Izatuksymab

CHPL leku Sarclisa, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO SARCLISA 20 mg/ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 20 mg izatuksymabu. Każda fiolka zawiera 100 mg izatuksymabu w 5 ml koncentratu (100 mg/5 ml). Każda fiolka zawiera 500 mg izatuksymabu w 25 ml koncentratu (500 mg/25 ml). Izatuksymab jest przeciwciałem monoklonalnym (mAb) klasy immunoglobulin G1 (IgG1), wytwarzanym z linii komórek ssaków (jajnika chomika chińskiego, ang. Chinese Hamster Ovary, CHO). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji Roztwór bezbarwny do jasnożółtego, zasadniczo niezawierający widocznych cząstek stałych.

CHPL leku Sarclisa, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy SARCLISA jest wskazany do stosowania: - w skojarzeniu z pomalidomidem i deksametazonem w leczeniu dorosłych pacjentów z nawrotowym i opornym na leczenie szpiczakiem mnogim, którzy otrzymali wcześniej co najmniej dwie linie leczenia, w tym z zastosowaniem lenalidomidu i inhibitora proteasomów, i u których nastąpiła progresja choroby po ostatnim leczeniu. - w skojarzeniu z karfilzomibem i deksametazonem w leczeniu dorosłych pacjentów ze szpiczakiem mnogim, którzy otrzymali wcześniej co najmniej jedną linię leczenia (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Sarclisa, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy SARCLISA powinien być podawany przez fachowy personel medyczny, z zapewnieniem dostępności sprzętu do resuscytacji. Premedykacja Przed wlewem produktu SARCLISA należy zastosować premedykację z użyciem następujących produktów leczniczych, aby zmniejszyć ryzyko i nasilenie reakcji związanych z wlewem: • deksametazon w dawce 40 mg, doustnie lub dożylnie (lub w dawce 20 mg doustnie lub dożylnie u pacjentów w wieku ≥75 lat): kiedy jest podawany w skojarzeniu z izatuksymabem i pomalidomidem. • deksametazon w dawce 20 mg (dożylnie w dniach wykonywania wlewów izatuksymabu i (lub) karfilzomibu oraz doustnie w pozostałe dni): kiedy jest podawany w skojarzeniu z izatuksymabem i karfilzomibem. • paracetamol w dawce od 650 mg do 1000 mg, doustnie (lub równoważny lek). • difenhydramina w dawce od 25 mg do 50 mg, dożylnie lub doustnie [lub równoważny lek (np. cetyryzyna, prometazyna, dekschlorfeniramina)].

CHPL leku Sarclisa, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

Podczas co najmniej pierwszych 4 wlewów preferowana jest droga dożylna. Zalecana powyżej dawka deksametazonu (doustna lub dożylna) odpowiada dawce całkowitej, którą należy podać jednorazowo przed wlewem w ramach premedykacji i leczenia podstawowego, przed podaniem izatuksymabu i pomalidomidu oraz izatuksymabu i karfilzomibu. Leki zalecane w premedykacji należy podać 15-60 minut przed rozpoczęciem wlewu produktu leczniczego SARCLISA. W przypadku pacjentów, u których nie wystąpi reakcja związana z wlewem po pierwszych 4 podaniach produktu leczniczego SARCLISA, można rozważyć, czy stosowanie kolejnych premedykacji jest rzeczywiście konieczne. Postępowanie w przypadku neutropenii Należy rozważyć zastosowanie czynników stymulujących tworzenie kolonii (np. G-CSF), aby ograniczyć ryzyko rozwoju neutropenii.

CHPL leku Sarclisa, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

W przypadku wystąpienia neutropenii stopnia 4 podawanie produktu leczniczego SARCLISA należy odroczyć do chwili, gdy liczba granulocytów obojętnochłonnych ulegnie poprawie do co najmniej 1,0 x 10 9 /l (patrz punkt 4.4). Zapobieganie zakażeniom W trakcie leczenia można rozważyć zastosowanie profilaktyki antybakteryjnej i przeciwwirusowej (takiej jak profilaktyka półpaśca) (patrz punkt 4.4). Dawkowanie Zalecane dawkowanie produktu leczniczego SARCLISA wynosi 10 mg/kg masy ciała, podawane we wlewie dożylnym w skojarzeniu z pomalidomidem i deksametazonem (schemat leczenia Isa-Pd) lub w skojarzeniu z karfilzomibem i deksametazonem (schemat leczenia Isa-Kd), zgodnie ze schematem w Tabeli 1: Tabela 1: Schemat dawkowania produktu leczniczego SARCLISA w skojarzeniu z pomalidomidem i deksametazonem lub w skojarzeniu z karfilzomibem i deksametazonem

CHPL leku Sarclisa, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

Cykle	Schemat dawkowania
Cykl 1	Dni 1, 8, 15 i 22 (co tydzień)
Cykl 2 i następne	Dni 1, 15 (co 2 tygodnie)

CHPL leku Sarclisa, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

Każdy cykl leczenia jest okresem 28 dni. Leczenie można kontynuować do wystąpienia progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności. W przypadku innych produktów leczniczych podawanych łącznie z produktem leczniczym SARCLISA, patrz punkt 5.1 oraz należy zapoznać się z treścią odpowiedniej aktualnej charakterystyki produktu leczniczego. Należy ściśle przestrzegać schematu dawkowania. W przypadku pominięcia podania zaplanowanej dawki produktu leczniczego SARCLISA należy ją podać jak najszybciej i odpowiednio dostosować schemat dawkowania, z zachowaniem przerwy pomiędzy kolejnymi dawkami. Dostosowanie dawki Nie jest zalecane obniżanie dawki produktu leczniczego SARCLISA. Dostosowanie podawania produktu leczniczego jest konieczne, gdy u pacjentów wystąpią reakcje związane z wlewem (patrz „Sposób podawania” poniżej).

CHPL leku Sarclisa, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

W przypadku innych produktów leczniczych podawanych łącznie z produktem leczniczym SARCLISA należy uwzględnić zalecenia odpowiedniej, aktualnej charakterystyki produktu leczniczego. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Z analizy farmakokinetycznej populacji wynika, że nie jest zalecane dostosowanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Z analizy farmakokinetycznej populacji i bezpieczeństwa klinicznego wynika, że nie jest zalecane dostosowanie dawek u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w stopniu od łagodnego do ciężkiego (patrz punkt 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Z analizy farmakokinetycznej populacji wynika, że nie jest zalecane dostosowanie dawek u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Dane dotyczące pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone (patrz punkt 5.2), jednak nic nie wskazuje na to, aby było u nich konieczne dostosowanie dawkowania.

CHPL leku Sarclisa, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego SARCLISA u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt leczniczy SARCLISA jest przeznaczony do podawania dożylnego. Instrukcje dotyczące rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. Szybkość wlewu Po rozcieńczeniu wlew produktu SARCLISA należy podawać dożylnie z szybkością przedstawioną w Tabeli 2 poniżej (patrz punkt 5.1). Stopniowe zwiększanie szybkości wlewu należy rozważyć tylko pod warunkiem, że u pacjenta nie wystąpi reakcja związana z wlewem (patrz punkt 4.8). Tabela 2: Szybkości wlewu produktu leczniczego SARCLISA

CHPL leku Sarclisa, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

	Objętość rozcieńczenia	Szybkość początkowa	Brak reakcji związanejz wlewem	Stopień zwiększenia szybkości wlewu	Maksymalna szybkość
Pierwszywlew	250 ml	25 ml/godz.	W czasie 60minut	25 ml/godz. co 30 minut	150 ml/godz.
Drugi wlew	250 ml	50 ml/godz.	W czasie 30 minut	50 ml/godz. przez 30 minut, a następnie zwiększanie o100 ml/godz.	200 ml/godz.
Kolejnewlewy	250 ml	200 ml/godz.			200 ml/godz.

CHPL leku Sarclisa, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

Dostosowanie podawania produktu leczniczego jest konieczne, gdy u pacjentów wystąpią reakcje związane z wlewem (patrz punkt 4.4).  U pacjentów wymagających interwencji (stopień 2, umiarkowane reakcje związane z wlewem), należy rozważyć tymczasowe przerwanie wlewu i można podać dodatkowe produkty lecznicze o działaniu objawowym. Po wystąpieniu poprawy objawów do stopnia ≤1 (reakcja łagodna) wlew produktu leczniczego SARCLISA można wznowić z szybkością odpowiadającą połowie szybkości początkowej, ze ścisłą obserwacją pacjenta i stosowaniem leczenia wspomagającego, odpowiednio do potrzeb. Jeżeli objawy nie nawrócą po 30 minutach, szybkość wlewu można zwiększyć do szybkości początkowej, a następnie można ją zwiększać stopniowo w sposób przedstawiony w Tabeli 2.  Jeżeli objawy szybko nie ustąpią lub nie ulegną poprawie do stopnia ≤1 po przerwaniu wlewu produktu leczniczego SARCLISA, utrzymują się lub pogarszają pomimo zastosowania odpowiednich produktów leczniczych lub będą wymagać hospitalizacji, bądź będą miały charakter zagrażający życiu, leczenie produktem leczniczym SARCLISA należy przerwać na stałe i zastosować dodatkowe leczenie wspomagające, odpowiednio do potrzeb.

CHPL leku Sarclisa, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Sarclisa, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Reakcje związane z wlewem Reakcje związane z wlewem, w większości łagodne lub umiarkowane, obserwowano u 38,2% pacjentów leczonych produktem leczniczym SARCLISA w badaniu ICARIA-MM oraz u 45,8% pacjentów leczonych Isa-Kd w badaniu IKEMA (patrz punkt 4.8). W badaniu ICARIA-MM wszystkie reakcje związane z wlewem rozpoczęły się w trakcie pierwszego wlewu produktu leczniczego SARCLISA i ustąpiły w tym samym dniu w przypadku 98% wlewów. Do najczęstszych objawów reakcji związanych z wlewem należały duszność, kaszel, dreszcze i nudności. Najczęstsze ciężkie objawy przedmiotowe i podmiotowe obejmowały nadciśnienie, duszność i skurcz oskrzeli. W badaniu IKEMA, reakcje na wlew wystąpiły w dniu wlewu w 99,2% przypadków.

CHPL leku Sarclisa, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

W przypadku pacjentów leczonych Isa-Kd, u których wystąpiły reakcje związane z wlewem, u 94,4% reakcje wystąpiły w pierwszym cyklu leczenia. Wszystkie reakcje związane z wlewem ustąpiły. Do najczęstszych objawów reakcji związanych z wlewem należał kaszel, duszność, przekrwienie błony śluzowej nosa, wymioty i nudności. Najczęstsze ciężkie objawy przedmiotowe i podmiotowe obejmowały nadciśnienie i duszność (patrz punkt 4.8). Jednak po podaniu produktu leczniczego SARCLISA obserwowano również ciężkie reakcje związane z wlewem, w tym ciężkie reakcje anafilaktyczne. W celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia i nasilenia reakcji związanych z wlewem, u pacjentów należy zastosować przed wlewem produktu leczniczego SARCLISA premedykację z użyciem paracetamolu, difenhydraminy lub równoważnych produktów leczniczych; deksametazon należy stosować zarówno w ramach premedykacji, jak i leczenia szpiczaka (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Sarclisa, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Przez cały czas podawania wlewu produktu leczniczego SARCLISA należy często monitorować podstawowe parametry życiowe. W razie potrzeby należy przerwać wlew produktu leczniczego SARCLISA i zapewnić odpowiednie środki medyczne i wspomagające (patrz punkt 4.2). W przypadku, gdy objawy nie ulegną poprawie do stopnia ≤1 po przerwaniu wlewu produktu leczniczego SARCLISA, utrzymują się lub pogarszają pomimo zastosowania odpowiednich produktów leczniczych lub będą wymagać hospitalizacji, bądź będą miały charakter zagrażający życiu, leczenie produktem leczniczym SARCLISA należy przerwać na stałe i wdrożyć właściwe leczenie. Neutropenia W przypadku pacjentów leczonych Isa-Pd występowała neutropenia stwierdzona na podstawie nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych u 96,1% pacjentów i jako działanie niepożądane (1) u 46,7% pacjentów, w tym neutropenia stopnia 3-4 stwierdzona na podstawie nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych u 84,9% pacjentów i jako działanie niepożądane u 45,4% pacjentów.

CHPL leku Sarclisa, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Powikłania neutropeniczne obserwowano u 30,3% pacjentów, w tym u 11,8% wystąpiła gorączka neutropeniczna, a u 25,0% neutropeniczne zakażenie. W przypadku pacjentów leczonych Isa-Kd występowała neutropenia stwierdzona na podstawie nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych u 54,8% pacjentów i jako działanie niepożądane (1) u 4,5% pacjentów, w tym neutropenia stopnia 3- 4 stwierdzona na podstawie nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych u 19,2% pacjentów (w tym u 17,5% stopnia 3 i 1,7 stopnia 4) i jako działanie niepożądane u 4,0% pacjentów. Powikłania neutropeniczne obserwowano u 2,8% pacjentów, w tym u 1,1% wystąpiła gorączka neutropeniczna, a u 1,7% neutropeniczne zakażenie (patrz punkt 4.8). W trakcie leczenia należy okresowo wykonywać badania morfologii krwi. Pacjentów z neutropenią należy obserwować w celu wykrycia objawów zakażenia. Nie jest zalecane zmniejszanie dawki produktu leczniczego SARCLISA.

CHPL leku Sarclisa, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Należy rozważyć opóźnienie podawania kolejnych dawek produktu leczniczego SARCLISA i zastosowanie czynników stymulujących tworzenie kolonii (np. G-CSF), aby ograniczyć ryzyko rozwoju neutropenii (patrz punkt 4.2). (1) Wyniki hematologicznych badań laboratoryjnych zgłaszano jako działania niepożądane tylko wtedy, gdy prowadziły do przerwania leczenia i (lub) modyfikacji dawki i (lub) spełniły kryterium ciężkich działań niepożądanych. Zakażenia Podczas stosowania produktu leczniczego SARCLISA stwierdzano zwiększoną częstość występowania zakażeń, w tym stopnia ≥3, głównie zapalenia płuc, zakażeń górnych dróg oddechowych i zapalenia oskrzeli (patrz punkt 4.8). Pacjentów otrzymujących produkt leczniczy SARCLISA należy ściśle obserwować w celu wykrycia objawów zakażenia i w razie jego wystąpienia zastosować u nich odpowiednie, standardowe leczenie.

CHPL leku Sarclisa, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

W trakcie leczenia można rozważyć zastosowanie profilaktyki antybakteryjnej i przeciwwirusowej (takiej jak profilaktyka półpaśca) (patrz punkty 4.2 i 4.8). Wtórne nowotwory złośliwe W badaniu ICARIA-MM, przy medianie czasu obserwacji wynoszącej 52,44 miesiąca, opisano wystąpienie wtórnych nowotworów złośliwych (ang. second primary malignancies , SPM) u 10 pacjentów (6,6%) leczonych Isa-Pd i u 3 pacjentów (2%) leczonych Pd. SPM był rakiem skóry u 6 pacjentów leczonych Isa-Pd i u 3 pacjentów leczonych Pd, nowotworem litym innym niż rak skóry u 3 pacjentów leczonych Isa-Pd (u jednego pacjenta stwierdzono również raka skóry) oraz nowotworem złośliwym układu krwiotwórczego (zespół mielodysplastyczny) u 1 pacjenta leczonego Isa-Pd (patrz punkt 4.8). Pacjenci kontynuowali leczenie po resekcji nowego nowotworu złośliwego, z wyjątkiem dwóch pacjentów leczonych Isa-Pd. U jednego pacjenta rozwinął się czerniak z przerzutami, a u drugiego zespół mielodysplastyczny.

CHPL leku Sarclisa, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Ogólna korzyść ze stosowania Isa-Pd pozostaje zadowalająca (patrz punkt 5.1). W trwającym badaniu IKEMA, przy medianie czasu obserwacji wynoszącej 20,73 miesiąca, opisano wystąpienie SPM u 13 pacjentów (7,3%) leczonych Isa-Kd oraz u 6 pacjentów (4,9%) leczonych Kd. SPM był nowotworem skóry u 9 pacjentów (5,1%) leczonych Isa-Kd i u 3 pacjentów (2,5%) leczonych Kd, SPM był nowotworem litym innym niż rak skóry u 5 pacjentów (2,8%) leczonych Isa-Kd i u 4 pacjentów (3,3%) leczonych Kd. Jeden pacjent (0,6%) w grupie pacjentów leczonych Isa-Kd i jeden pacjent (0,8%) w grupie Kd miał zarówno raka skóry, jak i nowotwory lite inne niż rak skóry (patrz punkt 4.8). Pacjenci z rakiem skóry kontynuowali leczenie po resekcji raka skóry. Guzy lite inne niż rak skóry rozpoznano w ciągu 3 miesięcy po rozpoczęciu leczenia u 3 pacjentów (1,7%) leczonych Isa-Kd i u 2 pacjentów (1,6%) leczonych Kd. Ogólna częstość występowania SPM u wszystkich pacjentów otrzymujących produkt leczniczy SARCLISA wynosi 4,1%.

CHPL leku Sarclisa, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Lekarze powinni dokładnie ocenić pacjentów przed leczeniem i w trakcie leczenia, zgodnie z wytycznymi Międzynarodowej Grupy Roboczej ds. Szpiczaka (ang. International Myeloma Working Group , IMWG) dotyczącymi rozwoju SPM i rozpocząć leczenie, jak wskazano. Zespół rozpadu guza U pacjentów, którzy otrzymywali izatuksymab, zgłaszano przypadki zespołu rozpadu guza (ang. tumour lysis syndrome , TLS). Pacjentów należy ściśle obserwować i podjąć odpowiednie środki ostrożności. Wpływ na wyniki badań serologicznych (pośredniego testu antyglobulinowego) Izatuksymab wiąże się z białkiem CD38 na powierzchni erytrocytów i może powodować fałszywie dodatnie wyniki pośredniego testu antyglobulinowego (pośredniego odczynu Coombsa). Aby uniknąć możliwych problemów z przetaczaniem erytrocytów, u pacjentów leczonych produktem leczniczym SARCLISA należy wykonać oznaczenia grupy krwi i badania przesiewowe przed pierwszym wlewem.

CHPL leku Sarclisa, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Można rozważyć wykonanie badań fenotypu przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym SARCLISA, zgodnie z lokalnie obowiązującymi zasadami. Jeżeli leczenie produktem leczniczym SARCLISA zostało już rozpoczęte, należy o tym poinformować bank krwi. Pacjentów należy monitorować w celu wykrycia teoretycznego ryzyka hemolizy. W razie konieczności przetoczenia krwi w trybie pilnym, można podać bez próby krzyżowej erytrocyty zgodne w układzie AB0 i Rh, zgodnie z zasadami obowiązującymi w miejscowym banku krwi (patrz punkt 4.5). Brak jest obecnie dostępnych informacji na temat tego, jak długo po podaniu ostatniego wlewu może utrzymywać się wpływ produktu leczniczego SARCLISA, zaburzający wyniki pośredniego odczynu Coombsa. Na podstawie okresu półtrwania izatuksymabu ocenia się, że dodatni wynik tego badania spowodowany przez izatuksymab może się utrzymywać przez około 6 miesięcy po jego ostatnim wlewie.

CHPL leku Sarclisa, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Wpływ na ocenę odpowiedzi całkowitej Izatuksymab jest przeciwciałem monoklonalnym klasy IgG typu kappa, które jest wykrywalne za pomocą zarówno elektroforezy białek surowicy (ang. serum protein electrophoresis , SPE), jak i immunofiksacji (ang. immunofixation electrophoresis, IFE), stosowanym w monitorowaniu klinicznym endogennego białka M (patrz punkt 4.5). To może wpływać na dokładność oceny odpowiedzi całkowitej u niektórych pacjentów z białkiem szpiczakowym klasy IgG typu kappa. W celu wykrycia tego wpływu oceniano 22 pacjentów w grupie leczonej Isa-Pd, którzy spełniali kryteria bardzo dobrej odpowiedzi częściowej (ang. Very Good Partial Response , VGPR), z jedynie resztkowym dodatnim wynikiem w badaniu metodą immunofiksacji. Próbki surowicy pobrane od tych pacjentów oceniano metodą spektrometrii masowej w celu oddzielenia sygnału izatuksymabu od sygnału białka M szpiczaka.

CHPL leku Sarclisa, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

W grupie pacjentów leczonych Isa-Kd, spośród 27 pacjentów, u których stwierdzono potencjalny wpływ leczenia i zbadanych za pomocą spektrometrii masowej na poziomie czułości testu immunofiksacji (25 mg/dl), u 15 pacjentów bez całkowitej odpowiedzi na leczenie (ang. non-Complete Response , non-CR) zgodnie z oceną Niezależnej Komisji (ang. Independent Review Committee , IRC) nie stwierdzono wykrywalnego resztkowego białka M szpiczaka. Spośród tych 15 pacjentów, 11 pacjentów miało komórki plazmatyczne w szpiku kostnym <5%. Wskazuje to, że u 11 dodatkowych z 179 pacjentów leczonych Isa-Kd (6,1%) może wystąpić całkowita odpowiedź na leczenie (ang. Complete Response , CR) jako najlepsza odpowiedź, prowadząca do potencjalnego odsetka CR na poziomie 45,8% (patrz punkt 4.5). Pacjenci w podeszłym wieku Dane dotyczące populacji pacjentów w podeszłym wieku ≥85 lat są ograniczone (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Sarclisa, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Izatuksymab nie wpływa na farmakokinetykę pomalidomidu ani karfilzomibu i odwrotnie. Wpływ na wyniki badań serologicznych Ponieważ białko CD38 ulega ekspresji na powierzchni erytrocytów, izatuksymab, przeciwciało anty- CD38, może zaburzać wyniki badań serologicznych, powodując potencjalne fałszywie dodatnie reakcje w pośrednim teście antyglobulinowym (pośrednim odczynie Coombsa), w badaniach wykrywających przeciwciała (przesiewowych), w panelach identyfikacji przeciwciał i w próbach krzyżowych z antyludzką globuliną (ang. antihuman globulin , AHG) u leczonych nim pacjentów (patrz punkt 4.4). W celu ograniczenia interakcji można potraktować erytrocyty ditiotreitolem (DTT), aby nie dopuścić do ich wiązania się z izatuksymabem, lub zastosować inne lokalnie zwalidowane metody.

CHPL leku Sarclisa, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Interakcje

Ponieważ układ grup krwi Kell jest również wrażliwy na DTT, jednostki krwi Kell-ujemne należy przetaczać tylko po wykluczeniu obecności lub zidentyfikowaniu alloprzeciwciał z zastosowaniem erytrocytów potraktowanych DTT. Wpływ na elektroforezę białek surowicy i badania metodą immunofiksacji Izatuksymab może być wykrywany za pomocą elektroforezy białek surowicy (ang. serum protein electrophoresis , SPE) oraz immunofiksacji (ang. immunofixation electrophoresis , IFE), stosowanych w monitorowaniu immunoglobulin monoklonalnych choroby (białka M), przy czym może on wpływać na dokładną klasyfikację odpowiedzi według kryteriów IMWG (patrz punkt 4.4). U pacjentów z utrzymującą się bardzo dobrą odpowiedzią częściową, u których podejrzewa się wpływ izatuksymabu, należy rozważyć zastosowanie zwalidowanego testu IFE swoistego dla izatuksymabu, aby odróżnić izatuksymab od jakiegokolwiek pozostałego endogennego białka M w surowicy pacjenta, co ułatwi ocenę odpowiedzi całkowitej.

CHPL leku Sarclisa, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja Kobiety w wieku rozrodczym leczone izatuksymabem powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i 5 miesięcy po jego zakończeniu. Ciąża Brak dostępnych danych dotyczących stosowania izatuksymabu u kobiet w ciąży. Nie przeprowadzono badań na zwierzętach nad toksycznym wpływem izatuksymabu na reprodukcję. Wiadomo, że przeciwciała monoklonalne będące immunoglobuliną klasy G1 przenikają przez łożysko po pierwszym trymestrze ciąży. Nie zaleca się stosowania izatuksymabu u kobiet w ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy izatuksymab przenika do mleka kobiecego. Wiadomo, że ludzkie IgG przenikają do mleka kobiecego w trakcie pierwszych kilku dni po porodzie, jednak wkrótce ich stężenie zmniejsza się do niskiego poziomu; nie można jednak wykluczyć ryzyka dla dziecka karmionego piersią w tym krótkim okresie zaraz po porodzie.

CHPL leku Sarclisa, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

W odniesieniu do tego okresu należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy zakończyć/przerwać leczenie izatuksymabem, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla kobiety. Później izatuksymab można stosować w okresie karmienia piersią, jeśli jest to konieczne ze względów klinicznych. Płodność Nie są dostępne dane z badań z udziałem ludzi i na zwierzętach, które pozwoliłyby na ustalenie potencjalnego wpływu izatuksymabu na płodność u pacjentów płci męskiej i żeńskiej (patrz punkt 5.3). W przypadku innych produktów leczniczych podawanych łącznie z izatuksymabem należy zapoznać się z treścią odpowiedniej, aktualnej charakterystyki produktu leczniczego.

CHPL leku Sarclisa, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy SARCLISA nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Sarclisa, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W badaniu ICARIA-MM, najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi (częstość > 20%) są neutropenia (46,7%), reakcje związane z wlewem (38,2%), zapalenie płuc (30,9%), zakażenia górnych dróg oddechowych (28,3%), biegunka (25,7%) i zapalenie oskrzeli (23,7%). Ciężkie działania niepożądane wystąpiły u 61,8% pacjentów otrzymujących Isa-Pd. Najczęstszymi ciężkimi działaniami niepożądanymi są zapalenie płuc (25,7%) i gorączka neutropeniczna (6,6%). Trwałe przerwanie leczenia z powodu działań niepożądanych zgłoszono u 7,2% pacjentów leczonych Isa-Pd. Działania niepożądane zakończone zgonem w czasie leczenia zgłoszono u 7,9% pacjentów leczonych Isa-Pd (te, które występowały u ponad 1% pacjentów to zapalenie płuc występujące u 1,3% pacjentów oraz inne zakażenia występujące u 2,0% pacjentów).

CHPL leku Sarclisa, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

W badaniu IKEMA najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi (≥20%) są reakcje związane z wlewem (45,8%), nadciśnienie (36,7%), biegunka (36,2%), zakażenie górnych dróg oddechowych (36,2%), zapalenie płuc (28,8%), zmęczenie (28,2%), duszność (27,7%), bezsenność (23,7%), zapalenie oskrzeli (22,6%) i ból pleców (22,0%). Ciężkie działania niepożądane wystąpiły u 59,3% pacjentów otrzymujących Isa-Kd. Najczęstszym ciężkim działaniem niepożądanym jest zapalenie płuc (21,5%). Trwałe przerwanie leczenia z powodu działań niepożądanych zgłoszono u 8,5% pacjentów leczonych Isa-Kd. Działania niepożądane zakończone zgonem w czasie leczenia zgłoszono u 3,4% pacjentów leczonych Isa-Kd (te, które występowały u ponad 1% pacjentów to zapalenie płuc i niewydolność serca, oba występujące u 1,1% pacjentów). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane opisano zgodnie ze skalą toksyczności NCI (ang. National Cancer Institute ), z użyciem terminologii COSTART (ang.

CHPL leku Sarclisa, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Coding Symbols for Thesaurus of Adverse Reaction Terms ) i MedDRA. Częstość występowania zdefiniowano następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są przedstawione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Działania niepożądane zgłoszono u 152 pacjentów, którzy otrzymali Isa-Pd, przy medianie czasu trwania ekspozycji wynoszącej 41 tygodni w badaniu ICARIA-MM (patrz punkt 5.1). Tabela 3 a : Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów ze szpiczakiem mnogim leczonych izatuksymabem w skojarzeniu z pomalidomidem i deksametazonem (ICARIA-MM) b

CHPL leku Sarclisa, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Termin preferowany	Działanie niepożądane	Kategoriaczęstości	Częstość występowania (%) (N=152)
Wszystkie stopnie	Stopień ≥3
Zakażeniai zarażenia pasożytnicze	Zapalenie płucc d	Bardzo często	47 (30,9)	40 (26,3)
Zakażenie górnych dróg oddechowych*	Bardzo często	43 (28,3)	5 (3,3)
Zapalenie oskrzeli*	Bardzo często	36 (23,7)	5 (3,3)
Półpasiec	Często	7 (4,6)	1 (0,7)
Nowotwory łagodne, złośliwei nieokreślone nowotwory (w tym torbiele i polipy)e	Rak skóry	Często	6 (3,9)	4 (2,6)
Guz lity (nie będący rakiem skóry)	Często	3 (2,0)	2 (1,3)
Nowotwór złośliwy układu krwiotwórczego	Niezbyt często	1 (0,7)	1 (0,7)
Zaburzenia krwii układu chłonnego	Neutropeniaf	Bardzo często	71 (46,7)	70 (46,1)
Neutropenia z gorączką	Bardzo często	18 (11,8)	18 (11,8)
Zaburzenia układuimmunologicznego	Reakcja anafilaktycznag	Niezbyt często	5 (0,3%)	5 (0,3%)
Zaburzenia metabolizmui odżywiania	Zmniejszony apetyt*	Często	15 (9,9)	2 (1,3)
Zaburzenia serca	Migotanie przedsionków	Często	7 (4,6)	3 (2,0)
Zaburzenia układu	Duszność*	Bardzo często	23 (15,1)	6 (3,9)

CHPL leku Sarclisa, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

oddechowego, klatkipiersioweji śródpiersia
Zaburzenia żołądkai jelit	Biegunka*	Bardzo często	39 (25,7)	3 (2,0)
Nudności*	Bardzo często	23 (15,1)	0
Wymioty*	Bardzo często	18 (11,8)	2 (1,3)
Badania diagnostyczne	Zmniejszenie masy ciała*	Często	10 (6,6)	0
Urazy, zatruciai powikłania pozabiegach	Reakcje związane z wlewemd	Bardzo często	58 (38,2)	4 (2,6)

CHPL leku Sarclisa, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

a W Tabeli 3 podano tylko zdarzenia niepożądane zaistniałe w trakcie leczenia (ang. Treatment Emergent Adverse Event , TEAE). Wyniki hematologicznych badań laboratoryjnych podano w Tabeli 5. b Data graniczna zbierania danych: 11 października 2018. Mediana czasu obserwacji = 11,60 miesięcy. c „Zapalenie płuc” to określenie zbiorcze obejmujące następujące terminy: atypowe zapalenie płuc, aspergiloza oskrzelowo-płucna, zapalenie płuc, zapalenie płuc wywołane przez Haemophilus influenzae , grypowe zapalenie płuc, pneumokokowe zapalenie płuc, paciorkowcowe zapalenie płuc, wirusowe zapalenie płuc, bakteryjne zapalenie płuc, zakażenie hemofilne, zakażenie płuc, grzybicze zapalenie płuc i zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii . d Patrz „Opis wybranych działań niepożądanych”. e Data graniczna zbierania danych: 14 marca 2022. Mediana czasu obserwacji = 52,44 miesiąca.

CHPL leku Sarclisa, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Na podstawie wtórnych nowotworów złośliwych zgłoszonych w okresie leczenia w ramach badania oraz w okresie po zakończeniu leczenia. e Wyniki hematologicznych badań laboratoryjnych rejestrowano jako TEAE tylko wtedy, gdy prowadziły do przerwania leczenia i (lub) modyfikacji dawki, i (lub) spełniły kryterium ciężkich działań niepożądanych. f Na podstawie wyników badań klinicznych dotyczących szpiczaka mnogiego. * Bez stopnia 4 Działania niepożądane zgłoszono u 177 pacjentów, którzy otrzymali Isa-Kd, przy medianie czasu trwania ekspozycji wynoszącej 80 tygodni w badaniu IKEMA (patrz punkt 5.1). Tabela 4 a : Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów ze szpiczakiem mnogim leczonych izatuksymabem w skojarzeniu z karfilzomibem i deksametazonem (IKEMA)

CHPL leku Sarclisa, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Termin preferowany	Działanie niepożądane	Kategoriaczęstości	Częstość występowania (%)(N=177)
Wszystkie stopnie	Stopień ≥3
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zapalenie płucb c	Bardzo często	28,8%	20,9%
Zakażenie górnych dróg oddechowych*	Bardzo często	36,2%	3,4%
Zapalenie oskrzeli*	Bardzo często	22,6%	2,3%
Półpasiec	Często	2,3%	0,6%
Zaburzenia naczyniowe	Nadciśnienie*	Bardzo często	36,7%	20,3%
Nowotwory łagodne, złośliwei nieokreślone (w tymtorbiele i polipy)	Rak skóry*	Często	5,1%	0,6%
Guzy lite inne niż rak skóry	Często	3,4%	1,7%

CHPL leku Sarclisa, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Zaburzenia krwii układu chłonnego	Neutropeniad	Często	4,5%	4,0%
Zaburzenia układuimmunologicznego	Reakcja anafilaktycznae	Niezbyt często	5 (0,3%)	5 (0,3%)
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia	Duszność*	Bardzo często	27,7%	5,1%
Kaszel*	Bardzo często	19,8%	0%
Zaburzenia żołądkai jelit	Biegunka*	Bardzo często	36,2%	2,8%
Wymioty*	Bardzo często	15,3%	1,1%
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Zmęczenie*	Bardzo często	28,2%	3,4%
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach	Reakcje związanez wlewemc*	Bardzo często	45,8%	0,6%

CHPL leku Sarclisa, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

a W Tabeli 4 podano tylko zdarzenia niepożądane zaistniałe w trakcie leczenia (TEAE). Wyniki hematologicznych badań laboratoryjnych podano w Tabeli 6. b „Zapalenie płuc” to określenie zbiorcze obejmujące następujące terminy: atypowe zapalenie płuc, zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii , zapalenie płuc, grypowe zapalenie płuc, zapalenie płuc wywołane przez Legionella , paciorkowcowe zapalenie płuc, wirusowe zapalenie płuc i posocznicza płucna. c Patrz „Opis wybranych działań niepożądanych”. d Wyniki hematologicznych badań laboratoryjnych rejestrowano jako TEAE tylko wtedy, gdy prowadziły do przerwania leczenia i (lub) modyfikacji dawki, i (lub) spełniły kryterium ciężkich działań niepożądanych. e Na podstawie wyników z badań klinicznych dotyczących szpiczaka mnogiego. * Bez stopnia 4 lub 5. Opis wybranych działań niepożądanych Reakcje związane z wlewem W badaniu ICARIA-MM reakcje związane z wlewem opisano u 58 pacjentów (38,2%) leczonych produktem leczniczym SARCLISA.

CHPL leku Sarclisa, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

U wszystkich pacjentów, u których wystąpiły reakcje związane z wlewem, doszło do nich w trakcie pierwszego wlewu produktu leczniczego SARCLISA, przy czym u 3 pacjentów (2,0%) wystąpiły one również podczas drugiego wlewu i u 2 pacjentów (1,3%) podczas czwartego wlewu. Reakcje związane z wlewem stopnia 1 zostały opisane u 3,9% pacjentów, stopnia 2 u 31,6% pacjentów, stopnia 3 u 1,3% pacjentów i stopnia 4 u 1,3% pacjentów. Wszystkie reakcje związane z wlewem były odwracalne i ustąpiły w tym samym dniu w przypadku 98% wlewów. Do objawów przedmiotowych i podmiotowych reakcji związanych z wlewem stopnia 3 lub 4 należały duszność, nadciśnienie i skurcz oskrzeli. Częstość przerywania wlewów z powodu wystąpienia reakcji związanych z wlewem wynosiła 28,9%. Mediana czasu do przerwania wlewu wynosiła 55 minut. Leczenie zostało przerwane z powodu wystąpienia reakcji związanej z wlewem u 2,6% pacjentów w grupie leczonej Isa-Pd.

CHPL leku Sarclisa, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

W badaniu IKEMA, reakcje związane z wlewem zgłoszono u 81 pacjentów (45,8%) leczonych Isa- Kd. Reakcje związane z wlewem stopnia 1 zgłoszono u 13,6%, stopnia 2 u 31,6% i stopnia 3 u 0,6% pacjentów leczonych Isa-Kd. Wszystkie reakcje związane z wlewem były odwracalne i ustąpiły w tym samym dniu w 73,8% przypadków i w ciągu 2 dni w 2,5% przypadków u pacjentów leczonych Isa- Kd. Do objawów przedmiotowych i podmiotowych reakcji związanych z wlewem stopnia 3 należały duszność i nadciśnienie. Częstość przerywania wlewów z powodu wystąpienia reakcji związanych z wlewem u pacjentów leczonych izatuksymabem wynosiła 29,9%. Mediana czasu do przerwania wlewu izatuksymabu wynosiła 63 minuty. Leczenie izatuksymabem przerwano u 0,6% pacjentów z powodu reakcji związanych z wlewem (patrz punkty 4.2 i 4.4) Zakażenia W badaniu ICARIA-MM częstość występowania zakażeń stopnia 3 lub wyższego wynosiła 42,8%.

CHPL leku Sarclisa, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Zapalenie płuc było najczęściej zgłaszanym ciężkim zakażeniem stopnia 3 opisanym u 21,7% pacjentów w grupie leczonej Isa-Pd, w porównaniu z 16,1% w grupie leczonej Pd i stopnia 4 u 3,3% pacjentów w grupie leczonej Isa-Pd, w porównaniu z 2,7% pacjentów w grupie leczonej Pd. Leczenie zostało przerwane z powodu zakażenia u 2,6% pacjentów w grupie leczonej Isa-Pd, w porównaniu z 5,4% pacjentów w grupie leczonej Pd. Zakażenia prowadzące do zgonu zgłoszono u 3,3% pacjentów w grupie leczonej Isa-Pd, w porównaniu z 4,0% pacjentów w grupie leczonej Pd. W badaniu IKEMA, częstość występowania zakażeń stopnia 3 lub wyższego wynosiła 38,4%. Zapalenie płuc było najczęściej zgłaszanym ciężkim zakażeniem stopnia 3, zgłoszonym u 15,8% pacjentów w grupie leczonej Isa-Kd, w porównaniu z 10,7% w grupie leczonej Kd i stopnia 4 u 3,4% pacjentów w grupie leczonej Isa-Kd, w porównaniu z 2,5% w grupie leczonej Kd.

CHPL leku Sarclisa, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Leczenie zostało przerwane z powodu zakażenia u 2,8% pacjentów w grupie leczonej Isa-Kd, w porównaniu do 4,9% w grupie leczonej Kd. Zakażenia prowadzące do zgonu zgłoszono u 2,3% pacjentów w grupie leczonej Isa-Kd i u 0,8% w grupie leczonej Kd (patrz punkt 4.4). W badaniach klinicznych nawrotowego lub opornego na leczenie szpiczaka mnogiego zgłaszano występowanie półpaśca u 2% pacjentów. W badaniu ICARIA-MM częstość występowania półpaśca wynosiła 4,6% w grupie leczonej Isa-Pd, w porównaniu z 0,7% w grupie leczonej Pd, a w badaniu IKEMA częstość występowania wynosiła 2,3% w grupie leczonej Isa-Kd, w porównaniu z 1,6% w grupie leczonej Kd. Niewydolność serca W badaniu IKEMA, niewydolność serca (w tym niewydolność serca, zastoinowa niewydolność serca, ostra niewydolność serca, przewlekła niewydolność serca, niewydolność lewej komory i obrzęk płuc) zgłoszono u 7,3% pacjentów w grupie leczonej Isa-Kd (4,0% było stopnia ≥3) i u 6,6% pacjentów w grupie leczonej Kd (4,1% było stopnia ≥3).

CHPL leku Sarclisa, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Ciężką niewydolność serca stwierdzono u 4,0% pacjentów w grupie leczonej Isa-Kd i u 3,3% pacjentów w grupie leczonej Kd. Niewydolność serca prowadzącą do zgonu zgłoszono u 1,1% pacjentów w grupie leczonej Isa-Kd i nie zgłoszono w grupie leczonej Kd (należy zapoznać się z aktualnymi informacjami dotyczącymi karfilzomibu). Wyniki hematologicznych badań laboratoryjnych Tabela 5: Odchylenia od normy w wynikach hematologicznych badań laboratoryjnych u pacjentów otrzymujących izatuksymab w skojarzeniu z pomalidomidem i deksametazonem w porównaniu z pomalidomidem i deksametazonem (ICARIA-MM)

CHPL leku Sarclisa, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Parametr laboratoryjny	SARCLISA + pomalidomid + deksametazonn(%) (N=152)	Pomalidomid + deksametazonn(%) (N=147)
	Wszystkiestopnie	Stopień 3	Stopień 4	Wszystkiestopnie	Stopień 3	Stopień 4
Niedokrwistość	151 (99,3)	48 (31,6)	0	145 (98,6)	41 (27,9)	0
Neutropenia	146 (96,1)	37 (24,3)	92 (60,5)	137 (93,2)	57 (38,8)	46 (31,3)
Limfopenia	140 (92,1)	64 (42,1)	19 (12,5)	137 (93,2)	52 (35,4)	12 (8,2)
Małopłytkowość	127 (83,6)	22 (14,5)	25 (16,4)	118 (80,3)	14 (9,5)	22 (15,0)

CHPL leku Sarclisa, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Mianownikiem przyjętym do obliczenia wartości procentowej jest liczba pacjentów z co najmniej 1 oceną badania laboratoryjnego w trakcie uwzględnianego okresu obserwacji. Tabela 6: Odchylenia od normy w wynikach hematologicznych badań laboratoryjnych u pacjentów otrzymujących izatuksymab w skojarzeniu z karfilzomibem i deksametazonem w porównaniu z karfilzomibem i deksametazonem (IKEMA)

CHPL leku Sarclisa, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Parametr laboratoryjny	SARCLISA + karfilzomib + deksametazon(N=177)	Karfilzomib + deksametazon(N=122)
	Wszystkie stopnie	Stopień 3	Stopień 4	Wszystkie stopnie	Stopień 3	Stopień 4
Niedokrwistość	99,4%	22,0%	0%	99,2%	19,7%	0%
Neutropenia	54,8%	17,5%	1,7%	43,4%	6,6%	0,8%
Limfopenia	94,4%	52,0%	16,9%	95,1%	43,4%	13,9%
Małopłytkowość	94,4%	18,6%	11,3%	87,7%	15,6%	8,2%

CHPL leku Sarclisa, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Mianownikiem przyjętym do obliczenia wartości procentowej jest liczba pacjentów z co najmniej 1 oceną badania laboratoryjnego w trakcie uwzględnianego okresu obserwacji. Immunogenność W 9 badaniach klinicznych obejmujących pacjentów ze szpiczakiem mnogim, w których izatuksymab był stosowany w monoterapii i w skojarzeniu z innymi lekami, w tym w badaniu ICARIA-MM i IKEMA (N=1018), częstość pojawiania się w trakcie leczenia przeciwciał przeciwlekowych wynosiła 1,9%. Nie stwierdzono wpływu tych przeciwciał na farmakokinetykę, bezpieczeństwo czy skuteczność izatuksymabu. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwi to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Sarclisa, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Sarclisa, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy przedmiotowe i podmiotowe Nie stwierdzono przypadku przedawkowania izatuksymabu w badaniach klinicznych. W badaniu klinicznym podawano dożylnie izatuksymab w dawce do 20 mg/kg mc. Sposób postępowania Nie jest znane specyficzne antidotum w przypadku przedawkowania produktu leczniczego SARCLISA. W przypadku przedawkowania należy poddać pacjenta obserwacji w celu wykrycia objawów przedmiotowych lub podmiotowych działań niepożądanych i natychmiast podjąć wszelkie niezbędne działania.

CHPL leku Sarclisa, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, przeciwciała monoklonalne, kod ATC: L01FC02. Mechanizm działania Izatuksymab jest przeciwciałem monoklonalnym IgG1, wiążącym się ze swoistym zewnątrzkomórkowym epitopem receptora CD38. CD38 jest glikoproteiną przezbłonową, która ulega w wysokim stopniu ekspresji na powierzchni komórek szpiczaka mnogiego. W warunkach in vitro izatuksymab działa na mechanizmy zależne od fragmentu Fc IgG, w tym na: cytotoksyczność komórkową zależną od przeciwciał (ang. antibody dependent cell mediated cytotoxicity , ADCC), fagocytozę komórkową zależną od przeciwciał (ang. antibody dependent cellular phagocytosis, ADCP) i cytotoksyczność zależną od dopełniacza (ang. complement dependent cytotoxicity, CDC). Ponadto izatuksymab może spowodować śmierć komórek nowotworowych w wyniku indukcji apoptozy w mechanizmie niezależnym od fragmentu Fc.

CHPL leku Sarclisa, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W warunkach in vitro izatuksymab blokuje aktywność enzymatyczną białka CD38, które katalizuje syntezę i hydrolizę cyklicznej ADP-rybozy (cADPR), związku mobilizującego wapń. Izatuksymab hamuje produkcję cADPR z zewnątrzkomórkowego dwunukleotydu nikotynamido-adeninowego (NAD) w komórkach szpiczaka mnogiego. W warunkach in vitro izatuksymab może aktywować komórki NK bez obecności docelowych komórek guza z ekspresją białka CD38. W warunkach in vivo we krwi obwodowej pacjentów leczonych izatuksymabem w monoterapii obserwowano zmniejszenie bezwzględnych liczb komórek NK CD16+ i CD56+, limfocytów B CD19+, limfocytów T CD4+ i limfocytów T REG (CD3+, CD4+, CD25+, CD127-). U pacjentów ze szpiczakiem mnogim stosowanie produktu leczniczego SARCLISA w monoterapii prowadziło do indukcji klonalności w obrębie receptora limfocytów T, co wskazuje na rozwój adaptacyjnej reakcji immunologicznej.

CHPL leku Sarclisa, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W warunkach in vitro zastosowanie izatuksymabu w skojarzeniu z pomalidomidem powoduje zwiększenie lizy komórek szpiczaka mnogiego z ekspresją białka CD38 przez komórki efektorowe (ADCC) oraz w wyniku bezpośredniego uśmiercania komórek nowotworowych, w porównaniu z zastosowaniem samego izatuksymabu. W warunkach in vivo w doświadczeniach na zwierzętach z użyciem modelu ksenoprzeszczepu ludzkiego szpiczaka mnogiego u myszy wykazano, że skojarzenie izatuksymabu z pomalidomidem powoduje zwiększenie aktywności przeciwnowotworowej w porównaniu z aktywnością izatuksymabu lub pomalidomidu w monoterapii. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Badanie ICARIA-MM (EFC14335) Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego SARCLISA w skojarzeniu z pomalidomidem i deksametazonem oceniano w badaniu ICARIA-MM (EFC14335), wieloośrodkowym, międzynarodowym, randomizowanym, prowadzonym metodą otwartej próby, dwuramiennym badaniu fazy III obejmującym pacjentów z nawrotowym i (lub) opornym na leczenie szpiczakiem mnogim.

CHPL leku Sarclisa, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci otrzymali wcześniej co najmniej dwie linie leczenia, w tym z użyciem lenalidomidu i inhibitora proteasomów , z progresją choroby w okresie 60 dni po zakończeniu wcześniejszego leczenia. Z udziału w badaniu wykluczono osoby z chorobą pierwotnie oporną na leczenie. Łącznie 307 pacjentów randomizowano w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej produkt leczniczy SARCLISA w skojarzeniu z pomalidomidem i deksametazonem (Isa-Pd, 154 pacjentów) lub do grupy otrzymującej pomalidomid i deksametazon (Pd, 153 pacjentów). Leczenie było podawane w obu grupach w cyklach 28-dniowych do chwili wystąpienia progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności. Produkt leczniczy SARCLISA w dawce 10 mg/kg mc. był podawany we wlewie dożylnym co tydzień w pierwszym cyklu, a następnie co dwa tygodnie. Pomalidomid w dawce 4 mg był przyjmowany doustnie raz na dobę od dnia 1 do dnia 21 każdego 28-dniowego cyklu.

CHPL leku Sarclisa, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Deksametazon w dawce 40 mg (doustnie/dożylnie) (20 mg u pacjentów w wieku ≥75 lat) był podawany w dniach 1, 8, 15 i 22 w trakcie każdego 28-dniowego cyklu. Ogółem charakterystyka demograficzna i charakterystyka choroby były podobne w obu grupach terapeutycznych, z pewnymi niewielkimi różnicami. Mediana wieku pacjentów wynosiła 67 lat (zakres 36-86 lat), 19,9% pacjentów było w wieku ≥75 lat. Ocena stanu sprawności PS (ang. performance status , PS) wg skali sprawności ECOG (ang. Eastern Cooperative Oncology Group , ECOG) wynosiła 0 u 35,7% pacjentów w grupie izatuksymabu i 45,1% pacjentów w grupie leczenia porównawczego, 1 u 53,9% pacjentów w grupie izatuksymabu i 44,4% pacjentów w grupie leczenia porównawczego oraz 2 u 10,4% pacjentów w grupie izatuksymabu i 10,5% pacjentów w grupie leczenia porównawczego.

CHPL leku Sarclisa, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

POChP lub astma występowały w przeszłości u 10,4% pacjentów w grupie izatuksymabu wobec 10,5% pacjentów w grupie leczenia porównawczego, a zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny <60 ml/min/1,73 m² pow. ciała) występowały u odpowiednio 38,6% i 33,3% pacjentów. Stopień zaawansowania klinicznego według Międzynarodowego Systemu Oceny Zaawansowania Klinicznego (ang. International Staging System , ISS) w chwili włączenia do badania wynosił I u 37,5% pacjentów (u 41,6% pacjentów w grupie izatuksymabu i 33,3% pacjentów w grupie leczenia porównawczego), II u 35,5% pacjentów (u 34,4% pacjentów w grupie izatuksymabu i 36,6% pacjentów w grupie leczenia porównawczego) oraz III u 25,1% pacjentów (u 22,1% pacjentów w grupie izatuksymabu i 28,1% pacjentów w grupie leczenia porównawczego). Ogółem u 19,5% pacjentów (u 15,6% pacjentów w grupie izatuksymabu i 23,5% pacjentów w grupie leczenia porównawczego) występowało wysokie ryzyko nieprawidłowości chromosomalnych w chwili przystąpienia do badania; mutacje del(17p), t(4;14) i t(14;16) wykryto u odpowiednio 12,1% pacjentów (9,1% pacjentów w grupie izatuksymabu i 15,0% pacjentów w grupie leczenia porównawczego), 8,5% pacjentów (7,8% pacjentów w grupie izatuksymabu i 9,2% pacjentów w grupie leczenia porównawczego) i 1,6% pacjentów (0,6% pacjentów w grupie izatuksymabu i 2,6% pacjentów w grupie leczenia porównawczego).

CHPL leku Sarclisa, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana liczby wcześniej stosowanych linii leczenia wynosiła 3 (zakres: 2-11). Wszyscy pacjenci otrzymywali wcześniej inhibitor proteasomów oraz lenalidomid, a u 56,4% pacjentów zastosowano wcześniej przeszczep komórek macierzystych. Większość pacjentów (92,5%) była oporna na leczenie lenalidomidem, 75,9% na leczenie inhibitorem proteasomów i 72,6% zarówno na leczenie immunomodulacyjne, jak i na inhibitor proteasomów, a 59% pacjentów było opornych na leczenie lenalidomidem podczas ostatniej zastosowanej linii leczenia. Mediana czasu trwania leczenia wynosiła 41 tygodni w grupie leczonej Isa-Pd, wobec 24 tygodni w grupie leczonej Pd. W badaniu ICARIA-MM pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności był czas przeżycia bez progresji choroby (ang. progression free survival , PFS). Poprawa PFS odpowiadała zmniejszeniu ryzyka progresji choroby lub zgonu o 40,4% u pacjentów leczonych Isa-Pd.

CHPL leku Sarclisa, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki dotyczące skuteczności przedstawiono w Tabeli 7, a krzywe Kaplana-Meiera dla PFS i OS (ang. overall survival , OS) przedstawiono na Rycinach 1 i 2. Tabela 7: Skuteczność stosowania produktu leczniczego SARCLISA w skojarzeniu z pomalidomidem i deksametazonem, w porównaniu z pomalidomidem i deksametazonem, w leczeniu szpiczaka mnogiego (analiza grupy zakwalifikowanej do badania [ intent-to-treat ])

CHPL leku Sarclisa, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy	SARCLISA +pomalidomid + deksametazon N =154	Pomalidomid + deksametazon N = 153
Przeżycie bez progresji chorobya b
Mediana (miesiące) [95% CI]	11,53[8,936-13,897]	6,47[4,468-8,279]
Współczynnik ryzykac [95% CI]	0,596 [0,436-0,814]
Wartość p (stratyfikowany test log- rank)c	0,0010
Ogólny wskaźnik odpowiedzid Pacjenci odpowiadający na leczenie (sCR+CR+VGPR+PR) n(%)[95% CI]e	93 (60,4)[0,5220-0,6817]	54 (35,3)[0,2775-0,4342]
Iloraz szans w porównaniu z leczeniem porównawczym [dokładny 95% CI]	2,795 [1,715-4,562]
Wartość p (stratyfikowany test Cochrana-Mantela-Haenszela)c	<0,0001
Rygorystyczna odpowiedź całkowita (sCR) + odpowiedź całkowita (CR) n(%)	7 (4,5)	3 (2,0)
Bardzo dobra odpowiedź częściowa (VGPR) n(%)	42 (27,3)	10 (6,5)
Odpowiedź częściowa (PR) n(%)	44 (28,6)	41 (26,8)
VGPR lub lepiej n(%) [95% CI]e	49 (31,8)[0,2455-0,3980]	13 (8,5)[0,0460-0,1409]
Iloraz szans w porównaniu z leczeniem porównawczym [dokładny 95% CI]	5,026 [2,514-10,586]
Wartość p (stratyfikowany test Cochrana-Mantela-Haenszela)c	<0,0001
Czas trwania odpowiedzif *Mediana w miesiącach [95% CI]g	13,27 [10,612-NR]	11,07 [8,542-NR]

CHPL leku Sarclisa, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

a Wyniki dotyczące PFS były oceniane przez Niezależną Komisję Oceny Odpowiedzi (IRC) na podstawie danych z laboratorium centralnego dotyczących białka M i centralnego przeglądu wyników radiologicznych badań obrazowych z użyciem kryteriów Międzynarodowej Grupy Roboczej ds. Szpiczaka (IMWG). b Dane pacjentów bez progresji choroby lub zgonu przed datą graniczną analizy lub datą rozpoczęcia kolejnego leczenia szpiczaka zostały odcięte w dniu ostatniej ważnej oceny choroby, w ramach której nie wykazano progresji choroby, przeprowadzonej przed rozpoczęciem kolejnego leczenia szpiczaka (o ile zostało zastosowane) lub datą graniczną analizy, jeśli nastąpiła wcześniej. c Stratyfikacja według wieku (<75 lat w porównaniu z ≥75 lat) i liczby wcześniejszych linii leczenia (2 lub 2 w porównaniu z >3) według IRT. d sCR, CR, VGPR i PR były oceniane przez IRC z użyciem kryteriów oceny odpowiedzi opracowanych przez IMWG. e Oszacowano metodą Cloppera-Pearsona.

CHPL leku Sarclisa, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

f Czas trwania odpowiedzi był ustalany w odniesieniu do pacjentów, u których uzyskano odpowiedź ≥PR (93 pacjentów w grupie izatuksymabu i 54 pacjentów w grupie leczenia porównawczego). Długości czasu trwania odpowiedzi oszacowano metodą Kaplana-Meiera. g CI dotyczące wartości oszacowanych metodą Kaplana-Meiera zostały obliczone z transformacją logarytmiczno-logarytmiczną funkcji przeżycia i metodami Brookmeyera i Crowleya. *Data graniczna zbierania danych: 11 października 2018 r. Mediana okresu obserwacji = 11,60 miesięcy. HR<1 na korzyść grupy leczonej Isa-Pd. NR: nie osiągnięto U pacjentów z grupy wysokiego ryzyka cytogenetycznego (ocena centralnego laboratorium) mediana PFS wynosiła 7,49 (95% CI: od 2,628 do NC) w grupie leczonej Isa-Pd i 3,745 (95% CI: od 2,793 do 7,885) w grupie leczonej Pd (HR=0,655; 95% CI: od 0,334 do 1,283).

CHPL leku Sarclisa, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Poprawę PFS w grupie leczonej Isa-Pd obserwowano również u pacjentów w wieku > 75 lat (HR=0,479; 95% CI: od 0,242 do 0,946), ze stopniem III wg ISS w chwili przystąpienia do badania (HR=0,635; 95% CI: od 0,363 do 1,110), z wyjściowym klirensem kreatyniny <60 ml/min/1,73 m² pow. ciała (HR=0,502; 95% CI: od 0,297 do 0,847), po >3 wcześniej zastosowanych liniach leczenia (HR=0,590; 95% CI: od 0,356 do 0,977), u pacjentów opornych na wcześniejsze linie leczenia lenalidomidem (HR=0,593; 95% CI: od 0,431 do 0,816) lub inhibitorem proteasomów (HR=0,578; 95% CI: od 0,405 do 0,824) i u pacjentów opornych na leczenie lenalidomidem w ramach ostatniej zastosowanej linii leczenia przed przystąpieniem do badania (HR= 0,601; 95% CI: od 0,436 do 0,828). Dostępne są niewystarczające dane do stwierdzenia skuteczności stosowania Isa-Pd u pacjentów leczonych wcześniej daratumumabem (1 pacjent w grupie izatuksymabu i nieobecność tego typu pacjentów w grupie leczenia porównawczego).

