Kanakinumab – działania niepożądane i skutki uboczne

CHPL leku Ilaris, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Ilaris 150 mg proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna fiolka zawiera 150 mg kanakinumabu*. Po odtworzeniu, każdy ml roztworu zawiera 150 mg kanakinumabu. * ludzkie przeciwciało monoklonalne wytwarzane przez linię komórek szpiczaka myszy Sp2/0 w technologii rekombinacji DNA Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. Proszek jest biały.

CHPL leku Ilaris, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Zespoły gorączek nawrotowych Produkt leczniczy Ilaris jest wskazany w leczeniu następujących autozapalnych zespołów gorączek nawrotowych u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku 2 lat i starszych: Okresowe zespoły zależne od kriopiryny Ilaris jest wskazany do stosowania w leczeniu okresowych zespołów zależnych od kriopiryny (CAPS, ang. Cryopyrin-Associated Periodic Syndromes ), m.in.:  Zespołu Muckle-Wellsa (MWS),  Noworodkowej zapalnej choroby wieloukładowej (zespołu NOMID, ang. Neonatal-Onset Multisystem Inflammatory Diseas e) / przewlekłego niemowlęcego zespołu neurologiczno- skórno-stawowego (CINCA, ang. Chronic Infantile Neurological, Cutaneous, Articular Syndrome ),  Ostrej postaci rodzinnego, indukowanego zimnem zespołu autoimmunologicznego (FCAS, ang. Familial Cold Autoinflammatory Syndrome ) / rodzinnej pokrzywki indukowanej zimnem (FCU, ang. Familial Cold Urticaria ) z objawami innymi niż pokrzywkowa wysypka skórna wywołana zimnem.

CHPL leku Ilaris, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Wskazania do stosowania

Gorączka okresowa związana z defektem receptora dla czynnika martwicy nowotworów (TNF) (TRAPS) Produkt leczniczy Ilaris jest wskazany w leczeniu gorączki okresowej związanej z defektem receptora dla czynnika martwicy nowotworów (TNF) (TRAPS). Zespół hiperimmunoglobulinemii D (HIDS)/niedobór kinazy mewalonowej (MKD) Produkt leczniczy Ilaris jest wskazany w leczeniu zespołu hiperimmunoglobulinemii D (HIDS)/ niedoboru kinazy mewalonowej (MKD). Rodzinna gorączka śródziemnomorska (FMF) Produkt leczniczy Ilaris jest wskazany w leczeniu rodzinnej gorączki śródziemnomorskiej (FMF). Produkt leczniczy Ilaris należy podawać w skojarzeniu z kolchicyną, jeśli właściwe. Produkt leczniczy Ilaris jest również wskazany w leczeniu następujących chorób: Choroba Stilla Produkt leczniczy Ilaris jest wskazany do stosowania w leczeniu czynnej postaci choroby Stilla, w tym choroby Stilla z początkiem w wieku dorosłym i układowego młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów (SJIA) u pacjentów w wieku 2 lat i starszych, u których nie uzyskano wystarczającej odpowiedzi na wcześniejsze leczenie niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ) i kortykosteroidami o działaniu układowym.

CHPL leku Ilaris, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Ilaris może być podawany w monoterapii lub w skojarzeniu z metotreksatem. Dnawe zapalenie stawów Produkt leczniczy Ilaris jest wskazany do stosowania w objawowym leczeniu dorosłych pacjentów z częstymi napadami zapalenia stawów w przebiegu dny moczanowej (przynajmniej 3 ataki w okresie ostatnich 12 miesięcy), u których występują przeciwwskazania do stosowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) i kolchicyny, lub u których wymienione leki nie są tolerowane lub nie zapewniają wystarczającej odpowiedzi na leczenie, oraz u których powtarzalne dawki kortykosteroidów nie są właściwym postępowaniem (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Ilaris, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania W przypadku CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF i choroby Stilla leczenie powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez specjalistę doświadczonego w diagnozowaniu i leczeniu danego schorzenia. W przypadku dnawego zapalenia stawów konieczne jest, by lekarz posiadał doświadczenie w stosowaniu biologicznych produktów leczniczych, a produkt leczniczy Ilaris powinien być podawany przez fachowy personel medyczny. Dawkowanie CAPS: Dorośli, młodzież i dzieci w wieku 2 lat i starsze Zalecana początkowa dawka kanakinumabu u pacjentów z CAPS wynosi: Dorośli, młodzież i dzieci w wieku ≥ 4 lat:  150 mg u pacjentów z masą ciała > 40 kg  2 mg/kg mc. u pacjentów z masą ciała ≥ 15 kg i ≤ 40 kg  4 mg/kg mc. u pacjentów z masą ciała ≥ 7,5 kg i < 15 kg Dzieci w wieku 2 do < 4 lat:  4 mg/kg mc. u pacjentów z masą ciała ≥ 7,5 kg Dawkę podaje się co osiem tygodni jako dawkę pojedynczą we wstrzyknięciu podskórnym.

CHPL leku Ilaris, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Dawkowanie

W przypadku pacjentów stosujących dawkę początkową 150 mg lub 2 mg/kg mc., gdy po 7 dniach od rozpoczęcia leczenia nie wystąpi zadowalająca odpowiedź kliniczna (zanik wysypki i innych uogólnionych objawów stanu zapalnego), można rozważyć podanie drugiej dawki 150 mg lub 2 mg/kg mc. kanakinumabu. Jeśli w ten sposób zostanie osiągnięta pełna odpowiedź na leczenie, należy stosować schemat leczenia większą dawką: 300 mg lub 4 mg/kg mc. co 8 tygodni. Jeśli w ciągu 7 dni od podania tej zwiększonej dawki nie zostanie uzyskana zadowalająca odpowiedź kliniczna na leczenie, można rozważyć podanie trzeciej dawki kanakinumabu wynoszącej 300 mg lub 4 mg/kg mc. Jeśli po tej dawce zostanie uzyskana pełna odpowiedź, należy rozważyć utrzymanie schematu leczenia większymi dawkami-wynoszącymi 600 mg lub 8 mg/kg mc. podawanymi co 8 tygodni, na podstawie indywidualnej oceny klinicznej.

CHPL leku Ilaris, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Dawkowanie

Jeśli u pacjentów otrzymujących dawkę początkową 4 mg/kg mc., w ciągu 7 dni od rozpoczęcia leczenia nie zostanie uzyskana zadowalająca odpowiedź kliniczna, można rozważyć podanie drugiej dawki kanakinumabu wynoszącej 4 mg/kg mc. Jeśli po tej dawce zostanie uzyskana pełna odpowiedź, należy rozważyć utrzymanie schematu leczenia większymi dawkami-wynoszącymi 8 mg/kg mc. co 8 tygodni, na podstawie indywidualnej oceny klinicznej. Dane kliniczne dotyczące podawania produktu leczniczego w odstępach mniejszych niż 4 tygodnie lub dawek powyżej 600 mg lub 8 mg/kg mc.są ograniczone. CAPS u dorosłych i dzieci  4 lat  15 kg 150 mg lub 2 mg/kg mc. CAPS u dzieci 2-< 4 lat lub dzieci  4 lat  7,5 kg i < 15 kg 4 mg/kg mc. Tak Zadowalająca odpowiedź kliniczna po 7 dniach? Nie Tak Zadowalająca odpowiedź kliniczna po 7 dniach? Nie Można rozważyć dodatkową dawkę 150 mg lub 2 mg/kg mc. Można rozważyć dodatkową dawkę 4 mg/kg mc. Dawka podtrzymując a 4 mg/kg mc.

CHPL leku Ilaris, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Dawkowanie

co 8 tygodni Dawka podtrzymująca : 300 mg lub 4 mg/kg mc. co 8 tygodni Można rozważyć dodatkową dawkę 300 mg lub 4 mg/kg mc. Jeśli po 7 dniach wystąpi pełna odpowiedź na leczenie, dawka podtrzymująca: 8 mg/kg mc. co 8 tygodni Dawka podtrzymując a: 150 mg lub 2 mg/kg mc. co 8 tygodni Zadowalająca odpowiedź kliniczna po 7 dniach? Tak Nie Jeśli po 7 dniach wystąpi pełna odpowiedź na leczenie, dawka podtrzymująca: 600 mg lub 8 mg/kg mc. co 8 tygodni TRAPS, HIDS/MKD i FMF: Dorośli, młodzież i dzieci w wieku 2 lat i starsze Zalecana dawka początkowa kanakinumabu u pacjentów z TRAPS, HIDS/MKD i FMF to:  150 mg u pacjentów z masą ciała > 40 kg  2 mg/kg mc. u pacjentów z masą ciała ≥ 7,5 kg i ≤ 40 kg Dawkę tę podaje się co cztery tygodnie jako dawkę pojedynczą we wstrzyknięciu podskórnym. Jeśli nie osiągnięto zadowalającej odpowiedzi klinicznej po 7 dniach od rozpoczęcia leczenia, można rozważyć podanie drugiej dawki kanakinumabu w wysokości 150 mg lub 2 mg/kg mc.

CHPL leku Ilaris, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Dawkowanie

Jeśli następnie wystąpi pełna odpowiedź na leczenie, należy utrzymać zintensyfikowany schemat dawkowania 300 mg (lub 4 mg/kg mc. u pacjentów ważących ≤ 40 kg) co 4 tygodnie. U pacjentów bez poprawy klinicznej lekarz prowadzący powinien ponownie rozważyć kontynuowanie leczenia kanakinumabem. Pacjenci z TRAPS, HIDS/MKD i FMF i masą ciała > 40 kg 150 mg Pacjenci z TRAPS, HIDS/MKD i FMF i masą ciała  7,5 kg i ≤ 40 kg 2 mg/kg mc. Zadowalająca odpowiedź kliniczna po 7 dniach? Tak Nie Zadowalająca odpowiedź kliniczna po 7 dniach? Nie Jeśli wystąpi pełna odpowiedź na leczenie, dawka podtrzymująca: 4 mg/kg mc. co 4 tygodnie Jeśli wystąpi pełna odpowiedź na leczenie, dawka podtrzymująca: 300 mg co 4 tygodnie Dawka podtrzymuj ąca 2 mg/kg mc. co 4 tygodnie Można rozważyć dodatkową dawkę 150 mg Dawka podtrzymując a: 150 mg co 4 tygodnie Tak

CHPL leku Ilaris, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Dawkowanie

Można rozważyćdodatkową dawkę
2 mg/kg m	c.

CHPL leku Ilaris, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Dawkowanie

Choroba Stilla (SJIA i AOSD) Zalecana dawka kanakinumabu u pacjentów z chorobą Stilla i masą ciała ≥ 7,5 kg wynosi 4 mg/kg mc. (maksymalnie 300 mg), podawana co cztery tygodnie we wstrzyknięciu podskórnym. Kontynuacja leczenia kanakinumabem u pacjentów bez poprawy klinicznej powinna zostać ponownie rozważona przez lekarza prowadzącego. Dnawe zapalenie stawów Należy wdrożyć i zoptymalizować leczenie hiperurykemii preparatami zmniejszającymi stężenie kwasu moczowego. Kanakinumab powinien być stosowany w doraźnym leczeniu napadów dnawego zapalenia stawów. Zalecana dawka kanakinumabu to 150 mg u dorosłych pacjentów z dnawym zapaleniem stawów. Podaje się ją jako dawkę pojedynczą we wstrzyknięciu podskórnym w czasie trwania napadu. Dla uzyskania najlepszego efektu leczniczego, kanakinumab należy podać tak szybko, jak to możliwe po wystąpieniu napadu dnawego zapalenia stawów.

CHPL leku Ilaris, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Dawkowanie

Pacjentom, u których nie wystąpiła odpowiedź na leczenie po podaniu pierwszej dawki, nie należy podawać ponownie kanakinumabu. U pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź na leczenie i wymagane jest ponowne podanie kanakinumabu należy odczekać przynajmniej 12 tygodni przed podaniem kolejnej dawki (patrz punkt 5.2). Specjalne grupy pacjentów Dzieci i młodzież CAPS, TRAPS, HIDS/MKD i FMF Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności kanakinumabu u dzieci z CAPS, TRAPS, HIDS/MKD i FMF w wieku poniżej 2 lat. Aktualne dane przedstawiono w punkcie 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. SIJA Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności kanakinumabu u dzieci z SIJA w wieku poniżej 2 lat. Dane nie są dostępne. Dnawe zapalenie stawów We wskazaniu dnawe zapalenie stawów kanakinumab nie ma istotnego zastosowania u dzieci i młodzieży. Osoby w podeszłym wieku Nie jest wymagana zmiana dawkowania.

CHPL leku Ilaris, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Dawkowanie

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Nie przeprowadzono badań dotyczących kanakinumabu stosowanego u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Brak zaleceń dotyczących dawkowania. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Nie ma potrzeby dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Doświadczenie kliniczne w tej grupie pacjentów jest jednak ograniczone. Sposób podawania Podanie podskórne. Do odpowiednich miejsc podawania wstrzyknięcia należą: górna część uda, brzuch, górna część ramienia lub pośladki. Należy za każdym razem wybierać inne miejsce wstrzyknięcia leku, aby uniknąć bólu. Nie należy wykonywać iniekcji w miejsca z przerwaną ciągłością skóry, wylewami podskórnymi (siniaki) lub pokryte wysypką. Należy unikać wstrzykiwania w miejsca pokryte bliznami, ze względu na możliwość wystąpienia niewystarczającej ekspozycji na kanakinumab. Każda fiolka jest przeznaczona do jednorazowego zastosowania u jednego pacjenta, do podania jednej dawki.

CHPL leku Ilaris, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Dawkowanie

Po odpowiednim przeszkoleniu w zakresie prawidłowej techniki wstrzykiwania pacjenci lub ich opiekunowie mogą wstrzykiwać kanakinumab, jeśli lekarz stwierdzi, że jest to właściwe i jeśli jest to konieczne, zgodnie z zaleceniami lekarza (patrz punkt 6.6). Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Ilaris, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Czynne, ciężkie zakażenia (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Ilaris, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Zakażenia Kanakinumab przyczynia się do zwiększonej zapadalności na ciężkie zakażenia. Z tego względu, u pacjentów należy dokładnie monitorować objawy podmiotowe i przedmiotowe zakażenia, podczas i po zakończeniu leczenia kanakinumabem. Należy zachować ostrożność podając kanakinumab pacjentom z zakażeniami, nawracającymi zakażeniami w wywiadzie lub chorobami, które mogą zwiększać podatność na zakażenia. Leczenie CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF i choroby Stilla (SJIA i AOSD) Nie należy rozpoczynać ani kontynuować leczenia kanakinumabem u pacjentów z czynnymi zakażeniami wymagającymi leczenia. Leczenie dnawego zapalenia stawów Nie należy stosować kanakinumabu u pacjentów z czynnymi zakażeniami.

CHPL leku Ilaris, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie zaleca się równoczesnego podawania kanakinumabu i inhibitorów czynnika martwicy nowotworów (TNF) ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia poważnych zakażeń (patrz punkt 4.5). W okresie leczenia kanakinumabem zgłaszano pojedyncze przypadki zakażeń nietypowych lub oportunistycznych (w tym aspergiloza, atypowe zakażenia prątkami, półpasiec). Nie można wykluczyć związku przyczynowego pomiędzy kanakinumabem a występowaniem tych zdarzeń. Badania przesiewowe w kierunku gruźlicy U około 12% chorych z CAPS, którym w trakcie badań klinicznych wykonano tuberkulinową próbę skórną z użyciem oczyszczonej pochodnej białkowej (z ang. purified protein derivative-PPD), badania kontrolne dały wynik pozytywny w okresie leczenia kanakinumabem bez klinicznych objawów uśpionego lub czynnego zakażenia gruźlicą. Nie wiadomo, czy stosowanie inhibitorów interleukiny-1 (IL-1) takich jak kanakinumab zwiększa ryzyko reaktywacji gruźlicy.

CHPL leku Ilaris, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Przed rozpoczęciem leczenia należy wszystkich pacjentów zbadać w kierunku zarówno uśpionego jak i czynnego zakażenia gruźlicą. W szczególności u dorosłych pacjentów, ta ocena powinna zawierać szczegółowy wywiad chorobowy. U wszystkich pacjentów należy wykonać odpowiednie badania przesiewowe (np. próbę tuberkulinową, test uwalniania interferonu gamma lub prześwietlenie klatki piersiowej) (mogą obowiązywać lokalne zalecenia w tym zakresie). Należy dokładnie monitorować u pacjentów objawy przedmiotowe i podmiotowe gruźlicy podczas i po zakończeniu leczenia kanakinumabem. Wszystkich pacjentów należy poinformować o konieczności zgłoszenia się po poradę medyczną, jeśli w trakcie leczenia kanakinumabem wystąpią przedmiotowe i podmiotowe objawy sugerujące gruźlicę (np. uporczywy kaszel, utrata masy ciała, stan podgorączkowy).

CHPL leku Ilaris, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku zmiany wyniku próby tuberkulinowej z ujemnego na dodatni, zwłaszcza u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka, należy rozważyć zastosowanie alternatywnych badań przesiewowych. Neutropenia i leukopenia W czasie stosowania produktu leczniczego hamującego IL-1, w tym kanakinumabu obserwowano neutropenię (bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych, ang. absolute neutrophil count [ANC] < 1,5 x 10 9 /l) i leukopenię. U pacjentów z neutropenią lub leukopenią nie należy rozpoczynać leczenia kanakinumabem. Zaleca się zbadanie liczby leukocytów w tym liczbę granulocytów obojętnochłonnych przed rozpoczęciem leczenia oraz ponownie po 1-2 miesiącach. W przewlekłym leczeniu lub przy powtórnym leczeniu pacjentów okresowo podczas stosowania, zaleca się zbadanie liczby leukocytów. Jeżeli u pacjentów wystąpi neutropenia lub leukopenia, należy uważnie monitorować liczbę leukocytów i rozważyć przerwanie leczenia.

CHPL leku Ilaris, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Nowotwory złośliwe W trakcie leczenia kanakinumabem zgłaszano przypadki występowania nowotworów złośliwych. Nieznane jest ryzyko rozwoju nowotworów złośliwych w wyniku leczenia anty-interleukiną-1. Reakcje nadwrażliwości Zgłaszano wystąpienie reakcji nadwrażliwości na leczenie kanakinumabem. Większość tych przypadków miała łagodny przebieg. Podczas badań klinicznych nad kanakinumabem u ponad 2 600 pacjentów, nie zgłaszano żadnych przypadków reakcji rzekomo anafilaktycznych i anafilaktycznych przypisywanych leczeniu kanakinumabem. Jednak nie można wykluczyć ryzyka wystąpienia ciężkich reakcji nadwrażliwości, zdarzających się podczas wstrzykiwania białek (patrz punkt 4.3). Czynność wątroby W badaniach klinicznych zgłaszano przypadki przemijającego i bezobjawowego zwiększenia aktywności transaminaz w surowicy lub stężenia bilirubiny (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Ilaris, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Szczepienia Nie ma danych dotyczących ryzyka wystąpienia wtórnego przeniesienia zakażenia po zastosowaniu żywych (atenuowanych) szczepionek u pacjentów stosujących kanakinumab. Z tego względu, nie należy podawać żywych szczepionek w okresie stosowania kanakinumabu, chyba że korzyści wyraźnie przewyższają ryzyko (patrz punkt 4.5). Zaleca się, by dorośli i dzieci otrzymali wszystkie stosowne szczepionki, w tym szczepionkę przeciwko pneumokokom i inaktywowaną szczepionkę przeciw grypie, przed rozpoczęciem leczenia kanakinumabem (patrz punkt 4.5). Mutacja genu NLRP3 u pacjentów z CAPS Doświadczenie kliniczne dotyczące stosowania produktu leczniczego Ilaris u pacjentów z CAPS bez potwierdzonej mutacji genu NLRP3 jest ograniczone. Zespół aktywacji makrofagów u pacjentów z chorobą Stilla (SJIA i AOSD) Zespół aktywacji makrofagów (MAS) jest znanym zaburzeniem zagrażającym życiu, które może rozwinąć się u pacjentów z chorobami reumatycznymi, zwłaszcza z chorobą Stilla.

CHPL leku Ilaris, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

W razie wystąpienia lub podejrzewania zespołu MAS należy jak najwcześniej rozpocząć odpowiednią diagnostykę i leczenie. Należy zachować czujność pod kątem objawów zakażenia lub pogorszenia choroby Stilla, ponieważ są to znane czynniki wywołujące zespół MAS. Na podstawie doświadczenia zebranego w badaniach klinicznych wydaje się, że kanakinumab nie zwiększa częstości występowania MAS u pacjentów z chorobą Stilla, jednak sformułowanie ostatecznych wniosków nie jest możliwe. Reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (zespół DRESS) U pacjentów leczonych produktem Ilaris, zwłaszcza u pacjentów z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów o początku uogólnionym (sJIA), rzadko notowano reakcję polekową z eozynofilią i objawami ogólnymi (zespołu DRESS). Jeśli u pacjenta wystąpi zespół DRESS, może być konieczna hospitalizacja, ponieważ zespół ten może prowadzić do zgonu.

CHPL leku Ilaris, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli występują objawy przedmiotowe i podmiotowe zespołu DRESS o nieustalonej etiologii, nie należy ponownie podawać produktu Ilaris i rozważyć zastosowanie innego leczenia.

CHPL leku Ilaris, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono oficjalnych badań dotyczących interakcji między kanakinumabem i innymi produktami leczniczymi. Uważa się, że zwiększona zapadalność na poważne zakażenia związana jest z podawaniem blokerów innej interleukiny-1 w skojarzeniu z inhibitorami TNF. Nie zaleca się równoczesnego podawania kanakinumabu i inhibitorów TNF ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia poważnych zakażeń. Cytokiny, takie jak interleukina-1 beta (IL-1 beta), które pobudzają proces przewlekłego zapalenia, mogą hamować ekspresję enzymów wątrobowych CYP450 Tym samym, ekspresja CYP450 może zostać ponownie zwiększona po rozpoczęciu leczenia silnymi inhibitorami cytokin (np. kanakinumabem). Jest to istotne klinicznie dla substratów CYP450 o wąskim indeksie terapeutycznym, dla których dawka dobierana jest indywidualnie.

CHPL leku Ilaris, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Interakcje

Podczas włączania kanakinumabu u pacjentów leczonych produktami leczniczymi tego typu, należy kontrolować działanie terapeutyczne lub stężenie substancji czynnej, a w razie konieczności dostosować indywidualnie dawkę produktu leczniczego. Brak danych dotyczących wpływu szczepionek żywych lub wtórnego przeniesienia zakażenia przez szczepionki żywe u pacjentów przyjmujących kanakinumab. Tym samym, pacjentom nie należy podawać żywych szczepionek w okresie podawania kanakinumabu, chyba że korzyści wyraźnie przewyższają ryzyko. Jeżeli wskazane jest podanie żywych szczepionek po rozpoczęciu leczenia kanakinumabem, zaleca się przesunięcie terminu szczepienia o co najmniej 3 miesiące od otrzymania ostatniego wstrzyknięcia kanakinumabu oraz podanie szczepionki przed kolejnym wstrzyknięciem (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Ilaris, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Interakcje

Wyniki badania przeprowadzonego u zdrowych osób dorosłych wykazały, że pojedyncza dawka 300 mg kanakinumabu nie miała wpływu na wywoływanie oraz utrzymywanie się odpowiedzi immunologicznej z obecnością przeciwciał po szczepieniu przeciwko grypie lub podaniu szczepionek przeciwko meningokokom na bazie białek glikozylowanych. Wyniki 56-tygodniowego, otwartego badania z udziałem pacjentów z CAPS w wieku 4 lat i młodszych wykazały, że u wszystkich pacjentów, którzy otrzymali nieżywe, szczepionki zgodnie ze standardowym kalendarzem szczepień doszło do wytworzenia przeciwciał w stężeniach ochronnych.

CHPL leku Ilaris, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym / Antykoncepcja u kobiet i mężczyzn Kobiety powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji podczas leczenia kanakinumabem oraz do 3 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki. Ciąża Dane na temat stosowania kanakinumabu u kobiet w ciąży są ograniczone. Badania na zwierzętach nie wskazują na bezpośrednie lub pośrednie działanie toksyczne na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Ryzyko dla płodu i matki nie jest znane. Kobiety w ciąży lub kobiety, które planują ciążę mogą być leczone produktem leczniczym Ilaris tylko po przeprowadzeniu dokładnej oceny korzyści i ryzyka płynących z leczenia. Badania na zwierzętach wskazują, że kanakinumab przenika przez łożysko i jest wykrywalny u płodu. Brak jest danych od ludzi, jednak ponieważ kanakinumab jest immunoglobuliną klasy g (IgG1), należy spodziewać się, że będzie przenikać przez łożysko. Kliniczne znaczenie tego zjawiska jest nieznane.

CHPL leku Ilaris, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Jednak podawanie żywych szczepionek noworodkom narażonym na działanie kanakinumabu in utero (w okresie życia płodowego) nie jest zalecane przez 16 tygodni po przyjęciu rzez matkę ostatniej dawki kanakinumabu poprzedzającej urodzenie dziecka. Należy pouczyć kobiety leczone kanakinumabem podczas ciąży, by poinformowały lekarza pediatrę swojego dziecka o leczeniu kanakinumabem przed podaniem nowonarodzonemu dziecku wszelkich szczepionek. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy kanakinumab przenika do mleka kobiecego. Decyzję o karmieniu piersią w trakcie przyjmowania kanakinumabu należy powziąć tylko po przeprowadzeniu dokładnej oceny korzyści i ryzyka związanego z leczeniem. W badaniach na zwierzętach wykazano, że mysie przeciwciała przeciwko mysiej interleukinie-1 beta nie wpływały szkodliwie na rozwój karmionych młodych myszy oraz że przeciwciała były im przekazywane (patrz punkt 5.3). Płodność Nie przeprowadzono oficjalnych badań nad wpływem kanakinumabu na płodność u ludzi.

CHPL leku Ilaris, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kanakinumab nie wpływał na płodność samców marmozetów z gatunku Callithrix jacchus . Mysie przeciwciała przeciwko mysiej interleukinie-1 beta nie wykazywały szkodliwego wpływu na płodność samic i samców myszy (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Ilaris, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Ilaris wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Leczenie produktem leczniczym Ilaris może prowadzić do wystąpienia zawrotów głowy lub osłabienia (patrz punkt 4.8). Pacjenci, u których występują takie objawy podczas leczenia produktem leczniczym Ilaris, powinni powstrzymać się od prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn do całkowitego zaniku objawów.

CHPL leku Ilaris, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Do najczęstszych działań niepożądanych należały zakażenia głównie górnych dróg oddechowych. Podczas długotrwałego leczenia nie obserwowano wpływu leku na rodzaj i częstotliwość działań niepożądanych. U pacjentów leczonych kanakinumabem zgłaszano występowanie reakcji nadwrażliwości (patrz punkty 4.3 i 4.4). U pacjentów leczonych kanakinumabem zgłaszano występowanie zakażeń oportunistycznych (patrz punkt 4.4). Tabelaryczna lista działań niepożądanych Działania niepożądane zostały wymienione zgodnie z systemem klasyfikacji układów i narządów MedDRA. Działania niepożądane w kategorii częstości występowania uporządkowano według systemu klasyfikacji układów i narządów od najczęściej wystepujących. Częstość występowania jest wymieniona zgodnie z następującą klasyfikacją: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Ilaris, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Działania niepożądane

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania, objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 1 Tabelaryczna lista działań niepożądanych

CHPL leku Ilaris, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Działania niepożądane

System klasyfikacji układów inarządów MedDRA	Wskazania:CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF, SJIA, dnawe zapalenie stawów
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Bardzo często	Zakażenia układu oddechowego (w tym zapalenie płuc, zapalenie oskrzeli, grypa, zakażenie wirusowe, zapalenie zatok, nieżyt nosa, zapalenie gardła, zapalenie migdałków, zapalenie nosogardzieli, zakażenie górnych dróg oddechowych)Zakażenia ucha Zapalenie tkanki łącznej Zapalenie żołądka i jelitZakażenie układu moczowego
Często	Kandydoza sromu i pochwy
Zaburzenia układu nerwowego
Często	Zawroty głowy
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często	Ból w górnej części brzucha 1
Niezbyt często	Refluks żołądkowo-przełykowy 2
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo często	Reakcja w miejscu wstrzyknięcia
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Bardzo często	Ból stawów 1
Często	Ból mięśniowo-szkieletowy 1Ból pleców 2
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Często	Uczucie zmęczenia/osłabienie 2
Badania diagnostyczne
Bardzo często	Zmniejszenie nerkowego klirensu kreatyniny 1,3Białkomocz 1,4Leukopenia 1,5
Często	Neutropenia 5
Niezbyt często	Zmniejszenie liczby płytek krwi 5
1 W SJIA2 W dnawym zapaleniu stawów3 Na podstawie wyliczonego klirensu kreatyniny, większość była przemijająca4 W większości przypadków obserwowano przemijającą obecność śladu białka w moczu do nasilenia 1+ w badaniu moczu za pomocą testu paskowego pod kątem obecności białka5 Patrz dalsze informacje poniżej

CHPL leku Ilaris, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Działania niepożądane

Choroba Stilla (SJIA i AOSD) Analiza zbiorcza SJIA i AOSD W badaniach klinicznych kanakinumab otrzymało łącznie 445 pacjentów z SJIA w wieku od 2 do < 20 lat, w tym 321 pacjentów w wieku od 2 do < 12 lat, 88 pacjentów w wieku od 12 do < 16 lat i 36 pacjentów w wieku od 16 do < 20 lat. Zbiorcza analiza bezpieczeństwa obejmująca wszystkich pacjentów z SJIA wykazała, że w podgrupie młodych dorosłych pacjentów z SJIA w wieku od 16 do < 20 lat profil bezpieczeństwa kanakinumabu był zgodny z jego profilem bezpieczeństwa u pacjentów w wieku poniżej 16 lat. Profil bezpieczeństwa kanakinumabu u pacjentów z AOSD w randomizowanym badaniu kontrolowanym placebo prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby (GDE01T) z udziałem 36 pacjentów dorosłych (w wieku od 22 do 70 lat) był podobny do profilu bezpieczeństwa kanakinumabu obserwowanego u pacjentów z SJIA.

CHPL leku Ilaris, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Długotrwałe dane i nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych u pacjentów z CAPS Podczas badań klinicznych z kanakinumabem u pacjentów z CAPS średnie wartości hemoglobiny zwiększyły się, natomiast średnie wartości białych krwinek, granulocytów obojętnochłonnych i płytek krwi zmniejszyły się. U pacjentów z CAPS rzadko obserwowano podwyższoną aktywność transaminaz. Bezobjawowe i łagodne zwiększenie stężenia bilirubiny w osoczu z równoczesnym podwyższeniem aktywności transaminaz obserwowano u pacjentów z CAPS leczonych kanakinumabem. W długotrwałych, otwartych badaniach ze zwiększaniem dawki, zakażenia (zapalenie żołądka i jelit, zakażenie układu oddechowego, zakażenie górnych dróg oddechowych), wymioty i zawroty głowy zgłaszano częściej w grupie stosującej dawkę 600 mg lub 8 mg/kg mc. niż w grupach przyjmujących inne dawki.

CHPL leku Ilaris, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Działania niepożądane

Nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych u pacjentów z TRAPS, HIDS/MKD i FMF Neutrofile Mimo, iż u 6,5% pacjentów (często) wystąpiło zmniejszenie liczby neutrofilów  2. stopnia, a u 9,5% pacjentów wystąpiło zmniejszenie liczby neutrofilów stopnia 1.,zmniejszenia liczby neutrofilów te są na ogół przemijające i nie stwierdzono zakażeń związanych z neutropenią jako działania niepożądanego. Płytki krwi Mimo, iż zmniejszenie liczby płytek krwi (  2. stopnia) wystąpiło u 0,6% pacjentów, nie stwierdzono krwawienia jako działania niepożądanego. Łagodne i przemijające zmniejszenie liczby płytek krwi stopnia 1. wystąpiło u 15,9% pacjentów, nie powodując związanych z tym krwawień jako zdarzeń niepożądanych. Nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych u pacjentów z SJIA Hematologia W całym programie SJIA, przejściowe zmniejszenie liczby krwinek białych (WBC) do poziomu ≤ 0,8 x DGN zgłoszono u 33 pacjentów (16,5%).

CHPL leku Ilaris, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Działania niepożądane

W całym programie SJIA, przejściowe zmniejszenie liczby bezwzględnej liczby neutrofilów (ANC) do wartości poniżej 1 x 10 9 /l zgłoszono u 12 pacjentów (6,0%). W całym programie SJIA przejściowe zmniejszenie liczby płytek (< DGN) obserwowano u 19 pacjentów (9,5%). AlAT/AspAT W całym programie SJIA dużą aktywność AlAT i (lub) AspAT > 3 x górna granica normy (GGN) odnotowano u 19 pacjentów (9,5%). Nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych pacjentów z dnawym zapaleniem stawów Hematologia Zmniejszoną liczbę krwinek białych (WBC) ≤ 0,8 x dolną granicę normy (DGN) zgłoszono u 6,7% pacjentów leczonych kanakinumabem w porównaniu z 1,4% pacjentów leczonych acetonidem triamcynolonu. Zmniejszenie bezwzględnej liczby granulocytów obojętnochłonnych (ANC, ang. absolute neutrophil count) do ilości mniejszej niż 1 x 10 9 /l zgłaszano u 2% pacjentów w badaniach porównawczych. Obserwowano także pojedyncze przypadki ANC< 0,5 x 10 9 /l (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Ilaris, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Działania niepożądane

Obserwowano większą częstość występowania łagodnego (< DGN i > 75 x 10 9 /l) i przejściowego zmniejszenia liczby płytek krwi w trakcie przyjmowania kanakinumabu w grupie kontrolnej otrzymującej aktywne leczenie (12,7%) w porównaniu z grupą pacjentów z dnawym zapaleniem stawów przyjmujących lek referencyjny (7,7%). Kwas moczowy Obserwowano przejściowy zwiększenie stężenia kwasu moczowego (0,7 mg/dl w trakcie 12 tygodni oraz 0,5 mg/dl w trakcie 24 tygodni) po leczeniu kanakinumabu w badaniach porównawczych z dnawym zapaleniem stawów. W innym badaniu wśród pacjentów, u których rozpoczynano leczenie obniżające stężenie kwasu moczowego nie obserwowano zwiększenia stężenia kwasu moczowego. Nie obserwowano zwiększenia stężenia kwasu moczowego w badaniach klinicznych z udziałem pacjentów bez dnawego zapalenia stawów (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Ilaris, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Działania niepożądane

AlAT/AspAT Obserwowano zwiększenie średniej i mediany aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT), odpowiednio o 3,0 U/l i 2,0 U/l, oraz aminotransferazy asparaginianowej (AspAT), odpowiednio o 2,7 U/l i 2,0 U/l, od wartości początkowych do końca badania w grupach leczonych kanakinumabem w porównaniu z grupami leczonymi acetonidem triamcynolonu, jednak częstość występowania istotnych klinicznie zmian (≥ 3 x GGN, górna granica normy) była większa w grupie pacjentów leczonych acetonidem triamcynolonu (2,5% dla AlAT i AspAT) w porównaniu z pacjentami leczonymi kanakinumabem (1,6% dla AlAT i 0,8% dla AspAT). Trójglicerydy W badaniach z dnawym zapaleniem stawów kontrolowanych substancją aktywną obserwowano średnie zwiększenie stężenia trójglicerydów o +33,5 mg/dl w grupie pacjentów leczonych kanakinumabem w porównaniu z niewielkim zmniejszeniem stężenia trójglicerydów o -3,1 mg/dl w grupie pacjentów leczonych acetonidem triamcynolonu.

CHPL leku Ilaris, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Działania niepożądane

Częstość występowania zwiększenia stężenia trójglicerydów > 5x górna granica normy (GGN) wyniosła 2,4% w grupie przyjmującej kanakinumab oraz 0,7% w grupie przyjmującej acetonid triamcynolonu. Kliniczne znaczenie obserwowanych zmian nie jest znane. Długoterminowe dane z badania obserwacyjnego Łącznie 243 pacjentów z CAPS (85 dzieci i młodzieży w wieku ≥ 2 do ≤ 17 lat i 158 dorosłych pacjentów w wieku ≥ 18 lat) było leczonych kanakinumabem w ramach rutynowej praktyki klinicznej w długoterminowym badaniu obejmującym prowadzenie rejestru pacjentów (średnia ekspozycja na kanakinumab wyniosła 3,8 lat). Profil bezpieczeństwa stosowania kanakinumabu obserwowany po długotrwałym leczeniu w tej grupie był zgodny z profilem bezpieczeństwa obserwowanym w badaniach interwencyjnych z udziałem pacjentów z CAPS. Dzieci i młodzież Do badań interwencyjnych włączono 80 pacjentów pediatrycznych z CAPS (w wieku 2-17 lat), którzy otrzymywali kanakinumab.

CHPL leku Ilaris, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Działania niepożądane

Ogólnie, nie stwierdzono klinicznie znaczących różnic w profilu bezpieczeństwa i tolerancji kanakinumabu u dzieci i młodzieży w porównaniu z całą populacją pacjentów z CAPS (składającą się z osób dorosłych, dzieci i młodzieży, N=211), w tym w ogólnej częstości występowania i nasilenia zakażeń. W przypadku zakażeń, najczęściej obserwowanym zdarzeniem było zakażenie górnych dróg oddechowych. Ponadto, 6 pacjentów w wieku poniżej 2 lat poddano ocenie w ramach małego, otwartego badania klinicznego. Profil bezpieczeństwa kanakinumabu był prównywalny do populacji pacjentów w wieku 2 lat i starszych. Do 16-tygodniowego badania włączono 102 pacjentów (w wieku 2-17 lat) z TRAPS, HIDS/MKD i FMF, którzy otrzymywali kanakinumab. Ogólnie, nie stwierdzono klinicznie znaczących różnic w profilu bezpieczeństwa i tolerancji kanakinumabu u dzieci i młodzieży w porównaniu z całą populacją pacjentów.

CHPL leku Ilaris, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Działania niepożądane

Osoby w podeszłym wieku Brak jest istotnych różnic w profilu bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego u pacjentów w wieku ≥ 65 lat. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Ilaris, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Zarejestrowane doświadczenia dotyczące przedawkowania są ograniczone. We wczesnych badaniach klinicznych, pacjenci i zdrowi ochotnicy otrzymywali dawkę w wysokości 10 mg/kg podawaną dożylnie lub podskórnie bez potwierdzenia ostrej toksyczności. W przypadku przedawkowania, pacjentom zaleca się monitorowanie wszelkich objawów przedmiotowych i podmiotowych działań niepożądanych. Należy natychmiast zastosować odpowiednie leczenie objawowe.

CHPL leku Ilaris, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki immunosupresyjne, inhibitory interleukiny, kod ATC: L04AC08 Mechanizm działania Kanakinumab jest ludzkim przeciwciałem monoklonalnym klasy IgG1/ κ skierowanym przeciwko ludzkiej interleukinie-1 beta (IL-1 beta). Kanakinumab wykazuje wysokie powinowactwo do ludzkiej IL-1 beta. Blokując interakcję IL-1 beta z jej receptorami, neutralizuje biologiczną aktywność IL-1 beta, co zapobiega aktywacji genu przez IL-1 beta i tym samym wytwarzaniu mediatorów reakcji zapalnej. Działanie farmakodynamiczne CAPS, TRAPS, HIDS/MKD i FMF W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z CAPS, TRAPS, HIDS/MKD i FMF, u których występowało niekontrolowane zwiększone wytwarzanie IL-1 beta, obserwowano szybką i trwałą odpowiedź na leczenie kanakinumabem, tj.

CHPL leku Ilaris, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

parametry laboratoryjne takie jak szybki powrót zwiększonego stężenia białka C-reaktywnego (CRP), amyloidu A w surowicy (SAA), zwiększonej liczby neutrofili i płytek krwi do stanu prawidłowego oraz ustąpienie leukocytozy. Choroba Stilla (SJIA i AOSD) Choroba Stilla z początkiem w wieku dorosłym i układowe młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów to ciężkie choroby autozapalne, zależne od wrodzonej odporności organizmu za pośrednictwem cytokin prozapalnych, z których najważniejszą jest IL-1-beta. Częstymi objawami SJIA i AOSD są: gorączka, wysypka, powiększenie wątroby i śledziony, limfadenopatia, zapalenie błon surowiczych i zapalenie stawów. Leczenie kanakinumabem spowodowało szybką i trwałą poprawę zarówno stawowych, jak i ogólnoustrojowych objawów SJIA ze znacznym zmniejszeniem liczby stawów objętych stanem zapalnym, szybkim ustąpieniem gorączki oraz zmniejszeniem stężenia reagentów ostrej fazy u większości pacjentów (patrz Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania).

CHPL leku Ilaris, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dnawe zapalenie stawów Napad dnawego zapalenia stawów wywoływany jest przez kryształy moczanu (jednowodny moczan sodu) w stawach i otaczających je tkankach, co aktywuje kompleks „inflamasom NALP3”. Aktywność makrofagów oraz towarzysząca temu procesowi nadprodukcja interleukiny-1 beta (IL-1 beta), co prowadzi do wystąpienia ostrej i bolesnej reakcji zapalnej. Inne aktywatory wrodzonego układu odpornościowego takie jak endogenni agoniści receptorów Toll-podobnych, mogą przyczyniać się do transkrypcyjnej aktywacji genu IL-1 beta, zapoczątkowując napad dnawego zapalenia stawów. Po leczeniu kanakinumabem markery zapalenia CRP (białko C-reaktywne) i SAA (sterydy anaboliczno- androgenne) oraz objawy ostrego zapalenia (np. ból, opuchnięcie, zaczerwienienie) w chorych stawach szybko ustępują. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania CAPS Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania kanakinumabu wykazano łącznie u 211 pacjentów dorosłych i dzieci, pacjentów z chorobami o różnym nasileniu i z różnym fenotypem CAPS (m.in., FCAS/FCU, MWS i NOMID/CINCA).

CHPL leku Ilaris, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyłącznie pacjenci z potwierdzoną mutacją NLRP3 zostali włączeni do kluczowego badania. W badaniu fazy I/II, działanie kanakinumabu występowało w krótkim czasie od podania. Ustąpienie objawów lub istotna klinicznie poprawa następowała w ciągu jednego dnia od podania. Wyniki badań laboratoryjnych, w tym wysokie stężenie CRP i SAA, leukocytoza i duża liczba płytek krwi wracały do stanu normalnego w ciągu kilku dni od podania kanakinumabu. Badanie kluczowe składało się z 48-tygodniowego, 3-częściowego badania wieloośrodkowego, tj. 8- tygodniowego okresu badania otwartego (Część I); 24-tygodniowego randomizowanego, kontrolowanego placebo badania metodą podwójnie ślepej próby z odstawieniem produktu leczniczego (Część II) oraz 16-tygodniowego badania otwartego z kanakinumabem (Część III). Celem badania była ocena skuteczności, bezpieczeństwa stosowania i tolerancji kanakinumabu (150 mg lub 2 mg/kg mc. co 8 tygodni) u pacjentów z CAPS.

CHPL leku Ilaris, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

 Część I: U 97% pacjentów w ciągu 7 dni od rozpoczęcia leczenia obserwowano pełną odpowiedź kliniczną na kanakinumab i zmiany biomarkerów (określone, jako połączenie globalnej oceny choroby zapalnej o podłożu autoimmunologicznym i choroby skóry na poziomie ≤ minimalna w opinii lekarza oraz wartości CRP i SAA < 10 mg/litr). Znaczącą poprawę obserwowano w ocenie klinicznej przebiegu choroby zapalnej o podłożu autoimmunologicznym dokonanej przez lekarza: globalna ocena przebiegu choroby zapalnej o podłożu autoimmunologicznym, ocena przebiegu choroby skóry (pokrzywkowa wysypka skórna), bóle stawów, bóle mięśni, bóle głowy/migrena, zapalenie spojówek, zmęczenie/ogólne złe samopoczucie, ocena innych objawów i ocena objawów dokonana przez pacjenta.  Część II: W okresie odstawienia leku w badaniu osiowym, pierwszorzędowy punkt końcowy określono jako odsetek pacjentów z nawrotem lub zaostrzeniem choroby: u żadnego z pacjentów (0%) losowo przydzielonych do grupy przyjmującej kanakinumab nie wystąpiło zaostrzenie przebiegu choroby; u 81% pacjentów losowo przydzielonych do grupy placebo wystąpiło zaostrzenie.

CHPL leku Ilaris, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

 Część III: Pacjenci, którym w części II podawano placebo i u których nastąpiło zaostrzenie przebiegu zostali włączeni do badania otwartego i po podaniu kanakinumabu wystąpiła u nich kliniczna i serologiczna odpowiedź na leczenie. Tabela 2 Podsumowanie skuteczności stosowania w kluczowym badaniu fazy III, kontrolowanym placebo, z odstawieniem leku (Część II)

CHPL leku Ilaris, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Kluczowe badanie fazy III kontrolowane placebo z odstawieniem leku (Część II)
	Kanakinumab N=15 n(%)	Placebo N=16 n(%)	wartość p
Pierwszorzędowy punkt końcowy (zaostrzenie)
Odsetek pacjentów z zasotrzeniem przebiegu	0 (0%)	13 (81%)	< 0,001
choroby w części II
Markery procesu zapalnego*
Białko C-reaktywne, mg/l	1,10 (0,40)	19,93 (10,50)	< 0,001
Amyloid A w surowicy, mg/l	2,27 (-0,20)	71,09 (14,35)	0,002
* średnia (mediana) zmiana od rozpoczęcia części II

CHPL leku Ilaris, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Przeprowadzono dwa otwarte, długoterminowe badania III fazy bez gupy kontrolnej. Jedno z nich było badaniem bezpieczeństwa stosowania, tolerancji i skuteczności kanakinumabu u pacjentów z CAPS. Całkowity czas trwania leczenia wynosił od 6 miesięcy do 2 lat. Drugie badanie było badaniem otwartym, mającym na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa stosowania kanakinumabu w populacji japońskiej u pacjentów z CAPS, trwającym 24 tygodnie, z przedłużoną fazą obserwacji trwającą do 48 tygodni. Głównym celem badania była ocena odsetka pacjentów bez nawrotów w tygodniu 24, z uwzględnieniem pacjentów, którym zwiększono dawkę. W zbiorczej analizie skuteczności danych z tych dwóch badań, pełna odpowiedź na leczenie po podaniu dawki 150 mg lub 2 mg/kg mc. wystąpiła u 65,6% pacjentów nieleczonych wcześniej kanakinumabem, podczas, gdy 85,2% pacjentów osiągnęło pełną odpowiedź po podaniu którejkolwiek z dawek. Wśród pacjentów leczonych dawką 600 mg lub 8 mg/kg mc.

CHPL leku Ilaris, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

(bądź nawet większą), 43,8% osób uzyskało całkowitą odpowiedź na leczenie. Całkowitą odpowiedź odnotowano u mniejszej liczby pacjentów w wieku 2 do < 4 lat (57,1%) niż u starszych dzieci i młodzieży oraz pacjentów dorosłych. Wśród pacjentów, którzy uzyskali pełną odpowiedź na leczenie, u 89,3% odpowiedź utrzymywała się bez nawrotów choroby. Doświadczenie z zastosowaniem leku u poszczególnych pacjentów, którzy uzyskali odpowiedź całkowitą po zwiększaniu dawki do 600 mg (8 mg/kg mc.) podawanej co 8 tygodni sugeruje, że podanie większej dawki może być korzystne u osób bez pełnej odpowiedzi lub u tych, którzy nie utrzymują pełnej odpowiedzi przy stosowaniu zalecanego dawkowania (150 mg lub 2 mg/kg mc. u pacjentów z masą ciała ≥ 15 kg i ≤ 40 kg). Zwiększoną dawkę leku częściej podawano pacjentom w wieku od 2 do < 4 lat oraz pacjentom z objawami NOMID/CINCA w porównaniu z pacjentami z FCAS lub MWS.

