą kwasu acetylosalicylowego (ASA) 75-150 mg, jeśli nie jest to indywidualnie przeciwwskazane. Ostre zespoły wieńcowe Stosowanie produktu leczniczego Brilique należy rozpocząć od pojedynczej dawki nasycającej 180 mg (2 tabletki o mocy 90 mg) i kontynuować leczenie dawką 90 mg dwa razy na dobę. U pacjentów z OZW czas trwania leczenia produktem Brilique 90 mg dwa razy na dobę, powinien wynosić 12 miesięcy, chyba, że istnieją wskazania kliniczne do przerwania leczenia (patrz punkt 5.1). Odstawienie ASA można rozważyć po 3 miesiącach u pacjentów z OZW, u których wykonano zabieg przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI) i u których występuje zwiększone ryzyko krwawienia. W takim przypadku podawanie tikagreloru jako jedynego leku przeciwpłytkowego należy kontynuować przez 9 miesięcy (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Brilique, tabletki powlekane, 60 mg

Dawkowanie

Zawał mięśnia sercowego w wywiadzie Zalecaną dawką produktu Brilique jest 60 mg dwa razy na dobę, jeśli potrzebne jest przedłużone leczenie pacjentów z przebytym, co najmniej rok temu, zawałem serca w wywiadzie i z wysokim ryzykiem zdarzeń sercowo-naczyniowych (patrz punkt 5.1). Leczenie można zacząć bez przerywania, jako kontynuację początkowego rocznego leczenia produktem leczniczym Brilique 90 mg lub innym lekiem hamującym receptory difosforanu adenozyny (ADP) u pacjentów z OZW i wysokim ryzykiem zdarzeń sercowo-naczyniowych. Leczenie można również rozpocząć do 2 lat po zawale serca lub w ciągu roku od zaprzestania leczenia poprzednim inhibitorem receptora ADP. Dane kliniczne dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania tikagreloru ponad 3 lata długotrwałego leczenia są ograniczone. Jeżeli potrzebna jest zmiana leku, pierwszą dawkę produktu Brilique należy podać 24 godziny po ostatniej dawce innego leku przeciwpłytkowego.

CHPL leku Brilique, tabletki powlekane, 60 mg

Dawkowanie

Pominięcie dawki Należy także unikać błędów w dawkowaniu. W przypadku pominięcia dawki produktu Brilique pacjent powinien zastosować tylko jedną tabletkę (następną dawkę) zgodnie z przyjętym schematem dawkowania. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku U osób w podeszłym wieku nie jest wymagane dostosowanie dawki (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Dostosowanie dawki nie jest konieczne u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie prowadzono badań dotyczących stosowania tikagreloru u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i z tego powodu jego stosowanie u tych pacjentów jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Dostępne są jedynie ograniczone informacje na temat stosowania produktu u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Dostosowanie dawki nie jest konieczne, jednak tikagrelor należy stosować ostrożnie (patrz punkty 4.4 i 5.2).

CHPL leku Brilique, tabletki powlekane, 60 mg

Dawkowanie

U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby dostosowanie dawki nie jest konieczne (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania tikagreloru u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Stosowanie tikagreloru u dzieci nie jest właściwe we wskazaniu niedokrwistość sierpowatokrwinkowa (patrz punkty 5.1 i 5.2). Sposób podawania Podanie doustne. Produkt Brilique może być stosowany podczas posiłku lub niezależnie od posiłku. W przypadku pacjentów, którzy mają trudność z połknięciem tabletki/tabletek w całości, tabletki można rozgnieść na drobny proszek, zmieszać z połową szklanki wody i natychmiast wypić. Szklankę należy następnie przepłukać wodą (kolejne pół szklanki wody) i ponownie wypić zawartość. Zmieszaną z wodą rozgniecioną tabletkę (lub tabletki) można również podać przez zgłębnik nosowo-żołądkowy (CH8 lub większy). Ważne jest, aby przepłukać zgłębnik nosowo-żołądkowy wodą po podaniu mieszaniny.

CHPL leku Brilique, tabletki powlekane, 60 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 (patrz punkt 4.8).  Czynne krwawienie patologiczne.  Krwotok śródczaszkowy w wywiadzie (patrz punkt 4.8).  Ciężkie zaburzenie czynności wątroby (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2).  Jednoczesne stosowanie tikagreloru i silnych inhibitorów enzymu CYP3A4 (np. ketokonazol, klarytromycyna, nefazodon, rytonawir i atazanawir), ponieważ może prowadzić do istotnego zwiększenia narażenia na tikagrelor (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Brilique, tabletki powlekane, 60 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ryzyko krwawień U pacjentów, u których stwierdzono zwiększone ryzyko wystąpienia krwawień, należy rozważyć stosunek zagrożeń do korzyści związanych z zapobieganiem zdarzeniom sercowo-naczyniowym (patrz punkty 4.8 i 5.1). W przypadku istnienia wskazań klinicznych do stosowania tikagreloru należy stosować go ostrożnie u następujących grup pacjentów:  Pacjenci ze skłonnością do krwawień (np. ze względu na niedawne urazy, zabiegi chirurgiczne, zaburzenia krzepnięcia, czynne lub niedawne krwawienia z przewodu pokarmowego) lub u których występuje zwiększone ryzyko urazu. Stosowanie tikagreloru jest przeciwwskazane u pacjentów z czynnym, patologicznym krwawieniem, u pacjentów z krwotokiem śródczaszkowym w wywiadzie oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3).  Pacjenci stosujący jednocześnie leki, które mogą zwiększać ryzyko krwawień (np.

CHPL leku Brilique, tabletki powlekane, 60 mg

Specjalne środki ostrozności

niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), doustne leki przeciwzakrzepowe i (lub) leki fibrynolityczne) zastosowane w ciągu 24 godzin przed zażyciem dawki tikagreloru. W dwóch randomizowanych badaniach z grupą kontrolną (TICO i TWILIGHT) z udziałem pacjentów z OZW, u których wykonano zabieg PCI z użyciem stentu uwalniającego lek wykazano, że odstawienie ASA po 3 miesiącach dwulekowej terapii przeciwpłytkowej tikagrelorem i ASA, a następnie kontynuowanie leczenia tikagrelorem jako jedynym lekiem przeciwpłytkowym odpowiednio przez 9 i 12 miesięcy zmniejszyło ryzyko krwawienia i nie spowodowało zwiększenia obserwowanego ryzyka poważnych niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE) w porównaniu z kontynuacją dwulekowej terapii przeciwpłytkowej. Decyzję o odstawieniu ASA po 3 miesiącach i kontynuacji podawania tikagreloru jako jedynego leku przeciwpłytkowego przez 9 miesięcy u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia należy podjąć na podstawie oceny klinicznej biorąc pod uwagę ryzyko krwawienia względem ryzyka zdarzeń zakrzepowych (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Brilique, tabletki powlekane, 60 mg

Specjalne środki ostrozności

Transfuzja płytek nie powodowała odwrócenia działania przeciwpłytkowego tikagreloru u zdrowych ochotników i jest mało prawdopodobne, aby była korzystne klinicznie u pacjentów z krwawieniami. Ponieważ zastosowanie desmopresyny wraz z tikagrelorem nie skraca standardowego czasu krwawienia, wątpliwe jest, aby desmopresyna była skuteczna w leczeniu klinicznych incydentów krwawienia (patrz punkt 4.5). Leczenie przeciwfibrynolityczne (kwas aminokapronowy lub kwas traneksamowy) i (lub) leczenie rekombinowanym czynnikiem VIIa mogą zwiększać hemostazę. Tikagrelor może być ponownie zastosowany, jeśli przyczyna krwawienia została zidentyfikowana i opanowana. Zabiegi chirurgiczne Należy poinstruować pacjentów, aby przed planowanymi zabiegami chirurgicznymi i zastosowaniem jakichkolwiek nowych leków informowali lekarzy i lekarzy stomatologów o stosowaniu tikagreloru.

CHPL leku Brilique, tabletki powlekane, 60 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów biorących udział w badaniu PLATO, którzy byli poddawani pomostowaniu aortalno-wieńcowemu (CABG), w grupie leczonej tikagrelorem wystąpiło więcej krwawień niż w grupie leczonej klopidogrelem, jeśli stosowanie leku przerwano na jeden dzień przed zabiegiem, ale jeśli stosowanie leku przerwano na dwa lub więcej dni przed zabiegiem, liczba ciężkich krwawień była podobna w obu grupach (patrz punkt 4.8). Jeśli pacjent ma być poddany planowemu zabiegowi chirurgicznemu i działanie przeciwpłytkowe nie jest pożądane, tikagrelor należy odstawić na 5 dni przed zabiegiem (patrz punkt 5.1). Pacjenci po przebytym niedokrwiennym udarze mózgu Pacjenci z OZW po przebytym niedokrwiennym udarze mózgu mogą być leczeni tikagrelorem przez maksymalnie 12 miesięcy (badanie PLATO). Do badania PEGASUS nie włączano pacjentów z zawałem serca w wywiadzie i z przebytym niedokrwiennym udarem mózgu. Dlatego, z uwagi na brak danych, nie zaleca się leczenia tych pacjentów powyżej roku.

CHPL leku Brilique, tabletki powlekane, 60 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia czynności wątroby Stosowanie tikagreloru u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.2 i 4.3). Istnieją jedynie ograniczone doświadczenia ze stosowaniem tikagreloru u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby, w związku z tym zaleca się zachowanie ostrożności u tych chorych (patrz punkty 4.2 i 5.2). Pacjenci z ryzykiem wystąpienia incydentów bradykardii Monitorowanie parametrów EKG w badaniu Holtera wykazało zwiększoną częstość występowania w większości bezobjawowych pauz komorowych podczas leczenia tikagrelorem w porównaniu z klopidogrelem. Pacjenci ze zwiększonym ryzykiem incydentów bradykardii (np. pacjenci bez rozrusznika z zespołem chorego węzła zatokowego, z blokiem przedsionkowo-komorowym II lub III stopnia, lub u których występują omdlenia związane z bradykardią) zostali wykluczeni z głównych badań oceniających bezpieczeństwo i skuteczność stosowania tikagreloru.

CHPL leku Brilique, tabletki powlekane, 60 mg

Specjalne środki ostrozności

Dlatego też, ze względu na ograniczone doświadczenie kliniczne, tikagrelor powinien być stosowany w tej grupie pacjentów z zachowaniem ostrożności (patrz punkt 5.1). Dodatkowo należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tikagreloru z produktami leczniczymi wywołującymi bradykardię. Jednak nie było dowodów na klinicznie znaczące działania niepożądane obserwowane w badaniu PLATO po jednoczesnym podaniu z jednym lub więcej produktami leczniczymi wywołującymi bradykardię (tj. 96% beta-adrenolityki, 33% antagoniści wapnia diltiazem i werapamil oraz 4% digoksyna) (patrz punkt 4.5). W badaniu PLATO, w podgrupie poddanej badaniu Holtera, u pacjentów stosujących tikagrelor, częściej niż u pacjentów przyjmujących klopidogrel, obserwowano pauzy komorowe > 3 sekundy w ostrej fazie ostrego zespołu wieńcowego (OZW).

