Idelalizyb

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 100 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Zydelig 100 mg tabletki powlekane Zydelig 150 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Zydelig 100 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 100 mg idelalizybu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 0,1 mg żółcieni pomarańczowej FCF (E110) (patrz punkt 4.4). Zydelig 150 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 150 mg idelalizybu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Zydelig 100 mg tabletki powlekane Pomarańczowa, owalna tabletka powlekana o wymiarach 9,7 mm x 6,0 mm, z wytłoczonym oznakowaniem „GSI” na jednej stronie i „100” na drugiej stronie. Zydelig 150 mg tabletki powlekane Różowa, owalna tabletka powlekana o wymiarach 10,0 mm x 6,8 mm, z wytłoczonym oznakowaniem „GSI” na jednej stronie i „150” na drugiej stronie.

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 100 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt Zydelig jest wskazany do stosowania w terapii skojarzonej z rytuksymabem w leczeniu dorosłych pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową (PBL):  którzy uprzednio otrzymywali co najmniej jedną terapię (patrz punkt 4.4), lub  jako leczenie pierwszego rzutu w przypadku występowania delecji 17p lub mutacji TP53 u pacjentów, którzy nie kwalifikują się do innych terapii (patrz punkt 4.4). Produkt Zydelig jest wskazany w monoterapii u dorosłych pacjentów z chłoniakiem grudkowym (ang. Follicular Lymphoma , FL), który jest oporny na dwie wcześniej zastosowane linie leczenia (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Zydelig powinno być prowadzone przez lekarza mającego doświadczenie w stosowaniu terapii przeciwnowotworowych. Dawkowanie Zalecana dawka to 150 mg idelalizybu dwa razy na dobę. Leczenie należy kontynuować do czasu progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Jeśli pacjent pominął dawkę produktu Zydelig i upłynęło mniej niż 6 godzin od zwykłej pory przyjmowania dawki, powinien jak najszybciej przyjąć pominiętą dawkę i powrócić do prawidłowego schematu dawkowania. Jeśli pacjent pominął dawkę i upłynęło więcej niż 6 godzin, nie powinien przyjmować pominiętej dawki i powinien po prostu powrócić do zwykłego schematu dawkowania. Modyfikacja dawki Zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych Leczenie produktem Zydelig musi być przerwane w przypadku zwiększenia aktywności aminotransferaz do stopnia 3 lub 4 (aminotransferaza alaninowa [AlAT]/aminotransferaza asparaginianowa [AspAT] > 5 razy niż wartość górnej granicy normy [GGN]).

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

Po powrocie wartości do stopnia 1 lub poniżej (AlAT/AspAT ≤ 3 razy niż wartość GGN), można ponownie rozpocząć leczenie w dawce 100 mg dwa razy na dobę. Jeśli zdarzenie się nie powtórzy, lekarz prowadzący może rozważyć zwiększenie dawki do 150 mg dwa razy na dobę. Jeśli zdarzenie się powtórzy, leczenie produktem Zydelig musi być przerwane, aż do powrotu wartości aktywności aminotransferaz do stopnia 1 lub poniżej, po czym lekarz prowadzący może rozważyć ponowne rozpoczęcie leczenia od dawki 100 mg dwa razy na dobę (patrz punkty 4.4 i 4.8). Biegunka i (lub) zapalenie okrężnicy Leczenie produktem Zydelig musi być przerwane w przypadku biegunki i (lub) zapalenia okrężnicy stopnia 3 lub 4. Jeśli nasilenie biegunki i (lub) zapalenia okrężnicy zmniejszy się do stopnia 1 lub poniżej można ponownie rozpocząć leczenie w dawce 100 mg dwa razy na dobę.

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

Jeśli biegunka i (lub) zapalenie okrężnicy nie wystąpi ponownie, lekarz prowadzący może rozważyć zwiększenie dawki do 150 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 4.8). Zapalenie płuc Leczenie produktem Zydelig musi być przerwane w przypadku podejrzenia zapalenia płuc. Jeśli zapalenie płuc ustąpiło i wznowienie leczenia jest zalecane, można rozważyć ponowne podanie produktu w dawce 100 mg dwa razy na dobę. W przypadku wystąpienia umiarkowanego lub ciężkiego objawowego zapalenia płuc lub organizującego się zapalenia płuc, należy trwale przerwać leczenie produktem Zydelig (patrz punkty 4.4 i 4.8). Wysypka Leczenie produktem Zydelig musi być przerwane w przypadku wysypki stopnia 3 lub 4. Jeśli nasilenie wysypki zmniejszy się do stopnia 1 lub poniżej można ponownie rozpocząć leczenie w dawce 100 mg dwa razy na dobę. Jeśli wysypka nie wystąpi ponownie, lekarz prowadzący może rozważyć zwiększenie dawki do 150 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

Neutropenia Leczenie produktem Zydelig należy przerwać u pacjentów z bezwzględną liczbą neutrofili (ANC) poniżej 500 na mm 3 . ANC należy monitorować co najmniej raz na tydzień aż do uzyskania ANC ≥ 500 na mm 3 , kiedy można ponownie rozpocząć leczenie w dawce 100 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

ANC 1 000 do < 1 500/mm3	ANC 500 do < 1 000/mm3	ANC < 500/mm3
Kontynuować podawanieproduktu Zydelig.	Kontynuować podawanieproduktu Zydelig.Monitorować ANC co najmniej raz na tydzień.	Przerwać podawanie produktuZydelig.Monitorować ANC co najmniej raz na tydzień aż do uzyskania ANC ≥ 500/mm3, następnie można wznowić podawanie produktu Zydelig w dawce100 mg dwa razy na dobę.

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

Specjalne populacje Osoby w podeszłym wieku Nie ma konieczności specjalnego dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku - w wieku ≥ 65 lat (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z lekkimi [klirens kreatyniny (CrCl) = 60-80 ml/min], umiarkowanymi (CrCl = 30-59 ml/min) lub ciężkimi (CrCl = 15-29 ml/min) zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowania dawki w przypadku rozpoczynania leczenia produktem Zydelig u pacjentów z lekkimi (stopień A w klasyfikacji Childa-Pugha) lub umiarkowanymi (stopień B w klasyfikacji Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby, ale zaleca się wzmożone monitorowanie działań niepożądanych (patrz punkty 4.4 i 5.2). Brak wystarczających danych do ustalenia zaleceń dotyczących dawkowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 100 mg

Dawkowanie

W związku z tym, zalecana jest ostrożność w przypadku podawania produktu Zydelig w tej grupie pacjentów, jak również zaleca się wzmożone monitorowanie działań niepożądanych (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Zydelig u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt Zydelig należy przyjmować doustnie. Pacjentów należy poinformować, aby połykali tabletkę w całości. Tabletki powlekanej nie należy żuć ani rozgniatać. Tabletkę powlekaną można przyjmować z pożywieniem lub bez pożywienia (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 100 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ciężkie zakażenia Leczenia produktem Zydelig nie należy rozpoczynać u pacjentów z jakimikolwiek objawami trwającego układowego zakażenia bakteryjnego, grzybiczego lub wirusowego. Podczas stosowania idelalizybu występowały ciężkie i zakończone zgonem zakażenia, w tym zakażenia oportunistyczne, takie jak zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii (PJP) i zakażenia wirusem cytomegalii (CMV). Z tego powodu, wszystkim pacjentom w czasie leczenia idelalizybem, należy podawać leczenie profilaktyczne PJP i przez okres od 2 do 6 miesięcy po jego przerwaniu. Czas trwania profilaktyki po leczeniu należy określać na podstawie oceny klinicznej i może on uwzględniać czynniki ryzyka po stronie pacjenta, takie jak jednoczesne leczenie kortykosteroidami i długotrwała neutropenia (patrz punkt 4.8). Pacjentów należy monitorować w czasie leczenia w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych ze strony układu oddechowego.

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy poinformować pacjentów, aby natychmiast zgłaszali nowe objawy ze strony układu oddechowego. Zalecane jest regularne kliniczne i laboratoryjne monitorowanie w kierunku zakażenia CMV u pacjentów z dodatnim wynikiem badania serologicznego w kierunku CMV w momencie rozpoczęcia leczenia idelalizybem lub z udokumentowanym w inny sposób zakażeniem CMV w wywiadzie. Należy dokładnie monitorować pacjentów z wiremią CMV bez powiązanych objawów klinicznych zakażenia CMV. U pacjentów z udokumentowaną wiremią CMV i objawami klinicznymi zakażenia CMV należy rozważyć przerwanie podawania idelalizybu aż do ustąpienia zakażenia. W przypadku uznania, że korzyści ze wznowienia podawania idelalizybu przewyższają zagrożenia, należy rozważyć wyprzedzające leczenie CMV. Po zastosowaniu idealizybu podczas wcześniejszej lub jednoczesnej terapii immunosupresyjnej zgłaszano przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (ang. progressive multifocal leukoencephalopathy, PML).

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z nowymi lub nasilającymi się już istniejącymi objawami przedmiotowymi lub podmiotowym neurologicznymi, poznawczymi lub behawioralnymi w diagnozie różnicowej należy rozważyć PML. W przypadku podejrzenia PML należy wykonać odpowiednie badania diagnostyczne i przerwać leczenie do czasu wykluczenia PML. W razie jakichkolwiek wątpliwości należy rozważyć konsultację neurologiczną oraz przeprowadzenie badań diagnostycznych w celu wykluczenia PML, w tym obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego (ang. MRI), najlepiej z kontrastem, badanie płynu mózgowo-rdzeniowego (ang. CSF) na obecność DNA wirusa JC oraz powtórne badania neurologiczne. Neutropenia U pacjentów leczonych idelalizybem występowała związana z leczeniem neutropenia stopnia 3. lub 4., w tym gorączka neutropeniczna. U wszystkich pacjentów należy monitorować morfologię krwi co najmniej raz na 2 tygodnie w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia idelalizybem i co najmniej raz na tydzień u pacjentów z ANC poniżej 1 000 na mm 3 (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Działanie hepatotoksyczne W badaniach klinicznych idelalizybu obserwowano zwiększenie aktywności AlAT i AspAT stopnia 3. i 4. (> 5 razy niż wartość GGN). Istnieją też doniesienia o przypadkach uszkodzenia komórek wątroby, w tym niewydolności wątroby. Zwiększenie aktywności aminotransferaz obserwowano zazwyczaj w ciągu pierwszych 12 tygodni leczenia i ustępowało po przerwaniu leczenia (patrz punkt 4.2). Wśród pacjentów, którzy kontynuowali leczenie idelalizybem w mniejszej dawce, u 26% doszło po ponownego zwiększenia aktywności AlAT/AspAT. W przypadku zwiększenia aktywności AlAT/AspAT stopnia 3. lub 4., należy przerwać leczenie produktem Zydelig i monitorować czynność wątroby. Leczenie można kontynuować w mniejszej dawce po osiągnięciu wartości dla stopnia 1. lub poniżej (aktywność AlAT/AspAT ≤ 3 x GGN).

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy monitorować aktywność AlAT, AspAT i stężenie całkowitej bilirubiny u wszystkich pacjentów co 2 tygodnie w ciągu pierwszych 3 miesięcy leczenia, a następnie zgodnie ze wskazaniem klinicznym. W przypadku zaobserwowania zwiększenia aktywności AlAT i (lub) AspAT stopnia 2 lub powyżej, aktywność AlAT, AspAT i stężenie bilirubiny całkowitej należy monitorować raz na tydzień aż do powrotu wartości do stopnia 1 lub poniżej. Zaburzenia czynności wątroby Zalecane jest wzmożone monitorowanie działań niepożądanych pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, ponieważ przewiduje się, że narażenie na lek będzie większe w tej grupie pacjentów - w szczególności wśród pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Badania kliniczne z idelalizybem nie obejmowały pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Zalecana jest ostrożność w przypadku podawania produktu Zydelig w tej grupie pacjentów.

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Przewlekłe zapalenie wątroby Nie badano działania idelalizybu u pacjentów z przewlekłym aktywnym zapaleniem wątroby, w tym z wirusowym zapaleniem wątroby. Należy zachować ostrożność w przypadku podawania produktu Zydelig u pacjentów z aktywnym zapaleniem wątroby. Biegunka i (lub) zapalenie okrężnicy Przypadki ciężkiego związanego z lekiem zapalenia okrężnicy występowały względnie późno (miesiące) po rozpoczęciu leczenia, czasem z szybko postępującym zaostrzeniem, ale ustępowały w ciągu kilku tygodni po jego przerwaniu i dodatkowym leczeniu objawowym (np. leki przeciwzapalne, takie jak budezonid dojelitowy) (patrz punkt 4.2). Doświadczenie związane z leczeniem pacjentów z nieswoistym zapaleniem jelit w wywiadzie jest bardzo ograniczone. Zapalenie płuc i organizujące się zapalenie płuc Zgłaszano przypadki zapalenia płuc i organizującego się zapalenia płuc (niektóre zakończone zgonem) związane z idelalizybem.

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku pacjentów, u których wystąpiły ciężkie choroby płuc, należy przerwać stosowanie idelalizybu i dokonać oceny pacjenta w celu wykrycia etiologii takiej choroby. W przypadku rozpoznania umiarkowanego lub ciężkiego objawowego zapalenia płuc lub organizującego się zapalenia płuc, należy rozpocząć odpowiednie leczenie i trwale przerwać stosowanie idelalizybu. Ciężkie reakcje skórne Stosowanie idelalizybu wiązało się z występowaniem zespołu Stevensa-Johnsona, toksycznej nekrolizy naskórka oraz reakcji polekowej z eozynofilią i objawami ogólnymi (zespołu DRESS). Podczas stosowania idelalizybu jednocześnie z innymi produktami leczniczymi powiązanymi z tego typu schorzeniami zgłaszano przypadki zespołu Stevensa-Johnsona i toksycznej nekrolizy naskórka zakończone zgonem. W przypadku podejrzewania zespołu Stevensa-Johnsona, toksycznej nekrolizy naskórka lub zespołu DRESS należy przerwać stosowanie idelalizybu, ocenić stan pacjenta i zastosować odpowiednie leczenie.

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku potwierdzenia rozpoznania zespołu Stevensa-Johnsona, toksycznej nekrolizy naskórka lub zespołu DRESS, należy na stałe zakończyć stosowanie idelalizybu. Induktory CYP3A Narażenie na idelalizyb może się zmniejszyć podczas jednoczesnego podawania induktorów CYP3A, takich jak ryfampicyna, fenytoina, ziele dziurawca zwyczajnego ( Hypericum perforatum ) lub karbamazepina. W związku z tym, że zmniejszenie stężenia idelalizybu w osoczu może prowadzić do zmniejszenia jego skuteczności, należy unikać jednoczesnego podawania produktu Zydelig z umiarkowanymi lub silnymi induktorami CYP3A (patrz punkt 4.5). Substraty CYP3A Główny metabolit idelalizybu GS-563117 jest silnym inhibitorem CYP3A4. W związku z tym idelalizyb może wchodzić w interakcje z produktami leczniczymi, które są metabolizowane z udziałem CYP3A, co może powodować zwiększenie stężeń takich produktów w surowicy (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku jednoczesnego stosowania idelalizybu z innym produktem leczniczym, należy zapoznać się z treścią Charakterystyki Produktu Leczniczego (ChPL) tego produktu, w celu sprawdzenia zaleceń dotyczących jednoczesnego stosowania tego produktu z inhibitorami CYP3A4. Należy unikać jednoczesnego stosowania idelalizybu z substratami CYP3A powodującymi ciężkie i (lub) zagrażające życiu działania niepożądane (np. alfuzosyna, amiodaron, cyzapryd, pimozyd, chinidyna, ergotamina, dihydroergotamina, kwetiapina, lowastatyna, symwastatyna, syldenafil, midazolam, triazolam) i jeśli jest to możliwe należy stosować alternatywne produkty lecznicze, które są mniej wrażliwe na hamowanie CYP3A4. Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji podczas przyjmowania idelalizybu i przez 1 miesiąc po zakończeniu leczenia (patrz punkt 4.6.).

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Kobiety stosujące hormonalne metody antykoncepcji powinny równocześnie stosować metodę mechaniczną jako drugą metodę antykoncepcji, ponieważ obecnie nie wiadomo czy idelalizyb zmniejsza skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Produkt Zydelig zawiera barwnik azowy żółcień pomarańczową FCF (E110), który może powodować reakcje alergiczne. Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 100 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Idelalizyb jest metabolizowany głównie przez oksydazę aldehydową i w mniejszym stopniu przez CYP3A i glukuronidację (UGT1A4). Głównym metabolitem jest GS-563117, który nie jest farmakologicznie czynny. Idelalizyb i GS-563117 są substratami P-gp i BCRP. Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę idelalizybu Induktory CYP3A W badaniu klinicznym interakcji wykazano, że jednoczesne podanie pojedynczej dawki 150 mg idelalizybu z ryfampicyną (silnym induktorem CYP3A) prowadziło do zmniejszenia AUC inf . idelalizybu o ~75%. Należy unikać jednoczesnego podawania produktu Zydelig z umiarkowanymi lub silnymi induktorami CYP3A, takimi jak ryfampicyna, fenytoina, ziele dziurawca zwyczajnego lub karbamazepina, ponieważ może to prowadzić do zmniejszenia skuteczności.

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 100 mg

Interakcje

Inhibitory CYP3A i (lub) P-gp W badaniu klinicznym dotyczącym interakcji wykazano, że jednoczesne podanie pojedynczej dawki 400 mg idelalizybu z 400 mg ketokonazolu (silny inhibitor CYP3A, P-gp i BCRP) raz na dobę prowadziło do zwiększenia C max idelalizybu o 26% i zwiększenia AUC inf idelalizybu o 79%. Nie uważa się za konieczne dostosowania dawki początkowej idelalizybu w przypadku podawania go z inhibitorami CYP3A i (lub) P-gp, ale zaleca się wzmożone monitorowanie działań niepożądanych. Wpływ idelalizybu na farmakokinetykę innych produktów leczniczych Substraty CYP3A Główny metabolit idelalizybu GS-563117 jest silnym inhibitorem CYP3A. W badaniu klinicznym dotyczącym interakcji wykazano, że jednoczesne podawanie idelalizybu z midazolamem (wrażliwym substratem CYP3A) prowadziło do zwiększenia C max midazolamu o ~140% i zwiększenia AUC inf midazolamu o ~440% z powodu hamowania CYP3A przez GS-563117.

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 100 mg

Interakcje

Jednoczesne podawanie idelalizybu z substratami CYP3A może zwiększać narażenie ogólnoustrojowe i zwiększać lub przedłużać ich aktywność terapeutyczną i działania niepożądane. Hamowanie CYP3A4 in vitro jest nieodwracalne i w związku z tym przewiduje się, że powrót do prawidłowej aktywności enzymów nastąpi kilka dni po przerwaniu stosowania idelalizybu. Potencjalne interakcje idelalizybu z jednocześnie stosowanymi produktami leczniczymi, które są substratami CYP3A, wymieniono w tabeli 1 („↑” oznacza wzrost). Przedstawiona lista nie jest ostateczna i ma służyć wyłącznie jako wskazówka. Zawsze należy zapoznać się z treścią ChPL innego produktu w celu sprawdzenia zaleceń dotyczących jednoczesnego stosowania z inhibitorami CYP3A4 (patrz punkt 4.4). Tabela 1: Interakcje między idelalizybem i innymi produktami leczniczymi, które są substratami CYP3A

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 100 mg

Interakcje

Produkt leczniczy	Przewidywany wpływ idelalizybu na stężenie produktu leczniczego	Zalecenia kliniczne w przypadku jednoczesnego stosowaniaz idelalizybem
ANTAGONIŚCI RECEPTORA ADRENERGICZNEGO ALFA 1
Alfuzosyna	↑ stężenia w surowicy	Nie należy jednocześnie stosowaćidelalizybu z alfuzosyną.
LEKI PRZECIWBÓLOWE
Fentanyl, alfentanyl, metadon, buprenorfina i (lub) nalokson	↑ stężenia w surowicy	Zaleca się uważne monitorowanie działań niepożądanych (np. depresja oddechowa, sedacja).
LEKI PRZECIWARYTMICZNE
Amiodaron, chinidynaBeprydyl, dyzopiramid,lidokaina	↑ stężenia w surowicy↑ stężenia w surowicy	Nie należy jednocześnie stosować idelalizybu z amiodaronem lub chinidyną.Zaleca się monitorowanie kliniczne.
LEKI PRZECIWNOWOTWOROWE
Inhibitory kinazy tyrozynowej, takie jak dasatynib i nilotynib, również winkrystynai winblastyna	↑ stężenia w surowicy	Zaleca się uważne monitorowanie tolerancji tych leków przeciwnowotworowych.
LEKI PRZECIWZAKRZEPOWE
Warfaryna	↑ stężenia w surowicy	Zaleca się monitorowanie międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) podczas jednoczesnego stosowania idelalizybu i po zakończeniu leczeniaidelalizybem.
LEKI PRZECIWPADACZKOWE
Karbamazepina	↑ stężenia w surowicy	Należy monitorować stężenie przeciwpadaczkowego produktu leczniczego.
LEKI PRZECIWDEPRESYJNE
Trazodon	↑ stężenia w surowicy	Zaleca się ostrożne dostosowywane dawki leku przeciwdepresyjnego oraz monitorowanie odpowiedzi na lek przeciwdepresyjny.

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 100 mg

Interakcje

Produkt leczniczy	Przewidywany wpływ idelalizybu na stężenie produktu leczniczego	Zalecenia kliniczne w przypadku jednoczesnego stosowaniaz idelalizybem
LEKI PRZECIW DNIE MOCZANOWEJ
Kolchicyna	↑ stężenia w surowicy	Konieczne może być zmniejszenie dawki kolchicyny. Nie należy jednocześnie stosować idelalizybu z kolchicyną u pacjentówz zaburzeniami czynności nerek lubwątroby.
LEKI OBNIŻAJĄCE CIŚNIENIE TĘTNICZE KRWI
Amlodypina, diltiazem, felodypina, nifedypina,nikardypina	↑ stężenia w surowicy	Zaleca się monitorowanie kliniczne działania terapeutycznego i działańniepożądanych.
LEKI PRZECIWZAKAŹNE
Leki przeciwgrzybicze
Ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, worykonazol	↑ stężenia w surowicy	Zaleca się monitorowanie kliniczne.
Leki stosowane w zakażeniach mykobakteryjnych
Ryfabutyna	↑ stężenia w surowicy	Zaleca się wzmożone monitorowanie działań niepożądanych związanychz ryfabutyną, w tym neutropeniii zapalenia błony naczyniowej oka.
Inhibitory proteazy HCV
Boceprewir, telaprewir	↑ stężenia w surowicy	Zaleca się monitorowanie kliniczne.
Antybiotyki makrolidowe
Klarytromycyna, telitromycyna	↑ stężenia w surowicy	Nie ma konieczności dostosowywania dawki klarytromycyny u pacjentówz prawidłową czynnością nerek lub z lekkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny [CrCl] 60-90 ml/min). Zaleca sięmonitorowanie kliniczne pacjentówz CrCl < 90 ml/min. W przypadku pacjentów z CrCl < 60 ml/min należy rozważyć inne leczenie przeciwbakteryjne.Zaleca się monitorowanie klinicznew przypadku stosowania telitromycyny.
LEKI PRZECIWPSYCHOTYCZNE I (LUB) NEUROLEPTYKI
Kwetiapina, pimozyd	↑ stężenia w surowicy	Nie należy jednocześnie stosować idelalizybu z kwetiapiną lub pimozydem.Można rozważyć alternatywneprodukty lecznicze, takie jakolanzapina.
ANTAGONIŚCI RECEPTORA ENDOTELINOWEGO
Bozentan	↑ stężenia w surowicy	Należy zachować ostrożność, natomiast pacjenci powinni byćuważnie monitorowani pod kątem toksyczności związanej z bozentanem.

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 100 mg

Interakcje

Produkt leczniczy	Przewidywany wpływ idelalizybu na stężenie produktu leczniczego	Zalecenia kliniczne w przypadku jednoczesnego stosowaniaz idelalizybem
ALKALOIDY SPORYSZU
Ergotamina, dihydroergotamina	↑ stężenia w surowicy	Nie należy jednocześnie stosować idelalizybu z ergotaminą lub dihydroergotaminą.
LEKI POBUDZAJĄCE PERYSTALTYKĘ PRZEWODU POKARMOWEGO
Cyzapryd	↑ stężenia w surowicy	Nie należy jednocześnie stosowaćidelalizybu z cyzaprydem.
GLIKOKORTYKOIDY
Wziewne i (lub) donosowe kortykosteroidy: Budezonid, flutykazonDoustny budezonid	↑ stężenia w surowicy↑ stężenia w surowicy	Zaleca się monitorowanie kliniczne. Zaleca się monitorowanie klinicznewzmożonych przedmiotowychi podmiotowych objawów działania kortykosteroidów.
INHIBITORY REDUKTAZY HMG-COA
Lowastatyna, symwastatynaAtorwastatyna	↑ stężenia w surowicy↑ stężenia w surowicy	Nie należy jednocześnie stosować idelalizybu z lowastatyną lub symwastatyną.Zaleca się monitorowanie kliniczne i można rozważyć zastosowanie mniejszej dawki początkowej atorwastatyny. Można również rozważyć zmianę leku naprawastatynę, rozuwastatynę lub pytawastatynę.
LEKI IMMUNOSUPRESYJNE
Cyklosporyna, syrolimus,takrolimus	↑ stężenia w surowicy	Zaleca się monitorowanie działaniaterapeutycznego.
WZIEWNY BETA AGONISTA
Salmeterol	↑ stężenia w surowicy	Nie zaleca się jednoczesnego stosowania salmeterolu i idelalizybu. Skojarzone stosowanie tych leków może powodować zwiększone ryzyko sercowo-naczyniowych działań niepożądanych związanychz salmeterolem, w tym wydłużenieodstępu QT, palpitacje i tachykardię zatokową.

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 100 mg

Interakcje

Produkt leczniczy	Przewidywany wpływ idelalizybu na stężenie produktu leczniczego	Zalecenia kliniczne w przypadku jednoczesnego stosowaniaz idelalizybem
INHIBITORY FOSFODIESTERAZY
Syldenafil TadalafilSyldenafil, tadalafil	↑ stężenia w surowicy↑ stężenia w surowicy↑ stężenia w surowicy	Leczenie tętniczego nadciśnienia płucnego:nie należy jednocześnie stosowaćidelalizybu z syldenafilem.należy zachować ostrożność, w tym rozważyć zmniejszenie dawki, podczas jednoczesnego stosowania tadalafilu z idelalizybem.Leczenie zaburzeń erekcji:konieczne jest zachowanie szczególnej ostrożności i można rozważyć zmniejszenie dawki przepisując syldenafil lub tadalafil z idelalizybem oraz należy wzmóc monitorowaniedziałań niepożądanych.
LEKI USPOKAJAJĄCE I (LUB) NASENNE
Midazolam (doustny), triazolamBuspiron, klorazepan, diazepam, estazolam, flurazepam, zolpidem	↑ stężenia w surowicy↑ stężenia w surowicy	Nie należy jednocześnie stosować idelalizybu z midazolamem (doustnym) lub triazolamem.Zaleca się monitorowanie stężenia leków uspokajających i (lub) nasennych oraz można rozważyć zmniejszenie dawki.

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 100 mg

Interakcje

Substraty CYP2C8 Idelalizyb in vitro zarówno hamował jak i indukował CYP2C8, nie wiadomo jednak czy przekłada się to na działanie in vivo na substraty CYP2C8. Zaleca się zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego stosowania produktu Zydelig z produktami leczniczymi o wąskim indeksie terapeutycznym, które są substratami CYP2C8 (paklitaksel). Substraty enzymów indukowalnych (np. CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 i UGT) Idelalizyb in vitro był induktorem kilku enzymów i nie można wykluczyć ryzyka zmniejszonego narażenia i tym samym zmniejszonej skuteczności substratów enzymów indukowalnych, takich jak CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 i UGT. Zaleca się zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego stosowania produktu Zydelig z produktami leczniczymi o wąskim indeksie terapeutycznym, które są substratami tych enzymów (warfaryna, fenytoina, S-mefenytoina).

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 100 mg

Interakcje

Substraty BCRP, OATP1B1, OATP1B3 i P-gp Jednoczesne podawanie dawek wielokrotnych idelalizybu 150 mg dwa razy na dobę zdrowym osobom wiązało się z porównywalnym narażeniem na rozuwastatynę (AUC 90% CI: 87, 121) i digoksynę (AUC 90% CI: 98, 111), wskazując na brak istotnego klinicznie hamowania BCRP, OATP1B1/1B3 lub ogólnoustrojowej P-gp przez idelalizyb. Nie można wykluczyć ryzyka hamowania P-gp w żołądku i jelitach, które mogłoby prowadzić do zwiększonego narażenia na wrażliwe substraty dla jelitowego P-gp, takie jak eteksylan dabigatranu. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja W oparciu o badania na zwierzętach, idelalizyb może powodować uszkodzenie płodu. Kobiety powinny zapobiegać zajściu w ciążę podczas przyjmowania produktu Zydelig i przez 1 miesiąc po zakończeniu leczenia. W związku z tym, kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji podczas przyjmowania produktu Zydelig i przez 1 miesiąc po zakończeniu leczenia. Obecnie nie wiadomo, czy idelalizyb zmniejsza skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych i w związku z tym kobiety stosujące hormonalne metody antykoncepcji powinny równocześnie stosować jako drugą metodę antykoncepcji metodę mechaniczną. Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania idelalizybu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Produkt Zydelig nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy idelalizyb i jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Podczas leczenia produktem Zydelig należy przerwać karmienie piersią. Płodność Brak dostępnych danych dotyczących wpływu idelalizybu na płodność u ludzi. Badania na zwierzętach wskazują na potencjalne szkodliwe działanie idelalizybu na płodność i rozwój płodu (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 100 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Zydelig nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W badaniach klinicznych uczestników z hematologicznymi nowotworami złośliwymi, którzy otrzymywali idelalizyb, najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były: zakażenia (70%), neutropenia (55%), zwiększona aktywność aminotransferaz (53%), biegunka (48%), zwiększone stężenie triglicerydów (47%), gorączka (36%), wysypka (30%) oraz limfocytoza (21%). Najczęściej zgłaszanymi ciężkimi działaniami niepożądanymi (≥ stopnia 3.) były: zakażenia (39%), neutropenia (33%), biegunka/zapalenie okrężnicy (22%), zwiększona aktywność aminotransferaz (15%) oraz limfocytoza (13%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Ocena działań niepożądanych jest oparta na dwóch badaniach fazy 3 (badanie 312-0116 i badanie 312-0119) i sześciu badaniach fazy 1 i 2.

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Badanie 312-0116 było randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo badaniem, w którym 110 pacjentów z uprzednio leczoną PBL otrzymywało idelalizyb i rytuksymab. Ponadto 86 pacjentów z tego badania, których przydzielono losowo do otrzymywania placebo i rytuksymabu, w przedłużeniu badania (badanie 312-0117) otrzymywało idelalizyb w monoterapii. Badanie 312-0119 było randomizowanym, kontrolowanym, otwartym badaniem, w którym 173 pacjentów z uprzednio leczoną PBL otrzymywało idelalizyb i ofatumumab. Badania fazy 1 i 2 oceniały bezpieczeństwo stosowania idelalizybu u łącznie 536 pacjentów z hematologicznymi nowotworami złośliwymi, w tym u 400 pacjentów, którzy otrzymywali idelalizyb (wszystkie dawki) w monoterapii i u 136 pacjentów, którzy otrzymywali idelalizyb w skojarzeniu z przeciwciałem monoklonalnym anty-CD20 (rytuksymab lub ofatumumab).

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane zgłaszane podczas stosowania idelalizybu w monoterapii lub w skojarzeniu z przeciwciałami monoklonalnymi anty-CD20 (rytuksymab lub ofatumumab) podano w tabeli 2. Działania niepożądane są wymienione według klasyfikacji układów i narządów i częstości występowania. Częstość występowania określono w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 2: Działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych i w okresie po wprowadzeniu do obrotu u pacjentów z hematologicznymi nowotworami złośliwymi , otrzymujących idelalizyb

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Działanie niepożądane	Dowolny stopień	Stopień ≥ 3
Zakażenia i zakażenia pasożytnicze
Zakażenia (w tym zapalenie płuc wywołane przezPneumocystis jirovecii i CMV)*	Bardzo często	Bardzo często
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Neutropenia	Bardzo często	Bardzo często
Limfocytoza**	Bardzo często	Bardzo często
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Zapalenie płuc	Często	Często
Organizujące się zapalenie płuc****	Niezbyt często	Niezbyt często
Zaburzenia żołądka i jelit
Biegunka i (lub) zapalenie okrężnicy	Bardzo często	Bardzo często
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Zwiększenie aktywności aminotransferaz	Bardzo często	Bardzo często
Uszkodzenie komórek wątroby	Często	Często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Wysypka***	Bardzo często	Często
Zespół Stevensa-Johnsona i toksyczna nekrolizanaskórka****	Rzadko	Rzadko
Reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (zespół DRESS)****	Częstość nieznana	Częstośćnieznana
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Gorączka	Bardzo często	Często
Badania diagnostyczne
Zwiększone stężenie triglicerydów	Bardzo często	Często

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

* Obejmuje zakażenia oportunistyczne oraz zakażenia bakteryjne i wirusowe, takie jak zapalenie płuc, zapalenie oskrzeli i posocznica. ** Limfocytoza wywołana przez idelalizyb nie powinna być uznana za progresję choroby, jeśli nie ma innych objawów klinicznych (patrz punkt 5.1). *** Obejmuje zalecaną terminologię: uogólnione złuszczające zapalenie skóry, skórne reakcje polekowe, wysypkę, wysypkę rumieniową, wysypkę uogólnioną, wysypkę plamkową, wysypkę grudkowo-plamkową, wysypkę grudkową, swędzącą wysypkę, wysypkę krostkową, wysypkę pęcherzykową, grudki skórne, plackowate zmiany na skórze i wysypkę złuszczającą. **** Obserwowane w okresie po wprowadzeniu do obrotu. Opis wybranych działań niepożądanych Zakażenia (patrz punkt 4.4) W badaniach klinicznych idelalizybu obserwowano ogólnie większą częstość występowania zakażeń, w tym zakażeń stopnia 3. i 4., w grupach otrzymujących idelalizyb w porównaniu z grupami kontrolnymi.

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Najczęściej obserwowano zakażenia układu oddechowego i posocznicę. W wielu przypadkach nie zidentyfikowano patogenu, jednak wśród zidentyfikowanych występowały patogeny konwencjonalne i oportunistyczne, w tym PJP i CMV. Prawie wszystkie przypadki PJP, w tym zakończone zgonem, wystąpiły przy braku profilaktyki PJP. Przypadki PJP były również odnotowywane po zakończeniu leczenia idelalizybem. Wysypka Wysypka miała zwykle przebieg lekki do umiarkowanego i prowadziła do przerwania leczenia u 2,1% pacjentów. W badaniach 312-0116/0117 i 312-0119 wysypka (zgłaszana jako uogólnione złuszczające zapalenie skóry, skórne reakcje polekowe, wysypka, wysypka rumieniowa, wysypka uogólniona, wysypka plamkowa, wysypka grudkowo-plamkowa, wysypka grudkowa, swędząca wysypka i wysypka krostkowa, wysypka pęcherzykowa, grudki skórne, plackowate zmiany na skórze) wystąpiła u 31,1% pacjentów, którzy otrzymywali idelalizyb i przeciwciało monoklonalne anty-CD20 (rytuksymab lub ofatumumab) oraz u 8,2%, którzy otrzymywali tylko przeciwciało monoklonalne anty-CD20 (rytuksymab lub ofatumumab).

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Spośród nich u 5,7% pacjentów otrzymujących idelalizyb i przeciwciało monoklonalne anty-CD20 (rytuksymab lub ofatumumab) oraz u 1,5% otrzymujących tylko przeciwciało monoklonalne anty-CD20 (rytuksymab lub ofatumumab) wystąpiła wysypka stopnia 3, natomiast u żadnego z pacjentów nie wystąpiło działanie niepożądane stopnia 4. Wysypka zwykle ustępowała po zastosowaniu leczenia, (np. sterydów podawanych miejscowo i (lub) doustnie, difenhydraminy), a w ciężkich przypadkach, po przerwaniu leczenia (patrz punkt 5.3, fototoksyczność). Ciężkie reakcje skórne (patrz punkt 4.4) Podczas stosowania idelalizybu jednocześnie z innymi produktami leczniczymi (zawierającymi bendamustynę, rytuksymab, allopurynol, amoksycylinę i sulfametoksazol z trimetoprimem) powiązanymi z tego typu schorzeniami, występowały przypadki zespołu Stevensa-Johnsona, toksycznej nekrolizy naskórka i zespołu DRESS.

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 100 mg

Działania niepożądane

Przypadki zespołu Stevensa-Johnsona lub toksycznej nekrolizy naskórka wystąpiły w pierwszym miesiącu stosowania tego skojarzenia oraz kończyły się zgonem. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 100 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W przypadku przedawkowania konieczne jest monitorowanie pacjenta w celu wykrycia objawów zatrucia (patrz punkt 4.8). Leczenie przedawkowania produktu Zydelig polega na ogólnym leczeniu wspomagającym, w tym monitorowaniu czynności życiowych i obserwacji stanu klinicznego pacjenta.

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1. Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinaz białkowych, inhibitory 3-kinazy fosfatydyloinozytolu (Pi3K), kod ATC: L01EM01 Mechanizm działania Idelalizyb hamuje 3-kinazę fosfatydyloinozytolu p110δ (PI3Kδ), która wykazuje nadaktywność w B-komórkowych nowotworach złośliwych i ma podstawowe znaczenie dla wielu szlaków sygnalizacyjnych, które kierują proliferacją, przeżyciem, umiejscowieniem i retencją komórek nowotworowych w tkankach limfoidalnych i szpiku kostnym. Idelalizyb jest wybiórczym inhibitorem wiązania adenozyno-5’-trifosforanu (ATP) z domeną katalityczną PI3Kδ, prowadząc do zahamowania fosforylacji fosfatydyloinozytolu, kluczowego lipidowego wtórnego przekaźnika i zapobieżenia fosforylacji Akt (kinazy białkowej B). Idelalizyb indukuje apoptozę i hamuje proliferację w liniach komórkowych pochodzących ze złośliwych komórek B i w pierwotnych komórkach nowotworowych.

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Idelalizyb poprzez zahamowanie przekazywania sygnałów przez receptory chemokin CXCR4 i CXCR5, indukowane odpowiednio przez CXCL12 i CXCL13, hamuje osadzanie i retencję złośliwych komórek B w mikrośrodowisku nowotworu, w tym tkankach limfoidalnych i szpiku kostnym. W badaniach klinicznych nie ustalono przyczyn rozwoju oporności na leczenie idelalizybem, które miałyby związek z mechanizmem działania. Nie jest planowana dalsza analiza tego zjawiska w bieżących badaniach nad nowotworami wywodzącymi się z komórek B. Działanie farmakodynamiczne Elektrokardiografia Działanie idelalizybu (150 mg i 400 mg) na odstęp QT/QTc oceniano w badaniu krzyżowym (ang. cross-over ) z grupą kontrolną otrzymującą placebo i grupą kontrolną otrzymującą inną substancję czynną (moksyfloksacyna 400 mg) z udziałem 40 zdrowych osób. W dawce 2,7-krotnie przekraczającej maksymalną zalecaną dawkę, idelalizyb nie prowadził do wydłużenia odstępu QT/QTc (tj. < 10 ms).

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Limfocytoza Obserwowano przemijające zwiększenie liczby limfocytów (tzn. zwiększenie o ≥ 50% wobec wartości początkowej i powyżej bezwzględnej liczby limfocytów wynoszącej 5 000/mm 3 ) po rozpoczęciu leczenia idelalizybem. Może to wystąpić u około dwóch trzecich pacjentów z PBL leczonych idelalizybem w monoterapii i u jednej czwartej pacjentów z PBL leczonych idelalizybem w terapii skojarzonej. Taka wyodrębniona limfocytoza zaczyna się zwykle w ciągu pierwszych 2 tygodni leczenia idelalizybem i często wiąże się ze zmniejszeniem limfadenopatii. Wystąpienie takiej limfocytozy jest skutkiem działania farmakodynamicznego i nie powinno być uznane za progresję choroby, jeśli nie ma innych objawów klinicznych. Skuteczność kliniczna w przewlekłej białaczce limfocytowej Idelalizyb w skojarzeniu z rytuksymabem Badanie 312-0116 było randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo badaniem fazy 3 u 220 pacjentów z uprzednio leczoną PBL, wymagających leczenia, ale uznawanych za niekwalifikujących się do chemioterapii cytotoksycznej.

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci zostali zrandomizowani w stosunku 1:1 do otrzymywania 8 cykli rytuksymabu (pierwszy cykl w dawce 375 mg/m 2 powierzchni ciała [pc.], kolejne cykle w dawce 500 mg/m 2 pc.) w skojarzeniu z placebo podawanym doustnie dwa razy na dobę lub z idelalizybem 150 mg przyjmowanym dwa razy na dobę do czasu progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Mediana wieku wynosiła 71 lat (zakres: 47 do 92) z 78,2% pacjentów w wieku powyżej 65 lat; 65,5% to mężczyźni, 90,0% rasy białej; 64,1% w stadium III lub IV według Raia, a 55,9% w stadium C według Bineta. U większości pacjentów występowały niekorzystne cytogenetyczne czynniki prognostyczne: u 43,2% występowała delecja chromosomowa 17p i (lub) mutacja białka supresorowego nowotworów 53 ( TP53 ), a 83,6% miało niezmutowane geny części zmiennej łańcuchów ciężkich immunoglobuliny (ang. Immunoglobulin Heavy Chain Variable region , IGHV). Mediana czasu od rozpoznania PBL do randomizacji wynosiła 8,5 roku.