CHPL leku Sarclisa, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana czasu do wystąpienia pierwszej odpowiedzi u pacjentów odpowiadających na leczenie wynosiła 35 dni w grupie Isa-Pd, w porównaniu z 58 dniami w grupie Pd. Przy medianie czasu obserwacji wynoszącej 52,44 miesiąca, ostateczna mediana całkowitego przeżycia wynosiła 24,57 miesiąca w grupie Isa-Pd i 17,71 miesiąca w grupie Pd (HR=0,776; 95% CI: 0,594 do 1,015). Rycina 1: Krzywe Kaplana-Meiera PFS – populacja ITT – badanie ICARIA-MM (ocena przez IRC)

CHPL leku Sarclisa, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Sarclisa, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 2: Krzywe Kaplana-Meiera OS – populacja ITT – badanie ICARIA-MM

CHPL leku Sarclisa, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Sarclisa, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Data graniczna zbierania danych = 11 października 2018 r. W badaniu ICARIA-MM (EFC14335) stosowano wlew izatuksymabu w objętości zależnej od masy ciała. Metoda infuzji w stałej objętości opisana w punkcie 4.2 została oceniona w części B badania TCD14079, przy czym symulacje farmakokinetyczne potwierdziły istnienie minimalnych różnic pomiędzy farmakokinetyką po wstrzyknięciu objętości zależnej od masy ciała pacjenta i stałej objętości 250 ml (patrz punkt 5.2). W części B badania TCD14079 nie stwierdzono nowych sygnałów dotyczących bezpieczeństwa lub różnic skuteczności i bezpieczeństwie w porównaniu z badaniem ICARIA-MM. Badanie IKEMA (EFC15246) Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego SARCLISA w skojarzeniu z karfilzomibem i deksametazonem oceniano w badaniu IKEMA (EFC15246), wieloośrodkowym, międzynarodowym, randomizowanym, prowadzonym metodą otwartej próby, dwuramiennym badaniu fazy III obejmującym pacjentów z nawrotowym i (lub) opornym na leczenie szpiczakiem mnogim.

CHPL leku Sarclisa, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci otrzymali wcześniej od jednej do trzech linii leczenia. Z udziału w badaniu wykluczono pacjentów z chorobą pierwotnie oporną na leczenie, którzy byli wcześniej leczeni karfilzomibem lub którzy byli oporni na wcześniejsze leczenie przeciwciałami monoklonalnymi anty-CD38. Łącznie 302 pacjentów randomizowano w stosunku 3:2 do grupy otrzymującej produkt leczniczy SARCLISA w skojarzeniu z karfilzomibem i deksametazonem (Isa-Kd, 179 pacjentów) lub do grupy otrzymującej karfilzomib i deksametazon (Kd, 123 pacjentów). Leczenie podawano w obu grupach w cyklach 28-dniowych, do chwili wystąpienia progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności. Produkt leczniczy SARCLISA w dawce 10 mg/kg mc. podawano we wlewie dożylnym co tydzień w pierwszym cyklu, a następnie co dwa tygodnie. Karfilzomib podawano we wlewie dożylnym w dawce 20 mg/m 2 pc. w dniach 1 i 2; w dawce 56 mg/m 2 pc. w dniach 8, 9, 15 i 16 w trakcie cyklu 1; i w dawce 56 mg/m 2 pc.

CHPL leku Sarclisa, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

w dniach 1, 2, 8, 9, 15 i 16 w trakcie kolejnych 28-dniowych cykli. Deksametazon w dawce 20 mg (dożylnie w dniach podawania izatuksymabu i (lub) wlewów karfilzomibu oraz doustnie w pozostałe dni) podawano w dniach 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 i 23 w trakcie każdego 28-dniowego cyklu. Ogółem charakterystyka demograficzna i charakterystyka choroby były podobne w obu grupach terapeutycznych, z pewnymi niewielkimi różnicami. Mediana wieku pacjentów wynosiła 64 lata (zakres 33-90 lat), 8,9% pacjentów było w wieku ≥75 lat. Ocena PS wg skali sprawności ECOG wynosiła 0 u 53,1% pacjentów w grupie Isa-Kd i 59,3% pacjentów w grupie Kd, 1 u 40,8% pacjentów w grupie Isa-Kd i 36,6% pacjentów w grupie Kd, 2 u 5,6% pacjentów w grupie Isa-Kd i 4,1% pacjentów w grupie Kd oraz 3 u 0,6% pacjentów w grupie Isa-Kd i 0% pacjentów w grupie Kd. Odsetek pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (eGFR <60 ml/min/1,73 m 2 ) wyniósł 24,0% w grupie Isa-Kd, w porównaniu do 14,6% w grupie Kd.

CHPL leku Sarclisa, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Stopień zaawansowania klinicznego według ISS w chwili włączenia do badania wynosił I u 53,0% pacjentów, II u 31,1% pacjentów oraz III u 15,2% pacjentów. Stopień zaawansowania klinicznego według Zmodyfikowanego Międzynarodowego Systemu Oceny Zaawansowania Klinicznego (ang. Revised International Staging System , R-ISS) w chwili włączenia do badania wynosił I u 25,8% pacjentów, II u 59,6% pacjentów oraz III u 7,9% pacjentów. Ogółem u 24,2% pacjentów występowało wysokie ryzyko nieprawidłowości chromosomalnych w chwili przystąpienia do badania; mutacje del(17p), t(4;14) i t(14;16) wykryto u odpowiednio 11,3%, 13,9% i 2,0% pacjentów. Ponadto, mutację gain(1q21) wykryto u 42,1% pacjentów. Mediana liczby wcześniej stosowanych linii leczenia wynosiła 2 (zakres: 1-4), a 44% pacjentów otrzymało wcześniej 1 linię leczenia.

CHPL leku Sarclisa, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W sumie 89,7% pacjentów otrzymało wcześniej inhibitory proteasomów, 78,1% otrzymywało wcześniej immunomodulatory (w tym 43,4% otrzymało wcześniej lenalidomid), a 61,3% otrzymało wcześniej przeszczep komórek macierzystych. W sumie 33,1% pacjentów było opornych na wcześniej podawane inhibitory proteasomów, 45,0% było opornych na wcześniej podawane immunomodulatory (w tym 32,8% opornych na lenalidomid), a 20,5% było opornych zarówno na inhibitor proteasomów, jak i na immunomodulator. Mediana czasu trwania leczenia wynosiła 80 tygodni w grupie leczonej Isa-Kd, wobec 61,4 tygodni w grupie leczonej Kd. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania IKEMA był czas przeżycia bez progresji choroby (PFS). Przy medianie czasu obserwacji wynoszącej 20,73 miesiąca, w analizie pierwotnej PFS wykazano statystycznie istotną poprawę PFS odpowiadającą zmniejszeniu ryzyka progresji choroby lub zgonu o 46,9% u pacjentów leczonych Isa-Kd w porównaniu do pacjentów leczonych Kd.

CHPL leku Sarclisa, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki dotyczące skuteczności przedstawiono w Tabeli 8, a krzywe Kaplana-Meiera dla PFS i OS przedstawiono na Rycinie 3. Tabela 8: Skuteczność produktu leczniczego SARCLISA w skojarzeniu z karfilzomibem i deksametazonem, w porównaniu z karfilzomibem i deksametazonem, w leczeniu szpiczaka mnogiego (analiza grupy zakwalifikowanej do badania [ intent-to-treat ])

CHPL leku Sarclisa, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowyPrzeżycie bez progresji chorobyaMediana (miesiące) [95% CI]Współczynnik ryzykab [99% CI]Wartość p (stratyfikowany test log- rank)bOgólny wskaźnik odpowiedzicPacjenci odpowiadający na leczenie (sCR+CR+VGPR+PR)	SARCLISA + karfilzomib Karfilzomib ++ deksametazon deksametazon N=179 N=123NR 19,15[NR -NR] [15,77-NR]0,531 [0,318-0,889]0,001386,6% 82,9%[0,8071-0,9122] [0,7509-0,8911]
[95% CI]d
Wartość p (stratyfikowany test Cochrana-Mantela-Haenszela)b		0,3859
Odpowiedź całkowita (CR)	39,7%		27,6%
Bardzo dobra odpowiedź	33,0%		28,5%
częściowa (VGPR)
Odpowiedź częściowa (PR)	14,0%		26,8%
VGPR lub lepiej (sCR+CR+VGPR)	72,6%		56,1%
[95% CI]d	[0,6547-0,7901]		[0,4687 -0,6503]
Wartość p (stratyfikowany test Cochrana-Mantela-Haenszela)b e		0,0021
CRf	39,7%		27,6%
[95% CI]d	[0,3244-0,4723]		[0,1996 - 0,3643]
Brak obecności minimalnej choroby resztkowej (MRD)g	29,6%		13,0%
[95% CI]d	[0,2303-0,3688]		[0,0762-0,2026]
Wartość p (stratyfikowany test Cochrana-Mantela-Haenszela)b e		0,0008
Czas trwania odpowiedzih *(PR lub lepiej)Mediana w miesiącach [95% CI]iWspółczynnik ryzykab [95% CI]	NR [NR-NR] NR [14,752-NR]0,425 [0,269-0,672]

CHPL leku Sarclisa, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

a Wyniki dotyczące PFS były oceniane przez Niezależną Komisję Oceny Odpowiedzi (IRC) na podstawie danych z laboratorium centralnego dotyczących białka M i centralnego przeglądu wyników radiologicznych badań obrazowych z użyciem kryteriów Międzynarodowej Grupy Roboczej ds. Szpiczaka (IMWG). b Stratyfikacja na podstawie liczby wcześniej stosowanych linii leczenia (1 w porównaniu z >1) i R-ISS (I lub II w porównaniu z III, w porównaniu z niesklasyfikowanymi) zgodnie z IRT. c sCR, CR, VGPR i PR były oceniane przez IRC z użyciem kryteriów oceny odpowiedzi opracowanych przez IMWG. d Oszacowano metodą Cloppera-Pearsona. e Nominalna wartość p. f CR będzie określona w ostatecznej analizie. g Na podstawie poziomu czułości 10 -5 w badaniu NGS (ang. Next-Generation Sequencing) w populacji ITT. h Na podstawie pacjentów odpowiadających w populacji ITT. Estymacja Kaplana-Meiera dotycząca czasu trwania odpowiedzi.

CHPL leku Sarclisa, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

i CI dotyczące wartości oszacowanych metodą Kaplana-Meiera zostały obliczone z transformacją logarytmiczno- logarytmiczną funkcji przeżycia i metodami Brookmeyera i Crowleya. *Data graniczna zbierania danych: 7 lutego 2020 r. Mediana czasu obserwacji = 20,73 miesięcy. HR<1 na korzyść grupy leczonej Isa-Kd. NR: nie osiągnięto, ang. not reached. Poprawę PFS w grupie otrzymującej Isa-Kd obserwowano u pacjentów z wysokim ryzykiem cytogenetycznym (ocena centralnego laboratorium, HR=0,724; 95% CI: 0,361 do 1.451), nieprawidłowościami chromosomalnymi, z mutacją gain (1q21), (HR=0,569; 95% CI: 0,330 do 0,981), w wieku ≥65 lat (HR=0,429; 95% CI: 0,248 do 0,742), z wyjściowym eGFR liczonym według wzoru modyfikacji diety w chorobach nerek (ang. Modification of Diet in Renal Disease , MDRD) < 60 ml/min/1,73 m² (HR=0,273; 95% CI: 0,113 do 0,660), z >1 wcześniej stosowaną linią leczenia (HR=0,479; 95% CI: 0,294 do 0,778), z ISS stopnia III na początku badania (HR=0,650; 95% CI: 0,295 do 1,434) i u pacjentów opornych na wcześniejsze linie leczenia lenalidomidem (HR=0,598; 95% CI: 0,339 do 1,055).

CHPL leku Sarclisa, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W analizie wrażliwości bez wykluczania dalszego leczenia szpiczaka, mediana PFS nie została osiągnięta (NR) w grupie Isa-Kd, w porównaniu z 19,0 miesięcy (95% CI: 15,38 do NR) w grupie Kd (HR = 0,572; 99% CI: 0,354 do 0,925, p=0,0025). Dostępne są niewystarczające dane do stwierdzenia skuteczności stosowania Isa-Kd u pacjentów leczonych wcześniej daratumumabem (1 pacjent w grupie izatuksymabu i nieobecność tego typu pacjentów w grupie leczenia porównawczego). Mediana czasu do wystąpienia pierwszej odpowiedzi wynosiła 1,08 miesiąca w grupie leczonej Isa-Kd i 1,12 miesiąca w grupie leczonej Kd. Z medianą czasu obserwacji wynoszącą 20,73 miesiąca, zmarło 17,3% pacjentów w grupie leczonej Isa-Kd i 20,3% pacjentów w grupie leczonej Kd. Rycina 3 - Krzywe Kaplana-Meiera PFS – populacja ITT – badanie IKEMA (ocena przez IRC)

CHPL leku Sarclisa, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Sarclisa, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Data graniczna zbierania danych = 7 lutego 2020 r. Wśród pacjentów z wartością wyjściową eGFR (MDRD) <50 ml/min/1,73 m 2 , całkowitą odpowiedź nerek (≥60 ml/min/1,73 m 2 w ≥1 analizie po rozpoczęciu badania) obserwowano u 52,0% (13/25) pacjentów w grupie leczonej Isa-Kd i 30,8% (4/13) w grupie leczonej Kd. Utrzymująca się całkowita odpowiedź nerek (≥60 dni) wystąpiła u 32,0% (8/25) pacjentów w grupie leczonej Isa-Kd i 7,7% (1/13) w grupie leczonej Kd. U 4 pacjentów w grupie leczonej Isa-Kd i 3 pacjentów w grupie leczonej Kd, z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek na początku badania (eGFR (MDRD) >15 do <30 ml/min/1,73 m 2 ), minimalną odpowiedź nerek (≥30 do <60 ml/min/1,73 m 2 w ≥1 analizie po rozpoczęciu badania) obserwowano u 100% pacjentów w grupie leczonej Isa-Kd i u 33,3% pacjentów w grupie leczonej Kd.

CHPL leku Sarclisa, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Przy medianie czasu obserwacji wynoszącej 43,96 miesiąca, końcowa analiza PFS wykazała medianę PFS wynoszącą 35,65 miesiąca w grupie Isa-Kd w porównaniu z 19,5 miesiąca w grupie Kd, ze współczynnikiem ryzyka 0,576 (95,4% CI: od 0,418 do 0,792). Ostateczna odpowiedź całkowita, oceniona za pomocą zwalidowanego testu IFE swoistego dla izatuksymabu (Sebia Hydrashift) (patrz punkt 4.5), wynosiła 44,1% w grupie Isa-Kd w porównaniu z 28,5% w grupie Kd, z ilorazem szans 2,094 (95% CI: od 1,259 do 3,482, opisowa p = 0,0021). U 26,3% pacjentów w grupie Isa-Kd uzyskano zarówno negatywny wynik MRD, jak i CR w porównaniu z 12,2% pacjentów w grupie Kd, z ilorazem szans 2,571 (95% CI: od 1,354 do 4,882, opisowa p = 0,0015). Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego SARCLISA w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu nowotworów złośliwych tkanki krwiotwórczej i limfoidalnej.

CHPL leku Sarclisa, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2.

CHPL leku Sarclisa, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetykę izatuksymabu oceniano u 476 pacjentów ze szpiczakiem mnogim leczonych izatuksymabem podawanym we wlewie dożylnym w monoterapii lub w skojarzeniu z pomalidomidem i deksametazonem, w dawkach od 1 do 20 mg/kg mc. podawanych raz na tydzień; co 2 tygodnie; co 2 tygodnie przez 8 tygodni, a następnie co 4 tygodnie; bądź też co tydzień przez 4 tygodnie, a następnie co 2 tygodnie. Izatuksymab wykazuje nieliniową farmakokinetykę z dystrybucją zależną od cząsteczek docelowych, z powodu wiązania się leku z receptorem CD38. Ekspozycja na izatuksymab (pole pod krzywą zależności stężenia leku we krwi od czasu, ang. area under the curve, AUC) ulega zwiększeniu w sposób więcej niż proporcjonalny do dawki w przypadku zwiększenia dawki z 1 do 20 mg/kg mc. w ramach schematu podawania co 2 tygodnie, zaś nie obserwuje się odchyleń od proporcjonalności do dawki w przypadku zwiększenia dawki z 5 do 20 mg/kg mc.

CHPL leku Sarclisa, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

w ramach schematu podawania leku co tydzień przez 4 tygodnie, a następnie co 2 tygodnie. Wynika to z wysokiego udziału nieliniowego klirensu zależnego od cząsteczek docelowych w klirensie całkowitym w przypadku dawek poniżej 5 mg/kg mc., który staje się pomijalny w przypadku większych dawek. Po podawaniu izatuksymabu w dawce 10 mg/kg mc. co tydzień przez 4 tygodnie, a następnie co 2 tygodnie mediana czasu do osiągnięcia stanu stacjonarnego wynosiła 18 tygodni, z 3,1-krotną akumulacją. W badaniu klinicznym ICARIA-MM, przeprowadzonym u pacjentów z nawrotowym i (lub) opornym na leczenie szpiczakiem mnogim, leczonych izatuksymabem w skojarzeniu z pomalidomidem i deksametazonem, średnie (CV%) przewidywane maksymalne stężenie w osoczu C max i AUC w stanie stacjonarnym wynosiły odpowiednio 351 µg/ml (36,0%) i 72600 µg·h/ml (51,7%).

CHPL leku Sarclisa, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Pomimo zmiany z metody podawania wlewu izatuksymabu w zależności od masy ciała na metodę podawania wlewu o stałej objętości, która spowodowała zmiany t max , zmiana metody miała ograniczony wpływ na ekspozycję farmakokinetyczną, przy porównywalnej wartości symulowanego C max w stanie stacjonarnym (283 µg/ml w porównaniu z 284 µg/ml) i C min po 4 tygodniach (119 µg/ml w porównaniu z 119 µg/ml) dla pacjentów o średniej masie ciała (76 kg). C max i C min dla pacjentów z innych grup masy ciała były również porównywalne. W badaniu klinicznym IKEMA, przeprowadzonym u pacjentów z nawrotowym i (lub) opornym na leczenie szpiczakiem mnogim, leczonych izatuksymabem w skojarzeniu z karfilzomibem i deksametazonem, średnie (CV%) przewidywane maksymalne stężenie w osoczu C max i AUC w stanie stacjonarnym wynosiły odpowiednio 637 µg/ml (30,9%) i 152000 µg·h/ml (37,8%). Równoczesne podawanie izatuksymabu z pomalidomidem lub izatuksymab z karfilzomibem nie miało wpływu na farmakokinetykę tych leków.

CHPL leku Sarclisa, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Dystrybucja Oszacowana całkowita objętość dystrybucji izatuksymabu wynosi 8,75 l. Metabolizm Ponieważ izatuksymab jest dużym białkiem, powinien być metabolizowany w wyniku nieulegających wysyceniu procesów katabolizmu proteolitycznego. Eliminacja Izatuksymab jest eliminowany w dwóch równoległych szlakach, tj. w nieliniowym szlaku zależnym od cząsteczek docelowych dominującym w przypadku jego małych stężeń oraz w nieswoistym szlaku liniowym dominującym w przypadku większych stężeń. W zakresie stężeń terapeutycznych w osoczu dominuje szlak liniowy i stężenie leku zmniejsza się z czasem o 50% do wartości w stanie stacjonarnym wynoszącej 9,55 ml/h (0,229 l/dobę). W rezultacie końcowy okres półtrwania leku wynosi 28 dni. Szczególne grupy pacjentów Wiek Analiza farmakokinetyczna populacji obejmująca 476 pacjentów w wieku od 36 do 85 lat wykazała ekspozycję na izatuksymab u pacjentów w wieku <75 lat (n=406) porównywalną do obserwowanej u pacjentów w wieku ≥75 lat (n=70).

CHPL leku Sarclisa, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Płeć Analiza farmakokinetyczna populacji obejmująca 207 pacjentek (43,5%) i 269 pacjentów (56,5%) nie wykazała istotnego klinicznie wpływu płci na farmakokinetykę izatuksymabu. Rasa Analiza farmakokinetyczna populacji obejmująca 377 pacjentów rasy białej (79%), 25 pacjentów rasy żółtej (5%), 18 pacjentów rasy czarnej (4%) i 33 pacjentów innych ras (7%) nie wykazała istotnego klinicznie wpływu rasy na farmakokinetykę izatuksymabu. Masa ciała Na podstawie analizy farmakokinetycznej populacji z wykorzystaniem danych od 476 pacjentów, klirens izatuksymabu zwiększył się wraz ze zwiększaniem się masy ciała, co potwierdza słuszność dawkowania opartego o masę ciała pacjenta. Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono formalnych badań nad stosowaniem izatuksymabu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku Sarclisa, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Spośród 476 pacjentów objętych analizami farmakokinetycznymi populacji, u 65 pacjentów występowały łagodne zaburzenia czynności wątroby [stężenie bilirubiny całkowitej od >1 do 1,5 razy górna granica normy (GGN) lub aktywność aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) > GGN] i u 1 pacjenta występowały umiarkowane zaburzenia czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej >1,5 do 3 razy GGN i dowolna wartość aktywności AST). Łagodne zaburzenia czynności wątroby nie miały istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę izatuksymabu. Wpływ umiarkowanych (stężenie bilirubiny całkowitej >1,5 do 3 razy GGN i dowolna wartość aktywności AspAT) i ciężkich zaburzeń czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej >3 razy GGN i dowolna wartość aktywności AspAT) na farmakokinetykę izatuksymabu nie jest znany.

CHPL leku Sarclisa, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Jednak ponieważ izatuksymab jest przeciwciałem monoklonalnym, nie powinien być usuwany z organizmu drogą metabolizmu zależnego od enzymów wątrobowych, w związku z czym zmienność czynności wątroby nie powinna wpływać na jego eliminację (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono formalnych badań nad stosowaniem izatuksymabu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. W analizach farmakokinetycznych populacji obejmujących 476 pacjentów uwzględniono 192 pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (60 ml/min/1,73 m 2 pow. ciała ≤ szacunkowy wskaźnik przesączania kłębuszkowego (e-GFR) <90 ml/min/1,73 m 2 pow. ciała), 163 pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (30 ml/min/1,73 m 2 pow. ciała ≤ e- GFR <60 ml/min/1,73 m 2 pow. ciała) i 12 pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (e-GFR <30 ml/min/1,73 m 2 pow. ciała).

CHPL leku Sarclisa, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Analizy nie wskazywały na istotny klinicznie wpływ zaburzeń czynności nerek w stopniu od łagodnego do ciężkiego na farmakokinetykę izatuksymabu w porównaniu z prawidłową czynnością nerek. Dzieci i młodzież Nie oceniano stosowania izatuksymabu u pacjentów w wieku poniżej 18 lat.

CHPL leku Sarclisa, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka, chociaż wybrany gatunek nie jest reaktywny farmakologicznie, w związku z czym nie jest znana istotność tych wyników dla człowieka. Nie przeprowadzono badań genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa.

CHPL leku Sarclisa, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sacharoza Histydyny chlorowodorek jednowodny Histydyna Polisorbat 80 Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności Nieotwarta fiolka 3 lata Po rozcieńczeniu Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną roztworu do infuzji produktu leczniczego SARCLISA w trakcie stosowania, w czasie 48 godzin w temperaturze 2°C – 8°C, a następnie 8 godzin (co obejmuje czas podawania wlewu) w temperaturze pokojowej (15°C - 25°C). Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć natychmiast. Jeśli produkt nie zostanie użyty natychmiast, za zapewnienie właściwych warunków i czasu przechowywania produktu przed podaniem odpowiada użytkownik, przy czym czas ten nie powinien przekroczyć 24 godzin w temperaturze 2°C – 8°C, chyba że rozcieńczenie miało miejsce w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych.

CHPL leku Sarclisa, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Nie jest konieczna ochrona przed światłem w trakcie przechowywania w worku infuzyjnym. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Koncentrat 5 ml zawierający 100 mg izatuksymabu w 6 ml fiolce z bezbarwnego szkła typu I zamkniętej korkiem bromobutylowym powlekanym ETFE (kopolimerem etylenu i tetrafluoroetylenu). Fiolki są zabezpieczone aluminiowym kapslem z szarą nakładką typu flip-off. Objętość napełniania ustalono w taki sposób, aby zapewnić możliwość pobrania 5 ml (tj. wynosi ona 5,4 ml). Opakowanie zawiera jedną lub trzy fiolki. Koncentrat 25 ml zawierający 500 mg izatuksymabu w 30 ml fiolce z bezbarwnego szkła typu I zamkniętej korkiem bromobutylowym powlekanym ETFE (kopolimerem etylenu i tetrafluoroetylenu).

CHPL leku Sarclisa, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Fiolki są zabezpieczone aluminiowym kapslem z niebieską nakładką typu flip-off. Objętość napełniania ustalono w taki sposób, aby zapewnić możliwość pobrania 25 ml (tj. wynosi ona 26 ml). Opakowanie zawiera jedną fiolkę. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Przygotowanie do podania dożylnego Przygotowanie roztworu do infuzji musi się odbywać w warunkach aseptycznych.  Dawkę (w mg) koncentratu produktu leczniczego SARCLISA należy obliczyć w zależności od masy ciała pacjenta (zmierzonej przed każdym cyklem, aby odpowiednio skorygować podawaną dawkę, patrz punkt 4.2). W celu uzyskania dawki wymaganej u pacjenta może być konieczne użycie więcej niż jednej fiolki.  Fiolki koncentratu produktu leczniczego SARCLISA należy sprawdzić wzrokowo przed rozcieńczeniem w celu wykrycia obecności cząstek stałych lub zmian barwy roztworu.  Nie wstrząsać fiolkami.

CHPL leku Sarclisa, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dane farmaceutyczne

 Należy usunąć objętość równą wymaganej objętości koncentratu produktu leczniczego SARCLISA z worka zawierającego 250 ml środka rozcieńczającego - roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań lub roztworu glukozy 5%.  Należy pobrać odpowiednią objętość koncentratu produktu leczniczego SARCLISA z fiolki i rozcieńczyć ją w 250 ml worku infuzyjnym z roztworem chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań lub roztworem glukozy 5%.  Worek infuzyjny musi być wykonany z poliolefin (PO), polietylenu (PE), polipropylenu (PP), polichlorku winylu (PVC) z di-(2-etyloheksylo)-ftalanem (DEHP) lub octanu etylowo- winylowego (EVA).  Delikatnie zmieszać rozcieńczony roztwór poprzez odwrócenie worka. Nie wstrząsać. Podawanie  Roztwór do infuzji musi zostać podany we wlewie dożylnym z użyciem zestawu do infuzji dożylnych [z PE, PVC z lub bez DEHP, polibutadienu (PBD) lub poliuretanu (PU)] z wbudowanym filtrem o średnicy porów wynoszącej 0,22 mikrona [z polieterosulfonu (PES), polisulfonu lub nylonu].

CHPL leku Sarclisa, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dane farmaceutyczne

 Roztwór do infuzji należy podawać przez okres, którego długość zależy od szybkości wlewu (patrz punkt 4.2).  Nie jest konieczna ochrona przed światłem przygotowanego worka infuzyjnego w standardowym otoczeniu oświetlonym sztucznym światłem.  Roztworu produktu leczniczego SARCLISA nie należy podawać przez ten sam zestaw do infuzji dożylnych równocześnie z innymi lekami. Usuwanie Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO DARZALEX 20 mg/ml koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka 5 ml zawiera 100 mg daratumumabu (20 mg daratumumabu w 1 ml). Każda fiolka 20 ml zawiera 400 mg daratumumabu (20 mg daratumumabu w 1 ml). Daratumumab jest ludzkim monoklonalnym przeciwciałem IgG1 K przeciw antygenowi CD38, produkowanym w linii komórkowej ssaków (jajnika chomika chińskiego) z zastosowaniem technologii rekombinacji DNA. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda fiolka 5 ml roztworu do infuzji zawiera 273,3 mg sorbitolu (E420). Każda fiolka 20 ml roztworu do infuzji zawiera 1093 mg sorbitrolu (E420). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji. Roztwór jest bezbarwny do koloru żółtego.

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy DARZALEX jest wskazany:  w skojarzeniu z lenalidomidem i deksametazonem lub z bortezomibem, melfalanem i prednizonem, w leczeniu dorosłych pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim, którzy nie kwalifikują się do autologicznego przeszczepienia komórek macierzystych,  w skojarzeniu z bortezomibem, talidomidem i deksametazonem w leczeniu dorosłych pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim, którzy kwalifikują się do autologicznego przeszczepienia komórek macierzystych,  w skojarzeniu z lenalidomidem i deksametazonem lub bortezomibem i deksametazonem, w leczeniu dorosłych pacjentów ze szpiczakiem mnogim, którzy otrzymali co najmniej jedną wcześniejszą terapię,  w monoterapii u dorosłych pacjentów z nawrotowym i opornym na leczenie szpiczakiem mnogim, których wcześniejsze leczenie obejmowało inhibitor proteasomu i lek immunomodulujący i u których nastąpiła progresja choroby w trakcie ostatniego leczenia.

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy DARZALEX powinien być podawany przez wykwalifikowanego pracownika ochrony zdrowia, w warunkach umożliwiających wykonanie resuscytacji. Przed i po infuzji daratumumabu należy podać produkty lecznicze w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia reakcji związanych z infuzją (ang. infusion related reactions , IRR). Patrz poniżej „Zalecane towarzyszące produkty lecznicze”, „Postępowanie w przypadku wystąpienia reakcji związanych z infuzją” i punkt 4.4. Dawkowanie Schemat dawkowania w skojarzeniu z lenalidomidem i deksametazonem (schemat cyklu 4-tygodniowego) i w monoterapii Zalecana dawka produktu leczniczego DARZALEX wynosi 16 mg/kg masy ciała, podawana w dożylnym wlewie, zgodnie ze schematem dawkowania podanym w tabeli 1: Tabela 1: Schemat dawkowania produktu leczniczego DARZALEX w skojarzeniu z lenalidomidem i deksametazonem (Rd) (schemat cyklu 4-tygodniowego) i w monoterapii

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

Tygodnie	Schemat
Tygodnie: 1. do 8.	raz w tygodniu (w sumie 8 dawek)
Tygodnie: 9. do 24.a	co 2 tygodnie (w sumie 8 dawek)
Od 25. tygodnia do progresji chorobyb	co 4 tygodnie

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

a Pierwszą dawkę schematu dawkowania co 2 tygodnie podaje się w 9. tygodniu. b Pierwszą dawkę schematu dawkowania co 4 tygodnie podaje się w 25. tygodniu. Deksametazon należy podawać w dawce 40 mg/tydzień (lub w zmniejszonej dawce 20 mg/tydzień u pacjentów w wieku >75 lat). W celu uzyskania informacji na temat dawek i schematów dawkowania produktów leczniczych podawanych z produktem leczniczym DARZALEX, patrz punkt 5.1 i odpowiednie Charakterystyki Produktów Leczniczych. Schemat dawkowania w skojarzeniu z bortezomibem, melfalanem i prednizonem (schemat z cyklami 6-tygodniowymi) Zalecana dawka produktu leczniczego DARZALEX wynosi 16 mg/kg mc., podawana w dożylnym wlewie, zgodnie ze schematem dawkowania podanym w tabeli 2. Tabela 2: Schemat dawkowania produktu leczniczego DARZALEX w skojarzeniu z bortezomibem, melfalanem i prednizonem ([VMP]; schemat z cyklami 6 tygodniowymi)

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

Tygodnie	Schemat
Tygodnie 1. do 6.	co tydzień (w sumie 6 dawek)
Tygodnie 7. do 54.a	co trzy tygodnie (w sumie 16 dawek)
Od tygodnia 55. do progresji chorobyb	co cztery tygodnie

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

a Pierwsza dawka w schemacie co 3 tygodnie podawana jest w 7. tygodniu b Pierwsza dawka w schemacie co 4 tygodnie podawana jest w 55. tygodniu Bortezomib podaje się dwa razy w tygodniu w tygodniach 1., 2., 4. i 5. w pierwszym cyklu 6-tygodniowym, następnie raz w tygodniu w tygodniach 1., 2., 4. i 5. przez osiem kolejnych cykli 6-tygodniowych. Informacje dotyczące dawek i schematu dawkowania VMP podczas podawania razem z produktem leczniczym DARZALEX, patrz punkt 5.1. Schemat dawkowania w skojarzeniu z bortezomibem, talidomidem i deksametazonem (schemat z cyklami 4-tygodniowymi), w leczeniu dorosłych pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim, którzy kwalifikują się do autologicznego przeszczepienia komórek macierzystych (ASCT) Zalecana dawka produktu leczniczego DARZALEX wynosi 16 mg/kg mc., podawana w dożylnym wlewie, zgodnie ze schematem dawkowania podanym w tabeli 3.

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

Tabela 3: Schemat dawkowania produktu leczniczego DARZALEX w skojarzeniu z bortezomibem, talidomidem i deksametazonem ([VTd]; schemat z cyklami 4- tygodniowymi)

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

Faza leczenia	Tygodnie	Schemat
Indukcja	Tygodnie 1 do 8	co tydzień (w sumie 8 dawek)
Tygodnie 9 do 16a	co dwa tygodnie (w sumie 4 dawki)

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

Przerwa na chemioterapię wysokodawkową i ASCT
Konsolidacja	Tygodnie 1 do 8b	co dwa tygodnie (w sumie 4 dawki)

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

a Pierwszą dawkę schematu dawkowania co 2 tygodnie podaje się w 9. tygodniu b Pierwszą dawkę schematu dawkowania co 2 tygodnie podaje się w 1. tygodniu po wznowieniu leczenia po ASCT Deksametazon należy podawać w dawce 40 mg w dniach 1., 2., 8., 9., 15., 16., 22. i 23. w cyklach 1. i 2. oraz w dawce 40 mg w dniach 1.-2. i 20 mg w kolejnych dniach dawkowania (dniach 8., 9., 15., 16.) w cyklach 3.-4. Deksametazon w dawce 20 mg powinien być podawany w dniach 1., 2., 8., 9., 15. , 16. w cyklach 5. i 6. W celu uzyskania informacji na temat dawek i schematów dawkowania produktów leczniczych podawanych z produktem leczniczym DARZALEX, patrz punkt 5.1 i odpowiednie Charakterystyki Produktów Leczniczych. Schemat dawkowania w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem (schemat z cyklami 3-tygodniowymi) Zalecana dawka produktu leczniczego DARZALEX wynosi 16 mg/kg masy ciała, podawana we wlewie dożylnym, zgodnie ze schematem dawkowania podanym w tabeli 4: Tabela 4: Schemat dawkowania produktu leczniczego DARZALEX w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem (Vd) (schemat z cyklami 3-tygodniowymi)

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

Tygodnie	Schemat
Tygodnie: 1. do 9.	raz w tygodniu (w sumie 9 dawek)
Tygodnie: 10. do 24.a	co 3 tygodnie (w sumie 5 dawek)
Od 25. tygodnia do progresji chorobyb	co 4 tygodnie

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

a Pierwszą dawkę schematu dawkowania co 3 tygodnie podaje się w 10. tygodniu. b Pierwszą dawkę schematu dawkowania co 4 tygodnie podaje się w 25. tygodniu. Deksametazon należy podawać w dawce 20 mg w dniach 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11 i 12. pierwszych 8 cykli leczenia bortezomibem lub w dawce zmniejszonej do 20 mg/tydzień u pacjentów w wieku >75 lat, z niedowagą (BMI <18,5), źle kontrolowaną cukrzycą lub wcześniejszą nietolerancją terapii steroidami. W celu uzyskania informacji na temat dawek i schematów dawkowania produktów leczniczych podawanych z produktem leczniczym DARZALEX, patrz punkt 5.1 i odpowiednie Charakterystyki Produktów Leczniczych. Szybkości infuzji Po rozcieńczeniu, produkt leczniczy DARZALEX należy podać w infuzji dożylnej z szybkością początkową przedstawioną poniżej w tabeli 5. Można rozważyć stopniowe zwiększanie szybkości infuzji tylko przy braku reakcji związanych z infuzją. Aby ułatwić podanie, pierwsza zalecona dawka 16 mg/kg mc. w tygodniu 1.

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

może zostać rozdzielona na dwa kolejne dni tj. 8 mg/kg mc., odpowiednio, w dniu 1. i dniu 2., patrz poniżej tabela 5. Tabela 5: Szybkości infuzji produktu leczniczego DARZALEX (16 mg/kg mc.)

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

	Objętość rozcieńczenia	Wstępna szybkość (pierwszagodzina)	Szybkość zwiększaniaa	Maksymalna szybkość
Infuzja w tygodniu 1.
Opcja 1 (infuzja pojedynczej dawki)
Tydzień 1. dzień 1.(16 mg/kg mc.)	1 000 ml	50 ml/godzinę	50 ml/godzinę, co godzinę	200 ml/godzinę
Opcja 2 (infuzja rozdzielonej dawki)
Tydzień 1. dzień 1.(8 mg/kg mc.)	500 ml	50 ml/godzinę	50 ml/godzinę, co godzinę	200 ml/godzinę

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

Tydzień 1. dzień 2.(8 mg/kg mc.)	500 ml	50 ml/godzinę	50 ml/godzinę, co godzinę	200 ml/godzinę
Infuzja w tygodniu 2 (16 mg/kg mc.)b	500 ml	50 ml/godzinę	50 ml/godzinę, co godzinę	200 ml/godzinę
Kolejne infuzje (od tygodnia 3., 16 mg/kg mc.)c	500 ml	100 ml/godzinę	50 ml/godzinę, co godzinę	200 ml/godzinę

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

a Stopniowe zwiększanie szybkości infuzji można rozważyć tylko przy braku reakcji związanych z infuzją. b Rozcieńczenie w 500 ml dla dawki 16 mg/kg mc. można zastosować tylko przy braku IRR w pierwszym tygodniu. W przeciwnym razie, należy stosować rozcieńczenie w 1 000 ml. c Zmodyfikowane początkowe szybkości (100 ml/godzinę) kolejnych infuzji (tj. od trzeciej infuzji) można stosować tylko przy braku IRR podczas poprzednich infuzji. W przeciwnym razie, należy kontynuować postępowanie wskazane w tabeli dla szybkości infuzji w tygodniu 2. Postępowanie w przypadku wystąpienia reakcji związanych z infuzją Przed infuzją produktu leczniczego DARZALEX należy podać produkty lecznicze mające zmniejszyć ryzyko wystąpienia reakcji związanych z infuzją (IRR). W razie wystąpienia IRR o jakimkolwiek stopniu/nasileniu, należy natychmiast przerwać infuzję produktu leczniczego DARZALEX i podjąć leczenie objawów.

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

W postępowaniu w przypadku wystąpienia IRR może być niezbędne zmniejszenie szybkości infuzji lub przerwanie leczenia produktem leczniczym DARZALEX, jak opisano to poniżej (patrz punkt 4.4).  Stopień 1-2 (łagodny do umiarkowanego): Gdy objawy ustąpią, można wznowić infuzję z szybkością nie większą niż połowa szybkości podawania, przy której wystąpiła IRR. Jeśli u pacjenta nie wystąpią żadne dalsze objawy IRR, można stopniowo zwiększać szybkość infuzji, wg odpowiednich stopni i przedziałów czasowych, uzasadnionych klinicznie, do maksymalnej szybkości 200 ml/godz. (tabela 5).  Stopień 3 (ciężki): Gdy objawy ustąpią, można rozważyć wznowienie infuzji z szybkością nie większą niż połowa szybkości podawania, przy której wystąpiła IRR. Jeśli u pacjenta nie wystąpią żadne dalsze objawy, można stopniowo zwiększać szybkość, wg odpowiednich stopni i przedziałów czasowych (tabela 5). Powyższą procedurę należy powtórzyć w razie powrotu objawów stopnia 3.

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

W razie wystąpienia po raz trzeci objawów związanych z infuzją o nasileniu ≥ 3 stopnia, należy trwale odstawić produkt leczniczy DARZALEX.  Stopień 4 (zagrażający życiu): Należy trwale odstawić produkt leczniczy DARZALEX. Pominięcie dawki W razie pominięcia zaplanowanej dawki produktu leczniczego DARZALEX, należy podać ją tak szybko jak to możliwe, a schemat dawkowania należy odpowiednio dostosować, utrzymując odstępy pomiędzy dawkami. Modyfikacje dawki Nie zaleca się zmniejszania dawki produktu leczniczego DARZALEX. W razie toksyczności hematologicznej (patrz punkt 4.4) może być konieczne opóźnienie podania dawki, by umożliwić powrót liczby krwinek do normy. W celu uzyskania informacji na temat produktów leczniczych podawanych z produktem leczniczym DARZALEX, patrz odpowiednie Charakterystyki Produktów Leczniczych.

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

Zalecane towarzyszące produkty lecznicze Produkty lecznicze podawane przed infuzją W celu zmniejszenia ryzyka IRR należy wszystkim pacjentom, na 1-3 godzin przed każdą infuzją produktu leczniczego DARZALEX, podać:  kortykosteroid (długodziałający lub o średnim czasie działania). - Monoterapia: metyloprednizolon 100 mg lub równoważną dawkę innego kortykosteroidu, podawaną dożylnie. Po drugiej infuzji można zmniejszyć dawkę kortykosteroidu (60 mg metyloprednizolonu, podawanego doustnie lub dożylnie). - Terapia skojarzona: deksametazon 20 mg (lub odpowiednik), podawany przed każdą infuzją produktu leczniczego DARZALEX. Gdy w schemacie podstawowym znajduje się deksametazon, jego dawka terapeutyczna będzie zastępować premedykację w dniach infuzji produktu leczniczego DARZALEX (patrz punkt 5.1). Deksametazon podaje się dożylnie przed pierwszą infuzją produktu leczniczego DARZALEX, a przed kolejnymi infuzjami można rozważyć podanie doustne.

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

Nie należy podawać dodatkowych kortykosteroidów wchodzących w skład schematu podstawowego (np. prednizonu), w dniach infuzji produktu leczniczego DARZALEX, gdy pacjent otrzymał deksametazon w premedykacji.  leki przeciwgorączkowe (doustny paracetamol 650 do 1 000 mg)  leki przeciwhistaminowe (doustnie lub dożylnie difenhydramina 25 do 50 mg lub lek równoważny). Produkty lecznicze podawane po infuzji W celu zmniejszenia ryzyka późnych IRR należy podać produkty lecznicze podawane po infuzji w następujący sposób: - Monoterapia: przez dwa dni, po każdej infuzji (zaczynając od dnia po infuzji) należy podawać doustny kortykosteroid (20 mg metyloprednizolonu lub równoważną dawkę kortykosteroidu o średnim czasie działania lub długodziałającego, zgodnie z lokalnymi standardami). - Terapia skojarzona: należy rozważyć podanie małej dawki doustnej metyloprednizolonu (≤20 mg) lub odpowiednika dzień po infuzji produktu leczniczego DARZALEX.

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

Jednakże, jeśli dzień po infuzji produktu leczniczego DARZALEX podawany jest kortykosteroid wchodzący w skład schematu podstawowego (np. deksametazon, prednizon), podawanie dodatkowych produktów leczniczych po infuzji może nie być konieczne (patrz punkt 5.1). Ponadto, u pacjentów z przewlekłą chorobą obturacyjną płuc w wywiadzie, należy rozważyć zastosowanie po infuzji krótko- i długodziałających produktów leczniczychrozszerzających oskrzela oraz wziewnych kortykosteroidów. Według uznania lekarza, po pierwszych czterech infuzjach, jeśli pacjent nie doświadcza istotnych IRR, można rozważyć odstawienie wziewnych produktów leczniczych. Zapobieganie reaktywacji wirusa półpaśca Należy rozważyć profilaktykę przeciwwirusową zapobiegającą reaktywacji wirusa półpaśca. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzano badań daratumumabu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dawkowanie

Na podstawie populacyjnych analiz farmakokinetyki (PK), nie wymaga się dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzano badań daratumumabu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Na podstawie populacyjnych analiz farmakokinetyki, nie wymaga się dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma potrzeby dostosowania dawki (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego DARZALEX u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania DARZALEX jest przeznaczony do stosowania dożylnego. Jest podawany w dożylnej infuzji po rozcieńczeniu w 9 mg/ml (0,9%) roztworze chlorku sodu do wstrzykiwań. Instrukcje jak rozcieńczyć produkt leczniczy przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Możliwość identyfikacji produktu W celu poprawy możliwości identyfikacji biologicznych produktów leczniczych, należy wyraźnie odnotować w dokumentacji nazwę oraz numer serii podanego produktu leczniczego. Reakcje związane z infuzją DARZALEX może powodować ciężkie IRR, w tym reakcje anafilaktyczne (patrz punkt 4.8). Reakcje te mogą zagrażać życiu; odnotowano przypadki śmiertelne. Należy obserwować wszystkich pacjentów w trakcie infuzji pod kątem występowania IRR. U pacjentów, u których wystąpią IRR jakiegokolwiek stopnia, należy po infuzji kontynuować obserwację, aż do ustąpienia objawów. W badaniach klinicznych, u około połowy pacjentów leczonych produktem leczniczym DARZALEX zgłaszano IRR. Większość IRR wystąpiło podczas pierwszej infuzji i były one stopnia 1.-2. (patrz punkt 4.8). Cztery procent wszystkich pacjentów miało IRR podczas więcej niż jednej infuzji.

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Występowały ciężkie reakcje, obejmujące skurcz oskrzeli, niedotlenienie, duszność, nadciśnienie tętnicze, obrzęk krtani, obrzęk płuc i działania niepożądane dotyczące oczu (w tym wysięk naczyniówkowy, ostra krótkowzroczność i ostra jaskra z zamkniętym kątem przesączania). Objawy głównie obejmowały zatkanie nosa, kaszel, podrażnienie gardła, dreszcze, wymioty i nudności. Rzadziej występowały: świszczący oddech, alergiczny nieżyt nosa, gorączka, dyskomfort w klatce piersiowej, świąd, niedociśnienie tętnicze i niewyraźne widzenie (patrz punkt 4.8). Aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia IRR, należy przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym DARZALEX, premedykować pacjentów z zastosowaniem leków przeciwhistaminowych, przeciwgorączkowych i kortykosteroidów. Należy przerwać infuzję produktu leczniczego DARZALEX w razie wystąpienia IRR o jakimkolwiek nasileniu i w razie potrzeby należy wdrożyć odpowiednie postępowanie medyczne/leczenie wspomagające w celu zminimalizowania IRR.

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z IRR stopnia 1., 2. lub 3. szybkość infuzji należy zmniejszyć przy jej wznowieniu. W razie wystąpienia reakcji anafilaktycznej lub zagrażającej życiu reakcji związanej z infuzją (stopnia 4.), należy natychmiast rozpocząć odpowiedną akcję resuscytacyjną. Należy natychmiast i trwale przerwać leczenie produktem leczniczym DARZALEX (patrz punkty 4.2 i 4.3). By zmniejszyć ryzyko późnych IRR, należy po infuzjach produktu leczniczego DARZALEX podawać wszystkim pacjentom doustne kortykosteroidy. Ponadto, u pacjentów z przewlekłą chorobą obturacyjną płuc w wywiadzie, aby zapobiec ewentualnym powikłaniom oddechowym, należy rozważyć zastosowanie po infuzji np. wziewnych kortykosteroidów, krótko- i długodziałających leków rozszerzających oskrzela. W razie wystąpienia objawów ze strony oczu należy przerwać infuzję produktu DARZALEX i niezwłocznie przeprowadzić konsultację okulistyczną przed wznowieniem podawania produktu DARZALEX (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Neutropenia/trombocytopenia DARZALEX może nasilić neutropenię i trombocytopenię indukowaną schematem podstawowym terapii (patrz punkt 4.8). Należy okresowo w trakcie terapii badać całkowitą liczbę krwinek, zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych stosowanych w schemacie podstawowym. Należy obserwować pacjentów z neutropenią, czy nie występują objawy zakażenia. Może być konieczne opóźnienie podania produktu leczniczego DARZALEX, by umożliwić powrót liczby krwinek do normy. Nie zaleca się zmniejszania dawki produktu leczniczego DARZALEX. Można rozważyć leczenie wspomagające z zastosowaniem przetoczeń krwi lub podaniem czynników wzrostu. Wpływ na wyniki pośredniego testu antyglobulinowego (test pośredni Coombs’a) Daratumumab wiąże się z CD38, występującym w małych ilościach na erytrocytach (ang. red blood cells , RBCs), co może skutkować dodatnim wynikiem pośredniego testu Coombs’a. Ten dodatni wynik może utrzymywać się nawet przez 6 miesięcy od ostatniej infuzji daratumumabu.

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Należy wspomnieć, że daratumumab, związany z RBCs, może maskować wykrywanie przeciwciał na słabsze antygeny w surowicy pacjenta. Oznaczanie grupy krwi pacjenta – AB0 i Rh nie jest zaburzone. Przed rozpoczęciem leczenia daratumumabem należy przeprowadzić typowanie i skrining pacjentów. Można rozważyć badanie fenotypu przed rozpoczęciem leczenia, zgodnie z lokalną praktyką. Daratumumab nie wpływa na wyniki badań genotypu erytrocytów, więc można je wykonać w dowolnym czasie. W razie planowanego przetoczenia krwi, należy poinformować ośrodek krwiodawstwa o zaburzonych wynikach testów antyglobulinowych (patrz punkt 4.5). W razie konieczności natychmiastowego przetoczenia krwi można podać bez próby krzyżowej erytrocyty AB0/RhD - zgodnie z lokalną praktyką. Wpływ na ocenę całkowitej odpowiedzi Daratumumab jest ludzkim przeciwciałem monoklonalnym IgG kappa, które jest wykrywalne za pomocą zarówno elektroforezy białek surowicy (SPE) oraz immunofiksacji (IFE), stosowanych w monitorowaniu klinicznym endogennego białka M (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Ta interakcja może wpływać na ocenę odpowiedzi całkowitej i progresji choroby u niektórych pacjentów z białkiem szpiczakowym IgG kappa. Reaktywacja wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) U pacjentów leczonych produktem DARZALEX stwierdzano reaktywację wirusa zapalenia wątroby typu B, w niektórych przypadkach zakończoną zgonem. U wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia produktem DARZALEX, należy wykonać badanie przesiewowe na obecność HBV. U pacjentów z pozytywnymi wynikami badań serologicznych na obecność HBV należy monitorować kliniczne i laboratoryjne objawy reaktywacji HBV, w trakcie i przez co najmniej sześć miesięcy po zakończeniu leczenia produktem DARZALEX. Należy postępować zgodnie z aktualnymi wytycznymi klinicznymi a w razie potrzeby klinicznej rozważyć konsultację ze specjalistą z dziedziny chorób wątroby.

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów, u których wystąpiła reaktywacja HBV podczas stosowania produktu leczniczego DARZALEX, należy wstrzymać leczenie produktem DARZALEX i wdrożyć odpowiednie leczenie. Wznowienie leczenia produktem DARZALEX u pacjentów, u których reaktywacja HBV jest odpowiednio kontrolowana, należy omówić z lekarzami posiadającymi doświadczenie w leczeniu WZW B. Substancje pomocnicze Ten produkt leczniczy zawiera sorbitol (E420). Pacjentom z wrodzoną nietolerancją fruktozy (ang. hereditary fructose intolerance , HFI) nie należy podawać tego produktu leczniczego, o ile nie jest to bezwzględnie konieczne. Przed podaniem tego produktu leczniczego należy zebrać szczegółowy wywiad dotyczący objawów HFI u każdego pacjenta.

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Jest mało prawdopodobne by dla daratumumabu, będącego przeciwciałem monoklonalnym IgG1қ, wydalanie nerkowe i metabolizm przy udziale enzymów wątrobowych były głównymi drogami eliminacji. W związku z tym nie oczekuje się, by zmiany aktywności enzymów metabolizujących leki mogły wpływać na eliminację daratumumabu. Ponieważ daratumumab ma duże powinowactwo do unikalnego epitopu na CD38, nie należy spodziewać się także, by wpływał on na aktywność enzymów metabolizujących leki. Badania farmakokinetyki klinicznej daratumumabu w skojarzeniu z lenalidomidem, pomalidomidem, talidomidem, bortezomibem i deksametazonem wykazały brak istotnych klinicznie interakcji pomiędzy daratumumabem i tymi małocząsteczkowymi produktami leczniczymi.

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Interakcje

Wpływ na wyniki pośredniego testu antyglobulinowego (pośredni test Coombs’a) Daratumumab wiąże się z CD38 na erytrocytach i wpływa na wyniki testów zgodności, w tym testów przesiewowych i krzyżowych przeciwciał (patrz punkt 4.4). Metody zmniejszające wpływ daratumumabu obejmują: użycie ditiotreitolu (DTT) w badanej próbce, celem rozbicia wiązania daratumumabu lub inne lokalnie uznane metody. Ponieważ układ grupowy Kell jest także wrażliwy na DTT, jednostki krwi Kell-ujemne można przetaczać tylko po wykluczeniu lub zidentyfikowaniu alloprzeciwciał z zastosowaniem RBCs potraktowanych DTT. Alternatywnie, można także rozważyć badanie fenotypu lub genotypu (patrz punkt 4.4). Wpływ na wyniki elektroforezy białek surowicy oraz immunofiksacji Daratumumab może być wykrywany za pomocą elektroforezy białek surowicy (ang. serum protein electrophoresis , SPE) oraz immunofiksacji (ang.

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Interakcje

immunofixation electrophoresis , IFE), stosowanych w monitorowaniu chorobowych immunoglobulin monoklonalnych (białka M). Może to skutkować fałszywie dodatnimi wynikami badań SPE i IFE u pacjentów z białkiem szpiczakowym IgG kappa, wpływającym na wstępną ocenę całkowitej odpowiedzi, wg kryteriów IMWG (ang. International Myeloma Working Group ). U pacjentów z utrzymującą się bardzo dobrą częściową odpowiedzią, gdy podejrzewa się zakłócający wpływ daratumumabu, należy rozważyć zastosowanie zwalidowanej, swoistej dla daratumumabu metody oznaczania IFE, w celu odróżnienia daratumumabu od innych pozostałych endogennych białek M w surowicy pacjenta, aby umożliwić ocenę całkowitej odpowiedzi.

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/Antykoncepcja Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia oraz przez 3 miesiące od zakończenia stosowania daratumumabu. Ciąża Brak danych lub istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania daratumumabu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach są niewystarczające w odniesieniu do toksycznego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Nie zaleca się stosowania produktu DARZALEX w okresie ciąży i u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy daratumumab przenika do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków/niemowląt. Należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią czy też przerwać/wstrzymać podawanie produktu leczniczego DARZALEX, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność Brak dostępnych danych, by określić możliwy wpływ daratumumabu na płodność mężczyzn lub kobiet (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn DARZALEX nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże u pacjentów przyjmujących daratumumab zgłaszano uczucie zmęczenia i należy wziąć to pod uwagę w razie prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstszymi działaniami niepożądanymi każdego stopnia (u ≥ 20% pacjentów) były: IRR, zmęczenie, nudności, biegunka, zaparcia, gorączka, duszność, kaszel, neutropenia, trombocytopenia, niedokrwistość, obrzęki obwodowe, astenia, czuciowa neuropatia obwodowa i zakażenie górnych dróg oddechowych. Ciężkimi działaniami niepożądanymi były: posocznica, zapalenie płuc, zapalenie oskrzeli, zakażenie górnych dróg oddechowych, obrzęk płuc, grypa, gorączka, odwodnienie, biegunka i migotanie przedsionków. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Tabela 6 przedstawia działania niepożądane, które wystąpiły u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy DARZALEX. Dane odzwierciedlają ekspozycję na produkt leczniczy DARZALEX (16 mg/kg mc.) u 2 066 pacjentów ze szpiczakiem mnogim, w tym u 1 910 pacjentów, którzy otrzymywali produkt leczniczy DARZALEX w skojarzeniu ze schematami podstawowymi i 156 pacjentów, którzy otrzymywali produkt leczniczy DARZALEX w monoterapii.

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Uwzględniono także działania niepożądane stwierdzone po wprowadzeniu produktu do obrotu. W badaniu MMY3006 liczba komórek CD34+ była mniejsza w ramieniu D-VTd w porównaniu z ramieniem VTd (mediana: D-VTd: 6,3 x 10 6 /kg; VTd 8,9 x 10 6 /kg) i wśród osób, które zakończyły etap mobilizacji, więcej pacjentów w grupie D-VTd otrzymywało pleriksafor w porównaniu do pacjentów w ramieniu VTd (D-VTd: 21,7%; VTd: 7,9%). Wskaźniki wszczepienia i rekonstytucji układu krwiotwórczego były podobne wśród osób z przeszczepieniem w ramionach D-VTd i VTd (D- VTd: 99,8%; VTd: 99,6%; oceniane za pomocą powrotu do norm liczby granulocytów obojętnochłonnych >0,5 x 10 9 /l, leukocytów >1,0 x 10 9 /l i płytek krwi >50 x 10 9 /l bez transfuzji). Kategorie częstości występowania działań niepożądanych definiowano następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) i bardzo rzadko (<1/10 000).

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Działania niepożądane w każdej kategorii częstości uporządkowano zgodnie ze zmniejszającym się stopniem ciężkości. Tabela 6: Działania niepożądane u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, leczonych produktem leczniczym DARZALEX 16 mg/kg mc.

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Działanie niepożądane	Kategoria częstości	Częstość (%)
Wszystkie stopnie	Stopień 3-4
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	zakażenie górnych dróg oddechowycha	bardzo często	41	3
zapalenie oskrzelia	17	2
zapalenie płuca	16	10
zakażenie dróg moczowych	często	8	1
grypa	5	1*
posocznicaa	4	4
zakażenie cytomegalowirusema	1	<1*
COVID-19d	7	4
reaktywacja wirusa zapalenia wątroby typu Bb	niezbyt często	-	-
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	neutropeniaa	bardzo często	44	39
trombocytopeniaa	31	19
niedokrwistośća	27	12
limfopeniaa	14	11
leukopeniaa	12	6
Zaburzenia układu immunologicznego	hipogammaglobulinemiaa	często	3	<1*
reakcja anafilaktycznab	rzadko	-	-
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	zmniejszony apetyt	bardzo często	12	1
hiperglikemia	często	7	3
hipokalcemia	6	1
odwodnienie	3	1*
Zaburzenia układu nerwowego	obwodowa czuciowa neuropatia	bardzo często	32	3
ból głowy	12	< 1*
parestezje	11	< 1
omdlenie	często	2	2*
Zaburzenia serca	migotanie przedsionków	często	4	1
Zaburzenia naczyniowe	nadciśnienie tętniczea	bardzo często	10	5
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	kaszela	bardzo często	25	< 1*
dusznośća	21	3
obrzęk płuca	często	1	<1
Zaburzenia żołądka i jelit	zaparcia	bardzo często	33	1
biegunka	32	4
nudności	26	2*
wymioty	16	1*
zapalenie trzustkia	często	1	1
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	ból pleców	bardzo często	18	2
skurcze mięśni	14	< 1*

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	zmęczenie	bardzo często	26	4
obrzęki obwodowea	26	1
gorączka	23	2
astenia	21	2
dreszcze	często	9	< 1*
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach	reakcje związane z infuzjąc	bardzo często	40	4

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

* Brak stopnia 4. a Wskazuje zbiorczy termin. b Działanie niepożądane stwierdzone po wprowadzeniu produktu do obrotu. c Reakcje związane z infuzją obejmują określone przez badaczy terminy związane z infuzją, patrz poniżej. d Częstość występowania opiera się na podzbiorze pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę badanego leku w dniu 01 lutego 2020 r. lub po tej dacie (początek pandemii COVID-19) z badań MMY3003, MMY3006, MMY3008 i MMY3013 . Opis wybranych działań niepożądanych Reakcje związane z infuzją (IRR) W badaniach klinicznych (monoterapia i terapie skojarzone; N=2 066) częstość występowania IRR każdego stopnia wynosiła 37% podczas pierwszej (16 mg/kg mc., tydzień 1.) infuzji produktu leczniczego DARZALEX, 2% podczas infuzji w tygodniu 2. i zbiorczo 6% podczas następnych infuzji. Mniej niż 1% pacjentów miało IRR stopnia 3./4. w tygodniu 2. i podczas następnych. Mediana czasu do wystąpienia reakcji wyniosła 1,5 godziny (zakres: 0 do 72,8 godzin).