CHPL leku Brilique, tabletki powlekane, 60 mg

Specjalne środki ostrozności

Zwiększenie liczby wykrytych dzięki badaniu Holtera pauz komorowych podczas leczenia tikagrelorem było wyraźniejsze u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca niż w populacji ogólnej w ostrej fazie OZW, ale nie w obserwacji jednomiesięcznej stosowania tikagreloru, ani nie w porównaniu z klopidogrelem. Nie stwierdzono żadnych niepożądanych konsekwencji klinicznych towarzyszących tej dysproporcji (w tym omdleń lub wszczepień rozrusznika serca) w tej grupie pacjentów (patrz punkt 5.1). Po wprowadzeniu produktu do obrotu u pacjentów przyjmujących tikagrelor zgłaszano przypadki bradyarytmii i bloków AV (patrz punkt 4.8), głównie u pacjentów z OZW, gdzie niedokrwienie serca i stosowane jednocześnie leki obniżające częstość rytmu serca lub wpływające na przewodzenie w sercu są potencjalnymi czynnikami zakłócającymi. Kliniczny stan pacjenta oraz przyjmowane leki powinny być ocenione, jako potencjalne przyczyny przed dostosowaniem leczenia.

CHPL leku Brilique, tabletki powlekane, 60 mg

Specjalne środki ostrozności

Duszność Pacjenci leczeni tikagrelorem zgłaszali występowanie duszności. Duszność jest zwykle łagodna do umiarkowanej i często ustępuje bez konieczności odstawienia leku. U pacjentów z astmą/przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP) może dojść do zwiększenia bezwzględnego ryzyka duszności podczas stosowania tikagreloru. Tikagrelor powinien być stosowany ostrożnie u pacjentów z astmą i (lub) POChP w wywiadzie. Mechanizm występowania duszności nie został wyjaśniony. Jeśli pacjent zgłosi nowe incydenty duszności, wydłuży się czas ich trwania lub pogorszą się objawy duszności podczas leczenia tikagrelorem, należy przeprowadzić pełną diagnostykę i jeśli pacjent źle znosi ten stan, należy przerwać leczenie tikagrelorem. Dokładniejsze informacje podano w punkcie 4.8. Ośrodkowy bezdech senny Po wprowadzeniu produktu do obrotu u pacjentów przyjmujących tikagrelor zgłaszano występowanie ośrodkowego bezdechu sennego, w tym oddychanie Cheyne’a-Stokesa.

CHPL leku Brilique, tabletki powlekane, 60 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli podejrzewa się wystąpienie ośrodkowego bezdechu sennego, należy rozważyć dalszą ocenę kliniczną. Zwiększenie stężenia kreatyniny Podczas leczenia tikagrelorem może wzrosnąć stężenie kreatyniny. Mechanizm tego zjawiska nie został ustalony. Należy wykonywać badania kontrolne czynności nerek zgodnie ze stosowaną praktyką kliniczną. U pacjentów z OZW zaleca się kontrolę czynności nerek również po miesiącu od rozpoczęcia leczenia tikagrelorem, ze zwróceniem szczególnej uwagi na pacjentów w wieku ≥75 lat, pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek i tych, którzy stosują leki z grupy antagonistów receptora angiotensyny (ARB). Zwiększenie stężenia kwasu moczowego W trakcie leczenia tikagrelorem może się rozwinąć hiperurykemia (patrz punkt 4.8). Należy zachować ostrożność w przypadku pacjentów z hiperurykemią lub dnawym zapaleniem stawów w wywiadzie. Jako środek ostrożności odradza się stosowanie tikagreloru u pacjentów z nefropatią moczanową.

CHPL leku Brilique, tabletki powlekane, 60 mg

Specjalne środki ostrozności

Zakrzepowa plamica małopłytkowa (TTP) W trakcie leczenia tikagrelorem bardzo rzadko zgłaszano zakrzepową plamicę małopłytkową (TTP). Charakteryzuje się ona małopłytkowością i mikroangiopatyczną niedokrwistością hemolityczną związaną z objawami neurologicznymi, zaburzeniami czynności nerek lub gorączką. TTP jest potencjalnie śmiertelnym schorzeniem wymagającym szybkiego leczenia, w tym plazmaferezy. Zakłócenia testów czynnościowych płytek krwi wykonywanych w celu zdiagnozowania małopłytkowości zależnej od heparyny (ang. heparin induced thrombocytopenia , HIT) W czynnościowym teście aktywacji płytek indukowanej heparyną (ang. heparin induced platelet activation , HIPA) stosowanym do diagnozowania HIT, przeciwciała przeciwko kompleksowi czynnik płytkowy 4/heparyna w surowicy pacjenta aktywują płytki krwi zdrowych dawców w obecności heparyny. U pacjentów przyjmujacych tikagrelor zgłaszano fałszywie ujemne wyniki testów czynnościowych płytek krwi (w tym m.in.

CHPL leku Brilique, tabletki powlekane, 60 mg

Specjalne środki ostrozności

testu HIPA) mających na celu zdiagnozowanie HIT. Jest to związane z hamowaniem receptora P2Y 12 na zdrowych płytkach dawcy przez tikagrelor obecny w surowicy / osoczu pacjenta. Informacje na temat równoczesnego leczenia tikagrelorem są wymagane do interpretacji wyników testów czynnościowych płytek krwi stosowanych do diagnozy HIT. U pacjentów, u których rozwinęła się małopłytkowość zależna od heparyny, należy ocenić stosunek korzyści do ryzyka dalszego leczenia tikagrelorem, biorąc pod uwagę zarówno prozakrzepowy stan HIT, jak i zwiększone ryzyko wystąpienia krwawienia podczas jednoczesnego leczenia antykoagulantem i tikagrelorem. Inne Na podstawie zaobserwowanej w badaniu PLATO zależności pomiędzy dawką podtrzymującą kwasu acetylosalicylowego a względną skutecznością tikagreloru w porównaniu do klopidogrelu, nie zaleca się jednoczesnego stosowania tikagreloru i kwasu acetylosalicylowego w dużych dawkach podtrzymujących (>300 mg), (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Brilique, tabletki powlekane, 60 mg

Specjalne środki ostrozności

Przedwczesne przerwanie leczenia Przedwczesne przerwanie jakiegokolwiek leczenia przeciwpłytkowego, również produktem Brilique, może skutkować zwiększonym ryzykiem zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału serca lub udaru spowodowanego chorobą podstawową. Dlatego należy unikać przedwczesnego przerywania leczenia. Sód Produkt leczniczy Brilique zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na jedną dawkę, tzn., że jest zasadniczo „wolny od sodu”.

CHPL leku Brilique, tabletki powlekane, 60 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Tikagrelor jest przede wszystkim substratem izoenzymu CYP3A4, a także jego łagodnym inhibitorem. Tikagrelor jest również substratem glikoproteiny P (P-gp) i słabym inhibitorem P-gp i może zwiększać narażenie na substraty P-gp. Wpływ produktów leczniczych i innych produktów na działanie tikagreloru Inhibitory CYP3A4  Silne inhibitory CYP3A4 – jednoczesne stosowanie ketokonazolu z tikagrelorem spowodowało 2,4-krotne zwiększenie C max i 7,3-krotne AUC tikagreloru. C max i AUC czynnego metabolitu było zmniejszone odpowiednio o 89% i 56%. Przewiduje się, że inne silne inhibitory CYP3A4 (klarytromycyna, nefazodon, rytonawir, atazanawir) wywołują podobne działanie i dlatego jednoczesne podawanie silnych inhibitorów CYP3A4 z tikagrelorem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Brilique, tabletki powlekane, 60 mg

Interakcje

 Umiarkowane inhibitory CYP3A4 – jednoczesne zastosowanie diltiazemu i tikagreloru spowodowało zwiększenie C max tikagreloru o 69%, a AUC 2,7-krotnie oraz zmniejszenie C max czynnego metabolitu o 38%, bez wpływu na jego AUC. Tikagrelor nie wpłynął na stężenie diltiazemu w osoczu. Inne umiarkowane inhibitory CYP3A4 (np. amprenawir, aprepitant, erytromycyna i flukonazol) mogą wykazywać podobne działanie i również mogą być stosowane jednocześnie z tikagrelorem.  Obserwowano 2-krotne zwiększenie ekspozycji na tikagrelor po codziennym spożywaniu dużych ilości soku grejpfrutowego (3 x 200 ml). Nie należy spodziewać się, by ta wartość zwiększenia ekspozycji na tikagrelor była klinicznie istotna u większości pacjentów. Induktory CYP3A Jednoczesne zastosowanie ryfampicyny i tikagreloru zmniejszyło C max i AUC tikagreloru odpowiednio o 73% i 86%. C max czynnego metabolitu nie uległo zmianie, a jego AUC zmniejszyło się o 46%. Przewiduje się, że inne induktory CYP3A (np.

CHPL leku Brilique, tabletki powlekane, 60 mg

Interakcje

fenytoina, karbamazepina i fenobarbital) również zmniejszają narażenie na tikagrelor. Jednoczesne stosowanie tikagreloru i silnych induktorów CYP3A może zmniejszyć stężenie i skuteczność tikagreloru, dlatego jednoczesne stosowanie ich z tikagrelorem nie jest zalecane. Cyklosporyna (inhibitor P-gp i CYP3A) Jednoczesne stosowanie cyklosporyny (600 mg) i tikagreloru podwyższyło 2,3-krotnie C max tikagreloru, a AUC – 2,8-krotnie. W obecności cyklosporyny AUC czynnego metabolitu tikagreloru wzrosło o 32% a C max zmalało o 15%. Brak danych dotyczących jednoczesnego stosowania tikagreloru i innych substancji czynnych będących silnymi inhibitorami glikoproteiny P (P-gp) i umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 (np. werapamil, chinidyna), które mogą zwiększać narażenie na tikagrelor. Jeśli nie można uniknąć leczenia skojarzonego, ich jednoczesne stosowanie wymaga zachowania ostrożności.

CHPL leku Brilique, tabletki powlekane, 60 mg

Interakcje

Inne Badania dotyczące farmakologii klinicznej interakcji wykazały, że jednoczesne stosowanie tikagreloru z heparyną, enoksaparyną i ASA lub desmopresyną nie wpływało na farmakokinetykę tikagreloru lub jego czynnego metabolitu, lub indukowaną przez ADP agregację płytek w porównaniu ze stosowaniem samego tikagreloru. Jeśli jest to klinicznie wskazane, produkty lecznicze zmieniające hemostazę powinny być stosowane ostrożnie w skojarzeniu z tikagrelorem. U pacjentów z ACS leczonych morfiną obserwowano opóźnienie i zmniejszenie ekspozycji na doustne inhibitory P2Y 12 , w tym tikagrelor i jego aktywny metabolit (zmniejszenie ekspozycji na tikagrelor o 35%). Ta interakcja może mieć związek z obniżoną motoryką żołądkowo-jelitową i dotyczy także innych opioidów. Kliniczne znaczenie tego jest nieznane, ale dane wskazują na możliwość zmniejszenia skuteczności tikagreloru u pacjentów otrzymujących jednocześnie tikagrelor i morfinę.