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci mieli medianę punktacji według skali skumulowanej oceny choroby (ang. Cumulative Illness Rating Scale , CIRS) wynoszącą 8. Mediana liczby wcześniejszych terapii wynosiła 3,0. Prawie wszyscy pacjenci (95,9%) otrzymywali wcześniej przeciwciała monoklonalne anty-CD20. Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas przeżycia bez progresji (ang. Progression Free Survival , PFS). Wyniki skuteczności podsumowano w tabelach 3 i 4. Krzywą Kaplana-Meiera dotyczącą PFS przedstawiono na rysunku 1. W porównaniu z rytuksymabem i placebo, leczenie idelalizybem i rytuksymabem prowadziło do statystycznie i klinicznie istotnej poprawy w samopoczuciu fizycznym, funkcjonowaniu społecznym, sprawności funkcjonalnej, jak również poprawy w ocenie według określonych dla białaczki podskal funkcjonalnej oceny leczenia nowotworów: białaczka (ang.

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Functional Assessment of Cancer Therapy: Leukaemia , FACT-LEU) oraz do statystycznie i klinicznie istotnej poprawy w zakresie uczucia lęku, depresji i zwykłych czynności mierzonych według skali EuroQoL Five-Dimensions (EQ-5D). Tabela 3: Wyniki skuteczności uzyskane w badaniu 312-0116

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Idelalizyb + RN = 110	Placebo + RN = 110
PFS Mediana (miesiące) (95% CI)	19,4 (12,3; NR)	6,5 (4,0; 7,3)
	Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,15 (0,09; 0,24)
Wartość p	< 0,0001
ORR* n (%) (95% CI)	92 (83,6%) (75,4; 90,0)	17 (15,5%) (9,3; 23,6)
	Iloraz szans (95% CI)	27,76 (13,40; 57,49)
Wartość p	< 0,0001
LNR** n/N (%) (95% CI)	102/106 (96,2%) (90,6; 99,0)	7/104 (6,7%) (2,7; 13,4)
	Iloraz szans (95% CI)	225,83 (65,56; 777,94)
Wartość p	< 0,0001
OS^ Mediana (miesiące) (95% CI)	NR (NR, NR)	20,8 (14,8; NR)
	Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,34 (0,19; 0,60)
Wartość p	0,0001

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CI: przedział ufności; R: rytuksymab; n: liczba pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź; N: liczba pacjentów w grupie, NR: nieosiągnięte (ang. Not Reached ). Analizy PFS, ogólnego wskaźnika odpowiedzi (ang. Overall Response Rate, ORR) i odsetka odpowiedzi w węzłach chłonnych (ang. Lymph Node Response Rate, LNR) były oparte na ocenie niezależnej komisji rewizyjnej (ang. Independent Review Committee , IRC). * ORR zdefiniowane jako proporcja pacjentów, którzy uzyskali odpowiedź całkowitą (ang. Complete Response CR) lub odpowiedź częściowa (ang. Partial Response, PR) w oparciu o kryteria odpowiedzi na leczenie według wytycznych organizacji National Comprehensive Cancer Network (NCCN) (2013) i według Chesona (2012). ** LNR zdefiniowane jako proporcja pacjentów, którzy uzyskali ≥ 50% zmniejszenie sumy iloczynów największych prostopadłych średnic zmian wybranych jako wskaźnikowe. Do analizy tej włączono tylko pacjentów z oceną początkową i ≥ 1 wymierną oceną po punkcie początkowym.

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

^ analiza całkowitego czasu przeżycia (ang. Overall Survival, OS) obejmuje dane pacjentów, którzy otrzymywali placebo + R w badaniu 312-0116, a następnie otrzymywali idelalizyb w przedłużeniu badania, na podstawie analizy wyników w grupach wyodrębnionych zgodnie z zaplanowanym leczeniem (analiza ITT). Tabela 4: Podsumowanie PFS i odsetków odpowiedzi we wstępnie ustalonych podgrupach z badania 312-0116

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Idelalizyb + R	Placebo + R
Delecja 17p/mutacja TP53	N = 46	N = 49
Mediana PFS (miesiące) (95% CI)	NR (12,3; NR)	4,0 (3,7; 5,7)
Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,13 (0,07; 0,27)
ORR (95% CI)	84,8% (71,1; 93,7)	12,2% (4,6; 24,8)
Niezmutowane IGHV	N = 91	N = 93
Mediana PFS (miesiące) (95% CI)	19,4 (13,9; NR)	5,6 (4,0; 7,2)
Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,14 (0,08; 0,23)
ORR (95% CI)	82,4% (73,0; 89,6)	15,1% (8,5; 24,0)
Wiek ≥ 65 lat	N = 89	N = 83
Mediana PFS (miesiące) (95% CI)	19,4 (12,3; NR)	5,7 (4,0; 7,3)
Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,14 (0,08; 0,25)
ORR (95% CI)	84,3% (75,0; 91,1)	16,9% (9,5; 26,7)

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CI: przedział ufności; R: rytuksymab; N: liczba pacjentów w grupie, NR: nieosiągnięte (ang. Not Reached )

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rysunek 1: Krzywa Kaplana-Meiera dotycząca PFS z badania 312-0116 (w grupach pacjentów wyodrębnionych zgodnie z zaplanowanym leczeniem)

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Czas przeżycia bez progresji (%)

Czas (miesiące)

N objętych ryzykiem (zdarzenia)Idelalizyb + R 110 (0) 101 (3) 93 (7) 73 (9) 59 (14) 31 (19) 20 (21) 9 (24) 7 (24) 4 (24) 1 (25) 0 (25)Placebo + R 110 (0) 84 (21) 48 (38) 29 (46) 20 (53) 9 (63) 4 (67) 1 (69) 0 (70) 0 (70) 0 (70) 0 (70)Linia ciągła: idelalizyb + R (N = 110); linia przerywana: placebo + R (N = 110) R: rytuksymab; N: liczba pacjentów w grupieAnaliza PFS była oparta na ocenie IRC. Odnośnie pacjentów z grupy otrzymującej placebo + R, podsumowanie obejmuje dane do pierwszego dawkowania idelalizybu w przedłużeniu badania.

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Do badania 101-08/99 włączono 64 pacjentów z uprzednio nieleczoną PBL, w tym 5 pacjentów z chłoniakiem z małych limfocytów (ang. Small Lymphocytic Lymphoma, SLL). Pacjenci otrzymywali idelalizyb 150 mg dwa razy na dobę i rytuksymab 375 mg/m 2 pc. co tydzień w 8 dawkach. Wartość ORR wynosiła 96,9%, w tym 12 CR (18,8%) i 50 PR (78,1%), łącznie z 3 CR i 6 PR wśród pacjentów z delecją 17p i(lub) mutacją TP53 oraz 2 CR i 34 PR wśród pacjentów z niezmutowanym IGHV . Nie osiągnięto mediany czasu trwania odpowiedzi na leczenie (ang. Duration Of Response, DOR). Idelalizyb w skojarzeniu z ofatumumabem Badanie 312-0119 było randomizowanym, otwartym, wieloośrodkowym, prowadzonym w grupach równoległych badaniem fazy 3 u 261 pacjentów z uprzednio leczoną PBL, z mierzalnym powiększeniem węzłów chłonnych, wymagających leczenia, z progresją PBL < 24 miesiące po zakończeniu ostatniej wcześniejszej terapii.

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjentów przydzielono losowo w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej idelalizyb w dawce 150 mg dwa razy na dobę i 12 infuzji ofatumumabu w ciągu 24 tygodni lub do grupy otrzymującej tylko 12 infuzji ofatumumabu w ciągu 24 tygodni. Pierwszą infuzję ofatumumabu podawano w dawce 300 mg i kontynuowano w dawce 1 000 mg w grupie otrzymującej idelalizyb i ofatumumab lub w dawce 2 000 mg w grupie otrzymującej tylko ofatumumab, łącznie 7 dawek z odstępem cotygodniowym, a następnie 4 dawki z odstępem co 4 tygodnie. Idelalizyb przyjmowano do czasu progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Mediana wieku wynosiła 68 lat (zakres: 61 do 74) z 64,0% pacjentów w wieku powyżej 65 lat; 71,3% to mężczyźni, 84,3% rasy białej; 63,6% w stadium III lub IV według Raia, a 58,2% w stadium C według Bineta.

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U większości pacjentów występowały niekorzystne cytogenetyczne czynniki prognostyczne: u 39,5% występowała delecja chromosomowa 17p i (lub) mutacja TP53 , a 78,5% miało niezmutowane geny IGHV. Mediana czasu od rozpoznania wynosiła 7,7 roku. Pacjenci mieli medianę punktacji według CIRS wynoszącą 4. Mediana liczby wcześniejszych terapii wynosiła 3,0. Pierwszorzędowym punktem końcowym był PFS. Wyniki skuteczności podsumowano w tabelach 5 i 6. Krzywą Kaplana-Meiera dotyczącą PFS przedstawiono na rysunku 2. Tabela 5: Wyniki skuteczności uzyskane w badaniu 312-0119

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Idelalizyb + ON = 174	OfatumumabN = 87
PFS Mediana (miesiące) (95% CI)	16,3 (13,6; 17,8)	8,0 (5,7; 8,2)
	Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,27 (0,19; 0,39)
Wartość p	< 0,0001
ORR* n (%) (95% CI)	131 (75,3%) (68,2; 81,5)	16 (18,4%) (10,9; 28,1)
	Iloraz szans (95% CI)	15,94 (7,8; 32,58)
Wartość p	< 0,0001
LNR** n/N (%) (95% CI)	153/164 (93,3%) (88,3; 96,6)	4/81 (4,9%) (1,4; 12,2)
	Iloraz szans (95% CI)	486,96 (97,91; 2 424,85)
Wartość p	< 0,0001
OS Mediana (miesiące) (95% CI)	20,9 (20,9; NR)	19,4 (16,9; NR)
	Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,74 (0,44; 1,25)
Wartość p	0,27

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CI: przedział ufności; O: ofatumumab; n: liczba pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź; N: liczba pacjentów w grupie; NR: nieosiągnięte (ang. Not Reached ). Analizy PFS, ogólnego wskaźnika odpowiedzi (ang. Overall Response Rate, ORR) i odsetka odpowiedzi w węzłach chłonnych (ang. Lymph Node Response Rate, LNR) były oparte na ocenie niezależnej komisji rewizyjnej (ang. Independent Review Committee , IRC). * ORR zdefiniowane jako proporcja pacjentów, którzy uzyskali odpowiedź całkowitą (ang. Complete Response CR) lub odpowiedź częściową (ang. Partial Response, PR) i utrzymywali odpowiedź przez co najmniej 8 tygodni. ** LNR zdefiniowane jako proporcja pacjentów, którzy uzyskali ≥ 50% zmniejszenie sumy iloczynów największych prostopadłych średnic zmian wybranych jako wskaźnikowe. Do analizy tej włączono tylko pacjentów z oceną początkową i ≥ 1 wymierną oceną po punkcie początkowym. Tabela 6: Podsumowanie PFS i odsetków odpowiedzi we wstępnie ustalonych podgrupach z badania 312-0119

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Idelalizyb + O	Ofatumumab
Delecja 17p/mutacja TP53	N = 70	N = 33
Mediana PFS (miesiące) (95% CI)	13,7 (11,0; 17,8)	5,8 (4,5; 8,4)
Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,32 (0,18; 0,57)
ORR (95% CI)	72,9% (60,9; 82,8)	15,2% (5,1; 31,9)
Niezmutowane IGHV	N = 137	N = 68
Mediana PFS (miesiące) (95% CI)	14,9 (12,4; 17,8)	7,3 (5,3; 8,1)
Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,25 (0,17; 0,38)
ORR (95% CI)	74,5% (66,3; 81,5)	13,2% (6,2; 23,6)
Wiek ≥ 65 lat	N = 107	N = 60
Mediana PFS (miesiące) (95% CI)	16,4 (13,4; 17,8)	8,0 (5,6; 8,4)
Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,30 (0,19; 0,47)
ORR (95% CI)	72,0% (62,5; 80,2)	18,3% (9,5; 30,4)

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CI: przedział ufności; O: ofatumumab; N: liczba pacjentów w grupie

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rysunek 2: Krzywa Kaplana-Meiera dotycząca PFS z badania 312-0119 (w grupach pacjentów wyodrębnionych zgodnie z zaplanowanym leczeniem)

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Czas przeżycia bez progresji (%)

Czas (miesiące)

N objętych ryzykiem (zdarzenia)Idelalizyb + O 174 (0) 162 (6) 151 (13) 140 (22) 129 (31) 110 (45) 82 (57) 44 (67) 37 (70) 7 (76) 1 (76) 0 (76)Ofatumumab 87 (0) 60 (14) 47 (21) 34 (30) 26 (34) 11 (49) 8 (51) 6 (52) 6 (52) 2 (54) 0 (54) 0 (54)Linia ciągła: idelalizyb + O (N = 174), linia przerywana: ofatumumab (N = 87) O: ofatumumab; N: liczba pacjentów w grupie

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna w chłoniaku grudkowym Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność idelalizybu oceniano w jednoramiennym, wieloośrodkowym badaniu klinicznym (badanie 101-09) z udziałem 125 pacjentów z B-komórkowym chłoniakiem nieziarniczym o powolnym przebiegu - indolentnym (ang. Indolent non-Hodgkin Lymphoma , iNHL, łącznie z: FL, n = 72; SLL, n = 28; chłoniak limfoplazmocytowy/makroglobulinemia Waldenströma [ang. Lymphoplasmacytic Lymphoma / Waldenström Macroglobulinaemia , LPL/WM], n = 10; i chłoniak strefy brzeżnej [ang. Marginal Zone Lymphoma , MZL], n = 15). Wszyscy pacjenci byli oporni na leczenie rytuksymabem i 124 z 125 pacjentów było opornych na leczenie co najmniej jednym czynnikiem alkilującym. Na ostatni schemat leczenia przed włączeniem do badania było opornych 112 (89,6%) pacjentów. Spośród 125 pacjentów włączonych do badania 80 (64%) to mężczyźni, mediana wieku wynosiła 64 lata (zakres: 33 do 87) i 110 (89%) było rasy białej.

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci otrzymywali 150 mg idelalizybu doustnie dwa razy na dobę do czasu potwierdzonej progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Pierwszorzędowym punktem końcowym było ORR zdefiniowane jako proporcja pacjentów, którzy uzyskali CR lub PR (w oparciu o zaktualizowane kryteria odpowiedzi na leczenie dla chłoniaka, ang. Revised Response Criteria for Malignant Lymphoma [Cheson]), a dla pacjentów z makroglobulinemią Waldenströma odpowiedź minimalna - ang. Minor Response , MR (na podstawie oceny odpowiedzi dla makroglobulinemii Waldenströma, ang. Response Assessment for Waldenström macroglobulinaemia [Owen]). DOR było drugorzędowym punktem końcowym i było zdefiniowane jako czas od pierwszej udokumentowanej odpowiedzi na leczenie (CR, PR lub MR) do pierwszej dokumentacji progresji choroby lub zgonu z jakiejkolwiek przyczyny. Wyniki skuteczności są podsumowane w tabeli 7. Tabela 7: Podsumowanie danych skuteczności z badania 101-09 (ocena IRC)

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Charakterystyka	Cała kohorta iNHL (N=125) n (%)	Podgrupa FL (N=72)n (%)
ORR* 95% CIKategoria odpowiedzi na leczenie*† CRPR	72 (57,6%)48,4–66,413 (10,4%)58 (46,4%)	40 (55,6%)43,4–67,312 (16,7%)28 (38,9%)
Mediana DOR (miesiące) (95% CI)	12,5 (7,4; 22,4)	11,8 (6,2; 26,9)
Mediana PFS (miesiące) (95% CI)	11,1 (8,3; 14,0)	11,0 (8,0; 14,0)
Mediana OS (miesiące) (95% CI)	48,6 (33,9; 71,7)	61,2 (38,1; NR)

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CI: przedział ufności; n: liczba pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź NR: nieosiągnięte * Odpowiedź określona przez niezależną komisję rewizyjną (IRC), gdzie ORR = odpowiedź całkowita (CR) + odpowiedź częściowa (PR) + minimalna odpowiedź (MR) u pacjentów z WM. † W całej kohorcie iNHL 1 pacjent (0,6%) z WM wykazał najlepszą odpowiedź ogólną MR Mediana wartości DOR dla wszystkich pacjentów wynosiła 12,5 miesiąca (12,5 miesiąca dla pacjentów z SLL, 11,8 miesiąca dla pacjentów z FL, 20,4 miesiąca dla pacjentów z LPL/WM i 18,4 miesiąca dla pacjentów z MZL). Spośród 122 pacjentów z mierzalnymi węzłami chłonnymi w punkcie początkowym i po punkcie początkowym 71 pacjentów (58,2%) uzyskało ≥ 50% zmniejszenie w porównaniu z punktem początkowym sumy iloczynów średnic zmian wybranych jako wskaźnikowe. Spośród 53 pacjentów, którzy nie odpowiedzieli na leczenie, 41 (32,8%) miało stabilną chorobę, 10 (8,0%) miało postępującą chorobę i 2 (1,6%) nie podlegało ocenie.

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana OS, w tym długoterminowa kontrola dla wszystkich 125 uczestników, wynosiła 48,6 miesiąca. Mediana OS, w tym długoterminowa kontrola dla wszystkich uczestników z FL, wynosiła 61,2 miesiąca. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego idelalizyb we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu nowotworów z dojrzałych komórek B (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym pojedynczej dawki idelalizybu maksymalne stężenie w osoczu obserwowano po upływie 2 do 4 godzin po podaniu dawki z pożywieniem i po upływie 0,5 do 1,5 godziny po podaniu na czczo. Po podaniu idelalizybu w dawce 150 mg dwa razy na dobę, średnie wartości (zakres) C max i AUC w stanie stacjonarnym wynosiły odpowiednio 1 953 (272; 3 905) ng/ml i 10 439 (2 349; 29 315) ng•h/ml dla idelalizybu i 4 039 (669; 10 897) ng/ml i 39 744 (6 002; 119 770) ng•h/ml dla GS-563117. Narażenie na idelalizyb w osoczu (C max i AUC) jest mniej więcej proporcjonalne do dawki w zakresie od 50 mg do 100 mg i mniej niż proporcjonalne do dawki większej niż 100 mg. Wpływ pożywienia W porównaniu z podaniem na czczo, podanie idelalizybu w postaci kapsułki z wczesnej fazy programu rozwoju produktu leczniczego z pożywieniem o dużej zawartości tłuszczów, nie prowadziło do zmiany C max , lecz do 36% zwiększenia średniego AUC inf .

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Idelalizyb można podawać niezależnie od przyjmowania pożywienia. Dystrybucja Idelalizyb wiąże się w 93% do 94% z białkami osocza ludzkiego w stężeniach obserwowanych klinicznie. Stosunek średniego stężenia w osoczu do stężenia we krwi wynosił około 0,5. Pozorna objętość dystrybucji dla idelalizybu (średnia) wynosiła około 96 l. Metabolizm Idelalizyb jest metabolizowany głównie przez oksydazę aldehydową i w mniejszym stopniu przez CYP3A i UGT1A4. Główny i jedyny krążący we krwi metabolit GS-563117 jest nieaktywny wobec PI3Kδ. Eliminacja Okres półtrwania idelalizybu w końcowej fazie eliminacji wynosił 8,2 (zakres: 1,9; 37,2) godziny, a pozorny klirens idelalizybu wynosił 14,9 (zakres: 5,1; 63,8) l/h po podaniu doustnym w dawce 150 mg dwa razy na dobę. Po podaniu pojedynczej dawki doustnej 150 mg znakowanego [ 14 C] idelalizybu około 78% było wydalone z kałem i 15% z moczem.

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Niezmieniony idelalizyb stanowił 23% całkowitej radioaktywności stwierdzonej w moczu w ciągu 48 godzin i 12% całkowitej radioaktywności stwierdzonej w kale w ciągu 144 godzin. Dane dotyczące interakcji in vitro Dane in vitro wskazują na to, że idelalizyb nie jest inhibitorem enzymów metabolizujących CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A lub UGT1A1 lub transporterów OAT1, OAT3 lub OCT2. GS-563117 nie jest inhibitorem enzymów metabolizujących CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 lub UGT1A1 lub transporterów P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3 lub OCT2. Specjalne grupy pacjentów Płeć i rasa Analiza populacyjna farmakokinetyki wykazała, że płeć i rasa nie miały klinicznie istotnego wpływu na narażenie na idelalizyb lub GS-563117. Osoby w podeszłym wieku Analiza populacyjna farmakokinetyki, porównująca pacjentów w podeszłym wieku (w wieku 65 lat i starszych) z młodszymi pacjentami, wykazała, że wiek nie miał klinicznie istotnego wpływu na narażenie na idelalizyb lub GS-563117.

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności nerek Przeprowadzono badanie farmakokinetyki i bezpieczeństwa stosowania idelalizybu z udziałem zdrowych osób i osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (oszacowany CrCl od 15 do 29 ml/min). Po podaniu pojedynczej dawki 150 mg nie zaobserwowano istotnych klinicznie zmian narażenia na idelalizyb lub GS-563117 u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, w porównaniu z osobami zdrowymi. Zaburzenia czynności wątroby Przeprowadzono badanie farmakokinetyki i bezpieczeństwa stosowania idelalizybu z udziałem zdrowych osób i osób z umiarkowanymi (stopień B w klasyfikacji Childa-Pugha) lub z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C w klasyfikacji Childa-Pugha). Po podaniu pojedynczej dawki 150 mg, wartość AUC idelalizybu (wartość całkowita, tj. związanego i niezwiązanego idelalizybu) była o ~60% większa u osób z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, w porównaniu do takich osób z grupy kontrolnej.

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wartość AUC idelalizybu (niezwiązanego) po uwzględnieniu różnic w wiązaniu białek, była o ~80% (1,8 razy) większa u osób z umiarkowanymi i o ~152% (2,5 razy) większa u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, w porównaniu do takich osób z grupy kontrolnej. Dzieci i młodzież Nie określono farmakokinetyki idelalizybu u dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.2). 5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność po podaniu wielokrotnym Idelalizyb powodował zmniejszenie liczby limfocytów w śledzionie, grasicy, węzłach chłonnych i tkance limfatycznej przewodu pokarmowego. Ogólnie, w większym stopniu dotyczyło to obszarów zależnych od limfocytów B niż obszarów zależnych od limfocytów T. U szczurów idelalizyb może hamować odpowiedzi przeciwciała zależnego od limfocytów T. Idelalizyb nie hamował jednak normalnej odpowiedzi gospodarza na Staphylococcus aureus oraz nie nasilał działania mielosupresyjnego cyklofosfamidu. Nie uważa się, by idelalizyb miał szerokie działanie immunosupresyjne.

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Idelalizyb indukował zmiany zapalne zarówno u szczurów jak i u psów. W badaniach na szczurach i psach trwających do 4 tygodni, obserwowano martwicę wątroby przy odpowiednio 7 i 5-krotności narażenia człowieka, na podstawie AUC. Zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy było powiązane z martwicą wątroby u psów, ale nie było obserwowane u szczurów. Nie obserwowano zaburzeń czynności wątroby ani przewlekłego zwiększenia aktywności aminotransferaz u szczurów i psów w badaniach 13-tygodniowych i dłuższych. Genotoksyczność Idelalizyb nie indukował mutacji w teście mutagenności bakteryjnej (teście Amesa), nie wykazywał działania klastogennego w teście aberracji chromosowej in vitro przy użyciu limfocytów z ludzkiej krwi obwodowej ani nie wykazywał działania genotoksycznego w teście mikrojądrowym in vivo u szczura.

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Rakotwórczość Potencjał rakotwórczy idelalizybu poddano ocenie w 26-tygodniowym badaniu przeprowadzonym na transgenicznych myszach RasH2 oraz w 2-letnim badaniu przeprowadzonym na szczurach. Idelalizyb nie miał działania rakotwórczego u myszy po ekspozycji do 1,4/7,9 (samce/samice) razy większej w porównaniu z ekspozycją u pacjentów z nowotworami hematologicznymi, którym podawano zalecaną dawkę 150 mg dwa razy na dobę. Związane z dawką zwiększenie częstości występowania guzów z wysp trzustki zaobserwowano u niewielkiej liczby samców szczurów po ekspozycji do 0,4 razy większej w porównaniu z ekspozycją u człowieka po zalecanej dawce; podobnych wyników nie zaobserwowano u samic szczurów, u których margines ekspozycji wynosił 0,62 raza. Szkodliwy wpływ na reprodukcję i rozwój W badaniu rozwoju zarodkowego i płodowego na szczurach obserwowano zwiększenie liczby poronień po zagnieżdżeniu, wady rozwojowe (brak kręgów ogonowych i w niektórych przypadkach również kręgów krzyżowych), zmiany kośćca i mniejszą masę płodów.

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wady rozwojowe obserwowano przy narażeniu równym 12-krotności narażenia człowieka i większym, na podstawie AUC. Nie badano wpływu na rozwój zarodkowy i płodowy drugiego gatunku. Obserwowano degenerację kanalików nasiennych w jądrach w 2- do 13-tygodniowych badaniach z podaniem wielokrotnym u psów i szczurów, czego nie obserwowano w przypadku badań 26-tygodniowych i dłuższych. W badaniu płodności samców szczurów obserwowano zmniejszenie masy najądrzy i jąder, ale nie obserwowano działań niepożądanych wpływających na krycie lub płodność ani na degenerację lub zanik spermatogenezy. Płodność samic szczurów pozostawała bez zmian. Fototoksyczność Ocena potencjalnego fototoksycznego działania idelalizybu przeprowadzona na linii komórkowej mysich embrionalnych fibroblastów BALB/c 3T3 była niejednoznaczna, ze względu na cytotoksyczność w badaniach in vitro . Główny metabolit GS-563117 może zwiększać fototoksyczność, kiedy komórki są równocześnie wystawione na działanie promieniowania UVA.

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Istnieje potencjalne ryzyko, że idelalizyb za pośrednictwem swojego głównego metabolitu GS-563117, może powodować fototoksyczność u pacjentów poddawanych leczeniu.

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność po podaniu wielokrotnym Idelalizyb powodował zmniejszenie liczby limfocytów w śledzionie, grasicy, węzłach chłonnych i tkance limfatycznej przewodu pokarmowego. Ogólnie, w większym stopniu dotyczyło to obszarów zależnych od limfocytów B niż obszarów zależnych od limfocytów T. U szczurów idelalizyb może hamować odpowiedzi przeciwciała zależnego od limfocytów T. Idelalizyb nie hamował jednak normalnej odpowiedzi gospodarza na Staphylococcus aureus oraz nie nasilał działania mielosupresyjnego cyklofosfamidu. Nie uważa się, by idelalizyb miał szerokie działanie immunosupresyjne. Idelalizyb indukował zmiany zapalne zarówno u szczurów jak i u psów. W badaniach na szczurach i psach trwających do 4 tygodni, obserwowano martwicę wątroby przy odpowiednio 7 i 5-krotności narażenia człowieka, na podstawie AUC. Zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy było powiązane z martwicą wątroby u psów, ale nie było obserwowane u szczurów.

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie obserwowano zaburzeń czynności wątroby ani przewlekłego zwiększenia aktywności aminotransferaz u szczurów i psów w badaniach 13-tygodniowych i dłuższych. Genotoksyczność Idelalizyb nie indukował mutacji w teście mutagenności bakteryjnej (teście Amesa), nie wykazywał działania klastogennego w teście aberracji chromosowej in vitro przy użyciu limfocytów z ludzkiej krwi obwodowej ani nie wykazywał działania genotoksycznego w teście mikrojądrowym in vivo u szczura. Rakotwórczość Potencjał rakotwórczy idelalizybu poddano ocenie w 26-tygodniowym badaniu przeprowadzonym na transgenicznych myszach RasH2 oraz w 2-letnim badaniu przeprowadzonym na szczurach. Idelalizyb nie miał działania rakotwórczego u myszy po ekspozycji do 1,4/7,9 (samce/samice) razy większej w porównaniu z ekspozycją u pacjentów z nowotworami hematologicznymi, którym podawano zalecaną dawkę 150 mg dwa razy na dobę.

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Związane z dawką zwiększenie częstości występowania guzów z wysp trzustki zaobserwowano u niewielkiej liczby samców szczurów po ekspozycji do 0,4 razy większej w porównaniu z ekspozycją u człowieka po zalecanej dawce; podobnych wyników nie zaobserwowano u samic szczurów, u których margines ekspozycji wynosił 0,62 raza. Szkodliwy wpływ na reprodukcję i rozwój W badaniu rozwoju zarodkowego i płodowego na szczurach obserwowano zwiększenie liczby poronień po zagnieżdżeniu, wady rozwojowe (brak kręgów ogonowych i w niektórych przypadkach również kręgów krzyżowych), zmiany kośćca i mniejszą masę płodów. Wady rozwojowe obserwowano przy narażeniu równym 12-krotności narażenia człowieka i większym, na podstawie AUC. Nie badano wpływu na rozwój zarodkowy i płodowy drugiego gatunku. Obserwowano degenerację kanalików nasiennych w jądrach w 2- do 13-tygodniowych badaniach z podaniem wielokrotnym u psów i szczurów, czego nie obserwowano w przypadku badań 26-tygodniowych i dłuższych.

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniu płodności samców szczurów obserwowano zmniejszenie masy najądrzy i jąder, ale nie obserwowano działań niepożądanych wpływających na krycie lub płodność ani na degenerację lub zanik spermatogenezy. Płodność samic szczurów pozostawała bez zmian. Fototoksyczność Ocena potencjalnego fototoksycznego działania idelalizybu przeprowadzona na linii komórkowej mysich embrionalnych fibroblastów BALB/c 3T3 była niejednoznaczna, ze względu na cytotoksyczność w badaniach in vitro . Główny metabolit GS-563117 może zwiększać fototoksyczność, kiedy komórki są równocześnie wystawione na działanie promieniowania UVA. Istnieje potencjalne ryzyko, że idelalizyb za pośrednictwem swojego głównego metabolitu GS-563117, może powodować fototoksyczność u pacjentów poddawanych leczeniu.

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 100 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Celuloza mikrokrystaliczna Hydroksypropyloceluloza (E463) Kroskarmeloza sodowa Karboksymetyloskrobia sodowa Magnezu stearynian Otoczka Poli(alkohol winylowy) (E1203) Makrogol (E1521) Tytanu dwutlenek (E171) Talk (E553B) Żółcień pomarańczowa FCF (E110) (tylko Zydelig 100 mg tabletki powlekane) Żelaza tlenek czerwony (E172) (tylko Zydelig 150 mg tabletki powlekane) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 5 lat. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka z polietylenu wysokiej gęstości (HDPE) z polipropylenowym zamknięciem zabezpieczającym przed dostępem dzieci, zawierająca 60 tabletek powlekanych i watę poliestrową. W każdym tekturowym pudełku znajduje się 1 butelka.

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 100 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 150 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Zydelig 100 mg tabletki powlekane Zydelig 150 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Zydelig 100 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 100 mg idelalizybu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 0,1 mg żółcieni pomarańczowej FCF (E110) (patrz punkt 4.4). Zydelig 150 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 150 mg idelalizybu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Zydelig 100 mg tabletki powlekane Pomarańczowa, owalna tabletka powlekana o wymiarach 9,7 mm x 6,0 mm, z wytłoczonym oznakowaniem „GSI” na jednej stronie i „100” na drugiej stronie. Zydelig 150 mg tabletki powlekane Różowa, owalna tabletka powlekana o wymiarach 10,0 mm x 6,8 mm, z wytłoczonym oznakowaniem „GSI” na jednej stronie i „150” na drugiej stronie.

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 150 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt Zydelig jest wskazany do stosowania w terapii skojarzonej z rytuksymabem w leczeniu dorosłych pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową (PBL):  którzy uprzednio otrzymywali co najmniej jedną terapię (patrz punkt 4.4), lub  jako leczenie pierwszego rzutu w przypadku występowania delecji 17p lub mutacji TP53 u pacjentów, którzy nie kwalifikują się do innych terapii (patrz punkt 4.4). Produkt Zydelig jest wskazany w monoterapii u dorosłych pacjentów z chłoniakiem grudkowym (ang. Follicular Lymphoma , FL), który jest oporny na dwie wcześniej zastosowane linie leczenia (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Zydelig powinno być prowadzone przez lekarza mającego doświadczenie w stosowaniu terapii przeciwnowotworowych. Dawkowanie Zalecana dawka to 150 mg idelalizybu dwa razy na dobę. Leczenie należy kontynuować do czasu progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Jeśli pacjent pominął dawkę produktu Zydelig i upłynęło mniej niż 6 godzin od zwykłej pory przyjmowania dawki, powinien jak najszybciej przyjąć pominiętą dawkę i powrócić do prawidłowego schematu dawkowania. Jeśli pacjent pominął dawkę i upłynęło więcej niż 6 godzin, nie powinien przyjmować pominiętej dawki i powinien po prostu powrócić do zwykłego schematu dawkowania. Modyfikacja dawki Zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych Leczenie produktem Zydelig musi być przerwane w przypadku zwiększenia aktywności aminotransferaz do stopnia 3 lub 4 (aminotransferaza alaninowa [AlAT]/aminotransferaza asparaginianowa [AspAT] > 5 razy niż wartość górnej granicy normy [GGN]).

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

Po powrocie wartości do stopnia 1 lub poniżej (AlAT/AspAT ≤ 3 razy niż wartość GGN), można ponownie rozpocząć leczenie w dawce 100 mg dwa razy na dobę. Jeśli zdarzenie się nie powtórzy, lekarz prowadzący może rozważyć zwiększenie dawki do 150 mg dwa razy na dobę. Jeśli zdarzenie się powtórzy, leczenie produktem Zydelig musi być przerwane, aż do powrotu wartości aktywności aminotransferaz do stopnia 1 lub poniżej, po czym lekarz prowadzący może rozważyć ponowne rozpoczęcie leczenia od dawki 100 mg dwa razy na dobę (patrz punkty 4.4 i 4.8). Biegunka i (lub) zapalenie okrężnicy Leczenie produktem Zydelig musi być przerwane w przypadku biegunki i (lub) zapalenia okrężnicy stopnia 3 lub 4. Jeśli nasilenie biegunki i (lub) zapalenia okrężnicy zmniejszy się do stopnia 1 lub poniżej można ponownie rozpocząć leczenie w dawce 100 mg dwa razy na dobę.

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

Jeśli biegunka i (lub) zapalenie okrężnicy nie wystąpi ponownie, lekarz prowadzący może rozważyć zwiększenie dawki do 150 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 4.8). Zapalenie płuc Leczenie produktem Zydelig musi być przerwane w przypadku podejrzenia zapalenia płuc. Jeśli zapalenie płuc ustąpiło i wznowienie leczenia jest zalecane, można rozważyć ponowne podanie produktu w dawce 100 mg dwa razy na dobę. W przypadku wystąpienia umiarkowanego lub ciężkiego objawowego zapalenia płuc lub organizującego się zapalenia płuc, należy trwale przerwać leczenie produktem Zydelig (patrz punkty 4.4 i 4.8). Wysypka Leczenie produktem Zydelig musi być przerwane w przypadku wysypki stopnia 3 lub 4. Jeśli nasilenie wysypki zmniejszy się do stopnia 1 lub poniżej można ponownie rozpocząć leczenie w dawce 100 mg dwa razy na dobę. Jeśli wysypka nie wystąpi ponownie, lekarz prowadzący może rozważyć zwiększenie dawki do 150 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

Neutropenia Leczenie produktem Zydelig należy przerwać u pacjentów z bezwzględną liczbą neutrofili (ANC) poniżej 500 na mm 3 . ANC należy monitorować co najmniej raz na tydzień aż do uzyskania ANC ≥ 500 na mm 3 , kiedy można ponownie rozpocząć leczenie w dawce 100 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

ANC 1 000 do < 1 500/mm3	ANC 500 do < 1 000/mm3	ANC < 500/mm3
Kontynuować podawanieproduktu Zydelig.	Kontynuować podawanieproduktu Zydelig.Monitorować ANC co najmniej raz na tydzień.	Przerwać podawanie produktuZydelig.Monitorować ANC co najmniej raz na tydzień aż do uzyskania ANC ≥ 500/mm3, następnie można wznowić podawanie produktu Zydelig w dawce100 mg dwa razy na dobę.

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

Specjalne populacje Osoby w podeszłym wieku Nie ma konieczności specjalnego dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku - w wieku ≥ 65 lat (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z lekkimi [klirens kreatyniny (CrCl) = 60-80 ml/min], umiarkowanymi (CrCl = 30-59 ml/min) lub ciężkimi (CrCl = 15-29 ml/min) zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowania dawki w przypadku rozpoczynania leczenia produktem Zydelig u pacjentów z lekkimi (stopień A w klasyfikacji Childa-Pugha) lub umiarkowanymi (stopień B w klasyfikacji Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby, ale zaleca się wzmożone monitorowanie działań niepożądanych (patrz punkty 4.4 i 5.2). Brak wystarczających danych do ustalenia zaleceń dotyczących dawkowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

W związku z tym, zalecana jest ostrożność w przypadku podawania produktu Zydelig w tej grupie pacjentów, jak również zaleca się wzmożone monitorowanie działań niepożądanych (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Zydelig u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt Zydelig należy przyjmować doustnie. Pacjentów należy poinformować, aby połykali tabletkę w całości. Tabletki powlekanej nie należy żuć ani rozgniatać. Tabletkę powlekaną można przyjmować z pożywieniem lub bez pożywienia (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 150 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ciężkie zakażenia Leczenia produktem Zydelig nie należy rozpoczynać u pacjentów z jakimikolwiek objawami trwającego układowego zakażenia bakteryjnego, grzybiczego lub wirusowego. Podczas stosowania idelalizybu występowały ciężkie i zakończone zgonem zakażenia, w tym zakażenia oportunistyczne, takie jak zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii (PJP) i zakażenia wirusem cytomegalii (CMV). Z tego powodu, wszystkim pacjentom w czasie leczenia idelalizybem, należy podawać leczenie profilaktyczne PJP i przez okres od 2 do 6 miesięcy po jego przerwaniu. Czas trwania profilaktyki po leczeniu należy określać na podstawie oceny klinicznej i może on uwzględniać czynniki ryzyka po stronie pacjenta, takie jak jednoczesne leczenie kortykosteroidami i długotrwała neutropenia (patrz punkt 4.8). Pacjentów należy monitorować w czasie leczenia w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych ze strony układu oddechowego.

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy poinformować pacjentów, aby natychmiast zgłaszali nowe objawy ze strony układu oddechowego. Zalecane jest regularne kliniczne i laboratoryjne monitorowanie w kierunku zakażenia CMV u pacjentów z dodatnim wynikiem badania serologicznego w kierunku CMV w momencie rozpoczęcia leczenia idelalizybem lub z udokumentowanym w inny sposób zakażeniem CMV w wywiadzie. Należy dokładnie monitorować pacjentów z wiremią CMV bez powiązanych objawów klinicznych zakażenia CMV. U pacjentów z udokumentowaną wiremią CMV i objawami klinicznymi zakażenia CMV należy rozważyć przerwanie podawania idelalizybu aż do ustąpienia zakażenia. W przypadku uznania, że korzyści ze wznowienia podawania idelalizybu przewyższają zagrożenia, należy rozważyć wyprzedzające leczenie CMV. Po zastosowaniu idealizybu podczas wcześniejszej lub jednoczesnej terapii immunosupresyjnej zgłaszano przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (ang. progressive multifocal leukoencephalopathy, PML).

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z nowymi lub nasilającymi się już istniejącymi objawami przedmiotowymi lub podmiotowym neurologicznymi, poznawczymi lub behawioralnymi w diagnozie różnicowej należy rozważyć PML. W przypadku podejrzenia PML należy wykonać odpowiednie badania diagnostyczne i przerwać leczenie do czasu wykluczenia PML. W razie jakichkolwiek wątpliwości należy rozważyć konsultację neurologiczną oraz przeprowadzenie badań diagnostycznych w celu wykluczenia PML, w tym obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego (ang. MRI), najlepiej z kontrastem, badanie płynu mózgowo-rdzeniowego (ang. CSF) na obecność DNA wirusa JC oraz powtórne badania neurologiczne. Neutropenia U pacjentów leczonych idelalizybem występowała związana z leczeniem neutropenia stopnia 3. lub 4., w tym gorączka neutropeniczna. U wszystkich pacjentów należy monitorować morfologię krwi co najmniej raz na 2 tygodnie w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia idelalizybem i co najmniej raz na tydzień u pacjentów z ANC poniżej 1 000 na mm 3 (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Działanie hepatotoksyczne W badaniach klinicznych idelalizybu obserwowano zwiększenie aktywności AlAT i AspAT stopnia 3. i 4. (> 5 razy niż wartość GGN). Istnieją też doniesienia o przypadkach uszkodzenia komórek wątroby, w tym niewydolności wątroby. Zwiększenie aktywności aminotransferaz obserwowano zazwyczaj w ciągu pierwszych 12 tygodni leczenia i ustępowało po przerwaniu leczenia (patrz punkt 4.2). Wśród pacjentów, którzy kontynuowali leczenie idelalizybem w mniejszej dawce, u 26% doszło po ponownego zwiększenia aktywności AlAT/AspAT. W przypadku zwiększenia aktywności AlAT/AspAT stopnia 3. lub 4., należy przerwać leczenie produktem Zydelig i monitorować czynność wątroby. Leczenie można kontynuować w mniejszej dawce po osiągnięciu wartości dla stopnia 1. lub poniżej (aktywność AlAT/AspAT ≤ 3 x GGN).

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy monitorować aktywność AlAT, AspAT i stężenie całkowitej bilirubiny u wszystkich pacjentów co 2 tygodnie w ciągu pierwszych 3 miesięcy leczenia, a następnie zgodnie ze wskazaniem klinicznym. W przypadku zaobserwowania zwiększenia aktywności AlAT i (lub) AspAT stopnia 2 lub powyżej, aktywność AlAT, AspAT i stężenie bilirubiny całkowitej należy monitorować raz na tydzień aż do powrotu wartości do stopnia 1 lub poniżej. Zaburzenia czynności wątroby Zalecane jest wzmożone monitorowanie działań niepożądanych pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, ponieważ przewiduje się, że narażenie na lek będzie większe w tej grupie pacjentów - w szczególności wśród pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Badania kliniczne z idelalizybem nie obejmowały pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Zalecana jest ostrożność w przypadku podawania produktu Zydelig w tej grupie pacjentów.