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Częstość modyfikacji infuzji z powodu reakcji wyniosła 36%. Mediany czasów trwania infuzji 16 mg/kg mc. dla infuzji w tygodniu 1., tygodniu 2. i kolejnych infuzji wynosiły, odpowiednio około 7; 4 i 3 godziny. Ciężkie IRR obejmowały skurcz oskrzeli, duszność, obrzęk krtani, obrzęk płuc, działania niepożądane dotyczące oczu (w tym wysięk naczyniówkowy, ostrą krótkowzroczność i ostrą jaskrę z zamkniętym kątem przesączania), niedotlenienie i nadciśnienie tętnicze. Inne niepożądane IRR obejmowały: zatkanie nosa, kaszel, dreszcze, podrażnienie gardła, niewyraźne widzenie, wymioty i nudności (patrz punkt 4.4). Gdy podawanie produktu leczniczego DARZALEX zostało przerwane na czas ASCT (badanie MMY3006) przez medianę 3,75 (zakres: 2,4; 6,9) miesięcy, po ponownym rozpoczęciu podawania produktu DARZALEX częstość IRR wynosiła 11% przy pierwszej infuzji po ASCT.

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Szybkość infuzji/objętość rozcieńczenia, zastosowana po ponownym rozpoczęciu leczenia była taka, jak podczas ostatniej infuzji produktu DARZALEX przed przerwaniem leczenia z powodu ASCT. IRR występujące przy ponownym rozpoczęciu leczenia produktem DARZALEX po ASCT były zgodne pod względem objawów i nasilenia (stopień 3/4: <1%) ze zgłoszonymi we wcześniejszych badaniach w tygodniu 2. lub kolejnych infuzjach. W badaniu MMY1001, pacjenci otrzymujący daratumumab w terapii skojarzonej (n=97) otrzymywali pierwszą dawkę 16 mg/kg mc. daratumumabu w tygodniu 1., rozdzieloną na dwa dni tj. 8 mg/kg mc., odpowiednio, w dniu 1. i w dniu 2. Częstość występowania IRR jakiegokolwiek stopnia wyniosła 42%, a 36% pacjentów doświadczyło IRR w dniu 1. tygodnia 1., 4% w dniu 2. tygodnia 1., i 8% podczas kolejnych infuzji. Mediana czasu do wystąpienia reakcji wyniosła 1,8 godziny (zakres: 0,1 do 5,4 godziny). Częstość przerwania infuzji z powodu reakcji wyniosła 30%.

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Mediana czasu infuzji wyniosła 4,2 godziny w tygodniu 1. dniu 1., 4,2 godziny w tygodniu 1. dniu 2. i 3,4 godziny dla kolejnych infuzji. Zakażenia U pacjentów otrzymujących produkt leczniczy DARZALEX w terapii skojarzonej, zakażenia stopnia 3. lub 4. stwierdzano z następującymi częstościami: W badaniach u pacjentów z nawrotami/lekoopornością: DVd: 21%, Vd: 19%; DRd: 28%, Rd: 23%; DPd: 28% W badaniach u pacjentów z nowym rozpoznaniem: D-VMP:23%, VMP:15%, DRd: 32%, Rd: 23%; D VTd: 22%, VTd: 20%. Zapalenie płuc było najczęściej zgłaszanym w badaniach, ciężkim zakażeniem (stopień 3. lub 4.). W badaniach z aktywną kontrolą, przerwania leczenia z powodu zakażeń nastąpiły u 1-4%pacjentów. Głównymi przyczynami zgonów z powodu infekcji były zapalenie płuc i posocznica. U pacjentów otrzymujących terapię skojarzoną z produktem DARZALEX zgłaszano następujące zakażenia ze skutkiem śmiertelnym (stopień 5): W badaniach pacjentów z nawrotami/lekoopornością: DVd: 1%, Vd: 2%; DRd: 2%, Rd: 1%; DPd: 2% W badaniach pacjentów z nowym rozpoznaniem: D-VMP: 1%, VMP: 1%; DRd: 2%, Rd: 2%; DVTd: 0%, VTd: 0%.

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Klucz: D = daratumumab; Vd = bortezomib-deksametazon; Rd = lenalidomid-deksametazon; Pd = pomalidomid- deksametazon; VMP = bortezomib-melfalan-prednizon; VTd = bortezomib-talidomid-deksametazon. Hemoliza Istnieje teoretyczne ryzyko hemolizy. W badaniach klinicznych i obserwacjach po wprowadzeniu produktu do obrotu będzie prowadzone ciągłe monitorowanie tego zagrożenia. Inne szczególne grupy pacjentów W badaniu fazy III MMY3007, które porównywało terapię D-VMP z terapią VMP, u pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim, którzy nie kwalifikują się do autologicznego przeszczepienia komórek macierzystych, analiza bezpieczeństwa podgrupy pacjentów ze statusem wydolności ECOG, wynoszącym 2 (D-VMP: n=89, VMP: n=84), była zbieżna z populacją ogólną (patrz punkt 5.1). Osoby w podeszłym wieku Spośród 2 459 pacjentów, którzy otrzymywali DARZALEX w zalecanej dawce, 38% było w wieku od 65 do 75 lat, a 15% miało 75 lat lub więcej.

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Nie zaobserwowano ogólnych różnic w skuteczności w zależności od wieku. Częstość występowania ciężkich działań niepożądanych była większa u starszych pacjentów niż u młodszych. Wśród pacjentów ze szpiczakiem mnogim nawracającym i opornym na leczenie (n=1 213) najczęstszymi ciężkimi działaniami niepożądanymi, które występowały częściej u osób starszych (≥65 lat), było zapalenie płuc i posocznica. Wśród nowo rozpoznanych pacjentów ze szpiczakiem mnogim, którzy nie kwalifikowali się do autologicznego przeszczepienia komórek macierzystych (n=710), najczęstszym ciężkim działaniem niepożądanym, które występowało częściej u osób starszych (≥75 lat), było zapalenie płuc. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy przedmiotowe i podmiotowe Nie było przypadku przedawkowania w badaniach klinicznych. W badaniu klinicznym podawano dożylnie dawki do 24 mg/kg. Leczenie Nie ma specjalnego antidotum do stosowania przy przedawkowaniu daratumumabu. W razie przedawkowania, należy obserwować pacjenta pod kątem jakichkolwiek objawów przedmiotowych i podmiotowych działań niepożądanych i wdrożyć niezwłocznie odpowiednie leczenie objawowe.

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, przeciwciała monoklonalne i koniugaty leków z przeciwciałami, inhibitory CD38 (Klaster różnicowania 38), kod ATC: L01FC01. Mechanizm działania Daratumumab jest ludzkim przeciwciałem monoklonalnym IgG1κ, które łączy się z białkiem CD38, prezentowanym w dużej ilości na powierzchni komórek nowotworowych szpiczaka mnogiego, a także na innych rodzajach komórek i tkanek w różnych poziomach. Białko CD38 ma wiele funkcji, takich jak: receptor pośredniczący w adhezji komórek, przenoszenie sygnałów i aktywność enzymatyczna. Daratumumab wykazał w warunkach in vivo silne hamowanie wzrostu komórek nowotworowych z ekspresją CD38. Na podstawie badań in vitro stwierdzono, że daratumumab może wykorzystywać wiele funkcji efektorowych, powodując śmierć komórek nowotworowych za pośrednictwem układu immunologicznego.

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Te badania wskazują, że daratumumab może indukować lizę komórek nowotworowych za pomocą cytotoksyczności zależnej od układu dopełniacza, cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał i fagocytozy komórek zależnej od przeciwciał w nowotworach z ekspresją CD38. Liza indukowana daratumumabem zmniejszała liczbę komórek supresorowych pochodzenia szpikowego (CD38+MDSCs), regulatorowych komórek T (CD38+T regs ) i komórek B (CD38+B regs ). Komórki T (CD3+, CD4+ i CD8+) także mają ekspresję CD38 zależną od etapu rozwoju i poziomu aktywacji. Podczas terapii daratumumabem stwierdzano istotne zwiększenie bezwzględnej liczby i odsetka limfocytów T CD4+ i CD8+ T w pełnej krwi obwodowej oraz szpiku kostnym. Ponadto, sekwencjonowanie DNA receptora komórek T potwierdziło, że podczas terapii daratumumabem zwiększała się klonalność komórek T, co wskazuje na właściwości immunomodulacyjne, które mogą wpływać na odpowiedź kliniczną.

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Daratumumab indukował apoptozę w warunkach in vitro po wiązaniu krzyżowym z udziałem receptora Fc. Ponadto, daratumumab modulował aktywność enzymatyczną CD38, hamując aktywność cyklazy i stymulując aktywność hydrolazy. Znaczenie tych działań in vitro nie jest do końca poznane w warunkach klinicznych ani nie wiadomo jakie są ich implikacje na rozwój komórek nowotworowych. Działanie farmakodynamiczne Liczba komórek NK (ang. Natural killer) i komórek T Komórki NK mają wysoką ekspresję CD38 i są wrażliwe na lizę wywoływaną przez daratumumab. Podczas terapii daratumumabem stwierdzano zmniejszenie całkowitej liczby i odsetka komórek NK (CD16+CD56+) i aktywowanych komórek NK (CD16+CD56 dim ) w pełnej krwi obwodowej oraz szpiku kostnym. Jednakże, wyjściowa liczba komórek NK nie korelowała z odpowiedzią kliniczną.

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Immunogenność U pacjentów leczonych daratumumabem podawanym dożylnie w badaniach klinicznych, mniej niż 1% pacjentów wytworzyło w trakcie leczenia przeciwciała przeciwko daratumumabowi. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Nowo rozpoznany szpiczak mnogi Leczenie skojarzone z lenalidomidem i deksametazonem u pacjentów niekwalifikujących się do autologicznego przeszczepienia komórek macierzystych: Badanie MMY3008 to otwarte, randomizowane badanie fazy 3, z aktywną kontrolą, porównujące terapię produktem leczniczym DARZALEX w dawce 16 mg/kg mc. w skojarzeniu z lenalidomidem i małą dawką deksametazonu (DRd), z terapią lenalidomidem i małą dawką deksametazonu (Rd) u pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim. Lenalidomid (doustnie 25 mg raz na dobę w dniach 1-21, w powtarzanych 28-dniowych [4-tygodniowych] cyklach) podawano z małą dawką 40 mg deksametazonu doustnie lub dożylnie/tydzień (lub zmniejszoną dawką 20 mg/tydzień dla pacjentów >75 lat lub ze wskaźnikiem masy ciała [BMI]<18,5).

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W dniach infuzji produktu leczniczego DARZALEX dawkę deksametazonu podawano jako premedykacja przed infuzją. Dawki lenalidomidu i deksametazonu dostosowano zgodnie z zaleceniami zawartymi w drukach informacyjnych. Terapię w obu grupach kontynuowano aż do progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. W sumie losowo przydzielono 737 pacjentów do grup: DRd - 368 pacjentów i Rd - 369 pacjentów. Wyjściowa demografia i parametry choroby były podobne w obu grupach. Mediana wieku pacjentów wynosiła 73 lata (zakres 45-90), a 44% pacjentów było w wieku ≥75 lat. Większość pacjentów było rasy białej (92%), mężczyzn było 52%, u 34% status wydolności ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) wynosił 0, u 49,5% status wydolności ECOG wynosił 1, a u 17% status wydolności ECOG wynosił ≥2. Dwadzieścia siedem procent pacjentów miało stopień zaawansowania choroby I wg International Staging System (ISS), 43% miało stadium II wg ISS, 29% miało stadium III wg ISS.

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność oceniano za pomocą czasu przeżycia bez progresji (ang. Progression Free Survival , PFS), w oparciu o kryteria IMWG (International Myeloma Working Group) oraz całkowitego przeżycia (ang. Overal survival , OS). Z medianą obserwacji wynoszącą 28 miesięcy, w analizie pierwotnej PFS w badaniu MMY3008 wykazano poprawę czasu przeżycia bez progresji (PFS) w grupie DRd w porównaniu z grupą Rd; nie osiągnięto mediany PFS w grupie DRd, a w grupie Rd wyniosła ona 31,9 miesięcy (iloraz ryzyka [HR]=0,56; 95% CI: 0,43; 0,73; p <0,0001), co odpowiada zmniejszeniu o 44% ryzyka progresji choroby lub zgonu u pacjentów leczonych DRd. Wyniki uaktualnionej analizy PFS po medianie obserwacji wynoszącej 64 miesiące, nadal wykazywały poprawę w zakresie PFS u pacjentów w ramieniu DRd, w porównaniu z ramieniem Rd. Mediana PFS wyniosła 61,9 miesięcy w ramieniu DRd i 34,4 miesięcy w ramieniu Rd (HR=0,55; 95% CI: 0,45, 0,67). Wykres 1: Krzywe Kaplana-Meiera PFS z badania MMY3008

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Przy medianie obserwacji wynoszącej 56 miesięcy, zastosowanie schematu DRd wykazało przewagę w zakresie OS nad ramieniem Rd (HR=0,68; 95% CI: 0,53, 0,86; p=0,0013). Wyniki uaktualnionej analizy OS po medianie 89 miesięcy nadal wykazywały poprawę OS u pacjentów w ramieniu DRd, w porównaniu z ramieniem Rd. Mediana OS wyniosła 90,3 miesięcy w ramieniu DRd i wynosiła 64,1 miesięcy w ramieniu Rd (HR=0,67; 95% CI: 0,55, 0,82). Wykres 2: Krzywe Kaplana-Meiera OS w badaniu MMY3008

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Dodatkowe wyniki skuteczności z badania MMY3008 przedstawiono poniżej w tabeli 7. Tabela 7: Dodatkowe wyniki skuteczności z badania MMY3008 a

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	DRd (n=368)	Rd (n=369)
Ogólna odpowiedź (sCR+CR+VGPR+PR) n (%)	342 (92,9%)	300 (81,3%)
wartość-pb	<0,0001
Rygorystyczna odpowiedź całkowita (sCR)	112 (30,4%)	46 (12,5%)
Odpowiedź całkowita (CR)	63 (17,1%)	46 (12,5%)
Bardzo dobra odpowiedź częściowa (VGPR)	117 (31,8%)	104 (28,2%)
Odpowiedź częściowa (PR)	50 (13,6%)	104 (28,2%)
CR lub lepsza (sCR + CR)	175 (47,6%)	92 (24,9%)
wartość pb	<0,0001
VGPR lub lepsza (sCR + CR + VGPR)	292 (79,3%)	196 (53,1%)
wartość-pb	<0,0001
Odsetek ujemnych wyników MRDa,c n (%)	89 (24,2%)	27 (7,3%)
95% CI (%)	(19,9%; 28,9%)	(4,9%; 10,5%)
Iloraz szans 95% CId	4,04 (2,55; 6,39)
wartość-pe	<0,0001

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

DRd=daratumumab-lenalidomid-deksametazon; Rd=lenalidomid- deksametazon; MRD= minimalna choroba resztkowa; CI=przedział ufności. a Na podstawie populacji z intencją leczenia. b Wartość-p z testu Chi-kwadrat Cochran Mantel-Haenszel. c Na podstawie populacji z intencją leczenia i progu 10 -5 . d Zastosowano estymację Mantel-Haenszel zwykłego ilorazu szans dla stratyfikowanych tabel. Iloraz szans >1 wskazuje na korzyści DRd. e Wartość-p z dokładnego testu Fisherʼa. U pacjentów z odpowiedzią mediana czasu do odpowiedzi wyniosła 1,05 miesięcy (zakres: 0,2 do 12,1 miesięcy) w grupie DRd i 1,05 miesięcy (zakres: 0,3 do 15,3 miesięcy) w grupie Rd. Nie osiągnięto mediany czasu trwania odpowiedzi w grupie DRd, a w grupie Rd wyniosła ona 34,7 miesięcy (95% CI: 30,8; brak możliwości oceny). Leczenie skojarzone z bortezomibem, melfalanem i prednizonem (VMP) u pacjentów niekwalifikujących się do autologicznego przeszczepienia komórek macierzystych: Badanie MMY3007 to otwarte, randomizowane badanie fazy 3, z aktywną kontrolą, porównujące terapię produktem leczniczym DARZALEX w dawce 16 mg/kg mc.

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

w skojarzeniu z bortezomibem, melfalanem i prednizonem (D-VMP), z terapią VMP u pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim. Bortezomib podawano we wstrzyknięciach podskórnych w dawce 1,3 mg/m 2 pc. dwa razy w tygodniu w tygodniach 1., 2., 4. i 5. w pierwszym cyklu 6-tygodniowym (cykl 1; 8 dawek), następnie raz w tygodniu w tygodniach 1., 2., 4. i 5. przez osiem kolejnych cykli 6-tygodniowych (cykle 2-9; 4 dawki w cyklu). Melfalan w dawce 9 mg/m 2 pc. i prednizon w dawce 60 mg/m 2 pc. były podawane doustnie w dniach 1. do 4. w dziewięciu 6-tygodniowych cyklach (cykle 1-9). Terapię produktem leczniczym DARZALEX kontynuowano aż do progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. W sumie losowo przydzielono 706 pacjentów do grup: D-VMP - 350 pacjentów i VMP – 356 pacjentów. Wyjściowa demografia i parametry choroby były podobne w grupie otrzymującej produkt leczniczy DARZALEX i w grupie kontrolnej.

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana wieku pacjentów wynosiła 71 lat (zakres 40-93), a 30% pacjentów było w wieku ≥75 lat. Większość pacjentów było rasy białej (85%), kobiet było 54%, u 25% status wydolności ECOG wynosił 0, u 50% status wydolności ECOG wynosił 1, a u 25% status wydolności ECOG wynosił 2. Pacjenci mieli szpiczaka IgG/IgA/lekkich łańcuchów w 64%/22%/10% przypadków, 19% miało stadium choroby I wg ISS, 42% miało stadium II, 38% miało stadium III, a 84% miało standardowe ryzyko cytogenetyczne. Skuteczność oceniano za pomocą PFS, w oparciu o kryteria IMWG i całkowite przeżycie (OS). Dla mediany czasu obserwacji wynoszącej 16,5 miesiąca pierwszorzędowa analiza PFS w badaniu MMY3007 wykazała poprawę w grupie D-VMP w porównaniu z grupą VMP; nie osiągnięto mediany PFS w grupie D-VMP, a w grupie VMP wyniosła ona 18,1 miesięcy (HR=0,5; 95% CI: 0,38; 0,65; p <0,0001).

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki zaktualizowanej analizy PFS po medianie czasu obserwacji wynoszącej 40 miesięcy, nadal wykazywały poprawę PFS u pacjentów w ramieniu D-VMP w porównaniu z ramieniem VMP. Mediana PFS wyniosła 36,4 miesiąca w ramieniu D-VMP i 19,3 miesiąca w ramieniu VMP (HR = 0,42; 95% CI: 0,34; 0,51; p < 0,0001), co stanowi 58% zmniejszenie ryzyka progresji choroby lub zgonu u pacjentów leczonych D-VMP. Wykres 3: Krzywe Kaplana-Meiera PFS w badaniu MMY3007

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Po medianie czasu obserwacji wynoszącej 40 miesięcy, D-VMP wykazał przewagę w OS w porównaniu z ramieniem VMP (HR = 0,60; 95% CI: 0,46; 0,80; p = 0,0003), co stanowi 40% zmniejszenie ryzyka zgonu u pacjentów leczonych w ramieniu D-VMP. Po medianie obserwacji wynoszącej 87 miesięcy, mediana OS wyniosła 83 miesiące (95% CI: 72,5, NE) w ramieniu D-VMP i 53,6 miesiące (95% CI: 46,3, 60,9) w ramieniu VMP. Wykres 4: Krzywe Kaplana-Meiera OS w badaniu MMY3007

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Dodatkowe wyniki skuteczności z badania MMY3007 przedstawiono w tabeli 8 poniżej. Tabela 8: Dodatkowe wyniki skuteczności z badania MMY3007 a

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	D-VMP (n=350)	VMP (n=356)
Ogólna odpowiedź (sCR+CR+VGPR+PR) [n (%)] wartość-pbRygorystyczna odpowiedź całkowita (sCR) [n (%)] Odpowiedź całkowita (CR) [n (%)]Bardzo dobra odpowiedź częściowa (VGPR) [n (%)]Odpowiedź częściowa (PR) [n (%)]	318 (90,9)	263 (73,9)
< 0,0001
63 (18,0)	25 (7,0)
86 (24,6)	62 (17,4)
100 (28,6)	90 (25,3)
69 (19,7)	86 (24,2)
Odsetek ujemnych wyników MRD (95% CI) c (%)Iloraz szans 95% CId wartość-pe	22,3 (18,0; 27,0)	6,2 (3,9; 9,2)
4,36 (2,64; 7,21)
< 0,0001

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

D-VMP=daratumumab-bortezomib-melfalan-prednizon VMP=bortezomib-melfalan-prednizon; MRD=minimalna choroba resztkowa; CI=przedział ufności. a Na podstawie populacji z intencją leczenia. b Wartość-p z testu Chi-kwadrat Cochran Mantel-Haenszel. c Na podstawie populacji z intencją leczenia i progu 10 -5 . d Zastosowano estymację Mantel-Haenszel zwykłego ilorazu szans dla stratyfikowanych tabel. Iloraz szans >1 wskazuje na korzyści D-VMP. e Wartość-p z dokładnego testu Fisherʼa. U pacjentów z odpowiedzią mediana czasu do odpowiedzi wyniosła 0,79 miesięcy (zakres: 0,4 do 15,5 miesięcy) w grupie D-VMP i 0,82 miesięcy (zakres: 0,7 do 12,6 miesięcy) w grupie VMP. Nie osiągnięto mediany czasu trwania odpowiedzi w grupie D-VMP, a w grupie VMP wyniosła ona 21,3 miesięcy (zakres: 18,4; brak możliwości oceny).

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Dokonano analizy w podgrupie pacjentów w wieku co najmniej 70 lat lub w wieku 65-69 lat ze statusem ECOG wynoszącym 2, lub w wieku mniej niż 65 lat z istotnymi chorobami towarzyszącymi lub statusem ECOG wynoszącym 2 (D-VMP: n=273, VMP: n=270). Wyniki skuteczności w tej podgrupie były zbieżne z populacją ogólną. W tej podgrupie nie osiągnięto mediany PFS w grupie D-VMP, a w grupie VMP wyniosła ona 17,9 miesięcy (HR=0,56; 95% CI: 0,42, 0,75; p<0,0001). Całkowity odsetek odpowiedzi wyniósł 90% w grupie D-VMP i 74% w grupie VMP (odsetek VGPR: 29% w grupie D-VMP i 26% w grupie VMP; CR: 22% w grupie D-VMP i 18% w grupie VMP; odsetek sCR: 20% w grupie D-VMP i 7% w grupie VMP). Wyniki bezpieczeństwa w tej podgrupie były także zbieżne z populacją ogólną. Ponadto analizy bezpieczeństwa podgrupy pacjentów ze statusem ECOG wynoszącym 2 (D-VMP: n=89, VMP: n=84), były także zbieżne z populacją ogólną.

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie skojarzone z bortezomibem, talidomidem i deksametazonem (VTd) u pacjentów kwalifikujących się do autologicznego przeszczepu komórek macierzystych (ASCT): Badanie MMY3006 jest dwuczęściowym, otwartym, randomizowanym, kontrolowanym aktywnie badaniem 3. fazy. W części 1 porównywano indukcję i leczenie konsolidacyjne produktem DARZALEX 16 mg/kg w skojarzeniu z bortezomibem, talidomidem i deksametazonem (D-VTd) z leczeniem bortezomibem, talidomidem i deksametazonem (VTd) u pacjentów z nowo zdiagnozowanym szpiczakiem mnogim, kwalifikujących się do ASCT. Faza konsolidacji leczenia rozpoczęła się co najmniej 30 dni po ASCT, kiedy pacjent wyzdrowiał wystarczająco, a przeszczepienie zostało zakończone. W części 2, osoby z co najmniej częściową odpowiedzią (PR) do 100 dnia po przeszczepieniu zostały ponownie zrandomizowane w stosunku 1:1 do otrzymywania terapii podtrzymującej daratumumabem lub tylko do obserwacji. Dalej opisano tylko wyniki z części 1.

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Bortezomib podawano we wstrzyknięciach podskórnych lub dożylnych w dawce 1,3 mg/m 2 powierzchni ciała, dwa razy w tygodniu przez dwa tygodnie (dni 1, 4, 8 i 11) w powtarzanych 28- dniowych (4-tygodniowych) cyklach leczenia indukcyjnego (cykle 1-4) i dwóch cyklach konsolidacji (cykle 5 i 6) po ASCT po cyklu 4. Talidomid podawano doustnie w dawce 100 mg na dobę podczas sześciu cykli bortezomibu. Deksametazon (doustnie lub dożylnie) podawano w dawce 40 mg w dniach 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 i 23 w cyklach 1 i 2 oraz w dawce 40 mg w dniach 1-2 i 20 mg w kolejnych dniach dawkowania (dni 8, 9, 15, 16) cykli 3-4. Deksametazon w dawce 20 mg podawano w dniach 1, 2, 8, 9, 15, 16 w cyklach 5 i 6. W dniach infuzji produktu DARZALEX dawkę deksametazonu podawano dożylnie jako premedykacja przed infuzją. Zastosowano korekty dawki bortezomibu, talidomidu i deksametazonu zgodnie z drukami informacyjnymi producenta. Łącznie zrandomizowano 1 085 pacjentów: 543 do ramienia D-VTd i 542 do ramienia VTd.

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wyjściowa charakterystyka demograficzna i chorobowa była podobna w obu grupach leczenia. Mediana wieku wynosiła 58 lat (zakres: od 22 do 65) lat. Wszyscy pacjenci byli w wieku ≤65 lat: 43% było w grupie wiekowej ≥60-65 lat, 41% było w grupie wiekowej ≥50-60 lat i 16% poniżej 50 roku życia. Większość stanowili mężczyźni (59%), 48% miało wynik w skali ECOG równy 0, 42% miało wynik w skali ECOG 1, a 10% miało wynik w skali ECOG 2. Czterdzieści procent miało I stopień zaawansowania wg Międzynarodowego Systemu Oceny (ISS, International Staging System ), 45% miało stopień II wg ISS, a 15% miało stopień III wg ISS. Skuteczność oceniono na podstawie wskaźnika rygorystycznej odpowiedzi całkowitej (sCR) w dniu 100 po przeszczepieniu i PFS. Tabela 9: Wyniki skuteczności z badania MMY3006 a

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	D-VTd (n=543)	VTd (n=542)	Wartość-pb
Ocena odpowiedzi w dniu 100 po przeszczepieniu
Rygorystyczna odpowiedź całkowita (sCR)	157 (28,9%)	110 (20,3%)	0,0010
Odpowiedź całkowita lub lepsza (sCR+CR)	211 (38,9%)	141 (26,0%)	<0,0001
Bardzo dobra odpowiedź częściowa lub lepsza (sCR+CR+VGPR)	453 (83,4%)	423 (78,0%)
Ujemny wynik MRDc,d n(%)	346 (63,7%)	236 (43,5%)	<0,0001
95% CI (%)	(59,5%; 67,8%)	(39,3%; 47,8%)
Iloraz szans z 95% CIe	2,27 (1,78; 2,90)
Ujemny wynik MRD w skojarzeniu z odpowiedzią całkowitą lub lepsząc n(%)	183 (33,7%)	108 (19,9%)	<0,0001
95% CI (%)	(29,7%; 37,9%)	(16,6%; 23,5%)
Iloraz szans z 95% CIe	2,06 (1,56; 2,72)

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

D-VTd = daratumumab-bortezomib-talidomid-deksametazon; VTd = bortezomib-talidomid-deksametazon; MRD = minimalna choroba resztkowa; CI = przedział ufności. a Na podstawie populacji z intencją leczenia. b Wartość-p z testu Chi-kwadrat Cochran Mantel-Haenszel. c Na podstawie progu 10 -5 . d Niezależnie od odpowiedzi wg IMWG. e Zastosowano estymację Mantel-Haenszel zwykłego ilorazu szans dla stratyfikowanych tabel. Z medianą czasu obserwacji, wynoszącą 18,8 miesięcy, analiza pierwotna PFS bez pacjentów, którzy zostali zrandomizowani do leczenia podtrzymującego daratumumabem w drugiej randomizacji, w dniu drugiej randomizacji, wykazała HR = 0,50; 95% CI: 0,34; 0,75; p = 0,0005. Wyniki uaktualnionej analizy PFS z medianą obserwacji, wynoszącą 44,5 miesiące, bez pacjentów, którzy w drugiej randomizacji zostali zakwalifikowani do leczenia podtrzymującego daratumumabem, wykazały HR=0,43; 95% CI: 0,33, 0,55; p<0,0001.

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana PFS nie została osiągnięta w ramieniu D-VTd i wynosiła 37,8 miesięcy w ramieniu VTd. Wykres 5: Krzywe Kaplana-Meiera PFS w badaniu MMY3006.

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Nawracający/oporny na leczenie szpiczak mnogi Monoterapia W dwóch otwartych badaniach wykazano skuteczność kliniczną i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego DARZALEX w monoterapii dorosłych pacjentów z nawrotowym i opornym na leczenie szpiczakiem mnogim, u których wcześniejsze leczenie obejmowało inhibitor proteasomu i lek immunomodulujący i u których wykazano progresję choroby podczas ostatniej terapii. W badaniu MMY2002, 106 pacjentów z nawrotowym i opornym na leczenie szpiczakiem mnogim, otrzymywało DARZALEX w dawce 16 mg/kg mc. aż do progresji choroby. Mediana wieku pacjentów wynosiła 63,5 lat (zakres od 31 do 84 lat), 11% pacjentów było w wieku ≥ 75 lat, 49% stanowili mężczyźni, a 79% było rasy białej. Mediana liczby wcześniejszych linii terapii u pacjentów wynosiła 5. Autologiczne przeszczepienie komórek macierzystych szpiku (ang. autologous stem cell transplantation , ASCT) miało wcześniej 80% pacjentów.

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wcześniejsze terapie obejmowały bortezomib (99%), lenalidomid (99%), pomalidomid (63%) i karfilzomib (50%). Na początku leczenia 97% pacjentów było opornych na ostatnią linię leczenia, 95% było opornych na inhibitor proteasomu (PI) oraz lek immunomodulujący (IMiD), 77% było opornych na leki alkilujące, 63% było opornych na pomalidomid, a 48% pacjentów było opornych na karfilzomib. W tabeli 10 poniżej przedstawiono wyniki skuteczności wcześniej ustalonej analizy pośredniej, na podstawie oceny niezależnej komisji (ang. Independent Review Committee , IRC). Tabela 10: Wyniki skuteczności z badania MMY2002 ocenione przez IRC

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy skuteczności	DARZALEX 16 mg/kg mc. N=106
Całkowity odsetek odpowiedzi1 (ORR: sCR+CR+VGPR+PR)	31 (29,2)
[n (%)]
95% CI (%)	(20,8; 38,9)
Rygorystyczna odpowiedź całkowita (sCR) [n (%)]	3 (2,8)
Odpowiedź całkowita (CR) [n]	0
Bardzo dobra odpowiedź częściowa (VGPR) [n (%)]	10 (9,4)
Odpowiedź częściowa (PR) [n (%)]	18 (17,0)
Odsetek korzyści klinicznych (ORR+MR) [n (%)]	36 (34,0)
Mediana czasu odpowiedzi [miesiące (95% CI)]	7,4 (5,5; NE)
Mediana czasu do odpowiedzi [miesiące (zakres)]	1 (0,9; 5,6)

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

1 Pierwszorzędowy punkt końcowy skuteczności (kryteria Międzynarodowej Grupy Roboczej ds. Szpiczaka Mnogiego) CI=przedział ufności; NE=brak możliwości oceny; MR=minimalna odpowiedź Całkowity odsetek odpowiedzi (ang. overall response rate , ORR) w badaniu MMY2002 był podobny, niezależnie od rodzaju wcześniejszej terapii przeciwszpiczakowej. Przy aktualizacji przeżycia z medianą czasu obserwacji 14,7 miesięcy, mediana OS wyniosła 17,5 miesięcy (95% CI:13,7; brak możliwości oceny). W badaniu GEN501, 42 pacjentów z nawrotowym i opornym na leczenie szpiczakiem mnogim otrzymywało DARZALEX w dawce 16 mg/kg mc. aż do progresji choroby. Mediana wieku pacjentów wynosiła 64 lata (zakres 44 do 76 lat), 64% stanowili mężczyźni i 76% było rasy białej. Mediana liczby wcześniejszych linii terapii u pacjentów wynosiła 4. ASCT miało wcześniej 74% pacjentów. Wcześniejsze terapie obejmowały bortezomib (100%), lenalidomid (95%), pomalidomid (36%) i karfilzomib (19%).

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Na początku leczenia 76% pacjentów było opornych na ostatnią linię leczenia, 64% było opornych na, zarówno PI i IMiD, 60% było opornych na leki alkilujące, 36% było opornych na pomalidomid i 17% było opornych na karfilzomib. Wcześniej zaplanowana analiza pośrednia wykazała, że leczenie daratumumabem w dawce 16 mg/kg mc. skutkowało 36% ORR z 5% CR (ang. complete response ) i 5% VGPR (ang. very good partial response ). Mediana czasu do odpowiedzi wyniosła 1 (zakres: 0,5 do 3,2) miesiąc. Mediana trwania odpowiedzi nie została osiągnięta (95% CI: 5,6 miesięcy, brak możliwości oceny). Przy aktualizacji przeżycia z medianą czasu obserwacji 15,2 miesięcy, mediana OS nie została osiągnięta (95% CI: 19,9 miesięcy, brak możliwości oceny), gdyż 74% badanych żyło. Terapia skojarzona z lenalidomidem MMY3003, otwarte, randomizowane, z aktywną kontrolą badanie fazy 3. porównywało leczenie produktem leczniczym DARZALEX w dawce 16 mg/kg mc.

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

w skojarzeniu z lenalidomidem i małą dawką deksametazonu (DRd) z terapią lenalidomidem i małą dawką deksametazonu (Rd), u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, nawrotowym lub opornym na leczenie, którzy otrzymali co najmniej jedno wcześniejsze leczenie. Lenalidomid (25 mg raz na dobę doustnie w dniach 1.-21. w powtarzalnych cyklach 28-dniowych [4 tygodnie]) podawano z małą dawką deksametazonu 40 mg/tydzień (lub zmniejszoną dawką 20 mg/tydzień dla pacjentów >75 lat lub BMI <18,5). W dniach infuzji produktu leczniczego DARZALEX podawano 20 mg deksametazonu jako premedykacja przed infuzją oraz dawkę przypominającą, dzień po infuzji. Leczenie kontynuowano w obu grupach aż do progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności. W sumie 569 pacjentów przydzielono losowo: 286 do grupy DRd i 283 do grupy Rd. Wyjściowa demografia i parametry choroby były podobne w grupie otrzymującej produkt leczniczy DARZALEX i grupie kontrolnej.

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana wieku pacjentów wynosiła 65 lat (zakres 34 do 89 lat) i 11% było w wieku ≥75 lat. Większość pacjentów (86%) otrzymywało wcześniej PI, 55% pacjentów otrzymywało wcześniej IMiD, w tym 18% pacjentów otrzymywało wcześniej lenalidomid; a 44% pacjentów otrzymywało wcześniej PI i IMiD. W punkcie wyjścia 27% pacjentów wykazało oporność na ostatnią linię leczenia. 18% pacjentów miało oporność tylko na PI, a 21% pacjentów miało oporność na bortezomib. Pacjenci z opornością na lenalidomid zostali wykluczeni z badania. Dla mediany czasu obserwacji wynoszącej 13,5 miesiąca, pierwotna analiza PFS w badaniu MMY3003 wykazała poprawę w ramieniu DRd w porównaniu z ramieniem Rd; nie osiągnięto mediany PFS w ramieniu DRd, a w grupie Rd wyniosła ona 18,4 miesięcy (HR=0,37; 95% CI: 0,27; 0,52; p <0,0001). Wyniki zaktualizowanej analizy PFS po medianie czasu obserwacji trwającej 55 miesięcy nadal wykazywały poprawę PFS u pacjentów w ramieniu DRd w porównaniu z ramieniem Rd.

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana PFS wyniosła 45,0 miesięcy w grupie DRd i 17,5 miesiąca w grupie Rd (HR = 0,44; 95% CI: 0,35; 0,54; p <0,0001), co odpowiada zmniejszeniu o 56% ryzyka progresji choroby lub zgonu u pacjentów leczonych DRd (patrz wykres 6). Wykres 6: Krzywe PFS Kaplana-Meiera w badaniu MMY3003

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Po medianie obserwacji wynoszącej 80 miesięcy, stwierdzono przewagę schematu DRd pod względem OS nad ramieniem Rd (HR=0,73; 95% CI: 0,58, 0,91; p=0,0044). Mediana OS wyniosła 67,6 miesięcy w ramieniu DRd i 51,8 miesięcy w ramieniu Rd. Wykres 7: Krzywe OS Kaplana-Meiera w badaniu MMY3003

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Dodatkowe wyniki skuteczności z badania MMY3003 przedstawiono w tabeli 11 poniżej. Tabela 11: Dodatkowe wyniki skuteczności z badania MMY3003

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Liczba pacjentów z ocenioną odpowiedzią	DRd (n=281)	Rd (n=276)
Ogólna odpowiedź (sCR+CR+VGPR+PR) n (%)	261 (92,9)	211 (76,4)
wartość-pa	< 0,0001
Rygorystyczna odpowiedź całkowita (sCR)	51 (18,1)	20 (7,2)
Odpowiedź całkowita (CR)	70 (24,9)	33 (12,0)
Bardzo dobra odpowiedź częściowa (VGPR)	92 (32,7)	69 (25,0)
Odpowiedź częściowa (PR)	48 (17,1)	89 (32,2)
Mediana czasu do odpowiedzi [miesiące (95% CI)]	1,0 (1,0; 1,1)	1,3 (1,1; 1,9)
Mediana czasu odpowiedzi [miesiące (95% CI)]	NE (NE; NE)	17,4 (17,4; NE)
Odsetek ujemnych wyników MRD (95% CI)b (%)	21,0 (16,4; 26,2)	2,8 (1,2; 5,5)
Iloraz szans 95% CIc	9,31 (4,31; 20,09)
wartość-pd	<0,0001

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

DRd=daratumumab-lenalidomid-deksametazon; Rd=lenalidomid-deksametazon; MRD=minimalna choroba resztkowa; CI=przedział ufności; NE=brak możliwości oceny. a Wartość-p z testu Chi-kwadrat Cochran Mantel-Haenszel. b Na podstawie populacji z intencją leczenia i progu 10 -5 . c Zastosowano estymację Mantel-Haenszel zwykłego ilorazu szans. Iloraz szans >1 wskazuje na korzyści DRd. d Wartość-p pochodzi z dokładnego testu Fisher’a. Terapia skojarzona z bortezomibem MMY3004 otwarte, randomizowane, z aktywną kontrolą badanie fazy 3 porównywało leczenie produktem leczniczym DARZALEX w dawce 16 mg/kg mc. w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem (DVd), z terapią bortezomibem i deksametazonem (Vd) u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, nawrotowym lub opornym na leczenie, którzy otrzymali co najmniej jedno wcześniejsze leczenie. Bortezomib był podawany we wstrzyknięciu podskórnym lub wstrzyknięciu dożylnym w dawce 1,3 mg/m 2 powierzchni ciała, dwa razy w tygodniu przez dwa tygodnie (dni: 1., 4., 8.

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

i 11.) w powtarzalnych cyklach terapii, trwających 21 dni (3 tygodnie) przez 8 cykli. Deksametazon był podawany doustnie w dawce 20 mg w dniach: 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. i 12. każdego z 8 cykli bortezomibu (80 mg/tydzień przez dwa z trzech tygodni cyklu bortezomibu) lub w zmniejszonej dawce 20 mg/tydzień u pacjentów >75 lat, BMI <18,5, źle kontrolowaną cukrzycą lub wcześniejszą nietolerancją terapii steroidami. W dniach infuzji produktu leczniczego DARZALEX podawano 20 mg deksametazonu jako premedykacja przed infuzją. Leczenie produktem leczniczym DARZALEX kontynuowano aż do progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności. W sumie 498 pacjentów przydzielono losowo: 251 do grupy DVd i 247 do grupy Vd. Wyjściowa demografia i parametry choroby były podobne w grupie otrzymującej produkt leczniczy DARZALEX i grupie kontrolnej. Mediana wieku pacjentów wynosiła 64 lata (zakres 30 do 88 lat) i 12% było w wieku ≥75 lat.

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

69% pacjentów otrzymywało wcześniej PI (66% otrzymywało bortezomib), a 76% pacjentów otrzymywało wcześniej IMiD (42% otrzymywało lenalidomid). W punkcie wyjścia 32% pacjentów wykazało oporność na ostatnią linię leczenia. 33% pacjentów miało oporność tylko na IMiD, a 28% pacjentów miało oporność na lenalidomid. Pacjenci z opornością na bortezomib zostali wykluczeni z badania. Dla mediany czasu obserwacji wynoszącej 7,4 miesiąca, pierwotna analiza PFS w badaniu MMY3004 wykazała poprawę w ramieniu DVd w porównaniu z ramieniem Vd; nie osiągnięto mediany PFS w ramieniu DVd, a w ramieniu Vd wyniosła ona 7,2 miesiące (iloraz ryzyka [HR]=0,39; 95% CI: 0,28; 0,53; p <0,0001). Wyniki zaktualizowanej analizy PFS po medianie czasu obserwacji wynoszącej 50 miesięcy nadal wykazywały poprawę PFS u pacjentów w ramieniu DVd w porównaniu z ramieniem Vd.

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana PFS wyniosła 16,7 miesiąca w grupie DVd i 7,1 miesiąca w grupie Vd (HR [95% CI]: 0,31 [0,24; 0,39]; wartość p <0,0001), co odpowiada zmniejszeniu o 69% ryzyka progresji choroby lub zgonu u pacjentów leczonych DVd w porównaniu z leczeniem Vd (patrz wykres 8). Wykres 8: Krzywe PFS Kaplana-Meiera w badaniu MMY3004

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Po medianie obserwacji wynoszącej 73 miesiące, wykazano przewagę schematu DVd w zakresie OS nad ramieniem Vd (HR=0,74; 95% CI: 0,59, 0,92; p=0,0075). Mediana OS wynosiła 49,6 miesięcy w ramieniu DVd i 38,5 miesięcy w ramieniu Vd. Wykres 9: Krzywe OS Kaplana-Meiera w badaniu MMY3004

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Dodatkowe wyniki skuteczności z badania MMY3004 przedstawiono w tabeli 12 poniżej. Tabela 12: Dodatkowe wyniki skuteczności z badania MMY3004

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Liczba pacjentów z ocenioną odpowiedzią	DVd (n=240)	Vd (n=234)
Ogólna odpowiedź (sCR+CR+VGPR+PR) n (%)	199 (82,9)	148 (63,2)
wartość-pa	<0,0001
Rygorystyczna odpowiedź całkowita (sCR)	11 (4,6)	5 (2,1)
Odpowiedź całkowita (CR)	35 (14,6)	16 (6,8)
Bardzo dobra odpowiedź częściowa (VGPR)	96 (40,0)	47 (20,1)
Odpowiedź częściowa (PR)	57 (23,8)	80 (34,2)
Mediana czasu do odpowiedzi [miesiące (zakres)]	0,9 (0,8; 1,4)	1,6 (1,5; 2,1)
Mediana czasu odpowiedzi [miesiące (95% CI)]	NE (11,5; NE)	7,9 (6,7; 11,3)
Odsetek ujemnych wyników MRD (95% CI)b (%)	8,8% (5,6%; 13,0%)	1,2% (0,3%; 3,5%)
Iloraz szans 95% CIc	9,04 (2,53; 32,21)
wartość-pd	0,0001

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

DVd=daratumumab-bortezomib-deksametazon; Vd=bortezomib-deksametazon; MRD=minimalna choroba resztkowa; CI=przedział ufności; NE=brak możliwości oceny. a Wartość-p z testu Chi-kwadrat Cochran Mantel-Haenszel. b Na podstawie populacji z intencją leczenia i progu 10 -5 . c Zastosowano estymację Mantel-Haenszel zwykłego ilorazu szans. Iloraz szans >1 wskazuje na korzyści DVd. d Wartość p pochodzi z dokładnego testu Fisher’a. Elektrofizjologia serca Daratumumab, jako duże białko, ma małe prawdopodobieństwo, by bezpośrednio wpływać na kanały jonowe. Wpływ daratumumabu na odstęp QTc oceniano w otwartym badaniu u 83 pacjentów (badanie GEN501) z nawrotowym i opornym na leczenie szpiczakiem mnogim, po podaniu daratumumabu w infuzjach (4 do 24 mg/kg). Liniowe mieszane analizy PK-PD nie wykazały istotnego zwiększenia średniego odstępu QTcF (tj. powyżej 20 ms) w momencie uzyskiwania C max daratumumabu.

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek przedstawiania wyników badań produktu leczniczego DARZALEX we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w szpiczaku mnogim (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne (PK) daratumumabu po podaniu dożylnym w monoterapii oceniano u pacjentów z nawrotowym i opornym na leczenie szpiczakiem mnogim, w dawkach od 0,1 mg/kg mc. do 24 mg/kg mc. W grupach dawkowych od 1 do 24 mg/kg mc., maksymalne stężenia w surowicy krwi (C max ) po pierwszej dawce, zwiększające się proporcjonalnie do dawki i objętości dystrybucji, były zbieżne ze wstępną dystrybucją do kompartmentu osoczowego. Po ostatniej dawce z podawanych co tydzień, C max zwiększało się szybciej niż proporcjonalnie do dawki, zbieżnie z docelową dystrybucją dawki. Wzrosty AUC były większe niż proporcjonalne do dawki, a klirens (CL) zmniejszał się wraz ze wzrostem dawki. Te wyniki sugerują, że CD38 może ulegać wysyceniu przy dużych dawkach, po których wpływ docelowego klirensu wiązania minimalizuje się, a klirens daratumumabu zbliża się do liniowego klirensu endogennej IgG1.

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Klirens zmniejszał się także po dawkach wielokrotnych, co może wynikać z obciążenia chorobą nowotworową. Końcowy okres półtrwania zwiększa się wraz ze zwiększaniem dawki i powtarzaniem dawkowania. Średni (odchylenie standardowe [SD]) szacowany końcowy okres półtrwania daratumumabu po podaniu pierwszej dawki 16 mg/kg mc. wyniósł 9 (4,3) dni. Szacowany końcowy okres półtrwania daratumumabu po podaniu ostatniej dawki 16 mg/kg mc. zwiększył się, lecz brak wystarczających danych do wiarygodnej oceny. Na podstawie populacyjnej analizy PK, średni (SD) okres półtrwania, związany z nie-specyficzną liniową eliminacją, wyniósł około 18 (9) dni; jest to końcowy okres półtrwania, którego należy się spodziewać po całkowitym wysyceniu docelowego klirensu wiązania i powtarzalnych dawkach daratumumabu. Na końcu fazy zalecanego w monoterapii schematu cotygodniowego dawkowania i podawania dawki 16 mg/kg mc., średnie (SD) stężenie w osoczu C max wyniosło 915 (410,3) mikrogramów/ml i było około 2,9-razy większe niż po pierwszej infuzji.

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Średnie (SD) minimalne stężenie w surowicy na końcu fazy cotygodniowego dawkowania wyniosło 573 (331,5) mikrogramów/ml. Dokonano czterech analiz farmakokinetyki populacyjnej, by opisać właściwości farmakokinetyczne daratumumabu i ocenić wpływ współzmiennych na dystrybucję daratumumabu u pacjentów ze szpiczakiem mnogim. Analiza 1 (n=223) dotyczyła pacjentów otrzymujących produkt leczniczy DARZALEX w monoterapii, podczas gdy analiza 2 (n=694), analiza 3 (n=352) i analiza 4 (n=355) zostały przeprowadzone u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, którzy otrzymywali daratumumab w terapiach skojarzonych. Analiza 2 obejmowała 694 pacjentów (n=326 otrzymujących lenalidomid- deksametazon; n=246 bortezomib-deksametazon; n=99 pomalidomid-deksametazon; n=11 bortezomib-melfalan-prednizon; i n=12 bortezomib-talidomid-deksametazon), analiza 3 obejmowała 352 pacjentów (bortezomib-melfalan-prednizon), a analiza 4 obejmowała 355 pacjentów (lenalidomid- deksametazon).

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Z populacyjnej analizy PK monoterapii daratumumabem (analiza 1) wynika, że stan stacjonarny daratumumabu jest osiągany po około 5 miesiącach w fazie podawania co 4 tygodnie (od 21. infuzji), a średnia proporcja (SD) pomiędzy C max w stanie stacjonarnym, a C max po pierwszej dawce wyniosła 1,6 (0,5). Średnia (SD) objętość dystrybucji dla kompartmentu centralnego wynosi 56,98 (18,07) ml/kg. Przeprowadzono dodatkowe trzy analizy farmakokinetyki populacyjnej (analiza 2, analiza 3 i analiza 4) u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, otrzymujących daratumumab w terapiach skojarzonych. Profile stężenie-czas dla daratumumabu były podobne w monoterapii jak i w terapiach skojarzonych. Średni szacowany końcowy czas półtrwania, związany z liniowym klirensem w terapii skojarzonej, wyniósł około 15-23 dni. Na podstawie czterech populacyjnych analiz PK (analizy 1-4) stwierdzono, że masa ciała jest istotną statystycznie współzmienną klirensu daratumumabu.

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Dlatego dawkowanie zależne od masy ciała jest właściwą strategią w dawkowaniu u pacjentów ze szpiczakiem mnogim. Przeprowadzono symulacje właściwości farmakokinetycznych (PK) daratumumabu dla wszystkich zalecanych schematów dawkowania u 1 309 pacjentów ze szpiczakiem mnogim. Wyniki symulacji potwierdziły, że rozdzielone i pojedyncze podanie pierwszej dawki skutkuje podobnymi właściwościami farmakokinetycznymi, z wyjątkiem profilu farmakokinetycznego w pierwszym dniu leczenia. Szczególne grupy pacjentów Wiek i płeć Na podstawie czterech niezależnych analiz (1-4) populacyjnych, PK u pacjentów otrzymujących monoterapię daratumumabem lub różne terapie skojarzone (analizy 1-4), wiek (zakres: 31-93 lat) nie miał istotnego klinicznie wpływu na PK daratumumabu, a ekspozycja na daratumumab była podobna u młodszych (w wieku < 65 lat, n=518) i starszych pacjentów (w wieku ≥ 65 lat do < 75 lat, n=761; w wieku ≥ 75 lat, n=334.

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Płeć nie wpływała istotnie klinicznie na ekspozycję na daratumumab w populacyjnych analizach PK. Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzano formalnych badań daratumumabu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Wykonano cztery niezależne populacyjne analizy PK opierając się na istniejących danych, dotyczących czynności nerek u pacjentów otrzymujących daratumumab w monoterapii, lub różne terapie skojarzone (analizy 1-4) i objęły one w sumie 441 pacjentów z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny [CRCL] ≥ 90 ml/min), 621 z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (CRCL < 90 i ≥ 60 ml/min), 523 z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CRCL < 60 i ≥ 30 ml/min) oraz 27 z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub krańcową niewydolnością nerek (CCL < 30 ml/min). Nie stwierdzono istotnych klinicznie różnic ekspozycji na daratumumab pomiędzy pacjentami z zaburzeniami czynności nerek, a pacjentami z prawidłową czynnością nerek.

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzano formalnych badań daratumumabu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Jest mało prawdopodobne, by zmiany czynności wątroby miały wpływ na eliminację daratumumabu, gdyż cząsteczki IgG1, takie jak daratumumab, nie podlegają metabolizmowi wątrobowemu. Wykonano cztery niezależne populacyjne analizy PK u pacjentów otrzymujących daratumumab w monoterapii lub różne terapie skojarzone (analizy 1-4) i objęły one w sumie 1 404 pacjentów z prawidłową czynnością wątroby (bilirubina całkowita [TB] i AspAT ≤ GGN), 189 z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (TB 1,0 x do 1,5 x GGN lub AspAT > GGN) i 8 pacjentów z umiarkowanymi (TB > 1,5 x do 3,0 x GGN; n=7) lub ciężkimi (TB > 3,0 x GGN; n=1) zaburzeniami czynności wątroby. Nie wykazano istotnych klinicznie różnic w ekspozycji na daratumumab pomiędzy pacjentami z zaburzeniami czynności wątroby, a pacjentami z prawidłową czynnością wątroby.

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Rasa Na podstawie czterech niezależnych analiz populacyjnych PK u pacjentów otrzymujących monoterapię daratumumabem lub różne terapie skojarzone (analizy 1-4), ekspozycja na daratumumab była podobna pomiędzy osobami rasy białej (n=1 371) i innych ras (n=242).

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane toksykologiczne pochodzą z badań daratumumabu u szympansów i małp cynomolgus, nosicieli przeciwciał anty-CD38. Nie przeprowadzano badań toksyczności przewlekłej. Rakotwórczość i mutagenność Nie przeprowadzano badań u zwierząt, by określić działanie rakotwórcze daratumumabu. Wpływ na reprodukcję Nie przeprowadzano badań u zwierząt, by określić możliwy wpływ daratumumabu na reprodukcję lub rozwój. Płodność Nie przeprowadzano badań u zwierząt, by określić możliwy wpływ na płodność u samców i samic.

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych L-histydyna L-histydyny chlorowodorek jednowodny L-metionina Polisorbat 20 Sorbitol (E420) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności Nieotwarte fiolki 3 lata. Po rozcieńczeniu Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć natychmiast, chyba że metoda otwierania/rozcieńczania wyklucza ryzyko skażenia mikrobiologicznego. Jeśli nie zostanie zużyty natychmiast, użytkownik jest odpowiedzialny za czas i warunki przechowywania. Czas przechowywania w warunkach chłodniczych (2°C–8°C) i przy ochronie przed światłem nie może przekraczać 24 godzin, a następnie 15 godzin (w tym czas infuzji) w temperaturze pokojowej (15°C– 25°C) i w świetle dziennym. Jeżeli roztwór jest przechowywany w lodówce, należy wstrzymać się z podaniem aż osiągnie on temperaturę otoczenia.

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C–8°C). Nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Koncentrat 5 ml w fiolce ze szkła typu 1 z elastomerowym korkiem i aluminiowym zabezpieczeniem ze zrywalnym klipsem, zawierający 100 mg daratumumabu. Opakowanie zawierające 1 fiolkę. Koncentrat 20 ml w fiolce ze szkła typu 1 z elastomerowym korkiem i aluminiowym zabezpieczeniem ze zrywalnym klipsem, zawierający 400 mg daratumumabu. Opakowanie zawierające 1 fiolkę. Produkt leczniczy DARZALEX jest dostarczany także w opakowaniu do rozpoczynania terapii, zawierającym 11 fiolek (6 fiolek po 5 ml + 5 fiolek po 20 ml). 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Produkt leczniczy do jednorazowego użycia.

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Instrukcja aseptycznego sporządzania roztworu do infuzji:  Wyliczyć wymaganą dawkę (mg), całkowitą objętość roztworu (ml) i liczbę potrzebnych fiolek produktu leczniczego DARZALEX wg masy ciała pacjenta.  Sprawdzić czy roztwór produktu leczniczego DARZALEX jest bezbarwny do żółtego. Nie stosować, gdy stwierdzi się zmętnienie, przebarwienie lub zanieczyszczenie.  Stosując technikę aseptyczną, usunąć z worka/pojemnika infuzyjnego objętość roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań 9 mg/ml (0,9%), odpowiadającą wymaganej objętości produktu leczniczego DARZALEX.  Pobrać odpowiednią objętość produktu leczniczego DARZALEX i rozcieńczyć do odpowiedniej objętości dodając ją do worka/pojemnika infuzyjnego, zawierającego roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań 9 mg/ml (0,9%) (patrz punkt 4.2). Worek/pojemnik infuzyjny musi być wykonany z polichlorku winylu (PVC), polipropylenu (PP), polietylenu (PE) lub mieszanki poliolefin (PP+PE). Rozcieńczyć w warunkach aseptycznych.

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Pozostałą w fiolce, niewykorzystaną część produktu, należy wyrzucić.  Ostrożnie odwrócić worek/pojemnik infuzyjny, by wymieszać roztwór. Nie wstrząsać.  Przed podaniem sprawdzić wizualnie parenteralne produkty lecznicze pod kątem obecności zanieczyszczeń lub przebarwień. W rozcieńczonym roztworze mogą powstać bardzo małe, przejrzyste do białych białkowe cząsteczki, gdyż daratumumab jest białkiem. Nie stosować, gdy stwierdzi się zmętnienie, przebarwienie lub zanieczyszczenie.  Ponieważ produkt leczniczy DARZALEX nie zawiera konserwantów, rozcieńczone roztwory należy podać w ciągu 15 godzin (wliczając w to czas infuzji), w temperaturze pokojowej (15°C- 25°C) i w świetle dziennym.  Jeśli produkt nie zostanie zużyty natychmiast, rozcieńczony roztwór można przechowywać przed podaniem w warunkach chłodniczych (2°C-8°C) do 24 godzin, zapewniających ochronę przed światłem. Nie zamrażać.