CHPL leku Brilique, tabletki powlekane, 60 mg

Interakcje

U pacjentów z ACS, u których nie można wstrzymać podawania morfiny a szybkie zahamowanie P2Y 12 jest uważane za krytycznie istotne, można rozważyć stosowanie pozajelitowego inhibitora P2Y 12 . Wpływ tikagreloru na działanie innych leków Produkty lecznicze metabolizowane przez CYP3A4  Symwastatyna – jednoczesne stosowanie tikagreloru z symwastatyną powodowało zwiększenie C max symwastatyny o 81% i AUC o 56% oraz zwiększenie C max kwasu symwastatyny o 64% i jego AUC o 52% z pojedynczymi przypadkami zwiększenia 2- lub 3-krotnego. Jednoczesne stosowanie tikagrelolu i symwastatyny w dawce większej niż 40 mg na dobę mogłoby spowodować wystąpienie działań niepożądanych symwastatyny i dlatego należy je uwzględnić w ocenie potencjalnych korzyści tego skojarzenia. Nie stwierdzono wpływu symwastatyny na stężenie tikagreloru w osoczu. Tikagrelor może mieć podobny wpływ na stosowanie lowastatyny.

CHPL leku Brilique, tabletki powlekane, 60 mg

Interakcje

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania tikagreloru z symwastatyną lub lowastatyną w dawkach większych niż 40 mg.  Atorwastatyna – jednoczesne stosowanie atorwastatyny i tikagreloru powoduje zwiększenie C max i AUC kwasu atorwastatyny odpowiednio o 23% i 36%. Podobne zwiększenie AUC i C max obserwowano dla wszystkich metabolitów kwasu atorwastatyny. Uważa się, że nie jest to istotne klinicznie.  Nie można wykluczyć podobnego wpływu na inne statyny metabolizowane przez CYP3A4. W badaniu PLATO pacjenci przyjmowali jednak różne statyny i u 93% spośród wszystkich pacjentów biorących udział w tym badaniu nie było zastrzeżeń co do bezpieczeństwa wynikającego ze stosowania statyn. Tikagrelor jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A4. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania tikagreloru i substratów CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (tj. cyzapryd i alkaloidy sporyszu), ponieważ tikagrelor może powodować zwiększenie narażenie na te produkty lecznicze.

CHPL leku Brilique, tabletki powlekane, 60 mg

Interakcje

Substraty P-gp (w tym digoksyna, cyklosporyna) Jednoczesne stosowanie tikagreloru zwiększa C max i AUC digoksyny odpowiednio o 75% i 28%. Średnie stężenia digoksyny w fazie eliminacji zwiększyły się o około 30% po jednoczesnym zastosowaniu z tikagrelorem, z pojedynczymi przypadkami maksymalnie 2-krotnego zwiększenia. Obecność digoksyny nie wpływa na C max i AUC tikagreloru i jego czynnego metabolitu. Dlatego zaleca się odpowiednią kontrolę kliniczną i (lub) monitorowanie parametrów laboratoryjnych podczas jednoczesnego stosowania produktów leczniczych o wąskim indeksie terapeutycznym, zależnych od P-gp, takich jak digoksyna i tikagrelor. Tikagrelor nie wpływał na stężenie cyklosporyny we krwi. Nie badano wpływu tikagreloru na inne substraty P-gp. Produkty lecznicze metabolizowane przez CYP2C9 Jednoczesne stosowanie tikagreloru i tolbutamidu nie spowodowało zmiany stężenia w osoczu żadnego z tych produktów leczniczych, co sugeruje, że tikagrelor nie jest inhibitorem CYP2C9 i jest mało prawdopodobne, aby zaburzał metabolizm produktów, takich jak warfaryna czy tolbutamid związany z izoenzymem CYP2C9.

CHPL leku Brilique, tabletki powlekane, 60 mg

Interakcje

Doustne leki antykoncepcyjne Jednoczesne stosowanie tikagreloru i lewonorgestrelu oraz etynyloestradiolu spowodowało około 20% zwiększenie narażenia na etynyloestradiol, ale nie wpływało na farmakokinetykę lewonorgestrelu. Nie przewiduje się klinicznie znaczącego wpływu na skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych, w przypadku jednoczesnego stosowania lewonorgestrelu i etynyloestradiolu z tikagrelorem. Rosuwastatyna Tikagrelor może wpływać na nerkowe wydalanie rosuwastatyny, zwiększając ryzyko akumulacji rosuwastatyny. Chociaż właściwy mechanizm nie jest znany, w niektórych przypadkach, równoczesne stosowanie tikagreloru i rosuwastatyny prowadziło do pogorszenia czynności nerek, wzrostu aktywności CPK (kinaza fosfokreatynowa) i rabdomiolizy. Produkty lecznicze wywołujące bradykardię W związku z obserwowanymi, zwykle bezobjawowymi, pauzami komorowymi i bradykardią należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tikagreloru z produktami leczniczymi wywołującymi bradykardię (patrz punkt 4.4.).

CHPL leku Brilique, tabletki powlekane, 60 mg

Interakcje

W badaniu PLATO nie zaobserwowano jednak dowodów na występowanie znaczących klinicznie działań niepożądanych po jednoczesnym zastosowaniu z jednym lub więcej produktami leczniczymi wywołującymi bradykardię (tj. 96% beta-adrenolityki, 33% antagoniści wapnia diltiazem i werapamil oraz 4% digoksyna). Jednoczesne stosowanie z innymi produktami leczniczymi W badaniach klinicznych tikagrelor był stosowany jednocześnie z ASA, inhibitorami pompy protonowej, statynami, beta-adrenolitykami, inhibitorami konwertazy angiotensyny (ACE) i antagonistami receptora angiotensyny, stosowanymi przez długi czas ze względu na konieczność leczenia schorzeń współistniejących jak również z heparyną, heparyną drobnocząsteczkową i dożylnymi inhibitorami GpIIb/IIIa przez krótki czas (patrz punkt 5.1). Nie zaobserwowano żadnych istotnych klinicznie interakcji podczas stosowania tych produktów leczniczych.

CHPL leku Brilique, tabletki powlekane, 60 mg

Interakcje

Jednoczesne stosowanie tikagreloru i heparyny, enoksaparyny lub desmopresyny nie wpływało na czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT), aktywowany czas krzepnięcia (ACT) ani na oznaczanie aktywności czynnika Xa. Jednak ze względu na potencjalne interakcje farmakodynamiczne, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tikagreloru z lekami zmieniającymi hemostazę. W związku z obserwowanymi podczas stosowania selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRIs) (tj. paroksetyny, sertraliny i cytalopramu), nieprawidłowymi krwawieniami skórnymi należy zachować ostrożność w przypadku stosowania SSRIs razem z tikagrelorem, ponieważ może to zwiększyć ryzyko krwawienia.

CHPL leku Brilique, tabletki powlekane, 60 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować odpowiednie środki antykoncepcyjne, aby zapobiec zajściu w ciążę podczas leczenia tikagrelorem. Ciąża Nie ma lub jest ograniczona ilość danych dotyczących stosowania tikagreloru w czasie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na rozrodczość (patrz punkt 5.3). Nie zaleca się stosowania tikagreloru w czasie ciąży. Karmienie piersią Dostępne dane farmakodynamiczno-toksykologiczne z badań na zwierzętach wykazały, że tikagrelor i jego czynne metabolity przenikają do mleka (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków/niemowląt. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy zakończyć/przerwać terapię tikagrelorem, biorąc pod uwagę korzyści karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści terapii dla kobiety. Płodność U zwierząt tikagrelor nie wpływa na płodność samców ani samic (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Brilique, tabletki powlekane, 60 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Tikagrelor nie ma lub ma nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Zgłaszano występowanie zawrotów głowy i splątania u pacjentów leczonych tikagrelorem. W związku z tym pacjenci, u których wystąpią te objawy, powinni zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

CHPL leku Brilique, tabletki powlekane, 60 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Profil bezpieczeństwa tikagreloru był oceniany w ramach wyników dwóch dużych badań fazy 3 (PLATO i PEGASUS), obejmujących ponad 39 000 pacjentów (patrz punkt 5.1). W badaniu PLATO u pacjentów otrzymujących tikagrelor stwierdzono większą częstość przerwania leczenia z powodu zdarzeń niepożądanych niż w grupie otrzymującej klopidogrel (7,4% wobec 5,4%). W badaniu PEGASUS u pacjentów otrzymujących tikagrelor stwierdzono większą częstość przerwania leczenia z powodu zdarzeń niepożądanych w porównaniu z pacjentami leczonymi ASA w monoterapii (16,1% w grupie leczonej tikagrelorem w dawce 60 mg w skojarzeniu z ASA wobec 8,5% w grupie otrzymującej ASA w monoterapii). Najczęstszymi zgłaszanymi działaniami niepożądanymi u pacjentów leczonych tikagrelorem były krwawienie i duszność (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Brilique, tabletki powlekane, 60 mg

Działania niepożądane

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Poniższe działania niepożądane rozpoznano w wyniku badań lub zgłoszono po wprowadzeniu tikagreloru do obrotu (tabela 1). Działania niepożądane wymienione zgodnie z klasyfikacją układów i narządów (ang. System Organ Class , SOC) MedDRA. W obrębie każdej grupy SOC działania niepożądane uporządkowano według częstości występowania. Częstość określono następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<10 000), nieznana (nie może być oszacowana na podstawie dostępnych danych). Tabela 1 – Działania niepożądane przedstawione według częstości występowania oraz klasyfikacji układów i narządów (SOC)

CHPL leku Brilique, tabletki powlekane, 60 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów inarządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Częstość nieznana
Łagodne, złośliwe i nieokreślone nowotwory (w tymtorbiele i polipy)			Krwawienia z guzaa
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Zaburzenia krwi, krwawieniab			Zakrzepowa plamica małopłytkowac
Zaburzenia układu immunologicznego			Nadwrażliwość, w tym obrzęk naczynioruchowyc
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Hiperurykemiad	Dna moczanowa/Dnawe zapalenie stawów
Zaburzenia psychiczne			Splątanie
Zaburzenia układu nerwowego		Zawroty głowy,omdlenia, bóle głowy	Krwotok śródczaszkowym
Zaburzenia oka			Krwotok do okae
Zaburzenia ucha i błędnika		Zawroty głowy pochodzenia błędnikowego	Krwotok do ucha
Zaburzenia serca				Bradyarytmia, blok AVc

CHPL leku Brilique, tabletki powlekane, 60 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacjaukładów i narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Częstość nieznana
Zaburzenia naczyń		Niedociśnienie
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia	Duszność	Krwawienia z układu oddechowegof
Zaburzenia żołądka i jelit		Krwotok z przewodu pokarmowegog, biegunka, nudności, niestrawność,zaparcia	Krwotok zaotrzewnowy
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej		Krwawienia podskórne lub do skóry właściwejh, wysypka, świąd
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe itkanki łącznej			Krwawienia do mięśnii
Zaburzenia nerek i dróg moczowych		Krwawienie z układu moczowegoj
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi			Krwawienia z układu rozrodczegok
Badania diagnostyczne		Zwiększone stężenie kreatyninywe krwid
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach		Krwotok po zabiegu, krwawienia pourazowel

CHPL leku Brilique, tabletki powlekane, 60 mg

Działania niepożądane

a np. krwawienie z nowotworu pęcherza moczowego, wrzodu żołądka, nowotworu okrężnicy b np. zwiększona skłonność do powstawania siniaków, krwiak samoistny, skaza krwotoczna c Zaobserwowane po wprowadzeniu leku do obrotu d Dane dotyczące częstości pochodzą z obserwacji laboratoryjnych (zwiększenie stężenia kwasu moczowego do >górna granica normy w stosunku do stanu wyjściowego poniżej lub zakresie normy. Zwiększenie stężenia kreatyniny o >50% w stosunku do stanu wyjściowego.) i nie stanowią ogólnej częstości ze zgłoszeń wszystkich zdarzeń niepożądanych. e np. krwawienie do spojówki, siatkówki, gałki ocznej f np. krwotok z nosa, krwioplucie g np. krwawienie z dziąseł, krwotok z odbytu, krwotok z wrzodu żołądka h np. siniaki, krwotok do skóry, wybroczyny krwawe i np. krwawienie do stawu, krwotok mięśniowy j np. krwiomocz, krwotoczne zapalenie pęcherza k np. krwotok z pochwy, hematospermia, krwotok pomenopauzalny l np. stłuczenie, krwiak urazowy, krwotok urazowy m tj.