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Przewlekłe zapalenie wątroby Nie badano działania idelalizybu u pacjentów z przewlekłym aktywnym zapaleniem wątroby, w tym z wirusowym zapaleniem wątroby. Należy zachować ostrożność w przypadku podawania produktu Zydelig u pacjentów z aktywnym zapaleniem wątroby. Biegunka i (lub) zapalenie okrężnicy Przypadki ciężkiego związanego z lekiem zapalenia okrężnicy występowały względnie późno (miesiące) po rozpoczęciu leczenia, czasem z szybko postępującym zaostrzeniem, ale ustępowały w ciągu kilku tygodni po jego przerwaniu i dodatkowym leczeniu objawowym (np. leki przeciwzapalne, takie jak budezonid dojelitowy) (patrz punkt 4.2). Doświadczenie związane z leczeniem pacjentów z nieswoistym zapaleniem jelit w wywiadzie jest bardzo ograniczone. Zapalenie płuc i organizujące się zapalenie płuc Zgłaszano przypadki zapalenia płuc i organizującego się zapalenia płuc (niektóre zakończone zgonem) związane z idelalizybem.

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku pacjentów, u których wystąpiły ciężkie choroby płuc, należy przerwać stosowanie idelalizybu i dokonać oceny pacjenta w celu wykrycia etiologii takiej choroby. W przypadku rozpoznania umiarkowanego lub ciężkiego objawowego zapalenia płuc lub organizującego się zapalenia płuc, należy rozpocząć odpowiednie leczenie i trwale przerwać stosowanie idelalizybu. Ciężkie reakcje skórne Stosowanie idelalizybu wiązało się z występowaniem zespołu Stevensa-Johnsona, toksycznej nekrolizy naskórka oraz reakcji polekowej z eozynofilią i objawami ogólnymi (zespołu DRESS). Podczas stosowania idelalizybu jednocześnie z innymi produktami leczniczymi powiązanymi z tego typu schorzeniami zgłaszano przypadki zespołu Stevensa-Johnsona i toksycznej nekrolizy naskórka zakończone zgonem. W przypadku podejrzewania zespołu Stevensa-Johnsona, toksycznej nekrolizy naskórka lub zespołu DRESS należy przerwać stosowanie idelalizybu, ocenić stan pacjenta i zastosować odpowiednie leczenie.

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku potwierdzenia rozpoznania zespołu Stevensa-Johnsona, toksycznej nekrolizy naskórka lub zespołu DRESS, należy na stałe zakończyć stosowanie idelalizybu. Induktory CYP3A Narażenie na idelalizyb może się zmniejszyć podczas jednoczesnego podawania induktorów CYP3A, takich jak ryfampicyna, fenytoina, ziele dziurawca zwyczajnego ( Hypericum perforatum ) lub karbamazepina. W związku z tym, że zmniejszenie stężenia idelalizybu w osoczu może prowadzić do zmniejszenia jego skuteczności, należy unikać jednoczesnego podawania produktu Zydelig z umiarkowanymi lub silnymi induktorami CYP3A (patrz punkt 4.5). Substraty CYP3A Główny metabolit idelalizybu GS-563117 jest silnym inhibitorem CYP3A4. W związku z tym idelalizyb może wchodzić w interakcje z produktami leczniczymi, które są metabolizowane z udziałem CYP3A, co może powodować zwiększenie stężeń takich produktów w surowicy (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku jednoczesnego stosowania idelalizybu z innym produktem leczniczym, należy zapoznać się z treścią Charakterystyki Produktu Leczniczego (ChPL) tego produktu, w celu sprawdzenia zaleceń dotyczących jednoczesnego stosowania tego produktu z inhibitorami CYP3A4. Należy unikać jednoczesnego stosowania idelalizybu z substratami CYP3A powodującymi ciężkie i (lub) zagrażające życiu działania niepożądane (np. alfuzosyna, amiodaron, cyzapryd, pimozyd, chinidyna, ergotamina, dihydroergotamina, kwetiapina, lowastatyna, symwastatyna, syldenafil, midazolam, triazolam) i jeśli jest to możliwe należy stosować alternatywne produkty lecznicze, które są mniej wrażliwe na hamowanie CYP3A4. Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji podczas przyjmowania idelalizybu i przez 1 miesiąc po zakończeniu leczenia (patrz punkt 4.6.).

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Kobiety stosujące hormonalne metody antykoncepcji powinny równocześnie stosować metodę mechaniczną jako drugą metodę antykoncepcji, ponieważ obecnie nie wiadomo czy idelalizyb zmniejsza skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Produkt Zydelig zawiera barwnik azowy żółcień pomarańczową FCF (E110), który może powodować reakcje alergiczne. Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 150 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Idelalizyb jest metabolizowany głównie przez oksydazę aldehydową i w mniejszym stopniu przez CYP3A i glukuronidację (UGT1A4). Głównym metabolitem jest GS-563117, który nie jest farmakologicznie czynny. Idelalizyb i GS-563117 są substratami P-gp i BCRP. Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę idelalizybu Induktory CYP3A W badaniu klinicznym interakcji wykazano, że jednoczesne podanie pojedynczej dawki 150 mg idelalizybu z ryfampicyną (silnym induktorem CYP3A) prowadziło do zmniejszenia AUC inf . idelalizybu o ~75%. Należy unikać jednoczesnego podawania produktu Zydelig z umiarkowanymi lub silnymi induktorami CYP3A, takimi jak ryfampicyna, fenytoina, ziele dziurawca zwyczajnego lub karbamazepina, ponieważ może to prowadzić do zmniejszenia skuteczności.

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 150 mg

Interakcje

Inhibitory CYP3A i (lub) P-gp W badaniu klinicznym dotyczącym interakcji wykazano, że jednoczesne podanie pojedynczej dawki 400 mg idelalizybu z 400 mg ketokonazolu (silny inhibitor CYP3A, P-gp i BCRP) raz na dobę prowadziło do zwiększenia C max idelalizybu o 26% i zwiększenia AUC inf idelalizybu o 79%. Nie uważa się za konieczne dostosowania dawki początkowej idelalizybu w przypadku podawania go z inhibitorami CYP3A i (lub) P-gp, ale zaleca się wzmożone monitorowanie działań niepożądanych. Wpływ idelalizybu na farmakokinetykę innych produktów leczniczych Substraty CYP3A Główny metabolit idelalizybu GS-563117 jest silnym inhibitorem CYP3A. W badaniu klinicznym dotyczącym interakcji wykazano, że jednoczesne podawanie idelalizybu z midazolamem (wrażliwym substratem CYP3A) prowadziło do zwiększenia C max midazolamu o ~140% i zwiększenia AUC inf midazolamu o ~440% z powodu hamowania CYP3A przez GS-563117.

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 150 mg

Interakcje

Jednoczesne podawanie idelalizybu z substratami CYP3A może zwiększać narażenie ogólnoustrojowe i zwiększać lub przedłużać ich aktywność terapeutyczną i działania niepożądane. Hamowanie CYP3A4 in vitro jest nieodwracalne i w związku z tym przewiduje się, że powrót do prawidłowej aktywności enzymów nastąpi kilka dni po przerwaniu stosowania idelalizybu. Potencjalne interakcje idelalizybu z jednocześnie stosowanymi produktami leczniczymi, które są substratami CYP3A, wymieniono w tabeli 1 („↑” oznacza wzrost). Przedstawiona lista nie jest ostateczna i ma służyć wyłącznie jako wskazówka. Zawsze należy zapoznać się z treścią ChPL innego produktu w celu sprawdzenia zaleceń dotyczących jednoczesnego stosowania z inhibitorami CYP3A4 (patrz punkt 4.4). Tabela 1: Interakcje między idelalizybem i innymi produktami leczniczymi, które są substratami CYP3A

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 150 mg

Interakcje

Produkt leczniczy	Przewidywany wpływ idelalizybu na stężenie produktu leczniczego	Zalecenia kliniczne w przypadku jednoczesnego stosowaniaz idelalizybem
ANTAGONIŚCI RECEPTORA ADRENERGICZNEGO ALFA 1
Alfuzosyna	↑ stężenia w surowicy	Nie należy jednocześnie stosowaćidelalizybu z alfuzosyną.
LEKI PRZECIWBÓLOWE
Fentanyl, alfentanyl, metadon, buprenorfina i (lub) nalokson	↑ stężenia w surowicy	Zaleca się uważne monitorowanie działań niepożądanych (np. depresja oddechowa, sedacja).
LEKI PRZECIWARYTMICZNE
Amiodaron, chinidynaBeprydyl, dyzopiramid,lidokaina	↑ stężenia w surowicy↑ stężenia w surowicy	Nie należy jednocześnie stosować idelalizybu z amiodaronem lub chinidyną.Zaleca się monitorowanie kliniczne.
LEKI PRZECIWNOWOTWOROWE
Inhibitory kinazy tyrozynowej, takie jak dasatynib i nilotynib, również winkrystynai winblastyna	↑ stężenia w surowicy	Zaleca się uważne monitorowanie tolerancji tych leków przeciwnowotworowych.
LEKI PRZECIWZAKRZEPOWE
Warfaryna	↑ stężenia w surowicy	Zaleca się monitorowanie międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) podczas jednoczesnego stosowania idelalizybu i po zakończeniu leczeniaidelalizybem.
LEKI PRZECIWPADACZKOWE
Karbamazepina	↑ stężenia w surowicy	Należy monitorować stężenie przeciwpadaczkowego produktu leczniczego.
LEKI PRZECIWDEPRESYJNE
Trazodon	↑ stężenia w surowicy	Zaleca się ostrożne dostosowywane dawki leku przeciwdepresyjnego oraz monitorowanie odpowiedzi na lek przeciwdepresyjny.

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 150 mg

Interakcje

Produkt leczniczy	Przewidywany wpływ idelalizybu na stężenie produktu leczniczego	Zalecenia kliniczne w przypadku jednoczesnego stosowaniaz idelalizybem
LEKI PRZECIW DNIE MOCZANOWEJ
Kolchicyna	↑ stężenia w surowicy	Konieczne może być zmniejszenie dawki kolchicyny. Nie należy jednocześnie stosować idelalizybu z kolchicyną u pacjentówz zaburzeniami czynności nerek lubwątroby.
LEKI OBNIŻAJĄCE CIŚNIENIE TĘTNICZE KRWI
Amlodypina, diltiazem, felodypina, nifedypina,nikardypina	↑ stężenia w surowicy	Zaleca się monitorowanie kliniczne działania terapeutycznego i działańniepożądanych.
LEKI PRZECIWZAKAŹNE
Leki przeciwgrzybicze
Ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, worykonazol	↑ stężenia w surowicy	Zaleca się monitorowanie kliniczne.
Leki stosowane w zakażeniach mykobakteryjnych
Ryfabutyna	↑ stężenia w surowicy	Zaleca się wzmożone monitorowanie działań niepożądanych związanychz ryfabutyną, w tym neutropeniii zapalenia błony naczyniowej oka.
Inhibitory proteazy HCV
Boceprewir, telaprewir	↑ stężenia w surowicy	Zaleca się monitorowanie kliniczne.
Antybiotyki makrolidowe
Klarytromycyna, telitromycyna	↑ stężenia w surowicy	Nie ma konieczności dostosowywania dawki klarytromycyny u pacjentówz prawidłową czynnością nerek lub z lekkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny [CrCl] 60-90 ml/min). Zaleca sięmonitorowanie kliniczne pacjentówz CrCl < 90 ml/min. W przypadku pacjentów z CrCl < 60 ml/min należy rozważyć inne leczenie przeciwbakteryjne.Zaleca się monitorowanie klinicznew przypadku stosowania telitromycyny.
LEKI PRZECIWPSYCHOTYCZNE I (LUB) NEUROLEPTYKI
Kwetiapina, pimozyd	↑ stężenia w surowicy	Nie należy jednocześnie stosować idelalizybu z kwetiapiną lub pimozydem.Można rozważyć alternatywneprodukty lecznicze, takie jakolanzapina.
ANTAGONIŚCI RECEPTORA ENDOTELINOWEGO
Bozentan	↑ stężenia w surowicy	Należy zachować ostrożność, natomiast pacjenci powinni byćuważnie monitorowani pod kątem toksyczności związanej z bozentanem.

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 150 mg

Interakcje

Produkt leczniczy	Przewidywany wpływ idelalizybu na stężenie produktu leczniczego	Zalecenia kliniczne w przypadku jednoczesnego stosowaniaz idelalizybem
ALKALOIDY SPORYSZU
Ergotamina, dihydroergotamina	↑ stężenia w surowicy	Nie należy jednocześnie stosować idelalizybu z ergotaminą lub dihydroergotaminą.
LEKI POBUDZAJĄCE PERYSTALTYKĘ PRZEWODU POKARMOWEGO
Cyzapryd	↑ stężenia w surowicy	Nie należy jednocześnie stosowaćidelalizybu z cyzaprydem.
GLIKOKORTYKOIDY
Wziewne i (lub) donosowe kortykosteroidy: Budezonid, flutykazonDoustny budezonid	↑ stężenia w surowicy↑ stężenia w surowicy	Zaleca się monitorowanie kliniczne. Zaleca się monitorowanie klinicznewzmożonych przedmiotowychi podmiotowych objawów działania kortykosteroidów.
INHIBITORY REDUKTAZY HMG-COA
Lowastatyna, symwastatynaAtorwastatyna	↑ stężenia w surowicy↑ stężenia w surowicy	Nie należy jednocześnie stosować idelalizybu z lowastatyną lub symwastatyną.Zaleca się monitorowanie kliniczne i można rozważyć zastosowanie mniejszej dawki początkowej atorwastatyny. Można również rozważyć zmianę leku naprawastatynę, rozuwastatynę lub pytawastatynę.
LEKI IMMUNOSUPRESYJNE
Cyklosporyna, syrolimus,takrolimus	↑ stężenia w surowicy	Zaleca się monitorowanie działaniaterapeutycznego.
WZIEWNY BETA AGONISTA
Salmeterol	↑ stężenia w surowicy	Nie zaleca się jednoczesnego stosowania salmeterolu i idelalizybu. Skojarzone stosowanie tych leków może powodować zwiększone ryzyko sercowo-naczyniowych działań niepożądanych związanychz salmeterolem, w tym wydłużenieodstępu QT, palpitacje i tachykardię zatokową.

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 150 mg

Interakcje

Produkt leczniczy	Przewidywany wpływ idelalizybu na stężenie produktu leczniczego	Zalecenia kliniczne w przypadku jednoczesnego stosowaniaz idelalizybem
INHIBITORY FOSFODIESTERAZY
Syldenafil TadalafilSyldenafil, tadalafil	↑ stężenia w surowicy↑ stężenia w surowicy↑ stężenia w surowicy	Leczenie tętniczego nadciśnienia płucnego:nie należy jednocześnie stosowaćidelalizybu z syldenafilem.należy zachować ostrożność, w tym rozważyć zmniejszenie dawki, podczas jednoczesnego stosowania tadalafilu z idelalizybem.Leczenie zaburzeń erekcji:konieczne jest zachowanie szczególnej ostrożności i można rozważyć zmniejszenie dawki przepisując syldenafil lub tadalafil z idelalizybem oraz należy wzmóc monitorowaniedziałań niepożądanych.
LEKI USPOKAJAJĄCE I (LUB) NASENNE
Midazolam (doustny), triazolamBuspiron, klorazepan, diazepam, estazolam, flurazepam, zolpidem	↑ stężenia w surowicy↑ stężenia w surowicy	Nie należy jednocześnie stosować idelalizybu z midazolamem (doustnym) lub triazolamem.Zaleca się monitorowanie stężenia leków uspokajających i (lub) nasennych oraz można rozważyć zmniejszenie dawki.

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 150 mg

Interakcje

Substraty CYP2C8 Idelalizyb in vitro zarówno hamował jak i indukował CYP2C8, nie wiadomo jednak czy przekłada się to na działanie in vivo na substraty CYP2C8. Zaleca się zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego stosowania produktu Zydelig z produktami leczniczymi o wąskim indeksie terapeutycznym, które są substratami CYP2C8 (paklitaksel). Substraty enzymów indukowalnych (np. CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 i UGT) Idelalizyb in vitro był induktorem kilku enzymów i nie można wykluczyć ryzyka zmniejszonego narażenia i tym samym zmniejszonej skuteczności substratów enzymów indukowalnych, takich jak CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 i UGT. Zaleca się zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego stosowania produktu Zydelig z produktami leczniczymi o wąskim indeksie terapeutycznym, które są substratami tych enzymów (warfaryna, fenytoina, S-mefenytoina).

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 150 mg

Interakcje

Substraty BCRP, OATP1B1, OATP1B3 i P-gp Jednoczesne podawanie dawek wielokrotnych idelalizybu 150 mg dwa razy na dobę zdrowym osobom wiązało się z porównywalnym narażeniem na rozuwastatynę (AUC 90% CI: 87, 121) i digoksynę (AUC 90% CI: 98, 111), wskazując na brak istotnego klinicznie hamowania BCRP, OATP1B1/1B3 lub ogólnoustrojowej P-gp przez idelalizyb. Nie można wykluczyć ryzyka hamowania P-gp w żołądku i jelitach, które mogłoby prowadzić do zwiększonego narażenia na wrażliwe substraty dla jelitowego P-gp, takie jak eteksylan dabigatranu. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 150 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja W oparciu o badania na zwierzętach, idelalizyb może powodować uszkodzenie płodu. Kobiety powinny zapobiegać zajściu w ciążę podczas przyjmowania produktu Zydelig i przez 1 miesiąc po zakończeniu leczenia. W związku z tym, kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji podczas przyjmowania produktu Zydelig i przez 1 miesiąc po zakończeniu leczenia. Obecnie nie wiadomo, czy idelalizyb zmniejsza skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych i w związku z tym kobiety stosujące hormonalne metody antykoncepcji powinny równocześnie stosować jako drugą metodę antykoncepcji metodę mechaniczną. Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania idelalizybu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 150 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Produkt Zydelig nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy idelalizyb i jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Podczas leczenia produktem Zydelig należy przerwać karmienie piersią. Płodność Brak dostępnych danych dotyczących wpływu idelalizybu na płodność u ludzi. Badania na zwierzętach wskazują na potencjalne szkodliwe działanie idelalizybu na płodność i rozwój płodu (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 150 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Zydelig nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W badaniach klinicznych uczestników z hematologicznymi nowotworami złośliwymi, którzy otrzymywali idelalizyb, najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były: zakażenia (70%), neutropenia (55%), zwiększona aktywność aminotransferaz (53%), biegunka (48%), zwiększone stężenie triglicerydów (47%), gorączka (36%), wysypka (30%) oraz limfocytoza (21%). Najczęściej zgłaszanymi ciężkimi działaniami niepożądanymi (≥ stopnia 3.) były: zakażenia (39%), neutropenia (33%), biegunka/zapalenie okrężnicy (22%), zwiększona aktywność aminotransferaz (15%) oraz limfocytoza (13%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Ocena działań niepożądanych jest oparta na dwóch badaniach fazy 3 (badanie 312-0116 i badanie 312-0119) i sześciu badaniach fazy 1 i 2.

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

Badanie 312-0116 było randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo badaniem, w którym 110 pacjentów z uprzednio leczoną PBL otrzymywało idelalizyb i rytuksymab. Ponadto 86 pacjentów z tego badania, których przydzielono losowo do otrzymywania placebo i rytuksymabu, w przedłużeniu badania (badanie 312-0117) otrzymywało idelalizyb w monoterapii. Badanie 312-0119 było randomizowanym, kontrolowanym, otwartym badaniem, w którym 173 pacjentów z uprzednio leczoną PBL otrzymywało idelalizyb i ofatumumab. Badania fazy 1 i 2 oceniały bezpieczeństwo stosowania idelalizybu u łącznie 536 pacjentów z hematologicznymi nowotworami złośliwymi, w tym u 400 pacjentów, którzy otrzymywali idelalizyb (wszystkie dawki) w monoterapii i u 136 pacjentów, którzy otrzymywali idelalizyb w skojarzeniu z przeciwciałem monoklonalnym anty-CD20 (rytuksymab lub ofatumumab).

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane zgłaszane podczas stosowania idelalizybu w monoterapii lub w skojarzeniu z przeciwciałami monoklonalnymi anty-CD20 (rytuksymab lub ofatumumab) podano w tabeli 2. Działania niepożądane są wymienione według klasyfikacji układów i narządów i częstości występowania. Częstość występowania określono w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 2: Działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych i w okresie po wprowadzeniu do obrotu u pacjentów z hematologicznymi nowotworami złośliwymi , otrzymujących idelalizyb

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

Działanie niepożądane	Dowolny stopień	Stopień ≥ 3
Zakażenia i zakażenia pasożytnicze
Zakażenia (w tym zapalenie płuc wywołane przezPneumocystis jirovecii i CMV)*	Bardzo często	Bardzo często
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Neutropenia	Bardzo często	Bardzo często
Limfocytoza**	Bardzo często	Bardzo często
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Zapalenie płuc	Często	Często
Organizujące się zapalenie płuc****	Niezbyt często	Niezbyt często
Zaburzenia żołądka i jelit
Biegunka i (lub) zapalenie okrężnicy	Bardzo często	Bardzo często
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Zwiększenie aktywności aminotransferaz	Bardzo często	Bardzo często
Uszkodzenie komórek wątroby	Często	Często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Wysypka***	Bardzo często	Często
Zespół Stevensa-Johnsona i toksyczna nekrolizanaskórka****	Rzadko	Rzadko
Reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (zespół DRESS)****	Częstość nieznana	Częstośćnieznana
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Gorączka	Bardzo często	Często
Badania diagnostyczne
Zwiększone stężenie triglicerydów	Bardzo często	Często

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

* Obejmuje zakażenia oportunistyczne oraz zakażenia bakteryjne i wirusowe, takie jak zapalenie płuc, zapalenie oskrzeli i posocznica. ** Limfocytoza wywołana przez idelalizyb nie powinna być uznana za progresję choroby, jeśli nie ma innych objawów klinicznych (patrz punkt 5.1). *** Obejmuje zalecaną terminologię: uogólnione złuszczające zapalenie skóry, skórne reakcje polekowe, wysypkę, wysypkę rumieniową, wysypkę uogólnioną, wysypkę plamkową, wysypkę grudkowo-plamkową, wysypkę grudkową, swędzącą wysypkę, wysypkę krostkową, wysypkę pęcherzykową, grudki skórne, plackowate zmiany na skórze i wysypkę złuszczającą. **** Obserwowane w okresie po wprowadzeniu do obrotu. Opis wybranych działań niepożądanych Zakażenia (patrz punkt 4.4) W badaniach klinicznych idelalizybu obserwowano ogólnie większą częstość występowania zakażeń, w tym zakażeń stopnia 3. i 4., w grupach otrzymujących idelalizyb w porównaniu z grupami kontrolnymi.

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

Najczęściej obserwowano zakażenia układu oddechowego i posocznicę. W wielu przypadkach nie zidentyfikowano patogenu, jednak wśród zidentyfikowanych występowały patogeny konwencjonalne i oportunistyczne, w tym PJP i CMV. Prawie wszystkie przypadki PJP, w tym zakończone zgonem, wystąpiły przy braku profilaktyki PJP. Przypadki PJP były również odnotowywane po zakończeniu leczenia idelalizybem. Wysypka Wysypka miała zwykle przebieg lekki do umiarkowanego i prowadziła do przerwania leczenia u 2,1% pacjentów. W badaniach 312-0116/0117 i 312-0119 wysypka (zgłaszana jako uogólnione złuszczające zapalenie skóry, skórne reakcje polekowe, wysypka, wysypka rumieniowa, wysypka uogólniona, wysypka plamkowa, wysypka grudkowo-plamkowa, wysypka grudkowa, swędząca wysypka i wysypka krostkowa, wysypka pęcherzykowa, grudki skórne, plackowate zmiany na skórze) wystąpiła u 31,1% pacjentów, którzy otrzymywali idelalizyb i przeciwciało monoklonalne anty-CD20 (rytuksymab lub ofatumumab) oraz u 8,2%, którzy otrzymywali tylko przeciwciało monoklonalne anty-CD20 (rytuksymab lub ofatumumab).

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

Spośród nich u 5,7% pacjentów otrzymujących idelalizyb i przeciwciało monoklonalne anty-CD20 (rytuksymab lub ofatumumab) oraz u 1,5% otrzymujących tylko przeciwciało monoklonalne anty-CD20 (rytuksymab lub ofatumumab) wystąpiła wysypka stopnia 3, natomiast u żadnego z pacjentów nie wystąpiło działanie niepożądane stopnia 4. Wysypka zwykle ustępowała po zastosowaniu leczenia, (np. sterydów podawanych miejscowo i (lub) doustnie, difenhydraminy), a w ciężkich przypadkach, po przerwaniu leczenia (patrz punkt 5.3, fototoksyczność). Ciężkie reakcje skórne (patrz punkt 4.4) Podczas stosowania idelalizybu jednocześnie z innymi produktami leczniczymi (zawierającymi bendamustynę, rytuksymab, allopurynol, amoksycylinę i sulfametoksazol z trimetoprimem) powiązanymi z tego typu schorzeniami, występowały przypadki zespołu Stevensa-Johnsona, toksycznej nekrolizy naskórka i zespołu DRESS.

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

Przypadki zespołu Stevensa-Johnsona lub toksycznej nekrolizy naskórka wystąpiły w pierwszym miesiącu stosowania tego skojarzenia oraz kończyły się zgonem. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 150 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W przypadku przedawkowania konieczne jest monitorowanie pacjenta w celu wykrycia objawów zatrucia (patrz punkt 4.8). Leczenie przedawkowania produktu Zydelig polega na ogólnym leczeniu wspomagającym, w tym monitorowaniu czynności życiowych i obserwacji stanu klinicznego pacjenta.

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1. Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinaz białkowych, inhibitory 3-kinazy fosfatydyloinozytolu (Pi3K), kod ATC: L01EM01 Mechanizm działania Idelalizyb hamuje 3-kinazę fosfatydyloinozytolu p110δ (PI3Kδ), która wykazuje nadaktywność w B-komórkowych nowotworach złośliwych i ma podstawowe znaczenie dla wielu szlaków sygnalizacyjnych, które kierują proliferacją, przeżyciem, umiejscowieniem i retencją komórek nowotworowych w tkankach limfoidalnych i szpiku kostnym. Idelalizyb jest wybiórczym inhibitorem wiązania adenozyno-5’-trifosforanu (ATP) z domeną katalityczną PI3Kδ, prowadząc do zahamowania fosforylacji fosfatydyloinozytolu, kluczowego lipidowego wtórnego przekaźnika i zapobieżenia fosforylacji Akt (kinazy białkowej B). Idelalizyb indukuje apoptozę i hamuje proliferację w liniach komórkowych pochodzących ze złośliwych komórek B i w pierwotnych komórkach nowotworowych.

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Idelalizyb poprzez zahamowanie przekazywania sygnałów przez receptory chemokin CXCR4 i CXCR5, indukowane odpowiednio przez CXCL12 i CXCL13, hamuje osadzanie i retencję złośliwych komórek B w mikrośrodowisku nowotworu, w tym tkankach limfoidalnych i szpiku kostnym. W badaniach klinicznych nie ustalono przyczyn rozwoju oporności na leczenie idelalizybem, które miałyby związek z mechanizmem działania. Nie jest planowana dalsza analiza tego zjawiska w bieżących badaniach nad nowotworami wywodzącymi się z komórek B. Działanie farmakodynamiczne Elektrokardiografia Działanie idelalizybu (150 mg i 400 mg) na odstęp QT/QTc oceniano w badaniu krzyżowym (ang. cross-over ) z grupą kontrolną otrzymującą placebo i grupą kontrolną otrzymującą inną substancję czynną (moksyfloksacyna 400 mg) z udziałem 40 zdrowych osób. W dawce 2,7-krotnie przekraczającej maksymalną zalecaną dawkę, idelalizyb nie prowadził do wydłużenia odstępu QT/QTc (tj. < 10 ms).

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Limfocytoza Obserwowano przemijające zwiększenie liczby limfocytów (tzn. zwiększenie o ≥ 50% wobec wartości początkowej i powyżej bezwzględnej liczby limfocytów wynoszącej 5 000/mm 3 ) po rozpoczęciu leczenia idelalizybem. Może to wystąpić u około dwóch trzecich pacjentów z PBL leczonych idelalizybem w monoterapii i u jednej czwartej pacjentów z PBL leczonych idelalizybem w terapii skojarzonej. Taka wyodrębniona limfocytoza zaczyna się zwykle w ciągu pierwszych 2 tygodni leczenia idelalizybem i często wiąże się ze zmniejszeniem limfadenopatii. Wystąpienie takiej limfocytozy jest skutkiem działania farmakodynamicznego i nie powinno być uznane za progresję choroby, jeśli nie ma innych objawów klinicznych. Skuteczność kliniczna w przewlekłej białaczce limfocytowej Idelalizyb w skojarzeniu z rytuksymabem Badanie 312-0116 było randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo badaniem fazy 3 u 220 pacjentów z uprzednio leczoną PBL, wymagających leczenia, ale uznawanych za niekwalifikujących się do chemioterapii cytotoksycznej.

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci zostali zrandomizowani w stosunku 1:1 do otrzymywania 8 cykli rytuksymabu (pierwszy cykl w dawce 375 mg/m 2 powierzchni ciała [pc.], kolejne cykle w dawce 500 mg/m 2 pc.) w skojarzeniu z placebo podawanym doustnie dwa razy na dobę lub z idelalizybem 150 mg przyjmowanym dwa razy na dobę do czasu progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Mediana wieku wynosiła 71 lat (zakres: 47 do 92) z 78,2% pacjentów w wieku powyżej 65 lat; 65,5% to mężczyźni, 90,0% rasy białej; 64,1% w stadium III lub IV według Raia, a 55,9% w stadium C według Bineta. U większości pacjentów występowały niekorzystne cytogenetyczne czynniki prognostyczne: u 43,2% występowała delecja chromosomowa 17p i (lub) mutacja białka supresorowego nowotworów 53 ( TP53 ), a 83,6% miało niezmutowane geny części zmiennej łańcuchów ciężkich immunoglobuliny (ang. Immunoglobulin Heavy Chain Variable region , IGHV). Mediana czasu od rozpoznania PBL do randomizacji wynosiła 8,5 roku.

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci mieli medianę punktacji według skali skumulowanej oceny choroby (ang. Cumulative Illness Rating Scale , CIRS) wynoszącą 8. Mediana liczby wcześniejszych terapii wynosiła 3,0. Prawie wszyscy pacjenci (95,9%) otrzymywali wcześniej przeciwciała monoklonalne anty-CD20. Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas przeżycia bez progresji (ang. Progression Free Survival , PFS). Wyniki skuteczności podsumowano w tabelach 3 i 4. Krzywą Kaplana-Meiera dotyczącą PFS przedstawiono na rysunku 1. W porównaniu z rytuksymabem i placebo, leczenie idelalizybem i rytuksymabem prowadziło do statystycznie i klinicznie istotnej poprawy w samopoczuciu fizycznym, funkcjonowaniu społecznym, sprawności funkcjonalnej, jak również poprawy w ocenie według określonych dla białaczki podskal funkcjonalnej oceny leczenia nowotworów: białaczka (ang.

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Functional Assessment of Cancer Therapy: Leukaemia , FACT-LEU) oraz do statystycznie i klinicznie istotnej poprawy w zakresie uczucia lęku, depresji i zwykłych czynności mierzonych według skali EuroQoL Five-Dimensions (EQ-5D). Tabela 3: Wyniki skuteczności uzyskane w badaniu 312-0116

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Idelalizyb + RN = 110	Placebo + RN = 110
PFS Mediana (miesiące) (95% CI)	19,4 (12,3; NR)	6,5 (4,0; 7,3)
	Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,15 (0,09; 0,24)
Wartość p	< 0,0001
ORR* n (%) (95% CI)	92 (83,6%) (75,4; 90,0)	17 (15,5%) (9,3; 23,6)
	Iloraz szans (95% CI)	27,76 (13,40; 57,49)
Wartość p	< 0,0001
LNR** n/N (%) (95% CI)	102/106 (96,2%) (90,6; 99,0)	7/104 (6,7%) (2,7; 13,4)
	Iloraz szans (95% CI)	225,83 (65,56; 777,94)
Wartość p	< 0,0001
OS^ Mediana (miesiące) (95% CI)	NR (NR, NR)	20,8 (14,8; NR)
	Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,34 (0,19; 0,60)
Wartość p	0,0001

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CI: przedział ufności; R: rytuksymab; n: liczba pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź; N: liczba pacjentów w grupie, NR: nieosiągnięte (ang. Not Reached ). Analizy PFS, ogólnego wskaźnika odpowiedzi (ang. Overall Response Rate, ORR) i odsetka odpowiedzi w węzłach chłonnych (ang. Lymph Node Response Rate, LNR) były oparte na ocenie niezależnej komisji rewizyjnej (ang. Independent Review Committee , IRC). * ORR zdefiniowane jako proporcja pacjentów, którzy uzyskali odpowiedź całkowitą (ang. Complete Response CR) lub odpowiedź częściowa (ang. Partial Response, PR) w oparciu o kryteria odpowiedzi na leczenie według wytycznych organizacji National Comprehensive Cancer Network (NCCN) (2013) i według Chesona (2012). ** LNR zdefiniowane jako proporcja pacjentów, którzy uzyskali ≥ 50% zmniejszenie sumy iloczynów największych prostopadłych średnic zmian wybranych jako wskaźnikowe. Do analizy tej włączono tylko pacjentów z oceną początkową i ≥ 1 wymierną oceną po punkcie początkowym.

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

^ analiza całkowitego czasu przeżycia (ang. Overall Survival, OS) obejmuje dane pacjentów, którzy otrzymywali placebo + R w badaniu 312-0116, a następnie otrzymywali idelalizyb w przedłużeniu badania, na podstawie analizy wyników w grupach wyodrębnionych zgodnie z zaplanowanym leczeniem (analiza ITT). Tabela 4: Podsumowanie PFS i odsetków odpowiedzi we wstępnie ustalonych podgrupach z badania 312-0116

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Idelalizyb + R	Placebo + R
Delecja 17p/mutacja TP53	N = 46	N = 49
Mediana PFS (miesiące) (95% CI)	NR (12,3; NR)	4,0 (3,7; 5,7)
Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,13 (0,07; 0,27)
ORR (95% CI)	84,8% (71,1; 93,7)	12,2% (4,6; 24,8)
Niezmutowane IGHV	N = 91	N = 93
Mediana PFS (miesiące) (95% CI)	19,4 (13,9; NR)	5,6 (4,0; 7,2)
Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,14 (0,08; 0,23)
ORR (95% CI)	82,4% (73,0; 89,6)	15,1% (8,5; 24,0)
Wiek ≥ 65 lat	N = 89	N = 83
Mediana PFS (miesiące) (95% CI)	19,4 (12,3; NR)	5,7 (4,0; 7,3)
Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,14 (0,08; 0,25)
ORR (95% CI)	84,3% (75,0; 91,1)	16,9% (9,5; 26,7)

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CI: przedział ufności; R: rytuksymab; N: liczba pacjentów w grupie, NR: nieosiągnięte (ang. Not Reached )

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rysunek 1: Krzywa Kaplana-Meiera dotycząca PFS z badania 312-0116 (w grupach pacjentów wyodrębnionych zgodnie z zaplanowanym leczeniem)

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Czas przeżycia bez progresji (%)

Czas (miesiące)

N objętych ryzykiem (zdarzenia)Idelalizyb + R 110 (0) 101 (3) 93 (7) 73 (9) 59 (14) 31 (19) 20 (21) 9 (24) 7 (24) 4 (24) 1 (25) 0 (25)Placebo + R 110 (0) 84 (21) 48 (38) 29 (46) 20 (53) 9 (63) 4 (67) 1 (69) 0 (70) 0 (70) 0 (70) 0 (70)Linia ciągła: idelalizyb + R (N = 110); linia przerywana: placebo + R (N = 110) R: rytuksymab; N: liczba pacjentów w grupieAnaliza PFS była oparta na ocenie IRC. Odnośnie pacjentów z grupy otrzymującej placebo + R, podsumowanie obejmuje dane do pierwszego dawkowania idelalizybu w przedłużeniu badania.

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Do badania 101-08/99 włączono 64 pacjentów z uprzednio nieleczoną PBL, w tym 5 pacjentów z chłoniakiem z małych limfocytów (ang. Small Lymphocytic Lymphoma, SLL). Pacjenci otrzymywali idelalizyb 150 mg dwa razy na dobę i rytuksymab 375 mg/m 2 pc. co tydzień w 8 dawkach. Wartość ORR wynosiła 96,9%, w tym 12 CR (18,8%) i 50 PR (78,1%), łącznie z 3 CR i 6 PR wśród pacjentów z delecją 17p i(lub) mutacją TP53 oraz 2 CR i 34 PR wśród pacjentów z niezmutowanym IGHV . Nie osiągnięto mediany czasu trwania odpowiedzi na leczenie (ang. Duration Of Response, DOR). Idelalizyb w skojarzeniu z ofatumumabem Badanie 312-0119 było randomizowanym, otwartym, wieloośrodkowym, prowadzonym w grupach równoległych badaniem fazy 3 u 261 pacjentów z uprzednio leczoną PBL, z mierzalnym powiększeniem węzłów chłonnych, wymagających leczenia, z progresją PBL < 24 miesiące po zakończeniu ostatniej wcześniejszej terapii.

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjentów przydzielono losowo w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej idelalizyb w dawce 150 mg dwa razy na dobę i 12 infuzji ofatumumabu w ciągu 24 tygodni lub do grupy otrzymującej tylko 12 infuzji ofatumumabu w ciągu 24 tygodni. Pierwszą infuzję ofatumumabu podawano w dawce 300 mg i kontynuowano w dawce 1 000 mg w grupie otrzymującej idelalizyb i ofatumumab lub w dawce 2 000 mg w grupie otrzymującej tylko ofatumumab, łącznie 7 dawek z odstępem cotygodniowym, a następnie 4 dawki z odstępem co 4 tygodnie. Idelalizyb przyjmowano do czasu progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Mediana wieku wynosiła 68 lat (zakres: 61 do 74) z 64,0% pacjentów w wieku powyżej 65 lat; 71,3% to mężczyźni, 84,3% rasy białej; 63,6% w stadium III lub IV według Raia, a 58,2% w stadium C według Bineta.

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U większości pacjentów występowały niekorzystne cytogenetyczne czynniki prognostyczne: u 39,5% występowała delecja chromosomowa 17p i (lub) mutacja TP53 , a 78,5% miało niezmutowane geny IGHV. Mediana czasu od rozpoznania wynosiła 7,7 roku. Pacjenci mieli medianę punktacji według CIRS wynoszącą 4. Mediana liczby wcześniejszych terapii wynosiła 3,0. Pierwszorzędowym punktem końcowym był PFS. Wyniki skuteczności podsumowano w tabelach 5 i 6. Krzywą Kaplana-Meiera dotyczącą PFS przedstawiono na rysunku 2. Tabela 5: Wyniki skuteczności uzyskane w badaniu 312-0119

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Idelalizyb + ON = 174	OfatumumabN = 87
PFS Mediana (miesiące) (95% CI)	16,3 (13,6; 17,8)	8,0 (5,7; 8,2)
	Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,27 (0,19; 0,39)
Wartość p	< 0,0001
ORR* n (%) (95% CI)	131 (75,3%) (68,2; 81,5)	16 (18,4%) (10,9; 28,1)
	Iloraz szans (95% CI)	15,94 (7,8; 32,58)
Wartość p	< 0,0001
LNR** n/N (%) (95% CI)	153/164 (93,3%) (88,3; 96,6)	4/81 (4,9%) (1,4; 12,2)
	Iloraz szans (95% CI)	486,96 (97,91; 2 424,85)
Wartość p	< 0,0001
OS Mediana (miesiące) (95% CI)	20,9 (20,9; NR)	19,4 (16,9; NR)
	Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,74 (0,44; 1,25)
Wartość p	0,27

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CI: przedział ufności; O: ofatumumab; n: liczba pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź; N: liczba pacjentów w grupie; NR: nieosiągnięte (ang. Not Reached ). Analizy PFS, ogólnego wskaźnika odpowiedzi (ang. Overall Response Rate, ORR) i odsetka odpowiedzi w węzłach chłonnych (ang. Lymph Node Response Rate, LNR) były oparte na ocenie niezależnej komisji rewizyjnej (ang. Independent Review Committee , IRC). * ORR zdefiniowane jako proporcja pacjentów, którzy uzyskali odpowiedź całkowitą (ang. Complete Response CR) lub odpowiedź częściową (ang. Partial Response, PR) i utrzymywali odpowiedź przez co najmniej 8 tygodni. ** LNR zdefiniowane jako proporcja pacjentów, którzy uzyskali ≥ 50% zmniejszenie sumy iloczynów największych prostopadłych średnic zmian wybranych jako wskaźnikowe. Do analizy tej włączono tylko pacjentów z oceną początkową i ≥ 1 wymierną oceną po punkcie początkowym. Tabela 6: Podsumowanie PFS i odsetków odpowiedzi we wstępnie ustalonych podgrupach z badania 312-0119

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Idelalizyb + O	Ofatumumab
Delecja 17p/mutacja TP53	N = 70	N = 33
Mediana PFS (miesiące) (95% CI)	13,7 (11,0; 17,8)	5,8 (4,5; 8,4)
Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,32 (0,18; 0,57)
ORR (95% CI)	72,9% (60,9; 82,8)	15,2% (5,1; 31,9)
Niezmutowane IGHV	N = 137	N = 68
Mediana PFS (miesiące) (95% CI)	14,9 (12,4; 17,8)	7,3 (5,3; 8,1)
Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,25 (0,17; 0,38)
ORR (95% CI)	74,5% (66,3; 81,5)	13,2% (6,2; 23,6)
Wiek ≥ 65 lat	N = 107	N = 60
Mediana PFS (miesiące) (95% CI)	16,4 (13,4; 17,8)	8,0 (5,6; 8,4)
Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,30 (0,19; 0,47)
ORR (95% CI)	72,0% (62,5; 80,2)	18,3% (9,5; 30,4)

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CI: przedział ufności; O: ofatumumab; N: liczba pacjentów w grupie

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rysunek 2: Krzywa Kaplana-Meiera dotycząca PFS z badania 312-0119 (w grupach pacjentów wyodrębnionych zgodnie z zaplanowanym leczeniem)

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Czas przeżycia bez progresji (%)

Czas (miesiące)

N objętych ryzykiem (zdarzenia)Idelalizyb + O 174 (0) 162 (6) 151 (13) 140 (22) 129 (31) 110 (45) 82 (57) 44 (67) 37 (70) 7 (76) 1 (76) 0 (76)Ofatumumab 87 (0) 60 (14) 47 (21) 34 (30) 26 (34) 11 (49) 8 (51) 6 (52) 6 (52) 2 (54) 0 (54) 0 (54)Linia ciągła: idelalizyb + O (N = 174), linia przerywana: ofatumumab (N = 87) O: ofatumumab; N: liczba pacjentów w grupie

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna w chłoniaku grudkowym Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność idelalizybu oceniano w jednoramiennym, wieloośrodkowym badaniu klinicznym (badanie 101-09) z udziałem 125 pacjentów z B-komórkowym chłoniakiem nieziarniczym o powolnym przebiegu - indolentnym (ang. Indolent non-Hodgkin Lymphoma , iNHL, łącznie z: FL, n = 72; SLL, n = 28; chłoniak limfoplazmocytowy/makroglobulinemia Waldenströma [ang. Lymphoplasmacytic Lymphoma / Waldenström Macroglobulinaemia , LPL/WM], n = 10; i chłoniak strefy brzeżnej [ang. Marginal Zone Lymphoma , MZL], n = 15). Wszyscy pacjenci byli oporni na leczenie rytuksymabem i 124 z 125 pacjentów było opornych na leczenie co najmniej jednym czynnikiem alkilującym. Na ostatni schemat leczenia przed włączeniem do badania było opornych 112 (89,6%) pacjentów. Spośród 125 pacjentów włączonych do badania 80 (64%) to mężczyźni, mediana wieku wynosiła 64 lata (zakres: 33 do 87) i 110 (89%) było rasy białej.