CHPL leku Darzalex, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 20 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Jeżeli roztwór jest przechowywany w lodówce, należy wstrzymać się z podaniem aż osiągnie on temperaturę otoczenia.  Podać rozcieńczony roztwór w dożylnej infuzji stosując zestaw wyposażony w regulator przepływu i w liniowy, niepirogenny filtr z polieterosulfanu (PES) o niskim stopniu wiązania białek (rozmiar porów 0,22 lub 0,2 mikrometra). Do podawania stosować tylko zestawy z poliuretanu (PU), polibutadienu (PBD), PVC, PP lub PE.  Nie podawać infuzji produktu leczniczego DARZALEX jednocześnie, w tej samej linii dożylnej, z innymi produktami.  Nie przechowywać niewykorzystanych porcji roztworu do infuzji do ponownego użycia. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO DARZALEX 1800 mg roztwór do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka 15 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 1800 mg daratumumabu (120 mg daratumumabu w 1 ml). Daratumumab jest ludzkim monoklonalnym przeciwciałem IgG1 K przeciw antygenowi CD38, produkowanym w linii komórkowej ssaków (jajnika chomika chińskiego ) z zastosowaniem technologii rekombinacji DNA. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda fiolka 15 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 735,1 mg sorbitolu (E420). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań. Roztwór jest przezroczysty do opalizującego, bezbarwny do żółtego.

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Szpiczak mnogi Produkt leczniczy DARZALEX jest wskazany:  w skojarzeniu z lenalidomidem i deksametazonem lub z bortezomibem, melfalanem i prednizonem, w leczeniu dorosłych pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim, którzy nie kwalifikują się do autologicznego przeszczepienia komórek macierzystych,  w skojarzeniu z bortezomibem, lenalidomidem i deksametazonem w leczeniu dorosłych pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim, którzy kwalifikują się do autologicznego przeszczepienia komórek macierzystych,  w skojarzeniu z bortezomibem, talidomidem i deksametazonem w leczeniu dorosłych pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim, którzy kwalifikują się do autologicznego przeszczepienia komórek macierzystych,  w skojarzeniu z lenalidomidem i deksametazonem lub bortezomibem i deksametazonem, w leczeniu dorosłych pacjentów ze szpiczakiem mnogim, którzy otrzymali co najmniej jedną wcześniejszą terapię,  w skojarzeniu z pomalidomidem i deksametazonem w leczeniu dorosłych pacjentów ze szpiczakiem mnogim, którzy otrzymali wcześniej jedną linię leczenia obejmującą inhibitor proteosomu i lenalidomid i wykazali oporność na leczenie lenalidomidem, lub którzy otrzymali co najmniej dwie wcześniejsze terapie zawierające lenalidomid i inhibitor proteasomu i wykazali progresję choroby w trakcie lub po ostatniej terapii (patrz punkt 5.1)  jako monoterapia u dorosłych pacjentów z nawrotowym i opornym na leczenie szpiczakiem mnogim, których wcześniejsze leczenie obejmowało inhibitor proteasomu i lek immunomodulujący i u których nastąpiła progresja choroby w trakcie ostatniego leczenia.

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Wskazania do stosowania

Amyloidoza łańcuchów lekkich (amyloidoza AL) Produkt leczniczy DARZALEX jest wskazany w skojarzeniu z cyklofosfamidem, bortezomibem i deksametazonem w leczeniu dorosłych pacjentów z nowo rozpoznaną układową amyloidozą AL.

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy DARZALEX, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, nie jest przeznaczony do podawania dożylnego i powinien być podawany wyłącznie we wstrzyknięciu podskórnym, w dawkach zalecanych dla tej drogi podawania. Produkt leczniczy DARZALEX powinien być podawany przez wykwalifikowanego pracownika ochrony zdrowia, a pierwsza dawka powinna zostać podana w warunkach umożliwiających wykonanie resuscytacji. Ważne jest, aby sprawdzić etykiety fiolek, aby upewnić się, że pacjentowi zostanie podana odpowiednia postać (dożylna lub podskórna) i właściwa, zalecana dla danej postaci dawka. W przypadku pacjentów otrzymujących obecnie daratumumab w postaci dożylnej, DARZALEX, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, może być stosowany jako alternatywa dożylnej postaci daratumumabu, począwszy od następnej zaplanowanej dawki. Przed i po wstrzyknięciu daratumumabu należy podać produkty lecznicze w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia reakcji związanych z infuzją (ang.

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Dawkowanie

infusion related reactions , IRR). Patrz poniżej „Zalecane produkty lecznicze do jednoczesnego stosowania” i punkt 4.4. Dawkowanie Szpiczak mnogi Schemat dawkowania w skojarzeniu z lenalidomidem i deksametazonem lub pomalidomidem i deksametazonem (schemat cyklu 4-tygodniowego) i w monoterapii Zalecana dawka produktu leczniczego DARZALEX, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, wynosi 1800 mg, podawana przez około 3–5 minut, zgodnie ze schematem dawkowania podanym w tabeli 1: Tabela 1: Schemat dawkowania produktu leczniczego DARZALEX w skojarzeniu z lenalidomidem i deksametazonem (Rd), pomalidomidem i deksametazonem (Pd) (schemat cyklu 4-tygodniowego) i w monoterapii

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Dawkowanie

Tygodnie	Schemat
Tygodnie: 1. do 8.	raz w tygodniu (w sumie 8 dawek)
Tygodnie: 9. do 24.a	co 2 tygodnie (w sumie 8 dawek)
Od 25. tygodnia do progresji chorobyb	co 4 tygodnie

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Dawkowanie

a Pierwszą dawkę schematu dawkowania co 2 tygodnie podaje się w 9. tygodniu. b Pierwszą dawkę schematu dawkowania co 4 tygodnie podaje się w 25. tygodniu. Deksametazon należy podawać w dawce 40 mg/tydzień (lub w zmniejszonej dawce 20 mg/tydzień u pacjentów w wieku > 75 lat). W celu uzyskania informacji na temat dawek i schematów dawkowania produktów leczniczych podawanych z produktem leczniczym DARZALEX roztwór do wstrzykiwań podskórnych, patrz punkt 5.1 i odpowiednie Charakterystyki Produktów Leczniczych. Schemat dawkowania w skojarzeniu z bortezomibem, melfalanem i prednizonem (schemat z cyklami 6-tygodniowymi) Zalecana dawka produktu leczniczego DARZALEX roztwór do wstrzykiwań podskórnych wynosi 1800 mg, podawana przez około 3–5 minut, zgodnie ze schematem dawkowania podanym w tabeli 2. Tabela 2: Schemat dawkowania produktu leczniczego DARZALEX w skojarzeniu z bortezomibem, melfalanem i prednizonem ([VMP]; schemat z cyklami 6-tygodniowymi)

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Dawkowanie

Tygodnie	Schemat
Tygodnie 1. do 6.	co tydzień (w sumie 6 dawek)
Tygodnie 7. do 54.a	co trzy tygodnie (w sumie 16 dawek)
Od tygodnia 55. do progresji chorobyb	co cztery tygodnie

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Dawkowanie

a Pierwsza dawka w schemacie co 3 tygodnie podawana jest w 7. tygodniu. b Pierwsza dawka w schemacie co 4 tygodnie podawana jest w 55. tygodniu. Bortezomib podaje się dwa razy w tygodniu w tygodniach 1., 2., 4. i 5. w pierwszym cyklu 6-tygodniowym, następnie raz w tygodniu w tygodniach 1., 2., 4. i 5. przez osiem kolejnych cykli 6-tygodniowych. Informacje dotyczące dawek i schematu dawkowania VMP podczas podawania razem z produktem leczniczym DARZALEX, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, patrz punkt 5.1. Schemat dawkowania w skojarzeniu z bortezomibem, talidomidem i deksametazonem (schemat z cyklami 4-tygodniowymi), w leczeniu dorosłych pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim, którzy kwalifikują się do autologicznego przeszczepienia komórek macierzystych (ASCT) Zalecana dawka produktu leczniczego DARZALEX, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, wynosi 1800 mg, podawana przez około 3–5 minut, zgodnie ze schematem dawkowania podanym w tabeli 3.

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Dawkowanie

Tabela 3: Schemat dawkowania produktu leczniczego DARZALEX w skojarzeniu z bortezomibem, talidomidem i deksametazonem ([VTd]; schemat z cyklami 4-tygodniowymi)

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Dawkowanie

Faza leczenia	Tygodnie	Schemat
Indukcja	Tygodnie 1. do 8.	co tydzień (w sumie 8 dawek)
Tygodnie 9. do 16.a	co dwa tygodnie (w sumie 4 dawki)
Przerwa na chemioterapię wysokodawkową i ASCT
Konsolidacja	Tygodnie 1. do 8.b	co dwa tygodnie (w sumie 4 dawki)

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Dawkowanie

a Pierwszą dawkę schematu dawkowania co 2 tygodnie podaje się w 9. tygodniu. b Pierwszą dawkę schematu dawkowania co 2 tygodnie podaje się w 1. tygodniu po wznowieniu leczenia po ASCT. Deksametazon należy podawać w dawce 40 mg w dniach 1., 2., 8., 9., 15., 16., 22. i 23. w cyklach 1. i 2. oraz w dawce 40 mg w dniach 1.-2. i 20 mg w kolejnych dniach dawkowania (dniach 8., 9., 15., 16.) w cyklach 3.-4. Deksametazon w dawce 20 mg powinien być podawany w dniach 1., 2., 8., 9., 15. , 16. w cyklach 5. i 6. W celu uzyskania informacji na temat dawek i schematów dawkowania produktów leczniczych podawanych z produktem leczniczym DARZALEX, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, patrz punkt 5.1 i odpowiednie Charakterystyki Produktów Leczniczych. Schemat dawkowania w skojarzeniu z bortezomibem, lenalidomidem i deksametazonem (schemat z cyklami 4-tygodniowymi) w leczeniu nowo zdiagnozowanych pacjentów kwalifikujących się do autologicznego przeszczepu komórek macierzystych (ASCT).

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Dawkowanie

Zalecana dawka produktu leczniczego DARZALEX, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, wynosi 1800 mg, podawana przez około 3–5 minut, zgodnie ze schematem dawkowania podanym w tabeli 4. Tabela 4: Schemat dawkowania produktu leczniczego DARZALEX w skojarzeniu z bortezomibem, lenalidomidem i deksametazonem ([VRd]; schemat z cyklami 4-tygodniowymi)

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Dawkowanie

Faza leczenia	Tygodnie	Schemat
Indukcja	Tygodnie 1. do 8.	co tydzień (w sumie 8 dawek)
Tygodnie 9. do 16.a	co dwa tygodnie (w sumie 4 dawki)
Przerwa na chemioterapię wysokodawkową i ASCT
Konsolidacja	Tygodnie 17. do 24.b	co dwa tygodnie (w sumie 4 dawki)
Leczenie podtrzymujące	Od tygodnia 25. do progresji chorobyc	every four weeks

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Dawkowanie

a Pierwszą dawkę schematu dawkowania co 2 tygodnie podaje się w 9. tygodniu. b Tydzień 17. odpowiada ponownemu rozpoczęciu leczenia po zakończeniu ASCT. c Stosowanie produktu DARZALEX można przerwać u pacjentów, którzy osiągnęli ujemny wynik MRD utrzymujący się przez 12 miesięcy i otrzymywali leczenie podtrzymujące przez co najmniej 24 miesiące. Deksametazon należy podawać w dawce 40 mg w dniach 1.-4. i w dniach 9.-12. każdego 28-dniowego cyklu podczas indukcji i konsolidacji (cykle 1.-6.). W celu uzyskania informacji na temat dawek i schematów dawkowania produktów leczniczych podawanych z produktem leczniczym DARZALEX, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, patrz punkt 5.1 i odpowiednie Charakterystyki Produktów Leczniczych. Schemat dawkowania w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem (schemat z cyklami 3-tygodniowymi) Zalecana dawka produktu leczniczego DARZALEX, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, wynosi 1800 mg, podawana przez około 3–5 minut, zgodnie ze schematem dawkowania podanym w tabeli 5.

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Dawkowanie

Tabela 5: Schemat dawkowania produktu leczniczego DARZALEX w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem (Vd) (schemat z cyklami 3-tygodniowymi)

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Dawkowanie

Tygodnie	Schemat
Tygodnie: 1. do 9.	raz w tygodniu (w sumie 9 dawek)
Tygodnie: 10. do 24.a	co 3 tygodnie (w sumie 5 dawek)
Od 25. tygodnia do progresji chorobyb	co 4 tygodnie

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Dawkowanie

a Pierwszą dawkę schematu dawkowania co 3 tygodnie podaje się w 10. tygodniu. b Pierwszą dawkę schematu dawkowania co 4 tygodnie podaje się w 25. tygodniu. Deksametazon należy podawać w dawce 20 mg w dniach 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11 i 12. pierwszych 8 cykli leczenia bortezomibem lub w dawce zmniejszonej do 20 mg/tydzień u pacjentów w wieku >75 lat, z niedowagą (BMI <18,5), źle kontrolowaną cukrzycą lub wcześniejszą nietolerancją terapii steroidami. W celu uzyskania informacji na temat dawek i schematów dawkowania produktów leczniczych podawanych z produktem leczniczym DARZALEX, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, patrz punkt 5.1 i odpowiednie Charakterystyki Produktów Leczniczych. Amyloidoza AL Schemat dawkowania w skojarzeniu z bortezomibem, cyklofosfamidem i deksametazonem (schemat z cyklami 4-tygodniowymi) Zalecana dawka wynosi 1800 mg produktu DARZALEX, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, podawana w ciągu około 3-5 minut, zgodnie z następującym schematem dawkowania przedstawionym w tabeli 6.

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Dawkowanie

Tabela 6: Schemat dawkowania produktu DARZALEX w leczeniu amyloidozy łańcuchów lekkich w skojarzeniu z bortezomibem, cyklofosfamidem i deksametazonem ([VCd]; schemat dawkowania w cyklu 4-tygodniowym) a

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Dawkowanie

Tygodnie	Schemat
Tygodnie 1. do 8.	raz w tygodniu (w sumie 8 dawek)
Tygodnie 9. do 24.b	co dwa tygodnie (w sumie 8 dawek)
Od tygodnia 25. do progresji chorobyc	co cztery tygodnie

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Dawkowanie

a W badaniu klinicznym produkt DARZALEX podawano do czasu progresji choroby lub maksymalnie do 24 cykli (~2 lata) od podania pierwszej dawki badanego leku. b Pierwszą dawkę schematu dawkowania co 2 tygodnie podaje się w 9. tygodniu. c Pierwszą dawkę schematu dawkowania co 4 tygodnie podaje się w 25. tygodniu. W celu uzyskania informacji na temat dawek i schematów dawkowania produktów leczniczych podawanych z produktem leczniczym DARZALEX, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, patrz punkt 5.1 i odpowiednie Charakterystyki Produktów Leczniczych. Pominięcie dawki W razie pominięcia zaplanowanej dawki produktu leczniczego DARZALEX, należy podać ją tak szybko jak to możliwe, a schemat dawkowania należy odpowiednio dostosować, utrzymując odstępy pomiędzy dawkami. Modyfikacje dawki Nie zaleca się zmniejszania dawki produktu leczniczego DARZALEX. W razie toksyczności hematologicznej (patrz punkt 4.4) może być konieczne opóźnienie podania dawki, by umożliwić powrót liczby krwinek do normy.

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Dawkowanie

W celu uzyskania informacji na temat produktów leczniczych podawanych z produktem leczniczym DARZALEX, patrz odpowiednie Charakterystyki Produktów Leczniczych. W badaniach klinicznych nie była wymagana modyfikacja szybkości podawania ani dawki produktu leczniczego DARZALEX, roztworu do wstrzykiwań podskórnych, w celu opanowania IRR. Produkty lecznicze zalecane do jednoczesnego stosowania Produkty lecznicze podawane przed wstrzyknięciem W celu zmniejszenia ryzyka IRR należy wszystkim pacjentom, na 1-3 godzin przed każdym podaniem produktu leczniczego DARZALEX, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, podać produkty lecznicze podawane przed wstrzyknięciem (doustnie lub dożylnie) w następujący sposób::  kortykosteroid (długodziałający lub o średnim czasie działania). - Monoterapia: metyloprednizolon 100 mg lub równoważną dawkę innego kortykosteroidu. Po drugim wstrzyknięciu dawkę kortykosteroidu można zmniejszyć do 60 mg metyloprednizolonu.

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Dawkowanie

- Terapia skojarzona: deksametazon 20 mg (lub odpowiednik), podawany przed każdym wstrzyknięciem produktu leczniczego DARZALEX, roztwór do wstrzykiwań podskórnych. Gdy w schemacie podstawowym znajduje się deksametazon, jego dawka terapeutyczna będzie zastępować premedykację w dniach podania produktu leczniczego DARZALEX (patrz punkt 5.1). Nie należy podawać dodatkowych kortykosteroidów, wchodzących w skład schematu podstawowego (np. prednizonu), w dniach podania produktu leczniczego DARZALEX, gdy pacjent otrzymał deksametazon (lub odpowiednik) w premedykacji.  leki przeciwgorączkowe (paracetamol 650 do 1000 mg)  leki przeciwhistaminowe (doustnie lub dożylnie difenhydramina 25 do 50 mg lub lek równoważny). Produkty lecznicze podawane po wstrzyknięciu W celu zmniejszenia ryzyka późnych IRR należy po wstrzyknięciu podać: - Monoterapia: przez dwa dni, po każdym wstrzyknięciu (zaczynając od dnia po wstrzyknięciu) należy podawać doustny kortykosteroid (20 mg metyloprednizolonu lub równoważną dawkę kortykosteroidu o średnim czasie działania lub długodziałającego, zgodnie z lokalnymi standardami).

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Dawkowanie

- Terapia skojarzona: należy rozważyć podanie małej dawki doustnej metyloprednizolonu (≤20 mg) lub odpowiednika dzień po wstrzyknięciu produktu leczniczego DARZALEX. Jednak, jeśli dzień po wstrzyknięciu produktu leczniczego DARZALEX podawany jest kortykosteroid wchodzący w skład schematu podstawowego (np. deksametazon, prednizon), podawanie dodatkowych produktów leczniczych po wstrzyknięciu może nie być konieczne (patrz punkt 5.1). Jeśli po pierwszych trzech wstrzyknięciach pacjent nie doświadcza istotnych IRR, można przerwać stosowanie kortykosteroidów podawanych po wstrzyknięciu (z wyłączeniem kortykosteroidów ze schematu podstawowego). Ponadto, u pacjentów z przewlekłą chorobą obturacyjną płuc w wywiadzie, należy rozważyć zastosowanie po wstrzyknięciu krótko- i długodziałających leków rozszerzających oskrzela oraz wziewnych kortykosteroidów.

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Dawkowanie

Według uznania lekarza, po pierwszych czterech wstrzyknięciach, jeśli pacjent nie doświadcza istotnych IRR, można rozważyć odstawienie leków wziewnych. Zapobieganie reaktywacji wirusa półpaśca Należy rozważyć profilaktykę przeciwwirusową zapobiegającą reaktywacji wirusa półpaśca. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzano badań daratumumabu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Na podstawie populacyjnych analiz farmakokinetyki (PK), nie wymaga się dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzano badań daratumumabu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Nie wymaga się dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma potrzeby dostosowania dawki (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego DARZALEX u dzieci w wieku poniżej 18 lat.

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Dawkowanie

Dane nie są dostępne. Masa ciała (>120 kg) Ograniczona liczba pacjentów o masie ciała >120 kg była badana przy użyciu stałej dawki (1800 mg) produktu DARZALEX roztwór do wstrzykiwań podskórnych i nie ustalono skuteczności u tych pacjentów. Obecnie nie zaleca się dostosowywania dawki w zależności od masy ciała (patrz punkty 4.4 i 5.2). Sposób podawania Produkt leczniczy DARZALEX roztwór do wstrzykiwań podskórnych, nie jest przeznaczony do podawania dożylnego i powinien być podawany wyłącznie we wstrzyknięciu podskórnym, w dawkach właściwych dla tej drogi podawania. Szczególne środki ostrożności przed podaniem, patrz punkt 6.6. Aby uniknąć zatkania się igły, należy umieścić igłę do iniekcji podskórnej lub zestaw do infuzji podskórnej na strzykawce bezpośrednio przed wstrzyknięciem. Należy wstrzykiwać 15 ml roztworu DARZALEX do wstrzykiwań podskórnych do tkanki podskórnej brzucha w odległości około 7,5 cm w prawo lub lewo od pępka przez około 3-5 minut.

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Dawkowanie

Nie wstrzykiwać roztworu DARZALEX do wstrzykiwań podskórnych w inne miejsca ciała, ponieważ nie ma dostępnych danych. Miejsca wstrzyknięć należy zamieniać naprzemiennie przy kolejnych wstrzyknięciach. Roztworu DARZALEX do wstrzykiwań podskórnych nigdy nie należy wstrzykiwać w miejsca, w których skóra jest zaczerwieniona, zasiniona, wrażliwa, stwardniała lub w miejsca, gdzie występują blizny. Należy wstrzymać lub spowolnić szybkość podawania, jeśli pacjent odczuwa ból. W przypadku, gdy ból nie zmniejsza się po spowolnieniu wstrzyknięcia, można wybrać drugie miejsce wstrzyknięcia po przeciwnej stronie brzucha, aby podać resztę dawki. Podczas terapii produktem leczniczym DARZALEX, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, nie należy podawać innych produktów leczniczych do stosowania podskórnego w to samo miejsce, co DARZALEX.

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Reakcje związane z infuzją ( Infusion-related reactions, IRR) DARZALEX, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, może powodować ciężkie i (lub) poważne IRR, w tym reakcje anafilaktyczne. W badaniach klinicznych, około 8% (95/1183) pacjentów doświadczyło IRR. Większość IRR wystąpiło po pierwszym wstrzyknięciu i były one stopnia 1-2. IRR występujące przy kolejnych wstrzyknięciach stwierdzano u 1% pacjentów (patrz punkt 4.8). Mediana czasu do wystąpienia IRR po wstrzyknięciu produktu DARZALEX wyniosła 3,2 godziny (zakres 0,15-83 godzin). Większość IRR wystąpiła w dniu leczenia. Późniejsze IRR wystąpiły u 1% pacjentów.

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Specjalne środki ostrozności

Objawy przedmiotowe i podmiotowe IRR mogą obejmować objawy ze strony układu oddechowego, takie jak: przekrwienie błony śluzowej nosa, kaszel, podrażnienie gardła, alergiczny nieżyt nosa, świszczący oddech, a także gorączkę, ból w klatce piersiowej, świąd, dreszcze, wymioty, nudności, niedociśnienie i niewyraźne widzenie. Wystąpiły ciężkie reakcje, w tym: skurcz oskrzeli, niedotlenienie, duszność, nadciśnienie, tachykardia i działania niepożądane dotyczące oczu (w tym wysięk naczyniówkowy, ostra krótkowzroczność i ostra jaskra z zamkniętym kątem przesączania) (patrz punkt 4.8). Należy premedykować pacjentów z zastosowaniem leków przeciwhistaminowych, przeciwgorączkowych i kortykosteroidów a także obserwować i konsultować pod kątem IRR, szczególnie podczas pierwszego i drugiego wstrzyknięcia. W razie wystąpienia reakcji anafilaktycznej lub zagrażającej życiu reakcji (stopnia 4.), należy natychmiast wdrożyć odpowiednie działania.

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Specjalne środki ostrozności

Należy natychmiast i trwale przerwać leczenie produktem leczniczym DARZALEX (patrz punkty 4.2 i 4.3). By zmniejszyć ryzyko późnych IRR, należy po wstrzyknięciu produktu leczniczego DARZALEX podawać wszystkim pacjentom doustne kortykosteroidy (patrz punkt 4.2). Pacjenci z przewlekłą chorobą obturacyjną płuc w wywiadzie mogą po wstrzyknięciu wymagać podania dodatkowych produktów leczniczych, aby zapobiec powikłaniom oddechowym. U pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc należy rozważyć zastosowanie po wstrzyknięciu produktów leczniczych (np. krótko i długo działających leków rozszerzających oskrzela i wziewnych kortykosteroidów). W razie wystąpienia objawów ze strony oczu należy przerwać infuzję produktu DARZALEX i niezwłocznie przeprowadzić konsultację okulistyczną przed wznowieniem podawania produktu DARZALEX (patrz punkt 4.2). Neutropenia/trombocytopenia DARZALEX może nasilić neutropenię i trombocytopenię indukowaną schematem podstawowym terapii (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Specjalne środki ostrozności

Należy okresowo w trakcie terapii badać całkowitą liczbę krwinek, zgodnie z charakterystykami produktów leczniczych stosowanych w schemacie podstawowym. Należy obserwować pacjentów z neutropenią, czy nie występują objawy zakażenia. Może być konieczne opóźnienie podania produktu leczniczego DARZALEX, by umożliwić powrót liczby krwinek do normy. U pacjentów z mniejszą masą ciała otrzymujących produkt leczniczy DARZALEX, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, obserwowano większy odsetek neutropenii; nie wiązało się to jednak z większym odsetkiem ciężkich infekcji. Nie zaleca się zmniejszania dawki produktu leczniczego DARZALEX. Można rozważyć leczenie wspomagające z zastosowaniem przetoczeń krwi lub podaniem czynników wzrostu. Wpływ na wyniki pośredniego testu antyglobulinowego (test pośredni Coombs’a) Daratumumab wiąże się z CD38, występującym w małych ilościach na erytrocytach (ang. red blood cells , RBCs), co może skutkować dodatnim wynikiem pośredniego testu Coombs’a.

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Specjalne środki ostrozności

Ten dodatni wynik może utrzymywać się nawet przez 6 miesięcy od ostatniego podania daratumumabu. Należy wspomnieć, że daratumumab, związany z RBCs, może maskować wykrywanie przeciwciał na słabsze antygeny w surowicy pacjenta. Oznaczanie grupy krwi pacjenta – AB0 i Rh nie jest zaburzone. Przed rozpoczęciem leczenia daratumumabem należy przeprowadzić typowanie i skrining pacjentów. Można rozważyć badanie fenotypu przed rozpoczęciem leczenia, zgodnie z lokalną praktyką. Daratumumab nie wpływa na wyniki badań genotypu erytrocytów, więc można je wykonać w dowolnym czasie. W razie planowanego przetoczenia krwi, należy poinformować ośrodek krwiodawstwa o zaburzonych wynikach testów antyglobulinowych (patrz punkt 4.5). W razie konieczności natychmiastowego przetoczenia krwi można podać bez próby krzyżowej erytrocyty AB0/RhD - zgodnie z lokalną praktyką.

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Specjalne środki ostrozności

Wpływ na ocenę całkowitej odpowiedzi Daratumumab jest ludzkim przeciwciałem monoklonalnym IgG kappa, które jest wykrywalne za pomocą zarówno elektroforezy białek surowicy (SPE) oraz immunofiksacji (IFE), stosowanych w monitorowaniu klinicznym endogennego białka M (patrz punkt 4.5). Ta interakcja może wpływać na ocenę odpowiedzi całkowitej i progresji choroby u niektórych pacjentów z białkiem szpiczakowym IgG kappa. Reaktywacja wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) U pacjentów leczonych produktem DARZALEX stwierdzano reaktywację wirusa zapalenia wątroby typu B, w niektórych przypadkach zakończoną zgonem. U wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia produktem DARZALEX, należy wykonać badanie przesiewowe na obecność HBV. U pacjentów z pozytywnymi wynikami badań serologicznych na obecność HBV należy monitorować kliniczne i laboratoryjne objawy reaktywacji HBV, w trakcie i przez co najmniej sześć miesięcy po zakończeniu leczenia produktem DARZALEX.

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Specjalne środki ostrozności

Należy postępować zgodnie z aktualnymi wytycznymi klinicznymi a w razie potrzeby klinicznej rozważyć konsultację ze specjalistą z dziedziny chorób wątroby. U pacjentów, u których wystąpiła reaktywacja HBV podczas stosowania produktu leczniczego DARZALEX, należy wstrzymać leczenie produktem DARZALEX i wdrożyć odpowiednie leczenie. Wznowienie leczenia produktem DARZALEX u pacjentów, u których reaktywacja HBV jest odpowiednio kontrolowana, należy omówić z lekarzami posiadającymi doświadczenie w leczeniu WZW B. Masa ciała (>120 kg) Istnieje możliwość zmniejszenia skuteczności produktu leczniczego DARZALEX roztwór do wstrzykiwań podskórnych u pacjentów o masie ciała >120 kg (patrz punkty 4.2 i 5.2). Substancje pomocnicze Ten produkt leczniczy zawiera sorbitol (E420). Pacjenci z dziedziczną nietolerancją fruktozy (HFI) nie powinni otrzymywać tego produktu leczniczego.

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Specjalne środki ostrozności

Ten produkt leczniczy zawiera również mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w dawce, co oznacza, że uznaje się go za „wolny od sodu”.

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Jest mało prawdopodobne by dla daratumumabu, będącego przeciwciałem monoklonalnym IgG1қ, wydalanie nerkowe i metabolizm przy udziale enzymów wątrobowych były głównymi drogami eliminacji. W związku z tym nie oczekuje się, by zmiany aktywności enzymów metabolizujących leki mogły wpływać na eliminację daratumumabu. Ponieważ daratumumab ma duże powinowactwo do unikalnego epitopu na CD38, nie należy spodziewać się także, by wpływał on na aktywność enzymów metabolizujących leki. Badania farmakokinetyki klinicznej postaci dożylnych lub podskórnych daratumumabu w skojarzeniu z lenalidomidem, pomalidomidem, talidomidem, bortezomibem, melfalanem, prednizonem, karfilzomibem, cyklofosfamidem i deksametazonem wykazały brak istotnych klinicznie interakcji pomiędzy daratumumabem i tymi małocząsteczkowymi produktami leczniczymi.

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Interakcje

Wpływ na wyniki pośredniego testu antyglobulinowego (pośredni test Coombs’a) Daratumumab wiąże się z CD38 na erytrocytach i wpływa na wyniki testów zgodności, w tym testów przesiewowych i krzyżowych przeciwciał (patrz punkt 4.4). Metody zmniejszające wpływ daratumumabu obejmują: użycie ditiotreitolu (DTT) w badanej próbce, celem rozbicia wiązania daratumumabu lub inne lokalnie uznane metody. Ponieważ układ grupowy Kell jest także wrażliwy na DTT, jednostki krwi Kell-ujemne można przetaczać tylko po wykluczeniu lub zidentyfikowaniu alloprzeciwciał z zastosowaniem RBCs potraktowanych DTT. Alternatywnie, można także rozważyć badanie fenotypu lub genotypu (patrz punkt 4.4). Wpływ na wyniki elektroforezy białek surowicy oraz immunofiksacji Daratumumab może być wykrywany za pomocą elektroforezy białek surowicy (ang. serum protein electrophoresis , SPE) oraz immunofiksacji (ang.

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Interakcje

immunofixation electrophoresis , IFE), stosowanych w monitorowaniu chorobowych immunoglobulin monoklonalnych (białka M). Może to skutkować fałszywie dodatnimi wynikami badań SPE i IFE u pacjentów z białkiem szpiczakowym IgG kappa, wpływającym na wstępną ocenę całkowitej odpowiedzi, wg kryteriów IMWG (ang. International Myeloma Working Group ). U pacjentów z utrzymującą się bardzo dobrą częściową odpowiedzią, gdy podejrzewa się zakłócający wpływ daratumumabu, należy rozważyć zastosowanie zwalidowanej, swoistej dla daratumumabu metody oznaczania IFE, w celu odróżnienia daratumumabu od innych pozostałych endogennych białek M w surowicy pacjenta, aby umożliwić ocenę całkowitej odpowiedzi.

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia oraz przez 3 miesiące od zakończenia stosowania daratumumabu. Ciąża Brak danych lub istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania daratumumabu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach są niewystarczające w odniesieniu do toksycznego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Nie zaleca się stosowania produktu DARZALEX w okresie ciąży i u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy daratumumab przenika do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków/niemowląt. Należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią czy też przerwać/wstrzymać podawanie produktu leczniczego DARZALEX, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność Brak dostępnych danych, by określić możliwy wpływ daratumumabu na płodność mężczyzn lub kobiet (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn DARZALEX nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże u pacjentów przyjmujących daratumumab zgłaszano uczucie zmęczenia i należy wziąć to pod uwagę w razie prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstszymi działaniami niepożądanymi każdego stopnia (u ≥ 20% pacjentów) podczas stosowania daratumumabu (postacie dożylna lub podskórna) w monoterapii lub w leczeniu skojarzonym były: IRR, zmęczenie, nudności, biegunka, zaparcia, gorączka, kaszel, neutropenia, trombocytopenia, niedokrwistość, obrzęki obwodowe, czuciowa neuropatia obwodowa i zakażenie górnych dróg oddechowych. Ciężkimi działaniami niepożądanymi były: zapalenie płuc, zapalenie oskrzeli, zakażenie górnych dróg oddechowych, posocznica, obrzęk płuc, grypa, gorączka, odwodnienie, biegunka, migotanie przedsionków i omdlenie. Profil bezpieczeństwa produktu leczniczego DARZALEX roztwór do wstrzykiwań podskórnych był podobny do profilu bezpieczeństwa postaci dożylej z wyjątkiem mniejszej częstości IRR. W badaniu fazy 3.

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Działania niepożądane

MMY3012 neutropenia była jedynym działaniem niepożądanym zgłaszanym z częstością ≥ 5% większą dla produktu leczniczego DARZALEX, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, w porównaniu do dożylnego daratumumabu (stopnia 3 lub 4: odpowiednio 13% vs 8%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Tabela 7 przedstawia działania niepożądane, które wystąpiły u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy DARZALEX w postaci podskórnej lub dożylnej. Dane odzwierciedlają ekspozycję na produkt leczniczy DARZALEX postać podskórną (1800 mg) u 990 pacjentów ze szpiczakiem mnogim (MM). Dane obejmują 260 pacjentów z aktywnie kontrolowanego badania fazy 3. (badanie MMY3012), którzy otrzymali DARZALEX, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, w monoterapii, 149 pacjentów z aktywnie kontrolowanego badania 3. fazy (MMY3013), którzy otrzymywali podskórną postać produktu DARZALEX w skojarzeniu z pomalidomidem i deksametazonem (D-Pd), oraz 351 pacjentów z aktywnie kontrolowanego badania 3.

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Działania niepożądane

fazy (MMY3014), którzy otrzymywali podskórną postać produktu DARZALEX w skojarzeniu z bortezomibem, lenalidomidem i deksametazonem (D VRd). Dane obejmują także trzy otwarte badania kliniczne, w których pacjenci otrzymywali DARZALEX, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, w monoterapii (N=31, MMY1004 i MMY1008) i MMY2040, w których pacjenci otrzymywali DARZALEX, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, w połączeniu z bortezomibem, melfalanem i prednizonem (D-VMP, n=67), lenalidomid i deksametazon (D-Rd, n=65) lub bortezomib, lenalidomid i deksametazon (D-VRd, n=67). Dodatkowo, dane odzwierciedlają ekspozycję na leczenie 193 pacjentów z nowo rozpoznaną amyloidozą AL w badaniu 3. fazy z aktywną kontrolą (badanie AMY3001), w którym pacjenci otrzymywali podskórną postać produktu DARZALEX w skojarzeniu z bortezomibem, cyklofosfamidem i deksametazonem (D-VCd).

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Działania niepożądane

Dane dotyczące bezpieczeństwa odzwierciedlają także ekspozycję na daratumumab podawany dożylnie (16 mg/kg mc.) u 2 324 pacjentów ze szpiczakiem mnogim, w tym u 1 910 pacjentów, którzy otrzymywali dożylny daratumumab w skojarzeniu ze schematami podstawowymi i 414 pacjentów, którzy otrzymywali dożylny daratumumab w monoterapii. Uwzględniono także działania niepożądane stwierdzone po wprowadzeniu produktu do obrotu. Kategorie częstości występowania działań niepożądanych definiowano następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) i bardzo rzadko (<1/10 000). Tabela 7: Działania niepożądane u pacjentów ze szpiczakiem mnogim i amyloidozą AL, leczonych daratumumabem w postaci dożylnej lub podskórnej.

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Działanie niepożądane	Kategoria częstości	Częstość (%)
Wszystkie stopnie	Stopień 3-4
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	zakażenie górnych dróg oddechowycha	bardzo często	39	2
COVID-19a,g	21	5
zapalenie płuca	18	11
zapalenie oskrzelia	14	1
zakażenie dróg moczowych	często	7	1
grypa	4	1#
posocznicaa	4	4
zakażenie cytomegalowirusema	niezbyt często	<1	<1#
reaktywacja wirusa zapalenia wątroby typu Ba	<1	<1
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	neutropeniaa	bardzo często	43	37
trombocytopeniaa	31	18
niedokrwistośća	27	11
limfopeniaa	13	10
leukopeniaa	11	6
Zaburzenia układu immunologicznego	hipogammaglobulinemiaa	często	3	<1#
reakcja anafilaktycznab	rzadko	-	-

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Działania niepożądane

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	zmniejszony apetyt	bardzo często	10	<1
hiperglikemia	często	6	3
hipokalcemia	6	1
odwodnienie	2	1#
Zaburzenia psychiatryczne	bezsenność	bardzo często	16	1#
Zaburzenia układu nerwowego	obwodowa czuciowa neuropatia	bardzo często	29	3
ból głowy	10	<1#
zawroty głowy	często	9	<1#
parestezje	9	<1
omdlenie	3	2#
Zaburzenia serca	migotanie przedsionków	często	3	1
Zaburzenia naczyniowe	nadciśnienie tętniczea	często	9	4
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej iśródpiersia	kaszela	bardzo często	22	<1#
dusznośća	18	2
obrzęk płuca	często	1	<1
Zaburzenia żołądka i jelit	biegunka	bardzo często	32	4
zaparcia	28	1
nudności	22	1#
wymioty	13	1#
zapalenie trzustkia	często	1	<1
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	wysypka	bardzo często	12	1#
świąd	często	6	<1#
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	ból pleców	bardzo często	17	2
ból stawów	13	1
skurcze mięśni	12	<1#
mięśniowo-szkieletowy ból klatki piersiowej	często	6	<1#
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	zmęczenie	bardzo często	23	3
obrzęki obwodowea	23	1
gorączka	22	1
astenia	19	2
dreszcze	często	8	<1#
reakcje w miejscu wstrzyknięciad,e	7	0
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach	reakcje związane z infuzjąc
daratumumab podawany dożylnief	bardzo często	39	5
daratumumab podawanypodskórniee	często	8	1

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Działania niepożądane

# Brak stopnia 4. a Wskazuje zbiorczy termin. b Na podstawie działań niepożądanych stwierdzone po wprowadzeniu produktu do obrotu. c Reakcje związane z infuzją obejmują określone przez badaczy terminy związane z infuzją/wstrzyknięciem. d Reakcje w miejscu wstrzyknięcia obejmują terminy określone przez badaczy jako związane z wstrzyknięciem daratumumabu. e Częstość oparta tylko na badaniach podskórnego daratumumabu (N=1183). f Częstość oparta tylko na badaniach dożylnego daratumumabu (N=2324). g Częstość występowania opiera się na podzbiorze pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę badanego leku w dniu 01 lutego 2020 r. lub po tej dacie (początek pandemii COVID-19) z badań MMY3003, MMY3006, MMY3008 i MMY3013 oraz wszystkich pacjentów z badania MMY3014 (N = 752). Uwaga: Na podstawie danych od 3057 pacjentów ze szpiczakiem mnogim i amyloidozą AL leczonych daratumumabem dożylnie lub daratumumabem podskórnie.

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Reakcje związane z infuzją (Infusion-related reactions, IRR) W badaniach klinicznych (monoterapia i terapie skojarzone; N=1183) produktu leczniczego DARZALEX postaci podskórnej, częstość występowania IRR każdego stopnia wynosiła 8,2% po pierwszym wstrzyknięciu produktu leczniczego DARZALEX (1800 mg, tydzień 1.), 0,4% po wstrzyknięciu w tygodniu 2. i 1,1% po następnych wstrzyknięciach. IRR stopnia 3. i 4. Obserwowano, odpowiednio u 0,8% i u 0,1% pacjentów. Objawy przedmiotowe i podmiotowe IRR mogą obejmować objawy ze strony układu oddechowego, takie jak: przekrwienie błony śluzowej nosa, kaszel, podrażnienie gardła, alergiczny nieżyt nosa, świszczący oddech, a także: gorączkę, ból w klatce piersiowej, świąd, dreszcze, wymioty, nudności, niewyraźne widzenie i niedociśnienie.

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Działania niepożądane

Wystąpiły ciężkie reakcje, w tym: skurcz oskrzeli, niedotlenienie, duszność, nadciśnienie, tachykardia i działania niepożądane dotyczące oczu (w tym wysięk naczyniówkowy, ostra krótkowzroczność i ostra jaskra z zamkniętym kątem przesączania) (patrz punkt 4.4). Reakcje w miejscu wstrzyknięcia (Injection site reactions, ISR) W badaniach klinicznych (N=1183) produktu leczniczego DARZALEX postaci podskórnej częstość występowania reakcji w miejscu wstrzyknięcia dowolnego stopnia wynosiła 7,0%. Nie było ISR stopnia 3. lub 4. Najczęstszymi (> 1%) ISR w miejscu wstrzyknięcia był rumień. Zakażenia U pacjentów ze szpiczakiem mnogim, otrzymujących daratumumab w monoterapii, całkowita częstość zakażeń była podobna w grupie otrzymującej DARZALEX podskórnie (52,9%) w porównaniu do grup otrzymujących daratumumab dożylnie (50,0%). Zakażenia stopnia 3. lub 4. występowały również z podobną częstością między produktem leczniczym DARZALEX w postaci podskórnej (11,7%), a dożylnym daratumumabem (14,3%).

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Działania niepożądane

Większość zakażeń była możliwa do opanowania i rzadko prowadziła do przerwania leczenia. Zapalenie płuc było najczęściej zgłaszanym zakażeniem stopnia 3. lub 4. we wszystkich badaniach. W badaniach z aktywną kontrolą, przerwanie leczenia z powodu zakażeń wystąpiło u 1-4% pacjentów. Zakażeniami o przebiegu śmiertelnym były głównie zapalenia płuc i posocznica. U pacjentów ze szpiczakiem mnogim otrzymujących daratumumab dożylnie w terapii skojarzonej zgłaszano następujące zakażenia: Zakażenia stopnia 3. lub 4: W badaniach u pacjentów z nawrotami/lekoopornością: DVd: 21%, Vd: 19%; DRd: 28%, Rd: 23%; DPd: 28%. W badaniach u pacjentów z nowym rozpoznaniem: D-VMP: 23%, VMP: 15%; DRd: 32%, Rd: 23%; D-VTd: 22%, VTd: 20%. Zakażenia ze skutkiem śmiertelnym stopnia 5.: W badaniach pacjentów z nawrotem/lekoopornością DVd: 1%, Vd: 2%; DRd: 2%, Rd: 1%; DPd: 2% W badaniach pacjentów z nowymi rozpoznaniami: D-VMP: 1%, VMP: 1%; DRd: 2%, Rd: 2%; DVTd: 0%, VTd: 0%.

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Działania niepożądane

U pacjentów ze szpiczakiem mnogim, otrzymujących produkt leczniczy DARZALEX w postaci podskórnej w terapii skojarzonej, zgłaszano następujące zakażenia: Zakażenia stopnia 3. lub 4.: DPd: 28%, Pd: 23%; D-VRd: 35%, VRd: 27%. Zakażenia stopnia 5. (ze skutkiem śmiertelnym): DPd: 5%, Pd: 3%; D-VRd: 2%, VRd: 3%. Klucz: D = daratumumab; Vd = bortezomib-deksametazon; Rd = lenalidomid-deksametazon; Pd = pomalidomid- deksametazon; VMP = bortezomib-melfalan-prednizon; VTd = bortezomib-talidomid-deksametazon; VRd=bortezomib- lenalidomid-deksametazon. U pacjentów z amyloidozą AL, otrzymujących produkt leczniczy DARZALEX w postaci podskórnej w terapii skojarzonej, częstość zakażeń była następująca: Zakażenia stopnia 3. lub 4.: D-VCd: 17%, VCd:10% Zakażenia stopnia 5.: D-VCd: 1%, VCd: 1% Klucz: D=daratumumab; VCd=bortezomib-cyklofosfamid-deksametazon Hemoliza Istnieje teoretyczne ryzyko hemolizy.

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Działania niepożądane

W badaniach klinicznych i obserwacjach po wprowadzeniu produktu do obrotu będzie prowadzone ciągłe monitorowanie tego zagrożenia. Zaburzenia serca i kardiomiopatia związana z amyloidozą AL Większość pacjentów w badaniu AMY3001 miała na początku kardiomiopatię związaną z amyloidozą AL (D-VCd 72% vs. VCd 71%). Zaburzenia serca stopnia 3. lub 4. wystąpiły u 11% pacjentów D-VCd w porównaniu z 10% u pacjentów VCd, natomiast ciężkie zaburzenia serca wystąpiły u 16% w porównaniu z 13%, odpowiednio, u pacjentów D-VCd i VCd. Ciężkie zaburzenia serca występujące u ≥2% pacjentów obejmowały niewydolność serca (D-VCd 6,2% vs. VCd 4,3%), zatrzymanie krążenia (D-VCd 3,6% vs. VCd 1,6%) i migotanie przedsionków (D-VCd 2,1% vs. VCd 1,1%). Wszyscy pacjenci D-VCd, u których wystąpiły ciężkie lub zakończone zgonem zaburzenia czynności serca, mieli wyjściowo kardiomiopatię związaną z amyloidozą AL.

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Działania niepożądane

Dłuższa mediana czasu trwania leczenia w ramieniu D-VCd w porównaniu z ramieniem VCd (odpowiednio, 9,6 miesięcy vs. 5,3 miesięcy) powinna być brana pod uwagę przy porównywaniu częstości występowania zaburzeń serca pomiędzy dwiema grupami leczenia. Częstość występowania, skorygowana ekspozycją (liczba pacjentów ze zdarzeniem na 100 pacjento-miesięcy w grupie ryzyka) ogólnych zaburzeń serca stopnia 3. lub 4. (1,2 vs. 2,3), niewydolności serca (0,5 vs. 0,6), zatrzymania krążenia (0,1 vs. 0,0) i migotania przedsionków (0,2 vs. 0,1), była porównywalna, odpowiednio, dla ramienia D-VCd i ramienia VCd. Przy medianie obserwacji wynoszącej 11,4 miesięcy, przyczyną wszystkich zgonów (D-VCd 14% vs. VCd 15%) w badaniu AMY3001 była głównie kardiomiopatia związana z amyloidozą AL w obu ramionach leczenia. Inne szczególne grupy pacjentów W badaniu fazy 3.

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Działania niepożądane

MMY3007, które porównywało terapię D-VMP z terapią VMP, u pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim, którzy nie kwalifikują się do autologicznego przeszczepienia komórek macierzystych, analiza bezpieczeństwa podgrupy pacjentów ze statusem wydolności ECOG, wynoszącym 2 (D-VMP: n=89, VMP: n=84), była zbieżna z populacją ogólną (patrz punkt 5.1). Osoby w podeszłym wieku Spośród 4041 pacjentów, którzy otrzymywali DARZALEX (n=1225 podskórnie; n=2816 dożylnie) w zalecanej dawce, 37% było w wieku od 65 do mniej niż 75 lat, a 15% miało 75 lat lub więcej. Nie zaobserwowano ogólnych różnic w skuteczności w zależności od wieku. Częstość występowania ciężkich działań niepożądanych była większa u starszych pacjentów niż u młodszych. Wśród pacjentów ze szpiczakiem mnogim nawracającym i opornym na leczenie (n=1 976) najczęstszymi ciężkimi działaniami niepożądanymi, które występowały częściej u osób starszych (≥ 65 lat), było zapalenie płuc i posocznica.

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Działania niepożądane

Wśród nowo rozpoznanych pacjentów ze szpiczakiem mnogim, którzy nie kwalifikowali się do autologicznego przeszczepienia komórek macierzystych (n=777), najczęstszym ciężkim działaniem niepożądanym, które występowało częściej u osób starszych (≥75 lat), było zapalenie płuc. Wśród pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim, którzy kwalifikują się do autologicznego przeszczepienia komórek macierzystych (n=351), najczęstszym poważnym działaniem niepożądanym, które występowało częściej u osób w podeszłym wieku (≥65 lat), było zapalenie płuc. Wśród pacjentów z nowo rozpoznaną amyloidozą AL (n=193), najczęstszym ciężkim działaniem niepożądanym, które występowało częściej u osób w podeszłym wieku (≥65 lat), było zapalenie płuc. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy przedmiotowe i podmiotowe Nie było przypadku przedawkowania w badaniach klinicznych. Leczenie Nie ma specjalnego antidotum do stosowania przy przedawkowaniu daratumumabu. W razie przedawkowania, należy obserwować pacjenta pod kątem jakichkolwiek objawów przedmiotowych i podmiotowych działań niepożądanych i wdrożyć niezwłocznie odpowiednie leczenie objawowe.

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, przeciwciała monoklonalne i koniugaty leków z przeciwciałami, inhibitory CD38 (Klaster różnicowania 38), kod ATC: L01FC01. DARZALEX, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, zawiera rekombinowaną ludzką hialuronidazę (rHuPH20). rHuPH20 działa lokalnie i przejściowo w celu rozłożenia hialuronianu ((HA), naturalnie występującego glikoaminoglikanu znajdowanego w całym ciele) w macierzy zewnątrzkomórkowej przestrzeni podskórnej, poprzez zerwanie połączenia między dwoma cukrami (N-acetyloglukozaminą i kwasem glukuronowym), które zawierają HA. Okres półtrwania rHuPH20 w skórze wynosi mniej niż 30 minut. Poziom hialuronianu w tkance podskórnej wraca do normy w ciągu 24 do 48 godzin z powodu szybkiej biosyntezy hialuronianu.

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Mechanizm działania Daratumumab jest ludzkim przeciwciałem monoklonalnym IgG1κ, które łączy się z białkiem CD38, prezentowanym na powierzchni komórek różnych nowotworów hematologicznych, w tym na klonalnych komórkach plazmatycznych w szpiczaku mnogim i amyloidozie AL, a także na innych rodzajach komórek i tkanek. Białko CD38 ma wiele funkcji, takich jak: receptor pośredniczący w adhezji komórek, przenoszenie sygnałów i aktywność enzymatyczna. Daratumumab wykazał w warunkach in vivo silne hamowanie wzrostu komórek nowotworowych z ekspresją CD38. Na podstawie badań in vitro stwierdzono, że daratumumab może wykorzystywać wiele funkcji efektorowych, powodując śmierć komórek nowotworowych za pośrednictwem układu immunologicznego. Te badania wskazują, że daratumumab może indukować lizę komórek nowotworowych za pomocą cytotoksyczności zależnej od układu dopełniacza, cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał i fagocytozy komórek zależnej od przeciwciał w nowotworach z ekspresją CD38.

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Liza indukowana daratumumabem zmniejszała liczbę komórek supresorowych pochodzenia szpikowego (CD38+MDSCs), regulatorowych komórek T (CD38+T regs ) i komórek B (CD38+B regs ). Komórki T (CD3+, CD4+ i CD8+) także mają ekspresję CD38 zależną od etapu rozwoju i poziomu aktywacji. Podczas terapii daratumumabem stwierdzano istotne zwiększenie bezwzględnej liczby i odsetka limfocytów T CD4+ i CD8+ T w pełnej krwi obwodowej oraz szpiku kostnym. Ponadto, sekwencjonowanie DNA receptora komórek T potwierdziło, że podczas terapii daratumumabem zwiększała się klonalność komórek T, co wskazuje na właściwości immunomodulacyjne, które mogą wpływać na odpowiedź kliniczną. Daratumumab indukował apoptozę w warunkach in vitro po wiązaniu krzyżowym z udziałem receptora Fc. Ponadto, daratumumab modulował aktywność enzymatyczną CD38, hamując aktywność cyklazy i stymulując aktywność hydrolazy.

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Znaczenie tych działań in vitro nie jest do końca poznane w warunkach klinicznych ani nie wiadomo jakie są ich implikacje na rozwój komórek nowotworowych. Działanie farmakodynamiczne Liczba komórek NK (ang. Natural killer) i komórek T Komórki NK mają wysoką ekspresję CD38 i są wrażliwe na lizę wywoływaną przez daratumumab. Podczas terapii daratumumabem stwierdzano zmniejszenie całkowitej liczby i odsetka komórek NK (CD16+CD56+) i aktywowanych komórek NK (CD16+CD56 dim ) w pełnej krwi obwodowej oraz szpiku kostnym. Jednakże, wyjściowa liczba komórek NK nie korelowała z odpowiedzią kliniczną. Immunogenność U pacjentów ze szpiczakiem mnogim i amyloidozą AL leczonych daratumumabem podawanym podskórnie w monoterapii i terapii skojarzonej w badaniach klinicznych, mniej niż 1% pacjentów wytworzyło w trakcie leczenia przeciwciała przeciwko daratumumabowi, a 6 pacjentów uzyskało dodatni wynik testu na obecność przeciwciał neutralizujących.

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów ze szpiczakiem mnogim i amyloidozą AL częstość pojawiających się w trakcie leczenia nie neutralizujących przeciwciał przeciw rHuPH20 wynosiła 9,1% (103/1129) u pacjentów otrzymujących produkt DARZALEX podskórnie w monoterapii lub produkt DARZALEX podskórnie w terapii skojarzonej, a 1 pacjent uzyskał pozytywny wynik testu na obecność przeciwciał neutralizujących. Przeciwciała przeciwko rHuPH20 nie miały wpływu na ekspozycję na daratumumab. Znaczenie kliniczne powstawania przeciwciał przeciw daratumumabowi lub przeciw rHuPH20 po leczeniu produktem DARZALEX w postaci podskórnej nie jest znane. Doświadczenie kliniczne dotyczące produktu leczniczego DARZALEX, roztwór do wstrzykiwań podskórnych (postać podawana podskórnie) Monoterapia - nawracający/oporny na leczenie szpiczak mnogi MMY3012, otwarte - randomizowane, badanie fazy 3., typu „non-inferiority” porównało skuteczność i bezpieczeństwo terapii produktu leczniczego DARZALEX, roztwór do wstrzykiwań podskórnych (1800 mg), z daratumumabem podawanym dożylnie (16 mg/kg) u pacjentów z nawrotowym i opornym na leczenie szpiczakiem mnogim, którzy otrzymali co najmniej 3 wcześniejsze linie leczenia obejmującego inhibitor proteasomu (PI) i czynnik immunomodulujący (IMID) lub osób z podwójną opornością na PI i IMID.

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie kontynuowano aż do nieakceptowalnej toksyczności lub postępu choroby. Randomizowano ogółem 522 pacjentów: 263 do ramienia otrzymującego DARZALEX podskórnie i 259 do ramienia otrzymującego daratumumab dożylnie. Wyjściowe cechy demograficzne i charakterystyka choroby były podobne w obu grupach leczenia. Mediana wieku pacjentów wynosiła 67 lat (zakres: 33-92 lata), 55% stanowili mężczyźni, a 78% było rasy białej. Mediana masy ciała pacjenta wynosiła 73 kg (zakres: 29–138 kg). Pacjenci otrzymali medianę 4 wcześniejszych linii leczenia. W sumie 51% pacjentów miało wcześniej autologiczny przeszczep komórek macierzystych (ASCT), 100% pacjentów było wcześniej leczonych zarówno PI, jak i IMiD, a większość pacjentów była oporna na wcześniejsze leczenie ogólnoustrojowe, w tym zarówno PI, jak i IMiD (49%). W badaniu osiągnięto pierwszorzędowe punkty końcowe: całkowitą odpowiedź (ORR) według kryteriów odpowiedzi IMWG (tabela 8) oraz maksymalne C min przed podaniem dawki w cyklu 3. dniu 1.

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

(patrz punkt 5.2). Tabela 8: Kluczowe wyniki badania MMY3012

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

	Daratumumabpodanie podskórne (N=263)	Daratumumabpodanie dożylne (N=259)
Pierwszorzędowy punkt końcowy
Ogólna odpowiedź (sCR + CR + VGPR + PR), n (%)a	108 (41,1%)	96 (37,1%)
95% CI (%)	(35,1%, 47,3%)	(31,2%, 43,3%)
Współczynnik odsetka odpowiedzi (95% CI) b		1,11 (0,89; 1,37)
CR lub lepsza, n (%)	5 (1,9%)	7 (2,7%)
Bardzo dobra odpowiedź częściowa (VGPR)	45 (17,1%)	37 (14,3%)
Odpowiedź częściowa (PR)	58 (22,1%)	52 (20,1%)
Drugorzędowy punkt końcowy
Częstość reakcji związanych z infuzją, n (%)c	33 (12,7%)	89 (34,5%)
Przeżycie bez progresji, miesiące
Mediana (95% CI)	5,59 (4,67; 7,56)	6,08 (4,67; 8,31)
Iloraz ryzyka (95% CI)		0,99 (0,78, 1,26)

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

a Na podstawie populacji z intencją leczenia. b Wartość p <0,0001 z testu Farringtona-Manninga dla hipotezy „non-inferiority”. c Na podstawie populacji bezpieczeństwa. Wartość p <0,0001 z testu chi-kwadrat Cochrana-Mantela-Haenszela. Po medianie czasu obserwacji, wynoszącej 29,3 miesięcy, mediana OS wynosiła 28,2 miesięcy (95% CI: 22,8, NE) w ramieniu z postacią podskórną produktu DARZALEX i 25,6 miesięcy (95% CI: 22,1, NE) w ramieniu z daratumumabem podawanym dożylnie. Wyniki dotyczące bezpieczeństwa i tolerancji, w tym u pacjentów o mniejszej masie ciała, były spójne dla znanych profili bezpieczeństwa produktu leczniczego DARZALEX w postaci podskórnej i dożylnego daratumumabu. Wyniki zmodyfikowanego – CTSQ - kwestionariusza dla pacjentów oceniających zadowolenie z terapii, wykazał, że pacjenci otrzymujący produkt leczniczy DARZALEX w postaci podskórnej byli bardziej zadowoleni z leczenia w porównaniu z pacjentami otrzymującymi dożylny daratumumab.

