Iwosydenib – mechanizm działania

CHPL leku Tibsovo, tabletki powlekane, 250 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Tibsovo 250 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 250 mg iwosydenibu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera laktozę jednowodną w ilości odpowiadającej 9,5 mg laktozy (patrz punkt 4.4). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Niebieska, o owalnym kształcie, tabletka powlekana o długości około 18 mm, z wytłoczonym oznakowaniem „IVO” po jednej stronie oraz liczbą „250” po drugiej stronie tabletki.

CHPL leku Tibsovo, tabletki powlekane, 250 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Tibsovo w skojarzeniu z azacytydyną jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z nowo rozpoznaną ostrą białaczką szpikową (ang. acute myeloid leukaemia - AML) z mutacją w genie kodującym dehydrogenazę izocytrynianu 1 (IDH1) R132, którzy nie są zakwalifikowani, aby otrzymać standardową chemoterapię indukcyjną (patrz punkt 5.1). Monoterapia produktem leczniczym Tibsovo jest wskazana w leczeniu dorosłych pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym rakiem dróg żółciowych, z mutacją IDH1 R132, którzy byli wcześniej leczeni co najmniej jedną linią systemowej terapii (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Tibsovo, tabletki powlekane, 250 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczynane pod nadzorem lekarzy mających doświadczenie w stosowaniu przeciwnowotworowych produktów leczniczych. Przed podaniem produktu Tibsovo u pacjentów należy potwierdzić mutację IDH1 R132 za pomocą odpowiedniego testu diagnostycznego. Dawkowanie Ostra białaczka szpikowa Zalecana dawka to 500 mg iwosydenibu (2 tabletki po 250 mg) przyjmowana doustnie raz na dobę. Leczenie iwosydenibem należy rozpocząć w 1. cyklu 1. dnia w skojarzeniu z azacytydyną w dawce 75 mg/m 2 pc., podawanej dożylnie lub podskórnie, raz na dobę od 1. do 7. dnia każdego 28-dniowego cyklu. W pierwszym cyklu leczenia azacytydyną należy podać 100% dawki. Zaleca się, aby pacjenci byli leczeni przez co najmniej 6 cykli. Informacje dotyczące dawkowania i sposobu podawania azacytydyny znajdują się w pełnej informacji o azacytydynie.

CHPL leku Tibsovo, tabletki powlekane, 250 mg

Dawkowanie

Leczenie należy kontynuować do czasu wystąpienia progresji choroby lub do momentu, gdy pacjent nie będzie dłużej tolerował leczenia. Rak dróg żółciowych Zalecana dawka to 500 mg iwosydenibu (2 tabletki po 250 mg) przyjmowana doustnie raz na dobę. Leczenie należy kontynuować do czasu wystąpienia progresji choroby lub do momentu, gdy pacjent nie będzie dłużej tolerował leczenia. Pominięcie lub opóźnienie przyjęcia dawek leku Jeśli dawka była pominięta lub nie została przyjęta o zwykłej porze, tabletki należy przyjąć tak szybko jak to jest możliwe, w ciągu 12 godzin od pory przypadającej na przyjęcie pominiętej dawki. Nie należy przyjmować dwóch dawek produktu w ciągu 12 godzin. Tabletki należy przyjąć o zwykłej porze następnego dnia. Jeśli pacjent zwymiotował dawkę produktu, nie powinien przyjmować kolejnych tabletek. Tabletki powinny być przyjęte o zwykłej porze następnego dnia.

CHPL leku Tibsovo, tabletki powlekane, 250 mg

Dawkowanie

Środki ostrożności, które należy podjąć przed podaniem produktu i monitorowanie Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać elektrokardiogram (EKG). Przed rozpoczęciem leczenia odstęp QT skorygowany o częstość akcji serca (QTc) powinien być krótszy niż 450 ms, a w przypadku nieprawidłowego odstępu QT, praktykujący lekarze powinni dokonać ponownej dokładnej oceny stosunku korzyści do ryzyka dotyczącego rozpoczęcia leczenia iwosydenibem. W przypadku wydłużonego odstępu QTc wynoszącego od 480 ms do 500 ms, leczenie iwosydenibem powinno być rozpoczynane jedynie w wyjątkowych sytuacjach i powinno podlegać ścisłemu monitorowaniu. Przed rozpoczęciem leczenia, co najmniej raz w tygodniu podczas pierwszych 3 tygodni terapii, a następnie co miesiąc, jeśli odstęp QTc pozostaje ≤ 480 ms, należy wykonać elektrokardiogram (EKG). Należy niezwłocznie leczyć nieprawidłowości odstępu QTc (patrz Tabela 1 oraz punkt 4.4).

CHPL leku Tibsovo, tabletki powlekane, 250 mg

Dawkowanie

W przypadku sugestywnych objawów należy wykonać badanie EKG, jeśli jest to klinicznie wskazane. Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QTc lub są umiarkowanymi albo silnymi inhibitorami CYP3A4, może zwiększyć ryzyko wydłużenia odstępu QTc i należy ich unikać, gdy to możliwe, podczas leczenia produktem Tibsovo. Jeśli zastosowanie odpowiedniego leku alternatywnego nie jest możliwe, pacjentów należy leczyć ostrożnie i ściśle monitorować w celu wykrycia wydłużenia odstępu QTc. Przed jednoczesnym zastosowaniem produktów leczniczych, raz w tygodniu przez co najmniej 3 tygodnie terapii i następnie wtedy, gdy jest to klinicznie wskazane, należy wykonywać badanie EKG (patrz poniżej oraz punkty 4.4, 4.5 i 4.8). Przed rozpoczęciem stosowania produktu Tibsovo, co najmniej raz w tygodniu przez pierwszy miesiąc leczenia, raz na dwa tygodnie przez drugi miesiąc leczenia oraz podczas każdej wizyty lekarskiej w okresie trwania terapii, gdy jest to klinicznie wskazane, należy wykonać pełną morfologię krwi i badania biochemiczne krwi.

CHPL leku Tibsovo, tabletki powlekane, 250 mg

Dawkowanie

Modyfikowanie dawki podczas jednoczesnego stosowania umiarkowanych lub silnych inhibitorów CYP3A4 Jeśli nie można uniknąć stosowania umiarkowanych lub silnych inhibitorów CYP3A4, zalecaną dawkę iwosydenibu należy zmniejszyć do 250 mg (1 x tabletka po 250 mg) raz na dobę. Jeśli stosowanie umiarkowanych lub silnych inhibitorów CYP3A4 zostanie przerwane, należy zwiększyć dawkę iwosydenibu do 500 mg po co najmniej 5 okresach półtrwania inhibitora CYP3A4 (patrz powyżej oraz punkty 4.4 i 4.5). Modyfikowanie dawki oraz zalecenia dotyczące postępowania w przypadku wystąpienia działań niepożądanych Tabela 1 – Zalecane modyfikowanie dawki podczas wystąpienia działań niepożądanych

CHPL leku Tibsovo, tabletki powlekane, 250 mg

Dawkowanie

Działanie niepożądane	Zalecane postępowanie
Zespół różnicowania (patrz punkty 4.4 i 4.8)	i zmniejszać ich dawkę tylko po ustąpieniu objawów. Przedwczesne odstawienie kortykosteroidów może spowodować nawrót objawów.łagodne oraz po poprawie stanu klinicznego.
Leukocytoza (liczba krwinek białych > 25 x 109/l lub bezwzględne zwiększenie całkowitej liczby krwinek białych > 15 x 109/l w stosunku do wartości początkowej, patrz punkty 4.4 and 4.8)	leukocytoza.

CHPL leku Tibsovo, tabletki powlekane, 250 mg

Dawkowanie

 Jeśli podejrzewa się wystąpienie zespołu różnicowania, należy podać ogólnie działające kortykosteroidy przez co najmniej 3 dni  Należy rozpocząć monitorowanie hemodynamiczne aż do ustąpienia objawów i przez co najmniej 3 dni.  Należy przerwać stosowanie produktu Tibsovo, jeśli objawy przedmiotowe i podmiotowe utrzymują się przez dłużej niż 48 godzin po rozpoczęciu podawania ogólnie działających kortykosteroidów.  Należy wznowić leczenie za pomocą 500 mg iwosydenibu raz na dobę, gdy objawy przedmiotowe i podmiotowe są umiarkowane lub  Należy rozpocząć leczenie hydroksykarbamidem zgodnie ze standardami opieki medycznej oraz wykonać leukaferezę, jeśli jest klinicznie wskazana.  Należy zmniejszyć dawkę hydroksykarbamidu tylko wówczas, gdy poprawi się liczba krwinek białych lub ustąpi leukocytoza. Przedwczesne przerwanie stosowania hydroksykarbamidu może spowodować nawrót.

CHPL leku Tibsovo, tabletki powlekane, 250 mg

Dawkowanie

 Należy przerwać stosowanie produktu Tibsovo, jeśli po rozpoczęciu podawania hydroksykarbamidu nie ustąpi leukocytoza.  Należy wznowić leczenie za pomocą 500 mg iwosydenibu raz na dobę, kiedy ustąpi

CHPL leku Tibsovo, tabletki powlekane, 250 mg

Dawkowanie

Wydłużenie odstępu QTc ˃ 480 do 500 ms (stopień 2., patrzpunkty 4.4, 4.5 i 4.8)	≤ 480 ms.powróci do wartości ≤ 480 ms.
Wydłużenie odstępu QTc ˃ 500 ms (stopień 3., patrz punkty 4.4, 4.5 i 4.8)	do 500 mg iwosydenibu raz na dobę.

CHPL leku Tibsovo, tabletki powlekane, 250 mg

Dawkowanie

 Należy monitorować stężenia elektrolitów oraz uzupełniać niedobory, jeśli jest to klinicznie wskazane.  Należy zweryfikować i dostosować dawki jednocześnie stosowanych produktów leczniczych o znanym działaniu wydłużającym odstęp QTc (patrz punkt 4.5).  Należy przerwać stosowanie produktu Tibsovo aż do momentu, gdy odstęp QTc powróci do wartości  Należy wznowić leczenie za pomocą 500 mg iwosydenibu raz na dobę, gdy odstęp QTc powróci do wartości ≤ 480 ms.  Należy monitorować czynność serca (EKG) co najmniej raz w tygodniu przez 3 tygodnie oraz gdy jest to klinicznie wskazane, gdy odstęp QTc  Należy monitorować stężenia elektrolitów oraz uzupełniać niedobory, jeśli jest to klinicznie wskazane.  Należy zweryfikować i dostosować dawki jednocześnie stosowanych produktów leczniczych o znanym działaniu wydłużającym odstęp QTc (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Tibsovo, tabletki powlekane, 250 mg

Dawkowanie

 Należy przerwać stosowanie produktu Tibsovo oraz monitorować czynność serca (EKG) co 24 godziny aż do momentu, gdy odstęp QTc powróci do wartości w zakresie 30 ms od wartości początkowej lub do wartości ≤ 480 ms.  W przypadku wydłużenia odstępu QTc >550 ms, oprócz zaplanowanego już przerwania podawania iwosydenibu, należy rozważyć objęcie pacjenta ciągłym monitorowaniem elektrokardiograficznym do czasu powrotu QTc do wartości <500 ms.  Należy wznowić leczenie za pomocą 250 mg iwosydenibu raz na dobę, gdy odstęp QTc powróci do wartości w zakresie 30 ms od wartości początkowej lub do wartości ≤ 480 ms.  Należy monitorować czynność serca (EKG) co najmniej raz w tygodniu przez 3 tygodnie oraz gdy jest to klinicznie wskazane, gdy odstęp QTc powróci do wartości w zakresie 30 ms od wartości początkowej lub do wartości ≤ 480 ms.  W przypadku stwierdzenia innej etiologii wydłużenia odstępu QTc, dawkę można zwiększyć

CHPL leku Tibsovo, tabletki powlekane, 250 mg

Dawkowanie

Wydłużenie odstępu QTc z objawami przedmiotowymi i podmiotowymi zagrażającej życiu arytmii komorowej(stopień 4., patrz punkty 4.4, 4.5 i 4.8)
Inne działania niepożądane 3. lub wyższego stopnia	stosowanie produktu Tibsovo.

CHPL leku Tibsovo, tabletki powlekane, 250 mg

Dawkowanie

 Należy trwale zaprzestać leczenia.  Należy przerwać stosowanie produktu Tibsovo aż do momentu, gdy objawy toksyczności ustąpią do stopnia 1. lub niższego, lub do poziomu początkowego, następnie należy powrócić do dawki 500 mg na dobę (stopień 3. toksyczności) lub do dawki 250 mg na dobę (stopień 4. toksyczności).  Jeśli powrócą objawy toksyczności stopnia 3. (drugi raz), należy zmniejszyć dawkę produktu Tibsovo do 250 mg na dobę aż do ustąpienia objawów toksyczności, następnie należy wznowić stosowanie dawki 500 mg na dobę.  Jeśli powrócą objawy toksyczności stopnia 3. (trzeci raz) lub stopnia 4., należy przerwać Toksyczność stopnia 1. jest łagodna, stopnia 2. jest umiarkowana, stopnia 3. jest ciężka, stopnia 4. zagraża życiu. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku (≥ 65 lat, patrz punkty 4.8 i 5.2), nie jest wymagane dostosowanie dawki. Brak danych dotyczących pacjentów w wieku 85 lat lub starszych.

CHPL leku Tibsovo, tabletki powlekane, 250 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z łagodnymi (wartość eGFR ≥ 60 do ˂ 90 ml/min/1,73 m 2 pc.) lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (wartość eGFR ≥ 30 do ˂ 60 ml/min/1,73 m 2 pc.), nie jest wymagane dostosowanie dawki. Nie ustalono zalecanej dawki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (wartość eGFR ˂ 30 ml/min/1,73 m 2 pc.). Produkt Tibsovo należy ostrożnie stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, tę populację pacjentów należy dokładnie monitorować (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A w skali Childa-Pugha) nie jest wymagane dostosowanie dawki. Nie ustalono zalecanej dawki u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasy B oraz C w skali Childa-Pugha).

CHPL leku Tibsovo, tabletki powlekane, 250 mg

Dawkowanie

U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby należy ostrożnie stosować produkt Tibsovo, tę populację pacjentów należy dokładnie monitorować (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Tibsovo u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt Tibsovo podaje się doustnie. Tabletki należy przyjmować raz na dobę o tej samej porze każdego dnia. Pacjenci nie powinni nic jeść przez 2 godziny przed przyjęciem i przez 1 godzinę po przyjęciu tabletek (patrz punkt 5.2). Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą. Należy doradzić pacjentom, aby unikali spożywania grejpfrutów i soku grejpfrutowego podczas leczenia (patrz punkt 4.5). Należy także doradzić pacjentom, aby nie połykali osuszającego żelu krzemionkowego znajdującego się w butelce z tabletkami (patrz punkt 6.5).

CHPL leku Tibsovo, tabletki powlekane, 250 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Jednoczesne stosowanie z silnymi induktorami CYP3A4 lub dabigatranem (patrz punkt 4.5). Wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT. Nagły zgon lub polimorficzna arytmia komorowa w wywiadzie rodzinnym. Odstęp QT/QTc wynoszący > 500 ms, niezależnie od metody korygowania (patrz punkty 4.2 i 4.4).

CHPL leku Tibsovo, tabletki powlekane, 250 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zespół różnicowania u pacjentów z ostrą białaczką szpikową Podczas leczenia iwosydenibem zgłaszano wystąpienie zespołu różnicowania (patrz punkt 4.8). Zespół różnicowania może zagrażać życiu lub może zakończyć się zgonem, jeśli nie jest leczony (patrz poniżej oraz punkt 4.2). Zespół różnicowania jest związany z szybką proliferacją i różnicowaniem komórek szpiku kostnego. Objawy zespołu to: niezakaźna leukocytoza, obrzęk obwodowy, gorączka, duszność, wysięk opłucnowy, niedociśnienie tętnicze, niedotlenienie, obrzęk płuc, zapalenie płuc, wysięk osierdziowy, wysypka, zatrzymanie płynów, zespół rozpadu guza i zwiększone stężenie kreatyniny. Pacjentów należy poinformować o objawach przedmiotowych i podmiotowych zespołu różnicowania, zalecić natychmiastowe skontaktowanie się z lekarzem w przypadku ich wystąpienia oraz konieczność noszenia przez cały czas przy sobie karty ostrzegawczej dla pacjenta.

CHPL leku Tibsovo, tabletki powlekane, 250 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli podejrzewa się wystąpienie zespołu różnicowania, należy podać działające ogólnie kortykosteroidy i rozpocząć monitorowanie hemodynamiczne aż do momentu ustąpienia objawów oraz przez co najmniej 3 dni. Jeśli obserwuje się leukocytozę, należy rozpocząć leczenie hydroksykarbamidem zgodnie ze standardami opieki medycznej oraz wykonać leukaferezę, jeśli jest klinicznie wskazana (patrz punkt 4.5). Należy zmniejszyć dawki kortykosteroidów i hydroksykarbamidu tylko po ustąpieniu objawów. Objawy zespołu różnicowania mogą nawracać, jeśli przerwanie leczenia kortykosteroidem i (lub) hydroksykarbamidem jest przedwczesne. Należy przerwać leczenie produktem Tibsovo, jeśli ciężkie objawy przedmiotowe i podmiotowe utrzymują się dłużej niż 48 godzin po rozpoczęciu stosowania ogólnie działających kortykosteroidów. Leczenie iwosydenibem w dawce 500 mg raz na dobę należy wznowić, gdy objawy przedmiotowe i podmiotowe są umiarkowane lub łagodne oraz po poprawie stanu klinicznego pacjenta.

CHPL leku Tibsovo, tabletki powlekane, 250 mg

Specjalne środki ostrozności

Wydłużenie odstępu QTc Podczas leczenia iwosydenibem zgłaszano wystąpienie wydłużenia odstępu QTc (patrz punkt 4.8). Przed rozpoczęciem terapii, co najmniej raz w tygodniu przez pierwsze 3 tygodnie leczenia, a następnie co miesiąc, jeśli odstęp QTc pozostaje ≤ 480 ms, musi być wykonane badanie EKG (patrz punkt 4.2). Jakiekolwiek nieprawidłowości należy niezwłocznie leczyć (patrz punkt 4.2). Gdy jest to klinicznie wskazane, w przypadku sugestywnych objawów należy wykonać badanie EKG. W przypadku nasilonych wymiotów i (lub) biegunki należy przeprowadzić ocenę nieprawidłowości stężenia elektrolitów w surowicy, zwłaszcza hipokaliemii i stężenia magnezu. Pacjentów należy poinformować o ryzyku wydłużenia odstępu QT, jego objawach przedmiotowych i podmiotowych (kołatanie serca, zawroty głowy, omdlenie lub nawet zatrzymanie akcji serca) oraz zalecić natychmiastowy kontakt z lekarzem, jeśli te objawy wystąpią.

CHPL leku Tibsovo, tabletki powlekane, 250 mg

Specjalne środki ostrozności

Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych o znanym działaniu wydłużającym odstęp QTc lub umiarkowanych albo silnych inhibitorów CYP3A4 może zwiększyć ryzyko wydłużenia odstępu QTc, należy ich unikać, gdy tylko jest to możliwe, podczas leczenia produktem Tibsovo. Pacjentów należy leczyć ostrożnie i dokładnie monitorować wydłużenie odstępu QTc, jeśli stosowanie odpowiedniego leku alternatywnego nie jest możliwe. Badanie EKG należy przeprowadzić przed jednoczesnym zastosowaniem produktów leczniczych, raz w tygodniu przez co najmniej 3 tygodnie i następnie wtedy, kiedy jest to klinicznie wskazane. Jeśli zastosowania umiarkowanych lub silnych inhibitorów CYP3A4 nie można uniknąć, zalecaną dawkę iwosydenibu należy zmniejszyć do 250 mg raz na dobę (patrz punkty 4.2 i 4.5). Jeśli zastosowanie furosemidu (substrat OAT3) jest klinicznie wskazane w celu opanowania objawów przedmiotowych i podmiotowych zespołu różnicowania, pacjentów należy dokładnie monitorować w celu wykrycia zaburzeń równowagi elektrolitowej i wydłużenia odstępu QTc.

CHPL leku Tibsovo, tabletki powlekane, 250 mg

Specjalne środki ostrozności

Podczas leczenia iwosydenibem pacjentów z zastoinową niewydolnością serca lub zaburzeniami elektrolitowymi należy dokładnie obserwować, okresowo monitorując zapisy EKG i stężenia elektrolitów. Leczenie produktem Tibsovo należy trwale przerwać, jeśli u pacjentów wystąpi wydłużony odstęp QTc z objawami przedmiotowymi lub podmiotowymi zagrażającej życiu arytmii (patrz punkt 4.2). Iwosydenib należy stosować ostrożnie u pacjentów ze stężeniem albumin poniżej normy lub z niedowagą. Ciężkie zaburzenia czynności nerek Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności iwosydenibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (wartość eGFR ˂ 30 ml/min/1,73 m 2 pc.). Produkt Tibsovo należy stosować ostrożnie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, tę populację pacjentów należy dokładnie monitorować (patrz punkty 4.2 i 5.2).

CHPL leku Tibsovo, tabletki powlekane, 250 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia czynności wątroby Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności iwosydenibu u pacjentów z umiarkowanymi oraz ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasy B i C w skali Childa-Pugha). Produkt Tibsovo należy stosować ostrożnie u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, tę populację pacjentów należy dokładnie monitorować (patrz punkty 4.2 i 5.2). Produkt Tibsovo należy stosować ostrożnie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A w skali Childa-Pugha) (patrz punkt 4.8). Substraty CYP3A4 Iwosydenib indukuje CYP3A4 i dlatego może zmniejszać ogólnoustrojową ekspozycję na substraty CYP3A4. Pacjentów należy monitorować pod kątem utraty skuteczności przeciwgrzybiczej, jeśli nie można uniknąć stosowania itrakonazolu lub ketokonazolu (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Tibsovo, tabletki powlekane, 250 mg

Specjalne środki ostrozności

Kobiety w wieku rozrodczym, antykoncepcja Przed rozpoczęciem leczenia produktem Tibsovo kobiety w wieku rozrodczym powinny wykonać test ciążowy, podczas terapii powinny unikać zajścia w ciążę (patrz punkt 4.6). Podczas leczenia produktem Tibsovo i przez co najmniej 1 miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki kobiety w wieku rozrodczym oraz meżczyźni, których partnerki są w wieku rozrodczym, powinni stosować skuteczne metody zapobiegania ciąży. Iwosydenib może zmniejszać ogólnoustrojowe stężenia hormonalnych środków antykoncepcyjnych i z tego względu zaleca się jednoczesne stosowanie mechanicznej metody zapobiegania ciąży (patrz punkty 4.5 i 4.6). Nietolerancja laktozy Produkt Tibsovo zawiera laktozę. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.

CHPL leku Tibsovo, tabletki powlekane, 250 mg

Specjalne środki ostrozności

Zawartość sodu Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w tabletce, to znaczy uznaje się go za „wolny od sodu”.

CHPL leku Tibsovo, tabletki powlekane, 250 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ innych produktów leczniczych na iwosydenib Silne induktory CYP3A4 Iwosydenib jest substratem CYP3A4. Należy spodziewać się, że jednoczesne podawanie silnych induktorów CYP3A4 (np. karbamazepiny, fenobarbitalu, fenytoiny, ryfampicyny, ziela dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) ) spowoduje zmniejszenie stężeń iwosydenibu w osoczu oraz jest przeciwwskazane podczas leczenia produktem Tibsovo (patrz punkt 4.3). Nie przeprowadzono badań klinicznych oceniających właściwości farmakokinetyczne iwosydenibu w obecności induktora CYP3A4. Umiarkowane lub silne inhibitory CYP3A4 U zdrowych osób podanie pojedynczej dawki 250 mg iwosydenibu i 200 mg itrakonazolu raz na dobę przez 18 dni powodowało zwiększenie wartości AUC iwosydenibu o 169% (90% CI: 145, 195) bez zmiany wartości C max . Jednoczesne podawanie umiarkowanych lub silnych inhibitorów CYP3A4 zwiększa stężenia iwosydenibu w osoczu.

CHPL leku Tibsovo, tabletki powlekane, 250 mg

Interakcje

To może zwiększyć ryzyko wydłużenia odstępu QTc, dlatego podczas leczenia produktem Tibsovo należy rozważyć, kiedy to możliwe, zastosowanie odpowiednich leków alternatywnych, które nie są umiarkowanymi ani silnymi inhibitorami CYP3A4. Pacjentów należy ostrożnie leczyć oraz ściśle monitorować pod kątem wystąpienia wydłużenia odstępu QTc, jeśli nie jest możliwe zastosowanie odpowiedniego innego leku. Jeśli nie można uniknąć zastosowania umiarkowanych lub silnych inhibitorów CYP3A4, zalecaną dawkę iwosydenibu należy zmniejszyć do 250 mg raz na dobę (patrz punkty 4.2 i 4.4).  Umiarkowane inhibitory CYP3A4 to: aprepitant, cyklosporyna, diltiazem, erytromycyna, flukonazol, grejpfruty i sok grejpfrutowy, izawukonazol, werapamil.  Silne inhibitory CYP3A4 to: klarytromycyna, itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, rytonawir, worykonazol. Produkty lecznicze, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QTc Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QTc (np.

CHPL leku Tibsovo, tabletki powlekane, 250 mg

Interakcje

leki przeciwarytmiczne, fluorochinolony, antagoniści receptora 5-HT3, triazolowe leki przeciwgrzybicze) może zwiększać ryzyko wydłużenia odstępu QTc i należy ich unikać, gdy tylko to możliwe, podczas leczenia produktem Tibsovo. Pacjentów należy ostrożnie leczyć i dokładnie monitorować pod kątem wystąpienia wydłużenia odstępu QTc, jeśli zastosowanie odpowiedniego leku alternatywnego nie jest możliwe (patrz punkty 4.2 i 4.4). Wpływ iwosydenibu na inne produkty lecznicze Interakcje z transporterami Iwosydenib hamuje glikoproteinę P oraz może indukować glikoproteinę P. Z tego względu może zmieniać ogólnoustrojową ekspozycję na substancje czynne, które są głównie transportowane przez glikoproteinę P (np. dabigatran). Jednoczesne stosowanie dabigatranu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Iwosydenib hamuje OAT3, polipeptyd transportujący aniony organiczne 1B1 (OATP1B1) oraz polipeptyd transportujący aniony organiczne 1B3 (OATP1B3).