CHPL leku Ilaris, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Przeprowadzono 6-letnie badanie obserwacyjne obejmujące prowadzenie rejestru pacjentów, aby pozyskać dane dotyczące długoterminowego bezpieczeństwa stosowania i skuteczności kanakinumabu stosowanego w leczeniu dzieci, młodzieży i dorosłych z CAPS w ramach rutynowej praktyki klinicznej. W badaniu uczestniczyło 243 pacjentów z CAPS (w tym 85 pacjentów w wieku poniżej 18 lat). Aktywność choroby oceniono jako brak lub aktywność łagodną/umiarkowaną u ponad 90% pacjentów we wszystkich punktach czasowych badania po dokonaniu oceny wyjściowej, a mediana serologicznych markerów zapalenia (CRP i SAA) mieściła się w normie (< 10 mg/litr) we wszystkich punktach czasowych po ocenie wyjściowej. Mimo, iż około 22% pacjentów otrzymujących kanakinumab wymagało dostosowania dawki, tylko niewielki odsetek pacjentów (1,2%) przerwał stosowanie kanakinumabu z powodu braku efektu terapeutycznego.

CHPL leku Ilaris, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież W badaniu interwencyjnym z udziałem dzieci z CAPS leczonych kanakinumabem udział wzięło 80 pacjentów w wieku od 2 do 17 lat (dla około połowy pacjentów dawkę ustalano w zależności od masy ciała). Podsumowując, nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w profilu skuteczności, bezpieczeństwa stosowania i tolerancji kanakinumabu u dzieci i młodzieży w porównaniu z całą populacją pacjentów z CAPS. Większość dzieci i młodzieży uzyskała poprawę w zakresie objawów klinicznych i obiektywnych markerów stanu zapalnego (np. SAA i CRP). Przeprowadzono 56-tygodniowe, otwarte badanie w celu oceny skuteczności, bezpieczeństwa stosowania i tolerancji kanakinumabu u dzieci z CAPS w wieku  4 lat. Oceną objęto 17 pacjentów (w tym 6 pacjentów w wieku poniżej 2 lat), przyjmujących dawki początkowe z zakresu 2-8 mg/kg mc. ustalane w oparciu o masę ciała. W badaniu oceniano także wpływ kanakinumabu na tworzenie przeciwciał po podaniu standardowych szczepionek dla wieku dziecięcego.

CHPL leku Ilaris, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nie obserwowano żadnych różnic dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności u pacjentów w wieku poniżej 2 lat w porównaniu z pacjentami w wieku 2 lat i starszymi. U wszystkich pacjentów, którzy otrzymali nieżywe szczepionki zgodnie z kalendarzem szczepień (n=7) doszło do wytworzenia przeciwciał w stężeniach ochronnych. TRAPS, HIDS/MKD i FMF Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania kanakinumabu w leczeniu TRAPS, HIDS/MKD i FMF wykazano w jednym rejestracyjnym, 4-częściowym badaniu III fazy (N2301), do którego włączono trzy grupy pacjentów z odrębnymi chorobami. - Część I: Pacjenci z każdej grupy w wieku 2 lat i starsi rozpoczęli 12-tygodniowy okres przesiewu, podczas którego byli oceniani pod kątem wystąpienia zaostrzenia choroby. - Część II: Pacjenci z zaostrzeniem choroby zostali losowo przydzieleni do 16-tygodniowego, okresu leczenia kontrolowanego placebo i prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby, podczas którego otrzymywali albo 150 mg kanakinumabu (2 mg/kg mc.

CHPL leku Ilaris, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

u pacjentów z masą ciała ≤ 40 kg) podskórnie (s.c.) lub placebo co 4 tygodnie. Pacjenci w wieku > 28 dni, ale < 2 lat mogli wejść do badania przechodząc bezpośrednio do otwartego leczenia w Części II, jako pacjenci niepoddani randomizacji (i zostali wyłączeni z pierwotnej analizy skuteczności). - Część III: Pacjenci, którzy zakończyli 16-tygodniowe leczenie i zostali sklasyfikowani jako pacjenci z odpowiedzią, przeszli ponowną randomizację do 24-tygodniowego okresu wycofania leczenia prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby, w którym otrzymywali kanakinumab 150 mg (2 mg/kg mc. u pacjentów ≤ 40 kg) podskórnie lub placebo co 8 tygodni. - Część IV: Wszyscy pacjenci z Części III leczeni kanakinumabem spełniali kryteria włączenia do 72-tygodniowego okresu kontynuacji z otwartym leczeniem. Ogółem włączono 185 pacjentów w wieku 28 dni i starszych, a randomizację w części II badania przeprowadzono ogółem u 181 pacjentów w wieku 2 lat i starszych.

CHPL leku Ilaris, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności w okresie leczenia z randomizacją (Część II) był odsetek pacjentów z odpowiedzią w każdej grupie, u których doszło do normalizacji wskaźnika zaostrzenia choroby w dniu 15. i u których nie wystąpiło nowe zaostrzenie choroby przez pozostały czas trwania 16-tygodniowego okresu leczenia (definiowane jako odpowiedź całkowita). Normalizację wskaźnika zaostrzenia choroby definiowano jako uzyskanie wyniku ogólnej oceny dokonywanej przez lekarza (ang. Physician’s Global Assessment , PGA) dotyczącej aktywności choroby < 2 („aktywność minimalna lub brak choroby”) i wartości CRP w zakresie normy (≤ 10 mg/l) bądź jej zmniejszenia o ≥ 70% od wartości wyjściowych. Nowe zaostrzenie definiowano jako wynik PGA ≥ 2 („choroba o nasileniu łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim”) i CRP ≥ 30 mg/l. Drugorzędowe punkty końcowe, wszystkie w oparciu o wyniki z tygodnia 16.

CHPL leku Ilaris, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

(koniec Części II), obejmowały odsetek pacjentów, którzy uzyskali wynik PGA < 2, odsetek pacjentów z remisją serologiczną (definiowaną jako CRP ≤ 10 mg/l) oraz odsetek pacjentów z normalizacją stężenia SAA (definiowaną jako SAA ≤ 10 mg/l). W odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego skuteczności kanakinumab miał przewagę nad placebo we wszystkich trzech grupach o różnych chorobach. Kanakinumab wykazywał również lepszą skuteczność w porównaniu z placebo w odniesieniu do drugorzędowych punktów końcowych, czyli PGA < 2 i CRP ≤ 10 mg/l we wszystkich trzech grupach pacjentów. Wyższy odsetek pacjentów osiągnął normalizację SAA (≤ 10 mg/l) w tygodniu 16. w wyniku leczenia kanakinumabem w porównaniu z placebo we wszystkich trzech grupach, przy czym statystycznie istotną różnicę obserwowano u pacjentów z TRAPS (patrz Tabela 3 z wynikami badania poniżej).

CHPL leku Ilaris, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 3 Tabelaryczne podsumowanie skuteczności w badaniu rejestracyjnym III fazy w okresie leczenia randomizowanego, kontrolowanego placebo (Część II)

CHPL leku Ilaris, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie rejestracyjne III fazy, okres leczenia randomizowanego i kontrolowanego placebo (Część II)

Kanakinumab Placebon/N (%) n/N (%) Wartość p

Pierwszorzędowy punkt końcowy (zaostrzenie choroby) – Odsetek pacjentów z normalizacją wskaźnika zaostrzenia choroby w dniu 15. i brakiem nowego zaostrzenia przez resztę 16-tygodniowego okresu leczeniaFMF 19/31 (61,29) 2/32 (6,25) < 0,0001*HIDS/MKD 13/37 (35,14) 2/35 (5,71) 0,0020*TRAPS 10/22 (45,45) 2/24 (8,33) 0,0050*Drugorzędowe punkty końcowe (markery choroby i stanu zapalnego)Ogólna ocena lekarza < 2FMF 20/31 (64,52) 3/32 (9,38) < 0,0001**HIDS/MKD 17/37 (45,95) 2/35 (5,71) 0,0006**TRAPS 10/22 (45,45) 1/24 (4,17) 0,0028**Białko C-reaktywne ≤ 10 mg/lFMF 21/31 (67,74) 2/32 (6,25) < 0,0001**HIDS/MKD 15/37 (40,54) 2/35 (5,71) 0,0010**TRAPS 8/22 (36,36) 2/24 (8,33) 0,0149**Amyloid A w surowicy ≤ 10 mg/lFMF 8/31 (25,81) 0/32 (0,00) 0,0286HIDS/MKD 5/37 (13,51) 1/35 (2,86) 0,0778TRAPS 6/22 (27,27) 0/24 (0,00) 0,0235**

n=liczba pacjentów z odpowiedzią; N=liczba pacjentów możliwych do oceny* wskazuje statystyczną znamienność (test jednostronny) na poziomie 0,025 wg testu dokładnego Fishera** wskazuje statystyczną znamienność (test jednostronny) na poziomie 0,025 wg modelu regresjilogistycznej z grupą leczenia oraz wyjściowymi wartościami PGA, CRP lub SAA jako zmienne objaśniające dla każdej grupy

CHPL leku Ilaris, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zwiększanie dawki W Części II badania pacjenci leczeni kanakinumabem, u których aktywność choroby utrzymywała się, otrzymali w ciągu pierwszego miesiąca dodatkową dawkę 150 mg (lub 2 mg/kg mc. u pacjentów ≤ 40 kg). Tę dodatkową dawkę można było podać już po 7 dniach od podania pierwszej dawki leku. Wszyscy pacjenci, u których zwiększono dawkę pozostali na tej wyższej dawce wynoszącej 300 mg (lub 4 mg/kg mc. u pacjentów ≤ 40 kg) co 4 tygodnie. W analizie eksploracyjnej pierwszorzędowego punktu końcowego obserwowano, że u pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią na pierwszą dawkę, zwiększenie dawki w pierwszym miesiącu do dawki 300 mg (lub 4 mg/kg mc.) co 4 tygodnie spowodowało dalszą poprawę kontroli zaostrzenia choroby, zmniejszenie aktywności choroby oraz normalizację CRP i SAA. Pacjenci pediatryczni: Do badania włączono dwóch pacjentów z HIDS/MKD w wieku > 28 dni, ale < 2 lat, którzy nie zostali poddani randomizacji i którzy otrzymali kanakinumab.

CHPL leku Ilaris, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U jednego pacjenta nastąpiła normalizacja wskaźnika zaostrzenia choroby do dnia 15. po otrzymaniu pojedynczej dawki kanakinumabu wynoszącej 2 mg/kg mc., jednak pacjent zakończył leczenie po pierwszej dawce z powodu ciężkich zdarzeń niepożądanych (pancytopenii i niewydolności wątroby). Pacjent w chwili włączenia do badania miał pierwotną małopłytkowość immunologiczną w wywiadzie oraz aktywne zaburzenia czynności wątroby. Drugi pacjent otrzymał dawkę początkową kanakinumabu wynoszącą 2 mg/kg mc. i dawkę dodatkową 2 mg/kg mc. w tygodniu 3., a następnie w tygodniu 5. zwiększono u niego dawkę do dawki 4 mg/kg mc. podawanej co 4 tygodnie do końca Części II badania. Ustąpienie zaostrzenia choroby uzyskano do tygodnia 5. i u pacjenta nie wystąpiło żadne nowe zaostrzenie do końca Części II badania (tydzień 16.). Choroba Stilla (SJIA i AOSD) SJIA Skuteczność kanakinumabu w leczeniu czynnej postaci SJIA oceniano w dwóch badaniach rejestracyjnych III fazy (G2305 i G2301).

CHPL leku Ilaris, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci włączeni do tych badań byli w wieku od 2 do < 20 lat (średni wiek 8,5 roku, a średni czas trwania choroby wynosi 3,5 roku w chwili rozpoczęcia badania) i występowała u nich czynna postać choroby definiowana jako obecność ≥ 2 stawów z czynnym zapaleniem stawów, gorączki i zwiększonej wartości CRP. Badanie G2305 Badanie G2305 było randomizowanym, podwójnie zaślepionym, 4-tygodniowym badaniem kontrolowanym placebo, mającym na celu ocenę krótkotrwałej skuteczności kanakinumabu u 84 pacjentów losowo przydzielonych do grupy otrzymującej pojedynczą dawkę kanakinumabu wynoszącą 4 mg/kg mc. (maksymalnie 300 mg) lub placebo. Głównym celem było określenie odsetka pacjentów w 15. dniu badania, u których uzyskano co najmniej 30% poprawę według kryterium odpowiedzi opracowanego przez Amerykańskie Kolegium Reumatologii (American College of Rheumatology; ACR) dla pacjentów pediatrycznych, zmodyfikowanego w taki sposób, by uwzględniało brak gorączki.

CHPL leku Ilaris, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie kanakinumabem spowodowało poprawę wszystkich wyników w zakresie odpowiedzi ACR u pacjentów pediatrycznych w porównaniu z placebo w 15. i 29. dniu badania (Tabela 4). Tabela 4 Odpowiedź ACR dla pacjentów pediatrycznych i status choroby w dniu 15 oraz 29

CHPL leku Ilaris, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dzień 15. Dzień 29.

Kanakinumab Placebo Kanakinumab Placebo N=43 N=41 N=43 N=41

ACR30 84% 10% 81% 10%ACR50 67% 5% 79% 5%ACR70 61% 2% 67% 2%ACR90 42% 0% 47% 2%ACR100 33% 0% 33% 2%Nieaktywna choroba 33% 0% 30% 0% Różnice w leczeniu dla wszystkich wyników ACR były istotne (p ≤ 0.0001)

CHPL leku Ilaris, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki uzyskane dla składników zmodyfikowanej odpowiedzi ACR dla pacjentów pediatrycznych, do których należała komponenta układowa i komponenta stawowa były zgodne z całościowymi wynikami dotyczącymi odpowiedzi ACR. W dniu 15. mediana zmiany liczby stawów z czynnym zapaleniem stawów i ograniczonym zakresem ruchu względem stanu wyjściowego wyniosła odpowiednio -67% i -73% dla kanakinumabu (n=43) w porównaniu z medianą zmiany wynoszącą 0% i 0% dla placebo (n=41). Średnia zmiana w wyniku dotyczącym bólu odczuwanego przez pacjentów (wzrokowa skala analogowa o długości 0-100 mm) w dniu 15. wyniosła -50,0 mm dla kanakinumabu (n=43) w porównaniu z wynikiem +4,5 mm odnotowanym dla placebo (n=25). W dniu 29. średnia zmiana wyniku dotyczącego bólu u pacjentów leczonych kanakinumabem była zgodna z wcześniejszymi wynikami.

CHPL leku Ilaris, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie G2301 Badanie G2301 było randomizowanym, podwójnie ślepym badaniem kontrolowanym placebo z odstawieniem terapii oceniającym zapobieganie zaostrzeniom dzięki stosowaniu kanakinumabu. Badanie składało się z dwóch części z dwoma niezależnymi pierwszorzędowymi punktami końcowymi (udane stopniowe zmniejszenie dawki kortykosteroidów i czas do wystąpienia zaostrzenia). Do części I (badanie otwarte) włączono 177 pacjentów, którym podawano kanakinumab w dawce 4 mg/kg mc. (maksymalnie 300 mg) co 4 tygodnie przez okres do 32 tygodni. Pacjenci uczestniczący w części II (podwójnie ślepej) otrzymywali kanakinumab w dawce 4 mg/kg mc. lub placebo co 4 tygodnie aż do wystąpienia 37 zdarzeń zaostrzenia. Zmniejszanie dawki kortykosteroidów : Z łącznej grupy 128 pacjentów włączonych do części I badania, 92 podjęło próbę stopniowego zmniejszenia dawki kortykosteroidów.

CHPL leku Ilaris, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pięćdziesięciu siedmiu (62%) z 92 pacjentów, którzy podjęli próbę zmniejszenia dawki udało się stopniowo zmniejszyć dawkę przyjmowanych przez nich kortykosteroidów, a 42 (46%) przerwało leczenie kortykosteroidami. Czas do wystąpienia zaostrzenia : U pacjentów przyjmujących kanakinumab w II części badania ryzyko wystąpienia zdarzenia zaostrzenia było zmniejszone o 64% w porównaniu z grupą placebo (współczynnik ryzyka 0,36; 95% CI: 0,17 do 0,75; p=0,0032). U 63 ze 100 pacjentów, których włączono do II części badania, przypisanych do grupy placebo, bądź do grupy kanakinumabu, zaostrzenia nie wystąpiły w okresie obserwacji (trwającej maksymalnie 80 tygodni). Skutki leczenia związane ze stanem zdrowia i jakością życia w badaniach G2305 i G2301 Leczenie kanakinumabem spowodowało klinicznie istotną poprawę czynności fizycznych i jakości życia pacjentów.

CHPL leku Ilaris, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu G2305 poprawa średnich najmniejszych kwadratów Kwestionariusza Oceny Stanu Zdrowia u Dzieci (Childhood Health Assessment Questionnaire) wyniosła 0,69 dla kanakinumabu w porównaniu z placebo, co stanowi 3,6-krotność minimalnej, klinicznie istotnej różnicy wynoszącej 0,19 (p=0,0002). Mediana poprawy od stanu początkowego do końca części I badania G2301 wyniosła 0,88 (79%). W badaniu G2305 zgłaszano statystycznie znamienną poprawę w wynikach Kwestionariusza Stanu Zdrowia Dziecka-PF50 (Child Health Questionnaire-PF50) w odniesieniu do kanakinumabu w porównaniu z placebo (stan fizyczny p=0,0012; dobrostan psychospołeczny p=0,0017). Zbiorcza analiza skuteczności Dane z pierwszych 12 tygodni leczenia kanakinumabem pochodzące z badań G2305, G2301 i kontynuacji badania zostały zebrane w celu sprawdzenia czy skuteczność leku utrzymuje się w czasie.

CHPL leku Ilaris, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dane te wykazały podobną poprawę od wartości wyjściowych do tygodnia 12 w odniesieniu do zmodyfikowanych odpowiedzi ACR dla pacjentów pediatrycznych i składników tych odpowiedzi w porównaniu z wartościami obserwowanymi w badaniu kontrolowanym placebo (G2305). W tygodniu 12., wartości zmodyfikowanej odpowiedzi ACR30, 50, 70, 90 i 100 dla pacjentów pediatrycznych wyniosły odpowiednio: 70%, 69%, 61%, 49% i 30%, a u 28% pacjentów choroba była nieaktywna (n=178). Dane z badań klinicznych, chociaż ograniczone, sugerują, że pacjenci nie odpowiadajacy na tocilizumab lub anakinra mogą odpowiedzieć na leczenie kanakinumabem. Badanie G2301E1 Skuteczność obserwowana w badaniach G2305 i G2301 utrzymywała się w otwartym, długoterminowym badaniu fazy kontynuacji G2301E1. Spośród 270 pacjentów z SJIA uczestniczących w badaniu, 147 pacjentów otrzymało leczenie kanakinumabem w badaniach G2305 lub G2301 (Kohorta I), a 123 pacjentów nie otrzymywało wcześniej leczenia kanakinumabem (Kohorta II).

CHPL leku Ilaris, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana czasu trwania leczenia pacjentów z Kohorty I wyniosła 3,2 roku (maksymalnie do 5,2 roku), a u pacjentów z Kohorty II mediana czasu trwania leczenia wyniosła 1,8 roku (maksymalnie do 2,8 roku). W badaniu fazy kontynuacji wszyscy pacjenci otrzymywali kanakinumab w dawce 4 mg/kg mc. (maksymalnie 300 mg) co 4 tygodnie. W obu kohortach pacjenci z odpowiedzią na leczenie i dobrą kontrolą choroby (retrospektywnie zdefiniowani jako pacjenci ze zmodyfikowaną odpowiedzią ACR dla pacjentów pediatrycznych ≥ 90), niewymagający jednoczesnego podawania kortykosteroidu mogli zmniejszyć dawkę kanakinumabu do 2 mg/kg mc. co 4 tygodnie (62/270; 23%). Badanie G2306 Badanie G2306 było otwartym badaniem oceniającym utrzymanie odpowiedzi na leczenie z redukcją dawki kanakinumabu (2 mg/kg mc. co 4 tygodnie) lub wydłużeniem odstępu między dawkami (4 mg/kg mc. co 8 tygodni) u pacjentów z SJIA, którzy otrzymywali kanakinumab w dawce 4 mg/kg mc. co 4 tygodnie.

CHPL leku Ilaris, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Siedemdziesięciu pięciu pacjentów w wieku od 2 do 22 lat, u których utrzymywał się nieaktywny status choroby przez co najmniej 6 kolejnych miesięcy (remisja kliniczna) z monoterapią kanakinumabem, w tym pacjenci, którzy byli w stanie utrzymać stan nieaktywności choroby z przerwaniem jednoczesnego stosowania kortykosteroidów i (lub) metotreksatu przez co najmniej 4 tygodnie, zostało losowo przydzielonych do grupy otrzymującej kanakinumab w dawce 2 mg/kg mc. co 4 tygodnie (N = 38) lub kanakinumab w dawce 4 mg/kg mc. co 8 tygodni (N = 37). Po 24 tygodniach, 71% (27/38) pacjentów, którzy otrzymali zmniejszoną dawkę (2 mg/kg mc. co 4 tygodnie) i 84% (31/37) pacjentów z wydłużeniem okresu pomiędzy dawkami leku (4 mg/kg mc. co 8 tygodni) było w stanie utrzymać nieaktywny ststus choroby przez 6 miesięcy. Spośród pacjentów w remisji klinicznej, u których kontynuowano dalsze zmniejszanie dawki (1 mg/kg mc. co 4 tygodnie) lub wydłużanie odstępu między dawkami (4 mg/kg mc.

CHPL leku Ilaris, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

co 12 tygodni), odpowiednio 93% (26/28) i 91% (30/33) pacjentów było w stanie utrzymać nieaktywny status choroby przez 6 miesięcy. Pacjenci, którzy utrzymywali nieaktywny stastus choroby przez 6 dodatkowych miesięcy przy tym schemacie dawkowania dawką najmniejszą mogli przerwać stosowanie kanakinumabu. Ogółem 33% (25/75) pacjentów przydzielonych losowo do grup, w których stosowano zmniejszenie dawki leku lub wydłużenie odstępu między dawkami, było w stanie przerwać leczenie kanakinumabem i utrzymać stan nieaktywności choroby przez 6 miesięcy. Częstość zdarzeń niepożądanych w obu grupach terapeutycznych była podobna do częstości obserwowanej u pacjentów leczonych kanakinumabem w dawce 4 mg/kg mc. co 4 tygodnie. AOSD Skuteczność kanakinumabu w dawce 4 mg/kg mc. (maksymalnie do 300 mg) podawanego co 4 tygodnie pacjentom z AOSD w ramach randomizowanego badania kontrolowanego placebo prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby z udziałem 36 pacjentów (w wieku od 22 do 70 lat) była porównywalna ze skutecznością obserwowaną u pacjentów z SJIA.

CHPL leku Ilaris, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu GDE01T większy odsetek pacjentów (12/18; 66,7%) w grupie kanakinumabu niż w grupie placebo (7/17; 41,2%) wykazywał poprawę wyniku oceny aktywności choroby – wskaźnik opadania erytrocytów (DAS28- OB) względem wartości wyjściowych o >1,2 w tygodniu 12., jednak wynik ten nie osiągnął znamienności statystycznej (iloraz szans 2,86, różnica między grupami terapeutycznymi [%] 25,49 [95% CI: 9,43; 55,80]). Do tygodnia 4. 7 z 18 pacjentów (38,9%) leczonych kanakinumabem już osiągnęło remisję w zakresie DAS28-OB w porównaniu z 2 z 17 pacjentów (11,8%) otrzymujących placebo. Dane te są spójne z wynikami zbiorczej analizy skuteczności obejmującej 418 pacjentów z SJIA, która wykazała, że skuteczność kanakinumabu w podgrupie pacjentów z SJIA w wieku od 16do < 20 lat (n=34) była spójna ze skutecznością obserwowaną u pacjentów w wieku poniżej 16 lat (n=384).

CHPL leku Ilaris, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dnawe zapalenie stawów Skuteczność leczenia ostrych napadów dnawego zapalenia stawów kanakinumabem wykazano w dwóch wieloośrodkowych, randomizowanych, podwójnie ślepych badaniach z grupą kontrolną otrzymującą aktywne leczenie, prowadzonych z udziałem pacjentów z częstymi napadami dnawego zapalenia stawów (≥ 3 napady w ciągu ostatnich 12 miesięcy), u których nie można było stosować NLPZ lub kolchicyny (ze względu na przeciwwskazania, nietolerancję lub brak skuteczności). Badania trwały 12 tygodni, po których następowało 12-tygodniowe przedłużenie badania metodą podwójnie ślepej próby. 225 pacjentów otrzymało kanakinumab we wstrzyknięciu podskórnym w dawce 150 mg. Acetonid triamcynolonu (TA) we wstrzyknięciu domięśniowym w dawce 40 mg podano 229 pacjentom w chwili rozpoczynania udziału w badaniu oraz po wystąpieniu kolejnego napadu. Średnia liczba ostrych napadów dnawego zapalenia stawów w ciągu ostatnich 12 miesięcy wynosiła 6,5.

CHPL leku Ilaris, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U powyżej 85% pacjentów wystąpiły schorzenia dodatkowe, w tym nadciśnienie (60%), cukrzyca (15%), choroba niedokrwienna serca (12%), przewlekła choroba nerek (25%), stadium ≥ 3. Okoła jedna trzecia przyjmowanych pacjentów (76 [33,8%] w grupie z kanakinumabem oraz 84 [36,7%] w grupie a acetonidem triamcynolonu (TA)) miała udokumentowaną niemożność stosowania (nietolerancja, przeciwwskazania lub brak odpowiedzi) niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) i kolchicyny. Równoczesne stosowanie terapii obniżających stężenie kwasu moczowego (ULTs) było zgłaszane w momencie rozpoczynania badania przez 42% pacjentów. Równorzędne pierwszorzędowe punkty końcowe obejmowały: (i) intensywność bólu towarzyszącego dnawemu zapaleniu stawów (wizualna skala analogowa, VAS) 72 godziny po podaniu dawki oraz (ii) czas do następnego napadu dnawego zapalenia stawów.

CHPL leku Ilaris, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu pacjentów populacji ogólnej nasilenie bólu było statystycznie istotnie mniejsze dla dawki 150 mg kanakinumabu w porównaniu z acetonidem triamcynolonu po 72 godzinach. Kanakinumab zmniejszył także ryzyko wystąpienia kolejnych napadów dnawego zapalenia stawów (patrz Tabela 5). Wyniki badań dotyczących skuteczności w podgrupie pacjentów, u których nie można było stosować NLPZ i kolchicyny i u których stosowano ULT lub pacjentów, u których wcześniejsze stosowanie ULT było nieskuteczne lub pacjentów, u których ULT było przeciwwskazane (N=101) były zgodne z wynikami badań populacji ogólnej ze statystycznie istotną różnicą w nasileniu bólu obserwowaną w porównaniu z acetonidem triamcynolonu po 72 godzinach (-10,2 mm, p=0,0208) i zmniejszeniem ryzyka wystąpienia napadów dnawego zapalenia stawów (przedział ufności 0,39, p=0,0047 po 24 tygodniach).

CHPL leku Ilaris, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki badań dotyczących skuteczności u bardziej wymagającej podgrupy pacjentów ograniczonej do pacjentów aktualnie stosującej ULT (N=62) są przedstawione w Tabeli 5. Leczenie kanakinumabem zmniejszało nasilenie bólu oraz ryzyko wystąpienia kolejnych napadów dnawego zapalenia stawów u pacjentów stosujących ULT i u pacjentów u których nie można było stosować NLPZ lub kolchicyny, jednakże zaobserwowane różnice w porównaniu z populacją leczoną acetonidem triamcynolonu były mniej nasilone niż w porównaniu do pacjentów populacji ogólnej. Tabela 5 Charakterystyka pacjentów populacji ogólnej oraz podgrupie stosującej obecnie leki obniżające stężenie kwasu moczowego (ULT) oraz u których NLPZ i kolchicyna nie mogły być stosowane Punkt końcowy w ocenie skuteczności Populacja ogólna; N=454 Brak możliwości stosowania NLPZ i kolchicyny, stosowanie ULT N=62 Leczenie napadów dnawego zapalenia stawów mierzonego przez nasilenie bólu (wizualna skala analogowa, VAS) po 72 godzinach

CHPL leku Ilaris, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średnie najmniejszych kwadratów w porównaniu z acetonidemtriamcynolonu	-10,7	-3,8
przedział ufności	(-15,4, -6,0)	(-16,7, 9,1)
p-wartość, 1-jednostronny	p < 0,0001*	p=0,2798
Zmniejszenie ryzyka wystąpienia kolejnych napadów dnawego zapalenia stawów jako czas do pierwszego nowego zaostrzenia (24 tygodnie)
Współczynnik ryzyka z acetonid	0,44	0,71
triamcynolonu
przedział ufności	(0,32, 0,60)	(0,29, 1,77)
p-wartość, 1-jednostronny	p < 0,0001*	p=0,2337
* Oznacza wartość p testu jednostronnego ≤ 0,025

CHPL leku Ilaris, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki badań dotyczących bezpieczeństwa wykazały wzrost częstości występowania zdarzeń niepożądanych dla kanakinumabu w porównaniu z acetonidem triamcynolonu, u 66% pacjentów w porównaniu do 53% pacjentów zgłaszających jakiekolwiek zdarzenie niepożądane i u 20% pacjentów w porównaniu do 10% pacjentów zgłaszających zakażenie jako zdarzenie niepożądane w ciągu 24 tygodni. Osoby w podeszłym wieku Ogólnie, skuteczność, bezpieczeństwo stosowania i profil tolerancji kanakinumabu u pacjentów w wieku ≥ 65 lat był porównywalny z wynikami uzyskanymi u pacjentów w wieku < 65 lat. Pacjenci przyjmujący leki obniżające stężenie kwasu moczowego (ULT) W badaniach klinicznych podawanie kanakinumabu z lekami obniżającymi stężenie kwasu moczowego (ULT) było bezpieczne. W badaniu populacji ogólnej pacjenci otrzymujący ULT wykazywali potencjalnie słabszy efekt leczniczy w zakresie zarówno zmniejszenia bólu jak i zmniejszenia ryzyka wystąpienia kolejnych napadów dnawego zapalenia stawów w porównaniu do pacjentów niestosujących ULT.

CHPL leku Ilaris, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Imunnogenność Przeciwciała przeciwko kanakinumabowi obserowano odpowiednio u około 1,5%, 3% i 2% pacjentów leczonych kanakinumabem z powodu CAPS, SJIA i zapalenia stawów w przebiegu dny moczanowej. Nie wykryto przeciwciał neutralizujących. Nie stwierdzono wyraźnej korelacji pomiędzy powstawaniem przeciwciał a kliniczną odpowiedzią na leczenie lub występowaniem zdarzeń niepożądanych. Nie stwierdzono przeciwciał przeciwko kanakinumabowi u pacjentów z TRAPS, HIDS/MKD i FMF leczonych dawkami 150 mg i 300 mg przez 16 tygodni. Dzieci i młodzież Podmiot odpowiedzialny zakończył cztery Plany Badań Pediatrycznych z kanakinumabem (odpowiednio w CAPS, SJIA, FMF – HIDS/MKD i TRAPS). Niniejsza informacja o produkcie została zaktualizowana, uwzględniając wyniki badań z kanakinumabem w populacji dzieci i młodzieży.

CHPL leku Ilaris, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań kanakinumabu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z dnawym zapaleniem stawów (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Ilaris, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne CAPS Wchłanianie Maksymalne stężenie w surowicy (C max ) kanakinumabu występowało po około 7 dniach od podskórnego podania jednej dawki 150 mg dorosłym pacjentom z CAPS. Średni końcowy okres półtrwania wyniósł 26 dni. Średnie wartości C max i AUC inf po podaniu pojedynczej dawki 150 mg we wstrzyknięciu podskórnym u przeciętnej osoby dorosłej (70 kg) z CAPS wynosiły 15,9 µg/ml i 708 µg*d/ml. Całkowitą biodostępność kanakinumabu podawanego podskórnie oszacowano na 66%. Parametry ekspozycji (takie jak AUC i C max ) zwiększały się proporcjonalnie do dawki w zakresie dawek od 0,3 do 10,0 mg/kg mc. podawanych we wlewie dożylnym lub od 150 do 600 mg podawanych we wstrzyknięciu podskórnym. Przewidywana ekspozycja w stanie stacjonarnym (wartości C min.ss , C max ss , AUC ss4w ) po podawaniu podskórnym dawki 150 mg (lub, odpowiednio, 2 mg/kg) co 8 tygodni była nieco większa w grupie pacjentów z masą ciała 40 - 70 kg (6,6 µg/ml, 24,3 µg/ml, 767 µg*d/ml) w porównaniu z pacjentami o masie ciała < 40 kg (4,0 µg/ml, 19,9 µg/ml, 566 µg*d/ml) i > 70 kg (4,6 µg/ml, 17,8 µg/ml, 545 µg*d/ml).

CHPL leku Ilaris, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Przewidywany wskaźnik kumulacji wynosił 1,3-krotność po 6 miesiącach podawania podskórnie kanakinumabu w dawce 150 mg co 8 tygodni. Dystrybucja Kanakinumab wiąże się z IL-1 beta w surowicy. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (V ss ) kanakinumabu różniła się w zależności od masy ciała. Oszacowano, że u pacjenta z CAPS o masie 70 kg wynosi 6,2 litra. Eliminacja Oczekiwany klirens (CL/F) kanakinumabu zwiększa się wraz z masą ciała. Oszacowano, że u pacjenta z CAPS o masie ciała 70 kg wynosi on 0,17 l/dobę, a u pacjenta z SJIA o masie ciała 33 kg wynosi on 0,11 l/dobę. Po uwzględnieniu różnic w masie ciała nie obserwowano klinicznie istotnych różnic we właściwościach farmakokinetycznych kanakinumabu pomiędzy pacjentami z CAPS a pacjentami z SJIA. Po podaniu dawek wielokrotnych nie obserwowano przyśpieszonego klirensu lub zmian właściwości farmakokinetycznych kanakinumabu w zależności od czasu.

CHPL leku Ilaris, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po ustaleniu dawki w zależności od masy ciała nie obserwowano różnic w zakresie właściwości farmakokinetycznych związanych z wiekiem lub płcią. TRAPS, HIDS/MKD i FMF Nie przeprowadzono niezależnych badań biodostępności u pacjentów z TRAPS, HIDS/MKD i FMF. Pozorny klirens (CL/F) w populacji z TRAPS, HIDS/MKD i FMF przy masie ciała wynoszącej 55 kg (0,14 l/d) był porównywalny z populacją CAPS przy masie ciała 70 kg (0,17 l/d). Pozorna objętość dystrybucji (V/F) wyniosła 4,96 l przy masie ciała 55 kg. Po wielokrotnym podaniu podskórnym dawki 150 mg co 4 tygodnie minimalne stężenie kanakinumabu w tygodniu 16. (C min ) wyniosło w przybliżeniu 15,4  6,6  g/ml. Szacowana wartość AUC tau w stanie stacjonarnym wyniosła 636,7 ± 260,2 μg*d/ml. Choroba Stilla (SJIA i AOSD) Biodostępność leku nie została określona oddzielnie dla pacjentów z SJIA. Oczekiwany klirens na kg masy ciała (CL/F na kg) był porównywalny w populacji pacjentów z SJIA i CAPS (0,004 l/dobę na kg).

CHPL leku Ilaris, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Pozorna objętość dystrybucji na kg mc. (V/F na kg) wyniosła 0,14 l/kg. Skąpe dane dotyczące farmakokinetyki u pacjentów z AOSD sugerują podobną farmakokinetykę kanakinumabu, jak w SJIA i innych populacjach pacjentów. Po podawaniu dawki 4 mg/kg co 4 tygodnie wskaźnik akumulacji kanakinumabu u pacjentów z SJIA wyniósł 1,6. Stan stacjonarny osiągano po 110 dniach. Przewidywana średnia (±SD) dla C min. ss , C max ss i AUS ss4w wynosiła, odpowiednio, 14,7±8,8 μg/ml, 36,5±14,9 μg/ml and 696,1±326,5 μg*d/ml. AUC ss4w w każdej grupie wiekowej wyniosło 692, 615, 707 i 742 µg*d/ml odpowiednio dla wieku 2-3, 4-5, 6-11 i 12-19 lat. Po stratyfikacji z uwzględnieniem masy ciała zaobserwowano mniejszą medianę ekspozycji dla C min ss (11,4 vs. 19 μg/ml) i AUC ss (594 vs 880 µg*d/ml) u pacjentów z niższej grupy wagowej (≤ 40 kg) w porównaniu z pacjentami z wyższej grupy wagowej (> 40 kg).

CHPL leku Ilaris, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Na podstawie analizy modelowania farmakokinetyki populacyjnej, farmakokinetyka kanakinumabu u młodych pacjentów dorosłych z SJIA w wieku od 16 do 20 lat była podobna, jak u pacjentów w wieku poniżej 16 lat. Przewidywana ekspozycja na kanakinumab w stanie stacjonarnym po podaniu dawek na poziomie 4 mg/kg mc. (maksymalnie 300 mg) pacjentom w wieku ponad 20 lat była porównywalna z analogiczną wartością u pacjentów z SJIA w wieku poniżej 20 lat. Populacja pacjentów z dnawym zapaleniem stawów Nie zbadano biodostępności u pacjentów z dnawym zapaleniem stawów w odrębnych badaniach. Oczekiwany klirens na kilogram masy ciała w populacji pacjentów z dną i CAPS był porównywalny (0,004 l/d/kg). Średnia ekspozycja u typowego pacjenta z dnawym zapaleniem stawów (93 kg) po podaniu pojedynczej dawki 150 mg we wstrzyknięciu podskórnym (C max : 10,8 µg/ml i AUC inf : 495 µg*d/ml) była mniejsza niż u typowego (70 kg) pacjenta z CAPS (15,9 µg/ml i 708 µg*d/ml).

CHPL leku Ilaris, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wyniki te są zgodne z obserwowanym zwiększeniem oczekiwanego klirensu wraz ze zwiększeniem masy ciała. Spodziewana wielkość wskaźnika kumulacji wynosi 1,1-krotność po podskórnym podawaniu dawki 150 mg kanakinumabu co 12 tygodni. Dzieci i młodzież Maksymalne stężenie kanakinumabu u dzieci w wieku 4 lat i starszych występowało po 2-7 dniach (T max) od podskórnego podania jednej dawki kanakinumabu 150 mg lub 2 mg/kg mc. Końcowy okres półtrwania wahał się od 22,9 do 25,7 dni; właściwości farmakokinetyczne w tej populacji pacjentów były podobne do właściwości farmakokinetycznych obserwowanych u dorosłych. Na podstawie analizy populacyjnego modelowania farmakokinetycznego, farmakokinetyka kanakinumabu u dzieci w wieku 2 do < 4 lat była podobna, jak u pacjentów w wieku 4 lat i starszych. Oszacowano, że szybkość absorpcji po podaniu podskórnym zmniejsza się wraz z wiekiem i wydaje się być największa u najmłodszych pacjentów.

CHPL leku Ilaris, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Podobnie, T max był krótszy (3,6 doby) u młodszych pacjentów z SJIA (w wieku 2-3 lat) w porównaniu ze starszymi (w wieku 12-19 lat; T max 6 dób). Nie wpływało to na biodostępność (AUC ss ). Dodatkowa analiza farmakokinetyczna wykazała, że farmakokinetyka kanakinumabu u 6 dzieci z CAPS w wieku poniżej 2 lat była podobna do farmakokinetyki u pacjentów w wieku 2-4 lata. Na podstawie modelowania farmakokinetyki populacyjnej stwierdzono, że przewidywana ekspozycja po przyjęciu dawki 2 mg/kg mc. była porównywalna we wszystkich grupach pacjentów pediatrycznych z CAPS, ale u dzieci o bardzo małej masie ciała (np. 10 kg) była ona o około 40% mniejsza niż u pacjentów dorosłych (dawka 150 mg). Jest to zgodne z obserwacjami, według których w grupach pacjentów z CAPS i większą masą ciała ekspozycja na lek była większa.

CHPL leku Ilaris, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W TRAPS, HIDS/MKD i FMF parametry ekspozycji (stężenia minimalne) były porównywalne we wszystkich grupach pacjentów w wieku od 2 do < 20 lat po podskórnym podaniu kanakinumabu w dawce 2 mg/kg mc. co 4 tygodnie. Właściwości farmakokinetyczne są podobne u dzieci i młodzieży z CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF i SJIA. Osoby w podeszłym wieku Nie obserwowano zmian we właściwościach farmakokinetycznych w oparciu o klirens i objętość dystrybucji pomiędzy osobami w podeszłym wieku, a dorosłymi pacjentami w wieku < 65 lat.

CHPL leku Ilaris, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań reaktywności krzyżowej, toksyczności po podaniu wielokrotnym, toksyczności, immunotoksyczności, toksycznego wpływu na reprodukcję i rozwój, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie przeprowadzono oficjalnych badań nad potencjalnym działaniem rakotwórczym kanakinumabu.

CHPL leku Ilaris, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sacharoza Histydyna Histydyny chlorowodorek jednowodny Polisorbat 80 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 3 lata. Z mikrobiologicznego punktu widzenia, roztwór należy zużyć natychmiast po sporządzeniu. W przypadku, gdy roztwór nie zostanie zużyty natychmiast, za okres przechowywania i warunki do kolejnego użycia odpowiedzialność ponosi użytkownik, jednak okres przechowywania nie może przekroczyć 24 godzin w temperaturze 2ºC - 8ºC. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2ºC – 8ºC). Nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3.

CHPL leku Ilaris, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w fiolce (szkło typu I) z zatyczką (z chlorobutylowej gumy) i zdejmowanym kapslem (z aluminium). Opakowania zawierające 1 fiolkę lub opakowania zawierające 4 (4x1) fiolki. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Produkt leczniczy Ilaris 150 mg proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań jest dostępny w fiolkach do jednorazowego, indywidualnego użytku. Instrukcje dotyczące odtworzenia Zachowując technikę aseptyczną, odtworzenie zawartości fiolki z kanakinumabem wykonuje się w temperaturze pokojowej (zwykle 15ºC do 25ºC) poprzez powolne wstrzyknięcie 1 ml wody do wstrzykiwań strzykawką o pojemności 1 ml i igłą 18 G x 2” (50 mm). Obracać powoli fiolkę pod kątem ok. 45º przez ok. 1 minuty i odstawić na ok. 5 minut.

CHPL leku Ilaris, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Dane farmaceutyczne

Następnie delikatnie odwrócić fiolkę do góry dnem i z powrotem 10 razy. W miarę możlwiości należy unikać dotykania palcami gumowej zatyczki. Odstawić na 15 minut w temperaturze pokojowej, aby powstał roztwór przezroczysty do opalizującego. Nie wstrząsać. Nie używać, jeżeli w roztworze obecne są cząstki. Opukać ściankę fiolki palcami, aby usunąć wszystkie pozostałości płynu pod zatyczką. Roztwór nie powinien zawierać widocznych cząstek i powinien być przejrzysty do opalizującego. Roztwór powinien być bezbarwny lub mieć lekko brązowo-żółty odcień. Nie należy używać roztworu jeżeli nastąpi jego wyraźne zabarwienie na brazowo. Jeżeli roztwór nie zostanie zużyty natychmiast po przygotowaniu, należy go przechowywać w temperaturze 2ºC - 8ºC i zużyć w ciągu 24 godzin. Instrukcje dotyczące podawania Ostrożnie nabrać do strzykawki potrzebną objętość roztworu w zależności od ustalonej dawki (0,1 ml do 1 ml), a następnie podać podskórnie za pomocą igły 27 G x 0,5” (13 mm).

CHPL leku Ilaris, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 150 mg

Dane farmaceutyczne

Usuwanie Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Ilaris, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Ilaris 150 mg/ml roztwór do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna fiolka zawiera 150 mg kanakinumabu*. Każdy ml roztworu zawiera 150 mg kanakinumabu. * ludzkie przeciwciało monoklonalne wytwarzane przez linię komórek szpiczaka myszy Sp2/0 w technologii rekombinacji DNA Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań (płyn do wstrzykiwań). Roztwór jest przeźroczysty do opalizującego, bezbarwny do lekko brązowawo-żółtego.

CHPL leku Ilaris, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Zespoły gorączek nawrotowych Produkt leczniczy Ilaris jest wskazany w leczeniu następujących autozapalnych zespołów gorączek nawrotowych u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku 2 lat i starszych: Okresowe zespoły zależne od kriopiryny Ilaris jest wskazany do stosowania w leczeniu okresowych zespołów zależnych od kriopiryny (CAPS, ang. Cryopyrin-Associated Periodic Syndromes ), m.in.:  Zespołu Muckle-Wellsa (MWS),  Noworodkowej zapalnej choroby wieloukładowej (zespołu NOMID, ang. Neonatal-Onset Multisystem Inflammatory Diseas e) / przewlekłego niemowlęcego zespołu neurologiczno- skórno-stawowego (CINCA, ang. Chronic Infantile Neurological, Cutaneous, Articular Syndrome ),  Ostrej postaci rodzinnego, indukowanego zimnem zespołu autoimmunologicznego (FCAS, ang. Familial Cold Autoinflammatory Syndrome ) / rodzinnej pokrzywki indukowanej zimnem (FCU, ang. Familial Cold Urticaria ) z objawami innymi niż pokrzywkowa wysypka skórna wywołana zimnem.

CHPL leku Ilaris, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Wskazania do stosowania

Gorączka okresowa związana z defektem receptora dla czynnika martwicy nowotworów (TNF) (TRAPS) Produkt leczniczy Ilaris jest wskazany w leczeniu gorączki okresowej związanej z defektem receptora dla czynnika martwicy nowotworów (TNF) (TRAPS). Zespół hiperimmunoglobulinemii D (HIDS)/niedobór kinazy mewalonowej (MKD) Produkt leczniczy Ilaris jest wskazany w leczeniu zespołu hiperimmunoglobulinemii D (HIDS)/ niedoboru kinazy mewalonowej (MKD). Rodzinna gorączka śródziemnomorska (FMF) Produkt leczniczy Ilaris jest wskazany w leczeniu rodzinnej gorączki śródziemnomorskiej (FMF). Produkt leczniczy Ilaris należy podawać w skojarzeniu z kolchicyną, jeśli właściwe. Produkt leczniczy Ilaris jest również wskazany w leczeniu następujących chorób: Choroba Stilla Produkt leczniczy Ilaris jest wskazany do stosowania w leczeniu czynnej postaci choroby Stilla, w tym choroby Stilla z początkiem w wieku dorosłym i układowego młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów (SJIA) u pacjentów w wieku 2 lat i starszych, u których nie uzyskano wystarczającej odpowiedzi na wcześniejsze leczenie niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ) i kortykosteroidami o działaniu układowym.

CHPL leku Ilaris, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Ilaris może być podawany w monoterapii lub w skojarzeniu z metotreksatem. Dnawe zapalenie stawów Produkt leczniczy Ilaris jest wskazany do stosowania w objawowym leczeniu dorosłych pacjentów z częstymi napadami zapalenia stawów w przebiegu dny moczanowej (przynajmniej 3 ataki w okresie ostatnich 12 miesięcy), u których występują przeciwwskazania do stosowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) i kolchicyny, lub u których wymienione leki nie są tolerowane lub nie zapewniają wystarczającej odpowiedzi na leczenie, oraz u których powtarzalne dawki kortykosteroidów nie są właściwym postępowaniem (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Ilaris, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania W przypadku CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF i choroby Stilla leczenie powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez specjalistę doświadczonego w diagnozowaniu i leczeniu danego schorzenia. W przypadku dnawego zapalenia stawów konieczne jest, by lekarz posiadał doświadczenie w stosowaniu biologicznych produktów leczniczych, a produkt leczniczy Ilaris powinien być podawany przez fachowy personel medyczny. Dawkowanie CAPS: Dorośli, młodzież i dzieci w wieku 2 lat i starsze Zalecana początkowa dawka kanakinumabu u pacjentów z CAPS wynosi: Dorośli, młodzież i dzieci w wieku ≥ 4 lat:  150 mg u pacjentów z masą ciała > 40 kg  2 mg/kg mc. u pacjentów z masą ciała ≥ 15 kg i ≤ 40 kg  4 mg/kg mc. u pacjentów z masą ciała ≥ 7,5 kg i < 15 kg Dzieci w wieku 2 do < 4 lat:  4 mg/kg mc. u pacjentów z masą ciała ≥ 7,5 kg Dawkę podaje się co osiem tygodni jako dawkę pojedynczą we wstrzyknięciu podskórnym.