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Jednak badania otwarte - podlegają zakłóceniom. Terapie skojarzone w szpiczaku mnogim Leczenie skojarzone z bortezomibem, lenalidomidem i deksametazonem (VRd) u pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim, kwalifikujących się do autologicznego przeszczepienia komórek macierzystych (ASCT) Badanie MMY3014 było otwartym, randomizowanym, aktywnie kontrolowanym badaniem 3. fazy, w którym porównywano leczenie indukcyjne i konsolidujące z zastosowaniem podskórnej postaci produktu DARZALEX (1800 mg) w skojarzeniu z bortezomibem, lenalidomidem i deksametazonem (D-VRd), a następnie leczenie podtrzymujące z zastosowaniem produktu DARZALEX w skojarzeniu z lenalidomidem, do terapii bortezomibem, lenalidomidem i deksametazonem (VRd), a następnie terapii podtrzymującej lenalidomidem u pacjentów w wieku 70 lat i młodszych z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim kwalifikujących się do ASCT, do czasu udokumentowanej progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności.

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Dozwolone było zastosowanie krótkiego doraźnego leczenia kortykosteroidami (odpowiednik deksametazonu w dawce 40 mg/dobę przez maksymalnie 4 dni) przed rozpoczęciem leczenia. Pacjenci otrzymywali postać podskórną produktu leczniczego DARZALEX (1800 mg), podawaną raz w tygodniu (w dniach 1., 8., 15. i 22.) w cyklach 1. i 2., a następnie raz na dwa tygodnie (w dniach 1. i 15.) w cyklach 3. i 6. W leczeniu podtrzymującym (cykle 7+) pacjenci otrzymywali postać podskórną produktu leczniczego DARZALEX (1800 mg) raz na cztery tygodnie. Pacjenci, którzy osiągnęli ujemny wynik MRD utrzymujący się przez 12 miesięcy i otrzymywali leczenie podtrzymujące przez co najmniej 24 miesiące, przerwali leczenie podskórną postacią produktu DARZALEX (1800 mg). Bortezomib podawano we wstrzyknięciu podskórnym (SC) w dawce 1,3 mg/m 2 powierzchni ciała dwa razy w tygodniu przez dwa tygodnie (dni 1., 4., 8. i 11.) powtarzanych 28-dniowych (4-tygodniowych) cykli 1.-6.

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Lenalidomid podawano doustnie w dawce 25 mg na dobę w dniach od 1. do 21. podczas cykli 1.- 6. W leczeniu podtrzymującym (cykle 7+) pacjenci otrzymywali lenalidomid w dawce 10 mg na dobę w dniach 1.-28. (w sposób ciągły) każdego cyklu do czasu udokumentowanej progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Deksametazon (doustnie lub dożylnie) podawano w dawce 40 mg w dniach 1.-4. i 9.-12. cyklach 1.-6. W dniach iniekcji podskórnej produktu leczniczego DARZALEX (1800 mg) dawkę deksametazonu podawano doustnie lub dożylnie jako produkt leczniczy poprzedzający wstrzyknięcie produktu DARZALEX. Dawki bortezomibu, lenalidomidu i deksametazonu dostosowywano zgodnie z zaleceniami producenta. Łącznie 709 pacjentów poddano randomizacji: 355 do ramienia D-VRd i 354 do ramienia VRd. Podstawowe dane demograficzne i charakterystyka choroby były podobne w obu grupach leczenia. Mediana wieku wynosiła 60 lat (zakres: od 31 do 70 lat).

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Większość pacjentów stanowili mężczyźni (59%), 64% miało wynik w skali ECOG równy 0,31% miało wynik w skali ECOG równy 1, a 5% miało wynik w skali ECOG równy 2. Ponadto, 51% miało I stopień zaawansowania według ISS, 34% miało II stopień zaawansowania według ISS, 15% miało III stopień zaawansowania według ISS, 75% miało standardowe ryzyko cytogenetyczne, 22% miało wysokie ryzyko cytogenetyczne (del17p, t[4;14], t[14;16]), a 3% miało nieokreślone ryzyko cytogenetyczne. Przy medianie obserwacji wynoszącej 47,5 miesięcy, pierwotna analiza PFS w badaniu MMY3014 wykazała poprawę PFS w ramieniu D-VRd w porównaniu z ramieniem VRd (HR=0,42; 95% CI: 0,30, 0,59; p<0,0001). Nie osiągnięto mediany PFS w żadnym z ramion. Wykres 1: Krzywe Kaplana-Meiera PFS w badaniu MMY3014

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Dodatkowe wyniki skuteczności z badania MMY3014 przedstawiono w tabeli 9 poniżej. Tabela 9: Wyniki skuteczności z badania MMY3014 a

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

	D-VRd (n=355)	VRd (n=354)	Iloraz szans (95% CI)d
Ogólna odpowiedź (sCR+CR+VGPR+PR) n(%)a	343 (96,6%)	332 (93,8%)
Rygorystyczna odpowiedź całkowita (sCR)	246 (69,3%)	158 (44,6%)
Odpowiedź całkowita (CR)	66 (18,6%)	90 (25,4%)
Bardzo dobra odpowiedź częściowa (VGPR)	26 (7,3%)	68 (19,2%)
Odpowiedź częściowa (PR)	5 (1,4%)	16 (4,5%)
CR lub lepsza (sCR+CR)	312 (87,9%)	248 (70,1%)	3,13 (2,11; 4,65)
95% CI (%)	(84,0%; 91,1%)	(65,0%; 74,8%)
Wartość-pb			<0.0001
Ogólny odsetek ujemnych wynikówa,c	267 (75,2%)	168 (47,5%)	3,40 (2,47; 4.69)
95% CI (%)	(70,4%; 79,6%)	(42,2%; 52.8%)
Wartość pb			<0,0001

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

D-VRd=daratumumab-bortezomib-lenalidomid-deksametazon; VRd=bortezomib-lenalidomid-deksametazon; MRD=minimalna choroba resztkowa; CI=przedział ufności a Na podstawie populacji z intencją leczenia b Wartość p z testu Chi-kwadrat Cochrana Mantela-Haenszela c Pacjenci osiągnęli zarówno ujemny wynik MRD (próg 10 -5 ), jak i CR lub lepszą odpowiedź d Zastosowano oszacowanie Mantela-Haenszela wspólnego ilorazu szans dla tabel warstwowych Terapie skojarzone w szpiczaku mnogim MMY2040 było otwartym badaniem oceniającym skuteczność i bezpieczeństwo produktu leczniczego DARZALEX w postaci podskórnej w dawce 1800 mg: - w skojarzeniu z bortezomibem, melfalanem i prednizonem (D-VMP) u pacjentów z nowo zdiagnozowanym szpiczakiem mnogim (MM), którzy nie kwalifikują się do przeszczepienia. Bortezomib podawano we wstrzyknięciu podskórnym w dawce 1,3 mg/m 2 powierzchni ciała, dwa razy w tygodniu w tygodniach 1., 2., 4. i 5.

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

w pierwszym cyklu 6-tygodniowym (cykl 1., 8 dawek), a następnie podawano raz na tydzień w tygodniach 1., 2., 4. i 5. przez osiem kolejnych 6-tygodniowych cykli (cykle 2.– 9.; 4 dawek w cyklu). Melfalan 9 mg/m 2 , i prednizon 60 mg/m 2 podawano doustnie w dniach 1. do 4. w dziewięciu 6-tygodniowych cyklach (cykle 1.– 9.). Podawany podskórnie DARZALEX kontynuowano do czasu progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności. - w skojarzeniu z lenalidomidem i deksametazonem (D-Rd) u pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie MM. Lenalidomid (25 mg raz dziennie doustnie w dniach 1.- 21. powtarzalnych 28-dniowych [4-tygodniowych] cykli) podawano z małą dawką deksametazonu 40 mg/tydzień (lub w zmniejszonej dawce 20 mg/tydzień dla pacjentów w wieku >75 lat, lub BMI <18,5). Podawany podskórnie DARZALEX kontynuowano do czasu progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności.

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

- w skojarzeniu z bortezomibem, lenalidomidem i deksametazonem (D-VRd) u pacjentów z nowo zdiagnozowanym MM, którzy kwalifikują się do przeszczepienia. Bortezomib podawano we wstrzyknięciu podskórnym w dawce 1,3 mg/m 2 powierzchni ciała, dwa razy w tygodniu w tygodniach 1. i 2. Lenalidomid podawano doustnie w dawce 25 mg na dobę w dniach 1.– 14.; małą dawkę deksametazonu podawano w dawce 40 mg/tydzień w cyklach 3-tygodniowych. Całkowity czas trwania leczenia wynosił 4 cykle. Do badania włączono 199 pacjentów (D-VMP: 67; D-Rd: 65; D-VRd: 67). Wyniki skuteczności określono za pomocą algorytmu komputerowego z zastosowaniem kryteriów IMWG. W badaniu osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy ORR dla D-VMP i D-Rd oraz pierwszorzędowy punkt końcowy VGPR lub lepszą dla D-VRd (patrz tabela 10). Tabela 10: Wyniki skuteczności z badania MMY2040

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

	D-VMP (n=67)	D-Rd (n=65)	D-VRd (n=67)
Ogólna odpowiedź (sCR + CR + VGPR + PR), n (%)a	60 (89,6%)	61 (93,8%)	65 (97,0%)
90% CI (%)	(81,3%, 95,0%)	(86,5%, 97,9%)	(90,9%, 99,5%)
Rygorystyczna odpowiedź całkowita (sCR)	13 (19,4%)	12 (18,5%)	6 (9,0%)
Odpowiedź całkowita (CR)	19 (28,4%)	13 (20,0%)	5 (7,5%)
Bardzo dobra odpowiedź częściowa (VGPR)	20 (29,9%)	26 (40,0%)	37 (55,2%)
Odpowiedź częściowa (PR)	8 (11,9%)	10 (15,4%)	17 (25,4%)
VGPR lub lepsza (sCR + CR + VGPR)	52 (77,6%)	51 (78,5%)	48 (71,6%)
90% CI (%)	(67,6%, 85,7%)	(68,4%, 86,5%)	(61,2%, 80,6%)

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

D-VMP = daratumumab-bortezomib-melfalan-prednizon; D-Rd = daratumumab-lenalidomid-deksametazon; D-VRd = daratumumab-bortezomib-lenalidomid-deksametazon; Daratumumab = DARAZALEX postać podskórna; CI = przedział ufności. a Na podstawie danych od leczonych osób Leczenie skojarzone z pomalidomidem i deksametazonem (Pd): Badanie MMY3013 było otwartym, randomizowanym, aktywnie kontrolowanym badaniem 3. fazy, w którym porównywano leczenie produktem DARZALEX w postaci podskórnej (1800 mg) w skojarzeniu z pomalidomidem i deksametazonem w małej dawce (D-Pd) z leczeniem pomalidomidem i deksametazonem w małej dawce (Pd) u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, którzy wcześniej otrzymali co najmniej jedną linię leczenia lenalidomidem i inhibitorem proteasomu (PI). Pomalidomid (4 mg raz na dobę doustnie w dniach 1.-21.

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

powtarzanych 28-dniowych [4-tygodniowych] cykli) podawano z małą dawką doustnego lub dożylnego deksametazonu 40 mg/tydzień (lub zmniejszoną dawką 20 mg/tydzień u pacjentów w wieku >75 lat). W dniach podawania produktu DARZALEX w postaci podskórnej, 20 mg dawki deksametazonu podawano jako premedykację a pozostałą część podawano następnego dnia po podaniu. W przypadku pacjentów otrzymujących zmniejszoną dawkę deksametazonu, cała dawka 20 mg była podawana jako premedykacja przed podaniem produktu DARZALEX w postaci podskórnej. Dostosowanie dawki pomalidomidu i deksametazonu odbywało się zgodnie z drukami informacyjnymi producenta. Leczenie kontynuowano w obu ramionach do czasu progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności. Randomizację przeprowadzono u 304 pacjentów: 151 do ramienia D-Pd i 153 do ramienia Pd. Do badania włączono pacjentów z udokumentowanymi dowodami progresji choroby w trakcie lub po zakończeniu ostatniego schematu.

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci, u których podczas wcześniejszej terapii wystąpiła wysypka stopnia ≥3, zostali wykluczeni zgodnie z Charakterystyką Produktu Leczniczego pomalidomidu. Podstawowe dane demograficzne i charakterystyka choroby były podobne w obu grupach leczenia. Mediana wieku pacjentów wynosiła 67 lat (zakres od 35 do 90 lat), 18% miało ≥75 lat, 53% stanowili mężczyźni, a 89% było rasy kaukaskiej. Pacjenci otrzymali medianę 2 wcześniejszych linii leczenia. Wszyscy pacjenci byli wcześniej leczeni inhibitorem proteasomu (PI) i lenalidomidem, a 56% pacjentów przeszło wcześniej zabieg przeszczepienia komórek macierzystych (ASCT). Dziewięćdziesiąt sześć procent (96%) pacjentów było wcześniej leczonych bortezomibem. Większość pacjentów była oporna na lenalidomid (80%), PI (48%) lub zarówno immunomodulator, jak i PI (42%). Jedenaście procent pacjentów otrzymało wcześniej 1 linię leczenia; wszyscy byli oporni na lenalidomid, a 32,4% było opornych zarówno na lenalidomid, jak i na PI.

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność oceniano na podstawie przeżycia wolnego od progresji choroby (progression free survival, PFS) zgodnie z kryteriami International Myeloma Working Group (IMWG). Przy medianie obserwacji wynoszącej 16,9 miesięcy, w analizie pierwotnej PFS w badaniu MMY3013 wykazano statystycznie istotną poprawę w ramieniu D-Pd w porównaniu z ramieniem Pd; mediana PFS wynosiła 12,4 miesięcy w ramieniu D-Pd i 6,9 miesięcy w ramieniu Pd (HR [95% CI]: 0,63 [0,47, 0,85]; wartość p = 0,0018), co oznacza zmniejszenie o 37% ryzyka progresji choroby lub zgonu u pacjentów leczonych D-Pd w porównaniu z Pd. Wykres 2: Krzywa Kaplana-Meiera PFS w badaniu MMY3013

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Przeprowadzono dodatkową planowaną analizę kontrolną OS po medianie czasu obserwacji wynoszącej 39,6 miesięcy. Przy osiągnięciu wymagalności OS na poziomie 57%, mediana OS wyniosła 34,4 miesiące w ramieniu D-Pd i 23,7 miesiące w ramieniu Pd (HR [95% CI]: 0,82 [0,61, 1,11]). Dodatkowe wyniki skuteczności uzyskane w badaniu MMY3013 przedstawiono w tabeli 11 poniżej. Tabela 11: Wyniki badania MMY3013 dotyczące skuteczności a

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

	D-Pd (n=151)	Pd (n=153)
Ogólna odpowiedź (sCR+CR+VGPR+PR) n(%)a	104 (68,9%)	71 (46,4%)
wartość pb	<0,0001
Rygorystyczna odpowiedź całkowita (sCR)	14 (9,3%)	2 (1,3%)
Odpowiedź całkowita (CR)	23 (15,2%)	4 (2,6%)
Bardzo dobra odpowiedź częściowa (VGPR)	40 (26,5%)	24 (15,7%)
Odpowiedź częściowa (PR)	27 (17,9%)	41 (26,8%)
Odsetek ujemnych wyników MRDc n(%)	13 (8,7%)	3 (2,0%)
95% CI (%)	(4,7%; 14,3%)	(0,4%; 5,6%)
wartość pd	0,0102

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

D-Pd=daratumumab-pomalidomid-deksametazon; Pd=pomalidomid- deksametazon; MRD= minimalna choroba resztkowa; CI=przedział ufności. a Na podstawie populacji z intencją leczenia. b Wartość-p z testu Chi-kwadrat Cochran Mantel-Haenszel dostosowanego do czynników stratyfikacji c Odsetek ujemnych wyników MRD na podstawie populacji z zamiarem leczenia i progu 10 -5 . d Wartość-p z dokładnego testu Fisherʼa. U pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź na leczenie, mediana czasu do wystąpienia odpowiedzi wynosiła 1 miesiąc (zakres: 0,9 do 9,1 miesięcy) w grupie D-Pd i 1,9 miesiąca (zakres: 0,9 do 17,3 miesięcy) w grupie Pd. Mediana czasu trwania odpowiedzi nie została osiągnięta w grupie D-Pd (zakres: 1 do 34,9+ miesięcy) i wynosiła 15,9 miesięcy (zakres: 1+ do 24,8 miesięcy) w grupie Pd. Leczenie skojarzone bortezomibem, cyklofosfamidem i deksametazonem u pacjentów z amyloidozą AL W badaniu AMY3001, otwartym, randomizowanym, aktywnie kontrolowanym badaniu 3.

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

fazy, porównywano leczenie produktem DARZALEX w postaci podskórnej (1800 mg) w skojarzeniu z bortezomibem, cyklofosfamidem i deksametazonem (D-VCd) z leczeniem samym bortezomibem, cyklofosfamidem i deksametazonem (VCd) u pacjentów z nowo rozpoznaną układową amyloidozą AL. Randomizację stratyfikowano na podstawie systemu klasyfikacji kardiologicznej amyloidozy AL, krajów, które zazwyczaj oferują autologiczny przeszczep komórek macierzystych (ASCT) dla pacjentów z amyloidozą AL oraz czynności nerek. Wszyscy pacjenci włączeni do badania AMY3001 mieli nowo rozpoznaną amyloidozę AL z co najmniej jednym zajętym narządem, mierzalną chorobę hematologiczną, stopniem zaawansowania choroby serca I-IIIA (na podstawie European Modification of Mayo 2004 Cardiac Stage) i klasę NYHA I-IIIA. Pacjenci z klasą NYHA IIIB i IV zostali wykluczeni.

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Bortezomib (SC; 1,3 mg/m 2 powierzchni ciała), cyklofosfamid (doustnie lub dożylnie; 300 mg/m 2 powierzchni ciała; dawka maksymalna 500 mg) i deksametazon (doustnie lub dożylnie; 40 mg lub zmniejszona dawka 20 mg dla pacjentów >70 lat lub ze wskaźnikiem masy ciała [BMI] <18,5 lub u pacjentów z hiperwolemią, źle kontrolowaną cukrzycą lub wcześniejszą nietolerancją steroidów) podawano co tydzień w dniach 1., 8., 15. i 22. w powtarzanych 28-dniowych [4-tygodniowych] cyklach. W dniach podawania produktu DARZALEX, 20 mg dawki deksametazonu podawano jako premedykację przed wstrzyknięciem, a pozostałą część podawano następnego dnia po podaniu produktu DARZALEX. Bortezomib, cyklofosfamid i deksametazon podawano przez sześć 28- dniowych [4-tygodniowych] cykli w obu ramionach leczenia, podczas gdy leczenie produktem DARZALEX kontynuowano do czasu progresji choroby, rozpoczęcia kolejnej terapii lub maksymalnie 24 cykli (~2 lata) od podania pierwszej dawki badanego leku.

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Dawki bortezomibu, cyklofosfamidu i deksametazonu dostosowywano zgodnie z drukami informacyjnymi. Randomizowano łącznie 388 pacjentów: 195 do ramienia D-VCd i 193 do ramienia VCd. Podstawowe dane demograficzne i charakterystyka choroby były podobne w obu grupach leczenia. Większość (79%) pacjentów miała chorobę łańcuchów lekkich wolnych od lambda. Mediana wieku pacjentów wynosiła 64 lata (zakres: 34 do 87 lat); 47% miało ≥65 lat; 58% stanowili mężczyźni; 76% stanowili pacjenci rasy kaukaskiej, 17% - azjatyckiej, a 3% - afroamerykańskiej; 23% pacjentów miało amyloidozę AL w stadium I, 40% w stadium II, 35% w stadium IIIA, a 2% w stadium IIIB. Wszyscy pacjenci mieli jeden lub więcej zajętych narządów, mediana liczby zajętych narządów wynosiła 2 (zakres: 1-6), a 66% pacjentów miało 2 lub więcej zajętych narządów. Zajęcie głównych narządów było następujące: 71% dotyczyło serca, 59% nerek, a 8% wątroby.

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci z neuropatią obwodową czuciową stopnia 2 lub bolesną stopnia 1 zostali wykluczeni. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności była całkowita odpowiedź hematologiczna (HemCR) określona przez niezależny komitet oceniający na podstawie kryteriów Międzynarodowego Konsensusu. Badanie AMY3001 wykazało poprawę wskaźnika HemCR w ramieniu D-VCd w porównaniu z ramieniem VCd. Wyniki skuteczności podsumowano w tabeli 12. Tabela 12: Wyniki skuteczności z badania AMY3001 a

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

	D-VCd (n=195)	VCd (n=193)	Wartość-p
Hematologiczna odpowiedź całkowita (HemCR), n (%)	104 (53,3%)	35 (18,1%)	<0,0001b
Bardzo dobra odpowiedź częściowa (VGPR), n (%)	49 (25,1%)	60 (31,1%)
Odpowiedź częściowa (PR), n (%)	26 (13,3%)	53 (27,5%)
Hematologiczna VGPR lub lepsza (HemCR + VGPR), n (%)	153 (78,5%)	95 (49,2%)	<0,0001b
Przeżycie wolne od progresji pogorszenia czynności głównych narządów (MOD-PFS), Iloraz ryzyka95% CIc	0,58 (0,36, 0,93)	0,0211d

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

D-VCd=daratumumab-bortezomib-cyklofosfamid-deksametazon; VCd=bortezomib- cyklofosfamid-deksametazon. a Na podstawie populacji z intencją leczenia. b Wartość-p z testu Chi-kwadrat Cochran Mantel-Haenszel. c MOD-PFS zdefiniowany jako progresja hematologiczna, pogorszenie stanu głównych narządów (serca lub nerek) lub zgon. d Nominalna wartość p z testu log-rank ważonego odwrotnym prawdopodobieństwem cenzurowania. U chorych, którzy odpowiedzieli na leczenie, mediana czasu do osiągnięcia HemCR wynosiła 60 dni (zakres: 8 do 299 dni) w grupie D-VCd i 85 dni (zakres: 14 do 340 dni) w grupie VCd. Mediana czasu do uzyskania VGPR lub lepszej wynosiła 17 dni (zakres: 5 do 336 dni) w grupie D-VCd i 25 dni (zakres: 8 do 171 dni) w grupie VCd. Mediana czasu trwania HemCR nie została osiągnięta w żadnym z ramion. Mediana obserwacji w badaniu wynosi 11,4 miesiąca.

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana przeżycia wolnego od progresji pogorszenia czynności głównych narządów (MOD-PFS) nie została osiągnięta dla pacjentów w żadnym z ramion. Dane dotyczące całkowitego przeżycia (overall survival, OS) nie były dojrzałe. Odnotowano łącznie 56 zgonów [n=27 (13,8%) w grupie D-VCd vs. n=29 (15%) w grupie VCd]. Doświadczenie kliniczne z daratumumabem w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji (postać dożylna) Nowo rozpoznany szpiczak mnogi Leczenie skojarzone z lenalidomidem i deksametazonem u pacjentów niekwalifikujących się do autologicznego przeszczepienia komórek macierzystych: Badanie MMY3008 to otwarte, randomizowane badanie fazy 3, z aktywną kontrolą, porównujące terapię daratumumabem dożylnym w dawce 16 mg/kg mc. w skojarzeniu z lenalidomidem i małą dawką deksametazonu (DRd), z terapią lenalidomidem i małą dawką deksametazonu (Rd) u pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim.

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Lenalidomid (doustnie 25 mg raz dziennie w dniach 1-21, w powtarzanych 28-dniowych [4-tygodniowych] cyklach) podawano z małą dawką 40 mg deksametazonu doustnie lub dożylnie/tydzień (lub zmniejszoną dawką 20 mg/tydzień dla pacjentów >75 lat lub ze wskaźnikiem masy ciała [BMI] <18,5). W dniach infuzji daratumumabu dożylnego dawkę deksametazonu traktowano jako premedykację przed infuzją. Dawki lenalidomidu i deksametazonu dostosowano zgodnie z zaleceniami zawartymi w drukach informacyjnych. Terapię w obu grupach kontynuowano aż do progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. W sumie losowo przydzielono 737 pacjentów do grup: DRd - 368 pacjentów i Rd - 369 pacjentów. Wyjściowa demografia i parametry choroby były podobne w obu grupach. Mediana wieku pacjentów wynosiła 73 lata (zakres 45-90), a 44% pacjentów było w wieku ≥75 lat.

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Większość pacjentów było rasy białej (92%), mężczyzn było 52%, u 34% status wydolności ECOG ( Eastern Cooperative Oncology Group ) wynosił 0, u 49,5% status wydolności ECOG wynosił 1, a u 17% status wydolności ECOG wynosił ≥2. Dwadzieścia siedem procent pacjentów miało stopień zaawansowania choroby I wg International Staging System (ISS), 43% miało stadium II wg ISS, 29% miało stadium III wg ISS. Skuteczność oceniano za pomocą czasu przeżycia bez progresji (ang. Progression Free Survival , PFS), w oparciu o kryteria IMWG (International Myeloma Working Group) oraz całkowitego przeżycia ( ang. overall survival, OS). Z medianą obserwacji wynoszącą 28 miesięcy, w analizie pierwotnej PFS w badaniu MMY3008 wykazano poprawę czasu przeżycia bez progresji (PFS) w grupie DRd w porównaniu z grupą Rd; nie osiągnięto mediany PFS w grupie DRd, a w grupie Rd wyniosła ona 31,9 miesięcy (iloraz ryzyka [HR]=0,56; 95% CI: 0,43; 0,73; p <0,0001), co odpowiada zmniejszeniu o 44% ryzyka progresji choroby lub zgonu u pacjentów leczonych DRd.

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki uaktualnionej analizy PFS po medianie obserwacji wynoszącej 64 miesiące, nadal wykazywały poprawę w zakresie PFS u pacjentów w ramieniu DRd, w porównaniu z ramieniem Rd. Mediana PFS wyniosła 61,9 miesięcy w ramieniu DRd i 34,4 miesięcy w ramieniu Rd (HR=0,55; 95% CI: 0,45, 0,67). Wykres 3: Krzywe Kaplana-Meiera PFS z badania MMY3008

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Przy medianie obserwacji wynoszącej 56 miesięcy, zastosowanie schematu DRd wykazało przewagę w zakresie OS nad ramieniem Rd (HR=0,68; 95% CI: 0,53, 0,86; p=0,0013). Wyniki uaktualnionej analizy OS po medianie 89 miesięcy nadal wykazywały poprawę OS u pacjentów w ramieniu DRd w porównaniu z ramieniem Rd. Mediana OS wynosiła 90,3 miesięcy w ramieniu DRd oraz 64,1 miesięcy w ramieniu Rd (HR=0,67; 95% CI: 0,55, 0,82). Wykres 4: Krzywe Kaplana-Meiera OS w badaniu MMY3008

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Dodatkowe wyniki skuteczności z badania MMY3008 przedstawiono poniżej w tabeli 13. Tabela 13: Dodatkowe wyniki skuteczności z badania MMY3008 a

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

	DRd (n=368)	Rd (n=369)
Ogólna odpowiedź (sCR+CR+VGPR+PR) n (%)	342 (92,9%)	300 (81,3%)
wartość-pb	<0,0001
Rygorystyczna odpowiedź całkowita (sCR)	112 (30,4%)	46 (12,5%)
Odpowiedź całkowita (CR)	63 (17,1%)	46 (12,5%)
Bardzo dobra odpowiedź częściowa (VGPR)	117 (31,8%)	104 (28,2%)
Odpowiedź częściowa (PR)	50 (13,6%)	104 (28,2%)
CR lub lepsza (sCR + CR)	175 (47,6%)	92 (24,9%)
wartość pb	<0,0001
VGPR lub lepsza (sCR + CR + VGPR)	292 (79,3%)	196 (53,1%)
wartość pb	<0,0001
Odsetek ujemnych wyników MRDa,c n (%)	89 (24,2%)	27 (7,3%)
95% CI (%)	(19,9%; 28,9%)	(4,9%; 10,5%)
Iloraz szans 95% CId	4,04 (2,55; 6,39)
wartość-pe	<0,0001

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

DRd=daratumumab-lenalidomid-deksametazon; Rd=lenalidomid- deksametazon; MRD= minimalna choroba resztkowa; CI=przedział ufności. a Na podstawie populacji z intencją leczenia. b Wartość-p z testu Chi-kwadrat Cochran Mantel-Haenszel. c Na podstawie populacji z intencją leczenia i progu 10 -5 . d Zastosowano estymację Mantel-Haenszel zwykłego ilorazu szans dla stratyfikowanych tabel. Iloraz szans >1 wskazuje na korzyści DRd. e Wartość-p z dokładnego testu Fisherʼa. U pacjentów z odpowiedzią mediana czasu do odpowiedzi wyniosła 1,05 miesięcy (zakres: 0,2 do 12,1 miesięcy) w grupie DRd i 1,05 miesięcy (zakres: 0,3 do 15,3 miesięcy) w grupie Rd. Nie osiągnięto mediany czasu trwania odpowiedzi w grupie DRd, a w grupie Rd wyniosła ona 34,7 miesięcy (95% CI: 30,8; brak możliwości oceny). Leczenie skojarzone z bortezomibem, melfalanem i prednizonem (VMP) u pacjentów niekwalifikujących się do autologicznego przeszczepienia komórek macierzystych: Badanie MMY3007 to otwarte, randomizowane badanie fazy 3, z aktywną kontrolą, porównujące terapię daratumumabem dożylnym w dawce 16 mg/kg mc.

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

w skojarzeniu z bortezomibem, melfalanem i prednizonem (D-VMP), z terapią VMP u pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim. Bortezomib podawano we wstrzyknięciach podskórnych w dawce 1,3 mg/m 2 pc. dwa razy w tygodniu w tygodniach 1., 2., 4. i 5. w pierwszym cyklu 6-tygodniowym (cykl 1; 8 dawek), następnie raz w tygodniu w tygodniach 1., 2., 4. i 5. przez osiem kolejnych cykli 6-tygodniowych (cykle 2-9; 4 dawki w cyklu). Melfalan w dawce 9 mg/m 2 pc. i prednizon w dawce 60 mg/m 2 pc. były podawane doustnie w dniach 1. do 4. w dziewięciu 6-tygodniowych cyklach (cykle 1-9). Terapię daratumumabem dożylnym kontynuowano aż do progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. W sumie losowo przydzielono 706 pacjentów do grup: D-VMP - 350 pacjentów i VMP – 356 pacjentów. Wyjściowa demografia i parametry choroby były podobne wśród leczonych grup. Mediana wieku pacjentów wynosiła 71 lat (zakres 40-93), a 30% pacjentów było w wieku ≥75 lat.

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Większość pacjentów było rasy białej (85%), kobiet było 54%, u 25% status wydolności ECOG wynosił 0, u 50% status wydolności ECOG wynosił 1, a u 25% status wydolności ECOG wynosił 2. Pacjenci mieli szpiczaka IgG/IgA/lekkich łańcuchów w 64%/22%/10% przypadków, 19% miało stadium choroby I wg ISS, 42% miało stadium II, 38% miało stadium III, a 84% miało standardowe ryzyko cytogenetyczne. Skuteczność oceniano za pomocą PFS, w oparciu o kryteria IMWG i całkowite przeżycie (OS). Dla mediany czasu obserwacji wynoszącej 16,5 miesiąca pierwszorzędowa analiza PFS w badaniu MMY3007 wykazała poprawę w grupie D-VMP w porównaniu z grupą VMP; nie osiągnięto mediany PFS w grupie D-VMP, a w grupie VMP wyniosła ona 18,1 miesięcy (HR=0,5; 95% CI: 0,38; 0,65; p <0,0001). Wyniki zaktualizowanej analizy PFS po medianie czasu obserwacji wynoszącej 40 miesięcy, nadal wykazywały poprawę PFS u pacjentów w ramieniu D-VMP w porównaniu z ramieniem VMP.

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana PFS wyniosła 36,4 miesiąca w ramieniu D-VMP i 19,3 miesiąca w ramieniu VMP (HR = 0,42; 95% CI: 0,34; 0,51; p <0,0001), co stanowi 58% zmniejszenie ryzyka progresji choroby lub zgonu u pacjentów leczonych D-VMP. Wykres 5: Krzywe Kaplana-Meiera PFS w badaniu MMY3007

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Po medianie czasu obserwacji, wynoszącej 40 miesięcy, D-VMP wykazał przewagę w całkowitym przeżyciu (OS) w porównaniu z ramieniem VMP (HR=0,60; 95% CI: 0,46; 0,80; p=0,0003), co stanowi 40% zmniejszenie ryzyka zgonu u pacjentów leczonych w ramieniu D-VMP. Po medianie obserwacji wynoszącej 87 miesięcy, mediana OS wyniosła 83 miesiące (95% CI: 72,5, NE) w ramieniu D-VMP i 53,6 miesiące (95% CI: 46,3, 60,9) w ramieniu VMP. Wykres 6: Krzywe Kaplana-Meiera OS w badaniu MMY3007

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Dodatkowe wyniki skuteczności z badania MMY3007 przedstawiono w tabeli 14 poniżej. Tabela 14: Dodatkowe wyniki skuteczności z badania MMY3007 a

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

	D-VMP (n=350)	VMP (n=356)
Ogólna odpowiedź (sCR+CR+VGPR+PR) [n (%)]	318 (90,9)	263 (73,9)
wartość-pb	<0,0001
Rygorystyczna odpowiedź całkowita (sCR) [n (%)]	63 (18,0)	25 (7,0)
Odpowiedź całkowita (CR) [n (%)]	86 (24,6)	62 (17,4)
Bardzo dobra odpowiedź częściowa (VGPR) [n (%)]	100 (28,6)	90 (25,3)
Odpowiedź częściowa (PR) [n (%)]	69 (19,7)	86 (24,2)
Odsetek ujemnych wyników MRD (95% CI) c (%)	22,3 (18,0; 27,0)	6,2 (3,9; 9,2)
Iloraz szans 95% CId	4,36 (2,64; 7,21)
wartość-pe	<0,0001

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

D-VMP=daratumumab-bortezomib-melfalan-prednizon VMP=bortezomib-melfalan-prednizon; MRD=minimalna choroba resztkowa; CI=przedział ufności. a Na podstawie populacji z intencją leczenia. b Wartość-p z testu Chi-kwadrat Cochran Mantel-Haenszel. c Na podstawie populacji z intencją leczenia i progu 10 -5 . d Zastosowano estymację Mantel-Haenszel zwykłego ilorazu szans dla stratyfikowanych tabel. Iloraz szans >1 wskazuje na korzyści D-VMP. e Wartość-p z dokładnego testu Fisherʼa. U pacjentów z odpowiedzią mediana czasu do odpowiedzi wyniosła 0,79 miesięcy (zakres: 0,4 do 15,5 miesięcy) w grupie D-VMP i 0,82 miesięcy (zakres: 0,7 do 12,6 miesięcy) w grupie VMP. Nie osiągnięto mediany czasu trwania odpowiedzi w grupie D-VMP, a w grupie VMP wyniosła ona 21,3 miesięcy (zakres: 18,4; brak możliwości oceny).

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Dokonano analizy w podgrupie pacjentów w wieku co najmniej 70 lat lub w wieku 65-69 lat ze statusem ECOG wynoszącym 2, lub w wieku mniej niż 65 lat z istotnymi chorobami towarzyszącymi lub statusem ECOG wynoszącym 2 (D-VMP: n=273, VMP: n=270). Wyniki skuteczności w tej podgrupie były zbieżne z populacją ogólną. W tej podgrupie nie osiągnięto mediany PFS w grupie D-VMP, a w grupie VMP wyniosła ona 17,9 miesięcy (HR=0,56; 95% CI: 0,42; 0,75); p < 0,0001). Całkowity odsetek odpowiedzi wyniósł 90% w grupie D-VMP i 74% w grupie VMP (odsetek VGPR: 29% w grupie D-VMP i 26% w grupie VMP; CR: 22% w grupie D-VMP i 18% w grupie VMP; odsetek sCR: 20% w grupie D-VMP i 7% w grupie VMP). Wyniki bezpieczeństwa w tej podgrupie były także zbieżne z populacją ogólną. Ponadto analizy bezpieczeństwa podgrupy pacjentów ze statusem ECOG wynoszącym 2 (D-VMP: n=89, VMP: n=84), były także zbieżne z populacją ogólną.

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie skojarzone z bortezomibem, talidomidem i deksametazonem (VTd) u pacjentów kwalifikujących się do autologicznego przeszczepu komórek macierzystych (ASCT): Badanie MMY3006 jest dwuczęściowym, otwartym, randomizowanym, kontrolowanym aktywnie badaniem 3. fazy. W części 1 porównywano indukcję i leczenie konsolidacyjne daratumumabem dożylnym 16 mg/kg w skojarzeniu z bortezomibem, talidomidem i deksametazonem (D-VTd) z leczeniem bortezomibem, talidomidem i deksametazonem (VTd) u pacjentów z nowo zdiagnozowanym szpiczakiem mnogim, kwalifikujących się do ASCT. Faza konsolidacji leczenia rozpoczęła się co najmniej 30 dni po ASCT, kiedy pacjent wyzdrowiał wystarczająco, a przeszczepienie zostało zakończone. W części 2, osoby z co najmniej częściową odpowiedzią (PR) do 100 dnia po przeszczepieniu zostały ponownie zrandomizowane w stosunku 1:1 do otrzymywania terapii podtrzymującej daratumumabem lub tylko do obserwacji. Dalej opisano tylko wyniki z części 1.

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Bortezomib podawano we wstrzyknięciach podskórnych lub dożylnych w dawce 1,3 mg/m 2 powierzchni ciała, dwa razy w tygodniu przez dwa tygodnie (dni 1, 4, 8 i 11) w powtarzanych 28-dniowych (4-tygodniowych) cyklach leczenia indukcyjnego (cykle 1-4) i dwóch cyklach konsolidacji (cykle 5 i 6) po ASCT po cyklu 4. Talidomid podawano doustnie w dawce 100 mg na dobę podczas sześciu cykli bortezomibu. Deksametazon (doustnie lub dożylnie) podawano w dawce 40 mg w dniach 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 i 23 w cyklach 1 i 2 oraz w dawce 40 mg w dniach 1-2 i 20 mg w kolejnych dniach dawkowania (Dni 8, 9, 15, 16) cykli 3-4. Deksametazon w dawce 20 mg podawano w dniach 1, 2, 8, 9, 15, 16 w cyklach 5 i 6. W dniach infuzji dożylnych daratumumabu dawkę deksametazonu podawano dożylnie jako premedykację przed infuzją. Zastosowano korekty dawki bortezomibu, talidomidu i deksametazonu zgodnie z drukami informacyjnymi. Łącznie zrandomizowano 1 085 pacjentów: 543 do ramienia D-VTd i 542 do ramienia VTd.

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Wyjściowa charakterystyka demograficzna i chorobowa była podobna w obu grupach leczenia. Mediana wieku wynosiła 58 lat (zakres: od 22 do 65 lat). Wszyscy pacjenci byli w wieku ≤65 lat: 43% było w grupie wiekowej ≥60-65 lat, 41% było w grupie wiekowej ≥50-60 lat i 16% poniżej 50 roku życia. Większość stanowili mężczyźni (59%), 48% miało wynik w skali ECOG równy 0, 42% miało wynik w skali ECOG 1, a 10% miało wynik w skali ECOG 2. Czterdzieści procent miało I stopień zaawansowania wg Międzynarodowego Systemu Oceny (ISS, International Staging System ), 45% miało stopień II wg ISS, a 15% miało stopień III wg ISS. Skuteczność oceniono na podstawie wskaźnika rygorystycznej odpowiedzi całkowitej (sCR) w dniu 100 po przeszczepieniu i PFS. Tabela 15: Wyniki skuteczności z badania MMY3006 a

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

	D-VTd (n=543)	VTd (n=542)	wartość pb
Ocena odpowiedzi w dniu 100 po przeszczepieniu
Rygorystyczna odpowiedź całkowita (sCR)	157 (28,9%)	110 (20,3%)	0,0010
Odpowiedź całkowita lub lepsza (sCR+CR)	211 (38,9%)	141 (26,0%)	<0,0001
Bardzo dobra odpowiedź częściowa lub lepsza (sCR+CR+VGPR)	453 (83,4%)	423 (78,0%)
Ujemny wynik MRDc,d n(%)	346 (63,7%)	236 (43,5%)	<0,0001
95% CI (%)	(59,5%; 67,8%)	(39,3%; 47,8%)
Iloraz szans z 95% CIe	2,27 (1,78; 2,90)
Ujemny wynik MRD w skojarzeniu z odpowiedzią całkowitą lub lepsząc n(%)	183 (33,7%)	108 (19,9%)	<0,0001
95% CI (%)	(29,7%; 37,9%)	(16,6%; 23,5%)
Iloraz szans z 95% CIe	2,06 (1,56; 2,72)

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

D-VTd = daratumumab-bortezomib-talidomid-deksametazon; VTd = bortezomib-talidomid-deksametazon; MRD = minimalna choroba resztkowa; CI = przedział ufności. a Na podstawie populacji z intencją leczenia. b Wartość-p z testu Chi-kwadrat Cochran Mantel-Haenszel. c Na podstawie progu 10 -5 . d Niezależnie od odpowiedzi wg IMWG. e Zastosowano estymację Mantel-Haenszel zwykłego ilorazu szans dla stratyfikowanych tabel. Z medianą czasu obserwacji, wynoszącą 18,8 miesięcy, analiza pierwotna PFS bez pacjentów, którzy zostali zrandomizowani do leczenia podtrzymującego daratumumabem w drugiej randomizacji, w dniu drugiej randomizacji wykazały HR=0,50; 95% CI: 0,34; 0,75; p=0,0005. Wyniki uaktualnionej analizy PFS, z medianą obserwacji wynoszącą 44,5 miesiące, bez pacjentów, którzy w drugiej randomizacji zostali zakwalifikowani do leczenia podtrzymującego daratumumabem, wykazały HR=0,43; 95% CI: 0,33, 0,55; p < 0,0001.

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana PFS nie została osiągnięta w ramieniu D-VTd i wynosiła 37,8 miesięcy w ramieniu VTd. Wykres 7: Krzywe Kaplana-Meiera PFS w badaniu MMY3006

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Nawracający/oporny na leczenie szpiczak mnogi Monoterapia: W dwóch otwartych badaniach wykazano skuteczność kliniczną i bezpieczeństwo stosowania daratumumabu dożylnego w monoterapii dorosłych pacjentów z nawrotowym i opornym na leczenie szpiczakiem mnogim, u których wcześniejsze leczenie obejmowało inhibitor proteasomu i lek immunomodulujący i u których wykazano progresję choroby podczas ostatniej terapii. W badaniu MMY2002, 106 pacjentów z nawrotowym i opornym na leczenie szpiczakiem mnogim, otrzymywało dożylnie daratumumab w dawce 16 mg/kg mc. aż do progresji choroby. Mediana wieku pacjentów wynosiła 63,5 lat (zakres od 31 do 84 lat), 11% pacjentów było w wieku ≥75 lat, 49% stanowili mężczyźni, a 79% było rasy białej. Mediana liczby wcześniejszych linii terapii u pacjentów wynosiła 5. Autologiczne przeszczepienie komórek macierzystych szpiku (ang. autologous stem cell transplantation , ASCT) miało wcześniej 80% pacjentów.

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Wcześniejsze terapie obejmowały bortezomib (99%), lenalidomid (99%), pomalidomid (63%) i karfilzomib (50%). Na początku leczenia 97% pacjentów było opornych na ostatnią linię leczenia, 95% było opornych na inhibitor proteasomu (PI) oraz lek immunomodulujący (IMiD), 77% było opornych na leki alkilujące, 63% było opornych na pomalidomid, a 48% pacjentów było opornych na karfilzomib. W tabeli 16 poniżej przedstawiono wyniki skuteczności wcześniej ustalonej analizy pośredniej, na podstawie oceny niezależnej komisji (ang. Independent Review Committee , IRC). Tabela 16: Wyniki skuteczności z badania MMY2002 ocenione przez IRC

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy skuteczności	Dożylny daratumumab 16 mg/kg mc N=106
Ogólna odpowiedź1 (ORR: sCR+CR+VGPR+PR) [n (%)] 95% CI (%)	31 (29,2)(20,8; 38,9)
Rygorystyczna odpowiedź całkowita (sCR) [n (%)]	3 (2,8)
Odpowiedź całkowita (CR) [n]	0
Bardzo dobra odpowiedź częściowa (VGPR) [n (%)]	10 (9,4)
Odpowiedź częściowa (PR) [n (%)]	18 (17,0)
Odsetek korzyści klinicznych (ORR+MR) [n (%)]	36 (34,0)
Mediana czasu odpowiedzi [miesiące (95% CI)]	7,4 (5,5; NE)
Mediana czasu do odpowiedzi [miesiące (zakres)]	1 (0,9; 5,6)

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

1 Pierwszorzędowy punkt końcowy skuteczności (kryteria Międzynarodowej Grupy Roboczej ds. Szpiczaka Mnogiego). CI=przedział ufności; NE=brak możliwości oceny; MR=minimalna odpowiedź. Całkowity odsetek odpowiedzi (ang. overall response rate , ORR) w badaniu MMY2002 był podobny, niezależnie od rodzaju wcześniejszej terapii przeciwszpiczakowej. Przy aktualizacji przeżycia z medianą czasu obserwacji 14,7 miesięcy, mediana OS wyniosła 17,5 miesięcy (95% CI:13,7; brak możliwości oceny). W badaniu GEN501, 42 pacjentów z nawrotowym i opornym na leczenie szpiczakiem mnogim otrzymywało dożylny daratumumab w dawce 16 mg/kg mc. aż do progresji choroby. Mediana wieku pacjentów wynosiła 64 lata (zakres 44 do 76 lat), 64% stanowili mężczyźni i 76% było rasy białej. Mediana liczby wcześniejszych linii terapii u pacjentów wynosiła 4. ASCT miało wcześniej 74% pacjentów. Wcześniejsze terapie obejmowały bortezomib (100%), lenalidomid (95%), pomalidomid (36%) i karfilzomib (19%).

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Na początku leczenia 76% pacjentów było opornych na ostatnią linię leczenia, 64% było opornych na, zarówno PI i IMiD, 60% było opornych na leki alkilujące, 36% było opornych na pomalidomid i 17% było opornych na karfilzomib. Wcześniej zaplanowana analiza pośrednia wykazała, że leczenie daratumumabem w dawce 16 mg/kg mc. skutkowało 36% ORR z 5% CR (ang. complete response ) i 5% VGPR (ang. very good partial response ). Mediana czasu do odpowiedzi wyniosła 1 (zakres: 0,5 do 3,2) miesiąc. Mediana trwania odpowiedzi nie została osiągnięta (95% CI: 5,6 miesięcy, brak możliwości oceny). Przy aktualizacji przeżycia z medianą czasu obserwacji 15,2 miesięcy, mediana OS nie została osiągnięta (95% CI: 19,9 miesięcy, brak możliwości oceny), gdyż 74% badanych żyło. Terapia skojarzona z lenalidomidem: MMY3003, otwarte, randomizowane, z aktywną kontrolą badanie fazy 3. porównywało leczenie dożylnym daratumumabem w dawce 16 mg/kg mc.

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

w skojarzeniu z lenalidomidem i małą dawką deksametazonu (DRd) z terapią lenalidomidem i małą dawką deksametazonu (Rd), u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, nawrotowym lub opornym na leczenie, którzy otrzymali co najmniej jedno wcześniejsze leczenie. Lenalidomid (25 mg raz na dobę doustnie w dniach 1.-21. w powtarzalnych cyklach 28-dniowych [4 tygodnie]) podawano z małą dawką deksametazonu 40 mg/tydzień (lub zmniejszoną dawką 20 mg/tydzień dla pacjentów >75 lat lub BMI <18,5). W dniach infuzji dożylnej daratumumabu podawano przed infuzją 20 mg deksametazonu jako premedykację oraz dawkę przypominającą, dzień po infuzji. Leczenie kontynuowano w obu grupach aż do progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności. W sumie 569 pacjentów przydzielono losowo: 286 do grupy DRd i 283 do grupy Rd. Wyjściowa demografia i parametry choroby były podobne w grupie otrzymującej dożylny daratumumab i grupie kontrolnej.

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana wieku pacjentów wynosiła 65 lat (zakres 34 do 89 lat) i 11% było w wieku ≥ 75 lat. Większość pacjentów (86%) otrzymywało wcześniej PI, 55% pacjentów otrzymywało wcześniej IMiD, w tym 18% pacjentów otrzymywało wcześniej lenalidomid; a 44% pacjentów otrzymywało wcześniej PI i IMiD. W punkcie wyjścia 27% pacjentów wykazało oporność na ostatnią linię leczenia. 18% pacjentów miało oporność tylko na PI, a 21% pacjentów miało oporność na bortezomib. Pacjenci z opornością na lenalidomid zostali wykluczeni z badania. Dla mediany czasu obserwacji wynoszącej 13,5 miesiąca, pierwotna analiza PFS w badaniu MMY3003 wykazała poprawę w ramieniu DRd w porównaniu z ramieniem Rd; nie osiągnięto mediany PFS w ramieniu DRd, a w grupie Rd wyniosła ona 18,4 miesięcy (HR=0,37; 95% CI: 0,27; 0,52; p < 0,0001). Wyniki zaktualizowanej analizy PFS po medianie czasu obserwacji trwającej 55 miesięcy nadal wykazywały poprawę PFS u pacjentów w ramieniu DRd w porównaniu z ramieniem Rd.

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana PFS wyniosła 45,0 miesięcy w grupie DRd i 17,5 miesiąca w grupie Rd (HR = 0,44; 95% CI: 0,35; 0,54; p < 0,0001), co odpowiada zmniejszeniu o 56% ryzyka progresji choroby lub zgonu u pacjentów leczonych DRd (patrz wykres 8). Wykres 8: Krzywe PFS Kaplana-Meiera w badaniu MMY3003

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Po medianie obserwacji wynoszącej 80 miesięcy, stwierdzono przewagę schematu DRd pod względem OS nad ramieniem Rd (HR=0,73; 95% CI: 0,58, 0,91; p=0,0044). Mediana OS wyniosła 67,6 miesięcy w ramieniu DRd i 51,8 miesięcy w ramieniu Rd. Wykres 9: Krzywe OS Kaplana-Meiera w badaniu MMY3003

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Dodatkowe wyniki skuteczności z badania MMY3003 przedstawiono w tabeli 17 poniżej. Tabela 17: Dodatkowe wyniki skuteczności z badania MMY3003

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Liczba pacjentów z ocenioną odpowiedzią	DRd (n=281)	Rd (n=276)
Ogólna odpowiedź (sCR+CR+VGPR+PR) n (%)	261 (92,9)	211 (76,4)
wartość-pa	<0,0001
Rygorystyczna odpowiedź całkowita (sCR)	51 (18,1)	20 (7,2)
Odpowiedź całkowita (CR)	70 (24,9)	33 (12,0)
Bardzo dobra odpowiedź częściowa (VGPR)	92 (32,7)	69 (25,0)
Odpowiedź częściowa (PR)	48 (17,1)	89 (32,2)
Mediana czasu do odpowiedzi [miesiące (95% CI)]	1,0 (1,0; 1,1)	1,3 (1,1; 1,9)
Mediana czasu odpowiedzi [miesiące (95% CI)]	NE (NE; NE)	17,4 (17,4; NE)
Odsetek ujemnych wyników MRD (95% CI)b (%)	21,0 (16,4; 26,2)	2,8 (1,2; 5,5)
Iloraz szans 95% CIc	9,31 (4,31; 20,09)
wartość-pd	<0,0001

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

DRd=daratumumab-lenalidomid-deksametazon; Rd=lenalidomid-deksametazon; MRD=minimalna choroba resztkowa; CI=przedział ufności; NE=brak możliwości oceny. a Wartość-p z testu Chi-kwadrat Cochran Mantel-Haenszel. b Na podstawie populacji z intencją leczenia i progu 10 -5 . c Zastosowano estymację Mantel-Haenszel zwykłego ilorazu szans. Iloraz szans >1 wskazuje na korzyści DRd. d Wartość p pochodzi z dokładnego testu Fisher’a. Terapia skojarzona z bortezomibem: MMY3004 otwarte, randomizowane, z aktywną kontrolą badanie fazy 3. porównywało leczenie dożylnym daratumumabem w dawce 16 mg/kg mc. w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem (DVd), z terapią bortezomibem i deksametazonem (Vd) u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, nawrotowym lub opornym na leczenie, którzy otrzymali co najmniej jedno wcześniejsze leczenie. Bortezomib był podawany we wstrzyknięciu podskórnym lub wstrzyknięciu dożylnym w dawce 1,3 mg/m 2 powierzchni ciała, dwa razy w tygodniu przez dwa tygodnie (dni: 1., 4., 8.

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

i 11.) w powtarzalnych cyklach terapii, trwających 21 dni (3 tygodnie) przez 8 cykli. Deksametazon był podawany doustnie w dawce 20 mg w dniach: 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. i 12. każdego z 8 cykli bortezomibu (80 mg/tydzień przez dwa z trzech tygodni cyklu bortezomibu) lub w zmniejszonej dawce 20 mg/tydzień u pacjentów > 75 lat, BMI < 18,5, źle kontrolowaną cukrzycą lub wcześniejszą nietolerancją terapii steroidami. W dniach infuzji dożylnej daratumumabu podawano przed infuzją 20 mg deksametazonu jako premedykację. Leczenie dożylnym daratumumabem kontynuowano aż do progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności. W sumie 498 pacjentów przydzielono losowo: 251 do grupy DVd i 247 do grupy Vd. Wyjściowa demografia i parametry choroby były podobne w grupie otrzymującej dożylny daratumumab i grupie kontrolnej. Mediana wieku pacjentów wynosiła 64 lata (zakres 30 do 88 lat) i 12% było w wieku ≥ 75 lat.

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

69% pacjentów otrzymywało wcześniej PI (66% otrzymywało bortezomib), a 76% pacjentów otrzymywało wcześniej IMiD (42% otrzymywało lenalidomid). W punkcie wyjścia 32% pacjentów wykazało oporność na ostatnią linię leczenia. 33% pacjentów miało oporność tylko na IMiD, a 28% pacjentów miało oporność na lenalidomid. Pacjenci z opornością na bortezomib zostali wykluczeni z badania. Dla mediany czasu obserwacji wynoszącej 7,4 miesiąca, pierwotna analiza PFS w badaniu MMY3004 wykazała poprawę w ramieniu DVd w porównaniu z ramieniem Vd; nie osiągnięto mediany PFS w ramieniu DVd, a w ramieniu Vd wyniosła ona 7,2 miesiące (iloraz ryzyka, HR [95% CI]: 0.39 [0.28, 0.53]; p < 0,0001). Wyniki zaktualizowanej analizy PFS po medianie czasu obserwacji wynoszącej 50 miesięcy nadal wykazywały poprawę PFS u pacjentów w ramieniu DVd w porównaniu z ramieniem Vd.

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana PFS wyniosła 16,7 miesiąca w grupie DVd i 7,1 miesiąca w grupie Vd (HR [95% CI]: 0,31 [0,24; 0,39]; wartość p < 0,0001), co odpowiada zmniejszeniu o 69% ryzyka progresji choroby lub zgonu u pacjentów leczonych DVd w porównaniu z leczeniem Vd (patrz wykres 10). Wykres 10: Krzywe PFS Kaplana-Meiera w badaniu MMY3004

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Po medianie obserwacji wynoszącej 73 miesiące, wykazano przewagę schematu DVd w zakresie OS nad ramieniem Vd (HR=0,74; 95% CI: 0,59, 0,92; p=0,0075). Mediana OS wynosiła 49,6 miesięcy w ramieniu DVd i 38,5 miesięcy w ramieniu Vd. Wykres 11: Krzywe OS Kaplana-Meiera w badaniu MMY3004

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Dodatkowe wyniki skuteczności z badania MMY3004 przedstawiono w tabeli 18 poniżej. Tabela 18: Dodatkowe wyniki skuteczności z badania MMY3004

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Liczba pacjentów z ocenioną odpowiedzią	DVd (n=240)	Vd (n=234)
Ogólna odpowiedź (sCR+CR+VGPR+PR) n (%)	199 (82,9)	148 (63,2)
wartość-pa	<0,0001
Rygorystyczna odpowiedź całkowita (sCR)	11 (4,6)	5 (2,1)
Odpowiedź całkowita (CR)	35 (14,6)	16 (6,8)
Bardzo dobra odpowiedź częściowa (VGPR)	96 (40,0)	47 (20,1)
Odpowiedź częściowa (PR)	57 (23,8)	80 (34,2)
Mediana czasu do odpowiedzi [miesiące (zakres)]	0,9 (0,8; 1,4)	1,6 (1,5; 2,1)
Mediana czasu odpowiedzi [miesiące (95% CI)]	NE (11,5; NE)	7,9 (6,7; 11,3)
Odsetek ujemnych wyników MRD (95% CI)b	8,8% (5,6%; 13,0%)	1,2% (0,3%; 3,5%)
Iloraz szans 95% CIc	9,04 (2,53; 32,21)
wartość-pd	0,0001

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

DVd=daratumumab-bortezomib-deksametazon; Vd=bortezomib-deksametazon; MRD=minimalna choroba resztkowa; CI=przedział ufności; NE=brak możliwości oceny. a Wartość-p z testu Chi-kwadrat Cochran Mantel-Haenszel. b Na podstawie populacji z intencją leczenia i progu 10 -5 . c Zastosowano estymację Mantel-Haenszel zwykłego ilorazu szans. Iloraz szans >1 wskazuje na korzyści DVd. d Wartość-p pochodzi z dokładnego testu Fisher’a. Elektrofizjologia serca Daratumumab, jako duże białko, ma małe prawdopodobieństwo, by bezpośrednio wpływać na kanały jonowe. Wpływ daratumumabu na odstęp QTc oceniano w otwartym badaniu u 83 pacjentów (badanie GEN501) z nawrotowym i opornym na leczenie szpiczakiem mnogim, po podaniu daratumumabu w infuzjach (4 do 24 mg/kg). Liniowe mieszane analizy PK-PD nie wykazały istotnego zwiększenia średniego odstępu QTcF (tj. powyżej 20 ms) w momencie uzyskiwania C max daratumumabu.

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek przedstawiania wyników badań produktu leczniczego DARZALEX we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w szpiczaku mnogim (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne U pacjentów ze szpiczakiem mnogim ekspozycja na daratumumab w monoterapii oceniana po podaniu zalecanej dawki 1800 mg produktu leczniczego DARZALEX w postaci podskórnej (co tydzień przez 8 tygodni, co dwa tygodnie przez 16 tygodni, a następnie co miesiąc) w porównaniu do daratumumabu podawanego dożylnie w dawce 16 mg/kg w tym samym schemacie dawkowania, wykazała nie gorsze wyniki dla pierwszorzędowego punktu końcowego w odniesieniu do wartości maksymalnej C min (przed podaniem dawki w cyklu 3., dniu 1.), ze średnią ± SD, wynoszącą 593 ± 306 µg/ml, w porównaniu do 522 ± 226 µg/ml dla dożylnego daratumumabu, z ilorazem średnich geometrycznych 107,93% (90% CI: 95,74 - 121,67). W badaniu leczenia skojarzonego, AMY3001, u pacjentów z amyloidozą AL, maksymalne stężenie C trough (cykl 3 dzień 1.

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakokinetyczne

przed podaniem dawki) było podobne jak w przypadku szpiczaka mnogiego i wynosiło średnio ± SD 597 ± 232 µg/ml po podaniu zalecanej dawki 1800 mg produktu DARZALEX w postaci podskórnej (co tydzień przez 8 tygodni, co dwa tygodnie przez 16 tygodni, a następnie co miesiąc). Po podaniu zalecanej dawki 1800 mg produktu DARZALEX, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, maksymalne stężenia (C max ) zwiększyły się o 4,8 razy, a całkowita ekspozycja (AUC 0-7 dni ) zwiększyła się o 5,4 razy od pierwszej dawki do ostatniej dawki cotygodniowej (dawka 8.). Największe minimalne stężenia produktu leczniczego DARZALEX, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, są zwykle obserwowane na końcu tygodniowych schematów dawkowania zarówno w monoterapii, jak i terapii skojarzonej. U pacjentów ze szpiczakiem mnogim symulowane minimalne stężenia po sześciu cotygodniowych dawkach 1800 mg produktu leczniczego DARZALEX, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, w leczeniu skojarzonym, były podobne do monoterapii tą samą dawką i postacią produktu.

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakokinetyczne

U pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim kwalifikujących się do ASCT, ekspozycja na daratumumab w badaniu leczenia skojarzonego z bortezomibem, lenalidomidem i deksametazonem (MMY3014) była podobna do ekspozycji w monoterapii, z maksymalną wartością C trough (cykl 3., dzień 1. przed podaniem) wynoszącą średnio ±SD 526±209 µg/ml po zalecanym podaniu 1800 mg produktu DARZALEX, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, co tydzień przez 8 tygodni, co dwa tygodnie przez 16 tygodni, a następnie co miesiąc). U pacjentów ze szpiczakiem mnogim, ekspozycja na daratumumab w badaniu leczenia skojarzonego z pomalidomidem i deksametazonem (badanie MMY3013) była podobna jak w monoterapii, z maksymalnym C trough (cykl 3 dzień 1. przed podaniem) wynoszącym średnio ±SD 537±277 µg/ml po zalecanym podaniu 1800 mg produktu DARZALEX roztwór do wstrzykiwań podskórnych (co tydzień przez 8 tygodni, co dwa tygodnie przez 16 tygodni, a następnie co miesiąc).

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie i dystrybucja Przy zalecanej dawce 1800 mg u pacjentów ze szpiczakiem mnogim bezwzględna dostępność biologiczna produktu leczniczego DARZALEX, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, wynosi 69%, z szybkością wchłaniania 0,012 godz. -1 , a maksymalne stężenia (T max ) występują po 70 do 72 godz. W zalecanej dawce 1800 mg u pacjentów z amyloidozą AL nie oszacowano bezwzględnej biodostępności, stała szybkości wchłaniania wynosiła 0,77 dzień -1 (8,31% CV), a szczytowe stężenia występowały po 3 dniach. Modelowa predykcja oszacowała średnią objętość dystrybucji dla kompartmentu centralnego na 5,25 l (36,9% CV), a dla kompartmentu obwodowego (V2) na 3,78 l w monoterapii daratumumabem, a modelowana średnia szacunkowa objętość dystrybucji dla V1 wynosiła 4,36 l (28,0% CV), a V2 wynosiła 2,80 l, gdy daratumumab podawano w skojarzeniu z pomalidomidem i deksametazonem u pacjentów ze szpiczakiem mnogim.

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakokinetyczne

U pacjentów z amyloidozą AL modelowa szacunkowa pozorna objętość dystrybucji po podaniu podskórnym wynosi 10,8 l (3,1% CV). Te wyniki sugerują, że daratumumab jest przede wszystkim zlokalizowany w układzie naczyniowym z ograniczoną dystrybucją tkanek pozanaczyniowych. Metabolizm i eliminacja Daratumumab wykazuje zarówno farmakokinetykę zależną od stężenia, jak i czasu, z równoległą eliminacją liniową i nieliniową (nasycalną), charakterystyczną dla klirensu zależnego od tkanek docelowych. Średnia wartość klirensu daratumumabu wyznaczona w populacyjnym modelu PK wynosi 4,96 ml/godz. (58,7% CV) w monoterapii daratumumabem i 4,3 ml/godz. (43,5% CV), gdy daratumumab jest podawany w skojarzeniu z pomalidomidem i deksametazonem u pacjentów ze szpiczakiem mnogim. U pacjentów z amyloidozą AL pozorny klirens po podaniu podskórnym wynosi 210 ml/dobę (4,1% CV).

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakokinetyczne

Modelowa średnia geometryczna okresu półtrwania związanego z eliminacją liniową wynosi 20,4 dni (22,4% CV) w monoterapii daratumumabem i 19,7 dni (15,3% CV), gdy daratumumab był podawany w połączeniu z pomalidomidem i deksametazonem u chorych ze szpiczakiem mnogim oraz 27,5 dni (74,0% CV) u chorych z amyloidozą AL. W monoterapii i schematach skojarzonych stan stacjonarny ustala się po około 5 miesiącach przy dawkowaniu co 4 tygodnie przy zalecanej dawce schemacie dawkowania (1800 mg; raz w tygodniu przez 8 tygodni, raz na 2 tygodnie przez 16 tygodni, a następnie raz na 4 tygodnie). Przeprowadzono populacyjną analizę farmakokinetyki przy wykorzystaniu danych z monoterapii i terapii skojarzonej produktu leczniczego DARZALEX, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, w badaniach nad szpiczakiem mnogim, a przewidywane wartości parametrów farmakokinetycznych opisujących ekspozycję podsumowano w tabeli 19.

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakokinetyczne

Ekspozycja na daratumumab była podobna u pacjentów leczonych produktem DARZALEX w postaci roztworu do wstrzykiwań podskórnych w monoterapii i w terapii skojarzonej. Tabela 19: Ekspozycja na daratumumab po podaniu produktu leczniczego DARZALEX, roztwór do wstrzykiwań podskórnych (1800 mg) lub dożylnego daratumumabu (16 mg/kg) w monoterapii u pacjentów ze szpiczakiem mnogim

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakokinetyczne

Parametry farmakokinetyczne	Cykle	Daratumumab podskórny Mediana (5.,95. percentyl)	Daratumumab dożylny Mediana (5.,95. percentyl)
Cmin (µg/ml)	Cykl 1, pierwsza dawka tygodniowa	123 (36; 220)	112 (43; 168)
Cykl 2, ostatnia dawka tygodniowa (cykl 3dzień 1 Cmin)	563 (177; 1 063)	472 (144; 809)
Cmax (µg/ml)	Cykl 1, pierwsza dawka tygodniowa	132 (54; 228)	256 (173; 327)
Cykl 2, ostatnia dawka tygodniowa	592 (234; 1 114)	688 (369; 1 061)
AUC 0–7 dni (µg/ml • dobę)	Cykl 1, pierwsza dawka tygodniowa	720 (293; 1 274)	1 187 (773; 1 619)
Cykl 2, ostatnia dawka tygodniowa	4 017 (1 515; 7 564)	4 019 (1 740; 6 370)

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakokinetyczne

Przewidywane ekspozycje PK u 526 pacjentów ze szpiczakiem mnogim kwalifikujących się do przeszczepienia, którzy otrzymywali produkt DARZALEX w postaci roztworu do wstrzykiwań podskórnych w skojarzeniu z VRd, podsumowano w tabeli 20. Tabela 20: Ekspozycja na daratumumab po podaniu produktu DARZALEX w postaci podskórnej (1800 mg) w skojarzeniu z VRd u pacjentów ze szpiczakiem mnogim kwalifikujących się do przeszczepienia

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakokinetyczne

Parametry PK	Cykle	daratumumab podskórny Mediana (5.; 95. percentyl)
Ctrough (µg/ml)	Cykl 1., pierwsza dawka tygodniowa	113 (66; 171)
Cykl 2., ostatnia dawka tygodniowa(cykl 3. dzień 1. Ctrough)	651 (413; 915)
Cmax (µg/ml)	Cykl 1., pierwsza dawka tygodniowa	117 (67; 179)
Cykl 2., ostatnia dawka tygodniowa	678 (431; 958)
AUC0-7 dni (µg/ml•dobę)	Cykl 1., pierwsza dawka tygodniowa	643 (322; 1027)
Cykl 2., ostatnia dawka tygodniowa	4637 (2941; 6522)

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakokinetyczne

Przeprowadzono populacyjną analizę PK, wykorzystując dane z leczenia skojarzonego produktem DARZALEX, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, u pacjentów z amyloidozą AL, z danymi od 211 pacjentów. Przy zalecanej dawce 1800 mg przewidywane stężenia daratumumabu były nieznacznie większe, ale ogólnie w tym samym zakresie, w porównaniu z pacjentami ze szpiczakiem mnogim. Tabela 21: Ekspozycja na daratumumab po podaniu produktu DARZALEX w postaci podskórnej (1800 mg) u pacjentów z amyloidozą AL

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakokinetyczne

Parametry PK	Cykle	daratumumab podskórny Mediana (5.; 95. percentyl)
Ctrough (µg/ml)	Cykl 1, pierwsza dawka tygodniowa	138 (86; 195)
Cykl 2, ostatnia dawka tygodniowa(cykl 3 dzień 1. Ctrough)	662 (315; 1 037)
Cmax (µg/ml)	Cykl 1, pierwsza dawka tygodniowa	151 (88; 226)
Cykl 2, ostatnia dawka tygodniowa	729 (390; 1 105)
AUC0-7 dni (µg/ml•dobę)	Cykl 1, pierwsza dawka tygodniowa	908 (482; 1 365)
Cykl 2, ostatnia dawka tygodniowa	4855 (2562; 7 522)

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakokinetyczne

Szczególne grupy pacjentów Wiek i płeć Na podstawie farmakokinetycznych analiz populacyjnych u pacjentów (33-92 lata) otrzymujących monoterapię lub różne terapie skojarzone, stwierdzono, że wiek nie miał istotnego statystycznie wpływu na PK daratumumabu. Nie ma konieczności indywidualizacji dawkowania u pacjentów ze względu na wiek. Płeć miała statystycznie istotny wpływ na parametry PK u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, ale nie u pacjentów z amyloidozą AL. Obserwowano nieco większą ekspozycję u kobiet niż mężczyzn, ale różnica w ekspozycji nie jest uważana za klinicznie znaczącą. Nie ma konieczności indywidualizacji dawkowania u pacjentów ze względu na płeć. Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzano formalnych badań produktu leczniczego DARZALEX, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakokinetyczne

Populacyjne analizy PK przeprowadzono opierając się na wcześniej dostępnych danych, dotyczących czynności nerek u pacjentów ze szpiczakiem mnogim otrzymujących produkt leczniczy DARZALEX, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, w monoterapii lub różnych terapiach skojarzonych u pacjentów ze szpiczakiem mnogim lub amyloidozą AL.Nie stwierdzono istotnych klinicznie różnic w ekspozycji na daratumumab pomiędzy pacjentami z zaburzeniami czynności nerek, a pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzano formalnych badań produktu leczniczego DARZALEX, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Wykonano populacyjne analizy PK u pacjentów ze szpiczakiem mnogim otrzymujących produkt leczniczy DARZALEX, roztwór do wstrzykiwań podskórnych w monoterapii lub różnych terapiach skojarzonych u pacjentów ze szpiczakiem mnogim lub amyloidozą AL.

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakokinetyczne

Nie wykazano istotnych klinicznie różnic w ekspozycji na daratumumab pomiędzy pacjentami z prawidłową czynnością wątroby, a łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Było bardzo niewielu pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, dlatego nie można było wyciągnąć istotnych wniosków dla tych populacji. Rasa Na podstawie analiz populacyjnych PK u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy DARZALEX, roztwór do wstrzykiwań podskórnych w monoterapii, lub różne terapie skojarzone, ekspozycja na daratumumab była podobna pomiędzy rasami. Masa ciała Podawanie stałej dawki 1800 mg produktu leczniczego DARZALEX, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, w monoterapii, zapewniało odpowiednią ekspozycję dla wszystkich podgrup masy ciała. U pacjentów ze szpiczakiem mnogim średnie C min w 3. dniu 1. cyklu w podgrupie o mniejszej masie ciała (≤ 65 kg) było o 60% większe, a w podgrupie o większej masie ciała (> 85 kg) o 12% mniejsze niż w podgrupie daratumumabu dożylnego.

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Właściwości farmakokinetyczne

U niektórych pacjentów o masie ciała > 120 kg zaobserwowano mniejszą ekspozycję, co może skutkować zmniejszoną skutecznością. Ta obserwacja opiera się jednak na danych uzyskanych od ograniczonej liczby pacjentów. U pacjentów z amyloidozą AL nie obserwowano istotnych różnic w wartości C trough w zależności od masy ciała.

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane toksykologiczne pochodzą z badań daratumumabu u szympansów i małp cynomolgus, nosicieli przeciwciał anty-CD38. Nie przeprowadzano badań toksyczności przewlekłej. Nie przeprowadzano badań u zwierząt, by określić działanie rakotwórcze daratumumabu. Nie przeprowadzano badań u zwierząt, by określić możliwy wpływ daratumumabu na reprodukcję lub rozwój, ani by określić możliwy wpływ na płodność u samców i samic. Nie przeprowadzono badań rakotwórczości, genotoksyczności ani płodności rekombinowanej ludzkiej hialuronidazy. Nie stwierdzono wpływu na tkanki rozrodcze i funkcje oraz ogólnoustrojową ekspozycję na hialuronidazę u małp otrzymujących podskórnie 22 000 j./kg/tydzień (12 razy więcej niż dawka dla ludzi) przez 39 tygodni. Ponieważ hialuronidaza jest rekombinowaną formą endogennej ludzkiej hialuronidazy, nie oczekuje się działania rakotwórczego, mutagenezy ani wpływu na płodność.

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rekombinowana ludzka hialuronidaza (rHuPH20) L-histydyna L- histydyny chlorowodorek jednowodny L-metionina Polisorbat 20 Sorbitol (E420) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie stosować tego produktu leczniczego z innymi substancjami, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności Nieotwarta fiolka 3 lata. W okresie ważności produkt w nienaruszonych fiolkach można przechowywać w temperaturze otoczenia (≤30°C) przez pojedynczy okres do 24 godzin. Po wyjęciu produktu z lodówki nie wolno go ponownie umieszczać w lodówce (patrz punkt 6.6). Przygotowana strzykawka Stabilność chemiczną i fizyczną w strzykawce wykazano przez okres 24 godzin w warunkach chłodniczych (2°C-8°C), a następnie nie dłużej niż 12 godzin w temperaturze 15°C-25°C i w świetle dziennym. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć natychmiast, chyba że metoda otwierania wyklucza ryzyko skażenia mikrobiologicznego.

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Dane farmaceutyczne

Jeśli produkt nie zostanie zużyty natychmiast, użytkownik jest odpowiedzialny za czas i warunki przechowywania. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C-8°C). Nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania otwartego produktu leczniczego, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Roztwór 15 ml w fiolce ze szkła typu 1 z elastomerowym korkiem i aluminiowym zabezpieczeniem ze zrywalnym klipsem, zawierający 1800 mg daratumumabu. Wielkość opakowania: 1 fiolka. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Produkt leczniczy DARZALEX, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, jest do jednorazowego użycia i jest gotowy do użycia. Produkt leczniczy DARZALEX, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, powinien być roztworem przezroczystym do opalizującego, bezbarwnym do żółtego.

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Dane farmaceutyczne

Nie stosować, w przypadku stwierdzenia zmętnienia, przebarwienia lub zanieczyszczenia. Produkt leczniczy DARZALEX, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, jest kompatybilny z polipropylenowym lub polietylenowym materiałem strzykawki, zestawami do infuzji podskórnej z polipropylenu, polietylenu lub polichlorku winylu (PVC) i igłami do pobierania i wstrzyknięć ze stali nierdzewnej. Nieotwarta fiolka Należy wyjąć fiolkę z produktem leczniczym DARZALEX, roztwór do wstrzykiwań podskórnych, z lodówki (2°C-8°C) i pozostawić do osiągnięcia temperatury otoczenia (≤30°C). Nienaruszona fiolka może być przechowywana w oryginalnym pudełku w temperaturze otoczenia i w świetle dziennym przez maksymalnie 24 godziny w celu ochrony przed światłem. Chronić przed bezpośrednim działaniem promieni słonecznych. Nie wstrząsać. Przygotowana strzykawka Przygotować strzykawkę do podania w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych.

CHPL leku Darzalex, roztwór do wstrzykiwań, 1800 mg (120 mg/ml)

Dane farmaceutyczne

Po pobraniu roztworu DARZALEX do wstrzykiwań podskórnych z fiolki do strzykawki przechowywać przez maksymalnie 24 godziny w warunkach chłodniczych, a następnie do 12 godzin w temperaturze 15°C-25°C i w świetle dziennym (patrz punkt 6.3). W przypadku przechowywania w lodówce, przed podaniem należy pozwolić, aby roztwór uzyskał temperaturę otoczenia. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 300 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Empliciti 300 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji. Empliciti 400 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Empliciti 300 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Każda fiolka z proszkiem zawiera 300 mg elotuzumabu*. Empliciti 400 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Każda fiolka z proszkiem zawiera 400 mg elotuzumabu. Po rekonstytucji, każdy ml koncentratu zawiera 25 mg elotuzumabu. * Elotuzumab jest wytwarzany przez komórki linii NS0 z wykorzystaniem technologii rekombinacji DNA. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji (proszek do sporządzania koncentratu). Proszek występuje jako biała lub biaława bryłka, rozdrobniona bądź w całości.

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 300 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Empliciti w skojarzeniu z lenalidomidem i deksametazonem jest wskazany w leczeniu szpiczaka mnogiego u dorosłych pacjentów, u których zastosowano wcześniej co najmniej jedną terapię (patrz punkty 4.2 i 5.1). Produkt leczniczy Empliciti w skojarzeniu z pomalidomidem i deksametazonem jest wskazany w leczeniu nawrotowego i opornego szpiczaka mnogiego u dorosłych pacjentów, u których zastosowano wcześniej co najmniej dwie terapie w tym zawierające lenalidomid i inhibitor proteasomu i u których nastąpiła progresja choroby w trakcie ostatniego leczenia (patrz punkty 4.2 i 5.1).

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 300 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie elotuzumabem powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarza z doświadczeniem w leczeniu szpiczaka mnogiego. Premedykacja w celu zapobiegania reakcjom związanym z podaniem wlewu (ang. infusion related reaction, IRR) U pacjentów należy zastosować następującą premedykację na 45–90 minut przed podaniem wlewu produktu Empliciti (patrz punkt 4.4):  Deksametazon 8 mg dożylnie  Antagonista receptora H1: difenhydramina (25–50 mg doustnie lub dożylnie) bądź równoważną ilość innego antagonisty receptora H1.  Antagonista receptora H2: ranitydyna (50 mg dożylnie lub 150 mg doustnie) bądź równoważną ilość innego antagonisty receptora H2.  Paracetamol (650–1 000 mg doustnie). Postępowanie w przypadku IRR W przypadku wystąpienia IRR stopnia ≥ 2. podczas podawania produktu Empliciti wlew należy przerwać. Po zmniejszeniu nasilenia reakcji do stopnia ≤ 1.

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 300 mg

Dawkowanie

wlew produktu Empliciti należy wznowić z prędkością 0,5 ml/min i można go stopniowo zwiększać w tempie 0,5 ml/min co 30 minut, monitorując jego tolerancję do prędkości wlewu, przy jakiej wystąpiła IRR. Jeśli nie nastąpi nawrót IRR, można kontynuować zwiększanie prędkości wlewu (patrz Tabele 3. i 4.). U pacjentów, u których wystąpiła IRR, należy monitorować parametry życiowe co 30 minut przez 2 godziny po zakończeniu wlewu produktu Empliciti. W przypadku ponownego wystąpienia IRR, wlew produktu Empliciti należy przerwać i nie wznawiać już tego dnia (patrz punkt 4.4). Bardzo ciężkie IRR (stopnia ≥ 3.) mogą wymagać całkowitego zakończenia terapii produktem Empliciti i zastosowania leczenia doraźnego. Dawkowanie w skojarzeniu z lenalidomidem i deksametazonem Czas trwania każdego cyklu leczenia wynosi 28 dni, schemat dawkowania przedstawiono w Tabeli 1. Leczenie należy kontynuować do czasu wystąpienia progresji choroby lub nietolerowanych objawów toksyczności.

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 300 mg

Dawkowanie

Zalecana dawka produktu Empliciti wynosi 10 mg/kg masy ciała (mc.), podawana dożylnie co tydzień w 1., 8., 15. i 22. dniu przez pierwsze dwa cykle leczenia, a następnie co 2 tygodnie w 1. i 15. dniu. Zalecana dawka lenalidomidu wynosi 25 mg doustnie, raz na dobę, w dniach 1. do 21. powtarzanych 28-dniowych cykli, podawana co najmniej 2 godziny po zakończeniu wlewu produktu Empliciti, gdy podawane są w tym samym dniu. Deksametazon należy podawać według następującego schematu:  W dni, w które produkt Empliciti jest podawany, deksametazon należy podawać w dawce 28 mg doustnie, raz na dobę, od 3 do 24 godzin przed podaniem wlewu produktu Empliciti oraz w dawce 8 mg dożylnie, od 45 do 90 minut przed podaniem wlewu produktu Empliciti w 1., 8., 15. i 22. dniu powtarzanych 28-dniowych cykli.  W dni, w które produkt Empliciti nie jest podawany, natomiast zaplanowane jest podanie dawki deksametazonu (8. i 22. dzień cyklu 3.

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 300 mg

Dawkowanie

i wszystkich kolejnych cykli), deksametazon należy podawać w dawce 40 mg doustnie. Tabela 1.: Zalecany schemat dawkowania produktu Empliciti w skojarzeniu z lenalidomidem i deksametazonem

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 300 mg

Dawkowanie

Cykl	28-dniowe cykle 1. i 2.	28-dniowe cykle 3. i kolejne
Dzień cyklu	1.	8.	15.	22.	1.	8.	15.	22.
Premedykacja							
Empliciti (mg/kg mc.) podaniedożylne	10	10	10	10	10		10
Lenalidomid (25 mg) podanie doustne	1.–21. dzień	1.–21. dzień
Deksametazon (mg) podanie doustne	28	28	28	28	28	40	28	40
Dzień cyklu	1.	8.	15.	22.	1.	8.	15.	22.

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 300 mg

Dawkowanie

Dodatkowe informacje dotyczące lenalidomidu i deksametazonu można znaleźć w odpowiedniej Charakterystyce Produktu Leczniczego. Dawkowanie w skojarzeniu z pomalidomidem i deksametazonem Czas trwania każdego cyklu leczenia wynosi 28 dni, schemat dawkowania przedstawiono w Tabeli 2. Leczenie należy kontynuować do czasu wystąpienia progresji choroby lub nietolerowanych objawów toksyczności. Zalecana dawka produktu Empliciti wynosi 10 mg/kg mc., podawana dożylnie co tydzień w 1., 8., 15. i 22. dniu przez pierwsze dwa cykle, a następnie 20 mg/kg mc. podawane w 1. dniu każdego cyklu leczenia. Zalecana dawka pomalidomidu wynosi 4 mg doustnie, raz na dobę, w dniach 1. do 21. powtarzanych 28-dniowych cykli, podawana co najmniej 2 godziny po zakończeniu wlewu produktu Empliciti, gdy podawane są w tym samym dniu.

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 300 mg

Dawkowanie

Podawanie deksametazonu u dorosłych w wieku ≤ 75 lat i w wieku > 75 lat  W dniach, w których podawany jest produkt Empliciti, pacjentom w wieku ≤ 75 lat należy podać deksametazon w dawce 28 mg doustnie od 3 do 24 godzin przed podaniem wlewu produktu Empliciti oraz w dawce 8 mg dożylnie, od 45 do 90 minut przed podaniem wlewu produktu Empliciti, a w przypadku pacjentów w wieku > 75 lat należy podać deksametazon w dawce 8 mg doustnie od 3 do 24 godzin przed podaniem wlewu produktu Empliciti oraz w dawce 8 mg dożylnie, od 45 do 90 minut przed podaniem wlewu produktu Empliciti.  W dni, w które produkt Empliciti nie jest podawany, natomiast zaplanowane jest podanie dawki deksametazonu (8., 15. i 22. dzień cyklu 3. i wszystkich kolejnych cykli), deksametazon należy podawać w dawce 40 mg doustnie pacjentom w wieku ≤ 75 lat i w dawce 20 mg doustnie pacjentom w wieku > 75 lat. Tabela 2.: Zalecany schemat dawkowania produktu Empliciti w skojarzeniu z pomalidomidem i deksametazonem

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 300 mg

Dawkowanie

Cykl	28-dniowe cykle 1. i 2.	28-dniowe cykle 3. i kolejne
Dzień cyklu	1.	8	15	22	1	8	15	22
Premedykacja					
Empliciti (mg/kg mc.) podanie dożylne	10	10	10	10	20
Pomalidomid (4 mg) podanie doustne	1.–21. dzień	1.–21. dzień
Deksametazon (mg) podanie dożylne	8	8	8	8	8
Deksametazon (mg) podanie doustne≤ 75 roku życia	28	28	28	28	28	40	40	40
Deksametazon (mg) podanie doustne> 75 roku życia	8	8	8	8	8	20	20	20
Dzień cyklu	1.	8.	15.	22	1	8	15	22

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 300 mg

Dawkowanie

Dodatkowe informacje dotyczące pomalidomidu i deksametazonu można znaleźć w odpowiedniej Charakterystyce Produktu Leczniczego. Instrukcje dotyczące prędkości podawania wlewu zamieszczono poniżej w punkcie Sposób podawania. Opóźnienie podania dawki, przerwanie lub całkowite zakończenie leczenia W przypadku opóźnienia, przerwania lub całkowitego zakończenia podawania jednego leku ze schematu, leczenie pozostałymi produktami leczniczymi można kontynuować zgodnie ze schematem. Natomiast w przypadku opóźnienia lub odstawienia doustnego lub dożylnego deksametazonu, decyzja o dalszym podawaniu produktu Empliciti powinna być oparta na ocenie klinicznej (np. ryzyka reakcji nadwrażliwości) (patrz punkt 4.4). Szczególne populacje Osoby w podeszłym wieku Nie jest wymagane dostosowanie dawki produktu Empliciti u pacjentów w wieku powyżej 65 lat (patrz punkt 5.2). Dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu Empliciti u pacjentów w wieku ≥ 85 lat są bardzo ograniczone.

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 300 mg

Dawkowanie

Podczas stosowania z pomalidomidem dawkę deksametazonu należy dostosować do wieku pacjenta. Patrz powyżej, Podawanie deksametazonu u dorosłych w wieku ≤ 75 lat i w wieku > 75 lat. Zaburzenia czynności nerek Nie jest wymagane dostosowywanie dawki produktu Empliciti u pacjentów z łagodnymi [klirens kreatyniny (CrCl) = 60–89 ml/min], umiarkowanymi (CrCl = 30–59 ml/min) lub ciężkimi (CrCl < 30 ml/min) zaburzeniami czynności nerek bądź schyłkową, wymagającą dializy, niewydolnością nerek (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie jest wymagane dostosowanie dawki produktu Empliciti u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby [stężenie bilirubiny całkowitej (TB) ≤ od górnej granicy normy (GGN) i aktywność aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) > GGN, bądź stężenie TB < 1 do 1,5 × GGN i dowolna aktywność AspAT).

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 300 mg

Dawkowanie

Nie badano produktu Empliciti u pacjentów z umiarkowanymi (stężenie TB > 1,5 do 3 × GGN oraz dowolna aktywność AspAT) lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie TB > 3 × GGN oraz dowolna aktywność AspAT) (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie ma uzasadnienia stosowania produktu Empliciti u dzieci i młodzieży we wskazaniu szpiczak mnogi. Sposób podawania Produkt Empliciti przeznaczony jest tylko do stosowania dożylnego. Prędkość wlewu leku Empliciti 10 mg/kg mc. Podawanie roztworu po rekonstytucji i rozcieńczeniu należy rozpocząć z prędkością wlewu 0,5 ml/min. Jeśli wlew jest dobrze tolerowany, można zwiększać stopniowo prędkość podawania w sposób opisany w Tabeli 3. Maksymalna prędkość wlewu nie powinna być większa niż 5 ml/min. Tabela 3.: Prędkość wlewu leku Empliciti 10 mg/kg mc.

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 300 mg

Dawkowanie

Cykl 1., Dawka 1.	Cykl 1., Dawka 2.	Cykl 1., Dawka 3. i 4.i wszystkie kolejne cykle
Odstępczasowy	Prędkość	Odstępczasowy	Prędkość	Prędkość
0–30 min	0,5 ml/min	0–30 min	3 ml/min	5 ml/min*
30–60 min	1 ml/min	≥ 30 min	4 ml/min*
≥ 60 min	2 ml/min*	-	-

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 300 mg

Dawkowanie

* Taką prędkość podawania należy utrzymać do zakończenia wlewu. Prędkość wlewu leku Empliciti 20 mg/kg mc. Podawanie roztworu po rekonstytucji i rozcieńczeniu należy rozpocząć z prędkością wlewu 3 ml/min. Jeśli wlew jest dobrze tolerowany, można zwiększać stopniowo prędkość podawania w sposób opisany w Tabeli 4. Maksymalna prędkość wlewu nie powinna być większa niż 5 ml/min. U pacjentów, którzy osiągną szybkość 5 ml/min dla dawki 10 mg/kg mc. należy zmniejszyć szybkość wlewu do 3 ml/min podczas pierwszego wlewu dawki 20 mg/kg mc. Tabela 4.: Prędkość wlewu leku Empliciti 20 mg/kg mc.

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 300 mg

Dawkowanie

1. dawka	2. dawka i kolejne
Odstęp czasowy	Prędkość	Prędkość
0–30 min	3 ml/min	5 ml/min*
≥ 30 min	4 ml/min*

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 300 mg

Dawkowanie

* Taką prędkość podawania należy utrzymać do zakończenia wlewu. Instrukcje dotyczące rekonstytucji i rozcieńczania produktu Empliciti przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 300 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Przed rozpoczęciem terapii należy zapoznać się z treścią Charakterystyk Produktów Leczniczych lenalidomidu, pomalidomidu i deksametazonu stosowanych w skojarzeniu z produktem Empliciti.

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. IRR U pacjentów otrzymujących elotuzumab zgłaszano IRR (patrz punkt 4.8). Przed podaniem wlewu produktu Empliciti należy zastosować premedykację złożoną z deksametazonu, antagonisty receptora H1, antagonisty receptora H2 i paracetamolu (patrz punkt 4.2 Premedykacja). Częstość występowania IRR była znacznie większa u pacjentów, u których nie stosowano premedykacji. Jeśli nasilenie któregokolwiek z objawów IRR osiągnie stopień ≥ 2., należy przerwać podawanie wlewu produktu Empliciti i zastosować odpowiednie farmakologiczne leczenie objawowe. Należy monitorować parametry życiowe co 30 minut przez 2 godziny po zakończeniu wlewu produktu Empliciti.

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Po ustąpieniu reakcji (objawy stopnia ≤ 1.) można wznowić podawanie wlewu produktu Empliciti z początkową prędkością 0,5 ml/min. Jeżeli nie nastąpi nawrót objawów, prędkość wlewu można stopniowo zwiększać co 30 minut do maksymalnej prędkości 5 ml/min (patrz punkt 4.2 Sposób podawania). Bardzo ciężkie IRR mogą powodować konieczność całkowitego zakończenia terapii produktem Empliciti i zastosowania leczenia doraźnego. Pacjenci z łagodnymi lub umiarkowanymi IRR mogą przyjmować produkt Empliciti we wlewie ze zmniejszoną prędkością i pod starannym nadzorem (patrz punkt 4.2 Sposób podawania). Warunki stosowania produktów leczniczych stosowanych z produktem Empliciti Empliciti jest stosowany w połączeniu z innymi produktami leczniczymi; z tego względu warunki stosowania tych produktów leczniczych obowiązują również w odniesieniu do terapii skojarzonej.

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Przed rozpoczęciem terapii należy zapoznać się z treścią Charakterystyk Produktów Leczniczych wszystkich produktów leczniczych stosowanych w skojarzeniu z produktem Empliciti. Zakażenia W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów ze szpiczakiem mnogim częstość występowania wszystkich zakażeń, w tym zapalenia płuc, była większa w przypadku pacjentów leczonych produktem Empliciti (patrz punkt 4.8). Pacjentów należy monitorować, a zakażenia leczyć zgodnie ze standardową praktyką kliniczną. Wtórne złośliwe nowotwory pierwotne (ang. second primary malignancies, SPM) W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów ze szpiczakiem mnogim, w którym porównywano leczenie produktem Empliciti w skojarzeniu z lenalidomidem i deksametazonem z terapią lenalidomidem i deksametazonem (badanie CA204004), częstość występowania SPM, a w szczególności guzów litych i nieczerniakowego raka skóry, była większa w przypadku pacjentów leczonych produktem Empliciti (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 300 mg

Specjalne środki ostrozności

Wiadomo, że przypadki SPM są związane z ekspozycją na lenalidomid, która była przedłużona w przypadku pacjentów leczonych produktem Empliciti w skojarzeniu z lenalidomidem i deksametazonem w porównaniu z pacjentami stosującymi lenalidomid i deksametazon. Odsetek hematologicznych nowotworów złośliwych był taki sam w obu leczonych grupach. Pacjentów należy monitorować w celu wykrycia rozwoju SPM. Substancje pomocnicze Produkt leczniczy zawiera 3,92 mg sodu w fiolce 300 mg lub 5,23 mg w fiolce 400 mg, co odpowiada 0,2% lub 0,3% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 300 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań interakcji farmakokinetycznych. Uważa się, że produkt leczniczy Empliciti, jako humanizowane przeciwciało monoklonalne nie jest metabolizowany przez enzymy cytochromu P450 (CYP) ani przez inne enzymy metabolizujące leki, dlatego nie przewiduje się, aby zahamowanie lub indukowanie tych enzymów przez przyjmowane jednocześnie produkty lecznicze miało wpływ na farmakokinetykę produktu Empliciti. Produkt Empliciti może być wykrywany w oznaczeniach białek surowicy metodą elektroforezy (ang. serum protein electrophoresis, SPEP) i immunofiksacji u pacjentów ze szpiczakiem i może utrudniać prawidłową klasyfikację odpowiedzi na leczenie. Obecność elotuzumabu w surowicy pacjenta może przyczynić się do pojawienia się małego piku we wczesnej frakcji gamma w badaniu SPEP, który jest IgGƙ w immunofiksacji surowicy.

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 300 mg

Interakcje

To zafałszowanie wyników badań może mieć wpływ na możliwość ustalenia całkowitej remisji i możliwego nawrotu po wystąpieniu całkowitej remisji u pacjentów z białkiem szpiczakowym klasy IgG typu kappa. W przypadku wykrycia dodatkowych pików w immunofiksacji surowicy, należy wykluczyć możliwość gammapatii biklonalnej. Przed rozpoczęciem terapii należy zapoznać się z treścią Charakterystyk Produktów Leczniczych lenalidomidu, pomalidomidu i deksametazonu stosowanych w skojarzeniu z produktem Empliciti.

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 300 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Nie należy stosować produktu Empliciti u kobiet w wieku rozrodczym, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga leczenia elotuzumabem. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i przez 120 dni po jego zakończeniu. Mężczyźni muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji w trakcie leczenia i przez 180 dni po jego zakończeniu, jeśli ich partnerka jest w ciąży lub jest w wieku rozrodczym a nie stosuje skutecznych metod antykoncepcji. Ciąża Nie ma doświadczenia ze stosowaniem elotuzumabu u kobiet w ciąży. Elotuzumab będzie podawany w połączeniu z lenalidomidem, który jest przeciwwskazany w ciąży. Nie są dostępne dane z badań na zwierzętach dotyczące szkodliwego wpływu na reprodukcję z powodu braku odpowiedniego modelu zwierzęcego.

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 300 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Nie należy stosować produktu Empliciti w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga leczenia elotuzumabem. Przed rozpoczęciem terapii należy zapoznać się z treścią Charakterystyk Produktów Leczniczych wszystkich produktów leczniczych stosowanych w skojarzeniu z produktem Empliciti. W przypadku stosowania produktu Empliciti w połączeniu z lenalidomidem lub pomalidomidem istnieje ryzyko uszkodzenia płodu, w tym ciężkich, zagrażających życiu wad wrodzonych związanych ze stosowaniem tych leków. Konieczne jest przestrzeganie wymagań dotyczących zapobiegania ciąży, w tym wykonywania testów ciążowych i stosowania antykoncepcji. Lenalidomid i pomalidomid są obecne we krwi i nasieniu pacjentów przyjmujących ten lek. W Charakterystyce Produktu Leczniczego można znaleźć wymagania dotyczące antykoncepcji, zdefiniowane z powodu obecności i przekazywania leku z nasieniem, a także dodatkowe informacje.

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 300 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Pacjenci przyjmujący produkt Empliciti w skojarzeniu z lenalidomidem lub pomalidomidem powinni przestrzegać zasad programu zapobiegania ciąży obowiązującego odpowiednio w przypadku leczenia lenalidomidem lub pomalidomidem. Karmienie piersią Nie przewiduje się, aby elotuzumab przenikał do mleka ludzkiego. Elotuzumab będzie podawany w połączeniu z lenalidomidem lub pomalidomidem i dlatego ze względu na stosowanie lenalidomidu lub pomalidomidu należy przerwać karmienie piersią. Płodność Nie prowadzono badań oceniających wpływ elotuzumabu na płodność. Dlatego nie jest znany wpływ elotuzumabu na płodność mężczyzn i kobiet.

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 300 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Na podstawie zgłaszanych działań niepożądanych nie przewiduje się, aby produkt Empliciti miał wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy poinformować pacjentów, u których występują IRR, aby nie prowadzili pojazdów mechanicznych ani obsługiwali maszyn do momentu ustąpienia objawów.

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 300 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Dane dotyczące bezpieczeństwa elotuzumabu zostały oszacowane na podstawie danych uzyskanych od łącznie 682 pacjentów ze szpiczakiem mnogim, leczonych elotuzumabem w połączeniu z lenalidomidem i deksametazonem (451 pacjentów), bortezomibem i deksametazonem (103 pacjentów) lub pomalidomidem i deksametazonem (128 pacjentów), uczestniczących w 8 badaniach klinicznych. Większość działań niepożądanych wykazywała nasilenie łagodne do umiarkowanego (stopnia 1. lub 2.). Najcięższym działaniem niepożądanym, które może wystąpić podczas leczenia elotuzumabem, jest zapalenie płuc. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi (występującymi u > 10% pacjentów) podczas leczenia elotuzumabem były IRR, biegunka, półpasiec, zapalenie błony śluzowej nosa i gardła, kaszel, zapalenie płuc, zakażenie górnych dróg oddechowych, limfopenia i zmniejszenie masy ciała. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W Tabeli 5.

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 300 mg

Działania niepożądane

przedstawiono działania niepożądane zgłaszane u 682 pacjentów ze szpiczakiem mnogim, których leczono elotuzumabem w 8 badaniach klinicznych. Reakcje te sklasyfikowano według układów narządów i według częstości. Częstości sklasyfikowano jako: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); i częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości, działania niepożądane zostały wymienione zgodnie z malejącym nasileniem. Tabela 5.: Działania niepożądane u pacjentów ze szpiczakiem mnogim leczonych produktem Empliciti

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 300 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Działania niepożądane	Całkowita częstość	Częstość występowania wstopniu 3./4.
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zapalenie płuca	Bardzo często	Często
Półpasiecb	Często	Niezbyt często
Zapalenie górnych dróg oddechowych	Bardzo często	Często
Zapalenie błony śluzowej nosa i gardła	Bardzo często	Częstość nieznana
Zaburzenia krwi iukładu chłonnego	Limfopeniac	Bardzo często	Często
Leukopenia	Często	Często
Zaburzenia układu immunologicznego	Reakcja anafilaktyczna	Niezbyt często	Niezbyt często
Nadwrażliwość	Często	Niezbyt często
Zaburzenia psychiczne	Zmiany nastroju	Często	Częstość nieznana
Zaburzenia układunerwowego	Ból głowy	Bardzo często	Niezbyt często
Niedoczulica	Często	Niezbyt często
Zaburzenia naczyniowe	Zakrzepica żył głębokich	Często	Często
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej iśródpiersia	Kaszeld	Bardzo często	Niezbyt często
Ból w jamie ustno-gardłowej	Często	Częstość nieznana
Zaburzenia żołądka i jelit	Biegunka	Bardzo często	Często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Nocne poty	Często	Częstość nieznana
Zaburzenia ogólne i stany w miejscupodania	Ból w klatce piersiowej	Często	Często
Zmęczenie	Bardzo często	Często
Gorączka	Bardzo często	Często
Badania diagnostyczne	Zmniejszenie masy ciała	Bardzo często	Niezbyt często
Urazy, zatrucia ipowikłania po zabiegach	Reakcja na wlew	Często	Niezbyt często

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 300 mg

Działania niepożądane

a Termin „zapalenie płuc” obejmuje następujące schorzenia: zapalenie płuc, atypowe zapalenie płuc, odoskrzelowe zapalenie płuc, płatowe zapalenie płuc, bakteryjne zapalenie płuc, grzybicze zapalenie płuc, grypowe zapalenie płuc i pneumokokowe zapalenie płuc. b Termin „półpasiec” obejmuje następujące schorzenia: półpasiec, opryszczka jamy ustnej i zakażenie wirusem półpaśca. c Termin „limfopenia” obejmuje następujące schorzenia: limfopenia i spadek liczby limfocytów. d Termin „kaszel” obejmuje następujące schorzenia: kaszel, kaszel z odkrztuszaniem i zespół przewlekłego kaszlu związany z górnymi drogami oddechowymi. W Tabeli 6. przedstawiono zależne od ekspozycji częstości występowania działań niepożądanych (wszystkie stopnie i stopnia 3./4.) w Badaniu CA204004, badaniu klinicznym z udziałem pacjentów ze szpiczakiem mnogim porównującym leczenie produktem Empliciti w połączeniu z lenalidomidem i deksametazonem (N = 318) do leczenia lenalidomidem i deksametazonem (N = 317).

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 300 mg

Działania niepożądane

Tabela 6.: Zależne od ekspozycji częstości występowania działań niepożądanych u pacjentów leczonych produktem Empliciti w porównaniu z pacjentami leczonymi lenalidomidem i deksametazonem [obejmuje wielokrotne wystąpienia powikłań u wszystkich leczonych pacjentów] w badaniu CA204004

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 300 mg

Działania niepożądane

	Empliciti + Lenalidomid i DeksametazonN = 318	Lenalidomid i Deksametazon N = 317
Wszystkie stopnie	Stopień 3/4	Wszystkie stopnie	Stopień 3/4
Działanie niepożądane	Liczbazdarzeń	Wskaźnik (wskaźnik częstości/ 100 pa- cjentolat)	Liczbazdarzeń	Wskaźnik (wskaźnik częstości/ 100 pa- cjentolat)	Liczbazdarzeń	Wskaźnik (wskaźnik częstości/ 100 pa- cjentolat)	Liczbazdarzeń	Wskaźnik (wskaźnik częstości/ 100 pa- cjentolat)
Biegunka	303	59,2	19	3,7	206	49,3	13	3,1
Gorączka	220	43,0	8	1,6	116	27,7	10	2,4
Zmęczenie	205	40,0	33	6,4	145	34,7	26	6,2
Kaszela	170	33,2	1	0,2	85	20,3	-	-
Zapalenie błony śluzowej nosa i gardła	151	29,5	-	-	116	27,7	-	-
Zapalenie górnych dróg oddechowych	129	25,2	2	0,4	95	22,7	4	1,0
Limfopeniab	90	17,6	65	12,7	57	13,6	31	7,4
Ból głowy	88	17,2	1	0,2	40	9,6	1	0,2
Zapalenie płucc	80	15,6	54	10,5	54	12,9	34	8,1
Leukopenia	70	13,7	19	3,7	65	15,5	21	5,0
Półpasiecd	51	10,0	5	1,0	24	5,7	3	0,7
Ból w jamie ustno-gardłowej	45	8,8	-	-	17	4,1	-	-
Zmniejszenie masy ciała	44	8,6	4	0,8	20	4,8	-	-
Nocne poty	31	6,1	-	-	12	2,9	-	-
Ból w klatce piersiowej	29	5,7	2	0,4	12	2,9	1	0,2
Zakrzepica żył głębokich	26	5,1	18	3,5	12	2,9	7	1,7
Niedoczulica	25	4,9	1	0,2	12	2,9	-	-
Zmiany nastroju	23	4,5	-	-	8	1,9	-	-
Nadwrażliwość	10	2,0	-	-	4	1,0	1	0,2

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 300 mg

Działania niepożądane

a Termin „kaszel” obejmuje następujące schorzenia: kaszel, kaszel z odkrztuszaniem i zespół przewlekłego kaszlu związany z górnymi drogami oddechowymi. b Termin „limfopenia” obejmuje następujące schorzenia: limfopenia i zmniejszenie liczby limfocytów. c Termin „zapalenie płuc” obejmuje następujące schorzenia: zapalenie płuc, atypowe zapalenie płuc, odoskrzelowe zapalenie płuc, płatowe zapalenie płuc, bakteryjne zapalenie płuc, grzybicze zapalenie płuc, grypowe zapalenie płuc i pneumokokowe zapalenie płuc. d Termin „półpasiec” obejmuje następujące schorzenia: półpasiec, opryszczka jamy ustnej i zakażenie wirusem półpaśca. W Tabeli 7. przedstawiono zależne od ekspozycji częstości występowania działań niepożądanych (wszystkie stopnie i stopnia 3./4.) w badaniu CA204125, badaniu klinicznym z udziałem pacjentów ze szpiczakiem mnogim porównującym leczenie produktem Empliciti w połączeniu z pomalidomidem i deksametazonem (N = 60) do leczenia pomalidomidem i deksametazonem (N = 55).

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 300 mg

Działania niepożądane

Tabela 7.: Zależne od ekspozycji częstości występowania działań niepożądanych u pacjentów leczonych produktem Empliciti w porównaniu z pacjentami leczonymi pomalidomidem i deksametazonem [obejmuje wielokrotne wystąpienia powikłań u wszystkich leczonych pacjentów] w badaniu CA204125

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 300 mg

Działania niepożądane

	Empliciti + Lenalidomid i DeksametazonN = 60	Lenalidomid i Deksametazon N = 55
Wszystkie stopnie	Stopień 3/4	Wszystkie stopnie	Stopień 3/4
Działanie niepożądane	Liczbazdarzeń	Wskaźnik (wskaźnik częstości/ 100 pa- cjentolat)	Liczbazdarzeń	Wskaźnik (wskaźnik częstości/ 100 pa- cjentolat)	Liczbazdarzeń	Wskaźnik (wskaźnik częstości/ 100 pa- cjentolat)	Liczbazdarzeń	Wskaźnik (wskaźnik częstości/ 100 pa- cjentolat)
Kaszela	12	25,2	1	2,1	9	26,2	-	-
Zapalenie błony śluzowej nosa i gardła	12	25,2	-	-	10	29,1	-	-
Zapalenie górnych dróg oddechowych	9	18,9	-	-	10	29,1	1	2,9
Leukopenia	13	27,3	9	18,9	3	8,7	2	5,8
Limfopeniab	10	21,0	6	12,6	1	2,9	1	2,9
Zapalenie płucc	6	12,6	4	8,4	9	26,2	8	23,3
Półpasiecd	5	10,5	-	-	3	8,7	-	-
Reakcja na wlew	2	4,2	1	2,1	1	2,9	-	-
Ból w klatce piersiowej	2	4,2	-	-	1	2,9	-	-
Nocne poty	1	2,1	-	-	-	0,0	-	-
Niedoczulica	1	2,1	-	-	1	2,9	-	-
Zmiany nastroju	1	2,1	-	-	1	2,9	-	-

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 300 mg

Działania niepożądane

a Termin „kaszel” obejmuje następujące schorzenia: kaszel, kaszel z odkrztuszaniem i zespół przewlekłego kaszlu związany z górnymi drogami oddechowymi. b Termin „limfopenia” obejmuje następujące schorzenia: limfopenia i zmniejszenie liczby limfocytów. c Termin „zapalenie płuc” obejmuje następujące schorzenia: zapalenie płuc, atypowe zapalenie płuc, odoskrzelowe zapalenie płuc, płatowe zapalenie płuc, bakteryjne zapalenie płuc, grzybicze zapalenie płuc, grypowe zapalenie płuc i pneumokokowe zapalenie płuc. d Termin „półpasiec” obejmuje następujące schorzenia: półpasiec, opryszczka jamy ustnej i zakażenie wirusem półpaśca. Opis wybranych działań niepożądanych IRR W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów ze szpiczakiem mnogim IRR zgłaszano u około 10% pacjentów poddanych premedykacji, leczonych produktem Empliciti w połączeniu z lenalidomidem i deksametazonem (N = 318) oraz u 3% pacjentów leczonych produktem Empliciti w połączeniu pomalidomidem i deksametazonem (N = 60) (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 300 mg

Działania niepożądane

IRR o nasileniu łagodnym do umiarkowanego występowały z częstością > 50% u pacjentów, u których nie stosowano premedykacji. Wszystkie zgłaszane IRR były stopnia ≤ 3. IRR stopnia 3. wystąpiły u 1% pacjentów. W badaniu CA204004 najczęstsze objawy IRR obejmowały gorączkę, dreszcze i nadciśnienie tętnicze. U pięciu procent (5%) pacjentów konieczne było przerwanie podawania produktu Empliciti na średnio 25 minut z powodu wystąpienia IRR, a u 1% pacjentów odstawiono całkowicie leczenie z powodu tych reakcji. Wśród pacjentów, u których wystąpiła IRR, u 70% pacjentów (23/33) reakcja ta wystąpiła podczas podawania pierwszej dawki. W badaniu CA204125 wszystkie zgłoszone IRR wystąpiły w czasie pierwszego cyklu leczenia i były ≤ stopnia 2. Zakażenia Częstość występowania zakażeń, w tym zapalenia płuc, była większa w przypadku leczenia produktem Empliciti w porównaniu z grupą kontrolną (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 300 mg

Działania niepożądane

W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów ze szpiczakiem mnogim (badanie CA204004) zakażenia zgłaszano odpowiednio u 81,4% pacjentów w grupie leczonej produktem Empliciti w połączeniu z lenalidomidem i deksametazonem (N = 318) i u 74,4% pacjentów w grupie leczonej lenalidomidem i deksametazonem (N = 317). Zakażenia stopnia 3. do 4. obserwowano odpowiednio u 28% i 24,3% pacjentów leczonych produktem Empliciti w połączeniu z lenalidomidem i deksametazonem, oraz leczonych lenalidomidem i deksametazonem. Zakażenia zakończone zgonem występowały rzadko i zgłaszano je u 2,5% pacjentów leczonych produktem Empliciti w połączeniu z lenalidomidem i deksametazonem oraz u 2,2% pacjentów leczonych lenalidomidem i deksametazonem. Częstość występowania zapalenia płuc była większa w grupie leczonej produktem Empliciti w połączeniu z lenalidomidem i deksametazonem w porównaniu z grupą leczoną lenalidomidem i deksametazonem, i wynosiła odpowiednio 15,1% vs 11,7%, przy czym odsetek przypadków zakończonych zgonem wynosił 0,6% vs 0%.

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 300 mg

Działania niepożądane

W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów ze szpiczakiem mnogim (CA204125) zakażenia zgłaszano odpowiednio u 65% pacjentów w grupie leczonej produktem Empliciti w połączeniu z pomalidomidem i deksametazonem (N = 60) i u 65,5% pacjentów w grupie leczonej pomalidomidem i deksametazonem (N = 55). Zakażenia stopnia 3. do 4. obserwowano odpowiednio u 13,3% i 21,8% pacjentów leczonych produktem Empliciti w połączeniu z pomalidomidem i deksametazonem, oraz leczonych pomalidomidem i deksametazonem. Zakażenia zakończone zgonem (tj. zakażenia stopnia 5.) występowały rzadko i zgłaszano je u 5% pacjentów leczonych produktem Empliciti w połączeniu z pomalidomidem i deksametazonem oraz u 3,6% pacjentów leczonych pomalidomidem i deksametazonem. SPM Częstość występowania SPM była większa w przypadku leczenia produktem Empliciti w porównaniu z grupą kontrolną (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 300 mg

Działania niepożądane

W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów ze szpiczakiem mnogim badanie CA204004) przypadki inwazyjnych SPM obserwowano u 6,9% pacjentów leczonych produktem Empliciti w połączeniu z lenalidomidem i deksametazonem (N = 318) oraz u 4,1% pacjentów leczonych lenalidomidem i deksametazonem (N = 317). Wiadomo, że przypadki SPM są związane z ekspozycją na lenalidomid, która była przedłużona w przypadku pacjentów leczonych produktem Empliciti w połączeniu z lenalidomidem i deksametazonem w porównaniu z pacjentami leczonymi lenalidomidem i deksametazonem. Odsetek hematologicznych nowotworów złośliwych był taki sam w obu leczonych grupach (1,6%). Guzy lite zgłaszano odpowiednio u 2,5% i 1,9% pacjentów leczonych produktem Empliciti w połączeniu z lenalidomidem i deksametazonem, oraz leczonych lenalidomidem i deksametazonem.

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 300 mg

Działania niepożądane

Nieczerniakowego raka skóry zgłaszano odpowiednio u 3,1% i 1,6% pacjentów leczonych produktem Empliciti w połączeniu z lenalidomidem i deksametazonem, oraz leczonych lenalidomidem i deksametazonem. Nie stwierdzono przypadków drugiego, pierwotnego nowotworu (ang. Second Primary Malignancy - SPM) u pacjentów w grupie badanej leczonej produktem Empliciti w skojarzeniu z pomalidomidem i deksametazonem (N = 60), natomiast stwierdzono 1 (1,8%) przypadek w grupie leczonej pomalidomidem i deksametazonem (N = 55) w badaniu CA204125. Zakrzepica żył głębokich W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów ze szpiczakiem mnogim (badanie CA204004), zakrzepicę żył głębokich odnotowano u 7,2% pacjentów leczonych produktem Empliciti w połączeniu z lenalidomidem i deksametazonem (N = 318) oraz u 3,8% pacjentów leczonych lenalidomidem i deksametazonem (N = 317).

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 300 mg

Działania niepożądane

Wśród pacjentów leczonych aspiryną, zakrzepicę żył głębokich odnotowano u 4,1% pacjentów leczonych produktem Empliciti w połączeniu z lenalidomidem i deksametazonem (E-Ld) oraz u 1,4% pacjentów leczonych lenalidomidem i deksametazonem (Ld). U pacjentów przyjmujących profilaktycznie heparynę drobnocząsteczkową częstość zakrzepicy żył głębokich obserwowana między leczonymi grupami była podobna (2,2% w obu grupach leczonych), a u pacjentów przyjmujących antagonistów witaminy K częstość wynosiła 0% u pacjentów leczonych schematem E-Ld oraz 6,7% u pacjentów leczonych schematem Ld. Immunogenność Podobnie jak w przypadku wszystkich białek stosowanych w celach terapeutycznych, istnieje możliwość wystąpienia reakcji immunologicznej na produkt Empliciti. W grupie 390 pacjentów uczestniczących w czterech badaniach klinicznych, których leczono produktem Empliciti i u których oceniono obecność przeciwciał przeciwko produktowi, u 72 pacjentów (18,5%) uzyskano dodatni wynik oznaczenia tych przeciwciał pojawiających się w trakcie leczenia w badaniu metodą elektrochemiluminescencyjną (ang.

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 300 mg

Działania niepożądane

electrochemiluminescent ECL). Przeciwciała neutralizujące wykryto u 19 na 299 pacjentów uczestniczących w badaniu CA204004. U większości pacjentów reakcje immunologiczne wystąpiły na wczesnym etapie leczenia, miały charakterystykę przemijającą i ustąpiły w ciągu 2 do 4 miesięcy. Nie znaleziono wyraźnych dowodów na potwierdzenie związku przyczynowo-skutkowego między zmienionymi profilami farmakokinetyki, skuteczności lub toksyczności a rozwojem przeciwciał przeciwko produktowi na podstawie analiz farmakokinetyki populacyjnej i zależności między ekspozycją a odpowiedzią na lek. W grupie 53 pacjentów uczestniczących w badaniu CA204125, których leczono produktem Empliciti i u których oceniono obecność przeciwciał przeciwko produktowi, u 19 pacjentów (36%) uzyskano dodatni wynik oznaczenia tych przeciwciał wykrywanych w trakcie leczenia w badaniu metodą ECL, przy czym u 1 pacjenta dodatni wynik utrzymywał się.