CHPL leku Tibsovo, tabletki powlekane, 250 mg

Interakcje

Z tego względu może się zwiększyć ogólnoustrojowa ekspozycja na substraty OAT3 lub OATP1B1/1B3. Podczas leczenia produktem Tibsovo, gdy jest to możliwe, należy unikać jednoczesnego stosowania substratów OAT3 (np. benzylopenicylina, furosemid) lub wrażliwych substratów OATP1B1/1B3 (np. atorwastatyna, prawastatyna, rozuwastatyna) (patrz punkt 5.2). Jeśli stosowanie odpowiednich leków alternatywnych nie jest możliwe, pacjentów należy leczyć ostrożnie. Jeśli podawanie furosemidu jest klinicznie wskazane, aby opanować objawy przedmiotowe lub podmiotowe zespołu różnicowania, pacjentów należy dokładnie monitorować w celu wykrycia zaburzeń równowagi elektrolitowej i wydłużenia odstępu QTc. Indukcja enzymów Enzymy cytochromu P450 (CYP) Iwosydenib indukuje CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 i może indukować CYP2C19. Z tego względu może się zmniejszać ogólnoustrojowa ekspozycja na substraty tych enzymów.

CHPL leku Tibsovo, tabletki powlekane, 250 mg

Interakcje

Podczas leczenia produktem Tibsovo należy rozważyć stosowanie odpowiednich leków alternatywnych, które nie są substratami CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8 lub CYP2C9 o wąskim indeksie terapeutycznym, lub substratami CYP2C19. Jeśli nie można uniknąć stosowania tych produktów leczniczych, należy monitorować pacjentów pod kątem utraty skuteczności substratu (patrz punkt 5.2).  Substraty CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym to: alfentanyl, cyklosporyna, ewerolimus, fentanyl, pimozyd, chinidyna, syrolimus, takrolimus.  Substraty CYP2B6 o wąskim indeksie terapeutycznym to: cyklofosfamid, ifosfamid, metadon.  Substraty CYP2C8 o wąskim indeksie terapeutycznym to: paklitaksel, pioglitazon, repaglinid.  Substraty CYP2C9 o wąskim indeksie terapeutycznym to: fenytoina, warfaryna.  Substraty CYP2C19 to: omeprazol. Nie należy jednocześnie stosować itrakonazolu lub ketokonazolu z produktem Tibsovo ze względu na spodziewaną utratę skuteczności przeciwgrzybiczej.

CHPL leku Tibsovo, tabletki powlekane, 250 mg

Interakcje

Iwosydenib może zmniejszać ogólnoustrojowe stężenia hormonalnych środków antykoncepcyjnych i z tego względu zaleca się jednoczesne stosowanie mechanicznej metody zapobiegania ciąży przez co najmniej 1 miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki (patrz punkty 4.4 i 4.6). Urydynodifosforanu glukuronylotransferazy (UGTs) Iwosydenib może indukować UGTs i z tego względu może być zmniejszona ogólnoustrojowa ekspozycja na substraty tych enzymów (np. lamotrygina, raltegrawir). Podczas leczenia produktem Tibsovo należy rozważyć zastosowanie odpowiednich leków alternatywnych, które nie są substratami UGT. Jeśli nie można uniknąć zastosowania takich produktów leczniczych, należy monitorować pacjentów pod kątem utraty skuteczności substratu UGT (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Tibsovo, tabletki powlekane, 250 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym, antykoncepcja Przed rozpoczęciem leczenia produktem Tibsovo kobiety w wieku rozrodczym powinny wykonać test ciążowy i podczas terapii powinny unikać zajścia w ciążę (patrz punkt 4.4). Podczas leczenia produktem Tibsovo i przez co najmniej 1 miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki kobiety w wieku rozrodczym oraz meżczyźni, których partnerki są w wieku rozrodczym, powinni stosować skuteczne metody zapobiegania ciąży. Iwosydenib może zmniejszać ogólnoustrojowe stężenia hormonalnych środków antykoncepcyjnych i z tego względu zaleca się jednoczesne stosowanie mechanicznej metody zapobiegania ciąży (patrz punkty 4.4 i 4.5). Ciąża Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania iwosydenibu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Tibsovo, tabletki powlekane, 250 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Produkt Tibsovo nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym nie stosujących skutecznej metody antykoncepcji. Należy poinformować pacjentki o możliwym ryzyku dla płodu, jeśli produkt jest stosowany podczas ciąży lub jeśli pacjentka (lub partnerka leczonego mężczyzny) zajdzie w ciążę podczas leczenia lub w okresie 1 miesiąca po przyjęciu ostatniej dawki. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy iwosydenib i jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie przeprowadzono badań na zwierzętach w celu oceny przenikania iwosydenibu i jego metabolitów do mleka. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Podczas leczenia produktem Tibsovo oraz przez co najmniej 1 miesiąc po zastosowaniu ostatniej dawki należy przerwać karmienie piersią. Płodność Brak danych dotyczących wpływu iwosydenibu na płodność u ludzi. Nie przeprowadzono badań na zwierzętach dotyczących płodności w celu oceny wpływu iwosydenibu.

CHPL leku Tibsovo, tabletki powlekane, 250 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

W trwającym 28 dni badaniu toksyczności po podaniu wielokrotnym obserwowano działania niepożądane dotyczące narządów rozrodczych (patrz punkt 5.3). Kliniczne znaczenie tych działań nie jest znane.

CHPL leku Tibsovo, tabletki powlekane, 250 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Iwosydenib ma niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. U niektórych pacjentów przyjmujących iwosydenib zgłaszano wystąpienie zmęczenia i zawrotów głowy pochodzenia ośrodkowego (patrz punkt 4.8); należy to wziąć pod uwagę podczas oceny zdolności pacjenta do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Tibsovo, tabletki powlekane, 250 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Nowo rozpoznana ostra białaczka szpikowa leczona w skojarzeniu z azacytydyną Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były: wymioty (40%), neutropenia (31%), małopłytkowość (28%), wydłużenie odstępu QT w elektrokardiogramie (21%), bezsenność (19%). Najczęstszymi ciężkimi działaniami niepożądanymi były: zespół różnicowania (8%) oraz małopłytkowość (3%). U pacjentów leczonych iwosydenibem w skojarzeniu z azacytydyną, częstość zaprzestania podawania iwosydenibu z powodu działań niepożądanych wynosiła 6%. Działaniami niepożądanymi prowadzącymi do zaprzestania leczenia były: wydłużenie odstępu QT w elektrokardiogramie (1%), bezsenność (1%), neutropenia (1%) oraz małopłytkowość (1%). Częstość przerywania podawania iwosydenibu z powodu działań niepożądanych wynosiła 35%.

CHPL leku Tibsovo, tabletki powlekane, 250 mg

Działania niepożądane

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do przerwania podawania leku były: neutropenia (24%), wydłużenie odstępu QT w elektrokardiogramie (7%), małopłytkowość (7%), leukopenia (4%) oraz zespół różnicowania (3%). Częstość zmniejszenia dawki iwosydenibu z powodu działań niepożądanych wynosiła 19%. Działaniami niepożądanymi prowadzącymi do zmniejszenia dawki były: wydłużenie odstępu QT w elektrokardiogramie (10%), neutropenia (8%) oraz małopłytkowość (1%). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Częstości działań niepożądanych są oparte na badaniu AG120-C-009, które obejmowało 72 pacjentów z nowo rozpoznaną ostrą białaczką szpikową, zrandomizowanych i leczonych iwosydenibem (w dawce 500 mg na dobę) w skojarzeniu z azacytydyną. Mediana czasu trwania leczenia produktem Tibsovo wynosiła 8 miesięcy (zakres od 0,1 do 40,0 miesięcy).

CHPL leku Tibsovo, tabletki powlekane, 250 mg

Działania niepożądane

Częstości występowania działań niepożądanych są oparte na częstościach występowania zdarzeń niepożądanych z powodu wszystkich przyczyn, gdzie odsetek zdarzeń powodujących działanie niepożądane może mieć inne przyczyny niż iwosydenib, takie jak choroba, inne produkty lecznicze lub niepowiązane przyczyny. Częstości występowania działań niepożądanych określono jako: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane przedstawiono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 2 – Działania niepożądane zgłoszone u pacjentów z nowo rozpoznaną ostrą białaczką szpikową leczonych iwosydenibem w skojarzeniu z azacytydyną w badaniu klinicznym AG120-C-009 (N=72)

CHPL leku Tibsovo, tabletki powlekane, 250 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów	Częstość występowania	Działania niepożądane
Zaburzenia krwi i układuchłonnego	Bardzo często	Zespół różnicowania, leukocytoza, małopłytkowość, neutropenia
Często	Leukopenia
Zaburzenia psychiczne	Bardzo często	Bezsenność
Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo często	Ból głowy, zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego
Często	Neuropatia obwodowa
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	Wymioty1
Często	Ból jamy ustnej i gardła
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Bardzo często	Ból kończyny, ból stawów, ból pleców
Badania diagnostyczne	Bardzo często	Wydłużenie odstępu QT w elektrokardiogramie

CHPL leku Tibsovo, tabletki powlekane, 250 mg

Działania niepożądane

1 Grupowe określenie obejmujące wymioty i odruchy wymiotne. Uprzednio leczony, miejscowo zaawansowany lub przerzutowy rak dróg żółciowych Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były: zmęczenie (43%), nudności (42%), ból brzucha (35%), biegunka (35%), zmniejszony apetyt (24%), wodobrzusze (23%), wymioty (23%), niedokrwistość (19%) i wysypka (15%). Najczęstszymi ciężkimi działaniami niepożądanymi były: wodobrzusze (2%), hiperbilirubinemia (2%) oraz żółtaczka cholestatyczna (2%). U pacjentów leczonych iwosydenibem, częstość zaprzestania leczenia z powodu działań niepożądanych wynosiła 2%. Działaniami niepożądanymi prowadzącymi do zaprzestania leczenia były: wodobrzusze (1%) oraz hiperbilirubinemia (1%). Częstość przerywania podawania iwosydenibu z powodu działań niepożądanych wynosiła 16%.

CHPL leku Tibsovo, tabletki powlekane, 250 mg

Działania niepożądane

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do przerwania podawania leku były: hiperbilirubinemia (3%), zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (3%), zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (3%), wodobrzusze (2%) oraz zmęczenie (2%). Częstość zmniejszenia dawki iwosydenibu z powodu działań niepożądanych wynosiła 4%. Działaniami niepożądanymi prowadzącymi do zmniejszenia dawki były: wydłużenie odstępu QT w elektrokardiogramie (3%) oraz neuropatia obwodowa (1%). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Częstości działań niepożądanych są oparte na badaniu AG120-C-005, które obejmowało 123 pacjentów z uprzednio leczonym, miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym rakiem dróg żółciowych, zrandomizowanych i leczonych iwosydenibem w dawce 500 mg raz na dobę. Mediana czasu trwania leczenia produktem Tibsovo wynosiła 2,8 miesiąca (zakres od 0,1 do 45,1 miesiąca; średnia (odchylenie standardowe [SD]) 6,7 (8,2) miesiąca).

CHPL leku Tibsovo, tabletki powlekane, 250 mg

Działania niepożądane

Częstości występowania działań niepożądanych są oparte na częstościach występowania zdarzeń niepożądanych z powodu wszystkich przyczyn, gdzie odsetek zdarzeń powodujących działanie niepożądane może mieć inne przyczyny niż iwosydenib, takie jak choroba, inne produkty lecznicze lub niepowiązane przyczyny. Częstość występowania działań niepożądanych określono jako: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane przedstawiono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 3 - Działania niepożądane zgłoszone u pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym rakiem dróg żółciowych leczonych iwosydenibem w badaniu klinicznym AG120-C-005 (N=123)

CHPL leku Tibsovo, tabletki powlekane, 250 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów	Częstość występowania	Działania niepożądane
Zaburzenia krwi i układuchłonnego	Bardzo często	Niedokrwistość
Zaburzenia metabolizmui odżywiania	Bardzo często	Zmniejszony apetyt
Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo często	Neuropatia obwodowa, ból głowy
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	Wodobrzusze, biegunka, wymioty,nudności, ból brzucha
Zaburzenia wątroby i drógżółciowych	Często	Żółtaczka cholestatyczna,hiperbilirubinemia
Zaburzenia skóry i tkankipodskórnej	Bardzo często	Wysypka1
Zaburzenia ogólne i stanyw miejscu podania	Bardzo często	Zmęczenie
Często	Upadki
Badania diagnostyczne	Bardzo często	Zwiększenie aktywnościaminotransferazy asparaginianowej, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi

CHPL leku Tibsovo, tabletki powlekane, 250 mg

Działania niepożądane

Często

Wydłużenie odstępu QTw elektrokardiogramie, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zmniejszenie liczby krwinek białych, zmniejszenie liczbypłytek krwi

CHPL leku Tibsovo, tabletki powlekane, 250 mg

Działania niepożądane

1 Grupowe określenie obejmujące wysypkę, wysypkę plamkowo-grudkową, rumień, wysypkę plamkową, uogólnione złuszczające zapalenie skóry, wysypkę polekową i nadwrażliwość na lek. Opis wybranych działań niepożądanych Zespół różnicowania u pacjentów z ostrą białaczką szpikową (patrz punkty 4.2 i 4.4) W badaniu AG120-C-009 spośród 72 pacjentów z nowo rozpoznaną ostrą białaczką szpikową, leczonych produktem Tibsovo w skojarzeniu z azacytydyną, u 14% wystąpił zespół różnicowania. Żaden z pacjentów nie przerwał leczenia iwosydenibem z powodu zespołu różnicowania, a przerwanie podawania leku (3%) w celu złagodzenia objawów przedmiotowych lub podmiotowych było wymagane u mniejszości pacjentów. Spośród 10 pacjentów, u których wystąpił zespół różnicowania, wszyscy wyzdrowieli po przerwaniu leczenia lub po przerwie w dawkowaniu produktu Tibsovo. Mediana czasu do wystąpienia zespołu różnicowania wynosiła 20 dni.

CHPL leku Tibsovo, tabletki powlekane, 250 mg

Działania niepożądane

Zespół różnicowania występował już po 3 dniach i do 46 dni po rozpoczęciu leczenia podczas terapii skojarzonej. Wydłużenie odstępu QTc (patrz punkty 4.2, 4.4 i 4.5) W badaniu AG120-C-009 spośród 72 pacjentów z nowo rozpoznaną ostrą białaczką szpikową, leczonych iwosydenibem w skojarzeniu z azacytydyną, u 21% zgłaszano wydłużenie odstępu QT w elektrokardiogramie; u 11% wystąpiły działania niepożądane o nasileniu 3. lub wyższego stopnia. Na podstawie analizy elektrokardiogramów, u 15% pacjentów leczonych iwosydenibem w skojarzeniu z azacytydyną, u których wykonano co najmniej jedno badanie EKG po badaniu początkowym, stwierdzono odstęp QTc > 500 ms, u 24% stwierdzono zwiększenie od wartości początkowych QTc >60 ms. Jeden procent (1%) pacjentów przerwał leczenie iwosydenibem z powodu wydłużenia odstępu QT w elektrokardiogramie, u 7% i 10% pacjentów było wymagane odpowiednio przerwanie podawania leku i zmniejszenie dawki.

CHPL leku Tibsovo, tabletki powlekane, 250 mg

Działania niepożądane

Mediana czasu do wystąpienia wydłużenia odstępu QT u pacjentów leczonych iwosydenibem wynosiła 29 dni. Wydłużenie odstępu QT w elektrokardiogramie występowało już po 1 dniu i do 18 miesięcy po rozpoczęciu leczenia. W badaniu AG120-C-005, u 123 pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym rakiem dróg żółciowych, leczonych iwosydenibem w monoterapii, wydłużenie odstępu QT w elektrokardiogramie zgłoszono u 10%; u 2% pacjentów wystąpiły działania niepożądane o nasileniu 3. lub wyższego stopnia. Na podstawie analizy elektrokardiogramów, u 2% pacjentów wartość odstępu QTc była > 500 ms, a u 5% wydłużenie odstępu QTc wynosiło > 60 ms od wartości wyjściowych. W celu złagodzenia objawów przedmiotowych lub podmiotowych 3% pacjentów wymagało zmniejszenia dawki. Mediana czasu do wystąpienia wydłużenia odstępu QT u pacjentów leczonych iwosydenibem w monoterapii wynosiła 28 dni.

CHPL leku Tibsovo, tabletki powlekane, 250 mg

Działania niepożądane

Wydłużenie odstępu QT w elektrokardiogramie występowało już po 1 dniu i do 23 miesięcy po rozpoczęciu leczenia. Specjalne populacje Zaburzenia                          czynności                            wątroby                                                     Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności iwosydenibu u pacjentów z umiarkowanymi oraz ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasy B i C w skali Childa-Pugha).

CHPL leku Tibsovo, tabletki powlekane, 250 mg

Działania niepożądane

U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A w skali Childa-Pugha) obserwowano tendencję do częstszego występowania działań niepożądanych (patrz punkty 4.2 i 5.2). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Tibsovo, tabletki powlekane, 250 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W przypadku przedawkowania działanie toksyczne prawdopodobnie będzie się objawiało nasileniem działań niepożądanych związanych z iwosydenibem (patrz punkt 4.8). Należy ściśle monitorować pacjentów oraz zapewnić odpowiednie leczenie podtrzymujące (patrz punkty 4.2 i 4.4). Nie ma swoistej odtrutki w przypadku przedawkowania iwosydenibu.

CHPL leku Tibsovo, tabletki powlekane, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe; inne leki przeciwnowotworowe kod ATC: L01XX62 Mechanizm działania Iwosydenib jest inhibitorem zmutowanego enzymu IDH1. Zmutowany IDH1 przekształca alfa- ketoglutaran (α-KG) w 2-hydroksyglutaran (2-HG), który blokuje różnicowanie komórkowe oraz sprzyja nowotworzeniu zarówno w nowotworach hematologicznych, jak i niehematologicznych. Mechanizm działania iwosydenibu poza jego zdolnością do zmniejszania stężenia 2-HG i przywracania różnicowania komórkowego nie jest w pełni poznany we wszystkich wskazaniach. Działanie farmakodynamiczne Podawanie wielokrotnych dawek iwosydenibu – 500 mg na dobę, powodowało zmniejszenie stężeń 2- HG w osoczu u pacjentów z nowotworami układu krwiotwórczego i rakiem dróg żółciowych, z mutacją IDH1, do wartości zbliżonych do wartości obserwowanych u zdrowych osób.

CHPL leku Tibsovo, tabletki powlekane, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W szpiku kostnym pacjentów z nowotworami układu krwiotwórczego oraz w guzach poddanych biopsji u pacjentów z rakiem dróg żółciowych średnie (% współczynnik zmienności [%CV)]) zmniejszenie stężeń 2-HG wyniosło odpowiednio 93,1% (11,1%) i 82,2% (32,4%). Stosując model stężenia iwosydenibu-QTc, zależne od stężenia wydłużenie odstępu QTc o około 17,2 ms (90% CI: 14,7; 19,7) przewidywano przy C max w stanie stacjonarnym na podstawie analizy 173 pacjentów z AML, którzy otrzymywali 500 mg iwosydenibu raz na dobę. Na podstawie analizy 101 pacjentów z rakiem dróg żółciowych, którzy otrzymali iwosydenib w dawce 500 mg na dobę, przy C max w stanie stacjonarnym po podaniu dawki dobowej 500 mg, obserwowano zależne od stężenia wydłużenie odstępu QTc o około 17,2 ms (90% CI: 14,3; 20,2) (patrz punkty 4.2 i 4.4).

CHPL leku Tibsovo, tabletki powlekane, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna Nowo rozpoznana ostra białaczka szpikowa leczona w skojarzeniu z azacytydyną Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu Tibsovo oceniano w randomizowanym, wieloośrodkowym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą (AG120-C- 009) z udziałem 146 dorosłych pacjentów z wcześniej nieleczoną ostrą białaczką szpikową z mutacją IDH1, którzy nie kwalifikowali się do intensywnej chemioterapii indukcyjnej, na podstawie co najmniej jednego z następujących kryteriów: wiek 75 lat lub powyżej, stan sprawności według skali Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) wynoszący 2, ciężka choroba serca lub płuc, zaburzenie czynności wątroby ze stężeniem bilirubiny >1,5-krotności górnej granicy normy, klirens kreatyniny <45 ml/min lub inne choroby współistniejące.

CHPL leku Tibsovo, tabletki powlekane, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U wszystkich pacjentów przeprowadzono analizę mutacji genów w celu centralnego potwierdzenia mutacji IDH1 ze szpiku kostnego i (lub) krwi obwodowej przy użyciu testu Abbott RealTime IDH1 ( Abbott RealTime IDH1 Assay ). Pacjenci zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej doustnie produkt Tibsovo w dawce 500 mg lub dopasowane placebo raz na dobę z azacytydyną w dawce 75 mg/m 2 pc./dobę podskórnie lub dożylnie przez 1 tydzień co 4 tygodnie do zakończenia badania, progresji choroby lub niedopuszczalnej toksyczności. Mediana wieku pacjentów leczonych produktem Tibsovo wynosiła 76 lat (zakres: od 58 do 84 lat); 58% stanowili mężczyźni; 21% było Azjatów, 17% pacjentów rasy białej, 61% niezgłoszonych; stan sprawności w skali ECOG wynosił 0 (19%), 1 (44%) lub 2 (36%). Siedemdziesiąt pięć procent pacjentów miało ostrą białaczkę szpikową de novo .

CHPL leku Tibsovo, tabletki powlekane, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ogólnie, pacjenci udokumentowali korzystne (4%), pośrednie (67%) lub słabe/inne (26%) ryzyko cytogenetyczne, ocenione przez badaczy na podstawie wytycznych praktyki klinicznej National Comprehensive Cancer Network (NCCN) w onkologii (2017). Skuteczność oparto na pierwszorzędowym punkcie końcowym dotyczącym skuteczności, przeżyciu bez zdarzeń (ang. event-free survival, EFS), mierzonym od daty randomizacji do niepowodzenia leczenia, nawrotu od remisji lub zgonu z dowolnej przyczyny. Niepowodzenie leczenia zdefiniowano jako nieosiągnięcie całkowitej remisji (ang. complete remission , CR) do 24. tygodnia. Całkowite przeżycie (ang. overall survival , OS), odsetek CR, CR + CR z częściową odnową hematologiczną (CR + CRh) i odsetek obiektywnych odpowiedzi (ang. objective response rate , ORR) były kluczowymi drugorzędowymi punktami końcowymi skuteczności (Tabela 4 i Rysunek 1).

CHPL leku Tibsovo, tabletki powlekane, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 4 – Wyniki skuteczności u pacjentów z nowo rozpoznaną ostrą białaczką szpikową leczonych w skojarzeniu z azacytydyną

CHPL leku Tibsovo, tabletki powlekane, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy	Iwosydenib (500 mg na dobę) +azacytydyna N=72	Placebo + azacytydynaN=74
Przeżycie bez zdarzeń, zdarzenia (%)	46 (63,9)	62 (83,8)
Niepowodzenie leczenia	42 (58,3)	59 (79,7)
Nawrót	3 (4,2)	2 (2,7)
Zgon	1 (1,4)	1 (1,4)
Współczynnik ryzyka1 (95% CI)	0,33 (0,16, 0,69)
OS zdarzenia (%)	28 (38,9)	46 (62,2)
Mediana OS (95% CI) miesiące	24,0 (11,3, 34,1)	7,9 (4,1, 11,3)
Współczynnik ryzyka1 (95% CI)	0,44 (0,27, 0,73)
CR, n (%)	34 (47,2)	11 (14,9)
95% CI2	(35,3, 59,3)	(7,7, 25,0)
Iloraz szans3 (95% CI)	4,76 (2,15, 10,50)
CR + CRh odsetek, n (%)	38 (52,8)	13 (17,6)
95% CI2	(40,7, 64,7)	(9,7, 28,2)
Iloraz szans3 (95% CI)	5,01 (2,32, 10,81)
CR + CRi odsetek, n (%)	39 (54,2)	12 (16,2)
95% CI2	(42,0, 66,0)	(8,7, 26,6)
Iloraz szans3 (95% CI)	5,90 (2,69, 12,97)

CHPL leku Tibsovo, tabletki powlekane, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CI: przedział ufności (ang. confidence interval) ; CR = całkowita remisja; CRh = całkowita remisja z częściową odnową hematologiczną (ang. complete remission with partial hematologic recovery ); CRi = całkowita remisja z niepełną odnową hematologiczną (ang. complete remission with incomplete hematologic recovery ); OS = całkowite przeżycie; PR = częściowa odpowiedź (ang. partial response ). 1. Współczynnik ryzyka jest szacowany przy użyciu modelu proporcjonalnego hazardu Coxa stratyfikowanego przez czynniki stratyfikacyjne randomizacji (status AML i region geograficzny) z PBO+AZA (Placebo + Azacytydyna) jako mianownikiem. 2. Przedział ufności CI procentowy jest obliczony metodą Cloppera i Pearsona (dokładny dwumian). 3. Oszacowanie Cochrana-Mantela-Haenszela (CMH) dla ilorazu szans jest obliczane z PBO+AZA (Placebo + Azacytydyna) jako mianownikiem.

CHPL leku Tibsovo, tabletki powlekane, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ocenzurowane AG-120+azacytydyna, mediana (95%CI)=24,0 (11,3, 34,1) Placebo+azacytydyna, mediana (95%CI)=7,9 (4,1, 11,3) Liczba zagrożonych pacjentów: AG-120+azacytydyna Placebo+azacytydyna Całkowite przeżycie (Miesiące)

CHPL leku Tibsovo, tabletki powlekane, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tibsovo, tabletki powlekane, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Prawdopodobieństwo całkowitego czasu przeżycia Rysunek 1: Wykres Kaplana-Meiera dotyczący całkowitego przeżycia (OS) AG120=iwosydenib Zaktualizowana analiza OS, przeprowadzona dla 64,2% (N=95) zdarzeń, potwierdziła korzyść w zakresie przeżycia całkowitego po zastosowaniu produktu Tibsovo w skojarzeniu z azacytydyną w porównaniu z placebo w skojarzeniu z azacytydyną, z medianą OS wynoszącą odpowiednio 29,3 miesiąca w porównaniu z 7,9 miesiąca (HR=0,42; 95% CI: 0,27 do 0,65). Uprzednio leczony, miejscowo zaawansowany lub przerzutowy rak dróg żółciowych Skuteczność produktu Tibsovo oceniano w randomizowanym (2:1), wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym fazy 3 (badanie AG120-C-005) z udziałem 185 dorosłych pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym rakiem dróg żółciowych z mutacją IDH1 R132, u których choroba postępowała po co najmniej 1, ale nie więcej niż 2 wcześniejszych schematach leczenia, w tym co najmniej jednym schemacie zawierającym gemcytabinę lub 5-FU i przewidywanym przeżyciem ≥ 3 miesięcy.