CHPL leku Ilaris, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Dawkowanie

W przypadku pacjentów stosujących dawkę początkową 150 mg lub 2 mg/kg mc., gdy po 7 dniach od rozpoczęcia leczenia nie wystąpi zadowalająca odpowiedź kliniczna (zanik wysypki i innych uogólnionych objawów stanu zapalnego), można rozważyć podanie drugiej dawki 150 mg lub 2 mg/kg mc. kanakinumabu.. Jeśli w ten sposób zostanie osiągnięta pełna odpowiedź na leczenie, należy stosować schemat leczenia większą dawką: 300 mg lub 4 mg/kg mc. co 8 tygodni. Jeśli w ciągu 7 dni od podania tej zwiększonej dawki nie zostanie uzyskana zadowalająca odpowiedź kliniczna na leczenie, można rozważyć podanie trzeciej dawki kanakinumabu wynoszącej 300 mg lub 4 mg/kg mc. Jeśli po tej dawce zostanie uzyskana pełna odpowiedź, należy rozważyć utrzymanie schematu leczenia większymi dawkami-wynoszącymi 600 mg lub 8 mg/kg mc. podawanymi co 8 tygodni, na podstawie indywidualnej oceny klinicznej.

CHPL leku Ilaris, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Dawkowanie

Jeśli u pacjentów otrzymujących dawkę początkową 4 mg/kg mc., w ciągu 7 dni od rozpoczęcia leczenia nie zostanie uzyskana zadowalająca odpowiedź kliniczna, można rozważyć podanie drugiej dawki kanakinumabu wynoszącej 4 mg/kg mc. Jeśli po tej dawce zostanie uzyskana pełna odpowiedź, należy rozważyć utrzymanie schematu leczenia większymi dawkami-wynoszącymi 8 mg/kg mc. co 8 tygodni, na podstawie indywidualnej oceny klinicznej. Dane kliniczne dotyczące podawania produktu leczniczego w odstępach mniejszych niż 4 tygodnie lub dawek powyżej 600 mg lub 8 mg/kg mc.są ograniczone. CAPS u dorosłych i dzieci  4 lat  15 kg 150 mg lub 2 mg/kg mc. CAPS u dzieci 2-< 4 lat lub dzieci  4 lat  7,5 kg i < 15 kg 4 mg/kg mc. Tak Zadowalająca odpowiedź kliniczna po 7 dniach? Nie Tak Zadowalająca odpowiedź kliniczna po 7 dniach? Nie Można rozważyć dodatkową dawkę 150 mg lub 2 mg/kg mc. Można rozważyć dodatkową dawkę 4 mg/kg mc. Dawka podtrzymująca : 150 mg lub 2 mg/kg mc.

CHPL leku Ilaris, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Dawkowanie

co 8 tygodni Dawka podtrzymująca 4 mg/kg mc. co 8 tygodni Jeśli po 7 dniach wystąpi pełna odpowiedź na leczenie, dawka podtrzymująca: 8 mg/kg mc. co 8 tygodni Zadowalająca odpowiedź kliniczna po 7 dniach? Tak Nie Można rozważyć dodatkową dawkę 300 mg lub 4 mg/kg mc. Dawka podtrzymująca: 300 mg lub 4 mg/kg mc. co 8 tygodni Jeśli po 7 dniach wystąpi pełna odpowiedź na leczenie, dawka podtrzymująca: 600 mg lub 8 mg/kg mc. co 8 tygodni TRAPS, HIDS/MKD i FMF: Dorośli, młodzież i dzieci w wieku 2 lat i starsze Zalecana dawka początkowa kanakinumabu u pacjentów z TRAPS, HIDS/MKD i FMF to:  150 mg u pacjentów z masą ciała > 40 kg  2 mg/kg mc. u pacjentów z masą ciała ≥ 7,5 kg i ≤ 40 kg Dawkę tę podaje się co cztery tygodnie jako dawkę pojedynczą we wstrzyknięciu podskórnym. Jeśli nie osiągnięto zadowalającej odpowiedzi klinicznej po 7 dniach od rozpoczęcia leczenia, można rozważyć podanie drugiej dawki kanakinumabu w wysokości 150 mg lub 2 mg/kg mc.

CHPL leku Ilaris, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Dawkowanie

Jeśli następnie wystąpi pełna odpowiedź na leczenie, należy utrzymać zintensyfikowany schemat dawkowania 300 mg (lub 4 mg/kg mc. u pacjentów ważących ≤ 40 kg) co 4 tygodnie. U pacjentów bez poprawy klinicznej lekarz prowadzący powinien ponownie rozważyć kontynuowanie leczenia kanakinumabem.. Pacjenci z TRAPS, HIDS/MKD i FMF i masą ciała > 40 kg 150 mg Pacjenci z TRAPS, HIDS/MKD i FMF i masą ciała  7,5 kg i ≤ 40 kg 2 mg/kg mc. Można rozważyć dodatkową dawkę 2 mg/kg mc. Tak Dawka podtrzymują ca 2 mg/kg mc. co 4 tygodnie Zadowalająca odpowiedź kliniczna po 7 dniach? Zadowalająca odpowiedź kliniczna po 7 dniach? Jeśli wystąpi pełna odpowiedź na leczenie, dawka podtrzymująca: 300 mg co 4 tygodnie Dawka podtrzymując a: 150 mg co 4 tygodnie Tak Nie Nie Można rozważyć dodatkową dawkę 150 mg Jeśli wystąpi pełna odpowiedź na leczenie, dawka podtrzymująca: 4 mg/kg mc.

CHPL leku Ilaris, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Dawkowanie

co 4 tygodnie Choroba Stilla (SJIA i AOSD) Zalecana dawka kanakinumabu u pacjentów z chorobą Stilla i masą ciała ≥ 7,5 kg wynosi 4 mg/kg mc. (maksymalnie 300 mg), podawana co cztery tygodnie we wstrzyknięciu podskórnym. Kontynuacja leczenia kanakinumabem u pacjentów bez poprawy klinicznej powinna zostać ponownie rozważona przez lekarza prowadzącego. Dnawe zapalenie stawów Należy wdrożyć i zoptymalizować leczenie hiperurykemii preparatami zmniejszającymi stężenie kwasu moczowego. Kanakinumab powinien być stosowany w doraźnym leczeniu napadów dnawego zapalenia stawów. Zalecana dawka kanakinumabu to 150 mg u dorosłych pacjentów z dnawym zapaleniem stawów. Podaje się ją jako dawkę pojedynczą we wstrzyknięciu podskórnym w czasie trwania napadu. Dla uzyskania najlepszego efektu leczniczego, kanakinumab należy podać tak szybko, jak to możliwe po wystąpieniu napadu dnawego zapalenia stawów.

CHPL leku Ilaris, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Dawkowanie

Pacjentom, u których nie wystąpiła odpowiedź na leczenie po podaniu pierwszej dawki, nie należy podawać ponownie kanakinumabu. U pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź na leczenie i wymagane jest ponowne podanie kanakinumabu należy odczekać przynajmniej 12 tygodni przed podaniem kolejnej dawki (patrz punkt 5.2). Specjalne grupy pacjentów Dzieci i młodzież CAPS, TRAPS, HIDS/MKD i FMF Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności kanakinumabu u dzieci z CAPS, TRAPS, HIDS/MKD i FMF w wieku poniżej 2 lat. Aktualne dane przedstawiono w punkcie 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. SIJA Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności kanakinumabu u dzieci z SIJA w wieku poniżej 2 lat. Dane nie są dostępne. Dnawe zapalenie stawów We wskazaniu dnawe zapalenie stawów kanakinumab nie ma istotnego zastosowania u dzieci i młodzieży. Osoby w podeszłym wieku Nie jest wymagana zmiana dawkowania.

CHPL leku Ilaris, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Dawkowanie

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Nie przeprowadzono badań dotyczących kanakinumabu stosowanego u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Brak zaleceń dotyczących dawkowania. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Nie ma potrzeby dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Doświadczenie kliniczne w tej grupie pacjentów jest jednak ograniczone. Sposób podawania Podanie podskórne. Do odpowiednich miejsc podawania wstrzyknięcia należą: górna część uda, brzuch, górna część ramienia lub pośladki. Należy za każdym razem wybierać inne miejsce wstrzyknięcia leku, aby uniknąć bólu. Nie należy wykonywać iniekcji w miejsca z przerwaną ciągłością skóry, wylewami podskórnymi (siniaki) lub pokryte wysypką. Należy unikać wstrzykiwania w miejsca pokryte bliznami, ze względu na możliwość wystąpienia niewystarczającej ekspozycji na kanakinumab. Każda fiolka jest przeznaczona do jednorazowego zastosowania u jednego pacjenta, do podania jednej dawki.

CHPL leku Ilaris, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Dawkowanie

Po odpowiednim przeszkoleniu w zakresie prawidłowej techniki wstrzykiwania pacjenci lub ich opiekunowie mogą wstrzykiwać kanakinumab, jeśli lekarz stwierdzi, że jest to właściwe i jeśli jest to konieczne, zgodnie z zaleceniami lekarza (patrz punkt 6.6).

CHPL leku Ilaris, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Czynne, ciężkie zakażenia (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Ilaris, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Zakażenia Kanakinumab przyczynia się do zwiększonej zapadalności na ciężkie zakażenia. Z tego względu, u pacjentów należy dokładnie monitorować objawy podmiotowe i przedmiotowe zakażenia, podczas i po zakończeniu leczenia kanakinumabem. Należy zachować ostrożność podając kanakinumab pacjentom z zakażeniami, nawracającymi zakażeniami w wywiadzie lub chorobami, które mogą zwiększać podatność na zakażenia. Leczenie CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF i choroby Stilla (SJIA i AOSD) Nie należy rozpoczynać ani kontynuować leczenia kanakinumabem u pacjentów z czynnymi zakażeniami wymagającymi leczenia. Leczenie dnawego zapalenia stawów Nie należy stosować kanakinumabu u pacjentów z czynnymi zakażeniami.

CHPL leku Ilaris, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Nie zaleca się równoczesnego podawania kanakinumabu i inhibitorów czynnika martwicy nowotworów (TNF) ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia poważnych zakażeń (patrz punkt 4.5). W okresie leczenia kanakinumabem zgłaszano pojedyncze przypadki zakażeń nietypowych lub oportunistycznych (w tym aspergiloza, atypowe zakażenia prątkami, półpasiec). Nie można wykluczyć związku przyczynowego pomiędzy kanakinumabem a występowaniem tych zdarzeń. Badania przesiewowe w kierunku gruźlicy U około 12% chorych z CAPS, którym w trakcie badań klinicznych wykonano tuberkulinową próbę skórną z użyciem oczyszczonej pochodnej białkowej (z ang. purified protein derivative-PPD), badania kontrolne dały wynik pozytywny w okresie leczenia kanakinumabem bez klinicznych objawów uśpionego lub czynnego zakażenia gruźlicą. Nie wiadomo, czy stosowanie inhibitorów interleukiny-1 (IL-1) takich jak kanakinumab zwiększa ryzyko reaktywacji gruźlicy.

CHPL leku Ilaris, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Przed rozpoczęciem leczenia należy wszystkich pacjentów zbadać w kierunku zarówno uśpionego jak i czynnego zakażenia gruźlicą. W szczególności u dorosłych pacjentów, ta ocena powinna zawierać szczegółowy wywiad chorobowy. U wszystkich pacjentów należy wykonać odpowiednie badania przesiewowe (np. próbę tuberkulinową, test uwalniania interferonu gamma lub prześwietlenie klatki piersiowej) (mogą obowiązywać lokalne zalecenia w tym zakresie). Należy dokładnie monitorować u pacjentów objawy przedmiotowe i podmiotowe gruźlicy podczas i po zakończeniu leczenia kanakinumabem. Wszystkich pacjentów należy poinformować o konieczności zgłoszenia się po poradę medyczną, jeśli w trakcie leczenia kanakinumabem wystąpią przedmiotowe i podmiotowe objawy sugerujące gruźlicę (np. uporczywy kaszel, utrata masy ciała, stan podgorączkowy).

CHPL leku Ilaris, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

W przypadku zmiany wyniku próby tuberkulinowej z ujemnego na dodatni, zwłaszcza u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka, należy rozważyć zastosowanie alternatywnych badań przesiewowych. Neutropenia i leukopenia W czasie stosowania produktu leczniczego hamującego IL-1, w tym kanakinumabu obserwowano neutropenię (bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych, ang. absolute neutrophil count [ANC] < 1,5 x 10 9 /l) i leukopenię. U pacjentów z neutropenią lub leukopenią nie należy rozpoczynać leczenia kanakinumabem. Zaleca się zbadanie liczby leukocytów w tym liczbę granulocytów obojętnochłonnych przed rozpoczęciem leczenia oraz ponownie po 1-2 miesiącach. W przewlekłym leczeniu lub przy powtórnym leczeniu pacjentów okresowo podczas stosowania, zaleca się zbadanie liczby leukocytów. Jeżeli u pacjentów wystąpi neutropenia lub leukopenia, należy uważnie monitorować liczbę leukocytów i rozważyć przerwanie leczenia.

CHPL leku Ilaris, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Nowotwory złośliwe W trakcie leczenia kanakinumabem zgłaszano przypadki występowania nowotworów złośliwych. Nieznane jest ryzyko rozwoju nowotworów złośliwych w wyniku leczenia anty-interleukiną-1. Reakcje nadwrażliwości Zgłaszano wystąpienie reakcji nadwrażliwości na leczenie kanakinumabem. Większość tych przypadków miała łagodny przebieg. Podczas badań klinicznych nad kanakinumabem u ponad 2 600 pacjentów, nie zgłaszano żadnych przypadków reakcji rzekomo anafilaktycznych i anafilaktycznych przypisywanych leczeniu kanakinumabem. Jednak nie można wykluczyć ryzyka wystąpienia ciężkich reakcji nadwrażliwości, zdarzających się podczas wstrzykiwania białek (patrz punkt 4.3). Czynność wątroby W badaniach klinicznych zgłaszano przypadki przemijającego i bezobjawowego zwiększenia aktywności transaminaz w surowicy lub stężenia bilirubiny (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Ilaris, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Szczepienia Nie ma danych dotyczących ryzyka wystąpienia wtórnego przeniesienia zakażenia po zastosowaniu żywych (atenuowanych) szczepionek u pacjentów stosujących kanakinumab. Z tego względu, nie należy podawać żywych szczepionek w okresie stosowania kanakinumabu, chyba że korzyści wyraźnie przewyższają ryzyko (patrz punkt 4.5). Zaleca się, by dorośli i dzieci otrzymali wszystkie stosowne szczepionki, w tym szczepionkę przeciwko pneumokokom i inaktywowaną szczepionkę przeciw grypie, przed rozpoczęciem leczenia kanakinumabem (patrz punkt 4.5). Mutacja genu NLRP3 u pacjentów z CAPS Doświadczenie kliniczne dotyczące stosowania produktu leczniczego Ilaris u pacjentów z CAPS bez potwierdzonej mutacji genu NLRP3 jest ograniczone. Zespół aktywacji makrofagów u pacjentów z chorobą Stilla (SJIA i AOSD) Zespół aktywacji makrofagów (MAS) jest znanym zaburzeniem zagrażającym życiu, które może rozwinąć się u pacjentów z chorobami reumatycznymi, zwłaszcza z chorobą Stilla.

CHPL leku Ilaris, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

W razie wystąpienia lub podejrzewania zespołu MAS należy jak najwcześniej rozpocząć odpowiednią diagnostykę i leczenie. Należy zachować czujność pod kątem objawów zakażenia lub pogorszenia choroby Stilla, ponieważ są to znane czynniki wywołujące zespół MAS. Na podstawie doświadczenia zebranego w badaniach klinicznych wydaje się, że kanakinumab nie zwiększa częstości występowania MAS u pacjentów z chorobą Stilla, jednak sformułowanie ostatecznych wniosków nie jest możliwe. Reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (zespół DRESS) U pacjentów leczonych produktem Ilaris, zwłaszcza u pacjentów z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów o początku uogólnionym (sJIA), rzadko notowano reakcję polekową z eozynofilią i objawami ogólnymi (zespołu DRESS). Jeśli u pacjenta wystąpi zespół DRESS, może być konieczna hospitalizacja, ponieważ zespół ten może prowadzić do zgonu.

CHPL leku Ilaris, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Jeśli występują objawy przedmiotowe i podmiotowe zespołu DRESS o nieustalonej etiologii, nie należy ponownie podawać produktu Ilaris i rozważyć zastosowanie innego leczenia.

CHPL leku Ilaris, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono oficjalnych badań dotyczących interakcji między kanakinumabem i innymi produktami leczniczymi. Uważa się, że zwiększona zapadalność na poważne zakażenia związana jest z podawaniem blokerów innej interleukiny-1 w skojarzeniu z inhibitorami TNF. Nie zaleca się równoczesnego podawania kanakinumabu i inhibitorów TNF ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia poważnych zakażeń. Cytokiny, takie jak interleukina-1 beta (IL-1 beta), które pobudzają proces przewlekłego zapalenia, mogą hamować ekspresję enzymów wątrobowych CYP450 Tym samym, ekspresja CYP450 może zostać ponownie zwiększona po rozpoczęciu leczenia silnymi inhibitorami cytokin (np. kanakinumabem). Jest to istotne klinicznie dla substratów CYP450 o wąskim indeksie terapeutycznym, dla których dawka dobierana jest indywidualnie.

CHPL leku Ilaris, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Interakcje

Podczas włączania kanakinumabu u pacjentów leczonych produktami leczniczymi tego typu, należy kontrolować działanie terapeutyczne lub stężenie substancji czynnej, a w razie konieczności dostosować indywidualnie dawkę produktu leczniczego. Brak danych dotyczących wpływu szczepionek żywych lub wtórnego przeniesienia zakażenia przez szczepionki żywe u pacjentów przyjmujących kanakinumab. Tym samym, pacjentom nie należy podawać żywych szczepionek w okresie podawania kanakinumabu, chyba że korzyści wyraźnie przewyższają ryzyko. Jeżeli wskazane jest podanie żywych szczepionek po rozpoczęciu leczenia kanakinumabem, zaleca się przesunięcie terminu szczepienia o co najmniej 3 miesiące od otrzymania ostatniego wstrzyknięcia kanakinumabu oraz podanie szczepionki przed kolejnym wstrzyknięciem (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Ilaris, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Interakcje

Wyniki badania przeprowadzonego u zdrowych osób dorosłych wykazały, że pojedyncza dawka 300 mg kanakinumabu nie miała wpływu na wywoływanie oraz utrzymywanie się odpowiedzi immunologicznej z obecnością przeciwciał po szczepieniu przeciwko grypie lub podaniu szczepionek przeciwko meningokokom na bazie białek glikozylowanych. Wyniki 56-tygodniowego, otwartego badania z udziałem pacjentów z CAPS w wieku 4 lat i młodszych wykazały, że u wszystkich pacjentów, którzy otrzymali nieżywe, szczepionki zgodnie ze standardowym kalendarzem szczepień doszło do wytworzenia przeciwciał w stężeniach ochronnych.

CHPL leku Ilaris, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym / Antykoncepcja u kobiet i mężczyzn Kobiety powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji podczas leczenia kanakinumabem oraz do 3 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki. Ciąża Dane na temat stosowania kanakinumabu u kobiet w ciąży są ograniczone. Badania na zwierzętach nie wskazują na bezpośrednie lub pośrednie działanie toksyczne na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Ryzyko dla płodu i matki nie jest znane. Kobiety w ciąży lub kobiety, które planują ciążę mogą być leczone produktem leczniczym Ilaris tylko po przeprowadzeniu dokładnej oceny korzyści i ryzyka płynących z leczenia. Badania na zwierzętach wskazują, że kanakinumab przenika przez łożysko i jest wykrywalny u płodu. Brak jest danych od ludzi, jednak ponieważ kanakinumab jest immunoglobuliną klasy g (IgG1), należy spodziewać się, że będzie przenikać przez łożysko. Kliniczne znaczenie tego zjawiska jest nieznane.

CHPL leku Ilaris, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Jednak podawanie żywych szczepionek noworodkom narażonym na działanie kanakinumabu in utero (w okresie życia płodowego) nie jest zalecane przez 16 tygodni po przyjęciu rzez matkę ostatniej dawki kanakinumabu poprzedzającej urodzenie dziecka. Należy pouczyć kobiety leczone kanakinumabem podczas ciąży, by poinformowały lekarza pediatrę swojego dziecka o leczeniu kanakinumabem przed podaniem nowonarodzonemu dziecku wszelkich szczepionek. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy kanakinumab przenika do mleka kobiecego. Decyzję o karmieniu piersią w trakcie przyjmowania kanakinumabu należy powziąć tylko po przeprowadzeniu dokładnej oceny korzyści i ryzyka związanego z leczeniem. W badaniach na zwierzętach wykazano, że mysie przeciwciała przeciwko mysiej interleukinie-1 beta nie wpływały szkodliwie na rozwój karmionych młodych myszy oraz że przeciwciała były im przekazywane (patrz punkt 5.3). Płodność Nie przeprowadzono oficjalnych badań nad wpływem kanakinumabu na płodność u ludzi.

CHPL leku Ilaris, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kanakinumab nie wpływał na płodność samców marmozetów z gatunku Callithrix jacchus . Mysie przeciwciała przeciwko mysiej interleukinie-1 beta nie wykazywały szkodliwego wpływu na płodność samic i samców myszy (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Ilaris, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Ilaris wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Leczenie produktem leczniczym Ilaris może prowadzić do wystąpienia zawrotów głowy lub osłabienia (patrz punkt 4.8). Pacjenci, u których występują takie objawy podczas leczenia produktem leczniczym Ilaris, powinni powstrzymać się od prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn do całkowitego zaniku objawów.

CHPL leku Ilaris, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Do najczęstszych działań niepożądanych należały zakażenia głównie górnych dróg oddechowych. Podczas długotrwałego leczenia nie obserwowano wpływu leku na rodzaj i częstotliwość działań niepożądanych. U pacjentów leczonych kanakinumabem zgłaszano występowanie reakcji nadwrażliwości (patrz punkty 4.3 i 4.4). U pacjentów leczonych kanakinumabem zgłaszano występowanie zakażeń oportunistycznych (patrz punkt 4.4). Tabelaryczna lista działań niepożądanych Działania niepożądane zostały wymienione zgodnie z systemem klasyfikacji układów i narządów MedDRA. Działania niepożądane w kategorii częstości występowania uporządkowano według systemu klasyfikacji układów i narządów od najczęściej wystepujących. Częstość występowania jest wymieniona zgodnie z następującą klasyfikacją: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Ilaris, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Działania niepożądane

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania, objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 1 Tabelaryczna lista działań niepożądanych

CHPL leku Ilaris, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Działania niepożądane

System klasyfikacji układów inarządów MedDRA	Wskazania:CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF, SJIA, dnawe zapalenie stawów
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Bardzo często	Zakażenia układu oddechowego (w tym zapalenie płuc, zapalenie oskrzeli, grypa, zakażenie wirusowe, zapalenie zatok, nieżyt nosa, zapalenie gardła, zapalenie migdałków, zapalenie nosogardzieli, zakażenie górnych dróg oddechowych)Zakażenia ucha Zapalenie tkanki łącznej Zapalenie żołądka i jelitZakażenie układu moczowego
Często	Kandydoza sromu i pochwy
Zaburzenia układu nerwowego
Często	Zawroty głowy
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często	Ból w górnej części brzucha 1
Niezbyt często	Refluks żołądkowo-przełykowy 2
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo często	Reakcja w miejscu wstrzyknięcia
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Bardzo często	Ból stawów 1
Często	Ból mięśniowo-szkieletowy 1Ból pleców 2
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Często	Uczucie zmęczenia/osłabienie 2
Badania diagnostyczne
Bardzo często	Zmniejszenie nerkowego klirensu kreatyniny 1,3Białkomocz 1,4Leukopenia 1,5
Często	Neutropenia 5
Niezbyt często	Zmniejszenie liczby płytek krwi 5
1 W SJIA2 W dnawym zapaleniu stawów3 Na podstawie wyliczonego klirensu kreatyniny, większość była przemijająca4 W większości przypadków obserwowano przemijającą obecność śladu białka w moczu do nasilenia 1+ w badaniu moczu za pomocą testu paskowego pod kątem obecności białka5 Patrz dalsze informacje poniżej

CHPL leku Ilaris, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Działania niepożądane

Choroba Stilla (SJIA i AOSD) Analiza zbiorcza SJIA i AOSD W badaniach klinicznych kanakinumab otrzymało łącznie 445 pacjentów z SJIA w wieku od 2 do < 20 lat, w tym 321 pacjentów w wieku od 2 do < 12 lat, 88 pacjentów w wieku od 12 do < 16 lat i 36 pacjentów w wieku od 16 do < 20 lat. Zbiorcza analiza bezpieczeństwa obejmująca wszystkich pacjentów z SJIA wykazała, że w podgrupie młodych dorosłych pacjentów z SJIA w wieku od 16 do < 20 lat profil bezpieczeństwa kanakinumabu był zgodny z jego profilem bezpieczeństwa u pacjentów w wieku poniżej 16 lat. Profil bezpieczeństwa kanakinumabu u pacjentów z AOSD w randomizowanym badaniu kontrolowanym placebo prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby (GDE01T) z udziałem 36 pacjentów dorosłych (w wieku od 22 do 70 lat) był podobny do profilu bezpieczeństwa kanakinumabu obserwowanego u pacjentów z SJIA.

CHPL leku Ilaris, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Długotrwałe dane i nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych u pacjentów z CAPS Podczas badań klinicznych z kanakinumabem u pacjentów z CAPS średnie wartości hemoglobiny zwiększyły się, natomiast średnie wartości białych krwinek, granulocytów obojętnochłonnych i płytek krwi zmniejszyły się. U pacjentów z CAPS rzadko obserwowano podwyższoną aktywność transaminaz. Bezobjawowe i łagodne zwiększenie stężenia bilirubiny w osoczu z równoczesnym podwyższeniem aktywności transaminaz obserwowano u pacjentów z CAPS leczonych produktem leczniczym kanakinumabem. W długotrwałych, otwartych badaniach ze zwiększaniem dawki, zakażenia (zapalenie żołądka i jelit, zakażenie układu oddechowego, zakażenie górnych dróg oddechowych), wymioty i zawroty głowy zgłaszano częściej w grupie stosującej dawkę 600 mg lub 8 mg/kg mc. niż w grupach przyjmujących inne dawki.

CHPL leku Ilaris, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Działania niepożądane

Nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych u pacjentów z TRAPS, HIDS/MKD i FMF Neutrofile Mimo, iż u 6,5% pacjentów (często) wystąpiło zmniejszenie liczby neutrofilów  2. stopnia, a u 9,5% pacjentów wystąpiło zmniejszenie liczby neutrofilów stopnia 1.,zmniejszenia liczby neutrofilów te są na ogół przemijające i nie stwierdzono zakażeń związanych z neutropenią jako działania niepożądanego. Płytki krwi Mimo, iż zmniejszenie liczby płytek krwi (  2. stopnia) wystąpiło u 0,6% pacjentów, nie stwierdzono krwawienia jako działania niepożądanego. Łagodne i przemijające zmniejszenie liczby płytek krwi stopnia 1. wystąpiło u 15,9% pacjentów, nie powodując związanych z tym krwawień jako zdarzeń niepożądanych. Nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych u pacjentów z SJIA Hematologia W całym programie SJIA, przejściowe zmniejszenie liczby krwinek białych (WBC) do poziomu ≤ 0,8 x DGN zgłoszono u 33 pacjentów (16,5%).

CHPL leku Ilaris, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Działania niepożądane

W całym programie SJIA, przejściowe zmniejszenie liczby bezwzględnej liczby neutrofilów (ANC) do wartości poniżej 1 x 10 9 /l zgłoszono u 12 pacjentów (6,0%). W całym programie SJIA przejściowe zmniejszenie liczby płytek (< DGN) obserwowano u 19 pacjentów (9,5%). AlAT/AspAT W całym programie SJIA dużą aktywność AlAT i (lub) AspAT > 3 x górna granica normy (GGN) odnotowano u 19 pacjentów (9,5%). Nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych pacjentów z dnawym zapaleniem stawów Hematologia Zmniejszoną liczbę krwinek białych (WBC) ≤ 0,8 x dolną granicę normy (DGN) zgłoszono u 6,7% pacjentów leczonych kanakinumabem w porównaniu z 1,4% pacjentów leczonych acetonidem triamcynolonu. Zmniejszenie bezwzględnej liczby granulocytów obojętnochłonnych (ANC, ang. absolute neutrophil count) do ilości mniejszej niż 1 x 10 9 /l zgłaszano u 2% pacjentów w badaniach porównawczych. Obserwowano także pojedyncze przypadki ANC< 0,5 x 10 9 /l (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Ilaris, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Działania niepożądane

Obserwowano większą częstość występowania łagodnego (< DGN i > 75 x 10 9 /l) i przejściowego zmniejszenia liczby płytek krwi w trakcie przyjmowania kanakinumabu w grupie kontrolnej otrzymującej aktywne leczenie (12,7%) w porównaniu z grupą pacjentów z dnawym zapaleniem stawów przyjmujących lek referencyjny (7,7%). Kwas moczowy Obserwowano przejściowy zwiększenie stężenia kwasu moczowego (0,7 mg/dl w trakcie 12 tygodni oraz 0,5 mg/dl w trakcie 24 tygodni) po leczeniu kanakinumabu w badaniach porównawczych z dnawym zapaleniem stawów. W innym badaniu wśród pacjentów, u których rozpoczynano leczenie obniżające stężenie kwasu moczowego nie obserwowano zwiększenia stężenia kwasu moczowego. Nie obserwowano zwiększenia stężenia kwasu moczowego w badaniach klinicznych z udziałem pacjentów bez dnawego zapalenia stawów (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Ilaris, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Działania niepożądane

AlAT/AspAT Obserwowano zwiększenie średniej i mediany aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT), odpowiednio o 3,0 U/l i 2,0 U/l, oraz aminotransferazy asparaginianowej (AspAT), odpowiednio o 2,7 U/l i 2,0 U/l, od wartości początkowych do końca badania w grupach leczonych kanakinumabem w porównaniu z grupami leczonymi acetonidem triamcynolonu, jednak częstość występowania istotnych klinicznie zmian (≥ 3 x GGN, górna granica normy) była większa w grupie pacjentów leczonych acetonidem triamcynolonu (2,5% dla AlAT i AspAT) w porównaniu z pacjentami leczonymi kanakinumabem (1,6% dla AlAT i 0,8% dla AspAT). Trójglicerydy W badaniach z dnawym zapaleniem stawów kontrolowanych substancją aktywną obserwowano średnie zwiększenie stężenia trójglicerydów o +33,5 mg/dl w grupie pacjentów leczonych kanakinumabem w porównaniu z niewielkim zmniejszeniem stężenia trójglicerydów o -3,1 mg/dl w grupie pacjentów leczonych acetonidem triamcynolonu.

CHPL leku Ilaris, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Działania niepożądane

Częstość występowania zwiększenia stężenia trójglicerydów > 5x górna granica normy (GGN) wyniosła 2,4% w grupie przyjmującej kanakinumab oraz 0,7% w grupie przyjmującej acetonid triamcynolonu. Kliniczne znaczenie obserwowanych zmian nie jest znane. Długoterminowe dane z badania obserwacyjnego Łącznie 243 pacjentów z CAPS (85 dzieci i młodzieży w wieku ≥ 2 do ≤ 17 lat i 158 dorosłych pacjentów w wieku ≥ 18 lat) było leczonych kanakinumabem w ramach rutynowej praktyki klinicznej w długoterminowym badaniu obejmującym prowadzenie rejestru pacjentów (średnia ekspozycja na kanakinumab wyniosła 3,8 lat). Profil bezpieczeństwa stosowania kanakinumabu obserwowany po długotrwałym leczeniu w tej grupie był zgodny z profilem bezpieczeństwa obserwowanym w badaniach interwencyjnych z udziałem pacjentów z CAPS. Dzieci i młodzież Do badań interwencyjnych włączono 80 pacjentów pediatrycznych z CAPS (w wieku 2-17 lat), którzy otrzymywali kanakinumab.

CHPL leku Ilaris, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Działania niepożądane

Ogólnie, nie stwierdzono klinicznie znaczących różnic w profilu bezpieczeństwa i tolerancji kanakinumabu u dzieci i młodzieży w porównaniu z całą populacją pacjentów z CAPS (składającą się z osób dorosłych, dzieci i młodzieży, N=211), w tym w ogólnej częstości występowania i nasilenia zakażeń. W przypadku zakażeń, najczęściej obserwowanym zdarzeniem było zakażenie górnych dróg oddechowych. Ponadto, 6 pacjentów w wieku poniżej 2 lat poddano ocenie w ramach małego, otwartego badania klinicznego. Profil bezpieczeństwa kanakinumabu był prównywalny do populacji pacjentów w wieku 2 lat i starszych. Do 16-tygodniowego badania włączono 102 pacjentów (w wieku 2-17 lat) z TRAPS, HIDS/MKD i FMF, którzy otrzymywali kanakinumab. Ogólnie, nie stwierdzono klinicznie znaczących różnic w profilu bezpieczeństwa i tolerancji kanakinumabu u dzieci i młodzieży w porównaniu z całą populacją pacjentów.

CHPL leku Ilaris, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Działania niepożądane

Osoby w podeszłym wieku Brak jest istotnych różnic w profilu bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego u pacjentów w wieku ≥ 65 lat. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Ilaris, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Zarejestrowane doświadczenia dotyczące przedawkowania są ograniczone. We wczesnych badaniach klinicznych, pacjenci i zdrowi ochotnicy otrzymywali dawkę w wysokości 10 mg/kg podawaną dożylnie lub podskórnie bez potwierdzenia ostrej toksyczności. W przypadku przedawkowania, pacjentom zaleca się monitorowanie wszelkich objawów przedmiotowych i podmiotowych działań niepożądanych. Należy natychmiast zastosować odpowiednie leczenie objawowe.

CHPL leku Ilaris, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki immunosupresyjne, inhibitory interleukiny, kod ATC: L04AC08 Mechanizm działania Kanakinumab jest ludzkim przeciwciałem monoklonalnym klasy IgG1/ κ skierowanym przeciwko ludzkiej interleukinie-1 beta (IL-1 beta). Kanakinumab wykazuje wysokie powinowactwo do ludzkiej IL-1 beta. Blokując interakcję IL-1 beta z jej receptorami, neutralizuje biologiczną aktywność IL-1 beta, co zapobiega aktywacji genu przez IL-1 beta i tym samym wytwarzaniu mediatorów reakcji zapalnej. Działanie farmakodynamiczne CAPS, TRAPS, HIDS/MKD i FMF W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z CAPS, TRAPS, HIDS/MKD i FMF, u których występowało niekontrolowane zwiększone wytwarzanie IL-1 beta, obserwowano szybką i trwałą odpowiedź na leczenie kanakinumabem, tj.

CHPL leku Ilaris, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

parametry laboratoryjne takie jak szybki powrót zwiększonego stężenia białka C-reaktywnego (CRP), amyloidu A w surowicy (SAA), zwiększonej liczby neutrofili i płytek krwi do stanu prawidłowego oraz ustąpienie leukocytozy. Choroba Stilla (SJIA i AOSD) Choroba Stilla z początkiem w wieku dorosłym i układowe młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów to ciężkie choroby autozapalne, zależne od wrodzonej odporności organizmu za pośrednictwem cytokin prozapalnych, z których najważniejszą jest IL-1-beta. Częstymi objawami SJIA i AOSD są: gorączka, wysypka, powiększenie wątroby i śledziony, limfadenopatia, zapalenie błon surowiczych i zapalenie stawów. Leczenie kanakinumabem spowodowało szybką i trwałą poprawę zarówno stawowych, jak i ogólnoustrojowych objawów SJIA ze znacznym zmniejszeniem liczby stawów objętych stanem zapalnym, szybkim ustąpieniem gorączki oraz zmniejszeniem stężenia reagentów ostrej fazy u większości pacjentów (patrz Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania).

CHPL leku Ilaris, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Dnawe zapalenie stawów Napad dnawego zapalenia stawów wywoływany jest przez kryształy moczanu (jednowodny moczan sodu) w stawach i otaczających je tkankach, co aktywuje kompleks „inflamasom NALP3”. Aktywność makrofagów oraz towarzysząca temu procesowi nadprodukcja interleukiny-1 beta (IL-1 beta), co prowadzi do wystąpienia ostrej i bolesnej reakcji zapalnej. Inne aktywatory wrodzonego układu odpornościowego takie jak endogenni agoniści receptorów Toll-podobnych, mogą przyczyniać się do transkrypcyjnej aktywacji genu IL-1 beta, zapoczątkowując napad dnawego zapalenia stawów. Po leczeniu kanakinumabem markery zapalenia CRP (białko C-reaktywne) i SAA (sterydy anaboliczno- androgenne) oraz objawy ostrego zapalenia (np. ból, opuchnięcie, zaczerwienienie) w chorych stawach szybko ustępują. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania CAPS Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania kanakinumabu wykazano łącznie u 211 pacjentów dorosłych i dzieci, pacjentów z chorobami o różnym nasileniu i z różnym fenotypem CAPS (m.in., FCAS/FCU, MWS i NOMID/CINCA).

CHPL leku Ilaris, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wyłącznie pacjenci z potwierdzoną mutacją NLRP3 zostali włączeni do kluczowego badania. W badaniu fazy I/II, działanie kanakinumabu występowało w krótkim czasie od podania. Ustąpienie objawów lub istotna klinicznie poprawa następowała w ciągu jednego dnia od podania. Wyniki badań laboratoryjnych, w tym wysokie stężenie CRP i SAA, leukocytoza i duża liczba płytek krwi wracały do stanu normalnego w ciągu kilku dni od podania kanakinumabu. Badanie kluczowe składało się z 48-tygodniowego, 3-częściowego badania wieloośrodkowego, tj. 8- tygodniowego okresu badania otwartego (Część I); 24-tygodniowego randomizowanego, kontrolowanego placebo badania metodą podwójnie ślepej próby z odstawieniem produktu leczniczego (Część II) oraz 16-tygodniowego badania otwartego z kanakinumabem (Część III). Celem badania była ocena skuteczności, bezpieczeństwa stosowania i tolerancji kanakinumabu (150 mg lub 2 mg/kg mc. co 8 tygodni) u pacjentów z CAPS.

CHPL leku Ilaris, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

 Część I: U 97% pacjentów w ciągu 7 dni od rozpoczęcia leczenia obserwowano pełną odpowiedź kliniczną na kanakinumab i zmiany biomarkerów (określone, jako połączenie globalnej oceny choroby zapalnej o podłożu autoimmunologicznym i choroby skóry na poziomie ≤ minimalna w opinii lekarza oraz wartości CRP i SAA < 10 mg/litr). Znaczącą poprawę obserwowano w ocenie klinicznej przebiegu choroby zapalnej o podłożu autoimmunologicznym dokonanej przez lekarza: globalna ocena przebiegu choroby zapalnej o podłożu autoimmunologicznym, ocena przebiegu choroby skóry (pokrzywkowa wysypka skórna), bóle stawów, bóle mięśni, bóle głowy/migrena, zapalenie spojówek, zmęczenie/ogólne złe samopoczucie, ocena innych objawów i ocena objawów dokonana przez pacjenta.  Część II: W okresie odstawienia leku w badaniu osiowym, pierwszorzędowy punkt końcowy określono jako odsetek pacjentów z nawrotem lub zaostrzeniem choroby: u żadnego z pacjentów (0%) losowo przydzielonych do grupy przyjmującej kanakinumab nie wystąpiło zaostrzenie przebiegu choroby; u 81% pacjentów losowo przydzielonych do grupy placebo wystąpiło zaostrzenie.

CHPL leku Ilaris, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

 Część III: Pacjenci, którym w części II podawano placebo i u których nastąpiło zaostrzenie przebiegu zostali włączeni do badania otwartego i po podaniu kanakinumabu wystąpiła u nich kliniczna i serologiczna odpowiedź na leczenie. Tabela 2 Podsumowanie skuteczności stosowania w kluczowym badaniu fazy III, kontrolowanym placebo, z odstawieniem leku (Część II)

CHPL leku Ilaris, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Kluczowe badanie fazy III kontrolowane placebo z odstawieniem leku (Część II)
	Kanakinumab N=15 n(%)	Placebo N=16 n(%)	wartość p
Pierwszorzędowy punkt końcowy (zaostrzenie)
Odsetek pacjentów z zasotrzeniem przebiegu	0 (0%)	13 (81%)	< 0,001
choroby w części II
Markery procesu zapalnego*
Białko C-reaktywne, mg/l	1,10 (0,40)	19,93 (10,50)	< 0,001
Amyloid A w surowicy, mg/l	2,27 (-0,20)	71,09 (14,35)	0,002
* średnia (mediana) zmiana od rozpoczęcia części II

CHPL leku Ilaris, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Przeprowadzono dwa otwarte, długoterminowe badania III fazy bez gupy kontrolnej. Jedno z nich było badaniem bezpieczeństwa stosowania, tolerancji i skuteczności kanakinumabu u pacjentów z CAPS. Całkowity czas trwania leczenia wynosił od 6 miesięcy do 2 lat. Drugie badanie było badaniem otwartym, mającym na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa stosowania kanakinumabu w populacji japońskiej u pacjentów z CAPS, trwającym 24 tygodnie, z przedłużoną fazą obserwacji trwającą do 48 tygodni. Głównym celem badania była ocena odsetka pacjentów bez nawrotów w tygodniu 24, z uwzględnieniem pacjentów, którym zwiększono dawkę. W zbiorczej analizie skuteczności danych z tych dwóch badań, pełna odpowiedź na leczenie po podaniu dawki 150 mg lub 2 mg/kg mc. wystąpiła u 65,6% pacjentów nieleczonych wcześniej kanakinumabem, podczas, gdy 85,2% pacjentów osiągnęło pełną odpowiedź po podaniu którejkolwiek z dawek. Wśród pacjentów leczonych dawką 600 mg lub 8 mg/kg mc.

CHPL leku Ilaris, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

(bądź nawet większą), 43,8% osób uzyskało całkowitą odpowiedź na leczenie. Całkowitą odpowiedź odnotowano u mniejszej liczby pacjentów w wieku 2 do < 4 lat (57,1%) niż u starszych dzieci i młodzieży oraz pacjentów dorosłych. Wśród pacjentów, którzy uzyskali pełną odpowiedź na leczenie, u 89,3% odpowiedź utrzymywała się bez nawrotów choroby. Doświadczenie z zastosowaniem leku u poszczególnych pacjentów, którzy uzyskali odpowiedź całkowitą po zwiększaniu dawki do 600 mg (8 mg/kg mc.) podawanej co 8 tygodni sugeruje, że podanie większej dawki może być korzystne u osób bez pełnej odpowiedzi lub u tych, którzy nie utrzymują pełnej odpowiedzi przy stosowaniu zalecanego dawkowania (150 mg lub 2 mg/kg mc. u pacjentów z masą ciała ≥ 15 kg i ≤ 40 kg). Zwiększoną dawkę leku częściej podawano pacjentom w wieku od 2 do < 4 lat oraz pacjentom z objawami NOMID/CINCA w porównaniu z pacjentami z FCAS lub MWS.

CHPL leku Ilaris, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Przeprowadzono 6-letnie badanie obserwacyjne obejmujące prowadzenie rejestru pacjentów, aby pozyskać dane dotyczące długoterminowego bezpieczeństwa stosowania i skuteczności kanakinumabu stosowanego w leczeniu dzieci, młodzieży i dorosłych z CAPS w ramach rutynowej praktyki klinicznej. W badaniu uczestniczyło 243 pacjentów z CAPS (w tym 85 pacjentów w wieku poniżej 18 lat). Aktywność choroby oceniono jako brak lub aktywność łagodną/umiarkowaną u ponad 90% pacjentów we wszystkich punktach czasowych badania po dokonaniu oceny wyjściowej, a mediana serologicznych markerów zapalenia (CRP i SAA) mieściła się w normie (< 10 mg/litr) we wszystkich punktach czasowych po ocenie wyjściowej. Mimo, iż około 22% pacjentów otrzymujących kanakinumab wymagało dostosowania dawki, tylko niewielki odsetek pacjentów (1,2%) przerwał stosowanie kanakinumabu z powodu braku efektu terapeutycznego.

CHPL leku Ilaris, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież W badaniu interwencyjnym z udziałem dzieci z CAPS leczonych kanakinumabem udział wzięło 80 pacjentów w wieku od 2 do 17 lat (dla około połowy pacjentów dawkę ustalano w zależności od masy ciała). Podsumowując, nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w profilu skuteczności, bezpieczeństwa stosowania i tolerancji kanakinumabu u dzieci i młodzieży w porównaniu z całą populacją pacjentów z CAPS. Większość dzieci i młodzieży uzyskała poprawę w zakresie objawów klinicznych i obiektywnych markerów stanu zapalnego (np. SAA i CRP). Przeprowadzono 56-tygodniowe, otwarte badanie w celu oceny skuteczności, bezpieczeństwa stosowania i tolerancji kanakinumabu u dzieci z CAPS w wieku  4 lat. Oceną objęto 17 pacjentów (w tym 6 pacjentów w wieku poniżej 2 lat), przyjmujących dawki początkowe z zakresu 2-8 mg/kg mc. ustalane w oparciu o masę ciała. W badaniu oceniano także wpływ kanakinumabu na tworzenie przeciwciał po podaniu standardowych szczepionek dla wieku dziecięcego.

CHPL leku Ilaris, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Nie obserwowano żadnych różnic dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności u pacjentów w wieku poniżej 2 lat w porównaniu z pacjentami w wieku 2 lat i starszymi. U wszystkich pacjentów, którzy otrzymali nieżywe szczepionki zgodnie z kalendarzem szczepień (n=7) doszło do wytworzenia przeciwciał w stężeniach ochronnych. TRAPS, HIDS/MKD i FMF Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania kanakinumabu w leczeniu TRAPS, HIDS/MKD i FMF wykazano w jednym rejestracyjnym, 4-częściowym badaniu III fazy (N2301), do którego włączono trzy grupy pacjentów z odrębnymi chorobami. - Część I: Pacjenci z każdej grupy w wieku 2 lat i starsi rozpoczęli 12-tygodniowy okres przesiewu, podczas którego byli oceniani pod kątem wystąpienia zaostrzenia choroby. - Część II: Pacjenci z zaostrzeniem choroby zostali losowo przydzieleni do 16-tygodniowego, okresu leczenia kontrolowanego placebo i prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby, podczas którego otrzymywali albo 150 mg kanakinumabu (2 mg/kg mc.