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci otrzymywali 150 mg idelalizybu doustnie dwa razy na dobę do czasu potwierdzonej progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Pierwszorzędowym punktem końcowym było ORR zdefiniowane jako proporcja pacjentów, którzy uzyskali CR lub PR (w oparciu o zaktualizowane kryteria odpowiedzi na leczenie dla chłoniaka, ang. Revised Response Criteria for Malignant Lymphoma [Cheson]), a dla pacjentów z makroglobulinemią Waldenströma odpowiedź minimalna - ang. Minor Response , MR (na podstawie oceny odpowiedzi dla makroglobulinemii Waldenströma, ang. Response Assessment for Waldenström macroglobulinaemia [Owen]). DOR było drugorzędowym punktem końcowym i było zdefiniowane jako czas od pierwszej udokumentowanej odpowiedzi na leczenie (CR, PR lub MR) do pierwszej dokumentacji progresji choroby lub zgonu z jakiejkolwiek przyczyny. Wyniki skuteczności są podsumowane w tabeli 7. Tabela 7: Podsumowanie danych skuteczności z badania 101-09 (ocena IRC)

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Charakterystyka	Cała kohorta iNHL (N=125) n (%)	Podgrupa FL (N=72)n (%)
ORR* 95% CIKategoria odpowiedzi na leczenie*† CRPR	72 (57,6%)48,4–66,413 (10,4%)58 (46,4%)	40 (55,6%)43,4–67,312 (16,7%)28 (38,9%)
Mediana DOR (miesiące) (95% CI)	12,5 (7,4; 22,4)	11,8 (6,2; 26,9)
Mediana PFS (miesiące) (95% CI)	11,1 (8,3; 14,0)	11,0 (8,0; 14,0)
Mediana OS (miesiące) (95% CI)	48,6 (33,9; 71,7)	61,2 (38,1; NR)

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CI: przedział ufności; n: liczba pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź NR: nieosiągnięte * Odpowiedź określona przez niezależną komisję rewizyjną (IRC), gdzie ORR = odpowiedź całkowita (CR) + odpowiedź częściowa (PR) + minimalna odpowiedź (MR) u pacjentów z WM. † W całej kohorcie iNHL 1 pacjent (0,6%) z WM wykazał najlepszą odpowiedź ogólną MR Mediana wartości DOR dla wszystkich pacjentów wynosiła 12,5 miesiąca (12,5 miesiąca dla pacjentów z SLL, 11,8 miesiąca dla pacjentów z FL, 20,4 miesiąca dla pacjentów z LPL/WM i 18,4 miesiąca dla pacjentów z MZL). Spośród 122 pacjentów z mierzalnymi węzłami chłonnymi w punkcie początkowym i po punkcie początkowym 71 pacjentów (58,2%) uzyskało ≥ 50% zmniejszenie w porównaniu z punktem początkowym sumy iloczynów średnic zmian wybranych jako wskaźnikowe. Spośród 53 pacjentów, którzy nie odpowiedzieli na leczenie, 41 (32,8%) miało stabilną chorobę, 10 (8,0%) miało postępującą chorobę i 2 (1,6%) nie podlegało ocenie.

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana OS, w tym długoterminowa kontrola dla wszystkich 125 uczestników, wynosiła 48,6 miesiąca. Mediana OS, w tym długoterminowa kontrola dla wszystkich uczestników z FL, wynosiła 61,2 miesiąca. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego idelalizyb we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu nowotworów z dojrzałych komórek B (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym pojedynczej dawki idelalizybu maksymalne stężenie w osoczu obserwowano po upływie 2 do 4 godzin po podaniu dawki z pożywieniem i po upływie 0,5 do 1,5 godziny po podaniu na czczo. Po podaniu idelalizybu w dawce 150 mg dwa razy na dobę, średnie wartości (zakres) C max i AUC w stanie stacjonarnym wynosiły odpowiednio 1 953 (272; 3 905) ng/ml i 10 439 (2 349; 29 315) ng•h/ml dla idelalizybu i 4 039 (669; 10 897) ng/ml i 39 744 (6 002; 119 770) ng•h/ml dla GS-563117. Narażenie na idelalizyb w osoczu (C max i AUC) jest mniej więcej proporcjonalne do dawki w zakresie od 50 mg do 100 mg i mniej niż proporcjonalne do dawki większej niż 100 mg. Wpływ pożywienia W porównaniu z podaniem na czczo, podanie idelalizybu w postaci kapsułki z wczesnej fazy programu rozwoju produktu leczniczego z pożywieniem o dużej zawartości tłuszczów, nie prowadziło do zmiany C max , lecz do 36% zwiększenia średniego AUC inf .

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Idelalizyb można podawać niezależnie od przyjmowania pożywienia. Dystrybucja Idelalizyb wiąże się w 93% do 94% z białkami osocza ludzkiego w stężeniach obserwowanych klinicznie. Stosunek średniego stężenia w osoczu do stężenia we krwi wynosił około 0,5. Pozorna objętość dystrybucji dla idelalizybu (średnia) wynosiła około 96 l. Metabolizm Idelalizyb jest metabolizowany głównie przez oksydazę aldehydową i w mniejszym stopniu przez CYP3A i UGT1A4. Główny i jedyny krążący we krwi metabolit GS-563117 jest nieaktywny wobec PI3Kδ. Eliminacja Okres półtrwania idelalizybu w końcowej fazie eliminacji wynosił 8,2 (zakres: 1,9; 37,2) godziny, a pozorny klirens idelalizybu wynosił 14,9 (zakres: 5,1; 63,8) l/h po podaniu doustnym w dawce 150 mg dwa razy na dobę. Po podaniu pojedynczej dawki doustnej 150 mg znakowanego [ 14 C] idelalizybu około 78% było wydalone z kałem i 15% z moczem.

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Niezmieniony idelalizyb stanowił 23% całkowitej radioaktywności stwierdzonej w moczu w ciągu 48 godzin i 12% całkowitej radioaktywności stwierdzonej w kale w ciągu 144 godzin. Dane dotyczące interakcji in vitro Dane in vitro wskazują na to, że idelalizyb nie jest inhibitorem enzymów metabolizujących CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A lub UGT1A1 lub transporterów OAT1, OAT3 lub OCT2. GS-563117 nie jest inhibitorem enzymów metabolizujących CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 lub UGT1A1 lub transporterów P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3 lub OCT2. Specjalne grupy pacjentów Płeć i rasa Analiza populacyjna farmakokinetyki wykazała, że płeć i rasa nie miały klinicznie istotnego wpływu na narażenie na idelalizyb lub GS-563117. Osoby w podeszłym wieku Analiza populacyjna farmakokinetyki, porównująca pacjentów w podeszłym wieku (w wieku 65 lat i starszych) z młodszymi pacjentami, wykazała, że wiek nie miał klinicznie istotnego wpływu na narażenie na idelalizyb lub GS-563117.

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności nerek Przeprowadzono badanie farmakokinetyki i bezpieczeństwa stosowania idelalizybu z udziałem zdrowych osób i osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (oszacowany CrCl od 15 do 29 ml/min). Po podaniu pojedynczej dawki 150 mg nie zaobserwowano istotnych klinicznie zmian narażenia na idelalizyb lub GS-563117 u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, w porównaniu z osobami zdrowymi. Zaburzenia czynności wątroby Przeprowadzono badanie farmakokinetyki i bezpieczeństwa stosowania idelalizybu z udziałem zdrowych osób i osób z umiarkowanymi (stopień B w klasyfikacji Childa-Pugha) lub z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C w klasyfikacji Childa-Pugha). Po podaniu pojedynczej dawki 150 mg, wartość AUC idelalizybu (wartość całkowita, tj. związanego i niezwiązanego idelalizybu) była o ~60% większa u osób z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, w porównaniu do takich osób z grupy kontrolnej.

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wartość AUC idelalizybu (niezwiązanego) po uwzględnieniu różnic w wiązaniu białek, była o ~80% (1,8 razy) większa u osób z umiarkowanymi i o ~152% (2,5 razy) większa u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, w porównaniu do takich osób z grupy kontrolnej. Dzieci i młodzież Nie określono farmakokinetyki idelalizybu u dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.2). 5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność po podaniu wielokrotnym Idelalizyb powodował zmniejszenie liczby limfocytów w śledzionie, grasicy, węzłach chłonnych i tkance limfatycznej przewodu pokarmowego. Ogólnie, w większym stopniu dotyczyło to obszarów zależnych od limfocytów B niż obszarów zależnych od limfocytów T. U szczurów idelalizyb może hamować odpowiedzi przeciwciała zależnego od limfocytów T. Idelalizyb nie hamował jednak normalnej odpowiedzi gospodarza na Staphylococcus aureus oraz nie nasilał działania mielosupresyjnego cyklofosfamidu. Nie uważa się, by idelalizyb miał szerokie działanie immunosupresyjne.

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Idelalizyb indukował zmiany zapalne zarówno u szczurów jak i u psów. W badaniach na szczurach i psach trwających do 4 tygodni, obserwowano martwicę wątroby przy odpowiednio 7 i 5-krotności narażenia człowieka, na podstawie AUC. Zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy było powiązane z martwicą wątroby u psów, ale nie było obserwowane u szczurów. Nie obserwowano zaburzeń czynności wątroby ani przewlekłego zwiększenia aktywności aminotransferaz u szczurów i psów w badaniach 13-tygodniowych i dłuższych. Genotoksyczność Idelalizyb nie indukował mutacji w teście mutagenności bakteryjnej (teście Amesa), nie wykazywał działania klastogennego w teście aberracji chromosowej in vitro przy użyciu limfocytów z ludzkiej krwi obwodowej ani nie wykazywał działania genotoksycznego w teście mikrojądrowym in vivo u szczura.

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Rakotwórczość Potencjał rakotwórczy idelalizybu poddano ocenie w 26-tygodniowym badaniu przeprowadzonym na transgenicznych myszach RasH2 oraz w 2-letnim badaniu przeprowadzonym na szczurach. Idelalizyb nie miał działania rakotwórczego u myszy po ekspozycji do 1,4/7,9 (samce/samice) razy większej w porównaniu z ekspozycją u pacjentów z nowotworami hematologicznymi, którym podawano zalecaną dawkę 150 mg dwa razy na dobę. Związane z dawką zwiększenie częstości występowania guzów z wysp trzustki zaobserwowano u niewielkiej liczby samców szczurów po ekspozycji do 0,4 razy większej w porównaniu z ekspozycją u człowieka po zalecanej dawce; podobnych wyników nie zaobserwowano u samic szczurów, u których margines ekspozycji wynosił 0,62 raza. Szkodliwy wpływ na reprodukcję i rozwój W badaniu rozwoju zarodkowego i płodowego na szczurach obserwowano zwiększenie liczby poronień po zagnieżdżeniu, wady rozwojowe (brak kręgów ogonowych i w niektórych przypadkach również kręgów krzyżowych), zmiany kośćca i mniejszą masę płodów.

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wady rozwojowe obserwowano przy narażeniu równym 12-krotności narażenia człowieka i większym, na podstawie AUC. Nie badano wpływu na rozwój zarodkowy i płodowy drugiego gatunku. Obserwowano degenerację kanalików nasiennych w jądrach w 2- do 13-tygodniowych badaniach z podaniem wielokrotnym u psów i szczurów, czego nie obserwowano w przypadku badań 26-tygodniowych i dłuższych. W badaniu płodności samców szczurów obserwowano zmniejszenie masy najądrzy i jąder, ale nie obserwowano działań niepożądanych wpływających na krycie lub płodność ani na degenerację lub zanik spermatogenezy. Płodność samic szczurów pozostawała bez zmian. Fototoksyczność Ocena potencjalnego fototoksycznego działania idelalizybu przeprowadzona na linii komórkowej mysich embrionalnych fibroblastów BALB/c 3T3 była niejednoznaczna, ze względu na cytotoksyczność w badaniach in vitro . Główny metabolit GS-563117 może zwiększać fototoksyczność, kiedy komórki są równocześnie wystawione na działanie promieniowania UVA.

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Istnieje potencjalne ryzyko, że idelalizyb za pośrednictwem swojego głównego metabolitu GS-563117, może powodować fototoksyczność u pacjentów poddawanych leczeniu.

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność po podaniu wielokrotnym Idelalizyb powodował zmniejszenie liczby limfocytów w śledzionie, grasicy, węzłach chłonnych i tkance limfatycznej przewodu pokarmowego. Ogólnie, w większym stopniu dotyczyło to obszarów zależnych od limfocytów B niż obszarów zależnych od limfocytów T. U szczurów idelalizyb może hamować odpowiedzi przeciwciała zależnego od limfocytów T. Idelalizyb nie hamował jednak normalnej odpowiedzi gospodarza na Staphylococcus aureus oraz nie nasilał działania mielosupresyjnego cyklofosfamidu. Nie uważa się, by idelalizyb miał szerokie działanie immunosupresyjne. Idelalizyb indukował zmiany zapalne zarówno u szczurów jak i u psów. W badaniach na szczurach i psach trwających do 4 tygodni, obserwowano martwicę wątroby przy odpowiednio 7 i 5-krotności narażenia człowieka, na podstawie AUC. Zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy było powiązane z martwicą wątroby u psów, ale nie było obserwowane u szczurów.

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie obserwowano zaburzeń czynności wątroby ani przewlekłego zwiększenia aktywności aminotransferaz u szczurów i psów w badaniach 13-tygodniowych i dłuższych. Genotoksyczność Idelalizyb nie indukował mutacji w teście mutagenności bakteryjnej (teście Amesa), nie wykazywał działania klastogennego w teście aberracji chromosowej in vitro przy użyciu limfocytów z ludzkiej krwi obwodowej ani nie wykazywał działania genotoksycznego w teście mikrojądrowym in vivo u szczura. Rakotwórczość Potencjał rakotwórczy idelalizybu poddano ocenie w 26-tygodniowym badaniu przeprowadzonym na transgenicznych myszach RasH2 oraz w 2-letnim badaniu przeprowadzonym na szczurach. Idelalizyb nie miał działania rakotwórczego u myszy po ekspozycji do 1,4/7,9 (samce/samice) razy większej w porównaniu z ekspozycją u pacjentów z nowotworami hematologicznymi, którym podawano zalecaną dawkę 150 mg dwa razy na dobę.

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Związane z dawką zwiększenie częstości występowania guzów z wysp trzustki zaobserwowano u niewielkiej liczby samców szczurów po ekspozycji do 0,4 razy większej w porównaniu z ekspozycją u człowieka po zalecanej dawce; podobnych wyników nie zaobserwowano u samic szczurów, u których margines ekspozycji wynosił 0,62 raza. Szkodliwy wpływ na reprodukcję i rozwój W badaniu rozwoju zarodkowego i płodowego na szczurach obserwowano zwiększenie liczby poronień po zagnieżdżeniu, wady rozwojowe (brak kręgów ogonowych i w niektórych przypadkach również kręgów krzyżowych), zmiany kośćca i mniejszą masę płodów. Wady rozwojowe obserwowano przy narażeniu równym 12-krotności narażenia człowieka i większym, na podstawie AUC. Nie badano wpływu na rozwój zarodkowy i płodowy drugiego gatunku. Obserwowano degenerację kanalików nasiennych w jądrach w 2- do 13-tygodniowych badaniach z podaniem wielokrotnym u psów i szczurów, czego nie obserwowano w przypadku badań 26-tygodniowych i dłuższych.

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniu płodności samców szczurów obserwowano zmniejszenie masy najądrzy i jąder, ale nie obserwowano działań niepożądanych wpływających na krycie lub płodność ani na degenerację lub zanik spermatogenezy. Płodność samic szczurów pozostawała bez zmian. Fototoksyczność Ocena potencjalnego fototoksycznego działania idelalizybu przeprowadzona na linii komórkowej mysich embrionalnych fibroblastów BALB/c 3T3 była niejednoznaczna, ze względu na cytotoksyczność w badaniach in vitro . Główny metabolit GS-563117 może zwiększać fototoksyczność, kiedy komórki są równocześnie wystawione na działanie promieniowania UVA. Istnieje potencjalne ryzyko, że idelalizyb za pośrednictwem swojego głównego metabolitu GS-563117, może powodować fototoksyczność u pacjentów poddawanych leczeniu.

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 150 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Celuloza mikrokrystaliczna Hydroksypropyloceluloza (E463) Kroskarmeloza sodowa Karboksymetyloskrobia sodowa Magnezu stearynian Otoczka Poli(alkohol winylowy) (E1203) Makrogol (E1521) Tytanu dwutlenek (E171) Talk (E553B) Żółcień pomarańczowa FCF (E110) (tylko Zydelig 100 mg tabletki powlekane) Żelaza tlenek czerwony (E172) (tylko Zydelig 150 mg tabletki powlekane) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 5 lat. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka z polietylenu wysokiej gęstości (HDPE) z polipropylenowym zamknięciem zabezpieczającym przed dostępem dzieci, zawierająca 60 tabletek powlekanych i watę poliestrową. W każdym tekturowym pudełku znajduje się 1 butelka.

CHPL leku Zydelig, tabletki powlekane, 150 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 15 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Copiktra 15 mg kapsułki twarde Copiktra 25 mg kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Copiktra 15 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera 15 mg duwelisybu (jednowodnego). Copiktra 25 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera 25 mg duwelisybu (jednowodnego). Pełny wykaz substancji pomocniczych — patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda Copiktra 15 mg kapsułki twarde Nieprzezroczyste, różowe, żelatynowe kapsułki twarde rozmiaru 2 z oznaczeniem „duv 15 mg” naniesionym czarnym tuszem. Wymiary: około 18 mm x 6 mm (długość x średnica). Copiktra 25 mg kapsułki twarde Nieprzezroczyste, białe do prawie białych i pomarańczowe, żelatynowe kapsułki twarde rozmiaru 2 z oznaczeniem „duv 25 mg” naniesionym czarnym tuszem. Wymiary: około 18 mm x 6 mm (długość x średnica).

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 15 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Copiktra do stosowania w monoterapii jest wskazany w leczeniu pacjentów dorosłych z:  nawrotową bądź oporną na leczenie przewlekłą białaczką limfocytową (CLL) po wcześniejszym zastosowaniu co najmniej dwóch terapii (patrz punkty 4.4 i 5.1);  chłoniakiem grudkowym (FL) opornym na leczenie co najmniej dwiema wcześniejszymi terapiami układowymi (patrz punkty 4.4 i 5.1).

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 15 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym Copiktra powinien prowadzić lekarz doświadczony w stosowaniu leczenia przeciwnowotworowego. Dawkowanie Zalecana dawka wynosi 25 mg duwelisybu dwa razy na dobę. Cykl składa się z 28 dni. Leczenie należy kontynuować do momentu progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnego działania toksycznego. Opóźnienie lub pominięcie przyjęcia dawki Pacjentów należy poinstruować, że jeśli od pominięcia dawki upłynęło mniej niż 6 godzin, należy natychmiast przyjąć pominiętą dawkę, a kolejną przyjąć o zwykłej porze. Jeśli od pominięcia dawki upłynęło więcej niż 6 godzin, pacjentom należy zalecić odczekanie i przyjęcie kolejnej dawki o zwykłej porze. Dostosowanie dawki w przypadku jednoczesnego stosowania z inhibitorami CYP3A4 W przypadku jednoczesnego podawania produktu leczniczego Copiktra z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. ketokonazolem) dawkę należy zmniejszyć do 15 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 15 mg

Dawkowanie

W przypadku jednoczesnego podawania z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 (np. flukonazolem) nie jest konieczna zmiana dawki, ale należy dokładnie monitorować pacjentów pod kątem potencjalnych działań niepożądanych duwelisybu. Dostosowanie dawki w przypadku wystąpienia działań niepożądanych Postępowanie w przypadku działań toksycznych zebrano w tabeli 1 — obejmuje ono zmniejszenie dawki, wstrzymanie leczenia lub przerwanie leczenia produktem leczniczym Copiktra. Tabela 1. Dostosowanie dawki produktu leczniczego Copiktra i postępowanie w przypadku działań toksycznych

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 15 mg

Dawkowanie

Działanie toksyczne	Stopień nasilenia działania niepożądanego	Zalecany sposób postępowania
Działania niepożądane o charakterze niehematologicznym
Zakażenia	Zakażenie stopnia 3 lub wyższego	razy na dobę)
Kliniczne zakażenie CMV lub wiremia (dodatni test PCR lub antygenowy)	zmniejszoną dawką były porównywalne
PJP

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 15 mg

Dawkowanie

 Wstrzymać leczenie produktem leczniczym Copiktra aż do ustąpienia  Wznowić leczenie z taką samą albo ze zmniejszoną dawką (25 mg albo 15 mg dwa  Wstrzymać leczenie produktem leczniczym Copiktra aż do ustąpienia  Wznowić leczenie z taką samą albo ze zmniejszoną dawką (25 mg albo 15 mg dwa razy na dobę)  W przypadku wznowienia leczenia produktem leczniczym Copiktra monitorować pacjentów pod kątem reaktywacji zakażenia CMV (za pomocą testu PCR lub antygenowego) co najmniej raz w miesiącu. W badaniach klinicznych iNHL, FL (IPI-145-06) i CLL/SLL (IPI-145-07) wyniki w przypadku wznowienia leczenia z taką samą albo ze  W przypadku podejrzenia PJP wstrzymać leczenie produktem leczniczym Copiktra do momentu zakończenia badania pacjentów

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 15 mg

Dawkowanie

Działanie toksyczne	Stopień nasilenia działania niepożądanego	Zalecany sposób postępowania
Niezakaźna biegunka lub zapalenie jelita grubego	Łagodna lub umiarkowana biegunka (stopień 1–2, do 6 stolców na dobę powyżej wartości wyjściowej), odpowiadająca na leki przeciwbiegunkoweLUBBezobjawowe (stopień 1) zapalenie jelita grubego
Łagodna lub umiarkowana biegunka (stopień 1–2, do 6 stolców na dobę powyżej wartości wyjściowej), nieodpowiadająca na leki przeciwbiegunkowe
Ból brzucha, stolce ze śluzem lub z krwią, zmiana schematu wypróżnień, objawy otrzewnoweLUBCiężka biegunka (stopień 3,>6 stolców na dobę powyżej wartości wyjściowej)	produktem leczniczym Copiktra
Zagrażające życiu
Odczyny skórne	Stopień 1–2

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 15 mg

Dawkowanie

 W przypadku potwierdzenia PJP przerwać leczenie produktem leczniczym Copiktra  Bez zmiany dawki  Włączyć leczenie wspomagające lekami przeciwbiegunkowymi zgodnie z potrzebą  Monitorować stan pacjentów co najmniej raz w tygodniu aż do ustąpienia  Wstrzymać leczenie produktem leczniczym Copiktra aż do ustąpienia  Włączyć leczenie wspomagające steroidami oddziałującymi na przewód pokarmowy (np. budezonidem)  Monitorować stan pacjentów co najmniej raz w tygodniu aż do ustąpienia  Wznowić leczenie ze zmniejszoną dawką (15 mg dwa razy na dobę)  Wstrzymać leczenie produktem leczniczym Copiktra aż do ustąpienia  Włączyć leczenie wspomagające steroidami oddziałującymi na przewód pokarmowy (np. budezonidem) lub steroidami układowymi  Monitorować stan pacjentów co najmniej raz w tygodniu aż do ustąpienia  Wznowić leczenie ze zmniejszoną dawką (15 mg dwa razy na dobę)  W przypadku nawracającej biegunki stopnia 3 lub nawracającego zapalenia jelita grubego dowolnego stopnia przerwać leczenie  Przerwać leczenie produktem leczniczym Copiktra  Bez zmiany dawki  Włączyć leczenie wspomagające emolientami, lekami przeciwhistaminowymi (w przypadku świądu) lub stosowanymi miejscowo steroidami  Ściśle monitorować stan pacjentów

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 15 mg

Dawkowanie

Działanie toksyczne	Stopień nasilenia działania niepożądanego	Zalecany sposób postępowania
	Stopień 3	leczniczym Copiktra
Zagrażające życiu
SJS, TEN, DRESS(dowolnego stopnia)
Zapalenie płuc bez podejrzenia przyczyny zakaźnej	Umiarkowane objawowe zapalenie płuc (stopień 2)	leczenie produktem leczniczym Copiktra
Ciężkie lub zagrażające życiu zapalenie płuc(stopień 3)
Wzrost aktywności AlAT/AspAT	3 do 5 × górna granica normy (GGN; stopień 2)	<3 × GGN
>5 do 20 × GGN (stopień3)	wystąpień

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 15 mg

Dawkowanie

 Wstrzymać leczenie produktem leczniczym Copiktra aż do ustąpienia  Sprawdzić wszystkie jednocześnie stosowane przez pacjentów leki i przerwać leczenie tymi, które mogły wywołać reakcję  Włączyć leczenie wspomagające steroidami (stosowanymi miejscowo lub układowymi) i lekami przeciwhistaminowymi w przypadku świądu  Monitorować stan pacjentów co najmniej raz w tygodniu aż do ustąpienia  Wznowić leczenie ze zmniejszoną dawką (15 mg dwa razy na dobę)  Jeśli w przypadku ciężkich reakcji skórnych nie ma poprawy, następuje pogorszenie lub nawrót reakcji, przerwać leczenie produktem  Przerwać leczenie produktem leczniczym Copiktra  Przerwać leczenie produktem leczniczym Copiktra w przypadku zdarzenia dowolnego stopnia  Wstrzymać leczenie produktem leczniczym Copiktra  Leczyć steroidami układowymi  Po zmniejszeniu stopnia nasilenia zapalenia płuc do 0 lub 1 można wznowić leczenie produktem leczniczym Copiktra w zmniejszonej dawce (15 mg dwa razy na dobę)  W przypadku nawrotu niezakaźnego zapalenia płuc lub braku odpowiedzi pacjentów na leczenie steroidami przerwać  Przerwać leczenie produktem leczniczym Copiktra  Leczyć steroidami układowymi  Podtrzymywać dawkę produktu leczniczego Copiktra  Monitorować stężenia co najmniej raz w tygodniu aż do ich powrotu do ◻  Wstrzymać leczenie produktem leczniczym Copiktra i monitorować stężenia co najmniej raz w tygodniu aż do ich powrotu do <3 × GGN  Wznowić leczenie produktem leczniczym Copiktra w takiej samej dawce (25 mg dwa razy na dobę) w przypadku pierwszego wystąpienia albo w zmniejszonej dawce (15 mg dwa razy na dobę) w przypadku kolejnych

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 15 mg

Dawkowanie

Działanie toksyczne	Stopień nasilenia działania niepożądanego	Zalecany sposób postępowania
	>20 × GGN (stopień 4)
Działania niepożądane o charakterze hematologicznym
Neutropenia	Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) 0,5 do 1,0× 109/l
ANC poniżej 0,5 × 109/l	wystąpień
Małopłytkowość	Liczba płytek od 25 do <50× 109/l (stopień 3) z krwawieniem stopnia 1
Liczba płytek od 25 do <50× 109/l (stopień 3) z krwawieniem stopnia 2 LUBLiczba płytek <25 × 109/l (stopień 4)	≥25 × 109/l i ustąpienia krwawienia (jeślidotyczy)wystąpień

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 15 mg

Dawkowanie

 Przerwać leczenie produktem leczniczym Copiktra  Podtrzymywać dawkę produktu leczniczego Copiktra  Monitorować ANC co najmniej raz w tygodniu  Wstrzymać leczenie produktem leczniczym Copiktra  Monitorować ANC aż do powrotu do >0,5 × 10 9 /l  Wznowić leczenie produktem leczniczym Copiktra w takiej samej dawce (25 mg dwa razy na dobę) w przypadku pierwszego wystąpienia albo w zmniejszonej dawce (15 mg dwa razy na dobę) w przypadku kolejnych  Bez zmiany dawki  Monitorować liczbę płytek co najmniej raz w tygodniu  Wstrzymać leczenie produktem leczniczym Copiktra  Monitorować liczbę płytek aż do powrotu do  Wznowić leczenie produktem leczniczym Copiktra w takiej samej dawce (25 mg dwa razy na dobę) w przypadku pierwszego wystąpienia albo w zmniejszonej dawce (15 mg dwa razy na dobę) w przypadku kolejnych Skróty: AlAT — aminotransferaza alaninowa, ANC — bezwzględna liczba neutrofili, AspAT — aminotransferaza asparaginianowa, CMV — cytomegalowirus, DRESS — reakcja polekowa z towarzyszącą eozynofilią i objawami ogólnymi, GGN — górna granica normy, PCR — łańcuchowa reakcja polimerazy, PJP — zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii , SJS — zespół Stevensa i Johnsona, TEN — toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka Uwaga: wstrzymanie dawkowania na >42 dni z powodu działań toksycznych związanych z leczeniem skutkuje całkowitym przerwaniem leczenia.

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 15 mg

Dawkowanie

Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) nie jest konieczne specjalne dostosowanie dawki produktu leczniczego (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek nie jest wymagane dostosowanie dawki produktu leczniczego. Nie są dostępne dane dotyczące ciężkiej i schyłkowej niewydolności nerek, u pacjentów dializowanych lub niedializowanych (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby klasy A, B i C w skali Childa i Pugha nie jest wymagane dostosowanie początkowej dawki produktu leczniczego (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności duwelisybu u dzieci w wieku 0 do 18 lat. Dane nie są dostępne. U dzieci i młodzieży we wskazaniach związanych z CLL i FL duwelisyb nie znajduje zastosowania.

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 15 mg

Dawkowanie

Sposób podawania Produkt leczniczy Copiktra jest przeznaczony do przyjmowania doustnego wraz z posiłkami lub niezależnie od nich. Kapsułki należy połykać w całości. Pacjentów należy poinstruować, by nie otwierali, nie łamali ani nie żuli kapsułek.

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 15 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 15 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ogólne Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności duwelisybu po uprzednim stosowaniu idelalisybu. Zakażenia U pacjentów otrzymujących duwelisyb występowały ciężkie zakażenia, w tym zakończone zgonem. Najczęstszymi ciężkimi zakażeniami były zapalenie płuc, posocznica i zakażenia dolnych dróg oddechowych. Mediana czasu do pojawienia się zakażenia o dowolnym nasileniu wynosiła 3 miesiące, a 75% przypadków występowało w ciągu 6 miesięcy (patrz punkt 4.8). Przed rozpoczęciem leczenia duwelisybem należy wyleczyć występujące zakażenia. W toku leczenia należy monitorować pacjentów pod kątem zakażeń, w tym objawów przedmiotowych i podmiotowych ze strony dróg oddechowych. Pacjentom należy zalecić bezzwłoczne zgłaszanie wszelkich nowo występujących lub nasilających się zakażeń (sposób postępowania podano w tabeli 1). U pacjentów przyjmujących duwelisyb może wystąpić poważne PJP, w tym zakończone zgonem.

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 15 mg

Specjalne środki ostrozności

W związku z tym wszyscy pacjenci powinni stosować profilaktykę PJP (patrz tabela 1 1). U pacjentów przyjmujących duwelisyb występowały zakażenie lub wznowa zakażenia CMV. W czasie leczenia należy rozważyć profilaktyczne stosowanie leków przeciwwirusowych, aby zapobiec zakażeniu (w tym wznowie zakażenia) CMV (patrz tabela 1). Zalecana profilaktyka Przed rozpoczęciem leczenia duwelisybem należy wyleczyć występujące zakażenia. W toku leczenia należy monitorować pacjentów pod kątem zakażeń, w tym objawów przedmiotowych i podmiotowych ze strony dróg oddechowych. Pacjentom należy zalecić bezzwłoczne zgłaszanie wszelkich nowo występujących lub nasilających się zakażeń (sposób postępowania podano w tabeli 1). W czasie leczenia duwelisybem należy stosować profilaktykę PJP. Po zakończeniu leczenia duwelisybem profilaktykę PJP należy stosować do momentu, gdy bezwzględne miano limfocytów T CD4+ przekroczy 200 komórek na µl.

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 15 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy wstrzymać leczenie duwelisybem u pacjentów z podejrzeniem PJP dowolnego stopnia i przerwać leczenie w przypadku potwierdzenia PJP. W czasie leczenia duwelisybem należy rozważyć profilaktyczne stosowanie leków przeciwwirusowych, aby zapobiec zakażeniu (w tym wznowie zakażenia) CMV. Biegunka lub zapalenie jelita grubego U pacjentów otrzymujących duwelisyb występowały przypadki ciężkiej biegunki lub zapalenia jelita grubego, w tym zakończone zgonem. Mediana czasu do pojawienia się biegunki lub zapalenia jelita grubego o dowolnym nasileniu wynosiła 4 miesiące, a 75% przypadków występowało w ciągu 8 miesięcy. Mediana czasu trwania zdarzenia wynosiła 0,5 miesiąca. Pacjentom należy zalecić zgłaszanie wszelkich przypadków nowo występującej lub nasilającej się biegunki (sposób postępowania podano w tabeli 1; patrz punkt 4.8). Odczyny skórne U pacjentów otrzymujących duwelisyb występowały ciężkie odczyny skórne, w tym zakończone zgonem.

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 15 mg

Specjalne środki ostrozności

Przypadki zakończone zgonem obejmowały reakcje polekowe z towarzyszącą eozynofilią i objawami ogólnymi (zespół DRESS) oraz toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN). Mediana czasu do wystąpienia odczynu skórnego o dowolnym nasileniu wynosiła 3 miesiące, a mediana czasu trwania zdarzenia — miesiąc (patrz punkt 4.8). Zespół zgłaszanych objawów ciężkich odczynów skórnych opisywano głównie jako świąd, rumień lub zmiany plamisto-grudkowe. Mniej często zespół zgłaszanych objawów obejmował: osutkę, łuszczenie, erytrodermię, złuszczanie się skóry, martwicę keratynocytów i wysypkę grudkową. Pacjentom należy zalecić zgłaszanie wszelkich nowo występujących lub nasilających się reakcji skórnych (sposób postępowania podano w tabeli 1). Należy sprawdzić wszystkie jednocześnie stosowane produkty lecznicze i przerwać leczenie tymi, które mogły przyczynić się do wystąpienia zdarzenia.

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 15 mg

Specjalne środki ostrozności

Zapalenie płuc U pacjentów przyjmujących duwelisyb występowało poważne zapalenie płuc, w tym zakończone zgonem, powstające bez wyraźnej przyczyny zakaźnej. Mediana czasu do pojawienia się zapalenia tkanki płuc o dowolnym nasileniu wynosiła 4 miesiące, a 75% przypadków występowało w ciągu 9 miesięcy (patrz punkt 4.8). Mediana czasu trwania zdarzenia wynosiła miesiąc, a 75% przypadków ustępowało w ciągu 2 miesięcy (sposób postępowania podano w tabeli 1). Hepatotoksyczność U pacjentów otrzymujących duwelisyb występował wzrost aktywności AlAT lub AspAT stopnia 3 i 4. U 2% pacjentów wzrost aktywności AlAT lub AspAT przekraczał 3 × GGN, a stężenia bilirubiny całkowitej — 2 × GGN. Mediana czasu do wystąpienia wzrostu aktywności aminotransferaz o dowolnym nasileniu wynosiła 2 miesiące, a mediana czasu trwania zdarzenia — miesiąc. W czasie leczenia duwelisybem, a zwłaszcza w ciągu pierwszych 3 miesięcy, należy co miesiąc monitorować czynność wątroby.

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 15 mg

Specjalne środki ostrozności

Wytyczna ta odnosi się do pacjentów, u których występuje wyłącznie podwyższenie aktywności AlAT i AspAT. Neutropenia U pacjentów otrzymujących duwelisyb występowała neutropenia stopnia 3 lub 4. Mediana czasu do pojawienia się neutropenii stopnia ≥3 wynosiła 2 miesiące, a 75% przypadków występowało w ciągu 4 miesięcy. Przez pierwsze 2 miesiące leczenia duwelisybem należy co najmniej co 2 tygodnie monitorować liczbę neutrofili. Induktory CYP3A4 Ekspozycja na duwelisyb może być zmniejszona w przypadku jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A. Ponieważ spadek stężenia duwelisybu w osoczu może powodować zmniejszenie skuteczności, należy unikać podawania duwelisybu jednocześnie z silnymi induktorami CYP3A (patrz punkt 4.5). Substraty CYP3A Duwelisyb i jego główny metabolit (IPI-656) są silnymi inhibitorami CYP3A4.

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 15 mg

Specjalne środki ostrozności

W związku z tym duwelisyb może wchodzić w interakcje z produktami leczniczymi metabolizowanymi przez CYP3A, co może prowadzić do wzrostu stężeń innych produktów w surowicy (patrz punkt 4.5). Podając duwelisyb z innymi produktami leczniczymi, należy zapoznać się z treścią ich charakterystyki produktu leczniczego (ChPL) w zakresie zaleceń dotyczących jednoczesnego podawania z inhibitorami CYP3A4. Należy unikać jednoczesnego leczenia duwelisybem i wrażliwymi substratami CYP3A i — jeśli to możliwe — stosować produkty lecznicze mniej wrażliwe na hamowanie CYP3A4.

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 15 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę duwelisybu Silne i umiarkowane induktory CYP3A4 Jednoczesne podawanie z ryfampicyną 600 mg raz na dobę (silnym induktorem CYP3A) przez 7 dni, podczas stosowania przez zdrowe osoby dorosłe (N = 13) pojedynczej doustnej dawki 25 mg duwelisybu, powodowało spadek C max duwelisybu o 66% i AUC o 82%. Jednoczesne podawanie z silnym induktorem CYP3A zmniejsza pole powierzchni pod krzywą stężenia duwelisybu (AUC; patrz punkt 5.2), co może ograniczać skuteczność duwelisybu. Należy unikać jednoczesnego podawania duwelisybu z silnymi induktorami CYP3A4 (np. apalutamidem, karbamazepiną, enzalutamidem, mitotanem, fenytoiną, ryfampicyną, zielem dziurawca). Jednoczesne podawanie z etrawiryną 200 mg dwa razy na dobę (umiarkowanym induktorem CYP3A) przez 10 dni, podczas stosowania przez zdrowe osoby dorosłe (N = 20) pojedynczej doustnej dawki 25 mg duwelisybu, powodowało spadek C max duwelisybu o 16% i AUC o 35%.

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 15 mg

Interakcje

Jednoczesne podawanie duwelisybu z umiarkowanymi induktorami CYP3A powoduje mniejszy niż 1,5-krotny spadek AUC duwelisybu — nie zaleca się zmniejszenia dawki produktu leczniczego. Przykładami umiarkowanych induktorów CYP3A4 są: bozentan, efawirenz, etrawiryna, fenobarbital, prymidon. Jeśli konieczne jest zastosowanie umiarkowanego induktora CYP3A4, należy ściśle monitorować pacjentów pod kątem braku skuteczności. Przykłady: bozentan, efawirenz, etrawiryna, fenobarbital, prymidon. Silne i umiarkowane inhibitory CYP3A Jednoczesne podawanie z silnym inhibitorem CYP3A — ketokonazolem (dawka 200 mg dwa razy na dobę przez 5 dni), podczas stosowania przez zdrowe osoby dorosłe (N = 16) pojedynczej doustnej dawki 10 mg duwelisybu, powodowało 1,7-krotny wzrost C max duwelisybu i 4-krotny wzrost AUC. Ze względu na zależną od czasu autoinhibicję CYP3A4 wrażliwość duwelisybu na umiarkowane i silne inhibitory CYP3A4 jest mniejsza w stanie stacjonarnym.