CHPL leku Tibsovo, tabletki powlekane, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjentów losowo przydzielono do grupy otrzymującej produkt Tibsovo w dawce 500 mg doustnie raz na dobę lub grupy otrzymującej dopasowane placebo do czasu progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Randomizację stratyfikowano według liczby wcześniejszych terapii (1 lub 2). Kwalifikujący się pacjenci, którzy zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej placebo, mogli przejść do grupy otrzymującej Tibsovo po udokumentowanej radiologicznie progresji choroby, ocenionej przez badacza. Analiza mutacji genów w celu centralnego potwierdzenia mutacji IDH1 z biopsji tkanki guza została przeprowadzona u wszystkich pacjentów przy użyciu testu docelowego Oncomine Dx ( Oncomine Dx Target Test ) . Mediana wieku wynosiła 62 lata (zakres: od 33 do 83 lat). Większość pacjentów stanowiły kobiety (63%), 57% było rasy białej, a 37% miało stan sprawności w skali ECOG 0 (37%) lub 1 (62%).

CHPL leku Tibsovo, tabletki powlekane, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wszyscy pacjenci otrzymali wcześniej co najmniej 1 linię leczenia systemowego, a 47% otrzymało dwie wcześniejsze linie. Większość pacjentów miała wewnątrzwątrobowego raka dróg żółciowych (91%) w chwili rozpoznania, a u 92% występowały przerzuty. W obu grupach 70% pacjentów miało mutację R132C, 15% miało mutację R132L, 12% miało mutację R132G, 1,6% miało mutację R132S, a 1,1% miało mutację R132H. Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności było przeżycie wolne od progresji choroby (ang. progression free survival , PFS) określone przez Niezależne Centrum Radiologii (IRC) zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (ang. Response Evaluation Criteria in Solid Tumors , RECIST) wersja 1.1, które zdefiniowano jako czas od randomizacji do progresji choroby lub zgonu z powodu jakiejkolwiek przyczyny. Przeżycie całkowite (OS) było drugorzędowym punktem końcowym skuteczności.

CHPL leku Tibsovo, tabletki powlekane, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zgodnie z protokołem, duży odsetek (70,5%) pacjentów z ramienia placebo przeszedł na leczenie produktem Tibsovo po radiologicznej progresji choroby, ocenionej przez badacza. Wyniki skuteczności podsumowano w Tabeli 5. Tabela 5 – Wyniki skuteczności u pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym rakiem dróg żółciowych

CHPL leku Tibsovo, tabletki powlekane, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy	Iwosydenib (500 mg na dobę)	Placebo
Przeżycie wolne od progresji choroby (PFS) określone przez IRC	N=124	N=61
Zdarzenia, n (%)Postępująca choroba Zgon	76 (61)64 (52)12 (10)	50 (82)44 (72)6 (10)
Mediana PFS, miesiące (95% CI)	2,7 (1,6, 4,2)	1,4 (1,4, 1,6)
Współczynnik ryzyka (95% CI)1 Wartość p2	0,37 (0,25, 0,54)<0,0001
PFS odsetek (%)36 miesięcy12 miesięcy	32,021,9	NO NO
	Iwosydenib (500 mg na dobę)	Placebo
Całkowite przeżycie4	N=126	N=61
Zgony, n (%)	100 (79)	50 (82)
Mediana OS (miesiące, 95% CI)	10,3 (7,8, 12,4)	7,5 (4,8, 11,1)
Współczynnik ryzyka (95% CI)1 Wartość p2	0,79 (0,56, 1,12)0,093

CHPL leku Tibsovo, tabletki powlekane, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

IRC: Niezależne Centrum Radiologii; CI: przedział ufności (ang. confidence interval) ; NO = nie do oszacowania 1. Współczynnik ryzyka oblicza się z warstwowego modelu regresji Coxa. Współczynnik stratyfikacyjny to liczba wcześniejszych linii terapii w momencie randomizacji. 2. Wartość p oblicza się z jednostronnego warstwowego testu log-rank bez dostosowania do krzyżowania. Współczynnik stratyfikacyjny to liczba wcześniejszych linii terapii w momencie randomizacji. 3. Na podstawie estymacji Kaplana-Meiera. Żaden pacjent zrandomizowany do grupy otrzymującej placebo nie osiągnął PFS wynoszącego 6 miesięcy lub dłużej. 4. Wyniki OS są oparte na ostatecznej analizie OS (na podstawie 150 zgonów; data odcięcia danych: 30 maja 2020 r.), która miała miejsce 16 miesięcy po ostatecznej analizie PFS (data odcięcia danych: 31 stycznia 2019 r.). Przeżycie (Miesiące) Liczba zagrożonych pacjentów: Placebo Iwosydenib Iwosydenib Placebo

CHPL leku Tibsovo, tabletki powlekane, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tibsovo, tabletki powlekane, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Prawdopodobieństwo PFS Rysunek 2: Wykres Kaplana-Meiera dotyczący przeżycia wolnego od progresji choroby (PFS) według IRC Przeżycie (Miesiące) Liczba zagrożonych pacjentów: Placebo Iwosydenib Iwosydenib Placebo Przeżycie (Miesiące) Liczba zagrożonych pacjentów: Placebo Iwosydenib Iwosydenib Placebo

CHPL leku Tibsovo, tabletki powlekane, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Tibsovo, tabletki powlekane, 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Prawdopodobieństwo przeżycia Rysunek 3: Wykres Kaplana-Meiera dotyczący całkowitego przeżycia Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Tibsovo we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu wszystkich stanów zaliczanych do kategorii nowotworów złośliwych (z wyjątkiem guzów ośrodkowego układu nerwowego, nowotworów układu krwiotwórczego i limfatycznego) oraz w leczeniu nowotworów złośliwych ośrodkowego układu nerwowego. Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Tibsovo w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu ostrej białaczki szpikowej (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Tibsovo, tabletki powlekane, 250 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne W sumie 10 badań klinicznych przyczyniło się do scharakteryzowania farmakologii klinicznej iwosydenibu. Przeprowadzono pięć badań z udziałem zdrowych ochotników i 3 badania z udziałem pacjentów z zaawansowanymi nowotworami złośliwymi, w tym 2 badania z udziałem pacjentów z rakiem dróg żółciowych. Przeprowadzono dwa badania z udziałem pacjentów z nowo rozpoznaną AML otrzymujących iwosydenib w skojarzeniu z azacytydyną. Farmakokinetyczne punkty końcowe oceniano w osoczu i w moczu. Farmakodynamiczne punkty końcowe oceniono w osoczu, moczu, biopsji guza i szpiku kostnym (dotyczy wyłącznie badań pacjentów z zaawansowanymi nowotworami). Właściwości farmakokinetyczne iwosydenibu w dawce 500 mg w stanie stacjonarnym były porównywalne u pacjentów z nowo rozpoznaną AML i rakiem dróg żółciowych.

CHPL leku Tibsovo, tabletki powlekane, 250 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 500 mg mediana czasu do osiągnięcia C max (T max ) wynosiła około 2 godzin u pacjentów z nowo rozpoznaną AML leczonych iwosydenibem w skojarzeniu z azacytydyną oraz u pacjentów z rakiem dróg żółciowych. U pacjentów z nowo rozpoznaną AML leczonych iwosydenibem (dawka dobowa 500 mg) w skojarzeniu z azacytydyną, średnia wartość C max w stanie stacjonarnym wynosiła 6145 ng/ml (CV%: 34), a średnia wartość AUC w stanie stacjonarnym wynosiła 106 326 ng·h/ml (CV%: 41). U pacjentów z rakiem dróg żółciowych średnia wartość C max wynosiła 4060 ng/ml (%CV: 45) po podaniu pojedynczej dawki 500 mg i 4799 ng/ml (CV%: 33) w stanie stacjonarnym dla dawki 500 mg na dobę. Wartość AUC wynosiła 86 382 ng·h/ml (CV%: 34). Wskaźniki kumulacji wynosiły około 1,6 dla AUC i 1,2 dla C max u pacjentów z nowo rozpoznaną AML leczonych iwosydenibem w skojarzeniu z azacytydyną oraz około 1,5 dla AUC i 1,2 dla C max u pacjentów z rakiem dróg żółciowych, w ciągu jednego miesiąca, gdy iwosydenib podawano w dawce 500 mg na dobę.

CHPL leku Tibsovo, tabletki powlekane, 250 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym osiągano w ciągu 14 dni podawania dawki raz na dobę. Znaczące zwiększenie wartości C max iwosydenibu (o około 98%; 90% CI: 79, 119) oraz wartości AUC inf (o około 25%) obserwowano po podaniu pojedynczej dawki z posiłkiem o dużej zawartości tłuszczu (około 900 do 1000 kalorii, 56% do 60% tłuszczu) u zdrowych osób (patrz punkt 4.2). Dystrybucja Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej średnia pozorna objętość dystrybucji iwosydenibu w stanie stacjonarnym (Vc/F) wynosi 3,20 l/kg (CV%: 47,8) u pacjentów z nowo rozpoznaną AML leczonych iwosydenibem w skojarzeniu z azacytydyną oraz 2,97 l/kg (CV%: 25,9) u pacjentów z rakiem dróg żółciowych leczonych iwosydenibem w monoterapii. Metabolizm Iwosydenib był dominującym składnikiem (> 92%) całkowitej radioaktywności w osoczu zdrowych osób. Jest metabolizowany głównie przez szlaki oksydacyjne, w których pośredniczy głównie CYP3A4, z niewielkim udziałem szlaków N-dealkilacji i hydrolizy.

CHPL leku Tibsovo, tabletki powlekane, 250 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Iwosydenib indukuje CYP3A4 (w tym jego własny metabolizm), CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 i może indukować CYP2C19 i UGTs. W związku z tym może zmniejszać ogólnoustrojową ekspozycję na substraty tych enzymów (patrz punkty 4.4, 4.5 i 4.6). Iwosydenib hamuje glikoproteinę P in vitro i może indukować glikoproteinę P . W związku z tym może zmieniać ogólnoustrojową ekspozycję na substancje czynne, które są transportowane głównie przez glikoproteinę P (patrz punkty 4.3 i 4.5). Dane z badań in vitro sugerują, że iwosydenib może potencjalnie hamować OAT3, OATP1B1 i OATP1B3 w klinicznie istotnych stężeniach, a zatem może zwiększać ogólnoustrojową ekspozycję na substraty OAT3, OATP1B1 lub OATP1B3 (patrz punkt 4.5). Eliminacja U pacjentów z nowo rozpoznaną AML leczonych iwosydenibem w skojarzeniu z azacytydyną, średni pozorny klirens iwosydenibu w stanie stacjonarnym wynosił 4,6 l/godzinę (35%) ze średnim okresem półtrwania w fazie końcowej wynoszącym 98 godzin (42%).

CHPL leku Tibsovo, tabletki powlekane, 250 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U pacjentów z rakiem dróg żółciowych średni pozorny klirens iwosydenibu w stanie stacjonarnym wynosił 6,1 l/godzinę (31%), a średni okres półtrwania w fazie końcowej wynosił 129 godzin (102%). U zdrowych ochotników 77% pojedynczej doustnej dawki iwosydenibu zostało znalezione w kale, z czego 67% odzyskano w postaci niezmienionej. Około 17% pojedynczej dawki doustnej wykryto w moczu, z czego 10% odzyskano w postaci niezmienionej. Liniowość lub nieliniowość Wartości AUC i C max iwosydenibu zwiększyły się w sposób mniej niż proporcjonalny do dawki, dla dawki od 200 mg do 1200 mg raz na dobę (dawka 0,4 do 2,4 razy większa niż zalecana). Szczególne populacje pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie zaobserwowano klinicznie znaczącego wpływu na właściwości farmakokinetyczne iwosydenibu u starszych pacjentów w wieku do 84 lat. Właściwości farmakokinetyczne iwosydenibu u pacjentów w wieku 85 lat lub starszych są nieznane (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Tibsovo, tabletki powlekane, 250 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m 2 pc.) nie obserwowano klinicznie znaczącego wpływu na właściwości farmakokinetyczne iwosydenibu. Właściwości farmakokinetyczne iwosydenibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR < 30 ml/min/1,73 m 2 pc.) lub zaburzeniami czynności nerek wymagającymi dializy są nieznane (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności wątroby Stosując klasyfikację NCI, nie zaobserwowano klinicznie znaczącego wpływu na farmakokinetykę iwosydenibu u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Farmakokinetyka iwosydenibu u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby jest nieznana u pacjentów z nowo rozpoznaną AML i rakiem dróg żółciowych (patrz punkt 4.2). Brak danych farmakokinetycznych u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby stratyfikowanymi w skali Childa-Pugha.

CHPL leku Tibsovo, tabletki powlekane, 250 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Inne Nie zaobserwowano klinicznie znaczącego wpływu na właściwości farmakokinetyczne iwosydenibu w zależności od płci, rasy, masy ciała lub stanu sprawności wg ECOG.

CHPL leku Tibsovo, tabletki powlekane, 250 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Farmakologia bezpieczeństwa Potencjalny wpływ iwosydenibu na wydłużenie odstępu QT wykazano w badaniach przedklinicznych in vitro i in vivo z klinicznie istotnymi stężeniami w osoczu. Toksyczność po podaniu wielokrotnym W badaniach na zwierzętach z klinicznie istotnymi ekspozycjami iwosydenib wywoływał nieprawidłowości hematologiczne (niedobór komórek szpiku kostnego, zmniejszenie liczby limfocytów, zmniejszenie masy krwinek czerwonych wraz z hematopoezą pozaszpikową w śledzionie), toksyczność żołądkowo-jelitową, zmiany w tarczycy (hipertrofia/przerost komórek pęcherzykowych u szczurów), toksyczne działanie na wątrobę (zwiększona aktywność aminotransferaz, zwiększona masa ciała, przerost i martwica komórek wątrobowych u szczurów oraz przerost komórek wątrobowych związany ze zwiększoną masą wątroby u małp) oraz wyniki dotyczące nerek (wakuolizacja i martwica kanalików nerkowych u szczurów).

CHPL leku Tibsovo, tabletki powlekane, 250 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczne działanie obserwowane w układzie krwiotwórczym, układzie pokarmowym i nerkach było odwracalne, podczas gdy zaobserwowane toksyczne działanie na wątrobę, śledzionę i tarczycę utrzymywało się pod koniec okresu rekonwalescencji. Genotoksyczność i rakotwórczość Iwosydenib nie wykazywał działania mutagennego ani klastogennego w konwencjonalnych testach genotoksyczności in vitro i in vivo . Nie przeprowadzono badań rakotwórczości iwosydenibu. Toksyczny wpływ na rozród i rozwój potomstwa Nie przeprowadzono badań wpływu iwosydenibu na płodność. W 28-dniowym badaniu toksyczności po podaniu wielokrotnym u szczurów obserwowano zanik macicy u samic przy nietolerowanych poziomach dawek, które około 1,7-krotnie przekraczały ekspozycję kliniczną (na podstawie wartości AUC) i był odwracalny po 14 dniach okresu regeneracji.

CHPL leku Tibsovo, tabletki powlekane, 250 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Zwyrodnienie jąder obserwowano u samców przy nietolerowanych poziomach dawek, które około 1,2-krotnie przekraczały ekspozycję kliniczną (na podstawie wartości AUC) u zwierząt przedwcześnie uśmierconych. W badaniach rozwoju zarodka i płodu u szczurów, przy braku działania toksycznego na matkę, obserwowano mniejszą masę ciała płodów i opóźnione kostnienie szkieletu. U królików obserwowano toksyczne działanie na matkę, samoistne poronienia, zmniejszoną masę ciała płodów, zwiększoną liczbę poronień po zagnieżdżeniu się zarodka, opóźnione kostnienie szkieletu i zmiany w rozwoju narządów wewnętrznych (mała śledziona). Badania na zwierzętach wskazują, że iwosydenib przenika przez łożysko i znajduje się w osoczu płodu. U szczurów i królików poziomy, przy których nie występowały działania niepożądane dla rozwoju zarodka i płodu, były odpowiednio 0,4-krotnością i 1,4-krotnością ekspozycji klinicznej (na podstawie wartości AUC).

CHPL leku Tibsovo, tabletki powlekane, 250 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Celuloza mikrokrystaliczna Kroskarmeloza sodowa Hypromelozy octanobursztynian Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian Sodu laurylosiarczan (E487) Otoczka Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E171) Laktoza jednowodna Triacetyna Indygokarminy lak aluminiowy (E132) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 4 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z zamknięciem z polipropylenu (PP), zabezpieczającym przed otwarciem przez dzieci oraz ze zgrzewaną indukcyjnie wkładką uszczelniającą z polietylenu (PE). Każda butelka zawiera 60 tabletek powlekanych oraz środek pochłaniający wilgoć w postaci żelu krzemionkowego w pojemniku z HDPE.

CHPL leku Tibsovo, tabletki powlekane, 250 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Xospata, tabletki powlekane, 40 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Xospata 40 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 40 mg gilterytynibu (w postaci fumaranu) Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Okrągła, jasnożółta tabletka powlekana o wymiarze około 7,1 mm, z logo firmy i numerem „235” wytłoczonymi po tej samej stronie.

CHPL leku Xospata, tabletki powlekane, 40 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt Xospata jest wskazany w monoterapii nawrotowej lub opornej na leczenie ostrej białaczki szpikowej (ang. acute myeloid leukaemia, AML) z mutacją FLT3 u dorosłych pacjentów (patrz punkty 4.2 i 5.1).

CHPL leku Xospata, tabletki powlekane, 40 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Xospata powinien rozpocząć i nadzorować lekarz mający doświadczenie w stosowaniu terapii przeciwnowotworowych. Przed przyjęciem gilterytynibu u pacjentów z nawrotową lub oporną na leczenie AML należy potwierdzić mutację FMS-podobnej kinazy tyrozynowej 3 (ang. FMS-like tyrosine kinase 3, FLT3) (wewnątrztandemowa duplikacja genu [ang. internal tandem duplication, ITD] lub mutację w obrębie domeny kinazy tyrozynowej [ang. tyrosine kinase domain, TKD]) przy użyciu zwalidowanego testu. Podawanie produktu Xospata można wznowić u pacjentów po przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych (ang. haematopoietic stem cell transplantation, HSCT) (patrz Tabela 1). Dawkowanie Zalecana dawka początkowa to 120 mg gilterytynibu (trzy tabletki po 40 mg) raz na dobę. Przed rozpoczęciem leczenia, w 15.

CHPL leku Xospata, tabletki powlekane, 40 mg

Dawkowanie

dniu, a następnie co miesiąc przez cały czas trwania leczenia należy ocenić badania biochemiczne krwi, w tym aktywność fosfokinazy kreatynowej (patrz punkt 4.4). Przed rozpoczęciem leczenia gilterytynibem, w 8. i 15. dniu pierwszego cyklu oraz przed rozpoczęciem każdego kolejnego miesiąca leczenia przez następne trzy miesiące należy wykonać badanie elektrokardiograficzne (EKG) (patrz punkty 4.4 i 4.8). Kobietom w wieku rozrodczym należy doradzić wykonanie testu ciążowego w ciągu siedmiu dni przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Xospata (patrz punkt 4.4. i 4.6). Leczenie należy kontynuować do czasu, kiedy pacjent nie będzie już odnosić korzyści klinicznych z leczenia produktem Xospata lub do momentu wystąpienia niedopuszczalnej toksyczności. Odpowiedź na leczenie może być opóźniona, dlatego należy rozważyć kontynuowanie stosowania zaleconej dawki do 6 miesięcy, aby zapewnić czas na odpowiedź kliniczną.

CHPL leku Xospata, tabletki powlekane, 40 mg

Dawkowanie

W przypadku braku odpowiedzi [pacjent nie osiągnął złożonej całkowitej remisji (CRc)] po 4 tygodniach leczenia można zwiększyć dawkę do 200 mg (pięć tabletek po 40 mg) raz na dobę, jeżeli leczenie jest tolerowane lub uzasadnione klinicznie. Modyfikacje dawki Tabela 1: Zalecenia dotyczące przerwy w podawaniu, zmniejszenia dawki i zaprzestania podawania produktu Xospata u pacjentów z nawrotową lub oporną na leczenie AML

CHPL leku Xospata, tabletki powlekane, 40 mg

Dawkowanie

Kryteria	Dawkowanie produktu Xospata
Zespół różnicowania	i podmiotowych zmniejszy się do stopnia 2a lub niższego.
Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii	Zaprzestać stosowania gilterytynibu.
Odstęp QTcF >500 ms
Zwiększenie odstępu QTcF o więcej niż 30 ms w badaniu EKG w 8. dniu pierwszego cyklu
Zapalenie trzustki
Inna toksyczność stopnia 3a lub wyższego uznawana za związaną z leczeniem.
Planowane HSCT	złożonej całkowitej remisji (CRc)c.

CHPL leku Xospata, tabletki powlekane, 40 mg

Dawkowanie

 W przypadku podejrzenia zespołu różnicowania, podać kortykosteroidy i rozpocząć monitorowanie hemodynamiczne (patrz punkt 4.4).  Przerwać stosowanie gilterytynibu, jeśli ciężkie objawy przedmiotowe i/lub podmiotowe utrzymują się przez ponad 48 godzin po rozpoczęciu stosowania kortykosteroidów.  Wznowić leczenie gilterytynibem, podając taką samą dawkę, gdy nasilenie objawów przedmiotowych  Przerwać stosowanie gilterytynibu.  Wznowić leczenie gilterytynibem, podając zmniejszoną dawkę (80 mg lub 120 mg b ), gdy odstęp QTcF powróci do wartości w zakresie 30 ms wartości początkowej lub ≤480 ms.  Potwierdzić w badaniu EKG w 9. dniu  W przypadku potwierdzenia, należy rozważyć zmniejszenie dawki do 80 mg.  Przerwać podawanie gilterytynibu aż do ustąpienia zapalenia trzustki.  Wznowić leczenie gilterytynibem, podając zmniejszoną dawkę (80 mg lub 120 mg b ).  Przerwać stosowanie gilterytynibu aż do ustąpienia toksyczności lub zmniejszenia jej nasilenia do stopnia 1 a .

CHPL leku Xospata, tabletki powlekane, 40 mg

Dawkowanie

 Wznowić leczenie gilterytynibem, podając zmniejszoną dawkę (80 mg lub120 mg b ).  Przerwać stosowanie gilterytynibu na jeden tydzień przed zastosowaniem leczenia kondycjonującego w HSCT.  Leczenie można wznowić 30 dni po HSCT, jeśli nastąpiło wszczepienie , u pacjenta nie wystąpiła ostra postać choroby przeszczep przeciw gospodarzowi (stopień ≥2) i znajdował się on w a. Stopień 1 oznacza nasilenie „łagodne”, stopień 2 oznacza nasilenie „umiarkowane”, stopień 3 oznacza nasilenie „ciężkie”, stopień 4 oznacza nasilenie „zagrażające życiu”. b. Dawka dobowa może być zmniejszona ze 120 mg do 80 mg lub z 200 mg do 120 mg. c. CRc jest definiowana jako współczynnik remisji wszystkich całkowitych remisji (definicja całkowitej remisji, patrz punkt 5.1), CRp [całkowita remisja z niepełną regeneracją płytek krwi (<100x10 9 /l)] i CRi (spełnione kryteria całkowitej remisji z wyjątkiem pełnej regeneracji hematologicznej, z utrzymującą się neutropenią <1 x 10 9 /l i całkowitą regeneracją płytek krwi lub bez niej).

CHPL leku Xospata, tabletki powlekane, 40 mg

Dawkowanie

Osoby w podeszłym wieku Nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów w wieku ≥65 lat (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi (klasa A wg skali Child-Pugh) lub umiarkowanymi (klasa B wg skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby. Produktu Xospata nie zaleca się do stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh), ponieważ w tej populacji nie oceniano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim. (patrz punkty 4.4. i 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Xospata u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne.

CHPL leku Xospata, tabletki powlekane, 40 mg

Dawkowanie

Ze względu na wiązanie się z receptorem 5HT 2B w warunkach in vitro (patrz punkt 4.5) u pacjentów w wieku mniej niż 6 miesięcy istnieje możliwość oddziaływania na rozwój serca. Sposób podawania Produkt Xospata jest przeznaczony do podania doustnego. Tabletki można przyjmować z posiłkiem lub bez. Należy je połykać w całości, popijając wodą i nie należy ich przełamywać ani rozkruszać. Produkt Xospata należy podawać mniej więcej o tej samej porze każdego dnia. Jeśli dawka zostanie pominięta lub nie zostanie przyjęta o zwykłej porze, należy podać dawkę jak najszybciej tego samego dnia a pacjent powinien powrócić do zwykłego schematu dawkowania następnego dnia. Jeśli po podaniu dawki wystąpią wymioty, pacjenci nie powinni przyjmować kolejnej dawki, tylko powinni powrócić do zwykłego schematu dawkowania następnego dnia.

CHPL leku Xospata, tabletki powlekane, 40 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Xospata, tabletki powlekane, 40 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zespół różnicowania Stosowanie gilterytynibu wiązało się z występowaniem zespołu różnicowania (patrz punkt 4.8). Zespół różnicowania polega na szybkiej proliferacji i różnicowaniu komórek mieloidalnych. Nieleczony może zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu. Objawy podmiotowe i stan kliniczny w zespole różnicowania obejmują gorączkę, duszność, wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy, obrzęk płuc, niedociśnienie tętnicze, szybki przyrost masy ciała, obrzęk obwodowy, wysypkę i zaburzenia czynności nerek. W przypadku podejrzewania zespołu różnicowania należy rozpocząć leczenie kortykosteroidami wraz z monitorowaniem hemodynamicznym, aż do ustąpienia objawów podmiotowych. Jeśli ciężkie objawy przedmiotowe i/lub podmiotowe utrzymują się przez ponad 48 godzin po rozpoczęciu stosowania kortykosteroidów, należy przerwać stosowanie gilterytynibu do czasu ustąpienia ciężkiego nasilenia objawów przedmiotowych i podmiotowych (patrz punkty 4.2 i 4.8).