CHPL leku Ilaris, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

u pacjentów z masą ciała ≤ 40 kg) podskórnie (s.c.) lub placebo co 4 tygodnie. Pacjenci w wieku > 28 dni, ale < 2 lat mogli wejść do badania przechodząc bezpośrednio do otwartego leczenia w Części II, jako pacjenci niepoddani randomizacji (i zostali wyłączeni z pierwotnej analizy skuteczności). - Część III: Pacjenci, którzy zakończyli 16-tygodniowe leczenie i zostali sklasyfikowani jako pacjenci z odpowiedzią, przeszli ponowną randomizację do 24-tygodniowego okresu wycofania leczenia prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby, w którym otrzymywali kanakinumab 150 mg (2 mg/kg mc. u pacjentów ≤ 40 kg) podskórnie lub placebo co 8 tygodni. - Część IV: Wszyscy pacjenci z Części III leczeni kanakinumabem spełniali kryteria włączenia do 72-tygodniowego okresu kontynuacji z otwartym leczeniem. Ogółem włączono 185 pacjentów w wieku 28 dni i starszych, a randomizację w części II badania przeprowadzono ogółem u 181 pacjentów w wieku 2 lat i starszych.

CHPL leku Ilaris, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności w okresie leczenia z randomizacją (Część II) był odsetek pacjentów z odpowiedzią w każdej grupie, u których doszło do normalizacji wskaźnika zaostrzenia choroby w dniu 15. i u których nie wystąpiło nowe zaostrzenie choroby przez pozostały czas trwania 16-tygodniowego okresu leczenia (definiowane jako odpowiedź całkowita). Normalizację wskaźnika zaostrzenia choroby definiowano jako uzyskanie wyniku ogólnej oceny dokonywanej przez lekarza (ang. Physician’s Global Assessment , PGA) dotyczącej aktywności choroby < 2 („aktywność minimalna lub brak choroby”) i wartości CRP w zakresie normy (≤ 10 mg/l) bądź jej zmniejszenia o ≥ 70% od wartości wyjściowych. Nowe zaostrzenie definiowano jako wynik PGA ≥ 2 („choroba o nasileniu łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim”) i CRP ≥ 30 mg/l. Drugorzędowe punkty końcowe, wszystkie w oparciu o wyniki z tygodnia 16.

CHPL leku Ilaris, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

(koniec Części II), obejmowały odsetek pacjentów, którzy uzyskali wynik PGA < 2, odsetek pacjentów z remisją serologiczną (definiowaną jako CRP ≤ 10 mg/l) oraz odsetek pacjentów z normalizacją stężenia SAA (definiowaną jako SAA ≤ 10 mg/l). W odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego skuteczności kanakinumab miał przewagę nad placebo we wszystkich trzech grupach o różnych chorobach. Kanakinumab wykazywał również lepszą skuteczność w porównaniu z placebo w odniesieniu do drugorzędowych punktów końcowych, czyli PGA < 2 i CRP ≤ 10 mg/l we wszystkich trzech grupach pacjentów. Wyższy odsetek pacjentów osiągnął normalizację SAA (≤ 10 mg/l) w tygodniu 16. w wyniku leczenia kanakinumabem w porównaniu z placebo we wszystkich trzech grupach, przy czym statystycznie istotną różnicę obserwowano u pacjentów z TRAPS (patrz Tabela 3 z wynikami badania poniżej).

CHPL leku Ilaris, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 3 Tabelaryczne podsumowanie skuteczności w badaniu rejestracyjnym III fazy w okresie leczenia randomizowanego, kontrolowanego placebo (Część II)

CHPL leku Ilaris, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie rejestracyjne III fazy, okres leczenia randomizowanego i kontrolowanego placebo (Część II)

Kanakinumab Placebon/N (%) n/N (%) Wartość p

Pierwszorzędowy punkt końcowy (zaostrzenie choroby) – Odsetek pacjentów z normalizacją wskaźnika zaostrzenia choroby w dniu 15. i brakiem nowego zaostrzenia przez resztę 16-tygodniowego okresu leczeniaFMF 19/31 (61,29) 2/32 (6,25) < 0,0001*HIDS/MKD 13/37 (35,14) 2/35 (5,71) 0,0020*TRAPS 10/22 (45,45) 2/24 (8,33) 0,0050*Drugorzędowe punkty końcowe (markery choroby i stanu zapalnego)Ogólna ocena lekarza < 2FMF 20/31 (64,52) 3/32 (9,38) < 0,0001**HIDS/MKD 17/37 (45,95) 2/35 (5,71) 0,0006**TRAPS 10/22 (45,45) 1/24 (4,17) 0,0028**Białko C-reaktywne ≤ 10 mg/lFMF 21/31 (67,74) 2/32 (6,25) < 0,0001**HIDS/MKD 15/37 (40,54) 2/35 (5,71) 0,0010**TRAPS 8/22 (36,36) 2/24 (8,33) 0,0149**Amyloid A w surowicy ≤ 10 mg/lFMF 8/31 (25,81) 0/32 (0,00) 0,0286HIDS/MKD 5/37 (13,51) 1/35 (2,86) 0,0778TRAPS 6/22 (27,27) 0/24 (0,00) 0,0235**

n=liczba pacjentów z odpowiedzią; N=liczba pacjentów możliwych do oceny* wskazuje statystyczną znamienność (test jednostronny) na poziomie 0,025 wg testu dokładnego Fishera** wskazuje statystyczną znamienność (test jednostronny) na poziomie 0,025 wg modelu regresjilogistycznej z grupą leczenia oraz wyjściowymi wartościami PGA, CRP lub SAA jako zmienne objaśniające dla każdej grupy

CHPL leku Ilaris, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Zwiększanie dawki W Części II badania pacjenci leczeni kanakinumabem, u których aktywność choroby utrzymywała się, otrzymali w ciągu pierwszego miesiąca dodatkową dawkę 150 mg (lub 2 mg/kg mc. u pacjentów ≤ 40 kg). Tę dodatkową dawkę można było podać już po 7 dniach od podania pierwszej dawki leku. Wszyscy pacjenci, u których zwiększono dawkę pozostali na tej wyższej dawce wynoszącej 300 mg (lub 4 mg/kg mc. u pacjentów ≤ 40 kg) co 4 tygodnie. W analizie eksploracyjnej pierwszorzędowego punktu końcowego obserwowano, że u pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią na pierwszą dawkę, zwiększenie dawki w pierwszym miesiącu do dawki 300 mg (lub 4 mg/kg mc.) co 4 tygodnie spowodowało dalszą poprawę kontroli zaostrzenia choroby, zmniejszenie aktywności choroby oraz normalizację CRP i SAA. Pacjenci pediatryczni: Do badania włączono dwóch pacjentów z HIDS/MKD w wieku > 28 dni, ale < 2 lat, którzy nie zostali poddani randomizacji i którzy otrzymali kanakinumab.

CHPL leku Ilaris, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

U jednego pacjenta nastąpiła normalizacja wskaźnika zaostrzenia choroby do dnia 15. po otrzymaniu pojedynczej dawki kanakinumabu wynoszącej 2 mg/kg mc., jednak pacjent zakończył leczenie po pierwszej dawce z powodu ciężkich zdarzeń niepożądanych (pancytopenii i niewydolności wątroby). Pacjent w chwili włączenia do badania miał pierwotną małopłytkowość immunologiczną w wywiadzie oraz aktywne zaburzenia czynności wątroby. Drugi pacjent otrzymał dawkę początkową kanakinumabu wynoszącą 2 mg/kg mc. i dawkę dodatkową 2 mg/kg mc. w tygodniu 3., a następnie w tygodniu 5. zwiększono u niego dawkę do dawki 4 mg/kg mc. podawanej co 4 tygodnie do końca Części II badania. Ustąpienie zaostrzenia choroby uzyskano do tygodnia 5. i u pacjenta nie wystąpiło żadne nowe zaostrzenie do końca Części II badania (tydzień 16.). Choroba Stilla (SJIA i AOSD) SJIA Skuteczność kanakinumabu w leczeniu czynnej postaci SJIA oceniano w dwóch badaniach rejestracyjnych III fazy (G2305 i G2301).

CHPL leku Ilaris, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci włączeni do tych badań byli w wieku od 2 do < 20 lat (średni wiek 8,5 roku, a średni czas trwania choroby wynosi 3,5 roku w chwili rozpoczęcia badania) i występowała u nich czynna postać choroby definiowana jako obecność ≥ 2 stawów z czynnym zapaleniem stawów, gorączki i zwiększonej wartości CRP. Badanie G2305 Badanie G2305 było randomizowanym, podwójnie zaślepionym, 4-tygodniowym badaniem kontrolowanym placebo, mającym na celu ocenę krótkotrwałej skuteczności kanakinumabu u 84 pacjentów losowo przydzielonych do grupy otrzymującej pojedynczą dawkę kanakinumabu wynoszącą 4 mg/kg mc. (maksymalnie 300 mg) lub placebo. Głównym celem było określenie odsetka pacjentów w 15. dniu badania, u których uzyskano co najmniej 30% poprawę według kryterium odpowiedzi opracowanego przez Amerykańskie Kolegium Reumatologii (American College of Rheumatology; ACR) dla pacjentów pediatrycznych, zmodyfikowanego w taki sposób, by uwzględniało brak gorączki.

CHPL leku Ilaris, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie kanakinumabem spowodowało poprawę wszystkich wyników w zakresie odpowiedzi ACR u pacjentów pediatrycznych w porównaniu z placebo w 15. i 29. dniu badania (Tabela 4). Tabela 4 Odpowiedź ACR dla pacjentów pediatrycznych i status choroby w dniu 15 oraz 29

CHPL leku Ilaris, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Dzień 15. Dzień 29.

Kanakinumab Placebo Kanakinumab Placebo N=43 N=41 N=43 N=41

ACR30 84% 10% 81% 10%ACR50 67% 5% 79% 5%ACR70 61% 2% 67% 2%ACR90 42% 0% 47% 2%ACR100 33% 0% 33% 2%Nieaktywna choroba 33% 0% 30% 0% Różnice w leczeniu dla wszystkich wyników ACR były istotne (p ≤ 0.0001)

CHPL leku Ilaris, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki uzyskane dla składników zmodyfikowanej odpowiedzi ACR dla pacjentów pediatrycznych, do których należała komponenta układowa i komponenta stawowa były zgodne z całościowymi wynikami dotyczącymi odpowiedzi ACR. W dniu 15. mediana zmiany liczby stawów z czynnym zapaleniem stawów i ograniczonym zakresem ruchu względem stanu wyjściowego wyniosła odpowiednio -67% i -73% dla kanakinumabu (n=43) w porównaniu z medianą zmiany wynoszącą 0% i 0% dla placebo (n=41). Średnia zmiana w wyniku dotyczącym bólu odczuwanego przez pacjentów (wzrokowa skala analogowa o długości 0-100 mm) w dniu 15. wyniosła -50,0 mm dla kanakinumabu (n=43) w porównaniu z wynikiem +4,5 mm odnotowanym dla placebo (n=25). W dniu 29. średnia zmiana wyniku dotyczącego bólu u pacjentów leczonych kanakinumabem była zgodna z wcześniejszymi wynikami.

CHPL leku Ilaris, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie G2301 Badanie G2301 było randomizowanym, podwójnie ślepym badaniem kontrolowanym placebo z odstawieniem terapii oceniającym zapobieganie zaostrzeniom dzięki stosowaniu kanakinumabu. Badanie składało się z dwóch części z dwoma niezależnymi pierwszorzędowymi punktami końcowymi (udane stopniowe zmniejszenie dawki kortykosteroidów i czas do wystąpienia zaostrzenia). Do części I (badanie otwarte) włączono 177 pacjentów, którym podawano kanakinumab w dawce 4 mg/kg mc. (maksymalnie 300 mg) co 4 tygodnie przez okres do 32 tygodni. Pacjenci uczestniczący w części II (podwójnie ślepej) otrzymywali kanakinumab w dawce 4 mg/kg mc. lub placebo co 4 tygodnie aż do wystąpienia 37 zdarzeń zaostrzenia. Zmniejszanie dawki kortykosteroidów : Z łącznej grupy 128 pacjentów włączonych do części I badania, 92 podjęło próbę stopniowego zmniejszenia dawki kortykosteroidów.

CHPL leku Ilaris, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pięćdziesięciu siedmiu (62%) z 92 pacjentów, którzy podjęli próbę zmniejszenia dawki udało się stopniowo zmniejszyć dawkę przyjmowanych przez nich kortykosteroidów, a 42 (46%) przerwało leczenie kortykosteroidami. Czas do wystąpienia zaostrzenia : U pacjentów przyjmujących kanakinumab w II części badania ryzyko wystąpienia zdarzenia zaostrzenia było zmniejszone o 64% w porównaniu z grupą placebo (współczynnik ryzyka 0,36; 95% CI: 0,17 do 0,75; p=0,0032). U 63 ze 100 pacjentów, których włączono do II części badania, przypisanych do grupy placebo, bądź do grupy kanakinumabu, zaostrzenia nie wystąpiły w okresie obserwacji (trwającej maksymalnie 80 tygodni). Skutki leczenia związane ze stanem zdrowia i jakością życia w badaniach G2305 i G2301 Leczenie kanakinumabem spowodowało klinicznie istotną poprawę czynności fizycznych i jakości życia pacjentów.

CHPL leku Ilaris, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu G2305 poprawa średnich najmniejszych kwadratów Kwestionariusza Oceny Stanu Zdrowia u Dzieci (Childhood Health Assessment Questionnaire) wyniosła 0,69 dla kanakinumabu w porównaniu z placebo, co stanowi 3,6-krotność minimalnej, klinicznie istotnej różnicy wynoszącej 0,19 (p=0,0002). Mediana poprawy od stanu początkowego do końca części I badania G2301 wyniosła 0,88 (79%). W badaniu G2305 zgłaszano statystycznie znamienną poprawę w wynikach Kwestionariusza Stanu Zdrowia Dziecka-PF50 (Child Health Questionnaire-PF50) w odniesieniu do kanakinumabu w porównaniu z placebo (stan fizyczny p=0,0012; dobrostan psychospołeczny p=0,0017). Zbiorcza analiza skuteczności Dane z pierwszych 12 tygodni leczenia kanakinumabem pochodzące z badań G2305, G2301 i kontynuacji badania zostały zebrane w celu sprawdzenia czy skuteczność leku utrzymuje się w czasie.

CHPL leku Ilaris, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Dane te wykazały podobną poprawę od wartości wyjściowych do tygodnia 12 w odniesieniu do zmodyfikowanych odpowiedzi ACR dla pacjentów pediatrycznych i składników tych odpowiedzi w porównaniu z wartościami obserwowanymi w badaniu kontrolowanym placebo (G2305). W tygodniu 12., wartości zmodyfikowanej odpowiedzi ACR30, 50, 70, 90 i 100 dla pacjentów pediatrycznych wyniosły odpowiednio: 70%, 69%, 61%, 49% i 30%, a u 28% pacjentów choroba była nieaktywna (n=178). Dane z badań klinicznych, chociaż ograniczone, sugerują, że pacjenci nie odpowiadajacy na bez tocilizumab lub anakinra mogą odpowiedzieć na leczenie kanakinumabem. Badanie G2301E1 Skuteczność obserwowana w badaniach G2305 i G2301 utrzymywała się w otwartym, długoterminowym badaniu fazy kontynuacji G20301E1. Spośród 270 pacjentów z SJIA uczestniczących w badaniu, 147 pacjentów otrzymało leczenie kanakinumabem w badaniach G2305 lub G2301 (Kohorta I), a 123 pacjentów nie otrzymywało wcześniej leczenia kanakinumabem (Kohorta II).

CHPL leku Ilaris, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana czasu trwania leczenia pacjentów z Kohorty I wyniosła 3,2 roku (maksymalnie do 5,2 roku), a u pacjentów z Kohorty II mediana czasu trwania leczenia wyniosła 1,8 roku (maksymalnie do 2,8 roku). W badaniu fazy kontynuacji wszyscy pacjenci otrzymywali kanakinumab w dawce 4 mg/kg mc. (maksymalnie 300 mg) co 4 tygodnie. W obu kohortach pacjenci z odpowiedzią na leczenie i dobrą kontrolą choroby (retrospektywnie zdefiniowani jako pacjenci ze zmodyfikowaną odpowiedzią ACR dla pacjentów pediatrycznych ≥ 90), niewymagający jednoczesnego podawania kortykosteroidu mogli zmniejszyć dawkę kanakinumabu do 2 mg/kg mc. co 4 tygodnie (62/270; 23%). Badanie G2306 Badanie G2306 było otwartym badaniem oceniającym utrzymanie odpowiedzi na leczenie z redukcją dawki kanakinumabu (2 mg/kg mc. co 4 tygodnie) lub wydłużeniem odstępu między dawkami (4 mg/kg mc. co 8 tygodni) u pacjentów z SJIA, którzy otrzymywali kanakinumab w dawce 4 mg/kg mc. co 4 tygodnie.

CHPL leku Ilaris, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Siedemdziesięciu pięciu pacjentów w wieku od 2 do 22 lat, u których utrzymywał się nieaktywny status choroby przez co najmniej 6 kolejnych miesięcy (remisja kliniczna) z monoterapią kanakinumabem, w tym pacjenci, którzy byli w stanie utrzymać stan nieaktywności choroby z przerwaniem jednoczesnego stosowania kortykosteroidów i (lub) metotreksatu przez co najmniej 4 tygodnie, zostało losowo przydzielonych do grupy otrzymującej kanakinumab w dawce 2 mg/kg mc. co 4 tygodnie (N = 38) lub kanakinumab w dawce 4 mg/kg mc. co 8 tygodni (N = 37). Po 24 tygodniach, 71% (27/38) pacjentów, którzy otrzymali zmniejszoną dawkę (2 mg/kg mc. co 4 tygodnie) i 84% (31/37) pacjentów z wydłużeniem okresu pomiędzy dawkami leku (4 mg/kg mc. co 8 tygodni) było w stanie utrzymać nieaktywny ststus choroby przez 6 miesięcy. Spośród pacjentów w remisji klinicznej, u których kontynuowano dalsze zmniejszanie dawki (1 mg/kg mc. co 4 tygodnie) lub wydłużanie odstępu między dawkami (4 mg/kg mc.

CHPL leku Ilaris, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

co 12 tygodni), odpowiednio 93% (26/28) i 91% (30/33) pacjentów było w stanie utrzymać nieaktywny status choroby przez 6 miesięcy. Pacjenci, którzy utrzymywali nieaktywny stastus choroby przez 6 dodatkowych miesięcy przy tym schemacie dawkowania dawką najmniejszą mogli przerwać stosowanie kanakinumabu. Ogółem 33% (25/75) pacjentów przydzielonych losowo do grup, w których stosowano zmniejszenie dawki leku lub wydłużenie odstępu między dawkami, było w stanie przerwać leczenie kanakinumabem i utrzymać stan nieaktywności choroby przez 6 miesięcy. Częstość zdarzeń niepożądanych w obu grupach terapeutycznych była podobna do częstości obserwowanej u pacjentów leczonych kanakinumabem w dawce 4 mg/kg mc. co 4 tygodnie. AOSD Skuteczność kanakinumabu w dawce 4 mg/kg mc. (maksymalnie do 300 mg) podawanego co 4 tygodnie pacjentom z AOSD w ramach randomizowanego badania kontrolowanego placebo prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby z udziałem 36 pacjentów (w wieku od 22 do 70 lat) była porównywalna ze skutecznością obserwowaną u pacjentów z SJIA.

CHPL leku Ilaris, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu GDE01T większy odsetek pacjentów (12/18; 66,7%) w grupie kanakinumabu niż w grupie placebo (7/17; 41,2%) wykazywał poprawę wyniku oceny aktywności choroby – wskaźnik opadania erytrocytów (DAS28- OB) względem wartości wyjściowych o > 1,2 w tygodniu 12., jednak wynik ten nie osiągnął znamienności statystycznej (iloraz szans 2,86, różnica między grupami terapeutycznymi [%] 25,49 [95% CI: 9,43; 55,80]). Do tygodnia 4. 7 z 18 pacjentów (38,9%) leczonych kanakinumabem już osiągnęło remisję w zakresie DAS28-OB w porównaniu z 2 z 17 pacjentów (11,8%) otrzymujących placebo. Dane te są spójne z wynikami zbiorczej analizy skuteczności obejmującej 418 pacjentów z SJIA, która wykazała, że skuteczność kanakinumabu w podgrupie pacjentów z SJIA w wieku od 16 do < 20 lat (n=34) była spójna ze skutecznością obserwowaną u pacjentów w wieku poniżej 16 lat (n=384).

CHPL leku Ilaris, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Dnawe zapalenie stawów Skuteczność leczenia ostrych napadów dnawego zapalenia stawów kanakinumabem wykazano w dwóch wieloośrodkowych, randomizowanych, podwójnie ślepych badaniach z grupą kontrolną otrzymującą aktywne leczenie, prowadzonych z udziałem pacjentów z częstymi napadami dnawego zapalenia stawów (≥ 3 napady w ciągu ostatnich 12 miesięcy), u których nie można było stosować NLPZ lub kolchicyny (ze względu na przeciwwskazania, nietolerancję lub brak skuteczności). Badania trwały 12 tygodni, po których następowało 12-tygodniowe przedłużenie badania metodą podwójnie ślepej próby. 225 pacjentów otrzymało kanakinumab we wstrzyknięciu podskórnym w dawce 150 mg. Acetonid triamcynolonu (TA) we wstrzyknięciu domięśniowym w dawce 40 mg podano 229 pacjentom w chwili rozpoczynania udziału w badaniu oraz po wystąpieniu kolejnego napadu. Średnia liczba ostrych napadów dnawego zapalenia stawów w ciągu ostatnich 12 miesięcy wynosiła 6,5.

CHPL leku Ilaris, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

U powyżej 85% pacjentów wystąpiły schorzenia dodatkowe, w tym nadciśnienie (60%), cukrzyca (15%), choroba niedokrwienna serca (12%), przewlekła choroba nerek (25%), stadium ≥ 3. Okoła jedna trzecia przyjmowanych pacjentów (76 [33,8%] w grupie z kanakinumabem oraz 84 [36,7%] w grupie a acetonidem triamcynolonu (TA)) miała udokumentowaną niemożność stosowania (nietolerancja, przeciwwskazania lub brak odpowiedzi) niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) i kolchicyny. Równoczesne stosowanie terapii obniżających stężenie kwasu moczowego (ULTs) było zgłaszane w momencie rozpoczynania badania przez 42% pacjentów. Równorzędne pierwszorzędowe punkty końcowe obejmowały: (i) intensywność bólu towarzyszącego dnawemu zapaleniu stawów (wizualna skala analogowa, VAS) 72 godziny po podaniu dawki oraz (ii) czas do następnego napadu dnawego zapalenia stawów.

CHPL leku Ilaris, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu pacjentów populacji ogólnej nasilenie bólu było statystycznie istotnie mniejsze dla dawki 150 mg kanakinumabu w porównaniu z acetonidem triamcynolonu po 72 godzinach. Kanakinumab zmniejszył także ryzyko wystąpienia kolejnych napadów dnawego zapalenia stawów (patrz Tabela 5). Wyniki badań dotyczących skuteczności w podgrupie pacjentów, u których nie można było stosować NLPZ i kolchicyny i u których stosowano ULT lub pacjentów, u których wcześniejsze stosowanie ULT było nieskuteczne lub pacjentów, u których ULT było przeciwwskazane (N=101) były zgodne z wynikami badań populacji ogólnej ze statystycznie istotną różnicą w nasileniu bólu obserwowaną w porównaniu z acetonidem triamcynolonu po 72 godzinach (-10,2 mm, p=0,0208) i zmniejszeniem ryzyka wystąpienia napadów dnawego zapalenia stawów (przedział ufności 0,39, p=0,0047 po 24 tygodniach).

CHPL leku Ilaris, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki badań dotyczących skuteczności u bardziej wymagającej podgrupy pacjentów ograniczonej do pacjentów aktualnie stosującej ULT (N=62) są przedstawione w Tabeli 5. Leczenie kanakinumabem zmniejszało nasilenie bólu oraz ryzyko wystąpienia kolejnych napadów dnawego zapalenia stawów u pacjentów stosujących ULT i u pacjentów u których nie można było stosować NLPZ lub kolchicyny, jednakże zaobserwowane różnice w porównaniu z populacją leczoną acetonidem triamcynolonu były mniej nasilone niż w porównaniu do pacjentów populacji ogólnej. Tabela 5 Charakterystyka pacjentów populacji ogólnej oraz podgrupie stosującej obecnie leki obniżające stężenie kwasu moczowego (ULT) oraz u których NLPZ i kolchicyna nie mogły być stosowane Punkt końcowy w ocenie skuteczności Populacja ogólna; N=454 Brak możliwości stosowania NLPZ i kolchicyny, stosowanie ULT N=62 Leczenie napadów dnawego zapalenia stawów mierzonego przez nasilenie bólu (wizualna skala analogowa, VAS) po 72 godzinach

CHPL leku Ilaris, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Średnie najmniejszych kwadratów w porównaniu z acetonidemtriamcynolonu	-10,7	-3,8
przedział ufności	(-15,4, -6,0)	(-16,7, 9,1)
p-wartość, 1-jednostronny	p < 0,0001*	p=0,2798
Zmniejszenie ryzyka wystąpienia kolejnych napadów dnawego zapalenia stawów jako czas do pierwszego nowego zaostrzenia (24 tygodnie)
Współczynnik ryzyka z acetonid	0,44	0,71
triamcynolonu
przedział ufności	(0,32, 0,60)	(0,29, 1,77)
p-wartość, 1-jednostronny	p < 0,0001*	p=0,2337
* Oznacza wartość p testu jednostronnego ≤ 0,025

CHPL leku Ilaris, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki badań dotyczących bezpieczeństwa wykazały wzrost częstości występowania zdarzeń niepożądanych dla kanakinumabu w porównaniu z acetonidem triamcynolonu, u 66% pacjentów w porównaniu do 53% pacjentów zgłaszających jakiekolwiek zdarzenie niepożądane i u 20% pacjentów w porównaniu do 10% pacjentów zgłaszających zakażenie jako zdarzenie niepożądane w ciągu 24 tygodni. Osoby w podeszłym wieku Ogólnie, skuteczność, bezpieczeństwo stosowania i profil tolerancji kanakinumabu u pacjentów w wieku ≥ 65 lat był porównywalny z wynikami uzyskanymi u pacjentów w wieku < 65 lat. Pacjenci przyjmujący leki obniżające stężenie kwasu moczowego (ULT) W badaniach klinicznych podawanie kanakinumabu z lekami obniżającymi stężenie kwasu moczowego (ULT) było bezpieczne. W badaniu populacji ogólnej pacjenci otrzymujący ULT wykazywali potencjalnie słabszy efekt leczniczy w zakresie zarówno zmniejszenia bólu jak i zmniejszenia ryzyka wystąpienia kolejnych napadów dnawego zapalenia stawów w porównaniu do pacjentów niestosujących ULT.

CHPL leku Ilaris, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Imunnogenność Przeciwciała przeciwko kanakinumabowi obserowano odpowiednio u około 1,5%, 3% i 2% pacjentów leczonych kanakinumabem z powodu CAPS, SJIA i zapalenia stawów w przebiegu dny moczanowej. Nie wykryto przeciwciał neutralizujących. Nie stwierdzono wyraźnej korelacji pomiędzy powstawaniem przeciwciał a kliniczną odpowiedzią na leczenie lub występowaniem zdarzeń niepożądanych. Nie stwierdzono przeciwciał przeciwko kanakinumabowi u pacjentów z TRAPS, HIDS/MKD i FMF leczonych dawkami 150 mg i 300 mg przez 16 tygodni. Dzieci i młodzież Podmiot odpowiedzialny zakończył cztery Plany Badań Pediatrycznych z kanakinumabem (odpowiednio w CAPS, SJIA, FMF – HIDS/MKD i TRAPS). Niniejsza informacja o produkcie została zaktualizowana, uwzględniając wyniki badań z kanakinumabem w populacji dzieci i młodzieży.

CHPL leku Ilaris, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań kanakinumabu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z dnawym zapaleniem stawów (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Ilaris, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne CAPS Wchłanianie Maksymalne stężenie w surowicy (C max ) kanakinumabu występowało po około 7 dniach od podskórnego podania jednej dawki 150 mg dorosłym pacjentom z CAPS. Średni końcowy okres półtrwania wyniósł 26 dni. Średnie wartości C max i AUC inf po podaniu pojedynczej dawki 150 mg we wstrzyknięciu podskórnym u przeciętnej osoby dorosłej (70 kg) z CAPS wynosiły 15,9 µg/ml i 708 µg*d/ml. Całkowitą biodostępność kanakinumabu podawanego podskórnie oszacowano na 66%. Parametry ekspozycji (takie jak AUC i C max ) zwiększały się proporcjonalnie do dawki w zakresie dawek od 0,3 do 10,0 mg/kg mc. podawanych we wlewie dożylnym lub od 150 do 600 mg podawanych we wstrzyknięciu podskórnym. Przewidywana ekspozycja w stanie stacjonarnym (wartości C min.ss , C max ss , AUC ss4w ) po podawaniu podskórnym dawki 150 mg (lub, odpowiednio, 2 mg/kg) co 8 tygodni była nieco większa w grupie pacjentów z masą ciała 40 - 70 kg (6,6 µg/ml, 24,3 µg/ml, 767 µg*d/ml) w porównaniu z pacjentami o masie ciała < 40 kg (4,0 µg/ml, 19,9 µg/ml, 566 µg*d/ml) i > 70 kg (4,6 µg/ml, 17,8 µg/ml, 545 µg*d/ml).

CHPL leku Ilaris, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Przewidywany wskaźnik kumulacji wynosił 1,3-krotność po 6 miesiącach podawania podskórnie kanakinumabu w dawce 150 mg co 8 tygodni. Dystrybucja Kanakinumab wiąże się z IL-1 beta w surowicy. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (V ss ) kanakinumabu różniła się w zależności od masy ciała. Oszacowano, że u pacjenta z CAPS o masie 70 kg wynosi 6,2 litra. Eliminacja Oczekiwany klirens (CL/F) kanakinumabu zwiększa się wraz z masą ciała. Oszacowano, że u pacjenta z CAPS o masie ciała 70 kg wynosi on 0,17 l/dobę, a u pacjenta z SJIA o masie ciała 33 kg wynosi on 0,11 l/dobę. Po uwzględnieniu różnic w masie ciała nie obserwowano klinicznie istotnych różnic we właściwościach farmakokinetycznych kanakinumabu pomiędzy pacjentami z CAPS a pacjentami z SJIA. Po podaniu dawek wielokrotnych nie obserwowano przyśpieszonego klirensu lub zmian właściwości farmakokinetycznych kanakinumabu w zależności od czasu.

CHPL leku Ilaris, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Po ustaleniu dawki w zależności od masy ciała nie obserwowano różnic w zakresie właściwości farmakokinetycznych związanych z wiekiem lub płcią. TRAPS, HIDS/MKD i FMF Nie przeprowadzono niezależnych badań biodostępności u pacjentów z TRAPS, HIDS/MKD i FMF. Pozorny klirens (CL/F) w populacji z TRAPS, HIDS/MKD i FMF przy masie ciała wynoszącej 55 kg (0,14 l/d) był porównywalny z populacją CAPS przy masie ciała 70 kg (0,17 l/d). Pozorna objętość dystrybucji (V/F) wyniosła 4,96 l przy masie ciała 55 kg. Po wielokrotnym podaniu podskórnym dawki 150 mg co 4 tygodnie minimalne stężenie kanakinumabu w tygodniu 16. (C min ) wyniosło w przybliżeniu 15,4  6,6  g/ml. Szacowana wartość AUC tau w stanie stacjonarnym wyniosła 636,7 ± 260,2 μg*d/ml. Choroba Stilla (SJIA i AOSD) Biodostępność leku nie została określona oddzielnie dla pacjentów z SJIA. Oczekiwany klirens na kg masy ciała (CL/F na kg) był porównywalny w populacji pacjentów z SJIA i CAPS (0,004 l/dobę na kg).

CHPL leku Ilaris, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Pozorna objętość dystrybucji na kg mc. (V/F na kg) wyniosła 0,14 l/kg. Skąpe dane dotyczące farmakokinetyki u pacjentów z AOSD sugerują podobną farmakokinetykę kanakinumabu, jak w SJIA i innych populacjach pacjentów. Po podawaniu dawki 4 mg/kg co 4 tygodnie wskaźnik akumulacji kanakinumabu u pacjentów z SJIA wyniósł 1,6. Stan stacjonarny osiągano po 110 dniach. Przewidywana średnia (±SD) dla C min. ss , C max ss i AUS ss4w wynosiła, odpowiednio, 14,7±8,8 μg/ml, 36,5±14,9 μg/ml and 696,1±326,5 μg*d/ml. AUC ss4w w każdej grupie wiekowej wyniosło 692, 615, 707 i 742 µg*d/ml odpowiednio dla wieku 2-3, 4-5, 6-11 i 12-19 lat. Po stratyfikacji z uwzględnieniem masy ciała zaobserwowano mniejszą medianę ekspozycji dla C min ss (11,4 vs. 19 μg/ml) i AUC ss (594 vs 880 µg*d/ml) u pacjentów z niższej grupy wagowej (≤ 40 kg) w porównaniu z pacjentami z wyższej grupy wagowej (> 40 kg).

CHPL leku Ilaris, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Na podstawie analizy modelowania farmakokinetyki populacyjnej, farmakokinetyka kanakinumabu u młodych pacjentów dorosłych z SJIA w wieku od 16 do 20 lat była podobna, jak u pacjentów w wieku poniżej 16 lat. Przewidywana ekspozycja na kanakinumab w stanie stacjonarnym po podaniu dawek na poziomie 4 mg/kg mc. (maksymalnie 300 mg) pacjentom w wieku ponad 20 lat była porównywalna z analogiczną wartością u pacjentów z SJIA w wieku poniżej 20 lat. Populacja pacjentów z dnawym zapaleniem stawów Nie zbadano biodostępności u pacjentów z dnawym zapaleniem stawów w odrębnych badaniach. Oczekiwany klirens na kilogram masy ciała w populacji pacjentów z dną i CAPS był porównywalny (0,004 l/d/kg). Średnia ekspozycja u typowego pacjenta z dnawym zapaleniem stawów (93 kg) po podaniu pojedynczej dawki 150 mg we wstrzyknięciu podskórnym (C max : 10,8 µg/ml i AUC inf : 495 µg*d/ml) była mniejsza niż u typowego (70 kg) pacjenta z CAPS (15,9 µg/ml i 708 µg*d/ml).

CHPL leku Ilaris, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Wyniki te są zgodne z obserwowanym zwiększeniem oczekiwanego klirensu wraz ze zwiększeniem masy ciała. Spodziewana wielkość wskaźnika kumulacji wynosi 1,1-krotność po podskórnym podawaniu dawki 150 mg kanakinumabu co 12 tygodni. Dzieci i młodzież Maksymalne stężenie kanakinumabu u dzieci w wieku 4 lat i starszych występowało po 2-7 dniach (T max) od podskórnego podania jednej dawki kanakinumabu 150 mg lub 2 mg/kg mc. Końcowy okres półtrwania wahał się od 22,9 do 25,7 dni; właściwości farmakokinetyczne w tej populacji pacjentów były podobne do właściwości farmakokinetycznych obserwowanych u dorosłych. Na podstawie analizy populacyjnego modelowania farmakokinetycznego, farmakokinetyka kanakinumabu u dzieci w wieku 2 do < 4 lat była podobna, jak u pacjentów w wieku 4 lat i starszych. Oszacowano, że szybkość absorpcji po podaniu podskórnym zmniejsza się wraz z wiekiem i wydaje się być największa u najmłodszych pacjentów.

CHPL leku Ilaris, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Podobnie, T max był krótszy (3,6 doby) u młodszych pacjentów z SJIA (w wieku 2-3 lat) w porównaniu ze starszymi (w wieku 12-19 lat; T max 6 dób). Nie wpływało to na biodostępność (AUC ss ). Dodatkowa analiza farmakokinetyczna wykazała, że farmakokinetyka kanakinumabu u 6 dzieci z CAPS w wieku poniżej 2 lat była podobna do farmakokinetyki u pacjentów w wieku 2-4 lata. Na podstawie modelowania farmakokinetyki populacyjnej stwierdzono, że przewidywana ekspozycja po przyjęciu dawki 2 mg/kg mc. była porównywalna we wszystkich grupach pacjentów pediatrycznych z CAPS, ale u dzieci o bardzo małej masie ciała (np. 10 kg) była ona o około 40% mniejsza niż u pacjentów dorosłych (dawka 150 mg). Jest to zgodne z obserwacjami, według których w grupach pacjentów z CAPS i większą masą ciała ekspozycja na lek była większa.

CHPL leku Ilaris, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

W TRAPS, HIDS/MKD i FMF parametry ekspozycji (stężenia minimalne) były porównywalne we wszystkich grupach pacjentów w wieku od 2 do < 20 lat po podskórnym podaniu kanakinumabu w dawce 2 mg/kg mc. co 4 tygodnie. Właściwości farmakokinetyczne są podobne u dzieci i młodzieży z CAPS, TRAPS, HIDS/MKD, FMF i SJIA. Osoby w podeszłym wieku Nie obserwowano zmian we właściwościach farmakokinetycznych w oparciu o klirens i objętość dystrybucji pomiędzy osobami w podeszłym wieku, a dorosłymi pacjentami w wieku < 65 lat.

CHPL leku Ilaris, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań reaktywności krzyżowej, toksyczności po podaniu wielokrotnym, toksyczności, immunotoksyczności, toksycznego wpływu na reprodukcję i rozwój, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie przeprowadzono oficjalnych badań nad potencjalnym działaniem rakotwórczym kanakinumabu.

CHPL leku Ilaris, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Mannitol Histydyna Histydyny chlorowodorek jednowodny Polisorbat 80 Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 3 lata. Z mikrobiologicznego punktu widzenia, roztwór należy zużyć natychmiast po pierwszym otwarciu. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2ºC – 8ºC). Nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Roztwor do wstrzykiwań w fiolce (szkło typu I) z zatyczką (z laminowanej chlorobutylowej gumy) i zdejmowanym kapslem (z aluminium). Opakowania zawierające 1 fiolkę. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Ilaris, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Produkt leczniczy Ilaris 150 mg/ml roztwór do wstrzykiwań jest dostępny w fiolkach do jednorazowego, indywidualnego użytku. Instrukcje dotyczące podawania Należy odczekać aż fiolka osiągnie temperaturę pokojową przed wstrzyknięciem leku. Roztwór powinien być praktycznie wolny od widocznych cząstek i być przeźroczysty do opalizującego. Roztwór powinien być bezbarwny lub może mieć lekki brązowawo-żółty odcień. Za pomocą igły 18 G lub 21 G x 2 cale (bądź podobnej dostępnej w sprzedaży) i strzykawki o pojemności 1 ml, ostrożnie nabrać do strzykawki potrzebną objętość roztworu w zależności od ustalonej dawki. Po pobraniu żądanej objętości roztworu nałożyć nasadkę na igłę i odłączyć igłę od strzykawki, a następnie dołączyć do strzykawki igłę 27 G x 0,5 cala (lub podobną dostępną w sprzedaży) i natychmiast podać podskórnie roztwór.

CHPL leku Ilaris, roztwór do wstrzykiwań, 150 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Usuwanie Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Kineret 100 mg/0,67 ml, roztwór do wstrzykiwań w ampułkostrzykawce. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda ampułkostrzykawka z podziałką zawiera 100 mg substancji anakinra* w 0,67 ml (150 mg/ml). * Antagonista ludzkich receptorów interleukiny-1 (r-metHuIL-1ra), wytwarzany w komórkach Escherichia coli za pomocą techniki rekombinacji DNA. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań (płyn do wstrzykiwań). Klarowny roztwór do wstrzykiwań o kolorze od bezbarwnego do białego, który może zawierać właściwe dla produktu, półprzezroczyste lub białe bezkształtne cząstki.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Reumatoidalne zapalenie stawów (RZS) Kineret jest wskazany do stosowania u dorosłych w terapii skojarzonej z metotreksatem w leczeniu objawów przedmiotowych i podmiotowych RZS w przypadku niewystarczającej odpowiedzi na monoterapię metotreksatem. COVID-19 Kineret jest wskazany do stosowania w leczeniu choroby spowodowanej koronawirusem 2019 (COVID-19) u dorosłych pacjentów z zapaleniem płuc, u których konieczne jest leczenie tlenem (z niskim lub wysokim przepływem), u których występuje ryzyko progresji do ciężkiej niewydolności oddechowej ustalane na podstawie stężenia rozpuszczalnego receptora urokinazowego aktywatora plazminogenu (suPAR) w osoczu ≥ 6 ng/ml (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1). Zespoły gorączek okresowych Kineret jest wskazany do stosowania w leczeniu następujących autozapalnych zespołów gorączek okresowych u dorosłych, młodzieży, dzieci i niemowląt w wieku 8 miesięcy i starszych o masie ciała co najmniej 10 kg: Okresowe zespoły zależne od kriopiryny (CAPS, ang.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Wskazania do stosowania

Cryopyrin-Associated Periodic Syndromes) Kineret jest wskazany do stosowania w leczeniu CAPS, w tym: - Noworodkowej zapalnej choroby wieloukładowej (NOMID, ang. Neonatal-Onset Multisystem Inflammatory Disease) / przewlekłego niemowlęcego zespołu neurologiczno-skórno-stawowego (CINCA, ang. Chronic Infantile Neurological, Cutaneous, Articular Syndrome) - Zespołu Muckle-Wellsa (MWS, ang. Muckle-Wells Syndrome) - Zespołu rodzinnej zimnej pokrzywki (FCAS, ang. Familial Cold Autoinflammatory Syndrome) Rodzinna gorączka śródziemnomorska (FMF, ang. Familial Mediterranean Fever) Kineret jest wskazany do stosowania w leczeniu rodzinnej gorączki śródziemnomorskiej (FMF). W razie potrzeby produkt leczniczy Kineret należy podawać w skojarzeniu z kolchicyną. Choroba Stilla Kineret jest wskazany do stosowania u dorosłych, młodzieży, dzieci i niemowląt w wieku 8 miesięcy i starszych o masie ciała co najmniej 10 kg w leczeniu choroby Stilla, w tym postaci układowej młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów (uMIZS) i choroby Stilla u dorosłych (AOSD, ang.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Wskazania do stosowania

Adult-Onset Still’s Disease), z czynnymi objawami układowymi wskazującymi na umiarkowaną lub znaczną aktywność choroby lub u pacjentów z utrzymującą się aktywnością choroby po leczeniu niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ) lub glikokortykosteroidami. Kineret można stosować w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwzapalnymi i lekami przeciwreumatycznymi modyfikującymi przebieg choroby (DMARD, ang. disease-modifying antirheumatic drugs).

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym Kineret powinno być wdrożone i nadzorowane przez lekarza specjalistę, doświadczonego w rozpoznawaniu i leczeniu RZS, COVID-19, CAPS, FMF oraz choroby Stilla. Badanie stężenia suPAR Jeśli określono we wskazaniu, wybór pacjentów do leczenia produktem leczniczym Kineret w oparciu o stężenie suPAR ≥ 6 ng/ml powinien opierać się na pomiarze z użyciem zatwierdzonego testu (patrz punkty 4.1, 4.4 i 5.1). Dawkowanie RZS: dorośli Zalecana dawka produktu Kineret to 100 mg podawane raz na dobę we wstrzyknięciu podskórnym. Dawkę należy podawać codziennie, w przybliżeniu o tej samej porze dnia. COVID-19: dorośli Zalecana dawka produktu Kineret to 100 mg podawane raz na dobę we wstrzyknięciu podskórnym przez 10 dni. CAPS: dorośli, młodzież, dzieci i niemowlęta w wieku 8 miesięcy i starsze o masie ciała co najmniej 10 kg Dawka początkowa Zalecana dawka początkowa w przypadku wszystkich podtypów CAPS to 1-2 mg/kg mc./dobę we wstrzyknięciu podskórnym.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Dawkowanie

Odpowiedź na leczenie przejawia się głównie zmniejszeniem takich objawów klinicznych, jak gorączka, wysypka, ból stawów i ból głowy, a także markerów zapalenia w surowicy (stężenia CRP/SAA) lub częstości występowania nawrotów. Dawka podtrzymująca w przypadku CAPS o łagodnym nasileniu (FCAS, łagodna postać MWS) Pacjenci są zwykle dobrze kontrolowani dzięki utrzymaniu zalecanej dawki początkowej (1 do 2 mg/kg mc./dobę). Dawka podtrzymująca w przypadku CAPS o ciężkim nasileniu (MWS i NOMID/CINCA) Zwiększenie dawki może być konieczne w ciągu 1-2 miesięcy, w zależności od reakcji terapeutycznej. Dawka podtrzymująca w przypadku CAPS o ciężkim przebiegu wynosi zazwyczaj 3 do 4 mg/kg mc./ dobę, można ją zwiększyć do maksymalnie 8 mg/kg mc./dobę. Dodatkowo do oceny objawów klinicznych i markerów zapalnych w ciężkim przebiegu CAPS, zaleca się ocenę zapalenia OUN, w tym ucha wewnętrznego (MRI lub TK, nakłucie lędźwiowe i badanie audiologiczne) i oczu (badania okulistyczne) po pierwszych 3 miesiącach terapii, a następnie co 6 miesięcy do momentu ustalenia skutecznej dawki terapeutycznej.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Dawkowanie

Po uzyskaniu dobrej kontroli klinicznej okresowe badania OUN i okulistyczne można wykonywać raz do roku. FMF Zalecana dawka u pacjentów o masie ciała 50 kg lub większej to 100 mg na dobę we wstrzyknięciu podskórnym. U pacjentów o masie ciała poniżej 50 kg należy podawać dawkę odpowiednią do masy ciała w zalecanej dawce wynoszącej 1-2 mg/kg mc./dobę. Choroba Stilla Zalecana dawka u pacjentów o masie ciała 50 kg lub większej to 100 mg na dobę we wstrzyknięciu podskórnym. U pacjentów o masie ciała poniżej 50 kg należy podawać dawkę odpowiednią do masy ciała po dawce początkowej wynoszącej 1-2 mg/kg mc./dobę. Odpowiedź na leczenie należy ocenić po upływie 1 miesiąca. W przypadku utrzymywania się objawów układowych u dzieci można dostosować dawkę lub lekarz prowadzący powinien ponownie rozważyć dalsze leczenie produktem leczniczym Kineret. Osoby w podeszłym wieku (≥ 65 lat) RZS i COVID-19: dostosowanie dawki nie jest konieczne.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Dawkowanie

Dawkowanie i sposób podawania są takie same, jak w przypadku osób dorosłych w wieku od 18 do 64 lat. CAPS: dane dotyczące pacjentów w podeszłym wieku są ograniczone. Nie oczekuje się konieczności dostosowania dawki. Choroba Stilla: dane dotyczące pacjentów w podeszłym wieku są ograniczone. Nie oczekuje się konieczności dostosowania dawki. Dzieci i młodzież (< 18 lat) Nie ma dostępnych danych dotyczących dzieci w wieku poniżej 8 miesięcy. RZS: nie określono skuteczności produktu leczniczego Kineret u dzieci w wieku od 0 do 18 lat z RZS (MIZS – młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów). COVID-19: nie określono skuteczności produktu leczniczego Kineret u dzieci w wieku od 0 do 18 lat z COVID-19. CAPS: dawkowanie i sposób podawania u dzieci i niemowląt w wieku 8 miesięcy i starszych o masie ciała powyżej 10 kg są takie same jak u dorosłych pacjentów z CAPS. Dawka ustalana jest na podstawie masy ciała (mc.).

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Dawkowanie

FMF: u dzieci o masie ciała poniżej 50 kg należy podawać dawkę odpowiednią do masy ciała w zalecanej dawce wynoszącej 1-2 mg/kg mc./dobę, u pacjentów o masie ciała 50 kg lub większej należy podawać 100 mg na dobę. U dzieci wykazujących niewystarczającą odpowiedź, dawkę można zwiększyć do maksymalnie 4 mg/kg mc./dobę. Dane dotyczące skuteczności produktu leczniczego Kineret u dzieci z FMF w wieku poniżej 2 lat są ograniczone. Choroba Stilla: u dzieci o masie ciała poniżej 50 kg należy podawać dawkę odpowiednią do masy ciała po dawce początkowej wynoszącej 1-2 mg/kg mc./dobę, u pacjentów o masie ciała 50 kg lub większej należy podawać 100 mg na dobę. U dzieci wykazujących niewystarczającą odpowiedź, dawkę można zwiększyć do maksymalnie 4 mg/kg mc./dobę. Zaburzenia czynności wątroby Dostosowanie dawki nie jest konieczne u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg Childa-Pugha).