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 15 mg

Interakcje

Zgodnie z modelowaniem i symulacją farmakokinetyki na podstawie fizjologii (PBPK) szacuje się, że wzrost ekspozycji na duwelisyb jest 1,6-krotny w stanie stacjonarnym u pacjentów z nowotworami podczas jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A4, takimi jak ketokonazol i itrakonazol. Dawkę duwelisybu należy zmniejszyć do 15 mg dwa razy na dobę, jeśli produkt jest stosowany jednocześnie z silnym inhibitorem CYP3A4 (patrz punkt 4.2; np.: ketokonazol, indynawir, nelfinawir, rytonawir, sakwinawir, klarytromycyna, telitromycyna, itrakonazol, nefazodon, kobicystat, worykonazol i pozakonazol oraz sok grejpfrutowy). W modelowaniu ani symulacji PBPK nie stwierdzono istotnego klinicznie wpływu jednoczesnego stosowania umiarkowanych inhibitorów CYP3A4 na ekspozycję na duwelisyb. Zmniejszenie dawki duwelisybu nie jest konieczne w przypadku jednoczesnego stosowania z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 (patrz punkt 4.2; np.: aprepitant, cyprofloksacyna, koniwaptan, kryzotynib, cyklosporyna, diltiazem, dronedaron, erytromycyna, flukonazol, fluwoksamina, imatynib, tofisopam, werapamil).

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 15 mg

Interakcje

Wpływ duwelisybu na farmakokinetykę innych produktów leczniczych Substraty CYP3A4 Jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek 25 mg duwelisybu dwa razy na dobę przez 5 dni, podczas stosowania przez zdrowe osoby dorosłe (N = 14) pojedynczej doustnej dawki 2 mg midazolamu (wrażliwego substratu CYP3A4), powodowało 4,3-krotny wzrost AUC midazolamu i 2,2-krotny wzrost C max . Symulacje PBPK u pacjentów z nowotworami w warunkach stanu stacjonarnego ujawniły, że C max i AUC midazolamu wzrosłyby odpowiednio około 2,5-krotnie i ≥5- krotnie. Należy unikać jednoczesnego podawania midazolamu i duwelisybu. Duwelisyb i jego główny metabolit (IPI-656) są silnymi inhibitorami CYP3A4. Należy rozważyć zmniejszenie dawki substratu CYP3A4 w przypadku jednoczesnego podawania z duwelisybem, zwłaszcza w przypadku produktów leczniczych o wąskim indeksie terapeutycznym. Należy monitorować pacjentów pod kątem działań toksycznych jednocześnie podawanego wrażliwego substratu CYP3A.

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 15 mg

Interakcje

Przykłady wrażliwych substratów to: alfentanyl, awanafil, buspiron, koniwaptan, daryfenacyna, darunawir, ebastyna, ewerolimus, ibrutynib, lomitapid, lowastatyna, midazolam, naloksegol, nizoldypina, sakwinawir, symwastatyna, syrolimus, takrolimus, typranawir, triazolam, wardenafil, budezonid, dazatynib, dronedaron, eletryptan, eplerenon, felodypina, indynawir, lurazydon, marawirok, kwetiapina, syldenafil, tikagrelor, tolwaptan. Przykłady umiarkowanie wrażliwych substratów to: alprazolam, aprepitant, atorwastatyna, kolchicyna, eliglustat, pimozyd, rylpiwiryna, rywaroksaban, tadalafil. Ten wykaz nie jest wyczerpujący i ma służyć wyłącznie jako wskazówka. Należy zweryfikować ChPL innych produktów w zakresie zaleceń dotyczących jednoczesnego podawania z inhibitorami CYP3A4 (patrz punkt 4.4). Antykoncepcja hormonalna Nie wiadomo, czy duwelisyb zmniejsza skuteczność hormonalnych leków antykoncepcyjnych.

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 15 mg

Interakcje

W związku z tym pacjentkom stosującym antykoncepcję hormonalną należy zalecić dodatkowe stosowanie metody barierowej jako drugiej metody antykoncepcji (patrz punkt 4.6). Inhibitory pompy protonowej Analiza farmakokinetyki populacyjnej (POPPK) wykazała, że inhibitory pompy protonowej (PPI) nie wpływają na ekspozycję na produkt leczniczy Copiktra. PPI można stosować jednocześnie z duwelisybem.

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 15 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania duwelisybu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję przy klinicznie uzasadnionych dawkach produktu (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania produktu leczniczego Copiktra w okresie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy duwelisyb i jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci karmionych piersią. Podczas leczenia produktem leczniczym Copiktra i na co najmniej miesiąc od otrzymania ostatniej dawki należy przerwać karmienie piersią. Płodność Nie są dostępne dane dotyczące wpływu duwelisybu na płodność u ludzi. W przypadku szczurów, ale nie małp, obserwowano oddziaływanie produktu leczniczego na jądra.

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 15 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Copiktra nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 15 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Najczęściej zgłaszane działania niepożądane (częstość występowania ≥20%) to: biegunka lub zapalenie jelita grubego, neutropenia, wysypka, zmęczenie, gorączka, kaszel, nudności, zakażenie górnych dróg oddechowych, zapalenie płuc, ból mięśniowo-szkieletowy i niedokrwistość. Najczęściej zgłaszanymi ciężkimi działaniami niepożądanymi były: zapalenie płuc, zapalenie jelita grubego i biegunka. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych W tabeli 2 zebrano działania niepożądane występujące podczas leczenia duwelisybem z podziałem na klasy układów i narządów oraz częstość. Częstość zdefiniowano następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000) i częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 15 mg

Działania niepożądane

W obrębie każdej grupy o danej częstości występowania działania niepożądane wymieniono według nasilenia w porządku malejącym. Tabela 2. Działania niepożądane leku zgłaszane u pacjentów z nowotworami hematologicznymi przyjmujących duwelisyb (N = 442)

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 15 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów /preferowany termin lub działanie niepożądane	Wszystkie stopnie	Stopień 3 lub wyższy
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Zakażenie dolnych dróg oddechowych1	Bardzo często	Często
Posocznica	Często	Często
Zakażenie górnych dróg oddechowych1	Bardzo często	Niezbyt często
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Neutropenia1	Bardzo często	Bardzo często
Niedokrwistość1	Bardzo często	Bardzo często
Małopłytkowość1	Bardzo często	Bardzo często
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Obniżone łaknienie	Bardzo często	Niezbyt często
Zaburzenia układu nerwowego
Ból głowy1	Bardzo często	Niezbyt często
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Duszność1	Bardzo często	Często
Zapalenie płuc2	Często	Często
Kaszel1	Bardzo często	Niezbyt często
Zaburzenia żołądka i jelit
Biegunka lub zapalenie jelita grubego3	Bardzo często	Bardzo często
Nudności1	Bardzo często	Niezbyt często
Wymioty	Bardzo często	Często
Ból brzucha1	Bardzo często	Często
Zaparcia	Bardzo często	Niezbyt często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Wysypka4	Bardzo często	Często
Świąd1	Często	Niezbyt często
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Ból mięśniowo-szkieletowy1	Bardzo często	Często
Bóle stawów	Bardzo często	Niezbyt często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Gorączka	Bardzo często	Często
Zmęczenie1	Bardzo często	Często
Badania diagnostyczne

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 15 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów / preferowany termin lub działanie niepożądane	Wszystkie stopnie	Stopień 3 lub wyższy
Wzrost aktywności lipazy	Często	Często
Wzrost aktywności aminotransferaz5	Bardzo często	Często

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 15 mg

Działania niepożądane

1 Termin grupowy dla działań z wieloma preferowanymi terminami. 2. Zapalenie płuc obejmuje preferowane terminy: zapalenie płuc, choroba śródmiąższowa płuc, zmiany naciekowe w płucach. 3. Biegunka lub zapalenie jelita grubego obejmują preferowane terminy: zapalenie jelita grubego, zapalenie jelita cienkiego i okrężnicy, mikroskopowe zapalenie jelita grubego, wrzodziejące zapalenie jelita grubego, biegunka, biegunka krwotoczna. 4 Wysypka obejmuje preferowane terminy: zapalenie skóry (w tym alergiczne, złuszczające, okołonaczyniowe), rumień (w tym wielopostaciowy), wysypka (w tym złuszczająca, rumieniowa, pęcherzykowa, uogólniona, grudkowa i plamista, świądowa, krostkowa), toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka i toksyczny wyprysk skórny, reakcja polekowa z towarzyszącą eozynofilią i objawami ogólnymi, wyprysk polekowy, zespół Stevensa i Johnsona. 5.

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 15 mg

Działania niepożądane

Wzrost aktywności aminotransferaz obejmuje preferowane terminy: wzrost aktywności aminotransferazy alaninowej, wzrost aktywności aminotransferazy asparaginianowej, wzrost aktywności aminotransferaz, hipertransaminazemia, uszkodzenie komórek wątroby, hepatotoksyczność. Uwaga: wstrzymanie dawkowania na >42 dni z powodu działań toksycznych związanych z leczeniem skutkuje całkowitym przerwaniem leczenia. Opis wybranych działań niepożądanych Zakażenia Najczęstszymi ciężkimi zakażeniami były zapalenie płuc, posocznica i zakażenia dolnych dróg oddechowych. Mediana czasu do pojawienia się zakażenia o dowolnym nasileniu wynosiła 3 miesiące (zakres: 1 dzień do 32 miesięcy), a 75% przypadków występowało w ciągu 6 miesięcy. Przed rozpoczęciem leczenia duwelisybem należy wyleczyć występujące zakażenia. Pacjentom należy zalecić zgłaszanie nowo występujących lub nasilających się objawów przedmiotowych i podmiotowych zakażeń.

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 15 mg

Działania niepożądane

Sposób postępowania w przypadku zakażeń — patrz punkty 4.2 (tabela 1) i 4.4. Biegunka i zapalenie jelita grubego Mediana czasu do pojawienia się biegunki lub zapalenia jelita grubego o dowolnym nasileniu wynosiła 4 miesiące (zakres: 1 dzień do 33 miesięcy), a 75% przypadków występowało w ciągu 8 miesięcy. Mediana czasu trwania zdarzenia wynosiła 0,5 miesiąca (zakres: 1 dzień do 29 miesięcy, 75. percentyl: miesiąc). Pacjentom należy zalecić zgłaszanie nowo występującej lub nasilającej się biegunki. Niezakaźne zapalenie płuc Mediana czasu do pojawienia się zapalenia płuc o dowolnym nasileniu wynosiła 4 miesiące (zakres: 9 dni do 27 miesięcy), a 75% przypadków występowało w ciągu 9 miesięcy. Mediana czasu trwania zdarzenia wynosiła 1 miesiąc, a 75% przypadków ustępowało w ciągu 2 miesięcy. Należy wstrzymać leczenie duwelisybem u pacjentów, u których występują nowe lub nasilające się objawy przedmiotowe i podmiotowe ze strony płuc, takie jak: kaszel, duszność, niedotlenienie, śródmiąższowe zmiany naciekowe w badaniu radiologicznym lub spadek saturacji o ponad 5%, oraz ocenić ich etiologię.

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 15 mg

Działania niepożądane

Jeśli zapalenie płuc ma charakter zakaźny, można wznowić leczenie duwelisybem w poprzedniej dawce po ustąpieniu zakażenia oraz objawów przedmiotowych i podmiotowych ze strony płuc. Ciężkie odczyny skórne Mediana czasu do wystąpienia odczynu skórnego o dowolnym nasileniu wynosiła 3 miesiące (zakres: 1 dzień do 29 miesięcy, 75. percentyl: 6 miesięcy), a mediana czasu trwania zdarzenia wynosiła 1 miesiąc (zakres: dzień do 37 miesięcy, 75. percentyl: 2 miesiące). Ciężkie odczyny skórne obejmują: wysypkę, zespół Stevensa i Johnsona (SJS), toksyczne martwicze oddzielaie się naskórka (TEN) oraz reakcję polekową z towarzyszącą eozynofilią i objawami ogólnymi (zespół DRESS). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 15 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 15 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W przypadku przedawkowania należy monitorować pacjentów pod kątem działań toksycznych (patrz punkt 4.8). Należy zastosować ogólne postępowanie i leczenie wspomagające. Należy monitorować występujące u pacjentów objawy przedmiotowe i podmiotowe, wyniki badań laboratoryjnych oraz parametry życiowe.

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy fosfatydyloinozytolu 3 (PI3K), kod ATC: L01EM04 Mechanizm działania Duwelisyb jest podwójnym inhibitorem kinazy fosfatydyloinozytolu 3 p110δ (PI3K-δ) oraz PI3K-γ. Inhibicja PI3K-δ bezpośrednio ogranicza proliferację i przeżywanie zmienionych nowotworowo linii limfocytów B i komórek pierwotnej CLL, podczas gdy inhibicja PI3K-γ ogranicza aktywność limfocytów T CD4+ i makrofagów w mikrośrodowisku zmiany nowotworowej, wspierających zmienione nowotworowo limfocyty B. Po dawce 25 mg dwa razy na dobę stężenia duwelisybu w osoczu mogą nie być wystarczająco wysokie, by spowodować stałe hamowanie PI3K-γ, a wkład inhibicji PI3K-γ w skuteczność działania może być ograniczony. Elektrofizjologia serca Oceniano wpływ wielokrotnych dawek 25 i 75 mg duwelisybu dwa razy na dobę na wartość skorygowanego odstępu QT (QTc) u pacjentów wcześniej leczonych na nowotwory hematologiczne.

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nie zaobserwowano zmian wartości QTc o >20 ms. Skuteczność kliniczna w przypadku nawrotowej lub opornej na leczenie CLL/SLL IPI-145-07 W randomizowanym, wieloośrodkowym, prowadzonym metodą otwartej próby badaniu (badanie IPI- 145-07) porównywano duwelisyb z ofatumumabem u 319 dorosłych pacjentów z CLL (N = 312) albo SLL (N = 7) po zastosowaniu co najmniej jednej wcześniejszej terapii. Pacjenci nie kwalifikowali się do leczenia schematem bazującym na analogach zasad purynowych (zgodnie z wytycznymi National Comprehensive Cancer Network lub European Society for Medical Oncology), w tym w ciągu ≤36 miesięcy od zastosowania schematu chemioimmunoterapii z analogami zasad purynowych lub w ciągu ≤24 miesięcy od zastosowania schematu z analogami zasad purynowych w monoterapii doszło do nawrotu choroby. Z badania wyłączono pacjentów, którzy wcześniej stosowali inhibitory BTK lub PI3K. Żaden z włączonych pacjentów nie był wcześniej leczony inhibitorem BCL-2.

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu randomizowano pacjentów w stosunku 1:1 do otrzymywania duwelisybu w dawce 25 mg dwa razy na dobę aż do progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnych działań toksycznych albo do otrzymywania ofatumumabu przez 7 cykli. Ofatumumab podawano dożylnie w początkowej dawce 300 mg, po tygodniu podawano 2000 mg raz w tygodniu w liczbie 7 dawek, a następnie 2000 mg co 4 tygodnie w liczbie dodatkowych 4 dawek. Leczenie ofatumumabem przez więcej niż 7 cykli nie było dopuszczone i żaden z pacjentów nie otrzymał ponad 7 cykli leczenia ofatumumabem. W całej populacji badania (160 pacjentów zrandomizowanych do otrzymywania duwelisybu, 159 — do otrzymywania ofatumumabu) mediana wieku wynosiła 69 lat (zakres: 39–90 lat), 68% pacjentów było w wieku powyżej 65 lat, 60% stanowili mężczyźni, a u 92% stan sprawności według ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) wynosił 0 albo 1. 61% pacjentów prezentowało stadium ≥I w klasyfikacji Rai, a 39% — stadium ≥B w klasyfikacji Binet.

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek pacjentów z niezmutowanym IGHV (łańcuch ciężki V-111 Ig) wynosił 71%. 38% pacjentów otrzymało wcześniej jedną linię leczenia, a 62% — dwie lub więcej linii leczenia. 94% pacjentów było wcześniej leczonych związkami alkilującymi, z czego 38% pacjentów otrzymywało wcześniej bendamustynę, a 80% pacjentów — rytuksymab. 60% pacjentów w grupie duwelisybu i 71% w grupie ofatumumabu było wcześniej leczonych analogami zasad purynowych (ale występowała u nich oporność na leczenie zgodnie z IwCLL). W punkcie wyjściowym u 46% pacjentów występował co najmniej jeden guz o rozmiarze ≥5 cm, u 24% pacjentów występowała udokumentowana delecja 17p, u 32% — udokumentowana delecja 17p lub mutacja TP53 , a u 23% — udokumentowana delecja 11q. Mediana czasu od wstępnej diagnozy wynosiła 7 lat (zakres: 0,3 do 34,7 lat). Mediana czasu od ostatniej diagnozy nawrotu lub oporności na leczenie wynosiła 2,4 miesiąca (zakres: 0,2 do 80,2 miesiąca).

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana czasu od stosowania ostatniej terapii układowej wynosiła 19,5 miesiąca (zakres: 0,5 do 148,8 miesiąca). W okresie leczenia zrandomizowanego mediana czasu ekspozycji na duwelisyb wynosiła 12 miesięcy (zakres: 0,2 do 37), przy czym 72% pacjentów otrzymywało duwelisyb przez co najmniej 6 miesięcy, a 49% — przez co najmniej 12 miesięcy. Mediana czasu ekspozycji na ofatumumab wynosiła 5 miesięcy (zakres: <0,1 do 6). Dopuszczenie produktu leczniczego Copiktra do obrotu bazowało na analizie skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u pacjentów, którzy otrzymali wcześniej co najmniej dwie linie leczenia, ponieważ w tej intensywniej leczonej populacji stosunek korzyści do ryzyka wydawał się lepszy niż w ogólnej populacji badania. W takiej podgrupie pacjentów, którzy otrzymali wcześniej co najmniej dwie linie leczenia (95 zrandomizowanych do otrzymywania duwelisybu, 101 — ofatumumabu), mediana wieku pacjenta wynosiła 69 lat (zakres: 40 do 90 lat), 70% pacjentów było w wieku powyżej 65 lat, 59% stanowili mężczyźni, a u 88% stan sprawności według ECOG wynosił 0 albo 1.

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

62% pacjentów prezentowało stadium ≥I w klasyfikacji Rai, a 38% — stadium ≥B w klasyfikacji Binet. Odsetek pacjentów z niezmutowanym IGHV (łańcuch ciężki V-111 Ig) wynosił 69%. 46% pacjentów otrzymało wcześniej dwie linie leczenia, a 54% — trzy lub więcej linii leczenia. 96% pacjentów było wcześniej leczonych związkami alkilującymi, z czego 51% pacjentów otrzymywało wcześniej bendamustynę, a 86% pacjentów — rytuksymab. 70% pacjentów w grupie duwelisybu i 77% w grupie ofatumumabu było wcześniej leczonych analogami zasad purynowych (ale występowała u nich oporność na leczenie zgodnie z IwCLL). W punkcie wyjściowym u 52% pacjentów występował co najmniej jeden guz o rozmiarze ≥5 cm, u 22% pacjentów występowała udokumentowana delecja 17p, u 31% — udokumentowana delecja 17p lub mutacja TP53 , a u 27% — udokumentowana delecja 11q. Mediana czasu od wstępnej diagnozy wynosiła 8 lat (zakres: 0,9 do 34,7 roku).

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana czasu od ostatniej diagnozy nawrotu lub oporności na leczenie wynosiła 2,6 miesiąca (zakres: 0,2 do 69 miesięcy). Mediana czasu od stosowania ostatniej terapii układowej wynosiła 15,5 miesiąca (zakres: 0,5 do 107,2 miesiąca). W okresie leczenia zrandomizowanego mediana czasu ekspozycji na duwelisyb wynosiła 13 miesięcy (zakres: 0,2 do 37), przy czym 80% pacjentów otrzymywało duwelisyb przez co najmniej 6 miesięcy, a 52% — przez co najmniej 12 miesięcy. Mediana czasu ekspozycji na ofatumumab wynosiła 5 miesięcy (zakres: <0,1 do 6). Ocena skuteczności bazowała na ujętym w pierwszorzędowym punkcie końcowym okresie przeżycia bez progresji choroby (PFS), ocenianym przez niezależny komitet przeglądowy (IRC). Pacjenci z obu grup byli po przerwaniu randomizowanego leczenia dalej obserwowani pod kątem progresji choroby — do momentu rozpoczęcia kolejnego leczenia przeciwnowotworowego. Pozostałe wskaźniki skuteczności obejmowały ogólny odsetek odpowiedzi.

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkty końcowe w ocenie skuteczności dotyczące ogólnego odsetka odpowiedzi i ogólnego czasu przeżycia zostały wskazane jako kluczowe drugorzędowe punkty końcowe w ocenie skuteczności i miały być testowane sekwencyjnie tylko wtedy, gdy istotny był pierwszorzędowy punkt końcowy dotyczący PFS. Wyniki dla podgrupy pacjentów, którzy otrzymali wcześniej co najmniej dwie terapie, przedstawiono w tabeli 3 i na rycinie 1. Tabela 3. Skuteczność w przypadku CLL po co najmniej dwóch wcześniejszych terapiach (badanie IPI-145-07)

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wynik	Duwelisyb (N = 95)	Ofatumumab (N = 101)
PFS zgodnie z oceną IRC
Mediana PFS (95% CI), miesiącea	16,4 (12,0, 20,5)	9,1 (7,9, 10,7)
Współczynnik ryzyka (95% CI)b◻ Duwelisyb/ofatumumab	0,4 (0,27, 0,59)
Wartość p	<0,0001
Odsetek odpowiedzi zgodnie z oceną IRC
ORR, n (%)c (95% CI)	75 (78,9) (70,7, 87,1)	39 (38,6) (29,1, 48,1)
CR, n (%)	0	0
PR, n (%)	75 (78,9)	39 (38,6)
Wartość p	<0,0001
Przeżycie całkowite (OSd)
Mediana OS (95% CI), miesiącea	45,2 (35,9, 59,7)	46,9 (33,3, 75,0)
Współczynnik ryzyka (95% CI)b◻ Duwelisyb/ofatumumab wartość p	1,1 (0,7, 1,6)0,6065

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skróty: CI — przedział ufności, CR — odpowiedź całkowita, IRC — niezależny komitet przeglądowy, PFS — czas przeżycia bez progresji choroby, PR — odpowiedź częściowa, a Wartość szacunkowa z metody Kaplana i Meiera. b Model proporcjonalnego hazardu Coxa ze stratyfikacją, z użyciem warstw zastosowanych w randomizacji. c IWCLL lub zaktualizowane kryteria odpowiedzi IWG, zmodyfikowane pod kątem limfocytozy związanej z leczeniem. d Analiza OS obejmuje dane od uczestników otrzymujących ofatumumab w badaniu i następnie otrzymujących duwelisyb w przedłużeniu badania, zgodnie z analizą w populacji przeznaczonej do leczenia. Uczestników w obu grupach dalej obserwowano po przerwaniu randomizowanego leczenia pod kątem OS, niezależnie od otrzymania następnych terapii. Wartości OS uaktualniono zgodnie z wynikami analizy końcowej, a wszyscy uczestnicy ją objęci zakończyli udział w badaniu. Tabela 4.

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Podsumowanie PFS i odsetków odpowiedzi w podgrupach leczenia pacjentów, którzy otrzymali wcześniej co najmniej dwie terapie (badanie IPI-145-07)

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wynik zgodnie z oceną IRC	Duwelisyb	Ofatumumab
Delecja 17p / mutacja TP53	N = 29	N = 30
Mediana PFS (95% CI), miesiącea	12,8 (8,9, 22,1)	8,7 (5,3, 12,6)
Współczynnik ryzyka (95% CI)b◻ Duwelisyb/ofatumumab	0,36 (0,18, 0,72)
ORR, (95% CI)c	72,4 (56,1, 88,7)	36,7 (19,4, 53,9)
Wiek ≥65 lat	N = 68	N = 69
Mediana PFS (95% CI), miesiącea	16,4 (10,4, 24,0)	9,2 (8,7, 10,8)
Współczynnik ryzyka (95% CI)b◻ Duwelisyb/ofatumumab	0,38 (0,24, 0,61)
ORR, (95% CI)c	77,9 (68,1, 87,8)	39,1 (27,6, 50,6)
Bez mutacji IGHV	N = 65	N = 70
Mediana PFS (95% CI), miesiącea	17,4 (12,0, 24,0)	9,0 (7,3, 10,7)

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wynik zgodnie z oceną IRC	Duwelisyb	Ofatumumab
Współczynnik ryzyka (95% CI)b◻ Duwelisyb/ofatumumab	0,27 (0,17, 0,45)
ORR, (95% CI)c	86,2 (77,8, 94,6)	40 (28,5, 51,5)

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skróty: CI — przedział ufności, IRC — niezależny komitet przeglądowy, PFS — czas przeżycia bez progresji choroby a Wartość szacunkowa z metody Kaplana i Meiera. b Model proporcjonalnego hazardu Coxa. c IWCLL lub zaktualizowane kryteria odpowiedzi IWG, zmodyfikowane pod kątem limfocytozy związanej z leczeniem. Rycina 1. Krzywa Kaplana i Meiera dotycząca PFS według oceny IRC w przypadku pacjentów, którzy otrzymali wcześniej co najmniej dwie terapie (badanie IPI-145- 07)

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Prawdopodobieństwo przeżycia bez progresji choroby Leczenie COPIKTRA 25 mg dwa razy na dobę (N = 95) Ofatumumab (N = 101) Cenzurowanie Liczba zagrożonych pacjentów COPIKTRA Ofatumumab Czas (miesiące) Skuteczność kliniczna w przypadku nawrotowego lub opornego na leczenie chłoniaka grudkowego (FL) IPI-145-06 Skuteczność duwelisybu u pacjentów z leczonym wcześniej FL określono na podstawie wieloośrodkowego badania z pojedynczą grupą (badanie IPI-145-06). W tym badaniu duwelisyb 25 mg dwa razy na dobę podawano 129 pacjentom z indolentnym chłoniakiem nieziarniczym z limfocytów B (iNHL, w tym: FL, N = 83; SLL, N = 28; chłoniak strefy brzeżnej [MZL], N = 18), który był oporny na leczenie rytuksymabem i na chemioterapię lub radioimmunoterapię. Chorobę oporną na leczenie definiowano jako uzyskanie mniej niż częściowej remisji albo nawrót choroby w ciągu 6 miesięcy po podaniu ostatniej dawki leczenia.

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Z udziału w badaniu wyłączono pacjentów z FL stopnia 3b, transformacją dużych komórek, wcześniejszym przeszczepem allogenicznym i wcześniejszą ekspozycją na inhibitor PI3K lub inhibitor kinazy tyrozynowej Brutona. Mediana wieku wynosiła 65 lat (zakres: 30 do 90 lat), 50% uczestników było w wieku powyżej 65 lat, a 14% — w wieku co najmniej 75 lat, 68% stanowili mężczyźni, a u 40% występowała zmiana masywna w ocenie w punkcie wyjściowym (zmiana docelowa ≥5 cm). Mediana liczby wcześniejszych linii leczenia wynosiła trzy (zakres: 1 do 18), u 96% pacjentów choroba była oporna na leczenie po ostatniej terapii, a u 77% — na leczenie dwoma lub więcej wcześniejszymi liniami. U 98% pacjentów choroba była oporna na leczenie rytuksymabem, a u 91% — na leczenie środkiem alkilującym. U większości pacjentów (ok. 75%) doszło do wczesnej wznowy (brak odpowiedzi na leczenie lub choroba postępująca [PD] bądź czas do następnego leczenia poniżej 2 lat) po zastosowaniu pierwszego schematu leczenia.

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana czasu od wstępnej diagnozy wynosiła 4,5 roku (zakres: 4 miesiące do 27 lat). U większości pacjentów (95%) stan sprawności według ECOG wynosił 0 albo 1. Mediana czasu ekspozycji na duwelisyb wynosiła 7 miesięcy (zakres: 0,4 do 45,5), przy czym 53% pacjentów otrzymywało duwelisyb przez co najmniej 6 miesięcy, a 26% — przez co najmniej 12 miesięcy. Skuteczność określono na podstawie pierwszorzędowego punktu końcowego dotyczącego ogólnego odsetka odpowiedzi. Drugorzędowymi punktami końcowymi były czas przeżycia bez progresji choroby, czas utrzymywania się odpowiedzi w ocenie IRC i przeżycie całkowite (Tabela 5). Tabela 5. Skuteczność u pacjentów po co najmniej dwóch wcześniejszych terapiach, z nawrotowym lub opornym na leczenie FL (badanie IPI-145-06)

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy
FL	N = 73
ORR, n (%)a	29 (40)
95% CI	(31, 54)
CR, n (%)	0
PR, n (%)	29 (40)
Czas utrzymywania się odpowiedzi
Zakres, miesiące	0,0+ do 41,9
Mediana DOR (95% CI), miesiąceb	10,01 (6,3, nie szacowano)

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 15 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skróty: CI — przedział ufności, CR — odpowiedź całkowita, IRC — niezależny komitet przeglądowy, ORR — ogólny odsetek odpowiedzi, PR — odpowiedź częściowa a Zgodnie z oceną IRC według kryteriów Revised International Working Group. b Wartość szacunkowa z metody Kaplana i Meiera. + Oznacza obserwacje ocenzurowane. Osoby w podeszłym wieku W badaniach klinicznych duwelisybu uczestniczyło 270 pacjentów (61%) w wieku co najmniej 65 lat oraz 104 pacjentów (24%) w wieku co najmniej 75 lat. Nie zaobserwowano znacznych różnic skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania między pacjentami poniżej 65. roku życia a pacjentami w wieku co najmniej 65 lat. U pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) nie jest konieczne specjalne dostosowanie dawki produktu leczniczego (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Copiktra zawierającego duwelisyb we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży od momentu narodzin do ukończenia 18 lat we wskazaniu do leczenia zmian nowotworowych z dojrzałych limfocytów B (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 15 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po podaniu pojedynczej dawki w zakresie dawek 8 mg do 75 mg (0,3 do 3-krotność zalecanej dawki) ekspozycja na duwelisyb rosła w sposób zależny od dawki. Nie ustalono proporcjonalności względem dawki w przypadku wielokrotnych dawek. W stanie stacjonarnym po podaniu pacjentom 25 mg duwelisybu dwa razy na dobę średnia geometryczna (CV%) maksymalnego stężenia (C max ) wynosiła 1,5 (64%) µg/ml, a wartość AUC — 7,9 (77%) µg•h/ml. Wchłanianie Bezwzględna biodostępność duwelisybu po podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczej doustnej dawki 25 mg wynosiła 42%. Zaobserwowana u pacjentów mediana czasu do uzyskania szczytowego stężenia (T max ) wynosiła 1 do 2 godzin. Wpływ pokarmów Duwelisyb może być podawany niezależnie od posiłków. Podanie pojedynczej dawki duwelisybu z posiłkiem o wysokiej zawartości tłuszczu (tłuszcz stanowiący ok.

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 15 mg

Właściwości farmakokinetyczne

50% całkowitej wartości kalorycznej posiłku) zmniejszało C max w przybliżeniu o 37% i AUC w przybliżeniu o 6% względem przyjęcia produktu leczniczego na czczo. Dystrybucja Wiązanie duwelisybu z białkiem przekracza 95%. Średni stosunek krew–osocze wynosił 0,5. Średnia geometryczna (CV%) pozornej objętości dystrybucji w stanie stacjonarnym (V ss /F) wynosi 28,5 l (62%). Metabolizm Duwelisyb jest metabolizowany głównie przez cytochrom p-450 CYP3A4. Głównym metabolitem jest IPI-656, który jest nieaktywny farmakologicznie przy stężeniach obserwowanych w warunkach klinicznych. Eliminacja Średnia geometryczna (CV%) pozornego klirensu układowego w stanie stacjonarnym wynosi 4,2 l/h (56%) w przypadku pacjentów z chłoniakiem lub białaczką. Średnia geometryczna (CV%) okresu półtrwania duwelisybu w fazie eliminacji wynosi 4,7 h (57%) w okresie 0–8 godzin po podaniu dawki.

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 15 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wydalanie Po podaniu pojedynczej doustnej dawki 25 mg radioznakowanego duwelisybu 79% substancji radioaktywnej było wydalane z kałem (11% w postaci niezmienionej), a 14% — z moczem (1% w postaci niezmienionej). Dane te pochodzą z badań ze zdrowymi uczestnikami. Badania interakcji leków w warunkach in vitro Duwelisyb jest substratem glikoproteiny P (P-gp) oraz białka oporności raka piersi (BCRP). Duwelisyb jest dobrze wchłaniany po podaniu doustnym, dlatego nie oczekuje się istotnego klinicznie wpływu inhibitorów P-gp i BCRP. Badania w warunkach in vitro w połączeniu z danymi o farmakokinetyce u ludzi w warunkach in vivo sugerują, że klinicznie istotne interakcje leków —duwelisybu i jego głównych metabolitów (IPI-656) z substratami OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, BCRP lub P-gp — są mało prawdopodobne. Dlatego uznano, że przeprowadzenie badań interakcji z P-gp, BCRP i CYP2C8 nie jest niezbędne.

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 15 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Stwierdzono, że zarówno duwelisyb, jak i IPI-656 są bezpośrednimi inhibitorami CYP2C8 oraz CYP3A4, a także zależnymi od metabolizmu inhibitorami CYP3A4 (patrz punkt 4.5). Symulacje pokazały, że supraterapeutyczne dawki duwelisybu mogą powodować łagodne hamowanie CYP2C8. Uznano więc, że powstawanie istotnych klinicznie interakcji jest mało prawdopodobne. Szczególne grupy pacjentów Wiek (18 do 90 lat), płeć, rasa, zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny 23 do 80 ml/min), zaburzenia czynności wątroby (klasa A, B i C w skali Childa i Pugha) ani masa ciała (40 do 154 kg) nie miały istotnego klinicznie wpływu na ekspozycję na duwelisyb. Farmakokinetyka duwelisybu u uczestników z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby była wysoce zmienna. Średnia geometryczna wartości AUC 0-∞ duwelisybu w przypadku pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby była niższa (w zakresie 20%) od ekspozycji obserwowanej u zdrowych uczestników i stanowiła odpowiednio 89%, 94% i 81% ekspozycji obserwowanej u zdrowych uczestników, czego nie uznaje się za istotne klinicznie.

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 15 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ekspozycja u uczestników z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami cechowała się wysoką zmiennością (CV% w zakresie 46–67%), dlatego takich pacjentów należy dokładnie monitorować pod kątem działań niepożądanych (patrz punkt 4.4). Ekspozycja obserwowana u pacjentów z nowotworem była mniej więcej 2-krotnie wyższa od ekspozycji obserwowanej u zdrowych uczestników.

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 15 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnej dawki szczurom i makakom występujące działania niepożądane były głównie związane z oczekiwanymi nasilonymi działaniami farmakologicznymi i obejmowały między innymi działania niepożądane dotyczące tkanki limfatycznej, szpiku kostnego oraz parametrów hematologicznych przy ekspozycji na wolny duwelisyb na poziomie 8–16-krotnie wyższym względem stosowanej u ludzi dawki 25 mg dwa razy na dobę, co odpowiada całkowitej ekspozycji na duwelisyb na poziomie 2–11-krotnie wyższym od maksymalnej zalecanej dawki u ludzi (MRHD). Duwelisyb nie powodował uszkodzeń genetycznych w testach in vitro ani in vivo . W badaniach określających zakres dawki i w kluczowych badaniach szkodliwego wpływu na rozwój zarodkowo-płodowy u szczurów i królików duwelisyb (wolna frakcja) powodował działania szkodliwe na rozwój zarodkowo-płodowy tylko w granicach ekspozycji w osoczu >25-krotnie wyższych od MRHD 25 mg dwa razy na dobę, co odpowiada 4 do 5-krotnie wyższym całkowitym stężeniom w osoczu.

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 15 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie prowadzono badań wpływu duwelisybu na płodność. Wyniki histopatologiczne, uzyskane u samców i samic szczurów w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnej dawki, wykazały występowanie wpływu na jądra (atrofia nabłonka kanalików nasiennych, zmniejszona masa, miękkość jądra) i najądrza (zmniejszony rozmiar, oligospermia/aspermia) u samców oraz na jajniki (zmniejszona masa) i macicę (atrofia) u samic. Nie przeprowadzono badań działania rakotwórczego duwelisybu.

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 15 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki Krzemionka koloidalna bezwodna Krospowidon Magnezu stearynian Celuloza mikrokrystaliczna Osłonka kapsułki Żelatyna Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek, czerwony (E 172) Czarny tusz drukarski Szelak Żelaza tlenek, czarny (E 172) Glikol propylenowy Amonu wodorotlenek 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności Copiktra 15 mg kapsułki twarde 5 lata Copiktra 25 mg kapsułki twarde 5 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 30°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Copiktra 15 mg kapsułki twarde Blistry wykonane z PVC-PE-PCTFE / Aluminium, zabezpieczone przed otwarciem przez dzieci. Wielkość opakowania: pudełko na 28 dni zawierające 56 kapsułek (2 blistry po 28 kapsułek).

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 15 mg

Dane farmaceutyczne

Copiktra 25 mg kapsułki twarde Blistry wykonane z PVC-PE-PCTFE / Aluminium, zabezpieczone przed otwarciem przez dzieci. Wielkość opakowania: pudełko na 28 dni zawierające 56 kapsułek (2 blistry po 28 kapsułek). 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 25 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Copiktra 15 mg kapsułki twarde Copiktra 25 mg kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Copiktra 15 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera 15 mg duwelisybu (jednowodnego). Copiktra 25 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera 25 mg duwelisybu (jednowodnego). Pełny wykaz substancji pomocniczych — patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda Copiktra 15 mg kapsułki twarde Nieprzezroczyste, różowe, żelatynowe kapsułki twarde rozmiaru 2 z oznaczeniem „duv 15 mg” naniesionym czarnym tuszem. Wymiary: około 18 mm x 6 mm (długość x średnica). Copiktra 25 mg kapsułki twarde Nieprzezroczyste, białe do prawie białych i pomarańczowe, żelatynowe kapsułki twarde rozmiaru 2 z oznaczeniem „duv 25 mg” naniesionym czarnym tuszem. Wymiary: około 18 mm x 6 mm (długość x średnica).

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 25 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Copiktra do stosowania w monoterapii jest wskazany w leczeniu pacjentów dorosłych z:  nawrotową bądź oporną na leczenie przewlekłą białaczką limfocytową (CLL) po wcześniejszym zastosowaniu co najmniej dwóch terapii (patrz punkty 4.4 i 5.1);  chłoniakiem grudkowym (FL) opornym na leczenie co najmniej dwiema wcześniejszymi terapiami układowymi (patrz punkty 4.4 i 5.1).