CHPL leku Brilique, tabletki powlekane, 60 mg

Działania niepożądane

spontaniczny, związany z zabiegiem lub urazowy krwotok śródczaszkowy Opis wybranych działań niepożądanych Krwawienia Wyniki badania PLATO dotyczące krwawień Ogólny wynik dotyczący częstości krwawień w badaniu PLATO przedstawiono w tabeli 2. Tabela 2 – Analiza wszystkich zdarzeń krwotocznych, wartości oszacowane metodą Kaplana-Meiera po 12 miesiącach (PLATO)

CHPL leku Brilique, tabletki powlekane, 60 mg

Działania niepożądane

	Tikagrelor 90 mgdwa razy na dobę N=9235	KlopidogrelN=9186	Wartość p*
Poważne krwawienia ogółem, PLATO	11,6	11,2	0,4336
Poważne prowadzące do zgonu/zagrażające życiu,PLATO	5,8	5,8	0,6988
Poważne, niezwiązane z CABG, PLATO	4,5	3,8	0,0264
Poważne, niezwiązane z zabiegami, PLATO	3,1	2,3	0,0058
Poważne + niewielkie ogółem, PLATO	16,1	14,6	0,0084
Poważne + niewielkie, niezwiązane z zabiegami, PLATO	5,9	4,3	0,0001
Poważne, definicja TIMI	7,9	7,7	0,5669
Poważne + niewielkie, definicja TIMI	11,4	10,9	0,3272

CHPL leku Brilique, tabletki powlekane, 60 mg

Działania niepożądane

Definicje kategorii krwawień: Poważne krwawienie prowadzące do zgonu/zagrażające życiu: krwawienie jawne klinicznie, ze zmniejszeniem o >50 g/l stężenia hemoglobiny lub z przetoczeniem ≥4 jednostek masy erytrocytarnej; lub prowadzące do zgonu; lub śródczaszkowe; lub do worka osierdziowego z tamponadą serca; lub ze wstrząsem hipowolemicznym lub ciężkim niedociśnieniem wymagającym podania leków wazopresyjnych lub wykonania zabiegu chirurgicznego. Poważne inne: jawne klinicznie, ze zmniejszeniem stężenia hemoglobiny o 30 – 50 g/l lub z przetoczeniem 2 – 3 jednostek masy erytrocytarnej; lub prowadzące do znacznej niepełnosprawności. Niewielkie krwawienie: wymaga interwencji medycznej w celu jego zatrzymania lub wyleczenia. Poważne krwawienie zdefiniowane wg TIMI: jawne klinicznie, ze zmniejszeniem stężenia hemoglobiny o >50 g/l lub z krwotokiem śródczaszkowym. Niewielkie krwawienie zdefiniowane wg TIMI: jawne klinicznie, ze zmniejszeniem stężenia hemoglobiny o 30 – 50 g/l.

CHPL leku Brilique, tabletki powlekane, 60 mg

Działania niepożądane

*Wartość p obliczono z użyciem modelu proporcjonalnych hazardów Coxa z grupą badaną, jako jedyną zmienną wyjaśniającą. Tikagrelor i klopidogrel nie różniły się pod względem częstości występowania poważnych prowadzących do zgonu/zagrażających życiu krwawień wg PLATO, poważnych krwawień ogółem wg PLATO, poważnych krwawień wg TIMI czy niewielkich krwawień wg TIMI (tabela 2). Jednak więcej poważnych i niewielkich krwawień ogółem wg kryteriów badania PLATO występowało w grupie tikagreloru w porównaniu z klopidogrelem. U jedynie niewielkiej liczby pacjentów uczestniczących w badaniu PLATO wystąpiły krwawienia prowadzące do zgonu: 20 (0,2%) w grupie otrzymującej tikagrelor i 23 (0,3%) w grupie otrzymującej klopidogrel (patrz punkt 4.4). Wiek, płeć, masa ciała, rasa, region geograficzny, schorzenia współistniejące, równocześnie stosowane leczenie i historia choroby, w tym przebyty udar mózgu lub przemijający atak niedokrwienny, nie stanowiły czynników predykcyjnych poważnych krwawień ogółem lub poważnych krwawień niezwiązanych z zabiegami wg kryteriów badania PLATO.

CHPL leku Brilique, tabletki powlekane, 60 mg

Działania niepożądane

W związku z tym nie zidentyfikowano żadnej grupy, w której istniałoby zwiększone ryzyko jakiejś podgrupy krwawień. Krwawienie związane z CABG: W badaniu PLATO u 42% z 1584 pacjentów (12% kohorty), u których wykonano zabieg CABG, wystąpiło poważne prowadzące do zgonu/zagrażające życiu krwawienie wg kryteriów badania PLATO, przy czym nie stwierdzono różnicy pomiędzy leczonymi grupami. Zakończone zgonem krwawienie po CABG wystąpiło u 6 pacjentów w każdej grupie badanej (patrz punkt 4.4). Krwawienia niezwiązane z CABG i krwawienia niezwiązane z zabiegami: Tikagrelor i klopidogrel nie różniły się pod względem poważnych, niezwiązanych z CABG, prowadzących do zgonu/zagrażających życiu krwawień wg definicji krwawień PLATO, jednak poważne krwawienia ogółem wg PLATO, poważne krwawienia wg TIMI oraz poważne + niewielkie krwawienia wg TIMI występowały częściej w grupie otrzymującej tikagrelor.

CHPL leku Brilique, tabletki powlekane, 60 mg

Działania niepożądane

Analogicznie, gdy wyeliminowano wszystkie krwawienia związane z zabiegami, okazało się, że więcej krwawień występowało w grupie otrzymującej tikagrelor niż klopidogrel (tabela 2). Do przerwania leczenia z powodu krwawień niezwiązanych z zabiegami dochodziło częściej w grupie tikagreloru (2,9%) niż w grupie klopidogrelu (1,2%; p<0,001). Krwawienia śródczaszkowe: W badaniu PLATO stwierdzono większą liczbę krwawień śródczaszkowych niezwiązanych z zabiegami w przypadku tikagreloru (n=27 krwawień u 26 pacjentów, 0,3%) niż w przypadku klopidogrelu (n=14 krwawień, 0,2%), w tym 11 krwawień w przypadku tikagreloru i 1 w przypadku klopidogrelu prowadziło do zgonu. Nie stwierdzono różnicy pod względem ogólnej liczby krwawień prowadzących do zgonu. Wyniki badania PEGASUS dotyczące krwawień Ogólny wynik dotyczący zdarzeń krwotocznych w badaniu PEGASUS przedstawiono w tabeli 3. Tabela 3 – Analiza wszystkich zdarzeń krwotocznych, wartości oszacowane metodą Kaplana-Meiera po 36 miesiącach (PEGASUS)

CHPL leku Brilique, tabletki powlekane, 60 mg

Działania niepożądane

	Tikagrelor 60 mg dwa razy na dobę + ASAN=6958	ASA wmonoterapii N=6996
Punkty końcowe oceny bezpieczeństwa	KM%	Współczynnik ryzyka(95% CI)	KM%	Wartość p
Kategorie krwawień zdefiniowane wg TIMI
Poważne krwawienie wg TIMI	2,3	2,32(1,68, 3,21)	1,1	<0,0001
Prowadzące do zgonu	0,3	1,00(0,44, 2,27)	0,3	1,0000
Krwawienie śródczaszkowe (ICH)	0,6	1,33(0,77, 2,31)	0,5	0,3130
Inne poważne krwawienie wg TIMI	1,6	3,61(2,31, 5,65)	0,5	<0,0001
Poważne lub niewielkie krwawienie wg TIMI	3,4	2,54(1,93, 3,35)	1,4	<0,0001
Poważne lub niewielkie krwawienie wymagające pomocy medycznej wg TIMI	16,6	2,64(2,35, 2,97)	7,0	<0,0001
Kategorie krwawień zdefiniowane w badaniu PLATO
Poważne krwawienie w badaniu PLATO	3,5	2,57(1,95, 3,37)	1,4	<0,0001
Prowadzące do zgonu/zagrażające życiu	2,4	2,38(1,73, 3,26)	1,1	<0,0001
Inne poważne krwawienie w badaniu PLATO	1,1	3,37(1,95, 5,83)	0,3	<0,0001
Poważne lub niewielkie krwawieniew badaniu PLATO	15,2	2,71(2,40, 3,08)	6,2	<0,0001

CHPL leku Brilique, tabletki powlekane, 60 mg

Działania niepożądane

Definicje kategorii krwawień: Poważne krwawienie wg TIMI: śmiertelne krwawienie, LUB dowolne krwawienie śródczaszkowe, LUB jawne klinicznie oznaki krwawienia związanego ze zmniejszeniem stężenia hemoglobiny (Hgb) o ≥50 g/l, lub jeśli brak jest danych na temat stężenia Hgb, zmniejszenie hematokrytu (Hct) o 15%. Krwawienie prowadzące do zgonu: incydent krwotoczny, który bezpośrednio doprowadził do zgonu w ciągu 7 dni. ICH: krwawienie śródczaszkowe. Inne poważne krwawienie wg TIMI: poważne krwawienie wg TIMI nieprowadzące do zgonu i niebędące ICH. Niewielkie krwawienie wg TIMI: jawne klinicznie, ze zmniejszeniem stężenia hemoglobiny o 30 – 50 g/l. Krwawienie wymagające pomocy medycznej wg TIMI: krwawienie wymagające interwencji, LUB prowadzące do hospitalizacji, LUB wymagające oceny. Poważne prowadzące do zgonu/zagrażające życiu wg badania PLATO: krwawienie prowadzące do zgonu, LUB krwawienie śródczaszkowe, LUB krwawienie do worka osierdziowego z tamponadą serca, LUB ze wstrząsem hipowolemicznym lub z ciężkim niedociśnieniem wymagającym podania leków wazopresyjnych/inotropowych lub wykonania zabiegu chirurgicznego LUB jawne klinicznie ze zmniejszeniem stężenia hemoglobiny o >50 g/l lub przetoczeniem ≥4 jednostek masy erytrocytarnej.