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Dawkowanie

Kineret należy stosować ostrożnie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Zaburzenia czynności nerek W przypadku pacjentów z nieznaczną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 60–89 ml/min.) dostosowanie dawki nie jest konieczne. Należy zachować należytą ostrożność stosując Kineret u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 30–59 ml/min.). U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) lub ze schyłkową niewydolnością nerek, w tym u pacjentów dializowanych, należy rozważyć podawanie zleconej dawki produktu leczniczego Kineret co drugi dzień. Sposób podawania Kineret jest podawany we wstrzyknięciu podskórnym. Kineret jest dostarczany w postaci gotowej do użycia w ampułkostrzykawkach z podziałką. Ampułkostrzykawka z podziałką umożliwia podawanie dawek od 20 do 100 mg. Ponieważ dawka minimalna wynosi 20 mg, ampułkostrzykawka nie nadaje się do stosowania u dzieci o masie ciała mniejszej niż 10 kg.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Dawkowanie

Ampułkostrzykawki nie należy wstrząsać. Instrukcje dotyczące przygotowania i stosowania produktu przedstawiono w punkcie 6.6. W celu uniknięcia dyskomfortu w miejscu wstrzyknięcia zaleca się zmianę miejsca kolejnych zastrzyków. Schłodzenie miejsca iniekcji, ogrzanie płynu do wstrzykiwań do temperatury pokojowej, zastosowanie zimnych kompresów (przed i po wstrzyknięciu) i zastosowanie miejscowych glikokortykosteroidów oraz leków przeciwhistaminowych po wstrzyknięciu może złagodzić przedmiotowe i podmiotowe objawy reakcji w miejscu podania.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 lub białka otrzymywane z E. coli . Leczenia produktem Kineret nie należy rozpoczynać u pacjentów z neutropenią (bezwzględna liczba neutrofilów ANC <1,5 x 10 9 /l) (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Reakcje alergiczne Reakcje alergiczne, w tym reakcję anafilaktyczną i obrzęk naczynioruchowy, zgłaszano niezbyt często. W większości przypadków były to wysypki plamisto-grudkowe lub pokrzywkowe. W przypadku wystąpienia ciężkich reakcji alergicznych należy przerwać podawanie produktu Kineret i rozpocząć odpowiednie leczenie. Zdarzenia dotyczące wątroby W badaniach klinicznych obserwowano przemijające zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. Stanu tego nie wiązano z podmiotowymi i przedmiotowymi objawami uszkodzenia komórek wątroby, z wyjątkiem jednego pacjenta z uMIZS, u którego wystąpiło ciężkie zapalenie wątroby w wyniku zakażenia wirusem cytomegalii.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Specjalne środki ostrozności

Po dopuszczeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki występowania zdarzeń dotyczących wątroby, które nie wpływały na czynność wątroby. Większość pacjentów leczono z powodu choroby Stilla lub występowały u nich czynniki predysponujące, np. zwiększona aktywność aminotransferaz w wywiadzie. Ponadto, podczas leczenia produktem Kineret u pacjentów z chorobą Stilla zgłaszano przypadki niezakaźnego zapalenia wątroby, z pojedynczymi przypadkami ostrej niewydolności wątroby. U pacjentów z chorobą Stilla zdarzenia dotyczące wątroby występują najczęściej w ciągu pierwszego miesiąca leczenia produktem leczniczym Kineret. Należy rozważyć przeprowadzanie rutynowych badań stężenia enzymów wątrobowych podczas pierwszego miesiąca leczenia, zwłaszcza u pacjentów z czynnikami predysponującymi lub u których występują objawy zaburzenia czynności wątroby. Nie badano skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania produktu Kineret u pacjentów z AspAT/AlAT ≥1,5 x górnej granicy normy.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Specjalne środki ostrozności

Ciężkie zakażenia Stosowanie produktu Kineret wiązało się ze zwiększeniem częstości występowania ciężkich zakażeń (1,8%) w porównaniu z placebo (0,7%) u pacjentów z RZS. U niewielkiej liczby pacjentów z astmą oskrzelową częstość występowania ciężkich zakażeń była większa u pacjentów przyjmujących Kineret (4,5%) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (0%). Infekcje te występowały głównie w obrębie układu oddechowego. Nie badano skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania produktu Kineret u pacjentów z przewlekłymi i ciężkimi zakażeniami. Leczenia produktem Kineret nie należy rozpoczynać u pacjentów z czynnymi zakażeniami. U pacjentów z RZS leczenie produktem Kineret należy przerwać w razie wystąpienia ciężkiej infekcji. U pacjentów z CAPS lub FMF leczonych produktem Kineret istnieje ryzyko nawrotu choroby po przerwaniu terapii produktem Kineret. Terapię produktem Kineret można również kontynuować w trakcie ciężkiego zakażenia, prowadząc ścisłe monitorowanie pacjenta.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Specjalne środki ostrozności

Terapię COVID-19 produktem Kineret można kontynuować mimo (wtórnych) infekcji. Lekarze powinni zachować ostrożność, podając Kineret pacjentom, u których występowały nawracające zakażenia lub schorzenia towarzyszące, w których zwiększa się ryzyko zakażeń. Bezpieczeństwo stosowania produktu Kineret u pacjentów z utajoną gruźlicą jest nieznane. Istnieją doniesienia o gruźlicy u pacjentów otrzymujących kilka biologicznych terapii przeciwzapalnych. Przed rozpoczęciem leczenia produktem Kineret pacjentów należy poddać badaniom przesiewowym w kierunku gruźlicy utajonej. Należy także uwzględnić dostępne wytyczne medyczne. Inne terapie przeciwreumatyczne wiązano z nawrotem zapalenia wątroby typu B. Dlatego, przed rozpoczęciem leczenia produktem Kineret należy przeprowadzić badania przesiewowe w kierunku wirusowego zapalenia wątroby zgodnie z opublikowanymi wytycznymi.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia czynności nerek Produkt leczniczy jest eliminowany na drodze przesączania kłębuszkowego, a następnie metabolizmu kanalikowego. W związku z tym klirens osoczowy produktu leczniczego Kineret zmniejsza się wraz ze zmniejszającą się czynnością nerek. W przypadku pacjentów z nieznaczną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny od 60 do 89 ml/min) dostosowanie dawki nie jest konieczne. Należy zachować należytą ostrożność, stosując produkt leczniczy Kineret u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny od 30 do 59 ml/min). U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) lub ze schyłkową niewydolnością nerek, w tym u pacjentów dializowanych, należy rozważyć podawanie zleconej dawki produktu leczniczego Kineret co drugi dzień. Neutropenia W badaniach dotyczących RZS prowadzonych z kontrolą placebo produkt Kineret był często związany z neutropenią (ANC < 1,5 x 10 9 /l).

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z COVID-19, CAPS i chorobą Stilla obserwowano przypadki neutropenii. Aby uzyskać dalsze informacje o neutropenii, patrz punkt 4.3 i 4.8. U pacjentów z neutropenią (ANC < 1,5 x 10 9 /l) nie należy rozpoczynać leczenia za pomocą produktu Kineret. Zaleca się, by przed rozpoczęciem stosowania produktu Kineret oznaczyć liczbę neutrofilów, a po rozpoczęciu terapii monitorować liczbę neutrofilów raz na miesiąc przez pierwsze 6 miesięcy leczenia, a następnie raz na kwartał. U pacjentów, u których wystąpiła neutropenia (ANC < 1,5 x 10 9 /l), należy przerwać podawanie produktu Kineret i ściśle monitorować bezwzględną liczbę neutrofilów. Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu Kineret u pacjentów z neutropenią. Zdarzenia dotyczące płuc Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki śródmiąższowej choroby płuc, proteinozy pęcherzyków płucnych i nadciśnienia płucnego głównie u dzieci i młodzieży z chorobą Stilla leczonych inhibitorami IL-6 i IL-1, w tym produktem Kineret.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Specjalne środki ostrozności

Wydaje się, że pacjenci z trisomią 21 stanowią znaczny odsetek tych przypadków. W badaniach klinicznych sponsorowanych przez firmę dotyczących choroby Stilla nie zgłaszano takich zdarzeń. W trakcie nieinterwencyjnego, długoterminowego badania bezpieczeństwa z udziałem 306 pacjentów pediatrycznych z chorobą Stilla u jednego pacjenta wystąpiło ciężkie zdarzenie dotyczące płuc w postaci nieokreślonej śródmiąższowej choroby płuc. W trakcie trwania badania u żadnego pacjenta nie wystąpiła proteinoza pęcherzyków płucnych ani nadciśnienie płucne. Nie ustalono związku przyczynowo-skutkowego między produktem leczniczym Kineret a zdarzeniami dotyczącymi płuc. Reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (zespół DRESS) U pacjentów leczonych produktem Kineret, zwłaszcza u pacjentów z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów o początku uogólnionym (uMIZS), rzadko notowano reakcję polekową z eozynofilią i objawami ogólnymi (zespołu DRESS).

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Specjalne środki ostrozności

Jeśli u pacjenta wystąpi zespół DRESS, może być konieczna hospitalizacja, ponieważ zespół ten może prowadzić do zgonu. Jeśli występują objawy przedmiotowe i podmiotowe zespołu DRESS o nieustalonej etiologii, należy przerwać leczenie produktem Kineret i rozważyć zastosowanie innego leczenia. Immunosupresja Wpływ leczenia produktem Kineret na istniejące nowotwory złośliwe nie był badany. W związku z tym nie zaleca się stosowania produktu Kineret u pacjentów, u których rozpoznano wcześniej chorobę nowotworową. Nowotwory złośliwe U pacjentów z RZS ryzyko wystąpienia chłoniaków może wzrosnąć średnio 2–3-krotnie. W badaniach klinicznych u pacjentów otrzymujących Kineret częstość występowania chłoniaków była większa niż w populacji ogólnej. Częstość ta była zgodna z częstością zanotowaną u pacjentów z RZS.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Specjalne środki ostrozności

W badaniach klinicznych bezwzględna częstość występowania nowotworów złośliwych w grupie pacjentów otrzymujących Kineret i w grupie pacjentów otrzymujących placebo była taka sama i nie odbiegała od częstości występowania w populacji ogólnej. Co więcej, całkowita częstość występowania nowotworów złośliwych nie wzrosła w ciągu 3 lat stosowania produktu Kineret. Szczepienia W kontrolowanym placebo badaniu klinicznym z udziałem 126 pacjentów, w którym jednocześnie podano Kineret i szczepionkę zawierającą toksoidy, tężcowy i błoniczy, nie zaobserwowano różnic w odpowiedzi immunologicznej polegającej na wytworzeniu przeciwciał przeciwtężcowych pomiędzy grupami przyjmującymi Kineret i placebo. Brak danych dotyczących wpływu szczepionek zawierających inne inaktywowane antygeny lub szczepionek przeciwko COVID-19 u pacjentów otrzymujących Kineret.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Specjalne środki ostrozności

Brak danych dotyczących zarówno wpływu szczepień szczepionkami zawierającymi żywe organizmy, jak i wpływu wtórnych dróg przenoszenia zakażenia przez szczepionki zawierające żywe organizmy u pacjentów otrzymujących Kineret. W związku z tym szczepionek zawierających żywe mikroorganizmy nie należy stosować jednocześnie z produktem Kineret. Osoby w podeszłym wieku (≥ 65 lat) W badaniach klinicznych uczestniczyło w sumie 752 pacjentów z RZS w wieku ≥ 65 lat, w tym 163 pacjentów w wieku ≥ 75 lat i 173 pacjentów z COVID-19 w wieku ≥ 65 lat. Nie zaobserwowano ogólnych różnic dotyczących bezpieczeństwa stosowania, ani skuteczności między pacjentami należącymi do tych grup, a pacjentami z młodszych grup wiekowych. Doświadczenie dotyczące leczenia starszych pacjentów z CAPS, FMF i chorobą Stilla jest ograniczone. Z uwagi na z reguły większą częstość występowania zakażeń w populacji osób starszych, należy zachować ostrożność podczas leczenia tej grupy pacjentów.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Specjalne środki ostrozności

Jednoczesne stosowanie produktu Kineret i antagonistów TNF-α Stwierdzono, że jednoczesne stosowanie produktu Kineret i etanerceptu było związane ze zwiększonym ryzykiem ciężkich infekcji i neutropenii, w porównaniu z monoterapią etanerceptem u pacjentów z RZS. Nie stwierdzono, by wspomniane leczenie skojarzone wiązało się z dodatkowymi korzyściami klinicznymi. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu Kineret z etanerceptem, ani innymi lekami z grupy antagonistów TNF-α (patrz punkt 4.5). Pacjenci z COVID-19 Nie ustalono skuteczności leczenia produktem leczniczym Kineret u pacjentów z COVID-19 ze stężeniem suPAR < 6 ng/ml. Leczenia produktem leczniczym Kineret nie należy rozpoczynać u pacjentów, u których konieczna jest nieinwazyjna lub inwazyjna wentylacja mechaniczna, lub pozaustrojowe utlenianie krwi (ang. extracorporeal membrane oxygenation, ECMO), ponieważ nie określono skuteczności w takich populacjach pacjentów.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Specjalne środki ostrozności

Zawartość sodu Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę 100 mg, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono formalnych badań dotyczących interakcji produktu Kineret z innymi produktami leczniczymi. Podczas badań klinicznych nie obserwowano interakcji pomiędzy produktem Kineret i innymi produktami leczniczymi, w tym niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi, glikokortykosteroidami, ani lekami przeciwreumatycznymi modyfikującymi przebieg choroby (ang. disease modifying antirheumatic medicinal products – DMARD). Jednoczesne stosowanie produktu Kineret i antagonistów TNF-α W badaniu klinicznym prowadzonym w grupie pacjentów z RZS otrzymujących Kineret i etanercept w trakcie leczenia metotreksatem zaobserwowano większą częstość występowania ciężkich zakażeń (7%) i neutropenii, niż u pacjentów otrzymujących etanercept w monoterapii i wyższą niż we wcześniejszych badaniach, w których stosowano jedynie Kineret.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Interakcje

Nie wykazano dodatkowych korzyści klinicznych związanych z jednoczesnym stosowaniem produktów Kineret i etanercept. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu Kineret z etanerceptem oraz z innymi antagonistami TNF-α (patrz punkt 4.4). Substraty cytochromu P450 Tworzenie enzymów CYP450 jest hamowane przez podwyższone stężenia cytokin (np. IL-1) w trakcie przewlekłego zapalenia. Dlatego też można oczekiwać, że w przypadku takich antagonistów receptora IL-1 jak anakinra, tworzenie enzymów CYP450 może zostać znormalizowane w trakcie terapii. Jest to istotne klinicznie w przypadku substratów CYP450 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. warfaryna i fenytoina). Przed rozpoczęciem lub zakończeniem terapii produktem Kineret u pacjentów, przyjmujących tego rodzaju produkty lecznicze należy rozważyć terapeutyczne monitorowanie działania lub stężenia tych produktów. Może wystąpić konieczność modyfikacji dawki produktu leczniczego. Informacje dotyczące szczepień – patrz punkt 4.4.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania anakinry u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania anakinry w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy anakinra/metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Podczas leczenia produktem Kineret należy przerwać karmienie piersią.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie dotyczy.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej opisywaną reakcją niepożądaną we wszystkich badaniach produktu Kineret kontrolowanych z placebo prowadzonych u pacjentów z RZS były reakcje w miejscu wstrzyknięcia, u większości pacjentów o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego. Reakcja w miejscu wstrzyknięcia stanowiła najczęstszą przyczynę wykluczenia pacjentów z RZS z udziału w badaniu produktu Kineret. W badaniach prowadzonych u pacjentów z RZS częstość występowania ciężkich reakcji niepożądanych po zalecanej dawce produktu Kineret (100 mg/dobę) była porównywalna z placebo (7,1% w porównaniu z 6,5% w grupie placebo). Częstość występowania ciężkich zakażeń była większa u pacjentów otrzymujących Kineret, niż u pacjentów otrzymujących placebo (1,8% w porównaniu z 0,7%). Zmniejszenie liczby neutrofilów występowało częściej u pacjentów otrzymujących Kineret, niż u pacjentów otrzymujących placebo.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Działania niepożądane

Dane dotyczące działań niepożądanych u pacjentów z COVID-19 pochodzą z randomizowanego badania z grupą kontrolną otrzymującą placebo z udziałem 405 pacjentów z zapaleniem płuc w przebiegu COVID-19 leczonych produktem Kineret (badanie SAVE-MORE). Częstość występowania ciężkich działań niepożądanych w grupie leczonej anakinrą była porównywalna z grupą otrzymującą placebo. W porównaniu z grupą placebo u pacjentów otrzymujących produkt Kineret częściej zgłaszano neutropenię, podwyższone wyniki testów czynnościowych wątroby (prób wątrobowych), wysypkę i reakcje w miejscu wstrzyknięcia. Ogólny profil bezpieczeństwa u pacjentów z COVID-19 leczonych produktem Kineret jest zbliżony do profilu bezpieczeństwa u pacjentów z RZS leczonych produktem Kineret. Dane dotyczące działań niepożądanych u pacjentów z CAPS pochodzą z otwartego badania prowadzonego u 43 pacjentów z NOMID/CINCA leczonych produktem Kineret przez okres do 5 lat, przy czym całkowita ekspozycja na produkt Kineret wynosiła 159,8 pacjento-lat.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Działania niepożądane

W trakcie 5-letniego badania 14 pacjentów (32,6%) zgłosiło 24 ciężkie zdarzenia. Jedenaście ciężkich zdarzeń u 4 (9,3%) pacjentów uznano za związane z produktem Kineret. Żaden pacjent nie przerwał leczenia produktem Kineret w związku z działaniami niepożądanymi. Dane dotyczące działań niepożądanych u pacjentów z chorobą Stilla pochodzą z częściowo otwartego i częściowo zaślepionego badania klinicznego z grupą kontrolną otrzymującą placebo z udziałem 15 pacjentów z uMIZS leczonych przez okres do 1,5 roku i z randomizowanego badania prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo z udziałem 12 dorosłych i pediatrycznych pacjentów z chorobą Stilla (6 w grupie otrzymującej produkt leczniczy Kineret i 6 w grupie otrzymującej placebo) otrzymujących leczenie przez 12 tygodni i objętych kontrolą przez kolejne 4 tygodnie.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Działania niepożądane

Dodatkowe dane wspomagające stanowią dane z nieinterwencyjnego, długoterminowego badania bezpieczeństwa z udziałem 306 pacjentów pediatrycznych z chorobą Stilla, zgłoszenia działań niepożądanych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu i opublikowane wyniki z badań klinicznych. Dane dotyczące działań niepożądanych u pacjentów z FMF pochodzą ze zgłoszeń działań niepożądanych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu i opublikowanych wyników z badań klinicznych. Nie istnieją żadne przesłanki, wynikające z tych badań lub ze zgłoszeń zdarzeń niepożądanych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, wskazujące na to, że ogólny profil bezpieczeństwa stosowania u pacjentów z CAPS, FMF lub chorobą Stilla jest inny niż u pacjentów z RZS, z wyjątkiem większej częstości zgłaszania zdarzeń dotyczących wątroby zaobserwowanej po wprowadzeniu produktu do obrotu u pacjentów z chorobą Stilla.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Działania niepożądane

Poniższa tabela działań niepożądanych odnosi się zatem do leczenia RZS, CAPS, FMF i choroby Stilla produktem leczniczym Kineret. W trakcie długotrwałego leczenia RZS, CAPS i choroby Stilla profil bezpieczeństwa pozostaje taki sam z upływem czasu. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane wymieniono według klasyfikacji układów i narządów MedDRA i ich kategorii częstości występowania. Kategorie częstości określono według następującej konwencji: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100, rzadko (≥10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy częstości, reakcje niepożądane są przedstawione w kolejności malejącego nasilenia.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządówwg MedDRA	Częstość występowania	Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Często (≥ 1/100 do < 1/10)	Ciężkie zakażenia
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Często (≥ 1/100 do < 1/10)	Neutropenia Trombocytopenia
Zaburzenia układuimmunologicznego	Niezbyt często (≥ 1/1 000 do< 1/100)	Reakcje alergiczne, w tym reakcje anafilaktyczne, obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka iświąd
Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo często (≥ 1/10)	Ból głowy
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Niezbyt często (≥ 1/1 000 do< 1/100)	Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych
Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)	Niezakaźne zapalenie wątroby
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często (≥ 1/10)	Reakcja w miejscuwstrzyknięcia
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Niezbyt często (≥ 1/1 000 do< 1/100)	Wysypka
Nieznana (częstość nie może być określona na podstawiedostępnych danych)	Złogi amyloidu w miejscuwstrzyknięcia
Badania diagnostyczne	Bardzo często (≥ 1/10)	Zwiększenie stężeniacholesterolu

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Działania niepożądane

Ciężkie zakażenia Częstość występowania ciężkich zakażeń w badaniach dotyczących RZS z zastosowaniem zalecanej dawki (100 mg/dobę) wynosiła 1,8% u pacjentów otrzymujących Kineret i 0,7% u pacjentów otrzymujących placebo. Obserwacje prowadzone w okresie do 3 lat wykazały, że częstość występowania ciężkich zakażeń pozostawała stabilna. Najczęściej występowały zakażenia bakteryjne, takie jak zapalenie tkanki podskórnej, zapalenie płuc oraz zakażenia kości i stawów. Po ustąpieniu zakażenia większość pacjentów kontynuowała udział w badaniu. W badaniu klinicznym dotyczącym COVID-19 ciężkie zakażenia wtórne występowały często, ale obserwowano je rzadziej u pacjentów leczonych produktem Kineret w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo. W badaniu z udziałem 43 pacjentów z CAPS obserwowanych przez okres do 5 lat, częstotliwość występowania ciężkich zakażeń wynosiła 0,1/rok. Najczęstszymi zakażeniami było zapalenie płuc oraz zapalenie żołądka i jelit.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Działania niepożądane

Stosowanie produktu Kineret wstrzymano tymczasowo u jednego pacjenta. Wszyscy inni pacjenci kontynuowali leczenie produktem Kineret w trakcie infekcji. W badaniu z udziałem 15 pacjentów z uMIZS pozostających pod obserwacją przez okres do 1,5 roku, u jednego pacjenta wystąpiło ciężkie zapalenie wątroby w związku z zakażeniem wirusem cytomegalii. W badaniu z udziałem 11 pacjentów z chorobą Stilla (uMIZS i AOSD) zrandomizowanych do otrzymywania produktu leczniczego Kineret (6 pacjentów) lub placebo (5 pacjentów) i objętych kontrolą przez 16 tygodni nie zgłoszono żadnych ciężkich zakażeń. W nieinterwencyjnym, długoterminowym badaniu bezpieczeństwa produktu leczniczego Kineret z udziałem 306 pacjentów pediatrycznych z chorobą Stilla objętych kontrolą przez ponad 9 lat (średni okres leczenia produktem leczniczym Kineret wynosił 17,0 (odchylenie standardowe 21,1) miesięcy a mediana czasu leczenia wynosiła 8,9 miesięcy) ciężkie zakażenia zgłoszono u 13 pacjentów.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Działania niepożądane

Nie istnieją żadne przesłanki wynikające ze zgłoszeń zdarzeń niepożądanych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu i opublikowanych wyników badań wskazujące na to, że rodzaj i nasilenie zakażeń u pacjentów z FMF są inne niż u pacjentów z RZS, CAPS lub chorobą Stilla. W badaniach klinicznych i podczas stosowania produktu po wprowadzeniu go do obrotu zaobserwowano występowanie rzadkich przypadków zakażeń oportunistycznych, w których występowały patogeny grzybicze, prątkowe, bakteryjne i wirusowe. Zakażenia były obserwowane we wszystkich układach organizmu i notowane u pacjentów stosujących tylko Kineret lub Kineret w połączeniu z lekami immunosupresyjnymi. Neutropenia W kontrolowanych placebo badaniach produktu Kineret dotyczących RZS zastosowanie leczenia było związane z niewielkim zmniejszeniem średnich wartości całkowitej liczby leukocytów i bezwzględnej liczby neutrofilów (ANC).

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Działania niepożądane

Neutropenia (ANC < 1,5 x 10 9 /l) wystąpiła u 2,4% pacjentów otrzymujących Kineret i u 0,4% pacjentów otrzymujących placebo. U żadnego z tych pacjentów nie wystąpiły ciężkie zakażenia związane z neutropenią. W badaniu klinicznym dotyczącym COVID-19 zdarzenia neutropenii zgłaszano u 3,0% pacjentów leczonych produktem Kineret i u 0,5% pacjentów otrzymujących placebo. Wszystkie zdarzenia niepożądane neutropenii miały nasilenie łagodne lub umiarkowane. W badaniu z udziałem 43 pacjentów z CAPS obserwowanych przez okres do 5 lat neutropenię odnotowano u 2 osób. Oba epizody neutropenii ustąpiły w trakcie leczenia produktem Kineret. W badaniu z udziałem 15 pacjentów z uMIZS pozostających pod obserwacją przez okres do 1,5 roku odnotowano jeden przypadek przemijającej neutropenii. W badaniu z udziałem 11 pacjentów z chorobą Stilla (uMIZS i AOSD) zrandomizowanych do otrzymywania produktu leczniczego Kineret (6 pacjentów) lub placebo (5 pacjentów) i objętych kontrolą przez 16 tygodni nie zgłoszono żadnego przypadku neutropenii.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Działania niepożądane

W nieinterwencyjnym, długoterminowym badaniu bezpieczeństwa z udziałem 306 pacjentów pediatrycznych z chorobą Stilla objętych kontrolą przez ponad 9 lat (średni okres leczenia produktem leczniczym Kineret wynosił 17,0 (odchylenie standardowe 21,1) miesięcy a mediana czasu leczenia wynosiła 8,9 miesięcy) zgłoszono 5 zdarzeń neutropenii, w tym 1 zdarzenie gorączki neutropenicznej. Trombocytopenia W badaniach klinicznych prowadzonych u pacjentów z RZS, trombocytopenia wystąpiła u 1,9% leczonych pacjentów w porównaniu do 0,3% w grupie kontrolnej przyjmującej placebo. Trombocytopenia miała łagodny przebieg, tj. liczba płytek wynosiła >75 x10 9 /l. Przypadki łagodnej trombocytopenii zaobserwowano również u pacjentów z CAPS. Po dopuszczeniu produktu Kineret do obrotu donoszono o wystąpieniu przypadków trombocytopenii, w tym pojedynczych przypadków ciężkiej trombocytopenii (tj. liczba płytek wynosiła <10 x10 9 /l).

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Działania niepożądane

Reakcje alergiczne W trakcie terapii produktem Kineret niezbyt często zgłaszano reakcje alergiczne, w tym reakcje anafilaktyczne, obrzęk naczynioruchowy, pokrzywkę, wysypkę i świąd. Większość tych reakcji stanowiły wysypka plamisto-grudkowa lub pokrzywka. W badaniu z udziałem 43 pacjentów z CAPS obserwowanych przez okres do 5 lat żadna z reakcji alergicznych nie była poważna i żadne z działań niepożądanych nie wymagało przerwania leczenia produktem Kineret. W badaniu z udziałem 15 pacjentów z uMIZS pozostających pod obserwacją przez okres do 1,5 roku, żadna z reakcji alergicznych nie była poważna i żadne z działań niepożądanych nie wymagało przerwania leczenia produktem Kineret. W badaniu z udziałem 11 pacjentów z chorobą Stilla (uMIZS i AOSD) zrandomizowanych do otrzymywania produktu leczniczego Kineret (6 pacjentów) lub placebo (5 pacjentów) i objętych kontrolą przez 16 tygodni nie zgłoszono żadnego przypadku reakcji alergicznej.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Działania niepożądane

W badaniu z udziałem 12 pacjentów z FMF leczonych przez 4 miesiące produktem Kineret w ramach opublikowanego, randomizowanego, kontrolowanego badania żadna z reakcji alergicznych nie została zgłoszona jako poważna i żadne z działań niepożądanych nie wymagało przerwania leczenia produktem Kineret. W badaniu klinicznym dotyczącym COVID-19 żadnej z reakcji alergicznych nie uznano za związaną z produktem Kineret. Immunogenność W badaniach klinicznych dotyczących RZS u do 3% dorosłych pacjentów, przynajmniej raz w trakcie trwania obserwacji stwierdzono obecność przeciwciał neutralizujących przeciw substancji anakinra. Obecność przeciwciał była zwykle przemijająca i nie była związana z występowaniem działań niepożądanych czy zmniejszeniem skuteczności leku. Dodatkowo w badaniach klinicznych z udziałem dzieci u 6% z 86 pacjentów z MIZS, lecz u żadnego z 15 pacjentów z podtypem układowym MIZS, przynajmniej raz w trakcie trwania obserwacji wykryto obecność przeciwciał neutralizujących przeciwko substancji anakinra.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Działania niepożądane

W badaniu klinicznym z udziałem 6 pacjentów zrandomizowanych do otrzymywania substancji anakinra przez 12 tygodni jako leczenie choroby Stilla (uMIZS i AOSD) u wszystkich pacjentów wytworzyły się przeciwciała przeciwlekowe (ang. ADA), ale u żadnego pacjenta nie stwierdzono obecności przeciwciał neutralizujących przeciw substancji anakinra. U większości pacjentów z CAPS uczestniczących w badaniu 03-AR-0298 pojawiły się przeciwciała przeciw substancji produktu: anakinra. Nie było to związane z klinicznie istotnym wpływem na farmakokinetykę, skuteczność lub bezpieczeństwo. Zdarzenia dotyczące wątroby W badaniach klinicznych obserwowano przejściowe zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. Stanu tego nie wiązano z podmiotowymi i przedmiotowymi objawami uszkodzenia komórek wątroby, z wyjątkiem jednego pacjenta z uMIZS, u którego wystąpiło ciężkie zapalenie wątroby w wyniku zakażenia wirusem cytomegalii.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Działania niepożądane

Po dopuszczeniu produktu do obrotu donoszono o pojedynczych przypadkach niezakaźnego zapalenia wątroby. Zdarzenia dotyczące wątroby w okresie stosowania produktu po dopuszczeniu do obrotu zgłaszano głównie u pacjentów leczonych z powodu choroby Stilla i u pacjentów z czynnikami predysponującymi, np. zwiększoną aktywnością transaminaz w przeszłości przed rozpoczęciem leczenia produktem Kineret. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia Tego typu reakcje występują zwykle w ciągu 2 tygodni po rozpoczęciu leczenia i ustępują w ciągu 4-6 tygodni. Jeżeli u pacjentów, u których wcześniej nie stwierdzono odczynu w miejscu wstrzyknięcia, odczyn nie wystąpił w ciągu pierwszego miesiąca leczenia, częstość jego występowania podczas dalszego leczenia była niewielka. U pacjentów z RZS odczyn w miejscu wstrzyknięcia był najczęstszym, stale opisywanym zdarzeniem niepożądanym związanym ze stosowaniem produktu Kineret.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Działania niepożądane

Nasilenie większości reakcji w miejscu wstrzyknięcia (95%) określono jako łagodne do umiarkowanego. Odczyny w miejscu wstrzyknięcia najczęściej dotyczyły obecności co najmniej jednego z następujących objawów: rumienia, podskórnego wynaczynienia krwi, zapalenia i bólu. Podczas leczenia dawką 100 mg/dobę, odczyn w miejscu wstrzyknięcia wystąpił u 71% pacjentów z RZS, w porównaniu z 28% pacjentów otrzymujących placebo. W badaniu z udziałem 43 pacjentów z CAPS obserwowanych przez okres do 5 lat nie odnotowano tymczasowego lub stałego przerwania terapii produktem Kineret przez pacjenta z powodu reakcji w miejscu iniekcji. W badaniu z udziałem 15 pacjentów z uMIZS pozostających pod obserwacją przez okres do 1,5 roku, odczyn w miejscu wstrzyknięcia był najczęstszym, stale opisywanym zdarzeniem niepożądanym związanym ze stosowaniem produktu leczniczego Kineret. U jednego z 15 pacjentów przerwano leczenie w związku z odczynem w miejscu wstrzyknięcia.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Działania niepożądane

W badaniu z grupą kontrolną otrzymującą placebo z udziałem 11 pacjentów z chorobą Stilla (uMIZS i AOSD) zrandomizowanych do otrzymywania przez 12 tygodni produktu leczniczego Kineret (6 pacjentów) lub placebo (5 pacjentów) odczyny w miejscu wstrzyknięcia wystąpiły w obu grupach leczenia i wszystkie miały nasilenie łagodne. U żadnego z pacjentów nie przerwano leczenia z powodu odczynu w miejscu wstrzyknięcia. W nieinterwencyjnym, długoterminowym badaniu bezpieczeństwa z udziałem 306 pacjentów pediatrycznych z chorobą Stilla objętych kontrolą przez ponad 9 lat (średni okres leczenia produktem leczniczym Kineret wynosił 17,0 (odchylenie standardowe 21,1) miesięcy, a mediana czasu leczenia wynosiła 8,9 miesięcy) częstość występowania odczynów w miejscu wstrzyknięcia o nasileniu umiarkowanym lub ciężkim wynosiła 1,6 na 100 pacjento-lat. U pacjentów z FMF rodzaje i częstość występowania odczynów w miejscu wstrzyknięcia są podobne do tych obserwowanych u pacjentów z RZS i uMIZS.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Działania niepożądane

Przypadki przerwania leczenia w związku z odczynem w miejscu wstrzyknięcia występowały również u pacjentów z FMF. U pacjentów z COVID-19 leczonych produktem Kineret reakcje w miejscu wstrzyknięcia zgłaszano z niewielką częstością. Złogi amyloidu w miejscu wstrzyknięcia Podczas stosowania po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano pojedyncze przypadki złogów amyloidu w miejscu wstrzyknięcia u pacjentów z NOMID/CINCA, którzy otrzymywali duże dawki produktu leczniczego Kineret wstrzykiwane podskórnie w ten sam obszar skóry przez długi czas. Z tego powodu zaleca się zmianę miejsc wstrzyknięcia. Zwiększone stężenie cholesterolu W badaniach klinicznych dotyczących RZS, 775 pacjentów przyjmujących codziennie Kineret w dawkach 30 mg, 75 mg, 150 mg, 1 mg/kg lub 2 mg/kg, odnotowano zwiększenie stężenia cholesterolu całkowitego od 2,4% do 5,3% w ciągu 2 tygodni po rozpoczęciu leczenia produktem Kineret, bez zależności między odpowiedzią na lek i wielkością dawki.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Działania niepożądane

Podobny schemat zaobserwowano po 24 tygodniach leczenia produktem Kineret. W grupie otrzymującej placebo (n=213) w tygodniu 2 nastąpiło zmniejszenie stężenia cholesterolu o około 2,2%, a w tygodniu 24 o 2,3%. Brak danych dotyczących cholesterolu LDL lub HDL. Dzieci i młodzież Produkt Kineret badano u 36 pacjentów z CAPS, 21 pacjentów z uMIZS i 71 pacjentów z innymi postaciami MIZS, w wieku od 8 miesięcy do < 18 lat, przez okres do 5 lat. Z wyjątkiem zakażeń i powiązanych objawów, o których donoszono częściej u pacjentów w wieku <2 lat, profil bezpieczeństwa był podobny w całej populacji pediatrycznej. Ponadto 306 pacjentów pediatrycznych z chorobą Stilla objęto kontrolą przez ponad 9 lat w ramach nieinterwencyjnego, długoterminowego badania bezpieczeństwa. Profil bezpieczeństwa u dzieci i młodzieży był podobny do obserwowanego w populacji dorosłych i nie odnotowano klinicznie istotnych nowych reakcji niepożądanych.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Podczas badań klinicznych nie zaobserwowano występowania toksyczności powodującej konieczność zmniejszenia dawki. W badaniach dotyczących posocznicy 1015 pacjentom dożylnie podawano Kineret w dawkach do 2 mg/kg/godz. przez 72 godziny (~35-krotność dawki zalecanej w przypadku RZS). Profil zdarzeń niepożądanych występujących podczas wymienionych badań nie wykazywał ogólnych różnic w stosunku do profilu obserwowanego w badaniach dotyczących reumatoidalnego zapalenia stawów.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki immunosupresyjne, inhibitory interleukin, kod ATC: L04AC03 Mechanizm działania Anakinra neutralizuje aktywność biologiczną interleukiny-1  (IL-1  ) i interlekukiny-1  (IL-1  ) poprzez kompetycyjne hamowanie wiązania z receptorem interleukinowym typu I (IL-1RI). Interleukina-1 (IL-1) jest cytokiną odgrywającą zasadniczą rolę w reakcji zapalnej, pośredniczącą w wielu etapach odpowiedzi komórkowej, w tym istotnych etapach procesu zapalnego w obrębie błony maziowej. Działanie farmakodynamiczne IL-1 występuje w osoczu i płynie stawowym pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów. Opisywano korelację pomiędzy aktywnością choroby, a stężeniami IL-1 w osoczu. Anakinra hamuje etapy odpowiedzi wywołanej przez IL-1 w warunkach in vitro , w tym indukcję wytwarzania tlenku azotu, prostaglandyny E 2 i (lub) kolagenazy w komórkach błony maziowej, fibroblastach i chondrocytach.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów z COVID-19 progresja z infekcji dolnych dróg oddechowych do ciężkiej niewydolności oddechowej zależy od wczesnego uwalniania IL-1  z zakażonych wirusem komórek nabłonka płuc, co z kolei stymuluje dalszą produkcję cytokin, w tym IL-1β z makrofagów pęcherzykowych. Spontaniczne mutacje genu CIAS1/NLRP3 zidentyfikowano u większości pacjentów z CAPS. Gen CIAS1/NLRP3 koduje kriopirynę, składnik inflamasomu. Aktywacja inflamasomu prowadzi do proteolitycznego dojrzewania i wydzielania interleukiny IL-1β, charakteryzującej się szerokim spektrum działania i powodującej między innymi ogólnoustrojowy stan zapalny. Nieleczeni pacjenci z CAPS charakteryzują się podwyższonymi wartościami CRP, SAA oraz IL-6 w porównaniu do prawidłowych stężeń w surowicy. Podanie produktu Kineret prowadzi do spadku stężeń reaktantów fazy ostrej. Obserwowano także spadek poziomu ekspresji IL-6. W ciągu pierwszych tygodni leczenia obserwuje się zmniejszone stężenie białek fazy ostrej.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów z FMF mutacja genu MEFV kodującego pirynę prowadzi do nieprawidłowego działania i nadprodukcji interlekukiny-1β (IL-1β) w inflamasomie FMF. Nieleczeni pacjenci z FMF charakteryzują się podwyższonymi wartościami CRP i SAA. Podanie produktu Kineret prowadzi do spadku stężeń reaktantów fazy ostrej (np. CRP i SAA). Choroba Stilla, dodatkowo do różnego stopnia zapalenia stawów, charakteryzuje się występowaniem ogólnoustrojowych objawów zapalenia, takich jak wysoka gorączka, wysypka, powiększenie wątroby i śledziony, zapalenie błon surowiczych oraz wzrost stężenia substancji fazy ostrej spowodowany aktywnością IL-1. Znane, ogólnoustrojowe działanie IL-1 obejmuje odpowiedź podwzgórza w postaci gorączki i nadwrażliwość na ból. Znaczenie IL-1 w patogenezie choroby Stilla wykazano w badaniach ex vivo i ekspresji genów.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania w RZS Bezpieczeństwo i skuteczność jednoczesnego stosowania anakinry i metotreksatu w leczeniu RZS wykazano u 1790 pacjentów z RZS w wieku powyżej 18 lat i ze zmianami chorobowymi o zróżnicowanym nasileniu. Odpowiedź na leczenie anakinrą najczęściej występowała w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia leczenia i utrzymywała się przez okres podawania produktu leczniczego. Maksymalna odpowiedź kliniczna występowała zwykle przed upływem 12 tygodni od rozpoczęcia leczenia. Terapia skojarzona z użyciem anakinry i metotreksatu charakteryzuje się istotnym statystycznie i kliniczne zmniejszeniem nasilenia objawów przedmiotowych i podmiotowych RZS u pacjentów, u których odpowiedź na monoterapię metotreksatem była niewystarczająca (38% w porównaniu z 22% ankietowanych; pomiar prowadzony zgodnie z kryteriami ACR 20 ).

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Obserwowano znaczną poprawę dotyczącą nasilenia dolegliwości bólowych, liczby stawów, w których stwierdzono tkliwość, oceny sprawności fizycznej w skali stanu zdrowia HAQ, czynników ostrej fazy i ogólnej oceny w opinii pacjenta i lekarza. W jednym z badań klinicznych anakinry wykonano badania RTG. Nie stwierdzono szkodliwego wpływu na chrząstkę stawową. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania w COVID-19 Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania produktu leczniczego Kineret oceniano u pacjentów z zapaleniem płuc w przebiegu COVID-19 w wieku ≥ 18 lat z ryzykiem wystąpienia ciężkiej niewydolności oddechowej w randomizowanym badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo. Populacja pacjentów włączonych do badania SAVE-MORE obejmowała pacjentów hospitalizowanych z potwierdzonym zapaleniem płuc w przebiegu COVID-19 (infekcja dolnych dróg oddechowych potwierdzona radiologicznie na podstawie badania RTG lub TK) i z ryzykiem progresji do ciężkiej niewydolności oddechowej (ang.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Właściwości farmakodynamiczne

severe respiratory failure, SRF) ustalonym na podstawie zwiększenia stężenia suPAR (≥ 6 ng/ml). Stężenie suPAR u pacjentów wynosiło ≥ 6 ng/ml, a oznaczenie wykonywano z użyciem testu suPARnostic Quick Triage. U tych pacjentów nie doszło jeszcze do progresji do SRF (tj. kryteria wykluczenia obejmowały: stosunek pO2/FiO2 o wartości mniejszej niż 150 mmHg lub wymóg stosowania wentylacji mechanicznej, wentylacji nieinwazyjnej [ang. NIV] lub ECMO). Większość pacjentów otrzymała tlenoterapię z niskim lub wysokim przepływem w momencie przesiewu (81,6%). Do badania włączono 606 pacjentów, a analizę skuteczności przeprowadzono w populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem (ang. intention-to-treat, ITT) obejmującej 594 pacjentów, z których 189 zrandomizowano do otrzymywania placebo i standardowego leczenia a 405 do anakinry i standardowego leczenia.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Na początku leczenia większość pacjentów (91,4%) miała ciężkie zapalenie płuc w przebiegu COVID-19, a 8,6% pacjentów miała umiarkowane zapalenie płuc w przebiegu COVID-19. 85,9% pacjentów otrzymało deksametazon. Średni (standardowe odchylenie, SD) czas leczenia produktem leczniczym Kineret wynosił 8,4 (2,1) dni. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania było porównanie wyniku w oparciu o 11-punktową porządkową skalę progresji klinicznej (ang. Clinical Progression ordinal Scale, CPS) Światowej Organizacji Zdrowia (ang. WHO) między dwoma grupami leczenia do 28. dnia. 11-punktowa skala CPS WHO umożliwia pomiar nasilenia choroby w następującym przedziale: 0 (brak zarażenia), 1-3 (łagodna choroba), 4-5 (hospitalizacja – umiarkowana choroba), 6-9 (hospitalizacja – ciężka choroba ze zwiększającą się potrzebą stosowania NIV, wentylacji mechanicznej i ECMO) i 10 (zgon).

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wśród pacjentów zrandomizowanych do badania SAVE-MORE 8,6% pacjentów miało wynik 4 w skali WHO-CPS w punkcie początkowym; 84,7% miało wynik 5 w skali WHO-CPS w punkcie początkowym i 6,7% miało wynik 6 w skali WHO-CPS w punkcie początkowym. U pacjentów leczonych produktem leczniczym Kineret przez do 10 dni wykazano istotną poprawę stanu klinicznego w oparciu o skalę WHO-CPS do dnia 28. w porównaniu z placebo (OR: 0,36 [95% CI 0,26 do 0,50] P<0,001). Poprawę stanu klinicznego pacjentów obserwowano od dnia 14. Korzystny wpływ leczenia produktem leczniczym Kineret potwierdzono na podstawie liczby pacjentów, którzy w pełni wyzdrowieli i zmniejszenia liczby pacjentów, u których wystąpiła progresja do ciężkiej niewydolności oddechowej lub zgon w porównaniu z placebo. Nie zaobserwowano żadnych nowych sygnałów lub obaw dotyczących bezpieczeństwa wynikających ze stosowania produktu leczniczego Kineret w leczeniu COVID-19.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania w CAPS Bezpieczeństwo i skuteczność produktu Kineret wykazano u pacjentów z CAPS o różnym stopniu nasilenia objawów. W badaniu klinicznym obejmującym 43 pacjentów dorosłych i pediatrycznych (36 pacjentów w wieku od 8 miesięcy do < 18 lat) z ciężką postacią CAPS (NOMID/CINCA i MWS), kliniczną reakcję na anakinrę zaobserwowano w ciągu 10 dni po rozpoczęciu terapii u wszystkich pacjentów. Reakcja ta utrzymała się przez okres do 5 lat w trakcie ciągłego podawania produktu Kineret. Leczenie produktem Kineret znacząco łagodzi objawy CAPS, w tym powoduje redukcję często występujących objawów, takich jak gorączka, wysypka, ból stawów, ból głowy, zmęczenie i zaczerwienienie oczu. Obserwuje się szybki i trwały spadek stężeń biomarkerów zapalnych; surowiczego amyloidu A (SAA), białka C-reaktywnego (CRP) oraz obniżenie odczynu OB i normalizację zmian zapalnych we krwi.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Właściwości farmakodynamiczne

W przypadku ciężkiej postaci CAPS długotrwałe leczenie łagodzi ogólnoustrojowe objawy stanu zapalnego ze strony oczu, ucha wewnętrznego i OUN. W trakcie terapii anakinrą nie występuje dalsze pogorszenie słuchu i ostrości widzenia. Analiza działań niepożądanych, jakie wystąpiły w trakcie terapii i które zostały sklasyfikowane na podstawie obecności mutacji CIAS1 wykazała brak istotnych różnic pod względem częstości występowania zdarzeń niepożądanych pomiędzy grupą, w której występuje mutacja CIAS1 i grupą, w której ta mutacja nie występuje. Częstość ta wynosi odpowiednio 7,4 i 9,2. Podobne wyniki uzyskano dla grup w przypadku poziomu SOC, za wyjątkiem zaburzeń oka, gdzie odnotowano 55 zdarzeń niepożądanych (częstość 0,5), spośród których 35 przypadków przekrwienia gałki ocznej (co może być także objawem CAPS) zaobserwowano w grupie CIAS1, a 4 zdarzenia zaobserwowano w grupie bez mutacji CIAS1 (częstość 0,1).