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 25 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym Copiktra powinien prowadzić lekarz doświadczony w stosowaniu leczenia przeciwnowotworowego. Dawkowanie Zalecana dawka wynosi 25 mg duwelisybu dwa razy na dobę. Cykl składa się z 28 dni. Leczenie należy kontynuować do momentu progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnego działania toksycznego. Opóźnienie lub pominięcie przyjęcia dawki Pacjentów należy poinstruować, że jeśli od pominięcia dawki upłynęło mniej niż 6 godzin, należy natychmiast przyjąć pominiętą dawkę, a kolejną przyjąć o zwykłej porze. Jeśli od pominięcia dawki upłynęło więcej niż 6 godzin, pacjentom należy zalecić odczekanie i przyjęcie kolejnej dawki o zwykłej porze. Dostosowanie dawki w przypadku jednoczesnego stosowania z inhibitorami CYP3A4 W przypadku jednoczesnego podawania produktu leczniczego Copiktra z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. ketokonazolem) dawkę należy zmniejszyć do 15 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 25 mg

Dawkowanie

W przypadku jednoczesnego podawania z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 (np. flukonazolem) nie jest konieczna zmiana dawki, ale należy dokładnie monitorować pacjentów pod kątem potencjalnych działań niepożądanych duwelisybu. Dostosowanie dawki w przypadku wystąpienia działań niepożądanych Postępowanie w przypadku działań toksycznych zebrano w tabeli 1 — obejmuje ono zmniejszenie dawki, wstrzymanie leczenia lub przerwanie leczenia produktem leczniczym Copiktra. Tabela 1. Dostosowanie dawki produktu leczniczego Copiktra i postępowanie w przypadku działań toksycznych

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 25 mg

Dawkowanie

Działanie toksyczne	Stopień nasilenia działania niepożądanego	Zalecany sposób postępowania
Działania niepożądane o charakterze niehematologicznym
Zakażenia	Zakażenie stopnia 3 lub wyższego	razy na dobę)
Kliniczne zakażenie CMV lub wiremia (dodatni test PCR lub antygenowy)	zmniejszoną dawką były porównywalne
PJP

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 25 mg

Dawkowanie

 Wstrzymać leczenie produktem leczniczym Copiktra aż do ustąpienia  Wznowić leczenie z taką samą albo ze zmniejszoną dawką (25 mg albo 15 mg dwa  Wstrzymać leczenie produktem leczniczym Copiktra aż do ustąpienia  Wznowić leczenie z taką samą albo ze zmniejszoną dawką (25 mg albo 15 mg dwa razy na dobę)  W przypadku wznowienia leczenia produktem leczniczym Copiktra monitorować pacjentów pod kątem reaktywacji zakażenia CMV (za pomocą testu PCR lub antygenowego) co najmniej raz w miesiącu. W badaniach klinicznych iNHL, FL (IPI-145-06) i CLL/SLL (IPI-145-07) wyniki w przypadku wznowienia leczenia z taką samą albo ze  W przypadku podejrzenia PJP wstrzymać leczenie produktem leczniczym Copiktra do momentu zakończenia badania pacjentów

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 25 mg

Dawkowanie

Działanie toksyczne	Stopień nasilenia działania niepożądanego	Zalecany sposób postępowania
Niezakaźna biegunka lub zapalenie jelita grubego	Łagodna lub umiarkowana biegunka (stopień 1–2, do 6 stolców na dobę powyżej wartości wyjściowej), odpowiadająca na leki przeciwbiegunkoweLUBBezobjawowe (stopień 1) zapalenie jelita grubego
Łagodna lub umiarkowana biegunka (stopień 1–2, do 6 stolców na dobę powyżej wartości wyjściowej), nieodpowiadająca na leki przeciwbiegunkowe
Ból brzucha, stolce ze śluzem lub z krwią, zmiana schematu wypróżnień, objawy otrzewnoweLUBCiężka biegunka (stopień 3,>6 stolców na dobę powyżej wartości wyjściowej)	produktem leczniczym Copiktra
Zagrażające życiu
Odczyny skórne	Stopień 1–2

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 25 mg

Dawkowanie

 W przypadku potwierdzenia PJP przerwać leczenie produktem leczniczym Copiktra  Bez zmiany dawki  Włączyć leczenie wspomagające lekami przeciwbiegunkowymi zgodnie z potrzebą  Monitorować stan pacjentów co najmniej raz w tygodniu aż do ustąpienia  Wstrzymać leczenie produktem leczniczym Copiktra aż do ustąpienia  Włączyć leczenie wspomagające steroidami oddziałującymi na przewód pokarmowy (np. budezonidem)  Monitorować stan pacjentów co najmniej raz w tygodniu aż do ustąpienia  Wznowić leczenie ze zmniejszoną dawką (15 mg dwa razy na dobę)  Wstrzymać leczenie produktem leczniczym Copiktra aż do ustąpienia  Włączyć leczenie wspomagające steroidami oddziałującymi na przewód pokarmowy (np. budezonidem) lub steroidami układowymi  Monitorować stan pacjentów co najmniej raz w tygodniu aż do ustąpienia  Wznowić leczenie ze zmniejszoną dawką (15 mg dwa razy na dobę)  W przypadku nawracającej biegunki stopnia 3 lub nawracającego zapalenia jelita grubego dowolnego stopnia przerwać leczenie  Przerwać leczenie produktem leczniczym Copiktra  Bez zmiany dawki  Włączyć leczenie wspomagające emolientami, lekami przeciwhistaminowymi (w przypadku świądu) lub stosowanymi miejscowo steroidami  Ściśle monitorować stan pacjentów

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 25 mg

Dawkowanie

Działanie toksyczne	Stopień nasilenia działania niepożądanego	Zalecany sposób postępowania
	Stopień 3	leczniczym Copiktra
Zagrażające życiu
SJS, TEN, DRESS(dowolnego stopnia)
Zapalenie płuc bez podejrzenia przyczyny zakaźnej	Umiarkowane objawowe zapalenie płuc (stopień 2)	leczenie produktem leczniczym Copiktra
Ciężkie lub zagrażające życiu zapalenie płuc(stopień 3)
Wzrost aktywności AlAT/AspAT	3 do 5 × górna granica normy (GGN; stopień 2)	<3 × GGN
>5 do 20 × GGN (stopień3)	wystąpień

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 25 mg

Dawkowanie

 Wstrzymać leczenie produktem leczniczym Copiktra aż do ustąpienia  Sprawdzić wszystkie jednocześnie stosowane przez pacjentów leki i przerwać leczenie tymi, które mogły wywołać reakcję  Włączyć leczenie wspomagające steroidami (stosowanymi miejscowo lub układowymi) i lekami przeciwhistaminowymi w przypadku świądu  Monitorować stan pacjentów co najmniej raz w tygodniu aż do ustąpienia  Wznowić leczenie ze zmniejszoną dawką (15 mg dwa razy na dobę)  Jeśli w przypadku ciężkich reakcji skórnych nie ma poprawy, następuje pogorszenie lub nawrót reakcji, przerwać leczenie produktem  Przerwać leczenie produktem leczniczym Copiktra  Przerwać leczenie produktem leczniczym Copiktra w przypadku zdarzenia dowolnego stopnia  Wstrzymać leczenie produktem leczniczym Copiktra  Leczyć steroidami układowymi  Po zmniejszeniu stopnia nasilenia zapalenia płuc do 0 lub 1 można wznowić leczenie produktem leczniczym Copiktra w zmniejszonej dawce (15 mg dwa razy na dobę)  W przypadku nawrotu niezakaźnego zapalenia płuc lub braku odpowiedzi pacjentów na leczenie steroidami przerwać  Przerwać leczenie produktem leczniczym Copiktra  Leczyć steroidami układowymi  Podtrzymywać dawkę produktu leczniczego Copiktra  Monitorować stężenia co najmniej raz w tygodniu aż do ich powrotu do ◻  Wstrzymać leczenie produktem leczniczym Copiktra i monitorować stężenia co najmniej raz w tygodniu aż do ich powrotu do <3 × GGN  Wznowić leczenie produktem leczniczym Copiktra w takiej samej dawce (25 mg dwa razy na dobę) w przypadku pierwszego wystąpienia albo w zmniejszonej dawce (15 mg dwa razy na dobę) w przypadku kolejnych

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 25 mg

Dawkowanie

Działanie toksyczne	Stopień nasilenia działania niepożądanego	Zalecany sposób postępowania
	>20 × GGN (stopień 4)
Działania niepożądane o charakterze hematologicznym
Neutropenia	Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) 0,5 do 1,0× 109/l
ANC poniżej 0,5 × 109/l	wystąpień
Małopłytkowość	Liczba płytek od 25 do <50× 109/l (stopień 3) z krwawieniem stopnia 1
Liczba płytek od 25 do <50× 109/l (stopień 3) z krwawieniem stopnia 2 LUBLiczba płytek <25 × 109/l (stopień 4)	≥25 × 109/l i ustąpienia krwawienia (jeślidotyczy)wystąpień

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 25 mg

Dawkowanie

 Przerwać leczenie produktem leczniczym Copiktra  Podtrzymywać dawkę produktu leczniczego Copiktra  Monitorować ANC co najmniej raz w tygodniu  Wstrzymać leczenie produktem leczniczym Copiktra  Monitorować ANC aż do powrotu do >0,5 × 10 9 /l  Wznowić leczenie produktem leczniczym Copiktra w takiej samej dawce (25 mg dwa razy na dobę) w przypadku pierwszego wystąpienia albo w zmniejszonej dawce (15 mg dwa razy na dobę) w przypadku kolejnych  Bez zmiany dawki  Monitorować liczbę płytek co najmniej raz w tygodniu  Wstrzymać leczenie produktem leczniczym Copiktra  Monitorować liczbę płytek aż do powrotu do  Wznowić leczenie produktem leczniczym Copiktra w takiej samej dawce (25 mg dwa razy na dobę) w przypadku pierwszego wystąpienia albo w zmniejszonej dawce (15 mg dwa razy na dobę) w przypadku kolejnych Skróty: AlAT — aminotransferaza alaninowa, ANC — bezwzględna liczba neutrofili, AspAT — aminotransferaza asparaginianowa, CMV — cytomegalowirus, DRESS — reakcja polekowa z towarzyszącą eozynofilią i objawami ogólnymi, GGN — górna granica normy, PCR — łańcuchowa reakcja polimerazy, PJP — zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii , SJS — zespół Stevensa i Johnsona, TEN — toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka Uwaga: wstrzymanie dawkowania na >42 dni z powodu działań toksycznych związanych z leczeniem skutkuje całkowitym przerwaniem leczenia.

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 25 mg

Dawkowanie

Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) nie jest konieczne specjalne dostosowanie dawki produktu leczniczego (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek nie jest wymagane dostosowanie dawki produktu leczniczego. Nie są dostępne dane dotyczące ciężkiej i schyłkowej niewydolności nerek, u pacjentów dializowanych lub niedializowanych (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby klasy A, B i C w skali Childa i Pugha nie jest wymagane dostosowanie początkowej dawki produktu leczniczego (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności duwelisybu u dzieci w wieku 0 do 18 lat. Dane nie są dostępne. U dzieci i młodzieży we wskazaniach związanych z CLL i FL duwelisyb nie znajduje zastosowania.

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 25 mg

Dawkowanie

Sposób podawania Produkt leczniczy Copiktra jest przeznaczony do przyjmowania doustnego wraz z posiłkami lub niezależnie od nich. Kapsułki należy połykać w całości. Pacjentów należy poinstruować, by nie otwierali, nie łamali ani nie żuli kapsułek.

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 25 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ogólne Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności duwelisybu po uprzednim stosowaniu idelalisybu. Zakażenia U pacjentów otrzymujących duwelisyb występowały ciężkie zakażenia, w tym zakończone zgonem. Najczęstszymi ciężkimi zakażeniami były zapalenie płuc, posocznica i zakażenia dolnych dróg oddechowych. Mediana czasu do pojawienia się zakażenia o dowolnym nasileniu wynosiła 3 miesiące, a 75% przypadków występowało w ciągu 6 miesięcy (patrz punkt 4.8). Przed rozpoczęciem leczenia duwelisybem należy wyleczyć występujące zakażenia. W toku leczenia należy monitorować pacjentów pod kątem zakażeń, w tym objawów przedmiotowych i podmiotowych ze strony dróg oddechowych. Pacjentom należy zalecić bezzwłoczne zgłaszanie wszelkich nowo występujących lub nasilających się zakażeń (sposób postępowania podano w tabeli 1). U pacjentów przyjmujących duwelisyb może wystąpić poważne PJP, w tym zakończone zgonem.

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

W związku z tym wszyscy pacjenci powinni stosować profilaktykę PJP (patrz tabela 1 1). U pacjentów przyjmujących duwelisyb występowały zakażenie lub wznowa zakażenia CMV. W czasie leczenia należy rozważyć profilaktyczne stosowanie leków przeciwwirusowych, aby zapobiec zakażeniu (w tym wznowie zakażenia) CMV (patrz tabela 1). Zalecana profilaktyka Przed rozpoczęciem leczenia duwelisybem należy wyleczyć występujące zakażenia. W toku leczenia należy monitorować pacjentów pod kątem zakażeń, w tym objawów przedmiotowych i podmiotowych ze strony dróg oddechowych. Pacjentom należy zalecić bezzwłoczne zgłaszanie wszelkich nowo występujących lub nasilających się zakażeń (sposób postępowania podano w tabeli 1). W czasie leczenia duwelisybem należy stosować profilaktykę PJP. Po zakończeniu leczenia duwelisybem profilaktykę PJP należy stosować do momentu, gdy bezwzględne miano limfocytów T CD4+ przekroczy 200 komórek na µl.

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy wstrzymać leczenie duwelisybem u pacjentów z podejrzeniem PJP dowolnego stopnia i przerwać leczenie w przypadku potwierdzenia PJP. W czasie leczenia duwelisybem należy rozważyć profilaktyczne stosowanie leków przeciwwirusowych, aby zapobiec zakażeniu (w tym wznowie zakażenia) CMV. Biegunka lub zapalenie jelita grubego U pacjentów otrzymujących duwelisyb występowały przypadki ciężkiej biegunki lub zapalenia jelita grubego, w tym zakończone zgonem. Mediana czasu do pojawienia się biegunki lub zapalenia jelita grubego o dowolnym nasileniu wynosiła 4 miesiące, a 75% przypadków występowało w ciągu 8 miesięcy. Mediana czasu trwania zdarzenia wynosiła 0,5 miesiąca. Pacjentom należy zalecić zgłaszanie wszelkich przypadków nowo występującej lub nasilającej się biegunki (sposób postępowania podano w tabeli 1; patrz punkt 4.8). Odczyny skórne U pacjentów otrzymujących duwelisyb występowały ciężkie odczyny skórne, w tym zakończone zgonem.

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Przypadki zakończone zgonem obejmowały reakcje polekowe z towarzyszącą eozynofilią i objawami ogólnymi (zespół DRESS) oraz toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN). Mediana czasu do wystąpienia odczynu skórnego o dowolnym nasileniu wynosiła 3 miesiące, a mediana czasu trwania zdarzenia — miesiąc (patrz punkt 4.8). Zespół zgłaszanych objawów ciężkich odczynów skórnych opisywano głównie jako świąd, rumień lub zmiany plamisto-grudkowe. Mniej często zespół zgłaszanych objawów obejmował: osutkę, łuszczenie, erytrodermię, złuszczanie się skóry, martwicę keratynocytów i wysypkę grudkową. Pacjentom należy zalecić zgłaszanie wszelkich nowo występujących lub nasilających się reakcji skórnych (sposób postępowania podano w tabeli 1). Należy sprawdzić wszystkie jednocześnie stosowane produkty lecznicze i przerwać leczenie tymi, które mogły przyczynić się do wystąpienia zdarzenia.

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Zapalenie płuc U pacjentów przyjmujących duwelisyb występowało poważne zapalenie płuc, w tym zakończone zgonem, powstające bez wyraźnej przyczyny zakaźnej. Mediana czasu do pojawienia się zapalenia tkanki płuc o dowolnym nasileniu wynosiła 4 miesiące, a 75% przypadków występowało w ciągu 9 miesięcy (patrz punkt 4.8). Mediana czasu trwania zdarzenia wynosiła miesiąc, a 75% przypadków ustępowało w ciągu 2 miesięcy (sposób postępowania podano w tabeli 1). Hepatotoksyczność U pacjentów otrzymujących duwelisyb występował wzrost aktywności AlAT lub AspAT stopnia 3 i 4. U 2% pacjentów wzrost aktywności AlAT lub AspAT przekraczał 3 × GGN, a stężenia bilirubiny całkowitej — 2 × GGN. Mediana czasu do wystąpienia wzrostu aktywności aminotransferaz o dowolnym nasileniu wynosiła 2 miesiące, a mediana czasu trwania zdarzenia — miesiąc. W czasie leczenia duwelisybem, a zwłaszcza w ciągu pierwszych 3 miesięcy, należy co miesiąc monitorować czynność wątroby.

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Wytyczna ta odnosi się do pacjentów, u których występuje wyłącznie podwyższenie aktywności AlAT i AspAT. Neutropenia U pacjentów otrzymujących duwelisyb występowała neutropenia stopnia 3 lub 4. Mediana czasu do pojawienia się neutropenii stopnia ≥3 wynosiła 2 miesiące, a 75% przypadków występowało w ciągu 4 miesięcy. Przez pierwsze 2 miesiące leczenia duwelisybem należy co najmniej co 2 tygodnie monitorować liczbę neutrofili. Induktory CYP3A4 Ekspozycja na duwelisyb może być zmniejszona w przypadku jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A. Ponieważ spadek stężenia duwelisybu w osoczu może powodować zmniejszenie skuteczności, należy unikać podawania duwelisybu jednocześnie z silnymi induktorami CYP3A (patrz punkt 4.5). Substraty CYP3A Duwelisyb i jego główny metabolit (IPI-656) są silnymi inhibitorami CYP3A4.

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

W związku z tym duwelisyb może wchodzić w interakcje z produktami leczniczymi metabolizowanymi przez CYP3A, co może prowadzić do wzrostu stężeń innych produktów w surowicy (patrz punkt 4.5). Podając duwelisyb z innymi produktami leczniczymi, należy zapoznać się z treścią ich charakterystyki produktu leczniczego (ChPL) w zakresie zaleceń dotyczących jednoczesnego podawania z inhibitorami CYP3A4. Należy unikać jednoczesnego leczenia duwelisybem i wrażliwymi substratami CYP3A i — jeśli to możliwe — stosować produkty lecznicze mniej wrażliwe na hamowanie CYP3A4.

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 25 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę duwelisybu Silne i umiarkowane induktory CYP3A4 Jednoczesne podawanie z ryfampicyną 600 mg raz na dobę (silnym induktorem CYP3A) przez 7 dni, podczas stosowania przez zdrowe osoby dorosłe (N = 13) pojedynczej doustnej dawki 25 mg duwelisybu, powodowało spadek C max duwelisybu o 66% i AUC o 82%. Jednoczesne podawanie z silnym induktorem CYP3A zmniejsza pole powierzchni pod krzywą stężenia duwelisybu (AUC; patrz punkt 5.2), co może ograniczać skuteczność duwelisybu. Należy unikać jednoczesnego podawania duwelisybu z silnymi induktorami CYP3A4 (np. apalutamidem, karbamazepiną, enzalutamidem, mitotanem, fenytoiną, ryfampicyną, zielem dziurawca). Jednoczesne podawanie z etrawiryną 200 mg dwa razy na dobę (umiarkowanym induktorem CYP3A) przez 10 dni, podczas stosowania przez zdrowe osoby dorosłe (N = 20) pojedynczej doustnej dawki 25 mg duwelisybu, powodowało spadek C max duwelisybu o 16% i AUC o 35%.

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 25 mg

Interakcje

Jednoczesne podawanie duwelisybu z umiarkowanymi induktorami CYP3A powoduje mniejszy niż 1,5-krotny spadek AUC duwelisybu — nie zaleca się zmniejszenia dawki produktu leczniczego. Przykładami umiarkowanych induktorów CYP3A4 są: bozentan, efawirenz, etrawiryna, fenobarbital, prymidon. Jeśli konieczne jest zastosowanie umiarkowanego induktora CYP3A4, należy ściśle monitorować pacjentów pod kątem braku skuteczności. Przykłady: bozentan, efawirenz, etrawiryna, fenobarbital, prymidon. Silne i umiarkowane inhibitory CYP3A Jednoczesne podawanie z silnym inhibitorem CYP3A — ketokonazolem (dawka 200 mg dwa razy na dobę przez 5 dni), podczas stosowania przez zdrowe osoby dorosłe (N = 16) pojedynczej doustnej dawki 10 mg duwelisybu, powodowało 1,7-krotny wzrost C max duwelisybu i 4-krotny wzrost AUC. Ze względu na zależną od czasu autoinhibicję CYP3A4 wrażliwość duwelisybu na umiarkowane i silne inhibitory CYP3A4 jest mniejsza w stanie stacjonarnym.

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 25 mg

Interakcje

Zgodnie z modelowaniem i symulacją farmakokinetyki na podstawie fizjologii (PBPK) szacuje się, że wzrost ekspozycji na duwelisyb jest 1,6-krotny w stanie stacjonarnym u pacjentów z nowotworami podczas jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A4, takimi jak ketokonazol i itrakonazol. Dawkę duwelisybu należy zmniejszyć do 15 mg dwa razy na dobę, jeśli produkt jest stosowany jednocześnie z silnym inhibitorem CYP3A4 (patrz punkt 4.2; np.: ketokonazol, indynawir, nelfinawir, rytonawir, sakwinawir, klarytromycyna, telitromycyna, itrakonazol, nefazodon, kobicystat, worykonazol i pozakonazol oraz sok grejpfrutowy). W modelowaniu ani symulacji PBPK nie stwierdzono istotnego klinicznie wpływu jednoczesnego stosowania umiarkowanych inhibitorów CYP3A4 na ekspozycję na duwelisyb. Zmniejszenie dawki duwelisybu nie jest konieczne w przypadku jednoczesnego stosowania z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 (patrz punkt 4.2; np.: aprepitant, cyprofloksacyna, koniwaptan, kryzotynib, cyklosporyna, diltiazem, dronedaron, erytromycyna, flukonazol, fluwoksamina, imatynib, tofisopam, werapamil).

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 25 mg

Interakcje

Wpływ duwelisybu na farmakokinetykę innych produktów leczniczych Substraty CYP3A4 Jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek 25 mg duwelisybu dwa razy na dobę przez 5 dni, podczas stosowania przez zdrowe osoby dorosłe (N = 14) pojedynczej doustnej dawki 2 mg midazolamu (wrażliwego substratu CYP3A4), powodowało 4,3-krotny wzrost AUC midazolamu i 2,2-krotny wzrost C max . Symulacje PBPK u pacjentów z nowotworami w warunkach stanu stacjonarnego ujawniły, że C max i AUC midazolamu wzrosłyby odpowiednio około 2,5-krotnie i ≥5- krotnie. Należy unikać jednoczesnego podawania midazolamu i duwelisybu. Duwelisyb i jego główny metabolit (IPI-656) są silnymi inhibitorami CYP3A4. Należy rozważyć zmniejszenie dawki substratu CYP3A4 w przypadku jednoczesnego podawania z duwelisybem, zwłaszcza w przypadku produktów leczniczych o wąskim indeksie terapeutycznym. Należy monitorować pacjentów pod kątem działań toksycznych jednocześnie podawanego wrażliwego substratu CYP3A.

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 25 mg

Interakcje

Przykłady wrażliwych substratów to: alfentanyl, awanafil, buspiron, koniwaptan, daryfenacyna, darunawir, ebastyna, ewerolimus, ibrutynib, lomitapid, lowastatyna, midazolam, naloksegol, nizoldypina, sakwinawir, symwastatyna, syrolimus, takrolimus, typranawir, triazolam, wardenafil, budezonid, dazatynib, dronedaron, eletryptan, eplerenon, felodypina, indynawir, lurazydon, marawirok, kwetiapina, syldenafil, tikagrelor, tolwaptan. Przykłady umiarkowanie wrażliwych substratów to: alprazolam, aprepitant, atorwastatyna, kolchicyna, eliglustat, pimozyd, rylpiwiryna, rywaroksaban, tadalafil. Ten wykaz nie jest wyczerpujący i ma służyć wyłącznie jako wskazówka. Należy zweryfikować ChPL innych produktów w zakresie zaleceń dotyczących jednoczesnego podawania z inhibitorami CYP3A4 (patrz punkt 4.4). Antykoncepcja hormonalna Nie wiadomo, czy duwelisyb zmniejsza skuteczność hormonalnych leków antykoncepcyjnych.

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 25 mg

Interakcje

W związku z tym pacjentkom stosującym antykoncepcję hormonalną należy zalecić dodatkowe stosowanie metody barierowej jako drugiej metody antykoncepcji (patrz punkt 4.6). Inhibitory pompy protonowej Analiza farmakokinetyki populacyjnej (POPPK) wykazała, że inhibitory pompy protonowej (PPI) nie wpływają na ekspozycję na produkt leczniczy Copiktra. PPI można stosować jednocześnie z duwelisybem.

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 25 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania duwelisybu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję przy klinicznie uzasadnionych dawkach produktu (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania produktu leczniczego Copiktra w okresie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy duwelisyb i jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci karmionych piersią. Podczas leczenia produktem leczniczym Copiktra i na co najmniej miesiąc od otrzymania ostatniej dawki należy przerwać karmienie piersią. Płodność Nie są dostępne dane dotyczące wpływu duwelisybu na płodność u ludzi. W przypadku szczurów, ale nie małp, obserwowano oddziaływanie produktu leczniczego na jądra.

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 25 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Copiktra nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 25 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Najczęściej zgłaszane działania niepożądane (częstość występowania ≥20%) to: biegunka lub zapalenie jelita grubego, neutropenia, wysypka, zmęczenie, gorączka, kaszel, nudności, zakażenie górnych dróg oddechowych, zapalenie płuc, ból mięśniowo-szkieletowy i niedokrwistość. Najczęściej zgłaszanymi ciężkimi działaniami niepożądanymi były: zapalenie płuc, zapalenie jelita grubego i biegunka. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych W tabeli 2 zebrano działania niepożądane występujące podczas leczenia duwelisybem z podziałem na klasy układów i narządów oraz częstość. Częstość zdefiniowano następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000) i częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 25 mg

Działania niepożądane

W obrębie każdej grupy o danej częstości występowania działania niepożądane wymieniono według nasilenia w porządku malejącym. Tabela 2. Działania niepożądane leku zgłaszane u pacjentów z nowotworami hematologicznymi przyjmujących duwelisyb (N = 442)

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 25 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów /preferowany termin lub działanie niepożądane	Wszystkie stopnie	Stopień 3 lub wyższy
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Zakażenie dolnych dróg oddechowych1	Bardzo często	Często
Posocznica	Często	Często
Zakażenie górnych dróg oddechowych1	Bardzo często	Niezbyt często
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Neutropenia1	Bardzo często	Bardzo często
Niedokrwistość1	Bardzo często	Bardzo często
Małopłytkowość1	Bardzo często	Bardzo często
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Obniżone łaknienie	Bardzo często	Niezbyt często
Zaburzenia układu nerwowego
Ból głowy1	Bardzo często	Niezbyt często
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Duszność1	Bardzo często	Często
Zapalenie płuc2	Często	Często
Kaszel1	Bardzo często	Niezbyt często
Zaburzenia żołądka i jelit
Biegunka lub zapalenie jelita grubego3	Bardzo często	Bardzo często
Nudności1	Bardzo często	Niezbyt często
Wymioty	Bardzo często	Często
Ból brzucha1	Bardzo często	Często
Zaparcia	Bardzo często	Niezbyt często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Wysypka4	Bardzo często	Często
Świąd1	Często	Niezbyt często
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Ból mięśniowo-szkieletowy1	Bardzo często	Często
Bóle stawów	Bardzo często	Niezbyt często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Gorączka	Bardzo często	Często
Zmęczenie1	Bardzo często	Często
Badania diagnostyczne

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 25 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów / preferowany termin lub działanie niepożądane	Wszystkie stopnie	Stopień 3 lub wyższy
Wzrost aktywności lipazy	Często	Często
Wzrost aktywności aminotransferaz5	Bardzo często	Często

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 25 mg

Działania niepożądane

1 Termin grupowy dla działań z wieloma preferowanymi terminami. 2. Zapalenie płuc obejmuje preferowane terminy: zapalenie płuc, choroba śródmiąższowa płuc, zmiany naciekowe w płucach. 3. Biegunka lub zapalenie jelita grubego obejmują preferowane terminy: zapalenie jelita grubego, zapalenie jelita cienkiego i okrężnicy, mikroskopowe zapalenie jelita grubego, wrzodziejące zapalenie jelita grubego, biegunka, biegunka krwotoczna. 4 Wysypka obejmuje preferowane terminy: zapalenie skóry (w tym alergiczne, złuszczające, okołonaczyniowe), rumień (w tym wielopostaciowy), wysypka (w tym złuszczająca, rumieniowa, pęcherzykowa, uogólniona, grudkowa i plamista, świądowa, krostkowa), toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka i toksyczny wyprysk skórny, reakcja polekowa z towarzyszącą eozynofilią i objawami ogólnymi, wyprysk polekowy, zespół Stevensa i Johnsona. 5.

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 25 mg

Działania niepożądane

Wzrost aktywności aminotransferaz obejmuje preferowane terminy: wzrost aktywności aminotransferazy alaninowej, wzrost aktywności aminotransferazy asparaginianowej, wzrost aktywności aminotransferaz, hipertransaminazemia, uszkodzenie komórek wątroby, hepatotoksyczność. Uwaga: wstrzymanie dawkowania na >42 dni z powodu działań toksycznych związanych z leczeniem skutkuje całkowitym przerwaniem leczenia. Opis wybranych działań niepożądanych Zakażenia Najczęstszymi ciężkimi zakażeniami były zapalenie płuc, posocznica i zakażenia dolnych dróg oddechowych. Mediana czasu do pojawienia się zakażenia o dowolnym nasileniu wynosiła 3 miesiące (zakres: 1 dzień do 32 miesięcy), a 75% przypadków występowało w ciągu 6 miesięcy. Przed rozpoczęciem leczenia duwelisybem należy wyleczyć występujące zakażenia. Pacjentom należy zalecić zgłaszanie nowo występujących lub nasilających się objawów przedmiotowych i podmiotowych zakażeń.

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 25 mg

Działania niepożądane

Sposób postępowania w przypadku zakażeń — patrz punkty 4.2 (tabela 1) i 4.4. Biegunka i zapalenie jelita grubego Mediana czasu do pojawienia się biegunki lub zapalenia jelita grubego o dowolnym nasileniu wynosiła 4 miesiące (zakres: 1 dzień do 33 miesięcy), a 75% przypadków występowało w ciągu 8 miesięcy. Mediana czasu trwania zdarzenia wynosiła 0,5 miesiąca (zakres: 1 dzień do 29 miesięcy, 75. percentyl: miesiąc). Pacjentom należy zalecić zgłaszanie nowo występującej lub nasilającej się biegunki. Niezakaźne zapalenie płuc Mediana czasu do pojawienia się zapalenia płuc o dowolnym nasileniu wynosiła 4 miesiące (zakres: 9 dni do 27 miesięcy), a 75% przypadków występowało w ciągu 9 miesięcy. Mediana czasu trwania zdarzenia wynosiła 1 miesiąc, a 75% przypadków ustępowało w ciągu 2 miesięcy. Należy wstrzymać leczenie duwelisybem u pacjentów, u których występują nowe lub nasilające się objawy przedmiotowe i podmiotowe ze strony płuc, takie jak: kaszel, duszność, niedotlenienie, śródmiąższowe zmiany naciekowe w badaniu radiologicznym lub spadek saturacji o ponad 5%, oraz ocenić ich etiologię.

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 25 mg

Działania niepożądane

Jeśli zapalenie płuc ma charakter zakaźny, można wznowić leczenie duwelisybem w poprzedniej dawce po ustąpieniu zakażenia oraz objawów przedmiotowych i podmiotowych ze strony płuc. Ciężkie odczyny skórne Mediana czasu do wystąpienia odczynu skórnego o dowolnym nasileniu wynosiła 3 miesiące (zakres: 1 dzień do 29 miesięcy, 75. percentyl: 6 miesięcy), a mediana czasu trwania zdarzenia wynosiła 1 miesiąc (zakres: dzień do 37 miesięcy, 75. percentyl: 2 miesiące). Ciężkie odczyny skórne obejmują: wysypkę, zespół Stevensa i Johnsona (SJS), toksyczne martwicze oddzielaie się naskórka (TEN) oraz reakcję polekową z towarzyszącą eozynofilią i objawami ogólnymi (zespół DRESS). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 25 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 25 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W przypadku przedawkowania należy monitorować pacjentów pod kątem działań toksycznych (patrz punkt 4.8). Należy zastosować ogólne postępowanie i leczenie wspomagające. Należy monitorować występujące u pacjentów objawy przedmiotowe i podmiotowe, wyniki badań laboratoryjnych oraz parametry życiowe.

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy fosfatydyloinozytolu 3 (PI3K), kod ATC: L01EM04 Mechanizm działania Duwelisyb jest podwójnym inhibitorem kinazy fosfatydyloinozytolu 3 p110δ (PI3K-δ) oraz PI3K-γ. Inhibicja PI3K-δ bezpośrednio ogranicza proliferację i przeżywanie zmienionych nowotworowo linii limfocytów B i komórek pierwotnej CLL, podczas gdy inhibicja PI3K-γ ogranicza aktywność limfocytów T CD4+ i makrofagów w mikrośrodowisku zmiany nowotworowej, wspierających zmienione nowotworowo limfocyty B. Po dawce 25 mg dwa razy na dobę stężenia duwelisybu w osoczu mogą nie być wystarczająco wysokie, by spowodować stałe hamowanie PI3K-γ, a wkład inhibicji PI3K-γ w skuteczność działania może być ograniczony. Elektrofizjologia serca Oceniano wpływ wielokrotnych dawek 25 i 75 mg duwelisybu dwa razy na dobę na wartość skorygowanego odstępu QT (QTc) u pacjentów wcześniej leczonych na nowotwory hematologiczne.

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nie zaobserwowano zmian wartości QTc o >20 ms. Skuteczność kliniczna w przypadku nawrotowej lub opornej na leczenie CLL/SLL IPI-145-07 W randomizowanym, wieloośrodkowym, prowadzonym metodą otwartej próby badaniu (badanie IPI- 145-07) porównywano duwelisyb z ofatumumabem u 319 dorosłych pacjentów z CLL (N = 312) albo SLL (N = 7) po zastosowaniu co najmniej jednej wcześniejszej terapii. Pacjenci nie kwalifikowali się do leczenia schematem bazującym na analogach zasad purynowych (zgodnie z wytycznymi National Comprehensive Cancer Network lub European Society for Medical Oncology), w tym w ciągu ≤36 miesięcy od zastosowania schematu chemioimmunoterapii z analogami zasad purynowych lub w ciągu ≤24 miesięcy od zastosowania schematu z analogami zasad purynowych w monoterapii doszło do nawrotu choroby. Z badania wyłączono pacjentów, którzy wcześniej stosowali inhibitory BTK lub PI3K. Żaden z włączonych pacjentów nie był wcześniej leczony inhibitorem BCL-2.

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu randomizowano pacjentów w stosunku 1:1 do otrzymywania duwelisybu w dawce 25 mg dwa razy na dobę aż do progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnych działań toksycznych albo do otrzymywania ofatumumabu przez 7 cykli. Ofatumumab podawano dożylnie w początkowej dawce 300 mg, po tygodniu podawano 2000 mg raz w tygodniu w liczbie 7 dawek, a następnie 2000 mg co 4 tygodnie w liczbie dodatkowych 4 dawek. Leczenie ofatumumabem przez więcej niż 7 cykli nie było dopuszczone i żaden z pacjentów nie otrzymał ponad 7 cykli leczenia ofatumumabem. W całej populacji badania (160 pacjentów zrandomizowanych do otrzymywania duwelisybu, 159 — do otrzymywania ofatumumabu) mediana wieku wynosiła 69 lat (zakres: 39–90 lat), 68% pacjentów było w wieku powyżej 65 lat, 60% stanowili mężczyźni, a u 92% stan sprawności według ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) wynosił 0 albo 1. 61% pacjentów prezentowało stadium ≥I w klasyfikacji Rai, a 39% — stadium ≥B w klasyfikacji Binet.

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek pacjentów z niezmutowanym IGHV (łańcuch ciężki V-111 Ig) wynosił 71%. 38% pacjentów otrzymało wcześniej jedną linię leczenia, a 62% — dwie lub więcej linii leczenia. 94% pacjentów było wcześniej leczonych związkami alkilującymi, z czego 38% pacjentów otrzymywało wcześniej bendamustynę, a 80% pacjentów — rytuksymab. 60% pacjentów w grupie duwelisybu i 71% w grupie ofatumumabu było wcześniej leczonych analogami zasad purynowych (ale występowała u nich oporność na leczenie zgodnie z IwCLL). W punkcie wyjściowym u 46% pacjentów występował co najmniej jeden guz o rozmiarze ≥5 cm, u 24% pacjentów występowała udokumentowana delecja 17p, u 32% — udokumentowana delecja 17p lub mutacja TP53 , a u 23% — udokumentowana delecja 11q. Mediana czasu od wstępnej diagnozy wynosiła 7 lat (zakres: 0,3 do 34,7 lat). Mediana czasu od ostatniej diagnozy nawrotu lub oporności na leczenie wynosiła 2,4 miesiąca (zakres: 0,2 do 80,2 miesiąca).

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana czasu od stosowania ostatniej terapii układowej wynosiła 19,5 miesiąca (zakres: 0,5 do 148,8 miesiąca). W okresie leczenia zrandomizowanego mediana czasu ekspozycji na duwelisyb wynosiła 12 miesięcy (zakres: 0,2 do 37), przy czym 72% pacjentów otrzymywało duwelisyb przez co najmniej 6 miesięcy, a 49% — przez co najmniej 12 miesięcy. Mediana czasu ekspozycji na ofatumumab wynosiła 5 miesięcy (zakres: <0,1 do 6). Dopuszczenie produktu leczniczego Copiktra do obrotu bazowało na analizie skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u pacjentów, którzy otrzymali wcześniej co najmniej dwie linie leczenia, ponieważ w tej intensywniej leczonej populacji stosunek korzyści do ryzyka wydawał się lepszy niż w ogólnej populacji badania. W takiej podgrupie pacjentów, którzy otrzymali wcześniej co najmniej dwie linie leczenia (95 zrandomizowanych do otrzymywania duwelisybu, 101 — ofatumumabu), mediana wieku pacjenta wynosiła 69 lat (zakres: 40 do 90 lat), 70% pacjentów było w wieku powyżej 65 lat, 59% stanowili mężczyźni, a u 88% stan sprawności według ECOG wynosił 0 albo 1.

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

62% pacjentów prezentowało stadium ≥I w klasyfikacji Rai, a 38% — stadium ≥B w klasyfikacji Binet. Odsetek pacjentów z niezmutowanym IGHV (łańcuch ciężki V-111 Ig) wynosił 69%. 46% pacjentów otrzymało wcześniej dwie linie leczenia, a 54% — trzy lub więcej linii leczenia. 96% pacjentów było wcześniej leczonych związkami alkilującymi, z czego 51% pacjentów otrzymywało wcześniej bendamustynę, a 86% pacjentów — rytuksymab. 70% pacjentów w grupie duwelisybu i 77% w grupie ofatumumabu było wcześniej leczonych analogami zasad purynowych (ale występowała u nich oporność na leczenie zgodnie z IwCLL). W punkcie wyjściowym u 52% pacjentów występował co najmniej jeden guz o rozmiarze ≥5 cm, u 22% pacjentów występowała udokumentowana delecja 17p, u 31% — udokumentowana delecja 17p lub mutacja TP53 , a u 27% — udokumentowana delecja 11q. Mediana czasu od wstępnej diagnozy wynosiła 8 lat (zakres: 0,9 do 34,7 roku).

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana czasu od ostatniej diagnozy nawrotu lub oporności na leczenie wynosiła 2,6 miesiąca (zakres: 0,2 do 69 miesięcy). Mediana czasu od stosowania ostatniej terapii układowej wynosiła 15,5 miesiąca (zakres: 0,5 do 107,2 miesiąca). W okresie leczenia zrandomizowanego mediana czasu ekspozycji na duwelisyb wynosiła 13 miesięcy (zakres: 0,2 do 37), przy czym 80% pacjentów otrzymywało duwelisyb przez co najmniej 6 miesięcy, a 52% — przez co najmniej 12 miesięcy. Mediana czasu ekspozycji na ofatumumab wynosiła 5 miesięcy (zakres: <0,1 do 6). Ocena skuteczności bazowała na ujętym w pierwszorzędowym punkcie końcowym okresie przeżycia bez progresji choroby (PFS), ocenianym przez niezależny komitet przeglądowy (IRC). Pacjenci z obu grup byli po przerwaniu randomizowanego leczenia dalej obserwowani pod kątem progresji choroby — do momentu rozpoczęcia kolejnego leczenia przeciwnowotworowego. Pozostałe wskaźniki skuteczności obejmowały ogólny odsetek odpowiedzi.

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkty końcowe w ocenie skuteczności dotyczące ogólnego odsetka odpowiedzi i ogólnego czasu przeżycia zostały wskazane jako kluczowe drugorzędowe punkty końcowe w ocenie skuteczności i miały być testowane sekwencyjnie tylko wtedy, gdy istotny był pierwszorzędowy punkt końcowy dotyczący PFS. Wyniki dla podgrupy pacjentów, którzy otrzymali wcześniej co najmniej dwie terapie, przedstawiono w tabeli 3 i na rycinie 1. Tabela 3. Skuteczność w przypadku CLL po co najmniej dwóch wcześniejszych terapiach (badanie IPI-145-07)

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wynik	Duwelisyb (N = 95)	Ofatumumab (N = 101)
PFS zgodnie z oceną IRC
Mediana PFS (95% CI), miesiącea	16,4 (12,0, 20,5)	9,1 (7,9, 10,7)
Współczynnik ryzyka (95% CI)b◻ Duwelisyb/ofatumumab	0,4 (0,27, 0,59)
Wartość p	<0,0001
Odsetek odpowiedzi zgodnie z oceną IRC
ORR, n (%)c (95% CI)	75 (78,9) (70,7, 87,1)	39 (38,6) (29,1, 48,1)
CR, n (%)	0	0
PR, n (%)	75 (78,9)	39 (38,6)
Wartość p	<0,0001
Przeżycie całkowite (OSd)
Mediana OS (95% CI), miesiącea	45,2 (35,9, 59,7)	46,9 (33,3, 75,0)
Współczynnik ryzyka (95% CI)b◻ Duwelisyb/ofatumumab wartość p	1,1 (0,7, 1,6)0,6065

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skróty: CI — przedział ufności, CR — odpowiedź całkowita, IRC — niezależny komitet przeglądowy, PFS — czas przeżycia bez progresji choroby, PR — odpowiedź częściowa, a Wartość szacunkowa z metody Kaplana i Meiera. b Model proporcjonalnego hazardu Coxa ze stratyfikacją, z użyciem warstw zastosowanych w randomizacji. c IWCLL lub zaktualizowane kryteria odpowiedzi IWG, zmodyfikowane pod kątem limfocytozy związanej z leczeniem. d Analiza OS obejmuje dane od uczestników otrzymujących ofatumumab w badaniu i następnie otrzymujących duwelisyb w przedłużeniu badania, zgodnie z analizą w populacji przeznaczonej do leczenia. Uczestników w obu grupach dalej obserwowano po przerwaniu randomizowanego leczenia pod kątem OS, niezależnie od otrzymania następnych terapii. Wartości OS uaktualniono zgodnie z wynikami analizy końcowej, a wszyscy uczestnicy ją objęci zakończyli udział w badaniu. Tabela 4.