CHPL leku Brilique, tabletki powlekane, 60 mg

Działania niepożądane

Inne poważne krwawienie wg badania PLATO: prowadzące do istotnej niepełnosprawności, LUB jawne klinicznie, ze zmniejszeniem stężenia hemoglobiny o 30 – 50 g/l, LUB z przetoczeniem 2 – 3 jednostek masy erytrocytarnej. Niewielkie krwawienie wg badania PLATO: wymaga interwencji medycznej w celu jego zatrzymania lub wyleczenia. W badaniu PEGASUS częstość występowania poważnych krwawień wg TIMI podczas stosowania tikagreloru w dawce 60 mg dwa razy na dobę była większa niż podczas stosowania ASA w monoterapii. Nie stwierdzono zwiększenia ryzyka krwawień w przypadku krwawień prowadzących do zgonu i jego jedynie niewielkie zwiększenie obserwowano w przypadku krwotoków śródczaszkowych, w porównaniu ze stosowaniem ASA w monoterapii. W badaniu obserwowano nieliczne krwawienia prowadzące do zgonu, 11 (0,3%) podczas stosowania tikagreloru w dawce 60 mg i 12 (0,3%) podczas stosowania ASA w monoterapii.

CHPL leku Brilique, tabletki powlekane, 60 mg

Działania niepożądane

Obserwowane zwiększenie ryzyka poważnych krwawień wg TIMI podczas stosowania tikagreloru w dawce 60 mg wynikało przede wszystkim z większej częstości innych poważnych krwawień wg TIMI, związanych ze zdarzeniami niepożądanymi ze strony przewodu pokarmowego. Stwierdzono zwiększenie częstości krwawień, podobne do zwiększenia poważnych krwawień wg TIMI, w przypadku kategorii poważnych lub niewielkich krwawień wg TIMI i poważnych krwawień w badaniu PLATO i poważnych lub niewielkich krwawień w badaniu PLATO (patrz tabela 5). Do przerwania leczenia z powodu krwawień dochodziło częściej podczas stosowania tikagreloru w dawce 60 mg niż podczas stosowania ASA w monoterapii (6,2% oraz 1,5%). Większość z tych krwawień miała mniejsze nasilenie (klasyfikowano je jako krwawienia wymagające pomocy medycznej wg TIMI), np. krwotoki z nos, siniaki i krwiaki. Profil krwawień związanych ze stosowaniem tikagreloru w dawce 60 mg był spójny w szeregu wyodrębnionych wcześniej podgrup (np.

CHPL leku Brilique, tabletki powlekane, 60 mg

Działania niepożądane

wg wieku, płci, masy ciała, rasy, regionu geograficznego, stanów współistniejących, równocześnie stosowanego leczenia i historii choroby) w przypadku poważnych krwawień wg TIMI, poważnych lub niewielkich krwawień wg TIMI i poważnych krwawień wg PLATO. Krwawienia śródczaszkowe: Samoistne krwawienia śródczaszkowe (ICH) obserwowano z podobną częstością u pacjentów otrzymujących tikagrelor w dawce 60 mg i ASA w monoterapii (n=13, 0,2% w obu badanych grupach). W przypadku ICH urazowych i związanych z zabiegami zaobserwowano niewielkie zwiększenie ich częstości występowania u pacjentów leczonych tikagrelorem w dawce 60 mg (n=15, 0,2%) w porównaniu z ASA w monoterapii (n=10, 0,1%). Wystąpiło 6 przypadków krwawienia śródczaszkowego prowadzącego do zgonu podczas leczenia tikagrelorem w dawce 60 mg i 5 przypadków krwawienia śródczaszkowego prowadzącego do zgonu podczas stosowania ASA w monoterapii.

CHPL leku Brilique, tabletki powlekane, 60 mg

Działania niepożądane

Częstość występowania krwawień śródczaszkowych była niewielka w obu leczonych grupach, biorąc pod uwagę znaczne obciążenie badanej populacji chorobami współistniejącymi i czynnikami ryzyka chorób sercowo-naczyniowych. Duszność Pacjenci leczeni tikagrelorem zgłaszają duszność, uczucie braku tchu. W badaniu PLATO zdarzenia niepożądane zgłaszane jako duszność (duszność, duszność spoczynkowa, duszność powysiłkowa, duszność napadowa nocna lub nocna duszność), gdy zestawione łącznie, zgłaszało 13,8% pacjentów leczonych tikagrelorem i 7,8% pacjentów leczonych klopidogrelem. U 2,2% pacjentów leczonych tikagrelorem i u 0,6% leczonych klopidogrelem prowadzący badanie PLATO uznali duszność za przyczynowo związaną z leczeniem i było kilka przypadków ciężkiej duszności (0,14% tikagrelor; 0,02% klopidogrel), (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Brilique, tabletki powlekane, 60 mg

Działania niepożądane

Większość zdarzeń niepożądanych zgłaszanych jako duszność miała nasilenie łagodne do umiarkowanego i większość była zgłaszana jako pojedynczy epizod wcześnie na początku leczenia. W porównaniu z kopidogrelem, pacjenci z astmą/POChP leczeni tikagrelorem mogą mieć zwiększone ryzyko pojawienia się nie-ciężkiej duszności (3,29 % tikagrelor vs 0,53% klopidogrel) i ciężkiej duszności (0,38% tikagrelor vs 0,00% klopidogrel). W wartościach bezwzględnych, to ryzyko jest wyższe niż dla całej populacji badania PLATO. Należy zachować ostrożność stosując tikagrelor u pacjentów z astmą i (lub) POChP w wywiadzie (patrz punkt 4.4). Około 30% epizodów duszności ustępowało w ciągu 7 dni. W badaniu PLATO brali udział pacjenci z zastoinową niewydolnością serca, POChP albo astmą w wywiadzie; ci pacjenci, i pacjenci w podeszłym wieku, częściej zgłaszali duszność. 0,9% pacjentów w grupie leczonej tikagrelorem zrezygnowało z leczenia z powodu duszności w porównaniu do 0,1% w grupie leczonej klopidogrelem.

CHPL leku Brilique, tabletki powlekane, 60 mg

Działania niepożądane

Zwiększona częstość epizodów duszności w trakcie stosowania tikagreloru nie jest związana z nową lub pogarszającą się chorobą serca lub płuc (patrz punkt 4.4). Tikagrelor nie wpływa na testy czynnościowe płuc. W badaniu PEGASUS duszność odnotowano u 14,2% pacjentów otrzymujących tikagrelor w dawce 60 mg dwa razy na dobę i u 5,5% pacjentów otrzymujących ASA w monoterapii. Podobnie jak w badaniu PLATO, większość przypadków zgłoszonej duszności miała nasilenie lekkie do umiarkowanego (patrz punkt 4.4). Pacjenci, którzy zgłaszali duszność, byli na ogół starsi i częściej mieli duszność, POChP lub astmę w wywiadzie. Badania diagnostyczne Zwiększenie stężenia kwasu moczowego: w badaniu PLATO zwiększenie stężenia kwasu moczowego w surowicy powyżej górnej granicy normy wystąpiło u 22% pacjentów otrzymujących tikagrelor w porównaniu do 13% pacjentów stosujących klopidogrel.

CHPL leku Brilique, tabletki powlekane, 60 mg

Działania niepożądane

Odpowiednie liczby w badaniu PEGASUS wynosiły 9,1%, 8,8% i 5,5% odpowiednio dla tikagreloru w dawce 90 mg, tikagreloru w dawce 60 mg i placebo. Średnie stężenie kwasu moczowego w surowicy wzrosło o około 15% u osób stosujących tikagrelor w porównaniu do wzrostu o około 7,5% wśród leczonych klopidogrelem. Po zakończeniu leczenia zaobserwowano zmniejszenie stężenia kwasu moczowego do około 7% u chorych leczonych tikagrelorem, ale nie stwierdzono zmniejszenia w przypadku klopidogrelu. W badaniu PEGASUS stwierdzono odwracalne zwiększenie średniego stężenia kwasu moczowego w surowicy o 6,3% i 5,6% w przypadku odpowiednio tikagreloru w dawce 90 mg i 60 mg, wobec zmniejszenia go o 1,5% w grupie placebo. W badaniu PLATO częstość występowania dnawego zapalenia stawów wynosiła 0,2% w grupie tikagreloru wobec 0,1% w grupie klopidogrelu.

CHPL leku Brilique, tabletki powlekane, 60 mg

Działania niepożądane

Odpowiednie częstości występowania dny/dnawego zapalenia stawów w badaniu PEGASUS wynosiły 1,6%, 1,5% i 1,1% odpowiednio w przypadku tikagreloru w dawce 90 mg, tikagreloru w dawce 60 mg i placebo. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Brilique, tabletki powlekane, 60 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Tikagrelor jest dobrze tolerowany po zastosowaniu pojedynczej dawki do 900 mg. W badaniu, w którym stosowano pojedynczą, zwiększającą się dawkę, toksyczność w obrębie żołądka i jelit była zależna od dawki. Do innych, klinicznie znaczących działań niepożądanych, które mogą wystąpić po przedawkowaniu, zaliczają się duszność i pauzy komorowe (patrz punkt 4.8). W przypadku przedawkowania mogą wystąpić powyższe potencjalne działania niepożądane i należy rozważyć monitorowanie elektrokardiogramu (EKG). Obecnie nie jest znane antidotum, które niweluje działanie tikagreloru, a tikagrelor nie jest usuwany podczas dializy (patrz punkt 5.2). Leczenie przedawkowania należy prowadzić zgodne z miejscową standardową praktyką medyczną. Spodziewanym efektem przedawkowania tikagreloru jest ryzyko przedłużającego się czasu trwania krwawienia, związanego z zahamowaniem płytek krwi.

CHPL leku Brilique, tabletki powlekane, 60 mg

Przedawkowanie

Jest mało prawdopodobne, aby transfuzja płytek krwi była korzystna klinicznie u pacjentów z krwawieniami (patrz punkt 4.4). Jeśli wystąpi krwawienie, należy podjąć inne odpowiednie leczenie wspomagające.

CHPL leku Brilique, tabletki powlekane, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki hamujące agregację płytek z wyłączeniem heparyny, kod ATC: B01AC24 Mechanizm działania Brilique zawiera tikagrelor, należący do chemicznej grupy cyklopentylotriazolopirymidyn (CPTP). Tikagrelor jest doustnym, bezpośrednio działającym, selektywnym i wiążącym się odwracalnie antagonistą receptora P2Y 12 , który zapobiega ADP-zależnej aktywacji i agregacji płytek związanej z receptorem P2Y 12 . Tikagrelor nie zapobiega wiązaniu ADP, ale po przyłączeniu się do receptora P2Y 12 zapobiega stymulowanemu przez ADP przekazywaniu sygnału. Ponieważ płytki krwi uczestniczą w inicjowaniu i (lub) progresji zakrzepowych powikłań miażdżycy, wykazano, że hamowanie czynności płytek krwi zmniejsza ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych, takich jak zgon, zawał serca czy udar mózgu. Tikagrelor zwiększa także lokalne stężenia endogennej adenozyny na skutek hamowania równowagowego transportera nukleozydów-1 (ENT-1, ang.