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania w FMF Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Kineret w leczeniu pacjentów z FMF oporną na kolchicynę wykazano na podstawie opublikowanego randomizowanego badania prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo z okresem leczenia wynoszącym 4 miesiące. Pierwszorzędowymi wynikami skuteczności były liczba napadów na miesiąc oraz liczba pacjentów ze średnio <1 napadem na miesiąc. Do badania zakwalifikowano 25 pacjentów z FMF oporną na kolchicynę; 12 przydzielono losowo do grupy otrzymującej Kineret, a 13 do grupy otrzymującej placebo. Średnia liczba napadów na pacjenta na miesiąc była znacznie niższa w grupie otrzymującej Kineret (1,7) w porównaniu do grupy otrzymującej placebo (3,5). Liczba pacjentów z <1 napadem na miesiąc była znacznie wyższa w grupie otrzymującej Kineret; 6 pacjentów w porównaniu do żadnego pacjenta w grupie otrzymującej placebo.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Dodatkowe opublikowane dane dotyczące pacjentów z FMF nietolerujących kolchicyny lub z FMF oporną na kolchicynę wykazują, że produkt Kineret wywiera widoczne działanie kliniczne na objawy kliniczne napadów i zmniejszanie stężenia markerów zapalanych, takich jak CRP i SAA. W opublikowanych badaniach profil bezpieczeństwa stosowania anakinry u pacjentów z FMF był ogólnie podobny do tego w innych wskazaniach. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania w chorobie Stilla Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Kineret w leczeniu choroby Stilla (uMIZS i AOSD) oceniano w ramach randomizowanego, wieloośrodkowego badania prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo z udziałem 11 pacjentów (w wieku od 1 roku do 51 lat) leczonych przez 12 tygodni, z których 6 pacjentów otrzymywało produkt leczniczy Kineret.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Produkt leczniczy Kineret był skuteczny w leczeniu choroby Stilla, co potwierdzono jego przewagą nad placebo w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego obejmującego odpowiedź na poziomie ACR30 z brakiem gorączki w tygodniu 2. (wartość p = 0,0022). Skuteczność produktu leczniczego Kineret potwierdzona na podstawie odpowiedzi na poziomie ACR30, ACR50, ACR70 i ACR90 w tygodniu 2. utrzymywała się przez 12-tygodniowy okres leczenia. W trakcie badania nie zaobserwowano żadnych istotnych niespodziewanych wyników dotyczących bezpieczeństwa, a wyniki były zgodne ze znanym profilem bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Kineret. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność wykazano na podstawie opublikowanego, kontrolowanego badania z udziałem 24 pacjentów z uMIZS leczonych produktem leczniczym Kineret przez okres do 1 roku.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Po trwającej 1 miesiąc fazie zaślepionej, 8 z 12 pacjentów w grupie leczonej produktem leczniczym Kineret wykazało poziom odpowiedzi wynoszący ACRpedi30 w oparciu o zmodyfikowane pediatryczne kryteria skali ACR w porównaniu do 1 z 12 pacjentów w grupie placebo. W tym samym punkcie czasowym, 7 z 12 pacjentów w grupie leczonej produktem leczniczym Kineret sklasyfikowano na poziomie odpowiedzi ACRpedi50 i 5 z 12 pacjentów na poziomie ACRpedi70 w porównaniu do żadnego pacjenta w grupie placebo. Szesnastu (16) pacjentów ukończyło przeprowadzaną następnie fazę otwartą badania i wśród 7 pacjentów wykazujących odpowiedź w miesiącu 12, 6 przerwało leczenie glikokortykosteroidami i u 5 z nich choroba nie była aktywna. W opublikowanym, prospektywnym, obserwacyjnym badaniu kohortowym z udziałem 20 pacjentów z nowo rozpoznanym uMIZS, produkt leczniczy Kineret stosowano jako początkowe leczenie po braku odpowiedzi na niesteroidowe leki przeciwzapalne, ale przed zastosowaniem leków przeciwreumatycznych modyfikujących przebieg choroby, ogólnoustrojowych glikokortykosteroidów lub innych leków biologicznych.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie produktem leczniczym Kineret prowadziło do unormowania temperatury ciała u 18 z 20 pacjentów. Podczas kontroli po upływie 1 roku, u 18 z 20 pacjentów obserwowano co najmniej odpowiedź ACRpedi 70 w oparciu o zmodyfikowane kryteria pediatryczne skali ACR, natomiast u 17 z 20 pacjentów odnotowano odpowiedź ACRpedi 90 oraz brak aktywności choroby. W nieinterwencyjnym badaniu bezpieczeństwa z udziałem 306 pacjentów pediatrycznych z chorobą Stilla potwierdzono długoterminowy profil bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Kineret bez żadnych nowych wyników dotyczących bezpieczeństwa. Około połowa (46,1%) pacjentów otrzymywała leczenie produktem leczniczym Kineret nieprzerwanie przez co najmniej 1 rok, a 28,1% pacjentów przez co najmniej 2 lata. Schemat i częstość występowania zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych, były zgodne ze znanym profilem bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Kineret.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Ogółem odsetek zdarzeń niepożądanych był największy w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia i znacznie mniejszy po upływie tego okresu. Nie odnotowano żadnych zgonów w trakcie leczenia produktem leczniczym Kineret. Niewielu pacjentów przerwało leczenie z powodu zdarzeń niepożądanych. Główną przyczyną przerwania leczenia produktem leczniczym Kineret był brak skuteczności, ale drugą najczęstszą przyczyną przerwania stosowania był nawrót choroby. Długoterminowe leczenie produktem leczniczym Kineret u pacjentów z uMIZS było dobrze tolerowane i nie obserwowano ogólnego zwiększenia częstości występowania zdarzeń niepożądanych, w tym zespołu aktywacji makrofagów (MAS, ang. macrophage activation syndrome), z upływem czasu. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego Kineret w porównaniu do leków przeciwreumatycznych modyfikujących przebieg choroby oceniono w 24-tygodniowym, wieloośrodkowym, randomizowanym, otwartym badaniu z udziałem 22 pacjentów z zależną od glikokortykosteroidów oporną chorobą Stilla u dorosłych.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Właściwości farmakodynamiczne

W tygodniu 24., u 6 z 12 pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Kineret obserwowano remisję w porównaniu do 2 z 10 pacjentów otrzymujących leki przeciwreumatyczne modyfikujące przebieg choroby. Podczas otwartego przedłużenia badania w przypadku braku poprawy w ciągu 24 tygodni możliwa była zmiana lub dodatkowe leczenie porównywanym lekiem. Siedemnastu (17) pacjentów ukończyło otwarte przedłużenie badania (tydzień 52) i w tym punkcie czasowym remisję obserwowano u 7 z 14 pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Kineret oraz u 2 z 3 pacjentów otrzymujących leki przeciwreumatyczne modyfikujące przebieg choroby. Dodatkowe opublikowane dane dotyczące choroby Stilla wskazują na to, że produkt leczniczy Kineret powoduje szybkie ustąpienie objawów ogólnoustrojowych takich jak gorączka, wysypka i zwiększenie stężenia substancji ostrej fazy. Po rozpoczęciu terapii produktem leczniczym Kineret w wielu przypadkach można zmniejszyć dawkę glikokortykosteroidu.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Profil skuteczności i bezpieczeństwa produktu Kineret jest zasadniczo porównywalny u dorosłych i pediatrycznych pacjentów z CAPS lub chorobą Stilla. Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Kineret w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w CAPS i RZS (MIZS) (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Bezpieczeństwo stosowania u dzieci i młodzieży z RZS (MIZS) Produkt Kineret badano w jednym randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu prowadzonym metodą ślepej próby u 86 pacjentów z wielostawową postacią MIZS (wiek 2-17 lat), przyjmujących podskórną dawkę 1 mg/kg/dobę, do dawki maksymalnej wynoszącej 100 mg. 50 pacjentów, u których po 12-tygodniowej, otwartej fazie wstępnej zaobserwowano odpowiedź kliniczną zrandomizowano do grupy otrzymującej produkt Kineret (25 pacjentów) lub placebo (25 pacjentów), podawane codziennie przez kolejnych 16 tygodni.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Właściwości farmakodynamiczne

Podgrupa tych pacjentów kontynuowała terapię produktem Kineret w fazie otwartej do 1 roku w badaniu przedłużonym. W badaniach tych profil zdarzeń niepożądanych był podobny do obserwowanego u dorosłych pacjentów z RZS. Dane z badania są niewystarczające do wykazania skuteczności i dlatego nie zaleca się stosowania produktu Kineret u dzieci z MIZS. Immunogenność Patrz punkt 4.8.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Bezwzględna biodostępność anakinry po podskórnym podaniu bolusa 70 mg u zdrowych osób wynosi 95% (n = 11). Czynnikiem ograniczającym szybkość usuwania anakinry z osocza po wstrzyknięciu podskórnym jest proces absorpcji. U pacjentów z RZS maksymalne stężenie anakinry w osoczu występowało po 3–7 godzinach od podskórnego podania dawek istotnych klinicznie (od 1 do 2 mg/kg mc.; n = 18). Stężenie w osoczu malało przy niezauważalnej fazie dystrybucji, a końcowy okres półtrwania wynosił od 4 do 6 godzin. U pacjentów z RZS, którzy codziennie otrzymywali anakinrę we wstrzyknięciu podskórnym nie obserwowano nieoczekiwanej kumulacji leku przez okres do 24 tygodni. Średnie (SD) szacowane wartości klirensu (CL/F) i objętości dystrybucji (Vd/F) według populacyjnej analizy danych z dwóch badań farmakokinetycznych, przeprowadzonych u 35 pacjentów z RZS wynosiły odpowiednio 105(27) ml/min i 18,5(11) l.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Z danych uzyskanych na podstawie badań u ludzi i zwierząt wynika, że głównym organem odpowiedzialnym za eliminację anakinry są nerki. Klirens anakinry u pacjentów z RZS wzrastał ze wzrostem klirensu kreatyniny. Wpływ towarzyszących zmiennych demograficznych na właściwości farmakokinetyczne anakinry badano analizując dane farmakokinetyczne pochodzące z populacji 341 pacjentów otrzymujących codzienne podskórne zastrzyki anakinry w dawce 30, 75 i 150 mg przez okres do 24 tygodni. Szacowany klirens anakinry zwiększał się wraz ze wzrostem klirensu kreatyniny i masy ciała. Analiza parametrów farmakokinetycznych populacji wykazała, że wartość średniego klirensu osocza po podaniu podskórnym w bolusie była o około 14% większa u mężczyzn niż u kobiet oraz o około 10% większa u osób, które nie ukończyły 65. roku życia, niż u osób w wieku 65 lat lub starszych.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Niemniej jednak, po uwzględnieniu klirensu kreatyniny i masy ciała wykazano, że płeć, ani wiek nie stanowiły czynników istotnie modyfikujących średni klirens osoczowy leku. Nie ma konieczności modyfikacji dawki w zależności od wieku lub płci. Farmakokinetyka u pacjentów z CAPS jest zasadniczo podobna do obserwowanej u pacjentów z RZS. U pacjentów z CAPS zaobserwowano w przybliżeniu liniowość dawki z nieznaczną tendencją do wzrostu większego niż proporcjonalny. Brak danych z badań farmakokinetycznych u dzieci w wieku < 4 lat. Dostępne są jednakże dane z doświadczenia klinicznego u dzieci w wieku powyżej 8 miesięcy, a w przypadku rozpoczęcia od zalecanej dawki dobowej wynoszącej 1-2 mg/kg nie zaobserwowano problemów dotyczących bezpieczeństwa. Brak danych z badań farmakokinetycznych u starszych pacjentów z CAPS. Wykazano dystrybucję do płynu mózgowo-rdzeniowego.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Właściwości farmakokinetyczne

W stanie stacjonarnym mediana stężenia dostosowanej dawki anakinry u pacjentów z uMIZS (w wieku 3 do 17 lat) w okresie 28 tygodni była porównywalna ze stężeniem obserwowanym u pacjentów z RZS. Zaburzenia czynności wątroby Przeprowadzono badanie obejmujące 12 pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg Childa-Pugha), otrzymujących dożylnie dawkę 1 mg/kg. Parametry farmakokinetyczne nie były istotnie różne od obserwowanych u zdrowych ochotników, oprócz zmniejszenia klirensu o około 30% w porównaniu do danych z badania, w którym uczestniczyli zdrowi ochotnicy. Odpowiadające zmniejszenie klirensu kreatyniny zaobserwowano w populacji osób z zaburzeniami czynności wątroby. Zmniejszenie klirensu można najprawdopodobniej wyjaśnić ograniczeniem czynności nerek w tej populacji. Dane te potwierdzają brak konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w klasie B według Childa-Pugha. Patrz punkt 4.2.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności nerek Średni klirens osoczowy produktu Kineret u pacjentów z łagodnymi (klirens kreatyniny 50-80 ml/min) i umiarkowanymi (klirens kreatyniny 30-49 ml/min) zaburzeniami czynności nerek został zredukowany o, odpowiednio, 16% i 50%. W przypadku ciężkich zaburzeń czynności nerek i schyłkowej niewydolności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min), średni klirens osoczowy zmalał o, odpowiednio, 70% i 75%. Mniej niż 2,5% podanej dawki produktu Kineret usunięto metodą hemodializy lub ciągłej dializy otrzewnowej w warunkach ambulatoryjnych. Dane te potwierdzają brak konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (CLcr 50 do 80 ml/minuta). Patrz punkt 4.2.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nie obserwowano wpływu anakinry na płodność, rozwój we wczesnych okresach życia, okresie embrionalnym, płodowym, ani w okresie około- i poporodowym szczurów, którym podawano dawki nawet 100-krotnie większe od stosowanych u ludzi (2 mg/kg mc./dobę). Nie obserwowano wpływu na rozwój embrionalny, ani płodowy królików, którym podawano dawki 100 razy większe od stosowanych u ludzi. Na podstawie standardowego zestawu testów identyfikacji zagrożeń związanych z DNA nie stwierdzono, by anakinra indukowała mutacje komórek bakterii lub ssaków. Anakinra nie powodowała zwiększenia częstości występowania zaburzeń chromosomalnych, ani dotyczących jąderek komórek szpiku kostnego myszy. Nie prowadzono długoterminowych badań oceniających rakotwórczość anakinry. Dane uzyskane w badaniach myszy z nadmierną ekspresją IL-1ra oraz myszy z mutacją polegającą na braku receptorów IL-1ra nie wskazują na zwiększone ryzyko rozwoju nowotworów.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badanie toksykologiczne i badanie interakcji toksykokinetycznych u szczurów nie wykazało zmiany właściwości toksykologicznych, ani farmakokinetycznych metotreksatu na skutek podawania produktu Kineret. Młode szczury otrzymujące dawki do 100 razy większe od stosowanych u ludzi od 7 dnia po porodzie do okresu młodzieńczego nie wykazały żadnych oznak niepożądanego działania produktu.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Kwas cytrynowy, bezwodny Sodu chlorek Wersenian disodowy dwuwodny Polisorbat 80 Sodu wodorotlenek Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Jeżeli produkt Kineret jest stosowany ambulatoryjnie, można go przechowywać w temperaturze pokojowej do 25°C przez maksymalnie 72 godziny. Po wyjęciu z lodówki produkt Kineret należy zużyć w ciągu 72 godzin lub wyrzucić. Po przechowywaniu w temperaturze pokojowej nie należy ponownie umieszczać produktu Kineret w lodówce.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Roztwór do wstrzykiwań 0,67 ml w ampułkostrzykawce z podziałką (szkło typu I) z gumowym korkiem (guma bromobutylenowa) i z igłą o rozmiarze 29. Ampułkostrzykawka posiada zewnętrzną sztywną osłonkę na igłę z tworzywa sztucznego, zamocowaną do wewnętrznej osłony igły. Opakowania po 1, 7 i 28 ampułkostrzykawek (opakowanie zbiorcze zawierające 4 opakowania po 7 ampułkostrzykawek). Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Kineret ma postać jałowego roztworu. Wyłącznie do użytku jednorazowego. Nie wstrząsać. Przed wstrzyknięciem odczekać, aż ampułkostrzykawka osiągnie temperaturę pokojową. Przed podaniem sprawdzić czy roztwór nie zawiera widocznych drobin i nie jest przebarwiony.

CHPL leku Kineret, roztwór do wstrzykiwań, 100 mg/0,67 ml

Dane farmaceutyczne

Do wstrzyknięcia nadają się wyłącznie klarowne roztwory o zabarwieniu od bezbarwnego do białego, które mogą zawierać właściwe dla produktu, półprzezroczyste lub białe bezkształtne cząstki. Obecność tych cząstek nie wpływa na jakość produktu. Ampułkostrzykawka jest przeznaczona wyłącznie do użytku jednorazowego. Niewykorzystany produkt leczniczy należy wyrzucić. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Kevzara 150 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Kevzara 150 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Kevzara 200 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Kevzara 200 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Kevzara 150 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka zawiera 150 mg sarilumabu w 1,14 ml roztworu (131,6 mg/ml). Kevzara 150 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Każdy wstrzykiwacz zawiera 150 mg sarilumabu w 1,14 ml roztworu (131,6 mg/ml). Kevzara 200 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka zawiera 200 mg sarilumabu w 1,14 ml roztworu (175 mg/ml). Kevzara 200 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Każdy wstrzykiwacz zawiera 200 mg sarilumabu w 1,14 ml roztworu (175 mg/ml). Sarilumab jest ludzkim przeciwciałem monoklonalnym wytwarzanym w komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO) metodą rekombinacji DNA.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań (iniekcja) Klarowny, jałowy roztwór, w kolorze od bezbarwnego do bladożółtego, o pH około 6,0.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt Kevzara w skojarzeniu z metotreksatem (MTX) jest wskazany w leczeniu czynnego reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS) o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego u dorosłych pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią lub z nietolerancją na jeden lub więcej leków przeciwreumatycznych modyfikujących przebieg choroby (DMARDs, ang. Disease-Modifying Antirheumatic Drugs ). Produkt Kevzara może być stosowany w monoterapii, jeśli MTX jest źle tolerowany lub gdy leczenie MTX jest niewystarczające (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być podejmowane i nadzorowane przez lekarzy z doświadczeniem w diagnozowaniu i leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów. Pacjenci powinni otrzymać kartę ostrzegawczą dla pacjenta. Dawkowanie Zalecana dawka sarilumabu wynosi 200 mg co 2 tygodnie, podawane we wstrzyknięciu podskórnym. Zaleca się zmniejszenie dawki z 200 mg co 2 tygodnie do 150 mg co 2 tygodnie w celu kontrolowania neutropenii, małopłytkowości i zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych. Modyfikacja dawki: Stosowanie sarilumabu należy przerwać u pacjentów, u których rozwinie się ciężkie zakażenie, do chwili jego opanowania. Nie zaleca się rozpoczynać leczenia sarilumabem u pacjentów ze zmniejszoną liczbą granulocytów obojętnochłonnych, tj. z bezwzględną liczbą granulocytów obojętnochłonnych (ANC, ang. absolute neutrophil count ) mniejszą niż 2 x 10 9 /l. Nie zaleca się rozpoczynać leczenia sarilumabem u pacjentów ze zmniejszoną liczbą płytek krwi poniżej 150 x 10 3 /µl.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Dawkowanie

Tabela 1: Zalecane modyfikacje dawki w przypadkach neutropenii, małopłytkowości lub zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych (patrz punkty 4.4 i 4.8):

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Dawkowanie

Zmniejszona bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych (patrz punkt 5.1)
Wynik badanialaboratoryjnego (komórki x 109/l)	Zalecenie
ANC powyżej 1	Należy utrzymać aktualną dawkę sarilumabu.
ANC 0,5–1	Stosowanie sarilumabu należy przerwać do chwili uzyskania wartości>1 x 109/l.Leczenie sarilumabem można następnie wznowić w dawce 150 mg co2 tygodnie, którą można zwiększyć do 200 mg co 2 tygodnie, o ile to będzie uzasadnione klinicznie.
ANC poniżej 0,5	Leczenie sarilumabem należy przerwać.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Dawkowanie

Zmniejszona liczba płytek krwi
Wynik badania laboratoryjnego(komórki x 103/µl)	Zalecenie
od 50 do 100	Stosowanie sarilumabu należy przerwać do chwili uzyskania wartości>100 x 103/µl.Leczenie sarilumabem można następnie wznowić w dawce 150 mg co 2 tygodnie, którą można zwiększyć do 200 mg co 2 tygodnie, o ile tobędzie uzasadnione klinicznie.
Mniej niż 50	Jeżeli wartość ta zostanie potwierdzona w powtórnym badaniu, leczenie sarilumabem należy przerwać.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Dawkowanie

Nieprawidłowe wyniki oznaczeń enzymów wątrobowych
Wynik badania laboratoryjnego	Zalecenie
AlAT (aminotrnsferaza alaninowa) > od 1 do 3 x górna granica normy (GGN)	Należy rozważyć właściwą klinicznie modyfikację dawki równocześnie stosowanych DMARDs.
AlAT > od 3 do 5 x GGN	Stosowanie sarilumabu należy przerwać do chwili uzyskania wartości< 3 x GGN.Leczenie sarilumabem można następnie wznowić w dawce 150 mg co 2 tygodnie, którą można zwiększyć do 200 mg co 2 tygodnie, o ile to będzie uzasadnione klinicznie.
AlAT > 5 x GGN	Leczenie sarilumabem należy przerwać.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Dawkowanie

Pominięcie dawki W przypadku pominięcia dawki sarilumabu, jeśli od terminu jej przyjęcia upłynęły nie więcej niż 3 dni, należy jak najszybciej podać następną dawkę. Kolejną dawkę należy podać w zaplanowanym terminie. Jeżeli od terminu przyjęcia pominiętej dawki upłynęły 4 lub więcej dni, kolejną dawkę należy podać w zaplanowanym terminie, przy czym nie należy jej podwajać. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek. Nie badano stosowania sarilumabu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności stosowania sarilumabu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, w tym u pacjentów z dodatnimi wynikami badań serologicznych w kierunku wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Dawkowanie

Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów w wieku powyżej 65 lat (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności sarilumabu u dzieci w wieku do 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie podskórne. Całkowitą zawartość (1,14 ml) ampułko-strzykawki (ang. pre-filled syringe )/wstrzykiwacza (ang. pre- filled pen ) należy podać we wstrzyknięciu podskórnym. Za każdym razem należy zmieniać miejsce wstrzyknięcia (brzuch, udo i ramię). Sarilumabu nie należy wstrzykiwać w okolicę skóry, która jest bolesna lub uszkodzona bądź też na której są obecne zasinienia lub blizny. Pacjent może wstrzykiwać sarilumab samodzielnie lub może go podawać opiekun pacjenta, jeśli lekarz uzna to za właściwe. Przed przystąpieniem do stosowania sarilumabu pacjenci i (lub) opiekunowie powinni zostać odpowiednio przeszkoleni w jego przygotowywaniu i podawaniu.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Dawkowanie

Szczegółowe instrukcje dotyczące podania tego produktu leczniczego znajdują się w ulotce dla pacjenta.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Czynne, ciężkie zakażenia (patrz punkt 4.4)

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych, należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Ciężkie zakażenia Pacjentów należy starannie obserwować pod kątem rozwoju objawów przedmiotowych i podmiotowych zakażeń w trakcie leczenia sarilumabem (patrz punkty 4.2 i 4.8). Należy zachować ostrożność w przypadku leczenia osób w podeszłym wieku ze względu na zwiększoną częstość występowania zakażeń w tej populacji. Sarilumabu nie należy podawać pacjentom z czynnym zakażeniem, w tym z zakażeniami miejscowymi. Przed rozpoczęciem leczenia należy rozważyć ryzyko i korzyści u pacjentów: • z przewlekłym lub nawrotowym zakażeniem; • z ciężkim lub oportunistycznym zakażeniem w wywiadzie; • z zakażeniem wirusem HIV; • z chorobami podstawowymi, które mogą zwiększać ich podatność na zakażenia; • po kontakcie z gruźlicą; lub • którzy mieszkali w obszarach lub podróżowali do obszarów endemicznej gruźlicy lub endemicznych mikoz.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy przerwać stosowanie sarilumabu, jeśli u pacjenta rozwinie się ciężkie zakażenie lub zakażenie oportunistyczne. U pacjenta, u którego rozwinie się nowe zakażenie w trakcie leczenia, należy również wykonać bezzwłocznie pełne badania diagnostyczne właściwe dla osoby o obniżonej odporności; należy u niego wdrożyć właściwe leczenie przeciwdrobnoustrojowe i poddać ścisłej obserwacji. U pacjentów otrzymujących leki immunosupresyjne, z powodu RZS, w tym sarilumab, odnotowywano ciężkie i niekiedy prowadzące do zgonu zakażenia bakteryjne, mykobakteryjne, inwazyjne grzybicze, wirusowe lub powodowane przez inne oportunistyczne drobnoustroje chorobotwórcze. Do najczęściej obserwowanych ciężkich zakażeń podczas stosowania sarilumabu należały zapalenie płuc i zapalenie tkanki łącznej (patrz punkt 4.8). Wśród zakażeń oportunistycznych podczas stosowania sarilumabu opisywano gruźlicę, kandydozę i pneumocystozę.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

W pojedynczych przypadkach zakażenia miały charakter raczej rozsiany niż miejscowy u pacjentów stosujących często równocześnie leki immunosupresyjne, takie jak MTX lub kortykosteroidy, które dodatkowo, poza RZS, mogą zwiększać u nich podatność na zakażenia. Gruźlica Przed rozpoczęciem leczenia sarilumabem u pacjentów należy przeprowadzić ocenę czynników ryzyka gruźlicy oraz badania w kierunku utajonego zakażenia prątkiem gruźlicy. Pacjenci z utajoną lub czynną gruźlicą powinni odbyć standardowe leczenie przeciwprątkowe przed rozpoczęciem leczenia. Należy rozważyć zastosowanie leczenia przeciwgruźliczego przed rozpoczęciem leczenia u pacjentów z utajoną lub czynną gruźlicą w wywiadzie, u których nie można potwierdzić przeprowadzenia odpowiedniego kursu leczenia, a także u pacjentów z ujemnym wynikiem badania w kierunku gruźlicy utajonej, jednak z czynnikami ryzyka zakażenia gruźliczego.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Do podjęcia decyzji o ewentualnym zastosowaniu leczenia przeciwgruźliczego może być przydatna konsultacja z lekarzem doświadczonym w leczeniu gruźlicy. Pacjentów należy ściśle monitorować pod kątem rozwoju objawów przedmiotowych i podmiotowych gruźlicy, w tym pacjentów z ujemnym wynikiem badania w kierunku utajonego zakażenia gruźliczego przed rozpoczęciem leczenia. Reaktywacja zakażeń wirusowych Podczas stosowania immunosupresyjnych leków biologicznych opisywano przypadki reaktywacji zakażeń wirusowych. W badaniach klinicznych oceniających sarilumab obserwowano przypadki półpaśca (patrz punkt 4.8). W badaniach klinicznych nie donoszono o żadnych przypadkach reaktywacji wirusowego zapalenia wątroby typu B, jednak pacjentów z grupy wysokiego ryzyka reaktywacji tej choroby wykluczano z udziału w tych badaniach.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Parametry laboratoryjne Liczba granulocytów obojętnochłonnych Leczenie sarilumabem wiązało się z większą częstością zmniejszenia bezwzględnej liczby granulocytów obojętnochłonnych (ANC) (patrz punkt 4.8). Zmniejszeniu ANC nie towarzyszyła zwiększona częstość występowania zakażeń, w tym ciężkich zakażeń. • Nie zaleca się rozpoczynania leczenia sarilumabem u pacjentów ze zmniejszoną liczbą granulocytów obojętnochłonnych, tj. z ANC mniejszą niż 2 x 10 9 /l. U pacjentów, u których ANC zmniejszy się do mniej niż 0,5 x 10 9 /l, należy przerwać stosowanie sarilumabu (patrz punkt 4.2). • Liczbę granulocytów obojętnochłonnych należy kontrolować w odstępach od 4 do 8 tygodni po rozpoczęciu leczenia, a następnie w zależności od sytuacji klinicznej. Zalecane modyfikacje dawki zależne od ANC przedstawiono w punkcie 4.2.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

• Na podstawie farmakodynamiki zmian ANC, w przypadku rozważania modyfikacji dawki należy korzystać z wyników uzyskanych pod koniec przerwy pomiędzy kolejnymi dawkami (patrz punkt 5.1). Liczba płytek krwi Leczenie sarilumabem wiązało się ze zmniejszeniem liczby płytek krwi w badaniach klinicznych. Zmniejszeniu liczby płytek krwi nie towarzyszyły epizody krwawienia (patrz punkt 4.8). • Nie zaleca się rozpoczynania leczenia sarilumabem u pacjentów ze zmniejszoną liczbą płytek krwi poniżej 150 x 10 3 /µl. U pacjentów, u których liczba płytek krwi zmniejszy się do mniej niż 50 x 10 3 /µl, należy przerwać stosowanie sarilumabu. • Liczbę płytek krwi należy kontrolować w odstępach od 4 do 8 tygodni po rozpoczęciu leczenia, a następnie w zależności od sytuacji klinicznej. Zalecane modyfikacje dawki zależne od liczby płytek krwi przedstawiono w punkcie 4.2. Enzymy wątrobowe Leczenie sarilumabem wiązało się z większą częstością zwiększenia aktywności aminotransferaz.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

W badaniach klinicznych zwiększenia te były przemijające i nie prowadziły do żadnego klinicznie widocznego uszkodzenia wątroby (patrz punkt 4.8). Podwyższoną częstość występowania i wielkość tych zwiększeń obserwowano, gdy w skojarzeniu z sarilumabem stosowano potencjalnie hepatotoksyczne produkty lecznicze (np. MTX). Nie zaleca się podejmowania leczenia sarilumabem u pacjentów ze zwiększoną aktywnością aminotransferaz AlAT lub AspAT ponad 1,5 x GGN. U pacjentów, u których dojdzie do zwiększenia aktywności AlAT ponad 5 x GGN, należy przerwać stosowanie sarilumabu (patrz punkt 4.2). Aktywność AlAT i AspAT należy kontrolować w odstępach od 4 do 8 tygodni po rozpoczęciu leczenia, a następnie co 3 miesiące. Jeśli jest to klinicznie wskazane, należy rozważyć wykonanie innych badań czynności wątroby, np. oznaczenie stężenia bilirubiny. Zalecane modyfikacje dawki zależne od stopnia zwiększenia aktywności aminotransferaz przedstawiono w punkcie 4.2.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Nieprawidłowe wartości stężenia lipidów U pacjentów z przewlekłym zapaleniem stężenie lipidów może być zmniejszone. Leczenie sarilumabem wiązało się ze zwiększaniem wartości parametrów lipidowych, takich jak stężenie cholesterolu LDL, cholesterolu HDL i (lub) triglicerydów (patrz punkt 4.8). Parametry lipidowe należy ocenić około 4 do 8 tygodni po rozpoczęciu leczenia sarilumabem, a następnie w około 6 miesięcznych odstępach. Postępowanie u pacjentów powinno być zgodne z klinicznymi wytycznymi dotyczącymi leczenia hiperlipidemii. Perforacja przewodu pokarmowego i zapalenie uchyłków jelitowych Zgłaszano przypadki perforacji przewodu pokarmowego i zapalenia uchyłków jelitowych podczas stosowania sarilumabu. U pacjentów z zapaleniem uchyłków jelitowych lub bez zapalenia uchyłków jelitowych, zgłaszano przypadki perforacji przewodu pokarmowego. Sarilumab należy stosować ostrożnie u pacjentów z owrzodzeniem jelit lub zapaleniem uchyłków jelitowych w wywiadzie.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów, u których pojawiły się nowe objawy brzuszne, takie jak uporczywy ból z towarzyszącą gorączką, należy bezzwłocznie poddać ocenie diagnostycznej (patrz punkt 4.8). Nowotwory złośliwe Leczenie lekami immunosupresyjnymi może prowadzić do zwiększonego ryzyka rozwoju nowotworów złośliwych. Wpływ leczenia sarilumabem na rozwój nowotworów złośliwych nie jest znany, jednak opisywano ich występowanie w badaniach klinicznych (patrz punkt 4.8). Reakcje nadwrażliwości Opisywano reakcje nadwrażliwości towarzyszące stosowaniu sarilumabu (patrz punkt 4.8) . Najczęstszymi z nich były: wysypka w miejscu wstrzyknięcia, wysypka i pokrzywka. Pacjentom należy zalecić, aby uzyskali natychmiastową pomoc medyczną, jeśli wystąpią u nich jakiekolwiek objawy reakcji nadwrażliwości. W razie pojawienia się anafilaksji lub innej reakcji nadwrażliwości podawanie sarilumabu należy natychmiast przerwać (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia czynności wątroby Nie zaleca się leczenia sarilumabem u pacjentów z czynną chorobą wątroby lub z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.8). Szczepienia Należy unikać równoczesnego stosowania żywych szczepionek oraz żywych szczepionek atenuowanych w trakcie leczenia sarilumabem, ponieważ nie potwierdzono bezpieczeństwa klinicznego takiego postępowania. Brak jest dostępnych danych na temat wtórnej transmisji zakażenia z osób otrzymujących żywe szczepionki na pacjentów otrzymujących sarilumab. Przed rozpoczęciem leczenia, wszystkim pacjentom zalecane jest zaktualizowanie wszystkich szczepień zgodnie z obowiązującym programem szczepień. Odstęp czasowy pomiędzy podaniem żywych szczepionek a rozpoczęciem leczenia powinien być zgodny z aktualnymi wytycznymi dotyczącymi szczepienia w powiązaniu ze stosowaniem leków immunosupresyjnych (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Ryzyko sercowo-naczyniowe U pacjentów z RZS istnieje zwiększone ryzyko chorób sercowo-naczyniowych, w związku z czym w ramach standardowej opieki nad tymi pacjentami należy dążyć do ograniczenia czynników ryzyka tych chorób (np. nadciśnienia tętniczego, hiperlipidemii).

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Na podstawie analiz farmakokinetyki populacyjnej i porównań pomiędzy różnymi badaniami stwierdzono, że równoczesne podawanie metotreksatu (MTX) nie miało wpływu na ekspozycję na sarilumab. Nie powinno dojść do zmiany ekspozycji na MTX w wyniku równoczesnego podawania sarilumabu; nie uzyskano jednak żadnych danych klinicznych. Nie badano stosowania sarilumabu w skojarzeniu z inhibitorami kinaz janusowych (JAK) czy biologicznymi DMARDs, takimi jak antagoniści czynnika nekrozy nowotworu (TNF, ang. Tumor Necrosis Factor ). W różnych badaniach in vitro i w ograniczonej liczbie badań in vivo z udziałem ludzi wykazano, że cytokiny i modulatory cytokin mogą wpływać na ekspresję i aktywność swoistych enzymów (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4) cytochromu P450 (CYP), a przez to mogą powodować zmiany farmakokinetyki równocześnie podawanych produktów leczniczych będących substratami tych enzymów.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Interakcje

Zwiększone stężenie interleukiny 6 (IL-6) może powodować zmniejszenie aktywności enzymów CYP, tak jak to ma miejsce u pacjentów z RZS, a przez to prowadzić do zwiększenia stężenia leków w porównaniu z pacjentami bez RZS. Blokada przekazywania sygnałów za pośrednictwem receptora IL-6 przez antagonistów IL-6Rα, takich jak sarilumab, może odwracać działanie hamujące IL-6 i przywracać aktywność enzymów CYP, prowadząc do przywrócenia zmienionych stężeń produktów leczniczych. Modulacja działania IL-6 na enzymy CYP przez sarilumab może być istotna klinicznie dla substratów CYP o wąskim indeksie terapeutycznym, których dawkę dostosowuje się indywidualnie do potrzeb pacjenta. Po rozpoczęciu lub przerwaniu stosowania sarilumabu u pacjentów leczonych produktami leczniczymi będącymi substratami enzymów CYP należy wykonać badania kontrolujące skuteczność leczenia (np. w przypadku warfaryny) lub oznaczenia stężenia leku (np.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Interakcje

teofiliny) i dostosować indywidualną dawkę produktu leczniczego odpowiednio do potrzeb. Należy zachować ostrożność w przypadku pacjentów rozpoczynających leczenie sarilumabem w trakcie stosowania substratów CYP3A4 (np. doustnych środków antykoncepcyjnych lub statyn), ponieważ sarilumab może odwracać działanie hamujące IL-6 i przywracać aktywność CYP3A4, co prowadzi do zmniejszonej ekspozycji na substrat CYP3A4 i jego zmniejszonej aktywności (patrz punkt 5.2). Nie badano interakcji sarilumabu z substratami innych enzymów CYP (CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6).

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w okresie rozrodczym Kobiety w okresie rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i w okresie do 3 miesięcy po jego zakończeniu. Ciąża Dane na temat stosowania sarilumabu u kobiet w ciąży są niedostępne lub ograniczone. Badania na zwierzętach nie wskazują na bezpośredni ani pośredni szkodliwy wpływ produktu na płodność (patrz punkt 5.3). Nie należy stosować sarilumabu w trakcie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga leczenia sarilumabem. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy sarilumab przenika do mleka kobiecego lub czy jest wchłaniany do krążenia ogólnego po jego spożyciu. Nie przeprowadzono badań przenikania sarilumabu do mleka u zwierząt (patrz punkt 5.3). Ponieważ IgG1 przenikają do mleka kobiecego, należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać leczenie sarilumabem, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z terapii dla kobiety.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność Nie są dostępne dane dotyczące wpływu sarilumabu na płodność u ludzi. W badaniach na zwierzętach nie wykazano zaburzeń płodności u samców lub samic (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Kevzara nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstszymi działaniami niepożądanymi są neutropenia (14,2%), zakażenia górnych dróg oddechowych (7,1%), zwiększenie aktywności ALT (6,8%), zakażenia dróg moczowych (5,7%) i rumień w miejscu wstrzyknięcia (5,3%). Najczęstszymi ciężkimi działaniami niepożądanymi są zakażenia (2,9%) (patrz punkt 4.4). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane wymienione w tabeli zgłaszano w kontrolowanych badaniach klinicznych. Częstość występowania wymienionych poniżej działań niepożądanych określono zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 2: Działania niepożądane

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość występowania	Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Często	Zakażenie górnych dróg oddechowych
Zakażenie dróg moczowych
Zapalenie jamy nosowo- gardłowej
Opryszczka jamy ustnej
Niezbyt często	Zapalenie płuc
Zapalenie tkanki łącznej
Zapalenie uchyłków jelitowych
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Bardzo często	Neutropenia
Często	Małopłytkowość
Leukopenia
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Często	Hipercholesterolemia
Hipertriglicerydemia
Zaburzenia żołądka i jelit	Rzadko	Perforacja przewodu pokarmowego

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia wątroby i drógżółciowych	Często	Zwiększenie aktywności aminotransferaz
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Często	Rumień w miejscu wstrzyknięcia
Świąd w miejscu wstrzyknięcia

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Zakażenia W populacji kontrolowanej placebo częstość występowania zakażeń wynosiła 84,5, 81,0 i 75,1 zdarzeń na 100 pacjentolat odpowiednio w grupach otrzymujących sarilumab w dawkach 200 mg i 150 mg w skojarzeniu z DMARDs i placebo w skojarzeniu z DMARDs. Najczęściej zgłaszanymi zakażeniami (występującymi u od 5% do 7% pacjentów) były zakażenia górnych dróg oddechowych, zakażenia dróg moczowych i zapalenie jamy nosowo-gardłowej . Częstość występowania ciężkich zakażeń wynosiła 4,3, 3,0 i 3,1 zdarzeń na 100 pacjentolat odpowiednio w grupach otrzymujących sarilumab w dawkach 200 mg i 150 mg w skojarzeniu z DMARDs i placebo w skojarzeniu z DMARDs. W populacji objętej długotrwałą oceną bezpieczeństwa leczenia sarilumabem w skojarzeniu z DMARDs częstość występowania zakażeń i ciężkich zakażeń wynosiła odpowiednio 57,3 i 3,4 zdarzeń na 100 pacjentolat. Do najczęściej obserwowanych ciężkich zakażeń należały zapalenie płuc i zapalenie tkanki łącznej.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Działania niepożądane

Opisywano przypadki zakażeń oportunistycznych (patrz punkt 4.4). Ogólne wskaźniki częstości występowania zakażeń i ciężkich zakażeń w populacji leczonej sarilumabem w monoterapii były podobne do obserwowanych w populacji leczonej sarilumabem w skojarzeniu z DMARDs. Perforacja przewodu pokarmowego U pacjentów z zapaleniem uchyłków jelitowych lub bez zapalenia uchyłków jelitowych zgłaszano przypadki perforacji przewodu pokarmowego. Większość pacjentów, u których doszło do perforacji przewodu pokarmowego, stosowała równocześnie niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), kortykosteroidy lub metotreksat. Brak danych, w jakim stopniu te równocześnie stosowane leki przyczyniły się do rozwoju perforacji przewodu pokarmowego, względem sarilumabu (patrz punkt 4.4). Reakcje nadwrażliwości W populacji kontrolowanej placebo odsetek pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu reakcji nadwrażliwości, był większy wśród osób leczonych sarilumabem (0,9% w grupie dawki 200 mg, 0,5% w grupie dawki 150 mg) niż w grupie placebo (0,2%).

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Działania niepożądane

Wskaźniki częstości przerwania leczenia z powodu nadwrażliwości w populacji objętej długotrwałą oceną bezpieczeństwa, leczonej sarilumabem w skojarzeniu z DMARDs i w populacji leczonej sarilumabem w monoterapii, były podobne do obserwowanych w populacji kontrolowanej placebo. W populacji kontrolowanej placebo ciężkie działania niepożądane w postaci reakcji nadwrażliwości zgłoszono u 0,2% pacjentów leczonych sarilumabem w dawce 200 mg co dwa tygodnie (q2w) w skojarzeniu z DMARDs, a w grupie leczonej sarilumabem w dawce 150 mg q2w w skojarzeniu z DMARDs takie działania nie wystąpiły. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia W populacji kontrolowanej placebo reakcje w miejscu wstrzyknięcia opisywano u 9,5%, 8% i 1,4% pacjentów otrzymujących odpowiednio sarilumab w dawce 200 mg i 150 mg oraz placebo. Te reakcje w miejscu wstrzyknięcia (w tym rumień i świąd) miały łagodne do umiarkowanego nasilenie u większości pacjentów (odpowiednio 99,5%, 100% i 100% dla sarilumabu w dawce 200 mg, 150 mg i placebo).