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Podsumowanie PFS i odsetków odpowiedzi w podgrupach leczenia pacjentów, którzy otrzymali wcześniej co najmniej dwie terapie (badanie IPI-145-07)

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wynik zgodnie z oceną IRC	Duwelisyb	Ofatumumab
Delecja 17p / mutacja TP53	N = 29	N = 30
Mediana PFS (95% CI), miesiącea	12,8 (8,9, 22,1)	8,7 (5,3, 12,6)
Współczynnik ryzyka (95% CI)b◻ Duwelisyb/ofatumumab	0,36 (0,18, 0,72)
ORR, (95% CI)c	72,4 (56,1, 88,7)	36,7 (19,4, 53,9)
Wiek ≥65 lat	N = 68	N = 69
Mediana PFS (95% CI), miesiącea	16,4 (10,4, 24,0)	9,2 (8,7, 10,8)
Współczynnik ryzyka (95% CI)b◻ Duwelisyb/ofatumumab	0,38 (0,24, 0,61)
ORR, (95% CI)c	77,9 (68,1, 87,8)	39,1 (27,6, 50,6)
Bez mutacji IGHV	N = 65	N = 70
Mediana PFS (95% CI), miesiącea	17,4 (12,0, 24,0)	9,0 (7,3, 10,7)

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wynik zgodnie z oceną IRC	Duwelisyb	Ofatumumab
Współczynnik ryzyka (95% CI)b◻ Duwelisyb/ofatumumab	0,27 (0,17, 0,45)
ORR, (95% CI)c	86,2 (77,8, 94,6)	40 (28,5, 51,5)

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skróty: CI — przedział ufności, IRC — niezależny komitet przeglądowy, PFS — czas przeżycia bez progresji choroby a Wartość szacunkowa z metody Kaplana i Meiera. b Model proporcjonalnego hazardu Coxa. c IWCLL lub zaktualizowane kryteria odpowiedzi IWG, zmodyfikowane pod kątem limfocytozy związanej z leczeniem. Rycina 1. Krzywa Kaplana i Meiera dotycząca PFS według oceny IRC w przypadku pacjentów, którzy otrzymali wcześniej co najmniej dwie terapie (badanie IPI-145- 07)

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Prawdopodobieństwo przeżycia bez progresji choroby Leczenie COPIKTRA 25 mg dwa razy na dobę (N = 95) Ofatumumab (N = 101) Cenzurowanie Liczba zagrożonych pacjentów COPIKTRA Ofatumumab Czas (miesiące) Skuteczność kliniczna w przypadku nawrotowego lub opornego na leczenie chłoniaka grudkowego (FL) IPI-145-06 Skuteczność duwelisybu u pacjentów z leczonym wcześniej FL określono na podstawie wieloośrodkowego badania z pojedynczą grupą (badanie IPI-145-06). W tym badaniu duwelisyb 25 mg dwa razy na dobę podawano 129 pacjentom z indolentnym chłoniakiem nieziarniczym z limfocytów B (iNHL, w tym: FL, N = 83; SLL, N = 28; chłoniak strefy brzeżnej [MZL], N = 18), który był oporny na leczenie rytuksymabem i na chemioterapię lub radioimmunoterapię. Chorobę oporną na leczenie definiowano jako uzyskanie mniej niż częściowej remisji albo nawrót choroby w ciągu 6 miesięcy po podaniu ostatniej dawki leczenia.

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Z udziału w badaniu wyłączono pacjentów z FL stopnia 3b, transformacją dużych komórek, wcześniejszym przeszczepem allogenicznym i wcześniejszą ekspozycją na inhibitor PI3K lub inhibitor kinazy tyrozynowej Brutona. Mediana wieku wynosiła 65 lat (zakres: 30 do 90 lat), 50% uczestników było w wieku powyżej 65 lat, a 14% — w wieku co najmniej 75 lat, 68% stanowili mężczyźni, a u 40% występowała zmiana masywna w ocenie w punkcie wyjściowym (zmiana docelowa ≥5 cm). Mediana liczby wcześniejszych linii leczenia wynosiła trzy (zakres: 1 do 18), u 96% pacjentów choroba była oporna na leczenie po ostatniej terapii, a u 77% — na leczenie dwoma lub więcej wcześniejszymi liniami. U 98% pacjentów choroba była oporna na leczenie rytuksymabem, a u 91% — na leczenie środkiem alkilującym. U większości pacjentów (ok. 75%) doszło do wczesnej wznowy (brak odpowiedzi na leczenie lub choroba postępująca [PD] bądź czas do następnego leczenia poniżej 2 lat) po zastosowaniu pierwszego schematu leczenia.

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana czasu od wstępnej diagnozy wynosiła 4,5 roku (zakres: 4 miesiące do 27 lat). U większości pacjentów (95%) stan sprawności według ECOG wynosił 0 albo 1. Mediana czasu ekspozycji na duwelisyb wynosiła 7 miesięcy (zakres: 0,4 do 45,5), przy czym 53% pacjentów otrzymywało duwelisyb przez co najmniej 6 miesięcy, a 26% — przez co najmniej 12 miesięcy. Skuteczność określono na podstawie pierwszorzędowego punktu końcowego dotyczącego ogólnego odsetka odpowiedzi. Drugorzędowymi punktami końcowymi były czas przeżycia bez progresji choroby, czas utrzymywania się odpowiedzi w ocenie IRC i przeżycie całkowite (Tabela 5). Tabela 5. Skuteczność u pacjentów po co najmniej dwóch wcześniejszych terapiach, z nawrotowym lub opornym na leczenie FL (badanie IPI-145-06)

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy
FL	N = 73
ORR, n (%)a	29 (40)
95% CI	(31, 54)
CR, n (%)	0
PR, n (%)	29 (40)
Czas utrzymywania się odpowiedzi
Zakres, miesiące	0,0+ do 41,9
Mediana DOR (95% CI), miesiąceb	10,01 (6,3, nie szacowano)

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skróty: CI — przedział ufności, CR — odpowiedź całkowita, IRC — niezależny komitet przeglądowy, ORR — ogólny odsetek odpowiedzi, PR — odpowiedź częściowa a Zgodnie z oceną IRC według kryteriów Revised International Working Group. b Wartość szacunkowa z metody Kaplana i Meiera. + Oznacza obserwacje ocenzurowane. Osoby w podeszłym wieku W badaniach klinicznych duwelisybu uczestniczyło 270 pacjentów (61%) w wieku co najmniej 65 lat oraz 104 pacjentów (24%) w wieku co najmniej 75 lat. Nie zaobserwowano znacznych różnic skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania między pacjentami poniżej 65. roku życia a pacjentami w wieku co najmniej 65 lat. U pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) nie jest konieczne specjalne dostosowanie dawki produktu leczniczego (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Copiktra zawierającego duwelisyb we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży od momentu narodzin do ukończenia 18 lat we wskazaniu do leczenia zmian nowotworowych z dojrzałych limfocytów B (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po podaniu pojedynczej dawki w zakresie dawek 8 mg do 75 mg (0,3 do 3-krotność zalecanej dawki) ekspozycja na duwelisyb rosła w sposób zależny od dawki. Nie ustalono proporcjonalności względem dawki w przypadku wielokrotnych dawek. W stanie stacjonarnym po podaniu pacjentom 25 mg duwelisybu dwa razy na dobę średnia geometryczna (CV%) maksymalnego stężenia (C max ) wynosiła 1,5 (64%) µg/ml, a wartość AUC — 7,9 (77%) µg•h/ml. Wchłanianie Bezwzględna biodostępność duwelisybu po podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczej doustnej dawki 25 mg wynosiła 42%. Zaobserwowana u pacjentów mediana czasu do uzyskania szczytowego stężenia (T max ) wynosiła 1 do 2 godzin. Wpływ pokarmów Duwelisyb może być podawany niezależnie od posiłków. Podanie pojedynczej dawki duwelisybu z posiłkiem o wysokiej zawartości tłuszczu (tłuszcz stanowiący ok.

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

50% całkowitej wartości kalorycznej posiłku) zmniejszało C max w przybliżeniu o 37% i AUC w przybliżeniu o 6% względem przyjęcia produktu leczniczego na czczo. Dystrybucja Wiązanie duwelisybu z białkiem przekracza 95%. Średni stosunek krew–osocze wynosił 0,5. Średnia geometryczna (CV%) pozornej objętości dystrybucji w stanie stacjonarnym (V ss /F) wynosi 28,5 l (62%). Metabolizm Duwelisyb jest metabolizowany głównie przez cytochrom p-450 CYP3A4. Głównym metabolitem jest IPI-656, który jest nieaktywny farmakologicznie przy stężeniach obserwowanych w warunkach klinicznych. Eliminacja Średnia geometryczna (CV%) pozornego klirensu układowego w stanie stacjonarnym wynosi 4,2 l/h (56%) w przypadku pacjentów z chłoniakiem lub białaczką. Średnia geometryczna (CV%) okresu półtrwania duwelisybu w fazie eliminacji wynosi 4,7 h (57%) w okresie 0–8 godzin po podaniu dawki.

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wydalanie Po podaniu pojedynczej doustnej dawki 25 mg radioznakowanego duwelisybu 79% substancji radioaktywnej było wydalane z kałem (11% w postaci niezmienionej), a 14% — z moczem (1% w postaci niezmienionej). Dane te pochodzą z badań ze zdrowymi uczestnikami. Badania interakcji leków w warunkach in vitro Duwelisyb jest substratem glikoproteiny P (P-gp) oraz białka oporności raka piersi (BCRP). Duwelisyb jest dobrze wchłaniany po podaniu doustnym, dlatego nie oczekuje się istotnego klinicznie wpływu inhibitorów P-gp i BCRP. Badania w warunkach in vitro w połączeniu z danymi o farmakokinetyce u ludzi w warunkach in vivo sugerują, że klinicznie istotne interakcje leków —duwelisybu i jego głównych metabolitów (IPI-656) z substratami OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, BCRP lub P-gp — są mało prawdopodobne. Dlatego uznano, że przeprowadzenie badań interakcji z P-gp, BCRP i CYP2C8 nie jest niezbędne.

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Stwierdzono, że zarówno duwelisyb, jak i IPI-656 są bezpośrednimi inhibitorami CYP2C8 oraz CYP3A4, a także zależnymi od metabolizmu inhibitorami CYP3A4 (patrz punkt 4.5). Symulacje pokazały, że supraterapeutyczne dawki duwelisybu mogą powodować łagodne hamowanie CYP2C8. Uznano więc, że powstawanie istotnych klinicznie interakcji jest mało prawdopodobne. Szczególne grupy pacjentów Wiek (18 do 90 lat), płeć, rasa, zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny 23 do 80 ml/min), zaburzenia czynności wątroby (klasa A, B i C w skali Childa i Pugha) ani masa ciała (40 do 154 kg) nie miały istotnego klinicznie wpływu na ekspozycję na duwelisyb. Farmakokinetyka duwelisybu u uczestników z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby była wysoce zmienna. Średnia geometryczna wartości AUC 0-∞ duwelisybu w przypadku pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby była niższa (w zakresie 20%) od ekspozycji obserwowanej u zdrowych uczestników i stanowiła odpowiednio 89%, 94% i 81% ekspozycji obserwowanej u zdrowych uczestników, czego nie uznaje się za istotne klinicznie.

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ekspozycja u uczestników z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami cechowała się wysoką zmiennością (CV% w zakresie 46–67%), dlatego takich pacjentów należy dokładnie monitorować pod kątem działań niepożądanych (patrz punkt 4.4). Ekspozycja obserwowana u pacjentów z nowotworem była mniej więcej 2-krotnie wyższa od ekspozycji obserwowanej u zdrowych uczestników.

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnej dawki szczurom i makakom występujące działania niepożądane były głównie związane z oczekiwanymi nasilonymi działaniami farmakologicznymi i obejmowały między innymi działania niepożądane dotyczące tkanki limfatycznej, szpiku kostnego oraz parametrów hematologicznych przy ekspozycji na wolny duwelisyb na poziomie 8–16-krotnie wyższym względem stosowanej u ludzi dawki 25 mg dwa razy na dobę, co odpowiada całkowitej ekspozycji na duwelisyb na poziomie 2–11-krotnie wyższym od maksymalnej zalecanej dawki u ludzi (MRHD). Duwelisyb nie powodował uszkodzeń genetycznych w testach in vitro ani in vivo . W badaniach określających zakres dawki i w kluczowych badaniach szkodliwego wpływu na rozwój zarodkowo-płodowy u szczurów i królików duwelisyb (wolna frakcja) powodował działania szkodliwe na rozwój zarodkowo-płodowy tylko w granicach ekspozycji w osoczu >25-krotnie wyższych od MRHD 25 mg dwa razy na dobę, co odpowiada 4 do 5-krotnie wyższym całkowitym stężeniom w osoczu.

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie prowadzono badań wpływu duwelisybu na płodność. Wyniki histopatologiczne, uzyskane u samców i samic szczurów w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnej dawki, wykazały występowanie wpływu na jądra (atrofia nabłonka kanalików nasiennych, zmniejszona masa, miękkość jądra) i najądrza (zmniejszony rozmiar, oligospermia/aspermia) u samców oraz na jajniki (zmniejszona masa) i macicę (atrofia) u samic. Nie przeprowadzono badań działania rakotwórczego duwelisybu.

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 25 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki Krzemionka koloidalna bezwodna Krospowidon Magnezu stearynian Celuloza mikrokrystaliczna Osłonka kapsułki Żelatyna Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek, czerwony (E 172) Czarny tusz drukarski Szelak Żelaza tlenek, czarny (E 172) Glikol propylenowy Amonu wodorotlenek 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności Copiktra 15 mg kapsułki twarde 5 lata Copiktra 25 mg kapsułki twarde 5 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 30°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Copiktra 15 mg kapsułki twarde Blistry wykonane z PVC-PE-PCTFE / Aluminium, zabezpieczone przed otwarciem przez dzieci. Wielkość opakowania: pudełko na 28 dni zawierające 56 kapsułek (2 blistry po 28 kapsułek).

CHPL leku Copiktra, kapsułki twarde, 25 mg

Dane farmaceutyczne

Copiktra 25 mg kapsułki twarde Blistry wykonane z PVC-PE-PCTFE / Aluminium, zabezpieczone przed otwarciem przez dzieci. Wielkość opakowania: pudełko na 28 dni zawierające 56 kapsułek (2 blistry po 28 kapsułek). 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Calquence 100 mg kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka twarda zawiera 100 mg akalabrutynibu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda (kapsułka). Kapsułka twarda w rozmiarze 1 (20 mm) składająca się z żółtego korpusu i niebieskiego wieczka, oznaczona napisem “ACA 100 mg” wydrukowanym czarnym tuszem.

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Calquence w monoterapii lub w skojarzeniu z obinutuzumabem jest wskazany do stosowania w leczeniu dorosłych pacjentów z nieleczoną wcześniej przewlekłą białaczką limfocytową (ang. chronic lymphocytic leukaemia, CLL). Produkt leczniczy Calquence w monoterapii jest wskazany do stosowania w leczeniu dorosłych pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową (ang. chronic lymphocytic leukaemia, CLL), którzy wcześniej otrzymali co najmniej jedną terapię.

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie tym produktem powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarza posiadającego doświadczenie w stosowaniu przeciwnowotworowych produktów leczniczych. Dawkowanie Zalecana dawka wynosi 100 mg akalabrutynibu dwa razy na dobę (co odpowiada całkowitej dawce dobowej 200 mg). Należy zapoznać się z charakterystyką obinutuzumabu, aby uzyskać informacje dotyczące zalecanego dawkowania obinutuzumabu. Odstęp pomiędzy kolejnymi dawkami wynosi około 12 godzin. Leczenie produktem Calquence należy kontynuować do czasu progresji choroby lub wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania działań toksycznych. Dostosowanie dawki Działania niepożądane Zalecane modyfikacje dawkowania produktu Calquence z powodu wystąpienia działań niepożądanych o stopniu nasilenia ≥ 3. przedstawiono w Tabeli 1. Tabela 1. Zalecane dostosowanie dawki z powodu działań niepożądanych*

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

Działanie niepożądane	Wystąpienie działania niepożądanego	Modyfikacja dawki(Dawka początkowa = 100 mg co około 12 godzin)
Małopłytkowość 3. stopnia z krwawieniem, Małopłytkowość 4. stopnia LubNeutropenia 4. stopnia, trwająca dłużej niż 7 dniToksyczności niehematologiczne w stopniu nasilenia 3. lub wyższym	Pierwsze i drugie	Przerwać podawanie produktu Calquence.Po zmniejszeniu nasilenia toksyczności do stopnia 1. lub powrotu do stanu początkowego można wznowić podawanie produktu Calquencew dawce 100 mg co około 12 godzin.
Trzecie	Przerwać podawanie produktu Calquence.Po zmniejszeniu nasilenia toksyczności do stopnia 1. lub powrotu do stanu początkowego można wznowić podawanie produktu Calquence ze zmniejszoną częstością w dawce 100 mg razna dobę.
Czwarte	Zakończyć podawanie produktu Calquence.

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

*Stopień nasilenia działań niepożądanych oceniano zgodnie z powszechnymi kryteriami terminologicznymi dla zdarzeń niepożądanych Narodowego Instytutu Onkologii (ang. National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE) wersja 4.03. Interakcje Zalecenia dotyczące stosowania produktu Calquence z inhibitorami lub induktorami CYP3A oraz lekami zmniejszającymi wydzielanie kwasu żołądkowego przedstawiono w Tabeli 2 (patrz punkt 4.5). Tabela 2. Stosowanie z inhibitorami lub induktorami CYP3A i lekami zmniejszającymi wydzielanie kwasu żołądkowego

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

	Produkty lecznicze podawane jednocześnie	Zalecane podawanie produktu Calquence
Inhibitory CYP3A	Silny inhibitor CYP3A	Unikać jednoczesnego stosowania.Jeżeli te inhibitory będą stosowane krótkotrwale (np. leki stosowane w leczeniu zakażeń przez nie więcej niż siedem dni), należy przerwać podawanie produktu Calquence.

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

	Umiarkowany inhibitor CYP3A	Nie ma konieczności dostosowania dawki. Należy ściśle monitorować pacjentów pod kątem działań niepożądanych, jeśli przyjmują umiarkowane inhibitory CYP3A.
Słaby inhibitor CYP3A	Nie ma konieczności dostosowania dawki.
Induktory CYP3A	Silny induktor CYP3A	Unikać jednoczesnego stosowania.
Leki zmniejszające wydzielanie kwasu żołądkowego	Inhibitory pompy protonowej	Unikać jednoczesnego stosowania.
Antagoniści receptora H2	Produkt Calquence należy przyjmować 2 godziny przed przyjęciem (lub 10 godzin po przyjęciu) antagonisty receptora H2.
Leki zobojętniające sok żołądkowy	Odstęp pomiędzy przyjęciem produktów leczniczych powinien wynosić co najmniej 2 godziny.

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

Pominięcie przyjęcia dawki Jeśli pacjent pominął dawkę produktu Calquence o ponad 3 godziny, należy go poinstruować, aby przyjął kolejną przepisaną dawkę o regularnej, wyznaczonej porze. Nie należy stosować podwójnej dawki produktu Calquence w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Szczególne populacje pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku (≥ 65 lat) (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono szczególnych badań klinicznych z udziałem pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. W badaniach klinicznych z produktem Calquence leczono pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny większy niż 30 ml/min). Należy utrzymywać nawodnienie oraz okresowo kontrolować stężenie kreatyniny w surowicy.

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

Pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) produkt Calquence należy podawać tylko wtedy, gdy korzyści przeważają nad ryzykiem i takich pacjentów należy ściśle monitorować pod kątem objawów działań toksycznych. Brak danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub pacjentów dializowanych (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie zaleca się dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A wg skali Childa-Pugha, klasa B wg skali Childa-Pugha lub stężenie bilirubiny całkowitej wynoszące od 1,5 do 3-krotności górnej granicy normy [GGN] i dowolna aktywność aminotransferazy asparaginianowej [AspAT]). Jednakże, pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby należy monitorować pod kątem objawów toksyczności.

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Dawkowanie

Nie zaleca się stosowania produktu Calquence u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha lub stężenie bilirubiny całkowitej przekraczające 3-krotność GGN i dowolna aktywność AspAT) (patrz punkt 5.2). Ciężkie choroby serca Pacjenci z ciężkimi chorobami układu sercowo-naczyniowego zostali wykluczeni z badań klinicznych z produktem leczniczym Calquence. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Calquence u dzieci i młodzieży w wieku od 0 do 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt leczniczy Calquence jest podawany doustnie. Kapsułki należy połykać w całości, popijając wodą, mniej więcej o tej samej porze każdego dnia, przyjmując je z pokarmem lub bez pokarmu (patrz punkt 4.5). Kapsułek nie należy rozgryzać, rozpuszczać ani otwierać, ponieważ może to wpłynąć na wchłanianie produktu leczniczego w organizmie.

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Krwotok U pacjentów z hematologicznymi nowotworami złośliwymi leczonych produktem Calquence w monoterapii i w skojarzeniu z obinutuzumabem, wystąpiły ciężkie zdarzenia krwotoczne, w tym krwawienia w obrębie ośrodkowego układu nerwowego i układu pokarmowego, niektóre zakończone zgonem. Takie zdarzenia wystąpiły u pacjentów zarówno z małopłytkowością, jak i bez małopłytkowości. Krwawienia na ogół były mniej ciężkie i obejmowały występowanie siniaków oraz wybroczyn (patrz punkt 4.8). Mechanizm odpowiedzialny za występowanie krwawienia nie został wyjaśniony. Pacjenci otrzymujący leki przeciwzakrzepowe mogą być narażeni na zwiększone ryzyko krwotoku. Należy zachować ostrożność podczas stosowania leków przeciwzakrzepowych oraz rozważyć dodatkowe monitorowanie pacjenta w kierunku przedmiotowych objawów krwawienia, gdy jednoczesne stosowanie jest medycznie konieczne.

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie należy podawać warfaryny ani innych antagonistów witaminy K jednocześnie z produktem Calquence. Należy rozważyć stosunek korzyści do ryzyka związany ze wstrzymaniem podawania produktu leczniczego Calquence przez co najmniej 3 dni przed i po zabiegu chirurgicznym. Zakażenia U pacjentów z hematologicznymi nowotworami złośliwymi leczonych produktem Calquence w monoterapii i w skojarzeniu z obinutuzumabem, wystąpiły ciężkie zakażenia (bakteryjne, wirusowe lub grzybicze), w tym zdarzenia zakończone zgonem. Zakażenia te występowały przede wszystkim u pacjentów bez neutropenii 3. lub 4. stopnia, a zakażenia z neutropenią zgłaszano u 1,9% wszystkich pacjentów. Odnotowano zakażenia wywołane reaktywacją wirusa zapalenia wątroby typu B (wzw B) i wirusa półpaśca (HZV), aspergilozę oraz postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię (ang. progressive multifocal leukoencephalopathy, PML) (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Reaktywacja wirusa Zgłaszano przypadki reaktywacji wirusowego zapalenia wątroby typu B u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Calquence. Należy ustalić status wirusa zapalenia wątroby typu B (wzw B) przed rozpoczęciem leczenia produktem Calquence. Jeżeli wynik badania serologicznego w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B okaże się dodatni, przed rozpoczęciem leczenia należy skonsultować się z hepatologiem, a pacjenta należy monitorować i leczyć zgodnie z lokalnie obowiązującymi standardami medycznymi dotyczącymi zapobiegania reaktywacji zapalenia wątroby typu B. Zgłaszano przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML), w tym przypadki zakończone zgonem, po zastosowaniu produktu leczniczego Calquence w kontekście wcześniejszego lub jednoczesnego stosowania terapii immunosupresyjnej.

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Lekarze powinni brać pod uwagę PML w diagnostyce różnicowej u pacjentów z nowymi lub nasilającymi się neurologicznymi, poznawczymi lub behawioralnymi objawami podmiotowymi i przedmiotowymi. W przypadku podejrzenia PML należy wykonać odpowiednie badania diagnostyczne, a leczenie produktem Calquence należy wstrzymać do czasu wykluczenia PML. W razie jakichkolwiek wątpliwości należy rozważyć skierowanie pacjenta do neurologa i przeprowadzenie odpowiedniej diagnostyki PML, w tym badania MRI, najlepiej z podaniem kontrastu, badania płynu mózgowo-rdzeniowego w kierunku obecności DNA wirusa JC i ponowną ocenę neurologiczną. Należy rozważyć profilaktykę zgodną ze standardami leczenia u pacjentów, u których występuje zwiększone ryzyko zakażeń oportunistycznych. Należy monitorować pacjentów pod kątem podmiotowych i przedmiotowych objawów zakażenia i zastosować odpowiednie leczenie. Cytopenie Cytopenie o nasileniu 3. lub 4.

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

stopnia występujące podczas leczenia, w tym neutropenia, niedokrwistość i małopłytkowość, występowały u pacjentów z hematologicznymi nowotworami złośliwymi leczonych produktem Calquence w monoterapii i w skojarzeniu z obinutuzumabem. Należy kontrolować pełną morfologię krwi zgodnie ze wskazaniami medycznymi (patrz punkt 4.8) . Drugi pierwotny nowotwór złośliwy Drugie pierwotne nowotwory złośliwe, w tym nowotwory złośliwe skóry i nowotwory złośliwe o lokalizacji innej niż skóra, występowały u pacjentów z hematologicznymi nowotworami złośliwymi leczonych produktem Calquence w monoterapii i w skojarzeniu z obinutuzumabem. Często zgłaszano nowotwory złośliwe skóry. Należy monitorować pacjentów w kierunku występowania nowotworów złośliwych skóry i zalecać im ochronę skóry przed ekspozycją na słońce (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Migotanie przedsionków Migotanie/trzepotanie przedsionków występowało u pacjentów z hematologicznymi nowotworami złośliwymi leczonych produktem Calquence w monoterapii i w skojarzeniu z obinutuzumabem. Należy monitorować pacjentów pod kątem objawów (np. kołatanie serca, zawroty głowy, omdlenie, ból w klatce piersiowej, duszność) migotania przedsionków i trzepotania przedsionków oraz wykonać badanie EKG zgodnie ze wskazaniami medycznymi (patrz punkty 4.5 i 4.2). U pacjentów, u których podczas leczenia produktem Calquence wystąpi migotanie przedsionków należy przeprowadzić dokładną ocenę ryzyka choroby zakrzepowo-zatorowej. U pacjentów narażonych na wysokie ryzyko choroby zakrzepowo- zatorowej należy rozważyć ściśle kontrolowane leczenie lekami przeciwzakrzepowymi i opcje leczenia alternatywne do produktu Calquence.

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Inne produkty lecznicze Jednoczesne podawanie silnych inhibitorów CYP3A z produktem leczniczym Calquence może prowadzić do zwiększonej ekspozycji na akalabrutynib, a w rezultacie do zwiększonego ryzyka działań toksycznych. Natomiast jednoczesne podawanie induktorów CYP3A może prowadzić do zmniejszonej ekspozycji na akalabrutynib, a w rezultacie do ryzyka braku skuteczności. Należy unikać jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A. W przypadku krótkotrwałego stosowania tych inhibitorów (np. leków przeciwzakaźnych przez okres do siedmiu dni), należy przerwać leczenie produktem Calquence. Jeśli konieczne jest podanie umiarkowanego inhibitora CYP3A, należy ściśle monitorować pacjentów pod kątem objawów działań toksycznych (patrz punkty 4.2 i 4.5). Należy unikać jednoczesnego stosowania z silnymi induktorami CYP3A4 ze względu na ryzyko braku skuteczności.

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Calquence zawiera sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Akalabrutynib oraz jego aktywny metabolit są metabolizowane głównie przez enzym 3A4 cytochromu P450 (CYP3A4), i obie substancje są substratami dla glikoproteiny P i białka oporności na raka piersi ( ang. breast cancer resistant protein, BCRP ). Substancje czynne, które mogą zwiększać stężenie akalabrutynibu w osoczu Inhibitory CYP3A/P-gp Jednoczesne podawanie silnego inhibitora CYP3A/P-gp (200 mg itrakonazolu raz na dobę przez 5 dni) zwiększało C max i AUC akalabrutynibu odpowiednio 3,9-krotnie i 5-krotnie u osób zdrowych (N=17). Należy unikać jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A/P-gp. Jeśli silne inhibitory CYP3A/P-gp (np. ketokonazol, koniwaptan, klarytromycyna, indynawir, itrakonazol, rytonawir, telaprewir, pozakonazol, worykonazol) będą stosowane przez krótki czas, należy przerwać podawanie produktu leczniczego Calquence (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Interakcje

Jednoczesne podawanie z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A (400 mg flukonazolu w dawce pojedynczej lub 200 mg izawukonazolu w dawce powtarzanej przez 5 dni) zdrowym ochotnikom zwiększało C max i AUC akalabrutynibu od 1,4 do 2 razy, podczas gdy aktywny metabolit ACP-5862 C max i AUC zmniejszyły się 0,65-krotnie do 0,88-krotnie w porównaniu z podaniem samego akalabrutynibu. Nie ma konieczności dostosowania dawki podczas stosowania w skojarzeniu z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A. Uważnie monitorować pacjentów, czy nie występują u nich działania niepożądane (patrz punkt 4.2). Substancje czynne, które mogą zmniejszać stężenie akalabrutynibu w osoczu Induktory CYP3A Jednoczesne podawanie silnego induktora CYP3A (600 mg ryfampicyny raz na dobę przez 9 dni) zmniejszało C max i AUC akalabrutynibu odpowiednio o 68% i 77% u osób zdrowych (N=24). Należy unikać jednoczesnego stosowania z silnymi induktorami aktywności CYP3A (np. fenytoiną, ryfampicyną, karbamazepiną).

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Interakcje

Należy unikać jednoczesnego leczenia zielem dziurawca zwyczajnego, które może w nieprzewidywalny sposób zmniejszać stężenie akalabrutynibu w osoczu. Produkty lecznicze zmniejszające wydzielanie kwasu żołądkowego Rozpuszczalność akalabrutynibu zmniejsza się wraz ze zwiększaniem pH. Jednoczesne podawanie akalabrutynibu z lekiem zobojętniającym sok żołądkowy (1 g węglanu wapnia) zmniejszało AUC akalabrutynibu o 53% u osób zdrowych. Jednoczesne podawanie z inhibitorem pompy protonowej (40 mg omeprazolu przez 5 dni) zmniejszało AUC akalabrutynibu o 43%. Jeżeli leczenie lekiem zmniejszającym wydzielanie kwasu żołądkowego jest konieczne, należy rozważyć podanie leku zobojętniającego sok żołądkowy (np. węglan wapnia) lub antagonisty receptora H2 (np. ranitydyna lub famotydyna). W przypadku stosowania leków zobojętniających sok żołądkowy odstęp pomiędzy przyjęciem produktów leczniczych powinien wynosić co najmniej 2 godziny (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Interakcje

W przypadku stosowania antagonistów receptora H2, produkt leczniczy Calquence należy przyjmować 2 godziny przed przyjęciem (lub 10 godzin po przyjęciu) antagonisty receptora H2. Ze względu na długotrwałe działanie inhibitorów pompy protonowej odstęp pomiędzy dawkami inhibitorów pompy protonowej może nie wyeliminować interakcji z produktem leczniczym Calquence i dlatego należy unikać jednoczesnego stosowania (patrz punkt 4.2). Substancje czynne, których stężenie w osoczu może zostać zmienione przez produkt leczniczy Calquence Substraty CYP3A Na podstawie danych z badań in vitro nie można wykluczyć, że akalabrutynib jest inhibitorem CYP3A4 na poziomie jelita i może zwiększać ekspozycję na substraty CYP3A4 wrażliwe na metabolizm z udziałem CYP3A w jelicie. Należy zachować ostrożność podając akalabrutynib jednocześnie z podawanymi doustnie substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. cyklosporyną, ergotaminą, pimozydem).

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Interakcje

Wpływ akalabrutynibu na substraty CYP1A2 Badania w warunkach in vitro wskazują, że akalabrutynib indukuje CYP1A2. Jednoczesne podawanie akalabrutynibu z substratami CYP1A2 (np. teofiliną, kofeiną) może zmniejszać ekspozycję na te substancje. Wpływ akalabrutynibu i jego aktywnego metabolitu, ACP-5862, na systemy transportu produktów leczniczych Akalabrutynib może zwiększać ekspozycję na podawane jednocześnie substraty BCRP (np. metotreksat) poprzez hamowanie BCRP w jelicie (patrz punkt 5.2). Aby zmniejszyć możliwość wystąpienia interakcji w przewodzie pokarmowym, doustne substraty BCRP o wąskim indeksie terapeutycznym, takie jak metotreksat, należy przyjmować co najmniej 6 godzin przed lub po akalabrutynibie. ACP-5862 może zwiększać ekspozycję na jednocześnie podawane substraty MATE1 (np. metforminę) poprzez hamowanie MATE1 (patrz punkt 5.2). Pacjenci przyjmujący jednocześnie produkty lecznicze, których rozmieszczenie w organizmie jest zależne od MATE1 (np.

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Interakcje

metformina) powinni być monitorowani pod kątem objawów zmienionej tolerancji w wyniku zwiększonej ekspozycji na leki podawane jednocześnie z produktem leczniczym Calquence.

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Należy doradzić kobietom w wieku rozrodczym, aby unikały zajścia w ciążę podczas stosowania produktu leczniczego Calquence. Ciąża Brak danych lub występuje ograniczona liczba danych dotyczących stosowania akalabrutynibu u kobiet w ciąży. Na podstawie wyników badań na zwierzętach może istnieć ryzyko dla płodu w wyniku ekspozycji na akalabrutynib w czasie ciąży. U szczurów obserwowano utrudnienie porodu (trudny lub długotrwały poród), a podawanie ciężarnym królikom wiązało się ze zmniejszonym wzrostem płodu (patrz punkt 5.3). Produktu Calquence nie stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga leczenia akalabrutynibem. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy akalabrutynib przenika do mleka ludzkiego. Brak danych dotyczących wpływu akalabrutynibu na dziecko karmione piersią i na wytwarzanie mleka. Akalabrutynib i jego aktywny metabolit zostały wykryte w mleku szczurów w okresie laktacji.

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci karmionych piersią. Zaleca się, aby kobiety karmiące piersią nie karmiły dzieci piersią podczas leczenia produktem Calquence i przez 2 dni po przyjęciu ostatniej dawki produktu. Płodność Nie ma danych dotyczących wpływu produktu leczniczego Calquence na płodność u ludzi. W badaniach nieklinicznych akalabrutynibu u samców i samic szczurów nie zaobserwowano działań niepożądanych na parametry płodności (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Calquence nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak podczas leczenia akalabrutynibem zgłaszano występowanie zmęczenia i zawrotów głowy, a pacjentom, u których wystąpią takie objawy, należy doradzić, aby nie prowadzili pojazdów ani nie obsługiwali maszyn do czasu ustąpienia objawów.

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Spośród 1040 pacjentów leczonych produktem Calquence w monoterapii, najczęstszymi (≥ 20%) działaniami niepożądanymi o dowolnym stopniu nasilenia zgłaszanymi u pacjentów były zakażenia (66,7%), ból głowy (37,8%), biegunka (36,7%), wylewy podskórne (34,1%), bóle mięśniowo-szkieletowe (33,1%), nudności (21,7%), uczucie zmęczenia (21,3%), kaszel (21%) i wysypka (20,3%). Najczęściej zgłaszanymi (≥ 5%) działaniami niepożądanymi stopnia ≥ 3. były zakażenia (17,6%), leukopenia (14,3%), neutropenia (14,2%) i niedokrwistość (7,8%). Spośród 223 pacjentów leczonych produktem Calquence w terapii skojarzonej, najczęstszymi (≥ 20%) działaniami niepożądanymi o dowolnym stopniu nasilenia zgłaszanymi u pacjentów były zakażenia (74%), bóle mięśniowo-szkieletowe (44,8%), biegunka (43,9%), ból głowy (43%), leukopenia (31,8%), neutropenia (31,8%), kaszel (30,5%), uczucie zmęczenia (30,5%), ból stawów (26,9%), nudności (26,9%), zawroty głowy (23,8%) i zaparcia (20,2%).

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

Najczęściej zgłaszanymi (≥ 5%) działaniami niepożądanymi stopnia ≥ 3. były leukopenia (30%), neutropenia (30%), zakażenie (21,5%), małopłytkowość (9%) i niedokrwistość (5,8%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Zidentyfikowano następujące działania niepożądane w badaniach klinicznych z udziałem pacjentów otrzymujących produkt Calquence w leczeniu hematologicznych nowotworów złośliwych. Mediana czasu trwania leczenia produktem Calquence w zestawie danych zbiorczych wyniosła 26,2 miesiąca. Działania niepożądane wymieniono według klasyfikacji układów i narządów MedDRA. W obrębie każdej grupy układów i narządów działania niepożądane przedstawiono zgodnie z ich częstością występowania, zaczynając od najczęstszych. Ponadto, odpowiednią kategorię częstości występowania dla każdego działania niepożądanego zdefiniowano zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥ 1/10); często (> 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000); częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością. Tabela 3. Działania niepożądane* u pacjentów z hematologicznymi nowotworami złośliwymi leczonych akalabrutynibem w monoterapii (n=1040)

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Termin MedDRA	Łączna częstość występowania(wszystkie stopnie nasilenia według CTCAE)	Częstość występowania działań w stopniu nasilenia ≥ 3 według CTCAE†
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenie górnych drógoddechowych	Bardzo często (22%)	0,8%
Zapalenie zatok	Bardzo często (10,7%)	0,3%
Zapalenie płuc	Często (8,7%)	5,1%
Zakażenie układu moczowego	Często (8,5%)	1,5%
Zapalenie błony śluzowej nosa igardła	Często (7,4%)	0%
Zapalenie oskrzeli	Często (7,6%)	0,3%
Zakażenie wirusem opryszczki†	Często (5,9%)	0,7%
Zakażenia grzybami z rodzajuAspergillus†	Niezbyt często (0,5%)	0,4%

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

	Reaktywacja wirusowegozapalenia wątroby typu B	Niezbyt często (0,1%)	0,1%
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone	Drugi pierwotny nowotwór złośliwy†Nowotwór złośliwy skóry inny niż czerniak†SPM z wyłączeniem nieczerniakowego nowotworu skóry †	Bardzo często (12,2%)Często (6,6%)Często (6,5%)	4,1%0,5%3,8%
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Neutropenia†	Bardzo często (15,7%)	14,2%
Niedokrwistość†	Bardzo często (13,8%)	7,8%
Małopłytkowość†	Często (8,9%)	4,8%
Limfocytoza	Niezbyt często (0,3%)	0,2%
Zaburzenia metabolizmu iodżywiania	Zespół rozpadu guza±	Niezbyt często (0,5%)	0,4%
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy	Bardzo często (37,8%)	1,1%
Zawroty głowy	Bardzo często (13,4%)	0,2%
Zaburzenia serca	Migotanie/trzepotanie przedsionków†	Często (4,4%)	1,3%
Zaburzenia naczyniowe	Wylewy podskórne† Stłuczenie Wybroczyny punktowe Wybroczyny	Bardzo często (34,1%)Bardzo często (21,7%)Bardzo często (10,7%)Często (6,3%)	0%0%0%0%
Krwotok/krwiak† Krwotok z przewodu pokarmowegoKrwotok śródczaszkowy	Bardzo często (12,6%)Często (2,3%)Często (1%)	1,8%0,6%0,5%
Nadciśnienie tętnicze†	Często (7,6%)	3,5%
Krwawienie z nosa	Często (7%)	0,3%
Zaburzenia żołądka i jelit	Biegunka	Bardzo często (36,7%)	2,6%
Nudności	Bardzo często (21,7%)	1,2%
Zaparcia	Bardzo często (14,5%)	0,1%
Wymioty	Bardzo często (13,3%)	0,9%
Ból brzucha†	Bardzo często (12,5%)	1%
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Wysypka†	Bardzo często (20,3%)	0,6%
	Bóle mięśniowo-szkieletowe †	Bardzo często (33,1%)	1,5%

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkankiłącznej	Ból stawów	Bardzo często (19,1%)	0,7%
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Uczucie zmęczenia	Bardzo często (21,3%)	1,7%
Astenia	Często (5,3%)	0,8%
Badania diagnostyczne¶(Wyniki na podstawie badań)	Zmniejszenie stężeniahemoglobiny§	Bardzo często (42,6%)	10,1%
Zmniejszenie liczbygranulocytów obojętnochłonnych§	Bardzo często (41,8%)	20,7%
Zmniejszenie liczby płytek krwi§	Bardzo często (31,1%)	6,9%

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

* Według powszechnych kryteriów terminologicznych dla zdarzeń niepożądanych Narodowego Instytutu Onkologii (ang. National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE) wersja 4.03. † Obejmuje wiele terminów działania niepożądanego. ± Zaobserwowano jeden przypadek zespołu rozpadu guza wywołany podawaniem leku w grupie leczonej akalabrutynibem w badaniu ASCEND. § Odpowiada częstości występowania wyników badań laboratoryjnych, nie zaś zgłaszanych zdarzeń niepożądanych. ¶ Przedstawione jako stopnie według CTCAE. Tabela 4. Działania niepożądane* występujące u pacjentów z hematologicznymi nowotworami złośliwymi leczonych akalabrutynibem w terapii skojarzonej (n=223)

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Termin MedDRA	Łączna częstość występowania(wszystkie stopnie nasilenia według CTCAE)	Częstość występowania działań w stopniu nasilenia ≥ 3 według CTCAE†
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenie górnych drógoddechowych	Bardzo często (31,4%)	1,8%
Zapalenie zatok	Bardzo często (15,2%)	0,4%
Zapalenie błony śluzowej nosa i gardła	Bardzo często (13,5%)	0,4%
Zakażenie układu moczowego	Bardzo często (13%)	0,9%
Zapalenie płuc	Bardzo często (10,8%)	5,4%
Zapalenie oskrzeli	Często (9,9%)	0%
Zakażenie wirusem opryszczki†	Często (6,7%)	1,3%
Postępująca wieloogniskowaleukoencefalopatia	Niezbyt często (0,4%)	0,4%
Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B	Niezbyt często (0,9%)	0,1%
Zakażenia grzybami z rodzajuAspergillus†	Bardzo rzadko (0%)	0%
	Drugi pierwotny nowotwór złośliwy†Nowotwór złośliwy skóry inny niż czerniak†SPM z wyłączeniem nieczerniakowego nowotworuskóry †	Bardzo często (13%)	4,0%
Nowotwory	Często (7,6%)	0,4%
łagodne, złośliwe i
nieokreślone	Często (6,3%)	3,6%
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Neutropenia†	Bardzo często (31,8%)	30%
Małopłytkowość†	Bardzo często (13,9%)	9%
Niedokrwistość†	Bardzo często (11,7%)	5,8%
Limfocytoza	Niezbyt często (0,4%)	0,4%
Zaburzeniametabolizmu i odżywiania	Zespół rozpadu guza±	Niezbyt często (1,8%)	1,3%
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy	Bardzo często (43%)	0,9%
Zawroty głowy	Bardzo często (23,8%)	0%
Zaburzenia serca	Migotanie/trzepotanieprzedsionków†	Często (3,1%)	0,9%

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

	Wylewy podskórne† Stłuczenia Wybroczyny punktowe Wybroczyny	Bardzo często (38,6%)Bardzo często (27,4%)Bardzo często (11,2%)Często (3,1%)	0%
	0%
	0%
	0%
Zaburzenia naczyniowe	Krwotok/krwiak† Krwotok z przewodu pokarmowegoKrwotok śródczaszkowy	Bardzo często (17,5%)Często (3,6%)Niezbyt często (0,9%)	1,3%0,9%
	0%
	Nadciśnienie tętnicze†	Bardzo często (13,5%)	3,6%
	Krwawienie z nosa	Często (8,5%)	0%
Zaburzenia żołądka i jelit	Biegunka	Bardzo często (43,9%)	4,5%
Nudności	Bardzo często (26,9%)	0%
Zaparcia	Bardzo często (20,2%)	0%
Wymioty	Bardzo często (19,3%)	0,9%
Ból brzucha†	Bardzo często (14,8%)	1,3%
Zaburzenia skóry itkanki podskórnej	Wysypka†	Bardzo często (30,9%)	1,8%
Zaburzenia	Ból mięśniowo-szkieletowy†	Bardzo często (44,8%)	2,2%
mięśniowo-
szkieletowe i tkanki	Ból stawów	Bardzo często (26,9%)	1,3%
łącznej
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Uczucie zmęczenia	Bardzo często (30,5%)	1,8%
Astenia	Często (7,6%)	0,4%
Badania diagnostyczne¶	Zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych§	Bardzo często (57,4%)	35%
Zmniejszenie liczby płytek krwi§	Bardzo często (46,2%)	10,8%
(Wyniki na podstawie badań)
Zmniejszenie stężeniahemoglobiny§	Bardzo często (43,9%)	9%

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

* Według powszechnych kryteriów terminologicznych dla zdarzeń niepożądanych Narodowego Instytutu Onkologii (ang. National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE) wersja 4.03. † Obejmuje wiele terminów działania niepożądanego. ± Zaobserwowano jeden przypadek zespołu rozpadu guza wywołany podawaniem leku w grupie leczonej akalabrutynibem w badaniu ASCEND. § Odpowiada częstości występowania wyników badań laboratoryjnych, nie zaś zgłaszanych zdarzeń niepożądanych. ¶ Przedstawione jako stopnie według CTCAE. Opis wybranych działań niepożądanych Zakończenie leczenia i zmniejszenie dawki z powodu działań niepożądanych Spośród 1 040 pacjentów leczonych produktem Calquence w monoterapii, zakończenie leczenia z powodu działań niepożądanych zgłoszono u 9,3% pacjentów. Do głównych działań niepożądanych należało zapalenie płuc, małopłytkowość i biegunka. Zmniejszenie dawki z powodu działań niepożądanych zgłoszono u 4,2% pacjentów.