CHPL leku Xospata, tabletki powlekane, 40 mg

Specjalne środki ostrozności

Dawkę kortykosteroidów można zmniejszyć po ustąpieniu objawów podmiotowych i podawać je przez minimum 3 dni. Przedwczesne zakończenie leczenia kortykosteroidami może spowodować nawrót podmiotowych objawów zespołu różnicowania. Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii Zgłaszano występowanie zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii (ang. posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) u pacjentów otrzymujących gilterytynib (patrz punkt 4.8). PRES to rzadkie, odwracalne zaburzenie neurologiczne, które może manifestować się szybko rozwijającymi się objawami podmiotowymi obejmującymi drgawki, ból głowy, stan splątania, zaburzenia widzenia i zaburzenia neurologiczne z towarzyszącym nadciśnieniem tętniczym i zaburzeniami stanu psychicznego lub bez nich. W przypadku podejrzewania PRES, należy to potwierdzić radiologicznym badaniem obrazowym mózgu, najlepiej metodą rezonansu magnetycznego (ang. magnetic resonance imaging, MRI).

CHPL leku Xospata, tabletki powlekane, 40 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się zaprzestanie leczenia gilterytynibem u pacjentów, u których wystąpił PRES (patrz punkty 4.2 i 4.8). Wydłużony odstęp QT Stosowanie gilterytynibu wiązało się z wydłużeniem czasu repolaryzacji komór serca (odstęp QT) (patrz punkty 4.8 i 5.1). Wydłużenie odstępu QT można zaobserwować w pierwszych trzech miesiącach leczenia gilterytynibem. Dlatego też przed rozpoczęciem leczenia, w 8. i 15. dniu pierwszego cyklu i przed rozpoczęciem każdego kolejnego miesiąca leczenia, przez następne trzy miesiące należy wykonać badanie elektrokardiograficzne (EKG). Należy zachować ostrożność u pacjentów z istotnym wywiadem kardiologicznym. Hipokaliemia lub hipomagnezemia mogą zwiększać ryzyko wydłużenia odstępu QT. Dlatego też przed rozpoczęciem leczenia gilterytynibem i w jego trakcie należy wyrównać hipokaliemię lub hipomagnezemię. Należy przerwać stosowanie gilterytynibu u pacjentów, u których odstęp QTcF >500 ms (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Xospata, tabletki powlekane, 40 mg

Specjalne środki ostrozności

Decyzję o wznowieniu leczenia gilterytynibem po wystąpieniu wydłużenia odstępu QT należy podjąć po dokładnej ocenie korzyści i ryzyka. Jeżeli stosowanie gilterytynibu wznawia się w zmniejszonej dawce, po 15 dniach dawkowania i przed rozpoczęciem każdego kolejnego miesiąca leczenia, przez następne trzy miesiące należy wykonać badanie EKG. W badaniach klinicznych 12 pacjentów miało odstęp QTcF > 500 ms. Trzech pacjentów przerwało i ponownie rozpoczęło leczenie bez nawrotu wydłużenia odstępu QT. Zapalenie trzustki Zgłaszano przypadki zapalenia trzustki. Należy badać i monitorować pacjentów, u których wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe sugerujące zapalenie trzustki. Należy przerwać stosowanie gilterytynibu, ale można je wznowić podając zmniejszoną dawkę, gdy ustąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe zapalenia trzustki (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Xospata, tabletki powlekane, 40 mg

Specjalne środki ostrozności

Ciężka niewydolność nerek Narażenie na gilterytynib może być zwiększone u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek. Podczas stosowania gilterytynibu należy ściśle monitorować pacjenta pod kątem toksyczności (patrz punkt 5.2). Interakcje Jednoczesne podawanie leków indukujących CYP3A/P-gp może prowadzić do zmniejszonej ekspozycji na gilterytynib i, w konsekwencji, ryzyka braku skuteczności. Dlatego należy unikać jednoczesnego stosowania gilterytynibu z silnymi induktorami CYP3A4/P-gp (patrz punkt 4.5). Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego przepisywana gilterytynibu z produktami leczniczymi, które są silnymi inhibitorami CYP3A, P-gp i/lub białka oporności raka piersi (ang. breast cancer resistant protein, BCRP), ponieważ mogą one zwiększać ekspozycję na gilterytynib. Należy rozważyć zastosowanie alternatywnych produktów leczniczych, które nie hamują silnie aktywności CYP3A, P-gp i/lub BCRP.

CHPL leku Xospata, tabletki powlekane, 40 mg

Specjalne środki ostrozności

W sytuacjach, gdy nie istnieją zadowalające alternatywy terapeutyczne, pacjentów należy ściśle monitorować pod kątem wystąpienia toksyczności w trakcie podawania gilterytynibu (patrz punkt 4.5). Gilterytynib może zmniejszyć działanie produktów leczniczych, dla których receptorem docelowym jest receptor 5HT 2B lub nieswoiste receptory sigma. Dlatego też należy unikać równoczesnego stosowania gilterytynibu z tymi produktami, chyba że jego stosowanie uznaje się za niezbędne dla pacjenta (patrz punkt 4.5). Działanie toksyczne na zarodek lub płód i antykoncepcja Należy poinformować kobiety w ciąży o potencjalnym ryzyku dla płodu (patrz punkty 4.6 i 5.3). Kobietom w wieku rozrodczym należy doradzić wykonanie testu ciążowego w ciągu siedmiu dni przed rozpoczęciem leczenia gilterytynibem i stosowanie skutecznej metody antykoncepcji w trakcie leczenia gilterytynibem i przez co najmniej 6 miesięcy od zakończenia leczenia.

CHPL leku Xospata, tabletki powlekane, 40 mg

Specjalne środki ostrozności

Kobiety stosujące antykoncepcję hormonalną powinny dodatkowo stosować antykoncepcję barierową Mężczyznom, których partnerki są w wieku rozrodczym, należy doradzić stosowanie skutecznej metody antykoncepcji w trakcie leczenia i przez co najmniej 4 miesiące od przyjęcia ostatniej dawki gilterytynibu.

CHPL leku Xospata, tabletki powlekane, 40 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Gilterytynib jest metabolizowany głównie przez enzymy CYP3A, które mogą być indukowane lub hamowane przez szereg równocześnie stosowanych produktów leczniczych. Wpływ innych produktów leczniczych na produkt Xospata Leki indukujące CYP3A/P-gp Należy unikać jednoczesnego stosowania produktu Xospata z silnymi induktorami CYP3A/P-gp (np. fenytoiną, ryfampicyną i dziurawcem zwyczajnym), ponieważ mogą one zmniejszyć stężenie gilterytynibu w osoczu. U zdrowych osób jednoczesne podawanie ryfampicyny (600 mg), silnego leku indukującego CYP3A/P-gp, do osiągnięcia stanu stacjonarnego z pojedynczą dawką 20 mg gilterytynibu, spowodowało zmniejszenie średniego stężenia C max gilterytynibu o 27%, a średniego pola AUC inf o 70%, w porównaniu do osób, którym podano tylko pojedynczą dawkę gilterytynibu (patrz punkt 4.4). Inhibitory CYP3A, P-gp i/lub BCRP Silne inhibitory CYP3A, P-gp i/lub BCRP (np.

CHPL leku Xospata, tabletki powlekane, 40 mg

Interakcje

worykonazol, itrakonazol, pozakonazol, klarytromycyna, erytromycyna, kaptopryl, karwedilol, rytonawir, azytromycyna) mogą zwiększyć stężenie gilterytynibu w osoczu. Pojedyncza dawka 10 mg gilterytynibu podawana zdrowym osobom równocześnie z itrakonazolem (200 mg raz na dobę przez 28 dni), silnym inhibitorem CYP3A, P-gp i BCRP , spowodowała zwiększenie o około 20% średniego stężenia C max i 2,2-krotne zwiększenie średniego pola AUC inf w stosunku do osób, którym podano tylko pojedynczą dawkę gilterytynibu. Ekspozycja na gilterytynib zwiększyła się około 1,5-krotnie u pacjentów z nawrotową lub oporną na leczenie AML, gdy równocześnie podano im silny inhibitor CYP3A, P-gp i/lub BCRP (patrz punkt 4.4). Wpływ produktu Xospata na inne produkty lecznicze Gilterytynib jako inhibitor lub lek indukujący Gilterytynib nie jest inhibitorem ani lekiem indukującym CYP3A4 ani inhibitorem MATE1 in vivo .

CHPL leku Xospata, tabletki powlekane, 40 mg

Interakcje

Podawanie raz na dobę gilterytynibu (300 mg) przez 15 dni u pacjentów z nawrotową lub oporną na leczenie AML z mutacją FLT3 nie wpłynęło istotnie na farmakokinetykę (stężenie C max i pole AUC zwiększyły się o około 10%) midazolamu (czuły substrat CYP3A4). Podobnie podawanie raz na dobę gilterytynibu (200 mg) przez 15 dni u pacjentów z nawrotową lub oporną na leczenie AML z mutacją FLT3 nie wpłynęło istotnie na farmakokinetykę (stężenie C max i pole AUC zmniejszyły się o mniej niż 10%) cefaleksyny (czuły substrat MATE1). Gilterytynib jest inhibitorem P-gp, BCRP i OCT1 w warunkach in vitro . Ze względu na brak danych klinicznych nie można wykluczyć, że gilterytynib w dawce terapeutycznej może hamować wyżej wymienione transportery. Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym podawaniu substratów P- gp (np. digoksyna, eteksylan dabigatranu), BCRP (np. mitoksantron, metotreksat, rosuwastatyna) oraz OCT1 (np. metformina).

CHPL leku Xospata, tabletki powlekane, 40 mg

Interakcje

Receptor 5HT 2B lub nieswoisty receptor sigma W oparciu o dane in vitro stwierdzono, że gilterytynib może zmniejszać działanie produktów leczniczych, które wiążą się z receptorem 5HT 2B lub nieswoistym receptorem sigma (selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny np. escitalopramu, fluoksetyny, sertraliny). Należy unikać jednoczesnego stosowania tych produktów leczniczych z gilterytynibem, chyba że ich stosowanie uznaje się za niezbędne dla pacjenta.

CHPL leku Xospata, tabletki powlekane, 40 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym / Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet W przypadku kobiet w wieku rozrodczym zaleca się wykonanie testu ciążowego siedem dni przed rozpoczęciem leczenia gilterytynibem. Kobietom w wieku rozrodczym zaleca się stosowanie skutecznej metody antykoncepcji (metody, dla której wskaźnik zajść w ciążę wynosi mniej niż 1%) w trakcie leczenia i do 6 miesięcy od zakończenia leczenia. Nie wiadomo, czy gilterytynib może zmniejszać skuteczność antykoncepcji hormonalnej i dlatego kobiety stosujące antykoncepcję hormonalną powinny dodatkowo stosować antykoncepcję barierową. Mężczyznom w wieku rozrodczym należy doradzić stosowanie skutecznej metody antykoncepcji w trakcie leczenia i przez co najmniej 4 miesiące od przyjęcia ostatniej dawki gilterytynibu (patrz punkt 4.4). Ciąża Gilterytynib podawany kobietom w ciąży może powodować uszkodzenie płodu.

CHPL leku Xospata, tabletki powlekane, 40 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania gilterytynibu u kobiet w okresie ciąży. Badania dotyczące wpływu na reprodukcję u szczurów wykazały, że gilterytynib powoduje zahamowanie wzrostu płodu, zgony zarodków i płodów i działa teratogennie (patrz punkt 5.3). Gilterytynib nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy gilterytynib lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie gilterytynibu i jego metabolitów do mleka zwierzęcego szczurów w okresie laktacji i dystrybucję do tkanek u młodych szczurów poprzez mleko (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci karmionych piersią. Podczas leczenia gilterytynibem i przez co najmniej dwa miesiące od przyjęcia ostatniej dawki nie należy karmić piersią.

CHPL leku Xospata, tabletki powlekane, 40 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność Brak danych dotyczących wpływu gilterytynibu na płodność u ludzi.

CHPL leku Xospata, tabletki powlekane, 40 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Gilterytynib wywiera niewielki wpływ na zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. U pacjentów przyjmujących gilterytynib zgłaszano zawroty głowy. Należy wziąć to pod uwagę, oceniając zdolność pacjenta do prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Xospata, tabletki powlekane, 40 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Bezpieczeństwo produktu Xospata oceniono u 319 pacjentów z nawrotową lub oporną na leczenie AML, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę 120 mg gilterytynibu. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi gilterytynibu były zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (ang. alanine aminotransferase, ALT) (82,1%), zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (ang. aspartate aminotransferase, AST) (80,6%), zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi (68,7%), zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej we krwi (53,9%), biegunka (35,1%), zmęczenie (30,4%), nudności (29,8%), zaparcia (28,2%), kaszel (28,2%), obrzęki obwodowe (24,1%), duszność (24,1%), zawroty głowy (20,4%), niedociśnienie tętnicze (17,2%), ból kończyny (14,7%), astenia (13,8%), ból stawów (12,5%) i ból mięśni (12,5%).

CHPL leku Xospata, tabletki powlekane, 40 mg

Działania niepożądane

Najczęstszymi ciężkimi działaniami niepożądanymi były ostre uszkodzenie nerek (6,6%), biegunka (4,7%), zwiększenie aktywności AlAT (4,1%), duszność (3,4%), zwiększenie aktywności AspAT (3,1%) i niedociśnienie tętnicze (2,8%). Inne, klinicznie istotne, ciężkie działania niepożądane obejmowały zespół różnicowania (2,2%), wydłużenie odstępu QT na elektrokardiogramie (0,9%) i zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (0,6%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane zaobserwowane w trakcie badań klinicznych wymieniono poniżej zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA i według kategorii częstości. Kategorie częstości są zdefiniowane następująco: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Xospata, tabletki powlekane, 40 mg

Działania niepożądane

W obrębie każdej grupy częstości występowania działań niepożądanych przedstawiono według zmniejszającej się ciężkości. Tabela 2: Działania niepożądane

CHPL leku Xospata, tabletki powlekane, 40 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Preferowany termin	Wszystkie stopnie%	Stopnie ≥3%	Kategoria częstości
Zaburzenia układu immunologicznego
Reakcja anafilaktyczna	1,3	1,3	Często
Zaburzenia układu nerwowego
Zawroty głowy	20,4	0,3	Bardzo często
Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii	0,6	0,6	Niezbyt często
Zaburzenia serca
Wydłużenie odstępu QT w elektrokardiogramie	8,8	2,5	Często
Wysięk osierdziowy	4,1	0,9	Często
Zapalenie osierdzia	1,6	0	Często
Niewydolność serca	1,3	1,3	Często
Zaburzenia naczyniowe
Niedociśnienie tętnicze	17,2	7,2	Bardzo często
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Kaszel	28,2	0,3	Bardzo często
Duszność	24,1	4,4	Bardzo często
Zespół różnicowania	3,4	2,2	Często
Zaburzenia żołądka i jelit

CHPL leku Xospata, tabletki powlekane, 40 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Preferowany termin	Wszystkie stopnie%	Stopnie ≥3%	Kategoria częstości
Biegunka	35,1	4,1	Bardzo często
Nudności	29,8	1,9	Bardzo często
Zaparcia	28,2	0,6	Bardzo często
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej*	82,1	12,9	Bardzo często
Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej*	80,6	10,3	Bardzo często
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi*	53,9	6,3	Bardzo często
Zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi*	68,7	1,6	Bardzo często
Ból kończyny	14,7	0,6	Bardzo często
Ból stawów	12,5	1,3	Bardzo często
Ból mięśni	12,5	0,3	Bardzo często
Ból mięśniowo-szkieletowy	4,1	0,3	Często
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Ostre uszkodzenie nerek	6,6	2,2	Często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Zmęczenie	30,4	3,1	Bardzo często
Obrzęki obwodowe	24,1	0,3	Bardzo często
Astenia	13,8	2,5	Bardzo często
Złe samopoczucie	4,4	0	Często

CHPL leku Xospata, tabletki powlekane, 40 mg

Działania niepożądane

*Częstość opiera się na wartościach laboratorium centralnego. Opis wybranych działań niepożądanych Zespół różnicowania W badaniach klinicznych z udziałem 319 pacjentów leczonych produktem Xospata u 11 (3%) wystąpił zespół różnicowania. Zespół różnicowania polega na szybkiej proliferacji i różnicowaniu komórek szpiku i nieleczony może zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu. Objawy podmiotowe i stan kliniczny w zespole różnicowania u pacjentów leczonych produktem Xospata obejmowały gorączkę, duszność, wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy, obrzęk płuc, niedociśnienie tętnicze, szybki przyrost masy ciała, obrzęk obwodowy, wysypkę i zaburzenie czynności nerek. W niektórych przypadkach jednocześnie wystąpiła ostra gorączkowa dermatoza neutrofilowa. Zespół różnicowania wystąpił od jednego dnia (najwcześniej) do 82 dni od rozpoczęcia leczenia produktem Xospata i przebiegał ze współistniejącą leukocytozą lub bez niej.

CHPL leku Xospata, tabletki powlekane, 40 mg

Działania niepożądane

Z 11 pacjentów, u których wystąpił zespół różnicowania, 9 (82%) powróciło do zdrowia po okresie leczenia lub po przerwie w dawkowaniu produktu Xospata. Zalecenia w przypadku podejrzewanego zespołu różnicowania podano w punktach 4.2 i 4.4. PRES W badaniach klinicznych z udziałem 319 pacjentów leczonych produktem Xospata u 0,6% wystąpił zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES). PRES to rzadkie, przemijające zaburzenie neurologiczne, które może objawiać się szybko rozwijającymi się objawami podmiotowymi obejmującymi drgawki, ból głowy, stan splątania, zaburzenia widzenia i zaburzenia neurologiczne z towarzyszącym nadciśnieniem tętniczym lub bez niego. Objawy podmiotowe ustąpiły po zaprzestaniu leczenia (patrz punkty 4.2 i 4.4). Wydłużenie odstępu QT Spośród 317 pacjentów leczonych produktem leczniczym Xospata w dawce 120 mg w badaniach klinicznych, którym zmierzono QTC po rozpoczęciu badania (ang. post-baseline), u 4 pacjentów (1%) stwierdzono odstęp QTcF >500 ms.

CHPL leku Xospata, tabletki powlekane, 40 mg

Działania niepożądane

Ponadto, w zakresie wszystkich dawek, u 12 pacjentów (2,3%) z nawrotową lub oporną na leczenie AML maksymalna wartość odstępu QTcF po rozpoczęciu badania (ang. post-baseline) wynosiła >500 ms (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Xospata, tabletki powlekane, 40 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie jest znane swoiste antidotum dla produktu Xospata. W przypadku przedawkowania należy przerwać leczenie produktem Xospata. Pacjentów należy ściśle monitorować w kierunku objawów przedmiotowych i podmiotowych działań niepożądanych oraz rozpocząć odpowiednie leczenie objawowe i podtrzymujące, biorąc pod uwagę długi okres półtrwania szacowany na 113 godzin.

CHPL leku Xospata, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinaz białkowych, kod ATC: L01EX13 Mechanizm działania Fumaran gilterytynibu jest inhibitorem FLT3 i AXL. Gilterytynib hamuje szlak sygnałowy receptora FLT3 i proliferację w komórkach z egzogenną ekspresją zmutowanych FLT3, w tym FLT3-ITD, FLT3-D835Y i FLT3-ITD-D835Y, a także indukuje apoptozę w komórkach białaczkowych z ekspresją FLT3-ITD. Działanie farmakodynamiczne U pacjentów z nawrotową lub oporną na leczenie AML otrzymujących gilterytynib w dawce 120 mg istotne (>90%) zahamowanie fosforylacji FLT3 było szybkie (w ciągu 24 godzin od otrzymania pierwszej dawki) i trwałe, jak wykazano za pomocą oznaczenia ex vivo osoczowej aktywności hamującej (ang. plasma inhibitory activity, PIA). Wydłużony odstęp QT W zakresie dawek gilterytynibu od 20 do 450 mg zaobserwowano, zależne od stężenia, zwiększenie różnicy w stosunku do wartości wyjściowej odstępu QTcF .

CHPL leku Xospata, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Przewidywana średnia różnica w stosunku do wartości wyjściowej odstępu QTcF przy średnim stężeniu C max w stanie stacjonarnym (282,0 ng/ml), po dawce dobowej 120 mg, wynosiła 4,96 ms z górnym 1-stronnym 95% przedziałem ufności, CI = 6,20 ms. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Nawrotowa lub oporna na leczenie AML Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania oceniono w badaniu 3. fazy z grupą kontrolną otrzymującą aktywne leczenie (2215-CL-0301). Badanie ADMIRAL (2215-CL-0301) Badanie ADMIRAL to otwarte, wieloośrodkowe, randomizowane, badanie kliniczne 3. fazy, prowadzone u dorosłych pacjentów z nawrotową lub oporną na leczenie AML z mutacją FLT3, rozpoznaną za pomocą testu LeukoStrat ® CDx FLT3 Mutation Assay. W tym badaniu 371 pacjentów zrandomizowano w stosunku 2:1 do podawania gilterytynibu lub jednej z poniższych chemioterapii ratunkowych (247 w ramieniu, w którym podawano gilterytynib i 124 w ramieniu chemioterapii ratunkowej):  cytarabina 20 mg dwa razy na dobę przez podanie wstrzyknięcia podskórnego ( sc.

CHPL leku Xospata, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

) lub wlewu dożylnego ( iv. ) przez 10 dni (od 1 do 10 dnia) (schemat LoDAC);  azacytydyna 75 mg/m 2 pc. raz na dobę przez sc. lub iv. przez 7 dni (od 1 do 7 dnia);  mitoksantron 8 mg/m 2 pc., etopozyd 100 mg/m 2 pc. i cytarabina 1000 mg/m 2 pc. raz na dobę przez iv. przez 5 dni (od 1 do 5 dnia) (schemat MEC);  czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów 300 µg/m 2 pc. raz na dobę przez sc. przez 5 dni (od 1 do 5 dnia), fludarabina 30 mg/m 2 pc. raz na dobę przez iv. przez 5 dni (dni od 2 do 6), cytarabina 2000 mg/m 2 pc. raz na dobę przez iv. przez 5 dni (od 2 do 6 dnia), idarubicyna 10 mg/m 2 pc. raz na dobę przez iv. przez 3 dni (od 2 do 4 dnia) (schemat FLAG-Ida). Pacjenci włączeni do badania mieli nawrotową lub oporną na leczenie pierwszego rzutu ostrą białaczkę szpikową (AML) i zostali podzieleni na podstawie odpowiedzi na uprzednie leczenie i rodzaj zastosowanej chemioterapii (tj. duża lub mała intensywność).

CHPL leku Xospata, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Chociaż badanie obejmowało pacjentów z różnymi nieprawidłowościami cytogenetycznymi związanymi z AML, wyłączono pacjentów z ostrą białaczką promielocytową (APL) lub AML związaną z leczeniem. Szesnastu pacjentów zrandomizowano, ale nie byli oni leczeni (1 pacjent w ramieniu, w którym podawano gilterytynib i 15 pacjentów w ramieniu, w którym stosowano chemioterapię). Gilterytynib podawano doustnie w dawce początkowej 120 mg na dobę aż do wystąpienia niemożliwej do zaakceptowania toksyczności lub braku korzyści klinicznych. Dozwolone było zmniejszanie dawki w celu leczenia działań niepożądanych i zwiększanie dawki w przypadku tych pacjentów, którzy nie odpowiadali na dawkę początkową 120 mg. Spośród pacjentów wstępnie wybranych do otrzymywania chemioterapii ratunkowej, 60,5% zrandomizowano do wysokiej intensywności, a 39,5% do niskiej intensywności. Schematy MEC i FLAG-Ida podawano przez maksymalnie dwa cykle, w zależności od odpowiedzi na pierwszy cykl.

CHPL leku Xospata, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Schemat LoDAC i azacytydynę podawano w ciągłych 4-tygodniowych cyklach aż do wystąpienia niedopuszczalnej toksyczności lub do czasu braku korzyści klinicznych. Obie grupy leczenia były dobrze zrównoważone pod względem charakterystyki demograficznej i wyjściowej. Mediana wieku w momencie randomizacji wynosiła 62 lata (zakres od 20 do 84 lat) w grupie leczonej gilterytynibem i 62 lata (zakres od 19 do 85 lat) w grupie leczonej chemioterapią ratunkową. W badaniu 42% pacjentów miało 65 lat lub więcej, a 12% miało 75 lat lub więcej. Pięćdziesiąt cztery procent pacjentów było płci żeńskiej. Większość pacjentów w badaniu była rasy białej (59,3%); 27,5% rasy żółtej; 5,7% rasy czarnej; 4% innych ras i 3,5% rasy nieznanej. Większość pacjentów (83,8%) miała wynik w skali sprawności ECOG wynoszący 0 lub 1. Pacjenci mieli następujące potwierdzone mutacje: wyłącznie FLT3-ITD (88,4%), wyłącznie FLT3-TKD (8,4%) lub zarówno FLT3-ITD, jak i FLT3-TKD (1,9%).

CHPL leku Xospata, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dwanaście procent pacjentów otrzymało wcześniej leczenie innym inhibitorom FLT3. Większość pacjentów miała AML z pośrednim ryzykiem cytogenetycznym (73%), 10% pacjentów miało niekorzystną, 1,3% korzystną a 15,6% niesklasyfikowaną cytogenetykę. Przed leczeniem gilterytynibem, 39,4% pacjentów miało pierwotną, oporną na leczenie AML a większość z tych pacjentów zostało sklasyfikowanych jako oporni na leczenie po pierwszym cyklu chemioterapii indukcyjnej; 19,7% miało nawrotową AML po alogenicznym przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych (HSCT) a 41% pacjentów miało nawrotową AML bez alogenicznego HSCT. Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności w analizie końcowej był całkowity czas przeżycia (ang. overall survival, OS) w populacji zgodnej z zamiarem leczenia (ang. intent-to-treat, ITT) mierzony od daty randomizacji do zgonu z dowolnej przyczyny (liczba analizowanych zdarzeń wyniosła 261).