CHPL leku Brilique, tabletki powlekane, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

equilibrative nucleoside transporter 1). Wykazano, że tikagrelor nasila następujące, zależne od adenozyny, działania u zdrowych ochotników oraz pacjentów z OZW: rozszerzenie naczyń krwionośnych (mierzone jako wzrost przepływu wieńcowego u zdrowych ochotników oraz u pacjentów z OZW; ból głowy), hamowanie czynności płytek krwi (w pełnej krwi ludzkiej w warunkach in vitro ) oraz duszność. Jednak związek pomiędzy obserwowanym zwiększeniem ilości adenozyny a skutkami klinicznymi (np. zachorowalność-śmiertelność) nie został wyraźnie określony. Działanie farmakodynamiczne Początek działania U pacjentów ze stabilną chorobą wieńcową stosujących kwas acetylosalicylowy tikagrelor wykazuje szybki początek działania farmakologicznego, czego przejawem jest średnie zahamowanie agregacji płytek (IPA) równe około 41% po 30 minutach od zastosowania tikagreloru w dawce nasycającej 180 mg z maksymalnym wpływem IPA równym 89% po upływie 2 do 4 godzin od zastosowania leku, utrzymującym się od 2 do 8 godzin.

CHPL leku Brilique, tabletki powlekane, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U 90% pacjentów największy stopień zahamowania płytek, przewyższający 70%, obserwowany jest po 2 godzinach od zastosowania leku. Koniec działania Jeśli jest planowane wykonanie zabiegu CABG, ryzyko krwawienia związane ze stosowaniem tikagreloru jest większe w porównaniu z klopidogrelem po zaprzestaniu stosowania na krócej niż 96 godzin przed zabiegiem. Dane dotyczące zmiany terapii Zmiana leczenia z klopidogrelu w dawce 75 mg na tikagrelor w dawce 90 mg dwa razy na dobę skutkuje zwiększeniem IPA o 26,4% w liczbach bezwzględnych, a zmiana z tikagreloru na klopidogrel powoduje zmniejszenie IPA o 24,5% w liczbach bezwzględnych. Pacjenci mogą być przestawiani z klopidogrelu na tikagrelor bez zaburzenia działania przeciwpłytkowego (patrz punkt 4.2). Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania w badaniach klinicznych Dane kliniczne potwierdzające skuteczność i bezpieczeństwo stosowania tikagreloru pochodzą z dwóch badań fazy 3:  z badania PLATO [ PLAT elet Inhibition and Patient O utcomes ], w którym tikagrelor porównywano z klopidogrelem, przy czym oba te leki podawano w skojarzeniu z ASA (kwas acetylosalicylowy) i z innymi standardowymi sposobami leczenia;  z badania PEGASUS TIMI-54 [ P r E vention with Tica G relor of Second A ry Thrombotic Events in High-Ri S k Ac U te Coronary S yndrome Patients ], w którym tikagrelor w skojarzeniu z ASA porównywano z ASA w monoterapii.

CHPL leku Brilique, tabletki powlekane, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie PLATO (ostre zespoły wieńcowe) Badanie PLATO objęło 18 624 pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym, którzy zgłaszali się w ciągu 24 godzin od wystąpienia objawów niestabilnej dusznicy (UA), zawału mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST (NSTEMI) lub zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (STEMI) i którzy byli wstępnie leczeni farmakologicznie, lub mieli wykonaną przezskórną interwencję wieńcową (PCI), lub mieli wykonane CABG. Skuteczność kliniczna W połączeniu z dobową dawką ASA tikagrelor w dawce 90 mg dwa razy na dobę był lepszy niż klopidogrel w dawce 75 mg na dobę w zapobieganiu wystąpieniu złożonego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego lub udar), przy czym różnica wynikała głównie z liczby zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych i zawałów mięśnia sercowego.

CHPL leku Brilique, tabletki powlekane, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci otrzymywali klopidogrel w dawce początkowej 300 mg (u pacjentów poddawanych przezskórnej interwencji wieńcowej możliwa była dawka wynosząca 600 mg) lub tikagrelor w dawce 180 mg. Taki wynik uzyskano wcześnie (bezwzględna redukcja ryzyka [ARR] 0,6% i względna redukcja ryzyka [RRR] 12% w 30. dniu), a skuteczność leczenia utrzymywała się nadal przez cały okres 12 miesięcy, osiągając ARR 1,9% w ciągu roku i RRR 16%. Te wyniki wskazują, że odpowiedni czas leczenia pacjentów tikagrelolem 90 mg dwa razy na dobę wynosi 12 miesięcy (patrz punkt 4.2). Leczenie 54 pacjentów z OZW tikagrelolem zamiast klopidogrelem zapobiega 1 incydentowi sercowo-naczyniowemu; leczenie 91 pacjentów zapobiega 1 zgonowi z przyczyn sercowo-naczyniowych (patrz wykres 1 i tabela 4). Lepsze wyniki leczenia tikagrelorem w porównaniu z klopidogrelem są w sposób spójny widoczne w wielu podgrupach pacjentów, włączając masę ciała, płeć, cukrzycę w wywiadzie, przemijające napady niedokrwienne lub udar niezwiązany z krwotokiem lub rewaskularyzację; jednoczesne leczenie z zastosowaniem heparyny, inhibitorów GpIIb/IIIa i inhibitorów pompy protonowej (patrz punkt 4.5); ostateczne rozpoznanie kliniczne (STEMI, NSTEMI czy UA) i planowany w czasie randomizacji sposób leczenia (leczenie inwazyjne lub zachowawcze).

CHPL leku Brilique, tabletki powlekane, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Z niewielką znamiennością efekt leczenia różnił się w zależności od regionu, przez co współczynnik ryzyka (HR) dla pierwszorzędowego punktu końcowego wskazuje na korzyści ze stosowania tikagreloru na całym świecie z wyjątkiem Ameryki Północnej, która reprezentuje około 10% ogółu badanej populacji, gdzie wynik HR jest korzystniejszy dla klopidogrelu (obecność interakcji p=0,045). Analizy czynnikowe wskazują na możliwość istnienia związku z dawką ASA, co oznacza, że obserwowano zmniejszenie skuteczności tikagreloru wraz ze zwiększeniem dawek ASA. Dawki ASA do przewlekłego stosowania z tikagrelorem powinny wynosić 75 – 150 mg (patrz punkty 4.2 i 4.4). Wykres 1 pokazuje szacunkowe ryzyko pierwszego wystąpienia któregokolwiek zdarzenia złożonego punktu końcowego do oceny skuteczności. Wykres 1 – Analiza pierwszorzędowego klinicznego złożonego punktu końcowego zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego i udaru mózgu (PLATO)

CHPL leku Brilique, tabletki powlekane, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Brilique, tabletki powlekane, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tikagrelor zmniejszał częstość występowania pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego w porównaniu z klopidogrelem, w obu grupach pacjentów UA/NSTEMI i STEMI (tabela 4). Z tego względu produkt Brilique w dawce 90 mg dwa razy na dobę łącznie z ASA w małej dawce można stosować u pacjentów z OZW (niestabilna dusznica bolesna, zawał mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka [NSTEMI] lub zawał mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST [STEMI]), w tym u pacjentów leczonych farmakologicznie oraz u pacjentów poddawanych zabiegowi przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI) lub pomostowania aortalno-wieńcowemu (CABG). Tabela 4 - Analiza pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych oceny skuteczności (PLATO)

CHPL leku Brilique, tabletki powlekane, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Tikagrelor 90 mgdwa razy na dobę (% pacjent ów, u których wystąpiło zdarzenie)N=9333	Klopidogrel 75 mgraz na dobę (%pacjentów, u których wystąpiło zdarzenie) N=9291	ARRa(%/rok)	RRRa (%) (95% CI)	Wartośćp
Zgon z przyczyn CV (sercowo- naczyniowych), MI (zawał serca zwyjątkiem niemego	9,3	10,9	1,9	16 (8, 23)	0,0003

CHPL leku Brilique, tabletki powlekane, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

MI) lub udar
Plan leczenia inwazyjnego	8,5	10,0	1,7	16 (6, 25)	0,0025
Plan leczenia zachowawczego	11,3	13,2	2,3	15 (0,3, 27)	0,0444d
Zgon z przyczyn CV	3,8	4,8	1,1	21 (9, 31)	0,0013
MI (z wyjątkiem niemego MI)b	5,4	6,4	1,1	16 (5, 25)	0,0045
Udar	1,3	1,1	-0,2	-17 (-52, 9)	0,2249
Zgon z jakiejkolwiek przyczyny, MI (z wyjątkiem niemegoMI) lub udar	9,7	11,5	2,1	16 (8, 23)	0,0001
Zgon z przyczyn CV, ogółem MI, udar, SRI, RI, TIAlub inne ATE	13,8	15,7	2,1	12 (5, 19)	0,0006
Zgon z jakiejkolwiek przyczyny	4,3	5,4	1,4	22 (11, 31)	0,0003d
Skrzeplina zamykająca stent	1,2	1,7	0,6	32 (8, 49)	0,0123d

CHPL leku Brilique, tabletki powlekane, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a ARR = bezwzględna redukcja ryzyka; RRR = względna redukcja ryzyka = (1-ryzyko względne) x 100%. Ujemna wartość RRR wskazuje na względny wzrost ryzyka. b Z wyłączeniem niemego MI. c SRI = poważne nawracające niedokrwienie; RI = nawracające niedokrwienie; TIA = przemijający napad niedokrwienny; ATE = tętniczy incydent zakrzepowy. Ogółem MI obejmuje zawał niemy, za datę incydentu przyjęto datę wykrycia. d Nominalna wartość istotności; wszystkie pozostałe wartości są formalnie istotne statystycznie zgodnie z predefiniowanym testowaniem hierarchicznym. Subanaliza genetyczna w badaniu PLATO Genotypowanie pod kątem CYP2C19 i ABCB1, wykonane w badaniu PLATO u 10 285 pacjentów, pozwoliło na określenie relacji między grupami genotypowymi a wynikami badania PLATO. Wyższość tikagreloru nad klopidogrelem w zmniejszaniu liczby ciężkich incydentów sercowo-naczyniowych nie była znamiennie zależna od genotypu CYP2C19 lub ABCB1.

CHPL leku Brilique, tabletki powlekane, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Podobnie jak w całym badaniu PLATO, całkowita liczba ciężkich krwawień wg definicji PLATO nie różniła się w grupie tikagreloru i klopidogrelu, niezależnie od genotypu CYP2C19 lub ABCB1. Krwawienia ciężkie zgodnie z definicją PLATO, niezwiązane z CABG występowały częściej w grupie tikagrelolu w porównaniu z klopidogrelem u pacjentów z utratą jednego lub więcej funkcyjnych alleli CYP2C19, ale podobnie do grupy klopidogrelu u pacjentów bez utraty alleli funkcyjnych. Łączna ocena skuteczności i bezpieczeństwa stosowania Łączna ocena skuteczności i bezpieczeństwa stosowania (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał serca, udar lub ciężkie krwawienie wg definicji PLATO) wskazuje, że korzyści wynikające ze skuteczności tikagreloru, w porównaniu z klopidogrelem, nie są utracone z powodu liczby ciężkich krwawień (ARR 1,4%, RRR 8%, HR 0,92; p=0,0257) przez okres 12 miesięcy od wystąpienia OZW.