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Działania niepożądane

Dwóch pacjentów otrzymujących sarilumab (0,2%) przerwało leczenie z powodu odczynów w miejscu wstrzyknięcia. Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych Aby umożliwić bezpośrednie porównanie częstości występowania nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych pomiędzy placebo a aktywnym leczeniem, użyto danych z tygodni 0–12, ponieważ był to okres, zanim zezwolono pacjentom na zmianę leczenia z placebo na sarilumab. Liczba granulocytów obojętnochłonnych Zmniejszenia liczby granulocytów obojętnochłonnych poniżej 1 x 10 9 /l wystąpiły u 6,4% i 3,6% pacjentów odpowiednio w grupach otrzymujących sarilumab w dawce 200 mg i 150 mg w skojarzeniu z DMARDs w porównaniu z brakiem takich pacjentów w grupie otrzymującej placebo w skojarzeniu z DMARDs. Zmniejszenia liczby granulocytów obojętnochłonnych poniżej 0,5 x 10 9 /l wystąpiły u 0,8% i 0,6% pacjentów odpowiednio w grupach otrzymujących sarilumab w dawce 200 mg i 150 mg w skojarzeniu z DMARDs.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Działania niepożądane

U pacjentów, u których doszło do zmniejszenia bezwzględnej liczby granulocytów obojętnochłonnych (ANC), modyfikacja schematu leczenia, taka jak przerwanie stosowania sarilumabu lub zmniejszenie jego dawki, prowadziła do zwiększenia lub normalizacji ANC (patrz punkt 4.2) . Zmniejszeniu ANC nie towarzyszyła zwiększona częstość występowania zakażeń, w tym ciężkich zakażeń. W populacji objętej długotrwałą oceną bezpieczeństwa leczonej sarilumabem w skojarzeniu z DMARDs i w populacji leczonej sarilumabem w monoterapii obserwacje dotyczące liczby granulocytów obojętnochłonnych były podobne do uzyskanych w populacji kontrolowanej placebo (patrz punkt 4.4). Liczba płytek krwi Zmniejszenia liczby płytek krwi poniżej 100 x 10 3 /µl wystąpiły u 1,2% i 0,6% pacjentów odpowiednio w grupach otrzymujących sarilumab w dawce 200 mg i 150 mg w skojarzeniu z DMARDs w porównaniu z brakiem takich pacjentów w grupie otrzymującej placebo w skojarzeniu z DMARDs.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Działania niepożądane

W populacji objętej długotrwałą oceną bezpieczeństwa leczonej sarilumabem w skojarzeniu z DMARDs i w populacji leczonej sarilumabem w monoterapii obserwacje dotyczące liczby płytek krwi były podobne do uzyskanych w populacji kontrolowanej placebo. Nie obserwowano incydentów krwotocznych związanych ze zmniejszeniem liczby płytek krwi. Enzymy wątrobowe Nieprawidłowe wyniki oznaczeń enzymów wątrobowych zestawiono w Tabeli 3. U pacjentów, u których doszło do zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych, modyfikacja schematu leczenia, taka jak przerwanie leczenia lub zmniejszenie dawki, prowadziła do zmniejszenia lub normalizacji oznaczeń enzymów wątrobowych (patrz punkt 4.2). Tym zwiększeniom aktywności nie towarzyszyły istotne klinicznie zwiększenia stężenia bilirubiny bezpośredniej i nie wiązały się one z objawami klinicznymi zapalenia wątroby czy niewydolności wątroby (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Działania niepożądane

Tabela 3: Częstość występowania nieprawidłowych wyników oznaczeń aktywności enzymów wątrobowych w kontrolowanych badaniach klinicznych

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Działania niepożądane

	Placebo + DMARDs N = 661	Sarilumab 150 mg + DMARDs N = 660	Sarilumab 200 mg + DMARDs N = 661	Sarilumab w monoterapii w dowolnej dawce N = 467
AspAT
>3 x GGN – 5 x GGN	0%	1,2%	1,1%	1,1%
>5 x GGN	0%	0,6%	0,2%	0%

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Działania niepożądane

AlAT
>3 x GGN – 5 x GGN	0,6%	3,2%	2,4%	1,9%
>5 x GGN	0%	1,1%	0,8%	0,2%

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Działania niepożądane

Lipidy Parametry lipidowe (LDL, HDL i triglicerydy) zostały ocenione po raz pierwszy 4 tygodnie po rozpoczęciu leczenia sarilumabem w skojarzeniu z DMARDs w populacji kontrolowanej placebo. W chwili upływu 4 tygodni średnie stężenie LDL uległo zwiększeniu o 14 mg/dl, średnie stężenie triglicerydów uległo zwiększeniu o 23 mg/dl, a średnie stężenie HDL uległo zwiększeniu o 3 mg/dl. Po upływie 4 tygodni nie obserwowano dodatkowych zwiększeń wymienionych wartości. Nie stwierdzono istotnych różnic pomiędzy dawkami. W populacji objętej długotrwałą oceną bezpieczeństwa leczonej sarilumabem w skojarzeniu z DMARDs i w populacji leczonej sarilumabem w monoterapii obserwacje dotyczące parametrów lipidowych były podobne do uzyskanych w populacji kontrolowanej placebo. Immunogenność Podobnie jak w przypadku wszystkich białek stosowanych w celach terapeutycznych, sarilumab może cechować się immunogennością.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Działania niepożądane

W populacji kontrolowanej placebo dodatnią reakcję w oznaczeniu przeciwciał przeciwlekowych (ADA, ang Anti Drug Antibody ) uzyskano u 4,0%, 5,6% i 2,0% pacjentów leczonych odpowiednio skojarzeniami sarilumab w dawce 200 mg + DMARDs, sarilumab w dawce 150 mg + DMARDs i placebo + DMARDs. Dodatnie reakcje w oznaczeniach przeciwciał neutralizujących (NAb) wykryto u 1,0%, 1,6% i 0,2% pacjentów otrzymujących odpowiednio sarilumab w dawce 200 mg, sarilumab w dawce 150 mg oraz placebo. W populacji leczonej sarilumabem w monoterapii obserwacje były podobne do uzyskanych w populacji leczonej sarilumabem w skojarzeniu z DMARDs. Powstawanie ADA może wywierać niekorzystny wpływ na farmakokinetykę sarilumabu. Nie obserwowano korelacji pomiędzy rozwojem ADA i albo utratą skuteczności leczenia, albo działaniami niepożądanymi. Wykrycie odpowiedzi immunologicznej zależy w wysokim stopniu od czułości i swoistości stosowanych oznaczeń oraz warunków ich wykonywania.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Działania niepożądane

Z tego względu porównanie częstości występowania przeciwciał przeciwko sarilumabowi z częstością występowania przeciwciał przeciwko innym produktom może wprowadzać w błąd. Nowotwory złośliwe W populacji kontrolowanej placebo nowotwory złośliwe występowały z taką samą częstością u pacjentów otrzymujących sarilumab w skojarzeniu z DMARDs i u pacjentów otrzymujących placebo w skojarzeniu z DMARDs (1,0 zdarzenie na 100 pacjentolat). W populacji objętej długotrwałą oceną bezpieczeństwa leczonej sarilumabem w skojarzeniu z DMARDs i w populacji leczonej sarilumabem w monoterapii wskaźniki częstości występowania nowotworów złośliwych były podobne do obserwowanych w populacji kontrolowanej placebo (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie istnieje swoiste leczenie przedawkowania produktu Kevzara. W przypadku przedawkowania pacjenta należy poddać ścisłej obserwacji, leczyć objawowo i w razie potrzeby zastosować leczenie wspomagające.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki immunosupresyjne, inhibitory interleukiny, kod ATC: L04AC14 Mechanizm działania Sarilumab jest ludzkim przeciwciałem monoklonalnym (podklasy IgG1), które wiąże się swoiście z rozpuszczalnymi i związanymi z błoną komórkową receptorami IL-6 (IL-6R  ) oraz hamuje IL-6- zależne przekazywanie sygnałów z udziałem powszechnie występującej, przekazującej sygnały glikoproteiny 130 (gp130) oraz przekaźnika sygnału i aktywatora transkrypcji 3 (STAT-3). W badaniach czynnościowych z użyciem ludzkich komórek, sarilumab wykazywał zdolność blokowania szlaku sygnalizacyjnego IL-6, co mierzono jako zahamowanie STAT-3, wyłącznie w obecności IL-6. IL-6 jest cytokiną plejotropową, która stymuluje różnego rodzaju reakcje komórkowe, takie jak proliferacja, różnicowanie, przeżycie i apoptoza, a ponadto może aktywować hepatocyty, w wyniku czego uwalniają one białka ostrej fazy, w tym białko C-reaktywne (CRP) i amyloid surowiczy A.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zwiększone stężenie IL-6 stwierdza się w płynie stawowym pacjentów z RZS. IL-6 pełni ważną rolę w patologicznym zapaleniu i niszczeniu stawów, czyli w procesach charakterystycznych dla tej choroby. IL-6 bierze udział w różnych procesach fizjologicznych, takich jak migracja i aktywacja limfocytów T, limfocytów B, monocytów i osteoklastów, co prowadzi do ogólnoustrojowego zapalenia, zapalenia błony maziowej stawów i niszczenia tkanki kostnej u pacjentów z RZS. Działanie sarilumabu zmniejszające zapalenie wiąże się ze zmianami wyników badań laboratoryjnych, takimi jak zmniejszenie ANC i zwiększenie stężenia lipidów (patrz punkt 4.4). Działania farmakodynamiczne Po podaniu pojedynczej dawki podskórnej (sc.) 200 mg i 150 mg sarilumabu u pacjentów z RZS obserwowano szybkie zmniejszenia stężenia CRP. Wartości tego stężenia powracały do normy już po 4 dniach od rozpoczęcia leczenia.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Po podaniu pojedynczej dawki sarilumabu u pacjentów z RZS uzyskiwano zmniejszenie ANC do najmniejszego poziomu po 3 – 4 dniach, po czym liczba ta stopniowo powracała do wartości wyjściowej (patrz punkt 4.4). Leczenie sarilumabem prowadziło do zmniejszenia stężenia fibrynogenu i surowiczego amyloidu A i do zwiększenia stężenia hemoglobiny i albuminy w surowicy. Skuteczność kliniczna Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania sarilumabu oceniano w trzech randomizowanych, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanych, wieloośrodkowych badaniach (MOBILITY i TARGET były badaniami kontrolowanymi placebo, a MONARCH było badaniem z grupą kontrolną otrzymującą aktywny lek porównawczy) u pacjentów w wieku ponad 18 lat z czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, rozpoznanym według kryteriów American College of Rheumatology (ACR). Pacjenci mieli wyjściowo co najmniej 8 bolesnych i 6 obrzękniętych stawów.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badania kontrolowane placebo W badaniu MOBILITY oceniano 1197 pacjentów z RZS, u których uzyskano niewystarczającą odpowiedź kliniczną na metotreksat (MTX). Pacjenci otrzymywali sarilumab w dawce 200 mg, sarilumab w dawce 150 mg lub placebo co 2 tygodnie w skojarzeniu z MTX. Pierwszorzędowymi punktami końcowymi były odsetek pacjentów, u których uzyskano odpowiedź ACR20 po 24 tygodniach, zmiany po 16 tygodniach w stosunku do stanu wyjściowego wyniku kwestionariusza oceny stanu zdrowia – wskaźnika niepełnosprawności (HAQ-DI, ang. Health Assessment Questionnaire – Disability Index ) i zmiana po 52 tygodniach w stosunku do stanu wyjściowego całkowitego wyniku w skali Sharpa zmodyfikowanej przez van der Heijde (mTSS) [ van der Heijde- modified Total Sharp Score (mTSS) ]. W badaniu TARGET oceniano 546 pacjentów z RZS, u których uzyskano niewystarczającą odpowiedź kliniczną na leczenie jednym lub większą liczbą antagonistów TNF-α lub którzy nie tolerowali takiego leczenia.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci otrzymywali sarilumab w dawce 200 mg, sarilumab w dawce 150 mg lub placebo co 2 tygodnie w skojarzeniu z konwencjonalnymi DMARDs (cDMARDs, ang. conventional DMARDs ). Pierwszorzędowymi punktami końcowymi były odsetek pacjentów, u których uzyskano odpowiedź ACR20 po 24 tygodniach, oraz zmiany po 12 tygodniach w stosunku do stanu wyjściowego wyniku kwestionariusza HAQ-DI. Odpowiedź kliniczna Odsetki pacjentów leczonych sarilumabem w skojarzeniu z DMARDs, u których uzyskano odpowiedzi ACR20, ACR50 i ACR70 w badaniach MOBILITY i TARGET, przedstawiono w Tabeli 4. W obu tych badaniach u pacjentów leczonych dawką albo 200 mg albo 150 mg sarilumabu w skojarzeniu z DMARDs, co dwa tygodnie, uzyskano większe wskaźniki odpowiedzi ACR20, ACR50 i ACR70 po 24 tygodniach niż u pacjentów otrzymujących placebo. Odpowiedzi te utrzymywały się przez 3 lata leczenia w ramach badania rozszerzonego prowadzonego metodą otwartej próby.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu MOBILITY u większego odsetka pacjentów leczonych sarilumabem w dawce 200 mg lub 150 mg co dwa tygodnie w skojarzeniu z MTX uzyskano remisję, zdefiniowaną jako wskaźnik aktywności choroby w odniesieniu do 28 stawów uwzględniająca stężenie białka C-reaktywnego (DAS28-CRP) < 2,6, po 52 tygodniach w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo w skojarzeniu z MTX. Wyniki w badaniu TARGET po 24 tygodniach były podobne do wyników w badaniu MOBILITY po 52 tygodniach (patrz Tabela 4). Tabela 4: Odpowiedź kliniczna po 12, 24 i 52 tygodniach w kontrolowanych placebo badaniach MOBILITY i TARGET

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Odsetek pacjentów
	MOBILITYPacjenci, którzyniewystarczająco odpowiedzieli na MTX	TARGETPacjenci, którzy niewystarczająco odpowiedzieli na inhibitor TNF
Placebo	Sarilum	Sariluma	Placebo +	Sarilumab	Sarilumab
+ MTX	ab	b 200 mg	cDMARDs*	150 mg +	200 mg +
N = 398	150 mg	+ MTX	N = 181	cDMARDs*	cDMARDs*
	+ MTX	N = 399		N = 181	N = 184
	N = 400
Tydzień 12
Remisja wg
wskaźnika
DAS28-CRP (< 2,6)	4,8%	†††18,0%	†††23,1%	3,9%	†††17,1%	†††17,9%
ACR20	34,7%	†††54,0%	†††64,9%	37,6%	†54,1%	†††62,5%
ACR50	12,3%	†††26,5%	†††36,3%	13,3%	†††30,4%	†††33,2%
ACR70	4,0%	††11,0%	†††17,5%	2,2%	†††13,8%	†††14,7%
Tydzień 24
Remisja wg
wskaźnika
DAS28-CRP (< 2,6)	10,1%	†††27,8%	†††34,1%	7,2%	†††24,9%	†††28,8%
ACR20‡	33,4%	†††58,0%	†††66,4%	33,7%	†††55,8%	†††60,9%
ACR50	16,6%	†††37,0%	†††45,6%	18,2%	†††37,0%	†††40,8%
ACR70	7,3%	†††19,8%	†††24,8%	7,2%	††19,9%	†16,3%
Tydzień 52
Remisja wg
wskaźnika
DAS28-CRP (< 2,6)	8,5%	†††31,0%	†††34,1%	ND§	ND§	ND§
ACR20	31,7%	†††53,5%	†††58,6%
ACR50	18,1%	†††40,0%	†††42,9%
ACR70	9,0%	24,8%	26,8%
Istotna
odpowiedź kliniczna¶	3,0%	†††12,8%	†††14,8%

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* Do cDMARDs stosowanych w badaniu TARGET należały MTX, sulfasalazyna, leflunomid i hydroksychlorochina. † Wartość p <0,01 w odniesieniu do różnicy w porównaniu z placebo †† Wartość p <0,001 w odniesieniu do różnicy w porównaniu z placebo ††† Wartość p <0,0001 w odniesieniu do różnicy w porównaniu z placebo ‡ Pierwszorzędowy punkt końcowy § ND=Nie dotyczy, ponieważ badanie TARGET trwało 24 tygodnie. ¶ Istotna odpowiedź kliniczna = ACR70 przez co najmniej 24 kolejne tygodnie podczas 52- tygodniowego okresu W obu badaniach – MOBILITY i TARGET – większe wskaźniki odpowiedzi ACR20 obserwowano w ciągu 2 tygodni w porównaniu z placebo i utrzymywały się one przez cały czas trwania tych badań (patrz Ryciny 1 i 2). Rycina 1: Odsetki odpowiedzi ACR20 w podziale na poszczególne wizyty w badaniu MOBILITY

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 2: Odsetki odpowiedzi ACR20 w podziale na poszczególne wizyty w badaniu TARGET

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W Tabeli 5 przedstawiono wyniki składowych kryteriów odpowiedzi ACR w badaniach MOBILITY i TARGET po 24 tygodniach. Wyniki w badaniu MOBILITY po 52 tygodniach były podobne do wyników w badaniu TARGET po 24 tygodniach. Tabela 5: Średnie zmniejszenie składowych oceny w skali ACR po 24 tygodniach w stosunku do stanu wyjściowego.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	MOBILITY	TARGET
Składowa (zakres)	Placebo Sarilumab+ MTX 150 mg co (N = 2 tyg.* +398) MTX(N = 400)	Sarilumab 200 mg co2 tyg.* + MTX(N = 399)	Placebo+ cDMARDs (N = 181)	Sarilumab 150 mg co2 tyg.* +cDMARDs (N = 181)	Sarilumab 200 mg co2 tyg.* +cDMARDs (N = 184)
Bolesne stawy (0-68)	-14,38	-19,25†††	-19,00†††	-17,18	-17,30†	-20,58†††
Obrzęknięte stawy(0-66)	-8,70	-11,84†††	-12,43†††	-12,12	-13,04††	-14,03†††
Ból wg skali VAS†(0-100 mm)	-19,43	-30,75†††	-34,35†††	-27,65	-36,28††	-39,60†††
Ocena ogólna przez lekarza w skali VAS‡(0-100 mm)	-32,04	-40,69†††	-42,65†††	-39,44	-45,09†††	-48,08†††
Ocena ogólna przez pacjenta w skali VAS‡(0-100 mm)	-19,55	-30,41†††	-35,07†††	-28,06	-33,88††	-37,36†††
HAQ-DI (0-3)	-0,43	-0,62†††	-0,64†††	-0,52	-0,60†	-0,69††
CRP	-0,14	-13,63†††	-18,04†††	-5,21	-13,11†††	-29,06†††

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* co 2 tyg. = co 2 tygodnie ‡ Wizualna skala analogowa (VAS, ang. Visual analogue scale ) † Wartość p <0,01 w odniesieniu do różnicy w porównaniu z placebo †† Wartość p <0,001 w odniesieniu do różnicy w porównaniu z placebo ††† Wartość p <0,0001 w odniesieniu do różnicy w porównaniu z placebo Odpowiedź radiologiczna W badaniu MOBILITY strukturalne uszkodzenia stawów były oceniane radiologicznie i wyrażane jako zmiana całkowitego wyniku w skali Sharpa zmodyfikowanej przez van der Heijde (mTSS) i jego składowych – oceny nadżerek i oceny zwężenia szpary stawowej – po 52 tygodniach. Radiogramy rąk i stóp uzyskano wyjściowo, po 24 tygodniach i po 52 tygodniach, przy czym były one oceniane niezależnie przez co najmniej dwie dobrze przeszkolone osoby, które nie znały przynależności pacjenta do grupy badanej i numeru wizyty.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Obie dawki sarilumabu w skojarzeniu z MTX wykazywały przewagę nad placebo w skojarzeniu z MTX pod względem zmiany mTSS po 24 i 52 tygodniach w stosunku do stanu wyjściowego (patrz Tabela 6). W grupie badanej otrzymującej sarilumab stwierdzono mniejszą progresję nadżerek i zwężania szpary stawowej po 24 i 52 tygodniach w porównaniu z grupą placebo. Leczenie sarilumabem w skojarzeniu z MTX wiązało się z istotnie mniejszą progresją radiologiczną uszkodzeń strukturalnych w porównaniu z placebo. Po 52 tygodniach u 55,6% pacjentów otrzymujących sarilumab w dawce 200 mg i u 47,8% pacjentów otrzymujących sarilumab w dawce 150 mg nie stwierdzono progresji zmian strukturalnych (co zdefiniowano jako zerową lub mniejszą zmianę TSS) w porównaniu z 38,7% pacjentów otrzymujących placebo. Leczenie sarilumabem w dawce 200 mg i 150 mg w skojarzeniu z MTX prowadziło do zahamowania progresji uszkodzeń strukturalnych o odpowiednio 91% i 68% w porównaniu z placebo w skojarzeniu z MTX po 52 tygodniach.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wpływ sarilumabu podawanego w skojarzeniu z DMARDs na zahamowanie progresji radiologicznej choroby, który oceniano jako jeden z pierwszorzędowych punktów końcowych po 52 tygodniach w badaniu MOBILITY, utrzymał się przez okres do trzech lat od rozpoczęcia leczenia. Tabela 6: Średnia zmiana parametrów radiologicznych po 24 i 52 tygodniach w stosunku do stanu wyjściowego w badaniu MOBILITY

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	MOBILITY
Pacjenci, którzy niewystarczająco odpowiedzieli na
MTX
Placebo	Sarilumab	Sarilumab
+ MTX	150 mg co	200 mg co
(N = 398)	2 tyg.*	2 tyg.*
	+ MTX	+ MTX
	(N = 400)	(N = 399)
Średnia zmiana po 24 tygodniach
Całkowity wynik w zmodyfikowanej skali Sharpa (mTSS)	1,22	0,54†	0,13††
Ocena nadżerek (0-280)	0,68	0,26†	0,02††
Ocena zwężenia szpary stawowej	0,54	0,28	0,12†
Średnia zmiana po 52 tygodniach
Całkowity wynik w zmodyfikowanej	2,78	0,90††	0,25††
skali Sharpa (mTSS)‡
Ocena nadżerek (0-280)	1,46	0,42††	0,05††
Ocena zwężenia szpary stawowej	1,32	0,47†	0,20††

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* co 2 tyg. = co dwa tygodnie † Wartość p <0,001 †† Wartość p <0,0001 ‡ Pierwszorzędowy punkt końcowy Poprawa stanu czynnościowego W badaniach MOBILITY i TARGET stan czynnościowy i niepełnosprawność były oceniane z użyciem kwestionariusza oceny stanu zdrowia – wskaźnika niepełnosprawności (HAQ-DI). Pacjenci otrzymujący sarilumab w dawce 200 mg lub 150 mg w skojarzeniu z DMARDs co dwa tygodnie wykazywali większą poprawę w stosunku do stanu wyjściowego stanu czynnościowego w porównaniu z placebo po 16 tygodniach i 12 tygodniach odpowiednio w badaniach MOBILITY i TARGET. W badaniu MOBILITY wykazano istotną poprawę stanu czynnościowego mierzonego wskaźnikiem HAQ-DI po 16 tygodniach w porównaniu z placebo (-0,58, -0,54 i -0,30 odpowiednio w grupach otrzymujących skojarzenia sarilumab w dawce 200 mg + MTX, sarilumab w dawce 150 mg + MTX i placebo + MTX co dwa tygodnie).

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu TARGET wykazano istotną poprawę wskaźnika HAQ- DI po 12 tygodniach w porównaniu z placebo (-0,49, -0,50 i -0,29 odpowiednio w grupach otrzymujących sarilumab w dawce 200 mg w skojarzeniu z DMARDs, sarilumab w dawce 150 mg w skojarzeniu z DMARDs i placebo w skojarzeniu z DMARDs co dwa tygodnie). W badaniu MOBILITY poprawa stanu czynnościowego mierzonego wskaźnikiem HAQ-DI utrzymywała się do upływu 52 tygodni (-0,75, -0,71 i -0,46 w grupach badanych otrzymujących odpowiednio: sarilumab w dawce 200 mg w skojarzeniu z MTX, sarilumab w dawce 150 mg w skojarzeniu z MTX i placebo w skojarzeniu z MTX). U pacjentów leczonych sarilumabem w skojarzeniu z MTX (47,6% w grupie badanej z dawką 200 mg i 47,0% w grupie badanej z dawką 150 mg) uzyskano istotną klinicznie poprawę wskaźnika HAQ-DI (zmiana w stosunku do stanu wyjściowego o ≥0,3 jednostki) po 52 tygodniach w porównaniu z 26,1% w grupie badanej otrzymującej placebo w skojarzeniu z MTX.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkty końcowe oceniane przez pacjenta Ogólny stan zdrowia był oceniany z użyciem skróconego kwestionariusza oceny zdrowia (SF-36, ang. Short Form health survey ). W badaniach MOBILITY i TARGET u pacjentów otrzymujących sarilumab w dawce 200 mg w skojarzeniu z DMARDs co dwa tygodnie lub sarilumab w dawce 150 mg w skojarzeniu z DMARDs co dwa tygodnie wykazano większą poprawę po 24 tygodniach w stosunku do stanu wyjściowego w porównaniu z placebo w skojarzeniu z DMARDs sumarycznej punktacji w wymiarze fizycznym (PCS, ang. physical component summary ) i brak pogorszenia sumarycznej punktacji w wymiarze psychicznym (MCS, ang. physical component summary ). U pacjentów otrzymujących sarilumab w dawce 200 mg w skojarzeniu z DMARDs opisano większą poprawę w porównaniu z placebo w domenach funkcjonowania fizycznego, roli fizycznej, bólu ciała, ogólnego poczucia zdrowia, witalności, funkcjonowania społecznego i zdrowia psychicznego. Zmęczenie oceniano przy użyciu skali oceny zmęczenia FACIT.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniach MOBILITY i TARGET u pacjentów otrzymujących sarilumab w dawce 200 mg w skojarzeniu z DMARDs co dwa tygodnie lub sarilumab w dawce 150 mg w skojarzeniu z DMARDs co dwa tygodnie wykazano większą poprawę w stosunku do wartości wyjściowej w porównaniu z placebo w skojarzeniu z DMARDs. Badanie z grupą kontrolną otrzymującą aktywny lek porównawczy Badanie MONARCH było trwającym 24 tygodnie randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, podwójnie zamaskowanym badaniem porównującym sarilumab w dawce 200 mg w monoterapii z adalimumabem w dawce 40 mg w monoterapii, przy czym leki te były podawane podskórnie co dwa tygodnie 369 pacjentom z czynnym RZS o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, którzy nie kwalifikowali się do leczenia MTX, w tym nietolerującym MTX lub niewystarczająco reagującym na jego stosowanie.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Sarilumab w dawce 200 mg wykazywał przewagę nad adalimumabem w dawce 40 mg pod względem zmniejszania aktywności choroby i poprawy stanu czynnościowego, przy czym u większej liczby pacjentów uzyskano remisję kliniczną w okresie 24 tygodni (patrz Tabela 7). Tabela 7: Wyniki dotyczące skuteczność z badania MONARCH

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Adalimumab 40 mg co 2 tyg.* (N=185)	Sarilumab 200 mg co 2 tyg.(N=184)
DAS28-ESR (pierwszorzędowy punkt końcowy)Wartość p w porównaniu z adalimumabem	-2,20 (0,106)	-3,28 (0,105)< 0,0001
Remisja wg wskaźnika DAS28-CRP (< 2,6),n (%)Wartość p w porównaniu z adalimumabem	13 (7,0%)	49 (26,6%)< 0,0001
Odpowiedź ACR20, n (%)Wartość p w porównaniu z adalimumabem	108 (58,4%)	132 (71,7%)0,0074
Odpowiedź ACR50, n (%)Wartość p w porównaniu z adalimumabem	55 (29,7%)	84 (45,7%)0,0017
Odpowiedź ACR70, n (%)Wartość p w porównaniu z adalimumabem	22 (11,9%)	43 (23,4%)0,0036
HAQ-DIWartość p w porównaniu z adalimumabem	-0,43 (0,045)	-0,61 (0,045)0,0037

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

*Obejmuje pacjentów, którzy zwiększyli częstość dawkowania adalimumabu w dawce 40 mg do podawania go raz na tydzień z uwagi na niewystarczającą odpowiedź na leczenie Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Kevzara (sarilumab) w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu przewlekłego idiopatycznego zapalenia stawów (w tym reumatoidalnego zapalenia stawów, zapalenia stawów kręgosłupa, łuszczycowego zapalenia stawów i młodzieńczego zapalenia stawów) (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetykę sarilumabu scharakteryzowano w grupie 2186 pacjentów z RZS leczonych tym produktem, obejmującej 751 pacjentów leczonych dawką 150 mg i 891 pacjentów leczonych dawką 200 mg, podawanych podskórnie co dwa tygodnie przez maksymalnie 52 tygodnie. Wchłanianie Bezwzględna biodostępność sarilumabu po podaniu podskórnym została określona na 80% w analizie farmakokinetycznej populacji. Medianę t max po pojedynczym podskórnym podaniu dawki uzyskano w chwili upływu od 2 do 4 dni. Po podaniu wielokrotnym dawek 150 do 200 mg co dwa tygodnie stan stacjonarny uzyskano w ciągu od 12 do 16 tygodni, ze stwierdzeniem od 2- do 3-krotnej kumulacji leku w porównaniu z ekspozycją na jednorazową dawkę. W przypadku schematu dawkowania 150 mg co dwa tygodnie oszacowane średnie wartości (± odchylenie standardowe, SD, ang.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

standard deviation ) pole pod krzywą (AUC), C min i C max sarilumabu w stanie stacjonarnym wynosiły odpowiednio 210 ± 115 mg.doba/l, 6,95 ± 7,60 mg/l i 20,4 ± 8,27 mg/l. W przypadku schematu dawkowania 200 mg co dwa tygodnie oszacowane średnie wartości (± SD) AUC, C min i C max sarilumabu w stanie stacjonarnym wynosiły odpowiednio 396 ± 194 mg.doba/l, 16,7 ± 13,5 mg/l i 35,4 ± 13,9 mg/l. W badaniach użyteczności narażenie sarilumabem po podaniu dawki 200 mg co dwa tygodnie było nieznacznie wyższe (C max + 24-34%, AUC (0-2w) +7-21%) po zastosowaniu wstrzykiwaczy półautomatycznych napełnionych w porównaniu do ampułko-strzykawek. Dystrybucja U pacjentów z RZS pozorna objętość dystrybucji w stanie równowagi wynosiła 8,3 l. Metabolizm Nie scharakteryzowano szlaku metabolicznego sarilumabu. Jako przeciwciało monoklonalne sarilumab powinien być rozkładany na mniejsze peptydy i aminokwasy za pośrednictwem odpowiednich szlaków katabolicznych, w taki sam sposób, jak endogenna IgG.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja Sarilumab jest eliminowany za pośrednictwem szlaków o kinetyce liniowej i nieliniowej. W większych stężeniach, eliminacja następuje przede wszystkim liniowym, nieulegającym wysyceniu szlakiem proteolitycznym, a w przypadku mniejszych stężeń dominuje nieliniowa eliminacja ulegająca wysyceniu, zależna od cząsteczki docelowej. Te równoległe szlaki eliminacji leku prowadzą do początkowego czasu półtrwania wynoszącego od 8 do 10 dni, a efektywny okres półtrwania w stanie stacjonarnym jest określany na 21 dni. Po ostatniej dawce 150 mg i 200 mg sarilumabu w stanie równowagi mediana czasu do uzyskania niewykrywalnego stężenia leku wynosi odpowiednio 30 i 49 dni. Przeciwciała monoklonalne nie są eliminowane za pośrednictwem szlaków nerkowych czy wątrobowych. Liniowość lub nieliniowość U pacjentów z RZS obserwowano więcej niż proporcjonalne do dawki zwiększenie ekspozycji farmakokinetycznej.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W stanie stacjonarnym ekspozycja w okresie przerwy pomiędzy kolejnymi dawkami, mierzona jako pole pod krzywą (AUC), uległa w przybliżeniu dwukrotnemu zwiększeniu, gdy dawka została zwiększona 1,33 razy ze 150 do 200 mg co dwa tygodnie. Interakcje z substratami CYP450 Symwastatyna jest substratem CYP3A4 i OATP1B1. U 17 pacjentów z RZS po tygodniu po zastosowaniu 200 mg sarilumabu w pojedynczym wstrzyknięciu podskórnym, ekspozycja na symwastatynę i kwas symwastatyny obniżyła się odpowiednio o 45% i 36% (patrz punkt 4.5). Szczególne grupy pacjentów Wiek, płeć, pochodzenie etniczne i masa ciała W analizach farmakokinetyki populacyjnej obejmujących dorosłych pacjentów z RZS (w wieku od 18 do 88 lat, przy czym 14% było w wieku ponad 65 lat) wykazano, że wiek, płeć i rasa nie wykazywały istotnego wpływu na farmakokinetykę sarilumabu. Masa ciała miała wpływ na farmakokinetykę sarilumabu.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wykazano skuteczność dawek 150 mg i 200 mg u pacjentów z większą masą ciała (>100 kg), jednak pacjenci ważący >100 kg odnieśli większe korzyści terapeutyczne z zastosowania dawki 200 mg. Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono formalnego badania wpływu zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę sarilumabu. Łagodne do umiarkowanych zaburzenia czynności nerek nie wpływały na farmakokinetykę sarilumabu. Nie ma konieczności korygowania dawki u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek. Nie badano stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono formalnego badania wpływu zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę sarilumabu (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, oceny ryzyka kancerogenezy oraz badań toksycznego wpływu na reprodukcję i rozwój potomstwa nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie przeprowadzono długotrwałych badań na zwierzętach w celu oceny potencjalnego działania rakotwórczego sarilumabu. Dane naukowe dotyczące zahamowania IL-6Rα wskazują głównie na działanie przeciwnowotworowe w licznych mechanizmach, przede wszystkim obejmujących zahamowanie STAT-3. W badaniach in vitro i in vivo z sarilumabem przy użyciu linii ludzkich komórek nowotworowych wykazano zahamowanie aktywacji STAT-3, a na modelach zwierzęcych z ksenoprzeszczepami ludzkich nowotworów wykazano zahamowanie wzrostu nowotworów.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach dotyczących płodności przeprowadzonych u samców i samic myszy z użyciem mysiego przeciwciała zastępczego przeciwko mysiemu receptorowi IL-6R  nie wykazano zaburzenia płodności. W badaniu nad wzmocnioną toksycznością przed- i poporodową ciężarnym małpom Cynomolgus podawano sarilumab raz na tydzień dożylnie od wczesnego okresu ciąży do naturalnego porodu (około 21 tygodni). Ekspozycja matki do poziomu około 83 razy większego od ekspozycji u ludzi według AUC po podskórnych dawkach 200 mg co 2 tygodnie nie powodowała niekorzystnych skutków u matki czy zarodka lub płodu. Sarilumab nie wpływał na utrzymanie ciąży czy na noworodki oceniane w okresie do 1 miesiąca po porodzie, jeśli chodzi o pomiary masy ciała, parametry rozwoju czynnościowego czy morfologicznego, w tym oceny szkieletu, immunofenotypowanie limfocytów krwi obwodowej i oceny mikroskopowe. Sarilumab był wykrywany w surowicy noworodków w wieku do 1 miesiąca. Nie badano wydzielania sarilumabu do mleka małp Cynomolgus.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Histydyna Arginina Polisorbat 20 Sacharoza Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Ze względu na brak dostępnych badań dotyczących zgodności farmaceutycznej niniejszego produktu leczniczego nie należy mieszać z innymi produktami leczniczymi. 6.3 Okres ważności 3 lata. Po wyjęciu z lodówki produkt Kevzara należy podać w ciągu 14 dni i nie należy go przechowywać w temperaturze powyżej 25ºC. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Wszystkie prezentacje zawierają 1,14 ml roztworu w strzykawce (szkło typu 1) z dołączoną zamocowaną igłą i z elastomerową końcówką tłoka.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Dane farmaceutyczne

Ampułko-strzykawka 150 mg Jednorazowa ampułko-strzykawka ma nasadkę na igłę z elastomeru styrenowo-butadienowego, jest wyposażona w tłok z drążkiem z białego polistyrenu i ma kołnierz z jasnopomarańczowego polipropylenu. Ampułko-strzykawka 200 mg Jednorazowa ampułko-strzykawka ma nasadkę na igłę z elastomeru styrenowo-butadienowego, jest wyposażona w tłok z drążkiem z białego polistyrenu i ma kołnierz z ciemnopomarańczowego polipropylenu. Wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony 150 mg Elementy strzykawki są zmontowane, tworząc jednorazowy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony z żółtą osłonką na igłę i z jasnopomarańczową nasadką. Wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony 200 mg Elementy strzykawki są zmontowane, tworząc jednorazowy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony z żółtą osłonką na igłę i z ciemnopomarańczową nasadką.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Dane farmaceutyczne

Wielkości opakowań:  1 ampułko-strzykawka  2 ampułko-strzykawki  Opakowanie zbiorcze zawierające 6 (3 opakowania po 2) ampułko-strzykawek  1 wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony  2 wstrzykiwacze półautomatyczne napełnione  Opakowanie zbiorcze zawierające 6 (3 opakowania po 2) wstrzykiwaczy półautomatycznych napełnionych Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Ampułko-strzykawkę/wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony należy obejrzeć przed użyciem. Roztworu nie należy używać, jeśli jest mętny, odbarwiony lub zawiera cząstki bądź też gdy dowolna część urządzenia wygląda na uszkodzoną. Po wyjęciu ampułko-strzykawki/wstrzykiwacza półautomatycznego napełnionego z lodówki należy odczekać do momentu osiągnięcia przez nie temperatury pokojowej (<25°C), przez 30 minut w przypadku ampułko-strzykawki lub 60 minut w przypadku wstrzykiwacza półautomatycznego napełnionego, przed wstrzyknięciem produktu Kevzara.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 150 mg

Dane farmaceutyczne

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Po użyciu należy umieścić ampułko-strzykawkę/wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony w pojemniku odpornym na przekłucie i usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Kevzara 150 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Kevzara 150 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Kevzara 200 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Kevzara 200 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Kevzara 150 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka zawiera 150 mg sarilumabu w 1,14 ml roztworu (131,6 mg/ml). Kevzara 150 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Każdy wstrzykiwacz zawiera 150 mg sarilumabu w 1,14 ml roztworu (131,6 mg/ml). Kevzara 200 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka zawiera 200 mg sarilumabu w 1,14 ml roztworu (175 mg/ml). Kevzara 200 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Każdy wstrzykiwacz zawiera 200 mg sarilumabu w 1,14 ml roztworu (175 mg/ml). Sarilumab jest ludzkim przeciwciałem monoklonalnym wytwarzanym w komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO) metodą rekombinacji DNA.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań (iniekcja) Klarowny, jałowy roztwór, w kolorze od bezbarwnego do bladożółtego, o pH około 6,0.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt Kevzara w skojarzeniu z metotreksatem (MTX) jest wskazany w leczeniu czynnego reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS) o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego u dorosłych pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią lub z nietolerancją na jeden lub więcej leków przeciwreumatycznych modyfikujących przebieg choroby (DMARDs, ang. Disease-Modifying Antirheumatic Drugs ). Produkt Kevzara może być stosowany w monoterapii, jeśli MTX jest źle tolerowany lub gdy leczenie MTX jest niewystarczające (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być podejmowane i nadzorowane przez lekarzy z doświadczeniem w diagnozowaniu i leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów. Pacjenci powinni otrzymać kartę ostrzegawczą dla pacjenta. Dawkowanie Zalecana dawka sarilumabu wynosi 200 mg co 2 tygodnie, podawane we wstrzyknięciu podskórnym. Zaleca się zmniejszenie dawki z 200 mg co 2 tygodnie do 150 mg co 2 tygodnie w celu kontrolowania neutropenii, małopłytkowości i zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych. Modyfikacja dawki: Stosowanie sarilumabu należy przerwać u pacjentów, u których rozwinie się ciężkie zakażenie, do chwili jego opanowania. Nie zaleca się rozpoczynać leczenia sarilumabem u pacjentów ze zmniejszoną liczbą granulocytów obojętnochłonnych, tj. z bezwzględną liczbą granulocytów obojętnochłonnych (ANC, ang. absolute neutrophil count ) mniejszą niż 2 x 10 9 /l. Nie zaleca się rozpoczynać leczenia sarilumabem u pacjentów ze zmniejszoną liczbą płytek krwi poniżej 150 x 10 3 /µl.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg

Dawkowanie

Tabela 1: Zalecane modyfikacje dawki w przypadkach neutropenii, małopłytkowości lub zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych (patrz punkty 4.4 i 4.8):

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg

Dawkowanie

Zmniejszona bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych (patrz punkt 5.1)
Wynik badanialaboratoryjnego (komórki x 109/l)	Zalecenie
ANC powyżej 1	Należy utrzymać aktualną dawkę sarilumabu.
ANC 0,5–1	Stosowanie sarilumabu należy przerwać do chwili uzyskania wartości>1 x 109/l.Leczenie sarilumabem można następnie wznowić w dawce 150 mg co2 tygodnie, którą można zwiększyć do 200 mg co 2 tygodnie, o ile to będzie uzasadnione klinicznie.
ANC poniżej 0,5	Leczenie sarilumabem należy przerwać.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg

Dawkowanie

Zmniejszona liczba płytek krwi
Wynik badania laboratoryjnego(komórki x 103/µl)	Zalecenie
od 50 do 100	Stosowanie sarilumabu należy przerwać do chwili uzyskania wartości>100 x 103/µl.Leczenie sarilumabem można następnie wznowić w dawce 150 mg co 2 tygodnie, którą można zwiększyć do 200 mg co 2 tygodnie, o ile tobędzie uzasadnione klinicznie.
Mniej niż 50	Jeżeli wartość ta zostanie potwierdzona w powtórnym badaniu, leczenie sarilumabem należy przerwać.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg

Dawkowanie

Nieprawidłowe wyniki oznaczeń enzymów wątrobowych
Wynik badania laboratoryjnego	Zalecenie
AlAT (aminotrnsferaza alaninowa) > od 1 do 3 x górna granica normy (GGN)	Należy rozważyć właściwą klinicznie modyfikację dawki równocześnie stosowanych DMARDs.
AlAT > od 3 do 5 x GGN	Stosowanie sarilumabu należy przerwać do chwili uzyskania wartości< 3 x GGN.Leczenie sarilumabem można następnie wznowić w dawce 150 mg co 2 tygodnie, którą można zwiększyć do 200 mg co 2 tygodnie, o ile to będzie uzasadnione klinicznie.
AlAT > 5 x GGN	Leczenie sarilumabem należy przerwać.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg

Dawkowanie

Pominięcie dawki W przypadku pominięcia dawki sarilumabu, jeśli od terminu jej przyjęcia upłynęły nie więcej niż 3 dni, należy jak najszybciej podać następną dawkę. Kolejną dawkę należy podać w zaplanowanym terminie. Jeżeli od terminu przyjęcia pominiętej dawki upłynęły 4 lub więcej dni, kolejną dawkę należy podać w zaplanowanym terminie, przy czym nie należy jej podwajać. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek. Nie badano stosowania sarilumabu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności stosowania sarilumabu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, w tym u pacjentów z dodatnimi wynikami badań serologicznych w kierunku wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg

Dawkowanie

Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów w wieku powyżej 65 lat (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności sarilumabu u dzieci w wieku do 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie podskórne. Całkowitą zawartość (1,14 ml) ampułko-strzykawki (ang. pre-filled syringe )/wstrzykiwacza (ang. pre- filled pen ) należy podać we wstrzyknięciu podskórnym. Za każdym razem należy zmieniać miejsce wstrzyknięcia (brzuch, udo i ramię). Sarilumabu nie należy wstrzykiwać w okolicę skóry, która jest bolesna lub uszkodzona bądź też na której są obecne zasinienia lub blizny. Pacjent może wstrzykiwać sarilumab samodzielnie lub może go podawać opiekun pacjenta, jeśli lekarz uzna to za właściwe. Przed przystąpieniem do stosowania sarilumabu pacjenci i (lub) opiekunowie powinni zostać odpowiednio przeszkoleni w jego przygotowywaniu i podawaniu.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg

Dawkowanie

Szczegółowe instrukcje dotyczące podania tego produktu leczniczego znajdują się w ulotce dla pacjenta.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Czynne, ciężkie zakażenia (patrz punkt 4.4)

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych, należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Ciężkie zakażenia Pacjentów należy starannie obserwować pod kątem rozwoju objawów przedmiotowych i podmiotowych zakażeń w trakcie leczenia sarilumabem (patrz punkty 4.2 i 4.8). Należy zachować ostrożność w przypadku leczenia osób w podeszłym wieku ze względu na zwiększoną częstość występowania zakażeń w tej populacji. Sarilumabu nie należy podawać pacjentom z czynnym zakażeniem, w tym z zakażeniami miejscowymi. Przed rozpoczęciem leczenia należy rozważyć ryzyko i korzyści u pacjentów: • z przewlekłym lub nawrotowym zakażeniem; • z ciężkim lub oportunistycznym zakażeniem w wywiadzie; • z zakażeniem wirusem HIV; • z chorobami podstawowymi, które mogą zwiększać ich podatność na zakażenia; • po kontakcie z gruźlicą; lub • którzy mieszkali w obszarach lub podróżowali do obszarów endemicznej gruźlicy lub endemicznych mikoz.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy przerwać stosowanie sarilumabu, jeśli u pacjenta rozwinie się ciężkie zakażenie lub zakażenie oportunistyczne. U pacjenta, u którego rozwinie się nowe zakażenie w trakcie leczenia, należy również wykonać bezzwłocznie pełne badania diagnostyczne właściwe dla osoby o obniżonej odporności; należy u niego wdrożyć właściwe leczenie przeciwdrobnoustrojowe i poddać ścisłej obserwacji. U pacjentów otrzymujących leki immunosupresyjne, z powodu RZS, w tym sarilumab, odnotowywano ciężkie i niekiedy prowadzące do zgonu zakażenia bakteryjne, mykobakteryjne, inwazyjne grzybicze, wirusowe lub powodowane przez inne oportunistyczne drobnoustroje chorobotwórcze. Do najczęściej obserwowanych ciężkich zakażeń podczas stosowania sarilumabu należały zapalenie płuc i zapalenie tkanki łącznej (patrz punkt 4.8). Wśród zakażeń oportunistycznych podczas stosowania sarilumabu opisywano gruźlicę, kandydozę i pneumocystozę.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

W pojedynczych przypadkach zakażenia miały charakter raczej rozsiany niż miejscowy u pacjentów stosujących często równocześnie leki immunosupresyjne, takie jak MTX lub kortykosteroidy, które dodatkowo, poza RZS, mogą zwiększać u nich podatność na zakażenia. Gruźlica Przed rozpoczęciem leczenia sarilumabem u pacjentów należy przeprowadzić ocenę czynników ryzyka gruźlicy oraz badania w kierunku utajonego zakażenia prątkiem gruźlicy. Pacjenci z utajoną lub czynną gruźlicą powinni odbyć standardowe leczenie przeciwprątkowe przed rozpoczęciem leczenia. Należy rozważyć zastosowanie leczenia przeciwgruźliczego przed rozpoczęciem leczenia u pacjentów z utajoną lub czynną gruźlicą w wywiadzie, u których nie można potwierdzić przeprowadzenia odpowiedniego kursu leczenia, a także u pacjentów z ujemnym wynikiem badania w kierunku gruźlicy utajonej, jednak z czynnikami ryzyka zakażenia gruźliczego.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Do podjęcia decyzji o ewentualnym zastosowaniu leczenia przeciwgruźliczego może być przydatna konsultacja z lekarzem doświadczonym w leczeniu gruźlicy. Pacjentów należy ściśle monitorować pod kątem rozwoju objawów przedmiotowych i podmiotowych gruźlicy, w tym pacjentów z ujemnym wynikiem badania w kierunku utajonego zakażenia gruźliczego przed rozpoczęciem leczenia. Reaktywacja zakażeń wirusowych Podczas stosowania immunosupresyjnych leków biologicznych opisywano przypadki reaktywacji zakażeń wirusowych. W badaniach klinicznych oceniających sarilumab obserwowano przypadki półpaśca (patrz punkt 4.8). W badaniach klinicznych nie donoszono o żadnych przypadkach reaktywacji wirusowego zapalenia wątroby typu B, jednak pacjentów z grupy wysokiego ryzyka reaktywacji tej choroby wykluczano z udziału w tych badaniach.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Parametry laboratoryjne Liczba granulocytów obojętnochłonnych Leczenie sarilumabem wiązało się z większą częstością zmniejszenia bezwzględnej liczby granulocytów obojętnochłonnych (ANC) (patrz punkt 4.8). Zmniejszeniu ANC nie towarzyszyła zwiększona częstość występowania zakażeń, w tym ciężkich zakażeń. • Nie zaleca się rozpoczynania leczenia sarilumabem u pacjentów ze zmniejszoną liczbą granulocytów obojętnochłonnych, tj. z ANC mniejszą niż 2 x 10 9 /l. U pacjentów, u których ANC zmniejszy się do mniej niż 0,5 x 10 9 /l, należy przerwać stosowanie sarilumabu (patrz punkt 4.2). • Liczbę granulocytów obojętnochłonnych należy kontrolować w odstępach od 4 do 8 tygodni po rozpoczęciu leczenia, a następnie w zależności od sytuacji klinicznej. Zalecane modyfikacje dawki zależne od ANC przedstawiono w punkcie 4.2.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

• Na podstawie farmakodynamiki zmian ANC, w przypadku rozważania modyfikacji dawki należy korzystać z wyników uzyskanych pod koniec przerwy pomiędzy kolejnymi dawkami (patrz punkt 5.1). Liczba płytek krwi Leczenie sarilumabem wiązało się ze zmniejszeniem liczby płytek krwi w badaniach klinicznych. Zmniejszeniu liczby płytek krwi nie towarzyszyły epizody krwawienia (patrz punkt 4.8). • Nie zaleca się rozpoczynania leczenia sarilumabem u pacjentów ze zmniejszoną liczbą płytek krwi poniżej 150 x 10 3 /µl. U pacjentów, u których liczba płytek krwi zmniejszy się do mniej niż 50 x 10 3 /µl, należy przerwać stosowanie sarilumabu. • Liczbę płytek krwi należy kontrolować w odstępach od 4 do 8 tygodni po rozpoczęciu leczenia, a następnie w zależności od sytuacji klinicznej. Zalecane modyfikacje dawki zależne od liczby płytek krwi przedstawiono w punkcie 4.2. Enzymy wątrobowe Leczenie sarilumabem wiązało się z większą częstością zwiększenia aktywności aminotransferaz.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

W badaniach klinicznych zwiększenia te były przemijające i nie prowadziły do żadnego klinicznie widocznego uszkodzenia wątroby (patrz punkt 4.8). Podwyższoną częstość występowania i wielkość tych zwiększeń obserwowano, gdy w skojarzeniu z sarilumabem stosowano potencjalnie hepatotoksyczne produkty lecznicze (np. MTX). Nie zaleca się podejmowania leczenia sarilumabem u pacjentów ze zwiększoną aktywnością aminotransferaz AlAT lub AspAT ponad 1,5 x GGN. U pacjentów, u których dojdzie do zwiększenia aktywności AlAT ponad 5 x GGN, należy przerwać stosowanie sarilumabu (patrz punkt 4.2). Aktywność AlAT i AspAT należy kontrolować w odstępach od 4 do 8 tygodni po rozpoczęciu leczenia, a następnie co 3 miesiące. Jeśli jest to klinicznie wskazane, należy rozważyć wykonanie innych badań czynności wątroby, np. oznaczenie stężenia bilirubiny. Zalecane modyfikacje dawki zależne od stopnia zwiększenia aktywności aminotransferaz przedstawiono w punkcie 4.2.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Nieprawidłowe wartości stężenia lipidów U pacjentów z przewlekłym zapaleniem stężenie lipidów może być zmniejszone. Leczenie sarilumabem wiązało się ze zwiększaniem wartości parametrów lipidowych, takich jak stężenie cholesterolu LDL, cholesterolu HDL i (lub) triglicerydów (patrz punkt 4.8). Parametry lipidowe należy ocenić około 4 do 8 tygodni po rozpoczęciu leczenia sarilumabem, a następnie w około 6 miesięcznych odstępach. Postępowanie u pacjentów powinno być zgodne z klinicznymi wytycznymi dotyczącymi leczenia hiperlipidemii. Perforacja przewodu pokarmowego i zapalenie uchyłków jelitowych Zgłaszano przypadki perforacji przewodu pokarmowego i zapalenia uchyłków jelitowych podczas stosowania sarilumabu. U pacjentów z zapaleniem uchyłków jelitowych lub bez zapalenia uchyłków jelitowych, zgłaszano przypadki perforacji przewodu pokarmowego. Sarilumab należy stosować ostrożnie u pacjentów z owrzodzeniem jelit lub zapaleniem uchyłków jelitowych w wywiadzie.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów, u których pojawiły się nowe objawy brzuszne, takie jak uporczywy ból z towarzyszącą gorączką, należy bezzwłocznie poddać ocenie diagnostycznej (patrz punkt 4.8). Nowotwory złośliwe Leczenie lekami immunosupresyjnymi może prowadzić do zwiększonego ryzyka rozwoju nowotworów złośliwych. Wpływ leczenia sarilumabem na rozwój nowotworów złośliwych nie jest znany, jednak opisywano ich występowanie w badaniach klinicznych (patrz punkt 4.8). Reakcje nadwrażliwości Opisywano reakcje nadwrażliwości towarzyszące stosowaniu sarilumabu (patrz punkt 4.8) . Najczęstszymi z nich były: wysypka w miejscu wstrzyknięcia, wysypka i pokrzywka. Pacjentom należy zalecić, aby uzyskali natychmiastową pomoc medyczną, jeśli wystąpią u nich jakiekolwiek objawy reakcji nadwrażliwości. W razie pojawienia się anafilaksji lub innej reakcji nadwrażliwości podawanie sarilumabu należy natychmiast przerwać (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia czynności wątroby Nie zaleca się leczenia sarilumabem u pacjentów z czynną chorobą wątroby lub z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.8). Szczepienia Należy unikać równoczesnego stosowania żywych szczepionek oraz żywych szczepionek atenuowanych w trakcie leczenia sarilumabem, ponieważ nie potwierdzono bezpieczeństwa klinicznego takiego postępowania. Brak jest dostępnych danych na temat wtórnej transmisji zakażenia z osób otrzymujących żywe szczepionki na pacjentów otrzymujących sarilumab. Przed rozpoczęciem leczenia, wszystkim pacjentom zalecane jest zaktualizowanie wszystkich szczepień zgodnie z obowiązującym programem szczepień. Odstęp czasowy pomiędzy podaniem żywych szczepionek a rozpoczęciem leczenia powinien być zgodny z aktualnymi wytycznymi dotyczącymi szczepienia w powiązaniu ze stosowaniem leków immunosupresyjnych (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Ryzyko sercowo-naczyniowe U pacjentów z RZS istnieje zwiększone ryzyko chorób sercowo-naczyniowych, w związku z czym w ramach standardowej opieki nad tymi pacjentami należy dążyć do ograniczenia czynników ryzyka tych chorób (np. nadciśnienia tętniczego, hiperlipidemii).