CHPL leku Xospata, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci zrandomizowani do grupy leczonej gilterytynibem mieli istotnie dłuższy czas przeżycia w porównaniu do grupy leczonej chemioterapią (HR = 0,637; 95% przedział ufności: 0,490-0,830; 1-stronna wartość p = 0,0004). Mediana OS wynosiła 9,3 miesiąca u pacjentów otrzymujących gilterytynib i 5,6 miesiąca u otrzymujących chemioterapię. Skuteczność dodatkowo określano za pomocą wskaźnika całkowitej remisji (ang. complete remission, CR) / całkowitej remisji z częściową regeneracją hematopoezy (ang. complete remission with partial haematologic recovery, CRh) (tabela 3, rysunek 1). Tabela 3: Całkowity czas przeżycia i całkowita remisja u pacjentów z nawrotową lub oporną na leczenie AML w badaniu ADMIRAL

CHPL leku Xospata, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Gilterytynib(N = 247)	Chemioterapia(N = 124)
Całkowity czas przeżycia
Zgony, n (%)	171 (69,2)	90 (72,6)
Mediana w miesiącach (95% CI)	9,3 (7,7; 10,7)	5,6 (4,7; 7,3)
Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,637 (0,490; 0,830)
wartość p (1-stronna)g	0,0004
Wskaźnik przeżycia 1 roku, % (95% CI)	37,1 (30,7; 43,6)	16,7 (9,9; 25)
Całkowita remisja
CRa (95% CIb)	21,1% (16,1; 26,7)	10,5% (5,7; 17,3)
CRhc (95% CIb)	13% (9; 17,8)	4,8% (1,8; 10,2)
CR/CRh (95% CIb)	34% (28,1; 40,3)	15,3% (9,5; 22,9)

CHPL leku Xospata, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CI: przedział ufności (ang. confidence interval); a. Wartość CR zdefiniowano jako: bezwzględna liczba neutrofili ≥1,0 × 10 9 /l, liczba płytek krwi ≥100 × 10 9 /l, prawidłowy rozmaz szpiku kostnego z <5% komórek blastycznych, wymagana obecność krwinek czerwonych, niezależność od transfuzji płytek krwi oraz brak oznak białaczki pozaszpikowej. b. Współczynnik 95% CI obliczono przy użyciu metody ścisłej opartej na rozkładzie dwumianowym. c. Wartość CRh zdefiniowano jako: zawartość komórek blastycznych w szpiku kostnym <5%, częściowa regeneracja hematopoezy, bezwzględna liczba neutrofili ≥0,5 × 10 9 /l i liczba płytek krwi ≥50 × 10 9 /l, brak oznak białaczki pozaszpikowej i brak możliwości klasyfikacji jako remisja CR. Rysunek 1: Wykres Kaplana-Meiera całkowitego czasu przeżycia w badaniu ADMIRAL

CHPL leku Xospata, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Xospata, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W przypadku pacjentów, którzy osiągnęli remisję CR/CRh, mediana czasu do pierwszej odpowiedzi wynosiła 3,7 miesiąca (zakres: od 0,9 do 10,6 miesiąca) w grupie leczonej gilterytynibem i 1,2 miesiąca (zakres: od 1 do 2,6 miesiąca) w grupie leczonej chemioterapią ratunkową. Mediana czasu do najlepszej odpowiedzi CR/CRh wynosiła 3,8 miesiąca (zakres: od 0,9 do 16 miesięcy) w grupie leczonej gilterytynibem i 1,2 miesiąca (zakres: od 1 do 2,6 miesiąca) w grupie leczonej chemioterapią ratunkową. Badanie CHRYSALIS (2215-CL-0101) W badaniu uzupełniającym fazy 1/2 w kierunku zwiększania dawki (2215-CL-0101) do grupy otrzymującej badane dawki (tj. 80 mg, 120 mg lub 200 mg) włączono 157 pacjentów z AML z mutacją FLT3, u których wcześniej zastosowano jedno lub więcej niż jedno leczenie; u 31,2% pacjentów zastosowano jedno leczenie a u 68,8% więcej niż jedno.

CHPL leku Xospata, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wskaźnik odpowiedzi (CR/CRh) w badaniu 2215-CL-0101 u pacjentów, u których zastosowano więcej niż jedno leczenie wynosił odpowiednio 21,4% i 15,7% w grupie otrzymującej dawkę 120 mg i w grupie otrzymującej wszystkie badane dawki. Mediana czasu przeżycia (OS) wynosiła odpowiednio 7,2 miesiąca i 7,1 miesiąca w grupie otrzymującej dawkę 120 mg i w grupie otrzymującej wszystkie badane dawki. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Xospata w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu ostrej białaczki szpikowej. Stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2.

CHPL leku Xospata, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym gilterytynibu u zdrowych ochotników i pacjentów z nawrotową lub oporną na leczenie AML obserwuje się szczytowe stężenia w osoczu po medianie czasu t max , w przybliżeniu między 4 a 6 godzinami. Gilterytynib podlega wchłanianiu pierwszego rzędu z szacowaną szybkością wchłaniania (k a ) wynoszącą 0,43 h -1 z czasem opóźnienia wynoszącym 0,34 godziny, ustalony w oparciu o populacyjne modelowanie farmakokinetyki. Po podaniu gilterytynibu w dawce 120 mg raz na dobę mediana maksymalnego stężenia (C max ) w stanie stacjonarnym wynosi 282,0 ng/ml (CV% = 50,8) a pole pod krzywą stężenia w osoczu w trakcie 24-godzinnego odstępu między dawkami (AUC 0–24 ) wynosi 6180 ng · h/ml (CV% = 46,4). Stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym są osiągane w ciągu 15 dni przyjmowania produktu leczniczego raz na dobę, z około 10-krotną kumulacją.

CHPL leku Xospata, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wpływ pokarmów U zdrowych dorosłych wartości stężenia C max i pola AUC gilterytynibu malały o około 26% i mniej niż 10% odpowiednio po podaniu pojedynczej dawki 40 mg gilterytynibu podczas posiłku o wysokiej zawartości tłuszczu w porównaniu do ekspozycji na gilterytynib na czczo. Mediana czasu t max była opóźniona o 2 godziny jeżeli gilterytynib był podawany podczas posiłku o wysokiej zawartości tłuszczu. Dystrybucja Centralna i obwodowa objętości dystrybucji ustalone w oparciu o szacunkową ocenę populacji wyniosły, odpowiednio, 1092 l i 1100 l. Dane te wskazują, że gilterytynib ulega rozległej dystrybucji poza osoczem, co może wskazywać na rozległą dystrybucję w tkankach. W warunkach in vivo wiązanie z białkami osocza u ludzi wynosi około 90%, a gilterytynib ulega wiązaniu głównie z albuminą. Metabolizm Z danych zebranych w warunkach in vitro wynika, że gilterytynib jest metabolizowany głównie przez CYP3A4.

CHPL leku Xospata, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Do głównych metabolitów u ludzi należą: M17 (powstały w wyniku N-dealkilacji i oksydacji), M16 oraz M10 (oba powstałe w wyniku N-dealkilacji) i były obserwowane u zwierząt. Żaden z tych metabolitów nie przekraczał 10% ekspozycji związku macierzystego. Farmakologiczne działanie metabolitów na receptory FLT3 i AXL jest nieznana. Interakcje z udziałem nośników W doświadczeniach w warunkach in vitro wykazano, że gilterytynib jest substratem P-gp i BCRP. W stężeniach istotnych klinicznie, gilterytynib może potencjalnie hamować BCRP, P-gp a także OCT1 (patrz punkt 4.5). Eliminacja Po podaniu pojedynczej dawki gilterytynibu znakowanego radioizotopem ([ 14 C]-gilteryrtynib) stwierdzono, że wydala się on głównie z kałem, przy czym 64,5% całkowitej podanej dawki odzyskuje się w kale. Około 16,4% całkowitej dawki wydala się w moczu w postaci niezmienionej i w postaci metabolitów.

CHPL leku Xospata, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Stężenia gilterytynibu w osoczu malały w sposób dwuwykładniczy, przy czym średni szacowany w populacji okres półtrwania wynosił 113 godzin. Szacowany pozorny klirens (CL/F) ustalony w oparciu o populacyjny model PK wynosi 14,85 l/h. Liniowość lub nieliniowość U pacjentów z nawrotową lub oporną na leczenie postacią AML gilterytynib zasadniczo charakteryzował się liniową, proporcjonalną do dawki farmakokinetyką po podaniu jednorazowym i wielokrotnym w dawkach mieszczących się w zakresie od 20 do 450 mg. Populacje szczególne Analizę farmakokinetyki populacji przeprowadzono w celu oceny wpływu wewnętrznych i zewnętrznych zmiennych towarzyszących na przewidywane narażenie na gilterytynib u pacjentów z nawrotową lub oporną na leczenie postacią AML. Analiza zmiennych towarzyszących wykazała, że wiek (od 20 do 90 lat) i masa ciała (od 36 do 157 kg) były istotne statystycznie; przewidywana zmiana narażenia na gilterytynib była mniej niż 2-krotna.

CHPL leku Xospata, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności wątroby Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę gilterytynibu był badany u osób z łagodnymi (klasa A wg skali Child-Pugh) i umiarkowanymi (klasa B wg skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby. Wyniki wskazują, że ekspozycja na niezwiązany gilterytynib u osób z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby jest porównywalna do obserwowanej u osób z prawidłową czynnością wątroby. Wpływ łagodnych zaburzeń czynności wątroby [według definicji NCI-ODWG] na ekspozycję na gilterytynib był także oceniany za pomocą populacyjnego modelu PK, a wyniki wykazały niewielką różnicę pod względem przewidywanej ekspozycji na gilterytynib w stanie stacjonarnym w odniesieniu do typowego pacjenta z nawrotową lub oporną na leczenie postacią AML i prawidłową czynnością wątroby. Nie badano stosowania gliterytynibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh).

CHPL leku Xospata, tabletki powlekane, 40 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności nerek Farmakokinetykę gilterytynibu oceniano u pięciu osób z ciężką (CrCl 15 - <30 ml/min) niewydolnością nerek i u czterech osób ze schyłkową niewydolnością nerek (CrCl <15 ml/min). U osób z ciężką lub schyłkową niewydolnością nerek zaobserwowano 1,4-krotne zwiększenie średnich wartości C max oraz 1,5-krotne zwiększenie średnich wartości AUC inf gilterytynibu w porównaniu do osób z normalną czynnością nerek (n=8) (patrz punkty 4.2 i 4.4).

CHPL leku Xospata, tabletki powlekane, 40 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Działania niepożądane, których nie obserwowano w badaniach klinicznych, a które występowały u zwierząt (farmakologia bezpieczeństwa/toksyczność po podaniu dawki wielokrotnej) przy poziomach ekspozycji podobnych do występujących w warunkach klinicznych i które mogą mieć znaczenie w praktyce klinicznej, były następujące: Farmakologia bezpieczeństwa U szczurów zaobserwowano zmniejszenie oddawania moczu po podaniu dawki 30 mg/kg mc. i wyższych oraz zmniejszenie oddawania kału po podaniu dawki 100 mg/kg mc. U psów obserwowano dodatni wynik badania na krew utajoną w kale po podaniu dawki 10 mg/kg mc. i większych, zmniejszenie stężenia wapnia we krwi po podaniu dawki 30 mg/kg mc. oraz ślinienie się i zwiększenie, a następnie zmniejszenie stężenia wapnia we krwi po podaniu dawki 100 mg/kg mc. Zmiany te obserwowano po ekspozycji na lek w osoczu, podobnej lub mniejszej niż ekspozycja w warunkach klinicznych.

CHPL leku Xospata, tabletki powlekane, 40 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Możliwe znaczenie kliniczne tych danych jest nieznane. Toksyczność po podaniu wielokrotnym W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u szczurów i psów zaobserwowano toksyczny wpływ na narządy docelowe przewodu pokarmowego (krwotok u psów), układu limfo- krwiotwórczego (martwica limfocytów i ubogokomórkowość szpiku ze zmianami parametrów hematologicznych), oczu (zapalenie i zmętnienie soczewki u szczurów, zmiana koloru dna oka u psów, wakuolizacja siatkówki), płuc (śródmiąższowe zapalenie płuc u szczurów oraz zapalenie płuc u psów), nerek (zmiany w obrębie kanalików nerkowych z dodatnim wynikiem reakcji w kierunku krwi utajonej w moczu) i wątroby (wakuolizacja hepatocytów), pęcherza moczowego (wakuolizacja nabłonka), tkanki nabłonka (wrzody i stan zapalny), a także zaobserwowano fosfolipidozę (płuca i nerki u szczurów). Zmiany te obserwowano po ekspozycji na lek w osoczu, podobnej lub mniejszej niż ekspozycja w warunkach klinicznych.

CHPL leku Xospata, tabletki powlekane, 40 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Odwracalność większości zmian została potwierdzona do końca 4-tygodniowego okresu powrotu do normy. Możliwe znaczenie kliniczne tych danych jest nieznane. Genotoksyczność Gilterytynib nie indukował mutacji genowych ani aberracji chromosomalnych w warunkach in vitro . Test mikrojądrowy w warunkach in vivo wykazał, że gilterytynib charakteryzuje się potencjałem do indukcji mikrojąder u myszy. Toksyczny wpływ na reprodukcję Gilterytynib powodował zahamowanie wzrostu płodu oraz indukował zgony zarodka i płodu oraz miał działanie teratogenne w badaniach dotyczących rozwoju zarodka i płodu u szczurów przy poziomach ekspozycji podobnych do występujących w warunkach klinicznych. Wykazano, że u szczurów gilteryrytynib przenika przez łożysko i powoduje przeniesienie radioaktywności do płodu na poziomie podobnym do obserwowanego w osoczu matki. Gilterytynib przenikał do mleka karmiących samic szczurów, a stężenie substancji radioaktywnej w mleku było wyższe niż w osoczu matki.

CHPL leku Xospata, tabletki powlekane, 40 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Gilterytynib zawarty w mleku matki ulegał dystrybucji do różnych tkanek, z wyjątkiem mózgu, karmionego potomstwa. Badanie toksyczności u młodych zwierząt W badaniu toksyczności przeprowadzonym na młodych szczurach minimalna śmiertelna dawka (2,5 mg/kg/dobę) była znacznie mniejsza niż dla szczurów dorosłych (20 mg/kg/dobę). Przewód pokarmowy zidentyfikowano jako jeden z narządów docelowych podobnie jak u szczurów dorosłych.

CHPL leku Xospata, tabletki powlekane, 40 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Mannitol (E 421) Hydroksypropyloceluloza Hydroksypropyloceluloza, niskopodstawiona Magnezu stearynian Otoczka Hypromeloza Talk Makrogol Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek żółty (E 172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 4 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry OPA / Aluminium / PVC / Aluminium zawierające 21 tabletek powlekanych. Każde opakowanie zawiera 84 tabletki powlekane. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Rydapt, kapsułki miękkie, 25 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Rydapt 25 mg kapsułka, miękka 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka miękka zawiera 25 mg midostauryny. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda kapsułka miękka zawiera około 83 mg bezwodnego etanolu i 415 mg hydroksystearynianu makrogologlicerolu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka, miękka (kapsułka). Bladopomarańczowa, podłużna kapsułka z czerwonym nadrukiem „PKC NVR”. Wymiary kapsułki wynoszą w przybliżeniu 25,4 x 9,2 mm.

CHPL leku Rydapt, kapsułki miękkie, 25 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Rydapt jest wskazany:  w skojarzeniu ze standardową chemioterapią indukcyjną daunarubicyną i cytarabiną oraz konsolidacyjną dużymi dawkami cytarabiny, oraz u pacjentów z całkowitą odpowiedzią, a następnie jako monoterapia podtrzymująca produktem leczniczym Rydapt u dorosłych pacjentów z noworozpoznaną ostrą białaczką szpikową (ang. acute myeloid leukaemia - AML) z mutacją genu FLT3 (patrz punkt 4.2);  w monoterapii w leczeniu dorosłych pacjentów z agresywną mastocytozą układową (ASM), mastocytozą układową z nowotworem układu krwiotwórczego (SM-AHN) lub białaczką mastocytarną (MCL).

CHPL leku Rydapt, kapsułki miękkie, 25 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym Rydapt powinno być rozpoczynane przez lekarza posiadającego doświadczenie w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Przed przyjęciem midostauryny, u pacjentów z AML należy potwierdzić występowanie mutacji FLT3 (wewnątrztandemowej duplikacji [ITD] lub mutacji w obrębie domeny kinazy tyrozynowej [TKD]) przy pomocy zwalidowanego testu. Dawkowanie Produkt leczniczy Rydapt należy przyjmować doustnie dwa razy na dobę w odstępach około 12- godzinnych. Kapsułki należy przyjmować z pokarmem (patrz punkt 4.5 i 5.2). Leki zapobiegające wymiotom należy podawać zgodnie z lokalnie obowiązującą praktyką medyczną, w zależności od tolerancji pacjenta. AML Zalecana dawka produktu leczniczego Rydapt wynosi 50 mg doustnie dwa razy na dobę. Produkt leczniczy Rydapt jest podawany od 8 do 21 dnia cyklu chemioterapii indukcyjnej i konsolidacyjnej, a następnie u pacjentów z całkowitą odpowiedzią codziennie jako monoterapia podtrzymująca do nawrotu choroby przez maksymalnie 12 cykli po 28 dni każdy (patrz punkt 4.1).

CHPL leku Rydapt, kapsułki miękkie, 25 mg

Dawkowanie

U pacjentów będących biorcami przeszczepu krwiotwórczych komórek macierzystych (ang. stem cell transplant - SCT) leczenie produktem leczniczym Rydapt należy przerwać 48 godzin przed kondycjonującym schematem leczenia poprzedzającym SCT. Modyfikacje dawkowania w AML W Tabeli 1 przedstawiono zalecenia dotyczące modyfikacji dawkowania u pacjentów z AML. Tabela 1 Zalecenia dotyczące przerwania, zmniejszenia dawki i zakończenia podawania produktu leczniczego Rydapt u pacjentów z AML

CHPL leku Rydapt, kapsułki miękkie, 25 mg

Dawkowanie

Faza	Kryteria	Dawkowanie produktu leczniczego Rydapt
Indukcji, konsolidacji i leczenia podtrzymującego	Nacieki w płucach stopnia 3/4	Przerwać podawanie produktu leczniczego Rydapt przez pozostałą część cyklu. Wznowić podawanie produktu leczniczego Rydapt w takiej samej dawce, gdy naciek zmniejszy się do stopnia1.
Inne niehematologiczne działania toksyczne stopnia 3/4	Przerwać podawanie produktu leczniczego Rydapt do czasu złagodzenia do stopnia 2 działań toksycznych uznawanych za posiadające przynajmniej możliwy związek z produktemleczniczym Rydapt, a następnie wznowić podawanie produktu leczniczego Rydapt.
Odstęp QTc >470 ms i500 ms	Zmniejszyć dawkę produktu leczniczego Rydapt do 50 mg raz na dobę przez pozostałą część cyklu. Wznowić podawanie produktu leczniczego Rydapt w dawce początkowej w następnym cyklu, jeśli odstęp QTc zmniejszy się do 470 ms na początku tego cyklu. W przeciwnym raziekontynuować podawanie produktu leczniczego Rydapt w dawce 50 mg raz na dobę.
Odstęp QTc >500 ms	Wstrzymać lub przerwać podawanie produktu leczniczego Rydapt przez pozostałą część cyklu. Jeśli odstęp QTc zmniejszy się do 470 ms tuż przed rozpoczęciem kolejnego cyklu, wznowić podawanie produktu leczniczego Rydapt w dawce początkowej. Jeśli odstęp QTc nie zmniejszy się do czasu rozpoczęcia kolejnego cyklu, nie podawać produktu leczniczego Rydapt podczas tego cyklu. Podawanie produktu leczniczego Rydapt można wstrzymać na tyle cykli, ile tokonieczne do czasu poprawy wartości QTc.
Tylko leczenie podtrzymujące	Neutropenia stopnia 4 (ANC <0,5 x 109/l)	Przerwać podawanie produktu leczniczego Rydapt do czasu, gdy ANC ≥1,0 x 109/l, następnie wznowić podawanie w dawce 50 mg dwa razy na dobę.Jeśli neutropenia (ANC <1,0 x 109/l) utrzymuje się przez >2 tygodnie i istnieją podejrzenia, że ma ona związek z produktem leczniczym Rydapt,podawanie produktu leczniczego Rydapt należy zakończyć.
Utrzymujące się działania toksyczne stopnia 1/2	Utrzymujące się działania toksyczne o 1. lub2. stopniu nasilenia, które pacjenci uznają za niemożliwe do zaakceptowania mogą spowodować przerwanie leczenia nawet na28 dni.
ANC (ang. Absolute Neutrophil Count): bezwzględna liczba neutrofilów

CHPL leku Rydapt, kapsułki miękkie, 25 mg

Dawkowanie

ASM, SM-AHN i MCL Zalecana dawka początkowa produktu leczniczego Rydapt to 100 mg doustnie dwa razy na dobę. Leczenie należy kontynuować tak długo, jak długo obserwuje się korzyści kliniczne lub do czasu wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania działań toksycznych. Modyfikacje dawkowania w ASM, SM-AHN i MCL W Tabeli 2 przedstawiono modyfikacje dotyczące dawkowania produktu leczniczego Rydapt u pacjentów z ASM, SM-AHN i MCL. Tabela 2 Zalecenia dotyczące przerwania, zmniejszenia dawki i zakończenia podawania produktu leczniczego Rydapt u pacjentów z ASM, SM-AHN lub MCL

CHPL leku Rydapt, kapsułki miękkie, 25 mg

Dawkowanie

Kryteria	Dawkowanie produktu leczniczego Rydapt
ANC < 1,0 x 109/l przypisywane produktowi leczniczemu Rydapt u pacjentów bez MCL lub ANC poniżej 0,5 x 109/l przypisywane produktowi leczniczemu Rydapt u pacjentów z wyjściową wartością ANC wynoszącą0,5-1,5 x 109/l	Przerwać podawanie produktu leczniczego Rydapt do czasu, gdy ANC wyniesie ≥1,0 x 109/l, następnie wznowić podawanie produktu leczniczego Rydapt w dawce 50 mg dwa razy na dobę i, jeśli leczenie będzie tolerowane, zwiększyć dawkę do 100 mg dwa razy na dobę. Podawanie produktu leczniczego Rydapt należy zakończyć, jeśli mała liczba ANC utrzymuje się przez >21 dni i istnieją podejrzenia, że ma tozwiązek z produktem leczniczym Rydapt.
Liczba płytek krwi mniejsza niż 50 x 109/l przypisywana produktowi leczniczemu Rydapt u pacjentów bez MCL lub liczba płytek krwi mniejsza niż 25 x 109/l przypisywana produktowi leczniczemu Rydapt u pacjentów z wyjściową liczbą płytek krwi wynoszącą 25-75 x 109/l	Przerwać podawanie produktu leczniczego Rydapt do czasu, gdy liczba płytek krwi wyniesie 50 x 109/l lub więcej, następnie wznowić podawanie produktu leczniczego Rydapt w dawce 50 mg dwa razy na dobę i, jeśli leczenie będzie tolerowane, zwiększyć dawkę do 100 mg dwa razy na dobę.Podawanie produktu leczniczego Rydapt należy zakończyć, jeśli mała liczba płytek krwi utrzymuje się przez >21 dni i istnieją podejrzenia,że ma to związek z produktem leczniczym Rydapt.
Stężenie hemoglobiny poniżej 8 g/dl przypisywane produktowi leczniczemu Rydapt u pacjentów bez MCL lub zagrażająca życiu niedokrwistość przypisywana produktowi leczniczemu Rydapt u pacjentów z wyjściowym stężeniem hemoglobiny wynoszącym 8-10 g/dl	Przerwać podawanie produktu leczniczego Rydapt do czasu, gdy stężenie hemoglobiny wyniesie 8 g/dl lub więcej, następnie wznowić podawanie produktu leczniczego Rydapt w dawce 50 mg dwa razy na dobę i, jeśli leczenie będzie tolerowane, zwiększyć dawkę do 100 mg dwa razy na dobę.Podawanie produktu leczniczego Rydapt należy zakończyć, jeśli małe stężenie hemoglobiny utrzymuje się przez >21 dni i istnieją podejrzenia,że ma to związek z produktem leczniczym Rydapt.
Nudności i (lub) wymioty stopnia 3/4 pomimo stosowania optymalnej terapii przeciwwymiotnej	Przerwać podawanie produktu leczniczego Rydapt na 3 dni (6 dawek), następnie wznowić podawanie w dawce 50 mg dwa razy na dobę i, jeśli leczenie będzie tolerowane, stopniowozwiększać dawkę do 100 mg dwa razy na dobę.

CHPL leku Rydapt, kapsułki miękkie, 25 mg

Dawkowanie

Kryteria	Dawkowanie produktu leczniczego Rydapt
Inne niehematologiczne działania toksyczne stopnia 3/4	Przerwać podawanie produktu leczniczego Rydapt do czasu, gdy nasilenie zdarzenia zmniejszy się do stopnia 2, następnie wznowić podawanie produktu leczniczego Rydapt w dawce 50 mg dwa razy na dobę i, jeśli leczenie będzie tolerowane, zwiększyć dawkę do 100 mg dwa razy na dobę.Podawanie produktu leczniczego Rydapt należy zakończyć, jeśli działanie toksyczne nie zmniejszy się do stopnia ≤2 w ciągu 21 dni lub jeśli dojdzie do nawrotu ciężkiego działania toksycznego przy stosowaniu zmniejszonej dawkiproduktu leczniczego Rydapt.
ANC: bezwzględna liczba neutrofilówStopień nasilenia wg CTCAE: stopień 1 = objawy łagodne; 2 = objawy umiarkowane; 3 = objawy ciężkie; 4 = objawy zagrażające życiu.

CHPL leku Rydapt, kapsułki miękkie, 25 mg

Dawkowanie

Pominięcie dawki W przypadku pominięcia dawki należy przyjąć kolejną dawkę o wyznaczonej porze. W przypadku wystąpienia wymiotów nie należy przyjmować dodatkowej dawki produktu leczniczego Rydapt, ale przyjąć kolejną dawkę o wyznaczonej porze. Szczególne populacje pacjentów Osoby w podeszłym wieku (≥65 lat) Nie ma konieczności dostosowania schematu dawkowania u pacjentów w wieku powyżej 65 lat (patrz punkt 5.2). U pacjentów w wieku  60 lat produkt leczniczy Rydapt powinien być stosowany wyłącznie u pacjentów kwalifikujących się do intensywnej chemioterapii indukcyjnej, o odpowiednim stanie sprawności i bez istotnych chorób współistniejących. Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Doświadczenie kliniczne u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek jest ograniczone i brak jest dostępnych danych od pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkt 4.4 i 5.2).

CHPL leku Rydapt, kapsułki miękkie, 25 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi (stopnia A lub B w skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Ekspozycja na midostaurynę i jej aktywny metabolit CGP62221 jest znacznie mniejsza u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby niż u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby (patrz punkt 5.2). Jednak dane dotyczące skuteczności u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby są niewystarczające, by sugerować konieczność dostosowania dawki. Ostra białaczka promielocytowa Produkt leczniczy Rydapt nie był badany u pacjentów z ostrą białaczką promielocytową i dlatego jego stosowanie nie jest zalecane w tej populacji pacjentów. Dzieci i młodzież Produkt leczniczy Rydapt nie powinien być stosowany w skojarzeniu ze schematami intensywnej chemioterapii skojarzonej przeznaczonymi dla dzieci i młodzieży z AML, obejmującymi antracykliny, fludarabinę i cytarabinę z uwagi na ryzyko przedłużającej się normalizacji parametrów hematologicznych (na przykład przedłużającą się ciężką neutropenię i małopłytkowość) (patrz punkty 4.4 i 5.1).