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

Do głównych działań niepożądanych należała reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B, posocznica i biegunka. Spośród 223 pacjentów leczonych produktem Calquence w terapii skojarzonej zakończenie leczenia z powodu działań niepożądanych zgłoszono u 10,8% pacjentów. Do głównych działań niepożądanych należało zapalenie płuc, małopłytkowość i biegunka. Zmniejszenie dawki z powodu działań niepożądanych zgłoszono u 6,7% pacjentów. Główne działania niepożądane to: neutropenia, biegunka i wymioty. Pacjenci w podeszłym wieku W badaniach klinicznych z udziałem 1 040 pacjentów leczonych produktem Calquence w monoterapii, 41% pacjentów było w wieku powyżej 65 lat i poniżej 75 lat, a 22% było w wieku 75 lat i starszych. Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w bezpieczeństwie stosowania lub skuteczności między pacjentami w wieku ≥ 65 lat a pacjentami młodszymi.

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Działania niepożądane

Spośród 223 pacjentów biorących udział w badaniach klinicznych dotyczących produktu Calquence w skojarzeniu z leczeniem obinutuzumabem, 47% było w wieku powyżej 65 lat i poniżej 75 lat, a 26% było w wieku 75 lat lub starszych. Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w bezpieczeństwie stosowania lub skuteczności między pacjentami w wieku ≥ 65 lat i młodszymi. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie ma specyficznego leczenia przedawkowania akalabrutynibu oraz nie ustalono objawów przedawkowania. W przypadku przedawkowania należy ściśle monitorować stan pacjenta w celu wykrycia podmiotowych i przedmiotowych objawów działań niepożądanych oraz zastosować odpowiednie leczenie objawowe.

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy białkowej, kod ATC: L01 EL02. Mechanizm działania Akalabrutynib jest selektywnym inhibitorem kinazy tyrozynowej Brutona (ang. Bruton tyrosine kinase, BTK). BTK jest cząsteczką sygnałową receptora antygenu limfocytu B (ang. B-cell antigen receptor, BCR) i szlaków receptora cytokiny. W limfocytach B sygnalizacja BTK prowadzi do przeżycia i proliferacji limfocytów B oraz jest konieczna dla adhezji komórkowej, transportu komórkowego i chemotaksji. Akalabrutynib i jego aktywny metabolit, ACP-5862, tworzą wiązanie kowalencyjne z resztą cysteinową w miejscu aktywnym BTK, prowadząc do nieodwracalnej dezaktywacji BTK przy minimalnych interakcjach poza docelowym miejscem działania. Działanie farmakodynamiczne U pacjentów z nowotworami złośliwymi z limfocytów B, którym podawano dawkę 100 mg akalabrutynibu dwa razy na dobę, mediana wysycenia BTK w stanie stacjonarnym ≥ 95% we krwi obwodowej utrzymywała się przez 12 godzin, co prowadziło do dezaktywacji BTK w okresie zalecanej przerwy między podaniem kolejnych dawek.

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Elektrofizjologia serca Wpływ akalabrutynibu na odstęp QTc oceniano u 46 zdrowych mężczyzn i kobiet uczestniczących w randomizowanym badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, dotyczącym dokładnej oceny QT, w którym zastosowano placebo i dodatnią kontrolę. Po podaniu dawki supraterapeutycznej stanowiącej 4-krotność maksymalnej zalecanej dawki, produkt leczniczy Calquence nie wydłużał odstępu QT/QTc w jakimkolwiek klinicznie istotnym stopniu (np. nie większy niż lub równy 10 ms) (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.3). Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Pacjenci z nieleczoną wcześniej CLL Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego Calquence w nieleczonej wcześniej CLL oceniano w randomizowanym, wieloośrodkowym, otwartym badaniu III fazy (ELEVATE-TN) z udziałem 535 pacjentów. Pacjenci otrzymywali produkt leczniczy Calquence w skojarzeniu z obinutuzumabem, monoterapię produktem leczniczym Calquence lub obinutuzumab w skojarzeniu z chlorambucylem.

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjentów w wieku 65 lat lub starszych bądź pacjentów w wieku od 18 do 65 lat z chorobami współistniejącymi włączono do badania ELEVATE-TN; u 27,9% pacjentów klirens kreatyniny wyniósł <60 ml/min. Spośród pacjentów w wieku poniżej 65 lat, u 16,1% mediana wyniku w skali CIRS-G wyniosła 8. W badaniu dozwolone było przyjmowanie leków przeciwzakrzepowych. Z badania wyłączono pacjentów, którzy wymagali leczenia przeciwzakrzepowego warfaryną lub równoważnymi antagonistami witaminy K. Pacjentów przydzielono losowo w stosunku 1:1:1 do 3 grup, w których otrzymywali  Calquence w skojarzeniu z obinutuzumabem (Calquence+G): Calquence w dawce 100 mg podawano dwa razy na dobę, rozpoczynając w 1. dniu 1. cyklu do czasu progresji choroby lub wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania działań toksycznych. Podawanie obinutuzumabu rozpoczynało się w 1. dniu 2. cyklu i trwało przez maksymalnie 6 cykli leczenia. Obinutuzumab w dawce 1 000 mg podawano w dniach 1. i 2. (100 mg w dniu 1.

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

i 900 mg w dniu 2.), 8. i 15. w cyklu 2., a następnie podawano dawkę 1 000 mg w dniu 1. cykli od 3. do 7. Każdy cykl trwał 28 dni.  Calquence w monoterapii: Calquence w dawce 100 mg podawano dwa razy na dobę do czasu progresji choroby lub wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania działań toksycznych.  Obinutuzumab w skojarzeniu z chlorambucylem (GClb): Obinutuzumab i chlorambucyl podawano przez maksymalnie 6 cykli leczenia. Obinutuzumab w dawce 1 000 mg podawano w dniach 1. i 2. (100 mg w dniu 1. i 900 mg w dniu 2.), 8. i 15. cyklu 1, a następnie w dawce 1 000 mg w dniu 1. cykli od 2. do 6. Chlorambucyl w dawce 0,5 mg/kg mc. podawano w dniach 1. i 15. cykli od 1. do 6. Każdy cykl trwał 28 dni. Dokonano stratyfikacji pacjentów w zależności od statusu delecji 17p (obecność lub nieobecność), stanu sprawności według ECOG (0 lub 1 w porównaniu z 2) i rejonu geograficznego (Ameryka Północna i Europa Zachodnia lub inny).

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Po potwierdzonej progresji choroby 45 pacjentów przydzielonych losowo do grupy GClb przeszło do grupy otrzymującej monoterapię produktem leczniczym Calquence. W Tabeli 5. podsumowano wyjściowe dane demograficzne i charakterystykę choroby w badanej populacji. Tabela 5. Wyjściowa charakterystyka pacjentów (ELEVATE-TN) z nieleczoną wcześniej CLL

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Charakterystyka	Calquence w skojarzeniu zobinutuzumabem N=179	Calquence w monoterapii N=179	Obinutuzumab w skojarzeniu zchlorambucylem N=177
Wiek, lata; mediana (zakres)	70 (41-88)	70 (44-87)	71 (46-91)
Mężczyźni; %	62	62	59,9
Rasa kaukaska; %	91,6	95	93,2
Stan sprawności według ECOG 0-1; %	94,4	92,2	94,4
Mediana czasu od rozpoznania (miesiące)	30,5	24,4	30,7
Choroba z masywną zmianą węzłową≥ 5 cm; %	25,7	38	31,1
Cytogenetyka/kategoria FISH; % Delecja 17pDelecja 11q Mutacja TP53Niezmutowany IGHVKariotyp złożony (≥ 3 nieprawidłowości)	9,517,311,757,516,2	8,917,310,666,517,3	918,611,965,518,1
Stopień w skali Rai; %
0I II IIIIV	1,730,220,126,821,2	026,824,627,920,7	0,628,227,122,621,5

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas przeżycia bez progresji choroby (ang. progression-free survival, PFS) w grupie Calquence+G w porównaniu z grupą GClb, oceniony przez niezależny komitet weryfikacyjny (ang. Independent Review Committee, IRC) według kryteriów Międzynarodowych Warsztatów dot. Przewlekłej Białaczki Limfocytowej (ang. International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukaemia, IWCLL) z 2008 r., z uwzględnieniem objaśnień dotyczących limfocytozy związanej z leczeniem (Cheson 2012). Przy medianie obserwacji wynoszącej 28,3 miesiąca PFS według IRC wskazywał na 90% znamienne statystycznie zmniejszenie ryzyka progresji choroby lub zgonu u wcześniej nieleczonych pacjentów z CLL w grupie pacjentów otrzymujących Calquence+G w porównaniu z grupą GClb. Wyniki dotyczące skuteczności przedstawiono w Tabeli 6. Tabela 6. Wyniki dotyczące skuteczności u pacjentów z CLL (ELEVATE-TN) według oceny IRC

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Calquence w skojarzeniu z obinutuzumabemN=179	Calquence w monoterapii N=179	Obinutuzumab w skojarzeniu z chlorambucylemN=177
Czas przeżycia bez progresji choroby*
Liczba zdarzeń (%)	14 (7,8)	26 (14,5)	93 (52,5)

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

PD, n (%)	9 (5)	20 (11,2)	82 (46,3)
Zgony (%)	5 (2,8)	6 (3,4)	11 (6,2)
Mediana (95% CI), miesiące	NR	NR (34,2; NR)	22,6 (20,2; 27,6)
HR† (95% CI)	0,10 (0,06; 0,17)	0,20 (0,13; 0,30)	-
Wartość P	< 0,0001	< 0,0001	-
Szacunkowy po 24 miesiącach, % (95% CI)	92,7 (87,4; 95,8)	87,3 (80,9; 91,7)	46,7 (38,5; 54,6)
Przeżycie całkowitea
Zgony (%)	9 (5)	11 (6,1)	17 (9,6)
Współczynnik ryzyka (95% CI) †	0,47 (0,21; 1,06)	0,60 (0,28; 1,27)	-
Odsetek najlepszych odpowiedzi całkowitych* (CR + CRi + nPR + PR)
ORR, n (%)(95% CI)	168 (93,9)(89,3; 96,5)	153 (85,5)(79,6; 89,9)	139 (78,5)(71,9; 83,9)
Wartość P	< 0,0001	0,0763	-
CR, n (%)	23 (12,8)	1 (0,6)	8 (4,5)
CRi, n (%)	1 (0,6)	0	0
nPR, n (%)	1 (0,6)	2 (1,1)	3 (1,7)
PR, n (%)	143 (79,9)	150 (83,8)	128 (72,3)

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CI=przedział ufności; HR=współczynnik ryzyka; NR=nie osiągnięto; CR=odpowiedź całkowita; CRi=odpowiedź całkowita z niepełną regeneracją morfologii krwi; nPR= odpowiedź częściowa ze strony węzłów chłonnych; PR=odpowiedź częściowa. * Według oceny IRC. † Na podstawie modelu proporcjonalnego hazardu Coxa ze stratyfikacją. a Mediana OS nie została osiągnięta w obu grupach. Wyniki dotyczące PFS dla produktu Calquence z obinutuzumabem lub bez obinutuzumabu były spójne w podgrupach, w tym także w podgrupach z cechami dużego ryzyka. W populacji z CLL i dużym ryzykiem (delecja 17p, delecja 11q, mutacja TP53 lub niezmutowane IGHV), wartości HR dla PFS po zastosowaniu produktu Calquence z obinutuzumabem lub bez obinutuzumabu w porównaniu z obinutuzumabem w skojarzeniu z chlorambucylem wyniosły odpowiednio 0,08 [95% CI (0,04; 0,15)] i 0,13 [95% CI (0,08; 0,21)]. Tabela 7. Analiza PFS według podgrup (badanie ELEVATE-TN)

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Calquence w monoterapii	Calquence+G
N	Współczynnik ryzyka	95% CI	N	Współczynnik ryzyka	95% CI
Wszyscy uczestnicybadania	179	0,20	(0,13; 0,30)	179	0,10	(0,06; 0,17)
Del 17p TakNie	19160	0,200,20	(0,06; 0,64)(0,12; 0,31)	21158	0,130,09	(0,04; 0,46)(0,05; 0,17)
Mutacja TP53 TakNie	19160	0,150,20	(0,05; 0,46)(0,12; 0,32)	21158	0,040,11	(0,01; 0,22)(0,06; 0,20)

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Del 17p i (lub) mutacja TP53 TakNie	23156	0,230,19	(0,09; 0,61)(0,11; 0,31)	25154	0,100,10	(0,03; 0,34)(0,05; 0,18)
Status mutacji IGHVZmutowany Niezmutowany	58119	0,690,11	(0,31; 1,56)(0,07; 0,19)	74103	0,150,08	(0,04; 0,52)(0,04; 0,16)
Del 11q TakNie	31148	0,070,26	(0,02; 0,22)(0,16; 0,41)	31148	0,090,10	(0,03; 0,26)(0,05; 0,20)
Złożony kariotyp TakNie	31117	0,100,27	(0,03; 0,33)(0,16; 0,46)	29126	0,090,11	(0,03; 0,29)(0,05; 0,21)

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W przypadku danych długoterminowych, mediana czasu trwania obserwacji wyniosła 58,2 miesiąca w grupie otrzymującej Calquence+G, 58,1 miesiąca w grupie otrzymującej Calquence i 58,2 miesiąca w grupie otrzymującej GClb. Mediana PFS ocenianego przez badacza w grupie otrzymującej Calquence+G i w grupie otrzymującej Calquence w monoterapii nie została osiągnięta; w grupie GClb wyniosła ona 27,8 miesiąca. W ostatnim punkcie zakończenia zbierania danych łącznie 72 pacjentów (40,7%), którzy pierwotnie zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej GClb zmieniło leczenie na monoterapię produktem Calquence. Mediana czasu przeżycia całkowitego nie została osiągnięta w żadnej z grup, przy całkowitej liczbie 76 zgonów: 18 (10,1%) w grupie otrzymującej Calquence+G, 30 (16,8%) w grupie otrzymującej Calquence w monoterapii i 28 (15,8%) w grupie otrzymującej GClb. Tabela 8. Wyniki dotyczące skuteczności u pacjentów (ELEVATE-TN) z CLL w ocenie badacza

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Calquence w skojarzeniu z obinutuzumabem N=179	Calquence w monoterapii N=179	Obinutuzumab w skojarzeniu z chlorambucylem N=177
Czas przeżycia bez progresji choroby
Liczba zdarzeń (%)	27 (15,1)	50 (27,9)	124 (70,1)
PD, n (%)	14 (7,8)	30 (16,8)	112 (63,3)
Zgony (%)	13 (7,3)	20 (11,2)	12 (6,8)
Mediana (95% CI), miesiące*	NR	NR (66,5; NR)	27,8 (22,6; 33,2)
HR† (95% CI)	0,11 (0,07; 0,16)	0,21 (0,15; 0,30)	-
Czas przeżycia całkowitego
Zgony (%)	18 (10,1)	30 (16,8)	28 (15,8)
Współczynnik ryzyka (95% CI) †	0,55 (0,30; 0,99)	0,98 (0,58; 1,64)	-

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CI=przedział ufności; HR=współczynnik ryzyka; NR=nie osiągnięto * 95% przedział ufności obliczony na podstawie estymacji Kaplana-Meiera. † Oszacowanie na podstawie modelu proporcjonalnego hazardu Coxa ze stratyfikacją, dla współczynnika ryzyka (95% CI) ze stratyfikacją uwzględniającą status delecji 17p (obecność lub nieobecność). Czas przeżycia bez progresji choroby (%) Rycina 1. Krzywa Kaplana-Meiera dotycząca PFS ocenianego przez badacza u pacjentów (ELEVATE-TN) z CLL (populacja ITT) Calquence+G Calquence GClb

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Czas od randomizacji (miesiące)

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Miesiąc	0	3	6	9	12	15	18	21	24	27	30	33	36	39	42	45	48	51	54	57	60	63	66	69	70
Calquence	179	167	163	158	156	155	153	150	149	146	142	141	137	135	133	130	129	124	120	93	63	39	22	6	1
Calquence+G	179	175	170	168	164	163	160	157	156	156	153	152	151	146	144	141	140	138	133	99	65	39	27	7	1
GClb	177	163	156	153	139	125	110	100	86	82	67	66	56	49	44	40	38	31	30	20	13	8	7	2	0

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci z CLL, którzy otrzymali wcześniej co najmniej jedno leczenie Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego Calquence w nawracającej lub opornej na leczenie CLL oceniano w wieloośrodkowym, otwartym badaniu III fazy z randomizacją (ASCEND) z udziałem 310 pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedno wcześniejsze leczenie, niezawierające leków z grupy inhibitorów BCL-2 lub inhibitorów receptora limfocytów B. Pacjenci otrzymywali produkt Calquence w monoterapii lub – w zależności od wyboru badacza – idelalizyb w skojarzeniu z rytuksymabem lub bendamustynę w skojarzeniu z rytuksymabem. Przyjmowanie leków przeciwzakrzepowych było dozwolone w badaniu. Z badania wyłączono pacjentów, którzy wymagali podania leczenia przeciwzakrzepowego warfaryną lub równoważnymi antagonistami witaminy K.

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjentów przydzielono losowo w stosunku 1:1 do grup terapeutycznych, w których otrzymywali:  Calquence w dawce 100 mg dwa razy na dobę do czasu progresji choroby lub wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania działań toksycznych lub  W zależności od wyboru badacza: o Idelalizyb w dawce 150 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z rytuksymabem 375 mg/m 2 pc. dożylnie w 1. dniu pierwszego cyklu, a następnie dożylnie 500 mg/m 2 pc. co 2 tygodnie przez 4 dawki, po czym co 4 tygodnie przez 3 dawki, łącznie 8 infuzji o Bendamustynę w dawce 70 mg/m 2 pc. (dzień 1. i 2. każdego cyklu trwającego 28 dni) w skojarzeniu z rytuksymabem (375 mg/m 2 pc./500 mg/m 2 pc.) w 1. dniu każdego cyklu trwającego 28 dni przez maksymalnie 6 cykli Dokonano stratyfikacji pacjentów z uwzględnieniem statusu delecji 17p (obecność lub nieobecność), stanu sprawności według ECOG (0 lub 1 w porównaniu z 2) i liczby wcześniejszych terapii (1 do 3 lub ≥ 4).

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Po potwierdzonej progresji choroby 35 pacjentów przydzielonych losowo do grupy otrzymującej wybrany przez badacza idelalizyb w skojarzeniu z rytuksymabem lub bendamustynę w skojarzeniu z rytuksymabem przeszło do grupy leczonej produktem Calquence. W Tabeli 9. podsumowano wyjściowe dane demograficzne i charakterystykę choroby w badanej populacji. Tabela 9. Wyjściowa charakterystyka pacjentów z CLL (ASCEND)

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Charakterystyka	Calquence w monoterapii N=155	Wybór badacza: idelalizyb + rytuksymab lub bendamustyna + rytuksymabN=155
Wiek, lata; mediana (zakres)	68 (32-89)	67 (34-90)
Mężczyźni; %	69,7	64,5
Rasa kaukaska; %	93,5	91,0
Stan sprawności według ECOG; %
0	37,4	35,5
1	50,3	51,0
2	12,3	13,5
Mediana czasu od rozpoznania (miesiące)	85,3	79,0
Choroba z masywną zmianą węzłową ≥ 5 cm; %	49,0	48,4
Mediana liczby wcześniejszych terapii CLL(zakres)	1 (1-8)	2 (1-10)
Liczba wcześniejszych terapii CLL; % 123≥ 4	52,925,811,010,3	43,229,715,511,6
Cytogenetyka/kategoria FISH; %
Delecja 17p	18,1	13,5
Delecja 11q	25,2	28,4
Mutacja TP53	25,2	21,9
Niezmutowany IGHV	76,1	80,6
Złożony kariotyp (≥3 nieprawidłowości)	32,3	29,7
Stopień w skali Rai; %
0	1,3	2,6
I	25,2	20,6
II	31,6	34,8
III	13,5	11,6
IV	28,4	29,7

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowym punktem końcowym był PFS oceniany przez IRC według kryteriów IWCLL z 2008 r. z uwzględnieniem objaśnień dotyczących limfocytozy związanej z leczeniem (Cheson 2012). Przy medianie czasu obserwacji 16,1 miesiąca PFS wskazywało na 69% statystycznie istotne zmniejszenie ryzyka zgonu lub progresji u pacjentów w grupie Calquence. Wyniki dotyczące skuteczności przedstawiono w Tabeli 10. Krzywą Kaplana-Meiera dla PFS przedstawiono na Rycinie 2. Tabela 10. Wyniki dotyczące skuteczności według oceny IRC u pacjentów z CLL (ASCEND)

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Calquence w monoterapii N=155	Wybór badacza: idelalizyb + rytuksymab lub bendamustyna + rytuksymabN=155
Czas przeżycia bez progresji choroby*
Liczba zdarzeń (%)	27 (17,4)	68 (43,9)
PD, n (%)	19 (12,3)	59 (38,1)
Zgony (%)	8 (5,2)	9 (5,8)
Mediana (95% CI), miesiące	NR	16,5 (14,0; 17,1)
HR† (95% CI)	0,31 (0,20; 0,49)
Wartość P	< 0,0001
Szacunkowy po 15 miesiącach, %(95% CI)	82,6 (75,0; 88,1)	54,9 (45,4; 63,5)
Przeżycie całkowitea
Zgony (%)	15 (9,7)	18 (11,6)
Współczynnik ryzyka (95% CI) †	0,84 (0,42; 1,66)	-
Odsetek najlepszych odpowiedzi całkowitych* (CR + CRi + nPR + PR)**
ORR, n (%) (95% CI)	126 (81,3)(74,4; 86,6)	117 (75,5)(68,1; 81,6)
Wartość P	0,2248	-
CR, n (%)	0	2 (1,3)
PR, n (%)	126 (81,3)	115 (74,2)
Czas trwania odpowiedzi (DoR)
Mediana (95% CI), miesiące	NR	13,6 (11,9; NR)

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CI=przedział ufności; HR=współczynnik ryzyka; NR=nie osiągnięto; CR=odpowiedź całkowita; CRi=odpowiedź całkowita z niepełną regeneracją morfologii krwi; nPR=odpowiedź częściowa ze strony węzłów chłonnych; PR=odpowiedź częściowa; PD=progresja choroby * Według oceny IRC. a Mediana OS nie została osiągnięta w obu grupach. P<0,6089 dla OS. ** Wartości CRi i nPR wyniosły 0. † Na podstawie modelu proporcjonalnego hazardu Coxa ze stratyfikacją. Rycina 2. Krzywa Kaplana-Meiera dotycząca PFS ocenionego przez IRC u pacjentów (ASCEND) z CLL (populacja ITT) Calquence Wybór badacza

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Czas przeżycia bez progresji choroby (%) Czas od randomizacji (miesiące)

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

						Li	czba pacj	entów na	rażonych	na ryzyk	o wystąp	ienia zda	rzenia
Miesiąc	0	1	2	3	4	5	6	7	8	9	10	11	12	13	14	15	16	17	18	19	20	21	22	23
Calquence	155	153	153	149	147	146	145	143	143	139	139	137	118	116	73	61	60	25	21	21	1	1	1	0
Wybórbadacza	155	150	150	146	144	142	136	130	129	112	105	101	82	77	56	44	39	18	10	8	0

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki dotyczące PFS po zastosowaniu produktu Calquence były spójne w podgrupach, w tym także w podgrupach z cechami dużego ryzyka. W populacji z CLL i dużym ryzykiem (delecja 17p, delecja 11q, mutacja TP53 lub niezmutowane IGHV), wartość HR dla PFS wyniosła 0,27 [95% CI (0,17; 0,44)]. Tabela 11. Analiza PFS ocenionego przez IRC według podgrup (badanie ASCEND)

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Calquence w monoterapii
N	Współczynnikryzyka	95% CI
Wszyscy uczestnicy badania	155	0,30	(0,19; 0,48)
Del 17p TakNie	28127	0,210,33	(0,07; 0,68)(0,21; 0,54)
Mutacja TP53 TakNie	39113	0,240,33	(0,11; 0,56)(0,20; 0,57)
Del 17p lub mutacja TP53 TakNie	45108	0,210,36	(0,09; 0,48)(0,21; 0,61)
Status mutacji IGHV Zmutowany Niezmutowany	33118	0,320,32	(0,11; 0,94)(0,19; 0,52)
Del 11qTak	39	0,28	(0,11; 0,70)

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nie	116	0,31	(0,19; 0,53)
Złożony kariotyp TakNie	5097	0,320,23	(0,16; 0,63)(0,12; 0,44)

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W analizie końcowej przy medianie czasu obserwacji dla produktu Calquence wynoszącej 46,5 miesiąca i 45,3 miesiąca dla IR/BR, u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Calquence, w ocenie badacza zaobserwowano 72% zmniejszenie ryzyka progresji choroby lub zgonu. Mediana ocenionego przez badacza PFS nie została osiągnięta dla produktu Calquence i wyniosła 16,8 miesiąca w IR/BR. Wyniki dotyczące skuteczności według ocen badaczy (INV) przedstawiono w Tabeli 12. Krzywą Kaplana-Meiera dla PFS według oceny INV przedstawiono na Rycinie 3. Tabela 12. Wyniki dotyczące skuteczności w analizie końcowej według oceny INV u pacjentów z CLL (ASCEND)

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Calquence w monoterapii N=155	Wybór badacza: idelalizyb + rytuksymab lub bendamustyna + rytuksymabN=155
Czas przeżycia wolny od progresji*
Liczba zdarzeń (%)	62 (40,0)	119 (76,8)
PD, n (%)	43 (27,7)	102 (65,8)
Zgony (%)	19 (12,3)	17 (11,0)
Mediana (95% CI), miesiące	NR	16,8 (14,1; 22,5)
HR† (95% CI)	0,28 (0,20; 0,38)
Całkowite przeżyciea
Zgony (%)	41 (26,5)	54 (34,8)
Współczynnik ryzyka (95%CI) †	0,69 (0,46; 1,04)	-

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CI=przedział ufności; HR=współczynnik ryzyka; NR=nie osiągnięto; PD=progresja choroby * Według oceny INV. a Mediana OS nie została osiągnięta w obu grupach. P=0,0783 dla OS. † Na podstawie modelu proporcjonalnego hazardu Coxa ze stratyfikacją.

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Czas przeżycia bez progresji choroby (%) Rycina 3. Krzywa Kaplana-Meiera dotycząca PFS ocenionego przez INV w analizie końcowej u pacjentów z CLL (ASCEND) Calquence Wybór badacza

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Czas od randomizacji (miesiące)

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Miesiąc	0	3	6	9	12	15	18	21	24	27	30	33	36	39	42	45	48	51	54
Calquence	155	151	143	139	133	128	121	117	111	110	100	94	85	80	79	52	21	4	0
Wybór badacza	155	147	138	118	95	76	66	62	52	42	35	32	28	26	23	12	5	0

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki dotyczące PFS ocenionego przez badacza w analizie końcowej po zastosowaniu produktu Calquence były spójne w podgrupach, w tym także w podgrupach z dużym ryzykiem i były spójne z analizą pierwotną. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Calquence we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z CLL (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetykę (PK) akalabrutynibu i jego aktywnego metabolitu, ACP-5862, badano u zdrowych ochotników oraz u pacjentów z nowotworami złośliwymi z limfocytów B. Akalabrutynib wykazuje proporcjonalność do dawki, a zarówno akalabrutynib, jak i ACP-5862 wykazują prawie liniową farmakokinetykę w zakresie dawek od 75 do 250 mg. Modelowanie PK w populacji sugeruje, że PK akalabrutynibu i ACP-5862 jest podobna u pacjentów z różnymi nowotworami złośliwymi z limfocytów B. Po podaniu zalecanej dawki 100 mg dwa razy na dobę pacjentom z nowotworami złośliwymi z limfocytów B (w tym z CLL), geometryczna średnia pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC 24h ) w stanie stacjonarnym i maksymalne stężenie w osoczu (C max ) akalabrutynibu wynosiły odpowiednio 1679 ng•h/ml i 438 ng/ml, a dla ACP-5862 wynosiły odpowiednio 4166 ng•h/ml i 446 ng/ml.

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie Czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu (T max ) wynosił 0,5-1,5 godziny dla akalabrutynibu i 1 godzinę dla ACP-5862. Bezwzględna dostępność biologiczna produktu leczniczego Calquence wynosiła 25%. Wpływ pokarmu na akalabrutynib Podanie zdrowym osobom pojedynczej dawki 75 mg akalabrutynibu z wysokokalorycznym posiłkiem o dużej zawartości tłuszczu (około 918 kalorii, 59 gramów węglowodanów, 59 gramów tłuszczu i 39 gramów białka) nie wpływało na średnie AUC w porównaniu z podawaniem leku na czczo. W wyniku tego C max zmniejszyło się o 69%, a T max był opóźniony o 1-2 godziny. Dystrybucja Odwracalne wiązanie z białkami osocza ludzkiego wynosiło 99,4% dla akalabrutynibu i 98,8% dla ACP- 5862. Średni stosunek krew-osocze w warunkach in vitro wyniósł 0,8 dla akalabrutynibu i 0,7 dla ACP- 5862. Średnia objętość dystrybucji akalabrutynibu w stanie stacjonarnym (V ss ) wynosiła około 34 l.

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolizm W warunkach in vitro akalabrutynib jest metabolizowany głównie przez enzymy CYP3A i w mniejszym stopniu na drodze sprzęgania z glutationem oraz hydrolizy amidów. Głównym metabolitem zidentyfikowanym w osoczu był ACP-5862, który był następnie metabolizowany przede wszystkim na drodze oksydacji z udziałem CYP3A ze średnią geometryczną ekspozycji (AUC), która była około 2- do 3-krotnie większa niż ekspozycja na akalabrutynib. ACP-5862 jest o około 50% słabszy niż akalabrutynib w odniesieniu do hamowania BTK. Badania w warunkach in vitro wskazują, że akalabrutynib nie hamuje CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, UGT1A1 i UGT2B7 w istotnych klinicznie stężeniach i jest mało prawdopodobne, aby wpływał na klirens substratów tych enzymów CYP. Badania w warunkach in vitro wskazują, że ACP-5862 nie hamuje CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4/5, UGT1A1 i UGT2B7 w istotnych klinicznie stężeniach i jest mało prawdopodobne, by wpływał na klirens substratów tych enzymów CYP .

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Interakcje z białkami transportowymi Badania w warunkach in vitro wskazują, że akalabrutynib i ACP-5862 są substratami P-gp i BCRP. Jest jednak mało prawdopodobne, aby jednoczesne podawanie z inhibitorami BCRP powodowało klinicznie istotne interakcje między lekami. Jednoczesne podawanie z inhibitorem OATP1B1/1B3 (600 mg ryfampicyny, jedna dawka) powodowało zwiększenie C max i AUC akalabrutynibu odpowiednio 1,2- krotnie i 1,4-krotnie (N=24, zdrowe osoby badane), co nie jest istotne klinicznie. Akalabrutynib i ACP-5862 nie hamują P-gp, OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3 i MATE2-K w istotnych klinicznie stężeniach. Akalabrutynib może hamować BCRP w jelitach, podczas gdy ACP-5862 może hamować MATE1 w klinicznie istotnych stężeniach (patrz punkt 4.5). Akalabrutynib nie hamuje MATE1, podczas gdy ACP-5862 nie hamuje BCRP w klinicznie istotnych stężeniach.

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja Po doustnym podaniu pojedynczej dawki 100 mg akalabrutynibu, okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji (t 1/2 ) akalabrutynibu wynosił 1 do 2 godzin. T 1/2 aktywnego metabolitu, ACP-5862, wynosił około 7 godzin. Średni pozorny klirens po podaniu doustnym (CL/F) wyniósł 134 l/h dla akalabrutynibu i 22 l/h dla ACP- 5862 u pacjentów z nowotworami złośliwymi z komórek B. Po podaniu osobom zdrowym pojedynczej dawki 100 mg znakowanego izotopowo [ 14 C] akalabrutynibu, 84% dawki wykryto w kale, 12% dawki wykryto w moczu, przy czym mniej niż 2% dawki zostało wydalone w postaci niezmienionego akalabrutynibu. Szczególne populacje pacjentów Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej wiek (>18 lat), płeć, rasa (kaukaska, afroamerykańska) i masa ciała nie mają klinicznie znaczącego wpływu na farmakokinetykę akalabrutynibu i jego aktywnego metabolitu, ACP-5862.

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dzieci i młodzież Nie przeprowadzono badań farmakokinetyki produktu leczniczego Calquence u pacjentów w wieku poniżej 18 lat. Zaburzenia czynności nerek Akalabrutynib jest w minimalnym stopniu wydalany przez nerki. Nie przeprowadzono badania farmakokinetyki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic farmakokinetycznych pomiędzy 408 pacjentami z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (eGFR od 60 do 89 ml/min/1,73 m 2 , szacowany na podstawie MDRD), 109 pacjentami z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (eGFR od 30 do 59 ml/min/1,73 m 2 ) a 192 pacjentami z prawidłową czynnością nerek (eGFR większe niż lub równe 90 ml/min/1,73 m 2 ). Nie scharakteryzowano farmakokinetyki akalabrutynibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR mniejsze niż 29 ml/min/1,73m 2 ) lub zaburzeniami czynności nerek wymagającymi dializowania.

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Pacjenci ze stężeniem kreatyniny przekraczającym 2,5-krotność GGN obowiązującej w danej instytucji nie zostali włączeni do badań klinicznych (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności wątroby Akalabrutynib jest metabolizowany w wątrobie. W specjalnych badaniach dotyczących zaburzeń czynności wątroby, w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby (n=6), ekspozycja na akalabrutynib (AUC) była większa 1,9-krotnie, 1,5-krotnie i 5,3-krotnie, odpowiednio u osób z łagodnymi (n=6) (klasa A wg skali Childa-Pugha), umiarkowanymi (n=6) (klasa B wg skali Childa-Pugha) i ciężkimi (n=8) (klasa C wg skali Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie wykazano jednak istotnego wpływu na markery zdolności eliminacji leków, więc wpływ umiarkowanych zaburzeń czynności wątroby był prawdopodobnie niedoszacowany w tym badaniu.

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej nie zaobserwowano istotnych klinicznie różnic farmakokinetycznych pomiędzy osobami z łagodnymi (n=79) i umiarkowanymi (n=6) zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej od 1,5 do 3 razy GGN i dowolna aktywność AspAT) a osobami z prawidłową (n=613) czynnością wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej i aktywność AspAT w GGN) (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Działanie rakotwórcze Nie przeprowadzono badań dotyczących rakotwórczego działania akalabrutynibu. Działanie genotoksyczne/mutagenne/fototoksyczne Akalabrutynib nie wykazywał działania mutagennego w teście rewersji mutacji u bakterii (test Amesa), w badaniu aberracji chromosomowych in vitro i w teście mikrojąderkowym w komórkach szpiku kostnego myszy in vivo . Na podstawie oceny fototoksyczności z użyciem linii komórkowej 3T3 in vitro uważa się, że akalabrutynib wykazuje małe ryzyko fototoksyczności u ludzi. Toksyczność po podaniu wielokrotnym U szczurów w badaniu mikroskopowym zaobserwowano toksyczne działanie na trzustkę o nasileniu minimalnym do łagodnego (krwotok/pigment/zapalenie/włóknienie w wyspach) dla wszystkich poziomów dawki. W badaniach trwających do 6 miesięcy obserwowano działania na nerki o nasileniu minimalnym do łagodnego niebędące działaniami niepożądanymi (bazofilia w kanalikach, regeneracja kanalików i zapalenie), dla których wartość NOAEL (ang.

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

No Observed Adverse Effect Level, najwyższa dawka, przy której nie obserwuje się działań niepożądanych) wyniosła 30 mg/kg mc./dobę u szczurów. Średnie ekspozycje (AUC) przy NOAEL u samców i samic szczurów stanowią odpowiednio 0,6-krotność i 1- krotność ekspozycji klinicznej po podaniu zalecanej dawki 100 mg dwa razy na dobę. Najmniejsza dawka, przy której obserwowano działania niepożądane (ang. Lowest Adverse Observed Effect Level, LOAEL) w postaci odwracalnych zmian w nerkach (umiarkowane zwyrodnienie kanalików nerkowych) i w wątrobie (martwica poszczególnych hepatocytów) w badaniu przewlekłej ekspozycji u szczurów, wynosiła 100 mg/kg/dobę i zapewniała margines ekspozycji 4,2 razy większy niż narażenie kliniczne po podaniu zalecanej dawki 100 mg dwa razy na dobę. W badaniach trwających 9 miesięcy prowadzonych na psach, wartość NOAEL wyniosła 10 mg/kg mc./dobę, co odpowiada ekspozycji stanowiącej 3-krotność klinicznej wartości AUC po podaniu zalecanej dawki klinicznej.

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U psów po podaniu dawki 30 mg/kg mc./dobę (9-krotność klinicznej wartości AUC) obserwowano minimalne zwyrodnienie kanalików nerkowych, nieznaczne zmniejszenie masy śledziony, przemijające zmniejszenie masy krwinek czerwonych w stopniu minimalnym do łagodnego, a także zwiększenie aktywności AlAT i ALP. Toksyczne działania na serce szczurów (krwawienie do mięśnia sercowego, zapalenie, martwica) i psów (zapalenie okołonaczyniowe/naczyniowe) obserwowano tylko u tych zwierząt, które umierały podczas badań po podaniu dawek większych niż maksymalna dawka tolerowana (ang. maximum tolerated dose, MTD). Ekspozycja u szczurów i psów, przy której obserwowano wpływ na serce była odpowiednio co najmniej 6,8 razy i 25 razy większa niż kliniczna wartość AUC. Ocena odwracalności zmian dotyczących serca nie była możliwa, ponieważ obserwowano je tylko dla dawek powyżej MTD.

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczny wpływ na rozród Nie zaobserwowano wpływu na płodność u samic i samców szczurów przy ekspozycji odpowiednio 10- lub 9-krotnie większej niż kliniczna wartość AUC dla zalecanej dawki. U ciężarnych szczurów nie obserwowano wpływu na rozwój zarodka i płodu oraz przeżycie przy narażeniu około 9-krotnie większym niż AUC u pacjentów po podaniu zalecanej dawki 100 mg dwa razy na dobę. W dwóch badaniach reprodukcji prowadzonych na szczurach, dystocję (przedłużający się/trudny poród) obserwowano przy narażeniu >2,3 razy większym niż narażenie w warunkach klinicznych po podaniu dawki 100 mg dwa razy na dobę. Obecność akalabrutynibu i jego aktywnego metabolitu potwierdzono w osoczu płodów szczura. Akalabrutynib i jego aktywny metabolit były obecne w mleku samic szczurów w okresie laktacji.

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniu zarodków i płodów u ciężarnych królików obserwowano zmniejszoną masę ciała płodów i opóźnione kostnienie przy poziomie narażenia powodującym toksyczne działanie na matkę, który był 2,4 razy większy niż wartość AUC u ludzi po podaniu zalecanej dawki.

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki Celuloza mikrokrystaliczna Krzemionka koloidalna, bezwodna Skrobia kukurydziana częściowo żelowana Magnezu stearynian (E470b) Karboksymetyloskrobia sodowa Osłonka kapsułki Żelatyna Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) Indygokarmin (E132) Tusz drukarski Szelak Żelaza tlenek czarny (E172) Glikol propylenowy (E1520) Amonu wodorotlenek 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z Aluminium/Aluminium oznaczone symbolami słońca/księżyca zawierające 6 lub 8 kapsułek twardych. Pudełka tekturowe po 56 lub 60 kapsułek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Calquence, kapsułki twarde, 100 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.