CHPL leku Brilique, tabletki powlekane, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Bezpieczeństwo kliniczne Podgrupa z badaniem Holtera W celu zbadania występowania pauz komorowych i innych arytmii w trakcie badania PLATO badacze monitorowali metodą Holtera podgrupę blisko 3000 pacjentów, z których u około 2000 wykonano zapisy w ostrej fazie OZW i po upływie miesiąca. Podstawową obserwowaną zmienną było występowanie pauz komorowych ≥3 sekundy. Większą liczbę pauz komorowych obserwowano w grupie tikagreloru (6,0%) niż w grupie klopidogrelu (3,5%) w ostrej fazie OZW; i po upływie miesiąca – odpowiednio 2,2% i 1,6% (patrz punkt 4.4). Zwiększona częstość pauz komorowych w ostrej fazie OZW obserwowana była wyraźniej u pacjentów leczonych tikagrelorem z zastoinową niewydolnością serca w wywiadzie (9,2% wobec 5,4% pacjentów bez zastoinowej niewydolności serca w wywiadzie; w przypadku klopidogrelu, 4,0% pacjentów z zastoinową niewydolnością serca w wywiadzie i 3,6% pacjentów bez zastoinowej niewydolności serca).

CHPL leku Brilique, tabletki powlekane, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ta dysproporcja nie wystąpiła po 1 miesiącu: 2% vs 2,1% w przypadku pacjentów stosujących tikagrelor, odpowiednio z lub bez zastoinowej niewydolności serca; i 3,8% wobec 1,4% w przypadku stosowania klopidogrelu. Nie stwierdzono niekorzystnych konsekwencji klinicznych towarzyszących tym nieprawidłowościom (włączając zastosowanie rozrusznika) w tej grupie pacjentów. Badanie PEGASUS (zawał mięśnia sercowego w wywiadzie) Badanie PEGASUS TIMI-54 było obejmującym 21 162 pacjentów, randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby w grupach równoległych, kontrolowanym placebo, międzynarodowym badaniem wieloośrodkowym o przebiegu zależnym od punktów końcowych, oceniającym zapobieganie zdarzeniom sercowo-naczyniowym dzięki stosowaniu tikagreloru w 2 dawkach (albo 90 mg dwa razy na dobę, albo 60 mg dwa razy na dobę) w skojarzeniu z ASA w małej dawce (75-150 mg) w porównaniu z ASA w monoterapii u pacjentów z zawałem serca w wywiadzie i z dodatkowymi czynnikami ryzyka wystąpienia takich zdarzeń.

CHPL leku Brilique, tabletki powlekane, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjentów kwalifikowano do udziału w badaniu, gdy byli w wieku, co najmniej 50 lat, przebyli w przeszłości zawał serca (w okresie od 1 do 3 lat przed randomizacją) i mieli, co najmniej jeden z następujących czynników ryzyka zdarzeń zakrzepowych o podłożu miażdżycowym: wiek ≥65 lat, cukrzycę wymagającą leczenia farmakologicznego, drugi przebyty zawał serca, cechy wielonaczyniowej choroby wieńcowej lub przewlekłą nie krańcową niewydolność nerek. Pacjenci nie kwalifikowali się do udziału w badaniu, gdy planowano u nich stosowanie antagonisty receptora P2Y 12 , dipirydamolu, cylostazolu lub leczenia przeciwzakrzepowego w okresie badania; jeśli występowało u nich zaburzenie krwotoczne lub mieli udar niedokrwienny mózgu albo krwawienie śródczaszkowe, guz ośrodkowego układ nerwowego lub nieprawidłową budowę naczyń śródczaszkowych w wywiadzie; jeśli wystąpiło u nich krwawienie z przewodu pokarmowego w okresie ostatnich 6 miesięcy lub przebyli poważny zabieg chirurgiczny w okresie ostatnich 30 dni.

CHPL leku Brilique, tabletki powlekane, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna Wykres 2 – Analiza pierwszorzędowego klinicznego złożonego punktu końcowego zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego i udaru mózgu (PEGASUS)

CHPL leku Brilique, tabletki powlekane, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Brilique, tabletki powlekane, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 5 - Analiza pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych oceny skuteczności (PEGASUS)

CHPL leku Brilique, tabletki powlekane, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Tikagrelor 60 mg dwa razy na dobę + ASAN = 7045	ASA w monoterapii N = 7067	Wartość p
Cecha	Pacjenci, u których wystąpiło zdarzenie	KM %	HR (95% CI)	Pacjenci, u których wystąpiło zdarzenie	KM %
Pierwszorzędowy punkt końcowy
Złożony punkt końcowy zgonu z przyczyn CV/MI/udaru mózgu	487 (6,9%)	7,8%	0,84(0,74, 0,95)	578 (8,2%)	9,0%	0,0043 (s)
Zgon z przyczyn CV	174 (2,5%)	2,9%	0,83(0,68, 1,01)	210 (3,0%)	3,4%	0,0676
MI	285 (4,0%)	4,5%	0,84(0,72, 0,98)	338 (4,8%)	5,2%	0,0314
Udar mózgu	91 (1,3%)	1,5%	0,75(0,57, 0,98)	122 (1,7%)	1,9%	0,0337

CHPL leku Brilique, tabletki powlekane, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Tikagrelor 60 mg dwa razy na dobę + ASAN = 7045	ASA w monoterapii N = 7067	Wartość p
Cecha	Pacjenci, u których wystąpiło zdarzenie	KM %	HR (95% CI)	Pacjenci, u których wystąpiło zdarzenie	KM %
Drugorzędowy punkt końcowy
Zgon z przyczyn CV	174 (2,5%)	2,9%	0,83(0,68, 1,01)	210 (3,0%)	3,4%	-
Zgon z jakiejkolwiek przyczyny	289 (4,1%)	4,7%	0,89(0,76, 1,04)	326 (4,6%)	5,2%	-

CHPL leku Brilique, tabletki powlekane, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Współczynnik ryzyka i wartości p obliczono oddzielnie w odniesieniu do tikagreloru w porównaniu z ASA w monoterapii z użyciem modelu proporcjonalnych hazardów Coxa z grupą badaną, jako jedyną zmienną wyjaśniającą. Procent obliczony metodą KM po 36 miesiącach. Uwaga: liczbą pierwszych zdarzeń w przypadku komponentów: zgon z przyczyn CV, MI i udar mózgu jest rzeczywistą liczbą pierwszych zdarzeń stanowiących każdy z komponentów i nie sumują się one do liczby zdarzeń stanowiących złożony punkt końcowy. (s) wskazuje na istotność statystyczną CI = przedział ufności; CV = sercowo-naczyniowe; HR = współczynnik ryzyka; KM = Kaplan-Meier; MI = zawał serca; N = liczba pacjentów . Oba schematy leczenia tikagrelorem w skojarzeniu z ASA (z zastosowaniem dawek tikagreloru 60 mg dwa razy na dobę i 90 mg dwa razy na dobę) wykazywały przewagę nad ASA w monoterapii pod względem zapobiegania zdarzeniom sercowo-naczyniowym (złożony punkt końcowy: zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał serca i udar mózgu), z niezmiennym skutkiem leczenia w całym okresie badania, co dało wskaźniki 16% RRR i 1,27% ARR w grupie tikagreloru w dawce 60 mg oraz 15% RRR i 1,19% ARR w grupie tikagreloru w dawce 90 mg.

CHPL leku Brilique, tabletki powlekane, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Chociaż profile skuteczności dawek 90 mg i 60 mg były podobne, istnieją dane świadczące o tym, że mniejsza dawka wykazuje korzystniejszy profil tolerancji i bezpieczeństwa w stosunku do ryzyka krwawień i duszności. W związku z tym, tylko produkt leczniczy Brilique w dawce 60 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z ASA jest zalecany w zapobieganiu zdarzeniom sercowo-naczyniowym (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał serca i udar mózgu) u pacjentów z zawałem serca w wywiadzie i z wysokim ryzykiem zdarzeń zakrzepowych o podłożu miażdżycowym. W porównaniu z ASA w monoterapii, stosowanie tikagreloru w dawce 60 mg dwa razy na dobę prowadziło do istotnego statystycznie zmniejszenia częstości występowania pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego w postaci zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału serca i udaru mózgu.

CHPL leku Brilique, tabletki powlekane, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Każdy z komponentów przyczynił się do zmniejszenia częstości występowania złożonego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych 17% RRR, zawał serca 16% RRR i udar mózgu 25% RRR). Współczynnik RRR złożonego punktu końcowego w okresie od 1. do 360. dnia (17% RRR) i począwszy od 361. dnia (16% RRR) był podobny. Dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa użycia tikagreloru powyżej 3 lat przedłużonego leczenia są ograniczone. Nie ma danych wskazujących na korzyści stosowania (brak redukcji pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego dotyczącego śmierci sercowo-naczyniowej, zawału serca i udaru przy wzroście poważnych krwawień) tikagreloru 60 mg dwa razy na dobę u pacjentów klinicznie stabilnych powyżej 2 lat od zawału serca lub kiedy więcej niż rok upłynął od zaprzestania przyjmowania poprzedniego ADP inhibitora (patrz punkt 4.2) Bezpieczeństwo kliniczne Częstość przerywania leczenia tikagrelorem 60 mg z powodu krwawień i duszności była wyższa u pacjentów powyżej 75.

CHPL leku Brilique, tabletki powlekane, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

roku życia (42%) niż u pacjentów młodszych (od 23 do 31% ) z różnicą w stosunku do placebo większą niż 10% (42% vs 29%) u pacjentów >75 roku życia. Dzieci i młodzież W randomizowanym badaniu III fazy prowadzonym w grupach równoległych metodą podwójnie ślepej próby (HESTIA 3) 193 dzieci i młodzieży (w wieku od 2 do mniej niż 18 lat) z niedokrwistością sierpowatokrwinkową zostało losowo przydzielonych do grupy otrzymującej placebo lub tikagrelor w dawkach od 15 mg do 45 mg dwa razy na dobę, w zależności od masy ciała. Tikagrelor powodował zahamowanie płytek krwi o medianie wynoszącej 35% przed podaniem dawki i 56% po 2 godzinach od podania dawki w stanie stacjonarnym. W porównaniu z placebo nie stwierdzono korzyści z leczenia tikagrelorem w odniesieniu do częstości występowania przełomów naczyniowo-okluzyjnych.

CHPL leku Brilique, tabletki powlekane, 60 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu Brilique we wszystkich podgrupach populacji pediatrycznej w ostrym zespole wieńcowym (OZW) oraz z zawałem mięśnia sercowego (zawałem serca) w wywiadzie (informacje na temat stosowania produktu u dzieci i młodzieży przedstawiono w punkcie 4.2).