CHPL leku Rydapt, kapsułki miękkie, 25 mg

Dawkowanie

Sposób podawania Produkt leczniczy Rydapt jest przeznaczony do podawania doustnego. Kapsułki należy połykać w całości, popijając szklanką wody. Nie należy ich otwierać, rozgryzać ani żuć, co zapewni dostarczenie odpowiedniej dawki leku i pozwoli uniknąć nieprzyjemnego smaku zawartości kapsułki.

CHPL leku Rydapt, kapsułki miękkie, 25 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Jednoczesne podawanie silnych induktorów CYP3A4, np. ryfampicyny, ziela dziurawca ( Hypericum perforatum ), karbamazepiny, enzalutamidu, fenytoiny (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Rydapt, kapsułki miękkie, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Neutropenia i zakażenia U pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Rydapt w monoterapii i w skojarzeniu z chemioterapią występowała neutropenia (patrz punkt 4.8). Ciężka neutropenia (ANC <0,5 x 10 9 /l) była na ogół odwracalna po wstrzymaniu podawania produktu leczniczego Rydapt aż do powrotu liczby neutrofilów do wartości początkowych i odstawieniu leku w badaniach z ASM, SM-AHN i MCL. Należy regularnie kontrolować liczbę białych krwinek, zwłaszcza na początku leczenia. U pacjentów, u których wystąpi ciężka neutropenia o niewyjaśnionej etiologii, leczenie produktem leczniczym Rydapt należy przerwać do czasu, gdy ANC wyniesie ≥1,0 x 10 9 /l, zgodnie z zaleceniami przedstawionymi w Tabelach 1 i 2. Produkt leczniczy Rydapt należy odstawić u pacjentów, u których wystąpi nawracająca lub przedłużająca się ciężka neutropenia, podejrzewana o związek z produktem leczniczym Rydapt (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Rydapt, kapsułki miękkie, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego Rydapt w monoterapii należy opanować wszelkie czynne, ciężkie zakażenia. Należy monitorować pacjentów pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów zakażenia, w tym wszelkich zakażeń związanych ze stosowaniem aparatury medycznej, a w przypadku rozpoznania zakażenia, należy szybko wdrożyć odpowiednie leczenie, w tym w razie konieczności, odstawić produkt leczniczy Rydapt. Zaburzenia czynności serca Pacjenci z objawową zastoinową niewydolnością serca byli wykluczeni z badań klinicznych. W badaniach z ASM, SM-AHN i MCL występowały zaburzenia czynności serca, takie jak zastoinowa niewydolność serca (ang. congestive heart failure - CHF) (w tym przypadki śmiertelne) i przejściowe obniżenie frakcji wyrzutowej lewej komory (ang. left ventricular ejection fraction - LVEF). W randomizowanym badaniu z AML nie obserwowano różnic dotyczących CHF pomiędzy grupą otrzymującą Rydapt + chemioterapię a grupą otrzymującą placebo + chemioterapię.

CHPL leku Rydapt, kapsułki miękkie, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów podlegających ryzyku Rydapt należy stosować z zachowaniem ostrożności, a pacjenci wymagają ścisłego monitorowania poprzez ocenę LVEF, jeśli wystąpią wskazania kliniczne (na początku leczenia i w czasie jego trwania). U pacjentów leczonych midostauryną odnotowano zwiększoną częstość wydłużenia odstępu QTc (patrz punkt 4.8), jednak nie znaleziono mechanistycznego wyjaśnienia dla tej obserwacji. Należy zachować ostrożność u pacjentów z ryzykiem wydłużenia QTc (np. spowodowanym jednoczesnym stosowaniem produktów leczniczych i (lub) zaburzeniami równowagi elektrolitowej). Należy rozważyć ocenę odstępu QT w badaniu EKG, jeśli Rydapt jest przyjmowany jednocześnie z produktami leczniczymi, które mogą wydłużać odstęp QT. Toksyczność płucna U pacjentów leczonych produktem leczniczym Rydapt w monoterapii lub w skojarzeniu z chemioterapią występowała choroba śródmiąższowa płuc i zapalenie płuc, w niektórych przypadkach zakończone zgonem.

CHPL leku Rydapt, kapsułki miękkie, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy monitorować pacjentów pod kątem objawów płucnych wskazujących na chorobę śródmiąższową płuc lub zapalenie płuc oraz odstawić Rydapt u pacjentów z objawami płucnymi wskazującymi na chorobę śródmiąższową płuc lub zapalenie płuc bez etiologii zakaźnej, o nasileniu ≥stopnia 3 (wg NCI CTCAE). Toksyczne działanie na zarodek i płód oraz karmienie piersią Należy poinformować kobiety w ciąży o potencjalnym ryzyku dla płodu; należy doradzić kobietom w wieku rozrodczym wykonanie testu ciążowego w okresie 7 dni przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Rydapt oraz stosowanie skutecznej antykoncepcji podczas leczenia produktem leczniczym Rydapt i przez co najmniej 4 miesiące po jego zakończeniu. Z uwagi na możliwość wystąpienia ciężkich działań niepożądanych produktu leczniczego Rydapt u dzieci karmionych piersią, kobiety powinny zaprzestać karmienia piersią podczas leczenia produktem leczniczy Rydapt i przez co najmniej 4 miesiące po zakończeniu leczenia (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Rydapt, kapsułki miękkie, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Dzieci i młodzież Produkt leczniczy Rydapt nie powinien być stosowany w skojarzeniu ze schematami intensywnej chemioterapii skojarzonej przeznaczonymi dla dzieci i młodzieży z AML, obejmującymi antracykliny, fludarabinę i cytarabinę z uwagi na ryzyko przedłużającej się normalizacji parametrów hematologicznych (na przykład przedłużającą się ciężką neutropenię i małopłytkowość) (patrz punkty 4.2 i 5.1). Ciężkie zaburzenia czynności nerek Należy zachować ostrożność rozważając podanie midostauryny pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek i należy uważnie monitorować pacjentów pod kątem działań toksycznych (patrz punkt 5.2). Interakcje Wymaga się zachowania ostrożności, gdy midostauryna jest przepisywana jednocześnie z produktami leczniczymi będącymi silnymi inhibitorami CYP3A4, takimi jak m. in. leki przeciwgrzybicze (np. ketokonazol), pewne leki antywirusowe (np. rytonawir), antybiotyki makrolidowe (np.

CHPL leku Rydapt, kapsułki miękkie, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

klarytromycyna) i nefazodon, ponieważ mogą one zwiększać stężenie midostauryny w osoczu, zwłaszcza w przypadku (ponownego) rozpoczynania leczenia midostauryną (patrz punkt 4.5). Należy rozważyć zastosowanie alternatywnych produktów leczniczych nieposiadających silnego działania hamującego na CYP3A4. W sytuacji braku zadowalającej alternatywy terapeutycznej należy uważnie monitorować pacjentów pod kątem działań toksycznych związanych z midostauryną. Substancje pomocnicze Ten produkt leczniczy zawiera hydroksystearynian makrogologlicerolu, który może powodować dyskomfort żołądkowy i biegunkę. Ten produkt zawiera 666 mg alkoholu (etanolu) w każdej 200 mg dawce (maksymalnej dawce dobowej), co jest równoważne 14 % obj. bezwodnego etanolu. Ilość alkoholu w 200 mg dawce tego produktu jest równoważna 17 ml piwa lub 7 ml wina. Mała ilość alkoholu w tym produkcie nie będzie powodowała zauważalnych skutków.

CHPL leku Rydapt, kapsułki miękkie, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Alkohol może być szkodliwy u pacjentów z problemami związanymi z alkoholem, padaczką lub chorobami wątroby bądź podczas ciąży lub karmienia piersią.

CHPL leku Rydapt, kapsułki miękkie, 25 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Midostauryna jest intensywnie metabolizowana w wątrobie głównie przez enzymy CYP3A4, które podlegają indukcji lub zahamowaniu przez wiele jednocześnie stosowanych produktów leczniczych. Wpływ innych produktów leczniczych na Rydapt Produkty lecznicze lub substancje, o których wiadomo, że wywierają wpływ na aktywność CYP3A4 mogą wpływać na stężenia midostauryny w osoczu, a w konsekwencji na bezpieczeństwo stosowania i (lub) skuteczność produktu leczniczego Rydapt. Silne induktory CYP3A4 Stosowanie produktu leczniczego Rydapt jednocześnie z silnymi induktorami CYP3A4 (np. karbamazepiną, ryfampicyną, enzalutamidem, fenytoiną, zielem dziurawca [ Hypericum perforatum ]) (patrz punkt 4.3) jest przeciwwskazane. Silne induktory CYP3A4 zmniejszają ekspozycję na midostaurynę i jej aktywne metabolity (CGP52421 i CGP62221).

CHPL leku Rydapt, kapsułki miękkie, 25 mg

Interakcje

W badaniu z udziałem zdrowych uczestników jednoczesne podawanie silnego induktora CYP3A4, ryfampicyny (w dawce 600 mg na dobę) do osiągnięcia stanu stacjonarnego wraz z pojedynczą dawką 50 mg midostauryny spowodowało zmniejszenie C max midostauryny przeciętnie o 73% i AUC inf przeciętnie o 96%. Podobny schemat zmian obserwowano w przypadku CGP62221. Średnia wielkość AUC last CGP52421 zmniejszyła się o 60%. Silne inhibitory CYP3A4 Silne inhibitory CYP3A4 mogą zwiększać stężenie midostauryny we krwi. W badaniu z udziałem 36 osób zdrowych jednoczesne podawanie silnego inhibitora CYP3A4, ketokonazolu, do osiągnięcia stanu stacjonarnego wraz z pojedynczą dawką 50 mg midostauryny doprowadziło do istotnego wzrostu ekspozycji na midostaurynę (1,8-krotny wzrost C max i 10-krotny wzrost AUC inf ) oraz 3,5-krotnego wzrostu AUC inf CGP62221, natomiast C max czynnych metabolitów (CGP62221 i CGP52421) zmniejszyły się o połowę (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Rydapt, kapsułki miękkie, 25 mg

Interakcje

Po osiągnięciu stanu stacjonarnego midostauryny (50 mg dwa razy na dobę przez 21 dni) podawanej wraz z silnym inhibitorem CYP3A4, itrakonazolem w stanie stacjonarnym, w podgrupie pacjentów (n=7) ekspozycja na midostaurynę w stanie stacjonarnym (C min ) wzrosła 2,09-krotnie. C min CGP52421 wzrosło 1,3-krotnie, natomiast nie obserwowano istotnego wpływu na ekspozycję na CGP62221 (patrz punkt 4.4). Wpływ produktu leczniczego Rydapt na inne produkty lecznicze Substraty enzymów CYP U osób zdrowych jednoczesne podanie pojedynczej dawki bupropionu (substratu CYP2B6) z wielokrotnymi dawkami midostauryny (50 mg dwa razy na dobę) w stanie stacjonarnym zmniejszyło AUC inf i AUC last bupropionu odpowiednio o 48% i 49%, a C max o 55% w porównaniu z podawaniem samego bupropionu. Wskazuje to, że midostauryna jest łagodnym induktorem CYP2B6. Należy zachować ostrożność, gdy produkty lecznicze o wąskim zakresie terapeutycznym będące substratami CYP2B6 (np.

CHPL leku Rydapt, kapsułki miękkie, 25 mg

Interakcje

bupropion lub efawirenz) są podawane jednocześnie z midostauryną; może zajść potrzeba dostosowania dawki w celu utrzymania optymalnej ekspozycji. Dane z badań in vitro wskazują, że midostauryna i jej aktywne metabolity CGP52421 i CGP62221 są inhibitorami CYP1A2 i CYP2E1 oraz induktorami CYP1A2. Dlatego należy zachować ostrożność, gdy produkty lecznicze o wąskim zakresie terapeutycznym będące substratami CYP1A2 (np. tyzanidyna) i CYP2E1 (np. chlorzoksazon) są podawane jednocześnie z midostauryną; może zajść potrzeba dostosowania dawki w celu utrzymania optymalnej ekspozycji. Substraty transporterów U osób zdrowych jednoczesne podanie pojedynczej dawki rozuwastatyny (substratu BCRP) z pojedynczą dawką midostauryny (100 mg) zwiększało AUC inf i AUC last rozuwastatyny odpowiednio o 37% i 48%; C max zwiększyło się około dwukrotnie (2,01 razy) w porównaniu z podaniem samej rozuwastatyny. Wskazuje to, że midostauryna wywiera łagodne działanie hamujące na substraty BCRP.

CHPL leku Rydapt, kapsułki miękkie, 25 mg

Interakcje

Należy zachować ostrożność, gdy produkty lecznicze o wąskim zakresie terapeutycznym będące substratami transportera BCRP (np. rozuwastatyna lub atorwastatyna) są podawane jednocześnie z midostauryną; może zajść potrzeba dostosowania dawki w celu utrzymania optymalnej ekspozycji. Hormonalne środki antykoncepcyjne Nie obserwowano klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych typu lek-lek pomiędzy wielokrotnymi dawkami midostauryny (50 mg dwa razy na dobę) w stanie stacjonarnym a doustnymi środkami antykoncepcyjnymi zawierającymi etynyloestradiol i lewonorgestrel u zdrowych kobiet. Dlatego nie przewiduje się, by niezawodność antykoncepcyjna tego skojarzenia zmniejszyła się pod wpływem jednoczesnego podawania midostauryny. Interakcje z pokarmem U osób zdrowych wchłanianie midostauryny (AUC) zwiększyło się przeciętnie o 22%, gdy produkt leczniczy Rydapt był podawany jednocześnie ze standardowym posiłkiem oraz przeciętnie o 59%, gdy był on podawany z posiłkiem bogatotłuszczowym.

CHPL leku Rydapt, kapsułki miękkie, 25 mg

Interakcje

Maksymalne stężenie midostauryny (C max ) zmniejszyło się o 20% pod wpływem standardowego posiłku oraz o 27% pod wpływem posiłku bogatotłuszczowego w porównaniu ze stanem na czczo (patrz punkt 5.2). Zaleca się podawanie produktu leczniczego Rydapt z pokarmem.

CHPL leku Rydapt, kapsułki miękkie, 25 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować, że badania na zwierzętach wykazują szkodliwy wpływ midostauryny na rozwijający się płód. Aktywnym seksualnie kobietom w wieku rozrodczym należy doradzić wykonanie testu ciążowego w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Rydapt oraz stosowanie skutecznej antykoncepcji (metod ze wskaźnikiem ciąż wynoszącym mniej niż 1%) podczas przyjmowania produktu leczniczego Rydapt i przez co najmniej 4 miesiące po zakończeniu leczenia produktem leczniczym Rydapt Ciąża Midostauryna może powodować uszkodzenie płodu, gdy jest podawana kobietom w ciąży. Brak jest odpowiednich, dobrze kontrolowanych badań z udziałem kobiet ciężarnych. Badania wpływu na reprodukcję prowadzone na szczurach i królikach wykazały, że midostauryna wywoływała działanie toksyczne na płód (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Rydapt, kapsułki miękkie, 25 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Produkt leczniczy Rydapt nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży lub u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. Należy poinformować kobiety w ciąży o potencjalnym ryzyku dla płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy midostauryna lub jej czynne metabolity przenikają do mleka kobiecego. Dostępne dane pochodzące z badań na zwierzętach wykazały, że midostauryna i jej czynne metabolity przenikają do mleka karmiących szczurów. Karmienie piersią należy przerwać podczas leczenia produktem leczniczym Rydapt i przez co najmniej 4 miesiące po zakończeniu leczenia. Płodność Brak jest danych dotyczących wpływu produktu leczniczego Rydapt na płodność ludzi. Badania na zwierzętach, którym podawano midostaurynę wykazały zaburzenia płodności (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Rydapt, kapsułki miękkie, 25 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Rydapt wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. U pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Rydapt zgłaszano występowanie zawrotów głowy i układowych zawrotów głowy, co należy wziąć pod uwagę oceniając zdolność pacjenta do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Rydapt, kapsułki miękkie, 25 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa AML Ocena bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Rydapt (podawanego w dawce 50 mg dwa razy na dobę) u pacjentów z noworozpoznaną AML z mutacją FLT3 opiera się na wynikach randomizowanego, podwójnie zaślepionego badania III fazy kontrolowanego placebo z udziałem 717 pacjentów. Ogólna mediana czasu trwania ekspozycji wyniosła 42 dni (zakres od 2 do 576 dni) u pacjentów z grupy otrzymującej Rydapt w skojarzeniu ze standardową chemioterapią w porównaniu z 34 dniami (zakres od 1 do 465 dni) u pacjentów z grupy otrzymującej placebo w skojarzeniu ze standardową chemioterapią. Mediana czasu trwania ekspozycji na lek w fazie leczenia podtrzymującego wyniosła 11 miesięcy w obu grupach badania (16 do 520 dni u pacjentów otrzymujących Rydapt oraz 22 do 381 dni u pacjentów z grupy placebo) u 205 pacjentów (120 z grupy otrzymującej Rydapt i 85 z grupy otrzymującej placebo), którzy weszli do fazy leczenia podtrzymującego.

CHPL leku Rydapt, kapsułki miękkie, 25 mg

Działania niepożądane

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (ang. adverse reaction - AR) w grupie otrzymującej Rydapt były: gorączka neutropeniczna (83,4%), nudności (83,4%), złuszczające zapalenie skóry (61,6%), wymioty (60,7%), ból głowy (45,9%), wybroczyny (35,8%) i gorączka (34,5%). Najczęstszymi AR stopnia 3/4 były gorączką neutropeniczna (83,5%), limfopenia (20,0%), zakażenia związane z zastosowaniem aparatury medycznej (15,7%), złuszczające zapalenie skóry (13,6%), hiperglikemia (7,0%) i nudności (5,8%). Najczęstszymi odchyleniami w wynikach badań laboratoryjnych było zmniejszenie stężenia hemoglobiny (97,3%), zmniejszenie ANC (86,7%), zwiększenie aktywności AlAT (84,2%), zwiększenie aktywności AspAT (73,9%) i hipokaliemia (61,7%). Najczęstszymi odchyleniami w wynikach badań laboratoryjnych w 3/4 stopniu nasilenia było zmniejszenie ANC (85,8%), zmniejszenie stężenia hemoglobiny (78,5%), zwiększenie aktywności AlAT (19,4%) i hipokaliemia (13,9%).

CHPL leku Rydapt, kapsułki miękkie, 25 mg

Działania niepożądane

Poważne AR wystąpiły z podobną częstością u pacjentów leczonych produktem leczniczym Rydapt, jak u pacjentów z grupy otrzymującej placebo. Najczęstszym poważnym AR w obu grupach była gorączka neutropeniczna (16%). Zakończenie leczenia z powodu jakiegokolwiek działania niepożądanego miało miejsce u 3,1% pacjentów z grupy otrzymującej Rydapt w porównaniu z 1,3% pacjentów z grupy otrzymującej placebo. Najczęstszym działaniem niepożądanym stopnia 3/4 prowadzącym do zakończenia leczenia w grupie otrzymującej Rydapt było złuszczające zapalenie skóry (1,2%). Profil bezpieczeństwa w fazie leczenia podtrzymującego W Tabeli 3 przedstawiono częstość występowania AR w całym okresie badania, jednak po dokonaniu odrębnej oceny dla fazy leczenia podtrzymującego (monoterapia produktem leczniczym Rydapt lub placebo) stwierdzono różnicę dotyczącą rodzaju i nasilenia AR.

CHPL leku Rydapt, kapsułki miękkie, 25 mg

Działania niepożądane

Całkowita częstość występowania AR w fazie leczenia podtrzymującego była na ogół mniejsza niż w fazie leczenia indukcyjnego i konsolidacyjnego. Częstość występowania AR była jednak większa w grupie otrzymującej Rydapt niż w grupie placebo w fazie leczenia podtrzymującego. Do AR występujących częściej w grupie midostauryny w porównaniu z grupą placebo w fazie leczenia podtrzymującego należały: nudności (46,4% w porównaniu z 17,9%), hiperglikemia (20,2% w porównaniu z 12,5%), wymioty (19% w porównaniu z 5,4%) i wydłużenie odstępu QT (11,9% w porównaniu z 5,4%). Większość zgłaszanych nieprawidłowości hematologicznych występowało w fazie indukcji i konsolidacji, gdy pacjenci otrzymywali Rydapt lub placebo w skojarzeniu z chemioterapią. Najczęstszymi zaburzeniami hematologicznymi stopnia 3/4 zgłaszanymi u pacjentów w fazie leczenia podtrzymującego produktem leczniczym Rydapt było zmniejszenie ANC (20,8% w por. z 18,8%) i leukopenia (7,5% w por. z 5,9%).

CHPL leku Rydapt, kapsułki miękkie, 25 mg

Działania niepożądane

AR zgłaszane w fazie leczenia podtrzymującego były przyczyną przerwania leczenia u 1,2% pacjentów w grupie otrzymującej Rydapt i u żadnego pacjenta z grupy placebo. ASM, SM-AHN i MCL Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Rydapt (100 mg dwa razy na dobę) podawanego w monoterapii pacjentom z ASM, SM-AHN i MCL było oceniane u 142 pacjentów w dwóch otwartych, wieloośrodkowych badaniach z jedną grupą leczenia. Mediana czasu trwania ekspozycji na produkt leczniczy Rydapt wyniosła 11,4 miesiąca (zakres: 0 do 81 miesięcy). Najczęstszymi AR były nudności (82%), wymioty (68%), biegunka (51%), obrzęki obwodowe (35%) i uczucie zmęczenia (31%). Najczęstszymi AR stopnia 3/4 były uczucie zmęczenia (8,5%), posocznica (7,7%), zapalenie płuc (7%), gorączka neutropeniczna (7%) i biegunka (6,3%). Najczęstszymi niehematologicznymi odchyleniami w wynikach badań laboratoryjnych były: hiperglikemia (93,7%), wzrost stężenia bilirubiny całkowitej (40,1%), wzrost aktywności lipazy (39,4%), wzrost aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AST) (33,8%) i wzrost aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT) (33,1%), natomiast do najczęstszych hematologicznych odchyleń w wynikach badań laboratoryjnych należało zmniejszenie bezwzględnej liczby limfocytów (73,2%) i zmniejszenie ANC (58,5%).

CHPL leku Rydapt, kapsułki miękkie, 25 mg

Działania niepożądane

Najczęstszymi odchyleniami w wynikach badań laboratoryjnych stopnia 3/4 było zmniejszenie bezwzględnej liczby limfocytów (45,8%), zmniejszenie ANC (26,8%), hiperglikemia (19%) i wzrost aktywności lipazy (17,6%). Modyfikacje dawkowania (przerwanie podawania leku lub dostosowanie dawki) z powodu AR miały miejsce u 31% pacjentów. Najczęstszymi AR powodującymi konieczność modyfikacji dawki (częstość występowania ≥5%) były nudności i wymioty. AR, które doprowadziły do zakończenia leczenia wystąpiły u 9,2% pacjentów. Najczęstszymi (częstość występowania ≥1%) były: gorączka neutropeniczna, nudności, wymioty i wysięk opłucnowy. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych AR wymieniono według klasyfikacji układów i narządów MedDRA. W każdej klasie układów i narządów AR zostały przedstawione według częstości występowania, poczynając od najczęstszych według następującej konwencji (CIOMS III): bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Rydapt, kapsułki miękkie, 25 mg

Działania niepożądane

W obrębie każdej grupy działania niepożądane przedstawiono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. AML Tabela 3 przedstawia kategorie częstości występowania AR zgłaszanych w badaniu III fazy u pacjentów z noworozpoznaną AML z mutacją FLT3 i w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu. Tabela 3 Działania niepożądane obserwowane w AML

CHPL leku Rydapt, kapsułki miękkie, 25 mg

Działania niepożądane

	Wszystkie stopnienasilenia	Stopień 3/4
Działanie niepożądane	Rydapt + chemioterapia n=2291%	Rydapt + chemioterapia n=3451%	Kategoria częstości
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Zakażenie związane z zastosowaniem aparatury medycznej	24	15,7	Bardzo często
Zakażenie górnych dróg oddechowych	5,2	0,6	Często
Posocznica neutropeniczna	0,9	3,5	Niezbyt często
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Gorączka neutropeniczna	83,4	83,5	Bardzo często
Wybroczyny	35,8	1,2	Bardzo często
Limfopenia	16,6	20	Bardzo często
Zaburzenia układu immunologicznego
Nadwrażliwość	15,7	0,6	Bardzo często
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Hiperurykemia	8,3	0,6	Często
Zaburzenia psychiczne
Bezsenność	12,2	0	Bardzo często
Zaburzenia układu nerwowego
Ból głowy	45,9	2,6	Bardzo często
Omdlenie	5,2	4,6	Często
Drżenie	3,9	0	Często
Zaburzenia oka
Obrzęk powiek	3,1	0	Często
Zaburzenia serca
Hipotensja	14,4	5,5	Bardzo często
Częstoskurcz zatokowy	9,6	1,2	Często
Nadciśnienie	7,9	2,3	Często
Wysięk osierdziowy	3,5	0,6	Często
Zaburzenia oddechowe, klatki piersiowej i śródpiersia
Krwawienie z nosa	27,5	2,6	Bardzo często
Ból krtani	11,8	0,6	Bardzo często
Choroba śródmiąższowa płuc/Zapaleniepłuc2	11,4	4,9	Bardzo często
Duszność	10,9	5,5	Bardzo często
Wysięk opłucnowy	5,7	0,9	Często
Zapalenie nosogardła	8,7	0	Często
Zespół ostrej niewydolności oddechowej	2,2	2,3	Często

CHPL leku Rydapt, kapsułki miękkie, 25 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia żołądka i jelit
Nudności	83,4	5,8	Bardzo często
Wymioty	60,7	2,9	Bardzo często
Zapalenie jamy ustnej	21,8	3,5	Bardzo często
Ból w górnej części brzucha	16,6	0	Bardzo często
Guzki krwawnicze	15,3	1,4	Bardzo często
Dyskomfort w obrębie odbytnicy iodbytu	7	0,9	Często
Dyskomfort w jamie brzusznej	3,5	0	Często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Złuszczające zapalenie skóry	61,6	13,6	Bardzo często
Nadmierne pocenie się	14,4	0	Bardzo często
Suchość skóry	7	0	Często
Zapalenie rogówki	6,6	0,3	Często
Ostra gorączkowa dermatoza neutrofilowa	-	-	Nieznana
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Ból pleców	21,8	1,4	Bardzo często
Ból stawów	14	0,3	Bardzo często
Ból kości	9,6	1,4	Często
Ból kończyny	9,6	1,4	Często
Ból szyi	7,9	0,6	Często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Gorączka	34,5	3,2	Bardzo często
Zakrzepica związana z obecnościącewnika	3,5	2	Często
Badania diagnostyczne
Zmniejszenie stężenia hemoglobiny*	97,3	78,5	Bardzo często
Zmniejszenie ANC*	86,7	85,8	Bardzo często
Zwiększenie aktywności AlAT*	84,2	19,4	Bardzo często
Zwiększenie aktywności AspAT*	73,9	6,4	Bardzo często
Hipokaliemia*	61,7	13,9	Bardzo często
Hiperglikemia	20,1	7	Bardzo często
Hipernatremia*	20	1,2	Bardzo często
Wydłużenie odstępu QT welektrokardiogramie3	19,7	5,8	Bardzo często
Wydłużenie czasu kaolinowo-kefalinowego	12,7	2,6	Bardzo często
Hiperkalcemia*	6,7	0,6	Często
Zwiększenie masy ciała	6,6	0,6	Często
1W przypadku ośrodków badawczych zlokalizowanych w Ameryce Północnej zebrano dane o wszystkich stopniach nasilenia 13 pre-definiowanych zdarzeń niepożądanych. W przypadku wszystkich innych zdarzeń niepożądanych zbierano dane tylko o zdarzeniach niepożądanych stopnia 3. i 4. Dlatego zdarzenia niepożądane we wszystkich stopniach nasilenia zostały podsumowane tylko dla pacjentów z ośrodków badawczych zlokalizowanych poza Ameryką Północną, natomiast zdarzenia niepożądane w 3. i 4. stopniu nasilenia zostały podsumowane dla pacjentów ze wszystkich ośrodków badawczych.2To AR zostało uwzględnione po stwierdzeniu jego występowania w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu. Chorobę śródmiąższową płuc odnotowano w okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego Rydapt do obrotu na podstawie zgłoszeń spontanicznych i przypadków opisanych w piśmiennictwie. Nie zgłoszono żadnych przypadków śródmiąższowej choroby płuc w badaniu III fazy.3Te AR zostały uwzględnione po stwierdzeniu ich występowania w okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu.* Częstość podana w oparciu o wyniki badań laboratoryjnych.

CHPL leku Rydapt, kapsułki miękkie, 25 mg

Działania niepożądane

ASM, SM-AHN i MCL Tabela 4 przedstawia kategorie częstości występowania AR w oparciu o zbiorcze dane pochodzące z dwóch badań z ASM, SM-AHN i MCL. Tabela 4 Działania niepożądane obserwowane w ASM, SM-AHN i MCL

CHPL leku Rydapt, kapsułki miękkie, 25 mg

Działania niepożądane

Działanie niepożądane	Rydapt (100 mg dwa razy na dobę)n=142	Kategoria częstości
	Wszystkie stopnie nasilenia%	Stopnie 3/4%
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Zakażenie układu moczowego	13	2,8	Bardzo często
Zakażenie górnych dróg oddechowych	11	1,4	Bardzo często
Zapalenie płuc	8,5	7,0	Często
Posocznica	7,7	7,7	Często
Zapalenie oskrzeli	5,6	0	Często
Opryszczka jamy ustnej	4,9	0	Często
Zapalenie pęcherza moczowego	4,2	0	Często
Zapalenie zatok	4,2	0,7	Często
Róża	3,5	1,4	Często
Półpasiec	3,5	0,7	Często
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Gorączka neutropeniczna	7,7	7,0	Często
Zaburzenia układu immunologicznego
Nadwrażliwość	2,1	0	Często
Wstrząs anafilaktyczny	0,7	0,7	Niezbyt często
Zaburzenia układu nerwowego
Ból głowy	26	1,4	Bardzo często
Zawroty głowy	13	0	Bardzo często
Zaburzenia uwagi	7	0	Często
Drżenie	6,3	0	Często
Zaburzenia ucha i błędnika
Układowe zawroty głowy	4,9	0	Często
Zaburzenia naczyniowe
Hipotensja	9,2	2,1	Często
Krwiak	6,3	0,7	Często
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Duszność	18	5,6	Bardzo często
Kaszel	16	0,7	Bardzo często
Wysięk opłucnowy	13	4,2	Bardzo często
Krwawienie z nosa	12	2,8	Bardzo często
Ból części ustnej gardła	4,2	0	Często
Choroba śródmiąższowa płuc/Zapaleniepłuc1	2,1	0	Często
Zaburzenia żołądka i jelit
Nudności	82	5,6	Bardzo często
Wymioty	68	5,6	Bardzo często
Biegunka	51	6,3	Bardzo często
Zaparcie	29	0,7	Bardzo często
Niestrawność	5,6	0	Często
Krwotok żołądkowo-jelitowy	4,2	3,5	Często

CHPL leku Rydapt, kapsułki miękkie, 25 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Obrzęk obwodowy	35	3,5	Bardzo często
Uczucie zmęczenia	31	8,5	Bardzo często
Gorączka	27	4,2	Bardzo często
Osłabienie	4,9	0,7	Często
Dreszcze	4,9	0	Często
Obrzęk	4,2	0,7	Często
Badania diagnostyczne
Hiperglikemia (nie na czczo)*	93,7	19,0	Bardzo często
Zmniejszenie bezwzględnej liczby limfocytów*	73,2	45,8	Bardzo często
Zmniejszenie ANC*	58,5	26,8	Bardzo często
Zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej*	40,1	4,9	Bardzo często
Zwiększenie aktywności lipazy*	39,4	17,6	Bardzo często
Zwiększenie aktywności AspAT*	33,8	2,8	Bardzo często
Zwiększenie aktywności AlAT*	33,1	3,5	Bardzo często
Zwiększenie aktywności amylazy*	20,4	7,0	Bardzo często
Wydłużenie odstępu QT welektrokardiogramie1	10,6	0,7	Bardzo często
Zwiększenie masy ciała	5,6	2,8	Często
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach
Stłuczenia	6,3	0	Często
Upadki	4,2	0,7	Często
* Częstość podana w oparciu o wyniki badań laboratoryjnych1Te AR zostały uwzględnione po stwierdzeniu ich występowania w okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu

CHPL leku Rydapt, kapsułki miękkie, 25 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Zaburzenia żołądka i jelit U pacjentów z AML, ASM, SM-AHN i MCL obserwowano nudności, wymioty i biegunkę. U pacjentów z ASM, SM-AHN i MCL zdarzenia te prowadziły do dostosowania dawki lub przerwania leczenia u 26% oraz do zakończenia leczenia u 4,2% pacjentów. Większość z tych zdarzeń wystąpiła w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia i reagowała na wspomagające produkty lecznicze o profilaktycznym działaniu. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Rydapt, kapsułki miękkie, 25 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Opisywane doświadczenia z przedawkowaniem leku u ludzi są bardzo ograniczone. Po podaniu pojedynczych dawek w wysokości do 600 mg tolerancja ostra była akceptowalna. Obserwowano takie działania niepożądane jak biegunka, ból brzucha i wymioty. Brak jest znanego swoistego antidotum dla midostauryny. W przypadku przedawkowania konieczne jest ścisłe monitorowanie pacjenta pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów działań niepożądanych, a w razie potrzeby wdrożenie odpowiedniego leczenia objawowego i podtrzymującego.

CHPL leku Rydapt, kapsułki miękkie, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy proteinowej, kod ATC: L01EX10 Mechanizm działania Midostauryna hamuje liczne receptory o aktywności kinaz tyrozynowych, w tym FLT3 i kinazę KIT. Midostauryna hamuje szlak sygnałowy receptora FLT3 i indukuje zatrzymanie cyklu komórkowego oraz apoptozę w komórkach białaczkowych z ekspresją zmutowanych receptorów FLT3 ITD lub TKD lub z nadmierną ekspresją receptorów typu dzikiego FLT3. Dane in vitro wskazują, że midostauryna hamuje receptory KIT z mutacją D816V przy ekspozycji uzyskanej u pacjentów (średnia uzyskana ekspozycja jest większa niż IC 50 ). Dane in vitro wskazują, że receptory KIT typu dzikiego są w dużo mniejszym stopniu hamowane w tych stężeniach (średnia uzyskana ekspozycja mniejsza niż IC 50 ). Midostauryna zakłóca przekazywanie sygnałów hamując receptor KIT z mutacją D816V, blokuje namnażanie się i przeżycie mastocytów oraz uwalnianie histaminy.

CHPL leku Rydapt, kapsułki miękkie, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ponadto, midostauryna hamuje kilka innych receptorów o aktywności kinaz tyrozynowych, takich jak PDGFR (receptor płytkopochodnego czynnika wzrostu) lub VEGFR2 (receptor naczyniowo- śródbłonkowego czynnika wzrostu 2), a także członków rodziny PKC (kinazy białkowej C) należących do kinaz serynowo-treoninowych. Midostauryna wiąże się z domeną katalityczną tych kinaz i hamuje sygnały mitogenne odpowiednich czynników wzrostu w komórkach, powodując zatrzymanie wzrostu. Midostauryna w skojarzeniu z chemioterapeutykami (cytarabiną, doksorubicyną, idarubicyną i daunorubicyną) powodowała synergistyczne zahamowanie wzrostu linii komórkowych AML z ekspresją FLT3-ITD. Działanie farmakodynamiczne W modelach mysich oraz u ludzi zidentyfikowano dwa główne metabolity midostauryny, tj. CGP62221 i CGP52421. W badaniach proliferacji z użyciem komórek z ekspresją FLT3-ITD, CGP62221 wykazywał podobna siłę działania, co związek macierzysty, natomiast siła działania CGP52421 była około 10-krotnie mniejsza.

CHPL leku Rydapt, kapsułki miękkie, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Elektrofizjologia serca Specjalne badanie poświęcone analizie QT u 192 zdrowych uczestników, którym podawano dawkę 75 mg dwa razy na dobę nie ujawniło klinicznie istotnego wydłużenia QT pod wpływem midostauryny i CGP62221, jednak czas trwania badania był niewystarczający, aby oszacować wpływ długodziałającego metabolitu CGP52421 na wydłużenie QTc. Dlatego zmiana w QTcF względem stanu wyjściowego w zależności od stężenia midostauryny i obu jej metabolitów była dalej analizowana w badaniu II fazy z udziałem 116 pacjentów z ASM, SM-AHN lub MCL. Przy medianie maksymalnej wartości stężeń C min osiąganych po zastosowaniu dawki 100 mg dwa razy na dobę, ani midostauryna, ani CGP62221 lub CGP52421 nie wykazywały skłonności do powodowania klinicznie istotnego wydłużenia QTcF, ponieważ górne granice przewidywanej zmiany w tych stężeniach wyniosły mniej niż 10 msec (odpowiednio 5,8; 2,4 i 4,0 msec).

CHPL leku Rydapt, kapsułki miękkie, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W populacji z ASM, SM-AHN i MCL u 25,4% pacjentów odnotowano przynajmniej jeden zapis EKG z QTcF powyżej 450 ms, a u 4,7% pacjentów przynajmniej jeden zapis EKG z QTcF powyżej 480 ms. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania AML Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania midostauryny w skojarzeniu ze standardową chemioterapią w porównaniu z placebo w skojarzeniu ze standardową chemioterapią oraz jako monoterapia w leczeniu podtrzymującym badano u 717 pacjentów (w wieku od 18 do 60 lat) w randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu III fazy. Pacjenci z noworozpoznaną AML z mutacją FLT3 określoną na podstawie testu w badaniu klinicznym zostali losowo przydzieleni (w stosunku 1:1) do grupy otrzymującej midostaurynę w dawce 50 mg dwa razy na dobę (n=360) lub placebo (n=357) w schemacie sekwencyjnym w skojarzeniu ze standardową terapią indukcyjną daunorubicyną (60 mg/m 2 pc. na dobę w dniach 1-3) / cytarabiną (200 mg/m 2 pc.

CHPL leku Rydapt, kapsułki miękkie, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

na dobę w dniach 1-7) i terapią konsolidacyjną dużymi dawkami cytarabiny (3 g/m 2 pc. co 12 godzin w dniach 1, 3, 5), po których następowało ciągłe leczenie midostauryną lub placebo w zależności od pierwotnego przydziału do grup, trwające maksymalnie przez 12 dodatkowych cykli (28 dni/cykl). Chociaż do badania włączono pacjentów z różnymi zaburzeniami cytogenetycznymi związanymi z AML, pacjenci z ostrą białaczką promielocytową (M3) lub zależną od terapii AML byli wyłączeni z badania. Dokonano stratyfikacji pacjentów w zależności od obecności mutacji FLT3: TKD, ITD ze stosunkiem alleli <0,7 oraz ITD ze stosunkiem alleli ≥0,7. Obie grupy leczenia były na ogół zrównoważone pod względem wyjściowych danych demograficznych i charakterystyki choroby. Mediana wieku pacjentów wyniosła 47 lat (zakres: 18 do 60 lat), u większości pacjentów stan sprawności wg ECOG wyniósł 0 lub 1 (88,3%) i u większości pacjentów AML występowała de novo (95%).

CHPL leku Rydapt, kapsułki miękkie, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Spośród pacjentów, dla których podano informację o rasie, 88,1% było rasy białej. U większości pacjentów (77,4%) występowały mutacje FLT3-ITD, większość z nich (47,6%) z niskim stosunkiem alleli (<0,7), a u 22,6% pacjentów występowały mutacje FLT3-TKD. W grupie midostauryny czterdzieści osiem procent stanowili mężczyźni, a w grupie placebo mężczyzn było 41%. Pacjenci, u których następnie dokonano przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych (SCT) przerwali przyjmowanie leków badanych przed rozpoczęciem kondycjonującego schematu leczenia poprzedzającego SCT. Całkowity wskaźnik SCT wyniósł 59,4% (214/360) pacjentów w grupie otrzymującej midostaurynę w skojarzeniu ze standardową chemioterapią w porównaniu z 55,2% (197/357) w grupie placebo w skojarzeniu ze standardową chemioterapią. Wszyscy pacjenci byli objęci obserwacją pod kątem przeżycia. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania było przeżycie całkowite (OS), mierzone od daty randomizacji do zgonu z dowolnej przyczyny.

CHPL leku Rydapt, kapsułki miękkie, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwotną analizę przeprowadzono po okresie obserwacji trwającym minimum około 3,5 roku od randomizacji ostatniego pacjenta. Badanie wykazało statystycznie znamienną poprawę OS przy 23% redukcji ryzyka zgonu w grupie otrzymującej midostaurynę w skojarzeniu ze standardową chemioterapią w porównaniu z grupą otrzymującą placebo w skojarzeniu ze standardową chemioterapią (patrz Tabela 6 i Rycina 1). Rycina 1 Krzywa Kaplana-Meiera dotycząca przeżycia całkowitego, bez uwzględnienia SCT Midostauryna (n=360) Mediana: 74,7 mies. Placebo (n=357) Mediana: 25,6 mies. HR: 0,774 (95% CI, 0,629-0,953) p = 0,0078

CHPL leku Rydapt, kapsułki miękkie, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Rydapt, kapsułki miękkie, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

100. Prawdopodobieństwo przeżycia całkowitego, % 80 60 40 20 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 Miesiące Pacjenci z ryzykiem

CHPL leku Rydapt, kapsułki miękkie, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Miesiące	0	6	12	18	24	30	36	42	48	54	60	66	72	78	84
Midostauryna	360	314	269	234	208	189	181	174	133	120	77	50	22	1	0
Placebo	357	284	221	179	163	152	148	141	110	95	71	45	20	1	0

CHPL leku Rydapt, kapsułki miękkie, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Najważniejszym drugorzędowym punktem końcowym było przeżycie wolne od zdarzeń (ang. event-free survival - EFS; EFS definiuje się jako brak uzyskania remisji całkowitej (CR) w ciągu 60 dni od rozpoczęcia terapii według protokołu, lub nawrót, lub zgon z dowolnej przyczyny). EFS wykazywał statystycznie znamienną poprawę w grupie otrzymującej midostaurynę w skojarzeniu ze standardową chemioterapią w porównaniu z placebo w skojarzeniu ze standardową chemioterapią (HR: 0,78 [95% CI, 0,66 do 0,93] p = 0,0024), a mediana EFS wyniosła odpowiednio 8,2 miesiąca i 3,0 miesiąca; patrz Tabela 5. Tabela 5 Skuteczność midostauryny w AML

CHPL leku Rydapt, kapsułki miękkie, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr skuteczności	Midostauryna n=360	Placebo n=357	HR* (95% CI)	P-value¥
Przeżycie całkowite (OS)1
Mediana OS w miesiącach (95% CI)	74,7 (31,5; NE)	25,6 (18,6; 42,9)	0,77 (0,63; 0,95)	0,0078
Estymatory Kaplana-Meiera po 5 latach (95% CI)	0,51 (0,45; 0,56)	0,43 (0,38; 0,49)
Przeżycie wolne od zdarzeń (EFS)2
Mediana EFS w miesiącach, z uwzględnieniem CR w ciągu 60 dni od rozpoczęcia leczenia(95% CI)	8,2 (5,4; 10,7)	3,0 (1,9; 5,9)	0,78 (0,66; 0.93)	0,0024
Mediana EFS w miesiącach, z uwzględnieniem CR w dowolnym momencie podczas indukcji (95%CI)	10,2 (8,1; 13,9)	5,6 (2,9; 6,7)	0,73 (0,61; 0,87)	0,0001
Przeżycie wolne od choroby (DFS)
Mediana DFS w miesiącach (95% CI)	26,7 (19,4; NE)	15,5 (11,3; 23,5)	0,71 (0,55; 0,92)	0,0051
Remisja całkowita (CR)
w ciągu 60 dni od rozpoczęcia leczenia (%)	212 (58,9)	191 (53,5)	NE	0,073§
w dowolnym momencie podczasindukcji (%)	234 (65,0)	207 (58,0)	NE	0,027§
Skumulowana częstość występowania nawrotów (CIR)
Mediana (95% CI)	NE (25,7; NE)	17,6 (12,7; 46,3)	0,68 (0,52; 0,89)	0,0023
1pierwszorzędowy punkt końcowy; 2najważniejszy drugorzędowy punkt końcowy; NE: Brak obliczeń*Współczynnik ryzyka (HR) wyliczony za pomocą modelu regresji Coxa ze stratyfikacją uwzględniającą mutację FLT3 w chwili randomizacji.¥1-stronna wartość p obliczona przy użyciu logarytmicznego testu rang ze stratyfikacją uwzględniającą mutację FLT3 w chwili randomizacji.§Nieistotne

CHPL leku Rydapt, kapsułki miękkie, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Obserwowano tendencję na korzyść midostauryny w odniesieniu do wskaźnika CR do dnia 60. w ramieniu otrzymującym midostaurynę (58,9% w por. z 53,5%; p = 0,073), którą nadal stwierdzano po uwzględnieniu wszystkich CR podczas indukcji (65,0% w por. z 58,0%; p = 0,027). Ponadto, u pacjentów, którzy uzyskali całkowitą remisję podczas indukcji, skumulowana częstość występowania nawrotów po 12 miesiącach wyniosła 26% w grupie midostauryny w porównaniu z 41% w grupie placebo. W analizach wrażliwości przeprowadzonych zarówno dla OS, jak i EFS po „ucięciu” danych w chwili SCT również stwierdzono korzyść kliniczną midostauryny w skojarzeniu ze standardową chemioterapią względem placebo. Wyniki otrzymane dla OS z uwzględnieniem SCT przedstawiono na Rycinie 2. Dla EFS uwzględniając całkowite remisje w ciągu 60 dni od rozpoczęcia leczenia HR wyniósł 0,602 (95% CI: 0,372; 0,974) u pacjentów z SCT i 0,827 (95% CI: 0,689; 0,993) u pacjentów bez SCT, na korzyść midostauryny.

CHPL leku Rydapt, kapsułki miękkie, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 2 Krzywa Kaplana Meiera dotycząca przeżycia całkowitego w zależności od SCT w AML

CHPL leku Rydapt, kapsułki miękkie, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Rydapt, kapsułki miękkie, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

100% Pacjenci Mediana przeżycia Zdarz. (miesiące) 95% CI Prawdopodobieństwo przeżycia (%) 80% MIDOSTAURYNA - SCT PLACEBO - SCT MIDOSTAURYNA – bez SCT PLACEBO – bez SCT 214 197 146 160 100 105 71 81 74,7 37,3 35,9 22,6 31,7 16,9 14,7 10,0 N.E. N.E. N.E. 36,9 60% 40% 20% 0% 1: MIDOSTAURYNA - SCT 2: PLACEBO - SCT 3: MIDOSTAURYNA – bez SCT 4: PLACEBO – bez SCT Ucięte HR (95% CI) – SCT 0,780 (0,593; 1,026) HR (95% CI) – bez SCT 0,798 (0,580; 1,098) 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 Przeżycie całkowite (miesiące) Liczba pacjentów nadal podlegających ryzyku

CHPL leku Rydapt, kapsułki miękkie, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1	214	207	178	154	137	122	117	112	84	76	50	33	12	1	0
2	197	184	151	118	105	97	93	90	67	58	42	28	12	1	0
3	146	107	91	80	71	67	64	62	49	44	27	17	10	0
4	160	100	70	61	58	55	55	51	43	37	29	17	8	0

CHPL leku Rydapt, kapsułki miękkie, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W analizie podgrup nie obserwowano widocznej korzyści dla OS u kobiet, jednak u kobiet obserwowano korzyści z leczenia w odniesieniu do wszystkich drugorzędowych punktów końcowych oceny skuteczności (patrz Tabela 6). Tabela 6 Przegląd OS, EFS, CR, DFS i CIR w zależności od płci w AML

CHPL leku Rydapt, kapsułki miękkie, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy	Wszyscy 95% CI	Mężczyźni 95% CI	Kobiety 95% CI
OS (HR)	0,774	0,533	1,007
	(0,629; 0,.953)	(0,392; 0,725)	(0,757; 1.338)
EFS (indukcja CR)	0,728	0,660	0,825
(HR)	(0,613; 0,866)	(0,506; 0,861)	(0,656; 1,037)
Indukcja CR (OR)	0,743*	0,675*	0,824*
	(0,550; 1,005)	(0,425; 1,072)	(0,552; 1,230)
DFS (indukcja CR)	0,663	0,594	0,778
(HR)	(0,516; 0,853)	(0,408; 0,865)	(0,554; 1,093)
CIR (indukcja CR)	0,676	0,662	0,742
(HR)	(0,515; 0,888)	(0,436; 1,006)	(0,516; 1,069)
*Iloraz szans obliczony jako (Brak remisji całkowitej w grupie leczenia/Remisja całkowita w grupie leczenia) / (Brak remisji całkowitej w grupie placebo/remisja całkowita w grupie placebo)HR= współczynnik ryzyka; OR=iloraz szans

CHPL leku Rydapt, kapsułki miękkie, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania u pacjentów w wieku > 60-70 lat oceniano w części badania II fazy inicjowanego przez badaczy, z jedną grupą badaną, w którym midostaurynę stosowano w skojarzeniu z intensywną terapią indukcyjną, konsolidacją obejmującą allogeniczny SCT i monoterapią podtrzymującą u pacjentów z AML z mutacją FLT3-ITD. Na podstawie przeprowadzonej analizy końcowej odsetek EFS po 2 latach (pierwszorzędowy punkt końcowy) wyniósł 34% (95% CI: 27; 44), a mediana OS wyniosła 22,7 miesiąca u pacjentów w wieku powyżej 60 lat (128 ze 440 pacjentów). ASM, SM-AHN i MCL Skuteczność midostauryny u pacjentów z ASM, SM-AHN i MCL, określanymi wspólnym terminem zaawansowanej mastocytozy układowej (SM), była oceniana w dwóch otwartych wieloośrodkowych badaniach z jedną grupą leczenia (łącznie 142 pacjentów). Badanie główne było wieloośrodkowym badaniem II fazy z jedną grupą leczenia, z udziałem 116 pacjentów z zaawansowaną SM (Badanie CPKC412D2201).

CHPL leku Rydapt, kapsułki miękkie, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Midostaurynę podawano doustnie w dawce 100 mg dwa razy na dobę do czasu wystąpienia progresji choroby lub nietolerowanych działań toksycznych. Spośród 116 pacjentów włączonych do badania, 89 uznano za osoby spełniające kryteria oceny odpowiedzi i stanowili oni populację do pierwotnej analizy skuteczności. W tej grupie 73 pacjentów miało rozpoznanie ASM (57 z AHN), a 16 pacjentów cierpiało na MCL (6 z AHN). Mediana wieku w populacji poddanej pierwotnej analizie skuteczności wyniosła 64 lata, przy czym około połowa pacjentów była w wieku ≥65 lat. Około jedna trzecia (36%) pacjentów otrzymywała wcześniej leki przeciwnowotworowe z powodu ASM, SM-AHN lub MCL. Na początku badania w populacji do pierwotnej analizy skuteczności, u 65% pacjentów stwierdzono ≥1 mierzalny objaw z grupy C (trombocytopenię, hipoalbuminemię, niedokrwistość, duże stężenie bilirubiny całkowitej, niedokrwistość transfuzjozależną, utratę masy ciała, neutropenię, dużą aktywność ALT lub dużą aktywność AST).

CHPL leku Rydapt, kapsułki miękkie, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mutację KIT D816V wykryto u 82% pacjentów. Pierwszorzędowym punktem końcowym był całkowity wskaźnik odpowiedzi (ang. overall response rate - ORR). Wskaźniki odpowiedzi oceniano na podstawie zmodyfikowanych kryteriów Valenta i Chesona, a oceny dokonywał komitet nadzorujący badanie. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały czas trwania odpowiedzi, czas do wystąpienia odpowiedzi i przeżycie całkowite. Odpowiedzi na midostaurynę przedstawiono w Tabeli 7. Działanie leku obserwowano niezależnie od liczby wcześniejszych terapii i obecności lub braku AHN. Potwierdzone odpowiedzi obserwowano zarówno u pacjentów z mutacją KIT D816V (ORR=63%), jak i KIT D816V typu dzikiego lub nieznanym statusem mutacji (ORR=43,8%). Jakkolwiek, mediana przeżycia u pacjentów z mutacją KIT D816V była dłuższa i wyniosła 33,9 miesiąca (95% CI: 20,7; 42), niż u pacjentów z mutacją KIT D816V typu dzikiego i nieznanym statusem mutacji mediana przeżycia wyniosła 10 miesięcy (95% CI: 6,9; 17,4).

CHPL leku Rydapt, kapsułki miękkie, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U 46% pacjentów odnotowano zmniejszenie naciekania szpiku kostnego przekraczające 50%, a u 58% pacjentów wystąpiło zmniejszenie aktywności tryptazy w surowicy przekraczające 50%. Objętość śledziony zmniejszyła się o ≥10% u 68,9% pacjentów, u których dokonano przynajmniej 1 oceny po rozpoczęciu badania (u 26,7% pacjentów wystąpiła redukcja o ≥35%, co koreluje z 50% zmniejszeniem w badaniu palpacyjnym). Mediana czasu do wystąpienia odpowiedzi wyniosła 0,3 miesiące (zakres: 0,1 do 3,7 miesięcy). Mediana czasu trwania obserwacji wyniosła 43 miesiące. Tabela 7 Skuteczność midostauryny w ASM, SM-AHN i MCL: populacja objęta pierwotną analizą skuteczności

CHPL leku Rydapt, kapsułki miękkie, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Wszyscy	ASM	SM-AHN	MCL
	n=89	n=16	n=57	n=16
Pierwszorzędowy punkt końcowy
Odpowiedź ogólna, n (%)	53 (59,6)	12 (75,0)	33 (57,9)	8 (50,0)
(95% CI)	(48,6; 69,8)	(47,6; 92,7)	(44,1; 70,9)	(24,7; 75,3)
Odpowiedź większa, n (%)	40 (44,9)	10 (62,5)	23 (40,4)	7 (43,8)
Odpowiedź częściowa,n (%)	13 (14,6)	2 (12,5)	10 (17,5)	1 (6,3)
Stabilizacja choroby, n (%)	11 (12,4)	1 (6,3)	7 (12,3)	3 (18,8)
Progresja choroby, n (%)	10 (11,2)	1 (6,3)	6 (10,5)	3 (18,8)
Drugorzędowe punktykońcowe
Mediana czasu trwania odpowiedzi, miesiące (95%CI)	18,6 (9,9; 34,7)	36,8 (5,5; NE)	10,7 (7,4;22,8)	NR (3,6; NE)
Mediana przeżycia całkowitego, miesiące (95%CI)	26,8 (17,6; 34,7)	51,1 (28,7; NE)	20,7 (16,3;33,9)	9,4 (7,5; NE)
Estymatory Kaplana-Meierapo 5 latach (95% CI)	26,1 (14,6; 39,2)	34,8 (1,7; 76,2)	19,9 (8,6; 34,5)	33,7 (12,3;56,8)
NE: Brak wyliczeń, NR: Nie osiągniętoPrzyjęto, że u pacjentów, którzy otrzymali leczenie przeciwnowotworowe nieprzewidziane w badaniu wystąpiła progresja w chwili rozpoczęcia nowej terapii.

CHPL leku Rydapt, kapsułki miękkie, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Chociaż w badaniu zaplanowano ocenę według zmodyfikowanych kryteriów Valenta i Chesona, w ramach analizy eksploracyjnej post-hoc , skuteczność oceniano również na podstawie kryteriów uzgodnionych w 2013 r. przez Międzynarodową Grupę Roboczą – Badania i Leczenie Nowotworów Mieloproliferacyjnych – Europejskiej Sieci Ośrodków Zajmujących się Mastocytozą (IWG-MRT- ECNM). Odpowiedź na leczenie produktem leczniczym Rydapt określano za pomocą algorytmu obliczeniowego stosowanego bez przesądzania. Spośród 116 pacjentów, u 113 występował wynik C zgodnie z definicją kryteriów odpowiedzi wg IWG (z wyjątkiem wodobrzusza jako wyniku C). Wszystkie odpowiedzi zostały wzięte pod uwagę i wymagały potwierdzenia po 12 tygodniach (patrz Tabela 8). Tabela 8 Skuteczność midostauryny w ASM-SM-AHN i MCL wg kryteriów uzgodnionych przez IWG-MRT-ECNM wykorzystujące metodę algorytmiczną

CHPL leku Rydapt, kapsułki miękkie, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Wszyscyoceniani pacjenci	ASM	SM-AHN	MCL	Podtyp nieznany
	n=113	n=15	n=72	n=21	n=5
Całkowity wskaźnik odpowiedzi, n (%)	32 (28,3)	9 (60,0)	15 (20,8)	7 (33,3)	1 (20,0)
(95% CI)	(20,2; 37,6)	(32,3; 83,7)	(12,2; 32,0)	(14,6; 57,0)	(0,5; 71,6)
Najlepsza odpowiedź ogólna, n (%)
Remisja całkowita	1 (0,9)	0	0	1 (4,8)	0
Remisja częściowa	17 (15,0)	5 (33,3)	8 (11,1)	3 (14,3)	1 (20,0)
Poprawa kliniczna	14 (12,4)	4 (26,7)	7 (9,7)	3 (14,3)	0
Czas trwania odpowiedzi *
n/N (%)	11/32 (34,4)	4/9 (44,4)	4/15 (26,7)	3/7 (42,9)	0/1 (0,0)
mediana (95% CI)	NE (27,0; NE)	36,8(10,3; 36,8)	NE (17,3; NE)	NE (4,1; NE)	NE
Przeżycie całkowite
n/N (%)	65/113 (57,5)	4/15 (26,7)	49/72 (68,1)	12/21 (57,1)	0/5 (0,0)
mediana (95% CI)	29,9(20,3; 42,0)	51,1(34,7; NE)	22,1(16,8; 32,2)	22,6(8,3; NE)	NE
*Okres potwierdzenia odpowiedzi: 12 tygodniZ analizy wykluczono wodobrzusze jako wynik C.Przyjęto, że u pacjentów, którzy otrzymali leczenie przeciwnowotworowe nieprzewidziane w badaniu wystąpiła progresja w chwili otrzymania nowego leczenia.

CHPL leku Rydapt, kapsułki miękkie, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie pomocnicze było wieloośrodkowym, otwartym badaniem II fazy z jedną grupą leczenia, z udziałem 26 pacjentów z ASM, SM-AHN i MCL (CPKC412A2213). Midostaurynę podawano doustnie w dawce 100 mg dwa razy na dobę w 28-dniowych cyklach. Brak większej odpowiedzi (MR) lub odpowiedzi częściowej (PR) pod koniec drugiego cyklu wymagały zakończenia leczenia lekiem badanym. U dwudziestu (76,9%) pacjentów występowała ASM (17 [85%] z AHN), a u 6 pacjentów (23,1%) rozpoznano MCL (2 [33,3%] z AHN). Mediana wieku wyniosła 64,5 lat, przy czym połowa pacjentów była w wieku ≥65 lat). Na początku badania, u 88,5% stwierdzono >1 objaw z grupy C, a 69,2% otrzymywało wcześniej przynajmniej jeden schemat leczenia przeciwnowotworowego. Pierwszorzędowym punktem końcowym był ORR oceniany na podstawie kryteriów Valenta w pierwszych dwóch cyklach leczenia. Dziewiętnastu pacjentów (73,1%; 95% CI = [52,2; 88,4]) uzyskało odpowiedź w pierwszych dwóch cyklach leczenia (13 MR; 6 PR).

CHPL leku Rydapt, kapsułki miękkie, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana czasu trwania obserwacji wyniosła 73 miesiące, a mediana czasu trwania odpowiedzi nie została osiągnięta. Mediana przeżycia całkowitego wyniosła 40,0 miesięcy (obserwacja przeżycia była prowadzona tylko przez okres do jednego roku od zakończenia leczenia). Dzieci i młodzież W badaniu II fazy midostaurynę badano w skojarzeniu z chemioterapią u dzieci i młodzieży z nowo rozpoznaną AML z mutacją FLT3. W grupie trzech pacjentów z AML z mutacją FLT3 włączonych do tego badania u dwóch pacjentów (w wieku 10 i 14 lat) wystąpiły działania toksyczne ograniczające dawkę (ang. dose limiting toxicities, DLTs) po drugim indukcyjnym cyklu midostauryny (podawanej w dawce 30 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę) w skojarzeniu z chemioterapią (zawierającą cytarabinę w dawce 2 g/m 2 pc./dobę, w dniach 1.-5.; fludarabinę w dawce 30 mg/m 2 pc./dobę podawanej w dniach 1.-5. i idarubicynę w dawce 12 mg/m 2 pc./dobę podawanej w 2, 4. i 6. dniu).

CHPL leku Rydapt, kapsułki miękkie, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U obu pacjentów stwierdzono znaczne opóźnienie normalizacji parametrów hematologicznych (tj. przedłużającą się małopłytkowość stopnia 4. trwającą 44 dni u pierwszego pacjenta i 51 dni u drugiego pacjenta oraz neutropenię stopnia 4. trwającą 46 dni u drugiego pacjenta). W pierwszym cyklu indukcji obaj pacjenci otrzymali midastaurynę w skojarzeniu z cytarabiną, etopozydem i idarubicyną. Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Rydapt we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu złośliwej mastocytozy i białaczki mastocytarnej (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Rydapt w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu ostrej białaczki szpikowej (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Rydapt, kapsułki miękkie, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Midostauryna jest związkiem charakteryzującym się dobrym wchłanianiem i słabą rozpuszczalnością. Dwa z jego metabolitów wykazywały aktywność farmakologiczną (CGP52421 i CGP62221). Po podaniu wielokrotnych dawek farmakokinetyka midostauryny i CGP62221 była zależna od czasu, z początkowym wzrostem stężenia w pierwszym tygodniu, po którym następował spadek stężenia aż do osiągnięcia stanu stacjonarnego w dniu 28. Stężenia CGP52421 wydają się nie zmniejszać w sposób tak znaczący, jak to ma miejsce w przypadku midostauryny i CGP62221. Wchłanianie Bezwzględna biodostępność midostauryny po podaniu doustnym nie jest znana. U ludzi midostauryna była szybko wchłaniana po podaniu doustnym, z T max radioaktywności całkowitej obserwowanym po 1-3 godzin od podania dawki. Analiza farmakokinetyki populacyjnej wskazała, że wchłanianie u pacjentów było mniej niż proporcjonalne do dawki po podaniu dawek >50 mg dwa razy na dobę.

CHPL leku Rydapt, kapsułki miękkie, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U osób zdrowych po podaniu pojedynczej dawki 50 mg midostauryny z pokarmem AUC midostauryny wzrosło do 20 800 ng*h/ml, a C max zmniejszyło się do 963 ng/ml (patrz punkt 4.5). Podobnie w przypadku CGP52421 i CGP62221 AUC zwiększyło się odpowiednio do 19 000 i 29 200 ng*h/ml, a C max zmniejszyło się odpowiednio do 172 i 455 ng/ml. Czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia był również opóźniony pod wpływem posiłku bogatego w tłuszcze. T max był opóźniony w przypadku wszystkich substancji, mediana T max midostauryny wyniosła 3 h, a dla CGP52421 i CGP62221 T max był opóźniony odpowiednio do 6 i 7 godzin. W badaniach klinicznych skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Rydapt badano po podaniu lekkiego posiłku. Po doustnym podaniu pojedynczej dawki 100 mg midostauryny po posiłku pacjentom z ASM, SM-AHN i MCL wartości AUC inf , C max i T max midostauryny wyniosły odpowiednio 49 600 ng*h/ml, 2 940 ng/ml i 3 h.

CHPL leku Rydapt, kapsułki miękkie, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W przypadku CGP52421 wartości AUC 0-12h i C max wyniosły odpowiednio 2 770 ng*h/ml i 299 ng/ml. Wartości AUC 0-12h i C max CGP62221 wyniosły odpowiednio 8 700 ng*h/ml i 931 ng/ml. Po wielokrotnym podawaniu doustnych dawek 100 mg midostauryny dwa razy na dobę, C min ss midostauryny w osoczu u pacjentów z AML i ASM, SM- AHN, MCL wyniosło odpowiednio 919 i 1 060 ng/ml. C min ss CGP62221 w populacji z AML i ASM, SM-AHN, MCL wyniosło odpowiednio 1610 ng/ml i 2 020 ng/ml. C min ss CGP52421 w populacji z AML i ASM, SM-AHN, MCL wyniosło odpowiednio 8 630 ng/ml i 2 860 ng/ml. Dystrybucja Midostauryna charakteryzuje się dystrybucją do tkanek, ze średnią geometryczną wynoszącą 95,2 l (Vz/F). Midostauryna i jej metabolity są raczej rozprowadzane w osoczu, niż w krwinkach czerwonych. Dane in vitro wykazały, że midostauryna wiąże się z białkami osocza w ponad 98%, takimi jak albumina, α1-kwaśna glikoproteina (AGP) i lipoproteina.

CHPL leku Rydapt, kapsułki miękkie, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolizm Midostauryna jest metabolizowana przez CYP3A4, głównie w procesach utleniania. Najważniejszymi składnikami w osoczu były: midostauryna i dwa najważniejsze aktywne metabolity, CGP62221 (poprzez O-demetylację) i CGP52421 (poprzez hydroksylację), które stanowiły odpowiednio 27,7± 2,7% i 38,0± 6,6% AUC w osoczu po 96 godzinach od podania pojedynczej dawki 50 mg midostauryny. Eliminacja Mediana okresu półtrwania w końcowej fazie eliminacji midostauryny, CGP62221 i CGP52421 w osoczu wynosi około 20,9; 32,3 i 471 godzin. Średni pozorny klirens z osocza (CL/F) wyniósł 2,4-3,1 l/h u osób zdrowych. U pacjentów z AML i ASM, SM-AHN i MCL szacunkowy klirens midostauryny w stanie stacjonarnym na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej wyniósł odpowiednio 5,9 l/h i 4,4 l/h. Wyniki badania Bilansu Masy u Ludzi wskazywały, że główną drogą wydalania jest wydalanie z kałem (78% dawki) i głównie w postaci metabolitów (73% dawki), natomiast midostauryna w postaci niezmienionej stanowi 3% dawki.

CHPL leku Rydapt, kapsułki miękkie, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaledwie 4% dawki jest wydalane z moczem. Liniowość lub nieliniowość Na ogół midostauryna i jej metabolity nie wykazywały większych odchyleń od proporcjonalności względem dawki po podaniu pojedynczej dawki z zakresu 25 mg do 100 mg. Jednak obserwowano mniej niż proporcjonalny do dawki wzrost ekspozycji po podaniu wielokrotnych dawek leku w zakresie dawek od 50 mg do 225 mg na dobę. Po podaniu wielokrotnych dawek doustnych farmakokinetyka midostauryny była zależna od czasu, przy początkowym wzroście stężenia w osoczu w pierwszym tygodniu leczenia (maksymalne C min ), po którym następował spadek wraz z upływem czasu, do osiągnięcia stanu stacjonarnego po około 28 dniach (2,5-krotny spadek). Chociaż dokładny mechanizm spadku stężenia midostauryny pozostaje niejasny, jest on prawdopodobnie spowodowany właściwościami autoindukcyjnymi midostauryny i jej dwóch aktywnych metabolitów CGP52421 i CGP62221 w odniesieniu do CYP3A4.

CHPL leku Rydapt, kapsułki miękkie, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Podobną tendencję obserwowano w odniesieniu do farmakokinetyki metabolitu CGP62221. Natomiast po upływie jednego miesiąca leczenia, stężenia CGP52421 wzrastały nawet 2,5-krotnie w przypadku ASM, SM-AHN i MCL i nawet 9-krotnie w przypadku AML, w porównaniu z midostauryną. Ocena potencjalnych interakcji typu lek-lek w warunkach in vitro Dane in vitro wskazują, że midostauryna i jej aktywne metabolity, CGP52421 i CGP62221, są uważane za inhibitory CYP1A2 i CYP2E1 i induktory CYP2B6 (indukcja za pośrednictwem CAR) i CYP1A2 (indukcja za pośrednictwem AhR). Doświadczenia in vitro wykazały, że midostauryna, CGP52421 i CGP62221 mogą hamować BCRP i BSEP. Symulacje z użyciem modeli farmakokinetycznych opartych na fizjologii (ang. physiologically-based pharmacokinetic models, PBPK) przewidywały małe prawdopodobieństwo, by midostauryna podawana w dawce 50 mg lub 100 mg dwa razy na dobę w stanie stacjonarnym powodowała klinicznie istotne zahamowanie OATP1B.

CHPL leku Rydapt, kapsułki miękkie, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Szczególne populacje pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Na podstawie analizy modelu farmakokinetyki populacyjnej nie stwierdzono istotnego wpływu wieku na farmakokinetykę midostauryny i jej dwóch aktywnych metabolitów u pacjentów w wieku 65 do 85 lat. U dorosłych pacjentów z ASM, SM-AHN i MCL lub AML nie ma konieczności dostosowania dawki midostauryny z uwagi na wiek pacjenta. Dzieci i młodzież Produkt leczniczy Rydapt nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.2). Farmakokinetykę midostauryny u dzieci i młodzieży analizowano w badaniu I fazy ze zwiększaniem dawki leku podawanego w monoterapii, z udziałem 22 pacjentów (12 w wieku 0-2 lata i 10 w wieku 10-17 lat) z AML lub ALL z rearanżacją MLL, przy zastosowaniu modelu farmakokinetyki populacyjnej. Farmakokinetyka midostauryny była mniej niż proporcjonalna do dawki w przypadku dawek 30 mg/m 2 pc. i 60 mg/m 2 pc. po podaniu dawek pojedynczych i wielokrotnych.

CHPL leku Rydapt, kapsułki miękkie, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Z uwagi na ograniczone dane farmakokinetyczne u dzieci i młodzieży nie można dokonać porównania z farmakokinetyką midostauryny u dorosłych. Płeć Na podstawie analizy modelu farmakokinetyki populacyjnej badającej wpływ płci na klirens midostauryny i jej aktywnych metabolitów nie stwierdzono statystycznie istotnego wpływu, a przewidywane zmiany w ekspozycji (<20%) zostały uznane za klinicznie nieistotne. Nie ma konieczności dostosowania dawki midostauryny z uwagi na płeć pacjenta. Rasa/grupa etniczna Brak jest różnic w profilu farmakokinetyki pomiędzy pacjentami rasy białej a pacjentami rasy czarnej. Wyniki badań I fazy z udziałem zdrowych ochotników japońskich wskazują, że profile farmakokinetyki midostauryny i jej metabolitów (CGP62221 i CGP52421) są podobne do tych obserwowanych w innych badaniach farmakokinetycznych prowadzonych wśród osób rasy białej i czarnej. Nie ma konieczności dostosowania dawki midostauryny z uwagi na grupę etniczną.

CHPL leku Rydapt, kapsułki miękkie, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności wątroby W specjalnym badaniu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby oceniano AUC midostauryny po doustnym podaniu dawki 50 mg dwa razy na dobę przez 6 dni i pojedynczej dawki 50 mg w dniu 7. u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (odpowiednio stopnia A lub B w skali Child-Pugh) na początku badania oraz po podaniu pojedynczej dawki 50 mg pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C w skali Child-Pugh) w porównaniu z osobami z grupy kontrolnej, z prawidłową czynnością wątroby. Stężenie maksymalne midostauryny osiągnięto między 2 a 3 godziny po podaniu dawki pojedynczej lub dawek wielokrotnych we wszystkich grupach. W dniu 1. AUC 0-12 i C max wyniosły odpowiednio 8 130 ng*h/ml i 1 206 ng/ml u osób zdrowych. AUC 0-12 zmniejszyło się o 39% i 36% odpowiednio u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. W dniu 7. AUC Cnajmn. (ekspozycja pod krzywą C najmn od dnia 1.

CHPL leku Rydapt, kapsułki miękkie, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

do dnia 7.) wyniosła 5 410 ng*h/ml u osób zdrowych i zmniejszyła się o 35% i 20% odpowiednio u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Pole AUC tau zostało zmniejszone odpowiednio o 28% i 20% w dniu 7. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby stwierdzono mniejszą średnią geometryczną C max i AUC inf midostauryny w porównaniu z grupą kontrolną (C max : 1 360 ng/ml, AUC inf : 30 100 ng.h/ml). C max i AUC inf midostauryny zmniejszyły się przeciętnie odpowiednio o 78% i 59% u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Na końcu przeanalizowano dane długookresowe od pacjentów dokonując analizy farmakokinetyki populacyjnej. Nie można było stwierdzić wpływu zaburzeń czynności wątroby u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby w populacji z ASM, SM-AHN, MCL i AML.

CHPL leku Rydapt, kapsułki miękkie, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ogółem nie stwierdzono wzrostu ekspozycji (AUC) w odniesieniu do stężenia midostauryny i jej metabolitów (CGP62221 i CGP52421) w osoczu pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby. Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby występującymi przed rozpoczęciem leczenia. Ekspozycja na midostaurynę i jej aktywny metabolit CGP62221 jest znacznie mniejsza u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby niż u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby (patrz punkt 4.2). Jednak dane dotyczące skuteczności u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby są niewystarczające, by sugerować konieczność dostosowania dawki. Zaburzenia czynności nerek Wydalanie z moczem nie jest główną drogą wydalania midostauryny. Nie przeprowadzono specjalnego badania z midostauryną u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

CHPL leku Rydapt, kapsułki miękkie, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Analizy farmakokinetyki populacyjnej prowadzono z wykorzystaniem danych z badań klinicznych pochodzących od pacjentów z AML (n=180) i ASM, SM-AHN i MCL (n=141). Spośród 321 pacjentów uwzględnionych w analizie, u 177 stwierdzono występowanie łagodnych (n=113), umiarkowanych (n=60) lub ciężkich (n=4) zaburzeń czynności nerek (15 ml/min ≤ klirens kreatyniny [CrCL] <90 ml/min). U 144 pacjentów czynność nerek była prawidłowa (CrCL >90 ml/min) w chwili rozpoczęcia badania. Na podstawie analiz farmakokinetyki populacyjnej stwierdzono brak istotnego wpływu zaburzeń czynności nerek na klirens midostauryny i dlatego nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek.

CHPL leku Rydapt, kapsułki miękkie, 25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Z uwagi na toksyczność ograniczającą dawkę uzyskanie u zwierząt ekspozycji jak po podaniu klinicznych dawek terapeutycznych nie było możliwe. Wszystkie wyniki badań na zwierzętach opisane niżej obserwowano przy istotnie mniejszej ekspozycji na midostaurynę niż przy stężeniach terapeutycznych występujących w warunkach klinicznych. Farmakologiczne badania dotyczące bezpieczeństwa i badania toksyczności po podaniu pojedynczym/wielokrotnym Farmakologiczne badania dotyczące bezpieczeństwa wskazują, że istnieje małe prawdopodobieństwo, by midostauryna zaburzała czynności życiowe ośrodkowego układu nerwowego. In vitro midostauryna nie hamowała aktywności kanału hERG do granicy rozpuszczalności wynoszącej 12 µM. Dwa główne metabolity oznaczane u ludzi, GGP52421 i CGP62221 (również badane w stężeniach na granicy rozpuszczalności) hamowały prąd hERG przy umiarkowanych marginesach bezpieczeństwa.

CHPL leku Rydapt, kapsułki miękkie, 25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u psów, obserwowano zmniejszenie częstości akcji serca, wydłużenie odstępu P-Q, a u pojedynczych zwierząt obserwowano sporadycznie występujące bloki przedsionkowo-komorowe. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym narządami docelowymi dla działań toksycznych był przewód pokarmowy (wymioty u psów i małp, biegunka i zmiany śluzówki), jądra (zmniejszona spermatogeneza), szpik kostny (hipoplazja) i narządy limfatyczne (zmniejszenie/atrofia). Działaniu na szpik kostny i narządy limfatyczne towarzyszyły zmiany hematologiczne polegające na zmniejszeniu liczby białych krwinek, limfocytów i erytrocytów. Wzrost aktywności enzymów wątrobowych (ALT i AST) był systematycznie obserwowany u szczurów, a także u psów i małp w badaniach długoterminowych trwających ≥3 miesiące bez odpowiadających im zmian histopatologicznych.

CHPL leku Rydapt, kapsułki miękkie, 25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczny wpływ na reprodukcję W badaniu płodności szczurów stosowanie midostauryny było związane ze zmniejszeniem płodności, zwyrodnieniem i zanikiem jąder, zmniejszoną ruchliwością plemników, oligo- i aspermią, nasileniem resorpcji, zmniejszeniem wskaźnika ciąż, liczby implantacji i żywych zarodków. W badaniach nad rozwojem zarodka i płodu prowadzonych na szczurach i królikach obserwowano wzrost liczby późnych resorpcji, zmniejszenie masy płodu i zmniejszenie kostnienia szkieletu. W badaniu przed- i pourodzeniowego rozwoju potomstwa odnotowano objawy trudnego porodu u matki i zmniejszoną liczebność miotu, mniejszą masę ciała młodych, przyspieszenie całkowitego otwierania oczu i opóźnioną ontogenezę odruchu obejmowania w odpowiedzi na bodźce słuchowe. Badania na młodych zwierzętach W badaniu toksyczności na młodych szczurach midostaurynę podawano od 7. do 70. dnia po narodzeniu.

CHPL leku Rydapt, kapsułki miękkie, 25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Obserwowano zmniejszenie masy ciała, krwotoki i mieszanokomórkowe nacieki w płucach oraz erytrocytozę/erytrofagocytozę w węzłach chłonnych krezki. Nie stwierdzono wpływu na rozwój fizyczny, funkcje czuciowe lub funkcje behawioralne. Parzenie się, płodność i wskaźniki poczęcia były zmniejszone przy dawkach 0, 5 i 15 mg/kg mc./dobę, ale nie przy dawce 2 mg/kg mc./dobę. Genotoksyczność Badania genotoksyczności in vitro i in vivo obejmujące istotne kryteria oceny genotoksyczności wykazały brak dowodów na działanie mutagenne lub klastogenne. Nie przeprowadzono badań rakotwórczości. Ocena ryzyka dla środowiska (ang. environmental risk assessment – ERA) Badania ERA wykazały, że midostauryna potencjalnie może być trwała, podlegać bioakumulacji i być toksyczna dla środowiska.

CHPL leku Rydapt, kapsułki miękkie, 25 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki Makrogologlicerolu hydroksystearynian Makrogol Etanol bezwodny Mono- dwu- trójglicerydy z oleju kukurydzianego Alfa-tokoferol (all-rac) Otoczka kapsułki Żelatyna Gliceryna Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172) Woda oczyszczona Tusz Karmina (E120) Hypromeloza 2910 Glikol propylenowy 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z PA/alu/PVC/alu. Jeden blister zawiera 4 kapsułki miękkie. Opakowania zawierające 56 (2 opakowania po 28) lub 112 (4 opakowania po 28) kapsułek miękkich. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Rydapt, kapsułki miękkie, 25 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.