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 300 mg

Działania niepożądane

U tych 19 pacjentów przeciwciała przeciw lekowi pojawiły się w ciągu 2 miesięcy od rozpoczęcia leczenia produktem Empliciti. Przeciwciała skierowane przeciw lekowi zanikły po upływie 2 do 3 miesięcy u 18 (95%) spośród 19 pacjentów. Obecność przeciwciał neutralizujących stwierdzono u 2 spośród 53 pacjentów. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 300 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie U jednego pacjenta zgłoszono przedawkowanie elotuzumabu w dawce 23,3 mg/kg mc. stosowanego w połączeniu z lenalidomidem i deksametazonem. U pacjenta tego nie wystąpiły objawy, nie wymagał on żadnego leczenia z powodu przedawkowania i mógł kontynuować terapię elotuzumabem. W przypadku przedawkowania pacjentów należy uważnie monitorować w celu wykrycia objawów przedmiotowych lub podmiotowych działań niepożądanych, a w razie potrzeby należy zastosować odpowiednie leczenie objawowe.

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, przeciwciała monoklonalne i koniugaty leków z przeciwciałami, inne przeciwciała monoklonalne i koniugaty leków z przeciwciałami. Kod ATC: L01FX08. Mechanizm działania Elotuzumab jest immunostymulującym humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym IgG1, którego działanie jest specyficznie ukierunkowane na białko należące do rodziny cząsteczek sygnalizujących aktywację limfocytów 7 (SLAMF7). Ekspresja białka SLAMF7 jest bardzo wysoka w komórkach szpiczaka mnogiego, niezależnie od nieprawidłowości cytogenetycznych. Ekspresja białka SLAMF7 jest obserwowana również w komórkach NK (ang. natural killer, NK), prawidłowych komórkach plazmatycznych i innych komórkach układu odpornościowego, w tym w niektórych podgrupach limfocytów T, monocytach, limfocytach B, makrofagach i pDC (plazmocytoidalne komórki dendrytyczne), lecz nie jest wykrywana w prawidłowych tkankach miąższowych ani krwiotwórczych komórkach macierzystych.

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Elotuzumab bezpośrednio aktywuje komórki NK zarówno poprzez szlak SLAMF7, jak i receptory Fc, wzmacniając działanie przeciwszpiczakowe w warunkach in vitro . Działanie elotuzumabu jest również skierowane na białko SLAMF7 w komórkach szpiczakowych i przez interakcję z receptorami Fc na specyficznych komórkach układu immunologicznego przyczynia się do zabijania komórek szpiczakowych na drodze cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał (ang. antibody-dependent cellular cytotoxicity, ADCC), w której pośredniczą komórki NK i na drodze fagocytozy komórkowej zależnej od przeciwciał (ang. macrophage mediated antibody dependant cellular phagocytosis - ADCP), w której uczestniczą makrofagi. W modelach nieklinicznych elotuzumab wykazywał działanie synergiczne, gdy był stosowany w połączeniu z lenalidomidem, pomalidomidem lub bortezomibem. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Empliciti w połączeniu z lenalidomidem i deksametazonem (CA204004).

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie CA204004 jest randomizowanym, prowadzonym metodą otwartej próby w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa produktu Empliciti stosowanego w połączeniu z lenalidomidem i deksametazonem (E-Ld) u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, którzy otrzymali wcześniej jedną do trzech terapii. U wszystkich pacjentów udokumentowano progresję choroby po zastosowaniu ostatniej terapii. Z udziału w badaniu wykluczono pacjentów z chorobą oporną na leczenie lenalidomidem, a 6% pacjentów leczonych było wcześniej lenalidomidem. Pacjenci musieli zakończyć okres rekonwalescencji po przeszczepie trwający minimalnie 12 tygodni w przypadku autologicznego przeszczepu komórek macierzystych (ang. stem cell transplant, SCT) i 16 tygodni w przypadku alogenicznego SCT. Z udziału w badaniu wykluczono pacjentów z amyloidozą w obrębie serca lub z białaczką plazmocytową.

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Kwalifikujących się do oceny pacjentów zrandomizowano w stosunku 1:1 do otrzymywania produktu Empliciti w połączeniu z lenalidomidem i deksametazonem lub terapii lenalidomidem i deksametazonem (Ld). Leczenie podawano w 4-tygodniowych cyklach do czasu wystąpienia progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności. Elotuzumab w dawce 10 mg/kg mc. podawano dożylnie co tydzień przez pierwsze 2 cykle, a następnie co 2 tygodnie. Przed podaniem wlewu produktu Empliciti podawano deksametazon w dawce podzielonej: 28 mg doustnie i 8 mg dożylnie. W grupie kontrolnej i w tygodniach, w które nie stosowano produktu Empliciti, podawano deksametazon w pojedynczej dawce doustnej wynoszącej 40 mg raz w tygodniu. Lenalidomid w dawce 25 mg podawano doustnie raz na dobę przez pierwsze 3 tygodnie każdego cyklu. Ocenę odpowiedzi guza na leczenie przeprowadzano co 4 tygodnie.

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Łącznie zrandomizowano do leczenia 646 pacjentów: 321 pacjentów do stosowania produktu Empliciti w połączeniu z lenalidomidem i deksametazonem oraz 325 pacjentów do stosowania lenalidomidu i deksametazonu. Grupy terapeutyczne były dobrze zrównoważone pod względem demograficznym oraz charakterystyki wyjściowej. Mediana wieku wynosiła 66 lat (zakres od 37 do 91); 57% pacjentów było w wieku powyżej 65. roku życia, 60% pacjentów stanowili mężczyźni, 84% badanej populacji było rasy białej, 10% azjatyckiej, a 4% czarnej. Według Międzynarodowego Systemu Stopniowania (ang. International Staging System, ISS) szpiczak w stadium I występował u 43% pacjentów, w stadium II u 32% pacjentów i w stadium III u 21% pacjentów. Kategorie wysokiego ryzyka cytogenetycznego: del17p i t(4;14) stwierdzono odpowiednio u 32% i 9% pacjentów. Mediana liczby wcześniejszych terapii wynosiła 2.

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U trzydziestu pięciu procent (35%) pacjentów stwierdzono oporność na leczenie (progresja w trakcie ostatnio stosowanego leczenia lub w ciągu 60 dni po jego zakończeniu), a u 65% nastąpił nawrót choroby (progresja po 60 dniach od ostatnio stosowanego leczenia). Wcześniejsze terapie obejmowały: przeszczepienie komórek macierzystych (55%), leczenie bortezomibem (70%), melfalanem (65%), talidomidem (48%) i lenalidomidem (6%). Pierwszorzędowe punkty końcowe tego badania: czas przeżycia bez progresji (ang. progression-free survival, PFS), oceniane na podstawie ryzyka względnego, oraz całkowity odsetek odpowiedzi (ang. overall response rate, ORR) określono na podstawie ocen przeprowadzonych przez nieznającą przydziału do grup terapeutycznych Niezależną Komisję Rewizyjną (ang. Independent Review Committee - IRC). W Tabeli 8. i na Rycinie 1. przedstawiono wyniki dotyczące skuteczności.

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana liczby cykli leczenia wynosiła 19 w grupie stosującej produkt Empliciti i 14 w grupie stosującej leczenie porównawcze. Przeżycie całkowite (ang. overall survival - OS) było drugorzędowym punktem końcowym w uprzednio zaplanowanej analizie końcowej wartości OS, po wystąpieniu co najmniej 427 zgonów. Tabela 8.: Wyniki skuteczności w badaniu CA204004

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	E-Ld N = 321	LdN = 325
PFS (ITT)
Współczynnik ryzyka [97,61% CI]	0,68 [0,55; 0,85]
wartość p w oparciu o stratyfikowany testlog-ranka	0,0001
1-roczny współczynnik PFS (%) [95% CI]	68 [63; 73]	56 [50; 61]
2-letni współczynnik PFS (%) [95% CI]	39 [34; 45]	26 [21; 31]
3-letni współczynnik PFSb(%) [95% CI]	23 [18; 28]	15 [10; 20]
Mediana PFS w miesiącach [95% CI]	18,5 [16,5; 21,4]	14,3 [12,0; 16,0]
Odpowiedź
Całkowity odsetek odpowiedzi (ORR)c n (%) [95% CI]	252 (78,5) [73,6; 82,9]	213 (65,5) [60,1; 70,7]
wartość pd	0,0002
Odpowiedź całkowita (CR + sCR)e n (%)	14 (4,4)f	24 (7,4)
Bardzo dobra odpowiedź częściowa (VGPR) n (%)	91 (28,3)	67 (20,6)
Odpowiedź częściowa (RR/PR) n (%)	147 (45,8)	122 (37,5)
Odpowiedź łączna (CR+sCR+VGPR) n (%)	105 (32,7)	91 (28,0)
Całkowite przeżycieg
Współczynnik ryzyka [95,4% CI]	0,82 [0,68; 1,00]
wartość p w oparciu o stratyfikowany testlog-rank	0,0408h
Mediana OS in miesiącach [95% CI]	48,30 [40,34; 51,94]	39,62 [33,25; 45,27]

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a wartość p oparta na teście logarytmicznych rang, stratyfikowanym według stężenia mikroglobulin B2 (<3,5 mg/l w porównaniu z ≥ 3,5 mg/l), liczby wcześniej stosowanych linii terapii (1 w porównaniu z 2 lub 3) oraz wcześniejszego zastosowania terapii immunomodulacyjnej (brak porównania z wcześniejszym leczeniem talidomidem w monoterapii z innymi schematami leczenia). b uprzednio zdefiniowana analiza wskaźnika 3-letniego PFS została wykonana na podstawie minimalnego okresu obserwacji wynoszącego 33 miesiące. c kryteria Europejskiej Grupy ds. Przeszczepiania Krwi i Szpiku (EBMT). d wartość p obliczona w oparciu o test chi-kwadrat Cochrana-Mantela-Haenszela, stratyfikowany według stężenia mikroglobulin B2 (< 3,5 mg/l w porównaniu z ≥ 3,5 mg/l), liczby wcześniej stosowanych linii terapii (1 w porównaniu z 2 lub 3) oraz wcześniejszego zastosowania terapii immunomodulacyjnej (brak porównania z wcześniejszym leczeniem talidomidem w monoterapii z innymi schematami leczenia).

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

e odpowiedź całkowita (CR) + rygorystyczna odpowiedź całkowita (sCR). f wskaźniki remisji całkowitej w grupie leczonej produktem Empliciti mogą być niedoszacowane z powodu zafałszowania wyników testu immunofiksacji i elektroferezy białek surowicy przez elotuzumab będący przeciwciałem monoklonalnym. g uprzednio zdefiniowana analiza końcowa wartości OS została przeprowadzona po wystąpieniu co najmniej 427 zgonów z minimalnym okresem obserwacji wynoszącym 70,6 miesiąca. h analiza końcowa wartości OS osiągnęła określoną w protokole granicę istotności statystycznej (p ≤ 0,046). CI: przedział ufności Prawdopodobieństwo bez progresji (%) Rycina 1.: Czas przeżycia bez progresji w badaniu CA204004 E-Ld Ld HR (97,61% CI): 0,68 (0,55; 0,85) wartość p: 0,0001

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Czas przeżycia bez progresji (Miesiące)
Liczba pacjentów z ryzykiem
E-Ld	321	282	240	206	164	133	87	43	12	1
Ld	325	262	204	168	130	97	53	24	7

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Obserwowane poprawy w zakresie PFS były podobne we wszystkich podgrupach, niezależnie od wieku (< 65 lat w porównaniu z ≥ 65 lat), statusu ryzyka, występowania lub braku kategorii cytogenetycznych del17p lub t(4;14), stadium szpiczaka w klasyfikacji ISS, liczby wcześniejszych terapii, wcześniejszej ekspozycji na leczenie immunomodulacyjne, wcześniejszej ekspozycji na bortezomib, nawrotowej lub opornej postaci choroby bądź czynności nerek, przedstawiono w Tabeli 9. Tabela 9.: Wyniki skuteczności dla podgrup w badaniu CA204004

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	E-Ld N = 321	LdN = 325
Opis podgrupy	Mediana PFS (miesiące) [95% CI]	Mediana PFS (miesiące) [95% CI]	HR [95% CI]
Wiek
< 65 lat	19,4 [15,9; 23,1]	15,7 [11,2; 18,5]	0,74 [0,55; 1,00]
≥ 65 lat	18,5 [15,7; 22,2]	12,9 [10,9; 14,9]	0,64 [0,50; 0,82]
Czynniki ryzyka
Wysokie ryzyko	14,8 [9,1; 19,6]	7,2 [5,6; 11,2]	0,63 [0,41; 0,95]
Standardowe ryzyko	19,4 [16,5; 22,7]	16,4 [13,9; 18,5]	0,75 [0,59; 0,94]
Kategoria cytogenetyczna
Występowanie del17p	19,6 [15,8; NE]	14,9 [10,6; 17,5]	0,65 [0,45; 0,93]
Brak del17p	18,5 [15,8; 22,1]	13,9 [11,1; 16,4]	0,68 [0,54; 0,86]
Występowanie t(4;14)	15,8 [8,4; 18,4]	5,5 [3,1; 10,3]	0,55 [0,32; 0,98]
Brak t(4;14)	19,6 [17,0; 23,0]	14,9 [12,4; 17,1]	0,68 [0,55; 0,84]
Stopień ISS
I	22,2 [17,8; 31,3]	16,4 [14,5; 18,6]	0,61 [0,45; 0,83]
II	15,9 [9,5; 23,1]	12,9 [11,1; 18,5]	0,83 [0,60; 1,16]
III	14,0 [9,3; 17,3]	7,4 [5,6; 11,7]	0,70 [0,48; 1,04]
Wcześniejsze terapie
Linie wcześniejszej terapii = 1	18,5 [15,8; 20,7]	14,5 [10,9; 17,5]	0,71 [0,54; 0,94]
Linie wcześniejszej terapii = 2 lub 3	18,5 [15,9; 23,9]	14,0 [11,1; 15,7]	0,65 [0,50; 0,85]
Wcześniejsza ekspozycja na talidomid	18,4 [14,1; 23,1]	12,3 [9,3; 14,9]	0,61 [0,46; 0,80]
Brak wcześniejszej ekspozycji na leczenie immunomodulujące	18,9 [15,8; 22,2]	17,5 [13,0; 20,0]	0,78 [0,59; 1,04]
Wcześniejsza ekspozycja na bortezomib	17,8 [15,8; 20,3]	12,3 [10,2; 14,9]	0,67 [0,53; 0,84]
Brak wcześniejszej ekspozycji na bortezomib	21,4 [16,6; NE]	17,5 [13,1; 21,3]	0,70 [0,48; 1,00]
Odpowiedź na leczenie
Wznowa	19,4 [16,6; 22,2]	16,6 [13,0; 18,9]	0,75 [0,59; 0,96]
Oporność na leczenie	16,6 [14,5; 23,3]	10,4 [6,6; 13,3]	0,55 [0,40; 0,76]
Czynność nerek
Wartość wyjściowaCrCl < 60 ml/min	18,5 [14,8; 23,3]	11,7 [7,5; 17,4]	0,56 [0,39; 0,80]
Wartość wyjściowaCrCl ≥ 60 ml/min	18,5 [15,9; 22,2]	14,9 [12,1; 16,7]	0,72 [0,57; 0,90]

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wskaźniki 1-, 2-, 3-, 4- i 5-letniego przeżycia całkowitego w przypadku leczenia produktem Empliciti w połączeniu z lenalidomidem i deksametazonem wynosiły odpowiednio 91%, 73%, 60%, 50% i 40%, w porównaniu z 83%, 69%, 53%, 43% i 33% w grupie leczonej lenalidomidem i deksametazonem (Patrz Rycina 2.). Uprzednio zaplanowaną analizę końcową wartości OS przeprowadzono po wystąpieniu 212 zgonów w ramieniu E-Ld i 225 zgonów w ramieniu Ld. Minimalny czas obserwacji wynosił 70,6 miesiąca. Istotną statystycznie korzyść dla wartości OS obserwowano u pacjentów w ramieniu E-Ld w porównaniu do pacjentów w ramieniu Ld. Mediana wartości OS w ramieniu E-Ld wynosiła 48,30 miesiąca w porównaniu do 39,62 miesiąca w ramieniu Ld. U pacjentów w ramieniu E-Ld ryzyko zgonu było zmniejszone o 18% w porównaniu z pacjentami w ramieniu Ld (HR = 0,82; 95,4% CI: 0.68; 1,00; wartość p = 0,0408). Patrz Tabela 8. i Rycina 2.

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Prawdopodobieństwo przeżycia Rycina 2.: Całkowite przeżycie w badaniu CA204004 E-Ld Ld HR (95,4% CI): 0,82 (0,68; 1,00) wartość p: 0,0408

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Całkowite przeżycie (Miesiące)
Liczba pacjentów z ryzykiem
E-Ld	321	303	283	250	224	197	181	163	149	129	115	105	57	15	2
Ld	325	287	255	228	208	184	159	142	128	116	98	86	47	9

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Empliciti w skojarzeniu z pomalidomidem i deksametazonem (CA204125) Badanie CA204125 jest randomizowanym, prowadzonym metodą otwartej próby badaniem służącym ocenie skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu Empliciti w skojarzeniu z pomalidomidem i deksametazonem (E-Pd) u pacjentów z opornym na leczenie lub nawrotowym i opornym na leczenie szpiczakiem mnogim, u których zastosowano wcześniej co najmniej dwie linie terapii, w tym lenalidomid i inhibitor proteasomów (ang. proteasome inhibitor - PI) i u których stwierdzono progresję w trakcie ostatnio stosowanego leczenia lub w ciągu 60 dni po jego zakończeniu. Pacjenci byli oporni na leczenie, jeśli progresja wystąpiła w trakcie leczenia lenalidomidem w skojarzeniu z PI lub w ciągu 60 dni po jego zakończeniu, lub progresja wystąpiła w trakcie ostatnio stosowanego leczenia lub w ciągu 60 dni po jego zakończeniu, lub mieli nawrót i byli oporni na leczenie, jeśli uzyskali co najmniej częściową odpowiedź na wcześniejsze leczenie lenalidomidem w skojarzeniu z PI, ale wystąpiła u nich progresja w ciągu 6 miesięcy lub u których stwierdzono progresję w trakcie ostatnio stosowanego leczenia lub w ciągu 60 dni po jego zakończeniu.

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci z neuropatią obwodową stopnia 2. lub wyższego byli wykluczeni z badań klinicznych z zastosowaniem E-Pd. Łącznie zrandomizowano do leczenia 117 pacjentów w proporcji 1:1: 60 pacjentów do stosowania elotuzumabu w połączeniu z pomalidomidem i deksametazonem (E-Pd) oraz 57 pacjentów do stosowania pomalidomidu i deksametazonu (Pd). Leczenie podawano w 4-tygodniowych cyklach (28-dniowy cykl) do czasu wystąpienia progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności. Elotuzumab w dawce 10 mg/kg mc. podawano dożylnie co tydzień przez pierwsze 2 cykle, a następnie w dawce 20 mg/kg mc. co 4 tygodnie. Deksametazon podawany był w dniu 1., 8., 15. i 22. każdego cyklu. W tygodniach, w których wykonywano wlew Empliciti, deksametazon podawany był przed Empliciti w dawce podzielonej: pacjenci w wieku ≤ 75 lat otrzymywali 28 mg doustnie oraz 8 mg dożylnie, natomiast pacjenci w wieku > 75 lat otrzymywali 8 mg doustnie i 8 mg dożylnie.

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W tygodniach bez wlewu Empliciti oraz w grupie kontrolnej deksametazon podawano pacjentom w wieku ≤ 75 lat, doustnie w dawce 40 mg, a pacjentom w wieku > 75 lat, doustnie w dawce 20 mg. Ocenę odpowiedzi guza na leczenie przeprowadzano co 4 tygodnie. Grupy terapeutyczne były zrównoważone pod względem demograficznym oraz charakterystyki wyjściowej. Mediana wieku wynosiła 67 lat (zakres od 36 do 81); 62% pacjentów było w wieku powyżej 65. roku życia, 57% pacjentów stanowili mężczyźni, 77% badanej populacji było rasy białej, 21% azjatyckiej, a 1% czarnej. Według Międzynarodowego Systemu Stopniowania (ang. International Staging System, ISS) szpiczak w stadium I występował u 50% pacjentów, w stadium II u 38% pacjentów i w stadium III u 12% pacjentów. Aberracje chromosomowe wykryte metodą FISH w postaci del(17p), t(4;14) oraz t(14;16) występowały odpowiednio u 5%, 11% i 7 % pacjentów. Jedenastu (9,4%) pacjentów miało szpiczaka obarczonego wysokim ryzykiem.

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana liczby wcześniejszych terapii wynosiła 3. Osiemdziesiąt siedem procent (87%) pacjentów wykazywało oporność na leczenie lenalidomidem, 80% na leczenie PI, a u 70% nieskuteczne były leczenia jednym i drugim lekiem. Wcześniejsze terapie obejmowały: przeszczepienie komórek macierzystych (55%), leczenie bortezomibem (100%), lenalidomidem (99%), cyclofosfamidem (66%), melfalanem (63%), carfilzomibem (21%), iksazomibem (6%) i daratumumabem (3%). Mediana liczby cykli leczenia wynosiła 9 w grupie E-Pd i 5 w grupie Pd. Pierwszorzędowym punktem końcowym było PFS oceniane przez badacza według zmodyfikowanych kryteriów International Myeloma Working Group (IMWG). Mediana PFS w populacji ITT wyniosła 10,25 miesiąca [95% CI: 5,59; nie do oszacowania (NE)] w ramieniu E-Pd wobec 4,67 miesiąca (95% CI: 2,83; 7,16) w ramieniu Pd. Wyniki PFS i ORR zostały ocenione również przez IRC. Wyniki PFS według oceny badacza oraz IRC zawiera Tabela 10. (minimalny czas obserwacji: 9,1 miesiąca).

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Krzywą Kaplana-Meiera dla PFS według badacza przedstawia Rycina 3. Tabela 10.: Czas przeżycia bez progresji i odpowiedź całkowita w badaniu CA204125

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ocena badacza	Ocena IRCf
	E-Pd N = 60	Pd N = 57	E-Pd N = 60	Pd N = 57
PFS (ITT)
Współczynnik ryzyka [95% CI]	0,54 [0,34; 0,86]	0,51 [0,32; 0,82]
wartość p w oparciu o stratyfikowany testlog-ranka	0,0078	0,0043
Mediana PFS w miesiącach [95% CI]	10,25[5,59; NE]	4,67[2,83; 7,16]	10,25[6,54; NE]	4,70[2,83; 7,62]
Odpowiedź
Całkowity odsetek odpowiedzi (ORR)b n (%) [95% CI]	32 (53,3)[40,0; 66,3]	15 (26,3)[15,5; 39,7]	35 (58,3)[44,9; 70,9]	14 (24,6)[14,1; 37,8]
wartość pc	0,0029	0,0002
Odpowiedź całkowita (CR + sCR)d n (%)	5 (8,3)e	1 (1,8)	0 (0,0)e	0 (0,0)
Bardzo dobra odpowiedź częściowa (VGPR) n (%)	7 (11,7)	4 (7,0)	9 (15,0)	5 (8,8)
Odpowiedź częściowa (RR/PR) n (%)	20 (33,3)	10 (17,5)	26 (43,3)	9 (15,8)
Odpowiedź łączna (CR+sCR+VGPR) n (%)	12 (20,0)	5 (8,8)	9 (15,0)	5 (8,8)

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a wartość p na podstawie testu log-rank ze stratyfikacją względem stopnia zaawansowania choroby nowotworowej w momencie włączenia do badania (ISS I–II wobec III) oraz liczby przebytych linii terapii (2–3 wobec ≥ 4) w momencie randomizacji. b zmodyfikowane kryteria International Myeloma Working Group (IMWG). c wartość p na podstawie testu chi-kwadrat Cochrana-Mantela-Haenszela ze stratyfikacją względem stopnia zaawansowania choroby nowotworowej w momencie włączenia do badania (ISS I–II wobec III) oraz liczby przebytych linii terapii (2–3 wobec ≥ 4) w momencie randomizacji. d odpowiedź całkowita (CR) + rygorystyczna odpowiedź całkowita (sCR). e wskaźniki remisji całkowitej w grupie leczonej produktem Empliciti mogą być niedoszacowane z powodu zafałszowania wyników testu immunofiksacji i elektroferezy białek surowicy przez elotuzumab będący przeciwciałem monoklonalnym. f ocena przez IRC była oceną post hoc.

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

NE: nie do oszacowania Rycina 3.: CA204125 Ocena PFS według badacza E-Pd Pd HR (95% CI): 0,54 (0,34; 0,86) wartość p: 0,0078

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Prawdopodobieństwo bez progresji (%) Czas przeżycia bez progresji (Miesiące)

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Liczba pacjentów z ryzykiem
E-Pd	60	48	43	37	32	25	7	1	1	1	1
Pd	57	42	31	22	16	10	6	2	1

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ocena PFS ITT według badacza obejmowała kilka podgrup, w tym wyróżnionych na podstawie wieku (< 65 lat wobec ≥ 65 lat), rasy, stopnia zaawansowania wg ISS, przebytych terapii, przeszczepienia, kategorii ryzyka, sprawności w skali ECOG, klirensu kreatyniny oraz aberracji cytogenetycznych. We wszystkich ocenianych podgrupach PFS był zgodny z wynikiem dla populacji ITT w grupach leczenia. Wyniki należy jednak traktować ostrożnie, gdyż ocenę zgodności efektu między podgrupami utrudniała bardzo mała liczba pacjentów w poszczególnych podgrupach. Przeżycie całkowite (OS) stanowiło główny drugorzędowy punkt końcowy badania. Uprzednio zaplanowaną analizę końcową wartości OS przeprowadzono po wystąpieniu co najmniej 78 zgonów. Minimalny czas obserwacji wynosił 45,0 miesiąca. Wyniki OS w analizie końcowej osiągnęły istotność statystyczną.

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów w ramieniu E-Pd w porównaniu do pacjentów w ramieniu Pd obserwowano istotnie dłuższe wartości OS (HR = 0,59; 95% CI: 0,37; 0,93; wartość p 0,0217), odpowiadające zmniejszeniu ryzyka zgonu o 41%. W Tabeli 11. i na Rycinie 4. przedstawiono wyniki dotyczące skuteczności. Tabela 11.: Wyniki dotyczące całkowitego przeżycia w badaniu CA204125

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	E-Pd N = 60	Pd N = 57
Całkowite przeżycie (OS)**
Współczynnik ryzyka [95% CI]	0,59 [0,37; 0,93]
wartość p w oparciu o stratyfikowanytest log-rank*	0,0217***
Mediana OS w miesiącach [95% CI]	29,80 [22,87; 45,67]	17,41 [13,83; 27,70]

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* wartość p na podstawie testu log-rank ze stratyfikacją względem stopnia zaawansowania choroby nowotworowej w momencie włączenia do badania (ISS I–II wobec III) oraz liczby przebytych linii terapii (2–3 wobec ≥ 4) w momencie randomizacji. ** uprzednio zdefiniowana analiza końcowa wartości OS została przeprowadzona po wystąpieniu co najmniej 78 zgonów (z minimalnym okresem obserwacji wynoszącym 45,0 miesiąca). *** analiza końcowa wartości OS przekroczyła ustaloną wcześniej granicę poziomu alfa dla istotności statystycznej (p ≤ 0,20), jak również rygorystyczny poziom 0,05. Prawdopodobieństwo przeżycia Rycina 4.: Całkowite przeżycie w badaniu CA204125

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

OS (miesiące) Liczba pacjentów z ryzykiem

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

E-Pd	60	57	53	48	43	41	37	36	34	29	27	25	21	21	21	15	7	1	0
Pd	57	49	43	36	34	29	25	22	22	18	17	15	14	12	10	8	3	1	0

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 300 mg

Właściwości farmakodynamiczne

──∆─── E-Pd (zdarzenia: 37/60), mediana i 95% CI: 29,80 (22,87; 45,67) - - -  - - - Pd (zdarzenia: 41/57), mediana i 95% CI: 17,41 (13,83; 27,70) E-Pd wobec Pd – współczynnik ryzyka i 95% CI: 0,59 (0,37; 0,93) 80% CI: 0,59 (0,44; 0,79), wartość p: 0,0217 Skorygowany poziom alfa = 0,2. Symbole oznaczają obserwacje cenzurowane. Ze stratyfikacją względem stopnia zaawansowania choroby nowotworowej w momencie włączenia do badania (ISS I–II wobec III) oraz liczby przebytych linii terapii (2–3 wobec ≥ 4) w momencie randomizacji. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu szpiczaka mnogiego (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetykę (PK) elotuzumabu badano u pacjentów ze szpiczakiem mnogim. Elotuzumab wykazuje nieliniową PK ze zmniejszeniem klirensu wraz ze zwiększeniem dawki od 0,5 do 20 mg/kg mc. Wchłanianie Elotuzumab jest podawany drogą dożylną i dlatego jest natychmiast i całkowicie biodostępny. Dystrybucja Średnia geometryczna objętości dystrybucji w stanie stacjonarnym elotuzumabu w zalecanym schemacie dawkowania w skojarzeniu z lenalidomidem i deksametazonem lub pomalidomidem i deksametazonem wynosiła odpowiednio 5,7 L [współczynnik zmienności (CV): 23%)] i 5,6 L (CV: 21%). Metabolizm Nie opisano szlaków metabolicznych elotuzumabu. Ponieważ elotuzumab jest przeciwciałem monoklonalnym IgG, oczekuje się, że będzie on rozkładany na niewielkie peptydy i aminokwasy w szlakach katabolicznych. Eliminacja Średnia geometryczna klirensu całkowitego w stanie stacjonarnym elotuzumabu w dawce 10 mg/kg mc.

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

(w skojarzeniu z lenalidomidem i deksametazonem) wynosiła 0,194 L/dobę (CV: 62,9%). Po przerwaniu stosowania elotuzumabu w skojarzeniu z lenalidomidem i deksametazonem lub w skojarzeniu z pomalidomidem i deksametazonem stężenia elotuzunabu zmniejszą się do około 3% (około 97% eliminacja z organizmu oszacowana na podstawie 5 okresów półtrwania) przewidzianego dla populacji maksymalnego stężenia w surowicy w stanie równowagi dynamicznej przed upływem 3 miesięcy. Specjalne populacje Na podstawie analizy danych farmakokinetycznych populacji 440 pacjentów, klirens elotuzumabu zwiększał się wraz ze wzrostem mc., co potwierdza zasadność określania dawki w oparciu o masę ciała. Z analizy farmakokinetyki populacyjnej wynika, że następujące czynniki nie miały znaczącego klinicznie wpływu na klirens elotuzumabu: wiek, płeć, rasa, wyjściowa aktywność dehydrogenazy mleczanowej (LDH), stężenie albumin, zaburzenia czynności nerek, łagodne zaburzenia czynności wątroby i skojarzone podanie z lenalidomidem i deksametazonem lub pomalidomidem i deksametazonem.

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja elotuzumabu warunkowana wiązaniem się z komórkami docelowymi rosła wraz ze zwiększeniem stężenia białka monoklonalnego w surowicy. Zaburzenia czynności nerek W badaniu prowadzonym metodą otwartej próby oceniano farmakokinetykę elotuzumabu stosowanego w połączeniu z lenalidomidem i deksametazonem (badanie CA204007) u pacjentów ze szpiczakiem mnogim i zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu (klasyfikowanym na podstawie wartości CrCl). Wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę elotuzumabu oceniano u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (CrCl > 90 ml/min; N = 8), z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek niewymagającymi dializy (CrCl < 30 ml/min; N = 9) lub ze schyłkową niewydolnością nerek z konieczną dializą (CrCl < 30 ml/min; N = 9). Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce elotuzumabu między pacjentami z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (wymagającymi dializy lub nie) i pacjentami z prawidłową czynnością nerek (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności wątroby Produkt Empliciti jest przeciwciałem monoklonalnym IgG1, które jest głównie eliminowane na drodze katabolizmu. Dlatego też prawdopodobieństwo, aby zaburzenia czynności wątroby miały wpływ na jego klirens, jest niewielkie. Wpływ zaburzeń czynności wątroby na klirens produktu Empliciti oceniano w analizach farmakokinetyki populacyjnej u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (TB ≤ GGN i aktywność AspAT > GGN, bądź stężenie TB < 1 do 1,5 × GGN i dowolna aktywność AspAT; N = 33). Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w zakresie klirensu produktu Empliciti między pacjentami z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby i pacjentami z prawidłową czynnością wątroby. Nie badano produktu Empliciti u pacjentów z umiarkowanymi (stężenie TB > 1,5 do 3 × GGN oraz dowolna aktywność AspAT) lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie TB > 3 × GGN oraz dowolna aktywność AspAT) (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 300 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Elotuzumab rozpoznaje jedynie ludzkie białko SLAMF7. Ponieważ elotuzumab nie rozpoznaje innych niż ludzka postaci białka SLAMF7, dane dotyczące bezpieczeństwa pochodzące z badań przeprowadzonych na zwierzętach in vivo nie mają zastosowania. Podobnie, nie są dostępne dane dotyczące rakotwórczości elotuzumabu u zwierząt, jak również nie przeprowadzono żadnych badań dotyczących toksycznego wpływu na płodność oraz rozwój zarodka i płodu. Niekliniczne dane dotyczące bezpieczeństwa pochodzą głównie z ograniczonych badań in vitro przeprowadzonych na komórkach/tkankach ludzkich, w których nie zidentyfikowano żadnych wyników dotyczących bezpieczeństwa.

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 300 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sacharoza Sodu cytrynian Kwas cytrynowy jednowodny Polisorbat 80 (E433) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności Nieotwarta fiolka 4 lata. Po rekonstytucji i rozcieńczeniu Po rekonstytucji, roztwór należy niezwłocznie przenieść z fiolki do worka infuzyjnego. Wykazano, że roztwór po rekonstytucji i rozcieńczeniu zachowuje stabilność chemiczną i fizyczną przez 24 godziny w temperaturze 2°C – 8°C, bez dostępu światła. Z mikrobiologicznego punktu widzenia roztwór do infuzji należy zużyć natychmiast. Jeśli nie zostanie on zużyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania przed użyciem odpowiada użytkownik. Czas ten nie powinien być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze 2°C – 8°C, bez dostępu światła. Nie zamrażać roztworu po rekonstytucji lub rozcieńczeniu.

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 300 mg

Dane farmaceutyczne

Roztwór do wlewu można przechowywać maksymalnie przez 8 godzin z tych 24 godzin w temperaturze 20°C – 25°C, w pomieszczeniu z dostępem światła. Ten 8-godzinny okres powinien obejmować czas podania produktu. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji lub rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka o objętości 20 ml, wykonana ze szkła typu I, zamknięta szarym korkiem butylowym i zabezpieczona aluminiowym karbowanym uszczelnieniem z polipropylenową nasadką typu „flip off”, zawierająca 300 mg lub 400 mg elotuzumabu. Zdejmowana nasadka typu „flip off” jest w kolorze kości słoniowej w przypadku fiolki zawierającej 300 mg leku lub niebieska w przypadku fiolki zawierającej 400 mg. Opakowanie zawiera 1 fiolkę.

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 300 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wyliczenie dawki Obliczyć dawkę (mg) i określić liczbę fiolek koniecznych do podania dawki (10 mg/kg mc lub 20 mg/kg mc.) na podstawie mc. pacjenta. Aby podać pacjentowi pełną dawkę, konieczne może być zużycie więcej niż jednej fiolki produktu Empliciti.  Całkowita dawka elotuzumabu w mg równa się mc. pacjenta w kg pomnożonej przez dawkę elotuzumabu (10 lub 20 mg/kg mc., patrz punkt 4.2). Rekonstytucja fiolek Każdą fiolkę produktu Empliciti należy poddać rekonstytucji w warunkach aseptycznych za pomocą strzykawki o odpowiedniej objętości i igły 18 G lub mniejszej, jak pokazano w Tabeli 12. Podczas podawania wody do wstrzykiwań może być odczuwane niewielkie ciśnienie wsteczne, co jest uważane za prawidłowe. Tabela 12.: Instrukcje dotyczące rekonstytucji

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 300 mg

Dane farmaceutyczne

Moc	Objętość wody do wstrzykiwań koniecznej do rekonstytucjiproduktu	Końcowa objętość produktu Empliciti po rekonstytucji w fiolce (w tym objętośćwyparta przez bryłkę)	Stężenie porekonstytucji
Fiolka 300 mg	13,0 ml	13,6 ml	25 mg/ml
Fiolka 400 mg	17,0 ml	17,6 ml	25 mg/ml

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 300 mg

Dane farmaceutyczne

Przytrzymać fiolkę pionowo i wirować roztwór obracając fiolkę do rozpuszczenia liofilizowanej bryłki. Następnie odwrócić fiolkę kilkakrotnie do góry dnem w celu rozpuszczenia wszelkich pozostałości proszku, który może zalegać w górnej części fiolki lub na korku. Nie poruszać fiolką zbyt energicznie, NIE WSTRZĄSAĆ. Liofilizowany proszek powinien ulec rozpuszczeniu w czasie krótszym niż 10 minut. Po całkowitym rozpuszczeniu wszelkich stałych cząstek odstawić roztwór po rekonstytucji na 5 do 10 minut. Roztwór po rekonstytucji jest bezbarwny lub lekko żółty i przezroczysty lub mocno opalizujący. Przed podaniem produkt Empliciti należy uważnie obejrzeć na obecność cząstek stałych lub zmiany zabarwienia. W przypadku zaobserwowania cząstek stałych lub przebarwienia roztwór należy wyrzucić. Przygotowanie roztworu do wlewu Przygotowany roztwór należy rozcieńczyć roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) lub 5% roztworem glukozy do wstrzykiwań w celu uzyskania docelowego stężenia w płynie infuzyjnym między 1 mg/ml a 6 mg/ml.

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 300 mg

Dane farmaceutyczne

Objętość roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) lub 5% roztworu glukozy do wstrzykiwań należy dostosować tak, aby nie przekraczała 5 ml/kg mc. na każdą dawkę produktu Empliciti. Obliczyć objętość (ml) rozcieńczalnika (roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) lub 5% roztworu glukozy do wstrzykiwań) potrzebną do przygotowania roztworu do wlewu dla pacjenta. Pobrać wymaganą objętość stosownie do obliczonej dawki z każdej fiolki, do maksymalnej objętości 16 ml z fiolki 400 mg i 12 ml z fiolki 300 mg. Każda fiolka zawiera niewielki nadmiar aby było możliwe pobranie odpowiedniej objętości. Ze wszystkich fiolek, koniecznych do przygotowania obliczonej dawki dla danego pacjenta, przenieść pobrane objętości do jednego worka do wlewu wykonanego z chlorku poliwinylowego lub poliolefiny, zawierającego obliczoną ilość rozpuszczalnika. Delikatnie wymieszać wlew przez obracanie w rękach. Nie wstrząsać.

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 300 mg

Dane farmaceutyczne

Produkt Empliciti przeznaczony jest tylko do jednorazowego użytku. Każda niewykorzystana zawartość fiolki musi być usunięta. Podawanie Cały wlew produktu Empliciti należy podać za pomocą zestawu infuzyjnego i jałowego, niepirogennego filtra o niskim stopniu wiązania białka (o wielkości porów 0,2–1,2 µm) z użyciem automatycznej pompy infuzyjnej. Do infuzji produktu Empliciti można stosować:  pojemniki z PCV i poliolefiny  zestawy infuzyjne z PVC  wbudowane filtry polieterosulfonowe i nylonowe o średnicy porów od 0,2 μm do 1,2 μm. Podawanie wlewu produktu Empliciti należy rozpocząć z prędkością 0,5 ml/min dla dawki 10 mg/kg mc. i 3 ml/min dla dawki 20 mg/kg mc. Jeśli wlew jest dobrze tolerowany, można zwiększać stopniowo prędkość podawania, jak opisano w Tabelach 3 i 4. (patrz punkt 4.2 Sposób podawania). Maksymalna prędkość wlewu nie powinna być większa niż 5 ml/min. Roztwór infuzyjny produktu Empliciti należy podać niezwłocznie.

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 300 mg

Dane farmaceutyczne

Jeśli nie zostanie on zużyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania przed użyciem odpowiada użytkownik. Czas ten nie powinien być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze 2°C − 8°C, bez dostępu światła. Nie zamrażać roztworu po rekonstytucji lub rozcieńczeniu. Roztwór do wlewu można przechowywać maksymalnie przez 8 godzin z tych 24 godzin w temperaturze 20°C − 25°C, w pomieszczeniu z dostępem światła. Ten 8-godzinny okres powinien obejmować czas podania produktu. Usuwanie Nie przechowywać niewykorzystanej pozostałości roztworu do infuzji w celu ponownego użycia. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Empliciti 300 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji. Empliciti 400 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Empliciti 300 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Każda fiolka z proszkiem zawiera 300 mg elotuzumabu*. Empliciti 400 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Każda fiolka z proszkiem zawiera 400 mg elotuzumabu. Po rekonstytucji, każdy ml koncentratu zawiera 25 mg elotuzumabu. * Elotuzumab jest wytwarzany przez komórki linii NS0 z wykorzystaniem technologii rekombinacji DNA. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji (proszek do sporządzania koncentratu). Proszek występuje jako biała lub biaława bryłka, rozdrobniona bądź w całości.

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Empliciti w skojarzeniu z lenalidomidem i deksametazonem jest wskazany w leczeniu szpiczaka mnogiego u dorosłych pacjentów, u których zastosowano wcześniej co najmniej jedną terapię (patrz punkty 4.2 i 5.1). Produkt leczniczy Empliciti w skojarzeniu z pomalidomidem i deksametazonem jest wskazany w leczeniu nawrotowego i opornego szpiczaka mnogiego u dorosłych pacjentów, u których zastosowano wcześniej co najmniej dwie terapie w tym zawierające lenalidomid i inhibitor proteasomu i u których nastąpiła progresja choroby w trakcie ostatniego leczenia (patrz punkty 4.2 i 5.1).

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie elotuzumabem powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarza z doświadczeniem w leczeniu szpiczaka mnogiego. Premedykacja w celu zapobiegania reakcjom związanym z podaniem wlewu (ang. infusion related reaction, IRR) U pacjentów należy zastosować następującą premedykację na 45–90 minut przed podaniem wlewu produktu Empliciti (patrz punkt 4.4):  Deksametazon 8 mg dożylnie  Antagonista receptora H1: difenhydramina (25–50 mg doustnie lub dożylnie) bądź równoważną ilość innego antagonisty receptora H1.  Antagonista receptora H2: ranitydyna (50 mg dożylnie lub 150 mg doustnie) bądź równoważną ilość innego antagonisty receptora H2.  Paracetamol (650–1 000 mg doustnie). Postępowanie w przypadku IRR W przypadku wystąpienia IRR stopnia ≥ 2. podczas podawania produktu Empliciti wlew należy przerwać. Po zmniejszeniu nasilenia reakcji do stopnia ≤ 1.

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Dawkowanie

wlew produktu Empliciti należy wznowić z prędkością 0,5 ml/min i można go stopniowo zwiększać w tempie 0,5 ml/min co 30 minut, monitorując jego tolerancję do prędkości wlewu, przy jakiej wystąpiła IRR. Jeśli nie nastąpi nawrót IRR, można kontynuować zwiększanie prędkości wlewu (patrz Tabele 3. i 4.). U pacjentów, u których wystąpiła IRR, należy monitorować parametry życiowe co 30 minut przez 2 godziny po zakończeniu wlewu produktu Empliciti. W przypadku ponownego wystąpienia IRR, wlew produktu Empliciti należy przerwać i nie wznawiać już tego dnia (patrz punkt 4.4). Bardzo ciężkie IRR (stopnia ≥ 3.) mogą wymagać całkowitego zakończenia terapii produktem Empliciti i zastosowania leczenia doraźnego. Dawkowanie w skojarzeniu z lenalidomidem i deksametazonem Czas trwania każdego cyklu leczenia wynosi 28 dni, schemat dawkowania przedstawiono w Tabeli 1. Leczenie należy kontynuować do czasu wystąpienia progresji choroby lub nietolerowanych objawów toksyczności.

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Dawkowanie

Zalecana dawka produktu Empliciti wynosi 10 mg/kg masy ciała (mc.), podawana dożylnie co tydzień w 1., 8., 15. i 22. dniu przez pierwsze dwa cykle leczenia, a następnie co 2 tygodnie w 1. i 15. dniu. Zalecana dawka lenalidomidu wynosi 25 mg doustnie, raz na dobę, w dniach 1. do 21. powtarzanych 28-dniowych cykli, podawana co najmniej 2 godziny po zakończeniu wlewu produktu Empliciti, gdy podawane są w tym samym dniu. Deksametazon należy podawać według następującego schematu:  W dni, w które produkt Empliciti jest podawany, deksametazon należy podawać w dawce 28 mg doustnie, raz na dobę, od 3 do 24 godzin przed podaniem wlewu produktu Empliciti oraz w dawce 8 mg dożylnie, od 45 do 90 minut przed podaniem wlewu produktu Empliciti w 1., 8., 15. i 22. dniu powtarzanych 28-dniowych cykli.  W dni, w które produkt Empliciti nie jest podawany, natomiast zaplanowane jest podanie dawki deksametazonu (8. i 22. dzień cyklu 3.

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Dawkowanie

i wszystkich kolejnych cykli), deksametazon należy podawać w dawce 40 mg doustnie. Tabela 1.: Zalecany schemat dawkowania produktu Empliciti w skojarzeniu z lenalidomidem i deksametazonem

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Dawkowanie

Cykl	28-dniowe cykle 1. i 2.	28-dniowe cykle 3. i kolejne
Dzień cyklu	1.	8.	15.	22.	1.	8.	15.	22.
Premedykacja							
Empliciti (mg/kg mc.) podaniedożylne	10	10	10	10	10		10
Lenalidomid (25 mg) podanie doustne	1.–21. dzień	1.–21. dzień
Deksametazon (mg) podanie doustne	28	28	28	28	28	40	28	40
Dzień cyklu	1.	8.	15.	22.	1.	8.	15.	22.

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Dawkowanie

Dodatkowe informacje dotyczące lenalidomidu i deksametazonu można znaleźć w odpowiedniej Charakterystyce Produktu Leczniczego. Dawkowanie w skojarzeniu z pomalidomidem i deksametazonem Czas trwania każdego cyklu leczenia wynosi 28 dni, schemat dawkowania przedstawiono w Tabeli 2. Leczenie należy kontynuować do czasu wystąpienia progresji choroby lub nietolerowanych objawów toksyczności. Zalecana dawka produktu Empliciti wynosi 10 mg/kg mc., podawana dożylnie co tydzień w 1., 8., 15. i 22. dniu przez pierwsze dwa cykle, a następnie 20 mg/kg mc. podawane w 1. dniu każdego cyklu leczenia. Zalecana dawka pomalidomidu wynosi 4 mg doustnie, raz na dobę, w dniach 1. do 21. powtarzanych 28-dniowych cykli, podawana co najmniej 2 godziny po zakończeniu wlewu produktu Empliciti, gdy podawane są w tym samym dniu.

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Dawkowanie

Podawanie deksametazonu u dorosłych w wieku ≤ 75 lat i w wieku > 75 lat  W dniach, w których podawany jest produkt Empliciti, pacjentom w wieku ≤ 75 lat należy podać deksametazon w dawce 28 mg doustnie od 3 do 24 godzin przed podaniem wlewu produktu Empliciti oraz w dawce 8 mg dożylnie, od 45 do 90 minut przed podaniem wlewu produktu Empliciti, a w przypadku pacjentów w wieku > 75 lat należy podać deksametazon w dawce 8 mg doustnie od 3 do 24 godzin przed podaniem wlewu produktu Empliciti oraz w dawce 8 mg dożylnie, od 45 do 90 minut przed podaniem wlewu produktu Empliciti.  W dni, w które produkt Empliciti nie jest podawany, natomiast zaplanowane jest podanie dawki deksametazonu (8., 15. i 22. dzień cyklu 3. i wszystkich kolejnych cykli), deksametazon należy podawać w dawce 40 mg doustnie pacjentom w wieku ≤ 75 lat i w dawce 20 mg doustnie pacjentom w wieku > 75 lat. Tabela 2.: Zalecany schemat dawkowania produktu Empliciti w skojarzeniu z pomalidomidem i deksametazonem

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Dawkowanie

Cykl	28-dniowe cykle 1. i 2.	28-dniowe cykle 3. i kolejne
Dzień cyklu	1.	8	15	22	1	8	15	22
Premedykacja					
Empliciti (mg/kg mc.) podanie dożylne	10	10	10	10	20
Pomalidomid (4 mg) podanie doustne	1.–21. dzień	1.–21. dzień
Deksametazon (mg) podanie dożylne	8	8	8	8	8
Deksametazon (mg) podanie doustne≤ 75 roku życia	28	28	28	28	28	40	40	40
Deksametazon (mg) podanie doustne> 75 roku życia	8	8	8	8	8	20	20	20
Dzień cyklu	1.	8.	15.	22	1	8	15	22

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Dawkowanie

Dodatkowe informacje dotyczące pomalidomidu i deksametazonu można znaleźć w odpowiedniej Charakterystyce Produktu Leczniczego. Instrukcje dotyczące prędkości podawania wlewu zamieszczono poniżej w punkcie Sposób podawania. Opóźnienie podania dawki, przerwanie lub całkowite zakończenie leczenia W przypadku opóźnienia, przerwania lub całkowitego zakończenia podawania jednego leku ze schematu, leczenie pozostałymi produktami leczniczymi można kontynuować zgodnie ze schematem. Natomiast w przypadku opóźnienia lub odstawienia doustnego lub dożylnego deksametazonu, decyzja o dalszym podawaniu produktu Empliciti powinna być oparta na ocenie klinicznej (np. ryzyka reakcji nadwrażliwości) (patrz punkt 4.4). Szczególne populacje Osoby w podeszłym wieku Nie jest wymagane dostosowanie dawki produktu Empliciti u pacjentów w wieku powyżej 65 lat (patrz punkt 5.2). Dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu Empliciti u pacjentów w wieku ≥ 85 lat są bardzo ograniczone.

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Dawkowanie

Podczas stosowania z pomalidomidem dawkę deksametazonu należy dostosować do wieku pacjenta. Patrz powyżej, Podawanie deksametazonu u dorosłych w wieku ≤ 75 lat i w wieku > 75 lat. Zaburzenia czynności nerek Nie jest wymagane dostosowywanie dawki produktu Empliciti u pacjentów z łagodnymi [klirens kreatyniny (CrCl) = 60–89 ml/min], umiarkowanymi (CrCl = 30–59 ml/min) lub ciężkimi (CrCl < 30 ml/min) zaburzeniami czynności nerek bądź schyłkową, wymagającą dializy, niewydolnością nerek (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie jest wymagane dostosowanie dawki produktu Empliciti u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby [stężenie bilirubiny całkowitej (TB) ≤ od górnej granicy normy (GGN) i aktywność aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) > GGN, bądź stężenie TB < 1 do 1,5 × GGN i dowolna aktywność AspAT).

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Dawkowanie

Nie badano produktu Empliciti u pacjentów z umiarkowanymi (stężenie TB > 1,5 do 3 × GGN oraz dowolna aktywność AspAT) lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie TB > 3 × GGN oraz dowolna aktywność AspAT) (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie ma uzasadnienia stosowania produktu Empliciti u dzieci i młodzieży we wskazaniu szpiczak mnogi. Sposób podawania Produkt Empliciti przeznaczony jest tylko do stosowania dożylnego. Prędkość wlewu leku Empliciti 10 mg/kg mc. Podawanie roztworu po rekonstytucji i rozcieńczeniu należy rozpocząć z prędkością wlewu 0,5 ml/min. Jeśli wlew jest dobrze tolerowany, można zwiększać stopniowo prędkość podawania w sposób opisany w Tabeli 3. Maksymalna prędkość wlewu nie powinna być większa niż 5 ml/min. Tabela 3.: Prędkość wlewu leku Empliciti 10 mg/kg mc.

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Dawkowanie

Cykl 1., Dawka 1.	Cykl 1., Dawka 2.	Cykl 1., Dawka 3. i 4.i wszystkie kolejne cykle
Odstępczasowy	Prędkość	Odstępczasowy	Prędkość	Prędkość
0–30 min	0,5 ml/min	0–30 min	3 ml/min	5 ml/min*
30–60 min	1 ml/min	≥ 30 min	4 ml/min*
≥ 60 min	2 ml/min*	-	-

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Dawkowanie

* Taką prędkość podawania należy utrzymać do zakończenia wlewu. Prędkość wlewu leku Empliciti 20 mg/kg mc. Podawanie roztworu po rekonstytucji i rozcieńczeniu należy rozpocząć z prędkością wlewu 3 ml/min. Jeśli wlew jest dobrze tolerowany, można zwiększać stopniowo prędkość podawania w sposób opisany w Tabeli 4. Maksymalna prędkość wlewu nie powinna być większa niż 5 ml/min. U pacjentów, którzy osiągną szybkość 5 ml/min dla dawki 10 mg/kg mc. należy zmniejszyć szybkość wlewu do 3 ml/min podczas pierwszego wlewu dawki 20 mg/kg mc. Tabela 4.: Prędkość wlewu leku Empliciti 20 mg/kg mc.

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Dawkowanie

1. dawka	2. dawka i kolejne
Odstęp czasowy	Prędkość	Prędkość
0–30 min	3 ml/min	5 ml/min*
≥ 30 min	4 ml/min*

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Dawkowanie

* Taką prędkość podawania należy utrzymać do zakończenia wlewu. Instrukcje dotyczące rekonstytucji i rozcieńczania produktu Empliciti przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Przed rozpoczęciem terapii należy zapoznać się z treścią Charakterystyk Produktów Leczniczych lenalidomidu, pomalidomidu i deksametazonu stosowanych w skojarzeniu z produktem Empliciti.

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. IRR U pacjentów otrzymujących elotuzumab zgłaszano IRR (patrz punkt 4.8). Przed podaniem wlewu produktu Empliciti należy zastosować premedykację złożoną z deksametazonu, antagonisty receptora H1, antagonisty receptora H2 i paracetamolu (patrz punkt 4.2 Premedykacja). Częstość występowania IRR była znacznie większa u pacjentów, u których nie stosowano premedykacji. Jeśli nasilenie któregokolwiek z objawów IRR osiągnie stopień ≥ 2., należy przerwać podawanie wlewu produktu Empliciti i zastosować odpowiednie farmakologiczne leczenie objawowe. Należy monitorować parametry życiowe co 30 minut przez 2 godziny po zakończeniu wlewu produktu Empliciti.

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Specjalne środki ostrozności

Po ustąpieniu reakcji (objawy stopnia ≤ 1.) można wznowić podawanie wlewu produktu Empliciti z początkową prędkością 0,5 ml/min. Jeżeli nie nastąpi nawrót objawów, prędkość wlewu można stopniowo zwiększać co 30 minut do maksymalnej prędkości 5 ml/min (patrz punkt 4.2 Sposób podawania). Bardzo ciężkie IRR mogą powodować konieczność całkowitego zakończenia terapii produktem Empliciti i zastosowania leczenia doraźnego. Pacjenci z łagodnymi lub umiarkowanymi IRR mogą przyjmować produkt Empliciti we wlewie ze zmniejszoną prędkością i pod starannym nadzorem (patrz punkt 4.2 Sposób podawania). Warunki stosowania produktów leczniczych stosowanych z produktem Empliciti Empliciti jest stosowany w połączeniu z innymi produktami leczniczymi; z tego względu warunki stosowania tych produktów leczniczych obowiązują również w odniesieniu do terapii skojarzonej.

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Specjalne środki ostrozności

Przed rozpoczęciem terapii należy zapoznać się z treścią Charakterystyk Produktów Leczniczych wszystkich produktów leczniczych stosowanych w skojarzeniu z produktem Empliciti. Zakażenia W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów ze szpiczakiem mnogim częstość występowania wszystkich zakażeń, w tym zapalenia płuc, była większa w przypadku pacjentów leczonych produktem Empliciti (patrz punkt 4.8). Pacjentów należy monitorować, a zakażenia leczyć zgodnie ze standardową praktyką kliniczną. Wtórne złośliwe nowotwory pierwotne (ang. second primary malignancies, SPM) W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów ze szpiczakiem mnogim, w którym porównywano leczenie produktem Empliciti w skojarzeniu z lenalidomidem i deksametazonem z terapią lenalidomidem i deksametazonem (badanie CA204004), częstość występowania SPM, a w szczególności guzów litych i nieczerniakowego raka skóry, była większa w przypadku pacjentów leczonych produktem Empliciti (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Specjalne środki ostrozności

Wiadomo, że przypadki SPM są związane z ekspozycją na lenalidomid, która była przedłużona w przypadku pacjentów leczonych produktem Empliciti w skojarzeniu z lenalidomidem i deksametazonem w porównaniu z pacjentami stosującymi lenalidomid i deksametazon. Odsetek hematologicznych nowotworów złośliwych był taki sam w obu leczonych grupach. Pacjentów należy monitorować w celu wykrycia rozwoju SPM. Substancje pomocnicze Produkt leczniczy zawiera 3,92 mg sodu w fiolce 300 mg lub 5,23 mg w fiolce 400 mg, co odpowiada 0,2% lub 0,3% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań interakcji farmakokinetycznych. Uważa się, że produkt leczniczy Empliciti, jako humanizowane przeciwciało monoklonalne nie jest metabolizowany przez enzymy cytochromu P450 (CYP) ani przez inne enzymy metabolizujące leki, dlatego nie przewiduje się, aby zahamowanie lub indukowanie tych enzymów przez przyjmowane jednocześnie produkty lecznicze miało wpływ na farmakokinetykę produktu Empliciti. Produkt Empliciti może być wykrywany w oznaczeniach białek surowicy metodą elektroforezy (ang. serum protein electrophoresis, SPEP) i immunofiksacji u pacjentów ze szpiczakiem i może utrudniać prawidłową klasyfikację odpowiedzi na leczenie. Obecność elotuzumabu w surowicy pacjenta może przyczynić się do pojawienia się małego piku we wczesnej frakcji gamma w badaniu SPEP, który jest IgGƙ w immunofiksacji surowicy.

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Interakcje

To zafałszowanie wyników badań może mieć wpływ na możliwość ustalenia całkowitej remisji i możliwego nawrotu po wystąpieniu całkowitej remisji u pacjentów z białkiem szpiczakowym klasy IgG typu kappa. W przypadku wykrycia dodatkowych pików w immunofiksacji surowicy, należy wykluczyć możliwość gammapatii biklonalnej. Przed rozpoczęciem terapii należy zapoznać się z treścią Charakterystyk Produktów Leczniczych lenalidomidu, pomalidomidu i deksametazonu stosowanych w skojarzeniu z produktem Empliciti.

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Nie należy stosować produktu Empliciti u kobiet w wieku rozrodczym, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga leczenia elotuzumabem. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i przez 120 dni po jego zakończeniu. Mężczyźni muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji w trakcie leczenia i przez 180 dni po jego zakończeniu, jeśli ich partnerka jest w ciąży lub jest w wieku rozrodczym a nie stosuje skutecznych metod antykoncepcji. Ciąża Nie ma doświadczenia ze stosowaniem elotuzumabu u kobiet w ciąży. Elotuzumab będzie podawany w połączeniu z lenalidomidem, który jest przeciwwskazany w ciąży. Nie są dostępne dane z badań na zwierzętach dotyczące szkodliwego wpływu na reprodukcję z powodu braku odpowiedniego modelu zwierzęcego.

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Nie należy stosować produktu Empliciti w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga leczenia elotuzumabem. Przed rozpoczęciem terapii należy zapoznać się z treścią Charakterystyk Produktów Leczniczych wszystkich produktów leczniczych stosowanych w skojarzeniu z produktem Empliciti. W przypadku stosowania produktu Empliciti w połączeniu z lenalidomidem lub pomalidomidem istnieje ryzyko uszkodzenia płodu, w tym ciężkich, zagrażających życiu wad wrodzonych związanych ze stosowaniem tych leków. Konieczne jest przestrzeganie wymagań dotyczących zapobiegania ciąży, w tym wykonywania testów ciążowych i stosowania antykoncepcji. Lenalidomid i pomalidomid są obecne we krwi i nasieniu pacjentów przyjmujących ten lek. W Charakterystyce Produktu Leczniczego można znaleźć wymagania dotyczące antykoncepcji, zdefiniowane z powodu obecności i przekazywania leku z nasieniem, a także dodatkowe informacje.

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Pacjenci przyjmujący produkt Empliciti w skojarzeniu z lenalidomidem lub pomalidomidem powinni przestrzegać zasad programu zapobiegania ciąży obowiązującego odpowiednio w przypadku leczenia lenalidomidem lub pomalidomidem. Karmienie piersią Nie przewiduje się, aby elotuzumab przenikał do mleka ludzkiego. Elotuzumab będzie podawany w połączeniu z lenalidomidem lub pomalidomidem i dlatego ze względu na stosowanie lenalidomidu lub pomalidomidu należy przerwać karmienie piersią. Płodność Nie prowadzono badań oceniających wpływ elotuzumabu na płodność. Dlatego nie jest znany wpływ elotuzumabu na płodność mężczyzn i kobiet.

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Na podstawie zgłaszanych działań niepożądanych nie przewiduje się, aby produkt Empliciti miał wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy poinformować pacjentów, u których występują IRR, aby nie prowadzili pojazdów mechanicznych ani obsługiwali maszyn do momentu ustąpienia objawów.

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Dane dotyczące bezpieczeństwa elotuzumabu zostały oszacowane na podstawie danych uzyskanych od łącznie 682 pacjentów ze szpiczakiem mnogim, leczonych elotuzumabem w połączeniu z lenalidomidem i deksametazonem (451 pacjentów), bortezomibem i deksametazonem (103 pacjentów) lub pomalidomidem i deksametazonem (128 pacjentów), uczestniczących w 8 badaniach klinicznych. Większość działań niepożądanych wykazywała nasilenie łagodne do umiarkowanego (stopnia 1. lub 2.). Najcięższym działaniem niepożądanym, które może wystąpić podczas leczenia elotuzumabem, jest zapalenie płuc. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi (występującymi u > 10% pacjentów) podczas leczenia elotuzumabem były IRR, biegunka, półpasiec, zapalenie błony śluzowej nosa i gardła, kaszel, zapalenie płuc, zakażenie górnych dróg oddechowych, limfopenia i zmniejszenie masy ciała. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W Tabeli 5.

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Działania niepożądane

przedstawiono działania niepożądane zgłaszane u 682 pacjentów ze szpiczakiem mnogim, których leczono elotuzumabem w 8 badaniach klinicznych. Reakcje te sklasyfikowano według układów narządów i według częstości. Częstości sklasyfikowano jako: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); i częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości, działania niepożądane zostały wymienione zgodnie z malejącym nasileniem. Tabela 5.: Działania niepożądane u pacjentów ze szpiczakiem mnogim leczonych produktem Empliciti

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Działania niepożądane	Całkowita częstość	Częstość występowania wstopniu 3./4.
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zapalenie płuca	Bardzo często	Często
Półpasiecb	Często	Niezbyt często
Zapalenie górnych dróg oddechowych	Bardzo często	Często
Zapalenie błony śluzowej nosa i gardła	Bardzo często	Częstość nieznana
Zaburzenia krwi iukładu chłonnego	Limfopeniac	Bardzo często	Często
Leukopenia	Często	Często
Zaburzenia układu immunologicznego	Reakcja anafilaktyczna	Niezbyt często	Niezbyt często
Nadwrażliwość	Często	Niezbyt często
Zaburzenia psychiczne	Zmiany nastroju	Często	Częstość nieznana
Zaburzenia układunerwowego	Ból głowy	Bardzo często	Niezbyt często
Niedoczulica	Często	Niezbyt często
Zaburzenia naczyniowe	Zakrzepica żył głębokich	Często	Często
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej iśródpiersia	Kaszeld	Bardzo często	Niezbyt często
Ból w jamie ustno-gardłowej	Często	Częstość nieznana
Zaburzenia żołądka i jelit	Biegunka	Bardzo często	Często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Nocne poty	Często	Częstość nieznana
Zaburzenia ogólne i stany w miejscupodania	Ból w klatce piersiowej	Często	Często
Zmęczenie	Bardzo często	Często
Gorączka	Bardzo często	Często
Badania diagnostyczne	Zmniejszenie masy ciała	Bardzo często	Niezbyt często
Urazy, zatrucia ipowikłania po zabiegach	Reakcja na wlew	Często	Niezbyt często

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Działania niepożądane

a Termin „zapalenie płuc” obejmuje następujące schorzenia: zapalenie płuc, atypowe zapalenie płuc, odoskrzelowe zapalenie płuc, płatowe zapalenie płuc, bakteryjne zapalenie płuc, grzybicze zapalenie płuc, grypowe zapalenie płuc i pneumokokowe zapalenie płuc. b Termin „półpasiec” obejmuje następujące schorzenia: półpasiec, opryszczka jamy ustnej i zakażenie wirusem półpaśca. c Termin „limfopenia” obejmuje następujące schorzenia: limfopenia i spadek liczby limfocytów. d Termin „kaszel” obejmuje następujące schorzenia: kaszel, kaszel z odkrztuszaniem i zespół przewlekłego kaszlu związany z górnymi drogami oddechowymi. W Tabeli 6. przedstawiono zależne od ekspozycji częstości występowania działań niepożądanych (wszystkie stopnie i stopnia 3./4.) w Badaniu CA204004, badaniu klinicznym z udziałem pacjentów ze szpiczakiem mnogim porównującym leczenie produktem Empliciti w połączeniu z lenalidomidem i deksametazonem (N = 318) do leczenia lenalidomidem i deksametazonem (N = 317).

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Działania niepożądane

Tabela 6.: Zależne od ekspozycji częstości występowania działań niepożądanych u pacjentów leczonych produktem Empliciti w porównaniu z pacjentami leczonymi lenalidomidem i deksametazonem [obejmuje wielokrotne wystąpienia powikłań u wszystkich leczonych pacjentów] w badaniu CA204004

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Działania niepożądane

	Empliciti + Lenalidomid i DeksametazonN = 318	Lenalidomid i Deksametazon N = 317
Wszystkie stopnie	Stopień 3/4	Wszystkie stopnie	Stopień 3/4
Działanie niepożądane	Liczbazdarzeń	Wskaźnik (wskaźnik częstości/ 100 pa- cjentolat)	Liczbazdarzeń	Wskaźnik (wskaźnik częstości/ 100 pa- cjentolat)	Liczbazdarzeń	Wskaźnik (wskaźnik częstości/ 100 pa- cjentolat)	Liczbazdarzeń	Wskaźnik (wskaźnik częstości/ 100 pa- cjentolat)
Biegunka	303	59,2	19	3,7	206	49,3	13	3,1
Gorączka	220	43,0	8	1,6	116	27,7	10	2,4
Zmęczenie	205	40,0	33	6,4	145	34,7	26	6,2
Kaszela	170	33,2	1	0,2	85	20,3	-	-
Zapalenie błony śluzowej nosa i gardła	151	29,5	-	-	116	27,7	-	-
Zapalenie górnych dróg oddechowych	129	25,2	2	0,4	95	22,7	4	1,0
Limfopeniab	90	17,6	65	12,7	57	13,6	31	7,4
Ból głowy	88	17,2	1	0,2	40	9,6	1	0,2
Zapalenie płucc	80	15,6	54	10,5	54	12,9	34	8,1
Leukopenia	70	13,7	19	3,7	65	15,5	21	5,0
Półpasiecd	51	10,0	5	1,0	24	5,7	3	0,7
Ból w jamie ustno-gardłowej	45	8,8	-	-	17	4,1	-	-
Zmniejszenie masy ciała	44	8,6	4	0,8	20	4,8	-	-
Nocne poty	31	6,1	-	-	12	2,9	-	-
Ból w klatce piersiowej	29	5,7	2	0,4	12	2,9	1	0,2
Zakrzepica żył głębokich	26	5,1	18	3,5	12	2,9	7	1,7
Niedoczulica	25	4,9	1	0,2	12	2,9	-	-
Zmiany nastroju	23	4,5	-	-	8	1,9	-	-
Nadwrażliwość	10	2,0	-	-	4	1,0	1	0,2

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Działania niepożądane

a Termin „kaszel” obejmuje następujące schorzenia: kaszel, kaszel z odkrztuszaniem i zespół przewlekłego kaszlu związany z górnymi drogami oddechowymi. b Termin „limfopenia” obejmuje następujące schorzenia: limfopenia i zmniejszenie liczby limfocytów. c Termin „zapalenie płuc” obejmuje następujące schorzenia: zapalenie płuc, atypowe zapalenie płuc, odoskrzelowe zapalenie płuc, płatowe zapalenie płuc, bakteryjne zapalenie płuc, grzybicze zapalenie płuc, grypowe zapalenie płuc i pneumokokowe zapalenie płuc. d Termin „półpasiec” obejmuje następujące schorzenia: półpasiec, opryszczka jamy ustnej i zakażenie wirusem półpaśca. W Tabeli 7. przedstawiono zależne od ekspozycji częstości występowania działań niepożądanych (wszystkie stopnie i stopnia 3./4.) w badaniu CA204125, badaniu klinicznym z udziałem pacjentów ze szpiczakiem mnogim porównującym leczenie produktem Empliciti w połączeniu z pomalidomidem i deksametazonem (N = 60) do leczenia pomalidomidem i deksametazonem (N = 55).

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Działania niepożądane

Tabela 7.: Zależne od ekspozycji częstości występowania działań niepożądanych u pacjentów leczonych produktem Empliciti w porównaniu z pacjentami leczonymi pomalidomidem i deksametazonem [obejmuje wielokrotne wystąpienia powikłań u wszystkich leczonych pacjentów] w badaniu CA204125

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Działania niepożądane

	Empliciti + Lenalidomid i DeksametazonN = 60	Lenalidomid i Deksametazon N = 55
Wszystkie stopnie	Stopień 3/4	Wszystkie stopnie	Stopień 3/4
Działanie niepożądane	Liczbazdarzeń	Wskaźnik (wskaźnik częstości/ 100 pa- cjentolat)	Liczbazdarzeń	Wskaźnik (wskaźnik częstości/ 100 pa- cjentolat)	Liczbazdarzeń	Wskaźnik (wskaźnik częstości/ 100 pa- cjentolat)	Liczbazdarzeń	Wskaźnik (wskaźnik częstości/ 100 pa- cjentolat)
Kaszela	12	25,2	1	2,1	9	26,2	-	-
Zapalenie błony śluzowej nosa i gardła	12	25,2	-	-	10	29,1	-	-
Zapalenie górnych dróg oddechowych	9	18,9	-	-	10	29,1	1	2,9
Leukopenia	13	27,3	9	18,9	3	8,7	2	5,8
Limfopeniab	10	21,0	6	12,6	1	2,9	1	2,9
Zapalenie płucc	6	12,6	4	8,4	9	26,2	8	23,3
Półpasiecd	5	10,5	-	-	3	8,7	-	-
Reakcja na wlew	2	4,2	1	2,1	1	2,9	-	-
Ból w klatce piersiowej	2	4,2	-	-	1	2,9	-	-
Nocne poty	1	2,1	-	-	-	0,0	-	-
Niedoczulica	1	2,1	-	-	1	2,9	-	-
Zmiany nastroju	1	2,1	-	-	1	2,9	-	-

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Działania niepożądane

a Termin „kaszel” obejmuje następujące schorzenia: kaszel, kaszel z odkrztuszaniem i zespół przewlekłego kaszlu związany z górnymi drogami oddechowymi. b Termin „limfopenia” obejmuje następujące schorzenia: limfopenia i zmniejszenie liczby limfocytów. c Termin „zapalenie płuc” obejmuje następujące schorzenia: zapalenie płuc, atypowe zapalenie płuc, odoskrzelowe zapalenie płuc, płatowe zapalenie płuc, bakteryjne zapalenie płuc, grzybicze zapalenie płuc, grypowe zapalenie płuc i pneumokokowe zapalenie płuc. d Termin „półpasiec” obejmuje następujące schorzenia: półpasiec, opryszczka jamy ustnej i zakażenie wirusem półpaśca. Opis wybranych działań niepożądanych IRR W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów ze szpiczakiem mnogim IRR zgłaszano u około 10% pacjentów poddanych premedykacji, leczonych produktem Empliciti w połączeniu z lenalidomidem i deksametazonem (N = 318) oraz u 3% pacjentów leczonych produktem Empliciti w połączeniu pomalidomidem i deksametazonem (N = 60) (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Działania niepożądane

IRR o nasileniu łagodnym do umiarkowanego występowały z częstością > 50% u pacjentów, u których nie stosowano premedykacji. Wszystkie zgłaszane IRR były stopnia ≤ 3. IRR stopnia 3. wystąpiły u 1% pacjentów. W badaniu CA204004 najczęstsze objawy IRR obejmowały gorączkę, dreszcze i nadciśnienie tętnicze. U pięciu procent (5%) pacjentów konieczne było przerwanie podawania produktu Empliciti na średnio 25 minut z powodu wystąpienia IRR, a u 1% pacjentów odstawiono całkowicie leczenie z powodu tych reakcji. Wśród pacjentów, u których wystąpiła IRR, u 70% pacjentów (23/33) reakcja ta wystąpiła podczas podawania pierwszej dawki. W badaniu CA204125 wszystkie zgłoszone IRR wystąpiły w czasie pierwszego cyklu leczenia i były ≤ stopnia 2. Zakażenia Częstość występowania zakażeń, w tym zapalenia płuc, była większa w przypadku leczenia produktem Empliciti w porównaniu z grupą kontrolną (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Działania niepożądane

W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów ze szpiczakiem mnogim (badanie CA204004) zakażenia zgłaszano odpowiednio u 81,4% pacjentów w grupie leczonej produktem Empliciti w połączeniu z lenalidomidem i deksametazonem (N = 318) i u 74,4% pacjentów w grupie leczonej lenalidomidem i deksametazonem (N = 317). Zakażenia stopnia 3. do 4. obserwowano odpowiednio u 28% i 24,3% pacjentów leczonych produktem Empliciti w połączeniu z lenalidomidem i deksametazonem, oraz leczonych lenalidomidem i deksametazonem. Zakażenia zakończone zgonem występowały rzadko i zgłaszano je u 2,5% pacjentów leczonych produktem Empliciti w połączeniu z lenalidomidem i deksametazonem oraz u 2,2% pacjentów leczonych lenalidomidem i deksametazonem. Częstość występowania zapalenia płuc była większa w grupie leczonej produktem Empliciti w połączeniu z lenalidomidem i deksametazonem w porównaniu z grupą leczoną lenalidomidem i deksametazonem, i wynosiła odpowiednio 15,1% vs 11,7%, przy czym odsetek przypadków zakończonych zgonem wynosił 0,6% vs 0%.

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Działania niepożądane

W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów ze szpiczakiem mnogim (CA204125) zakażenia zgłaszano odpowiednio u 65% pacjentów w grupie leczonej produktem Empliciti w połączeniu z pomalidomidem i deksametazonem (N = 60) i u 65,5% pacjentów w grupie leczonej pomalidomidem i deksametazonem (N = 55). Zakażenia stopnia 3. do 4. obserwowano odpowiednio u 13,3% i 21,8% pacjentów leczonych produktem Empliciti w połączeniu z pomalidomidem i deksametazonem, oraz leczonych pomalidomidem i deksametazonem. Zakażenia zakończone zgonem (tj. zakażenia stopnia 5.) występowały rzadko i zgłaszano je u 5% pacjentów leczonych produktem Empliciti w połączeniu z pomalidomidem i deksametazonem oraz u 3,6% pacjentów leczonych pomalidomidem i deksametazonem. SPM Częstość występowania SPM była większa w przypadku leczenia produktem Empliciti w porównaniu z grupą kontrolną (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Działania niepożądane

W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów ze szpiczakiem mnogim badanie CA204004) przypadki inwazyjnych SPM obserwowano u 6,9% pacjentów leczonych produktem Empliciti w połączeniu z lenalidomidem i deksametazonem (N = 318) oraz u 4,1% pacjentów leczonych lenalidomidem i deksametazonem (N = 317). Wiadomo, że przypadki SPM są związane z ekspozycją na lenalidomid, która była przedłużona w przypadku pacjentów leczonych produktem Empliciti w połączeniu z lenalidomidem i deksametazonem w porównaniu z pacjentami leczonymi lenalidomidem i deksametazonem. Odsetek hematologicznych nowotworów złośliwych był taki sam w obu leczonych grupach (1,6%). Guzy lite zgłaszano odpowiednio u 2,5% i 1,9% pacjentów leczonych produktem Empliciti w połączeniu z lenalidomidem i deksametazonem, oraz leczonych lenalidomidem i deksametazonem.

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Działania niepożądane

Nieczerniakowego raka skóry zgłaszano odpowiednio u 3,1% i 1,6% pacjentów leczonych produktem Empliciti w połączeniu z lenalidomidem i deksametazonem, oraz leczonych lenalidomidem i deksametazonem. Nie stwierdzono przypadków drugiego, pierwotnego nowotworu (ang. Second Primary Malignancy - SPM) u pacjentów w grupie badanej leczonej produktem Empliciti w skojarzeniu z pomalidomidem i deksametazonem (N = 60), natomiast stwierdzono 1 (1,8%) przypadek w grupie leczonej pomalidomidem i deksametazonem (N = 55) w badaniu CA204125. Zakrzepica żył głębokich W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów ze szpiczakiem mnogim (badanie CA204004), zakrzepicę żył głębokich odnotowano u 7,2% pacjentów leczonych produktem Empliciti w połączeniu z lenalidomidem i deksametazonem (N = 318) oraz u 3,8% pacjentów leczonych lenalidomidem i deksametazonem (N = 317).

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Działania niepożądane

Wśród pacjentów leczonych aspiryną, zakrzepicę żył głębokich odnotowano u 4,1% pacjentów leczonych produktem Empliciti w połączeniu z lenalidomidem i deksametazonem (E-Ld) oraz u 1,4% pacjentów leczonych lenalidomidem i deksametazonem (Ld). U pacjentów przyjmujących profilaktycznie heparynę drobnocząsteczkową częstość zakrzepicy żył głębokich obserwowana między leczonymi grupami była podobna (2,2% w obu grupach leczonych), a u pacjentów przyjmujących antagonistów witaminy K częstość wynosiła 0% u pacjentów leczonych schematem E-Ld oraz 6,7% u pacjentów leczonych schematem Ld. Immunogenność Podobnie jak w przypadku wszystkich białek stosowanych w celach terapeutycznych, istnieje możliwość wystąpienia reakcji immunologicznej na produkt Empliciti. W grupie 390 pacjentów uczestniczących w czterech badaniach klinicznych, których leczono produktem Empliciti i u których oceniono obecność przeciwciał przeciwko produktowi, u 72 pacjentów (18,5%) uzyskano dodatni wynik oznaczenia tych przeciwciał pojawiających się w trakcie leczenia w badaniu metodą elektrochemiluminescencyjną (ang.

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Działania niepożądane

electrochemiluminescent ECL). Przeciwciała neutralizujące wykryto u 19 na 299 pacjentów uczestniczących w badaniu CA204004. U większości pacjentów reakcje immunologiczne wystąpiły na wczesnym etapie leczenia, miały charakterystykę przemijającą i ustąpiły w ciągu 2 do 4 miesięcy. Nie znaleziono wyraźnych dowodów na potwierdzenie związku przyczynowo-skutkowego między zmienionymi profilami farmakokinetyki, skuteczności lub toksyczności a rozwojem przeciwciał przeciwko produktowi na podstawie analiz farmakokinetyki populacyjnej i zależności między ekspozycją a odpowiedzią na lek. W grupie 53 pacjentów uczestniczących w badaniu CA204125, których leczono produktem Empliciti i u których oceniono obecność przeciwciał przeciwko produktowi, u 19 pacjentów (36%) uzyskano dodatni wynik oznaczenia tych przeciwciał wykrywanych w trakcie leczenia w badaniu metodą ECL, przy czym u 1 pacjenta dodatni wynik utrzymywał się.

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Działania niepożądane

U tych 19 pacjentów przeciwciała przeciw lekowi pojawiły się w ciągu 2 miesięcy od rozpoczęcia leczenia produktem Empliciti. Przeciwciała skierowane przeciw lekowi zanikły po upływie 2 do 3 miesięcy u 18 (95%) spośród 19 pacjentów. Obecność przeciwciał neutralizujących stwierdzono u 2 spośród 53 pacjentów. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie U jednego pacjenta zgłoszono przedawkowanie elotuzumabu w dawce 23,3 mg/kg mc. stosowanego w połączeniu z lenalidomidem i deksametazonem. U pacjenta tego nie wystąpiły objawy, nie wymagał on żadnego leczenia z powodu przedawkowania i mógł kontynuować terapię elotuzumabem. W przypadku przedawkowania pacjentów należy uważnie monitorować w celu wykrycia objawów przedmiotowych lub podmiotowych działań niepożądanych, a w razie potrzeby należy zastosować odpowiednie leczenie objawowe.

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, przeciwciała monoklonalne i koniugaty leków z przeciwciałami, inne przeciwciała monoklonalne i koniugaty leków z przeciwciałami. Kod ATC: L01FX08. Mechanizm działania Elotuzumab jest immunostymulującym humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym IgG1, którego działanie jest specyficznie ukierunkowane na białko należące do rodziny cząsteczek sygnalizujących aktywację limfocytów 7 (SLAMF7). Ekspresja białka SLAMF7 jest bardzo wysoka w komórkach szpiczaka mnogiego, niezależnie od nieprawidłowości cytogenetycznych. Ekspresja białka SLAMF7 jest obserwowana również w komórkach NK (ang. natural killer, NK), prawidłowych komórkach plazmatycznych i innych komórkach układu odpornościowego, w tym w niektórych podgrupach limfocytów T, monocytach, limfocytach B, makrofagach i pDC (plazmocytoidalne komórki dendrytyczne), lecz nie jest wykrywana w prawidłowych tkankach miąższowych ani krwiotwórczych komórkach macierzystych.

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Elotuzumab bezpośrednio aktywuje komórki NK zarówno poprzez szlak SLAMF7, jak i receptory Fc, wzmacniając działanie przeciwszpiczakowe w warunkach in vitro . Działanie elotuzumabu jest również skierowane na białko SLAMF7 w komórkach szpiczakowych i przez interakcję z receptorami Fc na specyficznych komórkach układu immunologicznego przyczynia się do zabijania komórek szpiczakowych na drodze cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał (ang. antibody-dependent cellular cytotoxicity, ADCC), w której pośredniczą komórki NK i na drodze fagocytozy komórkowej zależnej od przeciwciał (ang. macrophage mediated antibody dependant cellular phagocytosis - ADCP), w której uczestniczą makrofagi. W modelach nieklinicznych elotuzumab wykazywał działanie synergiczne, gdy był stosowany w połączeniu z lenalidomidem, pomalidomidem lub bortezomibem. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Empliciti w połączeniu z lenalidomidem i deksametazonem (CA204004).

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie CA204004 jest randomizowanym, prowadzonym metodą otwartej próby w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa produktu Empliciti stosowanego w połączeniu z lenalidomidem i deksametazonem (E-Ld) u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, którzy otrzymali wcześniej jedną do trzech terapii. U wszystkich pacjentów udokumentowano progresję choroby po zastosowaniu ostatniej terapii. Z udziału w badaniu wykluczono pacjentów z chorobą oporną na leczenie lenalidomidem, a 6% pacjentów leczonych było wcześniej lenalidomidem. Pacjenci musieli zakończyć okres rekonwalescencji po przeszczepie trwający minimalnie 12 tygodni w przypadku autologicznego przeszczepu komórek macierzystych (ang. stem cell transplant, SCT) i 16 tygodni w przypadku alogenicznego SCT. Z udziału w badaniu wykluczono pacjentów z amyloidozą w obrębie serca lub z białaczką plazmocytową.

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Kwalifikujących się do oceny pacjentów zrandomizowano w stosunku 1:1 do otrzymywania produktu Empliciti w połączeniu z lenalidomidem i deksametazonem lub terapii lenalidomidem i deksametazonem (Ld). Leczenie podawano w 4-tygodniowych cyklach do czasu wystąpienia progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności. Elotuzumab w dawce 10 mg/kg mc. podawano dożylnie co tydzień przez pierwsze 2 cykle, a następnie co 2 tygodnie. Przed podaniem wlewu produktu Empliciti podawano deksametazon w dawce podzielonej: 28 mg doustnie i 8 mg dożylnie. W grupie kontrolnej i w tygodniach, w które nie stosowano produktu Empliciti, podawano deksametazon w pojedynczej dawce doustnej wynoszącej 40 mg raz w tygodniu. Lenalidomid w dawce 25 mg podawano doustnie raz na dobę przez pierwsze 3 tygodnie każdego cyklu. Ocenę odpowiedzi guza na leczenie przeprowadzano co 4 tygodnie.

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Łącznie zrandomizowano do leczenia 646 pacjentów: 321 pacjentów do stosowania produktu Empliciti w połączeniu z lenalidomidem i deksametazonem oraz 325 pacjentów do stosowania lenalidomidu i deksametazonu. Grupy terapeutyczne były dobrze zrównoważone pod względem demograficznym oraz charakterystyki wyjściowej. Mediana wieku wynosiła 66 lat (zakres od 37 do 91); 57% pacjentów było w wieku powyżej 65. roku życia, 60% pacjentów stanowili mężczyźni, 84% badanej populacji było rasy białej, 10% azjatyckiej, a 4% czarnej. Według Międzynarodowego Systemu Stopniowania (ang. International Staging System, ISS) szpiczak w stadium I występował u 43% pacjentów, w stadium II u 32% pacjentów i w stadium III u 21% pacjentów. Kategorie wysokiego ryzyka cytogenetycznego: del17p i t(4;14) stwierdzono odpowiednio u 32% i 9% pacjentów. Mediana liczby wcześniejszych terapii wynosiła 2.

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U trzydziestu pięciu procent (35%) pacjentów stwierdzono oporność na leczenie (progresja w trakcie ostatnio stosowanego leczenia lub w ciągu 60 dni po jego zakończeniu), a u 65% nastąpił nawrót choroby (progresja po 60 dniach od ostatnio stosowanego leczenia). Wcześniejsze terapie obejmowały: przeszczepienie komórek macierzystych (55%), leczenie bortezomibem (70%), melfalanem (65%), talidomidem (48%) i lenalidomidem (6%). Pierwszorzędowe punkty końcowe tego badania: czas przeżycia bez progresji (ang. progression-free survival, PFS), oceniane na podstawie ryzyka względnego, oraz całkowity odsetek odpowiedzi (ang. overall response rate, ORR) określono na podstawie ocen przeprowadzonych przez nieznającą przydziału do grup terapeutycznych Niezależną Komisję Rewizyjną (ang. Independent Review Committee - IRC). W Tabeli 8. i na Rycinie 1. przedstawiono wyniki dotyczące skuteczności.

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana liczby cykli leczenia wynosiła 19 w grupie stosującej produkt Empliciti i 14 w grupie stosującej leczenie porównawcze. Przeżycie całkowite (ang. overall survival - OS) było drugorzędowym punktem końcowym w uprzednio zaplanowanej analizie końcowej wartości OS, po wystąpieniu co najmniej 427 zgonów. Tabela 8.: Wyniki skuteczności w badaniu CA204004

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	E-Ld N = 321	LdN = 325
PFS (ITT)
Współczynnik ryzyka [97,61% CI]	0,68 [0,55; 0,85]
wartość p w oparciu o stratyfikowany testlog-ranka	0,0001
1-roczny współczynnik PFS (%) [95% CI]	68 [63; 73]	56 [50; 61]
2-letni współczynnik PFS (%) [95% CI]	39 [34; 45]	26 [21; 31]
3-letni współczynnik PFSb(%) [95% CI]	23 [18; 28]	15 [10; 20]
Mediana PFS w miesiącach [95% CI]	18,5 [16,5; 21,4]	14,3 [12,0; 16,0]
Odpowiedź
Całkowity odsetek odpowiedzi (ORR)c n (%) [95% CI]	252 (78,5) [73,6; 82,9]	213 (65,5) [60,1; 70,7]
wartość pd	0,0002
Odpowiedź całkowita (CR + sCR)e n (%)	14 (4,4)f	24 (7,4)
Bardzo dobra odpowiedź częściowa (VGPR) n (%)	91 (28,3)	67 (20,6)
Odpowiedź częściowa (RR/PR) n (%)	147 (45,8)	122 (37,5)
Odpowiedź łączna (CR+sCR+VGPR) n (%)	105 (32,7)	91 (28,0)
Całkowite przeżycieg
Współczynnik ryzyka [95,4% CI]	0,82 [0,68; 1,00]
wartość p w oparciu o stratyfikowany testlog-rank	0,0408h
Mediana OS in miesiącach [95% CI]	48,30 [40,34; 51,94]	39,62 [33,25; 45,27]

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a wartość p oparta na teście logarytmicznych rang, stratyfikowanym według stężenia mikroglobulin B2 (<3,5 mg/l w porównaniu z ≥ 3,5 mg/l), liczby wcześniej stosowanych linii terapii (1 w porównaniu z 2 lub 3) oraz wcześniejszego zastosowania terapii immunomodulacyjnej (brak porównania z wcześniejszym leczeniem talidomidem w monoterapii z innymi schematami leczenia). b uprzednio zdefiniowana analiza wskaźnika 3-letniego PFS została wykonana na podstawie minimalnego okresu obserwacji wynoszącego 33 miesiące. c kryteria Europejskiej Grupy ds. Przeszczepiania Krwi i Szpiku (EBMT). d wartość p obliczona w oparciu o test chi-kwadrat Cochrana-Mantela-Haenszela, stratyfikowany według stężenia mikroglobulin B2 (< 3,5 mg/l w porównaniu z ≥ 3,5 mg/l), liczby wcześniej stosowanych linii terapii (1 w porównaniu z 2 lub 3) oraz wcześniejszego zastosowania terapii immunomodulacyjnej (brak porównania z wcześniejszym leczeniem talidomidem w monoterapii z innymi schematami leczenia).

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

e odpowiedź całkowita (CR) + rygorystyczna odpowiedź całkowita (sCR). f wskaźniki remisji całkowitej w grupie leczonej produktem Empliciti mogą być niedoszacowane z powodu zafałszowania wyników testu immunofiksacji i elektroferezy białek surowicy przez elotuzumab będący przeciwciałem monoklonalnym. g uprzednio zdefiniowana analiza końcowa wartości OS została przeprowadzona po wystąpieniu co najmniej 427 zgonów z minimalnym okresem obserwacji wynoszącym 70,6 miesiąca. h analiza końcowa wartości OS osiągnęła określoną w protokole granicę istotności statystycznej (p ≤ 0,046). CI: przedział ufności Prawdopodobieństwo bez progresji (%) Rycina 1.: Czas przeżycia bez progresji w badaniu CA204004 E-Ld Ld HR (97,61% CI): 0,68 (0,55; 0,85) wartość p: 0,0001

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Czas przeżycia bez progresji (Miesiące)
Liczba pacjentów z ryzykiem
E-Ld	321	282	240	206	164	133	87	43	12	1
Ld	325	262	204	168	130	97	53	24	7

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Obserwowane poprawy w zakresie PFS były podobne we wszystkich podgrupach, niezależnie od wieku (< 65 lat w porównaniu z ≥ 65 lat), statusu ryzyka, występowania lub braku kategorii cytogenetycznych del17p lub t(4;14), stadium szpiczaka w klasyfikacji ISS, liczby wcześniejszych terapii, wcześniejszej ekspozycji na leczenie immunomodulacyjne, wcześniejszej ekspozycji na bortezomib, nawrotowej lub opornej postaci choroby bądź czynności nerek, przedstawiono w Tabeli 9. Tabela 9.: Wyniki skuteczności dla podgrup w badaniu CA204004

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	E-Ld N = 321	LdN = 325
Opis podgrupy	Mediana PFS (miesiące) [95% CI]	Mediana PFS (miesiące) [95% CI]	HR [95% CI]
Wiek
< 65 lat	19,4 [15,9; 23,1]	15,7 [11,2; 18,5]	0,74 [0,55; 1,00]
≥ 65 lat	18,5 [15,7; 22,2]	12,9 [10,9; 14,9]	0,64 [0,50; 0,82]
Czynniki ryzyka
Wysokie ryzyko	14,8 [9,1; 19,6]	7,2 [5,6; 11,2]	0,63 [0,41; 0,95]
Standardowe ryzyko	19,4 [16,5; 22,7]	16,4 [13,9; 18,5]	0,75 [0,59; 0,94]
Kategoria cytogenetyczna
Występowanie del17p	19,6 [15,8; NE]	14,9 [10,6; 17,5]	0,65 [0,45; 0,93]
Brak del17p	18,5 [15,8; 22,1]	13,9 [11,1; 16,4]	0,68 [0,54; 0,86]
Występowanie t(4;14)	15,8 [8,4; 18,4]	5,5 [3,1; 10,3]	0,55 [0,32; 0,98]
Brak t(4;14)	19,6 [17,0; 23,0]	14,9 [12,4; 17,1]	0,68 [0,55; 0,84]
Stopień ISS
I	22,2 [17,8; 31,3]	16,4 [14,5; 18,6]	0,61 [0,45; 0,83]
II	15,9 [9,5; 23,1]	12,9 [11,1; 18,5]	0,83 [0,60; 1,16]
III	14,0 [9,3; 17,3]	7,4 [5,6; 11,7]	0,70 [0,48; 1,04]
Wcześniejsze terapie
Linie wcześniejszej terapii = 1	18,5 [15,8; 20,7]	14,5 [10,9; 17,5]	0,71 [0,54; 0,94]
Linie wcześniejszej terapii = 2 lub 3	18,5 [15,9; 23,9]	14,0 [11,1; 15,7]	0,65 [0,50; 0,85]
Wcześniejsza ekspozycja na talidomid	18,4 [14,1; 23,1]	12,3 [9,3; 14,9]	0,61 [0,46; 0,80]
Brak wcześniejszej ekspozycji na leczenie immunomodulujące	18,9 [15,8; 22,2]	17,5 [13,0; 20,0]	0,78 [0,59; 1,04]
Wcześniejsza ekspozycja na bortezomib	17,8 [15,8; 20,3]	12,3 [10,2; 14,9]	0,67 [0,53; 0,84]
Brak wcześniejszej ekspozycji na bortezomib	21,4 [16,6; NE]	17,5 [13,1; 21,3]	0,70 [0,48; 1,00]
Odpowiedź na leczenie
Wznowa	19,4 [16,6; 22,2]	16,6 [13,0; 18,9]	0,75 [0,59; 0,96]
Oporność na leczenie	16,6 [14,5; 23,3]	10,4 [6,6; 13,3]	0,55 [0,40; 0,76]
Czynność nerek
Wartość wyjściowaCrCl < 60 ml/min	18,5 [14,8; 23,3]	11,7 [7,5; 17,4]	0,56 [0,39; 0,80]
Wartość wyjściowaCrCl ≥ 60 ml/min	18,5 [15,9; 22,2]	14,9 [12,1; 16,7]	0,72 [0,57; 0,90]

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wskaźniki 1-, 2-, 3-, 4- i 5-letniego przeżycia całkowitego w przypadku leczenia produktem Empliciti w połączeniu z lenalidomidem i deksametazonem wynosiły odpowiednio 91%, 73%, 60%, 50% i 40%, w porównaniu z 83%, 69%, 53%, 43% i 33% w grupie leczonej lenalidomidem i deksametazonem (Patrz Rycina 2.). Uprzednio zaplanowaną analizę końcową wartości OS przeprowadzono po wystąpieniu 212 zgonów w ramieniu E-Ld i 225 zgonów w ramieniu Ld. Minimalny czas obserwacji wynosił 70,6 miesiąca. Istotną statystycznie korzyść dla wartości OS obserwowano u pacjentów w ramieniu E-Ld w porównaniu do pacjentów w ramieniu Ld. Mediana wartości OS w ramieniu E-Ld wynosiła 48,30 miesiąca w porównaniu do 39,62 miesiąca w ramieniu Ld. U pacjentów w ramieniu E-Ld ryzyko zgonu było zmniejszone o 18% w porównaniu z pacjentami w ramieniu Ld (HR = 0,82; 95,4% CI: 0.68; 1,00; wartość p = 0,0408). Patrz Tabela 8. i Rycina 2.

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Prawdopodobieństwo przeżycia Rycina 2.: Całkowite przeżycie w badaniu CA204004 E-Ld Ld HR (95,4% CI): 0,82 (0,68; 1,00) wartość p: 0,0408

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Całkowite przeżycie (Miesiące)
Liczba pacjentów z ryzykiem
E-Ld	321	303	283	250	224	197	181	163	149	129	115	105	57	15	2
Ld	325	287	255	228	208	184	159	142	128	116	98	86	47	9

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Empliciti w skojarzeniu z pomalidomidem i deksametazonem (CA204125) Badanie CA204125 jest randomizowanym, prowadzonym metodą otwartej próby badaniem służącym ocenie skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu Empliciti w skojarzeniu z pomalidomidem i deksametazonem (E-Pd) u pacjentów z opornym na leczenie lub nawrotowym i opornym na leczenie szpiczakiem mnogim, u których zastosowano wcześniej co najmniej dwie linie terapii, w tym lenalidomid i inhibitor proteasomów (ang. proteasome inhibitor - PI) i u których stwierdzono progresję w trakcie ostatnio stosowanego leczenia lub w ciągu 60 dni po jego zakończeniu. Pacjenci byli oporni na leczenie, jeśli progresja wystąpiła w trakcie leczenia lenalidomidem w skojarzeniu z PI lub w ciągu 60 dni po jego zakończeniu, lub progresja wystąpiła w trakcie ostatnio stosowanego leczenia lub w ciągu 60 dni po jego zakończeniu, lub mieli nawrót i byli oporni na leczenie, jeśli uzyskali co najmniej częściową odpowiedź na wcześniejsze leczenie lenalidomidem w skojarzeniu z PI, ale wystąpiła u nich progresja w ciągu 6 miesięcy lub u których stwierdzono progresję w trakcie ostatnio stosowanego leczenia lub w ciągu 60 dni po jego zakończeniu.

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci z neuropatią obwodową stopnia 2. lub wyższego byli wykluczeni z badań klinicznych z zastosowaniem E-Pd. Łącznie zrandomizowano do leczenia 117 pacjentów w proporcji 1:1: 60 pacjentów do stosowania elotuzumabu w połączeniu z pomalidomidem i deksametazonem (E-Pd) oraz 57 pacjentów do stosowania pomalidomidu i deksametazonu (Pd). Leczenie podawano w 4-tygodniowych cyklach (28-dniowy cykl) do czasu wystąpienia progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności. Elotuzumab w dawce 10 mg/kg mc. podawano dożylnie co tydzień przez pierwsze 2 cykle, a następnie w dawce 20 mg/kg mc. co 4 tygodnie. Deksametazon podawany był w dniu 1., 8., 15. i 22. każdego cyklu. W tygodniach, w których wykonywano wlew Empliciti, deksametazon podawany był przed Empliciti w dawce podzielonej: pacjenci w wieku ≤ 75 lat otrzymywali 28 mg doustnie oraz 8 mg dożylnie, natomiast pacjenci w wieku > 75 lat otrzymywali 8 mg doustnie i 8 mg dożylnie.

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W tygodniach bez wlewu Empliciti oraz w grupie kontrolnej deksametazon podawano pacjentom w wieku ≤ 75 lat, doustnie w dawce 40 mg, a pacjentom w wieku > 75 lat, doustnie w dawce 20 mg. Ocenę odpowiedzi guza na leczenie przeprowadzano co 4 tygodnie. Grupy terapeutyczne były zrównoważone pod względem demograficznym oraz charakterystyki wyjściowej. Mediana wieku wynosiła 67 lat (zakres od 36 do 81); 62% pacjentów było w wieku powyżej 65. roku życia, 57% pacjentów stanowili mężczyźni, 77% badanej populacji było rasy białej, 21% azjatyckiej, a 1% czarnej. Według Międzynarodowego Systemu Stopniowania (ang. International Staging System, ISS) szpiczak w stadium I występował u 50% pacjentów, w stadium II u 38% pacjentów i w stadium III u 12% pacjentów. Aberracje chromosomowe wykryte metodą FISH w postaci del(17p), t(4;14) oraz t(14;16) występowały odpowiednio u 5%, 11% i 7 % pacjentów. Jedenastu (9,4%) pacjentów miało szpiczaka obarczonego wysokim ryzykiem.

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana liczby wcześniejszych terapii wynosiła 3. Osiemdziesiąt siedem procent (87%) pacjentów wykazywało oporność na leczenie lenalidomidem, 80% na leczenie PI, a u 70% nieskuteczne były leczenia jednym i drugim lekiem. Wcześniejsze terapie obejmowały: przeszczepienie komórek macierzystych (55%), leczenie bortezomibem (100%), lenalidomidem (99%), cyclofosfamidem (66%), melfalanem (63%), carfilzomibem (21%), iksazomibem (6%) i daratumumabem (3%). Mediana liczby cykli leczenia wynosiła 9 w grupie E-Pd i 5 w grupie Pd. Pierwszorzędowym punktem końcowym było PFS oceniane przez badacza według zmodyfikowanych kryteriów International Myeloma Working Group (IMWG). Mediana PFS w populacji ITT wyniosła 10,25 miesiąca [95% CI: 5,59; nie do oszacowania (NE)] w ramieniu E-Pd wobec 4,67 miesiąca (95% CI: 2,83; 7,16) w ramieniu Pd. Wyniki PFS i ORR zostały ocenione również przez IRC. Wyniki PFS według oceny badacza oraz IRC zawiera Tabela 10. (minimalny czas obserwacji: 9,1 miesiąca).

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Krzywą Kaplana-Meiera dla PFS według badacza przedstawia Rycina 3. Tabela 10.: Czas przeżycia bez progresji i odpowiedź całkowita w badaniu CA204125

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ocena badacza	Ocena IRCf
	E-Pd N = 60	Pd N = 57	E-Pd N = 60	Pd N = 57
PFS (ITT)
Współczynnik ryzyka [95% CI]	0,54 [0,34; 0,86]	0,51 [0,32; 0,82]
wartość p w oparciu o stratyfikowany testlog-ranka	0,0078	0,0043
Mediana PFS w miesiącach [95% CI]	10,25[5,59; NE]	4,67[2,83; 7,16]	10,25[6,54; NE]	4,70[2,83; 7,62]
Odpowiedź
Całkowity odsetek odpowiedzi (ORR)b n (%) [95% CI]	32 (53,3)[40,0; 66,3]	15 (26,3)[15,5; 39,7]	35 (58,3)[44,9; 70,9]	14 (24,6)[14,1; 37,8]
wartość pc	0,0029	0,0002
Odpowiedź całkowita (CR + sCR)d n (%)	5 (8,3)e	1 (1,8)	0 (0,0)e	0 (0,0)
Bardzo dobra odpowiedź częściowa (VGPR) n (%)	7 (11,7)	4 (7,0)	9 (15,0)	5 (8,8)
Odpowiedź częściowa (RR/PR) n (%)	20 (33,3)	10 (17,5)	26 (43,3)	9 (15,8)
Odpowiedź łączna (CR+sCR+VGPR) n (%)	12 (20,0)	5 (8,8)	9 (15,0)	5 (8,8)

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a wartość p na podstawie testu log-rank ze stratyfikacją względem stopnia zaawansowania choroby nowotworowej w momencie włączenia do badania (ISS I–II wobec III) oraz liczby przebytych linii terapii (2–3 wobec ≥ 4) w momencie randomizacji. b zmodyfikowane kryteria International Myeloma Working Group (IMWG). c wartość p na podstawie testu chi-kwadrat Cochrana-Mantela-Haenszela ze stratyfikacją względem stopnia zaawansowania choroby nowotworowej w momencie włączenia do badania (ISS I–II wobec III) oraz liczby przebytych linii terapii (2–3 wobec ≥ 4) w momencie randomizacji. d odpowiedź całkowita (CR) + rygorystyczna odpowiedź całkowita (sCR). e wskaźniki remisji całkowitej w grupie leczonej produktem Empliciti mogą być niedoszacowane z powodu zafałszowania wyników testu immunofiksacji i elektroferezy białek surowicy przez elotuzumab będący przeciwciałem monoklonalnym. f ocena przez IRC była oceną post hoc.

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

NE: nie do oszacowania Rycina 3.: CA204125 Ocena PFS według badacza E-Pd Pd HR (95% CI): 0,54 (0,34; 0,86) wartość p: 0,0078

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Prawdopodobieństwo bez progresji (%) Czas przeżycia bez progresji (Miesiące)

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Liczba pacjentów z ryzykiem
E-Pd	60	48	43	37	32	25	7	1	1	1	1
Pd	57	42	31	22	16	10	6	2	1

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ocena PFS ITT według badacza obejmowała kilka podgrup, w tym wyróżnionych na podstawie wieku (< 65 lat wobec ≥ 65 lat), rasy, stopnia zaawansowania wg ISS, przebytych terapii, przeszczepienia, kategorii ryzyka, sprawności w skali ECOG, klirensu kreatyniny oraz aberracji cytogenetycznych. We wszystkich ocenianych podgrupach PFS był zgodny z wynikiem dla populacji ITT w grupach leczenia. Wyniki należy jednak traktować ostrożnie, gdyż ocenę zgodności efektu między podgrupami utrudniała bardzo mała liczba pacjentów w poszczególnych podgrupach. Przeżycie całkowite (OS) stanowiło główny drugorzędowy punkt końcowy badania. Uprzednio zaplanowaną analizę końcową wartości OS przeprowadzono po wystąpieniu co najmniej 78 zgonów. Minimalny czas obserwacji wynosił 45,0 miesiąca. Wyniki OS w analizie końcowej osiągnęły istotność statystyczną.

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów w ramieniu E-Pd w porównaniu do pacjentów w ramieniu Pd obserwowano istotnie dłuższe wartości OS (HR = 0,59; 95% CI: 0,37; 0,93; wartość p 0,0217), odpowiadające zmniejszeniu ryzyka zgonu o 41%. W Tabeli 11. i na Rycinie 4. przedstawiono wyniki dotyczące skuteczności. Tabela 11.: Wyniki dotyczące całkowitego przeżycia w badaniu CA204125

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	E-Pd N = 60	Pd N = 57
Całkowite przeżycie (OS)**
Współczynnik ryzyka [95% CI]	0,59 [0,37; 0,93]
wartość p w oparciu o stratyfikowanytest log-rank*	0,0217***
Mediana OS w miesiącach [95% CI]	29,80 [22,87; 45,67]	17,41 [13,83; 27,70]

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* wartość p na podstawie testu log-rank ze stratyfikacją względem stopnia zaawansowania choroby nowotworowej w momencie włączenia do badania (ISS I–II wobec III) oraz liczby przebytych linii terapii (2–3 wobec ≥ 4) w momencie randomizacji. ** uprzednio zdefiniowana analiza końcowa wartości OS została przeprowadzona po wystąpieniu co najmniej 78 zgonów (z minimalnym okresem obserwacji wynoszącym 45,0 miesiąca). *** analiza końcowa wartości OS przekroczyła ustaloną wcześniej granicę poziomu alfa dla istotności statystycznej (p ≤ 0,20), jak również rygorystyczny poziom 0,05. Prawdopodobieństwo przeżycia Rycina 4.: Całkowite przeżycie w badaniu CA204125

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

OS (miesiące) Liczba pacjentów z ryzykiem

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

E-Pd	60	57	53	48	43	41	37	36	34	29	27	25	21	21	21	15	7	1	0
Pd	57	49	43	36	34	29	25	22	22	18	17	15	14	12	10	8	3	1	0

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Właściwości farmakodynamiczne

──∆─── E-Pd (zdarzenia: 37/60), mediana i 95% CI: 29,80 (22,87; 45,67) - - -  - - - Pd (zdarzenia: 41/57), mediana i 95% CI: 17,41 (13,83; 27,70) E-Pd wobec Pd – współczynnik ryzyka i 95% CI: 0,59 (0,37; 0,93) 80% CI: 0,59 (0,44; 0,79), wartość p: 0,0217 Skorygowany poziom alfa = 0,2. Symbole oznaczają obserwacje cenzurowane. Ze stratyfikacją względem stopnia zaawansowania choroby nowotworowej w momencie włączenia do badania (ISS I–II wobec III) oraz liczby przebytych linii terapii (2–3 wobec ≥ 4) w momencie randomizacji. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu szpiczaka mnogiego (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetykę (PK) elotuzumabu badano u pacjentów ze szpiczakiem mnogim. Elotuzumab wykazuje nieliniową PK ze zmniejszeniem klirensu wraz ze zwiększeniem dawki od 0,5 do 20 mg/kg mc. Wchłanianie Elotuzumab jest podawany drogą dożylną i dlatego jest natychmiast i całkowicie biodostępny. Dystrybucja Średnia geometryczna objętości dystrybucji w stanie stacjonarnym elotuzumabu w zalecanym schemacie dawkowania w skojarzeniu z lenalidomidem i deksametazonem lub pomalidomidem i deksametazonem wynosiła odpowiednio 5,7 L [współczynnik zmienności (CV): 23%)] i 5,6 L (CV: 21%). Metabolizm Nie opisano szlaków metabolicznych elotuzumabu. Ponieważ elotuzumab jest przeciwciałem monoklonalnym IgG, oczekuje się, że będzie on rozkładany na niewielkie peptydy i aminokwasy w szlakach katabolicznych. Eliminacja Średnia geometryczna klirensu całkowitego w stanie stacjonarnym elotuzumabu w dawce 10 mg/kg mc.

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Właściwości farmakokinetyczne

(w skojarzeniu z lenalidomidem i deksametazonem) wynosiła 0,194 L/dobę (CV: 62,9%). Po przerwaniu stosowania elotuzumabu w skojarzeniu z lenalidomidem i deksametazonem lub w skojarzeniu z pomalidomidem i deksametazonem stężenia elotuzunabu zmniejszą się do około 3% (około 97% eliminacja z organizmu oszacowana na podstawie 5 okresów półtrwania) przewidzianego dla populacji maksymalnego stężenia w surowicy w stanie równowagi dynamicznej przed upływem 3 miesięcy. Specjalne populacje Na podstawie analizy danych farmakokinetycznych populacji 440 pacjentów, klirens elotuzumabu zwiększał się wraz ze wzrostem mc., co potwierdza zasadność określania dawki w oparciu o masę ciała. Z analizy farmakokinetyki populacyjnej wynika, że następujące czynniki nie miały znaczącego klinicznie wpływu na klirens elotuzumabu: wiek, płeć, rasa, wyjściowa aktywność dehydrogenazy mleczanowej (LDH), stężenie albumin, zaburzenia czynności nerek, łagodne zaburzenia czynności wątroby i skojarzone podanie z lenalidomidem i deksametazonem lub pomalidomidem i deksametazonem.

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja elotuzumabu warunkowana wiązaniem się z komórkami docelowymi rosła wraz ze zwiększeniem stężenia białka monoklonalnego w surowicy. Zaburzenia czynności nerek W badaniu prowadzonym metodą otwartej próby oceniano farmakokinetykę elotuzumabu stosowanego w połączeniu z lenalidomidem i deksametazonem (badanie CA204007) u pacjentów ze szpiczakiem mnogim i zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu (klasyfikowanym na podstawie wartości CrCl). Wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę elotuzumabu oceniano u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (CrCl > 90 ml/min; N = 8), z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek niewymagającymi dializy (CrCl < 30 ml/min; N = 9) lub ze schyłkową niewydolnością nerek z konieczną dializą (CrCl < 30 ml/min; N = 9). Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce elotuzumabu między pacjentami z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (wymagającymi dializy lub nie) i pacjentami z prawidłową czynnością nerek (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności wątroby Produkt Empliciti jest przeciwciałem monoklonalnym IgG1, które jest głównie eliminowane na drodze katabolizmu. Dlatego też prawdopodobieństwo, aby zaburzenia czynności wątroby miały wpływ na jego klirens, jest niewielkie. Wpływ zaburzeń czynności wątroby na klirens produktu Empliciti oceniano w analizach farmakokinetyki populacyjnej u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (TB ≤ GGN i aktywność AspAT > GGN, bądź stężenie TB < 1 do 1,5 × GGN i dowolna aktywność AspAT; N = 33). Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w zakresie klirensu produktu Empliciti między pacjentami z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby i pacjentami z prawidłową czynnością wątroby. Nie badano produktu Empliciti u pacjentów z umiarkowanymi (stężenie TB > 1,5 do 3 × GGN oraz dowolna aktywność AspAT) lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie TB > 3 × GGN oraz dowolna aktywność AspAT) (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Elotuzumab rozpoznaje jedynie ludzkie białko SLAMF7. Ponieważ elotuzumab nie rozpoznaje innych niż ludzka postaci białka SLAMF7, dane dotyczące bezpieczeństwa pochodzące z badań przeprowadzonych na zwierzętach in vivo nie mają zastosowania. Podobnie, nie są dostępne dane dotyczące rakotwórczości elotuzumabu u zwierząt, jak również nie przeprowadzono żadnych badań dotyczących toksycznego wpływu na płodność oraz rozwój zarodka i płodu. Niekliniczne dane dotyczące bezpieczeństwa pochodzą głównie z ograniczonych badań in vitro przeprowadzonych na komórkach/tkankach ludzkich, w których nie zidentyfikowano żadnych wyników dotyczących bezpieczeństwa.

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sacharoza Sodu cytrynian Kwas cytrynowy jednowodny Polisorbat 80 (E433) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności Nieotwarta fiolka 4 lata. Po rekonstytucji i rozcieńczeniu Po rekonstytucji, roztwór należy niezwłocznie przenieść z fiolki do worka infuzyjnego. Wykazano, że roztwór po rekonstytucji i rozcieńczeniu zachowuje stabilność chemiczną i fizyczną przez 24 godziny w temperaturze 2°C – 8°C, bez dostępu światła. Z mikrobiologicznego punktu widzenia roztwór do infuzji należy zużyć natychmiast. Jeśli nie zostanie on zużyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania przed użyciem odpowiada użytkownik. Czas ten nie powinien być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze 2°C – 8°C, bez dostępu światła. Nie zamrażać roztworu po rekonstytucji lub rozcieńczeniu.

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Dane farmaceutyczne

Roztwór do wlewu można przechowywać maksymalnie przez 8 godzin z tych 24 godzin w temperaturze 20°C – 25°C, w pomieszczeniu z dostępem światła. Ten 8-godzinny okres powinien obejmować czas podania produktu. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji lub rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka o objętości 20 ml, wykonana ze szkła typu I, zamknięta szarym korkiem butylowym i zabezpieczona aluminiowym karbowanym uszczelnieniem z polipropylenową nasadką typu „flip off”, zawierająca 300 mg lub 400 mg elotuzumabu. Zdejmowana nasadka typu „flip off” jest w kolorze kości słoniowej w przypadku fiolki zawierającej 300 mg leku lub niebieska w przypadku fiolki zawierającej 400 mg. Opakowanie zawiera 1 fiolkę.

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wyliczenie dawki Obliczyć dawkę (mg) i określić liczbę fiolek koniecznych do podania dawki (10 mg/kg mc lub 20 mg/kg mc.) na podstawie mc. pacjenta. Aby podać pacjentowi pełną dawkę, konieczne może być zużycie więcej niż jednej fiolki produktu Empliciti.  Całkowita dawka elotuzumabu w mg równa się mc. pacjenta w kg pomnożonej przez dawkę elotuzumabu (10 lub 20 mg/kg mc., patrz punkt 4.2). Rekonstytucja fiolek Każdą fiolkę produktu Empliciti należy poddać rekonstytucji w warunkach aseptycznych za pomocą strzykawki o odpowiedniej objętości i igły 18 G lub mniejszej, jak pokazano w Tabeli 12. Podczas podawania wody do wstrzykiwań może być odczuwane niewielkie ciśnienie wsteczne, co jest uważane za prawidłowe. Tabela 12.: Instrukcje dotyczące rekonstytucji

CHPL leku Empliciti, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 400 mg

Dane farmaceutyczne

Moc	Objętość wody do wstrzykiwań koniecznej do rekonstytucjiproduktu	Końcowa objętość produktu Empliciti po rekonstytucji w fiolce (w tym objętośćwyparta przez bryłkę)	Stężenie porekonstytucji
Fiolka 300 mg	13,0 ml	13,6 ml	25 mg/ml
Fiolka 400 mg	17,0 ml	17,6 ml	25 mg/ml