CHPL leku Brilique, tabletki powlekane, 60 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Tikagrelor wykazuje liniową farmakokinetykę, a ekspozycja na tikagrelor i jego czynny metabolit (AR-C124910XX) jest w przybliżeniu zależna od dawki, w przedziale do 1260 mg. Wchłanianie Wchłanianie tikagreloru jest szybkie, mediana czasu t max wynosi około 1,5 godziny. Tworzenie się głównego krążącego metabolitu AR-C124910XX (również czynnego) z tikagreloru jest szybkie, mediana t max wynosi około 2,5 godziny. Po podaniu pojedynczej dawki doustnej 90 mg tikagreloru na czczo zdrowym ochotnikom C max wynosi 529 ng/ml, a AUC 3451 ng*h/ml. Dla metabolitu powiązane z substancją wyjściową współczynniki wynoszą 0,28 dla C max i 0,42 dla AUC. Farmakokinetyka tikagreloru i AR-C124910XX u chorych z zawałem serca w wywiadzie była zasadniczo podobna do obserwowanej w populacji pacjentów z OZW.

CHPL leku Brilique, tabletki powlekane, 60 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Według analizy farmakokinetyki populacyjnej w badaniu PEGASUS mediana tikagreloru C max wynosiła 391 ng/ml i AUC wynosiło 3801 ng*h/ml w stanie stacjonarnym po podaniu tikagreloru w dawce 60 mg. W przypadku tikagreloru w dawce 90 mg C max wynosiło 627 ng/ml i AUC wynosiło 6255 ng*h/ml w stanie stacjonarnym. Średnią bezwzględną biodostępność tikagreloru oszacowano na 36%. Spożycie wysokotłuszczowego posiłku skutkuje zwiększeniem AUC tikagreloru o 21% i zmniejszeniem C max czynnego metabolitu o 22%, ale nie spowodowało zmian C max tikagreloru i AUC czynnego metabolitu. Uważa się, że te niewielkie zmiany mają minimalne znaczenie kliniczne, dlatego też tikagrelor może być zażywany w trakcie posiłków lub niezależnie od nich. Zarówno tikagrelor, jak i czynny metabolit są substratami glikoproteiny P (P-gp).

CHPL leku Brilique, tabletki powlekane, 60 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Tikagrelor w postaci rozgniecionych tabletek wymieszanych z wodą, podanych doustnie lub przez zgłębnik nosowo-żołądkowy ma biodostępność porównywalną do tabletki podawanej w całości w zakresie AUC i C max dla tikagreloru i aktywnego metabolitu. Ekspozycja początkowa (0,5 i 1 godzina po podaniu) tikagreloru zastosowanego w postaci rozgniecionej tabletki wymieszanej z wodą była większa niż zastosowanego w postaci całej (niepokruszonej) tabletki, z zasadniczo identycznym profilem stężeń w późniejszym czasie (od 2 do 48 godzin). Dystrybucja Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi 87,5 l. Tikagrelor i czynny metabolit w znacznym stopniu wiążą się z białkami osocza ludzkiego (>99,0%). Biotransformacja CYP3A4 jest głównym enzymem odpowiedzialnym za metabolizm tikagreloru i tworzenie czynnego metabolitu a ich interakcje z innymi substratami izoenzymu CYP3A obejmują zarówno aktywację jak i hamowanie.

CHPL leku Brilique, tabletki powlekane, 60 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Główny metabolit tikagreloru, AR-C124910XX, jest także czynny, co określono w badaniach in vitro , w których wiąże się on z receptorem płytkowym ADP P2Y 12 . Ogólnoustrojowe narażenie na czynny metabolit stanowi około 30 – 40% narażenia na tikagrelor. Eliminacja Podstawowa droga eliminacji tikagreloru to metabolizm wątrobowy. Po podawaniu znakowanego radioaktywnie tikagreloru, średni wychwyt zwrotny radioaktywności wynosił około 84% (57,8% w kale i 26,5% w moczu). Odzyskany tikagrelor i czynny metabolit w moczu w obydwu przypadkach stanowiły mniej niż 1% zastosowanej dawki. Główną drogą eliminacji czynnego metabolitu jest najprawdopodobniej wydzielanie z żółcią. Średni okres półtrwania wynosił około 7 godzin dla tikagreloru i 8,5 godziny dla czynnego metabolitu. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku W trakcie analiz farmakokinetycznych w populacjach, u osób w podeszłym wieku (≥75 lat) z OZW obserwowano większe narażenie na tikagrelor (o około 25% dla C max i AUC) i na czynny metabolit w porównaniu do młodszych pacjentów.

CHPL leku Brilique, tabletki powlekane, 60 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Uważa się, że różnice te nie są istotne klinicznie (patrz punkt 4.2). Dzieci i młodzież Dostępne są ograniczone dane dotyczące dzieci i młodzieży z niedokrwistością sierpowatokrwinkową (patrz punkt 4.2 i 5.1). W badaniu HESTIA 3 pacjentom w wieku od 2 do mniej niż 18 lat, ważącym od ≥ 12 do ≤ 24 kg, od >24 do ≤ 48 kg i > 48 kg podawano tikagrelor w postaci 15 mg tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej przeznaczonych dla dzieci, w dawkach wynoszących odpowiednio 15, 30 i 45 mg dwa razy na dobę. Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że średnie AUC wahało się od 1095 ng*h/ml do 1458 ng*h/ml, a średnie C max wynosiło od 143 ng/ml do 206 ng/ml w stanie stacjonarnym. Płeć U kobiet obserwowano większe narażenie na tikagrelor i na czynny metabolit niż u mężczyzn. Uważa się, że różnice te nie są istotne klinicznie.

CHPL leku Brilique, tabletki powlekane, 60 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) narażenie na tikagrelor było o około 20% mniejsze zaś narażenie na czynny metabolit było około 17% większe niż w przypadku pacjentów z prawidłową funkcją nerek. U pacjentów z krańcową chorobą nerek poddawanych hemodializie, wartości AUC i C max tikagreloru w dawce 90 mg podawanego w dniu bez dializy były o 38% i 51% większe niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Podobne zwiększenie ekspozycji obserwowano, gdy tikagrelor był podawany bezpośrednio przed dializą (odpowiednio o 49% i 61%), co wskazuje, że tikagrelor nie ulega dializie. Ekspozycja na aktywny metabolit wzrosła w mniejszym stopniu (AUC o 13-14%, a C max o 17-36%). Działanie tikagreloru polegające na hamowaniu agregacji płytek krwi było niezależne od dializy u pacjentów z krańcową chorobą nerek i podobne, jak u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Brilique, tabletki powlekane, 60 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności wątroby C max i AUC tikagreloru było odpowiednio 12% i 23% większe u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu do odpowiadających im zdrowych osobników, jednak działanie tikagreloru hamujące agregację płytek było podobne w obu grupach. Nie ma konieczności korygowania dawek u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie prowadzono badań dotyczących stosowania tikagreloru u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby i nie są dostępne informacje na temat jego farmakokinetyki u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z wyjściowym umiarkowanym lub ciężkim zwiększeniem wyników jednej lub dwóch prób wątrobowych stężenie tikagreloru w osoczu było średnio podobne lub nieco większe do mierzonego u pacjentów bez wyjściowego zwiększenia tych parametrów. Nie jest konieczna korekta dawkowania u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.4).

CHPL leku Brilique, tabletki powlekane, 60 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Różnice rasowe U pacjentów pochodzenia azjatyckiego obserwuje się o 39% większą średnią biodostępność w porównaniu z pacjentami rasy kaukaskiej. U pacjentów, którzy określają swoją rasę jako czarną, biodostępność tikagreloru jest o 18% mniejsza niż u pacjentów rasy kaukaskiej. W badaniach farmakologii klinicznej wśród Japończyków obserwowano większe o mniej więcej 40% (a o 20% po dostosowaniu do masy ciała) narażenie na tikagrelor (C max i AUC), w porównaniu do osób rasy kaukaskiej. Narażenie u pacjentów określających swoją rasę jako latynoską było podobne do pacjentów rasy kaukaskiej.

CHPL leku Brilique, tabletki powlekane, 60 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane przedkliniczne pochodzące z konwencjonalnych badań farmakologicznych tikagreloru i jego głównego metabolitu, które dotyczyły bezpieczeństwa farmakoterapii, badań toksyczności po podaniu pojedynczym i wielokrotnym oraz potencjalnej genotoksyczności nie wykazały niedopuszczalnego ryzyka wystąpienia działań niepożądanych u ludzi. Przy odpowiadającym warunkom klinicznym narażeniu u kilku gatunków zwierząt zaobserwowano podrażnienie przewodu pokarmowego (patrz punkt 4.8). U samic szczurów, którym podawano tikagrelor w dużych dawkach, zaobserwowano zwiększenie liczby przypadków guzów macicy (gruczolakoraki) i zwiększenie liczby przypadków gruczolaków wątroby. Mechanizm powstawania guzów macicy u szczurów polega prawdopodobnie na zaburzeniu równowagi hormonalnej, która może prowadzić do powstania guzów u szczurów. Mechanizm powstawania gruczolaków wątroby to prawdopodobnie specyficzne dla gryzoni zwiększenie aktywności enzymatycznej w wątrobie.

CHPL leku Brilique, tabletki powlekane, 60 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dlatego uważa się za mało prawdopodobne, aby te przypadki rakotwórczości miały znaczenie dla ludzi. U szczurów obserwowano niewielkie nieprawidłowości rozwojowe przy podawaniu ciężarnym samicom dawek toksycznych (margines bezpieczeństwa 5,1). U płodów królików obserwowano niewielkie opóźnienie dojrzewania wątroby i rozwoju układu szkieletowego, gdy ciężarnym samicom podawano duże dawki bez oznak toksyczności u ciężarnych samic (margines bezpieczeństwa 4,5). Badania na szczurach i królikach wykazały toksyczne działanie na rozmnażanie, z niewielkim zmniejszeniem przyrostu masy ciała ciężarnych samic oraz zmniejszoną przeżywalnością noworodków i mniejszą wagą urodzeniową oraz opóźnionym wzrostem. Tikagrelor powodował u samic szczurów nieregularne cykle (w większości wydłużone), ale nie wpływał na całkowitą płodność u samców i samic szczurów.

CHPL leku Brilique, tabletki powlekane, 60 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badania farmakokinetyczne przeprowadzone ze znakowanym radioaktywnie tikagrelorem wykazały, że zarówno sama substancja czynna jak i jej metabolity przenikają do mleka szczurów (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Brilique, tabletki powlekane, 60 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Mannitol (E 421) Wapnia wodorofosforan dwuwodny Magnezu stearynian (E 470b) Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A) Hydroksypropyloceluloza (E 463) Otoczka tabletki Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek czarny (E 172) Żelaza tlenek czerwony (E 172) Makrogol 400 Hypromeloza (E 464) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Bez specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania  Przezroczyste blistry z folii PVC-PVDC/Al (symbole: słońce/księżyc), w tekturowych pudełkach zawierających 60 tabletek (6 x 10 tabletek) lub 180 tabletek (18 x 10 tabletek).  Przezroczyste blistry kalendarzowe z folii PVC-PVDC/Al, zawierające dni tygodnia (symbole: słońce/księżyc), w tekturowych pudełkach zawierających 14 tabletek (1 x 14 tabletek), 56 tabletek (4 x 14 tabletek) lub 168 tabletek (12 x 14 tabletek).

CHPL leku Brilique, tabletki powlekane, 60 mg

Dane farmaceutyczne

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.