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Na podstawie analiz farmakokinetyki populacyjnej i porównań pomiędzy różnymi badaniami stwierdzono, że równoczesne podawanie metotreksatu (MTX) nie miało wpływu na ekspozycję na sarilumab. Nie powinno dojść do zmiany ekspozycji na MTX w wyniku równoczesnego podawania sarilumabu; nie uzyskano jednak żadnych danych klinicznych. Nie badano stosowania sarilumabu w skojarzeniu z inhibitorami kinaz janusowych (JAK) czy biologicznymi DMARDs, takimi jak antagoniści czynnika nekrozy nowotworu (TNF, ang. Tumor Necrosis Factor ). W różnych badaniach in vitro i w ograniczonej liczbie badań in vivo z udziałem ludzi wykazano, że cytokiny i modulatory cytokin mogą wpływać na ekspresję i aktywność swoistych enzymów (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4) cytochromu P450 (CYP), a przez to mogą powodować zmiany farmakokinetyki równocześnie podawanych produktów leczniczych będących substratami tych enzymów.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg

Interakcje

Zwiększone stężenie interleukiny 6 (IL-6) może powodować zmniejszenie aktywności enzymów CYP, tak jak to ma miejsce u pacjentów z RZS, a przez to prowadzić do zwiększenia stężenia leków w porównaniu z pacjentami bez RZS. Blokada przekazywania sygnałów za pośrednictwem receptora IL-6 przez antagonistów IL-6Rα, takich jak sarilumab, może odwracać działanie hamujące IL-6 i przywracać aktywność enzymów CYP, prowadząc do przywrócenia zmienionych stężeń produktów leczniczych. Modulacja działania IL-6 na enzymy CYP przez sarilumab może być istotna klinicznie dla substratów CYP o wąskim indeksie terapeutycznym, których dawkę dostosowuje się indywidualnie do potrzeb pacjenta. Po rozpoczęciu lub przerwaniu stosowania sarilumabu u pacjentów leczonych produktami leczniczymi będącymi substratami enzymów CYP należy wykonać badania kontrolujące skuteczność leczenia (np. w przypadku warfaryny) lub oznaczenia stężenia leku (np.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg

Interakcje

teofiliny) i dostosować indywidualną dawkę produktu leczniczego odpowiednio do potrzeb. Należy zachować ostrożność w przypadku pacjentów rozpoczynających leczenie sarilumabem w trakcie stosowania substratów CYP3A4 (np. doustnych środków antykoncepcyjnych lub statyn), ponieważ sarilumab może odwracać działanie hamujące IL-6 i przywracać aktywność CYP3A4, co prowadzi do zmniejszonej ekspozycji na substrat CYP3A4 i jego zmniejszonej aktywności (patrz punkt 5.2). Nie badano interakcji sarilumabu z substratami innych enzymów CYP (CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6).

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w okresie rozrodczym Kobiety w okresie rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i w okresie do 3 miesięcy po jego zakończeniu. Ciąża Dane na temat stosowania sarilumabu u kobiet w ciąży są niedostępne lub ograniczone. Badania na zwierzętach nie wskazują na bezpośredni ani pośredni szkodliwy wpływ produktu na płodność (patrz punkt 5.3). Nie należy stosować sarilumabu w trakcie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga leczenia sarilumabem. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy sarilumab przenika do mleka kobiecego lub czy jest wchłaniany do krążenia ogólnego po jego spożyciu. Nie przeprowadzono badań przenikania sarilumabu do mleka u zwierząt (patrz punkt 5.3). Ponieważ IgG1 przenikają do mleka kobiecego, należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać leczenie sarilumabem, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z terapii dla kobiety.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność Nie są dostępne dane dotyczące wpływu sarilumabu na płodność u ludzi. W badaniach na zwierzętach nie wykazano zaburzeń płodności u samców lub samic (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Kevzara nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstszymi działaniami niepożądanymi są neutropenia (14,2%), zakażenia górnych dróg oddechowych (7,1%), zwiększenie aktywności ALT (6,8%), zakażenia dróg moczowych (5,7%) i rumień w miejscu wstrzyknięcia (5,3%). Najczęstszymi ciężkimi działaniami niepożądanymi są zakażenia (2,9%) (patrz punkt 4.4). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane wymienione w tabeli zgłaszano w kontrolowanych badaniach klinicznych. Częstość występowania wymienionych poniżej działań niepożądanych określono zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 2: Działania niepożądane

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość występowania	Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Często	Zakażenie górnych dróg oddechowych
Zakażenie dróg moczowych
Zapalenie jamy nosowo- gardłowej
Opryszczka jamy ustnej
Niezbyt często	Zapalenie płuc
Zapalenie tkanki łącznej
Zapalenie uchyłków jelitowych
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Bardzo często	Neutropenia
Często	Małopłytkowość
Leukopenia
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Często	Hipercholesterolemia
Hipertriglicerydemia
Zaburzenia żołądka i jelit	Rzadko	Perforacja przewodu pokarmowego

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia wątroby i drógżółciowych	Często	Zwiększenie aktywności aminotransferaz
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Często	Rumień w miejscu wstrzyknięcia
Świąd w miejscu wstrzyknięcia

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Zakażenia W populacji kontrolowanej placebo częstość występowania zakażeń wynosiła 84,5, 81,0 i 75,1 zdarzeń na 100 pacjentolat odpowiednio w grupach otrzymujących sarilumab w dawkach 200 mg i 150 mg w skojarzeniu z DMARDs i placebo w skojarzeniu z DMARDs. Najczęściej zgłaszanymi zakażeniami (występującymi u od 5% do 7% pacjentów) były zakażenia górnych dróg oddechowych, zakażenia dróg moczowych i zapalenie jamy nosowo-gardłowej . Częstość występowania ciężkich zakażeń wynosiła 4,3, 3,0 i 3,1 zdarzeń na 100 pacjentolat odpowiednio w grupach otrzymujących sarilumab w dawkach 200 mg i 150 mg w skojarzeniu z DMARDs i placebo w skojarzeniu z DMARDs. W populacji objętej długotrwałą oceną bezpieczeństwa leczenia sarilumabem w skojarzeniu z DMARDs częstość występowania zakażeń i ciężkich zakażeń wynosiła odpowiednio 57,3 i 3,4 zdarzeń na 100 pacjentolat. Do najczęściej obserwowanych ciężkich zakażeń należały zapalenie płuc i zapalenie tkanki łącznej.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg

Działania niepożądane

Opisywano przypadki zakażeń oportunistycznych (patrz punkt 4.4). Ogólne wskaźniki częstości występowania zakażeń i ciężkich zakażeń w populacji leczonej sarilumabem w monoterapii były podobne do obserwowanych w populacji leczonej sarilumabem w skojarzeniu z DMARDs. Perforacja przewodu pokarmowego U pacjentów z zapaleniem uchyłków jelitowych lub bez zapalenia uchyłków jelitowych zgłaszano przypadki perforacji przewodu pokarmowego. Większość pacjentów, u których doszło do perforacji przewodu pokarmowego, stosowała równocześnie niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), kortykosteroidy lub metotreksat. Brak danych, w jakim stopniu te równocześnie stosowane leki przyczyniły się do rozwoju perforacji przewodu pokarmowego, względem sarilumabu (patrz punkt 4.4). Reakcje nadwrażliwości W populacji kontrolowanej placebo odsetek pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu reakcji nadwrażliwości, był większy wśród osób leczonych sarilumabem (0,9% w grupie dawki 200 mg, 0,5% w grupie dawki 150 mg) niż w grupie placebo (0,2%).

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg

Działania niepożądane

Wskaźniki częstości przerwania leczenia z powodu nadwrażliwości w populacji objętej długotrwałą oceną bezpieczeństwa, leczonej sarilumabem w skojarzeniu z DMARDs i w populacji leczonej sarilumabem w monoterapii, były podobne do obserwowanych w populacji kontrolowanej placebo. W populacji kontrolowanej placebo ciężkie działania niepożądane w postaci reakcji nadwrażliwości zgłoszono u 0,2% pacjentów leczonych sarilumabem w dawce 200 mg co dwa tygodnie (q2w) w skojarzeniu z DMARDs, a w grupie leczonej sarilumabem w dawce 150 mg q2w w skojarzeniu z DMARDs takie działania nie wystąpiły. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia W populacji kontrolowanej placebo reakcje w miejscu wstrzyknięcia opisywano u 9,5%, 8% i 1,4% pacjentów otrzymujących odpowiednio sarilumab w dawce 200 mg i 150 mg oraz placebo. Te reakcje w miejscu wstrzyknięcia (w tym rumień i świąd) miały łagodne do umiarkowanego nasilenie u większości pacjentów (odpowiednio 99,5%, 100% i 100% dla sarilumabu w dawce 200 mg, 150 mg i placebo).

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg

Działania niepożądane

Dwóch pacjentów otrzymujących sarilumab (0,2%) przerwało leczenie z powodu odczynów w miejscu wstrzyknięcia. Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych Aby umożliwić bezpośrednie porównanie częstości występowania nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych pomiędzy placebo a aktywnym leczeniem, użyto danych z tygodni 0–12, ponieważ był to okres, zanim zezwolono pacjentom na zmianę leczenia z placebo na sarilumab. Liczba granulocytów obojętnochłonnych Zmniejszenia liczby granulocytów obojętnochłonnych poniżej 1 x 10 9 /l wystąpiły u 6,4% i 3,6% pacjentów odpowiednio w grupach otrzymujących sarilumab w dawce 200 mg i 150 mg w skojarzeniu z DMARDs w porównaniu z brakiem takich pacjentów w grupie otrzymującej placebo w skojarzeniu z DMARDs. Zmniejszenia liczby granulocytów obojętnochłonnych poniżej 0,5 x 10 9 /l wystąpiły u 0,8% i 0,6% pacjentów odpowiednio w grupach otrzymujących sarilumab w dawce 200 mg i 150 mg w skojarzeniu z DMARDs.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg

Działania niepożądane

U pacjentów, u których doszło do zmniejszenia bezwzględnej liczby granulocytów obojętnochłonnych (ANC), modyfikacja schematu leczenia, taka jak przerwanie stosowania sarilumabu lub zmniejszenie jego dawki, prowadziła do zwiększenia lub normalizacji ANC (patrz punkt 4.2) . Zmniejszeniu ANC nie towarzyszyła zwiększona częstość występowania zakażeń, w tym ciężkich zakażeń. W populacji objętej długotrwałą oceną bezpieczeństwa leczonej sarilumabem w skojarzeniu z DMARDs i w populacji leczonej sarilumabem w monoterapii obserwacje dotyczące liczby granulocytów obojętnochłonnych były podobne do uzyskanych w populacji kontrolowanej placebo (patrz punkt 4.4). Liczba płytek krwi Zmniejszenia liczby płytek krwi poniżej 100 x 10 3 /µl wystąpiły u 1,2% i 0,6% pacjentów odpowiednio w grupach otrzymujących sarilumab w dawce 200 mg i 150 mg w skojarzeniu z DMARDs w porównaniu z brakiem takich pacjentów w grupie otrzymującej placebo w skojarzeniu z DMARDs.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg

Działania niepożądane

W populacji objętej długotrwałą oceną bezpieczeństwa leczonej sarilumabem w skojarzeniu z DMARDs i w populacji leczonej sarilumabem w monoterapii obserwacje dotyczące liczby płytek krwi były podobne do uzyskanych w populacji kontrolowanej placebo. Nie obserwowano incydentów krwotocznych związanych ze zmniejszeniem liczby płytek krwi. Enzymy wątrobowe Nieprawidłowe wyniki oznaczeń enzymów wątrobowych zestawiono w Tabeli 3. U pacjentów, u których doszło do zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych, modyfikacja schematu leczenia, taka jak przerwanie leczenia lub zmniejszenie dawki, prowadziła do zmniejszenia lub normalizacji oznaczeń enzymów wątrobowych (patrz punkt 4.2). Tym zwiększeniom aktywności nie towarzyszyły istotne klinicznie zwiększenia stężenia bilirubiny bezpośredniej i nie wiązały się one z objawami klinicznymi zapalenia wątroby czy niewydolności wątroby (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg

Działania niepożądane

Tabela 3: Częstość występowania nieprawidłowych wyników oznaczeń aktywności enzymów wątrobowych w kontrolowanych badaniach klinicznych

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg

Działania niepożądane

	Placebo + DMARDs N = 661	Sarilumab 150 mg + DMARDs N = 660	Sarilumab 200 mg + DMARDs N = 661	Sarilumab w monoterapii w dowolnej dawce N = 467
AspAT
>3 x GGN – 5 x GGN	0%	1,2%	1,1%	1,1%
>5 x GGN	0%	0,6%	0,2%	0%

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg

Działania niepożądane

AlAT
>3 x GGN – 5 x GGN	0,6%	3,2%	2,4%	1,9%
>5 x GGN	0%	1,1%	0,8%	0,2%

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg

Działania niepożądane

Lipidy Parametry lipidowe (LDL, HDL i triglicerydy) zostały ocenione po raz pierwszy 4 tygodnie po rozpoczęciu leczenia sarilumabem w skojarzeniu z DMARDs w populacji kontrolowanej placebo. W chwili upływu 4 tygodni średnie stężenie LDL uległo zwiększeniu o 14 mg/dl, średnie stężenie triglicerydów uległo zwiększeniu o 23 mg/dl, a średnie stężenie HDL uległo zwiększeniu o 3 mg/dl. Po upływie 4 tygodni nie obserwowano dodatkowych zwiększeń wymienionych wartości. Nie stwierdzono istotnych różnic pomiędzy dawkami. W populacji objętej długotrwałą oceną bezpieczeństwa leczonej sarilumabem w skojarzeniu z DMARDs i w populacji leczonej sarilumabem w monoterapii obserwacje dotyczące parametrów lipidowych były podobne do uzyskanych w populacji kontrolowanej placebo. Immunogenność Podobnie jak w przypadku wszystkich białek stosowanych w celach terapeutycznych, sarilumab może cechować się immunogennością.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg

Działania niepożądane

W populacji kontrolowanej placebo dodatnią reakcję w oznaczeniu przeciwciał przeciwlekowych (ADA, ang Anti Drug Antibody ) uzyskano u 4,0%, 5,6% i 2,0% pacjentów leczonych odpowiednio skojarzeniami sarilumab w dawce 200 mg + DMARDs, sarilumab w dawce 150 mg + DMARDs i placebo + DMARDs. Dodatnie reakcje w oznaczeniach przeciwciał neutralizujących (NAb) wykryto u 1,0%, 1,6% i 0,2% pacjentów otrzymujących odpowiednio sarilumab w dawce 200 mg, sarilumab w dawce 150 mg oraz placebo. W populacji leczonej sarilumabem w monoterapii obserwacje były podobne do uzyskanych w populacji leczonej sarilumabem w skojarzeniu z DMARDs. Powstawanie ADA może wywierać niekorzystny wpływ na farmakokinetykę sarilumabu. Nie obserwowano korelacji pomiędzy rozwojem ADA i albo utratą skuteczności leczenia, albo działaniami niepożądanymi. Wykrycie odpowiedzi immunologicznej zależy w wysokim stopniu od czułości i swoistości stosowanych oznaczeń oraz warunków ich wykonywania.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg

Działania niepożądane

Z tego względu porównanie częstości występowania przeciwciał przeciwko sarilumabowi z częstością występowania przeciwciał przeciwko innym produktom może wprowadzać w błąd. Nowotwory złośliwe W populacji kontrolowanej placebo nowotwory złośliwe występowały z taką samą częstością u pacjentów otrzymujących sarilumab w skojarzeniu z DMARDs i u pacjentów otrzymujących placebo w skojarzeniu z DMARDs (1,0 zdarzenie na 100 pacjentolat). W populacji objętej długotrwałą oceną bezpieczeństwa leczonej sarilumabem w skojarzeniu z DMARDs i w populacji leczonej sarilumabem w monoterapii wskaźniki częstości występowania nowotworów złośliwych były podobne do obserwowanych w populacji kontrolowanej placebo (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie istnieje swoiste leczenie przedawkowania produktu Kevzara. W przypadku przedawkowania pacjenta należy poddać ścisłej obserwacji, leczyć objawowo i w razie potrzeby zastosować leczenie wspomagające.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki immunosupresyjne, inhibitory interleukiny, kod ATC: L04AC14 Mechanizm działania Sarilumab jest ludzkim przeciwciałem monoklonalnym (podklasy IgG1), które wiąże się swoiście z rozpuszczalnymi i związanymi z błoną komórkową receptorami IL-6 (IL-6R  ) oraz hamuje IL-6- zależne przekazywanie sygnałów z udziałem powszechnie występującej, przekazującej sygnały glikoproteiny 130 (gp130) oraz przekaźnika sygnału i aktywatora transkrypcji 3 (STAT-3). W badaniach czynnościowych z użyciem ludzkich komórek, sarilumab wykazywał zdolność blokowania szlaku sygnalizacyjnego IL-6, co mierzono jako zahamowanie STAT-3, wyłącznie w obecności IL-6. IL-6 jest cytokiną plejotropową, która stymuluje różnego rodzaju reakcje komórkowe, takie jak proliferacja, różnicowanie, przeżycie i apoptoza, a ponadto może aktywować hepatocyty, w wyniku czego uwalniają one białka ostrej fazy, w tym białko C-reaktywne (CRP) i amyloid surowiczy A.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zwiększone stężenie IL-6 stwierdza się w płynie stawowym pacjentów z RZS. IL-6 pełni ważną rolę w patologicznym zapaleniu i niszczeniu stawów, czyli w procesach charakterystycznych dla tej choroby. IL-6 bierze udział w różnych procesach fizjologicznych, takich jak migracja i aktywacja limfocytów T, limfocytów B, monocytów i osteoklastów, co prowadzi do ogólnoustrojowego zapalenia, zapalenia błony maziowej stawów i niszczenia tkanki kostnej u pacjentów z RZS. Działanie sarilumabu zmniejszające zapalenie wiąże się ze zmianami wyników badań laboratoryjnych, takimi jak zmniejszenie ANC i zwiększenie stężenia lipidów (patrz punkt 4.4). Działania farmakodynamiczne Po podaniu pojedynczej dawki podskórnej (sc.) 200 mg i 150 mg sarilumabu u pacjentów z RZS obserwowano szybkie zmniejszenia stężenia CRP. Wartości tego stężenia powracały do normy już po 4 dniach od rozpoczęcia leczenia.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Po podaniu pojedynczej dawki sarilumabu u pacjentów z RZS uzyskiwano zmniejszenie ANC do najmniejszego poziomu po 3 – 4 dniach, po czym liczba ta stopniowo powracała do wartości wyjściowej (patrz punkt 4.4). Leczenie sarilumabem prowadziło do zmniejszenia stężenia fibrynogenu i surowiczego amyloidu A i do zwiększenia stężenia hemoglobiny i albuminy w surowicy. Skuteczność kliniczna Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania sarilumabu oceniano w trzech randomizowanych, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanych, wieloośrodkowych badaniach (MOBILITY i TARGET były badaniami kontrolowanymi placebo, a MONARCH było badaniem z grupą kontrolną otrzymującą aktywny lek porównawczy) u pacjentów w wieku ponad 18 lat z czynnym reumatoidalnym zapaleniem stawów o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, rozpoznanym według kryteriów American College of Rheumatology (ACR). Pacjenci mieli wyjściowo co najmniej 8 bolesnych i 6 obrzękniętych stawów.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badania kontrolowane placebo W badaniu MOBILITY oceniano 1197 pacjentów z RZS, u których uzyskano niewystarczającą odpowiedź kliniczną na metotreksat (MTX). Pacjenci otrzymywali sarilumab w dawce 200 mg, sarilumab w dawce 150 mg lub placebo co 2 tygodnie w skojarzeniu z MTX. Pierwszorzędowymi punktami końcowymi były odsetek pacjentów, u których uzyskano odpowiedź ACR20 po 24 tygodniach, zmiany po 16 tygodniach w stosunku do stanu wyjściowego wyniku kwestionariusza oceny stanu zdrowia – wskaźnika niepełnosprawności (HAQ-DI, ang. Health Assessment Questionnaire – Disability Index ) i zmiana po 52 tygodniach w stosunku do stanu wyjściowego całkowitego wyniku w skali Sharpa zmodyfikowanej przez van der Heijde (mTSS) [ van der Heijde- modified Total Sharp Score (mTSS) ]. W badaniu TARGET oceniano 546 pacjentów z RZS, u których uzyskano niewystarczającą odpowiedź kliniczną na leczenie jednym lub większą liczbą antagonistów TNF-α lub którzy nie tolerowali takiego leczenia.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci otrzymywali sarilumab w dawce 200 mg, sarilumab w dawce 150 mg lub placebo co 2 tygodnie w skojarzeniu z konwencjonalnymi DMARDs (cDMARDs, ang. conventional DMARDs ). Pierwszorzędowymi punktami końcowymi były odsetek pacjentów, u których uzyskano odpowiedź ACR20 po 24 tygodniach, oraz zmiany po 12 tygodniach w stosunku do stanu wyjściowego wyniku kwestionariusza HAQ-DI. Odpowiedź kliniczna Odsetki pacjentów leczonych sarilumabem w skojarzeniu z DMARDs, u których uzyskano odpowiedzi ACR20, ACR50 i ACR70 w badaniach MOBILITY i TARGET, przedstawiono w Tabeli 4. W obu tych badaniach u pacjentów leczonych dawką albo 200 mg albo 150 mg sarilumabu w skojarzeniu z DMARDs, co dwa tygodnie, uzyskano większe wskaźniki odpowiedzi ACR20, ACR50 i ACR70 po 24 tygodniach niż u pacjentów otrzymujących placebo. Odpowiedzi te utrzymywały się przez 3 lata leczenia w ramach badania rozszerzonego prowadzonego metodą otwartej próby.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu MOBILITY u większego odsetka pacjentów leczonych sarilumabem w dawce 200 mg lub 150 mg co dwa tygodnie w skojarzeniu z MTX uzyskano remisję, zdefiniowaną jako wskaźnik aktywności choroby w odniesieniu do 28 stawów uwzględniająca stężenie białka C-reaktywnego (DAS28-CRP) < 2,6, po 52 tygodniach w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo w skojarzeniu z MTX. Wyniki w badaniu TARGET po 24 tygodniach były podobne do wyników w badaniu MOBILITY po 52 tygodniach (patrz Tabela 4). Tabela 4: Odpowiedź kliniczna po 12, 24 i 52 tygodniach w kontrolowanych placebo badaniach MOBILITY i TARGET

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Odsetek pacjentów
	MOBILITYPacjenci, którzyniewystarczająco odpowiedzieli na MTX	TARGETPacjenci, którzy niewystarczająco odpowiedzieli na inhibitor TNF
Placebo	Sarilum	Sariluma	Placebo +	Sarilumab	Sarilumab
+ MTX	ab	b 200 mg	cDMARDs*	150 mg +	200 mg +
N = 398	150 mg	+ MTX	N = 181	cDMARDs*	cDMARDs*
	+ MTX	N = 399		N = 181	N = 184
	N = 400
Tydzień 12
Remisja wg
wskaźnika
DAS28-CRP (< 2,6)	4,8%	†††18,0%	†††23,1%	3,9%	†††17,1%	†††17,9%
ACR20	34,7%	†††54,0%	†††64,9%	37,6%	†54,1%	†††62,5%
ACR50	12,3%	†††26,5%	†††36,3%	13,3%	†††30,4%	†††33,2%
ACR70	4,0%	††11,0%	†††17,5%	2,2%	†††13,8%	†††14,7%
Tydzień 24
Remisja wg
wskaźnika
DAS28-CRP (< 2,6)	10,1%	†††27,8%	†††34,1%	7,2%	†††24,9%	†††28,8%
ACR20‡	33,4%	†††58,0%	†††66,4%	33,7%	†††55,8%	†††60,9%
ACR50	16,6%	†††37,0%	†††45,6%	18,2%	†††37,0%	†††40,8%
ACR70	7,3%	†††19,8%	†††24,8%	7,2%	††19,9%	†16,3%
Tydzień 52
Remisja wg
wskaźnika
DAS28-CRP (< 2,6)	8,5%	†††31,0%	†††34,1%	ND§	ND§	ND§
ACR20	31,7%	†††53,5%	†††58,6%
ACR50	18,1%	†††40,0%	†††42,9%
ACR70	9,0%	24,8%	26,8%
Istotna
odpowiedź kliniczna¶	3,0%	†††12,8%	†††14,8%

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* Do cDMARDs stosowanych w badaniu TARGET należały MTX, sulfasalazyna, leflunomid i hydroksychlorochina. † Wartość p <0,01 w odniesieniu do różnicy w porównaniu z placebo †† Wartość p <0,001 w odniesieniu do różnicy w porównaniu z placebo ††† Wartość p <0,0001 w odniesieniu do różnicy w porównaniu z placebo ‡ Pierwszorzędowy punkt końcowy § ND=Nie dotyczy, ponieważ badanie TARGET trwało 24 tygodnie. ¶ Istotna odpowiedź kliniczna = ACR70 przez co najmniej 24 kolejne tygodnie podczas 52- tygodniowego okresu W obu badaniach – MOBILITY i TARGET – większe wskaźniki odpowiedzi ACR20 obserwowano w ciągu 2 tygodni w porównaniu z placebo i utrzymywały się one przez cały czas trwania tych badań (patrz Ryciny 1 i 2). Rycina 1: Odsetki odpowiedzi ACR20 w podziale na poszczególne wizyty w badaniu MOBILITY

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 2: Odsetki odpowiedzi ACR20 w podziale na poszczególne wizyty w badaniu TARGET

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W Tabeli 5 przedstawiono wyniki składowych kryteriów odpowiedzi ACR w badaniach MOBILITY i TARGET po 24 tygodniach. Wyniki w badaniu MOBILITY po 52 tygodniach były podobne do wyników w badaniu TARGET po 24 tygodniach. Tabela 5: Średnie zmniejszenie składowych oceny w skali ACR po 24 tygodniach w stosunku do stanu wyjściowego.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	MOBILITY	TARGET
Składowa (zakres)	Placebo Sarilumab+ MTX 150 mg co (N = 2 tyg.* +398) MTX(N = 400)	Sarilumab 200 mg co2 tyg.* + MTX(N = 399)	Placebo+ cDMARDs (N = 181)	Sarilumab 150 mg co2 tyg.* +cDMARDs (N = 181)	Sarilumab 200 mg co2 tyg.* +cDMARDs (N = 184)
Bolesne stawy (0-68)	-14,38	-19,25†††	-19,00†††	-17,18	-17,30†	-20,58†††
Obrzęknięte stawy(0-66)	-8,70	-11,84†††	-12,43†††	-12,12	-13,04††	-14,03†††
Ból wg skali VAS†(0-100 mm)	-19,43	-30,75†††	-34,35†††	-27,65	-36,28††	-39,60†††
Ocena ogólna przez lekarza w skali VAS‡(0-100 mm)	-32,04	-40,69†††	-42,65†††	-39,44	-45,09†††	-48,08†††
Ocena ogólna przez pacjenta w skali VAS‡(0-100 mm)	-19,55	-30,41†††	-35,07†††	-28,06	-33,88††	-37,36†††
HAQ-DI (0-3)	-0,43	-0,62†††	-0,64†††	-0,52	-0,60†	-0,69††
CRP	-0,14	-13,63†††	-18,04†††	-5,21	-13,11†††	-29,06†††

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* co 2 tyg. = co 2 tygodnie ‡ Wizualna skala analogowa (VAS, ang. Visual analogue scale ) † Wartość p <0,01 w odniesieniu do różnicy w porównaniu z placebo †† Wartość p <0,001 w odniesieniu do różnicy w porównaniu z placebo ††† Wartość p <0,0001 w odniesieniu do różnicy w porównaniu z placebo Odpowiedź radiologiczna W badaniu MOBILITY strukturalne uszkodzenia stawów były oceniane radiologicznie i wyrażane jako zmiana całkowitego wyniku w skali Sharpa zmodyfikowanej przez van der Heijde (mTSS) i jego składowych – oceny nadżerek i oceny zwężenia szpary stawowej – po 52 tygodniach. Radiogramy rąk i stóp uzyskano wyjściowo, po 24 tygodniach i po 52 tygodniach, przy czym były one oceniane niezależnie przez co najmniej dwie dobrze przeszkolone osoby, które nie znały przynależności pacjenta do grupy badanej i numeru wizyty.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Obie dawki sarilumabu w skojarzeniu z MTX wykazywały przewagę nad placebo w skojarzeniu z MTX pod względem zmiany mTSS po 24 i 52 tygodniach w stosunku do stanu wyjściowego (patrz Tabela 6). W grupie badanej otrzymującej sarilumab stwierdzono mniejszą progresję nadżerek i zwężania szpary stawowej po 24 i 52 tygodniach w porównaniu z grupą placebo. Leczenie sarilumabem w skojarzeniu z MTX wiązało się z istotnie mniejszą progresją radiologiczną uszkodzeń strukturalnych w porównaniu z placebo. Po 52 tygodniach u 55,6% pacjentów otrzymujących sarilumab w dawce 200 mg i u 47,8% pacjentów otrzymujących sarilumab w dawce 150 mg nie stwierdzono progresji zmian strukturalnych (co zdefiniowano jako zerową lub mniejszą zmianę TSS) w porównaniu z 38,7% pacjentów otrzymujących placebo. Leczenie sarilumabem w dawce 200 mg i 150 mg w skojarzeniu z MTX prowadziło do zahamowania progresji uszkodzeń strukturalnych o odpowiednio 91% i 68% w porównaniu z placebo w skojarzeniu z MTX po 52 tygodniach.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wpływ sarilumabu podawanego w skojarzeniu z DMARDs na zahamowanie progresji radiologicznej choroby, który oceniano jako jeden z pierwszorzędowych punktów końcowych po 52 tygodniach w badaniu MOBILITY, utrzymał się przez okres do trzech lat od rozpoczęcia leczenia. Tabela 6: Średnia zmiana parametrów radiologicznych po 24 i 52 tygodniach w stosunku do stanu wyjściowego w badaniu MOBILITY

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	MOBILITY
Pacjenci, którzy niewystarczająco odpowiedzieli na
MTX
Placebo	Sarilumab	Sarilumab
+ MTX	150 mg co	200 mg co
(N = 398)	2 tyg.*	2 tyg.*
	+ MTX	+ MTX
	(N = 400)	(N = 399)
Średnia zmiana po 24 tygodniach
Całkowity wynik w zmodyfikowanej skali Sharpa (mTSS)	1,22	0,54†	0,13††
Ocena nadżerek (0-280)	0,68	0,26†	0,02††
Ocena zwężenia szpary stawowej	0,54	0,28	0,12†
Średnia zmiana po 52 tygodniach
Całkowity wynik w zmodyfikowanej	2,78	0,90††	0,25††
skali Sharpa (mTSS)‡
Ocena nadżerek (0-280)	1,46	0,42††	0,05††
Ocena zwężenia szpary stawowej	1,32	0,47†	0,20††

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* co 2 tyg. = co dwa tygodnie † Wartość p <0,001 †† Wartość p <0,0001 ‡ Pierwszorzędowy punkt końcowy Poprawa stanu czynnościowego W badaniach MOBILITY i TARGET stan czynnościowy i niepełnosprawność były oceniane z użyciem kwestionariusza oceny stanu zdrowia – wskaźnika niepełnosprawności (HAQ-DI). Pacjenci otrzymujący sarilumab w dawce 200 mg lub 150 mg w skojarzeniu z DMARDs co dwa tygodnie wykazywali większą poprawę w stosunku do stanu wyjściowego stanu czynnościowego w porównaniu z placebo po 16 tygodniach i 12 tygodniach odpowiednio w badaniach MOBILITY i TARGET. W badaniu MOBILITY wykazano istotną poprawę stanu czynnościowego mierzonego wskaźnikiem HAQ-DI po 16 tygodniach w porównaniu z placebo (-0,58, -0,54 i -0,30 odpowiednio w grupach otrzymujących skojarzenia sarilumab w dawce 200 mg + MTX, sarilumab w dawce 150 mg + MTX i placebo + MTX co dwa tygodnie).

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu TARGET wykazano istotną poprawę wskaźnika HAQ- DI po 12 tygodniach w porównaniu z placebo (-0,49, -0,50 i -0,29 odpowiednio w grupach otrzymujących sarilumab w dawce 200 mg w skojarzeniu z DMARDs, sarilumab w dawce 150 mg w skojarzeniu z DMARDs i placebo w skojarzeniu z DMARDs co dwa tygodnie). W badaniu MOBILITY poprawa stanu czynnościowego mierzonego wskaźnikiem HAQ-DI utrzymywała się do upływu 52 tygodni (-0,75, -0,71 i -0,46 w grupach badanych otrzymujących odpowiednio: sarilumab w dawce 200 mg w skojarzeniu z MTX, sarilumab w dawce 150 mg w skojarzeniu z MTX i placebo w skojarzeniu z MTX). U pacjentów leczonych sarilumabem w skojarzeniu z MTX (47,6% w grupie badanej z dawką 200 mg i 47,0% w grupie badanej z dawką 150 mg) uzyskano istotną klinicznie poprawę wskaźnika HAQ-DI (zmiana w stosunku do stanu wyjściowego o ≥0,3 jednostki) po 52 tygodniach w porównaniu z 26,1% w grupie badanej otrzymującej placebo w skojarzeniu z MTX.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkty końcowe oceniane przez pacjenta Ogólny stan zdrowia był oceniany z użyciem skróconego kwestionariusza oceny zdrowia (SF-36, ang. Short Form health survey ). W badaniach MOBILITY i TARGET u pacjentów otrzymujących sarilumab w dawce 200 mg w skojarzeniu z DMARDs co dwa tygodnie lub sarilumab w dawce 150 mg w skojarzeniu z DMARDs co dwa tygodnie wykazano większą poprawę po 24 tygodniach w stosunku do stanu wyjściowego w porównaniu z placebo w skojarzeniu z DMARDs sumarycznej punktacji w wymiarze fizycznym (PCS, ang. physical component summary ) i brak pogorszenia sumarycznej punktacji w wymiarze psychicznym (MCS, ang. physical component summary ). U pacjentów otrzymujących sarilumab w dawce 200 mg w skojarzeniu z DMARDs opisano większą poprawę w porównaniu z placebo w domenach funkcjonowania fizycznego, roli fizycznej, bólu ciała, ogólnego poczucia zdrowia, witalności, funkcjonowania społecznego i zdrowia psychicznego. Zmęczenie oceniano przy użyciu skali oceny zmęczenia FACIT.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniach MOBILITY i TARGET u pacjentów otrzymujących sarilumab w dawce 200 mg w skojarzeniu z DMARDs co dwa tygodnie lub sarilumab w dawce 150 mg w skojarzeniu z DMARDs co dwa tygodnie wykazano większą poprawę w stosunku do wartości wyjściowej w porównaniu z placebo w skojarzeniu z DMARDs. Badanie z grupą kontrolną otrzymującą aktywny lek porównawczy Badanie MONARCH było trwającym 24 tygodnie randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, podwójnie zamaskowanym badaniem porównującym sarilumab w dawce 200 mg w monoterapii z adalimumabem w dawce 40 mg w monoterapii, przy czym leki te były podawane podskórnie co dwa tygodnie 369 pacjentom z czynnym RZS o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, którzy nie kwalifikowali się do leczenia MTX, w tym nietolerującym MTX lub niewystarczająco reagującym na jego stosowanie.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Sarilumab w dawce 200 mg wykazywał przewagę nad adalimumabem w dawce 40 mg pod względem zmniejszania aktywności choroby i poprawy stanu czynnościowego, przy czym u większej liczby pacjentów uzyskano remisję kliniczną w okresie 24 tygodni (patrz Tabela 7). Tabela 7: Wyniki dotyczące skuteczność z badania MONARCH

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Adalimumab 40 mg co 2 tyg.* (N=185)	Sarilumab 200 mg co 2 tyg.(N=184)
DAS28-ESR (pierwszorzędowy punkt końcowy)Wartość p w porównaniu z adalimumabem	-2,20 (0,106)	-3,28 (0,105)< 0,0001
Remisja wg wskaźnika DAS28-CRP (< 2,6),n (%)Wartość p w porównaniu z adalimumabem	13 (7,0%)	49 (26,6%)< 0,0001
Odpowiedź ACR20, n (%)Wartość p w porównaniu z adalimumabem	108 (58,4%)	132 (71,7%)0,0074
Odpowiedź ACR50, n (%)Wartość p w porównaniu z adalimumabem	55 (29,7%)	84 (45,7%)0,0017
Odpowiedź ACR70, n (%)Wartość p w porównaniu z adalimumabem	22 (11,9%)	43 (23,4%)0,0036
HAQ-DIWartość p w porównaniu z adalimumabem	-0,43 (0,045)	-0,61 (0,045)0,0037

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

*Obejmuje pacjentów, którzy zwiększyli częstość dawkowania adalimumabu w dawce 40 mg do podawania go raz na tydzień z uwagi na niewystarczającą odpowiedź na leczenie Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Kevzara (sarilumab) w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu przewlekłego idiopatycznego zapalenia stawów (w tym reumatoidalnego zapalenia stawów, zapalenia stawów kręgosłupa, łuszczycowego zapalenia stawów i młodzieńczego zapalenia stawów) (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetykę sarilumabu scharakteryzowano w grupie 2186 pacjentów z RZS leczonych tym produktem, obejmującej 751 pacjentów leczonych dawką 150 mg i 891 pacjentów leczonych dawką 200 mg, podawanych podskórnie co dwa tygodnie przez maksymalnie 52 tygodnie. Wchłanianie Bezwzględna biodostępność sarilumabu po podaniu podskórnym została określona na 80% w analizie farmakokinetycznej populacji. Medianę t max po pojedynczym podskórnym podaniu dawki uzyskano w chwili upływu od 2 do 4 dni. Po podaniu wielokrotnym dawek 150 do 200 mg co dwa tygodnie stan stacjonarny uzyskano w ciągu od 12 do 16 tygodni, ze stwierdzeniem od 2- do 3-krotnej kumulacji leku w porównaniu z ekspozycją na jednorazową dawkę. W przypadku schematu dawkowania 150 mg co dwa tygodnie oszacowane średnie wartości (± odchylenie standardowe, SD, ang.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

standard deviation ) pole pod krzywą (AUC), C min i C max sarilumabu w stanie stacjonarnym wynosiły odpowiednio 210 ± 115 mg.doba/l, 6,95 ± 7,60 mg/l i 20,4 ± 8,27 mg/l. W przypadku schematu dawkowania 200 mg co dwa tygodnie oszacowane średnie wartości (± SD) AUC, C min i C max sarilumabu w stanie stacjonarnym wynosiły odpowiednio 396 ± 194 mg.doba/l, 16,7 ± 13,5 mg/l i 35,4 ± 13,9 mg/l. W badaniach użyteczności narażenie sarilumabem po podaniu dawki 200 mg co dwa tygodnie było nieznacznie wyższe (C max + 24-34%, AUC (0-2w) +7-21%) po zastosowaniu wstrzykiwaczy półautomatycznych napełnionych w porównaniu do ampułko-strzykawek. Dystrybucja U pacjentów z RZS pozorna objętość dystrybucji w stanie równowagi wynosiła 8,3 l. Metabolizm Nie scharakteryzowano szlaku metabolicznego sarilumabu. Jako przeciwciało monoklonalne sarilumab powinien być rozkładany na mniejsze peptydy i aminokwasy za pośrednictwem odpowiednich szlaków katabolicznych, w taki sam sposób, jak endogenna IgG.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja Sarilumab jest eliminowany za pośrednictwem szlaków o kinetyce liniowej i nieliniowej. W większych stężeniach, eliminacja następuje przede wszystkim liniowym, nieulegającym wysyceniu szlakiem proteolitycznym, a w przypadku mniejszych stężeń dominuje nieliniowa eliminacja ulegająca wysyceniu, zależna od cząsteczki docelowej. Te równoległe szlaki eliminacji leku prowadzą do początkowego czasu półtrwania wynoszącego od 8 do 10 dni, a efektywny okres półtrwania w stanie stacjonarnym jest określany na 21 dni. Po ostatniej dawce 150 mg i 200 mg sarilumabu w stanie równowagi mediana czasu do uzyskania niewykrywalnego stężenia leku wynosi odpowiednio 30 i 49 dni. Przeciwciała monoklonalne nie są eliminowane za pośrednictwem szlaków nerkowych czy wątrobowych. Liniowość lub nieliniowość U pacjentów z RZS obserwowano więcej niż proporcjonalne do dawki zwiększenie ekspozycji farmakokinetycznej.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W stanie stacjonarnym ekspozycja w okresie przerwy pomiędzy kolejnymi dawkami, mierzona jako pole pod krzywą (AUC), uległa w przybliżeniu dwukrotnemu zwiększeniu, gdy dawka została zwiększona 1,33 razy ze 150 do 200 mg co dwa tygodnie. Interakcje z substratami CYP450 Symwastatyna jest substratem CYP3A4 i OATP1B1. U 17 pacjentów z RZS po tygodniu po zastosowaniu 200 mg sarilumabu w pojedynczym wstrzyknięciu podskórnym, ekspozycja na symwastatynę i kwas symwastatyny obniżyła się odpowiednio o 45% i 36% (patrz punkt 4.5). Szczególne grupy pacjentów Wiek, płeć, pochodzenie etniczne i masa ciała W analizach farmakokinetyki populacyjnej obejmujących dorosłych pacjentów z RZS (w wieku od 18 do 88 lat, przy czym 14% było w wieku ponad 65 lat) wykazano, że wiek, płeć i rasa nie wykazywały istotnego wpływu na farmakokinetykę sarilumabu. Masa ciała miała wpływ na farmakokinetykę sarilumabu.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wykazano skuteczność dawek 150 mg i 200 mg u pacjentów z większą masą ciała (>100 kg), jednak pacjenci ważący >100 kg odnieśli większe korzyści terapeutyczne z zastosowania dawki 200 mg. Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono formalnego badania wpływu zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę sarilumabu. Łagodne do umiarkowanych zaburzenia czynności nerek nie wpływały na farmakokinetykę sarilumabu. Nie ma konieczności korygowania dawki u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek. Nie badano stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono formalnego badania wpływu zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę sarilumabu (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, oceny ryzyka kancerogenezy oraz badań toksycznego wpływu na reprodukcję i rozwój potomstwa nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie przeprowadzono długotrwałych badań na zwierzętach w celu oceny potencjalnego działania rakotwórczego sarilumabu. Dane naukowe dotyczące zahamowania IL-6Rα wskazują głównie na działanie przeciwnowotworowe w licznych mechanizmach, przede wszystkim obejmujących zahamowanie STAT-3. W badaniach in vitro i in vivo z sarilumabem przy użyciu linii ludzkich komórek nowotworowych wykazano zahamowanie aktywacji STAT-3, a na modelach zwierzęcych z ksenoprzeszczepami ludzkich nowotworów wykazano zahamowanie wzrostu nowotworów.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach dotyczących płodności przeprowadzonych u samców i samic myszy z użyciem mysiego przeciwciała zastępczego przeciwko mysiemu receptorowi IL-6R  nie wykazano zaburzenia płodności. W badaniu nad wzmocnioną toksycznością przed- i poporodową ciężarnym małpom Cynomolgus podawano sarilumab raz na tydzień dożylnie od wczesnego okresu ciąży do naturalnego porodu (około 21 tygodni). Ekspozycja matki do poziomu około 83 razy większego od ekspozycji u ludzi według AUC po podskórnych dawkach 200 mg co 2 tygodnie nie powodowała niekorzystnych skutków u matki czy zarodka lub płodu. Sarilumab nie wpływał na utrzymanie ciąży czy na noworodki oceniane w okresie do 1 miesiąca po porodzie, jeśli chodzi o pomiary masy ciała, parametry rozwoju czynnościowego czy morfologicznego, w tym oceny szkieletu, immunofenotypowanie limfocytów krwi obwodowej i oceny mikroskopowe. Sarilumab był wykrywany w surowicy noworodków w wieku do 1 miesiąca. Nie badano wydzielania sarilumabu do mleka małp Cynomolgus.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Histydyna Arginina Polisorbat 20 Sacharoza Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Ze względu na brak dostępnych badań dotyczących zgodności farmaceutycznej niniejszego produktu leczniczego nie należy mieszać z innymi produktami leczniczymi. 6.3 Okres ważności 3 lata. Po wyjęciu z lodówki produkt Kevzara należy podać w ciągu 14 dni i nie należy go przechowywać w temperaturze powyżej 25ºC. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Wszystkie prezentacje zawierają 1,14 ml roztworu w strzykawce (szkło typu 1) z dołączoną zamocowaną igłą i z elastomerową końcówką tłoka.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg

Dane farmaceutyczne

Ampułko-strzykawka 150 mg Jednorazowa ampułko-strzykawka ma nasadkę na igłę z elastomeru styrenowo-butadienowego, jest wyposażona w tłok z drążkiem z białego polistyrenu i ma kołnierz z jasnopomarańczowego polipropylenu. Ampułko-strzykawka 200 mg Jednorazowa ampułko-strzykawka ma nasadkę na igłę z elastomeru styrenowo-butadienowego, jest wyposażona w tłok z drążkiem z białego polistyrenu i ma kołnierz z ciemnopomarańczowego polipropylenu. Wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony 150 mg Elementy strzykawki są zmontowane, tworząc jednorazowy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony z żółtą osłonką na igłę i z jasnopomarańczową nasadką. Wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony 200 mg Elementy strzykawki są zmontowane, tworząc jednorazowy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony z żółtą osłonką na igłę i z ciemnopomarańczową nasadką.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg

Dane farmaceutyczne

Wielkości opakowań:  1 ampułko-strzykawka  2 ampułko-strzykawki  Opakowanie zbiorcze zawierające 6 (3 opakowania po 2) ampułko-strzykawek  1 wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony  2 wstrzykiwacze półautomatyczne napełnione  Opakowanie zbiorcze zawierające 6 (3 opakowania po 2) wstrzykiwaczy półautomatycznych napełnionych Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Ampułko-strzykawkę/wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony należy obejrzeć przed użyciem. Roztworu nie należy używać, jeśli jest mętny, odbarwiony lub zawiera cząstki bądź też gdy dowolna część urządzenia wygląda na uszkodzoną. Po wyjęciu ampułko-strzykawki/wstrzykiwacza półautomatycznego napełnionego z lodówki należy odczekać do momentu osiągnięcia przez nie temperatury pokojowej (<25°C), przez 30 minut w przypadku ampułko-strzykawki lub 60 minut w przypadku wstrzykiwacza półautomatycznego napełnionego, przed wstrzyknięciem produktu Kevzara.

CHPL leku Kevzara, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce, 200 mg

Dane farmaceutyczne

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Po użyciu należy umieścić ampułko-strzykawkę/wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony w pojemniku odpornym na przekłucie i usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami